Bao Cao TT BC-Thuoc Nho Mat [PDF]

Zitiervorschau

BÀI 2. THUỐC NHỎ MẮT CLORAMPHENICOL 2.1. CÔNG THỨC Cloramphenicol

1,0 g

Natri clorid

0,3 g

Natri borat

0,46 g

Acid boric

2,4 g

Dung dịch Nipagin M 20%

0,5 mL tương ứng 0,1 g

Nước cất pha tiêm vđ

200 mL

2.2. CÂU HỎI TỰ CHUẨN BỊ (DĐVN IV, PubChem) Tính chất lý hóa của nguyên liệu cloramphenicol, Cloramphenicol palmitat, Cloramphenicol succinat? - Cloramphenicol: Bột kết tinh màu trắng, trắng xám hoặc trắng vàng hay tinh thể hình kim hoặc phiến dài. Khó tan trong nước (nồng độ bão hòa là 0,25%), dễ tan trong ethanol 96%, trong propylen glycol, nước nóng, pH kiềm. Phân hủy ở 80 độ C, pH quá kiềm.

C11H12Cl2N2O5

M = 323,1

- Cloramphenicol palmitate: Bột mịn màu trắng hoặc gần như trắng. Thực tế không tan trong nước, dễ tan trong aceton, hơi tan trong ethanol 96%, rất khó tan trong n-hexan. Khoảng nóng chảy 87-95 oC.

C27H42Cl2N2O6

M = 561,6

- Cloramphenicol succinate: Bột màu trắng hoặc trắng hơi vàng, hút ẩm. Rất tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96%. Vô khuẩn ở 15-25 độ C.

C15H15Cl2N2NaO8

M = 445,2

Một số công thức thuốc nhỏ mắt Cloramphenicol trên thị trường? - CHLOREX EYE DROPS Cloramphenicol

0,5% w/v

Boric acid

1,5% w/v

Borax

0,3% w/v

Phenyl mercuric nitrate

0,002% w/v

- D-CHLOREX Dexamethasone Sodium Phosphate

0,1% w/v

Cloramphenicol

1% w/v

Phenylmercuric nitrate

0,002% w/v

Sterile Aq. Buffered vehicle

q.s.

Vai trò của hệ đệm trong thuốc nhỏ mắt Cloramphenicol? - Ổn định hoạt chất, kéo dài tuổi thọ thuốc. - Giúp hoạt chất dễ hấp thu. - Không gây kích ứng mắt.

2.3. CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ Cho biết vai trò của ừng thành phần trong công thức thuốc nhỏ mắt? Chloamphenicol

Hoạt chất chính

Natri chloride

Dung dịch đẳng trương

Natri borat và Acid boric

Hệ đệm

Dung dịch Nipagin M 20%

Chất bảo quản, chống nấm

Nước cất pha tiêm

Dung môi

Trình bày 4 thí nghiệm phân tích sự ảnh hưởng của 2 yếu tố đến độ ổn định của thuốc nhỏ mắt Cloramphenicol? * pH - Thí nghiệm 1: Đánh giá độ tan của Cloramphenicol ở các pH khác nhau của cùng một hệ đệm. - Thí nghiệm 2: Đánh giá độ tan của Chloramohenicol ở cùng 1 pH với 2 hệ đệm khác nhau. * Nhiệt độ - Thí nghiệm 1: Đánh giá độ ổn định của Cloramphenicol pha chế ở các nhiệt độ khác nhau sau 7 ngày tránh ánh sáng. - Thí nghiệm 2: Đánh giá độ ổn định của Cloramphenicol pha chế ở các nhiệt độ khác nhau sau 7 ngày không tránh ánh sáng. Tại sao phải khảo sát nhiều pH với nhiều hệ đệm như vậy?

