Cancer du sein en situation métastatique: Compte-rendu du 1er Cours supérieur francophone de cancérologie Saint-Paul de Vence-Nice, 07-09 Janvier 2010 [1st Edition.] 2817800753, 9782817800752 [PDF]

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Cancer du sein en situation métastatique Compte-rendu du cours supérieur francophone de cancérologie Nice • Saint-Paul-de-Vence 7-9 Janvier 2010

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Moïse Namer Michel Héry Marc Spielmann Joseph Gligorov

Cancer du sein en situation métastatique Compte-rendu du cours supérieur francophone de cancérologie Nice • Saint-Paul-de-Vence 7-9 Janvier 2010

Moïse Namer Centre Azuréen de cancérologie 1, place du Dr Jean-Luc Broquerie 06250 Mougins

Michel Héry Centre Hospitalier Princesse-Grâce Avenue Pasteur 98000 Monaco

Marc Spielmann Institut Gustave-Roussy Service d’oncologie médicale et de pathologie mammaire 39, rue Camille Desmoulins 94805 Villejuif Cedex

Joseph Gligorov Département d’oncologie médicale - APREC Hôpital Tenon 4, rue de la Chine 75970 Paris Cedex 20

ISBN : 978-2-8178-0075-2 Springer Paris Berlin Heidelberg New York © Springer-Verlag France, Paris, 2010 Imprimé en France Cet ouvrage est soumis au copyright. Tous droits réservés, notamment la reproduction et la représentation, la traduction, la réimpression, l’exposé, la reproduction des illustrations et des tableaux, la transmission par voie d’enregistrement sonore ou visuel, la reproduction par microfilm ou tout autre moyen ainsi que la conservation des banques de données. La loi française sur le copyright du 9 septembre 1965 dans la version en vigueur n’autorise une reproduction intégrale ou partielle que dans certains cas, et en principe moyennant le paiement des droits. Toute représentation, reproduction, contrefaçon ou conservation dans une banque de données par quelque procédé que ce soit est sanctionnée par la loi pénale sur le copyright. L’utilisation dans cet ouvrage de désignations, dénominations commerciales, marques de fabrique, etc. même sans spécification ne signifie pas que ces termes soient libres de la législation sur les marques de fabrique et la protection des marques et qu’ils puissent être utilisés par chacun. La maison d’édition décline toute responsabilité quant à l’exactitude des indications de dosage et des modes d’emplois. Dans chaque cas il incombe à l’usager de vérifier les informations données par comparaison à la littérature existante.

Maquette de couverture : Jean-François Montmarché Mise en page : Graficoul’Eure

Liste des auteurs

Ammar Didier

Consultation douleur rebelles, Institut Paoli Calmettes, 232, boulevard Sainte-Marguerite, BP 156, 13273 Marseille Cedex 9

Azria David

Département de cancérologie radiothérapie, CRLC Val d’Aurelle, 31, rue Croix-Verte, 34000 Montpellier

Bachelot Thomas

Département de médecine, Centre Léon Bérard, 28, rue Laennec, 69373 Lyon Cedex 08

Balu-Maestro Catherine

Service de radiodiagnostic, Centre Antoine Lacassagne, 33 avenue de Valombres, 06189 Nice Cedex 02

Baragan Hector

Service de neuroradiologie diagnostique et interventionnelle, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris

Barrière Jérôme

Centre Antoine Lacassagne, 33, avenue de Valombrose, 06189 Nice Cedex 2

VI

Cancer du sein en situation métastatique

Benchimol Daniel

Service de chirurgie générale et cancérologie digestive, Hôpital de l’Archet 2, 06202 Nice Cedex 3

Bonodeau François

Centre Régional de Lutte contre le Cancer Oscar Lambret, 3, rue Frédéric Combemale, 59020 Lille Cedex

Bouleuc Carole

Institut Curie UMA, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris

Bourgier Céline

Département de cancérologie radiothérapie, Institut Gustave Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif

Buyse Marc

IDDI, 30, avenue provinciale, 13480 Louvain-la-Neuve, Belgique

Castelli Joël

Centre hospitalier de Castelluccio, Route de Saint-Antoine, BP 85, 20176 Ajaccio Cedex

Catonné Yves

Service de chirurgie orthopédique et traumatologique, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris

Ceugnart Luc

Centre Régional de Lutte contre le Cancer Oscar Lambret, 3, rue Frédéric Combemale, 59020 Lille Cedex

Chapelier Claire

Département de radiologie, Centre Antoine Lacassagne, 33, avenue de Valombrose, 06189 Nice Cedex

Chauvet Marie-Pierre

Centre Oscar Lambret, 3, rue Frédéric Combemale, 59020 Lille Cedex

Liste des auteurs VII Chevallier Patrick

Service d’imagerie médicale, Hôpital Archet, CHU de Nice, 151, route Saint-Antoine Ginestière, 06202 Nice Cedex 3

Chiras Jacques

Service de neuroradiologie diagnostique et interventionnelle, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris

Clarencon Frédéric

Service de neuroradiologie diagnostique et interventionnelle, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris

Cormier Évelyne

Service de neuroradiologie diagnostique et interventionnelle, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris

Cottu Paul

Département d’oncologie médicale, Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris

Coudert Bruno

Service d’oncologie médicale, Centre Georges-François Leclerc, 1, rue du Pr Marion, 21079 Dijon Cedex

de Cremoux Patricia

Département de biologie des tumeurs, Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris

Cucherat Michel

Faculté de Médecine Laënnec, 7, rue Guillaume-Paradin, 69372 Lyon Cedex 08

Curé Hervé

Institut Jean Godinot, 1, Avenue du General Koenig, BP 171, 51100 Reims

VIII Cancer du sein en situation métastatique Cyteval Catherine

SIM Lapeyronie - CHU Montpellier, 371, avenue du Doyen Gaston Giraud, 34295 Montpellier Cedex 5

Debled Marc

Institut Bergonié, 229 Cours de l’Argonne, 33076 Bordeaux Cedex

Delozier Thierry

Centre François Baclesse, Route de Lion, 14000 Caen

Dohollou Nadine

Polyclinique Bordeaux Nord Aquitaine, 15, rue Claude-Boucher, 33300 Bordeaux

Duret Aude

Département de médecine, Centre Léon Bérard, 28, rue Laennec, 69373 Lyon Cedex 08

Enkaoua Eric

Service de chirurgie orthopédique et traumatologique, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris

Ettore Francette

Département d’anatomopathologie, Centre Antoine Lacassagne, 33, avenue de Valombrose, 06189 Nice Cedex

Facchini Thomas

Service de cardiologie, CHU Nice, 30, avenue de la Voie Romaine, BP 69, 06202 Nice Cedex

Fauchon François

Radiothérapie Centre de haute énergie, 06000 Nice

Ferrari Emile

Service de cardiologie, CHU Nice, 30, avenue de la Voie Romaine, BP 69, 06202 Nice Cedex

Liste des auteurs Ferrero Jean-Marc

Département d’oncologie médicale, Centre Antoine Lacassagne, 33 avenue de Valombrose, 06189 Nice Cedex 2

Figl Andréa

Département de chirurgie mammaire, Centre Antoine Lacassagne, 33, avenue de Valombrose, 06189 Nice Cedex

Flipo Bernard

Département de chirurgie mammaire, Centre Antoine Lacassagne, 33, avenue de Valombrose, 06189 Nice Cedex

Freyer Gilles

Service d’oncologie médicale, CH Lyon-Sud, Hospices Civils de Lyon, Programme lyonnais d’oncologie gériatrique (PROLOG), EA 3738, Université Lyon 1, 27/29, Boulevard du 11 Novembre 1918, 69622 Villeurbanne Cedex

Fumoleau Pierre

Service d’oncologie médicale, Centre Georges-François Leclerc, 1, rue du Pr Marion, 21079 Dijon Cedex

Giard Sylvia

Centre Oscar Lambret, 3, rue Frédéric Combemale, 59020 Lille Cedex

Grosclaude Pascale

Réseau FRANCIM, U558 Faculté de Médecine Toulouse Purpan, 31059 Toulouse Cedex 9

Guastalla Jean-Paul

Département de médecine, Centre Léon Bérard, 28, rue Laennec, 69373 Lyon Cedex 08

Guiu Séverine

Service d’oncologie médicale, Centre Georges-François Leclerc, 1, rue du Pr Marion, 21079 Dijon Cedex

IX

X

Cancer du sein en situation métastatique

Hannoun-Levi Jean-Michel

Département de radiothérapie, Centre Antoine Lacassagne, 33, avenue de Valombrose, 06189 Nice Cedex

Jacquemier Jocelyne

Service d’anatomie pathologique, Institut Paoli-Calmettes, 232, boulevard Sainte-Marguerite, 13276 Marseille Cedex 9

Jean Béatrice

Service de neuroradiologie diagnostique et interventionnelle, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris

Khodari Wassim

Département de radiothérapie, Unité fonctionnelle de sénologie, Institut Gustave Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, 94805 Villejuif

Labidi Sana-Intidhar

Département de médecine, Centre Léon Bérard, 28, rue Laennec, 69373 Lyon Cedex 08

Lallement Michel

Département de chirurgie mammaire, Centre Antoine Lacassagne, 33, avenue de Valombrose, 06189 Nice Cedex

Levy Christelle

Centre François Baclesse, Route de Lion, 14000 Caen

Luporsi Elisabeth

CIC-C CHU (Centre d’investigation clinique de cancérologie) Centre Alexis Vautrin, Avenue de Bourgogne, 54511 Vandœuvre-lès-Nancy

Mauriac Louis

Institut Bergonié, 229 Cours de l’Argonne, 33076 Bordeaux Cedex

Liste des auteurs Mayer François

Service d’oncologie médicale, Centre Georges-François Leclerc, 1, rue du Pr Marion, 21079 Dijon Cedex

Mayeur Didier

Service d’hématologie-oncologie, Centre hospitalier de Versailles, 177, rue de Versailles 78157 Le Chesnay Cedex

Nabholtz Jean-Marc

Centre Jean Perrin, Rue Montalembert, 63000 Clermont-Ferrand

Novellas Sébastien

Service d’imagerie médicale, Hôpital Archet, CHU de NICE, 151, route Saint-Antoine Ginestière, 06202 Nice Cedex 3

Paquis Philippe

Service de neurochirurgie, CHU de Nice, Université Nice Sophia-Antipolis, 06500 Nice

Penault-Llorca Frédérique

Département de pathologie, Centre Jean Perrin, 58, rue Montalembert, BP392, 63011 Clermont-Ferrand Cedex

Penel Nicolas

Centre Régional de Lutte contre le Cancer Oscar Lambret, 3, rue Frédéric Combemale, 59020 Lille Cedex

Petit Thierry

Département d’oncologie médicale, CLCC Paul Strauss, 3, rue de la Porte de l’Hôpital, BP42, 67065 Strasbourg Cedex

Raoust Inès

Département de chirurgie mammaire, Centre Antoine Lacassagne, 33, avenue de Valombrose, 06189 Nice Cedex

XI

XII Cancer du sein en situation métastatique Ray-Coquard Isabelle

Département de médecine, Centre Léon Bérard, 28, rue Laennec, 69373 Lyon Cedex 08

Riedinger Jean-Marc

Département de biologie et de pathologie des tumeurs, Laboratoire de biologie clinique, Centre Georges François Leclerc, 21079 Dijon Cedex

Rose Michèle

Département d’anesthésie réanimation, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris

Salmon Rémy J.

Service de chirurgie, Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris

Saltel Pierre

Unité de psycho-oncologie, Centre Léon Bérard, 28, rue Laennec, 69373 Lyon Cedex 08

Sigal-Zafrani Brigitte

Département de biologie des tumeurs, Institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris

Simon Hélène

Institut de cancérologie et d’hématologie, CHU, 5, avenue Foch, 29609 Brest Cedex

Spano Jean-Philippe

Service d’oncologie médicale, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris

Taieb Sophie

Centre Régional de Lutte contre le Cancer Oscar Lambret, 3, rue Frédéric Combemale, 59020 Lille Cedex

Taourel Patrice

SIM Lapeyronie - CHU Montpellier, 371, avenue du Doyen Gaston Giraud, 34295 Montpellier Cedex 5

Liste des auteurs XIII Tixier H.

Service d’oncologie médicale, Centre Georges-François Leclerc, 1, rue du Pr Marion, 21079 Dijon Cedex

Tredan Olivier

Département de médecine, Centre Léon Bérard, 28, rue Laennec, 69373 Lyon Cedex 08

Vieillard M.H.

Département universitaire de rhumatologie CHRU, Département d’oncologie générale Centre Oscar Lambret, 3, rue Frédéric Combemale, 59020 Lille Cedex

Vieillot Sabine

Département de cancérologie radiothérapie, CRLC Val d’Aurelle, 31, rue Croix-Verte, 34000 Montpellier

Sommaire

Histoire naturelle des métastases des cancers du sein suivant la localisation métastatique, la biologie de la tumeur primitive et les traitements adjuvants reçus.....................................................................................

1

T. Delozier et C. Levy

Le phénomène métastatique. Paramètres pronostiques et prédictifs. Intérêt éventuel des signatures moléculaires.......................................... 13 F. Penault-Llorca

Que sait-on des modifications phénotypiques et génotypiques entre tumeur primitive et métastase(s) des cancers du sein ? ......... 23 B. Sigal-Zafrani, P. Cottu et P. de Cremoux

Bilan d’extension nécessaire après découverte d’une métastase d’un cancer du sein ............................................................................. 29 P. Taourel et C. Cyteval

Méthodes radiologiques d’évaluation de la réponse thérapeutique en cancérologie ............................................................................................. 41 L. Ceugnart, S. Taieb, N. Penel et F. Bonodeau

Méthodes biologiques d’évaluation de l’efficacité des traitements des cancers du sein métastatiques : intérêt des marqueurs tumoraux circulants sériques et de l’étude de leur cinétique..................................................................................................................................... 53 J.-M. Riedinger

XVI Cancer du sein en situation métastatique

Techniques innovantes en radiothérapie, description et application aux cancers du sein métastatique (hors métastases cérébrales).................................................................................................... 59 S. Vieillot, C. Bourgier et D. Azria

Cancers du sein métastasés d’emblée : prise en charge chirurgicale locorégionale ......................................................................................................... 69 M.-P. Chauvet

Imagerie interventionnelle des métastases viscérales des cancers du sein .............................................................................................................................. 77 P. Chevallier et S. Novellas

Métastases viscérales du cancer du sein .................................................................... 87 D. Benchimol

Radiologie interventionnelle des métastases osseuses ............................ 91 J. Chiras, E. Cormier, F. Clarencon, H. Baragan, B. Jean et M. Rose

Stratégie de prise en charge des métastases cérébrales du cancer du sein................................................................................................................................... 111 P. Paquis et F. Fauchon

Prise en charge chirurgicale des métastases osseuses vertébrales d’origine mammaire ......................................................................................................................... 119 E.A. Enkaoua

Irradiation locorégionale des cancers du sein d’emblée métastatiques ............................................................................................................................................. 129 C. Bourgier, W. Khodari et D. Azria

Imagerie de la récidive locorégionale du cancer du sein ....................... 135 C. Balu-Maestro

Récidive homolatérale des cancers du sein : facteurs prédisposants et apport de l’anatomopathologie ? ...................................... 157 J. Jacquemier

Traitement d’une récidive après traitement conservateur .................. 163 R.J. Salmon

Sommaire XVII

Second traitement conservateur pour récidive locale du cancer du sein................................................................................................................................... 165 J. Castelli, I. Raoust, M. Lallement, B. Flipo, A. Figl, F. Ettore, C. Chapelier, J.-M. Ferrero et J.-M. Hannoun-Levi

Récidive homolatérale des cancers du sein : quels traitements adjuvants systémiques ? ................................................................................................................ 175 H. Curé

Stratégies thérapeutiques des cancers du sein métastatiques : RH+ HER2-. Hormonothérapies, chimiothérapies (monochimiothérapies séquentielles ou polychimiothérapies concomitantes ?), anti-angiogéniques ......................................................................... 181 M. Debled et L. Mauriac

Stratégies thérapeutiques des cancers métastatiques RH+, HER2+ : trastuzumab, chimiothérapie, hormonothérapie................ 207 B. Coudert, S. Guiu, H. Tixier, F. Mayer et P. Fumoleau

Chimiothérapie du cancer du sein métastatique RH négatif HER2 positif ................................................................................................................................................ 223 T. Petit

Cancers du sein métastatiques « triples négatifs ». Critères cliniques et biologiques additionnels nécessaires pour prendre une décision thérapeutique. Stratégies thérapeutiques, place des anti-angiogéniques et nouvelles thérapeutiques ciblées .................................................................................................................... 233 T. Bachelot, S.-I. Labidi, O. Tredan, I. Ray-Coquard et J.-P. Guastalla

Traitement anti-angiogénique du cancer du sein métastatique : gestion des effets secondaires................................................................................................. 243 H. Simon

Les consultations d’annonce : faut-il une approche particulière pour la situation métastatique ? Approche du psycho-oncologue ....................................................................................................................... 257 P. Saltel

Évaluation et traitement des douleurs des métastases osseuses .. 261 D. Ammar

XVIII Cancer du sein en situation métastatique

Poursuite des traitements spécifiques et prise en charge des symptômes en situation métastatique : quelle prise de risque en cas de nétropénie ? .................................................................................................. 285 D. Mayeur

Cardiotoxicité des traitements anticancéreux dans le contexte du cancer du sein métastasé..................................................................................................... 291 E. Ferrari et T. Facchini

Les bisphosphonates pour les cancers métastatiques du sein : utiles ou futiles ? Pour quelles localisations et avec quelle surveillance ? ........................... 295 M.H. Vieillard

Limites de la prise en charge des patientes métastatiques : Limites objectives : jusqu’à quelle ligne thérapeutique doit-on aller ? Influence de l’âge de la patiente et des lignes de traitement proposées ?.................................................................................................................... 307 E. Luporsi

Limites subjectives de la prise en charge des patientes métastatiques. Quand les traitements oncostatiques laissent la place aux traitements palliatifs ..................................................................................... 311 C. Bouleuc

Épidémiologie des cancers du sein des personnes âgées en situation métastatique et non métastatique......................................................... 321 P. Grosclaude

Cancer du sein métastatique chez la femme âgée : de l’évaluation gériatrique à la décision thérapeutique ..................................................................... 323 G. Freyer

Modifications de la prise en charge des traitements systémiques (hormonothérapie, chimiothérapie, traitements ciblés) dus à l’âge ....................................................................................................................................................... 337 J.-P. Spano

Critères d’efficacité des traitements de première ligne métastatique du cancer du sein ........................................................................................... 345 M. Buyse et M. Cucherat

Sommaire XIX

Analyse des recommandations du National Comprehensive Cancer Network portant sur les cancers du sein métastatiques V.1.2009 ................................................................................................................... 355 J.-M. Nabholtz

Cancer du sein métastatique ................................................................................................... 363 J.-P. Guastalla, M. Campone, L. Zelek, J.M. Guinebretière, S. Giard, G. Ganem, B. Coudert et J. Chiras

Que faire après l’apparition d’un échappement clinique au trastuzumab prescrit en première ligne métastatique ? Place du lapatinib et des nouveaux anti-HER2 Avec quelles associations ? ......................................................................................................... 439 J.-M. Ferrero et J. Barrière

Que décider après apparition d’un échappement aux chimiothérapies actuelles de cancer du sein métastatique ? Nouvelles molécules ? Nouvelles associations ? Place et intérêt de la chimiothérapie métronomique................................ 453 N. Dohollou

Que décider après l’apparition d’un échappement aux anti-angiogéniques actuels prescrits aux cancers du sein métastatiques ? Nouveaux anti-angiogéniques ? Nouvelles associations : avec d’autres traitements ciblés ? Avec d’autres chimiothérapies ? ...... 459 I. Ray-Coquard, J.-P. Guastalla, T. Bachelot, O. Tredan, I. Labidi Gady et A. Duret

RBU et cancers du sein métastatiques ......................................................................... 463 P. Fumoleau (Voir site de l’Inca : http://www.e-cancer.fr/soins/les-medicaments/referentiels-debon-usage/cancers-du-sein)

Histoire naturelle des métastases des cancers du sein suivant la localisation métastatique, la biologie de la tumeur primitive et les traitements adjuvants reçus T. Delozier et C. Levy

Introduction Malgré des progrès incontestables dans la prise en charge du cancer du sein qui ont abouti à une augmentation de la survie globale, de la survie sans rechute après traitement du cancer du sein localisé, une proportion importante de patientes va manifester une rechute métastatique. Les rechutes à distance restent une maladie incurable, cependant la probabilité de survie peut être très variable d’une situation clinique à l’autre. De plus, l’hétérogénéité de la maladie métastatique aboutit à des prises en charge thérapeutiques différentes qui peuvent elles aussi influer sur le pronostic. Par ailleurs, l’influence pronostique de la tumeur primitive doit être considérée. Remarques : L’histoire naturelle des métastases des cancers du sein ne se conçoit que pour des formes traitées. Les travaux de la littérature qui ont étudié l’histoire naturelle des métastases des cancers du sein ont été effectués à partir de bases de données constituées de différentes façons. Il peut s’agir de bases de données issues de laboratoires de biologies qui centralisent la recherche des récepteurs hormonaux (1, 2), de bases de données nationales (3), régionales (4) ou d’établissement hospitalier (5, 6). Les bases peuvent regrouper des données colligées chez des patientes incluses dans des essais de chimiothérapie adjuvante (7) ou de traitement de première ligne (8-10). Ces modes de constitution des bases de données s’accompagnent de variations dans les critères de sélection des patientes : limitation d’âge (4, 9), exclusion des métastases synchrones (1, 2, 5, 8, 11) ou limitation aux seules métastases synchrones (3, 12), inclusion des rechutes locorégionales et/ou controlatérales (2, 5, 7), limitations dans les traitements adjuvants (7, 9), critères d’état général (9, 10), exclusion des métastases cérébrales (8, 9, 13). Autant de variations qui interdisent les comparaisons entre les différentes séries. Néanmoins, des résultats concordants permettent d’appréhender l’histoire naturelle des métastases des cancers du sein.

2

Cancer du sein en situation métastatique

Les données pronostiques et l’histoire naturelle de la maladie métastatique seront décrites en fonction de la littérature et en fonction d’une analyse d’une cohorte de 4 089 patientes traitées au centre François Baclesse de 1973 à 2003 pour une évolution métastatique de leur cancer du sein.

Description globale Localisation des métastases Les métastases des cancers du sein atteignent préférentiellement le squelette, les viscères, les tissus mous (peau et ganglions). Les métastases touchent d’emblée plusieurs sites dans 14 à 29 % des cas (6). Lorsque les métastases ne touchent qu’un organe, le squelette est concerné dans près de 40 % des cas (tableau I) et les localisations viscérales sont présentes d’emblée dans un proportion similaire (tableau II). Parmi les localisations viscérales, les métastases pulmonaires sont les plus fréquentes (tableau III). Les métastases cérébrales inaugurales représentent 2,5 % des cas. La répartition des localisations des métastases dépend du profil biologique de la tumeur. Les tumeurs avec récepteurs hormonaux (RH) positifs présentent plus fréquemment des métastases osseuses, alors que les tumeurs RH- présentent plus fréquemment des métastases viscérales et des métastases multiples d’emblée (2). Les carcinomes lobulaires se manifestent par une fréquence augmentée des métastases osseuses et péritonéales et une fréquence diminuée de métastases pulmonaires (tableau IV). L’étude dans le temps montre que les métastases osseuses et pulmonaires sont moins fréquentes, les métastases hépatiques et multiples sont plus fréquentes. Il faut relativiser cette constatation qui peut, au moins en partie, être liée à l’évolution des moyens de diagnostic à notre disposition. Tableau I – Fréquence des métastases squelettiques. Auteurs

Nbre de patientes

Métastases osseuses (%)

Gennari*

40

9,5

Insa

439

23,6

Largillier

1 038

38,9

Solomayer

648

46

CFB

2 815

45,1

* Fichier regroupant des patientes incluses dans des essais de chimiothérapie de 1re ligne, proportion élevée de métastases viscérales.

Histoire naturelle des métastases des cancers du sein…

3

Tableau II – Fréquence des métastases viscérales. Auteurs

Nbre de patientes

Métastases viscérales (%)

Gennari*

640

63,8

Chang

346

35

Insa

439

43,5

Largillier

1 038

32,1

Solomayer

648

41

CFB

4 089

35,8

* Fichier regroupant des patientes incluses dans des essais de chimiothérapie de 1re ligne, proportion élevée de métastases viscérales.

Tableau III – Répartition des localisations des métastases dans deux bases de données françaises. Localisation

CFB

Largillier

Squelette

31,0

38,9

Poumon

16,1

17,2

Foie

8,6

11,9

Tissus mous

7,7

15,2

Cerveau

2,8

2,5

Ca 15-3

2,1

Autre

2,6

Multiples

29,1

13,8

Tableau IV – Répartition des localisations des métastases selon le type histologique canalaire ou lobulaire (base de données du CFB). Os

Poumon

Foie

Tissus mous

CCI

29,5

17,0

9,6

7,9

3,1

0,1

28,8

CLI

34,2

8,6

8,6

5,8

2,1

1,7

31,2

Cerveau Péritoine Multiples

Évolution Au total, la découverte d’une métastase aboutira au décès de la patiente dans un délai variable. La médiane de survie (tableau V) varie de 16 à 30 mois selon les études.

4

Cancer du sein en situation métastatique

Tableau V – Médiane de survie depuis la découverte d’une métastase.

Auteurs

Population étudiée

Date de prise en charge Tumeur métastase primitive 1971-1983 1983-2001

Médiane de survie (mois)

Clark

1 015

Chang

346

1970-1991

1970-1991

17,8

23

Dawood

15 438

1988-2003

1988-2003

18

Insa

439

1981-1994

1981-1994

24

Largillier

1 038

1975-2005

1980-2005

23

Pierga

1 430

1977-1992

30

CFB

4 110

1973-2002

16

1943-2002

Facteurs pronostiques Les facteurs pronostiques influençant la survie peuvent être liés à la patiente (âge, ménopause), à la tumeur primitive (extension tumorale et ganglionnaire), à la métastase (localisation, délai de rechute), à la biologie de la tumeur (type histologique, récepteurs hormonaux, grade histologique), aux traitement antérieurs (hormonothérapie et chimiothérapie adjuvantes) et enfin la période de prise en charge et aux traitements disponibles.

La patiente Dans la majorité des études, les femmes de moins de 50 ans présentent une meilleure survie que les femmes plus âgées (tableau VI). Une étude plus détaillée de l’importance de l’âge montre que les femmes de moins de 35 ans présentent un pronostique défavorable (tableau VII). La ménopause n’est pas un facteur pronostique identifié. Tableau VI – Rôle pronostique de l’âge au moment de la découverte des métastases. Auteurs

Population

Chang

Médiane de survie (mois)

p

< 50 ans

* 50 ans

346

22,1

15,3

0,003

Clark

1 015

23

22

0,09

Insa

439

26

24

0,61

Largillier

1 038

30,9

21,1

0,0047

CFB

4 089

17,4

16,0

0,07

Histoire naturelle des métastases des cancers du sein…

5

Tableau VII – Risque relatif de décès ou hazard ratio selon l’âge. Auteurs

Pierga

Chia

CFB

Jeunes

1,20

1,07

1,18

Moyen

0,80

0,79-0,86

0,83

âgées

1 (> 52 ans)

1 (* 65 ans)

1 (* 65 ans)

p

0,0001

20 %

> 40 %

Contraintes et limites Actuellement, on utilise les critères OMS et l’approximation volumique pour les lymphomes et les tumeurs solides pédiatriques et les critères RECIST pour la majorité des tumeurs solides de l’adulte. Les contraintes techniques sont nombreuses : techniques identiques, fenêtrage convenable en TDM, temps d’injection identique. Compte tenu de la variabilité de la prise de mesure en inter- (fig. 2), et même en intra-observateurs, il est recommandé lors de l’examen de contrôle de disposer de l’examen antérieur afin de reprendre les mesures sur l’examen initial et ce dans les mêmes conditions : on ne compare pas un examen d’échographie ou d’IRM avec un examen tomodensitométrique et on ne compare pas une séquence sans injection avec une séquence injectée (fig. 3). Avec les nouvelles thérapeutiques ciblées, le comportement tumoral a remis en question ces critères en raison du peu d’effets sur la taille tumorale de ces traitements, alors que l’effet sur la survie était très rapidement amélioré chez les patients évalués comme non-répondeurs selon les critères RECIST par rapport aux séries de références (11). Les patients évalués comme répondeurs (régression lésionnelle de plus de 30 %) avaient la même survie à 6 mois que les patients évalués comme nonrépondeurs (régression inférieure à 30 % ou progression inférieure à 20 %) (12). La diminution du volume tumoral n’est plus le seul paramètre d’évaluation. La nécrose tumorale doit être mesurée (critères de Choi) pour ne pas sous-évaluer une bonne réponse et interrompre des thérapeutiques efficaces. L’analyse des modifications de la vascularisation tumorale est le second nouveau paramètre à prendre en compte. De nombreux auteurs se sont donc intéressés aux aspects post-thérapeutiques des GIST évolués traités (13-18). Qu’il s’agisse de lésions primitives laissées en places ou d’une dissémination métastatique hépatique ou péritonéale, une réponse au traitement est typiquement une diminution de la densité lésionnelle des lésions de 15 unités Hounsfield (UH), mesurée au temps portal de l’injection par rapport à la densité avant traitement, associée ou non à une diminution de taille (critère

Méthodes radiologiques d’évaluation de la réponse thérapeutique… 45 RECIST) de 10 %. Une absence de réponse est évaluée par une augmentation de taille supérieure à 20 % ou une absence de diminution de la densité tumorale ou l’apparition de nouvelle lésion. Cette évaluation est réalisée 2 mois après le début des traitements. Cette réponse est elle-même corrélée à la survie sans progression (18). Les erreurs d’évaluation en tomodensitométrie sont dues à une sous-estimation de la réponse par une pseudo-augmentation de volume liée à une nécrose tumorale extensive ou à la visualisation de lésions non vue initialement. Le développement de technique d’imagerie « fonctionnelle » permet d’appréhender de façon plus précise et surtout plus précoce la réponse aux traitements, notamment antiangiogéniques. Ces évaluations peuvent être effectuées en tomodensitométrie (TDM) et imagerie par résonance magnétique (IRM) ou en échographie de contraste. Cette dernière technique montre notamment qu’une diminution de la vascularisation tumorale au 14e jour est corrélée à la réponse tumorale à 2 mois évaluée par TDM (19).

Fig. 2 – Variabilité inter-observateurs dans la mesure d’une métastase pulmonaire : la lésion est mesurée à 10,8 mm, 11,2 mm, 11,5 mm et 12,4 mm.

46 Cancer du sein en situation métastatique

Fig. 3 – Variabilité de la taille lésionnelle selon l’injection : sans injection (fig. 3a), temps artériel de l’injection (fig. 3b), temps portal de l’injection (fig. 3c). Il s’agit du même patient que la figure 1 : notez la variabilité (cette fois-ci intra-observateurs) de la mesure horizontale sur l’image sans injection. Mesures réalisées à 3 minutes d’intervalle.

Messages à retenir Les critères RECIST sont actuellement le standard en pratique courante. La version 1.1 des critères RECIST, publiée en janvier 2009, va devenir le nouveau standard en cancérologie. On compare deux examens identiques, réalisés dans les mêmes conditions techniques. Malgré cela, les mesures sont peu reproductibles en inter- et même en intraobservateur, ce qui nécessite de réévaluer le même jour ancien et nouvel examen. Les mesures morphologiques trouvent leurs limites avec les nouvelles thérapeutiques ciblées.

Méthodes radiologiques d’évaluation de la réponse thérapeutique… 47

Évaluation de la réponse par l’imagerie fonctionnelle Étude de l’angiogenèse et de la perfusion tumorale Principes L’angiogenèse tumorale, induite par une néoformation et indispensable à son évolution, consiste en l’apparition d’une vascularisation désorganisée comprenant un assemblage de vaisseaux, capillaires et de veinules immatures à faible pression et avec un haut degré de shunt artérioveineux. Ces modifications morphologiques (augmentation du nombre et diamètre moyen plus élevé des capillaires) ont des conséquences fonctionnelles sur le volume sanguin régional, le flux sanguin et la perméabilité vasculaire (19, 20). L’appréciation de la néoangiogenèse est estimée en histologie par l’étude de la densité des microvaisseaux (MVD : microvascular density des Anglo-Saxons). Ce paramètre est considéré comme un facteur pronostique et un marqueur du risque de métastase. Depuis les travaux de Frouge et al. en 1994 (21), on sait que l’IRM permet d’approcher de façon précise le processus de néovascularisation qui se met en place lors du développement d’une lésion néoplasique, et que les résultats sont corrélés à la densité des microvaisseaux. La TDM permet elle aussi, grâce à l’injection de produit de contraste iodé, l’analyse des paramètres de la microcirculation.

Données analysables Quatre paramètres vont pouvoir être analysés par ces techniques : – la perfusion tumorale (F en mL/min/100 g) qui correspond au débit sanguin dans les néovaisseaux ; – la perméabilité capillaire (Ktrans en quantité/min) qui représente la fuite du produit injecté du vaisseaux vers le secteur interstitiel ; – la fraction volumique sanguine (Vp en volume de sang/volume du pixel exprimé en pourcentage) qui correspond au volume sanguin contenu dans le volume d’un pixel. Il est indispensable de connaître l’hématocrite pour analyser ce paramètre ; – la fraction volumique interstitielle (Ve exprimé en pourcentage) correspond au volume extravasculaire et extracellulaire rapporté au volume du pixel. Deux autres paramètres importants sont déterminés à partir des quatre précédents : – le temps de transit moyen (TTM exprimé en s) correspond au temps mis par le traceur pour traverser une tumeur, il est calculé par la formule suivante : Vp/F ; – la perméabilité capillaire (Kep exprimé en min-1) est dérivée de la formule : Ktrans/Ve.

48 Cancer du sein en situation métastatique

Acquisitions des données En IRM ou en TDM, l’analyse du rehaussement d’une lésion suite à l’injection d’un produit de contraste (iodé pour le scanner et sels de gadolinium pour l’IRM) va permettre d’obtenir une courbe de rehaussement à partir de données acquises à différents temps de l’examen. Cette technique est utilisée depuis longtemps en imagerie en coupes grâce aux séries d’acquisitions dynamiques au cours de l’injection du contraste. On sait que la quantité de celui-ci arrivant dans la tumeur dépend du débit sanguin et donc de la perfusion tumorale et que l’intensité du rehaussement va être fonction du volume sanguin intralésionnel. Ce dernier dépend principalement de la quantité de néovaisseaux, qui sont anormalement perméables et qui vont donc laisser fuir le produit de contraste dans l’interstitium. La vitesse de rehaussement et l’amplitude de celui-ci vont donc dépendre de la perméabilité capillaire et du volume de dilution dans l’interstitium. On va donc pouvoir théoriquement individualiser deux phases sur les courbes : – la première précoce (dans les 20 premières secondes) correspondant à l’arrivée du produit dans les capillaires qui reflètent la perfusion et le volume sanguin ; – la seconde correspond au passage dans l’interstitium dépendant de la perméabilité capillaire et du volume interstitiel, elle dure plusieurs minutes. La technique d’acquisition des images sera donc différente en fonction des données recherchées : – soit acquisition des données à une cadence très rapide (1 image/seconde) pendant peu de temps, technique actuellement utilisée en recherche, qui permet de calculer la pente d’arrivée du contraste (correspondant à la perfusion F) et le volume sanguin (Vp) – soit la technique d’acquisition de données plus lente (1 série d’images/ 20 à 30 secondes) pendant plusieurs minutes, technique de routine en imagerie hépatique ou mammaire qui permet l’analyse de la perméabilité capillaire (Ktrans) et du volume interstitiel (Ve). La courbe issue du cours de Cédric De Bazelaire (20) résume ces données (fig. 4).

Fig. 4 – La courbe issue du cours de De Bazelaere C, JFR 2009 Paris (20).

Méthodes radiologiques d’évaluation de la réponse thérapeutique… 49 L’analyse de ces paramètres va être rendue possible par l’utilisation de modèles mathématiques bicompartimentaux qui reflètent mieux la réalité, mais qui apparaissent relativement complexe (modèle de Tofts, Brix, Laurence) et qui présentent chacun des avantages et des limites que nous ne présenterons pas ici. La principale limite liée à l’étude de la microcirculation est engendrée par l’absence de standardisation d’un modèle qui rend difficile la diffusion en routine de ces techniques et la validation sur des séries multicentriques de grande échelle.

Application dans le suivi thérapeutique Des études ont été menées dans des situations métastatiques notamment hépatiques montrant une diminution très précoce de la perfusion (moins 40 %) et du volume sanguin après traitement par antiangiogéniques (21). De même, en cas d’association radio-chimiothérapie, une étude mettait en évidence une diminution nette de la perfusion dès la deuxième semaine de traitement.

Échographie de contraste Le développement depuis plus de 15 ans de produits de contraste utilisables en échographie (composés de microbulles), associé à l’utilisation de sondes à hautes fréquences, a permis une approche de la microvascularisation tumorale. Utilisée dans les années 1990 en imagerie vasculaire, il existait des applications cliniques certes très confidentielles en imagerie de la réponse depuis le début des années 2000 en cancérologie (22). Depuis quelques années, la mise sur la marché de contraste ultrasonore de deuxième génération plus performant (Sonovue®, Bracco®), associée à des développements technologiques récents de la part des constructeurs (imagerie harmonique), a engendré une augmentation très significative du rapport signal sur bruit permettant une étude plus fine de la microcirculation.

Technique Par une simple injection d’une dose de produit de contraste ultrasonore au moyen d’une veine du pli du coude, au cours d’un examen d’échographie sur une machine disposant de la technologie d’imagerie harmonique, des boucles vidéos de 10 à 20 secondes sont recueillies pendant les trois premières minutes. Après validation d’une ou plusieurs lésions accessibles en échographie (mais dans ce cas plusieurs injections seront nécessaires), l’examen est effectué le matin du premier jour avant la mise en route du traitement. Il est ensuite répété selon les protocoles aux 1er, 3e, 7e jours et éventuellement plus à distance. L’analyse visuelle comparative entre l’état préthérapeutique et le suivi sous traitement permet de juger de l’efficacité de celuici. Des logiciels de quantification sont en cours de validation mais nécessite actuellement le stockage des données brutes (raw data), ce qui pose des problèmes d’analyse et d’échange de ces éléments. Il n’y a pas de contre-indication à l’injection en dehors de l’infarctus du myocarde en phase aiguë.

50 Cancer du sein en situation métastatique

Résultats Les premières études publiées avec ces nouveaux moyens concernaient des patients suivis pour des GIST et toutes montraient l’insuffisance des critères RECIST ou OMS, et la corrélation nette entre la réponse précoce à j7 et la survie des patients (23, 24). La résistance à une thérapeutique peut être mise en évidence de façon plus précoce que la modification volumique du fait de la reperméabilisation de zones antérieurement dévascularisées, permettant ainsi une modification du traitement. L’échographie de contraste est utilisable pour toute lésion hypervasculaire accessible aux ultrasons (hors poumons, os, cerveau) et donc aux lésions métastatiques mammaires. Une étude multicentrique STIC financée par l’INCa et regroupant 18 centres est actuellement en cours. Elle a pour but de valider la technique et de déterminer le ou les paramètre(s) le(s) plus efficient(s). Elle permettra également la validation d’un logiciel de traitement des données et de quantification objective de la réponse. Plus de 350 patientes ont été incluses à ce jour et les premiers résultats ont été présentés au congrès de la Société nord-américaine de radiologie 2009 (RSNA 2009).

Conclusion L’utilisation des critères morphologiques pour l’évaluation de la réponse thérapeutique est actuellement le « gold standard ». Cependant, dans des cas de plus en plus fréquents, notamment avec les thérapies ciblées et les antiangiogéniques, ces paramètres n’apportent plus les réponses souhaitées ou de façon trop tardive. Le développement de technique d’évaluation de la microcirculation et de la perfusion tumorale, en association avec les critères morphologiques classiques, permet d’avoir de grands espoirs sur une évaluation plus fiable et plus précoce de la réponse ou de la résistance aux thérapeutiques, notamment en situation métastatique.

Références 1. Laplanche A (1991) Tumor response in comparative trials. Bull Cancer 78: 687-92 2. Oye RK, Shapiro MF (1984) Reporting results from chemotherapy trials. Does response make a difference in patient survival? JAMA 252: 2722-5 3. Ollivier L, Leclère J, Thiesse P, Di Stefano D, Vincent C (2007) Évaluation de la réponse thérapeutique en cancérologie : le rôle de l’imagerie morphologique. Bull Cancer 94: 171-7 4. WHO (1979) Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment. Geneva: Offset publication 5. Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M, Winkler A (1981) Reporting results of cancer treatment. Cancer 47: 207-14

Méthodes radiologiques d’évaluation de la réponse thérapeutique… 51 6. Eisenhauera EA, Therasseb P, Bogaertsc J et al. (2009) New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 45: 228-47 7. James K, Eisenhauer E, Christian M, Terenziani M, Vena D, Muldal A, et al. (1999) Measuring response in solid tumors: unidimensional versus bidimensional measurement. J Natl Cancer Inst 91: 523-8 8. James K, Eisenhauer E, Therasse P (1999) Re: Measure once or twice: does it really matter? J Natl Cancer Inst 91: 1780-1 9. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, Wanders J, Kaplan RS, Rubinstein L et al. (2000) New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 92: 205-16 10. Husband JE, Schwartz LH, Spencer J, Ollivier L, King DM, Johnson R et al. (2004) Evaluation of the response to treatment of solid tumours: a consensus statement of the International Cancer Imaging Society. Br J Cancer 90: 225660 11. Dematteo RP, Lewis JJ, Leung D, Mudan SS, Woodruff JM, Brennan MF (2000) Two hundred gastrointestinal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann Surg 231: 51-8 12. Verweij J, van Oosterom A, Blay JY et al. (2003s) Imatinib mesylate (STI-571 Glivec, Gleevec) is an active agent for gastrointestinal stromal tumours, but does not yield responses in other soft-tissue sarcomas that are unselected for a molecular target. Results from an EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group phase II study. Eur J Cancer 39: 2006-11 13. Blay JY, Landi B, Bonvalot S et al. (2005) Recommendations for the management of GIST patients. Bull Cancer 92: 907-18 14. Vanel D, Albiter M, Shapeero L et al. (2005) Role of computed tomography in the follow-up of hepatic and peritoneal metastases of GIST under imatinib mesylate treatment: a prospective study of 54 patients. Eur J Radiol 54: 118-23 15. Warakaulle DR, Gleeson F (2006) MDCT appearance of gastrointestinal stromal tumors after therapy with imatinib mesylate. AJR Am J Roentgenol 186: 510-5 16. Hong X, Choi H, Loyer EM, Benjamin RS, Trent JC, Charnsangavej C (2006) Gastrointestinal stromal tumor: role of CT in diagnosis and in response evaluation and surveillance after treatment with imatinib. Radiographics 26: 481-95 17. Choi H, Charnsangavej C, Faria SC et al. (2007) Correlation of computed tomography and positron emission tomography in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated at a single institution with imatinib mesylate: proposal of new computed tomography response criteria. J Clin Oncol 25: 1753-59 18. Benjamin RS, Choi H, Macapinlac HA et al. (2007) We Should Desist Using RECIST, at Least in GIST. J Clin Oncol 25: 1760-64

52 Cancer du sein en situation métastatique 19. Lassau N, Lamuraglia M, Chami L et al. (2006) Gastrointestinal stromal tumors treated with imatinib: monitoring response with contrast-enhanced sonography. AJR 187: 1267-73 20. De Bazelaire C, Farges C, Chapellier M et al. Imagerie de l’angiogenèse tumorale. EPU Journées Françaises de Radiologie 2009, Paris 21. Thomas AL, Morgan B, Horsfield MA et al. (2005) Phase I study of the safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of PTK787/ZK 222584 administered twice daily in patients with advanced cancer. J Clin Oncol 23: 4162-71 22. Escudier B, Lassau N, Couanet D et al. (2002) Phase II trial of thalidomide in renal-cell carcinoma. Ann Oncol 13: 1029-35 23. Lassau N, Lamuraglia M, Chami L et al. (2006) Gastro-intestinal stromal tumours treated with Imatinib: Monitoring response with contrast enhanced ultrasound. AJR Am J Roentgenol 187: 1267-73 24. Lamuraglia M, Le Cesne A, Chami L et al. (2006) Dynamic contrastenhanced Doppler ultrasound (DCE-US) is a useful radiological assessment to early predict the outcome of patients with gastrointestinal stromal tumors (GIST) treated with imatinib (IM). J Clin Oncol ASCO Annual Meeting Proceedings. 24: 529S

Méthodes biologiques d’évaluation de l’efficacité des traitements des cancers du sein métastatiques : intérêt des marqueurs tumoraux circulants sériques et de l’étude de leur cinétique J.-M. Riedinger

Introduction La prise en charge biologique des cancers du sein a fait l’objet de plusieurs textes de recommandations (ASCO, EGTM, ESMO, ANAES, SOR) en dépit desquelles les pratiques restent diverses. Sur la base de ces recommandations, nous ferons le point sur les caractéristiques des différents marqueurs tumoraux des cancers du sein et la place potentielle de ceux-ci dans l’évaluation de l’efficacité des traitements des cancers du sein métastatiques.

Les différents marqueurs Le CA 15.3 C’est le marqueur sérique spécifique le plus utilisé dans le cancer du sein. Il est défini par son immunoréactivité avec deux anticorps monoclonaux (AcM) : l’AcM 115 D8 dirigé contre la membrane du globule graisseux du lait humain et l’AcM DF3 dirigé contre la membrane de cellules humaines de cancer du sein. Il est le produit de gène MUC-1, localisé sur le chromosome 1 (1q21-24), qui code une glycoprotéine de poids moléculaire d’environ 400 kDa, la polymorphic epithelial mucin (PEM). Les produits d’expression du gène MUC-1 sont impliqués dans l’activation du système oncogène ras, l’adhésion cellulaire et l’immunosuppression. Il existe actuellement une vingtaine de trousses de dosage du CA 15-3 disponibles en Europe dont la plupart sont des techniques immunométriques qui utilisent les AcM originaux 115D8 et DF3. La commercialisation de nouveaux systèmes utilisant parfois d’autres AcM entraîne, pour certains patients, une variation importante des résultats qui rend indispensable le suivi de chaque patient par un même laboratoire. Les valeurs usuelles de CA 15-3 varient selon les techniques de dosage de 25 à 38,6 kU/L.

54 Cancer du sein en situation métastatique La valeur seuil la plus utilisée est celle de 30 kU/L correspondant au 95e percentile mesuré sur une population « saine » (sans cancer du sein), ce qui signifie que 5 % des sujets sains ont une concentration de CA 15-3 supérieure aux valeurs usuelles. Les variations physiologiques du CA 15-3 sont rares. Le CA 15-3 peut être élevé dans différentes pathologies qu’elles soient cancéreuses (ovaire, poumon, appareils respiratoire et digestif) ou bénignes (mammaires, hépatopathies bénignes, broncho-pneumopathies, pathologies digestives inflammatoires, pathologies endocrines et maladies auto-immunes).

L’antigène carcino-embryonnaire (ACE) C’est une glycoprotéine oncofœtale de 180 kDa synthétisée chez le fœtus au niveau de l’intestin, du foie et de pancréas. Sa synthèse est très réduite à la naissance mais sa répression n’est pas totale chez l’adulte, ce qui explique l’existence d’une concentration sérique décelable d’ACE. L’ACE qui appartient à la superfamille des immunoglobulines est composé de macromolécules étroitement voisines ayant un haut degré d’immunoréactivité croisée. La multiplicité des anticorps monoclonaux conduit à une importante dispersion inter-technique des résultats qui justifie que l’ACE soit toujours dosé dans le même laboratoire lors du suivi d’un patient. La valeur seuil usuelle de 5 μg/L correspond au 95e percentile de la distribution des valeurs chez les sujets normaux. L’ACE est impliqué dans les contacts et les processus de différenciation cellulaire ainsi que dans la résistance aux chimiothérapies. Sa demi-vie plasmatique est de quelques jours et sa clairance est essentiellement hépatique. Les variations physiologiques sont liées au sexe, à l’âge, à la grossesse et au tabagisme. L’ACE est également augmenté chez les insuffisants rénaux, les sujets alcooliques, les sujets porteurs de lésions bénignes inflammatoires (hépatique, digestive ou pulmonaire) ou de lésions malignes (tractus digestif, ovaire, poumon, utérus, thyroïde).

Les autres marqueurs potentiellement intéressants Ce sont le plus souvent des analogues du CA 15-3, épitopes présents sur des substances appartenant au groupe des mucines soit le CA 27-29 (ou BR 27-29 pour BReast antigen 27-29) qui est la mucine la plus employée après le CA 15-3 pour le suivi des cancers avancés, du CA 549 dont la sensibilité au seuil de 12 kU/L varie de 30 à 50 % selon les stades, le MCA (pour mucin carcinoma associated antigen) qui est retrouvé en grande partie dans les urines et le lait et enfin des CAM 26 et 29 (pour carcinoma associated mucin). Aucune de ces molécules n’a fait la preuve d’une plus grande efficacité que le CA 15-3 en pathologie mammaire.

Méthodes biologiques d’évaluation de l’efficacité des traitements… 55

Sensibilité du CA 15-3 dans la maladie métastatique De nombreuses études ont montré qu’environ 75 % des premières évolutions métastatiques étaient associées à une élévation significative de CA 15-3. Une méta-analyse réalisée à partir de 18 études et portant sur un total de 4 697 patientes dont 1 940 sont porteuses de métastase accorde à une élévation confirmée de CA 15-3 des valeurs prédictives positive et négative respectivement de 92,5 % et 85,6 %. Il est important de noter que la plupart de ces études utilisent toujours la notion de seuil et non pas celle de cinétique pourtant plus intéressante dans la mesure où celle-ci améliore de façon notable la sensibilité et la spécificité. En effet, le pourcentage moyen de faux négatifs proche à 30 % (de 7 % à 50 % selon les études) peut chuter à moins de 10 % si l’on substitue à la notion de taux celle de cinétique. De même, le pourcentage de faux positifs compris selon les auteurs entre 1 et 11 % est probablement à pondérer si on élimine de façon systématique les diagnostics différentiels classiques par des explorations répétées et élargies. La sensibilité du CA 15-3 varie selon la nature du site d’évolution métastatique. Elle est élevée dans les localisations osseuses (68 % à 81 % de CA 15-3 supérieurs aux valeurs usuelles), hépatiques (75 %), pulmonaires (50 à 70 %). La sensibilité du CA 15-3 est faible en cas de localisations cutanées, ganglionnaires (15 à 20 %) ou cérébrales. Dans les cas de localisations multiples, la sensibilité du CA 15-3 peut atteindre 91 %.

Intérêt de la concentration initiale du CA 15-3 L’intérêt de mesurer le taux de CA 15-3 avant tout traitement est de disposer d’une valeur de référence individuelle indispensable pour évaluer l’efficacité d’un traitement et/ou pour réaliser un suivi ultérieur. Si la valeur pronostique de la concentration initiale du CA 15-3 est aujourd’hui admise, son indépendance vis-à-vis des autres facteurs pronostiques (TNM, âge, récepteurs hormonaux, HER-2, etc.) reste controversée. Pourtant dix études, dont une très récente (1), démontrent clairement que la concentration initiale de CA 15-3 est un facteur pronostique indépendant. Une valeur initiale élevée doit donc faire rechercher activement, et avant toute décision thérapeutique, une éventuelle dissémination métastatique dont l’existence est de nature à modifier radicalement la stratégie thérapeutique. Le seuil discriminatif à prendre en considération pour suspecter une maladie métastatique a initialement été décrit à 50 kU/L. Les recommandations internationales ne sont pas unanimes pour reconnaître le CA 15-3 comme indicateur du risque métastatique. L’ANAES par exemple recommande de ne pas doser le CA 15-3 au stade initial de la maladie en dehors d’un protocole de recherche. L’ASCO estime que les données actuelles sont insuffisantes pour recommander l’usage du CA 15-3 dans le staging mais, contrairement à l’ANAES, ne déconseille pas le dosage du CA 15-3 dans le bilan préthérapeutique. En revanche, les SOR préconisent d’inclure les marqueurs dans le bilan initial et de les utiliser comme dosage de référence en présence de facteurs pronostiques péjoratifs. Dans sa nouvelle version, les SOR précisent même qu’au moment du bilan

56 Cancer du sein en situation métastatique initial « une élévation du marqueur peut orienter vers une thérapeutique générale plutôt que vers un simple traitement local ».

Place du CA 15-3 dans le suivi thérapeutique d’une métastase L’intérêt potentiel du taux de CA 15-3 lors de la découverte de la métastase a été peu étudié. Il semble que la concentration du marqueur, à ce stade de la maladie, ne soit pas un élément pronostique de réponse au traitement. En revanche, plusieurs études ont tenté de corréler l’évolution biologique et clinique des patientes durant le traitement des métastases. Ces études ont été confrontées à différents problèmes tels que la difficulté de mesurer certaines cibles (surtout lorsqu’elles celles-ci sont osseuses), l’existence de réponses cliniques dissociées (réduction de la cible initiale et apparition simultanée d’une nouvelle cible), la survenue d’effets pointes en phase initiale d’un traitement systémique (augmentation transitoire du marqueur liée à une lyse massive des cellules tumorales) ou encore le choix des critères d’évolution biologique. La plupart des auteurs proposent en effet le seuil de 25 % de variation du taux de CA 15-3 pour prédire la progression de la maladie. Ces données ont d’ailleurs été reprises dans les propositions du Working Group in Tumour Markers Criteria ISOBM, seules règles officielles parues à ce sujet, qui définit les critères d’évolution biologique ainsi : – 1. hors traitement : augmentation régulière sur trois dosages consécutifs ; – 2. sous traitement : progression en cas d’augmentation de plus de 25 %, rémission partielle en cas de diminution de plus de 50 %. En dépit de ces difficultés, les données de la littérature suggèrent une forte corrélation entre la réponse au traitement de la métastase et les variations du taux de CA 15-3. Ces études montrent en effet un pourcentage de corrélations clinicobiologiques de 66 % en cas de réponse, de 73 % en cas de stabilité de la maladie et de 80 % en cas de progression de la maladie. Ces résultats plébiscitent l’utilisation du CA 15-3 comme indicateur d’efficacité thérapeutique, notamment pour les localisations difficilement évaluables par la clinique telles que les métastases osseuses. Le CA 15-3 est reconnu par l’ANAES comme étant un élément d’évaluation de l’efficacité thérapeutique lors du suivi d’une rechute d’une métastase. L’ASCO et des différents groupes européens (ESMO, EGTM) précisent qu’en l’absence de maladie mesurable l’augmentation du CA 15-3 peut être utilisée pour signifier un échec thérapeutique. Enfin, les SOR confirment l’intérêt du CA 15-3 comme reflet de l’efficacité thérapeutique en phase métastatique.

Interprétation dynamique du CA 15-3 Bien que le consensus actuel en termes d’évaluation précoce de l’efficacité thérapeutique s’appuie sur la notion de variation relative des taux de CA 15-3, l’interprétation du signal peut être encore beaucoup plus précise si elle s’appuie sur la notion de cinétique de marqueur en intégrant l’analyse des courbes d’évolution individuelle du CA 15-3 et le calcul du ou des temps de demi-vie. On sait en effet

Méthodes biologiques d’évaluation de l’efficacité des traitements… 57 que la croissance tumorale spontanée pendant la durée d’observation clinique est exponentielle (temps de doublement [Td] constant) et que la cinétique de régression tumorale obéit au même modèle. Ainsi, sous chimiothérapie (ou radiothérapie) chaque cure (ou séance) tue une fraction constante de cellules tumorales indépendamment du nombre de cellules présentes au moment de l’application du traitement. Dans tous les cas, la courbe de survie cellulaire est de type exponentiel décroissant avec un temps de demi-vie (T1/2) constant. Le modèle exponentiel qui décrit l’évolution tumorale peut s’appliquer aux variations des concentrations circulantes de marqueurs tumoraux. Dans ces conditions, le logarithme de la concentration circulante du marqueur varie linéairement en fonction du temps. Cette représentation dite « en coordonnées semi-logarithmiques » utilise une échelle logarithmique pour l’axe des concentrations et une échelle arithmétique pour l’axe des temps. En faisant de chaque patient son propre référent, l’approche cinétique permet de s’affranchir de la variabilité interindividuelle : toute variation de la concentration de marqueur (quelle que soit la zone de concentration où elle se produit) est indicatrice d’une évolution parallèle de la taille tumorale.

Apport de l’association de marqueurs tumoraux Plusieurs études ont cherché à évaluer l’efficacité thérapeutique de différents marqueurs tumoraux et/ou de leur association au moment du diagnostic initial de cancer ou dans la détection précoce de récidives chez des patientes traitées. Le marqueur le plus performant reste le CA 15-3. Les performances du seul dosage de l’ACE dans le cancer du sein sont inférieures à celles du CA 15-3 au stade diagnostique (il n’est positif seulement que dans 50 % des stades IV). Ses performances sont également inférieures à celles du CA 15-3 aussi bien pour la détection d’une rechute et/ou d’une métastase que pour l’appréciation de l’efficacité du traitement de ces dernières. Dans ces séries, une élévation de CA 15-3 était observée chez 41 à 72 % des patientes développant une rechute ou une métastase alors que le pourcentage d’ACE élevé variait de 16 % à 45 % selon les auteurs. Une élévation isolée d’ACE est décrite chez 7 à 15 % des patientes présentant une première évolution métastatique. Chez ces patientes, l’évolution de l’ACE reflète la réalité clinique dans 60 à 80 % des cas et l’efficacité thérapeutique pourra être appréciée par la cinétique de décroissance de l’ACE. La valeur prédictive négative du couple ACE-CA 15.3 pour un suivi sans événement est de 80 % donc supérieure à celle de l’ACE (61 %) et du CA 15.3 (67 %) pris isolément. L’ANAES recommande de ne pas doser l’ACE sauf chez les patientes métastatiques qui n’expriment pas le CA 15-3. Toute association du CA 15-3 avec des marqueurs non ciblés (CA 125, CA 199, TPA), avec des cytokératines (TPA, TPS, CYFRA 21-1) avec l’HER2 circulant ou avec d’autres mucines (MCA, CA 549, BR 27-29, BRMA) est à proscrire.

58 Cancer du sein en situation métastatique

Conclusion La concentration initiale de CA 15-3 sert de valeur de référence individuelle. Un taux supérieur au seuil de dissémination métastatique de CA 15.3 conditionne la recherche de métastases même sans signe d’appel évident. En raison de la variabilité inter-technique importante, le seuil de dissémination métastatique doit être déterminé pour chaque technique. La surveillance biologique individuelle doit être assurée par un seul laboratoire et une seule technique. L’interprétation du taux du marqueur doit tenir compte de son profil évolutif et du contexte clinique ou radiologique. Lorsqu’un marqueur est élevé, sa normalisation et sa vitesse de diminution constituent des critères précoces d’efficacité thérapeutique. La prescription doit être adaptée à la nature des traitements institués, au risque de récidive et aux alternatives thérapeutiques disponibles. On doit éviter de doser les marqueurs en l’absence d’alternatives thérapeutiques. Le compte rendu doit intégrer la cinétique d’évolution individuelle du marqueur, les antériorités et la valeur biologique de la demi-vie apparente du marqueur si celle-ci est utile au clinicien dans sa démarche de soin.

Référence Chourin S, Georgescu D, Gray C, Guillemet C, Loeb A, Veyret C, Basuyau JP (2009) Value of CA 15-3 determination in the initial management of breast cancer patients. Ann Oncol 20: 962-4

Techniques innovantes en radiothérapie, description et application aux cancers du sein métastatique (hors métastases cérébrales) S. Vieillot, C. Bourgier et D. Azria

Introduction Au cours de ces dernières années, la radiothérapie a connu de grands progrès, notamment par l’évolution de l’imagerie et de l’informatique. L’imagerie 3D obtenue par le scanner a permis le développement de la radiothérapie de conformation tridimensionnelle ou RT3D. Le traitement est devenu personnalisé, les volumes cibles et les organes à risque étant déterminés et contourés pour chaque patient sur les coupes de scanner. Les faisceaux d’irradiation ont pu être adaptés à la forme du volume cible, grâce à l’existence de collimateurs multilames (MLC), dans le but d’obtenir une importante conformité de la dose aux volumes cibles, afin d’épargner les organes sains tout en délivrant la dose requise. En radiothérapie conformationnelle, il faut tenir compte du mouvement des organes et des erreurs de repositionnement du patient par l’adjonction de marges autour du volume tumoral. Le risque est d’une part une surtoxicité liée à des marges trop importantes, d’autre part une diminution du contrôle local pour des marges trop limites qui ne couvriraient pas assez le volume cible. Pour répondre à la problématique des marges adaptées à chaque patient, des dispositifs d’asservissement de l’irradiation à la respiration et d’imagerie embarquée ont été développés, afin d’obtenir une haute précision en termes de repositionnement du malade et de localisation des structures internes. Enfin, d’autres modalités d’irradiation, utilisant d’autres particules possédant des propriétés biologiques particulières, tels les protons, sont actuellement en développement. Nous allons détailler ces différentes « techniques innovantes », puis discuter de leur application pour le traitement des cancers du sein métastatique.

60 Cancer du sein en situation métastatique

Description des techniques innovantes Nouvelles modalités de traitement conformationnel Radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité Le principe de la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI) est qu’à partir de contraintes de dose et de volume définies par le radiothérapeute dans les organes cibles et à risque, le système va déterminer la modulation de chaque faisceau par la position et le déplacement des lames du collimateur au cours de l’irradiation. La RCMI est donc basée sur l’utilisation de faisceaux à l’intérieur desquels l’intensité n’est pas uniforme, contrairement à la RT « conventionnelle », et crée donc des isodoses ajustées au plus près du volume cible, même s’il est de forme complexe (1).

Arcthérapie volumétrique Il s’agit d’une technique en plein essor, dont le but principal est de diminuer le temps de traitement et le nombre d’unités moniteur (UM) délivrées par rapport à la RCMI, tout en gardant la même conformation que cette dernière, voire en l’améliorant. Le principe est la délivrance de la dose en continu sur un arc entier, soit sur 360° ; avec, en plus du déplacement des lames et de la modification de la vitesse des lames du collimateur comme pour la RCMI, la possibilité de varier la vitesse du bras de l’accélérateur et le débit de dose (2, 3).

Tomothérapie Il s’agit d’une technique innovante combinant les fonctions d’un accélérateur linéaire et d’un scanner hélicoïdal conventionnel disposés dans un même anneau. Cette capacité de l’appareil à tourner de façon continue, à vitesse constante, couplée à une translation longitudinale simultanée de la table, permettent de réaliser un traitement en « hélice », de façon comparable à l’acquisition des images par un scanner diagnostique classique. Là aussi, l’intensité du faisceau est modulée par un MLC. La zone à traiter peut atteindre jusqu’à 160 cm, en une seule hélice et permet ainsi l’irradiation de lésions multiples disséminées, ou encore une irradiation cranio-spinale en s’affranchissant de l’obligation d’isocentres multiples nécessaires à l’irradiation de volumes importants (4).

Stéréotaxie Il s’agit d’une technique fondée sur l’utilisation d’un cadre (invasif ou non) qui sert de référentiel dans les trois dimensions et permet de localiser la tumeur avec une haute précision. « L’immobilisation » de la tumeur par ce cadre autorise, avec l’aide d’une balistique hautement conformationnelle, à délivrer des doses plus impor-

Techniques innovantes en radiothérapie, description… 61 tantes par fraction (hypofractionnement). En effet, des marges millimétriques sont utilisées pour tenir compte des mouvements des organes et du repositionnement du patient. On distingue deux types de stéréotaxie, selon le mouvement de la lésion à irradier : si la cible est fixe – c’est le cas des lésions cérébrales – le traitement utilise généralement un cadre invasif, qui est mis en place par un neurochirurgien, et délivre une dose unique. Cette technique est appelée « radiochirurgie ». Si un certain degré de mobilité est observé, comme pour les tumeurs pulmonaires par exemple, alors un fractionnement est préféré, compte tenu d’une plus grande incertitude de repositionnement. Elle est alors appelée radiothérapie stéréotaxique fractionnée (RSF) et utilise un cadre stéréotaxique « non invasif » (5). Le Cyberknife® est un système non invasif de stéréotaxie, qui n’utilise pas de cadre ; il s’agit d’un bras robotisé qui porte une section accélératrice (d’énergie de photons 6 MV). Ce bras permet une orientation des faisceaux d’irradiation selon six axes de liberté (trois en translation, trois en rotation), et la distance source-axe varie, offrant plus de 1 000 positions différentes de traitement. Il possède 12 collimateurs, de diamètre s’étalant de 0,5 à 6 cm : trois collimateurs peuvent être utilisés en même temps, améliorant encore la conformation et l’homogénéité du traitement. Un système orthogonal de rayons X permet de suivre la cible en temps réel, grâce à des marqueurs implantés de type fiduciaire ou par corrélation osseuse. La précision inframillimétrique de l’irradiation est obtenue ici grâce aux collimateurs, au positionnement tridimensionnel, ainsi qu’au repositionnement en temps réel (6, 7).

Localisation de la tumeur, repositionnement Localisation tumorale : radiothérapie asservie à la respiration (RAR) La radiothérapie asservie à la respiration (RAR) est une technique très intéressante pour le traitement des tumeurs mobiles avec la respiration (poumon, foie, sein). En effet, les marges autour du volume tumoral pour prendre en compte le mouvement des organes notamment, impose une irradiation d’un grand volume de tissu sain si l’on prend en compte la respiration, augmentant le risque de complications et limitant l’escalade de dose. Les systèmes de RAR diminuent les conséquences des mouvements respiratoires : d’une part le scanner de planification est plus précis en termes de contours, d’autre part les marges se trouvent diminuées, diminuant le risque de toxicité et permettant l’escalade de dose (8). Plusieurs techniques existent.

Blocage Cette technique nécessite une respiration bloquée pendant l’acquisition scanographique de planification et pendant l’irradiation, en inspiration profonde généralement. En effet, c’est l’intervalle du cycle respiratoire le plus favorable en termes

62 Cancer du sein en situation métastatique d’éloignement des structures critiques, donnant ainsi un avantage dosimétrique : une plus petite fraction du vol pulmonaire total est irradiée, et la dose au cœur est diminuée lors d’une irradiation mammaire. Cependant, cela peut être une technique difficile pour le patient, qui nécessite un apprentissage. Le temps d’irradiation est par conséquent assez long, car il requiert plusieurs apnées.

Synchronisation de l’irradiation avec la respiration (encore appelé gating) Le traitement est déclenché de manière automatique à un certain niveau de respiration (généralement le volume courant), chez un patient en respiration libre. Cela permet un temps d’irradiation plus long, car il ne nécessite pas d’apnée. Le système utilise un système de caméra infrarouge, qui suit les mouvements d’un marqueur posé sur l’abdomen entre la xyphoïde et l’ombilic (au moyen de réflecteurs). Le logiciel intègre ces mouvements et choisit une « fenêtre de tir » au cours du cycle respiratoire. L’acquisition des images pour la préparation du traitement requiert alors le plus souvent un « scanner 4D » : plusieurs images sont effectuées pour chaque coupe, qui couvrent la totalité du cycle respiratoire. Une reconstruction 3D de l’anatomie du patient est ainsi réalisée en fonction du temps (9).

Tracking Il s’agit d’une technique qui combine la localisation de la tumeur, et l’adaptation du faisceau en temps réel, alors que le patient respire librement. Il est généralement nécessaire d’implanter des marqueurs radio-opaques (ficudiaires) dans la tumeur. Ces marqueurs sont repérés en temps réel par fluoroscopie, et la cible est suivie par le faisceau soit par le mouvement du bras de l’accélérateur, soit par le déplacement des lames du MLC, ou encore par mouvements de la table. Le Cyberknife® utilise cette technique.

Radiothérapie guidée par l’image Depuis l’avènement des techniques conformationnelles, des marges de sécurité ont été introduites autour du volume cible anatomoclinique (CTV) pour prendre en compte les mouvements des organes et les erreurs de repositionnement. Pour répondre à la problématique de marges adaptées à chaque patient, pour des tumeurs présentant des variations anatomiques significatives (déformations, déplacements), le concept de radiothérapie guidée par l’image (IGRT) a été développé. Le principe général est de déterminer la localisation de la cible par une visualisation directe (des tissus mous) ou indirecte (grâce à des marqueurs intratumoraux). La position de la cible est ensuite comparée à la position théorique sur le scanner de planification. Si besoin, une correction de la position du patient est effectuée.

Techniques innovantes en radiothérapie, description… 63 Les nouveaux accélérateurs linéaires proposent largement ces systèmes d’imagerie embarquée, intégrés dans l’unité de traitement. Selon les constructeurs, il peut s’agit d’une imagerie planaire (pour le Cyberknife® par exemple) ou volumétrique (pour la tomothérapie par exemple), irradiante ou non (rayons X de basse énergie type kilovoltage (kV), ou mégavoltage (MV) ou d’ultrasons) (10). La tomographie conique de basse énergie (CBCT pour Cone Beam CT) est la modalité d’IGRT la plus répandue ; elle permet d’obtenir une imagerie en 3D. La dose additionnelle de l’IGRT, quelle que soit sa modalité, doit est prise en compte, ou au minimum rapportée. Pour une imagerie en mode kV, la dose par imagerie est de l’ordre de 10 cGy maximum, et pour le mode MV, elle est supérieure à 6-10 cGy (11). Des protocoles se mettent en place dans chaque structure, afin de déterminer la fréquence optimale d’utilisation de ces images, mais aussi de choisir le seuil de déplacement autorisé pour chaque pathologie avant de corriger ce décalage (12).

Hadronthérapie L’hadronthérapie se définit par l’irradiation d’hadrons, qui correspondent à des protons et des neutrons, constituants du noyau. Les caractéristiques physiques de ces particules (leur masse élevée – par rapport aux électrons et aux photons –, leur charge et le type d’interaction avec la matière leur confèrent des propriétés biologiques et balistiques uniques). Ainsi, les hadrons déposent la quasi-totalité de leur énergie à une profondeur déterminée, dessinant le « pic de Bragg ». Cette profondeur dépend de l’énergie incidente de la particule, pour 65 MeV, la profondeur se situe à 3,5 cm, et pour une énergie supérieure à 200 MeV (idéalement 235), la profondeur est alors de 32 cm (8). Ce pic s’explique principalement par un accroissement de la densité linéique des ionisations à mesure que la particule ralentit. Ce dépôt d’énergie important entraîne plus de lésions létales qu’avec les rayonnements classiques, l’efficacité biologique relative est élevée. Dès lors, les schémas de fractionnement sont moins intéressants et permettent des traitements hypofractionnés. La production de telles particules nécessite un cyclotron ou synchrocyclotron, accélérateurs particulièrement volumineux et coûteux, ainsi qu’une mobilisation humaine considérable proportionnelle à la complexité de cette technique, freinant son développement.

64 Cancer du sein en situation métastatique

Application aux cancers du sein métastatique, hors métastases cérébrales Traitement de la glande mammaire Le contrôle locorégional de la tumeur chez les patientes atteintes d’un cancer du sein même métastatique reste important, et la radiothérapie de la glande mammaire ou de la paroi thoracique associée aux aires ganglionnaires peut être discutée en fonction de l’évolutivité de la maladie. L’irradiation en modulation d’intensité offre une grande conformité et une homogénéité au volume cible, et diminue la dose délivrée aux poumons et au cœur. Plusieurs études cliniques et/ou dosimétriques évaluant ces techniques innovantes ont été publiées, et semblent très prometteuses (8, 13-17). L’asservissement respiratoire peut être utilisé pour l’irradiation de la glande mammaire afin d’améliorer la précision des structures et donc de réduire les marges, mais il offre également un avantage dosimétrique potentiel : le blocage en inspiration profonde est la phase du cycle respiratoire la plus favorable en termes d’éloignement des structures critiques (poumons et cœur). Le volume pulmonaire irradié à dose élevée représente ainsi une plus petite fraction du volume pulmonaire total et, dans le cas de l’irradiation du sein gauche par des faisceaux tangentiels, plusieurs auteurs s’accordent sur le fait que la dose cardiaque peut être fortement diminuée grâce au blocage inspiratoire profond (18, 19).

Métastases osseuses rachidiennes L’os est le premier site d’évolution métastatique dans le cancer du sein. L’irradiation des lésions rachidiennes est limitée par la moelle, car le risque de myélite radique irréversible existe dès 40 Gy. L’intérêt des techniques hautement conformationnelles, dans cette situation, est réel, afin de limiter la dose à la moelle tout en délivrant la dose requise, voire permettre des réirradiations (20). La Haute Autorité de Santé (HAS) reconnaît par exemple l’indication de radiothérapie stéréotaxique pour le traitement de ces lésions (21).

Métastases viscérales : hépatiques et pulmonaires L’irradiation de métastases uniques (ou d’oligométastases) hépatiques et pulmonaires, d’évolution lente, sur un cancer du sein contrôlé, est une bonne alternative à la chirurgie, lorsque celle-ci n’est pas retenue du fait de l’état général du patient ou de la localisation de la tumeur. Les toxicités radiques sont liées au volume et à la dose de tissu sain irradié. Aussi, l’utilisation de techniques hautement conforma-

Techniques innovantes en radiothérapie, description… 65 tionnelles associées à la précision d’un repositionnement de la tumeur est en plein développement actuellement, car associe l’épargne des tissus sains tout en délivrant la dose requise pour augmenter le contrôle local (20, 22-24). Les métastases pulmonaires et hépatiques sont des indications de radiothérapie extracrânienne en condition stéréotaxique reconnues par l’HAS (21). Bien sûr, les études cliniques restent nécessaires pour évaluer l’efficacité et la tolérance à plus long terme. Pour des métastases multiples, la tomothérapie semble très intéressante pour traiter simultanément des lésions disséminées. En effet, Kim et al. ont rapporté les résultats d’une série de 31 patients porteurs de métastases d’origines diverses, avec un nombre médian de métastases de 4,32 (min.-max. : 1-10). Les doses médianes prescrites étaient de 40 et 50 Gy en dix fractions, délivrées sur 2 semaines. Les résultats obtenus en termes de survie globale et de contrôle local étaient encourageants, et aucune toxicité de grade 3-4 n’a été observée (25).

Métastases choroïdes Les métastases intraoculaires correspondent aux affections oculaires les plus fréquentes chez l’adulte, la choroïde est la zone la plus touchée. Le sein et le poumon sont les deux primitifs les plus retrouvés, un traitement par radiothérapie plus ou moins associé à une chimiothérapie a été prouvé efficace et bien toléré (26, 27). Il existe des toxicités aiguës et tardives, notamment une baisse d’acuité visuelle que les nouvelles techniques tendent à améliorer ; de plus, celles-ci permettent une escalade de dose intéressante pour le contrôle local. Quelques expériences prometteuses de stéréotaxie extracrânienne pour les tumeurs choroïdiennes, et de protonthérapie pour les mélanomes de la choroïde, permettant une conservation de l’acuité visuelle, ont été publiées. On pourrait donc envisager son application pour les métastases ? (28-30).

Conclusion L’offre de soins en radiothérapie se complète par le développement de nouvelles machines et de nouvelles technologies avec toujours comme objectif une diminution des toxicités et une amélioration de l’efficacité. Les règles de bonnes pratiques, en termes d’indications, de fréquence d’utilisation et de contrôle de qualité de ces techniques innovantes restent à définir et font l’objet de nombreuses études, notamment dans le cancer du sein.

