TRATTATO DI CHIRURGIA Le Basi Biologiche Della Moderna Pratica 8872872871 [PDF]

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CHIRURGIA Le basi biologiche della moderna pratica chirurgica

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CHIRURGIA Le basi biologiche della moderna pratica chirurgica PRIMA EDIZIONE ITALIANA SULLA SEDICESIMA AMERICANA

A cura di

Courtney M. Townsend, Jr. Con la collaborazione di

R. Daniel Beauchamp B. Mark Evers Kenneth L. Mattox

Presentazione all’edizione italiana di

Davide D’Amico

TITOLO ORIGINALE TEXTBOOK OF SURGERY: THE BIOLOGICAL BASIS OF MODERN SURGICAL PRACTICE by Townsend © Copyright 2001 (16th edition), 1997, 1991, 1986, 1981, 1977, 1972, 1968, 1964, 1960, 1956, 1949, 1945, 1942, 1939, 1936 by W.B. Saunders Company, Philadelphia, Pennsylvania

EDIZIONE ITALIANA sulla 16ª Americana TRATTATO DI CHIRURGIA LE BASI BIOLOGICHE DELLA MODERNA PRATICA CHIRURGICA © Copyright 2003 by ANTONIO DELFINO EDITORE medicina-scienze • 00161 Roma - Via Udine, 32/40 Tel. 06/44231116 - Fax 06/44231327 • 20145 Milano - Via Guido d’Arezzo, 8 Tel. e Fax 02/48017166 E-mail: [email protected] Sito internet: http://www.antoniodelfinoeditore.com

ISBN 88-7287-287-1

9 788872 872871 ADEI 10000001016

Tutti i diritti sono riservati. Nessuna parte di questa pubblicazione può essere riprodotta per qualsiasi motivo o in qualsiasi forma, elettronica o meccanica, comprese fotocopie, senza il permesso scritto dell’Editore.

Alle nostre mogli: Mary, Shannon, Karen e June Senza il loro sostegno, tutto ciò non sarebbe stato possibile.

TRADUTTORI

ANDREONI BRUNO (Milano) BERTANI EMILIO (Milano) BIFFI ROBERTO (Milano) BIGLIOLI PAOLO (Milano) BRESSANI DOLDI SANTO (Milano) CACCAMO LUCIO (Milano) CALABRÒ MARIA GRAZIA (Milano) CAMPIGLIO GIANLUCA (Milano) CANNATA ALDO (Milano) CATANIA CHIARA (Milano) CHIAPPA ANTONIO (Milano) CHIARA OSVALDO (Milano) CINIERI SAVERIO (Milano) CORSI FABIO (Milano) CRISTALDI MASSIMO (Milano) CURIGLIANO GIUSEPPE (Milano) DANELLI PIERGIORGIO (Milano) DE LORENZI FRANCESCA (Milano) DE PAS TOMMASO (Milano) DE SANTIS PIERFRANCESCO (Roma) ELLI MARCO (Milano) FASSATI LUIGI RAINERO (Milano) FLORIANI MARCO (Milano) FORNI EUGENIO (Pavia) FOSCHI DIEGO (Milano) GATTI STEFANO (Milano) GATTINONI LUCIANO (Milano) GAVINELLI MAURIZIO (Milano) IULIANO GIANPAOLO (Napoli) JASONNI VINCENZO (Genova) KRAUS JAROSLAV (Milano) KURIHARA HAYATO (Milano) LASAGNA GAJA (Milano) LUCA FABRIZIO (Milano) MACONI GIOVANNI (Milano) MAGGI UMBERTO (Milano) MANFREDI GIOVANNI FRANCESCO (Milano)

MARCHEGIANI CARLO (Roma) MARENGHI CRISTINA (Milano) MARINONI EDOARDO CARLO (Milano) MASONE STEFANIA (Napoli) MICCOLI PAOLO (Pisa) MORANDI EUGENIO (Milano) NANINATO PAOLA (Milano) PACE UGO (Milano) PADALINO PIETRO (Milano) PANIZZO VALERIO (Milano) PANTALONI MARCELLO (Milano) PAONE GIOVANNI (Milano) PINI PRATO ALESSIO (Genova) PORQUEDDU MASSIMO (Milano) POSTACCHINI FRANCO (Roma) PRIGIONE STEFANO (Milano) PUZZIELLO ALESSANDRO (Napoli) RAPISARDA VINCENZO (Milano) REGGIANI PAOLO (Milano) ROMANI FRANCESCA ROMANA (Roma) ROSSI GIORGIO (Milano) SAMPIETRO GIANLUCA M. (Milano) SARTANI ALESSANDRA (Milano) SCALAMOGNA ROBERTO (Milano) SUSINI GIUSEPPE (Milano) TASCHIERI ANGELO MARIA (Milano) TEDESCHI ENRICO (Napoli) TEDESCHI GABRIELE (Napoli) TESAURO BENIAMINO (Napoli) TESTORI ALESSANDRO (Milano) TIBERIO GIORGIO (Milano) TRABATTONI DANIELA (Milano) TRABUCCHI EMILIO (Milano) TRADATI NICOLETTA (Milano) VENTURINO MARCO (Milano) VERWEIJ FABRIZIO (Milano) VIOLA SIMONE (Milano)

vii

COLLABORATORI STEVEN A. AHRENDT, M.D.

PETER B. ANGOOD, M.D.

Associate Professor, Department of Surgery, Medical College of Wisconsin; Staff Surgeon, Froedtert Memorial Lutheran Hospital, Milwaukee, Wisconsin Vie biliari

Associate Professor of Surgery, Yale University School of Medicine; Program Director, Surgical Critical Care Fellowship, and Director, Surgical Critical Care Service, Yale-New Haven Hospital, New Haven, Connecticut Complicanze chirurgiche

FRANK G. ALBERTA, M.D. Resident, Orthopaedic Surgery, Department of Orthopaedic Surgery, University of Connecticut Health Center, Farmington, Connecticut Trattamento di emergenza delle lesioni muscoloscheletriche

CLINTON K. ATKINSON, M.D. Research Fellow, East Carolina University School of Medicine; Resident, Pitt County Memorial Hospital, Greenville, North Carolina Accessi vascolari e vie di entrata

E. FRANCOIS ALDRICH, M.D. Associate Professor and Vice Chair, Department of Neurosurgery, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland Neurochirurgia

SCOTT K. ALPARD Surgical Research Fellow, Division of Cardiothoracic Surgery, Department of Surgery, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Esofago

CARLOS ALVAREZ, M.D. Assistant Professor, Department of Surgery, University of Medicine and Dentistry of New Jersey Medical School; Staff Surgeon, East Orange VA Medical Center, East Orange, New Jersey Emorragia acuta del tratto gastroenterico

DANA K. ANDERSEN, M.D. Professor and Vice-Chairman, Department of Surgery, and Chief, Section of Surgical Gastroenterology, Yale University School of Medicine; Chief, General Surgery Service, Yale-New Haven Hospital, New Haven, Connecticut Complicanze chirurgiche

ROBERT W. ANDERSON, B.S. Eng., M.D., M.B.A. David C. Sabiston Professor and Chairman, Department of Surgery, Duke University School of Medicine; Professor of Biomedical Engineering, Pratt School of Engineering, Duke University; Consultant in Surgery, Durham VA Hospital, Durham, North Carolina Malattie cardiache acquisite: insufficienza coronarica

RICHARD J. ANDRASSY, M.D. A.G. McNeese Professor of Surgery and Chairman, Department of Surgery, University of Texas-Houston Medical School; Chief of Surgery, Memorial Hermann Hospital, and Chief of Pediatric Surgery, M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas Appendice

PAUL S. AUERBACH, M.D., M.S. Clinical Professor of Surgery, Department of Surgery, Division of Emergency Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford; Life Sciences Advisor, www.garage.com, Palo Alto, California Morsi e punture

CLYDE F. BARKER, M.D. Professor of Surgery, University of Pennsylvania School of Medicine; Chief of Surgery, Hospital of the University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania Trapianto degli organi addominali

BARBARA LEE BASS, M.D. Professor of Surgery and Associate Chair for Academic Affairs and Research, University of Maryland School of Medicine; Director, Surgical Clinical Care Center, VA Maryland Health Care System, Baltimore, Maryland Emorragia acuta del tratto gastroenterico

R. DANIEL BEAUCHAMP, M.D. The John L. Sawyers Professor of Surgery and Professor of Cell Biology, and Associate Director of Clinical Programs, Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Vanderbilt University School of Medicine; Chief, Division of Surgical Oncology, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee Milza

MICHAEL BELKIN, M.D. Associate Professor of Surgery, Harvard Medical School; Surgeon, Division of Vascular Surgery, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Arteriopatia obliterante periferica

KENNETH L. BRAYMAN, M.D., Ph.D. Associate Professor of Surgery, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania Trapianto degli organi addominali

ix

x

COLLABORATORI

MURRAY F. BRENNAN, M.D. Professor of Surgery, Weill Medical College of Cornell University; Chairman, Department of Surgery, Memorial SloanKettering Cancer Center, New York, New York Sarcomi dei tessuti molli e tumori ossei (Sarcomi dei tessuti molli)

stration Medical Center; Active Staff, University of Louisville Hospital and Norton Hospital, Louisville, Kentucky Princìpi della preparazione preoperatoria; Princìpi di chirurgia operatoria

EDWARD G. CHEKAN, M.D. BRUCE D. BROWNER, M.D. Gray-Gossling Professor and Chairman, Department of Orthopaedic Surgery, University of Connecticut Health Center, Farmington; Chairman, Department of Orthopaedics, Hartford Hospital, Hartford, CT Trattamento di emergenza delle lesioni muscoloscheletriche

SUSAN I. BRUNDAGE, M.D., M.P.H. Assistant Professor, Department of Surgery, Baylor College of Medicine; Director, Emergency Center Surgical Services, Ben Taub General Hospital, Houston, Texas Traumi vascolari

F. CHARLES BRUNICARDI, M.D. DeBakey/Bard Professor and Chairman, and Chief, Division of General Surgery, Michael E. DeBakey Department of Surgery, Baylor College of Medicine; Chief, Surgical Services, The Methodist Hospital, Houston, Texas Trattamento chirurgico della grande obesità

Assistant Professor, Department of Surgery, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, Virginia Chirurgia mini invasiva

LAURENCE Y. CHEUNG, M.D. Professor and Chair, Department of Surgery, University of Kansas School of Medicine; Chief of Surgery, University of Kansas Hospital, Kansas City, Kansas Stomaco

LAWRENCE S. CHIN, M.D. Assistant Professor, Department of Neurosurgery, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland Neurochirurgia

WILLIAM G. CIOFFI, M.D. Professor of Surgery, Brown University School of Medicine; Chief, Trauma and Burns, Rhode Island Hospital, Providence, Rhode Island Insufficienza respiratoria

MARK P. CALLERY, M.D. Associate Professor of Surgery and Cell Biology, University of Massachusetts Medical School; Chief, Division of General Surgery, University of Massachusetts Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Fegato (Stadiazione, resezione ed ablazione dei tumori epatici)

G. PATRICK CLAGETT, M.D. Professor of Surgery and Chairman, Division of Vascular Surgery, Department of Surgery, University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Southwestern Medical School, Dallas, Texas Malattia cerebrovascolare

JOHN L. CAMERON, M.D. Professor and Chairman, Department of Surgery, Johns Hopkins University School of Medicine; Surgeon-in-Chief, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland Pancreas esocrino

HERWIG CERWENKA, M.D. Staff Surgeon, Karl-Franzens University Medical School, Graz, Austria Fegato (Diagnostica per immagini in chirurgia epatica)

RAVI S. CHARI, M.D. Assistant Professor of Surgery and Cell Biology, and Director, Gastrointestinal Surgery, University of Massachusetts Medical School; Attending Surgeon, Hepatobiliary Surgery and Liver Transplantation, University of Massachusetts Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Fegato (Anatomia e sviluppo; Diagnostica per immagini in chirurgia epatica; Neoplasie; Cisti da echinococco)

CHRISTINE S. COCANOUR, M.D. Associate Professor, Department of Surgery, University of Texas-Houston Medical School; Medical Director, Shock/Trauma ICU, Memorial Hermann Hospital, Houston, Texas Terapia intensiva

RAUL COIMBRA, M.D. Associate Professor of Surgery, University of California, San Diego, School of Medicine, San Diego, California Il trauma: trattamento nella fase acuta

ANTHONY J. COMEROTA, M.D. Professor of Surgery, Temple University School of Medicine; Chief, Vascular Surgery, Temple University Hospital, Philadelphia, Pennsylvania Malattie del distretto venoso

MICHAEL S. CONTE, M.D. WILLIAM G. CHEADLE, M.D. Professor, Department of Surgery, University of Louisville School of Medicine; Chief Executive Officer, Research and Development, and Acting Chief of Surgery, Veterans Admini-

Assistant Professor of Surgery, Harvard Medical School; Surgeon, Division of Vascular Surgery, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Arteriopatia obliterante periferica

COLLABORATORI

xi

MICHAEL S. COOKSON, M.D.

ROGER R. DOZOIS, M.D., M.S.

Assistant Professor, Department of Urologic Surgery, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tennessee Urologia

Professor, Department of General Surgery, Mayo Medical School; Emeritus Chair, Division of Colon and Rectal Surgery, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota Ano

CHARLES S. COX, Jr., M.D. Assistant Professor of Surgery and Pediatrics, University of Texas-Houston Medical School; Director, Pediatric Trauma, Memorial Hermann Children’s Hospital, Houston, Texas Appendice

JONATHAN J. DRUMMOND-WEBB, M.B.B.Ch. Staff Surgeon and Surgical Director of Pediatric Cardiac and Lung Transplantation, Department of Pediatric and Congenital Heart Surgery, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland Ohio Cardiopatie congenite

CHAD E. DARLING, M.D. Resident, Department of Surgery, University of Massachusetts Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Fegato (Neoplasie)

R. DUANE DAVIS, Jr., M.D. Associate Professor of Surgery, Duke University School of Medicine; Director, Cardiothoracic Transplantation, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina Mediastino

ROMANO DELCORE, M.D. Professor, Department of Surgery, University of Kansas School of Medicine, Kansas City, Kansas Stomaco

E. PATCHEN DELLINGER, M.D. Professor and Vice-Chairman, Department of Surgery, University of Washington School of Medicine; Attending Surgeon and Chief, Division of General Surgery, and Associate Medical Director, University of Washington Medical Center, Seattle, Washington Infezioni chirurgiche e scelta degli antibiotici

DIANNE C. DUFFEY, M.D. Assistant Professor, Department of Otolaryngology, Division of Head and Neck Surgery, University of Texax Health Science Center at San Antonio, San Antonio, Texas Testa e collo

TIMOTHY J. EBERLEIN, M.D. Bixby Professor and Chairman, Department of Surgery, Washington University School of Medicine; Director, Alvin J. Siteman Cancer Center; Surgeon-in-Chief, Barnes-Jewish Hospital, St. Louis, Missouri Biologia tumorale e marcatori tumorali

HOWARD M. EISENBERG, M.D. Professor and Chair, Department of Neurosurgery, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland Neurochirurgia

SCOTT A. ENGUM, M.D. Assistant Professor of Surgery, Division of Pediatric Surgery, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, Indiana Chirurgia pediatrica

ARTHUR J. DIPATRI, M.D.

ELOF ERIKSSON, M.D. Ph.D.

Assistant Professor, Department of Neurosurgery, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, Maryland Neurochirurgia

Joseph E. Murray Professor of Plastic and Reconstructive Surgery, Harvard Medical School; Chief, Division of Plastic Surgery, Brigham and Women’s Hospital and Children’s Hospital Medical Center, Boston, Massachusetts Chirurgia plastica

GERARD M. DOHERTY, M.D. Associate Professor, Department of Surgery, Division of General Surgery, Washington University School of Medicine; Attending Surgeon, Barnes-Jewish Hospital, St. Louis, Missouri Paratiroidi

THOMAS R. EUBANKS, D.O.

MICHELEA DOMENICK, M.D.

W. STEVE EUBANKS, M.D.

Resident, Department of Surgery, MCP-Hahnemann University Hospitals, Philadelphia, Pennsylvania Immunologia dei trapianti e immunosoppressione

Assistant Professor of Surgery, Duke University School of Medicine, Durham, North Carolina Ernie

MAGRUDER C. DONALDSON, M.D.

B. MARK EVERS, M.D.

Associate Professor of Surgery, Harvard Medical Schoo; Division of Vascular Surgery, Department of Surgery, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Arteriopatia obliterante periferica

Professor and The Robertson-Poth Distinguished Chair in General Surgery, Department of Surgery, University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Biologia cellulare e molecolare; Intestino tenue

Assistant Professor, Department of Surgery, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington Ernia iatale e malattia da reflusso gastroesofageo

xii

COLLABORATORI

TIMOTHY C. FABIAN, M.D.

CYNTHIA A. GINGALEWSKI, M.D.

Professor and Chairman, Department of Surgery, University of Tennessee Health Science Center; Attending Surgeon, Regional Medical Center at Memphis, Memphis, Tennessee Milza

Assistant Professor of Surgery and Pediatrics, University of Connecticut School of Medicine, Farmington; Attending Surgeon, Connecticut Children’s Medical Center, Hartford, and John Dempsey Hospital, Farmington, Connecticut Complicanze chirurgiche

SAMIR M. FAKHRY, M.D. Clinical Professor of Surgery, Department of Surgery, Georgetown University School of Medicine and Health Sciences, Washington, D.C.; Chief, Trauma Services, INOVA Fairfax Hospital, Falls Church, Virginia Princìpi di ematologia e medicina trasfusionale in chirurgia

PETER S. GOEDEGEBUURE, Ph.D. Research Assistant Professor, Department of Surgery, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri Biologia tumorale e marcatori tumorali

TOBY A. GORDON, Sc.D. MITCHELL P. FINK, M.D. Professor, Department of Surgery and Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine, University of Pittsburg School of Medicine; Chief, Division of Critical Care Medicine, University of Pittsburgh-Presbyterian Hospital, Pittsburgh, Pennsylvania Ruolo delle citochine come mediatori della risposta infiammatoria

JOSEF E. FISCHER, M.D. Christian R. Holmes Professor and Chairman, Department of Surgery, University of Cincinnati College of Medicine; Surgeon in Chief, University of Cincinnati Hospital, Cincinnati, Ohio Metabolismo nel paziente chirurgico: utilizzazione di proteine, carboidrati e grassi per via orale e parenterale

Associate Professor, Department of Surgery, Johns Hopkins University School of Medicine, and Johns Hopkins University School of Hygiene and Public Health; Vice President, Planning and Marketing, Johns Hopkins Medicine, Baltimore, Maryland Valutazione clinica degli esiti

DOUGLAS GOUMAS, M.D. Orthopaedic Center, Nashua, New Hampshire Trattamento di emergenza delle lesioni muscoloscheletriche

DARLA K. GRANGER, M.D. Assistant Professor, Department of Surgery, University of Louisville School of Medicine, Louisville, Kentucky Immunologia dei trapianti e immunosoppressione

SEAN C. GRONDIN, M.D., M.P.H. GLEN A. FRANKLIN, M.D. Lecturer in Surgery, Department of Surgery, University of Louisville School of Medicine, Louisville, Kentucky Princìpi della preparazione preoperatoria; Princìpi di chirurgia operatoria

Fellow, Thoracic Surgery, Harvard Medical School and Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Parete toracica e pleura

JAY L. GROSFELD, M.D.

Professor and Chairman, Department of Surgery, University of New Mexico School of Medicine, Albuquerque, New Mexico Problemi chirurgici nel paziente immunosoppresso

Professor and Chairman, Department of Surgery, Indiana University School of Medicine; Director, Section of Pediatric Surgery; Surgeon-in-Chief, J.W. Riley Hospital for Children, Indiana University Medical Center, Indianapolis, Indiana Chirurgia pediatrica

DAVID A. FULLERTON, M.D.

CARL E. HAISCH, M.D.

Professor of Surgery, Northwestern University Medical School; Chief, Division of Cardiothoracic Surgery, and Attending Surgeon, Norhwestern Memorial Hospital, Chicago, Illinois Malattie cardiache acquisite: valvulopatie

Professor of Surgery, East Carolina University School of Medicine; Director, Surgical Immunology and Transplantation, Pitt County Memorial Hospital, Greenville, North Carolina Accessi vascolari e vie di entrata

PATRICIA C. FUREY, M.D.

E.C. Hamblen Professor and Chair, Department of Obstetrics and Gynecology, Duke University School of Medicine, Durham, North Carolina Ginecologia: organi dell’apparato riproduttivo femminile

DONALD E. FRY, M.D.

Instructor, Harvard Medical School; Assistant Surgeon, Brigham and Womens’ Hospital, Boston, Massachusetts Trattamento di emergenza delle lesioni muscoloscheletriche

CHARLES B. HAMMOND, M.D.

JOHN B. HANKS, M.D. W. BARRITT GILBERT, M.D. Chief Resident, Department of Urologic Surgery, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee Urologia

C. Bruce Morton Professor of Surgery and Chief, Division of General Surgery, Department of Surgery, University of Virginia Health System, Charlottesville, Virginia Tiroide

COLLABORATORI

xiii

ALDEN H. HARKEN, M.D.

SUZANNE T. ILDSTAD, M.D.

Professor and Chairman, Department of Surgery, Attending Surgeon, Division of Cardiothoracic Surgery, University of Colorado Health Sciences Center, Denver, Colorado Malattie cardiache acquisite: valvulopatie

Professor of Surgery and Jewish Hospital Distinguished Chair in Tranplantation Research, University of Louisville School of Medicine; Director, Institute for Cellular Therapeutitcs, Louisville, Kentucky Immunologia dei trapianti e immunosoppressione

DAVID T. HARRINGTON, M.D. Assistant Professor of Surgery, Brown University School of Medicine; Surgeon, Trauma, Burns, and Critical Care, Rhode Island Hospital, Providence, Rhode Island Insufficienza respiratoria

SANDEEP S. JEJURIKAR, M.D.

JOHN H. HEALEY, M.D.

C. STARCK JOHNSON, M.D.

Associate Professor of Orthopaedic Surgery, Weill Medical College of Cornell University; Chief, Orthopaedic Surgery, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York Sarcomi dei tessuti molli e tumori ossei (Tumori ossei)

Research Fellow, Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA Chirurgia plastica

JOHN HENDRIX, M.D. Assistant Professor of Dermatology, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, Virginia Melanoma e tumori cutanei

DAVID N. HERNDON, M.D. Jesse H. Jones Distinguished Chair in Burn Surgery, The University of Texas Medical Branch; Chief of Staff, Shriners Hospitals for Children, Galveston, Texas Ustioni

BRADLEY B. HILL, M.D. Assistant Professor of Surgery, Stanford University School of Medicine, Stanford, California Malattia aneurismatica

ASHER HIRSHBERG, M.D. Associate Professor, Department of Surgery, Baylor College of Medicine, Houston, Texas Traumi vascolari

MICHAEL D. HOLZMAN, M.D., M.P.H. Assistant Professor of Surgery, Vanderbilt University School of Medicine; Assistant Chief of Surgery, St. Thomas Hospital, Nashville, Tennessee Milza

Attending Plastic Surgeon, Good Samaritan Hospital, Downers Grove, Illinois Chirurgia della mano

R. SCOTT JONES, M.D. Professor and Chairman, Department of Surgery, University of Virginia School of Medicine, Charlottseville, Virginia Addome acuto

CAROLYN M. KAELIN, M.D. Instructor in Surgery, Harvard Medical School; Director, Breast Evaluation Center, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Malattie della mammella

STEVEN A. KAGAN, M.D. Assistant Professor of Surgery, Temple University School of Medicine; Staff Vascular Surgeon, Temple University Hospital, Philadelphia, Pennsylvania Malattie del distretto venoso

ROBIN D. KIM, M.D. Resident, Department of Surgery, University of Massachusetts Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Fegato (Ascesso epatico piogenico e da ameba; Cisti da echinococco)

HAROLD E. KLEINERT, M.D. Clinical Professor of Surgery, University of Louisville School of Medicine, Louisville, Kentucky, and Indiana UniversityPurdue University School of Medicine, Indianapolis, Indiana Chirurgia della mano

DAVID B. HOYT, M.D.

TIEN C. KO, M.D.

Monroe E. Trout Professor of Surgery, University of California, San Diego, School of Medicine; Vice Chairman of Surgery and Chief of Trauma, Burns, and Surgical Critical Care, VCSD Medical Center, San Diego, California Il trauma: trattamento nella fase acuta

Associate Professor, Department of Surgery, The University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Biologia cellulare e molecolare

J. DIRK IGLEHART, M.D. Richard E. Wilson Professor of Surgery, Harvard Medical School; Chief, Surgical Oncology, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Malattie della mammella

TERRY C. LAIRMORE, M.D. Associate Professor, Department of Surgery, Division of Endocrine and Oncologic Surgery, Washington University School of Medicine; Barnes-Jewish Hospital, St. Louis Children’s Hospital, and John Cochran Veterans Administration Hospital, St. Louis, Missouri Sindromi da neoplasie endocrine multiple

xiv

COLLABORATORI

KEVIN P. LALLY, M.D.

KENNETH L. MATTOX, M.D.

Professor, Department of Surgery, and Chief, Division of Pediatric Surgery, University of Texas-Houston Medical School; Surgeon in Chief, Memorial Hermann Children’s Hospital, Houston, Texas Appendice

Professor and Vice Chairman, Department of Surgery, Baylor College of Medicine; Chief of Staff/Chief of Surgery, Ben Taub General Hospital, Houston, Texas Traumi vascolari

RICHARD L. McCANN, M.D. CHRISTINE L. LAU, M.D. Senior Resident in General and Thoracic Surgery, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina Mediastino

JONATHAN J. LEWIS, M.D., Ph.D. Assistant Professor, Department of Surgery, Weill Medical College of Cornell University; Attending Surgeon, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York Sarcomi dei tessuti molli e tumori ossei (Sarcomi dei tessuti molli)

PAMELA A. LIPSETT, M.D. Associate Professor, Department of Surgery and Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine; John Hopkins University School of Nursing; Co-Director, Surgical Intensive Care Unit, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland Valutazione clinica degli esiti

JEANNE M. LUKANICH, M.D. Instructor of Surgery, Harvard Medical School; Thoracic Surgeon, Brigham and Women’s Hospital; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts; Thoracic Surgeon, Boston Veterans Administration Healthcare System, Jamaica Plain, Massachusetts Parete toracica e pleura

JOHN S. MANCOLL, M.D. Plastic Surgery Associates, Ft. Wayne, Indiana Chirurgia ricostruttiva della mammella

JAMES F. MARKMANN, M.D., Ph.D.

Professor of Surgery, Duke University School of Medicine; Chief of Vascular Surgery, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina Patologia del sistema linfatico

JOHN C. McDONALD, M.D. Professor and Chairman, Department of Surgery, Louisiana State University Health Sciences Center; Chief of Surgery, Louisiana State University Hospital, Shreveport, Louisiana Parete addominale, ombelico, peritoneo, mesentere, omento e retroperitoneo

ROGER B.B. MEE, Ch.B, M.B. Chairman, Department of Pediatric and Congenital Heart Surgery, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio Cardiopatie congenite

WILLIAM C. MEYERS, M.D. Harry M. Haidak Distinguished Professor of Surgery and Chairman, Department of Surgery, University of Massachusetts Medical School; University of Massachusetts Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Fegato (Anatomia e sviluppo; Funzione; Diagnostica per immagini in chirurgia epatica; Neoplasie; Stadiazione, resezione ed ablazione dei tumori epatici; Ascesso epatico piogenico e da ameba; Cisti da echinococco; Emobilia)

CARMELO A. MILANO, M.D. Assistant Professor, Division of Cardiothoracic Surgery, Department of Surgery, Duke University School of Medicine, Durham, North Carolina Malattie cardiache acquisite: insufficienza coronarica

CHARLES C. MILLER III, Ph.D.

Assistant Professor of Surgery, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania Trapianto degli organi addominali

Associate Professor, Department of Cardiothoracic and Vascular Surgery, University of Texas Health Sciences Center at Houston Medical School, Houston, Texas Patologia dell’aorta toracica

ROBERT G. MARVIN, M.D.

JOHN H. MILLER, M.D.

Assistant Professor, Department of Surgery, University of Texas-Houston Medical School; Attending Physician, Memorial Hermann Hospital, Houston, Texas Terapia intensiva

Assistant Professor of Plastic Surgery, The University of Texas Medical Branch; Attending Hand Surgeon, Shriners Hospitals for Children, Galveston Burns Unit, Galveston, Texas; formerly Fellow, Christine M. Kleinert Hand and Microsurgery Institute, Louisville, Kentucky Chirurgia della mano

BRENT D. MATTHEWS, M.D. Chief of Research, Carolinas Laparoscopic and Advanced Surgery Program, Carolinas Medical Center, Charlotte, North Carolina Trattamento chirurgico della grande obesità

JEFFREY F. MOLEY, M.D. Associate Professor, Department of Surgery, and Chief, Section of Endocrine and Oncologic Surgery, Washington Uni-

COLLABORATORI

versity School of Medicine; Associate Chief of Surgery, St. Louis Veterans Affairs Medical Center, St. Louis, Missouri Ipofisi e surreni; Sindromi da neoplasie endocrine multiple

xv

CARLOS A. PELLEGRINI, M.D. Professor and Chairman, Department of Surgery, University of Washington School of Medicine, Seattle Washington Ernia iatale e malattia da reflusso gastroesofageo

FREDERICK A. MOORE, M.D. Professor and Vice Chairman, Department of Surgery, University of Texas-Houston Medical School; Chief, General Surgery and Trauma & Critical Care, and Medical Director, Trauma Services, Memorial Hermann Hospital, Houston, Texas Terapia intensiva

LINDA G. PHILLIPS, M.D.

RICHARD J. MULLINS, M.D.

HENRY A. PITT, M.D.

Professor and Director, Trauma Service, Department of Surgery, Oregon Health Sciences University School of Medicine, Portland, Oregon Fluidi, elettroliti e shock

Professor and Chairman, Department of Surgery, Medical College of Wisconsin; Chairman, Department of Surgery, Froedtert Memorial Lutheran Hospital, Milwaukee, Wisconsin Vie biliari

ALI NAJI, M.D., Ph.D.

HIRAM C. POLK, Jr., M.D.

Professor of Surgery, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania Trapianto degli organi addominali

Ben A. Ried, Sr., Professor and Chairman, Department of Surgery, University of Louisville School of Medicine, Louisville, Kentucky Princìpi della preparazione preoperatoria; Princìpi di chirurgia operatoria

Truman G. Blocker, Jr., Distinguished Professor and Chief, Division of Plastic Surgery, Department of Surgery, The University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Cicatrizzazione; Chirurgia ricostruttiva della mammella

ELAINE E. NELSON, M.D. Assistant Director of Emergency Medicine, San Jose Medical Center, San Jose, California Morsi e punture

HANS STEFAN PREUSS, M.D. Clinical Fellow, Division of Plastic Surgery, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts Chirurgia plastica

HEIDI NELSON, M.D. Professor, Department of General Surgery, Mayo Medical School; Chair, Division of Colon and Rectal Surgery, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota Ano

DONALD S. PROUGH, M.D. Professor and Rebecca Terry White Distinguished Chair, Department of Anesthesiology, The University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Princìpi di anestesiologia

ROBERT L. NORRIS, M.D. Associate Professor, Department of Surgery, Division of Emergency Medicine, Stanford University School of Medicine; Chief, Division of Emergency Medicine, Stanford University Medical Center, Stanford, California Morsi e punture

JOE B. PUTNAM, Jr., M.D. Professor of Surgery, Department of Thoracic and Cardiovascular Surgery, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas Polmone (compresa l’embolia polmonare e la sindrome dello stretto toracico superiore)

KIM M. OLTHOFF, M.D. Assistant Professor of Surgery, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania Trapianto degli organi addominali

MARK B. ORRINGER, M.D. Professor, Department of Surgery, University of Michigan School of Medicine; Head, Section of General Thoracic Surgery, University of Michigan Hospital, Ann Arbor, Michigan Esofago

PATRICK R. REARDON, M.D. Assistant Professor, Michael E. DeBakey Department of Surgery, Division of General Surgery, Baylor College of Medicine, Houston, Texas Trattamento chirurgico della grande obesità

ROCCO RICCIARDI, M.D. Resident, Department of Surgery, University of Massachusetts Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Fegato (Anatomia e sviluppo; Funzione)

THEODORE N. PAPPAS, M.D., M.S. Professor and Vice Chairman, Department of Surgery, and Chief of Gastrointestinal Surgery, Duke University School of Medicine; Chief, Surgical Service, Durham Veterans Administration Hospital, Durham, North Carolina Chirurgia mini invasiva

LAYTON F. RIKKERS, M.D. Professor and Chairman, Department of Surgery, University of Wisconsin School of Medicine, Madison, Wisconsin Complicanze chirurgiche della cirrosi epatica e dell’ipertensione portale

xvi

COLLABORATORI

MICHAEL S. ROHR, M.D., Ph.D.

SHIMUL A. SHAH, M.D.

Professor or Surgery, Bowman Gray School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina Parete addominale, ombelico, peritoneo, mesentere, omento e retroperitoneo

Resident, Department of Surgery, University of Massachusetts Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Fegato (Stadiazione, resezione ed ablazione dei tumori epatici)

ABRAHAM SHAKED, M.D., Ph.D. ROLANDO H. ROLANDELLI, M.D. Professor of Surgery, Temple University School of Medicine; Chief of General Surgery and Director, Surgery Residency Program, Temple University Hospital, Philadelphia, Pennsylvania Colon e retto

RONNIE A. ROSENTHAL, M.D. Associate Professor of Surgery, Yale University School of Medicine; Chief, Surgical Service, VA Connecticut, New Haven, Connecticut Chirurgia nell’anziano

Professor of Surgery, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania Trapianto degli organi addominali

GEORGE F. SHELDON, M.D. Professor and Chairman, Department of Surgery, University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine, Chapel Hill, North Carolina Princìpi di ematologia e medicina trasfusionale in chirurgia

EDWARD R. SHERWOOD, M.D., Ph.D.

Deceduto. Colon e retto

Assistant Professor, Department of Anesthesiology, University of Texas Medical Branch; Consultant Medical Staff, Shriners Hospitals for Children, Galveston Burns Unit, Galveston, Texas Princìpi di anestesiologia

EDMUND J. RUTHERFORD, M.D.

KEVIN M. SITTIG, M.D.

Associate Professor of Surgery, Department of Surgery, University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine; Chief, Surgical Critical Care, and Director, Surgical Intensive Care Unit, UNC Hospital, Chapel Hill, North Carolina Princìpi di ematologia e medicina trasfusionale in chirurgia

Associate Professor, Department of Surgery, Louisiana State University Health Sciences Center; Director, Louisiana State University Burn Center, Louisiana State University Health Sciences Center, Shreveport, Louisiana Parete addominale, ombelico, peritoneo, mesentere, omento e retroperitoneo

JOEL J. ROSLYN, M.D.†

IRA M. RUTKOW, M.D., M.P.H., Dr.P.H. Clinical Professor of Surgery, UMDNJ-Newark; Surgical Director, The Hernia Center, Freehold, New Jersey Storia della chirurgia

HAZIM J. SAFI, M.D.

CRAIG L. SLINGLUFF, Jr., M.D. Associate Professor of Surgery and Chief, Division of Surgical Oncology, Department of Surgery, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, Virginia Melanoma e tumori cutanei

Professor and Chairman, Department of Cardiothoracic and Vascular Surgery, University of Texas Health Sciences Center at Houston Medical School; Chief, Cardiothoracic and Vascular Surgery, Memorial Hermann Hospital, Houston, Texas Patologia dell’aorta toracica

JOSEPH A. SMITH, Jr., M.D.

BRADLEY K. SCHAFFER, M.D.

JULIE ANN SOSA, M.D.

Resident, Department of Surgery, University of Massachusetts Memorial Health Care, Worcester, Massachusetts Fegato (Neoplasie; Stadiazione, resezione ed ablazione dei tumori epatici; Emobilia)

Post-Doctoral Fellow, Johns Hopkins University School of Medicine; Residente, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland Valutazione clinica degli esiti

BRUCE DAVID SCHIRMER, M.D. Stephen H. Watts Professor of Surgery, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, Virginia Trattamento del dolore e sedazione

Professor and Chairman, Department of Urologic Surgery, Vanderbilt University School of Medicine; Nashville, Tennessee Urologia

JAMES D. ST. LOUIS, M.D. Fellow, Cardiothoracic Surgery, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina Patologia del sistema linfatico

DAVID J. SUGARBAKER, M.D. HILLIARD F. SEIGLER, M.D. Professor of Surgery and Professor of Immunology, Duke University School of Medicine, Durham, North Carolina Melanoma e tumori cutanei

Professor of Surgery, Harvard Medical School; Executive ViceChair, Department of Surgery; Chief, Division of Thoracic Surgery, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Parete toracica e pleura

COLLABORATORI

xvii

JAMES C. THOMPSON, M.D.

ROBERT J. WINCHELL, M.D.

Ashbel Smith Professior of Surgery, Department of Surgery, The University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Pancreas endocrino

Associate Professor of Surgery, University of California, San Diego, School of Medicine, San Diego, California Il trauma: trattamento nella fase acuta

COURTNEY M. TOWNSEND, Jr., M.D.

STEVEN E. WOLF, M.D.

Professor and John Woods Harris Distinguished Chairman, Department of Surgery, The University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Pancreas endocrino

Assistant Professor, Department of Surgery, The University of Texas Medical Branch; Surgeon, Shriners Hospitals for Children, Galveston, Texas Ustioni

GILBERT R. UPCHERCH, Jr., M.D.

YEHUDA G. WOLF, M.D.

Assistant Professor of Surgery, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, Michigan Arteriopatia obliterante periferica

Senior Lecturer, Hadassah Medical School, Jerusalem, Israel; Fellow in Endovascular Surgery, Stanford University Medical Center, Stanford, California Malattia aneurismatica

RANDAL S. WEBER, M.D.

PO-SHENG YANG, M.D.

Professor and Vice Chair, Department of Otorhinolaryngology, Division of Head and Neck Surgery, University of Pennsylvania School of Medicine; Director, Center for Head and Neck Cancer, University of Pennsylvania Health System, Philadelphia, Pennsylvania Testa e collo

Assistant Attending Surgeon, Sun Yat-Sen Cancer Center, Koo Foundation, Taipei, Taiwan Fegato (Neoplasie)

SAMUEL A. WELLS, Jr., M.D. Professor, Department of Surgery, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri; Director, American College of Surgeons Oncology Group, Chicago, Illinois Paratiroidi; Ipofisi e surreni; Sindromi da neoplasie endocrine multiple

ANTHONY D. WHITTEMORE, M.D. Professor of Surgery, Harvard Medical School; Chief Medical Officer and Chief, Division of Vascular Surgery, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts Arteriopatia obliterante periferica

CHARLES J. YEO, M.D. Professor of Surgery and Oncology, Johns Hopkins University School of Medicine; Attending Surgeon, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland Pancreas esocrino

CHRISTOPHER K. ZARINS, M.D. Chidester Professor of Surgery, Stanford University School of Medicine; Chief of Vascular Surgery, Stanford University Medical Center, Stanford California Malattia aneurismatica

MICHAEL E. ZENILMAN, M.D. Associate Professor and Vice Chairman, Department of Surgery, Albert Einstein College of Medicine of Yeshiva University and Montefiore Medical Center, Bronx, New York Chirurgia nell’anziano

BRADON J. WILHELMI, M.D. Assistant Professor, Division of Plastic Surgery, Department of Surgery, Southern Illinois University School of Medicine, Springfield, Illinois; formerly Wang Ambulatory Care Center, Division of Plastic Surgery, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts Chirurgia ricostruttiva della mammella

JOSEPH B. ZWISCHENBERGER, M.D. Professor of Surgery, Medicine, and Radiology; Director, General Thoracic Surgery and ECMO Programs, Division of Cardiothoracic Surgery, Department of Surgery, The University of Texas Medical Branch, Galveston, Texas Esofago

PRESENTAZIONE ALL’EDIZIONE ITALIANA È per me motivo di legittima soddisfazione presentare questa nuova Edizione dell’ormai celebre Trattato di Chirurgia del Sabiston, edito dall’Antonio Delfino Editore. L’opera, di alto contenuto dottrinario e formativo, si colloca principalmente in quello spazio che – in modo riduttivo – viene riservato alla didattica istituzionale. Il testo è ridotto rispetto alla precedente edizione; esso si propone a tutta la classe chirurgica e non solo agli studenti del Corso di Laurea in Medicina o agli Specializzandi in Chirurgia. In quest’opera Sabiston ha saputo trasfondere tutta la sua esperienza, la sua voglia di fare chirurgia ed insegnarla agli altri; ha saputo fissare le regole dottrinarie che governano ogni sano processo di implemento culturale, cogliendone anche il risvolto pratico. Il Sabiston non è un testo americano, ma è un’opera fatta da un americano con quell’alto contenuto di docenza che sapientemente si sposa alla pratica clinica. Concetti fluidi, piani, facili da apprendere; notizie cliniche, schematiche, tutto ciò figura nei vari capitoli che sono legati fra loro da una visione “concreta” ed omogenea del sapere chirurgico. Questa formulazione didattica, l’essenzialità, questa disamina apparentemente scarna del sapere chirurgico è tipica del mondo americano ed è per questo che l’opera del Sabiston non risente del fluire del tempo, perché anticipa il sapere o, quanto meno, attraverso le riedizioni va di pari passo con esso.

Opera unica in 73 Capitoli, ospita chirurghi che hanno fatto in America la storia della chirurgia di questi ultimi 20 anni. La suddivisione in 13 Sezioni e l’ulteriore ripartizione di ciascuna sezione in capitoli conferisce all’opera una notevole facilità di consultazione e di approfondimento di argomenti specifici. Questa “dissezione” dell’opera in comparti specifici si rende necessaria per collocare in ambito tipografico tutte le patologie di organo. Dalla Storia della chirurgia, che apre il volume, alla disamina delle tematiche specialistiche, che lo chiudono, c’è tutto un vissuto di esperienza e di dottrina che fanno di questo volume di 1800 pagine una vera grande opera di chirurgia. Bella la veste tipografica come è nello stile e nella consuetudine dell’Editore Antonio Delfino. Sulla base di queste considerazioni personali, ma obiettive, sono certo che il libro, come per il passato, troverà il favore dei chirurghi formati e di quelli in formazione.

DAVIDE D’AMICO Professore di Chirurgia dell’Università di Padova Presidente Società Italiana di Chirurgia

xix

PREFAZIONE Questa sedicesima edizione del Trattato di chirurgia viene pubblicata nel primo anno del ventunesimo secolo: non c’è mai stato un periodo più emozionante per la chirurgia. Abbondano nuove opportunità e sfide, fondate sulle nostre conoscenze biologiche e genetiche del corpo umano e delle sue patologie e sull’applicare queste conoscenze per migliorare i risultati del paziente. Il notevole sviluppo terapeutico degli agenti farmacologici e le innovazioni tecniche hanno cambiato per sempre la pratica chirurgica. Procedure comuni nel passato sono ora praticate raramente; il trattamento delle infezioni da Helicobacter pylori ha sostituito le operazioni chirurgiche nei pazienti con ulcera peptica. Le tecniche chirurgiche videoscopiche miniport hanno permesso operazioni in day-hospital (oppure: ambulatoriali n.d.t.) per pazienti che un tempo necessitavano di ricovero ospedaliero. Pubblicata la prima volta nel 1936, quest’opera ha come principio quello di fornire le informazioni più aggiornate e complete sulla scienza e il trattamento chirurgico. Come nella precedente edizione, anche qui tutti gli autori sono illustri esperti e noi siamo certi che ciò rifletta l’esplosione di conoscenze e la continua evoluzione di questo campo. Con l’occhio verso il futuro, paghiamo un tributo al passato – dalle cinque edizioni curate da Frederick Christopher, alle quattro edizioni di Loyal E. Davis e alle sei edizioni di David C. Sabiston Jr. Negli ultimi 65 anni, questi illustri chirurghi e docenti hanno fatto sì che questo testo rispecchiasse la crescita dell’arte e delle scienze chi-

rurgiche fornendo informazioni essenziali per generazioni di chirurghi specializzandi e professionisti. Tutti i chirurghi sono stati, sono e continueranno ad essere debitori nei confronti della loro dedizione all’eccellenza nei contenuti e nella presentazione di questo testo. Poiché in questo nuovo secolo ai chirurghi si presentano nuove e ancor maggiori sfide, abbiamo cercato di seguire le orme dei nostri predecessori. Non essendo possibile per una sola persona essere aggiornata su tutti gli sviluppi in questo campo, hanno partecipato a questo progetto tre nuovi curatori. Il lavoro è stato riorganizzato in 13 sezioni per coerenza di concetti e facilità a trovare i riferimenti. Undici capitoli completamente nuovi comprendono Ruolo delle citochine come mediatori della risposta infiammatoria; Biologia cellulare e molecolare; Terapia intensiva; Insufficienza respiratoria; Pancreas endocrino; Trattamento del dolore e sedazione; Chirurgia nell’anziano; Trattamento chirurgico della grande obesità; Chirurgia mini invasiva. Questa edizione include inoltre 114 nuovi collaboratori che hanno fornito prospettive aggiornate e perizia clinica. Speriamo che questo testo contribuisca al continuo consolidamento scientifico della chirurgia fornendo un riferimento valido per gli studenti di medicina, gli specializzandi e i docenti di chirurgia. Questo lavoro è un tributo all’eccellenza della chirurgia del passato e un impegno per quella futura. COURTNEY M. TOWNSEND, JR.

xxi

RINGRAZIAMENTI Desideriamo ringraziare Liz Cook, Kelly Lee, Karen Martin e Steve Schuenke per il loro inestimabile contributo. La loro professionalità, il loro lavoro indefesso e la loro pronta collaborazione sono senza confronti. Hanno sempre realizzato qualsiasi cosa venisse loro richiesta, spesso con scadenze immediate, e il loro intervento è stato vitale per il completo successo di quest’opera. I nostri autori, illustri professionisti, nonché medici e chirurghi molto impegnati, hanno realizzato un’opera eccezionale con la condivisione della loro ricchezza di conoscenze.

Siamo particolarmente grati ai componenti del personale della W.B. Saunders per la loro professionalità: in particolare Janice Gaillard, Frank Polizzano, Mimi McGinnis, Sasha O’Malley, e Peg Shaw. Il mio apprezzamento è particolarmente rivolto a Lisette Bralow, direttrice di redazione, che ha fornito continuamente il suo supporto.

xxiii

AVVERTENZA La medicina è un campo in continua evoluzione. Le precauzioni standard di sicurezza devono essere seguite ma, quando le ricerche e l’esperienza clinica ampliano le conoscenze, si rendono necessarie modifiche nel trattamento e nella terapia farmacologica. Si raccomanda ai lettori di esaminare le informazioni fornite dal produttore e di verificare le dosi raccomandate, il modo e la durata della somministrazione e le controindicazioni di ogni farmaco prima di somministrarlo. È responsabilità del medico fare assegnamento sull’esperienza e sulla conoscenza del paziente per determinare il dosaggio e il trattamento più adatti ad esso. L’editore e i curatori non assumono alcuna responsabilità per danni a persone o cose. L’EDITORE

PIANO DELL’OPERA Traduttori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

vii

Collaboratori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

ix

Presentazione all’edizione italiana . . . . . . . . . . . . . .

xix

Prefazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

xxi

Ringraziamenti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

xxiii

S

E Z I O N E

CAPITOLO

7

Cicatrizzazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Linda G. Phillips

CAPITOLO

8

Valutazione clinica degli esiti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

I

131

145

Pamela A. Lipsett, Julie Ann Sosa e Toby A. Gordon

PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA CAPITOLO

S

1

Storia della chirurgia . . . . . . . . . . . . . . . . .

1

Ira M. Rutkow

CAPITOLO

Biologia cellulare e molecolare . . . . . . . . .

13

Tien C. Ko e B. Mark Evers

CAPITOLO

28

4

Fluidi, elettroliti e shock . . . . . . . . . . . . . .

45

163

Hiram C. Polk, Jr., William G. Cheadle e Glen A. Franklin

11

Infezioni chirurgiche e scelta degli antibiotici . . . . . . . . . . . . . . .

171

E. Patchen Dellinger

5

Princìpi di ematologia e medicina trasfusionale in chirurgia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

157

10

Princìpi di chirurgia operatoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

CAPITOLO

Richard J. Mullins

CAPITOLO

Princìpi della preparazione preoperatoria . . . . . . . . . . . . .

CAPITOLO

Mitchell P. Fink

CAPITOLO

9

Hiram C. Polk, Jr., William G. Cheadle e Glen A. Franklin

3

Ruolo delle citochine come mediatori della risposta infiammatoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

II

TRATTAMENTO PERIOPERATORIO CAPITOLO

2

E Z I O N E

CAPITOLO

68

Samir M. Fakhry, Edmund J. Rutherford e George F. Sheldon

12

Problemi chirurgici nel paziente immunosoppresso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

189

Donald E. Fry CAPITOLO

6

Metabolismo nel paziente chirurgico: utilizzazione di proteine, carboidrati e grassi per via orale e parenterale . . . . . . Josef E. Fischer

CAPITOLO

13

Complicanze chirurgiche . . . . . . . . . . . . . . 90

198

Peter B. Angood, Cynthia A. Gingalewski e Dana K. Andersen xxv

xxvi

PIANO DELL’OPERA

CAPITOLO

14

CAPITOLO

Chirurgia nell’anziano . . . . . . . . . . . . . . . .

226

Ronnie A. Rosenthal e Michael E. Zenilman

CAPITOLO

Insufficienza respiratoria . . . . . . . . . . . . . .

394

David T. Harrington e William G. Cioffi

15

Trattamento chirurgico della grande obesità . . . . . . . . . . . . . . . . . .

247

F. Charles Brunicardi, Patrick R. Reardon e Brent D. Matthews

CAPITOLO

23

S

E Z I O N E

IV

IMMUNOLOGIA DEI TRAPIANTI

16

CAPITOLO

Princìpi di anestesiologia . . . . . . . . . . . . . .

257

Edward R. Sherwood e Donald S. Prough

24

Immunologia dei trapianti e immunosoppressione . . . . . . . . . . . . . . . .

403

Darla K. Granger, Michelea Domenick e Suzanne T. Ildstad CAPITOLO

17

Trattamento del dolore e sedazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

CAPITOLO

283

Bruce David Schirmer

CAPITOLO

25

Trapianto degli organi addominali . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

429

Clyde F. Barker, Kenneth L. Brayman, James F. Markmann, Ali Naji, Kim M. Olthoff e Abraham Shaked

18

Chirurgia mini invasiva . . . . . . . . . . . . . . .

292

Edward G. Chekan e Theodore N. Pappas

S

E Z I O N E

S

III

E Z I O N E

V

ONCOLOGIA CHIRURGICA

TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA CAPITOLO CAPITOLO

19

Trauma: trattamento nella fase acuta . . . .

26

Biologia tumorale e marcatori tumorali . . 311

471

Peter S. Goedegebuure e Timothy J. Eberlein

David B. Hoyt, Raul Coimbra e Robert J. Winchell

CAPITOLO

CAPITOLO

20

Ustioni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

345

Steven E. Wolf e David N. Herndon

CAPITOLO

CAPITOLO

364

Robert L. Norris, Paul Auerbach e Elaine E. Nelson

CAPITOLO

22

Terapia intensiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Melanoma e tumori cutanei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

487

Craig L. Slingluff, Jr., John Hendrix e Hilliard F. Seigler

21

Morsi e punture . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

27

28

Sarcomi dei tessuti molli e tumori ossei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sarcomi dei tessuti molli . . . . . . . . . . . .

511 511

Murray F. Brennan e Jonathan J. Lewis

375

Robert G. Marvin, Christine S. Cocanour e Frederick A. Moore

Tumori ossei . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . John H. Healey

519

xxvii

PIANO DELL’OPERA

S

VI

E Z I O N E

CAPITOLO

36

Sindromi da neoplasie endocrine multiple . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

TESTA E COLLO

697

Terry C. Lairmore, Samuel A. Wells, Jr. e Jeffrey F. Moley CAPITOLO

29

Testa e collo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

533

S

Randal S. Weber e Dianne C. Duffey

E Z I O N E

IX

ESOFAGO

S

E Z I O N E

VII

CAPITOLO

Esofago . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

MAMMELLA CAPITOLO

709

Joseph B. Zwischenberger, Scott K. Alpard e Mark B. Orringer

30

Malattie della mammella . . . . . . . . . . . . . .

555

J. Dirk Iglehart e Carolyn M. Kaelin

CAPITOLO

37

CAPITOLO

38

Ernia iatale e malattia da reflusso gastroesofageo . . . . . . . . . . . . .

31

755

Thomas R. Eubanks e Carlos A. Pellegrini

Chirurgia ricostruttiva della mammella . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

591

S

John S. Mancoll, Bradon J. Wilhelmi e Linda G. Phillips

E Z I O N E

X

ADDOME

S

E Z I O N E

VIII

CAPITOLO

Parete addominale, ombelico, peritoneo, mesentere, omento e retroperitoneo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

ENDOCRINO CAPITOLO

32

Tiroide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

39

603

769

Kevin M. Sittig, Michael S. Rohr e John C. McDonald

John B. Hanks CAPITOLO CAPITOLO

33

Paratiroidi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

40

Ernie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 629

783

W. Steve Eubanks

Gerard M. Doherty e Samuel A. Wells, Jr. CAPITOLO CAPITOLO

34

Pancreas endocrino . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

41

Addome acuto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 646

802

R. Scott Jones

James C. Thompson e Courtney M. Townsend, Jr.

CAPITOLO

CAPITOLO

35

Ipofisi e surreni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Jeffrey F. Moley e Samuel A. Wells, Jr.

662

42

Emorragia acuta del tratto gastroenterico . . . . . . . . . . . . . . . Barbara Lee Bass e Carlos Alvarez

816

xxviii

CAPITOLO

PIANO DELL’OPERA

43

CAPITOLO

Stomaco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

837

Laurence Y. Cheung e Romano Delcore

CAPITOLO

873 CAPITOLO

B. Mark Evers

917 CAPITOLO

51

Pancreas esocrino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1112

Charles J. Yeo e John L. Cameron

46

Colon e retto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

929 CAPITOLO

†

Rolando H. Rolandelli e Joel J. Roslyn

52

Milza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

974

Heidi Nelson e Roger R. Dozois

S

48

Fegato . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Anatomia e sviluppo . . . . . . . . . . . . . . .

1005

CAPITOLO

53

Parete toracica e pleura . . . . . . . . . . . . . . . .

1013

Ravi S. Chari, Herwig Cerwenka e William C. Meyers

Neoplasie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1020

CAPITOLO

Mediastino . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Christine L. Lau e R. Duane Davis, Jr.

Stadiazione, resezione ed ablazione dei tumori epatici . . . . . . .

CAPITOLO

1035

William C. Meyers, Mark P. Callery, Bradley K. Schaffer e Shimul A. Shah

1044

William C. Meyers e Bradley K. Schaffer

55

Polmone (compresa l’embolia polmonare e la sindrome dello stretto toracico superiore) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1053

William C. Meyers, Robin D. Kim e Ravi S. Chari

Emobilia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1185

1205

Joe B. Putnam, Jr.

William C. Meyers e Robin D. Kim

Cisti da echinococco . . . . . . . . . . . . . . . .

1167

54

William C. Meyers, Ravi S. Chari, Bradley K. Schaffer, Chad E. Darling e Po-Sheng Yang

Ascesso epatico piogenico e da ameba . . . . . . . . . . . . . . .

XI

Jeanne M. Lukanich, Sean C. Grondin e David J. Sugarbaker

William C. Meyers e Rocco Ricciardi

Diagnostica per immagini in chirurgia epatica . . . . . . . . . . . . . . . . .

E Z I O N E TORACE

997 997

William C. Meyers, Rocco Ricciardi e Ravi S. Chari

Funzione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1144

R. Daniel Beauchamp, Michael D. Holzman e Timothy C. Fabian

47

Ano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

CAPITOLO

1076

Steven A. Ahrendt e Henry A. Pitt

45

Kevin P. Lally, Charles S. Cox, Jr. e Richard J. Andrassy

CAPITOLO

1060

50

Vie biliari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Appendice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

CAPITOLO

Complicanze chirurgiche della cirrosi epatica e dell’ipertensione portale . . . . . . . . . . . . . Layton F. Rikkers

44

Intestino tenue . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

CAPITOLO

49

CAPITOLO

1056

56

Cardiopatie congenite . . . . . . . . . . . . . . . . . Roger B.B. Mee e Jonathan J. Drummond-Webb

1243

xxix

PIANO DELL’OPERA

CAPITOLO

57

CAPITOLO

Malattie cardiache acquisite: insufficienza coronarica . . . . . . . . . . . . . . .

66

Accessi vascolari e vie di entrata . . . . . . . . 1267

1453

Carl E. Haisch e Clinton K. Atkinson

Robert W. Anderson e Carmelo A. Milano CAPITOLO

S

58

Malattie cardiache acquisite: valvulopatie . . . . . . . . . . . . . . . .

E Z I O N E

XIII

SPECIALITÀ IN CHIRURGIA GENERALE 1298

David A. Fullerton e Alden H. Harken

CAPITOLO

67

Chirurgia pediatrica . . . . . . . . . . . . . . . . . .

S

E Z I O N E

XII

Scott A. Engum e Jay L. Grosfeld

VASCOLARE

CAPITOLO

68

Neurochirurgia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . CAPITOLO

59

Patologia dell’aorta toracica . . . . . . . . . . . .

1463

1313

1518

E. Francois Aldrich, Lawrence S. Chin, Arthur J. DiPatri e Howard M. Eisenberg

Hazim J. Safi e Charles C. Miller III CAPITOLO CAPITOLO

60

Malattia cerebrovascolare . . . . . . . . . . . . . .

69

Chirurgia plastica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1339

1550

C. Starck Johnson, Hans Stefan Preuss e Elof Eriksson

G. Patrick Clagett

CAPITOLO

CAPITOLO

61

Malattia aneurismatica . . . . . . . . . . . . . . . .

70

Chirurgia della mano . . . . . . . . . . . . . . . . . 1357

1570

Harold E. Kleinert, Sandeep S. Jejurikar e John H. Miller

Christopher K. Zarins, Bradley B. Hill e Yehuda G. Wolf CAPITOLO

CAPITOLO

62

Arteriopatia obliterante periferica . . . . . .

1373

Michael Belkin, Anthony D. Whittemore, Magruder C. Donaldson, Michael S. Conte e Gilbert R. Upchurch, Jr. CAPITOLO

63

Traumi vascolari . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1403

Kenneth L. Mattox, Susan I. Brundage e Asher Hirshberg CAPITOLO

64

Malattie del distretto venoso . . . . . . . . . . .

James D. St. Louis e Richard L. McCann

1589

Frank G. Alberta, Patricia C. Furey, Douglas Goumas e Bruce D. Browner

CAPITOLO

72

Ginecologia: organi dell’apparato riproduttivo femminile . . . . . . . . . . . . . . . .

1619

1418 CAPITOLO

73

Urologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

65

Patologia del sistema linfatico . . . . . . . . . .

Trattamento di emergenza delle lesioni muscoloscheletriche . . . . . . .

Charles B. Hammond

Anthony J. Comerota e Steven A. Kagan CAPITOLO

71

1649

Michael S. Cookson, W. Barritt Gilbert e Joseph A. Smith, Jr.

1446 Indice analitico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1695

SEZIONE

I

PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

CAPITOLO 1 Francesca Romana Romani

Ira M. Rutkov

Storia della chirurgia

IMPORTANZA DI COMPRENDERE LA STORIA DELLA CHIRURGIA

ANTISEPSI, ASEPSI E COMPRENSIONE DELLA NATURA DELL’INFEZIONE

DONNE CHIRURGO

RAPPORTI STORICI FRA CHIRURGIA E MEDICINA

RAGGI X

ERA MODERNA

VOLGERE DEL SECOLO XX

SECONDA METÀ DEL SECOLO XX

ASCESA DELLA CHIRURGIA SCIENTIFICA

CARDIOCHIRURGIA E TRAPIANTO DI ORGANI

INTERNAZIONALIZZAZIONE, ASSOCIAZIONI E RIVISTE SCIENTIFICHE

INFLUENZE POLITICHE E SOCIOECONOMICHE

CONOSCENZA DELL’ANATOMIA UMANA METODI PER IL CONTROLLO DELL’EMORRAGIA BASE FISIOPATOLOGICA DELLE MALATTIE CHIRURGICHE ANESTESIA

CHIRURGHI AFROAMERICANI

PRIMA GUERRA MONDIALE

PUNTI CULMINANTI DELLA CHIRURGIA DEL SECOLO XX

AMERICAN COLLEGE OF SURGEONS

TENDENZE FUTURE

IMPORTANZA DI COMPRENDERE LA STORIA DELLA CHIRURGIA È superfluo chiedersi se conoscere la storia della chirurgia sia importante per la maturazione, l’educazione continua e la formazione di un chirurgo: non è peraltro necessario soffermarsi sul valore euristico che l’apprezzamento della storia può fornire nello sviluppo di ulteriori gusti umanistici, letterari e filosofici. La medicina è evidentemente un processo di apprendimento senza fine che dovrebbe rivelarsi un’esperienza gioiosa e gratificante; per un chirurgo lo studio della storia della chirurgia può contribuire a rendere questo sforzo formativo più piacevole, rafforzandolo costantemente. Delineare l’evoluzione di quel che si fa quotidianamente e comprenderlo in una prospettiva storica diventano mete invidiabili: nella realtà è impossibile separare la moderna chirurgia e la pratica medica individuale dalle esperienze di tutti i chirurghi negli anni che ci hanno preceduto. Per un chirurgo novizio è un’avventura meravigliosa collocare quel che sta apprendendo nel contesto delle istituzioni culturali, economiche, politiche e sociali passate e presenti; il medico che esercita troverà che lo studio della professione – che si occupa, com’è giusto, di tutti gli aspetti della condizione umana, – offre un’eccellente opportunità di affrontare gli attuali concetti clinici in modi inconsueti. Studiando il passato della nostra professione, è sicuramente più facile riferirsi alla storia della chirurgia “moderna” degli ultimi cento anni piuttosto che alle pratiche apparentemente “primitive” dei periodi precedenti, perché è tanto più probabile che le pratiche chirurgiche somiglino a quelle odierne quanto più sono vicine nel tempo. Ma sotto molti aspetti scrivere la storia della chirurgia moderna è più difficile che descrivere lo sviluppo della chirurgia prima della fine del secolo XIX. Un’importante causa di questo stato di cose è il passo sempre più rapido dello sviluppo scientifico che si abbina all’ineso-

rabile frammentazione – vale a dire specializzazione e sottospecializzazione – nell’ambito della professione. L’arte della chirurgia è in costante evoluzione, ed è tanto più difficile coglierne una prospettiva storica soddisfacente quanto più è rapido il cambiamento. Solo il lento passaggio del tempo consente un’analisi storica davvero valida.

RAPPORTI STORICI FRA CHIRURGIA E MEDICINA Nonostante le apparenze, solo negli ultimi decenni del secolo XIX il chirurgo è davvero emerso come uno specialista nell’ambito della medicina per diventare un professionista clinico riconosciuto e stimato; analogamente, si può ritenere che solo nei primi decenni del secolo XX la chirurgia abbia ottenuto lo statuto di professione rispettabile. Prima di questo periodo l’ambito della chirurgia restava piuttosto limitato: i chirurghi, o almeno quei medici che usavano il soprannome di “chirurgo”, che fossero formati nelle università o attraverso privato tirocinio, curavano al massimo semplici fratture, lussazioni e ascessi, e occasionalmente eseguivano amputazioni, con abilità ma anche con alti tassi di mortalità; riuscivano a legare le arterie principali per gli aneurismi comuni e accessibili e compivano tentativi eroici di asportare i tumori esterni. Alcuni individui si specializzavano nel trattamento delle fistole anali, ernie, cataratte e calcoli vescicali. Si facevano tentativi maldestri per ridurre ernie strozzate, e con qualche esitazione si creavano colostomie o ileostomie piuttosto rudimentali, limitandosi a incidere la cute su una massa espansiva intraaddominale che rappresentava lo stadio terminale di una ostruzione intestinale di lunga data. Le fratture composte degli arti accompagnate da sepsi restavano per lo più non gestibili, con un’impressionante morbidità come probabile esito chirurgico. Sebbene alcuni chirurghi audaci si impegnassero a incidere l’addome nella speranza di tagliare le aderenze

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ostruenti, le chirurgie addominali e le altre chirurgie intracorporee restavano praticamente sconosciute. Nonostante tutto questo e per di più con l’ignoranza dell’anestesia e dell’antisepsi accompagnata dal risultato non raro di soffrire degli effetti di un’operazione chirurgica, e/o soccombervi, la chirurgia fu a lungo considerata una terapia importante e valida da un punto di vista medico. Quest’apparente paradosso – considerando la natura terribile dell’intervento chirurgico, il suo limitato ambito tecnico e le sue maledette conseguenze prima dello sviluppo delle condizioni moderne – si spiega con il fatto che di solito le procedure chirurgiche erano realizzate solo in presenza di difficoltà esterne che richiedessero un’analisi anatomica “obiettiva”. I chirurghi o i seguaci della causa chirurgica vedevano quel che doveva essere curato (ad esempio ascessi, ossa rotte, tumori voluminosi, cataratte, ernie) e trattavano il problema in modo razionale, per quanto lo permettessero i tempi. Per converso, il medico era costretto a offrire una cura “soggettiva” per processi patologici che non erano né visibili né compresi. Dopotutto, curare i sintomi di malattie come artrite, asma, infarto e diabete, per limitarci a qualche nome, è un compito difficile in assenza di una comprensione scientifica o conoscenza “interna” di cosa costituisca i loro fondamenti patologici e fisiologici di base. Con i progressi strabilianti fatti in anatomia patologica e fisiologia sperimentale durante il secolo XVIII e la prima parte del XIX, i medici avrebbero presto adottato un punto di vista terapeutico che è stato a lungo predominante fra i chirurghi: non era più questione di limitarsi a trattare i sintomi, ma diventava necessario comprendere l’effettivo problema patologico. I processi patologici interni che si manifestavano con segni e sintomi esterni difficili da trattare furono finalmente descritti mediante sperimentazione a base fisiologica o esaminati dal punto di vista patologico attraverso la lente di un microscopio. Dato che questo mutamento di direzione della medicina interna avvenne in un periodo relativamente breve e produsse risultati così notevoli nella classificazione, nella diagnosi e nella cura della malattia, la rapida ascesa della medicina “interna” della metà del secolo XIX può sembrare ben più impressionante dell’avanzamento, penosamente lento ma costante, della chirurgia. In un’apparente contraddizione della realtà scientifica e culturale della metà del secolo XIX, la medicina appariva la branca in maggior progresso, con la chirurgia che restava indietro. L’arte e il mestiere della chirurgia, nonostante le loro potenzialità pratiche, rimasero seriamente limitate fino alla scoperta dell’anestesia nel 1846, e alla comprensione e all’accettazione della necessità dell’antisepsi e dell’asepsi chirurgiche negli anni ’70 e ’80 del secolo XIX. Ma i chirurghi non hanno mai avuto bisogno di una rivoluzione diagnostica e patologica a guisa dei medici: nonostante l’imperfezione delle loro conoscenze scientifiche, i chirurghi dell’età premoderna riuscivano a curare con una certa sicurezza tecnica. L’idea secondo cui la graduale evoluzione della chirurgia sarebbe stata soppiantata negli anni ’80 e ’90 del secolo XIX dalla rapida introduzione di nuovi sorprendenti progressi tecnici era basata su un semplice assioma culminante – si erano finalmente identificati e compresi i quattro prerequisiti clinici fondamentali richiesti perché un’operazione chirurgica potesse essere considerata un procedimento terapeutico davvero praticabile: (1) la conoscenza dell’anatomia umana; (2) un metodo per controllare l’emorragia e mantenere l’emostasi intraoperativa; (3) l’anestesia, per consentire di praticare procedimenti indolori; (4) la spiegazione della natura dell’infezione, accanto all’elaborazione dei metodi necessari per ottenere un ambiente di sala operatoria antisettico e asettico. I primi due prerequisiti erano stati essenzialmente soddisfatti nel secolo XVI, ma gli ultimi due non lo sarebbero stati completamente fino agli ultimi decenni del secolo XIX. A sua volta, l’ascesa della chirurgia scientifica del secolo XX avrebbe unificato la professione e permesso di trasformare in un’occupazione dotta quel che era sempre stato arte e mestiere. Fu possibile istituire una formazione chirurgica standardizzata a livello di specializzazione e programmi di tirocinio che aiutassero a formare quadri di medici praticanti aggiornati da un punto di vista scientifico. E come affronto finale a un passato ascientifico, laboratori di ricerca chirurgica di base di nuova istituzione offrirono i mezzi per provare o confutare le ultime teorie fornendo una base di verifica per conquiste cliniche audaci ed esaltanti.

Figura 1-1. Andreas Vesalius.

CONOSCENZA DELL’ANATOMIA UMANA Pochi individui hanno avuto un’influenza così enorme nella storia della chirurgia come il fiammingo Andrea Vesalio (1514-1564) (Fig. 1-1). Dalla cattedra di anatomia e chirurgia di Padova Vesalio insegnava che l’anatomia umana può essere appresa solo per mezzo dello studio delle strutture rivelate dalla dissezione umana. In particolare, il suo grande trattato anatomico, De Humani Corporis Fabrica Libri Septem (1543), offrì una descrizione dell’anatomia umana più completa e dettagliata rispetto a qualsiasi suo illustre predecessore. Ancor più importante, Vesalio corresse gli errori degli insegnamenti anatomici tradizionali diffusi 13 secoli prima dalle autorità greche e romane, le cui scoperte erano basate sulla dissezione animale e non umana. Ancor più radicale era la netta affermazione di Vesalio secondo cui la dissezione anatomica dovesse essere effettuata dagli stessi medici-chirurghi – una rinuncia diretta alla vecchia dottrina secondo la quale la dissezione sarebbe stata un compito ripugnante e disgustoso, da affidare a un inserviente, mentre dall’alto il medicochirurgo teneva lezione leggendo da un testo anatomico ortodosso. Il principio dell’educazione pratica sarebbe rimasto il più importante e duraturo contributo di Vesalio all’insegnamento dell’anatomia. Le literae scriptae in latino di Vesalio consentirono di accedervi ai più celebri medici e scienziati dell’epoca. Il latino era la lingua degli intellettuali e la Fabrica divenne subito popolare: fu quindi del tutto naturale che nei due secoli successivi l’opera avrebbe subito numerosi adattamenti, edizioni e revisioni, pur restando sempre un testo anatomico autorevole.

METODI PER IL CONTROLLO DELL’EMORRAGIA La posizione di Ambroïse Paré (1510-1590) (Fig. 1-2) nell’evoluzione della chirurgia rimane di notevole importanza: egli giocò un ruolo di primo piano nel rinvigorire e aggiornare la chirurgia del Rinascimento, spingendola verso l’età moderna, giacché sciolse l’ultimo

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portanti da lui lasciate al mondo della chirurgia: rappresentavano una classificazione unica dei diversi sistemi organici, con la comparazione fra questi sistemi, dal più semplice animale o pianta agli umani, dimostrandone l’interazione di struttura e funzione. Per decenni, la raccolta di Hunter, ospitata presso l’England’s Royal College of Surgeons, restò il più importante museo di anatomia e patologia comparata del mondo; questo fino a quando un bombardamento nazista su Londra durante la Seconda Guerra Mondiale provocò una conflagrazione che distrusse gran parte della raccolta di Hunter.

ANESTESIA

Figura 1-2. Ambroïse Paré.

legame fra il pensiero chirurgico e le tecniche degli antichi. Dal 1536 fino a poco prima della morte, Paré fu impegnato ora come chirurgo militare, al seguito dei diversi eserciti francesi nelle loro spedizioni, ora esercitando la chirurgia nella pratica civile a Parigi. Anche se altri chirurghi avevano avanzato osservazioni simili sulla difficoltà e l’assurdità di usare l’olio bollente come mezzo per cauterizzare le ferite fresche d’arma da fuoco, l’impiego da parte di Paré di un emolliente meno irritante a base di tuorlo d’uovo, olio di rose e trementina gli portò fama e gloria durature. La scelta di divulgare questa scoperta in diversi manuali, tutti scritti in vernacolo, consentì alle sue opere di raggiungere un pubblico più vasto della sola élite colta. Fra le importanti osservazioni collaterali di Paré c’è quella secondo cui nell’eseguire un’amputazione è più efficace legare i singoli vasi sanguigni piuttosto che tentare di controllare l’emorragia mediante legatura di massa dei tessuti o con oleum caldo. Secondo la descrizione che si trova nei suoi Dix livres de la Chirurgie avec le Magasin des Instruments Necessaires à Icelle (1564), l’estremità libera o recisa di un vaso sanguigno era suturata doppiamente, e si consentiva alla sutura di restare indisturbata in situ finché cadesse per effetto di suppurazione locale. Paré attribuiva modestamente il suo successo con i pazienti a Dio, come notato nel suo famoso motto “Je le pansay. Dieu le guérit”, cioè “Io l’ho curato. Dio l’ha guarito”.

