(123doc) Co Che Phan Ung Huu Co [PDF]

Zitiervorschau

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

PHẢN ỨNG THẾ NUCLEOPHILE VÀO NGUYÊN TỬ CARBON BÃO HÒA 1. GIỚI THIỆU 1.1. Định nghĩa Phản ứng thế là một quá trình xảy ra với sự thay thế nguyên tử hoặc nhóm nguyên tử của một phân tử bằng nguyên tử hay nhóm nguyên tử khác. Ví dụ:

Phản ứng thế nucleophile (Nu) được xem là một trong những loại phản ứng cơ bản nhất và có tầm quan trọng trong tổng hợp hữu cơ. -1-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Bởi vì các phản ứng thế có sự hiện diện của tác nhân nucleophile giàu điện tử, do đó còn được gọi là phản ứng thế nucleophile. Tổng quát, phản ứng thế nucleophile được biểu diễn theo phương trình:

Trong loại phản ứng này, nucleophile thay thế nhóm xuất ở trong phân tử xảy ra sự thế (gọi là chất nền). Chất nền R-X thường gặp là các alkyl halide hay sulfonate. Nucleophile (Nu:) luôn là một base Lewis, có thể mang điện tích âm hay là trung hòa điện. Nhóm xuất (-X) là tiểu phân mang theo cặp điện tử liên kết với R khi nó xuất đi. Sau đây là một số ví dụ về phản ứng thế được liệt kê trong bảng. Ngoài ra còn có chất nền không phải là alkyl halide.

-2-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Tổng quát, phản ứng thế tác nhân nucleophile bao gồm một vài kiểu kết hợp khác nhau của các tiểu phân tác chất có mang điện tích hay không mang điện tích. Sau đây là bốn kiểu điện tích thường gặp nhất: (1) Chất nền trung hòa + nucleophile trung hòa:

(2) Chất nền trung hòa + anion nucleophile:

(3) Chất nền cation + nucleophile trung hòa:

(4) Chất nền cation + anion nucleophile:

-3-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

1.2. Các trường hợp của cơ chế phản ứng thế nucleophile vào nguyên tử carbon bão hòa Phản ứng tổng quát:

Liên kết  bị phá vỡ

Liên kết  được hình thành

Phản ứng thế nucleophile tại carbon lai hóa sp3 có liên quan đến hai liên kết : liên kết với nhóm xuất sẽ bị phá vỡ và liên kết với tác nhân nucleophile sẽ được hình thành. Để hiểu rõ cơ chế của phản ứng này, chúng ta phải xác định được thứ tự xảy ra của hai quá trình: liên kết bị phá vỡ và liên kết được hình thành. Chúng có xảy ra cùng một lúc hay không, hoặc một trong hai sẽ xảy ra trước? Có ba khả năng có thể xảy ra. 1.2.1. Liên kết bị phá vỡ và liên kết được hình thành xảy ra cùng một lúc

Liên kết bị phá vỡ và hình thành xảy ra đồng thời Nếu liên kết C-X bị phá vỡ cùng lúc với sự hình thành liên kết C-Nu, cơ chế xảy ra qua một giai đoạn. Tốc độ phản ứng nhị phân tử phụ thuộc vào cả hai tác chất; do đó, phương trình tốc độ là bậc 2. 1.2.2. Liên kết bị phá vỡ xảy ra trước sự hình thành liên kết

Liên kết này bị phá vỡ….

trước khi -4-

…liên kết này được hình thành

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Nếu liên kết C-X bị phá vỡ trước và sau đó liên kết C-Nu được hình thành, cơ chế sẽ xảy ra qua hai giai đoạn và carbocation được hình thành như là chất trung gian. Bởi vì giai đoạn đầu quyết định tốc độ, cho nên tốc độ phản ứng chỉ phụ thuộc vào R-X; do đó, phương trình tốc độ là bậc 1. 1.2.3. Liên kết được hình thành xảy ra trước sự phá vỡ liên kết

Có 10 điện tử quanh C, phá vỡ quy tắc bát tử

Liên kết này bị phá vỡ….

sau khi

…liên kết này được hình thành

Nếu liên kết C-Nu được hình thành trước khi liên kết C-X bị phá vỡ, cơ chế sẽ xảy ra qua hai giai đoạn nhưng cơ chế này phá vỡ quy tắc bát tử (octet rule) do trung gian hình thành trong giai đoạn đầu có 10 điện tử. Hai cơ chế nhắc đến ở trên không phá vỡ quy tắc cơ sở này. Cơ chế này hoàn toàn không phù hợp.

Kết luận Có hai khả năng cho phản ứng thế nucleophile vào carbon bão hòa: cơ chế một giai đoạn ứng với sự đứt liên kết và sự hình thành liên kết xảy ra đồng thời; cơ chế hai giai đoạn ứng với sự đứt liên kết xảy ra trước sự hình thành liên kết. Vấn đề này sẽ được trình bày kĩ hơn trong phần sau.

-5-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

1.3. Giới thiệu sơ lược về alkyl halide (halogenur alkyl) 1.3.1. Cấu tạo và phân loại Trong nhóm hợp chất halogen hữu cơ, có ba loại chính: alkyl halide, vinyl halide và aryl halide. Alkyl halide là những phân tử hợp chất hữu cơ bao gồm nguyên tử halogen X liên kết với nguyên tử carbon ở trạng thái lai hóa sp3. Alkyl halide được phân loại như bậc 1 (1o), bậc 2 (2o) và bậc 3 (3o) phụ thuộc vào số lượng carbon gắn vào nguyên tử carbon liên kết với halogen.

Carbon lai hóa sp3 X = F, Cl, Br, I

1o (1 nhóm R)

Methyl halide

2o (2 nhóm R)

3o (3 nhóm R)

Vinyl halide có nguyên tử halogen liên kết với một trong các nguyên tử carbon ở trạng thái lai hóa sp2 của nối đôi C=C. Aryl halide có nguyên tử halogen liên kết với một trong các nguyên tử carbon ở trạng thái lai hóa sp2 của vòng thơm. 1.3.2. Đặc điểm liên kết carbon-halogen Halogen có độ âm điện cao hơn nguyên tử carbon, do đó liên kết C-X bị phân cực với một phần điện tích dương nằm trên carbon và một phần điện tích âm nằm trên halogen. Giá trị độ âm điện của các nguyên tố halogen:

Chiều dài liên kết carbon-halogen tăng với sự tăng kích thước nguyên tử halogen: C-F 1.38Å


CN- > OH- > N3- > Br> ArO- > Cl- > pyridine > AcO- > H2O. Mối quan hệ định lượng (cân bằng SwainScott) được cho trong phương trình sau:

trong đó n đặc trưng cho tính nucleophile của nhóm cụ thể, s đặc trưng cho độ nhạy của chất nền đối với sự tấn công của tác nhân nucleophile, k0 là tốc độ cho H2O, được lấy làm tiêu chuẩn và n khi đó được gán cho giá trị bằng 0, thông số s được xác định là bằng 1 cho CH3Br. Bảng giá trị sau cho biết giá trị n của một số nucleophile thường gặp:

Độ mạnh của nucleophile là một thuộc tính động học, được đo lường bằng tốc độ tương đối của phản ứng khi thay thế nhóm xuất halide bằng một loạt các tác nhân nucleophile khác nhau trong cùng điều kiện. Độ mạnh yếu của nucleophile được liệt kê ở bảng dưới. -32-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Vì tất cả nucleophile cũng là các base Bronsted, do vậy ta tìm hiểu về mối tương quan giữa tính nucleophile vả tính base. Tính base và nucleophile có liên hệ với nhau vì chúng cùng chứa đôi điện tử tự do cô lập có thể tạo liên kết với nguyên tử khác. Trong trường hợp là base, đôi điện tử tạo liên kết với proton trong khi với nucleophile đôi điện tử thường dùng để tạo liên kết với nguyên tử carbon electrophilic. Nhìn chung, những base mạnh không có chướng ngại lập thể đều là những nucleophile mạnh. Ví dụ, anion oxygen như hydroxide, methoxide đều là những nucleophile mạnh vì chúng có tính base rất mạnh. Các base yếu hơn chứa oxygen cũng có tính nucleophile yếu hơn; ví dụ anion carboxylate RCOO- được xếp vào nhóm có tính nucleophile trung bình. Người ta sắp xếp các nucleophile mà acid liên hợp của nó có pKa trên 11 là các nucleophile mạnh, ở khoảng 11 là nucleophile trung bình và dưới 11 là các nucleophile yếu.

-33-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Giản đồ năng lượng mô tả tiến trình phản ứng trong trường hợp nucleophile mạnh và yếu:

Tốc độ tương đối của phản ứng (nước = 1) của các nucleophile sau với MeBr:

2.4.3.1. Tóm tắt về tính nucleophile Cùng một tâm nguyên tử đóng vai trò là nucleophile, tiểu phân có mang điện tích âm sẽ có tính nucleophile mạnh hơn là phân tử trung hòa. Đặc biệt là base có tính nucleophile mạnh hơn acid liên hợp của nó.

Tính nucleophile giảm khi đi từ trái qua phải trong bảng hệ thống tuần hoàn theo chiều tăng độ âm điện. Nguyên tử càng âm điện, mật độ điện tử càng chặt chẽ do đó sẽ làm giảm khả năng hình thành liên kết.

Tổng quát, tính nucleophile gia tăng khi đi từ trên xuống dưới trong bảng hệ thống tuần hoàn, theo chiều tăng kích thước và khả năng cực hóa và theo chiều giảm độ âm điện. Tuy nhiên, trong những dung môi khác nhau, tính nucleophile của chúng có thể không tuân theo quy luật này nữa. -34-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Câu hỏi được đặt ra là tại sao các ion halide như Cl-, Br-, I- đều là những base rất yếu nhưng chúng lại là những nucleophile khá mạnh? Người ta cho rằng tính nucleophile không chỉ phụ thuộc vào tính base mà còn bị chi phối bởi dung môi, loại nucleophile (kích thước và khả năng cực hóa). Trong yếu tố loại nucleophile, chúng ta hãy xét đến tính chất cứng-mềm của chúng. Yếu tố kích thước và sự cực hóa phản ánh khả năng nguyên tử tham gia vào sự hình thành một phần liên kết với nguyên tử carbon electrophilic. Đi từ trên xuống dưới trong bảng hệ thống tuần hoàn, các nguyên tử có kích thước lớn hơn, mật độ điện tử ở khoảng cách xa hơn so với hạt nhân. Các điện tử trở nên lỏng lẻo hơn và nguyên tử trở nên cực hóa hơn: các điện tử có thể di dời dễ dàng hơn về phía điện tích dương, kết quả là liên kết hình thành chặt chẽ hơn trong trạng thái chuyển tiếp. Xét mô hình sau, với nucleophile là F- và I- cùng tấn công vào chất nền là methyl halide. Lớp vỏ ở ngoài của ion fluoride là lớp vỏ thứ hai, các điện tử ở lớp vỏ này khá chặt chẽ, gần với hạt nhân. Fluoride là nucleophile “cứng” (khả năng cực hóa thấp), do đó hạt nhân của nó phải tiến đến hạt nhân của carbon liên tục trước khi các điện tử bắt đầu xen phủ để hình thành liên kết. Trái ngược lại là ion iodine, lớp vỏ ngoài cùng là lớp vỏ thứ năm, các điện tử ở lớp vỏ này khá lỏng lẻo, do đó iodine là nucleophile “mềm” (khả năng cực hóa cao), các điện tử bắt đầu di chuyển và xen phủ với nguyên tử carbon từ phía xa hơn. Liên kết giữa iodine và carbon trong trạng thái chuyển tiếp được tạo thành nhiều hơn, làm năng lượng của trạng thái chuyển tiếp giảm đi.

-35-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Có thể tóm tắt đặc trưng của hai loại nucleophile như sau: Nucleophile X cứng

Nucleophile Y mềm

Điện tích tập trung

Điện tích phân tán hay trung hòa điện

Kích thước nhỏ

Kích thước lớn

Có tính base (HX là acid yếu)

Tính base rất yếu (HX là acid mạnh)

Năng lượng HOMO thấp

Năng lượng HOMO cao

Giống sự tấn công vào C=O như RO-, NH2-, MeLi

Giống sự tấn công vào nguyên tử carbon bão hòa như RS-, I-, R3P

2.4.3.2. Tính thuận nghịch của phản ứng SN2 Trong phản ứng cộng nucleophile vào nhóm carbonyl, nucleophile mạnh là nhóm xuất kém vì trung gian tạo thành có cơ hội lựa chọn để đẩy nhóm xuất tốt nhất đi ra. Nếu đó là nucleophile, nó sẽ đóng vai trò là nhóm xuất.

Trong trường hợp này, đối với phản ứng của C=O, chloride là nhóm xuất tốt ở trạng thái trung gian nhưng có tính nucleophile kém. Trong khi đó, EtO- là nhóm xuất kém nhưng lại có tính nucleophile mạnh. -36-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Phản ứng SN2 thì có sự khác biệt vì nó không có trung gian tạo thành. Các ion halide Cl-, Br-, I- là những nucleophile mạnh và đồng thời cũng là nhóm xuất tốt. Do đó, phản ứng SN2 có tính thuận nghịch. Ví dụ: trong acetone, phản ứng giữa LiCl với bromo và iodoalkane bậc một đều thuận nghịch với cân bằng nghiêng về phía tạo thành sản phẩm chloroalkane.

Kết quả trên phù hợp với mối liên hệ giữa độ bền của sản phẩm và nguyên liệu ban đầu. Tuy nhiên, cân bằng này có thể bị chuyển hướng bằng “thủ thuật”: trong khi các lithium halide đều tan được trong acetone, độ tan của các sodium halide giảm theo thứ tự NaI > NaBr > NaCl, trong đó NaCl tan rất kém trong acetone; thật vậy, phản ứng giữa NaI và chloroalkane bậc 1 và 2 trong acetone hoàn toàn nghiêng về phía tạo thành iodoalkane bởi NaCl tạo thành không hòa tan được trong acetone.

2.4.3.3. Yếu tố lập thể của nucleophile Để tham gia phản ứng với vai trò là nucleophile, ion hay phân tử phải tiến đến gần nguyên tử carbon để tấn công nó. Các nhóm thế cồng kềnh trên nucleophile sẽ gây trở ngại cho việc tiến đến gần và làm chậm phản ứng. Ví dụ, ion tert-butoxide là base mạnh (cho việc tách proton) hơn là ion etoxide nhưng ion tert-butoxide có 3 nhóm methyl sẽ gây cản trở cho sự tấn công vào carbon. Do đó, ion etoxide có tính nucleophile mạnh hơn ion tert-butoxide.

Chướng ngại lập thể ảnh hưởng ít đến tính base vì tính base liên quan đến sự tấn công vào proton có kích thước rất nhỏ bé. Tuy nhiên với nucleophile, nếu có các nhóm thế lớn thì việc tấn công vào nguyên tử carbon không hề dễ dàng. Phần lớn các base cũng là các nucleophile, đều có thể tấn công vào proton hay nguyên tử carbon electrophilic. Nếu ta chọn làm base, nên sử dụng base cồng kềnh như ion tert-37-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

butoxide; nếu muốn chọn làm nucleophile, nên sử dụng tác nhân ít chướng ngại lập thể như ion ethoxide. Giá trị vận tốc tương đối trong phản ứng SN2 với chất nền là iodomethane và tác nhân nucleophile trong methanol: Nu:- + CH3-I  CH3Nu + I-

2.4.3.4. Hiệu ứng dung môi. Sự ảnh hưởng đến tính nucleophile Một yếu tố khác có ảnh hưởng đến tính nucleophile là sự solvate hóa, đặc biệt là trong các dung môi phân cực proton (protic solvents). Dung môi này có chứa proton mang tính acid, thường là chứa các nhóm O-H hay N-H. Các loại dung môi này có thể tạo liên kết hydrogen với nucleophile. Các dung môi phân cực proton, đặc biệt là các alcohol, là những dung môi tiện lợi cho phản ứng thế nucleophile vì các tác nhân (chất nền alkyl halide, nucleophile,…) có khuynh hướng hòa tan tốt trong các dung môi này. Các anion kích thước nhỏ (tính cứng cao) bị solvate hóa mạnh hơn các anion kích thước lớn (tính mềm cao) trong dung môi phân cực proton (dung môi cứng) vì phân tử dung môi dễ dàng tiếp cận các ion nhỏ hơn (tập trung điện tích hơn) và hình thành nên liên kết hydrogen bền vững hơn. Khi anion phản ứng như tác nhân nucleophile, nó cần một năng lượng lớn hơn để phá vỡ liên kết hydrogen với dung môi, giải phóng các phân tử dung môi để từ đó mới có thể tiếp cận vào trung tâm carbon mang tính electrophile. Các ion có kích thước bé, bị dung môi phân cực

-38-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

proton solvate hóa mạnh, như vậy cần tiêu tốn một năng lượng lớn hơn để phá vỡ các liên kết hydrogen này, do đó tốc độ phản ứng giảm rõ rệt.

Ví dụ: ion fluoride là ion có kích thước bé, bị solvate hóa khá mạnh. Trong trạng thái chuyển tiếp, ion này cần một năng lượng lớn để có thể giải phóng các phân tử dung môi solvate hóa nó, để có thể tấn công vào nguyên tử carbon electrophile.

-39-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Tóm tắt về dung môi phân cực proton đối với phản ứng SN2 Nước, alcohol, acid carboxylic là những dung môi phân cực proton có tạo thành liên kết hydrogen (còn gọi là dung môi hydroxylic). Chúng solvate cả cation lẫn anion đều rất tốt. Các dung môi này solvate hóa anion bằng liên kết hydrogen và solvate hóa cation bằng đôi điện tử cô lập. Do đó, nucleophile bị mất hoạt tính. Tốc độ phản ứng SN2 giảm. Phản ứng SN2 không ưu đãi trong dung môi phân cực proton. Trái ngược với dung môi phân cực proton, các dung môi phân cực không proton (aprotic solvents) (không chứa nhóm O-H và N-H) gia tăng tính nucleophile của các anion. Các anion có độ phản ứng cao hơn vì nó không bị solvate hóa quá mạnh. Không có liên kết hydrogen hình thành giữa phân tử dung môi và nucleophile. Các dung môi phân cực không proton có moment lưỡng cực lớn, do đó độ hòa tan được gia tăng. Tuy nhiên, chúng lại không chứa các nhóm O-H hay N-H để hình thành liên kết hydrogen với các anion. Ví dụ, acetonitrile, dimethylformamide, acetone,… -40-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Các dung môi phân cực không proton thường được sử dụng nhất là DMSO, acetone, acetonitrilee và DMF rất hiệu quả trong việc solvate hóa cation (do cặp điện tử cô lập của oxygen hay nitrogen hoạt động như những base Lewis) nhưng hầu như không solvate hóa anion. Xét ví dụ acetone, phần điện tích âm của lưỡng cực là oxygen có đôi điện tử cô lập, có thể tiến đến dễ dàng trung tâm điện tích dương cation, do đó acetone solvate hóa hiệu quả cation. Phần điện tích dương của lưỡng cực là carbon, nằm khuất bên trong do bị hai nhóm methyl che chắn, do đó kém hiệu quả trong việc solvate hóa anion. Vì các anion bị solvate hóa kém trong dung môi phân cực không proton nên chúng được tự do và tham gia vào phản ứng thế nucleophile với vai trò là tác nhân nucleophile một cách dễ dàng. Mặt khác các dung môi này có tính mềm nên dễ dàng solvate hóa các ion mềm (điện tích phân bố trên một thể tích lớn, bị cực hóa cao như I-, Br-), do đó trong những dung môi này các anion có kích thước càng lớn thường có tính nucleophile yếu (trái ngược với dung môi phân cực proton). Hình dưới mô tả sự solvate hóa NaI bởi acetone.

-41-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Ví dụ 1: tốc độ phản ứng SN2 giữa 1-bromobutane với ion azide có sự gia tăng đến 5000 lần khi thay dung môi MeOH bằng acetonitrile (khi thay bằng HMPA, tốc độ tăng đến 200.000 lần).

Ví dụ 2: tốc độ phản ứng SN2 giữa iodomethane với ion chloride:

-42-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Như vậy, có thể tổng quát hóa: tương quan giữa tính nucleophile của các ion halide trong dung môi phân cực proton hoàn toàn khác hẳn với trong dung môi phân cực không proton. - Trong dung môi phân cực không proton, các anion bị solvate hóa yếu, do đó chúng dễ dàng tham gia vào phản ứng thế nucleophile. Tính nucleophile thay đổi như sau: F- > Cl- > Br- > I-. - Trong dung môi phân cực proton, các anion bị solvate hóa bằng liên kết hydrogen với các phân tử dung môi, do đó chúng khó khăn khi tham gia phản ứng thế nucleophile. Tính nucleophile thay đổi: F- > Cl- > Br- > I-. 2.4.3.5. Một số tác nhân đặc biệt Xúc tác chuyển pha: - Một khó khăn của phản ứng thế nucleophile đó là các tác chất không thể hòa tan lẫn nhau. Chất nền thường không tan trong nước và các dung môi phân cực, trong khi nucleophile thường tan trong nước nhưng không thể hòa tan chất nền hay một vài dung môi hữu cơ khác. Do đó, khi hai tác chất được trộn chung, nồng độ của chúng trong cùng một pha rất thấp, vì vậy phản ứng xảy ra rất khó khăn. Một phương pháp có thể khắc phục vấn đề này, đó là dùng những dung môi lưỡng cực không proton như DMSO, DMF (tuy nhiên chúng khá đắt tiền và độc hại). Phương pháp khác hiệu quả hơn nhiều, đó là sử dụng xúc tác chuyển pha. - Xét phản ứng giữa 1-chlorooctane với NaCN. Cho dù có đun nóng hay khuấy trộn hỗn hợp hai pha trong nhiều ngày cũng khó hình thành 1-cyanooctane. Trong xúc tác chuyển pha, xúc tác được sử dụng để mang nucleophile từ pha nước đến pha hữu cơ. Khi một lượng nhỏ thích hợp muối bậc 4 được thêm vào hỗn hợp phản ứng, sản phẩm sẽ tạo thành trong hai giờ. Có hai kiểu cơ bản của xúc tác chuyển pha, cả hai đều đưa nucleophile vào trong pha hữu cơ và cho phép nó phản ứng với chất nền. (i) Muối ammonium bậc 4 hay phosphonium Phản ứng ở trên, khi không dùng xúc tác sẽ không xảy ra vì ion CN- không thể đi qua bề mặt chung giữa hai pha. Lý do là ion Na+ được solvate hóa bởi nước, ion CN- không thể di chuyển mà không có ion Na+ vì chúng phá vỡ tính chất trung -43-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

hòa điện của mỗi pha. Trái ngược với ion Na+, các ion ammonium R4N+ hay phosphonium R4P+ với kích thước R đủ lớn để sự solvate nó kém hơn trong nước và chỉ phù hợp với các dung môi hữu cơ hơn. Khi một lượng nhỏ muối này được thêm vào, có 3 cân bằng sẽ được thiết lập.

Ion Na+ vẫn ở trong pha nước, chúng không di chuyển ra ngoài. Ion Q+ di chuyển ra bề mặt hai pha và mang theo anion đối tác của các cation. Lúc bắt đầu phản ứng, anion chủ yếu hiện diện là CN-. Q+ sẽ mang CN- từ pha nước lên pha hữu cơ (cân bằng 1), tại đó nó sẽ phản ứng với RCl để tạo thành RCN và Cl-. Ion Cl- sau đó được mang vào pha nước (cân bằng 2). Cân bằng 3 xảy ra sự tái sinh Q +CN-. Tất cả các cân bằng này đều xảy ra nhanh hơn so với phản ứng 4, do vậy quá trình 4 sẽ quyết định tốc độ. Trong một số trường hợp, ion Q+ có độ tan thấp trong nước, hầu như nó nằm trong pha hữu cơ. Những trường hợp như vậy, sẽ có sự trao đổi ion (cân bằng 3) ngay bề mặt phân chia pha. Độ bền nhiệt động học của muối ammonium bậc 4 là một vấn đề cần xem xét, nó hạn chế việc sử dụng các xúc tác này. Trialkylacyl ammonium halide có độ bền cao, thậm chí nhiệt độ phản ứng lớn.

Hiện nay, người ta có thể sử dụng xúc tác chuyển pha với sự hỗ trợ của vi sóng. (ii) Crown ether và cryptand Ether crown là những hợp chất vòng lớn có chứa một vài nguyên tử oxygen, thường có quy tắc. Chẳng hạn, 12-crown-4 (12: kích thước của vòng, 4: số lượng các nguyên tử kết hợp, ở đây là oxygen). -44-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

- Các hợp chất này có sự phối trí với các ion, thường là các ion kim loại (ngoại trừ ammonium và ammonium thế. Ether crown còn gọi là chủ, ion gọi là khách. Trong hầu hết các trường hợp, các ion dương bị giữ chặt tại trung tâm của khoang trống. - Mỗi ether crown có khả năng giữ các ion dương khác nhau, phụ thuộc kích thước ion. Ví dụ, ether crown (1) có khả năng giữ Li+ nhưng không giữ được K+, trong khi (2) giữ được K+ nhưng không giữ được Li+. Tương tự, (2) giữ được Hg2+, Sr2+ nhưng không giữ được Cd2+, Zn2+, Ca2+. 18-crown-5 giữ các ion kiềm và ammonium kém hơn 1000 lần so với 18-crown-6 do khoang trống chứa nhiều liên kết hydrogen hơn.

- Các ether crown bất đối xứng dùng để phân giải hỗn hợp racemic. Mặc dù ether crown thường dùng để tạo phức với cation nhưng các amine, phenol, các phân tử trung hòa khác cũng có khả năng tạo phức. Những đại phân tử vòng lớn (15 nguyên tử trở lên) chứa N (aza crown ether) hay S (thiacrown ether) có đặc tính tạo phức tương tự như những ether crown khác. Ngoài ra, còn có các ether crown có chứa đồng thời các dị nguyên tử khác nhau.

-45-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

- Các phân tử bicyclic như (6) có thể vây quanh ion trong không gian ba chiều, giữ rất chặt các ion hơn các monocyclic crown ether. Kích thước khoang trống có thể được cải thiện để cho phép giữ các ion tốt hơn bằng cách sử dụng polyether. Vấn đề này được mở rộng thành công vào trong không gian ba chiều bằng sự tổng hợp các polycyclic ether, gọi là cryptand, ở đó có sự chọn lọc cao ion kiềm và ion kim loại khác. Ý nghĩa những hợp chất này được trao tặng giải Nobel hóa học cho Cram, Lehn và Pedersen vào năm 1987.

- Crown ether và cryptand được gọi chung là các tác nhân chuyển ion và là một phần trong nhóm ionophore. Xét các ví dụ: - Có thể dùng crown ether, 18-crown-6 solvate ion K+. Việc sử dụng muối nucleophile của kali và sự solvate hóa ion K+ làm cho anion nucleophile đi vào dung dịch tự do hơn.

-46-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

- Ion fluoride có tính nucleophile yếu trong dung môi phân cực proton nhưng có thể trở thành nucleophile mạnh trong dung môi không proton. Mặc dù KF không tan tốt trong acetonitrilee nhưng 18-crown-6 solvate hóa ion K+, ion fluoride được tự do hơn, do đó tính nucleophile mạnh hơn.

Phản ứng thế tại một số nguyên tử khác carbon Phản ứng thế SN2 có thể xảy ra tại một số nguyên tử ngoài carbon. Ví dụ thường gặp trong hóa học hữu cơ là silicon, phosphorus, sulfur và các halogen.

-47-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

3. PHẢN ỨNG SN1 (Substitution Nucleophile Unimolecular) 3.1. Giới thiệu Hughes và Ingold quan sát sự thủy phân của tert-butyl bromide, phản ứng xảy ra nhanh chóng, đặc trưng bởi định luật tốc độ bậc nhất:

v = k[(CH3)3CBr] mol.L-1.s-1 Họ nhận thấy tốc độ của quá trình thủy phân chỉ phụ thuộc vào nồng độ của tert-butyl bromide. Nếu thêm vào ion hydroxide, là một nucleophile mạnh, tốc độ của phản ứng thế không có sự thay đổi, tức là tốc độ phản ứng không phụ thuộc vào nồng độ của ion hydroxide. Cơ chế phản ứng SN1 xảy ra qua một chuỗi các giai đoạn liên tiếp nhau:

Nếu cho rằng giai đoạn đầu là giai đoạn chậm, nghĩa là hằng số tốc độ cho giai đoạn 1 sẽ nhỏ hơn rất nhiều so với hằng số tốc độ trong giai đoạn 2 và 3. Tức là k 1 2o (các RX 1o và CH3X ít có khả năng phản ứng) Ngoài ra, người ta có thể thêm AgNO3 vào RX, ion Ag+ tách ion halide để đưa đến sự hình thành carbocation. Phương pháp này giúp một số chất nền khó phản ứng có thể bị ion hóa dễ dàng hơn, thường đưa đến sự chuyển vị. 3.3.1.1. Độ bền carbocation Độ bền carbocation có thể được biểu thị bằng pKR+ theo phương trình:

trong đó HR là tiêu chuẩn để đánh giá tính acid của dung môi (= pH trong dung dịch nước). Để so sánh tính bền của cation, có thể dùng mối quan hệ anion hydride:

Mối quan hệ G (kcal/mol) tạo thành hydride cho phép so sánh độ bền các cation:

-56-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

a/ Sắp xếp tính bền Giai đoạn quyết định tốc độ của phản ứng SN1 là giai đoạn ion hóa để hình thành carbocation, là tiến trình thu nhiệt mạnh. Trạng thái chuyển tiếp đầu gần giống với carbocation (tiên đề Hammond). Do đó, tốc độ phản ứng SN1 phụ thuộc gần như hoàn toàn vào độ bền carbocation. Các nhóm alkyl làm bền carbocation bằng sự đóng góp điện tử thông qua: - Các liên kết sigma (hiệu ứng cảm ứng, inductive effect). - Sự xen phủ các orbital chất đầy với orbital p trống của carbocation (hiệu ứng siêu liên hợp, hyperconjugation). Do đó, carbocation càng mang nhiều nhóm thế, tính bền sẽ cao. Tính bền của carbocation có thể sắp xếp như sau: 3o > 2o > 1o > CH3. Thứ tự này ngược lại với phản ứng SN2.

-57-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Số liệu tốc độ phản ứng tương đối của phản ứng thủy phân trong acid formic:

Hiệu ứng siêu liên hợp bao gồm sự định chỗ điện tử (ngang qua sự xen phủ một phần orbital) từ orbital liên kết chất đầy đến orbital trống kề bên. Làm cách nào để nhóm alkyl giúp làm bền điện tích dương của carbocation? Xét mô hình sau, trong đó mật độ điện tử từ một trong những liên kết sigma carbonhydrogen sẽ “bổ sung” vào orbital p trống của carbocation vì các orbital này có thể xen phủ với nhau một phần. Sự dịch chuyển mật độ điện tử theo cách này giúp cho tâm carbon lai hóa sp2 của carbocation sẽ giảm bớt điện tích dương tập trung và các nguyên tử hydrogen của nhóm methyl sẽ mang một phần điện tích dương. Sự phân tán điện tích theo cách này đưa đến tính bền cao hơn (so với hiệu ứng cảm). Tương tác của orbital liên kết với orbital p trống được gọi là hiệu ứng siêu liên hợp.

Trong trường hợp carbocation, orbital không chất đầy là orbital p trống của carbocation, orbital chất đầy là các liên kết sigma C-H hoặc C-C tại carbon kế cận với orbital p trống. Sự chia sẻ mật độ điện tử từ các liên kết sigma C-H hoặc C-C với orbital p trống giúp phân tán điện tích dương. Carbocation bậc 3 có ba nguyên tử carbon kế cận với chín liên kết C-H có thể xen phủ với orbital p trống. Carbocation bậc 2 có hai nguyên tử carbon kế cận với sáu liên kết C-H. Carbocation bậc 1 có một nguyên tử carbon kế cận với ba liên kết C-H. Carbocation methyl không có liên kết C-H kế cận orbital p trống. Do đó, tính bền carbocation được sắp xếp theo thứ tự: -58-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Trong một số trường hợp, carbocation bền có thể được cô lập. Chẳng hạn, cation tert-butyl có độ bền đủ để cô lập được nó và đã được chứng minh bằng phương pháp nhiễu xạ tia X. Bằng phương pháp tia X, người ta xác định cấu trúc của cation tert-butyl, trong đó bốn nguyên tử carbon nằm trong cùng một mặt phẳng với góc C-C-C là 120o, độ dài liên kết C-C là 1.44Å, ngắn hơn liên kết đơn bình thường là 1.54Å là do kết quả của hiệu ứng siêu liên hợp.