Références 1. Intensity Modulated Radiation Therapy Collaborative Working Group (2001) Intensity-modulated radiotherapy: current status and issues of interest. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51: 880-914

66 Cancer du sein en situation métastatique 2. Cozzi L, Dinshaw KA, Shrivastava SK, Mahantshetty U, Engineer R, Deshpande DD et al. (2008) A treatment planning study comparing volumetric arc modulation with RapidArc and fixed field IMRT for cervix uteri radiotherapy. Radiother Oncol 89: 180-91 3. Otto K (2008) Volumetric modulated arc therapy: IMRT in a single gantry arc. Med Phys 35: 310-7 4. Kantor G, Mahe MA, Giraud P, Alapetite C, Durdux C, Fourquet A et al. (2007) Évaluation nationale de la tomothérapie hélicoïdale : description des indications, des contraintes de dose et des seuils de repositionnement. Cancer Radiother 11: 331-7 5. Gassa F, Biston MC, Malet C, Lafay F, Ayadi M, Badel JN et al. (2006) Principe et mise en œuvre de la radiothérapie en conditions stéréotaxiques extracrânienne. Cancer Radiother 10: 444-50 6. Lacornerie T, Mirabel X, Lartigau E (2009) Le CyberKnife® : expérience du centre Oscar-Lambret. Cancer Radiother 13: 391-8 7. Lartigau E, Mirabel X, Prevost B, Lacornerie T, Dubus F, Sarrazin T (2009) Extracranial stereotactic radiotherapy: preliminary results with the CyberKnife. Onkologie 32: 209-15 8. Simon L, Giraud P, Dumas JL, Marre D, Dupont S, Varmenot N et al. (2007) Bonnes pratiques pour la radiothérapie asservie à la respiration. Cancer Radiother 11: 214-24 9. Giraud P, Yorke E, Jiang S, Simon L, Rosenzweig K, Mageras G (2006) Reduction of organ motion effects in IMRT and conformal 3D radiation delivery by using gating and tracking techniques. Cancer Radiother 10: 269-82 10. Lefkopoulos D, Ferreira I, Isambert A, Le Pechoux C, Mornex F (2007) Présent et avenir de la radiothérapie guidée par l’image (IGRT) et ses applications possibles dans le traitement des cancers bronchiques. Cancer Radiother 11: 23-31 11. De Crevoisier R, Isambert A, Lisbona A, Bodez V, Marguet M, Lafay F, Remonnay R, Lagrange JL (2007) Radiothérapie guidée par l’image. Cancer Radiother 11: 296-304 12. Dudouet P, Boutry C, Mounie G, Latorzeff I, Thouveny F, Redon A (2009) Système d’imagerie par tomographie conique de basse énergie (kV)de Varian™ : expérience de Montauban. Cancer Radiother 13: 375-83 13. Ares C, Khan S, Macartain AM, Heuberger J, Goitein G, Gruber G et al. (2009) Postoperative proton radiotherapy for localized and locoregional breast cancer: potential for clinically relevant improvements? Int J Radiat Oncol Biol Phys, 74: 1114-20 14. Goddu SM, Chaudhari S, Mamalui-Hunter M, Pechenaya OL, Pratt D, Mutic S et al. (2009) Helical tomotherapy planning for left-sided breast cancer patients with positive lymph nodes: comparison to conventional multiport breast technique. Int J Radiat Oncol Biol Phys 73: 1243-51 15. McDonald MW, Godette KD, Whitaker DJ, Davis LW, Johnstone PA (2010) Three-Year Outcomes of Breast Intensity-Modulated Radiation Therapy with Simultaneous Integrated Boost. Int J Radiat Oncol Biol Phys, in press

Techniques innovantes en radiothérapie, description… 67 16. Nicolini G, Clivio A, Fogliata A, Vanetti E, Cozzi L (2009) Simultaneous integrated boost radiotherapy for bilateral breast: a treatment planning and dosimetric comparison for volumetric modulated arc and fixed field intensity modulated therapy. Radiat Oncol 4: 27 17. Popescu CC, Olivotto IA, Beckham WA, Ansbacher W, Zavgorodni S, Shaffer R et al. Volumetric modulated arc therapy improves dosimetry and reduces treatment time compared to conventional intensity-modulated radiotherapy for locoregional radiotherapy of left-sided breast cancer and internal mammary nodes. Int J Radiat Oncol Biol Phys 76: 287-95 18. Lu HM, Cash E, Chen MH, Chin L, Manning WJ, Harris J et al. (2000) Reduction of cardiac volume in left-breast treatment fields by respiratory maneuvers: A CT study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 47: 895-904 19. Mah D, Hanley J, Rosenzweig KE, Yorke E, Braban L, Ling CC et al. (2000) Technical aspects of the deep inspiration breath-hold technique in the treatment of thoracic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48: 1175-85 20. Taste H, Beckendorf V, Bernier V, Graff P, Marchesi V, Noel A, Peiffert D (2009) La radiothérapie stéréotaxique extracrânienne par CyberKnife® : expérience préliminaire au Centre Alexis-Vautrin. Bull Cancer 96: 865-74 21. Bondiau PY, Benezery K, Beckendorf V, Peiffert D, Gerard JP, Mirabel X et al. (2007). Radiothérapie stéréotaxique robotisée par CyberKnife® : aspects techniques et indications. Cancer Radiother 11: 338-44 22. Baba F, Shibamoto Y, Tomita N, Ikeya-Hashizume C, Oda K, Ayakawa S et al. (2009) Stereotactic body radiotherapy for stage I lung cancer and small lung metastasis: evaluation of an immobilization system for suppression of respiratory tumor movement and preliminary results. Radiat Oncol 4: 15 23. Baisden JM, Reish AG, Sheng K, Larner JM, Kavanagh BD, Read PW (2006) Dose as a function of liver volume and planning target volume in helical tomotherapy, intensity-modulated radiation therapy-based stereotactic body radiation therapy for hepatic metastasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 66: 620-5 24. Dawood O, Mahadevan A, Goodman KA (2009) Stereotactic body radiation therapy for liver metastases. Eur J Cancer 45: 2947-59 25. Kim JY, Kay CS, Kim YS, Jang JW, Bae SH, Choi JY et al. (2009) Helical tomotherapy for simultaneous multitarget radiotherapy for pulmonary metastasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 75: 703-10 26. Rosset A, Zografos L, Coucke P, Monney M, Mirimanoff RO (1998) Radiotherapy of choroidal metastases. Radiother Oncol 46: 263-8 27. Wiegel T, Bottke D, Kreusel KM, Schmidt S, Bornfeld N, Foerster MH et al. (2002) External beam radiotherapy of choroidal metastases–final results of a prospective study of the German Cancer Society (ARO 95-08). Radiother Oncol 64: 13-8 28. Bellmann C, Fuss M, Holz FG, Debus J, Rohrschneider K, Volcker HE, Wannenmacher M (2000) Ophthalmology 107: 358-65

68 Cancer du sein en situation métastatique 29. Desjardins L, Levy C, d’Hermies F, Frau E, Schlienger P, Habrand JL et al. (1997) Traitement du mélanome choroïdien par disque d’iode 125 et faisceau de protons : indications respectives et comparaison des taux de récidive. Cancer Radiother 1: 222-6 30. Puri P, Datta SK (1998) Management of choroidal metastasis: a report. Eur J Cancer Care (Engl) 7: 197-200

Cancers du sein métastasés d’emblée : prise en charge chirurgicale locorégionale M.-P. Chauvet et S. Giard

Introduction Environ 4 à 6 % des patientes atteintes d’un cancer du sein présentent des métastases au moment du diagnostic. Historiquement, la place de la chirurgie reste limitée aux situations palliatives locales soit en raison de symptômes locaux invalidants pour la patiente, soit pour assurer un contrôle local correct pendant leur période de survie. Dans cette situation, un geste radical est le plus souvent réalisé, dit de propreté. Parfois, une exérèse mammaire partielle est effectuée, rarement complétée par une irradiation. Cette attitude est basée sur des études ayant confirmé le caractère incurable des stades IV et orienté les praticiens vers des traitements systémiques. Cependant, des études plus récentes évaluant l’intérêt d’une chirurgie radicale agressive (enlevant tumeur primitive et éventuellement métastases) dans d’autres localisations (cancer colorectal, gastrique, ovarien) ont permis de remettre en question le principe d’abstention chirurgicale sur la tumeur primitive en montrant un bénéfice en termes de survie. L’équipe de Flanigan et al. a, par exemple, montré dans une étude randomisée chez des patients atteints de carcinome rénal traité par interféron une amélioration de la survie dans le groupe des patients opérés (néphrectomie). Cependant, l’effet de facteurs biologiques spécifiques de tumeur (circulation des cellules tumorales, type de réponse aux traitements systémiques, modes de dissémination, etc.) diffère selon le type d’organe et ces constatations ne peuvent être généralisées. Pour le cancer du sein, ces publications sont à mettre en parallèle avec l’amélioration de la survie et de la qualité de vie des patientes au stade IV de la maladie grâce en partie aux progrès des traitements systémiques qui ont permis d’augmenter leur espérance de vie.

70 Cancer du sein en situation métastatique Ces arguments sont à l’origine d’un ensemble de publications récentes évaluant l’impact de la chirurgie chez les patientes présentant un cancer du sein métastatique d’emblée. Nous analyserons ici cette littérature et tenterons d’en dégager quelques principes éventuellement applicables en pratique.

Données de la littérature Douze études ont à ce jour évalué l’impact de la chirurgie locorégionale chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique. Toutes sont rétrospectives et concernent des patientes répertoriées sur des périodes allant de 3 à 45 ans ! De ce fait, ces travaux sont très probablement biaisés par des critères de sélection difficilement analysables secondairement. Dans ces études, on constate également une grande disparité sur : – les indications (allant de la biopsie chirurgicale diagnostique à l’exérèse dite de propreté en passant par l’ablation dite curative en cas de métastases stables) (2, 5) ; – le pourcentage de patientes opérées (allant de 33 à 61 %) ; – les gestes réalisés (dans certaines études (2), l’ablation concomitantes de métastases a été réalisée) ; la notion d’exploration ganglionnaire n’est pas toujours connue et jamais argumentée ; – le timing de la chirurgie : parfois réalisée avant le diagnostic de métastases (7) ; – les modalités d’irradiation : la notion de radiothérapie n’est pas toujours précisée et jamais développée en termes de technique ou d’indication ; – les indications et modalités des traitements systémiques qui ont forcément variées dans le temps. Toutes ces études ont évalué l’impact de la chirurgie sur la survie et ce par des calculs statistiques différents. L’étude de Khan (1) reprend les données de 16 023 cancers à partir du National Cancer Data Base : 6 861 (42,8 %) n’ont pas eu de chirurgie locale, 9 162 (57,2 %) ont eu une chirurgie. Dans 38,3 % (n = 3 513) par mastectomie partielle (MP), et dans 61,7 % des cas (n = 5 649) par mastectomie totale (MT). En analyse multivariée (modèle de Cox), quatre covariables indépendantes sont identifiées comme ayant un impact sur la survie : la qualité chirurgicale, le nombre de sites métastatiques (> 1 HR = 1,25), le type de métastases (tissus mous vs viscérales et osseuses ; HR = 0,74), la réalisation d’un traitement systémique (HR = 0,61 à 0,72). N’apparaissent pas comme covariables significatives le type de chirurgie (MP ou MT), la taille tumorale, l’étendue du prélèvement ganglionnaire, le nombre de ganglions envahis. Cette étude datant de 2002 a dynamisé plusieurs équipes puisque huit études ont été publiées en 2008 et 2009 (tableau I). Une revue de la littérature a également été publiée récemment par Ly et al. (14). Cette étude a repris l’ensemble des séries publiées évaluant le traitement locorégional (chirurgie et radiothérapie) chez les patientes métastatiques.

Cancers du sein métastasés d’emblée… 71 Tableau I – Récapitulatif de l’impact de la chirurgie locale sur la survie.

Auteurs Khan (1) 2002 Rapiti (3) 2006 Gnerlich (4) 2007 Fields (5) 2007 Babiera (2) 2008 Blanchard (6) 2008 Cady 2008 Hazard 2008 Bafford (7) 2009 Shien (8) 2009 Ruiterkamp 2009 Leung 2009

Période

n

1990-1993

16 023

1977-1996

300

1988-2003

9 734

1996-2005

409

1997-2002

224

1973-1991

395

1970-2002

622

1995-2005

111

1998-2005

147

1962- 2007

344

1993-2004

728

1999-2000

157

Survie % de chirurgie Avec Sans mammaire chirurgie chirurgie 27,757 17,3 % 31,8 % 27 % 12 % 42 à 5 ans à 5 ans 36 mois 21 mois 47 (méd.) (méd.) 26,8 mois 12,6 mois 46 (méd.) (méd.) 95 % 79 % 37 à 3 ans à 3 ans 27,1 mois 16,8 mois 61 (méd.) (méd.) 44 % 24 % 38 à 3 ans à 3 ans 43 % 37 % 42 à 3 ans à 3 ans 4,1 ans 2,4 ans 41 (ajusté) (ajusté) 27 mois 22 mois 47 (méd.) (méd.) 24,5 % 13,1 % 40 à 5 ans à 5 ans 25 mois 13 mois 33 (méd.) (méd.)

p 1 site : HR = 1,27). L’étude de Rapiti (3) concerne 300 patientes : 127 (42 %) ont été opérées, 87 par MT, 40 (48 %) par MP (61 avaient des berges négatives, 33 des berges envahies et 33 des berges non précisées). La survie spécifique à 5 ans est de 12 % pour le groupe sans chirurgie et le groupe chirurgie avec berges inconnues, de 27 % dans le groupe chirurgie en berges saines, et de 16 % dans le groupe berges envahies. Le bénéfice

Cancers du sein métastasés d’emblée… 73 du groupe chirurgie en berges saines était d’autant plus important que le site métastatique se limitait à des métastases osseuses. Il n’y avait en revanche pas d’impact significatif de la réalisation ou non d’un curage ganglionnaire. Trois études ne retrouvent pas de différence significative sur la survie (11, 12).

Survie sans progression métastatique Deux études ont choisi ce critère d’évaluation (2, 11). La série du MD Anderson (2) reprend 224 patientes avec un suivi médian de 32,1 mois : 142 (63 %) n’ont pas été opérées ; 82 (37 %) ont eu une chirurgie mammaire (48 % par MP, 43 par MT). Les indications étaient pour 29 d’entre elles à visée diagnostique, dans 41 cas pour traitement curatif (avec métastasectomie dans 11 cas) et 7 fois à visée palliative. En analyse multivariée, la chirurgie locale n’apparaît pas comme facteur significatif sur la survie globale (facteurs significatifs identifiés : plusieurs sites vs un site métastatique HR = 2,43, HER2 positif vs négatif HR = 2,52). En revanche, la chirurgie locale est significativement associée à une amélioration de la survie sans progression métastatique (HR = 0,54). Hazard (11) rapporte 111 cas dont 47 (42 %) ont été opérées. L’objectif principal de cette étude était d’évaluer le contrôle local en cas de chirurgie. Cette étude met en évidence une différence significative pour la survie sans progression (HR = 0,493 95 % CI = 0,28-0,87) alors qu’il n’existe pas de différence pour la survie globale.

Caractéristiques des patientes opérées et facteurs pronostiques Dans la majorité des études, l’âge jeune est quasi constamment retrouvé dans le choix d’opérer les patientes (2-5, 11-13). L’analyse des études publiées montre que certains facteurs semblent avoir également influencé la décision d’opérer. Ces critères sont : – la petite taille tumorale (3-6) ; – un moindre envahissement ganglionnaire (2, 3) ; – le faible nombre de sites métastatiques (1 vs plusieurs (1-3, 6, 7)) ; – les métastases osseuses et tissus mous plutôt que viscérales (1, 3, 5, 6) ; – moins de métastases hépatiques (2) ; – le haut grade (4) ; – la présence de récepteurs aux estrogènes (4, 6) ; – la surexpression de HER2 (2) ; – la chimiothérapie comme traitement de première ligne (2, 3). Plusieurs auteurs ont évalué la qualité d’exérèse chirurgicale. Khan (1) retrouve une amélioration de la survie lorsque l’exérèse est complète (HR = 0,612) (tableau II). Rapiti (3) montre des taux de survie passant de 16 à 27 % en fonction des marges.

74 Cancer du sein en situation métastatique Tableau II – Comparaison des taux de survie selon le type d’exérèse. Survie à 5 ans (%)

Survie médiane (mois)

Survie moyenne (mois)

Pas de chirurgie

6,7

11,9

19,3

Berges saines MP MT (p = 0,0137)

16,6 18,4

22,9 25,3

Berges non saines MP MT (p = 0,1035)

11,3 11,5

17,6 20,0

Conclusion Une majorité de ces études met en évidence une augmentation significative de survie ou de survie sans progression métastatique chez les patientes métastatiques opérées. Rappelons encore que ces études sont rétrospectives et couvrent des périodes parfois très longues. Les analyses statistiques utilisées ont toutes comporté des tests multivariés afin de corriger au mieux ces biais, mais il n’en reste pas moins qu’il est impossible à la lecture de ces articles de préciser en particulier l’état général et les conditions du diagnostic ayant motivé ou non un geste chirurgical. Il s’agit probablement d’un biais majeur à prendre en considération dans l’interprétation de ces données. Seuls des essais randomisés pourraient répondre de façon scientifiquement correcte à cette question. Actuellement, deux études randomisées sont en cours d’inclusion (une étude turque (15) et une indienne). L’analyse de la littérature permet de constater que la survie de ces patientes semble sous réserve prolongée lorsque celles-ci ne présentent qu’un seul site métastatique, plutôt osseux. En cas d’atteinte polyviscérale, il paraît prudent d’évaluer la réponse aux traitements systémiques et de n’envisager un geste chirurgical qu’après stabilisation prolongée par chimiothérapie. Le geste chirurgical peut être radical ou partiel à condition que les berges soient saines. Le rôle de l’évaluation ganglionnaire et l’impact de la radiothérapie restent à démontrer, l’ensemble de ces études ne permettant pas de conclure.

Références 1. Khan SA, Stewart AK, Morrow M (2002) Does aggressive local therapy improve survival in metastatic breast cancer? Surgery 132: 620-7 2. Babiera GV, Rao R, Feng L et al. (2006) Effect of primary tumor extirpation in breast cancer patients who present with stage IV disease and an intact primary tumor. Ann Surg Oncol 13: 776-82

Cancers du sein métastasés d’emblée… 75 3. Rapiti E, Verkooijen HM, Vlastos G et al. (2006) Complete excision of primary breast tumor improves survival of patients with metastatic breast cancer at diagnosis. J Clin Oncol 24: 2743-9 4. Gnerlich J, Jeffe DB, Deshpande AD et al. (2007) Surgical removal of the primary tumor increases overall survival in patients with metastatic breast cancer: analysis of the 1988-2003 SEER Data. Ann Surg Oncol 14: 2187-94 5. Fields RC, Jeffe DB, Trinkhaus K et al. (2007) Surgical resection of the primary tumor is associated with increased long-term survival in patients with stage IV breast cancer after controlling for site of metastasis. Ann Surg Oncol 14: 3345-51 6. Blanchard DK,Shetty PB, Hilsenbeck SG et al. (2008) Association of surgery with improved survival in stage IV breast cancer patients. Ann Surg 247: 732-38 7. Bafford AC, Burstein HJ, Barkley CR et al. (2008) Breast surgery in stage IV breast cancer: impact of staging and patient selection on overall survival. Breast Cancer Res Treat 115: 7-12 8. Shien T, Kinoshita T, Shimizu C et al. (2009) Primary Tumor Resection improves the survival of younger patients with metastatic breast cancer. Oncol Rep 2009 Mar; 21(3): 827-32 9. McGuire KP, Eisen S, Rodriguez A et al. (2009) Factors associated with improved outcome after surgery in metastatic breast cancer patients. Am J Surg 198: 511-5 10. Cady B, Nathan NR, Michaelson JS et al. (2008) Matched pair analyses of stage IV breast cancer with or without resection of primary breast site. Ann Surg Oncol 15: 3384-95 11. Hazard HW, Gorla SR, Scholtens D et al. (2008) Surgical resection of the primary tumor, chest wall control, and survival in women with metastatic breast cancer. Cancer 113: 2011-9 12. Leung AM, Vu HN, Nguyen KA et al. (2009) Effects of surgical excision on survival of patients with stage IV breast cancer. J Surg Res (in press) 13. Ruiterkamp J, Ernst M, van de Poll-Franse L et al. (2009) Surgical resection of the primary tumor is associated with improved survival in patients with distant metastatic breast cancer at diagnosis. Eur L Surg Oncol 35: 1146-51 14. Ly BH, Nguyen NP, Vinh-Hung V (2009) Locoregional treatment in metastatic breast cancer patients: Is there a survival benefit? Breast Cancer Res Treat 119: 537-45 15. Atilla S, Serdar O, Sheryl KF et al. (2009) Randomized trial comparing locoregional resection of primary tumor with no surgery in stage IV breast cancer at the presentation. Breast J 15: 399-403

Imagerie interventionnelle des métastases viscérales des cancers du sein P. Chevallier et S. Novellas

Introduction L’imagerie interventionnelle peut être utilisée pour le traitement de certaines métastases hépatiques des cancers du sein avec un rôle, pour l’instant, très peu évalué pour le traitement des métastases ayant d’autres localisations comme les poumons ou les ganglions. Deux types de traitements antitumoraux palliatifs ou curatifs peuvent être utilisés. – Les traitements ablatifs, consistant à détruire un site tumoral au moyen d’une source thermique ou de radiothérapie amenée sous contrôle de l’imagerie au sein de la tumeur ; on peut ainsi détruire les tumeurs en les congelant au moyen d’aiguilles reliées à un générateur de cryothérapie ou en les brûlant avec des aiguilles reliées à des générateurs de micro-ondes ou de radiofréquence ou des fibres reliées à une source laser ; ce type de traitement peut également être réalisé sans utilisation d’aiguilles au moyen d’ultrasons focalisés de haute énergie ou d’une source de radiothérapie très focale (Cyberknife®). – Les traitements menés par un cathéter artériel hépatique, consistant à positionner un cathéter dans le système artériel hépatique en utilisant une voie d’abord fémorale pour y délivrer des chimiothérapies et/ou des emboles ; le cathéter peut être positionné temporairement pour chaque séance thérapeutique ou durablement avec des injections réalisées au moyen d’une chambre d’injection sous-cutanée. D’autres actes d’imagerie interventionnelle peuvent être requis en préparation d’une chirurgie hépatique comme l’embolisation portale préopératoire ou au décours d’actes chirurgicaux comme le drainage de collections liquidiennes postopératoires. Nous donnerons quelques données concernant l’embolisation portale préopératoire.

78 Cancer du sein en situation métastatique

Traitements thermo-ablatifs - Radiofréquence Parmi tous les traitements thermo-ablatifs disponibles, c’est le traitement par radiofréquence qui a été le plus évalué depuis 2001 (1-6) et qui est actuellement le plus utilisé. En dehors de la radiofréquence, on peut trouver dans la littérature un travail mené par une équipe Allemande ayant utilisé la thermo-ablation par laser chez 232 femmes (7) ou une autre ayant utilisé les micro-ondes chez huit patientes (8), ces deux études ayant pris l’IRM comme méthode de guidage.

Technique Les courants de radiofréquence sont utilisés cliniquement pour la destruction de tumeurs viscérales depuis le début des années 1990. Une ou plusieurs aiguilles sont reliées à un générateur d’un courant ayant une fréquence comprise entre 420 et 500 KHz. Le courant va induire à l’échelle cellulaire une agitation ionique avec une augmentation progressive de la chaleur locale. La destruction cellulaire va être effective lorsque la chaleur va être supérieure à 45 °C pendant quelques minutes, ce temps étant plus court à mesure que la chaleur s’élève. Les aiguilles peuvent être monopolaires, le courant étant récupéré par des plaques de dispersion positionnées aux cuisses ou bipolaires, étant alors émettrices et réceptrices. Elles peuvent avoir une extrémité droite ou s’ouvrir comme les baleines d’un parapluie (aiguilles de Leveen®). Un volume maximal de thermo-ablation de 4 à 5 cm de diamètre peut être obtenu avec une aiguille, ce volume pouvant être augmenté par l’utilisation en parallèle de plusieurs aiguilles, ou en repositionnant la même aiguille pour plusieurs applications ; on peut aussi augmenter le volume de destruction en interrompant par voie endo-vasculaire et de manière temporaire ou définitive le flux artériel ou le flux veineux limitant la diffusion de l’onde de chaleur. Les procédures sont réalisées sous anesthésie générale et sous contrôle de l’échographie, du scanner ou de l’IRM. Elles sont en règle générale effectuées par voie percutanée pure dans des unités d’imagerie interventionnelle oncologiques ; elles peuvent aussi être réalisées lors d’une laparoscopie ou d’une laparotomie au bloc opératoire sous contrôle échographique, complétant alors le plus souvent une résection chirurgicale (9, 10). Une gaine coaxiale est mise en place de manière à ce que l’aiguille qui coulisse dans cette gaine ne soit jamais en contact avec les tissus tumoraux, ceci évitant en théorie toute dissémination tumorale sur le trajet de ponction. Par cette gaine coaxiale, on peut aussi faire passer au préalable du traitement une aiguille biopsie pour l’obtention de prélèvements histologiques. On peut détruire de manière fiable des lésions mesurant jusqu’à 35-40 mm de diamètre (mesure effectuée avant toute chimiothérapie). Il n’y a pas de limites techniques concernant le nombre de lésions pouvant être détruites en une séance, et quatre à cinq lésions peuvent être traitées en environ 2 heures. La topographie souscapsulaire ne constitue pas une contre-indication au traitement par radiofréquence. Plusieurs zones anatomiques différentes peuvent être traitées au cours d’une même

Imagerie interventionnelle des métastases viscérales… 79 séance, comme une métastase pulmonaire associée à une métastase hépatique par exemple. Enfin, une micrométastase ne mesurant que quelques millimètres ne constitue pas une difficulté balistique car, dans ce cas de figure, on ne cherche pas à transfixier la lésion avec l’aiguille mais à se positionner près d’elle, le volume de thermo-ablation couvrant alors largement le volume tumoral. Au cours de la procédure, il faut prendre garde à ne pas brûler des organes adjacents aux tumeurs comme le tube digestif – en particulier le côlon droit pour les tumeurs du segment VI et l’estomac pour les tumeurs du lobe gauche – ou les voies biliaires centrales pour les tumeurs centrales des segments IV et V. La destruction thermique de la paroi digestive ou biliaire est à l’origine des principales complications graves de ce type de procédure. Il faut donc contre-indiquer les patients ayant des tumeurs avec de tels rapports ou employer des artifices techniques visant à protéger ces structures anatomiques en les refroidissant ou en effectuant des interpositions d’air ou de ballons entre ces dernières et la tumeur à traiter. Ces artifices techniques sont réalisés dans l’unité d’imagerie interventionnelle.

Résultats et indications pour les métastases hépatiques Le niveau de preuve disponible dans la littérature reste faible avec des séries numériquement limitées, monocentriques et rétrospectives. En particulier, il n’y pas aucun travail randomisé comparant le traitement par radiofréquence à la tumorectomie chirurgicale. Néanmoins, les résultats de ce type de traitement semblent se comparer favorablement à la chirurgie. La médiane de survie après chirurgie, d’après une revue de la littérature réalisée par Meloni et al. (1), varie entre 15 et 63 mois. La survie à 5 ans est comprise entre 25 et 38 % (11) et est égale à 34 % dans l’expérience de l’Institut Gustave Roussy (9). Les travaux ayant utilisé la radiofréquence font état de médianes de survie voisines, comprises entre 42 et 60 mois (1, 2, 4), avec une survie à 5 ans égale à 30 ou 32 % (1, 4). Les facteurs pronostiques mis en évidence dans les séries chirurgicales sont débattus et discordants. Néanmoins, le temps écoulé entre le traitement de la tumeur primitive et la découverte d’une métastase hépatique, l’absence de métastases extrahépatiques et la stabilité ou la régression volumétrique tumorale hépatique sous chimiothérapie préopératoire paraissent être des facteurs pronostiques pertinents (10, 12, 13). Pour les études ayant utilisé la thermo-ablation par radiofréquence, seule la présence de métastases extrahépatiques et extraosseuses serait de mauvais pronostic (2). Les reprises tumorales au site de radiofréquence s’observent dans 3 à 13,5 % des cas (1-3) et sont liées essentiellement au volume tumoral ; pour Meloni et al., ces reprises au site traité étaient plus fréquentes pour des tumeurs ayant un diamètre supérieur à 25 mm (1). Les récidives hépatiques à distance des tumeurs traitées sont observées dans 59 à 67 % des cas (9, 14, 15), ces chiffres étant semblables à ceux donnés après traitement par radiofréquence (50 à 53 %) (1, 3). Ces pourcentages élevés doivent

80 Cancer du sein en situation métastatique conduire à instaurer des traitements adjuvants et devraient plutôt favoriser l’usage de la thermo-ablation par radiofréquence comparativement à la chirurgie du fait de son caractère moins invasif ; en effet, la morbidité (complications nécessitant une prolongation d’hospitalisation) de la chirurgie varie entre 12,9 % et 26 % (9, 12) et celle de la radiofréquence entre 0 et 6,9 % (1-3) ; dans le même registre, le temps d’hospitalisation moyen varie entre 9 et 11 jours avec la chirurgie (9, 12) et est voisin de 2 jours avec la radiofréquence (1). Au total, la seule indication formelle de thermo-ablation tumorale par radiofréquence d’une métastase hépatique de cancer de sein est celle réunissant les points suivants : – contre-indication chirurgicale ; – pas de contre-indication anatomique au traitement par la thermo-ablation ; – lésions mesurant moins de 35 mm de diamètre ; – maladie tumorale stabilisée par la chimiothérapie ; – pas de lésion tumorale extrahépatique et extraosseuse sauf si lésion pouvant être traitée dans le même temps par thermo-ablation. Ces points peuvent être modifiés au cas par cas lors de réunions de concertation pluridisciplinaires et en particulier en fonction : – du degré de contre indication chirurgicale qui peut être relative ; – du degré de stabilisation de la maladie tumorale qui peut être difficile à évaluer avec la proposition d’un traitement d’épreuve, comme cela est déjà fait pour les métastases hépatiques de cancer de côlon et appelé dans la littérature de langue anglaise « the test-of time approach ».

Métastases pulmonaires Quelques particularités techniques sont propres au traitement par radiofréquence de métastases pulmonaires. En cas de métastases bilatérales, le traitement bilatéral peut ne pas être réalisé en une seule fois du fait du risque de pneumothorax, voisin de 60 %, et de défaillance respiratoire en cas de pneumothorax bilatéral. La nécessité d’un drainage de ces pneumothorax n’est cependant pas fréquente (environ 10 %). Les tumeurs centrales parahilaires sont par ailleurs difficiles à traiter du fait du risque de plaie vasculaire et de traitement incomplet de tumeurs par convection thermique (zone tumorale difficile à chauffer du fait de son contact avec une grosse structure vasculaire qui disperse cette chaleur). Seuls quelques cas de traitement par thermo-ablation de métastases pulmonaires par radiofréquence peuvent être trouvés dans la littérature. Ces cas n’ont pas fait l’objet de publications spécifiques mais ont été inclus dans des séries comportant des métastases de diverses tumeurs malignes primitives (16). La survie globale et l’intervalle de temps sans progression tumorale à 12 et 24 mois d’une des séries de traitement par radiofréquence de métastases pulmonaires numériquement la plus importante (16) sont similaires à ceux tirés d’un registre ayant colligé 5 206 tumorectomies chirurgicales (17). La série chirurgicale de métastases pulmonaires de cancer du sein extraite de ce même registre (18) et ayant inclus 467 patientes fait état

Imagerie interventionnelle des métastases viscérales… 81 d’une résection complète dans 84 % des cas, d’un taux de survie à 5 ans de 38 % et à 10 ans de 22 %. Les meilleurs résultats avec une médiane de survie à 59 mois étaient obtenus avec les patientes ayant une seule lésion, apparue plus de 36 mois après la découverte de la tumeur primitive et ayant été complètement réséquée.

Traitements artériels hépatiques Principes La voie artérielle hépatique pour occlure des vaisseaux tumoraux et/ou administrer une chimiothérapie est surtout utilisée actuellement pour le traitement de carcinomes hépatocellulaires intermédiaires ou de métastases hépatiques de tumeurs neuro-endocrines évolutives et/ou symptomatiques. Elle est très peu utilisée pour les autres types tumoraux avec un regain actuel de la technique pour un traitement de troisième ligne de métastases colorectales. Cette voie a été évaluée en deuxième ou troisième ligne thérapeutique pour les métastases hépatiques des cancers du sein dès les années 1980 (19, 20) sur les deux principes suivants : – les métastases hépatiques de cancer du sein ont une riche vascularisation artérielle (11) et l’embolisation artérielle peut entrainer une nécrose tumorale par ischémie ; – l’administration intra-artérielle de chimiothérapies peut permettre d’augmenter les concentrations intratumorales en antimitotiques tout en diminuant leurs effets systémiques comparativement aux mêmes chimiothérapies administrées par voie systémique (21).

Technique Il n’existe pas une seule technique de traitement artériel hépatique mais plusieurs techniques permettant le positionnement temporaire ou à demeure de la voie d’abord artérielle hépatique. On peut en effet mettre de manière temporaire un cathéter dans le système artériel hépatique en utilisant une voie d’abord percutanée fémorale et en cathétérisant sous contrôle fluoroscopique l’artère ou les artères hépatiques. On injecte ensuite les agents thérapeutiques et on enlève enfin le cathéter que l’on replace pour chaque séance. Une autre technique consiste à positionner un cathéter hépatique de manière permanente. Il faut alors occlure toutes les autres afférences hépatiques (parfois plusieurs artères hépatiques) et occlure également toutes les artères à destinée digestive naissant du tronc artériel hépatique choisi (artère pylorique, etc.). Le cathéter est alors relié à une chambre implantée en région sous-cutanée. La bonne distribution du flux véhiculé dans le cathéter vers l’ensemble du foie doit être contrôlée par scintigraphie au technétium99 pour s’assurer du traitement de l’en-

82 Cancer du sein en situation métastatique semble du foie et pour éviter en cas d’usage d’emboles agressifs certaines complications liées au passage digestif ou pulmonaire de ces derniers. La mise en place d’un cathéter hépatique à demeure était chirurgicale dans les années 1980 et 1990, posé spécifiquement pour cette indication ou lors d’un geste chirurgical de résection tumorale (9). Désormais, ce type de procédure est réalisé par voie percutanée pure, la voie d’abord artérielle périphérique étant en règle fémorale et la chambre étant implantée à proximité de l’épine iliaque antérosupérieure.

Résultats De multiples schémas thérapeutiques ont été évalués, utilisant en particulier du 5-FU et/ou des anthracyclines et/ou de la mitomycine C (20, 22, 23) avec des taux de réponses en imagerie selon les critères RECIST variant de 54 à 81 % dans les années 1990 (20, 22) et égaux à 33 % pour l’étude Maes et al. publiée en 2008 (23) et ayant utilisé des bolus de mytomycine C pour des patientes ayant une atteinte hépatique évoluée. À noter également l’expérience de Elias et al. (9) ayant posé des cathéters artériels à demeure lors d’interventions chirurgicales de résections de métastases hépatiques avec une chimiothérapie artérielle postopératoire, utilisant des anthracyclines et faisant diminuer leur taux de reprises évolutives tumorales hépatiques de 60,5 % à 31,2 %. Du fait de la grande amélioration de l’efficacité des traitements médicaux dans les années 2000, de l’obligation dans les années 1980 et 1990 d’un abord chirurgical pour la pose d’un cathéter hépatique à demeure, et de complications locales fréquentes, les traitements artériels hépatiques ont été peu à peu abandonnés. Depuis, on trouve peu de choses en dehors d’une étude pilote publiée en 2007 (21) ayant évalué, pour dix patientes porteuses de métastases évoluées, l’usage de perfusions de paclitaxel à la dose de 200 mg/m2 sur 24 heures et réalisées toutes les 4 semaines. Trois patientes présentaient une réponse partielle durant 6, 7 et 48 mois et quatre patientes étaient stabilisées pendant 5 à 9 mois. L’avenir sera peut-être à l’utilisation de nouveaux agents, spécifiques à l’usage endo-artériel, comme des emboles chargées d’antimitotiques ou d’emboles radioactives permettant d’avoir un effet antitumoral ischémique et une importante activité antitumorale locale par radiothérapie ou importante concentration intratumorale en antimitotiques. Une étude publiée en 2007 (11) a utilisé pour 44 patientes des emboles de 32 ± 10 μm chargées d’yttrium90. L’irradiation à une pénétration moyenne de 2,5 mm et les emboles sont dénommées Theraspheres® ou SIRspheres®. 66 % des patientes avaient des métastases extrahépatiques et 32 étaient en échec thérapeutique après trois lignes de chimiothérapie (8 avec du trastuzumab). 86 % des patientes étaient traitées en ambulatoire. Près de 16 % avaient des effets secondaires digestifs de grade 3. Une réponse partielle était observée pour 47 % des patientes à 12 mois et 86 % étaient en vie à 14 mois.

Imagerie interventionnelle des métastases viscérales… 83

Embolisation portale préopératoire Principe et technique Pour subir une hépatectomie, le patient doit conserver à l’issue de cette hépatectomie 30 à 40 % de son volume hépatique non tumoral pour ne pas développer d’insuffisance hépato-cellulaire postopératoire grave, cette insuffisance pouvant engager le pronostic vital. Lorsqu’une hépatectomie majeure est considérée, comme par exemple une lobectomie droite, le volume hépatique qui resterait après l’hépatectomie programmée et mesuré de manière fiable en imagerie peut être insuffisant. Pour augmenter le volume de ce foie résiduel, on peut emboliser le réseau veineux portal du foie devant être ôté. En effet, c’est le sang portal qui amène les facteurs hépatotrophiques au foie comme l’insuline, le glucagon, ou le facteur de croissance hépatique. En occluant la vascularisation portale d’un secteur hépatique, on redistribue cette vascularisation vers les autres secteurs en induisant une hypertrophie de ces derniers avec une minime diminution de volume du secteur embolisé. La procédure est faite sous anesthésie générale. On ponctionne sous contrôle échographique par voie percutanée et transhépatique une branche portale périphérique. On amène ensuite sous contrôle fluoroscopique un cathéter dans chacune des principales branches portales du foie qui sera réséqué pour les emboliser avec de la colle ou avec des spires métalliques (coils). Une nouvelle volumétrie hépatique est réalisée 4 à 6 semaines plus tard.

Résultats (24-26) La tolérance de la procédure est excellente avec des complications exceptionnelles et la sortie possible le lendemain de la procédure d’embolisation. Le volume du foie non embolisé augmente de 80 % en moyenne pour les foies normaux. L’hypertrophie est moindre en cas de fibrose > F2 ou de stéatose majeure. Au final, le projet d’hépatectomie est possible dans 60 à 90 % des cas.

Références 1. Meloni MF, Andreano A, Laeseke PF, Livraghi T, Sironi S, Lee FT (2009) Breast cancer liver metastases: US-guided percutaneous radiofrequency ablation- intermediate and long-term survival rates. Radiology 253: 861-9 2. Jakobs TF, Hoffmann RT, Schrader A, Stemmler HJ, Trumm C, Lubienski A et al. (2009) CT-guided radiofrequency ablation in patients with hepatic metastases from breast cancer. Cardiovasc Intervent Radiol 32: 38-46 3. Gunabushanam G, Sharma S, Thulkar S, Srivastava DN, Rath GK, Julka PK et al. (2007) Radiofrequency ablation of liver metastases from breast cancer: results in 14 patients. J Vasc Interv Radiol 18: 67-72

84 Cancer du sein en situation métastatique 4. Sofocleous CT, Nascimento RG, Gonen M, Theodoulou M, Covey AM, Brody LA et al. (2007) Radiofrequency ablation in the management of liver metastases from breast cancer. AJR 189: 883-9 5. Lawes D, Chopada A, Gillams A, Lees W, Taylor I (2006) Radiofrequency ablation as a cytoreductive strategy for hepatic metastasis from breast cancer. Ann R Coll Surg Engl 88: 639-42 6. Livraghi T, Goldberg SN, Solbiati l, Meloni F, Ierace T, Gazelle GS (2001) Percutaneous radiofrequency ablation of liver metastases from breast cancer: initial experience in 24 patients. Radiology 220: 145-9 7. Mack MG, Straub R, Eichler K, Söllner O, Lehnert T, Vogl TJ (2004) Breast cancer metastases in liver: laser-induced interstitial thermotherapy- local tumor control rate and survival data. Radiology 233: 400-9 8. Abe H, Kurumi Y, Naka S et al. (2005) Open-configuration MR-guided microwave thermocoagulation therapy for metastatic liver tumors from breast cancer. Breast Cancer 12: 38-46 9. Elias D, Maisonnette F, Druet-Cabanac M, Ouellet JF, Guinebretiere JM, Spielmann M et al. (2003) An attempt to clarify indications for hepatectomy for liver metastases from breast cancer. Am J Surg 185: 158-64 10. Vlastos G, Smith DL, Singletary E, Mirza NQ, Tuttle TM, Popat RJ et al. (2004) Long-term survival after an aggressive surgical approach in patients with breast cancer hepatic metastases. Ann Surg Oncol 11: 869-74 11. Coldwell DM, Kennedy AS, Nutting CW (2007) Use of yttrium-90 microspheres in the treatment of unresectable hepatic metastases from breast cancer. Int J Radiation Oncology Biol Phys 69: 800-4 12. Adam R, Aloia T, Krissat J et al. (2006) Is liver resection justified for patients with hepatic metastases from breast cancer? Ann Surg 244: 897-908 13. Maksan SM, Lehnert T, Bastert G et al. (2000) Curative liver resection for metastatic breast cancer. Eur J Surg Oncol 26: 209-12 14. Pocard M, Pouillart P, Asselain B, Falcou MC, Salmon RJ (2001) Hepatic resection for breast cancer metastases: results and prognosis. Ann Chir 126: 413-20 15. Selzner M, Morse MA, Vredenburgh JJ, Meyers WC, Clavien PA (2000) Liver metastases from breast cancer: long term survival after curative resection. Surgery 127: 383-9 16. De Baère T, Palussière J, Aupérin A, Hakimé A, Abdel-Rehim M, Kind M et al. (2006) Midterm local efficacy and survival after radiofrequency ablation of lung tumors with minimum follow-up of 1 year: prospective evaluation. Radiology 240: 587-96 17. Friedel G, Pastorino U, Buyse M, Ginsberg RJ, Girard P, Goldstraw P et al. (1999) Resection of lung metastases: long-term results and prognostic analysis based on 5206 cases – the international registry of lung metastases. Zentrabl Chir 124: 96-103 18. Friedel G, Pastorino U, Ginsberg RJ, Goldstraw P, Johnston M, Pass H et al. (2002) Results of lung metastasectomy from breast cancer: prognostic

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criteria on the basis of 467 cases of the international registry of lung metastases. Eur J Cardiothorac Surg 22: 335-44 Fraschini G, Charnsangavej C, Carrasco CH, Buzdar AU, Jabboury KW, Hortobagyi GN (1988) Percutaneous hepatic arterial infusion of cisplatinvinblastine for refractory breast carcinoma metastatic to the liver. Am J Clin Oncol 11: 34-8 Arai Y, Sone Y, Inaba Y, Ariyoshi Y, Kido C (1994) Hepatic arterial infusion chemotherapy for liver metastases from breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol 33: S142-4 Camacho LH, Kurzrock R, Cheung A, Barber DF, Gupta S, Madoff DC et al. (2007) Pilot study of regional hepatic intra-arterial paclitaxel in patients with breast carcinoma metastatic to the liver. Cancer 109: 2190-6 Ikeda T, Adachi I, Takashima S, Ogita M, Aoyama H, Sano M et al. (1999) A phase I/II study of continuous intra-arterial chemotherapy using an implantable reservoir for the treatment of liver metastases from breast cancer: a Japan Clinical Oncology Group (JCOG) study 9113. Jpn J Clin Oncol 29: 23-7 Maes T, Wildiers H, Heye S, Demey W, Maleux G, Neven P et al. (2008) Intrahepatic Mitomycin C bolus infusion in the treatment of extensive liver metastases of breast cancer. Breast Cancer Res Treat 110: 135-42 Elias D, Ouellet JF, de Baère T, Lasser P, Roche A (2002) Preoperative selective portal vein embolization before hepatectomy for liver metastases: long-term results and impact on survival. Surgery 131: 294-9 Elias D, Santoro R, Ouellet JF, Osmak L, de Baère T, Roche A (2004) Simultaneous percutaneous right portal vein embolization and left liver tumor radiofrequency ablation prior to a major right hepatic resection for bilateral colorectal metastases. Hepatogastroenterology 51: 1788-91 Shimada R, Imamura H, Nakayama A, Miyagawa S, Kawasaki S (2002) Changes in blood flow and function of the liver after right portal vein embolization. Arch Surg 137: 1384-8

Métastases viscérales du cancer du sein D. Benchimol

Métastases hépatiques des cancers du sein L’incidence du cancer du sein (CS) a doublé en 25 ans : 20 000 nouveaux cas en 1980 et 42 000 nouveaux cas en 2004 en France. Le CS reste la première cause de mortalité par cancer chez la femme (20 %) bien que cette mortalité soit restée stable : 10 000 décès en 1980 contre 12 000 en 2004. Au stade métastatique, il n’y a quasiment pas d’espoir de guérison et la médiane de survie ne dépasse pas 30 mois (contre 20 mois dans les années 1980). L’obtention d’une rémission complète est rare dans les cancers du sein métastatiques. Dans le cancer du sein, le site de récidive a une nette influence sur la survie. Pour des métastases osseuses exclusives, la survie médiane est de 2 à 4 ans ; alors que la médiane de survie n’excède pas 6 mois chez les patientes avec métastases hépatiques. Le foie est le troisième site métastatique après les os et le poumon. Des métastases hépatiques sont présentes chez 12 à 15 % des patientes ayant une première récidive d’un cancer du sein. Seules 5 % des patientes ont des métastases hépatiques isolées. Alors que 50 % des patientes vont développer des métastases hépatiques à un stade plus tardif de la maladie métastatique. La survie médiane est globalement de 3 à 4 mois après le diagnostic des métastases hépatiques de cancer du sein (MHCS). La survie à 1 an est inférieure à 30 % et reste exceptionnelle à 5 ans.

Traitement chirurgical des MHCS Dans la littérature, les séries sont généralement de petite taille, rétrospectives et très hétérogènes (6 à 34 patientes). La médiane de survie varie de 25 à 63 mois alors que la survie globale à 5 ans varie de 9 à 61 %.

88 Cancer du sein en situation métastatique Le principal facteur pronostique dans la littérature est le caractère curatif de l’hépatectomie : 41,5 mois de surie médiane contre 5 mois en cas d’exérèse incomplète. Certains facteurs sont inconstamment retrouvés, comme : – ganglions pédiculaires hépatiques métastatiques ; – existence de métastases extrahépatiques ; – délai d’apparition des métastases (survie à 3 ans de 55 % si le délai d’apparition des MHCS inférieur à 48 mois contre 86 % si ce délai est supérieur à 48 mois). La série la plus importante de traitement chirurgical des MHCS dans la littérature est une série multicentrique de l’Association française de chirurgie avec 460 malades. Cette série retrouve une survie globale de 41 % à 5 ans et une médiane de survie à 45 mois après résection chirurgicale des MHCS. Ces résultats sont obtenus avec une mortalité opératoire minime de moins de 1 % contre une mortalité proche de 5 % pour les chimiothérapies lourdes. En analyse multivariée, des facteurs de mauvais pronostic pour la survie globale après hépatectomie pour MHCS étaient retrouvés : – délai d’apparition des métastases < 12 mois ; – l’existence de métastases extrahépatiques préhépatectomie ; – la progression des métastases sous chimiothérapie avant l’hépatectomie ; – l’hépatectomie incomplète (R2). Les résultats de cette série importante sont en faveur de l’exérèse chirurgicale des MHCS chez les malades lorsque le délai d’apparition des métastases et de plus de 1 an, lorsque les métastases hépatiques sont isolées et ne progressent pas sous chimiothérapie avant l’exérèse et évidemment lorsque l’exérèse envisagée peut être complète. Ces malades doivent être sélectionnées en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).

Radiofréquence et MHCS La radiofréquence est une méthode sûre et efficace pour détruire la tumeur dans 87 à 96 % des cas (taille < 5 cm). Concernant les MHCS et la radiofréquence : les séries sont de faibles effectifs, les malades hétérogènes. Les résultats semblent proches de ceux de la chirurgie avec 40 % de survie globale estimée à 5 ans. Pour mémoire, RF et MH des cancers colo-rectaux (MHCCR) : – taux de récidive locorégionale après résection chirurgicale : 1,2 à 10,4 % ; – taux de récidive locorégionale après radiofréquence : 1,7 à 66,7 %. Pour les MH < 3 cm : la RF ouverte (par laparotomie) semble équivalente à la chirurgie d’exérèse (mais cela reste à démontrer par une étude randomisée). Les taux de récidives locales pour les métastases * 3 cm, pour les RF per-cutanées ou per-laparoscopie sont supérieurs à ceux observés pour la chirurgie.

Métastases viscérales du cancer du sein 89

Métastases digestives du cancer du sein La fréquence des MDCS est de 8 à 35 % dans les séries autopsiques. Dans une série de 2 604 malades, 17 (< 1 %) avaient une métastase digestive. Il s’agit donc d’une situation rare. Le type histologique lobulaire est le plus fréquemment représenté : 72 % à 88 %. Le diagnostic peut être difficile : formes infiltrantes diffuses pseudo-linitiques pour l’estomac (intérêt de l’immunohistochimie). Parfois, le diagnostic est fait sur la pièce d’exérèse chirurgicale. Les sites digestifs atteints sont le côlon-rectum dans 45 % des cas et l’estomac dans 28 % des cas. Lorsque la MDCS est le seul site métastatique retrouvé sans carcinose péritonéale associée, la survie après traitement chirurgical est de 44 mois contre 9 mois. Cette chirurgie doit cependant être considérée comme palliative, elle doit être discutée en RCP en tenant compte des symptômes et du mode de présentation (hémorragie, occlusion) et de la qualité de vie. Si une chirurgie est envisagée, une cœlioscopie première peut permettre d’éliminer une carcinose péritonéale. En cas de métastases extradigestives associées et de métastases digestives peu ou pas symptomatique, la chimiothérapie reste le traitement de référence.

Métastases pulmonaires des cancers du sein (MPCS) Trente pour cent de rechutes sont observés dans l’évolution à 5 ans du CS. Des métastases surviennent chez environ 56 % des patientes dans l’évolution. Il s’agit de MPCS qui sont isolées chez 10 à 20 % des patientes. Devant des nodules pulmonaires isolés chez une malade ayant un CS : – si les nodules sont multiples : il s’agira de MPCS isolées dans 75 % des cas ; – si le nodule est unique : il s’agira de MPCS unique isolée dans un peu plus de 50 % des cas, d’où la nécessité d’une preuve histologique en l’absence de métastases extrapulmonaires. Le résultat de la chirurgie des MPCS montre des résultats satisfaisants chez des malades sélectionnées chez qui la chirurgie est réalisée à intention curative (MP isolées ou MEP réséquées ou contrôlées). Les résultats de la chirurgie dans le registre international des métastases pulmonaires sont : 467 malades avec 45 % de survie à 5 ans en cas de résection complète et de délai d’apparition des MP * 36 mois (voire 50 % de survie à 5 ans en cas métastase solitaire et de délai d’apparition des MP * 36 mois et une médiane de survie à 59 mois). Les facteurs pronostiques sont le délai d’apparition des métastases et la résection complète.

90 Cancer du sein en situation métastatique

Radiofréquence et MPCS Il n’y a pas de séries spécifiques dans la littérature, l’étude RAPTURE multicentrique évaluant la RF dans les tumeurs pulmonaires primitives ou secondaires (53 MPCCR, 20 MP non CCR dont 6 CS). Pour mémoire, la série monocentrique la plus importante pour les MP du cancer colo-rectal est de 55 malades (Australie). La médiane de survie était de 33 mois et la survie à 3 ans de 46 %. La différence de survie était significative pour les T > 3 cm : 31 % contre 52 %. En extrapolant ces résultats pour le cancer du sein métastatiques, la référence reste le traitement chirurgical avec une alternative de la radiofréquence pour les métastases de 3 cm ou moins chez des malades inopérables et/ou avec des MEP contrôlées.

Références Adam R, Chiche L (2005) Chirurgie des métastases hépatiques de cancers non colorectaux non endocrines. Rapport du 107e Congrès de l’AFC. Paris, Arnette Jakobs TF (2009) CT-guided radiofrequency ablation in patients withhepatic metastases from breast cancer. Cardiovasc Intervent Radiol 32: 38-46 Mulier S (2008) Radiofrequency ablation versus resection for resectable colorectal liver metastases: time for a randomized trial? Ann Surg Oncol 15: 144-57 McLemore EC (2005) Breast cancer: presentation and intervention in women with gastrointestinal metastasis and carcinomatosis. Ann Surg Oncol 12: 886-94 Friedel G (2002) International Registry of Lung Metastases, London, England. Results of lung metastasectomy from breast cancer: prognostic criteria on the basis of 467 cases of the International Registry of Lung Metastases. Eur J Cardiothorac Surg 22: 335-44 Lencioni R (2008) Radiofrequency ablation of pulmonary tumours: a prospective, intention-to-treat, multicentre clinical trial (the RAPTURE study). Lancet Oncol 9: 621-8 Fernando HC (2008) Radiofrequency ablation to treat non-small cell lung cancer and pulmonary metastases. Ann Thorac Surg 85: S780-4

Radiologie interventionnelle des métastases osseuses J. Chiras, E. Cormier, F. Clarencon, H. Baragan, B. Jean et M. Rose

Introduction Les métastases osseuses se développent dans 27 % des cancers (1), l’atteinte vertébrale étant la plus fréquente (2). La fréquence des métastases vertébrales dépend du type de cancer, 80 % dans les cancers prostatiques, 50 % dans les cancers du sein, 30 % dans les cancers du rein de la thyroïde et du poumon (3). L’amélioration de l’efficacité des antimitotiques et l’utilisation des biphosphonates ont permis une amélioration du pronostic des métastases osseuses. Le pronostic vital est déterminé par l’existence d’autres localisations métastatiques, en particulier viscérales, et le type de cancer, les cancers du sein et prostatique ayant un meilleur pronostic vital. Les métastases osseuses sont le plus souvent révélées par des douleurs mais aussi par des complications telles la fracture pathologique, la compression médullaire ou radiculaire, l’hypercalcémie. Le traitement local est fondamental pour améliorer le pronostic fonctionnel de patients dont l’espérance de vie s’allonge. Le développement de nouvelles techniques de radiologie interventionnelle durant ces dernières années a permis de modifier considérablement le pronostic fonctionnel des métastases osseuses. Initialement limitée à l’embolisation préopératoire des lésions hypervasculaires, son domaine d’application s’est étendu avec le développement des nouvelles techniques percutanées mais également endovasculaires. Chacune de ces techniques a ses indications propres, aussi bien dans la prise en charge carcinologique de la tumeur que dans le cadre du traitement palliatif pour stabiliser les vertèbres ou obtenir une rémission douloureuse, ses indications doivent être discutées au sein de réunions de concertation multidisciplinaires, associant chirurgiens orthopédistes, radiologues interventionnels, radiothérapeutes et oncologues.

92 Cancer du sein en situation métastatique Lors de traitements non curateurs, cas le plus fréquent, le protocole thérapeutique dépendra non seulement des possibilités techniques mais également de l’état clinique du patient, de son espérance de vie et de l’objectif thérapeutique, qu’il s’agisse de stabilisation vertébrale, de destruction tumorale ou d’effet antalgique simple.

Techniques percutanées Les techniques percutanées se sont développées dans les dix dernières années et ont pris rapidement un essor important. Il s’agit essentiellement de la vertébroplastie développée pour stabiliser une vertèbre tumorale et, par cet effet, obtenir une sédation douloureuse, mais également de l’embolisation percutanée et de la radiofréquence dont le but est d’obtenir une nécrose tumorale.

Vertébroplastie Cette technique consiste à injecter sous contrôle radiologique au moyen d’aiguilles introduites par voie percutanée dans la vertèbre, du ciment chirurgical (PMMA) de manière à consolider le corps vertébral (4), permettant ainsi d’obtenir dans la majorité des cas une stabilisation vertébrale et par voie de conséquence une rémission douloureuse.

Technique En fonction de l’équipement, la vertébroplastie peut être réalisée sous contrôle scanner ou mieux sous contrôle fluoroscopique numérisé qui permet une détection immédiate des éventuelles fuites de ciment. Nous abordons le corps vertébral sous contrôle radiologique en salle d’angiographie numérisée, permettant un contrôle de face et de profil de la vertèbre. L’utilisation du biplan est préférable au niveau cervical. Ce geste est réalisé sous sédation anesthésique par voie antéro-latérale au niveau cervical (fig. 1), transpédiculaire bilatérale dans tous les cas où c’est possible au niveau thoracique ou lombaire c’est la voie la plus sécurisante (fig. 2), postérolatérale lorsqu’une lyse pédiculaire ou une exérèse chirurgicale interdisent la voie d’abord précédente (fig. 3). Au cours du geste, une biopsie coaxiale peut être réalisée dès lors qu’elle s’impose pour confirmer le diagnostic de lésion secondaire ou au contraire l’infirmer. En effet, les tassements ostéopéniques favorisés par la corticothérapie ne sont pas rares chez ces patients et il peut être, dans certains cas, utile d’évaluer l’activité tumorale chez les patients sous traitement antimitotique et ayant bénéficié au préalable d’une radiothérapie. Enfin, lorsque la vertébroplastie est réalisée en premier, ce qui est de plus en plus fréquent, la biopsie permet d’affirmer la métastase et de rechercher des marqueurs tumoraux précieux pour le choix de la chimiothérapie. L’injection de ciment est contrôlée en permanence en fluoroscopie et dans les suites immédiates un scanner de contrôle de la vertèbre est réalisé pour vérifier la répartition du ciment et l’absence de fuite extrarachidienne (5) (fig. 4).

Radiologie interventionnelle des métastases osseuses 93 L’utilisation du capteur plan permet de réduire les doses d’irradiation et nous réalisons de plus en plus en fin de procédure un contrôle tridimensionnel en remplacement du scanner.

Fig. 1 – Métastase cervicale. Abord antéro-latéral.

Fig. 2 – Métastase dorsale. Abord trans-pédiculaire.

94 Cancer du sein en situation métastatique

Fig. 3 – Métastase lombaire avec destruction pédiculaire. Abord postéro-latéral.

Fig. 4 – Métastase dorsale de cancer du sein, préalablement irradiée. Vertébroplastie pour consolidation.

Indications Initialement utilisée pour obtenir un effet antalgique lors d’échec ou de récidive après traitement local (chirurgie ou radiothérapie), la vertébroplastie prend une part de plus en plus importante dans le traitement des métastases dès leur découverte. Son efficacité peut être attribuée en premier lieu à la consolidation du corps vertébral par le ciment induisant une réduction des douleurs mécaniques liées à la métastase, mais également à une destruction des cellules métastatiques. En effet, certains auteurs ont montré que le ciment était responsable d’une nécrose à la périphérie de la métastase. Si celle-ci ne dépasse pas 5 mm, elle est liée à l’hyperthermie dégagée lors de la polymérisation du ciment PMMA (70-80°). On conçoit donc que cet effet reste limité à la vertèbre et n’ait que peu d’efficacité sur l’envahissement périvertébral (6).

Radiologie interventionnelle des métastases osseuses 95 L’atteinte du mur postérieur et une destruction vertébrale importante ne sont pas une contre indication à la vertébroplastie, en revanche l’existence d’une compression médullaire avec signes neurologiques ou d’une épidurite importante doit conduire au traitement chirurgical ou à la radiothérapie. Actuellement, on pose l’indication d’une vertébroplastie dans deux circonstances cliniques (5, 7-9). – Récidive ou persistance de douleurs locales après traitement local par radiothérapie associée ou non à la chirurgie. Dans ces cas, la douleur est habituellement d’origine mécanique et la vertébroplastie permettra d’obtenir un effet antalgique important dans la majorité des cas, du fait de la consolidation du corps vertébral (fig. 4) ; – Métastases vertébrales non traitées antérieurement : la vertébroplastie apparaît actuellement comme un traitement local de premier plan au même titre que la radiothérapie. Ces deux procédés peuvent être utilisés indépendamment ou en association, le choix thérapeutique dépendant du degré de radio-sensibilité mais également et surtout de chimio-sensibilité de la lésion. Il est important de noter que la vertébroplastie permet d’obtenir très rapidement (dans les 24 à 48 heures suivant le geste) un effet antalgique et permet également de stabiliser la vertèbre. Elle apparaît donc particulièrement indiquée en cas de métastases instables non chirurgicales ou hyperalgiques (fig. 1). Lorsqu’il existe des signes neurologiques, le traitement sera essentiellement chirurgical pour décomprimer la moelle mais la vertébroplastie garde tout son intérêt pour consolider secondairement la vertèbre et permettre une stabilisation du segment antérieur de la colonne vertébrale (fig. 5). La laminectomie avec fixation postérieure par un montage court, associée à la vertébroplastie, permet d’éviter une chirurgie plus lourde avec vertébrectomie (fig. 6).

Fig. 5 – Métastase de la charnière cervico-dorsale opérée pour compression médullaire. Consolidation secondaire par vertébroplastie.

96 Cancer du sein en situation métastatique

Fig. 6 – Métastase opérée pour compression médullaire avec fixation postérieure. Vertébroplastie par voie latérale pour stabilisation antérieure.

Évaluation préthérapeutique – Des examens IRM et scanner sont indispensables. L’IRM, très sensible aux métastases vertébrales, permet de détecter le nombre de vertèbres atteintes, l’existence d’un tassement et du recul du mur postérieur, surtout elle vérifie l’existence d’une épidurite ou d’une compression médullaire ou radiculaire qui peuvent contre-indiquer le geste. Une épidurite de faible importance, en l’absence de signes cliniques, ne contre-indique pas la cimentoplastie. Le scanner permet de différentier les lésions lytiques, des lésions mixtes ou ostéosclérotiques dont le traitement est plus difficile, celles-ci ne sont cimentées que si elles sont douloureuses. Le scanner permet de vérifier l’état des pédicules (utile pour la technique) et du mur postérieur. Il apprécie également la stabilité vertébrale en fonction de l’importance de l’ostéolyse. – Une consultation prévertébroplastie est systématique. Une évaluation de la douleur est faite selon l’échelle EVA de 1 à 10, il faut vérifier la concordance clinique et radiologique, parfois difficile en cas de multiples niveaux atteints sur l’IRM, par le niveau de la douleur retrouvée à la pression de la vertèbre. Il faudra éliminer les contre-indications cliniques (déficit, radiculalgie) infection locale ou générale ou biologique : une aplasie n’est pas rare chez ces patients sous chimiothérapie et la vertébroplastie sera programmée en fonction de la numération formule sanguine.

Radiologie interventionnelle des métastases osseuses 97 – Une consultation d’anesthésie est également systématique car la cimentoplastie est réalisée sous anesthésie locale et sédation intraveineuse, parfois sous anesthésie générale.

Résultats L’effet antalgique est obtenu très rapidement en règle dans les 24 heures qui suivent le geste de vertébroplastie. Si quelques cas d’exacerbation douloureuse vraisemblablement en rapport avec une réaction inflammatoire au ciment ont été rapportés, elle cède habituellement rapidement sous traitement par corticoïdes ou antiinflammatoires non stéroïdiens. L’efficacité antalgique a été évaluée par différents auteurs (5). Elle est de l’ordre de 90 % des cas, dont 60 à 70 % de sédations douloureuses complètes. Dans notre expérience, une étude portant sur plus de 1 000 vertébroplasties est résumée dans le tableau I. La stabilisation et la rémission douloureuse obtenues permettent habituellement de réduire considérablement les doses d’antalgiques et d’améliorer de manière très significative la qualité de vie, en particulier en redonnant une autonomie de déplacement et de mouvements. Si de tels résultats ont été surtout décrits, en cas de métastases ostéolytiques, la vertébroplastie est également efficace dans les métastases ostéosclérotiques ou mixtes mais la technique de vertébroplastie est beaucoup plus délicate et le taux de complications locales majoré par rapport à celui observé dans les lésions ostéolytiques (fig. 7), comme nous l’avons montré dans une publication précédente (10). Comparées à cet excellent résultat antalgique, les complications sont rares et diminuent avec l’expérience de l’opérateur (11). Les complications générales sont le plus souvent en rapport avec l’état clinique du patient et liées à une embolie pulmonaire chez des patients invalides (1,5 %). La possibilité d’embolie pulmonaire de ciment a été rapportée mais reste exceptionnelle (11, 12). Les complications locales sont directement en rapport avec une fuite extrarachidienne de ciment dans les veines intra- ou périvertébrales, dans les disques intervertébraux ou les parties molles. La plupart de ces fuites sont asymptomatiques mais dans certains cas, en particulier lors de fuites intrarachidiennes, celles-ci peuvent être responsables de complications neurologiques : si une compression médullaire est tout à fait exceptionnelle dans les conditions standard de qualité de suivi radiologique, une douleur radiculaire est observée dans environ 1,5 % des cas. La plupart de ces radiculalgies sont régressives spontanément mais elles peuvent nécessiter un traitement propre : infiltration ou libération radiculaire. Comme cela avait été montré précédemment, l’atteinte du mur postérieur de la vertèbre ne contre indique pas la vertébroplastie s’il n’y a pas d’atteinte neurologique déficitaire. En effet, nous avons montré qu’il n’existait pas de modification significative du taux des complications qu’il y ait ou non une rupture du mur postérieur (11) (tableau II).

98 Cancer du sein en situation métastatique Il est également important de souligner que l’effet antalgique apparaît prolongé dans le temps, ce qui est vraisemblablement en rapport avec la nécrose tumorale induite par le ciment, soulignant l’apport essentiel de la vertébroplastie dans le maintien à long ou moyen terme de la qualité de vie chez les patients présentant des métastases osseuses symptomatiques. Tableau I – Complications cliniques en fonction de l’existence (r = 1) ou non d’une rupture du mur postérieur sur 982 vertébroplasties.

Tableau II – Résultats et clinique de la vertébroplastie des métastases vertébrales (803 patients, 982 vertébroplasties)

Radiologie interventionnelle des métastases osseuses 99

Fig. 7 – Métastase condensante douloureuse (cancer de prostate), traitée par vertébroplastie : excellent effet antalgique.

Kyphoplastie Utile surtout dans les fractures récentes non pathologiques, elle est très peu utilisée dans les métastases osseuses. En créant une cavité, elle diminuerait les risques de fuites mais ne fait que repousser la tumeur en périphérie. Nous ne l’utilisons pas du fait de son coût élevé, du caractère agressif et de l’absence de supériorité par rapport à la vertébroplastie dans les métastases.

Cimentoplastie non vertébrale La technique de cimentoplastie a également été développée au niveau des ceintures scapulaires et pelviennes dès lors qu’il existait une nécessité de stabilisation. Les principales indications concernent la stabilisation du cotyle (13, 14), de la tête humérale ou de l’omoplate, voire des régions inter-trochantériennes (figs. 8 et 9). Au niveau du cotyle et de l’épaule, le scanner est important pour vérifier la faisabilité de la cimentoplastie et évaluer les risques de fuites articulaires. Les résultats sont similaires à ceux observés au décours de la vertébroplastie, en sachant toutefois que certaines localisations ne sont pas accessibles à ce type de traitement à l’heure actuelle et nécessitent des développements technologiques. Il s’agit du col fémoral et de certaines parties de l’os iliaque, en particulier lorsqu’il existe une fracture associée. Une atteinte associée fréquente du cotyle et de la tête ou du col fémoral sera chirurgicale.

100 Cancer du sein en situation métastatique

Fig. 8 – Plastie de cotyle pour consolidation et effet antalgique.

Fig. 9 – Métastase lytique douloureuse de la tête et de la métaphyse humérale (cancer du rein) : contrôle après cimentoplastie.

Radiologie interventionnelle des métastases osseuses 101

Embolisation percutanée et radiofréquence Ces techniques percutanées ont été développées pour induire une nécrose tumorale dès lors que l’objectif principal n’était pas de stabiliser l’os mais de détruire une tumeur non contrôlée par le traitement général ou les autres procédés thérapeutiques.

Embolisation percutanée Elle a été développée il y a de nombreuses années pour obtenir une nécrose tumorale. C’est une méthode simple et peu onéreuse. Elle consiste à la mise en place au sein de la métastase par un abord percutané habituellement sous scanner d’une ou plusieurs aiguilles à travers lesquelles on injecte de l’alcool à 98 % mélangé à un opacifiant permettant d’obtenir ainsi une nécrose tumorale chimique. Cette destruction tumorale réduit l’hyperpression sur les terminaisons nerveuses à la périphérie de la tumeur et permet d’obtenir un effet antalgique quasi immédiat et souvent très important. La durée de cet effet antalgique est variable mais habituellement ne dépasse pas 3 à 5 mois (fig. 10) (15).

Fig. 10 – Embolisation percutanée sous scanner d’une lésion sternale (métastase de cancer de thyroïde).

Radiofréquence Il s’agit d’une technique qui a été mise au point pour réaliser la destruction tumorale de lésions hépatiques. Elle s’est progressivement développée au niveau des lésions osseuses. La première application a été la destruction d’ostéome ostéoïde puis la radiofréquence s’est étendue à la destruction de métastases osseuses.

102 Cancer du sein en situation métastatique La mise en place d’une sonde de radiofréquence au centre de la lésion permet d’obtenir la destruction tumorale souvent complète par l’hyperthermie qu’elle induit. L’exposition des cellules tumorales a une température de plus 60° pendant plus de 2 minutes provoque des lésions cellulaires irréversibles (destruction des mitochondries et de l’ARN dès 55°). Par rapport à l’utilisation dans les tissus mous, il existe des particularités liées à la structure même de l’os. En fonction du degré de destruction de l’os spongieux, la conduction de la chaleur varie, ce qui peut faire varier le temps nécessaire pour obtenir une nécrose tissulaire. La corticale osseuse possède un effet d’isolant thermique qui permet de protéger les structures de voisinage.

Technique La voie d’abord percutané est réalisée sous contrôle fluoroscopique ou tomodensitométrique. Nous utilisons les électrodes Cool-tip (Radionic®) droites (les électrodes à baleines étant difficiles à déployer dans les structures osseuses) à circulation interne pour éviter la carbonisation, l’impédance est maintenue faible, ce qui permet de traiter des lésions de 3 cm avec une aiguille simple droite introduites en coaxial dans nos trocards de cimentoplastie. La radiofréquence est appliquée pendant 1 à 7 minutes, cette durée étant actuellement encore mal évaluée. L’aiguille peut être repositionnée pour les lésions de plus de 3 cm. Le trocard en place, une cimentoplastie a été réalisée dans la même séance si une stabilisation était nécessaire dans les lésions ostéolytiques vertébrales ou sur un os porteur. Plusieurs centres font le geste sous sédation simple pour mieux contrôler une éventuelle complication neurologique. Le caractère douloureux de la thermo-ablation nous fait réaliser celle-ci sous anesthésie générale, ce qui peut limiter ses indications chez les patients en mauvais état général.

Indications Actuellement, dans les métastases osseuses, la radiofréquence est utilisée essentiellement en palliatif dans un but antalgique pour réduire le volume des tumeurs mal contrôlées par les traitements de radiothérapie, chimiothérapie, et non accessibles à la chirurgie. En induisant une nécrose tumorale, elle détruit la lésion et sa place dans le traitement curatif comme traitement initial n’est pas encore bien définie, chaque cas doit être discuté en staff multidisciplinaire. La radiofréquence ne permettra pas en revanche d’obtenir une stabilisation osseuse et dès lors qu’elle s’avère nécessaire, elle doit être remplacée par la cimentoplastie ou éventuellement lui être associée (16-18). Dans les métastases vertébrales ostéolytiques, la radiofréquence permet de créer une cavité et en même temps de détruire la tumeur (contrairement à la technique de kyphoplastie) avec l’avantage d’une optimisation du remplissage par le ciment et un risque moindre de fuites.

Radiologie interventionnelle des métastases osseuses 103 Dans les métastases vertébrales ostéosclérotiques et douloureuses où l’injection de ciment est très efficace sur la douleur mais est techniquement difficile, la radiofréquence permet de créer une cavité et ensuite de pouvoir injecter du ciment dans de meilleures conditions. La radiofréquence est utile dans des lésions de la ceinture pelvienne et du bassin ou la chirurgie est souvent délabrante. Elle remplace certaines indications d’alcoolisation avec un meilleur contrôle de la région traitée.

Résultats Une étude multicentrique (43 patients) a montré l’efficacité de la radiofréquence sur la douleur avec une amélioration dans 95 % des cas de métastases osseuses ostéolytiques déjà irradiées avec trois complications (7 %), une brûlure cutanée au second degré au point de ponction, un déficit transitoire vésical dans une lésion du sacrum et une fracture secondaire d’un cotyle qui n’avait pas été cimenté et qui a conduit à une prothèse totale de hanche (19). Une étude récente sur 30 patients a montré également un très bon résultat sur la douleur dans tous les cas sans complications (20), elle a été associée à la vertébroplastie avec de bons résultats dans une autre étude de 12 cas (17). Dans notre expérience, une étude est en cours sur le traitement de lésions du bassin (fig. 11) du rachis, pararachidienne, de l’épaule et du fémur. Il s’agit de métastases lytiques essentiellement et de lésions ostéosclérotiques douloureuses souvent exclues des études (17-20) (fig. 12). Nous avons obtenu de bons résultats sur la douleur (plus de 80 % des cas) et constaté deux complications à type de brulures cutanées sur le trajet de l’aiguille.

Fig. 11 – Radiofréquence sous scanner d’une lésion douloureuse de l’aileron sacré (métastase de cancer du sein).

104 Cancer du sein en situation métastatique

Fig. 12 – Radiofréquence sous scopie d’une lésion ostéosclérotique de L2 douloureuse déjà irradiée (métastase d’un cancer prostatique).

Au niveau vertébral, la proximité de la moelle épinière et des racines nerveuses expose à un risque de complications neurologiques lorsqu’il existe une rupture du mur postérieur et/ou une atteinte pédiculaire avec rupture de la corticale. Dans une série de 17 patients en 2002 d’étude de faisabilité de la radiofréquence associée à la cimentoplastie sur des métastases vertébrales, quatre patients (trois avec rupture du mur postérieur et un avec une atteinte pédiculaire) ont eu une complication neurologique (18). Dans une série plus récente de 12 patients atteints de métastases vertébrales avec rupture du mur postérieur traités par radiofréquence avec cimentoplastie, aucune complication n’a été constatée (17). L’anesthésie générale n’a pas été utilisée dans de nombreuses études (17, 18, 20) pour mieux contrôler une éventuelle complication neurologique, toutefois l’arrêt de la procédure dès l’apparition d’une douleur n’a pas permis d’éviter l’atteinte neurologique (18). Les indications doivent donc être très prudentes en cas de rupture du mur postérieur et une distance d’un centimètre doit être respectée par rapport aux éléments nerveux. L’utilisation de système bipolaire permet de mieux contrôler le volume d’ablation avec une meilleure protection des structures adjacentes notamment pour les lésions paravertébrales proche de la moelle ou des racines nerveuses.

Radiologie interventionnelle des métastases osseuses 105

Techniques endovasculaires L’embolisation endovasculaire a été développée durant les 20 dernières années pour réduire le saignement peropératoire, en particulier dans l’exérèse de lésions hypervascularisées. Parallèlement, certains auteurs ont souligné son intérêt pour provoquer une nécrose tumorale et par ce biais obtenir un effet antalgique (21-23). Sur cette base, certains auteurs, encouragés par le succès de l’embolisation, ont développé des techniques de perfusion intra-artérielle d’antimitotiques ou de chimio-embolisation qui associent chimiothérapie intra-artérielle et embolisation hypersélective (24-26).

Embolisation endovasculaire Technique Elle consiste à injecter aussi distalement que possible dans les artères alimentant la tumeur des matériaux d’embolisation pour obtenir une dévascularisation tumorale puis une nécrose tumorale. Différents agents d’embolisation ont été utilisés : microparticules calibrées (PVA, Embosphère®) ou agents liquides (alcool absolu, colle biologique). Si les agents liquides permettent d’obtenir une dévascularisation définitive, ils restent peu utilisés car ils nécessitent une injection au sein de la lésion tumorale pour éviter une nécrose tissulaire extensive. Avec des particules, la dévascularisation est d’autant plus importante et distale que les particules utilisées sont de petit calibre (100 à 250 μ) mais l’utilisation de telles particules accroît également le risque de nécrose des tissus adjacents à la lésion tumorale. Quoi qu’il en soit, ces techniques sont bien maîtrisées et entre des mains entraînées les complications sont exceptionnelles avec des agents particulaires. Mais lors d’embolisations de masses tumorales volumineuses, un syndrome post-embolisation associant des douleurs et de la fièvre peut être observés dans les suites opératoires, il régresse habituellement dans les 15 jours.

Indications et résultats Les deux principales indications de l’embolisation endovasculaire sont la dévascularisation préopératoire d’une lésion tumorale ou l’embolisation antalgique chez des patients dont les douleurs sont difficilement contrôlables par les antalgiques usuels.

106 Cancer du sein en situation métastatique

Embolisation préopératoire Depuis de nombreuses années, différents auteurs (24, 26) ont montré l’intérêt de l’embolisation préopératoire dans la chirurgie des tumeurs rachidiennes pour réduire les pertes sanguines et améliorer les suites opératoires en particulier dans les lésions hypervascularisées telles que les métastases de cancer du rein ou de la thyroïde (fig. 13). Les résultats de l’embolisation apparaissent significativement identiques, quel que soit le type de matériau utilisé et, dans ces conditions, il apparaît préférable d’utiliser les matériaux les moins agressifs, tels le PVA. Cette embolisation, lorsqu’elle est réalisée au niveau vertébral, nécessite au préalable un repérage des artères médullaires au niveau de la zone intéressée de manière à les respecter lors de l’embolisation et de la chirurgie. Le délai à respecter entre l’embolisation et le geste chirurgical a été longtemps débattu, mais actuellement la plupart des auteurs s’accorde pour considérer qu’un intervalle de 1 à 3 jours entre embolisation et intervention est le plus approprié. Ce délai peut être allongé à 15 jours, dès lors que les lésions sont peu néovascularisées.

A

B

Fig. 13 – Embolisation pré-opératoire d’une métastase dorsale hypervasculaire (cancer du rein) : A – avant ; B – après embolisation.

Radiologie interventionnelle des métastases osseuses 107

Embolisation palliative Différents auteurs ont rapporté l’intérêt de l’embolisation palliative chez des patients présentant une métastase osseuse inopérable chimiorésistante et difficilement contrôlable par les antalgiques classiques (22-27). Nous avons réalisé ce type d’embolisation dans des métastases hypervascularisées thyroïdiennes, rénales (de moins en moins depuis l’utilisation des anti-angiogéniques). Si l’effet antalgique est quasi constant, sa durée est très variable de 3 semaines à 8 mois après l’embolisation et dépend de l’agressivité de la tumeur ainsi que de son degré d’hypervascularisation. En cas de réapparition des douleurs, des embolisations itératives sont possibles, mais habituellement l’efficacité s’estompe avec le temps à la fois en termes de qualité et de durée.

Chimio-embolisation L’association à l’embolisation à l’aide de microparticules d’une perfusion d’antimitotiques ou plus récemment l’utilisation de microparticules chargées en antimitotique est un progrès considérable dans la prise en charge de certaines lésions osseuses métastatiques. En effet, dans certains cas, cette technique permet de traiter des lésions osseuses uniques ou prévalentes, préalablement irradiées, inopérables et échappant au traitement médical. Trois cures sont réalisées à un mois d’intervalle. Le principe est celui d’une embolisation endovasculaire, associée à une infusion locale par voie endovasculaire de produit antimitotique, ce qui permet de multiplier par 20 à 40 fois leur efficacité antitumorale. Les doses d’antimitotique sont relativement faibles (300 à 400 mg de carboplatine et 10 mg d’adriamycine), ce qui est habituellement insuffisant pour entraîner une toxicité générale. En revanche, au contact des racines, ces doses élevées d’antimitotique peuvent être responsables d’une toxicité nerveuse en particulier au niveau du bassin. Quoi qu’il en soit, une réponse partielle ou complète est observée dans près de 50 % des cas et cette méthode s’avère souvent très efficace dans la prise en charge des métastases prévalentes en particulier de cancer du sein. Outre la destruction tumorale, cette chimio-embolisation permet dans certains cas d’obtenir une reconstruction osseuse en cas de métastases ostéolytiques invalidantes (fig. 14).

Conclusion L’apparition et le développement de nouvelles techniques de radiologie interventionnelle, endovasculaire et percutanée, associés à l’amélioration de leur sécurité d’utilisation, permettent de traiter plus précocement des métastases osseuses, parfois asymptomatiques et d’améliorer ainsi la qualité de vie à long terme de patients.

108 Cancer du sein en situation métastatique

Fig. 14 – Métastase de cancer du sein opérée et irradiée. Récidive locale. Reconstruction par chimio-embolisation.