Khoảng pH 6,8 – 7,6 phù hợp với pH nước mắt nhưng cần tìm pH thích hợp cho sự hòa tan của Cloramphenicol. Độ tan của Cloramphenicol cũng sẽ khác nhau ở các hệ đệm khác nhau. Tại sao cùng pH nhưng 2 hệ đệm khác nhau nhưng độ tan khác nhau? Theo phương trình định luật Fick, các hệ đệm khác nhau sẽ có thể khác nhau ở những đặc điểm: độ nhớt của dung dịch, sự tương tác giữa các phần tử trong dung dịch, Tại sao đã dùng Boric-Borat có tác dụng bảo quản rồi mà còn dùng thêm Nipagin? Boric có tác dụng bảo quản yếu, nếu dùng nhiều sẽ gây kích ứng mắt, Nipagin kích ứng nhẹ hơn. Ở pH thuốc nhỏ mắt, Cloramphenicol dễ bị nhiễm nấm; Boric kháng nấm yếu hơn Nipagin nên dùng thêm Nipagin để cho tác dụng chống nấm mốc tốt hơn. Ngoài ra, nếu dùng Boric như một chất bảo quản thì tác dụng đệm sẽ bị thay đổi, ảnh hưởng đến sự ổn định của Cloramphenicol. Vẽ lưu đồ điều chế thành phẩm thuốc nhỏ mắt

2.4. QUY TRÌNH THỰC HIỆN 2.4.1. Khảo sát sự ảnh hưởng của hệ đệm đến độ tan và độ ổn định của Cloramphenicol 2.4.1.1. Hệ đệm Palitzsch - Bước 1: Dựa vào tỉ lệ phối hợp của hai dung dịch acid boric và natri borat, tiến hành tính toán khối lượng acid boric (H3BO3) và natri borat decahydrate (Na2B4O7.10H2O) cần dùng để pha 250 mL dung dịch đệm có pH lần lượt 6,8; 7,2 và 7,6. - Bước 2: Cân các chất theo khối lượng đã tính toán (cân trên giấy cân). Trước khi cần cần phải kiểm tra cân, đặt miếng lót cân, đặt giấy cân và bấm TARE. - Bước 3: Pha dung dịch đệm vào 3 cốc, mỗi cốc tương ứng với một pH. Trình tự pha như sau: Hòa tan acid boric vào nước nóng, thêm natri borat decahydrate vào, khuấy tan hoàn toàn. Chuyển toàn bộ dung dịch này vào ống đong, bổ sung nước cất đến vạch 250 mL. Rót trở lại vào cốc.

- Bước 4: Xác định pH của ba dung dịch đệm vừa pha bằng máy đo pH. Ghi nhận pH thực tế của các dung dịch đệm, Sai số cho phép là ± 0,1 so với pH lý thuyết. Cách sử dụng máy đo pH như sau:    

Bật máy – Rủa điện cực với nước cất, lau bớt nước quanh điện cực; Nhấn nút hiệu chỉnh pH; Lần lượt nhúng điện cực vào các dung dịch hiệu chỉnh có pH 4; 7; 10 đến khi màn hình hiện đúng pH của dung dịch; Rủa điện cực với nước cất và tiến hành đo các dung dịch đệm đã pha.

- Bước 5: Nếu pH thực tế vượt quá khoảng cho phép, tiến hành hiệu chỉnh bằng dung dịch acid boric 0,2M (nếu pH thực tế cao hơn khoảng pH mục tiêu) hoặc dung dịch natri borat 0,05M (nếu pH thực tế thấp hơn khoảng pH mục tiêu). Ghi nhận pH sau khi hiệu chỉnh và số mL dung dịch gốc đã sử dụng. Cách pha 100 mL dung dịch gốc như sau:  

Dung dịch acid boric 0,2M: Cân 1,240 g acid boric và hoàn tan vào nước nóng. Để nguội, chuyển vào ống đong và bổ sung nước cất đến vạch 100 mL. Dung dịch natri borat 0,05M: Cân 1,911 g natri borat decahydrate và hòa tan trong nước cất. Chuyển vào ống đong và bổ sung nước cất đến vạch 100 mL.

- Bước 6: Dùng ống đong lấy 100 mL mỗi dung dịch đệm vào cốc nhỏ. Cân 0,5 g Cloramphenicol (tương ứng nồng độ 0,5%) cho vào dung dịch đệm. Khuấy đều mỗi 15 phút trong 1 giờ. Quan sát màu sắc, độ trong của dung dịch,sự tồn tại của tinh thể Cloramphenicol chưa tan, ghi nhận kết quá.