Tuy nhiên, không phải trường hợp nào carbocation bậc 3 cũng có thể hình thành dễ dàng. Trường hợp carbocation tạo thành không có khả năng phẳng, nó sẽ không được hình thành. Ví dụ sau cho thấy carbocation có dạng hình học là tứ diện:

-59-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Khuynh hướng trên dễ dàng được mô tả theo phương pháp biểu đồ thế tĩnh điện (electrostatic potential map). Theo biểu đồ này, khuynh hướng làm bền carbocation giảm dần từ trái sang phải. Màu xanh dương ít hơn chỉ ra sự phân tán điện tích dương càng ngày càng kém hơn. Các cấu trúc này được vẽ lên cùng một mức của thế tĩnh điện để dễ dàng so sánh).

Xét mô hình orbital phân tử của cation ethyl: một trong các orbital phân tử của CH3CH2+ bao quanh nhóm CH3 và trung tâm điện tích dương của carbon. Đó là MO liên kết và chứa hai điện tử.

b/ Một số hợp chất cầu Các hợp chất có halogen ở đầu cầu cho phản ứng SN1 lẫn SN2 đều khó khăn. Trong phản ứng SN1, trung gian carbocation hình thành có tính phẳng, carbon đầu cầu khó đạt đến trạng thái phẳng do hệ thống cầu cứng ngắc, sức căng lớn. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, nếu kích thước hệ vòng đủ lớn thì sức căng giảm và khi đó carbocation hình thành dễ dàng hơn. Xét ví dụ: hệ bicycloheptyl, cụ thể là hệ [2.2.1]norbonyl với nguyên tử Br ở đầu cầu không có khả năng hình thành carbocation.

-60-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Carbocation đầu cầu 1-bicyclo[3.2.2]nonyl sau hình thành dễ dàng. Nó tồn tại được trong dung dịch với SbF5-SO2ClF dưới 50 oC.

Giá trị vận tốc tương đối ethanol giải các hợp chất sau ở 25 oC cho thấy, kích thước hệ vòng càng lớn thì vận tốc càng tăng. Tuy nhiên, giá trị này vẫn thấp hơn nhiều khi so sánh với hợp chất mạch hở cùng bậc.

Các hợp chất đầu cầu cho phản ứng SN2 rất khó khăn vì sự tấn công sau của tác nhân nucleophile bị cản trở lớn về mặt lập thể. Ngoài ra hệ thống này khó đạt trạng thái chuyển tiếp mà ở đó các liên kết với carbon đầu cầu đều phải phẳng. Với các vị trí khác trên cầu, phản ứng SN1 và SN2 xảy ra bình thường.

c/ Một số carbocation khác Nguyên tử fluorine ở vị trí  đối với carbocation sẽ làm bền nó. 6 điện tử không liên kết nằm trên các orbital 2p có kích thước phù hợp để xen phủ với orbital 2p của carbocation bằng hiệu ứng cộng hưởng. Trái lại, nếu fluorine nằm ở vị trí , nó sẽ làm giảm tính bền của carbocation bởi hiệu ứng cảm ứng âm. Với các halogen khác nằm ở vị trí , tác dụng làm bền carbocation kém đi do kích thước orbital 2p của chúng tăng dần khi đi từ Cl đến I.

-61-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Xét ví dụ: cation triphenyl

Khi thay đổi X, giá trị pKR được tính toán như sau (pKR càng dương, tính bền cation càng lớn): X

pKR

X

pKR

X

pKR

H

-6.6

CH3

-3.6

NO2

-16.2

OCH3

+0.8

+9.4

PhCH2

-20

Ph2CH

-13.3

-17.7

CF3

-26

(CH3)2N F

Nhóm –CN ở vị trí  hay  đều làm giảm tính bền của carbocation. So với vị trí  thì vị trí ở  làm giảm tính bền mạnh hơn. Ví dụ tốc độ thủy phân của các hợp chất sau cho thấy so với vị trí , vị trí –CN ở  làm giảm tốc độ đến 100 lần:

Carbocation methoxymethyl: trường hợp MeOCH2Cl, mất ion chloride trong dung môi phân cực proton, có thể chuyển thành cation bền với hiệu suất đến 89% bằng phương pháp của Olah. Mặc dù là carbocation bậc 1 nhưng nó lại xảy ra theo cơ chế SN1.

-62-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Xét cơ chế thủy phân acetal, phản ứng theo cơ chế SN1 qua trung gian ion oxonium chứ không theo cơ chế SN2. Điều này được giải thích do một phần chất nền có chướng ngại lập thể, tuy nhiên nguyên nhân chính là do hiệu ứng nhóm kề -OMe làm cơ chế ưu đãi theo SN1.

Trường hợp tổng quát: cơ chế SN1 xảy ra với sự thay thế nhóm có độ âm điện cao bằng nucleophile mà ở đó, cũng có một nhóm âm điện khác gắn trên cùng nguyên tử carbon. Nhóm xuất tốt như halogen không cần có xúc tác acid nhưng những nhóm xuất kém hơn như của N, O, S thường cần có acid.

Nếu Y là RCO, HCO, NH2CO, NC, F3C sẽ làm giảm tốc độ phản ứng SN1. Carbocation allyl và benzyl: - Cation allyl có tính bền cao hơn đáng kể khi so sánh với các cation alkyl vì có sự phân tán điện tích bởi hiệu ứng cộng hưởng giữa điện tích dương của carbon và liên kết  kế cận. Cation allyl có hai công thức cộng hưởng.

-63-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Đối với cation allyl đối xứng, phản ứng SN1 chỉ tạo thành một sản phẩm duy nhất. Ví dụ, cation cyclohexenyl có hai cấu trúc cộng hưởng đều giống nhau và liên kết  được lan truyền đến cả ba nguyên tử.

Trường hợp cation allyl không đối xứng, hỗn hợp sản phẩm được hình thành. Chẳng hạn, hỗn hợp butenol khi phản ứng với HBr tạo thành cùng carbocation, carbocation này đưa đến hỗn hợp sản phẩm là butenyl bromide.

-64-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Trong một số trường hợp, cation allyl không đối xứng chỉ cho hầu như duy nhất một sản phẩm. Chẳng hạn, alcohol allylic bậc 3 là 2-methylbut-3-en-2-ol khi phản ứng với HBr chỉ tạo thành prenyl bromide vì ion bromide chỉ tấn công vào phía ít bị chướng ngại lập thể nhất.

Phản ứng của cation allyl xét đến ở trên còn được gọi là cơ chế SN1’. - Cation benzyl có tính bền cao vì nó có đến năm cấu trúc cộng hưởng giúp phân tán điện tích dương tốt hơn. Mặc dù điện tích dương được phân tán quanh vòng benzen nhưng cation benzyl chỉ phản ứng ở nhóm methylene là do nếu tác nhân nucleophile gắn trên carbon vòng benzene, khi đó tính thơm của vòng sẽ bị phá vỡ.

-65-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Tổng quát, độ bền của cation allyl và benzyl bậc 1 tương đương với cation alkyl bậc 2. Độ bền của cation allyl và benzyl bậc 2 tương tự với cation alkyl bậc 3.

Alkenyl, Alkynyl và aryl halide không có khả năng cho phản ứng SN1 lẫn SN2. Phản ứng SN1 đòi hỏi phải có sự ion hóa để hình thành cation alkenyl, alkynyl và aryl, cả hai cation này đều kém bền hơn cation alkyl. Mặt khác, carbon của liên đôi và ba có tính hút điện tử mạnh hơn là liên kết đơn (độ âm điện Csp > Csp2 > Csp3). Với phản ứng SN2, sự tấn công sau là khó khăn vì có sự tương tác điện tử với hệ liên kết  xảy ra. Mặt khác, do sự cộng hưởng p-- xảy ra, liên kết C-X mang tính chất nối đôi một phần và do đó liên kết bền vững và khó bị cắt đứt hơn.

-66-

Phan Đức Toàn

Tuy

nhiên,

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

trong

trường

hợp

có

nhóm

xuất

rất

tốt

như

trifluoromethanesulfonate, cation ethenyl có thể được tạo thành:

Cyclopropyl halide cho phản ứng SN1 rất kém tương tự như alkenyl halide mặc dù là RX bậc 2. Điều này được giải thích là do carbocation cyclopropyl rất không bền, sức căng lớn. Trái lại, các dẫn xuất của cyclopropyl methyl lại cho phản ứng SN1 khá tốt, tương tự như allyl halide. Cation cyclopropyl methyl có độ bền còn cao hơn cation benzyl. Kết quả này có được là do sự cộng hưởng giữa orbital của vòng với orbital p kề bên của carbon cation.

Xét ví dụ, dẫn xuất tosylate của cyclopropyl methyl khi dung môi giải trong acid acetic thu được ba sản phẩm:

-67-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Ngoài ra, còn có một số cation được làm bền ngang qua hệ thống vòng thơm, ví dụ như cation tropylium hay cyclopropenyl.

Một số trường hợp khác: - Hợp chất -carbonyl RCO-CH2-X: phản ứng SN2 cho phản ứng rất tốt (trình bày ở phần trước) nhưng hầu như không cho phản ứng theo cơ chế SN1. - Hợp chất -alkoxy RO-CH2-X và -amino R2N-CH2-X: tương tự như đã xét ở cation methoxymethyl. Ưu đãi cho cả SN2 lẫn SN1.

- Hợp chất 4-nitrobenzyl chloride ưu đãi theo cơ chế SN2 do nhóm nitro rút điện tử làm bền trạng thái chuyển tiếp. Trái lại, phản ứng SN1 kém ưu tiên do carbocation tạo thành kém bền.

-68-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Chú ý rằng, với các alkyl halide bậc 2, chúng có thể tham gia cả phản ứng SN1 lẫn SN2 tùy thuộc vào điều kiện thích hợp. Phản ứng SN1 và SN2 cạnh tranh nhau phụ thuộc vào dung môi, nhóm xuất và nucleophile. Nếu phản ứng với chất nền mang nhóm xuất tốt, nucleophile yếu và trong dung môi phân cực proton, phản ứng SN1 chiếm ưu thế. Nếu nucleophile mạnh hiện diện ở nồng độ cao, dung môi phân cực không proton, chất nền mang nhóm xuất thích hợp, phản ứng SN2 ưu đãi. Tính chọn lọc lập thể khác thường của phản ứng thế SN1 trong tổng hợp thuốc kháng ung thư: thông thường, sự thế SN1 đưa đến kết quả là hỗn hợp các đồng phân lập thể của sản phẩm. Ví dụ sau cho thấy kết quả ngoài mong đợi: haloalkane bậc 2, nhóm xuất tốt (bromide), dung môi phân cực proton nhưng nucleophile yếu (nước), điều kiện lý tưởng cho phản ứng SN1; tuy nhiên, kết quả lại cho thấy phản ứng tạo thành sản phẩm với hơn 90% sự nghịch chuyển cấu hình.

Kết quả này có thể được giải thích như sau: theo hình vẽ ở dưới, sự xuất hiện của tác nhân nucleophile về phía trước của orbital p trống sẽ bị ngăn chặn bởi nhóm ethyl và mức độ kém hơn là nhóm ester (do hai nhóm này ở cùng phía với nhau). -69-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Hơn nữa, nhóm –OH ở phía mặt sau, các phân tử H2O tạo liên kết hydrogen với –OH ở phía sau, thuận lợi cho sự tác kích từ thùy dưới (phía sau) của orbital p. Hóa học lập thể của sản phẩm này đặc biệt quan trọng vì sản phẩm có tên gọi alkavinone, là thành phần của thuốc kháng ung thư có tác dụng mạnh, gọi là aclacinomycin A.

Trái ngược với phản ứng SN2, phản ứng SN1 được sử dụng giới hạn trong tổng hợp hữu cơ vì carbocation là tiểu phân phức tạp, có thể đưa đến sự chuyển vị. Do đó, sản phẩm là một hỗn hợp. Thêm vào đó, carbocation có thể xảy ra phản ứng khác rất quan trọng, đó là phản ứng tách (mất proton để hình thành liên kết đôi, sẽ được trình bày kĩ ở chương sau). 3.3.1.2. Sự chuyển vị carbocation Carbocation thường có sự thay đổi cấu trúc để đưa đến dạng bền hơn, gọi là sự chuyển vị. Sự chuyển vị không xảy ra trong cơ chế SN2 vì không có trung gian carbocation hình thành. Ví dụ, 2-bromo-3-methylbutane trong ethanol đun sôi sẽ tạo thành hỗn hợp sản phẩm, gồm 2-ethoxy-3-methylbutane (sản phẩm bình thường) và 2-ethoxy-3methylbutane (sản phẩm chuyển vị). Có thể tóm tắt cơ chế như sau: - Giai đoạn 1: sự ion hóa đưa đến carbocation bậc 2 (chậm)

-70-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

- Giai đoạn 2: chuyển vị hydride (kí hiệu H) đưa đến carbocation bậc 3 bền hơn

Sự chuyển vị này liên quan đến sự di chuyển nguyên tử H với đôi điện tử liên kết của nó đến orbital p trống của carbocation.

Giai đoạn 3 là sự tấn công nucleophile vào carbocation tạo thành từ sự chuyển vị. Giai đoạn 4 là sự deproton hóa để tạo thành sản phẩm.

Neopentyl bromide khi đun sôi trong ethanol, nó chỉ tạo ra sản phẩm từ sự chuyển vị mà không có sản phẩm thế bình thường do carbocation bậc 1 rất kém bền. Carbocation mới tạo ra từ sự chuyển vị methyl, sự di dời nhóm methyl xảy ra trong khi nhóm xuất đang dần đi ra.

-71-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Một số phản ứng khác cũng xảy ra sự chuyển vị carbocation: phản ứng thủy phân RX bậc 2 hoặc 3; phản ứng giữa alcohol với HX (chú ý với alcohol bậc 1 thì chỉ xảy ra theo cơ chế SN2, không có sự chuyển vị; trong trường hợp xảy ra sự chuyển vị, thường alkene có nhiều nhóm thế nhất là sản phẩm chính, ta nói phản ứng được kiểm soát về mặt nhiệt động học),… Xét ví dụ sự chuyển vị xảy ra trong khung tetracyclic. Cation protosteryl sẽ chuyển thành lanosterol thông qua các lần chuyển vị: đầu tiên là sự chuyển vị hydride từ C17 đến C20, đưa đến cấu hình (R) tại C20; tiếp đến là sự chuyển vị hydride từ C13 đến C17 ở dưới mặt phẳng của vòng; cuối cùng là sự chuyển vị 2 nhóm methyl, trước tiên là từ C14 đến C13 ở trên mặt phẳng của vòng, sau đó là từ C8 đến C14 ở dưới mặt phẳng của vòng; điện tích dương xuất hiện ở C8. Base histidine còn lại trong enzyme sẽ tách loại proton tại C9 để đưa đến lanosterol.

Trạng thái chuyển tiếp của quá trình chuyển vị:

-72-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

3.3.2. Nhóm xuất Tương tự như phản ứng SN2, trạng thái chuyển tiếp trong phản ứng SN1 có nhóm xuất đang mang một phần điện tích âm. Nhóm xuất đang dần đi ra trong trạng thái chuyển tiếp cùng đôi điện tử liên kết với carbon. Nhóm xuất nào có khả năng cực hóa cao sẽ giúp làm bền trạng thái chuyển tiếp ngang qua một phần liên kết khi nó đi ra. Như vậy, những anion nào có tính bền cao sẽ là những nhóm xuất tốt. Những base liên hợp với acid mạnh đều là các nhóm xuất tốt. Hình vẽ sau mô tả trạng thái chuyển tiếp của phản ứng SN1. Liên kết C-X bị phá vỡ, nhóm xuất có khả năng cực hóa tốt sẽ giúp duy trì một phần sự xen phủ.

Các nhóm xuất tốt cho phản ứng SN2 cũng tốt cho phản ứng SN1. Bảng sau cho biết tốc độ tương đối của một số nhóm xuất trong phản ứng SN1.

-73-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

3.3.3. Nucleophile và dung môi 3.3.3.1. Ảnh hưởng của nucleophile Sự thay đổi nucleophile có ảnh hưởng tới tốc độ của phản ứng SN1? Câu trả lời là hầu như không. Bởi vì giai đoạn quyết định tốc độ của phản ứng đơn phân tử không có sự tham gia của nucleophile, do đó sự thay đổi cấu trúc hay nồng độ của tác nhân nucleophile cũng không làm thay đổi vận tốc phản ứng. Tuy nhiên, khi có hai hay nhiều nucleophile cùng cạnh tranh phản ứng với trung gian carbocation, nucleophile nào có độ mạnh cao và nồng độ lớn sẽ ưu tiên kết hợp với carbocation tạo thành sản phẩm. Ví dụ: sự thủy phân dung dịch của 2-chloro-2-methylpropane đưa đến sản phẩm như lý thuyết là 2-methyl-2-propanol (tert-butyl alcohol) với hằng số tốc độ k1. Tuy nhiên, kết quả có sự khác biệt khi thực hiện phản ứng tương tự trong sự có mặt của muối calcium formate hòa tan; sản phẩm 1,1-dimethylethyl formate (tert-butyl formate) sẽ thay thế alcohol làm sản phẩm, phản ứng này có cùng tốc độ như phản ứng trước. Trường hợp này, ion formate là nucleophile mạnh hơn nước, sẽ chiến thắng trong sự cạnh tranh tạo liên kết với trung gian carbocation. Tốc độ của phản ứng được quyết định bởi k1 nhưng thành phần sản phẩm lại phụ thuộc vào độ phản ứng và nồng độ của các nucleophile cạnh tranh.

-74-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Tốc độ tương đối của phản ứng (105k, s-1) của các nucleophile với PhCH2S+Ph2:

3.3.3.2. Ảnh hưởng của dung môi Sự phân cắt dị ly liên kết C-X trong giai đoạn quyết định tốc độ của phản ứng SN1 đưa đến cấu trúc trạng thái chuyển tiếp có sự phân cực cao, trong đó hai ion có mang điện tích toàn phần. Do đó, tốc độ phản ứng sẽ được gia tăng cùng với sự tăng tính phân cực của dung môi. Kết quả này ảnh hưởng nhiều khi dung môi thay đổi từ phân cực không proton sang phân cực proton. Dung môi phân cực proton solvate hóa các ion bằng các tương tác moment lưỡng cực với các điện tích của ion, nó làm nhanh phản ứng SN1 hơn vì nó làm bền trạng thái chuyển tiếp bằng liên kết hydrogen với nhóm xuất.

-75-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Ví dụ, sự thủy phân 2-bromo-2-methylpropane trong nước nguyên chất nhanh hơn trong hỗn hợp 9:1 acetone:nước đến 400.000 lần. Phản ứng SN1 đòi hỏi dung môi có tính phân cực cao để solvate hóa các ion. Một phương pháp đo lường khả năng solvate hóa của dung môi với các ion là dựa trên hằng số điện môi , giá trị  càng lớn dung môi càng phân cực. Chú ý rằng, hầu như các alkyl halide đều không tan trong nước nhưng chúng có khả năng tan trong hỗn hợp của acetone và ethanol với nước.

Trong phản ứng SN1, trạng thái chuyển tiếp phân cực hơn chất nền, dung môi càng phân cực càng solvate hóa tốt trạng thái chuyển tiếp, làm giảm năng lượng hoạt hóa của phản ứng. Hình vẽ sau mô tả sự solvate hóa trong hai dung môi không phân cực (màu xanh lá cây) và phân cực. -76-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Giá trị tốc độ phản ứng SN1 trong một số dung môi:

-77-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

3.4. Ranh giới giữa phản ứng SN1 và SN2. Cơ chế đôi ion Vai trò của dung môi trong phản ứng SN1 là trợ giúp cho sự đi ra của nhóm xuất. Điều này có nghĩa trong phản ứng SN2 sự solvate hóa phía sau bởi dung môi không thể thực hiện.

Nếu carbocation hình thành có tính phẳng hoàn toàn, thời gian tồn tại lâu, sản phẩm racemic hóa thu được là hoàn toàn. Nếu carbocation không đối xứng, sự solvate hóa bởi dung môi sẽ không đồng đều cả hai bên mặt phẳng, sản phẩm racemic hóa thu được ít hơn.

Phản ứng SN1 thông thường có 5-20% lượng thừa đối phân. Kết quả này có thể cho thấy có một ít sản phẩm không tạo thành từ trung gian carbocation tự do mà thông qua đôi ion.

-78-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Theo mô hình đôi ion, sự hình thành carbocation R+ xảy ra sau khi có sự thành lập cặp ion chặt, cặp ion này không hoạt động giống như carbocation. Có sự liên kết đáng kể (cân bằng điện tích) giữa R+ và X-. Nucleophile tấn công vào cặp ion chặt đưa đến kết quả ưu đãi sự nghịch chuyển Walden (theo cơ chế S N2). Sự solvate hóa cặp ion chặt đưa đến sự hình thành cặp ion lỏng lẻo, trong đó giữa R+ và X- có các phân tử dung môi chen vào, tuy nhiên các ion vẫn liên kết với nhau bằng lực hút tĩnh điện. Carbocation, đặc trưng cho sự solvate hóa đối xứng, được hình thành bởi sự khuếch tán từ anion, gọi là quá trình phân ly thành ion.

Sự tấn công bởi nucleophile hay dung môi có thể xảy ra ở bất cứ giai đoạn nào. Nucleophile tấn công vào cặp ion chặt được dự đoán sẽ xảy ra sự nghịch chuyển cấu hình vì nhóm xuất che chắn mặt trước của carbocation. Ở giai đoạn hình thành cặp ion-dung môi lỏng lẻo, nucleophile có thể tiến đến từ hai phía, đặc biệt khi dung môi là nucleophile. Tuy nhiên, nhóm xuất anion che chắn một phần mặt trước và ưu đãi tấn công từ phía mặt sau. Phản ứng ngang qua sự phân ly carbocation sẽ xảy ra sự racemic hóa hoàn toàn. Như vậy, theo mô hình này, hóa học lập thể của sản phẩm phản ứng được quyết định trong phạm vi mà ở đó, phản ứng với nucleophile xảy ra tại chất nền chưa ion hóa, cặp ion chặt, cặp ion-dung môi lỏng lẻo hay carbocation hoàn toàn tự do. Quá trình trong đó cặp ion chặt tái tổ hợp lại để đưa về cấu trúc chất nền ban đầu được gọi là sự nội hồi (internal return). Cơ chế đôi ion có thể được mô tả như sau:

-79-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Ghi chú: R-X và X-R: các đối phân của sản phẩm; R-Sol và Sol-R: sự solvate hóa các đối phân sản phẩm; SolH: phân tử dung môi; Các bằng chứng cho thấy cơ chế của cặp ion: - Sự trao đổi đồng vị

18

O xảy ra trong cặp ion chặt khi chất nền sử dụng là

carboxylate hay sulfonate ester đánh dấu.

Kết quả này được phân tích như sau: sự ion hóa một phân tử ROSO 2Ar thành R+ và ArSO2O- theo sau là sự tấn công của ion ArSO2O- vào carbocation khác hoặc có lẽ một phân tử ROSO2Ar khác theo cơ chế SN2. Tuy nhiên, nhận định này bị bác bỏ bằng sự phân ly bởi dung môi chất nền không đánh dấu trong sự có mặt của HOSO2Ar đánh dấu. Các thí nghiệm cho thấy có sự trao đổi ngoại phân tử (3-20%) nhưng hầu như không thể tìm được hàm lượng trao đổi này trong thực nghiệm ban -80-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

đầu. Thí nghiệm tương tự cho sự thủy phân ester carboxylic R-18O-COR’, nhóm xuất là R’COO, trong trường hợp này khi thêm từ bên ngoài R’COO vào không cho kết quả về sự trao đổi. Có đề nghị cho rằng, quá trình đi qua một cơ chế đồng nhất, không bao gồm trung gian đôi ion và đã có một vài bằng chứng cho quan điểm này. Ngoài ra còn có một số ví dụ khác. Chẳng hạn chất nền bất đối xứng sau có sự trao đổi đồng vị oxy ngang qua cặp ion chặt để đưa đến sản phẩm có sự sắp xếp lại và giữ nguyên cấu hình. Trong khi sản phẩm racemic hóa đi qua trung gian ion tự do.

Trong dung dịch acetone 80%, hằng số tốc độ cho sự racemic hóa pchlorobenzhydryl p-nitrobenzoate có thể so sánh với hằng số tốc độ quá trình trao đổi đồng vị. Tại 100 oC, kex/krac = 2.3.

- Hiệu ứng muối: thêm LiBr hay LiClO4 vào sẽ làm tăng tốc độ phản ứng. Kết quả này có thể được giải thích như sau: ion Br- hay ClO4- giữ lại cặp ion chặt R+ Xvà cặp ion chặt mới hình thành R+ Br- hay R+ ClO4-. Phản ứng có sự đảo ngược, sự tái tổ hợp R+ X- để quay về RX kém hiệu quả hơn. R+ Br- hay R+ ClO4- kém bền và phản ứng với dung môi để tạo thành sản phẩm.

-81-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

4. CƠ CHẾ VỚI SỰ THAM GIA CỦA NHÓM KỀ Tốc độ phản ứng thế có thể được gia tăng hoặc kìm hãm bởi sự hiện diện của một số nguyên tử, nhóm chức ở gần kề tâm phản ứng. Đó là kết quả của hiệu ứng cảm ứng, hiệu ứng trường hay hiệu ứng cộng hưởng. Những hiệu ứng này đặc biệt rõ rệt khi những nhóm kế cận có đôi điện tử không liên kết có thể tham gia vào sự hình thành trạng thái chuyển tiếp. Sự tham gia của các nhóm với đôi điện tử không liên kết liền kề với tâm phản ứng đưa đến kết quả hình thành cấu trúc vòng có thể bền (epoxide, sulfide, imine) hoặc vòng nhỏ kém bền (thường mang điện tích như ion halonium). Nhóm kề chỉ tham gia hoạt động khi kích thước vòng phải phù hợp cho Z (tùy từng trường hợp của Z). Chẳng hạn, MeO(CH2)nOBs, nhóm kề chỉ tham gia khi n = 4, 5 (tương ứng với trung gian vòng năm và vòng sáu) nhưng không áp dụng cho n = 2, 3 và 6. Kích thước vòng tối ưu thì không đúng cho mọi phản ứng. Tổng quát, sự ưu đãi: vòng năm > vòng ba > vòng sáu > các vòng khác.

Tổng quát, các nhóm có thể đóng vai trò là nhóm kề: COO- (không có COOH), COOR, COR, OCOR, OR, OH, Ph, O-, NH2, NHR, NR2, NHCOR, SH, SR, S-, SO2Ph, (I- > Br- > Cl-). Phản ứng giữa chất nền và tác nhân nucleophile Y từ bên ngoài làm giảm năng lượng entropi kích hoạt nhiều (S‡) vì so với lúc đầu, các tác chất có độ tự do kém hơn trong trạng thái chuyển tiếp. Nếu Z (nhóm kề trong phân tử) tham gia, độ giảm S‡ sẽ ít hơn. Đôi điện tử có tính nucleophile của nhóm kề có thể lả đôi điện tử sp3/sp2 không liên kết, liên kết , thậm chí là cả liên kết  (hình thành carbocation không cổ điển).

-82-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Het: hetheroatom: dị nguyên tử

Trong sự trợ giúp của nhóm kề (anchimeric assistance), trạng thái chuyển tiếp vòng ba được hình thành. Sự tham gia của nhóm kề như một tác nhân nucleophile qua trạng thái trung gian vòng và sau đó là sự tấn công từ tác nhân nucleophile ở ngoài đưa đến sản phẩm cuối cùng có sự lưu giữ cấu hình (có thể xem phản ứng bao gồm hai quá trình nghịch chuyển SN2). Chẳng hạn, chất nền threo sẽ đưa đến sản phẩm threo và erythro sẽ cho sản phẩm erythro.

-83-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Trong phản ứng có halogen làm nhóm kề: ví dụ phản ứng của 3-bromobutan2-ol với HBr, ion bromonium vòng được hình thành, sự tấn công ion bromide vào ion bromonium hình thành từ chất nền threo đưa đến sản phẩm là racemic threo-2,3dibromobutane trong khi chất nền erythro đưa đến sản phẩm là erythro-2,3dibromobutane (meso).

Hóa học lập thể các hợp chất vòng ảnh hưởng mạnh đến tốc độ phản ứng. Ví dụ, trans-1-iodocyclohexan-2-ol tosylate phản ứng nhanh hơn 106 lần đồng phân cis. Điều này được giải thích do trong đồng phân trans, iodine ở vị trí nhị trục với tosylate (nhóm xuất), thuận lợi cho việc đẩy nhóm xuất tosylate đi ra. Trong đồng phân cis, tốc độ phản ứng chậm do không có sự tham gia của nhóm kề iodine.

-84-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Sulfur, oxygen và nitrogen cũng là những nhóm đóng vai trò là nhóm kề.

Nhóm kề alcohol: phương pháp điều chế epoxide quan trọng đi từ transhalohydrin khi xử lý với base. Ngoài ra, epoxide có thể được điều chế khi đi từ alkene và peroxide, peroxyacid hay một số oxo kim loại (xúc tác Jacobsen). Sự mở vòng epoxide cũng đi qua cơ chế trans.

Quy tắc Fürst-Plattner: Sự mở vòng epoxide của chất nền vòng no, cả nucleophile và nhóm hydroxyl ban đầu đều nằm ở vị trí nhị trục.

-85-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Quy tắc này cũng áp dụng cho sự thủy phân. Acid carboxylic là nhóm kề: sự phân cắt do thủy phân của -haloacid đưa đến sự hình thành -lacton. Hóa học lập thể của sản phẩm mở vòng phụ thuộc vào điều kiện khác nhau.

Ester và amide của acid carboxylic là nhóm kề:

Phenyl (aryl) đóng vai trò là nhóm kề (ion phenonium): có sự tham gia các điện tử  của vòng thơm.

-86-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Điện tử  của liên kết C=C đóng vai trò là nhóm kề: liên kết C=C nếu có định hướng thích hợp, có thể tham gia với vai trò tác nhân cho điện tử, làm quá trình ion hóa xảy ra dễ dàng. Ví dụ xét trường hợp sau:

Đồng phân anti A phản ứng nhanh hơn đồng phân B đến 1011 lần do hệ điện tử  đóng góp vào orbital phản liên kết của liên kết C-OTs, đồng thời điện tích dương của carbocation được phân tán. Phản ứng SN1 xảy ra với sự lưu giữ cấu hình.

-87-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Trong trường hợp đồng phân syn, phản ứng xảy ra chậm hơn so với đồng phân anti đến 107 lần. Phản ứng xảy ra sự chuyển vị và làm bền điện tích dương một phần tương tự như hệ allyl.

Liên kết sigma đóng vai trò là nhóm kề và carbocation không cổ điển: aceto giải hợp chất quang hoạt 2-norbonyl sulfonate đưa đến kết quả ngoài sự mong đợi. Sự aceto giải cả hai đồng phân exo và endo đưa đến cùng một sản phẩm acetate tiêu triền.

Sự aceto giải được đề nghị đi ngang qua carbocation. Sự tiêu triền hóa và hóa học lập thể giống nhau cho thấy carbocation là đối xứng. Hóa học lập thể của hệ norbonyl và carbocation không cổ điển: hệ norbonyl là không đối xứng trong khi carbocation là đối xứng.

-88-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Tương tự, aceto giải hợp chất bicyclo[2.2.2]octyl brosylate đưa đến hai sản phẩm hoạt động quang học.

Sản phẩm B hình thành với 80% lưu giữ cấu hình. Cơ chế được đề nghị trải qua trạng thái chuyển tiếp không đối xứng. Carbocation cổ điển là không đối xứng trong khi carbocation không cổ điển thì đối xứng.

Có nhiều carbocation không cổ điển được mô tả trong các tài liệu, trong đó có ví dụ sau: cation cyclopropylmethyl có thể cùng tồn tại dưới dạng cation cyclobutyl và cyclopropylmethyl. Tốc độ của sự thế vào hệ cyclopropylmethyl rất cao vì sự làm bền đồng đều của carbocation với các cấu trúc cộng hưởng.