Références 1. Abrams HL, Spiro R, Goldstein N (1950) Metastases in carcinoma. Analysis of 1000 autopsied cases. Cancer 3: 74-85 2. Malawer MM, Delandy TF (1989) Treatement of metastatic cancer to bone. In: De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 3rd ed. Philadelphia: JB Lippincot Co: 2298-317 3. Bontoux D, Azais I (1997) Cancer secondaire des os. Clinique et épidémiologie. In: Bontoux D, Alcalay M, eds. Cancer secondaire des os. Paris: Expansion scientifique Française: 19-27 4. Deramond H, Depriester C, Galibert P (1995) Percutaneous vertebroplasty. In: Intervention radiology of the musculoskeletal system. Wilson D, ed. Edward Arnold: 133-42 5. Weill A, Chiras J, Simon JM (1996) Spinal metastases: indications for and results of percutaneous injection of acrylic surgical cement. Radiology 199: 241-7 6. Radin EL, Rubin CT, Thrasher EL, Lan-Yon LE, Crugnola AM, Schiller AS et al. (1982) Changes in the bone cement interface after total hip replacement. J Bone Joint Surg 64: 1188-200 7. Cotton A, Dewatre F, Cortet B, Assaker R et al. (1996) Percutaneous vertebroplasty for osteolytic metastases and myeloma: effects of the percentage of lesion filling and the leakage of methylmetacrylate at clinical follow-up. Radiology 200: 525-30

Radiologie interventionnelle des métastases osseuses 109 8. Kaemmerlen P, Thiesse P, Jonas P et al. (1989) Percutaneous injection of orthopedic cement in metastatic vertebral lesions. N Engl J Med 321: 121 9. Chiras J (2005) Interventional radiology for Bone metastases. In: Textbook of Bone Metastases. Jasmin C, Copanne R, Saillant G, January, eds. John Wiley & Sons 10. Calmes V, Vallée JN, Rose M, Chiras J (2007) Osteoblastic and mixted spinal metastases: evaluation of the analgesic efficacy of percutaneous vertebroplasty. Am J Neuroradiol 28: 530-4 11. Chiras J, Deramond H (1995) Complications des vertébroplasties. In: Saillant G, Laville C, eds. Echecs et complications de la chirurgie du rachis. Chirurgie de reprise. Paris: Sauramps médical: 149-53 12. Padovani B, Kasriel O, Brunner P (1999) Pulmonary embolism caused by acrylic cement: a rare complication of percutaneous vertebroplasty. AJNR Am J Neuroradiol 20: 375-77 13. Weill A, Kobaiter H, Chiras J (1998) Acetabulum malignancies: technique and impact on pain of percutaneous injection of acrylic surgical cement. Eur Radiol 8: 123-9 14. Cotton A, Deprez X, Migaud H et al. (1995) Malignant acetabular osteolysis: percutaneous injection of acrylic bone cement. Radiology 197: 307-10 15. Gangi A, Kastler Ba, Klinkert A et al. (1992) Percutaneous injection of ethanol: a new method for pain therapy in bone metastasis. Radiology 185: 195 16. Kojima H, Tanigawa N, Kariya S et al. (2006) Clinical assessment of percutaneous radiofrequency ablation for painful metastatic bone tumors. Cardiovasc Intervent Radiol 29: 1022-6 17. Van Der Linden E, Kroft Lj, Dijkstra PD (2007) Treatment of vertebral tumor with posterior wall defect using image- guided radiofrequency ablation combined with vertebroplasty preliminary results in twelve patients. J Vasc Interv Radiol 18: 741-7 18. Nakatsuka A, Yamakodo K, Maeda M et al. (2004) Radiofrequency ablation combined with bone cement injection for the treatment of bone malignancies. J Vasc Interv Radiol 15: 707-12 19. Goetz MP, Callstrom MR, Charbonneau JW et al. (2004) Percutaneous image guided radiofrequency ablation of painfull metastases involving bone: a multicenter study. J Clin Oncol 22: 300-6 20. Thanos L, Mylona S, Galani P et al. (2008) Radiofrequency ablation of osseous metastases for the palliation of pain. Skeletal Radiol 37: 189-94 21. Chiras J, Gaston A, Gaveau T et al. (1983) Embolization pré-opératoire en pathologie rachidienne. J Radiol 64: 397 22. Layalle I, Flandroy P, Trotteur G et al. (1998) Arterial embolization of bone metastases: is it worthwhile? J Belg Radiol 81: 223-5 23. Barton P, Waneck R, Karnal J et al. (1996) Embolization of bone metastases. Journal of Vascular and Interventional Radiology 7: 81-8 24. Kato Ti, Nemoto R, Mori H et al. (1981) Arterial chemoembolization with microencapsulated anticancer drug. Jama 245: 1123-7

110 Cancer du sein en situation métastatique 25. Courtheoux P, Alachkar F, Casasco A et al. (1985) Chemoembolization of lumbar spine metastases: a preliminary study. J Neuroradiol 12: 151-62 26. Chiras J, Adem C, Vallée JN, Spelle L, Cormier E, Rose M. (2004) Selective intra-arterial chemoembolization of pelvic and spine bone metastases. Eur Radiol 14: 1774-80 27. Chuang VP, Wallace S, Swanson D et al. (1979) Arterial occlusion in the management of pain from metastatic renal carcinoma. Radiology 43: 322-8

Stratégie de prise en charge des métastases cérébrales du cancer du sein P. Paquis et F. Fauchon

Les métastases cérébrales atteignent 20 à 40 % des patients atteints de cancer avec une incidence qui augmente régulièrement. Les métastases cérébrales constituent la maladie néoplasique la plus fréquente du cerveau, loin devant les tumeurs primitives (1, 2). L’âge médian de survenue d’une métastase cérébrale est de 60 ans ; 80 % des patients ont plus d’une métastase cérébrale (3). Les métastases cérébrales du cancer du sein représentent 15 à 30 % des métastases cérébrales dans les séries de la littérature et selon le stade de la maladie : 2,5 % au stade localisé, 7,5 % au stade régional et 13,5 % au stade métastatique (1, 4, 5). Plusieurs situations sont rencontrées. La métastase peut être révélatrice, synchrone ou métachrone. Elle peut être unique ou multiple. Le cancer primitif peut être contrôlé ou non et il peut y avoir une diffusion métastatique extracrânienne importante, ou une lésion métastatique unique cérébrale, ce qui est rare dans le cancer du sein (15 %, série personnelle). Tous ces éléments conditionnent le pronostic et la prise en charge thérapeutique. Le concept de métastase unique évolue car il peut s’agir d’une seule lésion ou de deux lésions contiguës, en particulier pour la discussion d’un abord chirurgical. Sur le plan clinique, la symptomatologie peut associer un syndrome d’hypertension intracrânienne, une comitialité ou des signes de localisation focaux en fonction de la topographie de la métastase. Sur le plan neuroradiologique, il s’agit en général de lésions sphériques, bien limitées, non infiltrantes, avec un aspect plein ou une nécrose centrale avec prise de contraste périphérique. L’examen primordial est l’IRM en l’absence de contre-indication avec injection de gadolinium. Des séquences spectroscopiques spectrographiques peuvent participer à faire le diagnostic différentiel entre les tumeurs cérébrales primitives, les abcès et les métastases cérébrales, en montrant une augmentation de la choline et une augmentation des lipides dans la lésion. Le traitement des métastases cérébrales fait appel à la chirurgie, la radiothérapie cérébrale (WBRT), la radiochirurgie stéréotaxique (SRS) et à la chimiothérapie qui peuvent être associées le plus souvent, et bien sûr aux soins palliatifs. Quoi qu’il en

112 Cancer du sein en situation métastatique soit, il faut envisager une prise en charge multidisciplinaire en RCP pour prendre en charge au mieux les patientes avec des métastases cérébrales.

Traitement chirurgical La chirurgie est intéressante dans les métastases cérébrales uniques ou contiguës car il s’agit de lésions clivables non infiltrantes. Elle permet de supprimer la lésion œdématogène et la cause de l’hypertension intracrânienne et d’obtenir une amélioration fonctionnelle rapide. En retirant le tissu tumoral, elle permet d’envisager un geste éventuellement curatif. En dehors de l’exérèse chirurgicale, on peut envisager des gestes de ponction de lésions kystiques ou une dérivation du liquide céphalorachidien en cas d’hydrocéphalie associée. Les limites de la chirurgie sont les lésions multiples et les lésions profondes ou en zone très fonctionnelle. Le traitement chirurgical doit améliorer et/ou préserver l’état fonctionnel du malade, permettre d’envisager une exérèse carcinologique de la lésion, et ne s’envisage qu’après avoir fait un bilan d’extension complet. Il faut que le pronostic de la maladie permette d’envisager une survie d’au moins 6 mois. L’état général de la patiente est pris en compte également car il s’agit d’un facteur pronostic majeur. Les indications de la chirurgie sont les suivantes : 1. lésion unique ou deux lésions contiguës de taille supérieure à 3 cm ; 2. présence d’une hypertension intracrânienne, en particulier dans les lésions de la fosse postérieure ; 3. lésion kystique (peu sensible à la SRS) ; 4. cancer du sein et/ou métastase viscérale contrôlés ou contrôlables ; 5. choix du patient. Les complications de la chirurgie sont la possibilité d’un hématome postopératoire, d’une infection, d’une fuite liquidienne sur la cicatrice, d’une aggravation d’un déficit. On peut estimer la morbidité à 17 % et la mortalité à 3 % (Wronski). L’indication doit tenir compte des facteurs pronostiques que sont l’âge, l’état fonctionnel évalué par l’échelle de Karnofsky ou le PS OMS, la notion de cancer primitif contrôlé, la diffusion métastatique extracrânienne et la notion de métastase cérébrale unique ou multiple. On peut s’appuyer sur la classification pronostic du RTOG avec : – classe 1 : indice de Karnofsky supérieur ou égal à 70 équivalent à un PS de 0-1 ET âge inférieur à 65 ans ET absence de métastase extracrânienne ET cancer primitif contrôlé ; – classe 2 : indice de Karnofsky supérieur ou égal à 70 ans et tous les autres patients ; – classe 3 : indice de Karnofsky inférieur à 70. Le pronostic fonctionnel immédiat est lié à la métastase cérébrale. Le pronostic vital à plus long terme est lié à l’évolution du cancer primitif et des métastases extracrâniennes (deux tiers des patientes dont la métastase cérébrale est contrôlée par le traitement décèdent de l’évolution extracrânienne de leur maladie cancéreuse). Ainsi, le délai de survie après chirurgie seule est de 4 à 6 mois.

Stratégie de prise en charge des métastases cérébrales… 113

Radiochirurgie C’est une procédure neurochirurgicale en condition stéréotaxique avec cadre invasif où des faisceaux étroits (nécessitant des mesures spécifiques) de rayonnements ionisants, délivrés en séance unique et à dose élevée, permettent d’induire un effet radiobiologique dans un volume cible prédéterminé sans ouverture de la boîte crânienne et en minimisant le risque de dommages aux structures cérébrales adjacentes. On doit la distinguer de la radiothérapie stéréotaxique multifractionnée qui utilise un cadre non invasif et repositionnable où la dose est délivrée en plusieurs fractions selon un étalement prédéfini, et de la radiothérapie conformationnelle qui est une radiothérapie de précision sans faisceaux étroits utilisant des moyens de contention appropriés visant à délivrer une irradiation de géométrie la plus proche possible de celle du volume cible. Elle nécessite l’usage d’un collimateur multilame. La radiochirurgie stéréotaxique peut être réalisée à l’aide d’un gamma knife ou d’un accélérateur linéaire spécialement équipé. Elle permet de délivrer une irradiation très focalisée sur un volume cible limité, en général inférieur à 2,5 (au maximum 3) centimètres, avec une dose élevée sur la cible en une seule séance et en respectant les tissus sains avoisinants du fait d’une décroissance rapide des doses en dehors du champ d’irradiation. Plus récent, le Cyberknife® délivre un traitement en plusieurs séances. Les indications de la radiochirurgie concernent les lésions uniques ou multiples inférieures à 2,5 cm, de grand diamètre, situées en zone fonctionnelle ou profonde chez des patients ambulatoires avec une survie estimée supérieure à 12 semaines, et un cancer primitif contrôlé. Le nombre de lésions est classiquement inférieur ou égal à trois, mais certains patients avec plus de trois lésions ont été traités par cette technique. Celle-ci permet un contrôle local dans 80 à 90 % des cas avec un taux de radionécrose inférieur à 5 %. Il s’agit donc d’un traitement actif bien toléré et non invasif. La radiochirurgie permet un contrôle local équivalent à la chirurgie, avec une morbidité moindre, et une durée d’hospitalisation plus courte, c’est une technique non invasive avec un meilleur confort de traitement. Elle permet de traiter les métastases situées en zone fonctionnelle ou profonde, en revanche elle n’est pas utilisable pour les lésions de taille supérieure à 3 cm. Par ailleurs, la durée du traitement est plus courte puisque la procédure nécessite 24 à 48 heures d’hospitalisation et on peut traiter de façon itérative de nouvelles localisations. Cela éviterait à long terme les complications cognitives tardives de radiothérapie externe chez les longs survivants. Elle n’est applicable qu’à des lésions visibles et ne permet pas de traiter les micrométastases qui font discuter la place de la radiothérapie externe ou de la chimiothérapie associée. Il s’agit donc d’un traitement hyperfocal devant s’intégrer dans une prise en charge oncologique globale. Quoi qu’il en soit, il n’y a pas d’études qui montrent une supériorité de la radiochirurgie par rapport à la chirurgie ou l’inverse. Ainsi, la chirurgie est plus intéressante en cas de métastase unique de diamètre supérieur à 3 cm, kystique, et peut traiter l’hypertension intracrânienne et l’hydrocéphalie obstructive. En revanche, la radiochirurgie est plus intéressante pour les lésions profondes ou lorsqu’il y a

114 Cancer du sein en situation métastatique plusieurs lésions ou chez des patients qui ne pourraient pas supporter une intervention chirurgicale du fait de leur état général précaire. Enfin, la SRS est très utile dans les retraitements (7).

Radiothérapie encéphalique (WBRT) Le schéma thérapeutique standard est de délivrer 30 Gy en dix fractions et 2 semaines dans la totalité de la boite crânienne, avec des photons dont l’énergie est suffisante pour traiter de façon homogène le cerveau et les méninges. La contention par masque thermoformé est la règle, ainsi que la dosimétrie 3D et l’imagerie portale quotidienne. La dose biologique équivalente est de 37 Gy, soit en dessous du seuil requis pour un effet prophylactique ou curatif quand ils sont nécessaires. La dose est considérée comme suffisante dans un cadre palliatif. Il a été démontré par Patchell (8) en 1998 que le taux de récidive cérébrale était de 70 % en l’absence de radiothérapie post-chirurgie et de 18 % si une radiothérapie externe avait été pratiquée, mais il n’y a pas de différence significative de la médiane de survie et pas d’évaluation neurocognitive dans cette étude. Trois études contrôlées (9-11) montraient un bénéfice sur la survie et sur la qualité de vie de la radiothérapie postopératoire, surtout si le patient était en bon état général et que la maladie générale était contrôlée. Le taux de récidive cérébrale est cependant très élevé après WBRT « prophylactique », atteignant 34 % dans l’étude EORTC (4). Patchell a montré que l’association de la chirurgie à la radiothérapie postopératoire était supérieure à la radiothérapie seule dans le traitement des métastases uniques. Ainsi, les patients avec un cancer primitif contrôlé et l’absence de pathologie extracrânienne évolutive et un indice de Karnofsky supérieur à 70, avaient une médiane de survie de 10 mois avec cette association, contre 6 mois avec une radiothérapie seule. En revanche, il n’y avait pas de différence entre les deux prises en charge chez les patients avec une pathologie néoplasique extracrânienne évolutive. Dans une étude plus récente de l’EORTC, la WBRT n’apporte pas de bénéfice (4) quand elle est pratiquée après chirurgie ou radiochirurgie. Si les taux de récidive cérébrale sont réduits à 2 ans, il n’y a aucun bénéfice en termes de survie sans dégradation du PS (objectif primaire) ou de survie globale (un des objectifs secondaires de l’essai) avec une médiane de 11 mois (fig. 1). Le taux de récidive cérébrale de presque le double de celui retrouvé dans la littérature souligne l’inutilité de la WBRT en termes de prophylaxie. Par ailleurs, le risque d’atteinte neurocognitive des longs survivants, est toujours en question (12).

Stratégie de prise en charge des métastases cérébrales… 115

Fig. 1 – Survie globale avec ou sans irradiation prophylactique de l'encéphale après chirurgie ou radiochirurgie chez des patients porteurs d'une à trois métastases avec une maladie systémique contrôlée ou absente.

Fig. 2 – Série personnelle de 72 cas de métastase cérébrale de cancer du sein parmi 482 cas en 20 ans : survie globale après la survenue de la (des) métastases cérébrales.

Dans notre propre série de 72 patientes (série personnelle 2009) présentant des métastases cérébrales d’un cancer du sein parmi une série de 482 métastases, la survie globale est plus longue que dans les autres cancers : la survie est de 38 % à 5 ans et 25 % à 10 ans. Elle est plus liée à l’âge et au nombre de métastases (fig. 3). De même, la survie sans progression neurologique est de 50 % à 5 ans et de 30 % à 10 ans.

116 Cancer du sein en situation métastatique

Fig. 3 – Série personnelle de 72 cas de métastase cérébrale de cancer du sein parmi 482 cas en 20 ans : survie en fonction du nombre de métastases.

Fig. 4 – Leucoencéphalopathie post radique

Ainsi, la prise en charge des métastases cérébrales du cancer du sein fait appel à une discussion au cas par cas lors d’une réunion de concertation pluridisciplinaire avec une indication chirurgicale ou radiochirurgicale réservée aux patientes ayant un bon état général. Un bilan d’extension complet doit être pratiqué en dehors du cadre de l’urgence. La meilleure thérapeutique doit être choisie par un panel d’expert (13).

Stratégie de prise en charge des métastases cérébrales… 117

Références 1. Barnholtz-Sloan JS, Sloan AE, Davis FG et al. (2004) Incidence proportion of brain metastasis in patients diagnosed (1973-2001) in the MDCSS. J Clin Oncol 22: 2865-72 2. Lin HU, Bellon J, Winer E et al. (2004) CNS metastasis in breast cancer. J Clin Oncol 22: 3608-17 3. Minesh P, Metha M, Tsao N et al. (2005) The American society for therapeutic radiology and oncology (astro) evidence-based review of the role of radiosurgery for brain metastases. Int J Radiation Oncol Biol Phys 63: 37-46 4. Kocher M et al. (2009) Adjuvant whole brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of 1-3 cerebral metastases - Results of the EORTC 22952-26001 Study. ASTRO Oct 2009, Chicago: abstract 5. Fauchon F (2010) À propos de 72 cas consécutifs de métastases cérébrales de cancers du sein. Nice, janvier 2010, 1er cours francophone supérieur sur le cancer du sein en situation métastatique. Paris, Springer-Verlag 6. Wronski M, Arbit E, MCCormick B (1997) Surgical treatment of 70 patients with brain metastases from breast carcinoma. Cancer 80: 1746-54 7. Chao ST, Barnett GH, Vogelbaum MA et al. (2008) Salvage stereotactic radiosurgery effectively treats recurrences from whole brain radiation therapy. Cancer 113: 2198-204 8. Patchel RA, Tibbs PA, Regine WF et al. (1998) Postoperative radiotherapy in the treatment of single brain metastases to the brain: a randomized trial. JAMA 280: 1485-9 9. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW et al. (1990) A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med 322: 494-500 10. Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Nordijk EM et al. (1993) Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or combinated with neurosurgery. Ann Neurol 33: 583-90 11. Mintz AH, Kestle J, Rathbone MP et al. (1996) A randomized trial to access the efficacy of surgery in addition to radiotherapy in patients with a single brain metastasis. Cancer 78: 1470-6 12. Soffietti R et al. Quality of life results of an EORTC phase III randomized trial of adjuvant whole brain radiotherapy versus observation after radio surgery or surgical resection of 1-3 cerebral metastases of solid tumors. ASCO 2010: abstract 41470 13. Soffietti R, Cornu P, Delattre JY et al. (2006) EFNS Guidelines on diagnosis and treatment of brain metastases: report of an EFNS task Force. Eur J Neurol 13: 674-81

Prise en charge chirurgicale des métastases osseuses vertébrales d’origine mammaire E.A. Enkaoua

Introduction Bien trop souvent, pour les différents praticiens, l’apparition d’une ou plusieurs métastases rachidiennes est un sentiment d’échappement complet de la maladie cancéreuse et donc « d’abandon thérapeutique ». Ce comportement doit changer. En effet, une bonne compréhension du stade de la maladie générale, l’identité du cancer primitif si possible et le but que doit atteindre le traitement spécifique de ou des métastases rachidiennes améliorent le plus souvent la qualité de « survie » des patients et dans, certains cas parfois, aident à retrouver une rémission. La prise en charge des métastases vertébrales doit donc être multidisciplinaire, pour que les différents traitements soient adaptés au mieux pour le patient, en particulier chez le sujet âgé. Ce traitement doit être le plus efficace en étant le moins traumatisant, chez ces patients présentant un taux élevé d’« hospitalisme ».

Examens complémentaires préthérapeutiques En cas de non-urgence, un bilan systématique doit être toujours entrepris pour mieux comprendre le stade de l’évolution cancéreuse et donc le pronostic de survie du patient. Ce bilan doit être général à la recherche d’autres métastases, et local, pour mieux définir l’envahissement vertébral. Le bilan général recherche des : – métastases pulmonaires, avec une radiographie et si possible un scanner (plus performant dans la découverte de métastases de petites tailles) ; – métastases hépatiques, avec une échographie du foie et/ou un scanner abdominopelvien (qui donne un champ d’investigation plus large) ;

120 Cancer du sein en situation métastatique – métastases osseuses, avec une scintigraphie corps entier et une IRM de tout le rachis allant de C0 à S5 ; (l’IRM est un examen beaucoup plus sensible au niveau rachidien que la scintigraphie osseuse) ; – métastases cérébrales, avec un scanner cérébral ; – PET scan qui peut remplacer la scintigraphie osseuse ainsi que les scanners lorsque cela est possible. Le bilan local comprend : – des radiographies standard centrées sur la vertèbre atteinte de face et de profil. Cet examen est essentiel, montrant la présence ou non d’une fracture tassement associée parfois à une luxation vertébrale stade ultime de la déstabilisation mécanique tumorale. Le signe radiologique le plus fréquent est la disparition d’un ou de deux pédicules vus de face donnant un aspect « borgne ou aveugle » à la vertèbre ; – un scanner centré sur la vertèbre atteinte, définissant au mieux l’atteinte vertébrale des différents arcs (antérieur, moyen ou postérieur), montre la présence d’un envahissement endo-canalaire et/ou d’une épidurite ; le scanner étudie mieux la destruction osseuse corticale tumorale que l’IRM ; – l’IRM centrée sur la vertèbre atteinte donne une meilleure visualisation de l’atteinte sus- et sous-jacente tumorale et montre mieux l’état de la moelle épinière ou du fourreau dural selon l’étage rachidien. ; – une artériographie médullaire est parfois demandée, en préopératoire, pour situer l’artère vertébrale en cas d’atteinte cervicale ou l’artère d’Adamkiewicz en cas d’atteinte dorsale ou dorsolombaire. Cet examen peut donc faire changer de stratégie chirurgicale. Parfois même, un « blush tumoral » peut faire découvrir une métastase qui est passée inaperçue lors de la scintigraphie ou de l’IRM.

Biopsie tumorale Cet acte est essentiel et indispensable avant tout geste thérapeutique, s’il s’agit d’une métastase « découverte », le cancer primitif n’étant pas connu. Lors de ce temps, un examen bactériologique est demandé à titre systématique.

Biopsie sous scanner (1) Le radiologue doit alors discuter du trajet biopsique avec le chirurgien qui fera l’exérèse tumorale, pour que le trajet coïncide avec la cicatrice de résection chirurgicale. Elle est faite à l’aide d’un trocart qui ramène une carotte tumorale. L’avantage de cette technique est d’être simple et peu invasif. En revanche, le trocart ne ramène que peu de matériel tumoral, parfois non suffisant pour typer la tumeur de façon certaine. La voie d’abord peut être faite par voie latérale ou par voie transpédiculaire.

Prise en charge chirurgicale des métastases osseuses vertébrales… 121

Biopsie chirurgicale Elle doit être systématiquement effectuée par le chirurgien qui doit faire la résection tumorale. Il faut préciser alors à l’anatomopathologiste si la métastase a été embolisée en préopératoire, cela entraînant une nécrose tumorale importante gênant parfois au diagnostic. Stratégie thérapeutique Elle dépend de : – la nature histologique de la tumeur ; – la localisation tumorale au niveau du rachis ; – la localisation sur la vertèbre qui fera décider alors de la technique chirurgicale. L’histologie a déjà été discutée lors du temps biopsique. Deux types de chirurgies peuvent êtres pratiqués : – la chirurgie palliative en cas de métastases ou de tumeurs au-delà de toutes ressources curatives, qui a pour but de décomprimer le fourreau dural et de stabiliser le rachis. Elle peut se faire par voie postérieure ou antérieure selon les cas ; – la chirurgie carcinologique ou curative qui a pour but de réséquer toute la tumeur soit en monobloc (carcinologique), soit par morcellement (curative). La décision thérapeutique doit se faire de façon multidisciplinaire pour aider au mieux le patient. Certains scores tels que celui de Tokuhashi (2, 3) ou le score ICBM (4) peuvent aider à prendre une décision thérapeutique. Celle-ci dépend de nombreux facteurs : – l’unicité ou la multiplicité de la métastase vertébrale et la survie du patient, conditionnant l’agressivité thérapeutique ; – la présence ou non de métastases viscérales, la présence de ces dernières diminuant l’espoir de survie ; – la localisation au niveau du rachis (cervical, dorsal ou lombaire). Selon l’étage rachidien, la survenue de déficit neurologique est à haut risque comme le segment dorsal et en particulier la partie haute. En revanche, les segments lombaire ou cervical sont plus volontiers susceptibles d’une déstabilisation tumorale ; – la présence ou non de signes neurologiques, déterminant l’urgence ou non thérapeutique ; – la nature du cancer primitif est un élément essentiel dans le choix du traitement de la métastase (5) ; en effet, cela conditionne la survie du patient ainsi que les résultats fonctionnels et carcinologiques d’une éventuelle chirurgie ; – l’état général du patient ; en effet, si le score Karnofski (score évaluant l’autonomie du patient) est inférieur à 50 % (patient pratiquement grabataire), la chirurgie est alors contre-indiquée car le patient ne pourra pas la supporter. Le véritable problème décisionnel est le déficit médullaire. Bien sûr dans ce caslà, le bilan général ne peut être fait faute de temps. Pour décider de la technique chirurgicale, seules les radiographies standard sont indispensables, un scanner, s’il peut être obtenu rapidement, est d’une grande aide. Le reste des examens locaux est superflu.

122 Cancer du sein en situation métastatique En cas de déficit partiel, il ne faut pas se poser trop de question. Le patient doit être mis en urgence sous corticoïdes à dose adaptée et opérée la plus rapidement possible. Il faut être conscient que la compression tumorale n’est pas mécanique mais avant tout vasculaire. C’est pourquoi même le fourreau dural totalement libéré en cas de déficit médullaire complet le patient n’aura que d’infimes chances de recouvrer un état neurologique satisfaisant. En cas de déficit complet, le problème est beaucoup plus épineux. Si le déficit s’est installé de façon très progressive en plus de 72 heures, la chance de récupération neurologique après chirurgie est certes infime mais possible. Si le déficit s’est installé de façon très rapide en 24 à 48 heures, on peut toujours tenter une intervention chirurgicale si on est dans un délai de 6 heures depuis l’installation du déficit complet, sans avoir trop d’espoir. En revanche, si le patient présente un état général très altéré (score de Karnofsky inférieur à 50 %) il est plus raisonnable de ne pas intervenir chirurgicalement.

Traitements locaux des métastases vertébrales Traitements « neuro-radiologiques » La vertébroplastie est une technique d’injection de ciment dans le corps vertébral sous contrôle scopique et sous neuroleptanalgésie. Pour que le ciment soit bien visible, on le mélange à de la poudre de tantale qui le rend radio-opaque. Cette technique stabilise la vertèbre et donc diminue le risque de déstabilisation en entraînant une analgésie. Cette méthode percutanée, faite par un praticien bien entraîné, doit se faire sous scopie pour avoir un contrôle parfait du ciment pour éviter qu’il ne file dans le canal vertébral, entraînant une compression neurologique iatrogénique. L’embolisation tumorale par cathétérisme sélectif ou percutané est parfois bien utile pour la sédation des douleurs. Cette technique est souvent employée en préopératoire pour diminuer le saignement, ce qui permet au chirurgien d’effectuer un bon geste de résection tumoral ou de libération médullaire. La diminution du saignement peropératoire donne de meilleures suites chez ces patients en général fatigués. La radio-fréquence est l’introduction de cathéters dans la tumeur, dans lesquels on passe une sonde thermique pour « chauffer » la métastase. L’indication est principalement pour les métastases des parties molles à distance d’éléments nobles pour ne pas risquer de les léser.

Traitement chirurgical Le traitement carcinologique est rarissime chez le sujet âgé. Le traitement peut être « carcinologique » en cas de métastase unique (6). Depuis que l’on effectue une IRM de C0 à S5 en préopératoire, la métastase unique est devenue très rare. La nature du

Prise en charge chirurgicale des métastases osseuses vertébrales… 123 cancer primitif est très importante dans la décision de pratiquer cette chirurgie lourde, car il ne faut voir apparaître quelques mois plus tard une autre métastase osseuse ou viscérale. Il est prudent de faire cette chirurgie pour des cancers primitifs d’évolution lente telle que le cancer de la thyroïde qui en plus présente un traitement spécifique (iodothérapie).

Conditions pour réaliser une chirurgie réséquant « en bloc » la tumeur Au niveau rachidien, il n’est pas possible d’envisager une résection qui répondrait aux critères habituels de la carcinologie. Les rapports de voisinage sont trop étroits pour autoriser des gestes larges et forcément délabrant. Respecter le caractère purement extratumoral est, en revanche, parfaitement réalisable grâce à des gestes adaptés à chaque siège tumoral sur la vertèbre. Chaque fois que possible, le geste chirurgical doit emporter la tumeur dans son ensemble sans ouvrir celle-ci et en passant à distance de ses limites. Une telle résection ne peut qu’exceptionnellement s’étendre très loin de la coque tumorale. Dans quelques cas, une résection associée de la dure-mère, de la plèvre, voire du parenchyme pulmonaire, est réalisable. Dans d’autres cas, il faut accepter le sacrifice d’un élément noble tel que racine nerveuse ou artère vertébrale. L’ensemble de ces facteurs explique la terminologie de vertébrectomie totale plutôt que « carcinologique ». Les possibilités de résection sont fonction du siège de la tumeur sur l’arc vertébral, mais aussi fonction du niveau rachidien et de la localisation de l’artère nourricière de la moelle. Les indications et les limites de la vertébrectomie ont été bien décrites par Roy-Camille (7).

Au niveau du rachis cervical supérieur (C1-C2) Aucun geste monobloc extratumoral n’est techniquement réalisable en dehors de quelques exceptionnelles lésions localisées dans la partie tout antérieure du corps de C2.

Au niveau du rachis inférieur (C3-C7) Une lésion isolée du corps vertébral est accessible à une vertébrectomie subtotale réalisée par un abord antérieur pré-sterno-cléido-mastoïdien. Ses limites sont de chaque côté les foramens et le canal vertébral qui ne doivent pas être envahis. Elle peut nécessiter le contrôle uni- ou bilatéral des artères vertébrales. Elle passe dans les disques sains adjacents. Dès qu’il existe une atteinte du pédicule et du canal vertébral, le geste de résection nécessite une résection de l’artère vertébrale et de la racine nerveuse correspondante. La section radiculaire est décidée bien sûr en préopératoire. Le chirurgien doit expliquer auparavant au patient les conséquences fonctionnelles que cela entraîne, ainsi que les possibilités ultérieures de chirurgie palliative des paralysies du membre supérieur. Cette explication de la chirurgie au patient est

124 Cancer du sein en situation métastatique primordiale, permettant d’instaurer une confiance du patient vis-à-vis de son chirurgien et aussi dans un but médico-légal. La limite d’extension postérieure, permettant de réaliser de façon satisfaisante une telle résection dans une lésion unilatérale, est le massif articulaire. À ce stade, un contrôle simultané antérieur et postérieur est indispensable. L’abord est donc fait en décubitus latéral autorisant les deux incisions et le passage rapide de l’une à l’autre. Dès que la lame est atteinte, il faut morceler tout ou une partie de l’arc postérieur perdant ainsi le bénéfice d’une exérèse extratumorale. En cas d’atteinte bilatérale sans lésion de l’arc postérieur, la vertébrectomie totale extratumorale est encore concevable, mais avec une résection bilatérale des artères vertébrales qui devront être préalablement dérivées.

Au niveau du rachis dorsal La vertébrectomie totale par voie postérieure permettant un abord bilatéral élargi (8) est préférée à un abord antérieur ou antéro-latéral isolé qui ne permet pas le contrôle de la face du corps vertébral controlatéral à l’abord, ni l’exérèse du pédicule de ce même côté. Au contraire, l’abord postérieur autorise une résection complète du corps vertébral après résection de l’arc postérieur. Il permet également une résection monobloc en cas d’atteinte unilatérale d’un pédicule, voire d’une côte adjacente ou au maximum d’un massif articulaire. L’atteinte de deux pédicules et/ou des lames est comme à l’étage cervical, la limite, puisque celle-ci impose le morcellement tumoral. La présence de l’artère d’Adamkiewicz au niveau d’un trou de conjugaison correspondant à la lésion tumorale contre-indique toute résection complète de la tumeur, surtout par voie postérieure élargie.

Au niveau du rachis lombaire Les possibilités de chirurgie extratumorale sont plus limitées qu’aux niveaux cervical et dorsal. Une lésion isolée du corps vertébral reste accessible à une spondylectomie totale par voie antéro-latérale. L’atteinte de l’un des deux pédicules interdit malheureusement toute résection extratumorale. Il faut rappeler que la vertébrectomie totale lombaire passe par un double abord qui ne peut être simultané. L’arc postérieur est réséqué dans un premier temps jusqu’au niveau de la partie postérieure du corps vertébral, ce qui implique le morcellement des pédicules. Le corps vertébral est ensuite retiré en monobloc par l’abord antéro-latéral.

Traitement palliatif Il s’agit du traitement le plus fréquemment employé. Les indications sont : la douleur résistant au traitement médical, le risque de déstabilisation mécanique, le risque neurologique. Si l’on veut que cette chirurgie ait de bons résultats, il faut bien définir le but recherché. Cette chirurgie doit être rapide avec des suites simples pour que le temps d’hospitalisation soit le plus court possible, chez ces patients souvent fatigués.

Prise en charge chirurgicale des métastases osseuses vertébrales… 125 La technique chirurgicale est un acte de décompression médullaire grâce à une laminectomie associée ou non à une fixation vertébrale. La voie d’abord antérieure ou postérieure diffère selon les tendances et les écoles. La corporectomie est souvent employée pour les localisations cervicales. La fixation vertébrale peut utiliser plusieurs matériels de conception différente, cela dépend aussi des tendances et des écoles.

Associations thérapeutiques Chirurgie et radiothérapie En cas d’association de chirurgie et de radiothérapie, la chirurgie doit être effectuée en premier car la radiothérapie peut entraîner des ennuis de cicatrisation et d’infection postopératoire. De plus, en cas d’épidurite ou de compression médullaire importante, la chirurgie première doit être impérativement faite, car la radiothérapie entraîne systématiquement un œdème périmédullaire pouvant entraîner une paraplégie subite. Si une radiothérapie est faite sur une métastase compressive, nous devons lui adjoindre une corticothérapie systématiquement. L’effet de cette dernière est lent, il ne s’agit donc pas d’un traitement d’urgence. De plus, la radiothérapie pratiquée en préopératoire augmente le risque d’infection postopératoire et de non-cicatrisation.

Chirurgie et embolisation Bien sûr, l’embolisation est préopératoire et doit se faire 24 à 48 heures à l’avance. L’embolisation ne doit pas se faire trop à distance de l’intervention chirurgicale car son pouvoir « hémostasiant » diminue avec le temps. On considère qu’une embolisation est réellement efficace pendant 10 jours en moyenne.

Chirurgie et vertébroplastie Lors de cette association, la vertébroplastie doit s’effectuer en premier, car si un peu de ciment s’échappe en endocanalaire et vient entraîner un déficit médullaire ou radiculaire, l’acte chirurgical pourra résoudre aisément le problème. De plus, la pose de plaques postérieures gêne considérablement la technique car le ciment est injecté en per-cutanée par voie transpédiculaire en général.

Radiothérapie et vertébroplastie Cette association devient fréquente. L’ordre d’exécution n’est pas encore bien établi, mais il est préférable d’effectuer la vertébroplastie en premier car il s’agit d’un acte plus agressif, la radiothérapie comme lors de la chirurgie pourrait alors entraîner un risque infection.

126 Cancer du sein en situation métastatique

Chimio-embolisation Cette technique de chimiothérapie in situ est réservée aux métastases « dépassées » ne répondant au aucun traitement local. Nous n’avons pas encore un grand recul encore sur ses résultats. Elle sera plus détaillée dans le chapitre de la neuro-radiologie.

Chirurgie et radiofréquence Cette association est plutôt réservée aux os longs. Nous n’avons pas encore un recul sur les résultats, mais ceci reste une voie d’avenir.

Conclusion La chirurgie des métastases osseuses doit être pratiquée par un spécialiste, faisant parti d’un groupe multidisciplinaire. C’est une chirurgie à risque même si l’acte technique n’est pas difficile, car il se pratique sur un patient le plus souvent immunodéprimé. En cas de métastases multiples, la chirurgie améliore la qualité de vie mais n’augmente pas en général la survie du patient. La métastase unique est une entité de plus en plus rare depuis que l’on pratique lors du bilan un « full spine IRM ». Une bonne préparation de la chirurgie est essentielle pour diminuer les risques opératoires et améliorer les suites.

Références 1. Laredo JD, Bard M (1986) Thoracic spine: percutaneous trephine biopsy. Radiology 160: 485-9 2. Enkaoua EA, Doursounian L, Chatellier G, Mabesoone F, Aimard T, Saillant G (1997) A Critical appreciation of the preoprative prognostic Tokuashi Score in a series of 71 cases. Spine 22: 2293-8 3. Tokuhashi Y, Matsuzaki H, Toriyama S, Kawano H, Ohsaka K (1990) Scoring system for the pre-operative evaluation of metastasis spine tumor progressis. Cancer 15: 1110-3 4. Enkaoua EA (2005) Score ISBM. In: Jasmin C, Coleman RE, Coia LR et al., eds. Textbook of Bone Metastases. Wiley: 195-201 5. Saillant G, Enkaoua EA, Aimard T et al. (1995) Métastases rachidiennes d’origine thyroïdiennes. À propos d’une série de 37 cas. Rev Chir Orthop 81: 672-81 6. Boriani S, Biagini R, De Iure F, Bandiera S, Di Fiore M, Bandello L et al. (1998) Resection surgery in the treatment of vertebral tumors. Chir Organi Mov 83: 53-64 7. Roy-Camille R (1989) Tumeurs du rachis. Conférences d’enseignement, cahier n°34: 137-60

Prise en charge chirurgicale des métastases osseuses vertébrales… 127 8. Tomita K, Toribatake Y, Kawanara N, Ohnart H, Kobe H (1994) Total en bloc spondylectomy and circum spinal decompression for solitary spinal metastasis. Paraplegia 32: 36-46

Irradiation locorégionale des cancers du sein d’emblée métastatiques C. Bourgier, W. Khodari et D. Azria

Introduction L’incidence des cancers du sein avec métastases synchrones au diagnostic (stade IV) est relativement rare, représentant moins de 5 % de l’ensemble des cancers du sein (1-4). Leur pronostic est effroyable avec une survie médiane de 18-24 mois (5, 6). L’avènement de nouvelles molécules systémiques, telles que vinorelbine, paclitaxel, docétaxel, dérivés oraux du 5-fluorouracil (capécitabine), létrozole, anastrozole, exemestane et thérapies ciblées (trastuzumab), a probablement amélioré la survie de ces patientes atteintes d’un cancer de stade IV. Entre 1987 et 1993, la survie globale à 3 ans était estimée à 27 %, puis après l’utilisation des taxanes et des inhibiteurs de l’aromatase (entre 1994 et 2000), la survie globale à 3 ans de ces patientes est de 44 % (p < 0,001) (7). Malgré les progrès des traitements systémiques, la place des traitements locorégionaux était souvent restreinte à celle du traitement palliatif, soit à visée antalgique, soit à visée hémostatique.

Importance d’une prise en charge oncologique multidisciplinaire des cancers de stade IV Le traitement local (chirurgie et/ou radiothérapie) était très rarement envisagé car considéré comme inutile. De récentes publications ont évoqué l’impact positif des traitements locorégionaux sur la survie métastatique sans progression et également sur la survie globale (2-4, 8-10). Cette amélioration de la survie sans récidive et de la survie globale pourrait être expliquée en partie par l’exérèse chirurgicale de la tumeur primitive contribuant ainsi à diminuer le nombre de cellules cancéreuses et leur essaimage. Ceci a été largement documenté dans d’autres types de cancers présentant des métastases synchrones, tels que les cancers de l’ovaire, de l’estomac, colorectal… (11-14). Des

130 Cancer du sein en situation métastatique études récentes ont montré une forte corrélation entre le taux de cellules tumorales circulantes et le pronostic du cancer du sein (15). Ainsi, on peut émettre l’hypothèse que l’exérèse chirurgicale de la tumeur primitive réduit l’essaimage des cellules métastatiques, et donc le nombre de cellules tumorales circulantes (16) et contribue ainsi à améliorer la survie sans récidive et la survie globale. Par ailleurs, l’adjonction des traitements systémiques en postopératoire permet de limiter l’émergence de cellules tumorales résistantes et augmente ainsi leur action antitumorale (11). De plus, l’efficacité antitumorale de la chirurgie de la tumeur primitive peut être expliquée par l’exérèse des zones tumorales nécrotiques et/ou hypoxiques, qui sont inaccessibles aux traitements systémiques (16). La tumeur primitive peut influencer la progression métastatique par le relargage de facteurs immunosuppresseurs (17). Le rétablissement d’un système immunitaire immunocompétent peut d’une part être dû à une réduction notable de la production de cytokines immunosuppressives par la tumeur primitive par l’exérèse de celle-ci ou à une production de cytokines immunosuppressives par les cellules tumorales métastatiques moins actives (17). De plus, l’exérèse de la tumeur primitive semble participer au rétablissement d’un système immunitaire immunocompétent en empêchant physiquement un lien entre la tumeur primitive et les cellules tumorales métastatiques (18).

Amélioration des survies sans récidive et globale des cancers du sein de stade IV grâce aux traitements locorégionaux De nombreuses études rétrospectives chirurgicales ont montré un impact positif des traitements locorégionaux sur la survie sans récidive et la survie globale des cancers du sein avec métastases synchrones (2-4, 8-10). L’analyse récente des données épidémiologiques du programme du National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) montre un intérêt certain de la chirurgie de la tumeur primitive dans les cancers du sein de stade IV (4). En effet, les patientes pour lesquelles le cancer du sein a été traité chirurgicalement ont une survie médiane significativement allongée (36 mois) comparée à celles non traitées par chirurgie (21 mois) (p < 0,001). D’autres études rétrospectives montrent cette même tendance, à savoir, un allongement de la survie sans événement métastatique et de la survie médiane (2, 3, 8-10).

Place de la radiothérapie locorégionale mammaire dans la prise en charge des cancers du sein de stade IV Très récemment, Le Scodan et al. ont montré que le traitement locorégional (LRT), essentiellement par radiothérapie exclusive, améliore significativement la survie sans récidive et la survie globale (SG) avec une SG à 3 ans de 43,4 % contre 26,7 %

Irradiation locorégionale des cancers du sein d’emblée métastatiques 131 en l’absence de traitement locorégional (non LRT) (19). Cette étude rétrospective est la première publication qui montre l’intérêt de la radiothérapie exclusive dans la prise en charge des cancers du sein avec des métastases synchrones. Cependant, il existe quelques biais et quelques incertitudes, tels que l’absence d’explications concernant les raisons médicales qui ont motivé la réalisation ou non d’un traitement locorégional dans cette population. Il aurait été vivement intéressant dans cette étude de préciser si le groupe LRT avait un taux de réponse clinique complète, partielle après chimio- ou hormonothérapie première et si le groupe non-LRT avait une maladie stable ou évolutive après chimio- ou hormonothérapie première. En effet, les patientes du groupe LRT ont d’abord reçu un traitement systémique pendant 4-5 mois puis ont eu un traitement locorégional. De plus, le groupe LRT a de meilleurs facteurs pronostiques que le groupe non-LRT. L’analyse des courbes de survie globale montre une SG à 4-5 mois de 95 % dans le groupe LRT contre 75 % dans le groupe non-LRT, ce qui suggère que les patientes non-LRT ont non seulement de mauvais facteurs de pronostic mais également qu’elles ne répondent pas au traitement systémique. Lors de l’analyse des patientes ayant uniquement des métastases osseuses, il n’y a aucun bénéfice en survie globale entre les patientes ayant un traitement locorégional de celles qui sont traitées exclusivement par traitement systémique. Ces données suggèrent qu’il y a probablement un intérêt à effectuer un traitement locorégional par radiothérapie exclusive lorsque les patientes répondent aux traitements systémiques (réponse clinique complète ou partielle) et en revanche soulève l’intérêt de ces traitements dans des maladies stables, telles que les cancers du sein avec métastases osseuses qui sont généralement lentement évolutif, ou des cancers du sein de stade IV qui progressent rapidement, où le pronostic est au contrôle métastatique. À l’institut Gustave Roussy (IGR), nous avons comparé, au sein d’une population similaire à celle de Le Scodan et al., l’efficacité de la radiothérapie exclusive locorégionale à la chirurgie mammaire locorégionale (20, 21). Depuis 1990, toutes les patientes ayant un cancer du sein de stade IV diagnostiqué à l’IGR ont un traitement locorégional, soit par chirurgie (n = 92) ± radiothérapie ou radiothérapie exclusive (n = 147). Le groupe de patientes traitées exclusivement par traitement systémique présente des cancers du sein extrêmement évolués, ne répondant pas aux traitements systémiques et dont l’issue est rapidement fatale (n = 80). Les patientes traitées par radiothérapie exclusive ont des cancers du sein de plus mauvais pronostic comparés à ceux des patientes traitées par chirurgie. Cependant, lorsque les facteurs pronostiques sont ajustés, l’irradiation locorégionale de ces cancers du sein est équivalente à la chirurgie en termes de survie sans récidive et en survie globale (fig. 1). Par ailleurs, il a été observé une réponse clinique pour 70 % des patientes traitées par chimiothérapie d’emblée, dont 16 % de réponse clinique complète. L’irradiation exclusive a augmenté cette réponse clinique complète à 55 % et, ce, de façon durable pour 85 % de l’ensemble des patientes. Ainsi, l’irradiation exclusive a permis d’obtenir un contrôle tumoral local pour 85 % des patientes. Cette efficacité est en miroir de l’effet de la radiothérapie mammaire pour les cancers du sein à haut risque de récidive locorégionale (22-26) ou de l’efficacité de l’irradiation mammaire exclusive dans les cancers du sein de stade I-III (27-29).

132 Cancer du sein en situation métastatique

Fig. 1 – Survie sans progression métastatique : absence de différence significative entre les deux groupes de traitement chirurgie ± radiothérapie mammaire versus irradiation mammaire exclusive) (21).

Conclusion La prise en charge des cancers du sein avec métastases synchrones doit être multidisciplinaire, alliant la cancérologie médicale à la cancérologie chirurgicale et à la cancérologie radiothérapie. Les traitements locorégionaux, chirurgie suivie d’une irradiation mammaire ou irradiation exclusive, ont un impact positif sur la survie sans progression métastatique et doivent être systématiquement discutés dans cette indication.

Références 1. Rao R, Feng L, Kuerer HM et al. (2008) Timing of surgical intervention for the intact primary in stage IV breast cancer patients. Ann Surg Oncol 15: 1696-702 2. Blanchard DK, Shetty PB, Hilsenbeck SG, Elledge RM (2008) Association of surgery with improved survival in stage IV breast cancer patients. Ann Surg 247: 732-8 3. Babiera GV, Rao R, Feng L et al. (2006) Effect of primary tumor extirpation in breast cancer patients who present with stage IV disease and an intact primary tumor. Ann Surg Oncol 13: 776-82 4. Gnerlich J, Jeffe DB, Deshpande AD, Beers C, Zander C, Margenthaler JA (2007) Surgical removal of the primary tumor increases overall survival in patients with metastatic breast cancer: analysis of the 1988-2003 SEER data. Ann Surg Oncol 14: 2187-94

Irradiation locorégionale des cancers du sein d’emblée métastatiques 133 5. Muss HB, Case LD, Richards F, 2nd et al. (1991) Interrupted versus continuous chemotherapy in patients with metastatic breast cancer. The Piedmont Oncology Association. N Engl J Med 325: 1342-8 6. Norton L (1991) Metastatic breast cancer. Length and quality of life. N Engl J Med 325: 1370-1 7. Andre F, Slimane K, Bachelot T et al. (2004) Breast cancer with synchronous metastases: trends in survival during a 14-year period. J Clin Oncol 22: 3302-8 8. Hortobagyi NG (2001) Can We Cure Limited Metastatic Breast Cancer? J Clin Oncol 20: 620-3 9. Carmichael AR, Anderson ED, Chetty U, Dixon JM (2003) Does local surgery have a role in the management of stage IV breast cancer? Eur J Surg Oncol 29: 17-9 10. Khan SA, Stewart AK, Morrow M (2002) Does aggressive local therapy improve survival in metastatic breast cancer? Surgery 132: 620-6; discussion 626-7 11. Griffiths CT, Parker LM, Lee S, Finkler NJ (2002) The effect of residual mass size on response to chemotherapy after surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer: long-term results. Int J Gynecol Cancer 12: 323-31 12. Martin R, Paty P, Fong Y et al. (2003) Simultaneous liver and colorectal resections are safe for synchronous colorectal liver metastasis. J Am Coll Surg 197: 233-41; discussion 232-41 13. Rosen SA, Buell JF, Yoshida A et al. (2000) Initial presentation with stage IV colorectal cancer: how aggressive should we be? Arch Surg 135: 530-4; discussion 534-5 14. Tanaka K, Shimada H, Matsuo K et al. (2004) Outcome after simultaneous colorectal and hepatic resection for colorectal cancer with synchronous metastases. Surgery 136: 650-9 15. Cristofanilli M, Budd GT, Ellis MJ et al. Circulating tumor cells, disease progression, and survival in metastatic breast cancer. N Engl J Med 2004;351: 781-91 16. Dauplat J, Le Bouedec G, Pomel C, Scherer C (2000) Cytoreductive surgery for advanced stages of ovarian cancer. Semin Surg Oncol 19: 42-8 17. Danna EA, Sinha P, Gilbert M, Clements VK, Pulaski BA, Ostrand-Rosenberg S (2004) Surgical removal of primary tumor reverses tumor-induced immunosuppression despite the presence of metastatic disease. Cancer Res 64: 2205-211 18. Dooley WC (2006) A surgical indication in incurable breast cancer. Ann Surg Oncol 13: 759-60 19. Le Scodan R, Stevens D, Brain E et al. (2009) Breast cancer with synchronous metastases: survival impact of exclusive locoregional radiotherapy. J Clin Oncol 27: 1375-81 20. Bourgier C, Khodari W, Vataire AL et al. Breast radiotherapy as part of locoregional treatments in stage IV breast cancer patients with oligometastatic disease. Submitted 2009.

134 Cancer du sein en situation métastatique 21. Khodari W, Vataire AL, Delaloge S et al. (2008) The role of radiation therapy as part of loco-regional treatment in breast cancer patients with metastatic disease at diagnosis. J Clin Oncol 26: 1085 22. Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J et al. (1997) Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N Engl J Med 337: 949-55 23. Overgaard M, Jensen MB, Overgaard J et al. (1999) Postoperative radiotherapy in high-risk postmenopausal breast-cancer patients given adjuvant tamoxifen: Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82c randomised trial. Lancet 353: 1641-8 24. Ragaz J, Jackson SM, Le N et al. (1997) Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node-positive premenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 337: 956-62 25. Ragaz J, Olivotto IA, Spinelli JJ et al. (2005) Locoregional radiation therapy in patients with high-risk breast cancer receiving adjuvant chemotherapy: 20-year results of the British Columbia randomized trial. J Natl Cancer Inst 97: 116-26 26. Kyndi M, Sorensen FB, Knudsen H, Overgaard M, Nielsen HM, Overgaard J (2008) Estrogen receptor, progesterone receptor, HER-2, and response to postmastectomy radiotherapy in high-risk breast cancer: the Danish Breast Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 26: 1419-26 27. Arriagada R, Mouriesse H, Sarrazin D, Clark RM, Deboer G (1985) Radiotherapy alone in breast cancer. I. Analysis of tumor parameters, tumor dose and local control: the experience of the Gustave-Roussy Institute and the Princess Margaret Hospital. Int J Radiat Oncol Biol Phys 11: 1751-7 28. Courdi A, Ortholan C, Hannoun-Levi JM et al. (2006) Long-term results of hypofractionated radiotherapy and hormonal therapy without surgery for breast cancer in elderly patients. Radiother Oncol 79: 156-61 29. Fourquet A, Campana F, Mosseri V et al. (1995) Iridium-192 versus cobalt-60 boost in 3-7 cm breast cancer treated by irradiation alone: final results of a randomized trial. Radiother Oncol 34: 114-20

Imagerie de la récidive locorégionale du cancer du sein C. Balu-Maestro

Récidive locale Selon les séries, la fréquence des récidives locales après traitement conservateur du cancer du sein varie de 5 à 10 % à 5 ans et de 8 à 15 % à 10 ans ; elle diminue ensuite après 15 ans. Ce taux diminue dans les séries récentes, témoignant des progrès de l’imagerie et de l’anatomopathologie permettant une meilleure sélection des patientes et un taux de réexcision plus élevé. Classiquement, on distingue deux types de récidives : celles qui sont précoces survenant dans un délai de 2 à 7 ans selon une fréquence annuelle de 0,4 à 1,9 % grevant le pronostic vital, qui sont liées à une insuffisance du traitement initial comme en atteste l’aspect radiologique identique à celui du premier cancer, et les récidives tardives qui surviennent dans un quadrant différent, dans un délai de 8 à 10 ans, selon un taux annuel de 0,1 à 0,7 % par an et qui sont considérées comme des deuxièmes tumeurs, moins influentes sur la survie globale. Dans 14 % des cas, les récidives locales après traitement conservateur sont multicentriques et dans 7 % elles sont cutanées. Les cancers canalaires in situ récidivent plus fréquemment que les cancers canalaires invasifs (13,8 % versus 8,4 à 9,7 % de récidive locale après traitement conservateur) ; dans la moitié des cas la récidive locale s’effectue sous forme invasive et dans trois quarts des cas dans les 5 ans. Parmi les facteurs prédictifs de rechute locale, on retiendra : – des facteurs cliniques : âge jeune, préménopause, taille tumorale ; – des facteurs histologiques : grade élevé, présence d’emboles vasculaires, de marges envahies et d’une composante endocanalaire étendue souvent responsables d’un traitement inadapté (2). Selon une récente méta-analyse de 12 études incluant 5 045 patientes, rapportée par l’American Society of Clinical Oncology en 2006 (1), plus de 60 % des récidives sont symptomatiques et diagnostiquées en dehors des visites des examens de surveillance. Ce diagnostic néanmoins doit être précoce impactant la survie comme

136 Cancer du sein en situation métastatique le montre la méta-analyse de Lu (3) sur 13 études et 2 263 patientes dans laquelle la survie est améliorée si la détection est précoce (HR : 1,68), asymptomatique et infraclinique (HR : 2,44). Si tous les cancers avaient été détectés précocement, 5 à 8 décès auraient été évités par un suivi régulier pendant 10 ans pour 1 000 femmes, soit une réduction absolue de la mortalité de 17 à 28 %. Le but de l’imagerie est : – d’établir le diagnostic de récidive, actuellement possible en mammographie dans 85 à 92 % des cas, respectivement pour les récidives invasives et in situ (2, 4, 5) ; – de reconnaître les aspects normaux et les reliquats tumoraux ; – de faire le bilan d’extension afin d’apprécier la faisabilité d’un deuxième traitement conservateur et éviter une deuxième récidive qui survient dans 19 à 50 % des cas après nouveau traitement conservateur (6).

Cancers résiduels après tumorectomie Ils sont d’autant plus fréquents que les marges sont positives en histologie, qu’existent des microcalcifications résiduelles sur les clichés postopératoires, que la tumeur est volumineuse, qu’il s’agit de cancer lobulaire invasif, et qu’est associée une composante intraductale étendue. Cette dernière notion a plus de valeur que la notion d’envahissement des berges et sa présence implique une probabilité élevée d’avoir un reliquat dans le lit d’exérèse (65 % versus 6 % lorsqu’il est absent) (7, 8). Il est important de disposer de radiographie peropératoire dont la valeur pour prédire l’existence d’une tumeur résiduelle est cependant médiocre (62 %) (9) ; l’agrandissement en cas de microcalcifications et la pratique de deux incidences en optimisent sensiblement les résultats. Après exérèse de foyers de microcalcifications, la mammographie postopératoire immédiate avant mise en place de la radiothérapie avec agrandissement localisé sur le lit tumoral, confrontée aux clichés pré- et peropératoires, doit être réalisée lorsque les marges d’exérèse sont réduites. En effet, il existe des zones saines au sein des cancers in situ dans 50 % des cas expliquant les données histologiques concernant les berges et les récidives locales (10). Cependant, sur les clichés radiologiques postopératoires, l’œdème et la densité du site opératoire masquent les lésions tumorales résiduelles dans un tiers des cas (11). L’échographie d’une part fait difficilement la part entre la cavité de tumorectomie, une collection précoce et la formation tumorale, d’autre part elle ne visualise pas les microcalcifications. L’IRM, théoriquement possible qu’à distance de l’acte opératoire après radiothérapie (6 mois), a cependant pour intérêt majeur en l’absence d’IRM préopératoire de planifier les modalités techniques de la reprise chirurgicale. En 1997, deux équipes ont rapporté l’intérêt de l’IRM précoce (3 à 6 semaines) dans l’évaluation des reliquats tumoraux invasifs et in situ avec un taux de faux négatifs inférieur à celui de la radiographie peropératoire et un taux de faux positifs de 21 à 25 % représenté par les rehaussements liés aux processus inflammatoires postopératoires et aux lésions bénignes associées (hyperplasie épithéliale, adénose sclérosante) (8, 12).

Imagerie de la récidive locorégionale du cancer du sein 137 La première équipe confirme en 2004 ses premiers résultats avec une sensibilité pour le diagnostic de tumeur résiduelle de 61,2 % et une spécificité de 69,7 % chez 80 patientes ayant subi 82 tumorectomies dont les marges étaient limites ou envahies avec un taux de tumeur résiduelle de 59,8 % à l’examen anatomopathologique définitif (13). Dans 30 % des cas, il y avait changement de la thérapeutique initialement envisagée avec 23 lésions additionnelles à distance du site opératoire dont 6 malignes (13). Bien que la difficulté de l’interprétation soit maximale sur le site de la tumorectomie, Kawashima (14) sur 29 reliquats péricicatriciels chez 50 patientes obtient des résultats tout à fait intéressants avec des valeurs de sensibilité, spécificité, VPP et VPN, estimées respectivement à 66, 81, 83 et 63 %. Un rehaussement périphérique épais pseudo-nodulaire et discontinu serait spécifique de reliquat tumoral. Concernant le délai de réalisation de l’IRM en postopératoire, Frei (15) obtient les meilleurs résultats lorsque l’IRM est effectuée entre le 28e et le 35e jour postopératoire (et pas avant le 28e jour postopératoire).

Reconnaître les aspects normaux Les aspects en imagerie sont en rapport avec les techniques chirurgicales et le type de sein (16-19). Au décours immédiat de la tumorectomie en échographie, le trajet chirurgical échogène peut être visible ainsi que la cavité de tumorectomie qui progressivement va se remplir d’un matériel fibrotique. En cours de radiothérapie, existe toujours un œdème épidermique et glandulaire majorant la densité radiologique et visible en échographie sous la forme de structures tubulaires un peu irrégulières, transsonores, à différencier des galactophores, représentant l’engorgement lymphatique et l’accumulation de liquide interstitiel. Trois types de complications postopératoires sont aisément observables en échographie : – les hématomes : échogènes en phase aiguë, ils deviennent anéchogènes en 2 à 3 semaines. Leur évacuation n’est pas systématique car ils se résorbent généralement en 1 à 2 mois sauf si l’on cherche à radiographier le lit tumoral pour s’assurer de l’exérèse complète de microcalcifications ; – les abcès sont souvent suspectés cliniquement, c’est l’échographie en visualisant une formation échogène, des bords épais et des septa qui évoquent le diagnostic ; – les lymphocèles sont liées au curage axillaire ; les collections sont souvent volumineuses et cloisonnées en échographie ; cette technique permet d’effectuer et de vérifier leur évacuation complète qui n’évite cependant pas les récidives itératives. À distance, les collections se résorbent en 1 à 2 mois, rarement plus tardivement, l’œdème post-radiothérapique maximum à 6 mois disparaît en 18 mois à 2 ans. On assiste à une régression progressive puis à une stabilisation des cicatrices : 80 % sont visibles à 1 an, 25 % à 3 ans sous forme de gradient de densité ou de distorsion architecturale sur les clichés mammographiques. Dans 10 à 25 % des cas, se constitue une cicatrice stellaire pouvant poser des problèmes diagnostiques avec une récidive. Il faudra s’aider de clichés en compression localisée standard et/ou agrandis, de l’examen clinique et de l’échographie.

138 Cancer du sein en situation métastatique Radiologiquement, les spicules cicatriciels sont grossiers ou curvilignes, discontinus, ils se répartissent de manière asymétrique autour d’un centre de densité variable qui se dissocie selon les incidences et restent à distance de la cicatrice cutanée. En échographie, les cicatrices sont visibles sous la forme d’une image hypoéchogène irrégulière avec atténuation du faisceau ultrasonore ; plus la fibrose progresse plus l’ombre acoustique postérieure s’intensifie ; l’aspect non nodulaire de l’image cicatricielle variant selon l’incidence du faisceau ultrasonore est un élément séméiologique fondamental. Un certain nombre d’anomalies bénignes sont visibles à distance du traitement. – Le granulome cicatriciel peut en imposer cliniquement pour une récidive cutanée. Ils sont le plus souvent trans-sonores mais lorsque l’aspect est hypoéchogène le diagnostic ne peut être établi que par biopsie guidée ou exérèse. Quelquefois, lorsque le nodule est de survenue précoce et que la probabilité de récidive est faible, la surveillance clinique et échographique éventuellement associée à la cytoponction avec une exactitude diagnostique > 90 % est une alternative simple souvent moins anxiogène pour la patiente. – La cytostéatonécrose et les kystes lipidiques sont plus fréquents en cas d’hématome postopératoire ou d’exérèse ayant porté sur la région rétroaréolaire. Elle se calcifie progressivement en quelques mois ou années en périphérie ; les calcifications sont d’abord hétérogènes, irrégulièrement arciformes puis confluentes. Bien qu’il s’agisse d’une complication de la chirurgie, il existe un effet synergique probable de la radiothérapie dans la genèse de ces nécroses graisseuses. Elles ne nécessitent pas d’intervention. Le diagnostic est fait par la mammographie, classique image claire, ronde, finement cerclée ou image de convergence avec ou sans centre clair, alors que l’échographie est trompeuse objectivant le plus souvent une zone hypoéchogène mal limitée. En IRM, la cytostéatonécrose est la cause essentielle des faux positifs de cette technique mettant en évidence des rehaussements périphériques de type précoce et intense. – Les calcifications surviennent chez un tiers à la moitié des patientes, d’autant plus fréquentes qu’une radiothérapie interstitielle est associée. Les calcifications grossières du matériel de suture sur le site chirurgical ou arciforme des kystes huileux ou des nodules de cytostéatonécrose sont aisément reconnaissables en mammographie. Plus problématiques sont les microcalcifications bénignes siégeant sur le site d’excision ; elles sont en rapport soit avec la nécrose tissulaire, soit avec une activité sécrétoire majorée par l’irradiation et surviennent chez 7 % des patientes. – L’échographie n’est d’aucun apport dans le diagnostic étiologique des microcalcifications en dehors de la visualisation d’une masse associée guidant les prélèvements tissulaires.

Imagerie de la récidive locorégionale du cancer du sein 139

Diagnostic des récidives Mammographie Les plus souvent, il s’agit de la modification en taille et/ou en densité d’une image cicatricielle à type d’opacité floue, de gradient de densité ou de distorsion de l’architecture. L’appréciation de ces modifications nécessite une reproductibilité parfaite en terme de constantes d’exposition et d’incidence des examens pratiqués, celles-ci peuvent être difficiles à différencier d’une fibrose cicatricielle en cours de constitution ; l’existence d’un centre dense et la modification de la taille de l’image sont des éléments importants qui doivent conduire à la pratique de prélèvements guidés. Plus spécifique est la constitution d’une image stellaire dont les spicules sont très droits, à base pyramidale, placés symétriquement autour d’un centre dense en direction du revêtement cutané. Toutes ces anomalies sont classées BI-RADS 4 et 5 dans la classification BI-RADS de l’American College of Radiology (ACR) (20, 21). L’apparition d’une opacité circonscrite à contour net et régulier classée ACR 3 dans le site d’exérèse ou plus souvent à distance doit être considérée comme suspecte car l’apparition d’une anomalie bénigne dans un sein radiothérapé est exceptionnelle ; quelquefois, on assiste à l’évolution en taille ou en densité d’une anomalie connue préalablement classée BI-RADS 3 qui peut correspondre à une deuxième localisation non diagnostiquée lors du traitement initial. Les microcalcifications représentent près de la moitié des récidives en mammographie (22), survenant le plus souvent dans le site de tumorectomie. La plupart sont en rapport avec des récidives de bon pronostic (cancer canalaire in situ pur ou associé à un contingent micro-invasif). L’aspect morphologique est généralement identique à celui du cancer initial. Il faut s’aider de clichés localisés en agrandissement permettant une analyse morphologique et numérique précise et de l’aspect évolutif. L’apparition de microcalcifications dans un sein traité est suffisamment suspecte pour indiquer un contrôle histologique généralement réalisable par macrobiopsie par aspiration avec des aiguilles de calibre 11 ou 8 G sous guidage stéréotaxique. En l’absence de matériel dédié, la biopsie chirurgicale à but diagnostique est réalisée après repérage du foyer de calcifications. Dans ce contexte, lorsqu’il s’agit de microcalcifications punctiformes régulières peu nombreuses (classés BI-RADS 3 en procédure de diagnostic ou de dépistage), la vérification histologique est la règle. Enfin, la réapparition d’une réaction sous dermique, d’un œdème déclive, la majoration globale de la densité mammaire sans anomalie focale identifiable peuvent être le signe d’une rechute en poussée évolutive difficile à différencier des poussées inflammatoires post-radiques spontanément résolutives.

Échographie Dans tous les cas, l’échographie peut aider au diagnostic de rechute locale, néanmoins sa valeur est inférieure à celle de la mammographie, apparaissant plus contributive lorsque l’image radiologique siège à distance du site cicatriciel. Comme en

140 Cancer du sein en situation métastatique mammographie, la modification d’une image cicatricielle dont l’aspect devient nodulaire ou l’apparition d’une masse tissulaire corrélée à une opacité ou à des microcalcifications doit conduire à la vérification histologique. L’échographie est utile lorsque le sein est dense, qu’existe une anomalie palpable de localisation périphérique ou non imagée sur les clichés mammographiques ou lorsque l’image est visible uniquement sur une incidence. Dans les seins inflammatoires, elle peut mettre en évidence une masse et dans tous les cas facilite les prélèvements histologiques. Le doppler couleur apparaît peu spécifique, néanmoins l’utilisation de produit de contraste par l’étude morphologique et dynamique de la vascularisation augmenterait la sensibilité et la valeur diagnostique de l’échographie ; actuellement les voies de recherche s’orientent vers les produits de 2e génération permettant l’étude de la microvascularisation (16, 17).

IRM Valeur de l’IRM pour le diagnostic L’IRM est un examen très contributif pour le diagnostic des récidives : la fibrose ne prenant pas le contraste de façon précoce, les séquences dynamiques avec étude de la prise de contraste dans les deux premières minutes après bolus de gadolinium permettent d’obtenir une excellente spécificité comprise entre 85 et 100 % avec une sensibilité entre 75 et 100 % (23-25, 27, 28). Il faut utiliser un appareillage en haut champ, une antenne dédiée, des épaisseurs de coupes fines (< 3 mm avec un gap minimum) sur l’ensemble du sein à la recherche d’une multifocalité. De hautes doses de gadolinium avaient été recommandées (0,2 mmol/kg en bolus intraveineux poussé par un flush de sérum physiologique) pour optimiser la détection de foyers in situ mais actuellement 0,1 mmol semble suffisant dans tous les cas (25). Pour éliminer le signal de la graisse, on utilise des techniques de soustraction d’image. La plupart des auteurs utilisent des acquisitions volumiques en écho de gradient 3D qui permettent un compromis acceptable entre résolution spatiale et temporelle. Afin de privilégier à la fois l’aspect morphologique et dynamique, sont pratiquées plusieurs séries de coupes dynamiques pendant 7 à 8 minutes. Aux critères dynamiques s’associent des critères morphologiques décrits selon le lexique BI-RADS de l’ACR (26) représentés par l’existence d’un rehaussement avec ou sans syndrome de masse. Les masses dont les contours sont irréguliers, spiculés ou flous ou présentant une zone centrale de nécrose en hyposignal et une prise de contraste en couronne, sont classées BI-RADS 4-5. Des aires focales ou segmentaires de topographie canalaire sont évocatrices de processus endogalactophorique. Dans cette application, l’IRM a une valeur prédictive négative proche de 100 %. La sensibilité et la spécificité de l’IRM sont excellentes > 90 % qu’il s’agisse de la récidive sur le site de tumorectomie ou en dehors de celui-ci. Elle est très spécifique au-delà de 12 mois, mais tout à fait possible dès le 3e mois après le traitement chirurgical et la radiothérapie (28). Les faux négatifs sont représentés par les lésions endocanalaires et les cancers mucineux, les faux positifs par la cytostéatonécrose récente dans sa forme spiculée lorsque manque le centre kystique (en hypersignal

Imagerie de la récidive locorégionale du cancer du sein 141 T2) et qu’existe un rehaussement périphérique. La valeur de l’IRM est limitée dans les lésions < 5 mm et les lésions in situ non de haut grade et, de ce fait, n’est pas indiquée actuellement pour caractériser les microcalcifications.

Valeur de l’IRM pour le bilan préthérapeutique de la récidive Actuellement, l’IRM est indiquée lorsqu’il existe une discordance entre l’imagerie conventionnelle et l’examen clinique et/ou les prélèvements histologiques ou lorsque ceux-ci ne sont pas souhaités. Elle doit être pratiquée à la recherche d’une multicentricité lorsqu’un deuxième conservateur est envisagé. Lorsque des rehaussements incidents sont visualisés, un examen mammographique et surtout échographique de 2e intention retrouvant la lésion dans plus de la moitié des cas s’imposent ainsi que des prélèvements guidés éventuellement sous IRM en l’absence de corrélation échographique car la VPP de ces rehaussements incidents est faible (< 30 %) (29). Bien évidemment, l’IRM doit être bilatérale du fait de la majoration du risque. Dans certaines localisations proches de la paroi thoracique non ou incomplètement visualisées à la mammographie, en imageant les lésions et leurs extensions postérieures souvent inaccessibles aux prélèvements guidés, l’IRM apprécie au mieux l’opérabilité des récidives postérieures.

Incidence de l’IRM préthérapeutique de la tumeur primaire sur le taux de récidive Deux études rétrospectives ont évalué cet aspect. L’une, publiée en 2004 par Fischer (30), comparant chez des patientes traitées par chirurgie conservatrice une population de 121 patientes ayant bénéficié d’une IRM préopératoire à une population 225 patientes n’en ayant pas bénéficié sur un suivi moyen de 40 mois et retrouve un taux de 1,2 % de récidive dans la première population contre 6,8 % dans la deuxième. Cette étude est critiquée car les groupes ne sont pas homogènes concernant le stade et les traitements systémiques, les lésions de plus petite taille et N- étant retrouvées parmi les patientes qui ont bénéficié de l’IRM (31, 32). L’autre étude est celle de Solin (33) et concerne 756 patientes traitées par chirurgie conservatrice et radiothérapie, 215 avec IRM préopératoire et 541 sans IRM sur une période de 8 années avec un suivi moyen de 4,6 ans. L’étude ne retrouve aucune différence sur le taux de récidive locale (3 % versus 4 % respectivement ; p : 0,51) comme sur les taux de survie globale (86 % vs 87 % ; p : 0,51), de patientes sans métastase à distance (89 % vs 92 % ; p : 0,16) et de cancer controlatéral (6 % vs 6 % ; p : 0,39).Dans cette étude, il semblerait que les patientes ayant bénéficié d’une IRM avaient des tumeurs de plus petite taille et étaient plus jeunes comparativement au groupe qui n’avait pas eu cette exploration (31, 32). Pour les patientes traitées par chimiothérapie néoadjuvante, deux études de 68 et 66 patientes étudiant la corrélation entre l’aspect morphologique et dynamique du rehaussement et le taux de récidive locale ne retrouvent pas de paramètre prédictif significatif (34, 35).

142 Cancer du sein en situation métastatique

Y a-t-il un sous-groupe de patientes traitées par traitement conservateur à surveiller par IRM ? Selon l’American Cancer Society (36) le seul sous-groupe validé est celui des femmes mutées et des femmes non testées apparentées au premier degré à une mutation BRCA et celles dont le risque cumulé au cours de la vie est > 20-25 %. En dehors de celles-ci, il n’y a pas de recommandations ; toutefois, on peut s’interroger sur des facteurs associés : âge, risque familial, densité mammaire, aspect radiologiquement occulte et profil anatomopathologique de la tumeur primitive traitée. Deux études publiées en 2008 et 2009 tentent de répondre à la question (37, 38). L’étude de Price (37) concerne un screening par IRM chez 171 patientes dont 34 ont un risque modéré lié à une histoire familiale, 41 des antécédents personnels de cancers du sein (30 patientes ont moins de 50 ans et 9 un risque familial) et 37 des seins denses associés pour 30 cas à des facteurs de risque familiaux. Il y avait 4 lésions invasives dont 2 dans des seins très denses sans autre facteur de risque, 1 dans le groupe à risque familial modéré et un cancer controlatéral chez une patiente de 35 ans antérieurement traitée pour cancer. La conclusion est que pour les patientes traitées pour cancer, l’IRM en surveillance doit être réalisée si la tumeur primitive est survenue à un âge jeune ou s’il existe des facteurs de risque familiaux ou une densité mammaire élevée. De même, Morris dans une étude antérieure (39) retrouvait sur une série de 367 patientes à risque dépistées par IRM un taux de cancers de 7 % parmi les patientes qui présentent des antécédents personnels de traitement conservateur et un taux de 8 % lorsque sont associés des facteurs familiaux. Gorechlad (38), dans une étude rétrospective et unicentrique concernant 471 patientes (476 tumeurs primitives), ayant eu un traitement conservateur avec marges saines et une durée médiane de suivi de 5,4 ans qui retrouve un taux de récidive locale de 1,7 % (et controlatérale de 2,3 %), en déduit que cela aurait généré 2 570 IRM avec 5 % de biopsie sans efficacité sur la survie, car les récidives sont de petite taille (tm = 1,6 cm), M0 et toutes les patientes sont en vie. Le bénéfice d’un suivi IRM concernerait moins de 3 ‰ femmes par an et serait d’un coût non négligeable. Il n’y aurait pas de bénéfice de l’IRM dans les seins denses, aucune des tumeurs occultes de la série n’a récidivé et les cancers lobulaires ont des récidives plus fréquentes (2/25) mais infracentimétriques. Cette étude est critiquable car elle résulte d’une extrapolation (l’IRM n’est pas réalisée) et d’une comparaison avec les résultats du dépistage par IRM des femmes mutées, le suivi est court avec une moyenne de 2,7 ans pour les 8 femmes ayant eu une récidive homolatérale, et le statut ganglionnaire des cancers lobulaires est inconnu (40). Concernant l’âge, l’étude de Curie (41), sur 209 femmes de moins de 40 ans traitées par traitement conservateur suivies 12 ans, retrouve un taux de récidive locale à 5 ans de 25 % et à 10 ans de 38 % (12 % de cancer controlatéral) avec un taux annuel de 5 % pendant les 5 premières années. La majoration du risque est de 7 % par année d’âge de moins.

Imagerie de la récidive locorégionale du cancer du sein 143 Concernant certains types anatomopathologiques, l’évolution locale des cancers lobulaires diffère peu de celle des cancers canalaires et, pour les cancers triple-négatifs, les études disponibles ne permettent pas de conclure quant à l’intérêt d’une surveillance locale intensifiée car il s’agit d’un groupe hétérogène. Il manque à l’évidence des études prospectives randomisées pour avancer dans les indications de l’IRM au cours de la surveillance après traitement conservateur. La décision d’un suivi par IRM doit être individuelle et évaluée en fonction du risque : il peut être proposé aux femmes jeunes, dans les seins très denses et lorsque existent des facteurs de risque familiaux.

Tomodensitométrie Cette méthode d’imagerie en coupes présente les mêmes avantages théoriques que l’IRM, confirmés par les études pratiquées tant en technique séquentielle qu’en technique hélicoïdale (42). Actuellement, la technique comporte deux ou trois hélices de 2-3 mm pitch 1 pour les opacités comme pour les microcalcifications, sans et après injection d’une dose totale de 1,5 mL/kg de contraste iodé selon un débit de 2 à 3 mL/seconde et est jugé significatif un rehaussement supérieur à 20 UH à 90 s. On obtient ainsi une sensibilité supérieure à 90 % et une spécificité de 85 %, s’abaissant à 65 % pour les lésions infracliniques et les microcalcifications. Dans l’étude récente de Ternier (43) comportant 53 récidives dont 20 infracliniques, la valeur de la tomodensitométrie est supérieure à celle de l’échographie et de la mammographie (90 % vs 80 % et 70 % respectivement). La tomodensitométrie présente les mêmes indications que l’IRM, elle est utile en cas de discordance et dans le bilan d’extension locorégional et, par cette méthode lors de récidive, sont mis en évidence 50 % de lésions supplémentaires pariétales, ganglionnaires ou métastatiques non suspectées à l’examen clinique ; en outre, elle permet la pratique de repérage mais moins aisément de prélèvements guidés.

Prélèvements guidés Les prélèvements guidés cytologiques ou tissulaires sont une alternative intéressante aux biopsies chirurgicales dont les résultats cosmétiques, l’impact psychologique et financier ne sont pas à négliger. En effet, avant le développement des méthodes de prélèvement guidés, plus de la moitié des biopsies chirurgicales réalisées pour suspicion de récidive était bénigne (44). La valeur de la cytoponction est excellente avec une sensibilité comprise entre 96,7 et 98,2 % et une spécificité de 100 % dans plusieurs séries à la condition de préleveurs expérimentés afin d’éviter les prélèvements acellulaires inadéquats. En effet, ceux-ci peuvent varier de 7 % à 45 % selon l’expérience de l’opérateur et le nombre de passages (45, 46). Cependant, les modifications tissulaires dues aux thérapeutiques peuvent induire des difficultés diagnostiques : prélèvements pauvres en cellules épithéliales liées à l’atrophie avec atypies des cellules épithéliales et myoépithéliales posant des problèmes de diagnostic différentiel avec les granulomes, les nécroses adipeuses et les cicatrices fibreuses. Ces difficultés rendent nécessaires la pratique de prélèvements histologiques pour le diagnostic et la planification thérapeutique. Les microbiopsies au pistolet automatique

144 Cancer du sein en situation métastatique avec un calibre de 14 Gauge sont suffisantes pour les opacités puisque, à la condition d’effectuer trois à cinq tirs, la sensibilité est de 99 % ; en revanche, avec 5 à 10 tirs elle n’est que de 78 % pour les microcalcifications, même lorsque celles-ci sont présentes radiologiquement et/ou histologiquement dans les prélèvements, d’où l’intérêt et le développement des macrobiopsies assistées par le vide. Celles-ci ont une fiabilité diagnostique supérieure à 98 % équivalente à celle des biopsies chirurgicales, avec l’utilisation d’aiguille de 8 ou 11 Gauge et d’un nombre de prélèvements compris entre 12 et 20 (deux à trois tours). Dans tous les cas, il est impératif de radiographier les carottes biopsiques, de mettre en place un clip lorsque l’exérèse des microcalcifications est complète car c’est l’indication idéale d’un traitement conservateur lorsque la récidive est unifocale ; enfin, il est nécessaire de confronter l’aspect radiologique au diagnostic histologique afin d’en affirmer la concordance (47-50).

