Die Onkologie: Teil 1: Epidemiologie - Pathogenese - Grundprinzipien der Therapie; 2. Auflage [2. Aufl.] 3540797246, 9783540797241 [PDF]

Zitiervorschau

W. Hiddemann (Hrsg.) C. Bartram (Hrsg.) Die Onkologie 2., aktualisierte Auflage Teil 1: Allgemeiner Teil 5 Epidemiologie 5 Pathogenese 5 Grundprinzipien der Therapie

W. Hiddemann (Hrsg.) C. Bartram (Hrsg.)

Die Onkologie 2., aktualisierte Auflage Teil 1: Allgemeiner Teil 5 Epidemiologie 5 Pathogenese 5 Grundprinzipien der Therapie

Mit 290 Abbildungen und 184 Tabellen

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Prof. Dr. med. Wolfgang Hiddemann Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern Medizinische Klinik und Poliklinik III Marchioninistraße 15 81377 München

Prof. Dr. med. Claus R. Bartram Universität Heidelberg Institut für Humangenetik Im Neuenheimer Feld 366 69120 Heidelberg

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ISBN 978-3-540-79724-1 Springer Medizin Verlag Heidelberg Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.ddb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag springer.com © Springer Medizin Verlag Heidelberg 2010 Printed in Germany Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Dr. Sabine Höschele, Heidelberg Projektmanagement: Cécile Schütze-Gaukel, Heidelberg Copy Editing: Dr. Christiane Grosser, Viernheim Layout und Umschlaggestaltung: deblik Berlin Satz: Fotosatz-Service Köhler GmbH – Reinhold Schöberl, Würzburg SPIN: 11333463 Gedruckt auf säurefreiem Papier

2111 – 5 4 3 2 1 0

V

Vorwort zur 2. Auflage Die raschen Fortschritte, die sowohl in der Grundlagenforschung als auch in der Therapie von malignen Tumoren in den letzten Jahren gemacht worden sind, haben uns dazu veranlasst, eine zweite aktualisierte Auflage von »Die Onkologie« zu verfassen. Neben der Aktualisierung aller Kapitel enthält die 2. Auflage auch neue Kapitel, die den aktuellen Entwicklungen entsprechend ergänzt wurden. Darüber hinaus haben wir für einige Kapitel auch neue Autoren gewinnen können, um den hohen Anspruch dieses Buches aufrecht zu erhalten. Wir möchten allen Autoren sehr herzlich für Ihre konstruktive Mitarbeit danken. Danken möchten wir auch dem Springer Verlag, insbesondere Frau Dr. Sabine Höschele und Frau Cécile Schütze-Gaukel für die redaktionelle Unterstützung bei der Zusammenstellung der einzelnen Beiträge. Wie bereits bei der 1. Auflage haben auch diesmal Kollegen aus der Medizinischen Klinik und Poliklinik III der Universität München dazu beigetragen, alle Beiträge unter inhaltlichen und redaktionellen Gesichtspunkten zu überarbeiten. Von Seiten der Herausgeber sei daher besonders Frau PD Dr. M. Feuring-Buske, Herrn Dr. L. Lindner, Herrn Dr. S. Böck, Frau Dr. N. Lang für diese Arbeit sehr herzlich gedankt. Besonderer Dank gilt auch Frau Andrea Höbart, die für die Umsetzung der Korrekturen und die logistische Abwicklung verantwortlich war. Die Grundidee und das Konzept für »Die Onkologie« wurde ursprünglich gemeinsam mit Herrn Prof. Heinz Huber aus Innsbruck entwickelt, der zwischenzeitlich aus dem aktiven Dienst ausgeschieden ist und daher an der 2. Auflage dieses Buches nicht mehr mitwirken konnte. Ihm sei an dieser Stelle noch einmal sehr herzlich für seine konstruktive Mitarbeit bei der 1. Auflage gedankt. Wir hoffen, dass die 2. Auflage von »Die Onkologie« für den interessierten Leser einen Gewinn darstellt und dazu beitragen kann, die Erkennung und Behandlung von bösartigen Erkrankungen zum Wohle unserer Patienten zu verbessern. Prof. Dr. W. Hiddemann Prof. Dr. C.R. Bartram München/Heidelberg, im September 2009

VII

Vorwort zur 1. Auflage Die rasch zunehmende Anzahl von Menschen, die an Krebs erkranken und an bösartigen Tumoren versterben, hat dazu geführt, dass bösartige Tumoren zu einer zentralen medizinischen und wissenschaftlichen, aber auch sozialpolitischen, finanziellen und menschlichen Herausforderung geworden sind. Dieser Herausforderung kann sich heutzutage kein Arzt mehr entziehen. Sowohl in der nieder-gelassenen Praxis als auch im Krankenhaus wird jeder Arzt mit der Verantwortung konfrontiert, krebskranke Patienten behandeln und betreuen zu müssen. Dieser Herausforderung kann der Arzt nur dann begegnen, wenn er umfassend über die Faktoren Bescheid weiß, die zur Entstehung einer Krebserkrankung beitragen, wenn er die Symptome einer Krebserkrankung kennt und über Thera-piestrategien informiert ist. Da unser Wissen über Tumorerkrankungen rasch zunimmt und sich dank moderner wissenschaftlicher Methoden sowohl die pathogenetischen Erkenntnisse als auch die diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten in kurzer Zeit wesentlich erweitern, ist eine kontinuierliche Weiterbildung im Bereich der Onkologie für jeden Arzt zwingend erforderlich. Das vorliegende Buch soll dazu einen Beitrag leisten und die aktuellen Kenntnisse auf einer breit angelegten Basis vermitteln. Der erste Teil dieses zweibändigen Werks gibt einen umfassenden Überblick über die allgemeinen Grundlagen der Onkologie wie die Epidemiologie, die pathogenetischen Prinzipien und die grundsätzlichen Therapie-Strategien. Darüber hinaus kommen u. a. auch Aspekte der Ethik und der psychologischen Unterstützung zur Darstellung. Im zweiten Teil werden die einzelnen Tumorentitäten im Detail dargestellt wobei besonderer Wert auf die Pathogenese unter Einschluss molekularer und genetischer Faktoren und die Therapie gelegt wird. Viele Autoren haben ihren Beitrag dazu geleistet, diesen umfassenden Überblick über die Onkologie in ihrer gesamten Bandbreite zu vermitteln.Wir möchten an dieser Stelle den Autoren für ihre konstruktive Mitarbeit und ihre Kooperationsbereitschaft danken. Danken möchten wir auch dem Springer-Verlag – insbesondere Frau Ulrike Conrad-Willmann und Frau Lindrun Weber – für seine redaktionelle Unterstützung und die Bereitschaft, ein derartiges umfassendes Buchkonzept zu realisieren. Trotz der Bemühungen aller Autoren und der Herausgeber, die einzelnen Kapitel des Buches auf dem neuesten Kenntnisstand zu vermitteln, kann dieses Werk nicht alle aktuellen Fortschritte enthalten, die in den letzten wenigen Monaten vor Erscheinen des Buches gewonnen werden konnten. Die Beiträge sind jedoch zum Zeitpunkt der Manuskriptabgabe, d. h. zum Februar 2003 aktualisiert. Das Studium der einzelnen Kapitel entbindet den Leser daher nicht von der Verpflichtung, sich über aktuelle Ergebnisse in entsprechenden Publikationen kontinuierlich zu unterrichten. Einen ganz wesentlichen Beitrag zum Gelingen dieses Werkes haben drei Kollegen der Medizinischen Klinik und Poliklinik III der Universität München geleistet, die alle Beiträge unter inhalt-lichen und redaktionellen Gesichtspunkten überarbeitet haben. Da es unser Ziel war, den Aufbau der einzelnen Kapitel möglichst gleichsinnig zu gestalten waren eine entsprechende Überarbeitung und Anpassung erforderlich. Von Seiten der Herausgeber sei Frau Dr. M. Feuring-Buske, Herrn Dr. M. Schlemmer und Herrn Dr. L. Lindner für diese Arbeit sehr herzlich gedankt. Frau Margret Höchst hat die Umsetzung der Korrekturen übernommen, alle Kapitel auf Vollständigkeit überprüft und die Literaturverzeichnisse abgeglichen.Für diese mit hoher Sorgfältig-keit durchgeführten Tätigkeiten danken wir ihr sehr. Unser besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. Dr. T. Haferlach, der viele Kapitel redigiert hat, die Koordination zwischen Herausgebern, Autoren und Verlag mit unermüdlichem Einsatz übernahm und uns jederzeit in allen Fragen und Aufgaben mit großem Einsatz seine kompetente Unterstützung zur Verfügung stellte. Wir hoffen, dass »Die Onkologie« für den Leser einen Gewinn darstellt und dazu beiträgt, den Kampf gegen bösartige Erkrankungen erfolgreich zum Wohle unserer Patienten zu führen. Die Herausgeber München im Oktober 2003

IX

Inhaltsverzeichnis – Teil 1: Allgemeiner Teil I Epidemiologie und Pathogenese 1

1.1

1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 1.10 1.11 1.12

2

2.1 2.1.1 2.1.2 2.1.3 2.1.4 2.1.5 2.1.6 2.1.7 2.1.8 2.1.9 2.2 2.2.1 2.2.2 2.2.3 2.2.4 2.2.5 2.2.6 2.2.7 2.2.8 2.2.9 2.2.10 2.2.11 2.2.12 2.2.13

Was ist Krebs? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3

W. Hiddemann, M. Feuring-Buske, L.H. Lindner, M. Krych, H. Huber, C.R. Bartram Krebs stellt eine zentrale medizinische und wissenschaftliche, aber auch sozialpolitische, finanzielle und menschliche Herausforderung dar Krebs ist eine »alte« Erkrankung . . . . . . . . . . . . Krebs ist eine genetische Erkrankung . . . . . . . . Krebs ist eine umweltbedingte Erkrankung . . . . Wird die Krebsentstehung durch Ernährung und Lebensführung beeinflusst? . . . . . . . . . . . Krebs ist eine Infektionskrankheit . . . . . . . . . . Krebs ist ein mehrstufiger Prozess . . . . . . . . . . Die Forschung bei Krebs ist eine interdisziplinäre Aufgabe und erfordert klinische Studien . . . . . . Krebs ist eine vermeidbare Erkrankung . . . . . . . Krebs ist eine behandelbare Erkrankung . . . . . . Krebs ist eine teure Erkrankung . . . . . . . . . . . . Krebs ist eine Lebenskrise . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

11 12 13 14 16 16

Einteilung und Klassifikation maligner Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

17

H.K. Müller-Hermelink, T. Papadopoulos Klassifikationsprinzipien maligner Tumoren . . . Morphologisch definierte Merkmale des malignen Wachstums . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumorstroma und extrazelluläre Matrix . . . . . . . . Tumorinfiltrierende Zellen . . . . . . . . . . . . . . . . Spezifische ätiologische Faktoren . . . . . . . . . . . . Sporadische und erbliche maligne Erkrankungen . Tumordefinierende zytogenetische Veränderungen Molekularbiologische Ansätze . . . . . . . . . . . . . . Klinische bzw. laborchemische Tumormerkmale . . Therapieerfolg dokumentierende Klassifikationssysteme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Spezielle histopathologische Klassifikation maligner Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Karzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Plattenepithelkarzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . Basaliome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Urothelkarzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adenokarzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neuroendokrine Karzinome . . . . . . . . . . . . . . . Karzinome mit gemischter Differenzierung . . . . . Weichgewebskarzinome (epitheliale Sarkome) . . . Sarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mesotheliome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Karzinosarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Synovialsarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Maligne Melanome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.2.14 2.2.15 2.2.16 2.2.17 2.2.18 2.2.19 2.2.20 2.3

4 6 6 6 9 10 10

2.4 2.4.1 2.4.2 2.4.3 2.5 2.5.1 2.5.2 2.6

3 3.1 3.1.1 3.1.2 3.2 3.2.1 3.2.2 3.3

18 20 20 21 21 21 22 22 25 25 25 29 29 30 31 31 31 33 33 33 33 34 34 35

3.3.1 3.3.2 3.3.3 3.3.4 3.3.5 3.3.6 3.3.7 3.3.8 3.4 3.4.1 3.4.2 3.4.3 3.5 3.5.1 3.5.2 3.5.3 3.5.4

Tumoren des ZNS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Keimbahntumoren (gonadale Stromatumoren) . . Tumoren der Keimzellen . . . . . . . . . . . . . . . . Maligne hämatologische Erkrankungen . . . . . . Maligne Lymphome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Plasmozytom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumoren mit embryonaler (blastomatöser) Differenzierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumorvarianten bei der histologischhistogenetischen Typisierung . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung maligner Tumoren (Staging) . TNM-System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . UICC-Stadium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Biologische Relevanz der Stadieneinteilung . . . . Tumorgraduierung (Grading) . . . . . . . . . . . . . Differenzierungsgrad . . . . . . . . . . . . . . . . . . Malignitäts- bzw. Anaplasiegrad . . . . . . . . . . . Prognostische Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . .

35 35 35 35 36 37

.

38

. . . . . . . . . .

38 38 38 39 39 39 39 40 41 42

Epidemiologie bösartiger Neubildungen . . . .

43

N. Becker Datenquellen und Methoden . . . . . . . . . . . . . . Datenquellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ergebnisse der deskriptiven Epidemiologie . . . . Krebsmortalität und Krebsinzidenz in Deutschland Internationale Vergleiche . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologische Epidemiologie: Die maßgeblichen Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rauchen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ernährung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Übergewicht, körperliche Aktivität . . . . . . . . . . . Alkohol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Infektiöse Agenzien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Genetische Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Berufliche Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Umwelt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Molekulare Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . Biomarker für Exposition und interne Wirkung . . . Biomarker für Suszeptibilität . . . . . . . . . . . . . . Methodische Probleme . . . . . . . . . . . . . . . . . . Früherkennung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening als diagnostische Maßnahme in einer »gesunden« Bevölkerung . . . . . . . . . . . . . . . . . Nebenwirkungen als unvermeidbare Begleiterscheinung des Screenings . . . . . . . . . . . . . . . Überlebenszeit und Stadienverteilung als ungeeignete Größen für einen Effektivitätsnachweis . . . Sensitivität, Spezifität und prädiktiver Wert im Screening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

44 44 46 49 49 53 56 57 58 59 59 59 60 60 60 62 63 63 63 64 64 65 65 65 66

X

4 4.1 4.1.1 4.1.2 4.2 4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.2.4 4.3 4.3.1 4.3.2 4.3.3 4.4 4.5 4.5.1 4.5.2 4.5.3 4.5.4 4.5.5 4.5.6 4.5.7 4.5.8 4.6 4.6.1 4.6.2 4.6.3 4.6.4 4.6.5 4.7 4.8 4.8.1 4.8.2 4.8.3 4.8.4 4.8.5 4.8.6 4.8.7 4.8.8 4.8.9 4.9 4.9.1 4.9.2 4.9.3 4.9.4

5 5.1

Inhaltsverzeichnis – Teil 1: Allgemeiner Teil

Genetische Grundlagen der Kanzerogenese . . C.R. Bartram Das Genom des Menschen . . . . . . . . . . . . . . . Aufbau und Regulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vom Genotyp zum individuellen Krankheitsbild . . Onkogene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Methoden zur Identifikation von Onkogenen . . . . Physiologische Funktion und pathologische Aktivierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strukturelle Onkogendefekte . . . . . . . . . . . . . . Quantitative Pathomechanismen . . . . . . . . . . . . Tumorsuppressorgene . . . . . . . . . . . . . . . . . . Identifikation und Funktion . . . . . . . . . . . . . . . P53 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . P16 und RB . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Micro-RNA als Onkogene und Tumorsuppressoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumorstammzellen und Akkumulation genetischer Läsionen in Tumorzellen . . . . . . . . Tumorstammzellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Wie vieler Mutationen bedarf es zur malignen Transformation? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zeitintervall . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tiermodelle mit potenziell klinischer Relevanz . . . Modell Kolonkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mutationsabfolge bei anderen Tumoren . . . . . . . Interaktion von Tumor und Mikromilieu . . . . . . . . Hochdurchsatzmethoden zur genetischen Charakterisierung von Tumoren . . . . . . . . . . . . . Telomere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . DNA-Replikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Telomerase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regulation der Telomerfunktionen . . . . . . . . . . . Aberrante Telomeraseaktivität in Tumoren . . . . . . Alternative Mechanismen zur Aufrechterhaltung der Telomerlänge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Das mitochondriale Genom . . . . . . . . . . . . . . . Epigenetische Fehlprogrammierung . . . . . . . . . DNA-Methylierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Modifikationen von Histonen . . . . . . . . . . . . . . Verankerung von Umwelteinflüssen im Genom . . . Angeborene Störungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . X-Chromosom-Inaktivierung . . . . . . . . . . . . . . . Imprinting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Epigenetische Ursachen der Tumorentstehung . . . Imprinting-Defekte bei Krebserkrankungen . . . . . Tumordisposition durch erbliche Epimutationen . . DNA-Reparatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ursachen der DNA-Schädigung und Schutzprinzipien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Reparatur von Einzelstrangdefekten . . . . . . . . . . Reparatur von Läsionen beider DNA-Stränge . . . . Netzwerke zur Erkennung und Reparatur von DNA-Schäden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

67 68 68 70 72 72 74 74 83 90 90 91 95 98 99 99 100 101 101 102 104 105 105 108 108 109 110 110 110 111 111 111 112 113 114 114 114 115 117 118 118 118 119 122 124 127

Disposition für erbliche Krebserkrankungen . .

128

W. Friedl, P. Propping Genetische Disposition und die Zwei-TrefferHypothese: Tumorsuppressorgene, Protoonkogene und DNA-Reparaturgene . . . . . . . . .

129

5.1.1 5.1.2 5.1.3 5.1.4 5.1.5 5.1.6

5.2 5.2.1 5.2.2 5.2.3 5.2.4 5.3 5.3.1 5.3.2 5.3.3 5.3.4 5.3.5 5.4 5.4.1 5.4.2 5.5 5.5.1 5.5.2 5.6 5.6.1 5.6.2 5.6.3 5.7 5.7.1 5.7.2 5.8 5.8.1 5.8.2 5.9 5.10 5.11 5.12 5.12.1 5.12.2 5.13

Penetranz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Autosomal-dominanter Erbgang und Risikopersonen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prädiktive Diagnostik – Möglichkeiten und Grenzen der molekulargenetischen Diagnostik . . . Psychosoziale Aspekte der präsymptomatischen Diagnostik – Humangenetische Beratung . . . . . . Vorsorge- und Nachsorgeuntersuchungen . . . . . Molekulargenetische Untersuchungsmethoden zur Identifizierung von Anlageträgern erblicher Tumorerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Familiäres Mamma-/Ovarialkarzinom . . . . . . . . Krankheitsbild und Definition der Risikofamilien . . Molekulargenetische Grundlagen . . . . . . . . . . . Molekulargenetische Diagnostik . . . . . . . . . . . . Krebsvorsorgeuntersuchungen und Therapie . . . . Erbliche Tumoren des Gastrointestinaltrakts . . . Stufenmodell der Tumorgenese beim kolorektalen Karzinom; Adenom-Karzinom-Sequenz . . . . . . . . Lynch-Syndrom (hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis; HNPCC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) . . . . . . . . MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) . . . . . . . . . . Peutz-Jeghers-Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . Multiple endokrine Neoplasien . . . . . . . . . . . . Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 . . . . . . . . . . Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 . . . . . . . . . . Li-Fraumeni-Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . Krankheitsbild . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Molekulargenetische Grundlagen . . . . . . . . . . . Retinoblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Krankheitsbild . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Molekulargenetische Grundlagen . . . . . . . . . . . Vorsorgeuntersuchung und Therapie . . . . . . . . . Neurofibromatose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neurofibromatose Typ 1 (von Recklinghausen) . . . Neurofibromatose Typ 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . Erbliche Nierentumorerkrankungen . . . . . . . . . Von-Hippel-Lindau-Erkrankung . . . . . . . . . . . . . Hereditäres papilläres Nierenkarzinom . . . . . . . . Familiäres Melanom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cowden-Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gorlin-Syndrom (NBCCS) . . . . . . . . . . . . . . . . . Autosomal-rezessiv erbliche Tumordispositionssyndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Xeroderma pigmentosum . . . . . . . . . . . . . . . . Chromosomeninstabilitätssyndrome . . . . . . . . . Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

132 132 133 133 133

133 134 134 135 135 136 137 137 138 141 143 143 144 144 144 146 146 146 146 146 147 147 147 147 147 148 148 148 148 148 149 149 149 150 150 150

6

Apoptose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

151

6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 6.7 6.8 6.9

K.-M. Debatin, S. Fulda Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zelltodexekution durch Caspasen . . . . Liganden/Rezeptor-Systeme . . . . . . . Mitochondrialer Signalkomplex . . . . BCL-2-Proteine . . . . . . . . . . . . . . . . »Inhibitors of Apoptosis Proteins« (IAP) P53 und Apoptose . . . . . . . . . . . . . . Apoptosegene und Tumortherapie . . . Apoptoseregulatoren und Prognose . .

152 154 155 156 156 157 157 158 158

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

. . . . . . . . .

XI Inhaltsverzeichnis – Teil 1: Allgemeiner Teil

6.10

7 7.1 7.1.1 7.1.2 7.1.3 7.1.4 7.2 7.2.1 7.2.2 7.2.3 7.3 7.3.1 7.3.2 7.3.3 7.4 7.4.1 7.4.2 7.4.3 7.5 7.6

8

8.1 8.1.1 8.1.2 8.1.3 8.1.4 8.1.5 8.2 8.2.1 8.2.2 8.2.3 8.2.4 8.2.5 8.2.6 8.2.7

8.2.8

Tumortherapie durch Modulation von Apoptosesignalwegen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

159 161

Zellzyklus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

162

S. Geley, L. Hengst Überblick über den Zellzyklus . . . . . . . . . . . . . G1-Phase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S-Phase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . G2-Phase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . M-Phase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prinzipien der Regulation des Zellzyklus . . . . . . Oszillierende Proteinexpression: Synthese und Proteolyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kinasen, Phosphatasen und Kinaseinhibitoren . . . Kompartimentierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zellteilungskontrolle: Kontrollmechanismen (Checkpoints) und Schlüsselproteine (Gatekeepers) Regulation der G1- und S-Phase (G1-S-Checkpoint) Regulation des Eintritts in die Mitose (G2-M-Checkpoint) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regulation des Austritts aus der Mitose (Spindel-Checkpoint) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumorentstehung durch Mutationen in Checkpoint- und Gatekeeper-Proteinen . . . . . Hyperproliferation durch Deregulation des G1-S Überganges . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Genetische Instabilität durch Verlust von DNA-Qualitätskontrollmechanismen . . . . . . . . . Aneuploidie durch Defekte im Spindel-Checkpoint Zellzyklusproteine als »Proliferations- und prognostische Marker« . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zellzyklusregulatoren als Angriffspunkte für Tumortherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Mehrstufenprozess der Kanzerogenese und chemische Kanzerogenese . . . . . . . . . . . R. Schulte-Hermann, W. Parzefall Mehrstufenprozess der Krebsentstehung . . . . . Evolution der Krebszelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . Krebsrisikofaktoren und ihre Wirkung auf die Stufen der Kanzerogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumorinitiation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumorpromotion, selektives Wachstum . . . . . . . . Tumorprogression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bedeutung von chemischen Kanzerogenen . . . . Gentoxische Kanzerogene . . . . . . . . . . . . . . . . Gentoxische Kanzerogene mit direkter Wirkung . . Gentoxische Kanzerogene mit indirekter Wirkung . Reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies, kanzerogene Metalle und radioaktive Elemente . . Metabolische Aktivierung und Inaktivierung von Kanzerogenen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Umwelteinflüsse auf die Metabolisierung von Kanzerogenen, Chemoprävention . . . . . . . . Erbliche Variationen bei der Metabolisierung von Kanzerogenen und der Reparatur von DNA-Schäden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . DNA- und Chromosomenschäden durch gentoxische Chemikalien und endogene Ursachen

8.2.9 8.2.10 8.2.11 8.2.12 163 164 164 165 166 168 168 170 172 172 172 174

8.2.13 8.2.14 8.2.15 8.2.16

9 9.1 9.1.1 9.1.2 9.1.3

174

9.2 9.2.1 9.2.2

176

9.2.3

176

9.2.4

177 178

9.2.5

180 180 180

181 182 182 184 186 189 192 194 196 197 197 204 207 209

210 212

9.2.6 9.2.7 9.2.8 9.3 9.3.1 9.3.2 9.3.3 9.3.4 9.3.5 9.3.6 9.3.7 9.4 9.4.1 9.4.2 9.4.3 9.4.4 9.5 9.5.1 9.5.2 9.5.3 9.5.4 9.5.5 9.6 9.6.1 9.6.2

Chemisch induzierte Mutationen in spezifischen, mit der Kanzerogenese assoziierten Genen . . . . DNA-Reparatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Irreversible Wirkung von gentoxischen Kanzerogenen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kanzerogene mit nicht gentoxischen Wirkungsmechanismen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Erfassung der Exposition, Biomonitoring . . . . . . Substanzgemische . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Testverfahren für chemische Kanzerogene . . . . . Risikoabschätzung und Prävention . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. .

214 214

.

216

. . . . . .

216 220 220 221 222 223

Kanzerogenese durch Viren . . . . . . . . . . . . .

224

R. Grassmann, T. Iftner, B. Fleckenstein Prinzipien der viralen Onkogenese . . . . . . . . . Bedeutung der Viren als Tumorerreger . . . . . . . Virale Onkogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Untersuchung der Zelltransformation durch Tumorviren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Papillomviren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aufbau und Systematik der Papillomviren . . . . . Zelltransformation durch die Onkoproteine der Papillomviren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Untersuchung der Papillomviruspathogenese im Tiermodell . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Papillomvirusreplikation im differenzierenden Epithel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathogenese papillomvirusinduzierter gutartiger Tumore . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Papillomvirusinduzierte maligne Erkrankungen . Klinische Bedeutung des HPV-Nachweis bei der Zervixkarzinomvorsorge . . . . . . . . . . . . . . . . Impfstoffe gegen Papillomviren . . . . . . . . . . . . Epstein-Barr-Virus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Transformation von B-Zellen durch EBV . . . . . . . Infektiöse Mononukleose . . . . . . . . . . . . . . . . B-Zell-Lymphome in immunsupprimierten Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Burkitt-Lymphom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hodgkin-Lymphom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . EBV in T-Zell- und NK-Zell-Lymphomen . . . . . . . Anaplastisches Nasopharynxkarzinom . . . . . . . Kaposi-Sarkom und humanes Herpesvirus Typ 8 Isolierung eines Herpesvirus aus dem KaposiSarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Humanes Herpesvirus Typ 8 (HHV-8) . . . . . . . . . Wachstumsstimulierende und -transformierende HHV-8-Gene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rolle von HHV-8 bei der Entstehung des KaposiSarkoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Humane T-Zell-Leukämieviren . . . . . . . . . . . . Humanes T-Zell-Leukämievirus: Ein Retrovirus . . T-Zell-Transformation durch HTLV-1 . . . . . . . . . Epidemiologie der HTLV-1-Infektion . . . . . . . . . Asymptomatische HTLV-1-Infektion . . . . . . . . . Adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom . . . . . . . . . . Hepatitis-B-Virus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Epidemiologie der HBV-Infektion . . . . . . . . . . . Aufbau und Genomorganisation der Hepatitis-B-Viren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . .

225 225 225

. . .

225 226 226

.

226

.

228

.

228

. .

228 229

. . . . .

229 230 231 231 232

. . . . . .

232 232 233 233 233 234

. .

234 234

.

234

. . . . . . . . .

235 235 235 235 236 236 237 237 237

.

238

XII

9.6.3

10

10.1 10.1.1 10.1.2 10.1.3 10.1.4 10.1.5 10.2 10.2.1 10.2.2 10.2.3 10.3 10.4 10.4.1 10.4.2 10.4.3 10.5

10.6

11 11.1 11.1.1 11.1.2 11.2 11.2.1 11.2.2 11.2.3 11.2.4 11.3 11.3.1 11.3.2 11.3.3 11.4 11.4.1 11.4.2 11.5 11.6 11.6.1 11.6.2 11.6.3 11.7 11.7.1 11.8

Inhaltsverzeichnis – Teil 1: Allgemeiner Teil

11.8.1 11.8.2

Molekulare Pathogenese des primären Leberzellkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

239 240

Krebserkrankungen als Folge ionisierender Strahlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

241

12

242 242 243 243 244 244 244 244 245 245

12.1 12.1.1 12.1.2 12.1.3 12.1.4 12.1.5 12.2

245

13

247

13.1

250

13.2

250 250

13.3

S.E. Combs, J. Debus Formen der Belastung durch ionisierende Strahlen Natürliche Strahlenbelastung . . . . . . . . . . . . . . Beruflich strahlenexponierte Personen . . . . . . . . Medizinische Strahlenexposition . . . . . . . . . . . . Strahlenexposition durch Unfälle . . . . . . . . . . . . Nuklearterrorismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlendosis und Strahlenwirkung . . . . . . . . . Strahlenarten und Größe von Strahlung . . . . . . . Stochastische Strahlenwirkung . . . . . . . . . . . . . Deterministische Strahlenwirkung . . . . . . . . . . . Pathophysiologie radiogener maligner Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Krebserkrankungen und Leukämien nach Strahlenexposition (-behandlungen) . . . . . . . . Sekundärmalignome nach Strahlentherapie des Rektumkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sekundärmalignome nach Radiotherapie von Kopf-Hals-Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pädiatrische Sekundärmalignome . . . . . . . . . . . Leukämien und Krebserkrankungen nach häufigen Röntgenuntersuchungen bei Erwachsenen und Kindern . . . . . . . . . . . . . Nuklearterrorismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Hormone und Krebs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . B. Grasl-Kraupp, W. Bursch, R. Schulte-Hermann Physiologische und molekulare Wirkungsweise der Hormone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Physiologische Wirkungsweise der Hormone . . . . Molekulare Wirkungsweise der Hormone . . . . . . . Allgemeine Mechanismen der kanzerogenen Wirkung von Hormonen . . . . . . . . . . . . . . . . . Karzinogenese als mehrstufiger Prozess . . . . . . . Hormone als Tumorinitiatoren . . . . . . . . . . . . . . Hormone als Tumorpromotoren . . . . . . . . . . . . Fremdstoffe mit Hormonwirkung und potenziellem Einfluss auf die Karzinogenese . . . . . . . . . . . . . Mammakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tierexperimentelle Grundlagen . . . . . . . . . . . . . Initiation, Promotion und Progression in der Mammakarzinogenese des Menschen . . . . . . . . Lebensstil und Brustkrebs . . . . . . . . . . . . . . . . Endometriumkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . Risiken der Behandlung mit Hormonen oder SERM Ernährung und Hormonhaushalt . . . . . . . . . . . . Karzinom des Ovars . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prostatakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Androgene als Tumorpromotoren . . . . . . . . . . . Mögliche Rolle von Östrogenen . . . . . . . . . . . . . Hodentumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Risikofaktoren für Keimzelltumoren . . . . . . . . . . Schilddrüsenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . .

251 251 253 254

255 255 255 259 259 259 261 262 262 263 264 265 266 266 266 266 267 267 267 268 269 269 270

12.3

13.4 13.4.1 13.4.2 13.4.3 13.4.4 13.5 13.5.1 13.5.2 13.5.3

14 14.1 14.1.1 14.1.2 14.2 14.3 14.3.1 14.3.2 14.3.3 14.3.4 14.4 14.4.1 14.4.2 14.4.3 14.5 14.5.1 14.5.2 14.5.3

Tierexperimentelle Grundlagen . . . . . . . . . . . . . Initiation und Promotion der Schilddrüsenkarzinogenese des Menschen . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Rauchen und Krebs . . . . . . . . . . . . . . . . K.-M. Müller, T. Wiethege Tabakassoziierte Tumoren . . . . . . . . . . . . . Lungentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Larynxtumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mundhöhlentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . Ösophagustumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumoren weiterer Organe und Organsysteme . Mechanismen der Kanzerogenese als Folge des Rauchens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

270 270 271

. . .

272

. . . . . .

. . . . . .

274 274 276 277 277 277

. . . . . . . . .

277 279 280

. . . . . .

Ernährung von Krebspatienten . . . . . . . . . . T. Ruf Pathogenese der durch Ernährung bedingten bzw. mitverursachenden Krebsentstehung . . . Ernährungsempfehlungen zur Minderung des Tumorrisikos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ernährungsstörungen als Folge von Krebs und/oder Krebstherapie . . . . . . . . . . . . . . . . Ernährung bei Krebspatienten . . . . . . . . . . . . Ziele der Ernährungsbetreuung in der Onkologie Nährstoffbedarf bei Tumorpatienten . . . . . . . . Indikationen zur Ernährungstherapie . . . . . . . . Diagnostik der Fehl- und Unterernährung . . . . . Praxis der Ernährungstherapie . . . . . . . . . . . . Orale Ernährung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sondenernährung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Parenterale Ernährung . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

.

281

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282

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283

. . . . . . . . . . .

283 284 284 284 285 285 285 286 288 289 290

Angiogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

291

H.G. Augustin, S. Christian Bedeutung der Blutgefäßangiogenese für Tumorwachstum und Tumorprogression . . . Solide Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hämatologische Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . Bedeutung der Lymphgefäßangiogenese für Tumorwachstum und Tumorprogression . . . Molekulare Mechanismen von Vaskulogenese, Angiogenese und Lymphangiogenese . . . . . . Vaskulogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Angiogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Molekulare Regulatoren der angiogenen Kaskade Molekulare Regulation der Lymphangiogenese . . Nachweis angiogener Prozesse in humanen Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathomorphologische Untersuchungstechniken . Biomarker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Imaging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapeutische Manipulation tumorangiogener Prozesse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prinzipien der Angiogeneseinhibition . . . . . . . Pharmakologische Angiogeneseinhibitoren . . . . Kombinationstherapien . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . .

294 295 295

.

295

. . . . .

295 296 296 297 301

. . . .

301 301 302 302

. . . .

303 303 305 306

XIII Inhaltsverzeichnis – Teil 1: Allgemeiner Teil

14.5.4

15 15.1 15.2 15.2.1 15.2.2 15.2.3 15.2.4 15.2.5 15.2.6 15.3 15.3.1 15.3.2 15.4 15.4.1 15.4.2

16 16.1 16.1.1 16.2 16.2.1 16.2.2 16.2.3 16.2.4 16.3 16.3.1 16.4 16.4.1 16.4.2 16.5

17 17.1 17.1.1 17.1.2 17.1.3 17.1.4 17.1.5 17.1.6 17.1.7 17.1.8 17.2

Entwicklungen auf dem Gebiet der translationellen Angiogeneseforschung . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Zellinvasion und Metastasierung . . . . . . . . . . M. Zöller Definition des malignen Phänotyps und Prozess der Metastasierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Metastasierung als physiologisches Programm . . Tumorstammzellen und Metastasierung . . . . . . . Reversible epithelial-mesenchymale Transformation (EMT/MET) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Metastasierung und Regulatorgene genetischer Programme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rolle des Epigenoms bei der Metastasierung . . . . Einfluss des Genoms auf die Metastasierung . . . . . Metastasierung und Tumorstroma . . . . . . . . . . . Effektor- und Suppressormoleküle der Metastasierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Metastasierungsassoziierte Gene . . . . . . . . . . . . Suppressorgene der Metastasierung . . . . . . . . . . Nachweis der metastatischen Kapazität eines Tumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Screeningverfahren zur Identifizierung von Metastasengenen und Metastasensuppressorgenen . . . Funktionelle Erfassung der metastatischen Kapazität eines Tumors . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumorimmunologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C. Renner, A. Zippelius, G. Riethmüller, A. Knuth Grundbegriffe der Tumorimmunologie . . . . Immune Surveillance und Editing als zentrale Bestandteile des Immunsystems . . . . . . . . . Funktioneller Aufbau des Immunsystems . . Antigen präsentierende Zellen . . . . . . . . . . Zelluläre Immunität . . . . . . . . . . . . . . . . . B-Zellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Escape-Mechanismen . . . . . . . . . . . . . . . . Identifizierung und Charakterisierung von Tumorantigenen . . . . . . . . . . . . . . . . Klassifikation von Tumorantigenen . . . . . . . . Immuntherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aktive Immuntherapie . . . . . . . . . . . . . . . . Passive Immuntherapie . . . . . . . . . . . . . . . Perspektiven . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

309

Mammakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . Zervixkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hauttumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prostatakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . Kolonkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . Berufsbedingte Tumorerkrankungen . . . Besonderheiten bei erblicher Disposition für Krebserkrankungen . . . . . . . . . . . . Mammakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . Kolorektales Karzinom . . . . . . . . . . . . . . Multiple endokrine Neoplasie (MEN) . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

311 312 312 312

II Grundprinzipien der Diagnostik

306 307 308

309 309 309

313 313 321 322 322 323 324 325

. . .

326

. . . . . .

. . . . . .

. . . . . .

326 326 327 328 329 331

. . . . . . .

. . . . . . .

. . . . . . .

332 332 335 336 339 344 345

Prävention und Früherkennung . . . . . . . . . . .

346

R. Kath, W. Berger, C.P. Schneider, K. Höffken Primäre Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . Tabakkonsum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alkoholkonsum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Physische Aktivität . . . . . . . . . . . . . . . . . Ultraviolette Strahlen . . . . . . . . . . . . . . . Reproduktive Faktoren und Sexualverhalten . Infektiöse Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . Ernährungsfaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . Anwendung pharmakologischer Substanzen (Chemoprävention) . . . . . . . . . . . . . . . . Sekundäre Prävention – Früherkennung . .

. . . . . . . .

17.2.1 17.2.2 17.2.3 17.2.4 17.2.5 17.3 17.4 17.4.1 17.4.2 17.4.3

18

18.1 18.1.1 18.1.2 18.1.3 18.1.4 18.1.5 18.1.6 18.1.7 18.2 18.2.1 18.2.2 18.2.3 18.2.3 18.2.4 18.2.5

19

. . . . . . . .

. . . . . . . .

. . . . . . . .

348 348 348 348 348 349 349 349

. . . . . . . .

353 355

19.1 19.1.1 19.1.2 19.1.3 19.1.4 19.2 19.2.1 19.2.2 19.2.3 19.3 19.3.1 19.3.2 19.3.3 19.3.4 19.3.5 19.3.6 19.3.7 19.3.8

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356 356 357 357 357 358

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359 359 360 360 361

Grundzüge der klinischen Diagnostik: Anamnese und körperliche Untersuchung . . . .

365

M. Michl, W. Hiddemann Anamnestisches Gespräch . . . . . . . . . . . . . . Aktuelle Beschwerden . . . . . . . . . . . . . . . . . . Systemanamnese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Allgemein- und Ernährungszustand . . . . . . . . . Medikamentenanamnese . . . . . . . . . . . . . . . Psychosoziale Anamnese und Familienanamnese Schmerzanamnese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Der palliative Patient . . . . . . . . . . . . . . . . . . Körperliche Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . Herz, Lunge und Abdomen . . . . . . . . . . . . . . . Lymphknotenstationen . . . . . . . . . . . . . . . . . Haut, Schleimhäute, Haare und Nägel . . . . . . . . Mundhöhle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Urogenitalsystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neurologisches und muskuloskeletales System . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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366 366 366 367 368 369 369 369 369 370 370 370 371 371 371 372

Grundprinzipien der diagnostischen Radiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

373

C.D. Claussen, M. Horger Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rolle und Evaluation der onkologischen Bildgebung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Von der Morphologie zur Funktion . . . . . . . . Strategien in der Bildgebung . . . . . . . . . . . Primäres onkologisches Staging . . . . . . . . . Bildgebende Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . Computertomografie (CT) . . . . . . . . . . . . . Magnetresonanztomografie (MRT) . . . . . . . Positronenemissionstomografie (PET, PET-CT) Diagnostische Strategien . . . . . . . . . . . . . Kolorektales Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . Ösophaguskarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . Hepatozelluläres Karzinom . . . . . . . . . . . . . Gallengangkarzinome . . . . . . . . . . . . . . . . Bronchialkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kopf-Hals-Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zervixkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Endometriumkarzinom . . . . . . . . . . . . . . .

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374

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374 374 374 374 375 375 376 377 377 377 378 378 378 378 378 378 379

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XIV

19.3.9 19.3.10 19.3.11 19.3.12 19.3.13

20

Inhaltsverzeichnis – Teil 1: Allgemeiner Teil

Ovarialkarzinom . . . . Prostatakarzinom . . . Harnblasenkarzinom . Mammakarzinom . . . Nierenzellkarzinome . Literatur . . . . . . . .

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Tumormarker in der Diagnostik . . . . . . . . . . .

Petra Stieber 20.1 Allgemeine Kriterien zum Einsatz von Tumormarkern . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.1.1 Qualitätsmerkmale von Tumormarkern . . . . . 20.2 Wichtige Kenntnisse bei der Interpretation von Tumormarkerbefunden . . . . . . . . . . . 20.2.1 Einflussgrössen (in vivo) . . . . . . . . . . . . . . 20.2.2 Störgrößen (in vitro) . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.2.3 Methodenabhängigkeit . . . . . . . . . . . . . . . 20.2.4 Irrelevanz eines Cut-offs für den individuellen Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.3 Indikationen zur Bestimmung von Tumormarkern . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.3.1 Früherkennung (Screening) . . . . . . . . . . . . 20.3.2 Risikogruppen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.3.3 Primäre Tumordiagnostik . . . . . . . . . . . . . . 20.3.4 Verlauf unter Tumortherapie . . . . . . . . . . . . 20.4 Tumormarker bei den häufigsten soliden Tumorerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . 20.4.1 Kolorektales Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . 20.4.2 Pankreaskarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.4.3 Hepatozelluläres Karzinom (HCC) . . . . . . . . . 20.4.4 Magenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.4.5 Mammakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.4.6 Ovarialkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.4.7 Lungenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.4.8 Hodentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.4.9 Blasenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.4.10 Nierenzellkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.4.11 Prostatakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20.4.12 CUP (»cancer of unknown primary«) . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

379 379 379 379 379 380 381

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382 382

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386 386 387 387

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388

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388 389 389 389 389

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390 390 391 392 392 393 393 394 394 394 394 394 395 397

. . . .

III Grundprinzipien der Therapie 21 21.1 21.1.1 21.1.2 21.1.3 21.1.4 21.1.5 21.1.6 21.1.7 21.1.8

Zytostatische Chemotherapie . . . . . . . . . . . . J. Schütte, J. Barth Prinzipien der medikamentösen Tumortherapie . Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Modelle der Tumorzellkinetik . . . . . . . . . . . . . . Modelle der Tumorresistenz . . . . . . . . . . . . . . . Dosis-Wirkungs-Beziehungen . . . . . . . . . . . . . . Definitionen der medikamentösen Tumorbehandlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Weiterentwicklung medikamentöser Therapieverfahren durch klinische Studien . . . . . . . . . . . Klinische Endpunkte der medikamentösen Tumortherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bewertung der Therapietoxizität . . . . . . . . . . . .

21.2 21.2.1

22

401

23.1

402 402 402 403 404

23.2 23.3 23.4 23.5 23.6 23.7 23.8 23.9 23.10 23.11 23.12 23.13

406 406 408

412 413 436

Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

437

R. Pötter, D. Georg, L. Handl-Zeller, A. Kranz, E. Selzer 22.1 Physikalische und technische Aspekte der Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.1.1 Physikalische Grundlagen ionisierender Strahlung . 22.1.2 Apparative Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.2 Strahlenbiologische Grundlagen . . . . . . . . . . . 22.2.1 Dosis-Wirkungs-Beziehungen . . . . . . . . . . . . . . 22.2.2 Dosis-Volumen-Beziehungen . . . . . . . . . . . . . . 22.2.3 DNA-Schäden und Reparaturmechanismen . . . . . 22.2.4 Sauerstoffeffekt, Hypoxie und Reoxygenierung . . . 22.2.5 Repopulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.2.6 Redistribution und Zellzyklus . . . . . . . . . . . . . . 22.2.7 Aktuelle strahlenbiologische Entwicklungen . . . . 22.2.8 Modifikation der Strahlenwirkungen . . . . . . . . . 22.3 Grundlagen der Radioonkologie . . . . . . . . . . . 22.3.1 Strahlendosen und Volumina . . . . . . . . . . . . . . 22.3.2 Dosierung und Fraktionierung . . . . . . . . . . . . . 22.3.3 Kombinierte Radiochemotherapie . . . . . . . . . . . 22.3.4 Unerwünschte Folgen der Strahlentherapie . . . . . 22.3.5 Supportive Maßnahmen während und nach Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.4 Spezielle Methoden und aktuelle Entwicklungen in der Planung und Durchführung der Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.4.1 Teletherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.4.2 Therapieplanung: Von der Röntgensimulation zur schnittbildbasierten und computergestützten 3-D-Planung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.4.3 Megavoltradiotherapie mit Linearbeschleunigern . 22.4.4 3-D-Konformationsradiotherapie . . . . . . . . . . . . 22.4.5 Stereotaktische Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . 22.4.6 Ganzkörperphotonenradiotherapie . . . . . . . . . . 22.4.7 Ganzhautelektronenradiotherapie . . . . . . . . . . . 22.4.8 Radiotherapie mit schweren Teilchen (Hadronentherapie) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.4.9 Brachytherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22.4.10 Intraoperative Radiotherapie (IORT) . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

23

404

Wirkungsmechanismen von Antitumortherapeutika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Einteilung antineoplastischer Substanzen . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

438 438 440 441 441 443 443 443 444 444 444 445 445 450 451 453 457 459

460 460

460 461 463 463 465 465 466 466 467 468

Grundlagen der onkologischen Chirurgie . . . .

469

J.R. Siewert, H.E. Vogelsang Rahmenbedingungen der onkologischen Chirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Präoperatives Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . Präoperative Risikoabschätzung . . . . . . . . . . . Präoperative Planung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operatives Vorgehen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lymphadenektomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sicherung der intraoperativen Tumorfreiheit . . . Rekonstruktion in der onkologischen Chirurgie . Operationsbericht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologisch-anatomische Präparatebefundung . Residualtumorkategorie . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapierelevante Prognosefaktoren . . . . . . . . Erweiterte postoperative Diagnostik . . . . . . . . .

470 470 471 471 472 472 473 473 473 473 474 475 475

XV Inhaltsverzeichnis – Teil 1: Allgemeiner Teil

23.14 23.15 23.16 23.17 23.18 23.19 23.20 23.21 23.22 23.23

24

24.1 24.1.1 24.1.2 24.2 24.2.1 24.2.2 24.3 24.4

25 25.1 25.1.1 25.1.2 25.1.3 25.1.4 25.2 25.3 25.4 25.4.1 25.4.2 25.4.3 25.4.4 25.4.5

Adjuvante und additive Therapiemaßnahmen . . Postoperative Aufklärung . . . . . . . . . . . . . . . . Tumornachsorge – Tumorvorsorge – Tumorfrüherkennung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prädiktion und Evaluation von Therapieansprechen – Therapie vorbehandelter Patienten Behandlung von Rezidiven und Metastasen . . . . Tumordebulking . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Palliative Chirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prophylaktische Chirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . Stellenwert der minimalinvasiven Chirurgie . . . . Onkologische Chirurgie: Stellenwert und Ausblick Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

477 477 477 477 478 478 479 479

Interventionelle Onkologie: Radiologie und gastrointestinale Endoskopie . . . . . . . . .

480

J. Schirra, R.-T. Hoffmann, T.F. Jacobs, F. Kolligs, C. Trumm, C. Weber, C.J. Zech, M. Reiser Diagnostische Punktionen . . . . . . . . . . . . . . . Perkutane diagnostische Punktionen . . . . . . . . . Endosonografisch gesteuerte diagnostische Punktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prophylaxe, Therapie und Palliation gastrointestinaler Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Endoskopische Resektion gastrointestinaler Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Interventionelle palliative Therapie gastroenterologischer Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . Interventionelle Therapie zentralvenöser Stenosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Katheterembolisation von Skelett- und Weichteiltumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Zytokine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . G. Derigs, T. Fischer, C. Huber Hämatopoetische Wachstumsfaktoren . . . . . . . Zytokine mit Wirkungen auf frühe Progenitorzellen Zytokine mit vornehmlicher Wirkung auf die granulozytäre/monozytäre Reihe . . . . . . . . . . . . Zytokine mit Wirkungen auf die thrombozytäre Reihe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Erythropoetin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Interferone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Interleukin 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Andere Zytokine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumor-Nekrose-Faktor α . . . . . . . . . . . . . . . . . Interleukin 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Interleukin 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Interleukin 6 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Interleukin 12 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

476 476 476

481 481 483 483 483

26.3 26.4 26.5 26.5.1 26.5.2 26.5.3 26.5.4 26.5.5 26.5.6 26.5.7 26.5.8 26.6 26.6.1 26.6.2 26.6.3 26.6.4 26.6.5 26.6.6 26.6.7 26.6.8 26.6.9 26.6.10 26.6.11 26.7 26.7.1 26.7.2 26.7.3

491 26.7.4 505 507 512 513 514 514 518 524 527 529 533 535 535 536 537 538 538 539

27 27.1 27.2 27.3 27.3.1 27.3.2 27.3.3 27.3.4 27.4 27.4.1 27.4.2 27.4.3 27.4.4 27.5

28 26

26.1 26.2 26.2.1 26.2.2 26.2.3

Hochdosistherapie und Stammzelltransplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

540

C. Scheffold, W.E. Berdel, J. Kienast Hämatopoetische Stamm- und Progenitorzellen Stammzellquellen und -gewinnung . . . . . . . . Knochenmark . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Periphere Progenitorzellen (PBPC) . . . . . . . . . . Nabelschnurblut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

541 541 541 541 545

. . . . .

28.1 28.2 28.3 28.4 28.5 28.6

Stammzellplastizität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Embryonale Stammzellen . . . . . . . . . . . . . . . . Autologe Stammzelltransplantation . . . . . . . . . Therapieprinzip und Rationale . . . . . . . . . . . . . Indikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Patientenselektion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Induktionstherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hochdosistherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stammzellpräparation und -reinfusion . . . . . . . . Komplikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Perspektiven . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Allogene Stammzelltransplantation . . . . . . . . . Therapieprinzip und Rationale . . . . . . . . . . . . . Indikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Patientenselektion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Spendersuche und -auswahl . . . . . . . . . . . . . . . Klassische Konditionierung . . . . . . . . . . . . . . . . Dosismodifizierte Konditionierung . . . . . . . . . . . Stammzellpräparation und -transplantation . . . . . Immunsuppressive Therapie . . . . . . . . . . . . . . . Spenderlymphozytentransfusionen . . . . . . . . . . Komplikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Perspektiven . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gesetzliche Vorgaben, Richt- und Leitlinien . . . . Gesetzliche Vorgaben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Richt- und Leitlinien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zertifizierung und Akkreditierung von Transplantationszentren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Transplantationsregister . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

546 546 547 547 547 548 548 549 549 551 552 552 552 553 553 554 555 555 556 557 557 558 560 560 560 561

Hyperthermie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . L.H. Lindner, P. Wust, R.D. Issels Thermobiologische Grundlagen . . . . . . . . . . . . Interaktion mit Radiotherapie und Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Physikalische Grundlagen und technische Möglichkeiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lokale Oberflächenhyperthermie . . . . . . . . . . . Regionale Tiefenhyperthermie . . . . . . . . . . . . . Ganzkörperhyperthermie . . . . . . . . . . . . . . . . . Thermometrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Studien und Ergebnisse . . . . . . . . . . . Hyperthermie in Kombination mit Radiotherapie . Hyperthermie in Kombination mit Chemotherapie Hyperthermie in Kombination mit Radio-chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ganzkörperhyperthermie in Kombination mit systemischer Chemotherapie . . . . . . . . . . . . Zukünftige Entwicklungen . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

563

567 567 567 568 568 569 569 571

Somatische Gentherapie . . . . . . . . . . . . . . . .

575

C.P. Pallasch, C.-M. Wendtner, M. Hallek Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Geschichte der Gentherapie . . . . . . . . . Sicherheit und Zulassungsverfahren der Gentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . Vektoren: Werkzeuge für den Gentransfer Viren als Vektoren zur Genübertragung . . Targeting von Vektoren . . . . . . . . . . . .

561 561 562

564 565

573 574 574 574

. . . . . . . . . .

576 576

. . . .

576 577 578 579

. . . .

. . . .

. . . .

. . . .

XVI

28.7 28.8 28.8.1 28.8.2 28.8.3 28.8.4 28.9 28.9.1 28.9.2 28.9.3

29 29.1 29.2 29.2.1 29.2.2 29.2.3 29.2.4 29.2.5 29.2.6 29.3 29.3.1 29.3.2 29.3.3 29.3.4 29.3.5 29.3.6 29.4 29.4.1 29.4.2 29.4.3 29.4.4 29.4.5 29.4.6 29.4.7 29.4.8 29.5 29.5.1 29.5.2 29.5.3 29.5.4 29.5.5 29.5.6 29.6 29.6.1 29.6.2 29.7 29.7.1 29.7.2 29.7.3

Inhaltsverzeichnis – Teil 1: Allgemeiner Teil

Therapeutische Strategien zur Behandlung von Krebs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gen-Immuntherapien . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aktive Immunisierung durch Verstärkung der Immunogenität von Tumorzellen . . . . . . . . . Vakzinierung mit rekombinanten Tumorantigenen Vakzinierung mit dendritischen Zellen, die Tumorantigene präsentieren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Genetische Modifikation immunologischer Effektorzellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Einbringung therapeutischer Gene . . . . . . . . . Elimination von Tumorzellen durch Einführung eines Suizidgens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Direkte Übertragung von Tumorsuppressorgenen in den Tumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Übertragung von Resistenzgenen in hämatopoetische Stammzellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Unkonventionelle Verfahren in der Onkologie M. Horneber, G. Büschel, G. Dennert, M. Wilhelm Definition und Abgrenzung . . . . . . . . . . . . . . . Verfahren – Eine Übersicht . . . . . . . . . . . . . . . Häufigkeit und Kennzeichen der Inanspruchnahme . Diagnostische Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . Ernährungsempfehlungen und Nahrungsergänzungsmittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Medikamente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Psychologische Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . Gesamtkonzepte und Sonstige . . . . . . . . . . . . . Erfolg: Anspruch und Belege . . . . . . . . . . . . . . Methodenstreit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Studien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bestfalluntersuchungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lebensqualität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Immunsystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Spontanremission . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Beweggründe der Betroffenen . . . . . . . . . . . . . Informationssuche und Entscheidungsfindung . . . Krebsangst . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hilflosigkeit und Hoffnungslosigkeit . . . . . . . . . . Krankheitsparadigmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . Innere Desintegration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vertrauensverlust . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Individuelle Erlebnisorientierung . . . . . . . . . . . . Einfluss des sozialen Umfelds . . . . . . . . . . . . . . Anbieter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ärzte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Heilpraktiker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Medien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Medizinische Laien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rechtsprechung und Politik . . . . . . . . . . . . . . . Krankenkassen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hilfe oder Risiko . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hilfe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Risiko . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zum Umgang mit unkonventionellen Verfahren . Qualität der Beziehung und Entscheidungsfindung Hilfreiche Information . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Entwicklungsmöglichkeiten und Ausblick . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

30 580 581 581 582 582 583 583

30.1 30.1.1 30.1.2 30.1.3 30.1.4 30.2 30.2.1 30.2.2

583 584 584 585 586 587 588 588 590 590 591 597 597 598 598 599 599 599 601 601 601 601 602 602 602 603 603 603 603 604 604 604 604 605 605 605 606 606 606 609 609 610 610 611

30.2.3 30.3 30.3.1 30.3.2 30.3.3 30.4 30.4.1 30.4.2 30.4.3 30.4.4 30.5 30.5.1 30.5.2 30.6 30.6.1 30.6.2 30.6.3 30.6.4 30.6.5 30.6.6 30.7

31

31.1 31.1.1 31.1.2 31.2 31.2.1 31.2.2 31.2.3 31.2.4 31.2.5 31.2.6 31.3 31.3.1 31.3.2 31.3.3 31.4 31.5 31.6

Blutersatz in der Onkologie – Anwendung, Komplikationen, Nebenwirkungen und Risiken W. Sibrowski, P. Krakowitzky Anwendung von Erythrozytenkonzentraten (EK) . Vorbemerkung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Indikation und Durchführung von Erythrozytentransfusionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nebenwirkungen der Erythrozytentransfusion . . . EK-Gabe bei Autoimmunhämolysen (AIHA) . . . . . Anwendung von Thrombozytenkonzentraten (TK) Vorbemerkung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Indikation und Durchführung von Thrombozytentransfusionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nebenwirkung der Thrombozytentransfusion . . . . Anwendung von Granulozytenkonzentraten . . . Vorbemerkung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Indikation und Durchführung von Granulozytentransfusionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nebenwirkungen der Granulozytentransfusion . . . Anwendung von Plasma (GFP) und Plasmaderivaten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vorbemerkung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Indikation und Durchführung von Plasmatransfusionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nebenwirkungen der Plasmatherapie . . . . . . . . . Virussicherheit von Poolplasma und Plasmaderivaten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Spezielle Indikationen: Bestrahlen und Waschen von Blutkomponenten . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bestrahlen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Waschen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Infektionen durch Blut- und Plasmapräparate . . . HIV-Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hepatitisinfektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CMV-Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Parvovirus B19 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bakterielle Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Übertragung sonstiger Mikroorganismen . . . . . . Dokumentation und Qualitätssicherung . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

612 613 613 613 614 615 615 615 616 616 617 617 617 617 617 617 617 618 618 618 618 618 619 619 619 619 619 620 620 620 621

Grundlagen der Symptomkontrolle in der Palliativmedizin . . . . . . . . . . . . . . . . .

622

G.G. Hanekop, M.T. Bautz, F.B.M. Ensink Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prävalenz von Symptomen . . . . . . . . . . . . . . Prinzipien der Palliativmedizin . . . . . . . . . . . . Gastrointestinale Symptome . . . . . . . . . . . . Anorexie und Kachexie . . . . . . . . . . . . . . . . Xerostomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Übelkeit und Erbrechen . . . . . . . . . . . . . . . . Obstipation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Intestinale Obstruktion . . . . . . . . . . . . . . . . Aszites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Respiratorische Symptome . . . . . . . . . . . . . Dyspnoe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Husten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hämoptysen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hyperkalzämie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lymphödem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neurologische und psychiatrische Symptome

623 625 626 630 631 633 634 636 639 641 642 643 647 648 648 650 651

. . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . .

XVII Inhaltsverzeichnis – Teil 1: Allgemeiner Teil

31.6.1 31.6.2 31.6.3 31.6.4 31.6.5 31.6.6 31.7 31.7.1 31.7.2 31.7.3 31.8 31.9 31.9.1 31.9.2 31.9.3 31.10 31.11

32

32.1 32.2 32.3 32.3.1 32.3.2 32.3.3 32.4 32.4.1 32.4.2 32.4.3

33 33.1 33.2 33.3 33.4 33.5

34

34.1 34.1.1 34.2

Myoklonie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zerebrale Krampfanfälle . . . . . . . . . . . . . . . . . . Epidurale spinale Kompression . . . . . . . . . . . . . Angst . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Depression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Delirantes Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumormodifizierende Verfahren in der Palliativmedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemo- und Hormontherapie . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Interventionen . . . . . . . . . . . . . . . . . Physikalische Behandlung in der Palliativmedizin Psychologische und psychosoziale Aspekte der Palliativmedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Spezielle Aspekte der Befindlichkeit und Bedürfnislage von Palliativpatienten . . . . . . . . . . . . . . . . Therapeutisches Setting . . . . . . . . . . . . . . . . . Familie und Freunde . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rahmenbedingungen interdisziplinärer Arbeit in der Palliativmedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . Das Recht des Patienten auf bestmögliche palliativmedizinische Behandlung . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Grundlagen der medikamentösen Schmerztherapie in der Onkologie . . . . . . . . . G.G. Hanekop, M.T. Bautz, F.B.M. Ensink Epidemiologische Aspekte von Tumorschmerzen Pathophysiologische Aspekte von Tumorschmerzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Schmerzdiagnostik und -messung . . . . . . . . . . Anamnese und körperliche Untersuchung . . . . . . Mehrdimensionalität von Tumorschmerzen . . . . . Instrumente zur Erfassung und Dokumentation von Schmerzen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Konzepte zur Schmerztherapie bei Tumorpatienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . WHO-3-Stufen-Schema zur Tumorschmerztherapie Alternativen zur enteralen Pharmakotherapie . . . . Akzeptanz der Empfehlungen zur Tumorschmerztherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Psychoonkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . W.-D. Gerber, J. Kowalski Epidemiologie psychosozialer Belastungen bei Krebskranken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie psychosozialer Störungen und Krebs Psychotherapeutische Unterstützung von Krebskranken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aufgaben des Onkologen in der Behandlung . Sterbebegleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . .

651 652 653 654 658 662 664 664 666 668 668 669 669 670 671 672 673 674

675

34.2.1 34.3 34.4 34.4.1 34.4.2 34.5 34.5.1 34.6

35 35.1 35.2 35.3 35.4 35.5 35.6 35.7 35.7.1 35.7.2 35.7.3 35.7.4 35.8

676 35.8.1 677 679 679 679

35.8.2 35.8.3 35.8.4

680

35.8.5

683 683 706 707 708 709

710 711

. . . .

712 713 715 717

Versorgungsstandard, Qualitätsmanagement und klinische Studien . . . . . . . . . . . . . . . . . .

718

U. Creutzig, R. Herold Standardisierung und Qualitätssicherung in der Onkologie: Notwendigkeit und Grundlagen . . . Nationaler Konsens . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Standards in der Versorgung . . . . . . . . . . . . . .

719 720 720

35.8.6 35.8.7 35.8.8 35.8.9 35.8.10 35.8.11 35.8.12 35.8.13 35.9 35.9.1 35.9.2 35.9.3 35.9.4 35.9.5 35.10 35.11 35.12 35.13 35.13.1 35.14

Zertifizierung von Einrichtungen in der Onkologie . Instrumente der Qualitätssicherung in der Onkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Studien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Beispiel: Pädiatrische Onkologie . . . . . . . . . . . . Internistische Onkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . Krebsregister . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Deutsches Kinderkrebsregister . . . . . . . . . . . . . Leitlinien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

721 721 721 722 722 722 723 724

Ethische Fragen in der Onkologie . . . . . . . . .

725

J.G. Meran Was bedeutet Ethik in der Onkologie? . . . . . . . Was muss der Arzt wissen, um ethische Fragen und Probleme analysieren zu können? . . . . . . . Gibt es eine ethische Methodik? . . . . . . . . . . . . Arzt-Patient-Beziehung . . . . . . . . . . . . . . . . . Prinzip der Menschenwürde . . . . . . . . . . . . . . Ambivalenzen zwischen Hochtechnologie und Schamanentum. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Paternalismus und Autonomie . . . . . . . . . . . . . Grenzen der Autonomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Abhängigkeiten von onkologischen Patienten . . . Paternalismusproblem . . . . . . . . . . . . . . . . . . »Autonomiefalle« . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aufklärung, Begleitung und Entscheidungsfindung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Was sind Besonderheiten der ärztlichen Aufklärung in der Hämatoonkologie? . . . . . . . . . . . . . . . . . Strukturelle Rahmenprobleme der Aufklärung . . . Aufklärung ist mehr als Information . . . . . . . . . . Grundlage der Aufklärung ist die Beziehung zwischen Arzt und Patient . . . . . . . . . . . . . . . . Verschiedene Voraussetzungen führen zu verschiedenen Perspektiven und verschiedenen Wirklichkeiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Überbringung schlechter Botschaften . . . . . . . . . Keine Diagnose ohne Perspektive . . . . . . . . . . . Aufklärung ist ein Prozess . . . . . . . . . . . . . . . . . Ärztliche Emotionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . »Schwierige Patienten« . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rolle der Angehörigen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aufklärung – Eine Rechtspflicht . . . . . . . . . . . . . Aufklärungspflicht bei medizinischen Fehlern . . . . Ethische Fragen am Lebensende . . . . . . . . . . . Handeln und Unterlassen sind nicht immer hilfreiche Unterscheidungen . . . . . . . . . . . . . . . . . Unterlassung und Handlungspflichten . . . . . . . . Lebensqualität oder Lebenswert? . . . . . . . . . . . Sterben ist Teil des Lebens . . . . . . . . . . . . . . . . Sterbebegleitung statt Sterbehilfe . . . . . . . . . . . Therapiemodifikation in der Onkologie . . . . . . . Verteilungsgerechtigkeit – Gerechte Allokation in der Onkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Patientenverfügungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ethische Fragen bei klinischen Studien . . . . . . . Informed Consent bei klinischen Studien . . . . . . . Fortbildung und Perspektiven von Ethik in der Onkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

721

726 726 726 726 727 727 727 728 729 729 729 730 730 730 730 731

731 731 732 732 732 732 733 733 733 734 735 735 736 736 737 737 737 739 740 741 741 741

XVIII

36 36.1 36.2 36.2.1 36.2.2 36.3 36.4 36.5 36.5.1 36.5.2 36.5.3 36.6 36.6.1 36.6.2 36.6.3 36.7 36.8 36.9 36.9.1 36.9.2 36.9.3 36.9.4 36.9.5 36.9.6 36.9.7

Inhaltsverzeichnis – Teil 1: Allgemeiner Teil

Geriatrische Onkologie . . . . . . . . . . . . . . . . . U. Wedding, L. Pientka Demografie und Epidemiologie . . . . . . . . . . Alterungsprozesse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alterungsprozesse allgemein . . . . . . . . . . . . Alterungsprozesse und Karzinogenese . . . . . . Aktuelle Behandlungssituation und Teilnahme an klinischen Studien . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapieentscheidungen . . . . . . . . . . . . . . Unterschiede zwischen alten und jungen Patienten mit Krebserkrankungen . . . . . . . . Tumorbiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Somatische Situation . . . . . . . . . . . . . . . . . Psychosoziale Situation . . . . . . . . . . . . . . . . Geriatrisches Assessment . . . . . . . . . . . . . . Geriatrisches Assessment in der allgemeinen Geriatrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Geriatrisches Assessment in der Onkologie . . . Praktisches Vorgehen . . . . . . . . . . . . . . . . . Primäre Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sekundäre Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chirurgische Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . Radioonkologische Therapie . . . . . . . . . . . . . Internistisch-onkologische Therapie . . . . . . . . Adjuvante Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Palliative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Supportive Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Palliativmedizin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . .

742

. . . .

743 744 744 744

. . . .

745 745

. . . . .

. . . . .

745 745 745 746 747

. . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . .

747 748 749 750 750 750 751 751 751 751 752 752 752 753

38.4 38.4.1 38.4.2

Antimikrobielle Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . Ergebnisse klinischer Studien . . . . . . . . . . . . . . Subtypen infektiöser Komplikationen bei neutropenischen Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38.4.3 Prinzip der empirischen antimikrobiellen Therapie . 38.4.4 Differenzierung febriler neutropenischer Patienten in Risikogruppen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38.4.5 Therapiemodifikation bei klinisch gesicherten Infektionen ohne Keimnachweis . . . . . . . . . . . . 38.4.6 Patienten nach Hochdosischemotherapie und autologer Stammzelltransplantation . . . . . . . 38.4.7 Therapie bei mikrobiologisch gesicherten Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38.4.8 Dauer der Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38.4.9 Kontrolle des lokalen Resistenzspektrums . . . . . . 38.4.10 Begleitmaßnahmen bei schweren Infektionen . . . 38.5 Infektionen bei Patienten nach Splenektomie und bei funktioneller Asplenie . . . . . . . . . . . . . 38.6 Dosisrichtlinien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

39

39.1 39.1.1 39.1.2 39.1.3 39.1.4 39.2 39.2.1

IV Komplikationen des malignen Wachstums

39.2.2

37 37.1 37.1.1 37.2 37.2.1 37.2.2 37.2.3 37.2.4 37.2.5 37.2.6 37.2.7

38 38.1 38.2 38.3

Paraneoplastische Syndrome . . . . . . . . . . . . H.-J. Stemmler, U. Kaboth, W. Hiddemann, Definition und Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . Inzidenz und klinische Relevanz . . . . . . . . . . . Manifestation paraneoplastischer Syndrome . Paraneoplastische Allgemeinsymptome . . . . . Paraneoplastische Endokrinopathien . . . . . . . Paraneoplastische Veränderungen der Hämatopoese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Paraneoplastische Veränderungen des hämostaseologischen Systems . . . . . . . . . . . Paraneoplastische Veränderungen des neuromuskulären Systems . . . . . . . . . . . . . . Kutane Manifestationen paraneoplastischer Syndrome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Andere, seltene Manifestationen . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

757

39.2.3

. . . . .

758 758 758 758 758

39.2.4

. .

759

. . . . .

39.2.5 39.2.6 39.3 39.4

. .

762

. .

763

. . . . . .

765 767 767

Infektionen bei malignen Erkrankungen . . . .

768

Hämorrhagische und thromboembolische Komplikationen bei malignen Erkrankungen . H. Riess Hämorrhagische Komplikationen . . . . . . . . . . . Hämorrhagische Komplikationen bei Patienten mit soliden Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hämorrhagische Komplikationen bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien . . . . . . . . . . . . Hämorrhagische Komplikationen bei malignomspezifischer Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapeutische Optionen . . . . . . . . . . . . . . . . . Thromboembolische Komplikationen . . . . . . . . Malignom und prothrombogen veränderte Hämostase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Venöse Thromboembolie und manifestes bzw. okkultes Malignom . . . . . . . . . . . . . . . . . Thromboembolische Komplikationen bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien . . . . . . . . . . . . Thromboembolische Komplikationen bei Patienten mit soliden Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Thromboembolische Komplikationen bei malignomspezifischer Therapie . . . . . . . . . . Therapeutische Optionen . . . . . . . . . . . . . . . . . Verbrauchskoagulopathie bzw. disseminierte intravasale Gerinnung bei Tumorpatienten . . . . Antikoagulation und malignomassoziiertes Überleben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Stichwortverzeichnis

G. Maschmeyer Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ansätze zur Verminderung der infektionsbedingten Morbidität neutropenischer Patienten Klinische Diagnostik vor Therapiebeginn . . . . . .

769 770 771

772 772 773 773 773 776 777 778 779 779 780 780 781 781

782 784 784 785 785 786 787 787 787 788 788 788 789 791 791 792

XIX

Inhaltsverzeichnis – Teil 2: Spezieller Teil 41.8 41.8.1 41.8.2 41.8.3 41.8.4

V Tumoren des Magen-Darmtrakts 40 40.1 40.2 40.2.1 40.2.2 40.3 40.3.1 40.3.2 40.3.3 40.4 40.5 40.6 40.7 40.8 40.9 40.9.1 40.9.2 40.9.3

Ösophaguskarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . M. Stahl, H.-J. Meyer Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . Exogene Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Endogene Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Metastasierungswege . . . . . . . . . . . . . . . . . Molekularbiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prävention und Früherkennung . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Primäre Diagnosestellung . . . . . . . . . . . . . . Labor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Basisdiagnostik zum Ausschluss von Fernmetastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusatzdiagnostik zur Ermittlung des operativen Risikos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusatzdiagnostik zur Festlegung der lokalen Tumorausdehnung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Differenzialdiagnose . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chirurgische Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Andere lokale Behandlungsmaßnahmen . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kombination von Chemotherapie und Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadienabhängige Therapie . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . .

796 796 796 797 797 797 798 798 799 799 800 801 802 802 802 803

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803

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803

. . . . . . .

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804 804 805 805 807 808 809

. . . .

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810 813 813 814

41

Magenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

815

41.1 41.2 41.2.1 41.3 41.3.1 41.3.2 41.4 41.5 41.5.1 41.5.2 41.6 41.7 41.7.1

A. Sendler, F. Lordick, A. Tannapfel Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . Pathogenese und Molekularbiologie Tumorsuppressorgene und Onkogene Wachstumsfaktoren/Rezeptoren . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung und Prognose . . . TNM-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . Diagnostik und Staging . . . . . . . . . Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

816 816 816 819 820 820 821 824 824 825 827 827 828

40.9.4 40.9.5 40.10 40.11 40.11.1 40.11.2 40.11.3 40.11.4 40.11.5 40.11.6 40.12

. . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . .

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830 830 832 835

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836 838 839 840

42

Dünndarmtumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

841

42.1 42.2 42.3 42.3.1 42.3.2 42.4 42.5 42.6 42.7 42.8 42.9 42.9.1 42.9.2 42.9.3

A. Schalhorn Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gutartige Tumoren . . . . . . . . . . . . . Bösartige Tumoren . . . . . . . . . . . . . Klassifikation und Stadieneinteilung . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . Prävention und Früherkennung . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adenokarzinome des Dünndarms . . . Lymphome . . . . . . . . . . . . . . . . . . Weichteilsarkome . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . .

842 842 842 842 843 843 844 844 845 845 845 846 846 847 847

43

Kolon- und Rektumkarzinom . . . . . . . . . . . .

848

795 41.8.5 41.8.6

43.1 43.2 43.2.1 43.2.2 43.2.3 43.3 43.3.1 43.3.2 43.3.3 43.4 43.4.1 43.4.2 43.5 43.5.1 43.5.2 43.6 43.7 43.7.1 43.7.2 43.7.3 43.7.4 43.7.5 43.7.6 43.7.7

Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Postoperative adjuvante Therapieverfahren . . Prä- und perioperative neoadjuvante Chemotherapie und Radiochemotherapie . . . . . . . Palliative Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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J. Weitz, A. Schalhorn, M. Kadmon, R. Krempien, M.W. Büchler Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . Sporadisches Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . Karzinome bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Karzinome bei familiären Krebserkrankungen . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Verteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Makroskopie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Molekularbiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Metastasierung und Dissemination . . . . . . . . Prävention und Früherkennung . . . . . . . . . . Primäre Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sekundäre Prävention (Früherkennung) . . . . . Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognose des kolorektalen Primärtumors . . . Klinische Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologische Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . Disseminierte Tumorzellen . . . . . . . . . . . . . . Biochemische bzw. zellbiologische Faktoren . . . Lebermetastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Weitere Fernmetastasen . . . . . . . . . . . . . . . Verlauf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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849 849 849

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851 851 854 854 854 854 854 855 857 858 858 858 863 864 864 865 866 866 866 866 866

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

XX

Inhaltsverzeichnis – Teil 2: Spezieller Teil

43.8 43.9 43.9.1 43.9.2 43.9.3 43.10 43.11 43.11.1 43.11.2 43.11.3 43.12 43.12.1 43.12.2

Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anamnese und körperliche Untersuchung . . . . . . Endoskopie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bildgebende Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Differenzialdiagnose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge nach endoskopischer Polypektomie . . . . Karzinomnachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

867 868 868 868 869 870 871 871 878 883 895 895 895 897

44

Analkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

898

G.G. Grabenbauer 44.1 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44.2 Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . . . . 44.2.1 HPV-Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44.2.2 HIV-Infektionen und Aids . . . . . . . . . . . . 44.2.3 Andere Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . 44.3 Anatomie und Pathogenese . . . . . . . . . 44.4 Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44.5 Klassifikation und Stadieneinteilung . . . . 44.6 Prävention und Früherkennung . . . . . . . 44.7 Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . 44.8 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44.9 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44.9.1 Chirurgische Therapie . . . . . . . . . . . . . . 44.9.2 Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44.9.3 Simultane Radiochemotherapie (RCT) . . . . 44.9.4 Palliative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . 44.9.5 Zusammenfassende Therapieempfehlung . 44.10 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44.11 Seltene anorektale Malignome . . . . . . . 44.11.1 Analrandkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . 44.11.2 Anorektales Melanom und Adenokarzinom Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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899 899 899 899 899 900 901 901 901 901 901 902 902 902 903 904 904 905 905 905 905 906

45

Hepatozelluläres Karzinom . . . . . . . . . . . . . .

907

45.1 45.2 45.2.1 45.2.2 45.2.3 45.2.4 45.2.5 45.2.6 45.2.7 45.2.8 45.3 45.3.1 45.3.2 45.4 45.5 45.6 45.7 45.8 45.8.1

H.E. Blum Epidemiologie, Ätiologie und Risikofaktoren Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . Molekulare und zellbiologische Pathogenese . Genetische Veränderungen . . . . . . . . . . . . Epigenetische Veränderungen . . . . . . . . . . Intrazelluläre Signaltransduktion . . . . . . . . . Zellzykluskontrolle . . . . . . . . . . . . . . . . . . Telomeraseaktivierung . . . . . . . . . . . . . . . Cyclooxygenase-2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Primärprävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sekundärprävention . . . . . . . . . . . . . . . . . Screening und Stadieneinteilung . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Differenzialdiagnosen . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

908 908 908 908 909 909 910 910 910 911 911 911 911 912 912 913 914 914 914

. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

45.8.2 45.8.3 45.8.4 45.8.5 45.8.6 45.9

Perkutane Interventionen . . . . . Transarterielle Interventionen . . . Strahlentherapeutische Strategien Medikamente . . . . . . . . . . . . . Experimentelle Therapiestrategien Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . .

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914 915 915 915 916 916 917

46

Gallenblasen- und Gallengangkarzinom . . . .

918

46.1 46.2 46.2.1 46.2.2 46.2.3 46.2.4 46.2.5 46.2.6 46.2.7 46.3 46.3.1 46.3.2 46.3.3 46.3.4 46.4 46.5 46.6 46.7 46.7.1 46.7.2 46.8 46.8.1 46.8.2 46.8.3 46.9

G. Kornek, W. Schima Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . Konnatale Gallengangzysten . . . . . . . . . . . . . Cholezystolithiasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Parasiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Primär sklerosierende Cholangitis/Colitis ulcerosa Adenome der Gallenblase . . . . . . . . . . . . . . . Thorotrast . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Caroli-Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lokalisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Immunhistochemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ausbreitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klassifikation und Stadieneinteilung . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Labordiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bildgebende Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

919 919 919 919 919 919 920 920 920 920 920 920 921 921 921 923 924 924 924 924 925 925 927 927 929 929

.

930

. . . . . . . .

931 931 931 931 931 931 932 933

. . . . . . . . . . . . .

933 934 937 937 938 939 939 939 939 940 940 940 940

47 47.1 47.2 47.2.1 47.2.2 47.2.3 47.2.4 47.2.5 47.3 47.3.1 47.3.2 47.4 47.5 47.6 47.7 47.7.1 47.7.2 47.7.3 47.7.4 47.7.5 47.8 47.8.1

. . . . . . .

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Pankreaskarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . V. Heinemann, S.A. Hahn, S. Böck, H. Friess Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . Tabakrauch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ernährung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diabetes mellitus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chronische Pankreatitis . . . . . . . . . . . . . . . . . Genetische Prädisposition . . . . . . . . . . . . . . . Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prämaligne Läsionen – Tumorprogressionsmodell des Pankreaskarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . Onkogene in der Pankreaskarzinogenese . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klassifikation und Stadieneinteilung . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik und Tumorstaging . . . . . . . . . . . . Frühsymptome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Befunde und Symptome beim Pankreaskarzinom Bildgebende Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . Labordiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologische Klärung der Diagnose . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

XXI Inhaltsverzeichnis – Teil 2: Spezieller Teil

47.8.2 47.8.3 47.8.4 47.9

Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . Supportive Therapie und Therapie von Komplikationen . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . .

941 943

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

947 947 948

VI Tumoren der weiblichen Geschlechtsorgane 48 48.1 48.2 48.2.1 48.2.2 48.2.3 48.2.4 48.3 48.3.1 48.3.2 48.3.3 48.4 48.4.1 48.4.2 48.4.3 48.4.4 48.4.5 48.4.6 48.5 48.5.1 48.5.2 48.6 48.6.1 48.6.2 48.6.3 48.7 48.7.1 48.8 48.9 48.9.1 48.9.2 48.9.3 48.9.4 48.9.5 48.9.6 48.10

Mammakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . M. Kiechle, N. Harbeck, und V. Heinemann Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . Strahlenexposition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Exogene und endogene Hormone . . . . . . . . . . . Ethnische und peristatische Faktoren . . . . . . . . . Risikotabellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Somatische und genetische Läsionen . . . . . . . . . Prädisponierende Gene/Keimbahnmutationen . . . Immunologische Defekte beim Mammakarzinom . Klassifikation und Stadieneinteilung . . . . . . . . . TNM-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung und TNM-System . . . . . . . . . . Grading . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologische Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . Zusatzuntersuchungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lokalisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neue Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Metastastasierungsverhalten . . . . . . . . . . . . . . Prävention und Früherkennung . . . . . . . . . . . . Gentestung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Primäre Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sekundäre Prävention (Früherkennung) . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Feinnadelaspirations- und Stanzbiopsie . . . . . . . Differenzialdiagnose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chirurgische Vorgehensweise . . . . . . . . . . . . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Systemische Therapie des Mammakarzinoms . . . . Therapie des duktalen Carcinoma in situ (DCIS) . . . Therapie der lobulären Neoplasie (früher: lobuläres Carcinoma in situ, LCIS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

951 952 952 952 952 953 953 954 954 957 959 959 959 961 963 963 964 965 965 966 967 967 967 968 968 970 970 971 971 971 972 972 978 979 979 988 989

49

Ovarialkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

990

49.1 49.2 49.2.1 49.2.2 49.2.3 49.3

J. Huober, E.-M. Grischke, A. Marmé Epidemiologie . . . . . . . . . . . . Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . Genetische Prädisposition . . . . . Endokrine Faktoren . . . . . . . . . . Ernährung und Umweltfaktoren . Pathogenese . . . . . . . . . . . . .

991 991 991 991 991 991

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. . . . . .

. . . . . .

. . . . . .

. . . . . .

. . . . . .

. . . . . .

. . . . . .

49.3.1 49.3.2 49.4 49.4.1 49.4.2 49.4.3 49.4.4 49.5 49.6 49.7 49.8 49.9 49.9.1 49.9.2 49.9.3 49.9.4 49.9.5 49.9.6 49.10 49.10.1 49.10.2 49.10.3 49.10.4

Lokalisation und Ausbreitung . . . . . . . . . . . . . . Molekularbiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Borderlinetumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Epitheliale Ovarialkarzinome . . . . . . . . . . . . . . Keimzelltumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Maligne Tumoren des gonadalen Stromas . . . . . . Klassifikation und Stadieneinteilung . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prävention und Früherkennung . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anamnese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bildgebende Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostische Punktionen . . . . . . . . . . . . . . . . Tumormarker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Laparoskopie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie der epithelialen Ovarialkarzinome Strahlentherapie des epithelialen Ovarialkarzinoms Therapien mit einem spezifischen tumorbiologischen Target . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49.10.5 Therapeutisches Vorgehen bei nichtepithelialen Malignomen des Ovars . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49.11 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

50

1001 1001 1002 1003

Endometriumkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . 1004

M. Kaufmann, R. Gätje Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Inzidenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mortalität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Altersverteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hyperplasien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Subtypen des invasiven Karzinoms . . . . . . . . . . . Differenzierungsgrad (Grading) . . . . . . . . . . . . . Aufarbeitung des Operationspräparates . . . . . . . Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumorstadium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologische Kriterien . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Steroidhormonrezeptoren . . . . . . . . . . . . . . . . Ploidie und S-Phasen-Anteil . . . . . . . . . . . . . . . Prävention und Früherkennung . . . . . . . . . . . . Primäre Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sekundäre Prävention: Screeninguntersuchungen zur Früherkennung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50.8 Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50.9 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50.9.1 Sicherung der Diagnose . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50.9.2 Feststellung des Tumorstadiums . . . . . . . . . . . . 50.10 Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50.10.1 Endometriumhyperplasie . . . . . . . . . . . . . . . . . 50.10.2 Endometriumkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50.11 Sonderfälle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50.1 50.1.1 50.1.2 50.1.3 50.2 50.3 50.4 50.4.1 50.4.2 50.4.3 50.4.4 50.5 50.6 50.6.1 50.6.2 50.6.3 50.6.4 50.6.5 50.7 50.7.1 50.7.2

991 992 992 993 993 993 994 994 994 995 995 995 995 996 996 996 996 996 997 997 998 1001

1005 1005 1005 1005 1005 1007 1007 1008 1008 1009 1009 1009 1010 1010 1011 1012 1012 1012 1012 1012 1012 1013 1013 1013 1013 1014 1014 1014 1018

XXII

Inhaltsverzeichnis – Teil 2: Spezieller Teil

50.11.1 Serös-papilläres Karzinom (UPSC) . . . . . . 50.11.2 Klarzelliges Karzinom . . . . . . . . . . . . . . 50.11.3 Prophylaktische Hysterektomie bei HNPCC (Lynch-Syndrom) . . . . . . . . . . . . . . . . . 50.12 Rezidivtherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50.13 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

51

51.1 51.2 51.3

51.4 51.5 51.5.1 51.5.2 51.5.3 51.5.4 51.5.5 51.5.6 51.6 51.6.1 51.6.2 51.6.3 51.6.4 51.6.5 51.7 51.8 51.9 51.10 51.10.1 51.10.2 51.10.3 51.10.4 51.10.5 51.11 51.12 51.12.1 51.12.2 51.12.3 51.12.4 51.12.5 51.12.6 51.12.7 51.12.8 51.12.9 51.12.10 51.12.11 51.12.12

. . . . . 1018 . . . . . 1018 . . . .

. . . .

. . . .

. . . .

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1018 1019 1019 1020

Schwangerschaftsbedingte Trophoblasttumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1021 P. Wimberger, P. Sevelda, R. Kimmig Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Einteilung gestationsbedingter Trophoblasterkrankungen in Anlehnung an die WHO-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Blasenmole . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Invasiv destruierende Mole . . . . . . . . . . . . . . . . Plazentabettknötchen (»placental site nodule«) . . Chorionkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Trophoblasttumoren der Plazentainsertionsstelle (»placental site trophoblastic tumor«, PSTT) . . . . . Epitheloider Trophoblasttumor (ETT) . . . . . . . . . Klassifikation und Stadieneinteilung . . . . . . . . . FIGO-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . WHO-Klassifkation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klassifikationssystem nach Hammond (National Cancer Institute, NCI) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Weitere Klassifikationssysteme . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassende Wertung . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prävention und Früherkennung . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anamnese und klinische Untersuchung . . . . . . . Sonografie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Humanes Choriongonadotropien (HCG) . . . . . . . Kürettage und histologische Untersuchung . . . . . Diagnostische Verfahren bei Nachweis gestationsbedingter Trophoblasterkrankungen . . . . . . . . . . . Differenzialdiagnose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Partialmole . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Blasenmole . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Plazentabettknötchen (»placental site nodule«) . . . . Hyperplastische Implantationsstelle des Plazentabettes (EPS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Trophoblasttumoren der Plazentainsertionsstelle (»placental site trophoblastic tumor«) . . . . . . . . . Epitheloider Trophoblasttumor (ETT) . . . . . . . . . Persistierende oder invasive Blasenmole, nichtmetastasierendes Chorionkarzinom . . . . . . . Allgemeine Prinzipien der Chemotherapie . . . . . . Metastasierte Trophoblasttumoren . . . . . . . . . . Spezielle Aspekte der Therapie bei ZNS-Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Spezielle Aspekte der Therapie bei Lebermetastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adjuvante Operation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1022 1022

1022 1022 1023 1023 1024 1024 1024 1024 1025 1025 1025 1025 1026 1026 1026 1027 1027 1027 1028 1028 1028 1028 1029 1029 1029 1029 1029 1029 1030

51.13 51.13.1 51.13.2 51.13.3 51.13.4 51.13.5

52 52.1 52.1.1 52.1.2 52.1.3 52.2 52.2.1 52.2.2 52.2.3 52.2.4 52.3 52.3.1 52.4 52.4.1 52.4.2 52.4.3 52.5 52.6 52.6.1 52.6.2 52.6.3 52.6.4 52.7 52.8 52.8.1 52.8.2 52.8.3 52.8.4 52.8.5 52.8.6 52.9 52.10 52.10.1 52.10.2 52.10.3

1030 1030 1030 1031 1031 1032 1034 1035 1035

52.10.4 52.10.5 52.10.6 52.10.7 52.10.8 52.10.9 52.11 52.11.1 52.11.2 52.11.3 52.11.4

Nachsorge und späte Nebenwirkungen der Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Überwachung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kontrazeption . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fertilität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Schwangerschaft nach erfolgreicher Therapie . Risiko für Zweitmalignome . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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1035 1035 1036 1036 1036 1036 1037

Zervixkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1038 A. Schneider, A. Kaufmann, C. Köhler, S. Marnitz Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Deskriptive Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . Inzidenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Altersverteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . Natürlicher Verlauf von HPV-Infektionen . . . . . . . Weitere Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Genetische Prädisposition und virusinduzierte genetische Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . Biologische Faktoren für Tumorwachstum, Invasion und Metastasierung . . . . . . . . . . . . . . Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Bedeutung des HPV-Nachweises . . . . . . Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prämaligne Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . Invasive Karzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Invasives Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Patientenbezogene Prognosefaktoren . . . . . . . . Tumorbezogene Prognosefaktoren . . . . . . . . . . Tumormarker und quantitative Pathologie . . . . . . Diagnostische Verfahren und Prognose . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Präoperative Labordiagnostik . . . . . . . . . . . . . . Bildgebende Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Invasive diagnostische Eingriffe . . . . . . . . . . . . Chirurgisches Staging . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ablauf des Stagings . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Charakteristika der Erkrankung und Krankheitsverlauf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chirurgische Behandlung . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie, Radiochemotherapie beim Zervixkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Primäre Strahlentherapie-Technik und Durchführung Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Spezielle Probleme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Schwangerschaft und Zervixkarzinom . . . . . . . . Fernmetastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Präkanzerosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Invasives Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Spezielle Gesichtspunkte . . . . . . . . . . . . . . . . . Behandlungsalgorithmen . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1039 1039 1039 1039 1039 1040 1040 1040 1040 1041 1041 1044 1044 1045 1045 1045 1046 1046 1047 1048 1049 1049 1049 1049 1049 1049 1050 1051 1051 1051 1051 1051 1052 1055 1056 1061 1064 1064 1064 1065 1065 1065 1065 1065 1066 1068

XXIII Inhaltsverzeichnis – Teil 2: Spezieller Teil

53

Vulvakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1069

M. Untch, I. Himsl 53.1 Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . 53.2 Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . 53.3 Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . 53.4 Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53.4.1 Präinvasive Veränderungen . . . . . . . 53.4.2 Invasives Karzinom . . . . . . . . . . . . . 53.5 Klassifikation und Stadieneinteilung . 53.6 Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . 53.7 Prävention und Früherkennung . . . . 53.8 Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . 53.9 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53.10 Operative Therapie . . . . . . . . . . . . 53.11 Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . 53.11.1 Primäre Radiatio . . . . . . . . . . . . . . . 53.11.2 Adjuvante Radiatio . . . . . . . . . . . . . 53.12 Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . 53.13 Rezidivsituation . . . . . . . . . . . . . . 53.14 Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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1070 1070 1070 1070 1070 1070 1072 1072 1074 1074 1074 1074 1075 1075 1075 1076 1076 1076 1076

54

Vaginalkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1077

54.1 54.1.1 54.1.2 54.1.3 54.2 54.3 54.4 54.5 54.6 54.7 54.8 54.8.1 54.8.2 54.9 54.10

R. Kürzl Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . Altersverteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . Mortalität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vaginale intraepitheliale Neoplasie (VAIN) Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klassifikation und Stadieneinteilung . . . Prävention und Früherkennung . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vaginale intraepitheliale Neoplasie (VAIN) Primäres Vaginalkarzinom . . . . . . . . . . Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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1078 1078 1078 1078 1078 1079 1079 1079 1080 1080 1080 1080 1080 1083 1083 1083

VII Tumoren der Niere und der ableitenden Harnwege

55

Nierenzellkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1087

55.1 55.2 55.2.1 55.2.2 55.3 55.3.1 55.3.2 55.4 55.5 55.5.1 55.5.2

W. E. Aulitzky, J. Beck, C. Huber Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . Exogene Faktoren . . . . . . . . . . . . . Erbliche Tumordisposition . . . . . . . Pathologie und Molekularbiologie . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologie und Molekularpathologie . Metastasierung . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung und Prognose . . TNM-Klassifikation . . . . . . . . . . . . Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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1088 1088 1088 1089 1091 1091 1091 1092 1092 1092 1093

55.6 55.6.1 55.6.2 55.7 55.7.1 55.8 55.8.1 55.8.2 55.8.3

56

56.1 56.2 56.2.1 56.2.2 56.2.3 56.2.4 56.3 56.3.1 56.4 56.4.1 56.4.2 56.4.3 56.4.4 56.4.5 56.4.6 56.4.7 56.5 56.5.1 56.5.2 56.5.3 56.5.4 56.5.5 56.6 56.7 56.8 56.8.1 56.8.2 56.8.3 56.8.4 56.9 56.10 56.10.1 56.10.2 56.10.3 56.10.4 56.10.5 56.10.6 56.11

Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . Primärtumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Systemische Symptome bei Nierenzellkarzinom Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bildgebende Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Behandlung lokalisierter Stadien . . . . . . . . . . Adjuvante Behandlung . . . . . . . . . . . . . . . . Systemische Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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1093 1094 1094 1094 1094 1095 1095 1097

. . 1098 . . 1103

Harnblasenkarzinome und andere Urothelkarzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1104 G. Zöller Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . Zigarettenrauch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemische Kanzerogene . . . . . . . . . . . . . . . . . Chronische Infektionen des Harntraktes . . . . . . . Familiäre Disposition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathogenese und Molekularbiologie . . . . . . . . Chromosomale Aberrationen und Onkogen/ Tumorsuppressorgen-Expression . . . . . . . . . . . . Pathologie und histologische Klassifikation . . . . Normales Urothel und normaler Harnblasenwandaufbau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hyperplasie (flach und papillär) . . . . . . . . . . . . . Flache Läsionen mit Atypien . . . . . . . . . . . . . . . Nichtinvasive papilläre urotheliale Läsionen . . . . . Invasives Urothelkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . Varianten des invasiven Urothelkarzinoms . . . . . . Metastasierungswege des Harnblasenkarzinoms . . Stadieneinteilung und Prognosefaktoren . . . . . pTa-Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carcinoma in situ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pT1-Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Muskelinfiltrierende Tumoren pT2-pT4 . . . . . . . . Metastasiertes Urothelkarzinom . . . . . . . . . . . . Prävention und Früherkennung . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnose, Endoskopie und bildgebende Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosestellung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosesicherung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ausbreitungsdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Besonderheiten der Diagnostik von Urothelkarzinomen des oberen Harntraktes . . . . . . . . . . Differenzialdiagnosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Maßnahmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Photodynamische Therapie . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung des therapeutischen Vorgehens in den verschiedenen Krankheitsstadien . . . . . . . Chemoprävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1105 1105 1105 1105 1106 1106 1106 1107 1108 1108 1109 1109 1109 1110 1110 1110 1111 1111 1111 1111 1111 1112 1112 1112 1113 1113 1114 1115 1116 1116 1117 1117 1121 1122 1122 1125 1125 1127 1128

XXIV

57 57.1 57.1.1 57.1.2 57.2 57.2.1 57.2.2 57.2.3 57.2.4 57.2.5 57.3 57.3.1 57.3.2 57.3.3 57.3.4 57.4 57.4.1

57.4.2 57.4.3 57.5 57.5.1 57.5.2 57.5.3 57.6 57.7 57.7.1 57.7.2 57.7.3 57.7.4 57.8 57.9 57.9.1 57.10 57.10.1 57.10.2 57.10.3 57.10.4 57.11

Inhaltsverzeichnis – Teil 2: Spezieller Teil

Prostatakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1129 T. Steuber, A. Haese, H. Huland Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Inzidenz, Prävalenz und Mortalität . . . . . . . . . . . Geografische Unterschiede . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hormonelle Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Genetische Pädispositon . . . . . . . . . . . . . . . . . Ethnische Zugehörigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . Ernährung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologisch-anatomische Aspekte des Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zonale Anatomie der Prostata . . . . . . . . . . . . . . Mögliche morphologische Vorstufen des Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologie des Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . Klinische und pathologische Stadieneinteilung des Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Molekularpathologie des Prostatakarzinoms . . . Chromosomale, molekulargenetische und epigenetische Veränderungen als Promotoren der Karzinogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Molekularpathologie lokaler Tumorprogression, Metastasierung und Androgenresistenz . . . . . . . Androgenresistenz durch strukturelle Veränderungen des Androgenrezeptors . . . . . . . Progression, Metastasierung und Symptomatik des Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lokale Progression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lymphogene und hämatogene Metastatsierung . Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Natürlicher Verlauf des Prostatakarzinoms . . . . . Früherkennung des Prostatakarzinoms . . . . . . . Prostataspezifisches-Antigen-(PSA-)basiertes Screening des Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . . Prostataspezifisches Antigen (PSA) zur Früherkennung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Digital rektale Untersuchung zur Früherkennung (DRE) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Transrektaler Ultraschall (TRUS) . . . . . . . . . . . . . Diagnostik des Prostatakarzinoms: Die TRUS-basierte Prostatabiopsie . . . . . . . . . . Stadien- und Prognosevorhersage des Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bildgebende Verfahren zur Stadienvorhersage . . . Therapie des Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Antihormonelle Therapie des Prostatakarzinoms . . Stadienadaptierte Therapie des klinisch lokalisierten Prostatakarzinoms . . . . . . . . . . . . . Nachsorge des Prostatakarzinoms nach kurativer Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1130 1130 1130 1130 1130 1130 1131 1131 1131 1132 1132 1132 1132 1133 1134

58.1.3 58.2 58.2.1 58.2.2 58.3 58.3.1 58.3.2 58.3.3 58.4 58.5 58.5.1 58.5.2 58.5.3 58.6 58.7 58.7.1 58.7.2 58.7.3 58.7.4 58.7.5

1134 1135 1135 1135 1135 1136 1136 1137 1137 1137 1137

58.7.6 58.8 58.9 58.9.1 58.9.2 58.9.3 58.9.4

58.9.5 58.9.6 58.10 58.10.1 58.10.2 58.10.3

1139 1139 1140 1141 1141 1143 1143 1145 1147 1150 1153 1155

58.10.4 58.10.5 58.10.6 58.11 58.11.1 58.11.2 58.11.3 58.11.4 58.11.5 58.11.6 58.11.7

58

Maligne Hodentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . 1156

58.1 58.1.1 58.1.2

T. Kegel, H.J. Schmoll Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1157 Häufigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1157 Inzidenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1157

58.11.8 58.12 58.13

Mortalität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . Exogene Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Endogene Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Carcinoma in situ (CIS), testikuläreintraepitheliale Neoplasie (TIN) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zytogenetik und Molekularbiologie . . . . . . . . . . Pathogenetisches Modell von Keimzelltumoren . . Prävention und Früherkennung . . . . . . . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologische Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . Pathohistologie und Immunhistologie . . . . . . . . Weitere pathologische Diagnostik . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren beim Seminom Stadium CS I . . . Prognosefaktoren beim Nichtseminom Stadium CS I Prognosefaktoren beim Nichtseminom Stadium CS II A/B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren beim fortgeschrittenen Seminom Prognose unter Primärtherapie bei fortgeschrittenem Stadium – Seminomatöser und nichtseminomatöser Keimzelltumor . . . . . . . Behandelnde Institution als Prognosefaktor . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Körperlicher Untersuchungsbefund . . . . . . . . . . Laborparameter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Apparative Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik einer testikulären intraepithelialen Neoplasie (TIN) im kontralateralen Hoden bzw. in beiden Hoden bei extragonadalem Keimzelltumor Spermiogramm, Spermadepot und Kontrazeption . Hormondiagnostik und Hormonersatztherapie . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Allgemeine Übersicht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chirurgische Therapie des Primärtumors . . . . . . . Diagnose und Behandlung der intratubulären Keimzellneoplasie (TIN/CIS) im kontralateralen Hoden bzw. in beiden Hoden bei extragonadalem Keimzelltumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadiengerechte Therapie des Seminoms . . . . . . . Stadiengerechte Therapie des Nichtseminoms . . . Patienten mit Seminom und Nichtseminom – Fortgeschrittene Erkrankung . . . . . . . . . . . . . . Therapie beim Keimzelltumorrezidiv . . . . . . . . . Salvagechemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Seminom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nichtseminom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hochdosischemotherapie als Rezidivtherapie . . . . Lokalisiertes Rezidiv im Bereich ehemals befallener Lymphknoten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Spätrezidiv (Rezidiv nach ≥2 Jahren nach Abschluss der primären Chemotherapie) . . . . . . . . . . . . . . Salvagechemotherapie nach Versagen der standarddosierten Second-Line-Salvagetherapie . Residualtumorresektion nach Salvagechemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Weitere Tumoren des Hodens . . . . . . . . . . . . .

1157 1158 1159 1160 1163 1163 1163 1163 1164 1164 1164 1166 1167 1167 1167 1170 1170 1170 1171

1171 1171 1171 1172 1172 1172 1172

1173 1173 1174 1174 1174 1174

1177 1178 1183 1188 1196 1196 1198 1198 1198 1199 1199 1199 1201 1201 1203

XXV Inhaltsverzeichnis – Teil 2: Spezieller Teil

58.13.1 58.13.2 58.13.3 58.13.4 58.13.5 58.13.6 58.13.7

Spermatozytisches Seminom . . . . . . . . . . . . . Leydig-Zell-Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sertoli-Zell-Tumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Karzinom des Rete testis . . . . . . . . . . . . . . . . Paratestikuläres Rhabdomyosarkom . . . . . . . . . Malignes Mesotheliom der Tunica vaginalis testis Primäre Hodenlymphome . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . .

1204 1204 1205 1205 1206 1208 1208 1210

60.9.3 60.9.4 60.9.5 60.9.6 60.9.7 60.10

59 59.1 59.2 59.3 59.4 59.5 59.6 59.7 59.7.1 59.7.2 59.7.3 59.8

Peniskarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1211 M.-O. Grimm, R. Ackermann Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . . . . Pathologie und Molekularbiologie . . . . . Prävention und Früherkennung . . . . . . . Stadieneinteilung und Prognosefaktoren Klinisches Erscheinungsbild, Diagnose und Differenzialdiagnose . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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1212 1212 1212 1213 1213

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. . . . . . .

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1214 1214 1215 1217 1217 1218 1219

VIII Tumoren der Luftwege und Lunge 60 60.1 60.2 60.2.1 60.2.2 60.3 60.3.1 60.3.2 60.4 60.5 60.6 60.6.1 60.6.2 60.6.3 60.7 60.7.1 60.7.2 60.8 60.8.1 60.8.2 60.8.3 60.8.4 60.8.5 60.9 60.9.1 60.9.2

Lungenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1223 M. Thomas, H. Dienemann, F.J.F. Herth, J. Debus Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . Exogene Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Endogene Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Molekularbiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klassifikation und Stadieneinteilung . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prävention und Früherkennung . . . . . . . . . . . Primärprävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prophylaxe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Screeninguntersuchungen zur Früherkennung . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . Allgemeine und spezifische Symptome . . . . . . . Paraneoplastische Syndrome . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Basisdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik zum Ausschluss von Fernmetastasen . Diagnostik zur Beurteilung der pulmonalen Funktionsreserven . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik zur Beurteilung der technischen Operabilität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik zur Beurteilung mediastinaler Lymphknotenmetastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1224 1224 1224 1225 1225 1225 1226 1228 1229 1230 1230 1230 1230 1230 1230 1231 1231 1231 1232

. 1232 . 1232 . . . .

1233 1233 1233 1234

61 61.1 61.2 61.3 61.3.1 61.3.2 61.4 61.5 61.6 61.7 61.8 61.9 61.9.1 61.9.2 61.10 61.11 61.11.1 61.11.2 61.11.3 61.11.4 61.11.5 61.12 61.12.1 61.12.2 61.12.3

Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Endoskopische Therapieverfahren . . . . . . . . . . . Stadienspezifische Therapie des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadienspezifische Therapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Palliative Therapiemaßnahmen beim kleinzelligen und nicht kleinzelligen Lungenkarzinom . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1237 1240

1247 1248 1249

Mesotheliom . . . . . . . . . . . . . . . . . W. Eberhardt, S. Korfee und T. Krbek Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . . Molekulare Biologie . . . . . . . . . . . . Chromosomale Aberrationen . . . . . . . Membranrezeptoren . . . . . . . . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . Prävention und Früherkennung . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Imaging-Methoden . . . . . . . . . . . . . Invasive Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . Differenzialdiagnose . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Medikamentöse Therapie . . . . . . . . . . Chirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . Multimodale Therapie . . . . . . . . . . . . Symptomatische Therapie . . . . . . . . . Seltene Mesotheliomformen . . . . . . . Peritoneales Mesotheliom . . . . . . . . . Perikardiales Mesotheliom . . . . . . . . . Mesotheliom der Tunica vaginalis testis . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1251 1251 1251 1251 1251 1252 1252 1254 1255 1255 1255 1255 1257 1258 1258 1258 1261 1262 1262 1263 1263 1263 1264 1264 1264

1241 1246

. . . . . . . 1250 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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IX Tumoren im Kopfund Halsbereich 62

Gehirntumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1267

62.1 62.2 62.2.1 62.2.2 62.3 62.4 62.5 62.5.1 62.5.2 62.5.3 62.5.4 62.5.5 62.5.6 62.6

J.-C. Tonn, O.D. Wiestler Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . Genetische Disposition . . . . . . . . . . Andere mögliche Risikofaktoren . . . . Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klassifikation und Stadieneinteilung . Astrozytäre Tumore . . . . . . . . . . . . . Oligodendrogliale Tumore . . . . . . . . Ependymale Tumore . . . . . . . . . . . . Plexuspapillome/Plexuskarzinome . . . PNET bzw. Medulloblastom . . . . . . . Tumore der Meningen . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . .

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1268 1268 1268 1269 1269 1270 1271 1272 1272 1274 1274 1274 1274 1275

XXVI

62.7 62.8 62.9 62.10 62.10.1 62.10.2 62.10.3 62.10.4 62.11

63 63.1 63.1.1 63.1.2 63.1.3 63.1.4 63.1.5 63.1.6 63.1.7 63.1.8 63.2 63.2.1 63.2.2 63.2.3

64

Inhaltsverzeichnis – Teil 2: Spezieller Teil

Klinische Symptomatik . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . Differenzialdiagnose . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . Neurochirurgie . . . . . . . . . . . Strahlentherapie . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . Spezielle Behandlungskonzepte Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . .

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64.10.2 64.10.3 64.10.4 64.10.5 64.10.6 64.10.7 64.10.8 64.10.9 64.11 64.12

Augentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1286 A.J. Mueller Intraokulare Melanome . . . . . . . . . . . . . . . . . Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologie und Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Differenzialdiagnose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Extraokulare Melanome im Augenbereich . . . . . Melanom der Bindehaut . . . . . . . . . . . . . . . . . Melanom des Lids . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Seltene andere Melanomlokalisationen im Augenbereich . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1287 1287 1288 1290 1290 1291 1291 1293 1296 1298 1298 1298 1298 1299

Tumoren im Kopf- und Halsbereich . . . . . . . . 1300

T. G. Wendt, F. Waldfahrer, H. Iro Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Inzidenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mortalität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . Pathogenese und Molekularbiologie . . . . . . . . Prävention und Früherkennung . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Primärtumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regionärer Lymphabfluss . . . . . . . . . . . . . . . . . Fernmetastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Behandlungsstrategien . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zytostatische Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . Kombination von Operation, Radiotherapie und zytostatischer Chemotherapie . . . . . . . . . . . 64.9.5 Kombination von Radiotherapie und zytostatischer Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64.9.6 Kombination von Radiotherapie und Antikörpern gegen epidermalen Wachstumsfaktor (EGF-Antikörper) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64.9.7 Radiosensitizer und Radioprotektoren . . . . . . . . 64.9.8 Chronische Therapiefolgen . . . . . . . . . . . . . . . . 64.9.9 Andere (alternative, neue) Therapieoptionen . . . . 64.9.10 Palliativtherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64.10 Organtumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64.10.1 Mundhöhlenkarzinome . . . . . . . . . . . . . . . . .

64.1 64.1.1 64.1.2 64.2 64.3 64.4 64.5 64.6 64.7 64.8 64.8.1 64.8.2 64.8.3 64.9 64.9.1 64.9.2 64.9.3 64.9.4

1275 1275 1276 1276 1276 1277 1277 1278 1283 1285

1301 1301 1301 1301 1304 1306 1306 1306 1310 1311 1311 1311 1312 1312 1312 1315 1316

Oropharynxkarzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . Nasopharynxkarzinome . . . . . . . . . . . . . . . . Hypopharynxkarzinome . . . . . . . . . . . . . . . . Larynxkarzinome, Trachealkarzinome . . . . . . . . Speicheldrüsenkarzinome . . . . . . . . . . . . . . . Tumoren von Nase und Nasennebenhöhlen . . . Lippenkarzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Karzinom bei unbekanntem Primärtumor (»carcinoma of unknown primary«, CUP-Syndrom) Nachsorge, Tumordokumentation . . . . . . . . . Supportivtherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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1320 1322 1324 1325 1328 1329 1331

. . . .

1332 1333 1333 1334

65

Schilddrüsenkarzinome . . . . . . . . . . . . . . . . 1335

65.1 65.2 65.2.1 65.2.2 65.3 65.3.1 65.3.2 65.4 65.4.1 65.5 65.6 65.6.1 65.6.2 65.7 65.7.1 65.8 65.8.1 65.8.2 65.8.3 65.9 65.9.1 65.9.2 65.9.3 65.9.4 65.9.5

G. Brabant Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . . Exogene Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . Genetische Prädisposition . . . . . . . . . Pathologie und Pathogenese . . . . . . . Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . Molekularbiologie . . . . . . . . . . . . . . Klassifikation und Stadieneinteilung . . TNM-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prävention und Früherkennung . . . . . Primärprävention . . . . . . . . . . . . . . . Früherkennung . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . Allgemeine und spezifische Symptome . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anamnese und klinische Untersuchung Labordiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . Bildgebende Verfahren . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Radiojodtherapie . . . . . . . . . . . . . . . Perkutane Strahlentherapie . . . . . . . . TSH-suppressive Therapie mit Thyroxin . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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1336 1336 1336 1336 1338 1338 1339 1340 1340 1341 1341 1341 1341 1341 1341 1342 1342 1342 1343 1344 1344 1345 1346 1346 1346 1348

X Tumoren der Knochen und Weichteile

1318

66

Osteosarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1351

1318

66.1 66.2 66.3 66.3.1 66.3.2 66.3.3 66.4 66.4.1 66.4.2

J. Ritter, G. Gosheger, S. Bielack Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Regelfall . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Genetische Prädisposition . . . . . . . . . . . . . . . . Exogene Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathogenese und Molekularbiologie . . . . . . . . Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumorgenetik und -molekularbiologie Genetische Keimbahnveränderungen . . . . . . . . . . . . . . . .

1318 1318 1319 1319 1319 1320 1320

1352 1352 1353 1353 1353 1353 1353 1353 1353

XXVII Inhaltsverzeichnis – Teil 2: Spezieller Teil

66.5 66.5.1 66.5.2 66.6 66.7 66.7.1 66.7.2 66.7.3 66.7.4 66.8 66.9 66.9.1 66.9.2 66.10 66.11 66.11.1 66.11.2 66.12 66.13 66.14 66.15 66.15.1 66.15.2 66.16

Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histopathologie bei Diagnosestellung . . . . . Histopathologie nach präoperativer Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . Bildgebende Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . Labordiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histopathologische Diagnosesicherung . . . . Differenzialdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie bei Osteosarkomen ohne erkennbare Metastasierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie bei metastasierter Erkrankung . . . . Prognostische Faktoren . . . . . . . . . . . . . . Histologische Subtypen und atypische Lokalisationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologische Subtypen . . . . . . . . . . . . . . . Osteosarkome an atypischen Lokalisationen . Sekundäre Osteosarkome . . . . . . . . . . . . . Osteosarkome älterer Patienten . . . . . . . . . Palliative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rehabilitation, Nachsorge und Spätfolgen . . Rehabilitation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Onkologische Nachsorge und Spätfolgen . . . Zukunftsperspektiven . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . 1354 . . . 1354 . . . . . . . . .

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1355 1355 1356 1356 1356 1358 1358 1359 1359

. . . 1359 . . . 1366 . . . 1367 . . . . . . . . . . .

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1367 1368 1368 1369 1369 1370 1370 1370 1370 1371 1371

67

Chondrosarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1372

67.1 67.2 67.3 67.4 67.4.1 67.4.2 67.5 67.6 67.7 67.8 67.9 67.9.1 67.9.2 67.9.3 67.9.4 67.10 67.11

J. Ritter, C. Hoffmann, G. Gosheger Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathogenese und Molekularbiologie . Genetische Keimbahnveränderungen . . Erworbene genetische Veränderungen . Histopathologie und Subtypen . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Differenzialdiagnostik . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chirurgische Therapie . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . Therapie sekundärer Chondrosarkome . Prognose und prognostische Faktoren Zukunftsperspektiven . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

68

Ewing-Familie von Tumoren . . . . . . . . . . . . . 1378

68.1 68.2 68.2.1 68.2.2 68.2.3 68.2.4 68.2.5 68.3 68.4

A. Zoubek, H. Kovar, H. Gadner Epidemiologie . . . . . . . . . Pathogenese . . . . . . . . . . Histogenese . . . . . . . . . . . Immunhistochemie . . . . . . Zytogenetik . . . . . . . . . . . Molekulargenetik . . . . . . . . Metastasierung . . . . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung . . . . . . .

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1373 1373 1373 1374 1374 1374 1374 1374 1375 1375 1376 1376 1376 1376 1376 1376 1377 1377

1379 1379 1379 1379 1379 1380 1381 1381 1382

68.5 68.6 68.7 68.7.1 68.7.2 68.7.3 68.7.4 68.7.5 68.7.6 68.7.7 68.8 68.9 68.9.1 68.9.2 68.9.3 68.9.4 68.9.5 68.10 68.11

Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Röntgen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Computertomografie . . . . . . . . . . . Magnetresonanztomografie . . . . . . . Szintigrafie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Positronenemissionstomografie (PET) . Knochenmarkpunktion . . . . . . . . . . Laboruntersuchungen . . . . . . . . . . . Differenzialdiagnose . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . Chirurgische Maßnahmen . . . . . . . . Metastatische Erkrankung . . . . . . . . Stammzelltransplantation . . . . . . . . Toxizität und Spätfolgen . . . . . . . . . Zukunftsperspektiven . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

69

Weichteilsarkome im Erwachsenenalter . . . . . 1392

69.1 69.2 69.3 69.4 69.5 69.6 69.7 69.8 69.9 69.10 69.11 69.11.1 69.11.2 69.11.3 69.11.4 69.12 69.13 69.14 69.14.1 69.14.2 69.14.3 69.14.4 69.14.5 69.14.6 69.14.7 69.14.8

70 70.1 70.1.1

70.1.2 70.1.3

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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M. Schlemmer, H. Sauer, C. Poremba, R.D. Issels Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Molekularpathologische Diagnostik und Differenzialdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik und Früherkennung . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Differenzialdiagnose . . . . . . . . . . . . . . . . . Behandlungskonzepte . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Metastasenchirurgie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Radiotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zytostatische Chemotherapie . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) . . . . Sonderfälle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Malignes Mesenchymom . . . . . . . . . . . . . . . Desmoplastischer kleinzelliger Rundzelltumor . Maligner Granularzelltumor (MGCT) . . . . . . . . Endometriales Stromasarkom (ESS) . . . . . . . . Karzinosarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cystosarcoma phylloides der Mamma . . . . . . . Desmoidtumoren (»aggressive Fibromatosen«) . Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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1382 1383 1383 1383 1384 1384 1385 1385 1385 1385 1385 1386 1386 1387 1388 1389 1389 1390 1391 1391

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1393 1393 1393 1393 1394

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1395 1397 1398 1398 1399 1399 1399 1399 1400 1400 1403 1403 1404 1404 1404 1404 1404 1404 1404 1404 1405 1405

Malignes Melanom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . T.K. Eigentler, C. Garbe Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Steigende Inzidenzraten des malignen Melanoms in Deutschland und bei weißen Bevölkerungen weltweit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stabilisierung der Mortalitätsraten des malignen Melanoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Epidemiologie des malignen Melanoms

. 1406 . 1407

. 1407 . 1408 . 1408

XXVIII Inhaltsverzeichnis – Teil 2: Spezieller Teil

70.1.4 70.2 70.2.1 70.2.2 70.2.3 70.3 70.3.1 70.3.2 70.3.3 70.3.4 70.3.5 70.3.6 70.4 70.4.1 70.4.2 70.4.3 70.4.4 70.4.5 70.4.6 70.5 70.5.1 70.5.2 70.6 70.6.1 70.6.2 70.6.3 70.6.4 70.6.5 70.7 70.7.1 70.7.2 70.7.3 70.7.4

Malignes Melanom in der Kindheit und im Jugendalter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . UV-Exposition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pigmentsystem und Melanomrisiko . . . . . . . . . Risikogruppen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . UV-Strahlung und Melanom . . . . . . . . . . . . . . Molekulare Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . Hereditäres Melanom . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sporadisches Melanom . . . . . . . . . . . . . . . . . Genetische Melanomklassifikation . . . . . . . . . . Zytogenetisch und biochemisch fassbare Alterationen im Rahmen der Transformation . . . Klassifikation – Klinisch-histologische Subtypen des Melanoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Melanoma in situ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Superfiziell spreitendes Melanom (SSM) . . . . . . Noduläres malignes Melanom (NMM) . . . . . . . . Lentigo-maligna-Melanom . . . . . . . . . . . . . . . Akrolentiginöses Melanom (ALM) . . . . . . . . . . Sonderformen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung und Prognose . . . . . . . . . . UICC/AJCC-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie primärer maligner Melanome . . . . . . . Therapie im Stadium der lokoregionären Metastasierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Adjuvante Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie im Stadium der Fernmetastasierung . . . Experimentelle Therapiestrategien . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anamnese und körperliche Untersuchung . . . . . Lymphknotensonografie . . . . . . . . . . . . . . . . Protein S100-β . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aktuelle Entwicklungen der bildgebenden Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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1409 1409 1409 1409 1410 1410 1410 1411 1414 1415 1415

. 1416 . . . . . . . . . . . .

1416 1416 1416 1417 1417 1418 1419 1419 1419 1421 1422 1422

. . . . . . . .

1424 1425 1428 1430 1433 1433 1433 1434

. 1434 . 1435

71

Nebennierentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1436

71.1 71.2 71.3 71.3.1 71.3.2 71.3.3 71.4 71.5 71.5.1 71.5.2 71.5.3 71.5.4 71.5.5 71.5.6 71.6 71.6.1 71.6.2 71.6.3

B. Niederle, K. Kaserer, A. Kurtaran, G. Heinz-Peer, H. Vierhapper Begriffsbestimmung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Häufigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Allgemeine Übersicht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumore der Nebennierenrinde . . . . . . . . . . . . . Tumore des Nebennierenmarks . . . . . . . . . . . . . Molekularpathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cushing-Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Primärer Aldosteronismus (Conn-Syndrom) . . . . . Androgen oder Östrogen produzierende Tumoren . Endokrin inaktive Nebennierentumore . . . . . . . . Nebennierenrindenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . Phäochromozytom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Biochemische (Funktions-) Diagnostik . . . . . . . . . Radiologische Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . Feinnadelaspirationszytologie (FNA) . . . . . . . . . .

1437 1437 1437 1437 1437 1438 1439 1440 1440 1441 1441 1441 1441 1441 1442 1442 1444 1446

71.6.4 71.6.5 71.7 71.7.1 71.7.2

Nuklearmedizinische Diagnostik . . . . . . Differenzialdiagnose . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Therapie . . . . . . . . . . . . . . . Medikamentöse bzw. adjuvante Therapie Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

72

Apudome: Neuroendokrine Tumoren des Gastrointestinaltrakts . . . . . . . . . . . . . . . 1459

72.1 72.2 72.3 72.4 72.4.1 72.4.2 72.4.3 72.5 72.6 72.7 72.8 72.8.1 72.8.2 72.8.3 72.8.4 72.8.5 72.8.6 72.8.7 72.8.8 72.8.9 72.9 72.9.1 72.9.2 72.10 72.10.1 72.10.2 72.10.3 72.10.4 72.10.5 72.11

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R. Arnold, B. Simon und R. Göke Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Molekulare Aberrationen . . . . . . . . . . . . . . . . . Hormonproduktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Wachstumsverhalten und Metastasierung . . . . . . Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klassifikation und Stadieneinteilung . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Insulinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Persistierende hyperinsulinämische Hypoglykämie des Kindesalters (PHHI) . . . . . . . . . . . . . . . . . . Gastrinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Karzinoidsyndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Glukagonom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VIPom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Somatostatinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumoren ohne hormonabhängige Symptomatik (funktionell nicht aktive endokrine Tumoren) . . . . MEN-1-Syndrom-assoziierte Tumoren . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Laborchemische Befunde . . . . . . . . . . . . . . . . . Bildgebende Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operative Maßnahmen in kurativer Absicht . . . . . Antiproliferative medikamentöse Therapie . . . . . . Interventionelle Strategien . . . . . . . . . . . . . . . . Symptomatische Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung der therapeutischen Strategien Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1447 1450 1452 1452 1457 1458

1460 1460 1461 1461 1461 1463 1463 1463 1464 1465 1465 1465 1466 1467 1467 1467 1467 1468 1468 1468 1468 1469 1470 1471 1471 1472 1474 1475 1476 1477 1477

XI Pädiatrische Tumoren 73

Neuroblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1481

73.1 73.2 73.3 73.3.1 73.3.2 73.3.3 73.3.4 73.4 73.4.1 73.4.2

B. Hero, H. Christiansen Epidemiologie . . . . . . . . . . . Histologie und Malignitätsgrad Ätiologie und Pathogenese . . . Biologische Verlaufsformen . . . Progression und Metastasierung Differenzierung . . . . . . . . . . . Regression . . . . . . . . . . . . . . Genetik und Molekularbiologie Genetische Prädisposition . . . . Genetische Aberrationen . . . . .

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1482 1482 1483 1483 1484 1484 1484 1485 1485 1486

XXIX Inhaltsverzeichnis – Teil 2: Spezieller Teil

73.4.3 73.4.4 73.5 73.6 73.7 73.8 73.9 73.9.1 73.9.2 73.9.3 73.9.4 73.10 73.10.1 73.10.2 73.10.3 73.10.4 73.10.5 73.11

74 74.1 74.2 74.3 74.3.1 74.3.2 74.4 74.4.1 74.4.2 74.5 74.6 74.7 74.8 74.8.1 74.8.2 74.8.3 74.9 74.9.1 74.9.2 74.9.3 74.9.4 74.9.5 74.9.6 74.9.7 74.9.8 74.10

Abnorme Genexpressionen . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Früherkennung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Symptome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bildgebende Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Knochenmarkdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumormarker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Differenzialdiagnose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Immuntherapie und weitere Therapieansätze . . . . Zusammenfassung des therapeutischen Vorgehens in den verschiedenen Krankheitsstadien . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1487 1488 1488 1489 1489 1491 1491 1491 1491 1492 1492 1492 1492 1492 1493 1493

75.6 75.7 75.8 75.8.1 75.8.2 75.8.3 75.8.4 75.8.5 75.9 75.9.1 75.9.2 75.9.3 75.9.4 75.10 75.11

1494 1495 1495

Prävention und Früherkennung . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Indirekte Ophthalmoskopie . . . . . . . . . . . . . . . Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pädiatrische Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . Bildgebende Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . Staging-Untersuchungen bei invasiver Erkrankung Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Enukleation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Lokale Therapiemaßnahmen . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Behandlung des Rezidivs . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Genetische Beratung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1517 1517 1517 1517 1518 1518 1518 1518 1519 1519 1519 1520 1521 1521 1522 1523

XII Hämatologische Neoplasien

Nephroblastom (Wilms-Tumor) . . . . . . . . . . . 1496 N. Graf Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Molekularbiologie und Genetik . . . . . . . . . . . . . Nephrogener Rest und Nephroblastomatose . . . . Pathologie und pathohistologische Klassifikation Histopathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathohistologische Klassifikation . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung und Prognosefaktoren . . . . . Prävention und Früherkennung . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sicherung der Primärdiagnose . . . . . . . . . . . . . Differenzialdiagnosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Verlaufsdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie der Nephroblastomatose . . . . . . . . . . . Therapie bilateraler Nephroblastome . . . . . . . . . Therapie von Erwachsenen mit einem Nephroblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie von Rezidiven . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung des therapeutischen Vorgehens in den verschiedenen Krankheitsstadien . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

76 1497 1497 1498 1498 1501 1501 1501 1501 1502 1503 1504 1504 1504 1505 1506 1507 1507 1508 1509 1511 1511 1511 1511 1512 1512 1513

75

Retinoblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1514

75.1 75.2 75.3 75.3.1 75.3.2 75.4 75.5

R. Wieland, D. Lohmann, A. Schüler, N. Bornfeld Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . . . . . . Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Molekulare Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . Molekularbiologie und Zytogenetik . . . . . . . Klassifikation und Stadieneinteilung . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . .

. . . . . . .

. . . . . . .

1515 1515 1515 1515 1515 1516 1516

76.1 76.1.1 76.1.2 76.2 76.3 76.3.1 76.3.2 76.3.3 76.4 76.4.1 76.4.2 76.4.3 76.4.4 76.5 76.5.1 76.5.2 76.5.3 76.5.4 76.5.5 76.6 76.6.1 76.6.2 76.6.3 76.6.4 76.6.5 76.6.6 76.6.7 76.6.8 76.7 76.7.1

Maligne Lymphome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1527 M. Dreyling, A. Neubauer, U. Kaiser, C. Wilhelm, L. Trümper, G. Ott, P. Möller Epidemiologie und Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histopathologische Klassifikation maligner Lymphome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Molekularbiologie maligner Lymphome . . . . . . Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Molekulare Onkologie maligner Lymphome . . . . . Molekulare Diagnostik maligner Lymphome . . . . . Klinik maligner Lymphome . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik von Lymphomen . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Verlaufskontrollen und Feststellen des Ansprechens Follikuläre Lymphome . . . . . . . . . . . . . . . . . . Histologie und Immunhistologie . . . . . . . . . . . . Molekularbiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rezidivtherapie, Therapie im Progress . . . . . . . . . Aggressive Non-Hodgkin-Lymphome . . . . . . . . Definition, Histopathologie und Klinik . . . . . . . . . Prognostische Faktoren bei aggressiven Lymphomen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapeutische Prinzipien . . . . . . . . . . . . . . . . Entwicklung der Chemotherapie bei aggressiven Lymphomen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie bei aggressiven Lymphomen . . . Hochdosistherapie und Stammzelltransplantation bei aggressiven Lymphomen . . . . . . . . . . . . . . Therapie älterer Patienten mit aggressiven Lymphomen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rezidivtherapie bei aggressiven Lymphomen . . . . Seltene Subentitäten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Differenzialtherapie histologisch definierter Lymphomsubtypen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1528 1528 1529 1532 1532 1532 1534 1536 1537 1537 1537 1539 1540 1541 1541 1541 1542 1542 1544 1545 1545 1546 1548 1548 1550 1551 1552 1554 1555 1555

XXX

76.7.2 76.7.3 76.7.4 76.7.5 76.7.6 76.7.7 76.7.8 76.7.9 76.8 76.8.1 76.8.2 76.8.3 76.8.4 76.8.5 76.8.6 76.8.7 76.9 76.9.1

77 77.1 77.2 77.2.1 77.2.2 77.2.3 77.2.4 77.3 77.4 77.5 77.5.1 77.5.2 77.6 77.7 77.8 77.9 77.9.1 77.9.2 77.9.3 77.9.4 77.9.5 77.9.6 77.9.7 77.10 77.11

Inhaltsverzeichnis – Teil 2: Spezieller Teil

Mantelzelllymphome . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sehr aggressive Lymphome . . . . . . . . . . . . . . Periphere T-Zell- und T/NK-Zell Lymphome . . . . Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL) und periphere T-Zell-Lymphome (NOS) . . . . . . . Großzellige anaplastische Lymphome (ALCL) . . . Primär mediastinales großzelliges Lymphom . . . Marginalzonenlymphome . . . . . . . . . . . . . . . Marginalzonenlymphome des Lymphknoten . . . Primär extranodale Lymphome . . . . . . . . . . . Extranodale Marginalzonenlymphome (MALT-Lymphome) – Pathologie . . . . . . . . . . . Marginalzonenlymphome vom MALT-Typ außerhalb des Magens . . . . . . . . . . . . . . . . . Primäre ZNS-Lymphome (PCNSL) . . . . . . . . . . . Lymphome des Gesichtsschädels und der Nasennebenhöhlen (früher: Kopf-Hals-Lymphome) . . . Primäre Hodenlymphome . . . . . . . . . . . . . . . Lymphome des Knochens . . . . . . . . . . . . . . . Weitere extranodale Manifestationen . . . . . . . . Radioimmuntherapie bei Lymphomen . . . . . . Grundlagen der Radioimmuntherapie . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 1555 . 1557 . 1559 . . . . . .

1561 1561 1562 1563 1564 1565

. 1565 . 1568 . 1569 . . . . . . .

1570 1570 1570 1571 1571 1571 1574

Hodgkin-Lymphom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1575 B. Klimm, M. Sieber, V. Diehl Definition und Epidemiologie . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . Klonale Abstammung der H-RS-Zellen von Keimzentrums-B-Zellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bedeutung von EBV für die Transformation der H-RS-Zelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Potenzielle molekulare Mechanismen der Transformation von (EBV-negativen) H-RS-Zellen . Bedeutung der T-Zell-Infiltration im befallenen Hodgkin-Lymphknoten . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klassifikation und Stadieneinteilung . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Risikogruppen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognose des Rezidivs . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Differenzialdiagnose . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kombinierte Chemo- und Radiotherapie . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Frühes Risikostadium . . . . . . . . . . . . . . . . . . Intermediäres Risikostadium . . . . . . . . . . . . . . Fortgeschrittenes Risikostadium . . . . . . . . . . . Behandlung des Rezidivs . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 1576 . 1576 . 1576 . 1577 . 1577 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1578 1578 1579 1579 1580 1580 1581 1581 1582 1582 1582 1582 1582 1584 1584 1585 1586 1587 1588 1589

78

Multiples Myelom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1590

78.1 78.2 78.3

H. Goldschmidt Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1591 Ätiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1591 Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1591

78.3.1 78.3.2 78.3.3 78.3.4 78.3.5 78.3.6 78.3.7 78.3.8 78.4 78.5 78.6 78.6.1 78.6.2 78.6.3 78.6.4 78.6.5 78.6.6 78.7 78.7.1 78.7.2 78.7.3 78.7.4 78.8 78.8.1 78.8.2 78.8.3 78.8.4 78.9 78.9.1 78.9.2 78.9.3 78.9.4 78.9.5 78.9.6

»Stammzelle« des Multiplen Myeloms . . . . . . . . Chromosomale Veränderungen . . . . . . . . . . . . Veränderung der Genexpression . . . . . . . . . . . Mutationen in Wachstumsfaktor-Signaltransduktionswegen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Wachstumsfaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Knochendestruktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . Angiogeneseinduktion . . . . . . . . . . . . . . . . . Gegenwärtiges pathogenetisches Modell . . . . . Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . Knochenschmerzen und pathologische Frakturen Anämie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Niereninsuffizienz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hyperkalzämie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Weitere Symptome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Laboruntersuchungen . . . . . . . . . . . . . . . . . Knochenmarkdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . Apparative Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnosesicherung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Differenzialdiagnose . . . . . . . . . . . . . . . . . . Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz und »smoldering Multiples Myelom« . Solitäres Plasmozytom . . . . . . . . . . . . . . . . . Primär systemische Amyloidose . . . . . . . . . . . . Monoklonale Gammopathie anderer Ätiologie . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapieindikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . Induktions- und Hochdosistherapie . . . . . . . . . Erhaltungstherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Behandlung des rezidivierten bzw. refraktären Multiplen Myeloms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Supportive Therapien . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie von Komplikationen . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 1591 . 1592 . 1592 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1593 1593 1593 1593 1593 1594 1594 1595 1595 1596 1596 1596 1596 1596 1596 1596 1597 1598 1598 1598

. . . . . . . .

1599 1599 1600 1600 1601 1601 1601 1605

. . . .

1605 1606 1606 1607

79

Myelodysplastische Syndrome . . . . . . . . . . . 1608

79.1 79.2 79.3 79.3.1 79.3.2 79.3.3 79.4 79.4.1 79.4.2 79.5 79.5.1 79.5.2 79.5.3 79.6 79.7 79.8 79.9 79.10 79.10.1 79.10.2

A. Ganser, F. Thol Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . Pathologie und Pathogenese . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Molekularbiologie . . . . . . . . . . . . . Genetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klassifikation und Stadieneinteilung . FAB-Klassifikation/WHO-Klassifikation . Sonderformen des MDS . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . Prognostische Scoring-Systeme . . . . . Prognosefaktoren bei der CMML . . . . Prognosefaktoren bei kindlichen MDS . Prävention und Früherkennung . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Differenzialdiagnose . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Supportive Maßnahmen . . . . . . . . . Hormontherapie . . . . . . . . . . . . . .

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1609 1609 1611 1611 1613 1614 1615 1615 1617 1618 1620 1621 1621 1622 1622 1622 1623 1624 1624 1625

XXXI Inhaltsverzeichnis – Teil 2: Spezieller Teil

79.10.3 79.10.4 79.10.5 79.10.6 79.10.7 79.10.8 79.10.9 79.10.10 79.11

80 80.1 80.1.1 80.1.2 80.1.3 80.1.4 80.1.5 80.1.6 80.2 80.2.1 80.2.2 80.3 80.4 80.4.1 80.4.2 80.5 80.5.1 80.5.2 80.5.3 80.5.4 80.5.5 80.5.6 80.5.7 80.6 80.7 80.7.1 80.7.2 80.7.3 80.7.4 80.7.5 80.7.6 80.8 80.8.1 80.8.2 80.8.3 80.8.4 80.9 80.10 80.11

Differenzierungsinduktoren . . . . . . . . . . . . Interferone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hämatopoetische Wachstumsfaktoren . . . . . Antiapoptotische und immunmodulatorische Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Niedrigdosierte Chemotherapie . . . . . . . . . Standardchemotherapie . . . . . . . . . . . . . . Allogene Knochenmark- und Stammzelltransplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Autologe Stammzelltransplantation . . . . . . . Therapie des älteren Patienten . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . 1625 . . . 1626 . . . 1626 . . . 1626 . . . 1627 . . . 1628 . . . .

. . . .

. . . .

1630 1632 1633 1635

Akute myeloische Leukämie . . . . . . . . . . . . . 1636 C. Buske, K. Spiekermann, J. Braess, W. Hiddemann Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . Alkylanzien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Topoisomerase-II-Inhibitoren . . . . . . . . . . . . . Hochdosistherapie mit autologer Knochenmarkoder Stammzelltransplantation . . . . . . . . . . . . Bestrahlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Benzol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kongenitale Erkrankungen der Hämatopoese . . . Genetische Veränderungen . . . . . . . . . . . . . AML mit aberrantem Karyotyp . . . . . . . . . . . . AML ohne Nachweis von Karyotypanomalien . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . FAB-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . WHO-Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zytogenetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Alter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sekundäre Genese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Leukozytenzahl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Immunphänotyp . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Überexpression des MDR1-Gens . . . . . . . . . . . Prognose im Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Differenzialdiagnose . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Generelle Therapiestrategie . . . . . . . . . . . . . . Induktionstherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie in Remission . . . . . . . . . . . . . . . . . . Knochenmark- und Stammzelltransplantation . . Therapie der akuten Promyelozytenleukämie . . . Supportive Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie älterer Patienten . . . . . . . . . . . . . . . Supportive oder antileukämische Therapie . . . . Intensität der Induktionstherapie . . . . . . . . . . . Alternativen zu Daunorubicin . . . . . . . . . . . . . Supportiver Einsatz hämatopoetischer Wachstumsfaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Rezidivtherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Neue Therapieansätze . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. 1637 . 1637 . 1638 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1638 1638 1638 1638 1639 1639 1645 1646 1647 1647 1650 1650 1650 1657 1657 1657 1658 1658 1658 1658 1659 1659 1659 1661 1661 1665 1667 1667 1667 1668 1668

. . . . .

1668 1669 1670 1671 1671

81

81.1 81.2 81.2.1 81.2.2 81.3 81.3.1 81.3.2 81.3.3 81.3.4 81.4 81.5 81.5.1 81.5.2 81.5.3 81.6 81.7 81.8 81.8.1 81.8.2 81.8.3 81.8.4 81.8.5 81.9 81.10 81.10.1 81.10.2 81.10.3 81.10.4 81.10.5 81.10.6 81.10.7 81.10.8 81.10.9 81.10.10 81.10.11 81.10.12

81.10.13 81.10.14 81.10.15 81.11

Akute Iymphatische Leukämie bei Erwachsenen und Kindern . . . . . . . . . . . . 1672 D. Hoelzer, M. Schrappe, N. Gökbuget Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . Genetische Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Exogene Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Quantitative Veränderungen durch Translokationen Qualitative Veränderungen durch Translokationen . Mutationen von Tumorsuppressorgenen . . . . . . . Genexpressionsanalysen . . . . . . . . . . . . . . . . . Klassifikation und Stadieneinteilung . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Immunphänotyp . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zytogenetik und Molekulargenetik . . . . . . . . . . . Therapieansprechen und »minimal residual disease« . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prävention, Früherkennung . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Differenzialblutbild und Laborwerte . . . . . . . . . . Knochenmarkuntersuchung . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostische Spezialuntersuchungen . . . . . . . . Lumbalpunktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Weitere diagnostische Maßnahmen . . . . . . . . . . Differenzialdiagnose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Allgemeine Maßnahmen . . . . . . . . . . . . . . . . . Blutungs- und Infektionsprophylaxe . . . . . . . . . . Wachstumsfaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Hochdosistherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Knochenmarktransplantation (KMT) und periphere Stammzelltransplantation (PBSZT) . . . . Therapiekonzept der GMALL-Studie 07/2003 für B-Vorläufer und T-ALL . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie der Ph/BCR-ABL-positiven ALL in den GMALL-Studien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie der B-ALL in der GMALL-B-ALL/ NHL-Studie 2002 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapiekonzept der ALL im Kindesalter . . . . . . . Evaluation minimaler Resterkrankung: Basis für neuartige Risikodefinition und innovative Therapieplanung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie des älteren Patienten . . . . . . . . . . . . . Therapie bei Patienten mit refraktärer ALL oder Rezidiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zusammenfassung des therapeutischen Vorgehens bei ALL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1673 1673 1673 1674 1674 1675 1675 1676 1677 1677 1678 1678 1679 1681 1682 1682 1683 1683 1683 1683 1685 1686 1686 1686 1687 1687 1687 1687 1690 1690 1691 1693 1695 1695 1696

1697 1697 1699 1700 1700 1702

82

Chronische myeloische Leukämie . . . . . . . . . 1703

82.1 82.2 82.3 82.3.1 82.3.2

R. Hehlmann, A. Hochhaus Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . Pathogenese und Molekulargenetik Philadelphia-Chromosom . . . . . . . Phänotypen der CML . . . . . . . . . .

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1704 1704 1704 1704 1705

XXXII

82.3.3 82.3.4 82.3.5 82.4 82.5 82.6 82.7 82.8 82.8.1 82.8.2 82.8.3 82.8.4 82.9 82.10 82.10.1 82.10.2 82.10.3 82.10.4 82.10.5 82.10.6 82.10.7 82.10.8 82.11

83 83.1 83.2 83.3 83.3.1 83.3.2 83.3.3 83.3.4 83.4 83.5 83.6 83.6.1 83.6.2 83.7 83.7.1 83.7.2 83.8 83.8.1 83.8.2 83.8.3 83.8.4 83.8.5 83.9 83.9.1 83.9.2 83.10 83.10.1 83.10.2 83.10.3 83.10.4 83.10.5

Inhaltsverzeichnis – Teil 2: Spezieller Teil

Signaltransduktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zellbiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Molekulare und zelluläre Ereignisse bei der Krankheitstransformation . . . . . . . . . . . . . . . . Stadieneinteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognose und Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . Prävention und Früherkennung . . . . . . . . . . . . Symptome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Befunde und Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . Blutbild und laborchemische Befunde . . . . . . . . Knochenmarkbefunde . . . . . . . . . . . . . . . . . . Zytogenetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Molekularbiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Differenzialdiagnose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Allgemeine Prinzipien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Medikamentöse Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . Allogene Stammzelltransplantation (SZT) . . . . . . Evidenzbasierte Leitlinien zur Therapie der CML . . Standardisierung des molekularen Monitoring . . . Therapie der späteren Stadien und spezieller Probleme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ph-negative und BCR-ABL-negative CML . . . . . . . Zusammenfassung des therapeutischen Vorgehens Verlaufskontrolle und Nachsorge . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1705 1706 1706 1707 1708 1708 1708 1709 1709 1709 1710 1710 1710 1711 1711 1712 1716 1717 1718 1718 1719 1719 1719 1721

Chronische lymphatische Leukämie . . . . . . . . 1722 B. Emmerich, R. Schmidmaier Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Ätiologie und Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Art und Funktion der Ursprungszelle . . . . . . . . . Zytogenetik, Onkogene und Tumorsuppressorgene Molekulare Alterationen von B-CLL-Zellen . . . . . . Art und Entstehung der Immundefizienz und der Autoimmunität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klassifikation und Stadieneinteilung . . . . . . . . . Prognosefaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prävention und Früherkennung . . . . . . . . . . . . Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Früherkennung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Symptomatik . . . . . . . . . . . . . . . . . . Natürlicher Krankheitsverlauf . . . . . . . . . . . . . . Komplikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostische Kriterien . . . . . . . . . . . . . . . . . . Blutbild und Bestimmung des Immunphänotyps . . Immunphänotypisches Scoring-System und Lymphknotenhistologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Untersuchung des Knochenmarks . . . . . . . . . . . Klinische, bildgebende und Laboruntersuchungen Differenzialdiagnose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Andere B-Zell-Neoplasien . . . . . . . . . . . . . . . . . Andere T-Zell-Neoplasien . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapieziele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapiebeurteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapieindikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie der frühen Stadien . . . . . . . . . . . . . . . Therapie der fortgeschrittenen Stadien . . . . . . . .

1723 1723 1723 1723 1724 1725

83.10.6 83.11 83.12 83.12.1

Zusammenfassung des therapeutischen Vorgehens Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sonderformen der CLL . . . . . . . . . . . . . . . . . . Leukämie der großen granulierten Lymphozyten (T-LGL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83.12.2 Prolymphozytenleukämie (PLL) . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

84 84.1 84.1.1 84.1.2 84.2 84.2.1 84.2.2 84.2.3 84.2.4 84.3 84.3.1 84.3.2 84.3.3 84.3.4 84.4 84.4.1 84.4.2 84.4.3 84.4.4 84.5 84.5.1 84.5.2 84.5.3 84.5.4 84.6 84.6.1 84.6.2 84.6.3 84.6.4

1739 1741 1741 1741 1741 1742

Myeloproliferative Syndrome . . . . . . . . . . . . 1743 N. Gattermann Definition und Grundlagen . . . . . . . . . Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Aktueller Fortschritt bei der Aufklärung der Pathogenese . . . . . . . . . . . . . . . . Polycythaemia vera (PV) . . . . . . . . . . . Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Befunde . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Essenzielle Thrombozythämie . . . . . . . Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Befunde . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Idiopatische Myelofibrose (IMF) . . . . . . Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Befunde . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chronische Neutrophilenleukämie (CNL) Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Befunde . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chronische eosinophile Leukämie (CEL) bzw. hypereosinophiles Syndrom (HES) . Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Befunde . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . 1744 . . . . . . 1744 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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1744 1746 1746 1746 1747 1748 1750 1750 1751 1752 1752 1755 1755 1755 1756 1756 1760 1760 1761 1761 1761

. . . . . .

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1762 1762 1762 1763 1764 1766

1726 1726 1727 1727 1727 1727 1728 1728 1728 1728 1728 1728

85

Tumoren bei immunsupprimierten Patienten . 1769

1729 1729 1729 1730 1730 1730 1730 1730 1731 1731 1732 1732

85.1 85.1.1 85.1.2 85.1.3 85.2 85.2.1 85.2.2 85.3 85.3.1 85.3.2 85.3.3 85.4

U. Jäger Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Kongenitale Immundefizienzsyndrome . . . . latrogene Immundefizienz . . . . . . . . . . . . Patienten mit HIV-Infektion . . . . . . . . . . . . Ätiologie, Pathogenese und Risikofaktoren Ätiologie und Pathogenese . . . . . . . . . . . Risikofaktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologie und Molekularbiologie . . . . . . Lokalisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . PT-LPD und HIV-Lymphome . . . . . . . . . . . Molekularbiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . Prävention . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

XIII Sonstige Tumoren

. . . . . . . . . . . .

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1770 1770 1770 1771 1771 1771 1772 1773 1773 1773 1773 1773

XXXIII Inhaltsverzeichnis – Teil 2: Spezieller Teil

85.5 85.6 85.7 85.7.1 85.7.2 85.7.3 85.7.4 85.8

85.9

86

86.1 86.2 86.3 86.4 86.5 86.6 86.6.1 86.6.2 86.7 86.7.1 86.7.2 86.8 86.8.1

86.8.2 86.8.3 86.8.4

Stadieneinteilung und Prognosefaktoren . . Differenzialdiagnose . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Operation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Strahlentherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Chemotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Immunologische Therapieansätze bei PT-LPD . Zusammenfassung des therapeutischen Vorgehens in den verschiedenen Krankheitsstadien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nachsorge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . .

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1774 1774 1775 1775 1775 1775 1775

. . . 1776 . . . 1776 . . . 1777

Krebserkrankungen mit unbekanntem Primärtumor (CUP) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1778 E. Weidmann, E. Jäger Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Epidemiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Biologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prognose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Klinische Präsentation . . . . . . . . . . . . . . . . Generelle klinische Charakteristika bei Krebserkrankungen mit unbekanntem Primärtumor . Klinische Charakteristika bei Subgruppen von CUP-Syndromen . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Grundlagen bzw. Basisdiagnostik . . . . . . . . . . Weiterführende Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Therapie der undifferenzierten Karzinome und der wenig differenzierten Adenokarzinome mit unbekanntem Primärtumor . . . . . . . . . . . Therapie der Plattenepithelkarzinome mit unbekanntem Primärtumor . . . . . . . . . . . Therapie der neuroendokrinen Karzinome mit unbekanntem Primärtumor . . . . . . . . . . . Therapie weiterer, prognostisch relevanter Subgruppen von Karzinomen mit unbekanntem Primärtumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . .

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1779 1779 1779 1780 1781 1782

. . 1782 . . . . .

. . . . .

1783 1784 1784 1785 1787

. . 1787 . . 1788 . . 1789

. . 1789 . . 1790

Stichwortverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1791

XXXV

Autorenverzeichnis Ackermann, Rolf, Prof. Dr. med.

Berdel, Wolfgang E., Prof. Dr. med.

Büchler, Markus, Prof. Dr. med.

Universität Düsseldorf Urologische Klinik Moorenstraße 5 D-40225 Düsseldorf

Universitätsklinikum Münster Med. Klinik und Poliklinik, Innere Medizin A Albert-Schweitzer-Straße 33 D-48129 Münster

Arnold, Rudolf R., Prof. Dr. med. em.

Berger, Winfried, Dr. med.

Universitätsklinikum Heidelberg Chirurgische Klinik Klinik für Allgemein-, Viszeralund Transplantationschirurgie Im Neuenheimer Feld 110 D-69120 Heidelberg

Philipps-Universität Zentrum Innere Medizin Baldinger Straße D-35043 Marburg

Marienhospital Altenessen Medizinische Klinik I und Klinik für Hämatologie und Internistische Onkologie Hospitalstraße 24 D-45329 Essen

Augustin, Hellmut G., Prof. Dr. med. vet. Medizinische Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg und Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg Gemeinsamer Forschungsbereich Vaskuläre Biologie Im Neuenheimer Feld 280 D-69120 Heidelberg

Aulitzky, Walter Erich, Prof. Dr. med. Robert-Bosch-Krankenhaus Zentrum für Innere Medizin, Innere Abt. 2 Postfach 50 11 20 D-70341 Stuttgart

Barth, Jürgen Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH Medizinische Klinik IV Klinikstraße 36 D-35392 Gießen

Bartram, Claus R., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Heidelberg Institut für Humangenetik Im Neuenheimer Feld 366 D-69120 Heidelberg

Bielack, Stefan, Prof. Dr. med. Klinikum Stuttgart, Olgahospital Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Pädiatrie 5 Bismarckstraße 8 D-70176 Stuttgart

Blum, Hubert, Prof. Dr. Dr. mult. h. c. Universitätsklinikum Freiburg Abt. Innere Medizin II Hugstetter Straße 55 D-79106 Freiburg

Böck, Stefan, Dr. med. Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern Medizinische Klinik und Poliklinik III Marchioninistraße 15 D-81377 München

Bornfeld, Norbert, Prof. Dr. med. Universitätklinikum Essen Zentrum für Augenheilkunde Hufelandstraße 55 D-45122 Essen

Hagenbreite 15 D-37124 Rosdorf

Beck, Joachim, Dr. med.

Braess, Jan, Priv.-Doz. Dr. med.

Johannes-Gutenberg-Universität Mainz III. Medizinische Klinik Langenbeckstraße 1 D-55130 Mainz

Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern Medizinische Klinik und Poliklinik III Marchioninistraße 15 D-81377 München

Becker, Nikolaus, Prof. Dr. habil. Deutsches Krebsforschungszentrum Abt. Krebsepidemiologie Im Neuenheimer Feld 280 D-69120 Heidelberg

Vivantes Klinikum Neukölln Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie Rudower Straße 48 D-12351 Berlin

Bursch, Wilfried, Prof. Dr. rer. nat. Klinik für Innere Medizin 1 Medizinische Universität Wien Institut für Krebsforschung Borschkegasse 8a A-1090 Wien

Buske, Christian, Prof. Dr. med. CCCU und Universitätsklinikum Ulm Institut für Experimentelle Tumorforschung Albert-Einstein-Allee 11 D-89081 Ulm

Christian, Sven, Dr. rer. nat. Medizinische Fakultät Mannheim, Universität Heidelberg und Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg Gemeinsamer Forschungsbereich Vaskuläre Biologie Im Neuenheimer Feld 280 D-69120 Heidelberg

Christiansen, Holger, Prof. Dr. med. Brabant, Georg, Prof. Dr. med. The Christie, Manchester Dept. of Endocrinology Wilmslow Rd M20 4BX Manchester, UK

Bautz, Michael T., Dipl.-Psych.

Büschel, Gerd, Dr. med.

Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder und Jugendliche Abteilung für Kinder-Onkologie, -Hämatologie und -Hämostaseologie Liebigstraße 20a D-04103 Leipzig

Claussen, Claus D., Prof. Dr. med. Universität Tübingen Abt. für Diagnostische und Interventionelle Radiologie Hoppe-Seyler-Straße 3 D-72076 Tübingen

XXXVI Autorenverzeichnis

Combs, Stephanie E., Dr. med.

Eberhardt, Wilfried, Dr. med.

Fulda, Simone, Prof. Dr. med.

Radiologische Universitätsklinik Abteilung RadioOnkologie und Strahlentherapie Im Neuenheimer Feld 400 D-69120 Heidelberg

Universitätsklinikum Essen Klinik für Innere Medizin, Tumorforschung Hufelandstraße 55 D-45122 Essen

Universitätsklinik für Kinder und Jugendmedizin Eythstraße 24 D-89075 Ulm

Eigentler, Thomas, Dr. med.

Gadner, Helmut, Prof. Dr. med.

Universitäts-Hautklinik Universitätsklinikum Tübingen Liebermeisterstraße 25 D-72076 Tübingen

Children’s Cancer Research Institute St. Anna-Kinderspital Kinderspitalgasse 6 A-1090 Wien

Emmerich, Berthold, Prof. Dr. med.

Ganser, Arnold, Prof. Dr. med.

Klinikum Innenstadt Abt. Hämatologie/Onkologie Kliniken der Universität München Ziemssenstraße 1 D-80336 München

Medizinische Hochschule Hannover Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie Onkologie und Stammzelltransplantation Carl-Neuberg-Straße 1 D-30625 Hannover

Ensink, Franz Bernhard M., Dr. med.

Garbe, Claus, Prof. Dr. med.

Universitätsmedizin Göttingen Ressort Krankenversorgung/ Geschäftsbereich 2-2 Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen

Universitäts-Hautklinik Universitätsklinikum Tübingen Liebermeisterstraße 25 D-72076 Tübingen

Creutzig, Ursula, Prof. Dr. med. Universitäts-Kinderklinik Pädiatrische Hämatologie/Onkologie Koordination KPOH – Hannover Albert-Schweitzer-Straße 33 D-48129 Münster

Debatin, Klaus-Michael, Prof. Dr. med. Universitätsklinik für Kinder und Jugendmedizin Eythstraße 24 D-89075 Ulm

Debus, Jürgen, Prof. Dr. med. Radiologische Universitätsklinik Abteilung RadioOnkologie und Strahlentherapie Im Neuenheimer Feld 400 D-69120 Heidelberg

Dennert, Gabriele, Dr. med. Medizinische Klinik 5 Klinikum Nürnberg Nord Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie Prof.-Ernst-Nathan-Straße 1 D-90419 Nürnberg

Gätje, Regine, Prof. Dr. med. Feuring-Buske, Michaela, Priv.-Doz. Dr. med. Universitätsklinikum Ulm Klinik für Innere Medizin III Albert-Einstein-Allee 23 D-89081 Ulm

Fischer, Thomas, Prof. Dr. med. Derigs, Hans Günter, Priv.-Doz. Dr. med. Städtische Klinik Frankfurt Hoechst Klinik für Innere Medizin, Abt. III Gotenstraße 6-8 D-65929 Frankfurt/Main

Universitätsklinikum Magdeburg Zentrum für Innere Medizin Klinik für Hämatologie/Onkologie Leipziger Straße 44 D-39120 Magdeburg

Diehl, Volker, Prof. Dr. med.

Fleckenstein, Bernhard, Prof. Dr. med.

Universitätsklinikum Köln, Haus LebensWert Klinik I für Innere Medizin Kerpener Straße 62 D-50937 Köln

Universitätsklinikum Erlangen Institut für Klinische und Molekulare Virologie Schloßgarten 4 D-91054 Erlangen

Dienemann, Hendrik, Kap. 60 Thoraxklinik am Universitätsklinikum Heidelberg Amalienstraße 5 D-69126 Heidelberg

Friedl, Waltraut, Dr. sc. hum. Universitätsklinikum Bonn Institut für Humangenetik Sigmund-Freud-Straße 25 D-53105 Bonn

Dreyling, Martin, Prof. Dr. med. Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern Medizinische Klinik und Poliklinik III Marchioninistraße 15 D-81377 München

Klinikum der J.W. Goethe-Universität Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe Theodor-Stern-Kai-7 D-60590 Frankfurt

Gattermann, Norbert, Prof. Dr. med. Heinrich-Heine-Universität Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie Moorenstraße 5 D-40225 Düsseldorf

Geley, Stephan, Prof. Dr. med. Medizinische Universität Innsbruck Biozentrum, Sektion für Molekulare Pathophysiologie Fritz-Pregl-Straße 3 A-6020 Innsbruck

Georg, Dietmar, Univ.-Prof. Dipl.-Ing. Dr. Medizinische Universität Wien, Allgemeines Krankenhaus Wien Universitätsklinik für Strahlentherapie Währinger-Gürtel 18–20 A-1090 Wien

Gerber, Wolf-Dieter, Prof. Dr. Friess, Helmut, Prof. Dr. med. Technische Universität München Chirurgische Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar Ismaninger Straße 22 D-81675 München

Institut für Medizinische Psychologie und Medizinische Soziologie Diesterwegstraße 10–12 D-24113 Kiel

XXXVII Autorenverzeichnis

Gökbuget, Nicola, Dr. med.

Grassmann, Ralph, Prof. Dr. rer.nat.

Havers, Werner, Prof. Dr. med.

Klinikum der Goethe-Universität Medizinische Klinik II, Hämatologie/ Onkologie Theodor-Stern-Kai 7 D-60596 Frankfurt

Universitätsklinikum Erlangen Institut für Klinische und Molekulare Virologie Schloßgarten 4 D-91054 Erlangen

Universitätsklinikum Essen Abt. für Pädiatrische Hämatologie Onkologie und Endokrinologie Zentrum für Kinderheilkunde Hufelandstraße 55 D-45122 Essen

Göke, Burkhard, Prof. Dr. med.

Grimm, Marc-Oliver, Priv.-Doz. Dr. med.

Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern Medizinische Klinik und Poliklinik II Marchioninistraße 15 D-81377 München

Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden Urologische Klinik und Poliklinik Fetscherstraße 74 D-01307 Dresden

Göke, Rüdiger, Prof. Dr. med.

Grischke, Eva-Maria, Prof. Dr. med.

Gemeinschaftspraxis Innere Medizin/Diabetologie Dietersdorfer Weg 2 D-35043 Marburg

Universitäts-Frauenklinik Tübingen Calwerstraße 7 D-72076 Tübingen

Haese, Alexander, Priv.-Doz. Dr. med. Goldschmidt, Hartmut, Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Heidelberg und Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Sektion Multiples Myelom Medizinische Klinik, Innere Medizin V Im Neuenheimer Feld 410 D-69120 Heidelberg

Gosheger, Georg, Prof. Dr. med. Klinik und Poliklinik für Allgemeine Orthopädie Albert-Schweitzer-Straße 33 D-48149 Münster

Grabenauer, Gerhard, Dr. med. Universitätsklinikum Erlangen Universitäts-Strahlenklinik Universitätsstraße 27 D-91054 Erlangen

Graefen, Markus, Prof. Dr. med. Universitätsklinikum HamburgEppendorf (UKE) Martini-Klinik, Prostatakrebszentrum Martinistraße 52 D-20246 Hamburg

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) Martini-Klinik, Prostatakrebszentrum Martinistraße 52 D-20246 Hamburg

Hahn, Stephan, Prof. Dr. med. Ruhr-Universität Bochum, Zentrum für Klinische Forschung (ZKF) Molekulare Gastroenterologische Onkologie Universitätsstraße 150 44780 Bochum

Hallek, Michael, Prof. Dr. med. Universität zu Köln Klinik I für Innere Medizin Kerpener Straße 62 D-50937 Köln

Handl-Zeller, Leonore, Univ.-Prof. Dr. med. Medizinische Universität Wien, Allgemeines Krankenhaus Wien Universitätsklinik für Strahlentherapie Währinger-Gürtel 18–20 A-1090 Wien

Hehlmann, Rüdiger, Prof. Dr. med. Medizinische Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg III. Medizinische Klinik Pettenkoferstraße 22 D-68169 Mannheim

Heinemann, Volker, Prof. Dr. med. Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern Medizinische Klinik und Poliklinik III Marchioninistraße 15 D-81377 München

Heinz-Peer, Gertraud, Prof. Dr. med. Universitätsklinik für Radiodiagnostik Klinische Abteilung für Radiodiagnostik Währinger Gürtel 18-–20 A-1090 Wien

Hengst, Ludger, Prof. Dr. rer. nat. Medizinische Universität Innsbruck Biozentrum, Sektion für Medizinische Biochemie Fritz-Pregl-Straße 3 A-6020 Innsbruck

Herth, Felix, Prof. Dr. med. Thoraxklinik am Universitätsklinikum Heidelberg Amalienstraße 5 D-69126 Heidelberg

Hero, Barbara, Dr. med. Uniklinik Köln, Klinik und Poliklinik für Allgemeine Kinderheilkunde Pädiatrische Onkologie und Hämatologie Kerpener Straße 62 D-50924 Köln

Hanekop, Gerd-Gunnar, Dr. med. Graf, Norbert, Prof. Dr. med. Universitätsklinik für Kinder und Jugendmedizin Pädiatrische Hämatologie und Onkologie Campus Homburg, Gebäude 9 D-66421 Homburg

Universitätsmedizin Göttingen Zentrum Anaesthesiologie, Rettungsund Intensivmedizin Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen

Herold, Ralf, Dr. med. Charité Berlin, Campus Virchow-Klinikum Koordinationszentrale Kompetenznetz, Pädiatrische Onkologie u. Hämatologie Augustenburger Platz 1 D-13353 Berlin

Harbeck, Nadia, Prof. Dr. med. Grasl-Kraupp, Bettina, Prof. Dr. med. Klinik für Innere Medizin 1 Medizinische Universität Wien Institut für Krebsforschung Borschkegasse 8a A-1090 Wien

Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität Köln Brustzentrum Köln/Frechen Kerpener Straße 34 D-50931 Köln

Hiddemann, Wolfgang, Prof. Dr. med. Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern Medizinische Klinik und Poliklinik III Marchioninistraße 15 D-81377 München

XXXVIII Autorenverzeichnis

Himsl, Isabelle, Dr. med.

Huber, Heinz, Prof. Dr. med. em.

Kaboth, Ulrich, Prof. Dr. med.

Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Marchioninistraße 15 D-81377 München

Gletscherblick 52 A-6080 Innsbruck

Zum Loh 29 D-37079 Göttingen

Huland, Hartwig, Prof. Dr. med.

Kadmon, Martina, Dr. med.

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) Martini-Klinik, Prostatakrebszentrum Martinistraße 52 D-20246 Hamburg

Universitätsklinikum Heidelberg Chirurgische Klinik Klinik für Allgemein-, Viszeralund Transplantationschirurgie Im Neuenheimer Feld 110 D-69120 Heidelberg

Hochhaus, Andreas, Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Jena Abt. Hämatologie und internistische Onkologie, Klinik für Innere Medizin II Erlanger Allee 101 D-07747 Jena

Huober, Jens, Prof. Dr. med. Senologiezentrum Ostschweiz SENZO Kantonsspital St. Gallen CH-9007 St. Gallen

Höffken, Klaus, Prof. Dr. med. Friedrich-Schiller-Universität Jena Universitätsklinikum Jena Bachstraße 18 D-07743 Jena

Hoelzer, Dieter, Prof. Dr. med. Onkologikum am Museumsufer Schaubstraße 16 D-60596 Frankfurt

Hoffmann, Christiane, Dr. med. Westfälische Wilhelms-Universität Universitäts-Kinderklinik Albert-Schweitzer-Straße 33 D-48129 Münster

Hoffmann, Ralf-Thorsten, Dr. med. Ludwig-Maximilians-Universität München, Klinikum Großhadern Institut für Klinische Radiologie Marchioninistraße 15 D-81377 München

Iftner, Thomas, Prof. Dr. rer. nat. Universitätsklinikum Tübingen Institut für Med. Virologie Sektion Experimentelle Virologie Elfriede-Aulhorn-Straße 6 D-72076 Tübingen

Horneber, Markus, Dr. med. Medizinische Klinik 5 Klinikum Nürnberg Nord Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie Prof.-Ernst-Nathan-Straße 1 D-90419 Nürnberg

St. Bernward-Krankenhaus Med. Klinik II Treibestraße 9 D-31134 Hildesheim

Kaserer, Klaus, Prof. Dr. med. Universitätsklinik für Pathologie Klinische Abteilung für Pathologie Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien

Iro, Heinrich, Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Erlangen Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopfund Halschirurgie Waldstraße 1 D-91054 Erlangen

Issels, Rolf D., Prof. Dr. med. Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern Medizinische Klinik und Poliklinik II Marchioninistraße 15, Helmholtz Zentrum München KKG Hyperthermie Marchioninistraße 25 D-81377 München

Horger, Marius, Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Tübingen Radiologische Diagnostik Hoppe-Seyler-Straße 3 D-72076 Tübingen

Kaiser, Ulrich, Prof. Dr. med.

Jakobs, Tobias F., Dr. med. Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern Institut für Klinische Radiologie Marchioninistraße 15 D-81377 München

Kath, Roland, Priv.-Doz. Dr. med. Philippusstift, Hülsmannstraße 17 D-45355 Essen Marienhospital Altenessen Medizinische Klinik I und Klinik für Hämatologie und Internistische Onkologie Hospitalstraße 24 D-45329 Essen

Kaufmann, Andreas M., Priv.-Doz. Dr. rer. nat. Charité-Universitätsmedizin Berlin Klinik für Gynäkologie mit Schwerpunkt gynäkologischer Onkologie Hindenburgdamm 30 D-12203 Berlin

Kaufmann, Manfred, Prof. Dr. med. Klinikum der J.W. Goethe-Universität Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe Theodor-Stern-Kai-7 D-60596 Frankfurt am Main

Jäger, Elke, Prof. Dr. med. Nord-West Krankenhaus Steinbacher Hohl 2–26 D-60488 Frankfurt

Huber, Christoph, Prof. Dr. med.

Jäger, Ulrich, Prof. Dr. med.

Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz III. Medizinische Klinik Langenbeckstraße 1 D-55131 Mainz

Universitätsklinik für Innere Medizin I Klinische Abteilung für Hämatologie und Hämostaseologie Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien

Kegel, Thomas, Dr. med. Universitätsklinikum Halle (Saale) Innere Medizin IV, Onkologie/ Hämatologie Ernst-Grube-Straße 40 D-06120 Halle

Kettler, Dietrich, Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Göttingen Zentrum Anästhesiologie, Rettungsund Intensivmedizin Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen

XXXIX Autorenverzeichnis

Kiechle, Marion, Prof. Dr. med.

Kovar, Heinrich, Dr. med.

Kürzl, Rainer, Prof. Dr. med.

Technische Universität München Frauenklinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar Ismaninger Straße 22 D-81675 München

St. Anna-Kinderspital Children’s Cancer Research Institute Kinderspitalgasse 6 A-1090 Wien

Klinikum der Universität – Innenstadt Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Maistraße 11 D-80337 München

Kowalski, Jens, Dr. med.

Lindner, Lars, Dr. med.

Schiffahrtsmedizinisches Institut Kopperpahler Allee 120 D-24119 Kronshagen

Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern Medizinische Klinik und Poliklinik II Marchioninistraße 15 D-81377 München

Kienast, Jochen, Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Münster Medizinische Klinik und Poliklinik A Albert-Schweitzer-Straße 33 D-48129 Münster

Kimmig, Rainer, Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Essen Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Hufelandstraße 55 D-45122 Essen

Krakowitzky, Petra, Dr. med. Universitätsklinikum Münster Institut für Transfusionsmedizin und Transplantationsimmunologie Domagkstraße 11 D-48149 Münster

Lohmann, Dietmar, Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Essen Institut für Humangenetik Hufelandstraße 55 D-45122 Essen

Kranz, Alexander, Dr. med. Klimm, Beate, Dr. med.

Medizinische Universität Wien, Allgemeines Krankenhaus Wien Universitätsklinik für Strahlentherapie Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien

Lordick, Florian, Priv.-Doz. Dr. med.

Universitätsklinikum Köln Klinik I für Innere Medizin Kerpener Straße 62 D-50937 Köln

Knuth, Alexander, Prof. Dr. med.

Krbek, Thomas, Dr. med.

Marmé, Alexander, Dr. med.

Universitäts-Spital Zürich Klinik und Poliklinik für Onkologie Rämistrasse 100 CH-8091 Zürich

Ruhrlandklinik Abteilung Thoraxchirurgie Tüschener Weg 40 D-45239 Essen

Universitäts-Frauenklinik Tübingen Calwerstraße 7 D-72076 Tübingen

Köhler, Christhardt, Prof. Dr. med.

Krempien, Robert, Prof. Dr. med.

Charité-Universitätsmedizin Berlin Klinik für Gynäkologie mit Schwerpunkt gynäkologischer Onkologie Hindenburgdamm 30 D-12203 Berlin

HELIOS Klinikum Berlin-Buch Klinik für Strahlentherapie Schwanebecker Chaussee 50 D-13125 Berlin

Klinikum Braunschweig Medizinische Klinik III Celler Straße 38 D-38114 Braunschweig

Marnitz, Simone, Priv.-Doz. Dr. med.

Maschmeyer, Georg , Prof. Dr. med. Krych, Matthäus, Dr. med.

Kolligs, Frank, Prof. Dr. med. Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern Medizinische Klinik und Poliklinik II Marchioninistraße 15 D-81377 München

Korfee, Sönke, Dr. med. Universitätsklinikum Essen Klinik für Innere Medizin, Tumorforschung Hufelandstraße 55 D-45122 Essen

Kornek, Gabriela, Dr. med. Universitätsklinik für Innere Medizin I Abteilung Onkologie Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien

Charité Universitätsmedizin Klinik für Strahlentherapie Charitéplatz 1 D-10117 Berlin

Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern Medizinische Klinik und Poliklinik III Marchioninistraße 15 D-81377 München

Klinikum Ernst von Bergmann Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin, Zentrum für Hämatologie Onkologie und Strahlenheilkunde Charlottenstraße 72 D-14467 Potsdam

Kurtaran, Armir, Prof. Dr. med.

Meran, Johannes G., Prim. Prof. Dr. med.

Universitätsklinik für Nuklearmedizin Klinische Abteilung für Nuklearmedizin Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien

Krankenhaus der Barmherzigen Brüder Medizinische Abteilung Große Mohrengasse A-1020 Wien

Kurzeder, Christian, Dr. med.

Meyer, Hans-Joachim, Prof. Dr. med.

Tumorzentrum München GSF-Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit Hämatologikum, Klinische Kooperationsgruppe für Gentherapie Thalkirchner Straße 48 D-80337 München

Städtisches Klinikum Solingen Lehrkrankenhaus der Universität Köln Chefarzt der Klinik für Allgemeinund Viszeralchirurgie Gotenstraße 1 D-42653 Solingen

XL

Autorenverzeichnis

Michl, Marlies, Dr. med.

Pallasch, Christian, Dr. med.

Riess, Hanno, Prof. Dr. med.

Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern Medizinische Klinik und Poliklinik III Marchioninistraße 15 D-81377 München

Klinik I für Innere Medizin Universität zu Köln Joseph-Stelzmann-Straße 9 D-50924 Köln

Charité, Campus Virchow-Klinikum Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, und Onkologie Augustenburger Platz 1 D-13353 Berlin

Papadopoulos, Thomas, Prof. Dr. Möller, Peter, Prof. Dr. med. Universität Ulm Pathologisches Institut Albert-Einstein-Allee 11 D-89081 Ulm

Universität Erlangen-Nürnberg Institut für Pathologie Krankenhausstraße 8–10 D-91054 Erlangen

Parzefall, Wolfram, Prof. Dr. rer. nat. Mueller, Arthur J., Prof. Dr. med.

Riethmüller, Gert, Prof. Dr. med. em. Klinikum der Universität München Medizinische Klinik und Poliklinik II und Institut für Immunologie Goethestraße 29–31 D-80336 München

Klinikum Augsburg Klinik für Augenheilkunde Stenglinstraße 2 D-86156 Augsburg

Klinik für Innere Medizin 1 Medizinische Universität Wien Institut für Krebsforschung Borschkegasse 8a A-1090 Wien

Müller, Klaus-Michael, Prof. Dr. med. em.

Pientka, Ludger, Prof. Dr. med.

Ruhr-Universität Bochum an der Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinik Bergmannsheil GmbH Institut für Pathologie Bürkle-de-la-Camp-Platz 1 D-44789 Bochum

Klinikum der Ruhr-Universität Bochum Klinik für Altersmedizin und Frührehabilitation, Marienhospital Herne Widumer Straße 8 D-44627 Herne

Ritter, Jörg, Prof. Dr. med.

Poremba, Christopher, Prof. Dr. med.

Ruf, Tilla, Dr. oec. troph.

Wissenschaftspark Trier Zentrum für Histologie, Zytologie und Molekulare Diagnostik (ZHZMD) Max-Planck-Straße 18+20 D-54296 Trier

Deutsches Krebsforschungszentrum Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Im Neuenheimer Feld 280 D-69120 Heidelberg

Müller-Hermelink, Hans Konrad, Prof. Dr. med. Luitpoldkrankenhaus Pathologisches Institut der Uni Würzburg, Josef-Schneider-Straße 2 D-97080 Würzburg

Philipps Universität, Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH Standort Marburg Klinik für Hämatologie, Onkologie und Immunologie Baldingerstraße D-35033 Marburg

Niederle, Bruno, Prof. Dr. med. Chirurgische Endokrinologie Universitätsklinik für Chirurgie Klinische Abteilung für Allgemeinchirurgie Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien

Ott, German, Prof. Dr. med. Robert-Bosch-Krankenhaus Institut für Klinische Pathologie Auerbachstraße 110 D-70376 Stuttgart

Georg-August-Universität Göttingen Urologische Klinik Robert-Koch-Straße 40 D-37075 Göttingen

Westfälische Wilhelms-Universität Universitäts-Kinderklinik Albert-Schweitzer-Straße 33 D-48129 Münster

Sauer, Hansjörg, Prof. Dr. med. Pötter, Richard, Univ.-Prof. Dr. med.

Neubauer, Andreas, Prof. Dr. med.

Ringert, Rolf-Hermann, Prof. Dr. med.

Medizinische Universität Wien Allgemeines Krankenhaus Wien Universitätsklinik für Strahlentherapie Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien

Propping, Peter, Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Bonn Institut für Humangenetik Sigmund-Freud-Straße 25 D-53105 Bonn

Reiser, Maximilian, Prof. Dr. Dr. h. c. Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern Direktor des Instituts für klinische Radiologie Marchioninistraße 15 D-81377 München

Josef-Sterr-Straße 9 D-81377 München

Schalhorn, Andreas, Prof. Dr. med. em. Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern Medizinische Klinik und Poliklinik III Marchioninistraße 15 D-81377 München

Scheffold, Christian, Priv.-Doz. Dr. med. Universitätsklinikum Münster Medizinische Klinik und Poliklinik A Albert-Schweitzer-Straße 33 D-48129 Münster

Schima, Wolfgang, Univ.-Prof. Dr. med. Krankenhaus Göttlicher Heiland GmbH Dornbacher Straße 20–28 A-1170 Wien

Renner, Christoph, Priv.-Doz. Dr. med. Universitäts-Spital Zürich Klinik und Poliklinik für Onkologie Rämistrasse 100 CH-8001 Zürich

Schirra, Jörg, Prof. Dr. med. Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern Medizinische Klinik und Poliklinik II Marchioninistraße 15 D-81377 München

XLI Autorenverzeichnis

Schlemmer, Marcus, Dr. med.

Selzer, Edgar, Univ.-Prof. Dr. med.

Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern Medizinische Klinik und Poliklinik III Marchioninistraße 15 D-81377 München

Medizinische Universität Wien Allgemeines Krankenhaus Wien Universitätsklinik für Strahlentherapie Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien

Schmidmaier, Ralf, Dr. med.

Sendler, Andreas, Prof. Dr. med.

Kliniken der Universität München Klinikum Innenstadt Abteilung Hämatologie/Onkologie Ziemssenstraße 1 D-80336 München

Isar Medizin Zentrum Abteilung Viszeralchirurgie Sonnenstraße 24–26 D-80331 München

Sevelda, Paul, Prof. Dr. med. Schmoll, Hans-Joachim, Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Halle (Saale) Innere Medizin IV, Onkologie/Hämatologie Ernst-Grube-Straße 40 D-06120 Halle

Krankenhaus der Stadt Wien-Lainz Abteilung für Gynäkologie Wolkersbergenstraße 1 A-1130 Wien

Sibrowski, Walter, Dr. med. Dr. Schneider, Achim, Prof. Dr. med. M.P.H. Charité-Universitätsmedizin Berlin Campus Charité Mitte und Campus Benjamin Franklin Klinik für Gynäkologie mit Hochschulambulanz Hindenburgdamm 30 D-12203 Berlin

Schneider, Claus-Peter, Dr. med. Zentralklinik Bad Berka GmbH Klinik für Pneumologie Robert-Koch-Allee 9 D-99437 Bad Berka

Schrappe, Martin, Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel, Klinik für Pädiatrie Schwanenweg 20 D-24105 Kiel

Universitätsklinikum Münster Institut für Transfusionsmedizin und Transplantationsimmunologie Domagkstraße 11 D-48149 Münster

Sieber, Markus, Dr. med. Kreiskrankenhaus Gummersbach Abteilung für Innere Medizin II Wilhelm-Breckow-Allee 20 D-51643 Gummersbach

Siewert, Jörg- Rüdiger, Prof. Dr. med. Dr. h. c. Technische Universität München Chirurgische Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar Ismaninger Straße 22 D-81675 München

Simon, Babette, Prof. Dr. med. Schüler, Andreas, Dr. med. Universitätklinikum Essen Zentrum für Augenheilkunde Hufelandstraße 55 D-45122 Essen

Schulte-Hermann, Rolf, Prof. Dr. Dr. h. c. Klinik für Innere Medizin 1, Medizinische Universität Wien Institut für Krebsforschung Borschkegasse 8a A-1090 Wien

Philipps-Universität Biegenstraße 10–12 D-35037 Marburg

Spiekermann, Karsten, Priv.-Doz. Dr. med. Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern Medizinische Klinik und Poliklinik III Marchioninistraße 15 D-81377 München

Stahl, Michael, Prof. Dr. med. Schütte, Jochen, Prof. Dr. med. Marien-Hospital Düsseldorf Klinik für Onkologie/Hämatologie Onkologisches Zentrum Rochusstraße 2 D-40479 Düsseldorf

Kliniken Essen Mitte, Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Duisburg-Essen Klinik für Internistische Onkologie und Hämatologie Henricistraße 92 D-45136 Essen

Stemmler, Hans Joachim, Priv.-Doz. Dr. med. Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern Medizinische Klinik und Poliklinik III Marchioninistraße 15 D-81377 München

Steuber, Thomas, Priv.-Doz. Dr. med. Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE) Martini-Klinik, Prostatakrebszentrum Martinistraße 52 D-20246 Hamburg

Stieber, Petra, Dr. med. Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern Institut für Klinische Chemie Marchioninistraße 15 D-80337 München

Tannapfel, Andrea, Prof. Dr. med. Ruhr-Universität Bochum Institut für Pathologie Bürkle-de-la-Camp-Platz 1 D-44789 Bochum

Thol, Felicitas, Dr. med. Medizinische Hochschule Hannover Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie Onkologie und Stammzelltransplantation Carl-Neuberg-Straße 1 D-30625 Hannover

Thomas, Michael, Prof. Dr. med. Thoraxklinik am Universitätsklinikum Heidelberg Abteilung Onkologie/Innere Medizin Amalienstraße 5 D-69126 Heidelberg

Tonn, Jörg Christian, Prof. Dr. med. Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern Neurochirurgische Klinik und Poliklinik Marchioninistraße 15 D-81377 München

Trumm, Christoph, Dr. med. Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern Institut für Klinische Radiologie Marchioninistraße 15 D-81377 München

XLII

Autorenverzeichnis

Trümper, Lorenz, Prof. Dr. med.

Weitz, Jürgen, Prof. Dr. med.

Wilke, Hansjochen, Prof. Dr. med.

Universitäts-Krebszentrum Göttingen – CCC Abteilung Hämatologie und Onkologie Robert-Koch-Straße 40 D-37099 Göttingen

Klinik für Allgemeine, Viszerale und Transplantationschirurgie, Chirurgische Universitätsklinik Sektion Chirurgische Onkologie Im Neuenheimer Feld 110 D-69120 Heidelberg

Kliniken Essen-Mitte Abteilung Innere Medizin/Onkologie Henricistraße 92 D-45136 Essen

Untch, Michael, Prof. Dr. med. Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Charité Frauenklinik, Interdisziplinäres Brustzentrum Schwanebecker Chaussee 50 D-13125 Berlin

Wendt, Thomas G., Prof. Dr. med. Universitätsklinikum Jena Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie Bachstraße 18 D-07743 Jena

Vierhapper, Heinrich, Prof. Dr. med. Universitätsklinik für Innere Medizin III Klinische Abteilung für Endokrinologie und Stoffwechsel Währinger Gürtel 18–20 A-1090 Wien

Wendtner, Clemens-Martin, Prof. Dr. med. Klinik I für Innere Medizin Universität zu Köln Kerpener Straße 62 D-50937 Köln

Vogelsang, Holger, Priv.-Doz. Dr. med. Klinikum Garmisch- Partenkichen GmbH Allgemein-, Viszeral, Thoraxund Endokrine Chirurgie Auenstraße 6 D-82467 Garmisch-Partenkirchen

Waldfahrer, Frank, Dr. med. Universitätsklinikum Erlangen Hals-Nasen-Ohren-Klinik, Kopfund Halschirurgie Waldstraße 1 D-91054 Erlangen

Wieland, Regina, Dr. med. Universitätsklinikum Essen, Zentrum für Kinder-und Jugendmedizin Klinik für Kinderheilkunde III Hämatologie/ Onkologie, Pulmologie, Kardiologie, Rheumatologie Hufelandstraße 55 D-45122 Essen

Wimberger, Pauline, Dr. med. Universitätsfrauenklinik Essen Hufelandstraße 55 D-45122 Essen

Wust, Peter, Prof. Dr. med. Charité Universitätsmedizin Klinik für Strahlentherapie Augustenburger Platz 1 D-13353 Berlin

Zech, Christoph J., Dr. Ludwig-Maximilians-Universität München Klinikum Großhadern Institut für Klinische Radiologie Marchioninistraße 15 D-81377 München

Zippelius, Alfred, Dr. med. Universitäts-Spital Zürich Klinik und Poliklinik für Onkologie Rämistrasse 100 CH-8001 Zürich

Zöller, Margot, Prof. Dr. med. Wiestler, Otmar D., Prof. Dr. med. Deutsches Krebsforschungszentrum Im Neuenheimer Feld 280 D-69120 Heidelberg

Chirurgische Universitätsklinik Heidelberg Abteilung Tumorzellbiologie Im Neuenheimer Feld 365 D-69120 Heidelberg

Wiethege, Thorsten, Dr. rer. medic.

Zöller, Gerhard, Prof. Dr. med.

BGFA – Forschungsinstitut für Arbeitsmedizin der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung Institut der Ruhr-Universität Bochum Bürkle-de-la-Camp-Platz 1 D-44789 Bochum

Klinikum Bad Hersfeld Klinik für Urologie und Kinderurologie Seilerweg 29 D-36251 Bad Hersfeld

Weber, Christof, Klinikum Deggendorf Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie Perlasberger Straße 41 D-94469 Deggendorf

Wedding, Ulrich, Dr. med. Universitätsklinikum Jena Klinik für Innere Medizin II, Abteilung Palliativmedizin Erlanger Allee 101 D-07747 Jena

Weidmann, Eckhart, Prof. Dr. med. Krankenhaus Nordwest Klinik für Onkologie und Hämatologie Steinbacher Hohl 2–26 D-60488 Frankfurt

Wilhelm, Christian, Dr. med. Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH Klinik für Hämatologie, Onkologie und Immunologie, Zentrum Innere Medizin Baldingerstraße D-35033 Marburg

Wilhelm, Martin, Prof. Dr. med. Medizinische Klinik 5, Klinikum Nürnberg Nord Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie Prof.-Ernst-Nathan-Straße 1 D-90419 Nürnberg

Zoubek, Andreas, Priv.-Doz. Dr. med. Kaiserin-Elisabeth-Straße 1–3 A-2344 Maria Enzersdorf

I

Allgemeiner Teil I Epidemiologie und Pathogenese 1 Was ist Krebs? – 3 W. Hiddemann, M. Feuring-Buske, L.H. Lindner, M. Krych, H. Huber, C.R. Bartram

2 Einteilung und Klassifikation maligner Erkrankungen – 17 H.K. Müller-Hermelink, T. Papadopoulos

3 Epidemiologie bösartiger Neubildungen

– 43

N. Becker

4 Genetische Grundlagen der Kanzerogenese

– 67

C.R. Bartram

5 Disposition für erbliche Krebserkrankungen – 128 W. Friedl, P. Propping

6 Apoptose

– 151

K.-M. Debatin, S. Fulda

7 Zellzyklus

– 162

S. Geley, L. Hengst

8 Mehrstufenprozess der Kanzerogenese und chemische Kanzerogenese – 181 R. Schulte-Hermann, W. Parzefall

9 Kanzerogenese durch Viren R. Grassmann, T. Iftner, B. Fleckenstein

– 224

10 Krebserkrankungen als Folge ionisierender Strahlung – 241 S.E. Combs, J. Debus

11 Hormone und Krebs – 254 B. Grasl-Kraupp, W. Bursch, R. Schulte-Hermann

12 Rauchen und Krebs – 272 K.-M. Müller, T. Wiethege

13 Ernährung von Krebspatienten

– 281

T. Ruf

14 Angiogenese – 291 H.G. Augustin, S. Christian

15 Zellinvasion und Metastasierung – 308 M. Zöller

16 Tumorimmunologie

– 325

C. Renner, A. Zippelius, G. Riethmüller, A. Knuth

17 Prävention und Früherkennung R. Kath, W. Berger, C.P. Schneider, K. Höffken

– 346

1

1 Was ist Krebs? W. Hiddemann, M. Feuring-Buske, L.H. Lindner, M. Krych, H. Huber, C.R. Bartram

1.1

Krebs stellt eine zentrale medizinische und wissenschaftliche, aber auch sozialpolitische, finanzielle und menschliche Herausforderung dar – 4

1.2

Krebs ist eine »alte« Erkrankung

1.3

Krebs ist eine genetische Erkrankung

1.4

Krebs ist eine umweltbedingte Erkrankung

1.5

Wird die Krebsentstehung durch Ernährung und Lebensführung beeinflusst? – 9

1.6

Krebs ist eine Infektionskrankheit

– 10

1.7

Krebs ist ein mehrstufiger Prozess

– 10

1.8

Die Forschung bei Krebs ist eine interdisziplinäre Aufgabe und erfordert klinische Studien – 11

1.9

Krebs ist eine vermeidbare Erkrankung

–6 –6

1.10 Krebs ist eine behandelbare Erkrankung 1.11 Krebs ist eine teure Erkrankung 1.12 Krebs ist eine Lebenskrise Literatur – 16

– 16

– 14

–6

– 12 – 13

1

4

Kapitel 1 · Was ist Krebs?

1.1

Krebs stellt eine zentrale medizinische und wissenschaftliche, aber auch sozialpolitische, finanzielle und menschliche Herausforderung dar

In den vergangenen hundert Jahren hat die Anzahl von Menschen, die an Krebs erkranken und an bösartigen Tumoren versterben erheblich zugenommen. Die aktuelle Schätzung des Robert-Koch-Instituts weist für das Jahr 2004 insgesamt 436.500 Krebsneuerkrankungen in Deutschland aus (Männer 230.500, Frauen 206.000). Die häufigsten Krebslokalisationen bei den Männern sind Prostata (58.570) und Darm (37.250), bei den Frauen sind es die Brustdrüse (57.230) und der Darm (36.000). In demselben Jahr verursachten Krebserkrankungen 208.824 Todesfälle (Männer 110.745, Frauen 98.079). Die Gesamtzahl der Krebsneuerkrankungen blieb bei den Frauen gegenüber dem Jahr 2002 unverändert. Bei Männern traten im Vergleich zur vorangegangenen Schätzung etwa 12.000 Neuerkrankungen mehr auf. Ursachen für diesen Anstieg bei den Männern sind u. a. in der veränderten Altersstruktur und im Anstieg der Zahl der Prostatakrebsneuerkrankungen (um etwa 10.000) zu suchen, der vor allem auf den vermehrten Einsatz der sog. PSA-Bestimmung im Blut als Voruntersuchung zur Früherkennung zurückgehen dürfte. Mehrere Millionen von Menschen befinden sich unter Therapie oder sind in Nachbeobachtung nach einer abgeschlossenen Behandlung. Während zu Anfang des vergangenen Jahrhunderts ca. 10% aller Todesfälle auf eine Krebserkrankung zurückzuführen waren, beträgt der entsprechende Anteil heute ca. 29% mit weiter steigender Tendenz. Krebserkrankungen sind damit nach den Herz-Kreislauf-Krankheiten die zweithäufigste Todesursache und werden in absehbarer Zeit an der Spitze der Mortalitätsursachen stehen. Dieser Trend wird durch die Tatsache weiter verstärkt, dass die durch kardiale Erkrankungen bedingte Mortalitätsrate in den letzten 40 Jahren um etwa 45% zurückgegangen ist, während die krebsbedingten Todesfälle erst in den letzten wenigen Jahren zu sinken beginnen. Die aus diesen Daten bei oberflächlicher Betrachtung abzuleitende Vermutung, dass der Anstieg der Tumorkrankheiten durch schädliche Umwelteinflüsse bedingt sei, ist jedoch mit Ausnahme des Bronchialkarzinoms falsch. Er ist vielmehr darauf zurückzuführen, dass bösartige Tumoren Erkrankungen des höheren Lebensalters sind und dass der Anteil älterer Menschen kontinuierlich zugenommen hat. Mehr als zwei Drittel aller

Krebskrankheiten treten bei Menschen jenseits des 65. Lebensjahres auf (. Abb. 1.1). Bezieht man die Erkrankungsrate auf das Lebensalter, so ist die Inzidenz von Krebserkrankungen in den vergangenen Jahrzehnten konstant, in einigen Fällen wie dem Magenkarzinom sogar rückläufig. Der zunehmenden Zahl von krebskranken Menschen steht ein erhebliches Defizit in der Versorgung und Ausbildung entgegen. Nach Schätzungen aus den USA sind pro 100.000 Einwohner 1,8 medizinische Onkologen für eine adäquate Versorgung erforderlich (American Society of Clinical Oncology 1996). Nach neueren Schätzungen liegt dieser Bedarf sogar noch deutlich höher (Eastman 1998). In Deutschland sind demgegenüber derzeit 1.213 Ärztinnen und Ärzte mit der Teilgebietsbezeichnung Hämatologie und internistische Onkologie, entsprechend 0,39% aller Ärzte bzw. 0,011 medizinischen Onkologen pro 100.000 Einwohner tätig (. Abb. 1.2; http://www.bundesärztekammer.de). Während an fast allen Universitäten entsprechende Lehrstühle und Abteilungen eingerichtet sind, sind in den Versorgungskrankenhäusern Abteilungen für Hämatologie und Onkologie deutlich unterrepräsentiert. Selbst wenn man bedenkt, dass Patienten mit malignen Erkrankungen in Deutschland auch von anderen Fachgebieten wie beispielsweise der Gynäkologie, der Urologie, der Gastroenterologie oder der Strahlentherapie kompetent betreut werden, lassen die genannten Daten ein erhebliches Defizit in der Versorgung tumorkranker Menschen in Deutschland erkennen. Sie zeigen ferner, dass ein erhebliches Gefälle zwischen onkologischen Zentren an großen Kliniken und der Peripherie besteht. Dieses Defizit überträgt sich in eine deutlich schlechtere Prognose von tumorkranken Menschen in Deutschland im Vergleich zu anderen europäischen Ländern. So liegt die mittlere 5-Jahres-Überlebenszeit im Vergleich zu den anderen europäischen Staaten in Deutschland bei Männern an dritter und bei Frauen an achter Stelle (. Abb. 1.3; Coleman 2003). Es bedarf daher vermehrter Anstrengungen, um die Kenntnisse über die Entstehung, Diagnostik und Therapie maligner Erkrankungen, aber auch deren Nachkontrolle und Prävention zum Basiswissen jeden Arztes zu machen und auch um die Zahl qualifizierter Ärzte und Einrichtungen dem Bedarf anzupassen. Da unser Wissen über Tumorerkrankungen rasch zunimmt und sich dank moderner wissenschaftlicher Methoden sowohl die pathogenetischen Erkenntnisse als auch die diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten in kurzer Zeit wesentlich erweitern, ist eine kontinuierliche Weiterbildung für jeden Arzt zwingend erforderlich (American Society of Clinical Oncology 1998).

. Abb. 1.1. Inzidenz bösartiger Neubildungen in Deutschland 2004

Behandlungskosten

5 1.1 · Krebs stellt eine zentrale medizinische und wissenschaftliche Herausforderung dar

1

. Abb. 1.2. In der Versorgung tätige Ärzte in Deutschland (Stand 31.12.2006)

. Abb. 1.3. EUROCARE-3: Altersstandardisiertes relatives 5-Jahres-Überleben (%)

Das vorliegende Buch soll dazu einen Beitrag leisten und die aktuellen Erkenntnisse auf einer breit angelegten Basis vermitteln. Es kann dabei trotz aller Bemühungen von Autoren und Herausgebern selbstverständlich nur den Kenntnisstand zum Zeitpunkt der Erstellung und Drucklegung dieses Werkes wiedergeben und entbindet nicht von der Verpflichtung zu einer kontinuierlichen Verfolgung aktueller Ergebnisse in entsprechenden Publikationen. Diese Verpflichtung und die Notwendigkeit einer umfassenden Kenntnis über bösartige Erkrankungen leitet sich jedoch nicht nur vom Gesichtspunkt der medizinischen Versorgung ab. Die Vorbeugung, Diagnostik und Therapie bösartiger Tumoren bedarf auch des Einsatzes erheblicher finanzieller Ressourcen. Sie in adäquatem Maß bereitzustellen, ist Aufgabe der Gesundheitsbehörden und der Krankenkassen. Sie zum Wohle des Patienten und in fachlich und ökonomisch angemessener Weise einzusetzen, ist Aufgabe der Ärzte. Darüber hinaus gilt es, das Bewusstsein der Gesellschaft für Krebs zu sensibilisieren und Vorurteile abzubauen. Die Diagnose Krebs ist heute nicht zwangsläufig einem Todesurteil gleichzu-

setzen. Auch haben geläufige Behandlungsformen wie insbesondere die zytostatische Chemotherapie viel von ihrem Schrecken verloren. Noch wichtiger ist es jedoch, die existenzielle Lebenskrise zu erkennen, mit der viele Menschen bei der Diagnose einer bösartigen Erkrankung konfrontiert werden. Durch die Diagnose einer Krebserkrankung werden viele Menschen erstmals gezwungen, sich mit der Endlichkeit des eigenen Lebens auseinanderzusetzen. Sie müssen erfahren, dass Gesundheit kein selbstverständliches Gut, sondern ein Geschenk ist und dass Krankheit und Tod natürliche Elemente und Bestandteile unseres Lebens sind. Gerade in unserer modernen Gesellschaft, die diese Aspekte verdrängt und aus dem allgemeinen Bewusstsein ausgrenzt, werden krebskranke Menschen oft isoliert und stehen in der Auseinandersetzung und Bewältigung einer lebensbedrohlichen Krankheit häufig alleine. Krebskrankheiten stellen damit eine zentrale medizinische, wissenschaftliche, aber auch sozialpolitische, finanzielle und menschliche Herausforderung dar. Das vorliegende Buch soll dazu beitragen, dieser Herausforderung zu begegnen und Krebskrankheiten einen Teil ihres Schreckens zu nehmen.

1

6

Kapitel 1 · Was ist Krebs?

1.2

Krebs ist eine »alte« Erkrankung

Bei der archäologischen Ausgrabung der Vogelherdhöhle bei Stetten ob Lonetal auf der Schwäbischen Alb wurde von Gustav Riek im Sommer des Jahres 1931 der Schädel eines frühen Menschen geborgen. Die Datierung des Fundes ergab ein Alter von 32.500 Jahren vor unserer Zeit. 2002 gelang es Alfred Czarnetzki, einem Paläoanthropologen der Universität Tübingen, nachzuweisen dass dieser Mensch an einem Meningeom gestorben war (Weber 2002). Auch aus der vorchristlichen ägyptischen und griechischen Kultur sind zahlreiche Schilderungen bösartiger Erkrankungen überliefert. Krebs ist damit keine Erkrankung der Neuzeit, sondern begleitet die Menschheit wahrscheinlich von ihrem Beginn an. Krebserkrankungen sind auch nicht allein auf den Menschen begrenzt. Sie kommen bei allen taxonomischen Gruppen der Gewebstiere (Eumetazoa) vor, d. h. neben dem Menschen auch bei Intervertebraten, Vertebraten und bei Hohltieren (Krieg 1973). Die Bezeichnung »Krebs« wurde von griechischen Ärzten geprägt. Sie leitete sich von einer Erscheinungsform des Mammakarzinoms ab, bei der oberflächlich sichtbare, gestaute Venen eine an einen Krebs erinnernde Form aufweisen. Das griechische Wort für das seitwärts laufende Schalentier, »karkinos«, ist zudem die Wurzel für das Fachwort Karzinom. Betrachtet man die Häufigkeit von Krebskrankheiten in Relation zum Alter, dann zeigt sich, dass 60% aller Neuerkrankungen bei Menschen jenseits des 65. Lebensjahres auftreten. Die Zunahme der Krebserkrankungsrate mit steigendem Alter lässt einerseits vermuten, dass maligne Erkrankungen über einen langen Zeitraum entstehen, unterstreicht andererseits jedoch auch, dass der Organismus offensichtlich über hoch wirksame Mechanismen verfügt, die die Entstehung einer bösartigen Geschwulst über lange Zeit verhindern oder zumindest verzögern. Die Ursachen für das Versagen der körpereigenen Abwehrmechanismen gegen die Entstehung einer bösartigen Erkrankung sind weitgehend unbekannt. Es ist jedoch anzunehmen, dass diesem Prozess ein multifaktorielles Geschehen zugrunde liegt, das sowohl aus körpereigenen als auch externen Komponenten besteht.

1.3

Krebs ist eine genetische Erkrankung

Bereits 1913 beobachtete der amerikanische Pathologe Warthin in einer Stuttgarter Familie eine ausgeprägte Häufung von Endometrium- und Magenkarzinomen (Warthin 1913). In der gleichen Familie wurden später vor allem kolorektale Karzinome gefunden. Aus dieser Beobachtung leitete sich die Erkenntnis ab, dass ein Teil bösartiger Erkrankungen auf prädisponierenden inhärenten genetischen Alterationen beruht. Am intensivsten untersucht wurde dabei das familiär gehäufte Auftreten von Adenokarzinomen des Kolons und Endometriums. Dieses wurde zunächst als »cancer family syndrome« (CFS), später als LynchSyndrom (Lynch 1966) und heute als HNPCC (»hereditary nonpolyposis colorectal cancer«) bezeichnet (Vasen et al. 1991). Die Arbeitsgruppen von Vogelstein und de la Chapelle lokalisierten 1993 mit HNPCC assoziierte Gene auf dem Chromosom 2 (Aaltonen et al. 1993). Weitere Prädispositionsgene (derzeit 6 für HNPCC), die, bei vorliegender Mutation in der Keimbahn, ihre Träger zu Neoplasien prädisponieren, wurden identifiziert und sequenziert.

1969 identifizierten F.E. Li und J.F. Fraumeni bei einer Analyse von über 600 Kindern mit Rhabdomyosarkomen 5 Familien, in denen zahlreiche weitere Tumoren, vor allem Mammakarzinome, auftraten (Li 1969). 1981 entdeckte Wiglers Gruppe RAS als erstes krebsinduzierendes Onkogen in menschlichen Zellen. Das RAS-Gen (»ratsarcoma«) ist ein Protoonkogen. Das von ihm kodierte Protein ist ein Element in der Signaltransduktionskaskade, bei der Informationen über einen Rezeptor auf der Zelloberfläche bis zum Kern weitergegeben werden. Ist das Gen verändert, kommt es zu einer dauerhaften Aktivierung von Proliferationssignalen und in der Folge zur Vermehrung von Tumorzellen. Die höchste Frequenz (90%) von RAS-Mutationen findet sich beim Pankreaskarzinom. Veränderungen im RAS-Gen finden sich auch bei akuten myeloischen Leukämien (AML) und anderen malignen Erkrankungen des blutbildenden Systems. M.C. King und Mitarbeiter machten 1990 die entscheidende Beobachtung, dass das familiäre Auftreten des Mammakarzinoms in einigen Fällen mit dem Chromosomensegment 17q12–21 gekoppelt ist (Hall et al. 1990). Diese Entdeckung führte 1994 zur Identifizierung des BRCA1-Gens (Miki et al. 1994), wenig später gelang auf dem Chromosom 13 die Identifizierung des zweiten Brustkrebsgens BRCA2 (Wooster et al. 1995). Derzeit wird davon ausgegangen, dass ca. 10% aller Krebserkrankungen durch prädisponierende genetische Alterationen mitbedingt werden. Der Mehrzahl maligner Erkrankungen liegen jedoch erworbene und nicht prädisponierende genetische Veränderungen zugrunde (Knudson 1997). Die Identifikation angeborener genetischer Veränderungen, die für maligne Erkrankungen prädisponieren, vermittelt jedoch nicht nur neue Einblicke in die Ätiologie und Pathogenese bösartiger Tumoren, sondern ist auch die Grundlage für die Erkennung von Hochrisikogruppen und die Etablierung von ScreeningProgrammen und Früherkennungsmaßnahmen. Damit kann es möglich werden, eine wirksame Prophylaxe, zumindest aber Früherkennung zu betreiben und die Letalitätsrate zu senken. Aktuelle Informationen über das derzeit vorhandene genetische Wissen hereditärer Erkrankungen sind über das Internet einzusehen (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/searchomim.html).

1.4

Krebs ist eine umweltbedingte Erkrankung

Bereits vor ca. 200 Jahren wurde erkannt, dass luftgetragener Staub gesundheitliche Auswirkungen auf den Menschen hat. Sir Percival Pott bemerkte, dass Schornsteinfeger, die extrem hohen Rußkonzentrationen (luftgetragener Staub aus nicht vollständig verbranntem, organischem Brennmaterial) ausgesetzt waren, ungewöhnlich häufig an Hodenkrebs erkrankten (Goldberg 1985). Diese Erkrankungen wurden wahrscheinlich durch die im Ruß enthaltenen kanzerogenen Substanzen wie Benzo(a)pyren verursacht. In den 70er und 80er Jahren des letzten Jahrhunderts folgten die ersten wirkungsbezogenen, epidemiologischen Studien, die einen deutlichen Zusammenhang zwischen atmosphärischer Gesamtschwebstaubbelastung und Atemwegserkrankungen bzw. Sterblichkeitsraten zeigten. Etwa zur gleichen Zeit erfolgten erste Messungen der Größenverteilung atmosphärischer, luftgetragener Partikel. 100 Jahre nach Pott konnte der Hallenser Chirurg Volkmann nachweisen, dass dem Teer kanzerogen wirkende Eigenschaften zukommen (Volkmann 1875). Den beiden japanischen Wissenschaftlern Yamagiwa und Ichi-

7 1.4 · Krebs ist eine umweltbedingte Erkrankung

1

. Abb. 1.4. Das »Zigarettenjahrhundert«

kawa gelang der direkte Nachweis der Kanzerogenität von Teer: Durch Aufpinseln von Steinkohleteer und Teerpräparaten auf die Haut von Kaninchen und Mäusen induzierten sie bereits 1918 Hautkrebs. Das eindrucksvollste Beispiel für eine umweltbedingte maligne Erkrankung ist das Bronchialkarzinom. Dem zu Beginn des vergangenen Jahrhunderts rasch steigenden Nikotinkonsum durch Zigaretten folgte ca. 10–15 Jahre später eine parallel verlaufende Zunahme von Lungenkarzinomen (. Abb. 1.4). Nicht nur dieser zeitliche Zusammenhang, sondern auch der Nachweis von kanzerogenen Bestandteilen des Zigarettenrauchs belegte den kausalen Zusammenhang mit großer Eindeutigkeit. Es muss in diesem Zusammenhang anerkennend angemerkt werden, dass die vor allem in den USA angelaufenen »Antiraucherprogramme« bereits nach wenigen Jahren erste Erfolge erkennen ließen und zu einem deutlichen Rückgang der Erkrankungs- und Mortalitätsrate geführt haben. Nach einer Publikation von Thun und Jemal et al. (2006) nahm die alterskorrigierte Krebsmortalität in den USA seit 1991 ab. Gemäß diesem Editorial ergeben sich auch bei konservativen Annahmen eindrückliche Zahlen: 40% der Reduktion der Krebsmortalität bei den Männern oder fast 150.000 weniger Lungenkrebs-Todesfälle dürften mindestens auf das Konto des geringeren Zigarettenkonsums gehen (. Abb. 1.5). Der Zusammenhang zwischen chemischen Noxen und der Entstehung von Krebs wurde in den 70er Jahren von dem amerikanischen Wissenschaftler Bruce Ames nachgewiesen. Der von ihm entwickelte Mutagenitätstest mit diversen Stämmen von Salmonella typhimurium gehört zu den auch heute noch gängigsten Methoden der Mutagenitätsprüfung in der ersten Stufe. Das Testprinzip beruht darauf, dass in Anwesenheit mutagen wirkender Substanzen gehäuft Rückmutationen zum HIS+-Genotyp auftreten. Diese »Revertanten« wachsen auf Agarplatten, die nur Spuren von Histidin enthalten, zu Kolonien und können anschließend ausgezählt werden. Eine Erhöhung der Revertantenzahlen gegenüber den stammspezifischen Spontanraten (Lösemittelkontrollen) ist ein direktes Maß für die mutagene Wirkung der Testsubstanz. Im allgemeinen Bewusstsein kommt auch dem kanzerogenen Potenzial von radioaktiven Strahlen eine hohe Bedeutung zu.

Bereits 1926 wies Hermann J. Müller den Zusammenhang zwischen einer Exposition mit Röntgenstrahlen und einer Krebserkrankung nach, indem er zeigen konnte, dass es unter Bestrahlung zu einer Zunahme von Mutationen kommt. Für diese Analysen erhielt er 1946 den Nobelpreis. 1928 gelang Lewis Stadler der Nachweis, dass auch die Einwirkung ultravioletter Strahlung zur Mutation von Genen führt. Zahlreiche Wissenschaftler haben die Erkenntnis, dass radioaktive Strahlung zur Krebsentstehung beiträgt mit ihrer Gesundheit bezahlt. Prominentestes Beispiel ist die Mitentdeckerin der Radioaktivität Marie Curie (Marya Sklodowska, geb. 1867), zweifache Nobelpreisträgerin, die, nahezu erblindet, 1934 an einer Leukämie verstarb. Während das Risiko der derzeit in der bildgebenden Diagnostik verwendeten Strahlenbelastung i. Allg. deutlich überschätzt wird, wird die Exposition mit radioaktiven Strahlen aus dem Weltraum während Flugreisen in großer Höhe kaum als Risikofaktor realisiert. Kaum in der Öffentlichkeit wahrgenommene Untersuchungen zur deutlich erhöhten Rate von Früh- und Fehlgeburten bei weiblichen Flugbegleitern und die deutlich erhöhte Krebserkrankungsrate beim fliegenden Personal unterstreichen jedoch, dass diesem Faktor eine erhebliche Bedeutung zukommt. Diese wenigen Beispiele lassen erkennen, dass Umwelteinflüsse eine wesentliche Rolle bei einigen Krebserkrankungen spielen und dass gezielte Informations- und Präventionsmaß-

. Abb. 1.5. Rückgang der Krebsmortalität auch dank vermindertem Nikotinabusus

8

Kapitel 1 · Was ist Krebs?

1

Quelle: Bericht des Deutschen Instituts für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke und des World Cancer Research Fund (WCRF) . Abb. 1.6. Krebsprävention durch Ernährung

9 1.5 · Wird die Krebsentstehung durch Ernährung und Lebensführung beeinflusst?

1

. Abb. 1.6 (Fortsetzung)

nahmen zu einer wesentlichen Senkung der Erkrankungs- und Mortalitätsrate beitragen können.

1.5

Wird die Krebsentstehung durch Ernährung und Lebensführung beeinflusst?

Für viel Aufregung sorgten Ende 2002 Berichte über die krebserzeugende Wirkung von Acrylamid, das bisher nur als Plastikgrundstoff bekannt war. Diese Substanz entsteht, wenn stärkehaltige Lebensmittel bei höheren Temperaturen gebacken, gegrillt oder frittiert werden. Nach ersten Berichten einer schwedischen Forschergruppe haben inzwischen fast alle Behörden in Europa auf die mögliche Gesundheitsgefahr durch Acrylamid reagiert. In Deutschland informieren das Verbraucherministerium und das Bundesministerium für Risikobewertung auf ihren InternetSeiten über den aktuellen Stand. Eine immer wiederkehrende Frage zielt auf den möglichen Zusammengang zwischen bestimmten Ernährungsgewohnheiten und malignen Erkrankungen ab. Inwieweit Ernährung und Krebsentstehung bzw. auch Krebsprävention zusammenhängen, ist schwer zu beantworten. Einige Zusammenhänge sind jedoch erkennbar und in . Abb. 1.6 zusammengestellt. Eine der größten zurzeit durchgeführten Studien läuft seit Anfang der 90er Jahre in 7 europäischen Ländern, darunter auch in Deutschland. Im Rahmen der EPIC-Studie (European Investigation into Cancer and Nutrition) wurden europaweit rund

500.000 Menschen befragt und werden über einen Zeitraum von 15–20 Jahren nachuntersucht. Dabei soll erstmals umfassend geklärt werden, welche einzelnen Ernährungsfaktoren überhaupt und in welcher Menge entweder schädlich sind oder aber vor Krebs schützen. Insbesondere durch den Vergleich der in Europa teilweise sehr unterschiedlichen Ernährungstraditionen sollen hierdurch aussagekräftige Erkenntnisse möglich werden, die direkt in Empfehlungen zur Prävention einmünden sollen. Studienorte in Deutschland sind Heidelberg und Potsdam. Jeweils 20.000–30.000 nach dem Zufallsprinzip ausgewählte Menschen im Alter zwischen 35 und 64 Jahren wurden hier auf freiwilliger Basis mehrmals zu ihren Ernährungsgewohnheiten und ihrem Gesundheitszustand befragt. Blutproben, Angaben zu den Körpermaßen, Lebens- und Arbeitsgewohnheiten sollen mit einbezogen werden. In einer 2006 veröffentlichten Teilauswertung dieser Studie wurden vom Deutschen Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Daten von 130.633 Männern und 215.271 Frauen ausgewertet, die im Rahmen dieser Studie von 1992‒1998 Ernährungsprotokolle führten und Angaben zu ihren Lebensumständen gemacht haben. Während der 5,8-jährigen Nachbeobachtungszeit trat bei insgesamt 352 Studienteilnehmern (255 Männern und 97 Frauen) erstmals Mund-, Rachen-, Kehlkopf- oder Speiseröhrenkrebs auf. Die Studie gibt an, dass das Risiko für die genannten Krebsarten pro 80 Gramm täglich verzehrtem Obst und Gemüse um durchschnittlich 9% sinkt. Dieser Effekt war aber nur nachweisbar, wenn zuvor weniger als 300 Gramm Obst und Gemüse verzehrt wurden. Bei höherem

10

1

Kapitel 1 · Was ist Krebs?

täglichen Obst- und Gemüsekonsum führte eine weitere Verzehrmenge vermutlich zu keiner weiteren Risikoabsenkung. Die höhere Anzahl an erkrankten Männern wird dabei auf den generell bei Männern höheren Alkohol- und Zigarettenkonsum zurückgeführt (Boeing et al. 2006). Für einige wenige ernährungsbedingte Risikofaktoren ist der direkte Einfluss auf die Entstehung einer Krebserkrankung auch toxikologisch und/oder molekularbiologisch nachgewiesen. Solche Zusammenhänge lassen sich im Labor direkt belegen, wie es beispielsweise für Nitrosamine und die Auslösung von Magenkrebs gelang. Nitrosamine können entstehen, wenn Nitrate, etwa aus Düngerrückständen oder Pökelsalzen, mit Eiweißen in Lebensmitteln reagieren. In einer Studie aus den USA konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass deutlich übergewichtige Menschen ein signifikant höheres Risiko haben, an einer malignen Erkrankung zu versterben (Calle 2003). Ob dies durch eine bei Übergewicht veränderte Metabolisierung und vermehrte Entstehung von Kokarzinogenen oder die zum Übergewicht führende Ernährung selbst bedingt ist, bleibt derzeit offen.

1.6

Krebs ist eine Infektionskrankheit

Dass virale Erkrankungen zur Tumorentstehung führen bzw. beitragen können, wurde erstmals von Francis Peyton Rous (1879–1970) nachgewiesen. Er erhielt im Jahre 1966 für seine Entdeckungen auf dem Gebiet der tumorerzeugenden Viren den Nobelpreis für Medizin. In seinen Versuchen filterte er eine Anschwemmung von Krebszellen durch feinstmaschige Siebe, die nur winzige Teilchen, aber keine (Krebs-)Zellen durchließen. Im Jahre 1910 gelang es ihm schließlich erstmals, ein zellfreies Filtrat zu erzeugen. Er injizierte dieses Filtrat in gesunde Hühner, die dadurch erkrankten. Damit konnte Rous nachweisen, dass diese Substanz immer noch in der Lage war, Krebsgeschwüre zu übertragen, womit die Bestätigung erbracht war, dass das »Rous-Sarkom« durch ein bestimmtes Virus, das »RousSarkom-Virus« (RSV), hervorgerufen wird. Zu den beim Menschen bekannten Viren, die an der Karzinogenese beteiligt sind, gehören u. a. die humanen Papillomaviren (HPV, Zervixkarzinom), das Ebstein-Barr-Virus (EBV, Nasopharynxkarzinom in Südchina und Alaska endemisch, bzw. Burkitt-Lymphom in Äquatorialafrika endemisch) und das Hepatitis-Bund-C-Virus (hepatozelluläres Karzinom). Ein weiteres Beispiel für eine infektionsassoziierte maligne Erkrankung ist das MALT-Lymphom des Magens, das auf eine Infektion mit Helicobacter pylori zurückgeführt werden kann.

1.7

Krebs ist ein mehrstufiger Prozess

Anhand von Tierversuchen für Hautkrebs wurde bereits Anfang der 40er Jahre das Mehrstufenmodell der Karzinogenese erstellt. Nach diesem Modell geht man heute bei der Mehrzahl der Krebserkrankungen davon aus, dass nicht eine einzige Veränderung, sondern eine Kette von Ereignissen notwendig ist, um zur Entstehung einer Krebserkrankung zu führen. Dabei werden verschiedene Schritte unterschieden: Initiation, Promotion und Progression. Im ersten Schritt, der Initiation, entstehen potenzielle Tumorzellen, die sich phänotypisch nicht von gesunden Zellen unterscheiden. Im Verlauf der Promotion entstehen aus den

maligne transformierten Zellen morphologisch erkennbare, präneoplastische Zellen, aus denen sich in weiteren Schritten klinisch manifeste Tumoren entwickeln können. Das molekulare Prinzip promovierender Einflüsse scheint Veränderungen der Genexpression zu umfassen. Für die Progression sind wiederum irreversible aneuploide Chromosomenveränderungen charakteristisch (Pitot et al. 1989; Schulte-Hermann 1985). Eines der klassischen Modelle für die Mehrschrittpathogenese der Tumorentstehung wurde von Bert Vogelstein am Beispiel kolorektaler Karzinome entwickelt (Aaltonen et al. 1993; Kinzler u. Vogelstein 1996; Vogelstein et al. 1988). Kolonkarzinome entstehen normalerweise über eine Zeitspanne von Jahrzehnten und sind das Resultat von mehr als sieben verschiedenen genetischen Ereignissen. Die Vererbung eines einzigen veränderten Gens kann aber in einer erhöhten Prädisposition zur Entwicklung kolorektaler Karzinome resultieren, so bei der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) und den hereditären nichtpolypösen kolorektalen Karzinomen (HNPCC). Es konnte gezeigt werden, dass der genetische Defekt bei der FAP die Rate der Tumorinitiation durch Störung der Funktion des APC-Gens erhöht. Tausende benigner Polypen werden gebildet, von denen jeder durch die sequenzielle Akkumulation weiterer Mutationen von RAS, P53 oder anderer Gene maligne entarten kann. Aufgrund der Vielzahl der Adenome ist die Wahrscheinlichkeit einer malignen Entartung massiv gesteigert. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 42 Jahren und damit 25 Jahre vor dem medianen Erkrankungsalter der Patienten mit sporadischem Kolonkarzinom. Bei der Gruppe der HNPCC liegen Keimbahnmutationen des Mismatch-Reparatur(MMR-)Systems vor. DNA-Reparaturproteine korrigieren die durch Umweltmutagene oder während der DNA-Replikation akzidentell entstandenen Basenfehler. Falls eine Keimbahnmutation in einem dieser Allele vorliegt, kommt es bei somatischem Verlust des zweiten normalen Allels nach der Knudson-Hypothese zu akkumulierenden DNA-Schäden in der entsprechenden Zelle (Knudson 1993). Diese DNA-Fehler sind dann um 2–3 Logstufen häufiger als in normalen Zellen. In der Folge kommt es zu einer unkontrollierten Zellteilung und malignem Zellwachstum. Interessanterweise liegt das mediane Erkrankungsalter dieser Patienten ebenfalls bei 42 Jahren. Das bedeutet, dass bei der FAP die Tumorinitiierung und bei der HNPCC die Tumorprogression gestört ist (Kinzler u. Vogelstein 1996). In verschiedenen Tumoren können einzelne Prozesse aber auch an unterschiedlichen Punkten sowie durch unterschiedliche Läsionen entstehen. So ist die Kontrolle des Zellzyklus durch den Retinoblastom-(RB-)Weg in humanen Karzinomen durch verschiedene genetische Veränderungen gestört. Neben den soliden Tumoren geht man nun auch zunehmend bei der Pathogenese hämatologischer Erkrankungen, wie der akuten myeloischen Leukämie (AML), von einem Mehrschrittmodell der Krankheitsentstehung aus. So gelang es anhand von Maustransplantationsmodellen sowie unter Verwendung immunsupprimierter Mausstämme als Xenograftmodelle für die humane Hämatopoese zu zeigen, dass eine Vielzahl von Fusionsgenen oder Mutationen als alleinige genetische Veränderung nicht ausreichend sind, um eine AML zu induzieren. Dies trifft sowohl auf das AML1-ETO- als auch auf das PMLRARα-Fusionsgen zu (Le Beau et al. 2002; Rhoades et al. 2000). Die häufige interne Tandemduplikation von FLT3 induziert ebenfalls keine AML, sondern führt im murinen System zu einer Myeloproliferation ohne Differenzierungsblock der myeloischen Reihe (Kelly et al. 2002). Allerdings führte die kombinierte Expression beider

11 1.8 · Die Forschung bei Krebs ist eine interdisziplinäre Aufgabe und erfordert klinische Studien

genetischer Alterationen zur Entstehung von akuten Leukämien in diesen murinen Modellen (Schessl et al, 2005). Translokationen, die NUP98, ein Mitglied des nukleären Porenkomplexes und Mitglieder der Familie der Homeoboxgene, wie z. B. HOXD13 involvieren, finden sich bei den Translokationen t(7;11), t(2;11) und t(1;11). Auch hier konnte an Maustransplantationsmodellen gezeigt werden, dass neben dem Fusionsgen die konstitutive Expression eines Kofaktors, wie MEIS1, vorliegen muss, um eine AML zu initieren (Pineault et al., Blood 2003). Somit verdichten sich die Hinweise, dass bei der großen Mehrzahl der AML wahrscheinlich mindestens zwei kritische genetische Veränderungen vorhanden sein müssen, die sowohl das normale Proliferationsals auch Differenzierungsprogramm früher hämatopoetischer Vorläuferzellen stören.

1.8

Die Forschung bei Krebs ist eine interdisziplinäre Aufgabe und erfordert klinische Studien

Das ständig zunehmende Wissen, die Komplexität der Erkenntnisse und die daraus resultierende Spezialisierung führen zu immer differenzierteren klinischen Entscheidungsabläufen, deren Kenntnis und Umsetzung hohe Anforderungen stellt. Je nach Fachgebiet geht man davon aus, dass sich das Wissen in einem Zeitraum von 5–20 Jahren grundlegend ändert. Dieser Wissenszuwachs schlägt sich allerdings nicht bei allen Erkrankungen in einer Verbesserung der Heilungsraten oder der 10-Jahres-überlebensraten nieder. Gründe hierfür können zumindest zu einem Teil darin liegen, dass der Austausch über relevante Fragen zwischen Klinik und Grundlagenforschung nur unzureichend gelingt. Dieser Austausch auf interdisziplinärer Ebene ist jedoch für die optimale Nutzung des Wissens und für dessen klinische Umsetzung unverzichtbar und verlangt, sowohl in der Forschung und Lehre als auch in der klinischen Anwendung, neue fächerübergreifende Strukturen, die das interdisziplinäre Denken und Handeln, Lehren und Forschen fördern. Die Trennung von Medizin und Biologie ist für beide Disziplinen gleichermaßen nachteilig. Auf dem Schwinden der Barrieren beim Übergang von der Maus zum Menschen bzw. von der Pipette zum Krankenhausbett beruht das Prinzip der translationalen Forschung, die sich Dank der aktuellen Fortschritte in der Molekularbiologie und Genomik rasch entwickelt. Einer der Pioniere der Interdisziplinarität war der Genetiker, Biophysiker und Nobelpreisträger Max Delbrück (1906–1981). Durch einen Vortrag von Niels Bohr über Licht und Leben wurde Delbrücks Interesse an der Biologie geweckt und er stellte die Frage, wie die Gene eines Lebewesens stabil bleiben, wenn sie von Strahlen getroffen und so verändert werden, dass Mutationen auftreten. Zur Beantwortung dieser Frage organisierte er Treffen von Wissenschaftlern, Physikern und Biologen und lud u. a. den russischen Genetiker Nikolai Wladimirovich Timofeeff-Ressovsky und den Physiker Karl Günter Zimmer zu privaten Treffen und Diskussionen ein. Daraus entwickelte sich die 1935 erschienene Schrift »Über die Natur der Genmutation und der Genstruktur«, in der Delbrück ein Genmodell vorschlug und einen ersten Schritt in Richtung moderner Molekularbiologie tat. Genau an diesem Beispiel der Medizin- und Genomforschung lässt sich zeigen, dass der klassische Fächerkanon überwunden wurde. So konnten Ähnlichkeiten zwischen der Genregulation von Wachstum und Differenzierung am Herzen, in Tumoren und in Blutgefäßen detektiert werden, die zeigen, dass

1

zumindest auf molekularer Ebene Krebs- und Kreislaufforschung vielfach identische Zielstrukturen betreffen und ein Austausch an Methoden und Ergebnissen notwendig und wünschenswert ist. Im Bereich der außeruniversitären Forschung stehen mit den Instituten der Max-Planck-Gesellschaft, der Fraunhofer-Gesellschaft, der Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren und der Leibnitz-Gemeinschaft international anerkannte Forschungseinrichtungen zur Verfügung, die nicht nur untereinander im Austausch stehen sollten, sondern auch und vor allem mit den Universitäten zusammenarbeiten müssen. Neben der Durchführung erkenntnisorientierter Grundlagenwissenschaften müssen bestehende oder künftige klinische Fragen in die Forschung mit einfließen und muss die Trennung von grundlagenund anwendungsorientierter Forschung aufgegeben werden. Auf dem Gebiet der klinischen Forschung stehen Fragen zur Verbesserung der Krebsbehandlung mithilfe neu entwickelter Medikamente, aber auch optimaler therapeutischer Strategien (Operation, Bestrahlung und Chemotherapie) im Vordergrund. Der Standard zur Beantwortung dieser Fragen ist die Durchführung klinischer Studien. Die ethischen Grundsätze für die medizinische Forschung am Menschen sind in der Deklaration von Helsinki bereits 1964 festgelegt worden. Es existieren drei obligatorische Phasen eines klinischen Versuchs: In Phase-I-Studien wird eine neue, zunächst nur präklinisch getestete Substanz auf ihre Verträglichkeit hin überprüft. In der darauf folgenden PhaseII-Studie wird die Wirksamkeit und die Dosis der Behandlung bestimmt. Phase-III-Studien testen schließlich die Wirksamkeit des neuen Behandlungsansatzes im Vergleich zu herkömmlichen bzw. Standardtherapien. Dieser Vergleich sollte im optimalen Fall durch die zufällige Zuteilung der Patienten (Randomisation) erfolgen, wobei zwischen einer dem Arzt und Patienten bekannten und unbekannten (blinden) Strategie unterschieden wird. Diese klinischen Studien stellen die Brücke zwischen der Entwicklung einer neuen Substanz und ihrem Einsatz am Patienten dar und sind damit gleichermaßen die Verbindung zwischen theoretischer und angewandter Forschung. Zunehmend wird hierbei erkannt, dass neben den objektiven Kriterien des Tumoransprechens auch subjektive, patientenbezogene Kriterien in Form der Lebensqualität zur Bewertung herangezogen werden müssen. So kann eine neue Therapie zwar unter Umständen nicht zu einer Verlängerung des Lebens führen, die Lebensqualität des Patienten aber durchaus deutlich verbessern und damit als neuer Standard in zukünftige Behandlungen einfließen. Obwohl sicherlich nicht in Frage zu stellen ist, dass es sich bei dieser Form von klinischen Studien um einen adäquaten und notwendigen Ansatz zur Verbesserung der Behandlung von Krebspatienten handelt, schleusen weniger als 5% der Onkologen ihre Patienten in klinische Studien ein. Gründe hierfür liegen in dem höheren Aufwand, der für die Aufklärung des Patienten und die Dokumentation der Krankendaten erforderlich ist und dem gegenüberstehenden, vergleichsweise geringen Ansehen, das der klinischen Forschung noch immer zuteil wird. Aufgrund der Seltenheit mancher Tumorerkrankungen ist die Erlangung ausreichender Stichproben oft aber überhaupt nur auf der Basis multizentrischer, nationaler oder internationaler Studien möglich. Dass Deutschland gerade im Bereich der hämatologischen Onkologie mittlerweile auf eine mehr als 25-jährige Tradition multizentrischer Therapiestudien zurückblicken kann, ist in erster Linie einer initialen, zeitlich begrenzten Förderung derartiger Strukturen durch das damalige Bundesministerium für For-

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Kapitel 1 · Was ist Krebs?

schung und Technologie (BMFT), in der jüngeren Vergangenheit und aktuellen Gegenwart vor allem aber der Deutschen Krebshilfe zu verdanken, die multizentrische Therapiestudien in der Hämatologie und Onkologie mit erheblichen Mitteln unterstützt. Seit 1999 fördert das Bundesministerium für Bildung und Forschung Kompetenznetze, die über einen Zeitraum von bis zu 5 Jahren eine Anschubfinanzierung von maximal 2,5 Mio. Euro pro Jahr erhalten. Drei dieser Kompetenznetze befassen sich mit Krebserkrankungen: akute und chronische Leukämien (Koordinationszentrale Mannheim, http://www.kompetenznetz-leukaemie.de), maligne Lymphome (Koordinationszentrale Köln, http://www. lymphome.de) und Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (Koordinationszentrale Berlin, http://www.kinderkrebsinfo.de). Die geförderten Kompetenznetze sollen die wichtigsten, qualitativ besten und innovativsten Forschungseinrichtungen eines spezifischen Krankheitsbereiches zusammenfassen, um neue medizinische Problemlösungen schneller und effizienter entwickeln zu können (horizontale Vernetzung). Um die Zeitspanne der Umsetzung von Forschungsergebnissen in die Praxis, die derzeit bis zu 10 Jahre dauert, zu verkürzen, soll der Austausch zwischen Forschung und medizinischem Alltag verbessert werden (vertikale Vernetzung). Außerdem werden Methoden der Evaluation und Qualitätssicherung der klinischen Forschung und medizinischen Versorgung entwickelt sowie Abstimmungsverfahren etabliert. Ziel ist es, in den jeweiligen Krankheitsbereichen eine Kompetenz aufzubauen, die sowohl für die Öffentlichkeit als auch für die Fachwelt erkennbar und nutzbar ist (http://www.gesundheitsforschung-bmbf.de). Ein weiterer Ansatz zur Verbesserung der Durchführung und Auswertung klinischer Studien in Deutschland besteht im Aufbau von derzeit 12 Koordinierungszentren für Klinische Studien (KKS), die ebenfalls aus Bundes- und Landesmitteln finanziert werden. Aufgaben der KKS sind die Konzeption und Planung klinischer Studien, sowie die konkrete Durchführung, Auswertung und Präsentation der Ergebnisse (http://www.kksinfo. de). Auf europäischer Ebene stellt die seit nunmehr 40 Jahren bestehende »European Organisation for Research and Treatment of Cancer« (EORTC) die Organisation zur Durchführung klinischer Studien dar (http://www.eortc.de). Eines der Beispiele, wie Grundlagenforschung in eine innovative therapeutische Behandlung einmünden kann, ist die Entwicklung des Tyrosinkinase-Inhibitors STI (Glivec, Imatinib) für die Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie (CML). Die CML entsteht durch die klonale Proliferation einer maligne transformierten pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle. Sie ist zytogenetisch durch das Philadelphia-(Ph-)Chromosom charakterisiert, das im Rahmen der erworbenen reziproken Translokation zwischen den langen Armen der Chromosomen 9 und 22, t(9;22)(q34.1;q11.21) entsteht, charakterisiert. Auf molekularer Ebene liegen die Bruchpunkte auf Chromosom 9 im Bereich des ABL-Protoonkogens und auf Chromosom 22 im Bereich des BCR-Gens. Durch die Translokation t(9;22) kommt es zur Bildung eines chimären BCR-ABL-Gens, das in ein Fusionsprotein mit erhöhter Tyrosinkinaseaktivität translatiert. Die transformierenden Eigenschaften von BCR-ABL wurden in verschiedenen experimentellen murinen und humanen Systemen belegt. Entscheidend für die transformierenden Eigenschaften des chimären Proteins ist seine Eigenschaft einer konstitutiv aktiven Tyrosinkinase. Durch die erhöhte Tyrosinkinaseaktivität kann BCR-ABL verschiedene Substrate phosphorylieren und damit unterschiedliche Signaltransduktionskaskaden aktivieren,

die das Wachstum und die Differenzierung hämatopoetischer Zellen regulieren. Zu diesen Signaltransduktionswegen gehören die RAS, RAF, MAP und JAK/STAT Signalkette. Aufgrund der essenziellen Bedeutung der konstitutiven Tyrosinkinaseaktivität für das onkogene Potenzial von BCR/ABL ist diese ein geeignetes Ziel für pathogeneseorientierte Therapiekonzepte. STI571 (vormals CGP57148, jetzt Imatinib) inhibiert neben der ABL-Tyrosinkinase ebenfalls den Platelet-derived-growth-factor-Rezeptor (PDGF-R) und KIT, nicht aber andere Mitglieder der Typ-IIIRezeptortyrosinkinasen, wie FLT-3 und FMS. In ersten klinischen Studien induzierte STI571 hämatologische Remissionen in praktisch 100% der Patienten und in einem beträchtlichen Anteil der Patienten auch zytogenetische und molekulare Remissionen. Besonders bemerkenswert sind die Wirksamkeit auch bei Resistenz gegenüber dem bisherigen Standard Interferon α und in fortgeschrittenen Krankheitsphasen (Akzelerations- und Blastenphasen) sowie das weitgehende Fehlen von Nebenwirkungen. Die Entwicklung von STI zeigt somit beispielhaft, wie durch Anwendung pathogeneseorientierter Ansätze klinisch hocheffektive therapeutische Konzepte entwickelt werden können. Vergleichbare Ansätze wurden ebenfalls bei der Entwicklung des CD20-Antikörpers (IDEC-C2B8, Rituximab) in der Behandlung von Non-Hodgkin-Lymphomen verfolgt. Neben der interdisziplinären Kooperation von Klinik und Grundlagenforschung ist jedoch auch eine enge Kooperation zwischen klinischer Forschung, Kostenträgern, d. h. in erster Linie den Krankenkassen, und den Gesundheitsbehörden, d. h. den Gesundheits- und Sozialministerien, erforderlich. Aktuell ist die Situation durch erhebliche Vorbehalte gegenüber der klinischen Forschung in Form von klinischen Studien und dem Vorurteil geprägt, dass Ärzte und pharmazeutische Industrie gemeinsam weniger an der Weiterentwicklung der therapeutischen Optionen als vielmehr am Umsatz und Gewinn der Pharmaunternehmen interessiert seien. Diesem Vorurteil begegnen exemplarisch die seit fast 25 Jahren erfolgreich arbeitenden multizentrischen Therapiestudien bei Leukämien und Lymphomen, die zu entscheidenden Fortschritten in der Therapie dieser Erkrankungen beigetragen haben. Sie stellen ferner ein unverzichtbares Element der Qualitätssicherung dar und sind Garanten einer hoch effektiven, qualitativ hochwertigen und verantwortungsvollen Medizin. Diese interdisziplinären kooperativen Strukturen haben deutsche Arbeitsgruppen auf den genannten Gebieten in die Weltspitze geführt.