Dạng hình học bền nhất của cation cyclopropylmethyl là cấu trạng bisect (chia đôi, cắt làm hai): -89-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Cation cyclopropylmethyl được hình thành có thể sắp xếp lại (chuyển vị) thành hai dạng đồng phân khác của cation cyclopropylmethyl:

Sự chuyển vị này hoàn toàn được mong đợi đi đến cation cyclobutyl không phẳng như là chất trung gian hay trạng thái chuyển tiếp. Có thể mô tả bức tranh toàn cảnh về sự phức tạp này:

Tóm tắt Có khá nhiều ion không cổ điển đã được mô tả với mục đích là để chứng minh các ion không cổ điển hiện diện khá nhiều trong hóa học hữu cơ và giải thích một số phản ứng mà ion cổ điển không thể. Tuy nhiên, điều quan trọng cần chú ý là không có ranh giới rõ ràng giữa ion cổ điển và không cổ điển. Như trường hợp ion cyclopropylmethyl, có thể tồn tại một cân bằng với ion cyclobutyl không phẳng. Khi xét cơ chế phản ứng, phải xét đến tất cả các dạng của ion.

-90-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Cơ chế nhóm kề và sự chuyển vị: - Methyl là nhóm chuyển vị: hệ neopentyl phân ly trong dung môi luôn đi đến sự chuyển vị. Nghiên cứu đồng vị đã xác nhận nhóm xuất OTs đi ra và sự dịch chuyển methyl là quá trình phối hợp (sự khác biệt ở chỗ hình thành C+ và sự chuyển vị). Trạng thái có sự dịch chuyển một phần nhóm methyl ở ví dụ dưới giống chất trung gian hơn trạng thái chuyển tiếp vì một hàm lượng nhỏ dẫn xuất cyclopropane được tìm thấy trong hỗn hợp phản ứng (chú ý cyclopropane hình thành khi mất H+).

- Hydrogen là nhóm chuyển vị. Xét ví dụ sau:

Nếu phản ứng không có sự tham gia của nhóm kề H, chỉ có duy nhất sản phẩm thứ nhất được tạo thành. Mặt khác, nếu H chuyển vị nhưng chỉ tạo ra carbocation mà không qua trạng thái vòng, sẽ có cân bằng giữa các dạng carbocation:

-91-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Rõ ràng, điều này không xảy ra vì thực tế thu được tất cả bốn sản phẩm trifluoroacetate. Các kết quả này có thể giải thích dễ dàng bởi carbocation vòng có cầu H của cấu trúc sau hoặc sự dịch chuyển đồng thời của trifluoroacetate và hydride:

Sự chuyển vị H ở một số vòng trung bình: chuyển vị 1,5-hydride

-92-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

5. PHẢN ỨNG SNi (Internal Nucleophile Substitution) Đây là phản ứng thế nucleophile nội phân tử giữa alcohol và thionyl chloride (SOCl2). Phản ứng đưa đến kết quả sản phẩm có sự lưu giữ cấu hình mà không có sự tham gia của nhóm kề. Ví dụ: xét phản ứng của alcohol triền quang với thionyl chloride trong diethyl ether. Động học của phản ứng là bậc 2: v = k[ROH][SOCl2]. Tuy nhiên cơ chế không xảy ra theo kiểu SN2 vì không thu được sản phẩm nghịch chuyển cấu hình. - Ban đầu, phản ứng tạo thành alkyl chlorosulfite (có đời sống ngắn, tuy nhiên trong một số trường hợp có thể cô lập được, ngoại trừ cholesterol và alcohol bậc 3). Phản ứng này không có sự thay đổi cấu hình vì liên kết C-O không bị phá vỡ.

- Tiếp theo, do Cl trong SO2Cl ở rất gần tâm phản ứng ở phía trước, tấn công vào tâm carbon cùng với sự đứt liên kết C-O. Giai đoạn này được trợ giúp bởi sự cung cấp nhiệt.

Có thể giải thích cơ chế phản ứng này theo cơ chế đôi ion: - Sau khi tạo thành alkyl chlorosulfite, giai đoạn tiếp theo gần giống giai đoạn đầu trong phản ứng SN1, ở đó nhóm xuất và phần còn lại hình thành cặp ion chặt (giai đoạn chậm). Tốc độ tại đó chất trung gian alkyl chlorosulfite bị phân hủy tạo thành sản phẩm gia tăng cùng với sự tăng tính phân cực của dung môi cũng như tính bền của carbocation. Điều này cho thấy cơ chế đi ngang qua cặp ion.

-93-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

- Giai đoạn cuối cùng, một phần của nhóm xuất rất gần ở tâm phản ứng phía trước (không thể đi từ phía sau) tấn công vào carbocation mới hình thành, dẫn đến kết quả cấu hình của sản phẩm được giữ nguyên so với chất nền. Có thể giải thích theo cách khác: anion –OSOCl sẽ phân tích nhanh thành SO2 và ion Cl-; carbocation và ion Cl- tạo thành cặp ion chặt mới, tức là cặp ion có sự solvate hóa điện tích dương và âm mà giữa chúng không có phân tử dung môi chen vào; khi đó Cl sẽ dễ dàng kết hợp với tâm carbon.

hay: Khi có mặt của amine bậc 3 như TEA (triethylamine) hay pyridine, phản ứng đi đến sự nghịch chuyển Walden (SN2) theo cơ chế sau:

Các nghiên cứu sau này còn cho thấy, phản ứng có thể xảy ra với sự nghịch chuyển cấu hình hoặc racemic hóa tùy thuộc vào dung môi sử dụng và các điều kiện khác. Trong trường hợp carbocation tạo thành dễ dàng, phản ứng xảy ra theo cơ chế SN1 với hỗn hợp racemic và một phần nghịch chuyển. Dung môi dioxane và tetrahydrofurane có khả năng solvate tốt hơn diethyl ether vì hai nhóm ethyl có chướng ngại lập thể lớn, làm giảm khả năng của các đôi điện tử không liên kết tiến đến hợp chất để solvate. Khi phản ứng thực hiện với dung môi dioxane, ion oxonium với sự nghịch chuyển cấu hình tạo thành từ dung môi và chlorosulfite ester. Ion oxonium sau đó xảy ra phản ứng thế bởi Cl- theo SN2. Như vậy, kết quả là có hai lần nghịch chuyển cấu hình dẫn đến cuối cùng là sự lưu giữ cấu hình. -94-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Trường hợp phản ứng thực hiện không có sự tham gia của dung môi hoặc loại dung môi như isooctane, acetone, acetonitrile,…sản phẩm có sự nghịch chuyển cấu hình được gia tăng, thậm chí lên đến 100%. Như vậy, hóa học lập thể của sản phẩm rất nhạy với điều kiện phản ứng. Bảng sau cho biết độ tinh khiết quang học của sản phẩm khi phân tách 2-butyl chlorosulfite trong một số loại dung môi khác nhau: Dung môi Dioxane Tetrahydropyrane Ethylene chloride Isooctane Cyclohexanone Acetonitrile Toluene Không dung môi

Kết quả hóa học lập thể Lưu giữ cấu hình Nghịch chuyển cấu hình

Độ tinh khiết quang học 96% 98% 45% 12% 36% 64% 95% 93%

Sự nghịch chuyển cấu hình được tìm thấy trong các dung môi như isooctane, toluene được cho rằng có sự thay thế sulfur dioxide bằng ion chloride trong cặp ion. Đây là ví dụ của sự nội hồi. Hughes, Ingold và các cộng sự đề nghị rằng, phản ứng phân tách với trạng thái chuyển tiếp nằm ở dạng trung gian giữa alkyl chlorosulfite và sản phẩm. Lewis và Boozer phát biểu rằng, nếu sự phân tách alkyl chlorosulfite trung gian xảy ra theo cơ chế phối hợp, các cấu trúc A-D nên được xem xét vào sự đóng góp trong trạng thái chuyển tiếp:

-95-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Nghiên cứu về hóa học lập thể của quá trình phân tách alkyl chlorosulfite bởi Donald J. Cram vào năm 1953 cho thấy vấn đề khá phức tạp. Ông đề nghị cơ chế có thể xảy ra một trong các trường hợp sau đây: (a): Cơ chế SNi, một giai đoạn, sản phẩm có sự lưu giữ cấu hình:

(b): cơ chế SN2, một giai đoạn, sản phẩm có sự nghịch chuyển cấu hình:

(c): cơ chế SN1, hai giai đoạn, sản phẩm tiêu triền được tạo thành (có thể có một ít nghịch chuyển):

(d): phản ứng SNi, một giai đoạn, có sự chuyển vị và do đó có sự nghịch chuyển cấu hình tại mỗi tâm carbon:

(e): hai giai đoạn, giai đoạn đầu hình thành cặp ion cầu (tính hình học quyết định), giai đoạn sau có sự chuyển vị và đưa đến sự nghịch chuyển cấu hình ở mỗi tâm carbon. -96-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

(f): có thể là hai hoặc ba giai đoạn. A là một ion cầu phức tạp, B là một ion cầu đơn giản. Phản ứng có thể chỉ đi qua ion cầu A rồi tạo thành sản phẩm hoặc đi qua cả hai ion cầu A và B. Dù trường hợp nào, sản phẩm đều giống nhau.

Ranh giới giữa các trường hợp này rất khó để phân biệt. Từ kết quả thực nghiệm, người ta mới có thể suy ngược lại cơ chế xảy ra theo hướng nào. Phản ứng SNi rất ít gặp, ngoại trừ phản ứng giữa alcohol và phosgene (tạo alkyl chloroformate  alkyl chloride + CO2), alcohol (1-phenylethanol) + HBr khí (khô) ở -80oC (có liên kết H trong trạng thái chuyển tiếp).

-97-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

6. CƠ CHẾ SN1’, SN2’, SNi’, SET Phản ứng SN1’ của hệ allyl dưới điều kiện SN1 đưa đến sự chuyển vị (xem lại phần 3.3.1.1 mục c). Có đề nghị cho rằng, cơ chế SN1’ xảy ra có sự xuất hiện của cặp ion.

Hỗn hợp sản phẩm tạo thành không đồng lượng. Phản ứng SN2’: phản ứng thế nucleophile trên hệ allyl cũng đi từ cơ chế SN2, ở đó không có sự chuyển vị. Phản ứng SN2’ xảy ra với sự chuyển vị allyl. Trong phản ứng SN2’, tác nhân nucleophile tấn công vào carbon , đồng thời có sự di dịch đồng thời cả 3 cặp điện tử.

- Phản ứng này đặc biệt dễ bị ảnh hưởng bởi chướng ngại lập thể. Thường, phản ứng SN2 có vận tốc lớn hơn SN2’ nhiều lần, tuy nhiên trong trường hợp tại C có cản trở lập thể lớn, phản ứng SN2’ khi đó ưu tiên hơn SN2. Chẳng hạn, nếu chất nền có dạng –C=C-CR2-X sẽ ưu đãi phản ứng SN2’. - Tương tự, sự gia tăng lập thể của nucleophile Y và nhóm xuất sẽ ưu đãi phản ứng SN2’.

-98-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

- Phạm vi áp dụng của phản ứng SN2’ không chỉ giới hạn cho hệ allyl. Sự chuyển vị tương tự đã được chứng minh trong hệ propargyl. Trong trường hợp này, sản phẩm là allene.

Sự mở vòng của aziridine và cyclopropylcarbinyl halide:

- Hóa học lập thể: không rõ ràng, hướng syn ưu đãi trong hầu hết các trường hợp.

Phản ứng SNi’: Phản ứng thế nội phân tử của hệ allyl được gọi là phản ứng SNi’. Ví dụ, phản ứng của thionyl chloride với trans-3-penten-2-ol tinh khiết quang học, thu được sản phẩm chloride có cấu nghịch chuyển.

Cơ chế đi ngang qua trạng thái chuyển tiếp vòng:

-99-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Cơ chế SET - Đã có nhiều phản ứng thế nucleophile trong đó có sự hiện diện của các gốc tự do và ion gốc. Ở một vài phản ứng, giai đoạn đầu tiên có sự chuyển điện tử từ nucleophile đến chất nền để hình thành anion gốc. Cơ chế ở đó bắt đầu theo kiểu này gọi là SET (Single Electron Transfer Mechanism-Cơ chế chuyển đơn điện tử). Giai đoạn 2: ion gốc sau đó tách ra thành các tiểu phân nhỏ hơn (gốc tự do và anion gốc). Ở giai đoạn kết thúc, các gốc hình thành sẽ kết hợp đưa đến sản phẩm hoặc gốc sẽ kết hợp ion nucleophile Y ban đầu tạo ra anion gốc và sản phẩm.

- Vì anion gốc R-X- được hình thành trong giai đoạn kết thúc cũng như trong giai đoạn đầu, chuỗi phản ứng cứ thế tiếp diễn liên tục. - Trong cơ chế SET, sự racemic cũng được phát hiện. Nếu là gốc tự do, sản phẩm racemic hóa hoàn toàn nhưng sự nghịch chuyển cấu hình cũng xảy ra trong một vài cơ chế SET. - Có đề nghị rằng, ở giai đoạn 1, nucleophile tiến đến từ phía sau nhưng không theo kiểu thông thường như SN2. Gốc R hình thành ở dạng tổ hợp dung môi với Y ở phía đối diện nhóm xuất do đó đưa đến sự nghịch chuyển cấu hình.

- Một bằng chứng khác cho cơ chế SET, trong đó có sự bao gồm các gốc và ion gốc. Chẳng hạn, sự hình thành các sản phẩm vòng khi chất nền có liên kết đôi ở vị trí 5,6.

-100-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

7. ỨNG DỤNG 7.1. Phản ứng SN1 7.1.1. Phản ứng tách nhóm bảo vệ Bảo vệ và tách nhóm bảo vệ của acid carboxylic với t-butyl ester. t-Butyl ester bền trong môi trường base, nhưng dễ dàng bị tách ra trong môi trường acid.

Phản ứng tách nhóm bảo vệ được thúc đẩy do tính bền tuyệt vời của cation tbutyl. Không cần sự có mặt của H2O và sản phẩm tách là isobutylene. Bảo vệ và tách nhóm bảo vệ các nhóm hydroxyl bậc 1 trong đường qua việc tổng hợp oligonucleotide (liệu pháp DNA):

-101-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

7.1.2. Sinh tổng hợp trong phản ứng SN1 Cả phản ứng SN1 lẫn SN2 được biết đến nhiều trong sinh hóa, đặc biệt trong sinh tổng hợp hàng ngàn các dẫn xuất thực vật, thường gọi là các terpenoid. Không giống như những đặc trưng thông thường hay gặp, chất nền trong phản ứng thế sinh học thường là diphosphate hữu cơ chứ không phải là alkyl halide. Do đó, nhóm xuất là ion diphosphate, viết tắt là PPi, chứ không là ion halide. Sự phân ly diphosphate hữu cơ trong phản ứng sinh học đặc trưng bởi sự trợ giúp của quá trình tạo phức bởi cation kim loại hóa trị 2 như Mg2+ để gúp cân bằng điện tích và làm cho nhóm diphosphate xuất tốt hơn.

Hai phản ứng SN1 xảy ra trong quá trình sinh tổng hợp geraniol, một alcohol có mùi thơm, tìm thấy trong hoa hồng và dùng làm nước hoa. Sinh tổng hợp geraniol bắt đầu bằng sự phân ly dimethylallyl diphosphate để đưa ra carbocation allyl. Từ quan điểm của isopentenyl diphosphate, phản ứng là cộng alkene electrophile; nhưng dưới quan điểm của dimethylallyl diphosphate, tiến trình là phản ứng SN1, ở đó carbocation trung gian phản ứng với nối đôi như nucleophile. Theo cơ chế SN1 ban đầu, việc mất hydrogen tiền R (pro-R) tạo ra geranyl diphosphate (chính là allyl diphosphate sẽ phân ly trong giai đoạn tiếp theo). Phản ứng của carbocation geranyl với H2O là phản ứng SN1 thứ hai, theo sau là mất proton để tạo ta geraniol. -102-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

-103-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

7.2. Phản ứng SN2 Có rất nhiều phản ứng đi qua SN2. Ví dụ như sự khử alkyl halide thành hydrocarbon, phản ứng của alkyl halide với hợp chất hữu cơ kim loại (RX + R’Li  R-R’), alkyl hóa enolate, nitrile, amine, amide (tổng hợp Gabriel), azide,… 7.2.1. Phản ứng điều chế ester từ acid carboxylic với diazomethane Nitrogen có lẽ là nhóm xuất tốt nhất:

7.2.2. Phản ứng MITSUNOBU Alcohol ROH phản ứng với “acid” HX trong sự có mặt của triphenylphosphine và DEAD sẽ hình thành R-X, triphenylphosphine oxide và diethyl hydrazine dicarboxylate. Sản phẩm là 100% nghịch chuyển cấu hình.

-104-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Cơ chế:

Phạm vi của phản ứng: Nu không chỉ là các halide, mà nó còn là các nucleophile khác. 7.2.3. Phản ứng ngưng tụ oxi hóa khử MUKAIYAMA Tóm tắt phản ứng:

Cơ chế:

Phạm vi áp dụng: đặc biệt thích hợp cho sự halogen hóa các alcohol dễ nhạy cảm với điều kiện môi trường.

-105-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

7.2.4. Phản ứng alkyl hóa phosphine Muối phosphonium là những nguyên liệu nền quan trọng trong việc chuẩn bị phosphorane và trong phản ứng Wittig.

7.2.5. Phản ứng ARBUZOV Alkyl phosphonate là nguyên liệu nền quan trọng trong phản ứng HornerWadsworth-Emmons.

7.2.6. Sinh tổng hợp trong phản ứng SN2 Các phản ứng SN2 bao gồm hầu hết các quá trình methyl hóa sinh học, ở đó có sự chuyển nhóm –CH3 từ chất cho electrophile sang nucleophile. Chất cho là phân tử S-adenosylhomocysteine. Trong quá trình sinh tổng hợp epinephrine (adrenaline) từ norepinephrine, ví dụ, nguyên tử nitrogen nucleophile của norepinephrine tấn công vào nguyên tử carbon methyl electrophilic của S-adenosylmethionine theo phản ứng SN2. -106-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Một số phản ứng xảy ra trong các tế bào thực vật và động vật bao gồm sự chuyển nhóm methyl từ amino acid gọi là methionine đến một số hợp chất khác. Quá trình này đã được chứng minh bằng thực nghiệm nhờ đánh dấu đồng vị C trong nhóm methyl. Nhóm có nguyên tử C được đánh dấu kí hiệu bằng màu xanh:

- Choline rất quan trọng trong việc dẫn truyền các xung thần kinh, adrenaline gây ra sự tăng áp lực máu và nicotine là hợp chất chứa trong thuốc lá có tác dụng gây nghiện. - Sự chuyển nhóm methyl từ methionine đến những hợp chất khác không xảy ra trực tiếp. Tác nhân methyl hóa thật sự là S-adenosylmethionine chứ không phải là methionine, hợp chất này sinh ra khi methionine phản ứng với adenosine triphosphate (ATP): -107-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

- S-Adenosylmethionine sau đó phản ứng như chất nền cho các phản ứng thế nucleophile khác. Trong sinh tổng hợp choline, nó chuyển nhóm methyl đến nguyên tử nitrogen nucleophile của 2-(N,N-dimethylamino)ethanol:

-108-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. P.S. Kalsi. Stereochemistry Conformation And Mechanism, New Age International (P) Limited, 6th, (2006). 2. Francis A. Carey, Richard J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry: Part A & B, 7th Edition, The McGraw-Hill Companies, Inc., (2008) 3. Michael B. Smith, Jerry March. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th, (2007). 4. Reinhard Bruckner. Organic Mechanisms: Reactions, Stereochemistry and Synthesis, Springer-Verlag, (2010). 5. O. P. Agarwal. Organic Chemistry: Reactions and Reagents, 47th Edition, Krishna Prakashan Media (p) Ltd, (2011). 6. Aditi Sangal. Krishna’s Advanced Organic Chemistry: Volume 1. 1, (2010). 7. K. J. Laidler, L. F. Loucks, E. S. Swinbourne, T. Bérces, W. H. Richardson, H. E. O’Neal. Decomposition and Isomerization of Organic Compounds (Edited by C. H. Bamford, C. F. H. Tipper), Elsevier Publishing Company, Volume 5, (1972). 8. Donald J. Cram. Studies in Stereochemistry. XVI. Ionic Intermediates in the Decomposition of Certain Alkyl Chlorosulfites, (1952). 9. Jonathan Clayden, Greeves, Warren & Wothers. Organic Chemistry, 1st Edition, Oxford University Press, USA, (2000). 10. John E. McMurry. Fundamentals of Organic Chemistry, 7th Edition, Brooks/Cole Publishing Co., (2010). 11. K. Pether C.Vollhardt, Neil E. Schore. Organic Chemistry: Structure and Function, 5th Edition, New York: Bleyer, Brennan, (2007). 12. T.W. Graham Solomons. Organic Chemistry, 6th Edition, New York: John Wiley & Sons, (2011). 13. L.G. Wade, Jr. Organic Chemistry, 7th Edition, Prentice Hall, (2009). 14. William H.Brown, Christopher S. Foote, Brent L. Iverson, Eric V. Anslyn. Organic Chemistry, 5th Edition, Brooks/Cole Publishing Co., (2011). -109-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

PHẢN ỨNG TÁCH LOẠI 1. GIỚI THIỆU 1.1. Định nghĩa Các phản ứng tách loại (elimination reactions) là quá trình tách phân tử khỏi chất nền, có thể được phân loại theo các cơ chế thông thường như E1, E2, E1cb. Từng cơ chế xảy ra trong mỗi phản ứng phụ thuộc vào cấu trúc chất nền, base, nhóm xuất, điều kiện phản ứng (dung môi). 1.2. Phân loại Sự phân loại được dựa trên mối liên quan vị trí giữa các nguyên tử bị tách loại gắn trên nguyên tử carbon. Có ba kiểu thông thường: tách loại  (1,1),  (1,2)và  (1,3). Phản ứng tách 1,3 thực chất là phản ứng thế nội phân tử. 1.2.1. Phản ứng tách 1,1 Hai nhóm bị tách gắn trên cùng nguyên tử carbon) thường dùng để tạo ra các tiểu phân hoạt động như carbene:

-110-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

1.2.1. Phản ứng tách 1,2 Hai nhóm bị tách nằm trên các nguyên tử carbon liền kề. Trong đó, phản ứng tách E1 và E2 là hay gặp nhất. Đây là phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất để điều chế alkene từ sự tách HX (X: halogen, còn gọi là phản ứng dehalogen hóa) của các nguyên tử liền kề trong alkyl halide. Việc đun nóng với base mạnh sẽ thúc đẩy phản ứng xảy ra dễ dàng.

Nguyên tử carbon mang nhóm xuất được gọi là carbon alpha (C ) và bất cứ nguyên tử carbon nào kế tiếp nó được gọi là carbon beta (C). Nguyên tử hydrogen gắn với C được gọi là hydrogen beta (H). Vì nguyên tử hydrogen bị loại gắn trên C, do đó phản ứng này được gọi là phản ứng tách loại .

-111-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

1.2.1. Phản ứng tách 1,3 Các phản ứng tách loại khác có thể xảy ra trong các hợp chất hữu cơ, với các nhóm rời đi đặt tại vị trí 1,3 hay các vị trí xa hơn, sản phẩm tạo thành là vòng cyclo. Thực chất của kiểu phản ứng này là thế nội phân tử.

Trong chương này chỉ xét đến trường hợp phản ứng tách loại đưa đến sản phẩm alkene, đó là quá trình tách  (hay còn gọi là tách 1,2). Phản ứng thế nucleophile tại nguyên tử carbon bão hòa luôn xảy ra cùng với phản ứng tách loại vì tất cả các nucleophile đều có thể đóng vai trò là base và ngược lại. Hai loại phản ứng này cạnh tranh lẫn nhau.

-112-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

2. PHẢN ỨNG TÁCH E2 (Elimination Bimolecular) 2.1. Cơ chế, động học và hóa học lập thể 2.1.1. Cơ chế phản ứng và động học Độ phản ứng: 3o > 2o > 1o, trái ngược với phản ứng SN2. Chất nền RX bậc 1 cũng có thể cho phản ứng tách E2 nhanh.

Khi isopropyl bromoide được đun nóng với sodium ethoxide trong ethanol để tạo thành propene, tốc độ phản ứng chỉ phụ thuộc vào nồng độ của isopropyl bromoide và nồng độ của ion ethoxide. Động học của phản ứng là bậc 2: v = k[CH3CHBrCH3][C2H5O-] Từ bậc của phản ứng, ta có thể dự đoán được trạng thái chuyển tiếp cho giai đoạn quyết định tốc độ phải có sự tham gia của cả chất nền alkyl halide lẫn ion alkoxide. Phản ứng phải là lưỡng phân tử. Các bằng chứng thực nghiệm (sẽ phân tích ở dưới) cho thấy phản ứng diễn ra theo cơ chế như sau: - Phản ứng xảy ra qua một giai đoạn duy nhất: ion ethoxide có tính base, bắt đầu tách proton từ carbon , sử dụng đôi điện tử cô lập để tạo liên kết với nó. Trong cùng một thời điểm, đôi điện tử của liên kết C-H bắt đầu di chuyển và tạo thành liên kết  của liên kết đôi, khi đó bromine bắt đầu xuất đi cùng với đôi điện tử mà nó đã liên kết với nguyên tử C.

-113-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

- Trong trạng thái chuyển tiếp, một phần liên kết đang dần được hình thành hoặc phá vỡ trải rộng từ nguyên tử oxygen của base đang tách H ngang qua khung sườn carbon đến nhóm xuất. - Kết thúc phản ứng, liên kết đôi đã hoàn toàn được hình thành và alkene có dạng hình học là tam giác phẳng tại mỗi tâm carbon. Các sản phẩm khác là phân tử ethanol và ion bromoide. Phản ứng tách E2 có năng lượng gần giống với phản ứng SN2. Phản ứng E2 là kết hợp, cho nên năng lượng hoạt hóa cần thiết để phản ứng xảy ra sẽ ít hơn phản ứng E1 (xảy ra liên tục). Giản đồ năng lượng trong phản ứng tách E2:

-114-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Các bằng chứng thực nghiệm Biểu thức tốc độ cho phản ứng theo đúng động học bậc 2. Phản ứng biểu hiện hiệu ứng đồng vị rõ rệt. Khi quá trình tách loại được thực hiện bởi sự thay thế hydrogen  bằng đồng vị deuterium, tốc độ phản ứng giảm. Sự phá vỡ liên kết C-D khó khăn hơn liên kết C-H (hiệu ứng đồng vị động học). Giá trị kH/kD khoảng 3-8. Nếu liên kết C-H bị cắt đứt sau giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng, giá trị kH/kD = 1-2. Phản ứng sau có kH/kD = 6.7:

Kết quả này hoàn toàn phù hợp cho cơ chế trong đó có sự phân cắt liên kết CH trong trạng thái chuyển tiếp chứ không phải giai đoạn theo sau đó. Phản ứng cũng có hiệu ứng nguyên tố. Độ phản ứng của 2-phenylethyl halide với ion ethoxide theo thứ tự: C6H5CH2CH2I > C6H5CH2CH2Br > C6H5CH2CH2Cl > C6H5CH2CH2F Hiệu ứng này nói lên rằng có sự phân cắt liên kết C-X trong trạng thái chuyển tiếp. Do đó, 2-phenylethyl iodine phản ứng nhanh nhất do liên kết C-I yếu nhất, 2phenylethyl fluorine phản ứng chậm nhất do liên kết C-F mạnh nhất. Trong cơ chế E2, nhìn chung không có sự chuyển vị. Điều này phù hợp cho cơ chế không có sự hình thành carbocation. Bằng chứng thuyết phục nhất cho cơ chế E2, đó là kết quả hóa học lập thể. Cơ chế này có tính đặc thù lập thể (xét ở phần sau). -115-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

2.1.2. Hóa học lập thể 2.1.2.1. Phản ứng E2 có cấu trạng anti-đồng phẳng trong trạng thái chuyển tiếp Sự định hướng của nguyên tử hydrogen đang bị tách ra và nhóm xuất không phải tùy ý mà có sự ràng buộc, ở đó chúng nằm trong cùng một mặt phẳng, theo như hình vẽ bên dưới. Có hai cấu trạng có thể thỏa mãn điều kiện này, một trong số đó có H và X nằm cùng phía trong một mặt phẳng (syn-đồng phẳng), cấu trạng còn lại có H và X nằm ngược phía trong mặt phẳng (anti-đồng phẳng). Cấu trạng anti-đồng phẳng có tính bền cao hơn do H và X ở vị trí đối lệch, trong khi syn-đồng phẳng là che khuất. Quan trọng hơn, chỉ có cấu trạng anti-đồng phẳng có các liên kết (cho nên có các orbital) thật sự song song, là điều kiện tốt nhất cho sự xen phủ.

-116-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Chú ý rằng, hóa học lập thể trong phản ứng E2 cũng tương tự như trong phản ứng SN2. Trong phản ứng SN2, nucleophile đẩy nhóm xuất ra ngoài từ phía đối diện. Còn trong phản ứng E2, cặp điện tử của liên kết C-H đẩy nhóm xuất ra xa từ phía đối diện khi base đang tách lấy proton. Độ phản ứng của phản ứng E2 trái ngược với phản ứng SN2, chất nền bậc 3 không thể cho phản ứng SN2 vì chướng ngại lập thể.

Trong phản ứng tách E2, liên kết  mới được hình thành là kết quả của sự xen phủ của liên kết  C-H với orbital phản liên kết * C-X (orbital trống). Khi base tách proton, có thể xem hai điện tử trong orbital chất đầy C-H có sự xen phủ với orbital phản liên kết C-Lv (Lv: Leaving group, nhóm xuất) và theo cách đó sẽ phá vỡ liên kết C-Lv.

-117-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Vì sao phản ứng tách E2 thường xảy ra với cấu trạng anti-đồng phẳng mà ít xảy ra cho cấu trạng syn-đồng phẳng? Có thể giải thích theo cách khác ngoài yếu tố cấu trạng che khuất kém bền như đã nói ở trên. Khi base tiến đến gần proton và do đó sẽ tới gần nhóm xuất, nếu nhóm xuất có kích thước lớn, sẽ có tương tác đẩy giữa nhóm xuất và base. Nhóm xuất khi đó sẽ ngăn chặn base và đẩy base ra xa.

Xét phản ứng tách E2 trên chất nền 2-chloro-2-methylpropane:

-118-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

2.1.2.2. Phản ứng tách syn-E2 Một số phân tử cứng ngắc không thể nhận cấu trạng anti gần phẳng của các nhóm bị tách. Phản ứng thế do đó bị ngăn chặn và phải xảy ra theo kiểu cơ chế khác. Sự sắp xếp trong đó các nhóm bị tách phải đồng phẳng nằm cùng một phía của phân tử có thể chịu phản ứng tách phối hợp. Những nhóm như vậy gọi là syn gần phẳng và tiến trình xảy ra đại diện cho cơ chế tách syn. Trong ví dụ sau, hệ norbonyl deuterium hóa tạo thành gần như 100% sản phẩm không chứa deuterium. Trong trường hợp này, nhóm tosylate exo không thể nhận anti gần phẳng, tức góc nhị diện 180o với hydrogen  endo vì cấu trúc cứng ngắc, khó xoay của phân tử, trong khi đó góc nhị diện tách anti trong trường hợp này chỉ 120o, cách xa góc lý tưởng. Do đó, nhóm xuất chuyển sang kiểu tách syn với góc nhị diện gần 0o.

-119-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Khi ether crown thích hợp được thêm vào, phản ứng tách syn trở nên độc quyền hoặc ưu đãi. Ether crown có thể buộc chặt cation như K+ trong khoang chứa của nó, làm cho ion alkoxide trở nên tự do. Do đó, cơ chế đề nghị rằng cặp ion xúc tiến phản ứng tách syn bởi việc lấy hydrogen  và đẩy nhóm xuất X ngang qua sự tạo phức với K+.