Da tempo immemorabile l’incapacità dei chirurghi di portare a termine operazioni indolori era il più terribile dei problemi medici: in epoca preanestetica, i chirurghi erano costretti a preoccuparsi più della velocità con cui era completata un’operazione che dell’efficacia clinica della loro dissezione; analogamente, i pazienti rifiutavano o rimandavano le operazioni chirurgiche il più a lungo possibile per evitare l’orrore personale di sperimentare il coltello del chirurgo. Gli agenti analgesici, narcotici e soporiferi come hashish, mandragola e oppio sono stati impiegati per millenni, ma la sistematica invasione operativa delle cavità del corpo e l’inevitabile progresso della storia della chirurgia non sarebbero stati possibili senza che fosse sviluppato un mezzo efficace per rendere il paziente insensibile al dolore. Con il miglioramento delle conoscenze anatomiche e delle tecniche chirurgiche, la ricerca di metodi sicuri per la prevenzione del dolore divenne più urgente. All’inizio degli anni ’30 del secolo XIX erano già stati scoperti il cloroformio, l’etere e il protossido di azoto ed erano in voga, soprattutto in America, i “party con gas esilarante” e le “feste dell’etere”. I giovani si divertivano con gli effetti collaterali piacevoli di questi composti, mentre “professori” di chimica itineranti viaggiavano per borghi, paesi e città, tenendo conferenze e dimostrazioni sugli effetti esilaranti di questi nuovi gas. Divenne presto evidente a vari medici e dentisti che le qualità “antidolorifiche” dell’etere e del protossido di azoto sarebbero state applicabili alle operazioni chirurgiche e alle estrazioni dentarie. Il 16 ottobre 1846 William T. G. Morton (1819-1868), un dentista di Boston, convinse John Collins Warren (1778-1856), professore di chirurgia al Massachusetts General Hospital, a lasciargli somministrare etere solforico a un paziente chirurgico al quale Warren riuscì ad asportare in modo indolore un piccolo tumore vascolare congenito del collo. Dopo l’operazione, Warren – notevolmente impressionato dalla nuova scoperta, – pronunciò le sue famose parole: “Signori, questo non è un imbroglio”. Poche scoperte mediche sono state accettate così favorevolmente come l’anestesia per inalazione: la notizia dell’importante evento si

BASE FISIOPATOLOGICA DELLE MALATTIE CHIRURGICHE Anche se sarebbero passati altri tre secoli prima della scoperta del terzo desideratum, l’anestesia, molte delle conoscenze scientifiche relative ai tentativi di alleviare le sofferenze derivate dalle operazioni chirurgiche si basarono sull’opera del più importante studioso di chirurgia inglese del secolo XVIII, John Hunter (1728-1793) (Fig. 13). Considerato uno dei più autorevoli chirurghi di tutti i tempi, il suo impegno risalta per la prolificità della produzione scritta e la qualità della ricerca, soprattutto nell’uso della chirurgia sperimentale animale come via per comprendere la base fisiopatologica delle malattie chirurgiche. Ancor più notevole è il fatto che Hunter facesse poco affidamento sulle autorità passate e si basasse piuttosto sulle osservazioni personali, con i suoi fondamentali studi patologici descritti per la prima volta nel rinnovato manuale A Treatise on the Blood, Inflammation, and Gun-Shot Wounds (1794). Le sue voluminose ricerche e opere cliniche risultarono in ultimo in una raccolta di più di 13.000 esemplari, che divennero una delle eredità più im-

Figura 1-3. John Hunter.

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diffuse rapidamente attraverso gli Stati Uniti e in Europa: era cominciata una nuova era nella storia della chirurgia; pochi mesi dopo la prima dimostrazione pubblica a Boston, l’etere era usato negli ospedali di tutto il mondo. Ma, per quanto possa aver contribuito al sollievo del dolore durante le operazioni chirurgiche e ridotto l’angoscia del chirurgo, la scoperta non ampliò immediatamente l’ambito della chirurgia di elezione: questi trionfi tecnici avrebbero dovuto attendere l’identificazione e l’accettazione dell’antisepsi e dell’asepsi. L’anestesia aiutò a dare l’illusione di cure chirurgiche più allettanti, ma non poté produrre il prerequisito finale: le cruciali riforme igieniche. In ogni caso, alla metà del secolo XIX dottori e pazienti cominciavano a tenere la chirurgia in considerazione relativamente alta per il fascino pragmatico, il virtuosismo tecnico e i risultati misurabili in modo inequivocabile. Dopo tutto, la chirurgia appariva ad alcuni un’arte mistica: avere il permesso di penetrare consensualmente il corpo di un altro essere umano, di osservare la profondità della sofferenza di quella persona e di asportare il demone della malattia sembrava una spaventosa responsabilità. Ma era proprio questo misticismo, a lungo associato con connotazioni religiose, ad affascinare il pubblico e il suo appuntamento – temuto ma inevitabile – con il coltello del chirurgo. I chirurghi avevano finalmente cominciato a considerarsi associatori di arte e natura che assistono la natura nel suo continuo processo di distruzione e ricostruzione; questa considerazione per il naturale si sarebbe pienamente realizzata solo con la comprensione definitiva, seppure innaturalmente lenta, delle tecniche di Joseph Lister (1827–1912) (Fig. 1-4) e il loro impiego.

ANTISEPSI, ASEPSI E COMPRENSIONE DELLA NATURA DELL’INFEZIONE Per molti versi, nell’evoluzione della storia della chirurgia l’identificazione dell’antisepsi e dell’asepsi fu un evento più importante dell’avvento dell’anestesia per inalazione. Non c’è dubbio che l’isolamento del dolore permise di condurre le operazioni chirurgiche in modo più efficace: la fretta non era più la preoccupazione principale; tuttavia, se l’anestesia non fosse stata ideata, sarebbe ancora stato possibile eseguire un’operazione chirurgica, seppure con molte difficoltà. Non è così per il listerismo: senza antisepsi e asepsi, le più importanti operazione chirurgiche si sarebbero concluse con la morte, piuttosto che con il solo dolore. Ovviamente, la chirurgia aveva bisogno sia di anestesia sia di antisepsi, ma quest’ultima si rivelò di maggior impatto individuale in termini di importanza complessiva.

Nella lunga evoluzione della chirurgia universale, i contributi di diversi individui emergono come preminenti. Lister, un chirurgo inglese, può essere posto su questa lista selezionata in ragione dei suoi sforzi monumentali per introdurre l’antisepsi sistematica su base scientifica nella cura delle ferite e nell’esecuzione delle operazioni chirurgiche. Egli applicò pragmaticamente le ricerche altrui sulla fermentazione e sui microorganismi al mondo della chirurgia, ideando un mezzo per prevenire le infezioni chirurgiche e sforzandosi di assicurarne l’adozione da parte di una professione scettica. Era ben chiaro a Lister che un metodo per distruggere i batteri mediante eccessivo calore non avrebbe potuto essere applicato a un paziente chirurgico: si volse allora all’antisepsi chimica e, dopo aver fatto esperimenti con cloruro di zinco e solfiti, si decise per l’acido fenico. Nel 1865 Lister già instillava acido fenico puro nelle ferite e sulle medicazioni; alla fine avrebbe introdotto diverse modificazioni nelle tecniche delle medicazioni, il modo di applicarle e mantenerle, e la scelta di soluzioni antisettiche in diverse concentrazioni: l’irrorazione di acido fenico, pur restando il più celebre dei suoi molti contributi, fu alla fine abbandonata a favore di altre sostanze germicide. Lister non solo usava l’acido fenico sulle ferite e sulle medicazioni, ma arrivò anche al punto di spruzzarlo nell’atmosfera intorno al tavolo operatorio; non enfatizzava la pulizia delle mani, ma si limitava a intingere le dita in una soluzione di fenolo e sublimato corrosivo: era erroneamente convinto che lo strofinio creasse nelle palme delle mani fenditure in cui sarebbero proliferati i batteri. Un secondo importante miglioramento introdotto da Lister fu lo sviluppo di suture sterili assorbibili: credendo che gran parte della suppurazione profonda che si trovava nelle ferite fosse prodotta da legature di seta precedentemente contaminate, sviluppò una sutura di catgut impregnata di fenolo che era migliore di ogni altra sviluppata in precedenza. Riuscì a tagliare di netto le estremità della legatura, chiudendo così strettamente la ferita, ed eliminando la necessità di far uscire fuori le estremità della sutura mediante incisione, una pratica chirurgica che persisteva dai tempi di Paré. L’accettazione del listerismo fu un processo disuguale e notevolmente lento, e questo per molte ragioni: innanzitutto, i differenti mutamenti di procedimento che Lister fece nel corso dell’evoluzione della sua metodologia crearono confusione; in secondo luogo, il listerismo come esercizio tecnico fu complicato dall’uso di acido fenico, un inconveniente spiacevole che porta via molto tempo; come terzo aspetto, diversi tentativi precedenti di usare l’antisepsi in chirurgia si erano rivelati assoluti fallimenti, e molti eminenti chirurghi non erano stati in grado di riprodurre i risultati generalmente buoni di Lister; ultimo più e importante aspetto, l’adozione del listerismo dipendeva interamente dalla comprensione e dalla definitiva accettazione della veridicità della teoria dei germi, un’ipotesi che molti chirurghi pragmatici erano riluttanti ad accogliere. Come gruppo professionale, i chirurghi di lingua tedesca sarebbero stati i primi a cogliere l’importanza della batteriologia e della teoria dei germi: di conseguenza, furono fra i primi ad approfondire il messaggio di Lister sull’antisepsi, scartando la sua irrorazione a favore della bollitura e dell’uso dell’autoclave. La disponibilità della sterilizzazione termica produsse grembiuli, panni, strumenti e suture sterili; in modo analogo, si evolse naturalmente anche l’uso di mascherine, guanti, cuffie e camici operatori. Alla metà degli anni ’90 del secolo XIX delle tecniche asettiche meno scomode si erano fatte strada nella maggior parte degli anfiteatri chirurgici ed erano accettate quasi universalmente dai chirurghi americani. Ogni dubbio residuo sulla validità e l’importanza dei concetti fondamentali che Lister aveva promosso furono eliminati sui campi di battaglia della Prima Guerra Mondiale, dove l’importanza della semplicissima antisepsi divenne una lezione importante per i chirurghi da campo, laddove le esigenze del campo di battaglia aiutarono a produrre la maturazione finale e la giusta considerazione della chirurgia e dei chirurghi all’interno della comunità medica globale.

RAGGI X

Figura 1-4. Joseph Lister.

Particolarmente rilevanti fra le scoperte della fine del secolo XIX, che hanno avuto enorme impatto sull’evoluzione della chirurgia, furono le ricerche di Wilhelm Roentgen (1845-1923) che nel 1895 portarono alla spiegazione dei raggi X. Essendosi interessato alla fosfore-

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STORIA DELLA CHIRURGIA

scenza dei sali metallici esposti a luci, Roentgen fece un’osservazione casuale nel far passare una corrente attraverso un tubo a vuoto, notando un bagliore verdognolo che veniva da uno schermo su una mensola a nove piedi di distanza. Questo strano effetto continuò anche dopo aver spento la corrente: trovò che lo schermo era stato impressionato da una sostanza fosforescente. Procedendo con grande vigore sperimentale, Roentgen comprese presto che c’erano raggi “invisibili” in grado di attraversare oggetti solidi di legno, metallo e altri materiali; ancor più importante, questi raggi penetravano anche le parti soffici del corpo in modo tale che le ossa più dense della mano potevano essere rivelate su una lastra fotografica trattata in modo particolare. In breve tempo, furono sviluppate numerose applicazioni mentre i chirurghi applicavano rapidamente la nuova scoperta alla diagnosi e alla individuazione di fratture e slogature e alla rimozione di corpi estranei.

VOLGERE DEL SECOLO XX Alla fine degli anni ’90 del secolo XIX l’interazione di fattori politici, scientifici, socioeconomici e tecnici preparò la strada per quella che sarebbe diventata una spettacolare esibizione del nuovo prestigio della chirurgia e delle sue conquiste: i chirurghi indossavano ormai camici bianchi dall’aria antisettica; i pazienti e i tavoli operatori erano rivestiti di bianco e abbondavano i lavabi per mettere a bagno gli strumenti in soluzione di bicloruro: d’un tratto tutto era pulito e ordinato e la conduzione dell’operazione chirurgica non era più una pratica improvvisata. Questa riforma avrebbe avuto successo non perché fossero essenzialmente cambiati i chirurghi, ma perché la medicina e i suoi rapporti con la ricerca scientifica erano mutati irrevocabilmente: il settarismo e la ciarlataneria, conseguenze del precedente dogmatismo medico, erano ormai insostenibili nell’ambito della verità scientifica. Una volta attuati tutti e quattro i prerequisiti clinici fondamentali, al volgere del secolo XX – messi in risalto dai trionfi clinici emergenti di vari chirurghi inglesi, fra cui Robert Tait (1845-1899), William Macewen (1848-1924) e Frederick Treves (1853-1923); di lingua tedesca, fra i quali Theodor Billroth (1829-1894) (Fig. 1-5), Theodor Kocher (1841-1917) (Fig. 1-6), Friedrich Trendelenburg (1844-1924) e Johann von Mikulicz-Radecki (1850-1905); francesi, soprattutto Jules Péan (1830-1898), Just Lucas-Championière (1843-1913) e Marin-Theodore Tuffiér (1857-1929); italiani, in particolare Eduardo Bassini (1844-1924) e Antonio Ceci (1852-1920); e diversi americani, rappresentati da William Williams Keen (1837-1932), Nicholas

Figura 1-6. Theodor Kocher.

Senn (1844-1908) e John Benjamin Murphy (1857-1916), – gli operatori del bisturi avevano essenzialmente esplorato tutte le cavità del corpo umano. I chirurghi mantenevano però un senso residuo di disagio professionale e sociale e continuavano a essere descritti in senso peggiorativo dai nuovi medici “scientifici” come “non pensatori” che operavano in quel che era poco più di un mestiere manuale inferiore e grossolano. Diventava sempre più evidente che sarebbero stati necessari modelli di ricerca, concetti teorici e valide applicazioni cliniche per dimostrare le basi scientifiche della chirurgia a un pubblico cauto: lo sforzo di mettere a punto nuovi metodi operatori richiedeva una fiducia ancor maggiore nella chirurgia sperimentale e un incoraggiamento assoluto da tutte le parti interessate; ancor più importante, sarebbe stato necessario sviluppare una base scientifica per le raccomandazioni terapeutiche chirurgiche – consistente in dati empirici, raccolti e analizzati secondo regole accettate a livello nazionale e internazionale e distinte dalle autorevoli ipotesi individuali. In contrasto con le precedenti dottrine inspiegabili, la ricerca scientifica avrebbe trionfato come arbitro finale fra le terapie chirurgiche valide e quelle infondate. A loro volta, i chirurghi non avevano altra scelta se non di mitigare la paura della società per l’ignoto chirurgico presentando la chirurgia come parte accettata di un armamentario medico di nuova istituzione. Non sarebbe stato un compito facile: le conseguenze immediate delle operazioni chirurgiche – disagi e complicazioni relative – spesso interessavano i pazienti più della conoscenza positiva che un’operazione avrebbe potenzialmente potuto eliminare processi patologici devastanti. Di conseguenza, il risultato più importante ottenuto dai chirurghi nel corso della prima parte del secolo XX è stato di assicurare l’accettabilità sociale della chirurgia come impresa scientifica legittima e l’operazione chirurgica come necessità terapeutica.

ASCESA DELLA CHIRURGIA SCIENTIFICA

Figura 1-5. Theodor Billroth.

William Stewart Halsted (1852-1922) (Fig. 1-7) determinò, più di quanto abbia fatto ogni altro chirurgo, l’atmosfera scientifica di questo importantissimo periodo della storia della chirurgia, spostando la chirurgia dal melodramma del “teatro” operatorio del secolo XIX alla semplicità e alla sterilità della moderna “camera” operatoria, unita alla riservatezza e alla sobrietà del laboratorio di ricerca. Come professore di chirurgia del nuovo John Hopkins Hospital and School of Medicine, Halsted si rivelò una personalità complessa, ma l’impatto

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luta audacia tecnica. Divenne sempre più evidente una tendenza alla chirurgia ospedaliera, dovuta in parti uguali alle nuove operazioni, tecnicamente impegnative, e alle moderne strutture fisiche degli ospedali all’interno dei quali i chirurghi potevano lavorare con maggiore efficacia. La crescente complessità ed efficienza della chirurgia asettica, la necessità per la diagnosi dei raggi X e del laboratorio clinico, i vantaggi dell’assistenza continua e la disponibilità di chirurghi interni capaci residenti in ospedale rendevano la sala operatoria ospedaliera il posto più plausibile e adatto per condurre un’operazione chirurgica. Era ovvio sia per i direttori degli ospedali sia per l’intera professione medica che le istituzioni per acuti stavano diventando una necessità più per il chirurgo che per il medico: di conseguenza, un numero crescente di ospedali fece di tutto per offrire al loro personale chirurgico le migliori strutture per eseguire operazioni. Per secoli, le operazioni chirurgiche erano state eseguite sotto l’illuminazione della luce solare, o tutt’al più di candele; ora le luci elettriche istallate nelle camere operatorie offrivano una fonte di illuminazione molto più affidabile e stabile. La chirurgia divenne un esercizio molto più efficiente perché le operazioni chirurgiche potevano essere portate a termine nelle tempestose mattine d’estate come negli umidi pomeriggi d’inverno.

INTERNAZIONALIZZAZIONE, ASSOCIAZIONI E RIVISTE SCIENTIFICHE Figura 1-7. William Halsted.

di quest’uomo taciturno e riservato sarebbe stato enorme: egli introdusse una “nuova” chirurgia, mostrando come la ricerca basata su princìpi anatomici, patologici e fisiologici, con l’impiego della sperimentazione su animali, rendesse possibile lo sviluppo di metodi operatori sofisticati e il loro impiego clinico, con risultati sorprendenti. Halsted dimostrò, a una professione spesso scettica oltre che al pubblico, come fosse possibile costruire una catena ininterrotta dal laboratorio di ricerca chirurgica di base alla sala operatoria clinica; e, aspetto ancor più importante per l’autostima del chirurgo, dimostrò nel corso di questo rinascimento dell’educazione medica d’inizio secolo che i dipartimenti di chirurgia avrebbero potuto disporre di un corpo docente la cui reputazione avesse pari importanza e prestigio di altri campi più accademici od orientati alla ricerca, come anatomia, batteriologia, biochimica, medicina interna, patologia e fisiologia. A livello individuale, Halsted sviluppò e diffuse un diverso sistema di chirurgia, così caratteristico da essere nobilitato dalla locuzione scuola di chirurgia; quel che più importa, i metodi di Halsted rivoluzionarono il mondo della chirurgia e guadagnarono alla sua opera l’epiteto di principi halstediani, che restano un imprimatur scientifico ampiamente riconosciuto e accettato. Halsted subordinava la brillantezza tecnica e la velocità di dissezione a un’esecuzione meticolosa e sicura, fosse pure un po’ lenta: come conseguenza diretta, lo sforzo di Halsted ebbe un ruolo importante nel determinare la trasformazione autonoma della chirurgia dalla subordinazione terapeutica alla necessità clinica. A dispetto del suo contegno di recluso della professione, i risultati clinici e di ricerca ottenuti da Halsted furono di quantità e portata straordinarie. Il suo sistema di internato per la formazione dei chirurghi non solo fu il primo programma di questo tipo, ma era anche unico nel suo scopo primario: al di là di tutti gli altri obiettivi, Halsted desiderava istituire una scuola di chirurgia che avrebbe infine diffuso in tutto il mondo chirurgico i princìpi e le qualità distintive che considerava solidi e appropriati. Il suo obiettivo era di formare validi insegnanti di chirurgia, non solo chirurghi operatori competenti; non c’è dubbio che Halsted abbia raggiunto la sua meta dichiarata di produrre “non solo chirurghi, ma chirurghi del livello più alto, uomini che stimoleranno il fiore della gioventù del nostro paese a studiare la chirurgia e a dedicare le loro energie e la loro vita a elevare gli standard della scienza chirurgica”. I suoi contributi sono stati così fondamentali che senza di essi la chirurgia non avrebbe mai potuto svilupparsi completamente, e avrebbe potuto restare impantanata in uno stato semiprofessionale. La natura eroica e pericolosa della chirurgia poteva sembrare attraente in epoche scientificamente meno sofisticate: ma ora i chirurghi erano corteggiati per le loro qualità personali, al di là della loro asso-

Con l’accresciuta sofisticazione della chirurgia, l’internazionalizzazione divenne uno dei temi fondamentali: i chirurghi attraversavano gli oceani per visitare i colleghi e apprendere. Halsted e Hermann Küttner (1870-1932), direttore della clinica chirurgica di Breslavia in Germania (località ora chiamata Wroclaw e situata nella Polonia sud-occidentale), istituirono il primo scambio ufficiale conosciuto di chirurghi interni nel 1914. Questo esperimento di formazione chirurgica aveva l’obiettivo di sottolineare lo spirito internazionale che aveva avvolto la chirurgia; Halsted credeva fermamente che i giovani chirurghi potessero raggiungere una maggiore maturità clinica osservando la pratica della chirurgia in altri paesi, oltre che nel loro. L’inevitabile formazione di associazioni chirurgiche nazionali e internazionali e l’apparizione e lo sviluppo di periodici dedicati ad argomenti chirurgici si rivelarono un importante ausilio al processo di professionalizzazione della chirurgia. In gran parte, le associazioni professionali presero avvio come strumenti per consentire miglioramenti reciproci mediante l’interazione personale con i colleghi e la pubblicazione dei contributi presentati. A differenza dei chirurghi dei secoli precedenti, che erano famosi per preservare gelosamente i “segreti industriali”, i membri di queste nuove organizzazioni enfatizzavano la pubblicazione degli atti dei loro incontri: in questo modo, non solo i loro colleghi avrebbero potuto apprendere i loro risultati clinici, ma fu anche possibile istituire una documentazione scritta che potesse circolare in tutto il mondo della medicina. La prima di queste associazioni chirurgiche fu l’Académie Royale de Chirurgie di Parigi, i cui Mémoires apparvero sporadicamente dal 1743 al 1838. Gli atti più prestigiosi fra quelli delle associazioni del secolo XIX furono i Mémoires e i Bulletins della Société de Chirurgie di Parigi (1847), le Verhandlungen della Deutsche Gesellschaft für Chirurgie (1872) e le Transactions dell’American Surgical Association (1883). Nel secolo XIX non esistevano associazioni chirurgiche che pubblicassero resoconti professionali in Gran Bretagna: i Royal Colleges of Surgeons di Inghilterra, Irlanda e Scozia non intrapresero mai simili progetti. Anche se i manuali, le monografie e i trattati sono sempre stati il fondamento della letteratura medica, l’introduzione dei mensili – fra cui la Chirurgische Bibliothek (1771) di August Richter (1742-1812), il Journal de Chirurgie (1843) di Joseph Malgaigne (1806-1865), l’Archiv für Klinische Chirurgie (1860) di Bernard Langenbeck (1810-1887) e gli Annals of Surgery (1885) di Lewis Pilcher (1844-1917) – ebbero un enorme impatto nell’aggiornamento e nell’educazione permanente dei chirurghi.

PRIMA GUERRA MONDIALE L’Austria-Ungheria e la Germania continuarono a essere le forze dominanti nella chirurgia mondiale fino alla Prima Guerra Mondiale; ma i risultati del conflitto si rivelarono disastrosi per le potenze cen-

STORIA DELLA CHIRURGIA

trali (Austria-Ungheria, Bulgaria, Germania e Impero Ottomano) e in particolare per i chirurghi di lingua tedesca. L’Europa prese un nuovo aspetto sociale e politico, e ne fu triste ma prevedibile conclusione la fine del ruolo di leader mondiale della chirurgia della Germania. Come in molti conflitti armati, l’enorme tributo umano, soprattutto i feriti dei campi di battaglia, consentì straordinari progressi in molte aree della chirurgia: senza dubbio, i maggiori risultati chirurgici furono ottenuti nella cura delle infezioni da ferita. La guerra di trincea, condotta in suoli contaminati da decenni di coltivazione e da concime animale resero ogni soldato ferito un portatore potenziale di un gran numero di bacilli patogeni: sul campo di battaglia, la sepsi era inevitabile. Molti tentativi di affermare tecniche asettiche si rivelarono inadeguati, ma la cura delle ferite infette mediante antisepsi stava diventando una realtà pratica. I chirurghi sperimentarono numerose soluzioni antisettiche e vari tipi di medicazioni chirurgiche: si sviluppò un principio di cura delle ferite applicato mediante sbrigliamento e irrigazione; i principali protagonisti dello sviluppo di questo sistema esteso di trattamento delle ferite furono un chimico inglese, Henry Dakin (18801952), e il chirurgo franco-americano Alexis Carrel (1873-1944) (Fig. 1-8), vincitore del premio Nobel. Oltre ai successi ottenuti nella sterilità delle ferite, furono raggiunti progressi chirurgici con l’uso dei raggi X nella diagnosi delle ferite sui campi di battaglia, e si palesò un notevole ingegno operatorio nella chirurgia facciale ricostruttiva e nella cura di fratture risultanti da ferite da arma da fuoco.

AMERICAN COLLEGE OF SURGEONS Per i chirurgi americani gli anni immediatamente precedenti la Prima Guerra Mondiale furono un periodo di unione attiva in varie organizzazioni sociali ed educative: la più importante di queste associazioni fu l’American College of Surgeons, fondato nel 1913 da Franklin Martin (1857-1935), un ginecologo di Chicago. Ispirato ai Royal Colleges of Surgeons di Inghilterra, Irlanda e Scozia, l’American College of Surgeons istituì standard professionali, etici e morali per tutti i laureati in medicina che praticavano la chirurgia e conferì ai suoi membri il titolo di Fellow of the American College of Surgeons (FACS). Fin dall’inizio, fu suo scopo primario la formazione permanente dei praticanti di chirurgia: di conseguenza, i requisiti di ammissione furono sempre legati alle opportunità di formazione del periodo; nel 1914 i candidati dovevano essere laureati in medicina, avere l’appoggio di tre membri e l’approvazione del locale comitato di credenziali. In considerazione della necessità di essere segnalati dei colleghi, molti praticanti, realisticamente o no, consideravano l’American

Figura 1-8. Alexis Carrel.

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College of Surgeons un’organizzazione elitaria. Con un evidente sistema di veto inserito nei requisiti di ammissione, c’era una convinzione giustificata secondo cui l’appartenenza era consentita in misura limitata a molti chirurghi che fossero immigrati, donne o membri di particolari minoranze razziali o religiose. Questo pregiudizio strutturale, in aggiunta a discutibili accuse di ripartizione delle parcelle e allo smodato disprezzo per le pratiche d’affari di certi chirurghi, ebbe per risultato di negare il “privilegio” dell’ammissione a molti eminenti chirurghi americani. Gli anni ’20 e i decenni successivi si rivelarono un’epoca prospera per l’associazione americana e i suoi chirurghi: dopotutto, la storia della chirurgia mondiale del secolo XX è una storia di trionfi americani più di quanto non fosse nei secoli XVIII o XIX. Le entrate dei medici aumentarono enormemente e il prestigio dei chirurghi, aiutato dai successi sempre crescenti della scienza medica, mise solide radici nella cultura americana. Tuttavia, l’evidente mancanza di standard e di regole nella specializzazione chirurgica divenne una seria preoccupazione per i leader della professione: le difficoltà della Prima Guerra Mondiale avevano notevolmente accentuato questa necessità realistica di standard di specializzazione, dato che molti sedicenti specialisti di chirurgia furono giudicati non qualificati dalle commissioni d’esame militari. Nell’ambito dell’oftalmologia, per esempio, più del 50% degli individui esaminati furono considerati inadatti a curare le malattie dell’occhio. Era una realtà indubitabile la mancanza di criteri stabiliti con cui distinguere l’oftalmologo ben qualificato dall’optometrista parvenu o chiarire le differenze di competenza clinica fra lo specialista oftalmologo a tempo pieno in possesso di una formazione adeguata e l’oftalmologo generico, a tempo parziale, dalla preparazione incompleta. In considerazione della gravità della situazione, fu proposto il concetto di controllo interno mediante una commissione di esame professionale, appoggiata dalle più importanti associazioni volontarie di oftalmologi, come meccanismo di certificazione della competenza. Nel 1916 furono proposti standard e regole uniformi sotto forma di requisiti di formazione minimi ed esami scritti e orali, e fu costituito formalmente l’American Board for Ophthalmic Examination, il primo del paese. Nel 1940 erano già stati istituiti sei altri collegi di specializzazioni chirurgiche, che includevano chirurgia ortopedica (1934), chirurgia del colon e rettale (1934), urologia (1935), chirurgia plastica (1937), chirurgia generale (1937) e neurologica (1940). Man mano che si faceva ordine nella formazione chirurgica specialistica e maturava il processo di certificazione, fu evidente che la continua crescita di programmi di internato portava importanti implicazioni per la futura struttura della pratica medica e le relazioni sociali della medicina con la società nel suo insieme. Si era consolidata l’autorità professionale e la specializzazione, che si era evoluta fin dai tempi della Guerra Civile, era ora riconosciuta come parte essenziale, se non integrale, della medicina moderna. Sebbene la creazione di collegi delle specializzazioni chirurgiche fosse giustificata dall’ampio imprimatur di elevare il livello di formazione e valutare la competenza clinica degli specialisti, la certificazione collegiale cominciò innegabilmente a restringere l’accesso alle specializzazioni. Con l’evoluzione delle specializzazioni, si accrebbero l’influenza politica e l’autorità culturale di cui godeva la professione chirurgica. Questa forza socioeconomica fu espressa in particolare negli sforzi di riforma volti a modernizzare e standardizzare il sistema ospedaliero americano. Ogni traccia di “kitchen surgery” era essenzialmente scomparsa e – a parte i numerosi piccoli ospedali privati costruiti soprattutto dai chirurghi per il loro uso personale – le uniche strutture dove potesse essere condotta adeguatamente la chirurgia di maggior rilievo e i pazienti postoperatori potessero essere curati appropriatamente erano gli ospedali moderni, ben equipaggiati e fisicamente imponenti. Per questo motivo, l’American College of Surgeons e la sua crescente lista di membri avevano forti motivazioni per far sì che il sistema ospedaliero americano fosse il più aggiornato ed efficiente possibile. A livello internazionale, i chirurghi erano di fronte all’assenza di qualsiasi corpo organizzativo formale: una tale associazione non sarebbe esistita fino alla fondazione nel 1935 a Ginevra dell’Associazione Internazionale dei Chirurghi. Al principio, l’Associazione Internazionale fu concepita per servire di legame ai collegi e alle associazioni chirurgiche esistenti nei vari paesi del mondo; tuttavia, i suoi

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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

obiettivi di elevare l’arte e la scienza della chirurgia, favorire una maggiore comprensione fra i chirurghi del mondo e fornire mezzi per studi di specializzazione internazionali, non arrivarono mai completamente a buon fine, in parte perché l’American College of Surgeons si oppose risolutamente, e continua a opporsi, all’istituzione di una vera sezione americana dell’Associazione Internazionale dei Chirurghi.

DONNE CHIRURGO Una delle molte aree trascurate della storia della chirurgia riguarda il coinvolgimento delle donne; fino a tempi recenti, le opzioni a disposizione delle donne per ottenere una formazione chirurgica avanzata erano severamente ristrette. Il motivo principale era che fino alla metà del secolo XX solo una manciata di donne aveva praticato abbastanza la chirurgia per poter diventare mentori abilitati. Senza modelli di ruolo e con un accesso limitato ai posti ospedalieri, la possibilità per le poche dottoresse praticanti di specializzarsi in chirurgia sembrava inesistente. Di conseguenza, le donne chirurgo furono costrette a utilizzare strategie di carriera diverse da quelle degli uomini e ad avere mete di successo personale più divergenti per ottenere soddisfazione professionale. A dispetto di queste difficoltà e con la determinazione e l’aiuto di diversi chirurghi maschi illuminati, soprattutto William Byford (1817-1890) di Chicago e William Keen di Philadelphia, esisteva un piccolo gruppo di donne chirurgo nell’America di fine Ottocento. Mary Dixon Jones (1828-1908), Emmeline Horton Cleveland (1829-1878), Mary Harris Thompson (18291895), Anna Elizabeth Broomall (1847-1931) e Marie Mergler (18511901) avrebbero agito come nido per una maggiore uguaglianza dei generi nella chirurgia del secolo XX.

CHIRURGHI AFROAMERICANI C’è poco da discutere sul fatto che i pregiudizi di genere e razziali abbiano influenzato l’evoluzione della chirurgia: ogni aspetto della società è interessato da queste discriminazioni, e gli afroamericani, come le donne, furono vittime innocenti delle ingiustizie che li costrinsero a lotte infinite per ottenere competenza in chirurgia. Fin dal 1868 fu istituito un dipartimento di chirurgia alla Howard University: ma i primi tre direttori erano tutti WASP. Solo con la nomina a professore di chirurgia di Austin Curtis nel 1928 il dipartimento ebbe il suo primo direttore afroamericano. Curtis, come tutti i medici neri del suo periodo, fu costretto a formarsi negli ospedali “negri”, nel suo caso il Provident Hospital di Chicago, dove studiò sotto la guida di Daniel Hale Williams (1858-1931), il più autorevole e stimato dei primi chirurghi afroamericani. Nel 1897, Williams raggiunse una considerevole notorietà quando riferì di aver suturato con successo il pericardio per una ferita da taglio al cuore. Avendo poche possibilità di ottenere l’ammissione all’American Medical Association o alle associazioni affiliate, nel 1895 i medici afroamericani si unirono per formare la National Medical Association. I chirurghi neri individuarono un bisogno ancor più specifico quando nel 1906 fu aperta la sezione chirurgica della National Medical Association. Queste cliniche chirurgiche della National Medical Association, che precedettero di quasi un decennio il Clinical Congress of Surgeons of North America, il predecessore del congresso annuale dell’American College of Surgeons, rappresentarono i primi esempi di educazione chirurgica mediante tutor (“show-me”) organizzata negli Stati Uniti. L’ammissione alle associazioni chirurgiche e l’ottenimento di certificati di specializzazione erano importanti risultati sociali e psicologici per i primi chirurghi afroamericani. Quando Daniel Williams fu nominato membro dell’American College of Surgeons nel 1913, la notizia si diffuse rapidamente in tutta la comunità chirurgica afroamericana. Ma le richieste di adesione dei chirurghi afroamericani erano spesso esaminate con una certa lentezza, il che lascia supporre che si praticassero clandestinamente rifiuti su base razziale in gran parte del paese. Ancora alla metà degli anni ’40 Charles Drew (19041950) (Fig. 1-9), direttore del dipartimento di chirurgia alla Howard University School of Medicine, ammetteva di essersi rifiutato di aderire all’American College of Surgeons perché a suo avviso questa associazione chirurgica “rappresentativa a livello nazionale” non aveva

Figura 1-9. Charles Drew.

ancora cominciato ad accettare senza impedimenti i chirurghi afroamericani capaci e adeguatamente qualificati.

ERA MODERNA Nonostante la depressione economica globale seguita alla Prima Guerra Mondiale, gli anni ’20 e ’30 segnarono l’ascesa della chirurgia americana alla sua posizione attuale di leadership internazionale. Con le riforme educative delle scuole di medicina, la ridefinizione dei programmi di internato chirurgico avviata da Halsted e la crescita delle specializzazioni chirurgiche, fu spianata la strada alla fioritura della chirurgia scientifica. La ricerca chirurgica di base era una realtà ormai consolidata quando George Crile (1864-1943), Alfred Blalock (1899-1964) (Fig. 1-10), Dallas Phemister (1882-1951) e Charles Huggins (1901-1997) diventarono “chirurghi-scienziati” di fama mondiale. Così come l’ascesa del chirurgo-scienziato cambiò il modo in cui il pubblico e la professione consideravano la ricerca chirurgica, l’introduzione di tecnologie sempre più sofisticate ebbe un enorme impatto sulla pratica della chirurgia. In tutto l’arco dell’evoluzione della chirurgia, la sua pratica – l’arte, il mestiere e infine la scienza di lavorare con le proprie mani – era stata in gran parte definita dai suoi strumenti: da quelli rudimentali di selce dei popoli antichi, ai semplici tonsillotomi e litotritori del secolo XIX, fino a quelli sempre più complessi sviluppati nel secolo XX, strumenti nuovi e perfezionati portarono di solito a migliori risultati chirurgici. Il progresso della strumentazione e delle tecniche chirurgiche procedeva di pari passo. Le tecniche chirurgiche sarebbero naturalmente diventate più sofisticate con il passar del tempo, ma alla conclusione della Seconda Guerra Mondiale quasi tutti gli organi e le aree del corpo erano stati completamente esplorati. Essenzialmente, in meno di mezzo secolo l’ambito della chirurgia si era consolidato a tal punto che i procedimenti operatori fondamentali alla base della professione erano ormai completati: di conseguenza, erano pochi i misteri tecnici rimasti. A questo punto la chirurgia, per sostenere la sua crescita continua, richiedeva la possibilità di diagnosticare le malattie chirurgiche in uno stadio precoce, di individuare neoplasie maligne quando erano ancora piccole e di somministrare cure postoperatorie più efficaci, che consentissero ai pazienti di sopravvivere anche alle operazioni tecnicamente più complesse. Questa concezione può essere esemplificata dall’introduzione nel 1924 della colecistografia da parte di Evarts Graham (1883-1957) e Warren Cole (1898-1990). In questo caso, una nuova tecnologia scientifica introduceva nuove possibilità nella pratica chirurgica, non necessariamente collegate ai soli miglioramenti tecnici: per il chirurgo, la scoperta e l’applicazione della colecistografia si rivelarono importantissime non solo perché consentivano diagnosi più accurate della colecistite, ma anche perché ve-

STORIA DELLA CHIRURGIA

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cuore, fornendo così una circolazione collaterale a questo organo; nel 1939 Robert Gross (1905-1988) riportò la prima sutura riuscita di un dotto arterioso pervio e nel 1945 una resezione per la coartazione dell’aorta con anastomosi diretta delle estremità residue; nel 1944 John Alexander (1891-1954) resecò un aneurisma sacciforme dell’aorta toracica. Con una così ampia varietà di operazioni chirurgiche complesse ora realizzabili, era ovviamente divenuto impossibile per qualunque singolo chirurgo padroneggiare tutte le abilità manuali accompagnate dalle conoscenze fisiopatologiche necessarie per affrontare questi casi. Uno degli eventi più significativi e importanti nella chirurgia del ’900 è stato il consolidamento – realizzatosi verso la metà del secolo – dell’autorità professionale implicito nel movimento verso la specializzazione, con molti individui che restringevano la loro pratica chirurgica a un singolo campo altamente strutturato. Ironicamente, gli Stati Uniti, che erano stati molto più lenti dei paesi europei nel riconoscere i chirurghi come un gruppo separato di specialisti distinti dai medici, avrebbero ora guidato con grande entusiasmo questa corsa alla specializzazione. La frammentazione della chirurgia in specializzazioni e sottospecializzazioni procedeva manifestamente a grande velocità quando le cupe nubi della Seconda Guerra Mondiale si addensarono sul mondo: le ramificazioni socioeconomiche e politiche di questa guerra avrebbero prodotto un mutamento fondamentale nel modo in cui i chirurghi vedevano se stessi e le loro interazioni con la società in cui vivevano e operavano.

SECONDA METÀ DEL SECOLO XX

Figura 1-10. Alfred Blalock.

nivano a creare un flusso di pazienti chirurgici in un caso in cui questi erano in precedenza praticamente inesistenti. Se la chirurgia doveva crescere, erano necessarie grandi quantità di individui con malattie chirurgiche. Era un periodo entusiasmante per i chirurghi, mentre si realizzavano importanti progressi tecnici sia in camera operatoria sia nel laboratorio scientifico di base. Fra i punti di maggior interesse, l’introduzione nel 1935 della pancreoduodenectomia per il cancro del pancreas da parte di Allen Oldfather Whipple (1881-1963) e un resoconto nel 1943 sulla vagotomia per la terapia operatoria dell’ulcera peptica da parte di Lester Dragstedt (1893-1976). Frank Lahey (1880-1953) accentuò l’importanza dell’identificazione del nervo laringeo ricorrente nel corso della chirurgia della tiroide; nel 1932 Owen Wangenteen (1898-1981) sottopose a decompressione le ostruzioni meccaniche dell’intestino usando un apparecchio di aspirazione di nuova concezione; nel 1921 George Vaughan (1859-1948) riuscì a effettuare la legatura dell’aorta addominale per aneurisma; nel 1935 Max Peet (1885-1949) presentò la sua resezione della milza per l’ipertensione; negli anni ’20 Walter Dandy (1886-1946) eseguì la sezione intracranica di vari nervi cranici; nel 1936 Walter Freeman (1895-1972) descrisse la lobotomia prefrontale come mezzo per curare varie malattie mentali; nel 1928 Harvey Cushing (1869-1939) introdusse l’elettrocoagulazione in neurochirurgia; nel 1931 Marius Smith-Petersen (1886-1953) descrisse un chiodo a flangia per immobilizzare una frattura del collo del femore e nel 1939 l’artroprotesi in vitallium; Vilray Blair (1871-1955) e James Brown (1899-1971) diffusero l’uso degli innesti cutanei a spessore variabile per coprire grandi aree di ferite in via di granulazione; nel 1939 Earl Padgett (1893-1946) ideò un dermatomo operatorio che permetteva la calibrazione dello spessore degli innesti di pelle; nel 1923 Elliott Cutler (1888-1947) eseguì con successo la sezione della valvola mitrale per la cura della stenosi mitralica; nel 1933 Evarts Graham completò la prima asportazione riuscita di un intero polmone per cancro; nel 1935 Claude Beck (1894-1971) innestò un muscolo pettorale nel pericardio e fissò un innesto omentale peduncolato alla superficie del

I decenni di espansione economica successivi alla Seconda Guerra Mondiale hanno avuto un enorme impatto sull’importanza della chirurgia, soprattutto negli Stati Uniti – quasi che vincere in battaglia avesse trasformato da un giorno all’altro la medicina in un grande affare, convertendo rapidamente la ricerca disinteressata della cura della salute nell’industria in maggior espansione del paese. Furono costruiti spaziosi complessi ospedalieri che non rappresentavano soltanto il progresso scientifico delle arti della salute, ma dimostravano vividamente la forza del boom economico americano del dopoguerra: la società era disposta a dare alla scienza chirurgica un riconoscimento senza precedenti come preziosa risorsa nazionale. L’enorme impatto della Seconda Guerra Mondiale sulla chirurgia si risolse nell’improvvisa espansione della professione e nell’inizio della capillare distribuzione dei chirurghi in tutto il paese. Molti di questi individui, ribattezzati ai rigori di operazioni traumatiche tecnicamente complesse, guidarono la costruzione e l’ammodernamento di ospedali, cliniche polispecialistiche e strutture chirurgiche nelle loro città natali: i grandi ospedali urbani e locali istituirono programmi di formazione e tirocinio chirurgici, riuscendo ad attirare con relativa facilità tirocinanti e medici interni. Per la prima volta, i programmi di internato nelle specializzazioni della chirurgia rivaleggiarono in crescita e sofisticazione di formazione con quelli di chirurgia generale: questi cambiamenti favorirono i successivi incrementi delle iscrizioni ai dipartimenti di chirurgia. Non solo i chirurghi avrebbero raggiunto i più alti salari, ma la società si sarebbe pure appassionata al dramma della sala operatoria: serie televisive, film, romanzi e la non infrequente trasmissione in diretta di un’operazione cardiaca in televisione esercitavano grande attrazione sul profano. Nonostante l’entusiasmo dei profani, può essere difficile determinare il successo e il grado di accettazione di una disciplina nell’ambito delle scienze biomediche, ma di recente ne è diventata misura l’attribuzione del Premio Nobel per la medicina e la fisiologia. Il continuo riconoscimento delle conquiste della chirurgia da parte della società è indicato dalla nomina di nove chirurghi a premi Nobel (Tab. 1-1).

CARDIOCHIRURGIA E TRAPIANTO DI ORGANI Due sviluppi clinici hanno incarnato la magnificenza della chirurgia del secondo dopoguerra, affascinando al tempo stesso il pubblico: la maturazione della cardiochirurgia come “nuova” specializzazione chirurgica e la nascita del trapianto di organi potrebbero essere insieme i cartelli indicatori della nuova autostrada della chirurgia. Il fascino del cuore va ben oltre quello della medicina clinica: nella pro-

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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

TABELLA 1-1. I chirurghi che hanno ottenuto il Premio Nobel per la Medicina e la Fisiologia Chirurgo (nascita-morte) Theodor Kocher (1841-1917) Allvar Gullstrand (1862-1930) Alexis Carrel (1873-1944) Robert Bárány (1876-1936) Frederick Banting (1891-1941) Walter Hess (1881-1973) Werner Forssmann (1904-1979) Charles Huggins (1901-1997) Joseph Murray (n.1919)

Paese

Campo (anno di nomina)

Svizzera

Malattie della tiroide (1909)

Svezia

Diottrie oculari (1911)

Francia e Chirurgia vascolare (1912) Stati Uniti Austria Malattie vestibolari (1914) Canada

Insulina (1922)

Svizzera

Fisiologia del mesencefalo (1949)

Germania

Cateterismo cardiaco (1956)

Stati Uniti

Oncologia (1966)

Stati Uniti

Trapianto di organi (1990)

spettiva storica dell’arte, dei costumi, della letteratura, della filosofia, della religione e della scienza, il cuore ha rappresentato la sede dell’anima e la fonte stessa della vita. Questa venerazione ha anche reso questo nobile organo a lungo stato intangibile per la chirurgia: mentre la fine del secolo XIX e il XX hanno testimoniato una marcia continua di trionfi chirurgici nell’apertura di nuove cavità del corpo, la conquista finale attendeva il perfezionamento dei metodi per le operazioni chirurgiche dello spazio toracico. Questa conquista scientifica e tecnologica può essere fatta risalire alla cura delle ferite cardiache da arma da taglio per sutura diretta e ai primi tentativi di riparare le valvole cardiache mal funzionanti: per quanto trionfale sia stata la prima sutura riuscita di una ferita penetrata in una camera cardiaca che si conosca a opera di Luther Hill (1862-1946) nel 1902, solo negli anni ’40 si sarebbe potuto far affidamento sullo sviluppo di una chirurgia intrapleurica sicura come qualcosa di più di un evento occasionale. Durante la Seconda Guerra Mondiale, Dwight Harken (1910-1993) si procurò ampia esperienza sul campo di battaglia nella rimozione di proiettili e shrapnel nel cuore o nei grossi vasi, o in relazione con questi, senza un solo esito mortale. Basandosi sulla sua esperienza bellica, Harken e altri pionieri della chirurgia, fra cui Charles Bailey (1910-1993) di Philadelphia e Russell Brock (1903-1980) di Londra, continuarono a espandere la chirurgia intracardiaca sviluppando operazioni per curare la stenosi della valvola mitrale; questo procedimento fu progressivamente raffinato, evolvendosi nella commissurotomia aperta usata oggi. Nonostante i crescenti successi clinici, i chirurghi che operavano sul cuore dovevano lottare non solo con il lago di sangue che scorreva nell’area nel corso di una difficile dissezione, ma anche con l’incessante movimento periodico del cuore che batte: non sarebbe stato possibile sviluppare ulteriori procedimenti di chirurgia cardiaca tecnicamente complessi finché non fossero stati risolti questi problemi. John Gibbon (1903-1973) (Fig. 1-11) affrontò quest’enigma ideando una macchina che si sarebbe assunta il lavoro del cuore e dei polmoni mentre il paziente era sotto anestesia, essenzialmente immettendo sangue ricco di ossigeno nel sistema circolatorio scavalcando il cuore, cosicché l’organo potesse essere operato comodamente. La prima operazione a cuore aperto riuscita nel 1953, usando una macchina cuore-polmone, fu uno straordinario contributo chirurgico: con la sua determinatezza, la ricerca di Gibbon spianò la strada a tutta la successiva chirurgia cardiaca, inclusi i procedimenti per la correzione dei difetti cardiaci congeniti, la riparazione di valvole cardiache e il trapianto cardiaco. Da tempo immemorabile il centro di interesse della chirurgia era stato principalmente l’asportazione e la riparazione: ma a cominciare dal secolo XX l’altro estremo dello spettro chirurgico, ricostruzione e trapianto, divenne una realtà. L’esperienza del secolo XIX aveva

dimostrato che i tessuti cutanei e ossei potevano essere “autotrapiantati” da una parte all’altra nello stesso paziente; ci sarebbero volute le ferite orrende e mutilanti della Prima Guerra Mondiale per far avanzare in modo deciso i trapianti di pelle e legittimare il concetto di chirurgia come metodo ricostruttivo. Quando l’inglese Harold Gillies (1882-1960) e l’americano Vilray Blair stabilirono unità militari di “chirurgia plastica” per trattare complesse ferite maxillofacciali, fu un punto di volta nel modo in cui la società considerava la raison d’être della chirurgia: i chirurghi non si sarebbero più limitati a potenziare i poteri curativi della natura, ma avrebbero anche alterato decisamente quel che in precedenza sarebbe stato considerato un destino fisico ineluttabile. Per esempio, nel 1902 Hippolyte Morestin (18691919) descrisse un metodo di mammoplastica; John Staige Davis (1872-1946) di Baltimora diffuse un modo per realizzare innesti cutanei a spessore variabile e in seguito scrisse il primo manuale completo di questa nuova specializzazione, Plastic Surgery: Its Principles and Practice (1919). Immediatamente dopo la guerra, Blair avrebbe continuato istituendo il primo servizio indipendente di chirurgia plastica in un’istituzione civile al Barnes Hospital di St. Louis. Nel 1916 Vladimir Filatov (1875-1956) di Odessa in Russia usò un innesto peduncolare intubato, e l’anno dopo Gillies introdusse una tecnica simile. E la sostituzione di organi danneggiati o malati? Dopo tutto, anche a metà del secolo, la sola idea di trapiantare con successo parti del corpo consunte o malate rasentava la fantascienza. All’inizio del secolo XX Alexis Carrel aveva sviluppato nuove tecniche rivoluzionarie di sutura per anastomizzare i più piccoli vasi sanguigni; applicando il suo slancio chirurgico agli animali da laboratorio, Carrel cominciò a “trapiantare” reni, cuori e milze. Tecnicamente le sue ricerche furono un successo, ma qualche processo biologico sconosciuto portava sempre al rigetto dell’organo trapiantato e alla morte dell’animale. A metà del secolo i ricercatori medici avevano cominciato a chiarire la presenza di reazioni immunitarie “difensive” sottostanti e la necessità di indurre l’“immunosoppressione” come mezzo per consentire all’ospite di “accettare” il trapianto estraneo. Usando medicinali immunosoppressivi ad alto potenziale e altre modalità moderne, presto la strada fu inaugurata dal trapianto del fegato, e non passò molto tempo prima che diversi organi, e persino mani intere, fossero sostituiti.

Figura 1-11. John Gibbon.

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STORIA DELLA CHIRURGIA

INFLUENZE POLITICHE E SOCIOECONOMICHE Benché gli anni ’50 e ’60 abbiano sperimentato alcuni dei progressi più straordinari della storia della chirurgia, negli anni ’70 influenze politiche e socioeconomiche cominciavano a offuscare molti dei trionfi clinici. Era l’inizio di un’esistenza schizofrenica per i chirurghi: furono completate complesse e drammatiche operazioni salvavita con lodi innumerevoli, mentre contemporaneamente le critiche della pubblica opinione all’economia della medicina, in particolare alle pratiche chirurgiche costose, rappresentavano il chirurgo come un individuo avido, spinto dai soldi ed egoista. Questo contrastava fortemente con l’immagine piuttosto disinteressata e santificata del chirurgo prima dello sviluppo del lavoro specializzato e dell’introduzione della partecipazione statale alla somministrazione di cure mediche. Pur essendo filosoficamente incoerenti, i tratti drammatici e teatrali della chirurgia – che rendono i chirurghi eroi da un punto di vista e simboli di corruzione, falsità e avidità dall’altro – sono proprio le ragioni per le quali la società chiede così tanto ai suoi chirurgi. Ci sono la natura precisa e definitiva dell’intervento chirurgico, l’attesa di successo che circonda un’operazione, il breve ambito temporale in cui se ne realizzano gli esiti, gli alti livelli di reddito di molti chirurghi, e la curiosità quasi insaziabile dei profani per tutti gli aspetti dell’atto di tagliare consensualmente la carne di un altro essere umano. Questi fenomeni, ancor più sensibilizzati in un epoca di mezzi di comunicazione di massa e telecomunicazioni istantanee, fa sembrare il chirurgo più responsabile dei suoi colleghi medici e, al tempo stesso, simbolo del meglio e del peggio della medicina. In modo precedentemente inimmaginabile, quest’ampia trasformazione sociale della chirurgia controlla oggi il destino del singolo praticante in misura di gran lunga maggiore di quanto i chirurghi come forza collettiva siano in grado di fare nei loro tentativi di indirizzare la professione.

PUNTI CULMINANTI DELLA CHIRURGIA DEL SECOLO XX Fra le difficoltà dello studio della chirurgia del ’900 c’è l’abbondanza di nomi famosi e di importanti contributi scritti, al punto che diventa compito difficile e ingrato tentare una selezione razionale di personalità rappresentative insieme ai loro scritti più importanti, articoli e monografie. Benché molti nomi a buon titolo celebri possano mancare, la seguente descrizione dei progressi della medicina si propone di mettere in rilievo in ordine cronologico alcuni degli stupefacenti progressi clinici del secolo scorso. Nel 1900 il chirurgo tedesco Hermann Pfannenstiel (1862-1909) descrisse la sua tecnica di incisione chirurgica soprapubica; nello stesso anno William Mayo (1861-1939) presentò all’American Surgical Association i suoi risultati relativi alla gastrectomia parziale. La cura del tumore al seno cambiò radicalmente quando (1901) George Beatson (1848-1933), professore di chirurgia a Glasgow in Scozia, propose l’ovariectomia e la somministrazione di estratto di tiroide come possibile cura. Nel 1903 John Finney (1863-1942) di The John Hopkins Hospital scrisse un articolo su un nuovo metodo di gastroduodenostomia, ossia piloroplastica allargata. In Germania, Fedor Krause (1856-1937) descriveva la cistectomia totale e l’ureterosigmoidostomia bilaterale. Nel 1905, Hugh Hampton Young (18701945) di Baltimora presentava studi precedenti sulla sua prostatectomia radicale per il carcinoma. William Handley (1872-1962) era chirurgo al Middlesex Hospital di Londra quando pubblicò Cancer of the Breast and its Treatment (1906); in questo lavoro propose la teoria secondo la quale nel tumore della mammella la metastasi è dovuta a estensione attraverso i vasi linfatici e non a diffusione attraverso il flusso sanguigno; nello stesso anno, il madrileno José Goyanes (1876-1964) usò innesti venosi per ripristinare il flusso arterioso. L’inglese William Miles (1869-1947) descrisse per la prima volta la sua operazione di resezione addominoperineale nel 1908, lo stesso anno in cui Friedrich Trendelenburg (1844-1924) tentò l’embolectomia polmonare. Tre anni dopo, il tedesco Martin Kirschner (18791942) descrisse un filo per la trazione dello scheletro e per la stabilizzazione dei frammenti ossei, o immobilizzazione delle articolazioni. Donald Balfour (1882-1963), della Mayo Clinic, fornì la prima relazione della sua importante operazione di resezione del sigma, co-

me aveva fatto William Mayo nel 1910 per la sua chirurgia radicale per il carcinoma del retto. Nel 1911 Fred Albee (1876-1945) di New York cominciò a usare trapianto ossei vivi come ferule interne. Il chirurgo tedesco Wilhelm Ramstedt (1867-1963) descrisse una piloromiotomia nel 1912, nello stesso periodo in cui Pierre Fredet (1870-1946) riferiva di un’operazione analoga. Nel 1913 il newyorkese Henry Janeway (1873-1921) sviluppò una tecnica di gastrectomia nella quale avvolgeva la parete anteriore dello stomaco attorno a un catetere e la suturava in situ, stabilendo una fistola permanente. Nel 1918 Hans Finsterer (18771955), professore di chirurgia a Vienna, migliorò la descrizione di Franz von Hofmeister (1867-1926) di una gastrectomia parziale con chiusura di una porzione della piccola curva e anastomosi retrocolica del resto dello stomaco fino al digiuno. Il londinese Thomas Dunhill (1876-1957) fu un pioniere della chirurgia della tiroide, soprattutto nella sua operazione del gozzo con esoftalmo (1919). Il canadese William Gallie (1882-1959) usò suture fatte con la fascia lata nelle erniorrafie (1923). Barney Brooks (1884-1952), professore di chirurgia alla Vanderbilt University di Nashville nel Tennessee, introdusse per la prima volta l’angiografia clinica e l’arteriografia femorale nel 1924. Cinque anni dopo l’urologo portoghese Reynaldo dos Santos (1880-1970) riferì della prima aortografia translombare. Negli anni ’30 Cecil Joll (1885-1945), professore di chirurgia a Londra, descrisse esaurientemente il trattamento della tireotossicosi mediante tiroidectomia subtotale. Nel 1931 George Cheatle (1865-1951), professore di chirurgia a Londra, e il chirurgo newyorkese Max Cutler (1899-1984) pubblicarono l’importante trattato Tumours of the Breast; nello stesso anno Cutler descrisse minuziosamente il suo uso sistemico di ormoni ovarici nel trattamento della mastite cronica. All’incirca nello stesso periodo il tedesco Ernst Sauerbruch (1875-1951) completò il primo intervento chirurgico riuscito per l’aneurisma cardiaco, e il suo connazionale Rudolph Nissen (1896-1981) rimosse un intero polmone bronchiectasico. Geoffrey Keynes (1887-1982) del St. Bartholomew’s Hospital in Inghilterra espresse le ragioni della opposizione alla mastectomia radicale e il suo favore per il trattamento radioterapico del tumore alla mammella (1932). Nel 1936 il chirurgo irlandese Arnold Henry (1886-1962) ideò un approccio operatorio per l’ernia femorale. Nel corso degli anni ’30 Earl Shouldice (1891-1965) di Toronto cominciò per primo a fare esperimenti su una riparazione dell’ernia inguinale basata su strati sovrapposti tenuti insieme da una sutura a filo continuo. Nel 1937 René Leriche (1879-1955) propose un’arteriectomia per le trombosi arteriose e in seguito una simpatectomia periarteriosa per migliorare il flusso arterioso; Leriche enunciò anche una sindrome aortoiliaca occlusiva nel 1940. Nel 1939 Edward Churchill (1895-1972) del Massachusetts General Hospital eseguì una pneumectomia segmentale per le bronchiectasie. Nel 1945 Clarence Crafoord (1899-1984) usò per primo un trattamento chirurgico di coartazione aortica; l’anno successivo Willis Potts (1895-1968) realizzò un’anastomosi dell’aorta a una vena polmonare per certi tipi di malattie cardiache congenite. Nel 1948 Chester McVay (19111987) diffuse una riparazione delle ernie inguinali basata sul legamento pettineo. Nel 1951 Charles Hufnagel (1916-1989), che lavorava al Georgetown University Medical Center di Washington, ideò e inserì in un uomo la prima protesi valvolare cardiaca funzionante; nello stesso anno il parigino Charles Dubost (1914-1991) eseguì la prima resezione riuscita di un aneurisma aortico addominale e l’inserimento di un trapianto omologo. Nel 1955 Robert Zollinger (1903-1994) ed Edwin Ellison (1918-1970) descrissero per la prima volta l’adenomatosi poliendocrina che prende il loro nome; l’anno successivo Donald Murray (1894-1976) completò la prima protesi valvolare omologa riuscita. Nello stesso periodo John Merrill (19171986) eseguiva il primo trapianto omologo riuscito al mondo di fegato umano fra gemelli identici.

TENDENZE FUTURE Per gran parte della sua evoluzione la pratica della chirurgia è stata ampiamente determinata dai suoi strumenti e dagli aspetti manuali del mestiere. Gli ultimi decenni del secolo XX hanno testimoniato un progresso senza precedenti nello sviluppo di nuova strumentazione e di tecniche di rappresentazione; questi miglioramenti non sono

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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

stati privi di notevoli costi sociali ed economici. Il progresso continuerà senza dubbio, perché se c’è una lezione da trarre dalla storia della chirurgia è che ci si deve sempre attendere progresso, almeno per quanto riguarda la tecnologia. Ci saranno operazioni chirurgiche più sofisticate con risultati migliori; alla fine, l’automazione potrebbe anche robotizzare la mano del chirurgo per certi procedimenti, ma le scienze chirurgiche manterranno sempre le loro radici storiche di arte e mestiere fondamentalmente manuali. Da molti punti di vista, le sfide future più difficili per i chirurghi non saranno in ambito clinico, ma richiederanno di comprendere meglio le forze socioeconomiche che influenzano la pratica della chirurgia e di apprendere a gestirle nel modo migliore: oggi esistono molte splendide scuole di chirurgia praticamente in ogni principale città industrializzata, ma nessuna può pretendere la supremazia in tutte le discipline che compongono la chirurgia; allo stesso modo, la presenza di singole personalità autorevoli che aiutano a guidare la chirurgia è oggi più rara di quanto avvenisse in passato. Gli obiettivi nazionali e lo status socioeconomico sono diventati fattori dominanti nell’assicurare e guidare il futuro della chirurgia a livello mondiale. Se si comprendono le tortuosità della storia della chirurgia, predire quel che avverrà nel futuro sembra un compito ingrato e ovviamente impossibile: nel 1874 il londinese John Erichsen (18181896) scriveva che “l’addome, il torace e il cervello saranno per sempre chiusi alle operazioni di un chirurgo saggio e umano”. Pochi anni dopo Theodor Billroth dichiarava “un chirurgo che cerchi di suturare una ferita cardiaca merita la disistima dei suoi colleghi”. Evidentemente, la sfera di cristallo della chirurgia è nella migliore delle ipotesi un po’ torbida. Studiare la storia affascinante della nostra professione, con le sue molte splendide personalità e gli straordinari risultati scientifici e sociali, non ci aiuta necessariamente a prevedere il futuro della chirurgia, ma getta molta luce sulle pratiche cliniche del nostro tempo. Se i chirurghi del futuro vorranno essere considerati qualcosa in più di semplici tecnici, la professione dovrà necessariamente apprezzare di più il valore delle sue esperienze passate. La chirurgia ha un’eredità illustre che rischia di essere dimenticata: anche se il futuro dell’arte, del mestiere e della scienza della chirurgia resta ignoto, essa poggia senza dubbio su un glorioso passato.

BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Allbutt TC: The Historical Relations of Medicine and Surgery to the End of the Sixteenth Century. London, Macmillan, 1905. Un discorso incisivo e provocatorio del Regius Professor of Physic dell’Università di Cambridge riguardo le relazioni talvolta burrascose fra i primi medici e i praticanti di chirurgia. Billings JS: The history and literature of surgery. In Dennis FS (ed.): System of Surgery. Vol. 1. Philadelphia, Lea Brothers, 1895, pp. 17-144. Il capitolo di Billings – chirurgo, architetto di ospedali, fondatore dell’Index Medicus e direttore della New York Public Library – è un’ampia rassegna della chirurgia, seppure basata su un tema agiografico. Bishop WJ: The Early History of Surgery. London, Robert Hale, 1960. Il testo di Bishop, un importante bibliofilo medico, dà il meglio di sé nella descrizione della chirurgia nel Medioevo, nel Rinascimento e nei secoli XVII e XVIII. Cartwright FF: The Development of Modern Surgery from 1830. London, Arthur Barker, 1967. L’opera di Cartwright, anestesista del King’s College Hospital di Londra, è ricco di dettagli e di interpretazioni. Cope Z: Pioneers in Acute Abdominal Surgery. London, Oxford University Press, 1939. Cope Z: A History of the Acute Abdomen. London, Oxford University Press, 1965. Queste due opere, di uno stimato chirurgo inglese, offrono rassegne complete dell’evoluzione degli interventi chirurgici per le patologie intraaddominali.

Gurlt EJ: Geschichte der Chirurgie und ihrer Ausübung (3 vols.). Berlin, A Hirschwald, 1898. Storia incredibilmente dettagliata della chirurgia dagli inizi della storia scritta fino alla fine del secolo XVI. Gurlt, un chirurgo tedesco, include innumerevoli traduzioni di antichi manoscritti. Sfortunatamente, l’opera non è stata tradotta in inglese. Hurwitz A, Degenshein GA: Milestones in Modern Surgery. New York, Hoeber-Harper, 1958. I numerosi capitoli dell’opera – i cui Autori sono chirurghi presso il Maimonides Hospital di Brooklyn – contengono informazioni introduttive, inclusa una breve biografia di ogni chirurgo (con ritratto) e un estratto ristampato o tradotto del più importante contributo chirurgico di ciascuno di essi. Leonardo RA: History of Surgery. New York, Froben, 1943. Leonardo RA: Lives of Master Surgeons. New York, Froben, 1948 (plus Lives of Master Surgeons, Supplement 1, Froben, 1949). Questi testi di un eminente chirurgo e storico di Rochester, New York, costituiscono insieme un’approfondita descrizione dell’intera storia della chirurgia, dall’antichità alla metà del secolo XX. Sono particolarmente utili le innumerevoli biografie di chirurghi noti e meno noti. Malgaigne JF: Histoire de la chirurgie en Occident depuis de VIe jusqu’au XVIe siècle, et Histoire de la vie et des travaux d’Ambroise Paré. In Malgaigne JF (ed): Ambroise Paré, Œuvres Complètes... Vol. 1, Introduction. Paris, JB Baillière, 1840-1841. La storia di Malgaigne – considerato uno dei più brillanti chirurghi francesi del secolo XIX – è particolarmente notevole per il suo studio della chirurgia europea dei secoli XV e XVI. L’intera opera è stata tradotta magistralmente in inglese da Wallace Hamby, un neurochirurgo americano, in Surgery and Ambroïse Paré by J. F. Malgaigne (Norman, University of Oklahoma Press, 1965). Meade RH: An Introduction to the History of General Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1968. Meade RH: A History of Thoracic Surgery. Springfield, IL, Charles C Thomas, 1961. Meade, un infaticabile ricercatore di argomenti storici, praticò la chirurgia a Grand Rapids, nel Michigan. Accompagnati da vaste bibliografie, i suoi due libri sono fra i lavori sistematici più ambiziosi nel loro genere. Porter R: The Greatest Benefit to Mankind, a Medical History of Humanity. New York, WW Norton, 1997. Meraviglioso tour de force letterario di uno dei più eruditi e avvincenti fra i moderni storici della medicina. Sebbene sia una storia dell’intera medicina piuttosto che specificatamente della chirurgia, questo testo è diventato un classico istantaneo e dovrebbe essere una lettura obbligata per tutti i medici e i chirurghi. Rutkow IM: Surgery, An Illustrated History. St. Louis, Mosby-Year Book, 1993. Rutkow IM: American Surgery, An Illustrated History. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1998. Combinando un testo dettagliato e numerose illustrazioni a colori, questi libri esplorano l’evoluzione della chirurgia, a livello mondiale e negli Stati Uniti. Thompson CJS: The History and Evolution of Surgical Instruments. New York, Schuman’s, 1942. I chirurghi sono spesso definiti dal loro armamentario chirurgico, e questo testo fornisce discussioni dettagliate sull’evoluzione degli strumenti come il bisturi, il coltello da amputazioni, il craniotomo, i lacci emostatici, il trequarti e anche tavoli operatori. Thorwald J: The Century of the Surgeon. New York, Pantheon, 1956. Thorwald J: The Triumph of Surgery. New York, Pantheon, 1960. In uno stile letterario drammatico, Thorwald usa come narratore un testimone oculare di fantasia per creare continuità nella storia dello sviluppo della chirurgia nei suoi più importanti decenni di crescita, la fine del secolo XIX e l’inizio del XX. Imbevuti di una miriade di fatti storici autentici, questi libri sono fra i più godibili in circolazione nell’ambito del genere della storia della chirurgia. Wangensteen OH, Wangensteen SD: The Rise of Surgery, from Empiric Craft to Scientific Discipline. Minneapolis, University of Minnesota Press, 1978. Non una storia sistematica, ma piuttosto una descrizione di varie tecniche operatorie (ad es., chirurgia gastrica, tracheotomia, ovariotomia, chirurgia vascolare) e fattori tecnici (ad esempio sbrigliamento, flebotomia, anfiteatro chirurgico, preparazioni per l’operazione) che contribuirono all’evoluzione della chirurgia o la ritardarono. Wagensteen era un noto docente di chirurgia sperimentale e clinica all’University of Minnesota e sua moglie una valida storica della medicina. Zimmerman LM, Veith I: Great Ideas in the History of Surgery. Baltimore, Williams & Wilkins, 1961. Zimmerman, ex-professore di chirurgia alla Chicago Medical School, e Veith, un magistrale storico della medicina, forniscono narrazioni biografiche ben scritte che accompagnano numerose letture e traduzioni tratte dalle opere di quasi 50 famosi chirurghi di vari periodi.

CAPITOLO 2 Gianluca M. Sampietro

Tien C. Ko • B. Mark Evers

Biologia cellulare e molecolare

GENOMA UMANO Struttura dei geni e del DNA Replicazione e riparazione del DNA RNA e sintesi delle proteine Regolazione dell’espressione genica

TRASDUZIONE CELLULARE DEL SEGNALE Ligandi e recettori Recettori accoppiati a proteina G Recettori accoppiati a enzimi

TECNOLOGIA DEL DNA RICOMBINANTE Nucleasi di restrizione Polymerase chain reaction Mappatura delle sequenze di DNA Clonazione del DNA Manipolazione del DNA Animali transgenici

CICLO DI DIVISIONE CELLULARE Ciclo di divisione cellulare regolato da: ciclina, Cdk e CKI Punti di controllo del ciclo cellulare Oncogeni e geni oncosoppressori APOPTOSI Caratteristiche biochimiche e morfologiche dell’apoptosi Stimoli apoptotici Cisteina aspartato proteasi

A partire dagli anni ’80 si è verificata una vera e propria esplosione di conoscenza riguardo la biologia cellulare e molecolare. Questi progressi trasformeranno la pratica chirurgica che potrà avvalersi delle tecniche molecolari per la prevenzione, la diagnosi e il trattamento di molte patologie di interesse chirurgico. Questo sarà reso possibile dalle conquiste del Progetto Genoma Umano, che mira a conoscere l’intero patrimonio genetico dell’uomo. Il significato essenziale della biologia cellulare e molecolare è trattato in dettaglio in molti libri di testo3, 34. Qui di seguito è presentata una panoramica dell’argomento, con particolare enfasi sui concetti e le tecniche di base.

GENOMA UMANO Mendel per primo definì i geni come elementi contenenti informazioni che vengono distribuite dai genitori alla prole. I geni contengono il progetto essenziale per lo sviluppo di ciascun essere umano. Il campo della biologia molecolare ebbe inizio nel 1944 quando Avery dimostrò che il DNA era il materiale ereditario costituente i geni. Questa informazione genetica è tradotta prima in RNA e quindi in proteine, dando luogo alla manifestazione specifica di caratteristiche biologiche, altrimenti detti fenotipi. I maggiori sviluppi realizzati nel campo della biologia molecolare sono elencati in Tabella 2-1. Nei paragrafi seguenti, verranno esaminati la struttura dei geni e del DNA, così come i processi attraverso i quali le informazioni genetiche sono tradotte in caratteristiche biologiche.

Struttura dei geni e del DNA Il DNA è composto da due catene antiparallele di polimeri non ramificati avvolte tra loro a formare una doppia elica destrogira52 (Fig. 2-1). Ogni catena è composta da quattro tipi di desossiribonucleotidi contenenti le basi adenina (A), citosina (C), guanina (G) e timina (T). I nucleotidi sono uniti l’uno all’altro da ponti fosfodiesterici che uniscono il carbonio 5’ di una molecola di desossiribosio al carbonio 3’ della successiva. Mentre la struttura portante di zuccheri fosfati rimane costante, le basi a loro attaccate

PROGETTO GENOMA UMANO Trapianti Oncologia Chirurgia pediatrica e fetale NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE Terapia genica Studio di nuovi farmaci Manipolazione genetica degli anticorpi IMPLICAZIONI ETICHE, PSICOLOGICHE E LEGALI

possono variare per codificare differenti informazioni genetiche. Le sequenze di nucleotidi delle catene contrapposte di DNA sono complementari l’una all’altra, permettendo la formazione di legami idrogeno che stabilizzano la struttura a doppia elica. Le coppie di basi complementari richiedono che A sia sempre accoppiata con T e che C sia sempre accoppiata con G. Per esempio, se il senso della catena del DNA (in direzione 5’-3’) possiede la sequenza nucleotidica GAATTC, allora la catena complementare in senso opposto (direzione 3’-5’) avrà la sequenza CTTAAG. L’intera informazione genetica umana, o genoma umano, contiene 3 × 109 coppie di nucleotidi. Tuttavia, meno del 10% delle sequenze di DNA sono copiate sia in molecole di RNA messaggero (mRNA), che codifica proteine, che in RNA strutturali, quali le molecole di RNA transfer (tRNA) o le molecole di RNA ribosomiale (rRNA). Ogni sequenza di nucleotidi in una molecola di DNA che

TABELLA 2-1. I maggiori eventi in biologia molecolare 1941 1944 1953 1962 1966 1973 1976 1977 1978 1981 1985 1985 1990

Si scopre che i geni codificano le proteine Si scopre che il DNA trasporta l’informazione genetica Si determina la struttura del DNA Scoperte le endonucleasi di restrizione Decifrato il codice genetico Messa a punto la tecnica di clonazione del DNA Scoperto il primo oncogene Prodotto nei batteri l’ormone umano della crescita Clonato il gene umano dell’insulina Prodotto il primo animale transgenico Inventata la polimerasi chain reaction Scoperto il primo gene oncosoppressore Creato il Progetto Genoma Umano

1998

Clonato il primo mammifero

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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

Struttura del DNA Scheletro di zuccheri fosfati Fosfato Pentoso

5’

Base di adenina

Base di timina 3’

Figura 2-1. Struttura a doppia elica del DNA. Sequenza di quattro basi (guanina, adenina, timina e citosina) che determina la specificità dell’informazione genetica. Le basi si affacciano all’interno di una struttura portante di zuccheri fosfati e formano coppie (linee tratteggiate) con basi complementari sulla catena opposta. (Adattata da Rosenthal N.: DNA and the genetic code. N Engl J Med 331:39, 1994. Copyright © 1994 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).

codifica per la sintesi di una molecola funzionale di RNA è chiamata gene (Fig. 2-2). Quelle sequenze di DNA che non codificano informazioni genetiche possono avere una funzione strutturale o altre funzioni sconosciute. I geni umani normalmente contengono in lunghezza più di 100.000 coppie di nucleotidi, tuttavia, la maggior parte delle molecole di mRNA che codificano proteine sono costituite da solo 1.000 coppie di nucleotidi. La maggior parte dei nucleotidi in esubero è costituita da lunghi tratti di sequenze non codificanti chiamate introni, che intercalano i segmenti relativamente corti di sequenze codificanti chiamate esoni. Per esempio, il gene della tireoglobulina possiede 300.000 basi nucleotidiche e 36 introni, mentre il suo mRNA ha solo 8.700 basi nucleotidiche. I processi mediante i quali le informazioni genetiche codificate nel DNA sono trasferite a molecole di RNA e proteine verranno discussi in seguito. Il genoma umano contiene 24 diverse molecole di DNA; ogni molecola di DNA possiede 108 basi ed è raggruppata in un singolo cromosoma. Quindi, il genoma umano è organizzato in 22 autosomi e 2 differenti cromosomi sessuali. Siccome gli esseri umani sono organismi diploidi, ogni cellula somatica contiene due copie di ciascun autosoma e due cromosomi sessuali per un totale di 46 cromosomi. Di ciascuna coppia di cromosomi uno è ereditato dalla madre, l’altro dal padre. Le cellule germinali contengono solo 22 autosomi e un cromosoma sessuale. Ogni cromosoma contiene tre tipi diversi di sequenze specializzate di DNA che sono importanti per la replicazione o la segregazione nel corso della divisione cellulare (Fig. 2-3). Per replicarsi, ogni cromosoma contiene molte sequenze di DNA corte e specifiche che agiscono come inizio della replicazione17. Un secondo elemento della sequenza, chiamato centromero, aggancia il DNA al fuso mitotico durante la divisione cellulare15. Il terzo elemento della sequenza è un telomero, che contiene ripetizioni ricche di G localizzate a ciascuna delle due estremità del cromosoma66. Durante la replicazione del DNA una catena di DNA diviene più corta di poche basi al suo terminale 3’ a causa di una limitazione nel meccanismo della replicazione. Se non vi fosse posto rimedio, ad ogni divisione cellulare le molecole di DNA diverrebbero progressivamente più corte nel loro segmento telomerico. Questa pro-

gressione è, tuttavia, arrestata da un enzima chiamato telomerasi che periodicamente allunga la sequenza telomerica di numerose basi. Ogni cromosoma, una volta allungato, potrebbe avvolgere il nucleo cellulare migliaia di volte. Per facilitare la replicazione e la separazione del DNA, ogni cromosoma è raggruppato in una struttura compatta con l’aiuto di proteine speciali tra cui gli istoni9. Il DNA e gli istoni formano una serie ripetitiva di particelle chiamate nucleosomi; ciascuna di queste è costituita da una parte centrale ottomerica formata dalle proteine dell’istone attorno alla quale il DNA è avvolto per due volte. Il complesso condensato di DNA e di proteine è noto come cromatina. Il raggruppamento dei cromosomi oltre a facilitare la replicazione e separazione del DNA influenza l’attività dei geni, che è discussa più avanti.