Récidive après mastectomie Après mastectomie, la survenue d’une récidive locale est un événement grave puisque pour ces patientes, le taux de survie sans événement à 10 ans est inférieur à 50 %. Dans la série de Jager (51) portant sur 608 patientes suivies 7 ans, le taux cumulé de récidive locorégionale à 10 ans est de 18 %. La moitié de ces récidives survient dans les 3 premières années et un tiers s’accompagne de métastases synchrones. Dans la série de Willner (52) concernant 145 patientes avec récidive locorégionale, 56 % d’entre elles apparaissent à 2 ans, 89 % dans les 5 ans et le taux de survie à 2 ans après récidive locorégionale est de 67 % et à 5 ans de 42 %. Toutefois, dans cette série, 36 % des patientes sont indemnes de métastases à 10 ans. La série la plus récente est celle de Buchanan (53) portant sur une étude prospective de 93 cas de récidives chez 1 057 patientes traitées initialement par mastectomie pour cancer invasif dans une seule institution (évitant le biais lié à la technique opératoire) et retrouvant un taux de récidive locorégionale de 8,8 %, un tiers avec des métastases synchrones, un tiers présente des métastases dans le suivi et un tiers est indemne avec un suivi médian de 6 ans. En effet, les taux de récidive varient dans la littérature de 2 à 16 % (54) probablement du fait des techniques chirurgicales et les traitements postopératoires. De même, les taux d’atteinte pariétale isolée sont variables : ils représentent 44 % des récidives de la série de Jager (51), taux équivalent à celui des récidives ganglionnaires (et dans 13 % des cas les 2 sont associées) alors que parmi les 28 patientes sur les 93 qui présentent une récidive locorégionale de la série Buchanan (53) 24 ont une récidive pariétale isolée soit 86 %, 2 seulement sont associées à une récidive ganglionnaire et 2 sont axillaires. Les facteurs prédictifs de récidive locale après mastectomie ont été beaucoup moins étudiés qu’après traitement conservateur. En analyse multivariée, les études retiennent le site de la récidive et le nombre de récidives comme facteurs prédominants mais interviennent également le délai de survenu, l’âge, le contrôle local et les

Imagerie de la récidive locorégionale du cancer du sein 145 caractères de la tumeur primitive (nécrose tumorale, envahissement ganglionnaire) (51, 52). Pour Buchanan (53), les facteurs prédictifs de la récidive isolée sont l’âge, l’invasion lymphovasculaire et la multicentricité. La récidive s’effectue soit directement par une extension tumorale à travers le fascia du muscle pectoral, soit indirectement par le ganglion inter-pectoral de Rotter (55). Ainsi est-il possible d’individualiser un groupe de patientes à haut risque de récidive locale et un groupe de bon pronostic : femmes de plus de 50 ans, délai de survenue > à 1 an, pT1-T2, N0, sans nécrose tumorale et avec un contrôle local optimal pour lesquelles la survie globale sans métastase est possible et comprise entre 78 et 100 % à 4 et 5 ans dans deux séries de la littérature (52, 53).

Aspects cliniques Différents aspects de récidives pariétales peuvent être observés, accessibles à l’examen clinique : – lymphangite cutanée ; – nodule de perméation cutané ou sous-cutané ; – nodule pariétal enchassé ou non dans le muscle pectoral. Les nodules superficiels posent le problème du diagnostic différentiel avec des granulomes cicatriciels pour lesquels une cytoponction ou une biopsie exérèse seront les plus efficaces alors que les nodules pariétaux profonds et pectoraux sont de traduction clinique tardive. Le traitement de la récidive locorégionale isolée peut être la chirurgie et/ou la radiothérapie éventuellement associée à une hormonothérapie en cas d’hormonosensibilité. La récidive non contrôlable localement est soumise à une chimiothérapie.

Imagerie conventionnelle La surveillance de la paroi et des aires ganglionnaires après traitement d’un cancer du sein est classiquement, selon les SOR (4), assurée par l’examen clinique. Toutefois, la mammographie et surtout l’échographie présentent un intérêt pour le diagnostic de récidive locale. La mammographie, lorsqu’elle est possible, a été évaluée et exceptionnellement contributive. Le plus souvent, elle objective des épaississements cutanés non spécifiques. Dans la série de Rissanen (56), la sensibilité de la mammographie est de 45 % vs 91 % pour l’échographie et 79 % pour l’examen clinique. La réalisation de la mammographie est possible après mastectomie sous-cutanée et après mastectomie radicale modifiée qui laisserait davantage de tissu sous-cutané, mais ne visualise pas les lésions distales et profondes aisément imagées par l’échographie. L’échographie permet devant une anomalie palpable ou lors d’un examen systématique de reconnaître les aspects normaux et pathologiques (57) :

146 Cancer du sein en situation métastatique Des aspects postopératoires sont aisément identifiés : – les collections observées en phase postopératoire précoce qui peuvent être évacuées sous échoguidage ; – la fibrose pariétale ou plus souvent axillaire après curage est hypoéchogène irrégulière d’aspect variable selon l’incidence du faisceau ultrasonore, plus ou moins compressible avec atténuation postérieure. Elle est stable au cours des contrôles successifs ou s’atténue ; – les granulomes cicatriciels. Après reconstruction, l’échographie associée à l’examen clinique suffit le plus souvent au diagnostic de rupture prothétique. Les récidives sont superficielles et/ou profondes : – les nodules de perméations sont des masses de taille variable intra- ou sous-dermiques, le plus souvent hypoéchogènes, de grand axe variable. L’échographie permet la détection de lésion infraclinique, le bilan d’extension local (nombre, extension en profondeur) et l’évolution sous traitement ; – les récidives pariétales profondes et intrapectorales sont le plus souvent sans traduction clinique et découvertes lors d’un examen échographique systématique de la paroi : nodule ou plus souvent masse infiltrative mal limitée très hypoéchogène dissociant et interrompant les fibres musculaires pectorales normales. L’échographie en apprécie la taille et l’extension en profondeur. Les sarcomes radio-induits sont exceptionnels. Dans la série de Curie (58) comportant 27 patientes présentant cette pathologie, il y avait 2 347 cas de mastectomie suivie de radiothérapie dont 4 ont présenté des sarcomes radio-induits dont 3 sur la paroi (1 ostéosarcome du sternum, 3 sarcomes de la paroi dont 1 mésenchymome malin, 1 sarcome indifférencié et 1 angiosarcome) le temps de latence était compris entre 3,5 et 14 années, le taux de survie était de 16 à 174 mois. Le traitement en est chirurgical. Le diagnostic tardif assombrit le pronostic et justifie la surveillance systématique de ces patientes à long terme. Plus rarement, des métastases osseuses costales ou sternales sont de découverte échographique.

IRM et TDM L’IRM ou la tomodensitométrie seront indiquées en cas de suspicion clinique ou échographique d’une récidive pariétale profonde. Elles n’ont pas d’intérêt pour la récidive ganglionnaire. Ces techniques permettent de préciser le bilan d’extension local (taille, extension en profondeur, multifocalité) afin de déterminer la résécabilité des lésions, élément fondamental du pronostic. La sensibilité et la spécificité de l’IRM est proche de 100 % à la condition de prendre en compte des critères morphologiques et dynamiques plus « larges » que pour la caractérisation d’une lésion primitive. De même, un hypersignal de la paroi sur les séquences pondérées T2 doit être considéré comme suspect. Ces deux techniques sont indiquées avec l’échographie, pour le monitoring sous traitement systémique, l’IRM est à privilégier permettant une évaluation morphologique et fonctionnelle (59).

Imagerie de la récidive locorégionale du cancer du sein 147 En cas de suspicion de récidive sur prothèse, l’IRM peut être indiquée car les prélèvements peuvent être difficiles. Il n’y a pas de référentiel concernant une surveillance par IRM de ces patientes ayant bénéficié d’une reconstruction mammaire par prothèse ou lambeau musculo-adipeux.

Récidive ganglionnaire Les récidives ganglionnaires ne sont pas toutes accessibles à l’examen clinique et le rôle de l’imagerie à un stade précoce de détection est à préciser puisque l’impact sur la survie n’est pas négligeable. Elle peut siéger dans les territoires axillaires, sus- ou sous-claviculaires ou mammaire interne. Après mastectomie, dans la série de Jager (51) dans laquelle 10 % des 608 patientes avaient une radiothérapie postopératoire et/ou axillaire et 20 % une irradiation de la chaîne mammaire interne (lésions centrales), le taux de récidive ganglionnaire est équivalent à celui des récidives pariétales et leur siège est le plus souvent sus-claviculaire. En effet, dans cette série la récidive ganglionnaire axillaire ne représente que 3 % des récidives et 17 % des récidives locorégionales après mastectomie. L’extension extracapsulaire ganglionnaire et le nombre de ganglions envahis sont dans cette étude un facteur prédictif significatif (51). Après traitement conservateur, le taux classiquement rapporté de récidive ganglionnaire après curage des étages I et II de BERG sont de 1,5 à 3 %. Après technique du ganglion sentinelle, les premiers résultats dans une étude comparant curage et technique du ganglion sentinelle mettaient en évidence un taux supérieur de récidive ganglionnaire après cette technique : 4 récidives ganglionnaires/345 patientes (1 axillaire et 3 supraclaviculaires) versus 0/352 patientes qui ont subi une dissection axillaire sont ainsi retrouvées dans la série de Zavagno (60) alors que dans la série de Van der Ploeg (61) qui s’est intéressée uniquement à la récidive après technique du ganglion sentinelle le taux est de 0,50 % avec 4 récidives ganglionnaires (2 axillaires et 2 supraclaviculaires) parmi 748 patientes indemnes de métastase dans le ganglion sentinelle. La survie à 5 ans est de 87,6 % après ganglion sentinelle et 89,9 % après curage dans la première série et 89,7 % dans la seconde série. Deux autres publications coréennes en 2009 retrouvent des taux de récidive ganglionnaire après GS négatif de 2,1 % (29/1817) et 1,02 % (3/720) avec des suivis de 24 mois et 40 mois respectivement (62, 63). Environ 25 % du drainage lymphatique passent par la voie mammaire interne (dont la dissection est à nouveau discutée avec la technique du ganglion sentinelle) toutefois le taux de récidive à ce niveau est faible (4 à 6 %) (4). De même, il existe exceptionnellement des récidives ganglionnaires controlatérales (considérées comme métastases) isolées ou associées à une récidive locale.

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Échographie La récidive ganglionnaire peut être dépistée par l’échographie : dans la récente série de Moon (62) 85 % (9/39) des récidives ganglionnaires n’étaient pas palpables. Après curage et a fortiori après technique du ganglion sentinelle des ganglions normaux sont visualisés. Un ganglion métastatique sera suspecté sur (64) : – la forme arrondie (rapport L/T < 2), toutefois lorsque les adénopathies sont de grande taille, la forme peut demeurer ovale ; – échostructure : épaississement global ou focalisé du cortex, disparition ou réduction du hile échogène (aspect en « fente »). En doppler couleur, l’existence de vaisseaux corticaux périphériques en rapport avec des néovaisseaux tumoraux, des vaisseaux hilaires déplacés ou amputés, des vaisseaux aberrants de types perforants sont prédictifs de malignité et augmentent la spécificité de l’échographie en mode B lorsque le hile est conservé. Les faux négatifs sont représentés par les micrométastases. Les faux positifs sont représentés par les hiles hypoéchogènes présents dans les ganglions normaux et il faut rechercher dans ces cas la couronne hyperéchogène périphérique sous-corticale qui correspond au hile refoulé par la graisse sinusale ou des lésions d’histiocytose sinusale. La sensibilité de l’échographie ganglionnaire dans ce contexte atteint 76,9 % avec une spécificité très élevée (98,7 %) dans la série de Moon portant sur 1 817 patientes surveillées par échographie (62).

Prélèvements guidés L’examen cytologique échoguidé est contributif avec une sensibilité et une spécificité > 90 % à la condition d’un cytologiste entraîné et d’une cellularité suffisante qui peut être obtenue en effectuant plusieurs prélèvements. Des microbiopsies (21 ou 18 G) peuvent être envisagées d’emblée ou dans un 2e temps après cytologie non contributive (64). En dépit de son efficacité, l’échographie ganglionnaire n’est pas recommandée en surveillance systématique car l’impact sur la survie du dépistage et du diagnostic infraclinique des rechutes ganglionnaires n’est pas connu.

Méthodes scintigraphiques En 2006, le bulletin de synthèse de veille des SOR concernant l’utilisation de la TEPFDG dans les cancers du sein a modifié les recommandations antérieurement établies (65) augmentant le niveau de preuve pour l’utilisation de la TEP FDG pour le diagnostic de récidive. Ce travail est confirmé par Groheux (66) dans le Bulletin du Cancer en 2009. Dans l’étude de Gallowitch (67) portant sur 62 patientes suspectes de récidives clinique ou biologique, la TEP est comparée à l’imagerie morphologique (mammographie, échographie, scanner, IRM, radiographie thoracique et scintigraphie osseuse) et montre une sensibilité de 97 % et une spécificité de 82 %

Imagerie de la récidive locorégionale du cancer du sein 149 pour la TEP versus 84 % et 60 % pour l’imagerie conventionnelle. Dans cette étude, la TEP est particulièrement performante pour les récidives ganglionnaires (84 % versus 23 %). L’étude de Grahek (68) sur 75 patientes a révélé une modification de la prise en charge thérapeutique pour 44 % des patientes par la mise en évidence de sites métastatiques supplémentaires. Pour Goerres (69), la TEP est plus sensible (100 % versus 79 %) mais moins spécifique que l’IRM (72 % versus 94 %) chez 32 patientes suspectes de récidive locorégionale ou de cancer controlatéral. La méta-analyse d’ISASI (70) regroupant 18 études (808 patientes) retrouve une sensibilité de 90 % et une spécificité de 87 % dans l’analyse par patiente (et 85 % et 93 % par lésion). L’imagerie hybride TEP-TDM est particulièrement performante, notamment au niveau de la paroi thoracique et des aires ganglionnaires axillaires et extra-axillaires comme le montre l’étude de Schmidt (71) comparant la TEP-TDM à l’IRM corps entier à 1,5 et 3T. Elle peut différencier une plexite radique d’une récidive locorégionale. Pour la récidive ganglionnaire médiastinale et de la chaîne mammaire interne, Eubank (72), comparant chez 73 patientes, la tomodensitométrie au TEP-FDG met en évidence une meilleure sensibilité de la TEP (85 % versus 54 %). En conclusion, la TEP-FDG est performante pour le diagnostic de récidive et utile pour celui de récidive à distance, mais aussi locale et l’indication de cet examen en cas de suspicion de récidive est à présent optionnelle dans les SOR avec un niveau de preuve A et confirmée par un groupe d’experts internationaux (65, 73). Enfin, une étude récente compare le Tc-SPECT-MIBI à la Tc-MIBI mammographie et démontre une meilleure sensibilité de celle-ci et la propose comme alternative à l’IRM (89 % pour la SPECT-MIBI versus 78 % pour la MIBI-scintigraphie) avec une spécificité équivalente (87 %) pour la détection et la caractérisation des récidives pariétales (74).

Conclusion Actuellement, dans 70 % des cas, les récidives locales homolatérales sont diagnostiquées à un stade infraclinique grâce à un dépistage précoce par la pratique d’une surveillance rigoureuse bien codifiée dans les référentiels et comportant une mammographie à 6 mois puis annuelle, fréquence adaptable aux facteurs de risque de récidive locale. L’échographie mammaire n’est pas systématique mais elle est utile comme deuxième image de référence, notamment dans les seins denses et pour la pratique des prélèvements guidés ; l’IRM doit être largement indiquée à la fois pour le diagnostic et le bilan local. Le diagnostic précoce des récidives pariétales et ganglionnaires doit pouvoir améliorer le pronostic de ces patientes et l’échographie pariétale et ganglionnaire peut être proposée pour un groupe de patientes à haut risque de récidive locorégionale. Toute anomalie doit être confirmée par les prélèvements ciblés et en cas de récidive pariétale profonde par l’IRM.

150 Cancer du sein en situation métastatique La TEP est recommandée en option par les SOR de la FNCLCC et présente un intérêt pour le diagnostic de récidive locorégionale et bien évidemment pour celui de métastase à distance, modifiant la prise en charge thérapeutique de ces patientes.

Références 1. Khatcheressian JL, Wolff AC, Smith TJ et al.; American Society of Clinical Oncology (2006) American Society of Clinical Oncology 2006 update of the breast cancer follow-up and management guidelines in the adjuvant setting. J Clin Oncol 24: 5091-7 2. Voogd AC, van Tienhoven G, Peterse HL et al. (1999) Local recurrence after breast conservation therapy for early stage breast carcinoma: detection, treatment, and outcome in 266 patients. Dutch Study Group on Local Recurrence after Breast Conservation (BORST). Cancer 85: 437-46 3. Lu WL, Jansen L, Post WJ, Bonnema J, Van de Velde JC, De Bock GH (2009) Impact on survival of early detection of isolated breast recurrences after the primary treatment for breast cancer: a meta-analysis. Breast Cancer Res Treat 114: 403-12 4. Fédération nationale des Centres de lutte contre le cancer. Standards, Options et Recommandations (SOR) (2001) 2e édition : Cancers du sein non métastatiques. Paris, John Libbey: 239-43 5. Liberman L, Van Zee KJ, Dershaw DD, Morris EA, Abramson AF, Samli B (1997) Mammographic features of local recurrence in women who have undergone breast-conserving therapy for ductal carcinoma in situ. AJR Am J Roentgenol 168: 489-93 6. Lefranc JP, Touboul E, Isart-Debaud V, Deniaud-Alexandre E, Belkacemi Y (2000). Récidives locales après traitement conservateur. In : Le sein inflammatoire malin. Récidives locorégionales. Arnette, Paris: 183-96 7. Beron PJ, Horwtiz EM, Martinez AA et al. (1996) Pathologic and mammographic findings predicting the adequacy and primary irradiation. AJR 138: 335-8 8. Orel SG, Reynolds C, Schnall MD, Solin LJ, Fraker DL, Sullivan DC (1997) Breast carcinoma: MR imaging before re-excisional biopsy. Radiology 205: 429-36 9. Lee CH, Carter D (1995) Detecting residual tumor after excisional therapy of impalpable breast carcinoma: efficacy of comparing preoperative mammograms with radiographs of the biopsy specimen. AJR 164: 81-6 10. Faverly DRG, Burgers L, Bult P, Holland R (1994) Three dimensional imaging of mammary ductal carcinoma in situ: clinical implications. Sem Diagn Path 11: 193-8 11. Gluck BS, Dershaw DD, Liberman L, Deutch BM (1993) Microcalcifications on postoperative mammograms as an indicator of adequacy of tumour exicison. Radiology 188: 469-72

Imagerie de la récidive locorégionale du cancer du sein 151 12. Soderstrom CE, Harms SE, Farrell RS Jr, et al. (1997) Detection with MR imaging of residual tumor in the breast soon after surgery. AJR 168: 485-8 13. Lee JM, Orel SG, Czerniecki BJ, Solin LJ, Schnall MD (2004) MRI before reexcision surgery in patients with breast cancer. AJR Am J Roentgenol 182: 473-80 14. Kawashima H, Tawara M, Suzuki M, Matsui O, Kadoya M (2001) Effectiveness of dynamic MRI for diagnosing pericicatricial minimal residual breast cancer following excisional biopsy. Eur J Radiol 40: 2-9 15. Frei KA, Kinkel K, Bonel HM, Lu Y, Esserman LJ, Hylton NM (2000) MR imaging of the breast in patients with positive margins after lumpectomy: influence of the time interval between lumpectomy and MR imaging. AJR Am J Roentgenol 175: 1577-84 16. Balu-Maestro C, Bruneton JN, Geoffray A et al. (1991) Ultrasonographic posttreatment follow-up of breast cancer patients. J Ultrasound Med 10: 1-7 17. Balu-Maestro C (2000) Cancer du sein : Imagerie et surveillance post-thérapeutique en oncology. Masson, Paris: 255-86 18. Dershaw DD (1995) Mammography in patients with breast cancer treated by breast conservation (lumpectomy with or without radiation). AJR Am J Roentgenol 164: 309-16 19. DiPiro PJ, Meyer JE, Shaffer K et al. (1996) Usefulness of the routine magnification view after breast conservation therapy for carcinoma. Radiology 198: 341-3 20. Brenner RJ, Pfaff JM (1996) Mammographic features after conservation therapy for malignant breast disease: serial findings standardized by regression analysis. AJR Am J Roentgenol 167: 171-8 21. Breast imaging reporting and data system. (BI-RADS) (1995) 2nd. Ed. Reston, VA: Am Coll Radiol 22. Giess CS, Keating DM, Osborne MP, Rosenblatt R (1999) Local tumor recurrence following breast-conservation therapy: correlation of histopathologic findings with detection method and mammographic findings. Radiology 212: 829-35 23. Heywang-Köbrunner SH, Viehweg P, Heinig A et al. (1997) Contrastenhanced MRI of the breast: accuracy, value, controversies, solutions. Eur J Radiol 24: 94-108 24. Mussurakis S, Buckley DL, Bowsley SJ et al. (1995) Dynamic contrastenhanced magnetic resonance imaging of the breast combined with pharmacokinetic analysis of gadolinium-DTPA uptake in the diagnosis of local recurrence of early stage breast carcinoma. Invest Radiol 30: 650-62 25. Mann RM, Kuhl CK, Kinkel K, Boetes C (2008) Breast MRI: guidelines from the European Society of Breast Imaging. Eur Radiol 18: 1307-18 26. ACR. ACR BI-RADS® - MRI (2003) ACR Breast Imaging Reporting and Data System, Breast Imaging Atlas. Reston, VA: Am Coll Radiol, 200359 27. Preda L, Villa G, Rizzo S, Bazzi L, Origgi D, Cassano E, Bellomi M (2006) Magnetic resonance mammography in the evaluation of recurrence at the prior lumpectomy site after conservative surgery and radiotherapy. Breast Cancer Res 8: R53

152 Cancer du sein en situation métastatique 28. Morakkabati N, Leutner CC, Schmiedel A, Schild HH, Kuhl CK (2006) Breast MR imaging during or soon after radiation therapy. Radiology 229: 893-901 29. Balu-Maestro C, Caramella T, Souci J, Marcotte-Bloch C, Chapellier C (2009) Rehaussement mammaire isolé : valeur et limite de l’échographie de 2e intention. Imagerie de la femme 29-36 30. Fischer U, Zachariae O, Baum F, von Heyden D, Funke M, Liersch T (2004) The influence of preoperative MRI of the breasts on recurrence rate in patients with breast cancer. Eur Radiol 10: 1725-31 31. Houssami N, Hayes DF (2009) Review of preoperative magnetic resonance imaging (MRI) in breast cancer: should MRI be performed on all women with newly diagnosed, early stage breast cancer? CA Cancer J Clin 59: 290302 32. Lehman CD, De Martini W, Anderson BO, Edge SB (2009) Indication for breast MRI in the patient with newly diagnosed breast cancer. JNCCN 2: 193201 33. Solin LJ, Orel SG, Hwang WT, Harris EE, Schnall MD (2008) Relationship of breast magnetic resonance imaging to outcome after breast-conservation treatment with radiation for women with early-stage invasive breast carcinoma or ductal carcinoma in situ. J Clin Oncol 26: 386-91 34. Garimella V, Qutob O, Fox JN, Long ED, Chaturvedi A, Turnbull LW, Drew PJ (2007) Recurrence rate after DCE-MRI image guided planning surgery following neoadjuvant chemotherapy for locally advanced brest cancer patients. EJSO 33: 157-61 35. Bahri S, Chen JH, Yu HJ, Kuzucan A, Nalcioglu O, Su MY (2008) Can dynamic contrast-enhanced MRI (DCE-MRI) predict tumor recurrence and lymph node status in patients with breast cancer? Ann Oncol 19: 822-4 36. Saslow D, Boetes C, Burke W et al.; American Cancer Society Breast Cancer Advisory Group (2007) American Cancer Society guidelines for breast screening with MRI as an adjunct to mammography. CA Cancer J Clin 57: 75-89 37. Price J, Chen SW (2009) Screening for breast cancer with MRI: recent experience from the Australian Capital Territory. J Med Imaging Radiat Oncol 53: 69-80 38. Gorechlad JW, McCabe EB, Higgins JH, Likosky DS, Lewis PJ, Rosenkranz KM, Barth RJ Jr (2008) Screening for recurrences in patients treated with breastconserving surgery: is there a role for MRI? Ann Surg Oncol 15: 1703-9 39. Morris EA, Liberman L, Ballon DJ, Robson M, Abramson AF, Heerdt A, Dershaw DD (2003) MRI of occult breast carcinoma in a high-risk population. AJR Am J Roentgenol 181: 619-26 40. Rebner M, Grills I, Vicini F (2009) Should screening MRI be included in surveillance for patients treated with breast-conserving therapy? Nat Clin Pract Oncol 6: 8-9 41. Bollet MA, Sigal-Zafrani B, Mazeau V et al. (2007) Age remains the first prognostic factor for loco-regional breast cancer recurrence in young ( 150/100 mmHg pour un hypertendu antérieur, sans intervention thérapeutique HTA persistante ou récidivante (> 24 h), ou symptomatique avec une augmentation > 20 mmHg de la diastolique ou > 150/100 mmHg pour un hypertendu antérieur avec nécessité d’une monothérapie HTA nécessitant un traitement médicamenteux ou supplémentaire

Grade 4

Crise hypertensive, mise en jeu du pronostic vital

Grade 1

Grade 2

Protéinurie Grade 1

1 + à la bandelette urinaire ou 0,15–1,0 g/24 h

Grade 2

++ à +++ à la bandelette urinaire ou 1,0–3,5 g/24 h

Grade 3

++++ à la bandelette urinaire ou > 3,5 g/24 h

Grade 4

Syndrome néphrotique

Tableau III – Grades des toxicités du NCI pour les thromboses veineuses. Grade 2

Thrombose veineuse profonde ou cardiaque ne nécessitant pas d’intervention

Grade 3

Thrombose veineuse profonde ou cardiaque requérant une intervention : anticoagulation, thrombolyse, pose d’un filtre, traitement invasif

Grade 4

Accident (dont embolie pulmonaire) menaçant le pronostic vital

Tableau IV – Grades des toxicités du NCI pour les événements hémorragiques. Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4

Légère, intervention non nécessaire Symptomatique, intervention médicale ou cautérisation mineure indiquée Imposant transfusion, radiologie interventionnelle, endoscopie, intervention chirurgicale ou radiothérapie Pronostic vital en jeu, intervention chirurgicale majeure indiquée en urgence

Hypertension L’hypertension artérielle (HTA) est l’effet secondaire le plus fréquent observé au cours d’un traitement anti-VEGF : 3 à 18 % de grade 4 et une incidence totale de 22 à 32 % (5, 6). Elle peut survenir n’importe quand au cours du traitement mais le plus souvent elle apparaît quelques semaines après la première administration et, en l’absence de traitement, s’aggrave avec le nombre de cures (7).

246 Cancer du sein en situation métastatique Il a été soulevé l’hypothèse d’une relation entre l’efficacité des traitements antiangiogéniques et l’augmentation de la pression artérielle (8). Ces données méritent d’être validées et confirmées dans des études prospectives car alors on disposerait d’un marqueur prédictif simple de l’efficacité des anti-angiogéniques sur le processus tumoral.

Mécanisme Le mécanisme physiopathologique de l’HTA est incomplètement élucidé mais il est généralement admis qu’il est lié à la raréfaction vasculaire et l’inhibition de la production de monoxyde d’azote (NO) par les vaisseaux, entraînant ainsi une augmentation des résistances vasculaires et donc une HTA (9) (fig. 1).

Fig. 1 – Mécanisme physiopathologique de l’HTA.

Prise en charge (10, 11) Conduite à tenir avant l’administration du bevacizumab Mesure de la pression artérielle en ambulatoire : – par le médecin traitant : valeur usuelle < 140/90 mmHg – ou en automesure : règle des 3 : valeur usuelle < 135/85 mmHg.

Traitement anti-angiogénique du cancer du sein métastatique… 247 Règle des 3 : – 3 mesures consécutives, le matin : entre le lever et le petit déjeuner, à quelques minutes d’intervalle – 3 mesures consécutives, le soir : entre le dîner et le coucher, à quelques minutes d’intervalle – 3 jours de la semaine en période d’activité habituelle Attention : ne pas éliminer de mesures, même si celles-ci paraissent aberrantes et faire la moyenne des chiffres retrouvés Toute HTA préexistante doit aussi être réévaluée : – En cas de PA élevée, un traitement antihypertenseur doit être prescrit (ou modifié), si possible avant l’instauration du bevacizumab mais sans pour autant le retarder. – Il n’y a pas lieu d’administrer un anti-HTA oral ou IV juste avant la perfusion de bevacizumab même si la PA mesurée à cette occasion est élevée… – La seule contre-indication à l’administration du bevacizumab est l’urgence hypertensive qui est exceptionnelle. Les urgences hypertensives (adaptées de ESC/ESH 2007) concernent les : – encéphalopathie hypertensive ; – HTA maligne ; – leuco-encéphalopathie postérieure ; – HTA avec poussée d’insuffisance cardiaque ; – HTA avec infarctus du myocarde ; – HTA avec angor instable ; – HTA et dissection de l’aorte ; – HTA et accident vasculaire cérébral.

Conduite à tenir pendant l’administration du bevacizumab Elle consiste en un contrôle systématique de la pression artérielle (PA) en cours de traitement, 1 semaine, 2 semaines, 1 mois après le début du traitement puis si tout va bien une fois par mois (tableau V).

Comment traiter ? – En l’absence de protéinurie on peut employer l’une des cinq classes d’antihypertenseurs : diurétiques, inhibiteurs calciques, bêtabloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), antagonistes de l’angiotensine II (ARA 2). Mais si on emploie des diurétiques, il faut faire attention au ionogramme sanguin en cas de troubles digestifs provoqués par les chimiothérapies associées et à la calcémie qui peut être augmentée par les diurétiques thiazidiques. Les inhibiteurs calciques, et en particulier les dihydropyrimidines, peuvent être facilement employés avec le bevacizumab car il n’y a pas d’interaction médicamenteuse comme avec le sunitinib ou le sorafenib. Et, enfin, il faut se rappeler que les IEC et peut-être les ARA 2 entraînent une surexpression du VEF et de ses récepteurs dans les tissus ischémiques, ce qui est exactement l’effet que vise à contrer l’emploi des anti-angiogéniques…

248 Cancer du sein en situation métastatique Tableau V – Conduite à tenir pendant l’administration du bevacizumab. PA

Surveillance

Conduite à tenir

Pas de modification de la prescription de bevacizumab Traitement hypertenseur : PA non PA 1 fois par mois ou - si PA modérément élevée : monothérapie contrôlée* chez plus fréquent tant que la - si HTA sévère : bithérapie d’emblée une patiente PA n’est pas contrôlée Pas de modification de la prescription de asymptomatique bevacizumab PA 1 fois par semaine Traitement hypertenseur : tant que l’HTA est PA non - bithérapie d’emblée le plus souvent symptomatique contrôlée* chez - intensification rapide du traitement => Obtention d’un une patiente Pas de modification de la prescription de contrôle tensionnel symptomatique bevacizumab adéquat INDISPENSABLE Hospitalisation Urgence Prise en charge de l’urgence hypertensive Arrêt du bevacizumab PA normale ou HTA contrôlée

PA 1 fois par mois

* PA non contrôlée : PA (en automesure tensionnelle) > 135 et/ou 85 mmHg ou PA (de consultation) * 140 et/ou 90 mmHg

Il serait peut-être plus prudent, en attendant de plus amples informations, de commencer les traitements par un inhibiteur calcique et/ou un diurétique qui peuvent, si besoin, être prescrits en association. – En cas de protéinurie, l’utilisation d’un IEC ou d’un ARA 2 est cependant préférable en première intention. – Si une association thérapeutique est nécessaire, on suivra les recommandations de l’HAS (fig. 2).

Fig. 2 – Recommandations de l’HAS.

Traitement anti-angiogénique du cancer du sein métastatique… 249

Protéinurie L’excrétion urinaire de plus de 0,15 g/24 h de protéines est considérée comme une protéinurie pathologique. C’est un effet secondaire très fréquent du bevacizumab : son taux de survenue varie entre 21 et 64 % selon les études (12) et il est de 23 % chez les 1 132 patients avec différents types de cancers inclus dans les essais cliniques avec le bevacizumab (13) et dans les cancers du sein ; cette incidence varie entre 20 et 30 % (4) dont 2 à 3,5 % de grade * 3. La protéinurie peut survenir avec un délai variable après la mise sous traitement anti-angiogénique. Elle est presque constamment associée à l’HTA et comme l’HTA elle est habituellement réversible à l’arrêt des anti-VEGF (10). Elle est dépendante de la dose de bevacizumab (12). Elle est le plus souvent sans conséquence sur la poursuite du traitement et la fonction rénale mais ont aussi été décrits de manière exceptionnelle des syndromes néphrotiques, des insuffisances rénales aiguës, des glomérulopathies prolifératives, des néphrites interstitielles, des microangiopathies thrombotiques (14, 15).

Mécanisme La protéinurie chez les patients traités par bevacizumab est attribuée à des altérations de la barrière endothéliale séparant le sang glomérulaire rénal de l’urine. Au niveau du rein, le VEGF est synthétisé et libéré par les podocytes périglomérulaires et active le VEGFR des cellules endothéliales glomérulaires agissant ainsi sur la perméabilité de la barrière endothéliale. Son inhibition entraîne des modifications majeures des fenestrations endothéliales, responsables d’une protéinurie (16).

Prise en charge (10, 11) Conduite à tenir avant l’administration du bevacizumab – La réalisation d’une bandelette urinaire (BU) et l’estimation de la fonction rénale sont des préalables indispensables à l’administration de bevacizumab (fig. 3).

Conduite à tenir pendant l’administration du bevacizumab (10, 11) – Contrôle systématique de la protéinurie par bandelette urinaire avant chaque administration d’anti-angiogénique et calcul du débit de filtration glomérulaire (de préférence par la formule du MDRD) une fois par mois si stable, une fois par semaine si aggravation de la fonction rénale. La conduite à tenir est ensuite la même qu’avant la première administration de bevacizumab. – Il ne faut pas méconnaître trois complications rares mais sévères (tableau VI).

250 Cancer du sein en situation métastatique

Fig. 3 – Évaluation de la fonction rénale et de la protéinurie avant l’administration de bevacizumab d’après Halimi (10). Tableau VI – Complications à l’administration du bevacizumab. 3 complications sévères rares

Définition

Microangiopathie thrombotique

Altération de la fonction rénale, HTA sévère, hémolyse et thrombopénie

Insuffisance Altération progressive rénale rapidement de la fonction rénale progressive sur quelques semaines Syndrome néphrotique

Protéinurie * 3 g/g (ou * 3 g/24h) et hypoalbuminémie < 30 g/L

Conduite à tenir

• Arrêt du traitement par bevacizumab • Avis néphrologique dans les 48 heures • Reprise du traitement ultérieur selon balance bénéfice/risque

Risque thromboembolique L’administration de bevacizumab est associée à une augmentation du risque de thrombose essentiellement artérielle. L’analyse des données de 1 745 patients inclus dans cinq essais randomisés comparant bevacizumab plus ou moins chimiothérapie montre un risque accru de thrombose artérielle pour les patients qui reçoivent du bevacizumab (3,7 % versus 1,7 %, soit une augmentation de l’incidence de 2 %) mais pas de thrombose

Traitement anti-angiogénique du cancer du sein métastatique… 251 veineuse. Les facteurs de risque étaient l’existence d’un antécédent de thrombose artérielle ou un âge supérieur à 65 ans (17).

Mécanisme L’inhibition du VEGF empêche le renouvellement des cellules endothéliales en réponse à un traumatisme. Cela entraîne le relargage de facteurs tissulaires qui activent la cascade le la coagulation. De plus, comme nous l’avons vu pour le déclenchement de l’HTA, cette inhibition du VEGF provoque aussi la diminution de production de monoxyde d’azote NO qui lui a pour rôle d’empêcher l’agrégation et l’adhésion des plaquettes (18).

Prise en charge (11) Conduite à tenir avant l’administration du bevacizumab Il faut rechercher l’existence : – d’antécédents d’événements artériels : accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, infarctus du myocarde, etc. ; – de facteurs de risque : antécédents familiaux, tabagisme, hypercholestérolémie, diabète, HTA, faible activité physique, obésité abdominale, cardiopathie connue ; – de signes fonctionnels : douleur thoracique à l’effort, dyspnée, claudication intermittente. Puis il faut réaliser un ECG à la recherche d’éventuelles ondes Q de nécrose ou troubles de la repolarisation (ondes T négatives, sous-décalage de ST). Un antécédent de thrombose artérielle dans les 6 mois précédent contre-indique l’administration de bevacizumab, s’il est plus ancien le traitement est possible mais avec une surveillance très attentive. Un antécédent de thrombose veineuse n’empêche pas un traitement par bevacizumab, de même qu’une anticoagulation en cours mais avec un suivi clinique et biologique accru.

Conduite à tenir pendant l’administration du bevacizumab (3, 11) En cas d’accident artériel : arrêt définitif du bevacizumab. En cas d’accident veineux (grades : cf. tableau III) : – grade < 4 : • suspendre le bevacizumab pendant au moins 2 semaines ; • le reprendre quand : - l’anticoagulation est équilibrée ; - si pas d’antécédent hémorragique ayant imposé une transfusion ; - si pas d’envahissement des gros vaisseaux par la tumeur ; – grade 4 (= menaçant le pronostic vital dont embolie pulmonaire symptomatique) : arrêt définitif du bevacizumab.

252 Cancer du sein en situation métastatique

Insuffisance cardiaque C’est un effet secondaire rare qui a cependant été retrouvé avec une fréquence de 1 à 2 % dans les traitements du cancer du sein (19, 20), alors que c’est un effet quasiment inconnu dans les autres indications du bevacizumab. Il y a vraisemblablement une relation entre la survenue de cet effet secondaire et un antécédent de chimiothérapie par anthracyclines ou de radiothérapie de la paroi thoracique gauche (20).

Mécanisme Il a été supposé qu’un des mécanismes de survenue de cette insuffisance cardiaques est qu’en l’absence de plasticité vasculaire bloquée par les anti-angiogéniques, l’hypertrophie cardiaque, réponse normale et réponse adaptée à une HTA, ne peut se produire et qu’alors l’évolution se fait vers une insuffisance cardiaque (21).

Prise en charge Il faut systématiquement faire une évaluation cardiologique avant traitement : – échographie cardiaque souhaitable ; – ECG systématique. Il n’est pas nécessaire de répéter les échographies cardiaques de manière systématique, mais en cas d’apparition de signes cliniques mêmes mineurs comme une fatigue inexpliquée il faut redemander un bilan cardiologique.

Retard à la cicatrisation L’angiogenèse joue un rôle majeur dans le processus de cicatrisation, les anti-angiogéniques vont donc le perturber. La fréquence de ce retard à la cicatrisation est fonction du délai après une chirurgie. Dans le cancer du côlon, des problèmes de cicatrisation sont observés dans 2 à 3 % des cas si le bevacizumab est débuté plus de 28 jours après la chirurgie et dans 7 à 10 % des cas si le traitement est plus précoce (22).

Conduite à tenir avant l’administration du bevacizumab Ne débuter le traitement qu’après un délai de : – 28 jours après une chirurgie majeure ; – 24 heures au minimum après la mise en place d’une CIP, voire 7 jours pour certains (23). Et dans tous les cas de chirurgie même mineure (extraction dentaire, etc.), attendre la cicatrisation complète avant de débuter le traitement.

Traitement anti-angiogénique du cancer du sein métastatique… 253

Conduite à tenir pendant l’administration du bevacizumab (24) Patient avec un problème de cicatrisation : – interruption du traitement jusqu’à cicatrisation complète. Patient devant subir une chirurgie : – interruption du traitement : • si possible pendant 6 semaines = 2 demi-vies du bevacizumab ; • et au moins pendant 4 semaines ; • en cas de chirurgie hépatique ou digestive : 6 à 8 semaines ; – même règle de précaution en cas de polypectomie colique ou d’extraction dentaire.

Risque hémorragique L’inhibition du VEGF entraîne une diminution de la capacité de multiplication des cellules endothéliales après un traumatisme et provoque leur dysfonction avec des anomalies de la paroi interne des vaisseaux. Cela a pour conséquence de favoriser les saignements qui sont très fréquents pour les grades 1 et 2 (20 à 40 %) et exceptionnels pour les grades * 3 (0,4 à 2 %) (tableau II).

Conduite à tenir avant l’administration du bevacizumab (11) Informer la patiente et son médecin Risque d’hémorragie le plus souvent mineure en particulier nasale, gingivale, ou vaginale. Pas d’aspirine > 325 mg/jour. Surveillance étroite en cas de traitement anticoagulant. Prévention des épistaxis rencontrées surtout en association avec les taxanes : 1) humidification lavage des fosses nasales au sérum physiologique ; 2) traitement de la rhinite chimio-induite par dérivés soufrés. Préventions des gingivorragies et stomatites : 1) soins dentaires et parodontaux avant traitement ; 2) hygiène buccale +++, brossage des dents avec brosse à dents souple ; 3) bains de bouche systématiques au bicarbonate.

254 Cancer du sein en situation métastatique

Conduite à tenir pendant l’administration du bevacizumab (3, 11) Traitement des épistaxis (tableau VII) 1) En cas de croûtes, mettre à l’entrée du conduit nasal de la pommade antibiotique type Fucidine® ou Mupiderm® ou de la pommade apaisante type Homéoplasmine®. 2) Traitement de l’épistaxis mineure par pommade HEC et/ou Coalgan®. 3) Si épistaxis plus importante, faire appel à un ORL. Risque exceptionnel de perforation de la cloison nasale.

Tableau VII – Conduite à tenir pendant l’administration de bevacizumab. Sévérité de l’hémorragie

Conduite à tenir

Grade 1 : légère, intervention non nécessaire

Pas de modification de la prescription de bevacizumab

Grade 2 : symptomatique, intervention médicale ou cautérisation mineure indiquée

Pas de modification de la prescription de bevacizumab

Grade 3 : imposant transfusion, radiologie interventionnelle, endoscopie, intervention chirurgicale ou radiothérapie

Arrêt définitif du bevacizumab

Grade 4 : pronostic vital en jeu, intervention chirurgicale majeure indiquée en urgence

Arrêt définitif du bevacizumab

Perforation digestive C’est un effet rare mais potentiellement grave : < 1 % pour le cancer du sein (19, 20), 1 à 2 % pour le cancer du côlon. Les facteurs de risque sont (5) : – antécédent de diverticulite ou d’ulcère ; – occlusion ; – carcinose péritonéale ; – tumeur digestive en place ; – ATCD d’irradiation abdominale (dont radiothérapie antalgique osseuse).

Traitement anti-angiogénique du cancer du sein métastatique… 255

Conduite à tenir pendant l’administration du bevacizumab Un diagnostic précoce est essentiel, il faut donc rechercher systématiquement les signes évocateurs (24), comme une douleur abdominale soudaine associée à : – constipation et/ou vomissements ; – et à une hyperthermie. Si une perforation survient : arrêt définitif du bevacizumab.

Conclusion Le bevacizumab a prouvé son efficacité dans la prise en charge du cancer du sein métastatique. Son absence de toxicité croisée majeure avec les cytotoxiques permet une bithérapie bien tolérée. Les effets secondaires graves de cette molécule sont rares, les effets secondaires fréquents sont facilement gérables si on les évalue régulièrement. Le dialogue avec la patiente et son médecin traitant est primordial pour une bonne prise en charge et le maintien de la meilleure qualité de vie possible des patientes.

Références 1. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J (2003) The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 9: 669-76 2. Paes G, Pouyssegur J (2005) Transcriptional regulation of the Vascular Endothelial Growth factor gene. A concert of activating factors. Cardiovasc Res 65: 564-73 3. Dalenc F, Hardy-Bessard AC, Lortholary A, Milano G, Pierga JY, Gligorov J (2008) Bevacizumab (Avastin®) dans le cancer du sein. Tolérance et conduite à tenir en cas d’effet indésirable. Oncologie 10 (suppl. 8): S199-S207 4. Blowers E, Hall K (2009) Managing adverse events in the use of bevacizumab and chemotherapy. Br J Nurs 18: 351-8 5. Gordon MS, Cunningham D (2005) Managing patients treated with Bevacizumab combination therapy. Oncology 69 (suppl 3): 25-33 6. Miles D (2008) Management of toxicity in patients receiving therapy with bevacizumab. Eur J Cancer 36 (suppl 6): 29-39 7. Lowery M, Power D, Behbehani A (2007) Hypertension is a significant adverse effect of bevacizumab treatment. J Clin Oncol 25 (suppl): 14134. 8. Rixe O, Billemont B, Izzedine H (2007) Hypertension as a predictive factor of sunitinib activity. Ann Oncol 18: 1121-2 9. Veronese ML, Mosenkis A, Flaerty KT, Gallagher M Stevenson JP, Towsend RR (2006) Mechanisms of hypertension associated with BAY 43-90006. J Clin Oncol 24: 1363-9

256 Cancer du sein en situation métastatique 10. Halimi JM, Azizi M, Bobrie G et al. (2008) Effets vasculaires et rénaux des médicaments anti-angiogéniques : recommandations françaises pour la pratique (SN, SFHTA, APNET, FFCD). Néphr & Ther 4: 602-15 11. Guide de prescription et de suivi des antiangiogéniques dans le cancer du sein (2009) Boulogne-Billancourt : Medical Education Publishing 12. Zhu X, Wu S, Dahut WL, Parikh CR (2007) Risks of proteinuria and hypertension with bevacizumab, an antibody against vascular endothelial growth factor: systematic review and meta analysis. Am J Kidney Dis 49: 186-93 13. Laboratoires Roche (2005) Avastin Summary of product characteristics 14. George BA, Zhou XJ, Toto R (2007) Nephrotic syndrome after bevacizumab: case report and literature review. Am J Kidney Dis 49: 23-9 15. Eremina V, Jefferson JA, Kowaleska J (2008) VEGF inhibition and renal thrombotic microangiopathy. N Engl J Med 358: 1129-36 16. Izzedine H (2007) Anti-angiogéniques, hypertension artérielle et toxicité rénale. Bull Cancer 94: 981-6 17. Scappaticci FA, Skillings JR, Holden SN et al. (2007) Arterial thromboembolic events in patients with metastatic carcinoma treated with chemotherapy and bevacizumab. J Natl Cancer Inst 99: 1232-9 18. Zangari M, Loui MF, Elice F, Zhan F, Adcock DM, Tricot GJ (2009) Thrombotic events in patients with cancer receiving antiangiogenesis agents. J Clin Oncol 27: 4865-73 19. Miller K, Chap L, Holmes F (2005) randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 23: 792-9 20. Miller K, Wang M, Gralow J et al. (2007) Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 357: 2666-76 21. Levy BI (2006) Microvascular plasticity and experimental heart failure. Hypertension 47: 827-9 22. Scappaticci FA, Fehrenbacher L, Cartwright T et al. (2005) Surgical wound healing complications in metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab. J Surg Oncol 91: 173-80 23. Zawacki WJ, Walker TG, Halpern EF et al. (2009) Wound dehiscence or failure to heal following venous port placement in patients receiving bevacizumab therapy. J Vasc Interv Radiol 20: 624-7 24. BC Cancer Agency (2006) Management guidelines for bevacizumab related side effects in patients with colorectal cancer. www.bccancer.bc.ca 25. Fakih MG, Lombardo JC (2006) Bevacizumab induced nasal septum perforation. Oncologist 11: 85-6

Les consultations d’annonce : faut-il une approche particulière pour la situation métastatique ? Approche du psycho-oncologue P. Saltel

L’importance des moments d’annonce de « mauvaises nouvelles » est pleinement reconnue dans le soin en cancérologie mais la spécificité de la situation métastatique reste moins étudiée et « standardisée » qu’aux étapes initiales de la maladie. Si l’on s’attache à envisager le cas d’une récidive locale ou métastatique dans les cancers du sein, il s’inscrit le plus souvent dans une relation soignante déjà établie et ainsi participe surtout de la « singularité » de chacun des acteurs impliqués, soignants et soignée. Enfin, dans un contexte où les protocoles de traitements peuvent être plus difficilement argumentés par les résultats d’essais cliniques, les enjeux de l’engagement confiant du patient et de la conviction du soignant occupent bien vite une place décisive ! Les cliniciens s’accordent volontiers à faire de la récidive une épreuve particulièrement déstabilisante pour chacun, tant elle vient décevoir les espoirs souvent légitimes de guérison et sembler mettre en cause tous les efforts précédents ! La littérature rapporte à ce propos des données un peu contradictoires. De nombreux auteurs partagent un tel point de vue et soulignent combien la prise de conscience d’une dimension fréquente d’incurabilité est cruelle mais une étude prospective récente (1), qui compare les réactions d’une cohorte de patientes traitées pour cancer du sein, au temps initial de la découverte de leur maladie et à celui de l’annonce ultérieure d’une récidive, nuance ce constat. On observerait peu de différence de l’intensité des réactions émotionnelles dans ces deux situations, mais plutôt un changement de la nature des préoccupations qui s’orientent alors sur les enjeux propres à la maladie cancer. Le bouleversement émotionnel lié aux répercussions familiales possibles, aux perturbations dans le quotidien est moindre. Les manifestations dépressives ou d’anxiété généralisée sont aussi plus discrètes. Tout se passe comme si l’expérience vécue au cours des premières étapes du traitement constituait une aide pour s’adapter à ce nouvel état. Dans une autre enquête (2) concernant plusieurs types de cancers à un stade assez avancé, les personnes interrogées sur leurs attentes et insatisfactions, à propos de la communication et l’information dans ces circonstances, hiérarchisent leurs

258 Cancer du sein en situation métastatique besoins de manière quelque peu contradictoire avec ce qui est habituellement décrit dans la littérature et même enseigné aux soignants. C’est la question de « comment mieux contrôler eux-mêmes et prévenir les effets secondaires de la chimiothérapie » qui est proportionnellement la plus citée par ces personnes (37 %), c’est ensuite la rapidité de l’information à propos des résultats des nombreux examens et bilans qui vont se succéder (35 %). On comprend que, en particulier, la réponse tumorale à la chimiothérapie soit une préoccupation majeure comme le montre notre activité clinique quotidienne ! Les divers bilans vont désormais rythmer la vie… les discussions liées aux doutes, à la frustration qu’une régression tumorale au début souvent nette devienne ensuite moins significative, feront le contenu et la difficulté de bien des consultations. L’importance de la communication de ces résultats entre les différents cliniciens dans un contexte de soin pluridisciplinaire est le troisième thème considéré comme important (28 %). La qualité de leur collaboration (« travaillent en équipe ») en est le quatrième et le cinquième (22 % avec l’ensemble des soignants et 19 % au sein de l’équipe de cancérologie). Les patients sont donc très attentifs à ce que leurs médecins, en particulier le médecin généraliste ou d’autres spécialistes, soient eux aussi informés en temps réel de ces bilans et impliqués dans la conduite du traitement. Cette étude proposait 44 thèmes, seuls 8 d’entre eux seront le prétexte d’une attention ou d’une exigence d’amélioration chez plus de 15 % des personnes interrogées. Parmi ceux-ci, 5 concernent les modalités d’organisation du soin au quotidien ! Les questions explorant plutôt la dimension empathique, la compréhension des enjeux, la discussion du pronostic ne sont chacune citées que par 5 à 10 % de cette population. On peut considérer que ces résultats tiennent à ce que l’alliance thérapeutique est déjà créée mais aussi à ce qu’une meilleure connaissance de l’environnement médical rend moins traumatique, plus serein ce nouvel engagement dans le soin. La compétence, l’organisation de l’équipe deviennent légitimement les priorités. Le risque d’une discordance entre les soignants et les patientes dans les critères de choix pour l’engagement ou la poursuite d’un traitement, dans ce contexte de maladie métastatique évolutive, est fréquemment évoqué. On sait combien, malgré une efficacité annoncée bien relative ou une toxicité importante, la malade pourra rester motivée à prolonger ou renouveler le traitement. La prise en charge va ainsi mettre à l’épreuve les « limites » que le savoir ou l’expérience des soignants attribuaient à tel projet de soin, telle thérapeutique et parfois elles pourront paraître, quelque peu se dérober. Le clinicien, les proches, la patiente se sentent ainsi entraînés dans une démarche dont l’échéance s’estompe et qui doit sans cesse être réélaborée ! Comment l’enjeu de l’annonce peut-il s’inscrire dans une telle temporalité qui ne parvient pas plus à conforter les expériences d’un passé qu’à légitimer l’audace d’un futur… Comment éviter que la patiente devienne alors son propre cobaye et en vienne à revendiquer implicitement qu’on la suive avec une certaine confiance. Plutôt que d’utiliser la notion de collusion soignant/soigné pour une certaine dénégation du réel, comme le fait la littérature psycho-oncologique, ne faut-il pas se préparer à répondre au cours d’une consultation, à la question biblique : « homme de peu de foi, pourquoi as-tu douté… ? »

Les consultations d’annonce : faut-il une approche particulière… 259 L’étude de Grunfeld (3) témoigne du risque de solitude pour la patiente dans ces circonstances du choix des thérapeutiques d’une nouvelle « ligne de chimiothérapie ». Pour la décision d’une « première ligne » et alors que les patientes se disent à presque 90 % satisfaites des informations fournies, l’implication dans la décision est un peu moins active qu’ensuite pour la deuxième ligne (la proportion passe de 34 à 44 %) et elle se fait à partir d’arguments échangés pendant la consultation, assez différents : l’« activité sur le cancer » était discutée à la première étape dans 83 % des cas et seulement dans 64 % pour la seconde ligne, l’effet sur les symptômes est moins argumenté de même que les effets secondaires. En revanche, c’est « donner de l’espoir » qui devient à 43 % un argument décisif. Mais surtout, on note une influence plus faible de l’entourage dans ces choix successifs, son importance passe de 47 à 28 % des cas. Heureusement, plusieurs études témoignent d’une bonne conservation des relations sociales et familiales avec même des améliorations. Il sera toujours utile d’interroger la patiente sur les « messages » qu’ellemême doit donner à ses proches pour justifier ses choix, leur expliquer la situation. C’est une opportunité pour l’aider à envisager la manière de les informer selon les différentes possibilités de résultats obtenus et à venir... Une patiente plus aguerrie, un soignant peut-être moins affirmatif, les probabilités statistiques ne sont pas si commodément utilisables pour une éventuelle « décision partagée ». C’est plutôt les convictions plus ou moins partagées par le soignant et la patiente qui seront déterminantes avec alors le risque d’une interprétation fort subjective, des intentions respectives… Le recours à des données pronostics constitue une dimension plus objective, néanmoins elle est fort délicate. Robinson (4) souligne l’impact d’évoquer le « futur » pour faciliter une certaine concordance des représentations entre le médecin et le patient sur la gravité de la situation. À la suite de l’enregistrement de consultations médicales en phases évoluées de maladie, et alors que l’espérance de vie est réduite, l’interrogatoire du patient révèle qu’un accord « correct » existe seulement dans 38 % des cas (22 % accord relatif) et pour presque tous les désaccords (sauf 1 sur 73), le patient a un point de vue plus optimiste que le médecin ! Le seul facteur corrélé à un bon accord sera le nombre de propos pessimistes sur l’avenir du patient tenus par le médecin dans la consultation et donc pas uniquement sur l’état actuel. Au cours des 181 enregistrements, cela n’avait été le cas que dans 42 % des cas. Si l’évocation de données pronostiques est souhaitable et possible, il convient d’en respecter les conditions comme celles proposées par Hack (5) (tableau I). Dans des circonstances aussi complexes, ce sera l’abord de la dimension corporelle par la discussion des symptômes souvent intriqués, la toxicité des chimiothérapies ainsi que l’attention manifestée aux perturbations de la qualité de vie, qui autoriseront une présentation anticipée de la diversité d’options possibles pour la prise en charge de la maladie et en particulier une explicitation des enjeux et objectifs des soins dits « palliatifs » ! Ceci ne doit pas apparaître comme l’attente d’un échec des tentatives thérapeutiques en cours mais du constat fait avec la patiente qu’elle peut parfois négliger certaines manifestations, que ses plaintes sont trop souvent prudentes, sa souffrance banalisée par elle-même… qu’on s’étonne du peu

260 Cancer du sein en situation métastatique Tableau I – Conditions recommandées pour la révélation d’un pronostic sévère (selon Hack). 1. Une relation soignante confortée par une rencontre précédente établissant connaissance et confiance réciproque 2. Discussion préalable approfondie avec le patient sur ses attentes et préférences à ce sujet 3. S’assurer de la bonne compréhension des enjeux et de la juste proportionnalité et relativité des valeurs indiquées 4. Toujours associée à une attitude empathique et à des perspectives pouvant encourager un « espoir » 5. Révélation cohérente avec l’attitude et les informations apportées par les autres acteurs du soin qui doivent dès lors être aussi informés de cette annonce 6. Prendre en compte l’attitude des proches et évoquer avec le patient les conditions du partage de l’information avec eux

de revendications à cet égard ! En rappelant que les décisions quant au traitement dépendront désormais surtout des priorités que la patiente indique aux soignants, qu’elle pourra exprimer ses hésitations, doutes mais aussi espoirs sans se voir opposer son ambivalence, il est souvent possible de construire un projet de soin qui n’expose pas la patiente aux vertiges de l’abandon et les soignants aux mises en causes liées à une apparente « futilité » du traitement.

Références 1. Andersen B, Shapiro CL, Farrar WB et al. (2005) Psychological responses to cancer recurrence. Cancer 104: 1540-7 2. Teno J, Lima J, Lyons KD (2009) Cancer patient assessment and reports of excellence: reliability and validity of advanced cancer patient perceptions of the quality of care. J Clin Oncol 27: 1621-6 3. Grunfeld E, Maher E (2006) Advanced cancer patient’s perceptions of decision making for palliative chemotherapy. J Clin Oncol 24: 1090-8 4. Robinson TM, Alexander SC (2008) Patient–oncologist communication in advanced cancer: predictors of patient perception of prognosis. Supp Care Cancer 16: 1049-57 5. Hack TF, Degner LF, Parker PA (2005) The communication goals and needs of cancer patients: A review. Psycho-Oncology 14: 831-45

Évaluation et traitement des douleurs des métastases osseuses D. Ammar

Position du problème Les métastases osseuses sont une cause fréquente de douleurs. Elles sont douloureuses dans 90 % des cas (1), et ne sont asymptomatiques que dans 10 % des cas (2). La douleur des métastases osseuses aggrave le handicap qui aggrave la douleur, constituant un véritable cercle vicieux. De plus la douleur entraîne des complications physiques, psychologiques, diminuant l’élan vital et la qualité de vie (3-5). Ainsi 60 à 90 % des patientes titrées souffrent d’accès douloureux paroxystiques qui entraînent un déconditionnement à l’effort et une kinésiophobie, responsables à leur tour de douleurs musculaires mécaniques qui majorent le déconditionnement. Les complications de décubitus (escarres, phlébite…) sont alors plus fréquentes. L’asthénie est majorée ainsi que le sentiment de vulnérabilité. Le handicap fonctionnel et les troubles posturaux fréquents dans les fractures vertébrales majorent les douleurs musculaires et modifient l’estime de soi. Les douleurs surtout lorsqu’elles se majorent sont fréquemment interprétées comme la preuve de l’aggravation inéluctable de la maladie ce qui provoque bien souvent détresse, anxiété et majoration d’un état dépressif. De plus la douleur du patient augmente la souffrance de la famille, des proches et des soignants et favorisent certains pièges relationnels (3). Le projet algologique, dans ce contexte, loin de se résumer uniquement à la diminution de l’intensité de la douleur, a pour objet d’améliorer la qualité de vie et de favoriser la reprise d’élan vital. Il se doit d’être précoce pour prévenir les cercles vicieux en cascades, et pluridisciplinaire d’emblé comme le propose les RCP dédiées. Si la douleur est fréquente dans ce contexte, 75 à 90 % (3, 14, 15) des patientes sont soulagées lorsque l’on applique les recommandations d’experts (3, 5, 9-12). Cependant, ces recommandations sont trop souvent méconnues et insuffisamment appliquées (8). Nous proposons dans ce chapitre d’en rappeler les points essentiels.

262 Cancer du sein en situation métastatique Dans 10 % à 25 % (15) l’application de ces recommandations ne permettent pas de soulager suffisamment les patientes. Nous proposons d’exposer les principes de prévention de ces situations d’échecs, et de présenter quelques actualités concernant les traitements antalgiques non spécifiques de ces douleurs dites « rebelles ».

Évaluation et sémiologie douleur : une étape essentielle Dans une étude multicentrique réalisée auprès de 605 patients en 1991 puis en 2002, Brasseur et ses collaborateurs montrent que la différence d’appréciation de l’intensité moyenne de la douleur entre le médecin et le patient est un facteur de risque significatif (en analyse univariée et multivariée) d’une prise en charge antalgique inadaptée (16).

L’évaluation de la douleur prévient certains « échecs thérapeutiques » L’évaluation de la douleur permet de prévenir certains échecs thérapeutiques, de définir des objectifs thérapeutiques réalistes pour renforcer l’alliance thérapeutique, de prévenir certains conflits soignants-soignants et familles-soignants, de dépister les douleurs non exprimées et de répondre aux obligations légales. Elle oriente le diagnostic et le traitement étiologique, et permet de choisir les traitements symptomatiques adaptés. Voilà pourquoi nons proposons de rappeler les temps incontournables de cette évaluation.

Seule la patiente sait La douleur est un symptôme subjectif comme la dyspnée, l’anxiété. Seul celui qui a mal sait : « où, comment, depuis quand, avec quelle intensité… ». L’enjeu pour le soignant est de savoir ce que le malade sait, car ces caractéristiques de la douleur fondent le diagnostic sémiologique indispensable au choix du traitement antalgique adapté et à l’orientation des diagnostics étiologiques. Cependant la douleur est souvent difficile, car elle entretient un rapport structurel au langage différent des perceptions sensorielles telles que la vue ou l’odorat (18). En changeant de posture (« le patient sait et je ne sais pas »), le soignant amical, consciencieux et compétent crée l’espace nécessaire à l’élaboration de la plainte qui lui permet de découvrir où la patient a mal, depuis quand, comment, avec quelle intensité, qu’est-ce qui l’aggrave, qu’est ce qui le soulage. La qualité de la relation soignant-soigné est en ce sens le « premier outil » de l’évaluation de la douleur. Il appartient au soignant d’apprendre à construire cette relation pour favoriser l’alliance thérapeutique qui détermine l’observance et la compliance aux traitements.

Évaluation et traitement des douleurs des métastases osseuses 263 Juger de la plainte, juger le patient sur son comportement, tester sa douleur par un médicament placebo empêche de connaitre la réalité du symptôme et revient à se disqualifier dans la relation thérapeutique. En effet on ne peut pas ressentir la douleur d’autrui car s’il existe une empathie à la souffrance, il n’existe pas d’empathie à la douleur (17, 18). On ne peut donc savoir mieux que le patient s’il a vraiment mal ou non, s’il surévalue sa douleur ou pas. De plus, le comportement douloureux n’est pas un bon indicateur car il dépend du conditionnement familial et culturel de la patiente dont le soignant a rarement le code. Enfin, le « test placebo », sensé distinguer dans les situations d’échec thérapeutique les vraies et les fausses douleurs ou les douleurs psychogènes et somatique, est à proscrire. En effet il n’existe pas de vraies et de fausses douleurs pour l’International Association of Study of Pain. Toute douleur est une « vraie douleur » que sa cause soit une lésion tissulaire réelle, qu’elle soit potentielle, comme par exemple dans la douleur ressentie avant un soin douloureux répété, ou qu’elle soit psychogène ou fonctionnelle. De plus, l’effet placebo (qui peut être recruté par un médicament placebo inactif, actif, un geste ou une relation soignantsoigné de qualité) peut soulager la douleur une fois sur trois quelle que soit son étiologie et quel que soit le profil psychologique du patient (22). Il résulte de l’activation par le contrôle inhibiteur descendant neuronal à chaque étage médullaire d’un inter-neurone enképhalinergique qui inhibe par libération d’endorphine la première synapse des voies de la douleur (34, 35). Si le test placebo introduit un mensonge propice au conflit qui peut nuire à l’accompagnement du patient, tenter de recruter l’effet placebo par une relation thérapeutique de qualité est toujours bénéfique. Quelques questions essentielles pour définir la sémiologie douloureuse :

Où avez-vous mal ? Avez-vous d’autres douleurs ? 81 % des patients présentent deux localisations douloureuses en cancérologie et 34 % trois localisations (3). Connaître toutes les douleurs du patient et leurs irradiations diminue le risque d’échec thérapeutique et oriente le diagnostic étiologique. Certains tableaux cliniques sont trompeurs, car il existe une discordance anatomoclinique dans la douleur et les douleurs référées ou rapportées sont fréquentes. Par exemple : 1. les douleurs occipitales, souvent intenses et s’aggravant lors de tout mouvement de flexion et d’extension du rachis cervical, associées à des troubles neurologiques dissociés des membres supérieurs et inférieurs, sont typiques des fractures ou des subluxations C1-C2 ; 2. les douleurs interscapulaires évoquent une atteinte C7-D1; 3. les douleurs uni- ou bilatérales siégeant au niveau de la crête iliaque ou de la sacro-iliaque doivent faire rechercher une atteinte D10-D11 ; 4. les douleurs céphaliques et les atteintes des nerfs crâniens sont fréquemment retrouvées dans les atteintes de la base du crâne ;

264 Cancer du sein en situation métastatique 5. dans les épidurites, on constate régulièrement un décalage du niveau algique de 1 à 3 métamères au-dessus ou en dessous de la lésion radiologique. Les atteintes radiculaires doivent systématiquement faire rechercher une atteinte centrale associée (compression, épidurite).

Depuis quand avez-vous mal ? Cette question permet de distinguer les douleurs aiguës, des douleurs chroniques et du syndrome douloureux chronique, dont l’évolution, la physiopathologie et la prise en charge diffèrent. Les douleurs chroniques et les syndromes douloureux chroniques préexistants au cancer sont un facteur de risque de douleurs plus intenses et plus difficiles à soulager. Le syndrome douloureux chronique est défini (19) comme une douleur présentant plusieurs des caractéristiques suivantes : 1. douleur persistante ou récurrente ; 2. dure au-delà de ce qui est habituel pour la cause initiale présumée notamment si la douleur évolue depuis plus de 3 mois ; 3. réponse insuffisante au traitement ; 4. détérioration significative et progressive du fait de la douleur, des capacités fonctionnelles et relationnelles du patient dans ses activités de la vie journalière, au domicile comme à l’école et au travail. Les patients souffrant d’un syndrome douloureux chronique justifient d’une prise en charge spécialisée en consultation douleur.

Comment avez-vous mal ? Cette question a pour objet de distinguer les douleurs neuropathiques, des douleurs nociceptives (mécaniques, inflammatoires et viscérales), fonctionnelles et idiopathiques dont l’évolution, la physiopathologie et la prise en charge diffèrent. Les douleurs métastatiques osseuses sont généralement inflammatoires, mais peuvent être accompagnées de douleurs mécaniques de déconditionnement à l’effort, d’une composante neuropathique radiculaire ou centrale. L’échelle DN4 (tableau I), échelle diagnostique validée (20), facilite l’identification des douleurs neuropathiques ou de la composante neuropathiques du syndrome algique. Sa passation est simple et rapide (7 mm). Cette échelle diagnostique peut être utilisée par des soignants formés pour optimiser le dépistage systématique des douleurs neuropathique. Le diagnostic positif de douleur neuropathique est très probable quand le score est supérieur à 4/10 (tableau I). La recherche d’un territoire neurologique systématisé complète la démarche du clinicien et oriente son diagnostic étiologique. Dans les tableaux de douleur mixte, qui sont les plus fréquentes en situation métastatique, il convient de distinguer chaque composante pour orienter précocement le diagnostic étiologique et définir les stratégies antalgiques combinées.

Évaluation et traitement des douleurs des métastases osseuses 265 Tableau I – Échelle DN4. Coter 1 si l’item est présent et 0 s’il est absent

oui

non

Brûlures

1

0

Sensation de froid douloureuse

1

0

1) La douleur présente-t-elle les caractéristiques suivantes ?

Décharges électriques 1 0 2) La douleur est-elle associée dans la même région à un ou plusieurs des symptômes suivants ? Fourmillements 1 0 Picotements

1

0

Engourdissements

1

0

Démangeaisons

1

0

3) La douleur est-elle localisée dans un territoire ou l’examen met en évidence ? Hypoesthésie au tact

1

0

Hypoesthésie à la piqûre

1

0

1

0

4) La douleur est-elle provoquée ou augmentée par ? Le frottement Sensibilité et spécificité de l’échelle DN4. Score

Sensibilité (%)

Spécificité (%)

0

100

0

1

98,8

37,7

2

95,1

59,4

3

90,3

76,8

4

82,9

89,9

5

69,5

92,7

6

56,1

98,5

7

35,4

98,6

8

15,8

100

9

8,5

100

10

2,4

100

266 Cancer du sein en situation métastatique

Quelle est l’intensité de vos douleurs? On distingue deux situations.

Le patient comprend et peut communiquer On utilise des échelle d’autoévaluation unidimensionnelles (EVA, EN, EVS) ou multidimensionnelles (QDSA, HAD, BPI, etc.). L’échelle d’autoévaluation unidimensionnelle utilisée dépend de la compréhension du patient (tableau II). L’évaluation de l’intensité de la douleur est quotidienne, au mieux pluriquotidienne. Les résultats de l’évaluation sont tracés pour visualiser la cinétique de l’intensité douleur et pour assurer une continuité de prise en charge avec les autres soignants et les médecins. Il convient de préciser sur ce document le type d’échelle utilisée car si l’EVA et l’EN sont cotés de 0 à 10 (ou 0 à 100), l’EVS est cotée de 0 à 4, ce qui expose à un risque d’erreurs thérapeutiques. Les termes utilisés pour l’EVS doivent être standards et identiques d’un soignant à l’autre, ainsi que leur conversion numérique. Tableau II – Échelle d’autoévaluation de la douleur. Échelle visuelle analogique (EVA)

Échelle numérique (EN) « Quelle est l’intensité de votre douleur entre 0 et 10, 10 étant la douleur la plus forte que vous connaissez » Échelle verbale simple (EVS) Pas de douleur = 0 Douleur faible = 1 Douleur modérée = 2 Douleur intense = 3 Douleur très intense = 4

Le patient ne comprend pas les ordres simples On utilise des échelles d’hétéroévaluation validées et adaptées à la population concernée. Par exemple, pour les personnes âgées ayant des troubles majeurs de la compréhension, on peut utiliser l’échelle DOLOPLUS simplifiée (cotation en équipe pour les longs séjours) ou l’ECPA (soignants uniques, plus adaptés aux douleurs aiguës) (21) ou l’échelle Algoplus, comme l’échelle BPS intubés qui est utile chez les patients intubés en réanimation. Ces échelles permettent de dépister le tableau de l’urgence douloureuse chez les non communicants, « l’atonie psychomotrice » qui, non dépistée et non traitée, peut engager le pronostic vital.

Évaluation et traitement des douleurs des métastases osseuses 267

Vos douleurs sont soulagées et aggravées par… ? Cette question permet de distinguer les douleurs mécaniques, inflammatoires, les douleurs post-prandiales du syndrome solaire, etc. Elle oriente vers certaines mesures thérapeutiques (aménagement de la douche, des fauteuils, literie, chaleur, etc.).

Quelles ont été l’efficacité et la tolérance des traitements antérieurement proposés ? Le soulagement obtenu par un traitement doit être évalué par une échelle d’autoévaluation globale de type échelle visuelle analogique, échelle numérique (0 à 100 %) ou échelle verbale simple (22) ou l’échelle CGI patient : énormément améliorée, beaucoup améliorée, un peu améliorée, aucun changement, un peu aggravée, beaucoup aggravée, énormément aggravée (23). Cette évaluation régulière du soulagement permet d’adapter les traitements antalgiques et de fixer des objectifs réalistes pour renforcer l’alliance thérapeutique avec la patiente.

Contexte et répercussions La douleur est multidimensionnelle. Elle résulte de l’intégration de plusieurs composantes : 1. sensori-discriminative : qui détermine la durée, la localisation, le type, l’intensité ; 2. émotionnelle : anxiété, dépression, etc. ; 3. cognitive : attention, diversion d’attention ; interprétation et signification ; anticipation ; référence à des expériences antérieures ; décisions sur le comportement à adopter ; 4. comportementale : elle peut améliorer ou aggraver la douleur. elle dépend en partie de la croyance concernant la cause et la signification de la douleur. Elle dépend de l’environnement, de la culture, des apprentissages antérieurs, des facteurs de renforcement psycho-environnementaux. L’évaluation de chaque composante est essentielle à l’élaboration d’une stratégie thérapeutique. Par exemple, la composante émotionnelle, qui confère à la douleur son caractère désagréable et attire l’attention de l’individu sur le danger qui le menace, peut varier d’une simple anxiété à une angoisse de castration ou à une angoisse de mort. Les traitements médicamenteux, l’accompagnement, la relation d’aide ou la psychothérapie peuvent en modifiant cette composante émotionnelle modifier le vécu douloureux. De même, il est conseillé de rechercher à quoi la patiente attribue ses douleurs (composante cognitive). Car, dans ce contexte métastatique, les douleurs liées aux traitements (10 à 25 %) (3) ou à d’autres causes non tumorales (10 %) (3) peuvent être interprétées par la patiente comme un signe de l’aggravation inéluctable de la maladie. De même, les douleurs intenses seront perçues comme relevant de causes graves y compris si elle sont musculaires bénignes. Repérer ces distorsions cognitives, c’est pouvoir proposer des explications

268 Cancer du sein en situation métastatique adaptées qui modifient le comportement de la patiente et favorisent le succès des approches thérapeutiques. L’évaluation du contexte et des répercussions de la douleur est nécessaire quand le projet thérapeutique vise l’amélioration de la qualité de vie. Cette approche est conduite lors des entretiens, et peut être complétée par des échelles d’évaluation pour les spécialistes. On évalue ainsi les répercussions de la douleur : – sur les activités, l’autonomie ; – sur l’humeur (HAD), la qualité de vie (EORTC, SF36), les relations interpersonnelles, les cognitions, le comportement. On apprécie aussi : – les antécédents somatiques et psychiatriques du patient et de sa famille ; – les comportements inadaptés du patient qui tendent à aggraver le syndrome douloureux (kinésiophobie) ; – la composition et le soutien de la famille et des proches : on précisera les ressources et l’écologie du patient, on évaluera le niveau d’épuisement familial ; – les conditions de vie de la patiente (logement, étage sans ascenseur, moyens de transport, etc.) et de repérer les difficultés financières, professionnelles, administratives. Il est essentiel d’entendre le vécu de la patiente concernant sa maladie, le sens qu’elle attribue à sa douleur, les modalités de l’annonce diagnostique et ou pronostique, et de repérer les éventuels pièges relationnels (conspiration du silence, collusions famille soignant contre patient, deuils anticipés, syndrome de Lazarre).

Prise en charge thérapeutique Le traitement antalgique médicament n’est que des éléments de la prise en charge de la douleur des métastases osseuses. Il doit s’intégrer dans une stratégie pluridisciplinaire précoce, au mieux conduite dans des RCP dédiées, notamment dans les situations de douleurs rebelles. Y sont abordées les questions suivantes : – Quel projet global pertinent proposer au vu des attentes de la patiente et des possibilités thérapeutiques ? – Des traitements oncologiques sont-ils indiqués ? Si oui lesquels, quand, comment et dans quel ordre ? – Existe-t-il un risque de fracture ou de complication neurologique ? Si oui, quelle prévention (chirurgie, radiothérapie, biphosphonates, vertébroplastie, cimentoplastie des os longs) et dans quel ordre (radiofréquence puis vertébroplastie puis radiothérapie combinée à la chimiothérapie et aux biphosphonates) ? – Est-il indiqué d’améliorer le contrôle local tumoral ? Si oui, quels traitements (radiothérapie conventionnelle ou métabolique, chirurgie, radiofréquence, cryoablation, micro-onde, chimioembolisation, alcoolisation), avec quelle association et dans quel ordre ?

Évaluation et traitement des douleurs des métastases osseuses 269 – Quels traitements médicamenteux antalgiques symptomatiques prescrire : La patiente est-elle titrée de sa composante nociceptive ? Quels co-antalgiques peuton lui proposer (anti-NMDA, biphosponates, écoute, rééducation, etc.) ? Peut-on associer un AINS ? Existe-t-il des accès douloureux et si oui de quel type sémiologique, quelle étiologie, quels traitements médicamenteux et non médicamenteux sont indiquées ? Existe-t-il une composante neuropathique et quels traitements symptomatiques prescrire ? Existe-t-il des douleurs chroniques préexistantes associées et quels traitements spécifiques proposer ? – Quelles méthodes physiques associer (neurostimulation transcutanée, topiquess locaux, physiothérapie, reconditionnement à l’effort, corset, attelle, appareillage, etc.) ? – Y a-t-il une indication, pour le patient ou sa famille, d’une écoute, d’un soutien, d’une prise en charge psychologique et ou d’un traitement médicamenteux ? – Quelles techniques complémentaires associer (hypnose, sophrologie, etc.) ? – Y a-t-il une indication de soutien social, professionnel, financier ? Doit-on renforcer les ressources relationnelles du patient ou de la famille ? Y a-t-il une nécessité de médiation culturelle ? – La communication entre les soignants doit-elle être améliorée ?

À propos des opioïdes forts dans la prise en charge des méatastases osseuses Quand ? Quand le traitement de palier II à posologie maximale, associé aux coantalgiques adaptées (AINS, corticoïdes, biphosphonates, immobilisation des fractures par corset ou orthèse, balnéothérapie, kinésithérapie, écoute empathique, etc.), n’est pas suffisant ou d’emblée quand la douleur est très intense (3, 8). Il est à noter que, depuis 2002, les traitements contenant moins de 30 mg de codéine (Codoliprane®) ou équivalent (Lamaline®…) sont considérés comme des traitements de palier I pour accélérer l’obtention du soulagement et ainsi limiter l’aggravation des répercussions somatiques et psychosociales.

270 Cancer du sein en situation métastatique

Lequel choisir en fonction du statut du patient et de la phase de prescription ? Cf. figure 1.

Fig. 1 – Quel opioïde fort et quelle voie d’admisnistration choisir en première intention en fonction du statut du patient.

Comment adapter le traitement ? Étape 1 : Phase de titration.

Fig. 2 – Phase de titration.

Lorsque le patient déclare avoir une douleur de fond au repos < 4/10 à l’échelle visuelle analogique (EVA) ou à l’échelle numérique (EN), < 2/4 à l’échelle verbale simple (EVS), sa douleur est titrée. Tous les opioïdes forts sont indiqués en phase de titration excepté (AMM) le fentanyl transdermique et les citrates de fentanyl d’action rapide (Actiq®, Abstral®, Effentora®, Instanyl®…). En cas de traitements de palier II préexistants, ne pas débuter à dose équianalgésique l’opioïde fort de relai à une posologie équiantalgique inférieure (tableau III).

Évaluation et traitement des douleurs des métastases osseuses 271 Tableau III – Table d’équianalgésie théorique Palier II - Palier III. Équianalgésie palier II – opioïdes forts – 30 mg codéine (1 cp d’Efferalgan codéine®, de Dafalgan codéine®) & 5 mg – 30 mg dextropropoxyphène (1 Diantalvic®, Propofan®) & 5 mg – 10 mg poudre d’opium (1 gel Lamaline®) & 1 mg – 50 mg tramadol & 10 mg de morphine

Étape 2 : Prévention et traitement des accès douloureux paroxystiques (ADP). Quand la douleur est titrée tout reste à faire. En effet, 60 à 85 % des patientes titrées souffrent d’accès douloureux paroxystiques (4, 5, 24-28, 37). Or les patients souffrant d’accès douloureux ont des scores d’anxiété et de dépression significativement plus élevés, une diminution de l’activité globale, de la marche et de la capacité au travail, des insomnies et des difficultés relationnelles (4, 5, 26). Ces accès douloureux diminuent la qualité de vie, sont un facteur de mauvais contrôle de la douleur et sont corrélés à une diminution de la réponse aux opioïdes (37). Les accès douloureux (ADP) sont définis par Portenoy (25, 27) comme étant une : « exacerbation transitoire de la douleur à un niveau intense ou très intense chez un patient qui a une douleur de fond adéquatement contrôlée par un traitement antalgique à un niveau d’intensité légère ou modérée ». Récemment, un groupe de travail propose dans ses recommandations d’ajouter à cette définition que la douleur de fond doit durer de plus de 12 heures et qu’elle doit être faible (5). On distingue classiquement (fig. 3) : 1. les accès douloureux prévisibles (50 à 60 % des cas (4, 25, 26, 28)) : on y distingue les ADP provoqués par les soins et les investigations, et ceux déclenchés par les mouvements dans le cas des métastases osseuses ; 2. Les accès imprévisibles (20 à 50 % des cas (4, 25, 26, 28)) : inflammatoires, neuropathiques, mixtes, qui peuvent être insomniant.