Phản ứng tách syn cũng được quan sát trong phản ứng tách Hofmann của N, N, N-trimethylcyclobutylammonium hydroxide. Phản ứng tách trên hợp chất tương tự bị deuterium hóa cho thấy có tới 90% phản ứng tách xảy ra theo kiểu syn. Vòng cyclobutane phẳng có các liên kết che khuất nhau. Mặc dù hình học thực tế thì có tính không phẳng một phần để làm nhẹ bớt sức căng xoắn nhưng nó có thể chấp nhận vòng cyclobutane chịu tính hình học che khuất cần thiết cho sự tách syn hơn là nhận tính hình học không phẳng để có N và H ở vị trí anti.

Góc nhị diện cho phản ứng tách anti là 180o. Nếu như góc này không đạt được, phản ứng tách anti sẽ chậm hoặc bị ngăn chặn. Phản ứng tách syn không thể xảy ra trừ khi phản ứng tách anti bị cấm.

Phản ứng tách syn ít gặp trong vòng sáu. Cycloalkyltrimethylammonium hydroxide thực hiện phản ứng tách cho % các sản phẩm tách syn như sau: vòng bốn 90%, vòng 5 46%, vòng 6 4%, vòng 7 từ 31-37%. Có thể thấy nhóm -+NMe3 có xu hướng cho phản ứng tách syn cao hơn các nhóm xuất thông thường khác như OTs, Cl, Br.

-120-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Các đồng phân cis và trans của dẫn xuất cyclopentane hình thành cùng một alkene theo phản ứng tách E2, đồng phân trans xảy ra phản ứng tách syn trong khi đồng phân cis xảy ra phản ứng tách anti. Phản ứng tách anti xảy ra hơi nhanh hơn phản ứng tách syn. Điều này dễ hiểu vì trong cyclopentane, chỉ có một sự xoắn nhỏ của vòng gần như mềm dẻo cần thiết đạt đến sự sắp xếp syn của các nhóm cis với nhau. Trong sự tách anti, mối quan hệ các nhóm trans với nhau sẽ có chút khó khăn vì các nhóm này sẽ có khuynh hướng cách nhau đủ xa càng tốt.

Ảnh hưởng nhóm xuất: những nhóm xuất kém, kích thước lớn như ammonium, sulfonium gia tăng phản ứng tách syn vì tránh được tương tác đẩy giữa nhóm xuất với các nhóm R (tương tác bán lệch).

Với phản ứng tách E2, đồng phân E tạo thành ưu đãi. Với các nhóm xuất tốt, kích thước nhỏ, đồng phân E cũng chiếm ưu đãi. Với sự gia tăng kích thước, đồng phân Z bắt đầu hình thành nhiều hơn. Ví dụ: chất nền arylsulfonate sẽ hình thành sản phẩm Z nhiều hơn khi gia tăng kích thước các nhóm Ar, R’.

-121-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Ảnh hưởng chất nền: chất nền càng cồng kềnh, sản phẩm tách syn sẽ ưu đãi do tránh được các tương tác bán lệch. Ví dụ:

Phản ứng tách syn có thể được thúc đẩy ngang qua trạng thái chuyển tiếp với phức kim loại (tương tự như ví dụ đã xét ở trên).

Ảnh hưởng của base: sự gia tăng kích thước base sẽ ưu đãi phản ứng tách syn. Giải thích tương tự như ảnh hưởng nhóm xuất và chất nền.

-122-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Ảnh hưởng của nhóm xuất và dung môi: nhóm xuất tốt, phản ứng tách syn giảm, gia tăng phản ứng tách anti. Dung môi phân cực làm bền nhóm xuất, ưu đãi phản ứng tách anti; dung môi kém phân cực như benzene ưu đãi cặp ion và phức trạng thái chuyển tiếp, ưu đãi phản ứng tách syn.

2.1.2.3. Phản ứng E2 có tính chọn lọc lập thể Phản ứng chọn lọc lập thể (stereoselective reaction): là phản ứng từ một chất ban đầu trong điều kiện xác định tạo thành ưu đãi một đồng phân lập thể (so với những đồng phân lập thể khác). Ví dụ:

-123-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Với cùng cấu trạng anti-đồng phẳng, có thể có các sản phẩm khác nhau do phụ thuộc vào sự sắp xếp của các nhóm còn lại. Xét ví dụ sau: 2-bromobutane phản ứng với NaOEt có thể cho 81% but-2-ene và 19% but-1-ene. Trong but-2-ene, có hai đồng phân lập thể với (E)-alkene là sản phẩm chính và (Z)-alkene là sản phẩm phụ. Có thể giải thích kết quả này là do trong trạng thái chuyển tiếp (TS1a) đưa đến sản phẩm phụ, có hai nhóm methyl bán lệch tương tác với nhau, làm cấu trạng kém bền; trong khi trạng thái chuyển tiếp (TS1b) đưa đến sản phẩm chính không có tương tác này nên bền hơn (cả hai cấu trạng cùng có tương tác bán lệch Me-Br). Từ chất nền ban đầu, có hai vị trí H có thể bị tách, ứng với mỗi trường hợp sẽ cho một sản phẩm khác nhau, trong đó but-2-ene ưu đãi hơn với 81%. Như vậy có thể nói phản ứng E2 có tính chọn lọc lập thể (vấn đề này sẽ được phân tích trong các phần sau).

-124-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

2.1.2.4. Phản ứng E2 có tính đặc thù lập thể Phản ứng đặc thù lập thể: theo định nghĩa của IUPAC, phản ứng có tính đặc thù lập thể (stereospecific reaction) khi chất nền ban đầu chỉ khác nhau tại cấu hình của chúng được chuyển thành các đồng phân lập thể sản phẩm. Theo định nghĩa này, quá trình đặc thù lập thể phải có tính chọn lọc lập thể nhưng không phải quá trình chọn lọc lập thể nào cũng có tính đặc thù lập thể. Tính đặc thù lập thể có thể đạt tối đa 100% hoặc một phần. Khái niệm này cũng được áp dụng trong trường hợp ở đó phản ứng chỉ có thể thực hiện với chỉ một đồng phân lập thể, chẳng hạn sự hình thành trans-1,2-dibromocyclohexane khi bromo hóa cyclohexene là có tính đặc thù lập thể vì phản ứng này không xảy ra với đồng phân (E)-cyclohexenee. Xét ví dụ: khác với ví dụ đã nói trong phần 2.1.2 c/, ở ví dụ sau chỉ có một proton tham gia phản ứng tách, không có sự lựa chọn của trạng thái chuyển tiếp antiđồng phẳng. Dù sản phẩm là E hay Z, phản ứng E2 chỉ có một tiến trình như sau. Và kết quả phụ thuộc vào xuyên lập thể phân của chất nền được sử dụng. Khi xuyên lập thể phân đầu được vẽ với H và Br ở vị trí anti-đồng phẳng, trong hai nhóm phenyl có một nằm ở trước và một nằm ở sau mặt phẳng tờ giấy, sản phẩm là alkene trans hay alkene (E). Xuyên lập thể phân thứ hai có hai nhóm phenyl nằm cùng phía với mặt phẳng H-C-C-Br, sản phẩm là alkene cis hay alkene (Z). Trong ví dụ này, mỗi xuyên lập thể phân cho ra một sản phẩm khác nhau, vì vậy tốc độ phản ứng sẽ khác nhau. Phản ứng đầu tiên xảy ra trong khoảng 10 phút và nhanh hơn phản ứng thứ hai. Trong cấu trạng xảy ra phản ứng thứ hai, có tương tác bán lệch của các nhóm thế lớn Ph-Ph, đưa đến trạng thái chuyển tiếp kém bền, do đó tốc độ phản ứng giảm, trong khi ở phản ứng thứ nhất tránh được tương tác này. Có thể định nghĩa lại: Phản ứng tại đó hóa học lập thể của sản phẩm được quyết định bởi hóa học lập thể của chất nền được gọi là đặc thù lập thể.

-125-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

 Chọn lọc lập thể hay đặc thù lập thể?  Phản ứng chọn lọc lập thể đưa ra một sản phẩm ưu đãi vì tiến trình phản ứng có sự lựa chọn. Phản ứng sẽ đi theo hướng làm giảm năng lượng hoạt hóa (khống chế động học-kinetic control) hay tạo thành sản phẩm bền hơn (khống chế nhiệt động học-thermodynamic control).  Phản ứng đặc thù lập thể đưa đến sự hình thành chỉ một đồng phân như là kết quả cơ chế của phản ứng và hóa học lập thể của chất nền. Không có sự lựa chọn. Phản ứng đưa ra các xuyên lập thể phân khác nhau của sản phẩm từ mỗi đồng phân lập thể của chất nền. -126-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

2.1.2.5. Phản ứng tách E2 trong hợp chất cyclohexane Đặc thù lập thể của phản ứng sau là bằng chứng thuyết phục cho cơ chế phản ứng tách E2 đưa đến trạng thái chuyển tiếp anti-đồng phẳng. Với cyclohexyl halide không thế, liên kết xích đạo C-X ở vị trí anti-đồng phẳng chỉ với liên kết C-C và do đó không thể tham gia phản ứng tách điều này là một vấn đề cần giải quyết, mặc dù cấu trạng trục kém bền hơn, vẫn có một lượng đáng kể để phản ứng tách xảy ra trên cấu trạng này.

Phản ứng tách E2 trong cyclohexane, liên kết C-H và C-X phải ở vị trí trục. Ví dụ: hai xuyên lập thể phân cyclohexyl chloride dẫn xuất từ menthol phản ứng rất khác nhau dưới cùng điều kiện. Base sử dụng là sodium ethoxide, cả hai phản ứng đều tách loại HCl nhưng xuyên lập thể phân A phản ứng rất nhanh tạo thành hỗn hợp sản phẩm, trong khi xuyên lập thể phân B chỉ đưa ra một sản phẩm alkene nhưng phản ứng chậm hơn nhiều. - Có thể giải thích kết quả này như sau: cả hai xuyên lập thể phân đều có cấu trạng ghế, nhìn chung cấu trạng có nhóm thế lớn nhất phải ở vị trí xích đạo (hay số lượng lớn nhất các nhóm thế ở vị trí xích đạo) thì sẽ bền hơn. Trong trường hợp này, nhóm isopropyl có ảnh hưởng lớn, nó phân nhánh và sẽ có tương tác 1,3-nhị trục gay gắt nếu nhận vị trí trục. - Trong cả hai xuyên lập thể phân, i-Pr ở vị trí xích đạo cũng có nghĩa nhóm Me cũng sẽ ở xích đạo, chỉ khác nhau ở vị trí của chlorine. Trong xuyên lập thể phân A, chlorine bị ép buộc phải ở vị trục trong cấu trạng chính, không có sự lựa chọn nào khác. Chỉ có cấu trạng này mới xảy ra phản ứng tách E2, có hai proton có thể bị tách bởi base và do đó đưa đến hai sản phẩm. -127-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

- Trong xuyên lập thể phân B, chlorine ở vị trí xích đạo trong cấu trạng có năng lượng thấp. Nhưng nhóm xuất xích đạo không thể xảy ra phản ứng tách E2, cấu trạng này không có proton anti-đồng phẳng. Điều này dẫn đến sự khác biệt về tốc độ của xuyên lập thể phân B so với A. Đối với đồng phân A, chlorine ở vị trí trục trong suốt thời gian xảy ra phản ứng. Với đồng phân B có cả ba nhóm thế ở vị trí trục xảy ra phản ứng chỉ hiện diện với một tỉ lệ nhỏ trong thời gian phản ứng xảy ra; cấu trạng này có năng lượng rất cao, nhưng chỉ có cấu trạng đó thì chlorine mới bị tách, nồng độ các phân tử thấp nên tốc độ phản ứng thấp, cấu trạng này chỉ có một proton ở vị trí anti-đồng phẳng nên chỉ có một sản phẩm alkene hình thành. Tuy nhiên, lúc này phản ứng tách E1 chiếm ưu thế hơn rất nhiều so với E2.

-128-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

2.1.2.6. Phản ứng tách E2 từ hợp chất vinyl halide Sự sắp xếp anti gần phẳng của các liên kết C-Br và C-H cũng có thể đạt tới được trong vinyl bromoide. Phản ứng tách E2 từ đồng phân Z của vinyl bromoide đưa ra alkyne nhanh hơn đồng phân E vì đồng phân E có các liên kết C-H và C-Br ở vị trì syn gần phẳng.

3. PHẢN ỨNG TÁCH E1 (Elimination Unimolecular) 3.1. Cơ chế phản ứng Độ phản ứng tương tự như SN1: 3o > 2o >> 1o.

-129-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Phản ứng E1 cũng luôn đi kèm với phản ứng SN1. Hai phản ứng này cạnh tranh nhau. Ví dụ, tert-butyl chloride khi xử lý với dung dịch ethanol 80% tại nhiệt độ 25 oC sẽ tạo thành 83% sản phẩm thế và 17% sản phẩm tách loại.

Cơ chế cho phản ứng tách E1 có thể được mô tả như sau: - Giai đoạn 1: tương tự như phản ứng SN1, đây là giai đoạn chậm, quyết định tốc độ phản ứng. Nhờ sự trợ giúp của dung môi phân cực, chlorine xuất đi cùng với đôi điện tử liên kết với carbon.

- Giai đoạn 2: quá trình thế hay tách loại diễn ra sẽ phụ thuộc vào giai đoạn này (giai đoạn nhanh):  Nếu phân tử dung môi phản ứng với vai trò là nucleophile tại nguyên tử carbon điện tích dương, sản phẩm là tert-butyl alcohol hay tert-butyl ethyl ether và phản ứng xảy ra theo SN1.

-130-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

 Nếu phân tử dung môi phản ứng với vai trò là base, nó tách một trong các nguyên tử hydrogen , sản phẩm là 2-methylpropene và phản ứng xảy ra theo E1.

Giản đồ năng lượng tổng quát cho phản ứng tách E1:

-131-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

3.2. Phản ứng tách E1 có thể có chọn lọc lập thể Một số phản ứng tách chỉ có một sản phẩm alkene tạo thành. Số khác có thể có sự lựa chọn của hai hay nhiều hơn các sản phẩm alkene mà nó khác tại vị trí hay hóa học lập thể của liên kết đôi. - Chỉ có một alkene tạo thành:

- Có hai alkene đồng phân vùng (regioisomeric) tạo thành:

- Có hai alkene đồng phân lập thể (stereoisomeric) tạo thành:

Vì lý do tương tác trong không gian, E-alkene (và trạng thái chuyển tiếp dẫn đến E-alkene) thường có năng lượng thấp hơn Z-alkene (và trạng thái chuyển tiếp dẫn đến Z-alkene). Do đó, E-alkene sẽ chiếm ưu đãi. Trong sự hình thành alkene bởi phản ứng tách E1, E-alkene sẽ là sản phẩm chính.

Tính hình học của sản phẩm được quyết định bởi khoảng thời gian rất ngắn mà tại đó proton bị mất đi từ trung gian carbocation. Liên kết  mới có thể tạo thành nếu orbital p trống của carbocation và liên kết C-H đang bị phá vỡ được xếp thẳng hàng song song. Trong ví dụ chỉ ra ở dưới, có hai cấu trạng có thể có của carbocation -132-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

với sự định hướng thẳng hàng, trong đó có một cấu trạng bền hơn vì nó chịu ít cản trở lập thể hơn. Cùng lý do trên, trạng thái chuyển tiếp dẫn đến alkene, trong đó có một đưa đến E-alkene có năng lượng thấp hơn và do đó E-alkene được tạo thành nhiều hơn Z-alkene. Tiến trình có sự chọn lọc lập thể vì phản ứng có sự lựa chọn để tạo ra sản phẩm ưu đãi hơn trong hai đồng phân lập thể được hình thành.

Tamoxifen là một loại thuốc quan trọng trong việc chống lại các tế bào ung thư vú, là một trong những loại ung thư thường gặp nhất. Nó làm việc bằng cách ngăn chặn hoạt động của hormone giới tính nữ estrogen. Liên kết đôi mang bốn nhóm thế có thể được tạo ra bằng phản ứng tách E1: không có sự chọn lựa vị trí của liên kết đôi, mặc dù có hai đồng phân lập thể được hình thành với lượng bằng nhau.

-133-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

3.3. Độ bền của carbocation. Sự chuyển vị Xem thêm phần 3.3.1.1 và 3.3.1.2 chương phản ứng thế. Tương tự như SN1, phản ứng tách E1 chỉ xảy ra khi chất nền có khả năng ion hóa cho ra carbocation bền.

-134-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Những hợp chất không có H không thể tham gia phản ứng tách như Me-X, PhCH2-X, (CH3)3C-CH2-X,... Đối với các hợp chất cầu như bicyclic, ta có quy tắc Bredt: Không có carbocation cầu phẳng, tức là liên kết đôi không thể hình thành tại carbon đầu cầu trong hệ thống bicyclic. Mặc dù carbocation sau là bậc 3 nhưng nó có năng lượng cao và không thể hình thành, cũng có thể nói rằng cấu trúc không phẳng buộc carbocation có orbital sp3 trống thay vì orbital p trống.

Sự chuyển vị carbocation ngang qua cơ chế tách E1: Ví dụ 1:

-135-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Ví dụ 2:

-136-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

3.4. Nhóm xuất Nhìn chung, bất kì nhóm xuất tốt nào cũng đều có thể cho phản ứng tách xảy ra nhanh chóng. Chẳng hạn, các muối ammonium bậc 4 đều là những nhóm xuất tốt. Phản ứng có thể xảy ra theo cơ chế tách E1 hoặc E2. Trong hai phản ứng sau, phản ứng đầu xảy ra theo E2 do carbocation hình thành theo E1 rất kém bền; phản ứng sau xảy ra theo cả E1 và E2 nhưng khi không có base mạnh, xảy ra theo E1.

Nhóm hydroxyl có thể trở thành nhóm xuất tốt trong môi trường acid nhưng chỉ khi chất nền có thể phản ứng theo cơ chế E1. Trong phản ứng E2, nhóm hydroxyl không thể đóng vai trò là nhóm xuất. Các alcohol bậc 1 và 2, nhóm hydroxyl có thể trở thành nhóm xuất tốt cho phản ứng tách khi nó được sulfonyl hóa với para-toluenesulfonyl chloride (tosyl chloride, TsCl) hoặc methanesulfonyl chloride (mesyl chloride, MeSO2Cl hay MsCl). Toluenesulfonate ester (tosylate) có thể điều chế từ alcohol với TsCl/pyridine. Với base mạnh như t-BuOK, NaOEt, DBU hay DBN, các tosylate cho phản ứng tách rất hiệu quả.

-137-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Methanesulfonyl chloride có thể là một tác chất tiềm năng mới. Trong sự hiện diện của base, thường là triethylamine Et3N, nó phản ứng với alcohol để tạo thành methanesulfonate ester. Giai đoạn đầu tiên, nó tách HCl từ sulfonyl chloride (không thể xảy ra với TsCl vì không có proton) để tạo ra sulfene. Sulfene có tính electrophile mạnh tại sulfur, nó phản ứng với bất kì alcohol nào (bao gồm cả alcohol bậc 3, mà nó phản ứng rất chậm với TsCl). Sau đây là sự so sánh hai cơ chế:

Sau đây là hai ví dụ hình thành các phân tử có tầm quan trọng về mặt sinh học. Phản ứng đầu tiên, lúc đầu mesylate được cô lập và sau đó bị tách bởi DBU để thực hiện sự tổng hợp tương tự của uracil, một trong những base nucleotide hiện diện trong RNA. Phản ứng thứ hai, mesylate hình thành và bị tách cùng các giai đoạn tương tự để làm tiền đề tổng hợp các đường tương tự. -138-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Các base DBU và DBN Các base này là các amidine. Có sự an định đôi điện tử tự do của N bằng hiệu ứng cộng hưởng. Khi bị proton hóa, có sự cộng hưởng xảy ra làm an định ion amidinium. Do đó, chúng có tính base rất đặc biệt, acid liên hợp của chúng có pKa khoảng 15.

-139-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

4. PHẢN ỨNG E1cb 4.1. Cơ chế phản ứng Trái ngược với phản ứng E1 đi ngang qua trung gian carbocation, phản ứng E1cb đi qua trung gian carbanion. Dưới tác dụng của base, việc tách proton sẽ hình thành carbanion, ngay lập tức sẽ đẩy nhóm xuất trên nguyên tử carbon kế cận. Phản ứng E1cb thường dùng cho các chất nền có nhóm xuất kém như –OH. Nhóm xuất kém không ưu đãi các phản ứng tách E1 và E2. Tuy nhiên, trong phản ứng E1cb, nhóm X (carbonyl, nitro,...) giúp cho nguyên tử hydrogen kế cận có tính acid bất thường, bởi sự an định do cộng hưởng của trung gian carbanion. Xét phản ứng sau :

-

Bước 1 : proton trong phản ứng tách liền kề nhóm carbonyl và do đó nó có tính acid (pKa khoảng 20). Có nghĩa là, base có thể tách nó mà không cần đến nhóm xuất tách ra. Anion hình thành đủ bền để tồn tại do sự cộng hưởng với nhóm carbonyl. Giai đoạn này xảy ra nhanh.

-140-

Phan Đức Toàn

-

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Bước 2 : nhóm xuất đi ra để hình thành alkene. Giai đoạn này quyết định tốc độ phản ứng. Phản ứng tách này không đi từ phân tử chất nền mà từ base liên hợp của phân tử chất nền, vì vậy phản ứng này còn được gọi là E1cb (cb : conjugate base tức base liên hợp).

Cơ chế E1cb xảy ra với chất nền có cơ cấu chung : Z-CH2-CH2-X với X là nhóm xuất kém như –OH, -OR, -Oar ; Z là các nhóm giúp an định carbanion (rút điện tử) như >C=O, -NO2, -CHO, -CN, -Ph, -SO2Ar ; ngoài ra cần sự hiện diện của base mạnh như HO- đậm đặc, NaNH2, BuLi, PhLi,... Cơ chế có thể được mô tả tổng quát như sau :

Cơ chế E1cb chỉ xảy ra khi có ít nhất một nhóm rút điện tử (EWG: electron-withdrawing group) liền kề với liên kết C-H bị phân cắt. Hiệu ứng rút điện tử giúp tăng tính acid của liên kết liền kề C-H và làm bền base liên hợp.

-141-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Xét một số ví dụ: Ví dụ 1:

Ví dụ 2:

Phản ứng đầu giống E1, phản ứng sau giống E2. Nhưng thực tế cả hai phản ứng đều là E1cb.

Ví dụ 3: phản ứng sau hình thành ra butenolide là cấu trúc phổ biến xuất hiện trong các hợp chất tự nhiên.

-142-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Ví dụ 4:

Biểu thức tốc độ phản ứng E1cb: -

Giai đoạn quyết định tốc độ trong phản ứng E1cb là đơn phân tử, vì vậy có thể nghĩ rằng nó theo động học bậc 1. Nhưng, thực tế cho thấy tốc độ còn phụ thuộc vào base. Vì phản ứng tách đơn phân tử bao gồm anion-mà nồng độ của nó lại phụ thuộc vào nồng độ của base.

-143-

Phan Đức Toàn

-

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Chú ý rằng, base xuất hiện trong biểu thức tốc độ không có nghĩa là nó tham gia trong giai đoạn quyết định vận tốc phản ứng. Sự gia tăng nồng độ của base khiến vận tốc phản ứng tăng nhanh hơn vì làm gia tăng lượng anion có mặt để tham gia phản ứng tách.

Đối với những phản ứng có một vài giai đoạn mà giai đoạn quyết định tốc độ không phải xảy ra đầu tiên, nồng độ của các tiểu phân có mặt trong các giai đoạn đầu sẽ xuất hiện trong biểu thức tốc độ mặc dù nó không tham gia trong giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng. Tổng quát, có thể xét 4 trường hợp sau:

TH1: k1 >> k-1, k2 và [B-] >> [RH]: Giả bậc 1, tất cả RH chuyển thành carbanion. Phản ứng này gọi là phản ứng giống đơn phân tử (quasi-monomolecular). Sự trao đổi đồng vị nhanh, C-H kH/kD ~ 1, hiệu ứng nhóm xuất đáng kể. v  k[RH] Ví dụ : phản ứng Knoevenagel của -nitroalcohol.

TH2: k-1  k1, k-1[BH] >> k2: thuận nghịch (E1cb R)

k1k2 [ RH ][ B ] v  kbs [ B ][ RH ] nếu BH là dung môi k1[ BH ] Nếu [B-]/[BH] là hằng số, tốc độ phụ thuộc vào base  xúc tác base đặc trưng. Sự trao đổi đồng vị C-H kH/kD ~ 1, hiệu ứng nhóm xuất nhỏ. -144-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

TH3: k-1  k1, k-1[BH] >> k2: thuận nghịch (E1cb ip) Tương tự E1cb R, nhưng không có anion tự do hình thành, cặp ion hình thành với base proton hóa như là cation đối tác.

kH/kD ~ 1-1.2, không có trao đổi đồng vị. TH4: k2 >> k-1[BH] >> k1 (E1cb i): không thuận nghịch v = k[RH][B-] (bậc 2) Sự trao đổi đồng vị nhỏ kH/kD = 2-8 Phản ứng E1cb tạo ra nguyên liệu enone cho phản ứng cộng nucleophile vào hệ liên hợp C=C-C=O.

-145-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

4.2. Ranh giới giữa các phản ứng E2, E1, E1cb. Tính chọn lọc vùng của phản ứng E1cb Phản ứng tách E1cb: tách proton trước khi nhóm xuất đi ra.

Phản ứng tách E2: tách proton và nhóm xuất đi ra cùng một lúc.

Phản ứng tách E1: nhóm xuất đi ra trước khi tách proton.

Trạng thái chuyển tiếp của các cơ chế này có thể mô tả như sau, trong đó nhóm xuất thay đổi từ bản chất kém sang tốt khi đi từ cơ chế E1cb sang E1.

-146-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Với phản ứng E1cb, tính chọn lọc vùng không phức tạp. Vị trí của liên kết đôi được xác định bởi vị trí của: (a): tính acid của proton và (b): nhóm xuất.

Phản ứng E1cb có thể có chọn lọc lập thể. Ví dụ phản ứng trên tạo thành đồng phân E ưu đãi hơn. Trung gian anion thì phẳng, vì vậy hóa học lập thể của chất nền không liên quan. Sản phẩm có ít chướng ngại không gian hơn sẽ ưu đãi. Trong ví dụ sau, liên kết đôi có cấu hình E, E.

-147-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Trường hợp không mong muốn:

Phản ứng này có vẻ đơn giản: sự hình thành amide với sự có mặt của base. Tuy nhiên, nó không xảy ra theo cơ chế thông thường mà qua cơ chế E1cb.

5. PHẢN ỨNG TÁCH-NHIỆT PHÂN Ei 5.1. Giới thiệu Phản ứng tách nhiệt phân của acetate, benzoate, xanthate, oxide amine bậc 3, selenoxide, sulfoxide đi ngang qua trạng thái chuyển tiếp vòng năm hoặc sáu. Những phản ứng này đòi hỏi có sự sắp xếp syn và tiến trình phản ứng là phối hợp. Thứ tự phản ứng tách nhiệt các ester: xanthate > benzoate > acetate.

-148-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Phản ứng tách nhiệt này xảy ra theo kiểu nội phân tử nên còn được gọi là phản ứng Ei (Intramolecular elimination). Phản ứng Ei xảy ra không cần base hay dung môi, xảy ra ở pha hơi. Động học của phản ứng: v = k[chất nền] Phản ứng tách Ei có thể được chia thành hai nhóm chính: đi đến trạng thái chuyển tiếp vòng sáu (nhiệt phân ester, xanthate) và vòng năm (nhiệt phân selenoxide, sulfoxide và oxid amine bậc 3). Ví dụ:

5.2. Cơ chế và hóa học lập thể Trong cả hai trường hợp trạng thái chuyển tiếp vòng năm hay sáu, tính hình học của trạng thái chuyển tiếp phải đảm bảo rằng phản ứng tách xảy ra theo hóa học lập thể syn. Như vậy, phản ứng tách Ei có hóa học lập thể trái ngược với phản ứng E2, ở đó đưa ra sự tách anti nếu hydrogen và nhóm xuất có thể đồng phẳng. Trong hầu hết các phản ứng tách Ei, ở đó nếu các alkene Zaitsev và Hofmann có thể được hình thành thì alkene Zaitsev ưu đãi hơn.

-149-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Điều kiện nhiệt độ của phản ứng tách nhiệt phụ thuộc hợp chất trải qua phản ứng. Tách nhiệt các ester, được biết hơn một thế kỉ qua (vào năm 1883, nhà hóa học người Đức Kraff mô tả sự hình thành alkene bởi sự đun nóng các ester của acid béo), xảy ra ở nhiệt độ khoảng 400-600 oC. Sự tách nhiệt các xanthate được biết đến như phản ứng Chugaev (Lev Chugaev, nhà hóa học người Nga mô tả lần đầu vào 1899) xảy ra ở nhiệt độ thấp hơn nhiều 100-250 oC. Sự tách nhiệt các sulfoxide xảy ra ở nhiệt độ khoảng 60-150 oC. Sự tách nhiệt các amine-N-oxide được biết đến như phản ứng Cope (Arthur C. Cope, nhà hóa học người Mỹ) xảy ra ở nhiệt độ khoảng 100-150 oC. Phản ứng tách các selenoxide xảy ra dưới 0 oC, đó là lý do tại sao các selenoxide được dùng rộng rãi cho việc điều chế các alkene.

5.2.1. Hệ không vòng Phản ứng tách đòi hỏi các nhóm bị tách phải nằm cùng một phía của phân tử (hóa học lập thể syn) trong trạng thái chuyển tiếp. Nếu như có hai hay nhiều hơn hai sự sắp xếp syn gần phẳng có thể có, sẽ có một sự sắp xếp với mật độ thấp nhất được ưu đãi hơn, nhìn chung sẽ đưa đến sản phẩm ở đó các nhóm thế cồng kềnh ở vị trí trans.

-150-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Phản ứng tách nhiệt phân có đặc trưng syn còn rõ ràng trong phản ứng tách nhiệt của đồng phân erythro và threo của 1-acetoxy-2-deuterio-1,2-diphenylethane (hai tâm thủ tính, bốn đồng phân lập thể gồm một cặp đối phân erythro và một cặp đối phân threo. Những yếu tố sau được xem xét: -

Phản ứng tách nhiệt là syn.

-

Sự tách nhiệt các đồng phân erythro và threo của 1-acetoxy-2-deuterio-1,2diphenylethane hình thành cùng alkene trans-stilbene.

-

Stilben từ hợp chất erythro giữ lại tất cả các deuterium trong khi hợp chất threo mất tất cả.

-

D hoặc H có vị trí syn với nhóm acetoxy (I và III) nhưng những cấu trạng này rất kém bền vì có các nhóm phenyl che khuất nhau.

-

Cấu trạng cho phản ứng tách syn ưu đãi hơn khi các nhóm phenyl ở cách xa nhau (vị trí đối lệch II và IV).

-151-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

5.2.2. Hệ vòng no Trong hệ cyclohexane, nếu nhóm xuất ở vị trí trục thì hydrogen kế cận carbon phải ở vị trí xích đạo, tức có mối quan hệ cis với nhóm xuất. Như vậy, cyclohexylacetate (I) với nhóm xuất ở vị trí trục tách acid ethanoic hình thành chỉ một alkene. Liên kết đôi nằm ở vị trí carbetoxy không hình thành mặc dù nó có cộng hưởng vì nó không có hydrogen xích đạo.

Như vậy, nếu nhóm xuất ở vị trí trục, nó không thể đạt được trạng thái chuyển tiếp mà nguyên tử H kề bên cũng ở vị trí trục. Một khả năng có thể xảy ra là có sự chuyển đổi cấu trạng thành dạng tàu để hình thành sự sắp xếp cis phẳng của nhóm ester với hydrogen.

-152-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Trong trường hợp nhóm xuất ở vị trí xích đạo, nó vẫn có thể hình thành trạng thái chuyển tiếp với nguyên tử H kế cận ở vị trí trục (cis) hoặc xích đạo (trans). Trạng thái chuyển tiếp vòng sáu (không như amine oxide ở đó trạng thái chuyển tiếp vòng năm được hình thành) không cần hoàn toàn đồng phẳng. Methyl xanthate với nhóm xuất ở vị trí xích đạo tạo thành 50% mỗi olefin vì các nguyên tử hydrogen ở cả 2C liền kề đều có khả năng bị tách.