2.4.1.2. Hệ đệm Sorensen - Bước 1: Dựa vào tỉ lệ phối hợp của hai dung dịch mononatri phosphat và dinatri phosphat, tiến hành tính toán khối lượng mononatri phosphat (NaH2PO4.2H2O) và dinatri phosphat (Na2HPO4.12H2O) cần dùng để pha 250 mL dung dịch đệm có pH lần lượt 6,8; 7,2 và 7,6. - Bước 2: Cân các chất theo khối lượng đã tính toán (cân trên giấy cân). Trước khi cần cần phải kiểm tra cân, đặt miếng lót cân, đặt giấy cân và bấm TARE.. - Bước 3: Pha dung dịch đệm vào 3 cốc, mỗi cốc tương ứng với một pH. Trình tự pha như sau: Hòa tan mononatri phosphat và dinatri phosphat vào nước cất, khuấy tan hoàn toàn. Chuyển toàn bộ dung dịch này vào ống đong, bổ sung nước cất đến vạch 250 mL. Rót trở lại vào cốc. - Bước 4: Tiến hành tương tự như hệ đệm Palitzsch. - Bước 5: Nếu pH thực tế vượt quá khoảng cho phép, tiến hành hiệu chỉnh bằng dung dịch mononatri phosphat 0,15M (nếu pH thực tế cao hơn khoảng pH mục tiêu) hoặc dung dịch dinatri phosphat 0,15M (nếu pH thực tế thấp hơn khoảng pH mục tiêu). Ghi nhận pH sau khi hiệu chỉnh và số mL dung dịch gốc đã sử dụng. Cách pha 100 mL dung dịch gốc như sau:  

Dung dịch mononatri phosphat 0,15M: Cân 2,340 g NaH2PO4.2H2O và hoàn tan vào nước cất. Chuyển vào ống đong và bổ sung nước cất đến vạch 100 mL. Dung dịch dinatri phosphat 0,15M: Cân 5,370 g Na2HPO4.12H2O và hòa tan trong nước cất. Chuyển vào ống đong và bổ sung nước cất đến vạch 100 mL.

- Bước 6: Tiến hành tương tự như hệ đệm Palitzsch.

2.4.2. Khảo sát sự ảnh hưởng của nhiệt độ pha ché và ánh sáng đến độ ổn định của Cloramphenicol Thực hiện 3 lần công thức, mỗi công thức trong một cốc 200 mL. - Bước 1: Cân Cloramphenicol, Natri clorid, Natri borat, Acid boric theo công thức (cân trên giấy cân). Trước khi cần cần phải kiểm tra cân, đặt miếng lót cân, đặt giấy cân và bấm TARE.. - Bước 2: Hòa tan acid boric trong khoảng 160 mL nước cất trong cốc, đun nóng cho tan hoàn toàn (1). - Bước 3: Lấy 0,5 mL Nipagin M 20% bằng pippet cho vào (1), khuấy đều (2). - Bước 4: Hòa tan tiếp natri clorid và natri borat vào (2), khuấy đều (3). - Bước 5: Để (3) nguội đến nhiệt độ cần thiết (50; 60; hoặc 70oC). Thêm Cloramphenicol vào, khuấy cho tan. Giữ nhiệt độ ổn định trong suốt quá trình hòa tan (4). - Bước 6: Để (4) nguội, chuyển qua ống đong, bổ sung nước cất vừa đủ 200 mL. - Bước 7: Lọc thô qua phễu thủy tinh xốp. - Bước 8: Lọc qua màng lọc Milipore 0,22 mcm trực tiếp vào 6 chai thuốc nhỏ mắt, mỗi chai 10 mL. - Bước 9: Quan sát màu sắc, độ trong của dung dịch. Đóng nút nhỏ giọt. Đóng nắp. Dán nhãn. - Bước 10: Chia 6 chai thuốc nhỏ mắt thành phẩm thành hai phần, 3 chai bọc nilon đen để tránh ánh sáng, 3 chai để ngoài. So sánh màu sắc và độ trong của hai nhóm sau 7 ngày.