Fig. 3 – Les accès douloureux paroxystiques prévisibles et imprévisibles.

272 Cancer du sein en situation métastatique Les douleurs de fin de dose ne sont plus considérées par plusieurs auteurs comme des ADP, car leur mécanisme physiopathologique et leur prise en charge thérapeutique diffèrent. Ce sont des douleurs fréquemment intenses qui apparaissent quelques heures avant la prochaine administration du traitement antalgique de fond, chez un patient souffrant de douleurs chroniques. Elles s’installent, dans la majorité des cas, de manière plus progressive et leur durée est plus longue. Elles sont retrouvées dans 17 % à 29 % des cas (4, 25, 28). Elles peuvent être liées à la variabilité interindividuelle et individuelle de la pharmacocinétique des traitements. Les douleurs de fin de doses doivent faire rechercher : une modification sémiologique de la douleur, une complication ou une progression tumorale, une interaction médicamenteuse. À l’exclusion d’une étiologie curable, l’augmentation de la posologie du traitement de fond, et/ou la modification de l’intervalle de prise, sont indiqués. Les ADP sont souvent mal identifiées et insuffisamment pris en charge (7, 37). Ce défaut de dépistage et d’évaluation des ADP est un facteur fréquent d’échec thérapeutique dans ce contexte métastatique osseux. Lorsqu’il sont dépistés et traités, un patient sur trois se dit insuffisamment soulagé (37) et un patient sur trois se dit insatisfait de leur prise en charge (28, 37). L’inadéquation de la prise en charge des accès douloureux rapportée par les patientes peut s’expliquer par plusieurs facteurs. Dans 43 % des cas le délai d’apparition des ADP est inférieur à 3 minutes et la durée est inférieure à 30 minutes (4, 25, 28, 37). Les citrates de fentanyl (Actiq® comprimé transmuqueux, Abstral®, Effentora®, Instanyl® intranasal) sont mieux adaptés à ce profil, car leur délai d’action est de 10 à 30 minutes et leur durée d’action de 1 à 2 heures. Il est nécessaire (AMM, AFSAPS, HAS) pour les prescrire que la patiente soit traitée depuis au moins une semaine par au moins 60 mg de morphine, 25 μg de fentanyl, 30 mg oxycodone, 8 mg d’hydromorphone. Il n’existe pas, comme pour les autres opioïdes forts, de calcul permettant d’en définir la posologie en fonction du traitement de fond. Il faut titrer chaque citrate de fentanyl suivant ses recommandations et ses dosages. Cette étape peut être délicate pour les praticiens peu expérimentés, ou chez les patientes asthéniques ou présentant des troubles cognitifs. La présence de proches lors de la consultation, la communication avec les équipes soignantes, la remise d’un mode d’emploi (donné par les labos, ou rédigé par l’équipe) sont quelques unes des mesures d’accompagnement de la prescription des citrates de fentanyl indispensables. En cas de changement de citrate de fentanyl pour un autre il convient de retitrer, car il n’existe pas de ratio d’équianalgésie. Le délai d’action de la morphine et de l’oxycodone par voie intraveineuse (3 à 15 minutes) est adapté à ces ADP mais leur durée d’action est plus long (4 h). Les opioïdes forts LI per os ont un délai d’action moins adapté pour nombre d’ADP (délai d’action 45 minutes : sulfate de morphine per os et oxycodone orodispersible LI ; morphine buvable telle que l’Oramorph® environ 30 minutes) et une durée d’action de 4 h.

Évaluation et traitement des douleurs des métastases osseuses 273 Il faut savoir anticiper les accès douloureux prévisibles (5, 29). En ce domaine, il convient de s’assurer de la compréhension de la patiente et de son entourage sur les enjeux de cette prise en charge anticipée. Une fois son adhésion obtenue, s’assurer de sa pratique et du respect par la patiente, son entourage et ses soignants, du délai d’action. Les accès douloureux provoqués par les soins et les investigations relèvent de stratégies spécifiques multimodales anticipées. L’association de techniques multimodales est plus souvent efficace : mélange équimolaire de protoxyde d’azote, anesthésie locorégionale, pommade prilocaïne/xylocaine sur le site de la piqure 90 minutes avant le geste, technique de détournement d’attention (hypnose, sophrologie), analgésie locorégionale ou anesthésies générales pour certains gestes… (5, 29). Nombres d’accès douloureux ne sont pas uniquement nociceptifs : par exemple 9 à 27 % sont neuropathiques, 17 à 20 % mixtes et 20 à 29 % viscérales (4, 5, 24-26, 28). Leurs mécanismes physiopathologiques et leurs causes sont souvent différents (71-76 % cancer, 11 à 20 % traitements, 10 % autres causes que le cancer) (4, 5, 24, 26, 28). Si la morphine et l’oxycodone ont fait la preuve de leur efficacité sur les douleurs neuropathiques de certaines étiologies (zona, amputés, polynévrite…), le fentanyl est en cours d’évaluation avec pour l’instant essentiellement des essais de faible puissance. Il convient de toujours préciser le type sémiologique et les mécanismes physiopathologiques de chaque composante de chaque accès douloureux, pour en adapter la prise en charge (5). Il faut parfois associer des traitements des douleurs neuropathiques aux opioïdes lorsque la composante neuropathique est insuffisamment soulagée, une rééducation et des explications sur la mécanisme de la douleur pour des douleurs musculaires mécaniques sont indiquée, une contention des fractures avant immobilisation, des anesthésiques locaux topics (association prilocaïne-lidocaïne) et/ou mélange équimolaire de protoxyde d’azote et/ou des techniques locorégionales avant les gestes invasifs, une écoute et un soutien psychologique pour la composante anxieuse et psychologique, des techniques de détournement d’attention et de relaxation, etc. (5, 29). Les patientes souffrent parfois de plusieurs types d’ADP dont la sémiologie et le mécanisme diffèrent : 5 % présentent 3 types d’ADP, 20 % deux types d’ADP, et 75 % un type d’ADP. Il convient de toujours préciser le type sémiologique et les mécanismes physiopathologiques de chaque composante de chaque accès douloureux, pour en adapter la prise en charge (5). La fréquence des accès douloureux, dans les études, est en moyenne de 4/jour mais peut varier de 1 à 17 (4, 5, 24, 25, 28). Dans les situations de résistance au traitement bien conduit et a fortiori quand les accès douloureux sont fréquents, Mercadante (30) propose d’augmenter le traitement opioïde de fond en fonction des effets secondaires présentés. C’est probablement une des raisons qui a conduit le groupe anglais et irlandais (5) dans leurs recommandations à proposer de définir les accès douloureux quand la douleur est inférieure ou égale à faible. De même, les mêmes auteurs proposent d’utiliser des anti-NMDA (kétamine) pour optimiser l’efficacité des traitements antalgiques (5, 31).

274 Cancer du sein en situation métastatique

Comment prévenir, expliquer et traiter les effets secondaires des opioïdes forts ? Cause d’arrêt des traitements antalgiques et d’altération de la qualité de vie, les effets secondaires des opioïdes doivent être systématiquement prévenus, dépistés et traités (29). L’information du patient et de ses proches en ce domaine est un temps essentiel de la consultation qui améliore l’observance des traitements encore bien souvent anxiogènes pour la famille et ses proches (mort fine).

Constipation Le seul effet secondaire prévisible (90 % des patients) est la constipation. Elle est dose-dépendante, et plus importante pour les traitements administrés per os. D’autres étiologies doivent être systématiquement recherchées (médicamenteuse : antiacide, psychotrope à action anticholinergique ; anatomique : progression tumorale, bride intestinale ; troubles métaboliques : hypercalcémie, hypokaliémie ; autre affection : diabète, hypothyroïdie, fissure anale, hémorroïdes). Il convient de rechercher les symptômes associés (météorisme, douleurs abdominales, pyrosis, difficultés d’émission). Il convient de proposer, notamment chez les patients à risque, une prévention systématique : règles hygiénodiététiques et prescription de laxatifs titrés suivant le transit. La prise en charge de la constipation bénéficie de l’arrivée sur le marché d’antagonistes des récepteurs mu intestinaux tel que le Relistor® pour les constimations rebelles en phase palliative. D’autres traitements seront bientôt disponibles (association oxycodone/naloxone : Targinact®).

Nausées/vomissements 40 % des cas en début de traitement disparaissent au bout de quelques jours. La fréquence des nausées/vomissements dépend de facteurs individuels pharmacogénétiques. Ils peuvent être périphériques (rythmés par les repas) et ou centrales (non rythmées par les repas). Le traitement symptomatique des nausées/vomissements périphériques fait appel au : Motilium®, Péridys®, Primpéran®, Anausin®, Vogalène®, Plitican®, corticoïdes, l’hyoscine ou la scopolamine. La voie intraveineuse et les suppositoires sont à privilégier en cas de nausées/vomissements intenses. Le traitement des nausées/vomissements centraux fait appel aux sétrons (Zophren®, Kytril®, Navoban®) ou à l’Emend®, ou aux neuroleptiques (Haldol® faible et Largactil® à dose filée).

Si les nausées/vomissements apparaissent plusieurs jours après le début du traitement d’opioïdes, il convient de rechercher systématiquement une autre étiologie (métabolique, tumorale, iatrogène, etc.).

Évaluation et traitement des douleurs des métastases osseuses 275

Troubles neuropsychiques Il faut toujours éliminer une autre étiologie (métabolique, tumorale, iatrogène, etc.). Si le patient est titré, diminuer la posologie d’opioïde de 30 %. Dans les autres cas ou si la diminution de dose est inefficace : rotation d’opioïde. En cas de somnolence, il convient de savoir distinguer : 1. une dette de sommeil, qui survient en début de traitement, sans signes de surdosage, sans autre étiologie, chez un patient très algique auparavant. Elle est prévisible en début de traitement chez les patients hyperalgiques depuis plusieurs semaines. Elle doit être expliquée au patient et à sa famille avant la prescription, car « rien ne ressemble plus à quelqu’un qui dort que quelqu’un qui est mort » (risque d’arrêt et de procès d’intention) ; 2. un surdosage, qui survient lors d’une augmentation de dose, ou d’une insuffisance rénale à posologie stable. Elle est associée à des myoclonies, un myosis serré, une bradypnée (inférieur à 10/min). Le myosis isolé n’est plus considéré comme un signe de surdosage, mais comme un signe d’imprégnation morphinique lorsqu’il est isolé ; 3. une mauvaise tolérance de l’opioïde prescrit : dans ce cas, si le symptôme persiste malgré une diminution de 30 % de la posologie de l’opioïde ou que la douleur réapparaît, il est indiqué de proposer une rotation opioïde. Tolérance ou accoutumance : Elle est définie par la nécessité d’augmenter les doses d’un produit pour maintenir la stabilité d’un effet donné. Elle est peu gênante en pratique du fait des principes de titration. Il existe en revanche une tolérance bénéfique pour certains effets indisérables : somnolence, dépression respiratoire, nausées, vomissement, etc. Hyperalgésie : Elle est surtout constatée en chirurgie (opioïdes puissants d’action courte). Elle justifie les techniques d’analgésie balancée ou multimodale et l’utilisation d’anti-NMDA.

Autres effets secondaires Dysurie et rétention urinaire : Y penser systématiquement chez les patients inconscients en phase terminale. Traitements correcteurs : Prostigmine®, Néostigmine®, Spasfon®. Si échec sondage urinaire. Sueurs : Très gênantes et perçues en cancérologie comme un signe d’aggravation par le patient et sa famille. Les traitements symptomatiques proposés sont peu efficaces (AINS, corticoïdes, etc.). Augmentation de la pression intracrânienne et des voies biliaires. Bradycardie, vertiges, hypotension orthostatique : Traitements symptomatiques. Prurit : Surtout rencontré lors des administrations intrathécales ou péridurales. On peut proposer un traitement antihistaminique, sétrons ou Narcan®. Dépendance physique : Elle justifie un arrêt progressif par palier de 30 % en cas d’arrêt après utilisation prolongée.

276 Cancer du sein en situation métastatique Dépendance psychique ou assuétude ou addiction : Elle est exceptionnelle chez les patientes traitées par opioïdes (OMS 1997).

Quand et comment proposer une rotation opioïde ou un changement de voie d’administration ? La variabilité interindividuelle du ratio effets indésirables/antalgie liée aux différences pharmacogénétique entre les individus nécessite de s’adapter à chaque patient. Pour s’adapter individuellement l’on peut proposer, lorsque cela est indiqué, une rotation opioïde ou un changement de voie d’administration (fig. 4).

Fig. 4 – Quand et comment proposer une rotation opioïde ou un chagement de voie d’administration.

Évaluation et traitement des douleurs des métastases osseuses 277 Les ratios équianalgésiques sont extrapolés d’expérimentations animales. Il convient en pratique de choisir la posologie équianalgésique la plus faible et de retitrer la patiente sous étroite surveillance dans ces situations. Récemment l’Afsaps (36) à éditer des recommandations exposant la possibilité d’utiliser la méthadone en hospitalisation et en ambulatoire. La méthadone peut être utile aprés échec des autres opioïdes, et présente une efficacité sur les douleurs neuropathique associé à un effet antiNMDA.Le ratio équianalgasique est de 2 par rapport la morphine orale (morphine orale divisée par 2= poslogie journalière de métahdone initiale). Sa titration nécéssite une hospitalisation d’environ une semaine, du fait d’une grande varaibilité interindividuelle. Une fois titrée par des équipes spécialisées elle peut être poursuivie à domicile si un réseau douleur ou soin palliatif suit le patient, qu’un protocole est proposé et que le médecin et les infirmière du domicile sont formés.De même le fentanyl et le sufentanyl peuvent être proposé en parentérale à l’hôpital et à domicile dans les même conditions (36).

Traitement de la composante neuropathique En tenant compte des recommandations publiées (10-12, 32), des preuves d’efficacité dans le traitement des douleurs neuropathiques, des données concernant l’AMM française, de la sémiologie douleur, du statut de la patiente et de ses comorbidités, on peut proposer la stratégie suivante (fig. 5). Si douleur mixte avec composante neuropathique au second plan : Tramadol® si douleur justifiant un palier II, ou opioïdes forts (Oxycodone® ou morphine) si douleur nociceptive nécessitant un palier III. Si douleurs neuropathiques au premier plan : 1. si dépression, migraine, céphalée de tension, douleur centrale : clomiprmaine ou amitriptyline ou imipramine ou tofranil ; 2. si patiente épileptique, âgée, glaucome à angle fermé, insuffisance cardiaque ou bloc auriculoventriculaire de haut grade ou autre pathologie cardiaque : prégabaline ou gabapentine ; 3. si troubles anxieux : prégabaline. Si efficacité insuffisante du traitement de première ligne : associer un autre traitement de deuxième ligne en évitant l’association tramadol-tricycliques et tramadolantidépresseurs tricycliques et IRS ou IRS-NA (risque de syndrome sérotinergique). Si inefficacité, contre-indication ou mauvaise tolérance du traitement de première ligne : arrêt du traitement et proposer un autre traitement de première intention. Si deuxième traitement prescrit inefficace ou effets indésirables, ou contre-indications : adresser le patient à une consultation spécialisée.

278 Cancer du sein en situation métastatique

Fig. 5 – Traitement médicamenteux de première ligne des douleurs neuropathiques (d’après les recommandations de Saint-Paul-de-Vence (32)).

Les topiques locaux sont parfois d’une aide précieuse dans les douleurs localisées radiculaires ou tronculaires. Ces topiques locaux permettent de proposer aux patientes une reprise de maîtrise dans certains actes quotidiens jusqu’alors difficiles. Leur efficacité est testée rapidement. Lorsqu’ils sont efficaces, ils permettent de renforcer l’alliance thérapeutique, le temps de trouver les traitements médicamenteux bien tolérés et d’en adapter la posologie. On peut proposer un à trois emplâtre de lidocaïne 5 % (Versatis®) loco-dolenti 12 heures sur 24 (AMM : douleurs neuropathiques post-zoostériennes, etc.) surtout si la douleur est superficielle et associée à une allodynie. La capsaïcine à 0,025 % (baume Saint-Bernard®, baume Kamol®, prépartion magistrale) ou 0,075 % permet parfois (nnt = 4) de soulager pendant une heure la patiente et apparaît efficace sur l’allodynie qui aggrave nettement les répercussions de la douleur neuropathique (12). Enfin, l’association prilocaïnelidocaïne (pommade EMLA®) peut être proposée hors AMM, elle permet un soulagement d’une heure quand elle est efficace loco-dolenti. D’autre préparations et emplâtres sont utilisés par les consultations douleur ou sont en cours de validation par les agences. Dans les douleurs neuropathiques tronculaires ou radiculaires, il est indiqué de proposer une neurostimulation transcutanée électrique ambulatoire. Elle est prescrite et expliquée par des professionnels formés (arrêté du 2 août 2000, Journal Officiel n° 213 du 14 septembre 2000). Lorsqu’elle est efficace, elle permet un soulagement appréciable de la composante neuropathique pendant tout le temps où l’appareil est utilisé. Il n’existe de post-effect le plus souvent dans les douleurs neuropathiques. La chaleur ou le froid, bien que non validés par des études, peuvent être

Évaluation et traitement des douleurs des métastases osseuses 279 efficaces et compléter le traitement notamment dans les douleurs mixtes. Plusieurs systèmes existent : pack, spray, patch autocollant. Les douleurs neuropathiques sont fréquemment plus intenses en cas d’angoisse ou de stress. L’écoute et la prise en compte de la souffrance du patient sont des éléments importants de la prise en charge. Il en est de même pour la rééducation. Bien que non validées par des essais, les techniques de relaxation conduites par des praticiens formés peuvent être utilisées en complément (hypnose, sophrologie, etc.). L’efficacité d’un traitement est définie par : une douleur habituelle d’intensité faible (inférieure à 30/100 (3/10) par EVA, EN, ou 1 sur 4 par EVS) ; et/ou crises douloureuses rares (moins de deux à trois par jour) ; et douleur non insomniante ; et/ou un soulagement de plus de 50 % par EN, 50/100 à l’EVA de soulagement et/ou supérieur à « un peu amélioré » au CGI patient ; et un sentiment de soulagement et d’amélioration par la patiente ; et activités quotidiennes ou professionnelles non limitées par la douleur. L’inefficacité d’un traitement est définie à posologie maximale bien tolérée par : absence de diminution de l’EVA ou EN de plus de 20/100 patientes (2 sur 10 patientes) ; ou diminution de 1 point sur 4 à l’EVS ; ou absence de soulagement à l’EVA, l’EN ou l’EVS de soulagement, ou inférieure ou égale à « absence de soulagement » au CGI ; ou douleur insomniante ; ou gênante pour les activités quotidiennes. L’efficacité partielle est définie par un résultat intermédiaire entre l’efficacité et l’inefficacité du traitement. Si un syndrome douloureux chronique préexistant et/ou indication de neurostimulation, et/ou indication de gestes interventionnels antalgiques, et/ou contre-indication ou mauvaise tolérance, ou efficacité insuffisante des traitements de première intention, et/ou comorbidités psychiatriques sévères, et/ou abus médicamenteux, et/ou insuffisance rénale ou hépatique existent, il est recommandé d’adresser la patiente à une consultation spécialisée dans l’évaluation et le traitement de la douleur. Peuvent y être proposés d’autres antalgiques médicamenteux après évaluation multidimensionnelle : duloxétine, venlafaxine, fluoxétine, paroxétine, citalopram, oxacarbamazépine, lamotrigine, topiramate, valproate de sodium, carbamazépine, phénytoïne, mexiletine. Peuvent y être associés des antagonistes NMDA, tel que la kétamine (36) à titre d’épargne morphinique, de prévention de la chronicité ou de soulagement de certaines douleurs rebelles (5, 30, 36), des perfusions d’anesthésiques locaux (36). Certains patients pourront bénficié d’une rotation par la méthadone (36). La mise en œuvre de stratégies algologiques spécifiques développées pour les patients douloureux chroniques non atteints d’un cancer (lombalgique chronique, céphalalgique chronique, lombalgique chronique, etc.) permettent de prévenir et de prendre en charge des douleurs souvent méconnues qui, aggravant considérablement la souffrance des patientes, diminuent bien souvent leur autonomie et leur qualité de vie. Il s’agit des stratégies de prévention et de traitement des douleurs

280 Cancer du sein en situation métastatique chroniques dorsolombaires mécaniques invalidantes fréquemment rencontrées chez les patientes immobilisées par leur accès douloureux osseux tumoraux. Il est notable en ce domaine qu’il existe un réel besoin de développer les réseaux et la mise à disposition de kinésithérapeutes et d’ergothérapeutes. Les indications de traitements complémentaires : relaxation, hypnose, auriculothérapie sont discutées suivant les centres. Dans tous les cas, la prise en compte de la souffrance morale, psychologique, familiale, spirituelle du patient de la famille et des proches fait partie intégrante de cette dynamique. L’intégration et l’investissement des médecins de la douleur aux prises en charge oncologique de soins de support, de psycho-oncologie, de soins palliatifs et leur collaboration avec les radiologues interventionnels et les équipes chirurgicales paraissent incontournables en ce domaine.

Conduite du traitement Il est recommandé : – d’expliquer le mécanisme des douleurs neuropathiques (fil électrique dénudé, qui parasite) pour pouvoir expliquer pourquoi les antidépresseurs et les antiépileptiques peuvent être proposés à titre antalgique ; – d’expliquer et de valider avec la patiente (et/ou sa famille) des objectifs thérapeutiques réalistes concernant l’intensité de la douleur, l’état thymique, l’activité physique. En priorité, il convient de tenter de soulager la composante nocturne insomniante ; – d’expliquer que l’intensité des crises n’est pas forcément un signe d’aggravation de la maladie ; – d’expliquer la nature des traitements et leur indication pour les douleurs neuropathiques, notamment pour les antidépresseurs et les antiépileptiques ; – d’expliquer la conduite du traitement et le délai d’efficacité ; – d’expliquer les effets secondaires les plus fréquents et de préciser la conduite à tenir en cas de mauvaise tolérance : modalités d’arrêt, coordonnées des personnes ressources ; – d’évaluer régulièrement les effets secondaires, notamment lors d’association à d’autres traitement de la composante nociceptive ; – de commencer chaque traitement à faibles doses et d’augmenter la posologie par paliers, en fonction de l’efficacité et des effets secondaires, notamment chez les personnes âgées, grabataires, cachectiques, les patients dénutris, insuffisants rénaux et hépatiques ; – de contrôler l’efficacité du traitement antalgique prescrit au bout de 7 jours et à 15 jours et une fois par mois ;

Évaluation et traitement des douleurs des métastases osseuses 281 – en cas de disparition totale de la douleur et de disparition des troubles de la sensibilité d’interrompre le traitement en le diminuant par palier progressif de 50 % et en surveillant l’apparition d’un rebond algique ou de syndrome de sevrage pour le Tramadol® et les opioïdes forts.

Pour ne pas conclure Si l’application des recommandations d’experts permettent de soulager une grande majorité de patientes, leur diffusion et leur utilisation reste à améliorer. Une approche précoce et pluridisciplinaire des douleurs de métastases osseuse est nécessaire si l’on veut diminuer les cercles vicieux en cascade qui altèrent la qualité de vie des patientes, majore leur handicap et favorise l’apparition de certaines douleurs « rebelles ». L’intégration aux cotés des oncologues, des médecins de la douleur, de soins de support et de soins palliatifs, en collaboration étroite avec les équipes de psycho-oncologie, de radiologie interventionnelle, de chirurgie, de rééducation, optimise la prise en charge antalgique des patientes en phase métastatique. Les RCP métastases osseuses dédiées nous apparaissent comme un exemple d’organisation qui favorise cette dynamique et encourage le développement, sur l’ensemble du territoire, de savoir-faire indispensable à la prise en charge moderne des douleurs rebelles (radiologie interventionnelle, rééducation spécialisée, etc.). Peut-on assurer à nos patientes, où qu’elles soient traitées, un accès aux stratégies de base de l’antalgie moderne en oncologie ? Peut-on leur garantir, de même, un accès à des équipes pluridisciplinaires spécialisées, maîtrisant les techniques modernes de prise en charge des douleurs rebelles ? Un défi reste à relever, pour améliorer la qualité de vie des patientes en phase métastatique, à l’heure où de nouvelles stratégies thérapeutiques émergent.

Références 1. Boriani S, Biagini R, De lure F, Andreoli I, Lari S, Di Fiore M (1994) Low back pain in tumors: diagnosis and treatement. Chir Organi Mov 79: 93-9 2. Conroy T, Marchal F, Rauch P et al. (1993) Présentation cliniques et facteurs pronostiques au diagnostic des métastases osseuses. Bull Cancer 80: 16-22 3. Krakowski Y (1995) Recommandations pour une bonne pratique dans la prise en charge de la douleur du cancer chez l’adulte et chez l’enfant. Standard options recommandations de la Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer. Bull Cancer 82 (Suppl 4): 297s-298s 4. Portenoy RK, Payne D, Jacobsen P (1999) Breakthrough pain: characteristics in patients with cancer pain. Pain 81: 129-34

282 Cancer du sein en situation métastatique 5. Davies AN, Dickman A, Reid C, Stevens AM, Zeppetella G; Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland (2009) The management of cancer-related breakthrough pain: recommendations of a task group of the Science Committee of the Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland. Eur J Pain 13: 331-8 6. Hanks GW, Conno F, Cherny N et al. (2001) Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 84: 587-93 7. Krakowski Y (2002) Standards Options Recommandation de la FNCLCC : Traitements antalgiques médicamenteux des douleurs cancéreuses par excès de nociception chez l'adulte. Standard options recommandations de la fédération nationale des centres de lutte contre le cancer. Montrouge : John Libbey ; http//www.sor.fr 8. Krakowski Y (2009) Observatoire des primo prescriptions des antalgiques de paliers 3 chez les patients cancéreux douloureux. Bull Cancer 96 (Suppl 2): 59-66 9. Delorme T, Wood C, Bataillard A et al. (2004) Standards, Options et Recommandations pour l’évaluation de la douleur chez l’adulte et l’enfant atteints d’un cancer (mise à jour) – Arbres de décision. Bull Cancer 91: 419-0 10. Dworking RH, O'Connor AB, Backonja M et al. (2007) Pharmacological management of neuropathic pain: Evidence based recommendations. Pain 132: 237-51 11. Librach L, Lloyd N, Jarvis V et al. (2006) The use of gabapentine and tricyclic antidepressants in the treatement of neuropathic pain in cancer patients in Cancer Patients: A clinical practice guideline. A quality initiative of the based care (PEBC). Cancer Care Ontario (CCO) 11: 20 p 12. Attal N (2006) EFNS guidelines on pharmacological treatement of neuropathic pain. Eur J Neurol13: 1153-69 13. Grond S, Zech D, Schug SA, Lynch J, Lehmann KA (1991) Validation of World Health Organization guidelines for cancer pain relief during the last days and hours of life. J Pain Symptom Manage 6: 411-22 14. Grond S, Radbruch L, Meuser T, Sabatowski R, Loick G, Lehmann KA (1999) Assessment and treatment of neuropathic cancer pain following WHO guidelines. Pain 79: 15-20 15. Ashby M, Jackson K (2003) Opioids in palliative care: emerging clinical trends. Intern Med J 33: 265-6 16. Brasseur L, Larue, F, Beauchet A (2006) Épidémiologie des douleurs du cancer en France. EFIC 17. Singer T, Seymour B, O'Doherty J et al. (2004) Empathy for pain involves the affactive but not senory components of pain. Science 303: 1157-62 18. Tammam D (2007) La douleur : de la phénoménologie à la clinique. Paris, Solal 19. Haute Autorité de Santé (2008) Recommandations professionnelles. Douleur chronique : reconnaître le syndrome douloureux chronique, l’évaluer et orienter le patient. http.www.has.org

Évaluation et traitement des douleurs des métastases osseuses 283 20. Bouhassira D, Attal N, Alchaar H et al. (2005) Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4). Pain 114: 29-36 21. ANAES (2000) Evaluation et prise en charge thérapeutique de la douleur chez les personnes âgées ayant des troubles de la communication verbale. Octobre Http//www.aneas.fr 22. Serrie A, Thurel C (1994) La douleur en pratique quotidienne. Arnette, Paris 23. Farrar JT, Young JP Jr, Moreaux L et al. (2001) Clinical importance of changes in chronic pain intensity measured on 11-points numerical pain rating scale. Pain 94: 149-58 24. Brasseur L (2001) Caractéristiques et prise en charge médicale des accès douloureux transitoires. Douleurs 5: 226-31 25. Portenoy RK, Hagen NA (1990) Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. Pain 41: 273-81 26. Caraceni A, Portenoy and Working Group of an IASP Task Force on Cancer Pain (2004) Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey. Palliat Med 18: 177-83 27. Portenoy RK, Hagen NA (1989) Breakthrough pain: definition and management. Oncology (Williston Park). 3 (8 Suppl): 25-9 28. Zeppetella G, Odoherty C (2000) Prevelence and characteristics of breakthrough pain in cancer patients admitted to a hospice. J Pain 20 (S3-S50): 8792 29. Krakowski Y (2005) Standards Options Recommandations de la FNCLCC : Pour la prise en charge des douleurs provoquées lors ponctions lombaires, osseuses et sanguines chez l’adulte atteint de cancer. Bull Cancer 92: 465-88 30. Mercadante S, Villari P, Ferrera P, Casuccio A (2004) Optimization of opioid therapy for preventing incident pain associated with bone metastases. J Pain Symptom Manage 28: 505-10 31. Mercadante S, Villari P, Ferrera P, Arcuri E, David F (2009) Opioid switching and burst ketamine to improve the opioid response in patients with movement-related pain due to bone metastases. Clin J Pain 25: 648-9 32. Ammar D, Bensa P, Brocard F et al. (2009) Douleurs neuropathiques chroniques séquellaires après traitement locorégional d’un cancer du sein et après taxanes : épidémiologie, diagnostic, facteurs de risque, prévention et traitements, Recommandations de Nice Saint-Paul-de-Vence Soins de Support. Oncologie 11: 647-69 33. MartinezV, Attal N, Bouhassira D, Lanteri-Minet M (2010) Les douleurs neuropathiques chroniques : diagnostic, évaluation, traitement en médecine ambulatoire. Recommandations pour la pratique clinique de la société d'étude et de traitement de la douleur. Neurologie. Janvier, vol 13 (n° 124): 217 34. Levine JD, Gordon NC, Fields HL (1978) The mechanism of placebo analgesia; Lancet, 1978; II: 654-657

284 Cancer du sein en situation métastatique 35. Rainville P (2004) L’expérience douloureuse et sa modulation cognitive : apport de l’imagerie cérébrale fonctionnelle ; Quatrième conférence de l’institut Upsa de la douleur Montpellier 19 nov. 36. Recommandations de bonne pratique (2010) Douleur rebelle en situations palliatives avancée chez l’adulte. Modalités d’utilisation, notamment hors AMM, de certains médicaments (anesthésiques locaux par voie périmédullaire, parentérale topique-fentanyl, sufentanyl-kétamine-MEOPA-méthadone-midazolam-morphine par voie périméduallaire et intracérébroventriculaire-propofol). Afssaps, juin. 37. Di Palma M, Poulain P, Filbet M et al. (2005) Évaluation et caractéristiques des accès douloureux paroxystiques chez les patients souffrant de douleurs d’origine cancéreuse. Douleurs 6 (2): 75-80

Poursuite des traitements spécifiques et prise en charge des symptômes en situation métastatique : quelle prise de risque en cas de neutropénie ? D. Mayeur

Introduction L’insuffisance médullaire est assez fréquente dans le cancer du sein métastatique, soit par envahissement de la moelle par des cellules métastatiques, soit par épuisement après traitements antérieurs par diverses lignes de chimiothérapie et par radiothérapie, que ce soit de la tumeur primitive ou de métastases osseuses. Cette insuffisance médullaire doit être prise en compte dans les décisions thérapeutiques et le rapport risque/bénéfice des chimiothérapies et de leurs traitements de support doit être consciencieusement pesé.

Cancer du sein métastatique et G-CSF La neutropénie fébrile (NF) est définie par une fièvre > 38,2°C ou plus de 38°C pendant plus d’une heure associée à un taux de neutrophiles < 500/mm3 ou < 1 000/mm3 et devant a priori descendre à moins de 500/mm3 dans les 48 heures qui suivent (1). La NF est encore une menace majeure chez les patients sous chimiothérapie entraînant non seulement une perte de qualité de vie mais surtout étant grevée d’une mortalité globale hospitalière de 9,5 % . Cette mortalité varie selon les facteurs de risque allant de 2,6 % pour les patients sans comorbidité majeure à 10,3 % s’il existe un facteur de comorbidité majeure et 21,4 % s’il en existe plus d’une (2). Plusieurs facteurs de risque ont été identifiés afin de prévoir le risque individuel de NF. Ces facteurs de risque sont liés au patient : âge (> 65 ans), antécédent de radiothérapie ou de chimiothérapie, neutropénie préexistante ou envahissement médullaire par la tumeur, infection, plaie ouverte, chirurgie récente, performans status altéré, insuffisance rénale, dysfonction hépatique en particulier si la bilirubine est élevée (1). Le protocole de chimiothérapie utilisé est aussi un facteur prédictif de NF (1) (tableaux I à IV).

286 Cancer du sein en situation métastatique Neutropénie et NF peuvent entraîner un retard d’administration et/ou une réduction de dose de la chimiothérapie et donc avoir éventuellement une influence néfaste sur l’évolution de la maladie. Tableau I – Protocoles de chimiothérapie couramment utilisés en Europe en première ligne dans le cancer du sein métastatique associés à un risque de NF > 20 %, d’après Zielinski et al. (3). APac

32

AT

33-48

Doc ➞ AC

40

A ➞ Doc

9

TTrast

23

A : adriblastine ; C : cyclophosphamide; Pac : paclitaxel ; T : docetaxel ; Trast : trastuzumab

Tableau II – Protocoles de chimiothérapie couramment utilisés en Europe première ligne dans le cancer du sein métastatique associés à un risque de NF > 10 % et < 20 %, d’après Zielinski et al. (3). GAT

18

DocCarbTrast

16

DocCisTrast

13

GEPac

12

AC

9-10

G : gemcitabine ; Carb : carboplatine ; Cis : cisplatine ; E : farmorubicine

Tableau III – Protocoles de chimiothérapie couramment utilisés en Europe à partir de la deuxième ligne dans le cancer du sein métastatique associés à un risque de NF > 20 %, d’après Zielinski et al. (3). VinF

22

Vin : vinorelbine ; F : fluorouracile

Tableau IV – Protocoles de chimiothérapie couramment utilisés en Europe à partir de la deuxième ligne dans le cancer du sein métastatique associés à un risque de NF > 10 % et < 20 %, d’après Zielinski et al. (3). Doc

13-17

GVin

0-2 (données uniquement sur NF à l’origine d’hospitalisation)

DocX

12-13

A

10

Vin

10

GCarb

10

X : capécitabine

Poursuite des traitements spécifiques… 287 Le coût pour la société est élevé (2) avec une durée moyenne de séjour de 11,5 jours et un coût moyen de 19,110 $ par épisode de NF, les 35 % de patients hospitalisés plus de 10 jours représentant 78 % du coût total. Munis de ces données vis-à-vis du risque de NF, nous pouvons alors plus facilement décider lors de la prescription de la chimiothérapie de : diminuer les doses, administrer le traitement à pleines doses ou encore administrer le traitement à pleines doses sous couvert d’un traitement par G-CSF. Pour nous faciliter le travail, les sociétés savantes ont établi des recommandations utilisables en routine. Ces recommandations sont très comparables d’une société à l’autre. L’ASCO (4) recommande l’utilisation systématique de G-CSF en prophylaxie primaire, c'est-à-dire dès la première cure de chimiothérapie, lorsque le risque de NF est > 20 %. Si ce risque est < 20 %, le clinicien doit prendre sa décision en fonction des facteurs de risque du patient mais aussi de l’intention du traitement : curatif, prolongation de la vie ou contrôle des symptômes et palliation. Dans le domaine du cancer du sein métastatique, nous sommes malheureusement quasiment jamais en curatif… En prophylaxie secondaire, c'est-à-dire chez des patients qui ont subi une neutropénie avec complication clinique lors de du cycle précédent de chimiothérapie, les recommandations de l’ASCO sont d’utiliser le G-CSF si la réduction de dose peut compromettre la survie globale ou la survie sans rechute. Dans la plupart des cas de cancer du sein métastatique, l’impact de cette réduction de dose n’est pas démontré et l’on peut donc envisager l’autre option décrite par l’ASCO : la réduction de dose ou l’allongement du délai intercure, qui apparaissent comme des « alternatives raisonnables ». Enfin, en cas de NF, l’utilisation thérapeutique de G-CSF n’est pas recommandée en routine mais peut être envisagée chez les malades ayant des facteurs de mauvais pronostic : neutropénie d’une durée probable > 10 jours et profonde (< 100 neutrophiles/mm3), âge > 65 ans, maladie primitive non contrôlée, pneumopathie, hypotension et syndrome septique, infection fongique systémique, patient déjà hospitalisé au moment de l’apparition de la fièvre. Les recommandations de l’EORTC (5) ajoutent aux facteurs de risque liés au patient les antécédents personnels de NF et l’absence d’antibioprophylaxie (tout en stipulant que celle-ci n’est pas recommandée sans discernement). Quant aux recommandations de la NCCN (1), elles sont similaires à celles de l’ASCO et de l’EORTC et sont les plus récemment actualisées. D’après ces diverses recommandations, les G-CSF doivent être débutés 24 à 72 heures après l’administration de la chimiothérapie et poursuivis jusqu’à ce que le taux de polynucléaires neutrophiles redevienne normal ou presque (1) ou compris entre 2 000 et 3 000/mm3 (4). Chez l’adulte, les doses de G-CSF sont de 5 μg/kg/jour (filgrastim, lénograstim et leurs biosimilaires) et de 6 mg en 1 seule injection SC pour le pegfilgrastim. Le pegfilgrastim a été particulièrement étudié dans le cancer du sein. Ainsi, une étude de phase III multicentrique randomisée en double aveugle contre placebo (6) a permis de recruter 928 patientes traitées pour cancer du sein (stades II à IV, donc incluant des malades métastatiques) par docetaxel 100 mg/m2 tous les 21 jours. Elles recevaient du pegfilgrastim ou un placebo. Les patientes sous placebo qui

288 Cancer du sein en situation métastatique développaient une NF recevaient ensuite du pegfilgrastim, en ouvert. Cette étude montre l’avantage significatif en faveur de l’utilisation du pegfilgrastim avec respectivement : moins de NF (1 % versus 17 %, p < 0,001), moins d’hospitalisation pour NF (1 % versus 14 %, p < 0,001), et moins d’utilisation d’antibiotiques injectables (2 % versus 10 %, p < 0,001). Ces résultats sont retrouvés dans une analyse intégrée (7) reprenant les résultats de 19 études éligibles, avec des chimiothérapies au risque de NF associée * 15 %, comparant dans le cancer du sein prophylaxie primaire par pegfilgrastim et prise en charge de la neutropénie en pratique courante : 2 282 patientes sont intégrées dans cette analyse ; 75 % des malades du groupe « pratique courante » ne reçoivent aucun G-CSF au premier cycle et encore aucun G-CSF au quatrième cycle. Mais la moitié des patientes encore dans les études au sixième cycle est traitée par G-CSF. La durée moyenne d’administration des G-CSF à injection quotidienne est de 5 à 7 jours. Cette étude montre que le stade métastatique du cancer du sein ainsi que l’âge de la patiente sont des facteurs pronostiques de NF. Elle confirme aussi que la prophylaxie primaire par pegfilgrastim est significativement plus efficace que la prise en charge de la neutropénie en pratique courante en ce qui concerne la prévention de la NF, de la neutropénie grade 3-4, la diminution des hospitalisations pour NF. Elle permet aussi une moindre diminution des doses de chimiothérapie (tableau V). Tableau V – Comparaison des recommandations. Recommandations

EORTC ASCO NCCN

Facteurs de risque de NF

V

V

V

Risque de NF * 20 % : prévention primaire par G-CSF

V

V

V

10 % < Risque de NF < 20 % : prévention primaire par G-CSF C

C

C

Prévention secondaire avec G-CSF

C

C

C

G-CSF thérapeutique en cas de NF

C

C

C

G-CSF présentation et dosage

V

V

V

V : validé ; C : à considérer

Les effets secondaires des facteurs de croissance sont assez limités. Les douleurs osseuses sont fréquentes après administration de G-CSF. Elles sont le plus souvent correctement soulagées par la prise de paracétamol voire d’antalgiques de niveau 2. Rarement, il est nécessaire de diminuer les doses de G-CSF, ainsi que suggéré dans une étude non randomisée (8) ou d’en suspendre l’utilisation. Des céphalées sont signalées chez 8 % des malades traitées pour cancer du sein métastatique par du GCSF lors d’une association chimiothérapique de docetaxel et de doxorubicine (9). L’utilisation de G-CSF en complément des chimiothérapies pour cancer du sein pourrait faiblement accroître le risque de myélodysplasie ou de leucémie secondaire (10). Cette étude ne concerne cependant que des femmes traitées en adjuvant pour leur cancer du sein. L’anomalie hématologique apparaît dans cette étude avant toute récidive tumorale éventuelle.

Poursuite des traitements spécifiques… 289 Le marqueur CA 15-3, épitope de la mucine MUC 1, est un marqueur tumoral souvent utilisé dans l’évaluation de l’efficacité des traitements de cancer du sein, en particulier en phase métastatique. L’utilisation de G-CSF peut être à l’origine d’une augmentation, supérieure à 100 %, du taux de CA 15-3 lors de traitements adjuvants. Ces taux se normalisent dans les deux mois suivant la fin de la chimiothérapie (11). Cette augmentation du CA 15-3 lors d’un traitement par G-CSF est liée à une augmentation de l’expression de MUC1 par les neutrophiles (12). Ces études concernent des patientes en situation adjuvante mais elles incitent à la prudence chez une patiente traitée avec du G-CSF en phase métastatique : une augmentation isolée du taux de CA 15-3 n’est peut-être pas systématiquement le reflet d’un échec de la chimiothérapie en cours. En conclusion, chez la patiente présentant un cancer du sein métastatique, l’insuffisance médullaire et les facteurs de risque de NF doivent être évalués avant la mise en route de la chimiothérapie. Si le risque de NF est > 20 %, une prophylaxie primaire est recommandée, tandis qu’elle doit être discutée si ce risque est compris entre 10 et 20 %, l’autre alternative pouvant être une diminution des doses. Cette appréciation se base sur les recommandations des sociétés savantes ASCO, EORTC et NCCN, recommandations qui devraient être utilisées en routine.

Références 1. NCCN (2009) Practice guidelines in oncology myeloid growth factors v1. www.nccn.org 2. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J et al. (2006) Mortality, morbidity, and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer 106: 2258-66 3. Zielinski CC, Awada A, Cameron DA et al. (2008) The impact of new European Organisation for Research and Treatment of Cancer guidelines on the use of granulocyte colony-stimulating factor on the management of breast cancer patients. Eur J Cancer 44: 353-65 4. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH et al. (2006) 2006 Update of Recommendations for the Use of White Blood Cell Growth Factors: Evidence-Based Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 24: 3187-205 5. Aapro MS, Cameron DA, Pettengell R et al. (2006) EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphomas and solid tumours. Eur J Cancer 42: 2433-53 6. Vogel CL, Wojtukiewicz MZ, Carroll RR et al. (2005) First and subsequent cycle use of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breast cancer: a multicenter, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol 23: 1178-84

290 Cancer du sein en situation métastatique 7. Von Minckwitz G, Schwenkglenks M, Skacel T et al. (2009) Febrile neutropenia and related complications in breast cancer patients receiving pegfilgrastim primary prophylaxis versus current practice neutroaenia management: results from an integrated analysis. Eur J Cancer 45: 608-17 8. Papaldo P, Lopez M, Marolla P et al. (2005) Impact of five prophylactic filgrastim schedules on hematologic toxicity in early breast cancer patients treated with epirubicin and cyclophosphamide. J Clin Oncol 23: 6908-18 9. Liutkauskiene S, Sveikata A, Juozaityte E et al. (2009) Safety and efficacy study of the recombinant granulocyte colony-stimulating factor for prevention of neutropenia and neutropenia-related complications in women with metastatic breast cancer receiving docetaxel/doxorubicin. Medicina (Kaunas) 45: 600-6 10. Hershman D, Neugut AI, Jacobson JS et al. (2007) Acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome following use of granulocyte colony-stimulating factors during breast cancer adjuvant chemotherapy. J Natl Cancer Inst 99: 196-205 11. Briasoulis E, Andreopoulou E, Tolis CF et al. (2001) G-CSF induces elevation of circulating CA 15-3 in breast carcinoma patients treated in an adjuvant setting. Cancer 91: 909-17 12. Pentheroudakis G, Malamou-Mitsi V, Briasoulis E et al. (2004) The neutrophil, not the tumor: serum CA 15-3 elevation as a result of granulocytecolony-stimulating factor-induced neutrophil MU1C overexpression and neutrophilia in patients with breast carcinoma receiving adjuvant chemotherapy. Cancer 101: 1767-75

Cardiotoxicité des traitements anticancéreux dans le contexte du cancer du sein métastasé E. Ferrari et T. Facchini

La problématique de la cardiotoxicité des anthracyclines dans le contexte du cancer du sein métastasé est différente de la situation adjuvante. Le traitement adjuvant concerne plus de patientes, avec un meilleur pronostic, mais dans ce contexte les complications potentielles des traitements auront un « poids » plus lourd. En situation métastatique, la toxicité cardiaque risque d’être beaucoup plus fréquente, mais dans cette situation, le mauvais pronostic des patientes et l’efficacité espérée des chimiothérapies peuvent et doivent parfois justifier cette « prise de risque ». Au lieu de faire une énième litanie de la toxicité cardiaque des traitements anticancéreux, nous aimerions donner les clefs pour que dans chaque situation l’oncologue puisse faire et argumenter son choix. Il est clair en effet que des effets indésirables cardiaques existent avec nombre de traitements utilisables. Ces effets indésirables sont parfois très graves puisqu’ils peuvent aboutir à une insuffisance cardiaque obérant le pronostic fonctionnel et vital. Mais la règle qui devrait gérer chaque choix dans une médecine factuelle s’applique a fortiori ici. Un risque cardiaque même grave et/ou fréquent induit par un traitement peut valoir la peine d’être pris aux conditions que : – le bénéfice attendue (documenté) de la chimiothérapie dépasse le risque cardiaque ; – il n’existe pas d’alternative équivalente ; – ou que la diminution, en valeur absolue, des complications cardiaques de l’alternative thérapeutique ne soit pas obérée par une baisse plus importante, en valeur absolue, sur le bénéfice anticancéreux. Les risques cardiaques ayant été assez souvent individuellement documentés (anthracyclines/trastuzumab/hormonothérapie, inhibiteurs des tyrosine-kinases, etc.), il est dès lors possible d’approcher dans différentes situations le niveau de risque cardiaque.

292 Cancer du sein en situation métastatique Si cette approche du risque cardiaque est possible globalement pour la plupart des chimiothérapies qui peuvent induire une toxicité cardiaque, il devient plus difficile compte tenu du peu de données scientifiques de personnaliser le risque en intégrant des facteurs individuels, obésité, comorbidités, antécédent d’HTA, etc. Mais en général, ces cofacteurs modifient peu le risque cardiaque. En revanche, les traitements oncologiques préalables et leurs doses (qui doivent être colligées) peuvent représenter un facteur qui modifie de façon importante le risque cardiaque, mais à ces situations de troisième, quatrième ligne correspondent des pronostics carcinologiques péjoratifs qui autorisent, lorsque la preuve de l’efficacité du traitement anticancéreux existe, une prise de risque de plus en plus importante. Le tableau I reprend dans les principales situations, le niveau de risque cardiaque moyen attendu.

Comment l’oncologue peut-il utiliser ces données ? On pourrait résumer en disant que le risque cardiaque étant ainsi approché, il suffirait de mettre en face le bénéfice oncologique attendu et faire une soustraction bénéfice–risque : si le résultat est positif le risque en vaut la chandelle, lorsque le résultat est négatif une abstention devait être la règle. Dans la réalité, cela n’est pas aussi simple puisque : – du côté carcinologique, le bénéfice attendu peut se décliner en survie, en survie sans rechute, en taux de réponse et il est parfois difficile de « traduire » ces résultats et de les mettre en balance avec les complications ; – du côté cardiologique, une HTA n’a pas la même valeur pronostique péjorative qu’une insuffisance cardiaque sévère… et une insuffisance cardiaque sévère n’a pas la même valeur pronostique selon qu’elle est induite par une anthracycline ou par le trastuzumab. Dans beaucoup de situations, l’absence de données claires rendra le choix difficile, mais cela a le mérite de montrer le travail qui reste à accomplir. Ce dilemme, dans le cancer du sein métastasé, entre le choix du meilleur traitement anticancéreux et celui qui s’accompagne du moindre risque cardiaque, met l’accent sur la préservation du myocarde et doit faire réfléchir sur les possibilités d’éviter les drogues les plus cardiotoxiques, autant que faire se peut, en situation adjuvante.

Cardiotoxicité des traitements anticancéreux… 293 Tableau I – Quantification du risque cardiaque des chimiothérapies potentiellement cardiotoxiques utilisées dans le cancer du sein métastasé. Drogues

Nature du risque cardiaque

Anthracyclines (1-3)

Risque absolu d’insuffisance cardiaque clinique

400 mg/m2 550 mg/m2 700 mg/m2

1-2 % à 5 % 7 % à 26 % 18 % à 48 %

Avec Cardioxane® (5-7)

Possible RRR de 80 %

Note

L’insuffisance cardiaque est contrôlable dans > 50 % des cas Le taux de décès de l’insuf. cardiaque sur anthra. le plus péjoratif = 60 % à 30 mois (4) AMM Doute sur baisse efficacité oncologique Effet indésirable propres

Risque d’insuffisance cardiaque clinique Anthra. liposomales Myocet®/Caelyx® (8-9) Épirubicine vs doxo (10)

Trastuzumab

Incidence possiblement divisée par 2 La diminution de la cardiotoxicité à dose anticancéreuse équivalente (100 mg de doxo équivalent à 150 mg d’épiurbicine) n’est pas bien démontrée Risque d’insuffisance cardiaque clinique

Si anthra. préalables (11)

27 %

Pas d’anthra. préalables

0-2 % ?

Hormonothérapie

Tamoxifène (12)

Inh. des aromatases (13) Inhibiteur des TK (14)

AMM Peu de comparatif par rapport à de fortes doses d’anthracyclines

Insuffisance cardiaque réversible dans 75 à 80 % des cas (lorsque l’insuf. cardiaque est due au trastuzumab) Insuffisance cardiaque réversible dans 75 à 80 % des cas

Risque vasculaire thrombotique (artère et veines) Protection possible des coronaires mais non quantifiée *Risque relatif par rapport Augmentation modérée à une population du risque d’AVC sans hormonothérapie Augmentation de > 30 %* du risque Thromboembolique veineux Augmentation du risque Mais diminution de 47 % cardiovasculaire de 31 % du risque de TVP/EP Risque absolu d’HTA 25 % Contrôlable par un traitement Risque d’insuffisance cardiaque encore insuffisamment quantifié

294 Cancer du sein en situation métastatique

Références 1. Swain S, Whaley FS, Ewer MS (2003) Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer 97: 2869-79 2. Theodoulou M, Hudis C (2004) Cardiac profiles of liposomal anthracyclines: greater cardiac safety versus conventional doxorubicin. Cancer 100: 2052-63 3. Jensen BV, Skovsgaard T, Nielsen SL (2002) Functional monitoring of anthracyclin cardiotoxicity: a prospective, blinded, long term observational study of outcome in 120 patients. Ann Oncol 13: 699-709 4. Felker GM, Thompson RE, Hare JM et al. (2000) Underlying causes and long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med 342: 1077-84 5. Van Dalen EC, Caron HN, Dikinson HO, Kremer LCM (2008) Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Cochrane Database Syst Rev 2: CD003917 6. Speyer JL, Green MD, Kramer E et al. (1988) Protective effect of the bispiperazinedione ICRF-187 against doxorubicin-induced cardiac toxicity in women with advanced breast cancer. N Engl J Med 319: 745-52 7. Swain SM, Whaley FS, Gerber MC et al. (1997) Cardioprotection with dexrazoxane for doxorubicin-containing therapy in advanced breast cancer. J Clin Oncol 4: 1318-32 8. Barret-Lee PJ, Dixon JM, Farrell C et al. (2009) Expert opinion on the use of anthracyclines in patients with advanced breast cancer at cardiac risk. Ann Oncol 20: 816-27 9. Batist G, Ramakrishnan G, Rao CS et al. (2001) Reduced cardiotoxicity and preserved antitumor efficacy of liposome-encapsulated doxorubicin and cyclophosphamide compared with conventional doxorubicin and cyclophosphamide in a randomized, multicenter trial of metastatic breast cancer. J Clin Oncol 19: 1444-54 10. Lahtinen R, Kuikka J, Nousiainene T et al. (1991) Cardiotoxicity of epirubicin and doxorubicin : a double-blind randomized study. Eur J Hematol 46: 301-5 11. Slamon DJ, Leylan D, Jones B et al. (2001) Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 344: 783-92 12. Granger DJ, Schofield PM (2005) Tamoxifen for the prevention of myocardial infarction in humans: preclinical and early clinical evidence. Circulation 112: 3018-24 13. Cuppone F, Bria E, Verma S et al. (2008) Do adjuvant aromatase inhibitors increase the cardiovascular risk in postmenopausal women with early breast cancer. Cancer 112: 260-7 14. Orphanos GS, Ioannidis GN, Ardavanis AG (2009) Cardiotoxicity induced by tyrosine kinase inhibitors. Acta Oncol 48: 964-70

Les bisphosphonates pour les cancers métastatiques du sein : utiles ou futiles ? Pour quelles localisations et avec quelle surveillance ? M.H. Vieillard

Introduction Les bisphosphonates (BPs), analogues structuraux des pyrophosphates inorganiques, ont pour principale fonction de ralentir le remodelage osseux, en inhibant l'activité ostéoclastique. Ils ont été initialement utilisés dans la maladie osseuse de Paget en 1970, mais leurs principales indications dans la pathologie maligne métastatique sont l’hypercalcémie et la prévention des complications des lésions secondaires osseuses. Les BPs se présentent sous deux formes chimiques différentes : sans ou avec groupement amine (amino-BPs). Le cancer du sein métastatique est l’une des pathologies dans laquelle les BPs ont été les plus étudiés.

Bisphosphonates Les BPs ont été créés en 1865 en Allemagne mais l’on doit leur utilisation en médecine à Fleisch et al. (1) dans les années 1960. Ces auteurs ont mis en évidence, dans le sérum et les urines, un pyrophosphate inorganique, capable de prévenir les calcifications et réguler la minéralisation osseuse en se fixant sur les cristaux d’hydroxyapatite de calcium. Ce pyrophosphate inorganique résulte d’une liaison anhydre entre deux molécules d’acide phosphorique et forme une structure centrale phosphore-oxygène-phosphore (P-O-P). Les pyrophosphates ont été largement employés dans l’industrie en raison de leur capacité à dissoudre le carbonate de calcium. En médecine, administrés per os, les pyrophosphates étaient cependant rapidement hydrolysés par une enzyme, la pyrophosphatase, largement présente dans les différents tissus de l’organisme.

296 Cancer du sein en situation métastatique Il fallait donc élaborer des composés analogues aux pyrophosphates ayant des propriétés physicochimiques similaires mais résistants à l’hydrolyse et à la dégradation métabolique. Ainsi furent synthétisés les bisphosphonates. Dans ces composés, l’atome d’oxygène central a été remplacé par un atome de carbone (liaison P-C-P) sur lequel se substituent deux chaînes latérales R1 et R2. Le noyau P-C-P confère une forte affinité du BP à l’os par chélation du calcium, la chaîne latérale R1 participe à la liaison à l’hydroxyapatite de la matrice osseuse. La chaîne latérale R2 est responsable des propriétés pharmacologiques; elle détermine le pouvoir antirésorptif osseux du BP. Les BPs ont deux effets biologiques principaux initialement décrits : inhibition des calcifications lorsqu’ils sont administrés à forte dose et inhibition de la résorption osseuse (2). Au cours des trente dernières années, des BPs plus puissants ont été développés et largement utilisés en médecine, notamment en oncologie. Ce sont des médicaments antiostéolytiques spécifiques de l’atteinte secondaire osseuse. Plus récemment, de nouvelles propriétés des BPs ont été mises en évidence (3): activité antitumorale (4-6), antiangiogénique (7-11) , immunomodulatrices et anti-infectieuse (12-17).

Mode d’action Les non amino-BPs se substituent au groupement phosphate de l’ATP et forment des analogues non hydrolysables. Ces analogues toxiques interfèrent avec le métabolisme normal de l’ATP et entraînent la mort cellulaire par apoptose. Les aminoBPs (N-BPs) inhibent la farnésyl pyrophosphate synthétase (FPP synthétase), enzyme responsable de réactions catalytiques de la voie des mévalonates. La voie des mévalonates participe à la prénylation de petites protéines G (Rho, Ras, Rac, Rab). La prénylation de ces protéines est indispensable pour qu’elles remplissent leur fonction de régulation de nombreux processus intracellulaires. Le blocage de la prénylation de ces petites protéines par les N-BPs va affecter leur fonction et par ce biais, l’activité de l’ostéoclaste.

Indications des BPs dans le cancer du sein métastatique Dans le cancer du sein métastatique, les BPs sont indiqués dans le traitement de l’hypercalcémie et dans la prévention des événements osseux.

BPs et hypercalcémie Les BPs ont été étudiés, en association à l’hyperhydratation, dans le traitement des hypercalcémies tumorales. Dès 1995, Purohit et al. (18) ont étudié chez 41 patients (dont 15 cancers du sein) présentant une hypercalcémie persistante après 48 heures d’hyperhydratation, l’efficacité d’une perfusion de pamidronate 90 mg/4 h versus le

Les bisphosphonates pour les cancers métastatiques du sein… 297 clodronate 1 500 mg IV. 100 % des patients traités par pamidronate (19/19) ont normalisé leur calcémie versus 80 % (16/20) avec le clodronate. Les deux patients n’ayant répondu au clodronate ont répondu à une injection de pamidronate. La durée de maintien de la normocalcémie était de 28 jours dans le groupe pamidronate vs 14 jours dans le groupe clodronate. Ces deux BPs sont donc actifs sur l’hypercalcémie mais l’efficacité du pamidronate semble plus durable. Dans l’étude de Gucalp et al., le pamidronate 60 mg en une injection normalisait la calcémie chez 90 % des patients contre 40 % des patients traités par étidronate 7,5 mg/kg/2 h, 3 jours de suite (19). En 2002, Major et al. (20) ont poolé les résultats de deux études regroupant ainsi 287 patients dont 51 cancers du sein présentant une hypercalcémie. Dans cette étude, le zoledronate administré en une injection de 4 ou 8 mg permettait d’obtenir une normocalcémie chez un plus grand nombre de patients à j4 et un nombre plus élevé de patients en réponse complète (définie par une normocalcémie à j10) qu’une injection de pamidronate 90 mg. La durée de la réponse complète était supérieure dans le groupe zolédronate (32 js) vs 18 js avec le pamidronate. Le zolédronate est dans cette étude défini comme le traitement de choix de l’hypercalcémie.

Bisphophonates et prévention des événements osseux Les BPs ont été étudiés dans le cancer du sein métastatique en tant que traitement antalgique mais également afin de réduire le nombre d’événements osseux et retarder leur apparition au cours de la maladie métastatique osseuse. Ils réduisent de façon importante (de 20 à 60 % selon les auteurs) la fréquence des manifestations liées à l’atteinte osseuse, en diminuant les douleurs, les fractures pathologiques, les compressions radiculaires ou médullaires, le recours à la radiothérapie, le recours à la chirurgie et les épisodes d’hypercalcémie maligne. Ces événements osseux sont le plus souvent regroupés sous le terme SRE pour « skeletal-related event ». Cependant, les études sont difficilement comparables entre elles en raison de critères d’efficacité différents (index composite « SRE » ne regroupant pas toujours les mêmes complications ou portant sur une période donnée), mais également en raison de l’hétérogénéité des populations intéressées et de la durée des études.

Les BPs sont-ils efficaces dans la maladie métastatique osseuse du cancer du sein ? Avant l’ère des BPs, plus de 50 % des patientes présentant un cancer du sein métastatique développaient un événement osseux. Parmi celles-ci, 51 % présentaient plus d’une complication osseuse au cours de l’évolution de la maladie. Chez les patientes métastatiques uniquement à l’os, au moins une complication osseuse était observée chez 73 % d’entre elles. Les patientes ayant le plus haut risque de complications osseuses sont celles présentant des métastases osseuses pures mais ce sont aussi ces patientes qui ont la durée de vie la plus longue (36 mois en moyenne) (21).

298 Cancer du sein en situation métastatique De même, près de 70 % des patients dans les groupes placebo des études portant sur les BPs présentent plus d’un événement osseux et 50 % environ une fracture pathologique à 2 ans (22). Les BPs ont donc permis une réduction importante des complications osseuses dans le cancer du sein métastatique. Les molécules ayant l’indication dans la maladie osseuse métastatique en France sont le clodronate, le pamidronate, le zoledronate et l’ibandronate. Toutes ces molécules ont été testées contre placebo avec une réduction du risque de SRE variant de 17 à 41 % selon les molécules et les études (23-31). Ces données ont été regroupées dans une revue de la Cochrane (32). Dans ces différentes études, les données ne sont cependant pas homogènes lorsqu’on s’intéresse à un type d’événement osseux. Par exemple, très peu d’études mettent en évidence une réduction significative du nombre de fracture vertébrale vs placebo. Enfin, aucune de ces études n’a mis en évidence de bénéfice sur la survie.

Quels BPs utiliser ? Quelle voie d’administration ? Pour quelle localisation métastatique ? Il n’existe que très peu d’études comparatives disponibles. L’étude de Diel et al. présentée à l’ASCO en 1999 (abstract 488) a comparé le clodronate per os (2 400 mg/j) vs clodronate IV (900 mg/ 3 sem) vs pamidronate IV (60 mg/3 sem). De cette étude, les auteurs concluent à une meilleure prévention des fractures avec le clodronate per os en administration quotidienne par rapport aux traitements IV. Cependant, les doses de clodronate per os administrées sont supérieures à celles utilisées habituellement alors que les doses IV sont inférieures à celles recommandées. Rosen et al., en 2004, ont comparé, chez 1 130 patientes porteuses d’un cancer du sein avec lésions secondaires osseuses, l’efficacité du pamidronate 90 mg IV/2H et du zoledronate 4 ou 8 mg IV/15 min toutes les 3 à 4 semaines pendant 12 mois. Le bras zoledronate 8 mg a été amendé en raison d’effet secondaire rénal et les patientes de ce bras ont alors reçu le zoledronate à la dose de 4 mg. L’objectif de cette étude était de montrer la non-infériorité du zoledronate comparé au pamidronate dans la prévention des SRE dans le cancer du sein avec lésions secondaires osseuses. Les SRE étaient définis par : le recours à la chirurgie osseuse, le recours à la radiothérapie, les fractures pathologiques, la compression médullaire. Dans cette étude, la réduction du nombre de SRE était identique pour les deux molécules. Dans le sous-groupe des patientes présentant au moins une lésion ostéolytique (« groupe ostéolytique »), le nombre de SRE était moins important dans le bras zoledonate (48 %) que dans le bras pamidronate (58 %) mais la différence n’était pas statistiquement significative (p = 0,058). Dans ce même sous-groupe « ostéolytique », le zoledronate allongeait significativement le temps jusqu’au premier SRE par rapport au pamidronate (médiane 310 j vs 174 j, p = 0,013) et réduisait le nombre annuel total de SRE (moyenne 1,2 vs 2,4 ; p = 0,008).

Les bisphosphonates pour les cancers métastatiques du sein… 299 La voie d’administration a également été testée pour l’ibandronate. La prise de 50 mg/j per os d’ibandronate est pharmacologiquement équivalente à l’injection de 6 mg IV/3 semaines et l’efficacité clinique sur la réduction des SRE est comparable (33, 34). Tous les BPs étudiés ont donc une efficacité sur la maladie métastatique.

Existe-t-il des facteurs prédictifs de la réponse aux BPs ? L’efficacité d’un traitement par BP s’apprécie d’abord sur des critères cliniques (absence de douleur, absence de nouvel événement osseux). Lipton et al., en 2008 (35), ont étudié sur trois études de phase III la corrélation entre un marqueur biologique urinaire de la résorption osseuse (NTXu) et le devenir de 578 patientes porteuses d’un cancer du sein métastatique à l’os en termes de survie et d’événements osseux après 3 mois de traitement par zoledronate ou pamidronate. Les auteurs ont défini trois profils évolutifs en fonction de l’évolution du taux de NTXu : soit un taux de NTXu élevé à l’état initial et restant élevé à 3 mois (E-E), soit un taux de NTXu élevé à l’état initial et se normalisant à 3 mois (E-N), soit enfin, un taux de NTXu normal à l’état initial et à 3 mois (N-N). À 3 mois, le nombre de patients maintenant un taux de NTXu normal ou normalisant ce taux est plus élevé dans le groupe zoledronate que dans le groupe pamidronate. La normalisation du taux de NTXu est associée à une réduction du nombre d’événements osseux et à une survie prolongée. Cependant, le dosage des marqueurs du remodelage osseux est soumis à des règles strictes de prélèvement, à des méthodes de dosage et des normes variables selon les laboratoires. Ces marqueurs ne sont pas spécifiques de la maladie osseuse métastatique et il existe de grande variabilité interindividuelle. Par conséquent, l’utilisation des marqueurs du remodelage osseux en pratique n’est pas validée à l’heure actuelle. Des données intéressantes devraient découler de l’essai BisMARK en cours et évaluant sur 24 mois le nombre de SRE chez des patientes traités par différents schémas d’administration du zoledronate : zoledronate 4 mg IV en systématique/3-4 sem vs zoledronate administré en fonction du rapport NTX/créatinine sérique, toutes les 4, 8 ou 16 semaines avec un suivi de 3 ans.

Quelle durée de traitement ? À l’heure actuelle, la durée optimale d’un traitement par BPs n’est pas déterminée. La plupart des études concernant les BPs en situation métastatique dans le cancer du sein sont réalisées sur 24 mois. Par ailleurs, la description d’ostéonécroses des maxillaires chez les patients traités au long cours par BPs invite à réévaluer l’indication et les modalités du traitement par BPs au plus tard après un cycle de traitement de 2 ans. Il n’y a pas de donnée actuellement disponible permettant de proposer une attitude précise au terme de cette réévaluation. La poursuite du traitement selon les mêmes modalités, le changement de molécule, l’augmentation de l’intervalle de traitement se discute au cas par cas en fonction de la tolérance, de l’efficacité et de l’habitude du prescripteur, ainsi que du choix du patient.

300 Cancer du sein en situation métastatique En l’absence d’études frontales entre les différentes molécules, il est difficile d’affirmer la supériorité d’un BP par rapport aux autres. Le choix de la voie d’administration est également guidé par le choix du patient, la tolérance et les modalités d’administration des autres thérapeutiques.

BPs et coût du traitement Plusieurs études ont été menées afin de déterminer le coût engendré par le traitement par BP. Ces molécules sont coûteuses alors qu’elles n’ont pas fait la preuve d’un bénéfice sur la survie (36) mais elles préviennent presque complètement les épisodes d’hypercalcémie, diminuent la survenue et allongent le délai d’apparition des événements osseux et donc réduisent le coût engendré par les séances de radiothérapie, les interventions nécessaires en cas de fracture, etc. Ce bénéfice sur la qualité de vie justifie donc le coût de ces traitements au même titre que les autres traitements de supports. De Cock et al. ont publié, en 2005, deux études comparant le rapport coût/efficacité de l’ibandronate oral vs le pamidronate IV ou le zoledronate IV chez des patientes recevant un traitement hormonal dans le cadre d’un cancer du sein (37), ainsi que chez des patientes recevant une chimiothérapie (38). L’ibandronate per os a, dans cette étude réalisée en Angleterre, un rapport coût/efficacité meilleur compte tenu de l’absence de dépenses engendrées par les injections. Paterson et al. ont mené une étude en Angleterre et en Allemagne comparant le rapport coût/efficacité du clodronate oral vs l’ibandronate oral vs des injections de pamidronate ou de zoledronate (39). Les auteurs concluent en un coût moins important dans ces pays du clodronate per os.

Recommandations Ces recommandations peuvent varier d’un pays à l’autre selon les molécules disponibles. Les recommandations de l’ASCO mises à jour en 2003 (40) proposent l’administration, en complément du traitement antitumoral, d’un amino-BPs par voie intraveineuse (pamidronate 90 mg IV/ 2 h ou zoledronate 4 mg/15 min) dès l’apparition à la radiographie standard, à l’IRM ou au scanner, d’une lésion osseuse, qu’elle soit symptomatique ou non. Le clodronate n’étant pas commercialisé aux États-Unis dans cette indication, il n’est donc pas retenu. Ces recommandations n’apportent pas d’éléments nouveaux concernant la durée de traitement, l’adaptation des doses ou le changement de molécule en fonction de l’ostéolyse. Le panel d’experts réunis autour d’Aapro en 2008 (41) propose également un amino-BP IV en première intention. La voie per os (ibandronate ou clodronate) est possible chez les patients ne pouvant ou ne souhaitant pas de surveillance hospitalière. Récemment, le troisième consensus sur le traitement médical du cancer du sein métastatique (42) s’est prononcé en faveur de l’utilisation du clodronate oral (1 600 mg/j), de l’ibandronate IV (6 mg/21-28j), de l’ibandronate oral (50 mg/j), du pamidronate IV (90 mg/21-28 j) ou du zoledronate 4 mg IV/21-28j). La durée opti-

Les bisphosphonates pour les cancers métastatiques du sein… 301 male de traitement n’étant pas connue, les experts s’alignent avec les recommandations de l’ASCO qui recommandent une administration jusqu’à ce qu’il y est une altération substantielle de l’état général. D’autres propositions prenant en compte l’ensemble des données disponibles, les différentes phases d’évolution et de traitement de la maladie ainsi que les données de tolérance ont également été rapportées (43).

Quelles précautions faut-il prendre avant d’instaurer un BP et au cours du traitement ? Comme avant tout traitement quelle que soit son indication, il faudra évaluer le rapport bénéfice risque ainsi que les comorbidités associées. Il faudra également évaluer la compliance du patient au traitement, le terrain veineux et évoquer les effets secondaires potentiels du traitement proposé et les moyens de les prévenir. Ceci permet d’orienter le choix de la voie d’administration ou de la molécule. Le choix du patient doit également être pris en compte. En dehors des situations d’urgence telle que l’hypercalcémie, l’évaluation de l’état bucco-dentaire et la mise en état de celle-ci est recommandée, en particulier avant l’administration des amino-BP selon les recommandations de l’Afssaps (44). Un bilan biologique comprenant calcémie, calciurie des 24 heures, dosage de la 25 OH vitamine D, devra être réalisé et les éventuelles carences corrigées avant de débuter le traitement. L’appréciation de la fonction rénale par le dosage de l’urée, de la créatinine et de la clairance de la créatinine permet une adaptation de doses si besoin. Les BPs sont en général contre-indiqués en cas d’insuffisance rénale sévère. Les BPs de façon générale s’administrent chez des patients correctement hydratés. Les modalités d’administration devront être précisées au patient en particulier pour les BPs oraux dont l’administration doit se faire au mieux à jeun ou, en tout cas, à distance des repas. Les BPs oraux sont à avaler avec un grand verre de liquide à faible teneur en calcium et en aucun cas avec du lait, des aliments ou des médicaments contenant des cations divalents (calcium, magnésium, etc.), car ces produits diminuent l’absorption des BPs. Au cours du traitement, il faudra évaluer précocement la tolérance et le respect des modalités de prise du traitement. Il est conseillé de surveiller la fonction rénale, la calcémie, la phosphorémie et la magnésémie ainsi que l’état bucco-dentaire au cours du traitement.

Conclusion Les BPs sont des molécules ayant prouvé leur efficacité dans la maladie métastatique osseuse du cancer du sein. Les recommandations les plus récentes dans les pays où le clodronate est disponible retiennent l’ensemble des molécules pour le traitement de la maladie osseuse métastatique du cancer du sein. La durée de traitement n’est

302 Cancer du sein en situation métastatique pas définie, une réévaluation du traitement après 2 ans peut cependant être proposée. La toxicité des BPs est faible mais une surveillance étroite est nécessaire. La découverte plus récente d’autres propriétés des BPs permettra peut-être d’élargir leur prescription à un stade plus précoce de la maladie néoplasique mammaire.

Références 1. Fleisch H (1998) Bisphosphonates: mechanisms of action. Endocr Rev 19: 80100 2. Russell RG, Watts NB, Ebetino FH et al. (2008) Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int 19: 733-59 3. Stresing V, Daubine F, Benzaid I et al. (2007) Bisphosphonates in cancer therapy. Cancer Lett 257: 16-35 4. Clezardin P (2002) The antitumor potential of bisphosphonates. Semin Oncol 29 (6 Suppl 21): 33-42 5. Clezardin P (2005) Anti-tumour activity of zoledronic acid. Cancer Treat Rev 31 Suppl 3: 1-8 6. Clezardin P, Fournier P, Boissier S et al. (2003) in vitro and in vivo antitumor effects of bisphosphonates. Curr Med Chem 10: 173-80 7. Yamada T, Muguruma H, Yano S et al. (2009) Intensification therapy with anti-parathyroid hormone-related protein antibody plus zoledronic acid for bone metastases of small cell lung cancer cells in severe combined immunodeficient mice. Mol Cancer Ther 8: 119-26 8. Kobayashi Y, Hiraga T, Ueda A et al. (2009) Zoledronic acid delays wound healing of the tooth extraction socket, inhibits oral epithelial cell migration, and promotes proliferation and adhesion to hydroxyapatite of oral bacteria, without causing osteonecrosis of the jaw, in mice. J Bone Miner Metab (in press) 9. Amir E, Trinkaus M, Simmons CE et al. (2009) Vascular endothelial growth factor activity after switching of bisphosphonate treatment for metastatic breast cancer. J Clin Pathol 62: 474-6 10. Winter MC, Holen I, Coleman RE (2008) Exploring the anti-tumour activity of bisphosphonates in early breast cancer. Cancer Treat Rev 34: 453-75 11. Tas F, Duranyildiz D, Oguz H et al. (2008) Effect of zoledronic acid on serum angiogenic factors in patients with bone metastases. Med Oncol 25: 346-9 12. Santini D, Martini F, Fratto ME et al. (2009) in vivo effects of zoledronic acid on peripheral gammadelta T lymphocytes in early breast cancer patients. Cancer Immunol Immunother 58: 31-8 13. Poccia F, Gioia C, Martini F et al. (2009) Zoledronic acid and interleukin-2 treatment improves immunocompetence in HIV-infected persons by activating Vgamma9Vdelta2 T cells. Aids 23: 555-65

Les bisphosphonates pour les cancers métastatiques du sein… 303 14. Abe Y, Muto M, Nieda M et al. (2009) Clinical and immunological evaluation of zoledronate-activated Vgamma9gammadelta T-cell-based immunotherapy for patients with multiple myeloma. Exp Hematol 37: 956-68 15. Tsagozis P, Eriksson F, Pisa P (2008) Zoledronic acid modulates antitumoral responses of prostate cancer-tumor associated macrophages. Cancer Immunol Immunother 57: 1451-9 16. Simoni D, Gebbia N, Invidiata FP et al. (2008) Design, synthesis, and biological evaluation of novel aminobisphosphonates possessing an in vivo antitumor activity through a gammadelta-T lymphocytes-mediated activation mechanism. J Med Chem 51: 6800-7 17. Martin MB, Grimley JS, Lewis JC et al. (2001) Bisphosphonates inhibit the growth of Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondii, and Plasmodium falciparum: a potential route to chemotherapy. J Med Chem 44: 909-16 18. Purohit OP, Radstone CR, Anthony C et al. (1995) A randomised doubleblind comparison of intravenous pamidronate and clodronate in the hypercalcaemia of malignancy. Br J Cancer 72: 1289-93 19. Gucalp R, Ritch P, Wiernik PH et al. (1992) Comparative study of pamidronate disodium and etidronate disodium in the treatment of cancer-related hypercalcemia. J Clin Oncol 10: 134-42 20. Major P (2002) The use of zoledronic acid, a novel, highly potent bisphosphonate, for the treatment of hypercalcemia of malignancy. Oncologist 7: 481-91 21. Domchek SM, Younger J, Finkelstein DM et al. (2000) Predictors of skeletal complications in patients with metastatic breast carcinoma. Cancer 89: 363-8 22. Hortobagyi GN, Theriault RL, Lipton A et al. (1998) Long-term prevention of skeletal complications of metastatic breast cancer with pamidronate. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 16: 2038-44 23. Paterson AH, Powles TJ, Kanis JA et al. (1993) Double-blind trial of oral clodronate in breast cancer patients with bone metastases. Bull Cancer 80 (10 Suppl): 50-6 24. Kanis JA, Powles T, Paterson AH et al. (1996) Clodronate decreases the frequency of skeletal metastases in women with breast cancer. Bone 19: 663-7 25. Kristensen B, Ejlertsen B, Groenvold M et al. (1999) Oral clodronate in breast cancer patients with bone metastases: a randomized study. J Intern Med 246: 67-74 26. Tubiana-Hulin M, Beuzeboc P, Mauriac L et al. (2001) Double-blinded controlled study comparing clodronate versus placebo in patients with breast cancer bone metastases. Bull Cancer 88: 701-7 27. Hultborn R, Gundersen S, Ryden S et al. (1999) Efficacy of pamidronate in breast cancer with bone metastases: a randomized, double-blind placebocontrolled multicenter study. Anticancer Res 19: 3383-92

304 Cancer du sein en situation métastatique 28. Theriault RL, Lipton A, Hortobagyi GN et al. (1999) Pamidronate reduces skeletal morbidity in women with advanced breast cancer and lytic bone lesions: a randomized, placebo-controlled trial. Protocol 18 Aredia Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 17: 846-54 29. Body JJ, Diel IJ, Lichinitser MR et al. (2003) Intravenous ibandronate reduces the incidence of skeletal complications in patients with breast cancer and bone metastases. Ann Oncol 14: 1399-405 30. Body JJ, Diel IJ, Lichinitzer M et al. (2004) Oral ibandronate reduces the risk of skeletal complications in breast cancer patients with metastatic bone disease: results from two randomised, placebo-controlled phase III studies. Br J Cancer 90: 1133-7 31. Kohno N, Aogi K, Minami H et al. (2005) Zoledronic acid significantly reduces skeletal complications compared with placebo in Japanese women with bone metastases from breast cancer: a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 23: 3314-21 32. Pavlakis N, Schmidt R, Stockler M (2005) Bisphosphonates for breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 3: CD003474 33. Leyland-Jones B (2004) Pharmacokinetic and clinical equivalence of oral and intravenous ibandronate for metastatic bone disease. Eur J Cancer Supp 2: 9-12 34. Tripathy D, Body JJ, Bergstrom B (2004) Review of ibandronate in the treatment of metastatic bone disease: experience from phase III trials. Clin Ther 26: 1947-59 35. Lipton A, Cook R, Saad F et al. (2008) Normalization of bone markers is associated with improved survival in patients with bone metastases from solid tumors and elevated bone resorption receiving zoledronic acid. Cancer 113: 193-201 36. Plunkett TA, Rubens RD (2003) Bisphosphonate therapy for patients with breast carcinoma. Cancer 97 (3 Suppl): 854-8 37. De Cock E, Hutton J, Canney P et al. (2005) Cost-effectiveness of oral ibandronate versus IV zoledronic acid or IV pamidronate for bone metastases in patients receiving oral hormonal therapy for breast cancer in the United Kingdom. Clin Ther 27: 1295-310 38. De Cock E, Hutton J, Canney P et al. (2005) Cost-effectiveness of oral ibandronate compared with intravenous (i.v.) zoledronic acid or i.v. generic pamidronate in breast cancer patients with metastatic bone disease undergoing i.v. chemotherapy. Support Care Cancer 13: 975-86 39. Paterson A, McCloskey E, Redzepovic J et al. (2008) Cost-effectiveness of oral clodronate compared with oral ibandronate, intravenous zoledronate or intravenous pamidronate in breast cancer patients. J Int Med Res 36: 400-13 40. Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT et al. (2003) American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. J Clin Oncol 21: 4042-57 41. Aapro M, Abrahamsson PA, Body JJ et al. (2008) Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Ann Oncol 19: 420-32

Les bisphosphonates pour les cancers métastatiques du sein… 305 42. Beslija S, Bonneterre J, Burstein HJ et al. (2009) Third consensus on medical treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol 20: 1771-85 43. Tubiana-Hulin M (2004) Métastases osseuses des cancers du sein : du bon usage des bisphosphonates. Oncologie 6: 129-35 44. Afssaps (2007) Recommandations sur la prise en charge bucco-dentaire des patients traités par bisphosphonates. http://www.afssaps.fr/Infos-de-securite/Lettres-aux-professionnels-de-sante/Recommandations-sur-la-prise-encharge-bucco-dentaire-des-patients-traites-par-bisphosphonates/(language)/fre-FR

Limites de la prise en charge des patientes métastatiques : Limites objectives : jusqu’à quelle ligne thérapeutique doit-on aller ? Influence de l’âge de la patiente et des lignes de traitement proposées ? E. Luporsi

Introduction Un constat s’impose : il n’y a pas de standard en première ligne métastatique et il faut recourir à des accords d’experts. En deuxième et troisième lignes métastatiques, il n’est pas possible de faire des accords d’experts. Nos choix thérapeutiques sont le plus souvent empiriques. Les résultats des essais existent mais sont souvent mal connus ou mal utilisés. L’objectif recherché en situation métastatique est la définition d’un rapport bénéfice/risque avec maintien d’une qualité de vie correcte mais ce bénéfice est variable selon le profil de la patiente et de la maladie. Le cancer du sein métastatique est une question d’actualité car les nombreux traitements en adjuvant rendent la situation métastatique complexe.