1.9

Krebs ist eine vermeidbare Erkrankung

Bei einigen Krebsarten können Lebensumstände und Gewohnheiten zur Krebsentstehung beitragen und sollten daher vermieden werden. Diese Lebensumstände betreffen den Nikotinkonsum, Alkoholkonsum, eine Gewichtsnormalisierung, den Schutz vor ausgeprägter UV-Exposition, eine ballaststoff- und vitaminreiche Ernährung, die Wahrnehmung von Krebsvorsorgeuntersuchungen, das Aufsuchen des Arztes bei andauernden Beschwerden und die Selbstkontrolle (Brustuntersuchung bei Frauen) und sind im Europäischen Kodex zur Krebsbekämpfung zusammengestellt worden. Unter diesen Maßnahmen spielt auch gesundheitspolitisch der Nikotinkonsum eine entscheidende Rolle: Schätzungen zufolge sind 25–30% aller Krebserkrankungen in den sog. Industrieländern auf Tabakkonsum zurückzuführen. In Europa, Japan und Nordamerika durchgeführte Studien haben gezeigt, dass zwischen 83

13 1.10 · Krebs ist eine behandelbare Erkrankung

und 92% der Lungenkrebserkrankungen bei Männern und 57–80% bei Frauen dem Zigarettenrauchen zuzuschreiben sind. 80–90% der Krebserkrankungen von Speiseröhre, Kehlkopf und Mundhöhle werden mit der Wirkung von Tabakerzeugnissen sowohl allein als auch in Verbindung mit Alkohol in Zusammenhang gebracht. In einer 2006 im »International Journal of Cancer« von D. Parkin publizierten Studie wurde eine große Zahl an Veröffentlichungen aus dem Jahre 2002 über weltweite Daten zu Krebsneuerkrankungen analysiert und festgestellt, in welchem Ausmaß Infektionen zu Krebs beitragen. Fast 20% der 1,9 Mio. jährlichen Neuerkrankungen werden durch verschiedenste Krankheitserreger ausgelöst. Zu den Hauptverantwortlichen zählen u. a. die Hepatitis-Viren B und C sowie humane Papillomviren. Auch wenn Parkin et al. nicht näher auf andere Risikofaktoren verweisen, macht das Ergebnis, dass etwa 80% der Krebsneuerkrankungen in den Dritte-Welt-Ländern auftreten, deutlich, wie wichtig es ist, solche krankheitsverursachenden Keime zu beseitigen (Parkin et al 2006). Neben Fortschritten auf dem Gebiet der Hygiene, Ernährung und Infektionstherapie stellen Schutzimpfungen – soweit verfügbar – die effektivsten Präventivmaßnahmen dar. So ist die gezielte Prophylaxe der Hepatitis B nur durch die aktive Immunisierung effektiv möglich. In Deutschland wurde 1982 mit der Schutzimpfung gegen Hepatitis B zunächst bei exponierten Personen mit erhöhtem HBV-Infektionsrisiko (z. B. medizinisches Personal) begonnen. Die Impfempfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) beinhalten darüber hinaus seit Oktober 1995 eine Hepatitis-B-Grundimmunisierung im Säuglings- und Kleinkindalter und das Nachholen der Grundimmunisierung bis dahin noch ungeimpfter Kinder und Jugendlicher möglichst vor der Pubertät, spätestens aber bis zum 18. Lebensjahr. Die STIKO empfiehlt aufgrund der vorhandenen Evidenz ebenso, zur Reduktion der Krankheitslast durch den Gebärmutterhalskrebs eine generelle Impfung gegen humane Papillomviren (Typen HPV 16, 18) für alle Mädchen im Alter von 12‒17 Jahren durchzuführen (Epidemiologisches Bulletin 12/07). Allerdings ist zu beachten, daß naturgemäß bislang noch nicht klar ist, wie sich die Impfung auf die Gesamtzahl der Zervixdysplasien auswirkt und wie die Langzeitwirkungen in dem geimpften Kollektiv sind. Geimpfte Personen sind in jedem Fall darauf hinzuweisen, dass deshalb die Früherkennungsmaßnahmen zum Gebärmutterhalskrebs unverändert in Anspruch genommen werden müssen.

1.10

Krebs ist eine behandelbare Erkrankung

Obwohl in der Bundesrepublik Deutschland mehr Menschen an Herz-Kreislauf-Erkrankungen als an Krebs versterben, wird die Diagnose Krebs vom Patienten und seinem Umfeld noch immer mit Hoffnungslosigkeit und Unheilbarkeit assoziiert. Die tatsächlichen Überlebensdaten zeigen jedoch, dass die Chancen, auch mit und nach einer Tumorerkrankung ein hohes Alter zu erreichen, immer besser werden. So sinkt die Zahl der Frauen, die an Krebs sterben, altersstandardisiert seit den frühen 50er Jahren kontinuierlich ab. Die einzige Ausnahme stellt das Bronchialkarzinom dar, dessen Häufigkeit gerade bei Frauen als Folge des Rauchens angestiegen ist. Die Krebssterblichkeit von Männern war dagegen von Anfang der 50er bis Mitte der 70er Jahre kontinuierlich angestiegen. Erst zu Beginn der 90er Jahre kehrte sich auch bei Männern der Trend um. Die Sterblichkeitsraten gehen seither zurück.

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Zu diesen Entwicklungen haben mehrere Faktoren beigetragen. Dazu zählen die vor allem von Frauen zunehmend genutzten Vorsorgeuntersuchungen, die verbesserten Möglichkeiten der Diagnostik, die eine Erkennung maligner Erkrankungen in frühen Stadien erlauben und nicht zuletzt die Verbesserungen der therapeutischen Optionen. In allen drei Hauptsäulen der Therapie, d. h. der Operation, der Bestrahlung und der systemischen Chemotherapie wurden substanzielle Fortschritte erzielt. Aktuell entwickelt sich die Immuntherapie mit monoklonalen Antikörpern, aber auch in Form der zellulären Therapie zu einer vierten Behandlungssäule mit vielversprechenden Perspektiven. Dass Krebserkrankungen auch in fortgeschrittenen Stadien heilbar sind, sei durch einige besonders eindrucksvolle Beispiele unterstrichen. Hervorzuheben sind in diesem Zusammenhang u. a. der Morbus Hodgkin, die akute lymphatische Leukämie des Kindesalters, die Promyelozytenleukämie und die Hodentumoren: Beispielhaft seien die Studien der Deutschen Hodgkin-Studiengruppe genannt, die stadienadaptierte Chemotherapieprotokolle entwickelt hat, die bei kombiniertem Einsatz von Chemound Strahlentherapie in den niedrigen Stadien mit einem Gesamtüberleben nach 5 Jahren von ca. 95% und in den intermediären und fortgeschrittenen Stadien von ca. 90% verbunden sind. Für diese Patientengruppen werden zukünftig Behandlungsstrategien entwickelt, die durch eine Reduktion der Therapie versuchen, die Spättoxizität der Behandlung zu reduzieren ohne die Heilungschancen zu verringern. Auch bei der Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) des Kindesalters wurden in den letzten 20 Jahren eindrucksvolle Fortschritte gemacht. Jährlich erkranken in der Bundesrepublik etwa 2.000 Kinder und Jugendliche neu an Leukämie. Noch vor 30 Jahren verstarben nahezu alle Kinder an dieser Erkrankung. Heute ist es möglich, mit modernen Therapieschemata Remissionsraten von über 95% und Heilungsraten von 80% zu erreichen. Dadurch ist die kindliche ALL zu einem Modell für die Heilbarkeit einer generalisierten, malignen Erkrankung mit alleiniger Chemotherapie geworden. Grundlage dieser Erfolge war die Entwicklung einer intensiven Kombinationschemotherapie begleitet von einer effektiven Prophylaxe von Rezidiven im Zentralnervensystem und von Verbesserungen der supportiven Therapie. 5% aller erwachsenen Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) weisen eine Translokation zwischen den Chromosomen 15 und 17 auf, die sich morphologisch als Promyelozytenleukämie manifestiert. Die Translokation t(15;17) fusioniert das Promyelozytenleukämiegen PML auf Chromosom 15 and das Retinolsäurerezeptor-α-Gen (RARα) auf Chromosom 17. Alle Promyelozytenleukämien scheinen das RARα-Gen zu involvieren, jedoch existieren neben PML andere Fusionspartner wie z. B. das PLZF-Gen bei der Translokation t(11;17) oder das NPM-Gen bei der Translokation t(5;17). PMLRARα scheint als aberranter Retinolsäurerezeptor zu fungieren und agiert als dominant negativer Inhibitor des Wildtyp RARα. Weiteres Resultat des Fusionsgens ist eine aberrante zelluläre Lokalisation des PML-Proteins, die durch All-trans-Retinolsäure (ATRA) normalisiert wird. Eine Therapie mit oraler ATRA führt zu einer hohen Rate (fast 90%) kompletter Remissionen dieser Untergruppe, die durch eine Chemotherapie konsolidiert werden müssen. Hodentumoren sind die häufigste bösartige Tumorerkrankung des jungen Mannes im Alter zwischen 20 und 40 Jahren und gleichzeitig eine der am besten heilbaren Tumorerkrankungen. Spätestens seit Lance Armstrong 3 Jahre nach Überstehen seiner

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1

Kapitel 1 · Was ist Krebs?

Hodentumorerkrankung, die vor Beginn der Therapie bereits zerebral und pulmonal metastasiert war, die Tour de France gewonnen hat, ist dies auch einer breiten Öffentlichkeit bekannt geworden. Während vor Einführung von Cisplatin in die Therapie von Hodentumoren die meisten Betroffenen an der Erkrankung verstarben, werden inzwischen insbesondere in frühen Stadien fast alle Patienten dauerhaft geheilt. Trotz dieser erfreulichen Entwicklungen gibt es auf dem Gebiet anderer Tumorerkrankungen noch sehr viel zu tun. Eines der häufigsten Karzinome beim Mann und zunehmend auch bei der Frau ist das Bronchialkarzinom. Es ist gleichzeitig eine der am schwierigsten zu behandelnden Tumorerkrankungen, zum einen aufgrund der meist späten Diagnosestellung und zum anderen aufgrund der schlechten Therapieoptionen. Fast zwei Drittel aller Fälle sind bereits bei der Erstdiagnose inoperabel. Von dem restlichen Drittel erweist sich ein Teil während der Operation als zu weit fortgeschritten, um vollständig entfernt werden zu können. Daher ist die Überlebensrate bei Lungenkrebs sehr niedrig: Insgesamt nur 5% aller Patienten leben noch nach 5 Jahren. 25% der Bronchialkarzinome sind kleinzellige Bronchialkarzinome und haben die mit Abstand schlechteste Prognose, da sie bereits in 80% der Fälle zum Zeitpunkt der Diagnose metastasiert sind. Das kleinzellige Bronchialkarzinom verdoppelt seine Zellen in nur 50 Tagen und wächst damit extrem schnell, was die späte Erkennung und schlechte Therapierbarkeit mit erklärt. Diese Beispiele lassen das breite Spektrum der Möglichkeiten, aber auch der Grenzen der modernen Tumortherapie erkennen. Insgesamt kann man derzeit davon ausgehen, dass sich von den jährlich insgesamt ca. 350.000–400.000 in Deutschland neu diagnostizierten Krebserkrankungen etwa die Hälfte in frühen, lokal begrenzten Stadien befinden. Mittels lokaler Behandlungsmaßnahmen, d. h. in erster Linie einer Operation, ggf. auch einer Bestrahlung, die je nach Risikoprofil durch eine adjuvante systemische Chemo- oder Hormontherapie ergänzt werden, sind ca. 80% dieser Patienten heilbar (. Abb. 1.4). Bei der anderen Hälfte der Fälle ist das Tumorstadium fortgeschritten und lokale Therapieverfahren sind alleine nicht mehr kurativ einsetzbar. Diese Patienten bedürfen einer systemischen, in der Regel zytostatischen Chemotherapie. Bei ca.10–15% der generalisierter Tumorerkrankungen ist eine systemische Chemotherapie mit einem kurativen Anspruch verbunden. Zu diesen Malignomen gehören u. a. die bereits erwähnten Hodentumoren, Lymphome und akute Leukämien. Bei weiteren ca. 30–40% aller Krebserkrankungen führt eine systemische Chemotherapie zu einer vorübergehenden Tumorrückbildung und signifikanten Lebensverlängerung. Zu dieser Gruppe gehören u. a. das Prostatakarzinom, das Mammakarzinom, die chronischen Leukämien und die Weichteilsarkome. Bei 25–30% aller Malignome, zu denen u. a. das Magenkarzinom, die kolorektalen Karzinome, das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom und das maligne Melanom zählen, bewirkt die systemische Therapie eine Tumorrückbildung und zeitlich begrenzte Symptomlinderung und objektivierbare Verbesserung der Lebensqualität. Nur ca. 10–20% aller generalisierten Tumorkrankheiten sind in ihrem Verlauf derzeit schwer durch spezifische Therapiemaßnahmen zu beeinflussen. Dazu gehören z. B. das Leberkarzinom und das Pankreas-CA. Diese Übersicht verdeutlicht, dass ein therapeutischer Nihilismus bei Krebserkrankungen ungerechtfertigt ist und dass ein breites Spektrum von Antitumortherapien zur Verfügung steht. Sie lässt jedoch ebenfalls erkennen, dass es eingehender Kenntnisse sowohl über den Tumor selbst als auch über supportive The-

rapiemöglichkeiten bedarf, um die derzeit verfügbaren Behandlungsoptionen sinnvoll und zum Wohle des Patienten einzusetzen. Auch in den Fällen, in denen eine Beeinflussung des Tumorwachstums nicht oder nicht mehr möglich ist, stehen hoch wirksame Substanzen zur Linderung von Schmerzen und Leiden zur Verfügung. Die Behandlung von bösartigen Tumoren umfasst daher nicht nur die unmittelbar gegen den Tumor gerichteten Therapieverfahren, sondern auch Maßnahmen der Schmerzbekämpfung, der Ernährung und anderer supportiver Behandlungsoptionen. Dabei gilt es, neben der Tumorkontrolle die Lebensqualität des Patienten zu verbessern und den richtigen Weg zwischen Therapietoxizität und -effektivität einerseits und Erhalt oder Wiederherstellung einer guten Lebensqualität zu finden. Die weitere Zukunft der Onkologie wird bestimmt durch ein optimales Zusammenspiel von Grundlagenforschung und klinischer Forschung. Es ist das Ziel, bessere Therapieprotokolle zu entwickeln, die eine stadiengerechte und möglichst gezielte Elimination des Tumors erlauben und diese in eine optimale supportive Therapie einzubetten.

1.11

Krebs ist eine teure Erkrankung

Die Abschätzung der Behandlungskosten einer malignen Erkrankung ist komplex, da sowohl die direkten Kosten wie Medikamenten-, Personal-, Geräte-, oder Gebäudekosten berücksichtigt werden müssen als auch die indirekten Aufwendungen durch Arbeitsunfähigkeit und Beitragsausfälle. Zu den direkten, patientenspezifischen Kosten zählen vor allem die Aufwendungen für die Therapie, Laboranalysen, radiologische Untersuchungen und die Bereitstellung von entsprechenden Räumlichkeiten, von Personal und Geräten. Betrachtet man die Entwicklung in den USA, so haben sich dort die Kosten für die Krebsbehandlung innerhalb von 10 Jahren von 18,1 Mrd. US$ im Jahr 1985 auf 41,2 Mrd. US$ im Jahr 1995 mehr als verdoppelt. Die Zahl liegt damit aber immer noch unter 5% der insgesamt im Gesundheitswesen veranschlagten Kosten. Führend bei den Kostenverursachern sind die häufigsten Tumorentitäten Brustkrebs, Dick- bzw. Mastdarmkrebs, Lungenkrebs und Prostatakrebs. Rechnet man den Arbeitsausfall hinzu, so kommt man auf einen gesamtökonomischen Schaden von 143,5 Mrd. US$ pro Jahr durch Krebserkrankungen (http:// progressreport.cancer.gov). Ein besonderes Problem innerhalb der Krebstherapie stellt der Einsatz von Krebsmedikamenten außerhalb der Zulassung (»off label«) dar. Aufgrund der aufwendigen und kostspieligen Zulassungsverfahren für Medikamente und der raschen Weiterentwicklung innerhalb der Onkologie werden für einige Krebsmedikamente von der Pharmaindustrie keine Zulassungsverfahren mehr für die verschiedenen Einsatzgebiete angestrebt. Viele Onkologen sehen sich daher gezwungen, Krebsmedikamente außerhalb ihrer Zulassung einzusetzen. Dies führt zu einer Rechtsunsicherheit gegenüber den Krankenkassen, die sich teilweise weigern, Kosten für »off label« eingesetzte Medikamente zu übernehmen. Weiterhin ist es in der Krebstherapie üblich, Patienten innerhalb von Therapiestudien zu behandeln, um verbesserte Behandlungsregime zu etablieren. Auch hier bahnen sich Konflikte mit den Kostenträgern an, die mit dem Argument, dass die Kassen keine Forschung fördern dürfen, eine Kostenübernahme innerhalb einer Therapiestudie verweigern. Eine Übernahme der üblichen Behandlungskosten (»Versorgungsanteil«) durch

15 1.11 · Krebs ist eine teure Erkrankung

1

. Tab. 1.1. Geschätze Medikamentekosten für eine 8-Wochen-Therapie beim metastasierten Kolonkarzinom. (Nach Schrag 2004)

Kosten 8 Wochen

5FU/FS

5FU/FS Irinotecan

5FU/FS Oxaliplatin

5FU/FS Irinotecan Bevacizumab

5FU/FS Irinotecan Cetuximab

263 $

9381 $

11.889 $

21.399 $

30.790 $

5FU 5-Fluorouracil; FS Folinsäure

den Kostenträger, wobei studienspezifische Kosten (z. B. Zusatzuntersuchungen) durch die Pharmaindustrie getragen werden können, wäre hier wünschenswert (Bennet 2001). Neuartige Zytostatika oder Substanzen wie monoklonale Antikörper sind in der Regel teuer. In Anbetracht zunehmend begrenzter werdender Ressourcen im Gesundheitssystem wird die Bedeutung pharmakoökonomischer Untersuchungen als Entscheidungshilfe bei Fragen der Erstattungsfähigkeit, bei Aufnahme in Behandlungsrichtlinien, aber auch bei der optimalen Verteilung vorhandener Ressourcen im Rahmen neuer Entgeltungssysteme (Fallpauschalen, Sonderentgelte, DRG) immer wichtiger. Pharmakoökonomische Aspekte bei der Chemotherapie von soliden Tumoren sollen am Beispiel des Ovarialkarzinoms dargestellt werden. Die ausführlichsten Daten hierzu liegen aus den USA vor. Dort betrugen die durchschnittlichen 1-Jahres-Krankheitskosten 32.000 US$ für Patientinnen mit Metastasen und 21.000 US$ für Patientinnen mit lokoregionärer Erkrankung. Die Kostenanalyse umfasste die Krankenhausbehandlung, die qualifizierte Krankenpflege, die häusliche Versorgung, ambulante Serviceleistungen, die hausärztliche Versorgung, Hospizeinweisungen und sämtliche diagnostischen Maßnahmen bis einschließlich einen Monat vor Erstdiagnose. Bei einer mittleren 3-jährigen Lebenserwartung zeigte sich eine U-förmige Kostenkurve mit sehr hohen Kosten kurz nach der Diagnose und in den letzten Lebensmonaten der Patientin. Durch die Einführung des neuen Medikaments Paclitaxel ergaben sich für Kanada, USA und einige europäische Länder zusätzliche Kosten von 6.000–23.000 US$ pro zusätzlich gerettetem Lebensjahr (Deutschland 11.900 US$; Ihbe-Heffinger 2001). Innovative Therapien können aber umgekehrt auch ein großes Einsparpotenzial bieten. Ein Beispiel hierfür ist die Einführung von oral zu verabreichendem Capecitabin, das die übliche Infusionstherapie beim metastasierten kolorektalen Karzinom mit 5-Fluorouracil und Folinsäure ersetzen soll. In einer Phase-III-Studie konnte durch die ambulante Behandlung eine Ersparnis von 2.300‒5.000 Euro (nach Land) pro Patient erreicht werden (Twelves et al. 2001). Da in Deutschland bis zu 40% dieser Patienten stationär aufgenommen werden, ist hier das Einsparpotenzial besonders hoch anzusehen. Im europäischen Vergleich liegt Deutschland mit 10,3% der Wirtschaftsleistung (Bruttoinlandsprodukt, BIP) für Gesundheitskosten knapp hinter der Schweiz mit 10,7%. Nur in den USA ist der Mittelaufwand mit 13,0% deutlich höher. Gefolgt wird Deutschland von Frankreich mit 9,5% und Dänemark mit 8,3%. Das Schlusslicht bilden Großbritannien mit 7,1% und Luxemburg mit 6,0% (Bundesamt für Statistik, Schweiz 2002). In wohl kaum einem anderen Sektor in der Medizin ist die Entwicklung von neuen, innovativen und effektiven Substanzen so rasch voranschreitend wie in der Onkologie. Bei Medikamenten, die für den palliativen Einsatz entwickelt worden sind, ist grundsätzlich nicht davon auszugehen, dass mit dem Einsatz der

Innovation die Behandlungskosten sinken werden. Durch neue wirksame Substanzen wird nicht nur das Überleben, sondern meist auch die Behandlungsdauer verlängert und es entstehen so höhere Kosten. Ein typisches Beispiel ist die Behandlung des metastasierten Kolonkarzinoms. Ohne Therapie lag das mediane Überleben bei 8 Monaten. Mit der Gabe von 5-Fluorouracil und Folinsäure stieg es auf 12 Monate . Durch die Addition von Irinotecan bzw. Oxaliplatin erreichte man ein 21-monatiges medianes Überleben, und eine weitere Erweiterung der Therapie um Bevacizumab hat diese Zeit weiter steigern lassen. Ist der Patient nach dieser Therapie progredient, ergeben sich weitere Möglichkeiten, z. B. durch den Einsatz des monoklonalen Antikörpers Cetuximab. Die geschätzten Kosten für 8 Wochen der jeweiligen Therapie zeigt . Tab. 1.1. Dieses Beispiel zeigt, dass das Spektrum wirksamer Therapieoptionen sehr umfangreich geworden ist. Dieser sehr positiven Entwicklung stehen jedoch die beschränkten Ressourcen im Gesundheitswesen gegenüber und verlangen den sparsamen und sinnvollen Einsatz der verfügbaren Mittel. Um eine Objektivierung der Behandlunskosten und eine leistungsbezogene Vergütung zu erreichen, wurden in Deutschland diagnosebezogene Fallpauschalen im stationären Bereich eingeführt (Abk. DRG, »diagonosis related groups«). Bestimmte Krankheitsentitäten – gegliedert nach Aufwand und Komorbidität – sind in einzelnen DRG zusammengefasst, für die das Krankenhaus einen pauschalen Betrag vergütet bekommt. Damit sollen im Wesentlichen drei Prinzipien verfolgt werden: 1. Das Geld folgt der Leistung und Krankenhäuser, die vornehmlich Patienten aus »teuren DRG« behandeln, bekommen eine bessere Vergütung. 2. Gleiches Geld für gleiche Leistung. Durch die landesweiten oder sogar bundesweiten Fallwerte werden gleiche Behandlungen einheitlich hoch vergütet. 3. Förderung der Wirtschaftlichkeit. Durch die Pauschale wird ein Ausgabenlimit gesetzt und gleichzeitig dem Krankenhaus überlassen, wie es mit diesem auf Krankheitsentitäten bezogenen Budget umgehen möchte. Damit können erstmals Patienten mit kostenaufwändigen Krebserkrankungen besser vergütet werden und dabei trotzdem eine gewisse Kostenkontrolle bewahrt werden. Hochpreisige Innovationen in der Onkologie wie rekombinantes Erythropoetin (EPO), intravenöse Immunglobuline (IVIG), monoklonale Antikörper (z. B. Rituximab) oder Thyrosinkinaseinhibitoren (z. B. Imatinib) stellen gesundheitspolitisch eine Herausforderung dar. Für onkologische Spezialpräparate wurden in Deutschland 1999 ca. 700 Mio. Euro ausgegeben (Müller-Oerlinghausen 2002). Bei starker Zunahme von kostenintensiven Therapieformen wie der Hochdosischemotherapie mit Stammzelltransplantation ist eine breite ökonomische Forschung zu fordern.

1

16

Kapitel 1 · Was ist Krebs?

1.12

Krebs ist eine Lebenskrise

Die Diagnose einer Krebserkrankung stellt für viele Menschen eine erstmalige Konfrontation mit der eigenen Endlichkeit und der Tatsache von Krankheit und Tod als natürlichen Elementen des Lebens dar. Diese Konfrontation ist umso härter, als unsere Gesellschaft Krankheit, Sterben und Tod verdrängt und das Bild des gesunden, sportlichen, lebenshungrigen Menschen als Normalität ansieht. Nicht zuletzt durch die großen Fortschritte der Medizin erscheinen Krankheit und Tod beherrschbar und werden zu einer Randerscheinung des Daseins degradiert. Diese Umstände führen zu einem unnatürlichen und gewissermaßen erzwungenen Umgang mit Krankheit und Tod und erschweren eine bewusste Auseinandersetzung oder gar Akzeptanz dieser Lebenselemente. Belastend kommt hinzu, dass eine Krebserkrankung als etwas Unheimliches, Bedrohendes und Vernichtendes angesehen wird und verdrängte existenzielle Ängste weckt, die erschrecken und abgewehrt werden. Diese Umstände führen dazu, dass krebskranke Menschen oft isoliert und ausgegrenzt werden, dass sich Freunde und manchmal auch Angehörige zurückziehen und die Umwelt mit einer hilflosen Sprachlosigkeit und Distanz reagiert. Der durch seine Krankheit bereits in seiner physischen Existenz bedrohte Mensch wird dadurch auch in seiner psychischen und seelischen Integrität in Frage gestellt und damit einer enormen komplexen Belastung ausgesetzt. Diese kann durch die medizinischen Maßnahmen noch weiter verstärkt werden, die mit einer Fülle von neuen Informationen, Entscheidungsnotwendigkeiten, aber auch körperlichen Veränderungen wie Haarausfall verbunden sind und damit die eigene Identität verändern. Die mit diesen Umständen einhergehende krisenhafte Existenzbedrohung wird von der Umwelt des Patienten einschließ-

lich der medizinischen Betreuer oft nicht erkannt oder nur unzureichend beachtet. Etwa 20–25% aller Tumorpatienten entwickeln Symptome einer schweren Depression, die oft als Zeichen der malignen Erkrankung verkannt werden und unbehandelt bleiben. Weiterer seelischer Rückzug, aber auch Aggression und Abwehr medizinisch notwendiger Maßnahmen können die Folgen sein. Ein mit der Diagnose Krebs konfrontierter Mensch bedarf daher neben der rein medizinischen Versorgung auch einer unterstützenden psychischen Betreuung, um mit der ihn bedrohenden Krankheit richtig umgehen zu lernen und adäquate Hilfe auch bei der seelischen Verarbeitung dieser Erkrankung zu erfahren. Bedauerlicherweise stehen in unserem Gesundheitssystem, aber auch in der studentischen und ärztlichen Ausbildung diese Probleme am Rande und erfahren nicht die Aufmerksamkeit und finanzielle und strukturelle Förderung, die ihnen gebührt. Es darf als ermutigend angesehen werden, dass sich in zunehmendem Maße Selbsthilfegruppen formieren und Aspekte der Lebensqualität und psychischen Betreuung in die studentische Ausbildung integriert werden. In diesem Sinne darf sich die Onkologie nicht auf die medizinischen Aufgaben im engeren Sinne beschränken, sondern muss im Sinne einer ärztlichen Aufgabe einen ganzheitlichen Ansatz verfolgen, der den Patienten nicht nur im Hinblick auf seine Krankheit, sondern auch im Hinblick auf seine Gesamtpersönlichkeit sehen und möglichst gut betreuen und behandeln muss. Literatur Die Literatur finden Sie unter http://www.springer.de/978-3-540-79724-1

2

2 Einteilung und Klassifikation maligner Erkrankungen H.K. Müller-Hermelink, T. Papadopoulos

2.1

Klassifikationsprinzipien maligner Tumoren

2.2

Spezielle histopathologische Klassifikation maligner Tumoren

2.3

Tumorvarianten bei der histologisch-histogenetischen Typisierung – 38

2.4

Stadieneinteilung maligner Tumoren (Staging)

2.5

Tumorgraduierung (Grading) – 39

2.6

Prognostische Faktoren Literatur – 42

– 41

– 18

– 38

– 25

18

Kapitel 2 · Einteilung und Klassifikation maligner Erkrankungen

> Einleitung

2

2.1

Ziel jeder Tumorklassifikation ist die Definition von konkreten, biologisch relevanten Tumorentitäten, die sich anhand reproduzierbarer Kriterien eindeutig und prognostisch relevant voneinander abgrenzen lassen. Ausgangspunkt der Tumoren ist in der Regel ein klonaler, d. h. von einer Tumorstammzelle ausgehender Entartungsprozess, der modifiziert durch zell- und gewebespezifische Merkmale in einem mehrere Stadien umfassenden Progressionsverlauf zur klinisch manifesten Tumorerkrankung und zur Metastasenbildung führt. Es ist deshalb auch Ziel einer Tumorklassifikation, die individuellen tumorspezifischen Risiken und das Tumorstadium zu erfassen, die jeden Tumor einem diskontinuierlichen Erkrankungsstadium zuordnen oder im Falle eines gutartigen Tumors die weitere Progression ausschließen. Dieses ideale Ziel lässt sich bei der außerordentlichen Vielfalt von Tumorerkrankungen und -arten und ihrer biologischen Variabilität nur annähernd erreichen. Die Definition von Tumorentitäten erfolgt deshalb nach empirischen und allgemein akzeptierten Kriterien (z. B. der histologischen Klassifikation nach der WHO, der Stadieneinteilung nach dem TNM-System bzw. den UICC-Stadien). Da sich die Kriterien und auch die therapeutischen Möglichkeiten ständig ändern, sind Tumorklassifikationen von zeitlich begrenzter Gültigkeit und unterliegen ihrerseits einer den diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten angepassten, »evolutionären« Entwicklung. Für die Definition der »Tumorentität« existiert kein für alle Tumoren gleichermaßen gültiges Prinzip. Die pathologische Methodik, Tumoren aufgrund ihrer histologischen und zellulären Differenzierung und ihrer Primärlokalisation zu unterscheiden, hat jedoch die größte Bedeutung erlangt. In der WHO-Klassifikation der hämopoietischen Tumoren und malignen Lymphome (2001) wird jede Entität durch morphologische, immunhistochemische, genetische und klinische Eigenschaften definiert, wobei die einzelnen Faktoren für jede Entität einen unterschiedlichen Beitrag leisten. Dieser Ansatz wird bei der zunehmenden Bedeutung objektivierbarer molekulargenetischer Expressionsprofile und immunologisch erfassbarer Faktoren der transkriptionellen Regulation auch für andere Tumorgruppen Anwendung finden. Derzeit basiert die Tumorklassifikation aber noch weitgehend auf empirisch ermittelten und durch internationalen Konsens akzeptierten Definitionen. Für die Diagnostik bedeutsame Unterschiede in der klinischen oder pathologischen Präsentation innerhalb einzelner Tumorentitäten werden als »Varianten« bezeichnet. Für den Verlauf, das Progressionsrisiko oder die einzuschlagende Therapie werden relevante Faktoren als »prognostische bzw. prädiktive Faktoren« definiert. Manchmal werden verschiedene histologische Tumorentitäten unter therapeutischen oder prognostischen Gesichtspunkten in einer »klinischen Tumorgruppe« zusammengefasst.

Klassifikationsprinzipien maligner Tumoren

Grundlegende Prinzipien und Eckpfeiler der heute allgemeingültigen Klassifikation maligner Erkrankungen sind der primäre Manifestationsort (Fritz et al. 2001; WHO 1990; . Tab. 2.1) des Tumors und seine histologisch-histogenetische Differenzierung (Fritz et al. 2001; WHO 1990). Es handelt sich hierbei um ein Klassifikationssystem, das sich nicht an den malignitätsspezifischen Eigenschaften der Tumorzellen orientiert, sondern vielmehr auf die nichtneoplastischen, morphologisch fassbaren Zelleigenschaften zurückgreift, die den Tumor einer bestimmten nichtneoplastischen Zellpopulation (»Ausgangszelle«) zuordnet. Dieses alle Tumoren umfassende Prinzip beruht auf dem zuerst von Virchow formulierten Postulat, dass Tumorzellen modifizierte Normalzellen sind, die nur in einzelnen Eigenschaften von den Normalzellen abweichen, in anderen jedoch ihnen entsprechen. Folgerichtig war es auch Virchows Schüler Max Borst, der die erste systematische histologisch-histogenetische Klassifikation maligner Tumoren formulierte (Borst 1902; Borst 1906). Durch die inzwischen über fast ein Jahrhundert erfolgte Akkumulation von empirischen Daten hat sich dieses System in der

diagnostischen und therapeutischen Handhabung maligner Tumoren kontinuierlich entwickelt und stellt heute die Basis für die von der WHO verfasste histologische Klassifikation maligner Tumoren (WHO 1967–1981; WHO 1981; WHO 1988; WHO 2000–2006) sowie die internationale Terminologie maligner Erkrankungen (ICD-10) dar (WHO 1990). Das Prinzip, Tumoren nach den korrespondierenden Normalzellen zu definieren, erstreckt sich auch auf Merkmale, die der histologischen Untersuchung nicht direkt zugänglich sind oder hierbei kontroverse Resultate erbringen. Dies sind in erster Linie Differenzierungsmarker, deren immunhistochemischer Nachweis Eigenschaften definiert, die jeden Tumor bestimmten Stadien der zellulären Differenzierung oder Funktion von Normalzellen zuordnen, gewebetypische Eigenschaften definieren oder auch tumorspezifische Transformationsmechanismen darstellen. In Fortsetzung dieser Strategien werden neuerdings Genexpressionsprofile von Tumoren erfasst, die das gesamte Transkriptom der Tumoren abbilden und noch genauere Einblicke in Homogenität oder Heterogenität der Tumorentitäten erlauben. Hierdurch wird die empirische morphologische Diagnostik durch relevante Validierungsfaktoren und Klassifikatoren ergänzt, die in alle

19 2.1 · Klassifikationsprinzipien maligner Tumoren

. Tab. 2.1. Wichtige Einteilungsprinzipien von malignen Tumoren und deren Kriterien Histologischhistogenetische Typisierung

Zytologie: Zellform, Zellkern (Form, Lage), spezifische zelluläre Produkte (z. B. Horn, Schleim) Wuchsform Expression gewebespezifischer Markermoleküle (Tumorstroma) (Tumorinfiltrierende Zellen) Charakteristische genetische Abberation

Graduierung

Zytologie (Atypien) Wuchsform (Dysplasien) Mitoserate Nachweis spezifischer zellulärer Produkte Expression differenzierungsspezifischer Markermoleküle Histologische Entitäten mit charakteristischer günstiger bzw. ungünstiger Prognose

TNM-Stadium (anatomische Ausdehnung)

P – pathologisch C – klinisch Lokale Tumorausbreitung (T1–4) Regionäre Lymphknotenmetastasen (N0–2) Fernmetastasen (M0–1) Serologische Parameter (S0–3)

UICC-Stadium

TNM-Stadium (Graduierung)

neuen Klassifikationssysteme eingebunden sind. Immer bedeutsamer werden die primären molekularen und genetischen Entstehungsmechanismen der Tumoren, da mit der Aufklärung der gestörten zellulären Regulation die Möglichkeiten zu spezifischen, d. h. kausalen therapeutischen Eingriffen gegeben sind. Noch ist generell eine auf derartige metabolische Eingriffe ausgerichtete Tumorklassifikation nicht in Sicht. Für einzelne Tumoren ist aber diese Zukunft schon Wirklichkeit, z. B. die spezifische Hemmung der durch die Translokation t(9;22) verursachten konstitutiven Aktivierung der abl-Tyrosinkinase durch Tyrosinkinaseinhibitoren. Mehr als jedes andere Klassifikationssystem implizieren die pathologisch-morphologischen Tumordiagnosen eine Fülle an biologisch und klinisch relevanten Faktoren, die über das rein Deskriptive einer morphologisch-histologischen Diagnose hinausgehen. So bedeutet z. B. die Diagnose eines »kleinzelligen undifferenzierten Lungenkarzinoms« neben der Aussage, dass es sich hierbei um einen vom Bronchialepithel ausgehenden Tumor handelt, auch Aussagen zu einer Reihe von wesentlichen tumorspezifischen Eigenschaften, so u. a. zu seiner wahrscheinlichen Kausalpathogenese (z. B. Rauchen), zur Tumorprogression (ra-

2

sches Wachstum, Einwachsen in das Mediastinum), zum zu erwartenden Metastasierungsmodus (lymphogen und hämatogen) und auch zu der Wahrscheinlichkeit lokaler und systemischer Komplikationen (z. B. obere Einflussstauung bzw. paraneoplastische Syndrome). Zu den Klassifikationsmerkmalen, die sich nach den malignitätsspezifischen Eigenschaften eines Tumors richten und die Zuordnung in einen kontinuierlich erfolgenden Entartungsprozess ermöglichen, gehören die Graduierung, d. h. die Bestimmung des Malignitätsgrades, und die Stadieneinteilung. Die Kriterien für beide Klassifikationssysteme sind tumorspezifisch definiert und setzen damit zunächst eine Definition des Tumortyps voraus. So erfolgt die Stadieneinteilung eines malignen Melanoms der Haut nach anderen Kriterien als die Stadieneinteilung eines Plattenepithelkarzinoms des gleichen Organs (UICC 2002; UICC 2003) und auch die Graduierung eines Adenokarzinoms der Mamma (Bloom u. Richardson 1957; Elston u. Ellis 1991) erfolgt nach anderen Kriterien als die Graduierung eines Adenokarzinoms der Prostata (Gleason et al. 1977; Gleason u. Mellinger 1974). Die Ausrichtung der Klassifikation auf die korrespondierende Normalzelle lässt die Frage nach der Ausgangszelle eines Tumors zunächst offen. Das klingt zwar paradox, wird aber verständlich, wenn man daran denkt, dass zur Definition die höchsten Differenzierungsmerkmale der Zellen (Tumor- wie Normalzellen) herangezogen werden, also solche Eigenschaften, die im Normalgewebe oft nur in terminal differenzierten und nicht proliferationsfähigen Endzellen der zellulären Entwicklung vorhanden sind (z. B. Hornlamellen in verhornenden Plattenepithelkarzinomen). Die virtuelle Ausgangszelle eines malignen Tumors entspricht häufig nicht dem Entwicklungsstadium, durch das der Tumor definiert ist. Dies ist bei hämopoietischen Tumoren, besonderes den myeloischen Leukämien, schon lange bekannt, die von einer entarteten hämopoietischen Tumorstammzelle abgeleitet werden und als »Stammzellerkrankungen« definiert sind. Die besondere Eigenschaft von Stammzellen ist die Fähigkeit zu asymmetrischer Zellteilung, die den eigenen Pool der Stammzellen erhält und Vorläuferzellen für proliferationsaktive Differenzierungsvorgänge in definierte zelluläre Funktionsstadien ermöglicht. Die Plastizität und Multi- oder Pluripotenz sind für das Verständnis des Tumorwachstums von größter Bedeutung. Die Klassifikation richtet sich aber nach dem Differenzierungsstadium und dem überwiegenden Zelltyp, der im genetischen Programm der Tumorstammzelle erreicht wird. Dieses Stammzellkonzept wird derzeit sehr diskutiert und postuliert, dass nicht alle Tumorzellen gleich sind, dass z. B. disseminierte Tumorstammzellen nach Therapie und kompletter Remission des Primärtumors auch noch nach Jahren zu Rezidiven führen können und dass die Elimination von Tumorstammzellen anderen Prinzipien unterliegt, als sie durch die Behandlung der Mehrzahl der proliferierenden Tumorzellen realisiert werden (Reya et al. 2001; Sell 2004; Al-Hajj et al. 2004). Neben dem histologisch-topografischen Grundprinzip finden bei der Typisierung maligner Erkrankungen zunehmend auch andere Klassifikationsprinzipien Anwendung, die besonders die biologischen Grundlagen der Tumorentstehung berücksichtigen. Entweder werden sie innerhalb des existierenden Klassifikationssystems zur besseren Diskriminierung der einzelnen Entitäten benutzt oder sie werden verwendet, um komplett neue Klassifikationssysteme zu begründen. Obwohl manche dieser Ansätze auf allgemein gültigen taxonomischen Prinzipien beru-

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Kapitel 2 · Einteilung und Klassifikation maligner Erkrankungen

hen (z. B. erbliche und sporadische Tumoren), werden sie noch nicht generell angewendet. Manche der neuen Diagnoseansätze richten sich auch nur auf eine definierte Subpopulation von Tumoren oder gar eine einzige Tumorentität. Dies hat dazu geführt, dass Klassifikationssysteme zunehmend der »Aufzählung« und Definition akzeptierter Tumorentitäten weichen, die als Einzelkrankheiten sich nicht einer vorgeschriebenen Systematik unterordnen müssen. Einzelne der hierbei verwendeten Kriterien werden kurz diskutiert. Für detailliertere Darstellungen wird auf die Kapitel der Organtumoren verwiesen.

2.1.1

Morphologisch definierte Merkmale des malignen Wachstums

Aufgrund der morphologischen (und funktionellen) Ähnlichkeit der Tumorzellen zu den korrespondierenden Normalzellen wird die Differenzierung eines Tumors definiert. Empirisch wird der Grad der Differenzierung zwischen differenziert und undifferenziert in ein Graduierungsschema für die einzelnen Tumorarten eingeteilt (7 Abschn. 2.5). Hierfür ausschlaggebend sind die mit der malignen Transformation einhergehenden zytologischen Merkmale maligner Zellen. Hierzu zählen: Pleomorphie der Zellen und Zellkerne, Atypien und Hyperchromasie der Zellkerne, Verlust der zellulären Polarität, gesteigerte Mitoserate etc. Treten derartige Veränderungen im Verband des Normalgewebes auf, spricht man von Dysplasie, die ein Vorstadium der malignen Entartung charakterisiert. Sie sind auch typisch für das präinvasive Stadium der malignen Entartung, das Carcinoma in situ. Obwohl diese Vorgänge einem allgemeinen Tumorprinzip entsprechen und deshalb auch für mesenchymale Tumoren gelten, sind sie in der histopathologischen Tumordiagnostik nur für epitheliale Tumoren und ihre Vorstadien definiert. Invasives und destruierendes Wachstum, das präexistierendes Normalgewebe verdrängt, durchsetzt und zerstört, und die Fähigkeit zur Metastasierung charakterisieren malignes Wachstum. Doch gibt es in den morphologischen Ausprägungen dieses Verhaltens eine erhebliche Variationsbreite. Für manche Tumoren hat sich herausgestellt, dass die Wuchsform das wichtigste Kriterium darstellt, um das klinische Verhalten und den therapeutischen Ansatz zu charakterisieren. So spiegeln die Unterschiede in der Wuchsform des intestinalen und des diffusen Magenkarzinoms (Lauren 1965), aber auch die des follikulären und papillären Schilddrüsenkarzinoms (Carcangiu et al. 1985), beträchtliche Differenzen in der Art und Häufigkeit der Metastasierung wie auch der therapeutischen Ansprechbarkeit wider. Dies gilt auch für nichtepitheliale Tumoren, so z. B. für das maligne Melanom (MM), bei dem die Abgrenzung zwischen radiärer und vertikaler Wuchsform in den frühen Läsionen und die Identifikation der Primärlokalisation die Definition der vier klassischen Varianten des Lentigo-maligna-Melanoms, des oberflächlich spreitenden Melanoms (SSMM), des nodulären malignen Melanoms und des akrolentiginösen malignen Melanoms ermöglichen (Clark 1967; Clark et al. 1969). Die genannten Varianten zeichnen sich durch eine unterschiedliche klinische Präsentation aus, unterscheiden sich aber zugleich in ihrer Formalpathogenese, der Tumorprogression und teilweise auch in ihrer Ätiopathologie. Die Ursachen für unterschiedliche Wuchsformen maligner Tumoren sind in komplexen geweblichen Differenzierungsmustern begründet oder spiegeln Unterschiede im Invasions- und

Migrationsverhalten maligner Zellen wider. Neuere Ansätze finden im Patterning der Tumoren, im Migrationsverhalten invasiver Zellfronten und den dabei auftretenden Vorgängen einer epithelial-mesenchymalen Transition morphologische und molekulare Korrelate der embryonalen Differenzierungsmuster. Beim kolorektalen Karzinom hat die Aufklärung des in der Gastrulation wichtigen Wnt-β-Catenin-Weges wichtige Erklärungen für die in der Invasionsfront ablaufenden Prozesse erbracht (Brabletz u. Kirchner 2000). Beim diffusen Magenkarzinom und auch bei bestimmten Mammakarzinomen finden sich Defekte (Deletionen bzw. Loss-of-function-Mutationen) des E-Cadherin-Gens, die mit dem charakteristischen verstreutzelligen Wachstum korrelieren (Becker et al. 1994; Machado et al. 1999; Cowin et al. 2005). Weitere Wuchsvarianten sind das exophytische und endophytische Wuchsmuster vieler Tumoren, die sich von äußeren und inneren Oberflächen ableiten. Die molekularen Ursachen für diese Verhaltensweisen sind noch weitgehend unbekannt.

2.1.2

Tumorstroma und extrazelluläre Matrix

Maligne Tumoren gestalten die Zusammensetzung des sie umgebenden Tumorstromas sowohl direkt über die Synthese und den Abbau von Matrixkomponenten als auch indirekt, indem sie mit mesenchymalen Zellen, wie z. B. Fibroblasten und Endothelien, in Wechselwirkung treten und Wachstum und Angioneogenese regulieren bzw. die Produktion einer abnormen Matrix induzieren. Das resultierende abnorme Tumorstroma stellt ein charakteristisches morphologisches Merkmal maligner Tumoren dar und wird sowohl als Malignitätskriterium per se als auch als Klassifikationskriterium für bestimmte Tumorentitäten herangezogen. So ist das desmoplastische Stroma, das sich durch stark proliferierende Fibroblasten, Zellen mit myofibroblastärer Differenzierung und einer Synthese von kollagener Matrix kennzeichnet, ein wichtiges morphologisches Unterscheidungskriterium zwischen bereits invasiven und noch in situ gelegenen Karzinomen, so z. B. im Dickdarm und in der Mamma (Lagace et al.1985; Seemayer et al. 1979). Andererseits wird das exzessive desmoplastische Stroma auch zur Definition von nichtepithelialen Tumoren herangezogen, so z. B. für den sog. malignen desmoplastischen Tumor des Retroperitoneums (Gerald et al. 1991, Gerald et al. 1998) oder auch für die Variante des desmoplastischen Medulloblastoms im Gehirn (Chatty u. Earle 1971). In der Ausbildung des Tumorstromas wird die Fähigkeit der malignen Zellen gesehen, sich ein optimales Milieu und eine Nische für optimiertes, von regulativen und normativen Funktionen des Normalgewebes unabhängiges Wachstum zu bilden. In der Tumorprogression können Tumorzellen hiervon durch Autoregulation unabhängig werden, weshalb sich Metastasen durch Fehlen des im Primärtumor vorhandenen Tumorstromas auszeichnen können. Eine weitere zur Tumorklassifikation verwendete, morphologisch distinkte »tumorspezifische« extrazelluläre Matrix ist das an Wasser, Hyaluronsäure und Proteoglykanen reiche myxoide Stroma, das von den Tumorzellen selbst gebildet wird, z. B. im pleomorphen Adenom der Speicheldrüsen (Harrison u. Auger 1991; Zhao et al. 1998) und auch das myxoide Stroma bestimmter Sarkomvarianten, wie z. B. des myxoiden Liposarkoms und Chondrosarkoms. Zudem können manche hochspezialisierte extrazelluläre Matrices wichtige histologisch-histogenetische Klassifikationskriterien sein, so z. B. das abnorme Osteoid für Osteosarkome und die chondroide Matrix für benigne und maligne chondromatöse Tumoren.

21 2.1 · Klassifikationsprinzipien maligner Tumoren

Neue Einsichten im komplexen Wechselspiel zwischen Stroma- und Tumorzellen ergeben sich schließlich aus molekularbiologischen Untersuchungen an bestimmten Hamartomen, die gezeigt haben, dass genetische Aberrationen der Stromazellen offenbar die Ursache für das hyperproliferative Verhalten der benachbarten Epithelien sein können (Fletcher et al. 1992; Howe et al. 1998; Jacoby et al. 1997a, b) was wiederum mit einem erhöhten Karzinomentstehungsrisiko bei diesen Läsionen (z. B. juvenile Darmpolypen) verbunden ist (Howe et al. 1998; Kinzler u. Vogelstein 1998).

2.1.3

Tumorinfiltrierende Zellen

Die Zusammensetzung und Lokalisation des entzündlichen Begleitinfiltrats wird bei malignen Tumoren ebenso wie das umgebende Stroma maßgeblich von den Tumorzellen determiniert, obwohl die Ausprägung als Reaktion des Tumorträgers auf den Tumor angesehen wird. Einerseits spiegeln sich hier funktionelle Eigenschaften der Tumorzellen, die diese von ihren nichtneoplastischen Ausgangszellen übernommen haben, wider. So zeichnen sich Thymome und auch hochdifferenzierte Thymuskarzinome (Kirchner et al. 1989; Kirchner et al. 1992) durch ein verstärktes Vorkommen von interepithelialen Vorläuferzellen der thymischen Lymphopoiese aus. Dendritische Zellen (Langerhans-Zellen) kommen bei Plattenepithelkarzinomen häufiger vor als bei Adenokarzinomen, was die Verhältnisse im nichtneoplastischen squamösen Epithel und Drüsenepithel widerspiegelt. Insofern kann das entzündliche Infiltrat innerhalb eines Tumors ein indirekter Ausdruck seiner histologisch-histogenetischen Differenzierung sein. Andererseits sind auch malignitätsspezifische Eigenschaften der Tumorzellen, so z. B. die Expression von tumorspezifischen bzw. tumorassoziierten Antigenen oder die aberrante Expression von Zytokinen, für die Zusammensetzung der entzündlichen Infiltrate von Bedeutung. Charakteristische entzündliche Infiltrate stellen wichtige Klassifikationskriterien für manche Tumorentitäten und ihre Varianten dar, so z. B. Lymphozyten für das EBV-assoziierte lymphoepitheliale Karzinom des Nasopharynx oder lymphoplasmozelluläre und granulozytäre Infiltrate für die »inflammatorische« Variante des malignen fibrösen Histiozytoms (Kyriakos u. Kempson 1976) und schließlich eosinophile Infiltrate bei Morbus Hodgkin und peripheren T-Zell-Lymphomen. Bei follikulären Lymphomen (und wahrscheinlich auch beim Hodgkin-Lymphom) lassen sich durch Array-basierte Darstellung der transkriptionellen Expressionsprofile Signaturen von prognostischer Bedeutung definieren, die der »Wirtsreaktion« entsprechen und nicht aus den Tumorzellen stammen (Dave et al. 2006). Es bleibt allerdings abzuklären, ob diese »Wirtsreaktion« tatsächlich auf den speziellen Reaktionseigenschaften des Tumorträgers beruht oder, wie schon bei der Diskussion des Tumorstromas ausgeführt, auf die speziellen Eigenschaften des Tumors, seine Umgebung den optimalen und adäquaten Bedingungen des Tumorwachstums anzupassen, zurückzuführen sind.

2.1.4

Spezifische ätiologische Faktoren

Aus mehreren Gründen eignet sich die Kausalpathogenese nicht als allgemein gültiges Klassifikationskriterium maligner Tumoren. Zum einen hat jede Tumorart meist nicht nur eine Ursache,

2

sondern im Verlauf der mehrstufigen Karzinogenese begründete vielfache Ursachen. Die Definition dieser Ursachen erfolgt nach epidemiologischer und statistischer Wahrscheinlichkeit in einem Tumorkollektiv, jedoch fast nie im Einzelfall. Andererseits begünstigt derselbe ätiopathologische Faktor in der Regel auch die Entwicklung unterschiedlicher Tumortypen. So erhöht die Colitis ulcerosa die Inzidenz des kolorektalen Karzinoms (Broome et al. 1995), zugleich aber auch die Inzidenz des Cholangiokarzinoms in der Leber (Altaee et al. 1991; Mir-Madjlessi et al. 1987). Das Ebstein-Barr-Virus (EBV) prädisponiert zu einer Vielzahl unterschiedlicher Formen maligner Lymphome und unterschiedlicher epithelialer Tumoren. Ätiopathologische Faktoren werden aber berücksichtigt, wenn mit ihnen eine spezifische Epidemiologie, eine bestimmte klinische Präsentation oder Unterschiede im Verlauf und im therapeutischen Ansprechen verbunden sind. Ein solches Beispiel ist die Abgrenzung zwischen primären und sekundären myelodysplastischen Syndromen und akuten myeloischen Leukämien (Bennett et al. 1982; Kantarjian u. Keating 1987; Michels et al. 1985), wobei sich Letztere trotz gleichartiger hämatologischer Parameter und ähnlicher klinischer Präsentation durch eine schlechtere Prognose auszeichnen. Von therapeutischer Relevanz ist die pathogenetische Beziehung einer chronischen Infektion der Magenschleimhaut mit Helicobacter pylori (H. p.) und die Entstehung des extranodalen Marginalzonen-B-Zell-Lymphoms des Magens vom MALT-Typ, da etwa 70% dieser Tumoren sich nach einer Helicobacter-Eradikationstherapie zurückbilden.

2.1.5

Sporadische und erbliche maligne Erkrankungen

Zunehmend ermöglicht die Definition von genetischen Aberrationen, die eine familiäre Häufung bestimmter maligner Tumoren begründen, auch eine Identifizierung von erblichen Tumorerkrankungen und -dispositionen, die bisher lediglich aufgrund einer entsprechenden Familienanamnese (Neumann 1987; Vasen et al. 1991; Rossi u. Srivastava 1996) vermutet werden konnten. Mit zytogenetischen und molekularbiologischen Analysen kann man zwischen Keimbahn- und somatischen Mutationen unterscheiden, die einen individuellen Tumor als erblich bedingt oder als sporadisch erworben einordnen. Dies ermöglicht eine präsymptomatische Risikoermittlung im Rahmen einer genetischen Beratung, jedoch keine Klassifikation der manifesten Tumoren. Für die klinische Erfassung familiärer Krebserkrankungen haben sich die beim HNPCC entwickelten Amsterdam-Kriterien mutatis mutandis bewährt (Vasen et al. 1999). Alle fünf Kriterien sollen erfüllt sein: 4 mindestens 3 Familienangehörige mit histologisch gesichertem kolorektalen Karzinom oder Karzinom des Endometriums, Dünndarms oder Urothels, 4 wenigstens 2 aufeinander folgende Generationen betroffen, 4 ein Familienmitglied erstgradig verwandt mit den beiden anderen, 4 bei mindestens einem Patienten Auftreten der Krebserkrankung vor dem 50. Lebensjahr, 4 eine familiäre Adenomatosis coli (FAP) muss ausgeschlossen sein. Familiäre und genetisch definierte Krebssyndrome folgen häufig einem autosomal dominanten Erbgang. Dabei wird in der Regel die inaktivierende Mutation eines Tumorsuppressorgens vererbt,

22

2

Kapitel 2 · Einteilung und Klassifikation maligner Erkrankungen

die folglich in allen Zellen vorhanden ist. Die Krebserkrankung realisiert sich organ- und gewebespezifisch, manchmal auch in mehreren Organen, nachdem das zweite Allel durch eine erworbene Deletion oder LOH (»loss of heterozygosity«) verloren wurde. Die meisten vererbten Tumorsyndrome sind monogen definiert. Hierzu zählen das Retinoblastom, die Syndrome multipler endokriner Neoplasien (MEN I, MEN II), die familiäre Adenomatosis coli (FAP), das hereditäre nichtpolypöse Dickdarmkarzinom (HNPCC), das Li-Fraumeni-Syndrom, bestimmte Formen des familiären Brustkrebs (Mutationen von BCRA1 und BCRA2) und die Neurofibromatosis I. Dabei besitzen Alterationen von bestimmten, für die Zellart spezifischen, die Wachstumsregulation kritisch regulierenden Genen eine »Gatekeeper«-(Pförtner-)Funktion, die indirekt das Risiko für den Erwerb weiterer genetischer Alterationen erhöht. »Gatekeeper-Gene« wurden bei verschiedenen erblichen Tumoren auf zellartspezifischer Basis definiert: das APC-Gen (Adenomatosis polyposis coli) für Dickdarmkarzinome, das VHL-Gen (von-Hippel-Lindau) für Nierenzellkarzinome, das RB-Gen (Retinoblastom) für Retinoblastome, Osteosarkome und andere mesenchymale Tumoren sowie andere mehr. Der Erwerb zusätzlicher genetischer Alterationen während der Tumorprogression kann durch Mutationen in Genfamilien, die die DNA-Replikation und -Reparatur regulieren, wesentlich beschleunigt werden (Loeb 1991; Loeb u. Christians 1996). Diese Genfamilien wurden als »Caretaker« bezeichnet. Zu ihnen zählen Genfamilien, deren erbliche Störung zu ganz unterschiedlichen Syndromen mit schweren Entwicklungsdefekten und einem erhöhten Karzinomrisiko führt. Dazu gehören das Xeroderma pigmentosum, die adulte Progerie (Werner-Syndrom), die Ataxia teleangiectatica, die Fanconi-Anämie, das Nijmegen-BreakageSyndrom wie auch die im Rahmen von Tumordispositionssyndromen entdeckten DNA-Reparaturgendefekte (MLH1, MSH2), die u. a. das erbliche, nicht mit Polyposis coli assoziierte Dickdarmkarzinom (HNPCC) bewirken, und andere Gene, wie z. B. P53, die als Checkpoint-Kontrollgene des Zellzyklus die Genomstabilität regulieren (Lengauer et al. 1998). Allen malignen Tumoren des Menschen gemeinsam, den erblichen wie den sporadischen, ist eine erhöhte genomische Instabilität. Nach dem Typ genomischer Alterationen kann zwischen dem durch Mikrosatelliteninstabilität nachgewiesenen MSI-Typ und dem durch »loss of heterozygocity« (LOH) in Tumorsuppressorgenen charakterisierten LOH- bzw. Suppressortyp der chromosomalen Instabilität (Lengauer et al. 1997; Lengauer et al. 1998; Perucho 1996a,b) unterschieden werden. Für die komplexen Genomalterationen sind wahrscheinlich Gene verantwortlich, die in die dynamische und strukturelle Regulation des Zellkerns sowie der Chromosomenassoziation und -segregation eingreifen.

2.1.6

Tumordefinierende zytogenetische Veränderungen

Bei vielen malignen hämatologischen Erkrankungen und Sarkomen korrelieren definierte zytogenetische Aberrationen gut mit bereits histologisch definierten Entitäten und Subentitäten (WHO 2000; . Tab. 2.2). So zeichnen sich unterschiedliche Formen der Promyelozytenleukämie durch eine Translokation t(15;17) aus (Rowley 1990). Bei anderen Tumoren können gleichartige zytogenetische Anomalien bei morphologisch und klinisch differenten

malignen Erkrankungen auftreten, z. B. die Translokation t(9;22) bei der chronischen myeloischen Leukämie und bei bestimmten Formen der akuten lymphatischen Leukämie (Rowley 1990). Die Zahl der tumordefinierenden, zytogenetischen und molekularbiologischen Befunde wächst ständig. Sie werden zunehmend in den neueren Tumorklassifikationen als objektivierende Merkmale der Diagnostik, als Target einer spezifischen Therapie oder als Grundlage für bestimmte Tumoren charakterisierende immunhistochemische Merkmale berücksichtigt. Nicht bei allen Tumoren einer histologisch definierten Entität ist allerdings die hierfür charakteristische zytogenetische Aberration nachweisbar. Dies beruht darauf, dass entweder funktionell ähnliche molekulare Mechanismen den Effekt der bekannteren Translokation kompensieren (z. B. Amplifikationen anderer Cycline in den translokationsnegativen Mantelzelllymphomen (Fu et al. 2005) oder mehrere Translokationen eine gleichartige Tumorentität erzeugen können (z. B. bei extranodalen Marginalzonen-B-Zell-Lymphomen; Streubel et al. 2006) oder auch andere Amplifikations- oder Deletionsereignisse und auch epigenetische Effekte gleichartige onkogene Veränderungen bewirken. Auch spezifische Translokationen einer Tumorentität können mitunter in histomorphologisch eindeutig nicht zu dieser Entität gehörigen Tumoren nachgewiesen werden. So konnte das EWS/FLI1-Hybridgen, das als diagnostisch für Sarkome aus der Ewing-Gruppe gewertet wird (Delattre et al. 1994), vereinzelt auch in Rhabdomyosarkomen bzw. anderen kindlichen Sarkomen nachgewiesen werden (Thorner et al. 1996). Der Nachweis charakteristischer zytogenetischer Aberrationen ist kein absoluter Beweis für das Vorliegen einer malignen Erkrankung, da »tumorspezifische« Aberrationen mithilfe hochsensitiver Methoden, wie z. B. der PCR, zunehmend auch bei Patienten ohne klinisch nachweisbare Tumorerkrankung nachgewiesen werden können. Dazu gehört u. a. auch die t(14;18)Translokation in Lymphozyten von gesunden Probanden (Aster et al. 1992; Limpens et al. 1991), K-RAS-Mutationen bei Pankreatitis (Brentnall et al. 1995; Furuya et al. 1997) und auch P53Mutationen in Synovialzellen bei rheumatoider Arthritis (Firestein et al. 1997). Für die Tumorentstehung sind dann offensichtlich weitere genetische Ereignisse bedeutsam. Die meisten menschlichen Tumoren folgen hinsichtlich der beobachteten genetischen Alterationen dem an erblichen Karzinomen definierten LOH-Typ der chromosomalen Instabilität. Die hierbei beobachteten komplexen chromosomalen Zugewinne und Verluste sind durch komparative genomische Hybridisierung (CGH) heute mit hoher Auflösung zu erfassen. Es zeigt sich, dass hierbei hoch charakteristische Muster entstehen, die für die Objektivierung einer Klassifikation, den Beweis definierter Tumorentitäten Verwendung finden können (Bea et al. 2006; Zettl et al. 2007; Salverria et al. 2007). Darüber hinaus werden damit auch biologische Unterschiede definiert, da viele der in Tumoren unterschiedlich zu den Normalzellen exprimierten Genaktivitäten durch Genamplifikation (oder Deletion) zustande kommen und damit auf einem Gendosiseffekt beruhen, der in den quantitativen Genomanalysen sichtbar ist.

2.1.7

Molekularbiologische Ansätze

Die Aufklärung des menschlichen Genoms und Fortschritte in den Hochdurchsatztechnologien haben dazu geführt, dass von

23 2.1 · Klassifikationsprinzipien maligner Tumoren

. Tab. 2.2. Beispiele histologisch-histogenetisch definierter Tumorentitäten mit charakteristischer chromosomaler Aberration Tumor

Gene

Aberration

Vorläufer-B-Zell-lymphoblastische Leukämie

BCR/ABL MLL-Rearrangement E2A/PBX1 TEL/AML1

t(9;22)(q34;q11) t(v;11q23) t(1;19)(q23;p13) t(12;21)(p13;q22) del(12)(p12p13) add(12)(p11) der(12)t(8;12)(q11;p11)

Vorläufer-T-Zell-lymphoblastische Leukämie

MYC/TCRαδ TAL1/TCRαδ LMO1/TCRαδ LMO2/TCRαδ HOX11

t(8;14)(q24;q11) t(1;14)(1p32;q11) t(11;14)(p15;q11) t(11;14)(p13;q11) t(10;14)(q24;q11) t(7;10)(q35;q24) t(5;14)(q35;q11) t(5;14)(q35;q32)

Lymphatische Neoplasien

HOX11L2

Burkitt-Lymphom

MYC

t(8;14)(q24;q32) oder Varianten

Follikuläres Lymphom

IGH/BCL2

T(14;18)(q32;q21)

Anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL)

ALK/NPM

T(2;5)(p23;q35) oder Varianten

Mantelzelllymphom

IGH/CCND1

t(11;14)(q13;q32)

Extranodales Marginalzonen-B-Zell-Lymphom vom MALT-Typ

API2/MALT1 IGH/MALT1 BCL10/IGH

t(11;18)(q21;q21) t(14;18)(q32;q21) t(1;14)(p22;q32)

P53 ATM

Trisomie 12 Deletion 13q14 Deletion 17p13 Deletion 11q23

Chronische myeloische Leukämie (CML)

BCR/ABL

t(9;22)(q34;q11)

Akute Promyelozyten-Leukämie (M3), M3v

PML/RARα

t(15;17)(q21;q11-22)

Akute myelomonozytäre Leukämie mit abnormen Eosinophilen (M4eo)

CBFβ/MYH11

inv(16)(p13q22) t(16;16)(p13;q22)

Akute myeloische Leukämie M2/1

AMLl1/ETO

t(8;21)(q22;q22)

Ewing-Sarkom/PNET

FLI1/EWSR1 ERG/EWSR1 ETV1/EWSR1 FEV/EWSR1 E1AF/EWSR1 ZSG/EWSR1

t(11;22)(q24;q12) t(21;22)(q22;q12) t(7;22) (p22;q12) t(2;22)(q33;q12) t(17;22)(q12;q12) Inversion(22)

Intraabdomineller desmoplastischer kleinzelliger Tumor

WT1/EWSR1

t(11;22)(p13;q12)

Extraskelettales myxoides Chondrosarkom

CHN/EWSR1 CHN/RBP56 CHN/TCF12

t(9;22)(q22;q12) t(9;17)(q22;q11) t(9;15)(q22;q21)

Klarzell-Sarkom

ATF1/EWSR1

t(12;22)(q13;q12)

Alveoläres Rhabdomyosarkom

PAX3/FKHR PAX7/FKHR

t(2;13)(q35;q14) t(1;13)(p36;q14)

Myxoides Liposarkom

CHOP/FUS CHOP/EWSR1

t(12;16)(q13;p11) t(12;22)(q13;q12)

Synovialsarkom

SSX1&SSX2/SYT

t(X;18)(p11;q11)

Chronisch lymphozytäre B-Zell-Leukämie

Myeloische Neoplasien

Andere Tumoren

2

24

2

Kapitel 2 · Einteilung und Klassifikation maligner Erkrankungen

sehr vielen Tumorarten charakteristische genomweite Genexpressionsprofile erfasst wurden. Der noch gültige traditionelle histopathologische und empirische Klassifikationsansatz wird durch diese Analysen objektiviert. Neue Entitäten konnten so validiert werden und Tumoren, deren Unterscheidung im traditionellen System schwierig oder arbiträr angesehen wurde, können so sicher und eindeutig differenziert werden. Dabei sind die prinzipiellen Aussagen gar nicht so different. Die auf Microchipbasierten Array-Genexpressionsprofile korrelieren gut mit dem histopathologischen Phänotyp eines Tumors, da die überwiegende Mehrzahl der exprimierten Gene für die Zellart, den jeweiligen Differenzierungs- und Proliferationsstatus charakteristisch ist, also auch Eigenschaften der korrespondierenden Normalzellen beschreibt. Dazu kommen aber viele neue (und unerwartete) Einsichten in die Genaktivitäten, die Tumorzellen von Normalzellen unterscheiden und letztlich bei entsprechender bioinformatischer Aufarbeitung biologische Unterschiede der Tumoren und prognostische Faktoren jenseits der bislang verfügbaren Ansätze erkennen lassen. Dabei sind die Voraussetzungen für die Entdeckung neuer Tumorklassen (»class discovery«) völlig verschieden von denen eines Klassenvergleichs (»class comparison«), bei dem definierte Tumorarten verglichen werden, und denen einer Erfassung von prognostischen Prädiktoren (»class prediction«), bei der üblicherweise innerhalb einer definierten Tumorentität nach Gensignaturen gesucht wird, die prognostisch relevante Unterscheidungsmerkmale oder Ansprechraten bei bestimmten Therapien definieren (Simon 2003). Viele der dabei auftretenden Probleme resultieren aus den nichtprospektiven Ansätzen derartiger Studien, die eine Validierung, soweit sie im Studiendesign überhaupt vorgesehen ist, sehr erschweren. Noch ist der Schritt zu einem routinemäßigen Einsatz dieser Technologien in der Diagnostik nicht getan. Die Begeisterung über die hier erreichten Daten hat schon einige Wissenschaftler dazu veranlasst, das Ende der histopathologischen Ära vorauszusehen. Realistischer ist ein anderer Ansatz. Viele der durch Arraybasierte Methoden erkannten relevanten Gensignaturen, ob sie für die Entdeckung von Tumorentitäten, den Vergleich mit ähnlichen Tumoren oder als prognostische Prädiktoren verwendet werden, lassen sich auf histopathologische oder molekulare Surrogatmarker reduzieren und so in diagnostische Algorithmen integrieren, die wesentlich leichter an großen Fallzahlen und prospektiven Studien und dem hierbei verfügbaren Material geprüft werden können. Dennoch stellen die an großen Fallzahlen erhobenen Transkriptomanalysen eine unverzichtbare Datenbasis dar, die unter veränderten therapeutischen Ansätzen als Standard und Ausgangspunkt einer objektiven Tumorklassifikation dienen können und, weit über diesen deskriptiven Ansatz hinausgehend, die Abklärung tumorspezifischer Signalwege und deren therapeutische Beeinflussung erlauben. Einige wenige Beispiele seien hier zitiert, um einen Einblick in die schon verfügbaren Resultate zu geben; im Übrigen sei aber auf die speziellen Kapitel und Darstellungen der Organtumoren verwiesen. Trotz ähnlicher histopathologischer Klassifikatoren existieren bei vielen Tumorarten große Unterschiede in den therapeutischen Resultaten. Genexpressionsstudien an prätherapeutischen Gewebeproben von Mammakarzinomen zeigten neue Klassifikatoren, die prognostisch unterschiedliche Gruppen definieren. Die Östrogenrezeptor-positive Gruppe des luminalen Zelltyps A vs. B und C und die HER2-Gruppe (Sorlie et al. 2001) wird inzwischen mit immunhistochemischen Markern korreliert und in der

Routinediagnostik berücksichtigt. van’t Veer et al. (2002) haben in einem prädiktiven Ansatz bei Mammakarzinomen im Stadium I (nodal negativ ) bei 78 Patienten ohne adjuvante Chemotherapie eine Liste von 70 differenziell exprimierten Genen generiert, die mit dem späteren Auftreten von Metastasen korrelierten. Sie validierten das Ergebnis in einer unabhängigen Gruppe von Patientinnen und konnten das klinische Resultat mit diesem Prädiktor mit großer Genauigkeit vorhersagen. In einer erweiterten Studie an 295 Patientinnen wurde das Ergebnis weiter bestätigt. Die prognostische Gensignatur korrelierte am besten mit dem Risiko von Fernmetastasen und dem Überleben nach 5 und 10 Jahren. Hieraus konnte für das Mammakarzinom, wie auch später für viele andere Tumoren, gezeigt werden, dass die meisten prognoserelevanten Gensignaturen relevante Unterscheidungen schon zum Zeitpunkt der Erstdiagnose erlauben und hier schon die genetischen Profile einer späteren Therapieresistenz oder Metastasierung vorhanden sind. Hedenfalk et al. (2001) untersuchten die BRCA1-Gen- und BRCA2-Gen-assoziierten hereditären Mammakarzinome. Sie zeigten, dass diese Tumoren sich signifikant von sporadischen Mammakarzinomen unterscheiden. Allerdings fanden sie auch einen sporadischen Tumor, dessen molekulares Profil diesen hereditären Karzinomen entsprach. Hierbei war zwar das BRCA1Gen intakt, aber der Promotor durch DNA-Methylierung inaktiviert. Dies zeigt, wie effektiv Genexpressionsprofile die molekularen Mechanismen der Transformation erfassen können. Die meisten malignen Non-Hodgkin-Lymphome wurden mit Microarray-basierten Genexpressionsstudien untersucht und charakterisiert. Alizadeh et al. (2000) und Rosenwald et al. (2002) wiesen nach, dass in der Gruppe des diffusen großzelligen B-ZellLymphoms unterschiedliche Subentitäten enthalten waren. Die eine Gruppe ähnelt den Keimzentrums-B-Lymphozyten, die andere den in vitro aktivierten B-Lymphozyten. Sie zeigen signifikant unterschiedliche Überlebensparameter nach Doxorubicinbasierter Chemotherapie. Darüber hinaus existieren weitere Gensignaturen mit prognostischer Aussagekraft, die in einem prognostischen Index eine vom klinischen IPI unabhängige signifikante prognostische Zuordnung erlauben. Auch das primäre mediastinale großzellige B-Zell-Lymphom ist eine unabhängige Entität, deren Genexpressionsprofil von den anderen DLBCL verschieden ist und interessanterweise eine enge Beziehung zum Hodgkin-Lymphom aufweist (Rosenwald et al. 2003). Interessanterweise zeigen unterschiedliche Non-HodgkinLymphome ganz unterschiedliche prognoserelevante Gensignaturen. Sind bei den diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen im Wesentlichen die Unterscheidung der verschiedenen Subentitäten, die Expression von MHC-Molekülen und eine auf den Umgebungsfaktoren basierende Lymphknotensignatur bedeutsam, so zeichnet sich das Mantelzelllymphom durch eine fast ausschließliche Korrelation prognostischer Faktoren zu der Proliferationssignatur aus (Rosenwald 2003). Die Prognose des follikulären Lymphoms lässt sich bei der Erstdiagnose an den die sog. Wirtsreaktion definierenden Signaturen, die also nicht einer Genexpression der Tumorzellen entsprechen, sondern die tumorbegleitende Reaktion charakterisieren, erkennen (Dave et al. 2006). Die schwierige histopathologische Diagnose des Burkitt-Lymphoms hat ebenfalls von der Genexpressionsanalyse profitiert. Das klassische Burkitt-Lymphom zeigt eine charakteristische molekulare Burkitt-Signatur, die von derjenigen der großzelligen B-Zell-Lymphome verschieden ist. Allerdings existiert eine Grauzone von Fällen mit molekularer Burkitt-Signatur, die häufig

25 2.2 · Spezielle histopathologische Klassifikation maligner Tumoren

ebenfalls die Burkitt-typischen Translokationen mit Bruchpunkt im C-MYC-Onkogen aufweisen, jedoch morphologisch einem großzelligen B-Zell-Lymphom gleichen. Diese Fälle zeigen darüber hinaus eine viel größere genetische Instabilität und schlechte Prognose (Hummel et al. 2006; Dave et al. 2006). Diese wenigen Beispiele und die Möglichkeiten einer Erfassung multipler Genexpressionsprofile durch Microarray-Chip-Technologie können in Zukunft neue Wege eröffnen, Tumoren nicht nur anhand ihrer histologisch-histogenetischen Typisierung, sondern auch anhand ihres aberranten Genexpressionsprofils zu definieren. Zumindest werden die grundlegenden wissenschaftlichen Erkenntnisse dieser Methoden und zukünftiger prognostischer Studien der Genexpressionsprofile in die tägliche Routine über entsprechende Surrogatmarker integriert werden.

2.1.8

Klinische bzw. laborchemische Tumormerkmale

Die Bestimmung der primären Tumorlokalisation und die klinische Stadieneinteilung eines Tumors gehören zu den klinisch definierten allgemein gültigen Klassifikationskriterien maligner Erkrankungen. Auch lassen sich mit klinischen, relativ einfachen Laborparametern innerhalb der definierten Tumorentitäten signifikante Risikoabschätzungen (Karnofsky-Index, International Prognostic Index) für Tumorverlauf und Therapieerfolg vornehmen. Für manche Tumoren, z. B. den Morbus Hodgkin, ergeben sich mit diesem Ansatz hochrelevante, prädiktive Werte (Hasenclever u. Diehl 1998). Weitere Kriterien ergeben sich aus der klinischen Symptomatik eines Tumors, aus dem Vorhandensein einer erworbenen oder angeborenen tumorprädisponierenden Grunderkrankung, aber auch aus den unterschiedlichen Metastasierungsmustern bzw. der Form der Tumorgeneralisation einer Tumorerkrankung. So erfolgt die Typisierung von endokrinen Karzinomen u. a. nach dem Vorhandensein und dem Typ des paraneoplastischen Syndroms (Capella et al. 1995). Auch sind kolorektale Karzinome bei zugrunde liegender Colitis ulcerosa oder bei FAP anders zu therapieren als kolorektale Karzinome ohne tumorprädisponierende Grunderkrankung und ebenso Mammakarzinome mit einer skelettalen Tumordissemination im Vergleich zu solchen mit einem viszeralen Metastasierungstyp. Die Beurteilung der Tumorgeneralisation ist insbesondere bei malignen hämatologischen Grunderkrankungen von Bedeutung, die grundsätzlich in leukämische und nichtleukämische Formen unterteilt werden. Tumorspezifische, laborchemisch erhobene Parameter, die sog. Tumormarker, begründen für sich nur in seltenen Fällen eigene Klassifikationssysteme in der Primärdiagnose. In den meisten Fällen werden Tumormarker als Parameter für die Tumorprogression oder in der Rezidivdiagnostik gewertet und sind vereinzelt auch bei der Stadieneinteilung eines Tumors, so z. B. bei malignen Hodentumoren, zu berücksichtigen (UICC 2002). Schließlich ermöglichen spezifische Tumormarker spezieller Tumoren indirekte Rückschlüsse auf die histologisch-histogenetische Differenzierung und das Erkrankungsrisiko eines Tumors. So sind Tumoren der Leber mit einer Erhöhung des α-Fetoproteinspiegels im Serum bei hepatozellulären Karzinomen zu finden. Prostatakarzinome gehen mit erhöhtem Serumspiegel des prostataspezifischen Antigens (PSA) und der prostataspezifischen sauren Phosphatase (PSP) einher. Diese Bestimmungen können dann auch für Screeninguntersuchungen in der Frühdiagnose verwendet werden.

2.1.9

2

Therapieerfolg dokumentierende Klassifikationssysteme

Die Dokumentation des Erfolgs der primär eingeschlagenen Tumortherapie hat weitreichende Konsequenzen für das weitere therapeutische Vorgehen und ist ein wichtiger prognostischer Faktor. Sie stellt daher ein sowohl auf klinischen als auch auf pathologisch-anatomischen Daten beruhendes Klassifikationssystem dar. Die chirurgische Resektion eines malignen Tumors als Grundvoraussetzung eines kurativen chirurgischen Ansatzes wird sowohl makroskopisch als auch histologisch durch Angabe des R-Status (R0: kein Residualtumor; R1: histologisch nachgewiesener Residualtumor; R2: makroskopisch erkennbarer Residualtumor) dokumentiert. Die Grenzen der Beurteilung ergeben sich natürlicherweise hierbei aus der Repräsentativität des histologisch untersuchten Materials und der Sensitivität bzw. Spezifität der bildgebenden klinischen Untersuchungsmethoden. Was der R-Status für den chirurgischen Therapieerfolg bedeutet, stellt die Analyse der Tumorregression bzw. Remission für den chemotherapeutischen, radiotherapeutischen oder multimodalen therapeutischen Ansatz eines malignen Tumors dar. Auch hier kommen klinisch bildgebende, laborchemische und pathologisch-anatomische Untersuchungsmethoden zur Anwendung. Wie auch beim R-Status definieren Sensitivität und Spezifität der zur Anwendung kommenden Untersuchungsmethoden die Nachweisgrenze eines Residualtumors im Organismus. Dieses Vorgehen hat z. B. bei Osteosarkomen nach Chemotherapie und auch bei Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle und des Ösophagus nach einer Bestrahlungstherapie weite Verbreitung gefunden. Jede auf prognostischen Faktoren beruhende Klassifikation ist durch das Kollektiv von Fällen, an dem die Faktoren definiert wurden, und die aktuell durchgeführte Therapie charakterisiert und muss an unabhängigen Kollektiven (Studien) validiert werden. Dabei zeigt sich, dass sich mit Einführung neuer Therapien auch prognostische Faktoren ändern. Hierauf beruht z. B., dass die großzelligen B-Zell-Lymphome des GCB-Typs und des ABCTyps nach Einführung von Rituximab-basierten Therapien (Winter et al. 2006) wesentlich geringere oder gar keine prognostische Unterschiede zeigen, da offensichtlich besonders die mit schlechterer Prognose assoziierten ABC-Typ-Lymphome besonders gut auf die Therapie reagieren. Auf die Therapie ausgerichtete Klassifikationen werden in Zukunft zunehmend von den Ergebnissen der Genexpressionsprofile und neuer in die zellulären Signalwege eingreifende Therapien erwartet, da mit der Definition der primären onkogenen Signalwege auch spezifische Therapien ermöglicht werden.

2.2

Spezielle histopathologische Klassifikation maligner Tumoren

Die Einteilung von Tumoren nach ihrer histologisch-histogenetischen Differenzierung beruht auf der morphologischen und biologischen Ähnlichkeit der Tumorzellen mit ihren nichtneoplastischen Ursprungszellpopulationen (. Abb. 2.1–2.3). Ursprünglich wurde, wie auch der Begriff der »Histogenese« impliziert, angenommen, dass die Tumorzellen sich von den korrespondierenden nichtneoplastischen Zellen des normalen Gewebes herleiten würden und diese damit auch Stammzellen und Aus-

26

Kapitel 2 · Einteilung und Klassifikation maligner Erkrankungen

2

. Abb. 2.1. a–d Unterschiedliche Wuchsform beim tubulären Adenokarzinom (a) und Siegelringzellkarzinom (b) des Magens wie auch bei dem papillären (c) und follikulären (d) Schilddrüsenkarzinom. e–j Desmoplastisches Stroma des cholangiozellulären Karzinoms (e) und des retroperitonealen malignen desmoplastischen klein- und rundzelligen Tumors (h); myxoides Stroma des pleomorphen Adenoms (f) und des myxoiden

Liposarkoms (i); Osteoid beim Osteosarkom (g) und chondroide Matrix beim Chondrosarkom (j); k–m Charakteristisches lymphozytäres Begleitinfiltrat beim Thymom (k) und beim Seminom (m); granulozytäres Begleitinfiltrat bei der inflammatorischen Variante eines undifferenzierten hochgradigen und pleomorphen Sarkoms (l). a–m HE-Färbung

27 2.2 · Spezielle histopathologische Klassifikation maligner Tumoren

. Abb. 2.2. a,b Karzinome des Deckepithels: Verhornendes Plattenepithelkarzinom (a) und papilläres Urothelkarzinom (b). c–f Adenokarzinome: papilläres Nierenzellkarzinom (c), muzinöses Adenokarzinom des Ovars (d), klarzelliges Nierenzellkarzinom (e) und hepatozelluläres Karzinom (f). g,h Endokrine Tumoren: Karzinoid (g) und kleinzelliges Bronchialkarzinom (h). i Malignes Mesotheliom. j–m Immunhistochemische zy-

2

toplasmatische Positivität für PSA bei einzelnen Zellen eines Prostatakarzinoms (j), nukleäre Positivität für TTF1 bei einem pulmonalen Adenokarzinom (k) und Positivität für Chromogranin bei einem endokrinen Pankreastumor (l); Darstellung von EBER des Epstein-Barr-Virus mittels In-situ-Hybridisierung bei einem lymphoepithelialen Karzinom (m). a–c, e–i: HE-Färbung; d: PAS-Färbung

28

Kapitel 2 · Einteilung und Klassifikation maligner Erkrankungen

2

. Abb. 2.3. a–c Sarkome: Leiomyosarkom (a), undifferenziertes hochgradiges pleomorphes Sarkom (b) und Ewing-Sarkom (c). d–e. Keimbahntumoren: Sertoli-Zell-Tumor (d) und Granulosazelltumor (e). f Malignes Melanom. g–h Tumoren mit blastomatöser Differenzierung: Hepatoblastom (g) und Nephroblastom (Wilms-Tumor) (h). i–k Keimzelltumoren: reifes Teratom (i), unreifes Teratom (j) und embryonales Karzinom (k).

l–n Lymphatische Neoplasien: diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom als Variante eines Non-Hodgkin-Lymphoms (l), Reed-Sternberg-Zelle eines Hodgkin-Lymphoms (m) und binukleäre Tumorzelle eines Plasmozytoms aus einem Knochenmarksausstrich (n). a–c, e–k: HE-Färbung; d: PASFärbung; l, m: Giemsa-Färbung; n: Pappenheim-Färbung

29 2.2 · Spezielle histopathologische Klassifikation maligner Tumoren

gangspunkt des Tumors wären. Die zellbiologische Grundlage für die verwendeten Kriterien dieses Klassifikationssystems ist aber in komplexen, genetisch determinierten Differenzierungsprogrammen zu suchen, die Tumorzellen gleichartig zu ihren nichtneoplastischen Korrelaten von Vorläuferzellen übernehmen, oder auch aberrant als Folge der tumoreigenen genetischen Aberrationen erwerben. Für die Klassifikation an sich und die hieraus abgeleitete Terminologie der Tumoren hat diese Erkenntnis bislang keine Konsequenzen, da für die Diagnostik lediglich die morphologischen, also deskriptiven Tumormerkmale und nicht das ursprünglich postulierte Konzept der Histogenese im Sinne einer definierten Tumorursprungszelle von Bedeutung sind. Differenzierungscharakteristika betreffen das morphologische Erscheinungsbild der einzelnen Tumorzellen, die Anordnung und das Wachstum der neoplastischen Zellen im Tumorverband, aber auch die Expression gewebe- oder zelltypspezifischer Markermoleküle. Dass sich dieses Konzept in Zukunft modifizieren und auch grundsätzlich verändern kann, wurde in den vorherigen Abschnitten ausführlich begründet. Methodische Grundlage für die histopathologische Klassifikation maligner Tumoren ist nach wie vor die konventionelle lichtmikroskopische Untersuchung, die bei geringem apparativem und finanziellem Aufwand die Komplexität der beschriebenen Differenzierungsprogramme in den Tumorzellen wie keine andere neu etablierte Nachweismethode zu erfassen in der Lage ist. Ergänzend zu der lichtmikroskopischen Analyse sind Zusatzuntersuchungen entwickelt worden, die über die Detektion von gewebe- oder zelltypspezifischen Markermolekülen weitere Informationen zum Differenzierungsprogramm der malignen Tumoren beitragen können. Die Detektion der Markermoleküle kann auf Proteinebene (ELISA, Immunhistochemie) oder aber auch auf DNA- bzw. mRNA-Ebene (z. B. (RT-)PCR, In-situHybridisierung) erfolgen. Zusatzuntersuchungen sind insbesondere dann von Bedeutung, wenn sie aufgrund einer morphologisch nur unzureichenden Diskriminierung zu einer besseren Abgrenzung der Tumorentitäten beitragen können bzw. wenn sich weitere therapeutische oder prognostische Konsequenzen ergeben. Sie sind daher nur in Kombination mit der konventionellen lichtmikroskopischen Analyse sinnvoll und können diese nicht ersetzen. Die histopathologische Klassifikation maligner Tumoren ist hierarchisch gegliedert. Prinzipiell werden Tumoren, die sich aus epithelialen Zellen ableiten, als Karzinome und solche, die sich aus nichtepithelialen Zellen ableiten, als Sarkome definiert. Weiterhin werden die nichtepithelialen Tumoren nach verschiedenen Gewebetypen, wie z. B. Tumoren des Weichgewebes, des Skelettsystems, des hämatopoetischen Systems, des zentralen und peripheren Nervensystems, unterteilt. Epitheliale Tumoren werden organtypisch nach Entstehungsort und Entstehungsart der epithelialen Differenzierung unterteilt. Eine Sonderstellung nehmen Tumoren mit zwei oder mehreren geweblichen Differenzierungsrichtungen ein. Hierzu zählen z. B. Tumoren, die von Keimzellen ausgehen, Tumoren mit embryonaler Differenzierung, aber auch Tumoren mit biphasischer, teils epithelialer und teils mesenchymaler Ausdifferenzierung, wie z. B. Mesotheliome, Karzinosarkome, synoviale Sarkome und metaplastische Karzinome. Im Folgenden soll auf die einzelnen genannten großen Klassifikationsgruppen maligner Tumoren und auf die Prinzipien ihrer weiteren histogenetischen Unterteilung eingegangen werden (. Tab. 2.3).

2.2.1

2

Karzinome

Karzinome sind maligne Tumoren, die sich von Zellen epithelialen Ursprungs ableiten. Nach histopathologischen Kriterien lassen sich maligne epitheliale Neoplasien in größere Kategorien, nämlich in Karzinome des Deckepithels (verhornte und nichtverhornte Plattenepithelkarzinome sowie Transitionalzellkarzinome), Karzinome des exokrinen Drüsenepithels (Adenokarzinome), des diffusen oder organgebundenen endokrinen Epithels (neuroendokrine Karzinome) und solche mit gemischter Differenzierung (z. B. adenosquamöse Karzinome) einteilen. Diese Grundeinteilung wird überlagert durch viele organtypische Merkmale, die sich als einzigartige organspezifische Tumoreigenschaften oder für Tumorgruppen charakteristische Befunde manifestieren und die Diversität der Karzinome der epithelialen Organe begründen. Der Verlust dieser Differenzierungsfaktoren führt zu Karzinomen, deren Ursprung nicht sicher einzuordnen ist, zu un- oder entdifferenzierten Karzinomen. Gerade bei diesen Tumoren haben zusätzliche immunhistochemische Markeranalysen und molekularbiologische Untersuchungen eine wichtige Aufgabe in der Diagnosesicherung und Prognoseabschätzung.

2.2.2

Plattenepithelkarzinome

Plattenepithelkarzinome entsprechen dem nichtneoplastischen Plattenepithel der Haut oder der inneren Oberflächen, den plattenepithelialen Metaplasien des respiratorischen Epithels (z. B. sinonasale oder Bronchialkarzinome) und drüsiger Organe (z. B. Schilddrüse, Speicheldrüsen, Ichthyosis uteri) bzw. des Urothels. Eine herdförmige, plattenepitheliale Differenzierung findet sich gehäuft auch in manchen Adenokarzinomen, so z. B. den endometrioiden Adenokarzinomen des Endometriums bzw. Ovars, wobei hier anders als in adenosquamösen und mukoepidermoiden Karzinomen (7 Abschn. 2.3.7) die plattenepithelial differenzierten Karzinomabschnitte, obwohl sie neoplastisch sind, keine morphologischen Atypien erkennen lassen. Es werden verhornte und nichtverhornte Plattenepithelkarzinome unterschieden. Histomorphologische Kriterien einer plattenepithelialen Differenzierung sind die charakteristisch geschichtete Ausreifung des Epithels innerhalb der soliden Karzinomverbände mit zunehmend kleiner werdenden Zellkernen und gleichzeitiger Zytoplasmazunahme. Typisches zelluläres Produkt ist die Verhornung. Immunhistochemisch zeigen Plattenepithelkarzinome ein charakteristisches Expressionsprofil von Zytokeratinen (Moll 1993), u. a. mit Expression der hochmolekularen Zytokeratine 5 und 6. Organspezifische morphologische oder biochemische Differenzierungskriterien sind bei Plattenepithelkarzinomen nicht bekannt. Die organspezifische Zuordnung lässt sich histologisch deshalb nur indirekt aus der Kontinuität des Karzinoms zum nichtneoplastischen Epithel oder aus präkanzerösen Veränderungen des Epithels (z. B. plattenepitheliale Dysplasien) in der unmittelbaren Umgebung des Karzinoms ableiten. Genetisch zeigen Plattenepithelkarzinome unterschiedlicher Primärlokalisation durchaus typische Unterschiede. Spezifische morphologische Veränderungen finden sich bei den durch HPV (humanes Papillomavirus) induzierten Plattenepithelkarzinomen als sog. koilozytäre Dysplasie. Der spezifische Virusnachweis kann zusätzlich durch ergänzende immunhistologische oder molekularbiologische Analysen erfolgen.

30

Kapitel 2 · Einteilung und Klassifikation maligner Erkrankungen

. Tab. 2.3. Beispiele histogenetischer Differenzierungsmarker für Karzinome und Sarkome

2

Marker

Beschreibung

Normalgewebe

Tumor

Vimentin

Intermediärfilament

Mesenchymale Zellen

Sarkome, Karzinome (u. a. Niere, Endometrium, Ovar, Mamma, Lunge, undifferenziert)

Zytokeratine

Intermediärfilament

Epithelien, Mesothelien

Karzinome, Mesotheliome, Synovialsarkome, Karzinosarkome, sonst. Sarkome (selten), maligne Melanome (sehr selten)

Muskelspezifisches Aktin

Kontraktiles Protein

Glatte und quergestreifte Muskulatur, Myoepithelien, Myofibroblasten

Leiomyosarkome, Rhabdomyosarkome, gastrointestinale Stromatumoren, Fibromatosen, Karzinome mit myoepithelialer Differenzierung, sonstige Sarkome (selten)

Desmin

Muskeltypisches Intermediärfilament

Glatte und quergestreifte Muskulatur, Myofibroblasten

Leiomyosarkome, Rhabdomyosarkome, Fibromatosen (selten), GIST

Protein S-100

Saures dimeres kalziumbindendes Protein

Nervenscheiden, Melanozyten, Fettgewebe, Knorpel, Myoepithelien, LangerhansZellen

Maligne periphere Nervenscheidentumoren, maligne Melanome, gastrointestinale Stromatumoren, Liposarkome, Chondrosarkome, Karzinome (selten), Langerhans-Histiozytosen, pleomorphes Adenom

HMB 45

Onkofetales Glykokonjugat

Unreife Melanozyten

Maligne Melanome, Angiomyolipome, Lymphangioleiomyomatose, Nierenzellkarzinome

Chromogranin B

Bestandteil der neurosekretorischen Granula

Neuroendokrine Zellen

Neuroendokrine Tumoren

Synaptophysin

Membranprotein

Neuroendokrine Zellen

Neuroendokrine Tumoren

Neuronspezifische Enolase

γγ-Dimer des glykolytischen Enzyms

Neuroendokrine Zellen

Neuroendokrine Tumoren

CD 34

115 kD Zelloberflächenprotein, L-Selektin (CD 62) – Ligand 1

Hämatopoetische Stammzellen, Endothelien, dermale Fibroblasten

Angiosarkome und sonstige angiomatöse Tumoren (z. B. Kaposi-Sarkom), Dermatofibrosarkoma protuberans, gastrointestinale Stromatumoren, periphere Nervenscheidentumoren, solitäres fibröses Mesotheliom

Faktor VIII

Antihämophiler Faktor

Endothelien, Megakaryozyten/Thrombozyten

Angiosarkome

Epitheliales Membranantigen (EMA)

Glykoprotein, Milchfett

Epithelien, Mesothelien, perineurale Zellen, Plasmazellen

Karzinome, Mesotheliome, Karzinosarkome, Meningeome, Sarkome (selten), Plasmozytome, großzellig anaplastische Lymphome, Hodgkin-Zellen

CD 31 CD117 (KIT)

Angiosarkome, Kaposi-Sarkom Protoonkogen

u. a. Cajal-Zellen, Melanozyten

Eine morphologische Variante des Plattenepithelkarzinoms mit charakteristischer Klinik stellt das verruköse Karzinom dar, das sich durch eine papillomatöse und oft breitflächige, jedoch nur minimalinvasive Wuchsform kennzeichnet und eine hohe Ausreifung des Epithels aufweist (G1). Bei verrukösen Karzinomen der Mundhöhle und des Larynx lässt sich eine virale Genese nicht in jedem Fall belegen, während die histologisch entsprechenden verrukösen Karzinome im Genitalbereich (sog. Riesenkondylome Buschke-Löwenstein) offenbar immer auf eine HPVInfektion zurückzuführen sind.

2.2.3

Gastrointestinale Stromatumoren, maligne Melanome

Basaliome

Basaliome leiten sich vom Plattenepithel der Epidermis ab und zeigen ein Differenzierungsprogramm, das den Basalzellen der Epidermis entspricht. Obwohl sie mit den Plattenepithelkarzinomen histologisch-histogenetisch eng verwandt sind, treten anders als bei Plattenepithelkarzinomen in der Regel keine Metastasen auf, obwohl sie lokal ein infiltrierendes und destruierendes Wachstum zeigen. Übergangsformen zwischen Basaliomen und Plattenepithelkarzinomen sind die sog. metatypischen Basaliome (Syn.: basosquamösen Karzinome), die ein niedriges Metastasierungspotenzial zeigen.

31 2.2 · Spezielle histopathologische Klassifikation maligner Tumoren

2.2.4

Urothelkarzinome

Urothelkarzinome leiten sich vom Übergangsepithel ab, das das Nierenbecken, die Ureteren, die Harnblase und teilweise auch die Urethra sowie die Ausführungsgänge der Prostata auskleidet. Übergangsepithel kommt nicht nur im Urogenitaltrakt, sondern auch zwischen Plattenepithelien und respiratorischen Epithelien (z. B. sinonasal) sowie zwischen Plattenepithel und Kryptenepithel in der anorektalen Übergangsregion vor. Entsprechend können neben Urothelkarzinomen auch sinonasale und Analkarzinome (sog. kloakogene Karzinome) Differenzierungscharakteristika von Übergangsepithelien aufweisen. Die für Urothelkarzinome charakteristische exophytische papilläre Wuchsform geht mit abnehmendem Differenzierungsgrad zunehmend verloren, wobei dann das solide infiltrative Wachstum überwiegt. Nach zytogenetischen und klinisch pathologischen Befunden werden die exophytisch papillären Urothelkarzinome mit niedrigem Invasions- und Metastasierungspotenzial von den aus der flachen Mukosa entstehenden, multifokalen Karzinomvorstadien (hochgradige Dysplasie und Carcinoma in situ) sowie den Karzinomen mit hohem Invasions- und Metastasierungspotenzial abgegrenzt. Entsprechend der Verwandtschaft des urothelialen zum plattenepithelialen Differenzierungsprogramm und der relativen Häufigkeit plattenepithelialer Metaplasien zeigen 4–6% der invasiven urothelialen Karzinome eine gemischte, teils urotheliale, teils plattenepitheliale Differenzierung. Aus glandulären Metaplasien des Urothels und den embryonalen Resten des Urachus-Gangs gehen zumeist Adenokarzinome hervor, während Karzinome mit teils urothelialer und teils drüsiger Differenzierung eine Rarität sind. An urothelspezifischen Markermolekülen existiert Uroplakin, ein Antigen, das in den Schirmzellen der Deckzellschicht exprimiert wird. Weiterhin zeichnen sich Urothelkarzinome ebenso wie andere Karzinomformen durch ein typisches, für die urotheliale Differenzierung jedoch nicht beweisendes Zytokeratinexpressionsprofil (u. a. CK 7, 8/18, 19 und 20) aus.

2.2.5

Adenokarzinome

Adenokarzinome leiten sich von Zylinderepithelien drüsiger Organe, von mukosalen Oberflächen oder von drüsigen Metaplasien des Plattenepithels (z. B. Barrett-Mukosa im Ösophagus) oder Urothels ab. Unter den genannten großen Karzinomkategorien zeigen Adenokarzinome die stärkste morphologische Vielfalt. Diese betrifft sowohl die Einzelzellmorphologie, die Morphologie der Zellkerne als auch die sehr variablen und für bestimmte Tumoren sehr charakteristischen Wuchsformen. Es ist die ausgeprägte morphologische Vielfalt, die gerade bei Adenokarzinomen eine weiterreichende Subtypisierung und insbesondere auch die klinisch relevante organspezifische Zuordnung ermöglicht. So erlaubt das histologische Bild eines klarzelligen Nierenzellkarzinoms ebenso wie das eines hepatozellulären Karzinoms in der Metastase oft eine sehr zuverlässige Zuordnung zum Primärtumor (. Tab. 2.4). Die zusätzliche Detektion von organspezifischen Markermolekülen, wie z. B. des prostataspezifischen Antigens (PSA) bei Prostatakarzinomen oder des Thyreoglobulins bei Schilddrüsenkarzinomen mittels serologischer Analyse, Immunhistochemie oder In-situ-Hybridisierung, von TTF1, einem Transkriptionsfaktor in Schilddrüsenund Lungenepithelien, ermöglicht in Kombination mit dem morphologischen Erscheinungsbild die organspezifische Zuordnung auch von Adenokarzinomen, deren Zuordnung allein durch

2

die konventionelle lichtmikroskopische Untersuchung nicht oder nicht sicher möglich wäre. Schwierig und oft unmöglich ist hingegen die organspezifische Zuordnung von muzinösen Adenokarzinomen, da Letztere bei einem weitgehend gleichartigen morphologischen Erscheinungsbild in vielen unterschiedlichen Organen primär auftreten können. Dies betrifft auch die verstreutzellig wachsenden Siegelringzellkarzinome, deren charakteristisches Merkmal in der Einzelzellverschleimung besteht. Sie werden zwar am häufigsten im Magen gesehen, treten jedoch u. a. auch im Dickdarm und in der Mamma auf. Auch papillär wachsende Adenokarzinome stellen in Bezug auf die Organspezifität eine problematische Tumorpopulation dar und lassen sich manchmal trotz der Zuhilfenahme von immunhistochemischen Analysen nur eingeschränkt einem bestimmten Organ zuordnen. Zu den wenig differenzierten endokrinen Karzinomen zählen auch das kleinzellige Bronchialkarzinom ebenso wie großzellige neuroendokrine Karzinome der Lunge oder anderer Organe, deren endokriner Charakter weniger durch den morphologischen Nachweis von neurosekretorischen Granula als vielmehr durch die Expression der oben genannten endokrinen Markermoleküle zu belegen ist. Schließlich kommen endokrine Zellen in vielen sonst nichtendokrinen Karzinomen vor, was meist diagnostisch unberücksichtigt bleibt.

2.2.6

Neuroendokrine Karzinome

Neuroendokrine Karzinome entsprechen den Zellen des disseminierten endokrinen Systems. Dieses lässt sich weniger durch Lokalisation und embryologische Abstammung, sondern vielmehr durch bestimmte morphologische Charakteristika und durch spezifische sekretorische Produkte und zytoplasmatische Proteine der nichtneoplastischen Zellen des neuroendokrinen Systems definieren und zusammenfassen. Nichtneoplastische Epithelien des neuroendokrinen Systems kommen in endokrinen Organen (z. B. Adenohypophyse) als distinkte Zellgruppen in exokrinen Drüsen (Pankreas) oder auch als disseminierte Einzelzellen in zahlreichen epithelialen Organen, wie z. B. Thymus, Lunge, Magen, Dünn- und Dickdarm, vor. Traditionell werden die in epithelialen Organen entstehenden neuroendokrinen Tumoren den epithelialen Tumoren und ihre malignen Varianten den Karzinomen zugezählt. Hingegen werden die im Gewebe neuralen Ursprungs, also im Nebennierenmark und den parasympathischen Paraganglien entstehenden Phäochromozytome (sympathischen Paragangliome) und Paragangliome den Weichteiltumoren zugeordnet. Problematisch, da bezüglich seiner Dignitätsaussage unklar und auch nicht einheitlich definiert, ist der 1907 von Oberndorfer etablierte und von der WHO für manche endokrinen Tumoren übernommene Begriff des Karzinoids. Die 1980 von der WHO erfolgte Klassifikation endokriner Tumoren benutzt diesen Begriff unabhängig von der Dignität für alle Tumoren des diffusen neuroendokrinen Systems mit Ausnahme der pankreatischen Tumoren, des medullären Schilddrüsenkarzinoms, des Paraganglioms, des kleinzelligen Bronchialkarzinoms und des MerkelZelltumors der Haut. Seither haben unterschiedliche internationale Gremien wiederholt vorgeschlagen, den Begriff des Karzinoids durch den Begriff »neuroendokriner Tumor« zu ersetzen (Capella et al. 1995), wobei die malignen Varianten dieser Tumoren als hochdifferenziertes und wenig differenziertes neuroendokrines Karzinom zu bezeichnen sind (WHO 1988). In der neuen

32

Kapitel 2 · Einteilung und Klassifikation maligner Erkrankungen

. Tab. 2.4. Beispiele organtypischer histologisch-histogenetischer Differenzierungskriterien bei Adenokarzinomen

2

Karzinom (Varianten)

Charakteristische Wuchsform

Typische Zellmorphologie

Markermoleküle

Follikuläres Schilddrüsenkarzinom

Follikulär

–

Thyreoglobulin, TTF1

Papilläres Schilddrüsenkarzinom

Papillär oder follikulär (selten)

Milchglaszellkerne mit Kernfalten

Thyreoglobulin, TTF1

Pulmonales Adenokarzinom

Tubulopapillär

Pneumozyten-morphologie, ClaraZell-Morphologie

Surfaktantproteine, ZytokeratinVimentin-Koexpression, TTF1

Bronchioloalveoläres Karzinom

Tapetenförmige Auskleidung der Alveolen

–

Surfaktantproteine, ZytokeratinVimentin-Koexpression, TTF1

Magenkarzinom

Tubulär, papillär (intestinaler Typ nach Lauren)

–

–

Siegelringzellkarzinom

Verstreutzellig (diffuser Typ nach Lauren)

Den Zellkern verdrängende Schleimvakuolen

E-Cadherin-Defekt

Invasiv duktales Mammakarzinom

Vorwiegend solide, teilweise tubulär

Große Tumorzellen

Östrogen- und Progesteronrezeptoren

Invasiv lobuläres Mammakarzinom

Gänsemarschähnlich (»indian file pattern«), schießscheibenähnlich (»target file pattern«)

Kleine Tumorzellen (vereinzelt Siegelringzellen)

Östrogen- und Progesteronrezeptoren

Hepatozelluläres Karzinom

Solide-trabekulär, prominente Sinusoide

Gallenproduktion, Tumorzellverfettung, glykogenreich

α-Fetoprotein, α1-Antitrypsin, HBS-positiv, (bei Hepatitis B)

Cholangiokarzinom

Drüsig prominente bindegewebige Septen

–

Zytokeratine 7 und 19

Nierenzellkarzinom u. a. klarzellig

–

Klarzellig

Zytokeratin-Vimentin-Koexpression, VHL-Mutation

Nierenzellkarzinom u. a. papillär

Papillär

–

Zytokeratin-Vimentin-Koexpression

Endometrioides Karzinom (Endometrium/Ovar)

Drüsig mit herdförmiger plattenepithelialer Differenzierung

Glykogenhaltig

Zytokeratin-Vimentin-Koexpression, Östrogenrezeptoren (selten), Progesteronrezeptoren (selten)

Prostatakarzinom

Glandulär/papillär/solide

Hellzellig

Prostataspezifisches Antigen (PSA), prostataspezifische saure Phosphatase

WHO-Klassifikation (2003) der Tumoren von Lunge und Thymus wird der Begriff für diese Lokalisationen einheitlich als Karzinoid (gutartig), atypisches Karzinoid (Syn.: gut differenziertes neuroendokrines Karzinom) und undifferenziertes neuroendokrines Karzinom definiert. Die Begriffsbildung ist in den Vorschlägen für die Terminologie intestinaler Tumoren gering verschieden, da hier der gut differenzierte neuroendokrine Tumor (Syn.: Karzinoid) vom hochdifferenzierten und wenig differenzierten neuroendokrinen Karzinom unterschieden wird. Über die Sekretion von endokrin aktiven Polypeptiden können neuroendokrine Tumoren und Karzinome zu charakteristischen klinischen paraneoplastischen Syndromen führen. Das Fehlen einer entsprechenden Symptomatik schließt jedoch einen neuroendokrinen Tumor nicht aus. Typisches, aber keinesfalls bei allen neuroendokrinen Karzinomen anzutreffendes morphologisches Merkmal ist der ultrastrukturelle oder auch lichtmikroskopische Nachweis von neuroendokrinen Granula im Zytoplasma. Ebenfalls typisch, aber nur bei einem kleinen Anteil der neuroendokrinen Tumoren anzutref-

fen, ist die Ausbildung von Tumorzellrosetten. Zu den Markermolekülen, die mit diesen sekretorischen Granula assoziiert sind, gehören die Chromogranine A, B und C (Weiler et al. 1988; Wiedenmann u. Huttner 1989) und das sekretorische Protein HISL19. Mit den kleinen klaren Vesikeln neuroendokriner Zellen ist ein weiteres wichtiges neuroendokrines Markerprotein, das integrale Membranprotein Synaptophysin (Wiedenmann u. Franke 1985; Wiedenmann et al. 1986; Wiedenmann u. Huttner 1989) assoziiert. Auch CD 56 (N-CAM) ist als membrangebundenes Adhäsions- und Signalprotein exprimiert. Zu den zytosolischen Markerproteinen neuroendokriner Tumoren und Karzinome gehören schließlich die neuronenspezifische Enolase (NSE), das ProteinGen-Produkt 9.5 (PGP 9.5) und das Protein 7B2. Mehr als bei anderen Tumoren bereiten hochdifferenzierte neuroendokrine Tumoren Probleme bezüglich ihrer Dignitätsbeurteilung. Hierfür gibt es mehrere Gründe. Zum einen weisen gerade hochdifferenzierte endokrine Tumoren ein oft sehr niedriges malignes Verhalten auf und metastasieren nur selten. Des Weiteren bereitet die Anwendung klassischer histomorpholo-

33 2.2 · Spezielle histopathologische Klassifikation maligner Tumoren

gischer Malignitätskriterien, wie Kernpolymorphie und Angioinvasivität Probleme. Manche sich in der Regel benigne verhaltende, neuroendokrine Tumoren, wie z. B. Phäochromozytome, zeichnen sich durch eine Kernpolymorphie aus, die jedoch nicht im Sinne von malignitätsspezifischen Atypien zu deuten ist. Schließlich können Zellen von neuroendokrinen Tumoren sich unabhängig von der Tumordignität subendothelial ausbreiten und somit den falschen Eindruck einer malignitätsverdächtigen Angioinvasivität erwecken. Als Malignitätskriterien dienen bei hochdifferenzierten Tumoren neben der groben Angioinvasivität und tumorbedingten Thrombosierung von Blutgefäßen insbesondere die Tumorgröße, das Auftreten von Nekrosen, Tumorzell- und -Kernpolymorphie und die Mitoserate. Auch das Fehlen einer klinischen neuroendokrinen Symptomatik kommt bei malignen Tumoren häufiger vor als bei den benignen Varianten. Letztlich kann bei manchen neuroendokrinen Tumoren, wie z. B. den Phäochromozytomen, oft erst eine manifeste Metastasierung das maligne Potenzial eines Tumors belegen.

2.2.7

Karzinome mit gemischter Differenzierung

Ein kleiner Prozentsatz von Karzinomen zeigt nicht nur eine, sondern zwei Differenzierungsrichtungen. Hierzu gehören u. a. die adenosquamösen Karzinome mit teils drüsiger und teils plattenepithelialer Differenzierung, die u. a. bei Pankreaskarzinomen, Gallenblasenkarzinomen und Karzinomen der Cervix uteri eine höhere Inzidenz aufweisen. Karzinome mit teils drüsiger und teils plattenepithelialer Differenzierung finden sich als sog. mukoepidermoide Karzinome gehäuft in Speicheldrüsen. Zu den Karzinomen mit gemischter Differenzierung gehören auch solche mit teils exokriner und teils endokriner Aktivität, wie z. B. manche seltene Varianten von Pankreaskarzinomen, aber auch Karzinome mit teils epithelialer und teils myoepithelialer Differenzierung, wie die epithelial-myoepithelialen Karzinome der Speicheldrüsen.

2.2.8

Weichgewebskarzinome (epitheliale Sarkome)

Monophasisch epithelial (bzw. epitheloid) differenzierte Weichteilsarkome stellen eine wachsende, seltene Gruppe von Sarkomen dar, die besondere differenzialdiagnostische Probleme in der Abgrenzung zu Karzinommetastasen aufwerfen. Hierzu zählen das epitheloide Weichteilsarkom, das myoepitheliale Karzinom des Weichgewebes sowie neuroektodermale Tumoren der EwingSarkomgruppe in der Abgrenzung zu Metastasen des kleinzelligen Bronchialkarzinoms.