Cách giải thích khác với nhóm xuất xích đạo tách với hydrogen xích đạo (trans) là có sự tạo thành kiểu trạng thái chuyển tiếp bền của trans-decalin.

Sự khác nhau về hóa học lập thể ưu đãi của phản ứng E2 và phản ứng tách nhiệt làm cho chúng ta có phương pháp lựa chọn để hình thành các tâm olefin đặc trưng. Hoặc alcohol chịu phản ứng tách E2 trước hay trước tiên ester hóa rồi thực hiện phản ứng tách nhiệt.

-153-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

5.2.3. Cope và các phản ứng liên quan Trong phản ứng Cope, đặc trưng syn thậm chí còn cao hơn vì sự đòi hỏi bố trí chặt khít của vòng năm hơn là vòng sáu. Nếu có hai hay nhiều hơn cấu trạng syn, các nguyên tử  hydrogen có thể bị tách trong phản ứng Cope, không có sự ưu đãi cho một vị trí nào hơn những vị trí khác trừ khi liên kết đôi có thể cộng hưởng với nhân thơm.

-154-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Phản ứng sau đưa ra sản phẩm chính theo Hofmann:

6. SỰ CẠNH TRANH GIỮA CÁC PHẢN ỨNG 6.1. SN2 và E2 Các phản ứng SN2 và E2 đều ưu đãi bởi nồng độ cao của nucleophile mạnh hay base. Khi nucleophile (base) tấn công vào nguyên tử hydrogen , sự tách xảy ra. Khi nucleophile tấn công vào nguyên tử carbon mang nhóm xuất, sự thế xảy ra.

-155-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Một số yếu tố ảnh hưởng tới sự cạnh tranh của phản ứng S N2 và E2: chướng ngại lập thể trong chất nền, nhiệt độ, kích thước base/nucleophile, sự ảnh hưởng tính base và sự cực hóa. 6.1.1. Ảnh hưởng của chất nền Chất nền bậc 1: Khi chất nền là halide bậc 1, base mạnh và không cồng kềnh như ion ethoxide, sự thế có ưu đãi cao vì base dễ dàng tiếp cận carbon mang nhóm xuất.

Chất nền bậc 2: Khi chất nền là halide bậc 2, base mạnh ưu đãi phản ứng tách vì chướng ngại lập thể trong chất nền làm cho sự thế xảy ra khó khăn hơn.

Chất nền bậc 3: Khi chất nền là halide bậc 3, chướng ngại lập thể trở nên gay gắt và phản ứng thế SN2 không thể xảy ra. Phản ứng tách trở nên ưu đãi cao, đặc biệt khi phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ cao. Bất kì sự thế nào xảy ra đều đi ngang qua cơ chế SN1. Không có đun nóng:

Có đun nóng:

-156-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Nhìn chung, chất nền có sự phân nhánh tại carbon  và  sẽ gia tăng lập thể tại carbon , làm chậm đáng kể phản ứng SN2. Ngược lại, sự phân nhánh tại carbon

 và  làm tăng tốc độ phản ứng E2 vì có sự gia tăng tính bền của sản phẩm alkene. 6.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ Sự gia tăng nhiệt độ phản ứng sẽ làm ưu đãi phản ứng tách (E1 và E2) hơn phản ứng thế. Phản ứng tách có năng lượng tự do kích hoạt (năng lượng hoạt hóa) cao hơn phản ứng thế vì có sự thay đổi liên kết ngang qua phản ứng tách. Khi tăng nhiệt độ, xác suất số phân tử vượt qua ranh giới năng lượng kích hoạt cho phản ứng tách gia tăng hơn số phân tử chịu phản ứng thế, mặc dù tốc độ của hai phản ứng thế và tách đều gia tăng. Hơn nữa, phản ứng tách có ưu đãi entropi hơn phản ứng thế vì số sản phẩm của phản ứng tách nhiều hơn tác chất. 6.1.3. Kích thước base/nucleophile Sự gia tăng nhiệt độ phản ứng là một phương pháp cho việc ưu đãi hiệu quả phản ứng tách của alkyl halide. Phương pháp khác là sử dụng base mạnh có chướng ngại lập thể lớn như ion tert-butoxide. Các nhóm methyl cồng kềnh ngăn cản phản ứng thế xảy ra. Khi base/nucleophile nhỏ (không cồng kềnh):

Khi base/nucleophile cồng kềnh:

-157-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

6.1.4. Tính base và tính cực hóa Tác nhân nucleophile mạnh nhưng có tính base yếu như I-, RS- (tính cực hóa mạnh) ưu đãi phản ứng tách SN2, do đó làm giảm tỉ số E2/SN2. Sử dụng base mạnh, đồng thời tính nucleophile mạnh (tính cực hóa nhỏ) như ion hydroxide, ion amide hay ion alkoxide có khuynh hướng gia tăng khả năng xảy ra phản ứng tách E2, do đó làm tăng tỉ số E2/SN2.

Đặc biệt, các base mạnh cồng kềnh sẽ ưu đãi phản ứng E2. Làm cách nào để ưu đãi phản ứng E2 hơn SN2? 1. Sử dụng các RX bậc 2 hoặc 3 nếu có thể. 2. Nếu trong tổng hợp với chất nền ban đầu là RX bậc 1, dùng base cồng kềnh. 3. Dùng nồng độ cao của base mạnh và có khả năng cực hóa kém như alkoxide. 4. EtONa/EtOH và t-BuOK/t-BuOH ưu đãi phản ứng tách E2. 5. Sử dụng nhiệt độ cao. 6.2. SN1 và E1 Thường phản ứng SN1 ưu tiên hơn phản ứng E1, đặc biệt ở nhiệt độ thấp và khi sử dụng base yếu. Tuy nhiên, các alkyl halide bậc 3 không được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp vì luôn có phản ứng tách rất dễ xảy ra. Gia tăng nhiệt độ sẽ ưu đãi phản ứng E1. Phản ứng E1 ưu đãi khi chất nền có khả năng hình thành carbocation bền, sử dụng nucleophile kém (base yếu) và dung môi phân cực. Rất khó để dự đoán tỉ lệ sản phẩm thế và tách loại Nếu muốn tạo thành sản phẩm tách từ chất nền bậc 3, nên sử dụng base mạnh để phản ứng xảy ra theo cơ chế E2 hơn là theo sự cạnh tranh

-158-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

TỐNG QUÁT SỰ CẠNH TRANH CÁC PHẢN ỨNG E2/SN2 VÀ E1/SN1 (a) RX bậc 1:  Vì carbocation bậc 1 rất kém bền, do đó phản ứng SN1 hay E1 không thể xảy ra.  Nếu Nu/base là base mạnh và cồng kềnh, nó sẽ không là nucleophile tốt và do đó cơ chế tách E2 được ưu đãi. Ví dụ thường gặp là ion tert-butoxide. Trường hợp ngoại lệ là các anion amide, mặc dù chúng không cồng kềnh nhưng có tính base quá mạnh để ưu tiên phản ứng E2.

 Nếu Nu/base là base mạnh và không cồng kềnh, chúng ta phải xem xét xem nó có là nucleophile tốt hay không. Ví dụ các base mạnh đồng thời cũng là nucleophile tốt như HO-, HCC- và CH3O-. Các base yếu được xác định khi acid liên hợp có giá trị pKa dưới 11. Các base yếu nhưng là nucleophile tốt như RS-, I-, NC-, N3-. Ngay cả các nucleophile trung bình có tính base yếu như amine không cồng kềnh NR3-, phosphine PR3 cũng có thể tham gia vào phản ứng SN2. Do đó, với bất kì base yếu nào có tính nucleophile từ tốt đến trung bình đều tìm thấy có sự ưu đãi cho phản ứng SN2. Tuy nhiên, một số cơ chế E2 xảy ra có vẻ phù hợp khi dùng base mạnh.

 Cuối cùng, nếu Nu/base có tính nucleophile đều không tốt và trung bình, rất khó dự đoán tỉ lệ E2/SN2 hoặc không phản ứng. Ví dụ H2O, ROH, RCOOH.  Chú ý: đôi khi các muối Ag hay nhiệt độ cao được dùng sẽ làm cho các halide bậc 1 bắt buộc phải ion hóa, đôi khi có chuyển vị để tạo thành carbocation bền hơn.

-159-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

(b) RX bậc 2:  Nếu Nu/base là base mạnh, dù nó có cồng kềnh hay không, phản ứng E2 sẽ ưu đãi. Base mạnh được xác định là acid liên hợp của nó có pKa trên 11 như HO-, RO-, RCC- và H2N-.

 Với base yếu mà có tính nucleophile từ tốt tới trung bình, phản ứng SN2 sẽ ưu đãi. Ví dụ các nucleophile mà acid liên hợp của nó có pKa dưới 11. Tuy nhiên, vì chất nền là bậc 2, do đó phản ứng SN2 xảy ra chậm. Có khả năng xảy ra phản ứng SN1 và sự cạnh tranh E2/E1 xảy ra với mức độ nhỏ.  Khi nucleophile không tốt, cần xem xét dung môi. Trong dung môi phân cực proton, thường đun ấm nhẹ, có thể xảy ra theo cơ chế SN1 và E1. Phạm vi phản ứng thế và tách xảy ra rất khó dự đoán.  Cuối cùng, nếu dung môi không proton cũng không phân cực, và Nu/base không phải base mạnh cũng không là nucleophile tốt, cả bốn phản ứng đều có khả năng xảy ra và rất khó dự đoán phản ứng nào là ưu đãi. (c) RX bậc 3:  Cơ chế SN2 không thể xảy ra với chất nền RX bậc 3.  Nếu Nu/base là base mạnh, phản ứng E2 sẽ ưu đãi.  Vì phản ứng SN2 không xảy ra, ta không xem xét Nu/base là nucleophile mạnh hay yếu. Cần xem xét yếu tố dung môi.  Nếu dung môi phân cực và có proton, phản ứng ưu đãi SN1 và E1, thường bởi sự đun nóng. Khó có thể dự đoán được phản ứng tách hay thế ưu tiên hơn.  Sau cùng, nếu Nu/base là base mạnh, dung môi không phân cực, không proton, các phản ứng SN1, E2 và E1 đều có thể xảy ra. Khó dự đoán được phản ứng nào ưu đãi.

-160-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

(a) Nhóm R là bậc 1 và không có chướng ngại lập thể: không có SN1 hay E1 Nu/base là base mạnh và cồng KHÔNG kềnh? như R2N-, t-BuO-?

Nu/base là nucleophile KHÔNG mạnh ?

Phản ứng thế SN2 (chậm) và/hay phản ứng tách E2

CÓ

CÓ

Sản phẩm alkene theo E2 (ít gặp)

Sản phẩm phản ứng thế SN2 (nhanh, thường gặp)

(b) Nhóm R là bậc 1 và không có chướng ngại lập thể: không có SN1 hay E1 Nu/base là base mạnh?

KHÔNG

CÓ

Nu/base là nucleophile KHÔNG mạnh ? CÓ

Sản phẩm alkene theo E2

Dung môi phân cực proton?

KHÔNG

CÓ

Sản phẩm thế SN2 với tốc độ vừa phải

Phản ứng thế chậm và/hay phản ứng tách ngang qua SN1, SN2, E2 và E1 hoặc không phản ứng

Phản ứng thế và/hay phản ứng tách xảy ra với tốc độ vừa phải

(c) Nhóm R là bậc 3: không xảy ra phản ứng SN2 Nu/base là base mạnh?

KHÔNG

CÓ

Sản phẩm alkene theo E2

Dung môi phân cực proton?

KHÔNG

Phản ứng thế chậm và/hay phản ứng tách ngang qua SN1, E2 và E1 hoặc không phản ứng

CÓ Sản phẩm phản ứng thế và/hay sản phẩm tách ngang qua SN1 hay E1 (nhanh) -161-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

SO SÁNH CƠ CHẾ PHẢN ỨNG TÁCH E1 VÀ E2 Ảnh hưởng của base

Bản chất của base là yếu tố quan trọng nhất để quyết

định xem phản ứng tách sẽ đi theo cơ chế E1 hay E2. Nếu có sự hiện diện của base mạnh, tốc độ của phản ứng lưỡng phân tử sẽ lớn hơn nhiều so với tốc độ phản ứng ion hóa và phản ứng E2 sẽ ưu đãi (có lẽ sẽ đi kèm với phản ứng thế SN2). Nếu không có sự hiện diện của base mạnh, nếu có dung môi tốt sẽ làm cho phản ứng ion hóa có thể xảy ra. Sau đó là mất proton bởi base yếu (chẳng hạn dung môi) đưa đến phản ứng tách. Dưới những điều kiện này, phản ứng E1 thường ưu đãi, thường đi kèm với phản ứng SN1. E1:

Base mạnh không quan trọng (thường yếu)

E2:

Đòi hỏi base mạnh

Ảnh hưởng của dung môi

Giai đoạn quyết định tốc độ trong phản ứng tách

E1 là sự hình thành ra hai ion. Giống như phản ứng SN1, phản ứng E1 phụ thuộc mạnh vào dung môi phân cực ion hóa như nước và các alcohol. Trong phản ứng E2, trạng thái chuyển tiếp phân tán điện tích âm của base lên toàn phân tử. Do đó, trạng thái chuyển tiếp có mật độ điện tích trải dài, trong khi chất nền có sự tập trung điện tích. Tính cứng mềm của dung môi sẽ quyết định E1:

Đòi hỏi dung môi ion hóa tốt như H2O, ROH.

E2:

Thường ưu đãi trong dung môi phân cực không proton như

DMSO, DMF,... Ảnh hưởng của chất nền

Trong phản ứng E1, giai đoạn quyết định tốc độ

phản ứng là sự hình thành carbocation và thứ tự độ phản ứng sẽ phản ánh tính bền của carbocation. Trong phản ứng E2, các halide bị thế nhiều hơn nhìn chung sẽ tạo thành alkene có nhiều nhóm thế hơn (chú ý không luôn luôn đúng vì có quy tắc Hofmann). E1, E2:

3o > 2o > 1o (E1 thường không xảy ra cho 1o)

-162-

Phan Đức Toàn

Động học

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Tốc độ của phản ứng E1 phụ thuộc vào nồng độ của chất nền chứ

không phụ thuộc vào nồng độ của base. Phản ứng tách E1 là động học bậc nhất. Tốc độ của phản ứng E2 phụ thuộc vào nồng độ của chất nền và cả nồng độ của base. Phản ứng tách E2 là động học bậc hai. E1:

v = kE1[RX]

E2:

v = kE2[RX].[B:-]

Định hướng của phản ứng tách

Trong hầu hết của phản ứng tách với hai

hay nhiều hơn hai sản phẩm tạo thành, sản phẩm với liên kết đôi mang nhiều nhóm thế nhất (sản phẩm bền nhất) sẽ ưu đãi. Hay nói khác hơn, phản ứng tuân theo quy tắc Zaitsev (với phản ứng E2, còn có quy tắc Hofmann, đôi khi sản phẩm theo quy tắc Hofmann là sản phẩm chính) E1:

Quy tắc Saitzev

E2:

Thường là quy tắc Saitzev, đôi khi là quy tắc Hofmann

Hóa học lập thể

Phản ứng E1 bắt đầu với sự ion hóa đưa đến carbocation có

tính phẳng. Không có sự đòi hỏi tính hình học cho sự ion hóa. Phản ứng E2 xảy ra với cơ chế phối hợp đòi hỏi sự sắp xếp đồng phẳng của các liên kết đến các nguyên tử bị tách loại. Trạng thái chuyển tiếp thường anti đồng phẳng, mặc dù có thể là syn đồng phẳng trong các cơ cấu cứng ngắc. E1:

Không có đòi hỏi tính hình học trong giai đoạn quyết định tốc độ

E2:

Sự sắp xếp đồng phẳng (thường anti) trong trạng thái chuyển tiếp

Sự chuyển vị

Phản ứng E1 bao gồm trung gian carbocation, trung gian có thể

chuyển vị, thường là dời hydride hay nhóm alkyl để tạo ra carbocation bền hơn. Phản ứng E2 xảy ra chỉ trong một giai đoạn, không có trung gian, không có sự chuyển vị trong phản ứng tách E2 E1:

Thường chuyển vị

E2:

Không chuyển vị -163-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

7. TÍNH CHỌN LỌC VÙNG CỦA PHẢN ỨNG TÁCH E2 VÀ E1 7.1. Các quy tắc Zaitsev và Hoffmann Quy tắc Zaitsev (được phát biểu vào năm 1875 bởi nhà hóa học người Nga Alexander Zaitsev; Zaitsev được chuyển chữ từ tiếng Nga, có thể được viết là Saytzeff hay Saytseff hay Saytzev): Quá trình tách loại HX từ alkyl halide, alkene mang nhiều nhóm thế nhất sẽ là sản phẩm chính. Xét ví dụ sau, chú ý trạng thái chuyển tiếp của (2) bền hơn (1) vì có nhiều nhóm thế an định hơn bởi hiệu ứng siêu liên hợp với liên kết đôi đang hình thành một phần.

-164-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Quy tắc Hoffmann (1851, August Wilhelm von Hofmann, nhà hóa học người Đức): Quá trình tách loại HX từ alkyl halide, alkene mang ít nhóm thế nhất sẽ là sản phẩm chính.

7.2. TÍNH CHỌN LỌC VÙNG CỦA PHẢN ỨNG TÁCH E2 7.2.1. Phản ứng tách Hofmann Các phản ứng tách mà chúng ta mô tả nhiều bao gồm các chất nền trung hòa điện tích. Tuy nhiên, phản ứng tách còn có chất nền mang điện tích dương. Một loại quan trọng nhất của phản ứng tách loại kiểu E2 xảy ra khi ammonium hydroxide bậc 4 được đun nóng. Sản phẩm là alkene, nước và amine bậc 3.

Ammonium hydroxide bậc 4 có thể được điều chế từ ammonium halide bậc 4 trong dung dịch nước qua việc sử dụng bạc oxide hoặc nhựa trao đổi ion. Bạc halide lắng xuống và bị loại bỏ khi lọc, ammonium halide bậc 4 sau đó thu được nhờ làm bốc hơi nước.

Có thể so sánh quy tắc Saitzev và Hofmann qua hai ví dụ sau:

-165-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Sản phẩm phản ứng của ammonium hydroxide bậc 4 theo quy tắc Hofmann có thể giải thích như sau: - Nhóm xuất là ammonium, là nhóm cồng kềnh, sản phẩm tách theo quy tắc Hofmann sẽ ưu đãi.

- Nguyên tử N mang điện tích dương, gây ra hiệu ứng rút điện tử rất mạnh (hiệu ứng cảm ứng âm –I), do đó base sẽ tách lấy nguyên tử hydrogen có tính acid nhất. Nguyên tử hydrogen gắn vào carbon bậc 1 có tính acid mạnh hơn. - Người ta cho rằng, trạng thái chuyển tiếp của phản ứng tách với chất nền mang điện tích có tính chất carbanion đáng kể (do ammonium là nhóm xuất không tốt, xem thêm phần 5.2.1.2). Khi base tách lấy proton, khuynh hướng xuất của ammonium kém hơn các nhóm xuất khác, điện tích âm hình thành trên nguyên tử carbon mang proton bị tách. Do đó, trạng thái chuyển tiếp mang tính chất carbanion nhiều hơn là tính chất liên kết đôi của alkene. Carbanion hình thành từ phía ít nhóm thế hơn được an định hơn do ít bị ảnh hưởng bởi các nhóm đẩy điện tử +I.

Phản ứng tách Hofmann của amine được dùng để xác định cấu trúc của các hợp chất nitrogen, bao gồm các hợp chất tự nhiên như alkaloid. Mỗi một chuỗi là sự methyl hóa hoàn toàn và phản ứng tách Hofmann phân cắt một liên kết C-N.

-166-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Các muối sulfonium cũng cho sản phẩm tuân theo quy tắc Hofmann:

7.2.1. Phản ứng tách loại HX từ chất nền RX 7.2.1.1 Ảnh hưởng của chất nền

R % Hofmann

-C2H5 20%

-CH(CH3)2

-CH2-C(CH3)3

21%

86%

Có thể giải thích kết quả này dựa vào độ bền của trạng thái chuyển tiếp:

- Trạng thái chuyển tiếp phản ứng tách E2 đưa đến sản phẩm tách Saitzev có 3 tương tác bán lệch (tương tác không nối) giữa CH3 và R’, R’ và Br, R’ và CH3 (trong trường hợp R là –CH(CH3)2)); có hai tương tác bán lệch giữa CH3 và R’, R’ và Br (trong trường hợp R là –C2H5 và –CH2-C(CH3)3, đặc biệt R’ là C(CH3)3 thì tương tác bán lệch này trầm trọng hơn nữa. Do đó, năng lượng hoạt hóa của phản

-167-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

ứng tách E2 tăng do trạng thái chuyển tiếp rất kém bền, phản ứng tách Saitzev kém ưu đãi. - Ngược lại, trạng thái chuyển tiếp đưa đến sản phẩm tách Hofmann tránh được các tương tác bán lệch trên, do đó sản phẩm được ưu đãi. 7.2.1.2 Ảnh hưởng của nhóm xuất Ví dụ 1:

X % 1-pentene

Br

I

31%

30%

-OSO2C6H4-CH3-p 48%

-+S(CH3)2 87%

-+N(CH3)3 98%

Nhận xét: kích thước nhóm xuất X càng cồng kềnh, sản phẩm alkene tuân theo quy tắc Hofmann càng tăng. Có thể giải thích những kết quả này dựa vào độ bền trạng thái chuyển tiếp. Chú ý rằng khi mức cồng kềnh của X tăng lên, độ bền trạng thái chuyển tiếp trở nên là yếu tố quyết định hơn là độ bền của sản phẩm.

- Trạng thái chuyển tiếp đưa đến sản phẩm tách theo quy tắc Saitzev có các tương tác không liên kết. Ứng với sản phẩm cis thì TS1a có hai tương tác bán lệch (một của X với C2H5 và một của CH3 với C2H5), với sản phẩm trans thì TS1b có một tương tác bán lệch giữa C2H5 với X. Khi kích thước nhóm xuất X càng cồng kềnh, các tương tác này trầm trọng hơn, làm tăng lực đẩy giữa các nhóm không liên kết,

-168-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

năng lượng trạng thái chuyển tiếp gia tăng, vận tốc phản ứng giảm, sản phẩm theo quy tắc Saitzev kém ưu đãi hơn. - Trạng thái chuyển tiếp đưa đến sản phẩm tách theo quy tắc Hofmann không có tương tác bán lệch nào, do đó khi kích thước nhóm xuất X càng cồng kềnh, sản phẩm theo quy tắc Hofmann trở nên ưu đãi hơn. Ví dụ 2: Quá trình tách loại HF từ 2-flourohexane (CH3O-/CH3OH) đưa đến 70% sản phẩm 1-hexene, kết quả này cao hơn hẳn các halide còn lại.

Có thể giải thích kết quả này như sau: mặc dù kích thước fluorine nhỏ nhất trong số các halogen, đúng ra sản phẩm tách Saitzev phải chiếm nhiều nhất trong các halogen nhưng kết quả lại trái ngược hẳn. Người ta cho rằng, ion fluoride có tính base mạnh nhất trong số các halogen, do đó là nhóm xuất kém nhất. Khi base tách proton từ chất nền, ion fluoride có khuynh hướng xuất kém đi so với các ion halogen khác. Do đó, điện tích âm hình thành một phần trên nguyên tử carbon mất proton, đưa đến trạng thái chuyển tiếp có đặc tính carbanion cao hơn là alkene. Thông thường, carbanion thì kém bền, nhưng trong trường hợp này thì được làm bền bởi hiệu ứng rút điện tử rất mạnh –I của fluorine. Trong trạng thái chuyển tiếp đưa đến sản phẩm tách Saitzev, có hiệu ứng đẩy điện tử +I của C3H7 nên làm kém an định carbanion hơn là trong trường hợp sản phẩm tách Hofmann.

-169-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

7.2.1.3. Ảnh hưởng của base Ví dụ 1:

Ví dụ 2:

Ví dụ 3:

-170-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Nhận xét: kích thước base càng cồng kềnh, sản phẩm alkene tuân theo quy tắc Hofmann càng tăng. Có thể giải thích kết quả này như sau (xét ví dụ 3): - Khi kích thước của base càng cồng kềnh, việc tách một hydrogen bậc 2 (từ C3 của chất nền) bị cản trở về lập thể hay gắt hơn là hydrogen của nhóm methyl (nằm phía ngoài cùng, lộ ra, dễ bị tách hơn). - Kích thước base càng cồng kềnh, năng lượng trạng thái chuyển tiếp đưa đến sản phẩm có tính bền cao hơn (sản phẩm Saitzev) sẽ gia tăng bởi sự gia tăng tương tác lập thể hơn là trạng thái chuyển tiếp đưa đến sản phẩm có tính bền thấp hơn (sản phẩm Hofmann). Như vậy sản phẩm chính là sản phẩm có tính bền nhiệt động học thấp hơn, hay là sản phẩm tuân theo quy tắc Hofmann. - Có thể mô tả sự chọn lọc sản phẩm ưu đãi bởi hình chiếu Newman trong trạng thái chuyển tiếp như sau: trạng thái chuyển tiếp đưa đến sản phẩm theo Hofmann có hai tương tác không liên kết, trong khi với Saitzev có ít nhất là ba tương tác không liên kết. Do đó, trạng thái chuyển tiếp TSSaitzev kém bền hơn TSHofmann.

-171-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

- Giản đồ năng lượng khi sử dụng hai base khác nhau:

Làm cách nào để phản ứng tách E2 lệch khỏi quy tắc Saitzev? 1. Nếu -hydrogen không đạt được cấu trạng anti-đồng phẳng. 2. Nếu liên kết đôi sẽ hình thành ở đầu cầu. 3. Nếu có các nhóm thế cồng kềnh tại vị trí . 4. Nhóm xuất cồng kềnh. 5. Base cồng kềnh.

7.2. Tính chọn lọc vùng của phản ứng tách E1 Phản ứng tách E1 có thể tạo thành nhiều hơn một alkene đồng phân vùng (regioisomeric; vùng:vị trí, có thể gọi là đồng phân vị trí).

Sản phẩm chính là alkene mang nhiều nhóm thế hơn vì alkene này có tính bền cao hơn trong số hai sản phẩm tạo thành. Tại sao alkene mang nhiều nhóm thế hơn sẽ bền hơn (hay carbocation mang nhiều nhóm thế hơn sẽ bền hơn?). Theo tiên đề Hammond (xem lại phần 3.3 chương phản ứng thế), trạng thái chuyển tiếp TS2 (đang hình thành liên kết đôi) có cấu trúc -172-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

gần giống với sản phẩm hơn, do đó yếu tố nào an định TS2 sẽ an định sản phẩm. Carbocation được làm bền khi orbital p trống có thể tương tác với orbital chất đầy của các liên kết C-C và C-H thẳng hàng (xem lại phần 3.3.1.1 độ bền carbocation, chương phản ứng thế). Cũng lý do như vậy, hệ thống  của liên kết đôi-được làm bền khi orbital phản liên kết * trống có thể tương tác với các orbital chất đầy của các liên kết C-C và C-H thẳng hàng. Ở đó có nhiều hơn các liên kết C-C và C-H thì alkene sẽ bền hơn.

Alkene mang nhiều nhóm thế hơn sẽ bền hơn, nhưng lý do ở trên không giải thích được tại sao đồng phân mang nhiều nhóm thế hơn được tạo thành nhanh hơn. Để lý giải điều này, chúng ta phải xem xét trạng thái chuyển tiếp đưa đến việc tạo thành hai alkene. Cả hai cùng hình thành từ một carbocation, chỉ phụ thuộc vào việc mất proton. Việc loại proton bên phải (mũi tên nâu) đưa đến trạng thái chuyển tiếp trong đó có liên kết đôi đang hình thành một phần mang 1 nhóm thế. Sự loại bỏ proton bên trái (mũi tên cam) đưa đến trạng thái chuyển tiếp trong đó có liên kết đôi đang hình thành một phần mang 3 nhóm thế, trạng thái chuyển tiếp này bền hơn do có năng lượng thấp hơn và alkene mang nhiều nhóm thế hơn sẽ được tạo thành nhanh hơn.

-173-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Mặc dù phản ứng tách E1 cho thấy có sự chọn lọc lập thể và chọn lọc vùng nhưng mức độ chọn lọc ở phản ứng tách E2 có thể cao hơn do những yêu cầu nghiêm ngặt trong trạng thái chuyển tiếp. Cycloalkene Cycloalkene có liên kết đôi trans trong các vòng nhỏ hơn 12 carbon thì kém bền hơn đồng phân cis. trans-Cyclooctene có thể được cô lập và bảo quản ở nhiệt độ phòng nhưng trans-cyclohepten không bền ở nhiệt độ trên -30 oC.

-174-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

8. GIỚI THIỆU MỘT SỐ PHẢN ỨNG TÁCH E2, E1 8.1. Dehydrate hóa alcohol xúc tác acid Hầu hết các alcohol bị dehydrate hóa (tách loại nước) để tạo thành alkene khi đun nóng với acid mạnh.

Phản ứng này thuộc loại phản ứng tách và ưu đãi tại nhiệt độ cao. Phương pháp thường dùng nhất trong phòng thí nghiệm là các acid Brønsted-proton như H2SO4, H3PO4. Acid Lewis như alumina Al2O3 thường dùng trong công nghiệp, dehydrate hóa pha hơi. 8.1.1. Cơ chế dehydrat hóa alcohol bậc 2 và 3: phản ứng E1 Xét trường hợp dehydrate hóa tert-butyl alcohol. - Bước 1: phản ứng acid-base. Proton nhanh chóng chuyển từ acid đến một trong các cặp điện tử không phân chia của alcohol. Trong acid H2SO4 loãng, acid là ion hydronium. Trong acid H2SO4 đặc, proton ban đầu là của H2SO4.

- Bước 2: sự xuất hiện điện tích dương trên nguyên tử oxygen của alcohol bị proton hóa làm yếu đi các liên kết với oxygen, bao gồm liên kết C-O, trong bước này có sự cắt đứt dị ly liên kết C-O. Nhóm xuất là phân tử H2O.

-175-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

- Bước 3: carbocation hình thành trong bước 2 có độ phản ứng cao. Trung tâm carbon có sáu điện tử, không phải tám. Ở bước này, phân tử H2O tách loại proton từ carbon  của carbocation. Kết quả tạo thành ion hydronium và alkene. Ở bước này cũng là phản ứng acid-base, bất kì proton nào trong chín proton của ba nhóm methyl đều có thể bị tách bởi phân tử H2O. Cặp điện tử để lại khi proton bị tách đi trở thành liên kết đôi của alkene.

Độ bền carbocation và trạng thái chuyển tiếp (xem lại phần 3.3.1.1 chương phản ứng thế): - Như đã biết, độ bền carbocation 3o > 2o > 1o > methyl.

- Quá trình dehydrate hóa các alcohol bậc 2 và 3 có giai đoạn chậm nhất là sự hình thành carbocation. Giai đoạn 1 và 3 là các phản ứng acid-base chuyển proton xảy ra nhanh chóng. Giai đoạn 2 mất nhóm hydroxyl bị proton hóa, là giai đoạn thu nhiệt mạnh và do đó quyết định tốc độ phản ứng.

-176-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Dựa trên tiên đề Hammond-Leffler, trạng thái chuyển tiếp đưa đến carbocation bậc 3 có năng lượng tự do thấp nhất vì nó gần giống carbocation có năng lượng thấp nhất. Ngược lại, trạng thái chuyển tiếp đưa đến carbocation bậc một xuất hiện tại năng lượng cao nhất vì nó gần giống carbocation có năng lượng cao nhất.

Nguyên tử oxygen của alcohol bị proton hóa mang điện tích toàn phần. Tại trạng thái chuyển tiếp, nguyên tử carbon mang một phần điện tích dương vì nó mất đôi điện tử mà nó đã liên kết với oxygen. Carbocation tạo thành được an định nhờ các nhóm đẩy điện tử +I. Vì lý do này, alcohol bậc 1 không xảy ra theo cơ chế E2 mà là E1.