La question à se poser dans un premier temps : « Qui fixe la limite de la prise en charge ? » Est-ce le médecin ? Le médecin se doit de proposer des options ! Il se pose les questions : Quelles sont les lignes dont je dispose et comment les utiliser ? Quels sont les critères objectifs (patients et traitements) qui permettent de choisir une thérapeutique ?

Est-ce le patient ? En particulier la question utile : jusqu’à quand le patient sera-t-il compliant ?

308 Cancer du sein en situation métastatique

Données de la littérature Selon l’étude de Dufresne (1), une première ligne donne dans 69 % des cas une durée de réponse supérieure ou égale à 6 mois et en 5e ligne 23 % (tableau I). Tableau I – Distribution de la durée de TDC pour chaque ligne de chimiothérapie (n = 934). TDC (mois, %)

n

0

70 years). Proc Am Soc Clin Oncol 26: abstract 1096 14. Scappaticci FA, Skillings JR, Holden SN et al. (2007) Arterial thromboembolic events in patients with metastatic carcinoma treated with chemotherapy and bevacizumab. J Natl Cancer Inst 99: 1232-9 15. Pasetto LM, Falci C, Sinigaglia G, Monfardini S (2006) Can bevacizumab be safely administered to colorectal cancer patients older than 70 years? Ann Oncol 17s: vi43 16. Biganzoli L, Licitra S, Claudino W et al. (2007) Clinical decision making in breast cancer: TAM and aromatase inhibitor for older patients- a jungle? Eur J Cancer; 43: 2270-8

Modifications de la prise en charge des traitements systémiques… 343 17. Bottini A, Generali D, Brizzi MP et al. (2006) Randomized phase II trial of letrozole and letrozole plus low dose metronomic oral cyclophosphamide as primary systemic treatment in elderly breast cancer patients. J Clin Oncol 24: 3623-8 18. Howell A, Roberston JF, Abram P et al. (2004) Comparison of fulvestrant versus tamoxifen for the treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women previously untreated with endocrine therapy: a multinational, double blind, randomized trial. J Clin Oncol 22: 1605-13 19. Osborne CK, Pippen J, Jones SE (2002) Double-blind, randomized trial comparing the efficacy and tolerability of fulvestrant vs anastrozole in postmenopausal women with advanced breast cancer progressing on prior endocrine therapy: results of a North American Trial. J Clin Oncol 20: 3386-95

Critères d’efficacité des traitements de première ligne métastatique du cancer du sein M. Buyse et M. Cucherat

Introduction Le critère d’efficacité dans un essai clinique permet de mettre en évidence l’effet du traitement évalué en comparant les deux groupes de l’essai thérapeutique (le groupe traité et le groupe contrôle), par exemple la réponse tumorale ou le temps jusqu’à la progression tumorale. L’effet du traitement testé sera mis en évidence en comparant les groupes randomisés au moyen d’un test statistique (test du χ2 pour la réponse tumorale ou test du logrank pour le temps jusqu’à la progression tumorale). Si l’essai montre une différence entre les groupes, on s’intéressera à savoir, d’une part, si cet effet est statistiquement significatif (p < 0,5) et, d’autre part, s’il est cliniquement pertinent.

Considérations générales dans le choix d’un critère d’efficacité Critères simples ou composites Le critère de jugement peut être « simple » comme dans les exemples cités ci-dessus, ou considérer simultanément plusieurs événements cliniques et donner ainsi lieu à un critère composite (comme la survie sans progression). D’une manière générale, l’événement clinique utilisé a valeur d’échec du traitement et on cherche à montrer que le traitement réduit le nombre d’échecs thérapeutiques, ou retarde la survenue de ces échecs.

346 Cancer du sein en situation métastatique

Critères primaires et secondaires Plusieurs critères de jugement peuvent être envisagés pour rechercher les effets d’un traitement dans le cancer du sein métastatique : décès, survenue d’une progression de la maladie, disparition des métastases, évolution de la masse métastatique, marqueur tumoral biologique. Si le traitement possède un effet, certains de ces critères, voire tous, permettront de mettre en évidence une différence numérique entre les deux groupes de l’essai. Cependant, pour limiter le risque de conclure à tort à l’effet du traitement si l’on effectue de multiples comparaisons, un critère doit être privilégié comme étant le critère unique sur lequel se basera la conclusion d’efficacité du traitement : c’est le critère « primaire » ou principal. Les autres critères sont des critères secondaires ayant comme objectif de documenter et d’expliquer l’effet obtenu sur le critère principal. Ils ne démontrent pas à eux seuls l’efficacité du traitement, mais pris ensemble ils la confirment. Comme un seul critère conditionne le résultat d’un essai, il convient de choisir celui qui est le plus cliniquement pertinent (comme la survie globale). Malheureusement, ce choix implique fréquemment des nombres de sujets élevés et des durées de suivi importantes. Il est donc souvent nécessaire de choisir un critère de pertinence clinique moindre, mais de sensibilité statistique plus élevée.

Critères intermédiaires et de substitution Afin de réduire la taille d’un essai ou sa durée, on tente fréquemment d’utiliser des « critères intermédiaires » qui se trouvent en amont dans la chaine de causalité conduisant au bénéfice recherché. De tels critères constituent davantage des marqueurs d’activité du traitement que la preuve que ce dernier atteint le bénéfice clinique recherché. Les critères intermédiaires idéaux sont ceux qui peuvent, sous certaines conditions, remplacer les critères cliniques : ce sont alors des critères de substitution (« surrogate endpoint »). La validation d’un critère de substitution nécessite de démontrer qu’il est possible de prédire de façon fiable l’effet qu’a le traitement sur les critères cliniques pertinents à partir de l’effet observé sur le critère de substitution candidat (1). En cancérologie, il paraît naturel d’envisager l’utilisation de la réponse tumorale ou du temps jusqu’à la progression tumorale comme critères de substitution pour la survie globale. Ces questions ont été testées sur base de données provenant de méta-analyses, notamment dans les cancers du côlon (2, 3), du sein (4) et de la tête et du cou (5). Les résultats de ces investigations sont mitigés. – La réponse tumorale ne semble pas être un critère de substitution acceptable pour les tumeurs solides étudiées (2, 4). – Le temps jusqu’à la récidive (en situation adjuvante) ou jusqu’à la progression tumorale (en situation métastatique) est un critère de substitution acceptable dans le cancer colorectal (2, 3) mais pas dans le cancer du sein (4).

Critères d’efficacité des traitements de première ligne métastatique… 347 – Le temps jusqu’à la récidive locale est un critère de substitution dans les tumeurs de la tête et du cou (5).

Qualités métrologiques d’un critère D’autres considérations entrent en ligne de compte pour le choix d’un critère d’efficacité, notamment les qualités métrologiques du critère. Ces qualités métrologiques incluent les aspects suivants : – Le critère peut-il être mesuré avec précision ? – La mesure exacte du critère chez chaque sujet participant à l’essai est-elle garantie ? – La mesure est-elle partiellement ou complètement objective ? – La mesure a-t-elle été effectuée pour tous les sujets au même moment ?

Pertinence clinique La pertinence clinique d’un critère d’efficacité est en relation avec le bénéfice que le médecin cherche à apporter aux patients. Plus le critère est proche de ce bénéfice plus sa pertinence est grande. Lors de l’interprétation pour la pratique médicale des résultats d’un essai donné, la pertinence du critère doit être soigneusement discutée à coté de la taille de l’effet espéré ou obtenu. La taille de l’effet est appréciée à l’aide d’indices de quantification de la taille de l’effet comme l’odds ratio, le risque relatif, le hazard ratio, la différence de risque et le nombre de sujets nécessaires de traiter (NNT).

Sensibilité statistique La sensibilité statistique d’un critère d’efficacité est en relation avec la puissance que l’on tente d’obtenir dans un essai testant l’hypothèse nulle d’absence d’effet du traitement expérimental. Plus le critère permet aisément de rejeter cette hypothèse nulle, plus sa sensibilité statistique est grande.

Survie sans progression La survie sans progression (« progression free survival » ou PFS) désigne le temps entre la randomisation et la survenue d’une progression de la maladie cancéreuse ou du décès. Ce critère débouche sur une analyse type « survie » où l’événement est la progression ou le décès, soit un critère composite. Le suivi est censuré par la dernière visite de la malade. La pertinence de ce critère dépend de la définition de la progression, qui peut elle-même varier d’un essai à l’autre. Le plus souvent, la progression se définit à partir de l’imagerie mais parfois la progression peut être établie sur base clinique

348 Cancer du sein en situation métastatique ou sur des critères « moins durs » tels que la décision de recourir à un traitement de seconde ligne, l’évolution d’un biomarqueur, etc. Un certain degré de subjectivité peut entacher la mesure de la PFS et peut conduire à des biais dans l’estimation de l’effet du traitement, en particulier si ce dernier n’est pas administré en double aveugle. Le premier biais (biais d’évaluation) peut survenir lors de la lecture des clichés. L’évaluation d’une progression ou la détermination de la date de progression peuvent être influencés par la connaissance de la nature du traitement reçu par le patient. Ce biais peut être évité par le recours à un comité centralisé de validation des événements travaillant « en aveugle ». L’autre biais (biais d’anticipation) est introduit par la réalisation de scanner (ou de tout autre examen demandé par le protocole pour la documentation objective de la progression) de façon anticipée par rapport à ce qui est programmé dans le protocole. Le recours anticipé au scanner devant une suspicion clinique pourra être plus fréquent dans le groupe recevant le traitement considéré comme le moins efficace. En effet, dans l’autre groupe, la même symptomatologie n’alertera pas immédiatement car les patients seront considérés comme bénéficiant d’un traitement « efficace » sur les progressions. Ainsi, même si, en réalité, les deux traitements ont exactement la même efficacité, la réalisation plus fréquente de scanners anticipés dans un groupe que dans l’autre va faire apparaître artificiellement une différence entre les deux courbes de survie (fig. 1). Ce biais peut être évité en prenant en compte les progressions détectées par ces scanners anticipés non pas à la date de leur découverte mais à la date théorique à laquelle aurait dû avoir lieu le scanner suivant le protocole. Le tableau I résume les avantages et inconvénients de la PFS. Celle-ci est de plus en plus souvent choisie comme critère primaire d’efficacité. Si un nouveau traitement de première ligne métastatique a un impact majeur sur la PFS, il est hautement probable qu’il aura également un impact (quoique moindre) sur la survie (6). Les traitements de seconde ligne, et en particulier les « cross-over » (patients du bras de contrôle qui reçoivent le traitement expérimental lors de la première progression tumorale), peuvent avoir un impact majeur sur la survie, et obérer par conséquent la détection d’un bénéfice du traitement expérimental sur la survie globale. Il n’en reste pas moins que la survie globale est améliorée, selon une revue de la littérature des 10 dernières années, dans environ un essai sur cinq, même lorsqu’elle était considérée comme critère secondaire de l’essai (7). Une complication importante (et souvent gérée de manière incorrecte dans les essais cliniques) survient lorsqu’une malade change de traitement avant qu’une progression tumorale n’ait été documentée. Ce changement peut être dû à une intolérance, à une détérioration de l’état clinique de la malade sans preuve de progression à l’imagerie, ou à toute autre cause. Dans tous les cas, il est indispensable de continuer à suivre cette malade jusqu’à la documentation d’une progression, sinon la PFS sera (à tort) censurée au moment de l’instauration d’un traitement non protocolaire (8). Or, dans bien des cas, les malades recevant de tels traitements sont sortis de l’étude sans documentation ultérieure de la date de progression. Dans le

Critères d’efficacité des traitements de première ligne métastatique… 349 pire des cas, ces patientes retirent même leur consentement et sont dès lors censurées pour toutes les analyses.

Fig. 1 – Illustration du biais d’anticipation. La figure 1A représente les deux courbes telles qu’elles devraient être pour deux traitements ayant la même efficacité. La figure 2B montre l’effet de la réalisation de scanners anticipés de manière plus systémique dans un groupe que dans l’autre devant une suspicion clinique. Tableau I – Avantages et inconvénients de la survie sans progression. Avantages de la PFS

Inconvénients de la PFS

Pertinence clinique : c’est le temps durant lequel il n’y a aucune évidence clinique d’une progression tumorale

La mesure de la survie sans progression peut être biaisée par la connaissance du traitement

Ce temps, plus court que la survie globale, amène une évaluation plus précoce des effets du traitement

Le moment de la progression n’est pas mesuré précisément

L’effet d’un traitement efficace est généralement plus important sur la survie sans progression, qui reflète plus directement l’action antitumorale que la survie

Un effet mineur d’un nouveau traitement sur la survie sans progression (par exemple, quelques semaines gagnées en médiane) est probablement sans intérêt clinique

Survie globale La survie globale (« overall survival » ou OS) désigne le temps entre la randomisation et la survenue du décès quelle qu’en soit la cause. Les patients toujours vivant à la fin de l’étude sont considérés comme des observations censurées. La survie globale est en général considérée comme un critère d’efficacité et de sécurité important en cancérologie et comme un « gold standard » pour l’enregistrement des traitements (9). En effet, le bénéfice que l’on aimerait apporter au patient est la guérison, même si dans beaucoup de circonstances les traitements actuels permettent encore trop rarement de l’envisager en situation métastatique.

350 Cancer du sein en situation métastatique La survie globale présente toutefois certaines limites lorsqu’elle est utilisée pour évaluer l’efficacité de nouveaux traitements dans des essais randomisés (10, 11). L’effet réel du traitement sur la survie est altéré par le recours aux traitements de seconde ligne en cas d’échappement thérapeutique (progression ou toxicité) et éventuellement par les cross-over. Ainsi, même si le traitement contrôle est moins efficace sur la survie que le traitement étudié, les patients du groupe contrôle auront également une réduction de mortalité, non pas en liaison avec le traitement contrôle mais en raison des traitements concomitants qu’ils recevront. De ce fait, les deux groupes recevront globalement des traitements limitant la mortalité de la même façon, faisant dès lors disparaitre l’avantage apporté par le nouveau traitement. Si les « cross-over » sont autorisés, voire prévus dans le protocole, plus le nouveau traitement est efficace et moins ce type d’essai utilisant la survie globale permettra de montrer son efficacité. En effet, les insuffisances du traitement contrôle seront rattrapées par le nouveau traitement utilisé en cross-over. En l’absence de cross-over, la survie globale est le meilleur critère, non pour évaluer l’efficacité intrinsèque d’un nouveau traitement, mais son apport au devenir des patients dans la stratégie globale de leur prise en charge. L’objectif n’est plus de démontrer qu’un traitement est efficace dans l’absolu mais de prouver que son intégration dans la stratégie actuelle permet de faire mieux, au final, pour le patient en prenant en compte toutes les ressources thérapeutiques utilisées. Dans cette optique, le recours aux traitements de deuxième ligne (autre que le traitement testé administré en cross-over) ne doit plus être considéré comme un facteur de confusion mais comme un des éléments de la « vraie vie » à prendre en compte dans l’évaluation du nouveau traitement. Si ces traitements ultérieurs sont d’une telle efficacité qu’ils « rattrapent » en totalité les échecs de la première ligne, on peut alors douter de l’intérêt réel du traitement testé. La survie globale permet aussi une appréciation de la balance bénéfice/risque. Quel que soit le profil de sécurité du traitement, une réduction de mortalité globale donne l’assurance d’une balance bénéfice risque favorable. Enfin, la survie globale est un critère non ambigu qui n’est pas soumis à interprétation ou aux biais liés aux investigateurs. De plus, il est très facile avec ce critère d’éviter les perdus de vue (source potentielle de biais d’attrition). En effet, le statut vital du patient à une date donnée peut être facilement obtenu, dans certains pays, par l’interrogation des fichiers de registre de l’état civil. Le tableau II résume les avantages et les inconvénients de la survie globale. Si dans un essai la survie globale n’est pas utilisée comme critère de jugement principal, elle doit l’être comme critère secondaire. On s’assure ainsi de l’absence d’effets délétères notoires remettant en cause le bon résultat obtenu sur la PFS utilisé comme critère principal. En effet, il s’agirait dans ce cas-là d’un traitement qui ralentit la progression mais qui entraîne en fin de compte un surcroît de décès par toxicité.

Critères d’efficacité des traitements de première ligne métastatique… 351 Tableau II – Avantages et inconvénients de la survie globale. Avantages de la survie globale Pertinence clinique maximale : correspond directement au premier bénéfice que l’on souhaite apportée au patient : éviter le décès Mesure sans biais

Inconvénients de la survie globale Nécessite un nombre de patients et/ou un suivi importants quand les décès sont rares ou l’effet du traitement du traitement sur la mortalité faible Pas d’estimation de la qualité de vie mais uniquement da la « quantité »

Limite le biais d’attrition car mesurable même en présence de perdus de vue (grâce aux enquêtes administratives)

Dilution de l’effet d’un traitement de première ligne par les traitements de lignes ultérieures et par les cross-over

Réponse tumorale Les critères de jugement de réponse tumorale (ORR) s’intéressent à l’évolution sous traitement de la masse tumorale. Le plus souvent, ces critères sont mesurés par l’imagerie et reflètent donc l’évolution de la masse tumorale indépendamment de l’état clinique des patients. La réponse tumorale est mesurée sous la forme d’une variable qualitative comportant quatre principales catégories. – La réponse complète ou « complete response » (CR) correspond à la disparition de toute tumeur détectable. – La réponse partielle ou « partial response » (PR) correspond la plupart du temps à une réduction de 50 % de la masse tumorale. La réponse minime ou « minor response » (MR) est parfois définie comme une réduction d’au moins 25 % mais de moins de 50 % de la masse tumorale. Cependant, les réponses minimes ne sont généralement pas considérées comme reflétant un véritable effet thérapeutique ; il est donc recommandé de les combiner avec les maladies stables. – La maladie stable ou « stable disease » (SD) correspond à l’observation d’une réduction insignifiante (souvent définie comme étant inférieure à 25 %). – La progression de la maladie ou « progressive disease » (PD) reflète une augmentation significative de la taille tumorale ou l’apparition d’une nouvelle localisation. À partir de ces catégories de base, la réponse tumorale est aussi exprimée à l’aide de catégories résumées regroupant une ou plusieurs catégories de base. – La réponse objective ou « objective response » (OR) regroupe les réponses complètes et partielles (CR + PR). L’inconvénient de ce regroupement est de donner la même « valeur médicale » à ces deux types différents de réponse. Une réponse complète peut correspondre à une guérison (même si ce n’est pas obligatoirement le cas), tandis qu’une réponse partielle ne peut pas prétendre avoir cette valeur. Ainsi, un même taux de réponse objective peut être obtenu soit avec une majorité de réponses complètes, soit à l’opposé avec une majorité de réponses partielles et

352 Cancer du sein en situation métastatique peu ou pas de réponses complètes. Ces deux situations ne correspondent pas exactement au même pronostic. – La réponse clinique globale ou « bénéfice clinique» (« clinical benefit ») regroupe la réponse complète, la réponse partielle et la maladie stable. À noter que cette terminologie est ambiguë, le bénéfice clinique pouvant aussi désigner l’amélioration symptomatique des malades. La réponse tumorale peut poser plusieurs problèmes de mesure. Elle dépend notamment du moment de sa mesure : plus cette mesure est tardive et moins il est probable d’observer des réponses complètes. Les taux de réponse sont mesurés à un temps donné (par exemple 3 mois après la randomisation). À un temps ultérieur, les valeurs peuvent être différentes avec une certaine réduction de la fréquence des réponses complètes. Une solution est de ne considérer que les réponses complètes se maintenant durant un certain temps (par exemple au moins 6 mois). La survenue d’un décès empêche de mesurer la réponse tumorale et pose le problème d’une valeur manquante. On considère donc par convention les malades décédées qui n’avaient pas encore eu de réponse tumorale comme des non-répondeurs. Ce problème ne se présente pas pour la survie sans progression, puisque les décès sont également pris en compte pour ce critère de jugement. La mesure de la masse tumorale à partir des clichés des scanner est basée le plus souvent sur les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (12, 13). Ces critères définissent la réduction tumorale comme étant la diminution du plus grand diamètre observé sur l’ensemble des clichés. Il s’agit donc d’une mesure unidimensionnelle. La seconde version des critères RECIST s’impose aujourd’hui comme un standard d’utilisation simple, bien documenté et validé (13). La réponse tumorale est un critère intermédiaire et est, de ce fait, principalement utilisés dans les essais de phase II. Il s’agit en effet de critères non directement liés à l’état du patient et leur relation avec le devenir du patient est incertaine. La réponse n’est pas un critère de substitution acceptable pour les tumeurs solides (elle peut l’être pour certaines tumeurs hématologiques). Un patient peut avoir une réponse complète mais cependant ne pas être « guéri », s’il subsiste une masse tumorale résiduelle non détectée qui conduira à la progression de la maladie ultérieurement. À l’opposé, une réponse complète a pu être obtenue au prix d’un traitement très agressif qui entraînera un décès toxique après le temps de mesure de la réponse. Ces raisons limitent d’autant la pertinence clinique de ce critère. Le tableau III résume ses avantages et ses inconvénients. La réponse est généralement accompagnée d’un autre critère, la durée de la réponse (« duration of response »). Il s’agit du temps entre le début de la réponse et la progression tumorale. Ce temps est censuré par le décès ou la fin de l’étude.

Critères d’efficacité des traitements de première ligne métastatique… 353 Tableau III – Avantages et inconvénients de la réponse tumorale. Avantages de la réponse tumorale Critère explicatif documentant l’action directe des traitements sur la masse tumorale

Inconvénients de la réponse tumorale Ne correspond pas directement à un objectif thérapeutique

Peu exigeant en général en termes de nombre de patients ou de durée de suivi

Mesure potentiellement sujette au biais

Utilisable comme biomarqueur dans les phases initiales du développement d’un nouveau traitement

N’est pas un bon critère de substitution pour des critères cliniques à long terme (survie, TTP)

Temps jusqu'à la progression Le temps jusqu’à la progression (« time to tumour progression » ou TTP) correspond au temps entre la randomisation et l’observation d’une progression de la tumeur, les décès survenant sans progression étant censurés. La logique de ces censures est de considérer les décès pour lesquels aucune progression n’a été détectée préalablement comme des décès intercurrents, de cause non carcinologique. Ces décès empêchent de suivre suffisamment le patient pour détecter l’événement d’intérêt (événement non informatif) et constituent ainsi une censure au même titre que la fin de l’étude. Le critère de temps jusqu’à la progression reflète bien l’action antitumorale mais possède une moins bonne pertinence clinique que la survie sans progression. En pratique, il est parfois difficile de distinguer un décès complètement indépendant de la maladie et un décès pour lequel la relation avec la maladie n’a pas été identifiée ou documentée. Ainsi, les décès survenant en dehors de l’hôpital seront parfois interprétés à tort comme intercurrents. De plus, un décès non lié à la tumeur peut cependant être en relation avec le traitement (décès toxique par exemple). Pour éviter ces réserves liées au caractère censurant des décès, il est également préférable de recourir à la PFS qui considère les décès (quelle que soit la cause) comme un échec du traitement au même titre que la progression. Cette attitude est conservatrice mais elle évite de considérer les décès intercurrents comme non informatifs.

Temps jusqu'à l’échec du traitement Le temps jusqu’à l’échec du traitement (« time to treatment failure » ou TTF) est défini comme le temps entre la randomisation et l’arrêt du traitement ou la mise en œuvre d’un traitement supplémentaire, quelle qu’en soit la raison (effet toxique du premier traitement, intolérance, progression tumorale, etc). C’est un critère potentiellement intéressant car il regroupe toutes les causes d’échec et reflète dès lors le

354 Cancer du sein en situation métastatique bénéfice « net » d’un traitement par rapport à un autre ; cependant, il est plus classique d’analyser séparément l’efficacité et la tolérance des nouveaux traitements en utilisant des critères plus spécifiques des effets attendus.

Références 1. Burzykowski T, Molenberghs G, Buyse M (2005) The Evaluation of Surrogate Endpoints. Springer, New York 2. Buyse M, Burzykowski T, Carroll K et al. (2007) Progression-free survival is a surrogate for survival in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 25: 5218-24 3. Sargent D, Wieand S, Haller DG et al. (2005) Disease-free Survival (DFS) vs. Overall Survival (OS) as a Primary Endpoint for Adjuvant Colon Cancer Studies: Individual patient data from 20,898 patients on 18 Randomized Trials. J Clin Oncol 23: 8664-70 4. Burzykowski T, Buyse M, Piccart-Gebhart MJ et al. (2008) Evaluation of tumor response, disease control, progression-free survival, and time to progression as potential surrogate endpoints in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 26: 1987-92 5. Michiels S, Le Maître A, Buyse M et al. (2009) Surrogate endpoints for overall survival in locally advanced head and neck cancer: meta-analyses of individual patient data. Lancet Oncol 10: 341-350 6. Broglio KR, Berry DA (2009) Detecting an overall survival benefit that is derived from progression-free survival. J Natl Cancer Inst 101: 1642-9 7. Saad ED, Katz A, Buyse M (2010) Overall survival and post-progression survival in advanced breast cancer: a review of recent randomized clinical trials. J Clin Oncol 28: 1958-62 8. Fleming TR, Rothmann MD, Lu HL (2009) Issues in using progression-free survival when evaluating oncology products. J Clin Oncol 27: 2874-80 9. Schilsky RL (2002) Endpoints in cancer clinical trials and the drug approval process. Clin Cancer Res 8: 935-8 10. DiLeo A, Bleiberg H, Buyse M (2003) Overall survival is not a realistic endpoint for clinical trials in advanced solid tumors: a critical assessment based on recently reported phase III trials in colorectal and breast cancer. J Clin Oncol 21: 2045-7 11. Sargent DJ, Hayes DF (2008) Assessing the measure of a new drug: is survival the only thing that matters? J Clin Oncol 26: 1922-3 12. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA et al. (2000) New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst 92: 205-16 13. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J et al. (2009) New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1) Eur J Cancer 45: 228-47

Analyse des recommandations du National Comprehensive Cancer Network portant sur les cancers du sein métastatiques V.1.2009 J.-M. Nabholtz

Les recommandations du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) reposent sur des niveaux d’évidence de catégories 2A ou autrement spécifiés. Le NCCN pense que la prise en charge optimale des patientes atteintes de cancer du sein est représentée par la participation dans des essais cliniques, ce qui est spécifiquement encouragé. Les bases des recommandations du NCCN pour la prise en charge des patientes atteintes de cancers du sein métastatiques reposent sur deux axes fondamentaux. 1. La prédictivité de l’efficacité thérapeutique liée : a. d’une part soit à la positivité des récepteurs hormonaux (RH) : récepteurs aux estrogènes (R0+) et/ou récepteurs à la progestérone (RP+), soit à une résistance observée aux thérapeutiques hormonales ; b. d’autre part à la positivité du statut HER2. Cela conduit donc à considérer quatre groupes distincts : – RH positifs et HER2 négatif ; – RH positifs et HER2 positif ; – RH négatifs ou RH positifs résistants à l’hormonothérapie et HER2 négatif ; – RH négatifs ou RH positifs résistants à l’hormonothérapie et HER2 positif. 2. Le profil de l’évolution métastatique lié : – au type de métastases opposant métastases osseuses, tissus mous ou viscérales asymptomatiques aux métastases viscérales symptomatiques.

Maladie métastatique RH positifs et HER2 négatif ou positif Les recommandations du NCCN regroupent ces deux entités et considèrent deux situations cliniques liées à l’existence d’une exposition à une thérapeutique hormonale ou non dans l’année précédant le diagnostic de métastases.

356 Cancer du sein en situation métastatique

En cas de traitement hormonal durant l’année précédente Métastases osseuses, tissus mous ou viscérales asymptomatiques : – patientes ménopausées : traitement hormonal séquentiel : inhibiteurs de l’aromatase non stéroïdien ou stéroïdien, fulvestrant, tamoxifène ou torémifène, acétate de mégestrol, fluoxymestérone, ethinylestradiol. Le traitement hormonal sera continué jusqu’à progression ou jusqu’à l’apparition de toxicités limitantes. Pas de bénéfice clinique après trois lignes d’hormonothérapie successives ou l’apparition d’une évolution métastatique viscérale symptomatique doivent conduire à une indication de chimiothérapie associée à du trastuzumab en cas de positivité de HER2. En cas de persistance d’hormonosensibilité, considérer l’inclusion dans des essais thérapeutiques testant de nouveaux traitements endocriniens ; – patientes non ménopausées : ovariectomie ou suppression ovarienne associée à un traitement hormonal séquentiel identique à celui des femmes ménopausées. En cas d’évolution métastatique viscérale symptomatique : considérer une chimiothérapie d’entrée (tableau I).

En cas d’absence de traitement hormonal durant l’année précédente Métastases osseuses, tissus mous ou viscérales asymptomatiques : – patientes ménopausées : traitement hormonal séquentiel débutant soit par un inhibiteur de l’aromatase, soit par un traitement antiestrogène ; – patientes non ménopausées : soit ovariectomie ou suppression ovarienne associée à un traitement hormonal séquentiel identique à celui des femmes ménopausées, soit traitement antiestrogène. Évolution métastatique viscérale symptomatique : considérer une chimiothérapie d’entrée (tableau I).

RH négatifs ou RH positifs résistants à l’hormonothérapie et HER2 négatif Métastases osseuses, tissus mous ou viscérales asymptomatiques : – inclusion dans une étude endocrinienne si patiente considérée comme non réfractaire à l’hormonothérapie ; – ou chimiothérapie d’entrée (tableau I). Évolution métastatique viscérale symptomatique : considérer une chimiothérapie d’entrée (tableau I). Pas de réponse à trois protocoles de chimiothérapie successifs ou l’apparition de limitations liées à l’état général de la patiente (ECOG PS > 2) doivent conduire à l’arrêt de la chimiothérapie et une approche palliative.

Analyse des recommandations du National Comprehensive Cancer… 357 Tableau I – Protocoles de chimiothérapie pour cancer du sein métastatique. Monochimiothérapie*

Polychimiothérapie*

Anthracyclines Doxorubicine Épidoxorubicine Doxorubicine liposomiale pégylée

CAF/FAC CEF AC EC AT (paclitaxel et docetaxel) CMF Docetaxel/capécitabine GT (Gemcitabine/paclitaxel)

Taxanes Paclitaxel Docetaxel

Autres Ixabepilone/capécitabine (Niveau 2B)

Antimétabolites Capécitabine Gemcitabine Autres inhibiteurs microtubulaires Vinorelbine Autres Cyclophosphamide Mitoxantrone Cisplatine Étoposide (oral) (Niveau 2B) Vinblastine 5 fluoro uracile Ixabepilone Monochimiothérapie de choix avec bevecizumab Paclitaxel** A = doxorubicine ; E = épidoxorubicine ; C = cyclophosphamide ; F = 5 fluoro uracile. * Il n’existe pas de preuve définitive que la polychimiothérapie soit supérieure à la monochimiothérapie utilisée en séquence. **Une seule étude randomisée comparant paclitaxel à paclitaxel + bevecizumab en 1re ligne métastatique.

RH négatifs ou RH positifs résistants à l’hormonothérapie et HER2 positif Métastases osseuses, tissus mous ou viscérales asymptomatiques : – inclusion dans une étude endocrinienne si patiente considérée comme non réfractaire à l’hormonothérapie – ou combinaison trastuzumab + chimiothérapie d’entrée (tableau II). Évolution métastatique viscérale symptomatique : combinaison trastuzumab + chimiothérapie d’entrée (tableau II).

358 Cancer du sein en situation métastatique L’intérêt de continuer le trastuzumab après progression suivant une première ligne de trastuzumab + chimiothérapie n’est pas considéré comme validé. En cas d’utilisation préalable d’anthracyclines, taxanes et trastuzumab, préférer une combinaison lapatinib et capécitabine. Pas de réponse à trois protocoles successives ou l’apparition de limitations liées à l’état général de la patiente (ECOG PS > 2) doivent conduire à une approche palliative. Tableau II – Protocoles de traitement pour cancer du sein métastatique HER2 positif. Agents de choix en 1re ligne métastatique Trastuzumab avec : Paclitaxel avec ou sans carboplatine Docetaxel Vinorelbine Capécitabine Agents de choix après échec de trastuzumab en situation métastatique Lapatinib/capécitabine Trastuzumab/autres agents de 1re ligne Trastuzumab/capécitabine Trastuzumab/lapatinib (sans chimiothérapie)

Cas particuliers Métastases osseuses : Indication d’ajouter à la chimiothérapie ou à l’hormonothérapie un traitement par biphosphonates, sous réserve d’une survie espérée de plus de 3 mois et un taux de créatinine sérique < 3,0 mg/dL. Suggestion de pamidronate ou acide zolédronique sous couvert de calcium (1 200-1 500 mg) et vitamine D (400-800 UI) en doses quotidiennes. Les patientes doivent subir un examen dentaire avec soins préventifs avant l’initiation du traitement par biphosphonates.

Références 1. The NCCN Clinical practice Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer V.I.2009 www.NCCN.org 2. Bull JM, Tormey DC, Li SH et al. (1978) A randomized comparative trial of adriamycin versus methotrexate in combination drug therapy. Cancer 41: 1649-57 3. Hortobagyi GN, Gutterman JU, Blumenschein GR et al. (1979) Combination chemoimmunotherapy of metastatic breast cancer with 5 fluorouracil, adriamycin, cyclophosphamide, and BCG. Cancer 43: 1225-33

Analyse des recommandations du National Comprehensive Cancer… 359 4. Ackland SP, Anton A, Breitbach GP et al. (2001) Dose intensive epirubicin based chemotherapy is superior to an intensive intravenous cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil regimen in metastatic breast cancer: a randomized multinational study. J Clin Oncol 19: 943-53 5. Langley RE, Carmichel J, Jones AL et al. (2005) Phase III trial of epirubicin plus paclitaxel compared with epirubicin plus cyclphosphamide as first line chemotherapy for metastatic breast cancer: United Kingdom Cancer Research Institute. J Clin Oncol 23: 8322-30 6. Gianni L, Munzone E, Capri G et al. (1995) Paclitaxel by 3 hour infusion in combination with bolus doxorubicin in women with untreated metastatic breast cancer: high antitumor efficacy and cardiac effects in a dose finding and sequence finding study. J Clin Oncol 13: 2688-99 7. Nabholtz J M, Falkson C, Campos D et al. (2003) Docetaxel and doxorubicin compared with doxorubicin and cyclophosphamide as first line chemotherapy for metastatic breast cancer: results of a randomized, multicenter, phase III trial. J Clin Oncol 21: 968-75 8. Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P et al. (1976) Combinaison chemotherapy as an adjuvant treatment in operable breast cancer. N Engl J Med 294: 405-10 9. O’Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S et al. (2002) Superior survival with capecitabine plus docetaxel combinaison therapy in anthracycline pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol 20: 2812-23 10. Albain KS, Nag S et al. (2004) Global Phase III Study of Gemcitabine Plus Paclitaxel (GT) vs. Paclitaxel (T) as Frontline Therapy for Metastatic Breast Cancer (MBC); First Report of Overall Survival. J Clin Oncol 22 (14S): 510 11. Chan S, Friedrichs K, Noel D et al. (1999) Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 17: 2341-54 12. Gundersen S, Kvinnsland S, Klepp O et al. (1986) Weekly adriamycin versus VAC in advanced breast cancer. A randomized trial. Eur J Cancer Clin Oncol 22: 1431-4 13. Bastholt L, Dalmark M, Gjedde SB et al. (1996) Dose response relationship of epirubicin in the treatment of postmenopausal patients with metastatic breast cancer: a randomized study of epirubicin at four different dose levels performed by the Danish breast cancer coopertive group. J Clin Oncol 14: 1146-55 14. O’Brien ME, Wigler N, Inbar M et al. (2004) Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HC1 (CAELYX/Doxil) vs. Conventional doxorubicin for first line treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol 15: 440-9 15. Seidman A, Tiersten A, Hudis C et al. (1995) Phase II trial of paclitaxel by 3 hour infusion as initial and salvage chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 13: 2575-81

360 Cancer du sein en situation métastatique 16. Perez EA, Vogel CL, Irwin DH et al. (2001) Multicenter Phase II Trial of Weekly Paclitaxel in Women With Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol 19: 4216-23 17. Burris HAR (1999) Single agent docetaxel (Taxotere) in randomized phase III trials. Semin Oncol 26: 1-6 18. Valero V (1997) Docetaxel as single agent therapy in metastatic breast cancer: clinical efficacy. Semin Oncol 24(Suppl 13): S11-18 19. Burstein HJ, Manola J, Younger J et al. (2000) Docetaxel Administered on a Weekly Basis for Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol 18: 1212-9 20. Gradishar WJ, Tjulandin S, Davidson N et al. (2005) Phase III trial of Nanoparticle Albumin Bound Paclitaxel Compared With Polyethylated Castor Oil Based Paclitaxel in Women With Breast Cancer. J Clin Oncol 23: 7794-803 21. Gradishar W, Krasnojon D, Cheporov S et al. (2007) Randomized comparison of weekly or every 3 week nab paclitaxel compared to q3w docetaxel as first line therapy in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 25: Abstract 1032 22. Bajetta E, Procopio G, Celio L et al. (2005) Safety and efficacy of two different doses of capecitabine in the treatment of advanced breast cancer in older women. J Clin Oncol 23: 2155-61 23. Seidman AD (2001) Gemcitabine as single agent therapy in the management of advanced breast cancer. Oncology 15(Suppl 3): 11-4 24. Zelek L, Barthier S, Riofrio M et al. (2001) Weekly vinorelbine is an effective palliative regimen after failure with anthracyclines and taxanes in metastatic breast carcinoma. Cancer 92: 2267-72 25. Miller K, wang M, Gralow J et al. (2007) Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 357: 2666-76 26. Robert N, Leyland Jones B, Asmar L, Belt R et al. (2006) Randomized phase III study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER 2 overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 24: 2786-279 27. Perez E (2004) Carboplatin in combination therapy for metastatic breast cancer. The Oncologist 9: 518-27 28. Slamon DJ, Leyland Jones B, Shak S et al. (2001) Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody agains HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 344: 783-92 29. Seidman AD, Berry D, Cirrincione C et al. (2008) Randomized phase III trial of weekly compared with every 3 weeks paclitaxel for metastatic breast cancer, with trastuzumab for all HER 2 overexpressors and random assignment to trastuzumab or not in HER 2 nonoverexpressors: final results of Cancer and Leukemia Group B protocol 9840. J Clin Oncol 26: 1642-9

Analyse des recommandations du National Comprehensive Cancer… 361 30. Marty M, Cognetti F, Marninchi D et al. (2005) Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2 positive metastatic breast cancer administered as first line treastment: the M77001 study group. J Clin Oncol 23: 4265-74 31. Esteva FJ, Valero V, Booser D et al. (2002) Phase II Study of Weekly Docetaxel and Trastuzumab for Patients With HER2 Overexpressing Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol 20: 1800-8 32. Burstein HJ, Keshaviah A, Baron AD et al. (2007) Trastuzumab plus vinorelbine or taxane chemotherapy for HER2 overexpressing metastatic breast cancer: the trastuzumab and vinorelbine or taxane study.Cancer 110: 965-72 33. Bartch R, Wenzel C, Altorjai G et al. (2007) Capecitabine and trastuzumab in heavily pretreated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 25: 3853-8 34. Geyer CE, Forster J, Lindquist D et al. (2006) Lapatinib plus Capecitabine for HER2 Positive Advanced Breast Cancer. New Engl J Med 355: 2733-43 35. Von Minckwitz G, Zielinski C et al. (2008) Capecitabine vs capecitabine + trastuzumab in patients with HER2 positive metastatic breast cancer progressing during trastuzumab treatment: The TBP phase III study (GBG 26/BIG 3 05). J Clin Oncol 26(suppl): Abstrast 1025 36. O’Shaughnessy J, Blackwell KL, Burstein H et al. (2008) A randomized study of lapatinib alone or in combinaison with trastuzumab in heavily pretreated HER2+ metastatic breast cancer progressing on trastuzumab therapy. J Clin Oncol 26(suppl): Abstract 1015 37. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D et al. (1999) Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti HER2 monoclonal antibody in women who have HER2 overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 17: 2639-48 38. Leyland Jones B, Gelmon K, Ayoub JB et al. (2003) Pharmacokinetics, safety, and efficacy of trastuzumab administered every three weeks in combinaison with paclitaxel. J Clin Oncol 21: 3965-71

Cancer du sein métastatique J.-P. Guastalla, M. Campone, L. Zelek, J.M. Guinebretière, S. Giard, G. Ganem, B. Coudert et J. Chiras

Conduite à tenir face à la tumeur mammaire primitive dans les cancers métastatiques d’emblée Chirurgie de la tumeur mammaire primitive dans les cancers métastatiques Sept études sont actuellement publiées, évaluant le rôle potentiel de la chirurgie d’exérèse de la tumeur primitive sur la survie des patientes avec un cancer métastatique. L’étude de Khan (136) reprend les données de 16 023 cancers du sein diagnostiqués d’emblée au stade IV dans le National Cancer Data Base : 6 861 (42,8 %) n’ont pas eu de chirurgie locale, 9 162 (57,2 %) ont eu une chirurgie locale, 3 513 (38,3 %) par mastectomie partielle (MP), 5 649 (61,7 %) par mastectomie totale (tableau I). Tableau I – Taux de survie du National Cancer Data Base (136).

Pas de chirurgie Berges saines MP MT (p = 0,0137) Berges non saines MP MT (p = 0,1035)

Survie à 5 ans (%)

Survie médiane (mois)

Survie moyenne (mois)

6,7

11,9

19,3

16,6 18,4

22,9 25,3

11,3 11,5

17,6 20,0

364 Cancer du sein en situation métastatique En analyse multivariée, quatre variables indépendantes sont identifiées comme ayant un impact sur la survie : la chirurgie en berges saines (HR : 0,6) ou envahies (0,75), le nombre de sites métastatiques (> 1 HR = 1,25), le type de métastases (tissus mous vs viscérales et osseuses ; HR = 0,74), la réalisation d’un traitement systémique (HR = 0,61 à 0,72). N’apparaissent pas comme covariables significatives, le type de chirurgie (MP ou MT), la taille tumorale, l’étendue du prélèvement ganglionnaire, le nombre de ganglions envahis. La série du MD Anderson (10) reprend 224 patientes au stade IV avec un suivi médian de 32,1 mois : 82 (37 %) ont eu une chirurgie mammaire (48 % par MP, 43 par MT), 142 (63 %) n’ont pas été opérées. En analyse multivariée, la chirurgie locale n’apparaît pas comme facteur significatif sur la survie globale (facteurs significatifs identifiés : plusieurs sites vs un site métastatique HR = 2,43, HER2 positif vs négatif HR = 2,52). La chirurgie locale apparaît comme variable significativement associée à la survie sans progression métastatique (HR = 0,54). L’étude de Rapiti (218) reprend 300 stades IV : 173,5 (58 %) n’ont pas eu de chirurgie mammaire, 127 (42 %) ont été opérées, 87 par MT, 40 (48 %) par MP, 61 avaient des berges négatives, 33 des berges envahies et 33 des berges non précisées. La survie spécifique à 5 ans est de 12 % pour le groupe sans chirurgie et le groupe chirurgie avec berges inconnues, de 27 % dans le groupe chirurgie en berges saines, de 16 % dans le groupe berges envahies. Le bénéfice du groupe chirurgie en berges saines était d’autant plus important que le site métastatique se limitait à des métastases osseuses. Il n’y avait en revanche pas d’impact significatif de la réalisation ou non d’un curage ganglionnaire. Gnerlich (104) reprend les données de 9 734 stades IV du SEER 1988-2003 : 5 156 (53 %) n’ont pas eu de geste chirurgical, 4 578 (48 %) ont eu une chirurgie locale, 1 844 (40 %) par MP, 2 485 par MT. La survie globale à la fin de l’étude est de 16 % dans le groupe non chirurgical, de 24 % dans le groupe chirurgie. La survie médiane est, pour les patientes vivantes à la fin de l’étude de 36 mois pour les opérées, de 21 mois pour les non opérées, elle est respectivement de 18 et 7 mois pour les patientes décédées. En analyse multivariée tenant compte des possibles biais de sélection entre les deux groupes, la chirurgie reste significativement associée à une réduction de 37 % du risque de décès. Compte tenu du registre de données utilisé, l’étude n’a pu prendre en compte le type de site métastatique, l’état des berges d’exérèse, l’utilisation ou non d’un traitement systémique. Dans l’étude de Fields (82), 409 stades IV d’emblée ont été retenus avec un suivi médian de 142 mois : 187 (46 %) ont été opérées, 33 % par MP, 66 % par MT, 49 % avaient des berges négatives, 77 % ont eu une évaluation ganglionnaire chirurgicale. La survie médiane est de 26,8 mois dans le groupe chirurgical, de 12,6 mois dans le groupe non-chirurgie. Il n’existe en revanche pas de différence significative pour le temps avant progression métastatique entre les deux groupes. Blanchard (24) reprend 395 stades IV dont 242 (61,3 %) ont été opérés, 77,7 % par MT, 22,3 % par MP. La survie médiane est de 27,1 mois dans le groupe chirurgical, de 16,8 mois dans le bras non chirurgical. En analyse multivariée, les facteurs associés à une meilleure survie globale sont le geste chirurgical (HR = 0,71), la posi-

Cancer du sein métastatique 365 tivité des récepteurs hormonaux (HR = 0,6), le nombre de sites métastatiques (> 1 : HR = 1,27). Enfin, Bafford (11), dans une série de 147 stades IV dont 41 % ont eu une chirurgie mammaire, trouve une différence significative de survie médiane (après ajustement sur l’âge, le nombre de sites métastatiques, l’usage de traitement systémique, le statut RH et HER2 : 4,13 ans dans le groupe chirurgie vs 2,36 ans dans le groupe non chirurgie locale. Reprenant l’hypothèse d’un biais possible de sélection des patientes ayant un meilleur pronostic dans le groupe chirurgical, les auteurs différencient les patientes dont l’état métastatique est connu avant la chirurgie, de celles où le stade IV n’a été diagnostiqué qu’après le geste local : la survie médiane n’est pas différente entre le groupe chirurgie chez les patientes connues porteuses de métastases et le groupe non-chirurgie (2,4 ans vs 2,4 ans), alors qu’elle est significativement allongée pour le groupe chirurgie avant le diagnostic de métastases (4,0 ans vs 2,4 ans). Cette étude suggère que la surstadification par un bilan d’extension postopératoire permet d’isoler un groupe de bon pronostic sans que l’on puisse évaluer le rôle de la chirurgie locale sur la survie dans ce groupe. À l’inverse, la survie est comparable dans le groupe reconnu métastatique d’emblée, qu’il y ait ou non une chirurgie mammaire. Au total, dans 6 de ces 7 études, on constate une amélioration significative de la survie de 30 à 50 % dans les stade IV d’emblée ayant eu un geste chirurgical mammaire. Le caractère rétrospectif de ces études ne permet pas de dire si cette amélioration constatée est le fait du geste chirurgical ou si elle ne témoigne que d’une sélection des patientes de meilleur pronostic (comorbidité, état général, masse métastatique, évolutivité, etc.) à qui l’on a proposé cette chirurgie. Tout au plus peut-on conclure que le geste chirurgical local dans un stade IV ne semble pas délétère sur la progression métastatique comme cela avait pu être évoqué dans certaines théories physiopathologiques (19, 51). S’il est par définition impossible de repérer tous les biais de recrutement dans ces études rétrospectives, certaines caractéristiques des patientes amenées à la chirurgie ont été identifiées par les auteurs : – l’âge jeune (10, 82, 104, 218) ; – la petite taille tumorale (24, 82, 104, 218) ; – un moindre envahissement ganglionnaire (10, 218) ; – le faible nombre de sites métastatiques (un vs plusieurs) (10, 11, 24, 218) ; – les métastases osseuses et tissus mous plutôt que viscérales (24, 82, 136, 218) ; – moins de métastases hépatiques (10) ; – le haut grade (104) ; – la présence de récepteurs aux œstrogènes (24, 104) ; – la surexpression de HER2 (10), – la chimiothérapie comme traitement de première ligne (10, 218). En conclusion, les études rétrospectives ont constaté de façon récurrente une association entre la chirurgie d’exérèse de la tumeur mammaire primitive et une meilleure survie ou un plus long intervalle sans progression des métastases pour les patientes qui se présentent avec des métastases d’emblée (tableau II). Malgré les ajustements généralement réalisés sur les facteurs pronostiques classiques, des biais

366 Cancer du sein en situation métastatique de recrutement amenant à la chirurgie les patientes qui ont un pronostic favorable sont très probables. La relation de causalité entre la chirurgie mammaire et l’évolution métastatique reste donc pour le moment incertaine, mais une interaction entre la tumeur mammaire primitive et les métastases est cliniquement possible et biologiquement plausible.

Tableau II – Récapitulatif des études publiées sur la chirurgie mammaire de la tumeur primitive dans les cancers du sein métastatiques.

Auteurs

n=

% de chirurgie mammaire

Khan (136)

16 023

57

Babiera (10)

224

37

Rapiti (218)

300

42

Gnerlich (104)

9 734

47

Fields (82)

409

46

Blanchart (24)

395

61

Bafford (11)

147

41

HR ajusté dans le groupe chirurgical (IC 95 %) 0,61a (0,58–0,65) 0,64b (0,38–0,77) 0,6 (0,4–1,0) 0,63 (0,6–0,66) 0,53 (0,42–0,67) 0,71 (0,55–0,90) 0,47c

achirurgie

en berges saines ; bHR pour la survie avant progression métastatique ; cchirurgie avant ou après le diagnostic de stade IV vs pas de chirurgie. HR : hasard ratio.

L’augmentation de la survie des patientes métastatiques liée aux traitements systémiques et l’augmentation de la sensibilité des examens complémentaires s’allient pour augmenter le nombre des patientes métastatiques suivies et allonger l’intervalle entre le diagnostic de métastase(s) et le décès. Ceci conduit naturellement à rencontrer de plus en plus fréquemment des évolutions locales ou une absence de régression tumorale mammaire chez des femmes qui n’ont pas été opérées initialement du fait de la connaissance d’une extension à distance et dont les métastases sont stabilisées. La prise en charge de ces patientes est particulièrement difficile du fait du manque d’information sur les conséquences des options envisageables. Seul un essai randomisé pourra permettre d’évaluer la réalité ou non du bénéfice en survie d’une chirurgie mammaire dans les stades IV d’emblée.

Cancer du sein métastatique 367

On peut actuellement considérer que la chirurgie de la tumeur mammaire primitive n’est pas contre-indiquée du fait de la découverte de métastases à distance asymptomatiques lors du diagnostic initial, non seulement à titre de propreté (symptômes) mais aussi à titre de diminution de la masse tumorale, en exposant la balance bénéfice-risque : – geste à faible morbidité chirurgicale en l’absence de risque (évaluation du risque de morbi-mortalité du fait de comorbidités et/ou du retentissement général de l’état métastatique) ; – doute sur l’impact en termes de gain de survie. Et en sélectionnant les patientes : – patientes à faible masse métastatique ou présentant des métastases osseuses ; – répondant à un traitement systémique d’induction (217) ; – exérèse possible en berges saines. Le geste peut être une MT ou une MP sous réserve de berges saines. L’intérêt d’un geste ganglionnaire associé ou d’une irradiation complémentaire ne peut actuellement être précisé.

Faut-il prélever les métastases et déterminer systématiquement les RH et HER2, et si oui à quel moment ? Que nous apprend la littérature ? Les comparaisons publiées entre tumeur primitive initiale et métastases à distance concernent principalement les récepteurs hormonaux (RH) et HER2. Elles mettent à jour des différences de l’ordre de 5 à 45 % pour les RH et de 0 (245) à 28,5 % (231) pour HER2. Ces études publiées sont peu nombreuses (moins d’une cinquantaine) et concernent un nombre limité de patients, ce qui explique l’amplitude des variations observées. Ceci tient à ce que les prélèvements histologiques des métastases ne sont que rarement réalisés, soit au moment du diagnostic de cancer du sein (métastatique d’emblée), soit durant le suivi s’il existe un doute diagnostique ou bien à des fins thérapeutiques (plèvre, ascite) ce qui correspond à des situations particulières et n’est aucunement représentatif de la population de patientes métastatiques. Les périodes d’inclusion sont donc importantes avec une hétérogénéité de prise en charge thérapeutique. Ces études sont également hétérogènes par les techniques utilisées, immunohistochimie, FISH, CISH, radioligand immunoassay, tissu micro-array, qui n’ont parfois pas été réévaluées. Pour certaines même, les techniques réalisées pour la tumeur initiale et la métastase diffèrent. Elles ne répondent souvent plus aux standards actuels de qualité, que ce soit le type de sonde (HER2 seule ou avec le centromère) ou d’anticorps dont la sensibilité et la spécificité se sont améliorées ou de

368 Cancer du sein en situation métastatique seuil (ASCO). Ces variations de techniques induisent à elles seules une variation non négligeable.

Quels sont les résultats pour HER2 et les RH ? Dans l’ensemble, les discordances pour HER2 rapportent des taux autour de 10 %. Une étude (264) a évalué qu’une moitié des discordances tenait à l’hétérogénéité de la tumeur, c’est-à-dire la présence de populations dont l’expression est différente, non décelée initialementhétérogénéité dont l’incidence est probablement sousestimée (201). L’autre moitié tient à des problèmes de seuil du test considéré, ce qui renforce les modifications des critères de positivité proposées par le groupe expert de l’ASCO pour HER2. Lorsqu’on les prend en compte, le taux de discordance ne dépassait pas 5 % (264). Les discordances sont plus importantes pour les RH, de l’ordre de 15 % pour les RE et de 35 % pour les PR dont l’expression disparaît progressivement. Ces études n’ont évalué généralement qu’un seul site métastatique, souvent le plus accessible (locorégional, cutané ou ganglionnaire). L’analyse de la concordance de différents sites chez une même patiente concerne moins d’une cinquantaine de patients issus principalement de séries autopsiques et dont seulement une douzaine avait une tumeur primitive HER2+. Il semble exister une homogénéité de l’expression (187, 290) pour les RH et HER2 (moins de données) sauf lorsque la tumeur est elle-même hétérogène. On rappelle que sur le plan biologique, la localisation à un site métastatique donné serait liée à une expression différentielle de cytokines (CXCR4, CCR7, CXCL12, CCL21, SDF1) et leur croissance s’effectuerait par des voies biologiques différentes (TGFβ, NFαB, PARs), ce qui traduit une hétérogénéité que peut parfois constater l’oncologue lors de réponse thérapeutique différentielle d’un site à l’autre pour une même patiente. Seule une comparaison systématique entre tumeur initiale et tous les sites métastatiques de patientes, difficile à proposer en dehors d’études autopsiques, pourrait permettre de répondre à cette question.

Existe-t-il une stabilité de l’expression en cours de traitement ? Pour les récepteurs, on sait qu’il existe une diminution voire une disparition des RP, puis une diminution des RE. Pour HER2, il n’existe pas de modifications liées à la chimiothérapie mais évaluées seulement en néo-adjuvant (266) et pour un nombre limité de patients. Pour le trastuzumab, une seule étude (199) a analysé les lésions survenues en cas de progression sous trastuzumab (16 patientes). Elle montre une stabilité globale mais pour une petite catégorie de patientes (6/16) une disparition de l’expression qui serait associée à un TTP statistiquement plus court. Les auteurs privilégient comme hypothèse la possibilité d’une hétérogénéité tumorale plus que de l’émergence de clones secondairement résistants.

Cancer du sein métastatique 369

Faut-il prélever une métastase pour évaluer les différents marqueurs ? Le cas du trastuzumab Il est admis que le trastuzumab doit être proposé uniquement quand la tumeur surexprime HER2, c’est-à-dire HER2-3+ en immunohistochimie (protéine) ou bien positive en FISH/CISH (gènes). Seules 15 % environ des tumeurs mammaires surexpriment HER2. Généralement, le statut immunohistochimique HER2 est réalisé sur la tumeur primitive et semble stable (37, 90, 171, 187). Néanmoins, progression tumorale, présence de micrométastases et acquisition d’un statut HER2 positif peuvent aller de pair (176, 277) aboutissant à des différences de statut HER2 entre tumeur primitive et sites métastatiques (231). Faut-il déterminer systématiquement le statut HER2 des sites métastatiques ? Cela semble difficile en cas de métastases multiples et possiblement hétérogènes. Le bon sens voudrait que la détermination du statut HER2 d’un site métastatique ne soit proposée qu’en cas de maladie agressive et de tumeur primitive HER2 négatif. Il faut remarquer que la recherche de l’expression d’HER2 sur les métastases osseuses est parfois impossible.

Que peut-on attendre ? Un élément important est de préciser dans le compte rendu anatomopathologique la notion d’homogénéité ou d’hétérogénéité : – Homogènes = quels que soient les foyers tumoraux expertisés, le marquage est identique de type positif, négatif ou mixte, intrication étroite entre cellules positives et négatives. – Hétérogènes = des plages entières ont un marquage dissocié par rapport à d’autres plages positives/négatives ou mixtes associées aux plages positives. Des études plus systématiques et représentatives de comparaisons entre tumeurs primitives et métastases, entre différents sites métastatiques et durant les traitements pour mieux comprendre la progression tumorale. Le développement et l’analyse de nouveaux marqueurs prédictifs de réponse. Un exemple, les marqueurs associés au turnover osseux qui pourraient être des marqueurs de réponse thérapeutique pour les patientes avec des localisations osseuses. On peut citer uNTx, uDPD, sBSAP, s-1CTP, ICTP, NTX, etc.

370 Cancer du sein en situation métastatique

Techniques alternatives Cellules tumorales circulantes Il s’agit d’un sujet d’actualité car de nombreux abstracts leurs sont consacrés, par exemple à l’ASCO 2008. La présence de cellules circulantes a été évaluée à différents titres, comme marqueur pronostique d’agressivité de la maladie métastatique, comme marqueur de réponse au traitement et enfin comme marqueur utilisé pour la détection et le phénotypage de cellules tumorales provenant de site métastatique. Plusieurs constats : 1) Les méthodes de détection utilisées sont nombreuses et très différentes, à savoir : – par examen direct et immunohistochimie sur culot cellulaire ; – par analyse après extraction de l’ADN permettant après transformation du DNAc une amplification et analyse par QPCR ; – par isolation par billes magnétiques et anticorps reconnaissant les épitopes de surface ; – par filtration ; – par protéine array. 2) Le nombre de cellules détectées est généralement faible. 3) Certaines techniques permettent après la détection des cellules circulantes, leur analyse moléculaire. Différents marqueurs ont été évalués, non seulement la cytokératine Ki19, marqueur de cellules embryonnaires, mais également des marqueurs tumoraux tels mucine 1, CEACAM7 (molécule d’adhésion des cellules reliés au CEA) ou marqueurs spécifiques épithélium mammaire tumoral tel secretoglobuline, famille 2A membre 1, SCGB2A1, survivine, inhibiteur de l’apoptose. Les autres marqueurs sont BMI1, epCAM. Cependant, une avancée majeure utilisable et utilisée est la détermination du statut ERB dans les cellules circulantes. Cependant, plusieurs étapes et problèmes sont soulevés dans le choix des marqueurs, doit permettre de signer l’origine des cellules circulantes. La viabilité des cellules, expression du marquage apoptotique associés quiescentes, faiblement prolifératives ou prolifératives. Le statut de cibles thérapeutiques tels HER2 permettrait de mieux cibler les indications mais n’apporte rien en termes de suivi. Certains marqueurs CD44/CD24/VEGFR2 permet de signer ou non à l’origine du type stemcell. Certaines tumeurs circulantes ont des marquages faits d’interactions avec le stroma. L’ensemble de la bibliographie analysée montre qu’aucune méthode n’est à ce jour validée bien qu’intéressante.

Taux circulant de ECD HER2 On trouve tout et son contraire concernant la non signification à la réponse thérapeutique. La méthode est possible mais les dernières publications ne modifient pas les recommandations de 2005.

Cancer du sein métastatique 371

En conclusion, on peut conseiller : 1- la relecture systématique des tumeurs primitives pour : – rechercher une hétérogénéité tumorale (qui devrait être aujourd’hui systématiquement décrite) ; – réévaluer les marqueurs lorsque l’analyse initiale a été effectuée avant 2002 en raison de l’amélioration des techniques. 2- un prélèvement d’un site métastatique (accord d’experts) lorsque : – la tumeur primitive est hétérogène afin de déterminer le clone impliqué ; – l’évolution métastatique (délai de survenue, siège) est inhabituelle au regard des caractéristiques de la tumeur initiale ; – en cas de nouvelle perspective thérapeutique ; – lorsque les données de la tumeur initiale ne sont pas accessibles. 3- un site à prélever : – le plus accessible (accord d’experts) ; – l’étude d’HER2 sur les métastases osseuses est aléatoire. 4- il n’existe pas d’alternative reconnue à la biopsie.

Bilan d’imagerie d’une métastase unique accessible à une thérapeutique locorégionale Moyens d’imagerie Imagerie cérébrale L’IRM cérébrale avec injection de gadolinium est actuellement reconnue comme le moyen le plus approprié pour affirmer ou infirmer l’existence de métastases cérébrales. Les métastases de grande taille s’associent fréquemment à un effet de masse et à un œdème vasogénique importants et, dans ces cas, le scanner ou l’IRM permettent d’arriver facilement au diagnostic de métastase encéphalique. Les lésions précoces et de petite taille ont une localisation préférentielle à la jonction corticosous-corticale et peuvent ne pas s’associer à un œdème périphérique. Leur diagnostic est donc moins évident. Les scanners cérébraux faits à la recherche de lésions secondaires doivent être des scanners injectés en double dose retardée, ceux-ci étant nettement supérieurs aux examens tomographiques réalisés immédiatement après injection d’une dose inférieure de produit iodé (64). Toutefois, la sensibilité de l’IRM avec injection de gadolinium est nettement supérieure à celle du scanner pour la détection, la localisation anatomique des lésions et leur différenciation entre métastases uniques ou multiples (64, 294). Des études déjà anciennes ont montré que l’IRM permettait, en cas de métastase cérébrale unique visible au scanner, de retrouver une deuxième localisation dans environ 10 % des cas.

372 Cancer du sein en situation métastatique La réalisation d’une injection de gadolinium retardée ou d’une double ou triple dose est conseillée (262) puisque ceci permet de démontrer l’existence de métastases additionnelles. Bien que le FDG-PET s’avère de nos jours une pièce fondamentale de la stadification oncologique, son rôle dans l’imagerie cérébrale est discutable et mis en question. Sa sensibilité est de 75 % et sa spécificité est de 83 % (225). Comparativement à l’IRM, on identifie seulement 61 % de lésions secondaires au FDG-PET (225). L’IRM avec injection de gadolinium est donc l’examen de référence pour éliminer l’existence d’une métastase cérébrale ou affirmer son caractère unique.

Métastases osseuses, hépatiques, pulmonaires et ganglionnaires Jusqu’à pas très longtemps, la scintigraphie osseuse, l’échographie et le scanner étaient les pièces clés de la stadification du cancer du sein. Cependant, la scintigraphie osseuse présente des difficultés pour diagnostiquer des lésions ostéolytiques de petite taille et l’IRM et le scanner mettent fréquemment en évidence des lésions morphologiques douteuses ou non concluantes. Le TEP-scan présente l’avantage de fusionner les images morphologiques du scanner aux images métaboliques du TEP. Il a aussi la capacité de réaliser des images du corps entier. Tout ceci lui a valu d’être, à l’heure actuelle, l’examen le plus approprié pour la stadification des métastases à distance. On sait, depuis plus d’une décennie, que la sensibilité et la spécificité du PET-Scan sont supérieures à celles de l’imagerie conventionnelle (117, 119). Sa sensibilité est de 95 % et sa spécificité est de 91 % (79, 123). Pour l’étude des métastases ganglionnaires, il est nettement supérieur au scanner (21) et il modifie la prise en charge du patient dans un pourcentage proche du 50 % des cas (211). Cependant, l’information est contradictoire en ce qui concerne les métastases osseuses. Il semblerait que le PET-scan est supérieur à la scintigraphie en cas de métastases ostéolytiques mais c’est cette dernière qui est plus performante pour les métastases ostéoblastiques (56). Le TEP-scan peut néanmoins être faussement positif avec des taux qui oscillent entre 0 et 21 %, selon différents articles de la littérature (17, 146, 272). D’autre part, son coût non négligeable et son accès difficile en urgence limitent son utilisation. L’IRM corps entier est une autre méthode qui est actuellement en train de se développer. Elle est désormais une technique alternative aux autres examens d’imagerie corps entier. Les derniers progrès techniques tels que le mouvement de la table d’examen, l’utilisation simultané de multiples antennes de surface, la diminution du temps d’examen et l’avènement de séquences plus performantes, ont fait de l’IRM corps entier un outil potentiel de stadification tumorale. Multiples articles de la littérature lui accordent une bonne corrélation avec les méthodes d’imagerie conventionnelle (148, 149) et même une meilleure sensibilité dans la détéction de métastases osseuses et hépatiques (148). Pour la stadification du cancer du sein, les résultats semblent eux aussi prometteurs (121, 282). Tout comme le PET-scan, l’IRM corps entier donne des renseignements morphologiques et fonctionnels. C’est l’IRM de diffusion corps entier qui, grâce à sa capacité d’apprécier les mouvements browniens de l’eau, nous permet de parler d’IRM fonctionnelle.

Cancer du sein métastatique 373 D’introduction récente, elle est jusqu’à présent peu évaluée mais des études initiales lui accordent la même exactitude qu’au PET-scan pour la détéction de lésions secondaires (189). Il semblerait néanmoins que le PET-scan est supérieur dans le diagnostic de métastase ganglionnaire (233). L’IRM a l’avantage de l’absence d’irradiation mais, tout comme le PET-scan, elle présente de nos jours un coût élevé et une disponibilité pas toujours évidente. Une technique nouvelle en phase expérimentale est celle de l’imagerie hybride PET et IRM (39). L’examen local du sein doit faire appel à la mammographie, à l’échographie, voire dans certains cas particuliers à l’IRM du sein. Quant au rôle du PET-scan dans la détection du cancer primitif, il y a, pour le moment, peu de publications. Son utilité reste donc à définir. Dans le cadre de patientes suivies pour cancer du sein métastatique connu, l’association d’un scanner thoraco-abdomino-pelvien et d’une IRM cérébrale permet d’une manière simple de disposer d’un contrôle efficace et facilement disponible. D’autre part, la possibilité de réaliser des PET-scans intra-traitement semble intéressante puisque ceci permettrait de prédire la réponse thérapeutique. On pourrait ainsi modifier rapidement le traitement instauré en cas d’évolution défavorable. Plusieurs articles ont été publiés à ce sujet (59, 73). Il serait utile de disposer d’un examen PET-scan pré-traitement. Mais ceci n’est pas envisageable actuellement en pratique clinique courante.

Bilan d’imagerie initial d’un cancer du sein métastatique 1- BILAN D’EXTENSION (accord d’experts) Scanner TAP (+ crâne si HER2 surexprimé ou tumeur triple négative) Scintigraphie osseuse Si métastases multiples, pas d’autre examen systématique Si lésion métastatique unique, PET-scan ou IRM de diffusion en évaluation IRM cérébrale 2- BILAN avant traitement local (accord d’experts) Os : IRM + SCANNER + radiologie standard Foie : échographie Une concertation pluridisciplinaire est recommandée pour le traitement locorégional des métastases osseuses (accord d’experts).

Avertissement Il n’est pas démontré que le traitement radical d’une métastase unique de cancer du sein puisse améliorer la survie. Les résultats de la littérature présentés ci-dessous qui portent sur des séries rétrospectives de malades sélectionnées ont essentiellement une valeur de faisabilité. Le traitement radical d’une métastase unique reste une indication au cas par cas qui doit être soigneusement pesée en concertation pluridisciplinaire avec l’accord d’un malade parfaitement éclairé.

374 Cancer du sein en situation métastatique

Acte thérapeutique spécifique sur une localisation métastatique isolée Radiologie interventionnelle Les métastases viscérales sont fréquentes dans l’histoire naturelle du cancer du sein, et grèvent le pronostic, en termes de survie, à court terme (32). Elles touchent principalement le foie et le poumon ; plus rarement, les surrénales et les tissus mous (108). Les patientes porteuses de métastases ont un mauvais pronostic et sont considérées comme ayant une atteinte disséminée, même si la ou les lésions ne touchent qu’un seul organe (150). Le traitement de référence de ces lésions secondaires reste l’exérèse chirurgicale radicale (237). Cependant, certaines patientes, du fait de la topographie des lésions et/ou d’un état général compromis, ne sont pas éligibles pour ce type de traitement. Ainsi, la radiologie interventionnelle, à travers des techniques per-cutanées (radiofréquence, cryo-ablation, photocoagulation au laser) et endovasculaires (dévascularisation artérielle, chimio-embolisation), a-t-elle pris, de part l’approche mini-invasive qu’elle propose, une part importante dans la prise en charge thérapeutique des lésions secondaires, notamment dans le cancer du sein (52). Après une description brève des différentes techniques de radiologie interventionnelle disponibles, nous présenterons la place de chaque technique et leurs résultats, pour les différents sites métastatiques.

Techniques de radiologie interventionnelle des métastases Techniques percutanées Radiofréquence La radiofréquence est un procédé ancien dont le principe est déjà appliqué depuis de nombreuses années pour les bistouris électriques et les neurolyses en vue d’une thermolyse très localisée sans risque de lésion de structures adjacentes. Elle consiste en l’introduction d’une aiguille de radiofréquence par voie percutanée au sein de la lésion à traiter. Par induction d’un courant alternatif RF (haute fréquence de 400 kHz) à la pointe de l’aiguille, un échauffement tissulaire est provoqué par agitation ohmique. Lorsque la température tissulaire à proximité de l’aiguille dépasse 50-60°C, apparaît une lésion thermique de forme ovoïde dont on peut contrôler la taille de différentes façons : électrodes à baleines conductrices déployables (Rita, Boston Scientific), à circulation interne (Radionics, Celon) et électrodes à perfusion externes (Berchtold). Utilisée dans un premier temps pour le traitement des lésions néoplasiques hépatiques avec une efficacité démontrée (243, 253), la radiofréquence percutanée a été étendue à d’autres organes comme le rein (178, 221), la surrénale (172), le sein (112, 127) et l’os (105).

Cancer du sein métastatique 375 Des études récentes ont montré son efficacité dans le traitement des métastases hépatiques (85, 219). Cette technique est réalisée sous guidage de l’imagerie : l’échographie ou la TDM pour les lésions hépatiques ; la TDM pour les lésions pulmonaires et surrénaliennes. Il est à noter que cette technique est théoriquement réservée aux lésions de moins de 3 cm de diamètre (67). Les principaux effets secondaires rencontrés après traitement par radiofréquence sont des douleurs locales (75 % des complications), et, très rarement, des brûlures cutanées (219). La radiofréquence est par ailleurs contre-indiquée pour les lésions trop proches de la paroi ou des structures vasculaires (67).

Cryothérapie La cryothérapie, à l’inverse de la radiofréquence, vise à détruire la tumeur par congélation des tissus (57). La congélation est obtenue par l’introduction d’une sonde de 5 à 12 mm placée au centre de la tumeur, sous contrôle échographique. Le gros calibre des sondes de cryothérapie explique que cette technique est peu utilisée en percutané. La morbidité de cette technique est faible et la survie moyenne semble bonne (63, 132, 174, 236, 258, 284). Steele et al. (258) ont confirmé, par étude histologique, la destruction tissulaire tumorale après cryothérapie. Dans cette étude, elle était de l’ordre de 20 mois pour 18 malades, dont 40 % sans récidive (258). Cette technique est proposée en cas de découverte peropératoire de métastases hépatiques non résécables. Elle peut être utilisée pour des lésions secondaires allant jusqu’à 5 cm de diamètre (67).

Photocoagulation au LASER Le laser permet une destruction thermique du tissu tumoral, par conversion de l’énergie en chaleur. Son utilisation dans le traitement des lésions tumorales hépatiques a été décrite pour la première fois en 1989 (259). Le laser Nd-YAG (longueur d’onde = 1 064 μm) est le plus utilisé. L’application d’une fibre nue produit une zone de destruction de 1,5 à 2 cm de diamètre. Plusieurs fibres (jusqu’à 4) peuvent être insérées en même temps au sein de la lésion tumorale, sous contrôle échographique, à travers des aiguilles de 18G. Comme pour la radiofréquence, la taille maximale des lésions à traiter par le laser est de 3 cm.

Alcoolisation percutanée L’alcoolisation tumorale par injection percutanée d’alcool à 96 % permet d’obtenir une nécrose tumorale. Elle est utilisée principalement pour le traitement des carcinomes hépatocellulaires, mais également pour les métastases hépatiques, surtout si les lésions secondaires sont peu nombreuses et de diamètre inférieur à 3 cm (244). Les séances sont répétées jusqu’à la nécrose complète de la tumeur et s’accompagnent souvent d’une réaction douloureuse passagère.

376 Cancer du sein en situation métastatique

Technique endovasculaire Dévascularisation artérielle Cette technique, réalisée en cas de métastases unilatérales volumineuses non résécables d’emblée, consiste à occlure sélectivement une branche de l’artère hépatique, en vue d’une résection chirurgicale. L’ischémie du lobe hépatique embolisé entraîne son atrophie, et une hypertrophie compensatrice du lobe contro-latéral. Ceci rend la résection hépatique chirurgicale possible 3 à 4 semaines après l’embolisation.

Chimio-embolisation Le principe de la chimio-embolisation artérielle consiste à injecter in situ, après cathétérisme sélectif de l’artère alimentant la tumeur, une ou plusieurs chimiothérapies en association avec une solution de Lipiodol, puis de réduire le flux artériel de 80 à 100 % dans la branche embolisée au moyen de microparticules, afin de favoriser l’imprégnation de la chimiothérapie (48). Plusieurs types de chimiothérapies peuvent être employés : doxorubicine, mitomycine, adryamycine, 5-FU, etc.

Traitement des métastases osseuses et cérébrales uniques Ces deux situations sont traitées dans un même chapitre en raison du rôle clé de la radiothérapie complémentaire. Cette mise au point s’intègre dans les recommandations de pratique clinique (RPC) de Saint-Paul pour l’année 2009. Les stratégies thérapeutiques évoquées n’intéressent que les métastases cérébrales et osseuses uniques. Les procédés de traitement local sont la radiothérapie, la chirurgie et les techniques de radiologie interventionnelle : cimentoplastie, destruction par radiofréquence, chimio-embolisation.

Traitements locaux dans le cancer du sein métastatique Métastase osseuse unique Le diagnostic de métastase osseuse unique de cancer du sein suppose que : – le diagnostic histologique de la métastase est considéré comme formel ; – celle-ci est unique après un bilan adapté. Dans cette situation, connue des cliniciens mais dont il est difficile de préciser la fréquence, la prise en charge thérapeutique a une visée « curative », d’autant que ce type de rechute est souvent tardive après le cancer primitif et s’observe plus souvent pour les formes avec récepteurs hormonaux positifs. Trois « sous-situations » peuvent être envisagées : – risque fracturaire majeur ou probable ; – pas de risque fracturaire ; – compression médullaire. Dans tous ces cas, l’approche pluridisciplinaire est indispensable pour juger au mieux des traitements possibles et de leurs séquences.

Cancer du sein métastatique 377 L’évaluation clinique et imagerique adaptée à chaque situation est aussi incontournable, de même que les avis spécialisés souhaités (orthopédiste, neurologue, neurochirurgien, radiologue interventionnel, etc.). L’idéal est d’avoir accès à une réunion de concertation pluridisciplinaire pour les métastases osseuses.

Radiothérapie Dans ce cadre, la radiothérapie ne recherche pas seulement un effet antalgique mais un réel objectif antitumoral. Ses modalités et son association aux autres traitements mis en place, systémiques ou localisés, se veulent donc optimales. Il existe très probablement une relation dose-effet pour la radiothérapie (RT) dans le cancer du sein (13) ; la dose totale équivalente admise en situation « adjuvante » pour un effet anti-tumoral optimal est de 45-50 Gy, avec un complément éventuel jusqu’à 60-66 Gy en cas de zone à risque laissée en place. Pour les métastases osseuses, cette relation n’est pas aussi bien documentée ; cependant, dans le cadre de la RT antalgique des métastases osseuses, une reprise de la RT est plus souvent indiquée après une séance unique de 8 Gy qu’après la dose de 30 Gy en 10 fractions de 3 Gy : 11 à 42 % contre 0 à 24 % respectivement dans les métastases osseuses en général (45, 46), notamment dans le cancer du sein (4). Ainsi, dans le cadre d’un traitement à visée curative, la dose totale délivrée doit être supérieure, ou au moins égale, à 45 Gy pour obtenir l’effet anti-tumoral recherché. Par contre, à ces doses relativement élevées, le risque de fracture après RT semble plus élevé que pour des doses plus faibles (18 % et 4 % respectivement après la dose de 40 Gy et 20 Gy) (26).