Replicazione e riparazione del DNA Prima della divisione cellulare il DNA deve essere duplicato rapidamente e con grande precisione così che un corredo completo di cromosomi possa essere trasmesso alla progenie36. Nell’uomo il DNA è duplicato ad una velocità approssimativa di 50 nucleotidi al secondo, con un tasso di errore di 1 ogni 109 coppie di basi replicate. Questa efficiente replicazione di materiale genetico richiede un elaborato meccanismo di replicazione costituito da numerosi enzimi. Siccome ogni catena di DNA a doppia elica codifica sequenze di nucleotidi complementari alla catena associata, entrambe le catene contengono informazioni genetiche identiche e servono come stampo per la formazione di un’intera nuova catena. La replicazione del DNA avviene nella direzione da 5’ a 3’, lungo ciascuna catena, attraverso l’aggiunta sequenziale di desossiribonucleotidi trifosfati complementari. Alla fine vengono formate due doppie eliche complete di DNA contenenti informazioni genetiche identiche. L’esattezza nella replicazione del DNA è di importanza cruciale perché ogni errore, definito mutazione, causa la copiatura di sequenze di DNA errate nelle cellule figlie. Il cambiamento di una singola coppia di basi viene definito mutazione puntiforme, che può risultare in uno dei due tipi di mutazione riportati in Figura 2-4.

Esone 2

Esone 1 Elementi di regolazione

Promotore

TATAA

Introne 1

GT

AG

Esone 3 Introne 2

GT

AG

AATAAA

Figura 2-2. Struttura del gene. Le sequenze di DNA che sono trascritte in RNA sono complessivamente chiamate gene e includono gli esoni (sequenze espresse) e gli introni (sequenze interposte). Gli introni iniziano invariabilmente con la sequenza nucleotidica GT e finiscono con AG. Una sequenza ricca di AT nell’ultimo esone costituisce un segnale di fine dell’elaborazione dell’RNA trascritto. Le sequenze regolatrici che costituiscono il promotore, tra cui la TATA-box, si trovano vicino alla regione in cui ha inizio la trascrizione. Elementi aggiuntivi di regolazione sono localizzati a distanze variabili dal gene. (Adattato da Rosenthal N.: Regulation of gene expression. N Engl J Med 331:932, 1994. Copyright © 1994 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).

15

BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

G1

S

G2

M

G1

G1

Sequenza telomerica

Sequenza di origine della replicazione

Sequenza centrometrica

Fuso di replicazione

Cinetocore

Cromosomi figli in cellule separate

Figura 2-3. Struttura del cromosoma. Ogni cromosoma possiede tre tipi di sequenze specifiche che facilitano la sua replicazione durante il ciclo cellulare. Gli inizi della replicazione sono localizzati lungo ciascun cromosoma per facilitare la sintesi del DNA. Il centromero mantiene insieme il cromosoma duplicato ed è agganciato al fuso mitotico attraverso una proteina complessa chiamata cinetocore. Le sequenze telomeriche sono localizzate a ciascun margine del cromosoma e vengono replicate in un modo particolare per preservarne l’integrità.

Un singolo cambiamento di aminoacido, conseguente ad una mutazione puntiforme, è detto mutazione missenso. Le mutazioni missenso possono causare dei cambiamenti nella struttura di una proteina, provocandone un’attività biologica alterata. Se la mutazione puntiforme dovesse causare la sostituzione di un codone aminoacidico con un codone di arresto verrebbe definita una mutazione nonsenso.

Sequenza originaria Amino acidi

Missenso

Nonsenso

Sfasamento del registro di lettura per aggiunta

Sfasamento del registro di lettura per delezione

Figura 2-4. Diversi tipi di mutazione. Le mutazioni puntiformi riguardano l’alterazione di una singola coppia di basi. Piccole aggiunte o perdite di più coppie di basi riguardano direttamente la sequenza di un solo gene. In alto è rappresentata la sequenza peptidica origiraria e l’mRNA e il DNA che la codificano. I nucleotidi alterati e i residui di aminoacidi sono racchiusi nelle cornici. Le mutazioni missenso causano il cambiamento di un singolo aminoacido nella proteina codificata. In una mutazione nonsenso, il cambiamento in una base nucleotidica causa la formazione di un codone di arresto (stop). Ciò provoca un arresto prematuro della traduzione, generando quindi una proteina tronca. Le mutazioni di sfasamento del registro di lettura riguardano l’aggiunta o la perdita di un numero qualsiasi di nucleotidi che non sia un multiplo di tre, causando un cambiamento nella sequenza di lettura. (Da Lodish HF, Baltimore D, Berk A et al. (eds): Molecular Cell Biology, 3rd ed. New York, Scientific American, 1998, p. 267, per gentile concessione).

Le mutazioni nonsenso portano ad un’interruzione prematura della traduzione e spesso causano la perdita della proteina codificata. L’aggiunta o la perdita di poche coppie di basi che causa l’introduzione di aminoacidi non correlati o di un codone di arresto è definita mutazione di sfasamento del registro di lettura o mutazione frameshift (vedi Fig. 2-4). Alcune mutazioni sono silenti e non colpiscono la funzionalità degli organismi. Diversi meccanismi di correzione vengono usati per correggere gli errori nel corso della replicazione del DNA.

RNA e sintesi delle proteine Nei primi anni ’40 i genetisti dimostrarono che i geni contengono le informazioni per la struttura delle singole proteine. Il trasferimento dell’informazione dal DNA alle proteine avviene attraverso la sintesi di una molecola intermedia nota come RNA. L’RNA, come il DNA, è costituito da una sequenza lineare di nucleotidi composta da quattro basi complementari e differisce dal DNA per due aspetti: primo, la sua struttura portante di zuccheri fosfati contiene ribosio al posto del desossiribosio e, secondo, la timina (T) è sostituita dall’uracile (U), una base ad essa molto simile che si lega all’adenina (A). Le molecole di RNA sono sintetizzate dal DNA attraverso il processo di trascrizione che usa una catena di DNA come stampo. La trascrizione differisce dalla replicazione del DNA in quanto l’RNA viene sintetizzato come una molecola a singola catena ed è relativamente corto rispetto al DNA. Numerose classi di RNA vengono trascritte, tra cui mRNA, tRNA e rRNA. Anche se tutte queste molecole di RNA sono coinvolte nella traduzione di informazioni da RNA in proteine, solo l’mRNA serve come stampo. La sintesi dell’RNA è un processo altamente selettivo, di cui solo l’1% circa dell’intera sequenza nucleotidica del DNA umano viene trascritto in sequenze funzionali di RNA. Gli esoni sono sequenze nucleotidiche di DNA che codificano per le proteine; gli esoni sono separati gli uni dagli altri dagli introni, le sequenze non codificanti (vedi Fig. 2-2). Dopo la trascrizione dell’RNA, le sequenze degli introni vengono rimosse da enzimi che elaborano l’RNA (Fig. 2-5). Questo processo di elaborazione dell’RNA, chiamato splicing, avviene nel nucleo. Sebbene ogni cellula contenga lo stesso materiale genetico, solo specifici geni sono trascritti. La trascrizione dell’RNA è controllata da proteine di regolazione che si legano a siti specifici sul DNA nelle vicinanze della sequenza che codifica per un gene. La complessa regolazione della trascrizione di un gene avviene durante lo sviluppo e la differenziazione di un tessuto, permettendo differenti esempi di espressione genica. Una volta nel citoplasma, l’RNA codifica la sintesi di una particolare proteina attraverso un processo chiamato traduzione dell’RNA, per mezzo del quale i nucleotidi nell’mRNA vengono tradotti nelle sequen-

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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

ESPRESSIONE GENICA

Fattori di trascrizione

RNA polimerasi Esone 1

Esone 2

Esone 3 DNA

Trascrizione Complesso di avvio della trascrizione

5’

3’

Elaborazione

premRNA

Enzima di scissione dell’RNA

AAUAAA 5’ cap Coda poli A AAAA… Enzima di addizione dell’adenosina (transferasi terminale)

Sequenze introniche Splicing

AAAA… Nucleo

Spliceosoma Materiale trascritto ed elaborato

Figura 2-5. Processo di trascrizione di un gene. L’espressione di un gene comincia con il legame di numerosi fattori proteici a sequenze promotrici (promoter) e intensificatrici (enhancer). Questi fattori contribuiscono alla formazione del complesso di avvio della trascrizione, che comprende l’enzima RNA polimerasi e numerose proteine polimerasi associate. Il trascritto primario (pre-mRNA) contiene sia sequenze esoniche che introniche. L’elaborazione post-trascrizionale inizia con la modificazione di entrambe le estremità dell’RNA trascritto. All’estremità 5’, gli enzimi aggiungono uno speciale cappuccio nucleotidico e all’estremità 3’ un enzima taglia il pre-mRNA approssimativamente 30 coppie di basi dopo la sequenza AAUAAA nell’ultimo esone. Un altro enzima aggiunge una coda poliA che consiste di ben 200 nucleotidi di adenina. Quindi, gli spliceosomi rimuovono gli introni tagliando l’RNA ai confini tra esoni ed introni. Il processo di escissione determina l’allontanamento delle sequenze introniche. L’mRNA che ha terminato il processo di splicing è dunque maturo e può lasciare il nucleo per la traduzione delle proteine che avviene nel citoplasma. (Adattata per gentile concessione da Rosenthal N. Regulation of gene expression. N Engl J Med 331:932, 1994 Copyright © 1994 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).

mRNA AAAA…

Citoplasma

Traduzione

ze aminoacidiche di una proteina. Ogni tripletta di nucleotidi forma un codone che indica un aminoacido. Siccome l’RNA è costituito da quattro tipi di nucleotidi, esistono 64 possibili triplette di codoni (4×4×4). Tuttavia, soltanto 20 aminoacidi sono comunemente presenti nelle proteine, così la maggior parte degli aminoacidi sono indicati da più di un codone. Il codice genetico non è altro che la regola secondo la quale i differenti codoni sono tradotti in aminoacidi (Tab. 2-2). La traduzione della proteine necessita dei ribosomi, che sono costituiti da più di 50 diverse proteine e da numerosi rRNA. I ribosomi si legano con le molecole di mRNA nel punto del codone di avvio (AUG) e iniziano la traduzione nella direzione 5’-3’. La sintesi delle proteine cessa nel momento in cui viene incontrato uno dei tre codoni di terminazione. La velocità di sintesi delle proteine è controllata da fattori di avvio che reagiscono all’ambiente esterno, come i fattori di crescita e i nutrienti. Questi fattori di regolazione aiutano a coordinare la crescita e la proliferazione cellulare.

Regolazione dell’espressione genica Il corpo umano è composto da milioni di cellule specializzate, ognuna con una propria funzione, cosa che caratterizza tutti gli organismi multicellulari. Generalmente tipi diversi di cellule umane contengono lo stesso materiale genetico (i.e. DNA), eppure esse sintetizzano e accumulano differenti gruppi di RNA e di molecole proteiche. Questa differenza nell’espressione dei geni determina se una cellula è un epatocita o un colangiocita. L’espressione genica può essere controllata in sei passaggi principali del meccanismo di sintesi che dal DNA porta all’RNA e alla proteina53. Il primo e più importante passaggio

nel controllo dell’espressione genica avviene a livello della trascrizione, che determina quando e quanto un determinato gene è trascritto in molecole di RNA. Il secondo passaggio è il controllo nell’elaborazione dell’RNA, che regola quante molecole di mRNA mature vengono prodotte all’interno del nucleo. Il terzo passaggio è il controllo del trasporto dell’RNA, che determina quali mRNA maturi vengono esportati nel citoplasma dove avviene la sintesi proteica. Il quarto riguarda il controllo della stabilità degli mRNA, che determina il loro tasso di degradazione. Il quinto riguarda il controllo della traduzione che stabilisce quanto spesso un mRNA è tradotto in proteine dai ribosomi. Il sesto e ultimo passaggio è il controllo dell’attività proteica, che regola la funzionalità delle proteine. Il controllo della trascrizione genica è il passaggio più importante nella regolazione della maggior parte dei geni. La sintesi dell’RNA inizia con l’assemblaggio ed il legame del complesso generale di trascrizione alla regione promotrice del gene (vedi Fig. 2-5). Il promotore è localizzato a monte della regione di avvio della trascrizione all’estremità 5’ del gene ed è costituito da una sequenza di DNA composta principalmente di nucleotidi T e A (i.e. il TATA-box; vedi Fig. 2-2). Il complesso generale della trascrizione è costituito da numerose proteine, incluse le proteine generali di trascrizione e la RNA polimerasi II. Questi fattori generali di trascrizione sono abbondantemente espressi in ogni cellula e sono necessari per la trascrizione dei geni della maggior parte dei mammiferi. La velocità di assemblaggio del complesso generale di trascrizione al promotore determina la velocità di trascrizione, che è controllata da proteine di regolazione del gene. In contrapposizione con il piccolo numero di proteine generali di trascrizione ci sono migliaia di diverse proteine che regolano il gene. La maggior

BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

TABELLA 2-2. Il codice genetico Prima posizione (estremità 5’)

U

C

A

G

Seconda posizione U

C

A

G

Terza posizione (estremità 3’)

Phe Phe Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ile Ile Ile Met Val Val Val Val

Ser Ser Ser Ser Pro Pro Pro Pro Thr Thr Thr Thr Ala Ala Ala Ala

Tyr Tyr Stop Stop His His Gln Gln Asn Asn Lys Lys Asp Asp Glu Glu

Cys Cys Stop Trp Arg Arg Arg Arg Ser Ser Arg Arg Gly Gly Gly Gly

U C A G U C A G U C A G U C A G

parte di queste si legano a specifiche sequenze di DNA, chiamate elementi di regolazione, sia per attivare che per reprimere la trascrizione. Le proteine che regolano il gene sono espresse in piccola quantità in ciascuna cellula e diversi gruppi di proteine sono espressi in differenti tipi di cellule. Analogamente, diverse combinazioni di elementi regolatori sono presenti in ciascun gene per permettere un controllo differenziale della trascrizione del gene. Molti geni nell’uomo hanno più di 20 elementi regolatori, di cui alcuni si legano ad attivatori della trascrizione, mentre altri si legano a repressori della trascrizione. Infine, il bilanciamento tra attivatori e repressori della trascrizione determina la velocità di trascrizione, la quale può differire di un fattore superiore a 106 tra quei geni che sono espressi e quelli che vengono repressi. La maggior parte degli elementi di regolazione è localizzata ad una certa distanza dal promotore (i.e. fino ad alcune migliaia di basi nucleotidiche). Questi elementi distanti di regolazione vengono avvicinati al promotore attraverso il ripiegamento del DNA, permettendone così il controllo dell’attività. In sintesi, la combinazione degli elementi di regolazione con le proteine di regolazione del gene che vengono espresse, determina dove e quando un gene viene trascritto. Sebbene la forma predominante della regolazione dell’espressione genica sia il controllo della trascrizione, anche i controlli post-trascrizionali svolgono per molti geni un ruolo cruciale.

TECNOLOGIA DEL DNA RICOMBINANTE I progressi nella tecnologia del DNA ricombinante che hanno avuto inizio negli anni ’70, hanno ampiamente facilitato lo studio del genoma umano. Nei laboratori di biologia molecolare è diventata una pratica routinaria l’asportazione di specifiche regioni del DNA per produrne copie illimitate e per determinarne la sequenza nucleotidica. Inoltre, geni isolati possono essere alterati (manipolati) e ritrasferiti all’interno di cellule in coltura o all’interno di cellule germinali di un animale o di una pianta, cosicché il gene alterato possa essere trasmesso come una parte del genoma dell’organismo. Gli aspetti più importanti della tecnologia del DNA ricombinante riguardano la capacità di tagliare il DNA in un punto specifico tramite nucleasi di restrizione, di amplificarne e determinarne rapidamente le sequenze nucleotidiche, di clonarne un frammento e di crearne una nuova sequenza54.

Nucleasi di restrizione Le nucleasi di restrizione sono enzimi di origine batterica che tagliano la doppia elica di DNA nel punto di una sequenza specifica lunga da quattro a otto nucleotidi. Sono state isolate da diverse specie batteriche più di 400 nucleasi di restrizione e sono state individuate più di 100 diverse sequenze specifiche. Gli enzimi di restrizione proteggono la cellula batterica da DNA estranei, poiché il DNA nativo è protetto dal clivaggio attraverso la metilazione di nucleotidi vulnerabili.

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Gli enzimi di restrizione più comunemente usati riconoscono una sequenza palindromica di sei basi appaiate, quale ad esempio GAATTC. Ogni nucleasi di restrizione taglia la molecola di DNA in una serie di frammenti specifici. Questi frammenti hanno sia un terminale di coesione che un terminale smusso, a seconda della nucleasi di restrizione, e possono quindi essere riattaccati ad altri frammenti di DNA che abbiano lo stesso terminale di coesione (Fig. 2-6, in alto). Attraverso l’utilizzo di una combinazione di diversi enzimi di restrizione si può creare una mappatura delle zone di restrizione di ogni DNA, facilitando l’isolamento di singoli geni. Le nucleasi di restrizione sono state anche usate nella manipolazione di singoli geni.

Polymerase chain reaction Una tecnica ingegnosa per amplificare rapidamente il segmento di una sequenza di DNA in vitro è stato messo a punto nel 1985 da Saiki e collaboratori55. Questo metodo, chiamato polymerase chain reaction (PCR), è in grado di amplificare enzimaticamente un segmento di DNA un bilione di volte62. La tecnica di PCR è resa possibile dalla disponibilità di DNA polimerasi batteriche purificate termostabili e dalla possibilità di sintetizzare piccoli segmenti di DNA (oligonucleotidi). Il principio della tecnica di PCR è illustrato nel pannello in basso della Figura 2-6. Per amplificare un segmento di DNA devono essere sintetizzati due oligonucleotidi a singola catena, o primer, ciascuno progettato per essere complementare ad una catena della doppia elica di DNA e per disporsi sul lato opposto della regione che deve essere amplificata. La miscela reattiva della PCR è costituita da una sequenza a doppia catena di DNA (lo stampo), da due oligonucleotidi di DNA primer, da una DNA polimerasi termostabile e da quattro tipi di desossinucleotidi trifosfati. Ogni ciclo di amplificazione è organizzato in tre passaggi controllati dalla temperatura. Inizialmente, la miscela reattiva è brevemente riscaldata a 94° C al fine di separare in due catene singole la struttura a doppia elica dello stampo di DNA. Successivamente, la miscela reattiva è raffreddata a meno di 55° C, così che si ibridizzino i due primer di DNA con le loro sequenze complementari su ciascuna delle due catene di DNA stampo. Infine la reazione è nuovamente riscaldata a 72° C per permettere la sintesi del DNA a valle di ciascun primer. Ogni ciclo di reazioni di PCR richiede appena 5 minuti e dà luogo ad una duplicazione delle molecole a doppia elica di DNA, che servono da stampo alle successive reazioni. Dopo appena 32 cicli vengono prodotte più di un bilione di copie del segmento di DNA desiderato. La tecnica di PCR non è solo estremamente potente, ma è anche la tecnica più sensibile per individuare una singola molecola di DNA o RNA in un campione. Le molecole di RNA per essere individuate devono prima essere trascritte nella loro sequenza complementare di DNA usando l’enzima trascrittasi inversa. Il numero delle ricerche e delle applicazioni cliniche che utilizzano la PCR sono in continua crescita50. Nei laboratori di biologia molecolare la PCR è stata usata per la clonazione diretta del DNA, per la mutagenesi in vitro, per la manipolazione del DNA, per l’analisi delle variazioni delle sequenze alleliche e per lo studio delle sequenze del DNA. Le tecniche di PCR hanno anche molte applicazioni cliniche, inclusa la diagnosi di malattie genetiche, la ricerca di agenti infettivi e le mappature genetiche a scopo forense.

Mappatura delle sequenze di DNA Il DNA codifica informazioni per la sintesi delle proteine e in ultima analisi per il fenotipo di un essere umano. Ogni singolo gene può essere costituito da più di 3.000 basi nucleotidiche. L’identificazione di sequenze nucleotidiche di un frammento di DNA è stata resa possibile grazie allo sviluppo di tecniche rapide che si giovano della capacità di separare le molecole di DNA di diverse lunghezze, persino quelle che differiscono solo di un singolo nucleotide. Attualmente il metodo standard per mappare le sequenze di DNA è basato su un sistema enzimatico che ne richiede la sintesi in vitro. Questo metodo è veloce e può essere automatizzato per permettere la mappatura delle sequenze di ampi segmenti di DNA. Usando queste tecniche è possibile determinare i confini di un gene e la sequenza aminoacidica della proteina che esso codifica. Le tecniche di mappatura hanno permesso l’identificazione e la sintesi in vitro di importanti proteine, quali ad esempio l’insulina, l’interferone, l’emoglobina e gli ormoni della crescita.

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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

Amplificazione del DNA ricombinante attraverso la clonazione batterica Clivaggio con enzimi di restrizione

Estremità adesive Legame

DNA genomico

Vettore plasmidico Molecola di DNA ricombinante Incorporazione del frammento Amplificazione delle molecole di di DNA nel DNA plasmidico DNA ricombinante nei batteri

Amplificazione del DNA attraverso la PCR

Calore

Ciclo 3

Separazione dei frammenti

Primers

Primers

Ciclo 2

Separazione dei frammenti

Sequenza da amplificare

Separazione dei frammenti

Ciclo 1

Calore

Calore

Clonazione del DNA Le tecniche di clonazione del DNA permettono l’identificazione all’interno del genoma umano di un particolare gene. Per prima cosa i frammenti di DNA sono ottenuti attraverso la digestione dell’intero contenuto di DNA di una cellula per mezzo di una nucleasi di restrizione. I frammenti di DNA vengono uniti ad un elemento genetico autoreplicante (un virus o un plasmide), che viene anch’esso digerito con la stessa nucleasi di restrizione. I virus o i plasmidi sono piccole molecole circolari di DNA presenti in natura e che possono replicarsi rapidamente se vengono introdotti in una cellula batterica, divenendo così dei vettori estremamente utili per la propagazione di un segmento di DNA. Una volta inseriti in un virus o in un plasmide, i frammenti di DNA vengono introdotti in cellule batteriche che sono state rese transitoriamente permeabili al DNA stesso. Queste cellule, che vengono così transfettate, sono in grado di produrre numerose copie di virus o plasmidi contenenti il frammento di DNA. Usando questo metodo può essere creata una serie di plasmidi batterici contenenti l’intero genoma umano e questa biblioteca di DNA può essere utilizzata per identificare geni di particolare interesse.

Manipolazione del DNA Una delle più importanti conseguenze della tecnologia del DNA ricombinante è la capacità di generare attraverso la manipolazione del DNA nuove molecole di una sequenza qualsiasi. Nuove molecole di DNA possono essere sintetizzate sia attraverso il metodo della PCR

Figura 2-6. Amplificazione del DNA ricombinante e amplificazione per mezzo della polymerase chain reaction. In alto, il segmento di DNA che deve essere amplificato è separato dal DNA che lo circonda attraverso il clivaggio con un enzima di restrizione. I tagli enzimatici producono spesso estremità sfalsate o adesive. Nell’esempio mostrato, l’enzima di restrizione EcoRI riconosce la sequenza GAATTC e taglia ogni sequenza tra la G (guanina) e la A (adenina); le due catene di DNA genomico sono mostrate in nero (C indica la citosina e T la timina). Lo stesso enzima di restrizione taglia il plasmide circolare di DNA (grigio) da un lato solo, generando estremità adesive che sono complementari alle estremità adesive del frammento di DNA genomico. Il DNA genomico tagliato e ciò che resta del plasmide, quando vengono mischiati in presenza di un enzima ligasi, formano giunture lisce su ciascun lato della giunzione tra il plasmide e il DNA genomico. Questa nuova molecola – il DNA ricombinante – è inoculato in batteri che replicano il plasmide crescendo in coltura. In basso, la sequenza di DNA che deve essere amplificata è selezionata attraverso le sequenze di innesco (primers), che sono corti oligonucleotidi sintetici che corrispondono alle sequenze adiacenti del DNA da amplificare. Dopo che un eccesso di primers è stato aggiunto al DNA, insieme a DNA polimerasi termostabili, le catene del DNA genomico e dei primers vengono separate con il calore e lasciate raffreddare. Una polimerasi termostabile allunga i primers su ciascuna sequenza, generando quindi due nuove molecole di DNA a doppia catena identiche e raddoppiando il numero di frammenti di DNA. Ogni ciclo richiede soltanto pochi minuti e raddoppia il numero di copie del frammento di DNA originario. (Da Rosenthal N. Tools of the trade-recombinant DNA. N Engl J Med 331:316, 1994. Copyright © 1994 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).

che utilizzando sintetizzatori automatici di oligonucleotidi. La PCR può essere usata per amplificare qualsiasi segmento noto del genoma umano e per modificare le sue due estremità. I sintetizzatori automatici di oligonucleotidi consentono la rapida produzione di molecole di DNA fino ad un massimo di circa 100 nucleotidi di lunghezza. La sequenza delle molecole sintetiche di DNA così ottenute è interamente determinata dallo sperimentatore. Molecole di DNA più grandi possono essere generate attraverso la combinazione di due o più molecole di DNA che abbiano estremità complementari coesive ottenute per digestione con gli enzimi di restrizione. Un’importante applicazione della manipolazione del DNA è costituita dalla sintesi di grandi quantità di proteine cellulari per applicazioni mediche. Molte proteine cellulari vengono prodotte in piccoli quantitativi dalle cellule umane, rendendone difficile la purificazione e lo studio. Tuttavia, con la manipolazione del DNA è possibile inserire un gene umano in un vettore di espressione, manipolato al fine di contenere un promotore altamente attivo. Quando il vettore transfetta cellule di batteri, lieviti, insetti o mammiferi dà inizio alla produzione di grossi quantitativi del mRNA del gene umano, con la conseguente produzione di grandi quantità della proteina. Usando questi vettori di espressione è possibile produrre una singola proteina che incida dall’1 al 10% sulla produzione proteica della cellula. La proteina può così essere facilmente purificata e utilizzata per studi scientifici o applicazioni cliniche. Le proteine utili in campo medico, quali l’insulina umana, l’ormone della crescita, l’interferone e gli antigeni virali per i vaccini, sono state ottenute attraverso vettori di espressione manipolati per contenere questi particolari geni.

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BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

Le tecniche di manipolazione del DNA sono anche importanti per risolvere problemi di biologia cellulare. Una delle sfide fondamentali della biologia cellulare è quella di identificare le funzioni biologiche di una proteina prodotta da un gene. Usando tecniche di ingegneria genetica è possibile alterare la sequenza codificante di un gene con il risultato di alterare le proprietà funzionali della proteina da lui prodotta. Anche la regione di regolazione di un gene può essere alterata, portando ad un comportamento alterato della sua espressione in una cellula. La sequenza codificante di un gene può essere modificata in modo così fine che la proteina codificata abbia soltanto poche alterazioni nella sua sequenza aminoacidica. Il gene così modificato viene quindi inserito in un vettore di espressione e transfettato in un tipo di cellula adatto per poter esaminare la funzione della proteina ridisegnata. Usando questa strategia si può analizzare quali porzioni della proteina sono importanti per i processi fondamentali quali la conformazione tridimensionale, l’attività enzimatica e l’interazione di legame tra proteine.

Animali transgenici Il test definitivo per comprendere la funzione di un gene è sia (1) sovraesprimere il gene in un organismo per vedere quale effetto esso abbia, sia (2) eliminarlo dal genoma e valutarne le conseguenze, ma è molto più semplice sovraesprimere un particolare gene che non eliminarlo dal genoma di un organismo71. Per sovraesprimere un gene, il frammento di DNA che codifica per quel gene, o il transgene, deve essere costruito usando tecniche di DNA ricombinante24, 62. Il frammento di DNA deve contenere tutte le componenti necessarie per un’espressione efficiente del gene, inclusi un promotore e una regione di regolazione che ne guidi la trascrizione. Il tipo di promotore utilizzato è in grado di determinare se il transgene viene espresso in vari tessuti oppure in un tessuto specifico dell’animale transgenico. Per esempio, un’espressione selettiva degli acini pancreatici può essere ottenuta inserendo il promotore 5’ dell’amilasi a monte della sequenza che codifica il transgene. I frammenti di DNA del transgene vengono quindi introdotti nel pronucleo maschile di un uovo fertilizzato, usando tecniche di micro-iniezione. Tipicamente dal 2 al 6% degli embrioni così iniettati avranno il transgene integrato nel loro DNA germinale. Gli animali sono poi selezionati per la presenza del transgene. L’analisi degli animali transgenici ha portato ad importanti intuizioni sulla funzione di molti geni umani ed ha fornito modelli animali per le malattie umane. Ad esempio, animali transgenici manipolati per sovraesprimere una forma mutante del gene per il precursore della proteina beta-amiloide (il gene APP) sviluppano modificazioni neuropatologiche simili a quelle dei pazienti con malattia di Alzheimer. Questo modello transgenico non solo conferma il ruolo del gene APP nello sviluppo della malattia di Alzheimer, ma è anche un modello per la sperimentazione di metodi di prevenzione o trattamento di questa malattia. Uno dei maggiori svantaggi nell’uso degli animali transgenici è che essi mostrano soltanto gli effetti principali del transgene in quanto conservano due copie normali del gene nel loro genoma. Perciò è estremamente utile produrre animali che non esprimano entrambe le copie di un particolare gene35. Questi animali knock-out sono molto più difficili da sviluppare rispetto agli animali transgenici e richiedono tecniche di gene-targeting. Per asportare un gene è importante modificare quel gene particolare manipolando il DNA per creare un gene non funzionante. Il gene così alterato è inserito in un vettore e quindi in linee di cellule germinali. Anche se la maggior parte dei geni mutati è inserita a caso in uno dei cromosomi, raramente un gene mutato rimpiazza una delle due copie di gene normale attraverso una ricombinazione omologa. Le cellule germinali con una copia di gene normale ed una copia di gene mutato danno origine ad animali eterozigoti. Una volta generati, i maschi e le femmine eterozigoti possono essere allevati per produrre animali che siano omozigoti per il gene mutato. Gli animali knock-out così ottenuti possono essere studiati per determinare quale funzione cellulare sia alterata rispetto agli animali normali, identificando quindi la funzione biologica di un particolare gene. La capacità di produrre animali knock-out che manchino di un dato gene ha grandemente facilitato gli studi sulle funzioni di specifici geni di mammifero.

TRASDUZIONE CELLULARE DEL SEGNALE Il corpo umano è composto da bilioni di cellule che devono essere coordinate per formare specifici tessuti. Sia le cellule vicine che quelle distanti influenzano il comportamento delle altre cellule attraverso meccanismi di segnalazione intercellulari. Se una trasduzione del segnale cellulare normale assicura la salute all’essere umano, una trasduzione anormale può causare malattie, quali il cancro. Attraverso efficaci tecniche molecolari, i sofisticati meccanismi di trasduzione usati dalle cellule di mammifero vengono compresi sempre meglio. Questa sezione tratta i princìpi generali della trasduzione del segnale ed esamina i meccanismi di trasduzione delle due principali famiglie di recettori proteici della superficie cellulare44.

Ligandi e recettori Le cellule comunicano le une con le altre attraverso la secrezione di numerose molecole, incluse proteine, piccoli peptidi, aminoacidi, nucleotidi, steroidi, derivati degli acidi grassi e persino gas disciolti, quali l’ossido di azoto e il monossido di carbonio. Una volta che queste molecole di trasduzione vengono sintetizzate e rilasciate da una cellula, possono agire sulla cellula che produce il segnale (trasduzione autocrina), colpire cellule adiacenti (trasduzione paracrina), o entrare nella circolazione sistemica e agire a distanza su cellule bersaglio (trasduzione endocrina). Queste molecole per la trasmissione del segnale, chiamate anche ligandi, si legano a specifiche proteine, chiamate recettori, espressi sia sulla membrana cellulare che nel citoplasma delle cellule bersaglio. Nel momento in cui il ligando si lega, il recettore si attiva e dà origine ad una cascata di segnali intracellulari che alterano il comportamento della cellula. Ogni cellula umana è esposta a centinaia di diversi segnali che le giungono dall’ambiente circostante, ma è geneticamente programmata per rispondere solo a specifici tipi di segnali. Le cellule possono rispondere a un tipo di segnale replicandosi, ad un altro tipo di segnale differenziandosi, e ad un altro ancora con la morte della cellula. Inoltre, diverse cellule possono rispondere allo stesso tipo di segnale con diverse attività biologiche. La maggior parte dei segnali extracellulari è mediata da molecole idrofile che si legano ai recettori presenti sulla superficie delle cellule bersaglio. I recettori cellulari di superficie sono suddivisi in tre classi in base al meccanismo di trasduzione usato per propagare i segnali a livello intracellulare. I recettori accoppiati a canali ionici sono coinvolti nella trasmissione rapida dei segnali sinaptici tra cellule eccitabili elettricamente. Questi recettori formano canali ionici con un cancello che si apre o si chiude rapidamente in risposta ai neurotrasmettitori. I recettori accoppiati a proteina G regolano l’attività di altre proteine di membrana attraverso una proteina di regolazione che lega la guanosina trifosfata, chiamata appunto proteina G49. I recettori accoppiati ad enzimi possono agire sia direttamente come enzimi o essere associati a degli enzimi21, 46. La maggior parte di questi recettori è costituita da proteinchinasi o accoppiata a proteinchinasi che fosforilano specifiche proteine nella cellula. Alcuni segnali extracellulari sono costituiti da piccole molecole idrofobiche, quali ad esempio gli ormoni steroidei, gli ormoni tiroidei, i retinoidi e le vitamine. Essi comunicano con le cellule bersaglio diffondendo attraverso la membrana plasmatica e legandosi a proteine intracellulari che fungono da recettore. Questi recettori citoplasmatici sono simili nella struttura e costituiscono la super-famiglia dei recettori intracellulari. Quando vengono attivati dal ligando, i recettori intracellulari penetrano nel nucleo, si legano a specifiche sequenze del DNA e regolano la trascrizione di un gene adiacente. Alcuni gas disciolti, quali l’ossido di azoto e il monossido di carbonio fungono da segnali locali diffondendo attraverso la membrana plasmatica e attivando enzimi intracellulari all’interno delle cellule bersaglio. In particolare l’ossido di azoto si lega e attiva l’enzima guanilato ciclasi, portando alla produzione di un mediatore intracellulare noto come guanosin-monofosfato ciclico.

Recettori accoppiati a proteina G I recettori accoppiati alla proteina G sono la famiglia più numerosa di recettori cellulari di superficie e mediano le risposte cellulari ad un ampio spettro di molecole di segnale, inclusi gli ormoni, i neurotra-

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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

Recettore accoppiato a proteina G

Citoplasma

AC

cAMP

PLC

PKC

[Ca2+]

PKA Figura 2-7. Sequenza di trasmissione del segnale dei recettori accoppiati a proteina G. I recettori accoppiati alla proteina G sono proteine con sette domini transmembrana che vengono attivati dal legame con un ligando. I recettori attivati iniziano una cascata di eventi che conducono all’amplificazione del segnale originale. Il recettore attiva una proteina G trimerica costituita da sub unità α, β, e γ. La proteina G può attivare l’adenilatociclasi (AC) per farle formare l’adenosin-monofosfato ciclico (cAMP) oppure la fosfolipasi C (PLC) per farle rilasciare calcio intracellulare. Il cAMP può attivare la proteinchinasi A (PKA), mentre la PLC o il calcio intracellulare possono attivare la proteinchinasi C (PKC).

smettitori e i mediatori locali26, 49. Questi recettori includono i recettori β-adrenergici, i recettori α2-adrenergici e i recettori per il glucagone. Hanno tutti una struttura simile, con un dominio intracellulare che si lega a una specifica proteina G trimerica59. Ci sono almeno sei diversi tipi di proteine G trimeriche in base al loro meccanismo di segnalazione intracellulare; ciascuna è composta da tre diverse catene polipeptidiche, chiamate α, β e γ10, 22. Al momento del contatto con il ligando, il recettore accoppiato a proteina G attiva la propria proteina G trimerica (Fig. 2-7) che una volta attivata altera le concentrazioni di una o più molecole di trasmissione del segnale a livello intracellulare, note come secondi messaggeri. I due secondi messaggeri regolati dai recettori accoppiati a proteina G più importanti sono: l’adenosin-monofosfato ciclico (cAMP) e il calcio. Il cAMP è sintetizzato dall’enzima adenilatociclasi e può essere rapidamente degradato dalla cAMP-fosfodiesterasi61. Il calcio intracellulare è stivato nel reticolo endoplasmatico e rilasciato nel citoplasma sotto un preciso stimolo. Alcune proteine G trimeriche possono attivare l’adenilatociclasi, mentre altre ne inibiscono l’attività e possono anche attivare l’enzima fosfolipasi C, che produce le necessarie molecole segnale per attivare il rilascio del calcio dal reticolo endoplasmatico. L’attivazione della fosfolipasi C può essere seguita dall’attivazione della proteinchinasi C che dà inizio ad una cascata di chinasi. I cambiamenti nelle concentrazioni di cAMP o di calcio nella cellula influenzano direttamente l’attività di specifiche chinasi che fosforilano proteine bersaglio. Il risultato finale è l’alterazione dell’attività biologica di queste proteine bersaglio, intesa come risposta biologica specifica alla molecola che inizialmente aveva portato il segnale. Nonostante le differenze nei dettagli della trasmissione del segnale, tutti i recettori accoppiati a proteina G utilizzano una complessa cascata di mediatori intracellulari al fine di amplificare la risposta biologica che segue i segnali extracellulari iniziali.

Recettori accoppiati a enzimi I recettori accoppiati ad enzimi sono una diversa famiglia di proteine transmembrana con una struttura simile. Ogni recettore possiede un dominio extracellulare per ricevere il ligando e un dominio cito-

plasmatico che può possedere un’attività enzimatica intrinseca oppure essere direttamente associato ad un enzima. I recettori accoppiati ad enzimi vengono classificati sulla base del tipo di attività enzimatica utilizzata per la loro trasduzione intracellulare del segnale. Alcuni recettori fungono da guanilatociclasi e generano guanosinmonofosfato ciclico come mediatore intracellulare. Altri fungono da tirosina chinasi o sono associati a proteine che ne hanno la funzione, questi fosforilano specifici residui di tirosina su proteine intracellulari per propagare i segnali. Infine, alcuni recettori associati ad enzimi hanno attività di serina o treonina chinasi e possono fosforilare specifici residui di serina o treonina per trasdurre i segnali. I recettori per i più noti fattori di crescita appartengono alla famiglia dei recettori con tirosina chinasi21,46. Questi includono i recettori per il fattore della crescita dell’epidermide, il fattore della crescita derivato dalle piastrine, il fattore della crescita dei fibroblasti, degli epatociti, dell’insulina, il fattore della crescita insulino simile di tipo-1, il fattore di crescita dell’endotelio vascolare e il fattore di stimolazione delle colonie macrofagiche. Questi recettori per il fattore della crescita svolgono un ruolo fondamentale durante il normale sviluppo e il mantenimento dell’omeostasi dei tessuti. Inoltre, molti dei geni che codificano per le proteine coinvolte nella cascata del segnale intracellulare e che sono attivate da recettori tirosina chinasi sono stati identificati per la prima volta come oncogeni nelle cellule di cancro. La loro attivazione inappropriata causa la proliferazione eccessiva di una cellula. In modo simile ai recettori accoppiati a proteina G, i recettori tirosina chinasi usano una complessa cascata di mediatori intracellulari per propagare e amplificare i segnali iniziali (Fig. 2-8). Quando si forma il legame con il ligando, il recettore con tirosina chinasi forma un dimero che attiva la chinasi. La chinasi attivata del recettore dà inizio ad un sistema intracellulare di ritrasmissione, attraverso la fosforilazione dei residui di tirosina posti sul dominio citoplasmatico del recettore. Successivamente, piccole proteine di segnalazione intracellulare si legano ai residui di fosfotirosina sul recettore, formando un complesso multiproteico di segnalazione dal quale il segnale si propaga fino al nucleo. Le proteine Ras svolgono un ruolo di collegamento cruciale nella cascata del segnale12. Alla loro attivazione, le proteine Ras iniziano una cascata di fosforilazioni a carico della serina e della treonina che convergono su proteinchinasi mitogene attivate. Le proteinchinasi mitogene attivate ritrasmettono i segnali a valle, attraverso la fosforilazione di fattori di trascrizione, portando infine alla regolazione dell’espressione genica. Recettore della tirosina chinasi

Src

Shc

SOS

Ras

citoplasma

GRB2

Raf

MEKK

MEK

SEK

ERK

JNK

Figura 2-8. Sequenza di trasmissione del segnale dei recettori tirosina chinasi. I recettori tirosina chinasi sono singole proteine transmembrana che formano un dimero al legame con il ligando. I recettori attivati si legano a numerose proteine (Src, shc, SOS, GRB2) per formare un complesso multiproteico di segnale. Questo complesso proteico può attivare RAS, che può iniziare numerose cascate di chinasi. Una cascata di chinasi include il Raf, MEK e i membri dell’ERK, mentre un’altra include il MEKK, il SEK e le proteine JNK.

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BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

Come precedentemente detto, le cellule umane sono in grado di integrare diversi segnali extracellulari e rispondono con comportamenti biologici quali la proliferazione, la differenziazione e la morte cellulare programmata. Le sezioni seguenti trattano dei meccanismi che governano questi importanti processi biologici.

CICLO DI DIVISIONE CELLULARE Il ciclo di divisione cellulare è lo strumento fondamentale attraverso il quale gli organismi si riproducono e la normale omeostasi tissutale viene mantenuta. Il ciclo di divisione cellulare è una sequenza strutturata di complessi processi biologici che viene tradizionalmente suddivisa in quattro fasi distinte (Fig. 2-9). La replicazione del DNA avviene nella fase S (S= synthesis), mentre la divisione nucleare e la fissione cellulare avvengono nella fase mitotica, o fase M. Gli intervalli tra queste due fasi sono chiamati fase G1 e G2 (G= gap). Dopo la divisione, le cellule che entrano nella fase G sono in grado di ricevere segnali extracellulari e di determinare se procedere alla replicazione del DNA oppure uscire dal ciclo. Questa sezione esamina le proteine che regolano la progressione attraverso ciascuna fase del ciclo cellulare e di come esse agiscano su specifici punti di controllo di tale ciclo. In seguito, sono trattate quelle proteine del ciclo cellulare che sono mutate o mancanti nei tumori umani.

Ciclo di divisione cellulare regolato da: ciclina, Cdk e CKI La progressione del ciclo cellulare dei mammiferi attraverso queste specifiche fasi è regolata in modo sequenziale dall’attivazione e inattivazione di una famiglia di proteine di regolazione altamente costanti: le chinasi ciclina dipendenti (Cdk)39, 43, 47. L’attivazione di una Cdk richiede il legame di una proteina di regolazione (la ciclina) ed è controllata da fosforilazioni sia positive che negative33, 40, 72. Le attività delle Cdk sono inibite da specifiche proteine inibitorie (CKI)18, 57, 58 . Il complesso attivato ciclina-Cdk è coinvolto nella fosforilazione di altre proteine di regolazione del ciclo cellulare. Le cicline sono classificate in base alle loro somiglianze strutturali. Ogni ciclina mostra uno specifico comportamento di espressione per ciascuna fase del ciclo cellulare. Al contrario le proteine Cdk sono espresse lungo tutto il ciclo cellulare. Le cicline, le Cdk e le CKI costituiscono le unità fondamentali di regolazione del ciclo cellulare.

pRb defosforilazione Ciclina A,B + CDK1

M G2 G1

Ciclina D’s + CDK4,6

S

Ciclina A + CDK2

pRb defosforilazione Ciclina E + CDK2

Figura 2-9. Meccanismi che regolano la progressione del ciclo cellulare dei mammiferi. Il ciclo cellulare è costituito da quattro fasi: fase G1 (primo intervallo), fase S (sintesi del DNA), fase G2 (secondo intervallo) e fase M (mitosi). La progressione attraverso il ciclo cellulare è regolata da famiglie di proteine altamente costanti di serina/treonina proteinchinasi che sono costituite da una subunità di regolazione (le cicline) e da una subunità catalitica (le chinasi ciclina dipendenti [CDKs]). La progressione del ciclo cellulare può essere inibita da una classe di regolatori chiamati inibitori della ciclina chinasi e dalla fosforilazione della proteina del retinoblastoma (pRb).

Punti di controllo del ciclo cellulare Nelle cellule in proliferazione, la progressione del ciclo cellulare è regolata in due punti chiave di controllo, le transizioni G/S e G2/M. La progressione dalla fase precoce a quella media di G1 dipende dalla Cdk4 e dalla Cdk6, che sono attivate dall’associazione con una delle cicline di tipo D: D1, D2, D3. La progressione attraverso la fase tardiva di G1 e nella fase S, richiedono l’attivazione della Cdk2 che è regolata in modo sequenziale dalle cicline E ed A. La conseguente attivazione della Cdk1 (cdc2) da parte della ciclina B è essenziale per la transizione da G2 alla fase M. Ci sono due famiglie di proteine Cdk inibitorie: la famiglia CIP/KIP e la famiglia INK. Le quattro proteine INK conosciute (p15INK4B, p16INK4A, p18INK4C e p19INK4D) si legano selettivamente e inibiscono le Cdk4 e Cdk6 e sono espresse con un comportamento tessutospecifico. I tre membri della famiglia CIP/KIP (p21CIP1, p27KIP1 e p57KIP2) condividono un dominio terminale aminoacidico costante che è sufficiente sia per legarsi ai complessi ciclina-Cdk che per inibire l’attività delle chinasi Cdk associate. Ogni proteina CIP/KIP è in grado di inibire tutte le Cdk conosciute. Uno dei bersagli chiave delle Cdk nella fase G1 è la proteina di soppressione del retinoblastoma (pRb), che appartiene alla famiglia delle proteine RB (pRb, p107, p130)60. Nella loro forma ipofosforilata queste proteine possono sequestrare fattori di trascrizione che regolano il ciclo cellulare, inclusi gli eterodimeri delle famiglie E2F e DP19. La fosforilazione della pRb, prima attraverso chinasi ciclina D dipendenti, quindi attraverso la ciclina E/Cdk2 nel corso della tarda fase G1, causa il rilascio di E2F/DP e la conseguente attivazione dei geni che partecipano all’ingresso nella fase S48.

Oncogeni e geni oncosoppressori Questi geni che codificano per proteine di regolazione del ciclo cellulare sono spesso bersagli di mutazioni durante le trasformazioni neoplastiche. Se il gene mutato causa il cancro, viene definito un oncogene e la sua controparte normale è chiamato proto-oncogene. Sono stati identificati molti proto-oncogeni che sono tipicamente coinvolti nella ritrasmissione di segnali stimolatori dai recettori dei fattori di crescita al nucleo. Essi includono la proteina di trasduzione intracellulare Ras, come anche la proteina di regolazione del ciclo cellulare ciclina D1. La mutazione di una singola copia di un protooncogene è sufficiente per provocare un aumento della proliferazione cellulare, una delle caratteristiche del cancro. Numerosi geni che codificano proteine antiproliferative come la pRb, la p15 e la p16 controllano negativamente il ciclo di divisione cellulare. Questi geni sono spesso definiti come geni oncosoppressori poiché essi prevengono una proliferazione cellulare eccessiva e incontrollata. Questi geni sono inattivati in alcune forme di tumore causando la perdita del controllo proliferativo. Tuttavia, al contrario dei proto-oncogeni entrambe le copie di un gene oncosoppressore devono essere mancanti o inattivate perché avvenga una trasformazione maligna.

APOPTOSI La proliferazione cellulare deve essere bilanciata da un processo appropriato di morte cellulare affinché sia mantenuta l’omeostasi dei tessuti. La morte cellulare fisiologica è un percorso genetico programmato e viene definito apoptosi. L’apoptosi è stata associata a numerose funzioni fisiologiche incluso il rimodellamento dei tessuti nel corso dello sviluppo, la rimozione di cellule senescenti e di cellule con un danno genetico impossibile da riparare e il mantenimento dell’omeostasi tissutale. Questa sezione tratta le caratteristiche biologiche e morfologiche dell’apoptosi e il meccanismo molecolare che la controlla.

Caratteristiche biochimiche e morfologiche dell’apoptosi L’apoptosi è un processo fisiologico di eliminazione cellulare in contrasto con un’altra forma di morte cellulare, chiamata necrosi. La necrosi è un tipo di morte cellulare passiva adenosina trifosfato indipendente, che richiede un danno acuto non fisiologico (i.e. l’ischemia, il danno meccanico e le tossine) e che causa la distruzione delle membrane citoplasmatica e degli organelli con il conseguente rigonfiamento della cel-

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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

lula e la sua lisi1, 51, 70. La lisi delle cellule necrotiche libera il contenuto del citoplasma e degli organelli nell’ambiente extra-cellulare, causando infiammazione con necrosi e distruzione del tessuto limitrofo. Al contrario, l’apoptosi è una forma di morte cellulare che viene programmata geneticamente, altamente regolamentata e che utilizza energia. Le cellule apoptotiche vanno incontro alla seguente sequenza di eventi morfologici e biochimici: 1. Nella fase iniziale dell’apoptosi, le cellule mostrano un citoplasma contratto e si staccano dalle cellule limitrofe. Una delle caratteristiche biochimiche precoci delle cellule apoptotiche è l’esternalizzazione di residui di fosfatidil-serina sulla membrana plasmatica. È stato proposto che questi intermediatori della trasmissione del segnale possano essere coinvolti nell’allertare le cellule vicine dell’avvenimento apoptotico. 2. Gli eventi della fase intermedia includono la condensazione della cromatina con nuclei a forma di falce di luna e conseguente frammentazione nucleare. Durante questa fase, l’attivazione delle endonucleasi causa la frammentazione del DNA in tratti internucleosomiali della lunghezza di 180-200 coppie di basi. 3. Nell’ultima fase dell’apoptosi le cellule iniziano a frammentarsi in vescicole separate, delimitate da membrana cellulare, chiamate corpi apoptotici, che sono quindi fagocitati dalle cellule limitrofe e dai macrofagi senza l’induzione di una risposta infiammatoria. Il meccanismo molecolare che regola l’apoptosi può essere suddiviso in tre parti (Fig. 2-10): (1) trasmissione del segnale apoptotico attraverso uno stimolo, (2) regolazione attraverso i fattori pro- e antiapoptotici, (3) attivazione dei processi di distruzione cellulare (i.e. la morte). Questi eventi molecolari danno luogo alle caratteristiche biochimiche e morfologiche della cellula apoptotica.

Stimoli apoptotici Molti stimoli attivano il processo di apoptosi (Fig. 2-10), questi includono un danno al DNA attraverso radiazioni ionizzanti, la privazione di fattori della crescita e di sostanze nutritive, l’attivazione di alcuni recettori per la morte cellulare (ad es. il recettore Fas [FasR] e il recettore per il tumor necrosis factor [TNF-R1]), perturbazioni metaboliche o del ciclo cellulare, lo stress ossidativo e numerose sostanze chemio-

Stimoli

Formazione dei radicali liberi

Attivazione del recettore Radiazioni per l’apoptosi ionizzanti

Arresto dei fattori di crescita

Regolatori

Antiapoptotici Bcl-2 Bcl-XL

Proapoptotici Bax Bad Bak Bcl-Xs

Esecuzione

Le caspasi o, cisteina aspartato proteasi, sono proteine che si sono mantenute nel corso dell’evoluzione e che per la prima volta sono state rico-

Chemioterapia antimetaboliti

Attivazione delle transglutaminasi

Attivazione delle caspasi

Attivazione delle transglutaminasi

Attivazione delle caspasi

Bersagli nucleari PARP Lamine Rb DNA-PKCs MDM2

morfologiche

Cisteina aspartato proteasi

Attivazione del p53

Ciclo di amplificazione

Caratteristiche

terapeutiche1, 5, 30, 64. I sensori per la trasmissione del segnale che riconoscono questi stimoli all’inizio della sequenza apoptotica sono costituiti da recettori di superficie che richiedono il legame con un ligando o da sensori intracellulari che rivelano la perdita di un ambiente vantaggioso per la sopravvivenza o un danno irreparabile. La famiglia dei recettori per il fattore della crescita delle cellule nervose e del tumor necrosis factor (NGF/TNF) è il tipico esempio di sensori basati su recettori di membrana e include i recettori FasR e TNF-R17, 42. FasR è una proteina di 45-kD espressa sulla superficie delle cellule T attivate, degli epatociti e degli enterociti. La si può ritrovare espressa in tessuti quali il fegato, il cuore, il polmone, il rene e il piccolo intestino. Approfonditi studi, usando come modello le cellule T, hanno rivelato la successione di eventi che seguono l’attivazione recettoriale. Il legame con il recettore di un particolare ligando attiva il segnale per la morte della cellula causando un cambiamento nella conformazione della regione intracellulare del recettore stesso. Questo cambiamento nella struttura proteica consente il legame di proteine adattatrici citoplasmatiche. Questi complessi proteici recettore-adattatore, quali il dominio apoptotico attivato del recettore Fas, catalizzano l’attivazione a cascata di proteasi coinvolte nella fase di esecuzione dell’apoptosi. Tra i sensori per i segnali intracellulari vi è il gene oncosoppressore p53. L’identificazione di un danno al DNA avvia l’attività funzionale del p53 causando l’arresto del ciclo cellulare nella fase G1, per permettere la riparazione del DNA; tuttavia, un danno irreparabile condanna la cellula alla morte per apoptosi8, 56. Questa differenza funzionale può essere una conseguenza dei livelli di espressione intracellulare del p53. Infine, la mancanza di alcuni fattori di sopravvivenza causa la diminuzione di segnali citoplasmatici dai recettori di superficie, come il recettore per l’IL-2 sulle cellule T attivate. Questa perdita di segnali esogeni di sopravvivenza causa l’attivazione del programma endogeno di morte cellulare. Analoghi risultati sono stati riscontrati con la rimozione del fattore della crescita dal siero o con il blocco dei suoi recettori, entrambi fenomeni che causano l’apoptosi. Indipendentemente dai numerosi diversi segnali e sensori coinvolti nell’attivazione dell’apoptosi ciascuna di queste sequenze converge ad attivare un processo centrale comune di distruzione, la cascata della caspasi.

Bersagli citoplasmatici Attivazione del DFF PKCs Fosfolipasi A2 Fodrina Actina

Contrazione del citoplasma Condensazione della cromatina Frammentazione del DNA Collasso nucleare Formazione dei corpi apoptotici

Morte celllulare per apoptosi

Figura 2-10. La sequenza apoptotica della morte cellulare. I meccanismi molecolari coinvolti nell’apoptosi sono divisi in tre parti: (1) Gli stimoli della sequenza apoptotica includono un danno al DNA per mezzo di radiazioni ionizzanti o di agenti chemioterapici (attivazione del p53), l’attivazione dei recettori per la morte cellulare quali il Fas e il TNF-α, la formazione di radicali liberi o la cessazione della trasmissione di segnali dei fattori di crescita. (2) La progressione di questi stimoli verso l’esecuzione della sequenza centrale è regolata sia positivamente che negativamente attraverso l’espressione delle proteine della famiglia Bcl-2. (3) La fase di esecuzione dell’apoptosi richiede l’attivazione di una famiglia di proteasi evolutivamente conservate chiamate caspasi. L’attivazione delle caspasi ha come bersaglio l’attivazione o distruzione di numerose proteine nucleari e citoplasmatiche cui seguono le caratteristiche morfologiche e biochimiche dell’apoptosi. (Da Papaconstantinou HT, Ko TC: Cell cycle and apoptosis regulation in GI cancers. In Evers BM [ed]: Molecular Mechanisms in Gastrointestinal Cancer. Austin, Landes RG, 1999, p. 59, per gentile concessione).

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BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

nosciute come il prodotto del gene ced-3 del nematode Caenorhabditis elegans11, 65. La sequenza di Ced-3 mostra un’omologia con l’enzima che converte l’interleuchina 1β (IL-1β) dei mammiferi, che è comunemente nota come caspasi 1. Sono note nei mammiferi 10 caspasi, ognuna delle quali è intimamente coinvolta nel processo biochimico che media la morte apoptotica della cellula. Gli enzimi proteolitici sono sintetizzati come proenzimi inattivi che necessitano di un clivaggio per la loro attivazione. Ogni caspasi attivata svolge funzioni specifiche che possono sovrapporsi con quelle di altre caspasi. Questa ridondanza nella funzione dimostra il significato evolutivo dell’apoptosi. I substrati proteici clivati dalle caspasi attivate svolgono un compito funzionale nelle caratteristiche morfologiche e biochimiche viste nelle cellule apoptotiche. Come indicato nella Figura 2-10 le caspasi attivate distruggono le proteine strutturali e del citoscheletro (α-fodrina e actina), i componenti della struttura nucleare (NuMA e lamine) e i fattori di adesione cellulare (FAK). Questi inducono l’arresto del ciclo cellulare attraverso il clivaggio di Rb, il rilascio citoplasmatico di p53, attraverso il clivaggio della proteina di regolazione double minute 2 (MDM2), con la conseguente traslocazione nucleare e l’attivazione di PKC δ. Gli enzimi che riparano il DNA come la polimerasi (ADPribosio) e il componente da 140-kD del complesso C di replicazione del DNA, vengono inattivati dalla proteolisi eseguita dalla caspasi. Infine, la frammentazione del DNA è indotta dall’attivazione e dalla traslocazione nucleare di una proteina citoplasmatica di 45-kD nota come fattore di frammentazione del DNA (DFF). Anche se non sono note caspasi coinvolte nella ridistribuzione dei residui di fosfatidilserina sulla membrana plasmatica, gli inibitori della caspasi hanno dimostrato di bloccare questo evento. Soprattutto, il risultato finale dell’attivazione delle caspasi è di bloccare la progressione del ciclo cellulare, disabilitare i meccanismi omeostatici e riparativi, iniziare il distacco della cellula dalle strutture dei tessuti circostanti, lo smembramento dei componenti strutturali e segnare la cellula morente per la digestione da parte delle cellule circostanti e dei macrofagi.

La famiglia Bcl-2 Il processo di apoptosi è regolato dall’espressione di alcune proteine intracellulari che appartengono alla famiglia dei geni Bcl-2 (vedi Fig. 210)2,4,13. Bcl-2 è un potente inibitore dell’apoptosi e viene principalmente espresso nei colangiociti, nelle cellule dell’epitelio colico e nelle cellule dei dotti pancreatici. Il preciso meccanismo dell’inibizione apoptotica da parte di Bcl-2 non è noto, ma questa proteina viene ritrovata sulle membrane degli organelli e può funzionare come antiossidante, inibitore delle proteasi, o come chiavistello per prevenire l’ingresso del meccanismo apoptotico nell’organello bersaglio. Altre proteine di questa famiglia includono Bcl-xL, Bcl-xs, Bax, Bak e Bad. Bcl-xL è un altro inibitore dell’apoptosi. Bcl-Xs, Bax, Bak e Bad fungono da regolatori proapoptotici attraverso la dimerizzazione con Bcl-2 e Bcl-xL per mezzo della quale ne inibiscono la funzione. Inoltre, la proteina proapoptotica Bax mostra un’attività tesa a formare canali nelle membrane lipidiche, che viene bloccata da Bcl-2. Sempre più prove suggeriscono che il bilanciamento del rapporto di queste proteine pro- e anti-apoptotiche è importante per segnalare alla cellula se iniziare o inibire l’apoptosi. Il complesso meccanismo molecolare dell’apoptosi, che riguarda la trasmissione del segnale e l’attivazione, la regolazione dello stimolo o dell’inibizione, e in ultimo, l’esecuzione, è un processo con una coreografia molto accurata. Perturbazioni di questo processo in una qualsiasi di queste tre fasi possono causare l’esclusione della cellula dalla sequenza apoptotica. Poiché l’apoptosi è una chiave di regolazione del numero di cellule e, quindi, dell’omeostasi del tessuto è facile capire come una disregolazione dell’apoptosi possa causare malattie.

PROGETTO GENOMA UMANO Una delle sfide scientifiche più eccitanti attualmente in corso riguarda l’identificazione e la mappatura delle sequenze dell’intero genoma umano. Si ritiene che il Progetto Genoma Umano avrà un grande impatto nel campo della medicina, fornendo ai clinici un arsenale senza precedenti di informazioni genetiche che consentirà una migliore comprensione e trattamento di numerose malattie genetiche14. Ad esempio, il Progetto Genoma Umano ha fornito nuove informazioni circa le variazioni genetiche nella popolazione umana identificando varianti di DNA come singoli polimorfismi nucleotidici, che si verificano una volta ogni

circa 300-500 basi all’interno dei tre bilioni di basi del genoma umano69. Si pensa che i singoli polimorfismi nucleotidici servano come marker genetici per identificare geni malati attraverso studi di linkage familiare o grazie alla scoperta di geni coinvolti nelle malattie umane. Questi riscontri possono condurre ad un miglior screening e favorire l’aumento di terapie mediche preventive nella speranza di ridurre lo sviluppo di certe malattie in pazienti nei quali siano state riscontrate condizioni predisponenti. Conoscere le sequenze del DNA umano permetterà agli scienziati di meglio conoscere molte malattie. Con nuove informazioni e nuove tecniche per rivelare i misteri della biologia umana, questa conoscenza accelererà in modo drammatico lo sviluppo di nuove strategie per la diagnosi, la prevenzione, e il trattamento della malattia, non soltanto per i disturbi causati da un singolo gene, ma per le più comuni malattie complesse, quali il diabete, le malattie cardiache e il cancro, per le quali le differenze genetiche possono contribuire al rischio di contrarre la malattia e alla risposta a particolari terapie. Il passaggio dalla genetica alla genomica segna l’evoluzione da una comprensione dei singoli geni e delle loro funzioni individuali ad una comprensione più globale delle azioni di molti geni e del loro controllo sui sistemi biologici. La tecnologia derivata dal lavoro sul Progetto Genoma Umano è disponibile per valutare un gruppo di geni che può cambiare nel tempo o dopo un trattamento (aumentando o diminuendo). Questa tecnologia usa frammenti di DNA noti come “chips” e fornisce uno degli approcci più promettenti per studiare su larga scala le variazioni genetiche, l’espressione genica e per identificare mutazioni. I chips di DNA, detti anche microarrays, consistono normalmente in una sottile lastra di vetro o silicone della dimensione circa di un francobollo sulla quale vengono disposte strisce di acidi nucleici sintetici28, 63. Migliaia di geni possono essere esaminati su un singolo chip di DNA. Esempi clinici dell’uso dei microarrays sono l’identificazione delle variazioni della sequenza dell’HIV, delle mutazioni del gene p53 nel tessuto mammario e dell’espressione dei geni del citocromo P-450. Inoltre, la tecnologia dei microarray è stata utilizzata per paragonare i genomi di specie diverse, per la ricombinazione genetica, per analisi su larga scala del numero e dell’espressione di copie di geni e per l’espressione delle proteine nei tumori. Dato che la tecnologia genomica si sta spostando dai laboratori al campo clinico, nuovi metodi renderanno possibile la lettura delle istruzioni contenute nel DNA di una singola persona. Questa conoscenza potrebbe predire future malattie e mettere in allerta i pazienti e i loro curanti per iniziare strategie di prevenzione. Il Progetto Genoma Umano avrà un impatto importante in tutti i campi della medicina clinica. Tutte le discipline chirurgiche saranno direttamente interessate dalle informazioni acquisite da questo progetto. Questa discussione si focalizza sugli esempi dai quali ci si attende gli sviluppi che influenzeranno maggiormente la pratica clinica.

Trapianti Nonostante i notevoli progressi fatti nei trapianti, nel reperimento degli organi e nell’immunosoppressione, la disponibilità di organi utilizzabili resta un ostacolo significativo. Il livello della domanda di organi e di tessuti non può essere soddisfatto soltanto dalla donazione. Lo xenotrapianto è stato proposto come una possibile soluzione del problema della disponibilità e dell’adeguatezza di organi per i trapianti e numerosi ricercatori hanno valutato la possibilità di usare organi xenotrapiantati. Tuttavia, anche se sono stati riportati successi a breve termine, non ci sono state sopravvivenze a lungo termine usando queste tecniche. I dati ottenuti dal Progetto Genoma Umano potrebbero consentire ai ricercatori nel campo dei trapianti di modificare geneticamente animali per ottenere combinazioni di antigeni umani potenzialmente più specifiche. È stato anticipato che, nel futuro, potrebbero essere sviluppati animali il cui sistema immunitario sia stato modificato per assomigliare in modo più stretto a quello umano, eliminando così la dipendenza dai donatori di organi. Un’altra possibilità per affrontare il problema della donazione di organi è la loro potenziale clonazione. Con la recente clonazione di ovini e bovini, questo punto ha ricevuto una considerevole attenzione. Anche se il tema della clonazione di un intero animale è affascinante, l’area che offre le maggiori speranze ai pazienti che necessitano di trapianto è il campo in crescente sviluppo della biologia delle cellule staminali. Attraverso l’identificazione di cellule staminali di

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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

I risultati del Progetto Genoma Umano avranno effetti a lunga scadenza sugli studi diagnostici, sul trattamento e sulla informazione dei pazienti tumorali e dei loro familiari28. Test genetici sono attualmente disponibili per molte patologie, inclusa la malattia di Tay-Sachs e la fibrosi cistica. Sono stati sviluppati nuovi test per scoprire le predisposizioni alla malattia di Alzheimer, al tumore del colon, al tumore della mammella e altre condizioni patologiche. L’identificazione dell’intero genoma umano fornirà un potente strumento senza precedenti per lo screening di gruppi ad alto rischio e della popolazione in generale. Con l’identificazione di determinati gruppi ad alto rischio per lo sviluppo di tumori, i chirurghi giocheranno un ruolo sempre più importante sia nella valutazione genetica che nella terapia. La chirurgia profilattica potrebbe presto diventare più presente come trattamento di prima linea nella lotta contro il cancro. Ad esempio, la scoperta dell’associazione tra le mutazioni del proto-oncogene ret e il carcinoma midollare della tiroide di tipo ereditario, ha permesso ai chirurghi di identificare quei pazienti in cui il tumore midollare della tiroide potrà eventualmente svilupparsi. Lo screening genetico per le mutazioni del proto-oncogene ret nei pazienti con la sindrome delle neoplasie endocrine multiple di tipo II permette di effettuare la tiroidectomia profilattica ad uno stadio più precoce della malattia di quanto non permetta lo screening biochimico tradizionale. Altre aree di interesse includono il controllo di pazienti con la poliposi adenomatosa familiare nei quali la tempistica e l’estensione della terapia può essere basata sull’esatta localizzazione delle mutazioni APC. Inoltre, ulteriori esami consentiranno ai ricercatori di meglio determinare altri geni che possono contribuire a questa sindrome. Un altro settore di controversie è quello del trattamento delle pazienti con mutazioni dei geni di suscettibilità per il tumore mammario: BRCA-1 e BRCA-2. Man mano che si renderanno disponibili maggiori informazioni sulle mutazioni di questi geni e sulle implicazioni cliniche di queste mutazioni, verranno modificati di conseguenza i protocolli per la terapia tumorale.

germinale del ricevente e, quindi, venga trasmesso alla generazione successiva. Al contrario, i modelli di terapia genica delle cellule somatiche si fondano sull’introduzione di materiale genetico in cellule che non lo trasmettono successivamente alle cellule germinali. Un ampio spettro di protocolli di terapia genica per le cellule somatiche, creati per trattare ad esempio, malattie causate da un singolo gene, diverse forme tumorali, o l’infezione da HIV, sono attualmente in via di sviluppo ed alcuni sono già in fase di sperimentazione clinica. Gli obiettivi della terapia genica somatica nell’uomo sono in genere uno dei seguenti: (1) riparare o compensare un gene difettoso, (2) stimolare la risposta immunitaria diretta contro un tumore o un agente patogeno, (3) proteggere da trattamenti come la chemioterapia popolazioni di cellule vulnerabili, o (4) eliminare direttamente le cellule tumorali16, 32. Numerose patologie causate da un singolo gene sono candidate per la terapia genica e un certo numero di protocolli è stato approntato. Inoltre, il current thinking si è allargato dal trattamento delle patologie causate da un singolo gene fino ad includere il trattamento dell’AIDS e dell’arteriosclerosi usando tecniche di terapia genica. Anche molti protocolli per il trattamento dei tumori sono sottoposti a valutazioni, in particolare per condizioni altrimenti non trattabili. Le strategie includono l’alterazione delle cellule tumorali o di altre cellule dell’ospite al fine di produrre citochine o altre molecole in grado di alterare la risposta dell’ospite alla neoplasia, l’espressione di antigeni sulle cellule tumorali che inducono una risposta immune dell’ospite, l’inserimento di geni oncosoppressori o di sequenze che rallentino la crescita cellulare, e l’introduzione di geni farmaco-resistenti in cellule normali per favorire chemioterapie più aggressive. Anche se una quantità di esperimenti in vitro ha lasciato intravedere grandi promesse, gli attuali trials in vivo non sono riusciti a eguagliare i risultati in vitro. È stato analizzato un ampio repertorio di vettori basati su virus, con ogni generazione che forniva nuove promesse rispetto a quella precedentemente modificata27. Inizialmente, erano stati usati come vettori i retrovirus, tuttora usati in talune circostanze. Tuttavia, altri potenziali vettori sono costituiti dagli adenovirus, dagli herpes virus, virus vaccinali e altri virus. Sistemi non virali, quali i liposomi, il DNA coniugato a proteine e il DNA coniugato a proteine e a virus difettivi, appaiono anche promettenti31. La sicurezza, il miglioramento del rilascio dei geni in vivo, l’efficienza e la regolazione genica dopo la trasduzione cellulare sono gli aspetti più difficili che devono essere risolti nella progettazione di un vettore. Sebbene la prospettiva della terapia genica possa apparire eccitante ed attraente, questa tecnica è ancora ad uno stadio sperimentale.

Chirurgia pediatrica e fetale

Studio di nuovi farmaci

L’identificazione del genoma umano sarà di aiuto nei test e nello screening diagnostico prenatale. Con l’identificazione di feti ad alto rischio di malattie genetiche il Progetto Genoma Umano aumenterà la ricerca e l’attività nel campo della chirurgia fetale espandendo la conoscenza attuale delle malattie genetiche e il numero di interventi chirurgici fetali, usando non solo le tecniche attuali, ma anche combinando o usando la terapia genica somatica. La manipolazione in utero di difetti genetici identificabili potrebbe in futuro diventare un intervento comune.