-177-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

8.1.2. Cơ chế dehydrat hóa alcohol bậc 1: phản ứng E2 Dehydrate hóa alcohol bậc 1 xảy ra theo cơ chế E2 vì nếu theo cơ chế E1, carbocation bậc 1 rất kém bền. Giai đoạn đầu tiên là proton hóa nhóm –OH, sau đó base Lewis trong hỗn hợp phản ứng tách hydrogen  cùng lúc với sự xuất của nhóm xuất tốt là H2O. Có thể biểu diễn như sau: Bước 1:

Bước 2:

8.1.3. Sự chuyển vị Xét ví dụ dehydrate hóa 3,3-dimethyl-2-butanol:

Bước 1:

-178-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Bước 2:

Bước 3: sự chuyển vị xảy ra, carbocation bậc 2 kém bền hơn sẽ chuyển vị thành carbocation bậc 3 bền hơn. Trạng thái chuyển tiếp có sự chuyển vị methyl liên kết một phần với cả hai nguyên tử carbon.

Bước 4:

Sản phẩm bền hơn sẽ được quyết định bởi tính bền alkene hình thành. Alkene bền hơn sẽ là sản phẩm chính vì có năng lượng thấp hơn. Phản ứng như vậy gọi là phản ứng dưới điều kiện cân bằng hay phản ứng kiểm soát (khống chế) nhiệt động học. Như vậy, sản phẩm phản ứng dehydrate hóa alcohol sẽ tuân theo quy tắc Saitzev: hình thành alkene có nhiều nhóm thế hơn.

-179-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Một số ví dụ về chuyển vị:

-180-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Sự chuyển vị cũng có thể xảy ra trong phản ứng E2 Vì carbocation bậc 1 không có khả năng tạo thành từ sự dehydrate hóa alcohol bậc 1, alkene hình thành theo cơ chế E2. Tuy nhiên, alkene cũng có khả năng nhận proton để hình thành carbocation trong giai đoạn ngược của sự tách proton theo cơ chế E1 cho sự dehydrate hóa alcohol.

8.2. Điều chế alkyne bằng phản ứng tách HX

Bước 1:

-181-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Bước 2:

8.3. Phản ứng tách dị nguyên tử 1/dị nguyên tử 2 (không bao gồm liên kết C-H) 8.3.1. Phản ứng tách của 1,2-dihalogenur alkyl hay vic-dibromide Hóa học lập thể của phản ứng: tách anti. Tác chất: Zn, Mg, I-, Li.

Với tác chất I-, giai đoạn đầu có thể là phản ứng SN2 (nếu tâm phản ứng không có chướng ngại lập thể), giai đoạn sau là tách loại theo E2.

8.3.2. Sự phân mảnh của -Li, Mg, Zn hợp chất hữu cơ kim loại

-182-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

8.3.3. Sự phân mảnh Grob (1955) Công thức chung: Y-b-c-d-X, tạo thành 3 phân mảnh nhỏ: Y+=b, c=d, X:-

Kiểu của X: -+OH2, OTs, Cl, Br, I,… Kiểu của Y: -O-, -NR2.

Phản ứng này đặc biệt có ích cho tổng hợp các vòng có kích thước trung bình và lớn. Trước tiên, cấu trúc bicyclic được hình thành, sau đó vòng được mở rộng bởi sự phân mảnh của cầu:

-183-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

8.3.3. Sự phân mảnh Marshall (1970) của alkyl borane Tương tự như sự phân mảnh Grob, xét ví dụ sau (chú ý phản ứng thế nucleophile của boron với MeO-:

8.3.4. Phản ứng olefin hóa Petherson Sự khử của -trialkylsilyl ketone theo quy tắc Cram cho phép có sự chọn lọc lập thể của -hydroxysilane. Tương tự, sự cộng chọn lọc-Cram của tiểu phân hữu cơ kim loại vào -trialkylsilyl aldehyde cũng tạo thành -hydroxysilane theo kiểu chọn lọc lập thể.

-Hydroxysilane chịu phản ứng tách anti chọn lọc lập thể với sự có mặt của acid và phản ứng tách syn với sự có mặt của base. Olefin hóa anti được cho là theo phản ứng tách E2 trong khi phản ứng syn đươc đề nghị bao gồm trung gian siloxane vòng.

-184-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

8.5. Sự phân mảnh oxaphosphethane Là giai đoạn cuối trong phản ứng Wittig/Horner-Wadsworth-Emmons. Phosphonium ylide phản ứng với aldehyde theo sự cộng vòng [2+2] tạo thành oxaphosphethane. Nếu điện tích âm trên C-ylide làm bền bởi cộng hưởng bởi nhóm thế liên hợp, trans-oxaphosphethane được hình thành.

Nếu điện tích âm trên C-ylide không được làm bền, cấu hình cisoxaphosphethanee được tìm thấy.

Không chú ý đến hóa học lập thể, oxaphosphethane phân tách nhanh chóng và có sự chọn lọc lập thể bởi tách syn. trans-Oxaphosphethane tạo thành (trans) Eolefin, trong khi cis-oxaphosphethanee tạo thành (cis) Z-olefin. Trong phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons, trans-oxaphosphethanee được hình thành ưu đãi, ở đó phản ứng tách  chọn lọc syn đưa ra (trans) E-olefin như là sản phẩm.

-185-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

8.6. Phản ứng dehydrate hóa Burgess (1970):

8.7. Phản ứng tách trong hóa học hiện đại bảo vệ nhóm chức E1: Tách bảo vệ của t-butyloxycarbonyl (Boc) từ nhóm amino (trong tổng hợp peptide), tách bảo vệ của t-butyl ether và t-butyl ester (qua tổng hợp peptide):

-186-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

E1cb: Tách bảo vệ của fluorenyloxycarbonyl (Fmoc) từ nhóm amino (trong tổng hợp peptide):

E1cb: Tách bảo vệ của nhóm cyanoethylester (trong tổng hợp DNA nhân tạo):

8.8. Phản ứng Corey-Winter Diol là những chất nền tốt cho sự chuẩn bị chọn lọc lập thể của các olefin E và Z. Trong phản ứng Corey-Winter, các diol ban đầu được chuyển thành vòng thiocarbonate nhờ đun nóng với trimethylphosphite, sau đó hình thành các olefin theo kiểu chọn lọc lập thể.

-187-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

9. KIỂM SOÁT TÍNH HÌNH HỌC CỦA LIÊN KẾT ĐÔI 9.1. Tại sao kiểm soát liên kết đôi lại quan trọng? Hoạt tính của thuốc diệt nấm diniconazole phụ thuộc vào tính hình học của liên kết đôi mà chúng có: đồng phân E gây trở ngại sự chuyển hóa do nấm gây ra, trong khi đồng phân Z không hoạt động về mặt sinh học.

9.2. Phản ứng tách thường không chọn lọc

-188-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Các cách tạo ra ưu tiên một đồng phân hình học của liên kết đôi: 1. Chỉ duy nhất một đồng phân hình học tạo thành (ví dụ liên kết đôi cis trong vòng sáu). 2. Các đồng phân hình học nằm cân bằng với nhau và đồng phân bền hơn (chẳng hạn E). 3. Phản ứng chọn lọc lập thể và alkene E hình thành như sản phẩm chính bởi kiểm soát động học. 4. Phản ứng đặc thù lập thể và tính hình học alkene phụ thuộc hóa học lập thể của nguyên liệu đầu và cơ chế phản ứng.

9.3. Các phương pháp tạo alkene với liên kết đôi chọn lọc 9.3.1. Từ vòng 3-vòng 7, chỉ có liên kết đôi cis tồn tại Phản ứng tạo vòng Robinson là phương pháp tạo ra cyclohexenone. Chỉ có liên kết đôi cis hình thành trong vòng sáu mà không có trans do sức căng quá lớn. Lý do tương tự cho vòng ba, bốn, năm và bảy dù trans-cycloheptene có thể được quan sát nhanh chóng.

Với vòng 8, kích thước vòng đủ lớn để liên kết đôi trans tồn tại và transcyclooctene là hợp chất bền dù nó vẫn kém bền hơn cis-cyclooctene.

-189-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Phản ứng khử Birch của ether thơm đơn giản hình thành hai liên kết đôi cis (chú ý chỉ có một thực sự là E). Vị trí có độ phản ứng cao hơn vì giàu điện tử hơn sẽ phản ứng với O3 tạo ra aldehyde-ester mà ở đó tính hình học Z được bảo vệ.

Ví dụ sau cũng bảo toàn tính hình học Z của liên kết đôi:

Dehydrate hóa hydroxylactone chỉ tạo ra liên kết đôi cis và sự mở vòng với tác nhân nucleophile (alcohol, amine, hydroxide) tạo ra sản phẩm vẫn bảo toàn liên kết đôi cis.

9.3.2. Cân bằng của alkene theo nhiệt động học sẽ đưa đến alkene bền hơn Các alkene không vòng E thường bền hơn Z vì chúng không có tương tác không liên kết giữa hai nhóm ở vị trí cis. Alkene Z không thể tự ý chuyển thành alkene E vì liên kết  ngăn không cho quay tự do: năng lượng để phá vỡ liên kết  là 260 kJ/mol (quay quanh liên kết  chỉ cần 10 kJ/mol).

-190-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Xét ví dụ sau:

Kết quả sự thay đổi cấu hình Z thành E có thể giải thích như sau: ban đầu là phản ứng cộng Michael, liên kết  bị phá vỡ. Có sự quay tự do ở chất trung gian. Các ví dụ sau về phản ứng ngưng tụ aldol cho thấy sản phẩm có cấu hình E hầu như chiếm độc quyền:

-191-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

9.3.3. Sử dụng ánh sáng để chuyển Z-alkene thành E-alkene Ánh sáng cho phép điều khiển cân bằng các đồng phân hình học của alkene, bằng sự xúc tiến điện tử  vào orbital *. Điểm khác biệt giữa alkene cis và trans đó là alkene trans thường có độ hấp thu ánh sáng tốt hơn đồng phân cis. Chúng hấp thu ánh sáng có bước sóng cao. Ví dụ, phản ứng ngưng tụ aldol của cyclohexanone với benzaldehyde tạo alkene E tinh khiết. Chiếu xạ với ánh sáng UV bước sóng dài sẽ chuyền thành alkene Z.

Điều này khó thực hiện cho vòng benzene và hệ enone nằm phẳng trong Zenone và chúng phải xoắn và sự liên hợp kém hẳn so với E-enone. Ánh sáng bước sóng dài bị hấp thụ bởi E-alkene, đưa cân bằng liên tục tiến đến trạng thái kích thích. Cuối cùng, tất cả E-enone chuyển thành Z-enone.

-192-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

9.4. Olefin hóa Julia Là phản ứng nhóm phenylsulfonyl (PhSO2) và benzoate (PhCO2) trên vật liệu nền bị loại để hình thành liên kết đôi. Chỉ có một alkene duy nhất hình thành với liên kết đôi nằm trên 2C mang nhóm PhSO2 và PhCO2. Phản ứng được xúc tiến bởi tác nhân khử như hỗn hống Na/Hg.

Nhóm xuất hay dùng là carboxylate như acetate, benzoate và vật liệu nền rất dễ điều chế. Sulfone dễ bị tách proton kế bên nguyên tử S nếu dùng base mạnh như BuLi, tác nhân Grignard và anion sulfur được làm bền sẽ cộng vào aldehyde.

Olefin hóa Julia có chọn lọc lập thể cao: một trong những phương pháp quan trọng nhất hình thành liên kết đôi E.

-193-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Cơ chế và lý do phản ứng hình thành đồng phân E được giải thích như sau:

Trung gian anion phải có thời gian sống đủ dài để lựa chọn cấu trạng thích hợp cho sự tách. Phản ứng sau xảy trên hỗn hợp xuyên lập thể phân, cũng chỉ có đồng phân E-alkene duy nhất được hình thành. Cấu trạng thích hợp là cấu trạng có chướng ngại lập thể ít nhất.

-194-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

9.5. Phản ứng Petherson Có nhiều phản ứng trong hóa hữu cơ ở đó nhóm Me3Si hoạt động như proton.

Phản ứng này thích hợp tạo liên kết đôi mà các phương pháp tách loại khác tạo ra đồng phân vùng sai hay hỗn hợp các đồng phân vùng. Trong ví dụ sau chỉ có một sản phẩm tạo thành, hiệu suất cao và có liên kết đôi ngoài vòng.

Phản ứng có tính đặc thù lập thể: hình học của sản phẩm phụ thuộc hóa học lập thể của chất nền.

Khi base được thêm vào như NaH, KH, nhóm –OH bị tách proton và oxyanion tấn công vào nguyên tử silicon theo kiểu nội phân tử. Phản ứng tách là syn. -195-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

9.6. Phản ứng Wittig Là phản ứng tách không có sự loại hydrogen. Có thể tóm tắt cơ chế như sau:

Phản ứng Wittig giống như phản ứng xúc tiến base-Petherson: là phản ứng tách syn, được thúc đẩy bởi độ mạnh của liên kết oxygen-dị nguyên tử là phosphorus. Nhưng, không giống như các phản ứng tách đã nói ở trên, giai đoạn tách của phản ứng Wittig xảy ra chỉ từ trung gian. Trung gian tạo thành in situ trong phản ứng và phân tách đồng thời. Phản ứng xảy ra chỉ một giai đoạn, không giống như phản ứng Julia và Petherson, đó là lý do cho thấy phản ứng Wittig được sử dụng rất rộng rãi. Nguyên tử phosphorus, đặc biệt mang điện tích dương hoặc mang các nhóm thế âm điện, có thể làm tăng tính acid của proton liền kề với chúng trong khung carbon.

-196-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Chọn lọc lập thể trong phản ứng Wittig phụ thuộc vào ylide Các phản ứng Wittig sau đều dùng để tổng hợp các hợp chất tự nhiên, chú ý rằng một số phản ứng có chọn lọc Z và một số có chọn lọc E. Độ chọn lọc lập thể phụ thuộc vào bản chất nhóm thế có trong ylide.

Có thể chia ylide thành hai nhóm: nhóm có sự cộng hưởng hay anion có các nhóm thế kế cận làm bền điện tích âm như nhóm carbonyl và nhóm không được làm bền.

-197-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Hóa học lập thể của phản ứng Wittig: Quy luật chung:  Với ylide được làm bền, phản ứng Wittig có chọn lọc E.  Với ylide không được làm bền, phản ứng Wittig có chọn lọc Z. Lý do vì sao có sự chọn lọc E, Z sẽ được phân tích kĩ trong chương phản ứng của hợp chất carbonyl. 9.6.1. Phản ứng Wittig chọn lọc Z Sự chọn lọc Z được các nhà hóa học sử dụng để tạo các đồng phân của capsaicin (hợp chất gây ra vị cay nóng trong trái ớt) sau khi có đề nghị rằng capsaicin có thể gây ung thư.

Chìa khóa trung gian trong tổng hợp các đồng phân E và Z của capsaicin là ester E và Z bất bão hòa dưới đây. Sử dụng phản ứng Wittig với ylide không được làm bền cho sự chọn lọc Z rất cao trong khi olefin hóa Julia cho đồng phân E.

9.6.2. Phản ứng Wittig chọn lọc E Các ylide được làm bền sẽ có sự chọn lọc E khi phản ứng với aldehyde.

-198-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Phosphonate ester có thể bị tách proton bởi NaH hay các anion alkoxide tạo ra anion phản ứng rất tốt với aldehyde hay ketone tạo thành E-alkene. Phản ứng này được gọi là Horner-Wadsworth-Emmons (hay Horner-Emmons, WadsworthEmmons hay Horner-Wittig).

9.7. Phản ứng cộng chọn lọc lập thể vào alkyne Cơ chế chi tiết sẽ được phân tích trong các chương sau. 9.7.1. Phản ứng khử alkyne sử dụng xúc tác Lindlar có sự chọn lọc Z

Alkene Z cần thiết cho việc nghiên cứu cơ chế của phản ứng chuyển vị. Có thể so sánh phương pháp này với phản ứng Wittig trong ví dụ sau: phản ứng khử xúc tác Lindlar cho đồng phân Z tinh khiết, phản ứng Wittig không hoàn toàn tạo ra đồng phân Z mà còn có một ít E.

-199-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

9.7.2. Phản ứng khử alkyne sử dụng Na/NH3 lỏng có sự chọn lọc E

9.7.3. Phản ứng cộng nucleophile vào alkyne

-200-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Jonathan Clayden, Greeves, Warren & Wothers. Organic Chemistry. 1st Edition, Oxford University Press, USA, (2000). 2. Francis A.Carey. Organic Chemistry, 7th Edition, The McGraw-Hill Companies, Inc., (2008). 3. John E. McMurry. Fundamentals of Organic Chemistry, 7th Edition, Brooks/Cole Publishing Co., (2010). 4. K. Pether C.Vollhardt, Neil E. Schore. Organic Chemistry: Structure and Function, 5th Edition, New York: Bleyer, Brennan, (2007). 5. T.W. Graham Solomons. Organic Chemistry, 6th Edition, New York: John Wiley & Sons, (2011). 6. L.G. Wade, Jr. Organic Chemistry, 7th Edition, Prentice Hall, (2009). 7. William H.Brown, Christopher S. Foote, Brent L. Iverson, Eric V. Anslyn. Organic Chemistry, 5th Edition, Brooks/Cole Publishing Co., (2011). 8. Richard F. Daley and Sally J. Daley. Organic Chemistry, Daley & Daley, (2005).

-201-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

PHẢN ỨNG CỘNG VÀO LIÊN KẾT ĐÔI C=C 1. SỰ HÌNH THÀNH VÀ PHẢN ỨNG CỦA LIÊN KẾT ĐÔI C=C 1.1. Liên kết đôi C=C hình thành như thế nào? Liên kết đôi C=C bao gồm các nguyên tử carbon lai hóa sp2. Orbital 2s về mặt toán học có sự tổ hợp (hay lai hóa) với hai orbital 2p (sự lai hóa chỉ áp dụng cho orbital, không dùng cho các điện tử). Có một orbital 2p không lai hóa. Một điện tử đặt tại mỗi orbital lai hóa sp2 và một điện tử vẫn nằm trên orbital 2p. Ba orbital sp2 là kết quả của sự lai hóa theo chiều hướng về góc của tam giác (với góc 120o giữa chúng). Orbital p không lai hóa nằm thẳng góc với mặt phẳng tam giác hình thành.

Có hai nguyên tử carbon lai hóa sp2 tạo nên liên kết sigma () giữa chúng bởi sự xen phủ một orbital sp2 từ mỗi carbon. Các orbital sp2 còn lại hình thành các liên kết  với bốn hydrogen qua sự xen phủ với các orbital 1s hydrogen.

-202-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Vẫn còn hai điện tử liên kết đặt tại mỗi orbital p không lai hóa của mỗi carbon. Sự xen phủ bên của các orbital p và sự đóng góp hai điện tử của hai carbon đưa đến sự hình thành liên kết pi (). Sự xen phủ các orbital này được chỉ ra dưới dạng biểu đồ sau.

Chú ý rằng, sự khác nhau trong hình thù của orbital phân tử liên kết của liên kết  trái ngược với liên kết . Liên kết  có tính đối xứng trục quanh đường liên kết hai hạt nhân. Liên kết  có mặt phẳng nút đi ngang qua hai hạt nhân liên kết và giữa các thùy của orbital phân tử . Khi hai orbital nguyên tử kết hợp để tạo thành liên kết , hai orbital phân tử hình thành: một là orbital phân tử liên kết và một là orbital phân tử phản liên kết.

-203-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Orbital phân tử  là kết quả của các thùy orbital p có cùng pha xen phủ với nhau; orbital phân tử phản liên kết * tạo thành khi có sự xen phủ ngược pha. Orbital phân tử liên kết  có năng lượng orbital thấp hơn và chứa cả hai điện tử với spin ngược nhau trong trạng thái cơ bản của phân tử. Vùng có khả năng lớn nhất tìm thấy điện tử của orbital liên kết  là vùng ở vị trí trên và dưới mặt phẳng của khung liên kết  giữa hai nguyên tử carbon. Orbital phân tử phản liên kết * có năng lượng cao hơn, nó không bị chiếm bởi các điện tử khi phân tử ở trạng thái cơ bản. Khi phân tử hấp thu ánh sáng với tần số thích hợp, điện tử bị kích thích từ mức năng lượng thấp nhảy lên mức năng lượng cao hơn. Orbital phân tử phản liên kết * có mặt phẳng nút giữa hai nguyên tử carbon.

1.2. Một số phản ứng của alkene: (a) Phản ứng cộng electrophile:

HBr/ionic Br2 HOBr (Br2/H2O) Epoxide hóa Acyloxymercur hóa Hydrobor hóa-oxid hóa

(b) Phản ứng cộng tạo vòng:

Ozone hóa alkene và phản ứng khử phân cắt Diels-Alder OsO4

(c) Phản ứng cộng gốc tự do:

Bromo hóa hệ allyl

(d) Hydrogen hóa xúc tác:

Khử thành alkane

Trong số các phản ứng trên, phản ứng cộng electrophile vào liên kết đôi C=C thường gặp nhiều và có tầm quan trọng.

-204-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

1.3. Phản ứng cộng và phản ứng tách loại: khía cạnh nhiệt động học Trong một số trường hợp, phản ứng cộng đơn giản là phản ứng nghịch của phản ứng tách loại.

Hai phản ứng này đại diện cho một cân bằng phụ thuộc vào nhiệt độ. Phản ứng cộng thì ưu đãi ở nhiệt độ thấp trong khi phản ứng tách loại thì ưu đãi tại nhiệt độ cao. Để hiểu lý do vì sao có sự phụ thuộc nhiệt độ, hãy nhớ lại dấu của G sẽ quyết định xem cân bằng ưu đãi tạo thành về phía tác chất hay sản phẩm. G phải âm để cân bằng ưu đãi về phía sản phẩm. Dấu G phụ thuộc vào hai số hạng:

Hãy xem xét từng số hạng riêng rẽ, bắt đầu với số hạng enthalpy (H). Một số yếu tố đóng góp vào dấu và độ lớn của enthalpy nhưng yếu tố chủ yếu là độ mạnh liên kết. So sánh các liên kết bị phá vỡ và được hình thành trong phản ứng cộng:

Trong phản ứng này, có một liên kết  và một liên kết  bị phá vỡ, trong khi có hai liên kết  được tạo thành. Liên kết  thì mạnh hơn liên kết , do đó các liên kết được hình thành thì thuận lợi về mặt năng lượng hơn là các liên kết bị phá vỡ. Xét ví dụ sau:

-205-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Liên kết bị phá vỡ – liên kết được tạo thành = 166 kcal/mol – 185 kcal/mol = -19 kcal/mol. H có giá trị âm. Tóm lại, phản ứng là tỏa nhiệt cho phản ứng cộng. Bây giờ hãy xem xét số hạng –TS. Số hạng này luôn dương cho phản ứng cộng. Tại sao? Trong phản ứng cộng, hai phân tử tác chất tham gia phản ứng tạo thành một phân tử sản phẩm, có sự giảm entropy, S sẽ có giá trị âm. Yếu tố nhiệt độ T (độ K) thì luôn dương. Kết quả là –TS dương cho phản ứng cộng. Lúc này hãy kết hợp hai số hạng enthalpy và entropy. Số hạng enthalpy âm và số hạng entropy thì dương, vì vậy dấu của G cho phản ứng cộng sẽ được quyết định bởi sự cạnh tranh của hai số hạng này.

Để G âm, số hạng enthalpy phải lớn hơn số hạng entropy. Sự cạnh tranh giữa hai số hạng enthalpy và entropy phụ thuộc vào nhiệt độ. Tại nhiệt độ thấp, số hạng entropy sẽ nhỏ và số hạng enthalpy ưu đãi. Kết quả là, G sẽ âm, tức là các sản phẩm sẽ ưu đãi hơn các tác chất (hằng số cân bằng K sẽ lớn hơn 1). Tóm lại, phản ứng cộng được ưu đãi nhiệt động học ở nhiệt độ thấp. Tuy nhiên, tại nhiệt độ cao, số hạng entropy sẽ lớn và chiếm ưu thế hơn số hạng enthalpy. Kết quả là, G sẽ dương, nghĩa là các tác chất sẽ ưu đãi hơn các sản phẩm (hằng số cân bằng K sẽ nhỏ hơn 1). Tóm lại, phản ứng nghịch (tách loại) sẽ được ưu đãi tại nhiệt độ cao.

-206-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

1.4. Giới thiệu về phản ứng cộng electrophile vào liên kết đôi C=C Tổng quát, phương trình phản ứng có thể biểu diễn như sau:

với E-Nu (hay E-Y): E phần electrophile, Nu(Y): phần nucleophile. Tổng quát, cơ chế phản ứng cộng tác chất E-Y có thể có các trường hợp sau: (a): Phân ly trước tạo tác nhân electrophile, sau đó là sự hình thành trung gian carbocation tự do và ion đối tác Y-.

(b): cũng bao gồm trung gian carbocation nhưng nó hình thành với sự kèm theo anion và ban đầu tồn tại là cặp ion, chúng có thể hoặc không thể trở nên tự do.

(c): đưa đến trung gian cầu, sau đó là phản ứng cộng mở vòng bởi nucleophile. Cơ chế này có đặc thù lập thể là cộng anti. Các cơ chế (a), (b), (c) được gọi là cơ chế cộng electrophilic lưỡng phân tử, kí hiệu là AdE2.

(d): cơ chế này đã được xác nhận ở một số phản ứng cộng electrophilic và đưa đến sự chuyển phối hợp các thành phần electrophile và nucleophile của tác nhân từ hai phân tử riêng rẽ. Đây là phản ứng cộng electrophilic tam phân tử, kí hiệu Ad E3. -207-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Cơ chế đưa đến sự hình thành phức giữa phân tử chất nền và tác chất và được mong đợi là kết quả cộng anti.

Một số phản ứng tiêu biểu:

1.4.1. Tại sao phản ứng cộng electrophile vào liên kết đôi C=C lại xảy ra? Phản ứng cộng là kết quả của việc chuyển một liên kết  và một liên kết  thành hai liên kết . Kết quả của sự thay đổi này được ưu đãi rất mạnh. Năng lượng giải phóng ra trong việc hình thành hai liên kết  vượt quá năng lượng cần thiết để phá vỡ một liên kết  và một liên kết  (vì liên kết  yếu hơn). Do đó, phản ứng cộng này thường tỏa nhiệt.

Điện tử của liên kết  thì “lộ” ra vì điện tử  nằm ở trên và dưới mặt phẳng của liên kết đôi.

-208-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

1.4.2. Phản ứng cộng tác nhân electrophile Điện tử trong liên kết  của alkene phản ứng với electrophile. Electrophile là những tác nhân thiếu điện tử, chúng có ái lực với điện tử. Electrophile bao gồm các chất cho proton như acid Brønsted-Lowry, tác nhân trung hòa như bromine (vì nó có thể bị phân cực cho tiểu phân mang điện tích dương) và acid Lewis như BH3, BF3, AlCl3. Các ion kim loại chứa orbital trống như Ag+, Pt2+, Hg+ cũng là những tác nhân electrophile. Chẳng hạn, hydrogen halide (HX) phản ứng với alkene bằng cách nhận đôi điện tử từ liên kết  để hình thành liên kết  giữa hydrogen và một trong các nguyên tử carbon với việc mất một ion halide. Quá trình này làm xuất hiện orbital p trống và điện tích dương nằm trên carbon khác. Sau đó, carbocation có thể kết hợp với ion halide từ cả hai phía mặt phẳng của carbocation.

-209-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Electrophile là những acid Lewis: là phân tử hay ion có thể nhận cặp điện tử. Nucleophile là những phân tử hay ion có thể cung cấp cặp điện tử (như base Lewis). Bất cứ phản ứng nào của electrophile cũng đều bao gồm nucleophile. Trong sự proton hóa alkene, electrophile là proton được đóng góp bởi acid, nucleophile là alkene. Trong giai đoạn kế tiếp, phản ứng của carbocation với ion halide, carbocation là electrophile, ion halide là nucleophile.

2. PHẢN ỨNG CỘNG ELECTROPHILE VÀO LIÊN KẾT ĐÔI C=C 2.1. Phản ứng cộng tác nhân đối xứng 2.1.1. Phản ứng cộng halogen X2 2.1.1.1. Giới thiệu Alkene phản ứng dễ dàng với bromine và chlorine trong dung môi không có tính nucleophile để tạo ra vic-dihalide.

Phản ứng này có ích lợi trong quy trình công nghiệp vì 1,2-dichloroethane được dùng làm dung môi và được dùng để điều chế ra vinyl chloride, nguyên liệu đầu để tạo ra poly vinylchloride.

-210-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Bromine có thể được dùng làm thuốc thử kiểm tra các liên kết đa carboncarbon. Khi thêm bromine vào alkene hay alkyne, màu nâu đỏ của bromine biến mất nếu dùng lượng thừa alkene hay alkyne.

2.1.1.2. Cơ chế phản ứng và hóa học lập thể a/ Cơ chế phản ứng và sự định hướng Có đề nghị cho rằng cơ chế phản ứng cộng X2 (X = Cl, Br) vào alkene đi qua trung gian carbocation, tương tự như phản ứng cộng HX vào alkene:

Tuy nhiên, cơ chế này không giải thích được hóa học lập thể của một vài (chứ không phải tất cả) phản ứng là cộng anti. Ví dụ, phản ứng cộng Br2 vào cyclopentene, tạo thành sản phẩm là trans-1,2-dibromocyclopentane chứ không phải là cis-1,2-dibromocyclopentane.

-211-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Cơ chế của phản ứng có thể được mô tả như sau (chú ý rằng phân tử Br2 tiến đến liên kết đôi C=C có thể từ phía trên hoặc từ phía dưới mặt phẳng liên kết đôi):

Với cyclohexene, phản ứng đi qua cấu trúc trung gian sau để tạo thành sản phẩm nhị trục 1,2-dibromide, sau đó nghịch chuyển thành 1,2-nhị xích đạo:

-212-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Mặc dù cấu trúc ion cầu bromonium có phần khác lạ do bromine có đến hai liên kết nhưng nó vẫn thỏa mãn cấu trúc của Lewis. Cấu trúc này có các dạng cộng hưởng mở vòng như sau (đóng vai trò quan trọng).

Xét phản ứng của cyclopentene với Br2/CCl4. Ion bromide tác kích vào cả hai carbon đồng đều như nhau vì trung gian bromonium vòng có mặt phẳng đối xứng.

Xét phản ứng của cyclohexene với Br2/CCl4:

-213-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Xét phản ứng của (R)-4-tert-butylcyclohexene với Br2/CCl4, chú ý rằng sản phẩm có hai nguyên tử bromo ở vị trí nhị trục, chúng không thể nghịch chuyển qua một cấu trạng với hai nguyên tử bromo ở vị trí nhị xích đạo vì nhóm tert-butyl luôn chiếm vị trí xích đạo.

Phản ứng của cis- và trans-2-butene với Br2/CCl4:

-214-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Tốc độ phản ứng của phản ứng cộng Br2 vào alkene:

-215-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Hiệu ứng đồng vị: kH/kD = 0.5 cho thấy các carbon của liên kết đôi có sự lai hóa lại, chuyển từ sp2 sang sp3.

Phương trình động học tổng quát: v = k1[alkene].[Br2] + k2[alkene].[Br2]2 + k3[alkene].[Br2].[Br-] - Trong methanol và nồng độ ion Br- lớn, phương trình động học giả bậc hai: v = k3[alkene].[Br2].[Br-]

- Trong dung môi không phân cực, phương trình động học là bậc ba: v = k1[alkene].[Br2] + k2[alkene].[Br2]2 -216-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Trường hợp phản ứng xảy ra theo kiểu cộng syn: với hệ thơm có nhóm đẩy điện tử, người ta quan sát được cơ chế đi ngang qua cặp ion vì khi đó carbocation tạo thành được làm bền.

-217-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

b/ Giải thích cơ chế phản ứng theo thuyết FMO (Frontier Molecular Orbital) Để hiểu phản ứng này cũng như các phản ứng tương tự, bạn phải nhớ đến độ phản ứng xét theo khía cạnh nucleophile và electrophile. Khi gặp một phản ứng mới, bạn phải tự đặt câu hỏi “Tác nhân nào là nucleophile, tác nhân nào là electrophile?” Rõ ràng là cả alkene và bromine đều không mang điện tích nhưng Br2 có năng lượng orbital trống thấp (* Br-Br), do đó nó là electrophile. Liên kết Br-Br yếu khác thường và nguyên tử bromine phản ứng với nucleophile theo kiểu sau:

Như vậy, alkene là nucleophile, và HOMO của nó là liên kết  C=C. Chú ý rằng, khi alkene có sự liên hợp với nhóm carbonyl, nó sẽ đóng vai trò là electrophile. Khi alkene phản ứng với Br2, orbital chất đầy  (HOMO) sẽ tương tác với orbital phản liên kết trống * (LUMO) của bromine tạo thành sản phẩm. Mật độ điện tử cao nhất của orbital  nằm ở giữa, giữa hai carbon và đây là vị trí chúng ta mong đợi bromine tấn công vào.