2.2.9

Sarkome

Unter dem Begriff des Sarkoms werden alle nicht von Epithelien abgeleiteten und zugleich nicht den oben genannten Sondergruppen zugehörigen malignen Tumoren erfasst (. Tab. 2.5). Sarkome können sich primär in den Weichgeweben, im Skelettsystem, aber auch in parenchymatösen Organen manifestieren, wo sie sich aus der nichtepithelialen Gewebskomponente des Organs ableiten. Anders als bei den Karzinomen zeigen Sarkome eine gewebstypische, jedoch nur in wenigen Ausnahmen (z. B. endometriales

2

Stromasarkom, gastrointestinale Stromatumoren) eine organspezifische Differenzierung. Je nach ihrer gewebstypischen Differenzierungsrichtung werden sie in verschiedene Entitäten unterteilt und entsprechend bezeichnet. So werden Sarkome mit lipomatöser Differenzierung als Liposarkome, solche mit ossärer Differenzierung als Osteosarkome und gefäßbildende Sarkome als Angiosarkome bezeichnet. Als histomorphologische Kriterien für ihre histologisch-histogenetische Typisierung dient ebenso wie bei Karzinomen ihre Wuchsform, die charakteristische Zellmorphologie, die spezialisierte Matrix und nicht zuletzt die Expression gewebespezifischer Marker (. Tab. 2.5). Es existieren für jede Gewebsdifferenzierung zahlreiche Subtypen, deren Definition klinisch-pathologisch relevant ist und im entsprechenden Kapitel behandelt wird. Für viele Sarkome sind heute tumorcharakterisierende primäre und sekundäre Chromosomenaberrationen und die dabei involvierten Gene bekannt, sodass sich hieraus Strategien für eine gezielte Analyse in der Primärdiagnose ergeben (z. B. tumorspezifische Translokation bei Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom, synovialem Sarkom etc.). Manche Sarkome zeigen unterschiedliche Differenzierungsrichtungen in unterschiedlichen Tumorabschnitten, so z. B. der maligne Triton-Tumor, der durch eine kombinierte, teils neurale und teils rhabdomyomatöse Differenzierung definiert ist. Unterschiedliche Differenzierungsrichtungen können sich bei Sarkomen aber auch in der gleichen Tumorzellpopulation manifestieren. So haben gerade immunhistochemische Analysen gezeigt, dass die Tumorzellen der Sarkome Markermoleküle von unterschiedlichen Differenzierungsrichtungen, so z. B. muskelspezifisches Aktin und das für Nervenscheidenzellen charakteristische Protein S-100, simultan exprimieren können. Manche Sarkome (z. B. Leiomyosarkome, endometriale Stromasarkome) können u. U. eine herdförmige, abortive epitheliale Differenzierung zeigen, die sich neben dem herdförmigen epitheloiden Aspekt der Tumorzellen auch durch eine Expression von epithelassoziierten Molekülen wie z. B. Zytokeratinen belegen lässt. Schließlich können Sarkome auch Differenzierungsrichtungen zeigen, die am primären Manifestationsort des Tumors gar nicht vorkommen, wie z. B. das Chondrosarkom der Weichteile. Von den in den Weichgeweben entstandenen Sarkomen abgegrenzt werden die im Gastrointestinaltrakt auftretenden gastrointestinalen Stromatumoren (GIST). Neben Tumoren mit glattmuskulärer, Nervenscheiden- oder gemischter Differenzierung lassen sich GIST durch ihren charakteristischen Phänotyp mit Expression und aktivierenden Mutationen des C-KITProtoonkogens (CD117; Sarlomo-Rikala et al. 1998; Hirota et al. 1998) erkennen. Zugleich zeigt ein Großteil der GIST auch eine Expression von CD34 (Miettinen et al. 1995), einem Oberflächenrezeptor, der in der normalen Darmwand ebenso wie CD117 von den sog. Cajal-Zellen exprimiert wird (Sircar et al. 1999). In den Cajal-Zellen der Darmwand wird deshalb eine Vorläuferzelle der GIST vermutet (Kindblom et al. 1998; Sircar et al. 1999). 2.2.10 Mesotheliome

Mesothelien stellen eine aus dem Mesenchym abgeteilte Zellpopulation dar, die sowohl eine mesenchymale spindelzellige als auch eine epitheliale Differenzierung an inneren serösen Oberflächen annehmen kann. Die von ihnen abgeleiteten malignen Tumoren zeigen charakteristischerweise ein biphasisches, teils

34

Kapitel 2 · Einteilung und Klassifikation maligner Erkrankungen

. Tab. 2.5. Histologisch-histogenetische Differenzierungskriterien bei Sarkomen Sarkom

Charakteristische Wuchsform

Typische Zellmorphologie bzw. spezifische Matrix

Immunhistochemie

Fibrosarkom

Fischgrätenmuster

Spindelzellig

Uncharakteristisch

Dermatofibrosarkoma protuberans

Radspeichenähnlich (storiform)

Spindelzellig

CD34

Malignes fibröses Histiozytom

Radspeichenähnlich (storiform)

Starke Pleomorphie

Uncharakteristisch

Liposarkom

U. a. myxoid

Lipoblast

S-100

Leiomyosarkom

Lange durchflochtene Tumorzellfaszikel (u. a. epitheloid)

Spindelzellig mit ovalen Zellkernen, Basalmembran um jede Zelle

Muskelspezifisches Aktin, Desmin

Rhabdomyosarkom

U. a. alveolär

Rhabdomyoblast

Muskelspezifisches Aktin, Desmin

Angiosarkom

Ausbildung von Gefäßlichtungen

Endothelial

CD34, Faktor VIII, CD31

Maligner peripherer Nervenscheidentumor

Zellreiche Antoni-A-Komponente und zellarme myxoide Antoni-BKomponente

Spindelzellig mit spitz zulaufenden Zellkernen

S-100

Synovialsarkom

Biphasisch teils epithelial teils spindelzellig

–

Zytokeratine, epitheliales Membranantigen (EMA)

Chondrosarkom

–

Chondroide Matrix

S-100

Osteosarkom

–

Tumorosteoid

Uncharakteristisch

Ewing-Sarkom

–

Kleinzellig

MIC-2 (CD99)

Mesotheliom

Biphasisch teils epithelial teils spindelzellig epitheliale Komponente oft papillär

Keine Schleimproduktion

Calretinin

2

epitheliales und teils spindelzellig-mesenchymales Wachstumsmuster. Sie können jedoch auch monophasisch, also rein epithelial oder rein spindelzellig, wachsen. Die epitheliale Tumorkomponente zeigt oft, aber keinesfalls ausschließlich, ein papilläres Wachstumsmuster, was differenzialdiagnostische Schwierigkeiten in der Abgrenzung zu papillär wachsenden Adenokarzinomen bereitet. Calretinin, ein zytoplasmatisches kalziumbindendes Protein, wird als der zuverlässigste positive histogenetische Marker von Mesotheliomen angesehen (Doglioni et al. 1996), während Mesotheliome anders als Adenokarzinome keine Schleimproduktion und auch keine Expression von CEA aufweisen. Eine offenbar eigene, sowohl biologisch als auch klinisch differente Entität stellt das lokalisierte fibröse Mesotheliom dar, von dem man annimmt, dass es sich von den submesothelialen mesenchymalen Zellen ableitet, eine Positivität für CD34 aufweist (Suster et al. 1995) und sich meist benigne, nur selten maligne verhält. Entsprechende Tumoren finden sich auch außerhalb der serösen Oberflächen als sog. solitäre fibröse Tumoren. 2.2.11 Karzinosarkome

Tumoren, die dieser insgesamt seltenen Tumorentität zugeordnet werden, haben insbesondere nach der Einführung der immunhistochemischen Zusatzuntersuchungen in der histopathologischen Diagnostik deutlich abgenommen, da sich einige der früher noch dieser Tumorentität zugeordneten malignen Tu-

moren gerade über die immunhistochemische Darstellung von epithelialen Markermolekülen (z. B. Zytokeratine) als teilweise entdifferenzierte und spindelzellig wachsende Karzinome erwiesen haben. Bei strenger Auslegung der Definition sind heute als Karzinosarkome nur solche Tumoren zu bezeichnen, die neben einer epithelialen auch eine spezifische mesenchymale (z. B. leiomyomatöse, chondromatöse) Differenzierung zeigen (z. B. Müller-Mischtumor des Endometriums). Statt des Begriffs Karzinosarkom wird heute in vielen Organen der Begriff metaplastisches Karzinom verwandt. Er bringt zum Ausdruck, dass ausgehend von einer postulierten multipotenten Tumorstammzelle unterschiedliche Differenzierungsprogramme aktiviert werden und eine intraklonale Plastizität und Heterogenität die phänotypisch verschiedenen Tumorkomponenten bedingt. 2.2.12 Synovialsarkome

Diese oft in der Nachbarschaft von Gelenken, Sehnenscheiden und Bursen auftretenden malignen Tumoren werden in der Annahme, dass sie sich vom synovialen, also nichtepithelialen Gewebe, ableiten, traditionell den Sarkomen zugeordnet. Histomorphologisch zeichnen sie sich typischerweise durch ein biphasisches Wachstumsmuster mit jeweils einer distinkten epithelialen und spindelzelligen Komponente aus, während die monophasischen Varianten, also der rein fibröse Typ und der monophasische epitheliale Typ, aufgrund fehlender eindeutiger histomorphologischer Kriterien nur selten diagnostiziert werden.

35 2.2 · Spezielle histopathologische Klassifikation maligner Tumoren

2.2.13 Maligne Melanome

Bösartige melanozytäre Tumoren werden nicht zuletzt aus historischen Gründen als eine Sondergruppe unter den malignen Tumoren behandelt. Histogenetisch sind sie, wie ihre nichtneoplastischen Vorläuferzellen, die Melanozyten, als Gewebe neuralen Ursprungs einzustufen und somit im weiten Sinne den Sarkomen zuzuordnen. Auch gibt es Tumoren, die eine Zwischenstellung zwischen Sarkomen und malignen Melanomen einnehmen, z. B. das sog. Klarzellsarkom, das einem malignen Melanom des Weichteilgewebes entspricht. Auch auf molekularer Ebene exprimieren maligne Melanome neurale Differenzierungsmarker, so z. B. das Protein S-100 (Nakajima et al. 1982b; Longacre et al. 1996) und das auch von unreifen Melanozyten exprimierte Melanosomen-assoziierte Antigen HMB 45 (Thomson u. MacKie 1989), jedoch nur in sehr seltenen Fällen und offenbar aberrant zusätzlich Markermoleküle von epithelialen Zellen, wie z. B. Zytokeratine (Miettinen u. Franssila 1989). Ihre weitere Einteilung richtet sich bei Melanomen der Haut nach dem Ausbreitungsmodus der Tumorzellen in der Frühphase der Läsion und ist mit einer charakteristischen Lokalisation und klinischem Erscheinungsbild verbunden (Clark 1967; Clark et al. 1969). Weitere relativ häufige klinisch relevante primäre Manifestationsorte des malignen Melanoms sind die Analschleimhaut, die Schleimhaut der Genitalien, der Nase und des Mundes, das Auge sowie die Meningen des ZNS. Melanome können prinzipiell überall im Körper entstehen. Maligne Melanome müssen von gutartigen aus den perivaskulären Melanozyten entstehenden Weichgewebstumoren, sog. PEComen abgegrenzt werden. Diese kommen unter unterschiedlicher Bezeichnung in vielen Organen vor: als Adenomyolipome der Niere, als sog. Zuckertumoren der Lunge etc. Charakteristisch ist für diese Tumoren, dass sie mit den melanomcharakteristischen Markermolekülen (Melan A, HMB 45) positiv reagieren. 2.2.14 Tumoren des ZNS

Tumoren des ZNS nehmen sowohl vom klinischen als auch vom tumorbiologischen Gesichtspunkt eine Sonderstellung ein. Diese Tumoren treten mit nur wenigen Ausnahmen (z. B. Keimzelltumor der Pinealisdrüse) ausschließlich im ZNS auf und metastasieren nur sehr selten außerhalb davon. Ihre klinische und prognostische Relevanz hängt mehr als bei anderen Tumoren von ihrer primären Lokalisation innerhalb des Gehirns oder Rückenmarks und weniger von ihrem histologischen Subtyp ab. Von den Ganglienzellen abgeleitete Tumoren bilden sich nur im Kleinkindalter. Die meisten Tumoren leiten sich von den verschiedenen Formen der Gliazellen ab. Am häufigsten ist die hochmaligne Variante des Glioblastoma multiforme. 2.2.15 Keimbahntumoren (gonadale Stromatumoren)

Zu dieser Kategorie gehören gonadale und in sehr seltenen Fällen auch extragonadale Tumoren, die Granulosazellen, Thekazellen, Leydig-Zellen, Sertoli-Zellen und vom gonadalen Stroma abgeleitete Fibroblasten, jeweils als einzige Tumorzellpopulation oder in unterschiedlichen Kombinationen und unterschiedlichen Malignitätsgraden, enthalten. Die unterschiedlichen Bezeichnungen dieser Tumorkategorie spiegeln die embryologischen Vorstellungen über die Herkunft der oben genannten Zellpopulationen aus

2

dem Zölom- und mesonephrischen Epithel der Keimbahn (Granulosa- und Sertoli-Zellen) bzw. dem spezialisierten Stroma der Keimleiste (Thekazellen und Leydig-Zellen) wider. Mit Ausnahme der Granulosazelltumoren, bei denen immer von einem niedrigmalignen Potenzial auszugehen ist, verhalten sich die meisten Keimbahntumoren in der Regel benigne. Die Abgrenzung der malignen Tumorvarianten ist anhand von histomorphologischen Kriterien nur bedingt möglich. 2.2.16 Tumoren der Keimzellen

Tumoren, die sich von den Keimzellen ableiten, können sämtliche Differenzierungsrichtungen zeigen, die auch die normale Keimzelle bei der Entwicklung der fetoplazentaren Einheit annehmen kann. Einerseits finden sich Tumoren mit einer Keimzelldifferenzierung (Seminome, Dysgerminome), benigne reife und maligne unreife Teratome (Teratokarzinome) bis hin zu Dottersackkarzinomen, Chorionkarzinomen und gemischten Keimzelltumoren mit teils embryonaler und teils chorialer Differenzierung. Keimzelltumoren können sich primär in den Gonaden, aber auch extragonadal manifestieren, dann häufig im Bereich der Medianlinie (retroperitoneal, mediastinal, ZNS). 2.2.17 Maligne hämatologische Erkrankungen

Zu den malignen hämatologischen Erkrankungen (WHO 2001) zählen die Neoplasien der hämatopoetischen Zellreihen, also der Erythropoese, Myelopoese und Thrombopoese, sowie die lymphatischen Neoplasien. Aus dem primären Manifestationsort der Neoplasie, der Morphologie der neoplastischen Zellpopulationen und dem klinischen Verlauf lassen sich folgende vier große Kategorien abgrenzen. Myelodysplastische Syndrome zeichnen sich durch Dysplasie und klonale Aberrationen der hämatopoetischen Stammzellen mit ausreifenden myeloischen Zellreihen aus. In Abhängigkeit davon, ob die Dysplasien mit einem Nachweis von Ringsideroblasten und einer Zunahme von Myeloblasten einhergehen, unterscheidet die von der FAB vorgeschlagene und allgemein anerkannte Klassifikation vier Gruppen myelodysplastischer Syndrome. Als 5. Gruppe unter den myelodysplastischen Syndromen zählt die FAB-Klassifikation zudem auch die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) als myelodysplastisch/myeloproliferative Erkrankung dazu. Bei einem Blastenanteil von über 20% werden die Neoplasien als akute myeloische Leukämien eingestuft. Charakteristische Konstellation myelodysplastischer Syndrome ist eine abnorme Knochenmarkshyperplasie bei gleichzeitiger peripherer Mono-, Bi- oder Trizytopenie, was anders als bei chronischen myeloproliferativen Erkrankungen auf eine Störung in der Ausreifung der Hämatopoese hinweist. Neben den hyperplastischen Formen kommen in seltenen Fällen auch hypoplastische Varianten des MDS vor. Akute Leukämien sind Neoplasien der hämatopoetischen und lymphatischen Stammzellen und Vorläuferzellen und betreffen primär Knochenmark und Blut. Hierzu zählen zum einen die akuten lymphatischen Leukämien, die sich von Progenitorzellen der lymphatischen Zellreihe ableiten und aus Lymphoblasten bestehen. Ihre Definition erfolgt nach immunologischer Phänotypisierung der Linienzugehörigkeit und des Differenzierungsstadiums. Hierzu gehören ebenfalls die akuten myeloischen Leukämien, die

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2

Kapitel 2 · Einteilung und Klassifikation maligner Erkrankungen

sich von hämatopoetischen Stammzellen und myeloischen Progenitorzellen, also Myeloblasten, Monoblasten, Erythroblasten und Megakaryoblasten, ableiten und schließlich die seltenen Formen akuter Leukämien mit gemischter Differenzierung, die sowohl Merkmale lymphatischer als auch myeloischer Progenitorzellen besitzen. Die Unterteilung in die einzelnen Entitäten erfolgte bisher nach den Vorschlägen der Französisch-Amerikanisch-Britischen Kooperationsgruppe, die auch von der WHO weitgehend übernommen wurde (FAB-Klassifikation). Sie richtete sich bisher nach zytologischen, enzymhistochemischen und für einzelne Entitäten (M0; M7) auch immunzytologischen Charakteristika der Tumorzellen. Die beschriebenen Kriterien haben sowohl die Differenzierungsrichtung als auch den erreichten Ausreifungsgrad der neoplastischen Zellen definiert. Nach der neuen WHO-Klassifikation maligner hämatologischer Erkrankungen (Harris et al. 2000) sollen akute myeloische Leukämien mit charakteristischen genetischen Aberrationen, die bisher nur teilweise mit präexistenten FABKategorien übereingestimmt haben, als neue zusätzliche und distinkte Entitäten auf molekularer Ebene definiert werden. Anders als bei chronischen Leukämien liegt bei akuten Leukämien eine Ausreifungsarretierung auf der Ebene der unreifen Vorstufen (z. B. Promyelozyten) vor. Die morphologische Klassifikation der akuten lymphatischen Leukämien nach den Kriterien der FAB-Klassifikation (z. B. L1, L2) wird in der WHO-Klassifikation (2001) zugunsten eines Klassifikationsschemas aufgegeben, das sich am immunzytologischen Nachweis einer Expression von differenzierungsabhängigen Markern ausrichtet und der Definition der malignen Lymphome entspricht. Demnach sind akute lymphatische Leukämien und lymphoblastische bzw. Burkitt-Lymphome, die sich als solide Tumoren manifestieren, lediglich unterschiedliche klinische Präsentationen der gleichen biologischen Entität. Neben den in der FAB- Klassifikation morphologisch definierten Typen akuter myeloischer Leukämien werden in der WHO-Klassifikation akute myeloische Leukämien mit Mehrliniendysplasie, die sekundären akuten myeloischen Leukämien, akute myeloische Leukämien mit Bezug zu bestimmten Therapien (Alkylanzien, Topoisomerasehemmer u. a.) und akute myeloische Leukämien mit definierten rekurrenten genetischen Veränderungen unterschieden. Chronische myeloproliferative Erkrankungen sind eng miteinander verwandte maligne hämatologische Erkrankungen, die eine oder mehrere der hämatopoetischen Zellreihen betreffen. Zu dieser Kategorie zählen die chronische myeloische Leukämie (CML), die Polycythaemia vera (PV), die essenzielle Thrombozythämie (ET) und die idiopathische Myelofibrose (IM; Syn.: megakaryozytäre Myelose, Osteomyelosklerose). Während die CML durch die charakteristische genetische Aberration der Translokation t(9;22) definiert ist (. Tab. 2.2), richtet sich die Diagnose der PV und ET nach Blutbildparametern und charakteristischen klinischen Symptomen. Allerdings wurden hier in unterschiedlichen Häufigkeiten aktivierende Mutationen des JAK2Gens (V617F) definiert, durch die eine konstitutive Aktivierung des JAK-STAT-Signalweges begründet wird. Eine IM (OMS) ist durch eine Panmyelose mit Myelofibrose und extramedullärer Blutbildung definiert. Pathomorphologisch zeichnen sich chronische myeloproliferative Erkrankungen durch eine abnorme, jedoch komplette Ausreifung der betroffenen hämatopoetischen Zellreihen aus. Im Rahmen der Tumorprogression und bei zunehmender Zahl an genetischen Aberrationen können sämtliche myeloproliferative Erkrankungen mit einer unterschiedlichen Wahrscheinlichkeit in eine akute Leukämie übergehen. Dies ge-

schieht am häufigsten bei der CML, bei der nach einer zumeist kurzen Akzelerationsphase der Blastenschub folgt. Der Blastenschub kann sich als akute myeloische Leukämie oder akute lymphatische Leukämie manifestieren. Alternativ kann die Tumorprogression bei manchen myeloproliferativen Erkrankungen auch zur Aplasie führen, was am häufigsten im Rahmen einer IM zu beobachten ist. 2.2.18 Maligne Lymphome

Die früher alternativ verwendeten Klassifikationen der sog. KielKlassifikation in Europa und der sog. Working Formulation in Nordamerika und vielen weiteren Ländern wurde nach dem Vorschlag der R. E. A. L.-Klassifikation 1994 vereinheitlicht (Harris et al. 1994). Auf der Basis dieses Vorschlages ist eine überarbeitete und dann allgemein gültige WHO-Klassifikation der malignen Lymphome veröffentlicht worden (WHO 2001). Das Grundprinzip der neuen Klassifikationen maligner Lymphome ist die Definition der Tumorentität nach morphologischen, zytologischen, immunologischen, genetischen und klinischen Parametern. Die einzelnen Parameter tragen für die Definition einzelner Entitäten unterschiedlich bei. So gelingt es, manche Entitäten schon nach rein histologisch-zytologischen Kriterien sicher zu identifizieren, während andere eine zusätzliche immunphänotypische Charakterisierung erfordern oder nur unter Zuhilfenahme weiterer Faktoren, wie Zytogenetik und klinischer Präsentation, sicher eingeordnet werden können. Grundprinzip ist aber nach wie vor das allgemeine tumorpathologische Konzept, die Tumoren nach der Ausgangszelle und nach ihrem primären Manifestationsort zu definieren. Die »Ausgangszelle« lässt sich vor dem Hintergrund neuer immunbiologischer Erkenntnisse heute exakten Subpopulationen lymphatischer Zellen zuordnen. Grundlegende Einteilungsprinzipien sind die Unterscheidung in die Hodgkin-Lymphome und die Non-Hodgkin-Lymphome. Die Hodgkin-Lymphome werden aufgrund phänotypischer Eigenschaften der Tumorzellen in die lymphozytenprädominante Form des Morbus Hodgkin, das sog. noduläre Paragranulom, und die klassische Form des Morbus Hodgkin unterschieden. Verschiedene Varianten des klassischen Morbus Hodgkin sind die noduläre lymphozytenreiche Form, die nodulär-sklerosierende Form, der Mischtyp des Hodgkin-Lymphoms und die lymphozytenarme Form des Hodgkin-Lymphoms. Die in früheren Klassifikationssystemen vorgenommene und prognostisch relevante Unterscheidung verschiedener Varianten ist unter modernen Therapierichtlinien weniger bedeutsam, da sich die Überlebenskurven angeglichen haben. Ihre Unterscheidung ist aber aus Gründen der klinischen Präsentation und pathologisch-histologischen Differenzialdiagnose weiterhin von Bedeutung. Non-Hodgkin-Lymphome werden differenziert nach ihrer Zugehörigkeit zum B- oder T-Lymphozyten-System. Es werden jeweils Vorläuferzellneoplasien (sog. lymphoblastische Lymphome) von solchen der peripheren Zell- und Differenzierungsformen unterschieden. Neben morphologischen und phänotypischen Charakteristika spielen in der Definition auch primäre zytogenetische Aberrationen eine Rolle, die heute die meisten Non-Hodgkin-Lymphome definitiv biologisch fundierten Entitäten zuordnen lassen (. Tab. 2.2). Die früher in der Kiel-Klassifikation vorgeschlagene Graduierung der Lymphome nach dem zytologischen Typ in niedrig-

37 2.2 · Spezielle histopathologische Klassifikation maligner Tumoren

maligne und hochmaligne Formen wurde jetzt aufgegeben, da der Malignitätsgrad innerhalb der einzelnen Entitäten stark variiert und von indolenten bis zu aggressiven Lymphomformen reicht. Deshalb sind Malignitätskriterien und -graduierung innerhalb einzelner Entitäten nach prognostischen Faktoren und biologischen Merkmalen zu formulieren, um dann tumorbiologisch begründete Therapie abzuleiten. Neben der zellulären Differenzierung ist auch der Entstehungsort des Lymphoms von grundsätzlicher Relevanz für die Tumordefinition. Unter den Non-Hodgkin-Lymphomen entstehen bei solchen des B-Zell-Typs mehr als 35% außerhalb der primären lymphatischen Organe und des Knochenmarks an sog. extranodalen Primärorten. Bei Non-Hodgkin-Lymphomen des T-Zell-Systems ist dieser Prozentsatz wahrscheinlich höher (ca. 40%). Die extranodale Primärlokalisation ist bei den B-Zell-Lymphomen oft durch spezifische Vorerkrankungen (organtypische Autoimmunerkrankungen, organtypische Infektionen) geprägt, die zur Entwicklung eines sekundären lymphatischen Gewebes geführt haben. Vielfach ist aber die Ursache unbekannt. Dennoch existieren klinische und zytogenetische Unterschiede zwischen nodalen und extranodalen Lymphomen. Bei Non-HodgkinLymphomen des T-Zell-Systems leiten sich die extranodalen Lymphome häufig von bestimmten T-Zell-Subpopulationen (zytotoxischen T- und NK-Zellen) ab, die organ- und lokalisationsspezifisch einer extrathymischen, extranodalen Differenzierung entstammen. Leukämien bei Non-Hodgkin-Lymphomen Manche Non-Hodgkin-Lymphome zeigen primär und überwiegend einen leukämischen Verlauf. Andere sind überwiegend und primär tumorbildend. Selbst dann findet man häufig ein Auftreten von Tumorzellen im peripheren Blut als subleukämische Ausschwemmung, sodass Leukämie und Lymphom klinische Präsentationen einer Tumorerkrankung sind, jedoch keine systematische Unterscheidung von Entitäten der NonHodgkin-Lymphome. 2.2.19 Plasmozytom

Das Plasmozytom ist eine in der Regel im Knochenmark entstehende multifokale Neoplasie der Plasmazellen, die durch ein monoklonales Serumimmunglobulin, Skelettdestruktionen mit osteolytischen Läsionen und pathologischen Frakturen charakterisiert ist. Die histologische Diagnose begründet sich auf einer Vermehrung relativ einheitlicher, jedoch atypischer Plasmazellen im Knochenmark. Die Plasmazellen besitzen meist aufgelockerte Zellkerne und prominente Nukleolen sowie ein verbreitertes, basophiles Zytoplasma. Manchmal kommen sekretorische Einschlüsse im Zytoplasma vor (sog. Russell-Körperchen). In histologischen Knochenmarkpräparaten liegen die Plasmazellen in Nestern und Komplexen oder sie bilden Tumoren mit Destruktion des spongiösen Knochengewebes. Die Ausscheidung von Bence-Jones-Proteinen und anderen pathologischen Immunglobulinen führt zur Präzipitation in den Nierentubuli und zur Aktivierung von entzündlichen und fremdkörperbedingten Reaktionen. Die Zylinder werden von typischen Fremdkörperriesenzellen umgeben. Die Ausscheidungsfunktionen sind gestört und es entwickelt sich eine Niereninsuffizienz. Eine Amyloidose kommt als primäre Amyloidose bei subklinischer klonaler Plasmazellproliferation mit Sekretion abnorma-

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ler Immunglobulinleichtketten (AL-Amyloid) vor, wobei die Erkrankung durch Ablagerung der Amyloidfibrillen in vielen Organen entsteht und die zugrunde liegende Plasmazellerkrankung klinisch nicht entdeckt wird. Eine Amyloidose kann aber auch bei manifestem Plasmozytom auftreten (sekundäre Amyloidose vom AL-Typ). Amyloidablagerungen finden sich im Herz, in der Leber, den Nieren, im Magen-Darm-Trakt, in der Zunge oder in peripheren Nerven, wodurch eine sensomotorische periphere Neuropathie entsteht. Die Diagnose wird durch bioptischen Nachweis von Amyloid in Kapillaren und an glatten Muskelfasern der Rektumschleimhaut gestellt. Amyloid ist makroskopisch von fester, wachsartiger Konsistenz und glasiger Struktur. Der Nachweis erfolgt durch die spezifische Kongorotfärbung mit Rot-grün-Dikroismus im polarisierten Licht. Amyloidablagerungen müssen durch färberischen Nachweis von Leichtketten- oder Schwerkettenablagerungen der Immunglobuline, die ebenfalls zu Organdysfunktionen führen können, abgegrenzt werden. In der Regel sind ossäre Plasmozytome multilokulär. Man spricht auch vom »multiplen Myelom«. Röntgenologisch sieht man tumoröse Auftreibungen der Rippen oder rundliche Destruktionsherde im Schädeldach (sog. »Schrotschussschädel«). Alle Orte der Blutbildung im Skelettsystem können interstitiell diffus oder tumorös herdförmig durchsetzt und destruiert sein. Die Plasmozytomzellen bilden, wie normale Plasmazellen, Immunglobuline, jedoch, weil es sich um eine monoklonale Tumorerkrankung handelt, nur von einem molekular identischen Typ. So findet sich eine monoklonale Komponente, ein sog. MGradient, im Serum oder Urin bei 99% der Patienten. Die Serumproteinelektrophorese zeigt eine lokalisierte Bande im Gammaglobulinbereich, die besonders deutlich ist, weil die Patienten meist eine Hypogammaglobulinämie der normalen polyklonalen Serumimmunglobuline aufweisen. In über 50% der Fälle wird monoklonales IgG, in mehr als 20% der Fälle IgA gebildet. Andere Fälle zeigen zusätzlich oder allein eine monoklonale Leichtkettenproduktion oder seltene Immunglobuline (IgD, IgE, IgM). Vorstadien des Plasmozytoms werden als monoklonale Gammopathie mit unbestimmter Signifikanz (M-GUS) bezeichnet. Hierbei findet man im Serum einen monoklonalen (M-)Gradienten ohne weitere klinische Evidenzen eines multiplen Myeloms. Immunhistochemisch kann man dabei eine monotypische Leichtkettenverteilung in den Knochenmarkplasmazellen dokumentieren. Die Häufigkeit der M-GUS nimmt mit dem Alter zu und beträgt 1% bei Patienten, die älter als 50 Jahre sind und 3% bei solchen, die älter als 70 Jahre sind. Etwa 25% der Patienten mit M-GUS entwickeln ein klinisch manifestes Plasmozytom oder eine andere lymphoproliferative Erkrankung innerhalb von 20 Jahren Beobachtungszeit. Die Erkrankung kann in ihrem klinischen Verlauf ein breites Spektrum bieten von einer lokalisierten Erkrankung über schwelende oder indolente Formen, bis zu den aggressiven und disseminierten Erkrankungen, die später zu Plasmazellinfiltraten in verschiedenen Organen oder zu einer Ausschwemmung in das Blut (einer Plasmazellenleukämie) und zu Sekundärerkrankungen, die durch die Ablagerung abnormaler Immunglobulinketten im Gewebe charakterisiert sind, führen. Lokalisierte Formen des Plasmozytoms können selten im Knochen als solitäres Plasmozytom des Knochens und häufiger extraossär (extramedullär) meist im Nasen-Rachen-Raum, aber auch in anderen Geweben inkl. des lymphatischen Systems und Magen-Darm-Trakts in Erscheinung treten.

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Kapitel 2 · Einteilung und Klassifikation maligner Erkrankungen

2.2.20 Tumoren mit embryonaler (blastomatöser)

Differenzierung

2

Bei diesen Entitäten handelt es sich um seltene organspezifische maligne Tumoren, deren Differenzierung dem embryonalen Gewebe des Ausgangsorgans in unterschiedlichen Entwicklungsstadien ähnelt. So gleicht das Tumorgewebe bei Wilms-Tumoren (Nephroblastom) dem embryonalen Nierengewebe und das Neuroblastom dem embryonalen Nervengewebe. Entsprechendes gilt für pulmonale Blastome und das Hepatoblastom. Typischerweise werden bei dieser Gruppe von Tumoren auch innerhalb der dominanten embryonalen Differenzierung unterschiedliche Differenzierungsrichtungen erkennbar, so z. B. beim Wilms-Tumor, bei dem gleichzeitig eine blastomatöse, eine tubuläre und eine stromaähnliche Differenzierung nachweisbar sein kann. Auch spezifische mesenchymale Differenzierungsrichtungen, wie z. B. eine rhabdomyomatöse Ausdifferenzierung, können innerhalb eines ansonsten typischen Wilms-Tumors auftreten. Tumoren mit embryonaler Differenzierung sind oft Tumoren des Kindesalters (z. B. Wilms-Tumor, Neuroblastom), manche selteneren Tumorentitäten (z. B. pulmonales Blastom) treten hingegen erst im Erwachsenenalter auf.

Klassifikationsschemata, so z. B. die Stadieneinteilung der Tumoren des weiblichen Genitaltrakts nach der FIGO-Klassifikation (International Federation of Gynecology and Obstetrics) oder auch die Einteilung maligner Melanome entsprechend ihrer Eindringtiefe nach den Kriterien von Clark (»levels of invasion I–V«; Clark 1967; Clark et al. 1969). In der 2002 erschienenen neuesten Fassung der TNM-Klassifikation haben sich die TNM-Kriterien bei gynäkologischen Tumoren den FIGO-Kriterien komplett angeglichen, sodass beide Einteilungen inzwischen identisch sind. Bestimmte Tumorkategorien, wie z. B. die malignen Lymphome, aber auch die Tumoren des ZNS, die pädiatrischen Tumoren und die von den parenchymatösen Organen ausgehenden Sarkome, werden bei der TNM-Klassifikation nicht berücksichtigt. Die Stadieneinteilung dieser Kategorien erfolgt teilweise nach eigenen Schemata, so z. B. nach dem für Hodgkin-Lymphome (Carbone et al. 1971; Lister et al. 1989) etablierten und in modifizierter Form auch bei Non-Hodgkin-Lymphomen (Musshoff u. SchmidtVollmer 1975) angewandten Ann-Arbor-Klassifikationssystem maligner Lymphome. Aktuell ist die WHO-Klassifikation gültig (Jaffe 2001).

2.4.1 2.3

Tumorvarianten bei der histologischhistogenetischen Typisierung

Morphologische Tumorvarianten sind in der nach den Kriterien der WHO erfolgten histologisch-histogenetischen Typisierung maligner Tumoren nicht selten, sondern eher die Regel. Aus klinischen Gesichtspunkten können morphologische Varianten eine Subentität darstellen, die aufgrund von noch limitierten klinischen Daten nicht für die Validierung einer eigenen Entität geeignet sind. Alternativ können sie einen prognostischen Faktor oder eine ungewöhnliche morphologische Präsentation mit einem erhöhten Fehlinterpretationsrisiko bei der histologischen Diagnostik darstellen. Die Kenntnis der Variationsbreite der Morphologie einzelner Tumorentitäten und deren Grenzen sind für die histopathologische Diagnostik essenziell. Ihre Vielfalt stellt für kleine Tumorstudien ein großes Problem dar, da eine ausreichende Patientenrekrutierung für prognostische Aussagen gerade bei selteneren Varianten nur im Rahmen multizentrischer Studien erzielt werden kann.

2.4

Stadieneinteilung maligner Tumoren (Staging)

Die Stadieneinteilung eines malignen Tumors beschreibt seine anatomische Ausdehnung zum Zeitpunkt der Primärdiagnose oder zu einem anderen Zeitpunkt im Verlauf. Sie ist von der Lokalisation des Primärtumors abhängig und für jedes Organ bzw. Organsystem unterschiedlich definiert. Deshalb setzt die Stadieneinteilung eine Zuordnung des Tumors in eine der histologischhistogenetisch definierten Tumorkategorien voraus, da sich die Stadieneinteilung im gleichen Organ bei verschiedenen histologischen Tumorkategorien unterscheiden kann. Unter den verschiedenen Stadieneinteilungen maligner Erkrankungen hat sich bei Karzinomen, aber auch Sarkomen und malignen Melanomen das TNM-System weltweit durchgesetzt. Parallel hierzu existieren bei manchen Tumorentitäten auch andere weit verbreitete

TNM-System

Die Regeln und Einzelkriterien des TNM-Systems beruhen auf der Übereinkunft der Mitglieder des internationalen UICC-Komitees (Union Internationale Contre le Cancer) und werden in mehrjährigen Zeitabständen dem neuesten Erkenntnisstand aus klinischen Studien angepasst. Das System basiert auf der Feststellung von drei Komponenten, nämlich der Ausdehnung des Primärtumors (T), dem Fehlen oder Vorhandensein und der Ausdehnung von regionären Lymphknotenmetastasen (N) sowie dem Fehlen oder Vorhandensein von Fernmetastasen (M). Durch Hinzufügen von Ziffern zu den drei Komponenten wird das Ausmaß der anatomischen Ausdehnung der malignen Erkrankung angezeigt. Die Definition der einzelnen Tumorstadien erfolgt auf der Basis prognostischer Daten und wird deswegen in unterschiedlichen Organen nach unterschiedlichen Kriterien festgelegt. So wird die Ausdehnung des Primärtumors je nach Lokalisation in Größe oder auch Infiltrationstiefe angegeben. Auch die Zahl bzw. Lokalisation der Lymphknoten, die in einem Organ ein bestimmtes N-Stadium determinieren, richtet sich nach entsprechenden prognostischen Parametern. Metastasen in Lymphknoten außerhalb der für jedes Organ definierten regionären Lymphknotenstationen werden immer den Fernmetastasen (MStadium) zugeordnet. Grundsätzlich sind für jede Tumorlokalisation zwei TNMKlassifikationen möglich, eine klinische (cTNM) und eine pathologisch-anatomische TNM-Klassifikation (pTNM). Während die pathologisch-anatomische TNM-Klassifikation auf der feingeweblichen Untersuchung des Operationspräparats beruht, basiert die klinische Klassifikation auf den vor der Behandlung bzw. Operation erhobenen klinischen Befunden. Hierzu gehören nach der neuesten Fassung der TNM-Klassifikation neben bildgebenden Verfahren, endoskopischen Befunden, Biopsien und chirurgischer Exploration bei bestimmten Tumortypen auch serologische Tumormarker, so z. B. bei Hodentumoren die serologischen Werte für HCG, LDH und AFP. Diese Serummarker begründen innerhalb des klinischen TNM-Systems neben den Kategorien T, N und M bei Hodentumoren auch eine vierte, die sog. S-Kategorie.

39 2.5 · Tumorgraduierung (Grading)

Noch nicht abschließend geklärt und umstritten ist die klinisch-prognostische und therapeutische Berücksichtigung weiterer Kategorien einer »anatomischen« Tumorausdehnung, wie sich diese aus der Anwendung neuer hochsensitiver immunzytologischer und molekularbiologischer Analyseverfahren ergeben, die in der Lage sind, einzelne Tumorzellen in einer minimalen Tumordissemination zu detektieren (Funke u. Schraut 1998; Hermanek et al. 1999; Papadopoulos u. Dimmler 2000). Anders als bei histologisch gesicherten Metastasen ist es bei Anwendung dieser Verfahren, z. B. im Blut oder Knochenmark, nicht möglich, zwischen einer manifesten Metastasierung im Sinne eines gesicherten extravasalen invasiven und tumorbildenden Wachstums und einer nur intravasalen Tumorzelldissemination ohne Metastasenbildung zu unterscheiden. Auch ist es unklar, ob die prognostische Wertigkeit eines mit den neuen Untersuchungsmethoden erzielten positiven Tumorzellnachweises mit der prognostischen Wertigkeit einer konventionell histologisch nachgewiesenen Fernmetastase gleichzusetzen ist. Es bedarf daher noch weiterer Untersuchungen sowohl zur klinisch-biologischen Relevanz als auch zur prognostischen Wertigkeit solcher Untersuchungsergebnisse (Funke u. Schraut 1998; Papadopoulos u. Dimmler 2000), um endgültig zu entscheiden, ob und in welcher Form ein immunzytologisch oder molekularbiologisch erbrachter Tumorzellnachweis in der Staging-Nomenklatur mitberücksichtigt werden kann. Nach den Vorschlägen der UICC (Hermanek et al. 1999; UICC 2002) können solche Untersuchungsergebnisse derzeit optional als eigene Kategorie in der Stadieneinteilung maligner Tumoren miterwähnt werden, sie sollen jedoch keinen Einfluss auf die Erstellung der klassischen T-, N- und M-Kategorien und ebenso wenig auf die Festlegung des R-Status haben.

2.4.2

UICC-Stadium

Die Einteilung von Tumoren in ein UICC-Stadium (UICC 2003) erfolgt in den meisten Fällen durch die Zusammenfassung von mehreren TNM-Stadien in größere prognostisch homogene und für das therapeutische Vorgehen relevante Tumorkollektive oder -gruppen. Bei Tumoren, bei denen auch die Graduierung (7 Kap. 2.5) eine dem TNM-Stadium vergleichbare prognostische Aussagekraft hat, so z. B. beim Prostatakarzinom oder bei Sarkomen, wird diese bei der Festlegung der einzelnen UICCStadien mitberücksichtigt. Das UICC-Stadium eines Tumors stellt einen der wichtigsten therapieunabhängigen prognostischen Faktoren dar und ist zugleich ein wichtiger Bezugspunkt, an dem auch die Wertigkeit anderer prognostischer Faktoren, aber auch die Effizienz definierter therapeutischer Konzepte gemessen wird.

2.4.3

Biologische Relevanz der Stadieneinteilung

Viele Beobachtungen bei unterschiedlichen Tumoren belegen, dass die Wertigkeit eines bestimmten Tumorstadiums über den reinen prognostischen Aussagewert einer anatomisch definierten Tumorprogression hinausgeht. So ist die schlechtere Tumorprognose bei einem weiter fortgeschrittenen Tumorstadium keinesfalls nur der Ausdruck einer statistisch höheren Wahrscheinlichkeit zur Metastasenbildung, die auf die höhere »Gesamtbelastung« des Organismus zurückzuführen ist. Vielmehr geht die Zunahme der anatomischen Ausdehnung eines Tumors zugleich

2

mit tumorbiologisch relevanten Veränderungen auch auf der Ebene der einzelnen Tumorzelle einher. So verändert sich bei malignen Melanomen mit zunehmender Infiltrationstiefe auch der Phänotyp der Zellen, was nicht nur in ihrem höheren Metastasierungspotenzial erkennbar wird, sondern auch in einem unterschiedlichen Expressionsprofil von Adhäsionsmolekülen. Auch auf genetischer Ebene lässt sich bei manchen Tumoren die Tumorprogression nachvollziehen, so z. B. bei Nierenzellkarzinomen und Urothelkarzinomen (Bugert u. Kovacs 1996; Richter et al. 1997; Schullerus et al. 1997), die mit zunehmendem Stadium auch eine zunehmende Zahl von genetischen Aberrationen aufweisen (sog. genetisches Staging).

2.5

Tumorgraduierung (Grading)

Methodische Grundlage für die Graduierung aller Tumoren ist nach wie vor die konventionelle lichtmikroskopische Untersuchung. Bei ihrer Beurteilung fließen zwei voneinander abhängige, in ihrer Natur jedoch unterschiedliche morphologisch fassbare Merkmalsgruppen des Tumors ein. Diese lassen sich am besten unter den Begriffen des Differenzierungsgrades und des Malignitäts- bzw. Anaplasiegrades darstellen.

2.5.1

Differenzierungsgrad

Während die histologisch-histogenetische Differenzierung eines malignen Tumors etwas über die Differenzierungsrichtung der Tumorzellen aussagt und somit die Zuordnung eines Tumors zu einer nichtneoplastischen Zellpopulation mit entsprechend morphologisch definiertem Differenzierungsprogramm ermöglicht, sagt der Differenzierungsgrad des Tumors etwas über die Länge der von den Tumorzellen zurückgelegten Differenzierungsstrecke aus. Endpunkte der Differenzierungsstrecke sind die funktionell ausdifferenzierten, in der Regel stark spezialisierten und gering proliferationsaktiven Zellen, so z. B. die schleimproduzierenden Becherzellen bei den muzinösen Adenokarzinomen, aber auch die reifen Granulozyten bzw. Lymphozyten bei der chronischen myeloischen bzw. chronischen lymphatischen Leukämie. Je höher der Differenzierungsgrad eines Tumors ist, desto mehr von den Differenzierungsmerkmalen des nichtneoplastischen Gewebes sind auch im Tumorgewebe erkennbar. Dazu gehört neben den morphologischen Merkmalen der einzelnen Tumorzellen, wie z. B. Zellform, Form und Lage des Zellkerns und Beschaffenheit des Zytoplasmas, insbesondere auch die Wuchsform der Tumorzellen, so z. B. das drüsige Wachstumsmuster bei Adenokarzinomen, die fischgrätenartige Anordnung der Tumorzellen beim Fibrosarkom und auch das follikuläre Wachstumsmuster bei den Keimzentrumslymphomen. Bei hämatologischen Erkrankungen ist zudem auch die Expression spezifischer Differenzierungsmarker von Bedeutung, die eine Zuordnung der Tumorzellen zu einem bestimmten Entwicklungsstadium der nichtneoplastischen hämatopoetischen bzw. lymphatischen Zellen erlauben. Demzufolge lässt sich der Differenzierungsgrad eines Tumors nur innerhalb einer vorgegebenen Differenzierungsrichtung angeben und setzt die histologisch-histogenetische Typisierung des Tumors voraus. Mit der Abnahme des Differenzierungsgrades kommt es bei malignen Tumoren zu einer zunehmenden Entdifferenzierung, also einem zunehmenden Verlust der genannten Eigenschaften.

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2

Kapitel 2 · Einteilung und Klassifikation maligner Erkrankungen

So geht bei wenig differenzierten Plattenepithelkarzinomen die Fähigkeit der charakteristischen geschichteten Ausreifung innerhalb der soliden Tumorformationen oder gar die Fähigkeit zur Verhornung zunehmend verloren, es überwiegen als undifferenziert oder »primitiv« einzustufende Organisationsmuster der Tumorzellen und Zellformen, z. B. spindelzellige Tumorabschnitte, bei denen die für Epithelien charakteristische polare Anordnung der Zellen innerhalb des Zellverbands nicht mehr erkennbar ist. Bei manchen Tumoren (z. B. Liposarkom, Chondrosarkom) geht dieser Verlust an differenzierten Eigenschaften des adulten Gewebes parallel mit einem Wiedererlangen eines embryonalen Phänotyps einher, sodass in Anlehnung an den primär zellbiologisch geprägten Begriff der Dedifferenzierung (Okada 1991) diese Tumoren auch als dedifferenziertes Liposarkom bzw. Chondrosarkom bezeichnet werden. Oft lässt sich der Prozess einer Entdifferenzierung oder Dedifferenzierung innerhalb eines malignen Tumors durch die Untersuchung verschiedener Tumorabschnitte im gleichen Operationspräparat oder aber auch durch wiederholte Biopsien zu verschiedenen Zeitabschnitten der malignen Erkrankung nachvollziehen, z. B. beim Übergang eines lipomähnlichen Liposarkoms in ein dedifferenziertes Liposarkom. Insofern spiegeln die oben genannten Begriffe auch den Prozess einer intraklonalen Tumorprogression korrekt wieder.

2.5.2

Malignitäts- bzw. Anaplasiegrad

Maligne Tumoren zeichnen sich nicht nur durch einen Verlust von differenzierten Eigenschaften der korrespondierenden, nichtneoplastischen Zellpopulation aus, sondern auch durch ein zunehmend malignes Potenzial mit einer entsprechenden Zunahme von hierfür charakteristischen malignitätsspezifischen Eigenschaften, wie z. B. invasives Wachstum und Metastasierungspotenzial. Das Maß für die Malignitätseigenschaften des Tumors spiegelt sich oft im morphologischen Aspekt des Tumors wider und lässt sich durch seinen Malignitätsgrad angeben. Morphologisch macht sich ein höherer Malignitätsgrad durch eine Zunahme der zellulären Atypien, also malignitätsspezifischen zellulären Veränderungen wie Hyperchromasie der Zellkerne, Anisokaryose und Kernpolymorphie sowie Verschiebung der Kern-Plasma-Relation bemerkbar. Darüber hinaus sieht man oft ein für nichtneoplastische Zellen des adulten Organismus untypisches Ausreifungs- und Wachstumsmuster der Tumorzellen, das unter den Begriff der Dysplasie subsumiert wird. So zeichnen sich Dickdarmkarzinome ebenso wie ihre neoplastischen Vorstufen, die Adenome, durch eine Verzweigung ihrer tubulären Strukturen und zugleich durch ein disseminiertes Wachstum einzelner Tumorzellen aus (Kirchner u. Brabletz 2000), also Wuchsformen, wie sie in der nichtneoplastischen Krypte des Dickdarms unter normalen Bedingungen nicht vorkommen und mehr embryonalen Formen der Morphogenese gleichen (Kirchner u. Brabletz 2000). Zellkinetisch verschiebt sich das Gleichgewicht zwischen programmiertem Zelltod (Apoptose) und Proliferation, das eine der wichtigsten Regelgrößen normaler Gewebe darstellt, zugunsten eines vermehrten Überlebens entweder durch Resistenz gegen Apoptosesignale oder höhere Proliferation oder beides. Dieses Ungleichgewicht führt in Verbindung mit der geänderten Wuchsform (z. B. Ausbildung von Tubuliverzweigungen) und bei klonaler Dominanz zum Tumorwachstum. Biologisch ist der Malignitätsgrad durch eine zunehmende Unab-

hängigkeit der Tumorzellen von exogenen Wachstumseinflüssen und ein hiermit verbundenes erhöhtes Metastasierungspotenzial gekennzeichnet. Während z. B. die Proliferation von neoplastischen Lymphozyten in niedrigmalignen MALT-Lymphomen des Magens offenbar noch von lokalen Stimuli abhängt und bei Eradikation von Helicobacter pylori zumindest zeitweise sistieren kann, scheinen solche Stimuli für hochmaligne MALT-Lymphome, die dann disseminieren und auch außerhalb des Magens wachsen können, keine Rolle mehr zu spielen. Zytogenetische und molekularbiologische Untersuchungen bei verschiedenen Tumortypen belegen, dass mit zunehmendem Malignitätsgrad die Zahl der genetischen Aberrationen in einem malignen Tumor zunimmt (sog. genetisches Grading; Schullerus et al. 1997). In der Regel ist es so, dass mit zunehmendem Malignitätsgrad der Differenzierungsgrad des Tumors abnimmt und auch umgekehrt, sodass in der routinemäßigen Anwendung entweder die Angabe des Differenzierungsgrades oder des Malignitätsgrades ausreichend ist. Dabei erfolgt in der Praxis keine strenge Abgrenzung der Kriteriengruppen, weshalb bei der Angabe des Differenzierungsgrades von Karzinomen auch zelluläre Atypien, also malignitätsspezifische Kriterien, mitberücksichtigt werden. Umgekehrt werden bei der Angabe des Malignitätsgrades maligner Lymphome auch von der zellulären Differenzierung abhängende Kriterien, wie z. B. die Expression von Immunglobulinen, berücksichtigt. Die Auswahl der Graduierungskriterien wie auch die Auswahl der Kriterien bei der Stadieneinteilung erfolgt bei unterschiedlichen Tumorkategorien oder -entitäten nach empirischen klinisch-prognostischen Gesichtspunkten. So ist bei der Graduierung von Mammakarzinomen das von Bloom und Richardson (1957) entwickelte Score-System üblich, bei dem Wuchstyp der Tumorzellen, Kernatypien und Mitoserate berücksichtigt werden, während die nach Gleason erfolgte Graduierung der Adenokarzinome der Prostata nur das Wachstumsmuster der Tumorzellen berücksichtigt. Anders als bei den genannten zwei Beispielen sind die Kriterien für die Graduierung mancher anderer gängiger Karzinome, wie z. B. des kolorektalen oder pulmonalen Adenokarzinoms, nicht exakt definiert, sodass hier Befunderspezifische Variabilitäten stärker in Erscheinung treten. Auch haben sich Graduierungskriterien nicht bei allen Tumorkategorien, z. B. bei den malignen Melanomen, als prognostisch signifikant erwiesen, weshalb bei diesen Tumoren auf eine Graduierung verzichtet wird. Bei manchen Tumorentitäten und morphologischen Varianten spiegeln die gängigen morphologisch definierten Graduierungskriterien die Prognose eines Tumors nicht korrekt wieder. So zeichnen sich kolorektale Adenokarzinome bei genetischer Instabilität typischerweise durch einen nach morphologischen Gesichtspunkten als niedrig einzustufenden Differenzierungsgrad aus, haben jedoch eine durchschnittlich bessere Prognose als kolorektale Adenokarzinome ohne genetische Instabilität. Ähnliches gilt für das medulläre Mammakarzinom, das nach histologischen Gesichtspunkten als wenig differenziert einzustufen ist, aber eine überdurchschnittlich gute Prognose hat. Folgerichtig ist bei manchen Tumoren die Definition der Tumorentität an sich der wichtigste prognostische Faktor, was auch bei der Risikoabschätzung und Wahl des therapeutischen Vorgehens zu berücksichtigen ist. Formal wird diesem Tatbestand Folge geleistet, indem bei manchen Graduierungssystemen, z. B. bei den Sarkomen, die histologische Entität bzw. morphologische Variante selbst ein wichtiges Graduierungskriterium darstellt, während bei

41 2.6 · Prognotische Faktoren

anderen prognostisch wichtigen Tumorvarianten, wie z. B. dem medullären Mammakarzinom, von einer weiter reichenden Graduierung nach gängigen histomorphologischen Kriterien abgesehen wird.

2.6

Prognostische Faktoren

Prognostische Faktoren sind definitionsgemäß Prädiktoren für das Überleben oder das rezidivfreie Überleben, stellen jedoch kausalpathogenetisch weder die Todesursache an sich dar, noch sind sie die Ursache des Rezidivs. Sie können nur innerhalb einer definierten Tumorentität gültig sein und hängen u. U. auch stark von der Therapie ab. So können sie bei neuen Therapieverfahren rasch bedeutungslos werden. Auch deshalb eignen sich prognostische Daten als alleiniges Kriterium für die Definition einer eigenen Entität nicht. Ferner können sie bereits zum Zeitpunkt der Primärdiagnose gültig sein und dann einen Risikofaktor darstellen, sie können sich aber auch aus dem Verlauf der Erkrankung ergeben und somit die Tumorprogression definieren. Als Klassifikationskriterien maligner Tumoren kommen am ehesten die tumorbezogenen oder therapiebezogenen prognostischen Faktoren in Frage, in manchen Fällen aber auch die patientenbezogenen Faktoren, die in der Regel als Prognose-Score ermittelt werden. Wichtige allgemeine patientenbezogene Daten sind im Internationalen Prognostischen Index IPI (Shipp et al. 1993) für viele Tumorentitäten gültig. Innerhalb mancher anderer Entitäten, z. B. beim Morbus Hodgkin, können andere Parameter gültig sein (Hasenclever u. Diehl 1998). Zu den tumorbezogenen prognostischen Faktoren zählen in erster Linie die histologisch-histogenetische Typisierung, die Stadieneinteilung und die Graduierung. Darüber hinaus kommt für praktisch jede Tumorentität eine Vielzahl anderer unterschiedlicher Parameter als prognostischer Faktor in Betracht. Dies können Eigenschaften der Tumorzellen sein, die sich aus verschiedenen histologischen Charakteristika des Tumors ergeben, ebenso wie eine charakteristische klinische Präsentation, biochemische Marker und definierte genetische Aberrationen. Die Wertigkeit jedes dieser prognostischen Faktoren ergibt sich aus uni- bzw. multivariaten Analysen, wobei erst multivariate Studien die Abgrenzung von unabhängigen prognostischen Faktoren ermöglichen. Im Folgenden wird kurz auf einzelne tumorspezifischen Eigenschaften eingegangen, die bei vielen Tumoren mitentscheidend für den klinischen Verlauf und somit auch für die Prognose sind. Wachstumsrate Die Wachstumsrate stellt nicht nur einen prognostischen Faktor dar, sondern ist für manche Tumorkategorien, wie z. B. Sarkome, auch ein wichtiges Malignitätskriterium per se. Ferner fließt sie als einer von mehreren Parametern bei der Graduierung vieler maligner Tumoren mit ein. Sie stellt für jeden Tumor eine charakteristische Größe dar und resultiert aus einer klonal fixierten Dysregulation zwischen Proliferation und Absterberate. Diese Dysregulation geht bei Neoplasien immer mit einem »Wachstumsüberschuss« einher und bedingt ihre Größenzunahme, ist also formalpathogenetisch der »tumorbildende« Faktor eines jeden neoplastischen Prozesses.

2

Wachstumsfraktion Für die Messung ist die Bestimmung der Wachstumsfraktion einer der am leichtesten reproduzierbaren Werte. Sie erfolgt durch immunhistochemische Detektion zellzyklusspezifischer Proteine (z. B. Ki67; Gerdes 1984, 1990) oder durch DNA-flowzytometrische Analysen. Schwieriger ist die Aussage über die Absterberate, die entweder durch terminale Differenzierung oder Apoptose erfolgt. Besonders die bei vielen Tumoren nachgewiesene Apoptoseresistenz geht oft mit einer Chemotherapieresistenz gegen Mitosegifte einher und ist deshalb therapeutisch besonders relevant. Invasivitätsverhalten Auch aus dem histologisch verifizierbaren lokalen Invasivitätsverhalten eines malignen Tumors werden negative und auch positive prognostische Faktoren ermittelt. So sind bei vielen Tumorentitäten der Nachweis einer peritumorösen Lymphangiosis carcinomatosa sowie der histologische Nachweis eines Tumoreinbruchs in venöse Blutgefäße als Risikofaktoren zu werten. Beide genannten Formen der lokalen Tumorausdehnung werden bei der Stadieneinteilung der meisten Tumorentitäten nach dem TNM-System nicht direkt berücksichtigt, können aber separat von den T-, N- und M-Kategorien als zusätzliche fakultative Lund V-Kategorien angegeben werden. Weitere histologische Parameter des lokalen Invasivitätsverhaltens, die zu den Risikofaktoren bei manchen Tumorentitäten zählen, sind u. a. der Einbruch von Tumorzellen in Perineuralscheiden beim kolorektalen Karzinom ebenso wie die fehlende Ausbildung einer peritumorösen bindegewebigen Kapsel beim Schilddrüsen- und hepatozellulären Karzinom. Hingegen scheint, anders als primär angenommen, das auf eine Mutation des Zell-Adhäsionsmoleküls ECadherin zurückzuführende verstreutzellige Wachstumsmuster der Magenkarzinome vom diffusen Typ nach der Klassifikation von Lauren keinen unabhängigen Risikofaktor gegenüber den nichtverstreutzellig wachsenden Magenkarzinomen vom intestinalen Typ darzustellen. Therapiebezogene Faktoren Die wichtigsten therapiebezogenen prognostischen Faktoren sind bei den operablen Malignomen die klinische und histopathologische Beurteilung des Residualtumors (R-Status) und bei den adjuvant bzw. neoadjuvant, chemo- bzw. strahlentherapeutisch behandelten malignen Erkrankungen die Beurteilung der Tumorregression. Indikator für die Tumorprogression und somit als therapieabhängiger prognostischer Faktor einzustufen ist auch der Verlauf serologisch nachweisbarer Tumormarker (z. B. CYFRA21-1 für die nichtkleinzelligen Lungenkarzinome und CA19-9 für die Pankreaskarzinome). Manche prognostische Faktoren können allein auf eine bestimmte Tumortherapie bezogen sein. Ihre klinische Wertigkeit hängt also von der Therapiewahl ab. Hierzu zählt u. a. der immunhistochemische Nachweis von Östrogen- bzw. Progesteronrezeptoren (Vollenweider-Zerargui 1986) bei Mammakarzinomen, wenn diese mit Antiöstrogenen behandelt werden. In klinischen Studien befindet sich der immunhistochemische Nachweis einer HER-2/NEU-Expression für die Therapie mit Antikörpern gegen diesen Zellrezeptor. Für die richtige Bewertung einer jeden Tumorerkrankung sind heute viele Befunde erforderlich, die weit über eine histopathologische Klassifikation hinausgehen. Allerdings stellt diese nach wie vor den Goldstandard für alle nachfolgenden Bewertungen dar, da nur sie eine einfache und reproduzierbare Definition der Tumorart erlaubt.

42

Kapitel 2 · Einteilung und Klassifikation maligner Erkrankungen

Zusammenfassung

2

Die Klassifikation maligner Tumoren erfolgt nach empirischen, allgemein akzeptierten und reproduzierbaren Kriterien mit dem Ziel nach biologischen und klinisch-therapeutischen Gesichtspunkten sinnvoll erscheinende Tumorentitäten eindeutig und prognostisch relevant voneinander abzugrenzen. Im vorliegenden Kapitel wird das Spektrum möglicher Klassifikationsprinzipien maligner Erkrankungen aufgezeichnet und auf die derzeit allgemein gültigen Klassifikationskriterien der primären anatomischen Lokalisation, histopathologischen Typisierung, anatomischen Ausdehnung und Graduierung detailliert eingegangen. Die hierfür weltweit etablierten Klassifikationssysteme der histologischen Typisierung nach WHOKriterien, das TNM- und UICC-System sowie Graduierungssysteme unterschiedlicher Tumorentitäten werden exemplarisch

erörtert sowie die Vielfalt histogenetischer Differenzierungsmarker und histologisch-histogenetischer Differenzierungskriterien im Detail dargestellt. Besonderer Wert wird auf die Beziehung der einzelnen Klassifikationsparameter zum komplexen biologischen Prozess der Tumorentstehung und Progression gelegt und ebenso auf die wechselseitige Beziehung der Klassifikationsparameter zueinander. Der zunehmende Beitrag neuer Klassifikationskriterien wie molekulares Karzinogeneseprinzip, tumordefinierende zytogenetische Veränderung und Genexpressionsprofil innerhalb bestimmter Tumorgruppen wird mit verschiedenen Beispielen erläutert und auf die Notwendigkeit einer fortwährenden Weiterentwicklung und Erweiterung bestehender Klassifikationssysteme hingewiesen.

Literatur Die Literatur finden Sie unter http://www.springer.de/978-3-540-79724-1

3

3 Epidemiologie bösartiger Neubildungen N. Becker

3.1

Datenquellen und Methoden

3.2

Ergebnisse der deskriptiven Epidemiologie

3.3

Ätiologische Epidemiologie: Die maßgeblichen Risikofaktoren

3.4

Molekulare Epidemiologie

3.5

Früherkennung Literatur – 66

– 64

– 44

– 62

– 49 – 56

44

Kapitel 3 · Epidemiologie bösartiger Neubildungen

> Einleitung

3

3.1

Lange Latenzzeiten, eine multifaktorielle Verursachung und eine bei den meisten Agenzien vergleichsweise geringe Risikoerhöhung machen es bis auf wenige Ausnahmen unmöglich, auf individueller Ebene die Ursachen von Krebserkrankungen zu identifizieren. Aus diesem Grund ist man darauf angewiesen, gruppentypische Unterschiede in gegenüber bestimmten Agenzien verschieden stark exponierten Bevölkerungsgruppen aufzuspüren und zu quantifizieren. Dies ist die Aufgabe der Epidemiologie, die definiert werden kann als die Wissenschaft vom Auftreten von Krankheiten in menschlichen Bevölkerungen bzw. Bevölkerungsgruppen und seinen möglichen Ursachen. Aufgrund der bevölkerungsbezogenen Betrachtungsweise wird der Blick gewissermaßen aus der Vogelperspektive auf das Krankheitsgeschehen geworfen. Man erhält damit kaum Einblick in die biologischen Abläufe der Karzinogenese. Das Ziel der Epidemiologie ist dementsprechend auch weniger, zu dem mechanistischen Verständnis der Krebsentstehung beizutragen, als vielmehr die Wissensgrundlagen dafür zu schaffen, Prävention zu betreiben und Strategien hierfür zu entwickeln. Die Erfahrung lehrt, dass eine wirksame Prävention häufig bereits eingeleitet werden kann, bevor die Entstehungsmechanismen einer Krankheit biologisch genau verstanden sind. Beispiele hierfür sind bereits aus der Epidemiologie der Infektionskrankheiten bekannt, bei denen es vielfach genügte, die Ausbreitungswege zu erkennen und zu unterbrechen, z. T. lange bevor die bakteriellen oder viralen Erreger identifiziert werden konnten. Beispiele aus der Krebsforschung sind der Zusammenhang zwischen Rauchen und Lungenkrebs oder beruflichen Expositionen und verschiedenen Krebsarten, bei denen nach Entdeckung jeweils unmittelbar Präventionsmaßnahmen angegeben bzw. durchgeführt werden konnten, ohne zuvor die Pathogenese im Einzelnen aufgeklärt zu haben. Der vorliegende Beitrag fasst zusammen, mit welchen Methoden die Epidemiologie arbeitet, welcher Daten sie sich bedient und welche epidemiologischen Ergebnisse bis heute zu den Ursachen der Krebskrankheiten vorliegen. Ausführlichere Darstellungen der Methodik finden sich z. B. in Becker (1998, 2006).

Datenquellen und Methoden

Man unterscheidet in der Epidemiologie gewöhnlich zwischen der Berichterstattung über die Häufigkeit von Krankheiten in menschlichen Bevölkerungen, die als deskriptive Epidemiologie bezeichnet wird, und der eigentlichen Krankheitenursachenforschung, der ätiologischen Epidemiologie. Die deskriptive Epidemiologie gibt Auskunft über das Krankheitsgeschehen in verschiedenen Ländern bzw. in verschiedenen Regionen eines Landes hinsichtlich des säkularen zeitlichen Verlaufes sowie in Abhängigkeit vom Lebensalter. Krebsatlanten sind typische Beispiele für Veröffentlichungen aus dem Bereich der deskriptiven Epidemiologie (z. B. Becker u. Wahrendorf 1997 und Fortschreibung im Internet unter http://www.krebsatlas. de). Auf der Datenebene besteht ein wesentlicher Unterschied zwischen der deskriptiven und der ätiologischen Epidemiologie darin, dass Erstere sich auf routinemäßig erhobene Sammelstatistiken (amtliche Todesursachenstatistik, Daten von Krebsregistern) mit wenig bzw. keinen Angaben zu individuellen Merkmalen stützt, während Letztere ihre Daten fragestellungs- und auf individuelle Merkmale bezogen gezielt selbst erhebt.

3.1.1

Datenquellen

Amtliche Todesursachenstatistik Die grundlegende Datenquelle für die Beantwortung der Frage, wie häufig bestimmte Krankheiten in einem Land zur Todesur-

sache werden bzw. an welchen Todesursachen die Menschen in einem Land versterben, ist die amtliche Todesursachenstatistik. Da es ohne besonderes Zutun keinerlei Instanz gibt, die einen Überblick darüber gewinnen könnte, wie viele Menschen in einem Land an bestimmten Krankheiten jeweils neu erkranken, ist die Todesursachenstatistik darüber hinaus häufig auch die einzige Datenquelle, um wenigstens bei den Krankheiten mit hoher Letalität einen Anhaltspunkt über die Erkrankungshäufigkeit zu gewinnen. In Deutschland geht der Weg einer Todesbescheinigung vom ausstellenden Arzt zum jeweils zuständigen Gesundheitsamt sowie Standesamt, von dort zur Verschlüsselung gemäß ICD (Internationale Klassifikation der Krankheiten; DIMDI 1994) zum statistischen Landesamt des betreffenden Bundeslandes und anschließend wieder zurück zum einsendenden Gesundheitsamt bzw. zum Gesundheitsamt des letzten Wohnortes des Verstorbenen (. Abb. 3.1). In dem jeweiligen Gesundheitsamt wird sie, in den Bundesländern unterschiedlich, mindestens fünf, häufiger jedoch 10 oder 30 Jahre aufbewahrt. Die auf diese Weise als Sammelstatistik in den statistischen Landesämtern entstehenden Daten werden alljährlich an das Statistische Bundesamt in Wiesbaden übermittelt, das eine Bundesstatistik erstellt. Jeder eine Todesbescheinigung ausfüllende Arzt sollte sich darüber bewusst sein, dass seine Angabe möglicherweise irgendwann einmal in eine epidemiologische Studie Eingang finden könnte, deren Qualität u. a. auch von der Qualität seiner Angabe abhängt. In jedem Fall aber geht jede Todesbescheinigung in die amtliche Todesursachenstatistik ein, die routinemäßig hinsichtlich der Veränderungen in der Krebssterblichkeit epidemiolo-

45 3.1 · Datenquellen und Methoden

3

. Abb. 3.1. Der Weg der Todesursachen vom Standesamt bis in die anonyme Bundesstatistik. Berichtswege der Todesursachenstatistik in der Bundesrepublik Deutschland. (Nach Fassl 1982)

gisch ausgewertet wird. Auch die Qualität dieser Auswertungen hängt von der Sorgfalt ab, mit der diese Bescheinigungen ausgestellt werden. Krebsregister Man unterscheidet zwischen epidemiologischen und klinischen Krebsregistern. Ein epidemiologisches Krebsregister ist bevölkerungsbezogen und strebt an, alle Krebsfälle, die in der in seinem Einzugsbereich lebenden Bevölkerung auftreten, zu erfassen, unabhängig davon, wo die Diagnose gestellt wurde. Ein klinisches

Krebsregister ist auf Kliniken oder Tumorzentren bzw. onkologische Schwerpunkte bezogen und strebt an, alle in der betreffenden Einrichtung diagnostizierten oder behandelten Krebsfälle zu erfassen, unabhängig davon, aus welcher Region die betreffenden Personen stammen. Epidemiologische Register vervollständigen demnach ihre bevölkerungsbezogene Sicht auf das Krebsgeschehen in Zusammenarbeit mit Registern anderer Bundesländer um Erkrankungsfälle, die unter Einwohnern der eigenen Region aufgetreten sind, aber nicht in der betreffenden Region diagnostiziert wurden, und klinische Register vervoll-

46

Kapitel 3 · Epidemiologie bösartiger Neubildungen

ständigen im Idealfall ihre Sicht auf das Krebsgeschehen um Daten über Diagnose, Therapie und klinischen Verlauf der von ihnen erfassten Krebspatienten, die nicht in der eigenen Einrichtung durchgeführt wurden, aber für klinisch-epidemiologische Auswertungen relevant sind.

3

Epidemiologische Krebsregister. In der Öffentlichkeit und auch in der Ärzteschaft noch nicht richtig wahrgenommen, existieren mittlerweile in allen Bundesländern epidemiologische Krebsregister, die bis auf eine Ausnahme (Hessen) flächendeckend angelegt sind. Diese Register bestehen allerdings in den meisten Bundesländern erst, seit im Jahr 1995 ein Bundesgesetz die Länder verpflichtete, bis zum Jahr 1999 Krebsregister einzuführen. Viele dieser Register sind daher noch in der Aufbauphase, d. h. erfassen noch nicht alle Krebsfälle vollzählig oder haben diese erste Phase gerade erst hinter sich, d. h. blicken noch nicht auf lange Zeitreihen vollzähliger Datenbestände zurück. Das Register mit der längsten vollzähligen Erhebungsphase (seit 1970) ist das Saarländische Krebsregister. Ein epidemiologisches Krebsregister hat im Wesentlichen drei Aufgaben: 1. Es führt eine alljährliche Berichtserstattung durch, in der (a) die Häufigkeit der verschiedenen Krebskrankheiten, (b) die säkulare Entwicklung und (c) die altersabhängige Verteilung der Inzidenz sowie (d) eventuell die regionalen Unterschiede innerhalb seines Einzugsbereiches dargestellt werden. 2. Es dient als grundlegende Datenquelle für die ätiologischepidemiologische Forschung. 3. Es hat neuerdings die Aufgabe, die Qualitätssicherung des organisierten Mammographie-Screeningprogramms durch regelmäßige Ermittlung der Intervallkarzinome zu unterstützen (Becker 2006). Die Qualität der Registerdaten ist insofern höher als diejenige der Todesursachenstatistik, als für die registrierten Krebsfälle stets angestrebt wird, die genaue histologische Diagnose zu erhalten. Man sollte sich indessen vor dem falschen Eindruck hüten, Krebsregisterdaten seien grundsätzlich »harte« und Daten der Todesursachenstatistik »weiche« Daten. Die Neuerkrankungsdaten der Krebsregister können dann noch viel »weicher« sein als Daten über den Tod an einer Krebskrankheit, wenn man keine sicheren Kriterien zur Beurteilung der Malignität einer Neubildung hat. Mithilfe von PSA gefundene Prostatakrebsfälle sind ein Beispiel dafür, dass ein Krebs zwar diagnostiziert und an das Register gemeldet werden kann, man aber heute noch keine Möglichkeit hat zu beurteilen, ob der Tumor ohne diese gezielte Suche jemals klinisch manifest, d. h. »inzident« geworden wäre. Der Tod an einer Krebserkrankung ist demgegenüber ein »hartes« Faktum. Schließlich ist die Todesursachenstatistik aufgrund ihrer festen Etablierung vollzählig, während die Krebsregister um die Vollzähligkeit und Vollständigkeit ihrer Datensammlung erst einen manchmal erfolglosen Kampf führen müssen. Beides ist aber oberstes Gebot, um die an sie gestellten Erwartungen auch wirklich erfüllen zu können. Auch hier gilt also, dass die Qualität dieser Datenquelle damit steht und fällt, ob die Ärzte sich der Wichtigkeit ihrer Meldung bewusst und bereit sind, jeden ihnen bekannt gewordenen Krebsfall auch tatsächlich an das jeweils zuständige Register zu berichten. Die Daten derjenigen Register, die bestimmten Qualitätsmindeststandards genügen, werden vom Internationalen Krebs-

forschungszentrum (IARC) in Lyon in regelmäßigen Abständen weltweit zusammengetragen und publiziert (Parkin et al. 2002). Klinische Krebsregister. Sie wurden und werden in erster Linie an Tumorzentren bzw. onkologischen Schwerpunkten sowie in den in diesen Jahren ins Leben gerufenen »Comprehensive Cancer Centers« (z. B. Diehl et al. 2005) eingerichtet. Ihre Aufgaben bestehen u. a. in: 4 regelmäßiger Berichterstattung, z. B. über Patientenzahlen insgesamt und nach Tumorarten sowie Alters- und Stadienverteilung bei Diagnose; 4 Qualitätssicherung, z. B. durch Auswertung tumorfreien Überlebens sowie relativer Überlebenszeiten; 4 Durchführung bzw. Unterstützung von wissenschaftlichen Studien, z. B. klinisch-epidemiologischen Vorhaben zu neuen prognostischen Faktoren oder klinischen Therapiestudien. In Baden-Württemberg wird derzeit versucht, in Zusammenarbeit mit der Selbstverwaltung zur Unterstützung der klinischen Qualitätssicherung in Verschränkung mit dem epidemiologischen Krebsregister des Landes auch ein landesweites klinisches Krebsregister aufzubauen.

3.1.2

Methoden

Die bei den Krebskrankheiten herrschenden Zusammenhänge sind stochastischer Natur: Auch starke Raucher müssen nicht zwangsläufig an Krebs erkranken und eine an Lungenkrebs erkrankte Person muss nicht notwendig Raucher gewesen sein. Die dem unter den vorliegenden Bedingungen daher nicht angemessenen deterministischen Begriffspaar Ursache und Wirkung entsprechenden probabilistischen Begriffe sind Risikofaktor und Risiko. Eine Einflussgröße X wird Risikofaktor für das Risiko R genannt, wenn R als Funktion von X bei Kontrolle der übrigen Variablen nicht konstant ist. Risiko ist allgemein die Wahrscheinlichkeit eines unerwünschten Ereignisses (hier: Krebserkrankung, Tod). Das Rauchen ist ein starker Risikofaktor für Lungenkrebs, weil es das Risiko, d. h. die Wahrscheinlichkeit an Lungenkrebs zu erkranken und zu sterben, erhöht. Begriffe der deskriptiven Epidemiologie Die deskriptive Epidemiologie beschreibt Krankheitshäufigkeiten in der menschlichen Bevölkerung, ihren zeitlichen Verlauf, regionale Unterschiede sowie Unterschiede zwischen durch Alter, Geschlecht, Beruf usw. definierten Bevölkerungsgruppen. Die wesentlichen Größen zu deren Beschreibung sind Inzidenz und Mortalität. Inzidenz und Mortalität. Die Inzidenz ist definiert als die Anzahl der Neuerkrankungsfälle, die in einer bestimmten Bevölkerung während eines festgelegten Zeitraumes auftreten. Formal identisch ist auch die Mortalität definiert als die Anzahl der Sterbefälle, die in einer bestimmten Bevölkerung während eines festgelegten Zeitraumes auftreten. Üblicherweise wird bei nicht infektiösen Krankheiten als Beobachtungszeitraum 1 Jahr gewählt. Zu beachten ist, dass diese Begriffe mitunter jeweils synonym gebraucht werden mit den Größen Inzidenzrate und Mortalitätsrate.

47 3.1 · Datenquellen und Methoden

Inzidenz- und Mortalitätsrate. Als Inzidenzrate bezeichnet man die Anzahl der neu aufgetretenen Erkrankungsfälle dividiert durch das Produkt aus Beobachtungszeit und Größe der Bevölkerung, aus der die Erkrankungsfälle stammen. Entsprechend ist die Mortalitätsrate definiert als der Quotient aus der Anzahl der Todesfälle und dem Produkt aus Beobachtungszeit und Größe der zugrunde liegenden Bevölkerung. Um allzu kleine Zahlen zu vermeiden, werden Inzidenz- und Mortalitätsraten häufig je 100.000 Einwohner angegeben. Inzidenz- und Mortalitätsraten werden zunächst altersspezifisch definiert und anschließend in aller Regel für die Berechnung einer altersstandardisierten summarischen Rate verwendet. Altersspezifische Raten. Für die Berechnung altersspezifischer Inzidenz- bzw. Mortalitätsraten wird der Altersbereich in kleine Intervalle aufgeteilt, zumeist 5-Jahres-Altersgruppen 0–4, 5–9, …, 80–84 und 85+, in denen nach dem soeben beschriebenen Verfahren Raten gebildet werden. Altersstandardisierte Raten. Für Vergleiche zwischen verschiedenen Kalenderjahren oder Regionen bzw. Ländern ist eine Vielzahl in einzelnen Altersgruppen definierter altersspezifischer Raten zu unhandlich. Man bevorzugt stattdessen summarische Größen. Die am häufigsten verwendete Größe ist die altersstandardisierte Inzidenz- (ASI) bzw. Mortalitätsrate (ASM), die aus den altersspezifischen Raten dadurch hervorgeht, dass ein gewichteter Mittelwert gebildet wird. Auch die ASI bzw. ASM werden im Allgemeinen bezogen auf eine zugrunde liegende Bevölkerung von 100.000 Personen. Wird für die verschiedenen Zeiträume oder Regionen, für die solche altersbereinigten Raten berechnet werden, stets derselbe Satz von Gewichten verwendet, dann sind diese gewichteten Mittelwerte direkt miteinander vergleichbar. Um diese Vergleichbarkeit sicherzustellen, hat man sich international auf sog. »Standardbevölkerungen« geeinigt, die als Gewichte zur Berechnung der gewichteten Mittelwerte verwendet werden (z. B. die sog. »Weltbevölkerung« oder »Europäische Bevölkerung«). Sie haben die folgende Interpretation: Die altersstandardisierte Inzidenzbzw. Mortalitätsrate gibt diejenige Anzahl von Neuerkrankungsbzw. Todesfällen an, die in dem betreffenden Zeitraum bzw. in der betreffenden Region auftreten würde, wenn die dort jeweils lebende Bevölkerung gerade den Altersaufbau der gewählten Standardbevölkerung hätte. Standarisiertes Mortalitätsverhältnis (»Standardized Mortality Ratio«, SMR). Häufig möchte man die Mortalität in einer Region gezielt unter dem Gesichtspunkt betrachten, ob diese von »normalen« Werten abweicht. Für eine solche primär vergleichende Beurteilung wird im Allgemeinen das sog. standardisierte Mortalitätsverhältnis (SMR) verwendet. Hierbei wird berechnet, wie viele Todesfälle an einer Todesursache oder Todesursachengruppe aufgrund der Größe und der Altersstruktur der Bevölkerung der betrachteten Region unter »normalen« Bedingungen zu erwarten wären. Das SMR setzt die beobachtete Zahl der in einer bestimmten Bevölkerungsgruppe an der Zielkrankheit verstorbenen Personen in Beziehung zu derjenigen Zahl von Fällen, die in der betreffenden Gruppe zu erwarten wäre, wenn dort die Mortalität in einer Referenzbevölkerung (z. B. die Sterblichkeit an der Zielkrankheit in Deutschland insgesamt) herrschen würde. Entsprechend kann man bezüglich »standardisierter Inzidenzverhältnisse (SIR)« verfahren.

3

Relative Überlebensraten. Als Maß für einen Behandlungserfolg können Überlebensraten gebildet werden. Zumeist für einen Fünfoder Zehnjahreszeitraum berechnet, geben sie die Wahrscheinlichkeit an, am Ende der betreffenden Periode noch am Leben zu sein. Eine Schwäche dieser Größe besteht darin, dass selbst bei der vollständigen Heilung einer Krebskrankheit die Überlebensrate nach 5 oder 10 Jahren niemals 100% betragen kann, weil man während dieser Zeit (auch als Nicht-Krebskranker) auch an einer anderen Krankheit versterben kann. Eine optimale Therapie kann lediglich erreichen, dass der Patient nicht an der betreffenden Krebskrankheit verstirbt und damit das normale Sterberisiko eines NichtKrebskranken erreicht. Das Maß, das diesem Sachverhalt angemessen Rechnung trägt, ist die relative Überlebensrate. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate gibt die Wahrscheinlichkeit an, die einer Krebsdiagnose folgenden 5 Jahre zu überleben, bezogen auf die entsprechende Überlebenswahrscheinlichkeit von gleichaltrigen, nicht an Krebs erkrankten Personen. Die üblichen Überlebenszeitanalysen haben den Nachteil, dass für eine Quantifizierung z. B. einer 5-Jahres-Überlebensrate Personen prospektiv beobachtet werden müssen, deren Krebsdiagnose mindestens 5 Jahre zurückliegt. Will man die Wirksamkeit einer neuen erfolgversprechenden Therapie evaluieren, erhält man auf diesem Weg also erst 5 Jahre nach deren Einführung, d. h., wenn vielleicht bereits eine andere Therapie aktuell ist, die betreffende Auskunft. Die Effekte einer Therapie auf die ersten 1 oder 2 Jahre nach Diagnosestellung beruhen daher stets auf möglicherweise bereits veralteten Therapiemodalitäten. Entsprechend ungünstiger ist die Situation bezüglich 10-Jahres-Überlebenszeiten. Betrachtet man stattdessen retrospektiv unterschiedliche Personengruppen, die heute eine Überlebenszeit von 1 Jahr, 2 Jahren usw. hinter sich haben, und setzt diese mit geeigneten mathematischen Methoden zu einer 5- oder 10-Jahres-Überlebenszeit zusammen, spiegelt dieser synthetische Wert die Kurzzeiteffekte aktueller Therapieverfahren und lediglich bei den Überlebensperioden für längeres Überleben die Effekte zurückliegender Therapieansätze wieder. Dieses Verfahren erscheint daher attraktiver für die Bewertung aktueller Therapieschemata. Im Vergleich sind beide Ansätze gut geeignet, mögliche Therapiefortschritte zu quantifizeren. Das erstere Verfahren wird »Kohortenansatz«, der letztere »Periodenansatz genannt (Brenner et al. 2005a,b). Beide Ansätze wurden für . Tab. 3.1 verwendet, auf die im Ergebnisteil eingegangen wird. Ätiologische Studien Das wissenschaftliche Ziel ätiologischer Studien ist die Identifizierung und Quantifizierung von Risikofaktoren für die jeweils untersuchten Krankheiten. Das präventivmedizinische Ziel ist darüber hinaus die Beseitigung dieser Faktoren, so weit dies möglich ist, oder ihre Reduzierung und damit die Verminderung der Krankheitshäufigkeiten. Studientypen Das Paradigma für einen Kausalnachweis ist eigentlich das Experiment. Das Charakteristische z. B. eines Tierexperimentes besteht darin, dass dem Tier unter kontrollierten Laborbedingungen eine genau definierte Dosis eines Karzinogens verabreicht, der Verlauf vollständig überwacht und die Langzeitwirkung beobachtet wird. Die Epidemiologie hat Beobachtungsverfahren entwickelt, die man als Simulation einer experimentellen Situation ansehen

48

Kapitel 3 · Epidemiologie bösartiger Neubildungen

3

. Abb. 3.2. Epidemiologische Studientypen und ihre Blickrichtung

kann. Aus der Vielzahl von Expositionen gegenüber Schadstoffen, denen der Mensch im täglichen Leben ausgesetzt ist, und über deren mögliche Schädlichkeit zum Zeitpunkt der Exposition oft keine hinreichende Kenntnisse vorliegen, werden durch eine geeignete Definition der Studienteilnehmer diejenigen Beobachtungssituationen herauspräpariert, die formal gesehen der kontrollierten Applikation eines möglichen Karzinogens und der Langzeitbeobachtung der eventuell daraus entstehenden Folgewirkungen entsprechen. Diesen Studientyp nennt man Followup-Studie (. Abb. 3.2). Wenn auch unmittelbar nicht so einsichtig, kann man dennoch mathematisch nachweisen, dass bei Einhaltung bestimmter Regeln auch die umgekehrte Blickrichtung zu analogen Ergebnissen führt: Ausgehend von bereits eingetretenen Krebsfällen und geeignet ausgewählten Kontrollpersonen wird retrospektiv die Expositionsvorgeschichte erhoben und hinsichtlich der zu untersuchenden Risikofaktoren ausgewertet. Dieser Studientyp heißt Fall-Kontroll-Studie (. Abb. 3.2). In beiden Fällen geht es darum, die mit einer Exposition gegenüber einem bestimmten Agens verbundene Risikoerhöhung relativ zu einem stets vorhandenen »Hintergrundrisiko« zu identifizieren und zu quantifizieren. Der Begriff relatives Risiko nimmt daher einen zentralen Platz in der Epidemiologie ein. Follow-up-Studien Als Follow-up-Studie bezeichnet man eine epidemiologische Studie, in der eine Gruppe von Personen bzw. eine Bevölkerungsgruppe, die über eine Exposition gegenüber einem Risikofaktor oder eine Interventionsmaßnahme (Prävention, Früherkennung, Therapie) definiert sind, langzeitbeobachtet wird, um das Spektrum der auftretenden Krankheiten oder Todesursachen zu ermitteln. Als Synonym wird der Begriff der Kohortenstudie verwendet. Die geforderte Parallelität zum Experiment impliziert, dass eine Follow-up-Studie Exposition und Krankheitsfolgen auf individueller Basis nachvollziehen muss. Der kontrollierten Applikation im Experiment entspricht die möglichst genaue Ermitt-

lung von Beginn und Ende (und damit der Dauer) sowie der Intensität der Exposition für jede einzelne Person. Dies kann einen persönlichen Kontakt im Sinne einer Befragung (Interview) erforderlich machen (z. B. bei Ernährungsfaktoren als Exposition), muss aber nicht (z. B. im beruflichen Bereich, wo die Exposition häufig aus der Kenntnis der betrieblichen Produktionsbedingungen rekonstruiert werden kann). Die Personen werden sodann dadurch »beobachtet«, dass sie (oder das zuständige Krebsregister) entweder in Abständen hinsichtlich aufgetretener Krankheiten befragt werden (wenn der Endpunkt der Untersuchung Inzidenz, d. h. Neuerkrankungsfälle sind) oder dass der sog. Vitalstatus ermittelt wird, d. h. festgestellt wird, ob die betreffenden Personen noch am Leben oder mittlerweile verstorben sind (wenn der Endpunkt der Untersuchung Mortalität an bestimmten Krankheiten ist) und sodann die Todesursache festgestellt wird. Je nach Fragestellung kann diese Beobachtungsphase Jahre und Jahrzehnte (z. B. bei Krebskrankheiten aufgrund jahrzehntelanger Latenzzeiten) dauern. Die Unterstützung derartiger epidemiologischer Vorhaben durch eine effiziente Identifizierung von Krebserkrankungen in der betreffenden Kohorte (durch sog. »record linkage«) ist eine der wesentlichen Aufgaben der epidemiologischen Krebsregister (7 Abschn. 3.2.1). Allerdings bedeutet dies nicht zwangsläufig, dass man auf Ergebnisse 10 oder 20 Jahre warten muss. Gelingt es, im Nachhinein die Exposition ausreichend gut zu charakterisieren, kann man eine Follow-up-Studie mit zurückverlegtem Anfangspunkt (Synonym: historische Follow-up-Studie) durchführen. Insbesondere in der Berufskrankheitenepidemiologie ist es häufig möglich, aus alten Betriebsunterlagen die in den 1950er und 1960er Jahren Beschäftigten zu identifizieren. Die Beobachtungsphase kann dann bis heute dauern und umfasst bis zu 45 Jahre mit der entsprechenden hohen Zahl mittlerweile aufgetretener Krankheits- und Todesfälle (Beispiel: Becker 1999). Die Auswertung kann bei dieser Studienanlage sofort erfolgen. Dieser Studientyp liefert damit relativ rasch Resultate. Mögliche Risikofaktoren oder möglicherweise protektiv wirkende Faktoren, die erst neu in unsere Umwelt gelangt sind, können allerdings auf diese Weise nicht untersucht werden. Hier muss die Follow-up-Studie zwangsläufig prospektiv sein mit Expositionsbeschreibung heute und Beobachtung aufgetretener Krankheits- bzw. Todesfälle in der Zukunft (Beispiele: Mobiltelefone, »functional food« oder Arzneimittel). Wie beim Experiment, in dem parallel zur exponierten Gruppe eine Kontrollgruppe geführt wird, erfordert eine Follow-upStudie im Prinzip ebenfalls eine Kontrollgruppe. Sie ist so auszuwählen, dass sie möglichst präzise das »Hintergrundrauschen« in der exponierten Gruppe abbildet. Sie soll genau dasselbe Risikomuster wie die exponierte Gruppe haben mit einem einzigen Unterschied, nämlich der Exposition, die untersucht werden soll. Ist die Kontrollgruppe unangemessen, entstehen systematische Verzerrungen, die das Resultat der Studie bis zur Unbrauchbarkeit verfälschen können. Die Möglichkeit des Vorliegens von Störfaktoren oder Verzerrungen, die bei der Studienanlage zu berücksichtigen bzw. zu vermeiden oder, falls dies nicht möglich ist, bei der Auswertung statistisch zu kontrollieren bzw. eliminieren sind, ist ein grundsätzliches Problem bei der Durchführung epidemiologischer Studien. Ihre Behandlung erfordert große Sorgfalt und es existiert umfangreiche Literatur zu dieser Thematik (z. B. Rothman u. Greenland 1998). Hier seien zumindest allgemeine Definitionen zweier wichtiger Begriffe gegeben:

49 3.2 · Ergebnisse der deskriptiven Epidemiologie

Allgemein bezeichnet man eine Variable, die sowohl mit der in der jeweiligen Studie zu untersuchenden Exposition als auch mit der zu untersuchenden Krankheit assoziiert ist, als Störgröße bzw. Störfaktor (»confounder«). Als Verzerrung (»bias«) bezeichnet man eine systematisch bedingte Abweichung des Ergebnisses einer Studie oder einer Parameterschätzung von dem unbekannten, tatsächlich zu erwartenden Ergebnis. Die im Laufe der Beobachtung der Studien- und Kontrollgruppe identifizierten Neuerkrankungs- bzw. Todesfälle können auf die Anzahl der Studienteilnehmer und die Beobachtungszeit bezogen und damit direkt Inzidenz- bzw. Mortalitätsraten berechnet werden. Aus ihnen lässt sich eine grundlegende Größe der Epidemiologie, das relative Risiko bzw. die »rate ratio« berechnen: Das relative Risiko ist der Quotient aus dem Risiko einer gegenüber einem bestimmten Agens exponierten und dem Risiko einer nicht exponierten Bevölkerungsgruppe. In Followup-Studien können diese gruppenspezifischen Risiken geschätzt werden aus den entsprechenden Inzidenz- bzw. Mortalitätsraten. Das relative Risiko wird demnach geschätzt aus dem Quotienten (Ratio) der betreffenden Inzidenz- bzw. Mortalitätsraten. Fall-Kontroll-Studien Die Untersuchung der Ätiologie seltener Krebsarten (z. B. Hirntumoren) mithilfe von Follow-up-Studien führt zu der Schwierigkeit, dass eine enorme Zahl von Teilnehmern in die Studie aufzunehmen ist, um während einer vernünftigen Studiendauer eine hinreichend große Zahl von Tumorfällen zu beobachten. Das bedeutet, dass man, um eine letztlich relativ kleine Zahl von Erkrankungsfällen zu erhalten, große Datenmengen über Personen erheben muss, die während der Studienlaufzeit niemals an der betreffenden Krebskrankheit erkranken. Dies kann man jedoch vermeiden. Es kann mathematisch gezeigt werden (z. B. Breslow u. Day 1980), dass man eine Serie von Krebsfällen unter bestimmten Bedingungen als Krankheitsendpunkt einer fiktiven Follow-up-Studie interpretieren kann, d. h., dass das Konzept einer Fall-KontrollStudie unter bestimmten bei der Durchführung einzuhaltenden Bedingungen zur Schätzung relativer Risiken tauglich ist. Als Fall-Kontroll-Studie bezeichnet man epidemiologische Studien, deren Ausgangspunkt Erkrankungsfälle an der zu untersuchenden Krankheit sowie geeignet auszuwählende, nicht an dieser Krankheit erkrankte Kontrollpersonen sind; Ziel ist die Identifizierung von Expositionen in deren Vorgeschichte, die möglicherweise mit dem Erkrankungsrisiko für die betreffende Krankheit assoziiert sind. Aus der soeben skizzierten Logik, eine Fall-Kontroll-Studie gewissermaßen als Simulation einer Follow-up-Studie zu betrachten, folgt, dass der »normale« Studientyp die bevölkerungsbezogene Fall-Kontroll-Studie ist. In ihr wird eine Studienregion definiert, in der sämtliche während der Studiendauer neu auftretenden Fälle zu erfassen sind, und aus der im Rahmen einer Zufallsstichprobe aus der Allgemeinbevölkerung die Kontrollgruppe zu bestimmen ist. Die Erfassung kann entweder im Rahmen der Studie in den Krankenhäusern der betreffenden Region erfolgen oder es kann das jeweils zuständige Krebsregister einbezogen werden, das die betreffenden gemeldeten Fälle (nach Einholung einer Einverständniserklärung) an die Studie weitergibt. Dies stellt einen weiteren wissenschaftlichen Einsatzbereich epidemiologischer Krebsregister dar. In Abschwächung dieses Prinzips werden jedoch auch krankenhausbezogene Fall-Kontroll-Studien durchgeführt. Bei dieser

3

Vorgehensweise wird das Klientel der betreffenden Klinik als die der Studie zugrunde liegende Bevölkerung angesehen und entsprechend auch die Kontrollgruppe aus dem Klinikklientel gezogen. Zur Eliminierung elementarer Störfaktoren bereits auf der Ebene der Studienkonzeption wird in Fall-Kontroll-Studien gewöhnlich eine Paarbildung vorgenommen (»gematcht«), in aller Regel hinsichtlich der beiden Faktoren Alter und Geschlecht sowie, bei multizentrischen Studien, der Studienregion. Inzidenzraten können bei Fall-Kontroll-Studien allerdings prinzipiell nicht geschätzt werden. Die am Ende einer Fall-KontrollStudie vorliegenden Daten erlauben aber die Schätzung der Expositionswahrscheinlichkeiten bei Fällen und Kontrollen. Der daraus berechenbare, in Anlehnung an den englischen Begriff »Odds Ratio« mit Quotenverhältnis bezeichnete Quotient liefert gemäß der eingangs erwähnten mathematischen Herleitung einen approximativen Schätzer des relativen Risikos, wenn die Erkrankungswahrscheinlichkeit an der untersuchten Krankheit niedrig ist. Bevölkerungsbezogenes attributables Risiko. Die in bevölkerungsbezogenen Fall-Kontroll-Studien gegebene Schätzung von Expositionswahrscheinlichkeiten bietet den Vorteil, dass aus der Kontrollgruppe ein Schätzwert über die Prävalenz der betreffenden Exposition in der Allgemeinbevölkerung entsteht. Zusammen mit dem für diese Exposition errechneten relativen Risiko kann ein sehr wichtiger Begriff der Epidemiologie, das sog. bevölkerungsbezogene attributable Risiko, bestimmt werden. Es beschreibt den Anteil der an der betreffenden Krankheit erkrankten oder verstorbenen Personen (häufig angegeben in Prozent), der der betreffenden Exposition zuzuschreiben ist und durch deren Eliminierung im Prinzip vermieden werden kann. Die in . Tab. 3.3 angegebenen, bestimmten Risikofaktoren zuzuordnenden prozentualen Anteile von Krebstodesfällen sind ein Beispiel für die Anwendung dieser Größe.

3.2

Ergebnisse der deskriptiven Epidemiologie

3.2.1

Krebsmortalität und Krebsinzidenz in Deutschland

Mortalität Von den im Jahr 2003 in Deutschland verstorbenen 396.270 Männern und 457.676 Frauen starben 110.703 Männer und 98.552 Frauen an Krebs. Das bedeutet, dass hierzulande ungefähr jeder vierte Sterbefall ein Krebstodesfall ist. Damit sind bösartige Neubildungen nach den Herz-Kreislauf-Krankheiten die zweithäufigste Todesursachengruppe in Deutschland (. Abb. 3.3). Die Anzahl der Krebstodesfälle nahm in Westdeutschland bei beiden Geschlechtern seit 1952, dem ersten Jahr, für das Daten der Todesursachenstatistik zur Verfügung stehen, von Jahr zu Jahr zu und hat sich dabei nahezu verdoppelt (. Abb. 3.4, durchgezogegen Kurven). Dies hängt z. T. mit einem Anwachsen der Bevölkerungszahlen und z. T. mit der steigenden Lebenserwartung zusammen, und zeigt sich infolge des Rückganges der Bevölkerungszahlen für das Gebiet der ehemaligen DDR nicht (. Abb. 3.4, gestrichelte Kurven). Betrachtet man die altersstandardisierten Mortalitätsraten, die Veränderungen der Bevölkerungszahlen durch die Ratenbildung und Veränderungen in der Lebenserwartung durch die Altersstandardisierung, erkennt man einen Anstieg der Krebs-

50

Kapitel 3 · Epidemiologie bösartiger Neubildungen

3

. Abb. 3.3. Die häufigsten Todesursachengruppen in Deutschland im Jahr 2003

sterblichkeit unter Männern seit Beginn der 1950er Jahre bis Beginn der 1980er Jahre, danach eine Stagnation und seit Beginn der 1990er Jahre einen deutlichen Rückgang. Bei Frauen zeigt sich ein stetiger Rückgang über die gesamte Periode bzw. zumindest seit Beginn der 1960er Jahre (. Abb. 3.5). Diese Entwicklung besagt mit anderen Worten, dass das Risiko, an Krebs zu sterben, seit Beginn der 1990er Jahre für beide Geschlechter zu-

rückgeht. (Altersstandardisierte Raten quantifizieren nicht das Risiko, aber ihre zeitlichen Veränderungen entsprechen den zeitlichen Veränderungen des Risikos.) . Abb. 3.6 zeigt, dass für die meisten Krebsarten die Mortalität zurückgeht bzw. zumindest nicht weiter ansteigt. Alarmierende Ausnahme ist Lungenkrebs bei Frauen, der gerade dabei ist, die zweithäufigste Krebstodesursache bei Frauen zu werden.

. Abb. 3.4. Entwicklung der Zahl der Todesfälle an bösartigen Neubildungen für Männer und Frauen in Ost- (gestrichelte Linien) und Westdeutschland (durchgezogene Linien)

. Abb. 3.5. Altersstandardisierte Mortalitätsraten für bösartige Neubildungen für Männer und Frauen in Deutschland

51 3.2 · Ergebnisse der deskriptiven Epidemiologie

Die Lungenkrebsmortalität unter Männern geht im Unterschied hierzu seit Anfang der 1990er Jahre deutlich zurück. Auch die Brustkrebssterblichkeit unter Frauen lässt seit Mitte der 1990er Jahre einen Rückgang erkennen. Die Magenkrebssterblichkeit zeigt für beide Geschlechter einen deutlichen Rückgang, der weltweit zu beobachten ist und nicht medizinisch herbeigeführt ist (zu den aktuellen Trends für alle Krebsarten s. Becker et al. 2007). Einen Überblick über die Rangordnung der 20 häufigsten Krebslokalisationen in Deutschland im Jahr 2003 gibt . Abb. 3.7. Der nun bei beiden Geschlechtern zu beobachtende Rückgang der Krebssterblichkeit gibt nicht Anlass dazu, gewissermaßen »Entwarnung« zu geben. Ein Vergleich der Entwicklung bei den beiden häufigsten Todesursachen in Deutschland, Krankheiten des Kreislaufsystems und bösartige Neubildungen, offenbart, dass auch die Sterblichkeit an der häufigsten Todesursache, den Krankheiten des Kreislaufsystems zurückgeht (. Abb. 3.8). Bleiben diese Trends in den nächsten Jahrzehnten in der jetzt erkennbaren Weise unverändert bestehen, erscheint eine Überkreuzung der Kurven, d. h. – altersstandardisiert betrachtet – ein Aufrücken der Krebskrankheiten zur häufigsten Todesursache, nicht ausgeschlossen. Quantitative Extrapolationen zeigen indessen, dass dieser Fall in absehbarer Zukunft (in den nächsten 25– 30 Jahren) nicht eintreten wird (Becker et al. 2007). Mortalität in Abhängigkeit vom Alter . Abb. 3.9 zeigt die Sterblichkeit in Abhängigkeit vom Alter für drei unterschiedliche Krebslokalisationen im Jahr 1995. . Abb. 3.9a lässt erkennen, dass für Magenkrebs die altersspezifische Mortalität mit dem Alter kontinuierlich ansteigt. Demgegenüber ist für Lungenkrebs (. Abb. 3.9b) in den höchsten Altersklassen ein Abknicken der Sterblichkeitsraten erkennbar. Hierbei handelt es sich jedoch vermutlich nicht nur um einen Rückgang des Risikos, sondern um einen sog. Kohorteneffekt, der dadurch zustande kommt, dass in dieser Querschnittsbetrachtung auf der Grundlage der Daten des Jahres 1995 in den verschiedenen Altersgruppen unterschiedliche Generationen nebeneinander betrachtet werden. So stammt die Sterblichkeit in der Altersgruppe der 80- bis 85-Jährigen aus der Generation der 1911–1915 Geborenen, die im Verlauf ihres Lebens ein niedrigeres Lungenkrebsrisiko akkumuliert haben als die darauffolgenden Generationen. Rücken diese »jüngeren« Generationen in die Altersgruppe der 80- bis 84-Jährigen vor, dann wird für sie die Mortalität nicht niedriger liegen als in den vorangegangen Altersgruppen, sondern weiter ansteigen. Betrachtet man bei Lungenkrebs die altersspezifische Mortalität durch langfristige Beobachtung einer alternden Generation, dann erhält man einen ebenso stetigen Anstieg bis ins hohe Alter, wie es in . Abb. 3.9a für Magenkrebs zu sehen ist. Die meisten Tumorlokalisationen haben einen mit dem Alter stetig ansteigenden Verlauf der Sterblichkeit, wie es in . Abb. 3.9a für Magenkrebs zu erkennen ist. Es gibt jedoch einige wenige Lokalisationen, bei denen die Tumoren im jüngeren Alter auftreten und zu »zweigipfligen« Verteilungen führen. Dazu gehören z. B. Hodentumoren (. Abb. 3.9c) und Hirntumoren. Verschiedentlich wurde die mit dem Alter stetig ansteigende Sterblichkeit bei den meisten Krebsarten als Beleg dafür gewertet, dass es sich bei der Karzinogenese um einen mehrstufigen Prozess handelt, und aus der Kurvenform auf die Anzahl der involvierten Stufen (4–5) geschlossen (z. B. Doll 1954). Auch wenn sich bei der Karzinogenese mehrere Schädigungen ereignen müs-

3

sen, erscheinen solche Überlegungen unangemessen. Auch bei Herz-Kreislauf-Krankheiten ist dieser stetige Anstieg der Sterblichkeit bis ins hohe Alter zu beobachten. Ähnliche Kurven erhält man für die Sterblichkeit an Krankheiten der Atmungsorgane oder des Verdauungssystems und sogar z. T. für Unfälle. Bei keiner dieser Todesursachen wird man sagen können, dass der biologische Mechanismus in einer Stufenfolge abläuft, wie man es sich bei den Krebskrankheiten vorstellt. Tatsächlich kann man zeigen, dass solche Kurvenverläufe mathematisch auch durch allgemeine Verschleißprozessse entstehen, bei denen ein »System« von einer im Einzelnen nicht nachvollziehbaren Zahl – beispielsweise umweltbedingter – Schädigungen betroffen ist, und schließlich aufgrund eines die immanente Widerstandsfähigkeit übersteigenden Gesamtschadens »ausfällt« (erkrankt, stirbt) (z. B. Becker 1994). Eine detaillierte Wiedergabe der Sterblichkeit an den häufigeren Krebsarten hinsichtlich ihres zeitlichen Verlaufes, der Altersabhängigkeit, der regionalen Verteilung sowie der Unterschiede zwischen West- und Ostdeutschland finden sich im Krebsatlas der Bundesrepublik Deutschland (Becker u. Wahrendorf 1997 bzw. im Internet unter http://www.krebsatlas.de). Inzidenz Wie im Kapitel über Datenquellen bereits erwähnt, stehen Zeitreihen vollzähliger Neuerkrankungsdaten zu Krebs nur im Saarland zur Verfügung. Diese Daten deuten darauf hin, dass, im Unterschied zur Mortalität, die Inzidenz für Krebs zwar neuerdings nicht weiter ansteigt, aber auch nicht zurückgeht (. Abb. 3.10). Bei den einzelnen Krebsarten nimmt insbesondere die Inzidenz für Prostatakrebs bei Männern sowie Brust- und Lungenkrebs bei Frauen unverändert zu. Zurückgehen die Neuerkrankungsraten für Lungenkrebs bei Männern sowie Magenkrebs bei beiden Geschlechtern. Einen Überblick über die aktuellen Trends liefern auf der Grundlage statistischer Untersuchungen Becker et al. (2007). Auf der Grundlage der zur Zeit verfügbaren Krebsregisterdaten schätzt das Robert-Koch-Institut (RKI) regelmäßig ab, mit wie vielen Neuerkrankungsfällen an den häufigeren Lokalisationen sowie an allen bösartigen Neubildungen zusammen derzeit ungefähr zu rechnen ist (http://www.rki.de). Die neuesten Schätzungen mit den Daten des Jahres 2000 sind in . Abb. 3.11 dargestellt. Demnach stehen den ungefähr 210.000 Todesfällen etwa 450.000 Neuerkrankungsfälle pro Jahr gegenüber. Man muss davon ausgehen, dass ungefähr jeder dritte Deutsche im Laufe seines Lebens an einer Krebskrankheit erkrankt. Überlebenszeiten Die Fortschritte bei der Krebstherapie gelten vielfach als unbefriedigend, abzulesen an den geringen Zugewinnen in den Überlebenszeiten bei konventionellen Berechnungsmethoden (»Kohortenansatz«, 7 Abschn. 3.2.2, Methoden). Wendet man dagegen den moderneren Periodenansatz an, ergibt sich ein anderes Bild, das darauf hindeutet, dass es mittlerweile durchaus Fortschritte bei der Krebstherapie gegeben hat (. Tab. 3.1). So stiegen die relativen 5-Jahres-Überlebensraten z. B. für Kolonkrebs von 53,7% (1990–92) auf 61,2% (2000–02) und Brustkrebs von 75,7% auf 80,6%. Ähnliche Steigerungen sind bei den 10Jahres-Überlebensraten erkennbar. Nur bei einer geringen Zahl von Tumoren sind praktisch keinerlei Veränderungen der Überlebensraten zu beobachten. Dazu gehören bösartige Neubil-

52

Kapitel 3 · Epidemiologie bösartiger Neubildungen

3

. Abb. 3.6. Altersstandardisierte Mortalitätsraten für die fünf häufigsten Krebsarten bei Männern und Frauen in Deutschland

. Abb. 3.7. Die 20 häufigsten Krebstodesursachen in Deutschland im Jahr 2003. Altersstandardisierte Mortalitätsrate pro 100 000

53 3.2 · Ergebnisse der deskriptiven Epidemiologie

3

. Abb. 3.8. Altersstandardisierte Mortalitätsraten für die fünf häufigsten Todesursachengruppen bei Männern und Frauen in Deutschland

a

b

c

. Abb. 3.9. Altersspezifische Mortalitätsraten für (a) Magenkrebs, (b) Lungenkrebs und (c) Hodenkrebs in Deutschland im Jahr 1995

dungen des Pankreas, der Harnblase und des Gehirns (Brenner et al. 2005a).

3.2.2

Internationale Vergleiche

Weltweite Vergleiche zeigen, dass zwischen den verschiedenen Ländern in der Inzidenz der meisten Krebslokalisationen z. T. beträchtliche Unterschiede bestehen mit nicht selten zweistelligen Faktoren zwischen den niedrigsten und den höchsten welt-

weit beobachteten Raten (. Abb. 3.12). Diese Beobachtung kann nicht mit Unterschieden in der Vollständigkeit der herangezogenen Krebsregister erklärt werden. Auch reine Alterseffekte, wie sie durch unterschiedliche Lebenserwartungen in den betrachteten Länder denkbar sind, scheiden als Erklärung aus, da derartige internationale Vergleiche mit altersstandardisierten Raten vorgenommen werden. Mithilfe sog. »Migrantenstudien« kann nachgewiesen werden, dass es sich dabei nicht um ethnisch bzw. genetisch bedingte Invarianten handelt, sondern sich die Krebsinzidenz mit einer

54

Kapitel 3 · Epidemiologie bösartiger Neubildungen

3

. Abb. 3.10. Altersstandardisierte Inzidenzraten für bösartige Neubildungen für Männer und Frauen im Saarland

. Abb. 3.12. Die höchsten und niedrigsten weltweit beobachteten Inzidenzraten für ausgewählte Krebsarten

. Abb. 3.11. Geschätzte Zahl der Neuerkrankungsfälle für die 10 häufigsten Krebsarten in Deutschland im Jahr 2000

55 3.2 · Ergebnisse der deskriptiven Epidemiologie

3

. Tab. 3.1. Relative 5-Jahres- und 10-Jahres-Überlebensraten in den Jahren 1990–92 (Kohortenansatz) und 2000–02 (Periodenansatz). Grundlage sind die Daten des saarländischen Krebsregisters; alle Angaben in Prozent (Klammer: Standardabweichung). (Nach Brenner et al. 2005a) Lokalisation

5-Jahres-Überlebensrate

10-Jahres-Überlebensrate

1990–92

2000–02

1990–92

2000–02

Mundhöhle und Rachen

41,0 (2,3)

51,0 (2,4)

30,6 (2,3)

39,7 (2,6)

Speiseröhre

8,7 (2,5)

24,3 (3,5)

5,6 (2,2)

18,8 (4,4)

Magen

27,7 (2,0)

35,1 (2,4)

26,8 (2,4)

31,4 (2,8)

Dickdarm

53,7 (1,7)

61,2 (1,6)

50,3 (2,1)

58,6 (2,1)

Mastdarm

49,7 (2,1)

59,9 (2,0)

44,3 (2,5)

53,7 (2,5)

Leber

4,0 (2,0)

8,3 (2,7)

1,3 (1,3)

5,2 (2,5)

Gallenblase

14,1 (2,8)

17,6 (3,3)

16,3 (3,6)

15,8 (3,5)

Bauchspeicheldrüse

5,3 (1,6)

5,4 (1,4)

5,0 (1,7)

4,6 (1,5)

Kehlkopf

62,2 (3,9)

62,3 (4,4)

47,3 (4,4)

50,5 (5,0)

Lunge

12,0 (0,9)

15,4 (1,0)

10,0 (0,9)

13,5 (1,1)

Malignes Melanom

81,3 (3,1)

87,1 (2,5)

80,5 (3,7)

85,8 (3,2)

Brust

75,7 (1,3)

80,6 (1,1)

64,9 (1,5)

69,1 (1,5)

Gebärmutterhals

61,0 83,2)

60,4 (3,3)

56,6 (3,5)

55,2 (3,6)

Gebärmutterkörper

81,8 (2,5)

82,8 (2,5)

80,8 (3,3)

81,9 (3,3)

Eierstöcke

38,8 (3,4)

45,7 (3,4)

31,9 (3,6)

40,9 (3,8)

Prostata

79,2 (2,3)

87,6 (1,6)

69,7 (3,2)

77,9 (2,7)

Hoden

92,3 (2,6)

100 (1,1)

93,2 (2,8)

100 (1,4)

Harnblase

68,0 (2,5)

58,9 (3,3)

65,8 (3,3)

59,3 (4,0)

Niere

62,4 (2,7)

68,5 (2,6)

57,7 (3,2)

66,1 (3,2)

Nervensystem

20,7 (3,2)

22,7 (3,1)

19,7 (3,4)

20,9 (3,2)

Schilddrüse

72,4 (4,4)

95,0 (2,9)

76,3 (5,0)

96,0 (3,8)

Lymphome

64,7 (2,7)

67,2 (2,6)

53,6 (3,0)

59,8 (3,1)

Multiple Myelome

33,3 (5,0)

27,6 (4,3)

22,6 (5,1)

23,0 (4,4)

Leukämie

45,8 (3,4)

45,2 (3,4)

33,7 (3,5)

34,1 (3,6)

Veränderung der äußeren Lebensverhältnisse ebenfalls verändert. In . Tab. 3.2 sind die Ergebnisse einer solchen Migrantenstudie wiedergegeben. In der Studie wurden die Neuerkrankungsraten unter Japanern in Japan verglichen mit den Neuerkrankungsraten von Japanern, die ihr Heimatland verlassen haben und nach Hawaii emigriert sind, sowie mit der Inzidenz der auf Hawaii heimischen weißen Bevölkerung. Die Daten belegen, dass sich die Inzidenzraten für die verschiedenen Krebsarten von denjenigen des Ursprungslandes Japan weg hin zu den denjenigen des Ziellandes verändern. So geht die Inzidenz für Magenkrebs deutlich zurück, während für viele andere Tumorlokalisationen die Inzidenz ansteigt. (z. B. Mundhöhle, Darm, Brust, Prostata). Da von den Veränderungen auch die Organe des Verdauungstraktes betroffen sind, kann man aus diesen Befunden auch einen Hinweis darauf ableiten, dass eine mit der Auswanderung

einhergehende Veränderung der Ernährungsweise zu den Veränderungen in Krebsrisiko beigetragen haben könnte. Eine zusätzliche Stütze erfährt diese Vermutung dadurch, dass in der Generation der Kinder der japanischen Einwanderer, die in Hawaii geboren und unter denselben Umweltbedingungen wie die Kinder der ortsansässigen Bevölkerung aufgewachsen sind, die Neuerkrankungsraten sich weiter angleichen, aber zunächst ebenfalls noch nicht identisch zur einheimischen Bevölkerung sind (. Abb. 3.13). Dieser Effekt lässt sich schwerlich durch eine Exposition gegenüber äußeren Umweltschadstoffen erklären (die ja identisch sein muss), während es plausibel ist, dass persönliche Lebensgewohnheiten, zu denen die Ernährung gehört, in der emigrierten Elterngeneration noch denjenigen des Ursprungslandes ähnlicher waren und sich in der Kinder- und Enkelgeneration mehr und mehr den Gewohnheiten des Ziellandes angenähert haben.

56

Kapitel 3 · Epidemiologie bösartiger Neubildungen

. Tab. 3.2. Krebsinzidenz in Japan, bei japanischen Immigranten in die USA sowie unter der ortsansässigen amerikanischen Bevölkerung. (Nach Doll u. Peto 1981) Krebsart

Geschlecht

Jährliche Inzidenz/Million Einwohnera Hawaii 1968–1972

3

Japanb

Japaner

Kaukasier

Speiseröhre

männlich

150 112

46

75

Magen

männlich

1331 1291

397

217

Dickdarm

männlich

78 87

371

368

Mastdarm

männlich

95 90

297

204

Lunge

männlich

237 299

379

962

Prostata

männlich

14 13

154

343

Brust

weiblich

335 295

1221

1869

Gebärmutterhals

weiblich

329 398

149

243

Gebärmutter

weiblich

32 20

407

714

Eierstock

weiblich

51 55

160

274

a b

Alter 35-64 Jahre, altersstandardisiert oberer Wert: Präfektur Miayagi 1968–1971; unterer Wert: Präfektur Osaka 1970–1971

Solche deskriptiv-epidemiologischen Untersuchungen können allerdings aus grundsätzlichen methodischen Gründen nur Hinweise auf mögliche Zusammenhänge liefern. Auf keinen Fall darf man sie als Nachweis für solche Zusammenhänge verstehen.