Una progettazione di farmaci razionale, basata sulle informazioni provenienti dai campi della genomica e della biologia strutturale, può essere ipotizzata per trattare una quantità di malattie6. Questa tecnica è stata utilizzata per produrre potenti farmaci, molti dei quali sono già in uso o in fase di studio. Ad esempio, una progettazione razionale fondata sui dati cristallografici ha permesso lo sviluppo di nuove classi di agenti anti HIV diretti contro le proteasi dell’HIV. Una volta che siano state identificate le proteine maggiormente responsabili di una malattia e sia stata compresa la loro funzione anormale, i farmaci possono essere progettati in modo da stimolare, inibire, o sostituire tale funzione. L’identificazione delle variazioni del genoma umano potrà infine consentire ai clinici di sottoclassificare le malattie e di adattare le terapie in modo che siano più appropriate per ogni singolo paziente14. Ci potrebbero essere differenze nell’efficacia delle medicine da un paziente a quello successivo e si potrebbero verificare anche reazioni tossiche, che potrebbero essere la conseguenza di fattori dell’ospite geneticamente codificati. Queste osservazioni hanno ampliato il campo della farmacogenomica, che tenta di utilizzare le informazioni che riguardano le variazioni genetiche nei pazienti per prevedere le risposte alle terapie farmacologiche. Oltre ai test genetici, che potranno prevedere la risposta a terapie attualmente disponibili, questi approcci genetici alla prevenzione e alla terapia delle malattie dovrebbero fornire un repertorio sempre maggiore di prodotti genici che verranno usati nello sviluppo di future terapie farmacologiche.

interesse, l’informazione ottenuta dal Progetto Genoma Umano potrebbe permettere agli scienziati di sviluppare tecniche di clonazione d’organo che rivoluzioneranno il campo dei trapianti. Queste cellule pluripotenti hanno la capacità di replicarsi senza limite e di dare origine a molti tipi di tessuti differenziati e specializzati. L’identificazione delle cellule staminali e la loro possibile modificazione con una terapia genica potrebbe permettere ai ricercatori di modificare geneticamente i tessuti di loro interesse.

Oncologia

NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE Terapia genica La capacità di modificare geni di interesse specifico rappresenta uno strumento potente e stimolante nel potenziale trattamento di un ampio spettro di malattie29, 37, 38. Anziché fornire al paziente un farmaco per curare o controllare i sintomi di una patologia genetica, i medici potrebbero essere in grado di trattare il problema alla base, alterando la situazione genetica delle cellule del paziente. Numerosi metodi sono attualmente disponibili per introdurre nuovo materiale genetico nelle cellule di mammifero. Classicamente sono state considerate due strategie di terapia genica, una delle cellule germinali e una delle cellule somatiche. Nella strategia delle cellule germinali, DNA estraneo viene introdotto nello zigote o nell’embrione precoce con l’aspettativa che il nuovo materiale introdotto contribuisca alla linea

BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

Manipolazione genetica degli anticorpi Anticorpi monoclonali, diretti contro specifici antigeni, sono stati creati utilizzando tecniche di ibridazione e sono ampiamente usati in diversi campi della medicina, inclusa l’oncologia e i trapianti. Tuttavia, il maggior aspetto negativo sta nel fatto che trattamenti ripetuti usando anticorpi murini causano una risposta immunitaria diretta contro questi anticorpi. Le tecniche di manipolazione genetica hanno permesso la modificazione degli anticorpi monoclonali di topo al fine di ridurre la risposta immune diretta contro di essi dai riceventi umani e di garantire una fonte diversa da quella umana di anticorpi con caratteristiche umane45. Questa modificazione riguarda la clonazione dall’mRNA di un ibridoma sia di regioni variabili che di regioni ipervariabili di un anticorpo, e la fusione di queste ultime con una regione costante di provenienza umana, fornendo così dei cloni che possano essere espressi in linee cellulari umane per produrre grandi quantitativi dell’anticorpo modificato. Appare possibile che tecniche come questa in futuro diventeranno più comuni e garantiranno una pronta disponibilità di anticorpi diretti contro un’ampia varietà di antigeni.

IMPLICAZIONI ETICHE, PSICOLOGICHE E LEGALI Le possibilità di una medicina basata sulla genetica sono infinite e si può predire che questi rapidi progressi modificheranno grandemente gli approcci clinici alle malattie14,23. Varie implicazioni etiche, psicologiche e legali dovranno essere prese in considerazione e affrontate20, 67, tra le quali, vanno incluse la proprietà dell’informazione genetica e chi possa avere accesso a questa informazione25, e come si possa correttamente informare sia il paziente che altri membri della sua famiglia sulla base delle informazioni ottenute attraverso i test genetici. Il chirurgo del futuro dovrà partecipare attivamente ed essere a conoscenza di queste tecnologie emergenti perché la gestione di problemi specifici verrà grandemente modificata dalle nuove conoscenze ottenute attraverso l’analisi del genoma umano23, 41, 68. Sicuramente questi rapidi progressi continueranno a modificare le strategie terapeutiche in corso e a sfidare i dogmi esistenti. I chirurghi hanno l’opportunità di essere dei partecipanti attivi e delle guide in queste ricerche e in questi complessi processi decisionali. I chirurghi, come anche gli internisti, devono cogliere l’occasione o altrimenti essere relegati ad un ruolo marginale lasciando queste complesse decisioni cliniche e etiche ai non clinici.

GLOSSARIO Aminoacidi: i costituenti delle proteine. Ci sono 20 differenti tipi

di aminoacidi usati per l’assemblaggio delle proteine. Cellula: un sacchettino di molecole in cui avvengono le reazioni chimiche basilari della vita. Tutti gli esseri viventi sono fatti di cellule. Il corpo umano di un adulto è fatto da circa 100 trilioni di cellule. Centromero: zona addensata di un cromosoma mitotico che mantiene legate le cromatine affini; è anche la parte di DNA su cui si attacca il fuso mitotico. cDNA: un DNA equivalente a un mRNA sottoposto a splicing, creato con una polimerasi chiamata trascrittasi inversa. Clonazione: un processo di isolamento e preparazione di linee cellulari geneticamente pure. Nella biologia moderna questo termine è anche usato per indicare il processo di isolamento di cellule che contengono una determinata sequenza di DNA ricombinante. Codice genetico: codice universale basato su triplette e utilizzato dai ribosomi per tradurre un mRNA in una catena peptidica. Codone: tripletta presente sugli mRNA che viene riconosciuta dai ribosomi. Esistono tre codoni non-senso (che terminano la traduzione) più altri 61 tipi diversi di codone che codificano per ciascuno dei 20 aminoacidi. Coppia di basi: vedi DNA. Cromatografia: metodo di separazione delle molecole sulla base delle loro proprietà fisiche e chimiche quali la grandezza o la carica elettrica. Normalmente questo metodo viene usato per sepa-

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rare una proteina da una soluzione, come ad esempio quelle ottenute dalle cellule. Colonne cilindriche fatte di vetro, plastica o metallo vengono stipate con una resina le cui proprietà chimiche le permettono di interagire diversamente con le varie proteine presenti in soluzione. Facendo passare nella colonna delle proteine alcune l’attraverseranno completamente mentre altre saranno trattenute dalla resina. Esistono centinaia di resine diverse, ciascuna con proprietà uniche e scegliendo quella appropriata si può isolare una certa proteina da una soluzione. Questo procedimento è altrimenti noto come purificazione delle proteine. Cromosoma: un pezzo di DNA che può essere lineare o circolare, una cellula umana normale contiene 46 cromosomi. DNA ricombinante: ibrido di DNA contenente frammenti provenienti da fonti diverse (e.g. umane e batteriche). DNA: acido desossiribonucleico. È un composto chimico nastriforme presente nelle cellule, il cui compito è di contenere l’informazione genetica. Il DNA è composto da 4 diversi componenti fondamentali. Ciascun componente contiene una base (adenina, guanina, citosina o timina) legata ad uno scheletro composto da zuccheri fosfati, disposti in modo da formare lunghe catene. La sequenza As, Gs Cs, e Ts su un tratto di DNA ha un significato preciso come le lettere che compongono una frase. In natura, il DNA è presente sotto forma di due catene antiparallele legate una all’altra per formare un’elica (la così detta doppia elica). Le sequenze delle due catene sono complementari sulla base dell’accoppiamento tra A, che si lega sempre e solo con T, e C, che si lega sempre e solo a G. Una cellula umana contiene nel sul DNA oltre 3 milioni di coppie di basi. Doppia elica: vedi DNA. Enzima di restrizione (o endonucleasi): enzima in grado di tagliare lo scheletro del DNA a livello di una specifica sequenza bersaglio. Esone: segmento di un gene eucariota costituito da una sequenza di DNA che codifica per un mRNA, che a sua volta viene tradotto in una sequenza aminoacidica. Ogni esone è normalmente adiacente ad un segmento di DNA non codificante chiamato introne. Fattore di trascrizione: proteine, diverse dalla RNA polimerasi, che sono necessarie per iniziare o regolare la trascrizione. Gene: segmento di DNA cromosomico che contiene il codice necessario per l’assemblaggio di una molecola (ad esempio una proteina). Genoma umano: l’insieme dell’informazione genetica contenuta in una cellula umana. Introne (o sequenza interposta): regione non codificante di un gene eucariota che viene inizialmente trascritto in una molecola di RNA, ma poi eliminato nel corso del processo di splicing col quale viene formato un mRNA. Libreria: raccolta di cloni di DNA ricombinante, ciascuno contenente un ibrido di DNA costituito da un vettore genico associato al tratto di DNA prelevato da un particolare campione di interesse. La libreria raccoglie tutti i cloni contenenti frammenti di DNA presi dal campione in esame. Ligasi del DNA: enzimi in grado di legare la struttura portante del DNA. mRNA (RNA messaggero): vedi RNA. Mutazione: cambiamento nella sequenza nucleotidica di un cromosoma trasmissibile per via ereditaria. Nucleotide: vedi DNA. PCR: polymerase Chain Reaction. Metodo per amplificare le sequenza di DNA. Plasmide: molecola di DNA circolare in grado di replicarsi all’interno di una cellula ospite adatta. Spesso associata allo sviluppo di resistenze agli antibiotici.

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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

Polimerasi: enzimi che assemblano catene di DNA (o di RNA) partendo da nucleotidi, utilizzando stampi preesistenti di DNA o RNA. Polipeptide: lunga catena di aminoacidi. Se ripiegati su se stessi in modo appropriato uno o più polipeptidi possono combinarsi per formare una proteina. Promotore: sequenza di DNA situata a monte di un gene, che viene riconosciuta dalla RNA polimerasi come sito di inizio della trascrizione. Proteina: molecola composta da aminoacidi. Le proteine sono i “cavalli da lavoro” dei sistemi viventi, eseguendo o mediando la maggior parte delle funzioni cellulari: catalizzazione delle reazioni chimiche, trasmissione di segnali tra le cellule, protezione verso intrusioni esterne, regolazione di varie funzioni come l’espressione genica, funzioni di impalcatura nell’assemblaggio di vari complessi quali i ribosomi. Purificazione proteica: vedi Cromatografia. RNA: acido ribonucleico. Come il DNA, questa lunga catena è costituita da 4 nucleotidi (adenina, guanina, citosina e uracile, ciascuno legato ad uno scheletro di zucchero fosfato) e il suo compito è sia di trasportare il messaggio del DNA ai ribosomi (mRNA), che di svolgere altri compiti strutturali (RNA ribosomiale) e enzimatici (tRNA). L’RNA differisce dal DNA per una delle basi azotate (uracile invece di timina), per lo zucchero che ne costituisce lo scheletro (ribosio invece di desossiribosio) ed è generalmente a catena singola, più corto e spesso con emivita breve. Resina: vedi Cromatografia. Ribosomi: una fabbrica di proteine all’interno della cellula: decodificano un mRNA assemblando sulla base delle sue informazioni un nuovo polipeptide. Splicing: processo per il quale gli introni formano correttamente una nuova molecola di mRNA che viene poi tradotta in proteina. Telomero: parte finale di un cromosoma, associato ad una caratteristica sequenza di DNA che viene replicata con un procedimento speciale. Contrasta la tendenza del cromosoma ad accorciarsi dopo ogni ciclo di replicazione. Terminatore: sequenza di DNA che indica alla RNA polimerasi di porre fine alla trascrizione. Traduzione: processo attraverso il quale i ribosomi decodificano una sequenza di mRNA (il codice genetico universale) in una catena di aminoacidi (i.e. un polipeptide). Trascrittasi inversa: polimerasi virale in grado di sintetizzare una molecola di DNA usando come stampo una molecola di RNA Trascrizione: processo per il quale una molecola di DNA viene usata come stampo per la sintesi di una nuova molecola di RNA complementare. Vettore: molecola di DNA (e.g. un plasmide o un virus) in grado di replicarsi all’interno di una cellula ospite. Quando viene legato ad un tratto di DNA estraneo (DNA “inserito”) il vettore è in grado di riprodurlo indefinitamente.

BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Alberts B, Bray D, Lewis J, et al (eds): Molecular Biology of the Cell, 3rd ed. New York, Garland 1994. Questo manuale costituisce per il lettore un ottimo inizio per meglio comprendere i concetti fondamentali della biologia molecolare. Collins FS: Shattuck Lecture–Medical and societal consequences of the Human Genome Project. N Engl J Med 341:28-37, 1999. Questo documento, redatto dal leader del Progetto Genoma Umano, valuta i progressi fatti nel completamento di tale progetto e analizza le sue possibili implicazioni future nella prevenzione e nel trattamento delle malattie.

Papacostantinou HT, Ko TC: Cell cycle and apoptosis regulation in GI cancer. In Evers BM (ed): Molecular Mechanisms of Gastrointestinal Cancers. Austin, TX, Landes Bioscience, 1999, pp. 49-78. Questo capitolo costituisce un’eccellente rassegna per capire meglio la regolazione del ciclo cellulare e dell’apoptosi. Sambrook J, Fritsch EF, Maniatis T (eds): Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed. Plainview, NY, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989. Questo manuale è un insieme di protocolli di laboratorio, e comprende delle discussioni dettagliate sulla tecnologia del DNA ricombinante. The Chipping Forecast. Nat Genet 21: Supplement, 1999. Questo intero supplemento rappresenta per il lettore un ottimo inizio per meglio capire ed apprezzare il potenziale scientifico e l’utilità della tecnologia dei microarrays. Tali tecniche vengono descritte e vengono discusse le loro possibili limitazioni.

BIBLIOGRAFIA

BIOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

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CAPITOLO 3

Gianluca M. Sampietro

DEFINIZIONI DI BASE E SISTEMI DI CLASSIFICAZIONE

Mitchell P. Fink

Ruolo delle citochine come mediatori della risposta infiammatoria Interleuchina-1 e/o Tumor Necrosis Factor come bersagli di agenti terapeutici anti-infiammatori

INTERFERONE-γ INTERLEUCHINA-1 E TUMOR NECROSIS FACTOR Interleuchina-1 Tumor necrosis factor

INTERLEUCHINA-18

INTERLEUCHINA-6 E INTERLEUCHINA-11

INTERLEUCHINA-4, INTERLEUCHINA-10 E INTERLEUCHINA-13

INTERLEUCHINA-8 E ALTRE CHEMIOCHINE

MONOSSIDO D’AZOTO SINTETASI INDUCIBILE E CICLOOSSIGENASI-2

Clinicamente, il termine infiammazione era usato per indicare quella reazione patologica in cui i fluidi e i leucociti circolanti si accumulano nei tessuti extravascolari in risposta ad un danno o a un’infezione. Per come viene attualmente usato, il termine infiammazione denota non soltanto gli effetti localizzati, quali l’edema, l’iperemia e l’infiltrato leucocitario, ma anche fenomeni sistemici, per esempio, la febbre e l’aumento della sintesi di alcune proteine di fase acuta. La risposta infiammatoria è strettamente correlata con i processi di cicatrizzazione e di riparazione. Infatti, la cicatrizzazione è impossibile in assenza dell’infiammazione. Di conseguenza, l’infiammazione è coinvolta virtualmente in ogni aspetto della chirurgia, poiché la corretta cicatrizzazione di ferite traumatiche, di incisioni chirurgiche, e vari tipi di anastomosi è interamente dipendente dall’espressione di un processo infiammatorio strettamente orchestrato e ben controllato. L’infiammazione è fondamentalmente una risposta protettiva che si è evoluta per permettere alle forme di vita superiori di liberarsi degli agenti patogeni, di rimuovere le cellule necrotiche e i detriti cellulari, e di riparare i danni ai tessuti e agli organi. Tuttavia, i meccanismi utilizzati per uccidere i microrganismi invasori e/o per ingerire e distruggere le cellule devitalizzate, come parte della risposta infiammatoria, possono essere anche dannosi per i tessuti normali. Quindi, l’infiammazione è uno dei maggiori meccanismi patogenetici che sottintende numerose sindromi e malattie. Molte di queste condizioni patologiche, come le malattie infiammatorie intestinali, la sepsi, e la sindrome da insufficienza respiratoria acuta dell’adulto (adult respiratory distress syndrome, ARDS) sono importanti nella pratica chirurgica. L’iniziazione, il mantenimento e la conclusione della risposta infiammatoria sono processi estremamente complessi che coinvolgono numerosi tipi differenti di cellule, così come centinaia di diversi mediatori umorali. Un resoconto approfondito dei mediatori cellulari e umorali dell’infiammazione riempirebbe interi volumi ed è ovviamente al di fuori dallo scopo di un singolo capitolo in un testo che tratta di molti altri argomenti. Quindi, l’obiettivo di questo capitolo è di fornire una panoramica delle proprietà e delle interrelazioni di una delle più importanti categorie dei mediatori umorali dell’infiammazione: il variegato gruppo di proteine chiamate citochine. Nel tentativo di evitare di presentare un trattato scientifico eccessivamente arido e svincolato dalla pratica chirurgica quotidiana, la panoramica qui presentata usa una singola entità clinica, sebbene com-

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INTERLEUCHINA-12

plessa, come paradigma della risposta infiammatoria: lo shock settico. Lo shock settico è la manifestazione clinica di una risposta infiammatoria sistemica di cui si è perso il controllo. La sepsi è la più comune causa di mortalità tra i pazienti in terapia intensiva ed è responsabile di circa 400.000 morti all’anno negli Stati Uniti. Generalmente si crede che l’incidenza della sepsi e quella dello shock settico siano in aumento, probabilmente come risultato dei progressi in numerosi campi della medicina che hanno esteso l’uso di complesse procedure invasive e di potenti agenti immunosoppressori. Data l’importanza della sepsi come problema di sanità pubblica, sono stati fatti degli sforzi per riversare i miglioramenti nella conoscenza dell’infiammazione e dei mediatori infiammatori nello sviluppo di agenti terapeutici efficaci. Alcuni di questi agenti terapeutici sono menzionati nel contesto della discussione generale sull’infiammazione.

DEFINIZIONI DI BASE E SISTEMI DI CLASSIFICAZIONE Le citochine sono piccole proteine o glicoproteine secrete allo scopo di alterare la funzione di cellule bersaglio in modo endocrino (poco comune), paracrino o autocrino. A differenza degli ormoni classici come l’insulina o la tiroxina, le citochine non sono secrete da ghiandole specializzate, ma sono invece prodotte da cellule che agiscono individualmente (esempio i linfociti o i macrofagi), o come componenti di un tessuto (l’epitelio intestinale). Molte citochine sono pleiotrofiche; essendo in grado di indurre molti effetti biologici differenti, a seconda dei tipi di cellule bersaglio coinvolte e della presenza o assenza di altri fattori di modulazione. La ridondanza è un’altra caratteristica tipica delle citochine; ciò significa che molte differenti citochine possono esercitare effetti biologici simili. Le citochine possono essere classificate seguendo numerosi schemi diversi, tutti in qualche modo arbitrari e non completamente soddisfacenti. In una vecchia nomenclatura le citochine erano classificate sulla base del tipo di cellula responsabile della loro sintesi; le citochine prodotte dai linfociti venivano chiamate linfochine, mentre le citochine secrete dai macrofagi o dai monociti venivano chiamate monochine. Tuttavia, le citochine possono essere prodotte da più di un tipo di cellula, quindi i termini linfochine e monochine sono raramente utilizzati nella letteratura attuale.

RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA

Un altro modo in cui le citochine possono essere classificate è sulla base della loro struttura, quindi, le citochine tipo 1 sono un ampio gruppo di proteine che condividono una struttura terziaria costituita da un fascio di quattro eliche α. Anche i recettori per le citochine di tipo 1 condividono somiglianze strutturali e sono denominati recettori per citochine Tipo I. Le citochine tipo 1 comprendo le seguenti proteine: interleuchina (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL13, IL-15 e il fattore che stimola le colonie di granulociti (G-CSF). Le citochine di Tipo II di cui fanno parte l’interferone (IFN)-α, IFN-β, IFN-γ e l’IL-10, sono un secondo gruppo di proteine strutturalmente correlate, così come anche i recettori per le citochine di Tipo II. Un altro modo ancora di raggruppare le citochine si basa sul fatto che le cellule T native CD4+ (cellule Th0) possono differenziarsi in due sottotipi diversi di cellule T helper (Th) chiamati Th1 e Th2. Le cellule Th1, responsabili di dirigere le risposte immunitarie cellulo-mediate necessarie all’eradicazione dei patogeni intracellulari, favoriscono l’attivazione dei macrofagi e la produzione di anticorpi. Le cellule Th2 sono coinvolte nella patogenesi dell’atopia e dell’infiammazione allergica e promuovono la crescita e la differenziazione delle cellule B. Le cellule Th1 producono l’IL-2 così come le potenti citochine pro-infiammatorie IFN-γ e linfotossina (LT)-α. Le cellule Th2 producono IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, e IL-13. Le azioni di IL-4, IL-10, IL-13 e per certi versi di IL-6 sono principalmente di natura anti-infiammatoria. Quindi, le citochine dei Th1 sono

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spesso viste come pro-infiammatorie, mentre si pensa che le citochine dei Th2 siano anti-infiammatorie. L’IL-12, che viene prodotta dalle cellule fagocitiche, è necessaria per la differenziazione delle cellule Th1 dalle cellule T native specifiche per l’antigene CD4+113. Una particolare famiglia di citochine, le chemiochine, raggruppa piccole proteine con un peso molecolare tra gli 8 e gli 11 kD. Le chemiochine hanno come loro attività biologica principale la capacità di agire come chemioattrattori per i leucociti e per i fibroblasti. Un’altra sottoclasse di citochine è rappresentata da un gruppo di proteine che agiscono primariamente stimolando la crescita e/o la differenziazione delle cellule progenitrici ematopoietiche; questi mediatori vengono complessivamente definiti fattori che stimolano le colonie. Nell’ampia categoria delle citochine rientrano anche altri fattori di crescita e differenziazione, inclusi i diversi fattori di crescita derivati dalle piastrine, il fattore di crescita dell’epidermide, e il fattore di crescita dei cheratinociti. In generale, sono state identificate e caratterizzate centinaia di proteine solubili coinvolte nella trasmissione dei segnali da cellula a cellula, variamente chiamate citochine, chemiochine, interleuchine, fattori stimolanti le colonie e fattori di crescita. Una trattazione completa di ciascuno di questi mediatori va oltre lo scopo di questo capitolo e sarebbe un esercizio futile in ogni caso, data la rapida crescita delle scoperte in questo ampio campo di ricerca. Alcuni fatti attinenti ad alcune delle più importanti citochine sono forniti dalla Tabella 3-1. Alcuni di questi mediatori vengono trattati in maggiore dettaglio nei paragrafi che seguono.

TABELLA 3-1. Fonti cellulari e principali effetti biologici di specifiche citochine Citochine

Abbreviazioni

Fonti principali

Tumor necrosis factor Linfotossina-α Interferone-α

TNF LT-α IFN-α

Mφ e altri Th1, NK Leucociti

Interferone-β Interferone-γ

IFN- β IFN- γ

Fibroblasti Th1

Interleuchina-1α Interleuchina-1β Interleuchina-2

IL-1α IL-1β IL-2

Cheratinociti e altri Mφ, NK, PMN, altri Th1

Interleuchina-3

IL-3

Cellule T

Interleuchina-4

IL-4

Th2

Interleuchina-5 Interleuchina-6

IL-5 IL-6

Cellule T e mast cellule Mφ, Th2, eritrociti e altri

Interleuchina-8

IL-8

Mφ, cellule endoteliali e altri

Interleuchina-9

IL-9

Th2

Interleuchina-10 Interleuchina-11 Interleuchina-12

IL-10 IL-11 IL-12

Th2, Mφ Neuroni, fibroblasti e altri Mφ

Interleuchina-13 Interleuchina-18

IL-13 IL-18

Th2 e altri Mφ e altri

Proteina chemiotattica monocitaria-1 Fattore di stimolazione delle colonie granulocitomacrofagiche Fattore stimolante le colonie granulocitarie Eritropoietina Fattore di trasformazione e crescita β

MCP-1 GM-CSF

Mφ, cellule endoteliali e altri Cellule T, Mφ, cellule endoteliali e altri

G-CSF

Mφ, fibroblasti

EPO TGF-β

Cellule renali Cellule T, Mφ, piastrine e altri

Principali effetti biologici Vedi Tabella 3-3 Gli stessi del TNF Aumenta l’espressione delle molecole MHC classe I sulla superficie cellulare; inibisce la replicazione virale Gli stessi di IFN-α Attiva Mφ; promuove la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th1; inibisce la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th2 Vedi Tabella 3-3 Vedi Tabella 3-3 In combinazione con altri stimoli promuove la proliferazione delle cellule T; promuove la proliferazione delle cellule B attivate; stimola la secrezione di citochine da parte delle cellule T; aumenta la citotossicità delle cellule NK Stimola le cellule staminali pluripotenti del midollo spinale aumentando la produzione di leucociti, eritrociti e piastrine Promuove la crescita e la differenziazione delle cellule B; promuove la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th2; inibisce la secrezione di citochine pro-infiammatorie da parte di Mφ Induce la produzione di eosinofili da parte delle cellule precursori mieloidi Induce la febbre; promuove la maturazione e la differenziazione delle cellule B; stimola l’asse ipotalamo-ipofisario-surrenalico; induce la sintesi epatica delle proteine di fase acuta Stimola la chemiotassi da parte dei PMN; stimola l’esplosione ossidativa da parte dei PMN Promuove la proliferazione delle cellule T attivate; promuove la secrezione di immunoglobuline da parte delle cellule B Inibisce la secrezione di citochine pro-infiammatorie da parte di Mφ Aumenta la produzione di piastrine; inibisce la proliferazione degli eritrociti Promuove la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th1; aumenta la secrezione di IFN-γ da parte delle cellule Th1 e delle cellule NK Inibisce la secrezione di citochine pro-infiammatorie da parte di Mφ Costimolazione con IL-12 della secrezione di IFN-γ da parte delle cellule Th1 e NK Stimola la chemiotassi da parte dei monociti; stimola lo scoppio ossidativo da parte dei macrofagi Aumenta la produzione nel midollo osseo di granulociti e monociti; attiva gli Mφ per produrre mediatori pro-infiammatori dopo l’attivazione da parte di un altro stimolo Aumenta la produzione di granulociti nel midollo osseo Aumenta la produzione di eritrociti nel midollo osseo Stimola la chemiotassi da parte di monociti e fibroblasti; induce la sintesi di proteine della matrice extracellulare da parte dei fibroblasti; inibisce la secrezione di citochine dalle cellule T; inibisce la secrezione di immunoglobuline da parte delle cellule B; riduce l’attivazione delle cellule NK

Abbreviazioni addizionali: MHC, complesso principale di istocompatibilità; Mφ, cellule della linea monocito-macrofagica; NK, cellule natural killer; PMN, neutrofili polimorfonucleati; Th1, sottogruppo Th1 delle cellule differenziate T helper CD4+; Th2, sottogruppo Th2 delle cellule differenziate T helper CD4+.

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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

INTERFERONE-γ La risposta immune alle infezioni ha due componenti principali. Le risposte naturali, che avvengono precocemente e che non sono antigene specifiche, dipendono in massima parte dal corretto funzionamento delle cellule natural killer (NK), quali i monociti, i macrofagi e i neutrofili. Le risposte acquisite, che si sviluppano più tardi dopo l’elaborazione degli antigeni e l’espansione delle linee cellulari T e B, sono antigene specifiche. Molte citochine, incluso il fattore di crescita e trasformazione β (transforming growth factor β-TGF-β), il tumor necrosis factor (TNF), IL-1, IL-6, IL-10, IL-12 a IL-18, sono sintetizzate da cellule del sistema immunitario naturale e contribuiscono alla capacità dell’ospite ad instaurare una risposta precoce e innata ad un’infezione. Un altro gruppo di citochine, gli interferoni, sono anch’essi componenti chiave del sistema immunitario naturale. Gli interferoni, così chiamati per la loro capacità di interferire con le infezioni virali, furono inizialmente scoperti negli anni ’50 come fattori solubili secreti dai leucociti77, 107. Gli interferoni di tipo 1, IFNα e IFN-β sono principalmente coinvolti come mediatori delle risposte immunitarie naturali (e acquisite) alle infezioni virali16. IFNγ benché sia importante anche nella risposta immune alle infezioni virali, ha un’attività molto più ampia come mediatore proinfiammatorio. L’IFN-γ è per la maggior parte prodotto da tre tipi di cellule: Th1 CD4+, Th1 CD8+ e NK. L’IFN-γ, insieme a due altre citochine, IL-12 e IL-18, svolge un ruolo importante nel promuovere la differenziazione delle cellule T CD4+ verso il fenotipo Th1. Poiché le cellule Th1 producono IFN-γ esiste la possibilità di un circolo di feedback positivo. L’IL-12 e l’IL-18 prodotti dai monociti e dai macrofagi stimolano la produzione di IFN-γ da parte delle cellule Th1 e NK (Fig. 3-1). A sua volta, IFN-γ attiva ulteriormente i monociti e i macrofagi creando quindi un altro circolo di feedback positivo. Oltre a promuovere la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th1 IFN-γ inibisce anche la differenziazione dei linfociti in cellule con il fenotipo Th2. Poiché le cellule Th2 secernono le citochine di contro-regolazione IL-4 e IL-10, l’effetto dell’IFN-γ di inibire la produzione di queste citochine da parte delle cellule Th2 promuove l’ulteriore sviluppo di una risposta infiammatoria ad un invasore patogeno. Nelle cellule bersaglio, quali i macrofagi o gli enterociti, l’IFN-γ induce l’espressione o l’attivazione di numerose proteine chiave coinvolte nella risposta immunitaria naturale ai microbi. Tra queste proteine vi sono altre citochine, quali i TNF e l’IL-1, ed enzimi, quali l’ossido d’azoto sintetasi inducibile (iNOS) e la nicotinamide adenin dinucleotide fosfato (NADPH). Quindi, l’IFN-γ stimola il rilascio di numerosi altri mediatori proinfiammatori, incluse le citochine come il TNF, e piccole molecole come i radicali anionici superossidi, un potente ossidante prodotto dalla NADPH ossidasi, e l’ossido d’azoto, prodotto dalla iNOS. La secrezione di questi mediatori infiammatori dai macrofagi attivati e da altri tipi di cellule è inibita dalla IL-4 e dalla IL10. Di conseguenza, l’inibizione IFN-γ mediata del fenotipo Th2 e quindi della produzione di IL-4 e IL-10 promuove ulteriormente lo sviluppo di una risposta infiammatoria. Il ruolo cruciale dell’IFN-γ nella risposta immunitaria naturale dell’ospite alle invasioni microbiche, in modo particolare da parte di patogeni intracellulari, è stata enfatizzata attraverso esperimenti con topi transgenici con la deplezione mirata dei geni codificanti per IFN-γ34 o per la sub unità che accoglie il ligando del recettore per l’IFN-γ (IFN-γR)76. Questi topi knock-out hanno manifestato una aumentata suscettibilità alle infezioni causate dalla Listeria monocytogenes76, dal Mycobacterium tuberculosis76, o dal bacillo CalmetteGuérin79. È interessante notare come, anche se si pensa che gli interferoni di Tipo 1 siano fattori chiave per promuovere la risposta immunitaria antivirale naturale, i topi knock-out per l’IFN-γR manchino della normale resistenza all’infezione con i virus vaccini76. La trasmissione del segnale indotta dal legame dell’IFN-γ al suo recettore è stata il centro di un’intensa ricerca nell’ultima decade del ventesimo secolo. Quando le cellule bersaglio responsive sono esposte all’IFN-γ, una quantità di geni viene attivata in pochi minuti senza la sintesi di nuove copie di proteine intermedie nella trasmissione del segnale. La trasduzione del segnale indotta dall’IFN-γ avviene attraverso l’attivazione di una cascata proteica di fosforilazione della

LPS Attivazione Macrofago

TNF IL-1 IL-6 IL-8 IL-10

2e IL-1 8 IL-1 Th1 cellula

↑ IFN-γ

↑ TNF, ROS NO, ecc.

IFN-γ

↓ IFN-γ

ROS NO

IL-4 e IL-10

↓ IL-4, IL-10

↓ TNF, ROS NO, ecc.

Th2 cellula

IL-4 e IL-10

Fiugra 3-1. Rappresentazione semplificata delle risposte dei tre principali tipi di cellule (macrofagi, cellule T-helper con fenotipo Th1 e cellule T-helper con fenotipo Th2) coinvolte nella risposta infiammatoria ad uno stimolo pro-infiammatorio archetipico, ad esempio l’esposizione a un lipopolissacaride (LPS), o a un componente della parete cellulare esterna di un batterio gram-negativo. In risposta allo stimolo con un LPS i macrofagi secernono le citochine IL-12 e IL-18. IL-12 promuove la differenziazione delle cellule T CD4+ native (cellule Th0) in cellule Th1 capaci di produrre IFN-γ dopo la loro attivazione e IL-12 e IL-18 insieme stimolano la secrezione di IFN-γ da parte delle cellule Th1. IFN-γ, a sua volta, aumenta ulteriormente la produzione di citochine pro-infiammatorie (e.g. tumor necrosis factor [TNF], IL-1, IL-6 e IL-8) ed altri mediatori pro-infiammatori (e.g. composti reattivi dell’ossigeno [ROS] e ossido d’azoto [NO]) da parte di macrofagi stimolati con LPS. IFN-γ, inoltre, riduce la produzione di citochine anti-infiammatorie (IL-4 e IL-10) da parte delle cellule Th2. IL-4 e IL-10 agiscono riducendo la produzione di IFN-γ da parte delle cellule Th1 e di citochine ed altri mediatori pro-infiammatori da parte di macrofagi. IL-10 non viene prodotta solamente dalle cellule Th2, ma è anche secreta dai macrofagi stimolati, creando così una reazione autocrina di feedback negativo.

tirosina nota come JAK-STAT pathway127. JAK, inizialmente era l’acronimo di “just another kinase” (n.d.t. “semplicemente un’altra chinasi”) poiché il ruolo biologico di queste proteine non era noto quando furono inizialmente scoperte127. Poiché queste chinasi recettore associate sono rivolte sia all’esterno che all’interno della cellula, JAK ha ora il significato di Janus kinases (n.d.t. le chinasi di Giano), il dio romano bifronte127. STAT, acronimo di “signal transducers and activators of transcription” (n.d.t. “trasduttore del segnale e attivatore della trascrizione”) era stato scelto in modo appropriato poiché nel linguaggio medico un’azione che deve essere svolta immediatamente viene definita un ordine stat, e la trasmissione del segnale che coinvolge queste proteine avviene in modo simile senza alcun ritardo. Oltre all’IFN-γ un gran numero di altre citochine, inclusa la IL-6 e la IL-11 (vedi oltre), utilizza differenti versioni del meccanismo JAK-STAT di trasmissione del segnale. L’IFN-γR è un eterodimero costituito da una glicoproteina di 90 kD, la catena α, che è necessaria per il legame con il ligando, e da una proteina transmembrana, la catena β, necessaria per la trasmissione del segnale. Associati con il recettore ci sono due membri della famiglia delle chinasi JAK, la JAK1 e la JAK259. L’interazione dell’IFN-γ con il recettore causa una dimerizzazione dell’IFN-γR, che porta in stretto contatto JAK1 e JAK2 con una conseguente reciproca fosforilazione e attivazione (Fig. 3-2). Le JAK chinasi attivate catalizzano successivamente la fosforilazione dei residui di tirosina sulle catene α degli IFN-γR, facendo sì che il fattore di trascrizione STAT1α si leghi al complesso recettoriale. Dopo la fosforilazione della tirosina due copie di STAT1α formano un omodimero che si dissocia dal complesso recettoriale e si sposta fino al nucleo, dove legandosi alle regioni di regolazione dei geni bersaglio, che contengono la sequenza nucleotidica del sito di attivazione dell’interferone γ (GAS), provoca l’attivazione della trascrizione59. Spinti dal ruolo principale giocato dall’IFN-γ nella regolazione e nell’espressione dell’immunità naturale verso microrganismi patoge-

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RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA

Recettore dell’IFN-γ

Recettore dell’IFN-γ

Membana plasmatica Citosol

A IFN-γ =PO4

gli Stati Uniti per questa indicazione dalla Food and Drug Administration. Gravi traumi e ustioni sono associati ad una riduzione delle difese dell’organismo contro batteri e miceti90, 115, e in modelli animali che riproducono queste condizioni il trattamento con IFN-γ ha dimostrato di aumentare la resistenza alle infezioni71, 72. Sulla base di questi incoraggianti risultati sono stati condotti tre importanti studi clinici sul trattamento profilattico con IFN-γ in pazienti con gravi traumi42, 123 o ustioni di grado elevato154. Sfortunatamente in tutti e tre gli studi l’incidenza delle infezioni e il tasso di mortalità è stato simile nei pazienti trattati con citochina e in quelli trattati con placebo. Non è chiaro perché il trattamento con IFN-γ non sia stato in grado di migliorare la prognosi dei pazienti in questi studi. Tuttavia, il trattamento con IFN-γ non era stato personalizzato sulla base del fenotipo immunologico, e quindi, alcuni degli effetti deleteri dell’infiammazione potrebbero essere stati favoriti in alcuni soggetti dalla somministrazione di questa potente citochina pro-infiammatoria. Questa nozione è supportata dai risultati di uno studio non controllato nel quale pazienti con stato settico e con dati di laboratorio suggestivi per un’eccessiva immunosoppressione (inibizione dell’espressione dell’antigene umano leucocitario [HLA]-DR nei monociti circolanti) sono stati trattati con IFN-γ40. In questo piccolo studio la somministrazione di IFN-γ ha causato la risoluzione della sepsi in otto pazienti su nove.

JAK2

JAK1

INTERLEUCHINA-1 E TUMOR NECROSIS FACTOR

B IFN-γ

=STAT-1α

JAK1

JAK2 Traslocazione nel nucleo; induzione dei geni responsivi IFN-γ

C Figura 3-2. Rappresentazione semplificata della trasmissione del segnale intracellulare mediata dal legame dell’IFN-γ al suo recettore (IFN-γ R). A, L’IFN-γR è un dimero costituito da una catena α che lega il ligando a da una catena β transmembrana che trasmette il segnale. B, Il legame dell’IFN-γ provoca la dimerizzazione dell’IFN-γR e crea l’associazione di due proteine che trasmettono il segnale, JAK1 e JAK2, con il complesso recettoriale. C, L’associazione di JAK1 e JAK2 con il recettore provoca la rispettiva fosforilazione della tirosina di queste proteine, così come la fosforilazione dei residui di tirosina sulle catene che legano il ligando di IFN-γR e l’aggancio al complesso recettoriale di due copie del fattore preformato di trascrizione STAT1α. Dopo la fosforilazione della tirosina STAT1α forma un omodimero. L’omodimero si dissocia dal complesso recettoriale e trasloca nel nucleo dove il suo legame a regioni promotrici di numerosi geni responsivi per IFN-γ provoca un’attivazione trascrizionale.

ni, i ricercatori si sono interessati all’uso di questa citochina come agente terapeutico per incrementare la resistenza dell’ospite alle infezioni, in particolare per quei pazienti affetti da immunosoppressione congenita o acquisita. Per esempio il trattamento profilattico con IFN-γ ricombinante ha dimostrato di ridurre la frequenza di infezioni in pazienti affetti da granulomatosi cronica3, una situazione rischiosa per la vita causata da un difetto ereditario nella NADPH ossidasi, il complesso enzimatico responsabile nella generazione di metaboliti reattivi dell’ossigeno nei fagociti. L’IFN-γ è stato approvato ne-

L’IL-1 e il TNF sono citochine pluripotenti strutturalmente diverse. Anche se questi composti si legano a diversi recettori cellulari, le loro molteplici attività biologiche si sovrappongono considerevolmente, come si può desumere dalle Tabelle 3-2 e 3-3. La Tabella 3-2 riassume alcuni degli effetti biologici che avvengono quando l’IL-1 o il TNF ricombinanti vengono iniettati in un essere umano. La Tabella 3-3 riassume alcuni importanti effetti osservati quando alcuni tipi di cellule vengono posti in incubazione in vitro in presenza dell’IL-1 o del TNF. Grazie alla loro capacità di potenziare l’attivazione delle cellule T helper l’IL-1 e il TNF possono promuovere praticamente tutti i tipi di risposta immune umorale e cellulare. Inoltre, entrambe queste citochine sono in grado di attivare i neutrofili e i macrofagi e di indurre l’espressione di molte altre citochine e di mediatori dell’infiammazione. Molti degli effetti biologici sia dell’IL-1 che del TNF sono altamente potenziati dalla presenza di altre citochine. Le basi

TABELLA 3-2. Lista parziale degli effetti fisiologici indotti infondendo in soggetti umani l’interleuchina-1 e il Tumor Necrosis Factor Effetti Febbre Mal di testa Anoressia Aumento del livello plasmatico di ACTH Ipercortisolemia Aumento dei nitriti e dei nitrati plasmatici Ipotensione arteriosa sistemica Neutrofilia Neutropenia transitoria Aumento plasmatico dei livelli delle proteine di fase acuta Riduzione del ferro plasmatico Riduzione dello zinco plasmatico Aumento del livello plasmatico di IL-1RA Aumento del livello plasmatico di TNF-R1 e TNF-R2 Aumento del livello plasmatico di IL-6 Aumento del livello plasmatico di IL-8 Attivazione della cascata coagulativa Aumento della conta delle piastrine Edema polmonare Danno epatocellulare

IL-1

TNF

+ + + + + + + + + + +

+ + + + + + + + + + + + + + + + + + +

+ + + + + -

Abbreviazioni: ACTH, ormone adenocorticotropo; IL, interleuchina; R, recettore; RA, antagonista recettoriale; TNF, tumor necrosis factor.

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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

TABELLA 3-3. Lista parziale degli effetti dell’interleuchina-1 e del Tumor Necrosis Factor su varie cellule bersaglio Tipi di cellule

Effetti

IL-1

TNF

Cellule T

Sintesi di IL-2 Espressione di IL-2R

↑ ↑

↑ ↑

Monociti/macrofagi

Sintesi di IL-1 Sintesi di TNF Sintesi di IL-6 Sintesi di IL-10 Sintesi di GM-CSF Sintesi di G-CSF Sintesi di prostaglandine Espressione di fattori tissutali

↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑

↑ ↑ → ↑ → ↑

Neutrofili

Espressione del recettore 3 del complemento Sintesi di IL-8 Avvio di un’aumentata produzione di ossidanti

→ ↑ ↑

↑ ↑ ↑

Cellule endoteliali

Sintesi di GM-CSF Sintesi di G-CSF Sintesi di prostaciclina Espressione di E-selectina Espressione di VCAM-1 Espressione di ICAM-1 Espressione di fattori tissutali

↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑

↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑

Epatociti

Sintesi di albumina Sintesi di proteina C reattiva Sintesi di fattore della crescita insulino-simile tipo 1 Componente 3 del complemento Espressione della nitrossido sintetasi inducibile

↓ ↑ ↓ ↑ ↑

↓ ↓ ↓ ↑ →

Fibroblasti

Sintesi del fattore della crescita epatocitario Fattore della crescita dell’endotelio vascolare

↑ ↑

↑ →

Abbreviazioni: G-CSF, fattore stimolante le colonie granulocitarie; GM-CSF, fattore stimolante le colonie granulocito-macrofagiche; ICAM-1, molecola di adesione intercellulare 1; IL, interleuchina; R, recettore; RA, antagonista recettoriale; TNF, tumor necrosis factor; VCAM-1, molecola di adesione delle cellule vascolari 1.

molecolari di queste azioni sinergiche restano tuttora poco conosciute poiché molti dei percorsi di trasduzione del segnale che vengono attivati da queste due citochine sono gli stessi.

Interleuchina-1 L’IL-1 venne per la prima volta descritta come un fattore di attivazione linfocitaria prodotto dai macrofagi attivati62. L’IL-1 non è un singolo composto ma piuttosto una famiglia di tre diverse proteine, l’IL-1α, l’IL-1β e l’antagonista del recettore di IL-1 (IL-1RA), che vengono prodotte da diversi geni localizzati l’uno vicino all’altro sul braccio lungo del cromosoma 2. I geni dei due recettori dell’IL-1, l’IL-1RI e l’IL-1RII, sono anch’essi localizzati sul cromosoma 2. L’IL1α e l’IL-1β sono proteine composte rispettivamente da 159 e da 153 aminoacidi. Anche se l’IL-1α e l’IL-1β sono strutturalmente diverse e solo il 26% delle loro sequenze aminoacidiche è omologo, i due composti sono virtualmente identici da un punto di vista funzionale. L’IL-1RA, il terzo componente della famiglia delle proteine IL-1, è biologicamente inattivo ma compete con l’IL-1α e l’IL-1β nel legarsi ai recettori per l’IL-1 posti sulle cellule e quindi funziona come un inibitore competitivo nel limitare gli effetti mediati dall’IL-1. L’Il-1 viene sintetizzata da una grande varietà di cellule inclusi i monociti, i macrofagi, i linfociti B, i linfociti T, le cellule NK, i cheratinociti, le cellule dendritiche, i fibroblasti, i neutrofili, le cellule endoteliali e gli enterociti. I composti che possono attivare la produzione di IL-1 da parte dei monociti, dei macrofagi, o di altri tipi di cellule includono prodotti derivanti dalla parete cellulare microbica, quali i lipopolisaccaridi (LPS, provenienti dai batteri gram-negativi), l’acido lipoteicoico (proveniente dai batteri gram-positivi), o lo zimosano (proveniente dai lieviti). La produzione dell’IL-1 può essere stimolata anche da altre citochine, incluso il TNF, il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) e la stessa IL-1.

Anche se molti tipi di cellule esprimono geni sia per l’IL-1α che per l’IL-1β la maggior parte produce soprattutto una delle due forme di citochina. Ad esempio, i monociti umani producono soprattutto IL-1β, mentre i cheratinociti soprattutto IL-1α, Le due forme di IL-1 vengono entrambe sintetizzate in precursori di 31-kD (pro-IL-1α e pro-IL1β), che vengono poi modificati dopo la traduzione per creare le forme peptidiche con il terminale carbossilico da 17-kD delle citochine mature. L’IL-1α viene immagazzinata nel citoplasma come pro-IL-1α, oppure in una forma legata alla membrana dopo essere stata fosforilata. Mentre sia la pro-IL-1α che l’IL-1α legata alla membrana sono biologicamente attive la pro-IL-1β è sprovvista di attività biologica. La pro-IL-1α viene convertita nel peptide maturo dalla calpaina e altre proteasi extracellulari non specifiche. La pro-IL-1β viene clivata nella sua forma attiva da una proteasi intracellulare specifica per la cisteina chiamata enzima di conversione della IL-1β (ICE), o caspasi-1145. Come l’IL-1β, l’ICE è immagazzinata nelle cellule in una forma inattiva e deve essere clivata attraverso una proteolisi per diventare enzimaticamente attiva. I topi transgenici che mancano dell’ICE sono resistenti allo shock causato da endotossine87 e manifestano un’incapacità a generare una risposta infiammatoria locale alla presenza di zimosano intraperitoneale, un noto induttore di peritonite sterile48. Vari enzimi simili all’ICE, le caspasi, sono stati identificati come importanti mediatori del processo della morte cellulare programmata o apoptosi28. In modo simile ad altri membri della famiglia delle IL-1, l’IL-1RA può essere prodotta da una grande varietà di cellule. Tuttavia, diversamente dall’IL-1α e dall’IL-1β l’IL-RA viene sintetizzata da un peptide guida che permette la normale secrezione della proteina. Una forma specializzata di IL-1RA, l’IL-1RA intracellulare, viene sintetizzata senza una sequenza peptidica guida, e quindi si accumula in alcuni tipi di cellule a livello intracellulare. In alcuni tessuti, come l’epitelio intestinale, la formulazione di IL-1RA intracellulare può avere una funzione di controregolazione per limitare l’infiammazione e

RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA

quindi conferire protezione alla mucosa. In più, uno sbilanciamento tra la produzione dell’IL-1 e dell’IL-1RA potrebbe promuovere lo sviluppo di una infiammazione cronica in alcune situazioni patologiche quali la malattia di Crohn2. La produzione dell’IL-1 e dell’IL1RA da parte delle cellule viene regolata separatamente. Alcune citochine, particolarmente l’IL-4, l’IL-10 e l’IL-13, che agiscono in vario modo come citochine controregolatorie servono da mediatori antiinfiammatori in parte promuovendo la sintesi di IL-1RA. L’IL-6, anche se normalmente non si pensa sia una citochina anti-infiammatoria, è anch’essa in grado di attivare la produzione dell’IL-1RA. L’importanza dell’IL-1β come citochina pro-infiammatoria e dell’IL-1RA come citochina anti-infiammatoria è stata evidenziata dagli esperimenti che hanno utilizzato ceppi di topi transgenici mancanti dell’IL-1RA, dell’IL-1α o dell’IL-1β, o di entrambe l’IL-1α e l’IL-1β (topi con doppio knock-out)74. In questi studi, i topi knock-out per l’IL-1α erano in grado di generare una risposta infiammatoria normale, mentre gli animali knock-out per l’IL-1β manifestavano un’incapacità a generare una risposta infiammatoria normale. Al contrario, i topi funzionalmente mancanti dell’IL-1RA manifestavano una risposta esagerata ad uno stimolo pro-infiammatorio sistemico (iniezione intraperitoneale di turpentina). Esistono due diversi tipi di recettori per l’IL-1, chiamati IL-1RI e IL-1RII. L’IL-1RI è una proteina transmembrana di 80-kD con una lunga coda citoplasmatica. Al contrario, l’IL-1RII, una proteina di 60-kD, ha una coda citoplasmatica molto corta e non è in grado di trasmettere il segnale. Di conseguenza, l’IL-1RII è in effetti un falso recettore, che agisce in modo controregolatorio mettendosi in competizione per l’IL-1 nello spazio extracellulare con l’IL-1RI, il recettore funzionale per l’IL-1. L’IL-1RI è presente su un’ampia varietà di cellule, incluso le cellule T, le cellule endoteliali, gli epatociti e i fibroblasti. L’IL-1RII è il recettore per l’IL-1 predominante riscontrato nelle cellule B, nei monociti e nei neutrofili. I domìni extracellulari dell’IL-1RI e dell’IL-1RII vengono persi dai neutrofili e dai monociti attivati. I recettori dispersi possono agire come un ricettacolo per l’IL-1 secreta e così, con l’IL-1RA, rappresentano un importante componente controregolatorio della risposta immune. IL-1RI trasmette i segnali a livello intracellulare attraverso un percorso di trasduzione che coinvolge numerose altre proteine chiave (Fig. 3-3). Il legame di IL-1α o IL-1β a IL-1RI non dà inizio alla trasduzione del segnale senza l’associazione di un’altra proteina transcitoplasmatica, chiamata proteina accessoria del recettore di IL-1(IL-1RAcP), per formare un complesso trimolecolare. La formazione di questo complesso trimolecolare recluta una quarta proteina, MyD88, anch’essa essenziale

IL-1

MEMBRANA PLASMATICA CITOSOL

MyD88 IRAK TRAF6

Cascata delle chinasi

Figura 3-3. Rappresentazione semplificata della trasduzione del segnale intracellulare che ha inizio con il legame dell’IL-1 al suo recettore. Esistono due recettori per l’IL-1 chiamati IL-1RI e IL-1RII. Solo IL-1RI partecipa alla trasduzione del segnale e il processo attraverso questo recettore richiede la partecipazione di un’altra proteina transcitoplasmatica chiamata proteina accessoria del recettore di IL-1 (IL-1RAcP). L’interazione dell’IL-1 con IL-1RI e IL-1RacP conduce alla formazione di un complesso trimolecolare che a sua volta provoca l’aggancio di un’altra proteina MyD88. Questa molecola successivamente lega un’altra proteina, chiamata chinasi associata al recettore di IL-1 (IRAK). Come risultato della sua interazione con MyD88 IRAK viene fosforilata e attiva un’altra proteina di trasmissione del segnale, il fattore 6 associato al recettore del tumor necrosis factor (TRAF6). Il complesso IRAK/TRAF6 attiva a valle numerose cascate di chinasi, che alla fine provocano l’attivazione di recettori chiave della trascrizione, quali il fattore nucleare kappa B (NF-κB) e l’attivazione della trascrizione di numerosi geni responsivi per l’IL-1.

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per la trasduzione del segnale di IL-1. MyD88 a sua volta si lega ad un’altra proteina ancora, chiamata chinasi associata al recettore di IL-1 (IRAK). Come risultato di questa interazione con MyD88, l’IRAK viene attivata e interagisce con un’altra proteina di segnale, la TRAF6. Dopo la sua attivazione il complesso IRAK/TRAF6 comunica ulteriormente il segnale proveniente da IL-1 ad elementi a valle della cascata, portando infine all’attivazione di numerose cascate di chinasi e fattori di trascrizione, in particolare il fattore nucleare κ B (NF-κB). Recentemente è stato dimostrato che gli elementi principali del percorso di trasduzione del segnale dell’IL-1 giocano un ruolo importante nel meccanismo con cui le cellule infiammatorie rispondono agli LPS (endotossine originate dai batteri gram-negativi). Per un certo periodo si è ritenuto che un primo passo nella risposta delle cellule agli LPS riguardasse il legame delle endotossine a una proteina circolante chiamata proteina legante i lipopolisaccaridi (LBP). Successivamente, gli LPS legati all’LBP si legano a loro volta a un recettore cellulare di superficie chiamato CD14, il quale attiva una via di trasduzione del segnale che coinvolge l’attivazione di numerose cascate di chinasi, come ad esempio la proteinchinasi attivata da fattori mitogeni (MAPK), la proteinchinasi attivata dallo stress (SAPK) e la proteinchinasi C. L’attivazione di queste cascate di chinasi conduce alla fine all’attivazione dei fattori di trascrizione (e.g. NF-κB e la proteina di attivazione 1) che a loro volta causano l’attivazione della trascrizione di geni che codificano per proteine coinvolte nella risposta infiammatoria. Poiché CD14 manca di un dominio citoplasmatico in grado di iniziare la cascata della trasmissione del segnale, non è noto come il legame del complesso LPS-LPB a questo recettore possa dare inizio alla risposta cellulare. Attualmente, tuttavia, sembra che i componenti deputati alla trasmissione del segnale del recettore degli LPS sono ortologhi di una proteina chiamata Toll originariamente descritta nel moscerino della frutta, la Drosophila melanogaster. Per lo meno una di queste proteine la Tlr4 utilizza, per dare inizio alla risposta intracellulare agli LPS, componenti chiave dell’apparato di trasmissione del segnale utilizzati anche dal recettore di IL-1, inclusi MyD88 e IRAK98, 106. L’IL-1 è un mediatore estremamente importante. Iniettando in esseri umani sani una dose di appena 1 ng/kg di IL-1β ricombinante si producono dei sintomi37. Molti effetti fisiologici indotti dall’IL-1 avvengono come risultato di un’aumentata biosintesi di altri mediatori infiammatori, inclusa la prostaglandina E2 (PG E2) e l’ossido di azoto. Quindi, l’IL-1 aumenta l’espressione dell’enzima cicloossigenasi-2 (COX-2) in molti tipi di cellule, con il conseguente aumento della produzione di PG E2. L’ipertermia indotta dall’IL-1 è mediata dall’aumentata biosintesi di PG E2 all’interno del sistema nervoso centrale e può essere bloccata con la somministrazione di inibitori della cicloossigenasi. L’IL-1 induce la sintesi dell’enzima iNOS nelle cellule muscolari lisce del sistema vascolare come anche in altri tipi di cellule. L’induzione di iNOS che genera un aumento nella parete vascolare della produzione di ossido di azoto, un potente vasodilatatore, probabilmente svolge un ruolo chiave nel mediare l’ipotensione scatenata dalla produzione dell’IL-1 e di altre citochine in risposta agli LPS o altri prodotti batterici. Concentrazioni circolanti elevate di IL-1β sono state rilevate in volontari sani ai quali erano state iniettate dosi minime di LPS e in pazienti con shock settico23. Tuttavia, in soggetti con endotossiemia acuta o shock settico, le concentrazioni circolanti di IL-1β sono relativamente basse se paragonate ai livelli di altre citochine come l’IL-6, l’IL-8 e il TNF. Al contrario, nei soggetti normali iniettati con LPS e in pazienti con sepsi o shock settico i livelli circolanti di IL-1RA aumentano in modo sostanziale e in alcuni studi sono stati correlati con la severità della condizione clinica53, 64, 149. Anche i livelli plasmatici di IL-1RII aumentano drammaticamente in pazienti con gravi stati infettivi, portando alla sindrome da risposta infiammatoria sistemica149. Benché le concentrazioni circolanti di IL-1β tendano ad essere relativamente basse nei pazienti con sepsi, concentrazioni locali di questa citochina possono essere alquanto elevate in pazienti con sepsi o con altre condizioni correlate come l’ARDS41.

Tumor Necrosis Factor Il TNF venne per la prima volta ottenuto da animali stimolati con LPS e identificato come un fattore sierico in grado di eliminare le cellule tumorali in vitro e di causare la necrosi di tumori trapiantabili nel topo24. Il gene codificante per la proteina venne mappato e clonato poco do-

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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

po120. Quasi contemporaneamente un’altra proteina chiamata cachessina è stata isolata in supernatanti di macrofagi stimolati con LPS sulla base della sua capacità di bloccare l’espressione di lipoproteinlipasi ed altri ormoni anabolici negli adipociti13, 146. Venne poi dimostrato che il TNF e la cachessina erano la stessa proteina12. La somministrazione ai topi di alte dosi di TNF/cachessina si mostrò in grado di indurre una condizione letale simile allo shock, dello stesso genere di quello indotto dall’iniezione di LPS147, e l’immunizzazione passiva con anticorpi diretti contro il fattore TNF/cachessina si dimostrò in grado di proteggere i topi dalla mortalità causata dalle endotossine14. Quindi, una versione moderna del postulato di Koch venne soddisfatta, e il TNF/cachessina venne identificato come un mediatore essenziale dello shock endotossico negli animali. Gradualmente il termine cachessina venne abbandonato in favore del termine TNF. Il TNF viene a volte chiamato TNF-α poiché è strutturalmente correlato a un’altra citochina che venne originariamente chiamata TNF-β, ma che attualmente viene definita LT-α. Il TNF e l’LT-α sono entrambi membri di una ampia famiglia di ligandi che attivano una corrispondente famiglia di recettori strutturalmente simili. Anche se le cellule della linea monocitomacrofagica sono la fonte principale del TNF altri tipi di cellule, incluse le mast cellule, i cheratinociti, le cellule T e le cellule B, sono in grado di rilasciare questa citochina. Un’ampia varietà di stimoli endogeni ed esogeni possono attivare l’espressione del TNF (Tab. 3-4). L’LT-α è prodotta dai linfociti e dalle cellule NK. Il TNF viene inizialmente sintetizzato come una molecola associata alla superficie cellulare di 26-kD che è ancorata per mezzo di un dominio idrofobico N-terminale. Questa forma di TNF legata alla membrana possiede un’attività biologica. Il TNF legato alla membrana viene successivamente clivato a formare una molecola solubile di 17-kD grazie ad uno specifico enzima di conversione che è un membro della famiglia delle metalloproteinasi. Come molti altri membri della famiglia dei ligandi, la forma solubile del TNF è presente anche come omodimero, una caratteristica questa importante per il legame crociato e l’attivazione dei suoi recettori. Il TNF e l’LT-α sono entrambi in grado di legarsi a due differenti recettori, il TNF-R1 (p55) e il TNF-R2 (p75). Entrambi questi recettori, come altri nella famiglia dei recettori per il TNF, sono proteine transmembrana costituite da due sub unità identiche. I domini extracellulari dei TNF-R1 e TNF-R2 sono relativamente simili e manifestano un’affinità simile per il TNF, ma le regioni citoplasmatiche dei due recettori sono diverse. Di conseguenza si pensa che il TNFR1 e il TNF-R2 utilizzino diverse vie di trasmissione del segnale. Entrambi i recettori sono presenti in molti tipi di cellule ad eccezione degli eritrociti, ma il TNF-R1 tende ad essere quantitativamente predominante sulle cellule della linea non ematopoietica. La funzione precisa dei due recettori per il TNF deve ancora essere chiarita. Nonostante ciò, un considerevole numero si informazioni sul ruolo del TNF-R1 e del TNF-R2 è stato a tutt’oggi ottenuto da esperimenti che utilizzano topi transgenici che mancano di uno dei due o di entrambi i recettori per il TNF. I topi knock-out per il TNFR1 sono relativamente resistenti alla mortalità causata dagli LPS, ma manifestano un’aumentata suscettibilità alla mortalità causata da inTABELLA 3-4. Lista parziale degli stimoli noti che avviano il rilascio di Tumor Necrosis Factor FATTORI ENDOGENI Citochine (TNF-α, IL-1, IFN-γ, GM-CSF, IL-2) Fattore di attivazione delle piastrine Proteina mielina P2 FATTORI DERIVATI DAI MICROBI Lipopolisaccaridi Zimossano Peptidoglicano Esotossina streptococcica pirogenica A Streptolisina O Acido lipoteicoico Enterotossina stafilococcica B Tossina stafilococcica della sindrome dello shock tossico 1 Lipoarabinomannan Abbreviazioni: GM-CSF, fattore stimolante le colonie granulocito-macrofagiche; IFN-γ, interferone-γ; IL, interleuchina; TNF, tumor necrosis factor.

fezioni con i patogeni intracellulari L. monocytogenes122 e la Salmonella typhimurium47. I topi knock-out per il TNF-R2 sono relativamente resistenti alla mortalità causata da grandi dosi di TNF ricombinante44, ma hanno una risposta di TNF circolante esagerata e manifestano una grave infiammazione polmonare dopo la somministrazione intravenosa di LPS121. I topi knock-out che mancano sia del TNF-R1 che del TNF-R2 sono fenotipicamente simili ai topi che mancano solo del TNF-R1121. Informazioni aggiuntive sui diversi ruoli biologici del TNF-R1 e del TNF-R2 sono state ottenute usando ligandi sintetici che si legano esclusivamente a uno dei due recettori. Van Zee e coll.152 hanno trattato dei babbuini con TNF umano ricombinante sia nella sua forma originaria che in forma mutata, in grado di legarsi solo al TNF-R1. Entrambe le forme della citochina hanno indotto shock e insufficienza d’organo, ma solo il TNF originario ha causato neutropenia. Utilizzando una strategia simile Welborn e coll.156 hanno paragonato gli effetti biologici in vitro e in vivo del TNF in forma originaria e di una forma ricombinante mutata della citochina in grado di legarsi solo al TNF-R2. Mentre veniva indotto uno stato di shock quando i babbuini venivano infusi con il TNF originario, non si sono osservate anormalità emodinamiche quando gli animali venivano stimolati con la proteina mutante selettiva per il TNF-R2. Questi risultati, considerati insieme a quelli ottenuti usando topi transgenici e ligandi specifici per i recettori, suggeriscono che la trasmissione del segnale attraverso il TNF-R1 è il meccanismo principale responsabile degli effetti pro-infiammatori del TNF. Il TNFR2 potrebbe servire ad aumentare il legame del TNF al TNF-R1144 o, in alternativa, potrebbe avere un ruolo controregolatorio sopprimendo le risposte infiammatorie mediate dal TNF121. La maggior parte dei ligandi membri della famiglia del TNF sono soprattutto coinvolti nella regolazione della proliferazione cellulare o nel processo inverso, la morte programmata della cellula (apoptosi). Ad esempio, l’interazione del ligando Fas (FasL) con il suo recettore è essenziale per il normale processo di apoptosi dei linfociti T. Lo stesso TNF è in qualche modo diverso dagli altri ligandi membri della famiglia del TNF perché è sia un forte iniziatore dell’apoptosi che un potente mediatore proinfiammatorio. Entrambe queste azioni del TNF sono probabilmente importanti nella patogenesi della sepsi e nello shock settico. La trasmissione del segnale mediata dal TNF potrebbe prendere avvio dall’aggregazione delle subunità recettoriali, perché gli anticorpi contro i recettori del TNF mimano le azioni del vero ligando. Tuttavia, sono stati proposti altri modelli per spiegare come il legame del TNF al suo recettore dia inizio alla trasduzione del segnale9. Gli eventi successivi della catena coinvolti nella trasmissione del segnale mediato dal TNF sono diversi per i due recettori del TNF, perché i domìni citoplasmatici del TNF-R1 e il del TNF-R2 sono distinti. Un gruppo di proteine intracellulari, definite fattori associati al recettore del TNF (TRAFs), ha una grande affinità per il dominio citoplasmatico del TNF-R29. Un diverso gruppo di proteine citoplasmatiche, incluse il dominio apoptotico associato al Fas (FADD), il dominio apoptotico associato al recettore del TNF (TRADD) e la proteina di interazione del recettore (RIP), si lega rispettivamente al recettore Fas, al TNF-R1 e a entrambi i recettori9. Mentre il FADD è il trasduttore prossimale dell’apoptosi che ha inizio con l’interazione FasL/Fas, il TRADD è il trasduttore prossimale dell’apoptosi innescata dall’interazione del TNF con il TNF-R1. I domìni citoplasmatici del Fas, del TNF-R1, del FADD e del TRADD condividono tutti una sequenza altamente conservativa di circa 80 aminoacidi chiamata il dominio apoptotico (death domain), che sembra funzionare da mediatore in interazioni critiche proteina-proteina coinvolte nella trasmissione del segnale mediata dal Fas e dal TNF-R1. La catena di eventi successiva al reclutamento del TRADD, che porta all’attivazione delle caspasi (apoptosi) o alla trascrizione genica (infiammazione), è estremamente complessa. Un modello volutamente molto semplificato è riportato in Figura 3-4. Brevemente, si pensa che il TRADD agisca come un adattatore proteico che recluta altre proteine per il recettore, incluse TRAF2, RIP e il dominio apoptotico attivato da fattori mitogeni attivatori delle chinasi (MADD). TRAF2 e RIP danno inizio alla via di trasduzione del segnale che causa l’attivazione del fattore trascrizionale NF-κB e della proteinchinasi N-terminale c-JUN (JNK). Il TRADD interagisce con il FADD il quale a sua volta interagisce con una proteina, chiamata caspasi 8 (nota anche co-

RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA

TFN-R1

TFN-R2

TFN-R1

Interleuchina-1 e/o Tumor Necrosis Factor come bersagli di agenti terapeutici anti-infiammatori

Membrana plasmatica Citosol RIP

FADD

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TRAF2

TRADD Attivazione di NF-κB e di JNK Attivazione della caspasi 8 = Dominio apoptotico Figura 3-4. Rappresentazione semplificata degli eventi di trasduzione del segnale intracellulare che hanno inizio con il legame del tumor necrosis factor (TNF) al suo recettore cellulare. Esistono due recettori per il TNF, chiamati TNF-R1 e TNF-R2, entrambi costituiti da proteine omodimeriche transmembrana. Anche se entrambi TNF-R1 e TNF-R2 sono in grado di iniziare la trasduzione del segnale diverse vie sono coinvolte. Dopo che il TNF si è legato al TNF-R1 numerose proteine si associano con il recettore, inclusa la proteina di interazione con il recettore (RIP), il dominio apoptotico associato al Fas (FADD) e il dominio apoptotico associato al recettore del TNF (TRADD). La coda intracitoplasmatica di TNF-R1 e le porzioni di queste altre molecole per la trasmissione del segnale condividono una sequenza altamente conservativa di circa 80 aminoacidi, che viene chiamata dominio apoptotico. Interazioni omotipiche tra i domini apoptotici di queste diverse proteine sono essenziali per la formazione di un complesso funzionale per la trasmissione del segnale. Dopo il legame al complesso recettoriale, TRADD recluta altre proteine (e.g. il fattore 2 associato al recettore del TNF [TRAF2] e il dominio apoptotico associato a MADD mitogeno [MADD]) che a loro volta danno inizio alle sequenze delle proteinchinasi che conducono all’attivazione del fattore di trascrizione nucleare kappa B (NF-κB) e della proteinchinasi N-terminale c-JUN (JNK). TRAF2 è anche in grado di interagire con il TNF-R2. L’associazione del FADD con il complesso recettoriale TNF-R1 causa l’attivazione dell’enzima proteolitico caspasi 8, che costituisce l’elemento prossimale in una cascata di trasmissione del segnale che conduce all’apoptosi (morte cellulare programmata).

me dominio apoptotico associato al Fas, simile all’enzima di conversione dell’interleuchina-1β [FLICE]), che è l’elemento prossimale della cascata di caspasi che conduce all’apoptosi. Il MADD attiva il JNK e la chinasi extracellulare regolata dalla trasmissione del segnale (ERK), che produce la fosforilazione della fosfolipasi A2 nel citosol, la liberazione di acido arachidonico e presumibilmente la produzione di prostaglandine e i cosanoidi con questo sistema. L’interazione del FasL con il Fas, attivando l’associazione del FADD con il complesso recettoriale, causa l’induzione dell’apoptosi, mentre il reclutamento del FADD con il complesso recettoriale TNF/TNF-R1 necessita di una proteina di adattamento, il TRADD, e quindi dà inizio al processo apoptotico meno direttamente. Inoltre, l’interazione FasL/Fas non conduce all’attivazione di NF-κB, mentre la trasmissione del segnale attraverso l’NF-κB sembra poter essere iniziata dal TNF attraverso più di una sequenza (TRAF2 e RIP). È interessante notare come l’attivazione di NF-κB sembri inibire l’apoptosi in molti tipi di cellule. In modo simile, in risposta alla stimolazione da parte del TNF le cellule possono sia iniziare l’apoptosi che aumentare la loro espressione di vari mediatori pro- ed anti-infiammatori. La via intrapresa dipende probabilmente dal bilanciamento nella trasmissione del segnale attraverso le sequenze del FADD o del NF-κB. I domìni extracellulari di TNF-R1 e TNF-R2 vengono rilasciati dai monociti e il rilascio di questi recettori solubili è marcatamente aumentato qualora le cellule siano attivate con gli LPS o il forbolo. Sia il sTNF-R1 che il sTNF-R2 solubili si possono ritrovare a basse concentrazioni nel circolo di soggetti sani38. In pazienti con sepsi o con shock settico i livelli circolanti sia di sTNF-R1 che di sTNF-R2 sono significativamente aumentati e, inoltre, concentrazioni elevate sono predittive di una prognosi peggiore46, 57, 131. Quando presenti in grande quantità, i recettori solubili per il TNF possono inibire gli effetti biologici. Tuttavia, se presenti a concentrazioni inferiori, i recettori solubili del TNF possono stabilizzare la citochina e teoricamente aumentarne alcuni effetti.