2.5. KẾT QUẢ VÀ NHẬN XÉT (Kết quả thống nhất chung cho 4 tiểu nhóm) Bảng 1. Kết quả tính toán để pha chế các dung dịch đệm – Hệ đệm Palitzsch pH pH Số mL dung Khối lượng pH Khối lượng H3BO3 (g) thục hiệu dịch gốc Na2B4O7.10H2O (g) tế chỉnh hiệu chỉnh 6,8 3,01 0,14 6,72 7,2 2,95 0,24 7,15 7,6 2,64 0,72 7,45 7,62 5 Bảng 2. Kết quả tính toán để pha chế các dung dịch đệm – Hệ đệm Sorensen pH pH Số mL dung Khối lượng Khối lượng pH thục hiệu dịch gốc NaH2PO4.2H2O (g) Na2HPO4.12H2O (g) tế chỉnh hiệu chỉnh 6,8 2,93 6,71 6,85 7,2 1,75 9,40 7,12 7,6 0,82 11,55 7,66 Bảng 3. Độ ổn định của Cloramphenicol trong các hệ đệm Hệ đệm Palitzsch 6,8 7,2 7,6 Độ trong Màu sắc Ban đầu Sự hiện diện của tinh thể + Cloramphenicol

Hệ đệm Sorensen 6,8 7,2 7,6 + +

-

-

Độ trong Màu sắc Sau 7 ngày Sự hiện diện của tinh thể + Cloramphenicol Ghi chú: Độ trong: +++: đục ++: mờ Màu sắc: ++: vàng đậm +: vàng nhạt Sự hiện diện của tinh thể Cloramphenicol:

+

+

+ ++

++

++

-

-

+

-

-

+: trong mờ -: không màu +: có

Bảng 4. Độ ổn định của Cloramphenicol ở các nhiệt độ pha chế khác nhau Nhiệt độ pha chế 50 oC 60 oC Màu sắc Ban đầu Độ trong Màu sắc Tránh sáng Độ trong Sau 7 ngày Màu sắc + + Không tránh sáng Độ trong Ghi chú: Độ trong: +++: đục ++: mờ +: trong mờ Màu sắc: ++: vàng đậm +: vàng nhạt -: không màu

-: trong -: không 70 oC + ++ + -: trong

Nhận xét - Kết quả khảo sát sự ảnh hưởng của hệ đệm đến độ tan và độ ổn định của Cloramphenicol cho thấy Cloramphenicol tan tốt hơn (ít có sự hiện diện của tinh thể chưa tan) và ổn định hơn (ít biến màu sau 7 ngày) trong hệ đệm Palitzsch so với hệ đệm Sorensen. Trong hệ đệm Palitzsch, Cloramphenicol tan tổt nhất (không có tinh thể chưa tan) ở pH=7,6. Điều này phù hợp với tính chất của Cloramphenicol là tan tốt ở môi tường hơi kiềm. Tuy nhiên, ở pH 7,6, dung dịch Cloramphenicol lại bị đổi màu sau 7 ngày. Tại pH=6,8, Cloramphenicol ổn định nhất (không đổi màu sau 7 ngày). Điều này phù hợp với tính chất của Cloramphenicol là dễ phân hủy ở pH>7,5. - Kết quả khảo sát sự ảnh hưởng của nhiệt độ pha chế đến sự ổn định của Cloramphenicol cho thấy Cloramphenicol tan nhanh nhất ở 70 oC. Điều này phù hợp với tính chất của Cloramphenicol là tan tốt trong nước nóng. Tuy nhiên, dung dịch pha chế ở 70 oC sau 7 ngày bị đục. Điều này có thể giải thích rằng dù thời gian hòa tan bị rút ngắn nhưng độ tan của Cloramphenicol không tăng, khi nguội Cloramphenicol sẽ bị tủa lại . Kết luận Vì hệ đệm Palitzsch giúp ổn định Cloramphenicol tốt hơn hệ đệm Serensen nên chọn hệ đệm Palitzsch trong công thức pha chế thuốc nhỏ mắt Cloramphenicol. Do không có pH nào trong ba pH khảo sát (6.8; 7,2; 7,6) vừa giúp hòa tan vừa giúp ổn định Cloramphenicol nên Dược điển quy định pH thuốc nhỏ mắt từ 7 đến 7,5. Thực tế công thức trong thực tập chọn pH khoảng 7,4 là phù hợp. Do Cloramphenicol tan tốt trong nước nóng, nhưng lại kém ổn định ở nhiệt độ khoảng 70 oC, nên thực tế chọn nhiệt độ 60 oC để pha chế Cloramphenicol.