Chirurgie La chirurgie d’exérèse carcinologique de la métastase peut être envisagée lorsqu’elle est raisonnablement possible, sans risque fonctionnel important pour le patient ; elle s’accompagnera selon les cas d’une reconstruction osseuse par cimentation ou d’un remplacement prothétique. La chirurgie non carcinologique est surtout indiquée au niveau du rachis lorsqu’il existe une atteinte médullaire, radiculaire douloureuse ou déficitaire, ou en cas d’épidurite majeure menaçante. Elle est souvent associée à une stabilisation rachidienne. Elle peut être le traitement de première intention d’une métastase de l’arc postérieur. La chirurgie est le traitement de première intention avec reconstruction osseuse des métastases des os longs et des métastases des ceintures facilement accessibles.

Cimentoplastie La cimentoplastie a été développée dans les années 1990. Il s’agit de l’injection de ciment chirurgical sous contrôle radioguidé. Elle permet d’obtenir une stabilisation osseuse dans 90 % des cas et a également probablement un effet carcinolytique dont il a été montré qu’il ne s’étendrait pas au-delà de 5 mm autour de la zone cimentée (215).

378 Cancer du sein en situation métastatique Cette technique permet de consolider la lésion osseuse et d’obtenir ainsi un effet antalgique dans 90 % des cas (43, 58, 286). L’effet carcinolytique de cette méthode est discuté dans différentes publications ; il n’est pas démontré en dehors du travail de Radin.

Destruction percutanée par radiofréquence Ce procédé a supplanté les destructions à l’alcool réalisées antérieurement du fait du meilleur contrôle de la zone de destruction. Cette méthode d’introduction récente au niveau des métastases osseuses permet d’obtenir des destructions tumorales (140) ovalaires pouvant aller jusqu’à 10 cm de diamètre. Ses possibilités d’utilisation dans les métastases osseuses dépendent de la localisation, de la forme de la métastase. Les auteurs rapportent 80 % de réduction douloureuse significative après destruction par radiofréquence. Actuellement, aucune évaluation n’est faite sur les résultats à long terme. La cryo-ablation fait intervenir la destruction par l’azote liquide ; elle revendique les mêmes indications que le traitement par radiofréquence ; ses résultats sont également en cours d’évaluation.

Chimio-embolisation La chimio-embolisation est une technique endo-vasculaire qui permet d’augmenter de manière importante les doses locales d’antimitotiques (42) dans les métastases de cancer du sein, le taux de réponse tumorale est de 70 % dont la moitié de réponse complète (Chiras, publication en cours).

Traitements de support Les traitements symptomatiques ont aussi un rôle essentiel : – antalgiques adaptés : analgésiques « purs » et anti-inflammatoires ; – corticothérapie dans les compressions médullaires : 16-32 mg/j de dexaméthasone sont recommandés (4) ; – bisphosphonates : les bisphosphonates ont très probablement un effet majorant celui de la RT. in vitro, un effet synergique a même été mis en évidence sur des lignées de cancer du sein (131) ; in vivo chez l’animal, les bisphosphonates semblent améliorer la reminéralisation et la stabilisation des lésions ostéolytiques osseuse de cancer du sein (271).

Situations cliniques Risque fracturaire majeur ou probable Ces situations peuvent surtout correspondre à des atteintes des os longs, du bassin et du rachis. Aucune étude prospective n’est disponible ; au moins une série rétrospective a montré l’intérêt de la RT après chirurgie (268) par rapport à la RT seule.

Cancer du sein métastatique 379 Métastase du corps vertébral (sans signe neurologique) : la vertébroplastie est le moyen le plus approprié et le plus simple pour obtenir une stabilisation vertébrale prolongée. Les techniques chirurgicales d’ablation tumorale associées à une reconstruction par cage sont actuellement abandonnées par la plupart des équipes. Actuellement, certains proposent l’association à la vertébroplastie d’une destruction par radiofréquence, mais cette attitude n’est actuellement pas validée. Métastase du bassin : la stabilisation par cimentoplastie est considérée par la majorité des auteurs comme le geste le plus adapté pour les métastases du bassin, du fait du caractère souvent très délabrant des interventions chirurgicales. La chimio-embolisation (42) peut être discutée dans certaines situations très sélectionnées. Métastase des os longs : les résultats de la cimentoplastie sont actuellement en cours d’évaluation, mais controversés. La chirurgie préventive par enclouage reste la méthode thérapeutique de référence (accord d’experts).

Au total, en cas de risque fracturaire : La radiothérapie est indiquée si elle est possible (niveau 3, grade B). Le plus approprié est de délivrer la RT après réduction tumorale optimale et stabilisation osseuse (accord d’experts). La dose totale recommandée est de 45-50 Gy (accord d’experts) à raison de 4-5 séances de 1,8-2 Gy/semaine. Les modalités du traitement de stabilisation dépendent de la localisation osseuse (accord d’experts).

Absence de risque fracturaire Selon la topographie de la localisation et sa forme, la radiothérapie et/ou la destruction par radiofréquence peuvent être recommandées (accord d’experts). La radiofréquence s’adresse à des lésions de moins de 3 centimètres situées à distance (> 1 cm) d’organes sensibles ou de structures nerveuses (accord d’experts). La dose totale de radiothérapie recommandée est d’au moins 45 Gy (accord d’experts) à raison de 4-5 séances de 1,8-2 Gy/semaine. Une dose supérieure peut être délivrée si les organes critiques avoisinants l’autorisent.

Compression médullaire Une compression médullaire strictement localisée à un étage vertébral est rare, environ 10 % des cas (113). Elle peut être liée à un tassement vertébral et/ou une épidurite. L’évaluation clinique et en imagerie aussi précise que possible est indispensable pour juger au mieux du mécanisme de la compression neurologique. D’une manière générale, il semble que le contrôle local après RT (défini par l’absence de récidive des signes neurologiques en territoire irradié) soit meilleur après des schémas dits « longs » (30 Gy en 10 fractions ou 40 Gy en 20 fractions) que les schémas dits « courts » (8 Gy en une séance ou 20 Gy en 5 séances de 4 Gy) ; en analyse rétrospective, le taux de rechute locale est de 18 % après schéma « court » contre 5 % après schéma « long » (165, 213). Dans le cancer du sein, le contrôle local à un

380 Cancer du sein en situation métastatique an est de 94 % contre 77 % selon le schéma utilisé (p < 0,001). Dans une autre étude rétrospective plus récente portant sur 149 malades atteintes de cancer du sein métastatique avec au plus trois vertèbres atteintes, le contrôle local est meilleur avec les protocoles de RT dits « longs » (30 Gy en 10 fractions ou 40 Gy en 20 fractions) que les schémas dits « courts » (8 Gy en une séance ou 20 Gy en 5 séances de 4 Gy) (212). La décompression chirurgicale a été évaluée dans un essai prospectif concernant les situations cliniques avec épidurite (194), mais seulement 12 patientes atteintes de cancer du sein avaient été incluses ; sur l’ensemble des malades (n = 123), un avantage significatif a été observé en termes de récupération neurologique par rapport à la RT exclusive.

Au total (niveau 3, grade B) : – Si l’atteinte osseuse est jugée responsable, une intervention chirurgicale de décompression-stabilisation ou une vertébroplastie sont toujours à discuter avant RT. – Si une épidurite est jugée responsable, la RT peut être envisagée de manière exclusive mais la décompression chirurgicale doit toujours être discutée au préalable. – Dans les deux cas, la dose de RT doit aussi être de 45-50 Gy en fractionnementétalement classique (accord d’experts).

Métastase cérébrale unique Le diagnostic de métastase cérébrale unique de cancer du sein suppose que : – le diagnostic histologique de la métastase est considéré comme formel ; – celle-ci est unique après un bilan adapté. La fréquence de cette situation est également difficile à évaluer mais est encore plus exceptionnelle que pour les métastases osseuses uniques. Dans l’étude de Pestalozzi et al. (202), 1,4 % des malades présentent une rechute cérébrale comme premier site de rechute. Le diagnostic implique presque toujours une confirmation histologique. La concertation pluridisciplinaire est fondamentale. Lors de la découverte de métastase(s) cérébrale(s), en situation métastatique déjà connue ou non, celle-ci est unique dans 10 à 40 % des cas selon les séries (30, 129, 151, 188). Le caractère unique a un impact pronostique favorable (162, 288). La médiane de survie est d’environ 15 mois. En situation métastatique, le contrôle de la maladie systémique a également une influence essentielle ; les décès de cause neurologique après exérèse chirurgicale d’une métastase cérébrale unique représentent environ 50 % des causes de décès (288). Dans cet article, l’approche thérapeutique concerne seulement les situations avec métastase cérébrale unique sans maladie systémique ou maladie systémique contrôlée.

Cancer du sein métastatique 381 La stratégie thérapeutique est fonction du siège et de la taille de la métastase et du terrain qui conditionnent notamment l’indication chirurgicale éventuelle. L’exérèse chirurgicale, quand elle est possible, est indiquée (niveau 2, grade B) mais aucune preuve formelle ne peut être apportée spécifiquement dans le cancer du sein (196). Les avantages de la chirurgie sont : 1) l’élimination directe de la lésion ; 2) la décompression immédiate ; 3) la suppression rapide de la cause de l’œdème cérébral ; 4) la taille n’est pas un facteur limitant ; 5) la preuve diagnostique ; 6) les progrès majeurs de la neurochirurgie qui limitent les risques postopératoires. Les limites sont essentiellement liées au terrain et au siège éventuel de la métastase dans un territoire fonctionnel. La médiane de survie après exérèse satisfaisante excède le plus souvent 14 mois (159). La stéréo-radiothérapie (« stereotactic surgery » ou SRS) est l’autre option ; elle s’est particulièrement développée ces 15 dernières années et a supplanté le « Gamma Knife » basé sur le même principe : délivrer une dose élevée de RT, à visée « curatrice », en épargnant le plus possible les tissus sains voisins de la zone traitée. La stéréo RT est délivrée en dose unique ou, de plus en plus souvent, en hypofractionnement (3-6 séances). Dans les métastases cérébrales en général, le taux de contrôle local est d’environ à 80-90 %. La réponse imagerique est difficile d’interprétation compte-tenu des réactions aiguës à la SRS. Le caractère unique a encore un impact significatif en survie et en contrôle local pour l’efficacité de la stéréo RT (106). La dose délivrée varie selon la taille de la lésion (le plus souvent 3 Gy n’est pas recommandée par l’ensemble des auteurs.

Au total, plusieurs options sont envisageables pour la radiothérapie en cas de métastase cérébrale unique non opérée (accord d’experts) : – stéréo-RT seule ; – stéréo-RT et RT cérébrale totale ; RT cérébrale totale seule.

384 Cancer du sein en situation métastatique – Si la SRS seule est retenue, la RT cérébrale en totalité pourrait être délivrée en rattrapage en cas de récidive. – Si la RT cérébrale en totalité est retenue, les schémas utilisés doivent réduire le risque de complications potentielles (37,5 Gy en 15 fractions de 2,5 Gy et 3,5 semaines, voire schéma plus étalé à la dose totale de 40-45 Gy avec 5 séances de 1,8-2 Gy/semaine). L’indication de la RT cérébrale en totalité peut surtout être remise en question chez les sujets agés et/ou ayant des antécédents vasculaires et/ou une maladie neurologique préexistante. Un complément localisé par SRS ou par RT conformationnelle classique pourrait aussi être indiqué (dose de 1520 Gy) (14).

Traitement des métastases hépatiques isolées Les résultats du traitement des métastases hépatiques isolées (radiologie interventionnelle et chirurgie) ont beaucoup bénéficié de l’expérience dans les cancers colorectaux. Il paraît cependant risqué d’en faire une extrapolation pour les indications dans le cancer du sein où les données sont beaucoup plus limitées et dont l’évolution naturelle de la maladie est très différente.

Chirurgie et radiologie interventionnelle Les métastases hépatiques ne sont pas rares dans l’évolution du cancer du sein (5 à 20 %) (118, 296). Elles représentent en fréquence plus de 50 % des lésions secondaires dans le cancer du sein. Seules 5 % des métastases hépatiques sont isolées. Moins de 15 % des malades ayant des métastases hépatiques de cancer du sein sont candidates à une résection hépatique (210, 260) car ces métastases sont multiples dans 41 à 66 % des cas (75, 210) et associées à une extension extrahépatique dans 66 à 98 % des cas (234, 237, 260, 275). Le traitement local de référence pour les métastases hépatiques est la résection chirurgicale (205, 237, 238). Cependant, le nombre des lésions et/ou leur topographie peuvent contre-indiquer un geste chirurgical. D’autre part, l’état général de la patiente peut être un frein au traitement chirurgical. Aussi, le traitement par radiologie interventionnelle de ces lésions a-t-il pris une place croissante, ces dernières années, dans la prise en charge du cancer du sein métastatique. Le traitement par radiologie interventionnelle aussi bien per-cutanée qu’endovasculaire reste réservé aux patients porteurs de métastases hépatiques non résécables en totalité, ou qui ne sont pas candidats à une chirurgie de résection pour d’autres raisons, notamment un état général médiocre ou des risques opératoires élevés contre-indiquant une résection hépatique majeure (67). Sous chimiothérapie, la médiane de survie de patientes porteuses de lésions hépatiques isolées varie de 19 à 26 mois en fonction du type de chimiothérapie administrée. L’utilisation de l’hormonothérapie est limitée dans cette indication, car les tumeurs mammaires métastasant au foie expriment plus rarement des récepteurs hormonaux. Dans ce contexte, la médiane de survie de 27 à 57 mois rapportée dans certaines séries après résection chirurgicale des métastases hépatiques chez des

Cancer du sein métastatique 385 malades sélectionnées apparaît intéressante et engage une réflexion pour des études randomisées éventuelles.

Radiofréquence Un nombre croissant d’articles relatifs à l’efficacité de la radiofréquence dans le traitement des lésions hépatiques primitives et secondaires a été publié ces dix dernières années. Les malades de ces études sont sélectionnées sur des critères de faisabilité technique ce qui ne permet pas d’évaluer convenablement la survie des séries publiées. Chen et al. (41) sur 803 patients traités par radiofréquence pour des lésions hépatiques primitives (672) ou secondaires (131) ont présenté un taux de succès de 92,5 % en termes de résection tumorale. Lermite et al. (155) sur une série de 82 lésions hépatiques consécutives (dont 37 métastases) montraient un taux de survie pour les lésions métastatiques à 1 et 3 ans de 90 et 54 %. La morbidité et la mortalité relevées étaient de 11,5 et 2 %. Une série prospective présentée par Abitabile et al. (2) de 70 radiofréquences pour des lésions secondaires montrait des taux de survie à 1 et 3 ans à 88 et 57 %. À noter que les métastases dans cette série étaient non résecables en totalité dans 80 % des cas. Machi et al. (167) ont montré, sur une étude portant sur 100 malades (146 procédures), une survie après radiofréquence de 90 % et 30,5 % à 1 et 5 ans, pour une médiane de survie de 21 mois. Chow et al. (45, 46), en comparant 240 cas de radiofréquence de CHC et 44 cas de métastases, ont montré une efficacité similaire de la radiofréquence pour les deux types de lésions. Rath et al. (219) ont montré dans leur étude portant sur 40 patients une résection complète dans 100 % des cas. Gilliams et al. (96, 97) ont rapporté récemment leur expérience de cinq ans dans le traitement des métastases solitaires de moins de 4 cm du cancer du côlon. La médiane de survie était de 51 mois. Le taux de survie à 1, 3 et 5 ans de la procédure étaient respectivement de 97 %, 84 %, 40 %. Peu d’études ont spécifiquement étudié le pronostic en termes de survie après radiofréquence des lésions hépatiques secondaires du cancer du sein (22, 150). Lawes et al. (150) ont présenté une série de 19 patients dont 8 porteurs de lésions hépatiques secondaires isolées. La morbi-mortalité était nulle. Le taux d’échec de 3/19 (16 %), et la survie à 30 mois de 42 %. Berber et al. (22) sur une série comportant 10 patients porteurs de métastases hépatiques d’origine mammaire montrait une médiane de survie supérieure à 51 mois et un taux de morbidité nul. On soulignera également que la radiofréquence percutanée est déconseillée dans les cas de figure suivants (67) : – lésion(s) à moins de 1 cm du hile hépatique ; – lésion(s) à moins de 1 cm du tube digestif (notamment du côlon) ; – patients porteurs d’anastomoses bilio-digestives. Aloia et al. (6) ont présenté une étude comparative résection chirugicale/radiofréquence. Sur 180 patients traités (150 résections chirurgicales ; 30 radiofréquences), la survie était plus importante pour la chirurgie à 5 ans (92 % vs 60 %), de même que la survie sans récidive (50 % vs 0 %). Ceci était également valable

386 Cancer du sein en situation métastatique pour les lésions de moins de 3 cm (récidive 10 fois plus fréquente pour la radiofréquence). Une étude récente (222) a également montré les meilleurs résultats, en termes de récidive, de la chirurgie comparativement à la radiofréquence. De même, Lee et al. (152) ont montré, en comparant résection chirurgicale et radiofréquence des métastases solitaires de cancers colo-rectaux, un meilleur taux de survie sans récidive à 3 et 5 ans pour la résection chirurgicale (88 et 84 % vs 53 et 42 %). Ainsi, la chirurgie reste-t-elle à ce jour le traitement de première intention dans cette indication. On soulignera enfin qu’aucune étude randomisée n’a comparé l’efficacité de la résection chirurgicale et de la radiofréquence dans les métastases hépatiques (61). En résumé, la radiofréquence est une technique sûre et efficace de destruction in situ des métastases hépatiques avec des taux de survie rapportés à 1 et 3 ans de respectivement 90 % et entre 54 et 84 %. Des études récentes ont montré un taux de récidives plus important avec la radiofréquence que pour la chirurgie, qui reste donc à ce jour le traitement ablatif de première intention dans les lésions secondaires hépatiques.

Complications des radiofréquences hépatiques Les complications de la radiofréquence hépatique sont rares. La morbidité liée à ce type de procédure est évaluée entre 2 % et 10 %, et la mortalité est proche de 0 (98). Les principales complications décrites sont par ordre décroissant : les hémorragies, la surinfection de la zone de nécrose et des lésions d’organes de voisinage. Des cas de gangrène gazeuse sur la zone de nécrose ont été décrits, mais sont exceptionnels (144). La dissémination tumorale le long du trajet de la sonde est également exceptionnelle. La comparaison entre radiofréquence et cryothérapie en matière de complications montre un taux de complications plus élevé pour la cryothérapie (études non randomisées) (23, 198), avec notamment un relargage de produits toxiques lors de la phase de réchauffement pour la cryothérapie (cryoshock) (198).

Chimio-embolisation Décrite pour la première fois au milieu des années 1960, la chimio-embolisation artérielle a fait de nombreux progrès techniques ces dernières années, notamment du fait de l’amélioration du matériel. Sa place dans le traitement des carcinomes hépato-cellulaires est maintenant établie. De multiples études plus récentes ont également montré son intérêt pour le traitement des métastases hépatiques. Roche et al. (224) ont montré, sur une série de 64 malades porteurs de métastases de cancers neuro-endocrines traités par chimio-embolisation, des taux de réponse cliniques, morphologiques et biologiques globaux de respectivement 93 %, 74 % et 52 %. La survie moyenne était de 79 mois par rapport au diagnostic et 33 mois par rapport à la chimio-embolisation. Fromigué et al. (87) ont présenté une série de chimioembolisation de métastases neuro-endocrines. Dix-huit procédures de chimio-

Cancer du sein métastatique 387 embolisations étaient pratiquées chez 12 malades. Une réponse partielle était obtenue dans 42 % des cas ; une stabilité dans 42 %. Sharma et al. (239) ont mis en évidence sur une série de 20 patients porteurs de métastases hépatiques de mélanomes (46 procédures) une médiane de survie à 271 jours, et une absence de progression tumorale dans 35 % des cas. Ho et al. (116) ont également relevé, sur une population de 46 patients porteurs de métastases neuro-endocrines ayant bénéficié d’un total de 93 chimio-embolisations, une survie globale moyenne de 42 mois, et une survie sans progression de 18 mois. Giroux et al. (102) ont publié une série pilote focalisée sur le résultat des chimio-embolisations des métastases hépatiques du cancer du sein. Huit chimioembolisations étaient pratiquées. Une régression était notée dans 62 % (5/8) des cas. La médiane de survie était de 6 mois. Li et al. (158) ont présenté leur expérience sur 48 chimio-embolisations pour des métastases hépatiques de cancer mammaire. La survie à 1 et 3 ans était de 63 et 13 % (contre 34 et 0 % pour la chimiothérapie intraveineuse). Le taux de réponse était de 36 %, contre 7 % pour la chimiothérapie.

Complications des chimio-embolisations intra-artérielles hépatiques Les principales complications rencontrées à l’issue de ce type de procédures sont : l’hépatite chimique, la cholangite sclérosante, l’ulcère gastroduodénal et la thrombose de l’artère hépatique. De rares cas d’insuffisance rénale aiguë en post-procédure sont également décrits. Une étude montre qu’une insuffisance hépato-cellulaire survient dans 12 % des chimio-embolisations hépatiques (128). Du fait de la cytotoxicité possible sur le parenchyme hépatique, la chimiothérapie intra-artérielle ne sera proposée que lorsque l’atteinte hépatique respecte au moins 50 % du parenchyme (228). Enfin, il est à noter que certaines études plaident enfin en faveur d’une association chimio-embolisation/radiofréquence (293). En résumé, la chimio-embolisation des lésions hépatiques secondaires d’origine mammaire entraîne une régression tumorale dans 36 à 62 % des cas, et s’accompagne d’un taux de survie à 1 an et 3 ans dans les séries publiées sur des malades sélectionnées.

Cryoablation Peu d’études se sont focalisées sur l’apport de la cryoablation des lésions hépatiques secondaires (60, 133, 240, 284). La cryoablation présente l’avantage (par rapport à la radiofréquence, par exemple) d’offrir une exérèse plus large et plus précise (114). On rappellera que du fait de la taille des sondes utilisées, la cryothérapie est souvent utilisée de façon couplée avec la chirurgie. Jungraithmayr et al. (133), sur une série de 19 patients relèvent un taux de récidives de 59 % et une médiane de survie 21 mois. Watanabe et al. (284) rapportent, quant à eux, sur une série de 12 patients, une médiane de survie à 25 mois. Sheen et al. (240) ont présenté une série de

388 Cancer du sein en situation métastatique 57 patients traités par cryothérapie, dont 16 porteurs de métastases non colo-rectales. La médiane de survie relevée était de 37 mois. Neuf complications étaient décrites, dont un décès. Enfin, Crews et al. (60), sur 40 patients traités (dont 27 porteurs de métastases colo-rectales) obtenaient un taux de survie à 18 mois de 30 %. À la lumière de ces résultats contrastés quant au taux de survie à moyen terme, ainsi que les complications potentiellement graves rencontrées, il semble que la cryothérapie doive faire l’objet d’un usage parcimonieux.

Alcoolisation percutanée L’alcoolisation percutanée n’est pas d’emploi courant dans les métastases hépatiques. Seules de faibles séries sont disponibles dans la littérature sur cette technique dans cette indication (101). Ce traitement institué à titre palliatif ne semble, de plus, pas influencer la survie des malades (125).

Photocoagulation par laser La photocoagulation par laser est une technique encore peu utilisée dans cette indication (99, 100, 191, 265). Seules deux études font état des résultats en termes de destruction tumorale. Pacella et al. (191), sur une série de 20 métastases (dont 5 d’origine mammaire) ; 9 étant < 3 cm, 11 > 3 cm, ont montré une destruction complète pour 100 % des lésions de moins de 3 cm et de 44 % pour celles de plus de 3 cm. Giorgio et al. (100), sur 104 lésions secondaires et primitives traitées, ont obtenu une résection complète dans 84 % des cas pour les lésions secondaires (31/37). Trois cas d’insuffisance hépatique sévère étaient également rapportés, de même qu’un cas d’iléus paralytique.

Traitement des métastases pulmonaires isolées Radiologie interventionnelle Les métastases pulmonaires sont retrouvées dans 20 à 35 % des cancers du sein ; incidence pouvant s’élever à 60 à 75 % dans des études autopsiques (142, 183). Généralement, une diffusion métastatique extrathoracique (osseuse ou hépatique) est associée. Ainsi, l’atteinte intrathoracique n’est-elle isolée que dans 10 à 20 % (183). La majorité des métastases survient dans les cinq ans suivant le diagnostic, mais elles peuvent survenir au-delà de 20 ans. L’atteinte parenchymateuse (principalement sous forme de lymphangite carcinomateuse, localisée ou diffuse) représente plus de 65 % des atteintes métastatiques intrathoraciques, suivie par les pleurésies (60 à 65 %) puis par les adénopathies (45 %). Ces différents modes de dissémination sont le plus souvent associés. Les opacités rondes multiples représentent 40 % des atteintes parenchymateuses, alors qu’un nodule unique n’est retrouvé que dans 10 % (153).

Cancer du sein métastatique 389

Radiofréquence percutanée La radiofréquence percutanée est une technique émergente dans cette indication, principalement quand la résection chirurgicale n’est pas réalisable. Depuis cinq ans, un grand nombre de publications font état de l’efficacité de la radiofréquence dans la destruction des lésions pulmonaires non-résécables, primitives ou secondaires. Là encore, l’expérience propre aux métastases de cancer du sein reste limitée. Gadaleta et al. (89) ont montré une efficacité de 92 % (58/63) du traitement par radiofréquence dans le traitement de nodules pulmonaires malins (cancers bronchiques primitifs et lésions secondaires), pour un taux de complications évalué à 14 % (majoritairement des pneumothorax). VanSonnenberg et al. (274), sur une série de 30 patients, ont obtenu une résection complète dans plus de 90 % des cas (26/30) des lésions pulmonaires. Huit complications à type de pneumothorax étaient relevées dans cette série. Ambrogi et al. (7) sur 88 procédures, ont obtenu une destruction tumorale dans 97 % des cas (86/88). 12, 7 % de pneumothorax venaient compliquer ces procédures. De Baere et al. (66) ont montré, sur une série consécutive de 100 lésions pulmonaires traitées par radiofréquence, un taux de réussite supérieur à 90 % (suivi supérieur à un an). Le geste était compliqué d’un pneumothorax dans 54 % des cas, nécessitant une intubation dans seulement 9 % des cas. Sur une série de 18 lésions pulmonaires (incluant la moitié de métastases) Laganà et al. (145) ont obtenu une ablation complète dans environ 89 % des cas (16/18) et partielle dans 2/12 cas. Simon et al. (246) ont montré sur une population de 153 patients consécutifs (189 procédures) incluant des lésions pulmonaires primitives et secondaires, un taux de survie de 87 % à 1 an et de 57 % à 5 ans pour le groupe de patients porteurs de métastases pulmonaires. Une taille lésionnelle inférieure à 3 cm était statistiquement associée à un taux de survie plus élevé. Yamakado et al. (292) ont réalisé 155 procédures chez 71 malades porteurs de métastases pulmonaires de cancer colique. Trente-trois patients (47 %) présentaient une récurrence de l’atteinte pulmonaire, nécessitant une nouvelle procédure. Le taux de survie à 3 ans était de 46 %. Pour les lésions de moins de 3 cm, le taux de survie était de 78 %. Un pneumothorax survenait dans 37 % des procédures. Gadaleta et al. (88), dans une étude portant sur 54 patients (10 cancers primitifs, 83 métastases de cancers solides) ont montré une nécrose tumorale dans 93 % des cas. Une récente étude de Lencioni et al. (154) porte sur 106 patients consécutifs, soit 186 lésions pulmonaires, dont 53 métastases. La destruction tumorale était obtenue dans 88 % à 1 an ; sans différence significative entre le groupe métastases et le groupe tumeurs primitives. La survie à 1 an était de 92 % pour le groupe métastases et de 64 % à 2 ans. Un pneumothorax compliquait la procédure dans 14 % des cas. Enfin, Gillams et al. (97) ont montré que les facteurs qui influençaient la réussite d’une radiofréquence pulmonaire, c’est-à-dire un faible taux de récidives, étaient une taille inférieure ou égale à 3,5 cm et une situation à distance des gros vaisseaux.

390 Cancer du sein en situation métastatique Dans ces travaux, il apparaît que les lésions éligibles pour ce type de traitement doivent préférentiellement être situées à distance des gros vaisseaux du médiastin (109) et mesurer idéalement moins de 3 cm de diamètre (226), bien que des lésions de plus de 5 cm aient pu être traitées par cette technique (91). L’efficacité en termes de destruction tumorale est d’environ 90 %. Le taux de survie après radiofréquence à 3 ans varie entre les séries de 46 à 78 % (246, 292). La principale complication est le pneumothorax qui survient dans 12,7 à 54 % des procédures (7, 66).

Complications des radiofréquences pulmonaires La principale complication rencontrée dans la radiofréquence pulmonaire est le pneumothorax qui peut survenir jusque dans 50 % des cas. Plus rarement des épanchements pleuraux sont décrits (jusqu’à 20 %) (115). Ces complications peuvent nécessiter une intubation jusque dans 20 % des cas. Des hémorragies intra-alvéolaires peuvent également survenir (environ 6 %), avec la même fréquence que ce qui est observé dans les biopsies pulmonaires (261). On notera enfin que la mortalité imputable à la procédure est quasi nulle.

Chimio-embolisation L’utilisation de la chimio-embolisation dans le cadre des métastases pulmonaires reste anecdotique et ne fait l’objet que de publications sur l’animal (206, 207, 235).

Injection d’éthanol Citons enfin une série publiée par Gu et al. (107) sur l’injection d’éthanol sous contrôle TDM dans des lésions tumorales pulmonaires. Une destruction tumorale a été obtenue dans 84 % des cas (31/37).

Traitement des métastases des parties molles Les métastases des parties molles (peau, tissu sous-cutané, muscles) sont souvent de survenue tardive, signant une affection lentement évolutive. L’intervalle libre entre le traitement de la tumeur primitive et la rechute métastatique est de 65 mois pour les métastases cutanées (contre 49 mois pour les métastases osseuses, et 37 mois pour les métastases hépatiques) (186). Elles sont retrouvées chez environ 30 % des malades. On distingue deux présentations cliniques différentes (pouvant être simultanément associées) : les nodules de perméation cutanée, et la lymphangite carcinomateuse cutanée. Seuls quelques articles font état de l’usage de la radiofréquence percutanée pour le traitement de ces lésions (1, 20).

Cancer du sein métastatique 391 Il faut par ailleurs préciser que les lésions cutanées ne sont pas éligibles pour ce type de traitement, du fait du risque de brûlure grave. D’autre part, les lésions souscutanées ou musculaires doivent être suffisamment à distance du plan cutané (> 1 cm) pour également éviter les brûlures.

Traitement des métastases surrénaliennes Les métastases surrénaliennes sont rares dans le cancer du sein (20, 64). Elles peuvent, rarement, se manifester sous forme d’une insuffisance surrénalienne aiguë lorsqu’elles sont bilatérales. Plus fréquemment, elles sont de découverte fortuite lors du bilan d’imagerie. Plusieurs articles récents font état de l’intérêt de la radiofréquence percutanée dans le traitement des lésions tumorales surrénaliennes en général, et notamment des métastases (38, 164, 172, 287). Ces études ont montré que la radiofréquence des lésions tumorales surrénaliennes était une technique sûre et efficace. Elle reste cependant réservée aux lésions de moins de 5 cm de diamètre. Carrafiello et al. (38) présentent des résultats encourageants avec 86 % (6/7) de procédures réussies. Wood et al. (287) ont montré des taux de réussite moins importants (53 %) sur une série de 8 patients porteurs de 15 lésions surrénaliennes tumorales (primitives et secondaires). Enfin, Mayo-Smith et al. (172) obtenaient un taux de réussite des procédures de 84 % (11/13). Les récidives ou exérèses incomplètes (2/13) concernaient des lésions de grande taille (> 4 cm). Enfin, citons une étude récente sur l’ablation chimique per-cutanée des lésions tumorales surrénaliennes (291) montrant à 2 ans une réponse complète dans 30 % des cas (6/20) et complète dans 70 % (14/20).

Complications de la radiologie interventionnelle Suivi en imagerie des traitements par radiologie interventionnelle Échographie Au cours des 6 premiers mois suivant le traitement par radiologie interventionnelle, l’échographie en niveau de gris a peu d’intérêt pour le suivi de ces métastases traitées. En effet, l’échographie permet seulement de déceler une augmentation de taille de la tumeur traitée ; critère souvent très tardif, pouvant seul conclure à un échec du traitement (67). L’utilisation de produits de contraste échographique est actuellement à l’étude dans cette indication.

TDM et IRM La TDM et IRM représentent les méthodes de référence pour le suivi des lésions traitées par radiofréquence (29). Elles doivent impérativement comporter des acquisitions sans puis après injection dynamique de produit de contraste pour le suivi des lésions hépatiques. En TDM, les acquisitions après injection devront être faites à un temps artériel (20 s) et portal (60 s). Les acquisitions IRM devront comprendre au minimum des séquences pondérées en T2 et des séquences dynamiques

392 Cancer du sein en situation métastatique pondérées en T1 après injection de gadolinium. L’IRM semble plus sensible que la TDM pour détecter précocement les récidives ou les exérèses incomplètes. Cependant, les performances en termes de sensibilité sont identiques à 4 mois (74). Pour des raisons de coût et de disponibilité, la TDM sera recommandée pour le suivi post-thérapeutique de ces lésions. Elle devra si possible être réalisée plus d’un mois après le traitement, sous peine de confondre les remaniements inflammatoires posttraitement avec une éventuelle récidive (67).

TEP/TDM au FDG-(18F) La tomographie par émission de positon couplée à la tomodensitométrie (TEP/TDM) au FDG-(18F) est un outil intéressant pour le suivi des métastases traitées par radiofréquence ; elle permettrait de faire le diagnostic précoce des récidives (12). Donckier et al. (72), sur une série de 28 patients porteurs de métastases hépatiques (adénocarcinomes colo-rectaux, mammaires) ont montré que toutes les récidives ou exérèses incomplètes (4/28) présentaient une hyperfixation du traceur à une semaine et un mois.

Conclusion Les traitements par radiologie interventionnelle occupent une place grandissante dans la prise en charge des lésions métastatiques isolées du cancer du sein. Ils viennent en deuxième ligne derrière la résection chirurgicale radicale, qui reste le traitement local de référence. La modalité proposée dépend de l’organe atteint, du nombre, de la taille, et de la localisation des métastases, ainsi que de l’expérience de l’opérateur dans telle ou telle technique.

Chirurgie des métastases pulmonaires isolées Toutes les séries publiées sont rétrospectives et concernent les métastases pulmonaires isolées (sans autre site métastatique apparent), en faible nombre (car sélectionnées comme pouvant avoir une résection chirurgicale complète), voire uniques (2/3 des cas dans la plus importante série publiée (86). Ces situations sont rares, ne représentant que 3 % des cancers du sein (248). – La chirurgie comme moyen diagnostique des nodules pulmonaires isolés après cancer du sein : 20 à 40 % des nodules pulmonaires isolés, unique ou peu nombreux, découverts après traitement d’un cancer du sein ne sont pas des métastases de celui-ci, la moitié de ces nodules non métastatiques étant des lésions bénignes, l’autre moitié des cancers primitifs (40, 203, 220, 248, 263). Lorsque les ponctionsbiopsies transthoraciques ou transbronchiques n’ont pas permis le diagnostic (nodules inaccessibles ou matériel prélevé insuffisant), l’abord chirurgical doit maintenant se faire par chirurgie thoracoscopique video-assistée en sachant que 20 % de ces nodules seraient inaccessibles à cette chirurgie « mini-invasive » (263). – La chirurgie comme traitement des métastases pulmonaires isolées.

Cancer du sein métastatique 393

Données de la littérature Les séries rétrospectives publiées de métastases pulmonaires opérées montrent que ces patientes ont une survie prolongée (tableau III) sans que l’on puisse dire si ce bénéfice est le seul fait de la sélection des patientes (tumeur primitive traitée, pas d’autre localisation que le site pulmonaire, resection complète envisageable laissant une fonction pulmonaire correcte (203)) ou si la chirurgie apporte effectivement un bénéfice par rapport aux mêmes patientes non opérées. Dans ces séries, apparaissent comme facteurs pronostiques d’une survie plus longue : – l’intervalle libre entre le traitement de la tumeur primitive et l’apparition des métastases pulmonaires (> 3 ans) (86, 203) ; – la taille de la plus grosse métastase (< 2 cm) (203) ; – le caractère complet de la résection (86). Alors que ne « sortent » pas comme facteurs pronostiques : – le caractère unique ou multiple des métastases (86, 263) mais la majorité des métastases sont uniques ou en en petit nombre (66 % de métastases uniques dans la série de Friedel (86) ; – le caractère uni- ou bilatéral (263) mais les lésions bilatérales opérées sont rares ; – le type de geste chirurgical réalisé (resection localisée-wedge vs resection anatomique, lobectomie ou pneumonectomie), la majorité des gestes étant de type wedge (73 % dans la série de Friedel (86). Dans la réflexion balance bénéfice/risque, la morbi-mortalité des gestes chirugicaux apparaît faible dans les rares séries qui l’ont évaluée (tableau IV), en soulignant qu’il s’agit le plus souvent dans ces séries de chirurgie par thoracotomie classique et non par voie thoracoscopique (4 % dans la série de Friedel (86)). Tableau III – Survie des cancers du sein avec métastases pulmonaires isolées traitées par chirurgie (± chimiothérapie).

Lanza (147)

Nbre de patientes 37

Médiane de survie (mois) 47

Survie à 5 ans (%) 50

Survie à 10 ans (%) NR

McDonald (173)

60

42

38

8

Auteurs

Simpson (247)

17

NR

62

NR

Livartowski (163)

40

70

54

NR

Murabito (184)

86

79 (moyenne si résection complète)

80

60

Friedel (86)

467

50 (IL > 36)

45

26

Planchard (203)

125

50

45

30

Tanaka (263)

52

32

30

NR

Rena (220)*

25

NR

38

18

* métastases pulmonaires uniques ; NR : non renseigné.

394 Cancer du sein en situation métastatique Tableau IV – Morbi-mortalité après résection chirurgicale de métastases pulmonaires de cancer du sein. Auteurs

Morbidité

Mortalité

Lanza (147)

3/37 (8 %)

0/37

McDonald (173)

8/60 (13 %)

1/60 (2 %)

Friedel (86)

NR

6/467 (1 %)

Planchard (203)

16/125

1%

NR : non renseigné.

Conclusion Les données actuelles disponibles sur la prise en charge chirurgicale des métastases pulmonaires des cancers du sein montrent que ces patientes opérées ont une survie médiane de 32 à 79 mois, sans que l’on puisse dire si la chirurgie a apporté ou non un bénéfice à des patientes déjà sélectionnées sur un meilleur pronostic que celles non opérées. Ce doute et la rareté des situations relevant d’une chirurgie ne permettent pas de justifier la réalisation d’un bilan d’imagerie pulmonaire systématique chez les patientes asymptomatiques. Il n’est pas actuellement possible de conclure sur la place respective de la chirurgie et des traitements systémiques (avant ou après la chirurgie ? chirurgie en l’absence de réponse aux traitements systémiques ? place de la chirurgie dans les lésions résiduelles après réponse incomplète aux traitements systémiques ? jusqu’où paraît-il raisonnable de « pousser » les gestes chirurgicaux pour obtenir une résection complète ?).

Au total Il n’est pas justifié de faire une recherche systématique de métastases pulmonaires chez les patientes asymptomatiques traitées pour un cancer du sein. Lorsqu’un nodule pulmonaire isolé et unique est découvert chez une patiente traitée pour un cancer du sein, une exérèse chirurgicale peut être envisagée si celle-ci est réalisable en laissant une fonction pulmonaire correcte et si possible par abord thoracoscopique. Cette indication peut être étendue à des cas très sélectionnés de métastases multiples isolées, apparaissant après un intervalle libre suffisant (> 3 ans) et non sensibles à un traitement systémique (sur les critères tumoraux ou évaluation de la réponse).

Cancer du sein métastatique 395

Chirurgie des métastases hépatiques isolées Toutes les séries publiées sont rétrospectives et concernent, en principe, les métastases hépatiques isolées (sans autre site métastatique apparent). Ces situations sont rares, représentant 2 à 12 % des séries autopsiques (18), 1 % des cancers du sein dont la moitié serait jugé résécable (238).

Données de la littérature Les séries publiées regroupent des patientes sélectionnées sur : – l’absence d’autre site métastatique ; – un bon état général ; – l’absence de progression après traitement systémique initial ; – la possibilité, a priori, d’une résection complète sans risque anatomique majeur (pas d’atteinte du hile, de la veine cave inférieure, des veines hépatiques) (35, 76). Les résultats en termes de suivi et de « contrôle » de la maladie sont présentés dans le tableau V (la survie médiane des métastases hépatiques isolées traitées par chimiothérapie seule varie de 19 à 26 mois selon les protocoles de chimiothérapie, hors trastuzumab (248), la morbi-mortalité opératoire dans le tableau VI. Tableau V – Survie après résection chirurgicale des métastatases hépatiques isolées de cancer du sein (ne sont retenues que les séries comportant plus de dix patientes).

Auteurs

Période d’étude

Nbre de patientes

Survie médiane (mois)

Survie à 5 ans (%)

Récidive hépatique (%)

Raab (210)

83-93

34

27

18

Seifert (237)

85-97

15

57

18

Selzner (238) Yoshimoto (295) Pocard (204)

87-99

17

25

22

66

85-98

25

34

27

48

88-99

65

47

46 (à 4 ans)

NR

Elias (76)

86-00

54

34

34

46

Carlini (36)

90-99

17

53

46

Vlastos (278) Sakamoto (230) D’Annibale (62) Ercolani (78)

91-02

31

63

61

13

85-03

34

36

21

56

84-99

18

32

30

90-03

21

42

25

Adam (3)

84-04

85

32

37

33

Caralt (35)

88-06

12

36

33

58

396 Cancer du sein en situation métastatique Tableau VI – Morbi-mortalité postopératoire après résection chirurgicale des métastases hépatiques isolées de cancer du sein (séries comportant plus de dix patientes).

Auteurs

Période d’étude

Nbre de patientes

Morbidité (%)

Raab (210)

83–93

34

31

Durée médiane Mortalité d’hospitalisation (%) (jours) (extrêmes) 3

Seifert (237)

85–97

15

0

Selzner (238)

87–99

17

6

Pocard (204)

88–99

65

0 13

0

7 (4–10)

Elias (76)

86–01

54

Vlastos (278)

91–02

31

0

11,2 ± 2,7 (moy)

Sakamoto (230)

85–03

34

0

Adam (3)

84–04

85

22 (locales) 24 (générales)

0

9 (5–22)

Caralt (35)

88–06

12

17

0

8 (6–24)

Ces séries ne permettent pas d’évaluer le bénéfice oncologique du geste chirurgical et ne peuvent faire conclure actuellement qu’à la faisabilité de tels gestes chez des patientes très sélectionnées. Aucun facteur pronostique de l’évolution oncologique ne peut être dégagé de manière consensuelle à partir de ces différentes séries (intervalle libre depuis le diagnostic de cancer, réponse à la chimiothérapie, taille et nombre de métastases, étendue du geste chirurgical, caractère complet ou non de l’exérèse, expression des RH, etc.).

Conclusion Il est actuellement impossible de conclure sur l’intérêt de la chirurgie d’exérèse dans les métastases hépatiques isolées des cancers du sein. Il est possible de la discuter dans de (rares) cas très selectionnés : – état général compatible avec un geste chirurgical lourd ; – bilan topographique hépatique (y compris cœlioscopie en début d’intervention) permettant d’envisager une résection complète sans risque anatomique majeur ; – absence de progression après traitement systémique premier.

Cancer du sein métastatique 397

Au total : Le traitement local des métastases isolées hépatiques ou pulmonaires est une option (niveau 4, grade C) dans des cas très sélectionnés : – État général et bilan fonctionnel (hépatique ou respiratoire) compatible avec le geste envisagé – Bilan topographique permettant d’envisager une résection complète – Absence de progression après traitement systémique premier – Absence d’autre site métastatique, – Absence éventuelle de progression après traitement systémique initial – Si une résection complète peut être envisagée sans risque anatomique majeur. La chirurgie est considérée comme le moyen le plus radical (accord d’experts). Cas particulier du nodule pulmonaire unique : la chirurgie permet le diagnostic et le traitement en un temps, si possible par abord thoracoscopique (accord d’experts). Alternatives possibles à la chirurgie (ou en association) : – radiofréquence pour les lésions < 4 cm ; – cryo-ablation pour les métastases hépatiques (lésions jusqu’à 5 cm) ; – chimioembolisation avec adriamycine pour les lésions plus volumineuses (accord d’experts) ; – le suivi des lésions traitées repose sur la TDM (niveau 2, grade A).

Traitement des sites métastatiques osseux isolés L’os est le site métastatique le plus fréquent dans le cancer du sein. Chez 587 malades décédées de cancer du sein des métastases osseuses sont retrouvées radiologiquement dans 69 % des cas, contre 27 % pour les métastases pulmonaires et 27 % pour les métastases hépatiques (53). Sur 2 240 malades opérées d’une tumeur mammaire dans les années 1970, le premier site métastatique observé à distance a été le tissu osseux chez 8 % des malades (47 % des métastatiques), contre 2 % pour le poumon, 1 % le foie et 0,3 % le cerveau (53). Sherry a attiré le premier l’attention sur la relative indolence du site métastatique osseux exclusif (242) : rétrospectivement 86 malades avec seulement des métastases osseuses ont une survie meilleure (48 mois) que les malades présentant des métastases dans des tissus autres qu’osseux (17 mois), p < 0,01 ; les cancers métastatiques d’emblée uniquement osseux ont la même évolution « indolente » ; le statut ménopausique n’est pas un facteur pronostique dans cette série. En même temps que ce bon pronostic on observe une excellente réponse des métastases osseuses aux traitements systémiques, proche de 90 % aussi bien avec l’hormonothérapie que la chimiothérapie, et une réponse est souvent observée à plusieurs lignes de traitement notamment d’hormonothérapie. En contrepartie, les complications orthopédiques sont fréquentes : 20 % de fractures pathologiques et 15 % de compressions médullaires, survenues avec une médiane de 24 mois. L’apparition de métastases dans d’autres tissus vient grever définitivement le pronostic, la médiane de survie étant alors de 9 mois.

398 Cancer du sein en situation métastatique Coleman a confirmé cette différence pronostique dans une série de 2 240 malades : la médiane de survie des seules métastases osseuses est de 20 mois contre 3 mois pour les métastases hépatiques (p < 0,00001) et 20 % des malades sont vivantes à 5 ans contre zéro (53). Toutes les études rétrospectives publiées par la suite confirment le meilleur pronostic des métastases osseuses par rapport aux sites métastatiques viscéraux et la bonne réponse aux traitements. Perez a identifié chez 510 malades ayant présenté entre 1978 et 1987 avec un intervalle libre de plus de six mois une évolution métastatique, 77 cas avec localisations osseuses seules et 73 avec métastases viscérales seules (poumon 40, plèvre 26, foie 19, cerveau 7, péritoine 5, péricarde 1); les traitements systémiques ont été similaires dans les deux groupes (respectivement chimiothérapie 73 % et 75 %, en majorité avec anthracyclines, hormonothérapie 22 % et 18 %, chimiothérapie plus hormonothérapie 5 % et 7 %), il n’a pas été observé de différence de réponse au traitement entre les deux groupes, ni en première ligne (45 % et 41 %) ni en deuxième ligne (21 % et 17 %). La médiane de survie est significativement meilleure pour les métastases osseuses (28 mois) que les métastases viscérales (13 mois), p < 0,001). Coleman (54) a comparé chez 367 malades ayant présenté entre 1975 et 1990 des métastases osseuses comme premier site métastatique, celles où les métastases sont restées confinées aux os tout au long de l’évolution (139 cas) et celles où sont survenues des métastases dans des sites non osseux (228 cas) : les malades du premier groupe sont plus âgées (59 vs 54 ans, p < 0,001), sont plus souvent ménopausées (63 % vs 43 %, p = 0,0002), sont plus souvent initialement N- (29 % vs 18 %, p = 0,02) ont plus souvent un carcinome lobulaire (21 % vs 12 %, p = 0,04) et plus rarement une tumeur de grade III (19 % vs 32 %, p = 0,001). Il n’y a pas de différence entre les deux groupes pour la positivité des récepteurs d’estradiol (69 % vs 62 %) ou de progestérone (47 % vs 42 %). Le taux de complications osseuses ne diffère pas dans les deux groupes ; hypercalcémie 19 %, fracture pathologique (surtout fémurs et humérus) 19 %, compression médullaire 10 %, insuffisance médullaire osseuse 9 %. Les facteurs de bon pronostic pour la survie métastatique sont : les métastases osseuses d’emblée (40 malades), le grade histologique I/II, le type lobulaire, la présence de récepteurs d’estradiol, l’intervalle libre supérieur à trois ans (p = 0,002) et le confinement des métastases au tissu osseux (médiane de survie 2,1 ans contre 1,6 ans, p = 0,001). Les malades en pré-ménopause ont une survie métastatique légèrement meilleure qu’en post-ménopause (p = 0,002). La série de Solomayer (2000) exclut les malades métastatiques d’emblée : sur 648 malades initialement traitées entre 1977 et 1985 et devenues métastatiques le premier site a été osseux chez 296 (46 %), viscéral (foie, poumon, cerveau ou ovaires) chez 268 (41 %) et à la fois osseux et viscéral chez 84 (13 %). Au cours de l’évolution, les malades avec métastases viscérales développent moins souvent des métastases osseuses (80/268, 30 %) que l’inverse (116/296, 40 %), p = 0,020. Le premier site métastatique osseux est significativement plus fréquent quand les récepteurs d’estradiol ou de progestérone sont supérieurs à 20 fmol/mg de protéine cytosolique (p < 0,001), ou le grade I/II (p < 0,003), ou la phase-S inférieure à 5 % ;

Cancer du sein métastatique 399 il n’y a pas de différence de fréquence en fonction de la taille de la tumeur, du statut ganglionnaire ni du statut ménopausique. Les malades présentant seulement des métastases osseuses ont une médiane de survie meilleure que celle avec métastases viscérales (24 vs 12 mois, p < 0,001), un intervalle libre entre cancer du sein et métastases plus long (33 vs 26 mois, p < 0,001) et une meilleure survie depuis le diagnostic initial (71 vs 48 mois, p < 0,001). Les malades présentant simultanément des métastases osseuses et viscérales ont une survie similaire à celle des métastases viscérales (survie métastatique 2 = 5,5 mois, intervalle libre = 11,5 mois et survie depuis le diagnostic = 40 mois). La survie la plus longue est celle des métastases osseuse seules avec récepteurs hormonaux positifs (22 mois), la plus courte celle des métastases viscérales avec récepteurs hormonaux négatifs (8 mois) ; les métastases osseuses avec récepteurs hormonaux négatifs ont une survie (13 mois) similaire à celle des métastases viscérales avec récepteurs hormonaux positifs (14 mois). L’apparition de métastases osseuses est associée à une survie meilleure que celle des métastases qui restent confinées aux viscères (20 mois vs 9 mois, p = 0,019) ; en revanche, l’apparition de métastases viscérales ne modifie pas la survie par rapport à une maladie qui reste confinée au tissu osseux (24 mois vs 23 mois, p = 0,94). La fréquence des sites osseux envahis chez les 460 malades avec métastases osseuses a été : rachis dorsal (53 %), pelvis (50 %), rachis lombaire (49 %), côtes (39 %), fémur (31 %), crâne (24 %), rachis cervical (22 %), sternum (18 %), humérus (18 %), omoplate (10 %), clavicule (8 %), tibia (8 %). Les complications osseuses ont été la douleur chez 80 % des malades, des fractures pathologiques chez 25 %, une hypercalcémie chez 9 %, et une compression médullaire chez 8 %. Le traitement des malades avec localisations osseuses seules a été une hormonothérapie dans 76 % des cas, une chimiothérapie 9 % et les deux 15 % (tableau VII). Les métastases viscérales répondent mieux au traitement que les métastases osseuses (19 % vs 13 %, p = 0,049) mais progressent aussi plus souvent (62 % vs 46 %). Tableau VII – Réponse au traitement des métastases osseuses seules comme premier site métastatique (254). Total n=

Réponse complète ou partielle (%)

Stable (%)

Progression (%)

Hormonothérapie

224

26 (12)

100 (45)

98 (43)

Chimiothérapie Hormono + chimio

26

2 (8)

9 (35)

15 (57)

46

11 (24)

12 (26)

23 (56)

Dans une série rétrospective portant sur 2 514 malades traitées entre 1986 et 2000, Briasoulis (2004) a retenu 104 malades ayant comme seul site métastatique le tissu osseux (4,1 %) dont 44 (42 %) métastatique d’emblée et 60 (58 %) au cours de l’évolution avec une médiane de 38 mois (6 à 160 mois). Les récepteurs hormonaux sont positifs chez deux tiers des malades environ. Une métastase osseuse unique est

400 Cancer du sein en situation métastatique présente chez 25 % des malades, les métastases sont multiples chez 75 %. Une compression médullaire est survenue dans 7 % des cas, une fracture pathologique dans 6 % et une hypercalcémie dans 5 %. Toutes les malades ont reçu une radiothérapie à un moment de l’évolution, parfois à titre de prévention de complication. Le traitement systémique a débuté par une hormonothérapie chez 53 malades (tamoxifène = 9, létrozole = 4) avec une réponse objective dans 80 % des cas, une deuxième ligne a été administrée chez 29 malades (réponse = 44 %) et plusieurs lignes à 6 malades (réponse = 2 cas). Le premier traitement a été une chimiothérapie chez 51 malades avec une réponse objective dans 77 % des cas (anthracyclines = 34, cmF = 27). L’évolution n’est pas significativement différente entre métastases osseuses d’emblée et métastases secondaires : durée médiane d’évolution métastatique osseuse seule : 54 mois et 50 mois (p = 0,3) et survie médiane après diagnostic des métastases osseuse : 66 mois et 78 mois (p = 0,7). La survie n’est pas influencée par le type histologique, le grade, le nombre et la distribution des métastases. Blanco et al. (25) ont observé chez 613 malades traitées pour cancer du sein entre 1976 et 1981 une évolution métastatique chez 313 ; un traitement adjuvant a rarement été administré (CMF = 73 cas et hormonothérapie 20 cas) ; le premier site métastatique a été la peau dans 29 % des cas, l’os dans 24 %, les poumons dans 19 %, les ganglions dans 17 %, le foie dans 8 % et le cerveau dans 2 %. La meilleure survie est celle des métastases cutanées (médiane 32 mois), puis des métastases osseuses (19 mois) et enfin viscérales (10 mois), p = 0,001. Il est intéressant de noter la corrélation du taux des récepteurs hormonaux avec le site métastatique : plus le taux est élevé, plus la probabilité de métastases osseuses est élevé et inversement plus le taux est faible, plus élevé est le taux de métastases viscérales (tableau VIII). L’analyse multivariée (de portée limitée en raison de valeurs manquantes) montre que le site de récidive a la plus forte valeur pronostique (p = 0,0000) puis l’intervalle libre p = 0,0029 et le grade histologique p = 0,0039. Tableau VIII – Concentration des récepteurs hormonaux en fonction du site métastatique (% de malades) (25). R. estradiol (fmol/mg) M. osseuses

68

100 (%) 42

Moyenne (fmol/mg) 127 43

n=

M. viscérales R progestérone (fmol/mg) M. osseuses

91

39

32

26

n=

100

68

21

20

32

109

M. viscérales

91

38

28

22

94

p < 0,0001 p < 0,04

L’intérêt des récepteurs hormonaux est confirmé dans la série de Clark et al. (49) portant sur 4 271 malades mastectomisées entre 1971 et 1980 dont 1 015 ont récidivé. Les récepteurs d’estradiol sont positifs (* 3 fmol/mg) chez 67 % des malades, négatifs chez 33 %. Traitement adjuvant systémique : aucun 51 %, hormo-

Cancer du sein métastatique 401 nothérapie 19 %, chimiothérapie (dont cmF 62 %, adriamycine 8 %) 24 %, chimiothérapie et hormonothérapie 6 %. Les tumeurs RE+ récidivent initialement plus souvent au niveau osseux, les tumeurs RE- au niveau des viscères ou des tissus mous. Le premier site métastatique a été osseux dans 27 % des cas, viscéral dans 38 % des cas (la moitié avec aussi des métastases osseuses), les tissus mous 28 %. Au total des métastases osseuses ont été observées dans 44 % des cas RE+ et 33 % des cas RE-. L’intérêt de cette étude est l’analyse multivariée sur un nombre important de variables recueillies chez 901 malades et qui confirme la valeur pronostique des métastases osseuses initiales relativement meilleure que les sites métastatiques viscéraux (tableaux IX et X). Tableau IX – Survie en mois selon le site de récidive et la positivité des récepteurs d’estradiol (49).

Tissus mous

RE+ (* 3 fmol/mg) 47 mois

Os

24 mois

Viscères

16 mois

RE( 32 mois, 26 mois et 14 mois).

En résumé La revue de la littérature confirme sur des séries rétrospectives un meilleur pronostic des métastases osseuses exclusives au moment de la récidive. Parler de maladie indolente paraît excessif sinon à propos de cas clinique particulier. Certains facteurs pronostiques ont été mis en évidence dans ce sous groupe de malades, mais sur le plan thérapeutique systémique il n’y a pas d’attitude particulière pouvant être dégagée, les métastases osseuses répondent à l’hormonothérapie et aussi bien à la chimiothérapie. Les recommandations de Saint Paul de Vence s’appliquent à ce sous-groupe de la même façon qu’aux autres types de métastases. L’administration de bisphosphonates est recommandée (cf. chapitre Bisphosphonates).

Métastases osseuses (accord d’experts) La présence de métastases osseuses est corrélée à un pronostic relativement favorable et à un risque élevé de complications mécaniques. Un effort particulier doit porter sur la prévention de ces complications. La création d’un groupe de concertation multidisciplinaire spécifique aux métastases osseuses est recommandée, comportant oncologues médicaux, radiologues diagnosticiens, radiologues interventionnels, chirurgiens orthopédistes,

Cancer du sein métastatique 403

spécialistes de la douleur. Le groupe recommande par ailleurs le rattachement à l’unité de soins d’une part d’un radiologue dédié au diagnostic du risque fracturaire et aux traitements préventifs percutanés et, d’autre part, d’un chirurgien orthopédique. L’administration de bisphosphonates est un élément acquis et bien ancré dans la pratique quotidienne.

Traitement médical des sites métastatiques uniques L’étude de la littérature disponible ne permet pas de dégager des recommandations spécifiques concernant le traitement médical en cas de site métastatique unique. Il n’est notamment pas démontré qu’un site métastatique particulier doive faire l’objet d’une chimiothérapie spécifique, y compris pour les métastases cérébrales. D’une façon générale, la prise en charge médicale obéit donc aux mêmes recommandations que pour les métastases multiples. Dans le cas particulier d’une atteinte métastatique pouvant relever d’un traitement ablatif d’emblée, l’administration préalable d’une chimiothérapie avant le geste chirurgical ne fait l’objet d’aucun consensus. De surcroît, cette dernière ne paraît pas logique en cas de métastase présentant un risque immédiat de complication (localisation osseuse ou cérébrale, épidurite) et ne saurait donc être recommandée dans la mesure où elle est susceptible de retarder voire de compromettre le traitement local. Dans le cas de métastases ayant fait l’objet d’un traitement ablatif, un traitement médical complémentaire peut être proposé au décours du geste, en tenant compte des facteurs prédictifs de réponse au traitement sur la métastase (RH, HER2). Si les métastases ont été opérées à l’issue d’un traitement médical, la poursuite de celui-ci doit tenir compte de la réponse histologique observée : – la chimiothérapie peut être poursuivie selon les modalités en cas de bonne réponse histologique, en tenant compte du rapport risque/bénéfice ; – en cas de mauvaise réponse histologique, un traitement de deuxième ligne peut éventuellement être proposé ; – s’il s’agit d’une tumeur surexprimant HER2, la poursuite d’un traitement antiHER2 paraît légitime (soit en association à une chimiothérapie ou une hormonothérapie, soit trastuzumab seul en cas de bonne réponse au traitement préopératoire) ; – dans le cas d’une tumeur RH+, la poursuite d’une hormonothérapie d’entretien est possible ; – enfin dans le cas particulier de métastases osseuses uniques, les biphosphonates doivent être maintenus selon les modalités habituelles.

404 Cancer du sein en situation métastatique

Métastase isolée quel que soit le site – La prise en charge médicale obéit aux mêmes recommandations que pour les métastases multiples (accord d’experts) – Peu de données sur l’administration d’un traitement systémique avant traitement ablatif : – en cas de bonne réponse le même traitement sera poursuivi en tenant compte des effets secondaires (accord d’experts) ; – en cas de mauvaise réponse, un traitement de deuxième ligne peut éventuellement être proposé (accord d’experts).

Traitement des métastases osseuses par bisphosphonates Les bisphosphonates (BP) sont des molécules analogues du pyrophosphate capables d’inhiber l’activité ostéoclastique. Il est actuellement décrit deux grandes familles de BP : les non amino-bisphosphonates qui induisent la formation de métabolites cytotoxiques responsables de l’apoptose des ostéoclastes, et les amino-bisphosphonates qui inhibent la voie du névalonate, familles possèdent des caractéristiques chimiques communes (tableaux XI et XII). Elles sont constituées d’un noyau P-C-P et de deux chaînes latérales R1 et R2 qui se fixent soit sur le carbone, soit sur le groupement phosphate par estérification. Les chaînes latérales confèrent la spécificité de chaque BP : R1 capacité de fixation sur la matrice osseuse et R2 propriété biologique (activité anti-ostéoclastique). Les données pré-cliniques montrent que les aminoBP, tout particulièrement l’acide zolédronique, ont une activité ostéoclastique plus puissante que les amino-BP. Tableau XI. – Les non amino-bisphosphonates. DCI

Structure moléculaire

Activité biologique

Clodronate

OH CI OH I I I O = P—C—P = O I I I OH CI OH

X10

Étidronate

OH CH3 OH I I I O = P—C—P = O I I I OH OH OH

X10

CI

Tiludronate

OH S OH I I I O = P—C—P = O I I I OH OH OH

X10

Cancer du sein métastatique 405 Tableau XII – Les amino-bisphosphonates. DCI

Structure moléculaire

Activité biologique

Alendronate

NH2 I OH (CH2)3 OH I I I O = P—C—P = O I I I OH OH OH

X> 100- 100 100- 10000

406 Cancer du sein en situation métastatique En clinique, dans la prise en charge du cancer du sein, les BP ont démontré leur efficacité dans le traitement et la prévention des événements osseux. Mais de nombreuses questions restent en suspens. À travers cette revue de la littérature nous allons tenter de définir les indications, les modalités de prescription reconnues des BP.

Sélection des situations cliniques Nous avons défini trois situations cliniques : – patientes présentant un cancer du sein métastatique en évolution osseuse et/ou viscérale ; – patientes présentant un cancer du sein localement avancé et/ou métastatique sans atteinte osseuse ; – patientes en situation adjuvante en prévention des événements osseux.

Sélection des questions Nous avons pu, ainsi définir un certain nombre de questions : – les BP ont-il un impact sur la survie globale en situation métastatique et adjuvante ? – quand faut-il instaurer un traitement par BP en situation métastatique ? – quelle est la durée optimale de prescription d’un BP ? – quelles sont les meilleures modalités d’administration d’un BP IV ou orale ? – existe-t-il un BP supérieur aux autres ? – chez des patientes ne présentant pas d’évolution osseuse les BP peuvent-ils prévenir l’apparition de métastases osseuses ?

Résultats Patientes présentant une maladie métastatique osseuse et/ou viscérale Les BP évalués dans cette situation ont été le clodronate, le pamidronate, l’ibandronate et le zolédronate.

Études avec le clodronate Clodronate oral (1 600 mg/j) vs placebo Nous disposons de résultats de trois études de phase III dont l’objectif primaire était la réduction des événements osseux regroupant l’apparition de nouvelle lésion osseuse, des fractures vertébrales (compression médullaire) et non vertébrale, un épisode d’hypercalcémie, le recours à la radiothérapie ou le recours à la chirurgie. La première étude conduite par Tubiana-Hulin a inclus 144 patientes présentant un cancer du sein métastatique (métastases viscérales et osseuses) (270).

Cancer du sein métastatique 407 Dans cette étude en double aveugle randomisée, les patientes recevaient le clodronate ou le placebo jusqu’à progression et pour une durée de 12 mois maximum. La deuxième étude, double aveugle randomisée, conduite par Paterson et al., a inclus 173 patientes (métastases viscérales et osseuses) (197). Le Clodronate était administré jusqu’à progression et pour une durée de 18 mois maximum. La troisième étude, randomisée rapportée par Elomaa et al., n’a inclus que 34 patientes (77). Le clodronate était délivré jusqu’à progression et pour une durée de 12 mois maximum. Les résultats de ces trois études sont concordants. Le clodronate réduit le nombre d’événements osseux, améliore la qualité de vie mais ne diminue pas l’incidence des fractures vertébrales, et n’a aucun impact sur la survie globale.

Clodronate orale vs rien Kristensen et al. rapportent les résultats d’une étude de phase III randomisée (100 patientes incluses) (143). Le clodronate était délivré jusqu’à progression et pour une durée maximale de 24 mois. L’objectif primaire était la réduction des événements osseux définis par le nombre d’épisodes d’hypercalcémie, de fractures, et de recours à la radiothérapie. Les résultats montrent que le clodronate par rapport au bras contrôle retarde le délai d’apparition d’événement osseux, réduit le risque de fracture et améliore la qualité de vie. Il semblerait cependant qu’après 15 mois de traitement le bénéfice disparaît.

Clodronate voie parentérale vs placebo Une étude randomisée rapportée par Martoni et al. n’a inclus que 38 patientes (169). Cette étude dont l’objectif primaire était l’amélioration de la symptomatologie douloureuse montre que le clodronate administré par voie IV et IM (300 mg/IVL/7 j puis 100 mg/ j/IM 3 semaines puis 100 mg/IM 1 jour sur 2) réduit la consommation d’antalgique ainsi que le nombre d’épisodes d’hypercalcémie et de fractures (statistiquement non significative).

Études avec le pamidronate Pamidronate IV vs placebo Les résultats de deux études prospectives ont été rapportés. L’étude P18 (267) et l’étude P19 (120) ont randomisé, chez des patientes présentant un cancer du sein avec des lésions ostéolytiques le pamidronate (90 mg IV en 90 minutes toutes les 3 ou 4 semaines) à un placebo (90 minutes IV toutes les 3 ou 4 semaines). Le pamidronate ou le placebo étaient délivrés jusqu’à progression et pour une durée maximale de 24 mois (un peu plus de 20 % dans chaque groupe). Toutes les patientes bénéficiaient d’un traitement systémique spécifique, hormonal dans l’étude P18 ou chimiothérapie dans P19. L’objectif primaire était la prévention des complications

408 Cancer du sein en situation métastatique osseuses, définis par l’apparition de nouvelle lésion, de fractures vertébrales ou non vertébrales, d’épisodes d’hypercalcémie, de recours à la radiothérapie ou à la chirurgie. À 12 et 24 mois, ces études montrent que la pamidronate par rapport au placebo réduit le risque d’événement osseux, à l’exception des fractures vertébrales, augmente le délai d’apparition d’un événement osseux, améliore la qualité de vie et un meilleur contrôle des douleurs. Il n’y a pas d’amélioration de la survie globale. Le regroupement des deux études confirme les résultats et permet de montrer une diminution significative des fractures vertébrales (161). Le pamidronate a été utilisé avec des doses différentes dans deux études. Dans l’étude rapportée par Conte et al. (55) (295 patientes incluses), le pamidronate était administré à la dose de 45 mg en IVL en 60 minutes toutes les trois semaines jusqu’à progression : le pamidronate augmente le temps jusqu’à l’apparition d’un événement osseux. Dans l’étude de Hultborn et al., le pamidronate a été administré à la dose de 60 mg en IVL en 60 minutes toutes les 3 à 4 semaines chez 404 patientes jusqu’à progression et pour une durée de 24 mois (122). Le pamidronate par rapport au placebo diminue le nombre d’épisodes d’hypercalcémie et l’incidence des événements osseux. Il n’existe pas de différence en termes de recours à la radiothérapie, à la chirurgie, ni de l’incidence des fractures vertébrales entre pamidronate et placebo.

Pamidronate per os vs placebo Cette étude conduite par van Holten-Verzantvoort et al. (273) (161 patientes), a randomisé pamidronate par voie orale à la dose 600 mg/j puis 300 mg/j à placebo, jusqu’à progression. Le pamidronate diminue l’incidence des épisodes d’hypercalcémie, de fractures, de recours aux antalgiques et à la radiothérapie. Une toxicité digestive importante a été observée responsable de l’arrêt du traitement chez 25 % des patientes. Cette galénique a été abandonnée.

Études avec l’ibandronate Ibandodrante IVL vs placebo Body et al. rapportent les résultats d’une étude de phase III en double aveugle, conduite chez 466 patientes (27). Les patientes étaient randomisées entre trois bras : ibandronate 2 mg (bolus) ou 6 mg (IVL de 60 à 120 minutes) ou placebo. L’ibandronate ou le placebo était délivré jusqu’à progression et une durée maximum de 24 mois (environ 40 % des patients dans chaque groupe). L’objectif primaire était le taux de morbidité osseuse rapportée au temps. Une évaluation était réalisée toutes les 12 semaines. Les événements osseux étaient définis par fracture vertébrale et non vertébrale, recours à la radiothérapie et recours à la chirurgie. L’ibandronate administré par voie IV, par rapport au placebo, réduit le taux de morbidité osseuse/temps, le délai d’apparition d’un événement osseux, améliore la qualité de vie, permet un meilleur contrôle des douleurs mais

Cancer du sein métastatique 409 n’a pas d’impact sur la survie globale. La dose de 6 mg semble plus efficace que la dose de 2 mg.

Ibandronate oral vs placebo Tripathy et al. rapportent les résultats d’une étude randomisée en double aveugle comparant un bras placebo à un bras comprenant l’ibandronate per os à la dose de 20 mg ou 50 mg (269). Le placebo et l’ibandronate étaient délivrés jusqu’à progression et pour une durée de 24 mois maximun. L’objectif primaire de cette étude était le taux de morbidité osseuse/temps. L’évaluation était réalisée toutes les 12 semaines. Cette étude montre que l’ibandronate par rapport au placebo réduit le taux de morbidité osseuse/temps, améliore la qualité de vie, permet un meilleur contrôle des douleurs, réduit le recours à la radiothérapie, augmente le délai d’apparition d’un événement osseux (non significatif statistiquement). Cependant l’ibandronate ne diminue pas le risque de fracture vertébrale, ni le recours à la chirurgie et n’améliore pas la survie globale. En regroupant les deux études, Body et al. (28) montrent que l’ibandronate administré par voie orale à la dose de 50 mg par rapport au placebo, réduit le taux de morbidité osseuse/temps, le délai d’apparition d’un événement osseux, le recours à la chirurgie et à la radiothérapie, mais n’a pas d’impact sur la survie globale et ne diminue pas le risque de fractures vertébrales et non vertébrales.

Études avec l’acide zolédronique Une seule étude a été rapportée par Khono et al. (137). Cette étude conduite chez 228 patientes en double aveugle, a comparé l’administration IV de l’acide zolédronique (à la dose de 4 mg en 15 minutes toutes les 4 semaines) au placebo, délivré jusqu’à progression et pour une durée maximale de 12 mois. L’objectif primaire de cette étude était la survenue d’un événement osseux défini par de nouvelles lésions osseuses, des fractures vertébrales et non vertébrales, un épisode d’hypercalcémie, le recours à la radiothérapie ou à la chirurgie. Cette étude montre que l’acide zolédronique réduit le risque d’événement osseux et augmente le délai d’apparition d’un événement osseux mais n’améliore pas la survie globale.

Étude comparative entres deux bisphosphonates Pamidronate vs acide zolédronique Cette étude en double aveugle, rapportée par Rosen et al. (227) a randomisé 1 130 patientes entre pamidronate 90 mg IVL en 120 minutes et acide zolédronique 4 ou 8 mg en IVL de 15 minutes, toutes les 3-4 semaines jusqu’à progression et pour une durée maximale de 12 mois. L’objectif principal de cette étude était l’incidence des événements osseux. Pour l’ensemble de la population, il n’existe pas de différence en termes d’incidence d’événement osseux entre le pamidronate et l’acide zolédronique. La dose de zolédronate n’influe pas la réponse. Dans une analyse en sous-groupe, un avantage est noté en faveur de l’acide zolédronique pour les patientes présentant des lésions

410 Cancer du sein en situation métastatique ostéolytiques (nombre de malades avec lésions ostéolytiques selon le traitement, zolédronate 4 mg : n = 190 (50 %), zolédronate 8 mg : n = 176 (48 %), pamidronate : n = 162 (42 %)).

Pamidronate vs clodronate Jagdev et al. rapportent les résultats d’une étude qui inclus 51 patientes (126). Les patientes étaient randomisées entre trois bras : clodronate oral (1 600mg/j, 18 patientes) vs clodronate IV (1 500mg) + oral (1 600 mg/j, 18 patientes) vs pamidronate IVL (90 mg en 90 minutes, 15 patientes). Compte tenu du faible nombre de patientes incluses, il est difficile de tirer des conclusions.

Pamidronate IV vs clodronate per os vs clodronate IV Il s’agit d’une étude randomisée, rapportée par Diel et al., sous la forme d’un abstract à l’ASCO 1999 (71). Les patientes incluses dans cette étude présentaient un cancer du sein métastatique en évolution osseuse. Les patientes bénéficiaient soit d’un traitement par clodronate délivré par voie orale (2 400mg/j), soit par clodronate IV (900 mj/3 semaines) ou par pamidronate IV (60 mj/ 3 semaines) pour une durée maximum de 24 mois ou jusqu’à progression. L’analyse préliminaire avec un recul médian de 18 mois sur 318 patientes (361 incluses) suggère que la voie IV aurait une meilleure efficacité que la voie orale sur la symptomatologie douloureuse alors que la voie orale réduirait l’incidence des fractures vertébrales par rapport à la voie IV.

Prévention des événements osseux chez des patientes présentant un cancer du sein en évolution locorégionale ou métastatique Nous rapportons les résultats de trois études. La première étude est rapportée par Kanis et al. Cette étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, a inclus 133 patientes présentant un cancer du sein en évolution locorégionale ou métastatique sans évolution osseuse (134). Les patientes étaient randomisées entre clodronate per os 1 600 mg/j et placebo pour une durée maximum de 3 ans. L’objectif principal était la prévention et la réduction des événements osseux. Cette étude montre que le clodronate par rapport au placebo réduit le nombre d’événements osseux mais ne les prévient pas, ni n’améliore la survie globale. La deuxième étude a été rapportée par van Holten-Verzantvoot et al. (273). Cette étude a inclus 124 patientes randomisées entre bras contrôle et pamidronate per os 600 mg/j, diminué en cours d’étude à 300 mg/j compte tenu des toxicités gastro-intestinales. L’objectif principal était la prévention et la réduction des événements osseux. Les résultats montrent que le pamidronate ne prévient, ni ne réduit le nombre d’événement osseux, ni n’améliore la survie globale. Il est à noter que 19 patientes dans le bras pamidronate ont arrêté le traitement pour toxicité et que

Cancer du sein métastatique 411 l’analyse n’a porté que sur 36 patientes. L’administration orale du pamidronate n’est actuellement plus recommandée. La troisième étude rapporté par Mardiak et al. a été randomisée en double aveugle chez 73 patientes (168). Les patientes recevaient soit du clodronate par voie orale, 1 600 mg/j soit du placebo. L’objectif principal était la prévention des événements osseux. La conclusion des auteurs est qu’il n’existe pas de différence en termes de prévention des événements osseux entre le clodronate et un placebo.

Prévention des événements osseux chez des patientes présentant un cancer du sein en situation adjuvante Quatre études ont été rapportées avec clodronate par voie orale à la dose de 1 600 mg/j. La première étude rapportée par Diel et al., a inclus 302 patientes présentant un cancer du sein T1-4, N1-3, M0 avec présence de cellules métastatiques au myélogramme (70). Le traitement était délivré pour une durée de 24 mois. L’objectif principal était la prévention des métastases osseuses. Cette étude montre que le clodronate réduit l’incidence des métastases osseuses et viscérales par rapport au groupe placebo de manière significative (p < 0,001). La deuxième étude randomisée rapportée par Powles et al. a inclus 1 069 patientes présentant un cancer du sein T1-4, N 0-3, M0 et comportait pendant 24 mois un bras clodronate et un bras placebo (208). L’objectif principal était la prévention et la réduction des métastases osseuses et viscérales. Le clodronate durant les deux premières années réduit l’incidence des métastases osseuses (p = 0,016) et améliore la survie globale (p = 0,047) mais ces effets disparaissent à 3 et 5 ans de suivi. Le clodronate ne réduit par le risque de survenue de métastases viscérales. La troisième étude est rapportée par Saarto et al. Cette étude randomisée a inclus 299 patientes présentant un cancer du sein N+/M0 entre un bras clodronate (durée de 36 mois) et un bras placebo (229). L’objectif principal était la prévention des métastases osseuses. Les patientes étaient stratifiées selon leur traitement adjuvant. Le clodronate non seulement ne réduit pas l’incidence des métastases osseuses mais aurait un effet délétère sur la survie sans récidive et la survie globale. Pour expliquer la discordance de ces résultats avec ceux des études de Diel et Powels, il faut tenir compte d’un certain nombre de paramètres. Il était prévu d’inclure initialement 300 patientes, seulement 282 patientes finalement ont été incluses. Dans le bras clodronate par rapport au bras placebo, il existe une majorité de patientes PR négatif qui est considéré comme un facteur de mauvais pronostic. L’étude ABCSG dont les premiers résultats ont été rapportés à l’ASCO 2008 a randomisé 1 803 malades non ménopausées présentant un cancer du sein stade I ou II, ER+ et/ou PgR+ < 10 N+ entre quatre bras : une première randomisation compare agoniste de LH-RH pls tamoxifène à agoniste de LH-RH plus anastrozole pendant 3 ans et une deuxième randomisation compare zolédronate 4 mg tous les 6 mois à un contrôle sans zolédronate. Avec un recul de 5 ans, on observe en faveur du zolédronate 10 cas de récidive locorégionale contre 20 cas et 29 cas de récidive

412 Cancer du sein en situation métastatique à distance contre 41 cas. Cette étude relance l’intérêt des bisphosphonates en situation adjuvante (103). Aucune conclusion définitive ne peut être tirée pour l’instant. Sont en attente les résultats de l’étude du NSABP et une étude confirmative de l’ABCSG.

Recommandations Patiente présentant un cancer du sein avec localisation osseuse. Indications Les bisphosphonates n’ont pas d’impact sur la survie globale. Les bisphosphonates doivent être instaurés d’emblée chez toutes patientes présentant des métastases osseuses. Ils améliorent la qualité de vie (niveau 1, grade A) car ils réduisent : – le délai d’apparition d’un événement osseux ; – les fractures non vertébrales ; – le recours à la radiothérapie ; – le recours à la chirurgie ; – la consommation d’antalgique. Durée de prescription – La durée optimale n’a jamais été étudiée. – Se baser sur la durée de prescription des études. – Durée entre 12 et 24 mois.