3.3

Ätiologische Epidemiologie: Die maßgeblichen Risikofaktoren

Das Wissen über die bedeutendsten Risikofaktoren, wie es sich in den letzten 25–30 Jahren herausgebildet hat, unterscheidet sich so wesentlich von den Auffassungen, die man in den 60er und auch noch in den 70er Jahren hatte, dass man geradezu von einem Paradigmenwechsel sprechen kann. Noch im Jahr 1970, dem Gründungsjahr der amerikanischen Umweltschutzbehörde EPA, ging man davon aus, dass der umweltbedingte Anteil des Krebsgeschehens, der mit bis zu 90% beziffert wurde (Higginson 1969), im wesentlichen mit einer Schadstoffbelastung der Umwelt zu tun hat (Boyland 1967). Breit angelegte Forschungsprogramme zur Identifizierung der Schadstoffe und daraus abgeleitete strenge Grenzwerte zur Reduktion der betreffenden Belastungen sollten zu einer substanziellen Senkung der Krebssterblichkeit führen. Die Krebsforschung der darauffolgenden Jahre ließ allerdings deutlich werden, dass selbst bei weitestgehenden Annahmen über die Rolle der Schadstoffbelastung der Umwelt beim Krebs-

. Abb. 3.13. Entwicklung der Sterblichkeit an Dickdarm- und Magenkrebs bei japanischen Einwanderern in den USA

57 3.3 · Ätiologische Epidemiologie: Die maßgeblichen Risikofaktoren

geschehen eine Regulation nicht im Entferntesten zu einer maßgeblichen Verringerung der Krebssterblichkeit beitragen könnte. Stattdessen kristallisierte sich mehr und mehr heraus, dass andere Risikobereiche offenbar weitaus größere Beiträge zum Krebsgeschehen lieferten als die Umweltbelastung. Seit Ende der 1970er Jahre wurden auf der Grundlage britischer und amerikanischer Sterblichkeitsdaten summarische Risikoabschätzungen vorgenommen, die im Zigarettenkonsum und dem Ernährungsverhalten die bei weitem wichtigsten Einflussgrößen erkannten. Die seither zusammengetragenen epidemiologischen Befunde haben zu einer Erhärtung dieser Sichtweise geführt. . Tab. 3.3 gibt diese Abschätzungen wieder, einschließlich des neuesten, im Jahr 1996 veröffentlichten Harvard Report on Cancer Prevention. Den jeweiligen Werten sind durchaus beträchtliche Unsicherheitsbereiche zuzuordnen und die Prozentangaben sind auch nicht auf den Punkt genau auf andere Länder übertragbar. Doch kann man sich aufgrund des heute vorliegenden Wissensstandes weitgehend sicher sein, dass die angegebenen Größenordnungen ein zutreffendes Bild des Anteiles der jeweiligen Risikofaktoren am gesamten Krebsgeschehen liefern. Demnach ist man sich heute sicher, dass der Zigarettenkonsum den bei Weitem wichtigsten Einzelrisikofaktor für die Entstehung verschiedener Krebskrankheiten darstellt mit einem Anteil von durchschnittlich

30%. In der Arbeit von Doll u. Peto (1981) wurde ein Unsicherheitsbereich um diesen Schätzwert von 25–40% genannt. Bei dem Bereich Ernährung, für den ein Anteil ähnlicher Größenordnung angenommen wird, schätzt Willett (1995) heute den Unsicherheitsbereich auf 20–42%. Bei anderen Faktoren können die Unterschiede zwischen den Ländern beträchtlich sein: Beispielsweise spielen virale Agenzien weltweit eine durchaus nicht unbeträchtliche Rolle, sodass der Anteil z. T. auf bis zu 15% geschätzt wird (zur Hausen 1991), während der Anteil in den Vereinigten Staaten oder in der Bundesrepublik weitaus niedriger liegt (s. unten).

3.3.1

Rauchen

Der Zusammenhang zwischen Rauchen und Krebskrankheiten vielfältiger Lokalisationen ist durch eine über Jahrzehnte hinweg angesammelte Fülle epidemiologischen Studienmaterials fest etabliert und als kausal nachgewiesen (IARC 1986, 2004). Erwiesenermaßen betroffene Krebslokalisationen sind Mundhöhle und Rachen (ungefähr 65% sind rauchbedingt), Speiseröhre (30–50%), Bauchspeicheldrüse (30–50% bei Männern, 15–20% bei Frauen), Kehlkopf (80%), Lunge (75–90% bei Männern, 30– 60% bei Frauen), Harnblase (50% bei Männern, 25% bei Frauen) und Niere (30%) sowie der Magen, die Leber und der Gebärmut-

. Tab. 3.3. Geschätzte anteilige Zuordnung der Krebssterblichkeit zu den verschiedenen Risikofaktoren bzw. Risikofaktorbereichen in Prozent Risikofaktor

Wynder u. Gori (1977)

Higginson u. Muir (1979)

Doll u. Peto (1981)a

Harvard Report (1996)

Rauchen

20

19

30 (25–40)

30

Ernährung/Übergewicht

50

46b

35 (10–70)

30

Sitzender Lebensstil Berufliche Faktoren

5 3–4

Familiäre Vorgeschichte

4

4 (2–8)

2

5

5

Viren und andere biologische Agenzien

5

Perinatale Faktoren

5

Reproduktionsvorgeschichte

Alkohol

3

4

7 (1–13)

3

3 (2–4)

3

Sozioökonomischer Status

3

Schadstoffbelastung der Umwelt

Ionisierende/ultraviolette Strahlung Medikamente/medizinische Behandlung

2 (1–5) 9

11 1

Salz/Nahrungsmittelzusatzstoffe/-verunreinigungen a b

3

in Klammern: von den Autoren angenommener Unsicherheitsbereich der Schätzung definiert als Lebensstil

2

2 1 (2–4) 1000-fach erhöhtes relatives Risiko (RR) für Krebs. b DNA-Reparaturgene (»caretaker«) kor-

rigieren Fehler in der Erbinformation, die während der DNA-Synthese oder durch Umwelteinflüsse (z. B. UV-Strahlen, Chemikalien) entstehen. Die Inaktivierung beider Kopien eines Reparaturgens führt nicht direkt zur Auslösung der Tumorgenese, sondern zunächst zu einer genetischen Instabilität. Bei Patienten mit einer Keimbahnmutation in einem DNA-Reparaturgen sind noch drei zusätzliche Mutationen erforderlich. Die Inaktivierung des zweiten DNA-Reparaturgens beschleunigt allerdings die Akkumulierung weiterer Mutationen. Diese Patienten haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein 5- bis 50-fach erhöhtes Krebsrisiko

den Zellzyklus eingreift und wachstumsstimulierend wirkt. Ein Beispiel hierfür ist das RET-Protoonkogen (7 Abschn. 5.4.2, MEN2).

tem erkannt und entfernt werden (Übersicht in Bootsma et al. 1998). Da eine Kopplung zwischen NER und Transkription besteht, läuft die Reparatur im transkribierten Strang von Genen am schnellsten ab (»transcription-coupled repair«). Keimbahnmutationen in verschiedenen Komponenten des NER-Systems sind die Ursache des autosomal-rezessiv erblichen Xeroderma pigmentosum.

DNA-Reparaturgene Bei der Replikation der DNA vor der ständigen Zellteilung sowie auch durch äußere Einflüsse (z. B. UV-Strahlung) treten im Genom im Laufe des Lebens häufig somatische Mutationen auf. Diese Schäden werden durch ein komplexes DNA-Reparatursystem erkannt und beseitigt. Defekte in DNA-Reparaturgenen führen zu einer erhöhten Mutationsrate auch in Tumorsuppressorgenen und Protoonkogenen und damit – indirekt – zu einer erhöhten Tumordisposition. Zu den DNA-Reparatursystemen zählen die Nukleotidexzisionsreparatur (NER), die Basenexzisionsreparatur (BER), die DNA-Doppelstrangbruchreparatur und die Basenfehlpaarungsreparatur (DNA »mismatch repair«, MMR). Nukleotidexzisionsreparatur (NER) Durch UV-Strahlung in Form des natürlichen Sonnenlichtes oder durch Chemikalien kann es im Genom einer Zelle zu einer Dimerisierung benachbarter Pyrimidine (Thymin, Zytosin) oder zu anderen biochemischen Veränderungen kommen. Falls diese Veränderungen nicht entfernt werden, ist sowohl die RNA-Synthese als auch die DNA-Replikation gestört. Nach weiteren Zellteilungen kann es zu einer Vielzahl von somatischen Mutationen kommen. Solche Schäden, die an einem DNA-Einzelstrang entstehen, können durch das aus mehreren Proteinen bestehende NER-Sys-

Basenexzisionsreparatur (BER) Dieser Basenaustausch-Reparatur-Mechanismus spielt insbesondere bei der Reparatur von oxidativen Schäden eine Rolle (Übersicht in Cheadle u. Sampson 2003). Durch Oxidation wird das 2’-Deoxyguanosin zu 8-Oxo-7,8-Dihydro-2’-Deoxyguanosin (8-oxo-G) umgewandelt. 8-oxo-G ist ein stabiles Oxidationsprodukt, welches bei der DNA-Replikation mit dem Nukleotid A anstatt C paart. In der Folge entstehen häufig G>T-Mutationen. In E. coli werden die mutagenen Effekte der Guaninoxidation mithilfe von drei Enzymen verhindert: Die MutM-DNA-Glykosylase entfernt die oxidierte Base aus 8-oxo-G:C-Paarungen in doppelsträngiger DNA, MutY-DNA-Glykosylase schneidet das während der Replikation falsch eingebaute Adenin gegenüber des 8-oxo-G aus und MutT – eine 8-oxo-dGTPase – verhindert den Einbau von 8-oxo-dGMP bei der DNA-Replikation. Die menschlichen Homologen für MutM, MutY und MutT sind OGG1, MUTYH und MTH1. Keimbahnmutationen im MUTYH-Gen sind die Ursache für die autosomal-rezessiv erbliche MUTYHassoziierte adenomatöse Polyposis (7 Abschn. 5.3.4).

131 5.1 · Genetische Disposition und die Zwei-Treffer-Hypothese

5

. Tab. 5.1. Beispiele für erbliche Tumorerkrankungen und die beteiligten Gene Erbliche Tumorerkrankung

Gensymbol

Chromosomale Lokalisation

Häufigkeit

Funktion

BRCA1

17q21

Zusammen etwa 1:200

Tumorsuppressorgen (TSG) u. DNA-Reparatur

BRCA2

13q12.3

Familiäre adenomatöse Polyposis

APC

5q21-q22

1:10.000

TSG

Lynch-Syndrom (HNPCC)

MSH2

2p22-p21

Zusammen etwa 1:1.000

DNA-Mismatch-Reparatur

MLH1

3p21.3

MSH6

2p16

PMS2

7p22

Peutz-Jeghers-Syndrom

STK11

19p13.3

Selten

TSG

Familiäre juvenile Polyposis

SMAD4

18q21.1

Selten

TSG

BMPR1A

10q22.3

Multiple endokrine Neoplasie Typ 1

MEN1

11q13

1:10.000 bis 1:100.000

TSG

Multiple endokrine Neoplasie Typ 2

RET

10q11.2

1:30.000

Protoonkogen

Li-Fraumeni-Syndrom

TP53

17p13.1

1:50.000

TSG

Retinoblastom

RB1

13q14.1-q14.2

1:20.000

TSG

Neurofibromatose Typ 1

NF1

17q11.2

1:3.500

TSG

Neurofibromatose Typ 2

NF2

22q12.2

1:40.000

TSG

Von-Hippel-Lindau-Erkrankung

VHL

3p26-p25

1:36.000

TSG

Papilläres Nierenzellkarzinom

MET

7q31

Selten

Protoonkogen

Familiäres Melanom und Pankreaskarzinom

CDKN2A

9p21

Selten

TSG

Morbus Cowden

PTEN

10q23.31

Selten

TSG

Gorlin-Syndrom

PTCH

9q22.3

1:50.000

TSG

MUTYH-assoziierte adenomatöse Polyposis

MUTYH

1p34.3-p32.1

Etwa 1:40.000

DNA-Reparatur

Ataxia teleangiectatica

ATM

11q22.3

1:40.000 bis 1:100.000

DNA-Reparatur Induktion von p53

Bloom-Syndrom

BLM

15q26.1

Selten

DNA-Helikase

Xeroderma pigmentosum

Multiple Komplementierungsgruppen

Selten

Nukleotidexzisions-Reparatur

Fanconi-Anämie

FANCA

16q24.3

Selten

DNA-Reparatur

FANCC

9q22.3

BRCA2 (FANCB/D1)

13q12.3

Autosomal-dominanter Erbgang Familiärer Brust-/Ovarialkrebs

TSG

Autosomal-rezessiver Erbgang

TSG u. DNA-Reparatur

Andere Komlpementierungsgruppen Nijmegen-Breakage-Syndrom

NBS

8q21

Selten

DNA-Reparatur

132

5

Kapitel 5 · Disposition für erbliche Krebserkrankungen

Doppelstrangbruchreparatur Doppelstrangbrüche können ebenfalls durch Einwirkung ionisierender Strahlung oder DNA-schädigender Chemikalien entstehen. Die Reparatur von Doppelstrangbrüchen ist besonders schwierig, da zwei getrennt voneinander liegende Doppelstrangenden erkannt, einander angenähert und für eine erneute Bindung angepasst werden müssen. Auch an diesem Reparaturmechanismus sind mehrere Proteine beteiligt (Übersicht in Sperling et al. 1998). Das Bloom-Syndrom, die Fanconi-Anämie, die Ataxia teleangiectatica und das Nijmegen-Breakage-Syndrom sind typische Beispiele für autosomal-rezessive Erkrankungen mit Defekten im DNA-Doppelstrangbruchreparatursystem. Basenfehlpaarungsreparatur (MMR) Dieses DNA-Reparatursystem erkennt und beseitigt Fehler, die während der DNA-Replikation vor der Zellteilung entstehen. Defekte in diesem System werden bei dem autosomal-dominant erblichen Dickdarmkrebs ohne Polyposis (Lynch-Syndrom, HNPCC; 7 Abschn. 5.3.2) gefunden. Die Zwei-Treffer-Hypothese gilt auch für Tumorerkrankungen, die auf Mutationen in DNA-Reparaturgenen beruhen. Allerdings führen Mutationen in DNA-Reparaturgenen – wie bereits erwähnt – nur indirekt zur Entstehung von Tumoren. Eine Keimbahnmutation in einem DNA-Reparaturgen hat in der Regel noch keine Konsequenzen für das Zellwachstum. Eine somatische Mutation im zweiten Allel führt zunächst zu einer genomischen Instabilität in der betreffenden Zelle; dies hat eine Akkumulation von Mutationen in vielen verschiedenen Genen zur Folge, einschließlich den oben genannten Tumorsuppressorgenen (. Abb. 5.1b; nach Kinzler u. Vogelstein 1997). Wenn beide Allele eines Tumorsuppressorgens in einer Zelle ausgeschaltet werden, kommt es zum unkontrollierten Zellwachstum (Kinzler u. Vogelstein 1997). Durch die hohe Mutationsrate auch in anderen Genen wachsen die einmal initiierten Tumoren sehr schnell. Allerdings müssen – auch bei erblich bedingten Erkrankungen aufgrund von Mutationen in DNA-Reparaturgenen – in der gleichen Zelle drei somatische Mutationen stattfinden (im zweiten Allel des betreffenden DNA-Reparatur-

. Abb. 5.2. Risikopersonen bei autosomal-dominant erblichen Tumorsyndromen. Kinder eines Betroffenen (z. B. II/1, II/5, II/6, III/3, III/4) sind mit einer Wahrscheinlichkeit von a priori 50% Anlageträger. Ist der Anlageträgerstatus der Eltern nicht bekannt, haben deren Kinder zunächst ein rechnerisches Risiko von 25%; es steigt aber auf 50%, sobald der

gens und in beiden Allelen des Tumorsuppressorgens), damit ein Tumor entsteht. Diese Tatsache kann erklären, warum das Krebsrisiko in Familien mit Keimbahnmutationen in DNA-Reparaturgenen nicht so hoch ist wie bei Patienten mit Keimbahnmutationen in Tumorsuppressorgenen; die Tumoren treten in der Regel später auf und die Penetranz liegt unter 100%.

5.1.1

Penetranz

Die Penetranz definiert die Wahrscheinlichkeit, mit der ein Anlageträger für eine erblich bedingte Erkrankung tatsächlich auch diese Erkrankung entwickelt. Die Daten zur Penetranz basieren auf Beobachtungen an einer großen Zahl von Familien und werden in der Regel in Abhängigkeit vom Alter gemacht. Altersabhängige Penetranzkurven erlauben auch die Schätzung des Restrisikos, d. h. der Wahrscheinlichkeit, dass eine noch gesunde Risikoperson (7 Abschn. 5.1.2) in einem bestimmten Alter die Anlage für die betreffende Erkrankung trägt. Die Penetranz ist abhängig von der Art der Erkrankung (bzw. von dem involvierten Gen) sowie – in einigen Fällen – auch von der Art und Lokalisierung der genetischen Veränderung innerhalb eines Gens (Genotyp-Phänotyp-Korrelation). Die Penetranz beträgt z. B. nahezu 100% bei der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) oder der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2A (MEN2A) und ist geringer beim familiären Brustkrebs und beim LynchSyndrom.

5.1.2

Autosomal-dominanter Erbgang und Risikopersonen

Die meisten erblichen Tumordispositionserkrankungen werden autosomal-dominant vererbt (. Tab. 5.1). Dieses bedeutet, dass alle Kinder eines Erkrankten mit einer Wahrscheinlichkeit von 50% ebenfalls Anlageträger für die betreffende Tumordisposition sind. Wegen des hohen Krebsrisikos werden sie als Risikopersonen bezeichnet (. Abb. 5.2).

Elternteil als Anlageträger diagnostiziert wurde. Bei Ausschluss einer Mutation bei einer Risikoperson hat diese sowie deren Kinder kein höheres Erkrankungsrisiko als die Normalbevölkerung (z. B. II/1 sowie die Kinder III/1 und III/2); M mutiertes Allel; n normales Allel; ? Mutationsstatus unbekannt

133 5.1 · Genetische Disposition und die Zwei-Treffer-Hypothese

Wenn nicht festgestellt werden kann, wer unter den noch gesunden Risikopersonen Anlageträger ist, wird zunächst allen Risikopersonen ein für die betreffende Tumorerkrankung spezifisches Krebsvorsorgeprogramm empfohlen. Gelingt es, unter den Risikopersonen die tatsächlichen Anlageträger zu erkennen, dann kann die Vorsorge auf diese konzentriert werden, während den Risikopersonen, die die Anlage nicht geerbt haben, die Vorsorgemaßnahmen erspart werden können. Spezifische Vorsorgeprogramme zur Früherkennung und ggf. zur prophylaktischen Therapie gibt es bereits für einige hereditäre Krebserkrankungen, wie z. B. das hereditäre medulläre Schilddrüsenkarzinom (MEN2), das Retinoblastom oder die familiäre adenomatöse Polyposis. In anderen Fällen, wie dem familiären Mammakarzinom oder dem Lynch-Syndrom (HNPCC), wurden entsprechende Vorsorgestrategien zunächst im Rahmen von multizentrischen interdisziplinären Studien erarbeitet, in Deutschland z. B. von der Deutschen Krebshilfe getragen. Für Tumorerkrankungen, die mit einem sehr breiten Tumorspektrum einhergehen, wie z. B. das Li-Fraumeni-Syndrom, kann kein spezifisches Krebsvorsorgeprogramm angeboten werden.

5.1.3

Prädiktive Diagnostik – Möglichkeiten und Grenzen der molekulargenetischen Diagnostik

Bei einigen erblichen Tumorsyndromen können die Anlageträger aufgrund klinischer Merkmale diagnostiziert werden, bevor ein Tumor entstanden ist. Als Beispiel seien die angeborenen Pigmentanomalien der Retina bei Patienten mit familiärer adenomatöser Polyposis, die Pigmentflecken der Mundschleimhaut beim PeutzJeghers-Syndrom oder die Café-au-lait-Flecken bei der von-Recklinghausen-Neurofibromatose genannt. Eine sichere Diagnose kann jedoch nicht in jedem Fall gestellt werden; insbesondere ein Ausschluss ist nicht immer zuverlässig. Die Kenntnis des involvierten Gens erlaubt heute in vielen Fällen, die Veränderung in dem betreffenden Gen bei einem Erkrankten mit molekulargenetischen Methoden direkt nachzuweisen und dann festzustellen, ob die Risikopersonen dieser Familie Anlageträger sind. Die Mutationen sind vielfach über große Bereiche der betreffenden Gene verstreut und können nicht in jedem Fall identifiziert werden. Deshalb sollte die Mutationssuche immer zuerst bei einem Erkrankten der Familie durchgeführt werden; ein sicherer Ausschluss einer Mutation bei einer Risikoperson ist nur dann möglich, wenn die in der Familie vorliegende Mutation bekannt ist.

5.1.4

Psychosoziale Aspekte der präsymptomatischen Diagnostik – Humangenetische Beratung

Die präsymptomatische, d. h. prädiktive Diagnostik bei Risikopersonen stellt eine neue Dimension der Arzt-Patienten-Beziehung dar: Es wird bei einem noch gesunden Menschen eine Tumordisposition diagnostiziert, es kann aber nicht vorhergesagt werden, ob und ggf. zu welchem Zeitpunkt sich – bei Erkrankungen mit verminderter Penetranz – ein Tumor entwickelt. Es kann im Einzelfall auch keine Prognose über den Verlauf der Tumorgenese gemacht werden, da dieser zusätzlich von mehreren endogenen und exogenen Faktoren beeinflusst wird.

5

Die prädiktive Diagnose einer Tumordisposition kann zu psychosozialen Problemen führen. Wegen der damit verbundenen vielschichtigen Problematik hat die Bundesärztekammer 1998 »Richtlinien zur Diagnostik der genetischen Disposition für Krebserkrankungen« erlassen, die für alle auf diesem Gebiet tätigen Ärzte ein interdisziplinäres Vorgehen vorsehen (DÄB 1998). Jeder prädiktiven Diagnostik muss eine umfassende Beratung vorangehen, in die zumindest ein mit dem jeweiligen Krankheitsbild vertrauter Facharzt sowie ein Facharzt für Humangenetik einbezogen sind. Diese interdisziplinäre Beratung soll den Betroffenen und ihren Familienangehörigen eine optimale Information über die betreffende Erkrankung und über die diagnostischen und präventivmedizinischen Möglichkeiten geben. In der Beratung sollten zuvor die Konsequenzen eines möglichen Testergebnisses besprochen werden. Insbesondere bei erblichen Tumordispositionen, für die es noch keine speziellen Vorsorgeprogramme gibt, sollte das Recht auf Nichtwissen gezielt angesprochen und respektiert werden. Die Entscheidung für die Durchführung eines prädiktiven Tests sollte den Risikopersonen selbst überlassen sein. Eine Ausnahme hierzu bilden genetische Tumordispositionen, die im Kindesalter zu manifester Erkrankung führen können. Wenn die Früherkennung bei Kindern therapeutische Konsequenzen hat (z. B. beim Retinoblastom, bei der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2 oder der familiären adenomatösen Polyposis), müssen die Eltern eine Entscheidung bezüglich der Durchführung einer prädiktiven Diagnostik treffen.

5.1.5

Vorsorge- und Nachsorgeuntersuchungen

Risikopersonen, bei denen die zur Tumorerkrankung disponierende Erbanlage festgestellt wurde, sowie alle Risikopersonen aus Familien, bei denen die zugrunde liegende Mutation in dem betreffenden Gen nicht identifiziert wurde, sollten in ein engmaschiges Krebsvorsorgeprogramm einbezogen werden, das spezifisch für die jeweilige Tumordisposition empfohlen wurde. Dadurch können Tumoren in einem frühen Stadium erkannt und rechtzeitig (meist operativ) entfernt werden. Wegen des hohen Risikos von Zweitkarzinomen bzw. von Tumoren in anderen Organen muss die Tumornachsorge von erkrankten Personen in der Regel lebenslang erfolgen.

5.1.6

Molekulargenetische Untersuchungsmethoden zur Identifizierung von Anlageträgern erblicher Tumorerkrankungen

Die heute aktuellen Methoden der Mutationssuche sind in der Fachliteratur ausführlich beschrieben. Wegen der rasch fortschreitenden Entwicklung der molekulargenetischen Untersuchungsmethoden wird hier nur auf allgemeine Aspekte der Diagnostik eingegangen. Bei der molekulargenetischen Diagnostik wird grundsätzlich zwischen einer direkten und einer indirekten Untersuchungsmethode unterschieden. Die direkte Genotypanalyse setzt voraus, dass das Gen, welches bei einer Krankheit eine Veränderung (Mutation) aufweist, bekannt ist und direkt untersucht werden kann (. Abb. 5.3). Wenn ein Gendefekt nur chromosomal lokalisiert, aber noch nicht identifiziert ist, oder wenn die der Erkrankung zugrunde liegende Mutation in einem bekannten Gen bei

134

Kapitel 5 · Disposition für erbliche Krebserkrankungen

5

. Abb. 5.3. Darstellung einer Keimbahnmutation in Exon 11 des APCGens bei einem Patienten mit familiärer adenomatöser Polyposis. Die Sequenzierung zeigt eine Basensubstitution C>T an Nukleotidposition 1495.

Dadurch wird das Triplet CGA in Kodon 499 (für die Aminosäure Arginin) durch das Stoppkodon TGA ersetzt

einer Familie nicht identifiziert werden konnte, kann – in bestimmten Fällen – die indirekte Genotypanalyse (Kopplungsanalyse) eingesetzt werden. Voraussetzung für die indirekte Genotypanalyse ist, dass die Erkrankung nur durch Mutationen in einem einzigen Gen verursacht wird. Bei der indirekten Genotypanalyse ist die Untersuchung mehrerer Familienangehöriger erforderlich. In der Praxis sind die Nachweismöglichkeiten der genetischen Veränderungen bei den einzelnen Tumorerkrankungen verschieden. Bei einer Erkrankung häufig auftretende Mutationen (z. B. bei der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 2) können relativ einfach untersucht werden. Schwieriger ist die Diagnostik bei Erkrankungen, bei denen die Mutationen über große Bereiche eines Gens oder gar mehrerer Gene verstreut sind und bei denen fast jede Familie eine andere genetische Veränderung in dem betreffenden Gen aufweist (z. B. beim familiären Brustkrebs oder beim Lynch-Syndrom). Die Identifizierung dieser Mutationen kann lange Zeit in Anspruch nehmen und bei einigen Patienten können gegenwärtig die für die Erkrankung ursächlichen genetischen Veränderungen, wenn überhaupt, dann nur mit speziellen, sehr aufwändigen Techniken aufgedeckt werden. Wenn nur ein Gen involviert ist, kann jedoch in einigen Familien auch mithilfe der Kopplungsanalyse eine relativ sichere molekulargenetische Diagnostik durchgeführt werden. Die Veranlassung von molekulargenetischen Tests zur Diagnostik erblicher Tumordispositionen sollte in Absprache mit einem Humangenetiker erfolgen, der mit der Problematik der betreffenden Tumorerkrankung vertraut ist. Voraussetzung für eine adäquate molekulargenetische Diagnostik ist die detaillierte Kenntnis der klinischen Merkmale bei einem Betroffenen der Familie. Die Interpretation der molekulargenetischen Befunde und die Mitteilung an die Ratsuchenden sollten ebenfalls von einem Humangenetiker vorgenommen werden. Eine in den USA

durchgeführte Umfrage über prädiktive Testung bei FAP durch kommerzielle Labors hatte ergeben, dass die Befunde in etwa 30% der Fälle nicht richtig interpretiert und vermittelt wurden (Giardiello et al. 1997).

5.2

Familiäres Mamma-/Ovarialkarzinom

In Deutschland entwickeln etwa 10% der Frauen im Laufe ihres Lebens ein Mammakarzinom und etwa 1% ein Ovarialkarzinom. Man schätzt, dass etwa 5% aller Brustkrebserkrankungen auf einer erblichen Disposition beruhen. Wegen der hohen Inzidenz von Mamma- und Ovarialkarzinomen in der Allgemeinbevölkerung ist die Erkennung der erblichen Fälle schwierig, d. h., familiäres Auftreten kann einerseits zufällig zustande kommen, andererseits kann auch ein Einzelfall in der Familie auf einer Keimbahnmutation beruhen.

5.2.1

Krankheitsbild und Definition der Risikofamilien

Der Verdacht auf ein familiäres Mamma-/Ovarialkarzinom besteht, wenn mindestens zwei Frauen in einer Familie ein Mamma- oder Ovarialkarzinom entwickeln, wobei eine Frau vor dem 50. Lebensjahr erkrankt, oder wenn drei oder mehr Verwandte erkrankt sind, unabhängig vom Erkrankungsalter. Neben der familiären Häufung ist ein beidseitiges Auftreten des Mammakarzinoms oder das Auftreten eines Mamma- und Ovarialkarzinoms bei einer Frau sowie die Entwicklung dieser Tumoren in sehr jungen Jahren (Mammakarzinom bis zum 30. Lebensjahr, Ovarialkarzinom bis zum 40. Lebensjahr) ein weiterer Hinweis auf eine erbliche Disposition. Ein männlicher an Mammakarzinom

135 5.2 · Familiäres Mamma-/Ovarialkarzinom

Erkrankter in der Familie erhöht ebenfalls das Risiko für eine erbliche Form dieser Krebsart. In Familien mit familiärem Mamma-/Ovarialkarzinom wird auch eine erhöhte Disposition zu anderen Tumoren, insbesondere zu Karzinomen des Pankreas und der Prostata sowie zu Melanomen beobachtet. Derzeit ist noch nicht eindeutig geklärt, ob auch das Risiko für das kolorektale Karzinom erhöht ist (Garber u. Syngal 2004).

5.2.2

Molekulargenetische Grundlagen

Bisher wurden zwei Gene identifiziert, die in etwa 50% der Fälle von familiärem Mamma-/Ovarialkarzinom Mutationen aufweisen: das BRCA1-Gen auf Chromosom 17q21 (Hall et al. 1990; Miki et al. 1994) und das BRCA2-Gen auf Chromosom 13q12.3 (Wooster et al. 1995; Wooster et al. 1994). Weitere Brustkrebsgene werden vermutet, sie wurden jedoch noch nicht eindeutig identifiziert. Die Proteine BRCA1 und BRCA2 spielen eine wesentliche Rolle bei der Aufrechterhaltung der genomischen Integrität und der transkriptionalen Regulation. BRCA1 ist an der Erkennung und Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen über mehrere Signalwege (homologe Rekombination, Verknüpfung nicht homologer Enden und Nukleotidexzisionsreparatur) beteiligt, während BRCA2 eine spezifischere Rolle bei der Reparatur von DNA-Schäden (über homologe Rekombination) hat. BRCA1 und BRCA2 interagieren mit verschiedenen Proteinen aus der DNA-ReparaturMaschinerie (z. B. RAD51) und kontrollieren die Transkription dieser Proteine (Übersicht in Kinzler u. Vogelstein 1997; Welcsh u. King 2001; Tutt u. Ashworth 2002; Deng u. Wang 2003). Familien mit Mutationen im BRCA1- bzw. BRCA2-Gen haben ein unterschiedliches Tumorrisiko: Trägerinnen einer BRCA1-Mutation erkranken im Durchschnitt früher an Brustkrebs als Trägerinnen einer BRCA2-Mutation und sie erkranken häufiger an Eierstockkrebs. Bei einigen Familien mit einer Mutation im BRCA2-Gen steht die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms im Vordergrund (Hahn et al. 2003; Couch et al. 2007). Internationale Studien an verschiedenen ethnischen Patientengruppen zeigen, dass die Penetranz von BRCA1- und BRCA2-Mutationen – d. h. die Wahrscheinlichkeit, einen Tumor zu entwickeln – selbst für Familien mit der gleichen Mutation variabel ist. Einige Mutationsträger bleiben bis ins hohe Alter tumorfrei, während das Erkrankungsalter und die Art des Tumors bei denen, die erkranken, unterschiedlich sind. Die altersspezifischen Penetranzen sind in . Tab. 5.2 zusammengestellt und werden in aktuellen Übersichtsarbeiten ausführlich diskutiert (Schmutzler et al. 2002; Petrucelli et al. 2005). Bei einem Teil der Patienten, die an Fanconi-Anämie (einem autosomal-rezessiv erblichen strahlungssensitiven Syndrom) er. Tab. 5.2. Kumulatives Risiko für Brust- und Eierstockkrebs bei Frauen mit einer Mutation in den Genen BRCA1 oder BRCA2. (Zusammenstellung verschiedener internationaler Daten, nach Schmutzler et al. 2002) BRCA1

BRCA2

MammaCa [%]

OvarialCa [%]

MammaCa [%]

OvarialCa [%]

Bis 50. Lebensjahr

50

20

30

0,4

Bis 80. Lebensjahr

80–90

60

80

30

5

krankt sind (FANCB und FANCD1), wurden biallelische Mutationen im BRCA2-Gen identifiziert (Howlett at al. 2002). Da die Eltern dieser Patienten obligat heterozygot für eine BRCA2-Mutation sind, sollten beide Eltern und ihre Angehörigen auf das erhöhte Brustkrebsrisiko hingewiesen werden. Heterozygot vorliegende Mutationen in den Genen BRIP1 und PALB2, die für mit BRCA1- bzw. mit BRCA2-interagierende Proteine kodieren, gehen mit einem etwa zweifach erhöhten Risiko für Brustkrebs einher (Seal et al. 2006; Rahman et al. 2007); biallelische Mutationen in diesen beiden Genen wurden kürzlich als weitere Ursachen der Fanconi-Anämie (FANCJ und FANCN) beschrieben (Levitus et al. 2005; Levran et al. 2005; Reid et al. 2007; Xia et al. 2007). Diese Befunde unterstreichen zusätzlich den Zusammenhang zwischen Fanconi-Anämie, homologer DNA-Reparatur und Disposition zu Brustkrebs (Übersicht in Walsh u. King, 2007; Patel 2007). Ein erhöhtes Brustkrebsrisiko wird bei Patientinnen mit anderen erblichen Tumorsyndromen (Peutz-Jeghers Syndrom, 7 Abschn. 5.4; Cowden-Syndrom, 7 Abschn. 5.10; Li-FraumeniSyndrom, 7 Abschn. 5.6) beobachtet. Diese Syndrome sind rela-

tiv selten und spielen daher beim familiären Brustkrebs zahlenmäßig keine große Rolle. Gene mit verminderter Penetranz. Die Beobachtung einer erhöhten Brustkrebsinzidenz unter weiblichen Angehörigen von Patienten mit Ataxia teleangiectatica legte nahe, dass Mutationen im ATM-Gen zu Brustkrebs disponieren. Zahlreiche Studien zur Häufigkeit von heterozygoten ATM-Mutationen unter Brustkrebspatientinnen führten zu widersprüchlichen Ergebnissen (Übersicht in Thorstenson et al. 2003). Ein vierfach erhöhtes Brustkrebsrisiko wurde für heterozygote Trägerinnen einer Mutation im ATM-Gen beschrieben (Teraoka et al. 2001). Die Bedeutung verschiedener Missense-Mutationen im ATM-Gen bei Brustkrebspatientinnen muss noch überprüft werden. Auch Mutationen im CHEK2-Gen, dessen Genprodukt eine regulierende Funktion im Zellzyklus hat, wurden bei Patientinnen mit Brustkrebs häufiger als in der Allgemeinbevölkerung (5% vs. 1%) beschrieben (Meijers-Hejboer et al. 2002). Untersuchungen des CHEK2-Gens in der deutschen Bevölkerung fanden geringere Mutationsfrequenzen und keine deutliche Assoziation zwischen CHEK2-Mutationen und Brustkrebs (Dufault et al. 2004). Veränderungen in diesen Genen scheinen bei dem frühmanifesten Brustkrebs keine Rolle zu spielen, sie könnten jedoch im Rahmen eines multifaktoriellen Erbmodus zu einer erhöhten Krebsdisposition in der Bevölkerung beitragen.

5.2.3

Molekulargenetische Diagnostik

Kopplungsanalysen in Hochrisikofamilien mit mindestens vier Brustkrebsfällen ergaben, dass eine Mutation im BRCA1-Gen bei 52% der Familien mit Brustkrebs und bei 81% der Familien mit Brust- und Ovarialkarzinom vorliegt. 32% der Hochrisikofamilien weisen eine Mutation im BRCA2-Gen auf. Bei 76% der Familien, in denen auch männliche Brustkrebspatienten vorkamen, wurden BRCA2-Mutationen identifiziert (Ford et al. 1998). Untersuchungen unter Einbeziehung von Familien mit nur zwei Betroffenen führten jedoch zu weit geringeren Mutationsdetektionsraten; Mutationen im BRCA1- und BRCA2-Gen zusammen fanden sich nur bei etwa 40–50% der erblichen Fälle von Brustkrebs (Couch et al. 1997; Whittemore et al. 1997).

136

Kapitel 5 · Disposition für erbliche Krebserkrankungen

5

. Abb. 5.4. Häufigkeit von pathogenen Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 bei 989 Familien in Abhängigkeit von der Familienanamnese und dem Alter bei Erstdiagnose von Brust- oder Eierstockkrebs. Charakterisierung der Patientengruppen: A1 Familien mit 2 oder mehr Fällen von Brustkrebs, mindestens 2 vor dem 50. Lebensjahr; A2 Familien mit mindes-

tens einem männlichen Brustkrebs; B Familien mit einem oder mehr Fällen von Brustkrebs und mindestens einem Eierstockkrebs; C Familien mit mindestens 2 Fällen von Brustkrebs, davon einer vor dem 50. Lebensjahr; D Familien mit 2 oder mehr Fällen von Brustkrebs, alle nach dem 50. Lebensjahr; E Einzelfall von Brustkrebs vor dem 35. Lebensjahr

Die Wahrscheinlichkeit, bei Patientinnen mit Mamma- und/ oder Ovarialkarzinom eine Mutation im BRCA1-oder BRCA2Gen zu finden, ist abhängig von der Eigen- und Familienanamnese sowie von der ethnischen Zugehörigkeit der Patienten. Für die deutsche Bevölkerung wurden diese Daten im Rahmen des Verbundprojekts »Familiärer Brust- und Eierstockkrebs« der Deutschen Krebshilfe an rund 1.000 Familien mit erhöhtem Brustkrebsrisiko ermittelt (. Abb. 5.4; Daten aus dem Verbundprojekt »Familiärer Brust- und Eierstockkrebs«, Meindl et al. 2002). Insgesamt wurde bei 30% der Familien eine Mutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen gefunden. Die Nachweisrate beträgt 37% bei Familien mit mindestens zwei Brustkrebsfällen vor dem 50. Lebensjahr und erhöht sich auf 53% bei Familien in denen Brust- und Eierstockkrebs auftreten. In Übereinstimmung mit internationalen Literaturdaten wurden in Familien mit Brustund Eierstockkrebs weitaus häufiger Mutationen im BRCA1Gen identifiziert (80%) und bei Familien mit männlichem Brustkrebs wurden überwiegend Mutationen im BRCA2-Gen festgestellt. Die molekulargenetische Diagnostik wird dadurch erschwert, dass mindestens zwei sehr große Gene untersucht werden müssen. Bisher wurden über 2.000 verschiedene Keimbahnmutationen im BRCA1-Gen und über 1.000 Mutationen im BRCA2-Gen identifiziert. Diese sind – mit wenigen Ausnahmen – jeweils über das ganze Gen verteilt. Die Ergebnisse des Verbundprojekts »Familiärer Brust- und Eierstockkrebs« zeigen, dass die beiden Mutationen c.5382insC und c.300T>G im BRCA1-Gen bei deutschen Familien häufig gefunden wurden und zusammen etwa 30% der BRCA1-Mutationen ausmachen. Für beide Mutationen wurde ein Gründereffekt nachgewiesen (Backe et al. 1999; Meindl et al. 2002). Daher wird empfohlen, bei der molekulargenetischen Diagnostik zuerst nach diesen Mutationen zu suchen. Bei Familien mit männlichen

Brustkrebspatienten sollte zuerst das BRCA2-Gen auf Mutationen untersucht werden.

5.2.4

Krebsvorsorgeuntersuchungen und Therapie

Der Nutzen eines intensivierten Früherkennungsprogramms bereits vor dem 50. Lebensjahr ist für Frauen aus Familien mit familiärem Mamma- und Ovarialkarzinom in mehreren Studien belegt. Die Mammografie allein oder in Kombination mit der Sonografie hat in diesem jungen Risikokollektiv eine ungenügende Sensitivität; die Kernspintomografie führt zu einer deutlich verbesserten Detektionsrate früher Mammakarzinome (Kuhl et al. 2005). Für Frauen mit nachgewiesener Mutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen sowie für Frauen mit einem Heterozygotenrisiko >20% oder einem lebenslangen Erkrankungsrisiko von >30% bei nicht durchführbarem oder nicht informativem Gentest wird im Rahmen des Verbundprojekts »Familiärer Brust- und Eierstockkrebs« der Deutschen Krebshilfe das in der folgenden Übersicht wiedergegebene strukturierte Früherkennungsprogramm empfohlen (Schmutzler et al. 2002; Lux et al. 2006):

Strukturiertes Früherkennungsprogramm Untersuchungen: 4 Monatliche Selbstuntersuchung der Brust nach ärztlicher Einweisung [Zeitraum: (1)] 4 Tastuntersuchung der Brust und der Eierstöcke halbjährlich durch den betreuenden Arzt [Zeitraum: (1)] 6

137 5.3 · Erbliche Tumoren des Gastrointestinaltrakts

4 Mammasonografie der Brust (mindestens 7,5 MHz) halbjährlich [Zeitraum: (1)] 4 Vaginale Ultraschalluntersuchung der Eierstöcke (TVS) halbjährlich [Zeitraum: (2)] 4 Tumormarker CA 125 halbjährlich [Zeitraum: (2)] 4 Kernspintomografie der Brust (MRM) jährlich [Zeitraum: (1), (3)] 4 Mammografie jährlich [Zeitraum: (3)] Zeitraum: 1. Ab dem 25. Lebensjahr oder 5 Jahre vor dem Erkrankungsalter der jüngsten betroffenen Verwandten lebenslang 2. Ab dem 30. Lebensjahr lebenslang 3. Aufgrund des dichten Drüsengewebes junger Frauen beginnt die Mammografie ab dem 30. Lebensjahr. Die Kernspintomografie endet in der Regel mit dem 50. Lebensjahr oder bei Involution des Drüsenparenchyms

Die Therapie des familiären Mamma- und Ovarialkarzinoms erfolgt derzeit nach den Richtlinien für die sporadischen Karzinome. Für gesunde Mutationsträgerinnen wird eine prophylaktische Therapie unter bestimmten Voraussetzungen diskutiert. Zahlreiche Studien belegen, dass das Brust- und Eierstockkrebsrisiko durch eine prophylaktische bilaterale Mastektomie in Kombination mit einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie auf unter 5% reduziert wird. Schon die Oophorektomie alleine führt zu einer deutlichen Reduktion des Risikos für ein Mammakarzinom (Rebbeck et al. 2002; Kauff et al. 2002; Übersicht bei Schmutzler et al. 2005; Lux et al. 2005).

5.3

Erbliche Tumoren des Gastrointestinaltrakts

Man schätzt, dass 5–10% aller kolorektalen Karzinome (CRC) auf einer autosomal-dominant erblichen Tumordisposition beruhen. Zu den häufigsten gehören das Lynch-Syndrom (hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis, HNPCC) mit etwa 2–3% und die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) mit etwa 1% aller kolorektalen Karzinome. Hamartomatöse Polyposissyndrome, wie z. B. das Peutz-Jeghers-Syndrom und die familiäre juvenile Polyposis, die ebenfalls mit einer erhöhten Disposition zu kolorektalen Karzinomen einhergehen, sind selten (Übersicht in Jungck et al. 1999). Die Assoziation von erblichen kolorektalen Tumoren und bestimmten extrakolonischen Manifestationen führte zur Defi-

. Abb. 5.5. Stufenmodell der kolorektalen Tumorgenese.

Darmkrebs, familiär

5

nition von distinkten klinischen Syndromen. Die Aufdeckung der genetischen Ursache ermöglicht heute eine bessere Einordnung dieser Syndrome. Die Assoziation von Polyposis des Kolons und extrakolonischen Manifestationen, wie Osteome (insbesondere des Schädels und der Mandibula), Fibrome, Epidermoidzysten und Desmoide wurde früher als Gardner-Syndrom bezeichnet (Smith 1958). Wegen der fließenden Übergänge zur typischen FAP sowie der Involvierung des gleichen Gens werden die extrakolonischen Manifestationen heute als unterschiedliche Ausprägung der FAP betrachtet. Daher sollte die Bezeichnung Gardner-Syndrom nicht mehr verwendet werden. Das Turcot-Syndrom wird klinisch durch das gleichzeitige Auftreten von Hirntumoren, kolorektalen Adenomen und Karzinomen definiert. Bis zur Identifizierung der zugrunde liegenden genetischen Ursache gab es widersprüchliche Angaben zum Vererbungsmodus, und zwar sowohl autosomal-dominant als auch autosomal-rezessiv (Übersicht bei Hamilton et al. 1995). Nach heutiger Kenntnis ist das Turcot-Syndrom ein genetisch heterogenes Krankheitsbild. Die Mehrzahl der Fälle von Turcot-Syndrom beruht auf einer Keimbahnmutation im APC-Gen und ist daher allelisch zur familiären adenomatösen Polyposis (7 Abschn. 5.3.3), während ein kleinerer Anteil von Patienten mit Turcot-Syndrom eine Keimbahnmutation in einem DNA-Reparaturgen aufweist und eine allelische Variante zum Lynch-Syndrom darstellt (7 Abschn. 5.3.2). Das Muir-Torre-Syndrom wird definiert durch das Auftreten von Hauttumoren (Talgdrüsenadenome, -epitheliome und -karzinome sowie multiple Keratoakanthome) und kolorektalen oder anderen mit dem Lynch-Syndrom assoziierten Karzinomen (Übersicht in Kruse et al. 1996; Schwartz u. Torre 1995). Es hat sich gezeigt, dass die Tumoren einer Untergruppe von Patienten mit Muir-Torre-Syndrom – ebenso wie die Tumoren beim Lynch-Syndrom – durch Mutationen in den gleichen DNA-Reparaturgenen verursacht werden; bei dieser Untergruppe ist das Muir-Torre-Syndrom eine allelische Variante des Lynch-Synroms.

5.3.1

Stufenmodell der Tumorgenese beim kolorektalen Karzinom; Adenom-Karzinom-Sequenz

Die Umwandlung einer normalen Epithelzelle zum metastasierenden Kolorektalkarzinom erfolgt über mehrere, morphologisch gut definierte Stadien (. Abb. 5.5). Ursache für die Tumorentstehung ist die Akkumulierung mehrerer somatischer Mutationen in Tumorsuppressorgenen und Protoonkogenen in der gleichen Kolonepithelzelle (Kinzler u. Vogelstein 1996; Mehlen u.

138

Kapitel 5 · Disposition für erbliche Krebserkrankungen

Fearon 2004). Veränderungen in DNA-Reparaturgenen und im APC-Gen stehen dabei häufig am Anfang der Kaskade. Dieses beim sporadischen CRC beobachtete Stufenmodell gilt auch für das erbliche CRC: Personen mit Keimbahnmutationen im APC-Gen (bei der familiären adenomatösen Polyposis) bzw. in DNA-Reparaturgenen (Lynch-Syndrom) haben eine erhöhte Disposition zu kolorektalen Karzinomen, da in allen Körperzellen bereits die erste Stufe der Tumorgenese abgelaufen ist.

5

5.3.2

Lynch-Syndrom (hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis; HNPCC)

Krankheitsbild Das nach dem amerikanischen Internisten Henry Lynch benannte Lynch-Syndrom (HNPCC, »hereditary nonpolyposis colorectal cancer«) ist eine autosomal-dominant erbliche Disposition zu kolorektalen Karzinomen (CRC), die meist vor dem 50. Lebensjahr auftreten und vorwiegend proximal der linken Flexur lokalisiert sind (Lynch u. Krush 1971; Boland 2005). Häufig wird ein synchrones oder metachrones CRC beobachtet. Zusätzlich treten in den Familien überdurchschnittlich häufig Karzinome des Endometriums auf: Bis zu 60% der weiblichen Anlageträger entwickeln bis zum 70. Lebensjahr ein Endometriumkarzinom (Vasen et al. 1999). Zum Tumorspektrum des Lynch-Syndroms gehören weiterhin Tumoren des oberen Gastrointestinaltrakts, des hepatobiliären Systems, des Urothels, der Ovarien, des Pankreas und der Haut (Übersicht in Lamberti et al. 1996; Lynch et al. 1993; Mecklin u. Ponz de Leon 1994; Lynch et al. 2006; Vasen 2005; Watson u. Riley 2005). Anmerkungen zur Nomenklatur des Syndroms (Boland 2005): Die 1985 von Lynch gewählte Bezeichnung HNPCC (hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis) sollte betonen, dass dieses Syndrom sich von der familiären adenomatösen Polyposis unterscheidet. Die Diagnose HNPCC wurde zunächst klinisch aufgrund der Amsterdam-Kriterien (s. unten) definiert (Vasen et al. 1991; Vasen et al. 1999), wobei das CRC im Vordergrund stand. Die Entdeckung, dass nur bei einem Teil der klinisch definierten HNPCC-Patienten ein Fehler im DNA-MismatchReparatursystem vorliegt und dass diese Patienten ein anderes Tumorspektrum aufweisen als Patienten mit mikrosatellitenstabilen Tumoren (Mueller-Koch et al. 2005; Lindor et al. 2005), legte nahe, fortan die Bezeichnung Lynch-Syndrom für diese Patientengruppe zu verwenden. Aufgrund fehlender pathognomonischer Stigmata kann die klinische Diagnose HNPCC nur im familiären Zusammenhang gestellt werden. Die Diagnose ist wahrscheinlich, wenn die Familienanamnese des Patienten die »Amsterdam-Kriterien« erfüllt (Vasen et al. 1991). Aufgrund dieser sehr eng gefassten Kriterien (heute als »Amsterdam-I-Kriterien« bezeichnet) liegt HNPCC dann vor, wenn alle unten angegebenen Bedingungen erfüllt sind: 4 in der Familie sind mindestens drei Patienten an einem histologisch gesicherten CRC erkrankt, wobei einer Verwandter 1. Grades der beiden anderen ist; 4 die Krankheit ist mindestens in zwei aufeinanderfolgenden Generationen aufgetreten; 4 mindestens einer der Patienten ist vor dem 50. Lebensjahr erkrankt; 4 eine familiäre adenomatöse Polyposis wurde ausgeschlossen.

In den erweiterten Amsterdam-II-Kriterien (Vasen et al. 1999) werden neben dem kolorektalen Karzinom in gleichwertiger Weise auch Karzinome des Endometriums, des Dünndarms und der ableitenden Harnwege (Urothel) in die klinische Definition von HNPCC einbezogen. Wegen der Schwierigkeit der Abgrenzung zwischen HNPCC und dem in der Bevölkerung häufig auftretenden sporadischen CRC ist eine sorgfältige Familienanamnese unter Aufnahme aller Tumorerkrankungen in der Familie und Einsicht der histopathologischen Befunde unerlässlich. Das mögliche Vorliegen von HNPCC sollte auch in Betracht gezogen werden, wenn nur die weniger stringenten, in den revidierten Bethesda-Richtlinien festgelegten Kriterien erfüllt sind (Rodriguez-Bigas et al. 1997; Umar et al. 2004). Entsprechend der revidierten Bethesda-Richtlinien sollte zunächst das Tumorgewebe der Patienten auf Vorliegen von HNPCC-spezifischen Merkmalen (s. unten) untersucht werden, wenn eine der folgenden Bedingungen vorliegt: 4 Patienten mit kolorektalem Karzinom vor dem 50. Lebensjahr; 4 Patienten mit synchronen oder metachronen kolorektalen Karzinomen oder anderen HNPCC-assoziierten Tumoren, unabhängig vom Alter [zu den HNPCC-assoziierten Tumoren gehören Tumoren in Kolorektum, Endometrium, Magen, Ovarien, Pankreas, Urothel, Gallengang, Dünndarm und Gehirn (meist Glioblastome wie bei Turcot-Syndrom) sowie Talgdrüsenadenome und Keratoakanthome (bei Muir-TorreSyndrom)]; 4 Patienten mit kolorektalem Karzinom mit MSI-H Histologie (Vorliegen von Tumor-infiltrierenden Lymphozyten, Crohnähnlicher lymphozytärer Reaktion, muzinöser/SiegelringDifferenzierung oder medullärem Wachstumsmuster) vor dem 60. Lebensjahr; 4 Patient mit kolorektalem Karzinom (unabhängig vom Alter), der einen Verwandten 1. Grades mit einem kolorektalen Karzinom oder einem HNPCC-assoziierten Tumor vor dem 50. Lebensjahr hat; 4 Patient mit kolorektalem Karzinom (unabhängig vom Alter), der mindestens zwei Verwandte 1. oder 2. Grades hat, bei denen ein kolorektales Karzinom oder ein HNPCC-assoziierter Tumor (unabhängig vom Alter) diagnostiziert wurde. Molekulargenetische Grundlagen Das Lynch-Syndrom (HNPCC) wird durch Keimbahnmutationen in einem von mindestens vier bisher bekannten Genen des DNAMismatch-Reparatursystems (MMR) verursacht (. Tab. 5.1). Die Funktion der DNA-MMR-Proteine ist, eventuelle Fehler, die bei der Replikation der DNA vor jeder Zellteilung entstehen, zu erkennen und zu korrigieren (Übersicht in de la Chapelle u. Peltomäki 1995; Eshleman u. Markowitz 1996; Peltomäki 2001; Peltomäki 2005). DNA-Fehlpaarungen bei der DNA-Synthese werden durch MutSα, ein Heterodimer aus MSH und MSH6 erkannt (Drummond et al. 1995; Palombo et al. 1995). Ein weiteres Heterodimer, MutLα, gebildet aus MLH und PMS interagiert mit MutSα und aktiviert dadurch weitere Proteine, die für die Reparatur der falsch replizierten DNA erforderlich sind. Auch beim Lynch-Syndrom gilt das Vogelstein-Modell der Tumorgenese (7 Abschn. 5.3.1). Da die Patienten bereits in jeder Körperzelle eine Mutation in einem der DNAMMR Gene aufweisen, führt jede zusätzliche somatische Mutation in dem verbleibenden Normalallel des Reparaturgens zu einem Verlust der DNAReparaturfunktion; es kommt in der Folge zu einer Akkumulation

139 5.3 · Erbliche Tumoren des Gastrointestinaltrakts

5

. Abb. 5.6a,b. Voruntersuchung im Tumorgewebe eines Patienten mit Verdacht auf Lynch-Syndrom. a Immunhistochemische Untersuchung. Der Ausfall des MLH1-Proteins im Tumorgewebe weist auf eine Keimbahnmutation im MLH1-Gen hin. b Nachweis der Mikrosatelliteninstabili-

tät. DNA aus normalem Gewebe und Tumorgewebe wurde mit den Mikrosatellitenmarkern BAT26 bzw. D2S123 untersucht. Instabile Tumoren weisen zusätzliche Markerallele auf (Pfeile). (Bilder von N. Friedrichs, Pathologisches Institut, Universitätsklinikum Bonn)

von verschiedenen genetischen Veränderungen in der Zelle. Wenn diese Veränderungen wichtige Gene beeinträchtigen, die für die Kontrolle der Zellproliferation von Bedeutung sind, z. B. Tumorsuppressorgene (APC, TP53, DCC u. a.) oder Wachstumsfaktoren (z. B. TGFBR2), so kommt es zur Entstehung von Neoplasien. Zu den ersten genetischen Veränderungen in Tumoren von Patienten mit Lynch-Syndrom gehören Mutationen im Wachstumsfaktor TGFBR2, der aufgrund seiner Gensequenz besonders anfällig für Mutationen ist (Eshleman u. Markowitz 1996). In der weiteren Tumorprogression sind die gleichen Gene involviert wie beim sporadischen CRC, jedoch sind die Abläufe viel schneller. Charakteristisch für Tumoren von Patienten mit Lynch-Syndrom ist der Verlust eines DNA-MMR-Proteins, der immunhistochemisch mit spezifischen Antikörpern gegen MSH2, MLH1, MSH6 und PMS2 nachgewiesen werden kann (Baudhuin et al. 2005; Hendriks et al. 2003; Leach et al. 1996). (. Abb. 5.6a). Als Folge des Verlustes eines DNA-MMR-Proteins tritt eine hohe genomische Instabilität (RER, »replication error«) im Tumor auf, die mithilfe von Mikrosatellitenmarkern untersucht werden kann (. Abb. 5.6b). Hierfür wird DNA aus Tumorgewebe und Normalgewebe (in der Regel Blut) mit Mikrosatellitenmarkern untersucht (Thibodeau et al. 1993; Ionov 1993). Wenn mit mindestens zwei von fünf untersuchten Markern (oder 40% der untersuchten Marker) im Tumor zusätzliche Allele auftreten (im Vergleich zum

Normalgewebe), so weist dieser Tumor eine hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) auf. Molekulargenetische Diagnostik Bisher wurden Keimbahnmutationen in DNA-MMR Genen nahezu ausschließlich bei Patienten identifiziert, deren Tumoren einen Defekt im DNA-MMR-System aufweisen. Um die Effizienz der Mutationssuche zu erhöhen, ist es daher sinnvoll, vorher die Tumoren auf einen MMR-Defekt zu untersuchen (. Abb. 5.6 a,b). Es besteht eine gute Korrelation zwischen den Ergebnissen der Mikrosatellitenanalyse und der immunhistochemischen Untersuchung im Tumor (Hendriks et al. 2003; Engel et al. 2006). Die immunhistochemische Methode zeigt zusätzlich den Ausfall eines einzelnen MMR-Proteins an und kann daher einen Hinweis auf das bei dem Patienten mutierte Gen geben. Die Untersuchung des Tumorgewebes auf einen MMR-Defekt ist eine geeignete Vorscreeningmethode insbesondere für die Fälle, in denen die Familienanamnese nicht bekannt ist oder nicht den Amsterdam-Kriterien entspricht bzw. wenn bei jungen Patienten mit sporadischem CRC der Verdacht auf ein Lynch-Syndrom besteht (. Tab. 5.3). Außerdem ist die Voruntersuchung des Tumorgewebes hilfreich bei Familien, die formal die Amsterdam-Kriterien erfüllen, bei denen aber eine sehr milde Form der familiären adenomatösen Polyposis als Differenzialdiagnose nicht ausgeschlossen werden kann.

140

Kapitel 5 · Disposition für erbliche Krebserkrankungen

. Tab. 5.3. Anteil der Patienten mit instabilen Tumoren und der identifizierten Keimbahnmutationen in den Genen MSH2 und MLH1 bei verschiedenen Patientengruppen mit Verdacht auf Lynch-Syndrom. (Daten aus dem Verbundprojekt »Familiärer Darmkrebs«, Mangold et al. 2005) Alle Kriterien

AmsterdamKriterien

Weniger stringente Kriteriena

Andere Verdachtskriterienb

1377

324

943

110

davon MSI-H

614

234

352

28

% MSI-H

45%

72%

37%

25%

Mutationsanalyse

406

172

218

16

Pathogene Keimbahnmutation

225

128

95

2

Identifizierte Mutationen bei Patienten mit MSI-H

55%

74%

44%

12%

Gesamtzahl der Patienten, die auf MSI untersucht wurden

5

a

b

Hierzu gehören: Patienten aus Familien, welche die Amsterdam-Kriterien ohne Alterskriterium erfüllen (d. h. kein Tumor in der Familie vor dem 50. Lebensjahr); Personen mit 2 HNPCC-assoziierten synchronen oder metachronen Tumoren und Patienten, welche die weniger stringenten Bethesda-Kriterien 2-4 erfüllen (Patienten mit CRC und einem erstgradig Verwandten mit HNPCC-assoziiertem Tumor T-Mutationen beobachtet, die aufgrund des Austausches einer Purinbase (G=Guanin) gegen eine Pyrimidinbase (T=Thymin) zur Gruppe der Transversionen gezählt werden (Johnson u. Kelly 1993; Semenza u. Weasel 1997; Vineis u. Caporaso 1995). Im Falle des P53-Gens hat diese, bedingt als kanzerogenspezifisch zu bezeichnende Mutation, bei Lungentumoren von Rauchern einen Anteil

chromosomale Deletionen Chromosomen-Rearragements strukturelle Mutation Genamplikation Zellproliferation Apoptose Reparatur

279 12.3 · Ausblick

. Abb. 12.6. Immunhistochemischer Nachweis der nukleären Akkumulation des P53-Tumorsuppressorgenproduktes in einer präneoplastischen Läsion der Bronchialschleimhaut

nen bewirken. Im Falle des K-RAS-Gens werden so G>T-Mutationen fast ausschließlich im Bereich der Kodons 12, 13 oder 61 des Gens auf dem kurzen Arm von Chromosom 12 beobachtet (Johnson et al. 1993). Neben diesen, weil in der Regel nur einen einzelnen DNA-Baustein betreffend, auch als Punktmutationen bezeichneten genetischen Alterationen, werden bei Rauchern gehäuft DNA-Addukte beobachtet, die zu Chromosomenbrüchen führen können. Bei Rauchern mit einem manifesten Lungentumor findet man ein DNA-Addukt pro 107 Nukleotiden. Bei einer Zahl von rund 6 Mrd. Nukleotiden finden sich so bei Rauchern pro Nukleus fast 90 DNA-Addukte (Randerath u. Randerath 1993). Nichtraucher zeigen mit durchschnittlich 4,5 DNAAddukten pro Nukleus nur eine um den Faktor 20 geringere Adduktrate (Bartsch et al. 1993; 7 Kap. 8). 12.3

von 69%. Bei Nichtrauchern beträgt der relative Anteil dagegen nur 35%. Auch bei tabakrauchinduzierten Tumoren des Mundund Rachenraums werden ähnliche relative Verhältnisse beobachtet (Greenblatt et al. 1994). Die biochemische Basis für diese bedingt spezifische Mutation (G>T) beruht darauf, dass Tabakrauchkomponenten, nämlich polyzyklische aromatische Hydrokarbonsäuren (PAH), wie z. B. Benzo(a)pyren bevorzugt an den DNA-Baustein Desoxyguanosin (G) binden und so bei der Replikation der DNA im Vorfeld einer Zellteilung den Einbau eines Desoxythymidin (T) bewirken. Ein vergleichbarer biochemischer, kanzerogenspezifischer Mechanismus konnte für N-Nitrosamine [z. B. 4-(Methylnitrosamino)-1-(3pyridyl)-1-butonon] belegt werden. Die spezifische mutationsinduzierende Wirkung dieser Kanzerogene konnte inzwischen auch bei In-vitro- und In-vivo-Modellen nachvollzogen werden. So finden sich in 70% der durch Benzo(a)pyren induzierten Hauttumoren bei Mäusen G>T-Transversionen (Ruggeri et al. 1994). Nicht abschließend erklärt werden kann das Phänomen, wonach bestimmte Kanzerogene nicht nur kanzerogenspezifische, sondern zugleich in einigen Fällen auch lokusspezifische Mutatio-

12

Ausblick

Die heute im Fachgebiet der Pathologie durch die Verfahren der modernen Molekularbiologie möglichen Erkenntnisse – in Korrelation zu mikroskopischen, immunhistochemischen und ultrastrukturellen Befunden – eröffnen neben den epidemiologischen Daten auch Einblicke in genetische Anomalien als Ursache der Krebsentwicklung bei Rauchern. Fast täglich werden neue Befunde zu Mechanismen der Initiierung, Progression und Realisation bösartiger Tumoren bei chronischen Rauchern erhoben. Schon jetzt ist eindeutig belegt, dass im zweifelsfrei polyätiologischen Spektrum der Krebsursachen den mehr als 60 bekannten und gesicherten krebserzeugenden Substanzen im Tabakrauch gegenwärtig die entscheidende Bedeutung für gravierende Veränderungen der genetischen Information als Krebsursache zukommt (Vineis et al. 1995). Ob diesen Ergebnissen der Molekularbiologie in absehbarer Zeit auch eine Bedeutung für therapeutische oder präventive Maßnahmen auch bei den häufigsten Organtumoren zukommt, ist – abgesehen von bemerkenswerten Einzelbefunden – bis heute leider immer noch völlig offen. Die beste Vorsorge ist und bleibt der Verzicht auf den Tabakkonsum in jeder Form.

Zusammenfassung Das Kapitel gibt einen Überblick zu Epidemiologie und wissenschaftlich fundierten Daten und Fakten der Zusammenhänge zwischen Rauchen und Krebserkrankungen. Zusammenhänge zwischen chronischem Tabakrauchen und Krebserkrankungen sind seit mehr als 50 Jahren wissenschaftlich belegt. Die Suchterzeugung des Nikotins ist ebenfalls lange dokumentiert, aber erst seit 20 Jahren offiziell anerkannt. In Deutschland rauchen zurzeit ca. 20 Mio. Menschen (37% Männer, 28% Frauen). 7 Mio. Deutsche gelten als tabakabhängig bzw. nikotinsüchtig. Neben der Bedeutung des Rauchens als eine wesentliche Ursache für die Volkskrankheiten koronare Herzkrankheit, zerebraler Insult und die chronisch-obstruktive Bronchitis muss bei 35% der 425.000 jährlichen Krebserkrankungen in Deutschland dem Tabakrauchen eine wesentliche ätiologische Bedeutung beigemessen werden. Die Gesamtzahl der jährlichen Todesfälle als Folge des Rauchens liegt in Deutschland bei rund 120.000. Unter den tabakrauchassoziierten Krebserkrankungen stehen Tumoren der oberen und unteren Atemwege an erster 6

Stelle. Die Liste wird angeführt von bösartigen Lungentumoren, wobei dosisabhängig das Rauchen in mehr als 85% der entscheidende Kausalfaktor ist. Auch die über viele Jahre kontrovers diskutierte Umweltbelastung durch Passivrauchen erhöht das Lungenkrebsrisiko. Kehlkopfkarzinome sind in 80% der Fälle mit chronischem Inhalationsrauchen assoziiert. Mundhöhlenkarzinome sind in 92% der Fälle bei Männern und 61% der Fälle bei Frauen als direkte Folgen des Rauchverhaltens zu werten. Bei Ösophaguskarzinomen ist das Tumorrisiko auf das 7- bis 10-fache bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern erhöht. Für Harnblasen-, Nieren- und Pankreastumoren ist bei 40% ein wesentlicher Einfluss des Rauchens belegt. Eine Risikoerhöhung ist inzwischen auch für Zervix-und Mammakarzinome sowie Leukämien wissenschaftlich dokumentiert. Dem Fachgebiet der Pathologie kommt bei der Tumordiagnose die entscheidende Bedeutung besonders bei der Frühdiagnose unter therapeutischen Gesichtspunkten zu. Pathologischanatomisch gibt es aber bis heute keine spezifische Morphologie der Raucherkrebse.

280

Kapitel 12 · Rauchen und Krebs

Molekulargenetische Untersuchungsbefunde der letzten Jahre haben uns wesentliche neue Befunde zu komplexen Mechanismen der Kanzerogenese als Folge des Rauchens gebracht. Von den Ergebnissen der kommenden Jahre können Gesichtspunkte für eine differenziertere Diagnostik und daraus abzuleitende therapeutische Konsequenzen erwartet werden.

Die beste Vorsorge zur grundlegenden Änderung der Situation ist und bleibt der Verzicht auf den Tabakkonsum in jeder Form, begleitet von pädagogischen und gesetzlichen Maßnahmen auch zu Nichtraucherschutz und Prävention.

Literatur Die Literatur finden Sie unter http://www.springer.de/978-3-540-79724-1

12

13

13 Ernährung von Krebspatienten T. Ruf

13.1

Pathogenese der durch Ernährung bedingten bzw. mitverursachenden Krebsentstehung – 282

13.2

Ernährungsempfehlungen zur Minderung des Tumorrisikos

13.3

Ernährungsstörungen als Folge von Krebs und/oder Krebstherapie

13.4

Ernährung bei Krebspatienten

– 284

13.5

Praxis der Ernährungstherapie

– 285

Literatur – 290

– 283 – 283

282

Kapitel 13 · Ernährung von Krebspatienten

13.1

Pathogenese der durch Ernährung bedingten bzw. mitverursachenden Krebsentstehung

Das Risiko, an Krebs zu erkranken, hängt von mehreren Faktoren ab. Neben der genetischen Veranlagung und dem Lebensalter spielen auch die Ernährung, der Lebensstil, z. B. Rauchen, und Umweltweinflüsse nachweislich eine Rolle. Mehr als ein Drittel aller Todesfälle durch Krebs werden auf die Ernährung zurückgeführt und könnten durch eine gesunde und ausgewogene Ernährung sowie einen veränderten Lebensstil vermieden werden (Doll u. Peto 1981). Dabei lässt sich das Risiko für Brustkrebs durch eine entsprechende Ernährung um etwa die Hälfte senken, bei Dickdarm- und Magenkrebs kann es durch eine gesunde Ernährungsweise sogar um bis zu 60% reduziert werden. Ernährungsfaktoren greifen zum einen in der Phase der Krebsentstehung ein, in der die DNA durch Kanzerogene verändert wird und zum anderen wirken Ernährungsfaktoren in der Promotionsphase, in der aus einer mutierten Zelle eine Tumorzelle entsteht. Nahrungsfaktoren können den Prozess der Krebsentstehung fördern (Promotoren und Kanzerogene) oder hemmen (Antipromotoren) sowie die Proliferation mutierter Zellen begünstigen oder hemmen (Kohlmeier et al. 1995; s. Übersicht).

Beeinflussung der Krebsentstehung durch Nahrungsbestandteile und Ernährungsfaktoren

13

4 Promotoren – Überernährung/Übergewicht – Fette – Alkohol – Hoher Fleischverzehr 4 Antipromotoren – Antioxidanzien – Ballaststoffe 4 Karzinogene – Nitrat, Nitrit – Nitrosamine – Heterozyklische aromatische Amine (HAA) – Polyzyklische Kohlenwasserstoffe (PAK) 4 Antikarzinogene – Sekundäre Pflanzeninhaltsstoffe: – Phenolsäuren – Glukosinolate – Sulfide

Anhand von zwei Beispielen sollen die potenziell pathologischen Prozesse, die ernährungsbedingt angestoßen werden können, näher erläutert werden. Übergewicht ist ein Promotor, der die Krebsentstehung fördert. Bei übergewichtigen Männern wurde im Vergleich zu normalgewichtigen Männern eine Zunahme von Dickdarmkrebs um 56% beobachtet. Das Risiko an Enddarm- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs zu erkranken erhöhte sich bei übergewichtigen Männern im Vergleich zu normalgewichtigen Männern um 20–30%. Übergewichtige Frauen haben ein 30% höheres Risiko an Gebärmutterkrebs zu erkranken als normalgewichtige Frauen. Bei starker Adipositas (BMI>35) erhöht sich dieses Risiko sogar auf den 4-fachen Wert. Auch das Brustkrebsrisiko sowie die Gefahr, an Nierenkrebs oder einem malignen Lymphom zu erkranken, erhöht sich bei Übergewicht.

Dass Übergewicht die Krebsentstehung fördern kann, liegt zum einen an der Fehlernährung, auf die das Übergewicht zurückzuführen ist. Diese Fehlernährung ist gekennzeichnet durch einen zu großen Anteil an tierischen Fetten, zuckerhaltigen Speisen und Alkohol und einen zu geringen Anteil an pflanzlichen Lebensmitteln, Vitaminen und Ballaststoffen. Das Fettgewebe selbst produziert verschiedene Hormone und Wachstumsfaktoren. Bei übergewichtigen Frauen findet sich so ein erhöhter Östrogenspiegel, der das Risiko für einen hormonabhängigen Brustkrebs stark erhöht. Aber auch die Wachstumsfaktoren tragen zu einer Tumorentstehung bei, indem sie Zellen zu einem unkontrollierten Wachstum anregen (Ollenschläger 2004). Heterozyklisch aromatische Amine (HAA) konnten in Tierversuchen eindeutig als Karzinogene bestimmt werden. Die kanzerogene Wirkung beim Menschen nachzuweisen ist schwieriger, da die aufgenommenen HAA-Mengen viel geringer sind, als sie in den Tierversuchen verabreicht werden. Dennoch gibt es mittlerweile zahlreiche Studien, die ein erhöhtes Risiko für Lungen-, Brust-, Magen- und Darmkrebs durch HAA feststellen konnten. Heterozyklisch aromatische Amine (HAA) entstehen bei der Erhitzung von Muskelfleisch aus Kreatin, Aminosäuren und Zucker durch die sog. Maillard-Reaktion. Die Bildung von HAA setzt dann im Fleisch ein, wenn die Zubereitungstemperatur 130°C übersteigt. Je höher die Temperatur und die Dauer der Temperatureinwirkung, desto mehr HAA wird im Fleisch gebildet, bis zu einer Plateauphase bei 250°C. Somit entstehen beim Dünsten und Kochen nur geringe Mengen an HAA, während beim Grillen und Braten hohe Mengen HAA gebildet werden. Heterozyklisch aromatische Amine werden im Dünndarm resorbiert und in die Leber transportiert. Dort werden die HAA zu N-Azetoxyamin azetyliert. Dieses sehr reaktive Molekül kann ein Nitreniumion bilden, das in der Lage ist mit der DNA Bindungen einzugehen und Mutationen auszulösen, die dann tumorinitiierend wirken können (Rohrmann 1997). Die Wirkung der Ernährung auf das Krebsrisiko ist jedoch nicht auf einzelne Nähr- oder Inhaltsstoffe zurückzuführen. Nach den derzeit vorliegenden wissenschaftlichen Erkenntnissen kommt bei der Beeinflussung des Erkrankungsrisikos für Krebs dem Ernährungsmuster, d. h. der Nahrungsmittelauswahl, -zubereitung und -menge die tragende Bedeutung zu. Regelmäßiger Alkoholkonsum gilt als gesicherter Risikofaktor für ein Karzinom der Leber, der Speiseröhre, des Kehlkopfes und der Mundhöhle und scheint auch eine Rolle bei der Entstehung von Kolon-Rektum- sowie Brustkrebs zu spielen. Ein erhöhter Salzkonsum ist an der Entstehung von Magenkrebs beteiligt und ein erhöhter Fleischkonsum an Kolon-Rektum-Krebs. Übergewicht erhöht das Risiko für Brust-, Gebärmutter- und Nierenkrebs. Ein gesteigerter Verzehr von Obst und Gemüse hingegen reduziert das Krebserkrankungsrisiko für Leber, Magen, Kolon, Rektum, Lunge, Speiseröhre und Mundhöhle. Auch kommt ihm eine risikosenkende Wirkung bei Kehlkopf-, Bauchspeicheldrüsen-, Brust- und Blasenkrebs zu. Einen Zusammenhang scheint es zwischen dem Verzehr von karotinreichem Gemüse und der Verminderung des Lungenkrebsrisikos zu geben (WCRF 1997). Verschiedene Studien an größeren Bevölkerungsgruppen weisen darauf hin, dass generell eine überwiegend aus pflanzlichen Lebensmitteln bestehende Ernährung das Krebsrisiko senken kann bzw. ein zu geringer Verzehr von Gemüse und Obst das Tumorrisiko erhöht.

13

283 13.3 · Ernährungsstörungen als Folge von Krebs und/oder Krebstherapie

13.2

Ernährungsempfehlungen zur Minderung des Tumorrisikos

Auf der Grundlage der dargestellten Erkenntnisse wurden Ernährungsempfehlungen zur Verminderung des Tumorrisikos wie folgt formuliert (DGE 2005): 4 hoher Verzehr von Obst und Gemüse (5 Portionen pro Tag), 4 Verzehr von tierischen gesättigten Fetten reduzieren, 4 ausreichende Zufuhr von Ballaststoffen, Vitaminen, Mineralstoffen und Spurenelementen, 4 Vermeiden von Alkohol, 4 Reduktion von Übergewicht, 4 sparsame Kochsalzzufuhr, 4 Verzehr von geräucherten Lebensmitteln senken, 4 schonende Zubereitung der Nahrung. Zur notwendigen täglichen Menge der Zufuhr von Vitaminen mit der Nahrung können derzeit noch keine genauen Angaben gemacht werden (Biesalski 1997).

13.3

Ernährungsstörungen als Folge von Krebs und/oder Krebstherapie

Ernährungsstörungen gehören mit zu den häufigsten Komplikationen onkologischer Erkrankungen, wobei die Gewichtsabnahme und Mangelernährung die häufigsten Symptome sind. Weitere Faktoren, die im Verlauf einer malignen Erkrankung den Gewichtsverlauf negativ beeinflussen, sind Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen, worunter 80% aller Tumorpatienten leiden (. Tab. 13.1) (Tisdale 2001). Oft ist ein Gewichtsverlust der erste diagnostische Hinweis auf eine Tumorerkrankung. In einer Multizenterstudie an Patienten mit 12 Tumorarten zeigte sich, daß 50% der Patienten in den 6 Monaten vor der Diagnosestellung an Gewicht verloren hatten, davon 16% über 10% (DeWys et al. 1980), womit sie die Kriterien einer schweren Mangelernährung erfüllten (Nitenberg u. Raynard 2000). Angaben zur Inzidenz der Mangelernährung liegen ja nach Art, Lokalisation und Stadium der Tumorerkrankung zwischen 30 und 90%. Während des Klinikaufenthaltes verlieren 45% der Patienten mehr als 10% ihres Ausgangsgewichtes. Am geringsten ausgeprägt ist der Gewichtsverlust bei Patienten mit hämatologischen Tumoren, während über 80% der Patienten mit Tumoren des Gastrointestinaltraktes deutliche Gewichtsabnahmen aufweisen (DeWys et al. 1980). Der Gewichtsverlust ist zwar bei den verschiedenen Tumorarten unterschiedlich, es besteht jedoch kein eindeutiger Zusammenhang mit der Größe, der Ausbreitung und

. Tab. 13.1. Häufigkeit des Gewichtsverlustes und eine Gewichtsabnahme beeinflussende Faktoren. Patienten [%] Gewichtsabnahme

54 (15>10%)

Anorexie

40

Symptome bei noch gutem Appetit Völlegefühle

61

Vorzeitiges Sättigungsgefühl

40–60

Geschmacksveränderung

46

Mundtrockenheit

41

Übelkeit

39

Erbrechen

27

dem Differenzierungsgrad des Tumors sowie auch der Erkrankungsdauer. Gewichtsverlust und Mangelernährung haben signifikanten Einfluss auf die Erkrankungshäufigkeit, Überlebensdauer und Lebensqualität (Gorter 1999). Die schwerste Form der Mangelernährung, die mit einer hohen Gewichtsabnahme und dem Verlust an Muskel- und Fettmasse einhergeht, wird als Tumorkachexie bezeichnet. Mangelernährung, gleich welcher Ursache, beeinträchtigt den Stoffwechsel und die Immunabwehr, was zu einer Verhinderung der Standardtherapie bzw. einer verringerten Erfolgsrate einer spezifischen Tumortherapie führen kann. Mangelernährte Tumorpatienten haben zudem eine vermehrte Komplikationsrate durch Wundheilungsstörungen, Infektionen und Sepsis. Konsequenzen der tumorassoziierten Mangelernährung sind eine eingeschränkte Lebensqualität, eine erhöhte Morbidität sowie eine erhöhte Mortalität. Die Krebsmortalität ist bei Mangelernährung um 30% erhöht. Mangelernährung ist zudem mit Depressionen und einer deutlichen Minderung von Leistungsfähigkeit und Lebensqualität assoziiert (Padilla 1986). Ein Gewichtsverlust von nur 5% bei unzureichender Energie- und Eiweißaufnahme korreliert signifikant mit einer Minderung der Lebensqualität. Ein Gewichtsverlust von über 15% erhöht eindeutig die Mortalität (Keller 2001). Die Tumorkachexie ist neben der Sepsis mit 10–20% die häufigste Todesursache bei Krebs (Stähelin 1995). Die Ursachen der tumorassoziierten Mangelernährung sind vielschichtig (. Tab. 13.2, nach Zürcher 1996). Zwei Faktoren sind für die Entstehung einer Tumorkachexie jedoch besonders

. Tab. 13.2. Stoffwechselveränderungen bei Tumorpatienten als Ursache der tumorassoziierten Mangelernährung Proteinstoffwechsel

Kohlenhydratstoffwechsel

Fettstoffwechsel

Muskelproteinsynthese ↓

Glukoseoxidation ↓

Lipogenese ↓

Muskelproteinabbau ↓

Glukoneogenese ↑

Lipoproteinliposeaktivität ↓

Gesamtkörperproteinumsatz ↓

Glukogenolyse ↑

Lipolyse ↑

Leberproteinsynthese ↓

Glukoseumsatz ↑

Spiegel an freien Fettsäuren ↑

Insulinresistenz

Glycerol-Turnover ↑

284

13

Kapitel 13 · Ernährung von Krebspatienten

bedeutend. So beruht die Genese der Mangelernährung zum einen auf einer verminderten Energie- und Nährstoffaufnahme, zum anderen auf Stoffwechselstörungen auf der Basis spezifischer tumoraler und inflammatorischer Reaktionen (Tisdale 2001). Die verminderte Nahrungsaufnahme kann Folge einer Entzündung oder Mobilitätsstörung im Mund- und Halsbereich oder im Gastrointestinaltrakt sein. Weiterhin tragen Schmerzen, lange Nüchternphasen im Rahmen der Diagnostik und die Nebenwirkungen der Therapien wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit zu einer geringen Nahrungsaufnahme bei. Das anorektische Syndrom wird als der wichtigste pathogenetische Faktor der Mangelernährung angesehen. Dieser Symptomenkomplex aus Appetitlosigkeit und vorzeitigem Sättigungsgefühl, Nahrungsmittelaversionen sowie Geschmacksund Geruchsstörungen stellt ein besonderes Problem dar. Das Auftreten der Anorexie ist abhängig vom Typ und der Lage des Tumors sowie dem Stadium der Erkrankung. Im Spätstadium ist sie bei allen Tumoren signifikant mit dem Ernähungsstatus korreliert. Als Ursache diskutiert werden Therapiefolgen (z. B. Malabsorption durch Dünndarmresektionen), konditionierte Aversionen, z. B. gegen bestimmt Nahrungsmittel, die unbewusst mit der Erinnerung an stark belastende Situationen assoziiert werden, sowie gastrointestinale Störungen (Verminderung der Magensaft- und Verdauungsenzymsekretion) (Bozetti et al. 1989). Ein weiterer Faktor für die Entwicklung von Mangelernährung und Kachexie sind Abnormitäten im Eiweiß-, Fett- und Kohlenhydratstoffwechsel, die die Effizienz der Nährstoffaufnahme und -verwendung vermindern (s. Übersicht). Ein erhöhter Muskelproteinkatabolismus und eine erhöhte Glukoneogenese aus Aminosäuren und Laktat führen zu einem Eiweißverlust. Zusätzlich trägt eine Insulinresistenz, eine gesteigerte Lipolyse und verminderte Lipogenese zum Gewebeverlust bei und fördert die Entwicklung der Mangelernährung bzw. der Tumorkachexie (Toomey et al.1995). Als Reaktion auf die Tumorerkrankung werden vom Patienten aus Zellen des Immunsystems Zytokine wie TNF-α, IL-1, IL-6, INF-γ sowie der Leukemia Inhibitory Factor (LIF) und der Ciliary Neurotrophic Faktor (CNTF) freigesetzt. Diese Zytokine wirken an verschiedenen Zielorten, wie Skelettmuskelzellen und Knochenmark, und induzieren die beschriebenen Stoffwechselveränderungen, die schließlich zur Kachexie führen. Obwohl der Ort der Zytokinwirkung von der Art des Stimulus abhängig ist, scheint eine systemische Erkrankung die Expression von Zytokinrezeptoren im Hypothalamus vorrangig zu beeinflussen. Im Hypothalamus herrscht die größte Dichte der meisten Zytokinrezeptoren. Dort befinden sich auch das Sättigungszentrum sowie das Appetitzentrum. Die Zytokine spielen eine entscheidende Rolle bei der anhaltenden Unterdrückung der Nahrungsaufnahme, indem sie einen Anstieg des Leptinspiegels induzieren, der eine Verminderung der Nahrungsaufnahme und eine Steigerung des Energieverbrauchs zur Folge hat (Tisdale2002). Neben den Zytokinen können auch vom Tumor selbst spezifische Produkte ausgeschüttet werden. Der sog. Lipid Mobilizing Faktor (LMF) wurde im Urin von kachektischen Patienten nachgewiesen und stimuliert die Lipolyse. Auch der Proteolysis Inducing Faktor (PIF) wurde im Urin und im Serum von kachektischen Patienten gefunden und induziert den Eiweißabbau in der Skelettmuskulatur (Zürcher 1992).

13.4

Ernährung bei Krebspatienten

13.4.1 Ziele der Ernährungsbetreuung

in der Onkologie Onkologische Patienten sind oft schon zum Zeitpunkt der Diagnosestellung mangelernährt. Jedoch kann eine Mangelernährung auch unvorhergesehen in jedem Stadium der Erkrankung auftreten. Somit ist es sinnvoll, eine ernährungsmedizinische Betreuung von Tumorpatienten von Anfang an in den Therapieplan mit einzubeziehen. Eine Ernährungstherapie sollte bereits bei drohender und nicht erst bei manifester Malnutrition beginnen. Entgegen immer wieder geäußerten Behauptungen gibt es keine spezielle Ernährung im Sinn einer Krebstherapie, die einen vorhandenen Tumor beseitigt und eine spezifische Tumortherapie ersetzen kann (Ollenschläger 1995). Das primäre Ziel einer Ernährungstherapie ist in erster Linie der Ersatz von verloren gegangener Körpersubstanz, die Verbesserung des Ernährungszustandes und damit die Stärkung des Immunsystems. Weiterhin geht es um die Verbesserung der subjektiven Lebensqualität, eine Erhöhung der Therapieeffektivität durch Verminderung von Nebenwirkungen und damit letztlich eine Verbesserung der Prognose. Auch der Erhalt der körperlichen und geistigen Mobilität spielt bei der Ernährungstherapie eine Rolle (Ollenschläger u. Bürger 1992). 13.4.2 Nährstoffbedarf bei Tumorpatienten

Der Energie- und Nährstoffbedarf von Tumorpatienten wird durch den Ernährungszustand, die Art des Tumors sowie der Tumortherapie, durch Begleiterkrankungen, klinischen Zustand und die Prognose bestimmt. Da es für die optimale Energie- und Nährstoffzufuhr bei Tumorpatienten keine allgemein akzeptierten Standards gibt, gelten als Grundlage die Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE) für eine gesunde Ernährung (50–60% Kohlenhydrate, 25–30% Fett, 10–15% Protein). Die Energiezufuhr muss im Hinblick auf den im Rahmen der mit der Tumorkachexie assoziierten Inflammationsprozesse möglicherweise gesteigerten Energiebedarf korrigiert und an die Intensität adaptiert werden. Der dennoch mit Gesunden vergleichbare Gesamtenergieverbrauch lässt sich auf die Abnahme der körperlichen Aktivität bei metabolisch alterierten Tumorpatienten zurückführen. Dass es trotzdem zu einer Gewichtsabnahme kommt, liegt daran, dass Tumorpatienten auch bei normalem Energiebedarf ihren Energie- und Nährstoffbedarf nicht der Energiezufuhr anpassen können. Der tägliche Energiebedarf unterscheidet sich im Allgemeinen nicht von demjenigen Gesunder. Nach Studien ist etwa ein Drittel der Tumorpatienten hypometabol und ca. ein Viertel hypermetabol (Knox et al. 1983). Eine Kalorienzufuhr von 35–40 kcal/kg Körpergewicht ist meist ausreichend, kann aber auf 45–50 kcal/kg Körpergewicht gesteigert werden (Ollenschläger 1991). Der tägliche Proteinbedarf liegt bei Tumorpatienten zwischen 1,2 und 2,0 g/kg Körpergewicht und ist von großer Bedeutung. Von der ausreichenden Proteinzufuhr hängt es mit ab, ob das Immunsystem des Körpers und die übrigen nichtimmunologischen Abwehrsysteme funktionieren. Bei terminaler Niereninsuffizienz und bei stark eingeschränkter Leberfunktion muss die Proteinzufuhr entsprechend vermindert werden (Zürcher 1996).

285 13.5 · Praxis der Ernährungstherapie

Bei Tumorpatienten wird empfohlen, den Fettanteil auf 35% der Gesamtenergiezufuhr zu erhöhen, da sie eine erhöhte Lipidoxidation und eine gesteigerte Utilisation exogen zugeführter Fette aufweisen (Körber et al. 1999). Bei Fettunverträglichkeit müssen die langkettigen, schwer verdaulichen Fette durch Öle mit leicht resorbierbaren mittelkettigen Fettsäuren (MCT-Fette) ersetzt werden. Aus zahlreichen Studien ergeben sich vielversprechende Ergebnisse für den Einsatz von Fischöl in der Tumortherapie. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom und anhaltendem Gewichtsverlust (2,9 kg pro Monat) konnte gezeigt werden, dass eine Supplementierung mit täglich 12 g Fischöl (entspricht 2 g Eicosapentaensäure EPA) über 3 Monate zu einer signifikanten Gewichtszunahme von 0,3 kg pro Monat führte (Wigmore et al. 1996). Die 3-monatige Gabe einer mit Fischöl (2 g EPA) angereicherten Trinknahrung führte bei Pankreaskarzinompatienten zu einem Gewichtsanstieg und zu einer Normalisierung der für Tumorpatienten charakteristischen Stoffwechselveränderungen. Dies lässt sich auf die antiinflammatorische Wirkung der in Fischöl enthaltenen Omega-3-Fettsäuren zurückführen (Barber et al. 2000). Auch bei anderen Tumorarten konnte durch eine Supplementierung mit 2–3 g Eicosapentaensäure pro Tag eine Gewichtsstabilisierung bzw. eine Gewichtszunahme erreicht werden (z. B. Fürst u. Kuhn 2000; Gogos et al. 1998). Wissenschaftlich belegte Empfehlungen für die Bedarfszahlen von Mikronährstoffen für den Tumorpatienten liegen nicht vor. Aus diesem Grund sollte generell der mittlere Tagesbedarf von Gesunden als Basisbedarf zugrunde gelegt werden (ASPEN 2002a). 13.4.3 Indikationen zur Ernährungstherapie

Eine gezielte Ernährungstherapie sollte bereits bei drohender und nicht erst manifestierter Malnutrition beginnen (s. Übersicht, nach Ollenschläger 1992a). Grundlage der Indikationsstellung und Überwachung einer Ernährungstherapie ist eine genaue Festlegung des Ernährungszustandes. Es ist zu berücksichtigen, dass die Verbesserung des Ernährungszustandes nach derzeitigem Kenntnisstand keinen Einfluss auf den Verlauf der Krebserkrankung hat. Ziel einer Ernährungstherapie ist es somit, das körperliche und psychische Allgemeinbefinden des Tumorpatienten zu stärken bzw. zu verbessern. Die Verbesserung des subjektiven Wohlbefindens ist bei Patienten mit nebenwirkungsreicher Behandlung von großer Bedeutung. Die Ernährungstherapie wird durch den Ernährungszustand, zusätzlich bestehende Erkrankungen, die Therapieform und den klinischen Zustand des Patienten bestimmt und im Hinblick auf Kostform, Applikationsart und Nährstoffbedarf individuell festgelegt. Hierbei werden auch die Wünsche und Lebensumstände des Patienten mit einbezogen. Grundsätzlich benötigen Tumorpatienten keine spezielle Ernährung.

13

Indikationen zur Ernährungsbetreuung onkologischer Patienten 4 Vorhandene Mangelernährung – Aktuelles Körpergewicht 10% in 6 Monaten bzw. >5% in 3 Monaten – Serumalbumin, Cholinesterase unter der Norm oder – Kontinuierlicher Abfall von Albumin, Cholinesterase – In Ausnahmen: Nachweis isolierter Substratdefizite von Vitaminen, Elektrolyten, Aminosäuren) 4 Drohende Mangelernährung – Unzureichende spontane Nahrungsaufnahme ( Einleitung

Tumorprogression und Metastasierung sind zwingend abhängig von der Versorgung des wachsenden Tumors mit einem Netzwerk funktioneller Blutgefäße, die den Tumor versorgen und Stoffwechselprodukte abtransportieren. Zwar können Tumoren auch entlang bestehender Blutgefäße wachsen und von diesen perfundiert werden (Gefäßkooption), doch ist heute weithin anerkannt, dass die allermeisten Tumoren das Wachstum von Blutgefäßen aktiv induzieren. Dies war nicht immer so. Tatsächlich glaubte man bis etwa 1970, dass Gefäßkooption ein primärer Mechanismus der Durchblutung von Tumoren wäre. Schließlich stellt 1971 der amerikanische Chirurg Dr. Judah Folkman die Hypothese auf, dass die Progression solider Tumoren zwingend mit der Induktion der Angiogenese einhergehen müsse (Folkman 1971). Damit wurde die moderne Angiogeneseforschung begründet. Trotzdem wurden in den Jahren 1970–1985 jährlich nicht einmal 200 angiogeneserelevante Publikationen veröffentlicht. Dies änderte sich mit der Entdeckung des ersten spezifischen Angiogenesefaktors VEGF (»vascular endothelial growth factor«) durch den italienisch-stämmigen Gynäkologen Dr. Napoleone Ferrara im Jahre 1989 (. Tab. 14.1; Leung et al. 1989). Mit der Entdeckung von VEGF begannen weltweit intensive Anstrengungen, die molekularen Mechanismen der Angiogenese zu verstehen und angiomanipulatorische Therapien (Angioinhibition bei Tumoren; therapeutische Angiogenese bei kardialer Ischämie) bis zur klinischen Anwendung zu entwickeln (. Abb. 14.1). Tatsächlich dauerte es nur 15 Jahre seit der Entdeckung von VEGF, bis im Jahre 2004 die erste angioinhibitorische Therapie (neutralisierender Antikörper gegen VEGF) die klinische Zulassung erhielt. Dieses Kapitel diskutiert die Bedeutung von Blutgefäßangiogenese und Lymphgefäßangiogenese für die Tumorprogression und Metastasierung. Es fasst den derzeitigen Kenntnisstand über die molekularen Mechanismen von Angiogeneseinduktion und Angiogeneseinhibition zusammen und skizziert die gegenwärtigen Möglichkeiten zur angiodiagnostischen Bewertung von Tumorpatienten. Schließlich entwickelt es den aktuellen Kenntnisstand zum Einsatz angioinibitorischer Tumortherapien und beschreibt die Möglichkeiten weiterer zukünftiger klinischer Entwicklungen auf dem Gebiet der Angiogeneseforschung.

14

. Abb. 14.1. Entwicklung der Angiogeneseforschung auf der Grundlage angiogeneserelevanter Publikationen. Dargestellt ist die Summe der Publikationen, die pro Jahr in »Pubmed« erscheinen (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez) und bei denen das Wort »angiogenesis« entweder im Titel () oder im Abstract () erscheint. Bis 1990 sind jährlich weniger als 200 Arbeiten erschienen. Die 90er Jahre markieren die Phase des exponentiellen Wachstums der Angiogeneseforschung. Gegenwärtig pendelt sich die Angiogeneseforschung auf einem stabil hohen Niveau jährlich publizierter Arbeiten ein

293 14 · Angiogenese

14

. Tab. 14.1. Meilensteine der Angiogeneseforschunga Zitationen

Referenz

Entdeckung von VPF als tumorsezernierter Permeabilitiätsfaktor

1431

Senger et al. (1983)

Induktion der Angiogenese durch TGFβ

1961

Roberts et al. (1986)

Angiogener Switch in transgenem Pankreaskarzinommodell (RipTag)

1029

Folkman et al. (1989)

Identifizierung von VEGF

2164

Leung et al. (1989)

Identifizierung der Identität von VPF und VEGF

1131

Keck et al. (1989)

Prognostischer Wert der intratumoralen Mikrogefäßdichte

2544 1027

Weidner et al. (1991) Weidner et al. (1992)

Hypoxieregulation der VEGF-Expression

2103

Shweiki et al. (1992)

Identifizierung von VEGF als Tumorangiogenesefaktor

1388

Plate et al. (1992)

Identifizierung von Interleukin-8 als angiogener Faktor

1015

Koch et al. (1992)

Inhibition der Tumorangiogenese durch Anti-VEGFAntikörper

1687

Kim et al. (1993)

Entdeckung von Flk-1 (VEGFR-2) als VEGF-Rezeptor

1137

Millauer et al. (1993)

Entdeckung des endogenen Angiogeneseinhibitors Angiostatin

1853

O’Reilly et al. (1994)

Bedeutung des Integrinheterodimers αvβ3 für die Tumorangiogenese

1282/1250

Brooks et al. (1994a,b)

Embryonal letaler Phänotyp von Flk-1 (VEGFR-2)defizienten Mäusen

1588

Shalaby et al. (1995)

Embryonal letaler Phänotyp von VEGFR-1-defizienten Mäusen

1175

Fong et al. (1995)

Embryonal letaler Phänotyp von VEGF-defizienten Mäusen

1409 1322

Carmeliet et al. (1996) Ferrara et al. (1996)

Entdeckung des endogenen Angiogeneseinhibitors Endostatin

1882

O’Reilly et al. (1997)

Identifizierung zirkulierender endothelialer Progenitorzellen

1204

Asahara et al. (1997)

Identifizierung von Angiopoietin-2

1011

Maisonpierre et al. (1997)

Regulation der Angiogenese durch Zyklooxygenase (COX)

1145

Tsujii et al. (1998)

a

Diese Liste umfasst in zeitlicher Anordnung die mehr als 1.000-mal in wissenschaftlichen Arbeiten zitierten angiogeneserelevanten Originalpublikationen [von insgesamt etwa 25.000 angiogeneserelevanten Originalarbeiten (auf der Grundlage einer Science Citation Index – ISI Web of Science Recherche im Juni 2006)]

14

294

Kapitel 14 · Angiogenese

14.1

Bedeutung der Blutgefäßangiogenese für Tumorwachstum und Tumorprogression

Zur Tumorinitiation kommt es als klonales Ereignis als Folge einer stabilen neoplastischen Transformation einer Zelle. Aus dieser kann sich durch Tumorpromotionsereignisse ein avaskulärer Zellhaufen entwickeln. Ein solcher avaskulärer Zellhaufen kann als »schlafendes« In-situ-Karzinom (»dormant microtumor«) über sehr lange Zeit bestehen und in einem Wachstumsäquilibrium aus Tumorzellproliferation und Apoptose vorliegen, ohne zwingend zu einem klinisch manifesten Tumor heranzuwachsen (Udagawa et al. 2002). Das Wachstum über einen kritischen Durchmesser hinaus, der die Versorgung durch Diffusion ermöglicht, erfordert zwingend die Induktion der Tumorangiogenese, d. h., Tumorzellen sezernieren lösliche angiogene Wachstumsfaktoren, die parakrin auf umliegende Mikrogefäße wirken und das Aussprossen von neuen Kapillaren induzieren (Folkman 2006). Eine Reihe spezifischer und eine lange Liste pleiotroper angiogener Wachstumsfaktoren wurde in den vergangenen 20 Jahren molekular und funktionell charakterisiert (7 Abschn. 14.3.3). Allerdings ist die Angiogenese, wie die meisten biologischen Prozesse, durch positive und negative Faktoren gesteuert. Diese Erkenntnis hat zu der Beobachtung geführt, dass mit der Induktion der Angiogenese durch tumorsezernierte Wachstumsfaktoren auch die Herunterregulation endogener Angiogenesefaktoren verbunden ist. Das Verschieben der homöostatischen Balance von Angiogenese induzierenden und Angiogenese inhibierenden Faktoren im Verlauf der Tumorprogression wird als angiogener Switch (»angiogenic switch«) bezeichnet (. Abb. 14.2; Bergers u. Benjamin 2003; Hanahan u. Folkman 1996). Zum angiogenen Switch (»switch« = Schalter) kommt es, wenn Tumoren über einen Durchmesser von 1 mm hinauswachsen. Der kritische Durchmesser, bis zu dem ein solider Tumor avaskulär heranwachsen kann, wird durch die biophysikalischen Eigenschaften des Sauerstoffs definiert. Sauerstoff kann maximal etwa 150 μm in Gewebe diffundieren. Das impliziert, dass der Abstand zwischen zwei Gefäßen innerhalb des Tumors bei maximal 200–300 μm liegt. Diese biophysikalischen Überlegungen korrespondieren tatsächlich mit den histomorphologischen Eigenschaften von Tumoren. So ist es regelmäßig möglich, in schnell wachsenden Tumoren mit größeren nekrotischen Arealen Tumorzellen zu finden, die zylindrisch um Mikrogefäße angeordnet sind. Diese Tumorzellzylinder (»perivascular cuffs«) haben einen Radius von 100 μm bis maximal 150 μm. Der angiogene und lymphangiogene Switch im Verlauf der Tumorprogression ermöglicht einerseits das progrediente Wachstum von Tumoren und sorgt andererseits überhaupt erst dafür, dass Tumorzellen Anschluss an Blut- und Lymphgefäße bekommen, was eine Voraussetzung für deren metastatische Dissemination ist. Damit sind Blutgefäß- und Lymphgefäßangiogenese die entscheidenden Tumorprogressionsmechanismen, die aus einer lokalen Wachstumsstörung eine systemische, unter Umständen lebensbedrohliche Krankheit machen. Die Erkenntnis der Angiogeneseabhängigkeit des Tumorwachstums hat frühzeitig die Hoffnung genährt, dass die Angiogenese eine kritische Achillesferse des Tumorwachstums sein könnte, dessen therapeutische Manipulation neue Möglichkeiten der Tumortherapie ermöglicht. Diese Hoffnung wird auch durch die Erkenntnis unterstützt, dass Antiangiogenese im Adulten ein sehr günstiges therapeutisches Fenster hat: »klassische« chemo-

. Abb. 14.2a,b. Der »angiogene Switch«. a Der Tumor befindet sich im Gleichgewicht, wenn sich proangiogene Faktoren (Stimulatoren) wie VEGF, bFGF, Ang-1 oder HGF und antiangiogene Faktoren (Inhibitoren) wie Thrombospondin, Angiostatin, Endostatin oder Tumstatin die Waage halten. b Verschiebt sich das Gleichgewicht zugunsten der Stimulatoren, findet Angiogenese statt. Dieser Übergang wird als der »angiogene Switch« bezeichnet

therapeutische und strahlentherapeutische Interventionen wirken antiproliferativ auf Tumorzellen und alle anderen sich teilenden Zellen des Körpers, was vor allen Dingen bei der Chemotherapie mit erheblich belastenden Nebenwirkungen einhergeht. Demgegenüber ist das Wachstum von Blutgefäßen in erster Linie ein entwicklungsbiologischer Prozess der Embryonal- und Adoleszenzphase, der im gesunden Adulten weitgehend herunterreguliert ist. Quantitativ bedeutsame physiologische Angiogeneseprozesse gibt es im Adulten lediglich zyklisch im Verlauf des Ovarialund Endometrialzyklus (Augustin 2005). Angiogenese ist daher ein »onkofetaler« Mechanismus, d. h. ein Prozess, der normalen physiologischen Regulationsmechanismen unterliegt und andererseits im Adulten kaum operativ ist. »Onkofetal« bezeichnet dabei einen entwicklungsbiologischen Prozess, der im Verlauf des Tumorwachstums reaktiviert wird. Dies hat die Hoffnung genährt, dass antiangiogene Tumortherapien einerseits weitgehend nebenwirkungsfrei sind. Andererseits sollten sie auch weitgehend frei von Resistenzmechanismen sein, da eben nicht die

295 14.3 · Molekulare Mechanismen von Vaskulogenese, Angiogenese und Lymphangiogenese

veränderte Tumorzelle selbst, sondern das physiologischen Wachstumsmechanismen unterliegende tumorassoziierte Gefäßbett als Bestandteil des Tumorstromas Angriffsziel einer antiangiogenen Therapie ist. Tatsächlich stellt die klinische Zulassung des neutralisierenden Anti-VEGF-Antikörpers Bevacizumab (Avastin) im Jahre 2004 einen Paradigmenwechsel der Tumortherapie dar, da erstmals ein Therapieprinzip eingeführt wurde, das nicht die neoplastisch transformierte Zelle per se zum Ziel hat, sondern vielmehr das tumorassoziierte Gefäßbett. Damit begründet die therapeutische Antiangiogenese neben der chirurgischen Entfernung des Tumors sowie der chemotherapeutischen und radiotherapeutischen Behandlung von Tumoren die Antistromatherapie als viertes Standbein der Tumortherapie. 14.1.1 Solide Tumoren

Aufgrund der biophysikalischen Eigenschaften des Sauerstoffs ist vor allen Dingen das Wachstum solider Tumoren abhängig von der ausreichenden Induktion der Angiogenese. Dies hat die Hoffnung genährt, dass Antiangiogenese als therapeutisches Wirkprinzip bei den meisten Tumorerkrankungen Anwendung finden könnte. Tatsächlich gibt es nur wenige Studien, die die angiogene Potenz verschiedener Tumorarten systematisch vergleichend untersucht haben. Die quantitative Bewertung der Tumorangiogenese auf der Grundlage der Proliferation von Endothelzellen ergab, dass das Glioblastom der menschliche Tumor mit der stärksten angiogenen Potenz ist, bei dem im Mittel in jedem zehnten Mikrogefäß eine oder mehrere proliferierende Endothelzellen nachgewiesen werden können (Eberhard et al. 2000). Es folgen Nierenzellkarzinom, Kolonkarzinom und Mammakarzinom. Lungenkarzinome und Prostatakarzinome haben eine mittlere endotheliale Proliferationsaktivität von etwa 2% (Eberhard et al. 2000). Damit ist die angiogene Potenz in diesen Tumoren mindestens um den Faktor 5 geringer als in Glioblastomen. Im Vergleich zum ruhenden Gefäßbett ist die endotheliale Proliferationsaktivität aber immer noch 20- bis 50-mal höher (Eberhard et al. 2000). 14.1.2 Hämatologische Tumoren

Obwohl die Bedeutung der Angiogenese aus den genannten biophysikalischen Gründen insbesondere für das Wachstum von soliden Tumoren von Bedeutung ist, hat sich in den vergangenen Jahren die Erkenntnis durchgesetzt, dass angiogene Faktoren auch das Wachstum hämatologischer Tumoren steuern (Dankbar et al. 2000; Moehler et al. 2001). Die Überexpression angiogener Faktoren wurde bei Leukämien, Lymphomen, beim myelodysplastischen Syndrom und beim multiplen Myelom beschrieben (Moehler et al. 2001). Vor allen Dingen die antiangiogene Wirkung von Thalidomid beim multiplen Myelom hat zu berechtigten Hoffnungen Anlass gegeben, dass antiangiogene Therapien auch bei hämatologischen Tumoren Bedeutung bekommen können (Rajkumar u. Witzig 2000).

14.2

Bedeutung der Lymphgefäßangiogenese für Tumorwachstum und Tumorprogression

Neben der Erforschung der Blutgefäßangiogenese ist die molekulare Analyse lymphangiogener Prozesse in den Mittelpunkt der

14

Angiogeneseforschung gerückt. Mehr als 100 Jahre alte Untersuchungen an Schweineföten haben bereits ein sehr genaues Bild des subkutanen Lymphgefäßnetzwerkes und der Dynamik des entwicklungsbiologischen Wachstums von Lymphgefäßen vermittelt (Sabin 1902). Eine molekulare Disziplin ist die Lymphangiogeneseforschung allerdings erst im Jahre 2001 geworden, als die Wachstumsfaktoren VEGF-C (Skobe et al. 2001) und VEGFD (Stacker et al. 2001) als Liganden des VEGF-Rezeptors 3 funktionell charakterisiert wurden. Korrespondierend konnte gezeigt werden, dass löslicher VEGFR-3 zur Inhibition der Lymphangiogenese eingesetzt werden kann (Makinen et al. 2001). Die in den vergangenen Jahren erfolgte Identifizierung von lymphendothelialen Markermolekülen wie VEGFR-3, Prox-1, LYVE-1 und Podoplanin hat eine histologische Bewertung der intratumoralen und peritumoralen Lymphangiogenese überhaupt erst möglich gemacht (Wigle u. Oliver 1999; BreitenederGeleff et al. 1999; Banerji et al. 1999). Diese Untersuchungen unterstützen die Erkenntnis, dass es zur aktiven Lymphangiogenese vor allen Dingen in der Tumorperipherie kommt (Mandriota et al. 2001), was invadierenden Tumorzellen Zugang zu Lymphgefäßen verschafft und damit lymphatische Metastasierung ermöglicht (Alitalo et al. 2005). Experimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass neben VEGF-C und VEGF-D auch VEGF selbst in der Lage ist, Lymphangiogenese zu stimulieren und damit lymphatische Metastasierung zu fördern (Nagy et al. 2002; Hirakawa et al. 2005).

14.3

Molekulare Mechanismen von Vaskulogenese, Angiogenese und Lymphangiogenese

Der Begriff Angiogenese bezeichnet im weitesten Sinne die Prozesse des Blutgefäßwachstums (»vaskuläre Morphogenese«). Tatsächlich beschreibt Angiogenese im engeren Sinne das Auswachsen von Blutgefäßen aus bereits bestehenden Gefäßen (. Abb. 14.3). Dies geschieht klassischerweise als »sprossende Angiogenese«. Dem steht die »nicht sprossende Angiogenese« gegenüber [auch Intussuszeption oder intussuszeptives mikrovaskuläres Wachstum (Djonov et al. 2003) genannt]. Intussuszeption bezeichnet die Bildung eines komplexen vaskulären Netzwerkes durch Längsspaltung eines Gefäßes durch die Einziehung vertikaler Pfeiler (Risau 1997; Carmeliet 2000). Im Gegensatz zur Bildung von vaskulären Netzwerken durch Mechanismen der sprossenden und nicht sprossenden Angiogenese bezeichnet der Begriff Arteriogenese das adaptive Wachstum innerhalb bestehender kapillärer Netzwerke als Folge von Veränderungen des Blutflusses oder sich verändernder biomechanischer Kräfte, in deren Verlauf es zur Bildung von Arterien (Kollateralen) kommt (Carmeliet u. Jain 2000; Buschmann u. Schaper 2000). Der Terminus Arteriogenese wird zumeist im Zusammenhang mit der pathologieassoziierten inflammatorischen Remodellierung der adulten Vaskulatur nach kardialer Ischämie verwendet (Hoefer et al. 2005). Allerdings sollte diese Art der adaptiven »adulten Arteriogenese« von den Mechanismen der »fetalen Arteriogenese« unterschieden werden. Dieser Begriff ist formal nicht gut etabliert, aber er beschreibt den physiologischen Umbauprozess eines primären kapillaren Plexus im Embryo, der zur Bildung von Arterien mit direktionalem Blutfluss führt. Eine Kombination von genetischen Determinanten (Zhong et al. 2001) und biomechanischen Kräften (Le Noble et al. 2004) steuert das physiologische Programm der Bildung von Arterien und Venen.

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Kapitel 14 · Angiogenese

14.3.2 Angiogenese

. Abb. 14.3. Schritte der vaskulären Morphogenese. Bei der Entwicklung vaskulärer Gefäße unterscheidet man die Vaskulogenese, die sprossende Angiogenese, Assemblierung und Ausreifung der Blutgefäße. Als Vaskulogenese wird die In-situ-Differenzierung von Endothelzellen aus mesodermalen Vorläuferzellen (Angioblasten) und die nachfolgende Bildung eines primären kapillaren Plexus bezeichnet. Bei der nachfolgenden sprossenden Angiogenese entwickeln Endothelzellen einen proinvasiven Phänotyp und migrieren in Richtung des angiogenen Reizes. Schließlich kommt es zur Ausbildung eines dreidimensionalen Netzwerkes von Gefäßen, in denen direktionaler arteriovenöser Blutfluss einsetzt, zur Rekrutierung von Wandzellen (Perizyten, glatte Muskelzellen), die maßgeblich an der Reifung der Blutgefäße beteiligt sind, und zur Etablierung organspezifischer vaskulärer Eigenschaften

14.3.1 Vaskulogenese

14

Der Begriff Vaskulogenese beschreibt die In-situ-Differenzierung von Endothelzellen aus mesodermalen Vorläuferzellen (Angioblasten) und die nachfolgende Bildung des primären kapillaren Plexus (. Abb. 14.3; Risau u. Flamme 1995). Angioblasten haben eine gemeinsame Vorläuferzelle mit hämatopoetischen Zellen (Hämangioblasten), was ein Hinweis auf die nahe Verwandtschaft der gefäßauskleidenden residenten Endothelzellen und der mobilen Zellen in der Zirkulation ist (Choi et al. 1998). Vaskulogenese ist in erster Linie ein entwicklungsbiologischer Prozess, der der angiogenen Phase der Gefäßbildung vorausgeht. Allerdings wurden zirkulierende endotheliale Progenitorzellen (EPC, »endothelial progenitor cells«) auch im Adulten nachgewiesen (Asahara et al. 1997). Dies hat in den vergangenen Jahren zu erheblichen Forschungsanstrengungen geführt, die Bedeutung von endothelialen Stamm- und Progenitorzellen im Adulten besser zu verstehen und therapeutisch auszunutzen, z. B. für Zwecke der therapeutischen Angiogenese nach kardialer Ischämie (Rafii u. Lyden 2003; Urbich u. Dimmeler 2004) oder zum Zwecke des gezielten Targetings der Tumorneovaskulatur (Wei et al. 2004). Prinzipiell gilt heute als gesichert, dass aus dem Knochenmark stammende Zellen an Orte aktiver Angiogenese rekrutiert werden können. Sie können sich dort entweder zu Zellen der Gefäßwand differenzieren (Endothelzellen, glatte Muskelzellen) oder parakrin an der Induktion der Angiogenese beteiligt sein (mononukleäre Zellen). Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, dass der quantitative Beitrag von distal rekrutierten Gefäßwandzellen tatsächlich eher gering zu sein scheint und die Wirkung von knochenmarksrekrutierten Zellen primär in der parakrinen Induktion der Angiogenese liegt (Grunewald et al. 2006; Jin et al. 2006).