In considerazione dell’importanza cruciale dell’IL-1 e del TNF come mediatori della risposta infiammatoria, i ricercatori hanno cercato di bloccare la produzione o l’azione di queste citochine come ragionevole strategia per il trattamento di diverse condizioni associate con uno stato infiammatorio eccessivo o male controllato. La sindrome simile allo shock indotta negli animali da esperimento con l’iniezione intravenosa o intraperitoneale degli LPS è servita come utile paradigma per la valutazione di varie strategie anti-infiammatorie. La Tabella 3-5 raccoglie una lista rappresentativa di sostanze che hanno come bersaglio i processi infiammatori mediati dall’IL-1 e/o dal TNF e che hanno dimostrato di migliorare la sopravvivenza in uno o più modelli animali di shock settico o endotossico. I clinici e i ricercatori per decenni hanno utilizzato i glicocorticoidi, quali l’idrocortisone e il desametasone, come potenti sostanze anti-infiammatorie. Inoltre, è oggi chiaro che i corticorsteroidi inibiscono il rilascio del TNF e dell’IL-1 dai monociti attivati e da altri tipi di cellule. Questa azione anti-infiammatoria dell’idrocotisone e dei composti associati si esplica attraverso più di un meccanismo (v. Tab. 3-5). Un’importante azione dei glicocorticoidi è di inibire la trasmissione del segnale mediata da un fattore chiave della trascrizione l’NF-κB, noto per attivare molti geni associati con la risposta infiammatoria (inclusi quelli che codificano per il TNF e l’IL-1)5. L’inibizione dell’attivazione dell’NF-κB indotta dai glicocorticoidi è il risultato dell’aumentata espressione di una proteina, l’IκB, che è una componente inibitoria del complesso dell’NF-κB5. Un’altra azione anti-infiammatoria dei glicocorticoidi avviene inibendo l’attivazione di un’altra via di trasmissione del segnale, la cascata JNK/SAPK, che porta ad una riduzione della trasduzione del mRNA del TNF e quindi, a una ridotta produzione del TNF stesso142. Un altro meccanismo ancora attraverso cui i glicocorticoidi inibiscono l’infiammazione si pensa sia la riduzione dell’espressione dell’enzima ICE, necessario per l’elaborazione post-trascrizionale della pro-IL-1β e quindi la riduzione della secrezione di IL-1β matura158. Nei modelli sperimentali di sepsi73 o di endotossiemia164 il trattamento precoce con alte dosi di un potente glicocorticoide sintetico, come il metilprednisolone o il desametasone migliora la sopravvivenza. Sfortunatamente alcuni grossi studi clinici non hanno confermato il beneficio di una terapia con glicocorticoidi come trattamento adiuvante dei pazienti con shock settico4, 18, 137 o con ARDS11, 89, e fino a tempi recenti l’uso dei glicocorticoidi con queste indicazioni sembrava essere un capitolo chiuso. Tuttavia, a partire dalla fine degli anni ’90 l’idea di usare i glucocorticoidi come agenti anti-infiammatori nel trattamento dell’ARDS97 o dello shock settico20, 21, 81 è tornata in auge. Numerosi piccoli studi sembrano concordare sul fatto che una terapia prolungata con dosi relativamente basse, anche se certamente soprafisiologiche, di idrocortisone o metilprednisolone può ridurre la produzione di citochine pro-infiammatorie e migliorare l’emodinamica e/o la funzione polmonare di un paziente con ARDS o shock settico. Resta da vedere se questi riscontri allettanti possano essere confermati da un ampio studio multicentrico. I glicocorticoidi costituiscono un modo antiquato e non molto selettivo per bloccare gli effetti pro-infiammatori mediati dall’IL-1 o dal TNF. Col progredire della nostra comprensione del ruolo delle citochine come mediatori dell’infiammazione sono state messe a punto e valutate in modelli sperimentali di endotossiemia nuove e più specifiche strategie farmacologiche anti-infiammatorie (vedi Tab. 35). Alcune delle sostanze studiate (ad esempio l’adenosina) riducono la trascrizione del gene del TNF; altri (come il CNI-1493) riducono l’efficienza di trascrizione del TNF mRNA; altri ancora (ad esempio gli inibitori della metalloproteinasi) interferiscono con l’elaborazione post-trascrizionale del TNF. Come mostrato in Tabella 3-6 molti di questi nuovi agenti anti-infiammatori sono già stati valutati come sostanze aggiuntive per il trattamento della sepsi in studi clinici prospettici controllati con placebo. Sfortunatamente i risultati di questi studi sono stati scoraggianti. Risultati positivi si sono ottenuti solo in un singolo studio, uno studio aperto sull’IL-1RA ricombinante che arruolava un numero relativamente basso di pazienti54. Fatta eccezione per questo studio, nessuna delle sostanze testate finora hanno mostrato di migliorare la sopravvivenza in modo significativo. Anzi, in uno studio sul trattamento di pazienti settici con una proteina di

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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

TABELLA 3-5. Alcuni approcci per bloccare la produzione o le azioni dell’interleuchina-1 e/o del Tumor Necrosis Factor che potrebbero avere un’applicazione clinica Agente

Meccanismi

Bibliografia

Glicocorticoidi

Induzione dell’espressione di IκB, che causa una diminuzione dell’attivazione di NF-κB e una diminuzione dell’espressione di TNF e IL-1; inibizione dell’attività di JNK/SAPK, che causa una riduzione della traduzione di TNF mRNA e, quindi, una riduzione della produzione di TNF; inibizione dell’espressione di ICE, che causa una diminuzione dell’elaborazione post-trascrizionale di IL-1 e, quindi, una ridotta secrezione di IL-1β matura Antagonismo competitivo con IL-1 legandosi a IL-RI Neutralizzazione del TNF Neutralizzazione del TNF Neutralizzazione del TNF Diminuita produzione di IL-1 e TNF e aumentata produzione di IL-1R Diminuita produzione di IL-1 e TNF e aumentata produzione di IL-1R Infezione in vivo di cellule con il gene di IL-10, che causa una transitoria sovraproduzione di IL-10, una citochina controregolatoria Ridotta traduzione di TNF mRNA; riduzione della produzione di IL-1 e TNF Ridotta elaborazione post-trascrizionale di TNF, che causa una ridotta secrezione di TNF Inibizione di p38; ridotta traduzione di TNF e IL-1 mRNA; ridotta produzione di TNF e IL-1 Inibizione cAMP-mediata della trascrizione di TNF Aumento della degradazione di TNF mRNA e/o inibizione cAMP-mediata della trascrizione di TNF Inibizione cAMP-mediata della trascrizione di TNF Ridotta traduzione di TNF mRNA; riduzione della produzione di TNF Riduzione della trascrizione del gene del TNF, che causa la riduzione della sintesi del TNF Riduzione della sintesi del TNF; blocco della trasmissione del segnale a valle mediato dal TNF Riduzione della trasduzione del segnale indotta dagli LPS e mediata dai CD14; diminuzione della trascrizione di TNF mRNA Inibizione del metabolismo endogeno dell’adenosina, che causa la riduzione della produzione del TNF

5; 68; 73; 79; 158

IL-1RA Anti-TNF mAb1 sTNF-R1: proteina di fusione Fc sTNF-R2: proteina di fusione Fc IL-10 IL-10: proteina di fusione Fc Plasmide di espressione PcD-SR-α/hIL-10 IL-13 Inibitori della metalloproteinasi Pirididinil imidazolo Iloprost (analogo della prostaciclina) Talidomide e composti correlati Inibitori PDE (e.g. rolipram e altri) CNI-1493 Adenosina Inibitori della tirosina chinasi Mastoparan (agonista/antagonista della proteina G etero-trimerica) GP-1-515 (inibitore dell’adenosina chinasi)

52 129; 148 124 101 61; 75 163 132 99; 105 100 6; 84; 162 65 94; 102; 13 7 15; 29 118 112 136 51

Abbreviazioni: cAMP, adenosina monofosfato ciclico; ICE, enzima di conversione di IL-1β; IL, interleuchina; LPS, lipopolisaccaridi; PDE, fosfodiesterasi; RA antagonista recettoriale; sTNF, tumor necrosis factor solubile; TNF, tumor necrosis factor.

TABELLA 3-6. Studi clinici randomizzati controllati con placebo degli agenti creati per neutralizzare o bloccare l’azione dell’interleuchina-1 o del Tumor Necrosis Factor in pazienti con sepsi o shock settico: sommario dei risultati pubblicati in letteratura Tipo di agente IL-1RA* IL-1RA IL-1RA Anti-TNF mAb* Anti-TNF mAb* Anti-TNF mAb Anti-TNF mAb sTNF-R1: proteina di fusione Fc sTNF-R2: proteina di fusione Fc

Fonte Synergen Synergen Synergen Knoll Celltech Bayer/Miles Bayer/Miles Hoffman Immunex

Mortalità nel braccio di controllo (%)

Mortalità nel braccio sperimentale (%)

44 34 36 41 60 33 36 39 30

24† 30§ 34 47 63 30¶ 35¶ 34** 45††

Valore di p 0,01‡ NS NS NS# NS NS NS NS 0,01‡‡

Bibliografia 54 56 116 128 36 1 27 88 55

Abbreviazioni: IL, interleuchina; NS, non significativo; R, recettore; RA, antagonista recettoriale; sTNF, tumor necrosis factor solubile; TNF, tumor necrosis factor. * Studio open-label. † Mortalità media per tre differenti dosi di IL-1RA. ‡ Miglioramento significativo della sopravvivenza dose dipendente. § Mortalità media per due differenti dosi di IL-1RA. # Mortalità media per tre differenti dosi di Knoll anti-TNF mAb. ¶ Mortalità media per due differenti dosi di Bayer/Miles anti-TNF mAb. ** Mortalità media per due differenti dosi di sTNF-R1: proteina di fusione Fc. †† Mortalità media per tre differenti dosi di sTNF-2: proteina di fusione Fc. ‡‡ Riduzione significativa della sopravvivenza dose dipendente.

RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA

fusione sTNF-R2: FC si è assistito ad un aumento della mortalità, particolarmente in pazienti con infezioni da gram-positivi55. Le basi di questo effetto deleterio devono ancora essere chiarite, ma potrebbero essere dovute alla stabilizzazione del TNF circolante, con una conseguente “reintossicazione” ritardata da parte della citochina. Nonostante i risultati negativi ottenuti negli studi sulla sepsi, almeno due agenti creati per neutralizzare gli effetti del TNF hanno mostrato di avere un’efficacia clinica significativa in altri importanti condizioni infiammatorie, come ad esempio la malattia di Crohn8, 125 e l’artrite reumatoide103, 104. Uno di questi agenti, l’infliximab, un anticorpo monoclonale anti-TNF, è stato approvato negli Stati Uniti dalla Food and Drug Administration per il trattamento di fistole enteriche secondarie a malattia di Crohn. Quindi, sembra verosimile che approcci specifici diretti verso le citochine per gestire le condizioni infiammatorie occuperanno un ruolo importante nella pratica clinica della medicina e della chirurgia, anche se lo shock settico resta un problema evasivo.

INTERLEUCHINA-6 E INTERLEUCHINA-11 L’IL-6 e l’IL-11 meritano di essere prese in considerazione insieme poiché, come numerose altre proteine (e.g. l’oncostatina M), entrambe queste citochine utilizzano una specifica proteina transmembrana, la gp130, con funzione di recettore. L’IL-6 è costituita da 184 aminoacidi più una sequenza di segnale idrofobica di 28 aminoacidi. La proteina è variamente fosforilata e glicosilata prima della secrezione. L’IL-11 è trascritta in un precursore proteico contenente 199 aminoacidi, inclusa la sequenza leader di 21 aminoacidi. Come l’IL-1 e il TNF, l’IL-6 è una citochina pluripotente intimamente correlata con la risposta infiammatoria alle ferite o alle infezioni. L’IL-6 può essere prodotta non solo dagli immunociti (e.g. monociti, macrofagi e linfociti), ma anche da molti altri tipi di cellule, incluse le cellule endoteliali e le cellule dell’epitelio intestinale. I fattori noti per indurre l’espressione dell’IL-6 includono l’IL-1, il TNF, il fattore di attivazione delle piastrine, gli LPS e i metaboliti reattivi dell’ossigeno. La regione promotrice del gene della IL-6 contiene elementi funzionali in grado di legarsi al NF-κB, così come a un altro importante fattore di trascrizione: l’NF-IL-6. Gli effetti cellulari e fisiologici dell’IL-6 sono diversi e includono l’induzione della febbre, l’avvio della maturazione e della differenziazione delle cellule B, la stimolazione alla differenziazione e alla proliferazione delle cellule T, l’avvio della differenziazione delle cellule nervose, la stimolazione dell’asse ipotalamico-pituitario-surrenalico e l’induzione della sintesi delle proteine di fase acuta da parte degli epatociti (e.g., la proteina C reattiva). I topi transgenici che sovraesprimono l’IL-6 sviluppano la plasmocitosi e l’ipergammaglobulinemia141. Al contrario, i topi transgenici knock-out per l’IL-6 hanno un’insufficiente risposta di fase acuta agli stimoli infiammatori, una maturazione anormale delle cellule B, una produzione di immunoglobulina A (Ig) insufficiente da parte delle mucose e un’insufficiente resistenza dell’ospite al patogeno intracellulare L. monocytogenes33, 82. L’IL-11 viene espressa da una varietà di tipi di cellule, compresi i neuroni, i fibroblasti e le cellule epiteliali. Anche se un’espressione basale di IL-11 può essere rilevata in un ampio spettro di tessuti normali nell’adulto, l’espressione dell’IL-11 può essere anche stimolata dall’IL-1, dal TGF-β e da altre citochine e fattori di crescita. La regolazione dell’espressione dell’IL-11 è sottoposta a un controllo sia traduzionale che trascrizionale. Da un punto di vista funzionale, l’IL-11 è un fattore di crescita emopoietico, svolgendo una particolare attività come stimolatrice della megacariocitopoiesi e della trombopoiesi. L’IL-11 è anche in grado di interagire con le cellule epiteliali del tratto gastrointestinale e di inibire la proliferazione di linee cellulari enterocitarie in vitro. I meccanismi con cui i segnali prodotti dall’IL-6 e dall’IL-11 vengono tradotti nelle cellule bersaglio sono stati largamente studiati. L’attivazione delle cellule bersaglio attraverso i complessi recettoriali di IL-6 o IL-11 richiede la cooperazione di due proteine distinte. Nel caso dell’IL-6 la subunità che fissa il ligando è chiamata IL-6R, mentre nel caso dell’IL-11 è chiamata IL-11R. Per la trasduzione del segnale di entrambi i recettori è necessaria una diversa proteina, chiamata gp130, che si deve legare ai complessi IL-6/IL-6R o IL-11/IL11R. La dimerizzazione della gp130 produce una trasmissione del segnale a cascata attraverso membri della famiglia JAK delle tirosina chinasi. L’attivazione delle chinasi JAK provoca, di rimando, la fosfo-

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rilazione e l’attivazione della STAT3, un membro della famiglia STAT delle proteine per la trasmissione del segnale, che provoca la dimerizzazione, la traslocazione nel nucleo, il legame con il DNA e l’attivazione della trascrizione. I topi transgenici che mancano sia della gp130 che della STAT3 muoiono nel corso dello sviluppo embrionale, enfatizzando così l’importanza della via di trasmissione del segnale iniziata dall’IL-6, dall’IL-11 e da altri membri di questa famiglia di citochine e di fattori della crescita143, 159. Le concentrazioni circolanti di IL-6 aumentano drasticamente dopo un danno tissutale, come accade in conseguenza di una procedura chirurgica in elezione31, 134, di un trauma accidentale45, o di ustioni66, 111. Livelli plasmatici elevati di IL-6 si possono osservare costantemente in pazienti con uno stato di sepsi o con shock settico22, 126, 153. Si è visto come i livelli a cui può giungere l’IL-6 circolante dopo un trauma tissutale o durante una sepsi siano correlati con il rischio di complicanze post-traumatiche45 o con la morte22, 153. Al momento, resta da stabilire se gli alti livelli di IL-6 circolante sono direttamente o indirettamente lesivi per il paziente con un trauma o una sepsi oppure se sono semplicemente dei marker della severità del danno o dell’infezione. Al contrario dell’IL-6, l’IL-11 non è stata così strettamente associata alla risposta che segue a ferite o infezioni. In realtà, anche se l’IL-11 è in grado di stimolare la proliferazione delle cellule leucemiche, a tutt’oggi questa citochina non viene considerata importante nella patogenesi di nessuna patologia umana. Al contrario l’IL-11 ricombinante è sottoposta ad un’attiva sperimentazione come agente terapeutico con numerose indicazioni, incluso lo stimolo della trombopoiesi in pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica per neoplasia e nel trattamento della malattia di Crohn43.

INTERLEUCHINA-8 E ALTRE CHEMIOCHINE Chemiotassi è il termine utilizzato per identificare la migrazione delle cellule diretta verso concentrazioni sempre maggiori di una sostanza attivante (chemiotassina). La capacità di richiamare i leucociti in un sito infiammatorio attraverso la stimolazione della chemiotassi è la principale attività biologica di un gruppo speciale di citochine che vengono chiamate chemiochine. Più di 40 di queste piccole proteine sono già state identificate, ciascuna delle quali contiene circa 70-80 aminoacidi inclusi tre o quattro residui di cisteina. Sono stati descritti quattro principali sottogruppi di chemiochine. I sottogruppi vengono definiti per mezzo dei livelli di separazione dei primi due residui NH2-terminali di cisteina. Nelle CXC o α-chemiochine le prime due porzioni di cisteina sono separate da un singolo residuo aminoacidico non conservato, mentre nelle CC o β-chemiochine le cisteine NH2-terminali sono direttamente accostate l’una all’altra. Il sottogruppo C di chemiochine è caratterizzato dalla presenza di una singola porzione NH2-terminale di cisteina. Il sottogruppo CX3C è costituito solamente da un membro, la fractalchina; in cui i residui NH2-terminali di cisteina sono separati con l’interposizione di tre aminoacidi. Una sottoclasse di chemiochine CXC, esemplificata dalla IL-8, contiene una sequenza aminoacidica caratteristica (glutamina-leuchina-arginina) vicino al terminale NH2 della proteina, questa chemiochina agisce primariamente sui neutrofili polimorfonucleati. Altre chemiochine, incluse le chemiochine CC e membri del sottogruppo CXC che non contengono la sequenza glutamina-leuchina-arginina, agiscono principalmente sui monociti, sui macrofagi, sui linfociti o sugli eosinofili. Molti differenti tipi di cellule sono in grado di secernere chemiochine; in questo contesto sono particolarmente importanti le cellule del ceppo monocito-macrofagico e le cellule endoteliali. Numerosi stimoli pro-infiammatori, incluse le citochine, quali il TNF e l’IL-1 e alcuni prodotti batterici, quali gli LPS, possono stimolare la produzione di chemiochine. L’IL-8, la chemiochina prototipo del gruppo CXC, venne identificata per la prima volta come proteina chemiotattica da Yoshimura e colleghi nel 1987160. L’IL-8 viene tradotta in un precursore di 99 aminoacidi e quindi secreta dopo un clivaggio di una sequenza leader di 20 aminoacidi. Oltre ad attrarre i neutrofili attraverso un gradiente chemiotattico, l’IL-8 è anche in grado di attivare queste cellule, dando il via alla degranulazione, aumentando l’espressione di molecole di adesione superficiale e la produzione di metaboliti reattivi dell’ossigeno. Almeno due diversi recettori per l’IL-8 sono stati identificati; questi recettori vengono chiamati CXCR1 (IL-8R1) e CXCR2 (IL-

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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

8R2). Il CXCR1 viene principalmente espresso dai neutrofili. Come altri recettori per le chemiochine CXCR1 e CXCR2 sono accoppiati a proteine G, e il legame del ligando a questi recettori porta ad una trasmissione intracellulare del segnale attraverso la produzione di inositolo trifosfato, l’attivazione della proteina C chinasi e le modificazioni delle concentrazioni di calcio ionizzato intracellulare. Concentrazioni aumentate di IL-8 circolante sono state rilevate in modelli sperimentali animali di infezione o di endotossiemia78, 151 e in pazienti con sepsi67, 95. Alti livelli di IL-8 circolanti sono stati associati con un esito letale nei pazienti con sepsi67, 95. Il trattamento degli animali da esperimento con anticorpi diretti contro l’IL-8 ha migliorato la sopravvivenza o ha prevenuto lesioni polmonari in modelli di sepsi o di danno da ischemia/riperfusione25. Queste osservazioni supportano la tesi secondo cui l’attivazione dei neutrofili mediata dalla IL-8 giochi un ruolo importante nella patogenesi del danno sistemico d’organo in queste sindromi. La proteina chemiotattica dei monociti (MCP)-1, una tipica chemiochina del gruppo CC, venne identificata nel corso dello stesso anno da due gruppi di ricercatori17, 161. MCP-1 è una chemiotassina per monociti (ma non per i neutrofili) in grado anche di attivarli, innescando la produzione di metaboliti reattivi dell’ossigeno e l’espressione di integrine β2 (molecole cellulari di adesione superficiale). Alte concentrazioni circolanti di MCP-1 sono state rilevate in topi endotossiemici138 e in pazienti con sepsi19, 114. Il pre-trattamento dei topi con un antisiero costituito da una proteina-1 infiammatoria antimacrofagica policlonale migliora il danno polmonare indotto dagli LPS, suggerendo un ruolo importante per questa chemiochina nella patogenesi dell’ARDS indotta dalla sepsi138.

INTERLEUCHINA-12 L’IL-12, una citochina prodotta principalmente dalle cellule che presentano l’antigene, è una proteina eterodimerica composta da due peptidi disolfati aggregati (p35 e p40) che vengono codificati da due diversi geni. Entrambe le subunità sono necessarie per lo svolgimento della sua attività biologica. Il recettore dell’IL-12 (IL-12R) è espresso dalle cellule T e dalle cellule NK. L’attività biologica più importante associata all’IL12 è di favorire le risposte dei Th1 alle cellule T helper. A tale proposito l’IL-12 favorisce la differenziazione delle cellule T native in cellule Th1 in grado di produrre IFN-γ dopo la loro attivazione e serve ad aumentare la secrezione di IFN-γ da parte di cellule Th1 in risposta ad uno stimolo antigenico. La stimolazione, da parte delle cellule T o NK, della produzione di IFN-γ per mezzo dell’IL-12 può essere favorita sinergicamente dalla presenza di altre citochine pro-infiammatorie, quali il TNF, l’IL-1 e l’IL-2. Al contrario, citocine controregolatorie come l’IL-4 e l’IL10 possono inibire la secrezione di IFN-γ indotta dalla IL-12. Le risposte immunologiche governate dalle cellule Th1 sono essenziali per lo sviluppo della immunità cellulo-mediata necessaria per un’adeguata resistenza dell’ospite ai patogeni intracellulari. Non deve quindi sorprendere se i topi transgenici che mancano dell’IL-12 manifestano in modo marcato un’aumentata suscettibilità alle infezioni causate da numerosi patogeni intracellulari, incluso il Mycobacterium avium30 e il Cryptococcus neoformans35. L’IL-12 può essere il fattore chiave in alcune risposte infiammatorie deleterie agli LPS e ai batteri gram-negativi. Livelli circolanti elevati di IL-12 sono stati rilevati in topi endotossiemici70, 157 e in babbuini inoculati con Escherichia coli vitale78. Livelli plasmatici elevati di IL-12 sono stati riscontrati anche in bambini con shock settico meningococcico e sono risultati correlati con la prognosi69. Tuttavia, l’IL-12 è raramente riscontrabile nel plasma di adulti con sepsi o con shock settico126, un riscontro solidale con l’ipotesi secondo cui l’IL-12 agisce primariamente come mediatore paracrino. Il pre-trattamento dei topi con anticorpi anti IL-12 può prevenire lo sviluppo di un fenomeno di Schwartzman generalizzato, una reazione caratteristica scatenata iniettando in animali da esperimento una piccola dose di LPS seguita 24 ore dopo da una dose da carico di endotossine117. Questi riscontri sono stati interpretati con la possibilità che una dose iniziale di innesco di LPS suscita la produzione di IL-12 causando poi una risposta esagerata di tipo Th1 alla seconda dose da carico di tossina batterica. L’IL-12 è stata anche implicata nella patogenesi delle malattie infiammatorie intestinali. Le cellule T ottenute dalla lamina propria dei campioni di resezione intestinale prelevati da pazienti affetti da

malattia di Crohn secernono citochine in linea con un profilo Th1 simile58. Inoltre, macrofagi secernenti l’IL-12 sono presenti in grande quantità nei campioni di tessuto provenienti da pazienti con malattia di Crohn, ma sono rari in sezioni istologiche ottenute da appropriati soggetti di controllo119. Il trattamento con anticorpi antiIL-12 migliora la severità della malattia in alcuni modelli murini di malattia infiammatoria intestinale108. Anche se un’eccessiva produzione di IL-12 è implicata nella patogenesi di situazioni infiammatorie acute, come lo shock settico e stati infiammatori cronici (come la malattia di Crohn), un’adeguata produzione di IL-12 sembra essere essenziale per l’organizzazione della normale risposta dell’ospite alle infezioni. Quando anticorpi contro l’IL-12 sono somministrati a topi con peritonite fecale causata da legatura e perforazione del cieco la mortalità è aumentata e lo smaltimento del carico batterico compromesso140.

INTERLEUCHINA-18 L’IL-18 è una proteina, descritta recentemente, strutturalmente correlata alla IL-1β e funzionalmente è un membro della famiglia di citochine che inducono i Th139. Come l’IL-1β, l’IL-18 è tradotta sotto forma di una proteina precursore (pro-IL-18). Questa molecola precursore necessita di un clivaggio da parte dello stesso enzima di conversione che attiva l’IL-1β (i.e. ICE) per dar luogo all’IL-18 biologicamente attiva. Le due citochine IL-1β e IL-18 sono simili anche per il modo in cui avviene la trasmissione intracellulare del segnale dopo l’associazione della citochina con il suo recettore sulla cellula bersaglio. Il legame di IL-18 al suo recettore (IL-18R) dà inizio ad una cascata di eventi che coinvolgono la partecipazione di numerose proteine accessorie necessarie anche per la trasmissione del segnale indotto da IL-1β, incluse IRAK, TRAF6 e MyD88. L’IL-18 è espressa essenzialmente dalle cellule mononucleari umane della circolazione periferica e dalle cellule murine dell’epitelio intestinale, ma la produzione di IL-18 può essere anche stimolata da una varietà di prodotti microbici pro-infiammatori. La principale funzione biologica di IL-18 è di indurre la produzione di IFN-γ da parte delle cellule T e NK. A tale proposito l’IL-18 agisce più efficacemente come co-stimolatore in combinazione con l’IL-12. In verità l’espressione di IFN-γ indotta da IL-12 sembra dipendere dalla presenza di IL-18 perché i topi transgenici (o cellule prese da questi topi) mancanti dell’IL-18 o di ICE producono piccole quantità di IFNγ in risposta ad un’appropriata stimolazione anche in presenza di ampie quantità di IL-1249, 63. Oltre a stimolare la produzione di IFNγ si è visto che l’IL-18 induce la produzione di chemiochine CC e CXC da parte delle cellule mononucleari umane.

INTERLEUCHINA-4, INTERLEUCHINA-10 E INTERLEUCHINA-13 L’IL-4, l’IL-10 e l’IL-13 possono essere considerate come citochine inibitorie, anti-infiammatorie e controregolatorie. Tutte e tre queste citochine sono prodotte dalle cellule Th2 e tra i vari ruoli servono a modulare la produzione e gli effetti di citochine pro-infiammatorie come il TNF e l’IL-1. L’IL-4, originariamente descritta come fattore di crescita delle cellule B, è una glicoproteina del peso di 15-20 kD che viene sintetizzata dalle cellule Th2, dalle mast-cellule, dai basofili e dagli eosinofili. L’IL-4 svolge molte attività biologiche che promuovono l’espressione del fenotipo Th2, caratterizzato dall’inibizione delle risposte immuni pro-infiammatorie e cellulo-mediate e dalla stimolazione della risposta immune umorale (mediata dalle cellule B). l’IL-4 induce la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th2 e al contrario inibisce la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule Th1. L’IL-4 inibisce la produzione di TNF, IL-1, IL-8 e PGE2 da parte di monociti e macrofagi attivati e inibisce l’attivazione di cellule endoteliali indotta dal TNF. L’IL-4 agisce da co-mitogeno per le cellule B e promuove l’espressione del complesso primario di istocompatibilità di classe II sulle cellule B. L’IL-10, un tempo chiamata fattore inibitorio della sintesi delle citochine, venne per la prima volta isolata da supernatanti di colture di cellule T attivate50. Questa citochina è una proteina di 18 kD pro-

RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA

dotta principalmente dalle cellule Th2, ma rilasciata anche da monociti attivati e altre cellule. L’IL-10 agisce inibendo la risposta infiammatoria con numerosi meccanismi. Ad esempio, l’IL-10 inibisce la produzione da parte di monociti e macrofagi di numerose citochine pro-infiammatorie, incluse l’IL-1, il TNF, l’IL-6, l’IL-8, l’IL12 e GM-CSF, e di contro aumenta la sintesi della citochina controregolatoria IL-1RA da parte dei monociti attivati. In più l’IL-10 inibisce la proliferazione e la secrezione di IFN-γ e IL-2 da parte delle cellule Th1 attivate, principalmente inibendo la produzione di IL-12 da parte dei macrofagi o di altre cellule accessorie. Di contro, l’IFNγ inibisce la produzione da parte dei monociti di IL-10. Almeno alcuni degli effetti inibitori di IL-10 vengono mediati bloccando la fosforilazione della tirosina indotta da IFN-γ di STAT1α, una proteina chiave nella via di trasmissione del segnale dell’IFN-γ. L’importanza di IL-10 come citochina regolatoria è stata illustrata attraverso gli esperimenti che utilizzano topi transgenici che mancano dell’IL-10. Questi animali manifestano una resistenza marcatamente aumentata al patogeno batterico intracellulare L. monocytogenes suggerendo che l’espressione del fenotipo Th1 IL-10 mediato può compromettere la capacità dell’ospite di eradicare alcuni tipi di infezione32. In contrasto con questi risultati i topi knock-out per l’IL-10 soccombono agli effetti letali di un’eccessiva infiammazione quando vengono infettati con un altro patogeno intracellulare, il protozoo parassita Toxoplasma gondii60. Inoltre, i topi che mancano dell’IL-10 sviluppano spontaneamente una forma di enterocolite che ricorda le malattie infiammatorie intestinali dell’uomo10. Poiché questa sindrome simile ad una malattia infiammatoria intestinale può essere soppressa in questi animali con il trattamento per mezzo di IL-10 esogena o per mezzo di anticorpi anti-TFN-γ, l’enterocolite associata alla mancanza di IL-10 si pensa sia causata da un’eccessiva espressione del fenotipo Th110. La produzione di IL-10 da parte delle cellule mononucleari del sangue periferico e delle cellule T CD4+ è aumentata nelle vittime di traumi90 e elevate concentrazioni circolanti di questa citochina sono state misurate in pazienti con traumi110, 135 o sepsi85, 92, 150. Inoltre, in pazienti traumatizzati e ustionati un’aumentata produzione di IL-10 è associata con un rischio maggiore di infezioni gravi110, 135 e in pazienti con sepsi con un rischio aumentato di mortalità85, 150 o di shock92. Questi riscontri fanno supporre che, anche se un’eccessiva produzione di mediatori pro-infiammatori può essere deleteria nei traumi o nella sepsi, lo sviluppo di un fenotipo Th2, caratterizzato da un’aumentata produzione di IL-10 e IL-4, può causare un’eccessiva immunosoppressione influenzando negativamente la prognosi. Stimolati da questa prospettiva alcuni ricercatori hanno iniziato a valutare l’uso di un agente quale l’IFN-γ per ristabilire l’immunocompetenza (i.e. sbilanciando verso il fenotipo Th1) in pazienti con sepsi e con evidenza di una compromissione dell’immunità cellulo-mediata40. Resta da vedere se questa strategia alla fine avrà successo. La somministrazione di IL-10 esogena nel tentativo di smorzare un’eccessiva infiammazione ha dato risultati incerti nei modelli sperimentali di sepsi e di shock settico. Nei modelli in cui gli animali da esperimento vengono stimolati con somministrazione intravenosa di LPS il trattamento con IL-10 ricombinante ha mostrato di ridurre la febbre86 e migliorare la sopravvivenza61. Nei modelli animali, come nella legatura e nella perforazione del cieco, in cui la sepsi è causata dall’infezione di diversi batteri, la somministrazione di IL-10 esogena si è dimostrata sia di beneficio80, 96 che di nessun effetto130. Tuttavia, in topi con polmonite, causata da Pseudomonas aeruginosa, la sopravvivenza aumenta quando gli animali vengono trattati con anticorpi anti-IL-10 al fine di neutralizzare l’IL-10 endogena139. Dunque, benché l’uso di IL-10 ricombinante nel trattamento adiuvante della sepsi sia affascinante dovrà essere usata una grande cautela nel progetto e nell’esecuzione di studi clinici, poiché un’eccessiva immunosoppressione potrebbe agire negativamente sui meccanismi di difesa antibatterica. L’IL-13 è una proteina di 12 kD strettamente correlata all’IL-4. Le due proteine hanno un’omologia di circa il 25% e condividono molte caratteristiche strutturali. L’IL-13 è prodotta sia dalle cellule Th2 che dalle cellule T indifferenziate CD4+ e dalle cellule T CD8+. Il recettore per l’IL-13 (IL-13R) è costituito da due catene, una delle quali lega l’IL-4 ma non l’IL-13, mentre l’altra lega l’IL-13 con un’affinità elevata. Il legame dell’IL-4 e dell’IL-13 ai loro rispettivi recettori induce la trasmissione del segnale per mezzo dell’attivazione di alcune chinasi

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JAK, JAK1 e Tyk2. L’IL-4, ma non l’IL-13, attiva anche JAK3. L’attività biologica di IL-13 è molto simile a quella di IL-4 riguardo alle funzioni delle cellule B, anche se al contrario di IL-4, l’IL-13 non ha alcun effetto diretto sulle cellule T. L’IL-13 inibisce la produzione di citochine pro-infiammatorie (e.g. IL-1, TNF, IL-6, IL-8, IL-12, G-CSF, GM-CSF e la proteina macrofagica di infiammazione 1α) e di PGE2 per mezzo di monociti e macrofagi attivati e allo stesso tempo aumenta la produzione di proteine anti-infiammatorie, incluse IL-1RA e IL-1RII, da parte di queste stesse cellule. Proprietà anti-infiammatorie addizionali di IL-13 includono l’inibizione dell’induzione dell’enzima cicloossigenasi-2 (COX-2), necessaria per la produzione di prostaglandine, e l’induzione di un enzima, la 15-lipoossigenasi, che catalizza la formazione di un mediatore lipidico (lipossina A4) con proprietà anti-infiammatorie. Il trattamento di topi con IL-13 ricombinante ha mostrato di prevenire la mortalità LPS-indotta e di diminuire i livelli circolanti di TNF e di altre citochine pro-infiammatorie105.

MONOSSIDO D’AZOTO SINTETASI INDUCIBILE E CICLOOSSIGENASI-2 Molte delle azioni prodotte dalle citochine pro-infiammatorie avvengono come risultato di un’aumentata espressione di due enzimi chiave iNOS (NOS-2) e COX-2. Poiché questi due enzimi condividono alcune caratteristiche comuni e sono entrambi coinvolti in molti aspetti centrali della risposta infiammatoria, verranno discussi brevemente insieme di seguito. L’iNOS è una delle tre isoforme di un enzima, la monossido d’azoto sintetasi (NOS), che catalizza la conversione dell’aminoacido Larginina nel radicale libero gassoso monossido d’azoto (NO•). Una delle più semplici e stabili molecole in natura, l’NO• è prodotto da molti differenti tipi di cellule e funziona sia come molecola per la trasmissione del segnale che come effettore nella biologia dei mammiferi. Anche se NOS-1 (chiamato anche NOS neuronale o nNOS) e NOS-3 (chiamato anche endoteliale o eNOS) hanno la tendenza ad essere espressi costituzionalmente in vari tipi di cellule, iNOS viene espresso per la maggior parte solo dopo la stimolazione delle cellule da parte di citochine pro-infiammatorie (in particolare IFN-γ, TNF e IL-1) o LPS. NOS-1 e NOS-2 producono piccoli “sbuffi” di NO• in risposta a cambiamenti transitori nelle concentrazioni di calcio ionizzato intracellulare. Al contrario, iNOS, una volta indotto produce grandi quantità di NO• per un periodo di tempo prolungato. Tutte tre le isoforme di NOS necessitano di L-arginina come substrato e in una complessa reazione di ossido riduzione a cinque elettroni convertono uno dei nitrogeni guanidinici dell’aminoacido in NO• Oltre alla L-arginina la reazione di ossido riduzione catalizzata dalle varie isoforme di NOS necessita della presenza di ossigeno molecolare e di un certo numero di cofattori, inclusa la flavina mononucleotide, la flavina adenina dinucleotide, la protoporfirina ferrica IX e la tetraidrobiopterina (BH4). Il passaggio che limita la velocità della biosintesi di BH4 è la reazione catalizzata dalla guanosinatrifosfato (GTP) cicloidrolasi I, un’enzima che come iNOS viene indotto in alcuni tipi di cellule dalle citochine e/o dagli LPS. Molte delle azioni biologiche di NO•, compresa la vasodilatazione, l’induzione dell’iperpermeabilità vascolare e l’inibizione dell’aggregazione piastrinica vengono mediate dall’attivazione dell’enzima solubile guanililciclasi (sGC). sGC, l’unico recettore noto per NO• nel suo ruolo di molecola per la trasmissione del segnale, è un eterodimero omologo in cui ciascuna subunità è legata ad un equivalente di eme pentacoordinato. Il legame di NO• con la porzione di sGC contenente l’eme attiva l’enzima permettendogli di catalizzare la conversione di GTP in guanosina monofosfato ciclica (cGMP). NO• non è il solo ligando in grado di attivare sGC: è stato dimostrato che il monossido di carbonio (CO), un’altra piccola molecola gassosa prodotta dalle cellule di mammifero, è anch’esso in grado di attivare questo enzima. La trasmissione del segnale attraverso la via NO•-sGC (o la via CO-sGC) implica l’attivazione di varie isoforme cGMP dipendenti di proteinchinasi (PKG). Nelle cellule muscolari lisce dei vasi la vasodilatazione indotta da NO• avviene come risultato dell’apertura PKG-mediata di canali di calcio ad alta conduttanza e di canali di potassio attivati con il voltaggio. L’eccessiva produzione di NO• come risultato dell’induzione di iNOS nelle cellule muscolari lisce dei vasi si ritiene che sia uno dei fattori princi-

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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

pali che contribuiscono alla perdita del tono vasomotorio e alla perdita di responsività agli agenti vasopressori (vasoplegia) nei pazienti con shock settico. La trasmissione del segnale attraverso la via sGC-PKG non è il solo modo in cui NO• agisce come mediatore dell’infiammazione. Inoltre, NO• reagisce rapidamente con un altro radicale libero, l’anione superossido (O2-•), per formare l’anione perossido d’azoto (ONOO-), che è la base coniugata dell’acido debole perossido nitroso (ONOOH). Essendo un potente agente ossidante e nitrosante, si pensa che l’ONOO-/ONOOH sia responsabile di molti degli effetti tossici di NO•. Ad esempio, ONOO-/ONOOH è in grado di ossidare i gruppi sulfidrilici su varie proteine ad una velocità elevata, perossidare le membrane lipidiche e inattivare le aconitasi mitocondriali. ONOO-/ONOOH è anche in grado di danneggiare il DNA nucleare, mettendo in atto una catena di eventi che in definitiva provoca l’attivazione dell’enzima poliadenosina ribosio difosfato polimerasi (PARP). Una volta attivata la PARP catalizza la poliadenosina difosfato (ADP)-ribosilazione delle proteine, una reazione che consuma nicotina adenina dinucleotide (forma ossidata) (NAD+) e adenosina trifosfato, provocando il collasso energetico delle cellule. Il trattamento utilizzando agenti farmacologici che (1) eliminano ONOO/ONOOH, (2) bloccano selettivamente iNOS (senza bloccare NOS1 e NOS-3), o (3) bloccano l’attività della PARP ha mostrato di migliorare la funzionalità sistemica d’organo e/o la sopravvivenza in alcuni modelli sperimentali di infiammazione, quali l’endotossiemia acuta, l’ischemia e riperfusione mesenterica, lo shock emorragico seguito da rianimazione e l’ictus. Alcuni studi91, 155, ma non tutti83, 109, suggeriscono che i topi knock-out per iNOS sono parzialmente resistenti agli effetti letali dell’endotossiemia acuta. Al contrario un recente studio26 ha mostrato che i topi knock-out per iNOS sono più suscettibili dei controlli senza mutazione alla mortalità indotta da peritonite batterica, forse perché l’aumento della produzione di NO• è importante per le difese dell’ospite contro le infezioni. Le prostaglandine, incluse la PGE2 e la PGI2 (prostaciclina) e il trombossano A2 (TxA2), sono mediatori lipidici derivati dal composto intermedio instabile PGG2. La formazione del PGG2 dipende dall’attività di due famiglie di enzimi. Da un lato le isoforme dell’enzima fosfolipasi A2 liberano gli acidi grassi polinsaturi arachidonici dalle membrane fosfolipidiche. Dall’altro, le due isoforme di ciclossigenasi COX-1 e COX-2 catalizzano l’ossidazione stereo-specifica dell’acido arachidonico a formare l’endoperossidasi ciclica PGG2. Entrambe queste reazioni sono importanti passaggi di regolazione nella formazione di prostaglandine e di TxA2. COX-1 è espresso costituzionalmente in una varietà di tessuti e i mediatori prodotti da questa isoforma si pensa siano importanti per una varietà di processi omeostatici, quali la regolazione della perfusione renale e il bilancio idro-elettrolitico, il mantenimento dell’omeostasi attraverso la modulazione dell’aggregazione piastrinica e la preservazione dell’integrità della mucosa gastrointestinale. COX-2, tuttavia, è un enzima inducibile come iNOS. L’espressione di COX-2 è indotta da numerosi stimoli, inclusi vari fattori di crescita e citochine pro-infiammatorie. È interessante notare come l’attività funzionale di COX-2 dipenda dall’attivazione dell’enzima attraverso l’ossidazione di un gruppo prostetico contenente ferro93. Si ritiene che nelle cellule soggette a stimoli infiammatori l’attivazione di COX-2 sia mediata dal potente ossidante ONOO-, costituendo in tal modo uno stretto legame funzionale tra NO• e il sistema di mediatori delle prostaglandine93. Una volta espressa ed attivata, COX-2 promuove la formazione di PGG2 e PGH2 e in ultimo varie prostaglandine e TxA2. Questi mediatori a loro volta interagiscono con i recettori cellulari di superficie appartententi alla super famiglia dei recettori accoppiati a proteina G. Questi recettori interagiscono con vie di trasmissione del segnale intracellulari causando rapide alterazioni della fisiologia cellulare, che si manifestano con fenomeni fisiologici o patofisiologici, quali la vasodilatazione e l’aumento della permeabilità microvascolare. L’inibizione farmacologica dell’attività della cicloossigenasi è alla base dell’attività anti-infiammatoria di quella classe di composti nota come farmaci anti-infiammatori non steroidei. Anche se si pensa che gli effetti benefici dei farmaci anti-infiammatori non steroidei siano favoriti dal blocco dell’attività enzimatica di COX-2, alcuni effetti collaterali negativi di questi agenti (e.g. ulcerazioni della muco-

sa gastrica) si ritiene siano mediati dall’inibizione di COX-1. Di conseguenza, l’identificazione di COX-2 come l’isoforma “infiammatoria” delle cicloossigenasi ha generato intensi sforzi nel tentativo di sviluppare un farmaco selettivo per questo enzima inducibile. La recente introduzione nella pratica clinica di agenti selettivi per COX-2, quali il celecoxib, rappresenta un importante passo avanti in farmacologia e promette un più sicuro approccio, benché molto più costoso, per limitare gli effetti prostaglandina-mediati in numerose situazioni infiammatorie.

BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Beutler B, Mahoney J, Le Trang N, et al.: Purification of cachectin, a lipoprotein lipasesuppressing hormone secreted by endotoxin-induced RAW 264.7 cells. J Exp Med 161:984-995, 1985. Beutler B, Milsark IW, Cerami A: Passive immunization against cachexia/tumor necrosis factor protects mice from lethal effect of endotoxin. Science 229:869-871, 1985. Tracey KJ, Beutler B, Lowry SF, et al.: Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin. Science 234:470-474, 1986. Presi assieme, questi tre articoli del laboratorio del Rockefeller Institute a New-York, soddisfano i postulati di Koch, stabilendo che la tossicità dei lipopolisaccaridi (LPS), l’endotossina dei batteri gram negativi, non è causata da un effetto diretto del composto, ma è mediata, almeno in parte, da una proteina, adesso chiamata fattore di necrosi tumorale (TNF), che viene prodotta in vitro ed in vivo dalle cellule dell’ospite. Questi articoli hanno rivoluzionato le nostre nozioni sulle interazioni tra i prodotti microbici ed il sistema immunitario, ed hanno stabilito che i mediatori prodotti durante la risposta infiammatoria sono capaci di danneggiare i tessuti e, se presenti in sufficiente quantità, possono anche risultare letali. Hsu H, Xiong J, Goeddel DV: The TNF receptor 1-associated protein TRADD signals cell death and NF-kappa B activation. Cell 81:495-504, 1995. Hsu H, Huang J, Shu HB, et al.: TNF-dependent recruitment of the protein kinase RIP to the TNF receptor-1 signaling complex. Immunity 4:387-396, 1996. Hsu H, Shu HB, Pan MG, Goeddel DV: TRADD-TRAF2 and TRADD-FADD interactions define two distinct TNF receptor 1 signal transduction pathways. Cell 84:299-308, 1996. Questi tre articoli, dello stesso laboratorio di un’azienda californiana di biotecnologie, hanno fornito la chiave per capire come il TNF possa generare risposte divergenti, quali l’apoptosi (morte cellulare programmata) o la produzione di mediatori dell’infiammazione, nelle cellule bersaglio. Thornberry NA, Bull HG, Calaycay JR, et al.: A novel heterodimeric cysteine protease is required for interleukin-1 beta processing in monocytes. Nature 356:768-774, 1992. Questo articolo mostra che il precursore proteico dell’IL-1ß viene scisso da una proteasi cisteinica, adesso chiamata enzima convertitore dell’interleuchina-1ß (ICE) o caspasi-1, per produrre la forma matura della citochina. Un lavoro successivo ha mostrato che altre proteine in questa stessa famiglia di enzimi proteolitici, le caspasi, sono coinvolte nel processo apoptotico. Inoltre, è ora noto che la ICE genera anche la forma matura di un’altra citochina, IL-18, da un precursore della proteina.

BIBLIOGRAFIA

RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA

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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

RUOLO DELLE CITOCHINE COME MEDIATORI DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA

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CAPITOLO 4

Osvaldo Chiara Giorgio Tiberio

Richard J. Mullins

Fluidi, elettroliti e shock

ACQUA CORPOREA E COMPOSIZIONE ELETTROLITICA Distribuzione corporea dell’acqua Composizione dei soluti nell’acqua extracellulare e intracellulare Regolazione dell’osmolalità Potassio Calcio e magnesio CONTROLLO DEL VOLUME PLASMATICO Composizione dello spazio extracellulare Controllo del flusso dei fluidi e dei soluti attraverso la membrana capillare Permeabilità capillare e coefficienti di riflessione

CONTROLLO DELLA PRESSIONE SANGUIGNA Controllo renale del volume plasmatico BIOCHIMICA E FISIOLOGIA DELL’EQUILIBRIO ACIDO-BASE Misurazione dello stato acido-base Fisiopatologia dei quattro disordini dell’equilibrio acido-base Fisiopatologia dei disordini acido-base METABOLISMO AEROBIO CELLULARE E SUE ALTERAZIONI Metabolismo energetico della cellula SHOCK DA RIDUZIONE DEL VOLUME CIRCOLANTE (SHOCK IPOVOLEMICO) Fisiopatologia dello shock da riduzione del volume effettivo circolante

In questo Capitolo, lo shock è definito come condizione di ridotta disponibilità di ossigeno, insufficiente a sostenere il metabolismo cellulare aerobio nelle cellule degli organi essenziali per la sopravvivenza. Se protratta, una simile condizione determina inevitabilmente la morte cellulare sino al decesso dell’individuo. In ambito chirurgico, i meccanismi, che più frequentemente sostengono una condizione di shock, sono tre: la deplezione del volume intravascolare, la riduzione della funzionalità miocardica e la diminuzione delle resistenze vascolari sistemiche (RVS). In molte condizioni cliniche, questi tre meccanismi possono essere concomitanti. Infatti, la disponibilità di ossigeno può essere inadeguata al fabbisogno cellulare a causa di una ridotta perfusione e contemporaneamente di una maldistribuzione del flusso ematico. Ai fini della presentazione si è scelto di attuare un approccio clinico allo shock e di analizzare tutte le conoscenze applicabili alla gestione del paziente in shock. Preliminarmente alla discussione sullo shock viene presentata una revisione dei meccanismi fisiologici di mantenimento dell’omeostasi dell’organismo, definiti da Claud Bernard internal milieu. Sono altresì descritti i meccanismi di regolazione del volume e della composizione dei compartimenti extracellulare, intracellulare e intravascolare, così come le alterazioni fisiopatologiche di rilevanza clinica di tali meccanismi.

ACQUA CORPOREA E COMPOSIZIONE ELETTROLITICA Distribuzione corporea dell’acqua L’acqua costituisce circa il 60% del peso corporeo. Edelman e Leibman24 hanno analizzato i risultati di studi inerenti l’applicazione dei metodi di diluizione. Utilizzando l’ossido di deuterio è risultato che l’acqua corporea totale (TBW) nel maschio giovane è pari al 60% del peso corporeo, riducendosi al 54% dopo i 60 anni di età. Lo stesso tracciante ha messo in evidenza che il peso corporeo nella donna giovane è determinato per il 51% dall’acqua, e che tale quota si riduce al

Trattamento del paziente in shock emorragico Eventi dopo la rianimazione dallo shock SHOCK CONSEGUENTE ALLA SEPSI Osservazioni cliniche Trattamento dello shock settico Supporto emodinamico nel paziente con shock settico SHOCK DA INSUFFICIENZA SURRENALICA Insufficienza surrenalica relativa Terapia

46% oltre la sesta decade di vita. Nell’anziano, la diminuzione della frazione del peso corporeo attribuibile all’acqua è conseguenza dell’aumento della massa grassa. L’acqua corporea totale si ripartisce all’interno di diversi compartimenti. Approssimativamente, circa il 40% del peso corporeo è rappresentato dall’acqua intracellulare (ICW), di cui il tessuto muscolare scheletrico è il principale reservoir. Il 20% del peso corporeo attribuibile all’acqua è determinato dalla quota contenuta nel compartimento extracellulare (ECW). Quest’ultimo è costituito dal compartimento plasmatico, che scambia con il fluido linfatico-interstiziale; dal liquido contenuto nei tessuti solidi come l’osso, la cartilagine e il tessuto tendineo e da una quantità variabile di acqua presente all’interno del tratto gastroenterico (GI). La quantità di ECW è stata misurata nell’uomo applicando dei metodi che prevedono la diluizione di indicatori, mentre la quota di ICW è stata calcolata come differenza fra TBW e ECW. Il metodo della diluizione dell’ossido di deuterio si è rivelata un valido indicatore per la misurazione della TBW. Le stime della quantità di ECW variano in funzione delle proprietà chimico-fisiche di distribuzione degli indicatori utilizzati. Il bromuro, anione di piccole dimensioni, e il suo sale si distribuiscono rapidamente in tutto il liquido extracellulare, compresa l’acqua contenuta nei tessuti solidi; tuttavia, il bromuro può sovrastimare la quantità dell’ECW, in quanto può distribuirsi in parte anche in quella intracellulare. L’inulina, composto organico di piccole dimensioni elettricamente neutro, rimane all’interno dell’ECW, ma richiede diverse ore dopo l’iniezione per raggiungere l’equilibrio con la quota di acqua meno accessibile dello spazio extracellulare. Una tecnica alternativa per misurare l’acqua corporea è l’impedenza biolettrica a multifrequenza13. L’ampiezza della componente plasmatica dell’ECW è comunemente misurata come lo spazio entro cui si distribuisce, dopo iniezione endovenosa, l’albumina marcata con isotopi radioattivi o con colorante. La quantità di liquido linfatico-interstiziale si ottiene sottraendo il compartimento plasmatico all’ECW. Lo spazio di distribuzione dell’inulina in un individuo di sesso maschile di corporatura media è stimato pari al 15,7% del peso corporeo. Il volume plasmatico rappresenta il 4,5%

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PRINCÌPI DI BASE DELLA CHIRURGIA

del peso corporeo, per cui risulta che il 10-12% del peso corporeo è costituito dal liquido contenuto nell’interstizio dei vari organi41.

Composizione dei soluti nell’acqua extracellulare e intracellulare La composizione dei soluti dell’ECW è diversa da quella dell’ICW (Tab. 4-1). Gli elettroliti maggiormente rappresentati nel compartimento extracellulare sono il catione sodio e l’anione cloro. Il 30% del sodio di tutto l’organismo è depositato nel tessuto di sostegno, come l’osso. Il sodio scambiabile, misurato con il metodo della diluizione degli indicatori, ammonta a circa 40 mEq per kg di peso corporeo. Solo 1 mEq per kg è intracellulare. La quantità totale di ioni cloro scambiabile è pari a 30 mEq per kg di peso corporeo. La concentrazione di cloro è inferiore a quella del sodio perché l’elettroneutralità è garantita dalla presenza di altri anioni. La composizione in elettroliti del compartimento plasmatico e dell’ECW è lievemente differente da quella dello spazio interstiziale. La concentrazione di sodio nell’interstizio è trascurabilmente inferiore. Gli elementi strutturali della matrice dell’interstizio, collagene e glicosaminoglicani, influenzano la pressione osmotica determinata dai soluti. I principali elettroliti presenti nell’ICW sono rappresentati dal catione potassio e dai fosfati organici. La quantità di potassio scambiabile, misurata con il metodo della diluizione di indicatori, è di 49 mEq per kg di peso corporeo. La quantità di potassio complessivamente presente in tutto l’organismo è maggiore quanto più è sviluppata la massa dei muscoli scheletrici. La concentrazione dei tre elettroliti, sodio, potassio e cloro, è strettamente regolata dalla funzione renale. I liquidi extracellulari vengono filtrati dai glomeruli con un flusso superiore a 100 ml/min. Il principale meccanismo di regolazione della concentrazione degli elettroliti è rappresentato dalle variazioni del filtrato glomerulare. Le cellule del tubulo renale, controllate da fattori paracrini e ormonali, riassorbono circa il 95% dell’acqua e degli elettroliti filtrati. Il riassorbimento selettivo degli elettroliti presenti nel filtrato glomerulare determina la composizione elettrolitica dell’ECW.

Regolazione dell’osmolalità L’osmolalità è la proprietà fisica di una soluzione (specifica per ciascun solvente) definita come numero di soluti per unità di volume di acqua. In molte condizioni cliniche, l’osmolalità sierica, misurata con un osmometro, è quantificata in unità molari come milliosmoli (mOsm) per litro. La tonicità, in fisiologia, definisce il rapporto fra l’osmolalità dell’ECW e l’osmolalità dell’ICW. Si considera normale una tonicità pari a un’osmolalità di 280-290 mOsm/litro. L’acqua incontra una resistenza trascurabile nell’attraversare le membrane cellulari e diffonde rapidamente attraverso queste ultime qualora si realizzi una modificazione della tonicità del mezzo intracellulare o extracellulare. In questo modo l’equilibrio osmotico esistente tra i compartimenti intracellulare ed extracellulare è conservato. In termini clinici, la tonicità è la “osmolarità effettiva” transmembrana e può essere rapidamente modificata dall’aumento o dalla diminuzione dell’acqua extracellulare o da fluttuazioni della concentrazione dei soluti. In condizioni normali, l’infusione intravenosa di soluzioni saline isotoniche non determina un flusso di acqua all’interno o all’esterno delle cellule. L’ingestione di una soluzione di glu-

TABELLA 4-1. Concentrazione degli ioni negli spazi intracellulare ed extracellulare

K+ Na+ ClHCO3Anioni* Mg2+ Ca2+

Citosol (mEq/L)

Plasma (mEq/L)

140 12 4 12 138 0,8 4 MET

Scarso < 4 MET

Rischio chirurgico alto

Metodiche non invasive

Basso rischio

Rischio chirurgico intermedio

Sala operatoria

Rischio chirurgico basso

Stratificazione del rischio operatorio

Alto rischio Considerare coronografia

Cure conseguenti agli esiti

Figura 16-3. Algoritmo per la valutazione preoperatoria di pazienti con malattia cardiaca da sottoporre a chirurgia non cardiaca. METS: equivalenti metabolici (del consumo di ossigeno). (Da Eagle K, Brundage B, Chaitman B, et al.: Guidelines for perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery: a Report of the ACC/AHA Task Force on practice guidelines. Circulation, 93 [6]: 1278-1317, 1996).

ed infarto perioperatori. La task force dell’ACC/AHA suggerisce che i pazienti colpiti da infarto miocardico entro i precedenti 30 giorni siano ad aumentato rischio. Altri importanti fattori da considerare sono una storia di precedente rivascolarizzazione coronarica, la presenza di angina stabile o instabile, l’evidenza di insufficienza cardiaca congestizia, l’età del paziente, la presenza di diabete mellito o iper-

tensione, e la terapia medica in corso per il trattamento della cardiopatia ischemica. Sono stati proposti dei “predittori” clinici di accresciuto rischio cardiaco, elencati nella Tabella 16-4. La tolleranza all’esercizio è un importante indicatore della performance miocardica e della riserva coronarica. Un’eccellente tolleranza all’esercizio indica che il miocardio non diverrà disfunzionale o

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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO

TABELLA 16-4. Fattori predittivi di aumentato rischio cardiovascolare perioperatorio (infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestiva, morte) MAGGIORI Sindrome coronarica instabile Infarto miocardico recente* con rischio ischemico importante evidenziato da sintomi clinici o test non invasivi Angina instabile o severa† (Canadian Cardiovascular Society Class III o IV)‡ Insufficienza cardiaca scompensata Aritmie significative Blocco atrio-ventricolare di grado elevato Aritmie ventricolari sintomatiche in presenza di patologie cardiache Aritmie sopraventricolari con frequenza ventricolare incontrollata Malattie valvolari severe INTERMEDI Angina pectoris moderata (Canadian Cardiovascular Society Class I o II)‡ Pregresso infarto del miocardio nella storia clinica o onde Q patologiche Pregressa insufficienza cardiaca compensata Diabete mellito MINORI Età avanzata Elettrocardiogramma anormale (Ipertrofia ventricolare sinistra, blocco di branca sinistro, ST-T anormali) Ritmo non sinusale (ad es. fibrillazione atriale) Ridotta capacità funzionale (ad es. incapacità a salire una rampa di scale con la borsa della spesa) Storia clinica di episodi ischemici cerebrali Ipertensione sistemica non controllata *L’American College of Cardiology National Database Library definisce infarto miocardico recente se avvenuto da più di sette giorni ma non più di un mese. †Può includere angina “stabile” in pazienti che fanno insolitamente vita sedentaria. ‡Classificazione della Canadian Cardiovascular Society da L. Campeau: Grading of angina pectoris. Circulation 54(3):522-523, 1976. Da Eagle K, Brundage B, Chaitman B, et al: Guidelines for perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery: A report of the American College of Cardiology/American heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 93(6):1278-1317,1996.

ischemico durante lo stress dell’anestesia e chirurgia. Viceversa, una cattiva tolleranza all’esercizio indica una scarsa riserva cardiaca che può richiedere una valutazione e terapia prima della chirurgia. Va anche attentamente considerato il tipo di chirurgia proposta. Procedure ad alto rischio, come il trattamento di aneurismi aortici o le resezioni polmonari, sono associati ad maggiore stress perioperatorio e richiedono l’ottimizzazione delle condizioni cardiache. Una stratificazione del rischio cardiaco per specifiche procedure è stata proposta dalla task force dell’ACC/AHA (Tab. 16-5). Sono state studiate in modo approfondito le implicazioni di certi test cardiovascolari come guida alla valutazione del rischio perioperatorio. In pazienti senza angina, o con angina lieve, procedere direttamente alla chirurgia vascolare senza particolari esami cardiaci ha portato ad una riduzione della morbidità e dei costi, a meno che non si trattasse di pazienti con un rischio di mortalità stimato per la chirurgia vascolare sostanzialmente più alto della media87. Di 302 pazienti in programma per interventi di chirurgia vascolare maggiore con valutazione del rischio clinico ed ecocardiografia sotto sforzo con dobutamina-atropina, 100 risultarono a basso rischio in base a criteri clinici, ed ulteriori esami furono considerati superflui. L’ecocardiografia sotto sforzo con dobutamina-atropina era positiva in 72 pazienti, fra i quali tutti i 27 che ebbero un evento cardiaco perioperatorio (morte, infarto non fatale, angina instabile), risultando in un valore predittivo positivo del 38% ed un valore predittivo negativo del 100%. Combinando la frequenza cardiaca alla quale si verificava l’ischemia con l’ecocardiografia da sforzo si otteneva un gruppo ad alto rischio con una bassa soglia ischemica, ed un gruppo a rischio intermedio con un’elevata soglia ischemica. Tutti e cinque i pazienti con esito fatale, e 8 dei 12 pazienti con infarto miocardico non fatale erano nel gruppo con bassa soglia ischemica87. Il valore predittivo

dell’ECG ambulatoriale per 24 ore e dello scanning con dipiridamolo-tallio è stato comparato in 109 pazienti da sottoporre a chirurgia non cardiaca48. Dieci pazienti morirono o ebbero un infarto miocardico o un’ischemia sintomatica. I valori predittivi positivi dell’ECG ambulatoriale e dello scanning con dipiridamolo-tallio furono rispettivamente di 3,3 e 2,1, e la ratio di probabilità di un test negativo risultò simile (0,48 e 0,45, rispettivamente). Un test al tallio fortemente positivo aveva una ratio di probabilità in qualche modo più alta (3,5) per eventi intra-ospedalieri, ed era associata ad una sopravvivenza cardiaca a lungo termine significativamente peggiore, mentre un ECG ambulatoriale positivo non lo era. Un’altra importante questione da risolvere nei pazienti ad alto rischio per ischemia miocardica o infarto perioperatori riguarda la somministrazione profilattica di farmaci al fine di ridurre il rischio di complicanze cardiache. Mangano et al.85 riportarono per primi che il beta-blocco perioperatorio riduceva la mortalità a lungo termine in pazienti con, o a rischio di, cardiopatia ischemica sottoposti a chirurgia non cardiaca ad alto rischio. Ulteriori studi hanno valutato l’efficacia dell’uso perioperatorio sia dei beta-bloccanti che di altri agenti che potrebbero ridurre la probabilità di ischemia perioperatoria. Wallace et al.135 hanno randomizzato 200 pazienti con, o a rischio di, malattia coronarica per ricevere atenololo o un placebo, ed hanno dimostrato che l’atenololo era associato ad una riduzione nell’incidenza di ischemia miocardica nei primi due giorni postoperatori da 34 su 101 pazienti a 17 su 99, e nei primi 7 giorni postoperatori da 39 su 101 pazienti a 24 su 99. I pazienti con ischemia miocardica perioperatoria avevano una maggiore probabilità di morire entro i 2 anni successivi135. Warltier, in un editoriale associato, ha concluso che “se si può ottenere un 136adeguato blocco dei recettori β-adrenergici, è altamente probabile che il beneficio per il paziente si rifletta in una riduzione dell’ischemia perioperatoria, morbidità cardiaca, e mortalità a lungo termine”. Palda e Detsky95 hanno rivisto sistematicamente gli studi sulla valutazione preoperatoria e gestione del rischio perioperatorio da malattia coronarica. Hanno osservato che i betabloccanti erano indicati nei pazienti ad alto rischio, e che la sospensione dell’intervento in questi pazienti era occasionalmente necessaria, ma che il ruolo del cateterismo e della rivascolarizzazione non era chiaro. I pazienti a rischio intermedio sottoposti a chirurgia vascolare vengono meglio stratificati usando test da sforzo o l’ecocardiografia, ma questi test non hanno dimostrato di avere un ruolo nella chirurgia non vascolare. Una forma alternativa di profilassi contro l’ischemia miocardica, la clonidina somministrata per via

TABELLA 16-5. Stratificazione del rischio cardiaco* per procedure chirurgiche non cardiache ALTO (Rischio cardiaco riportato spesso > 5%) Chirurgia maggiore in emergenza, particolarmente nell’anziano Chirurgia aortica o altre procedure vascolari maggiori Procedure vascolari periferiche Procedure chirurgiche prolungate con previste importanti perdite di liquidi o sangue INTERMEDIO (Rischio cardiaco riportato generalmente < 5%) Endoarteriectomia carotidea Chirurgia della testa e del collo Procedure intraperitoneali o intratoraciche Procedure ortopediche Chirurgia della prostata BASSO† (Rischio cardiaco riportato generalmente < 1%) Procedure endoscopiche Procedure superficiali Chirurgia della cataratta Chirurgia della mammella *Incidenza combinata di morte di origine cardiaca e infarto miocardico non fatale. † Ulteriori indagini cardiache preoperatorie non sono generalmente richieste. Da Eagle K, Brundage B, Chaitman B, et al: Guidelines for preoperative cardiovascular evaluetion for non cardiac surgery: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 93(6):1278-1317, 1996.

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PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA

orale e transdermica, ha attenuato la risposta catecolaminica allo stress chirurgico e può essere utile nel ridurre le complicanze perioperatorie37. L’ipertensione è una situazione comune che può essere associata ad un danno d’organo, labilità della pressione arteriosa, ed ipovolemia relativa se trattata inadeguatamente. È importante valutare la funzionalità cardiovascolare, neurologica e renale nei pazienti ipertesi per determinare l’entità del danno d’organo. Anche la terapia anti-ipertensiva del paziente e la sua risposta ad essa devono essere considerate per assicurare un adeguato trattamento. In generale, la terapia anti-ipertensiva dovrebbe essere continuata nel periodo perioperatorio.

Malattie polmonari Molti pazienti chirurgici hanno alterazioni polmonari di tipo ostruttivo o restrittivo. L’anamnesi dovrebbe focalizzarsi sullo stato funzionale, la tolleranza all’esercizio, la gravità della malattia e la terapia in corso. Dovrebbe essere attentamente valutato un peggioramento della sintomatologia. Si deve eseguire un completo esame fisico del torace. Un’accurata anamnesi, l’esame fisico e la considerazione del tipo di procedura chirurgica pianificata guideranno nella richiesta degli esami di laboratorio, che possono includere la radiografia del torace, l’emogasanalisi arteriosa ed i test di funzionalità respiratoria. Lo scopo della valutazione preoperatoria è quello di permettere il trattamento delle patologie polmonari reversibili, l’ottimizzazione della terapia medica in corso, e la pianificazione di un supporto ventilatorio postoperatorio, se indicato. Il rischio perioperatorio associato con una malattia polmonare preesistente è stato studiato approfonditamente. Smetana123, riesaminando l’argomento della valutazione polmonare preoperatoria, ha osservato che questa è complessa a causa delle variabili definizioni delle complicazioni polmonari. Ha identificato fattori di rischio legati al paziente (Tab. 16-6), fattori correlati alla sede dell’intervento o ad altri aspetti di questo, quali la durata, la scelta dell’anestesia generale, e l’uso intraoperatorio del pancuronio. Basandosi su un lavoro di Berg et al.19, Smetana123 ha raccomandato che il pancuronio non venga utilizzato in pazienti ad alto rischio di complicanze polmonari. I test di funzionalità respiratoria rimangono controversi, in parte a causa delle differenti valutazioni riguardo la capacità di pazienti con malattie polmonari croniche di tollerare interventi di chirurgia maggiore. I test di funzionalità respiratoria hanno un valore predittivo variabile, non possono stabilire una soglia oltre la quale il rischio della chirurgia è proibitivo78, 142, e non evidenziano alcun gruppo ad alto rischio ma senza evidenza clinica della malattia polmonare123. Anche l’emogasanalisi arteriosa non identifica un gruppo di pazienti per i quali il rischio della chirurgia è proibitivo. La spirometria può essere utile in un paziente con tosse senza spiegazione, dispnea, intolleranza all’esercizio, o se ci sono dubbi riguardo al miglioramento ottimale di un’ostruzione del flusso aereo123. Warner et al.137 hanno paragonato 135 pazienti sottoposti a chirurgia addominale che ave-

TABELLA 16-6. Fattori di rischio correlati al paziente associati a complicanze polmonari postoperatorie Fattore di rischio potenziale Fumo Classe ASA > II Età > 70 anni Obesità BPCO

Tipo di chirurgia Bypass coronarico Addominale Non specificata Toracica o addominale Non specificata Toracica o addominale Non specificata Toracica o addominale Non specificata Toracica o addominale

Rischio relativo associato 3,4 1,4 – 4,3 1,7 1,5 – 3,2 1,9 – 2,4 0,9 – 1,9 1,3 0,8 – 1,7 2,7 – 3,6 4,7

Abbreviazioni: ASA: American Society of Anesthesiologist; BPCO: Broncopneumopatia cronica ostruttiva. Modificata da SmetanaGW: Preoperative pulmonary evaluation, N Engl J Med 340:937-944, 1999. Copyright © 1999 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati.

vano evidenziato alla spirometria degli indici obbiettivi di malattia polmonare ostruttiva (FEV1 medio 0,9 ± 0,2 l), con 135 pazienti simili per sesso, tipo di chirurgia, storia di fumo ed età. Sebbene ci fosse un’incidenza significativamente maggiore di broncospasmo, le incidenze di intubazione endotracheale prolungata, prolungata degenza o riammissione in terapia intensiva non erano differenti.

Malattie neurologiche La valutazione neurologica comincia con un’accurata anamnesi per determinare la presenza di disfunzioni neurologiche coesistenti. La valutazione è completata dall’esame obbiettivo neurologico. È richiesta una precisa documentazione, in particolare in pazienti con compromissione neurologica ed in quelli che saranno sottoposti a procedure anestetiche regionali che potrebbero essere associate a lesioni neurologiche postoperatorie. L’identificazione di disturbi convulsivi e lesioni del neurone motore superiore ha importanti implicazioni anestesiologiche. Una descrizione accurata della durata, tipo e terapia degli episodi convulsivi è importante per prevenire il verificarsi perioperatorio di questi. In alcuni casi è indicato il consulto col neurologo che segue il paziente. Molte malattie neuromuscolari alterano marcatamente la risposta ai miorilassanti sia depolarizzanti che non depolarizzanti, e possono predisporre i pazienti ad una grave iperkaliemia acuta dopo somministrazione di succinilcolina. Di conseguenza, la documentazione del tipo, durata e gravità della malattia neuromuscolare è imperativa.

Malattie renali ed epatiche Le disfunzioni renali ed epatiche alterano il metabolismo e l’eliminazione di molti agenti anestetici e possono causare la compromissione di molte funzioni sistemiche. I pazienti con insufficienza acuta epatica o renale non dovrebbero essere sottoposti a chirurgia elettiva fintantoché queste condizioni non sono adeguatamente stabilizzate. L’insufficienza renale cronica (IRC) presenta molte difficoltà di gestione perioperatoria, comprese alterazioni acido-base, elettrolitiche e disturbi della coagulazione. Un’accurata anamnesi deve includere l’eziologia dell’IRC, la presenza di complicanze sistemiche ad essa legate e la presenza di ogni altra malattia sistemica. Devono inoltre essere valutate la quantità giornaliera attuale di urine, il tipo e la frequenza della dialisi e le complicanze a questa legate. L’esame obbiettivo dovrebbe essere volto ad identificare le complicanze sistemiche dell’IRC, come l’alterato equilibrio volemico, coagulopatie, anemia, versamento pericardico o encefalopatia. Gli esami di laboratorio sono una componente importante della valutazione preoperatoria dei pazienti con IRC, e dovrebbero includere il controllo dell’anemia, alterazioni elettrolitiche, coagulopatie e malattie cardiovascolari. La dialisi dovrebbe essere eseguita 18-24 ore prima dell’intervento per evitare gli squilibri di fluidi ed elettroliti che si verificano immediatamente dopo essa. Il paziente con malattie epatiche croniche presenta diverse “sfide” perioperatorie. La presenza di disfunzioni epatiche altera il metabolismo dei farmaci anestetici e l’ipoalbuminemia accresce la frazione libera di molti farmaci, rendendo questi pazienti particolarmente sensibili ai loro effetti sia acuti che a lungo termine. I rischi perioperatori dell’anestesia e della chirurgia dipendono dalla severità della disfunzione epatica. La valutazione preoperatoria dovrebbe concentrarsi sulle funzioni sintetiche e metaboliche del fegato, la presenza di coagulopatia, encefalopatia ed ascite, nonché sullo stato nutrizionale del paziente (Tab. 16-7).

Nutrizione, endocrinologia e metabolismo Lo stato nutrizionale gioca un ruolo importante nella risposta allo stress operatorio e nella guarigione delle ferite. Analogamente ad un’epatopatia cronica, la malnutrizione può compromettere il metabolismo dei farmaci anestetici e, a causa dell’ipoalbuminemia, aumentare la frazione libera dei farmaci. Di conseguenza, si dovrebbe fare ogni sforzo per ottimizzare lo stato nutrizionale dei pazienti chirurgici. Molte alterazioni endocrine, come il diabete mellito, disfunzioni tiroidee, surrenaliche o ipofisarie possono significativamente influenzare la gestione anestesiologica.

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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO

TABELLA 16-7. Classificazione di Child-Pugh del rischio perioperatorio nelle epatopatie A (Rischio minimo)

Variabile Bilirubina sierica (mg/100 ml) Albumina sierica (g/100 ml) PT (sec > controllo) SNC (scala coma) Ascite Nutrizione

3,5 1-4 Normale Nessuno Eccellente

B (Rischio moderato) 2-3 3-3,5 4-6 Confuso (1-2) Controllato Buona

C (Rischio severo) >3 6 Coma (3-4) Non controllato Cattiva

Abbreviazioni: SNC: sistema nervoso centrale; PT: tempo di protrombina. Modificata da Maze M, Bass N: Anesthesia and the hepatobiliary system. In Miller RD, Cucchiara RF, Miller RG jr et al (eds): Anesthesia, 5th ed, vol. 2 Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000, pp 1960-1972.

Il diabete mellito richiede attenzione per la sua alta prevalenza e la possibilità di patologie associate. La valutazione preanestesiologica dovrebbe concentrarsi sulla durata e sul tipo di diabete e sulla terapia medica in corso. È imperativa un’analisi della funzione d’organo, con un’enfasi sulle disfunzioni del sistema nervoso autonomo, sintomi di reflusso gastro-esofageo, malattie cardiovascolari, insufficienza renale, retinopatia e complicanze neurologiche. I livelli plasmatici di glucosio dovrebbero essere adeguatamente controllati, facendo peraltro attenzione ad evitare un’eccessiva ipoglicemia. È difficile definire l’appropriatezza del controllo perioperatorio della glicemia in pazienti diabetici. Esiste la stringente evidenza di una correlazione fra l’iperglicemia e complicanze diabetiche a lungo termine122. In pazienti con diabete mellito insulino-dipendente, un monitoraggio ed una terapia insulinica “aggressivi” sono risultati associati ad una tardiva insorgenza ed una più lenta progressione della retinopatia, nefropatia e neuropatia diabetiche129. È tuttavia molto meno evidente che la glicemia debba essere strettamente controllata durante lo stress acuto della chirurgia. Nei pazienti diabetici sottoposti ad intervento chirurgico si accettano generalmente alcuni princìpi di comportamento. In primo luogo, sostituire l’insulina a lunga durata d’azione con quella a breve durata. Secondo, somministrare una dose ridotta di insulina il mattino dell’intervento. Terzo, dopo una dose di insulina ad un diabetico tenuto a digiuno, somministrare glucosio con i liquidi di infusione endovena. Quarto, nei pazienti con diabete tipo 2 i farmaci sulfonilureici a lunga durata d’azione, come la clorpropamide, dovrebbero essere sospesi, e sostituiti con agenti a più breve durata. Quinto, la metformina dovrebbe sempre essere sospesa a causa del moderato rischio di acidosi lattica perioperatoria indotta dal farmaco. Le richieste perioperatorie di insulina variano in base al peso corporeo, malattie epatiche, terapia steroidea, infezioni, e l’eventuale uso della circolazione extra-corporea (bypass cardiopolmonare)97.

Somministrazione cronica di glucocorticoidi A causa di un remoto rischio di insufficienza surrenalica durante l’anestesia, i pazienti in terapia glucocorticoide cronica ricevono generalmente una copertura steroidea perioperatoria. Le raccomandazioni che riguardano l’identificazione dei pazienti a rischio e i dosaggi appropriati sono basate sull’anedottica. Le più recenti fanno riferimento al dosaggio preoperatorio dei glucocorticoidi, la durata della terapia, ed il tipo di chirurgia. Per interventi di minore entità, Salem et al.112 raccomandano l’equivalente di 25 mg di idrocortisone il giorno dell’intervento; per interventi di media entità, l’equivalente di 50-75 mg per 1-2 giorni; per stress chirurgici di maggiore entità, 100-150 mg/die per 2-3 giorni112.

Valutazione dello stato fisico L’ASA ha proposto una scala graduata descrittiva per definire la comorbidità preoperatoria1. La classificazione è indipendente dalla procedura chirurgica, ed è utilizzata come metodo standardizzato per comunicare lo stato fisico del paziente fra anestesisti ed altri sanitari. I pazienti sono suddivisi come segue: ASA I – Nessun disturbo organico, fisiologico, biochimico o psichiatrico.