-218-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Giai đoạn sau, sự tấn công của ion Br- vào ion bromonium là phản ứng thế SN2 thông thường. HOMO của bromide và * của một trong hai nguyên tử carbon liên kết với bromine trong vòng ba căng. Như phản ứng SN2, nucleophile duy trì sự xen phủ cực đại với * bởi sự tiến đến từ phía đối diện với nhóm xuất, kết quả đưa đến sự nghịch chuyển cấu hình tại tâm carbon bị tác kích.

c/ Phản ứng có tính đặc thù lập thể Xem lại khái niệm đặc thù lập thể ở phần 2.1.2.4 chương phản ứng tách loại. Phản ứng của cis-2-butene và trans-2-butene (là hai xuyên lập thể phân) khi phản ứng với Br2/CCl4 cho những sản phẩm khác nhau. Sản phẩm của cis-2-butene là (2R, 3S)-2,3-dibromobutane, là hợp chất meso. Trong khi sản phẩm của trans-2butene tạo ra hỗn hợp các đối phân. Cơ chế hình thành sản phẩm:

-219-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

2.1.1.3. Phản ứng cộng Br2 vào liên kết đôi tiếp cách và sự cộng không đối xứng Sự thay đổi điều kiện sẽ đưa đến kết quả có sự khác nhau. Nếu phản ứng thực hiện tại nhiệt độ thấp, phản ứng tạo thành sản phẩm 1,2-dibromide, là sản phẩm động học. Khi đun nóng, sản phẩm nhiệt động học 1,4-dibromide được tạo thành

Cơ chế phản ứng hình thành sản phẩm 1,2-:

-220-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Sản phẩm 1,2- có thể cho phản ứng xa hơn: phản ứng thế nucleophile, ở đó bromine vừa là nucleophile, vừa là nhóm xuất. Phản ứng này tạo ra sản phẩm 1,4-, chỉ khi đun nóng. Sản phẩm 1,4- hình thành dưới điều kiện này có tính bền cao hơn sản phẩm 1,2-:

Khi sự bromo hóa được thực hiện với sự có mặt của dung môi có tính nucleophile như nước hay methanol, ví dụ phân tử dung môi cạnh tranh với bromine mở vòng ion bromonium. Alcohol thì có tính nucleophile kém hơn Br- nhưng nồng độ của dung môi thì cao (nhớ lại, nồng độ của nước-trong nước là 55M). Xét phản ứng của isobutene với bromine/methanol, ether được tạo thành bởi sự tấn công của methanol tại vị trí có nhiều chướng ngại hơn.

Methanol tấn công vào vị trí bị cản trở không gian mạnh nhất, có thể vì có một vài ảnh hưởng có tác động mạnh hơn là chướng ngại lập thể. Cùng xem xét lại giả định ion bromonium mở vòng theo cơ chế SN2: thực sự rất khó. Vì tâm carbon bậc 3, như vậy ta mong đợi nó xảy ra theo cơ chế SN1 hơn, tạo ra cation. Cation tạo thành có thể được làm bền bởi sự hình thành ion bromonium vòng 3, nếu điều này xảy ra, chúng ta quay trở lại nơi bắt đầu: cơ chế SN2!

-221-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Câu trả lời cho vấn đề trên cũng khá hóc búa: cơ chế không thuần chất SN1 hay SN2 mà là cơ chế giới hạn: nằm giữa hai cơ chế SN1 và SN2. Có thể lúc nhóm xuất bắt đầu đi ra, tạo điện tích dương một phần trên carbon, vị trí đó bị “chặn đứng” bởi tác nhân nucleophile. Điều này đưa ra cách giải thích tốt nhất cho những gì đang xảy ra. Sự ra đi của nhóm xuất từ (a) ưu tiên hơn là (b) vì có các nhóm thế làm bền điện tích dương. Có một liên kết C-Br dài hơn và phân cực hơn liên kết C-Br kia.

-222-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Nucleophile bây giờ có sự lựa chọn: hoặc là nó tấn công vào nơi ít cản trở không gian nhất hoặc là nơi có cản trở không gian nhiều nhất. Trường hợp sau ưu thế hơn vì trạng thái chuyển tiếp có điện tích dương đáng kể trên carbon, và được xem là trạng thái chuyển tiếp SN2 lỏng lẻo. Tương tự, xét ví dụ sau:

2.1.1.4. Phản ứng cộng Br2 và Cl2 vào alkyne Phản ứng cộng có thể xảy ra một hoặc hai lần, tùy thuộc vào đương lượng mol của halogen sử dụng.

Để điều chế dihaloalkene, chỉ sử dụng một đương lượng mol halogen:

Phản ứng với một đương lượng mol Br2 hay Cl2 sẽ đưa đến sự cộng anti hay tạo thành trans-dihaloalkene. -223-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

2.1.2. Sự hình thành halohydrin 2.1.2.1. Giới thiệu Khi sự halogen hóa alkene được thực hiện trong dung dịch nước, hơn là dung môi không có tính nucleophile, sản phẩm chính là halohydrin (còn gọi là halo alcohol) thay vì vic-dihalide. Phân tử nước phản ứng với ion halonium trung gian ưu đãi hơn nucleophile vì chúng có nồng độ cao (vì là dung môi). Do đó, sản phẩm chính là halohydrin. Nếu halogen là bromine, sản phẩm là bromohydrin; còn nếu là chlorine, sản phẩm là chlorohydrin. 2.1.2.2. Cơ chế phản ứng

Với alkene đối xứng, sản phẩm là hỗn hợp tiêu triền (racemic). Nếu alkene không đối xứng, sản phẩm chính tương ứng với nguyên tử halogen gắn vào carbon của liên kết đôi có số lượng nguyên tử hydrogen nhiều hơn.

-224-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Xét trường hợp sau, ion bromonium vòng tạo thành không đối xứng. Nguyên tử carbon của vòng có nhiều nhóm thế hơn mang điện tích dương lớn hơn vì nó có sự tương đồng với carbocation bền hơn. Do đó, nước tấn công vào carbon này ưu đãi hơn. Điện tích dương nằm trên carbon bậc 3 cho phép đi theo hướng có năng lượng hoạt hóa thấp hơn dù sự tấn công vào carbon này thì gặp cản trở không gian hơn.

Phản ứng phụ thuộc vào điều kiện pH:

Iodine có thể phản ứng dưới điều kiện HOX, đây là phương pháp thường dùng nhất với sự tham gia của nucleophile nội phân tử.

Một nhược điểm của phản ứng là các phân tử hữu cơ kém tan trong nước. Để khắc phục điều này, người ta trộn thêm vào phản ứng dung môi hữu cơ như DMSO và sử dụng N-bromosuccinimide (NBS) như là nguồn electrophile. -225-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

2.2. Phản ứng cộng tác nhân không đối xứng 2.2.1. Phản ứng cộng hydrogen halide (HX) 2.2.1.1. Điều kiện và cơ chế phản ứng Các HX (HI, HBr, HCl và HF) có thể cộng vào liên kết đôi của alkene:

Phản ứng được thực hiện khi hòa tan HX vào các dung môi như acid acetic hay CH2Cl2 hoặc sục khí HX trực tiếp vào trong alkene và sử dụng alkene như là dung môi. HF được chuẩn bị từ polyhydrogenfluorine trong pyridine. Độ phản ứng: HI > HBr > HCl > HF. Ngoại trừ các alkene có nhiều nhóm thế, HCl phản ứng rất chậm và ít được dùng. HBr cho phản ứng nhanh hơn nhiều. Phản ứng có thể xảy ra dễ dàng hơn với sự hiện diện của silica hay alumina (các chất hấp phụ). Ngoài HX ở thể khí, nguồn chất lỏng của HX như SOCl2, (COCl)2, (CH3)3SiCl, (CH3)3SiI, PI3 có thể được dùng, HX được sinh ra từ phản ứng với H2O hay/và nhóm –OH có trong chất hút bám.

Năng lượng liên kết  C-C: 368 kJ/mol,  C=C: 243 kJ/mol. Xét phản ứng cộng HBr vào ethylene, năng lượng Ho tổng cộng là -84 kJ/mol. -226-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Cơ chế phản ứng có thể được mô tả như sau: - Bước 1: quan trọng vì là giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng. Giai đoạn này thu nhiệt cao và có năng lượng hoạt hóa cao. Do đó, nó xảy ra khá chậm. - Bước 2: xảy ra nhanh, carbocation có độ phản ứng cao sẽ kết hợp với ion halide. Giai đoạn này tỏa nhiệt và có năng lượng hoạt hóa thấp.

Giản đồ năng lượng cho phản ứng:

Sự đồng phân hóa: sự chuyển đổi giữa hai phân tử alkene E và Z dưới điều kiện phản ứng cho phép sản phẩm theo nhiệt động học chiếm ưu đãi.

-227-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

2.2.1.2. Quy tắc Markovnikov Phản ứng cộng tác nhân E-Nu vào alkene không đối xứng có thể cho ra hai sản phẩm khác nhau, trong đó có thể có một sản phẩm chiếm ưu đãi hơn. Ví dụ:

Nhà hóa học người Nga Vladimir Markovnikov vào năm 1870 đã đưa ra quy tắc Markovnikov: trong phản ứng cộng HX vào alkene, nguyên tử hydrogen gắn vào nguyên tử carbon của liên kết đôi có sẵn các nguyên tử hydrogen nhiều hơn.

Những phản ứng tuân theo quy tắc Markovnikov còn được gọi là phản ứng cộng Markovnikov.

-228-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

a/ Giải thích quy tắc Markovnikov Nếu phản ứng cộng HX vào alkene không đối xứng như propene, bước 1 có thể cho ra hai carbocation khác nhau:

Cả hai carbocation trên có độ bền không giống nhau, carbocation bậc 2 thì bền hơn, vì vậy phản ứng đưa đến sự ưu đãi tạo thành carbocation bậc 2 có năng lượng hoạt hóa thấp hơn theo đúng dự đoán của quy tắc Markovnikov.

-229-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Giản đồ năng lượng tự do của phản ứng cộng HBr vào propene:

b/ Quan điểm mới của quy tắc Markovnikov Phản ứng cộng hợp chất kiểu ion của tác chất không đối xứng vào liên kết đôi, phần điện tích dương của tác nhân cộng vào carbon của liên kết đôi mà nó tạo ra trung gian carbocation bền hơn.

2.2.1.3. Hóa học lập thể Hóa học lập thể của phản ứng cộng HX vào alkene phụ thuộc vào một vài yếu tố và đôi khi không rõ ràng. Phản ứng có thể là cộng syn hay cộng anti hay cả hai. Nếu phản ứng ưu đãi syn hay anti, phản ứng có tính chọn lọc lập thể; nếu phản ứng xảy ra theo cả hai hướng syn và anti, phản ứng không có tính chọn lọc lập thể.

-230-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Hóa học lập thể của phản ứng cộng HX vào alkene không liên hợp ưu đãi sự cộng anti. Ví dụ phản ứng cộng HBr vào Z và E-2-butene, cyclopentene, 1,2dimethylcyclopentene, 3-hexene, cyclohexene, 1,2-dimethylcyclohexene. Phản ứng cộng anti cũng ưu đãi cho sự cộng HCl vào 1,2-dimethylcyclohexene và 1methylcyclopentene. Chú ý rằng, nhiệt độ và dung môi cũng ảnh hưởng tới hóa học lập thể. Ví dụ, phản ứng cộng HCl vào 1,2-dimethylcyclohexene là anti trong dung môi diethyl ether, tại 0 oC nhưng trở nên ưu đãi syn trong dung môi CH2Cl2 tại -78 oC. Hóa học lập thể anti có thể được giải thích bởi cơ chế trong đó alkene tương tác đồng thời với HX cho proton và với nguồn ion halide, hoặc từ hai phân tử HX hoặc từ nguồn ion halide tự do. Hóa học lập thể syn phù hợp với mong đợi sự tác kích của ion halide sẽ đến ở phía mặt đối diện của liên kết  từ nơi nhận proton.

Sự thay đổi đáng kể được quan sát trong hóa học lập thể khi liên kết đôi có sự cộng hưởng với nhóm có khả năng làm bền trung gian carbocation, hầu hết là chứa nhóm aryl. Hóa học lập thể là cộng syn. Ví dụ như Z- và E-1-phenylpropene, Z- và E--t-butylstyren, 1-phenyl-4-t-butylcyclohexene, indene. Có thể giải thích kết quả cộng syn qua cơ chế cặp ion: do độ bền cao của carbocation benzylic được hình thành, do đó làm giảm hiệu quả của sự hình thành phức, sự tấn công phối hợp bởi ion halide (cơ chế tam phân tử AdE3) không cần thiết. Nếu cặp ion hình thành bởi sự proton hóa alkene bị phá vỡ đưa đến sản phẩm nhanh hơn sự định hướng lại, sự cộng syn xảy ra vì ban đầu proton và ion halide nằm cùng một bên mặt phẳng phân tử. -231-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

2.2.1.4. Động học của phản ứng Quá trình cộng HCl vào 2-methyl-1-butene, 2-methyl-2-butene, 1methylcyclopentene, cyclohexene; cộng HBr vào cyclopentene tuân theo động học bậc 3. Kết quả phù hợp với cơ chế AdE3, phản ứng xảy ra qua sự tạo thành phức. v = k[alkene].[HX] 2

Nghiên cứu động học của phản ứng cộng HCl vào styrene đưa đến kết luận cơ chế có sự hình thành cặp ion. Phản ứng có bậc 1 theo HCl, chứng tỏ chỉ có một phân tử HCl tham gia vào giai đoạn quyết định tốc độ. Chú ý rằng, nếu phản ứng được thực hiện trong dung môi có tính nucleophile, sẽ có phản ứng phụ xảy ra.

Việc thêm vào các muối halide làm gia tăng khả năng bắt giữ carbocation bởi ion halide. Khi thêm muối tetramethylammonium chloride sẽ làm tăng tốc độ phản ứng cộng HCl vào cyclohexene. Tương tự, thêm LiBr làm tăng tốc độ phản ứng cộng HBr vào cyclopentene. -232-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

2.2.1.5. Sự chuyển vị Xem thêm phần 3.3.1.1 và 3.3.1.2 chương phản ứng thế. Sự chuyển vị có thể xảy ra nếu tạo ra carbocation bền hơn.

Mặc dù sự chuyển vị đề nghị phải tạo ra carbocation trung gian, các phản ứng này cho thấy động học phù hợp với sự hiện diện ít nhất hai phân tử HCl trong trạng thái chuyển tiếp. Cơ chế tam phân tử AdE3 trong đó phân tử HCl thứ hai trợ giúp cho sự ion hóa electrophile đã được đề nghị cho sự quan sát này.

Chuyển vị cation norbonyl:

-233-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

2.2.1.6. Phản ứng cộng HX vào liên kết đôi liên hợp C=C-C=C Phản ứng xảy ra theo kiểu cộng 1,2 hoặc 1,4. Do tính bền vượt trội của cation allyl được hình thành bởi sự chuyển proton vào diene làm cho cơ chế cặp ion ưu đãi hơn. Tuy nhiên, môi trường phản ứng cũng ảnh hưởng. Ví dụ, 1,3-pentadiene, phản ứng với DCl cho ra sản phẩm ưu đãi cộng 1,2 với tỉ lệ từ 1.5:1 đến 3.4:1 tùy thuộc vào nhiệt độ và dung môi.

Với 1-phenyl-1,3-butadiene, phản ứng cộng HCl độc quyền tại vị trí liên kết đôi 3,4. Điều này phản ánh tính bền cao của sản phẩm, vẫn duy trì sự cộng hưởng kiểu styrene. Sự proton hóa ban đầu tại C4 được ưu đãi do sự làm bền carbocation từ hệ allylic và benzylic.

Động học của phản ứng là bậc 2, như mong đợi là sự hình thành carbocation bền theo cơ chế AdE2. Xét trường hợp của 2-methyl-buta-1,3-diene phản ứng với HBr, trong cả hai trường hợp sau, carbocation hình thành đều là allyl:

-234-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Trường hợp đầu, carbocation tạo thành kém bền hơn do điện tích dương không được an định bởi hai nhóm methyl đẩy điện tử như trường hợp sau. Giai đoạn tấn công của ion Br- sẽ ưu tiên vào vị trí ít chướng ngại lập thể hơn. 2.1.1.7. Phản ứng trái quy tắc Markovnikov Vấn đề này đã được nghiên cứu bởi M. S. Kharash và F. R. Mayo (trường đại học Chicago): khi cho alkene phản ứng với HBr, có sự hiện diện của peroxide hay hydroperoxide, phản ứng cộng phản quy tắc Markovnikov xảy ra.

Phản ứng này xảy ra theo cơ chế gốc tự do. Trong nội dung chương này, chỉ đưa ra cơ chế của phản ứng gốc tự do (các vấn đề chi tiết sẽ xét trong chương phản ứng gốc tự do).

-235-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Ở bước 1 là sự phân cắt đồng ly liên kết yếu O-O, phản ứng xảy ra nhanh chóng (Ho  +150 kJ mol-1). Bước 2 là tỏa nhiệt và có năng lượng hoạt hóa thấp. Phản ứng phản quy tắc Markovnikov chỉ xảy ra cho HBr, các HX khác vẫn tuân theo quy tắc Markovnikov. Điều này được giải thích qua tính toán năng lượng nhiệt động lực học (sẽ xét trong chương phản ứng gốc tự do). 2.1.1.8. Phản ứng cộng HX vào alkyne Alkyne phản ứng với một đương lượng mol HCl hay HBr tạo thành haloalkene và với hai đương lượng mol để tạo ra gem-dihalide. Phản ứng có tính chọn lọc vùng và tuân theo quy tắc Markovnikov.

Phản ứng cộng HBr vào alkyne có thể dễ dàng hơn nếu dùng acetyl bromide (CH3COBr) và alumina thay vì dung dịch HBr. Acetyl bromide phản ứng với alumina để tạo thành HBr.

-236-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Khi có mặt peroxide, phản ứng cộng HX vào alkyne là anti-Markovnikov.

2.2.2. Phản ứng cộng acid sulfuric Khi alkene được xử lý với H2SO4 đậm đặc, lạnh sẽ hòa tan sẽ có phản ứng cộng electrophilic để tạo ra alkyl hydrogen sulfate. Cơ chế phản ứng tương tự như cộng HX. Ở bước đầu, alkene đóng góp đôi điện tử của mình vào proton của acid sulfuric để tạo ra carbocation; ở bước sau, carbocation phản ứng với ion hydrogen sulfate để tạo ra alkyl hydrogen sulfate.

Sự cộng acid sulfuric cũng có tính chọn lọc vùng và nó tuân theo quy tắc Markovnikov. Ví dụ:

Alkyl hydrogen sulfate có thể dễ dàng bị thủy phân thành alcohol khi đun nóng với nước. Kết quả chung của phản ứng cộng acid sulfuric vào alkene theo sau sự thủy phân là sự cộng Markovnikov của H- và -OH.

-237-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

2.2.3. Phản ứng cộng nước-xúc tác acid Sự cộng xúc tác acid của nước vào liên kết đôi của alkene (sự hydrate hóa) là phương pháp điều chế các alcohol có trọng lượng phân tử thấp. Phản ứng này rất hữu dụng trong quy trình công nghiệp có quy mô lớn. Các acid thường dùng nhất để xúc tác cho sự hydrate hóa alkene là dung dịch loãng trong nước của acid sulfuric và acid phosphoric. Phản ứng thực hiện với dung dịch 50% nước/acid sulfuric. Phản ứng có tính chọn lọc vùng: tuân theo quy tắc Markovnikov.

Vì phản ứng tuân theo quy tắc Markovnikov, do đó sự hydrate hóa alkene xúc tác acid không tạo thành alcohol bậc 1 ngoại trừ ethene. Một khó khăn đi liền với sự hydrate hóa alkene đó là xảy ra sự chuyển vị, vì phản ứng có sự hình thành carbocation ở giai đoạn đầu, carbocation có thể chuyển vị để tạo thành dạng bền hơn.

Tính toán nhiệt động học:

Hằng số cân bằng K = 9. -238-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Cơ chế sự hydrate hóa alcohol đơn giản chỉ là sự nghịch đảo cơ chế dehydrate hóa alcohol. Có thể mô tả cơ chế như sau:

Phản ứng qua đó alkene được đun nóng hoặc alcohol bị dehydrate hóa là những phản ứng ở đó sản phẩm cuối cùng có thể bị ảnh hưởng bởi điều kiện cân bằng. Vì vậy, sự dehydrate hóa alcohol tốt nhất khi dùng acid đậm đặc (khi đó nồng độ nước nhỏ, có thể bị loại bỏ nhờ đun nóng). Sự hydrate hóa alkene tốt nhất khi dùng nồng độ acid loãng (khi đó nồng độ nước cao, phản ứng thực hiện ở nhiệt độ thấp). Độ phản ứng của các alkene: alkene mang càng nhiều nhóm thế alkyl, tốc độ phản ứng càng tăng do các nhóm alkyl làm gia tăng mật độ điện tử tại liên kết đôi và làm bền trung gian carbocation. Các alkene có sức căng lớn cho phản ứng hydrate hóa nhanh, ví dụ trans-cyclooctene phản ứng nhanh gấp 2500 lần đồng phần cis, qua đó phản ánh năng lượng ở trạng thái ban đầu của các alkene có sức căng.

-239-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

2.2.4. Phản ứng khử oxy thủy ngân hóa 2.2.4.1. Giới thiệu Một quy trình được dùng trong phòng thí nghiệm để tổng hợp các alcohol từ alkene nhằm mục đích ngăn ngừa sự chuyển vị là phương pháp hai giai đoạn, được gọi là khử oxy thủy ngân hóa. Alkene phản ứng với thủy ngân acetate trong hỗn hợp tetrahydrofurane (THF) và nước để tạo thành hợp chất (hydroxyalkyl)thủy ngân, hợp chất này bị khử thành alcohol với natri borohydride. Có thể tóm tắt cơ chế phản ứng như sau: - Ở bước 1, oxy thủy ngân hóa, nước và Hg(OCOCH3)2 cộng vào liên kết đôi.

Ở bước 2, tách loại thủy ngân, NaBH4 khử nhóm acetoxy-thủy ngân và thay nó bằng hydrogen.

Cả hai giai đoạn này được thực hiện trong cùng một bình phản ứng. Phản ứng xảy ra nhanh chóng tại nhiệt độ phòng hoặc thấp hơn. Bước đầu oxy thủy ngân hóa thường hoàn thành không quá khoảng thời gian từ 20 giây đến 10 phút. Bước hai tách thủy ngân thường đòi hỏi ít hơn 1 giờ. Nói chung, phản ứng tạo thành alcohol với hiệu suất cao, thường trên 90%.

-240-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

2.2.4.2. Tính chọn lọc vùng Phản ứng khử oxy thủy ngân hóa có tính chọn lọc vùng cao. Phản ứng này tuân theo quy tắc Markovnikov: có thể xem phản ứng xảy ra sự cộng H- và OH- với H- gắn vào nguyên tử carbon của liên kết đôi có nhiều hydrogen hơn.

Một số ví dụ:

Sự chuyển vị không xảy ra trong phản ứng khử oxy thủy ngân hóa. Ví dụ, phản ứng khử oxy thủy ngân hóa của 3,3-dimethyl-1-butene tạo thành 3,3-dimethyl2-butanol là sản phẩm duy nhất, đã được xác nhận bằng phân tích sắc ký khí. Trong khi đó, cũng chất nền này, sự hydrate hóa xúc tác acid tạo ra 2,3-dimethyl-2-butanol là sản phẩm chính. 2.2.4.3. Cơ chế oxy thủy ngân hóa Bước 1: Phá vỡ liên kết (sự phân ly) tạo ra ion có tính electrophile là AcOHg+.

Bước 2: Carbocation trung gian cầu thủy ngân tạo thành tương tự như ion cầu bromonium. Tuy nhiên, trong trung gian này, có hai điện tử  của liên kết đôi C=C tạo ra vòng chứa 3 nguyên tử liên kết bởi hai điện tử. Cấu trúc cation hở với điện tích -241-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

dương nằm trên carbon 2o là sự đóng góp nhỏ, không đáng kể vào sự cộng hưởng. Còn một cấu trúc cộng hưởng nữa với điện tích dương nằm trên carbon 1o còn đóng góp ít hơn nữa. Thực tế cho thấy ở bước 2, không có carbocation thực sự tạo thành vì phản ứng không có chuyển vị.

Bước 3: Tạo liên kết mới giữa nucleophile và electrophile. Sự tác kích anti của nước (hay nucleophile) vào trung gian ion cầu thủy ngân xảy ra tại carbon mang nhiều nhóm thế hơn (sự mở vòng 3).

Bước 4:

-242-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Các tính toán cho thấy carbocation cầu thủy ngân được hình thành trong phản ứng vẫn giữ phần nhiều điện tích dương nằm trên nguyên tử thủy ngân, có một phần nhỏ điện tích dương cư trú trên carbon nhiều nhóm thế hơn. Điện tích này đủ lớn để có thể quan sát sự cộng Markovnikov nhưng lại quá nhỏ để cho sự chuyển vị xảy ra. Mặc dù sự tấn công của nước vào ion cầu thủy ngân đưa đến sự cộng anti của các nhóm hydroxyl và thủy ngân nhưng phản ứng thay thế thủy ngân bằng hydrogen (giai đoạn sau) thì không kiểm soát được lập thể (xảy ra phù hợp với cơ chế gốc tự do). Do đó, kết quả của phản ứng khử oxy thủy ngân hóa là hỗn hợp của sự cộng syn và anti –H và –OH vào alkene.

Khi alkene được xử lý với thủy ngân trifluoroacetate Hg(O2CCF3)2 trong THF có chứa alcohol, ROH, sản phẩm là (alkoxyalkyl)thủy ngân, khi xử lý sản phẩm với NaBH4/OH- sẽ tạo thành ether. Khi phân tử dung môi hoạt động như nucleophile trong giai đoạn oxy thủy ngân hóa, phản ứng được gọi là solvo thủy ngân hóa-tách thủy ngân.

Một vài alkene như 4-t-butylcyclohexene và 4-t-butyl-1-methylcyclohexene tạo thành độc quyền sản phẩm cộng anti. -243-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

2.2.5. Phản ứng hydrobor hóa-oxi hóa 2.2.5.1. Giới thiệu Đây là phản ứng hydrate hóa syn phản quy tắc Markovnikov. Hydrate hóa liên kết đôi anti-Markovnikov có thể thu được bằng cách sử dụng diborane (B2H6) hoặc dung dịch của borane trong tetrahydrofurane (BH3/THF). Trước tiên là sự cộng nguyên tử boron và hydrogen vào liên kết đôi, gọi là sự hydrobor hóa, thứ nhì là oxi hóa và thủy phân alkylborane trung gian để tạo alcohol và acid boric. Ví dụ phản ứng của propen:

Hydrobor hóa-oxi hóa xảy ra với hóa học lập thể syn cũng như chọn lọc vùng anti-Markovnikov.

-244-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

2.2.5.2. Sự hydrobor hóa: tổng hợp alkylborane Sự hydrobor hóa đã được khám phá bởi Herbert C.Brown (đại học Purdue):

Sự hydrobor hóa có thể được hoàn tất với diborane (B2H6), là dạng hơi dimer của borane (BH3) hoặc thuận tiện hơn với sự hòa tan diborane trong THF. Khi diborane được đưa vào THF, nó phản ứng tạo ra dạng phức acid-base Lewis của borane (acid Lewis) và THF. Phức này được viết dưới dạng BH3.THF.

Phản ứng hydrobor hóa thường được thực hiện trong ether: diethyl ether, (C2H5)2º hoặc một vài ether có phân tử lượng cao hơn như “diglyme” [(CH3OCH2CH2)2º, diethylene glycol dimethyl ether]. Chú ý phải cẩn thận khi xử lý và chuyên chở diborane và alkylborane vì chúng dễ tự bốc cháy trong không khí (với ngọn lửa màu xanh). Dung dịch BH3:THF nên được dùng trong khí quyển trơ (argon, nitrogen). a/ Cơ chế sự hydrobor hóa Boron hydride cộng vào ba phân tử để hình thành trialkylborane:

-245-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Mỗi giai đoạn cộng, nguyên tử boron gắn vào nguyên tử carbon của liên kết đôi ít bị thế nhất, và nguyên tử hydrogen được chuyển từ nguyên tử boron đến một carbon khác của liên kết đôi. Sự hydrobor hóa có tính chọn lọc vùng và nó anti-Markovnikov (nguyên tử hydrogen gắn vào nguyên tử carbon có ít hydrogen hơn). Ví dụ sau cho thấy vị trí ưu tiên ở đó nguyên tử boron được gắn vào:

Kết quả này có thể giải thích dễ dàng nhờ yếu tố lập thể: nhóm chứa boron khá cồng kềnh, nên phải tiến tới từ phía nguyên tử carbon ít chướng ngại hơn. Làm cách nào để mỗi đơn vị B-H được thêm vào liên kết đôi? Vì liên kết  giàu điện tử và borane thì nghèo điện tử, đó là nguyên nhân gây ra sự hình thành phức acid-base Lewis ban đầu tương tự như ion bromonium. Do đó phải có sự tham gia của orbital p trống trên BH3, có sự chuyển điện tử từ alkene đến boron. Phức  tạo thành kém bền, trong đó boron và 2 carbon của liên kết đôi tham gia tạo thành ba tâm, hai liên kết hai điện tử. Sau cùng, một trong các hydrogen được chuyển theo trạng thái chuyển tiếp bốn tâm đến một carbon của alkene, trong khi boron chuyển đến carbon khác của alkene.

-246-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Cơ chế phản ứng có thể được mô tả như sau:

b/ Hóa học lập thể của sự hydrobor hóa Trạng thái chuyển tiếp cho sự hydrobor hóa đòi hỏi nguyên tử boron và nguyên tử hydrogen cộng vào cùng một bên mặt của liên kết đôi.

-247-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Ví dụ:

2.2.5.3. Sự oxi hóa và thủy phân alkylborane Alkylborane tạo thành trong giai đoạn hydrobor hóa thường không cô lập được. Chúng bị oxi hóa và thủy phân thành alcohol trong cùng bình phản ứng bởi sự cộng hydrogen peroxide trong dung dịch base:

Giai đoạn oxi hóa và thủy phân diễn ra với sự lưu giữ cấu hình của carbon ban đầu mang nhóm boron và sau cùng mang nhóm hydroxyl. Cơ chế phản ứng:

-248-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Phản ứng hydrobor hóa-oxi hóa có tính chọn lọc vùng; kết quả của phản ứng là phản ứng cộng H2O anti-Markovnikov vào alkene. Phản ứng này giúp điều chế các alcohol mà phương pháp hydrate hóa xúc tác acid hay khử oxy thủy ngân hóa không tạo thành sản phẩm mong muốn. Ví dụ:

-249-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

3. PHẢN ỨNG CỘNG ELECTROPHILE VÀO DIENE VÀ NUCLEOPHILE VÀO LIÊN KẾT ĐÔI C=C LIÊN HỢP VỚI C=O 3.1. Phản ứng cộng electrophile vào diene 3.1.1. Giới thiệu Hydrocarbon chứa hai liên kết đôi gọi là alkadiene, chứa ba liên kết đôi gọi là alkatrien,…Những

hợp

chất

này

còn

được

gọi

đơn

giản

là

diene,

trine,…Hydrocarbon chứa ba liên kết ba gọi là alkatriyne, chứa cả liên kết đôi và ba gọi là alkeneyne. Các liên kết đôi của 1,2-diene như 1,2-propadiene, còn gọi là allene, được xếp vào nhóm cumulene (cumulate: dồn lại, tích lũy) vì một carbon (carbon trung tâm) tham gia vào cả hai liên kết đôi. Có thể chia diene thành hai nhóm: - Diene liên hợp:

- Diene cô lập (có một hay nhiều hơn một carbon xen giữa các liên kết đôi của alkadiene):

3.1.2. Độ dài liên kết và cấu trúc của diene liên hợp Xét phân tử 1,3-butadiene, độ dài liên kết C1-C2 và C3-C4 bằng với độ dài liên kết đôi của eten, độ dài liên kết C2-C3 ngắn hơn đáng kể so với độ dài liên kết đơn của ethane (là 1.54Å). Nguyên nhân do độ dài liên kết đơn C2-C3 trong 1,3butadiene là độ dài liên kết của Csp2-Csp2, trong khi ethane là Csp3-Csp3.