Der vaskulogenetischen Phase der Angiogenese folgt die eigentliche sprossende Angiogenese (. Abb. 14.3). Dabei entwickeln Endothelzellen einen proinvasiven Phänotyp (Verschiebung der proteolytischen Balance) und migrieren gerichtet auf den angiogenen Reiz. Embryonal steuern physiologisch kontrollierte Gradienten von angiogenen Faktoren das koordinierte Auswachsen kapillärer Sprossen. In Tumoren sorgen primär Hypoxiegradienten für die sauerstoffabhängige Produktion von angiogenen Faktoren in Tumorzellen und deren Gradientenbildung (Pouyssegur et al. 2006). Allerdings ist dieser Prozess im Gegensatz zu physiologischen Angiogeneseprozessen nicht fein koordiniert, was im Ergebnis zu einer chaotischen Organisation des Tumorgefäßbettes führt (Carmeliet 2005). An der Spitze auswachsender kapillärer Sprossen befinden sich spezialisierte Endothelzellen (»tip cells«), die multiple Lamellipodien auswerfen, die Gradienten angiogener Faktoren wahrnehmen und so die Direktionalität des Gefäßwachstums vermitteln (Gerhardt et al. 2003). Weiter zurückliegende Endothelzellen (»stalk cells«) proliferieren und bilden eine lumenbildende, blind endende kapillare Sprosse. Auswachsende Kapillarsprossen anastomosieren und formen auf diese Weise ein dreidimensionales Netzwerk von Gefäßen, in denen direktionaler arteriovenöser Blutfluss einsetzt. Durch Rekrutierung von muralen Zellen (Perizyten, glatte Muskelzellen) kommt es zur Ausreifung der Neovaskulatur (Folkman u. D’Amore 1996). Die komplexen funktionellen Anforderungen der angiogenen Kaskade erfordern ein spezialisiertes Repertoire an Molekülen, das von angiogenen Endothelzellen selektiv oder präferenziell exprimiert wird. Im Vergleich zu ruhenden, organotypisch differenzierten Endothelzellen werden auf angiogenen Endothelzellen verstärkt Rezeptoren von angiogenen Wachstumsfaktoren, Inva-

. Abb. 14.4. Neue Marker angiogener Blutgefäße. Schematische Darstellung der Domänenstruktur neuer Markermoleküle (ROBO4, DELTA4, TEM1, TEM5, TEM8) angiogener Blutgefäße. IG immunglobulinähnliche Domäne; F fibronektinähnliche Domäne; LR leucinreiche Domäne; Horm R Hormonrezeptor Domäne; GPS »G-protein-coupled receptor« Proteolysestelle; vWA von-Willebrand-Faktor-A-Domäne

297 14.3 · Molekulare Mechanismen von Vaskulogenese, Angiogenese und Lymphangiogenese

sion vermittelnde Adhäsionsmoleküle, proproteolytische Moleküle, zytoskeletale Moleküle, Proliferation regulierende Moleküle, Komponenten der Basalmembran sowie sezernierte Faktoren synthetisiert (Neri u. Bicknell 2005). All diese Determinanten der angiogenen Kaskade sowie neuere, funktionell im Einzelnen noch nicht näher charakterisierte Moleküle (. Abb. 14.4) sind Gegenstand intensiver Untersuchungen, da sie potenziell selektive Targets für eine antiangiogene Intervention sind (Ruoslahti 2002).

14

14.3.3 Molekulare Regulatoren der angiogenen Kaskade

Eine große Anzahl an spezifischen und pleiotropen Wachstumsfaktoren ist in der Lage, Angiogenese in experimentellen Modellen zu induzieren (. Tab. 14.2). Mittlerweile ist eine etwa ebenso große Anzahl an angioinhibitorischen Molekülen molekular charakterisiert. Das Interesse der Angiogeneseforschung gilt vor allen Dingen solchen Molekülen, die weitgehend selektiv im Ge-

. Tab. 14.2. Stimulatoren und endogene Inhibitoren der Angiogenese Stimulatoren

Inhibitoren

Wachstumsfaktoren VEGF-A, -B, -C, -D PlGF Ang-1, Ang-2 (kontextabhängig) FGF-1, -2 PDGF-BB TGF-α, TGF-β HGF IGF-1

Proteolytische Peptide Alphastatin (Fibrinogenfragment) Angiostatin (Plasminogenfragment) Arresten (Kollagen-IV-Fragment) Antithrombin-III-Fragment Canstatin (Kollagen-IV-Fragment) Endostatin (Kollagen-XVIII-Fragment) Tumstatin (Kollagen-IV-Fragment) Vasostatin (Calreticulin-Fragment) Lösliche Rezeptoren sVEGFR-1 (sFlt-1) sTie1

Enzyme PD-ECGF, «thymidine phosphorylase« Angiogenin (Homolog von Ribonuclease A)

Inhibitoren enzymatischer Aktivität TIMP-1, -2, -3, -4 PAI-1, -2 Maspin

Multifunktionelle Zytokine bzw. Immunmediatoren TNF-α (niedrige Konzentrationen)

Multifunktionelle Zytokine bzw. Immunmediatoren TNF-α (hohe Konzentrationen) Semaphorin-3A, -3C, -3F Netrin-1

Chemokine MCP-1 IL-8

Chemokine PF-4 IP-10 Gro-β Extrazelluläre Matrixmoleküle Thrombospondin Fibulin-5

Hormone Follistatin Östrogene Prostaglandin-E1, -E2 Proliferin

Hormone und Hormonmetaboliten 2-Methoxy-Östradiol Proliferin-verwandtes Protein

Oligosaccharide Oligosaccharide von Hyaluronsäure Ganglioside

Oligosaccaride Hyaluronan (hochmolekular)

Hämatopoietische Wachstumsfaktoren Erythropoietin G-CSF GM-CSF VEGF vaskulär-endothelialer Wachstumsfaktor (»vascular endothelial growth factor«); PlGF plazentarer Wachstumsfaktor (»placenta growth factor«); Ang, Angiopoietin; FGF Fibroblastenwachstumsfaktor (»fibroblast growth factor«); PDGF plättchenentstammender Wachstumsfaktor (»platelet-derived growth factor«); TGF Transformierender Wachstumsfaktor (»transforming growth factor«); HGF Hepatozytenwachstumsfaktor (»hepatocyte growth factor«); IGF insulinartiger Wachstumsfaktor (»insulin-like growth factor«); TNF Tumor-Nekrose-Faktor (»tumor necrosis factor«); MCP Monozyten-chemotaktische Protein (»monocyte chemoattractant protein«); IL Interleukin; PD-ECGF plättchenentstammender endothelialer Wachstumsfaktor (»platelet-derived endothelial cell growth factor«); G-CSF Granulozytenkolonien stimulierender Faktor (»granulocyte-colony stimulating factor«); GM-CSF Granulozyten-Makrophagenkolonien stimulierender Faktor (»granulocyte-macrophage colony stimulating factor«); TIMP Gewebeinhibitor der Metalloproteasen (»tissue metalloproteinase inhibitor«); PAI Plasminogen-Aktivator-Inhibitor (»plasminogen activator inhibitor); PF Plättchenfaktor (»platelet factor«); IP-10 Interferon-γ-induzierbares Protein-10 (»interferon-γ-inducible protein-10«)

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Kapitel 14 · Angiogenese

. Abb. 14.5a–c. Angiogenese regulierende Rezeptortyrosinkinasen 7 und ihre Liganden. a Schematische Darstellung des VEGF-VEGFR-Liganden-Rezeptor-Systems. Es besteht beim Menschen aus den Wachstumsfaktorrezeptoren VEGFR-1, VEGFR-2 und VEGFR-3, sowie den Korezeptoren Neuropilin-1 und -2, bzw. den Wachstumsfaktorliganden PlGF, VEGF (eigentlich: VEGF-A), -B, -C und -D. Die Spezifität der Wachstumsfaktoren für die Rezeptoren ist durch Pfeile gekennzeichnet. VEGF-C und -D binden primär VEGFR-3 und vermitteln Lymphangiogenese, können aber nach proteolytischer Spaltung auch VEGFR-2 binden. b Schematische Darstellung von Liganden-Rezeptor-Systemen, die die dreidimensionale Differenzierung sprossender Kapillaren durch Vermittlung von propulsiven und repulsiven Signalen steuern. c Schematische Darstellung des Gefäßmaturation steuernden Ang-Tie-Systems. Es gibt 4 Angiopoietinliganden sowie die Rezeptoren Tie1 und Tie2. Ang-1–4 binden den Rezeptor Tie2. Tie1 nimmt mutmaßlich Korezeptorfunktionen wahr. Ig immunoglobulinähnliche Domäne; EGF »epidermal growth factor«-ähnliche Domäne; FVIII Fibronektin Typ-VIII-ähnliche Domäne

fäßsystem wirken, da nur von solchen Molekülen zu erwarten ist, dass sie attraktive Targets für eine nebenwirkungsfreie oder nebenwirkungsarme therapeutische Intervention sind. Die nachfolgenden Ausführungen konzentrieren sich daher primär auf die spezifischen molekularen Bausteine der angiogenen Kaskade.

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Spezifische Angiogeneseinduktoren Der Prozess der Angiogenese wird spezifisch durch eine Kaskade hierarchisch aufeinander aufbauender und ineinander greifender Rezeptor-Tyrosinkinasen-Systeme kontrolliert. Dabei folgen der VEGF-vermittelten sprossenden Angiogenese komplexe und im Einzelnen noch nicht hinreichend verstandene Mechanismen der Gefäßassemblierung und -differenzierung. Diese Schritte werden weitgehend von den gleichen Molekülen kontrolliert, die auch das Auswachsen und die Verschaltung von Neuronen steuern (Eichmann et al. 2005). Am Ende der angiogenen Kaskade steht die Ausreifung des Gefäßbettes zu einem patenten Gefäß mit ruhendem Phänotyp, das seine vaskulär homöostatischen Funktionen wahrnehmen kann. Dabei zeigt sich in jüngster Zeit zunehmend, dass die gleichen Moleküle, die entwicklungsbiologisch und im Verlauf des Tumorwachstums vaskulär morphogenetische Funktionen haben, im Adulten zentrale Funktionen bei der Aufrechterhaltung der vaskulären Homöostase wahrnehmen (Fiedler et al. 2006). VEGF-vermittelte Angiogeneseinduktion VEGF steht sehr hoch in der Hierarchie der Ereignisse, die Angiogenese induzieren. Die VEGF-Familie umfasst mindestens 6 Wachstumsfaktoren: VEGF (eigentlich: VEGF-A), VEGF-B, VEGF-C und VEGF-D sind beim Menschen vorkommende Regulatoren physiologischer und pathologischer Angiogenese- und Lymphangiogeneseprozesse (. Abb. 14.5a). VEGF-E ist ein Orfvirushomolog, das nach Infektion zu hypervaskularisierten Läsionen führt. VEGF-F ist bisher noch nicht weitergehend untersucht und nur als Ergebnis der Sequenzierung des humanen Genoms identifiziert worden. Daneben gibt es PlGF-1 und PlGF2 (»placenta growth factor«) als VEGF-verwandte Angiogenesefaktoren (Ferrara et al. 2003; Neufeld et al. 1999). VEGF ist der bisher am besten untersuchte Angiogenesefaktor. VEGF liegt in mindestens 5 Isoformen vor: VEGF121, VEGF145, VEGF165, VEGF189 und VEGF206 (Olsson et al. 2006). Funktionell von Bedeutung ist, dass die größeren VEGF heparinbindend sind, was Einfluss auf ihre freie Diffusionsfähigkeit hat.

299 14.3 · Molekulare Mechanismen von Vaskulogenese, Angiogenese und Lymphangiogenese

VEGF121 ist demgegenüber nicht heparinbindend. Neben den agonistischen VEGF-Isoformen wurden proteolytische VEGFFragmente (VEGF113) und C-terminale Splicevarianten von VEGF (VEGFxxxb) als inhibitorische VEGF identifiziert (Lee et al. 2005; Woolard et al. 2004). VEGF vermitteln ihre gefäßspezifischen Effekte durch VEGFRezeptoren, die weitgehend selektiv von Endothelzellen exprimiert werden (Olsson et al. 2006). Der primär Blutgefäßangiogenese vermittelnde Rezeptor ist VEGFR-2 (Flk1, »fetal liver kinase-1«). VEGFR-1 bindet VEGF mit fast 20-mal stärkerer Affinität als VEGFR-2. Auf diese Weise ist die Wirkung von VEGFR-1 kontextabhängig, da es einerseits negativ auf VEGFR-2-vermittelte Signaltransduktion wirken kann und andererseits selbst insbesondere bei Prozessen der pathologischen Angiogenese stimulierende Signaltransduktionsfunktionen wahrnimmt. VEGF-Rezeptoraktivierung vermittelt promitogene, chemotaktische, antiapoptotische und permeabilitätsfördernde Signale (. Abb. 14.6). Als Korezeptoren der VEGF wurden die Neuropiline identifiziert. Neuropiline (NP-1 und NP-2) sind eigentlich Rezeptoren der bei axonalen Wachstumsprozessen zuerst beschriebenen Semaphorine. Allerdings haben NP-defiziente Mäuse diskrete Blutgefäßbildungsstörungen (Neufeld et al. 1999) und Semaphorine haben ebenfalls vaskulär morphogene Funktionen (Eichmann et al. 2005). Die Funktionen von VEGF und seiner Rezeptoren wurde primär durch die Phänotypen genetisch manipulierter Mäuse charakterisiert: VEGF-defiziente Mäuse sterben frühembryonal (E8.5) als Folge massiver Gefäßbildungsstörungen (Ferrara et al. 1996; Carmeliet et al. 1996). Tatsächlich ist bereits der Verlust

. Abb. 14.6. VEGF-induzierte angiogene Signaltransduktionskaskaden. Die Bindung des angiogenen Wachstumsfaktors VEGF an seinen Rezeptor aktiviert verschiedene intrazelluläre Signaltransduktionskaskaden. Nach der Bindung kommt es zur Dimerisierung des Rezeptors und anschließender Transphosphorylierung. Die entstehenden Phosphorylierungsstellen dienen als Erkennungsmotiv für Adapterproteine, die daraufhin intrazelluläre Signalmoleküle rekrutieren. So führt die Aktivierung der GTPase RAS zur Aktivierung des »Mitogen-activated-protein«-(MAP-) Kinaseweges und zur Aktivierung spezifischer Transkriptionsfaktoren (Elk1) im Zellkern. Andere intrazelluläre Kaskaden wie z. B. Proteinkinase C (PKC) oder der P38-vermittelte Signalweg führen zur Hochregulierung von chemischen Signalmolekülen wie Stickstoffmonoxid (NO) und zur Umstrukturierung des Zytoskeletts, was schließlich zur gerichteten Zellwanderung und Angiogenese führt

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eines VEGF Allels nicht mit dem Leben vereinbar und führt zu frühembryonalem Tod. Diese Beobachtungen haben das Dosiskonzept der VEGF-Wirkung begründet, nach der die Fähigkeit von VEGF zur Bildung eines funktionsfähigen dreidimensionalen Gefäßnetzes von der feingesteuerten zeitlich und räumlich genauen Präsentation von VEGF abhängig ist. Dabei sind zu geringe Mengen von VEGF ebenso schädlich wie unkontrolliert hohe Mengen, wie dies bei dem chaotropen Gefäßnetz in einem Tumor der Fall sein kann. Korrespondierend zur Wirkung von VEGF haben deletionsmutante VEGFR-2- und VEGFR-1-defiziente Mäuse ebenfalls einen embryonal letalen Phänotyp (Shalaby et al. 1995; Fong et al. 1995), was auf die kritische Bedeutung beider VEGF-Rezeptoren für eine ungestörte Gefäßbildung hinweist. Die Expression von VEGF wird entwicklungsbiologisch einerseits durch genetische Determinanten und andererseits durch Milieufaktoren der Mikroumgebung gesteuert. Korrespondierend erfolgt die Regulation der VEGF-Expression in Tumoren einerseits durch Onkogenaktivierung und andererseits durch das Mikromilieu. Der wichtigste VEGF-steuernde Milieufaktor ist Hypoxie. Hypoxie führt in vielen Zellen durch Aktivierung von Prolylhydroxylasen zur Stabilisierung von hypoxieregulierten Transkriptionsfaktoren (HIF, »hypoxia-inducible factor«), die die Aktivierung eines adaptiven Genexpressionsprogramms steuern, zu dem als einem der wichtigsten Faktoren VEGF gehört (Shweiki et al. 1992; Pugh u. Ratcliffe 2003). Damit sorgen Hypoxiegradienten für funktionelle VEGF-Gradienten, die als parakrine Faktoren das Gefäßbett aktivieren. Assemblierung und dreidimensionale Differenzierung VEGF hat induktive Wirkung. Tatsächlich ist die alleinige längerfristige Überexpression von VEGF in der Lage, das komplette genetische Programm zu aktivieren, das zur Bildung von patenten Gefäßen erforderlich ist (Dor et al. 2002). Dieses Programm impliziert eine Kaskade von molekularen Regulatoren, die in den vergangenen Jahren zunehmend im Detail analysiert wurden. Embryonal wirken in aktivierten Angioblasten Transkriptionsfaktoren, die die Differenzierung von Endothelzellen steuern. Aktiviert durch VEGF induzieren Notch-Rezeptoren und Delta-Liganden die endotheliale Signaltransduktion, die zur Aktivierung von Hey-Transkriptionsfaktoren (auch Hesr oder Gridlock genannt) führt. Diese steuern in Endothelzellen ein Genexpressionsprogramm, das die Differenzierung von arteriellen Endothelzellen induziert (Zhong et al. 2001; Fischer et al. 2004). Die Unterdrückung der Notch-Signaltransduktion durch den Transkriptionsfaktor Coup-TF-II führt demgegenüber zur Differenzierung von venösen Endothelzellen (You et al. 2005). Insbesondere der NotchLigand Delta-like 4 (Dll4) hat eine besondere Rolle als VEGFGegenspieler. Dll4-defiziente Mäuse haben entsprechend einen ähnlich dramatischen Phänotyp wie VEGF-defiziente Mäuse, der durch Haploinsuffizenz mit heterozygoter Letalität gekennzeichnet ist (Krebs et al. 2004; Duarte et al. 2004). In trans wirkende Interaktionen zwischen Notch-Rezeptoren und Delta-Liganden haben auch eine erhebliche Rolle bei der Steuerung von Wechselwirkungen von Tumorzellen und Endothelzellen und werden gerade in jüngster Zeit erst als Tumorprogression regulierendes Signaltransduktionssystem charakterisiert (Li u. Harris 2005). VEGF-Aktivierung führt zu einem angiogenen endothelialen Phänotyp, der mit dem Erwerb arterieller Endothelzelleigenschaften einhergeht. Tatsächlich wurden eine ganze Reihe arteriovenös-asymmetrisch exprimierter Endothelzellmoleküle identifiziert, die eine Rolle bei der dreidimensionalen Assemblierung des

300

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Kapitel 14 · Angiogenese

wachsenden Gefäßbettes haben (Lawson u. Weinstein 2002). VEGF induziert die Expression von ephrinB2, einem transmembranen Liganden der präferenziell venös exprimierten Rezeptortyrosinkinase EphB4 (. Abb. 14.5b). EphB-Rezeptoren und ephrinB-Liganden wurden ursprünglich als ein bi-direktionales Signaltransduktionssystem identifiziert, das positionelle Informationen in auswachsenden Neuronen überträgt. Es war eine große Überraschung, dass die gleichen Moleküle, die das Auswachsen von Neuronen kontrollieren, auch positionelle Informationen im wachsenden Gefäßbett transduzieren. EphB4 und ephrinB2 sind essenziell für die korrekte Positionierung von Arterien und Venen, wie eindrucksvoll durch den embryonal letalen Phänotyp EphB4und ephrinB2-defizienter Mäuse dokumentiert wird (Wang et al. 1998; Adams 2002; Augustin u. Reiss 2003). Bi-direktionale EphB-ephrinB-Interaktionen sind auch bei der Tumorvaskularisierung von Bedeutung. EphB-Rezeptoren werden stark von den neoplastisch transformierten Zellen in zahlreichen Tumoren exprimiert und scheinen kontextabhängig tumorpromovierende und tumorinhibierende Wirkungen zu haben (Heroult et al. 2006; Batlle et al. 2005). Lösliche monomere EphB4-Rezeptoren wirken als dominant-negative Inhibitoren und haben potente antiangiogene und antitumorigene Wirkungen in EphB-Rezeptoren exprimierenden Tumoren (Martiny-Baron et al. 2004). Nach der Identifizierung des EphB-ephrinB-Systems als positionelle Information vermittelndes Signaltransduktionssystem, das die Assemblierung von sprossenden Gefäßnetzen kontrolliert, wurde eine Reihe weiterer, ursprünglich als neuronale Regulatoren charakterisierte Moleküle identifiziert, die ebenfalls positionelle Informationen im Gefäßsystem vermitteln (. Abb. 14.5b; Carmeliet u. Tessier-Lavigne 2005). Dazu gehören insbesondere die sezernierten Klasse-3-Semaphorine (Sema3A, 3B, 3C, 3F), die endothelial exprimierte Neuropiline und Plexine binden und repulsive Signale vermitteln (Eichmann et al. 2005). Ebenso wurde die Interaktion von Netrin mit seinem Rezeptor Unc5B als ein repulsives signaltransduzierendes System identifiziert (Lu et al. 2004). Schließlich wurden Robo-Slit-Interaktionen in der Kontrolle angiogener endothelialer Funktionen beschrieben (Eichmann et al. 2005). Die funktionelle Charakterisierung dieser Moleküle im Kontext der Tumorangiogenese steckt noch in den Anfängen. Ausreifung und Maturation des vaskulären Systems Ausgereifte Gefäße besitzen eine innere, organotypisch differenzierte endotheliale Auskleidung, die sich nur innerhalb von Monaten bis Jahren proliferativ erneuert. Die meisten Zellen des menschlichen Körpers teilen sich entweder selten bis nie (z. B. Neuronen) oder sie befinden sich dauerhaft im Prozess der proliferativen Erneuerung (z. B. Epithelzellen). Tatsächlich gibt es nur wenige Zellpopulationen, die wie Endothelzellen im Ruhezustand bradytroph sind und sich selten teilen, aber nach angiogener Aktivierung in kürzester Zeit massiv proliferieren können. Diese Überlegungen implizieren, dass es sehr fein gesteuerte molekulare Mechanismen geben muss, die den Ruhezustand des vaskulären Endothels steuern. Tatsächlich ist die Perturbation des ruhenden Phänotyps ein gemeinsames Charakteristikum, das pathogenetisch zahlreichen vaskulären Störungen zugrunde liegt (angiogene Aktivierung, inflammatorische Aktivierung, atherosklerotische Perturbation, Restenosierung). Das Angiopoietin-Tie-Liganden-Rezeptor-System ist nach dem VEGF-VEGFR- und dem ephrinB-EphB-System das dritte, weitgehend vaskulär spezifisch exprimierte Rezeptor-Tyrosinkinasen-System (. Abb. 14.5c). Es kontrolliert den quieszenten

Endothelzellphänotyp und ist damit ein entscheidender Regulator der vaskulären Homöostase (Thurston 2003). Angiopioetin-1 (Ang-1) ist der agonistische Ligand des Rezeptors Tie2. Das oligomere Ang-1 wird von zahlreichen Zellpopulationen synthetisiert und wirkt als klassisch parakriner Wachstumsfaktor gefäßstabilisierend und trägt durch konstitutive Tie2-Phosphorylierung zur Aufrechterhaltung der vaskulären Homöostase bei (Wong et al. 1997; Suri et al. 1996). Ligandenvermittelte Tie2Phosphorylierung aktiviert verschiedene Signaltransduktionskaskaden. Primär wirkt es auf den PKB-Akt-Signalweg und damit als Überlebensfaktor für Endothelzellen. Tie1 ist ein Korezeptor der Ang-Tie-Signalachse, dessen molekulare Funktionen noch nicht im Detail entschlüsselt sind. Angiopoietin-2 (Ang-2) ist der funktionelle gefäßdestabilisierende Antagonist der Ang-1-Tie-2-Achse (Hanahan 1997; Maisonpierre et al. 1997). Ang-2 wird von Endothelzellen selbst synthetisiert, in denen es in Weibel-Palade-Körperchen gespeichert wird und für rasche Sekretion zur Verfügung steht (Fiedler et al. 2004). Es wird praktisch bei jeder Art der endothelialen Aktivierung stark exprimiert. Als gefäßdestabilisierendes Zytokin sind die Nettowirkungen von Ang-2 kontextabhängig: in Anwesenheit angiogener Aktivität (z. B. VEGF) ermöglicht es die Angiogenese, während es in Abwesenheit von angiogener Aktivität zur Regression des Gefäßbettes kommt, wie dies beispielsweise physiologisch im Rahmen der luteolytischen Gefäßregression im ovariellen Corpus luteum vorkommt (Hata et al. 2002). Die Rolle von Ang-2 bei der Tumorangiogenese ist Gegenstand intensiver aktueller Forschungsarbeiten. Ang-2 wird wie VEGF stark durch Hypoxie induziert. Tatsächlich wird Ang-2 sehr stark von der Tumorneovaskulatur in fast allen soliden humanen Tumoren gebildet (Stratmann et al. 1998). Es gibt aber praktisch kaum einen humanen Tumor, bei dem der evolutionäre Druck dafür gesorgt hätte, dass die Tumorzellen selbst Ang-2 exprimieren. Das bedeutet, dass Ang-2 entweder in ausreichendem Maße vom tumorassoziierten Endothel produziert wird oder aber, dass Ang-2 per se keine protumorigene Wirkung hat. Tatsächlich wurde jedoch in experimentellen Modellen gezeigt, dass Ang-2 neutralisierende Antikörper potente antiangiogene und antitumorigene Wirkungen haben (Oliner et al. 2004). Der zweite Mechanismus der Gefäßstabilisierung ist die Rekrutierung und Assoziierung von Gefäßendothelien mit Perizyten (Kapillaren) und glatten Muskelzellen (größere Gefäße). Die Rekrutierung von muralen Zellen wird von Endothelzellen selbst vermittelt, die PDGF-B (»platelet-derived growth factor«) exprimieren, was zur Aktivierung von PDGF-Rezeptoren auf muralen Zellen und zu deren Anlagerung an auswachsende Kapillarsprossen führt (Hellstrom et al. 1997; Folkman u. D’Aamore 1996). Murale Zellen penetrieren mit Zellfortsätzen die endotheliale Basalmembran und kontrollieren den quieszenten Phänotyp von Endothelzellen durch direkte Zell-Zell-Kontakte. Dieser Prozess wird mutmaßlich durch die Aktivierung von latentem TGF-β (»transforming growth factor«) gesteuert (Folkman u. D’Aamore 1996). Pleiotrope Angiogeneseinduktoren Die sequenzielle Kaskade aus sprossender Angiogenese, Assemblierung und Ausreifung ist heute molekular sehr detailliert aufgeklärt. Es gibt über diese ausführlicher diskutierten weitgehend vaskulär spezifischen Wachstumsfaktoren hinausgehend noch eine längere Liste pleiotroper Faktoren, die ebenfalls in der Lage sind, in experimentellen Systemen sehr potent Angiogenese zu induzieren (. Tab. 14.2). Insbesondere das FGF-FGFR-System

301 14.4 · Nachweis angiogener Prozesse in humanen Tumoren

sowie das CXC-Chemokin Interleukin-8 sind in zahlreichen humanen Tumoren stark exprimiert. Zwar sind diese Moleküle für entwicklungsbiologische Vaskularisierungsprozesse dispensibel. Die klinisch-epidemiologische Evidenz, dass insbesondere diese beiden molekularen Systeme stark mit der Tumorprogression assoziiert sind, ist jedoch überwältigend, weshalb sie neben den spezifischen Angiogenese induzierenden Systemen ebenso valide Targets für mögliche angioinhibitorische Tumortherapien sind.

kehrt auch VEGF selbst lymphangiogen wirken kann (Hirakawa et al. 2005). Neben der spezifischen Lymphangiogeneseinduktion durch Aktivierung von VEGFR-3 wurden in jüngster Zeit weitere pleiotrope Regulatoren der Lymphangiogenese wie HGF (»hepatocyte growth factor«) und GH (»growth hormone«) beschrieben (Kajiya et al. 2005).

14.4

Endogene Angiogeneseinhibitoren Angiogenese ist, wie die meisten biologischen Prozesse, durch eine Balance aus stimulierenden und inhibierenden Kräften gesteuert (. Abb. 14.2). Es wurden in den vergangenen 10 Jahren mehr als 25 endogene Inhibitoren der Angiogenese identifiziert. Diese sind in experimentellen Systemen in der Lage, den Prozess der Angiogenese zu inhibieren. Molekular ist die Gruppe der endogenen Angiogeneseinhibitoren bisher noch nicht gut verstanden, was auch die Möglichkeiten der klinischen Exploration bisher limitiert. Zahlreiche endogene Inhibitoren sind proteolytische Fragmente größerer Moleküle. Prototypische proteolytisch generierte endogene Angiogeneseinhibitoren sind Angiostatin (Plasminogenfragment; O’Reilly et al. 1994) und Endostatin (Kollagen-XVIII-Fragment; O’Reilly et al. 1997). Zahlreiche endogene Angiogeneseinhibitoren sind Spaltprodukte von Molekülen der extrazellulären Matrix (. Tab. 14.2). Damit sind sie prädisponiert, mit den adhäsiven Zell-Matrix-Interaktionen aussprossender Endothelzellen negativ zu interferieren. Für wenige endogene Angiogeneseinhibitoren wurden bisher definitive Experimente in genetischen Modellen realisiert. Mäuse mit genetischer Manipulation des Tumstatin generierenden Muttermoleküls Typ-IV-Kollagen haben reduzierte zirkulierende Tumstatinkonzentrationen und eine erhöhte Prädisposition zur Tumorentwicklung und Tumorprogression (Hamano et al. 2003). Diese Beobachtungen unterstützen die Hypothese, dass endogene Angiogeneseinhibitoren langlebig sind und systemisch wirken, während die Induktoren der Angiogenese lokal wirken und kurzlebig sind. Nach dem Modell der angiogenen Balance (. Abb. 14.2) könnte dieses auch implizieren, dass Patienten mit reduzierten Konzentrationen endogener Angiogeneseinhibitoren ein erhöhtes Risiko haben, dass die im Körper zahlreich vorkommenden »schlafenden« Mikrometastasen progredient werden und zu einem vaskularisierten Tumor heranwachsen. Tatsächlich spricht Einiges dafür, dass endogene Angiogeneseinhibitoren eine entscheidende Rolle in frühen Stadien des Tumorwachstums im Zusammenhang mit dem angiogenen Switch haben. 14.3.4 Molekulare Regulation der Lymphangiogenese

Die Schlüsselmoleküle der Lymphangiogenese wurden in den vergangenen Jahren strukturell und funktionell charakterisiert (Alitalo u. Carmeliet 2002). Der primär Lymphangiogenese vermittelnde Rezeptor ist VEGFR-3, der von lymphatischen Endothelzellen und von angiogenen Blutendothelzellen exprimiert wird. VEGFR-3 bindet die lymphangiogenen Wachstumsfaktoren VEGF-C und VEGF-D (Alitalo et al. 2005). Die VEGF-CVEGF-D-VEGFR-3-Achse ist heute das spezifischste Lymphangiogenese induzierende System. Allerdings haben genetische Experimente auch Hinweise darauf gegeben, dass die VEGF-CVEGFR-3-Interaktion eine Rolle bei der embryonalen Blutgefäßangiogenese spielt (Shibuya u. Claesson-Welsh 2006), wie umge-

14

Nachweis angiogener Prozesse in humanen Tumoren

Die wichtigsten molekularen Mechanismen der Angiogenese wurden in den zurückliegenden 20 Jahren in erheblichem Detail entschlüsselt (. Tab. 14.1). Diese Arbeiten haben im Rahmen von präklinischen tierexperimentellen »Proof-of-Principle«-Experimenten zur Validierung von therapeutischen Targets geführt, die seit knapp 10 Jahren mehr oder weniger erfolgreich klinisch getestet werden. VEGF hat als erstes therapeutisches Target Eingang in die klinische Praxis gefunden. Weitere Moleküle und Wirkprinzipien befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Prüfung. Zwischen experimentellen antiangiogenen »Proof-ofPrinciple«-Experimenten und klinischer Anwendung beim Menschen sollten eigentlich analytische Untersuchungen an humanen Tumoren stehen, die Aufschluss über die spezifischen Eigenschaften der humanen Tumorneovaskulatur geben, die schlussendlich das therapeutische Fenster antiangiogener Tumortherapien definieren. Solche Untersuchungen wurden auch in vielfältiger Weise durchgeführt. Trotzdem zeigt sich, dass die Kenntnisse der spezifischen Eigenschaften der Neovaskulatur in humanen Tumoren der limitierende Schritt der Implementation antiangiogener Therapien ist (. Abb. 14.7). Eine gezielte Therapie sollte eigentlich immer eine gezielte Diagnostik voraussetzen. Eine zuverlässige spezifische Angiodiagnostik zur rationalen Bewertung des therapeutischen Fensters antiangiogener Tumortherapien ist allerdings bis heute nicht etabliert. Es werden zu diesem Zweck histomorphologische, klinisch-chemische und nichtinvasive bildgebende Verfahren entwickelt. 14.4.1 Pathomorphologische Untersuchungstechniken

Die Erstbeschreibung des Zusammenhangs zwischen der Mikrogefäßdichte in einem Tumor und der Prognose am Beispiel des Mammakarzinoms im Jahre 1991 ist bis heute die am meisten zitierte Originalarbeit der Angiogeneseforschung (. Tab. 14.1; Weidner et al. 1991). Tatsächlich hat diese Publikation sehr viele Forschergruppen inspiriert, entsprechende Untersuchungen an anderen Tumorarten durchzuführen. Bis heute wurden mehr als 1.500 Mikrogefäßdichtenstudien an praktisch allen Tumorarten publiziert (Hlatky et al. 2002). Insgesamt haben diese Studien bestätigt, dass die Mikrogefäßdichte ein unabhängiger prognostischer Parameter der Tumorprogression ist, d. h., je mehr Blutgefäße in einem Tumor pro mikroskopischem Gesichtsfeld nachweisbar sind, desto ungünstiger ist die Prognose des Patienten. Allerdings haben diese Studien auch zur weit verbreiteten Miskonzeption geführt, dass die Mikrogefäßdichte mit dem Prozess der Angiogenese gleichgesetzt werden kann. Mikrogefäßdichtenzählungen basieren auf der Quantifizierung von Gefäßen in histologischen Schnitten, in denen Endothelzellen mit Antikörpern gegen Pan-Endothelzellmarker [CD31, CD34, von-Willebrand-Faktor (vWF)] dargestellt werden (Uzzan et al.

302

Kapitel 14 · Angiogenese

ausreichend dahingehend validiert werden, dass er zur zuverlässigen Quantifizierung der aktivierten (d. h. angiogenen) Mikrogefäßdichte verwendet werden könnte. Tatsächlich ist bis heute die Quantifizierung proliferierender Endothelzellen der zuverlässigste histomorphologische Parameter aktiver Angiogenese (Eberhard et al. 2000). Allerdings ist dieser Parameter weitgehend experimentellen Untersuchungen vorbehalten, da die Bestimmung für Routineanwendungen zu aufwändig ist. 14.4.2 Biomarker

14

. Abb. 14.7. Schritte der Angiogeneseforschung von der Grundlagenforschung bis hin zur Therapie beim Menschen. Präklinischer Grundlagenforschung und tierexperimentellen »Proof-of-Principle«- und »Proofof-Concept«-Studien folgen analytische Untersuchungen der Vaskulatur in humanen Tumoren und die klinische Implementation antiangiogener Therapien. Die Implementation antiangiogener Tumortherapien schreitet rasch voran. Das funktionelle Verständnis der spezifischen Eigenschaften der humanen Tumorneovaskulatur und die daraus resultierende Definition des therapeutischen Fensters antiangiogener Tumortherapien entwickelt sich zunehmend zum Flaschenhals der translationellen Angiogeneseforschung

2004). Pan-Endothelzellmarker identifizieren sämtliche Endothelzellen unabhängig von ihrem Aktivierungsstatus. Mikrogefäßdichtenzählungen sind daher ein angioarchitektonischer Ausdruck der mittleren interkapillären Distanz. Sie reflektieren jedoch nicht unbedingt das Ausmaß aktiver Angiogenese. Die interkapilläre Distanz ist ein wichtiger Parameter des Tumorwachstums, da das ultimative Ziel einer angioinhibitorischen Therapie die Erhöhung der interkapillären Distanz bis auf ein Maß ist, das limitierend für das Wachstum des Tumors ist. Tatsächlich haben die meisten humanen Tumoren (in histologischen Schnitten) zwischen 80 und 120 Mikrogefäße pro Quadratmillimeter (Krneta et al. 2006). Experimentelle Untersuchungen haben ergeben, dass Tumoren in erheblichem Maße zur Nekrosebildung neigen, wenn die Mikrogefäßdichte auf unter 50 pro Quadratmillimeter sinkt (Krneta et al. 2006). Es wäre wünschenswert, wenn Parameter aktiver Angiogenese zur zuverlässigen Quantifizierung des Angiogenesestatus von Tumorpatienten durch histologische oder immunhistologische Untersuchungen von extirpierten Tumoren oder von Tumorbiopsien zur Verfügung stünden. Es sind mittlerweile eine ganze Reihe von Markermolekülen aktivierter Endothelzellen identifiziert worden (. Abb. 14.4; St Croix et al. 2000; Neri u. Bicknell 2005). Trotzdem konnte bisher keiner dieser Marker

Es wurden in den vergangenen Jahren erhebliche Anstrengungen unternommen, systemisch zirkulierende Biomarker (»Surrogatmarker«) als Ausdruck lokoregionärer angiogener Prozesse zu identifizieren und zu validieren (Singhal et al. 2005). Die lokale Produktion angiogener Wachstumsfaktoren kann dazu führen, dass erhöhte Konzentrationen dieser Moleküle in der systemischen Zirkulation nachweisbar sind. Der am besten validierte Biomarker ist VEGF, das bei vielen Tumoren erhöht in der Zirkulation nachgewiesen werden kann (Kaushal et al. 2005). Andere angiogeneserelevante Biomarker sind bFGF, Ang-2, sVEGFR-2 (löslicher VEGF-Rezeptor-2), sE-Selektin (lösliches E-Selektin) und VCAM-1 (Davis et al. 2003; Byrne et al. 2000). Diese Moleküle werden mittlerweile regelmäßig bei fortgeschrittenen klinischen Prüfungen antiangiogener Medikamente bestimmt. Allerdings variieren die zirkulierenden Konzentrationen dieser Moleküle erheblich, sodass auf den einzelnen Tumorpatienten bezogene diagnostische oder prognostische Rückschlüsse bisher nicht zuverlässig möglich sind und die Quantifizierung von Biomarkern primär zur Bestimmung des Verhaltens von Patientenkohorten genutzt wird. Allerdings werden aktuell erhebliche Anstrengungen auf der Ebene einzelner Patienten unternommen, longitudinale Profile von angiogeneserelevanten Biomarkern im Verlauf einer antiangiogenen Intervention zu bestimmen, da Veränderungen der zirkulierenden Konzentrationen von Biomarkern möglicherweise relativ zuverlässig Auskunft über das Ansprechen einer antiangiogenen Therapie geben können (Ramaswamy et al. 2006). Ein relativ neuer angiogeneserelevanter Biomarker ist die Quantifizierung der Zahl endothelialer Progenitorzellen (7 Abschn. 14.3.1; Shaked et al. 2005; Luttun et al. 2002; Bertolini et al. 2005). Verschiedene Differenzierungsantigene endothelialer Progenitorzellen wurden in der Literatur beschrieben. Insbesondere die Zahl zirkulierender CD133-positiver Zellen scheint mit der Intensität lokaler Angiogeneseaktivität zu korrelieren (Bertolini et al. 2005). 14.4.3 Imaging

Enorme Fortschritte wurden in den vergangenen Jahren bei der Implementation nichtinvasiver Imagingtechniken zur Darstellung der Neovaskulatur in Tumoren gemacht (Miller et al. 2005a; McDonald u. Choyke 2003; Anderson et al. 2001). Einfache Doppler-sonografische Techniken werden bereits seit vielen Jahren zur Bestimmung der Durchblutung von Tumoren genutzt (Delorme u. Knopp 1998). Allerdings ist die Auflösung der Dopplersonografie nicht ausreichend, um wirklich zuverlässig eine Beurteilung der Mikrovaskulatur innerhalb eines Tumors zu ermöglichen. Hochauflösende, dynamische, kontrastmittelverstärkte Magnetresonanztomografie (MRT) ist heute die Methode der Wahl

303 14.5 · Therapeutische Manipulation tumorangiogener Prozesse

zur nichtinvasiven Darstellung der Tumorneovaskulatur (Kiessling et al. 2005). MRT-Techniken haben heute eine Auflösung von weniger als 100 μm und bieten damit die Möglichkeit, auch sehr kleine Gefäße darzustellen. MRT-Techniken konnten erfolgreich zum longitudinalen Monitoring antiangiogener Therapien eingesetzt werden (Preda et al. 2004; Morgan et al. 2003).

14.5

Therapeutische Manipulation tumorangiogener Prozesse

Das Ziel einer antiangiogenen Tumortherapie ist der spezifische Angriff auf das tumorassoziierte Gefäßbett mit dem Ziel der negativen Wachstumsbeeinflussung des Tumorgefäßbettes. Damit soll das weitere Wachstum des Tumors behindert oder im Idealfall sogar die Regression bestehender Tumorgefäße angestrebt werden. Alle bekannten Stimulatoren und Inhibitoren der Angiogenese sowie spezifisch von tumorangiogen aktivierten Endothelzellen exprimierte Oberflächenmoleküle werden zu diesem Zweck exploriert. Trotzdem muss zum gegenwärtigen Zeitpunkt konkludiert werden, dass VEGF das einzige zuverlässig validierte therapeutische Angiogenesetarget ist. Anti-VEGF-Therapien haben Eingang in die klinische Praxis gefunden. Zukünftige therapeutische Entwicklungen sind folglich vor allen Dingen darauf gerichtet, solche Targets zu validieren, deren therapeutische Manipulation sich günstig vertragend, synergistisch gut mit AntiVEGF-Therapien kombinieren lässt. 14.5.1 Prinzipien der Angiogeneseinhibition

Eine antiangiogene Tumortherapie ist konzeptionell aus einer Reihe von Überlegungen sehr attraktiv: 1. Angiogenese ist ein onkofetaler Mechanismus, d. h., sie definiert ein günstiges therapeutisches Fenster, da sie einen physiologischen Mechanismus der Embryonalphase darstellt, der im gesunden Adulten herunterreguliert und weitgehend nicht operativ ist. Das hat zur Hoffnung Anlass gegeben, dass Antiangiogenese (im Gegensatz zu chemotherapeutischen und strahlentherapeutischen Modalitäten) eine weitgehend nebenwirkungsfreie Therapie ist. 2. Tumorassoziierte Angiogenese ist ein physiologisches Programm des tumortragenden Wirtsorganismus, d. h., Angiogenese unterliegt physiologischen Wachstumsrestriktionen und sollte somit weitgehend frei von der Induktion von Resistenzmechanismen sein. 3. Jede Kapillare versorgt potenziell hunderte von Tumorzellen. Ein Angriff auf das Gefäßbett könnte damit zu einem therapeutischen Lawineneffekt führen. 4. Im Gegensatz zur interstitiellen Lokalisation von Tumorzellen haben tumorassoziierte Endothelzellen direkten Kontakt zur Blutzirkulation, d. h., sie sind für systemisch verabreichte Medikamente sehr gut zugänglich. Auf der Grundlage dieser konzeptionellen Überlegungen werden nachfolgend einige grundsätzliche Anmerkungen zu den Prinzipien einer antiangiogenen Therapie ausgeführt. Ziel einer antiangiogenen Tumortherapie Grundsätzliches Ziel einer antiangiogenen Intervention ist es, die interkapillare Distanz in einem Tumor durch Blockade des Ge-

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fäßwachstums so weit zu erhöhen, dass die Versorgung über Blutgefäße limitierend für das Wachstum des Tumors wird. Dies wird erreicht, wenn die interkapillare Distanz über 200 μm steigt, was einer histologischen Mikrogefäßdichte von weniger als 50 Gefäßen pro Quadratmillimeter Querschnittsfläche entspricht. Die meisten soliden Tumoren im Menschen haben aber tatsächlich zwischen 80 und 120 Mikrogefäße pro Quadratmillimeter histologischer Querschnittsfläche. Tatsächlich reflektiert die Mikrogefäßdichte das relative Verhältnis der Expansion des Tumorkompartments zur Expansion des Gefäßkompartments. Das bedeutet, dass ein schneller wachsender Tumor mit moderater Angiogeneseintensität möglicherweise vulnerabler auf eine antiangiogene Intervention reagiert, als ein langsam wachsender Tumor mit relativ geringerer Angiogeneseintensität. Auf der anderen Seite ist es möglich, dass ein Tumor mit sehr hoher Angiogeneseintensität und ungünstiger Prognose schlecht auf eine antiangiogene Intervention reagieren wird, da selbst bei Halbierung der Mikrogefäßdichte immer noch eine Gefäßdichte vorliegt, die deutlich über dem Schwellenwert liegt, bei dem die Gefäßversorgung limitierend für das Tumorwachstum ist. Neben dem angioarchitektonischen Parameter Mikrogefäßdichte ist der entscheidende funktionelle Parameter die Perfusion des Tumors. Der histologische Nachweis von »perivascular cuffs« mit einem Zylinder lebender Tumorzellen ist ein guter Hinweis darauf, dass das zentrale Gefäß tatsächlich perfundiert war. Auf der anderen Seite ist heute weniger denn je klar, welchen Effekt eine antiangiogene Therapie auf die Perfusion des Tumors hat. Nach gegenwärtiger Vorstellung führt eine antiangiogene Therapie primär dazu, dass die unreifen Mikrogefäße destabilisiert und abgebaut werden. Das führt im Ergebnis dazu, dass nur größere Gefäße im Tumor verbleiben und das Gefäßbett damit »normaler« wird (Jain 2005). Dies könnte zwar erklären, warum Antiangiogenese sich günstig mit Chemotherapie kombinieren lässt. Ob dies aber auch impliziert, dass es nach Antiangiogenese zu einer netto besseren Tumorperfusion kommt, kann bezweifelt werden. Auch Chemotherapie ist eine antiangiogene Therapie und Antiangiogenese ist Chemotherapie Die Aktivitäten der Antiangiogeneseforschung konzentrieren sich auf die spezifischen Regulatoren der angiogenen Kaskade. Dabei wird zumeist übersehen, dass etablierte chemotherapeutische und radiotherapeutische Anwendungen immer auch einen antiangiogenen Effekt haben: Chemotherapie und Radiotherapie greifen sich teilende Zellen an. Die Proliferation von Endothelzellen ist zentral für die angiogene Kaskade. Daher ist davon auszugehen, dass antiproliferative Therapien nicht nur das Tumorkompartment, sondern immer auch das aktivierte tumorassoziierte Gefäßbett angreifen. Dies ist seit langer Zeit bekannt. Der quantitative Anteil des antiangiogenen Effekts der Chemotherapie und der Radiotherapie im Verhältnis zum antitumorigenen Effekt ist jedoch nicht klar. So wie Chemotherapie auf das proliferierende Gefäßkompartment des Tumors wirkt, können antiangiogene Medikamente auch das Tumorkompartment therapeutisch beeinflussen. Es hat sich gezeigt, dass zahlreiche Tumorzellen selbst Rezeptoren für angiogene Wachstumsfaktoren exprimieren. Insbesondere bei der antiangiogenen Therapie von Kolonkarzinomen hat sich gezeigt, dass insbesondere solche Tumoren gut auf eine Anti-VEGFTherapie ansprechen, bei denen in den Tumorzellen die Expression von VEGF-Rezeptoren nachweisbar ist.

304

Kapitel 14 · Angiogenese

Antiangiogenese vs. vaskuläres Targeting Klassische Antiangiogenese greift in das Wachstum von Gefäßen ein, indem Regulatoren der angiogenen Kaskade inhibiert oder endogene Inhibitoren der Angiogenese aktiviert werden. Das Ziel des vaskulären Targetings ist es demgegenüber, molekulare Determinanten angiogener Gefäße (. Abb. 14.4) als Ankermoleküle zu verwenden, um über diese gezielt eine globaler wirkende tumorizide Aktivität zu applizieren (Neri u. Bicknell 2005). Beispielsweise wird eine bestimmte embryonale Form von Fibronektin (ED-B FN) in der extrazellulären Matrix von Tumorgefäßen deponiert (Nicolo et al. 1990). Der rekombinante Einzelkettenantikörper L19 bindet ED-B FN mit hoher Affinität. L19 wurde verwendet, um verschiedene Effektormoleküle zu binden (z. B. TNF, Interferon-γ, Interleukin-12). Die spezifische Bindung an das im Tumorgefäßbett exprimierte ED-B FN-Antigen ermöglicht auf diese Weise die Akkumulation von tumoriziden Substanzen über das Tumorgefäßbett (Neri u. Bicknell 2005). Ansätze zur Implementation von vaskulären Targetingtherapien befinden sich gegenwärtig in frühen Phasen der klinischen Prüfung. Inhibition von Aktivatoren der angiogenen Kaskade vs. Verwendung endogener Angiogeneseinhibitoren Prinzipiell ist es möglich, Angiogenese durch Blockade der Agonisten oder aber durch eine Hochregulation der Antagonisten der angiogenen Kaskade zu blockieren. Bisherige Studien zur Blockade der Agonisten der angiogenen Kaskade beziehen sich größtenteils auf das VEGF-VEGFR-System, da es das am besten charakterisierte Rezeptor-Liganden-System der Angiogenese ist (Ferrara u. Kerbel 2005). Grundsätzlich kann in das VEGFVEGFR-System auf jeder Stufe therapeutisch eingegriffen werden, d. h., es kann die Produktion von VEGF inhibiert werden, es kann VEGF funktionsneutralisiert werden und es kann die Akti-

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. Abb. 14.8. Möglichkeiten der therapeutischen Manipulation des VEGF-VEGFR-Systems. Es besteht auf verschiedenen Ebenen die Möglichkeit, therapeutisch in das VEGF-VEGFR-System einzugreifen. Zum einen kann die Produktion des Wachstumsfaktors VEGF in VEGF produzierenden Zellen durch Verwendung von VEGF-siRNA (21–28 Nukleotide lange RNA, die die Expression von spezifischen Zielgenen verringern) oder -Ribozymen (katalytisch aktive RNA-Moleküle) verhindert werden. Zum anderen kann bereits sezerniertes VEGF mit löslichem VEGF-Rezeptor (VEGF-Trap) oder mit neutralisierenden Antikörpern abgefangen werden, um somit die Interaktion von VEGF mit seinem Rezeptor zu verhindern. Schließlich kann die Funktion des Rezeptors auf der Endothelzelle selbst inhibiert werden, z. B. durch niedermolekulare Tyrosinkinaseinhibitoren oder durch VEGFR-Ribozyme

vierung der VEGF-Rezeptoren blockiert werden (. Abb. 14.8). Tatsächlich wurde im Jahre 1993 zum ersten Mal ein monoklonaler VEGF bindender Antikörper beschrieben, der das Wachstum verschiedener experimenteller Tumoren inhibiert (Gerber u. Ferrara 2005). Ähnliche Effekte wurden für Antikörper gegen den VEGF-Rezeptor VEGFR-2 (Prewett et al. 1999), für niedermolekulare Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren (Wood et al. 2000) und für lösliche VEGF-Rezeptoren (Gerber et al. 2000; Holash et al. 2002) beschrieben. Alternativ zur Blockade von Stimulatoren der Angiogenese ist es auch möglich, Angiogenese durch den Einsatz endogener Angiogeneseinhibitoren (. Tab. 14.2) zu blockieren. Endogene Inhibitoren der Angiogenese wurden in vielfältiger Weise in experimentellen Tumormodellen erfolgreich zur Blockade von Angiogenese und Tumorprogression eingesetzt (O’Reilly et al. 1997; Maeshima et al. 2001). Die klinische Translation hat bisher allerdings überwiegend ernüchternde Ergebnisse erbracht. Dies kann eine Reihe von Ursachen haben. Unter anderem ist es sehr gut möglich, dass die langlebigen und systemisch wirkenden endogenen Inhibitoren der Angiogenese eher für den präventiven Einsatz und zur Therapie sehr frühen Tumorwachstums geeignet sind, als dass sie eine gute therapeutische Wirkung in den bisher fast ausschließlich an fortgeschrittenen Tumoren durchgeführten klinischen Antiangiogenesestudien haben könnten. Nebenwirkungen einer antiangiogenen Tumortherapie Antiangiogenese sollte eine nebenwirkungsfreie Tumortherapie sein. Diese Hoffnung hat sich bisher weitgehend bestätigt, was in gewisser Weise eine Überraschung ist, da sich abzeichnet, dass Regulatoren der vaskulären Morphogenese auch kritische vaskulär homöostatische Funktionen wahrnehmen. So werden VEGFRezeptoren in nennenswertem Maße von zahlreichen ruhenden Endothelien exprimiert und durch VEGF auf niedrigem Niveau konstitutiv phosphoryliert. Auch vermittelt konstitutive VEGFSignaltransduktion die Fenestrierung von diskontinuierlichen Endothelien, wie sie in allen endokrinen Drüsen und der Niere vorkommen (Esser et al. 1998). Deutlich nachweisbare phoshorylierte VEGF-Rezeptoren lassen sich auch auf den Kapillarendothelzellen der Lunge nachweisen. Zwar konnten in experimentellen Modellen schädigende Effekte lang anhaltender Anti-VEGFTherapien auf Endothelzellen der Lunge und endokriner Drüsen (insbesondere Schilddrüse) nachgewiesen werden (Kasahara et al. 2000). Trotzdem scheinen im klinischen Alltag auch lang anhaltende systemische Anti-VEGF-Therapien gut und weitgehend nebenwirkungsfrei toleriert zu werden. Lediglich eine geringe, medikamentös gut handhabbare Erhöhung des Blutdrucks wird bei längeren Anti-VEGF-Therapien beobachtet. Allerdings wurden lang anhaltende antiangiogene Therapien bisher fast ausschließlich an fortgeschrittenen Tumorpatienten durchgeführt. Eine fortgeschrittene Tumorerkrankung ist jedoch immer auch eine systemische Erkrankung, weshalb nicht auszuschließen ist, dass Nebenwirkungen einer antiangiogenen Therapie nicht vordergründig diagnostiziert werden. Resistenzbildung bei antiangiogenen Therapien und genetische Stabilität des Tumorgefäßbettes Antiangiogenese greift einen physiologischen Mechanismus an. Daher sollte eine antiangiogene Therapie weitgehend frei von der Bildung von Resistenzmechanismen sein. Diese Feststellung ist auch richtig, so weit sie sich auf das Effektorprogramm des angiogenen Gefäßkompartments bezieht. Allerdings trifft es nicht auf

305 14.5 · Therapeutische Manipulation tumorangiogener Prozesse

das Repertoire der von Tumorzellen produzierten Induktoren der Angiogenese zu. Vielmehr ist sehr gut vorstellbar, dass es in VEGF-abhängigen Tumoren im Verlauf einer Anti-VEGF-Therapie durch Selektionsdruck zu einer phänotypischen Drift hin zu einem Tumor kommt, der primär einen anderen angiogenen Faktor (z. B. bFGF) produziert und damit ein anderes Effektorprogramm in Endothelzellen aktiviert. In experimentellen Modellen gibt es in der Tat sehr gute Hinweise, dass derartige phänotypische Drift unter dem Einfluss einer antiangiogenen Therapie zur Resistenzbildung führen kann. Ob diese Phänomene auch bei klinisch manifesten Tumoren von Bedeutung sind, ist gegenwärtig noch nicht geklärt. Es könnte auch zu Resistenzbildung vonseiten des tumorassoziierten Gefäßbettes kommen, wenn das Tumorgefäßbett nicht so genetisch stabil ist, wie bisher angenommen wurde. Tatsächlich wurden in einigen viel beachteten Arbeiten zytogenetische Aberrationen in tumorassoziierten Endothelzellen beobachtet (Hida et al. 2004; Streubel et al. 2004). Die quantitative Bedeutung dieses Phänomens ist noch nicht klar. Trotzdem ist es konzeptionell eine sehr interessante Beobachtung, da es impliziert, dass das tumorassoziierte Stroma nur durch die Nähe zu genetisch veränderten Tumorzellen selbst gefährdet ist, neoplastisch zu transformieren. Metronome Chemotherapien Chemotherapeutische Ansätze folgen zumeist dem Konzept der maximalen tolerierten Dosis (MTD, »maximum tolerated dose«). Dieses »viel hilft viel« ist eine Konsequenz der Tatsache, dass überhaupt nur ein sehr geringer Anteil eines systemisch verabreichten Tumormedikaments am Wirkort ankommt (in vielen Fällen weniger als 1%). Die Gründe hierfür sind vielfältig. Unter anderem liegt es an der schlechten Perfusion des Tumorinterstitiums, in dem Tumormedikamente gegen einen deutlich erhöhten interstitiellen Druck diffundieren müssen. Im Gegensatz zur interstitiellen Lokalisation von Tumorzellen haben tumorassoziierte Endothelzellen direkten Anschluss an das Gefäßbett. Daher sollte es möglich sein, sich teilende, angiogene Endothelzellen mit deutlich geringeren Dosen von chemotherapeutischen Medikamenten antiangiogen zu behandeln. Damit ist es möglich, statt der zyklischen Verabreichung hoher Konzentrationen von chemotherapeutischen Medikamenten, denen längere Erholungsphasen folgen, niedrige Chemotherapiekonzentrationen als Dauermedikation zu verabreichen. In experimentellen »Proof-of-Principle«-Studien wurde eine solche »metronome« Therapie erfolgreich eingesetzt, um eine Chemotherapie in eine ausschließlich antiangiogene Therapie umzuleiten (Munoz et al. 2006; Kieran et al. 2005; Kerbel u. Kamen 2004; Klement et al. 2000). Die klinische Implementation von metronomen antiangiogenen Therapien ist noch in den Anfängen. Vaskuläre Mimikry Vaskuläre Mimikry beschreibt die Beobachtung, dass es in Tumoren gefäßartige Kanäle mit antithrombogener Oberfläche geben kann, die von modifizierten Tumorzellen selbst gebildet werden (Maniotis et al. 1999). Offensichtlich besitzen manche Tumorzellen selbst ein erhebliches Transdifferenzierungspotenzial, so dass sie quasi-endotheliale Eigenschaften erwerben können. Dieser »vaskuläre Mimikry« genannte Vorgang wurde vor allen Dingen beim uvealen Melanom beobachtet (Maniotis et al. 1999). Die Beobachtung von Prozessen der tumorzellvermittelten vaskulären Mimikry hat für erhebliche Beunruhigung in der Angiogeneseforschung gesorgt, da dieser Mechanismus der intratumoralen

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Gefäßbildung einer klassischen antiangiogenen Therapie nicht zugänglich ist. Umfangreiche immunhistologische Markeranalysen haben zwischenzeitlich jedoch recht gute Hinweise darauf geliefert, dass der Prozess der vaskulären Mimikry bei humanen Tumoren quantitativ eine eher untergeordnete Bedeutung hat. 14.5.2 Pharmakologische Angiogeneseinhibitoren

Mit der klinischen Zulassung des ersten Angiogeneseinhibitors Bevacizumab (Avastin) 2004 in den USA und 2005 in Europa hat die translationelle Angiogeneseforschung Eingang in den klinischen Alltag gefunden. Im Jahre 2006 hat der erste niedermolekulare Angiogeneseinhibitor klinische Zulassung erhalten. Damit wird sich in den nächsten Jahren auch zeigen, ob hochmolekulare biologische Angiogeneseinhibitoren oder niedermolekulare chemische Blocker klinisch erfolgreicher sind. Eine Übersicht über die gegenwärtig etwa 20 spezifischen und pleiotropen, in klinischen Studien erprobten Angiogeneseinhibitoren findet sich auf der Webseite der National Institutes of Health unter http://www. nci.nih.gov/clinicaltrials/developments/anti-angio-table. Niedermolekulare Angiogeneseinhibitoren Praktisch alle großen Pharmaunternehmen haben in den vergangenen 10 Jahren intensive Screeningprogramme zur Identifizierung von niedermolekularen Kinaseinhibitoren entwickelt (Smith et al. 2004; Kerbel u. Folkman 2002). Das Ziel dieser Arbeiten ist die Identifizierung von Substanzen, die gezielt ein bestimmtes Spektrum von Kinasen blockieren, die tumorprogressionsrelevante Funktionen steuern. Solche Multi-Target-Kinaseinhibitoren werden in immer stärkerem Maße das therapeutische Portfolio personalisierter Tumortherapien beeinflussen. Die Entwicklung von Multi-Target-Kinaseinhibitoren ist an zwei zentrale konzeptionelle Bedingungen geknüpft: Zum einen muss es gelingen, die richtige Kombination von Zielkinasen zu definieren, die therapeutisch angegriffen werden soll. Dabei geht es vor allen Dingen um die beste Nutzung des therapeutischen Fensters hinsichtlich der richtigen Kombination von biologischen Targets (z. B. Zellproliferation und Angiogenese). Die zweite Herausforderung ergibt sich aus der Tatsache, dass das humane Kinom nur zu etwa einem Drittel bekannt ist. Aus dem abgeschlossenen humanen Genomprojekt ist bekannt, dass das menschliche Kinom etwa 500 Kinasen enthält. Screeningprogramme enthalten immer nur ein bestimmtes Spektrum an Kinasen. Lediglich für etwa 100 humane Kinasen sind bisher Hochdurchsatz-Screeningprogramme entwickelt. Da alle Kinaseinhibitoren weitgehend auf dem gleichen Wirkprinzip beruhen (Blockierung der ATP-Bindungsstelle), kann mit Sicherheit davon ausgegangen werden, dass selbst ein breit validierter Kinaseinhibitor noch weitere bisher unbekannte Targets hat. Daher sind therapeutisches Potenzial und Nebenwirkungsprofil in präklinischen Tierexperimenten nur bis zu einem gewissen Maße abzuschätzen. Therapeutisch folgen Angiogenese inhibierende Kinaseinhibitoren klassischen chemotherapeutischen Herangehensweisen, d. h. die Substanzen werden oral verabreicht, haben zumeist eine kurze Halbwertszeit von Stunden bis wenigen Tagen und werden nach MTD (»maximum tolerated dose«) dosiert. Als erste niedermolekulare Angiogeneseinhibitoren haben 2006 Sumatinib [Sutent (SU11248)] zur Therapie von metastasierenden Nierenzellkarzinomen und gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) und Sorafenib [Nexavar (BAY43-9006)]

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Kapitel 14 · Angiogenese

zur Behandlung von Nierenzellkarzinomen Zulassung erhalten. Sutent ist ein kombinierter VEGFR-, PDGFR-, KIT-, RET- und FLT3-Rezeptorblocker und greift damit in den Prozess der Angiogenese auf der Ebene der Gefäßsprossung (VEGFR) und der Gefäßausreifung (PDGFR) ein (Bergers et al. 2003). Es verdient Erwähnung, dass die präklinischen Arbeiten, die Anfang der 90er Jahre zur Entwicklung von Sutent geführt haben, unmittelbar auf die beiden Max-Planck-Wissenschaftler Werner Risau und Axel Ullrich zurückgehen. Nexavar blockiert die Rezeptoren RAF-Kinase, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-β, KIT und FLT-3 und wirkt damit als kombiniertes antiangiogenes (VEGFR, PDGFR) und chemotherapeutisches Medikament [RAFKinase (Zellproliferation)]. Zu den gegenwärtig in fortgeschrittenen klinischen Studien untersuchten niedermolekularen Angiogeneseinhibitoren gehören PTK787/ZK222584 (primär Anti-VEGFR; Wood et al. 2000) und ZD6474 (ebenfalls primär Anti-VEGFR).

14

Biologische Angiogeneseinhibitoren Als biologische Angiogeneseinhibitoren wurden neutralisierende Antikörper (Gerber u. Ferrara 2005; Willett et al. 2004) und lösliche Rezeptoren (Gerber et al. 2000; Holash et al. 2002) entwickelt. Außerdem werden die endogenen Inhibitoren der Angiogenese in klinischen Studien auf ihre Wirksamkeit getestet, Tumorangiogenese und damit Tumorwachstum zu inhibieren (Nyberg et al. 2005). Als erster Angiogeneseinhibitor überhaupt hat 2004 der neutralisierende VEGF-Antikörper Bevacizumab (Avastin) die klinische Zulassung zur Behandlung von fortgeschrittenen kolorektalen Tumoren erhalten (Ferrara et al. 2004). Diese Zulassung bezieht sich auf die Kombinationstherapie mit Chemotherapeutika, die 5-FU einschließen. Seit der Zulassung von Avastin für kolorektale Tumoren wurden erfolgreiche Avastin-Phase-III-Studien für Mammakarzinome, Nierenzellkarzinome und Lungenkarzinome abgeschlossen (Miller et al. 2005b). Grundlage der ersten Zulassung war eine klinische Phase-IIIStudie unter Einschluss von 800 Patienten (Hurwitz et al. 2004). Dabei zeigte sich, dass mit Avastin behandelte Patienten im Vergleich zur Placebogruppe eine um 25% verlängerte mittlere Überlebenszeit aufwiesen (20,3 vs. 15,6 Monate). Eine Erhöhung der mittleren Überlebensdauer von 5 Monaten mag auf den ersten Blick als ein moderater Erfolg gewertet werden. Allerdings muss berücksichtigt werden, dass die Ansprechrate von Avastin bei weniger als 50% liegt, d. h., von Avastin profitierende Patienten haben eine deutlich höhere mittlere Überlebensdauer. Dieses Dilemma unterstreicht, wie weiter oben bereits detailliert ausgeführt wurde, dass effektive Antiangiogenese dringend die Entwicklung einer zuverlässigen Angiodiagnostik erfordert, um gezielt die Patienten zu identifizieren, die am meisten von einer antiangiogenen Intervention profitieren werden. Der Vorteil von neutralisierenden Anti-VEGF-Antikörpern gegenüber niedermolekularen Kinaseinhibitoren ist das exakt definierte Zielmolekülspektrum, da der Anti-VEGF-Antikörper wirklich nur VEGF inhibiert, während Kinaseinhibitoren immer ein breiteres Zielmolekülspektrum haben, was auch unbekannte, bisher nicht charakterisierte Kinasen einschließt. Allerdings kann das enge Zielmolekülspektrum von Antikörpern auch ein Nachteil sein, da nicht alle Mitglieder der VEGF inhibiert werden. Dieses Problem umgehen lösliche Rezeptoren. Bei der VEGFTrap handelt es sich um einen chimären Rezeptor, der aus der extrazellulären Domäne von VEGFR-1 und VEGFR-2 besteht (Holash et al. 2002). Die VEGF-Trap hat eine um ein Vielfaches

höhere Affinität zu VEGF als die natürlichen Rezeptoren und bindet neben VEGF alle VEGF-Familienmitglieder, die an die VEGF-Rezeptoren binden, u. a. auch PlGF. Antikörpern und löslichen Rezeptoren ist gemein, dass es sich im Gegensatz zu niedermolekularen chemischen Kinaseinhibitoren um hochmolekulare biologische Moleküle handelt. Sie werden daher intravenös eingesetzt und haben in der Regel eine lange Halbwertszeit. Avastin beispielsweise hat eine biologische Halbwertszeit von 17 Tagen. Immunologische Reaktionen sind beim Einsatz von Antikörpern heute weitgehend kein Problem mehr, da die eingesetzten Moleküle zu deutlich mehr als 90% humanisiert sind. 14.5.3 Kombinationstherapien

Die ersten klinischen Versuche zeigten, dass Antiangiogenese als Monotherapie keine befriedigenden therapeutischen Effekte erzielt. Daher wurden in den vergangenen Jahren verstärkt Kombinationstherapien entwickelt (Gasparini et al. 2005). Konzeptionell ist es nicht einfach, Antiangiogenese rational mit anderen Therapieschemata zu kombinieren. Antiangiogenese sollte grundsätzlich eine Therapieform sein, die darauf gerichtet ist, eine schlechtere Perfusion des Tumors zu erreichen. Eine schlechtere Perfusion sollte jedoch eine noch schlechtere Zugänglichkeit von Chemotherapeutika an ihrem Wirkort zur Folge haben. Tatsächlich hat sich jedoch gezeigt, dass Antiangiogenese und Chemotherapie sich sehr gut synergistisch kombinieren lassen. Die Gründe hierfür sind nicht wirklich bekannt. Verschiedene Modelle werden gegenwärtig diskutiert und experimentell untersucht. Zum einen wurde bereits darauf hingewiesen, dass Chemotherapie immer auch Antiangiogenese ist. Die Kombination von Chemotherapie und Antiangiogenese könnte daher synergistisch wirken, indem das gleiche Ziel angegriffen wird. Eine zweite, aktuell favorisierte Hypothese ist das Konzept der »Normalisierung« des Tumorgefäßbettes nach antiangiogener Intervention (Jain 2005). Antiangiogenese greift primär das chaotische intratumorale Kapillarnetzwerk an und treibt unreife Mikrogefäße in die Regression. Dadurch verbleiben weniger und größere Gefäße im Tumor, was als Nettoergebnis eine »normalere« Perfusion des Tumors zur Folge hat. Dadurch könnten Chemotherapeutika unter Umständen besser den Tumor penetrieren. Ob diese Überlegungen schlüssig sind, wird sich zeigen, denn sie könnten schlussendlich bedeuten, dass Antiangiogenese im Nettoergebnis eine Properfusionstherapie ist, wofür es keine experimentellen Evidenzen gibt. Konzeptionell schwierig ist auch die Kombination von Antiangiogenese und Radiotherapie. Eine antiangiogenesevermittelte Minderperfusion wird im Ergebnis zu stärkerer intratumoraler Hypoxie führen. Hypoxie führt zu verstärkter Radioresistenz, wodurch die Wirkung einer radiotherapeutischen Intervention vermindert wird. Kombinationen von Antiangiogenese und Radiotherapie sind zwar noch nicht befriedigend klinisch validiert. In experimentellen Modellen werden jedoch sehr gute synergistische Effekte beobachtet (Zips et al. 2005). 14.5.4 Entwicklungen auf dem Gebiet der translatio-

nellen Angiogeneseforschung Mit dem Einzug von antiangiogenen Tumortherapien in die klinische Praxis stellt sich die Frage, welche Entwicklungen zukünf-

307 14.5 · Therapeutische Manipulation tumorangiogener Prozesse

tig die translationelle Angiogeneseforschung prägen werden. Einige der wichtigsten Entwicklungen der translationellen Angiogeneseforschung sind in den folgenden Bereichen zu erwarten: 1. Eine größere Anzahl von Substanzen befindet sich in fortgeschrittenen Stadien der klinischen Prüfung. Weitere Medikamente werden daher in den nächsten Jahren die klinische Zulassung erhalten. 2. Anti-VEGF-Therapien sind heute der Goldstandard der antiangiogenen Therapie. Es ist wenig wahrscheinlich, dass bessere Targets als VEGF validiert werden. Daher wird es vor allen Dingen darum gehen, solche Targets zu validieren, die sich gut mit Anti-VEGF-Therapien kombinieren lassen. Dies dürfte nach dem heutigen Wissensstand vor allen Dingen vom Angiopoietin-Tie- und vom PDGF-PDGFR-System zu erwarten sein. Interessante Entwicklungen dürften sich auch auf dem Gebiet des vaskulären Targetings abzeichnen. 3. Die biologischen Grundlagen des synergistischen Effekts von Kombinationstherapien müssen besser verstanden werden

14

und das Konzept der Normalisierung muss hinsichtlich seiner therapeutischen Konsequenzen mechanistisch analysiert werden. 4. Es wird verbesserte Techniken der Angiodiagnostik geben müssen. Nichtinvasive Imagingtechniken werden dabei im Vordergrund stehen in Kombination mit besser validierten Biomarkern. 5. Lymphangiogenese- und Metastasierungsforschung sind beides noch junge Disziplinen. Es ist daher realistisch anzunehmen, dass diese beiden Forschungsgebiete zur Identifizierung von validierten Targets zur therapeutischen Beeinflussung von Tumorprogression und Metastasierung führen werden. Literatur Die Literatur finden Sie unter http://www.springer.de/978-3-540-79724-1

15 Zellinvasion und Metastasierung M. Zöller

15.1

Definition des malignen Phänotyps und Prozess der Metastasierung – 309

15.2

Metastasierung als physiologisches Programm

15.3

Effektor- und Suppressormoleküle der Metastasierung

15.4

Nachweis der metastatischen Kapazität eines Tumors Literatur – 324

– 309 – 313 – 322

309 15.2 · Metastasierung als physiologisches Programm

15.1

Definition des malignen Phänotyps und Prozess der Metastasierung

Benigne Tumoren sind charakterisiert durch den Verlust an Wachstumskontrolle, an Kontaktabhängigkeit und Kontaktinhibition sowie einem reduzierten Bedarf an Wachstumsfaktoren. Maligne, also metastasierende Tumoren sind definiert durch die Fähigkeit zur Invasion des umgebenden Gewebes, des Gefäßsystems und vom Primärtumor entfernt lokalisierter Organe. Die Bildung eines Tumorgewebsverbandes in einem vom Primärtumor entfernten Organ wird als Metastase bezeichnet. Da der heutige Stand der Technik die Entfernung nahezu jedes soliden, d. h. im Gewebsverband wachsenden Primärtumors (Karzinome, Sarkome, Lymphome) erlaubt, ist es der Prozess der Metastasierung und die Repetitivität dieses Vorgangs, der häufig den Grenzstein kurativer Therapie darstellt (Liotta u. Kohn 2001). Untersuchungen zur Mechanistik, die einer Tumorzelle Invasivität verleihen, sind daher eine notwendige Voraussetzung für die Erarbeitung neuer, systemisch wirksamer therapeutischer Konzepte. Der Prozess der Metastasierung, auch als Metastasierungskaskade bekannt, ist vielstufig und setzt sich aus folgenden konsekutiv ablaufenden Prozessen zusammen (Fidler 2003). 4 Lösung der individuellen Tumorzelle aus dem Gewebsverband des Primärtumors, 4 Durchbrechung der Basalmembran, 4 Eindringen in das Gefäßbett, 4 Adaptation an den Strömungsdruck innerhalb der Blutbahn, 4 Anheftung an das Gefäßendothel, 4 Extravasation, Einnistung und Wachstum in einem fremden Organsystem.

15.2

Metastasierung als physiologisches Programm

15.2.1 Tumorstammzellen und Metastasierung

Metastasierung könnte theoretisch das Ergebnis von Mutationen und nachfolgenden Selektionen darstellen, sodass jede Metastase individual-spezifische Eigenschaften aufweist. Dies entspricht nicht der klinischen Beobachtung. Es ist seit über 100 Jahren bekannt, dass in Abhängigkeit vom Ort des Primärtumors Metastasen bevorzugt in einer begrenzten Zahl von Organen gefunden werden und dies kann in vielen Fällen nicht ausschließlich mechanistisch erklärt werden in dem Sinne, dass eine Tumorzelle, die Zugang zum Gefäßsystem erlangt hat, vorzugsweise im Bereich der ersten Kapillarpassage hängen bleibt. Hinzukommt, dass metastasierende Tumorzellen Proteinexpressionsprofile aufweisen, die sich häufig auf Metastasen unterschiedlicher Primärtumoren wiederfinden. Diese Proteinexpressionsprofile umfassen vornehmlich Adhäsionsmoleküle, extrazelluläre matrixdegradierende Enzyme und eine ganze Reihe von Botenstoffen, wie Wachstumsfaktoren, angiogene Faktoren und Chemokine. Alle diese Komponenten einer metastasierenden Tumorzelle weisen im Vergleich zum gesunden Organismus keine Mutationen auf und jede einzelne dieser Komponenten wird für den vielstufigen Prozess der Metastasierung benötigt. Sell und Pierce haben 1994 die Hypothese aufgestellt, dass ein Block in der Differenzierung von Stammzellen den Ausgangspunkt maligner Tumoren darstellt. Dies wird untermauert durch die Beobachtung, dass Stammzellen und metastasierende Tumorzellen in vielerlei Hin-

15

sicht austauschbar sind. Eine normale Stammzelle kann experimentell in eine embryonale Karzinomzelle umgewandelt werden (Damjanov u. Solter 1974) und eine Teratokarzinomzelle, die in die innere Masse einer Mausblastozyste injiziert wird, trägt zur Entwicklung des normalen Phänotyps einer Maus bei. Klinisch fanden sich erste Hinweise auf den Ursprung maligner Zellen von Stammzellen bei hämatopoetischen Malignomen wie chronischmyeloiden Leukämiezellen, die Marker verschiedener Keimblätter exprimieren (Fialkow et al. 1981). Alle Stammzellen haben ihren Ursprung in der embryonalen Stammzelle (ES-Zelle) der inneren Masse der Blastozyste (AlMehdi et al. 2000). ES-Zellen sind die ontogenetisch früheste pluripotente Stammzelle des Embryos. Stammzellen sind charakterisiert durch Immortalität, die Fähigkeit zur Selbsterneuerung, Differenzierung der Tochterzellen und migratorisches Potenzial (Tu u. Lin 2002). Diese Charakteristika finden sich auch bei metastasierenden Tumoren, wobei in jüngster Zeit gezeigt werden konnte, dass speziell das Homing von Stammzellen und metastasierenden Tumorzellen durch einen entsprechenden Satz an Chemokinen und Chemokinrezeptoren reguliert wird (Muller et al. 2001). Die Transformation der Stammzellen in hoch spezialisierte epitheliale Zellen und mesenchymale Zellen erfolgt über die Transkription selektiver Gene, die durch das Environment eingeleitet wird (Prindull u. Zipori 2004). Individuelle Stammzellen besitzen die Eigenschaft der reversiblen Dedifferenzierung und Transformation in Zellen verschiedener Keimblätter. Ein Beispiel dieser Plastizität ist die epithelial-mesenchymale Transformation und ihre Reversion (EMT/MET; Blau et al. 2001), die das fundamentale Prinzip der Reorientierung von Transkriptionsprogrammen darstellt (Perez-Pomares u. Munoz-Chapuli 2002) und auch bei adulten Stammzellen (AS-Zellen) beobachtet wird (Quesenberry et al. 2002). AS-Zellen (Fernandes et al. 2004) liegen in verschiedenen Geweben im Ruhezustand vor und bilden ein potenzielles Repertoir an Gewebestammzellen (Blau et al. 2001), die unter physiologischen Bedingungen für Geweberepair essenziell sind (Mezey et al. 2000). Die Theorie des Ursprungs maligner Tumoren von Stammzellen steht nicht im Widerspruch zu einem Beitrag genetischer Stabilität und epigenetischer Faktoren in der Tumorevolution (Pathak 1990), sie geht nur davon aus, dass Stammzellen die Zielzelle der genetischen bzw. epigenetischen Veränderungen darstellen. Die Stammzelltheorie ist auch in Einklang mit der Mutationshypothese von Knudson und Volgestein (Vogelstein et al. 1988), sofern Mutationen, die zu klonaler Expansion führen, in einer Stammzelle ablaufen. Die Stammzelltheorie der Malignomentstehung deckt sich auch mit klinischen Befunden: Tumorzellen (Ovarialkarzinome, Testistumoren, maligne Melanome, kleinzellige Lungenkarzinome u. a.) exprimieren karzinoembryonale Antigene wie AFP (α-Foetoprotein), βHCG (β-human chorionic gonadotropin), aber auch Stammzellantigene wie C-KIT, CD34 (Tu u. Lin 2002). 15.2.2 Reversible epithelial-mesenchymale

Transformation (EMT/MET) Stammzellen durchlaufen Programme, wobei aus primär epithelialen mesenchymale Zellen hervorgehen. Dieser Prozess stellt auch bei der Tumorprogression einen zentralen Mechanismus dar, an dem sowohl Tumor- als auch Stromazellen beteiligt sind (Thiery 2003). Embryonale und metastatische EMT decken sich weitgehend: Beide Prozesse nutzen entsprechende Signaltrans-

310

15

Kapitel 15 · Zellinvasion und Metastasierung

duktionskaskaden und werden über entsprechende Mediatoren initiiert. M(metastatische)-EMT schließt profunde Veränderungen der Gentranskription ein (Jechlinger et al. 2002) und nutzt dabei reguläre Wachstumsfaktoren (Oft et al. 2002). Hauptmediatoren sind TGFβ und autokrine Wachstumsfaktoren wie EGF, HGF/SF, bFGF oder PDGF. Wenngleich die molekularen Voraussetzungen für die EMT be i der Tumorprogression noch nicht voll geklärt sind, zeichnen sich einige wesentliche Signaltransduktionwege ab. Hauptkomponenten sind Rezeptortyrosinkinasen (RTK)/ RAS und Wnt-, Notch- Hedgehog- und NF-κB-abhängige Signaltransduktionswege (Huber et al. 2005). Angestoßen wird der Prozess über die Interaktion von TGFβ mit mutierten Mitgliedern der RAS/HER-Familie (Schramek et al. 2003) und nukleärem SMAD2 (Janda et al. 2002). SNAIL, eines der Masterregulatorgene bei der Gastrulation des Zebrafisches (Yamashita et al. 2004), ist auch ein zentraler Regulator für M-EMT (Cano et al. 2000). Bei der M-EMT wird SNAIL über STAT3-abhängige Expression von LIV1 (Mamma-Ca-assoziiertes Zinktransporterprotein) aktiviert (Yamashita et al. 2004), wobei bekannt ist, dass Expression von STAT3 und LIV1 die metastatische Absiedlung einer Reihe von Tumoren unterstützen (Blanco et al. 2002). TGFβ1 kann MET auch durch Kollaboration mit dem Tumorstroma, z. B. mit Makrophagen stimulierendem Protein (RON), TNFα (via p38MAPK) und β-Catenin (Prindull 2005) unterstützen. Die Metastasierung unterstützenden Eigenschaften des ursprünglich als Tumorsuppressorgen beschriebenen TGFβ gehen in der Regel mit einem Verlust des TGFβ-Rezeptors-II einher (Oft et al. 1996). Einen weiteren wesentlichen Beitrag zur epithelial-mesenchymalen Transformation leistet die Regulation der Expression von E-Cadherin. E-Cadherin kann über verschiedene Mechanismen funktionell inaktiviert werden (Nelson u. Nusse 2004): posttranskriptionelle Kontrolle, somatische Mutation, Unterdrückung der Genexpression durch Promotorhypermethylierung, Histondeazetylierung und transkriptionelle Unterdrückung über spezielle E-Boxen des proximalen E-Cadherinpromotors (Nieto 2002). Wesentlich sind hierfür SNAIL, SLUG, SIP-1 und dEF-1/ZEB1 (Nieto 2002). Auch der Transkriptionsfaktor TWIST, der für die Mesodermentwicklung während der Gastrulation essenziell ist, reprimiert die E-Cadherin-Expression und fördert damit EMTInduktion. Ein experimenteller Knock-down von TWIST führt zum Verlust der Metastasenbildung (Yang et al. 2004). Da sowohl SNAIL als auch TWIST keinen Einfluss auf das Wachstum von Primärtumoren nehmen, sind diese EMT-Regulatoren bona fide Metastasengene (Huber 2004). Auch EGF (»epidermal growth factor«) und HGF/SF (»hepatocyte growth factor/scatter factor«) tragen zum Verlust E-Cadherin-mediierter Zell-Zell-Adhäsion bei (Lu et al. 2003). EGF induziert den SRC-Kinase-Pathway mit Remodellierung des Zytoskeletts und unterbricht E-CadherinKontakte durch katalytische Aktivität (Owens et al. 2000). Es trägt auch zu reduzierter Expression von Caveolin-1 bei und verstärkt so Endozytose von Cadherin (Lu et al. 2003). Neben EGF sind weitere Faktoren wie H-RAS, SRC, RHOC, WNT an EMT-assoziierten Veränderungen des Zytoskeletts beteiligt (Clark et al. 2000). Eine weitere wesentliche Komponente in der Regulation von ECadherin ist AKT, das in vielen humanen Karzinomen überexprimiert wird (Larue u. Bellacosa 2005). Durch Überexpression von AKT kann EMT induziert werden (Grille et al. 2003). AKT unterdrückt die Transkription von E-Cadherin. Die verbleibende geringe Menge an E-Cadherin wird in perinukleäre Organellen ein-

gelagert und degradiert. Letzteres ist auf eine AKT-induzierte Expression von RAB5, ersteres auf die Aktivierung von SNAIL zurückzuführen (Cano et al. 2000), wobei die Aktivierung (Phosphorylierung) von AKT wiederum über TGFβ und PI3K eingeleitet wird (Muraoka-Cook et al. 2005). Weitere Regulatoren der EMT sind ILK, WNT/β-Catenin, Notch, RAC1Β, ROS, NF-κB, GSK-3β, MTA3 (»metastasis-associated gene 3«) die mit Signaltransduktionskaskaden über RTK/RAS and TGFβ in engem Konnex stehen (Yamashita et al. 2004; Huber et al. 2004; Larue u. Bellacosa 2005; Kang u. Massague 2004). EMT geht nicht nur mit dem Verlust epithelialer Komponenten und damit der Zellpolarität einher (Ozdamar et al. 2005), sondern ist gleichzeitig mit der Aktivierung einer Reihe mesenchymaler Gene wie VIMENTIN, TENASCIN, MMP2, MMP-9 und MMP-3 verknüpft, die alle bei metastasierenden Tumorzellen beobachtet werden (Egeblad u. Werb 2002). EMT umfasst ein weites Spektrum an Veränderungen in der Plastizität epithelialer Zellen, wobei der Subtyp der kompletten EMT mit E-CadherinVerlust und VIMENTIN-Expression am engsten mit lokaler Invasion und Metastasierung korreliert (Grunert et al. 2003). Wann im Metastasierungsprozess findet EMT statt? Der EMT induzierende Transkriptionsfaktor TWIST agiert vornehmlich während der Emigration vom Primärtumor und der Intravasation (Yang et al. 2004). Daneben gibt es Hinweise, dass EMT auch zu späteren Zeitpunkten noch erforderlich ist, da EMT-spezifische Gene auch bei intravenöser Tumorzellapplikation für Metastasenbildung in der Lunge benötigt werden (Jechlinger et al. 2003). EMT stellt zweifelsohne ein zentrales Element der Malignität eines Tumors dar (Thiery 2003), das nicht über genetische Alterationen erklärt werden kann (Brabletz et al. 2001), wobei dem Tumorstroma wesentliche regulatorische Funktionen zukommen (Bissell u. Radisky 2001). Brabletz und Mitarbeiter haben die Theorie aufgestellt, dass der Prozess der epithelial-mesenchymalen Transformation eng an die Stammzellnatur der Tumorzellen gebunden ist und begründen dies u. a. mit der Reversibilität des Vorgangs (Brabletz et al. 2005). Die Reversion von EMT (Prindull 2005; Brabletz et al. 2005) wird als MET (mesenchymal-epitheliale Transformation) bezeichnet. Die Reversion erfordert eine Normalisierung des Chromatinmusters (Linares-Cruz et al. 1998), Inaktivierung der MAPK-Signaltransduktionskette (Schramek et al. 2003) und Reaktivierung der E-Cadherin-Catenin-Expression (Portella et al. 1998). Klinische Evidenzen unterstützen die Hypothese der Rücktransformation einer Metastase in einen epithelialen Tumor. Dies konnte für Kolonkarzinome, Mammakarzinome (Al-Hajj et al. 2003), Pankreaskarzinome (Nakajima et al. 2004), Magenkarzinome vom intestinalen Typ (Rosivatz et al. 2002) und Plattenepithelkarzinome (McAlhany et al. 2004) gezeigt werden und gilt prinzipiell für alle Karzinome, die von einer Tumorstammzelle ausgehen: 1. Intranukleäre Lokalisation von β-Catenin, das zur Repression von E-Cadherin notwendig ist, wird hauptsächlich in dedifferenzierten Tumorzellen an der Tumor-Wirt-Grenze beobachtet. Diese Zellen haben die EMT durchgemacht, die Expression von E-Cadherin eingestellt und proliferieren nicht aufgrund der erhöhten Expression des zellzyklusabhängigen Kinaseinhibitors INK4a (Jung et al. 2001). 2. Ein gradueller Verlust an nukleärem β-Catenin findet sich im Zentrum des Tumors mit gut differenzierten Zellen. Ein entsprechender Wechsel der β-Catenin-Lokalisation wird auch

311 15.2 · Metastasierung als physiologisches Programm

während der Progression vom Adenom zum Karzinom beobachtet (Brabletz et al. 2000). 3. Der EMT-Prozess ist reversibel, da die meisten Metastasen E-Cadherin exprimieren und entsprechend weniger nukleäres β-Catenin vorliegt. Auch innerhalb einer Metastase wird die gleiche lokale Verteilung von β-Catenin wie beim Primärtumor gefunden (Brabletz et al. 2001). WNT/β-Catenin-Zielgene können in zwei Gruppen eingeteilt werden: »stammzellunterstützende« Gene wie SURVIVIN und C-MYC und solche, die EMT unterstützen, wie SLUG (E-Cadherin Repressor), L1CAM (Axon-guidance-Adhäsionsmolekül) und LAMC2 (Laminin-γ2-Kette), das Epithelzellmigration unterstützt. Die ersteren Gene werden früh in der Karzinogenese exprimiert, die letzteren werden nur transient hochreguliert und zwar vornehmlich in dissoziierten Tumorzellen, die durch eine überwiegend nukleäre Lokalisation von β-Catenin gekennzeichnet sind, sodass man von stationären und migrierenden Stammzellen ausgehen könnte. Das bedeutet, dass der entscheidende Schritt von benignem zu malignen Wachstum durch das umgebende Milieu initiiert wird, in dem Sinne, dass das Tumorstroma Mediatoren bereitstellt, die die Transformation epithelialer Tumorzellen in mesenchymale Tumorzellen unterstützen. 15.2.3 Metastasierung und Regulatorgene genetischer

Programme Die gerichtete Veränderung einer Zelle, die mit einer transienten Aktivierung und Stilllegung von Genen verbunden ist, sodass die Tochterzelle über von der Parentalzelle unterschiedliche Eigenschaften verfügt, wird in der Zellbiologie als Programm definiert. Programme werden von Zellen multizellulärer Organismen nur während der Ontogenese und lebenslang bei der Differenzierung von Stammzellen genutzt. In Übereinstimmung mit der Stammzellnatur von Tumorzellen wurden entsprechende Prozesse bei metastasierenden Tumorzellen beschrieben. Die Expression von Genen in einem definierten Zelltyp wird durch in der Entwicklung festgelegte Chromatinmodifikationen determiniert, wobei man zwischen sog. »House-keeping«-Genen und »Luxus«-Genen unterscheidet. Letztere werden nur in bestimmten Zelltypen exprimiert (Weintraub 1972). Damit stellt sich die Frage, ob Luxusgene durch ihre inhärente Chromatinstruktur spezifisch zur Aktivierung markiert sind, oder ob zelltypspezifische Transkriptionsfaktoren die Expression von Luxusgenen induzieren können. Es gibt Hinweise, dass komplexe Programme der Zelldifferenzierung durch die Expression einiger weniger oder eines einzelnen Gens reguliert werden und dies wurde als Master-Switch definiert (Holtzer et al. 1975). Als Master-Regulatoren werden sowohl Gene bezeichnet, die die Entwicklung einer ganzen Organanlage mit unterschiedlichen Zelltypen initiieren als auch Gene, die die Differenzierung in einen definierten Zelltyp initiieren. Eines der klassischen Beispiele für den ersten Typ ist EY, das die Entwicklung des Drosophilaauges initiiert. Ein Beispiel für die zweite Kategorie ist der Transkriptionsfaktor MYOD (Lassar et al. 1986), der die Differenzierung in Skelettmuskelzellen induziert. EMT entspricht dem letztgenannten Prinzip und deshalb seien die heutigen Vorstellungen der zugrunde liegenden Mechanismen kurz an MYOD erläutert, da diese Untersuchungen aufzeigten, inwieweit gewebespezifische

15

Transkriptionsfaktoren und chromatinassoziierte Proteine Zelldifferenzierung regulieren und wie ein einzelner Transkriptionsfaktor die Durchführung eines gesamten Programms der Zelldifferenzierung mediieren kann. Die Studien haben aufgezeigt, dass MYOD Informationen von Ko-Regulatoren und von chromatinassoziierten Proteinen integriert, um promotorspezifische Bindung und transkriptionelle Aktivierung von Zielgenen für einen definierten Zeitraum zu regulieren (Tapscott 2005). Wichtig ist, dass nicht alle Gene simultan als Antwort auf die Aktivierung von MYOD aktiviert werden, vielmehr werden einige Gene sofort induziert, andere erst im Laufe von zwei Tagen, einige Gene werden transient exprimiert und die Expression weiterer Gene kann unterdrückt werden (Bergstrom et al. 2002). Dieses zeitlich regulierte Expressionsprofil könnte eine Abfolge an Ereignissen darstellen, die durch MYOD nur angestoßen werden. Dies ist nicht der Fall. MYOD ist direkt für die Regulation des gesamten Differenzierungsprogrammes verantwortlich, wobei ein sog. »Feed-forward«-Programm zum Tragen kommt. Dies bedeutet, dass Faktor A (MYOD) die Transkription von B, C, D etc. induziert, dass aber die Transkription von Faktor C zusätzlich Faktor B benötigt und die Transkription von Faktor D auf Faktor A (MYOD) und Faktor C angewiesen ist. Neben diesem Feed-forward-Mechanismus der Genexpression bedarf es eines instruktiven ChromatinEnvironments (de la Serna et al. 2005), wobei im Falle von MYOD die Promotorregion der Targetgene erst durch die Rekrutierung entsprechender Faktoren und Histonazetylierung freigelegt wird. Weitere für Metastasierung wichtige Masterregulatoren sind 1. PU.1, ein Transkriptionsfaktor der ETS-Familie, der für die Entwicklung von B-Zellen und myeloider Zellen essenziell erforderlich ist. Dem entspricht, dass bei akuter myeloider, myelomonozytärer und monozytärer Leukämie, sowie bei der Erythroleukämie Mutationen des PU.1-Gens beobachtet werden, wobei die Lokalisation der Mutationen mit dem Auftreten der entsprechenden Leukämie-Subtypen korreliert (Gangenahalli et al. 2005); 2. GSK3 (»glycogen synthase kinase 3«), eine zytoplasmatische Serin-Threonin-Kinase, die die Glykognesynthase reguliert. GSK3 gibt sowohl Differenzierung aktivierende als auch inhibierende Signale über die Einbettung in unterschiedliche Signaltransduktionskaskaden und über die Erkennung unterschiedlicher Substrate weiter, wobei Phosphorylierung und Abbau von β-Catenin, die über einen GSK3-Axin-Komplex eingeleitet werden, eine zentrale Rolle zufällt (Kim u. Kimmel 2000); 3. Ein weiteres Schlüsselelement ist der Transkriptionsfaktor TWIST, der die E-Cadherin Expression transkriptionell inhibiert (Kang u. Massague 2004). Yang et al (2004) haben beschrieben, dass TWIST auch auf Tumorzellintravasation und auf die Absiedlung von Metastasen Einfluss nimmt. Die ektopische Expression von TWIST geht mit dem Verlust von E-Cadherin und α- und γ-Catenin einher und ist von Scattering, gerichteter Migration und der Expression mesenchymaler Marker wie Fibronektin, Vimentin und N-Cadherin begleitet. Die Aktivierung von TWIST während der metastatischen Progression ist noch nicht bekannt. In Drosophila ist TWIST eine Targetstruktur für dorsal, einem NF-κB-ähnlichen Transkriptionsfaktor (Bernards u. Weinberg 2002). Es gibt Hinweise dass die Aktivierung von TWIST in der Tumorprogression ebenfalls eine Antwort auf einen hyperaktiven NF-κB-Pathway darstellen könnte (Huber et al. 2004).

312

Kapitel 15 · Zellinvasion und Metastasierung

15.2.4 Rolle des Epigenoms bei der Metastasierung

15

Das Epigenom, das sich aus Chromatin, assoziierten Proteinen und dem Muster der kovalenten Modifikationen der DNSMethylierung zusammensetzt, dirigiert das Expressionsprogramm der Gene. Tumoren sind sowohl durch den Verlust der Methylierung als auch einer Hypermethylierung bestimmter Gene, speziell von Tumorsuppressorgenen, charakterisiert. Man geht davon aus, dass Hypo- und Hypermethylierung unabhängige Prozesse darstellen, die unterschiedliche Programme und unterschiedliche Stadien der Tumorgenese targetieren, wobei Hypomethylierung speziell bei der Aktivierung von Genen, die für Metastasierung und Invasion verantwortlich sind, eine Rolle spielt (Szyf et al. 2004; Baylin 2005; Macaluso et al. 2003). Tumorgewebe zeichnet sich in der Regel durch hyomethylierte Bereiche aus (Ehrlich 2002), wobei Hypomethylierung sowohl zu chromosomaler Instabilität als auch zu gesteigerter Metastasierung beiträgt (Pakneshan et al. 2003). Letztere Annahme wird durch Hypomethylierung einer ganzen Reihe von metastasierungsassoziierten Genen unterstützt, z. B. uPA, S100A4, Heparanase, Proteine der MAGE-Familie (Rosty et al. 2002, Shteper et al. 2003). Da DNS-Methylierung reversibel ist (Baylin 2005) und DNSHypermethylierung und als deren Folge die Repression von Tumorsuppressorgenen lange Zeit im Vordergrund der Forschung standen, wurden entsprechende Demethylierungsagenzien wie 5’-Azazytidin und Histondeazetylaseinhibitoren therapeutisch eingesetzt. In Anbetracht der Hypomethylierung speziell metastasierungsassoziierter Gene müssen diese Therapieansätze neu evaluiert werden (Szyf et al. 2004). Generell sollte jedoch vermerkt werden, dass, wenngleich die Erprobung therapeutischer Ansätze auf der Basis epigenetischer Modifikationen sich noch weitgehend in der Etablierungsphase befindet, epigenetische Modifikationen des Genoms durch DNS-Methylierung und kovalente Modifikation der Histone den Schlüssel zur Aufrechterhaltung des Differenzierungsstatus von Zellen darstellen. Es kann daher davon ausgegangen werden, dass sich auf lange Sicht damit erheblich erweiterte Möglichkeiten therapeutischer Interferenz eröffnen (Armstrong et al. 2005). 15.2.5 Einfluss des Genoms auf die Metastasierung

Aussagen zur metastatischen Kapazität eines Tumors sind auch bei Kenntnis des Expressionsprofils metastasierungsassoziierter Moleküle häufig nicht mit der zu erwartenden Sicherheit möglich. Dies bedeutet, dass von weiteren Variablen ausgegangen werden muss. Der genetische Hintergrund stellt eine dieser Variablen dar, die die Effizienz der Metastasierung und das Genexpressionsprofil eines Tumors beeinflussen (Hunter 2004). Erste Hinweise auf die Bedeutung des genetischen Hintergrundes kamen von Transfektionsstudien, bei denen die Einführung eines Onkogens in immortalisierte Fibroblasten eines Mausstammes zu metastasierenden Tumoren führte, aber nicht in einem Mausstamm mit einem anderen genetischen Hintergrund (Tuck u. Wilson 1990). Kreuzung eines transgenen Mausstamm, der zu 100% metastasierende Mammatumoren entwickelte, mit Mäusen eines unterschiedlichen genetischen Hintergrunds bestätigten diese Befunde (Lifsted et al. 1998). Statistisch signifikante Assoziationen mit der Metastasierungstendenz konnten u. a. auf Chromosom 6 und 19 identifiziert werden (Hunter 2004). Die Gruppe konnte ihre Hypothese einer erblichen Disposition zur

Metastasierung (Threadgill 2005) bestätigen und mit SIPA 1 (»signal-induced proliferation-associated gene 1«) einen genetischen Polymorphismus bestätigen, der Einfluss auf die Metastasierung zeigt (Park et al. 2005). Hinzu kommt, dass erhebliche Unterschiede im Phänotyp der DNS des Primärtumors und der Metastasen beobachtet werden, wobei der Phänotyp der Metastasen bereits zu einem frühen Zeitpunkt in der Onkogenese auch in histologisch normalem Gewebe, das den Tumor umgibt, gefunden wird. Die Autoren postulieren, dass sich der metastatische Phänotyp unabhängig vom Phänotyp des Primärtumors früh in der Onkogenese entwickelt und prognostisch erfasst werden kann (Malins et al. 2004). Da nicht nur der Tumor, sondern auch das umgebende Gewebe maßgeblich zur Tumordissemination beiträgt, kann über den genetischen Hintergrund auch die Funktion normaler Gewebe, in diesem Falle des Tumorstromas, beeinflusst werden (Muller et al. 2001). Polymorphismen können auch indirekt durch Veränderungen der epigenetischen Kontrolle Einfluss nehmen. So wurde bei einigen Metastasasierungsuppressorgenen gezeigt, dass sie epigenetisch reprimiert werden, ohne dass Mutationen oder Deletionen beobachtet werden (Domann et al. 2000). 15.2.6 Metastasierung und Tumorstroma

Zum Ablauf eines Programms bedarf es der Interaktion der beteiligten Zellen mit dem umgebenden Gewebe. Mareel und Mitarbeiter (Mareel et al. 1993) haben die Minimaleinheit an Zellen und extrazellulärer Matrix, die erforderlich ist, um ein Programm zu durchlaufen, als Mikroökosystem bezeichnet. Ein solches System zeichnet sich dadurch aus, dass minimale Veränderungen jeder einzelnen Komponente dramatische Veränderungen des gesamten Systems nach sich ziehen können. Für den Prozess der Metastasierung bedeutet dies, dass einerseits die invasive Tumorzelle Wirtszellen und die Elemente der extrazellulären Matrix beeinflussen kann, andererseits die invasive Tumorzelle durch Wirtszellen und extrazelluläre Matrix beeinflusst wird. Eine Reihe klinischer Beobachtungen unterstützt nachhaltig die Annahme, dass Metastasierung innerhalb solcher Ökosysteme abläuft: Die Metastasierungsrate eines definierten Tumortyps hängt von der Lokalisation des Primärtumors ab (Plattenepithelkarzinome des Nasopharynx metastasieren in über 25%, solche der Stimmbänder in 3%); Metastasierung wird weit häufiger bei orthotoper als bei ektoper Implantation beobachtet (Killion et al. 1998–99). Einen weiteren Hinweis liefert die Organspezifität der Metastasierung. In einigen Fällen kann die beobachtete Präferenz mechanistisch erklärt werden, wie die Absiedlung von Kolonkarzinomzellen in der Leber. Dies gilt jedoch nicht für die Besiedlung des Gehirns durch maligne Melanome, die Etablierung von Hautmetastasen durch leukämische T-Zellen und die Absiedlung von multiplen Myelomen im Knochen (Alonso-Varona et al. 1996). Erstmals wurde dieser Tatbestand von Paget 1889 in seiner »Seedand-Soil-Theorie« beschrieben (Übersicht in Fidler 2003). Die Tumorzelle ist insbesondere bei zwei Schritten in der Metastasierungskaskade auf die Unterstützung durch das umgebende Gewebe angewiesen, beim Gefäßeintritt und bei der Tumorbildung in einem sekundären Organ (Wyckoff et al. 2000). Dem Stroma fallen hierbei spezielle Aufgaben bei der Änderungen der Zusammensetzung der extrazellulären Matrix, der Veränderungen der Zelladhäsion, der Unterstützung von Motilität über Veränderungen in der Aktivität von matrixdegradieren-

313 15.3 · Effektor- und Suppressormoleküle der Metastasierung

den Enzymen, der Freisetzung bioaktiver Fragmente der extrazellulären Matrix und von Wachstumsfaktoren zu (Schedin u. Elias 2004). Die Veränderungen des Stromas von Tumoren im Vergleich zu gesundem Gewebe und die Proliferation von Fibroblasten mit einer Anreicherung an Bindegewebe werden zusammenfassend als Desmoplasie bezeichnet (Micke u. Ostman 2004). Eine zentrale Rolle spielen hierbei aktivierte Fibroblasten, die auch als Myofibroblasten bezeichnet werden. Beide Komponenten, Tumorzelle und Stroma, unterstützen sich wechselseitig, wobei der Wirt aktiv an der Induktion, Selektion und Expansion der Tumorzellen beteiligt ist (Wernert 1997). Die Tumorzellen ihrerseits rekrutieren Gefäße und Stroma über die Sekretion von Wachstumsfaktoren und Zytokinen (Brown et al. 1999), wobei TGFβ eine zentrale Rolle bei der Rekrutierung aktivierter Fibroblasten zukommt (De Wever u. Mareel 2003), die für EMT essenziell sind (Micke u. Ostman 2004). Die extrazelluläre Matrix liefert eine mechanische Stütze bei der Migration der Tumorzellen und verhindert die Induktion von Apoptose (Egeblad u. Werb 2002). Über die Bereitstellung von matrixdegradierenden Enzymen, Metalloproteinasen, ADAM-Proteinasen, BMP-1 (»bone morphogenetic protein 1«) und Serinproteasen (uPA, Thrombin und Plasmin) (Werb 1997), die hauptsächlich vom Tumorstroma zur Verfügung gestellt werden (Coussens et al. 2000), schafft sie die Voraussetzung für die lokale Invasion der Tumorzelle, wobei der Invasion der Tumorzellen die Aktivierung des Stromas vorausgeht, die zur Zerstörung der Basalmembran und der Hemidesmosomen führt und einen lokalen Angiogenese-Flush einschließt (Tomakidi et al. 1999). Die perizelluläre Matrix unterstützt die Einwanderung von Wirtszellen, wie Lymphozyten, dendritischen Zellen, Monozyten, Granulozyten, Muskelzellen, Fibroblasten und Gefäßzellen (Park et al. 2000). Auch die Organpräferenz der Metastasierung wird maßgeblich durch die Kommunikation zwischen Tumorzelle und Wirtsgewebe beeinflusst, wobei Chemokine und Chemokinrezeptoren, die zirkulierende Lymphozyten und Stammzellen zum Homing in bestimmten Organen benutzen, von Tumorzellen und dem Wirtsorgan der Metastase benutzt werden (Muller et al. 2001). In diesem Kontext ist der Befund, dass hämatopoetische Progenitorzellen vor der Besiedlung mit metastatischen Tumorzellen eine entsprechende Nische bilden von besonderem Interesse. Die hämatopoetischen Progenitorzellen exprimieren den VEGF-Rezeptor 1 und das Integrin VLA-4, das an Fibronektin bindet. Die Tumorzellen ihrerseits sezernieren Wachstumsfaktoren, die die Produktion von Fibronektin in Fibroblasten induziert, sodass es zur Clusterbildung der hämatopoetischen Progenitorzellen in den von dem individuellen Tumor für die Metastasierung bevorzugten Organen kommt (Kaplan et al. 2005). Anhand dieser Befunde geht man davon aus, dass das Tumorstroma, hauptsächlich aktivierte Fibroblasten, als Zielstruktur in der Tumortherapie in Erwägung gezogen werden kann. Kandidatenmoleküle sind Inhibitoren, die in TGFβ- und PDGF-mediierte Signaltransduktion involviert sind.

15.3

Effektor- und Suppressormoleküle der Metastasierung

15.3.1 Metastasierungsassoziierte Gene

Der Prozess der Metastasierung erfordert wechselnde funktionelle Charakteristika von der metatsasierenden Tumorzelle, die

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die Zelle über eine reversible Anschaltung und Abschaltung von Genexpressionsprofilen erwirbt. Das bedeutet, dass wir im strengen Wortsinn nicht von Metastasierungsgenen sprechen können, vielmehr handelt es sich um Genprodukte, die in einem definierten Kontext einzelne Schritte der Metastasierungskaskade unterstützen, also um metastasierungsassoziierte Gene. Entsprechend den von der metastasierenden Tumorzelle zu erfüllenden Aufgaben wie Adhäsion und Lösung aus dem Gewebsverband, Migration, Proteolyse und Modulierung der extrazellulären Matrix, sowie Homing in Zielorgane, sind folgende Molekülgruppen maßgeblich an der Metastasierung beteiligt: Adhäsionsmoleküle, matrixdegradierende Enzyme, Homing-Rezeptoren, Chemokine und Zytokine. Zelladhäsion und Metastasierung Adhäsionsmoleküle werden in folgende Hauptklassen eingeteilt: Integrine, Mitglieder der Immunglobulinsuperfamilie, Cadherine, Selektine und einzelne, nicht familienzugehörige Moleküle wie CD44 und EpCAM (»epithelial cell adhesion molecule«). Integrine Integrine sind heterodimere Transmembranproteine, die sich aus einer α- und einer β-Kette zusammensetzen. Bisher sind 18 αund 8 ß-Ketten bekannt, die mindestens 24 unterschiedliche Integrinheterodimere bilden. Integrine binden an Proteine der extrazellulären Matrix, Plasmaproteine und Zelloberflächenmoleküle, u. a. Mitglieder der Immunoglobulinsuperfamilie (Hynes 2002). Über die Ligandenbindung kommt es zur Konformationsänderung der Integrine (»outside-in signaling«), sodass Signaltransduktionskaskaden eingeleitet werden, die auf das Zytoskelett, die Proliferation und das Überleben der Zelle sowie auf die Expression weiterer Gene Einfluss nehmen (Hood u. Cheresh 2002). Über die β-Kette rekrutieren die meisten Integrine FAK (»focal adhesion kinase«). Phosphoryliertes FAK rekrutiert weitere Kinasen. Dies führt zur Aktivierung von RAC und in der Folge von NF-κB und der JUN-Kinase oder zur Aktivierung der MAP-Kinasen. Alternativ kann es zur Aktivierung von AKT kommen. Manche Integrine sind über ihre α-Kette an Phosphotyrosinkinasen gebunden, die in der Regel ebenfalls die Aktivierung der MAP-Kinasen einleiten. Alle diese Signaltransduktionskaskaden unterstützen entweder Proliferation und Zellmigration oder schützen vor Apoptose (Guo u. Giancotti 2004). Ein weiterer wesentlicher Aspekt der Integrine ist ihre konzertierte Aktion mit Rezeptortyrosinkinasen, hauptsächlich für Wachstumsfaktoren (Miranti u. Brugge 2002). Viele Tumoren zeichnen sich durch ein im Vergleich zum gesunden Ausgangsgewebe verändertes Expressionsmuster an Integrinen aus (Mercurio u. Rabinovitz 2001). Die Expression von α2β1 und α3β1, die Adhäsion an die Basalmembran fördern, ist reduziert; α2β1 aktiviert die MAP-Kinase p38, die hemmend auf den Zellzyklus wirkt (Ivaska et al. 1999); αvβ6 und αvβ8 binden an die Proform von TGFβ (»transforming growth factor β«) und tragen so zu dessen Aktivierung und damit zur Inhibition des Wachstums bei (Sheppard 2005); αvβ3, αvβ6 und α6β4, die das Überleben der Tumorzelle, Migration und Proliferation fördern, werden überexprimiert (Mercurio u. Rabinovitz 2001); α6β4 kooperiert mit EGF (epidermal growth factor), ERBB2, MET und unterstützt so die Proliferation der Tumorzellen (Mariotti et al. 2001); αvβ3 kooperiert mit PDGF (»platelet derived growth factor«) (Dai et al. 2001). Integrine, die mit Rezeptortyrosinkinasen interagieren, unterbrechen Zell-Zell-Adhäsionen. Zwei Mechanismen werden

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Kapitel 15 · Zellinvasion und Metastasierung

diskutiert. Durch die Kooperation von Rezeptortyrosinkinasen mit integrinassoziierten Kinasen kommt es zur Phosphorylierung des E-Cadherin-β-Catenin-Komplexes, der zur Endozytose führt und damit zu reduzierter E-Cadherin-Expression. Zweitens, Integrin-mediierte Signale kooperieren mit SNAIL/SLUG, die die Expression von E-Cadherin supprimieren. Dieser Prozess kann ILK (»integrin-linked kinase«), aber auch SRC-Rezeptortyrosinkinasen involvieren (Jin u. Varner 2004). Integrine spielen auch eine wesentliche Rolle bei der Migration metastasierender Tumorzellen. Die Zellen bilden zuerst Filipodien, die dann zu einer Lamelle verschmelzen und über fokale Adhäsionspunkte mit der extrazellulären Matrix interagieren. Innerhalb der Zelle sind die sog. »focal adhesions« an Stressfibern verankert. Über die Kontraktion dieser Stressfiber bewegt sich die Zelle vorwärts (Webb et al. 2002). Eine der wesentlichen Komponenten hierbei ist FAK (Chen et al. 2001). Für die Beteiligung von Integrinen am partiellen Abbau der extrazellulären Matrix ist insbesondere αvβ3 verantwortlich. Ein Komplex aus MMP2 und TIMP2 bindet an die membranständige Metalloproteinase MT1-MMP, was zur partiellen Aktivierung von MMP2 führt, das an der Migrationsfront der Zelle an αvβ3 bindet und dadurch voll aktiviert wird (Brooks et al. 1996). αvβ3 und weitere Integrine können auch an den Rezeptor des Urokinase-Plasminogen-Aktivators (uPAR) binden und über diese Interaktion den Abbau der extrazellulären Matrix unterstützen (Blasi u. Carmeliet 2002). Gleichzeitig legen matrixdegradierende Enzyme auch neue Bindungsstellen, u. a. in Laminin5, für Integrine frei, sodass die migrierende Tumorzelle sich wieder verankern kann (GivantHorwitz et al. 2005). Eines der Integrine, dessen Überexpression in vielen Karzinomen zur Tumorprogression beiträgt ist α6β4. Dies ist erstaunlich, da α6β4 eine Komponente der Hemidesmosomen darstellt und über die Bindung an Laminin basale Epithelien fest mit der Basallamina verankert. α6β4 kann jedoch durch Faktoren in der Umgebung des Tumors aus den Hemidesmosomen gelöst werden und assoziiert dann in der Lamelle oder in Filipodien mit F-Aktin. Um die Lokalisation von α6β4 in der Zelle zu verändern muss die β4-Kette des Integrins aktiviert werden. Als Konsequenz kommt es zur Aktivierung der PI3-Kinase, die Migration, Invasion und Überleben der metastasierenden Tumorzelle über die Transkription von VEGF und weiteren Wachstumsfaktoren unterstützt (Lipscomb u. Mercurio 2005). Immunglobulinsuperfamilie (CAM; »cell adhesion molecules«) Den Mitgliedern der Ig-Superfamilie ist eine variable Anzahl von extrazellulären Immunglobulindomänen mit konservierten Zysteinen, an denen sich Disulfidbrücken ausbilden, gemeinsam (Edelman 1987). Die Mitglieder der Ig-Superfamilie agieren als Adhäsionsmoleküle und unterstützen über Assoziation mit signaltransduzierenden Molekülen und Interaktion mit Rezeptoren für Wachstumfaktoren den Informationsaustausch zwischen Tumorzellen und der Umgebung. CAM werden vor allem von Endothelzellen exprimiert. Expression kann aber auch in epithelialen Zellen z. B. des Kolons induziert werden (Moos et al. 1988), sodass CAM auch Adhäsion nichthämatogener Zellen vermitteln. Hauptsächlich in malignen Melanomen ist die Expression von MUC18/CD146 mit schlechter Prognose assoziiert (Bogenrieder u. Herlyn 2002). Hingegen ist die Reduktion der Expression von N-CAM (»neural cell adhesion molecule«) bei mehreren Karzinomen mit einer schlechten Prognose assoziiert (Cavallaro u. Christofori 2001).