(Accord d’experts) Choix du biphosphonate Études comparatives : Pamidronate vs clodronate : aucune conclusion possible. Pamidronate vs Acide zolédronique : avantage de l’acide zolédromique pour les patientes présentant une ou des lésions lytiques. Clodronate, ibandronate, acide zolédronique : Option pamidronate si lésion non lytique/acide zolédronique (Niveau 1, grade A) Posologie (Niveau 1, grade A) : Clodronate : 1 600 mg/j en une seule prise. Pamidronate : 90 mg toutes les 3 ou 4 semaines en IVL sur 2 heures. Ibandronate : 6 mg toutes les 3 ou 4 semaines en IVL sur 2 heures ou 50 mg/j par voie orale. Acide zolédronique : 4 mg toutes les 3 ou 4 semaines en IVL sur 15 minutes.

Patientes présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique mais ne présentant pas d’évolution osseuse Pas d’indication de bisphosphonate chez les patientes présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique (extra-osseux) en prévention des événements osseux (Niveau 1, grade A)

Cancer du sein métastatique 413

Prévention des événements osseux en situation adjuvante À ce jour, nous ne pouvons recommander l’utilisation des bisphosphonates en adjuvant (tableaux XI et XII).

Actualisation 2009 des RCP 2007 Chimiothérapie – Dans le chapitre « Recommandations pour la prise en charge par chimiotherapie initiale des cancers du sein métastatique ayant reçu des anthracyclines en situation adjuvante et HER2 non surexprimé » L’étude de Sparano porte sur 751 malades, récidivant plus d’un an après chimiothérapie adjuvante avec anthracyclines, randomisées en première ligne entre docétaxel 75 mg/m2 (n = 373) ou l’association liposomiale pégylée 30 mg/m2 - docétaxel 60 mg/m2 (n = 378) (J 1 tous les 21 jours). La médiane de survie sans progression est augmentée de 7,0 mois pour D à 9,8 mois pour PLD+D (HR = 0,65; 95 % CI 1,41–2,35; p = 0,000001), le taux de réponse est augmenté de 26 % à. 35 % p = 0,0085). La survie globale n’est pas significativement différente dans cette analyse intermédiaire après 374 décès, HR = 1,06 ; 95 % CI 0,86 ; 1,30. Cette étude montre l’intérêt d’une reprise d’anthracycline dans cette situation. La modification des recommandations est donnée selon le tableau XIII (256). Tableau XIII – Chimiothérapie de première ligne métastatique après anthracyclines en adjuvant. Si choix d’association Docétaxel-gemcitabine Docétaxel-capécitabine Paclitaxel-gemcitabine Doxorubicine liposomiale pégylée - Docétaxel

(niveau 2, grade B)

– Alba et al. (5) ont communiqué à l’ASCO 2008 chez 136 malades en réponse ou stables les résultats d’une étude randomisée de maintenance avec doxorubicine liposomiale pégylée comparée à une simple observation après 6 cycles d’une association adriamycine docétaxel. La médiane de survie sans progression est meilleure avec le traitement de maintenance, 16,04 mois (14,06–18,02) contre 9,96 mois (8,87–11,05) ; p = 0,0001. Les données de survie ne sont pas communiquées. Sur le même sujet, Gennari et al. (94) ont repris les études de prolongation de la chimiothérapie dans une méta-analyse chez 1 942 malades : le risque de décès est réduit de 8 % HR = 0,92, CI 0,84–1,00 ; p = 0,07. Cette étude souffre des mêmes critiques que celles adressées à la précédente méta-analyse de Coates.

414 Cancer du sein en situation métastatique

Au total, ces études ne viennent pas modifier les recommandations de 2007 sur la durée de la chimiothérapie : Patientes HER2(-) durée de la chimiothérapie : – pas de standard ; – option : accord d’experts : – chimiothérapie continue jusqu’à progression ; – arrêt de la chimiothérapie après obtention d’un bénéfice clinique optimal (4 à 6 mois minimum).

Thérapies ciblées dans le cancer du sein métastatique Trastuzumab L’efficacité du trastuzumab, pour les tumeurs HER2-3+ et/ou FISH/CISH positif, vient bouleverser les choix des chimiothérapies et des hormonothérapies et impose de distinguer des groupes de traitement selon les récepteurs hormonaux et HER2 (31). Une nouvelle détermination du statut HER2 au niveau d’un site métastatique pourrait être proposée en cas de maladie agressive et de tumeur primitive HER2 négatif (37, 90, 171, 187, 231). Un chapitre spécifique sur les nouvelles déterminations tissulaires des métastases est développé ailleurs dans les RPC 2009. Le schéma d’administration du trastuzumab a évolué au cours du temps, tout d’abord hebdomadaire (16, 50, 249, 251, 279), le schéma toutes les trois semaines est de plus en plus utilisé (15, 156, 200). La principale complication du Trastuzumab est l’insuffisance cardiaque observée en absence d’anthracycline associée, dans 1 % à 2 % des cas (251). En cas de récepteurs hormonaux positifs et de surexpression d’HER2, les critères habituels de choix entre une hormonothérapie et une chimiothérapie, associées au trastuzumab, n’ont pas été réabordés par une étude randomisée qui pourrait répondre à la question. Dans une phase III, l’association trastuzumab et anastrozole est supérieure à l’anastrozole seul (135). D’autres associations trastuzumab/hormonothérapie sont en cours d’étude. Le bénéfice du trastuzumab associé à une chimiothérapie en termes de taux de réponse, survie sans progression et survie globale a été démontré (93, 170, 251). La précocité de l’introduction du trastuzumab semble jouer un rôle dans la qualité du résultat (110, 170). Les schémas publiés d’association chimiothérapie/trastuzumab sont nombreux permettant de multiples choix. La séquence et le nombre idéal des associations à utiliser avec le trastuzumab ne sont pas connus. Le maintien continu du trastuzumab est une attitude courante et salutaire (étude Hermine) (34, 81, 124, 177, 185, 281). Il n’est pas certain que l’adjonction d’une troisième drogue à une bithérapie à base de trastuzumab soit utile (83, 223). Hormis les toxicités propres au trastuzumab, les toxicités rencontrées correspondent à celles des chimiothérapies associées. Il y a peu de cardiotoxicité pour les patientes naïves de chimiothé-

Cancer du sein métastatique 415 rapie à base d’anthracyclines. La nature des toxicités cardiaques liées aux anthracyclines et celles liées au trastuzumab est différente (80). L’association concomitante trastuzumab/anthracyclines (même liposomale) est toujours contre-indiquée par les données de l’AMM. L’utilité même du concept d’une telle association est très discutée (250). L’expression du récepteur HER2 est un facteur de survenue de métastases cérébrales (182, 192). Le trastuzumab, dont la pénétration cérébrale est faible, ne joue pas de rôle spécifique dans la survenue des métastases cérébrales (166). Même s’il est encore débattu, la survenue de métastases cérébrales ne semble pas être un argument pour arrêter la thérapeutique anti-HER2 dont le rôle principal est de contrôler la maladie systémique et de prolonger la survie (47, 65, 84, 177). En cas de progression sous trastuzumab, l’intérêt du maintien du trastuzumab associe´ à une autre chimiothérapie a éte´ exploré par des études observationnelles et par une étude comparative de phase III, impliquant 150 patientes environ et qui a montréun bénéfice dans ce maintien. Cette attitude a obtenu un PTT dans le dernier RBU consacré aux cancers du sein.

Lapatinib Parmi les autres thérapeutiques anti-HER2, le lapatinib, inhibiteur de tyrosine kinase de HER1 et HER2, est le plus avancé cliniquement. Seules les patientes HER2 FISH+ et/ou IHC3+ bénéficient du lapatinib (SSP, TR, bénéfice clinique) (209). En cas de progression sous trastuzumab, l’adjonction de lapatinib (1 250 mg/j en continu) à une nouvelle ligne de capecitabine (2 000 mg/m2 de J1 à J14) est supérieure à la capecitabine seule (passage de la survie sans récidive de 4,4 mois à 8,4 mois) (33, 95). L’association lapatinib/capecitabine a maintenant son AMM dans les cancers du sein métastatiques HER2 positifs après échec du trastuzumab. Les effets secondaires sont essentiellement de la diarrhée, des nausées, des vomissements, des rashs, un prurit et une fatigue. Une deuxième étude de phase III (EGF30001) a évalué, en première ligne de traitement, l’association lapatinib/paclitaxel, permettant de démontrer, chez les seules patientes HER2 positives, que la survie sans progression était améliorée par l’adjonction du lapatinib (8,7 mois vs 5,5 mois, p = 0,04). Le taux de réponse était également amélioré (63 % vs 37 %, p = 0,023) (69). L’efficacité du lapatinib seul est modeste sur les métastases cérébrales (160). Dans une phase III, l’association lapatinib et letrozole est supérieure au letrozole seul (130). L’association trastuzumab/lapatinib sera peut-être une voie de développement des thérapeutiques anti HER2 (190) mais son rôle devra être démontré avec ou sans chimiothérapie lors de phases III randomisées. Au total, en cas d’échappement au trastuzumab, deux attitudes s’offrent à nous : – maintien du trastuzumab et changement de la chimiothérapie. Cette attitude a éte´ démontrer par une étude de niveau 3 grade B ;

416 Cancer du sein en situation métastatique – changement de l’antiHER2 et de la chimiothérapie : lapatinib + capécitabine. Cette attitude a été démontrée par une étude de niveau 2 grade B. L’impact de ces deux études pour la pratique clinique est similaire, même si le niveau de preuve scientifique des deux études est différent du fait de l’arrêt précoce de l’étude von Minckwitz. Des études comparatives de ces deux attitudes sont en cours de réalisation.

Bevacizumab Le bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui bloque la liaison de toutes les iso-formes du VEGF humain sur les récepteurs du VEGF. Il n’y a pas de facteurs prédictifs de bénéfice lié au bevacizumab. L’association du bevacizumab à la capecitabine permet d’améliorer les taux de réponse mais pas la survie sans récidive (181). Le bevacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines) associé au paclitaxel hebdomadaire a son AMM en première ligne métastatique. Cette association permet de doubler les taux de réponse (36,9 % vs 21,2 %) et la durée de survie sans progression (11,8 mois vs 5,9 mois) par rapport au paclitaxel seul (180). Les résultats de l’adjonction du bevacizumab au docétaxel (étude AVADO), paclitaxel liposomal, capacitabine et anthracyclines (RIBBON I) vont dans le même sens (179). L’utilité de l’emploi du bevacizumab au-delà de la première ligne métastatique doit être confirmée par des études randomisées. Les effets secondaires liés au bevacizumab sont de l’hypertension, une protéinurie, des hémorragies, des thromboses veineuses ou artérielles, des complications de cicatrisations, des perforations gastrointestinales et des insuffisances cardiaques.

Thérapies ciblées dans le cancer du sein métastatique : trastuzumab Le trastuzumab s’utilise seulement pour les cancers HER2 positifs (niveau 1, grade A) – Le schéma toutes les 3 semaines (8 mg/kg puis 6 mg/kg) est équivalent au schéma hebdomadaire (4 mg/kg puis 2 mg/kg) (niveau 3, grade C) – En cas d’indication de chimiothérapie le trastuzumab peut être associé en première ligne au docétaxel ou paclitaxel (niveau 1, grade A) En deuxième ligne à capécitabine (niveau 2, grade B) D’autres associations sont possibles (vinorelbine, gemcitabine, sels de platine) (niveau 3, grade C) Il est recommandé de ne pas associer le trastuzumab avec une anthracycline en dehors d’un essai thérapeutique (niveau 1, grade A) En cas d’indication d’hormonothérapie, le trastuzumab peut être associé à un inhibiteur de l’aromatase chez la femme ménopausée (anastrozole) (niveau 2, grade B) En cas de progression sous trastuzumab, la poursuite du trastuzumab est une pratique courante (niveau 3, grade B). (PTT)

Cancer du sein métastatique 417

Thérapies ciblées dans le cancer du sein métastatique : lapatinib HER2+ Le lapatinib, inhibiteur oral de tyrosine kinase anti-HER1 et anti-HER2, s’utilise seulement pour les cancers HER2 positifs (niveau 2, grade B) Après progression sous trastuzumab en association avec capecitabine (niveau 2, grade B). (AMM) En cas d’indication d’hormonothérapie le lapatinib peut être associé à un inhibiteur d’aromatase chez la femme ménopausée (létrozole) (niveau 2, grade B) Thérapies ciblées dans le cancer du sein métastatique : bevacizumab HER2Il n’y a pas de facteur prédictif connu pour l’utilisation du bevacizumab (accord d’experts) Le bevacizumab doit être associé à un taxane en première ligne métastatique : paclitaxel ou docétaxel (AMM) (niveau 1, grade A) Il peut être associé à une autre CT (capecitabine/anthracycline) en première ligne (niveau 3, grade B) Le bevacizumab peut être poursuivi en monothérapie d’entretien après un traitement de première ligne (niveau 4, grade C) L’utilité de l’emploi du bevacizumab au-delà de la première ligne n’est pas connue (accord d’experts) Thérapies ciblées dans le cancer du sein métastatique HER2 positif En cas d’indication d’hormonothérapie chez la femme ménopausée HER2+ un inhibiteur d’aromatase peut être associé à un anti-HER2 (niveau 1, grade A)

Références 1. Abdalla EK, Pisters PW (2002) Metastasectomy for limited metastases from soft tissue sarcoma. Curr Treat Options Oncol 3: 497-505 2. Abitabile P, Hartl U, Lange J, Maurer CA (2007) Radiofrequency ablation permits an effective treatment for colorectal liver metastasis. Eur J Surg Oncol 33: 67-71 3. Adam R, Aloia T, Krissat J et al. (2006) Is liver resection justified for patients with hepatic metastases from breast cancer. Ann Surg 244: 897-908 4. Agarawal JP, Swangsilpa T, van den Linden Y et al. (2006) The role of external beam radiotherapy in the management of bone metastases. Clin Oncol 18: 747-60 5. Alba E, Ruiz-Borrego M, Martín M et al. (2007) Prolongation of TTP by maintenance therapy with PLD in a multicenter phase III randomized trial following standard chemotherapy for MBC: GEICAM 2001-01 study. ASCO 2007 Annual Meeting Proceedings Part I. J Clin Oncol 25 (18S): 1007 6. Aloia TA, Vauthey JN, Loyer EM et al. (2006) Solitary colorectal liver metastasis: resection determines outcome. Arch Surg 141: 460-6; discussion 466-7

418 Cancer du sein en situation métastatique 7. Ambrogi MC, Lucchi M, Dini P et al. (2006) Percutaneous radiofrequency ablation of lung tumours: results in the mid-term. Eur J Cardiothorac Surg 30: 177-83 8. Andrew DW, Scott CB, Sperduto PW et al. (2004) Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 363: 1665-72 9. Aoyama H, Shirato H, Tago M et al. (2006) Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a randomized controlled trial. JAMA 295: 2483-91 10. Babiera GV, Rao R, Feng L et al. (2006) Effect of primary tumor extirpation in breast cancer patients who present with stage IV disease and an intact primary tumor. Ann Surg Oncol 13: 776-82 11. Bafford AC, Burstein HJ, Barkley CR et al. (2009) Breast surgery in stage IV breast cancer: impact of staging and patient selection on overall survival. Breast Cancer Res Treat 115: 7-12 12. Barker DW, Zagoria RJ, Morton KA, Kavanagh PV, Shen P (2005) Evaluation of liver metastases after radiofrequency ablation: utility of 18F-FDG PET and PET/CT. AJR Am J Roentgenol 184: 1096-102 13. Bartelink H, Horiot JC, Poortmans PM et al. (2007) Impact of a higher radiation dose on local control and survival in breast-conserving therapy of early breast cancer: 10-year results of the randomized boost versus non boost EORTC 22881-10882 TRIAL. J Clin Oncol 25: 3259-65 14. Bartsch R, Fromm S, Rudas M et al. (2006) Intensified local treatment and systemic therapy significantly increase survival in patients with Brain metastases from advanced breast cancer – a retrospective analysis. Radiother Oncol 80: 313-7 15. Baselga J, Carbonell X, Castaneda-Soto NJ et al. (2005) Phase II study of efficacy, safety, and pharmacokinetics of trastuzumab monotherapy administered on a 3-weekly schedule. J Clin Oncol 23: 2162-71 16. Baselga J, Tripathy D, Mendelsohn J et al. (1999) Phase II study of weekly intravenous trastuzumab (Herceptin) in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer. Semin Oncol 26(4 Suppl 12): 78-83 17. Baslaim MM, Bakheet SM, Bakheet R et al. (2003) 18-Fluorodeoxyglucosepositron emission tomography in inflammatory breast cancer. World J Surg 27: 1099-104 18. Bathe OF, Kaklamanos IG, Moffat FL et al. (1999) Metastasectomy as a cytorective strategy for treatment of isolated pulmonary and hepatic metastases from breast cancer. Surgical Oncol 8: 35-42 19. Baum M, Demicheli R, Hrushesky W et al. (2005) Does surgery unfavourably perturb the « natural history » of early breast cancer by accelerating the appearance of distant metastases? Eur J Cancer 41: 508-15 20. Bausewein C, Kuhnbach R, Haberland B (2006) Adrenal insufficiency caused by bilateral adrenal metastases -- a rare treatable cause for recurrent nausea and vomiting in metastatic breast cancer. Onkologie 29: 203-5

Cancer du sein métastatique 419 21. Bellon JR, Livingston RB, Eubank WB et al. (2004) Evaluation of the internal mammary lymph nodes byFDG-PET in locally advanced breast cancer (LABC). Am J Clin Oncol 27: 407-10 22. Berber E, Ari E, Herceg N, Siperstein A (2005) Laparoscopic radiofrequency thermal ablation for unusual hepatic tumors: operative indications and outcomes. Surg Endosc 19: 1613-7 23. Bilchik AJ, Wood TF, Allegra D et al. (2000) Cryosurgical ablation and radiofrequency ablation for unresectable hepatic malignant neoplasms: a proposed algorithm. Arch Surg 135: 657-62; discussion 662-54 24. Blanchard DK, Shetty PB, Hilsenbeck SG et al. (2008) Association of surgery with improved survival in stage IV breast cancer patients. Ann Surg 247: 732-8 25. Blanco G, Holli K, Heikkinen M, Kallioniemi OP, Taskinen P (1990) Prognostic factors in recurrent breast cancer: relationships to site of recurrence, disease-free interval, female sex steroid receptors, ploidy and histological malignancy grading. Br J Cancer 62: 142-6 26. Blitzer PH (1985) Reanalysis of the RTOG study of the palliation of symptomatic osseous metastasis. Cancer 55: 1468-72 27. Body JJ et al. (2003) Intravenous ibandronate reduces the incidence of skeletal complications in patients with breast cancer and bone metastases. Ann Oncol 14: 1399-405 28. Body JJ et al. (2004) Oral ibandronate reduces the risk of skeletal complications in breast cancer patients with metastatic bone disease: results from randomised, placebo-controlled phase III studies. Br J Cancer 90: 1133-7 29. Bojarski JD, Dupuy DE, Mayo-Smith WW (2005) CT imaging findings of pulmonary neoplasms after treatment with radiofrequency ablation: results in 32 tumors. AJR Am J Roentgenol 185: 466-71 30. Boogerd W, Vos VW, Hart AAM et al. (1993) Brain metastases in breast cancer: natural history, prognostic factors and outcome. J Neuro Oncol 15: 165-74 31. Burstein HJ, Winer EP (2005) HER2 or not HER2: that is the question. J Clin Oncol 23: 3656-9 32. Cabarrot E (2000) Histoire naturelle des cancers du sein. Paris: EMC. Elsevier-Masson 33. Cameron D, Casey M, Press M et al. (2008) A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyse. Breast Cancer Res Treat 112: 533-43 34. Cancello G, Montagna E, D’Agostino D et al. (2008) Continuing Trastuzumab beyond disease progression: outcomes analysis in patients with metastatic breast cancer 1. Breast Cancer Res 10(4): R60 35. Caralt M, Bilbao I, Cortes J et al. (2008) Hepatic resection for liver metastases as part of the “oncosurgical” treatment of metastatic breast cancer. Ann Surg Oncol 15: 2804-10 36. Carlini M, Lonardo MT, Carboni F et al. (2002) Liver metastases from breast cancer: results of surgical resection. Hepatogastroenterology 49: 1597-601

420 Cancer du sein en situation métastatique 37. Carlsson J, Nordgren H, Sjostrom J et al. (2004) HER2 expression in breast cancer primary tumours and corresponding metastases. Original data and literature review. Br J Cancer 90: 2344-8 38. Carrafiello G, Lagana D, Recaldini C et al. (2008) Imaging-guided percutaneous radiofrequency ablation of adrenal metastases: preliminary results at a single institution with a single device. Cardiovasc Intervent Radiol 31: 762-7 39. Catana C, Wu Y, Judenhofer MS, Qi J, Pichler BJ, Cherry SR (2006) Simultaneous acquisition of multislice PET and MR images: initial results with a MR-compatible PET scanner. J Nucl Med 47: 1968-76 40. Chang EY, Johnson W, Karamlou K et al. (2006) The evaluation and treatment implication of isolated pulmonary nodules in patients with a recent history of breast cancer. Am J Surg 191: 641-5 41. Chen MS, Zhang YJ, Li JQ et al. (2007) Experience of radiofrequency ablation on liver malignancies: a report of 803 cases. Zhonghua Wai Ke Za Zhi 45: 1469-71 42. Chiras J, Adem C, Vallee JN, Spelle L, Cormier E, Rose M (2004) Selective intra-arterial chemoembolization of pelvic and spine bone metastases. Eur Radiol 10: 1774-80 43. Chiras J, Barragan-Campos HM, Cormier E, Jean B, Rose M (2007) Radiologie interventionnelle des metastases osseuses. Bull Cancer 94: 161-9 44. Chougule PB, Burton-Williams M, Saris S et al. (2000) Randomized treatment of brain metastasis with Gamma knife radiosurgery, whole brain radiotherapy or both. Proc. Amer. Soc. Ther Rad Oncol 48 (Suppl): 114 (abstract 7) 45. Chow DH, Sinn LH, Ng KK et al. (2006) Radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma and metastatic liver tumors: a comparative study. J Surg Oncol 94: 565-71 46. Chow E, Hoskin PJ, WU J et al. (2006) A phase III international randomised trial comparing single with multiple fractions for re-irradiation of painful bone metastases. National Cancer Institute of Canada Trials Group (NCIC CTG) SC 20. Clin Oncol 18: 125-8 47. Church DN, Modgil R, Guglani S et al. (2008) Extended survival in women with brain metastases from HER2 overexpressing breast cancer. Am J Clin Oncol 31: 250-4 48. Civalleri D, Scopinaro G, Balletto N et al. (1989) Changes in vascularity of liver tumours after hepatic arterial embolization with degradable starch microspheres. Br J Surg 76: 699-703 49. Clark GM, Sledge GW, Jr., Osborne CK, McGuire WL (1987) Survival from first recurrence: relative importance of prognostic factors in 1,015 breast cancer patients. J Clin Oncol 5: 55-61 50. Cobleigh MA, Vogel C et al. (1999) Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J Clin Oncol 17: 2639-48 51. Coffey JC, Wang JH, Smith MJ et al. (2003) Excision surgery for cancer cure: therapy at a cost. Lancet Oncol 4: 760-8

Cancer du sein métastatique 421 52. Coldwell DM, Sewell PE (2005) The expanding role of interventional radiology in the supportive care of the oncology patient: from diagnosis to therapy. Semin Oncol 32: 169-73 53. Coleman RE, Rubens RD (1987) The clinical course of bone metastases from breast cancer. Br J Cancer 55: 61-6 54. Coleman RE, Smith P, Rubens RD (1998) Clinical course and prognostic factors following bone recurrence from breast cancer. Br J Cancer 77: 336-40 55. Conte PF et al. (1996) Delay progression of bone metastases in breast cancer patients treated with intravenous pamidronate. Results from a multinational randomized controlled trial. J Clin Oncol 14: 2552-9 56. Cook GJ, Houston S, Rubens R et al. (1998) Detection of bone metastases in breast cancer by 18FDG PET: Differing metabolic activity in osteoblastic and osteolytic lesions. J Clin Oncol 16: 3375-9 57. Cooper IS, Hirose T (1966) Application of cryogenic surgery to resection of parenchymal organs. N Engl J Med 274: 15-8 58. Cotten A, Deprez X, Migaud H, Chabanne B, Duquesnoy B, Chastanet P (1995) Malignant acetabular osteolyses: percutaneous injection of acrylic bone cement. Radiology 1: 307-10 59. Couturier O, Jerusalem G, N’Guyen JM, Hustinx R (2006) Sequential positron emission tomography using (18F)fluorodeoxyglucose for monitoring response to chemotherapy in metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 12: 6437-43 60. Crews KA, Kuhn JA, McCarty TM, Fisher TL, Goldstein RM, Preskitt JT (1997) Cryosurgical ablation of hepatic tumors. Am J Surg 174: 614-7; discussion 617-8 61. Curley SA (2008) Radiofrequency ablation versus resection for resectable colorectal liver metastases: time for a randomized trial? Ann Surg Oncol 15: 11-3 62. D’Annibale M, Piovanello P, Cerasoli V et al. (2005) Liver metastases from breast cancer: the role of surgical treatment. Hepatogastroenterology 52: 1858-62 63. Dale PS, Souza JW, Brewer DA (1998) Cryosurgical ablation of unresectable hepatic metastases. J Surg Oncol 68: 242-5 64. Davis PC, Hudgins PA, Peterman SB, Hoffman JC (1991) Diagnosis of cerebral metastases: double-dose delayed CT vs contrast- enhanced MR imaging. AJNR 12: 293-300 65. Dawood S, Broglio K, Esteva FJ et al. (2008) Defining prognosis for women with breast cancer and CNS metastases by HER2 status. Ann Oncol 19: 1242-8 66. de Baere T, Palussiere J, Auperin A et al. (2006) Midterm local efficacy and survival after radiofrequency ablation of lung tumors with minimum followup of 1 year: prospective evaluation. Radiology 240: 587-96 67. de Baere T (2005) Radiofrequency in cancerology. Bull Cancer 92: 65-74 68. de la Monte SM, Hutchins GM, Moore GW (1984) Endocrine organ metastases from breast carcinoma. Am J Pathol 114: 131-6

422 Cancer du sein en situation métastatique 69. Di Leo A, Gomez HL, Aziz Z et al. (2008) Phase III, double-blind, randomized study comparing lapatinib plus paclitaxel with placebo plus paclitaxel as first-line treatment for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 26: 5544-52 70. Diel IG et al. (1998) Reduction in new metastases in breast cancer with adjuvant clodronate treatment. N Engl J Med 339: 357-63 71. Diel IJ et al. (1999) Continual oral versus intravenous interval therapy with biphosphonate in patients with breast cnacer and bone metastases. Proceeding of ASCO 18: A:488 72. Donckier V, Van Laethem JL, Goldman S et al. (2003) (F-18) fluorodeoxyglucose positron emission tomography as a tool for early recognition of incomplete tumor destruction after radiofrequency ablation for liver metastases. J Surg Oncol 84: 215-23 73. Dose Schwarz J, Bader M, Jenicke L, Hemminger G, Jänicke F, Avril N (2005) Early prediction of response to chemotherapy in metastatic breast cancer using sequential 18F-FDG PET. J Nucl Med 46: 1144-50 74. Dromain C, de Baere T, Elias D et al. (2002) Hepatic tumors treated with percutaneous radio-frequency ablation: CT and MR imaging follow-up. Radiology 223: 255-62 75. Elias D, Lasser PH, Montrucolli D, Bonvallot S, Spielmann M (1995) Hepatectomy for liver metastases from breast cancer. Eur J Surg Oncol 21: 510-3 76. Elias D, Maisonnette F, Druet-Cabanac M et al. (2003) An attempt to clarify indications for hepatectomy for liver metastases from breast cancer. Am J Surg 185: 158-64 77. Elomaa I et al. (1988) Clodronate for osteolytic metastases due to breast cancer. Biomed & Pharmacother 42: 111-6 78. Ercolani G, Grazi GL, Ravaioli M et al. (2005) The role of liver resections for non colorectal, nonendocrine metastases: experience with 142 observed cases. Ann Surg Oncol 12: 459-66 79. Eubank WB, Mankoff D, Bhattacharya M et al. (2004) Impact of FDG PET on defining the extent of disease and on the treatment of patients with recurrent or metastatic breast cancer. Am J Roentgenol 183: 479-86 80. Ewer MS, Lippman SM (2005) Type II chemotherapy-related cardiac dysfunction: time to recognize a new entity. J Clin Oncol 23: 2900-02 81. Fabi A, Metro G, Ferretti G et al. (2008) Do HER-2 positive metastatic breast cancer patients benefit from the use of trastuzumab beyond disease progression? A mono-institutional experience and systematic review of observational studies 3. Breast 17: 499-505 82. Fields RC, Jeffe DB, Trinkhaus K et al. (2007) Surgical resection of the primary tumor is associated with increased long-term survival in patients with stage IV breast cancer after controlling for site of metastasis. Ann Surg Oncol 14: 3345-51

Cancer du sein métastatique 423 83. Fountzilas G, Dafni U, Dimopoulos MA et al. (2008) A randomized phase III study comparing three anthracycline-free taxane-based regimens, as first line chemotherapy, in metastatic breast cancer: A Hellenic Cooperative Oncology Group study. Breast Cancer Res Treat 115: 87-99 84. Fountzilas G, Razis E, Tsavdaridis D et al. (2003) Continuation of trastuzumab beyond disease progression is feasible and safe in patients with metastatic breast cancer: a retrospective analysis of 80 cases by the hellenic cooperative oncology group 6. Clin Breast Cancer 4: 120-5 85. Frezza EE, Wachtel MS, Barragan B, Chiriva-Internati M, Cobos E (2007) The role of radiofrequency ablation in multiple liver metastases to debulk the tumor: a pilot study before alternative therapies. J Laparoendosc Adv Surg Tech A 17: 282-4 86. Friedel G, Pastorino U, Ginsberg RJ et al.; International Registry of Lung Metastases, London, England (2002) Results of lung metastasectomy from breast cancer: prognostic criteria on the basis of 467 cases of the International Registry of Lung Metastases. Eur J Cardiothorac Surg 22: 335-44 87. Fromigue J, De Baere T, Baudin E, Dromain C, Leboulleux S, Schlumberger M (2006) Chemoembolization for liver metastases from medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 91: 2496-9 88. Gadaleta C, Catino A, Mattioli V (2006) Radiofrequency thermal ablation in the treatment of lung malignancies. in vivo 20: 765-7 89. Gadaleta C, Catino A, Ranieri G et al. (2004) Radiofrequency thermal ablation of 69 lung neoplasms. J Chemother 16(Suppl 5): 86-9 90. Gancberg D, Leo A, Di F et al. (2002) Comparison of HER-2 status between primary breast cancer and corresponding distant metastatic sites. Ann Oncol 13: 1036-43 91. Gangi A, Buy X (2007) Interventional radiology in lung cancer: from diagnosis to treatment. Rev Mal Respir 24: 6S137-45 92. Gaspar L, Scott C, Rotman M et al. (1997) Recursive Partitioning Analysis (RPA) of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brain metastases trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 37: 745-51 93. Gasparini G, Gion M, Mariani L et al. (2007) Randomized Phase II Trial of weekly paclitaxel alone versus trastuzumab plus weekly paclitaxel as first-line therapy of patients with Her-2 positive advanced breast cancer 7. Breast Cancer Res Treat 101: 355-65 94. Gennari A, Sormani M, Bruzzi P, Wilcken N, Nanni O, Fornier M, Stockler MR (2008) A meta-analysis of chemotherapy duration in metastatic breast cancer (MBC). J Clin Oncol 26 (Suppl): abstract 1067 95. Geyer CE, Forster J, Lindquist D et al. (2006) Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer 1. N Engl J Med 355: 2733-43 96. Gillams AR, Lees WR (2008) Five-year survival following radiofrequency ablation of small, solitary, hepatic colorectal metastases. J Vasc Interv Radiol 19: 712-7 97. Gillams AR, Lees WR (2008) Radiofrequency ablation of lung metastases: factors influencing success. Eur Radiol 18: 672-7

424 Cancer du sein en situation métastatique 98. Gillams AR (2005) Complications of percutaneous therapy. Cancer Imaging 5: 110-3 99. Giorgio A, Tarantino L, De Stefano G et al. (2000) The echo-guided interstitial laser photocoagulation of malignant liver tumors. The authors’ personal technic, immediate results and short-term complications in patients with normal and altered liver function. Radiol Med 99: 264-9 100. Giorgio A, Tarantino L, de Stefano G et al. (2000) Interstitial laser photocoagulation under ultrasound guidance of liver tumors: results in 104 treated patients. Eur J Ultrasound 11: 181-8 101. Giovannini M, Seitz JF, Rosello R, Gauthier A (1989) Treatment of minor hepatic tumors with ultrasonically guided percutaneous injection of absolute alcohol. Results in 8 patients. Gastroenterol Clin Biol 13: 974-7 102. Giroux MF, Baum RA, Soulen MC (2004) Chemoembolization of liver metastasis from breast carcinoma. J Vasc Interv Radiol 15: 289-91 103. Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W et al. (2008) Adjuvant ovarian suppression combined with tamoxifen or anastrozole, alone or in combination with zoledronic acid, in premenopausal women with hormone-responsive, stage I and II breast cancer: First efficacy results from ABCSG-12. J Clin Oncol 26 (Suppl): abstract LBA4 104. Gnerlich J, Jeffe DB, Deshpande AD et al. (2007) Surgical removal of the primary tumor increases overall survival in patients with metastatic breast cancer: analysis of the 1988-2003 SEER Data. Ann Surg Oncol 14: 2187-94 105. Goetz MP, Callstrom MR, Charboneau JW et al. (2004) Percutaneous imageguided radiofrequency ablation of painful metastases involving bone: a multicenter study. J Clin Oncol 22: 300-6 106. Goyal S, Prasad D, Harrell F Jr et al. (2005) Gamma knife surgery for the treatment of intracranial metastases from breast cancer. J Neurosurg 103: 218-23 107. Gu YK, Fan WJ, Huang JH, Zhang L, Gao F (2007) Efficacy of CT-guided intra-tumoral dehydrated ethanol injection on lung metastasis from liver cancer. Ai Zheng 26: 1112-5 108. Guastalla JP, Catimel G, Blay JY et al. (1997) Traitement du cancer du sein métastatique et des formes cliniques particulières. Encycl Med Chir (Paris, Elsevier-Masson) 109. Haemmerich D, Laeseke PF (2005) Thermal tumour ablation: devices, clinical applications and future directions. Int J Hyperthermia 21: 755-60 110. Hamberg P, Bontenbal M, Vernhout RM et al. (2007) Combined trastuzumab (HER)/docétaxel (TAX) versus sequential trastuzumab followed by docétaxel at progression as first line chemotherapy for Her2-positive metastatic breast cancer: preliminary results (multicenter BOOG-study; 2002-02). SABCS 2007: abstract 1077 111. Hamid O, O’Day S (2006) Commentary on stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a randomized controlled trial. Am J Hematol Oncol 5: 629-33

Cancer du sein métastatique 425 112. Hayashi AH, Silver SF, van der Westhuizen NG et al. (2003) Treatment of invasive breast carcinoma with ultrasound-guided radiofrequency ablation. Am J Surg 185: 429-35 113. Helweg-Larsen S, Sorensen PS, Kreiner S (2000) Prognostic factors in metastatic spinal cord compression: a prospective study using multivariate analysis of variables influencing survival and gait function in 153 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46: 1163-9 114. Hinshaw JL, Lee FTJr. (2007) Cryoablation for liver cancer. Tech Vasc Interv Radiol 10: 47-57 115. Hiraki T, Tajiri N, Mimura H et al. (2006) Pneumothorax, pleural effusion, and chest tube placement after radiofrequency ablation of lung tumors: incidence and risk factors. Radiology 241: 275-83 116. Ho AS, Picus J, Darcy MD et al. (2007) Long-term outcome after chemoembolization and embolization of hepatic metastatic lesions from neuroendocrine tumors. Am J Roentgenol 188: 1201-7 117. Hodgson NC, Gulenchyn KY (2008) Is there a role for positron emission tomography in breast cancer staging? J Clin Oncol 26: 712-20 118. Hoe AL, Royle GT, Taylor I (1991) Breast liver metastases--incidence, diagnosis and outcome. J R Soc Med 84: 714-6 119. Hoh CK, Schiepers C, Seltzer MA et al. (1997) PET in oncology: Will it replace other modalities? Semin Nucl Med 27: 94-106 120. Hortobalgyi GN et al. (1998) Long term prevention of skeletal complication of metastatic breast cancer with pamidronate. J Clin Oncol 16: 2038-44 121. Horvath LJ, Burtness BA, McCarthy S, Johnson KM (1999) Total-body echoplanar MR imaging in the staging of breast cancer: comparison with conventional methods-early experience. Radiology 211: 119-28 122. Hultborn R et al. (1999) Efficacy of pamidronate in breast cancerwith bone metastases: A randomized, double bind placebo controlled muticenter study. Anticancer Research 19: 3383-92 123. Isasi CR, Moadel RM, Blaufox MD (2005) A meta-analysis of FDG-PET for the evaluation of breast cancer recurrence and metastases. Breast Cancer Res Treat 90: 105-12 124. Jackisch C, Eustermann H, Schoenegg W et al. (2007) Clinical use of trastuzumab (Herceptin ) in metastatic breast cancer (MBC) in Germany from 2001 to 2006. SABCS 2007 : abstract 4059 125. Jaeck D, Schaal JC (1992) Autres traitements locaux. In: Nordlinger B, Jaeck D eds. Monographies de l’association française de chirurgie : traitement des métastases hépatiques des cancers colorectaux. Paris: Springer-Verlag 126. Jagdev SP et al. (2001) Comparison of the effects of intravenous pamidronate and oral clodronate on symptoms and bone resorption in patients with metastatic bone disease. Ann Oncol 12: 1433-8 127. Jeffrey SS, Birdwell RL, Ikeda DM et al. (1999) Radiofrequency ablation of breast cancer: first report of an emerging technology. Arch Surg 134: 1064-8

426 Cancer du sein en situation métastatique 128. Jeon SH, Park KS, Kim YH et al. (2007) Incidence and risk factors of acute hepatic failure after transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Korean J Gastroenterol 50: 176-82 129. Johansen R, Westin AA, Bofin AM et al. (2008) Outcome of Whole-brain irradiation for breast cancer patients. Acta Oncol 47: 261-6 130. Johnston S, Pegram M, Press M et al. (2008) First line therapy with lapatinib combined with letrozole vs letrozole alone for post menopausal hormone receptor positive MBC: first results from the phase III double blind EGF30008 trial. Cancer Res 69: 74s, SABCS 2008, San Antonio, Texas 131. Journé F, Magné N, Chaboteaux C et al. (2006) Sequence-and concentrationdependent effects of acute and long-term exposure to the bisphosphonate ibandronate in combination with single and multiple fractions of ionising radiation doses in human breast cancer cell lines. Clin Exp Metastasis 23: 135-47 132. Junginger T, Seifert JK, Weigel TF, Heintz A, Kreitner KF, Gerharz CD (1998) Cryotherapy of liver metastases. Initial results. Med Klin (Munich) 93: 517-23 133. Jungraithmayr W, Burger D, Olschewski M, Eggstein S (2005) Cryoablation of malignant liver tumors: results of a single center study. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 4: 554-60 134. Kanis JA et al. (1996) Clodronate decreases the frequency of skeletal metastases in women with breast cancer. Bone 19: 663-7 135. Kaufman B, Mackey J, Clemens M (2006) Trastuzumab plus anastrozole prolongs progression-free survival in postmenopausal women with HER2-positive, hormone-dependent metastatic breast cancer. Ann Oncol 17: ESMO 136. Khan SA, Stewart AK, Morrow M (2002) Does aggressive local therapy improve survival in metastatic breast cancer? Surgery 132: 620-7 137. Khono N et al. (2005) Zoledromic acid significantly reduces skeletal complications compared with placebo in Japanese women with bone metastases from breast cancer: A randomized, placebo-controlled trial. J Clin Oncol 23: 3314-21 138. Khuntia D, Brown P, Li J et al. (2006) Whole-brain radiotherapy in the management of brain metastasis. J Clin Oncol 24: 1295-304 139. Kleinberg LR (2006) Focal management of single or multiple brain metastasis without whole-brain radiotherapy. Booklet of ASCO meeting: 93-9 140. Kojima H, Tanigawa N, Kariya S, Komemushi A, Shomura Y, Sawada S (2006) Clinical assessment of percutaneous radiofrequency ablation for painful metastatic bone tumors.Cardiovasc Intervent Radiol 6: 1022-6 141. Kondziolka D, Patel A, Lunsford LD et al. (1999) Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiotherapy versus radiotherapy alone for patients with multiple brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 45: 427-34 142. Kreisman H, Wolkove N, Finkelstein HS, Cohen C, Margolese R, Frank H (1983) Breast cancer and thoracic metastases: review of 119 patients. Thorax 38: 175-9 143. Kristensen B et al. (1999) Oral clodronate in breat cancer patients with bone metastases a randomized study. J Intern Med 246: 67-74

Cancer du sein métastatique 427 144. Kvitting JP, Sandstrom P, Thorelius L, Kullman E, Borch K, Svanvik J (2006) Radiofrequency ablation of a liver metastasis complicated by extensive liver necrosis and sepsis caused by gas gangrene. Surgery 139: 123-5 145. Lagana D, Carrafiello G, Mangini M et al. (2006) Radiofrequency ablation of primary and metastatic lung tumors: preliminary experience with a single center device. Surg Endosc 20: 1262-7 146. Landheer ML, Steffens MG, Klinkenbijl JH et al. (2005) Value of fluorodeoxyglucose positron emission tomography in women with breast cancer. Br J Surg 92: 1363-7 147. Lanza LA, Natarajan G, Roth JA et al. (1992) Long term survival after resectiobn of pulmonary metastases from carcinoma of the breast. Ann Thoac Surg 54: 244-8 148. Lauenstein TC, Goehde SC, Herborn CU et al. (2004) Whole-Body MR Imaging: Evaluation of Patients for Metastases. Radiology 233: 139-48 149. Lauenstein TC, Goehde SC, Herborn CU et al. (2002) Three-dimensional volumetric interpolated breath-hold MR imaging for whole-body tumor staging in less than 15 minutes: a feasibility study. Am J Roentgenol 179: 445-9 150. Lawes D, Chopada A, Gillams A, Lees W, Taylor I (2006) Radiofrequency ablation (RFA) as a cytoreductive strategy for hepatic metastasis from breast cancer. Ann R Coll Surg Engl 88: 639-42 151. Le Scodan R, Massard C, Mouret-Fourme E et al. (2007) Brain metastases from breast carcinoma: validation of the Radiation Therapy Oncology Group Recursive Partitionning analysis classification and proposition of a new prognostic score. Int J Radiat Oncol Biol Phys 69: 839-45 152. Lee WS, Yun SH, Chun HK et al. (2008) Clinical outcomes of hepatic resection and radiofrequency ablation in patients with solitary colorectal liver metastasis. J Clin Gastroenterol 42: 945-9 153. Lemarie E, Milleron B (1999) Pleuropulmonary metastases of female cancers. Rev Pneumol Clin 55: 271-9 154. Lencioni R, Crocetti L, Cioni R et al. (2008) Response to radiofrequency ablation of pulmonary tumours: a prospective, intention-to-treat, multicentre clinical trial (the RAPTURE study). Lancet Oncol 9: 621-8 155. Lermite E, Lebigot J, Oberti F et al. (2006) Radiofrequency thermal ablation of liver carcinoma. Prospective study of 82 lesions. Gastroenterol Clin Biol 30: 130-5 156. Leyland-Jones B, Gelmon K, Ayoub JP et al. (2003) Pharmacokinetics, safety, and efficacy of trastuzumab administered every three weeks in combination with paclitaxel. J Clin Oncol 21: 3965-71 157. Li J, Bentzen SM, Renschler M et al. (2008) Relationship between neurocognitive function and quality of life after whole-brain radiotherapy in patients with brain metastasis. Int J Radiat Oncol Bio Phys 71: 64-70 158. Li XP, Meng ZQ, Guo WJ, Li J (2005) Treatment for liver metastases from breast cancer: results and prognostic factors. World J Gastroenterol 11: 3782-7 159. Lin NU, Bellon JR, Winer EP (2004) CNS metastases in breast cancer. J Clin Oncol 22: 3608-17

428 Cancer du sein en situation métastatique 160. Lin NU, Carey LA, Liu MC et al. (2008) Phase II trial of lapatinib for brain metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer 1. J Clin Oncol 26: 1993-9 161. Lipton A et al. (2000) Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases. Cancer 88: 1082-90 162. Liu MT, Hsieh CY, Wang AY et al. (2006) Prognostic factors affecting the outcome of brain metastases from breast cancer. Supportive Care Cancer 14: 936-42 163. Livartowski A, Chapelier A, Beuzeboc P (1998) Surgery of lung metastases of breast cancer: analysis of 40 cases. Bull Cancer 85: 799-802 164. Lo WK, vansonnenberg E, Shankar S et al. (2006) Percutaneous CT-guided radiofrequency ablation of symptomatic bilateral adrenal metastases in a single session. J Vasc Interv Radiol 17: 175-9 165. Loblaw DA, Laperriere NJ (1998) Emergency treatment of malignant extradural spinal cord compression: an evidence-based guideline. J Clin Oncol 16: 1613-24 166. Lower EE, Drosick DR, Blau R, Brennan L, Danneman W, Hawley DK (2003) Increased rate of brain metastasis with trastuzumab therapy not associated with impaired survival 1. Clin Breast Cancer 4: 114-9 167. Machi J, Bueno RS, Wong LL (2005) Long-term follow-up outcome of patients undergoing radiofrequency ablation for unresectable hepatocellular carcinoma. World J Surg 29: 1364-73 168. Mardiak J et al. (2000) Adjuvant clodronate therapy in patients with locally advanced breast cancer-long term results of a double blind randomized trial. Neoplasma 47: 177-80 169. Martoni A et al. (1991) Controlled clinical strudy on the use of dichloromethylen diphosphonate in patients with breast carcinoma metastasizing to the skeleton. Oncology 48: 97-101 170. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D et al. (2005) Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 Study Group. J Clin Oncol 23: 4265-74 171. Masood S, Bui MM (2000) Assessment of Her-2/neu overexpression in primary breast cancers and their metastatic lesions: an immunohistochemical study. Ann Clin Lab Sci 30: 259-65 172. Mayo-Smith WW, Dupuy DE (2004) Adrenal neoplasms: CT-guided radiofrequency ablation-preliminary results. Radiology 231: 225-30 173. McDonald ML, Deschamps C, Ilstrup DM et al. (1994) Pulmonary resection for metastatic breast cancer. Ann Thorac Surg 58: 1599-602 174. McCarty TM, Kuhn JA (1998) Cryotherapy for liver tumors. Oncology (Williston Park) 12: 979-87; discussion 990-3

Cancer du sein métastatique 429 175. Mehta MP, Tsao MN, Whelan TJ et al. (2005) The American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) evidence-based review of the role of radiosurgery for brain metastases. Int J Radiation Oncol Biol Phys 63: 37-46 176. Meng S, Tripathy D, Shete S et al. (2004) HER-2 gene amplification can be acquired as breast cancer progresses. Proc Natl Acad Sci USA 101: 9393-8 177. Metro G, Sperduti I, Russillo M, Milella M, Cognetti F, Fabi A (2007) Clinical utility of continuing trastuzumab beyond brain progression in HER-2 positive metastatic breast cancer 4. Oncologist 12: 1467-9 178. Michaels MJ, Rhee HK, Mourtzinos AP, Summerhayes IC, Silverman ML, Libertino JA (2002) Incomplete renal tumor destruction using radio frequency interstitial ablation. J Urol 168: 2406-9; discussion 2409-10 179. Miles D, Chan A, Romieu CG et al. (2008) Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of bevacizumab with docetaxel or docetaxel with placebo as first-line therapy for patients with locally recurrent or metastatic breast cancer (MBC): AVADO. Proceedings of the Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology 26:43S, ASCO meeting 2008, Chicago USA 180. Miller K, Wang M, Gralow J et al. (2007) Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer 1. N Engl J Med 357: 2666-76 181. Miller KD, Chap LI, Holmes F et al. (2005) Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer 158. J Clin Oncol 23: 792-9 182. Miller KD, Weathers T, Haney LG et al. (2003) Occult central nervous system involvement in patients with metastatic breast cancer: prevalence, predictive factors and impact on overall survival. Ann Oncol 14: 1072-7 183. Moskovic E, Parsons C, Baum M (1992) Chest radiography in the management of breast cancer. Br J Radiol 65: 30-2 184. Murabito M, Salat A, Mueller MR (2000) Complete resection of isolated lung metastasis from breast cancer results in a strong increase in survival. Minerva Chir 55: 121-7 185. Namer M, Antoine EC, Le Deley MC et al. (2005) Effect of trastuzumab treatment as first-line on metastatic breast cancer: final results of the French HERMINE cohort after 2-year follow-up (n = 221). SABCS 2005: abstract 2036 186. Namer M, Catimel G, Mauriac L (1994) 6 % Miltefosine solution (MIL) locally used as single palliative therapy in cutaneous metastases from breast cancer. Ann Oncol 5 (suppl 8) 187. Niehans GA, Singleton TP, Dykoski D, Kiang DT (1993) Stability of HER2/neu expression over time and at multiple metastatic sites. J Natl Cancer Inst 85: 1230-5 188. Ogura M, Mitsumori M, Okumura S et al. (2003) Radiation therapy for brain metastases from breast cancer. Breast Cancer 10: 349-55

430 Cancer du sein en situation métastatique 189. Ohno Y, Koyama H, Onishi Y et al. (2008) Non-small cell lung cancer: wholebody MR examination for M-stage assessment--utility for whole-body diffusion-weighted imaging compared with integrated FDG PET/CT. Radiology 248: 643-54 190. O’Shaughnessy J, Blackwell KL, Burstein H et al. (2008) A randomized study of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in heavily pretreated HER2+ metastatic breast cancer progressing on trastuzumab therapy. ASCO Annual Meeting 2008: Abstract 1015 191. Pacella CM, Valle D, Bizzarri G et al. (2006) Percutaneous laser ablation in patients with isolated unresectable liver metastases from colorectal cancer: Results of a phase II study. Acta Oncol 45: 77-83 192. Palmieri D, Bronder JL, Herring JM et al. (2007) Her-2 overexpression increases the metastatic outgrowth of breast cancer cells in the brain 5. Cancer Research 67: 4190-8 193. Patchell RA, Regine WF, Loeffler JS et al. (2006) Radiosurgery plus wholebrain radiation therapy for brain metastases. JAMA 296: 2089-91 194. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF et al. (2005) Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: a randomized trial. Lancet 366: 643-8 195. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF et al. (1998) Post operative radiotherapy in the treatment of single metastases in the brain: a randomized trial. JAMA 280: 1485-9 196. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW et al. (1990) A randomized trial of surgery in the management of single brain metastases to the brain. N Engl J Med 322: 494-500 197. Paterson AHG et al. (1993) Double-blind controlled trial of oral clodronate in patient bone metastases from breast cancer. J Clin Oncol 11: 59-65 198. Pearson AS, Izzo F, Fleming RY et al. (1999) Intraoperative radiofrequency ablation or cryoablation for hepatic malignancies. Am J Surg 178: 592-9 199. Pectasides D, Gaglia A, Arapantoni-Dadioti P et al. (2006) HER-2/neu status of primary breast cancer and corresponding metastatic sites in patients with advanced breast cancer treated with trastuzumab-based therapy. AntiCancer Res 26(1B): 647-53 200. Perez EA, Suman VJ, Rowland KM et al. (2005) Two concurrent phase II trials of paclitaxel/carboplatin/trastuzumab (weekly or every-3-week schedule) as first-line therapy in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer: NCCTG study 983252. Clin Breast Cancer 6: 425-32 201. Pertschuk LP, Axiotis CA, Feldman JG et al. (1999) Marked intratumoral heterogeneity of the proto-oncogene Her-2/neu determined by three different detection systems. Breast J 5: 369-74 202. Pestalozzi BC, Zahrieh D, Price KN et al. (2006) Identifying breast cancer patients at risk for central nervous system (CNS) metastases in trial of the International Breast Cancer Study Group (IBCSG). Ann Oncol 17: 935-44 203. Planchard D, Soria JC,Michiels S et al. (2004) Uncertain Benefit from surgery in patients with lung metastases from breast cancer. Cancer 100: 28-35

Cancer du sein métastatique 431 204. Pocard M, Pouillart P, Asselain B et al. (2001) Resections hépatiques pour métastases de cancer du sein : résultats et facteurs pronostiques (65 cas). Ann Chir 126: 413-20 205. Pocard M, Pouillart P, Asselain B, Salmon R (2000) Hepatic resection in metastatic breast cancer: results and prognostic factors. Eur J Surg Oncol 26: 155-9 206. Pohlen U, Rieger H, Albrecht T, Loddenkemper C, Buhr HJ, Schneider P (2007) Chemoembolization with carboplatin of the lung. Feasibility and toxicity in a pig model. AntiCancer Res 27: 1503-8 207. Pohlen U, Rieger H, Meyer BT et al. (2007) Chemoembolization of lung metastases--pharmacokinetic behaviour of carboplatin in a rat model. AntiCancer Res 27: 809-15 208. Powles T et al. (2002) Randomized, placebo-controlled trial of clodronate in patients with primary operable breast cancer. J Clin Oncol 15: 3219-24 209. Press MF, Finn RS, Di Leo A et al. (2008) Correlation of HER2 gene amplification, HER2 and EGFR expression (protein and mRNA) with lapatinib efficacy in women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 26 (Suppl): abstract 1007 210. Raab R, Nussbaum KT, Behrend M et al. (1998) Liver metastases of breast cancer: results of liver resection. AntiCancer Res 18: 2231-33 211. Radan L, Ben-Haim S, Bar-Shalom R, Guralnik L, Israel O (2006) The role of FDG-PET/CT in suspected recurrence of breast cancer. Cancer 107: 2545-51 212. Rades D, Veninga T, Stalpers LJ et al. (2007) Outcome after radiotherapy alone for metastatic spinal in patients with oligometastases. J Clin Oncol 25: 50-6 213. Rades D, Veninga T, Stalpers LJ et al. (2006) Prognostic factors predicting functional outcomes, recurrence-free survival, and overall survival after radiotherapy for metastatic spinal cord compression in breast cancer patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 64: 182-8 214. Radin EL, Rubin CT, Thrasher EL et al. (1982) Changes in the bone cement interface after total hip replacement. J Bone Joint Surg 64: 1188-200 215. Radin NS, Rittenberg D and Shemin D (1950) The role of acetic acid in the biosynthesis of heme. J Biol Chem 2: 755-67 216. Raizer J (2006) Radiosurgery and whole-brain radiation therapy for brain metastases. JAMA 295: 2535-6 217. Rao R, Feng L, Kuerer HM et al. (2008) Timing of surgical intervention for the intact primary in stage IV breast cancer patients. Ann Surg Oncol 15: 1696-702 218. Rapiti E, Verkooijen HM, Vlastos G et al. (2006) Complete excision of primary breast tumor improves survival of patients with metastatic breast cancer at diagnosis. J Clin Oncol 24: 2743-9 219. Rath GK, Julka PK, Thulkar S, Sharma DN, Bahl A, Bhatnagar S (2008) Radiofrequency ablation of hepatic metastasis: results of treatment in forty patients. J Cancer Res Ther 4: 14-17

432 Cancer du sein en situation métastatique 220. Rena O, Papalia E, Ruffini E, Filosso PL, Oliaro A, Maggi G, Casadio C (2007) The role of surgery in the management of solitary pulmonary nodule in breast cancer patients. Eur J Surg Oncol 33: 546-50 221. Rendon RA, Kachura JR, Sweet JM et al. (2002) The uncertainty of radio frequency treatment of renal cell carcinoma: findings at immediate and delayed nephrectomy. J Urol 167: 1587-92 222. Reuter NP, Woodall CE, Scoggins CR, McMasters KM, Martin RC (2009) Radiofrequency ablation vs resection for hepatic colorectal metastasis: therapeutically equivalent? J Gastrointest Surg 13: 486-91 223. Robert N, Leyland-Jones B, Asmar L et al. (2006) Randomized phase III study of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin compared with trastuzumab and paclitaxel in women with HER-2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 24: 2786-92 224. Roche A, Girish BV, de Baere T et al. (2004) Prognostic factors for chemoembolization in liver metastasis from endocrine tumors. Hepatogastroenterology 51: 1751-6 225. Rohren EM, Provenzale JM, Barboriak DP, Coleman R (2003) Screening for cerebral metastases with FDG PET in patients undergoing whole-body staging of non-central nervous system malignancy. Radiology 226: 181-7 226. Rose SC (2008) Radiofrequency ablation of pulmonary malignancies. Semin Respir Crit Care Med 29: 361-83 227. Rosen LS et al. (2003) Zoledromic acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with least one osteolytic lesion. Cancer 100: 36-43 228. Rougier P, Lasser P, Elias D (1992) Chimiothérapie des métastases hépatiques d’origine colorectale (systémique et loco-régionale en traitement palliatif ou adjuvant). In: Nordlinger B, Jaeck D, eds. Monographies de l’association française de chirurgie : traitement des métastases hépatiques des cancers colorectaux. Paris: Springer-Verlag 229. Saarto T et al. (2001) Adjuvant clodronate treatment does not reduce the frequency of skeletal metastases in node positive breast cancer patients: 5-years of results of randomized controlled trial. J Clin Oncol 1: 10-7 230. Sakamoto Y, Yamamoto J, Yoshimoto M et al. (2005) Hepatic resection for breast cancer: prognosic analysis of 34 patients. World J Surg 29: 524-7 231. Santinelli A, Pisa E, Stramazzotti D, Fabris G (2008) HER-2 status discrepancy between primary breast cancer and metastatic sites. Impact on target therapy. Int J Cancer 122: 999-1004 232. Scheid V, Buzdar AU, Smith TL, Hortobagyi GN (1986) Clinical course of breast cancer patients with osseous metastasis treated with combination chemotherapy. Cancer 58: 2589-93 233. Schmidt GP, Baur-Melnyk A, Herzog P et al. (2005) High-resolution wholebody magnetic resonance image tumor staging with the use of parallel imaging versus dual-modality positron emission tomography-computed tomography: experience on a 32-channel system. Invest Radiol 40: 743-53

Cancer du sein métastatique 433 234. Schneebaum S, Walker MJ, Young D, Farrar WB, Minton JP (1994) The regional treatment of liver metastases from breast cancer. J Surg Oncol 55: 26-31; discussion 32 235. Schneider P, Kampfer S, Loddenkemper C, Foitzik T, Buhr HJ (2002) Chemoembolization of the lung improves tumor control in a rat model. Clin Cancer Res 8: 2463-8 236. Seifert JK, Morris DL (1998) Prognostic factors after cryotherapy for hepatic metastases from colorectal cancer. Ann Surg 228: 201-8 237. Seifert JK, Weigel TF, Gonner U, Bottger TC, Junginger T (1999) Liver resection for breast cancer metastases. Hepatogastroenterology 46: 2935-40 238. Selzner M, Morse MA, Vredenburgh JJ et al. (2000) Liver metastases from breast cancer: long-term survival after curative resection. Surgery 127: 383-9 239. Sharma KV, Gould JE, Harbour JW et al. (2008) Hepatic arterial chemoembolization for management of metastatic melanoma. Am J Roentgenol 190: 99-104 240. Sheen AJ, Poston GJ, Sherlock DJ (2002) Cryotherapeutic ablation of liver tumours. Br J Surg 89: 1396-401 241. Shehata MK, Young B, Reid B et al. (2004) Stereotactic radiosurgery of 468 brain metastases < or = 2 cm: implications for SRS dose and whole brain radiation therapy. Int J Radiation Oncol Biol Phys 59: 87-99 242. Sherry MM, Greco FA, Johnson DH, Hainsworth JD (1986) Metastatic breast cancer confined to the skeletal system. An indolent disease. Am J Med 81: 381-6 243. Shetty SK, Rosen MP, Raptopoulos V, Goldberg SN (2001) Cost-effectiveness of percutaneous radiofrequency ablation for malignant hepatic neoplasms. J Vasc Interv Radiol 12: 823-33 244. Shiina S, Niwa Y, Hata Y (1990) Percutaneous ethanol injection therapy for liver neoplasms: value of using multiple needles. Am J Roentgenol 155: 420-1 245. Shimizu C, Fukutomi T, Tsuda H et al. (2000) c-erbB-2 protein overexpression and p53 immunoreaction in primary and recurrent breast cancer tissues. J Surg Oncol 73: 17-20 246. Simon CJ, Dupuy DE, DiPetrillo TA et al. (2007) Pulmonary radiofrequency ablation: long-term safety and efficacy in 153 patients. Radiology 243: 268-75 247. Simpson R, Kennedy C, Carmalt H et al. (1997) Pulmonary resection for metastatic breast cancer. Aust N Z J Surg 67: 717-19 248. Singletary SE, Walsh G, Vauthey JN et al. (2003) A role for curative surgery in the treatment of selected patients with metastatic breast cancer. The Oncologist 8: 241-51 249. Slamon DJ, Eiermann W, Robert N et al. (2005) Phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2 positive early breast cancer patients: BCIRG 006 Study. Breast Cancer ResTreat. 94:S5, San Antonio Breast Cancer Symposium 2005

434 Cancer du sein en situation métastatique 250. Slamon DJ, Eiermann W, Robert N et al. (2006) BCIRG 006: 2nd interim analysis phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (ACT) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docétaxel and trastuzumab (ACTH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in Her2neu positive early breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 100, SABCS 2006, San Antonio, USA 251. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S et al. (2001) Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 344: 783-92 252. Sneed PK, Suh JH, Goetsch SJ et al. (2002) A multi-institutional review of radiosurgery alone vs radiosurgery with whole brain radiotherapy as the initial management of brain metastases. Int J Radiation Oncol Biol Phys 53: 519-26 253. Solbiati L, Livraghi T, Goldberg SN et al. (2001) Percutaneous radio-frequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer: long-term results in 117 patients. Radiology 221: 159-66 254. Solomayer EF, Diel IJ, Meyberg GC, Gollan C, Bastert G (2000) Metastatic breast cancer: clinical course, prognosis and therapy related to the first site of metastasis. Breast Cancer Res Treat 59: 271-8 255. Soltys SG, Adler JR, Lipani JD et al. (2008) Stereotactic radiosurgery of the postoperative resection cavity for brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70: 187-93 256. Sparano JA, Goldstein L, Childs BH et al.; North American Breast Cancer Intergroup (2008) Relationship between TOP2A expression and recurrence after adjuvant doxorubicin-containing chemotherapy for operable breast cancer in Intergroup trial E2197. ASCO 2008: abstract 90 257. Stafinski T, Jhangri GS, Yan E et al. (2006) Effectiveness of stereotactic radiosurgery alone or in combinatio with whole brain radiotherapy compared to conventional surgery and/or whole brain radiotherapy for the treatment of one or more brain metastases: a systematic review and meta-analysis. Cancer Treat Rev 32: 203-13 258. Steele G, Jr, Ravikumar TS, Benotti PN (1990) New surgical treatments for recurrent colorectal cancer. Cancer 65: 723-30 259. Steger AC, Lees WR, Walmsley K, Bown SG (1989) Interstitial laser hyperthermia: a new approach to local destruction of tumours. Br Med J 299: 362-5 260. Stehlin JS, de Ipolyi PD, Greeff PJ, McGaff CJ, Jr., Davis BR, McNary L (1988) Treatment of cancer of the liver. Twenty years’ experience with infusion and resection in 414 patients. Ann Surg 208: 23-35 261. Steinke K, King J, Glenn D, Morris DL (2003) Pulmonary hemorrhage during percutaneous radiofrequency ablation: a more frequent complication than assumed? Interact Cardiovasc Thorac Surg 2: 462-5 262. Sze G, Shin J, Krol G, Johnson C, Liu D, Deck MD (1988) Intraparenchymal brain metastases: MR imaging versus contrast-enhanced CT. Radiology 168: 187-94

Cancer du sein métastatique 435 263. Tanaka F, Li M,Hanaoka N et al. (2005) Surgery for pulmonary nodules in breast cancer patients. Ann Thorac Surg 79: 1711-5 264. Tapia C, Savic S, Wagner U et al. (2007) HER2 gene status in primary breast cancers and matched distant metastases. Breast Cancer Res 9: R31 265. Tarcoveanu E, Zugun F, Mehier H et al. (2005) Palliative therapy for malignant hepatic tumors with hyperthermia. Rev Med Chir Soc Med Nat 109: 516-27 266. Taucher S, Rudas M, Mader RM et al. (2003) Influence of neoadjuvant therapy with epirubicin and docétaxel on the expression of HER2/neu in patients with breast cancer. Breast Cancer Res Treat 82: 207-13 267. Theriault RL et al. (1999) Pamidronate reduces skeletal morbidity in women with advanced breast cancer and lytic bone lesions: A randomized, placebo–controlled trial. J Clin Oncol 17: 846-54 268. Townsend PW, Rosenthal HG, Smalley SR et al. (1994) Impact of postoperative radiation therapy and other perioperative factors on outcome after orthopaedic stabilization of impending or pathologic fractures due to metastatic disease. J Clin Oncol 12: 2345-50 269. Tripathy D et al. (2004) Oral ibandronate for the treatment of metastatic bone disease in breast cancer: efficacy and safety results from randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Oncol 15: 743-50 270. Tubiana-Hulin et al. (2001) Double-blinded controlled study comparing clodronate versus placebo in patients with breast cancer bone. Bull Cancer 88: 701-7 271. Ural AU, Avcu F, Baran Y (2008) Bisphosphonates treatment and radiotherapy in metastatic breast cancer. Med Oncol 25: 350-5 272. Van der Hoeven JJ, Krak NC, Hoekstra OS et al. (2004) 18F-2-fluoro-2deoxy-d-glucose positron emission tomography in staging of locally advanced breast cancer. J Clin Oncol 22: 1253-9 273. Van Holten-Verzantvoort ATM et al. (1996) Does supportive pamidronate treatment prevent or delay the first manifestation of bone metastases in breats cancer patients? Eur J Cancer 3(32A): 450-4 274. VanSonnenberg E, Shankar S, Morrison PR et al. (2005) Radiofrequency ablation of thoracic lesions: part 2, initial clinical experience--technical and multidisciplinary considerations in 30 patients. Am J Roentgenol 184: 381-90 275. Viadana E, Bross ID, Pickren JW (1973) An autopsy study of some routes of dissemination of cancer of the breast. Br J Cancer 27: 336-40 276. Vincent-Salomon A, Jouve M, Genin P et al. (2002) HER2 status in patients with breast carcinoma is not modified selectively by preoperative chemotherapy and is stable during the metastatic process. Cancer 94: 2169-73 277. Vincent-Salomon A, Pierga JY, Couturier J et al. (2007) HER2 status of bone marrow micrometastasis and their corresponding primary tumours in a pilot study of 27 cases: a possible tool for anti-HER2 therapy management? Br J Cancer 96: 654-9

436 Cancer du sein en situation métastatique 278. Vlastos G, Smith D, Singletary SE et al. (2004) Long term survival after an aggressive surgical approach in patients with breast cancer hepatic metastases. Ann Surg Oncol 11: 869-74 279. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D et al. (2002) Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 20: 719-26 280. Von Holten-Verzantvoot ATM et al. (1993) Palliative pamidronate traetement in patients with bone metastases from breast cancer. J Clin Oncol 11: 491-8 281. Von Minckwitz G, du Bois A, Schmidt M et al. (2009) Trastuzumab beyond progression in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: a german breast group 26/breast international group 03-05 study. J Clin Oncol 27: 1999-2006 282. Walker R, Kessar P, Blanchard R et al. (2000) Turbo STIR magnetic resonance imaging as a whole-body screening tool for metastases in patients with breast carcinoma: preliminary clinical experience. J Magn Reson Imaging 11: 343-50 283. Ward E, Munk PL, Rashid F, Torreggiani WC (2008) Musculoskeletal interventional radiology: radiofrequency ablation. Radiol Clin North Am 46: 599610, vi-vii 284. Watanabe M, Nakazaki H, Takada M et al. (2004) The results of liver cryosurgery for synchronized liver metastasis from colorectal cancer. Gan To Kagaku Ryoho 31: 1882-4 285. Weaver ML, Ashton JG, Zemel R (1998) Treatment of colorectal liver metastases by cryotherapy. Semin Surg Oncol 14: 163-70 286. Wefel JS (2006) Neurocognitive sequelae of whole brain radiotherapy in patients with brain metastases. Booklet of ASCO meeting 2006: 100-4 287. Weill A, Chiras J, Simon JM, Rose M, Sola-Martinez T, Enkaoua E (1996) Spinal metastases: indications for and results of percutaneous injection of acrylic surgical cement. Radiology 241: 7 288. Wood BJ, Abraham J, Hvizda JL, Alexander HR, Fojo T (2003) Radiofrequency ablation of adrenal tumors and adrenocortical carcinoma metastases. Cancer 97: 554-60 289. Wronski M, Arbit E, McCormick B (1997) Surgical treatment of 70 patients with brain metastases from breast carcinoma. Cancer 80: 1746-54 290. Wu JM, Fackler MJ, Halushka MK et al. (2008) Heterogeneity of breast cancer metastases: comparison of therapeutic target expression and promoter methylation between primary tumors and their multifocal metastases. Clin Cancer Res 14: 1938-46 291. Xiao YY, Tian JL, Li JK, Yang L, Zhang JS (2008) CT-guided percutaneous chemical ablation of adrenal neoplasms. Am J Roentgenol 190: 105-10 292. Yamakado K, Hase S, Matsuoka T et al. (2007) Radiofrequency ablation for the treatment of unresectable lung metastases in patients with colorectal cancer: a multicenter study in Japan. J Vasc Interv Radiol 18: 393-8

Cancer du sein métastatique 437 293. Yamakado K, Nakatsuka A, Takaki H et al. (2005) Prospective study of arterial infusion chemotherapy followed by radiofrequency ablation for the treatment of liver metastasis of gastric cancer. J Vasc Interv Radiol 16: 1747-51 294. Yokoi K, Kamiya N, Matsuguma H, Machida S, Hirose T, Mori K (1999) Detection of brain metastasis in potentially operable non-small cell lung cancer: A comparison of CT and MRI. Chest 115: 714-9 295. Yoshimoto M, Tada T, Saito M et al. (2000) Surgical treatment of hepatic metastases from breast cancer. Breast Cancer Res Treat 59: 177-84 296. Zinser JW, Hortobagyi GN, Buzdar AU, Smith TL, Fraschini G (1987) Clinical course of breast cancer patients with liver metastases. J Clin Oncol 5: 773-82

Que faire après l’apparition d’un échappement clinique au trastuzumab prescrit en première ligne métastatique ? Place du lapatinib et des nouveaux anti-HER2 Avec quelles associations ? J.-M. Ferrero et J. Barrière

Introduction Facteur de mauvais pronostic lorsqu’il est surexprimé, HER2 est aussi un facteur majeur de prédiction de réponse au trastuzumab (Herceptin®), anticorps monoclonal (ACm) de sous-type IgG1 dirigé spécifiquement contre HER2. Lorsque le trastuzumab est associé à la chimiothérapie, et en particulier aux taxanes, trois études randomisées (1-3) ont montré un bénéfice en taux de réponse mais également en temps jusqu’à progression et en survie globale dans l’étude princeps de phase III avec une réduction de 20 % du risque de décès (1). Plusieurs essais de phase II non randomisés ont également montré que le trastuzumab pouvait être associé de manière efficace et bénéfique à d’autres cytotoxiques comme la vinorelbine, la capécitabine, les sels de platine, la gemcitabine et plus récemment aux antiaromatases (4, 5). Malgré tout, avec des taux de réponse d’environ 30 % en monothérapie et allant de 50 % à 75 % en association avec une chimiothérapie en 1re ligne métastatique, la durée médiane de réponse reste relativement courte allant de 7 à 12 mois, avec donc plus de la moitié des patientes récidivant dans l’année (4). Une meilleure connaissance des mécanismes d’action et de résistance au trastuzumab est donc primordiale, afin de comprendre les nouvelles approches visant à contourner cet échappement. C’est pourquoi nous débuterons cette revue par une synthèse des connaissances sur le sujet. Ensuite, nous envisagerons les diverses options qui se présentent actuellement au prescripteur après progression sous trastuzumab et une première ligne de chimiothérapie. La première option est de poursuivre le trastuzumab et de changer la molécule de chimiothérapie qui lui est associée. Cette attitude est discutée dans un autre chapitre et peut s’envisager dans les cas de progression tardive, ou dissociée par exemple. En revanche, en cas de progression précoce ou encore devant l’apparition de métastases cérébrales avec progression des autres sites métastatiques,

440 Cancer du sein en situation métastatique l’utilisation d’une autre molécule ciblant HER2 et HER1 (EGFR), le lapatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK), en association à la capécitabine, est la seconde option qui s’inscrit dans le cadre de l’AMM. Enfin, afin de mieux aborder la troisième option qui consiste à proposer une participation à un essai clinique visant à préciser la tolérance et l’efficacité de nouvelles molécules ciblant diverses voies concourant à l’oncogénécité de HER2, nous dresserons un état des lieux des principales molécules dont le développement clinique est le plus avancé. Ce tour d’horizon sera utile, nous l’espérons, afin d’envisager les futurs enjeux et nombreuses stratégies, qui s’offriront bientôt à nous dans la prise en charge des cancers surexprimant HER2.

Mécanismes d’action et de résistance au trastuzumab : de nouvelles cibles et de nouvelles molécules… Généralités HER2 appartient à la famille des récepteurs de facteurs de croissance à activité tyrosine kinase intrinsèque de type I. Ces protéines transmembranaires se composent d’un domaine extramembranaire qui permet la liaison des ligands (sauf HER2), d’un domaine transmembranaire et d’un domaine intracellulaire à activité tyrosine kinase. Pour être activés, ces récepteurs doivent se dimériser entre eux (homo- ou hétérodimères tels que HER2/EGFR ou HER2/HER3). L’autophosphorylation, au niveau de sites spécifiques des domaines à activité tyrosine kinase de la partie intracytoplasmique du récepteur, provoque à son tour l’activation des voies de signalisation intracellulaires et notamment pour HER2 la voie PI3K/Akt/mTOR et la voie RAS/MAP kinase. De plus, la surexpression de HER2 dans la cellule tumorale est souvent associée à une augmentation de l’angiogenèse, probablement liée à la capacité de HER2 de moduler l’équilibre entre les facteurs pro et antiangiogéniques (6).

Mécanismes d’action du trastuzumab Les mécanismes d’action du trastuzumab ne sont pas complètement élucidés. Plusieurs modes d’action ont été proposés à partir d’études précliniques (7-10) mais leur part respective dans l’activité clinique du trastuzumab n’est pas élucidée : – la régulation négative de la synthèse du récepteur HER2 ; – l’inhibition du clivage de la partie extracellulaire du récepteur HER2 sous l’action de métalloprotéases, empêchant ainsi la formation d’un variant du récepteur HER2, la protéine p95 HER2, dépourvue de domaine extracellulaire, et qui possède une activité tyrosine kinase constitutionnellement active ;

Que faire après l’apparition d’un échappement clinique… 441 – l’inhibition de la dimérisation du récepteur et l’inhibition secondaire de la signalisation intracellulaire, par l’augmentation de la concentration cytosolique près de la membrane cellulaire de PTEN, protéine inhibitrice de la voie PI3K/Akt/mTOR, et l’induction de la formation de la protéine kinase cycline-dépendante inhibitrice p27Kip1 qui favorise ainsi l’entrée en apoptose et l’arrêt du cycle cellulaire ; – l’inhibition de l’angiogenèse ; – l’inhibition de la réparation de lésions induites par la chimiothérapie au niveau de l’ADN, qui explique en partie les synergies observées avec certaines molécules de chimiothérapie ; – l’induction de mécanismes immuns de type ADCC (antibody dependant-cellular cytotoxicity) ou cytotoxicité dépendante des anticorps médiée par le fragment Fc de l’anticorps qui se lie à des récepteurs activateurs (FcγR) situés à la surface de certaines cellules de l’immunité.

Mécanismes de résistance au trastuzumab Les mécanismes de résistance primaire ou secondaire au trastuzumab restent eux aussi mal connus même si plusieurs ont été proposés (7-10). – La formation d’hétérodimères avec d’autres récepteurs de la famille HER ou avec le récepteur à activité tyrosine kinase IGF-1R (insulin-like growth factor-1 receptor). Sur des modèles de lignées devenues résistantes au trastuzumab, il a été montré une surexpression de l’EGFR et de HER3 (11). D’autres travaux ont montré que, sur des lignées exprimant HER2 et IGF-1R, l’interaction HER2/IGF-1R aboutissait à la phosphorylation et donc à l’activation de l’oncogène, accompagnée d’une insensibilité au trastuzumab (12). Ces constatations ont abouti à l’utilisation sur ces lignées résistantes d’ITK ciblant HER2 et l’EGFR (le lapatinib, le canertinib ou CI-1033, le neratinib ou HKI-272, le BIBW2992) mais aussi d’ACm anti-HER2 tel que le pertuzumab. Celui-ci se fixe sur un site de liaison du domaine extracellulaire de HER2 différent de celui du trastuzumab et inhibe la formation des hétérodimères HER2/EGFR et HER2/HER3. De même, l’ertumaxomab, ACm bispécifique anti-HER2 et CD3 permet une stimulation du système immunitaire en plus d’un effet inhibiteur direct (4). Des inhibiteurs ciblant l’IGF-1R sont également en cours d’étude, soit sous forme d’ITK (NVP-AEW541), soit sous forme d’ACm (CP-751871). De manière intéressante, l’inhibition de cette voie aboutit dans les modèles précliniques à la restauration de l’efficacité du trastuzumab (13, 14). Ainsi, ce type de « résistance » réversible devra peut-être bientôt être différencié d’une résistance de novo, et sert de rationnel au maintien du trastuzumab après progression en association avec une autre molécule ciblant une voie oncogénique accessoire. – La perte de l’interaction entre le trastuzumab et son épitope. Le premier mécanisme est l’apparition de variants de HER2, dépourvus de la totalité ou d’une grande partie du domaine extracellulaire pour aboutir à une molécule constitutivement active nommée p95HER2. Il existerait quatre formes de ce variant de HER2 (15, 16), même si très peu de données sont actuellement disponibles sur les méca-

442 Cancer du sein en situation métastatique nismes d’échappement qui sont à leur origine. L’équipe de Scaltriti et al. a rapporté une perte d’efficacité du trastuzumab sur un échantillon de 46 patientes métastatiques avec une seule réponse parmi les neuf exprimant la protéine p95HER2 (17). Ces données n’ont jamais été confirmées, probablement en partie par la complexité de mise en évidence de la protéine tronquée. Notons que le lapatinib présente une efficacité antitumorale sur une lignée exprimant p95HER2 dans un modèle de xénogreffe (17). Le second mécanisme empêchant le trastuzumab d’accéder à son épitope est l’interaction entre HER2 et la protéine de membrane MUC4, de la famille des mucines (18). MUC4 possèderait également un domaine activateur qui, au contact de HER2, activerait le récepteur et jouerait donc un rôle dans l’oncogenèse d’HER2. À notre connaissance, aucune thérapie ciblant MUC4 n’est en cours de développement. Signalons enfin qu’aucune mutation somatique au niveau du domaine extracellulaire de HER2, pouvant altérer la fixation du trastuzumab à son épitope, n’a jusqu’ici été identifiée. – L’activation des voies de signalisation de signalisation en aval de HER2 : la principale voie de transduction du signal impliquée dans l’oncogenèse de HER2 semble être la voie PI3K/Akt/mTOR, dont certaines altérations peuvent être source de résistance au trastuzumab, en rendant la voie de signalisation indépendante de tout contrôle en amont de l’anomalie. – Mutations au niveau du domaine intracellulaire de HER2. De très rares mutations somatiques (