-250-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Có hai cấu trạng tồn tại của phân tử 1,3-butadiene: s-cis và s-trans. Các dạng này có thể hoán đổi ngang qua sự quay quanh liên kết đơn (do đó có tiếp đầu ngữ s). Thường dạng s-trans ưu đãi hơn ở nhiệt độ phòng (đôi khi dạng s-cis ưu tiên hơn).

Xét sự xen phủ hình thành liên kết trong phân tử 1,3-butadiene: - Hai nguyên tử trung tâm của phân tử có orbital p đủ gần để xen phủ nhau, sự xen phủ này không mạnh như giữa các orbital C1-C2 và C3-C4. Sự xen phủ C2-C3 có đặc tính một phần liên kết đôi và cho phép 4 điện tử  của 1,3-butadiene định chỗ trên cả bốn nguyên tử.

-251-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

- Mô hình orbital phân tử (MO): hai orbital phân tử  của 1,3-butadiene là các orbital phân tử liên kết. Ở trạng thái cơ bản, các orbital này chứa bốn điện tử  với hai cặp spin điện tử chia đều cho mỗi orbital. Có hai orbital phân tử  khác là các orbital phân tử phản liên kết; ở trạng thái cơ bản, các orbital này không bị chiếm bởi các điện tử. Các điện tử có thể bị kích thích từ oribtal phân tử bị chiếm có năng lượng cao nhất (HOMO) lên orbital phân tử trống thấp nhất (LUMO) khi 1,3butadiene hấp thu ánh sáng có độ dài sóng 217 nm.

-252-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Độ bền của diene liên hợp: các alkadiene liên hợp có độ bền nhiệt động học cao hơn alkadiene cô lập.

3.1.3. Phản ứng cộng electrophile vào diene liên hợp 3.1.3.1. Cơ chế phản ứng Các diene liên hợp tham gia phản ứng cộng 1,2 và 1,4 đều đi qua trung gian cation allyl bền.

Sản phẩm đầu tiên hình thành theo kiểu cộng thông thường HCl vào một liên kết đôi của 1,3-butadiene. Sản phẩm thứ hai hình thành gây ra sự ngạc nhiên, vì liên kết đôi trong sản phẩm nằm giữa hai nguyên tử carbon, H và Cl cộng vào C1 và C4. Để hiểu rõ các sản phẩm tạo thành như thế nào, có thể đưa ra cơ chế như sau:

-253-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Kiểu cộng như sau không xảy ra vì không tạo thành cation allyl được làm bền:

1,3-Butadiene cho phản ứng cộng 1,4 chiếm ưu thế hơn với các tác nhân electrophile khác hơn là HCl. Ví dụ phản ứng với HBr (không có peroxide) và Br2:

Với alkatriene liên hợp còn có kiểu cộng 1,6:

3.1.3.2. Sự cạnh tranh giữa khống chế động học và nhiệt động học Phản ứng cộng HBr vào 1,3-butadiene cho phép mô tả những khía cạnh quan trọng khác nhau-cách mà nhiệt độ ảnh hưởng đến sự đóng góp của sản phẩm trong phản ứng mà nó có thể xảy ra theo nhiều hướng. Tổng quát: - Những sản phẩm ưu đãi của phản ứng tại nhiệt độ thấp được hình thành theo hướng có hàng rào năng lượng hoạt hóa thấp nhất. Trong trường hợp này, phản ứng được gọi là khống chế (kiểm soát) động học, sản phẩm ưu đãi theo cách này được gọi là sản phẩm động học. -254-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

- Những sản phẩm ưu đãi tại nhiệt độ cao là sản phẩm bền nhất. Trong trường hợp này, phản ứng được gọi là khống chế (hay cân bằng) nhiệt động học, sản phẩm ưu đãi theo cách này được gọi là sản phẩm nhiệt động học. Xét ví dụ ảnh hưởng của nhiệt độ: phản ứng cộng HBr vào 1,3-butadiene: - Ở -80 oC: thu được 80% sản phẩm cộng 1,2 và 20% sản phẩm cộng 1,4. - Ở 40 oC: thu được 20% sản phẩm cộng 1,2 và 80% sản phẩm cộng 1,4. - Hỗn hợp sản phẩm tại nhiệt độ thấp được đun lên nhiệt độ cao hơn, sự đóng góp sản phẩm là như nhau.

- Sản phẩm tinh khiết của 3-bromo-1-butene (ưu đãi tại nhiệt độ thấp) được đun lên ở nhiệt độ cao, ta có hỗn hợp cân bằng với sản phẩm cộng 1,4 ưu đãi hơn. Cân bằng ưu đãi cho sản phẩm cộng 1,4 có tính bền cao hơn khi ở nhiệt độ cao.

Điều này có thể được giải thích qua giản đồ sau: ở nhiệt độ thấp, lượng tương đối của sản phẩm phản ứng cộng được quyết định bởi tốc độ tương đối tại đó xảy ra hai hướng cộng, cộng 1,2 xảy ra nhanh hơn do đó sản phẩm cộng 1,2 là sản phẩm chính. Ở nhiệt độ cao hơn, lượng tương đối của sản phẩm phản ứng cộng được quyết định bởi vị trí cân bằng, sản phẩm cộng 1,4 có tính bền cao hơn nên là sản phẩm chính.

-255-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Từ giản đồ, có thể thấy năng lượng tự do kích hoạt đưa đến sản phẩm cộng 1,2 nhỏ hơn là sản phẩm cộng 1,4 mặc dù sản phẩm cộng 1,4 bền hơn. - Tại nhiệt độ thấp, lượng các va chạm có thể vượt qua hàng rào năng lượng cao đưa đến sản phẩm cộng 1,4 thì thấp hơn là sản phẩm cộng 1,2. - Tại nhiệt độ thấp, sự hình thành sản phẩm cộng 1,2 và 1,4 không thể thuận nghịch vì không có đủ năng lượng cho mỗi sản phẩm vượt qua hàng rào quay trở lại hình thành cation allyl. Do đó, sản phẩm cộng 1,2 ưu đãi ở nhiệt độ thấp vì nó tạo thành nhanh hơn và không bị nghịch đảo. - Tại nhiệt độ cao, có sự hình thành nhanh cả hai sản phẩm cộng 1,2 và 1,4 nhưng cũng đồng thời có đủ năng lượng để cả hai sản phẩm nghịch đảo quay trở lại cation allyl. Vì sản phẩm 1,2 có hàng rào năng lượng cho sự tạo thành lại cation allyl hơn sản phẩm 1,4, tức là có nhiều sản phẩm 1,2 quay trở lại cation allyl hơn là sản phẩm 1,4. Nhưng vì cả sản phẩm 1,2 và 1,4 hình thành nhanh từ cation allyl ở nhiệt độ cao, cuối cùng là cân bằng đưa đến sự ưu thế sản phẩm 1,4 vì nó bền hơn.

-256-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

3.2. Phản ứng cộng nucleophile vào liên kết đôi C=C liên hợp với C=O 3.2.1. Giới thiệu Mật độ điện tử tại liên kết đôi C=C lớn nên những alkene đơn giản hầu như không cho phản ứng cộng với tác nhân nucleophile. Khi alkene có chứa những nhóm rút điện tử mạnh, gây ra tính dương điện một phần tại carbon , khi đó nucleophile có thể tấn công vào carbon này. Trong phần này sẽ đi sâu vào tìm hiểu phản ứng cộng nucleophile của liên kết đôi C=C liên hợp với C=O. Xét cấu trúc cộng hưởng của aldehyde hay keton ,-bất bão hòa:

Mặc dù cấu trúc B và C mang điện tích riêng rẽ, chúng vẫn có đóng góp đáng kể vào sự tạp chủng vì điện tích âm nằm trên nguyên tử oxygen có độ âm điện cao. Cấu trúc B và C chỉ ra rằng carbon carbonyl và carbon  phải mang một phần điện tích dương. Công thức tạp chủng có thể viết dưới dạng:

Cấu trúc trên khiến chúng ta có thể mong đợi tác nhân nucleophile có thể tấn công vào cả carbon carbonyl (cộng 1,2) và carbon  (cộng 1,4).

-257-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Ví dụ, phản ứng của tác nhân Grignard vào hợp chất sau xảy ra theo cả hai kiểu cộng 1,2 và 1,4:

3.2.2. Cơ chế phản ứng Thường hầu hết các tác nhân nucleophile cộng vào hợp chất carbonyl ,-bất bão hòa sẽ cộng vào carbon . Trong một số trường hợp, khi nucleophile yếu được dùng, phản ứng cộng vào C=C liên hợp là hướng đi chính hoặc độc quyền.

Cơ chế phản ứng trên có thể được mô tả như sau:

-258-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Tương tự cho phản ứng cộng Me2NH:

3.2.2.1. Phản ứng cộng Michael Phản ứng cộng liên hợp của enolate vào hợp chất carbonyl ,-bất bão hòa được biết đến là phản ứng cộng Michael (được khám phá vào năm 1887 bởi Arthur Michael, trường đại học Tufts và sau đó là Harvard). Cơ chế phản ứng có thể mô tả như sau:

-259-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Phản ứng cộng Michael có thể xảy ra với các tác nhân khác như ester acetylenic, nitrile ,-bất bão hòa.

3.2.2.2. Phản ứng tạo vòng Robinson Phản ứng cộng Michael sau đó là sự ngưng tụ aldol được sử dụng để tạo một vòng gắn vào khung có sẵn. Quy trình này được biết đến như là phản ứng tạo vòng Robinson (sau nhà hóa học người Anh, Robert Robinson, người thắng giải Nobel Hóa Học vào năm 1947 cho việc nghiên cứu các hợp chất xuất hiện trong tự nhiên).

-260-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

3.2.3. Một số ví dụ khác Yêu cầu cơ bản cho các phản ứng kể trên là anion tạo thành phải được làm bền bởi nhóm rút điện tử như carbonyl.

Với amine bậc 1, sản phẩm tạo thành không dừng lại vì vẫn còn tính nucleophile, phản ứng cộng lần hai xảy ra thay thế nguyên tử hydrogen của N.

Phenyl phosphine có thể cộng vào acetonitrile hai lần, trong khi alcohol chỉ một lần:

Nếu có sự cạnh tranh các tâm nucleophile cùng hiện diện trong một phân tử, chẳng hạn cùng chu kì hai (N hay O) và cùng chu kì ba (S hay P), thường nguyên tố chu kì ba sẽ thắng do cặp điện tử cô lập nằm trên orbital 3sp3 có mức năng lượng cao hơn 2sp3. -261-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Các nhóm –CN có thể chịu tấn công trực tiếp bởi tác nhân nucleophile. Với hợp chất nitro ,-bất bão hòa, sản phẩm từ sự tấn công trực tiếp của tác nhân nucleophile vào nhóm nitro rất kém bền và nghịch đảo nhanh chóng trở về nguyên liệu đầu.

Xét phản ứng của hợp chất sau với NaBH4/MeOH:

Một phản ứng khá quan trọng là phản ứng thế electrophile vào hệ thơm: hợp chất carbonyl ,-bất bão hòa có thể kết hợp với acid Lewis để tạo tác nhân electrophile cho phản ứng với dẫn xuất benzene:

-262-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Xét cơ chế của phản ứng sau:

Xét phản ứng sau:

-263-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Phản ứng này không đơn giản chỉ là sự thế nucleophile trực tiếp với sự ra đi của nhóm xuất theo cơ chế SN2 vì như đã biết, phản ứng thế SN2 không xảy ra tại carbon lai hóa sp2. Phản ứng bắt đầu bằng sự cộng liên hợp:

Halogen là những nhóm xuất rất tốt thường dùng cho phản ứng thế liên hợp:

Epoxide hóa nucleophile: - Hydroperoxide là nucleophile tốt vì có hiệu ứng alpha: sự tương tác của hai cặp điện tử cô lập nằm trên các nguyên tử oxygen liền kề làm tăng mức năng lượng của HOMO anion hydroperoxide, làm cho nó là nucleophile tốt hơn và mềm hơn ion hydroxide. Hydroperoxide có tính base kém hơn hydroxide do hiệu ứng cảm rút điện tử của nguyên tử oxygen thứ nhì.

-264-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Ví dụ:

Có thể dùng m-CPBA (sẽ phân tích trong phần sau):

-265-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Cơ chế cộng-tách: Xét ví dụ: enone vòng có nhóm thế -fluoro phản ứng với amine bậc 2 trong phản ứng sau: ban đầu là sự cộng liên hợp bình thường, sau đó là sự ra đi của nhóm xuất.

4. MỘT VÀI PHẢN ỨNG CỘNG KHÁC 4.1. Phản ứng cộng hydrogen xúc tác (phản ứng hydrogen hóa) 4.1.1. Giới thiệu Alkene phản ứng với hydrogen với sự có mặt của một vài xúc tác kim loại để cộng mỗi nguyên tử hydrogen vào từng carbon của liên kết đôi. Phản ứng hydrogen hóa xúc tác có thể chia làm hai loại: xúc tác dị thể (kim loại như platinum, palladium, nickel; chất nền tan trong hỗn hợp phản ứng còn xúc tác thì không), xúc tác đồng thể (xúc tác tan trong hỗn hợp phản ứng, ví dụ như các phức của rhodium và ruthenium mang các phosphorus và các ligand; một trong những loại xúc tác đồng thể được biết đến nhiều nhất là xúc tác Wilkinson, Rh[(C6H5)3P]3Cl, có tên gọi là tris(triphenylphosphine)rhodium chloride.

-266-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Nhiệt hydrogen hóa một số alkene:

Nhận xét: - Sự khử alkene thành alkene là quá trình tỏa nhiệt, hoàn toàn phù hợp với việc chuyển một liên kết  yếu C=C và một liên kết  H-H thành hai liên kết  C-H. - Số lượng nhóm thế càng tăng, alkene càng bền, nhiệt hydrogen hóa càng lớn (bớt âm hơn). Nhìn chung, nhiệt hydrogen hóa của trans-alkene thì thấp hơn cisalkene. Điều này có thể giải thích như sau: đồng phân cis có tương tác không liên kết giữa hai nhóm –CH3, trong khi đồng phân trans không có.

-267-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Độ bền tương đối của các alkene có thể giải thích theo hai cách: một là dựa vào hiệu ứng siêu tiếp cách, hai là dựa vào đặc tính s: sự gia tăng tính s của orbital lai hóa sp2 làm cho những orbital này có tính hút điện tử mạnh hơn orbital sp3, do đó những carbon nào có chứa liên kết đôi đều có khả năng hút điện tử ở mức độ nhỏ; ví dụ 2-butene có 2 sp3-sp2, 1-butene có 1 sp3-sp2 và 1 sp3-sp3, do đó trong 2-butene, mật độ điện tử trong vùng liên kết  nhiều hơn, do đó nó bền hơn. 4.1.2. Chức năng của xúc tác Hydrogen hóa alkene là phản ứng tỏa nhiệt (Ho  -120 kJ/mol). Mặc dù phản ứng tỏa nhiệt nhưng nếu không dùng xúc tác, phản ứng có năng lượng hoạt hóa khá cao. Chính vì vậy, phản ứng không xảy ra ở nhiệt độ phòng. Nếu có thêm xúc tác vào hệ, phản ứng xảy ra dễ dàng tại nhiệt độ phòng vì xúc tác làm giảm năng lượng hoạt hóa.

-268-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Đặc trưng xúc tác dị thể có sự phân chia platinum, palladium, nickel hay rhodium phủ ngoài bề mặt bột carbon (than chì) như Pd/C. Khí hydrogen được đưa vào khí quyển của bình phản ứng, hấp phụ với kim loại bằng phản ứng hóa học, ở đó đôi điện tử không phân chia của kim loại ghép cặp với đôi điện tử của hydrogen và trói chặt hydrogen lên bề mặt. Sự va chạm của alkene với bề mặt mang hydrogen bị hấp phụ cũng gây ra sự hấp phụ alkene. Sự chuyển các nguyên tử hydrogen xảy ra, sản phẩm là alkan trước khi phân tử hữu cơ rời khỏi bề mặt xúc tác. Như vậy, các nguyên tử hydrogen cộng vào cùng một bên mặt của phân tử, là phản ứng cộng syn. Một vài loại xúc tác dị thể khác như: xúc tác Adams (PtO2, chuyển vào trong chất keo kim loại platinum với sự có mặt của hydrogen), xúc tác Raney Ra-Ni.

Như vậy, phản ứng hydrogen hóa là phản ứng đặc thù lập thể.

-269-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

4.1.3. Hydrogen hóa bất đối xứng Khi chướng ngại lập thể ngăn chặn sự hydrogen hóa ở một bên mặt của liên kết đôi, phản ứng cộng xảy ra có chọn lọc và ưu đãi ở mặt ít chướng ngại lập thể hơn. Nguyên tắc này được dùng để tạo nên sự chọn lọc đối phân và được gọi là sự hydrogen hóa phi đối xứng. Trong khoảng ba thập kỉ sau này, các nhà hóa học đã khám phá ra cách gắn vào xúc tác hydrogen hóa kim loại chuyển tiếp trong phân tử thủ tính với kết quả hydrogen có thể được gắn vào chỉ một bên mặt của alkene. Trong sự khử xúc tác ở đó tâm thủ tính mới được hình thành, có lượng thừa lớn một đối phân được tạo thành và phản ứng gọi là có sự chọn lọc đối phân. Quy trình này sử dụng xúc tác đồng thể, chứa kim loại như rhodium và ligand phosphine thủ tính, ở đó sẽ trói chặt kim loại. Ví dụ điển hình là phức Rh của diphosphine (R, R)-DIPAMP. Sau khi sự phối trí của liên kết đôi alkene và phân tử H2 tới rhodium, sự hydrogen hóa xảy ra ngang qua sự cộng syn. Tuy nhiên, sự sắp xếp không đối xứng các nhóm thế lớn trong ligand thủ tính ngăn chặn sự cộng hydrogen đến một trong các mặt của liên kết đôi, đưa đến kết quả chỉ hình thành một trong các đối phân của sản phẩm. Phương pháp khác thường dùng rộng rãi là sử dụng ligand thủ tính của 2,2bis-(diphenylphosphanyl)-1,1’-binaptyl, thường được biết là BINAP. BINAP đã được chuyển sang các đối phân R và S của nó, phụ thuộc vào sự quay bị ngăn cấm quanh liên kết đơn gắn hai vòng naptalen với nhau.

-270-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Xử lý mỗi đối phân của BINAP với ruthenium chloride tạo ra các phức trong đó ruthenium tham gia vào ion phức trong môi trường thủ tính của lượng thừa BINAP. Phức tan trong CH2Cl2, có thể dùng làm xúc tác hydrogen hóa đồng thể.

- Sử dụng (R)-BINAP-RuCl3 như là xúc tác hydrogen hóa, (S)-naproxen được tạo thành, với lượng thừa lớn hơn 98%, có tác dụng kháng viêm và giảm đau.

Để bị khử, liên kết đôi phải có các nhóm chức kề bên như nhóm carboxyl của acid carboxylic và ester, hydroxyl của alcohol. Xét ví dụ sau, chỉ có liên kết đôi nằm gần nhóm –OH mới bị khử:

Phương pháp này đã được chứng minh rất hữu ích cho sự tổng hợp hợp chất đối phân tinh khiết có ý nghĩa lớn trong dược phẩm. Trong công nghiệp tổng hợp ra L-DOPA, chất kháng bệnh Parkinson, sự hydrogen hóa tạo ra đồng phân lập thể S cần thiết.

-271-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

4.1.4. Hydrogen hóa alkyne Phụ thuộc vào điều kiện và xúc tác được dùng, một hay hai đương lượng phân tử gam sẽ cộng vào liên kết ba C-C. Khi xúc tác platinum được dùng, alkyne phản ứng với hai đương lượng phân tử gam H2 để tạo thành alkan.

Tuy nhiên, sự hydrogen hóa alkyne để tạo ra alkene có thể được thực hiện qua việc dùng một vài xúc tác đặc biệt hoặc các tác nhân khác. Thêm nữa, các phương pháp đặc biệt này cho phép điều chế các alkene (E)- và (Z)- từ alkyne hai nhóm thế. a/ Sự cộng syn: tổng hợp cis-alkene Xúc tác dị thể cho phép sự hydrogen hóa alkyne thành alkene khi dùng hợp chất nickel boride, gọi là xúc tác P-2. Xúc tác P-2 có thể được điều chế từ sự khử nickel acetate với natri borohydride:

Hydrogen hóa alkyne với xúc tác P-2 cho phản ứng cộng syn. Alkene tạo thành có cấu hình (Z).

Một loại xúc tác đặc biệt khác có thể dùng để điều chế cis-alkene từ alkyne hai nhóm thế. Kim loại palladium được phủ ngoài vào CaCO3 có thể được dùng sau khi xử lý với chì acetate và quinoline, được gọi là xúc tác Lindlar. -272-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

b/ Sự cộng anti: tổng hợp trans-alkene Phản ứng cộng anti hydrogen vào liên kết ba của alkyne xảy ra khi được xử lý với lithium hay kim loại natrium trong ammonia hay ethylamine tại nhiệt độ thấp. Phản ứng này còn được gọi là phản ứng khử hòa tan kim loại, xảy ra trong dung dịch và tạo ra (E)- hay trans-alkene. Cơ chế đi qua gốc tự do.

-273-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

4.2. Phản ứng oxi hóa alkene 4.2.1. Sự tạo thành syn-1,2-dihydroxyl 4.2.1.1. Phản ứng với osmium tetroxide Osmium tetroxide (OsO4) phản ứng với alkene là tiến trình hai giai đoạn để tạo thành vic-diol tương ứng. Giai đoạn đầu, đưa đến ester osmic vòng có thể cô lập được.Giai đoạn sau là sự thủy phân với H2S hoặc NaHCO3:

Cơ chế phản ứng có thể được tóm tắt như sau: phản ứng ban đầu của liên kết  với OsO4 đưa đến sự cộng phối hợp trong đó ba cặp điện tử dời cùng lúc đưa đến ester vòng chứa Os(VI). Tiến trình này có thể được nhìn nhận là sự tấn công electrophilic vào alkene: hai điện tử của liên kết  “nhảy” vào kim loại, khử Os(VIII) thành Os(VI). Vì lý do lập thể, sản phẩm chỉ có thể hình thành theo cách đưa hai nguyên tử oxygen vào cùng bên mặt của liên kết đôi-syn. Vì không có sự cắt đứt liên kết C-O khi thủy phân, cấu hình hai carbon tại liên kết đôi không thay đổi.

Như vậy, phản ứng là cộng syn.

-274-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

OsO4 đắt tiền, dễ bay hơi và có độc tính cao. Vì những lý do này, phương pháp mới đã được cải tiến cho phép OsO4 có thể được dùng để xúc tác với sự kết hợp với chất đồng oxi hóa. Một lượng % mol nhỏ của OsO4 được đưa vào hỗn hợp phản ứng để thực hiện giai đoạn dihydroxyl hóa, trong khi một lượng tỉ lượng của chất đồng oxi hóa sẽ oxi hóa lại OsO4 khi nó được dùng trong mỗi chu trình, cho phép sự oxi hóa alkene tiếp tục cho đến khi nó chuyển thành diol. NMethylmorpholine N-oxide (NMO) là một trong những chất đồng oxi hóa được dùng nhiều nhất với xúc tác OsO4. Phương pháp này được khám phá bởi tập đoàn Upjohn khi tổng hợp prostaglandin. Ngoài NMO, có thể dùng H2O2.

-275-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Xét phản ứng (Z)-2-butene với OsO4 trong pyridine, sau đó xử lý với NaHCO3/H2O cho ra diol không có độ hoạt động quang học và không thể phân giải, trong khi (E)-2-butene với phản ứng tương tự, cho diol khi tách riêng, có độ hoạt động quang học.

4.2.1.2. Phản ứng với kalium permanganate Alkene khi phản ứng với KMnO4 loãng, lạnh (môi trường trung tính hay kiềm) cũng tạo thành sản phẩm dihydroxyl hóa với hóa học lập thể syn. Mặc dù glycol thu được có hiệu suất cao hơn khi dùng OsO4 nhưng nó mắc tiền và độc, trong khi đó KMnO4 khắc phục được những nhược điểm này. Màu tím của KMnO4 bị chuyển thành màu nâu do có kết tủa MnO2 trong quá trình phản ứng, được xem là thuốc thử Baeyer.

Cơ chế phản ứng có thể được tóm tắt như sau: - Giai đoạn đầu tạo ester vòng trung gian tương tự như OsO4:

-276-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

- Giai đoạn sau: thủy phân ester manganate trong dung dịch kiềm (pH > 8):

4.2.2. Sự tạo thành anti-1,2-dihydroxyl 4.2.2.1. Phản ứng Prevost: I2/CH3COOAg Alkene có thể bị oxi hóa thành diol theo phương pháp Prevost, ở đó có phản ứng của alkene với iodine và acetate bạc. Ban đầu có sự tạo thành trans-1,2-diacetate, sau đó là sự thủy phân cho trans1,2-diol. Cơ chế phản ứng được mô tả như sau:

-277-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

4.2.2.2. Điều chế oxacyclopropane (epoxide) Nhóm –OH trong acid peroxycarboxylic, RCOOOH (RCO3H) có chứa nguyên tử oxygen electrophilic. Các hợp chất này phản ứng với alkene bằng cách thêm oxygen vào liên kết đôi để tạo thành oxacyclopropane. Sản phẩm khác của phản ứng là acid carboxylic. Phản ứng thực hiện tại nhiệt độ phòng trong dung môi trơ như CHCl3, CH2Cl2, C6H6. Acid peroxycarboxylic phổ biến thường dùng trong phòng thí nghiệm và quy mô lớn trong công nghiệp là acid m-chloroperoxybenzoic (MCPBA). Tuy nhiên, nó rất dễ nổ khi va chạm, do đó người ta thay bằng magnesium monoperoxyphtalate (MMPP).

Sự chuyển oxygen có hóa học lập thể syn, hóa học lập thể của alkene ban đầu vẫn lưu giữ trong sản phẩm, phản ứng do đó có tính đặc thù lập thể. Ví dụ, trans-2butene tạo thành trans-2,3-dimethyloxacyclopropane, cis-2-butene tạo thành cis-2,3dimethyloxacyclopropane.

Cơ chế tạo thành oxacyclopropane có thể được mô tả như sau: nguyên tử oxygen có tính electrophilic trong acid peroxycarboxylic cộng vào liên kết  cùng lúc với proton của acid được chuyển đến nhóm carbonyl của chính nó, làm giải phóng phân tử acid carboxylic. Như vậy, có hai liên kết mới C-O trong sản phẩm oxacyclopropane được hình thành.

-278-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Trong trường hợp có nhiều liên kết đôi, phản ứng xảy ra ưu tiên tại liên kết đôi có nhiều nhóm thế alkyl hơn.

Thủy phân oxacyclopropane đưa đến sản phẩm anti-dihydroxyl: xử lý oxacyclopropane với nước có sự hiện diện của xúc tác acid hay base đưa đến sự mở vòng tạo ra vic-diol tương ứng. Nucleophile (nước, alcohol hay hydroxide) tấn công vào phía đối diện của sự mở vòng (tại tâm carbon xảy ra sự cắt đứt liên kết C-O), đưa đến sản phẩm anti-dihydroxyl của alkene.

-279-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Cơ chế mở vòng epoxide xúc tác acid:

Cơ chế mở vòng epoxide xúc tác base:

Nếu epoxide không đối xứng, sự mở vòng xúc tác base, tấn công bởi ion alkoxide xảy ra tại nguyên tử carbon mang ít nhóm thế nhất (cơ chế SN2).

-280-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Sự mở vòng xúc tác acid của epoxide không đối xứng, nucleophile tấn công trước hết tại nguyên tử carbon mang nhiều nhóm thế nhất (cơ chế SN1).

Xét ví dụ: cho biết sản phẩm tạo thành trong phản ứng mở vòng epoxide của cis- và trans-2-butene bởi acid HA/H2O.

-281-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Tốc độ epoxide hóa một vài alkene trong acid acetic ở 26 oC:

4.2.3. Phản ứng phân cắt bởi ozone Sự ozone giải bao gồm sự sục khí ozone vào trong dung dịch rất lạnh (-78 oC) của alkene trong CH2Cl2, theo sau là xử lý dung dịch với dimethyl sulfite (hay Zn và acid acetic).

Phản ứng này dùng xác định vị trí liên kết đôi trong alkene bằng cách xem xét cấu trúc của sản phẩm.

-282-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Cơ chế của phản ứng cộng ozone vào alkene bắt đầu bằng sự hình thành hợp chất kém bền ban đầu gọi là ozonide (đôi khi còn gọi là molozonide). Tiến trình này xảy ra tự nhiên và rất mạnh mẽ. Sau đó có sự phân tách ozonide ban đầu thành các phân mảnh, sau đó có sự tái kết hợp các phân mảnh này tạo thành ozonide. Các ozonide thường rất kém bền, trọng lượng phân tử thấp và nổ rất mãnh liệt.

4.3. Phản ứng cộng carbene vào liên kết đôi 4.3.1. Giới thiệu Có những nhóm hợp chất trong đó carbon chỉ có hai liên kết. Các hợp chất trung hòa của carbon chỉ có hai liên kết được gọi là carbene. Hầu hết các carbine là những hợp chất rất kém bền. Ngay khi vừa được tạo thành, chúng có khuynh hướng phản ứng với các hợp chất khác. Carbene đơn giản nhất là methylene (:CH2), methylene có thể được điều chế từ sự phân tích diazomethane (CH2N2), là khí màu vàng rất độc vá dễ nổ.

-283-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Cấu trúc của diazomethane thực tế là sự tạp chủng cộng hưởng của ba cấu trúc sau:

4.3.2. Cơ chế phản ứng Methylene phản ứng với alkene bằng cách cộng vào liên kết đôi để tạo ra cyclopropane:

Phản ứng tạo thành dihalocarbene: - Dihalocarbene thường dùng để điều chế ra dẫn xuất cyclopropane từ alkene. Dichlorocarbene được điều chế bằng phản ứng tách HCl từ chloroform (xảy ra phản ứng tách ).

- Phản ứng cộng của carbene vào liên kết đôi có tính đặc thù lập thể: có sự lưu giữ cấu hình ban đầu của liên kết đôi, nếu các nhóm R trong alkene là trans thì chúng cũng có mối liên quan trans trong sản phẩm và tương tự cho cis.

-284-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

Phản ứng Simmons-Smith: một phương pháp tiện lợi để tổng hợp cyclopropane được phát triển bởi H. E. Simmons và R. D. Smith thuộc công ty DuPont. Trong sự tổng hợp này, diiodomethane và bột kẽm (thường hoạt hóa trong đồng), được khuấy trộn cùng với alkene. Diiodomethane và kẽm phản ứng để tạo ra tiểu phân tương tự carbene là ICH2ZnI, gọi là tác nhân Simmons-Smith hay carbenoid.

Phản ứng tạo thành dẫn xuất cyclopropane có tính đặc thù lập thể.

-285-

Phan Đức Toàn

Cơ chế phản ứng hóa hữu cơ

TÀI LIỆU THAM KHẢO 15. T.W. Graham Solomons. Organic Chemistry, 6th Edition, New York: John Wiley & Sons, (2011). 16. John E. McMurry. Fundamentals of Organic Chemistry, 7th Edition, Brooks/Cole Publishing Co., (2010). 17. Francis A.Carey. Organic Chemistry, 7th Edition, The McGraw-Hill Companies, Inc., (2008). 18. K. Pether C.Vollhardt, Neil E. Schore. Organic Chemistry: Structure and Function, 5th Edition, New York: Bleyer, Brennan, (2007). 19. William H.Brown, Christopher S. Foote, Brent L. Iverson, Eric V. Anslyn. Organic Chemistry, 5th Edition, Brooks/Cole Publishing Co., (2011). 20. P.S. Kalsi. Stereochemistry Conformation And Mechanism, New Age International (P) Limited, 6th, (2006).

-286-