ASA II – Paziente con lievi malattie sistemiche che non esitano in limitazioni funzionali. Esempi: ipertensione ben controllata, diabete mellito non complicato. ASA III – Paziente con malattie sistemiche gravi che risultano in compromissione funzionale. Esempi: diabete mellito con complicazioni vascolari, pregresso infarto miocardico, ipertensione non controllata. ASA IV – Malattia sistemica grave che determina un costante pericolo di vita. Esempi: insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile. ASA V – Paziente moribondo, che si ritiene non possa sopravvivere né con, né senza l’intervento. Esempi: aneurisma aortico in rottura, emorragia cerebrale con pressione intracranica elevata. ASA VI – Paziente con morte cerebrale dichiarata, i cui organi vengono prelevati per il trapianto. E – Necessità di intervento in emergenza. Esempio: ASA IE, paziente sano operato per appendicectomia d’urgenza.

SCELTA DELLE TECNICHE E DEI FARMACI ANESTETICI La scelta delle tecniche e dei farmaci per l’anestesia comincia con la valutazione preanestesiologica. Il riscontro di importanti patologie preesistenti o il trattamento farmacologico cronico possono suggerire che un certo approccio sia da preferire. Vanno quindi considerate le esigenze della procedura e del chirurgo. Quale è l’area da operare? Come sarà posizionato il paziente? Quale è la durata prevista dell’intervento? È previsto che il paziente sia dimesso dopo una procedura ambulatoriale, o si prevede un ricovero ospedaliero? Infine, in quest’era di contenimento dei costi, la spesa per farmaci più moderni è giustificata da probabili benefici clinici? Il fatto che differenti opzioni possano essere utilizzate con sicurezza ed efficacia per la stessa procedura e nello stesso paziente è una prova della sempre crescente sicurezza dell’anestesia. Completata la valutazione preanestesiologica, l’anestesista discute le diverse opzioni riguardanti l’anestesia col paziente. Insieme, qualche volta con indicazioni da parte del chirurgo, l’anestesista ed il paziente scelgono una tecnica anestetica. Il continuo progresso nella farmacologia dei farmaci anestetici, la maggiore accuratezza ed applicabilità dei dispositivi di monitoraggio, ed il parallelo miglioramento nel trattamento delle patologie croniche hanno portato alla possibilità di “personalizzare” accuratamente il trattamento anestesiologico del singolo paziente.

Rischio dell’anestesia I pazienti spesso desiderano informazioni riguardo al rischio di morte o complicazioni importanti associate all’anestesia. Tuttavia, poiché la morte e le complicanze “maggiori” perioperatorie sono diventate così rare, il rischio dell’anestesia è difficile da quantificare. Forrest et al.49 hanno esaminato 17.201 pazienti in uno studio prospettico randomizzato paragonando enflurano, fentanyl, alotano ed isoflurano, ed hanno trovato nove “predittori” significativi, fra i quali una storia di insufficienza cardiaca, ischemia miocardica, malattia polmonare ostruttiva cronica, obesità, fumo, sesso maschile, stato fisico ASA, chirurgia addominale, ed anestetico utilizzato (l’isoflurano era associato con un rischio di morte lievemente inferiore al fentanyl e all’a-

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PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA

lotano; l’enflurano era associato con un rischio più basso di eventi cardiovascolari avversi rispetto agli altri anestetici)49. Al contrario, Wolters et al.141 hanno valutato variabili multiple in uno studio prospettico, ma hanno potuto solo stabilire un valore predittivo positivo del 57% ed un valore predittivo negativo dell’80%. Solo il 16% delle complicanze era stato previsto correttamente. La classificazione ASA e la gravità dell’intervento furono le sole variabili significative. Schwilk et al.117 hanno condotto uno studio prospettico del rischio anestetico nella previsione di eventi avversi perioperatori in 26.907 pazienti sottoposti a chirurgia non cardiaca. Quattordici variabili sono risultate essere fattori indipendenti di rischio, inclusi il sesso, l’età, la classe ASA, le condizioni generali, lo stato nutrizionale, la malattia coronarica, malattie polmonari e delle vie aeree, classificazione di Mallampati, bilancio idroelettrolitico, stato metabolico, grado di urgenza, sito e durata dell’intervento, e tecnica anestetica (regionale a rischio più basso rispetto alla generale). Utilizzando un sistema a punti, i pazienti potevano essere divisi in modo affidabile in gruppi ad alto e basso rischio. Dato che molte procedure chirurgiche vengono attualmente eseguite senza ricovero ospedaliero, il rischio associato all’anestesia ambulatoriale è particolarmente importante. Per valutare tale rischio, 38.598 pazienti sottoposti a 45.090 procedure ambulatoriali consecutive sono stati contattati entro 12 ore ed a 30 giorni dall’intervento (99,94% e 95,9% dei pazienti, rispettivamente). Nessun paziente morì per una complicanza medica entro una settimana dall’intervento.138 La mortalità totale fu di 1:11.273 (4 morti) e l’incidenza totale di complicanze fu di 1:1.366.

Scelta di una tecnica specifica Il primo passo nella scelta di una tecnica anestetica specifica per un singolo paziente è il considerare se la procedura prevista può essere appropriatamente condotta con l’assistenza anestesiologica monitorata, con l’anestesia regionale (comprendente i blocchi delle estremità superiori e inferiori, i blocchi subaracnoidei e l’anestesia epidurale) o con l’anestesia generale. L’assistenza anestesiologica monitorata è complementare all’anestesia locale eseguita dal chirurgo. L’anestesista interviene di solito se un particolare paziente o procedura richiedono dosi più elevate di forti sedativi o oppiacei, o perché un paziente con patologie acute o croniche necessita di uno stretto monitoraggio o di un supporto emodinamico o respiratorio. L’anestesia regionale (discussa in dettaglio in seguito) può essere utilizzata per operazioni agli arti superiori o inferiori, sulla pelvi o il basso addome. Alcuni altri interventi, come l’endoarteriectomia carotidea e la craniotomia “cosciente” possono essere eseguiti con successo previa anestesia regionale o locale. I pazienti sottoposti ad anestesia regionale possono di solito rimanere svegli e, se necessario, ricevere sedativi o analgesici endovena. Sebbene l’anestesia regionale eviti l’anestesia generale e possa intuitivamente apparire più sicura, vanno considerati alcuni rischi ad essa peculiari. Questi includono, fra gli altri, la cefalea conseguente alla puntura durale, la tossicità degli anestetici locali, e lesioni dei nervi periferici. Inoltre, un’anestesia regionale inadeguata può richiedere un rapido passaggio alla sedazione profonda o all’anestesia generale. L’anestesia generale è uno stato reversibile di abolizione della coscienza. Sebbene il meccanismo degli anestetici generali rimanga speculativo, l’evidenza suggerisce che il recettore per il N-metil-Daspartato possa essere coinvolto, in base alla stretta associazione, in esperimenti su animali, fra immobilizzazione ed azione su questi recettori (e non sui recettori per l’acido gamma-aminobutirrico).132 I quattro componenti dell’anestesia generale (amnesia, analgesia, soppressione dei riflessi nocicettivi e rilasciamento della muscolatura scheletrica) vengono di solito ottenuti nella moderna anestesia con una combinazione di anestetici ed analgesici endovena, anestetici inalatori, e spesso farmaci miorilassanti. Dal momento che i farmaci che producono queste componenti determinano alterazioni fisiologiche sia desiderabili che non, gli effetti farmacologici di tali agenti devono essere valutati alla luce delle alterazioni fisiopatologiche del paziente. I principali effetti negativi correlati ai farmaci anestetici sono la depressione respiratoria, la depressione cardiovascolare, la perdita della pervietà e della protezione delle vie aeree. Le complicanze importanti dell’anestesia generale comprendono l’ipossiemia (con possibili danni al sistema nervoso centrale), l’ipotensione, l’arresto cardiaco e l’inalazione del contenuto gastrico acido (che può porta-

re a gravi lesioni polmonari). I danni alla dentatura sono più frequenti ma meno gravi. Indipendentemente dall’indicazione di una specifica tecnica per una determinata procedura chirurgica, il paziente può avere dei problemi riguardo l’una o l’altra forma di anestesia che richiedono una scelta alternativa. Ad esempio, l’anestesia regionale potrebbe non essere adatta se un paziente fosse estremamente ansioso o non potesse comunicare con efficacia per un problema di linguaggio. L’assistenza anestesiologica monitorata potrebbe essere una scelta utilizzabile per una determinata procedura, ma sarebbe inappropriata se il paziente avesse difficoltà a rimanere immobile durante un intervento delicato o prolungato. Qualunque procedura prevista inizialmente sotto anestesia regionale o assistenza anestesiologica monitorata può richiedere la conversione ad anestesia generale qualora la scelta iniziale si dimostri non soddisfacente.

STRATEGIE PER L’ANESTESIA GENERALE Considerazioni di base Se si è optato per l’anestesia generale, l’anestesista deve affrontare diversi problemi. In primo luogo, le condizioni del paziente o l’intervento programmato richiedono tecniche di monitoraggio addizionali oltre al minimo utilizzato in ogni paziente? Secondo, il paziente presenta particolari condizioni che controindichino specifici farmaci? Ad esempio, il paziente ha recentemente sviluppato paraplegia o quadriplegia, che controindicherebbero la succinilcolina? Terzo, l’intubazione tracheale è necessaria per la procedura prevista? Quarto, se l’intubazione tracheale è richiesta o desiderabile, si prevedono per essa delle difficoltà particolari? Quinto, i farmaci bloccanti neuromuscolari sono richiesti per un’adeguata esposizione del campo chirurgico? Sesto, esistono specifiche esigenze chirurgiche che rendano obbligatorio, o al contrario impediscano l’uso di particolari tecniche? Ad esempio, se una procedura chirurgica includerà la stimolazione intraoperatoria di un nervo, i farmaci miorilassanti interferirebbero con la valutazione. Se si devono valutare i potenziali evocati somatosensoriali, come in alcune procedure sul midollo spinale, deve essere utilizzato un regime anestesiologico che non interferisca con tale sistema di monitoraggio. Settimo, sono previste notevoli perdite di sangue o squilibri volemici?

Fasi di una “tipica” anestesia generale Preparazione preoperatoria immediata Risolti i problemi appena visti, la gestione di una tipica anestesia generale comincia con l’arrivo del paziente nel blocco operatorio. Accertata l’identità del paziente, controllato il consenso informato, verificato ogni test diagnostico ancora in sospeso, ed annotata ogni variazione acuta dello stato del paziente, nel paziente adulto si posiziona una cannula endovenosa. Nei bambini piccoli questo si ritarda di solito fin dopo l’induzione inalatoria; bambini un po’ più grandi possono invece preferire l’incannulazione venosa alla maschera per l’induzione per inalazione. Una premedicazione endovenosa è a questo punto possibile per i pazienti che non hanno ricevuto una premedicazione orale. Sebbene le procedure di premedicazione variano notevolmente, molti anestesisti somministrano dei farmaci endovena prima di trasferire il paziente dall’area di attesa alla sala operatoria, specie se si tratta di pazienti sottoposti a procedure associate a grande ansietà. La premedicazione con midazolam o diazepam riduceva l’ansietà prima di una biopsia mammaria ago-guidata, riduceva il fastidio durante la procedura, e migliorava i punteggi di ansietà nell’area di assistenza postanestetica, senza peraltro prolungare i tempi di dimissione133. In sala operatoria, si richiede ad un paziente cooperante di respirare ossigeno da una maschera facciale, mentre si applicano i vari sistemi di monitoraggio. I sistemi applicati solitamente prima dell’induzione comprendono uno stetoscopio toracico, la pressione arteriosa non invasiva, l’ECG, e la pulsossimetria. La capnometria viene iniziata una volta ottenuto il controllo delle vie aeree, ed il monitoraggio della temperatura può iniziare prima o dopo l’induzione, a seconda del tipo di monitor utilizzato. Una volta che i sistemi di monitoraggio sono stati applicati ed il chirurgo è disponibile, l’induzione dell’anestesia può iniziare.

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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO

Induzione dell’anestesia L’induzione dell’anestesia generale, come il decollo di un aereo, è un momento particolarmente importante. Il verificarsi delle complicanze dell’anestesia è più comune all’induzione ed al risveglio. Durante questo breve periodo, il paziente perde rapidamente conoscenza, cessa di mantenere la pervietà delle vie aeree, riduce in maniera importante o cessa del tutto la ventilazione spontanea, e riceve farmaci che deprimono il miocardio ed alterano il tono vascolare. La sequenza specifica seguita durante l’induzione varia a seconda del paziente e del tipo di chirurgia programmata. Intubazione da sveglio. In un piccolo numero di pazienti, il rischio di indurre l’anestesia senza aver prima assicurato il controllo delle vie aeree può porre indicazione ad un’intubazione da sveglio. A seconda dello stato del singolo paziente, l’intubazione da sveglio può essere agevolata con sedativi ed oppiacei, e con anestesia topica o locale. Le indicazioni per l’intubazione da sveglio includono un’inadeguata apertura della bocca, traumi facciali, lesioni della colonna cervicale certe o sospette, gravi malattie croniche della colonna cervicale, e lesioni delle vie aeree superiori. L’intubazione da sveglio può essere eseguita attraverso la via nasale “cieca”, con broncoscopia a fibre ottiche o con visualizzazione diretta. Nell’approccio nasale “alla cieca”, il tubo endotracheale viene inserito attraverso il naso e “guidato” verso la trachea ascoltando il rumore del respiro del paziente trasmesso attraverso il tubo. L’intubazione da sveglio col fibroscopio viene eseguita passando il tubo endotracheale attraverso il naso o la bocca fino al faringe, e passando quindi un broncoscopio attraverso il tubo, visualizzando la laringe e la trachea, e facendo scorrere il tubo sul broncoscopio. Indipendentemente dalla via scelta per l’intubazione da sveglio, i farmaci per l’induzione vengono somministrati una volta assicurata la via aerea. Induzione endovenosa. L’induzione endovenosa viene usata comunemente nei casi elettivi nell’adulto. Il paziente viene prima pre-ossigenato con ossigeno al 100% per eliminare l’azoto (che costituisce il 79% dell’aria ambiente) dai polmoni e fornire al paziente una riserva di ossigeno (equivalente alla capacità funzionale residua) nel caso la ventilazione in maschera o l’intubazione si rivelino difficoltosi. A discrezione dell’anestesista, oppiacei o benzodiazepine possono essere somministrati immediatamente prima dell’induzione. Viene quindi somministrato un agente inducente ad azione rapida. Gli agenti inducenti comunemente usati, a dosi sufficienti, rendono rapidamente il paziente inconscio ed apneico. L’anestesista determina quindi se il paziente può essere ventilato manualmente usando una maschera facciale per anestesia ed il pallone del circuito respiratorio. Se la ventilazione in maschera è soddisfacente, viene somministrato un bloccante neuromuscolare, come la succinilcolina o un agente non depolarizzante. Quando il paziente è adeguatamente rilassato, si esegue l’intubazione tracheale. Dopo l’intubazione, la posizione del tubo in trachea viene confermata con l’ascoltazione e con l’evidenza dell’esalazione di anidride carbonica alla capnometria. L’intubazione tracheale mantiene la pervietà delle vie aeree e limita la possibilità di aspirazione gastrica. L’induzione endovenosa è associata a due inconvenienti principali. Il primo è che la ventilazione spontanea viene abolita senza la certezza di poter effettuare una ventilazione manuale. Il secondo è che l’intubazione endotracheale viene eseguita mentre il piano di anestesia è ancora leggero, con la possibilità di determinare così ipertensione, tachicardia o broncospasmo. Agenti associati, come la lidocaina o gli oppiacei, possono essere utilizzati per attenuare le risposte riflesse all’intubazione. La valutazione preoperatoria delle vie aeree riduce la possibilità che un paziente sia reso improvvisamente “incapace di ventilare, impossibile da intubare” (la gestione delle vie aeree difficili, previste o meno, è discussa in seguito in maggior dettaglio). Induzione in sequenza rapida. L’induzione in sequenza rapida è indicata nei pazienti ad alto rischio di aspirazione del contenuto gastrico. Questi includono i pazienti obesi, le pazienti ostetriche, pazienti con reflusso gastro-esofageo sintomatico, i pazienti che hanno mangiato da poco o con occlusione intestinale. I pazienti sottoposti ad interventi in urgenza sono considerati di solito “a stomaco pieno” per l’incertezza riguardo l’ingestione recente di cibo, e perché il dolore o le lesioni ritardano lo svuotamento gastrico. L’induzione in sequenza rapida consiste

nel procedere rapidamente dal paziente sveglio al paziente anestetizzato ed intubato. Questo si ottiene prima ossigenando il paziente, quindi somministrando tiopentale (od un altro agente inducente endovenoso) immediatamente seguito dalla succinilcolina, aspettando circa un minuto ed intubando la trachea senza assicurarsi prima di poter eseguire la ventilazione manuale. Dal momento dell’iniezione dei farmaci inducenti fino alla conferma che il tubo endotracheale è correttamente posizionato, un assistente applica una ferma pressione sulla cartilagine cricoidea (manovra di Sellick) per prevenire il rigurgito passivo dallo stomaco in faringe. Il rischio dell’induzione in sequenza rapida è che l’anestesista somministri una dose paralizzante di succinilcolina senza assicurarsi che la ventilazione in maschera sia possibile. Se l’intubazione non può essere eseguita con successo, e la ventilazione in maschera si rivela insoddisfacente, possono verificarsi ipossia e le sue conseguenze, comprese aritmie e l’arresto cardiaco. Induzione per inalazione. L’induzione per inalazione era l’unica opzione possibile prima dell’introduzione del tiopentale. Ai tempi dell’anestesia eterea e cloroformica, l’induzione consisteva nel far inalare al paziente l’anestetico attraverso una maschera facciale, mentre l’anestesista assumeva gradualmente il controllo delle vie aeree. L’induzione per inalazione con etere era spesso turbolenta e pericolosa, poiché il paziente progrediva lentamente dallo stato di veglia (stadio anestetico 1) ad un livello di anestesia “chirurgico” (stadio 3). I pazienti permanevano per parecchi minuti nello stadio 2 (“stadio eccitatorio”), diventavano spesso agitati e combattivi e richiedevano mezzi di contenzione fisica. Durante questo pericoloso periodo, i pazienti erano a rischio di laringospasmo, vomito ed inalazione. Sebbene i moderni agenti inalatori inducano l’anestesia con maggior rapidità e sicurezza, l’induzione per inalazione continua ad essere utilizzata nei bambini, nei pazienti adulti con grave rischio di broncospasmo, ed in alcuni pazienti in cui il mantenimento della pervietà delle vie aeree può risultare difficile. I bambini attraversano rapidamente lo stadio 2, e la cateterizzazione venosa post-induzione è meno traumatica che in un bambino sveglio ed agitato. Induzione combinata endovenosa/inalatoria. Le caratteristiche dell’induzione endovenosa e di quella per inalazione sono spesso combinate per ottenere i vantaggi di un’ipnosi dolce e rapida, permettendo comunque il raggiungimento di un livello profondo di anestesia inalatoria prima di procedere all’intubazione. Con la tecnica combinata, dopo la pre-ossigenazione viene somministrato un agente endovenoso per rendere il paziente rapidamente inconscio. Un potente agente inalatorio, spesso combinato con protossido di azoto, viene quindi somministrato attraverso una maschera facciale per approfondire l’anestesia. Il mantenimento delle vie aeree con la maschera, una tecnica che richiede allenamento, è più difficile da padroneggiare rispetto all’intubazione. Si possono usare diverse tecniche per trattare l’ostruzione delle vie aeree che si verifica tipicamente al momento della perdita di coscienza. Si può sollevare il mento, estendendo il collo; la mandibola può essere spostata anteriormente, e può essere inserita una cannula orale o nasale. Se la procedura è breve e non ci sono controindicazioni, l’intervento può essere completato utilizzando una maschera facciale. Più comunemente, una volta accertato che il paziente può essere ventilato in maschera, viene somministrato un miorilassante a breve durata d’azione (succinilcolina) per facilitare l’intubazione. Viene quindi posizionato un tubo endotracheale per mantenere la pervietà delle vie aeree e prevenire l’aspirazione. Un’alternativa, nei casi che non richiedono l’intubazione tracheale, è l’uso di una maschera laringea (LMA), che mantiene la pervietà delle vie aeree e permette un’assistenza ventilatoria, ma non protegge contro l’aspirazione del contenuto gastrico. Con un po’ di esperienza, la LMA può essere correttamente posizionata in molti pazienti.16 L’uso della LMA per evitare intubazioni non necessarie può offrire dei vantaggi ai pazienti. Il mantenimento delle vie aeree con LMA piuttosto che con l’intubazione endotracheale in pazienti sottoposti ad endoarteriectomia carotidea era associato con un minor numero di episodi ipertensivi e tachicardici e con una minor incidenza di trattamenti farmacologici richiesti per ciascun episodio86.

Mantenimento dell’anestesia Il mantenimento dell’anestesia è solitamente ottenuto con una combinazione di oppiacei ed ipnotici endovenosi, protossido d’azoto ed

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PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA

agenti anestetici volatili. Se non si utilizzano potenti agenti inalatori, la tecnica si basa principalmente sull’amnesia da sedativi-ipnotici come il midazolam, tecnica spesso definita nitro-narcotica. Alcuni anestesisti preferiscono usare un’anestesia totalmente endovenosa, basata sull’infusione continua di un ipnotico a breve durata d’azione come il propofol, in combinazione con un’infusione di un oppiaceo a breve durata. Le variazioni della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca sono comunemente utilizzate come indici indiretti dell’adeguatezza dell’anestesia. I miorilassanti possono essere utilizzati per facilitare l’esposizione chirurgica. La “sfida” durante la fase di mantenimento è di assicurare che il paziente non senta dolore né abbia ricordi. Si è di recente sviluppato l’interesse per la somministrazione intraoperatoria di agenti che forniscano un’analgesia “preventiva”. Il dosaggio dei farmaci in base ai segni indiretti della profondità dell’anestesia basati sull’attivazione del sistema nervoso autonomo sono solitamente soddisfacenti, ma possono risultare in un’anestesia inadeguata o, al contrario, nella somministrazione di dosi maggiori del necessario, prolungando così il risveglio e ritardando l’estubazione. Le prime evidenze suggeriscono che l’uso del BIS (bispectral array) possa permettere l’uso di concentrazioni inspiratorie più basse di agenti inalatori con basso rischio di avere un’anestesia inadeguata.124 Durante l’anestesia, il monitoraggio del blocco neuromuscolare consente un dosaggio adeguato dei miorilassanti in modo da ottenere un buon rilasciamento chirurgico e la possibilità di recupero dalla paralisi alla fine dell’intervento.

Risveglio dall’anestesia Alla fine dell’intervento, il paziente deve risvegliarsi dall’anestesia. La sequenza del risveglio e dell’estubazione consiste solitamente in una tempestiva sospensione dei potenti agenti inalatori e del protossido d’azoto (se usato), o dell’infusione continua degli agenti endovenosi. L’abolizione del blocco neuromuscolare ripristina la capacità di ventilare spontaneamente e la protezione delle vie aeree. Il risveglio richiede esperienza e la conoscenza dei princìpi farmacocinetici e farmacodinamici alla base dell’eliminazione degli agenti inalatori o endovenosi e dell’abolizione del blocco neuromuscolare. Il tempo richiesto per il risveglio è funzione della solubilità di un agente inalatorio nel sangue e nei tessuti, e della durata dell’anestesia.43 L’abolizione del blocco neuromuscolare con gli anticolinesterasici dipende sia dalle caratteristiche del miorilassante che dalla profondità del blocco alla fine dell’intervento113 (Fig. 16-4). L’estubazione si esegue di solito quando il paziente esegue i comandi e dimostra una forza sufficiente a respirare spontaneamente e proteggere le vie aeree. In alternativa, in un paziente non a rischio di inalazione, il tubo endotracheale può essere rimosso mentre il paziente è ancora profondamente anestetizzato, dopo di che il risveglio si verifica con le normali vie aeree. Questo tipo di estubazione viene più comunemente utilizzata nei pazienti a rischio di broncospasmo a seguito della stimolazione tracheale durante il risveglio. Dopo l’estubazione vengono rimossi i sistemi di monitoraggio ed il paziente è trasferito all’unità di assistenza postanestetica (PACU). A causa del rischio di ipossiemia durante il trasporto, spesso si continua la pulsossimetria e si somministra ossigeno. Se durante l’intervento era stato utilizzato un monitoraggio invasivo, questo viene spesso continuato fino alla PACU o all’Unità di Terapia Intensiva.

CONTROLLO DELLE VIE AEREE Il controllo delle vie aeree è forse la manovra più cruciale in anestesia. La valutazione preoperatoria si basa sul riconoscimento dei pazienti che potrebbero essere difficili da intubare. Le varie tecniche per il mantenimento della pervietà delle vie aeree costituiscono il nucleo degli insegnamenti impartiti agli specializzandi in anestesia. Fortunatamente, l’incidenza di intubazioni difficili è bassa. La laringoscopia diretta difficile si verifica nell’1,5-8,5% delle anestesie generali, mentre la mancata intubazione si ha nello 0,13-0,3% dei casi34. La maschera laringea, il Combitube, il mandrino luminoso, ed il laringoscopio di Bullard sono dei presìdi che rendono possibile l’intubazione in molti pazienti nei quali questa era precedentemente fallita. Considerata l’importanza di una risposta pronta ed efficace all’intubazione difficile, l’ASA ha sviluppato delle linee-guida per la ge-

Pipecuronio Pancuronio Doxacurio

Tempo di reversione (min)

Atracurio Mivacurio

Profondità del blocco (%)

Figura 16-4. Velocità media comparativa dell’antagonismo da parte della neostigmina del blocco neuromuscolare indotto da agenti a lunga durata d’azione (doxacurio, pancuronio, pipecuronio), a media durata (atracurio ed altri) e dall’agente a breve durata mivacurio. L’antagonismo è più rapido man mano che la clearance progredisce. (Da Savarese JJ, Caldwell JE, Lien CA, Miller RD: Pharmacology of muscle relaxants and their antagonists. In Miller RD, Cucchiara RF, Miller RG Jr, et al [eds.]: Anesthesia, 5th ed, Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000, pp. 412-490).

stione delle vie aeree difficoltose. La maschera laringea consente di usufruire di preziosi periodi di ventilazione a livello di almeno cinque passi dell’algoritmo per la gestione dell’intubazione difficile16 (Fig. 16-5).

GESTIONE INTRAOPERATORIA DI SANGUE E FLUIDI La somministrazione perioperatoria di liquidi comporta sia il mantenimento che il rimpiazzo di fluidi100. I liquidi di mantenimento ammontano, in un adulto sano di 70 kg, a 2.500 ml d’acqua al giorno, con una concentrazione di sodio (Na+) di 30 mEq/L ed una concentrazione di potassio (K+) di 15-20 mEq/L. Intraoperatoriamente, fluidi contenenti acqua povera di sodio (Na+ inferiore a 130 mEq/L) vengono raramente usati nell’adulto, a causa della necessità di reintegrare le perdite isotoniche e del rischio di iponatremia postoperatoria. I pazienti chirurgici richiedono la sostituzione di volume plasmatico e delle perdite del volume extracellulare (ECV) conseguenti alla ferita, edema da ustione, ascite, e secrezioni gastrointestinali. Le ferite, l’edema da ustione e l’ascite sono ricchi di proteine e contengono elettroliti in concentrazioni simili al plasma. Sebbene le secrezioni gastrointestinali variano notevolmente in composizione, non è necessario adeguare strettamente i liquidi di rimpiazzo, purché l’ECV sia adeguato e la funzione renale e cardiovascolare siano normali. A causa della risposta iperglicemica legata allo stress chirurgico, normalmente non è richiesto un apporto di glucosio intraoperatorio. L’iperglicemia iatrogena può limitare l’efficacia del rimpiazzo volemico inducendo una diuresi osmotica, e può peggiorare la prognosi nelle lesioni cerebrali sia ischemiche80 che traumatiche79 nell’uomo. Il reintegro delle perdite volemiche intraoperatorie deve compensare la riduzione acuta dell’ECV funzionale che accompagna il trauma, le emorragie e la manipolazione tissutale. Ad esempio, soggetti altrimenti sani sottoposti a chirurgia gastrica o della colecisti, che non avevano ricevuto sodio intraoperatoriamente, hanno evidenziato una riduzione dell’ECV di quasi 2 litri, ed un declino del 13% nella velocità di filtrazione glomerulare104. Pazienti studiati nei primi 10 giorni dopo rianimazione per un importante trauma hanno evidenziato un aumento del 55% nel volume dei fluidi interstiziali.23 Per rimpiazzare le perdite ematiche che accompagnano i vari interventi, la formula più semplice prevede, in aggiunta al rimpiazzo delle perdite ematiche previste, 4 ml × kg–1 × h–1 per le procedure comportanti

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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO

VIE AREE DIFFICILI PREVISTE PAZ IEN NO TE N CO LL AB OR PREPARAZIONE AN APPROPRIATA TE

IMPREVISTE

ANESTESIA GENERALE ±PARALISI MUSCOLARE

SCELTA DI INTUBAZIONE A PAZIENTE SVEGLIO

LMA COME VIA DI VENTILAZIONE (DEVICE VENTILATORIO)

NON in condizioni d’emergenza

VENTILAZIONE IN MASCHERA

LMA IN SOSTITUZIONE DEL TUBO (GUIDA PER FIBROSCOPIO)

LMA IN SOSTITUZIONE DEL TUBO (GUIDA PER FIBROSCOPIO)

SÌ non in condizioni d’emergenza

SCELTA DI INTUBAZIONE

Figura 16-5. La maschera laringea (LMA) si inserisce nell’algoritmo dell’American Society of Anesthesiologists per la gestione delle vie aeree difficili in cinque punti, come via aerea alternativa o come guida per un fibroscopio. (Da Benumof JL: Laryngeal mask airway and the ASA difficult airway algorithm. Anesthesiology 84[3]:686-699, 1996).

LMA IN SOSTITUZIONE DEL TUBO (GUIDA PER FIBROSCOPIO)

INSUCCESSO

LMA COME VIA DI VENTILAZIONE (DEVICE VENTILATORIO)

un minimo traumatismo, 6 ml × kg–1 × h–1 per quelle con un traumatismo moderato, e 8 ml × kg–1 × h–1 per i traumatismi maggiori. Un’importante implicazione dell’espansione volemica interstiziale perioperatoria è la successiva mobilizzazione e ritorno dei fluidi accumulati verso l’ECV ed il volume plasmatico. In molti pazienti, tale fenomeno si verifica intorno al terzo giorno postoperatorio. Se il sistema cardiovascolare ed il rene non sono in grado di trasportare ed eliminare con efficacia il fluido mobilizzato, si possono verificare ipervolemia ed edema polmonare. Sebbene gli squilibri volemici associati con la chirurgia ambulatoriale dovrebbero essere minori che per le procedure chirurgiche maggiori, la gestione dei liquidi sembra contribuire alla qualità complessiva dell’intervento. Di 200 pazienti ASA da I a III sottoposti a chirurgia ambulatoriale, la sete, la sonnolenza, e le vertigini erano significativamente meno frequenti nei pazienti randomizzati per ricevere 20 ml/kg piuttosto che 2 ml/kg nei 30 minuti precedenti l’anestesia145. Anche la nausea nel primo giorno postoperatorio era ridotta.

Valutazione e monitoraggio del volume intravascolare Per molti pazienti chirurgici, la valutazione clinica convenzionale dell’adeguatezza del volume intravascolare è sufficiente. Per i pazienti ad alto rischio, un trattamento volto a raggiungere determinati obiettivi emodinamici può garantire risultati migliori. I segni clinici che indicano l’ipovolemia sono l’oliguria, l’ipotensione ortostatica ed un “tilt test” positivo. L’oliguria implica ipovolemia, sebbene i pazienti ipovolemici possano non essere oligurici, ed al contrario i pazienti normovolemici possano essere oligurici a causa di un’insufficienza renale o per la risposta endocrina indotta dallo stress chirurgico146. L’ipotensione ortostatica implica una riduzione del volume ematico superiore al 30%. Il “tilt test” aggiunge poco alla valutazione preoperatoria per l’alta incidenza di falsi positivi, specialmente nei pazienti anziani, e di falsi negativi, specie nei pazienti giovani e robusti. I risultati di laboratorio che suggeriscono l’ipovolemia e la deplezione dell’ECV sono l’iperazotemia, il basso sodio urinario, l’alcalosi metabolica, e l’acidosi metabolica. Sebbene l’ipovolemia non provochi di per sé un’alcalosi metabolica, la deplezione dell’ECV è un potente stimolo per il mantenimento dell’alcalosi. L’ipovolemia severa può risultare nell’ipoperfusione sistemica

CONFERMA

ESTUBAZIONE CON “JET STYLE”

con acidosi lattica. L’ematocrito è praticamente immutato in corso di emorragia acuta fintantoché non si somministrano fluidi o si ha un passaggio di liquidi dall’interstizio allo spazio intravascolare. La stima visiva, il metodo più semplice per quantificare le perdite ematiche intraoperatorie, valuta la quantità di sangue assorbita dalle garze, nel campo operatorio e nei raccoglitori degli aspiratori. Sia i chirurghi che gli anestesisti tendono a sottostimare le perdite. La valutazione dell’adeguatezza del rimpiazzo volemico intraoperatorio integra numerose variabili cliniche, come la frequenza cardiaca, la pressione arteriosa, diuresi oraria, e il pH arterioso. Nell’ipovolemia grave, la misurazione indiretta della pressione arteriosa può sottostimare significativamente il valore reale. Nei pazienti sottoposti ad interventi importanti, la misurazione invasiva della pressione arteriosa può evidenziare le aumentate variazioni della pressione sistolica associate alla ventilazione a pressione positiva in presenza di ipovolemia96, 108, 127, 128. La diuresi di solito si riduce rapidamente in condizioni di ipovolemia moderata-severa. Dunque, in assenza di glicosuria o somministrazione di diuretici, una diuresi di 0,5-1 ml/kg/h durante l’anestesia indica una perfusione renale adeguata. Il pH arterioso può ridursi solo quando l’ipoperfusione tessutale diventa grave. Un aspetto diagnostico importante è la differenziazione dell’acidosi lattica secondaria all’ipoperfusione dall’acidosi ipercloremica associata all’infusione di soluzione salina allo 0,9%. L’acidosi lattica è associata con un elevato gap anionico e richiede un trattamento, di solito basato sul miglioramento della perfusione. L’acidosi metabolica ipercloremica da somministrazione perioperatoria, o in pazienti critici69, di alti volumi di soluzione fisiologica non è associata con un accresciuto gap anionico115, e non è dunque richiesto alcun trattamento101. Nessun sistema di monitoraggio intraoperatorio attualmente disponibile è sufficientemente sensibile o specifico da rilevare un’ipoperfusione in tutti i pazienti. La gettata cardiaca può essere normale nonostante un flusso ematico regionale severamente ridotto. La desaturazione del sangue venoso misto, un indicatore specifico della ridotta perfusione sistemica, riflette la perfusione media in diversi organi, e non può sostituire indicatori “regionali” quali la diuresi. Inoltre, un’ipoperfusione tissutale subclinica, non riconosciuta, può progredire fino all’insufficienza renale acuta, insufficienza epatica e sepsi. Una variabile chiave che si ritiene rifletta la perfusione tessutale, e che è stata associata con un’aumentata sopravvivenza in pazienti chi-

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PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA

Emotrasfusioni perioperatorie A causa delle diffuse preoccupazioni riguardo i rischi della trasfusione di sangue allogenico, poiché molte trasfusioni avvengono durante interventi chirurgici, gli anestesisti sono stati sottoposti a pressioni crescenti volte a ridurre l’uso di sangue omologo27. Gli importanti progressi correlati alle emotrasfusioni intraoperatorie comprendono una notevole riduzione del rischio infettivo, la tolleranza di ematocriti più bassi come “triggers” della trasfusione, la quantificazione dei costi e benefici della donazione preoperatoria di sangue autologo, la caratterizzazione fisiologica dei rischi e benefici dell’emodiluizione normovolemica acuta, il miglioramento delle tecniche di recupero perioperatorio dei globuli rossi, l’interesse declinante nell’ipotensione controllata, e l’introduzione di coadiuvanti farmacologici sempre più efficaci nel ridurre il sanguinamento in particolari pazienti chirurgici.

Rischi infettivi delle emotrasfusioni Importanti passi avanti sono stati fatti nella riduzione del rischio di contrarre il virus dell’immunodeficienza (HIV), dell’epatite B, e dell’epatite C (Fig. 16-6)56. L’incidenza delle infezioni è ora così bassa da non poter essere più misurata, e deve piuttosto essere calcolata matematicamente56. Nel 1984, 714 casi di infezione da HIV associati a trasfusioni furono riportati ai Centri per il Controllo e la prevenzione della Malattia; dopo l’istituzione di migliori procedure di screening e l’introduzione, nel marzo 1985, del test per gli anticorpi contro l’HIV, furono riportati solo 5 casi56. Lo screening per l’antigene di superficie dell’epatite B è stato disponibile dal 1975; dunque, oggi essa è responsabile di una piccola parte delle epatiti legate a trasfusione. L’epatite non-A non-B era la forma più comune di epatite posttrasfusionale prima degli effetti cumulativi di quattro interventi: gli sforzi per ridurre i potenziali donatori HIV positivi, il test per l’alanina-aminotransferasi, il test per l’antigene del core dell’epatite B, ed infine l’introduzione di un test per gli anticorpi per l’epatite C.

1:100

HIV HCV

1:1.000 HBV

1:10.000 1: 63.000

1:100.000

1: 103.000

Inizio screening anticorpi anti-HCV

Inizio test per epatite non A non B

Inizio dello screening di anticorpi anti-HIV

Inizio test per antigene p24

1: 676.000

1:1.000.000

Cambiamento dei criteri

Rischio di infezione per unità trasfuse

rurgici, è un trasporto di ossigeno (DO2) di almeno 600 ml O2 × m–2 × min–1, equivalente ad un indice cardiaco [CI] di 3 l × m–2 × min–1, una concentrazione di emoglobina di 14 g × 100 ml, ed una saturazione dell’ossiemoglobina del 98%). Boyd et al.22 hanno randomizzato 107 pazienti per il trattamento convenzionale o per ricevere liquidi più dopexamina per mantenere il DO2 ad un valore pari o superiore a 600 ml O2 × m–2 × min–1, ed hanno dimostrato una riduzione nella mortalità e nel tipo di complicanze nei pazienti mantenuti ai livelli più alti di DO2. In base a questi risultati, gli autori hanno calcolato che i costi per ottenere la sopravvivenza erano del 31% più bassi nel gruppo del protocollo60. Wilson et al.140 hanno randomizzato 138 pazienti sottoposti a chirurgia maggiore in elezione in tre gruppi. Un gruppo riceveva l’assistenza perioperatoria routinaria; un secondo gruppo riceveva liquidi e dopexamina pre-, intra- e postoperatoriamente per mantenere il DO2 pari o superiore a 600 ml O2 × m–2 × min–1; un terzo gruppo riceveva liquidi più adrenalina pre-, intra- e postoperatoriamente per ottenere lo stesso risultato. La mortalità era significativamente più bassa nei due gruppi combinati con dopexamina e adrenalina (3 su 92 rispetto a 8 su 46 dei pazienti di controllo). Tuttavia, l’incidenza di complicanze era significativamente più bassa nel gruppo della dopexamina rispetto al gruppo dell’adrenalina. Hayes et al.61 hanno paragonato l’associazione di fluidi e dobutamina al trattamento convenzionale in un trial randomizzato in una popolazione mista, medica e chirurgica, di pazienti critici, ed hanno dimostrato una maggiore mortalità nel gruppo di trattamento. Gli autori hanno dedotto che un aumento aggressivo del DO2 possa in realtà essere stato dannoso61. I dati disponibili consentono di trarre due conclusioni. In primo luogo, non si ha alcun apparente beneficio per i pazienti non chirurgici62. Secondo, il risultato può essere fortemente influenzato dalla scelta dell’agente inotropo. Una possibilità è che la dopexamina, non ancora disponibile negli Stati Uniti, sia associata con un minor tasso di complicanze perché preserva meglio la perfusione splancnica, ed è associata con una ridotta secrezione di ormoni vasoattivi durante la chirurgia addominale maggiore21.

Anno Figura 16-6. Rischio di trasmissione correlata a trasfusioni del virus dell’immunodeficienza umana (HIV) negli Stati Uniti. Ciascuna unità rappresenta l’esposizione ad un donatore. Il rischio di questa infezione si è fortemente ridotto dal 1983, anno nel quale furono modificati i criteri per lo screening dei donatori; allora, la prevalenza di infezione HIV fra i donatori era di circa l’1%. Ulteriori riduzioni si sono avute dal 1985 con l’introduzione dei test per gli anticorpi contro l’HIV sul sangue dei donatori; i test surrogati per l’epatite non-A non-B a partire dal 1986-1987; i test per gli anticorpi contro il virus dell’epatite C (HCV) dal 1990; ed il test per l’antigene p24 dell’HIV dalla fine del 1995. HBV, Virus dell’epatite B. (Da Goodnough LT, Brecher ME, Kanter MH, AuBuchon JP: Transfusion Medicine. First of two parts. Blood transfusion. N Engl J Med 340:438-447, 1999. Copyright © 1999 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati).

“Triggers” per la trasfusione Forse la conseguenza più evidente delle preoccupazioni riguardo i rischi del sangue trasfuso è il crescente consenso sul fatto che una moderata anemia normovolemica può essere preferibile alla trasfusione di sangue omologo in molti pazienti chirurgici, cioè che il “trigger” per una trasfusione perioperatoria dovrebbe essere un ematocrito più basso rispetto ai tradizionali 10 mg/100 ml. Nel 1988, una “Consensus Conference” del National Institute of Health stabiliva che, “pazienti altrimenti sani con livelli di emoglobina di 10 g/100 ml o maggiori richiedono raramente trasfusioni perioperatorie, mentre quelli con anemia acuta con valori risultanti di emoglobina inferiori a 7 g/100 ml richiedono frequentemente l’apporto di emazie concentrate”2. Nel 1996, la “Task Force” sulla terapia con emocomponenti dell’ASA3 concluse, in base all’evidenza disponibile, che la trasfusione non dovrebbe essere meramente basata sul livello di emoglobina, ma piuttosto sul rischio di inadeguata ossigenazione tessutale del singolo paziente. La Task Force dell’ASA ha inoltre concluso che la trasfusione era raramente necessaria con livelli di emoglobina superiori a 10 g/100 ml, mentre lo era quasi sempre con valori inferiori a 6 g/100 ml3. Dati successivi suggeriscono fortemente che l’anemia acuta normovolemica fino a valori di emoglobina di 6 g/100 ml o meno è ben tollerata in giovani volontari sani, non è associata ad elevata mortalità a livelli maggiori di 8 g/100 ml in pazienti anziani sottoposti a riparazione di frattura dell’anca, ed a livelli fra 7 e 9 g/100 ml forse addirittura migliora la prognosi nei pazienti critici. Weiskopf et al.139

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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO

hanno indotto una severa anemia acuta prima dell’anestesia e dell’intervento in 11 pazienti sani fra i 35 ed i 69 anni ed in 21 volontari fra i 19 ed i 33 anni. Nessun paziente evidenziò i segni di un’inadeguata ossigenazione sistemica. Il trasporto dell’ossigeno era mantenuto al 79% dei valori pre-emodiluizione da un aumento compensatorio dell’indice cardiaco. La saturazione emoglobinica del sangue venoso misto non si riduceva sostanzialmente finché la concentrazione dell’emoglobina rimaneva superiore ai 6 g/100 ml139. Carson et al.30 hanno controllato retrospettivamente 8.787 pazienti consecutivi sottoposti a riparazione urgente di frattura dell’anca tra il 1983 ed il 1993 in 20 ospedali degli Stati Uniti. Il 57% di questi pazienti aveva più di 80 anni. Quando la mortalità a 30 ed a 90 giorni è stata valutata in funzione dei più bassi livelli di emoglobina registrati prima della trasfusione, non è stata riscontrata alcuna correlazione tra valori di emoglobina maggiori di 8 g/100 ml e la sopravvivenza. Hébert et al.63 hanno condotto un trial clinico randomizzato su una popolazione di pazienti critici presumibilmente ad alto rischio, valutando una strategia trasfusionale restrittiva nella quale si trasfondevano emazie concentrate per mantenere una concentrazione di emoglobina fra 7 e 9 g/100 ml, ed una strategia più “liberale” che manteneva concentrazioni di emoglobina fra 10 e 12 g/100 ml. Sebbene la mortalità complessiva a 30 giorni non differisse statisticamente fra i due gruppi, (18,7% nel gruppo con strategia “restrittiva” contro 23,3% nel gruppo con strategia “liberale”) la mortalità era significativamente più bassa in due sottogruppi di pazienti: quelli le cui condizioni erano meno critiche, e quelli di età inferiore a 55 anni. Il numero di unità trasfuse per paziente era di 2,6 ± 4,1 unità nel gruppo “restrittivo” e 5,6 ± 5,3 nel gruppo “liberale”. Il 33% dei pazienti nel gruppo con strategia “restrittiva” non venne trasfuso dopo la randomizzazione, mentre nessun paziente del gruppo con strategia “liberale” evitò la trasfusione di emazie concentrate. Una situazione che necessita particolare attenzione riguardo l’emodiluizione è rappresentata dalle patologie cardiovascolari. Nelson et al.94 hanno riportato un piccolo studio caso-controllo di 27 pazienti con cardiopatia ischemica sottoposti a chirurgia vascolare delle estremità inferiori. Dieci pazienti con ematocrito inferiore a 28% svilupparono ischemia miocardica, e sei morirono o ebbero importanti complicanze; al contrario, nei 14 pazienti con ematocrito superiore al 28%, solo 2 evidenziarono ischemia miocardica, e nessuno morì o sviluppò importanti complicanze. Tuttavia, nella serie retrospettiva di pazienti sottoposti alla riparazione di frattura d’anca30, e nei pazienti critici randomizzati per mantenere livelli più bassi di emoglobina63, non è stata individuata un’apparente influenza dell’anemia acuta nel sottogruppo con patologia cardiovascolare.

no un protocollo di trasfusione rigoroso. In altre parole, lo stesso beneficio della emodiluizione normovolemica acuta può essere ottenuto semplicemente utilizzando un livello di ematocrito più basso come “trigger” per la trasfusione. Nelle procedure chirurgiche associate con perdite ematiche massive, il recupero dei globuli rossi è relativamente semplice e sicuro (mortalità stimata 1 su 35.000)93, ma il rapporto costo/efficacia è dubbio. Se non si ottengono più di 2 unità di sangue, è improbabile che il recupero dei globuli rossi sia conveniente, o riduca il numero di unità omologhe trasfuse57. Il recupero intraoperatorio dei globuli rossi può tuttavia essere utile nelle procedure caratterizzate da rapide perdite di sangue, poiché fornisce sangue immediatamente disponibile a costo zero55. In generale, la popolarità dell’ipotensione controllata è decaduta con l’evoluzione di altre tecniche per la riduzione delle trasfusioni. In cardiochirurgia, gli agenti farmacologici usati per limitare le perdite ematiche sono l’aprotinina, l’acido epsilon-aminocaproico, l’acido tranexamico e la desmopressina. In studi controllati, ciascuno di essi ha ridotto il volume di globuli rossi trasfusi perioperatoriamente. Il problema del rapporto costo/beneficio, tuttavia, ha limitato la diffusione del loro uso.

Strategie per la riduzione delle emotrasfusioni

1. Agente anestetico locale. Gli anestetici locali hanno variabili potenze, durate e velocità di azione dopo la somministrazione subaracnoidea (Tab. 16-8) Queste proprietà sono determinate rispettivamente dalla solubilità nei lipidi, dal legame con le proteine, e dal pKa dell’agente. 2. Volume e dosaggio dell’anestetico locale. L’aumento della dose accresce generalmente l’estensione craniale e la durata del blocco subaracnoideo. In uno studio, 18 volontari hanno ricevuto una diversa dose (4, 8, o 12 mg) di bupivacaina ed uno di tre diversi dosaggi di ropivacaina per l’analgesia subaracnoidea. La potenza della ropivacaina è metà di quella della bupivacaina, e dosi equipotenti della prima hanno un profilo simile con un’incidenza più alta di effetti collaterali (come un’incidenza del 28% di dolore all’iniezione).88 L’iniezione rapida dell’anestetico locale comporta un flusso turbolento ed una diffusione non prevedibile. 3. Posizione del paziente e baricità dell’anestetico locale. Le soluzioni di anestetico locale possono essere preparate in forma ipobarica, isobarica ed iperbarica. Il liquido cerebrospinale (CSF) ha una bassa gravità specifica (simile a quella dell’acqua). Le soluzioni di anestetico locale preparate in acqua hanno una gravità specifica lievemente ridotta rispetto al CSF, e tendono a risalire. Le soluzioni semplici di anestetico locale sono isobariche, mentre quelle in destrosio al 5% sono iperbariche in relazione al CSF. La baricità della soluzione di anestetico locale, e la posizione del paziente al momento dell’iniezione e finché l’anestetico si lega al tessuto nervoso, determinano il livello del blocco. Ad esempio, la somministrazione di bupivacaina iperbarica a livello lombare basso in

Diverse strategie sono state proposte per limitare l’uso delle trasfusioni di globuli rossi allogenici. Queste comprendono l’autodonazione preoperatoria di sangue autologo, l’emodiluizione normovolemica acuta, il recupero perioperatorio dei globuli rossi, l’ipotensione controllata e la somministrazione di coadiuvanti farmacologici. Sebbene l’autodonazione preoperatoria di sangue autologo riduca o elimini effettivamente la necessità di sangue omologo durante o dopo la chirurgia35, 130, essa è in qualche modo costosa, abbassa significativamente l’ematocrito preoperatorio, e causa una pratica più liberale della trasfusione70. L’emodiluizione intraoperatoria acuta è meno costosa e molto più semplice da eseguire rispetto alla donazione preoperatoria105. Inoltre, il sangue prelevato intraoperatoriamente contiene piastrine attive, ha una minima possibilità di contaminazione e moltiplicazione batterica poiché le unità non lasciano mai la sala operatoria, ed è meno soggetta ad errori quali la somministrazione ad un paziente non correttamente identificato. Infine non è richiesto tempo aggiuntivo né al paziente né all’équipe chirurgica, dato che la procedura è effettuata durante l’anestesia55. In pazienti sottoposti a prostatectomia radicale, Monk et al.90 usarono l’emodiluizione normovolemica acuta intraoperatoria e limitarono l’uso del sangue allogenico al 21% dei pazienti. Tale valore è migliore di quello ottenuto in pazienti simili utilizzando la donazione preoperatoria autologa. Bryson et al.25, tuttavia, in una meta-analisi di 24 trials di emodiluizione normovolemica acuta, non trovarono alcun effetto complessivo nei casi che usava-

ANESTESIA REGIONALE L’anestesia regionale è un’opzione anestetica attraente per molti tipi di procedure operatorie, e può consentire un eccellente controllo del dolore postoperatorio in pazienti selezionati. Come ogni tecnica anestesiologica, tuttavia, i rischi ed i benefici dell’anestesia regionale devono essere valutati nel singolo paziente. Parecchie tecniche regionali sono di uso comune, come l’anestesia spinale, la peridurale, ed i blocchi nervosi periferici. Ciascuna tecnica presenta specifici rischi e vantaggi.

Anestesia spinale L’anestesia spinale, o blocco subaracnoideo, ha molte applicazioni per la chirurgia urologica, del basso addome, perineale e degli arti inferiori. L’anestesia spinale viene indotta con l’iniezione di anestetici locali, oppiacei, o entrambi nello spazio subaracnoideo. Un’anestesia subaracnoidea ben eseguita consente un eccellente blocco sensitivo e motorio al di sotto del livello in cui viene eseguita. Il blocco si instaura generalmente in modo rapido e prevedibile. Parecchi fattori determinano il livello, la velocità di instaurazione e la durata dei blocchi spinali.

277

PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA

TABELLA 16-8. Anestetici locali utilizzati per il blocco subaracnoideo Farmaco Lidocaina Tetracaina Bupivacaina

Concentrazione usuale (%) 1,5-5 0,25-1 0,25 1 0,5 0,75

Volume usuale (ml) 1-2 1-4 2-6 1-2 3-4 2-3

Dose totale (mg) 30-100 5-20 5-20 5-20 15-20 15-22,5

Baricità

Concentrazione glucosio (%)

Iperbarica Iperbarica Ipobarica Isobarica Isobarica Iperbarica

7,5 5 0 0 0 8,25

Durata usuale (min) 30-60 75-200 75-200 75-200 75-200 75-200

Da Berde CB, Strichartz GR: Local Anesthetics. In Miller RD (ed.): Anesthesia, 5th ed. Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000, pp. 491-522.

un paziente seduto risulta in un intenso blocco lombosacrale. La diffusione del blocco in senso craniale è determinata dal tempo durante il quale il paziente rimane in posizione seduta. 4. Vasocostrittori. L’aggiunta di epinefrina, particolarmente agli anestetici a breve durata d’azione, prolunga la durata d’azione. 5. Aggiunta di oppioidi. In otto volontari sottoposti ad anestesia subaracnoidea in uno studio in cui ciascun paziente era controllato da se stesso (“cross-over design”) l’aggiunta di 20 mg di fentanyl alla lidocaina al 5% in destrosio ha prolungato la durata dell’analgesia ed ha aumentato la durata della tolleranza al dolore da laccio del 48%83. 6. Fattori anatomici e fisiologici. Fattori anatomici che riducono il volume relativo dello spazio subaracnoideo come l’obesità, la gravidanza, la maggiore pressione intra-addominale, la pregressa chirurgia della colonna o anomalie delle curvature della stessa, possono risultare in un livello di anestesia spinale più alto del previsto. I pazienti anziani tendono ad essere più sensibili agli anestetici locali iniettati nello spazio subaracnoideo. L’anestesia spinale ha il vantaggio di evitare il coinvolgimento delle vie aeree e le potenziali complicanze dell’intubazione tracheale nonché i possibili effetti collaterali degli anestetici generali, come nausea, vomito, risveglio prolungato o sonnolenza. L’anestesia spinale presenta inoltre dei vantaggi per diversi tipi di chirurgia, fra i quali le procedure urologiche endoscopiche, in particolare la resezione transuretrale della prostata, durante la quale l’avere il paziente sveglio costituisce un utile aiuto per la valutazione dell’iponatremia o di una perforazione vescicale. Una minore incidenza di confusione o delirio postoperatorio è stata riportata in pazienti anziani dopo interventi per frattura dell’anca in anestesia spinale. La somministrazione intratecale di oppiacei può garantire un’ottima analgesia postoperatoria a pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia addominale, degli arti inferiori, urologica e ginecologica. Nella maggior parte dei casi, l’anestesia spinale viene eseguita con un’unica iniezione in bolo. Dunque, il blocco è di durata limitata e non è adatto per procedure prolungate. La pratica dell’anestesia spinale continua con cateteri di piccolo calibro è stata per lo più abbandonata a causa delle complicanze neurologiche associate alla tossicità degli anestetici locali. Sono stati riportati quattro casi di sindrome della cauda equina, tre con cateteri 28 gauge e lidocaina al 5%, ed uno con tetracaina iniettata in un catetere peridurale inavvertitamente posizionato nello spazio subaracnoideo103. Tuttavia, l’anestesia spinale continua con cateteri epidurali di calibro relativamente ampio può consentire l’uso di dosaggi incrementali e la possibilità di somministrare dosi supplementari in pazienti anziani e selezionati. Sfortunatamente, questa tecnica ha un’elevata probabilità di determinare una cefalea post-puntura durale nei pazienti giovani. Le complicanze del blocco subaracnoideo comprendono l’ipotensione (talvolta refrattaria), la cefalea post-puntura durale, neuropatia radicolare transitoria, lombalgia, ritenzione urinaria, infezioni, ematoma epidurale, eccessiva diffusione craniale con conseguente compromissione cardiorespiratoria. Una lesione neurologica importante è rara, sebbene recentemente descritta per tecniche continue utilizzanti cateteri di piccolo calibro. L’ipotensione, conseguenza della simpaticectomia farmacologica, solitamente risponde prontamente ai fluidi ed a piccole dosi di vasopressori, quali l’efedrina. L’efficacia del precarico volemico nella profilassi contro l’ipotensione è controversa. Buggy et al.26 randomizzarono 85 pazienti anziani sottopo-

sti a chirurgia dell’anca, ASA I o II per ricevere o meno una “preidratazione” con colloidi o cristalloidi. L’incidenza di ipotensione (definita come una riduzione del 30% della pressione sistolica di base, o comunque una sistolica inferiore a 90 mmHg) non si mostrò significativamente differente fra i due gruppi, né lo furono le incidenze dell’uso di efedrina, di nausea o vomito, sebbene la media della pressione sistolica fosse più elevata dopo precarico con i colloidi26. La cefalea da puntura durale si manifesta in seguito ad una minima percentuale dei blocchi subaracnoidei. I fattori che ne favoriscono l’insorgenza sono il sesso femminile, la giovane età, l’uso di aghi di maggior calibro. L’analgesia epidurale sembrerebbe evitare tale complicazione ma, se la dura viene inavvertitamente perforata, ne risulta una fissurazione durale ancora maggiore. Su 202 pazienti di meno di 50 anni sottoposti a chirurgia ortopedica, vascolare, urologica o plastica, randomizzati per ricevere l’anestesia spinale o peridurale, l’anestesia spinale ha mostrato un tempo significativamente ridotto per ottenere un’adeguata diffusione del blocco, un’incidenza significativamente ridotta di blocchi non soddisfacenti, ed una minore incidenza di lombalgia119. La cefalea a seguito di puntura durale era più frequente, ma in misura non significativa (7% contro 4% con la peridurale). La neuropatia radicolare transitoria, una condizione dolorosa ma solitamente auto-limitantesi, è stata recentemente evidenziata in associazione ad un accresciuto uso della lidocaina nel blocco subaracnoideo. Su 60 pazienti sottoposti ad artroscopia monolaterale del ginocchio, randomizzati per ricevere o lidocaina al 2% o mepivacaina all’1,5% per il blocco subaracnoideo, nessuno dei 30 trattati con mepivacaina sviluppò sintomi neurologici transitori, rispetto ai 6 su 27 del gruppo trattato con lidocaina.82 Su 1.863 pazienti trattati con blocco subaracnoideo con lidocaina (47% dei pazienti), bupivacaina (40%), e tetracaina (13%) il rischio relativo per sintomatologia neurologica transitoria è risultato significativamente maggiore per la lidocaina che per gli altri anestetici locali50. L’incidenza era ancora maggiore nei pazienti operati in posizione litotomica, per chirurgia ambulatoriale, e nei pazienti obesi. In caso di arresto cardiaco da eccessiva diffusione del blocco subaracnoideo in senso craniale, o da ipotensione prolungata, la rianimazione cardiopolmonare è notoriamente difficoltosa. Questi pazienti hanno una bassa sopravvivenza, probabilmente a causa della difficoltà ad ottenere un’adeguata pressione di perfusione coronarica. In cani sottoposti a blocco spinale con bupivacaina sono necessarie alte dosi di adrenalina per ottenere una vasocostrizione periferica sufficiente ad aumentare la pressione di perfusione coronarica110. Le controindicazioni assolute all’anestesia spinale includono la sepsi, batteriemia, infezione nel sito di iniezione, ipovolemia severa, coagulopatie, terapia anticoagulante in corso, elevata pressione intracranica, ed il rifiuto della metodica da parte del paziente.

Anestesia peridurale Il blocco peridurale (o epidurale) è un’altra forma di blocco regionale neurassiale che trova applicazione in molte procedure addominali, toraciche e delle estremità inferiori. L’induzione dell’anestesia o analgesia peridurale si ottiene con l’iniezione di anestetici locali, oppiacei o entrambi, nello spazio epidurale toracico o lombare. Un catetere viene generalmente introdotto nello spazio epidurale, dopo che questo è stato localizzato con un ago. La presenza del catetere

278

TRATTAMENTO PERIOPERATORIO

comporta diversi vantaggi. In primo luogo, l’anestetico locale può essere somministrato in modo controllato così da ottimizzare l’insorgenza del blocco. Secondo, sono possibili ulteriori dosi di anestetico, così da mantenere l’analgesia per procedure più lunghe. Terzo, gli anestetici locali o gli oppiacei possono essere somministrati per parecchi giorni per garantire l’analgesia postoperatoria. L’anestesia epidurale ha degli specifici vantaggi nella chirurgia toracica, vascolare periferica e gastrointestinale. Appare inoltre ridurre il sanguinamento e la trombosi venosa profonda durante artroplastica. L’analgesia peridurale postoperatoria per la chirurgia toracica consente un migliore controllo del dolore, comporta minore sedazione e preserva meglio la funzione polmonare rispetto agli oppiacei per via parenterale. Christopherson et al.31 hanno randomizzato 100 pazienti sottoposti ad interventi di chirurgia vascolare maggiore in elezione per ricevere o anestesia peridurale seguita da analgesia postoperatoria peridurale, o anestesia generale seguita dall’analgesia controllata dal paziente. L’anestesia epidurale era associata con una minore frequenza di reinterventi per insufficienza vascolare (2 rispetto agli 11 del gruppo con anestesia generale)31. Le incidenze di mortalità ed altra morbidità erano simili. Rosenfeld et al.111 hanno randomizzato 95 pazienti operati per ricostruzione vascolare degli arti inferiori in elezione per ricevere anestesia peridurale seguita da fentanyl in peridurale, o anestesia generale seguita da morfina endovena. Dei 22 pazienti con trombosi postoperatoria, 17 avevano ricevuto l’anestesia generale, e solo 5 l’epidurale. Eseguendo un’analisi di regressione multipla, due fattori prevedevano la trombosi arteriosa postoperatoria, l’anestesia generale ed elevati livelli preoperatori dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno. La scelta dell’anestesia, tuttavia, non influenza apparentemente la morbidità complessiva in pazienti sottoposti a chirurgia vascolare periferica. In uno studio, 423 pazienti sono stati randomizzati per l’anestesia generale, peridurale o spinale per bypass arteriosi distali20. L’incidenza di eventi avversi cardiaci o morte fu del 16,7% (generale), 21,3% (spinale), e 15,4% (peridurale). L’uso di basse concentrazioni di anestetici locali in associazione con gli oppiacei in peridurale è stato associato con una precoce deambulazione e ridotta incidenza di ileo dopo chirurgia addominale. L’anestesia epidurale toracica, ma non quella lombare, sembra essere associata con un più rapido recupero della funzione gastrointestinale dopo chirurgia addominale maggiore126. Tuttavia, poiché anche la lidocaina endovenosa somministrata intraoperatoriamente ha determinato una rapida ripresa della funzione intestinale (peristalsi ed alvo aperto ai gas), la lidocaina nella circolazione sistemica potrebbe essere responsabile di almeno alcuni degli effetti dell’anestesia peridurale sulla funzione intestinale nel periodo postoperatorio59. Una controversia persistente riguarda l’eventualità che l’analgesia peridurale o subaracnoidea risulti un sollievo a lungo termine dal dolore (analgesia “preventiva”). In 100 pazienti sottoposti a prostatectomia radicale la bupivacaina o il fentanyl somministrati per via peridurale prima dell’incisione hanno ridotto il dolore post-operatorio fino a 9,5 settimane dopo l’intervento58. Le complicanze e le controindicazioni per l’anestesia peridurale sono simili a quelle per l’anestesia spinale. Una cautela particolare va tuttavia utilizzata in caso di somministrazione di anticoagulanti. A causa del rischio di ematoma spinale, il posizionamento e la rimozione di un catetere peridurale in pazienti che ricevono anticoagulanti per via orale o parenterale dovrebbe essere sempre eseguito con la supervisione di un anestesista. Vandermeulen et al.134, in una review del 1994, riportarono che i fattori associati con un ematoma spinale dopo un blocco nervoso centrale includevano il sanguinamento alla puntura (circa il 25%), puntura difficile (circa il 25%) ed alterazioni della coagulazione o terapia anticoagulante (circa il 69%). Su 1.000 procedure ortopediche in 924 pazienti con anestesia spinale o epidurale, non sono stati registrati degli ematomi spinali. Complicanze emorragiche minori (sangue osservato durante il posizionamento dell’ago o del catetere) si sono verificate nel 22% dei pazienti. La terapia antiaggregante piastrinica preoperatoria non era correlata con tali complicanze. Fattori correlati erano invece il genere femminile, l’età elevata, storia di eccessiva fragilità vascolare o sanguinamento, chirurgia dell’anca, uso della

tecnica continua con catetere, di aghi di maggior calibro, punture ripetute per posizionamento difficoltoso67. Su 192 cateteri peridurali posizionati per l’analgesia postoperatoria in 188 pazienti trattati con warfarin a basso dosaggio dopo sostituzione totale dell’anca, non ci fu alcun segno di ematoma peridurale66. Tuttavia, gli autori mettono in guardia riguardo l’elevata variabilità nella risposta al warfarin. La recente introduzione dell’eparina a basso peso molecolare (LMWH) per la profilassi della trombosi venosa profonda è risultata in una maggior incidenza di ematomi spinali associati alla rimozione o al posizionamento di cateteri peridurali. Sebbene l’LMWH sia efficace nella profilassi contro le tromboembolie venose, ematomi spinali si sono verificati in associazione al suo uso perioperatorio in pazienti sottoposti ad anestesia neurassiale65. La scelta del momento per il posizionamento o la rimozione del catetere in caso di terapia con LMWH è cruciale per evitare questa complicanza rara ma catastrofica. È necessario prestare attenzione all’eventualità di un ematoma epidurale in pazienti trattati con blocco neurassiale che hanno ricevuto o riceveranno LMWH. Tutto il personale coinvolto nell’assistenza di pazienti con anestesia epidurale continua dovrebbe essere consapevole dei segni di un ematoma epidurale, quali dolore dorsale, disfunzioni motorie o sensitive a carico degli arti inferiori, ed alterazioni vescicali o intestinali. Per ridurre il rischio, non si dovrebbe eseguire la puntura a meno di 10 – 12 ore dall’ultima dose, ed il dosaggio successivo dovrebbe essere ritardato di almeno 2 ore. I cateteri peridurali dovrebbero essere rimossi almeno 10-12 ore dopo l’ultima dose di LMWH65. Un’ultima rara complicanza, l’ascesso epidurale, dovrebbe essere considerata in pazienti che manifestano dolore dorsale dopo iniezione epidurale; la risonanza magnetica è un efficace mezzo diagnostico in questi pazienti84.

Blocchi nervosi periferici Il blocco del plesso brachiale, del plesso lombare, e di specifici nervi periferici è un mezzo efficace per ottenere l’anestesia chirurgica e l’analgesia postoperatoria per molte procedure coinvolgenti le estremità superiori ed inferiori. I dosaggi tipici degli anestetici locali per diversi blocchi regionali sono indicati nella Tabella 16–918. Il vantaggio dei blocchi nervosi periferici è il ridotto stress fisiologico in confronto all’anestesia spinale o peridurale, il mancato coinvolgimento delle vie aeree con le potenziali complicanze associate all’intubazione endotracheale, e l’assenza degli effetti collaterali legati all’anestesia generale. Un blocco nervoso ben riuscito, tuttavia, richiede un paziente cooperante, un anestesista esperto in tali tecniche, ed un chirurgo abituato ad operare su pazienti svegli. Il successo dipende dal tipo di blocco, dal tipo di chirurgia, e dall’esperienza dell’esecutore. Tutti i pazienti sottoposti a blocchi periferici dovrebbero essere comunque valutati con cura, considerando che nel caso il blocco si rivelasse inadeguato potrebbe rendersi necessaria l’anestesia generale. I miglioramenti nella strumentazione e nelle metodologie, nonché la disponibilità di un ampio spettro di anestetici locali, hanno notevolmente accresciuto l’efficacia e la sicurezza dei blocchi nervosi periferici. Oltre a fornire l’anestesia chirurgica, i blocchi col posizionamento di cateteri a dimora per prolungarne l’azione producono un’eccellente analgesia per molti tipi di interventi sugli arti superiori e diverse lesioni delle estremità. Un’applicazione aggiuntiva dei cateteri a dimora è il miglioramento del flusso sanguigno dopo la ricomposizione di arti amputati, o in pazienti con patologia vascolare periferica. Ciascun tipo di blocco ha specifici rischi e benefici associati. Le complicanze “generali” dei blocchi nervosi periferici comprendono la tossicità da anestetici locali, lesioni neurologiche, blocco neurassiale involontario, ed iniezione intravasale dell’anestetico locale.

ASSISTENZA POST-ANESTESIOLOGICA L’Unità di assistenza post-anestesiologica (PACU) è l’area destinata all’assistenza dei pazienti nella fase di recupero dalle conseguenze immediate associate all’anestesia ed alla chirurgia. Dovrebbe essere localizzata in stretta prossimità delle sale operatorie, e dotata di monitor per la sorveglianza della ventilazione, dell’ossigenazione e del circolo di tutti i pazienti in fase di risveglio. Il livello di monitoraggio

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PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA

TABELLA 16-9. Anestetici locali utilizzati per i principali blocchi nervosi periferici Farmaco con adrenalina 1:2.000.000 Lidocaina Mepivacaina Prilocaina Bupivacaina Etidocaina Tetracaina

Concentrazione usuale (%)

Volume usuale (ml)

Dose massima (mg)

Tempo di insorgenza (min)

Durata usuale (min)

1-1,5 1-1,5 1-2 0,25-0,5 0,5-1 0,25-0,5

30-50 30-50 30-50 30-50 30-50 30-50

500 500 600 225 400 200

10-20 10-20 10-20 15-30 10-20 20-30

120-240 180-300 180-300 360-720 360-720 300-600

Modificata da Berde CB, Strichartz GR: Local Anesthetics. In Miller RD (ed.): Anesthesia, 5th ed. Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000, pp. 491-522.

dipende dalle condizioni del paziente. L’ASA ha stabilito gli standards per l’assistenza postoperatoria: 1. Tutti i pazienti sottoposti ad anestesia generale, regionale o ad assistenza anestesiologica monitorizzata devono ricevere un’appropriata assistenza post-anestesiologica in base alle indicazioni dell’anestesista responsabile. 2. Tutti i pazienti devono essere accompagnati alla PACU da un anestesista a conoscenza delle loro condizioni. 3. All’arrivo nella PACU le condizioni del paziente devono essere rivalutate e trasmesse a chi assume la responsabilità dell’assistenza. 4. Le condizioni del paziente devono essere valutate in continuo nella PACU. 5. Un medico è responsabile della dimissione del paziente dalla PACU. Il risveglio dall’anestesia è solitamente tranquillo e privo di eventi avversi. La maggior parte dei pazienti rimane nella PACU per 30-60 minuti, fino al completo recupero della reattività che ne consenta il trasferimento ad un’area di recupero di livello inferiore (per i pazienti sottoposti a chirurgia “ambulatoriale” destinati alla dimissione in giornata) o al reparto chirurgico. Tuttavia, prima che il paziente possa essere dimesso dalla PACU è necessario che vengano soddisfatte diverse condizioni. Tutti i pazienti devono essere svegli, orientati e con parametri vitali stabili. Devono respirare senza difficoltà, avere i riflessi di protezione delle vie aeree ed un’adeguata ossigenazione. Il dolore, il brivido, la nausea ed il vomito devono essere trattati con successo. Nei pazienti sottoposti ad anestesia regionale deve essere controllata la risoluzione del blocco. Non devono essere presenti segni di complicanze chirurgiche, quali l’emorragia postoperatoria. Parecchi tipi di complicanze correlate all’anestesia vengono comunemente incontrate nella PACU, e devono essere prontamente riconosciute e trattate per prevenire lesioni più gravi.

Agitazione e delirio postoperatorio Il dolore e l’ansia si manifestano spesso sotto forma di agitazione postoperatoria. Vanno tuttavia esclusi disturbi più seri quali ipossiemia, ipercapnia, acidosi, ipotensione, ipoglicemia, complicanze chirurgiche ed avverse reazioni ai farmaci. È importante accertarsi che tali condizioni non siano la causa dell’agitazione, prima di trattare empiricamente questi pazienti con analgesici, sedativi o mezzi di contenzione.