Selektine Die Familie der Selektine besteht aus drei Mitgliedern, deren Namen, E-Selektin (»endothelial/CD62E«), P-Selektin (»platelet/ CD62P«), L-Selektin (»leukocytes/CD62L«), durch die Zellen der Erstbeschreibung vorgegeben sind. Selektine sind Adhäsionsrezeptoren, die an Fukose binden (Gonzalez-Amaro u. SanchezMadrid 1999). Selektinliganden sind das Kohlenhydratantigen Sialyl-Lewis X und seine Isoformen, die auf Neutrophilen, aber auch auf gastrointestinalen Adenokarzinomzellen nachweisbar sind. Für E- und P-Selektin wurden kürzlich auch monospezifische Glykoproteinliganden beschrieben (Konstantopoulos et al. 2003). Selektinvermittelte Adhäsion von Tumorzellen an Gefäßendothelien konnte für verschiedene gastrointestinale Karzinome belegt werden. Untersuchungen in selektindefizienten Mäusen zeigten, dass die Selektinligandeninteraktion Tumorprogression unterstützt. Neben der Adhäsion können Selektinliganden auch in Signaltransduktion involviert sein (Witz 2006). Nicht familienzugehörige Moleküle CD44 ist ein Adhäsionsmolekül, von dem eine Vielzahl von Isoformen vorliegt, die sich durch Glykosylierung und die Insertion sog. varianter Exonprodukte unterscheiden (Naor et al. 1997). Ursprünglich als Leukozyten-homing-Rezeptor und als Hauptligand von Hyaluronsäure beschrieben, ist inzwischen bekannt, dass CD44 durch die Bindung an seine Liganden eine Kaskade von Ereignissen in Gang setzt, die über die ligandenbindungsinduzierte Aktivierung des Moleküls eingeleitet wird (Lesley et al. 1997). Aktiviertes CD44 bindet an Wachstumsfaktoren und matrixdegradierende Enzyme, bildet Komplexe mit Transmembranmolekülen, assoziiert mit Zytoskelettelementen und signaltransduzierenden Molekülen (Ponta et al. 2003; Marhaba u. Zöller 2004). Über diese Interaktionen moduliert CD44 Adhäsion, Motilität, den Abbau der extrazellulären Matrix, Proliferation und Apoptoseresistenz, Aktivitäten, die zusammengenommen eine Tumorzelle bei allen Schritten der Metastasierungskaskade unterstützen können. In der Tat konnte gezeigt werden, dass die Transfektion einer nicht metastasierenden Tumorzelle mit varianten CD44-Isoformen dieser Tumorzelle metastatische Kapazität verleiht. Neben dem experimentellen Nachweis, dass variante CD44-Isoformen Metastasierung unterstützen, gibt es eine Vielzahl klinischer Studien, die belegen, dass hohe Expression von varianten CD44-Isoformen, speziell CD44v6 mit einer schlechten Prognose korreliert (Günthert 1996). Der erste Schritt der Tumorzellextravasation kann über Selektin und seine Liganden, aber auch über die Bindung von CD44 an Hyaluronsäure der Endothelzellen erfolgen. Durch die Bindung aktiviertes CD44 assoziiert mit CD49d (VLA-4). Dies verstärkt Adhäsion und erleichtert Extravasation (Nandi et al. 2004). Die In-vivo-Effizienz CD44-mediierter Adhäsion an Endothelzellen wurde für intravenös applizierte Tumorzellen bestätigt (Wallach-Dayan et al. 2001). Als membranständiges Proteoglykan verstärkt CD44 die Bindung von Osteopontin (Weber et al. 1997). Über die Bindung von CD44 an Osteopontin werden Signale induziert, die die Sekretion antiinflammatorischer Zytokine weitgehend abschalten. Darüber hinaus werden PI3-Kinase und AKT aktiviert, das die Expression antiapoptotischer Moleküle unterstützt (Denhardt et al. 2001). CD44v-Isoformen immobilisieren eine ganze Reihe von Wachstumsfaktoren und Chemokinen, wie SF (»scatter factor«), bFGF (»basic fibroblast growth factor«), VEGF (»vascular endothelial growth factor«), MIP-1β und RANTES (Herrlich et al. 1998). Von spezieller Bedeutung für

315 15.3 · Effektor- und Suppressormoleküle der Metastasierung

die Tumorprogression ist die Bindung von SF, die die Aktivierung (Autophosphorylierung) von C-MET einleitet (Orian-Rousseau et al. 2002). Über die Bindung an Matrixmetalloproteinasen, speziell MMP-2 und MMP-9, ist CD44 auch in den Prozess des Abbaus der extrazellulären Matrix involviert. CD44-assoziiertes MMP9 und MMP2 schneidet auch die Vorläuferform von TGFβ und unterstützt so Angiogenese (Yu et al. 2002). Zellgebundene Proteasen schneiden ebenfalls CD44, sodass die Tumorzelle sich von der extrazellulären Matrix lösen kann (Ahrens et al. 2001). CD44v3 bindet HBGF (»heparin binding growth factor«), eine Voraussetzung für die Aktivierung der ERBB-Rezeptortyrosinkinase 4 (HER4), die antiapoptotische Signaltransduktionswege aktiviert und Tumorzellapoptose supprimiert. CD44 interagiert auch mit EGFR (»epidermal growth factor receptor«), HER2/neu (ERBB2) und ERBB3, Rezeptortyrosinkinasen, die bei der Tumorprogression eine wesentliche Rolle spielen. In Ovarialkarzinomen führt die Bindung von CD44 an HER2/neu zur Aktivierung von RAS und RAC-1, die Proliferation und Reorganisation des Zytoskeletts unterstützen. EGFR und ERBB2 in Assoziation mit CD44 ‒ häufig bei Zervixkarzinomen, Glioblastomen und Mammakarzinomen ‒ fördern ebenfalls die Tumorprogression. Die zytoplasmatische Domäne von CD44 assoziiert auch mit einer Reihe von C-SRC-Tyrosinkinasen (Corso et al. 2005). Für die metastasierungsunterstützende Funktion von CD44 ist auch die Assoziation mit dem Zytoskelett wesentlich, die indirekt über die Linkerproteine Ankyrin und Mitglieder der ERM-Familie (Ezrin, Radixin, Moesin) erfolgt. Die Interaktion zwischen CD44und ERM-Proteinen wird über die Phosphorylierung der ERMProteine reguliert, die nur im phosphorylierten Zustand CD44 an das Aktinzytoskelett koppeln (Bourguignon et al. 1998). Da ERM-Proteine die assoziierten Proteine aus glykolipidreichen Membranmikrodomänen, in denen zahlreiche Adaptorproteine und Phosphotyrosinkinasen angelagert sind, dirigieren, ist die Assoziation von CD44- mit ERM-Proteinen auch für CD44assoziierte Signaltransduktion wesentlich (Martin et al. 2003). Man könnte CD44v als Metastasengen definieren, da ausschließlich durch die Überexpression dieses Moleküls eine Tumorzelle die Fähigkeit zur Metastasierung erwerben kann. Alle Funktionen von CD44v werden jedoch auch in nicht transformierten Zellen beobachtet und daher ist auch CD44 »nur« ein Metastasierungsassoziiertes Molekül. E-Cadherin und EpCAM sind zwei Zell-Zell-Adhäsionsmoleküle, die bei der Metastasierung eine wesentliche Rolle, spielen. Beide Moleküle sind Transmembranproteine, die durch homophile Interaktion enge interzelluläre Bindung im Gewebsverband vermitteln (Hazan et al. 2004). Da die Lösung der metastasierenden Tumorzelle aus dem Gewebsverband des Primärtumors den ersten Schritt der Metastasierungskaskade darstellt, sollte Metastasierung mit einem Verlust an Zell-Zell-Adhäsionsmolekülen einhergehen. Dies ist für E-Cadherin der Fall (Cavallaro et al. 2002), nicht aber für EpCAM (Winter et al. 2003). Cadherine sind in einem sog. Core-Komplex zusammen mit β-Catenin und α-Catenin, das an β-Catenin bindet, organisiert. α-Catenin bindet direkt an Aktin und an die Aktin-bindenden Proteine α-Aktinin, ZO-1, Vinkulin und Formin (Kobielak et al. 2004). Die Integrität dieses Komplexes ist essenziell zur Ausbildung und Aufrechterhaltung stabiler Zell-Zell-Adhäsion und wird über Phosphorylierung und Dephosphorylierung von βCatenin reguliert (Lilien u. Balsamo 2005). Weitere Komponenten können konstitutiv oder transient mit diesem Core-Komplex assoziiert sein: Das Catenin P120 (Thoreson et al. 2000), die

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Phosphatase PTP1B (Xu et al. 2002), die beide direkt mit Cadherin interagieren, und weitere Phosphatasen. Die Phosphorylierung von Catenin führt zur reduzierten Expression von E-Cadherin, ein Prozess der bei der epithelial-mesenchymalen Transformation in der Ontogenese und bei der Metastasierung gleichermaßen wichtig ist (Rhee et al. 2002). Weitere Mitglieder der Cadherin-Familie sind N-Cadherin (neuronal), P-Cadherin (plazentaassoziiert) und L-CAM (»liver cell adhesion molecule«). Speziell N-Cadherin erhöht die Motilität von Tumorzellen, wobei Tumorzellen mit Verlust der E-Cadherin-Expression de novo N-Cadherin exprimieren, sodass man einen Switch von proadhäsiven Cadherinen (E-Cadherin) zu mesenchymalen, promigratorischen Cadherinen diskutiert (Hazan et al. 2004). E-Cadherin wird möglicherweise auch über ein weiteres Zell-Zell-Adhäsionsmolekül, EpCAM, reguliert. EpCAM ist ein Transmembranmolekül, das auf epithelialen Zellen exprimiert wird und kalziumunabhängige, homotypische Zell-Zell-Adhäsion mediiert (Winter et al. 2003). In einer Vielzahl epithelialer Tumoren wird eine Überexpression von EpCAM beobachtet (Armstrong u. Eck 2003). Langzeitstudien weisen auf eine Korrelation zwischen EpCAM-Expression und Tumorprogression (Gastl et al. 2000). Die Funktion von EpCAM ist weitgehend ungeklärt. Es wird vermutet, dass es die E-Cadherin-Expression gegenreguliert und so zur Tumorprogression beiträgt. Alternativ könnte EpCAM, das kovalent an Claudin-7 binden kann, zur Auflösung von Zell-Zell-Adhäsionskomlexen (»tight junctions«) beitragen (Ladwein et al. 2005). Ungeachtet des ungeklärten Funktionsprinzips konnte in klinischen Studien nachgewiesen werden, dass EpCAM-spezifische monoklonale Antikörper ein effektives Therapeutikum darstellen (Übersicht in Zbar 2004). Tumorzellinvasion, extrazelluläre Matrix und extrazelluläre matrixdegradierende Enzyme Tumorzellinvasion erfordert die Bindung der Tumorzelle an Elemente der extrazellulären Matrix (EZM) und die lokale Proteolyse der umgebenden Matrix. Dies bedeutet, dass die invasiven Tumorzellen eine Feinregulation von Adhäsion an und Lösung von Elementen der EZM benötigen. Die meisten Moleküle der EZM bilden Netzwerke, die sowohl statische als auch dynamische Funktionen erfüllen, Letztere hauptsächlich über die Bindung an zellmembranständige Rezeptoren mit Signaltransduktionspotenzial (Ruoslahti u. Vaheri 1997). Das Phänomen der Invasivität beruht bei diesen Interaktionen auf qualitativen und quantitativen Veränderungen der Zusammensetzung der Komponenten der EZM und der entsprechenden zellulären Rezeptoren sowie auf Depotfunktionen der EZM für Zytokine, Wachstumsfaktoren, Motilitätsfaktoren, Enzyme und Enzyminhibitoren (Vlodavsky et al. 1990). Keines dieser Phänomene ist metastasierungsspezifisch. Unterschiede zu physiologischen Invasionsprozessen beruhen ausschließlich auf Gleichgewichtsverschiebungen der beteiligten Elemente. Extrazelluläre Matrix (EZM) Der Aufbau der EZM und der Basalmembran gestaltet sich entsprechend der Funktion variabel. EZM und Basalmembran stellen Netzwerke dar, die dazu dienen, Zellen in einem Gewebe zusammenzuhalten. Die Struktur der EZM erlaubt eine Wanderung der Zellen, während die Basalmembran keine Poren besitzt, sodass eine passive Migration von Zellen nicht möglich ist. Die prinzipiellen Komponenten der EZM sind Kollagene, Hyaluron-

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Kapitel 15 · Zellinvasion und Metastasierung

säure, Proteoglykane (Komplexe aus Polysacchariden und Proteinen) und Glykoproteine (Bosman u. Stamenkovic 2003). Kollagene stellen die Hauptklasse der unlöslichen fibrillären Proteine der EZM. Es gibt mindestens 12 Typen, wobei die Fibrillen bildenden Kollagen I, II und III am häufigsten auftreten. Kollagen IV bildet ein zweidimensionales Netzwerk und ist ein wesentlicher Bestandteil der Basalmembran. Kollagene werden von Fibroblasten und vielen Epithelzellen sezerniert und setzen sich aus einer rechtsgewundenen Tripelhelix zusammen. Hyaluronsäure besteht aus 50.000 Wiederholungen des Disaccharids Glukuronsäure β (1–3)–N-Azetylglukosamin. Aufgrund der hohen Zahl an hydrophilen Resten bindet es H2O und bildet ein visköses Gel, dessen Volumen das 1.000- bis 10.000fache des Molekülvolumens ausmacht. Hyaluronsäure inhibiert Zell-Zell-Interaktionen und erleichtert die Zellmigration. Proteoglykane bestehen aus einem Kernprotein und einem oder mehreren kovalent gebundenen Glukosaminoglykanen. Dabei handelt es sich um lange, sich wiederholende, lineare Polymere bestimmter Disaccharide. Ein oder beide Zucker tragen Sulfatgruppen. Es gibt eine große Zahl verschiedener Proteoglykane. Der Name orientiert sich an der Struktur des dominierenden Disaccharids (Keratansulfat, Dermatansulfat, Heparansulfat, Heparin). Proteoglykane finden sich auf der Oberfläche vieler Zellen. Sie binden an Kollagen und Fibronektin und verankern die Zellen in der EZM. Laminin ist das Hauptstrukturprotein der Basalmembran. Es handelt sich um ein kreuzförmiges Molekül aus drei Polypeptiden mit hoher Affinität für weitere Komponenten der Basalmembran. Zellen binden in der Regel nicht direkt an KollagenTyp-IV oder Proteoglykane, sondern indirekt über Laminin, wobei eine ganze Reihe von Lamininrezeptoren, u. a. Integrine, bekannt ist. Fibronektine sind Glykoproteine. Es handelt sich um Dimere aus zwei ähnlichen Ketten, die sich aus sechs Domänen mit sich wiederholenden Sequenzen zusammensetzen. Fibronektine binden an spezifische Rezeptoren, an Kollagen, Fibrin und Proteoglykane. Sie dienen dazu, Zellen an die EZM, außer an Typ-IVKollagen, anzuheften, wobei sie sowohl die Form der Zelle als auch die Organisation des Zytoskeletts regulieren. Die Basalmembran ist eine 60–100 nm dicke, blattähnliche Struktur und stellt ein besonders dichtes Netzwerk aus KollagenTyp-IV-Fibrillen dar, an die sich Laminin, Entactin und Heparansulfatproteoglykane anlagern. Die Basalmembran besitzt strukturell und funktionell unterschiedliche Domänen. Zur Zellgrenze ist die Membran weniger dicht und reich an Laminin. An der Grenze zum interstitiellen Bindegewebe werden hauptsächlich adhäsive Strukturen gefunden. In adulten Geweben ist die Basalmembran relativ stabil mit einem niedrigen Turnover ihrer Komponenten. Bei Neoplasien ist der Turn-over drastisch erhöht (Aumailley u. Smyth 1998). Tumorstroma erscheint »geordnet« und tumorspezifisch: Stromareaktionen werden besonders bei drüsigen Tumoren (Mamma, Pankreas, Prostata, Kolon) beobachtet. Die Stromabildung ist ein phänotypisches Charakteristikum, das bei der Bildung von Metastasen beibehalten wird; Veränderungen in der Expression von Proteoglykanen werden ausschließlich in Tumoren, nicht aber bei Regenerationsprozessen beobachtet. Speziell bei Kolonkarzinomen wird eine Anreicherung an Chondroitinsulfat beobachtet, die auf einer erhöhten Synthese durch Fibroblasten und glatte Muskulatur beruht. TGFβ (»transforming growth factor β«) unterdrückt die Expression des leuzinreichen

Proteoglykans Decorin, wohingegen die Expression von Biglykan, Versican und Perlekan gesteigert wird. TGFβ supprimiert auch die Expression von Stromelysin, Elastase und Kollagenase, drei Elementen, die am Abbau der EZM beteiligt sind. Da Decorin mit hoher Avidität an TGFβ bindet, wird postuliert, dass die Ausschaltung dieses Proteoglykans, zusammen mit der Reduktion an Proteasen, in besonderer Weise die durch TGFβ induzierte Aktivierung der Matrix fördert. Dadurch werden die Anlagerung weiterer Zytokine und das Wachstum des Tumors gefördert (Honn u. Tang 1992; Iozzo 1995). Wenngleich die EZM vielfältige Aufgaben in der Tumorprogression erfüllt, stellt die Impermeabilität der Basalmembran eine Barriere für disseminierende Tumorzellen dar, die mithilfe matrixdegradierender Enzyme überwunden werden muss (Matrisian 1999). Hauptkomponenten der die EZM degradierenden Enzyme sind unspezifische Proteasen wie Trypsin und Cathepsin, das Plasminsystem, Metalloproteinasen (MMP) und Heparanase (Hagedorn et al. 2001). Diese lytischen Enzyme werden auch in nicht transformierten Zellen beobachtet. Die Involvierung in den Metastasierungsprozess basiert auf Überexpression in der Tumorzelle, den Wirtszellen oder beiden. Klinische Studien belegen eine direkte Korrelation zwischen einer erhöhten Expression dieser Enzyme und der Invasivität von Tumoren. Über genetische Manipulation der Expressionslevel dieser Proteasen konnte das Ursache-Wirk-Prinzip zwischen Proteasen und Tumorprogression bestätigt werden (Werb et al. 1999). Die Aktivität lytischer Enzyme wird auf mehreren Ebenen reguliert: Für die Aktivierung der Proteasen, die meist als Vorstufen vorliegen, sind spezifische Aktivatoren erforderlich. Daneben sind natürlich vorkommende Inhibitoren bekannt (Skrzydlewska et al. 2005). Die Aktivität der die Basalmembran degradierenden Enzyme ist auch für den vorübergehenden und reversiblen Wechsel des Phänotyps metastasierender Tumorzellen von essenzieller Bedeutung (Lynch u. Matrisian 2002). Matrixmetalloproteinasen MMP sind eine große Familie extrazellulärer oder membrangebundener proteolytischer Enzyme, die in fünf Subfamilien eingeteilt werden: Kollagenasen, Gelatinasen, Stromelysine, membrangebundene MMP (MT-MMP) und andere (McCawley u. Matrisian 2001). MMP werden als sog. Präenzyme synthetisiert, wobei das Leader-Peptid während der Sekretion entfernt wird. Die entstehenden Proenzyme (Zymogene) sind enzymatisch inaktiv und werden durch enzymatische Entfernung des Propeptids aktiviert (Murphy et al. 1999). Stromelysin 3 und MT-MMP werden bereits intrazellulär aktiviert (McCawley u. Matrisian 2001). Aktivierte MMP haben unterschiedliche, aber häufig überlappende Substratspezifität (Overall u. Lopez-Otin 2002). Mit Ausnahme von Matrilysin, das in verschiedenen glandulären Epithelien exprimiert ist, sind Fibroblasten die Hauptquelle der MMP (Stuelten et al. 2005). Wachstumsfaktoren, wie EGF, TGFα und PDGF können die Expression von MMP dramatisch modulieren (Müller u. Fusenig 2002). Komponenten der extrazellulären Matrix, Zell-Matrix-Interaktionen und die perizelluläre Umgebung sind weitere wichtige Faktoren bei der Produktion von MMP. Die Stimulation des αvβ3-Integrinrezeptors (Vitronektinrezeptor) und Peptidfragmente der Laminin-AKette induzieren die Produktion von Gelatinase A (Chakraborti et al. 2003). Daneben spielt die Interaktion zwischen Tumor und Wirtsgewebe eine Rolle: Eine Kolonkarzinomlinie, die nur bei orthotoper Implantation metastasiert, exprimiert auch nur in

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dieser Umgebung erhöhte Mengen an Gelatinase A, Stromelysin und Heparanase (Tester et al. 2004). Die Kollagenasen 1, 2 und 3 (MMP-1, MMP-8, MMP-13) schneiden natives Kollagen vom Typ I, II, III, V und IX (Aimes u. Quigley 1995). MMP-1 wird von vielen Tumorzellen, aber auch Keratinozyten, Fibroblasten, Endothelzellen, Makrophagen und anderen Zellen synthetisiert (Overall u. Lopez-Otin 2002). Kollagenase 2 (MMP-8) wird u. a. von Neutrophilen und Chondrozyten sowie malignen Melanomen sezerniert. MMP-8 schneidet außer Kollagenen auch Chemokine (Hasty et al. 1987). Kollagenase 3 (MMP-13) zeigt eine restringierte Expression, aber breite Substratspezifität, inaktiviert auch Chemokine (MCP-3 und SDF-1) und ist in die Aktivierung von TGFβ involviert (Deng et al. 2000). Die Expression der Kollagenasen wird transkriptionell reguliert. Wesentliche Transkriptionsfaktoren sind AP-1 und ETS (Westermarck et al. 1997). Weitere Kontrollmechanismen umfassen die Stabilität der mRNA, die Aktivierung latenter Vorläuferformen durch Plasmin, Trypsin, Kallikrein, Chymase, Tryptase und andere MMP sowie die Inhibition durch TIMP (Ala-aho u. Kahari 2005). Kollagenase 1 und 13, die fibrilläre Kollagene degradieren, werden vermehrt in Kolon-, Magen-, Ösophagus-, Mamma-, Bronchial-, Pankreaskarzinomen und dem malignen Melanom (MMP-1), daneben auch in Plattenepithelkarzinomen des Nasopharynx und bei Ovarialkarzinomen (MMP-8), Mamma-, Vulva, Ösophaguskarzinomen, Chondrosarkomen, malignem Melanom und Urothelzellkarzinomen (MMP-13) sezerniert (Ala-aho u. Kahari 1997). Die proteolytische Aktivität korreliert mit dem Grad der histologischen Differenzierung und die Kollagenasen werden insbesondere im Umkreis von Stromafibroblasten, die direkt an das Tumorgewebe angrenzen, gefunden (Pardo u. Selman 2005). Man geht davon aus, dass invasive epitheliale Tumoren einen Stimulus abgeben, der die Fibroblasten zur Synthese dieser Enzyme stimuliert. Stromelysin 1, 2 und 3 (MMP-3, MMP-26, MMP-11) und Matrilysin 1 und 2 (MMP-7, MMP-26) haben ein relativ weites Wirkspektrum. Sie degradieren Laminin, Fibronektin, Proteoglykane und nichthelikale Domänen von Typ-IV-Kollagen. Matrilysin schneidet Urokinase zwischen der katalytischen und der rezeptorbindenden Domäne. Man nimmt an, dass diesem Enzym besondere Bedeutung bei der Regulation des Plasminogenaktivators zukommt (Hornebeck u. Maquart 2003). Hohe Expression von Stromelysin 1 und 2 korreliert in Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Nacken-Bereiches mit erhöhter lokaler Invasivität. Matrilysine (aber nicht Stromelysin 1 und 2) sind auch bei Magenund Kolonkarzinomen überexprimiert (Rio 2005). In Prostatakarzinomen wurden ebenfalls erhöhte Mengen an MatrilysinRNS beobachtet, allerdings nicht im Stroma. Stromelysin 3 (MMP-11) wird von Stromazellen in der Umgebung des Tumors sezerniert und wurde ursprünglich bei Mammakarzinomen entdeckt. Die Expression ist auch bei Plattenepithelkarzinomen des Nasopharynx, Basalzellkarzinomen und Bronchialkarzinomen erhöht. Stromelysin-3 nimmt eine Sonderstellung ein, da es in aktivierter Form sezerniert wird und vornehmlich Nicht-EZMProteine degradiert (Wei u. Shi 2005). Gelatinase A und B (MMP-2 und MMP-9) degradieren hauptsächlich denaturiertes Kollagen. Die beiden Gelatinasen stammen von verschiedenen mRNA-Transkripten und unterscheiden sich von den anderen Mitgliedern der MMP-Familie durch eine Region, die homolog zur gelatinbindenden Domäne von Fibronektin ist und wahrscheinlich an der Substratbindung

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beteiligt ist. Ein weiteres Charakteristikum besteht darin, dass die Proenzyme häufig als Komplex mit den endogenen Inhibitoren der MMP, den TIMP, vorliegen (Turpeenniemi-Hujanen 2005). In der Tat erfolgt die Aktivierung von MMP-2 hauptsächlich über einen Komplex mit MT1-MMP und TIMP-2 an der Zellmembran, wobei nahe gelegenes, TIMP-freies MT-MMP zuerst schneidet; in einem zweiten Schritt erfolgt die volle Aktivierung durch bereits aktiviertes MMP-2 oder über MMP-1 und MMP-7. Die Existenz eines membranabhängigen Mechanismus für die Aktivierung von MMP-2 hat bedeutende physiologische Implikationen, da er die Proteolyse auf die unmittelbare Nachbarschaft der Tumorzelle beschränkt. Die Aktivierung von pro-MMP-9 erfolgt über plasminaktiviertes MMP-3, das in der Folge MMP-9 aktiviert, und zwar direkt an der Zellmembran. Alternativ kann eine Aktivierung auch über Trypsin eingeleitet werden (Murphy et al. 1999). Hohe MMP-2- und MMP-9 Expression wird in Mamma-, Kolon-, Lunge-, Haut-, Ovar- und Prostatakarzinomen beobachtet und korreliert mit schlechter Prognose. Bei Mäusen mit einer targetierten Deletion von MMP-9 ist die Metastasierungseffizienz deutlich reduziert. Dem entspricht, dass die Expression von MMP-2, MMP-9 und weiteren MMP häufig im Tumorstroma erhöht ist (Ala-aho u. Kahari 2005; Turpeenniemi-Hujanen 2005). Die membrangebundene Form von MMP-9 spielt auch bei der Migration von Tumorzellen eine wesentliche Rolle, wobei MMP-9, das auf sehr vielen Tumoren exprimiert wird, an Integrine, CD44 und ICAM-1 bindet. Gelatinasen können durch Proteolyse auch ein chemotaktisches Epitop von uPAR freilegen und so die Intravasation unterstützen (Steffensen u. Bigg 1998; Fiore et al. 2002; Kim et al. 1998). MT1-MMP wurde zuerst als membranständige Protease identifiziert, die proMMP-2 aktiviert. Weitere biologisch wichtige Substrate für MT1-MMP sind Typ-I-Kollagen, Laminin, Lumikan, Integrin αv, Transglutaminase, CD44, Syndecan 1, KISS1, IL-8, die Proform von TNFα und weitere. Man geht daher davon aus, dass MT1-MMP nicht nur beim fokalisierten Abbau der EZM eine wesentliche Rolle zufällt, es vielmehr auch zum Wachstum der Metastasen erheblich beiträgt (Sato et al. 2005). Wenngleich Tumoren von einer Reihe unterschiedlicher Strategien Gebrauch machen, um die Matrixbarriere zu durchbrechen und zu durchwandern, kann die Expression von MMP unter ausgewählten Bedingungen diagnostisch und prognostisch genutzt werden, wobei die Proenzymaktivierung einen wichtigen Kontrollpunkt in der Entwicklung des invasiven Phänotyps darstellt. Dem entspricht die Beobachtung, dass der Gehalt an aktiviertem Enzym bei Weitem aussagekräftiger ist als die Bestimmung der Proenzyme. Allerdings sollte darauf verwiesen werden, dass Breitspektruminhibitoren der MMP nicht den erwarteten therapeutischen Effekt gezeigt haben. Strategien zur gezielten Targetierung von MMP sind in Vorbereitung (Übersicht in Mannello et al. 2005). Plaminogen-Aktivator-(uPA-)System Urokinase (uPA, »urine type plasminogen activator«) und dessen Rezeptor (uPAR) sind zentrale Elemente der Zellinvasion und Metastasierung (Sidenius u. Blasi 2003). uPAR gehört zur Ly6Familie und ist über eine Glykosylphosphatidyleinheit in der Zellmembran verankert, besitzt jedoch im Gegensatz zu den weiteren Mitgliedern der Ly6-Familie drei Domänen (Ploug 2003). uPA und sein inaktives Zymogen (pro-uPA) binden mit hoher Affinität an uPAR. Die Bindung von pro-uPA an seinen Rezeptor akzelleriert dessen Aktivierung, wahrscheinlich über multiple

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Kapitel 15 · Zellinvasion und Metastasierung

Mechanismen. Der uPA-uPAR-Komplex wird nicht internalisiert und hat eine Halbwertszeit von 4–6 Stunden (Ploug 2003). Die uPA-Aktivität wird über PAI (Plaminogenaktivatorinhibitor) reguliert. PAI interagiert mit dem membranständigen uPAuPAR-Komplex, der rasch internalisiert wird, wobei der Rezeptor nach kurzer Zeit wieder auf der Zellmembran erscheint. Durch diesen raschen Wechsel zwischen membranständigem Rezeptor bzw. Rezeptorkomplex kommt es zu einer kontinuierlichen Modulation migrationskompetenter Bereiche der Zellmembran, was die Invasivität von Tumorzellen in spezieller Weise fördert (Myohanen u. Vaheri 2004). Die hohe Expressionsrate in Lungen-, Kolon-, Magen-, Mamma-, Prostatakarzinomen, Melanomen und Gliomen korreliert mit einem hohen Risiko für Metastasenbildung. Der experimentelle Nachweis, dass uPA in Prozesse der Invasion involviert ist, wurde durch Inhibition der Invasion über uPA-Inhibitoren, Antikörper und Rezeptorantagonisten erbracht. Durch Überexpression von PAI-1 kann die Invasivität von Tumoren erniedrigt werden (de Bock u. Wang 2004). Therapeutisch werden folgende Möglichkeiten diskutiert: Die uPA-uPAR-Interaktion könnte durch Sequestrierung von uPA in nicht bindender Form oder durch Besetzung von uPAR mit einem inaktiven Liganden blockiert werden. Auch wurde löslicher uPAR hergestellt, der die Bindung von uPA an den membranständigen Rezeptor verhindert. Eine weitere therapeutische Möglichkeit besteht in der Gabe von uPA-Inhibitoren (Romer et al. 2004). Das uPA-uPAR-System hat pleiotrophe Effekte auf Zellmigration und Spreading. Ursprünglich wurde der stimulatorische Effekt von uPA auf Zellmigration und Invasivität über die Aktivierung von Plasminogen zu Plasmin erklärt. Plasmin, eine Serinprotease mit breiter Spezifität, schneidet Fibronektin, Vitronektin, Laminin und Fibrin und aktiviert Pro-Kollagenasen an Zell-Zellund Zell-Matrix-Kontaktstellen. Die Gegenwart von Rezeptoren für uPA und Plasminogen an denselben Zellen erlaubt die Bildung von zellmembranständigem Plasmin, das durch den im Überschuss vorhandenen Inhibitor Antiplasmin nicht degradiert werden kann. Wenn die Serinprotease uPA an uPAR bindet, führt dies zur fokalisierten Aktivierung der proteolytischen Aktivität von uPA und der Generierung von Plasmin. uPA und Plasmin stimulieren auch das Tumorwachstum durch die proteolytische Aktivierung latenter Formen verschiedener Wachstumsfaktoren, wie SF/HGF, bFGF, TGFβ (Syrovets u. Simmet 2004). uPAR reguliert Zellmigration nicht ausschließlich über die Bindung von uPA und die Aktivierung von Plasminogen. uPAR hat zwei weitere Liganden, Vitronektin und Kininogen und assoziiert mit bestimmten Integrinen. uPAR bindet mit hoher Affinität an Vitronektin. Die Vitronektinbindung wird durch uPA und Integrine unterstützt (Kjoller 2002). Dies führt zu einer RACabhängigen Reorganisation des Zytoskeletts und Zellmotilität. Kininogen kompetitiert mit Vitronektin um die Bindungsstelle an uPAR, führt zum Detachment von der extrazellulären Matrix (Hoyer-Hansen et al. 1997) und unterstützt auf diese Weise die Motilität der Tumorzelle. Wichtig für die Funktion von uPAR ist auch die Assoziation mit Integrinen. uPAR assoziiert substratunabhängig mit β1-Integrinen, speziell in fokalen Adhäsionsstellen. Die Assoziation mit α5, β3 und αv ist substratabhängig (Kugler et al. 2003). Über die Assoziation werden integrinassoziierte Signaltransduktionskaskaden aktiviert, die die Migration der Tumorzelle unterstützen (Blasi u. Carmeliet 2002). Das native uPAR-Molekül kann auch proteolytisch freigesetzt oder zwischen Domäne 1 und 2 geschnitten werden. Beide

uPAR-Fragmente sind funktionell wichtig. Über Phospholipase D freigesetztes uPAR zeigt weiterhin hohe Affinität für die beiden Hauptliganden uPA und Vitronektin. Die Spaltung zwischen Domäne 1 und 2 erfolgt durch Trypsin, Chymotrypsin, uPA oder MMP. Weder Domäne-1- noch das Domäne-2/3-Fragment binden uPA oder VN, aber diese Fragmente zeigen chemokinähnliche Aktivität (Montuori et al. 2005). ADAM-Familie ADAM sind Transmembranproteine, die Disintegrin- und Metalloproteinasedomänen enthalten und daher sowohl Zelladhäsion als auch Proteasaktivität entfalten. Zurzeit sind 29 Mitglieder der ADAM-Familie bekannt (Huovila et al. 2005). Für ADAM17, ADAM10 und ADAM9 wurde Metalloproteinaseaktivität nachgewiesen (Huovila et al. 2005). ADAM werden auch als Sheddasen bezeichnet, da sie membranverankerte Moleküle schneiden und somit freisetzen. Shedding von Ektodomänen umfasst viele strukturell und funktionell unterschiedliche Moleküle, wie proinflammatorische Zytokine, alle EGFR-Liganden, TNF-Rezeptoren, ERBB2, ERBB4 und weitere, z. B. setzt ADAM17, auch als TACE bekannt, TNFα, aber auch TGFα, L-Selektin und Amyloid frei, ADAM9 setzt HbEGF frei (Ludwig et al. 2005). Die Freisetzung dieser Zytokine und Wachstumsfaktoren ist von zentraler Relevanz für die über diese Moleküle vermittelte Signaltransduktion, wie dies insbesondere für den EGFR- und die TNF-Rezeptoren demonstriert wurde (Blobel 2005). Aufgrund ihrer SheddingFunktion von EGFR-Liganden erscheinen ADAM auch als attraktive therapeutische Targets bei der Metastasierung (Blobel 2005) Heparanase Heparansulfatproteoglykane (HSPG) werden sowohl membranständig als auch in der EZM gefunden (Vlodavsky et al. 2002). Sie binden an eine Reihe von Proteinen der EZM und spielen eine wesentliche Rolle bei Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktionen. Über die Bindung bioaktiver Moleküle wie HBGF, Chemokinen, Lipoproteinen und Enzymen sind sie in den Prozess der Metastasierung involviert. Dies gilt entsprechend für das HSPG abbauende Enzym Heparanase. Heparanase wird von einer ganzen Reihe von Zellen sezerniert und schneidet HSPG nur an wenigen Stellen. Die Proform der Heparanase wird durch ein noch nicht definiertes Enzym geschnitten. Die aktive Form ist ein Heterodimer aus einer 50-kDa-Subeinheit und einem nicht kovalent gebundenem 8-kDa Peptid. Heparanase wird sowohl zellmembranständig als auch in intrazellären Vesikeln gefunden (Sanderson et al. 2004). Die Expression in normalem Gewebe ist auf Plazenta und lymphoide Zellen restringiert. Überexpression wird auf Mamma-, Kolon-, Lungen-, Prostata-, Ovarial- und Pankreaskarzinome beobachtet, wobei hohe Expression mit einer verkürzten Überlebenszeit und gesteigerter Angiogenese korreliert. Heparanase spielt speziell bei Absiedlung und Proliferation disseminierter Tumorzellen über die Freisetzung von Wachstums- und angiogenen Faktoren eine Rolle (Vlodavsky et al. 2002; Simizu et al. 2004). In experimentellen Studien zur Inhibition von Heparanase mittels sulfatierter Oligosaccharide konnte sowohl das Wachstum des Primärtumors als auch die hämatogene Metastasierung signifikant reduziert werden (Fjeldstad u. Kolset 2005). Regulation der extrazellulären matrixdegradierenden Enzyme Wenngleich Matrixdegradation und Migration durch Gewebsbarrieren eine physiologische Funktion bestimmter Zellen unter

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definierten Bedingungen darstellen, ist die anhaltende Proteolyse der EZM durch Tumorzellen zweifellos ein Element der Invasivität. Da die Invasivität von Tumorzellen ein zyklisches Andocken und in der Folge eine Ablösung von Elementen der EZM erfordert, impliziert dieses Wechselspiel, dass auch die Proteolyse durch Tumorzellen, wenngleich erhöht, dennoch einen zeitlich und räumlich streng kontrollierten Prozess darstellen muss. Diese Kontrolle ergibt sich aus dem Zusammenspiel zwischen der lokalen Konzentration der lytischen Enzyme und ihren endogenen Inhibitoren. Die am besten charakterisierten Inhibitoren sind TIMP (»tissue inhibitors of metallo-proteinases«) and PAI (»plasminogen activator inhibitors«; Lambert et al. 2004; Dellas u. Loskutoff 2005). TIMP sind die natürlichen Inhibitoren der MMP. Bisher sind vier TIMP bekannt. Sie inhibieren die proteolytische Aktivität der MMP über die Bildung eines nicht kovalent gebundenen Komplexes (Lambert et al. 2004). TIMP können auch mit den Zymogenformen der MMP-Komplexe bilden und so deren Aktivierung regulieren. Nur TIMP-2 und TIMP-3 können membranständige MMP inhibieren. TIMP-3 inhibiert auch einige Mitglieder der ADAM-Familie. TIMP-1 und -3 sind Glykoproteine, TIMP-2 und -4 sind nicht glykosyliert. TIMP-1, -2 und -4 liegen in löslicher Form vor, TIMP-3 ist an die Matrix gebunden. TIMP-2 wird konstitutiv exprimiert, die Expression von TIMP-1, -3 und -4 ist über eine Reihe von Wachstumsfaktoren und Zytokinen induzierbar (Bode u. Maskos 2001). Speziell im Hinblick auf die Interkonnektivität des Invasionsgeschehens ist es interessant, dass Induktion und endogene Aktivierung von Kollagenase IV von einer Suppression der Transkription von TIMP-Genen begleitet werden kann (Yoshizaki et al. 2002). Neben der Inhibition der MMP erfüllen TIMP eine Reihe weiterer metastasierungsrelevanter Funktionen: Unterstützung der Proliferation durch TIMP-1 und TIMP-2; Inhibition der Proliferation und Apoptoseinduktion durch TIMP-2, -3 und -4; TIMP-2 und TIMP-4 können auch antiapoptotische Aktivität entfalten; TIMP-1 und-3 wirken auch als Angiogeneseinhibitoren (Jiang et al. 2002). Experimentelle Studien belegen, dass TIMP den Abbau der EZM durch invasive Tumorzellen unterdrücken. Hoch metastatische Mausmammatumoren zeigen einen niedrigeren Level an TIMP-mRNA als nicht metastasierende Varianten der gleichen Linie. Obwohl beide Sublinien gleiche Mengen an Kollagenase produzieren, ist die enzymatische Aktivität in der metastasierenden Variante deutlich höher. Sowohl natives als auch rekombinantes TIMP-1 inhibiert in vitro und in vivo Invasion und Metastasierung. Durch Transfektion mit Anti-sense-TIMP-RNA wird die Fähigkeit zur Metastasenbildung gesteigert. In vitro verhindert TIMP-2 die Invasion von Tumorzellen. Überexpression von TIMP2 in RAS-transformierten embryonalen Rattenfibroblasten supprimiert Koloniebildung in der Lunge nach intravenöser Injektion (Shiomi u. Okada 2003). Basierend auf diesen Beobachtungen sind synthetische und endogene MMP-Inhibitoren als Therapeutika in der Erprobung (Mannello et al. 2005). Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass TIMP nicht ausschließlich als Inhibitoren von Invasivität agieren. Eine erfolgreiche Tumorzellinvasion erfordert einen Gleichgewichtszustand zwischen Proteasen und Proteaseinhibitoren, da die Proteasen ohne Kontrolle durch die Inhibitoren die Matrix so weit zerstören, dass die für die Invasion notwendige ZellMatrix-Interaktion nicht mehr stattfinden kann. Weitere Gelatinaseinhibitoren sind Endostatin, Thrombospondin und α2-Makroglobulin, das nur an aktivierte MMP

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bindet. Der Komplex wird internalisiert und in der Folge degradiert (Ala-aho u. Kahari 2005); RECK-Proteine sind die einzigen membranständigen Inhibitoren (Annabi et al. 2005). Auch die Aktivierung von Plasminogen, das einen Schlüsselfaktor in der Kontrolle proteolytischen Geschehens in der EZM darstellt, wird durch spezifische Serinproteaseinhibitoren, PAI-1 und -2, kontrolliert. PAI-1 ist der physiologische Inhibitor sowohl von uPA als auch von tPA und stellt eine Hauptkomponente der EZM dar. Der Inhibitor schützt Komponenten der EZM vor zellulären Proteasen und beeinflusst so Migration und Gewebedestruktion. PAI-1 ist ein Glykoprotein, das von einer Reihe von Zellen synthetisiert und sezerniert wird und das in aktiver und inaktiver Form vorliegt. Da das inaktive Molekül durch Behandlung mit Detergenzien oder Vitronektin in die aktive Form umgewandelt werden kann, nimmt man an, dass es sich um eine Konformationsänderung handelt. Interessanterweise wird PAI-1 in aktiver Form synthetisiert, verfällt aber in die inaktive Form, sobald es von der Zelle freigegeben wird. Durch die Bindung von PAI-1 an Vitronektin im Serum und in der EZM wird es stabilisiert, was einen raschen Verlust an Aktivität verhindert. Sobald PAI-1 an PA bindet, dissoziiert der Komplex von der EZM. Der dissoziierte Komplex bleibt über 24 Stunden biologisch aktiv (Dellas u. Loskutoff 2005). Auch die Relevanz von PAI-2 für Metastasierung konnte in vivo und in vitro nachgewiesen werden. Da PAI-2 selektiv an zellmembrangebundenes uPA bindet, wird PAI-2 auch therapeutisch als Vehikel zur Abgabe radioaktiver Isotope und Toxine eingesetzt (Medcalf u. Stasinopoulos 2005). Daneben moduliert PAI-1 die Assoziation von uPAR mit Integrinen und beeinflusst so Tumorzellmigration. PAI-2 liegt auch als zytosolisches Protein vor, was die Annahme unterstützt, dass PAI-2 vornehmlich weitere, von der uPA-Inhibition unabhängige Funktionen im Kontext von Apoptose, Proliferation und Differenzierung erfüllt (Medcalf u. Stasinopoulos 2005). Auch TATI (»tumor-associated trypsin inhibitor«) besitzt invasionsinhibierendes Potenzial. In vitro inhibiert TATI die Degradation der EZM durch TAT-2. Die Bestimmung von TATI im Serum wird als Marker für Tumorprogression gewertet (Stenman 2002). Tumorzellmigration, Zytokine und Chemokine Zell-Substrat-Interaktionen tragen wesentlich zur Kontrolle von Zellproliferation und Differenzierung bei. Diese Funktion der EZM wird hauptsächlich über an die Matrix gebundene Wachstumsfaktoren und Enzyme reguliert, wobei die Bindung an Makromoleküle der EZM als stabilisierender und schützender Faktor für die biologisch aktiven Substanzen dient. Neoplastische Zellen brauchen in besonderer Weise eine geeignete perizelluläre Umgebung zur Neuformierung von Stroma und Blutgefäßen, die eine essenzielle Voraussetzung für das Wachstum des Tumors darstellen (Kim 2005). bFGF (»basic fibroblast growth factor«) ist einer der wichtigsten Faktoren für Stromabildung und Angiogenese. bFGF wird in vielen Normalgeweben gefunden. Es liegt an Heparansulfat gebunden vor und wird nur dann in aktiver Form freigesetzt wird, wenn Heparansulfat durch zelluläre Heparanase degradiert wird, sodass Tumorwachstum und Angiogenese über die limitierte Verfügbarkeit von bFGF durch die Bindung an die EZM und die lokale Regulation der Freisetzung reguliert werden. An die EZM gebundenes bFGF kann auch durch Plasmin freigesetzt werden, das mit Heparansulfatproteoglykan einen nicht kovalenten Kom-

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plex bildet. Dieser Komplex stimuliert die Produktion von PA durch Stromazellen, wobei das sezernierte Enzym im Sinne eines autokatalytischen Prozesses zur weiteren Freisetzung von bFGF beiträgt. Da das als Komplex freigesetzte bFGF nicht mehr an die EZM binden kann, die Bindung an den Rezeptor aber unbeeinträchtigt erscheint, ist die Diffusion des Komplexes durch das Stroma zur Zielzelle erleichtert, sodass diese Form von bFGF eine konstante Quelle eines lokal verfügbaren angiogenen Faktors darstellt (Presta et al. 2005). Weitere Wachstumsfaktoren, die an Heparansulfatproteoglykane der EZM anlagern, sind GM-CSF (»granulocyte/monocyte colony-stimulating factor«) und IL-3 (Interleukin 3; Kim 2005) und verschiedene Formen von TGFβ, die an Chondroitinsulfat und Heparansulfat binden (Dibrov et al. 2006). Auf die Bedeutung einer großen Zahl weiterer Zytokine und Wachstumsfaktoren wurde bereits im Kontext der epithelialmesenchymalen Transformation hingewiesen.

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Tumorzellmigration und das Zytoskelett Tumorzellmigration ist ein kritischer Schritt der Metastasierung. Die Art der Migration metastasierender Tumorzellen unterscheidet sich nach Typ und Differenzierung der Tumorzelle. Die Reorganisation des Aktinzytoskeletts ist für die Migration metastasierender Tumorzellen von zentraler Bedeutung (Yamazaki et al. 2005) und wird über die Dynamik der Regulatoren des Zytoskeletts, insbesondere die Familie der RHO-GTPasen reguliert (Sherr u. McCormick 2002). Zellmigration wird über Signale von Membranrezeptoren wie Integrinen, Wachstumsfaktorrezeptoren und G-Protein-gekoppelte Rezeptoren eingeleitet, die in der Modulation der RHO-GTPasen konvergieren (Burridge u. Wennerberg 2004). RHO, RAC und CDC42 ihrerseits kontrollieren die erforderliche Zytoskelettreorganisation: Polarisierung, neue Adhäsionspots an der Migrationsfront, Translokation des Zellkörpers, Retraktion und Lösung der Zelladhäsion am rückwärtigen Teil der Zelle. RHOA unterstützt die Ausbildung von Stressfasern und fokalen Adhäsionspunkten über die Rekrutierung von Diaphonus und RHO-Kinase (ROCK) 1 und 2. RAC1 unterstützt die Extension der Lamellipodien an der Migrationsfront über kontraktile Aktin-Myosin Filamente, formiert neue Kontaktpunkte und löst alte Kontaktpunkte sowie Stressfasern. Das bedeutet, dass RHO und RAC als aufeinander abgestimmte Antagonisten agieren (Besson 2004). Die RAC/CDC42-induzierte Reorganisation des Zytoskeletts wird über die Polymerisierung von monomerem Aktin über den ARP2/3-Komplex eingeleitet. Der ARP2/3 Komplex setzt sich aus sieben Proteinen zusammen. WASP-Proteine spielen eine zentrale Rolle, indem sie CDC42/RAC-abhängige Signale weiterleiten, die die Aktivierung des ARP2/3-Komplexes initiieren und zur De-novo-Aktinpolymerisierung beitragen (Miki u. Takenawa 2003). Untersuchungen in 3-dimensionalen Matrizes haben darüber hinaus gezeigt, dass die metastasierende Tumorzelle zwei Arten der Migration einsetzt, mesenchymale oder amöboide. Die mesenchymale ist integrinabhängig, es kommt zur beschriebenen Ausbildung eines elongierten Phänotyps, zur Anhaftung der Migrationsfront an die Matrix und zur perizellulären Proteolyse (Wolf et al. 2003). Die amöboide Tumorzellmigration ist integrinunabhängig. Die Zelle bewegt sich durch Verformung durch die EZM, ohne sie abzubauen (Lambrechts et al. 2004). Tumorzellen können zwischen diesen beiden Migrationstypen wechseln, z. B. wenn Proteaseinhibitoren den Abbau der Matrix unterbinden (Wolf et al. 2003).

Organeinbettung der metastasierenden Tumorzelle, Chemokine und Chemokinrezeptoren Es wird seit Langem postuliert, dass die Organspezifität der Metastasierung sich durch ein speziell geeignetes Environment, entsprechend der »Seed-and-Soil-Theorie« in bestimmten Organen erklären lässt (Fidler 2001). Diese Hypothese konnte vielfach bestätigt werden. Hinzu kommt, dass auch das Expressionsprofil der Tumorzelle erheblich zur Organpräferenz bei der Metastasierung beiträgt. So konnten Minn et al. (2005) in eleganten Studien zeigen, dass Subpopulationen eines Tumors unterschiedliche Pattern an metastasierungsassoziierten Genen exprimieren und dass den einzelnen Expressionsprofilen eine präferenzielle Metastasierung in bestimmte Organe, z. B. Knochen, Nebenniere oder andere, zugewiesen werden kann. In Weiterführung dieser Untersuchungen gelang es den Autoren speziell einen Satz an Genen zu identifizieren, der für die Metastasierung von Mammakarzinomen in die Lunge zumindest mitverantwortlich erscheint (Minn et al. 2005). Neben den Wachstumsfaktoren spielen hierbei Chemokine und ihre Rezeptoren eine wesentliche Rolle (Tanaka et al. 2005; Zlotnik 2004). Chemokine sind kleinmolekulare, chemotaktische Zytokine, die an G-Protein-gekoppelte 7-Transmembranrezeptoren binden (Zlotnik u. Yoshie 2000). Durch die Bindung an den Rezeptor wird dessen Tertiärstruktur verändert mit der Konsequenz der Bindung und Aktivierung heterotrimerer G-Proteine und der Stimulation einer ganzen Reihe von Signaltransduktionskaskaden, die Phospholipase Cβ, PI3K und verschiedene SRC-Kinasen involvieren (Tanaka et al. 2005). Einige Chemokine dienen als gewebsspezifische Anziehungskraft für metastasierenden Tumorzellen und einige, aber nicht alle Tumoren exprimieren Chemokinrezeptoren. Das Konzept, dass spezielle Chemokin-ChemokinrezeptorPaare die Organspezifität von Metastasen unterstützen können, wurde zuerst bei Mammakarzinomen beobachtet, die CXCR4 hoch exprimieren und, entsprechend der Lokalisation des Liganden, CXCL12/SDF-1a, speziell in Lymphknoten, Knochenmark und Lunge metastasieren. Hohe Expression von CXCR4 wird auf vielen Karzinomen beobachtet und gilt derzeit als der für organspezifische Metastasierung wesentlichste Chemokinrezeptor (Balkwill 2004; Kucia et al. 2005). Die Expression von CCR7, des Rezeptors für CCL19/ELC und CCL21/SLC, die in Lymphknoten exprimiert werden, korreliert ebenfalls mit lymphatischer Metastasierung und schlechter Prognose (Ding et al. 2003). Weitere für die Metastasierung wichtige Chemokin-ChemokinrezeptorPaare sind CCR10‒CCL27/CTACK (Melanome), CCR4‒CCL17/ TARC (T-Zellleukämien), CCR3‒CCL11/Eotaxin (kutane Lymphome) (Kleinhans et al. 2003). Wichtig ist hierbei, dass die Chemokine entweder an Proteoglykane oder weitere Proteine der EZM gebunden vorliegen, also nicht frei diffundieren (Rot u. von Andrian 2004). Hinzukommt, dass über Chemokin- oder Chemokin-Chemokinrezeptor-initiierte Signaltransduktion Expression von Integrinen, L-Selektin und weiteren Adhäsionsmolekülen in Gang gesetzt wird. Dies kann entweder die Adhäsion der metastasierenden Tumorzelle im fremden Gewebe erleichtern oder die Motilität der Tumorzelle unterstützen (Rolli et al. 2003). Letztlich sei erwähnt, dass für eine ganze Reihe von Chemokinen eine Zytokin-Protease-Chemokin-Achse beschrieben wurde, in dem Sinne, dass die Sekretion eines Zytokins zur Aktivierung von Proteasen beiträgt, die ihrerseits ein Chemokin prozessieren. Dies kann, in Abhängigkeit von der Protease und dem Chemokin zu dessen Aktivierung oder zum Verlust der Bindung beitragen

321 15.3 · Effektor- und Suppressormoleküle der Metastasierung

(Van Damme et al. 2004). Eine weitere wesentliche Funktion kommt den Chemokinen bei der Rekrutierung des Tumorstromas zu, wobei das komplexe Netzwerk aus vom Tumor, dem Stroma und den infiltrierenden hämatopoetischen Zellen sezernierten Chemokinen erst in wenigen Tumoren analysiert wurde (Balkwill 2004). Osteopontin ist ein weiteres Chemokin, dessen Rolle bei der Metastasierung explizit nachgewiesen werden konnte. Osteopontin ist ein phosphoryliertes Glykoprotein mit einer RDG-Bindungsdomäne und einer Schnittstelle für Thrombin (Weber 2001). MMP-3 und -7 schneiden OPN und generieren zwei funktionell aktive Fragmente, die an αvβ5- und/oder β1-Integrine bzw. CD44 binden. OPN hat chemotaktische Eigenschaften. Über die Bindung von OPN an CD44-ERM-Proteine kommt es zur Reorganisation des Zytoskeletts und der Induktion eines mobilen Phänotyps (Rangaswami et al. 2006). Über die OPN-Bindung an Integrine wird die Transkription von uPA initiiert, sodass Chemokinaktivität, motiler Phänotyp und Matrixdegradierung zusammenwirken, um die Motilität der metastasierenden Tumorzelle zu steigern (Standal et al. 2004). Insbesondere bei Knochenmetastasen von Mamma- und Prostatakarzinomen ist die Expression von OPN signifikant erhöht (Weber 2001; Rangaswami et al. 2006). Für die Ausbildung von Knochenmetastasen ist eine weitere Zytokin-Zytokinrezeptor-Interaktion wichtig. RANK-Expression wird auf vielen epithelialen Tumoren und Melanomen beobachtet. Es bindet an RANKL und RANK-positive Tumorzellen werden durch RANKL zur Migration angeregt. Entsprechend konnte die Metastasierung von Tumorzellen durch eine Blockade von RANKL mittels Osteoprotegerin blockiert werden (Jones et al. 2006). Weitere, nicht familienzugehörige metastasierungsassoziierte Gene Metastasierung beruht auf einem unkontrollierten Zusammenspiel physiologischer Faktoren (Huber et al. 2005). Dies schließt nicht aus, dass Onkogene an Tumorprogression und Metastasierung beteiligt sind (Giehl 2005). Dies sei an einigen Beispielen aufgezeigt. RAS-Gene sind die am häufigsten mutierten Onkogene in humanen Karzinomen. Aktivierung von RAS nimmt Einfluss nicht nur auf Proliferation, sondern auch auf Invasivität und Metastasierung. Epitheliale Zellen brauchen in der Regel für EMT zwei Signale, z. B. eine Kooperation zwischen aktivem RAS und TGFβ. Darüber hinaus trägt K-RAS zusammen mit einem Defekt an INK4/ARF zur Tumorprogression bei (Tu u. Lin 2002; Giehl 2005). ERBB2/HER2 gehört zur Familie der EGFR und besitzt intrinsische Tyrosinkinaseaktivität. Überexpression von ERBB2 fördert Metastasierung, wobei die ERBB2-mediierte Hochregulation von MMP-2 and MMP-9 und von VEGF als ursächlich angesehen wird (Yu u. Hung 2000). Bei MTA1 (»metasasis-associated protein«), das bei Brustkarzinomen häufig hochreguliert ist, handelt es sich um eine Histonazetylase, die sich entsprechend einem GATA-ElementTranskriptionsfaktor verhält, sodass MTA1 multiple Funktionen in der Signaltransduktion, bei Chromosomremodellierung und bei Transkriptionsprozessen erfüllt. Drei MTA-Gene sind bekannt, die unter physiologischen Bedingungen Zellpolarität, Migration, Patterning und die Entwicklung der Vulva unterstützen. MTA sind Teil von Mi-2/NuRD Komplexen, Multiproteinkomplexen, die auch nukleosomabhängige ATPase Unterein-

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heiten enthalten, die für eine funktionelle Spezialisierung dieser Komplexe notwendig sind (Nicolson et al. 2003; Bowen et al. 2004). HMG-1(Y) (»high mobility group protein«) ist ein weiteres Molekül, das zu metastatischer Progression beitragen kann, da es in die Transkription einer ganzen Reihe von metastasierungsassoziierten Molekülen involviert ist. HMG-1 und HMG-Y sind basische Nicht-Histone, chromosomenbindende Proteine, die in differenzierten Zellen kaum exprimiert werden, aber in einer ganzen Reihe von Tumoren. HMG-1(Y) ist in die transkriptionelle Regulation mehrerer, einschließlich metastasierungsrelevanter Gene involviert, indem es DNA und Chromatinstrukturen erkennt und moduliert (Evans et al. 2004). S100A4 ist ein kleines kalziumbindendes Protein. Prognostische Signifikanz wurde bei der Metastasierung von Mamma-, Kolon-, Gallenblasen-, Blasen-, Ösophagus-, nicht kleinzelligem Lungenkarzinom, Medulloblastom, Pankreas- und Leberkarzinom beobachtet. S100A4 beeinflusst Motilität und Invasion vornehmlich über assoziierende Moleküle u. a. der Myosin-Schwerkette und p53 (Helfman et al. 2005). Proteine mit einer PDZ-Domäne sind Adaptorproteine, die in der Regulation von Wachstum, Entwicklung und Differenzierung eine essenzielle Rolle einnehmen, indem sie an der Plasmamembran als zentrale Organisatoren bei der Ausbildung von Proteinkomplexen agieren. MDA-9, auch als Syntenin bekannt, wurde über subtraktive Hybridisierung einer in terminale Differenzierung getriebenen Melanomlinie identifiziert. Syntenin interagiert mit Syndecan und weiteren Transmembranmolekülen. Knock-down-Untersuchungen haben gezeigt, dass Syntenin essenziell zur Motilität von Tumorzellen beiträgt. Ob dies direkt über die Assoziation mit Syndecan oder mit weiteren Assoziationspartnern erfolgt, ist noch nicht bekannt (Sarkar et al. 2004). 15.3.2 Suppressorgene der Metastasierung

Da Metastasierung einen vielstufigen Prozess darstellt, kann man die Hypothese aufstellen, dass die Ausschaltung eines einzigen Proteins, welches für einen individuellen Schritt in der Metastasierungskaskade erforderlich ist, ausreicht, um diese Kaskade zu unterbrechen (Berger et al. 2005). Auf der Basis dieser Annahme wurde der Begriff von Metastasierungsuppressorgenen kreiert, d. h., die Expression eines Metastasierungsuppressorgens wird von einer Reduktion der metastatischen Kapazität eines Tumor begleitet, ohne dass das Wachstum des Primärtumors verändert ist (Steeg 2004; Keller et al. 2005). Bisher wurden 12 Metastasierungsuppressorgene identifiziert: NM23, »differentiation related gene« (DRG-1), »SRC-suppressed C Kinase substrate« (SSECKS), »vitamin D3 up-regulated protein 1« (VDUP), »CRSP3 transcriptional coactivator«, »mitogen activated protein kinase kinase 4«, »RAF kinase inhibitor« (RKIP), RhoGDI2, BRMS1, KISS1, CLAUDIN-4 und KAI1 (Steeg 2004). Die Mehrzahl dieser Gene hat weder Einfluss auf die In-vitro-Proliferation von Tumorzellen noch auf das Tumorwachstum in vivo und beeinflusst weder Invasion noch Angiogenese. Auf der Suche nach den biochemischen Grundlagen der Metastasierung supprimierenden Aktivität dieser Moleküle haben sich bisher drei Merkmale herauskristallisiert: 1. Die meisten Metastasierung supprimierenden Moleküle agieren erst bei der Kolonialisierung des Zielorgans. Dies wurde u. a. für MKK4 und KISS1 gezeigt, wobei während des

322

Kapitel 15 · Zellinvasion und Metastasierung

Metastasierungsprozesses die Transkription von Metastasensuppressorgenen abgeschaltet wird, aber in der Regel keine Mutationen vorliegen. 2. Häufig werden für die Metastasierung essenzielle Funktionsabläufe blockiert; so reguliert BRMS die Signaltransduktion in »gap junctions«, KISS1 kodiert für einen Vorläufer eines migrationsinhibierenden Zytokins. 3. Metastasensuppressorgene modulieren häufig Signaltransduktionswege, die von metastasierenden Tumorzellen genutzt werden: MKK4 und RKIP greifen in den MAP-KinasePathway ein; BRMSL interagiert mit HistondeazetylaseKomplexen; CRSP3 ist ein transkriptioneller Ko-Aktivator.

15

Jedoch ist bisher das Funktionsprinzip keines der Metastasierungsuppressorgene hinlänglich bekannt (Steeg 2004). Es sei deshalb nur in Kürze der derzeitige Wissensstand für die bekanntesten Metastasensuppressorgene zusammengefasst. Für NM23 wird diskutiert, dass es Differenzierung fördert. NM23 ist eine Nukleosid-Diphosphat-Kinase, die an KSR (»kinase suppressor of RAS«) bindet und so die Aktivierung der MAPKinasen blockiert. Daneben werden eine Regulation GTP-bindender Proteine, DNA-assoziierte Aktivitäten und histidinabhängige Phosphotransferase Aktivität diskutiert. Es gibt auch Hinweise, dass NM23 die Adhäsion von Tumorzellen über eine Hochregulation von Integrinen unterstützt. Eine detaillierte Analyse zu Interaktionen von NM23 mit ICAP1, TIAM1 und den sich daraus ergebenden Konsequenzen für die Expression von Integrinen und die Lokalisation in definierten Membranmikrokompartimenten findet sich in einem eleganten Übersichtsartikel von Fournier et al (2003). Es sei auch darauf hingewiesen, dass NM23 nicht in allen Tumoren Metastasierung inhibiert, vielmehr z. B. in Neuroblastomen Metastasierung fördert (Steeg 2004; Fournier et al. 2003). RKIP (»RAF kinase inhibitor protein«) gehört in die Familie der Phosphatidyläthanolamin bindenden Proteine. RKIP bindet RAF und blockiert so die Phosphorylierung von MEK. RKIP ist auch an der Regulation weiterer Signaltransduktionswege über G-Proteine und NF-κB beteiligt und ist in eine Vielzahl unterschiedlicher physiologischer Prozesse wie Membranbiosynthese, Spermatogenese, neuronale Entwicklung und Apoptose involviert. Erste Hinweise, dass RKIP-Metastasierung supprimierende Funktion erfüllt, wurden in einer Prostatakarzinomlinie erhoben, bei der sich die metastasierende Variante durch eine Reduktion der RKIP Expression auszeichnete. Hierzu gehört, dass eine Restaurierung von RKIP die Metastasierung inhibierte ohne Einfluss auf das Wachstum des Primärtumors zu nehmen (Keller et al. 2005). Auch für KISS1 bleibt der Mechanismus, über den es Metastasierung supprimiert, unklar, wenngleich die physiologische Aktivität weitgehend geklärt ist. Die Metastasierung supprimierende Eigenschaft wurde über Transfer von Chromosom 6 in eine humane Melanomlinie verifiziert. Bei unverändertem Tumorwachstum blieb die bei der Parentallinie beobachtete Metastasierung aus. Über subtraktive Hybrisierung und differenziellen Display, konnte KISS1 identifiziert werden. Die Metastasierung inhibierende Wirkung von KISS1 ist nicht auf maligne Melanome beschränkt. Auf der Suche nach Liganden für einen Orphan GProtein-gekoppelten Rezeptor wurde ein 54 Aminosäuren umfassendes Peptid identifiziert (Metastin oder KISS-Peptin-54). Dieses Peptid und sein G-Protein-gekoppelter Rezeptor haben weitere Klärung der Funktion ermöglicht. Der KISS1-Metasta-

tin-Rezeptor ist an die Gq-11G-Protein-Subfamilie gekoppelt und die Interaktion mit KISS1 führt zu erhöhter Ca++-Freisetzung. Überexpression von KISS1 ist mit der Aktivierung der MAP-Kinasen ERK1/2 verbunden. Daneben wurde eine modulierte Regulation von NF-κB beobachtet. Autokrine, parakrine und endokrine Funktionen werden diskutiert, sind aber noch nicht bewiesen (Harms et al. 2003). Das Tetraspanin KAI1/CD82 wurde 1994 als Metastasensuppressorgen in Prostatakarzinomen beschrieben (Rinker-Schaeffer et al. 1994). CD82 gehört in die Familie der vier Transmembranproteine, die als »molecular facilitators« bekannt sind, da sie ihre Aktivität vornehmlich über die Assoziation mit weiteren Transmembranproteinen und der Modulation der Aktivität der assoziierenden Proteine erfüllen (Hemler 2005). CD82 wird auf vielen Zellen und Geweben exprimiert, interagiert mit α4β1, anderen Tetraspaninen und weiteren Transmembranproteinen, die einen Komplex in glykolipidangereicherten Membranmikrodomänen bilden (Hemler 2005). Überexpression von CD82 geht mit erhöhter Motilität und reduzierter Zell-Zell- und Matrixadhäsion einher. Die molekularen Mechanismen sind nicht geklärt. CD82 assoziiert mit dem EGFR und attenuiert die Ausbildung von Lamellipodien sowie EGFR Dimerisierung und Internalisierung. CD82 supprimiert Motilität auch über die Einflussnahme auf die FAK-Lyn-p130CAS-CrkII-Kaskade, die die Organisation des Aktinzytoskeletts reguliert. Ein weiterer Bindungspartner von CD82 ist EW12, ein Mitglied der Immunglobulinsuperfamilie, das in die Inhibition von Zellmigration involviert ist und Kitenin, ein weiteres Tetraspanin, das Metastasierung fördert, wobei dieser Effekt durch die Assoziation mit CD82 gegenreguliert wird (Jackson et al. 2005). In jüngster Zeit wurde auch beschrieben, dass CD82 mit einem Protein auf Endothelzellen (DARC) interagiert. Diese Interaktion führt zu einer Inhibition der Tumorzellproliferation und deren Alterung sowie einer gesteigerten Metastasierungstendenz in DARC-Knock-outMäusen (Bandyopadhyay et al. 2006).

15.4

Nachweis der metastatischen Kapazität eines Tumors

Die Komplexität des Metastasierungsvorgangs einerseits und die zwingenden Hinweise, dass Metastasierung sich nicht in stabilen genetischen Veränderungen widerspiegelt, lassen es verständlich erscheinen, dass die Charakterisierung einer metastasierenden Tumorzelle noch immer bruchstückhaft erscheint und es dementsprechend auch den idealen Metastasierungsassay noch nicht gibt. 15.4.1 Screeningverfahren zur Identifizierung von

Metastasengenen und Metastasensuppressorgenen Wenngleich aufgrund der Reversibilität von EMT und der Rekrutierung von Stammzellprogrammen sowie der notwendigen Interaktion der Tumorzellen mit dem umgebenden Stroma genomische Screeningverfahren nicht mit dem gleichen Erfolg eingesetzt werden konnten wie bei der Suche nach Onkogenen, haben neuere Studien doch einige relevante Ergebnisse gezeigt. Darüber hinaus kann insbesondere im Bereich der Proteomics mit wertvollen Hinweisen für Diagnostik und Prognostik gerechnet wer-

323 15.4 · Nachweis der metastatischen Kapazität eines Tumors

den (Cai et al. 2004). DNS-Mikroarray-Studien haben gezeigt, dass Sätze von Genen mit guter bzw. schlechter Prognose korrelieren, wobei innerhalb einer Gesamt-Tumorpopulation hochmetastastische Varianten mit einer speziellen »Signatur« ausgemacht werden konnten. Diese Studien haben aber auch bestätigt, dass bei vielen Tumoren Metastasierung nicht über Gene und Messenger-RNA definiert werden kann, sondern vielmehr das funktionelle Zusammenspiel von Proteinen essenziell ist (Cai et al. 2004), wobei wir bei der Analyse des Proteoms zwischen Proteomics im Sinne von Profilerstellung und funktioneller Proteomanalyse unterscheiden (Choudhary u. Grant 2004; MacBeath 2002). Methodisch werden zurzeit insbesondere Proteinreinigung zusammen mit Massenspektrometrie und Proteinmikroarrays eingesetzt. Bei der Massenspektrometrie werden Elektrosprayionisierung (ESI) und »matrix-assisted laser desorption/ionization« (MALDI) vornehmlich eingesetzt, wobei MALDI in der Regel mit TOF (»time of flight mass analyzer«) kombiniert wird und ESI mit Ionentrapspektrometrie (MS/MS). Proteinmikroarrays sind affinitätsbasiert, wobei z. B. Antikörper, Nukleinsäuren, Lipide auf einen soliden Träger aufgetragen werden. SELDI-(»surface enhanced laser desorption ionization«-)ProteinChips sind eine spezielle Form einer Proteinplattform, die das Einfangen bestimmter Gruppen von Proteinen aufgrund spezifischer physikalischer und chemischer Eigenschaften erlaubt. Der Vorteil der Methode liegt in der Sensitivität bei der Analyse geringer Mengen nicht aufgereinigter Proteine und der Detektion von Molekülen mit weniger als 6 kDa. SELDI ist jedoch nicht geeignet um Proteine zu identifizieren (Rai u. Chan 2004). Alle diese Methoden werden erfolgreich eingesetzt und weitere Verbesserungen werden ausgearbeitet (Cai et al. 2004). Ansätze für aktivitätsbasierte Proteomanalysen (Liu et al. 1999) und Proteomanalysen unter Berücksichtigung posttranslationaler Modifikationen (Wulfkuhle et al. 2003) sind weitere Tools, bei denen erst wenige Varianten der Basismethodik erprobt wurden. 15.4.2 Funktionelle Erfassung der metastatischen

Kapazität eines Tumors Essenziell für den Nachweis der metastatischen Kapazität eines Tumors sind Funktionsanalysen. Wenn man der natürlichen Abfolge der Ereignisse folgt, bieten sich einige In-vitro-Testsysteme an, mittels derer einzelne Schritte der Metastasierungskaskade nachvollzogen werden können. Invasivität kann durch die Überlagerung eines Zellrasens (Monolayerinvasionstest) und durch den Hühnerherztest, bei dem Tumorzellen auf Schnitte von Hühnerherzgewebe aufgebracht werden, untersucht werden. Motilität, gerichtete Migration und Migrationsstopp können mithilfe von Gelen aus extrazellulärer Matrix, Polykarbonatfiltern und an gefrorenen Gewebeproben überprüft werden (Yamaguchi et al. 2005). Den verlässlichsten Nachweis der Invasivität einer Tumorzelle erbringen geeignete Tiermodelle, wobei zwischen zwei Modellsystemen unterschieden wird: dem sog. natürlichen, bei dem die

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Tumorzelle orthotopisch oder ektopisch in einen Gewebsverband transplantiert wird und dem artifiziellen, bei dem die Tumorzelle intravenös appliziert wird. Das letztgenannte System erlaubt keine Beantwortung der Fragen zu den einleitenden Schritten der Metastasierung. Als Kontrolle dienen bei den In-vivo-Metastasierungsassays die Injektion nicht metastasierender Tumorzellen, die mit einem potenziellen Metastasengen transfiziert wurden bzw. metastasierende Tumorzellen mit einer definierten Deletion metastasierungsassoziierter Proteine (»Knock-down«). Eine weitere wesentliche Verbesserung stellen Knock-in-Knock-out-Modelle dar, bei denen das potenzielle metastasierungsassoziierte Gen selektiv an- bzw. abgeschaltet werden kann. Letztlich, und speziell im Hinblick auf die Bedeutung der Stromareaktion auf die metastasierende Tumorzellen, erweitert auch die genetische Modulation des Wirttieres (transgene Tiere, Tiere mit targetierter Deletion) das Spektrum der Evaluierung der notwendigen Voraussetzungen für den Prozess der Metastasierung. So konnte nachgewiesen werden, dass bei targetierter Expression von K-RAS in Pankreas-Progenitorzellen der Maus, alle drei Stadien er Pankreaskarzinomentwicklung nachvollzogen werden (Hingorani et al. 2003). In einem Hautkarzinogenesemodell mit Expression des humanen Papillomavirus Typ 16 in basalen Keratinozyten entwickelten sich invasive Karzinome mit einem extensiven Remodelling der extrazellulären Matrix bereits in frühen Stadien der Tumorprogression, das von hoher MMP9-Expression begleitet war. HPV16-Mäuse mit einer targetierten Deletion von MMP9 zeigen erst spät hyperplastische und dysplastische Hautläsionen und eine reduzierte Inzidenz an Malignomen (Coussens et al. 2000). MMP9 wird vornehmlich vom Tumorstroma bereitgestellt. Dem entspricht, dass eine Rekonstitution der MMP9-/-HPV16-Mäuse mit Knochenmark von MMP9Wildtyp-Mäusen den invasiven Phänotyp wiederherstellt, was nachhaltig den Beitrag inflammatorischer Zellen zur Tumorprogression belegt. Weitere neue Ansätze genetisch manipulierter Mäuse zur Verbesserung der Aufklärung des Metastasierungsprozesses (Herzig u. Christofori 2002; Green u. Hudson 2005) betreffen die sog. »Hit-and-run«-Strategie, die auf spontanen Rekombinationen zur Aktivierung eines mutierten Allels eines Onkogens, das über die konventionelle ES-Technologie an den authentischen Genlokus integriert wurde, basiert (Johnson et al. 2001). Die Kombination dieser »Hit-and-run«-Strategie mit konventionellen transgenen und Knock-out-Modellen wird die Nachahmung eines weiten Spektrums humaner Tumoren erlauben. Eine Alternative hierzu stellen multiple genetische Veränderungen dar, die über virale Gene eingeführt werden, wobei ein Zellmembranrezeptor für ein Virus unter der Kontrolle eines zelltypspezifischen Promotors in transgenen Mäusen exprimiert wird (Fisher et al. 2001). Ein Modell zu chromosomalem Rearrangement kann über eine Kombination der Technik der Targetierung in ES-Zellen mit Cre-LoxP-Rekombination geschaffen werden (Mills u. Bradley 2001). In Anbetracht dieser methodischen Möglichkeiten sollten in absehbarer Zeit realistische bzw. ideale Metastasierungsmodelle zur Verfügung stehen.

324

Kapitel 15 · Zellinvasion und Metastasierung

Zusammenfassung Metastasierung ist die Absiedlung vom Primärtumor disseminierter Tumorzellen in einem fremden Organ. Da die Ausbildung von Metastasen bei vielen Malignomen den Grenzstein kurativer Therapie setzt, ist die Entschlüsselung dieses komplexen Prozesses ein klinisch vorrangiges Ziel. Wesentlich zur Erreichung dieses Ziels haben und werden folgende Erkenntnisse beitragen: Metastasierung ist nicht die Folge von Mutationen und Selektionen, sondern basiert auf der reversiblen Übernahme von Programmen, wie sie embryonale und adulte Stammzellen in der Ontogenese und beim Gewebsrepair durchlaufen. Eines dieser Programme stellt die epithelial-mesenchymale Transformation und ihre Reversion bei der Absiedlung der Tumorzelle vom Primärtumor dar. Ein wichtiges Element bei biologischen Programmabläufen sind sog. Master-Regulatorgene. In der Regel handelt es sich um Transkriptionsfaktoren. TWIST ist eines der für die Metastasierung wesentlichen Masterregulatorgene. Darüber hinaus spielen epigenetische Veränderungen speziell der Methylierung bestimmter Gene eine maßgebliche Rolle. Die metastasierende Tumorzelle kreiert ein Mikroökosystem, das das umgebende Stroma und Wirtszellen einbezieht.

Beide Elemente sind »metastasenspezifisch« und tragen aktiv zum Metastasierungsprozess bei. Funktionell unterscheidet man zwischen sog. Metastasenund Metastasensuppressorgenen. In beiden Fällen handelt es sich um nicht mutierte Gene, die aber im Kontext der vorgegebenen Transformation der Tumorzelle und einem definierten Mikromilieu Metastasierung fördern oder unterdrücken. Wichtige metastasierungsfördernde Elemente sind Adhäsionsmoleküle, matrixdegradierende Enzyme, Zytokine und Chemokine. Eine entsprechende Klassenzuordnung ist bei den bisher bekannten Metastasierung supprimierenden Molekülen noch nicht möglich. Profilerstellungen der metastasierenden Tumorzelle auf DNS- und Proteinebene haben in den letzten Jahren die Kenntnis der beteiligten Elemente wesentlich erweitert und weitere technische Verbesserungen werden dies vermutlich in den nächsten Jahren zum Abschluss bringen. Funktionell kann davon ausgegangen werden, dass mittels genetisch manipulierter Tiere in absehbarer Zeit Metastasierungsmodelle zur Verfügung stehen, die die Entschlüsselung des Metastasierungsprozesses erlauben und damit eine Handhabe für therapeutische Konzepte liefern.

Literatur Die Literatur finden Sie unter http://www.springer.de/978-3-540-79724-1

15

16

16 Tumorimmunologie C. Renner, A. Zippelius, G. Riethmüller, A. Knuth

16.1

Grundbegriffe der Tumorimmunologie

16.2

Funktioneller Aufbau des Immunsystems

16.3

Identifizierung und Charakterisierung von Tumorantigenen – 332

16.4

Immuntherapie – 335

16.5

Perspektiven

– 344

Literatur – 345

– 326 – 326

326

Kapitel 16 · Tumorimmunologie

> Einleitung

16.1

Bereits zu Beginn des letzten Jahrhunderts entwickelte Paul Ehrlich als erster die Hypothese, dass eine Immunüberwachung – sehr viel später von MacFarlane Burnett als »immune surveillance« bezeichnet – eine Tumorentstehung verhindern oder bestehende Tumoren bekämpfen kann (Burnet 1970). Nach dieser Theorie ist das Immunsystem darauf ausgerichtet, Tumorgewebe zu erkennen und abzustoßen. Bis vor kurzem war die Existenz einer Immunüberwachung umstritten, obwohl schon seit längerer Zeit eine Häufung lymphatischer Tumoren bei einer angeborenen oder erworbenen Immundefizienz bekannt war. Eine erhöhte Inzidenz von soliden, spontan entstehenden Tumoren konnte durch die Herstellung von genau definierten immundefizienten Mäusen, wie z. B. komplett T- und B-Zelldefizienten Mäusen oder auch Mäusen mit Defekten im Interferon-γ-Signaltransduktionsweg gezeigt werden (Dunn et al. 2005). Diese Experimente weisen eindrücklich auf eine wechselseitige Beziehung zwischen Immunsystem und Tumor hin und belegen die Thesen von Ehrlich und Burnett als wissenschaftliche Grundlage der Tumorimmunologie.

Grundbegriffe der Tumorimmunologie

Zum besseren Verständnis des Kapitels sei hier eine kurze einleitende Übersicht über die allgemeine Funktion des Immunsystems, die Mechanismen der Antigenpräsentation und die Effektormechanismen des Immunsystems gegeben. Das Immunsystem hat sich zu einem komplexen System entwickelt, um potenzielle Gefahren für den Organismus abzuwehren. Viren, Bakterien und parasitäre Organismen müssen kontinuierlich eliminiert werden. Die Komponenten der Abwehr können in ein unspezifisches, angeborenes (»innate immunity«) und ein spezifisches, erworbenes Immunsystem (»acquired immunity«) eingeteilt werden. Das erworbene Immunsystem muss den Unterschied zwischen »Selbst« und »Nicht-Selbst« lernen, während das angeborene Immunsystem vorwiegend »Nicht-Selbst« erkennt. Eine enge Interaktion zwischen diesen Komponenten stellt eine effektive Immunabwehr sicher. In den letzten Jahren wird das Erkennen und Abwehren von »Gefahrsignalen« als ein Mechanismus der Immunabwehr diskutiert (Fuchs u. Matzinger 1996; Matzinger 1994; Gallucci u. Matzinger 2001). Wahrscheinlich spielen beide Mechanismen eine wichtige Rolle (. Tab. 16.1).

16 16.1.1 Immune Surveillance und Editing als zentrale

Bestandteile des Immunsystems Detaillierte Studien über die Funktion von IFN-γ (Dighe et al. 1994; Kaplan et al. 1998; Street et al. 2002) und Perforin (van den Broek et al. 1996; Smyth et al. 2000) in Mäusen haben gezeigt, dass ein Mangel an diesen immunologischen Effektormolekülen . Tab. 16.1. Erkennungsprinzipien des Immunsystems

Gefahr

Nicht-Gefahr

Nicht-Selbst

Selbst

Bakterien Viren Pilze Parasiten

Tumorzellen

Fötus Darmflora Transplantate Allergie

Autoimmunität

die Wirtsanfälligkeit für chemisch induzierte als auch spontan entstehende Tumoren erhöht. Damit war zum ersten Mal der Begriff der »tumor immune surveillance« bzw. Immunüberwachung von Tumoren experimentell belegt. In den letzten Jahren konnte zudem die Existenz der Immunüberwachung auch für den Menschen gezeigt werden. (Dunn et al. 2002, 2004a). So lautet heutzutage die Frage nicht »ob«, sondern »wie« die Immunüberwachung als extrinsischer Tumorsuppressor funktioniert und den immunkompetenten Organismus vor der Entstehung maligner Erkrankungen schützt. Arbeiten der letzten Jahre legen nahe, dass die Immunüberwachung nur einen Bestandteil in der sehr komplexen Interaktion zwischen Immunsystem und Tumorzelle darstellt (Dunn et al. 2002, 2004a). Die Hypothese des »immune editing« teilt die Tumorentwicklung in drei Phasen ein und beschreibt die wirtsprotektive als auch tumorgestalterische Eigenschaft des Immunsystems (Dunn et al. 2002, 2004a). Die drei Phasen der Tumorentstehung sind die Elimination, das Äquilibrium, und das Entweichen (im Englischen auch als drei »E« beschrieben: »elimination«, »equilibrium«, »escape«; Dunn et al. 2004b). Die Elimination stellt das klassische Konzept der Krebs-Immunüberwachung dar, d. h. die Zerstörung von Tumorzellen durch das Immunsystem. Darauf folgt die mit Äquilibrium beschriebene immunologische Latenzphase, in der schwach immunogene Tumorzellklone nur zum Teil der Kontrolle des Immunsystems unterliegen und damit überleben können (Shankaran et al. 2001). In der Phase des Entweichens entzieht sich ein Tumorzellklon letztendlich vollständig der immunologischen Kontrolle und wird exponentiell wachsen und den Wirtsorganismus zerstören. So fördert das Immunsystem die Entstehung von Tumoren mit geringer Immunogenität, die der immunologischen Erkennung und damit auch Zerstörung entgehen können (Shankaran et al. 2001).

16.2

Funktioneller Aufbau des Immunsystems

Die Struktur des Immunsystems ist facettenreich: Es lässt sich nicht in klar voneinander abgegrenzte Raster einordnen, vielmehr weist es multiple Quervernetzungen zwischen den einzelnen Komponenten auf. Für eine effektive Immunreaktion gegen Krebszellen ist ein Zusammenspiel zwischen dem angeborenen Immunsystem und dem erworbenen Immunsystem notwendig

327 16.2 · Funktioneller Aufbau des Immunsystems

. Tab. 16.2. Elemente des Immunsystems Unspezifisch

Spezifisch

Humoral

Zytokine Komplementsystem

Antikörper

Zellulär

Granulozyten Monozyten NK-Zellen

T-Zellen B-Zellen

16

nulozyten und Makrophagen phagozytiert oder von NK-Zellen lysiert. Unspezifische lösliche Faktoren des Immunsystems wie antibakteriell wirkende Substanzen, Komplementfaktoren und Zytokine lysieren und opsonisieren Erreger und aktivieren den spezifischen Teil des Immunsystems. Parallel werden T-Lymphozyten von professionellen APC, vor allem den dendritischen Zellen (DC), prozessierte Peptide des Erregers präsentiert. B-Zellen erkennen hingegen unprozessierte Fremdmoleküle (. Tab. 16.3). In diesem Abschnitt wird auf die wichtigsten zellulären Komponenten der Immunantwort gegen maligne Tumoren eingegangen.

(Rossi u. Young 2005) (. Tab. 16.2), so braucht es u. a. die Interaktion zwischen Antigen präsentierenden Zellen (APC), Antikörper produzierenden B-Lymphozyten sowie zytotoxische und Helfer-T-Lymphozyten (Friedl et al. 2005). Diese Komponenten können die Grundlage für eine immuntherapeutische Strategie gegen Tumorzellen darstellen. Während der Entartung von Zellen und der Entwicklung von Tumoren und Metastasen kann es zu verschiedenen Interaktionen mit dem Immunsystem kommen (. Abb. 16.1). Unterschiedliche tumorassoziierte bzw. tumorspezifische Antigene werden exprimiert, andere Moleküle wiederum werden herunterreguliert, was zu einer immunologischen Erkennung von Tumoren führen kann. Die erworbene Immunabwehr muss wie erwähnt im Gegensatz zur angeborenen erst geprägt werden. Beim ersten Kontakt mit Erregern oder Fremdmolekülen werden diese zuerst von Gra-

Das erworbene Immunsystem hat die Fähigkeit, sich an einen Kontakt mit einem Krankheitserreger bzw. Fremdkörper für viele Jahre, manchmal sogar lebenslang zu erinnern (Kaech et al. 2002). Diese fundamentale Eigenschaft des Immunsystems ist die Grundlage und Ziel jeglicher Impfung. Neuere Arbeiten schreiben DC eine kritische Rolle in diesem Prozess zu, indem sie direkt oder indirekt Krankheitserreger oder Impfstoffe aufspüren, diese Information integrieren, um dann die Quantität, Qualität und Dauer der erworbenen Immunantwort zu regulieren (. Abb. 16.2; Janeway u. Medzhitov 2002; Banchereau et al. 2000; Shortman u. Liu 2002). DC können bestimmte Erreger- oder auch Vakzinmuster

. Abb. 16.1. Überblick über die Möglichkeiten des Immunsystems, mit Tumorzellen zu interagieren (Dunn et al. 2004a). Auf dem Weg einer normalen Gewebezelle zur entarteten Tumorzelle bzw. zu Metastasen besitzt das Immunsystem sowohl mit seiner angeborenen, als auch mit seiner erworbenen Immunität Angriffspunkte zur Tumorbekämpfung. Die erworbene und dadurch spezifische Immunreaktion basiert auf B- und TLymphozyten, die mit ihren Effektormolekülen wie Antikörpern, Zytokinen oder zytotoxischen Rezeptoren Tumorzellen erkennen und ggf. eliminieren können. Dagegen beruht die angeborene Immunität auf der Aktivierung sog. unspezifischer Mechanismen wie der Ausschüttung von

inflammatorischen Faktoren oder Zytokinen. Wenngleich sich sowohl Mechanismen als auch Zellen der beiden Immunitätsformen unterscheiden, so beeinflussen die Tumorzellen ihrerseits z. B. durch die Produktion von Zytokinen die Regulation der Immunantwort. Diese gegenseitige Einflussnahme befindet sich ständig im Fluss und wird durch Veränderungen der Tumorzellen, die fast einer Evolution durch einen Selektionsdruck u. a. des Immunsystems gleichkommen, permanent angepasst werden. Die Frage nach einer effektiven und damit das Tumorwachstum stoppenden Immunantwort ist somit von vielen Faktoren abhängig und kann nicht generell beantwortet werden

16.2.1 Antigen präsentierende Zellen

328

Kapitel 16 · Tumorimmunologie

. Tab. 16.3. Zelluläres und humorales Immunsystems

16

Humoral

Zellulär

Zelle

B-Zelle

T-Zelle

Antigenrezeptor

Immunglobuline

T-Zell-Rezeptor

Natur der Antigene

Protein, Nukleinsäure, Polysaccharide u. a.

Proteine

Antigenerkennung

Nativ oder denaturiert; löslich oder zellgebunden; unabhängig von weiteren »Selbst-Molekülen«

Prozessierte Peptide; werden nur präsentiert von körpereigenen MHC-Molekülen erkannt

. Abb. 16.2. Schematische Darstellung der Interaktionen des Immunsystems mit Tumorzellen. Antigen präsentierende Zellen prozessieren aufgenommene Fremdproteine und präsentieren diese über MHC-I(»Cross-Präsentation«) als auch MHC-II-Moleküle den CD4+- bzw. CD8+-

T-Lymphozyten. Über die TCR-MHC-Interaktion zusammen mit akzessorischen Molekülen erfolgt die Aktivierung der T-Lymphozyten zu T-Helferzellen (CD4+) oder zytotoxischen T-Zellen (CD8+)

(»pathogen-associated molecular patterns«, PAMP) durch sog. »pathogen recognition receptors« (PRR) erkennen (Janeway u. Medzhitov 2002; Germain 2004; Takeda u. Akira 2003). Eine wichtige Familie von PRR sind Toll-like-Rezeptoren (TLR; Takeda u. Akira 2003), die auf verschiedenen Zellen des angeborenen Immunsystems, einschließlich DC, Makrophagen, Mastzellen, Neutrophilen, endothelialen Zellen und Fibroblasten exprimiert werden. TLR erkennen konservierte molekulare Muster, die auf Bakterien, Viren, Parasiten vorkommen. Entsprechend den spezifischen Erkennungsmustern exprimieren DC-Subpopulationen unterschiedliche TLR. So findet sich z. B. der Lipopolysaccharid(LPS-)bindende TLR4 in hoher Dichte auf den Oberflächenmembranen von myeloischen DC bzw. Monozyten (Beutler et al. 2004). Demgegenüber wird TLR9 im endosomalen Kompartment von plasmazytoiden DC (pDC) und von B-Zellen exprimiert und ist für die Erkennung von viraler, als auch bakterieller DNA entscheidend (Takeda u. Akira 2003). Eine Signalaktivierung über TLR auf Zellen des angeborenen Immunsystems stellt häufig den Auslöser für eine Aktivierung des erworbenen Immunsystems dar.

nisierten Mäusen belegt (Dunn et al 2004a). Hauptrepräsentanten der zellulären Immunantwort sind dabei CD4+- und CD8+T-Zell-Subpopulationen, wobei die zytotoxischen CD8+-(CTL-) T-Zellen als klassische Effektorzellen auftreten und tumorspezifische Peptide im Kontext von MHC-Klasse-I-Molekülen erkennen. Die Erkennung und Aktivierung von T-Zellen über spezifische T-Zell-Rezeptoren ist ein sehr komplexes Geschehen, das in . Abb. 16.2 schematisch dargestellt ist. Alle zytoplasmatischen Proteine, also auch Tumorantigene, werden durch das Proteasom – ein Komplex aus verschiedenen Proteasen – abgebaut. Die dadurch entstehenden Peptide von 8–15 Aminosäuren werden durch einen Transporter (TAP) ins endoplasmatische Retikulum (ER) befördert, wo sie mit den heranwachsenden MHC Klasse I und β2-Mikroglobulin Molekülen einen stabilen trimolekulären Komplex bilden. Dieser Komplex wird an die Zelloberfläche transportiert, wo er von spezifischen CD8+ T-Zellen erkannt werden kann. Diese Interaktion hat eine Aktivierung der T-Zellen zur Folge und resultiert in Perforin/Granzyme-mediierte Apoptose der Zellen, die das betreffende MHC Klasse I-Peptide Komplex tragen. Da nahezu jede kernhaltige Zelle MHC-I exprimiert, kann so im Prinzip jede Tumorzelle zerstört werden. Voraussetzung dafür ist die Expression eines spezifischen Peptids bei gleichzeitiger Präsenz spezifischer aktivierter CD8+-Zellen. Um eine effiziente zytotoxische CD8+-T-Zell-Antwort generieren zu können, müssen auch CD4+-T-Lymphozyten von professionellen APC aktiviert werden. MHC-I-Moleküle sind die Bindungspartner für CD4 und werden nur auf bestimmten Zellen des Immunsystems

16.2.2 Zelluläre Immunität

Die Bedeutung der T-Zell-vermittelten Immunität für die Tumorelimination ist heutzutage unbestritten und eindrücklich an der Abstoßung viraler oder chemisch induzierter Tumoren bei immu-

329 16.2 · Funktioneller Aufbau des Immunsystems

wie B-Zellen, Makrophagen, aktivierten T-Zellen und in sehr hoher Dichte auf DC exprimiert (Drozina et al. 2005). Typischerweise nehmen die genannten Zellen extrazelluläre Proteine mithilfe von Phagosomen auf, verschmelzen diese intrazellulär mit Lysosomen und zerlegen die Proteine in 10–15 Aminosäuren lange Peptide. Nach Beladung dieser Peptide auf MHC-II-Moleküle wird der MHC-II-Peptid-Komplex dann auf die Zelloberfläche transportiert. Für eine optimale Aktivierung von CD4+-TZellen reicht die Erkennung des MHC-II-Peptid-Komplexes alleine nicht aus. Es muss ein »zweites Signal« vorhanden sein. Dieses zweite Signal signalisiert »Gefahr« und kann durch lösliche Moleküle wie IL-2 (und andere Zytokine wie GM-CSF) oder zusätzliche zellgebundene Aktivierungsmoleküle auf APC, wie ICAM, LFA-3 oder Mitglieder der B7-Familie vermittelt werden (Allison u. Krummel 1995). Über die Rolle der CD4+-T-ZellSubpopulationen bei der Tumorantwort war lange Zeit relativ wenig bekannt. Bei verschiedenen humanen Tumoren ist auch das Auftreten MHC-Klasse-II-restringierter CD4+-T-Lymphozyten mit definierter Spezifität für bestimmte Tumorpeptide zu beobachten (Topalian et al. 1996). Studien der letzten Jahre haben aber auch eine CD4+-T-Zell-Subpopulation mit negativem Einfluss auf die Tumorabstoßung beschrieben (Schreiber 1999). Diese sog. regulatorischen T-Zellen werden im weiteren Verlauf näher beschrieben. Regulatorische T-Zellen In den letzten Jahren sind zunehmend Daten generiert worden, die eine Kontrolle der zellulären Immunität durch regulatorische T-Zellen nahelegen. Diese Zellen machen 6–10% aller peripheren CD4+-T-Zellen aus, wobei verschiedene und phänotypisch distinkte Populationen existieren. Die »klassischen« regulatorischen T-Zellen sind CD4+CD25+, exprimieren den Forkhead-Box-P3Transkriptionsfaktor (FOXP3+) und differenzieren im Thymus aus (Zou 2006; Sakaguchi 2005). Es wird spekuliert, dass regulatorische T-Zellen die Immunantwort durch selektive Migration und/oder Akkumulation bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen, nach Organtransplantation, bei allergischen oder infektiösen Erkrankungen oder auch Tumoren modulieren (Wei et al. 2006). Die Migration wird durch Expression von Chemokinrezeptoren als auch Integrinen gesteuert. Am Beispiel des Ovarialkarzinoms zeigte sich eine deutlich verminderte Anzahl von regulatorischen T-Zellen in tumordrainierenden Lymphknoten im Vergleich zu Lymphknoten ohne Tumorbezug (Curiel et al. 2004). Da sich zudem eine vermehrte Anzahl von regulatorischen T-Zellen im Tumorgewebe findet, ist eine Wanderung dieser Population aus den Lymphknoten in den Tumor wahrscheinlich. Neben der Anreicherung im Tumorgewebe konnte auch eine erhöhte Anzahl regulatorischer T-Zellen im Blut von Patienten mit Mamma-, Gastrointestinalen und Bronchuskarzinomen, Lymphomen, Leukämien und Melanomen gefunden werden (Zou 2005). Zusammenfassend suggerieren die Daten eine Rekrutierung von regulatorischen T-Zellen in das Tumorgewebe und damit Blockade einer tumorspezifischen Immunantwort. Auffällig ist der zahlenmäßige Anstieg von regulatorischen CD4+-T-Zellen im Blut aber auch Tumorgewebe von Patienten nach IL-2-Applikation. Deshalb muss die Bedeutung von IL-2 in der Immuntherapie sehr kritisch gesehen werden, da zwar eine Expansion von T-Zellen nach IL-2Gabe zu verzeichnen ist, diese aber primär auf die Expansion einer regulatorischen CD4+-Lymphozyten-Subpopulation zurückgeht (Sereti et al. 2004). Regulatorische T-Zellen wurden inzwischen in verschiedenen Lymphozytensubpopulationen (CD8+-, CD4-

16

CD8--Thymozyten) beschrieben und sind nicht nur auf die CD4+T-Zell-Population beschränkt (Fischer et al. 2005). Natürliche Killerzellen Neben den MHC-restringierten T-Lymphozyten werden auch natürliche Killerzellen (NK-Zellen) und Lymphokin-aktivierte Killerzellen (LAK-Zellen) als Effektoren in der Tumorabwehr diskutiert. NK-Zellen stellen eine eigene Lymphozytensubpopulation dar und unterscheiden sich von T-Lymphozyten durch das Fehlen des T-Zell-Rezeptor-CD3-Komplexes. Im Gegensatz zu CTL lässt sich ihre zytotoxische Aktivität gegen bestimmte Tumorzellen ohne vorherige Antigenstimulation nachweisen (Basse et al. 2000). Tumorzellen mit verminderter Expression eines oder mehrerer MHC-Moleküle zeigen in murinen NK-Tumorsystemen eine effizientere Abstoßung als ihre stark MHC-positiven Parentallinien. Für Jahrzehnte ging die Immunologie von einem MHC-unabhängigen Mechanismus der Interaktion zwischen NK-Zellen und Tumorzellen aus. Mit der Entdeckung neuer Rezeptorfamilien auf NK-Zellen wandelte sich die Betrachtung der NK-Spezifität entscheidend: Die Interaktion dieser inhibitorischen Rezeptoren mit bestimmten MHC-Molekülen auf den Tumorzellen führt zu einer Hemmung der zytotoxischen Aktivität der NK-Zelle (Long 1999). Die mit diesen Rezeptoren assoziierte negative Signalkaskade dominiert über die aktivierenden Signale und bewirkt eine »Abschaltung« der NK-Zelle. Im menschlichen System gehören alle bekannten inhibitorischen Rezeptoren zur Immunglobulin- (KIR, »killer cell inhibitory receptor«) oder zur C-Typ-V-Lektin-Familie (CD94/NKG2; Long 1999; Moretta u. Moretta 1997). Bei der Maus sind bislang nur inhibitorische Rezeptoren aus der C-Typ-V-Lektinfamilie (Ly49, CD94/NKG2) identifiziert worden. Als Liganden für die menschlichen inhibitorischen Rezeptoren fungieren nicht nur die klassischen HLA-A-, -B-, bzw. -C-Moleküle, sondern auch die nichtklassischen HLA-G- und -E-Moleküle. Diese Rezeptoren reagieren wie molekulare Densitometer auf die Intensität der MHC-Expression: Unterschreiten Tumorzellen einen bestimmten Schwellenwert der MHC-Expression, so können sie von NK-Zellen ebenso lysiert werden, wie völlig MHC-Klasse-I-defiziente Zielzellen (Pende et al. 1998). Die Interaktion mit inhibitorischen Rezeptoren ist in diesen Situationen für eine Inaktivierung zu gering. Überschreitet die MHC-Klasse-I-Expression dagegen ein bestimmtes Niveau, erzielt die Interaktion der MHC-Moleküle mit inhibitorischen Rezeptoren eine effektive negative Singaltransduktion, die zur Inaktivierung der NK-Zelle führt (Long 1999; Moretta u. Moretta 1997). Neben den inhibitorischen Rezeptoren spielen auch aktivierende Rezeptoren, sog. »natural cytotoxicity receptors« (NCR, NKp46, NKp44 und NKp30) eine wichtige Rolle in der Regulation der NK-Aktivität. NCR sind in der NK-Zell vermittelten Lyse von Tumorzellen direkt involviert und ihre Expressionsdichte korreliert mit dem zytotoxischen NK-Zell-Potenzial. Die Liganden für NCR-Moleküle konnten bisher nicht molekular definiert werden, müssen aber aufgrund der in Zytotoxizitätstests erhobenen Daten auf Neuroblastom-, AML- und EBV+-Lymphomlinien exprimiert sein (Moretta u. Moretta 2004). Ferner gibt es präliminäre Daten für eine Interaktion von NKp46 mit Hämagglutinin nach Virusinfektion (Mandelboim et al. 2001). 16.2.3 B-Zellen

Auch wenn deren Rolle in der Tumorabwehr kontrovers diskutiert wird, so ist die Erkennung von Tumorzellen und insbeson-

330

16

Kapitel 16 · Tumorimmunologie

. Abb. 16.3. Schematische Darstellung eines Antikörpermoleküls und seiner rekombinant hergestellten Derivate (Carter 2006). Rekombinante AK-Moleküle können bis auf eine Bindungsstelle in Form von sog. »Single-

domain«-Antikörpern reduziert, mit Toxinen direkt gekoppelt oder als bispezifische AK mit zwei verschiedenen Bindungsspezifitäten ausgestattet werden

dere ihrer Antigene durch das humorale Immunsystem mit konsekutiver Bildung von spezifischen Antikörpern (Ak) unbestritten. Durch den Einsatz molekularer Methoden konnte in den letzten Jahren bei einer Vielzahl von Tumorerkrankungen die Präsenz tumorspezifischer Antikörper im Blut betroffener Patienten nachgewiesen werden. Die SEREX-Methode (»serological analysis of recombinant tumor cDNA expression libraries with autologous serum«) bedient sich dieser Antikörper zur Identifizierung und Charakterisierung neuer Tumorantigene (s. unten). Der größte Anteil identifizierter Antigene weist eine zytoplasmatische Lokalisation mit Expression im Normalgewebe auf (Chen 2000). Allerdings sind auch Antikörper gegen Tumorantigene beschrieben worden, die charakteristisch für bestimmte Tumorarten sind, so z. B. Antikörper gegen Ganglioside beim malignen Melanom (Yamaguchi et al. 1987). Verfolgt man die Fülle an SEREX-definierten Antigenen, so scheint die Existenz einer humoralen Immunantwort bei nahezu allen untersuchten Tumorentitäten belegbar zu sein. Dazu im Gegensatz ist die Relevanz einer Antikörperantwort für den Krankheitsverlauf weiterhin unklar, da eine starke humorale Antitumorimmunantwort nicht mit einer messbaren Resistenz des Wirtes bei Tumorprogredienz korrelieren muss (Jager u. Knuth 2005). Für das Cancer-Testis-Anti-

gen NY-ESO-1 konnte jedoch eine Korrelation zwischen Antikörpertiter und Ausmaß der Tumorerkrankung gezeigt werden. Steigt die Tumorlast, so ist mit einem steigenden Antikörpertiter zu rechnen; bei Tumorremission tritt in der Regel auch ein Rückgang bzw. eine Normalisierung des Antikörpertiters auf. Auch ist die Präsenz einer humoralen Antikörperantwort ein verlässlicher Surrogatmarker für die Präsenz einer zellulären Immunantwort, da IgG-Produktion durch B-Zellen von einer CD4+ T-Zell-Antwort abhängt. Die Frequenz von spezifischen CD8+- als auch CD4+-T-Zellen korreliert eng mit dem Nachweis von NY-ESO-1spezifischen Antikörpern (Gnjatic et al. 2003; Jager et al. 2000b). Von funktioneller Seite her sind Antikörper die wichtigsten spezifischen humoralen Effektormoleküle des Immunsystems. Die immunologische Aktivität von Immunglobulinen (Ig) ist durch ihre besondere Struktur begründet. Man unterscheidet prinzipiell den antigenbindenden Anteil [F(ab)] und den konstanten Teil [Fc]. Der F(ab) ist aus hochvariablen Domänen (CDR) aufgebaut und für die spezifische Erkennung und Bindung des Zielantigens verantwortlich (. Abb. 16.3). Der Fc-Teil vermittelt die Effektorfunktionen durch Bindung des Ig-Moleküls an FcRezeptoren auf Effektorzellen, wie NK-Zellen oder Makrophagen (. Tab. 16.4). Eine weitere wichtige Funktion ist die Aktivierung

331 16.2 · Funktioneller Aufbau des Immunsystems

16

. Tab. 16.4. Charakteristika der humanen IgG-Fc-Rezeptoren (modifiziert nach Ravetch 1994) Rezeptor

Affinität für IgG

Spezifität für humanes IgG

Spezifität für Maus-IgG

ADCC-Aktivität

Positive Leukozyten

FcβRI CD64

hoch 108-109 M–1

3>1>4>>>2

2a=3>>>1,2b

+++

Monozyten 95%

FcβRII CD32

niedrig < 107 M–1

IIaHR: 3>1>>>2,4 IIaLR: 3>1=2>>>4 IIb1:3>1>4>>2

IIaHR: 2a=2b=1 IIaLR: 2a=2b>>>1 IIb1: 2a=2b>1

+

Monozyten Neutrophile Eosinophile B-Zellen Thrombozyten

FcβRIII CD16

mittel 1-3 x 107 M–1

1=3>>>2,4

3>2a>2b>>1

+

NK-Zellen 80% Monozyten 5% Neutrophile

des Komplementsystems. Bei Verwendung von speziesfremden Ig, also z. B. Maus-monoklonalen Antikörpern (MAK) im Menschen, sind die verschiedenen Funktionen und Bindungen sehr von den jeweiligen Isotypen und von der Speziesspezifität abhängig. Die Effektivität ist dabei z. T. deutlich beeinträchtigt, d. h. im Vergleich zum humanen Pendant ist die Wirkung eines Maus-Ig in der Regel deutlich verringert. Auf der anderen Seite kann z. B. Maus-IgG3 sehr gut humanes Komplement aktivieren und auch eine starke Bindung an Fc-Rezeptoren und damit gute ADCC (»antibody dependent cell cytotoxicity«) beim Menschen vermitteln (Ravetch 1994). Die antikörpervermittelte Zerstörung von Tumorzellen im soliden Verband als auch in der Blutzirkulation bei hämatologischen Erkrankungen beruht auf verschiedenen Mechanismen, die Komplementaktivierung als auch ADCC einschließen. Von diesen indirekten, d. h. über das Immunsystem vermittelten Wirkungsmechanismen der MAK unterscheidet man die direkte Antitumorwirkung, die vom MAK allein ausgeht. Dazu zählt z. B. die Induktion von Apoptose oder die Inhibition des Tumorwachstums durch Blockade von Wachstumsrezeptoren auf den Tumorzellen. Die Wertigkeit dieser einzelnen Komponenten in der effektiven Tumorzelllyse ist sehr variabel und zum Teil nur unvollständig bekannt. 16.2.4 Escape-Mechanismen

Um vom zellulären Teil des Immunsystems erkannt zu werden, müssen Peptide aus Tumorantigenen von MHC-Molekülen präsentiert werden. Dieser bereits in der Einleitung beschriebene mehrstufige Prozess der Zerlegung eines Proteins in Peptidbruchstücke durch Proteasomenverdau, Transport in das endoplasmatische Retikulum (ER), Assoziation mit MHC Molekülen, Transport zur Zelloberfläche und Präsentation als deren Bestandteil ist hochkomplex. Die Präsentation von Tumorpeptiden kann daher auf mehreren Ebenen verhindert werden (s. Übersicht), z. B. wenn die Peptidbeladungsmaschinerie durch den Verlust eines Peptidtransporters ineffizient arbeitet und das Tumorpeptid so nicht mehr vom entsprechenden MHC-Klasse-IProtein gebunden wird (Meidenbauer et al. 2004). Für einige Tumoren wie dem Melanom ist der Verlust eines MHC-Allels bis hin zu HLA-Klasse-I-negativen Tumorvarianten beschrieben (Garrido et al. 1997). In manchen Fällen beruht eine solche Veränderung auf dem Verlust beider Kopien des β2-Mikroglobulin-

gens (β2-M), was zur Folge hat, dass die MHC Klasse I-Peptid Komplexe instabil sind und nicht zur Oberfläche gelangen. Ein Selektionsdruck für sog. MHC-loss-Varianten kann im Rahmen einer Vakzintherapie durch die Induktion einer effizienten CTLAntwort entstehen, d. h. es überleben nur Klone, die sich so der T-Zell-Erkennung entziehen (Garrido et al. 1997; Ruiz-Cabello u. Garrido 1998). Ungeklärt ist dagegen zum heutigen Zeitpunkt, warum solche MHC-Verlustvarianten nicht durch NK-Zellen eliminiert werden können, da diese Effektorzellen MHC-negative Zielzellen erkennen sollten.

Immune-Escape-Mechanismen und Resistenzentwicklung 4 Verlust der Expression von: – Tumorantigenen (MAGE, Tyrosinase, gp100) – MHC-Molekülen (β2-m, HLA-A, B) – Proteasomenbestandteilen – Tumorsuppressorgenen – Apoptoserezeptoren 4 Induktion von: – Resistenzgenen gegen Chemotherapeutika – Zellzyklusgenen – Immunmodulatorischen Botenstoffen (Zytokinen, Chemokinen) – Angiogenese induzierenden Proteinen – Antiapoptotisch wirkenden Genen

Der Widerspruch zwischen dem Vorhandensein tumorspezifischer T-Lymphozyten im Tumor einerseits und ungehindertem Wachstum der Tumorzellen andererseits bietet aber auch die Grundlage für weitere Escape-Mechanismen: 1. T-Lymphozyten werden durch bestimmte vom Tumor produzierte Zytokine funktionell »neutralisiert«; 2. Tumorzellen verlieren die Expression von Tumorantigenen (Nestle et al. 1998); 3. die tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) sind selektiv durch den Tumor in ihren Effektorfunktionen beeinträchtigt (Zippelius et al. 2004); 4. Tumorzellen entwickeln Resistenzmechanismen gegen den zytotoxischen Angriff der TIL, z. B. durch Verlust der Rezeptoren oder wichtiger Signalmoleküle für den programmierten Zelltod (Apoptose; Igney et al. 2000; Krammer 2000).