Complicanze respiratorie I problemi di natura respiratoria sono, fra le complicanze maggiori, quelle più frequentemente riscontrate nelle PACU. L’occlusione delle vie aeree è più comunemente il risultato dell’ostruzione dell’orofaringe da parte della lingua o dei tessuti molli orofaringei dovuta all’effetto residuo degli anestetici generali, degli analgesici e dei miorilassanti. Altre cause comprendono il laringospasmo, la presenza di sangue, vomito o detriti nelle vie aeree, edema della glottide, paralisi delle corde vocali, compressione esterna delle vie aeree da parte di un ematoma, di una medicazione o collare cervicale. È necessario somministrare ossigeno mentre si pongono in atto le misure per risolvere l’ostruzione. I segni fisici caratteristici dell’ostruzione delle vie aeree sono rumori re-

spiratori “sonori” ed il movimento paradosso del torace. Molte ostruzioni possono essere risolte estendendo la testa e sollevando la mandibola, con o senza il posizionamento di una cannula orale o nasofaringea. L’aspirazione può essere utile, ed il paziente dovrebbe essere esaminato alla ricerca di una compressione esterna delle vie aeree. In caso di laringospasmo, dovrebbe essere applicata una pressione positiva continua alle vie aeree, seguita dalla somministrazione di 10-20 mg di succinilcolina se inefficace. Il paziente può richiedere ventilazione in maschera e l’intubazione endotracheale. Nei bambini, l’edema della glottide e lo spasmo post-estubazione possono portare ad ostruzione delle vie aeree. I casi più lievi possono essere trattati con ossigeno umidificato. L’ostruzione refrattaria può richiedere la somministrazione di steroidi per via sistemica ed epinefrina racemica per nebulizzazione. Può anche rendersi necessaria la reintubazione. L’ipossiemia è un problema sorprendentemente comune. L’incidenza di ipossiemia leggera (SpO2 86-90%) e di quella severa (SpO2 inferiore all’85%) era del 7% e dello 0,7%, rispettivamente, nel postoperatorio di pazienti sottoposti a chirurgia plastica superficiale in elezione; 38% e 3%, rispettivamente, dopo chirurgia dell’addome superiore e del 52% e del 20%, rispettivamente, dopo chirurgia toracoaddominale144. Dopo chirurgia addominale, la somministrazione di ossigeno al flusso di 3 litri/min aumentava significativamente la saturazione in O2 e riduceva la frequenza cardiaca109. L’ipossiemia può essere conseguenza dell’ipoventilazione, di alterazioni del rapporto ventilazione–perfusione, o di shunt intrapolmonare. Anche la riluttanza a respirare profondamente dopo chirurgia toracica o addominale può esitare in ipossiemia. Clinicamente, si deve sospettare la presenza di ipossiemia se il paziente presenta irrequietezza, tachicardia o “irritabilità” cardiaca. La bradicardia, l’ipotensione e l’arresto cardiaco sono segni tardivi. L’ipossiemia nella PACU è dovuta più di frequente all’atelettasia, che può essere trattata con la spirometria incentiva o con l’incoraggiamento alla respirazione profonda ed alla tosse. Il trattamento dell’ipossiemia richiede la somministrazione di ossigeno, la garanzia di un’adeguata ventilazione, ed il trattamento delle cause sottostanti. L’ipoventilazione (ipercapnia) può essere conseguenza dell’ostruzione delle vie aeree o della depressione respiratoria centrale causata dagli effetti residui degli agenti anestetici e dei miorilassanti, dalla distensione addominale, da anomalie elettrolitiche, ipotermia o lesioni del sistema nervoso centrale. I segni comprendono sonnolenza prolungata, ridotta frequenza respiratoria, ostruzione delle vie aeree, respirazione superficiale, tachicardia ed aritmie. L’ipoventilazione prolungata può causare ipossiemia. Il trattamento è rivolto all’identificazione ed al trattamento del problema sottostante. In ogni caso, la ventilazione del paziente deve essere assistita fino all’istituzione delle misure correttive. L’obnubilamento, la depressione circolatoria e l’acidosi respiratoria severa sono indicazioni per l’intubazione endotracheale e l’assistenza ventilatoria.

Nausea e vomito postoperatori Forse uno dei problemi più fastidiosi riscontrati nelle PACU è quello della nausea e del vomito postoperatori. Molti farmaci possono essere utilizzati per prevenire o trattare questi sintomi: il propofol, utilizzato per l’induzione dell’anestesia, il droperidolo, un agente non costoso che è spesso efficace in dosi sub-sedative; l’ondansetron e farmaci cor-

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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO

relati che sono costosi e lievemente più efficaci e la metoclopramide, che aumenta la motilità gastrica. Nessun mezzo si è finora dimostrato sia efficace che poco costoso. Su 575 uomini e donne sottoposti a chirurgia ambulatoriale randomizzati per ricevere ondansetron profilattico endovena (4 mg) o un placebo prima dell’intervento, e ondansetron (1 mg) o un placebo per il trattamento della nausea ed il vomito nella PACU, il vomito è stato meno frequente nel gruppo trattato profilatticamente, ma non sono state evidenziate differenze sulla durata della degenza, frequenza di ricoveri non previsti, o tempo necessario alla ripresa delle normali attività118. Un’importante complicanza legata alla somministrazione contemporanea endovena dell’ondansetron e della metoclopramide è stata la comparsa di bradiaritmie, compresi ritmo giunzionale lento e bigeminismo ventricolare10.

Ipotermia L’ipotermia come complicanza perioperatoria è stata studiata estensivamente. I problemi principali ad essa legati sono il rischio di aumentato consumo di ossigeno nel postoperatorio, e la possibilità che l’ipotermia possa accrescere l’incidenza di infezioni chirurgiche. L’aumentato consumo di ossigeno potrebbe essere un problema particolarmente nei pazienti con malattia coronarica, nei quali il brivido potrebbe scatenare un’ischemia miocardica. Il rischio di un’ipotermia moderata, tuttavia, non è stato ben definito in pazienti altrimenti sani. Trenta pazienti sottoposti ad anestesia generale combinata con epidurale sono stati randomizzati per ricevere un riscaldamento attivo o un normale trattamento. Alla fine dell’intervento, la temperatura interna nei due gruppi era rispettivamente di 35,2 °C e di 36,6 °C. Non è stata evidenziata alcuna differenza fra i due gruppi nella concentrazione plasmatica di norepinefrina, nel consumo di ossigeno o nel dolore (misurato usando il visual analogue scale)91. Alla fine dell’intervento, tuttavia, la concentrazione dell’epinefrina aumentava bruscamente.

Complicanze circolatorie L’ipotensione nella PACU è più comunemente il risultato di un’ipovolemia, della disfunzione del ventricolo sinistro, o di un’aritmia. Altre cause possono essere una reazione anafilattica, il tamponamento cardiaco, embolia polmonare, reazione avverse ai farmaci, insufficienza surrenalica ed ipossiemia. Il trattamento prevede il supporto della circolazione con liquidi, farmaci inotropi, posizione di Trendelemburg ed ossigeno finché la causa sottostante non viene diagnosticata e trattata. L’ipertensione è un riscontro comune nella PACU. La cause più frequenti comprendono dolore, ansia, ed un inadeguato trattamento dell’ipertensione essenziale. L’ipossiemia e l’ipercapnia dovrebbero sempre essere escluse. Altre cause meno comuni includono l’iperglicemia, reazioni ai farmaci, condizioni quali l’ipertiroidismo, il feocromocitoma, o l’ipertermia maligna, e la distensione vescicale. Lo scopo fondamentale nel controllo dell’ipertensione postoperatoria è l’identificazione ed il trattamento della causa scatenante.

CONCLUSIONI La moderna anestesia è sicura ed efficace per la maggior parte dei pazienti, grazie soprattutto agli importanti progressi nelle apparecchiature per l’anestesia, per il monitoraggio, e nei farmaci disponibili. Potendo scegliere fra un’ampia gamma di tecniche specifiche, un determinato tipo di anestesia può essere adottato per il singolo paziente, in base alle esigenze dell’intervento chirurgico, le preferenze del paziente ed il giudizio dell’anestesista.

BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Benumof JL: Laryngeal mask airway and the ASA difficult airway algorithm. Anesthesiology 84:686-699, 1996. L’articolo tratta in maniera approfondita l’uso della maschera laringea, enfatizzando, in particolare, il suo impiego nei pazienti in cui ci si trova di fronte ad un problema di intubazione difficile prevista o imprevista. È anche presente una breve panoramica riguardante le linee guide attuali sulla gestione delle vie aeree difficili. Eagle K, Brundage B, Chaitman B, et al: Guidelines for perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery: A report of the American College of Cardiology/Ame-

rican Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 93:1278-1317, 1996. In questo ampio articolo, un gruppo di lavoro costituito dall’American College of Cardiology e dall’American Heart Association presenta le linee guida per la valutazione del paziente candidato ad intervento chirurgico. Gli autori sottolineano l’importanza dell’anamnesi, dell’esame obiettivo, delle indagini strumentali, nonché delle ripercussioni legate ai vari tipi di chirurgia. L’articolo fornisce una ricca panoramica inerente gli orientamenti attuali nei confronti di questo importante argomento. Goodnough LT, Brecher ME, Kanter MH, AuBuchon JP: Transfusion medicine. I. Blood transfusion. N Engl J Med 340:438-447, 1999. Goodnough LT, Brecher ME, Kanter MH, AuBuchon JP: Transfusion medicine. II. Blood transfusion. N Engl J Med 340:525-533, 1999. Gli autori forniscono con questo articolo, diviso in due parti, un elenco delle indicazioni all’emotrasfusione, dei rischi ad essa associati e dei metodi atti ad evitare le trasfusioni perioperatorie. Mangano DT, Layug EL, Wallace A, Tateo I: Effect of atenolol on mortality and cardiovascular morbidity after noncardiac surgery. N Engl J Med 335:1713-1720, 1996. Studio randomizzato di riferimento condotto su 200 pazienti che ebbero o che furono a rischio di malattia coronarica. I pazienti ricevettero placebo o atenololo per via endovenosa prima e dopo l’intervento chirurgico, quindi per via orale per il resto della degenza ospedaliera. L’atenololo migliorò la sopravvivenza ad oltre due anni e tale effetto fu particolarmente evidente valutando la sopravvivenza nei primi sei mesi (0% in coloro che avevano ricevuto placebo rispetto all’8% di quelli che invece avevano ricevuto atenololo nei primi sei mesi dopo la dimissione). Schein DO, Katz J, Bass EB, et al: The value of routine preoperative medical testing before cataract surgery. N Engl J Med 342:168-175, 2000. Circa 20.000 pazienti in programma per chirurgia della cataratta furono randomizzati per essere sottoposti o no ad esami di routine. Tali esami comprendevano emocromo, elettroliti sierici, azotemia, creatininemia e glicemia. Il risultato nei due gruppi fu quasi identico. Smetana GW: Preoperative pulmonary evaluation. N Engl J Med 340:937-944, 1999. Accurata revisione della letteratura che pone in relazione la tecnica di anestesia, la sede dell’intervento chirurgico e le condizioni cliniche del paziente con il rischio polmonare postoperatorio e valuta l’uso dei test di funzionalità polmonare.

BIBLIOGRAFIA

PRINCÌPI DI ANESTESIOLOGIA

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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO

CAPITOLO 17

Marco Venturino

Bruce David Schirmer

Trattamento del dolore e sedazione

TRATTAMENTO DEL DOLORE Fisiologia della trasmissione dolorifica Strategia preoperatoria e preparazione del paziente Tecniche chirurgiche

Preanestesia Tecniche anestetiche Modalità di somministrazione postoperatoria Farmaci postoperatori

Il controllo del dolore postoperatorio ha due principali obiettivi. Il primo è quello di alleviare il più possibile la sofferenza del paziente, in accordo con una delle principali regole del Giuramento di Ippocrate. Il secondo è quello di contrastare gli effetti indesiderati derivati da un cattivo controllo del dolore, tra cui una eccessiva reazione da stress, i quali possono avere conseguenze nefaste sulle funzioni d’organo, sulla risposta immunitaria ed infine sul risultato, in termini prognostici, dell’intervento chirurgico stesso. Dunque lo scopo di un buon trattamento antalgico è quello di evitare queste conseguenze, rendendo il più tollerabile possibile, per il paziente, il dolore causato dall’intervento chirurgico. Il trattamento del dolore fa tradizionalmente parte dei compiti del chirurgo. Però con il nascere di nuove e più settoriali specializzazioni sono sorti, soprattutto negli ospedali maggiori, dei veri e propri servizi di terapia antalgica, composti per lo più da medici non specialisti in chirurgia. Ma anche se, ovviamente, il chirurgo deve seguire i consigli terapeutici indicati dai colleghi di questi servizi, non si può esimere dal conoscere i presupposti teorici sui quali si basano le indicazioni terapeutiche dei consulenti della terapia del dolore. Questo capitolo riassume proprio questi presupposti teorici. Questo capitolo, inoltre, sottolinea altre importanti scelte chirurgiche perioperatorie che possono fortemente influenzare la condotta dell’intervento e che impattano sul trattamento del dolore. Infine viene descritta la metodica della sedazione, necessaria per molte pratiche chirurgiche ambulatoriali.

SEDAZIONE Monitoraggio Farmaci

dilatazione e fuoriuscita di proteine plasmatiche e di mediatori cellulari dell’infiammazione. Queste proteine e mediatori, che a loro volta aumentano l’attività dei nocicettori, comprendono serotonina, bradichinine, prostaglandine, ossido nitrico ed altri messaggeri attivi nel processo infiammatorio. Anche la stimolazione delle fibre efferenti simpatiche riflesse può incrementare l’attività nocicettiva. Se l’attività dei nocicettori aumenta abbastanza, vengono attivati altri nocicettori ad alta soglia, generando quel fenomeno conosciuto come sensibilizzazione periferica37. I segnali che vengono prodotti da questi stimoli elettrici o chimici sono quindi trasmessi lungo le fibre afferenti primarie del dolore ( fibre amieliniche tipo C e fini mielinizzate tipo A-delta) fino al midollo spinale. La Figura 17-1 mostra il percorso della nocicezione dal tessuto periferico al CNS. Le fibre di tipo C e quelle di tipo A vengono in contatto sinaptico, a livello delle corna dorsali del midollo spinale, con interneuroni modulatori, attivandoli. I segnali agli interneuroni modulatori possono a loro volta essere influenzati da vie intrinseche inibitorie provenienti dai centri cerebrali superiori. Si pensa che questi neuroni inibitori agiscano tramite il rilascio di acido gamma-aminobutirrico38. Le vie inibitorie possono inoltre essere attivate dagli oppioidi endogeni, per cui si presume che uno dei siti dell’azione antalgica degli oppioidi endogeni sia a questo livello. Una volta che i neuroni delle corna dorsali sono stati attivati, inviano un segnale ai centri posti nella porzione rostrale del cervello lungo la via spinotalamica. Si ritiene che questi centri rostrali inclu-

TRATTAMENTO DEL DOLORE Percezione

Fisiologia della trasmissione dolorifica Il dolore viene definito come una spiacevole esperienza emotiva e sensoriale connessa ad un danno tissutale reale o potenziale. Anche se il chirurgo pratico non ha bisogno di conoscere in maniera approfondita tutti gli aspetti fisiologici della trasmissione dolorifica, è importante almeno capire le basi di questo processo in modo da conoscere il livello al quale vari interventi possono interferire o modificare il normale percorso della trasmissione dolorifica. Questo percorso, per mezzo del quale gli stimoli dolorosi vengono trasmessi al cervello ed al sistema nervoso centrale (CNS), è conosciuto come nocicezione. L’iniziale insulto tissutale od il trauma di una struttura tissutale periferica viene rilevato e trasmesso al sistema nervoso da nocicettori periferici, o da terminazioni nervose libere. Sia le terminazioni nervose che i recettori specializzati rispondono a stimolazioni meccaniche o chimiche generando segnali elettrici che vengono condotti lungo i nervi periferici. La stimolazione di questi nervi causa, da parte delle terminazioni nervose delle fibre nocicettive afferenti, un rilascio di sostanza P, neurochinina A e calcitonina. Questi peptidi provocano un aumento dell’eccitabilità delle fibre simpatiche, vaso-

Oppioidi epidurali Oppioidi subaracnoidei

Corteccia

Modulazione

Proiezioni talamocorticali Talamo

Epidurale Subaracnoideo Plesso celiaco

Trasmissione

Oppioidi per via sistemica

Anestetici locali

Endovenosi Intrapleurici Intraperitoneali Perilesionali

Anestetici locali

Trasduzione

Tratto spinotalamico

Afferenza nocicettiva primaria

Stimolo nocicettivo

Figura 17–1. Rappresentazione schematica che evidenzia la via nocicettiva di trasmissione dello stimolo doloroso. Le metodiche di intervento per abolire la trasmissione dolorifica sono mostrate a livello dei punti sui quali si pensa siano i loro siti d’azione. (Da Ferrante FM, VadeBoncouer TR: Postoperative Pain Management. New York, Churchill Livingstone, 1993).

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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO

dano il talamo, il sistema limbico e la corteccia. L’influenza del CNS su questi segnali avviene probabilmente a questo livello, consentendo l’integrazione definitiva della stimolazione da parte del cervello22. Per comprendere la nocicezione, la sua amplificazione o la sua inibizione, sono importanti alcuni concetti. L’iperalgesia si verifica quando i neuroni deputati alla nocicezione aumentano notevolmente la frequenza di scarica e di conseguenza aumenta il grado di dolore percepito. La sensibilizzazione centrale è un fenomeno per cui i neuroni delle corna posteriori del midollo vengono coinvolti in un processo di “wind-up” tramite l’attivazione di recettori per l’acido Nmetil-D-aspartico44. Questo processo peggiora il controllo sulla sensazione dolorosa ed è evitato dalla preempive analgesia, cioè dalla somministrazione di analgesici prima dell’applicazione dello stimolo doloroso. La reale efficacia della preemptive analgesia sul controllo del dolore postoperatorio è ancora in discussione. Alcune reviews suggeriscono che ci sono pochi dati che supportano la conferma pratica della teoria della preemptive analgesia, mentre altri studi ne attestano l’efficacia clinica4,40. La via di trasmissione del dolore sopra menzionata può essere interrotta a vari livelli, bloccando il percorso dello stimolo doloroso e garantendo al paziente l’analgesia. Questo può essere fatto sia farmacologicamente che con tecniche fisiche (vedi Fig. 17-1). La conoscenza dei meccanismi d’azione di queste metodiche analgesiche può essere utile per pianificare il loro impiego12. Per esempio la stimolazione elettrica transcutanea (TENS) è un meccanismo fisico che blocca la trasmissione dolorifica mediante la stimolazione delle fibre mieliniche di grosso diametro di una determinata zona con la conseguente inibizione della trasmissione nocicettiva. I presìdi farmacologici per il controllo del dolore sono quelli più usati. Gli oppioidi, la metodica analgesica probabilmente più utilizzata per il dolore postoperatorio severo, stimolano la via inibitoria degli interneuroni modulatori. Gli oppioidi non superano agevolmente la barriera ematoencefalica ma è possibile aumentarne la concentrazione a livello recettoriale, somministrandoli per via subaracnoidea o epidurale. I farmaci anti-infiammatori non steroidei (NSAIDs) bloccano la produzione di prostaglandine che, a loro volta, rendono i nocicettori più sensibili. Gli anestetici locali inibiscono direttamente la trasmissione nervosa e possono essere somministrati perifericamente, per interrompere la trasmissione nervosa a livello dei nervi periferici, o più centralmente, a livello epidurale o subaracnoideo, per inibire direttamente la trasmissione dolorifica centrale. La seguente analisi dà ulteriori indicazioni sulle proprietà dei singoli narcotici e sugli altri presìdi farmacologici per il trattamento del dolore.

Strategia preoperatoria e preparazione del paziente Quando il chirurgo vede il paziente prima dell’intervento chirurgico deve prendere delle importanti decisioni riguardo la procedura chirurgica, le quali si ripercuotono sul trattamento antalgico perioperatorio. La prima di queste decisioni è se l’intervento dovrà essere eseguito ambulatoriamente. C’è una progressiva tendenza in tutte le specialità chirurgiche ad incrementare il numero degli interventi ambulatoriali o in day-hospital. Più del 50% di tutte le procedure chirurgiche è condotta in ambiente ambulatoriale, e la percentuale continua stabilmente ad aumentare17. Molti fattori influenzano questa tendenza, compreso il progresso tecnologico, l’aumento dell’impiego di metodiche chirurgiche miniinvasive, e il miglioramento delle tecniche d’anestesia appropriate per il paziente non ricoverato. Inoltre, il fatto che la chirurgia ambulatoriale si particolarmente gradita dal paziente, ha aggiunto slancio a questa tendenza. Sapendo di poter essere a casa il giorno stesso dell’intervento, la maggioranza dei pazienti è meno preoccupata riguardo al rischio e al disagio del postoperatorio, ed il vantaggio ed il comfort di essere a casa propria sembrano avere un effetto benefico sul trattamento del dolore postoperatorio. L’atteggiamento del personale di un centro chirurgico ambulatoriale è solitamente quello che la dimissione consenta di raggiungere una adeguata analgesia postoperatoria. Questo atteggiamento è spesso trasferito direttamente al paziente ma quasi sempre per via indiretta con l’ulteriore rassicurazione che il dolore non sarà mai eccessivo.

Preparare, informare preoperatoriamente il paziente e tranquillizzarlo dalle proprie paure ha un’importanza, nel controllo del dolore postoperatorio, pari all’impiego di massicce dosi di analgesici. È difficile quantificare l’importanza dell’adeguata preparazione psicologica preoperatoria, ma è sicuro che il paziente che è informato e che conosce cosa lo aspetta in termini di dolore postoperatorio è sicuramente più tollerante e ben disposto nei confronti dello stesso. Tutti i pazienti dovrebbero essere rassicurati riguardo ai timori per l’intervento programmato, poiché spesso la non conoscenza è la base di una inutile ansia. L’analgesia postoperatoria inizia informando il paziente su cosa sarà fatto, dandogli quindi un senso di familiarità riguardo a ciò che lo aspetta. Non dovrebbe essere solo il chirurgo ad informare il paziente, ma anche altre figure di sanitari (spesso un infermiere od un paramedico) addestrate a spiegare i più consueti aspetti della preparazione preoperatoria, dell’organizzazione, e del decorso postoperatorio, possono essere utili. Questa procedura inoltre rassicura il paziente di essere ben informato e preparato per questi eventi, e si riduce la potenzialità della sorpresa e l’associata paura dell’ignoto che potrebbe altrimenti presentarsi.

Tecniche chirurgiche La scelta dell’approccio chirurgico è fatta preoperatoriamente dal chirurgo, e la decisione impatta sull’approccio analgesico. La chirurgia in videoscopia è usata in tutte le specialità chirurgiche, e studi suggeriscono che la chirurgia videoscopica o miniinvasiva è gravata da una minore incidenza di dolore rispetto alle metodiche più tradizionali (come ad esempio le incisioni laparotomiche)11,14,23,26. L’enorme differenza nel grado di dolore postoperatorio e la rapidità di ripresa della piena attività viste dopo colecistectomia laparoscopica agli inizi degli anni novanta, hanno fatto sì che la laparoscopia divenisse, solo cinque anni dopo la sua introduzione, lo standard dell’approccio chirurgico di tale intervento30,35. I pazienti sono spesso ben informati riguardo la possibilità della chirurgia miniinvasiva, hanno l’aspettativa preoperatoria che il dolore sarà meno severo usando questa metodica. Se il paziente non fosse informato così, sarebbe meglio trasmettergli l’informazione prima della chirurgia. A causa del progresso tecnologico e dell’impiego della chirurgia miniivasiva negli anni novanta, c’è stato un notevole cambiamento di mentalità nei chirurghi riguardo al dolore postoperatorio. Questo è particolarmente vero per i chirurghi generali. Numerosi studi che hanno riportato i benefici della tecnica laparoscopica per gli interventi di chirurgia addominale hanno focalizzato l’attenzione dei chirurghi sul tema della riduzione del dolore postoperatorio. Per la prima volta il chirurgo ha potuto influenzare significativamente il grado di dolore postoperatorio tramite la scelta della tecnica chirurgica. La valutazione del livello di dolore postoperatorio divenne una delle variabili più importanti per i chirurghi nel considerare i benefici dell’approccio laparoscopico. Conseguentemente, questo puntare sul grado di dolore postoperatorio come determinante per la scelta dell’approccio chirurgico ha inoltre reso i chirurghi più competenti riguardo al tema del controllo del dolore e più attenti all’impiego delle metodiche per trattarlo. Gli studi inerenti gli effetti degli anestetici locali somministrati in corso di chirurgia miniinvasiva sono un esempio di questa nuova attenzione dei chirurghi per il tema del dolore6. I chirurghi stanno sempre più frequentemente adottando tecniche come la riduzione della lunghezza dell’incisione laparotomica, l’infiltrazione di anestetici locali lungo i margini della ferita chirurgica, oppure prendono in maggiore considerazione le metodiche di anestesia regionale o il posizionamento di un catetere epidurale43. Altri fattori controllati dal chirurgo durante la procedura operatoria hanno tradizionalmente contribuito a ridurre il dolore postoperatorio. Questi comprendono una delicata manipolazione dei tessuti, un’accurata emostasi, una riduzione dei rischi di contaminazione e conseguentemente delle infezioni ed un attento accostamento dei tessuti durante la chiusura. Però, sebbene questi accorgimenti non abbiano perso significato, l’efficacia della chirurgia miniinvasiva sulla riduzione del dolore postoperatorio ha notevolmente accresciuto la diretta influenza del chirurgo sull’andamento del dolore postoperatorio.

TRATTAMENTO DEL DOLORE E SEDAZIONE

Preanestesia Si considera preanestesia la somministrazione di una dose di analgesico prima di una procedura di breve durata, come un cambio di medicazione e un minimo curettage di ferita al letto del paziente, od una sedazione somministrata da un infermiere prima di un intervento chirurgico ambulatoriale eseguito poi in anestesia locale. L’obiettivo della preanestesia è quello di facilitare la pratica successiva e di procurare al paziente una blanda sedazione di breve durata. Essa deve inoltre prevenire l’ansia eccessiva che potrebbe contribuire alla percezione algica. Infine si sta sviluppando la teoria che la “preemptive analgesia” potrebbe ridurre il dolore postoperatorio e la risposta allo stress legata al trauma chirurgico.1,40 Il monitoraggio e le precauzioni da prendere per la preanestesia sono meno rigorose rispetto a quelle necessarie per una sedazione e certamente ancor meno rigorose di quelle per l’impiego di anestetici. Ciononostante è ancora necessario un monitoraggio, un’osservazione ed un’attenzione per la somministrazione dei farmaci analogo a quello delle procedure più complesse. Il monitoraggio e l’osservazione deve essere carico di un infermiere o di altro personale sanitario qualificato, la cui principale responsabilità è quella di controllare il paziente. Durante la preanestesia è necessario monitorare i parametri vitali, comprendendo la pressione arteriosa, il polso e la frequenza respiratoria. Deve essere verificato lo stato di coscienza e, per misurare il livello di coscienza, è necessario mantenere frequentemente, durante l’intervento, un contatto verbale con il paziente. Tutti i parametri devono essere rilevati subito prima della procedura ed ogni 5 minuti durante la stessa ed ancora 15 minuti dopo il termine della manovra chirurgica. Presso il nostro istituto il farmaco di scelta per l’analgesia in preanestesia è il fentanyl. La dose consigliata è da 25 a 50 μg somministrati per via endovenosa, con un intervallo di tempo tra le dosi di 3-4 minuti fino ad un massimo di 100 μg di farmaco. Dosi maggiori, a meno che il paziente non abbia sviluppato una straordinaria tolleranza verso il farmaco, fanno correre il rischio di una sedazione eccessiva o di altri effetti collaterali, come depressione respiratoria, ipotensione e reazioni allergiche. Queste ultime dovrebbero essere attentamente controllate durante la somministrazione del farmaco. Le reazioni allergiche sono rare. I pazienti più soggetti alla eccessiva sedazione da fentanyl sono gli anziani,i pazienti defedati e quelli con patologie cardiopolmonari tra cui l’apnea notturna, la broncopneumopatia cronica ostruttiva, lo scompenso cardiaco congestizio, l’angina instabile, e l’ipertensione polmonare, come pure l’aumento di pressione intracranica. I farmaci che possono potenziare gli effetti del fentanyl comprendono le benzodiazepine, le fenotiazine, gli antidepressivi triciclici, altri oppiacei e gli antiistaminici. In caso di eccessiva sedazione causata dalla somministrazione di farmaci preanestetici dovrebbe essere disponibile l’ossigeno ed un aspiratore. Inoltre dovrebbe essere disponibile il naloxone, che è il farmaco di scelta per antagonizzare qualsiasi effetto eccessivamente depressivo conseguente alla somministrazione del fentanyl (vedi Sedazione).

Tecniche anestetiche Analgesia multimodale Un nuovo concetto nel dolore acuto riguarda l’impiego dell’analgesia multimodale Questa metodica considera per il trattamento del dolore postoperatorio una combinazione di differenti tecniche analgesiche. È stato dimostrato che l’incremento dell’analgesia postoperatoria ben si correla con una più rapida ripresa dopo interventi di colectomia o colecistectomia.25,28 L’analgesia multimodale può essere efficace perché, quando un blocco locale o regionale viene inserito nella metodica, il blocco può non solo interrompere la sensazione nocicettiva provocata dall’insulto tissutale ma anche l’attivazione della via centrale di trasmissione del dolore. La somministrazione postoperatoria di oppiacei non è in grado di eliminare con la percezione del dolore la risposta sistemica allo stress chirurgico, mentre il blocco nervoso riduce la risposta endocrina e metabolica allo stress chirurgico.19,32 Kehlet18,20 ha proposta l’approccio multimodale per accelerare la ripresa postoperatoria, basandosi essenzialmente sull’impiego della analgesia multimodale per l’adeguata risoluzione del dolore e per at-

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tutire la risposta allo stress chirurgico. Impiegando una strategia che limita l’utilizzo degli oppiacei, l’ileo e la nausea postoperatori sono ridotti, garantendo una precoce alimentazione enterale. Si può inoltre imporre una precoce mobilizzazione, eliminando le complicanze dell’allettamento prolungato. Kehlet mette in evidenza che per il successo di questo programma è necessario uno sforzo combinato di chirurghi, anestesisti, infermieri e fisioterapisti ed un maggior impegno nella preparazione ed informazione preoperatoria del paziente. Usando questa metodica, altri autori hanno dimostrato una notevole riduzione nei tempi di ripresa dei malati e di dimissione dall’ospedale. Questi includono degenze di 1 o 2 giorni a seguito di lobectomie polmonari41 o prostatectomie45, 2 giorni per resezioni coliche a cielo aperto21 e laparoscopiche3, 4 o 5 giorni per artroprotesi d’anca o ginocchio43 ed esecuzioni di mastectomie con solo una notte di ricovero in ospedale7. Gli anestesisti sono esperti nell’impiego di tecniche locoregionali di anestesia, le quali possono essere utilizzate da sole o da supporto all’anestesia generale come importanti metodi di controllo e trattamento del dolore. Sebbene nel passato queste tecniche sono state per lo più riservate a pazienti ad elevato rischio per l’anestesia generale, come quelli con gravi patologie cardiorespiratorie, il concetto di analgesia multimodale ha reso l’impiego dell’anestesia locoregionale molto più comune.

Infiltrazione della ferita ed anestesia tronculare La somministrazione di anestetico locale da parte del chirurgo direttamente lungo i margini dell’incisione o sul campo operatorio può essere il provvedimento principale per l’analgesia postoperatoria nei pazienti sottoposti a chirurgia ambulatoriale minore. Studi controllati e randomizzati hanno dimostrato che l’anestesia locale è efficace nel garantire l’analgesia per le procedure chirurgiche minori, ma non per le maggiori incisioni addominali (anche se eseguita preoperatoriamente). Nella chirurgia maggiore l’anestesia locale non ha nemmeno dimostrato una minore morbilità postoperatoria23. I blocchi intrapleurici, intercostali o paravertebrali possono essere utili nel supportare l’analgesia postoperatoria negli interventi addominali o toracici. I blocchi periferici sono solitamente eseguiti mediante un’unica iniezione, dal momento che il posizionamento di un catetere per i blocchi periferici è più difficoltoso rispetto ai blocchi epidurali. Però si possono comunque posizionare dei cateteri per il blocco di entrambi gli arti inferiore e per il nervo sciatico. Questa tecnica può essere particolarmente utile per i pazienti, sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, in terapia con eparina a basso peso molecolare, la quale rende il posizionamento di un catetere epidurale particolarmente rischioso per la possibilità di ematomi perispinali. I più comuni farmaci impiegati per ottenere una completa anestesia locale mediante il blocco delle fibre nervose di piccolo diametro sono la lidocaina, per le procedure di breve durata, la bupivacaina e la ropivacaina quando si richiede una più lunga durata d’azione. In Tabella 17-1 sono riportate le principali caratteristiche dei vari tipi di anestetici locali. Aggiungendo a queste sostanze del bicarbonato di sodio per aumentare il pH della soluzione (1 ml ogni 10 ml di lidocaina, 0,1 ml ogni 10 ml di bupivacaina) si riduce il bruciore causato dall’infiltrazione periferica e si accelera l’inizio dell’effetto farmacologico8. Il sovradosaggio di anestetici locali può causare convulsioni, che sono associate a ipossia ed ipercapnia, che devono essere trattate energicamente supportando la ventilazione e la circolazione. Il sistema migliore per evitare questi problemi è prestare attenzione a non superare i dosaggi raccomandati per ciascun farmaco.

Blocco spinale ed epidurale Gli anestetici locali possono essere introdotti nello spazio epidurale e subaracnoideo e gli anestesisti impiegano questa metodica come un’altra importante risorsa nel controllo del dolore postoperatorio. Gli anestetici locali bloccano le fibre dolorifiche a piccolo diametro ma non quelle più grandi motorie o sensitive, determinando analgesia senza associare parestesie o debolezza muscolare. Questi ultimi sono peraltro potenziali effetti collaterali della somministrazione epidurale di bupivacaina, quando la concentrazione del farmaco è troppo elevata. Il blocco delle fibre simpatiche può inoltre causare

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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO

TABELLA 17-1. Anestetici locali: proprietà e modalità d’uso Modalità d’uso Farmaco 2-Cloroprocaina (Nesacaina) 2-3% Lidocaina (Xylocaina) 1-2% Mepivacaina (Carbocaina) 1-2% Bupivacaina (Marcaina) 0,25-0,5% Dosi per blocchi nervosi maggiori Cloroprocaina 2-3% Lidocaina 1-2% Bupivacaina 0,25-0,5% Mepivacaina 1-2%

Dose massima (mg)

Infiltrazione

Subaracnoideo

Epidurale

Blocco periferico

Durata (min)

Inizio d’azione (min)

–

–

+

+

20-45

5-15

800

1000

+

+

+

+

45-75

5-15

300

500

+

–

+

+

45-75

5-15

400

550

+

+

+

+

90-180

15-30

175

225

30-50 60-180 180-360 60-180

10-20 10-20 15-30 10-20

800 300 175 300

1000 500 225 500

Senza adrenalina

Con adrenalina

Modificata da Eckhardt WF III: Local and regional anesthesia. In Schirmer BD, Rattner DW (eds): Ambulatory Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1998, pp. 152-153.

ipotensione. La grande efficacia della bupivacaina come misura di supporto per il trattamento del dolore postoperatorio è stata confermata da Kehlet20. Questa metodica ha dimostrato l’assenza di significativo ileo postoperatorio garantendo un’eccellente analgesia postoperatoria, permettendo una precoce mobilizzazione, una rapida ripresa dell’alimentazione e, nella logica di un approccio di analgesia multimodale, una dimissione dall’ospedale entro 1 o 2 giorni dopo interventi elettivi di resezione colica21. L’anestesia epidurale con anestetici locali riduce sensibilmente la necessità di somministrazione postoperatoria di oppiacei per il controllo del dolore, diminuendone pertanto la possibilità di effetti collaterali, come l’ileo postoperatorio. Il blocco nervoso (spinale o epidurale) ottenuto con gli anestetici locali riduce la normale risposta endocrina allo stress chirurgico, che, a sua volta, porta ad un miglioramento del bilancio azotato e diminuisce l’intolleranza postoperatoria al glucosio19. L’effetto non coinvolge la risposta immunologica od i parametri della risposta infiammatoria. L’effetto è più marcato per gli interventi sulla parte inferiore del corpo rispetto a quelli sull’alto addome e toracici, poiché il blocco epidurale delle afferenze dall’area toracica è meno efficace. L’anestesia epidurale o subaracnoidea condotta con oppiacei è un’altra comune forma di controllo del dolore postoperatorio. Molti studi hanno dimostrato che gli oppiacei somministrati per via spinale assicurano un’ottima analgesia postoperatoria con una riduzione degli effetti collaterali rispetto agli oppiacei somministrati per via sistemica. Una recente review di Rawal34 riassume questi studi. Gli oppiacei somministrati nello spazio subaracnoideo o epidurale agiscono direttamente sui recettori delle corna posteriori del midollo, che, a loro volta, inibiscono la nocicezione. La dose di narcotico necessaria è molto minore rispetto a quella sistemica per ottenere un livello analogo di analgesia. Inoltre la somministrazione spinale è metamerica e risparmia la funzione motoria e sensoriale. Il paziente può così camminare senza problemi e non c’è il rischio di ritenzione urinaria, parestesie, o altri problemi di origine sensoriale. L’uso di oppiacei per via spinale è stato dimostrato essere di particolare beneficio nel postoperatorio dei pazienti ad alto rischio per complicanze postoperatorie cardiorespiratorie o trombotiche42,46. Il migliore oppiaceo per l’anestesia subaracnoidea o epidurale è il fentanyl, poiché è l’oppiaceo maggiormente liposolubile e quindi diffonde più rapidamente nel tessuto del midollo spinale, con il risultato di un più breve inizio di azione. I cateteri subaracnoidei per l’infusione di oppiacei sono generalmente evitati per il potenziale rischio di infezione e meningite. Quindi viene impiegata una dose singola di oppiaceo intratecale, e la morfina, un narcotico a lunga durata d’azione, è spesso il farmaco di scelta. Invece, per l’analgesia epidurale postoperatoria, un catetere epidurale, tramite il quale si può somministrare fentanyl o morfina, è la scelta migliore. Questa infusione può essere continua o tramite una pompa, che garantisce un’analgesia controllata dal paziente (PCA) come

per i farmaci somministrati perifericamente (vedi Farmaci impiegati nel postoperatorio). L’analgesia epidurale controllata dal paziente offre gli stessi benefici, in termini di convenienza e riduzione di mano d’opera per la somministrazione di ogni dose di analgesico, della PCA endovenosa. Però non vi sono ancora studi conclusivi sulle dosi di farmaco da impiegare, sulla combinazione tra anestetici locali e narcotici, sulla possibilità di sovradosaggio ed altri problemi analoghi24. Per l’analgesia postoperatoria il dosaggio epidurale di morfina consigliato è tra 0,5 e 1,0 mg/ora. Gli effetti collaterali della morfina per via epidurale sono gli stessi di quelli sistemici. L’effetto collaterale più pericoloso è la depressione respiratoria. Il trattamento della depressione respiratoria è lo stesso di quello impiegato in caso di sovradosaggio periferico, ma può richiedere un trattamento più prolungato. Anche gli effetti collaterali come la nausea ed il vomito sono possibili con la morfina epidurale, così come il prurito. Quest’ultimo è solitamente modesto e risponde bene agli antiistaminici. L’analgesia prodotta dall’uso combinato di anestetici locali e oppiacei per via epidurale è maggiore rispetto a quella ottenuta con gli stessi farmaci impiegati da soli. Questo è stato ben dimostrato nella popolazione di pazienti ostetriche, mentre per i pazienti postoperatori è ancora da stabilire la migliore combinazione dei due farmaci per ottenere l’analgesia ottimale evitando gli effetti collaterali di entrambi34. Un farmaco di cui non è stato ancora ben stabilito il ruolo nell’anestesia subaracnoidea ed epidurale è la clonidina. Studi contrastanti in letteratura hanno reso ancora non del tutto chiaro il ruolo di questo agonista alfa2 adrenergico nell’impiego dell’analgesia epidurale postoperatoria2.

Modalità di somministrazione postoperatoria L’ottimizzazione del controllo del dolore postoperatorio persegue l’obiettivo di assicurare un’adeguata analgesia per il paziente evitando ogni possibile rischio di eccessiva sedazione che potrebbe verificarsi a seguito di una esagerata somministrazione di analgesici narcotici. Sebbene metodiche aggiuntive come gli anestetici locali od i cateteri epidurali possano occupare un ruolo significativo ed in aumento nel controllo del dolore postoperatorio, la somministrazione di analgesici narcotici resta la chiave di volta per controllare il dolore postoperatorio. Il modo in cui questi sono somministrati è essenziale per raggiungere il successo così come per garantire la sicurezza nel trattamento del dolore. La somministrazione intermittente di boli endovenosi di analgesici narcotici è corretta per un iniziale e rapido controllo del severo dolore postoperatorio così come misura aggiuntiva per mantenere un’adeguata analgesia in situazioni in cui il dolore è altrimenti controllato da analgesici assunti per bocca. La somministrazione intramuscolare dovrebbe essere evitata: questa via è più dolorosa, più lenta per ottenere l’effetto ed è più difficile controllarne gli effetti collaterali.

TRATTAMENTO DEL DOLORE E SEDAZIONE

Per i pazienti che iniziano a risvegliarsi dalla chirurgia con dolore severo, il migliore metodo per ottenere un iniziale controllo del dolore è la somministrazione endovenosa di un analgesico narcotico. I dosaggi dei farmaci più frequentemente impiegati sono da 5 a 10 mg. di morfina, da 50 a 100 μg di fentanyl, o da 25 a 50 mg di meperidina. Non c’è un dosaggio unico ottimale per tutti i pazienti. Quelli che sono defedati o più anziani possono richiedere dosi minori di queste, così come quelli con funzionalità epatica o renale alterata. Un attento dosaggio del farmaco scelto, seguito da una meticolosa osservazione degli effetti desiderati, è fondamentale per ottenere un iniziale controllo del dolore. Alcuni pazienti che sono abituati ad assumere analgesici narcotici possono richiedere un incremento delle dosi per ottenere sollievo dal dolore. Per questi pazienti il chirurgo dovrebbe aumentare il dosaggio del farmaco fino ad ottenere beneficio senza segni di eccessiva sedazione. Il trattamento ideale per il dolore postoperatorio è ottenuto da un sistema che provveda ad un continuo ed adeguato rifornimento di analgesico, in modo da mantenere il paziente in una condizione confortevole evitando una eccessiva sedazione. Affinché questo sistema garantisca un adeguato livello terapeutico di narcotico è necessaria un’infusione frequente di piccole quantità di farmaco piuttosto che boli intermittenti di quantità maggiori. Questo concetto è illustrato nella Figura 17-2. Al fine di mantenere questa infusione costante di farmaco, è stato sviluppato il concetto di PCA. Tramite la possibilità di attivare una pompa infusionale regolata da un microprocessore, il paziente controlla la somministrazione di piccoli boli prefissati di farmaco ad intervalli stabiliti. La pompa per PCA elimina l’inevitabile intervallo di tempo che intercorre dal momento in cui il paziente avverte il dolore ed inizia a richiedere l’analgesico fino a quando il farmaco viene somministrato dall’infermiere addetto. Questi ritardi possono essere significativi. La pompa per PCA inoltre solleva l’infermiere dal lavoro necessario per preparare e somministrare ogni dose individuale di analgesico. Le pompe per PCA sono diventate gli standard terapeutici per la somministrazione degli analgesici narcotici per il controllo del dolore postoperatorio. Il chirurgo deve prendere alcune decisioni riguardo l’impiego della PCA. La prima è se il dolore del paziente è di intensità tale da giustificare dosi multiple di analgesico narcotico. In caso affermativo la pompa va ordinata. Successivamente il chirurgo deve stabilire la quantità di narcotico di ogni singola dose ed il massimo numero di dosi che possono essere rilasciate all’ora. Limitando il numero di dosi di farmaco all’ora il chirurgo deve evitare di sedare eccessivamente il paziente. Questo sistema di intervallo, chiamato tempo di lockout, è preselezionato sulla pompa, così come la quantità di farmaco rilascia-

Effetti collaterali

Zona analgesica

Dolore

Figura 17-2. Differenti concentrazione di anestetico ottenute dalla somministrazione endovenosa mediante boli ripetuti (linea in grassetto) o infusione continua. Si noti che la metodica di infusione continua, al contrario della somministrazione a boli ripetuti, permette una concentrazione di farmaco nella zona analgesica per la maggior parte del tempo.(Da Hall JA, Spiekermann BF: Acute postoperative pain management. In Stone DJ, Bogdonoff DL, Leisure GS, et al. (ed): Postoperative Care. Anesthesia, Medicine and Surgery. St.Louis, Mosby-Year Book, 1998, p. 740).

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ta ad ogni singola pressione sul bottone controllato dal paziente. Il tempo di lockout è un’importante sicurezza nel sistema PCA. La pompa per PCA ha inoltre la possibilità di garantire un’infusione oraria basale di narcotico. Questa è una quantità di farmaco somministrata ogni ora, indipendentemente dalla richiesta del paziente. Malgrado un’infusione basale di narcotico sembrerebbe garantire alcuni vantaggi nel mantenere un livello stabile di narcotico entro dosaggi terapeutici, alcuni studi hanno dimostrato che la maggioranza dei pazienti non si giova dell’addizione di un’infusione basale alla pompa per PCA5. Solo quei pazienti con un’elevata tolleranza verso i narcotici sembrano ottenere vantaggi dall’aggiunta dell’infusione basale. L’aggiunta di un’infusione basale corre anche il rischio potenzialmente mortale di continuare ad infondere farmaco in un paziente già eccessivamente sedato. Per questo motivo presso il nostro Istituto, la maggior parte dei chirurghi non utilizzano la PCA con l’infusione basale. Una recente review si sofferma ampiamente sui problemi della sicurezza e degli inconvenienti tecnici legati all’impiego clinico della PCA9. È importante informare bene il paziente sulla strategia impiegata per l’analgesia postoperatoria. Se verrà usata una pompa PCA è importante spiegare cos’è il tempo di lockout e che il farmaco verrà rilasciato solo a intervalli di tempo stabiliti. Il paziente dovrebbe essere istruito sul fatto che l’obiettivo da raggiungere è la quasi totale assenza di dolore e che non c’è alcun premio nel sopportare un significativo dolore postoperatorio. Molti malati hanno l’ingiustificato timore che l’uso della PCA o la notevole quantità di farmaci narcotici condurrà ad una farmacodipendenza postoperatoria. Questi timori devono essere eliminati con una corretta informazione. Quando i narcotici per via parenterale non sono più necessari per controllare il dolore postoperatorio, viene iniziata una somministrazione di analgesici per via orale. Questi possono essere narcotici o non narcotici. Nella gamma dei narcotici vengono impiegati per via orale l’ossicodone, l’idromorfone, la meperidina e la codeina, a volte da soli ma più frequentemente in associazione ad analgesici non narcotici come paracetamolo o aspirina. L’aggiunta di NSAID può essere un’utile misura di supporto nel controllo del dolore. Gli NSAID vengono tutti somministrati per bocca, ad eccezione del ketorolac che può essere dato per via parenterale. La dose orale di analgesici narcotici e non narcotici è solitamente ripetuta ogni 3 o 4 ore, a causa del maggior tempo con cui si raggiunge il picco farmacologico e della durata dell’effetto del farmaco una volta somministrato per la via orale.

Farmaci postoperatori Analgesici oppiacei I farmaci per il dolore postoperatorio possono essere divisi in oppiacei e non oppiacei. Gli analgesici oppiacei sono da tempo il gruppo più importante di farmaci e costituiscono la chiave di volta dell’analgesia postoperatoria. Per farmaci oppiacei si intendono tutte le sostanze derivate dall’oppio. Questi agiscono aumentando o riproducendo gli effetti degli oppioidi endogeni sugli specifici recettori all’interno del CNS. Si conosce l’esistenza di cinque differenti recettori per oppioidi nel CNS. Questi comprendono due sottotipi di recettori mu, sui quali gli oppiacei esogeni esercitano la propria azione. Tutti gli oppiacei, compresi la morfina, la meperidina, il fentanyl, l’ossimorfone e l’idromorfone esercitano la loro azione a livello del recettori mu1 ed hanno gli effetti collaterali causati dall’azione sul mu2. Gli analgesici oppiacei sono tutti simili per sito recettoriale, e tutti inducono analgesia mediante l’azione diretta sul CNS. Tutti procurano un’ottima analgesia quando somministrati nella dose adeguata e tutti hanno gli stessi effetti collaterali, sebbene di differente intensità. I dettagli sulla terapia farmacologica degli oppiacei sono stati riassunti altrove12. La morfina è l’oppiaceo più comunemente impiegato. È altamente idrosolubile ed ha una durata d’azione intermedia. L’inizio dell’azione della morfina somministrata per via endovenosa è tra 1 e 3 minuti, con il suo picco a 20 minuti (Tab. 17-2). La dose usuale varia tra 2 e 10 mg endovena all’ora. Quando viene impiegata la via intramuscolare, la dose consigliata è 10 mg ogni 3-4 ore. La dose orale equivalente è circa 3 volte la dose parenterale. La morfina viene metabolizzata dal fegato, ma i suoi metaboliti si ritrovano sia nella bile che nelle urine. Il metabolita morfina-6-glucoronato è un metabolita attivo escreto dai reni. Pertanto non è consigliabile la somministrazione di morfina a lungo termine nei pazienti con importante insufficienza renale.

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TRATTAMENTO PERIOPERATORIO

TABELLA 17-2. Farmaci di comune impiego nella sedazione e nel trattamento del dolore Preparato

Tempo d’insorgenza

Picco

Dosi

Principali effetti collaterali

Fentanyl

Immediato

10-15 min

Midazolam

1-5 min

30 min-1 h

Morfina

1-3 min

20 min

25-50 μg ogni 3-4 min 0,5-1 mg ogni 3-4 min 2-10 mg ogni 1h

Naloxone (Narcan)

1-2 min

Sconosciuto

Flumazenil

45 sec - 1 min.

Sconosciuto

40-100 in bolo ev rapido 0,2 mg ogni 15 sec. Ripetere 0,2 mg/min fino ad ottenete il LC desiderato

Antagonista

Depressione respiratoria Apnea Depressione respiratoria e cardiocircolatoria Depressione respiratoria Apnea Ipotensione N/V Bradicardia Prurito Nessuno

Naloxone (Narcan) Flumazenil

Nessuno

Nessuno

Naloxone (Narcan)

Nessuno

Abbreviazioni: LC, livello di coscienza; N/V, nausea e vomito.

Gli effetti collaterali della morfina includono depressione respiratoria, apnea, ipotensione, nausea e vomito (forse più marcato che per gli altri oppiacei), bradicardia e non infrequentemente prurito. L’iniezione endovenosa di morfina può causare rilascio di istamina con possibile conseguente rush cutaneo e vasodilatazione. Una significativa percentuale di pazienti che usano morfina lamenta un certo grado di prurito, che spesso può essere severo. Tutti i pazienti hanno una riduzione della motilità gastrointestinale causata dal farmaco: in alcuni questa è marcata. La reale azione della morfina sul colon è di stimolazione, ma è una stimolazione uniforme senza la possibilità, per l’intestino, del conseguente rilasciamento necessario per una efficace peristalsi. L’effetto collaterale più pericoloso della morfina è la depressione respiratoria e cardiovascolare che può verificarsi in caso di sovradosaggio. La prima è più pericolosa, giungendo sino all’apnea nei casi più gravi. Tutte le volte che si osservano segni di eccessiva sedazione o di depressione respiratoria è indicato antagonizzare gli effetti collaterali della morfina con il naloxone. Il naloxone viene somministrato per via endovenosa in dosi da 40 a 100 μg, fino a raggiungere 1 mg, se necessario per contrastare gli effetti peggiori della morfina. Il naloxone va somministrato con cautela e solo in caso di immediato bisogno, poiché il farmaco causa una profonda agitazione nel paziente che viene improvvisamente e totalmente scoperto dagli effetti sedativi ed analgesici della morfina. Nei pazienti morfino-dipendenti il naloxone va somministrato solo in caso di assoluta necessità e solo a dosaggi tra un quinto e un decimo della dose consigliata, poiché quest’ultima spesso causa una profonda reazione d’astinenza. La meperidina è un altro analgesico oppiaceo comunemente impiegato nel controllo del dolore postoperatorio. Ha una potenza approssimativamente di un decimo di quella della morfina a parità di dosi. Ha proprietà analgesiche simili a quelle della morfina se somministrata a dosaggio adeguato. Uno dei maggiori problemi con la meperidina è che il suo metabolita, la normeperidina, ha anche effetti eccitatori e tende nel tempo ad avere un effetto di accumulo, specie nei pazienti con insufficienza renale. Pertanto l’uso prolungato della meperidina è associato ad un aumento del rischio di eccessiva sedazione. Un altro rischio, relativamente unico, della meperidina è che può causare tachicardia. La meperidina è controindicata nei pazienti che assumono inibitori delle monoaminoossidasi per le possibili severe reazioni crociate. Il fentanyl è un oppiaceo a breve durata d’azione abbastanza utile per l’analgesia postoperatoria, ma è anche il farmaco di scelta per la sedazione (vedi Sedazione). L’idromorfone è un derivato della morfina approssimativamente sei volte più potente a parità di dosi. Il dosaggio abituale è 1,5 mg per via endovenosa ogni 1-2 ore. Il farmaco somministrato per via orale ha una potenza circa metà di quella endovenosa, con un inizio d’azione più lento. Questo farmaco non ha metaboliti attivi e quindi la somministrazione prolungata non ha particolari problemi. Gli effet-

ti collaterali di depressione respiratoria e cardiovascolare sono comunque presenti e sono anche antagonizzati dal naloxone. Gli analgesici narcotici comunemente impiegati per bocca comprendono le preparazioni orali di morfina, meperidina, idromorfone, ossicodone, idrocodone e codeina. Come ricordato precedentemente, queste sono spesso associate ad analgesici non narcotici come aspirina e paracetamolo. La potenza di queste forme orali è variabile, i derivati della morfina sono circa da un terzo ad un quinto meno potenti della forma parenterale, l’idromorfone e l’ossicodone circa la metà, mentre la meperidina possiede una potenza di circa un terzo di quella parenterale se assunta per os. L’idrocodone e la codeina sono disponibili solo per via orale e sono indicati solo per dolori postoperatori di intensità moderata.

Analgesici non oppiacei Gli analgesici non oppiacei giocano un ruolo potenzialmente importante nel controllo del dolore postoperatorio, specie nell’ottica dell’approccio analgesico multimodale. In questa strategia la loro capacità di ridurre il dolore e diminuire il consumo di oppiacei è importante. Gli NSAID sono un importante gruppo di farmaci analgesici non stupefacenti, soprattutto per il trattamento del dolore di intensità moderata e del dolore associato ad una significativa componente infiammatoria (come nel trauma). Il meccanismo d’azione degli NSAID è l’inibizione del dolore periferico ottenuta attraverso il blocco dell’enzima cicloossigenasi, che converte in prostaglandine l’acido arachidonico. Le prostaglandine sono mediatori fondamentali della risposta infiammatoria e stimolano i recettori periferici del dolore. Il blocco della cicloossigenasi è anche la ragione dei più comuni effetti collaterali osservati con l’impiego di NSAID: riduzione dell’aggregazione piastrinica, prolungamento del tempo di emorragia e irritazione della mucosa gastrica con associato sanguinamento. Il trattamento a lungo termine con gli NSAID, come nel caso di artriti o di altre condizioni che richiedano un’analgesia anti-infiammatoria, presenta il maggiore rischio di tali complicanze. Invece l’assunzione di NSAID per breve periodo, come per l’analgesia postoperatoria, è associata ad una minore incidenza di complicazioni. Gli NSAID non sono stati correlati con un aumento di sanguinamento postoperatorio dopo chirurgia del ginocchio o di altra ortopedia13. Ciononostante gli NSAID sono controindicati a seguito di interventi come la chirurgia della cataratta, nei quali il sanguinamento potrebbe avere conseguenze catastrofiche. Esiste una preparazione parenterale di NSAID: il ketorolac trometamina. È utile in supporto al trattamento antalgico postoperatorio nei pazienti che necessitano di elevate dosi di analgesici narcotici, permettendo così di ridurne il dosaggio. La somministrazione può avvenire per via orale o intramuscolare10. La dose raccomandata è di 10 mg ogni 6 ore, con una dose massima giornaliera di 40 mg per gli adulti d’età inferiore ai 65 anni e di 30 mg per gli adulti più vecchi.

TRATTAMENTO DEL DOLORE E SEDAZIONE

L’impiego prolungato oltre i 5 giorni è sconsigliato a causa dell’aumentata incidenza di sanguinamento gastrointestinale. Il farmaco viene eliminato dal rene e dovrebbe essere evitato nei pazienti con insufficienza renale o in quelli che assumono farmaci nefrotossici. Il più recente analgesico autorizzato negli Stati Uniti è il tramadolo, che agisce sia inibendo il reuptake delle catecolamine sia come agonista a livello dei recettori mu1. La sua potenza è relativamente equivalente a quella della meperidina orale o della codeina. Il dosaggio usuale è di 50 mg due volte al giorno, fino al dosaggio massimo consigliato di 100 mg quattro volte al giorno. I principali effetti collaterali comprendono disturbi gastroenterici, vertigini, agitazione, sudorazione, e riduzione della libido, la maggior parte dei quali regredisce proseguendo la terapia16. Il dolore neuropatico (dolore associato a lesioni del sistema nervoso) risponde poco sia agli analgesici oppiacei che ai farmaci non oppiacei compresi la lidocaina in infusione, la ketamina, gli anticonvulsivanti e gli antidepressivi triciclici33.

SEDAZIONE Per sedazione si intende un alterato livello di coscienza prodotto dalla somministrazione di farmaci narcotici e benzodiazepine, durante il quale il paziente è in grado di mantenere la respirazione spontanea e di rispondere adeguatamente a stimoli verbali o fisici.

Monitoraggio Durante la sedazione, il monitoraggio del malato dovrebbe essere curato da personale sanitario esperto. Potrebbe essere composto da un infermiere esperto o da un tecnico anestesista. Questa persona non dovrebbe prendere parte all’intervento chirurgico ma dovrebbe avere come compito primario la monitorizzazione e l’assistenza del paziente. L’attrezzatura necessaria per un monitoraggio di sicurezza dovrebbe comprendere un aspiratore, una fonte di ossigeno e gli strumenti per il controllo della pressione sanguigna, della frequenza cardiaca e dell’ossimetria da polso per la rilevazione continua della saturazione d’ossigeno. Nella valutazione preoperatoria del paziente si devono prendere in esame quelle condizioni patologiche che potrebbero rendere lo stesso più sensibile agli effetti dei farmaci sedativi. Queste comprendono l’età avanzata, importanti malattie cardiorespiratorie pregresse, o l’anamnesi positiva per reazioni avverse ai farmaci che dovranno essere usati. I farmaci utilizzati dal paziente che potrebbero potenziare i prodotti impiegati per la sedazione, sono uguali a quelli elencati nella preanestesia. I parametri che devono essere monitorizzati includono la pressione arteriosa, il polso, la frequenza respiratoria, il livello di coscienza e la saturazione periferica. Quest’ultima è probabilmente, da sola, il parametro più sensibile e variabile durante l’approfondimento della sedazione. Tutti questi segni vitali e parametri devono essere controllati e rilevati prima dell’inizio della somministrazione dei farmaci e quindi, come minimo, ogni 5 minuti durante la procedura. La saturazione di ossigeno deve essere monitorizzata in continuo. Al termine dell’intervento i segni vitali dovrebbero essere controllati ogni 15 min. per la prima ora seguente l’ultima dose di farmaco somministrata e quindi fino a quando necessario.

Farmaci I due farmaci raccomandati per la sedazione presso il nostro istituto (come stabilito dalle Linee Guida Intraospedaliere per la Sedazione ) sono il fentanyl ed il midazolam, somministrati per via endovenosa. Entrambi hanno proprietà farmacologiche e farmacocinetiche favorevoli per l’impiego nella sedazione, poiché hanno rapido inizio d’azione e la durata della medesima è relativamente breve. È raro che i pazienti sviluppino verso entrambi i farmaci una reale allergia, così che solitamente non è necessario sostituirli con agenti diversi. Però da una panoramica sulla letteratura riguardante la sedazione, solitamente si trovano inclusi tra i farmaci potenzialmente utili per la procedura (impiegati da personale esperto – solitamente un membro del servizio anestesiologico) il propofol, la ketamina, il deidroperidolo ed agenti antiemetici29,36,39.

289

Le proprietà del fentanyl, della morfina e del midazolam sono riassunte nella Tabella 17-2. Il fentanyl è un analgesico stupefacente oppiaceo che è da 50 a 100 volte più potente della morfina a parità di dosi. La sedazione è solitamente un effetto meno marcato dell’analgesia, ma dopo la somministrazione del farmaco si verificano entrambe. Il fentanyl garantisce una buona stabilità cardiaca ed emodinamica. L’inizio d’azione del fentanyl è quasi immediato dopo la somministrazione endovenosa, ed il picco d’azione si verifica circa 10-15 minuti dopo. L’emivita del farmaco è di 2-4 ore dopo singola somministrazione e di 7-9 ore se somministrato in infusione continua a causa dell’accumulo del farmaco nei tessuti periferici. Una dose singola di fentanyl garantisce un’analgesia adeguata solo per 20-45 minuti per la maggioranza dei pazienti poiché il farmaco è rapidamente ridistribuito dal cervello ai distretti periferici22. Il rapido recupero dai suoi effetti narcotici fa del fentanyl il narcotico di scelta per la sedazione. Il metabolismo del fentanyl è principalmente epatico. La dose escreta con le urine è inferiore al 10%. È un farmaco altamente lipofilo e questo giustifica la sua rapida ridistribuzione e l’accumulo del farmaco nei tessuti periferici durante l’infusione continua. Il dosaggio del fentanyl è basato sulla risposta individuale al farmaco. Come per tutti i farmaci utilizzati per la sedazione in tutti i pazienti, la chiave è l’aggiustamento posologico progressivo. Non si dovrebbe mai stimare la quantità di farmaco che si ritiene necessaria per la sedazione e quindi somministrarla in un’unica dose. Questo porterebbe la maggioranza dei pazienti ad un’eccessiva sedazione. Al contrario la somministrazione di fentanyl va fatta a piccoli boli intermittenti, solitamente da 25-50 μg l’uno. Questa dose va ripetuta ogni 3-4 minuti, con il controllo continuo della saturazione d’ossigeno e la rilevazione dei parametri vitali ad ogni bolo aggiuntivo. Sebbene spesso si suggerisca di non superare la dose massima di 500 μg di farmaco, ci possono essere singoli pazienti che necessitano di dosi maggiori. Questa somministrazione è appropriata solo quando il metodo dell’aggiustamento posologico progressivo è seguito con attenzione. L’efficacia del fentanyl nella sedazione è aumentata se è somministrato in associazione al midazolam. Quest’ultimo potenzia la sedazione aggiungendo anche un effetto amnesico. La possibilità di depressione respiratoria è aumentata quando viene impiegata questa associazione rispetto all’uso del singolo farmaco. Raramente è necessario antagonizzare gli effetti narcotici (eccessiva sedazione, depressione respiratoria) del fentanyl se il farmaco è stato somministrato adeguando progressivamente il dosaggio. Se il paziente manifesta i segni di una eccessiva sedazione, l’annullamento dell’effetto è ottenuto usando il farmaco naloxone (vedi Tab. 172). Per annullare gli effetti del fentanyl il naloxone è somministrato con le medesime modalità che per antagonizzare gli effetti della morfina, con dosi ripetute fino ad ottenere un’adeguata risposta del paziente. Un’infusione troppo rapida può causare agitazione o crisi di astinenza. Dopo aver impiegato il naloxone è necessario monitorizzare il paziente per almeno un’ora. Il midazolam è una benzodiazepina ad azione breve che ha effetti sedativi. Deprime il SNC a tutti i livelli, probabilmente mediante un incremento dell’azione dell’acido gamma amino butirrico, uno dei principali neurotrasmettitori ad azione inibitoria. Una delle più vantaggiose proprietà del midazolam per la sedazione è il suo effetto amnesico, che è molto marcato. I pazienti non hanno alcun ricordo delle procedure endoscopiche quando questo preparato viene utilizzato. Il farmaco non ha proprietà analgesiche e non è di per sé utile nel togliere il dolore. Il midazolam produce una rapida sedazione quando viene somministrato per via endovenosa, raggiungendo i suoi effetti in 1-5 minuti (vedi Tab. 17-2). Il picco di sedazione può essere raggiunto fino a 30 minuti dopo la somministrazione, ma la maggior parte dei pazienti, dopo quell’intervallo di tempo, comincia a recuperare dall’azione sedativa più profonda. Gli effetti del farmaco, però, perdurano per almeno un’ora dopo l’ultima somministrazione, compresi quelli amnesici. In alcuni casi questi ultimi possono prolungarsi fino a 6 ore. È importante che a nessun paziente a cui sia stato somministrato midazolam come sedativo per procedure ambulatoriali sia permesso di ritornare a casa guidando la macchina. La breve durata d’azione del midazolam è dovuta alla sua rapida quo-

290

TRATTAMENTO PERIOPERATORIO

ta di ridistribuzione e non alla sua emivita, che è approssimativamente di 1-4 ore. Il midazolam viene metabolizzato quasi interamente per via epatica: solo piccole quantità di farmaco sono escrete con le urine. I suoi principali effetti collaterali sono la depressione respiratoria e cardiovascolare, ma è solitamente la prima a dare i maggiori problemi. I pazienti anziani così come i pazienti con funzionalità epatica e renale compromessa sono maggiormente suscettibili agli effetti collaterali del farmaco esattamente come per il fentanyl. Ugualmente l’impiego concomitante di altri farmaci può incrementare gli effetti del midazolam ed aumentare il rischio di complicazioni connesse al suo utilizzo. I pazienti sofferenti di apnee notturne sono particolarmente sensibili all’azione di questo farmaco, malgrado abbiano frequentemente una grande massa corporea. La somministrazione endovenosa di piccole dosi subentranti, 0,5-2 mg per volta, di midazolam è corretta, monitorizzando in continuo la saturazione periferica di ossigeno e controllando dopo ogni dose il livello di sedazione ed i parametri vitali. Anche in questo caso la maniera migliore per ottenere una sedazione sicura e controllata, senza incorrere nei rischi di una eccessiva sedazione, è l’aggiustamento posologico progressivo del farmaco. Dosi di midazolam superiori ai 2 mg per volta devono essere evitate. La dose totale di midazolam che può essere somministrata in sicurezza è, nella nostra esperienza, superiore a quella raccomandata (2 mg) dalle linee guida per la sedazione in uso nel nostro ospedale, purché venga impiegata una attenta titolazione dei dosaggi e i paziente siano accuratamente monitorizzati come precedentemente indicato. Gli effetti collaterali del midazolam, specialmente la depressione respiratoria, devono essere attentamente monitorati e, se si verificano, devono essere trattati aggressivamente. La depressione cardiocircolatoria è meno comune della depressione respiratoria, ma, se si manifesta, solitamente risponde bene alla somministrazione di liquidi, posizionando il paziente in Trendelenburg ed utilizzando tutte le manovre per un breve supporto volemico. La necessità di somministrare un supplemento di ossigeno per contrastare la depressione respiratoria è frequente con l’impiego del midazolam. Per quanto con tale supplemento di ossigeno una desaturazione di ossigeno inferiore al 90% sia rara, se si verifica deve essere trattata con la somministrazione di flumazenil che antagonizza gli effetti del midazolam (vedi Tab. 17-2). Il flumazenil è l’antagonista specifico del midazolam, e dovrebbe essere somministrato per via endovenosa a dosi di 0,2 mg ogni minuto secondo le necessità per annullare gli effetti depressivi del midazolam sul circolo e sul respiro. Spesso è necessaria una dose totale di 1 mg di flumazenil, ma si possono raggiungere dosaggi totali fino a 3 mg. se ricompare una eccessiva sedazione. Il flumazenil contrasta la depressione respiratoria anche in caso di concomitante impiego di farmaci oppioidi15. Nella esperienza degli autori riguardo la sedazione l’impiego contemporaneo di naloxone e flumazenil è un evento abbastanza raro. Approssimativamente solo l’1% dei pazienti necessita di entrambi questi antagonisti e, invariabilmente, si tratta di pazienti anziani, che hanno plurimi problemi clinici o una riduzione della funzionalità epatica e che pertanto sono particolarmente a rischio per una eccessiva sedazione da parte del fentanyl o del midazolam o della loro associazione. Il riconoscimento delle categorie di pazienti a rischio, la somministrazione iniziale di bassi dosaggi di farmaco e l’aggiustamento posologico progressivo dei farmaci somministrati, sono le chiavi per prevenire gli effetti avversi di una eccessiva sedazione.

BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Cousins MJ, Bridenbaugh PO (eds): Neural Blockade in Clinical Anesthesia and Management of Pain, 3rd ed. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1998. Questa è la terza edizione di quello che è universalmente riconosciuto come il testo fondamentale sui blocchi nervosi nella pratica anestesiologica. I dati sono esaurienti ed aggiornati. Kim PS, Tobias M, Ferrante FM: Acute pain management of the surgical patient. Contemp Surg 55:84, 1999. Questo articolo è un eccellente sommario sul trattamento del dolore acuto. Un ottimo punto di partenza per chi vuole approfondire di più l’argomento. È scritto da esperti riconosciuti nel campo del trattamento del dolore.

Molloy AR, Power I (eds): Acute and chronic pain. Int Anesth Clin 35:1, 1997. Monografia comprendente 10 saggi sul tema del trattamento del dolore da parte degli esperti del Royal North Shore Hospital di Sidney in Australia, che spaziano in vari campi di interesse per il chirurgo pratico incluse l’analgesia in pediatria, ostetricia e neurologia. Contiene un eccellente capitolo sulla neurobiologia del dolore ed aggiornamenti in tema di trattamento del dolore acuto. Sandler AN (ed): Pain control in the perioperative period. Surg Clin North Am 79:1, 1999. Questa ottima monografia contiene 11 capitoli sulle più recenti conoscenze in tema di terapia antalgica. Sono inclusi argomenti riguardanti l’anestesia locale e locoregionale, i farmaci, la terapia antalgica per la chirurgia ambulatoriale ed il concetto di controllo del dolore e rapido recupero postoperatorio. Scritto appositamente per i chirurghi. Schirmer BD, Rattner DW (eds): Ambulatory Surgery. Philadelphia, WB Saunders, 1998. Questo testo contiene parecchi ottimi capitoli riguardanti l’anestesia e l’analgesia del paziente chirurgico ambulatoriale. Include un capitolo dedicato alla sedazione. Stone DJ, Bogdonoff DL, Leisure GS, et al. (eds): Perioperative Care. Anesthesia, Medicine, & Surgery. St. Louis, Mosby-Year Book, 1998. Questo testo, scritto prevalentemente dai docenti dell’Università della Virginia, contiene un ottimo capitolo sul trattamento del dolore, ma è inoltre raccomandato per la sua completa ed esaustiva trattazione della gestione perioperatoria del paziente. È un testo prezioso per chirurghi, anestesisti ed intensivisti.

BIBLIOGRAFIA

TRATTAMENTO DEL DOLORE E SEDAZIONE

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CAPITOLO 18

Hayato Kurihara Valerio Panizzo

EQUIPAGGIAMENTO ENDOSCOPICO Costi CHIRURGIA LAPAROSCOPICA Fisiologia Considerazioni tecniche Vantaggi della laparoscopia

Edward G. Chekan • Theodore N. Pappas

Chirurgia mini invasiva Complicanze Stato attuale Formazione e problemi legati all’abilitazione CHIRURGIA TORACOSCOPICA Fisiologia Considerazioni tecniche

“Rendi ogni cosa il più semplice possibile ma non più semplice” ALBERT EINSTEIN (1879-1955)

La prima colecistectomia laparoscopica venne eseguita da Mühe nel 1985 e fu presentata al Congresso della Società Tedesca di Chirurgia nel 1986. L’anno successivo, Mouret mostrò un videonastro della sua tecnica di colecistectomia laparoscopica a Dubois a Parigi14 e poco dopo, la prima colecistectomia per via laparoscopica venne eseguita negli Stati Uniti46. Fin dall’inizio di queste esperienze vi fu un’incredibile espansione nell’area della chirurgia laparoscopica sia da un punto di vista accademico che industriale. Sono state eseguite diverse ricerche al fine di chiarire alcuni degli aspetti fisiologici legati all’ induzione del pneumoperitoneo e di migliorare in modo appropriato la strumentazione endochirurgica. Con lo sviluppo della chirurgia laparoscopica furono successivamente eseguite diverse altre procedure chirurgiche con successo differente a seconda del tipo di tecnica. Semm50 eseguì la prima appendicectomia laparoscopica nel 1983, mentre la fundoplicatio laparoscopica fu introdotta da Geagea22 nel 1991. Il successo sia tecnico che clinico di queste ed altre procedure portò allo sviluppo ed al miglioramento dell’equipaggiamento della strumentazione laparoscopica e toracoscopica. Numerose industrie produttrici di equipaggiamento endoscopico vennero gradualmente coinvolte anche in progetti di ricerca e di insegnamento delle nuove tecniche endoscopiche. Tuttavia vi è ancora molto da chiarire nella fisiologia della chirurgia endoscopica; inoltre vi è ancora molto spazio al fine di soddisfare le richieste relative a trattamenti clinici potenzialmente eseguibili mediante chirurgia mini-invasiva. Attualmente diverse procedure di tipo mini-invasivo sono in continua evoluzione. I termini endoscopico e chirurgia mini invasiva sono utilizzati al fine di descrivere i numerosi interventi chirurgici che utilizzano in maniera combinata la laparoscopia, la toracoscopia e l’endoscopia dell’apparato digerente superiore ed inferiore. L’utilizzo combinato di queste diverse modalità sta rapidamente cambiando la chirurgia generale e le varie specialità chirurgiche. I vantaggi ormai provati di numerose procedure chirurgiche ed endoscopiche sono rappresentati da un più breve decorso postoperatorio e da un buon gradimento da parte del paziente. Questi parametri, che sono diventati indice del successo chirurgico, sono motivo d’interesse anche a scopo di ricerca. Tuttavia sia gli svantaggi che i vantaggi si associano al progresso; il risultato è stato quindi l’insorgenza di complicanze strettamente legate a terapie endoscopiche chirurgiche. A turno diversi Autori hanno descritto metodi diversi al fine di identificare ed evitare queste complicanze che risultano a volte serie. La chirurgia endoscopica richiede un bagaglio culturale diverso se comparato alla chirurgia aperta ed organizzazioni chirurgiche interna-

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Vantaggi della toracoscopia Complicanze Stato attuale

zionali hanno aperto un serio dibattito che ha come scopo quello di individuare l’iter più adeguato nell’addestramento in chirurgia mini-invasiva. Questo paragrafo si occuperà del campo della chirurgia endoscopica. Saranno discusse le basi fisiologiche della laparoscopia e della toracoscopia e verrà esposta una breve descrizione dello stato attuale delle tecniche più frequentemente utilizzate in questo campo.