16

332

Kapitel 16 · Tumorimmunologie

16.3

Identifizierung und Charakterisierung von Tumorantigenen

Eine wesentliche Voraussetzung in der Entwicklung von Immuntherapien war die Identifizierung und Charakterisierung von Zielantigenen im Tumor (van der Bruggen et al. 2002). Tumorspezifische T-Zell-Linien, die in gemischten LymphozytenTumorzell-Kulturen, sog. MLTC, von zwei Melanompatienten (MZ2, SK29) etabliert werden konnten, haben Anfang der 90er Jahre die Grundlage für die Identifizierung der ersten Tumorantigene (z. B. MAGE-Genfamilie) mittels cDNA-Expressionsklonierung gelegt (van der Bruggen et al. 1991). Dazu wurden eukaryontische Expressionszellen, die mit einer cDNA-Bibliothek der autologen Tumorzelllinie transfiziert sind, auf Erkennung durch die T-Zellen überprüft. Die sequenzielle Testung der cDNA-Fragmente und anschließende Sequenzierung erlaubten die Definition des potenziellen Tumorantigens bzw. der peptidkodierenden Region. Einen entscheidenden Beitrag in der Erfassung neuer Tumorantigene lieferte die SEREX-Technologie, die Tumorantigene basierend auf einer spontanen humoralen Immunantwort kloniert (Sahin et al. 1997). Dazu wird aus Tumorgewebe eine rekombinante cDNA-Expressionsbibliothek generiert und auf Erkennung durch autologe IgG-Antikörper im Serum von Tumorpatienten untersucht. Die identifizierten Antigene werden einer sorgfältigen Expressionsanalyse unterzogen. Tumorantigene mit restringierter Expression sind grundsätzlich für Immuntherapiestrategien interessant und werden weiter bezüglich Immunogenität evaluiert. Mittels SEREX ist es somit möglich, auch Tumorsysteme zu untersuchen, die nicht oder nur sehr selten in Zellkulturen wachsen wie die meisten epithelialen Tumoren. Zudem kann mit dieser Technik auch die gegen intrazelluläre Antigene gerichtete humorale Immunität analysiert werden. Mittlerweile gibt es weit mehr als 1.000 mit SEREX neu identifizierte Antigene, wobei für einige dieser Antigene mittlerweile eine simultane spezifische humorale und zelluläre Antitumorimmunantwort gezeigt werden konnte. Weitere Verfahren zur Identifizierung von Tumorantigenen beruhen auf der Elution von MHC-Klasse-I-gebundenen Peptiden auf Tumorzellen, die nach Fraktionierung durch HPLC (»high performance liquid chromatography«) auf Erkennung durch tumorreaktive T-ZellKlone getestet und mittels Massenspektrometrie untersucht werden (Rammensee et al.1993). Mögliche Teilsequenzen von Peptiden werden durch Datenbankanalysen komplettiert und das für das Tumorantigen kodierende Gen ermittelt. Unter diesem biochemischen Ansatz fällt auch die sog. Mimotop-Methode, bei der synthetische, kombinatorische Peptidbibliotheken (d. h., eine bestimmte Aminosäure ist an einer Position fixiert, alle anderen werden frei kombiniert) ebenfalls auf Erkennung durch tumorreaktive T-Zell-Klone geprüft werden (Pinilla et al. 2001). Der Vergleich der erkannten Peptide mit Datenbanken erlaubt den Rückschluss auf das Tumorantigen. Schließlich basiert die Strategie der »reversen Immunologie« auf der Prädiktion von potenziellen MHC-Klasse-I-bindenden Sequenzen mittels Computeralgorithmen. Hierzu wird die Aminosäurensequenz nach Peptiden mit hoher Affinität zum gewünschten MHC-Klasse-IMolekül abgesucht, um potenzielle Epitope vorherzusagen. Somit ist nicht die patienteneigene T-Zelle oder Antikörper der Ausgangspunkt der Untersuchung, sondern das Antigen selbst. Interessante Targetantigene sind beispielsweise mit »DANN-MicroArray«-Techniken oder »Proteomics«-Analysen identifizierte Antigene, die im Tumor überexprimiert sind. Bei dieser Methode

ist es essenziell, dass T-Zell-Klone von Tumorpatienten, die mittels Stimulation mit den betreffenden Peptiden generiert wurden, auf Erkennung von Tumorzellen getestet werden. Nur so kann gezeigt werden, dass diese Peptide natürlich in der Tumorzelle prozessiert und auf der Oberfläche präsentiert werden, also Epitope darstellen. 16.3.1 Klassifikation von Tumorantigenen

Prinzipiell gibt es mehrere Möglichkeiten, Tumorantigene zu klassifizieren. Dabei unterscheidet man sowohl tumorassoziierte/tumorspezifische als auch patientenspezifische (»unique«) oder gruppenspezifische (»shared«) Tumorantigene. Die patientenspezifischen Antigene treten z. B. durch sporadische somatische Mutationen in der Tumorzelle auf und sind daher tumorspezifische Neoantigene. Diese entstehen durch sporadisch auftretende somatische Punktmutationen, Splicing-Aberrationen oder chromosomale Rearrangements (Preuss et al. 2002). Eine Impfung gegen diese Antigene würde nicht nur für jeden Patienten die genaue Charakterisierung der Mutation erfordern, sondern danach auch noch die Herstellung eines maßgeschneiderten Impfstoffes und ist somit kaum breit anwendbar. Jedoch könnten für Proteine mit identischen genetischen Aberrationen (z. B. RAS, BCR-ABL) eine Relevanz für spezifische Immuntherapieverfahren gegeben sein. Gruppenspezifische oder auch gemeinsame Tumorantigene werden nach Gewebsexpression, Genfunktion oder Entstehung in mehrere Untergruppen eingeteilt: I. »Cancer-Testis-«(CT-)Antigene. Sie werden physiologisch von Keimzellen des Testis (Spermatogonien, Spermatozyten) und der fötalen Ovarien sowie den Trophoblasten der Plazenta exprimiert /Simpson et al. 2005). Ihre »aberrante« Expression in Tumoren verschiedenster Herkunft wird als Aktivierung des stillgelegten »Keimzellprogrammes« in somatischen Zellen verstanden. Dies könnte ursächlich für die Tumorformation und -progression sein. Tatsächlich zeigen Keimzellen und Tumorzellen überlappende Merkmale der Zelldifferenzierung, wie Immortalisierung, Invasion, Induktion der Meiose und Migration. Somit sind Promotordemethylierungen, Angiogeneseinduktion und Niederregulation der MHC-Moleküle gemeinsame Eigenschaften beider Zelltypen. Mehr als 40 unterschiedliche CT-Antigen-Familien sind inzwischen identifiziert worden (Scanlan et al. 2004). Die kodierende Gensequenz ist bei »X-CT-Antigenen« auf dem XChromosom lokalisiert, während sie bei »Nicht-X-CT-Antigenen« an unterschiedlichen Stellen im Genom zu finden ist. In die Gruppe der CT-Antigene gehören die Antigene MAGE, BAGE, GAGE und NY-ESO-1. Ihre Expression in Tumorgeweben variiert je nach Histologie. Generell exprimieren Melanome, Blasen-, Bronchus- und hepatozelluläre Karzinome häufig CTAntigene, während ihre Expression bei Leukämien, Lymphomen, Nierenzell-, Kolon-, und Magenkarzinomen weitaus seltener ist. In der Regel sind CT-Antigene koexprimiert, sodass ein bestimmter Tumor, der ein CT-Antigen exprimiert, meist für mehrere positiv ist. Die Expression vieler CT-Antigene lässt sich mit der Zunahme des Tumorstadiums und dem Grad der Entdifferenzierung des Tumors korrelieren. Das Antigen NY-ESO-1 zeigt eine hohe Expression auf verschiedenen Tumoren, wie z. B. Melanom (35%), Mamma- (30%), Prostata- (25%) und Ovarialkarzinom (25%) und scheint gegenwärtig dasjenige CT-Antigen mit

333 16.3 · Identifizierung und Charakterisierung von Tumorantigenen

der höchsten Immunogenität zu sein. Viele Patienten mit vor allem fortgeschrittenen Tumoren zeigen kombinierte humorale und T-Zell-vermittelte (sog. integrierte) Immunantworten gegen NY-ESO-1; die zellulären Antworten umfassen dabei die Präsenz von spezifischen zytotoxischen CD8+- und Helfer-CD4+-T-Zellen. Die Immunogenität und ihre auf maligne Zellen beschränkte Expression machen die CT-Antigene zu sehr aussichtsreichen Kandidaten für Tumorvakzinierungen. II. Differenzierungsantigene. Sie sind in einem ausdifferenzierten Zelltyp und dem entsprechendem Tumortyp wie etwa in Melanozyten und im malignen Melanom exprimiert. Obwohl keines dieser Antigene vom Expressionsmuster als tumorspezifisch bezeichnet werden kann, reichen Unterschiede in der Expressionsstärke oder posttranslationale Modifikationen wie Glykosylierung häufig aus, um diese diagnostisch und ggf. auch therapeutisch zu nutzen (Oettgen u. Old 1991). Die Expression dieser Antigene ist meist hoch, anders als bei CT-Antigenen geht sie mit zunehmendem Entdifferenzierungsgrad der Zellen bei Progression der Erkrankung zurück. Proteine wie Tyrosinase, Glykoprotein 100 (GP100) und Melan-A/MART-1 sind an der Biosynthese von Melanin in Melanosomen beteiligt. Für sämtliche dieser Antigene konnten T-Zell-Epitope identifiziert werden. Melan-A/ MART-1 scheint dabei das höchste immunogene Potenzial zu haben: Bei der Mehrheit der untersuchten Melanompatienten lassen sich im Tumor und auch in der Zirkulation spezifische zytotoxische CD8+-T-Zellen nachweisen, die ein immunodominantes Epitop (Position 26–35 in der Aminosäurensequenz) erkennen (Romero et al. 2002). Die Überwindung der Toleranz gegen diese Selbst-Antigene und das Auftreten spezifischer T-Zellen nach aktiver Immuntherapie konnte mit Tumorrückbildung korreliert werden, kann aber auch ursächlich sein für das Auftreten von Autoimmunphänomenen, z. B. Vitiligo und Uveitis. III. Überexprimierte Antigene. Überexprimierte Antigene, wie p53, Telomerase, sind in einigen Tumoren stark überexprimiert, dennoch aber auch in vielen Normalgeweben – wenn nur schwach – nachzuweisen. Obgleich spezifische T-Zellen offensichtlich selektiv die Zellen in vitro erkennen können, die das betreffende Antigen überexprimieren, und auch die bisher mit diesen Antigenen durchgeführten Immuntherapiestudien keine Autoimmunphänomene gezeigt haben, bleibt es gegenwärtig unklar, inwieweit sich unerwünschte Wirkungen bei Erhöhung der Immunogenität der Vakzine einstellen. Eine Überexpression von Mitgliedern der humanen »Epidermal-growth-factor-receptor«(EGFR-)Familie ist bei vielen Tumoren epithelialen Ursprungs (Tumoren Der Brust, Lunge, Magen-Darm-Trakts, Kopf-Hals, Ovar) zu beobachten. So korreliert die starke Expression des humanen EGFR-2-(HER-2/NEU-)Moleküls bei Patientinnen mit Brustkrebs mit einem aggressiveren klinischen Verlauf (Bange et al. 2001; Yamauchi 2001). Immunantworten gegen das HER-2/ NEU-Protein bilden daher die Basis für therapeutische Strategien in der Brustkrebsbehandlung und lassen sich auf humoraler sowie zellulärer Ebene induzieren (Disis u. Cheever 1996). IV. Onkofetale Antigene. Sie entstehen durch Reaktivierung silenter Gene und führen zur Expression von Proteinen, wie z. B. CEA. Vor über 50 Jahren wurde erstmals über die Produktion von Proteinen in Tumorzellen berichtet, die serologisch mit normalem embryonalen Gewebe kreuzreagieren. Soweit heute bekannt ist, sind zwei Mechanismen für das Auftreten solcher on-

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kofetaler Antigene in Tumorzellen verantwortlich: Die Expression embryonaler oder fetaler Antigene resultiert aus der malignen Transformation und/oder der Tumorprogression (Schreiber 1999). Dies ist als Folge einer aberranten Aktivierung von Genen zu sehen, die in adulten Normalzellen fast völlig stillgelegt sind (z. B. durch Methylierung), in bestimmten embryonalen oder fetalen Geweben wie Trophoblasten aber normal aktiv sind. Bei dem zweiten Mechanismus verhalten sich die Antigene »linientreu« und sind nicht nur in fetalen oder embryonalen Zellen exprimiert, sondern bereits in den normalen Stammzellen des adulten Ursprungsgewebes des Tumors zu finden (Schreiber 1999). Tumoren zeichnen sich häufig durch eine Amplifikation verschiedener Tumorantigene aus. Als Beispiel sei hier das karzinoembryonale Antigen (CEA) genannt. CEA wurde ursprünglich als tumorspezifisches Antigen für das humane Kolonkarzinom und als fetales Antigen mit restringierter Expression auf fetalem Darm-, Pankreas- und Lebergewebe während des ersten Trimesters entdeckt. Später stellte sich eine CEA-Produktion in geringem Umfang von nicht malignen, nicht fetalen Zellen der Darmmukosa, der Lunge und Milch produzierender Brustdrüsen heraus. Die Hoffnungen, CEA als frühen Marker für gastrointestinale Tumoren einzusetzen zerschlugen sich mit dem Nachweis erhöhter CEA-Serumspiegel auch bei anderen malignen Veränderungen wie etwa der Lunge oder Brustdrüse, aber auch bei nicht malignen Erkrankungen wie chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (z. B. Colitis ulcerosa). Obwohl die CEASerumspiegel für die Diagnose früher Krebsstadien nicht hilfreich sind, so lässt sich der CEA-Spiegel im Serum von Markerpositiven Patienten für die Überwachung des Therapieverlaufes heranziehen. Ferner gibt es Versuche, CEA als Zielstruktur für immuntherapeutische Strategien in laufenden Phase-I- bzw. Phase-II-Studien einzusetzen (Wong et al. 2000). V. Virale Antigene. Sie stammen von onkogenen Viren ab. Obwohl für die meisten menschlichen Tumorarten bisher keine virale Ursache gefunden wurde, spielen virale Proteine in den wenigen Fällen bekannter krebsinduzierender Viren eine wichtige Rolle für Induktion und Aufrechterhaltung der malignen Transformation. Verschiedene Virusproteine dienen dabei als Peptidquelle für die Ausbildung virus- und damit tumorspezifischer MHC-restringierter T-Zell-Antworten. Es existieren sowohl DNA- als auch RNA-Viren mit Potenzial zur Transformation menschlicher Zellen. Verschiedene Typen von DNA-Viren sind mit Krebserkrankungen eng assoziiert: Subtypen von HPV mit Zervix- und Analkarzinomen; Hepatitis-B-Virus (HBV) mit dem primären hepatozellulären Karzinom (HCC); Epstein-Barr-Virus (EBV) mit lymphoblastoiden Lymphomen in immundefizienten Individuen sowie dem in Afrika endemisch auftretenden BurkittLymphom (Klein 1994; Klein et al. 1999; Knecht et al. 2001). Ein anderes Herpesvirus, HHV8, ist häufig bei dem HIV-assoziierten Karposi-Sarkom als auch M. Castleman zu finden (Blauvelt 1999). Ferner scheint das SV40-Virus an der Entwicklung von Mesotheliomen, Knochentumoren, Ependymomen sowie Chorion-Plexus-Tumoren beteiligt zu sein (Carbone et al. 1997). Häufig ist mit dem Übergang vom infizierten zum malignen Stadium eine Integration des sonst episomal vorliegenden Virusgenoms in das Genom der Zelle verbunden, wie bei der Integration der EBVDNA in das Genom infizierter Lymphomzellen. Dabei kann die Integrationsstelle die Transformation entscheidend beeinflussen, z. B. wenn starke Promotoren direkt vor einem Signalmolekül oder einem Wachstumsfaktor integriert werden und so die natür-

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Kapitel 16 · Tumorimmunologie

liche Expressionskontrolle zerstören. HPV-assoziierte Zervixkarzinome exprimieren die transformierenden Proteine E6/E7, die auch als Zielstrukturen für T-Zellen dienen (zur Hausen 1999, 2000); im Mausmodell führt eine aktive Immunisierung gegen E6/E7-Proteine zur Abstoßung transplantierter Tumorzellen. Als Meilenstein auf dem Gebiet der Vakzintherapie sind kürzlich publizierte Arbeiten zur Prävention einer HPV-16/18-Infektion bei jungen Frauen zu bezeichnen (Harper et al. 2004), da unter Vakzinierung 100% aller Frauen nach 18 Monaten eine Serokonversion aufwiesen. Damit ist mit einer deutlichen Reduktion der Inzidenz HPV-assoziierter Zervixkarzinome nach Einführung der Vakzine zu rechnen. Außer DNA-Viren sind auch RNA-Tumorviren bekannt, die ihr Genom immer in die Wirts-DNA integrieren. Exogene RNAViren kommen die meiste Zeit ihres Replikationszyklus als exogene episomale Form vor und replizieren als infektiöse Partikel mit hohem Infektionspotenzial für andere Zellen. Endogene RNA-Viren dagegen verbleiben die meiste Zeit als integriertes Provirus im Wirtsgenom und produzieren infektiöse Partikel nur nach entsprechender Induktion durch UV-Strahlung, chemische Karzinogene, Mutagene oder Proteinbiosyntheseinhibitoren (Schreiber 1999). Alle RNA-Virusfamilien besitzen eine Anzahl gemeinsamer Antigendeterminanten der Hüllproteine (ENVProteine), selbst bei Isolation aus verschiedenen Spezies. Dies passt zu der Beobachtung einer ähnlichen Genomstruktur bzw. nahen Verwandschaft von RNA-Viren, sodass für Primaten sogar phylogenetische Stammbäume anhand dieser Sequenzen erstellt werden können. Das humane T-lymphotrope Virus 1 (HTLV-1) repräsentierte das erste RNA-Virus mit eindeutiger Assoziation zu einer humanen Krebserkrankung, der endemischen adulten T-Zell-Leukämie. Heutzutage kristallisiert sich zunehmend das humane RNA-Virus HCV (Hepatitis-C-Virus) neben dem DNAVirus HBV (Hepatitis-B-Virus) als eine der Hauptursachen für die Entstehung des hepatozellulären Karzinoms (HCC) weltweit (Tanaka et al. 2006; Kubicka 2000). Die Expression humaner endogener Retrovirusgenprodukte dagegen wird für mehrere humane Tumoren berichtet. Zudem ist bei Tieren eine deutliche Assoziation von RNA-Viren mit verschiedenen Krebsformen zu beobachten (Lower et al. 1996). Die aus DNA-Viren stammenden transformierenden Gene sind mit normalen zellulären Proteinen wenig verwandt und ihre Genprodukte lösen deshalb starke Immunreaktionen aus. Im Gegensatz dazu sind die transformierenden Gene der RNA-Tumorviren (auch als virale Onkogene bezeichnet) sehr nah mit zellulären Onkogenen verwandt bzw. sogar identisch und ihre Genprodukte dementsprechend nur zur Induktion relativ schwacher Immunreaktionen fähig (Schreiber 1999). Die daraus resultierende Selbsttoleranz ist für die unzureichende Induktion einer spezifischen T-Zell-Reaktion gegen onkogene Proteine aus RNA-Tumorviren wie SV40, HPV oder Adenoviren verantwortlich. VI. Mutationsbedingte Antigene. Sie entstehen meistens als somatische Mutationen und können als tumorspezifische Antigene mithilfe von spezifischen T-Lymphozyten oder patienteneigenen Antikörpern identifiziert werden. In der Regel treten die Mutationen nicht wahllos über das Gen verteilt auf, sondern sind vielmehr in für die Proteinfunktion entscheidenden Regionen präsent. So reduziert die Mutation der zyklinabhängigen Kinase 4 (CDK4), die häufig beim familiär assoziierten Melanom gefunden wird die Bindung an seinen Inhibitor, ein Tumorsuppres-

sorprotein, und greift so in den Zellzyklus ein (Wolfel et al. 1995). Eine Mutation im β-Catenin-Gen führt zu dessen vermehrter Stabilität, verhindert den Abbau dieses Onkogens (Schreiber 1999) und kann als individuelles tumorspezifisches Antigen von zytotoxischen T-Zellen erkannt werden. Schließlich findet man das Phänomen des Verlustes von Heterozygotie (»loss of heterocygocity«, LOH) und dabei des Wildtypallels im Tumorgewebe, beispielsweise im Falle des ribosomalen Proteins L9. Während im Normalgewebe das Wildtypallel dominiert, exprimiert der Tumor das Protein des mutierten Allels und ist damit immunogen (Mumberg et al. 1996). Neben der verstärkten Immunogenität hat die Mutation aber auch häufig Einfluss auf Funktionen des Proteins im Rahmen der Tumorprogression. Am Beispiel der RAS-Protoonkogenund der p53-Suppressorgenfamilie lässt sich die Verknüpfung zwischen Funktion der Mutation in der Wachstumskontrolle und der T-Zell-vermittelten Erkennung als Tumorantigen verdeutlichen. Das tumorigene Potenzial der RAS-Protoonkogenfamilie wird durch Mutationen, die an vordefinierten funktionell wichtigen Stellen des P21RAS-Proteins auftreten, aktiviert. Peptide aus dem mutierten Bereich des RAS-Proteins, stimulieren CD4+- oder CD8+- T-Lymphozyten und induzieren so eine T-Zell-Antwort gegen Tumorzellen mit mutiertem P21RAS (Abrams et al. 1996). Die Region des mutierten RAS-Proteins, aus der die von T-Zellen erkannten Peptide stammen, ist identisch für alle drei Mitglieder der RAS-Familie, H-RAS, K-RAS, und N-RAS, die wiederum je nach Tumorart unterschiedliche Prävalenzen aufweisen (Ramirez De Molina et al.2001). RASMutationen treten in prämalignen oder malignen Zellen auf; in den meisten Individuen sind demnach auch RAS-peptidspezifische T-Zell-Klone in vitro mit gereinigtem RAS-Protein stimulierbar (van Elsas et al. 1995). In wieweit RAS-mutierte Tumorzellen selbst fähig sind, eine spezifische T-Zell-Antwort zu stimulieren, ist von mehreren Faktoren wie der effizienten Antigenpräsentation, bzw. entsprechendem »Priming« abhängig. In präklinischen und letztendlich auch klinischen Untersuchungen konnte am Modell der KI-RAS-Mutation ein Vakzinprogramm entwickelt werden und die Relevanz dieser Zielstruktur durch die Induktion und Expansion muRAS-spezifischer, zytotoxischer Präkursor-T-Lymphozten im peripheren Blut im Verlauf der Immunisierung belegt werden. Ähnlich verhält es sich mit dem p53-Suppressorgen, dessen Mutationen mit am häufigsten bei humanen Tumoren vorkommen. Das als Tumorsuppressor agierende normale P53-Protein ist in normalen Zellen sehr gering exprimiert und deshalb auf Proteinniveau kaum nachzuweisen. Die hohen Mengen an P53 in malignen Zellen repräsentieren dagegen in der Regel mutiertes P53, das seine Tumorsuppressoraktivität eingebüßt hat (Camplejohn u. Rutherford 2001; van Steeg 2001; Taylor u. Stark 2001). Die in p53 auftretenden Mutationen treten in evolutionär konservierten Regionen des P53-Gens konzentriert auf, wenngleich die exakten Positionen bei verschiedenen Spezies unterschiedlich sind (Hollstein et al. 1991). Aus der Analyse der präferenziellen Reaktivität mutierter P53-Proteine mit diversen P53-spezifischen monoklonalen Antikörpern geht hervor, dass verschiedene Mutationen anscheinend gemeinsame Konformationsänderungen und damit möglicherweise ähnliche Dysfunktionen verursachen. Bei einigen Tumorpatienten ist eine Antikörperantwort gegen mutierte P53-Proteine nachweisbar. Die Anwesenheit solcher Antikörper korreliert interessanterweise mit einer schlechteren Prognose der Erkrankung (Houbiers et al. 1995). Darüber hinaus

335 16.4 · Immuntherapie

ist häufig eine T-Zell-Antwort gegen mutiertes p53 nachweisbar. Vor dem Hintergrund einer induzierbaren T-Zell-Antwort gegen p53-spezifische Epitope erscheinen immunologische Therapieansätze gegen mutiertes P53-Protein als potenzielle Zielstruktur äußerst attraktiv. Ähnlich wie im Falle des RAS-Proteins erweisen sich T-Lymphozyten nach Immunisierung mit Tumorzellen nicht als spezifisch für das mutierte Protein, sondern reagieren vielmehr auch kreuz mit normalem P53. Erste klinische Peptidstudien deuten jedoch auf eine gute Verträglichkeit und die Induktion einer spezifischen Immunantwort bei knapp der Hälfte aller geimpften Patienten hin. Zudem schien die Entwicklung einer zellulären Immunantwort mit einem längeren Überleben einherzugehen (Carbone et al. 2005). Größere Studien müssen diese Daten aber noch bestätigen. Neue antigene Determinanten können außer durch Mutationen auch durch Neukombination von ursprünglich getrennten Proteinkomponenten entstehen, wodurch sich neue Peptidsequenzen und Konformationsänderungen ergeben. Etwa 40% der malignen Glioblastome, der häufigsten malignen Erkrankung des menschlichen Gehirns, besitzen eine interne Deletion im Gen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR). Diese Deletion führt zu einer verkürzten extrazellulären Domäne und Bildung einer neuen Aminosäure am Fusionspunkt (Humphrey et al. 1990). Diese neue Antigendeterminante auf der Oberfläche der Tumorzellen lässt sich durch Antikörper nachweisen und stellt sowohl eine diagnostische (Jungbluth et al. 2003) als auch therapeutische (Perera et al. 2005) Zielstruktur dar. Fusionsproteine werden auch als Folge chromosomaler Translokationen in verschiedenen humanen Tumoren gefunden. Dabei lassen sich oft definierte Translokationen und Rekombinationsereignisse verschiedenen Tumortypen zuordnen. Hoch konservierte Chromosomenbruchstellen führen in der entsprechenden Tumorform zur Ausbildung identischer Fusionsproteine bei unterschiedlichen Individuen. Das beste Beispiel repräsentieren die chimärischen BCR-ABL-Fusionsproteine bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) und einer Untergruppe akuter lymphatischer Leukämien (ALL; Kurzrock et al. 2001; Sattler u. Griffin 2001). Bei anderen Krebsformen können die Stellen der Chromosomenbrüche erheblich variieren, sodass individuell einzigartige Fusionsproteine entstehen. In einigen Fällen wird sogar ein neues Kodon kreiert, das zum Einbau einer anderen Aminosäure am Fusionspunkt führt (Kurzrock et al. 2001; Willman 2001). Fusionsproteine können spezifisch durch Antikörper bzw. Peptide aus dem Bereich des Fusionspunktes durch spezifische T-Lymphozyten erkannt werden. Erste klinische Phase-I-Studien konnten die gute Verträglichkeit

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einer Impfung mit Peptiden des BCR-ABL-Fusionsproteins belegen und trotz hoher Tumorzelllast ein effizientes immunologisches Ansprechen erzielen (Pinilla-Ibarz et al. 2000). Viele dieser Fusionsproteine spielen außerdem eine wichtige Rolle in der Erhaltung des malignen Status der Tumorzelle. Eine gegen diese Fusionsproteine gerichtete Therapie ließe sich damit nicht so leicht durch den Verlust der Expression des Zielantigens unterlaufen, da gerade dieses Protein für die Aufrechterhaltung des malignen Wachstums essenziell ist. Ein klassisches Beispiel in diesem Zusammenhang ist der Einsatz von Tyrosinkinase Inhibitoren (z. B. Imatinib) mit der Fähigkeit, die durch die BCR-ABL-Gen-Umlagerung konstitutiv aktive Tyrosinkinase zu hemmen und damit die Proliferation des malignen Klons zu unterbinden (O’Dwyer et al. 2003).

16.4

Immuntherapie

Die Idee einer aktiven Immuntherapie gegen maligne Erkrankungen hat eine lange Tradition. Sie beruht auf kasuistischen Beobachtungen von Remissionen nach Infektionen und erfuhr eine wesentliche Stimulation durch die Erfolge der Vakzinierung bei Infektionskrankheiten. Auf dieser Grundlage konzentrierten sich die ersten Versuche einer Immuntherapie gegen maligne Tumoren auf die Applikation von bakteriellen Vakzinen wie insbesondere BCG (Bacillus Calmette Guerain). Wenngleich die Mechanismen dieses Ansatzes nur unvollständig verstanden sind, hat sich die lokale Applikation von BCG vor allem beim lokal begrenzten Blasenkarzinom als Standardverfahren etabliert (Lockyer u. Gillat 2001; van der Meijden 2001). Die zunehmenden Einblicke in die Funktion des Immunsystems und die Interaktion zwischen Immunsystem und Tumorzellen haben in den letzten Jahren zu gezielteren Ansätzen der immunologischen Intervention geführt. Diese umfassen 1. den lokalen oder systemischen Einsatz von Zytokinen (s. Übersicht), 2. eine aktive Immunisierung, 3. eine passive Therapie mit Antikörpern und 4. den adoptiven Transfer von Effektorzellen (. Tab. 16.5). Mit Ausnahme der intravesikalen Instillation von BCG beim oberflächlichen Blasenkrebs waren diese Ansätze und auch spezifische Vakzinierungen von Tumorpatienten mit ganzen Tumorzellen oder Tumorzellextrakten, oftmals in der Kombination mit Immunstimulanzien wie BCG oder IL-2, bis vor wenigen Jahren beim Menschen weitgehend ohne Erfolg (Gruber et al. 1996).

. Tab. 16.5. Einteilung der biologischen Tumortherapie Aktiv

Passiv

Spezifisch

Autologe Tumorzellvakzinierung Peptidvakzinierung DANN-Vakzinierung RNA-Vakzinierung Anti-ID-Vakzinierung

Zellulär: zytotoxische T-Lymphozyten (CTL), tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL) Humoral: monoklonale Antikörper

Unspezifisch

BCG-Vakzinierung Coryne-Bakterien

Zellulär: Lymphokin-aktivierte Killerzellen (LAK) Humoral: Immunmodulatoren (IL-2, IFN-α, GM-CSF), Wachstumsinhibition (antiangiogenetische Rezeptorantagonisten)

336

Kapitel 16 · Tumorimmunologie

Prinzipien der Anwendung von Zytokinen in der Tumortherapie 4 Direkte Zytotoxizität (TNF) 4 Stimulation des Immunsystems durch IL-2, 12, IFN-α, GM-CSF u. v. a. (systemische Gabe; konjugiert an MAK; transfiziert in Tumorzellen zur aktiven Vakzinierung) 4 Wachstumsfaktoren in der adjuvanten Therapie zur Abmilderung von Nebenwirkungen z. B. bei Hochdosischemotherapie (IL-3, GM-CSF) 4 (Zytokinantagonisten z. B. gegen IL-10 zur Überwindung der Anergie von tumorspezifischen T-Zellen)

16.4.1 Aktive Immuntherapie

16

Eine der ersten Immuntherapeuten, die aktiv gegen Tumoren zu immunisieren versuchten, war der Chirurg William Coley (Starnes 1992). Er behandelte Ende des 19. Jahrhunderts Patienten mit peritumoraler Injektion von hitzeinaktivierten Streptokokken und Serratia marcescens (Coley’s Toxin) und konnte in einigen Fällen wenigstens vorübergehende Tumorrückbildungen erreichen. Es folgten Behandlungsversuche mit allogenen und autologen Tumorzellvakzinen, wobei man schon frühzeitig durch die gleichzeitige Gabe sog. Adjuvanzien versuchte, die Stärke und Dauer der Immunantwort zu erhöhen. Adjuvanzien zeichnen sich durch verschiedene Wirkmechanismen aus, so z. B. die Auslösung einer inflammatorischen Reaktion (z. B. QS21, IFA), die Aktivierung spezifischer T-Zellen (z. B. IL-2, IL-12), die Stimulierung von TLR (CpG-ODN) oder die verbesserte Präsentation des Antigens (z. B. GM-CSF) (Pulendran u. Ahmed 2006). Darüberhinaus kann die Natur des Adjuvans die Art der Immunantwort bestimmen und sie in Richtung einer zellulär-zytotoxischen oder humoralen Antikörperantwort determinieren (Rappuoli 2004; Pulendran 2004). Dies ist von lebenswichtiger Bedeutung für den Organismus, da ein wirkungsvoller Schutz gegen verschiedene Krankheitserreger unterschiedliche Immunantworten erfordert. Trotz des gemeinsamen Ursprungs von Impf- und Immunitätsforschung in den bahnbrechenden Arbeiten von Pasteur und Jenner, sind die meisten derzeit klinisch eingesetzten Impfstoffe empirisch entwickelt worden (Rappuoli 2004; Plotkin 2005). Folglich ist es entscheidend, die grundlegenden Prozesse der angeborenen Immun-

. Abb. 16.4. Schematische Darstellung der Präsentation von Tumorantigenen durch HLA-Klasse-I-Moleküle. Dazu werden die in einer Tumorzelle synthetisierten tumorassoziierten, tumorspezifischen, onkogenen bzw. viralen Antigene durch Proteasome in Peptidbruchstücke prozessiert, auf HLA-Klasse-I-Moleküle beladen und an der Oberfläche präsentiert. Die antigenspezifische T-Zelle interagiert mithilfe ihres T-Zell-Rezeptors und kann die Tumorzelle als solche erkennen

antwort besser zu verstehen, um ein systematisches Vorgehen in der Entwicklung effizienter Vakzintherapien realisieren zu können. Die molekulare Charakterisierung von Tumorantigenen bildete schließlich die Grundlage für die Entwicklung Immuntherapieverfahren, bei der die betreffenden Tumorantigene in verschiedenen Formen eingesetzt werden können. Somit muss im Rahmen der aktiven Immuntherapie zwischen spezifischen (d. h. gegen definierte Antigene) und unspezifischen Vakzinierungen (d. h. gegen undefinierte Antigene) unterschieden werden. Grundsätzlich kann mit verschiedenen Formen von Antigenen vakziniert werden (. Tab. 16.6). Durch die Entdeckung von T-ZellEpitopen (. Abb. 16.4) kam es zu einer Vielzahl von klinischen Phase-I/II-Studien mit definierten Peptiden (. Tab. 16.7) bei Patienten mit soliden Tumoren. Der Vorteil von Peptidantigenen liegt in der kostengünstigen Synthese sowie deren einfacher Lagerung und Handhabung. Da die T-Zell-Erkennung von Peptiden auf be-

. Tab. 16.6. Ansätze zur aktiven Vakzinierung gegen Tumoren Impfmaterial

Eigenschaften; Vor- und Nachteile

Ganze Zellen

Autologe Zellen (selten in ausreichender Menge kultivierbar) Zellkulturzellen, niedrige Antigenexpression Mit aktivierenden Zytokinen transfizierbar (GM-CSF, IL-2, IL-12 u. v. a.)

Zelllysate

Grobe Antigenmischung; Zielstrukturen der Immunantwort schwierig zu definieren

Peptide

Mit oder ohne Adjuvans, Restriktion auf bestimmte HLA-Allele Mit Peptiden beladene dendritische Zellen

DNA

Neue Methodik; kanzerogene Potenz und andere Langzeitwirkungen noch wenig bekannt

RNA

Neue Methodik, Präsentation auf HLA-Klasse I/II, Stabilität bei In-vivo-Applikation derzeit unklar

Antiidiotypische Antikörper

Genau definiertes Epitop Gut bekanntes Molekül; lange Halbwertszeit

337 16.4 · Immuntherapie

16

. Tab. 16.7. Studien mit definierten Peptiden Peptid/Aminosäuren

HLA-Restriktion

Verabreichung

Tumor

Zahl der Patienten und Ergebnisse

Literatur

Melan-A/MART-1 (26–35)

A 0201

1×/Monat; 4 Injektionen; s.c.; kombiniert mit CpG und IFA

Metastasierendes Melanom

8 Patienten; 8/8 Patienten mit immunologischem Ansprechen; 6/8 Patienten mit klinischem Progress

Speiser et al. (2005)

NY-ESO-1 (157–165)

A 0201

1×/Woche; 4 Injektionen; i.d.; kombiniert mit GM-CSF

NY-ESO-1 exprimierende Tumore

12 Patienten; 8/12 mit Stabilisierung, 4/12 mit Progression; 4/7 antikörpernegative Patienten entwickeln spezifische CD8 T-Zellen

Jager et al. (2000a)

MAGE-3 (168–176)

A1

1×/Monat; 3 Injektionen; s.c./i.d.

Metastasierendes Melanom

39 Patienten; 7/39 mit Regression, wobei 3 mit kompletter und 4 mit partieller Remission; keine spezifischen CD8 T-Zellen detektierbar.

Marchand et al. (1999)

. Tab. 16.8. Studien mit definierten Proteinen Protein

Verabreichung

Tumor

Zahl der Patienten und Ergebnisse

Literatur

MAGE-A3

1×/3 Wochen; 4 Injektionen s.c./i.d.; +/- AS02B

Nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom

17 Patienten mit Stadium I/II; spezifische CD8 (2/17, D4 (4/17) und humorale (10/17) Immunantworten

Atanackovic et al. (2004)

NY-ESO-1

1×/Monat; 3 Injektionen; i.m.

Metastasierendes Melanom

46 Patienten mit minimaler Tumorlast; 16 Patienten mit Rezidiv; breite Immunantwort gegen NY-ESO-1 gegen multiple Epitope

Davis et al. (2004)

stimmte HLA-Moleküle restringiert ist, können Peptidvakzinierungen im Allgemeinen nur für Patienten mit dem gleichen HLATyp eingesetzt werden. Die meisten Impfungen werden mit HLA*0201-restringierten Peptiden durchgeführt, da dieser Genotyp mit einer Verbreitung von etwa 50% der häufigste in der weißen, westlichen Bevölkerung ist. Wiederholt konnte gezeigt werden, dass eine Peptidvakzinierung verträglich ist und eine tumorantigenspezifische T-Zell-Antwort induzieren kann. Besonders ermutigende immunologische und klinische Ergebnisse wurden nach Vakzinierung mit Peptidantigenen erzielt, die sich von Cancer-Testis-Antigen (z. B. NY-ESO-1, MAGE-3) ableiten (Jager et al. 2000a; Marchand et al. 199). Es konnten einige partielle und wenige komplette Remissionen beobachtet werden, die im Gegensatz zu chemotherapieinduzierten Remissionen oft sehr beständig sind. Legt man die heute in der Onkologie üblichen Ansprechkriterien bei diesen frühen Phase-I-Studien zugrunde, müssen die klinischen

Ergebnisse derzeit allerdings im Gesamtkollektiv als enttäuschend bewertet werden (Rosenberg et al. 2004). Die unerwünschten Wirkungen beschränken sich auf Lokalreaktionen an den Injektionsstellen und selten Temperaturerhöhungen mit grippeähnlichen Symptomen. Wie bereits erwähnt, ist das Auftreten von Vitiligo eine seltene, aber mögliche unerwünschte Wirkung bei Vakzinierung mit melanozytären Differenzierungsantigenen. Neuere Arbeiten belegen, dass Adjuvanzien ein entscheidender Bestandteil einer Peptidvakzinierung sind und zeigen, dass durch Verwendung von modernen, hochpotenten Adjuvanzien die Effektivität der immunologischen T-Zell-Antwort deutlich gesteigert werden kann (Krug et al. 2003; Storni et al. 2005). Ob die verbesserte Immunogenität auch in klinischer Wirksamkeit translatiert, werden künftige Untersuchungen zeigen. Weiterhin kann mit rekombinanten, kompletten Proteinen des betreffenden Tumorantigens vakziniert werden (. Tab. 16.8).

338

Kapitel 16 · Tumorimmunologie

. Tab. 16.9. Studien mit DNA- Konstrukten. Protein

Tumor

Vektor

Zahl der Patienten und Ergebnisse

Literatur

MAGE-A1/A3

MAGE-A3exprimierende Tumore

Kanarienvogelpockenvirus

40 Patienten; 28/31 Progression; 1/31 partielle Remission; 2 stabile Erkrankung; spezifische CD8-T-ZellAntwort in ¾ Patienten mit Regressionen

Van Baren et al. (2005)

CEA

Kolonkarzinom

CEA/HBsAg-Plasmid

17 Patienten; metastasiert; 7/17 HBsAg-spezifische Antiköper; 4/17 zelluläre Immunantworten gegen CEA

Conry et al. (2002)

Tyrosinase

Melanom

Modifiziertes Vakziniavirus Ankara

20 Patienten; Stadium II; starke Immunantwort gegen den Vektor, nicht gegen Tyrosinase

Meyer et al. (2005)

. Tab. 16.10. Studien mit Tumorzelllysaten

16

Impfstoff

Zahl der Patienten und Ergebnisse

Literatur

Zelllysat aus allogenen Melanomzellen (Melacine) mit Adjuvans Detox

600 Patienten mit T3N0-Melanom; adjuvant; Phase III; kein Vorteil im krankheitsfreiem Überleben

Sosman et al. (2002)

Zelllysat auf autologen Nierenzellkarzinomzellen

379 Patienten; adjuvant nach Nephrektomie; Phase III; signifikante Zunahme des progressionsfreien Überlebens in der Vakzinegruppe

Jocham et al. (2004)

Zelllysat aus allogenen Prostatakarzinomzelllinien mit BCG

28 Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom; signifikanter PSA-Abfall in 42%; mittlere Zeit bis Tumorprogression 58 Wochen (vs. 26 Wochen bei historischer Kontrollgruppe)

Michael et al. (2005)

Während diese einerseits bei allen Patienten unabhängig vom HLA-Typ eingesetzt werden können, werden zunächst extrazellulär vorliegende Proteine vor allem über den extrinsischen Weg prozessiert. Dabei werden sie vorwiegend auf HLA-Klasse-IIMolekülen präsentiert und induzieren überwiegend eine CD4+T-Zell- bzw. Antikörperantwort. Um das Antigen in das Zytoplasma zu translozieren und damit die Induktion von CD8+-TZellen zu erreichen, kann für Tumorantigene kodierende DNA, die »nackt« oder in viralen Vektoren verpackt ist, für die Transfektion von Antigen präsentierenden Zellen verwendet werden (. Tab. 16.9). Die Gabe von Plasmid-DNA führt dabei meist zu einer lang dauernden Expression des Transgens, allerdings ist die Tranfektionseffizienz niedrig. Die Verwendung von Liposomen, Polymeren und die »Gene-gun«-Immunisierung sollen dieses Problem beheben. Virale Vektoren, z. B. Adeno- und VacciniaViren, haben den Vorteil, dass sie neben einer höheren Transfektionsrate Komponenten der unspezifischen Abwehr stimulieren, die umgekehrt wiederum die spezifische Immunantwort steigern können. Obgleich bei einzelnen Patienten ein objektives

klinisches Ansprechen beobachtet werden konnte, waren meistens die spezifischen T-Zell-Antworten nur schwach nachweisbar. Ein Grund mag darin bestehen, dass virale Vektoren gleichzeitig auch eine antivirale Antikörperantwort induzieren können, welche eine Boosting-Immunisierung durch Virusneutralisation verhindert. Die umfassende Charakterisierung der DC als die wichtigsten und effizientesten Antigen präsentierenden Zellen hat zu einer Vielzahl von klinischen Studien geführt. Dabei werden diese Zellen aus CD34+- bzw. CD14+-Zellen im Blut gewonnen, ex vivo mit definierten Tumorantigenen (Peptid, Protein, RNA, DNA) oder undefinierten Tumorzellpräparationen (Lysat, Tumor-RNA; . Tab. 16.10) beladen und dem Patienten injiziert. Obwohl auch hier mehrheitlich Immunantworten induziert werden können, sind die bisherigen klinischen Resultate nicht eindeutig. Die abschließende Auswertung einer ersten Phase-III-Studie beim metastasierten Prostatakarzinom steht derzeit aus. Die Herstellung von DC ex vivo ist aufwendig und erfordert GMP-Bedingungen (»good manufactering practice«). Aussichtsreich könnten »zell-

339 16.4 · Immuntherapie

freie« Vakzine sein, die versuchen, über spezifische Oberflächenrezeptoren (z. B. DEC-205) oder TLR-Liganden (z. B. CpG) Antigene an DC in vivo zu binden. Parallel mit der Entwicklung neuer Immuntherapieansätze werden hochempfindliche Methoden des Monitorings einer antigenspezifischen Immunantwort entwickelt. Gegenwärtig werden Zytotoxizitätsassays zur Messung der lytischen T-Zell-Funktion, ELISPOT-Assays zur Detektion zytokinsezernierender T-Zellen, »CDR3-Spectrotyping« zur Analyse des T-Zell-Rezeptor-Repertoires, und Peptid/MHC-IMultimerkomplexe (sog. »Tetramere«) angewendet. Die »Tetramer«-Technologie gestattet dabei nicht nur die direkte Darstellung und Aufreinigung antigenspezifischer CD8+-TZellen innerhalb einer polyspezifischen T-Zell-Population im Durchflusszytometer, sondern sie kann auch mit anderen Techniken wie phänotypischen Markern und funktionellen Assays, z. B. Zytokinsekretionsassays, kombiniert werden. Damit können zusätzlich Effektorfunktionen antigenspezifischer T-Zellen beurteilt werden. Als klinisch-immunologischer Indikator einer signifikanten Immunantwort ist die »Delayed-type-hypersensitivity«(DTH-)Reaktion definiert, eine Immunreaktion vom verzögerten Typ, die 48 Stunden nach erneuter Antigeninjektion in ihrer Qualität und Stärke beurteilt wird und mit der Induktion spezifischer T-Zell-Antwort korreliert werden kann. Stehen weder definierte Peptide noch rekombinante Proteine zur Verfügung, so können Impfstoffe auch aus Tumorzellen hergestellt werden. Dabei handelt es sich entweder um Tumorzellen, die bestrahlt werden, um Lysate von Tumorzellen, oder um Impfstoffe aus den sog. Hitzeschockproteinen der Tumorzellen. Bei den sog. »Wholecell«-Vakzinen werden autologe Tumorzellen des Patienten gewonnen und bestrahlt. Dies hat den Vorteil, dass sie neben den gemeinsamen Tumorantigenen auch patientenspezifische Tumorantigene beinhalten (Morton u. Barth 1996). Da bei vielen Patienten die Gewinnung autologer Tumorzellen schwierig ist, werden auch allogene Tumorzelllinien als Ausgangsmaterial verwendet. Nach Injektion allogener Tumorzellen wandern diese noch lebenden, aber replikationsunfähigen Zellen vermutlich in die drainierenden Lymphknoten, wo zahlreiche APC vorhanden sind. Die Resultate klinischer Phase-III-Studien waren jedoch insofern enttäuschend, als eine verlängerte Überlebensdauer nur bei Patienten mit präexistenter, vakzinspezifischer Immunantwort beobachtet wurde, nicht jedoch beim gesamten Patientenkollektiv. Das immunologische Problem bei dieser Impfstrategie liegt in der Verabreichung ganzer Tumorzellen, die Tumorantigene nur in sehr kleiner, offensichtlich für die Induktion einer Immunantwort meist ungenügender Menge exprimieren. Eine Steigerung der Immunogenität wird durch Transduktion der Tumorzellen mit Genen von immunstimulatorischen Zytokinen (z. B. IL-2, IL-7, GM-CSF) und/oder kostimulatorischen Komponenten (Mitgliedern der B7-Familie) versucht und bedarf der klinischen Bestätigung. Anstelle von ganzen Zellen können auch Membranextrakte oder Zellkomponenten wie »Heat-shock«Proteine verwendet werden (Srivastava 2005). Zur Gewinnung von Membranextrakten werden autologe bzw. allogene Tumorzellen in der Regel mechanisch oder enzymatisch lysiert. PhaseIII-Studien zeigten wiederum einen positiven, wenn auch marginalen Effekt auf den Krankheitsverlauf für Patientenkolletive, mit positiver Immunreaktion auf die eingesetzten Vakzine. Der Grund dürfte wohl wieder in der zu kleinen Menge von Tumorantigenen im Lysat liegen. Hitzeschock oder Heat-Shock-Proteine sind intrazelluläre Chaperone bzw. Helferproteine, die die vorzeitige Faltung neu synthetisierter Polypepitde verhindern. Durch

16

diese Funktion binden Hitzeschockproteine in den Tumorzellen auch Peptide von Tumorantigenen. Die Verwendung solcher Hitzeschockproteine als Impfstoff ist deshalb interessant, weil DC einen Rezeptor für Heat-Shock-Proteine besitzen (CD91). Werden aus autologen Tumorzellen eines Patienten Hitzeschockproteine isoliert, können diese dazu verwendet werden, Tumorantigene zu den DC zu tragen (Srivastava et al. 1998). Die Resultate aus ersten klinischen Pilotstudien waren ermutigend und zurzeit klärt eine Phase-III-Studie die Wirksamkeit bei einem größeren Patientenkollektiv. 16.4.2 Passive Immuntherapie

Im Gegensatz zur aktiven Immunisierung, die die Induktion einer Immunreaktion des wirtseigenen Immunsystems voraussetzt, basiert die passive Immuntherapie auf ex vivo aktivierten Komponenten wie monoklonalen Antikörpern oder immunreaktiven Zellen, die dem Patienten zur Unterstützung seiner eigenen Abwehr gegeben werden. Adoptiver Zelltransfer Ende der 80er Jahre kam das Konzept der unspezifischen Aktivierung peripherer Blutlymphozyten mit hohen Dosen Interleukin-2 (IL-2) zur Generierung sog. Lymphokin-aktivierter Killerzellen (LAK-Zellen) auf (Grimm et al 1982). Grundgedanke ist die Beobachtung, dass einige Tumorzelllinien mit Resistenz gegen NKvermittelte Zytotoxizität sich durch LAK-Zellen in vitro lysieren lassen. Nicht maligne Zellen sind zumeist gegen die Lyse durch LAK-Zellen resistent, fetale und plazentale Zellen sowie periphere hämatopoietische Zellen hingegen können von LAK-Zellen lysiert werden (Rosenberg 1993). Bei Melanompatienten und Patienten mit Nierenzellkarzinom erfolgte bereits ein Einsatz von LAK-Zellen im adoptiven Transfer, wonach eine gegen den Tumor gerichtete Reaktion zu verzeichnen war. Diese Selektivität ist vor dem Hintergrund der in vitro erfolgenden Lyse verschiedener Tumorzelllinien und der Heterogenität der LAK-Zellen schwer zu erklären. Aktivierte NK-Zellen vom CD16+/CD56+/CD3-Phänotyp repräsentieren nur einen Teil der in LAK-Zellen enthaltenen Populationen (Philips u. Lanier 1986). Mithilfe der inhibitorischen Rezeptoren lassen sich auch innerhalb der LAK-Zellen in Zukunft Subpopulationen definieren und bezüglich ihrer Antitumoraktivität untersuchen. In unterschiedlichem Ausmaße sind aber auch CD4+- oder CD8+-T-Lymphozyten in LAK-Linien enthalten, deren Spezifität nicht im Detail bekannt ist. Aufgrund dieser Mischung aktivierter NK-Zellen und T-Lymphozyten ist die molekulare Grundlage der LAK-Aktivität noch nicht aufgeklärt (Rosenberg et al. 1993). Zumindest einige der in letzter Zeit entdeckten NK-Rezeptoren, aktivierende sowie inhibitorische, haben zur Erklärung des LAK-Phänomens beitragen und wichtige Anhaltspunkte für das Verständnis der Regulation der Immunantwort gegen Tumoren geliefert. Eine Weiterentwicklung der LAK-Zelltherapie stellt der adoptive Transfer hochavider, tumorpeptidspezifischer T-Zellen nach exogener IL-2 Aktivierung dar (Rosenberg et al. 2003). Leider zeigte sich aber auch für diesen Ansatz in ersten klinischen Versuchen nur ein unzureichendes klinisches Ansprechen. Die hohe Avidität für definierte Tumorzellepitope durch Transfer von aktivierten Lymphozyten erlaubt damit keine Rückschlüsse auf klinische Erfolge. Eine deutliche Verbesserung des Ansprechens kann durch eine vorhergehende nicht myeloablative Chemotherapie erzielt werden. Die derzeit favorisierte Hypothese

340

Kapitel 16 · Tumorimmunologie

. Abb. 16.5. Direkte und indirekte Wirkungsmechanismen von Antikörpermolekülen im Rahmen der Tumorzelllyse

legt eine Elimination der bereits erwähnt tumorinfiltrierenden regulatorischen T-Zellen durch eine vorangehende Chemotherapie nahe. So können die negativ inhibitorische Signale im Tumorgewebe eliminiert werden und die tumorspezifische Lymphozyten ihre Aktivität entfalten.

16

Monoklonale Antikörper Monoklonale Antikörper, erstmals 1975 von Köhler und Milstein hergestellt (Kohler u. Milstein 1975), sollen im Rahmen einer sog. passiven Immuntherapie im Patienten spezifisch Tumorzellen auffinden und zerstören. Vom theoretischen Ansatz her entsprechen monoklonale Antikörper in vieler Hinsicht den »magic bullets« von Paul Ehrlich und seiner zu Beginn des 20. Jahrhundert formulierten Hypothese über die Rolle des Immunsystems zur spezifischen Therapie maligner Tumoren. Monoklonale Antikörper eignen sich auch als Transporteure, um gekoppelte zytotoxische Substanzen gezielt an Tumorzellen zum Einsatz zu bringen. In . Abb. 16.5 sind die bereits erwähnten Wirkmechanismen von AK-Molekülen zur Tumorzelllyse dargestellt. Obwohl die meisten Tumorantigene auf Tumorzellen nicht exklusiv, sondern im Vergleich zu Normalgeweben stärker oder verändert exprimiert sind, ist dieser Unterschied meist ausreichend, um eine gewisse Selektivität zu erreichen (Riethmüller et al. 1993). Klinische Erfolge mit monoklonalen Antikörpern wurden erstmals 1982 berichtet, als ein Patient mit Non-HodgkinLymphom mit individuell hergestellten antiidiotypischen Antikörpern eine komplette Remission erreichte (Miller et al. 1982). Trotz zahlreicher Therapiestudien bei anderen Tumoren blieben jedoch weitere therapeutische Erfolge aus. Probleme bereiteten insbesondere die hohen Kosten sowie die nach wiederholter Anwendung mit Regelmäßigkeit auftretenden blockierenden Antikörper (HAMA: humane Anti-Maus-Antikörper). Zu Beginn der 90er Jahre hatte nur der murine anti-CD3 OKT3 (Muromonab) den Weg in die Klinik zur Therapie der akuten Abstoßungsreaktion nach Organtransplantation geschafft (Wilde et al. 1996). Erst die Entwicklung rekombinanter Antikörper als chimäre bzw. humanisierte Antikörper Mitte der 90er Jahre ermöglichte wiederholte Therapiezyklen, und verbesserte Produktionsbedingungen ließen zudem eine kosteneffiziente Herstellung benötigter Mengen zu (Adams et al. 2001). Heute repräsentieren antikörperbasierte Therapeutika einen Gesamt-

anteil von 25% an den in der frühen klinischen Forschung befindlichen neuen Produkten. Die amerikanische Gesundheitsbehörde hat bisher 8 Antikörper mit unterschiedlicher Indikation zugelassen (. Tab. 16.11), mehr als 70 Antikörper befinden sich in Phase-I/II-Studien. Da ca. 20–30% aller in klinischen Studien getesteter Antikörper eine erfolgreiche Marktzulassung erhalten (. Tab. 16.13), ist in Kürze mit weiteren Zulassungen zu rechnen (. Tab. 16.12). Als limitierende Faktoren für den Einsatz tumorantigenspezifischer MAK haben sich vor allem die Heterogenität der Tumorzellen und die Unzugänglichkeit des Tumorgewebes für i. v. applizierte MAK herauskristallisiert. Durch den Einsatz eines »Antikörper-Cocktails« gegen verschiedene tumorassoziierte Strukturen ist es möglich, der Heterogenität des Tumorgewebes entgegenzutreten (Riethmüller et al. 1993). Der Verlust einzelner Tumorantigenkomponenten wird durch die Persistenz anderer Antigene kompensiert. Schwieriger gestaltet sich das Problem der Zugänglichkeit von Tumorgewebe für MAK, weshalb diese Verfahren primär vor allem bei hämatologischen Neoplasien entwickelt wurden. Die biophysikalischen Eigenschaften großer solider Tumoren als auch die von Antikörpern führen zu einem Gradienten in der MAK-Verteilung zwischen Tumorkern und Peripherie, sodass meist nur die äußeren Tumorschichten angegriffen werden können. Je größer ein Tumor im Durchmesser, desto größer ist in der Regel der maximale Abstand zwischen Tumorzelle und nächstgelegenem Blutgefäß. Zusätzlich bestimmt aber auch die Affinität des Antikörpers für sein (Tumor-)Antigen Penetrationsfähigkeit und -ausmaß im Tumor. Liegt ein hochaffiner Antikörper vor, so penetriert er aus dem Blutgefäß in das umliegende Tumorgewebe, diffundiert aber von dort nicht weiter in das Tumorzentrum, da er beim Kontakt mit den ersten Tumorzellen gefäßnah verbleibt. Antikörper mit mittlerer Affinität (Affinitätskonstante von 10–9 bis 10–10 M) weisen ein sog. »On-off«-Phänomen auf. Sie binden zunächst auch die gefäßnahen Tumorzellen, lösen sich aber dann wieder und können mittels Diffusion Richtung Tumorzentrum gelangen. So weisen sie nicht eine maximale lokale Konzentration, sondern eine homogenere Verteilung im Tumor auf (Adams et al. 2001). Daraus ergibt sich eine hauptsächlich durch das Tumorvolumen bedingte Limitation für die Antikörpertherapie; je kleiner der Tumor, desto besser ist das Verhältnis

341 16.4 · Immuntherapie

16

. Tab. 16.11. In der Europäischen Union (EU) oder USA zugelassene Antikörperpräparate Indikation

Generischer Name

Handelsname

AK-Typ/Zielantigen

Zulassungsdatum

Hersteller

Transplantation

Muromonab-CD3

Orthoclone OKT3

Muriner IgG2a, anti-CD3

19.6.86 (USA)

Johnson & Johnson

Blutgerinnung

Abciximab

ReoPro

Chimärer IgG1, anti-GPIIb/IIIa

22.12.94 (USA)

Centocor

B-NHL

Rituximab

Rituxan

Chimärer IgG1κ, anti-CD20

26.11.97 (USA) 2.6.98 (EU)

Genentech Roche

Transplantation

Daclizumab

Zenapax

Humanisierter IgG1κ, anti-CD25

10.12.97 (USA) 26.2.99 (EU)

Roche

Transplantation

Basiliximab

Simulect

Chimärer IgG1κ, anti-CD25

12.5.98 (USA) 9.10.98 (EU)

Novartis

Virale Infektionen

Palivizumab

Synagis

Humanisierter IgG1κ, anti-RSV

19.6.98 (USA) 13.8.99 (EU)

MedImmune

Rheumatoide Arthritis

Infliximab

Remicade

Chimeric, IgG1κ, anti-TNFα

24.8.98 (USA) 13.8.99 (EU)

Centocor

Brustkrebs

Trastuzumab

Herceptin

Humanisierter IgG1κ, anti-HER2

25.9.98 (USA) 28.8.00 (EU)

Genentech Roche

Akute myeloische Leukämie

Gemtuzumab ozogamicin

Mylotarg

Humanisierter IgG4κ, anti-CD33 Immuntoxin

17.5.00 (USA)

Wyeth

NHL

Alemtuzumab

Campath-1H

Humanisierter IgG1κ, anti-CD52

7.5.01 (US) 6.7.01 (EU)

Genzyme

B-NHL

Ibritumomab tiuxetan

Zevalin

Muriner IgG1κ, anti-CD20; radioaktiv-markiert (Yttrium 90)

19.2.02 (USA) 16.1.04 (EU)

Biogen Idec

Rheumatoide Arthritis

Adalimumab

Humira

Humaner IgG1κ, anti-TNFα

31.12.02 (USA) 1.9.03 (EU)

Abbott

Allergie

Omalizumab

Xolair

Humanisierter IgG1κ, anti-IgE

20.6.03 (USA)

Genentech Roche

B-NHL

Tositumomab-I131

Bexxar

Muriner IgG2aλ, anti-CD20; radioaktivmarkiert (Iodine 131)

27.6.03 (USA)

Corixa

Efalizumab

Raptiva

Humanisierter IgG1κ, anti-CD11a

27.10.03 (USA) 20.9.04 (EU)

Genentech Roche

Kolonkarzinom Kopf-/Hals-Tumoren

Cetuximab

Erbitux

Chimärer IgG1κ, anti-EGF-R

12.2.04 (USA) 29.6.04 (EU)

Imclone Merck

Kolonkarzinom

Bevacizumab

Avastin

Humanisierter IgG1, anti-VEGF

26.2.04 (USA) 12.1.05 (EU)

Genentech Roche

Multiple Skerlose

Natalizumab (Zulassung ruht)

Tysabri

Humanisierter IgG4κ, anti-α4-Integrin

23.11.04 (USA)

Biogen Idec

Listung erfolgt nach Datum der Zulassung (Reichert et al. 2005)

342

Kapitel 16 · Tumorimmunologie

. Tab. 16.12. Derzeit in klinischen Phase-III-Studien befindliche Antikörperpräparate. (Nach Reichert et al. 2005) Firma

Generischer Name

Handelsname

AK-Typ, Zielantigen

Abgenix

Panitumumab

Humaner IgG2κ anti-EGF-R

Amgen

AMG-162

Humaner IgG2 anti-RANKL

Genmab

Zanolimumab

Humax-CD4

Humaner IgG anti-CD4 Rezeptor

Genentech

Ranibizumab

Lucentis

Humanisierter IgG1 anti-VEGF; Fab Fragment

GlaxoSmithKline

Mepolizumab

Immunomedics

Epratuzumab

Lymphocide

Humanisierter IgG1 anti-CD22

MedImmune

Ant i-RSV mAb

Numax

Humanisierter anti-RSV

UCB Brussels

Certolizumab Pegol

Cimzia

Humanisierter IgG, anti-TNFα, pegyliertes Fab-Fragment

Abbott

Afelimomab

Segard

Muriner IgG3κ, anti-TNFαF(ab)2

Trion Pharma

Catumaxomab

Removab

Bispezifischer AK anti-CD3/Epcam

Wilex

WX-G250

Rencarex

Chimeric, IgG1, »anti-carbonic anhydrase IX«

Humanisierter IgG1 anti-IL5

. Tab. 16.13. Zulassungsrate von Antikörpern bei verschiedenen Indikationen. (Nach Reichert et al. 2005)

16

AK-Typ und Einsatzgebiet

Anzahl Studien

Anzahl gestoppter Studien

AK mit FDAZulassung

Erfolgreiche Zulassungen (%)

Chimäre AK, alle Indikationen

39

19

5

21

Chimäre AK, Onkologie

21

9

2

18

Chimäre AK, Immunologie

9

7

2

22

Chimäre AK, 1987−1997

20

12

5

29

Humanisierte AK, alle Indikationen

102

41

9

18

Humanisierte AK, Onkologie

46

13

4

24

Humanisierte AK, Immunologie

34

17

4

19

Humanisierte AK, 1987−1997

46

24

9

27

zwischen MAK-beladenen und unbeladenen Tumorzellen und damit die Effektivität der Therapie. Als geeigneter Zeitpunkt bietet sich daher das Stadium der minimalen residualen Krebserkrankung an, da hier die Tumorbelastung auf vereinzelte Tumorzellen, bzw. Mikroaggregate beschränkt ist. Diese einzelnen

Tumorzellen sind leicht zugänglich und stellen so ein gutes Angriffsziel für MAK dar (Riethmüller et al. 1993). Als zweite Gruppe bieten sich hämatologische Tumoren an, da bei diesen die Tumorzellen zumeist in der Blutbahn zirkulieren und damit sehr gut zugänglich sind.

343 16.4 · Immuntherapie

Klinischer Einsatz unmodifizierter monoklonaler Antikörper Bedeutendster Vertreter auf dem Gebiet der Hämatologie ist der chimäre Anti-CD20-Antikörper (Rituximab, Mabthera) zur Behandlung von B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (B-NHL), da er zu einem Paradigmenwechsel in der Tumortherapie geführt hat. Zunächst nur bei fortgeschrittenen bzw. rezidivierten Lymphomen zugelassen, hat sich in den letzten Jahren eindrucksvoll sein Potenzial in der Kombination mit Chemotherapie in der Primärbehandlung von indolenten und aggressiven B-NHL durch eine Verlängerung des Überlebens gezeigt (Coiffier 2004). Zudem kann die Intensität und Toxizität der Chemotherapie reduziert werden, da durch die Hinzunahme von Rituximab zu dem bewährten CHOEP-Chemotherapie-Regimen das Zytostatikum Etoposid (E) ohne Verlust an Therapieeffektivität eliminiert werden kann. Neben der Sicherung eines exzellenten Therapieergebnisses ist eine Verkürzung der Therapiedauer pro Zyklus von drei auf einen Tag mit Gewinn an Lebensqualität für den Patienten zu verzeichnen. Auf dem Gebiet der soliden Tumoren sind insbesondere Erfolge in der Antikörperbehandlung des Brustkrebs zu verzeichnen. Trastuzumab (Herceptin) ist ein humanisierter MAK, der zur Behandlung metastasierter, HER2-(über)exprimierender Mammakarzinome zugelassen wurde. Zielstruktur dieses MAK ist HER2, eine Wachstumsfaktorrezeptor-Tyrosinkinase, die auf 25–30% aller Mammakarzinome sowie einigen anderen Tumoren überexprimiert wird und mit einer ungünstigen Prognose assoziiert ist. Bei Patientinnen mit metastasiertem, überwiegend mehrfach vorchemotherapiertem Mammakarzinom und nachgewiesener HER2-Überexpression im Tumorgewebe konnte durch eine Antikörpermonotherapie bei 15% der Patientinnen eine objektive Remission für median 8 Monate erzielt werden (Cobleigh et al. 1999). Im Vergleich zu einer alleinigen Chemotherapie lassen sich durch Kombination mit Herceptin die Remissionsraten von Doxorubicin/Cyclophosphamid bzw. Taxol eindrucksvoll von 42 auf 65% bzw. von 25 auf 57% steigern und eine Verlängerung des progressionsfreien Intervalls um 2–4 Monate erreichen (Slamon et al. 2001). Da jedoch unter der Kombinationstherapie insbesondere mit dem Anthrazyklin Doxorubicin, einem Vertreter aus einer der beiden wirksamsten Zytostatikasubstanzklassen beim Mammakarzinom, eine gehäufte Kardiotoxizität auftrat, bleibt die Frage nach der optimalen Kombination weiterhin offen und zeigt, dass auch Antikörpertherapien signifikante Toxizitäten haben können. Nahezu zeitgleich sind im Sommer 2005 auch Daten dreier Arbeitsgruppen über die Wirksamkeit von Trastuzumab in Kombination mit Paclitaxel bei den frühen Stadien des HER2-positiven Mammakarzinoms veröffentlicht werden. Trastuzumab wurde nach der Operation und nach einer adjuvanten Chemotherapie mit Adriblastin und Cyclophosphamid verabreicht (Romond et al. 2005; Piccart-Gebhart et al. 2005). Alle drei Studien bestätigen die hohe Wirksamkeit von Trastuzumab in der adjuvanten Therapie mit einer hoch signifikanten Reduktion des Rezidivrisikos um 50% nach einer Beobachtungszeit von 1–2 Jahren. Offen ist weiterhin die Frage der optimalen Dauer und des besten Zeitpunkts der Therapie. Auch wenn die Rate an schweren Kardiotoxizitäten nach 3 Jahren kumulativ 2,9–4,1% betrug, so ist dieser Wert für eine adjuvante Therapie zu hoch und es müssen bessere Therapiekombinationen, d. h. mit geringerer Kardiotoxizität, entwickelt werden. Ein zweiter wichtiger Vertreter aus der Gruppe der Wachstumsfaktorrezeptor-bindenden MAK ist der MAK C225 (Cetu-

16

ximab), der den von vielen epithelialen Tumoren überexprimierten »epidermal-growth-factor-receptor« (EGF-R) erkennt (Mendelsohn u. Baselga 2000). Die erste Zulassung des Antikörpers beruht auf einer Kombinationstherapie mit Irinotecan beim fortgeschrittenen Darmkrebs. Inzwischen ist die Zulassung um eine Kombinationstherapie (mit Bestrahlung) bei Kopf-HalsTumoren ergänzt und weitere Phase-III-Studien, z. B. zur Therapie des nicht kleinzelligen Lungenkrebs, sind am laufen. Da für EGF-R-spezifische Antikörper ein breites Einsatzspektrum zu erwarten ist, sind derzeit mehrere pharmazeutische Firmen mit insgesamt fünf verschiedenen Antikörperpräparaten in der klinischen Testung. Sowohl bei Herceptin als auch bei C225 sind die Zielantigene keine tumorspezifischen Antigene und ihr ubiquitäres Expressionsmuster auch auf nicht entarteten epithelialen Zellen erscheint auf den ersten Blick eher als Hindernis für einen breiten klinischen Einsatz. Der Grund für ihre Wirksamkeit liegt wohl in der Interaktion des Antikörpers mit dem jeweiligen Rezeptor und zwar in der Blockade der physiologischen Interaktion des Wachstumsfaktors mit seinem Rezeptor im Falle des C225-Antikörpers bzw. in einer Veränderung der rezeptorabhängigen Signaltransduktion für Herceptin (Ciardiello et al. 1996; Slixkowski et al. 1999). So beeinflussen Herceptin als auch C225 durch Bindung am Wachstumsrezeptor die Proliferation in den Tumorzellen und können direkt Apoptose (Zelltod) induzieren. Darüberhinaus ist für Herceptin eine Blockade des zellulären DNA-Reparaturmechanismus gezeigt und erklärt den Synergismus von Chemo- und Antikörpertherapie (Baselga et al. 1998). Ein ganz neues Wirkprinzip stellt die Blockade der (Tumor-) Angiogenese durch Inhibition des »vascular endothelial growth factors« (VEGF) dar. VEGF ist für das Tumorwachstum und die Metastasenbildung unverzichtbar, da die Nährstoffversorgung ab einem Tumordurchmesser von mehr als 2 mm nicht mehr über Diffusion erfolgen kann, sondern von der Ausbildung von neuen Blutgefässen abhängig ist. Der rekombinante humanisierte monoklonale Antikörper Bevacizumab (Avastin) verlängert, in Kombination mit einer Chemotherapie, bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom das Überleben signifikant um annähernd 5 Monate (Hurwitz 2003). Da dieses Wirkprinzip nicht auf die Behandlung des Darmkrebs beschränkt ist, ergibt sich auch hier ein potenziell sehr breit gefächertes Einsatzgebiet. Auch ist die Frage nach der Dauer der Behandlung unklar und wird in derzeit laufenden Studien geprüft. Eine Resistenzbildung scheint vom Ansatz her kaum möglich, sodass erste Autoren eine (lebens-?)lange Therapie postulieren. Antikörperkonjugate mit radioaktiven oder zytotoxischen Substanzen Bei dieser Strategie werden MAK als Transporteure natürlicher oder synthetischer Toxine bzw. Radionuklide eingesetzt, um die schädigende Substanz durch die Kopplung an TAA-spezifische oder assoziierte MAK direkt am Tumorgewebe zu platzieren. Radioimmunkonjugate haben gegenüber anderen Immunkonjugaten den Vorteil, dass sie nicht von der Zielzelle internalisiert werden müssen, um ihre Wirkung zu entfalten. Schließlich werden durch die Strahlen vor allem Tumorzellen in der Nachbarschaft erreicht, sodass die möglicherweise schlechte Penetration in solide Tumoren hierdurch teilweise kompensiert werden kann. Klinisch derzeit zugelassene Antikörper werden mit 131Iod (Tositumomab-Tiuxetan) oder 90Yttrium (Ibritumomab) gekoppelt. 90Yttrium bietet gegenüber 131Iod den Vorteil einer einfachen und

344

Kapitel 16 · Tumorimmunologie

sicheren Antikörperkopplung und eines ambulanten Einsatzes. Zudem hat es verglichen mit 131Iod eine 5-fach energiereichere β-Strahlung, nahezu keine γ-Emission, eine günstige Halbwertszeit (2,5 Tage) und verbleibt auch nach Endozytose dauerhaft in der Zielzelle (Sakaguchi 2005). Beide Präparate sind für einzelne Indikationen in der Therapie von B-NHL zugelassen (Pohlmann et al. 2006). Konjugate aus Antikörpern und Toxinen wie Ricin, Saponin oder Pseudomonas-Exotoxin (Ciardiello et al. 1996) oder Zytokinen wie Interleukin-2 (IL-2) oder Tumor-Nekrose-Faktor (Cobleigh et al. 1999; Clynes et al. 2000) befinden sich im Stadium der frühen klinischen Prüfung und können bezüglich ihres klinischen Nutzen insbesondere auf dem Gebiet der aggressiven Lymphome noch nicht sicher beurteilt werden. Ein in der Entwicklung relativ weit fortgeschrittenes Konstrukt ist ein Fusionsprotein [DAB(389)IL-2, Denileukin diftitox] basierend auf dem IL-2-Gen und der enzymatisch aktiven und translozierenden Domäne des Diphtherietoxins. Denileukin diftitox wird über die Bindung am IL-2-Rezeptor (IL-2R) rasch internalisiert und die Toxindomäne intrazellulär enzymatisch abgespalten. Das Toxin inhibiert dann die Proteinsynthese in der Tumorzelle und löst Apoptose aus. Das klinische Studienspektrum ist recht weit gefasst und beinhaltet B-NHL, kutane T-Zell-Lymphome (CTCL), Hodgkin-Lymphome, akute Schübe der Psoriasis bzw. rheumatoiden Arthritis und HIV-Infektion. Die besten Ansprechraten konnten für die Behandlung von CTCL erzielt werden und Denileukin diftitox ist inzwischen für diese Indikation von der amerikanischen Gesundheitsbehörde (FDA) zugelassen worden (Cohen 2000).

16

Rekombinante Antikörpermoleküle Die sich schnell entwickelnden molekularbiologischen Techniken erlauben heute eine nahezu unbegrenzte Vielfalt an Antikörpermolekülen und Wegen, diese zu generieren. So kann immer noch der klassische Weg der Immunisierung von Tieren (vornehmlich Mäusen) gegangen werden, anschließend bieten sich aber eine Vielzahl von Techniken an, die murinen Antikörper so zu modifizieren, d. h. »humanisieren«, dass sie im Menschen nicht oder nur gering immunogen sind. Erfolgt die Immunisierung bereits in Mausstämmen mit Transgenen für humane Ig, so sind die resultierenden Antikörper bereits voll human und damit beim Menschen klinisch einsetzbar. Am weitesten verbreitet sind heutzutage jedoch auf der »Phage-display«-Technologie basierende Applikationen (Laffly u. Sodoyer 2005). Dabei werden Antikörpersequenzen auf der Phagenoberfläche exprimiert und einzelne Binder in einem nur knapp 2 Wochen dauernden Prozess selektioniert. Die Qualität einer Phagenbank hängt primär von der Diversität der eingesetzten Antikörpersequenzen und des Selektionsprozesses ab. Eine Weiterentwicklung, komplett zellfreie und damit in vitro durchzuführende Technologie, heißt RibosomenDisplay und beruht auf der Bildung eines stabilen Komplexes aus Antikörperfragment und seiner kodierenden mRNA. Die mRNA von selektionierten Komplexen werden nach Selektion amplifiziert und analysiert. Die erfolgreichste Anwendung der Ribosomentechnologie ist auf dem Gebiet der Affinitätsmaturation zu sehen (Hoogenboom 2005). Über die Möglichkeit einer rein zufälligen fehlerhaften mRNA-Amplifikation können Antikörper mit picomolaren Bindungseigenschaften generiert werden. Eine andere Option, die Phagentechnologie weiterzuentwickeln, stellen eukaryontische und hier insbesondere hefebasierte Expressionssysteme dar. Hefen ermöglichenn Proteinen eine kor-

rekte Tertiärstruktur anzunehmen und damit zumeist bessere Löslichkeit und Stabilität. Zudem können Hefen mittels Durchflusszytometrie einzelzellsortiert werden, womit ein hoher Probendurchsatz und eine Automatisierung des Verfahrens erreicht wird. In Verbindung mit empirischen Mutationen der VH- und VL-Gene konnte in Hefen bisher der Antikörper mit höchster publizierter Affinität (48 fM) generiert werden (Boder et al. 2000). Betrachtet man Antikörper primär von einem strukturellen und nicht funktionellen Blickwinkel, so sieht man einen aus zwei Untereinheiten bestehenden, spiegelbildlich angeordneten Proteinkomplex, der eine Bindungstasche um ein gegebenes Molekül bilden kann. Auch andere Moleküle in der Natur sind zum Ausbau einer solchen Tasche befähigt und können als Bindungsblock und damit Antikörperersatz dienen. Eine relativ neue Technologie beruht dabei auf der Verwendung von Lipocalinen oder Ankyrinen als Bindungsmatrix. Diese Proteingrundgerüste (»scaffolds«) können aus einer nahezu beliebigen Anzahl von repetitiven Beta-Faltblattdomänen entstehen und eine optimale Bindungstasche bei hoher Diversität erlauben. Da es sich nicht mehr um eine Zusammenlagerung zwei unabhängiger Proteinketten wie bei einem Antikörpermolekül handelt, sind Ankyrine und Lipocaline als Bindungsmatrix sehr stabil und können in Mengen von 200 mg/l in Bakterien routinemässig exprimiert werden. Damit ist die Handhabbarkeit und Ausbeute dieser Systeme sämtlichen Antikörperansätzen bzgl. der Generierung von Bindern überlegen und ein attraktiver Ansatz für die Generierung von Forschungsreagenzien (Binz et al. 2004; Schlehuber u. Skerra 2005). Eine Beurteilung ihrer klinischen Relevanz ist derzeit aufgrund fehlender Daten nicht möglich.

16.5

Perspektiven

Auch wenn auf dem Gebiet der Tumorimmunologie schon seit mehr als 100 Jahren intensiv geforscht wird, so sind dennoch viele Prozesse erst unvollständig bzw. in ihren Anfängen erkannt. Die noch vor wenigen Jahren herrschende Euphorie, als die klinische Verfügbarkeit einer effektiven Impfsubstanz zur Tumortherapie mithilfe der Molekular- und Gentherapie nur noch eine Frage von wenigen Jahren erschien, ist inzwischen verflogen und Ernüchterung macht sich breit (Rosenberg et al. 2004). Auch gibt es erste skeptische Stimmen, die den Ansatz einer tumorspezifischen Vakzinierung von vornherein als unmöglich und damit die wissenschaftliche Beschäftigung mit diesem Thema als Zeitverschwendung deklarieren. Wir können und wollen uns diesem Urteil aus folgenden Gründen nicht anschließen: 1. Die komplexe Interaktion zwischen Tumorzelle und Immunsystem ist immer noch unzureichend erkannt und die zellulären und humoralen Prozesse zum Erzielen einer optimalen Immunisierung müssen besser verstanden werden. Erst wenn das Prinzip einer effizienten Immunisierung gegen Tumorzellen etabliert ist, kann an einem klinisch erfolgversprechenden Vakzinkonzept gearbeitet werden. 2. Die Definition negativ regulatorischer zellulärer Elemente ist erst kürzlich gelungen und zeigte erneut, dass wichtige Prozesse mit eindeutigem Bezug zur Induktion einer optimalen Immunantwort noch nicht ausreichend bekannt sind. 3. Betrachtet man die Entwicklung der aktiven Immuntherapie, drängt sich ein Vergleich mit der Einführung von monoklonalen Antikörpern auf. Wie bereits erwähnt, gab es anfangs eine große Euphorie für diese neue Therapieform und kli-

345 16.5 · Perspektiven

nische Erfolge schienen rasch realisierbar. Als erste klinische Daten erhoben wurden, war die Ernüchterung groß und die Anzahl an Pessimisten überwog deutlich. Erst die Einführung der Molekularbiologie und ein besseres Verständnis für die Interaktion zwischen Antikörper und menschlichem Immunsystem ließ die Entwicklung klinisch relevanter Antikörperkonstrukte zu. Heutzutage herrscht erneut eine Euphorie auf dem Gebiet der Antikörperentwicklung und -therapie, da ein breites klinisches Einsatzgebiet vorzuliegen scheint.

16

Aufgrund dieser Erfahrungen sollte ein abschließendes Urteil über das Potenzial einer aktiven Immuntherapie nicht gefällt werden. Kürzlich publizierte Daten zur Prävention von HPVInfektionen und damit Reduktion an Zervixneoplasien geben erste Hinweise über die Bedeutung der Vakzinierung in der Tumorimmunologie. Nun muss der zweite Schritt mit einer Translation dieser Daten von der Prävention zur Therapie und von viralen zu tumorspezifischen bzw. -assoziierten Antigenen erfolgen.

Zusammenfassung Das Immunsystem hat sich im Laufe der Evolution von wenigen polyreaktiven Molekülen zu einem hochkomplexen System basierend auf einer unspezifischen und spezifischen Immunabwehr mit diversen zellulären und humoralen Elementen entwickelt. Neben seiner Grundaufgabe, der Abwehr exogener Erreger und Gefahren (Toxine), übt es ferner die für das Überleben des Organismus essenzielle Funktion der Tumorabstoßung und Immunüberwachung aus. Gerade die Erforschung der Immunüberwachung und der dazugehörenden Prozesse der Antigenprozessierung und Tumorzellelimination haben entscheidende Einblicke in die dem Immunsystem zugrunde liegenden Mechanismen erlaubt. Eine Aktivierung bzw. Umprogrammierung des Immunsystems und seiner humoralen und zellulären Bestandteile

erscheint derzeit als zentraler Ansatzpunkt für die Entwicklung einer effizienten Immuntherapie maligner Erkrankungen. Auf dem Gebiet der humoralen Antikörpertherapie ist dies in den letzten Jahren eindrucksvoll gelungen und Antikörper stellen sowohl bei soliden als auch hämatologischen Tumoren inzwischen einen Eckpfeiler im Behandlungskonzept dar. Der Traum einer Vakzinierung gegen Tumoren ist aufgrund der Komplexität und dem daraus resultierenden, noch unvollkommenen Verständnis zellulärer Abläufe nicht realisiert. Die Erfolge einer präventiven Immunisierung gegen viral induzierte Karzinome der Zervix deuten aber das Potenzial einer zellulären Immuntherapie bereits an und lassen die Hoffnung zu, dass auf das Jahrzehnt der Antikörpertherapien das Jahrzehnt der Vakzinierungen folgen wird.

Literatur Die Literatur finden Sie unter http://www.springer.de/978-3-540-79724-1

17 Prävention und Früherkennung R. Kath, W. Berger, C.P. Schneider, K. Höffken

17.1

Primäre Prävention – 348

17.2

Sekundäre Prävention – Früherkennung

17.3

Berufsbedingte Tumorerkrankungen

17.4

Besonderheiten bei erblicher Disposition für Krebserkrankungen Literatur – 361

– 355

– 358 – 359

347 17 · Prävention und Früherkennung

> Einleitung

17

Krebs führte nach Schätzungen der WHO im Jahre 2002 weltweit zu 7,1 Mio. Todesfällen. Mehr als die Gesamtzahl von 5,6 Mio. Todesfällen an HIV/Aids/Malaria und Tuberkulose (WHO 2003). In Deutschland besteht kein nationales Cancer-Control-Programm. Beispiele sind in Dänemark, Norwegen, Großbritannien, Frankreich, Kanada und Chile realisiert. Wahrscheinlich werden etwa 80% aller Tumorerkrankungen durch exogene Faktoren verursacht. Diese Schätzung beruht hauptsächlich auf retrospektiven epidemiologischen Assoziations- und Korrelationsstudien. Durch solche Studien wurde beispielsweise der Zusammenhang zwischen Tabakkonsum und der Entstehung des Bronchialkarzinoms sowie verschiedener anderer Tumorerkrankungen gesichert. Umgekehrt ergaben sich nur für wenige Tumorlokalisationen (Gastrointestinaltrakt, Brust, Prostata) Hinweise für hereditäre Tumorursachen (Lichtenstein et al. 2000). Ergebnisse prospektiv geplanter Interventionsstudien mit klarem aussagefähigem Endpunkt liegen nur begrenzt vor. In einigen dieser Interventionsstudien konnte durch eine definierte Nahrungszusammensetzung (Obst/ Gemüse) und durch die Applikation von Nahrungsmitteladditiva (Vitamine/Mineralien) die Tumorinzidenz und -mortalität statistisch signifikant reduziert werden. In chemopräventiven Studien mit Anwendung pharmakologischer Substanzen (z. B. Retinoide) ist dies bislang nicht zweifelsfrei gelungen. Ebenfalls problematisch ist die Abschätzung der individuellen Risikokonstellation für die Entstehung einer bestimmten Tumorerkrankung. Spezielle Präventionsmaßnahmen bei nachgewiesener hereditärer Prädisposition für eine Tumorerkrankung beziehen sich einerseits auf humangenetische Beratungen und andererseits auf spezifische diagnostische und therapeutische Strategien. Für hereditäre kolorektale Karzinome existieren Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie, die u. a. den Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft zu entnehmen sind. Auch wenn der exakte Anteil exogener und endogener Faktoren und die Bedeutung von deren Zusammenspiel für die Tumorgenese noch ungewiss ist, dürfte unter Kenntnis und Berücksichtigung der relevanten exogenen Faktoren durch eine geeignete Prävention eine gravierende Reduktion der Tumorinzidenz und -mortalität grundsätzlich möglich sein. Der World Cancer Report der WHO beziffert den Anteil der allein durch Tabakkonsum und Ernährungsfaktoren ausgelösten Krebserkrankungen auf 60% (IARC 2003). Der Identifikation, statistischen Sicherung und quantitativen Beschreibung von Zivilisations-, Ernährungs, Umwelt- und beruflichen Risikofaktoren, die mit der Entstehung von Tumorerkrankungen assoziiert sind (. Tab. 17.1; nach Kath 2004, mod. nach Becker 2004), kommt daher in der Prävention eine wesentliche Bedeutung zu. Tumorprävention und -früherkennung beziehen sich auf eine Reihe von Maßnahmen, die die Tumorinzidenz und Mortalität reduzieren sollen. Die Primärprävention zielt auf die Verhinderung der Tumorerkrankung, die Sekundärprävention auf deren frühzeitige Diagnose, d. h. die Früherkennung in einem heilbaren Stadium.

. Tab. 17.1. Approximative prozentuale Krebsursachen Krebsursache

Häufigkeit [%]

Rauchen

30

Ernährung/Übergewicht

30

Sitzender Lebensstil

5

Berufliche Faktoren

5

Familiäre Vorgeschichte

5

Viren/biologische Agenzien

5

Perinatale Faktoren

5

Reproduktionsvorgeschichte

3

Alkohol

3

Sozioökonomischer Status

3

Schadstoffe/Strahlen/andere

6

6

348

Kapitel 17 · Prävention und Früherkennung

Die Primärprävention hat zum Ziel, Karzinogene und andere Risikofaktoren der Tumorentstehung zu benennen, zu identifizieren und nach Möglichkeit zu vermeiden oder protektive Substanzen zu erkennen, die das Risiko einer malignen Erkrankung reduzieren. Die Sekundärprävention ist an Früherkennungsverfahren gekoppelt, die Tumorerkrankungen bei einer großen Anzahl von Personen in einem asymptomatischen Stadium erkennen sollen. Grundsätzlich sollte innerhalb der primären Prävention zwischen Verzicht auf oder Weglassen von po tenziell kanzerogenen Noxen und der Durchführung von kanzeroprotektiven Maßnahmen, Anwendung von chemopräventiven Substanzen oder chirurgischen Interventionen unterschieden werden.

17.1

Primäre Prävention

17.1.1 Tabakkonsum

17

Der Tabakkonsum, insbesondere das Zigarettenrauchen, ist der wichtigste Einzelfaktor für die Entstehung einer Vielzahl von Tumorerkrankungen. Betroffene Lokalisationen sind: Mundhöhle und Rachen 65%, Speiseröhre 30–50%, Magen 20–35%, Pankreas 15–50%, Kehlkopf 80%, Lunge 75–90% bei Männern und 30– 60% bei Frauen, Niere 30%, und Blase 25–50% (Becker 2004). Selbst nach 2–9 Jahren der Tabakabstinenz besteht für Männer noch ein 19,68-fach erhöhtes Risiko, an Lungenkrebs zu erkranken (Mertens 1997). Erst nach 10 Jahren gleicht sich das Risiko von ehemaligen Rauchern dem von Nichtrauchern wieder an (Becker 2004). Einen dramatischen Anstieg in der Lungenkrebsinzidenz zeigte eine Analyse der Konsumdauer und -menge. Hierfür wurde der Begriff Packungsjahre (»pack years«) eingeführt: Ein Packungsjahr definiert die Menge an Zigarettenpackungen, die pro Tag geraucht werden, multipliziert mit der Anzahl Jahre, in denen Zigaretten konsumiert wurden. Nach dieser Berechnung besteht für die Entwicklung eines Bronchialkarzinoms bei männlichen Rauchern ein relatives Risiko von 31,77, wenn mehr als 40 Packungsjahre errechnet werden. In den westlichen Industrienationen hat der Tabakkonsum zwischen 1980 und 2007 leicht abgenommen. Dennoch rauchen in Deutschland gegenwärtig rund 35% der Bevölkerung. Ähnliche Veränderungen der Raucherprävalenz und Bronchialkarzinominzidenz werden aus den USA berichtet. Im Gegensatz zu den westlichen Industrienationen nimmt der Tabakkonsum aber weltweit (insbesondere in den Entwicklungsländern, China und den Ländern der ehemaligen UDSSR) weiter zu. In den kommenden Jahren ist insbesondere in China mit einer dramatischen Zunahme tabakassoziierter Tumorerkrankungen zu rechnen. 17.1.2 Alkoholkonsum

Unabhängig von der Art des alkoholischen Getränks ist eine konsistente Erhöhung des Risikos von Mundhöhlen-, Rachen-, Kehlkopf-, Speiseröhren- und Leberkarzinomen nach Alkoholexposition beobachtet worden. Ein Effekt beruht auf der lösungsvermittelnden Eigenschaft des Alkohols für Nahrungskarzinogene aus der Mundhöhle, insbesondere bei mangelhafter Hygiene. Alkohol und Tabakkonsum multiplizieren sich in ihrem Effekt, insbesondere bei Speiseröhrenkarzinomen und Karzinomen der oberen Atemwege. Nach Virushepatitis besteht bei fortbestehender Alko-

holexposition ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Leberzellkarzinoms. Die derzeitigen Empfehlungen gehen darauf hin, den täglichen Alkoholkonsum bei Männern auf zwei Getränkeeinheiten und bei Frauen auf eine Getränkeeinheit zu beschränken (1 Getränkeeinheit = 0,2 l Bier oder 0,1 l Wein; Becker 2004). 17.1.3 Physische Aktivität

Bei Krebs der Mamma und des Kolons geht man derzeit von einem nachgewiesenen protektiven Effekt durch körperliche Aktivität aus. Bei Prostata- und Endometriumkarzinomen ist dieser wahrscheinlich (IARC 2002). Allerdings sind insbesondere beim Mammakarzinom die beobachteten Zusammenhänge zwischen geringer körperlicher Aktivität und einer erhöhten Tumorinzidenz komplex, da die physische Aktivität häufig nicht von anderen Faktoren, wie Übergewicht, Fettzufuhr und hormonellen Einflüssen (Hyperöstrogenämie), zu trennen ist. Nichtsdestoweniger weisen über 40 epidemiologische Studien darauf hin, dass sportliche Betätigung generell einen protektiven Effekt auf die Entwicklung von Brustkrebs ausübt (Friedenreich 2004). In Berufen mit einer vorwiegend sitzenden Tätigkeit wurde in mehreren Studien ein erhöhtes Kolonkarzinomrisiko beobachtet, während in Berufen, die mit körperlicher Bewegung verbunden sind, bzw. bei Personen, die sich allgemein mehr bewegen, das Erkrankungsrisiko niedriger lag (IARC 2002). Teilweise lässt sich ein Erkrankungsrisiko mit zunehmender Dauer einer sitzenden Tätigkeit nachweisen. Dies ist möglicherweise mit der verzögerten Darmpassage bei sitzender Tätigkeit und der damit verlängerten Karzinogenkontaktzeit begründet. 17.1.4 Ultraviolette Strahlen

Untersuchungen zur Ätiologie und Pathogenese lassen für die Mehrzahl der Melanome und anderer Tumoren der Haut eine kausale Beziehung zwischen der Einwirkung ultravioletter Strahlen und der Tumorinzidenz erkennen (Tucker 2003). Bevölkerungen mit gutem Pigmentschutz (Afrikaner und Asiaten) scheinen ein 10- bis 100-fach niedrigeres Risiko zu haben, ein Melanom zu entwickeln. Armstrong und Kricker (1993) nahmen Schätzungen vor, welcher Anteil der Melanome in Australien durch Sonne bedingt ist. Wurde die Inzidenz von Melanomen in sonnengeschützten Körperarealen als Bezugspunkt gewählt, so wurde der Anteil sonneninduzierter Melanome auf 95% geschätzt. Bei Europäern, die nach Australien eingewandert sind, ergaben sich kor-

349 17.1 · Primäre Prävention

respondierende 70%. Für die Entwicklung eines Melanoms scheinen schon wenige schmerzhafte Sonnenbrandepisoden, intermittierende intensive Sonnenexpositionen und regelmäßige Sonnenexpositionen besonders gefährlich zu sein. Im Vergleich zu epithelialen Hauttumoren ergeben sich für das Melanom folgende weiteren abweichenden Risikofaktoren. Die anatomische Verteilung entspricht nicht den Körperregionen mit der höchsten UV-Belastung. Melanome finden sich gehäuft bei Stadtbewohnern, seltener bei einer Landbevölkerung. Durch geändertes Verhalten im Zusammenhang mit persönlichem Lebensstil und vermehrter Sonnenexposition ist das Melanom mittlerweile von den seltenen Erkrankungen zu einer Volkskrankheit geworden. Allein in den letzten drei Jahrzehnten ist es in Deutschland mit mittlerweile mehr als 8 Fällen/100.000 Einwohnern zu einer Verdoppelung der Inzidenzzahlen gekommen (Garbe 2001). Ebenso ist die Mortalität des Melanoms gestiegen (Blum 2004). 17.1.5 Reproduktive Faktoren und Sexualverhalten

Eine große Zahl von Risikofaktoren ist für das Mammakarzinom beschrieben, u. a. reproduktive Faktoren. Es wird vermutet, dass die langfristige Reduktion der zirkulierenden Östrogene und Gestagene das Risiko, im Laufe des Lebens ein Mammakarzinom zu entwickeln, signifikant reduzieren kann. Frauen, die Kinder geboren haben, zeigen im Vergleich zu kinderlosen Frauen ein 21–70% geringeres Mammakarzinomrisiko. Dies gilt jedoch nicht für Frauen mit einer BRCA1/2-Mutation. Für diese Frauen bedeutet eine Schwangerschaft ein erhöhtes Mammakarzinomrisiko. Für Frauen ohne nachgewiesene BRCA1/2-Mutation besteht eine positive Mammakarzinomkorrelation mit dem Alter der Mutter zum Zeitpunkt der ersten Schwangerschaft und eine negative Korrelation mit der Anzahl der Schwangerschaften. Kinderlosigkeit sowie erstmalige Schwangerschaft nach dem 30. Lebensjahr erhöhen das Mammakarzinomrisiko um etwa das Doppelte. Das Stillen über einen prolongierten Zeitraum hat einen protektiven Effekt auf die Entwicklung eines Mammakarzinoms. Zu den wenigen gut gesicherten Risikofaktoren des Mammakarzinoms gehören eine frühe Menarche und eine späte Menopause. So ist das Risiko von Frauen, deren Menarche vor Vollendung des 12. Lebensjahres lag, um den Faktor 1,2 erhöht gegenüber Frauen mit einer Menarche nach 14 Jahren (Harris et al. 1992). Das Risiko von Frauen mit einer Menopause nach dem 55. Lebensjahr ist etwa verdoppelt gegenüber Frauen mit einer Menopause vor dem 45. Lebensjahr. Auch beim Endometrium- und Ovarialkarzinom ist die Anzahl der Schwangerschaften negativ und eine späte Menopause positiv mit dem Risiko einer Karzinomentstehung assoziiert. Beim Zervixkarzinom hingegen ist die Situation umgekehrt. Hier steigt das Risiko einer Karzinomentwicklung mit der Anzahl der Schwangerschaften an. Erklärt werden diese Verhältnisse mit der jeweiligen hormonellen Konstellation. 17.1.6 Infektiöse Faktoren

Die Rolle infektiöser Erreger bei der Krebsentstehung wurde in der Vergangenheit unterschätzt. Onkogene Viren allein führen beim Menschen nur selten zu einer Tumorerkrankung. Dennoch sind weltweit etwa 15% aller Tumoren durch infektiöse Agenzien verursacht, in den westlichen Industrienationen sind es etwa 5%

17

(Becker 2004). 70% davon sind mit verschiedenen Varianten des humanen Papillomavirus assoziiert (Britten 1995). Dies gilt speziell für das Zervixkarzinom und andere anogenitale Karzinome. Andere onkogene Viren sind das Hepatitis-B- und -C-Virus (hepatozelluläres Karzinom), Herpesviren (Lymphome, nasopharyngeale Karzinome) und Retroviren (adulte T-Zell-Leukämie, Haarzellleukämie). Seit Anfang 2007 sind in Europa die ersten Impfprogramme zur Prävention des Zervixkazinoms zugelassen worden (vorher Zulassung in den USA und Mexiko). Die sog. High-risk- bzw. Low-risk-Papillomvirus-Typen verursachen mehr als 99% der Zervixkarzinome und mehr als 90% der Fälle von Condylomata acuminata. Außerdem sind High-risk-HPV-Typen auch für die Entstehung von mehr als 50% der seltener auftretenden malignen Penis-, Vulva- und Analkarzinome sowie für etwa 30% der Karzinome im Hals- und Rachenbereich verantwortlich. Während die Zahl der Fälle von Gebärmutterhalskrebs gut dokumentiert ist (in Deutschland 7.000 pro Jahr), wird die Inzidenz der häufig therapieresistenten Condylomata acuminata auf jährlich 400.000– 500.000 Fälle geschätzt. Die entwickelten Impfstoffe bestehen aus DNA-freien und damit nicht infektiösen Viruspartikeln (»viruslike particles«, VLP), die durch gentechnische Verfahren hergestellt werden. Die bisherigen klinischen Studien zeigen einen vollständigen Schutz gegen persistierende Infektionen mit den durch den Impfstoff erfassten HPV-Typen sowie gegen damit assoziierte Erkrankungen (Condylomata acuminata und hochgradige Dysplasien). Die bisher vorliegenden Daten lassen vermuten, dass bei jüngeren Schulkindern die höchsten Antikörpertiter induziert werden. Andererseits ist bisher unklar, wie lange der Impfschutz anhalten wird. Gesichert ist eine Schutzdauer von 5 Jahren. Zehn Jahre und mehr dürfen als wahrscheinlich angesehen werden. Die publizierten Studien zeigten, dass HPV-naive Frauen unter 25 Jahren durch die nach Protokoll durchgeführte Impfung zu nahezu 100% vor persistierenden Infektionen und Folgeerkrankungen wie CIN und Condylomata acuminata geschützt waren (Harper 2006). Bei HIV-Infizierten kommt es in ca. 40% der Fälle (Levine 1993) und damit weitaus häufiger als bei nicht HIV-infizierten Personen zu Tumorerkrankungen. Praktisch alle Arten von Tumoren sind bei HIV-Infizierten beschrieben. Bislang wurden jedoch nur das Kaposi-Sarkom (relatives Risiko 1.000 bis 20.000), die hochmalignen Non-Hodgkin-Lymphome (relatives Risiko 37,5 bis ca. 55) und die invasiven Zervixkarzinome (relatives Risiko 2,8 bis 4,9) in die Definition des »aids-related complex« (ARC) aufgenommen. Hierbei spielt jedoch die Immundefizienz als konditionierende Konstellation, nicht das HIV-Virus eine auslösende Rolle. Eine Helicobacter-pylori-Infektion ist ein Kofaktor für die Entstehung von Karzinomen und Non-Hodgkin-Lymphomen des Magens. 17.1.7 Ernährungsfaktoren

Ernährungsfaktoren können die Tumorentstehung auf vielfältige Weise beeinflussen. Es können entweder Karzinogene direkt, z. B. in Form von Mykotoxinen (Aflatoxin, Fumonisin), aufgenommen oder durch Nahrungsfaktoren aktiviert werden. Ferner ist für die Tumorentstehung die Umwandlung von Nahrungsmittelbestandteilen in Karzinogene bedeutsam. Während frühere Studien vor allem die Bedeutung einzelner Nahrungsbestandteile oder -zusätze analysierten, ist in aktuellen Untersuchungen eher der Nahrungsmenge und -zusammensetzung Interesse ge-

350

Kapitel 17 · Prävention und Früherkennung

schenkt worden. Grundsätzlich sollte in der Tumorprävention durch Ernährungsfaktoren zwischen dem Weglassen von Kanzerogenen und dem Hinzufügen von kanzeroprotektiven Nahrungsmittelbestandteilen unterschieden werden.

17

Fettkonsum Insgesamt sind 5% aller in Deutschland auftretenden Krebsfälle bei Männern und 6,8% bei Frauen einem erhöhten Körpergewicht zurechenbar (Bergstrom 2001). Der größte Anteil entfällt auf Endometriumkarzinome (40%) und Gallenblasenkarzinome (25%). Absolut sind jedoch Kolon- und Mammakarzinome wegen der höheren Inzidenz bedeutsamer. Gerade hier sind die Zusammenhänge, wie unten ausgeführt, jedoch eher vermutet als gesichert. In einigen Tierversuchen konnte eine klare Beziehung zwischen der Fettaufnahme und der Inzidenz verschiedener Tumorerkrankungen festgestellt werden. Die tierexperimentellen Daten wurden durch epidemiologische Untersuchungen ergänzt, die für Länder mit hoher Inzidenz an Karzinomen der Mamma, des Kolons, der Prostata und des Endometriums und gleichzeitig hohem Fettkonsum einen Zusammenhang aufzeigen. Diese Daten wurden durch Migrationsstudien erweitert, nach denen die betreffenden Tumorerkrankungen bei Personen, die aus einer Niedriginzidenzregion in eine Hochinzidenzregion wechselten, nach 2–3 Generationen auch eine höhere Inzidenz entwickeln. Hieraus konnte ein indirekter Hinweis auf eher diätetische und weniger hereditäre Ursachen der aufgeführten Tumorerkrankungen abgeleitet werden. Die meisten Studien zum Zusammenhang einer Tumorerkrankung mit dem absoluten Fettkonsum wurden beim Mammakarzinom durchgeführt. Aus der größten Fall-Kontroll-Studie von Graham et al. (1982) an 2.024 Mammakarzinompatientinnen und 1.463 Kontrollpatientinnen sowie mehreren kleineren Arbeiten ergab sich zusammenfassend ein gepooltes Risiko von 1,35 (p 49

0,86 (0,67–1,08)

Hunter et al. (1996)

62.573

3

Nicht angegeben

1,1 (0,5–2,4)

van den Brandt et al. (1993)

351 17.1 · Primäre Prävention

17

. Tab. 17.3. Ergebnisse prospektiver Kohortenstudien (>25.000 Teilnehmer) zum Zusammenhang zwischen Obst- und Gemüseverzehr und häufigen Krebsarten Studie

Teilnehmerzahl

Fallzahl

Ergebnis

Referenz

8 versch. Studien

430.000

3.206

Obst: RR-Senkung auf 0,77 Gemüse: RR 0,88 (nicht signifikant)

Smith-Warner et al. (2003)

EPIC

478.000

860

Obst: RR-Senkung auf 0,6 Gemüse: keine Assoziation

Miller et al. (2004)

NL Diet & Cancer

120.800

1.074

Obst: RR-Senkung auf 0,8 Gemüse: RR 0,7

Voorrips et al. (2000)

8 versch. Studien

351.800

7.377

Obst und Gemüse: keine Assoziation (RR 0,93 und 0,96)

Smith-Warner et al. (2001)

EPIC

285.500

3.659

Obst und Gemüse: keine Assoziation (RR 0,98 und 1,05)

van Gils et al. (2005)

NL Diet & Cancer

120.800

>1.000

Kolon: nur bei Frauen, nur Obst und Gemüse kombiniert: RR 0,66 (n.s.) Rektum: nicht signifikant

Voorrips et al. (2000)

ATBC

27.100

185

Obst und Gemüse: keine Assoziation (nur Männer und Raucher)

Pietinen et al. (1999)

Schwed. Mammografie

61.400

460

Obst und Gemüse: inverse Assoziation, niedrigster Obstverzehr RR 1,65

Terry et al. (2001)

ATBC

27.111 (nur Raucher)

267

Obst und Gemüse: keine Assoziation (RR 1,28)

Michaud et al. (2002)

NL Diet & Cancer

120.800

569

Obst: RR 0,74 Gemüse: RR 0,91 (n.s.)

Zeegers et al. (2001)

EPIC

130.500

1.104

Obst und Gemüse: keine Assoziation (RR 1,06 und 1,00)

Key et al. (2004)

HPFS

47.365

2.969

Kohlgemüse: keine Assoziation (RR 0,93)

Giovannucci et al. › (2003)

Lunge

Brust

Kolon/Rektum

Urothel/Blase

Prostata

RR relatives Risiko. Ein relatives Risiko wird als das Verhältnis des Risikos bei den Exponierten (z. B. Studienteilnehmer mit einem geringen Obstund Gemüseverzehr) zum Risiko bei den nicht Exponierten (z. B. Studienteilnehmer mit einem hohen Obst- und Gemüseverzehr) definiert. Beispiel: ein RR von 1,3 bedeutet, dass die Exponierten ein 30% höheres Risiko haben, an dem untersuchten Krebs zu erkranken. n.s. nicht signifikant

ungesättigten Fettsäuren ein vermindertes Risiko einer Mammakarzinomerkrankung, also einen protektiven Effekt beschrieben. Dies ist im Einklang mit der relativ geringen Inzidenz an Mammakarzinomen in Südeuropa. Ähnlich komplex ist die Datenlage beim Kolonkarzinom. Mit wenigen Ausnahmen haben Fall-Kontroll-Studien eine Assoziation zwischen dem Auftreten von Kolonkarzinomen und der Fettaufnahme bzw. Aufnahme an »rotem Fleisch« (Rind, Schwein, Lamm) gezeigt (Yoon 2000). Damit gilt der Zusammenhang als wahrscheinlich, aber nicht gesichert (Becker 2004). Diese Studien haben jedoch meist auch eine Beziehung zur Gesamtenergieaufnahme dargelegt. Insbesondere beim Mann ist der abdominelle

Fettansatz ein Risikofaktor für kolorektale Karzinome. Prospektive Kohortenstudien haben sowohl positive, inverse als auch keine derartigen Zusammenhänge aufgezeigt. In der »Nurses Health Study« (Willet et al. 1990) wurde ein zweifach erhöhtes Risiko einer Kolonkarzinomerkrankung bei Frauen mit dem höchsten im Vergleich zu dem niedrigsten Quintil der Fett- und »Roten-Fleisch-Aufnahme« beobachtet. Hierbei scheint die Fettkomponente jedoch eine geringere Rolle als die Fleischkomponente zu spielen. Im Gegensatz zu »rotem Fleisch« wurde bei »weißem Fleisch« (Geflügel) sowie Fisch mit wachsendem Konsum sogar eine Risikoverminderung für das Kolonkarzinom beobachtet. Trotz der noch nicht gesicherten Datenlage gilt als der-

352

Kapitel 17 · Prävention und Früherkennung

. Tab. 17.4. Risiko für maligne Dickdarmtumoren in Abhängigkeit vom Verarbeitungsgrad. Studientyp

Fleisch gesamt RR (95% CI)

n

Fleisch gesamt RR (95% CI)

n

Fleisch verarbeitet RR (95% CI)

N

Alle Studien

1,12 (0,98–1,30)

18

1,24 (1,08–1,41)

17

1,36 (1,15–1,61)

16

Fall-Kontroll-Studien

1,10 (0,94–1,29)

13

1,26 (1,02–1,55)

8

1,37 (1,13–1,66)

9

Kohortenstudien

0,99 (0,71–1,39)

5

1,22 (1,05–1,41)

9

1,54 (1,10–2,17)

7

zeitige Empfehlung, den Konsum an »rotem Fleisch« auf 80 g/Tag zu beschränken. Zudem haben Ergebnisse einer umfangreichen, im Jahr 2002 publizierten Studie ergeben, dass das Risiko für maligne Dickdarmtumoren mit dem Verarbeitungsgrad von Fleischund Fleischwaren steigt (Norat 2002) (. Tab. 17.4). Prostatakarzinome sind unter den häufigen Krebsarten diejenigen, über deren Ätiologie man am wenigsten weiß. Dennoch, internationale Korrelationsstudien haben bereits früh zu Vermutungen geführt, dass ein Zusammenhang zwischen einem hohen Fettkonsum und Prostatakarzinomen bestehen könnte. Hierbei korrelierte insbesondere die Zufuhr von tierischen, nicht aber pflanzlichen Fetten mit der Mortalität an Prostatakarzinomen (Armstrong u. Doll 1975). Möglicherweise am Erkrankungsrisiko beteiligt sind ein geringer Verzehr von Gemüse und ein hoher Konsum an Milchprodukten (Grönberg 2003).

17

Ballaststoffe Epidemiologische und experimentelle Daten wiesen in der Vergangenheit darauf hin, dass diätetisch zugeführte Getreideprodukte mit hohem Fasergehalt die Inzidenz von Kolon- und Mammakarzinomen senken können. Der Grund könnte in einer obstipationsverhindernden Wirkung mit dadurch bedingter kürzerer Verweildauer von Karzinogenen liegen. Aber auch bei anderen Karzinomen (Ösophagus, Mundhöhle, Pharynx, Magen) zeigte sich eine inverse Beziehung zwischen der Aufnahme von Ballaststoffen und der Tumorinzidenz. Hierdurch wurden die zum Teil großen rassisch, religiös und geografisch bedingten Variationen der Tumorinzidenzen erklärt. Beim Mammakarzinom könnte der Effekt der diätetischen Ballaststoffe indirekt durch eine Senkung der biologisch aktiven Sexualhormone erklärt werden. Neuere Untersuchungen halten diese Aussagen nicht aufrecht (Schneider 2002). In der Studie von Willett et al. (1990) wurde kein protektiver Effekt von Ballaststoffen per se für die Entwicklung von Kolonkarzinomen festgestellt. Zusammenhänge dieser Art, wie sie aus anderen Studien wiederholt berichtet wurden, werden heute eher auf den Anteil von protektiven Vitaminen und Mineralstoffen in den betreffenden Lebensmitteln zurückgeführt (Alberts et al. 2000; Schatzkin et al. 2000). Diese Vermutung wird von zwei prospektiv randomisierten Studien unterstützt, die durch eine ballaststoffreiche Ernährung keinen Effekt auf die Rezidiventwicklung von kolorektalen Adenomen belegen konnte (Alberts et al. 2000; Schatzkin et al. 2000). Obst und Gemüse Ein Minimum von 5 Portionen oder 400 g Obst und Gemüse am Tag wird von vielen Gesundheitsorganisationen empfohlen. Tatsächlich konsumieren Nordeuropäer aber nur die Hälfte. Würde die niederländische Bevölkerung ihren Obst- und Gemüsekonsum von 250 g/Tag auf 400 g/Tag erhöhen, gäbe es nach Grundgaard (2003) 19% weniger Krebserkrankungen in den Nieder-

landen. Ein deutlicher protektiver Effekt für das Auftreten einer Tumorerkrankung ist mit einem hohen Konsum von Früchten und Gemüse verbunden. Dies wurde bereits von Block et al. (1992) berichtet, basierend auf insgesamt 156 epidemiologischen Studien bei verschiedenen Karzinomen (Lunge, Mamma, Zervix, Ösophagus, Mundhöhle, Magen, Harnblase, Pankreas und Ovar). Für die meisten Tumoren ergab sich, dass die Gruppe mit einem niedrigen Früchte- und Gemüsekonsum ein ungefähr doppelt so hohes Risiko einer Karzinomerkrankung hatte wie die Gruppe mit hohem Konsum. Früchte waren besonders protektiv bei Ösophagus-, Mundhöhlen- und Larynxkarzinomen (28 von 29 Studien). Früchte und Gemüse waren besonders protektiv bei Pankreas- und Magenkarzinomen (26 von 30 Studien) und bei Kolonkarzinomen (20 von 27 Studien). Allerdings haben prospektive Studien im Vergleich zu Fall-Kontroll-Studien schwächere Nachweise für die Schutzwirkung von Obst und Gemüse erbracht. Hochinteressante erste Daten erbrachte die EPIC-Studie zum Kolorektalkarzinom. In dieser seit 1993 auf 15–20 Jahre angelegten Studie an 500.000 Europäern in 24 Forschungszentren zeigte sich, dass durch hohen Obst- und Gemüsekonsum das kolorektale Karzinomrisiko um 255 gesenkt werden kann. Aus diesen Daten hat sich weltweit eine »5-a-day«- oder »5-am-Tag«-Kampagne (5-mal am Tag frisches Obst und Gemüse essen) gebildet, die sowohl von der WHO als auch von nationalen Fachgesellschaften wie der Deutschen Krebsgesellschaft unterstützt wird. Für nähere Information: http://www.5amtag.de. Die WHO empfiehlt einen täglichen Obst- und Gemüseverzehr von 400 g, die Deutsche Gesellschaft für Errnährung hält sogar eine Menge von 650 g für wünschenswert. Diese entspricht ungefähr der Aufnahmemenge in den Mittelmeerländern (Agudo 2002). Die »5-amTag«-Kampagne hat ihre Begründung auch in der Beobachtung, dass Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Bevölkerungsgruppen, die viel Gemüse und Obst verzehren, vermindert auftreten (WHO 2003). Dieser Effekt wurde in der US-amerikanischen Studie (Hung et al. 2004) bestätigt: Eine Erhöhung des Obst- und Gemüseverzehrs von durchschnittlich 2,6 auf 9,4 Portionen pro Tag senkte das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen pro Gemüse- und Obstportion um 12%. Die Beweislage für einen protektiven Effekt eines hohen Gemüse- und Obstverzehrs ist also für Herz-Kreislauf-Erkrankungen erheblich besser als für Krebserkrankungen, wie zudem schon 2003 von einem Expertengremium der Weltgesundheitsorganisation festgestellt wurde (WHO 2003a). Deshalb kann an der allgemeinen Empfehlung, den Obstund Gemüseverzehr in Deutschland auf die in Spanien und Griechenland verzehrte Menge (650 g) anzuheben, festgehalten werden. Die Daten zur Rolle des Obst- und Gemüseverzehrs in der Entstehung des Kolon- bzw. Rektumkarzinom sind bislang inkonsistent, zeigen geringe Effekte und z. T. nur in Subgruppen der Studienpopulationen. Allerdings ist die Rolle der Ernährung für die Entstehung dieser Krebsform am besten belegt: So hatte die

353 17.1 · Primäre Prävention

EPIC-Studie gezeigt, dass ein hoher Ballaststoffgehalt der Ernährung mit einem erniedrigten Dickdarmkrebsrisiko assoziiert ist (Bingham et al. 2003). Nach der jetzigen Datenlage ist also das vermutete krebspräventive Potenzial von Obst und Gemüse geringer als bislang angenommen und auf wenige Krebsarten beschränkt. Ob sich diese Beurteilung nach sehr langen Beobachtungszeiten ändern kann, werden die weiteren Auswertungen der noch laufenden EPIC-Studie sowie anderer großer Kohortenstudien klären. Vitamine und Spurenelemente Eine Reihe von Untersuchungen konnte eine protektive Wirkung von Vitaminen und Spurenelementen gegenüber unterschiedlichen Tumoren aufzeigen. Die wichtigsten randomisierten Studien zur Bedeutung von Vitaminen und Spurenelementen in der Chemoprävention von Tumorerkrankungen konnten diese Ergebnisse jedoch nur teilweise bestätigen: 4 In der ATBC-Studie, deren Abkürzung für »Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study« steht, wurde der Frage nachgegangen, ob die Gabe von oralem α-Tocopherol (Vitamin E), β-Carotin oder beiden Substanzen die Inzidenz an Bronchialkarzinomen bei männlichen Rauchern reduzieren kann. Beginnend im Jahr 1985 wurden 29.133 Probanden für 5–8 Jahre verfolgt. Entgegen der Erwartung ergab sich eine 18%ige Erhöhung der Inzidenz an Bronchialkarzinomen in der β-Carotin-Gruppe. Ferner wurde eine 34%-ige Abnahme der Prostatakarzinominzidenz und eine kleine, aber signifikante Abnahme an kolorektalen Karzinomen in der Vitamin-E-Gruppe beobachtet. 4 Im »Linxian General Population Trial« (Blot et al. 1993) wurde die Frage untersucht, ob die orale Gabe von vier Vitaminkombinationen und Mineralien die Inzidenz an Ösophagusund Magenkarzinomen in einer Hochrisikopopulation in China (Linxian) reduziert. Beginnend im Jahr 1985 wurden 29.584 Probanden über einen Zeitraum von 6 Jahren verfolgt. Es ergab sich eine 21%ige Reduktion an Magenkarzinomtodesfällen in der Gruppe, die β-Carotin, Vitamin E und Selen einnahm. Insgesamt war in dieser Gruppe die Inzidenz aller Karzinomarten reduziert. Ein positiver Effekt zeigte sich ab einer Dauer von 1–2 Jahren Vitamin- bzw. Mineralsubstitution. Einschränkend muss betont werden, dass die beobachteten Effekte nicht direkt auf die Bevölkerung der westli-

chen Industrienationen mit einer traditionell größeren Zufuhr an Vitaminen und Spurenelementen übertragen werden können, sondern eher durch die Behebung eines Ernährungsdefizits in der Studienpopulation zustande gekommen sein dürften. 4 Im »Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial« wurde an 18.314 Rauchern und Asbestexponierten, die mit 30 mg/Tag β-Carotin und 25.000 IU/Tag Retinol vs. Plazebo behandelt wurden, in der Verumgruppe eine signifikante Zunahme an Bronchialkarzinomen beobachtet (Omenn et al. 1996). 17.1.8 Anwendung pharmakologischer Substanzen

(Chemoprävention) Vitamine Die am besten untersuchten Substanzen zur Chemoprävention von Tumorerkrankungen sind Retinoide (natürliche Derivate und synthetische Analoga des Vitamin A) und β-Carotin. Studien wurden vor allem bei Rauchern, Asbestexponierten, Nierentransplantatempfängern, Populationen mit früheren Tumorerkrankungen, oralen Leukoplakien und bronchialen Metaplasien durchgeführt. Kürzlich wurden die Ergebnisse einer groß angelegten randomisierten Studie zur Wirksamkeit des Vitamin-AAnalogons Fenretinide in der Verhinderung eines kontralateralen oder ipsilateralen Mammakarzinoms beim frühen Tumor (T1-T2 oder Carcinoma in situ) vorgestellt. Obwohl bei prämenopausalen Frauen ein potenzieller Nutzen möglich ist, zeigte der primäre Endpunkt (Tumorinzidenz nach 7 Jahren) keine signifikanten Unterschiede (Veronesi et al. 1999). Die Ergebnisse zur chemopräventiven Wirksamkeit pharmakologischer Substanzen zeigen insgesamt, dass Eingangskriterien für Probanden in Chemopräventionsstudien stringent festgelegt werden müssen, um aussagefähige Resultate zu erhalten. Dies betrifft u. a. Variablen des Lebensstils, soziale und sozioökonomische Faktoren. Randomisierte Studien mit mehr als 100 Personen, die die chemopräventive Anwendung von Retinoiden und β-Carotin in verschiedenen Konzentrationen als Monosubstanz oder in Kombination untersucht haben, sind in . Tab. 17.5 und . Tab. 17.6 aufgeführt. Die Daten sind nicht konkludent, da sowohl signifikante als auch insignifikante Ergebnisse beobachtet wurden. Zudem wurde in zwei großen Studien, wie oben ausgeführt, eine Zunahme von

. Tab. 17.5. Randomisierte Studien, in denen Retinoide allein oder in Kombination zur Chemoprävention eingesetzt wurden Populationsgröße

Eingangskriterien

Endpunkt

Signifikanz p

Literatur

384

Orale Leukoplakie

Leukoplakieprävalenz