EQUIPAGGIAMENTO ENDOSCOPICO A differenza delle laparotomie e toracotomie tradizionali, l’accesso al campo operatorio in chirurgia endoscopica è ottenibile con incisioni molto piccole attraverso le quali vengono inserite delle cannule di 12 mm di diametro. Queste cannule, dette trocar, sono provviste di una valvola laterale che permette l’insufflazione di gas. Durante la laparoscopia la cavità peritoneale viene quindi insufflata con gas al fine di permettere uno spazio di lavoro; nella toracoscopia invece, tale spazio è garantito dalla cassa toracica e dal collasso del polmone. L’equipaggiamento necessario per una chirurgia endoscopica può essere diviso in tre gruppi: equipaggiamento necessario alla creazione dello spazio di lavoro, equipaggiamento destinato all’ottenimento delle immagini ed equipaggiamento destinato alla procedura chirurgica vera e propria. Vi è comunque anche un interesse nello sviluppo di sale operatorie specializzate e dedicate alla chirurgia mini-invasiva. Inoltre bisogna ricordare come sia importante l’addestramento del personale di sala operatoria dedicato alla chirurgia di tipo ambulatoriale e mini-invasiva. Nella laparoscopia lo spazio di lavoro è ottenuto mediante il sollevamento meccanico della parete addominale o mediante l’insufflazione di CO2. La CO2 sotto pressione viene garantita da un insufflatore che tiene sotto controllo i flussi di fuoriuscita di gas in modo che siano i più appropriati e quindi meglio tollerati da parte del paziente. Vi sono insufflatori ad alto flusso che garantiscono flussi di 20 litri al minuto. Questi insufflatori sono adeguati al mantenimento di pneumoperitoneo anche in caso di abbondante perdita aerea dai trocar. Durante procedure laparoscopiche molto lunghe la temperatura e l’umidità del gas possono essere fattori importanti soprattutto in quei pazienti che hanno una funzionalità renale alterata2. Sono state anche provate insufflazioni di gas alternative quali l’ossido nitroso o l’elio. L’ossido nitroso, sebbene meno irritante sul peritoneo, può andare incontro a combustione; l’elio invece è inerte e non infiammabile ma relativamente insolubile in acqua e quindi teoricamente può provocare un aumento del rischio di embolismo. Una buona immagine laparoscopica richiede che la sorgente di luce, l’endoscopio, la telecamera ed il monitor possano funzionare sia indipendentemente che collegati l’un con l’altro. La luce che viene generata esternamente viene condotta attraverso un cavo a fibre ottiche flessibile e quindi connessa all’endoscopio che permette poi la distri-

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CHIRURGIA MINI INVASIVA

buzione della luce sul campo chirurgico. L’immagine chirurgica è quindi trasmessa alla videocamera per mezzo dell’endoscopio. Gli endoscopi sono solitamente rigidi e possono essere a visione frontale, quindi a 0 gradi, o a visione angolare, cioè a 30° o 45°. La scelta dell’endoscopio dipende dal tipo di procedura. La maggior parte dei centri utilizza un sistema di videocamera a CCD (Charge Couple Device) ovvero a 3 “chip”. In questa videocamera ogni chip è responsabile di uno dei tre colori principali: rosso, verde e blu; dalla telecamera l’immagine passa poi al monitor esterno. Le immagini ovviamente possono essere registrate, eventualmente digitalizzate e possono successivamente anche essere stampate. La cattura delle immagini digitali (Stryker, Kalamazoo, MI) permette di selezionare diverse immagini che possono poi essere scelte ad uso del paziente o del chirurgo. Un set di base di strumenti endoscopici dovrebbe includere ferri da presa, dissettori, forbici e porta-aghi. I set di strumenti toracoscopici sono simili, ma devono essere disponibili anche strumenti dedicati alla manipolazione dei polmoni (Tab. 18-1). Strumenti particolari sono stati poi sviluppati al fine di ottenere un’emostasi a livello endoscopico o al fine di permettere resezioni (es.: suturatici meccaniche, applicatori di clips, sistemi di aspirazione e di irrigazione, strumenti per sutura intracorporea e coagulatori ad ultrasuoni). Un nodo sicuro può essere eseguito a livello intracorporeo eseguendo la legatura manualmente o mediante l’utilizzo di strumenti specificamente disegnati e predisposti alla struttura intracorporea (Fig. 18-1), in alternativa il nodo può essere stretto all’esterno del paziente e quindi ben posizionato mediante uno spinginodo. Bisturi ad ultrasuoni sono stati inoltre sviluppati per eseguire dissezioni endoscopiche. Questi strumenti permettono una contemporanea incisione, sezione e coagulazione dei tessuti tra le due lame dello strumento. Questi strumenti funzionano mediante tamponamento dei vasi tra i morsi dello strumento; tale procedimento avviene grazie alla sigillazione dei vasi mediante processo di denaturazione delle proteine. Il controllo di vasi di piccolo o medio calibro, ad esempio i vasi brevi dello stomaco, può essere facilmente ottenibile mediante questi strumenti. Oltre agli strumenti standard a 5 o 10 mm sono ormai in commercio anche dei mini strumenti che hanno un diametro inferiore ai 3 mm. Questi strumenti possono essere utilizzati in diverse procedure e come vantaggio hanno quello di creare cicatrici più piccole, provocando quindi un minor danno estetico; inoltre diminuiscono il rischio di insorgenza di ernie a livello delle porte parietali. Gli svantaggi, legati all’utilizzo di questi ministrumenti, maggiormente riportati sono rappresentati dall’ottenimento di immagini di qualità più scarsa e dalla difficoltà di presa dei tessuti più spessi; sono inoltre strumenti abbastanza TABELLA 18-1. Equipaggiamento per la chirurgia endoscopica EQUIPAGGIAMENTO OTTICO Laparoscopio da 10 mm, 0 e 30 gradi Videocamera CCD Sorgente di luce Monitor Videoregistratore EQUIPAGGIAMENTO PER L’ACCESSO Pneumoperitoneo Insufflatore/monitor della pressione Pompa del gas (CO2 o altro) Cannule trocars (con valvole a tenuta d’aria unidirezionali) Toracoscopia Trocars STRUMENTI Pinze da presa atraumatiche Dissettori Forbici Aspiratore/irrigatore Applicatore di clip Suturatrice Sacchetto per l’estrazione dei pezzi chirurgici Aghi/suture Porta aghi STRUMENTI TORACOSCOPICI Pinze triangolari Pinze ad anello

Figura 18-1. Endosuturatrice e bisturi armonico.

fragili. Studi di tipo prospettico sono ancora necessari al fine di valutare la reale efficacia clinica di questi strumenti di calibro più ridotto. Sale operatorie standard possono essere utilizzate per la chirurgia endoscopica. La strumentazione endoscopica può essere assemblata su un carrello che può quindi essere trasportato in sala operatoria e posizionato prima dell’ingresso del paziente. Le camere operatorie moderne dedicate alla chirurgia mini-invasiva sono ormai dotate di monitor e di equipaggiamento che viene istallato su braccia mobili fissate al soffitto. La rimozione di questo equipaggiamento dal pavimento permette un miglior utilizzo della sala operatoria da parte del personale avvantaggiando anche il chirurgo. L’equipaggiamento può essere facilmente e rapidamente riallocato tra le varie procedure qualora la metodica chirurgica necessiti di una sala diversa o di un posizionamento del paziente particolare. L’equipaggiamento dedicato alla registrazione è solitamente posizionato lungo il perimetro della sala in modo da permettere al personale di videoregistrare la procedura senza esserne direttamente coinvolto. In alcuni istituti moderni sono ormai presenti sale di controllo che permettono a tecnici video di monitorare, registrare od interagire con diverse sale operatorie. Inoltre negli ultimi anni sono state sviluppate delle sale interattive che permettono al chirurgo di avere un controllo completo della sala operatoria mediante sistemi di riconoscimento vocale.

Costi I costi di una procedura chirurgica di questo tipo possono essere difficili da definire. In termini semplicistici i costi possono essere divisi in costi di sala operatoria, costi di ospedalizzazione e costi generali. Diverse critiche sono state poste nei confronti della laparoscopia soprattutto per quanto riguarda gli elevati costi dell’equipaggiamento chirurgico: una buona parte degli strumenti per laparoscopia sono monouso e molto costosi, e spesso non necessari in caso di chirurgia aperta tradizionale. Inoltre è necessario un significativo investimento di capitale molto elevato qualora si passi da procedimenti chirurgici aperti a procedimenti laparoscopici. Il rapporto costo-beneficio in caso di laparoscopia può essere tuttavia correttamente valutato dopo un’analisi dei costi legati alla minor ospedalizzazione ed al periodo di convalescenza del paziente, come per esempio accade in caso di operazione di ernia inguinale. L’analisi dei costi nelle settimane successive al ricovero spesso rivela risultati simili e a volte migliori in caso di laparoscopia piuttosto che in altre procedure, in quanto i pazienti sembrano provare meno dolore, e quindi ritornano più precocemente alle loro attività lavorative remunerative. Ormai il chirurgo laparoscopista riveste un ruolo importante sia dal punto di vista clinico che economico in quanto contribuisce in maniera positiva al coinvolgimento del mondo industriale nella suddivisione del grosso peso economico rappresentato dai costi nazionali per la spesa sanitaria. In primo luogo le nuove tecniche laparoscopiche devono essere continuamente rivalutate al fine di verificare la loro efficacia clinica e contemporaneamente il loro rapporto costo-beneficio. Secondariamente, in considerazione dei miglioramenti della strumentazione laparoscopica dovuti a buona parte delle case produttrici di presidi medici e chirurgici, il chirurgo laparoscopista deve assumersi un ruolo di garante nel verificare la validità dello strumento fornito. Ad esempio la diatriba tra materiale monouso e materiale multiuso o il ruolo della robotica e della telechirurgia potranno essere valutati in maniera più cri-

294

TRATTAMENTO PERIOPERATORIO

tica nel momento in cui i costi dell’assistenza sanitaria saranno sottoposti a controlli molto scrupolosi. I chirurghi laparoscopisti hanno la possibilità di aiutare il mondo industriale nel fornire una assistenza sanitaria sicura e con beneficio reciprocamente vantaggioso.

CHIRURGIA LAPAROSCOPICA Fisiologia La fisiologia della laparoscopia si deve differenziare dalla fisiologia del pneumoperitoneo. Gli accessi alla cavità peritoneale durante la laparoscopia è ottenuta mediante piccole incisioni anziché mediante un’unica ampia incisione laparotomica. È generalmente accettato che il grado di trauma o di insulto chirurgico è direttamente proporzionale al grado della risposta infiammatoria postoperatoria e di immunosoppressione postoperatoria. La riduzione del danno tissutale della parete addominale, che può essere ottenuta mediante laparoscopia, è dovuta a numerosi effetti fisiologici vantaggiosi. Il pneumoperitoneo indotto dalla CO2 in chirurgia laparoscopica è anche responsabile delle differenze nei parametri fisiologici ottenibili in laparoscopia rispetto alle procedure in chirurgia ad addome aperto. Gli effetti fisiologici del pneumoperitoneo possono essere divisi in effetti di aumento della pressione intra-addominale ed in effetti legati all’insufflazione intra-operatoria di CO2 e al suo conseguente assorbimento sistemico. Durante il pneumoperitoneo indotto da CO2 vi è un assorbimento transperitoneale e conseguentemente un rialzo, a livello plasmatico, dei livelli di CO2 (Pco2). Questo è un risultato delle caratteristiche di alta diffusibilità della CO2. Una volta assorbita la CO2 viene tamponata dai sistemi di tamponamento del pH (CO2 + H2O ↔ H2CO ↔ H+ + HCO3-). Il pH plasmatico viene inoltre mantenuto mediante l’espirazione di questa CO2 in eccesso a livello polmonare. Qualora la CO2 non venga adeguatamente espirata, gli H+ aumentano nel torrente circolatorio causando quindi un’acidosi sistemica. Qualora questa ipercapnia non venga tenuta sotto controllo si può verificare un’alterazione della funzionalità di diversi organi. Dal punto di vista fisiologico gli interventi eseguiti in laparoscopia hanno conseguenze diverse dalla chirurgia aperta sia durante l’intervento che nel decorso postoperatorio. Per questi motivi un laparoscopista deve prendere in considerazione non solamente le risposte fisiologiche da parte del paziente durante l’intervento chirurgico, ma anche i frequenti vantaggi dei quali il paziente può fruire durante il decorso postoperatorio. Durante la selezione del paziente per una procedura di tipo laparoscopico è essenziale identificare e valutare con attenzione non solo il problema chirurgico bensì anche le eventuali condizioni e le eventuali patologie associate in quanto queste possono influire sia sul trattamento chirurgico intraoperatorio che sul decorso postoperatorio. I risultati fisiologici della chirurgia laparoscopica possono quindi teoricamente alterare la funzione di qualsiasi sistema dell’organismo. Tutti questi effetti avvengono contemporaneamente ma verranno qui trattati separatamente.

Funzione circolatoria Durante la laparoscopia gli effetti fisiologici sul sistema cardiovascolare sono sia di tipo meccanico che chimico. I parametri cardiovascolari che rivelano un’adeguata perfusione tissutale sono rappresentati dalla pressione arteriosa e dalla portata cardiaca.La pressione arteriosa è il prodotto della gittata cardiaca e delle resistenze vascolari sistemiche. La portata cardiaca è definita invece come il prodotto della frequenza cardiaca e della gittata cardiaca. I parametri che determinano la portata cardiaca sono influenzati dal precarico cardiaco (riempimento cardiaco) e dal postcarico (pressione arteriosa). Il pneumoperitoneo indotto dalla anidride carbonica ha effetti specifici sia sul precarico che sul postcarico cardiaco. Durante il pneumoperitoneo vi è un aumento delle pressioni venose misurate a livello centrale. Allo stesso modo vi è anche un aumento della pressione di incuneamento a livello capillare polmonare. Entrambi questi parametri sono gli indicatori tradizionali del precarico cardiaco. Tuttavia nonostante, un incremento numerico di questi parametri, le misurazioni dirette hanno dimostrato un decremento (forse paradosso) del riempimento delle camere cardiache. Per esempio non vi è alcuna differenza o forse solo una lieve diminuzione nella gittata cardiaca. Quindi durante il pneumoperitoneo vi è un aumento dei parametri che sono generalmente utilizzati quali indice dell’aumento del riempimento cardiaco, ma in realtà vi è una diminuzione del ritorno venoso.

Contemporaneamente, come risultato del modesto aumento della pressione intra-addominale causata dal pneumoperitoneo, vi è un aumento della pressione arteriosa media e delle resistenze vascolari sistemiche periferiche. Questo aumento del precarico è il risultato del rilascio di fattori umorali (vasopressina e catecolamina) e della compressione aortica diretta causata dalla insufflazione di gas32, 48. A causa di questo rilascio di catecolamine la frequenza cardiaca può inizialmente aumentare lievemente ma rimane poi generalmente stabile durante il pneumoperitoneo. Questi effetti fisiologici sull’attività cardiovascolare possono influenzare direttamente la portata cardiaca. In soggetti sani la maggior parte di questi studi non evidenzia alcuna differenza nella portata cardiaca qualora vengano utilizzate le pressioni di insufflazione generalmente utilizzate tra i 10 e 15 mmHg. Tuttavia nei pazienti con una riserva cardiaca limitata la diminuzione del riempimento cardiaco, associata ad un aumento del precarico, può sfociare in una diminuzione della portata cardiaca soprattutto se questi pazienti non vengono adeguatamente assistiti durante l’intervento. Per esempio le elevate pressioni di insufflazioni possono essere tollerate male in questi pazienti. Nei cani, Marathe e coll.38 hanno dimostrato che vi è una diminuzione della portata cardiaca con pressione intra-addominale di 25 mmHg ed oltre. Molti studi prospettici sulle risposte emodinamiche alla induzione di pneumoperitoneo con CO2 in pazienti adulti con malattie cardio-polmonari hanno dimostrato che vi è una diminuzione della portata cardiaca (Tabb. 18-2 e 18-3). Tuttavia la maggior parte degli Autori ha concluso che la laparoscopia può essere condotta in maniera del tutto priva di rischi, anche in questi pazienti, qualora essi vengano attentamente gestiti durante l’intervento. Non vi è alcun dubbio sul fatto che i pazienti con malattia cardio-polmonare possono essere normalmente avvantaggiati dalla metodica laparoscopica nel periodo postoperatorio grazie al diminuito dolore e alla minore difficoltà respiratoria rispetto ai pazienti sottoposti ad interventi ad addome aperto. Vi sono inoltre differenze negli effetti cardiovascolari dovuti ad una insufflazione intraperitoneale rispetto a quella extraperitoneale. L’insufflazione extraperitoneale ha effetti meno drammatici sui vari parametri emodinamici se comparata all’insufflazione intraperitoneale. Nei pazienti con una riserva cardiaca limitata un approccio extraperitoneale può essere preferibile rispetto ad uno intraperitoneale (ad es. la riparazione di ernia inguinale) al fine di mantenere una stabilità emodinamica)5. Allo stesso modo la posizione del paziente durante la laparoscopia ha effetti sulle funzioni circolatorie. La posizione di Trendelenburg (a testa in giù) durante il pneumoperitoneo causa un aumento ancor più ampio a livello venoso centrale e a livello della pressione di incuneamento polmonare capillare se comparata alla posizione supina. Allo stesso modo la posizione di anti-Trendelenburg (a testa in su), che viene utilizzata durante la colicistectomia laparoscopica, può ridurre il ritorno venoso. Tuttavia sequele cliniche rilevanti dovute al diverso posizionamento del malato sono abbastanza rare qualora la gestione anestesiologica sia appropriata. L’irrorazione mesenterica è anche essa diminuita durante il pneumoperitoneo. In studi condotti su animali, il flusso ematico è stato misurato a livello di diversi vasi e ne è stata dimostrata una diminuzione, durante il pneumoperitoneo, a livello dell’arteria mesenterica superiore, dell’arteria epatica e dell’arteria renale. Le implicazioni cliniche più importanti riguardano la perfusione renale. Nei pazienti sottoposti a colecistectomia laparoscopica (nei quali si verifica una pressione intraaddominale di 12 mmHg), se comparati al gruppo di pazienti sottoposto a mini laparotomia, è stata riportata una riduzione della diuresi, di un flusso plasmatico renale effettivo e di una diminuzione della percentuale di filtrazione glomerulare se paragonati ai pazienti sottoposti a colecistectomia aperta30. Nei pazienti in buona salute sembra che non vi sia una risposta clinica particolarmente negativa a questa riduzione della perfusione renale; tuttavia mancano ancora studi prospettici randomizzati tra trattamento laparoscopico e trattamento chirurgico aperto eseguiti in pazienti con alterazione della funzione renale.

Funzionalità polmonare Intraoperatoriamente, il pneumoperitoneo ha conseguenze a livello dell’apparato respiratorio sia di tipo meccanico che clinico. In primo luogo l’aumento della pressione intra-addominale dovuta all’insufflazione provoca un innalzamento del diaframma. Questo innalzamento del diaframma a sua volta provoca un aumento della pressione intratoracica ed aumenta quindi il lavoro respiratorio e conse-

295

CHIRURGIA MINI INVASIVA

TABELLA 18-2. Effetti fisiologici dello pneumoperitoneo Referenze

Anno

Pazienti (n)

Giardis et al.

1996

12

Umani/LC

10-15 mmHg per 20 min

Myre et al.

1997

7

Umani/LC gasless

15 mmHg per 10 min

Grannedhal

1996

8

Umani/LC

Ortega et al.

1996

12

Talamini et al.

1997

Horvath et al.

Specie/ procedure

Design

PCV MAP

SVR

CI

FR

VE

NC

NC

NC

NC

NC

↑

↑

↑

NC

NC

↑

11-13 mmHg

NC

↑

↑

NC

NC

NC

Maiali

PNP con CO2 a 15 mmHg per 60 min

NC

NC

↓

↑

NC

7

Maiali

PNP con CO2 a 15 mmHg per 60 min

↑

NC

NC

NC

1998

24

Maiali/colectomia

Aperta PNP CO2 PNP elio Gasless lifter

NC ↑ ↑ ↑

NC NC NC NC

NC ↑ NC ↑

NC NC NC NC

Marathe et al.

1996

10

Cani

PNP CO2 (5 mmHg) PNP CO2 (15 mmHg) PNP CO2 (25 mmHg)

↑ ↑ ↑

NC NC NC

NC NC ↓

NC NC

Bannenberg et al.

1997

16

Maiali

PNP CO2 intraperitoneale PNP CO2 extraperitoneale

↑ NC

↑ NC

↑ NC

NC NC

Mealy et al.

1992

21

Umani/colecistectomia Laparoscopica in GPO 1 Aperta

↑

PCWP

NC

↑

FCV FEV1 PEFR PaCO2 PaO2 NC ↓ NC ↓ ↑ ↓

NC NC NC NC

NC NC ↑ ↑

↑ NC

Conclusioni degli Autori Il PNP con CO2 non induce modificazioni significative della funzione cardiopolmonare La pressione di riempimento del VS, stimata con PCWP, non può essere utilizzata come un indicatore della dilatazione del VS Il volume del VS aumenta durante uno PNP, e la PCWP non si correla linearmente con tali variazioni di volume Vi sono interazioni complesse tra gli effetti meccanici e sistemici del PNP con CO2 sul ritorno venoso Dopo lesione dello iato esofageo in corso di LNF si ha una riduzione significativa di CO Gli effetti della chirurgia per via laparoscopica o con tecnica open sulle risposte emodinamiche sono minime, e nessuna tecnica e superiore all’altra Nei cani, le modificazioni emodinamiche indotte dalla CO2 sono secondarie ad alterazioni del precarico del VS La PVC e PCWP aumentano più velocemente nel gruppo intraperitoneale. Il PNP extraperitoneale causa un minore indebolimento cardiovascolare rispetto al PNP intraperitoneale Le risposte respiratorie alla laparoscopia vanno migliorando

Abbreviazioni: CI, indice cardiaco/output cardiaco; CO, monossido di carbonio; CO2, anidride carbonica; PVC, pressione venosa centrale; FEV1, volume espiratorio forzato in 1 minuto; FVC, capacità vitale forzata; FR, frequenza cardiaca; IAP, pressione intra-addominale; LC, colecistectomia laparoscopica/Trendelenburg inverso. VS, ventricolo sinistro; MAP, pressione arteriosa sistemica media; NC, nessun cambiamento; PCWP, pressione del distretto capillare polmonare; PEFR, picco di flusso espiratorio. PNP, pneumoperitoneo; GPO, giornata postoperatoria. VE, volume di eiezione; SVR, resistenza vascolare sistemica. Modificata da Chekan Eg, Pappas TN: General principles of minimally invasive surgery. In Norton JA, Bollinger R, Chang AE, (eds): Surgery. Scientific Basis and Current Practice. New York, Springer-Verlag, 1999.

guentemente un collasso a livello alveolare. Durante la chirurgia tradizionale la pressione positiva di fine espirazione viene sommata alla ventilazione assistita al fine di reclutare o espandere gli alveoli collabiti. Durante la laparoscopia gli effetti della pressione positiva addizionale di fine espirazione sono complicati e spesso conducono ad una instabilità emodinamica. Gli effetti della ipercapnia (aumento della pCO2) conducono tipicamente ad un aumento della frequenza respiratoria. Durante le procedure laparoscopiche, la CO2 di fine escursione (Feco2) riflette accuratamente la pCO2 sistemica e conseguentemente il pH. Nel paziente intubato la frequenza di ventilazione deve essere accuratamente regolata al fine di evitare una acidosi sistemica. Nei pazienti con riserva cardiopolmonare limitata, nei quali anche una lieve acidosi sistemica può causare effetti clinici rilevanti, il monitoraggio della Feco2 può essere insufficiente ed il pH sistemico dovrebbe essere monitorato in maniera invasiva mediante emogasanalisi. Gli effetti fisiologici a livello polmonare della laparoscopia devono essere monitorizzati e minimizzati mediante una adeguata gestione anestesiologica. Nel postoperatorio le difficoltà respiratorie sono meno evidenti dopo procedura laparoscopica che dopo procedura laparotomica. I test di funzionalità respiratoria, capacità vitale forzata, volume espiratorio sotto sforzo nel primo secondo e il picco del tasso di flusso espiratorio, quando misurati in seconda giornata postoperatoria, rivelano un minor impegno respiratorio nei pazienti sottoposti a colecistectomia laparoscopica piuttosto che nei pazienti sottoposti a colecistectomia tradizionale mediante laparotomia (Fig 18-2). Nella maggior parte degli studi non vi è tuttavia una differenza nella concentrazione di ossigeno a livello ematico (PO2)40 e non vi sono fenomeni atelectasici dopo laparoscopia.

Funzionalità immunitaria Le risposte immunologiche sistemiche e locali che si verificano dopo procedura laparoscopica devono essere considerate separatamente. L’immunità sistemica cellulo-mediata è solitamente meglio conservata dopo procedure laparoscopiche ma l’immunità cellulo-mediata intraperitoneale sembra essere diminuita dopo l’induzione di pneumoperitoneo. Besseler e coll.5 hanno paragonato le colectomie eseguite a cielo aperto con quelle eseguite per via laparoscopica e hanno rilevato che la ipersensibilità di tipo ritardato sembra essere meglio conservata dopo procedura laparoscopica. L’immunità intraperitoneale è il risultato di un sistema di liberazione e rimozione di tipo meccanico (formazione di ascessi, cellule Natural killer e macrofagi neutrofili polimorfonucleati); tale sistema è combinato con un sistema immunitario specifico mediato sia dai linfociti di tipo T che B26. Sebbene la natura esatta dell’immunosoppressione intraperitoneale rimanga tuttora ignota vi sono diversi studi condotti sia in vitro che in vivo che implicano la CO2 nel deterioramento della immunità cellulo-mediata. Nel modello in vitro, West e coll.54-55 hanno dimostrato che macrofagi incubati in CO2 producono significativamente meno fattore di necrosi tumorale e interleuchina-1 in risposta ai lipopolisaccaridi rispetto a quelli incubati in aria o in elio. Risultati analoghi implicanti la CO2 sono stati notati in modelli animali ove si è avuto, utilizzando cellule neoplastiche, la disseminazione in sede dei trocar58. In modo analogo i topi preventivamente infettati con dosi subletali di Listeria monocitogenes (viene rimossa dai processi immunitari cellulo-mediati) venivano rimossi più velocemente in caso di insufflazione di elio piuttosto che con CO212.

296

22

16

1992

Zollinger et al. 1997

1996

1996

1997

1993

Iwase et al.

Dhoste et al.

Harris et al.

Hein et al.

Safran et al.

74

58

66

81

72

61

Età media del gruppo di studio

LC

LC

LCL

LC

LC

LC

Procedura

15

15

14-16

12

12

12

IAP (mmHg)

Immediato

25

20

30

30

30

Tempo dopo il PNP (min)

Preinduzione

Preinduzione

Postinduzione

Preinduzione

Postinduzione

–

Gruppo di controllo

ASA III e IV

ASA III e IV

Malattie cardiache e polmonari

ASA III

5 pazienti con patologia cardiaca vs 14 pazienti di controllo 10 pazienti con ASA III vs 12 pazienti di controllo

Design

↑

NC

↑

↑

↑

↑

NC

NC

↑

↑ ↑

↑

↑

↑

SVR

NC

MAP

NC

PCV

↓

↓

NC

↑

NC

↓

CI

NC

NC

NC

NC

NC

FR

NC

↓

NC

VE

NC

NC

↑

↑

NC

PCWP

Il PNP con CO2 si associa a delle modificazioni emodinamiche benigne ma significative. L’anestesia, nei pazienti ASA di classe III in corso di LC, è sicura Il PNP a 12 mmHg con RT a 30 gradi viene compiuto con una stabilità cardiovascolare In una popolazione anziana con concomitante patologia cardiopolmonare, le manovre intraoperatorie in corso di LCL portano ad alterazioni della performance cardiopolmonare La LC in pazienti con alterazioni cardiache severe induce delle modificazioni emodinamiche significative. La laparoscopia costituisce uno stress emodinamico, ma può essere eseguita con sicurezza in pazienti ad alto rischio tramite un attento monitoraggio intraoperatorio.

La LC è fattibile nei pazienti cardiopatici

Conclusioni degli Autori

Abbreviazioni: ASA, American Society of Anesthesiologists’ Physical Status Classification; CI, indice cardiaco; PVC, pressione venosa centrale; FR, frequenza cardiaca; LC, colecistectomia laparoscopica; MAP, pressione arteriosa sistemica media; NC, nessun cambiamento; PCWP, pressione del distretto capillare polmonare; PNP, pneumoperitoneo; RT, Trendelenburg inverso; VE, Volume di eiezione; SVR, resistenza vascolare sistemica. Modificata da Chekan Eg, Pappas TN: General principles of minimally invasive surgery. In Norton JA, Bollinger R, Chang AE, (eds): Surgery. Scientific Basis and Current Practice. New York, Springer-Verlag, 1999, Table 1.

15

17

12

19

Anno

Referenze

Pazienti (n)

TABELLA 18-3. Studi clinici prospettici sulle risposte emodinamiche allo pneumoperitoneo con diossido di carbonio in adulti con malattie cardiopolmonari

297

CHIRURGIA MINI INVASIVA

Pazienti

■ Colecistectomia tradizionale ■ Colecistectomia laparoscopica

Normale

Micro

Focale

A

Lobari

Giorno postoperativo

% MVV preoperativa

% Saturazione O2

* p < 0,05

-■- Colecistectomia laparoscopica ■ - Colecistectomia tradizionale -■

B

Segmentazione

C

-■- Colecistectomia laparoscopica ■ - Colecistectomia tradizionale -■

Giorno postoperativo

Figura 18-2. Atelettasia postoperatoria (A) e ipossia (B e C) dopo colecistectomia per via laparoscopica versus colecistectomia con tecnica open. MVV, ventilazione volontaria massima. (Da A a C, da Schauer PR, Luna J, Ghiatas A, et al.: Pulmonary function after Laparoscopic Cholecistectomy. Surgery, 114:389, 1993).

Le segnalazioni iniziali di recidive neoplastiche lungo porte cutanee dopo colectomia laparoscopica per carcinomi del colon hanno portato rapidamente allo studio dell’interazione del pneumoperitoneo con le funzioni immunitarie. Vi sono numerosi studi animali che hanno dimostrato una incidenza maggiore di disseminazione neoplastica dopo l’induzione di pneumoperitoneo con CO2. In un congresso dedicato alla fisiologia laparoscopica è stato ipotizzato che le ragioni per cui si può avere un aumento del tasso di impianto neoplastico lungo le sedi dei trocar sono numerose (Tab. 18-4). Infatti

vi è probabilmente un’interazione tra tutti questi singoli fattori; è comunque interessante notare che tutti gli studi clinici eseguiti su pazienti sottoposti a resezione colica laparoscopica per carcinomi del colon non hanno evidenziato un rischio aumentato di recidiva lungo le brecce cutanee dopo un follow-up di 5 anni 18. Sembra che l’intervento chirurgico, se condotto con attenzione, possa evitare anche quei minimi rischi e probabilmente irrisori di questa “alterata risposta immunitaria” intraperitoneale che è stata documentata a livello sperimentale dopo induzione di pneumoperitoneo con CO2.

Funzione metabolica ed infiammazione TABELLA 18-4. Possibili fattori che influenzano le recidive tumorali nella sede dei trocar Effetti dannosi della CO2 sull’immunità intraperitoneale Effetti stimolanti della CO2 sul tumore Inoculazione meccanica Trauma tissutale Turbolenze gassose Perdita dai trocar Modificata da Bonjer H, Gutt C, Hubens G, et al: Port site metastasis in laparoscopic surgery: First Workshop on Experimental Laparascopic Surgery, Frankfurt, 1997. Surg Endosc 12:1102-1103, 1998.

I marker plasmatici specifici dell’infiammazione sono rappresentati dal fattore di necrosi tumorale dalla interleuchina-6, dalla proteina C reattiva, dalla velocità di eritrosedimentazione e dalla conta dei globuli bianchi. È stato dimostrato che ognuno di questi marcatori di risposta alla fase acuta è lievemente aumentato dopo laparoscopia, se confrontato alle procedure a cielo aperto. I processi infiammatori dopo intervento chirurgico sono spesso sorgente di depositi di fibrina e conseguentemente di aderenze. Dopo la laparoscopia vi è una reazione infiammatoria minore e vi è quindi una minore formazione di aderenze. In maniera analoga vi è anche un minor catabolismo (come dimostrato dall’ insuline like growth factor) dopo laparoscopia se paragonato alla chirurgia aperta in modelli animali.6 Schauer e Sirinek48a hanno dimostrato

298

TRATTAMENTO PERIOPERATORIO

Catecolamine totali (Pg/MI)

-■ ■ - Colecistectomia aperta -●- Colecistectomia laparoscopica

Figura 18-3. Variazioni nei livelli plasmatici di catecolamine (media ± SEM) dopo colecistectomia open e laparoscopica. (Da Schauer PR, Sirinek KR: The laparoscopic approach reduces the endocrine response to elective cholecystectomy. Am Surg 61: 106, 1995).

Prima dell’induzione

Induzione

Tempo dall’incisione cutanea (h)

che pazienti sottoposti a colecistectomia laparoscopica andavano incontro a un aumento di ormoni controregolatori minore se paragonato all’aumento che si verificava nei pazienti sottoposti a colecistectomia aperta. I pazienti sottoposti a colecistectomia laparoscopica raggiungono un minor picco di secrezione di cortisolo a livello plasmatico ed un minor picco di risposta dei livelli della catecolamine totali. I livelli di glucosio sono inoltre più bassi in laparoscopia piuttosto che in laparotomia (Figg. 18-3 e 18-4).

Cortisolo plasmatico (μg/DI)

-■ ■ - Colecistectomia aperta -●- Colecistectomia laparoscopica

Prima dell’induzione

Induzione Tempo dall’incisione cutanea

* P < 0,05

* P < 0,05

Funzioni coagulative Un aumento della pressione intra-addominale durante pneumoperitoneo causa una compressione a livello della vena cava, conseguentemente si ha un diminuito ritorno venoso. Jorgesen e coll.31 hanno misurato il flusso venoso femorale mediante ultrasuonografia nei maiali e hanno evidenziato una riduzione del flusso in seguito ad un aumento della pressione di insufflazione variabile dai 10 ai 20 mm di mercurio. Inoltre la posizione di anti-Trendelenburg (testa in alto) che viene utilizzata durante diverse procedure laparoscopiche addominali è un altro fattore che può contribuire alla stasi a livello degli arti inferiori. Inoltre, come in tutte le procedure chirurgiche vi è uno stato indotto di ipercoagulabilità dopo colecistectomia per via laparoscopica8. La laparoscopia quindi provoca una situazione ove i pazienti sono esposti a un rischio di sviluppo di trombosi venosa profonda (TVP) e conseguentemente di embolia polmonare. Le stesse procedure profilattiche deputate alla prevenzione della TVP che sono vivamente raccomandate per le procedure di chirurgia aperta devono essere quindi seguite anche per le procedure laparoscopiche (Tab. 18-5). L’incidenza di trombosi venosa profonda, e conseguentemente di embolia polmonare, dopo colecistectomia laparoscopica non è stata tuttavia ancora stabilita15. Tuttavia, in una serie di 77.404 pazienti sottoposti consecutivamente a colecistectomia laparoscopica soltanto 3 decessi furono attribuiti ad embolia polmonare49. Questa bassa incidenza di embolia polmonare è verosimilmente dovuta all’attenta profilassi per la TVP. Mezzi di compressione progressiva sembrano comunque essere efficaci nella prevenzione della TVP nei pazienti sottoposti a chirurgia laparoscopica21.

Funzionalità intestinale È stato dimostrato che l’attività intestinale riprende più precocemente dopo laparoscopia piuttosto che dopo chirurgia aperta. La ca-

A

Glucosio (Mg/DI)

TABELLA 18-5. Raccomandazioni per la prevenzione dei tromboembolismi venosi nei pazienti sottoposti a chirurgia laparoscopica

Prima della induzione

-■ ■ - Colecistectomia aperta -●- Colecistectomia laparoscopica

Induzione Tempo dall’incisione cutanea

* P < 0,05

B Figura 18-4. Variazioni nelle concentrazioni plasmatiche di cortisolo (A) e glucosio (B) (media ± SEM) dopo colecistectomia open e laparoscopica. (A e B, da Schauer PR, Sirinek KR: The laparoscopic approach reduces the endocrine response to elective cholecystectomy. Am Surg 61: 106, 1995).

Categorie di rischio*

Modalità raccomandata

Basso rischio (età < 60 anni, nessun fattore predisponente†) Rischio moderato (da 2 a 4 fattori predisponenti) Rischio elevato (>4 fattori predisponenti)

Calze a compressione graduale Compressione pneumatica intermittente o eparina a basse dosi Compressione pneumatica intermittente e eparina a basse dosi

* Tutti i pazienti sottoposti a chirurgia laparoscopica dovrebbero essere considerati a “rischio medio” a meno che non abbiano meno di 40 anni e nessun fattore predisponente. † I fattori predisponenti includono: età >60 anni; immobilità >72 ore; storia di pregressa trombosi venosa profonda o embolia polmonare; vene varicose; obesità; infarto miocardico; pneumopatia cronica ostruttiva; accidenti cerebrovascolari; intervento di durata superiore alle 2 ore; patologia da stasi venosa; tumori; gravidanza; sepsi severa; noto stato di ipercoagulabilità. Modificato da Caprini Ja, Acelus JJ: Prevention of postoperative venous thromboembolism following laparoscopic cholecystectomy. Surg Endosc 8:741, 1994.

299

CHIRURGIA MINI INVASIVA

nalizzazione ai gas e la ripresa della peristalsi iniziano prima dopo la colecistectomia laparoscopica piuttosto che dopo colecistectomia (10-36 ore contro 60-96 ore rispettivamente)41. Le funzioni intestinali sembrano iniziare più precocemente anche dopo resezioni coliche laparoscopiche3. Tuttavia gli studi che hanno valutato l’attività mioelettrica hanno dato risultati controversi.

Considerazioni tecniche Il successo della maggior parte delle operazioni laparoscopiche inizia con un’attenta preparazione della sala operatoria e del posizionamento della strumentazione. Il monitor dovrebbe essere collocato ad una altezza giusta affinché la sua posizione sia davanti e a livello degli occhi del primo operatore. Altri monitor possono essere collocati per permettere la visione da parte del rimanente personale di sala. Solitamente l’altezza ideale del tavolo operatorio è a livello dei fianchi del chirurgo in maniera tale che egli possa assumere la posizione maggiormente ergonomica. Il paziente deve essere fissato al tavolo in maniera tale da poter assumere posizioni estreme in caso di necessità. Un catetere vescicale dovrebbe essere posizionato in quei pazienti che devono essere sottoposti ad interventi a livello inguinale o a livello dell’addome inferiore o della pelvi e in tutti quegli interventi che richiedono delle procedure laparoscopiche lunghe. Prima dell’inizio dell’intervento tutto l’equipaggiamento dovrebbe essere controllato in modo da assicurare un funzionamento appropriato ed al fine di evitare ritardi e perdite di tempo inopportune. L’introduzione del trocar primario può essere diretta, mediante tecnica aperta come originariamente descritto da H.M. Hasson, oppure può essere ottenuta per via percutanea utilizzando un ago a punta protetta come diffuso da Veress. La tecnica di Hasson permette una visualizzazione diretta della fascia e della sua incisione che viene seguita dal posizionamento sotto visione diretta di un trocar a punta protetta. I margini dell’ombelico vengono trazionati con le pinze e viene eseguita una incisione verticale direttamente attraverso l’ombelico. Mediante l’utilizzo di un elettrocoagulatore la dissezione viene estesa a livello della fascia addominale anteriore. La fascia anteriore viene quindi trazionata mediante delle pinze da presa e quindi sollevata al di fuori della ferita. Un’altra pinza da presa viene poi posizionata sull’altro versante della fascia. Viene eseguita un’incisione diretta della fascia, le pinze vengono retratte e il peritoneo viene aperto. I punti di fissazione vengono posti lungo la fascia ed il peritoneo (Fig. 18-5A). Il trocar di Hasson a punta protetta viene poi posizionato direttamente nell’addome e fissato mediante dei fili di sutura (Fig. 18-5B). In alternativa l’ago di Veress può essere posizionato nello spazio della cavità addominale per via percutanea. Il passaggio di un liquido attraverso l’ago conferma il corretto posizionamento. L’addome viene quindi tipicamente insufflato fino all’ottenimento di una pressione intraddominale di 12-15 mmHg. I successivi trocar vengono posizionati sotto visione diretta. I trocar dovrebbero essere posizionati in modo tale che sia la telecamera che gli strumenti permettano una visione del campo operatorio dalla stessa direzione. A livello extracorporeo i trocar dovrebbero essere adeguatamente distanziati in maniera tale da permettere un ampio movimento esterno delle mani evitando così quell’effetto di “duello tra schermidori”. Mediante l’utilizzo di due mani il trocar viene quindi posizionato attraverso delle piccole brecce cutanee al fine di assicurarne la stabilità. Appena la punta dell’otturatore viene vista penetrare il peritoneo, l’angolo di inserzione viene diminuitio (oppure reso meno acuto), e il trocar viene posizionato nello spazio peritoneale in direzione del campo operatorio. Prima che l’operazione venga iniziata la telecamera dovrebbe essere ruotata di 360° al fine di esplorare tutto l’addome in modo da valutare eventuali patologie addominali non sospettate o eventuali lesioni causate durante l’ottenimento dell’accesso addominale. Al termine dell’intervento il pneumoperitoneo viene smaltito mediante fuoriuscita del gas dal trocar più largo. La CO2 è irritante a livello peritoneale, quindi la sua completa fuoriuscita aiuta a diminuire il dolore post-operatorio generalmente avvertito a livello addominale e delle spalle. Tutte le brecce cutanee più larghe di 5 mm vengono quindi chiuse anche a livello fasciale. La sintesi della breccia del trocar può essere facilitata utilizzando suture di sintesi specifiche (Future-Tech, Birmingham, AL) prima che venga completamente estinto il pneumoperitoneo. Le incisioni di 10 mm all’altezza del margine costale spesso non richiedono una chiusura perché tendono a ritrarsi sopra il margine costale al rilascio del pneumoperitoneo.

A

B Figura 18-5. Corretto posizionamento del trocar di Hasson.

Vantaggi della laparoscopia I vantaggi della chirurgia laparoscopica rispetto alla chirurgia convenzionale sono molti. Nella precedente sezione abbiamo valutato il limitato stress fisiologico causato dalle tecniche mini invasive. Dal punto di vista fisiologico i vantaggi derivati dall’utilizzo della laparoscopia si riflettono anche in benefici sia specifici che clinici. I benefici clinici legati agli interventi laparoscopici più frequentemente riportati comprendono un minor danno estetico, minor dolore, minor ospedalizzazione e minor tasso di complicanze. In uno dei primi studi prospettici randomizzati dove è stata messa a confronto la colecistectomia mediante mini laparotomia e mediante laparoscopia Barkun e coll. 4 hanno riportato una minor durata di ospedalizzazione (3 gg in laparoscopia, 4 gg mediante mini laparotomia P= 0,001), minor dolore (McGill pain score 15,7 vs 22,2, P = 0,18) e tempi di convalescenza più rapidi (11,9 vs 20,2 gg) nei pazienti sottoposti a laparoscopia. Molti centri ormai eseguono colecistectomie laparoscopiche come procedure ambulatoriali. Le incisioni più piccole sono gravate da un minor tasso di complicanze da ferita sia per quanto riguarda le infezioni di ferita che lo sviluppo di laparocele. I vantaggi della laparoscopia nei confronti della laparotomia tradizionale sono in progressivo aumento grazie anche ai mezzi di ricerca più sofisticati in grado di valutare anche le sequele di tipo clinico.

Complicanze Vi sono delle complicanze specifiche legate alla laparoscopia che si aggiungono a quelle legate agli interventi chirurgici tradizionali (Fig. 18-6). L’induzione di pneumoperitoneo mediante CO2 espone di per sé a dei rischi, così come il mal utilizzo degli strumenti specifici dedicati alla laparoscopia. Fortunatamente le complicanze laparoscopi-

300

TRATTAMENTO PERIOPERATORIO

Dotti epatici sezionati

Figura 18-6. Presentazione classica della lesione del dotto biliare comune in corso di colecistectomia laparoscopica. (Da Onaitis M, Chekan E, Eubanks W [eds.]: Atlas of Laparoscopic Surgery. Philadelphia, Current Medicine, 1999).

che maggiori sono rare ed avvengono in meno dell’1% di tutte le procedure laparoscopiche24. Complicanze maggiori comprendono lesioni intestinali, urologiche e vascolari. In Finlandia la percentuale di tali complicanze maggiori è stata di 9 su 70.607 procedure laparoscopiche ginecologiche in un intervallo di tempo di 5 anni43. In modo analogo, la percentuale di mortalità direttamente associata ad interventi di tipo laparoscopico è molto bassa, con una incidenza riportata di 4-8 morti per 100.000 interventi24. Le complicanze che richiedono una conversione in laparotomia sono anche esse abbastanza infrequenti ed avvengono dallo 0,08% all’1,2% di tutti i casi (Tab. 18-6). Complicanze specifiche della chirurgia laparoscopica possono essere suddivise in tre categorie principali: complicanze legate all’inserzione dell’ago di Veress o di trocar, complicanze legate all’induzione del pneumoperitoneo e complicanze legate alla strumentazione laparoscopica. L’accesso di Hasson e quello di Veress sono stati descritti sia per interventi di chirurgia generale che di ginecologia. Entrambe le metodiche sono state complicate da lesioni viscerali o vascolari. Il piccolo intestino è la struttura più frequentemente lesionata (52%)49, qualora la lesione venga riconosciuta immediatamente e quindi riparata, si hanno solo conseguenze minime. Il tratto di intestino lesionato viene generalmente esteriorizzato, riparato e quindi riposizionato nella cavità peritoneale con proseguimento della chirurgia laparoscopica. Lesioni delle strutture vascolari retroperitoneali possono invece avere conseguenze devastanti. Queste lesioni possono non essere associate ad emorragie di tipo aperto e sono frequentemente rappresentate da ematomi retroperitoneali. Dopo tutte le procedure laparoscopiche la cavità peritoneale dovrebbe essere interamente esplorata al fine di riconoscere eventuali lesioni viscerali o vascolari. Le complicanze a livello delle sedi dei trocar sono le stesse descritte in qualsiasi tipo di incisione addominale e comprendono quindi sanguinamenti, infezioni da ferita e formazione di ernie. Il sanguinamen-

to della parete addominale attraverso una incisione da trocar è spesso dovuta ad una lesione dei vasi epigastrici. Questa emorragia può essere controllata durante l’intervento mediante sutura trans-fasciale. Spesso il sanguinamento va arrestato e la sutura potrà essere successivamente rimossa al termine dell’intervento. Alternativamente può essere inserito un catetere di Foley attraverso la ferita che sarà poi messo in trazione al fine di ottenere un’emostasi per tamponamento. Infine si può effettuare un allargamento dell’incisione in modo da permettere una visualizzazione diretta della lesione che può essere quindi riparata mediante cauterizzazione o legatura del vaso sanguinante. Questa soluzione è spesso l’unico modo per controllare il sanguinamento. Le infezioni di ferita possono gravare su qualsiasi tipo di procedura chirurgica. Dopo colecistectomia laparoscopica le infezioni di ferita colpiscono più frequentemente l’accesso mediante il quale è stata fatta fuoriuscire la colecisti. Al fine di diminuire il rischio di infezioni di ferita la colecisti che risulta essere infiammata o infetta dovrebbe essere estratta dalla cavità addominale dopo essere stata posizionata dentro un sacchetto di plastica. La ferita dovrebbe poi essere medicata mediante irrigazione di soluzione salina. Le infezioni di ferita portano alla formazioni di laparoceli e la sede più frequentemente interessata è a livello ombelicale. Vi sono anche complicanze associate alla induzione del pneumoperitoneo. Gli effetti emodinamici e cardiovascolari legati alla aumentata pressione intraddominale e conseguenze biochimiche legate alla ipercapnia sistemica che si verificano a causa delle infiltrazioni di CO2 sono state precedentemente discusse. Una gestione anestesiologica attenta e vigile è necessaria al fine di minimizzare questi effetti. Tuttavia sono state documentate diverse complicanze di tipo meccanico legate all’induzione del pneumoperitoneo. Queste includono il pneumotorace, l’embolia gassosa e l’arresto cardio-circolatorio improvviso. In caso di instabilità emodinamica il pneumoperitoneo dovrebbe essere sospeso immediatamente. Un rumore cardiaco “a ruota di mulino” a livello del precordio è indice di embolia gassosa. Al fine di evitare l’ostruzione della arteria polmonare il paziente dovrebbe essere riposizionato lateralmente con il fianco destro in alto e la testa in giù. Infine l’equipaggiamento laparoscopico può essere causa di una serie di complicanze. Il laparoscopio permette un campo operatorio limitato e quando gli strumenti vengono posizionati attraverso il paziente è possibile causare lesioni degli organi circostanti. In modo analogo una trazione eccessiva di organi parenchimatosi come il fegato o di organi cavi come il colon o lo stomaco possono portare a lesioni non volute. La fonte di luce laparoscopica può portare ad una combustione dei teli chirurgici. I sistemi di irrigazione ed aspirazione comunemente usati durante le procedure laparoscopiche possono anch’essi provocare delle lesioni. Gli strumenti possono infatti portare ad una dislocazione delle clips chirurgiche appena posizionate. L’elettrocoagulatore, qualora non sia stato adeguatamente isolato, può causare una lesione dei tessuti circostanti che possono essere localizzati al di fuori del campo visivo. La manutenzione adeguata dell’equipaggiamento laparoscopico ed un adeguato addestramento del personale di sala operatoria sono essenziali al fine di eseguire chirurgie laparoscopiche in sicurezza.

Stato attuale Vi sono numerose procedure laparoscopiche che oramai sono generalmente accettate. Queste includono la colecistectomia, le procedure a livello di organi cavi, la rimozione di organi parenchimatosi, le erniopla-

TABELLA 18-6. Complicanze specifiche alla laparoscopia

Referenze

Anno

Deziel et al.

1993

77,604

Siren et al.

1997

Jansen et al. 1997

n

Procedura

Complicanze significative (%)

Paese

Design dello studio

LC

USA

70,607

GL

Finlandia

25

GL

Olanda

Direttori delle cliniche chirurgiche di 4.292 ospedali Associazione assicurativa nazionale dei pazienti Reparti ginecologici di 72 ospedali

Abbreviazioni: GL, laparoscopia ginecologica; LC, colecistectomia laparoscopica. * Lesioni del dotto biliare (solo del dotto cistico) erano dello 0,59%. † Lesioni intestinali (0,06%), lesioni ureterali (0,03%), lesioni vescicali (0,03%), lesioni vascolari (0,01%). ‡ Le lesioni minori e le lesioni maggiori non si sono distinte.

Mortalità (%)

Necessità di laparotomia (%)

2*

0,04

1,2

0,14†

0

0,08

0,56‡

0,007

0,3

301

CHIRURGIA MINI INVASIVA

stiche e l’appendicectomia. Il numero delle tecniche universalmente accettate si sta progressivamente espandendo e le tecniche precedentemente accettate stanno andando incontro a modifiche al fine di incrementarne sia la sicurezza che l’efficacia. Conseguenze obiettive come la lunghezza della degenza, il gradimento del paziente ed i costi sono diventati parametri che sono spesso utilizzati al fine di giudicare la validità di uno specifico intervento laparoscopico in comparazione con lo stesso intervento eseguito però mediante metodo tradizionale. Man mano che queste procedure si sono rifinite, i ricercatori hanno spostato la loro attenzione su parametri addizionali al fine di paragonare le varie procedure. Questi parametri addizionali sono valutati in settimane o mesi dopo l’operazione ed includono il grado di soddisfazione del paziente, la possibilità di tornare presto alle proprie attività lavorative e la richiesta di antidolorifici. È stato dimostrato che questi parametri aiutano a definire in maniera obiettiva i vantaggi e gli svantaggi delle procedure laparoscopiche. Vi sono diversi studi che hanno comparato le procedure laparoscopiche con gli stessi interventi eseguiti in chirurgia aperta (Tab. 18-7).

Colecistectomia Nel 1993 durante la Consensus Conference al National Institute of Health, la colecistectomia laparoscopica è stata indicata quale trattamento di scelta del paziente con colelitiasi sintomatica. Questo intervento è stato utilizzato frequentemente per chiarire la fisiologia delle procedure laparoscopiche. È stato chiaramente dimostrato che la colecistectomia laparoscopica causa uno stress fisiologico limitato qualora vengano considerati diversi parametri sia fisiologici che clinici. Man mano che molti chirurghi hanno acquisito la tecnica di colecistectomia laparoscopica nel loro armamentario chirurgico molte antiche controversie sulle tecniche di chirurgia epato-biliare sono state nuovemente prese in considerazione (Tab. 18-8). Il ruolo della laparoscopia nel trattamento delle malattie epato-biliari è comunque in continua valutazione.

Tratto digestivo superiore La fundoplicatio laparoscopica ha sostituito la fundoplicatio tradizionale quale trattamento di scelta nei pazienti con reflusso gastro-esofageo di grado severo. Diversi studi clinici hanno dimostrato che la fundoplicatio eseguita per via laparoscopica non solo è un ottimo intervento per controllare i sintomi da reflusso, ma espone i pazienti a minori complicanze e a un minor periodo di ospedalizzazione qualora paragonate ai pazienti sottoposti a chirurgia aperta. La complicanza legata alla fundoplicatio laparoscopica più importante rimane la disfagia persistente postoperatoria. Tale evento accade in circa il 5-6% dei pazienti16. Ancora in discussione rimane il tipo di plastica (Toupet, Nissen o Nissen-Rossetti) che sia in grado di garantire al paziente i migliori risultati a distanza con una disfagia postoperatoria limitata. Una delle procedure chirurgiche del tratto digestivo superiore più stimolanti dal punto di vista tecnico è forse rappresentata dal trattamento laparoscopico delle ernie paraesofagee. I pazienti con malattia da reflusso gastro-esofageo ed ernia paraesofagea chiedono la riduzione dell’ernia e della procedura chirurgica antireflusso. Le sperimentazioni su modelli animali per tale trattamento dovrebbero aiutare a chiarire la fisiologia delle varie possibilità di trattamento. Infine studi sullo svuotamento gastrico possono essere di aiuto nei pazienti con reflusso gastroesofageo e vomito29. La miotomia secondo Heller sembra essere un’alternativa interessante alla terapia medica (dilatazione pneumatica, iniezioni di tossina botulinica) nei pazienti con acalasia. Dopo miotomia secondo Heller per via laparoscopica la maggior parte dei pazienti riferisce un miglioramento significativo dei sintomi preoperatori e della disfagia; tuttavia se il rilascio dello sfintere esofageo inferiore è preoperatoriamente importante, la miotomia secondo Heller può indurre la comparsa di sintomi da reflusso. Il ruolo di una contemporanea esecuzione di una fundoplicatio parziale secondo Dor da eseguire dopo la miotomia rimane ancora in discussione56. Uno studio prospettico randomizzato tra le due metodiche potrebbe chiarire meglio tale problematica, ma risulta difficile a causa della necessità di reclutare un grande numero di pazienti.

Diagnostica La diagnostica laparoscopica è uno strumento utile nello studio dei pazienti con malattie localizzate a livello addominale che non sono chiare. L’introduzione in commercio di strumenti piccoli ha portato molti chirurghi ad utilizzare le procedure di laparoscopia diagnosti-

ca anche al di fuori delle sale operatorie (es.: nelle unità di emergenza, terapia intensiva o ambulatorio); l’utilizzo di locali operatori alternativi come questi dipende dalla possibilità di avere tutto il materiale necessario all’esecuzione della laparoscopia, inoltre il personale addetto deve aver familiarizzato nell’utilizzo del materiale stesso. La laparoscopia diagnostica può evitare diversi studi diagnostici e soprattutto può evitare una laparotomia esplorativa

Resezioni coliche La colectomia laparoscopica è una opzione chirurgica idonea per pazienti con patologia benigna del colon (es.: inerzia colica, polipi del colon). Parametri specifici che dimostrano un reale beneficio della laparoscopia delle resezioni coliche ad addome aperto sono difficili da definire, ma la maggior parte dei lavori riferisce un minor danno estetico ed insieme un miglioramento della ripresa delle funzioni intestinali. Il ruolo di tale trattamento nei pazienti con tumori maligni del colon è in evoluzione. Nelle serie iniziali di resezioni coliche eseguite in chirurgia laparoscopica è stato riportato un incremento della percentuale di recidive neoplastiche a livello delle brecce cutanee, sede di inserzione dei trocar, rispetto alle resezioni coliche eseguite mediante chirurgia aperta (21% vs 3,3%)13, 37; quindi la maggior parte dei chirurghi è in attesa di studi conclusivi più approfonditi prima di eseguire routinariamente questa procedura nella pratica quotidiana. In un recente studio prospettico eseguito da Wilson et coll.41, dove sono state paragonate le resezioni coliche eseguite per via laparoscopica con quelle eseguite per via tradizionale, nel gruppo laparoscopico si è evidenziato un tempo di degenza leggermente ridotto (6,0 vs 7,0 giorni P = 0,16), una più precoce canalizzazione ai gas (3gg vs 4 gg P = 0,006), minor utilizzo di farmaci antidolorifici dopo il primo giorno postoperatorio (unità di morfina solfato mmg/kg per giorno 0,78 vs 0,99, P = 0,02) e nessuna recidiva a livello della breccia cutanea sede del trocar dopo un follow-up a 5 anni. Prima che la colectomia per via laparoscopica in pazienti portatori di tumori del colon venga generalmente accettata dovranno comunque essere chiariti i risultati diversi di questi due eccellenti studi clinici e soprattutto in considerazione della possibilità dell’aumento delle metastasi in sede di trocar e della diminuzione dei processi immunitari intraperitoneali.

Appendicectomia La maggior parte dei chirurghi concorda nell’accettare l’appendicectomia per via laparoscopica nei pazienti con presentazione clinica atipica, nei pazienti obesi, nelle giovani donne e nei pazienti particolarmente muscolosi che presentano un quadro flogistico dell’appendice. Sebbene in alcuni lavori sia stata riportata una minore degenza ospedaliera, nei pazienti sottoposti ad appendicectomia laparoscopica, il vantaggio maggiore dell’approccio laparoscopico si ha dopo la dimissione ospedaliera. L’appendicectomia laparoscopica permette infatti al paziente di ritornare più rapidamente alle attività quotidiane e permette il minor utilizzo di farmaci antidolorifici rispetto a quelli sottoposti ad appendicectomia tradizionale. In una meta-analisi di 17 studi randomizzati che hanno messo a confronto l’appendicectomia laparoscopica e quella tradizionale Chung e coll.13 hanno rilevato che le procedure laparoscopiche sono più vantaggiose soprattutto per il minor dolore postoperatorio, per la più rapida ripresa e la minor percentuale di infezioni di ferita. Prima di chiarire se la laparoscopia dovrebbe sostituire completamente l’appendicectomia tradizionale sono necessari di ulteriori studi prospettici randomizzati che definiscano sia gli obiettivi clinici che i vantaggi economici anche per quanto riguarda le settimane successive alle dimissioni.

Splenectomia La splenectomia laparoscopica è chiaramente vantaggiosa rispetto alla splenectomia tradizionale per quei pazienti che sono candidati ad intervento chirurgico per porpora trombocitopenica idiopatica. La splenectomia laparoscopica permette a questi pazienti una risposta, a livello della conta piastrinica, simile a quella dei pazienti sottoposti a splenectomia tradizionale, avendo però il vantaggio di poter diminuire il tempo della degenza ospedaliera. Gli svantaggi teorici della splenectomia laparoscopica sono rappresentati dalla possibilità di non individuare eventuali milze accessorie. Tuttavia questa ipotesi non è mai stata confermata nella maggior parte delle pubblicazioni51. La complicanza di una rottura della milza è possibile dopo aver eseguito una splenectomia laparoscopica. Questo avviene qualora la milza rimossa risulti essere troppo larga per essere posizionata den-

302

TRATTAMENTO PERIOPERATORIO

TABELLA 18-7. Studi clinici che confrontano gli approcci laparoscopico ed open

Procedura

Tipo di studio

Referenze

Anno

Paese

Design di studio

Colecistectomia

RET RAN, PRO

Soper et al. Barkun et al.

1992 1992

USA Canada

Open vs LAP Open vs LAP

RET

MacFayden et al.

1998

USA

Multicentrico, consecutivo

Fundoplicatio

OBS, PRO RET

Blomqvist et al. Hunter et al.

1998 1996

Svezia USA

Open vs LAP Consecutivo

Resezione colica

RAN, PRO PRO

Milsom et al. Franklin et al.

1998 1998

USA USA

Open vs LAP Open vs LAP

Appendicectomia

RAN, PRO RAN, PRO RAN, PRO

Heikkinene et al. Macarulla et al. Minne et al.

1998 1997 1997

Finlandia Spagna USA

Open vs LAP Open vs LAP Open vs LAP

Splenectomia

PRO RET

Gigot Delaitre et al.

1995 1997

Belgio Francia

Multicentrico, consecutivo (ITP) Open vs LAP (ITP)

Ernioraffia inguinale

RAN, PRO

Heikkinen et al.

1998

Finlandia

PRO

Wilson et al.

1995

UK

RAN, CON

Tanphiphat et al.

1998

Tailandia

Rete di Lichtenstein vs LAP transaddominale Rete di Lichtenstein vs LAP transaddominale Bassini modificata vs LAP preperitoneale

RET

Brunt et al.

1996

USA

RET

Linos et al.

1997

Grecia

Surrenalectomia

Open anteriore vs open posteriore vs LAP transaddominale di fianco Open anteriore vs open posteriore vs LAP extraperitoneale posteriore

303

CHIRURGIA MINI INVASIVA

TABELLA 18-7. Studi clinici che confrontano gli approcci laparoscopico ed open (segue) Open

n

Degenza media (giorni)

Tempo OR (min)

25 25

4,1* 3*(media)

95 73

19

54 224

21 104 23

Laparoscopico

Mortalità (%)

Durata convalescenza o ritorno al lavoro (giorni)

n

Degenza media (giorni)

Tempo OR (min)

0 0

8,5 11,9

25 37

1* 4*(media)

122 85

n

Frequenza di conversione

114,005

2,16

Tempo Tempo postoperatorio operatorio medio (min) pH 50 cm Rientramento della carrozzeria > 30 cm Pedone investito o ciclista con un significativo impatto ( > 8 km) Pedone travolto o lanciato lontano Incidente di moto con velocità superiore a 35 km o con separazione dal veicolo SI

NO

Contatta il medico della centrale operativa e trasporta al Trauma Center Allerta il trauma team Quarto passaggio5

■ ■ ■ ■ ■ ■

Età < 5 o > 55 Malattie cardiache, respiratorie Diabete insulino-dipendente, cirrosi, obesità patologica Gravidanza Pazienti immuno-depressi Pazienti con patologie della coagulazione o in terapia con anticoagulanti NO

SI Contatta il medico della centrale operativa e trasporta al Trauma Center Allerta il trauma team

Rivaluta con il medico della centrale

SE SEI IN DUBBIO TRASPORTA AL TRAUMA CENTER

Cure pre-ospedaliere I princìpi della cura pre-ospedaliera di una vittima del trauma sono (1) rendere la scena sicura, (2) determinare le necessità per un trattamento urgente (3) iniziare il trattamento secondo i protocolli e sotto la direzione medica (4) comunicare con il medico di centrale (5) rapido trasferimento del paziente in un Trauma Center. Il trattamento sulla scena varia in accordo con la gravità, con le capacità mediche sul luogo, e con l’esperienza degli operatori sanitari presenti sulla scena. La necessità di cure pre-ospedaliere complesse è in discussione anche se è generalmente accettata l’utilità delle cure preospedaliere nel paziente medico con arresto cardiaco. L’obiettivo del soccorso pre-ospedaliero nel paziente con trauma è il trasporto in una struttura ospedaliera, che sia in grado di garantire una cura definitiva, nel più breve tempo possibile. In questo contesto il ruolo delle cure avanzate sulla scena è in discussione. L’efficacia del rapido trasporto (scoop and run) verso la rianimazione sulla scena (stay and play) è stata discussa ripetutamente. Il controllo delle vie aeree con l’intubazione tracheale è probabilmente giustificato116. La necessità di una somministrazione endovenosa di liquidi nel pre-ospedaliero è stata recentemente messa in discussione e l’uso dei pantaloni antishock è invece stato ampiamente abbandonato9, 21, 70.

Trasporto Un rapido trasporto delle vittime del trauma in un Trauma Center probabilmente iniziò ad opera del chirugo di Napoleone. Dominic Jaen Louret, ideò le carrozze trainate da cavalli, o “ambulanze volanti”, per trasportare i feriti ai posti di medicazione predisposti sui campi di battaglia subito dopo la prima linea. Con la prima Guerra

Mondiale le ambulanze trainate da cavalli furono sostituite da veicoli motorizzati, anche se il primo mezzo di soccorso motorizzato fu impiegato durante il terremoto di San Francisco nel 1906. La guerra di Corea introdusse l’uso dell’elicottero e succesivamente questo impiego venne ampliato nella Guerra del Vietnam. Trasporti sanitari civili sono stati possibili con l’uso di elicotteri militari dal 1970 grazie ai Programmi “Military Assistance to Safety and Traffic”. Il primo ospedale dotato di un servizio di elicotteri fu sviluppato a Denver nel 1972 da qui vi fu un rapido sviluppo in tutti gli Stati Uniti. Il miglior mezzo di trasporto, dipende dalle condizioni del paziente, dalla distanza dal Trauma Center regionale, dall’accessibilità della scena, dalle condizioni meteorologiche. In generale, un trasporto su strada è utile nella maggior parte delle necessità cittadine, tuttavia il tempo impiegato a causa della congestione del traffico e le barriere naturali, possono far considerare l’elicottero il mezzo più appropriato. Nelle aree rurali e lontane, la distanza dal Trauma Center regionale può obbligare alla scelta di portare il paziente in un ospedale non specializzato per il trauma o predisporre un trasporto aereo medicalizzato. Lo sviluppo delle linee guida sul trasporto fanno parte del sistema trauma regionale. Queste linee guida devono essere flessibili alle variabilità regionali dovute alla disponibilità del personale e alle caratteristiche geografiche. In generale, se una distanza è maggiore di 30-40 km, o se il tempo necessario è superiore a 15-20 minuti, l’uso dell’elicottero sembra essere giustificato.

Cure intra-ospedaliere Le cure fornite da un Trauma Center consistono in prestazioni fornite nel dipartimento di emergenza, in sala operatoria, in terapia in-

314

TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

tensiva, nel reparto e per alcuni ospedali nelle cure di riabilitazione. Nel 1979, la Commissione sul Trauma dell’American College of Surgeons pubblicò “Optimal Hospital Resourses for the Care of the Seriously Injured”. Questa ha subìto numerose revisioni e la versione attuale “Resourses for Optimal Care of the Injured Patient: 1999” stratifica gli ospedali in livelli in relazione alla risorse in essi disponibili su specifici problemi92. Queste includono specifici ospedali con risorse di attrezzature, risorse di personale, volume di esperienza nel trattamento di pazienti con trauma e requisiti per programmi di controllo di qualità, aggiornamento e ricerca. L’approccio generale ad una vittima con multiple lesioni è garantito da un trauma team che identifica le specifiche necessità di assistenza infermieristica, di altro personale paramedico, di medici consulenti, e dalla possibilità di ricovero in terapia intensiva. Il documento dell’American College of Surgeons è stato inserito nella legislazione di molti stati sia in forma integrale sia in forma incompleta e costituisce la base della cure del paziente traumatizzato negli Stati Uniti. Un programma di verifica dell’American College of Surgeons controlla l’affidabilità dei singoli centri. L’uso di questo documento e dei processi di verifica esterni assicurano che il paziente con un trauma sia trattato con un adeguato protocollo pre-ospedaliero, con un protocollo diagnostico accurato, gli sia garantita la sala operatoria, i laboratori, i letti di terapia intensiva, e le singole professionalità. È certo che la standardizzazione di queste risorse ha portato ad un sensibile miglioramento nelle cure del paziente con trauma. L’importanza dei membri predefiniti nel “trauma team” con i loro doveri non deve essere enfatizzata. Ugualmente rilevante è il ruolo del “leader” che accetta la responsabilità della valutazione e del trattamento complessivo. Questo “team approach” rende possibile la rianimazione in modo coordinato ed assicura che nessun particolare venga tralasciato o sovrastimato, così da rendere il processo di rianimazione mirato e tempestivo. Questo approccio coordinato ed integrale al paziente con un trauma è uno degli esempi più significativi e convincenti dell’efficienza della moderna sanità. Gli effetti di un programma di cura del trauma ricadono sulla struttura ospedaliera e la decisione di istituire un Trauma Center può diventare rischiosa quanto appagante.

da dipartimenti di chirurgia periferici, con poca esperienza nella ricerca e nell’epidemiologia, biomeccanica, riabilitazione e prevenzione nella cura del trauma. Il recente orientamento rivaluta queste conoscenze ed ha sviluppato i programmi di ricerca per i centri del trauma futuri basandosi su una più approfondita conoscenza della fisiopatologia, e dei meccanismi dell’insufficienza multipla d’organo. Il coinvolgimento della National Highway Traffic Safety Administration, del Center for Injury Control, dei National Institutes of Health e dell’Agency for Health Care Research ha portato allo sviluppo della ricerca nel trauma. L’inadeguatezza dei fondi è sempre stata un problema, tuttavia la maggior consapevolezza del pubblico e il continuo impegno nella ricerca e nella formazione dovrebbero favorire maggiori finanziamenti.

Prevenzione e controllo degli incidenti

La riabilitazione è una componente a lungo termine della cura del paziente traumatizzato ed è tanto importante quanto le cure preospedaliere ed ospedaliere; tuttavia per tradizione ha un minor sviluppo. Troppo spesso l’importanza della fase riabilitativa è ignorata nei piani dell’organizzazione sanitaria nonostante che essa rivesta un ruolo essenziale nel recupero del paziente alla vita produttiva. Per ogni decesso conseguente al trauma due o tre pazienti sono portatori di una invalidità totale o parziale permanente o temporanea. Ogni anno 350.000 persone sono portatrici di esiti invalidanti di lesioni traumatiche. Il risultato a lungo termine del recupero funzionale non è univoco. Deve anche essere considerato che la depressione psicologica conseguente a lesioni traumatiche anche lievi è un problema sociale rilevante50. Ad un’insufficiente organizzazione nell’ambito delle strutture deputate al trattamento riabilitativo delle lesioni postraumatiche muscolo scheletriche si contrappone l’efficienza dei centri rivolti alla riabilitazione dei pazienti portatori di lesioni traumatiche midollari. Il recupero di questi pazienti riduce in modo significativo il numero di ulteriori ripetuti ricoveri in strutture specialistiche e riduce quindi i costi conseguenti.Tale organizzazione dovrebbe essere da esempio per ottenere un sensibile miglioramento nel complesso delle cure riabilitative.

Poiché il 50% delle morti per trauma si presenta nei primi secondi o minuti dall’incidente, con poche possibilità anche per un sistema trauma ben organizzato di ridurre questa percentuale di mortalità, il programma di prevenzione e controllo delle lesioni deve essere prioritario. Almeno la metà delle morti dovute ad incidenti del traffico negli Stati Uniti coinvolge autisti intossicati, e almeno l’80% delle morti violente per traumi penetranti coinvolge individui intossicati. La relazione tra disponibilità di armi da fuoco e il numero di omicidi è ben conosciuta e dovrebbe essere sottolineata dalla legislazione. L’uso obbligatorio delle cinture di sicurezza ha portato ad una netta riduzione degli incidenti mortali. Il campo del controllo delle lesioni è progredito al di là dei limiti tradizionali focalizzandosi sulla “prevenzione dell’incidente”. La lesione è considerata il risultato di un trasferimento di energia che supera la soglia di resistenza del tessuto danneggiato. Il danno può essere controllato dalla prevenzione dell’evento, dalla diminuzione dell’energia trasferita, e dalla limitazione dell’estensione della lesione una volta che è iniziata. Per sensibilizzare i ricercatori ai fattori che contribuiscono all’incidenza delle lesioni, alla gravità e al tempo coinvolto in questi fattori, Haddon ideò una matrice di evidenti categorie di fattori e di fasi della lesione (Tab. 19-1). La matrice di Haddon analizza ogni lesione in rapporto alle fasi e ai fattori, e usa questa metodica per identificare le potenziali opportunità di intervento94. Parallelamente alla diffusione dello scopo: il testo va così modificato: la prevenzione delle lesioni provocate dal trauma può essere ottenuta con mezzi attivi, vale a dire con sistemi che richiedono la partecipazione attiva e quindi la collaborazione della persona che si vuol difendere dalle conseguenze del trauma (casco motociclistico, cinture di sicurezza), o con mezzi passivi che non richiedono detta collaborazione (airbags). L’impiego di mezzi passivi, eventualmente associati a sistemi di protezione attivi è senz’altro più efficace di quanto non sia l’utilizzo di soli sistemi attivi. I sistemi di prevenzione passivi sono molto efficaci negli adolescenti e sulle persone che guidano in stato di ebrezza o che hanno fatto uso di droghe in quanto agiscono automaticamente senza che la persona che si vuol proteggere debba agire in alcun modo. Analogamente le ustioni prodotte sui bambini dall’acqua bollente che fuoriesce dai rubinetti possono essere prevenute dal controllo esercitato dai genitori nel corso dei primi cinque anni di vita, o in alternativa riducendo la temperatura dell’acqua a 40 °C. Provvedimenti legislativi che obbligano all’uso del casco, all’impiego delle cinture di sicurezza e di seggiolini appositi su cui fissare i bambini, hanno consentito di ridurre la mortalità conseguente al verificarsi di un trauma dal 12 al 9%41.

Ricerca e istruzione degli operatori sanitari

Ruolo del chirurgo nel trauma center

Lo sviluppo della cure del trauma e della ricerca è strettamente dipendente dai centri regionali del trauma poiché queste istituzioni sono i posti più adeguati per assicurare miglioramenti potenziali nelle cure e per identificare le necessità per lo sviluppo ed il potenziamento. La responsabilità di condurre una ricerca e un programma di formazione si associa all’opportunità di conoscere i pazienti più gravi che sono concentrati nei centri trauma di più alto livello. I responsabili della formazione in un centro traumi provengono storicamente

Il chirurgo generale nel sistema organizzativo deputato al miglior trattamento delle lesioni traumatiche, svolge un ruolo di grande importanza, anzi predominante. Per la sua specifica preparazione è la persona più adatta per gestire in modo corretto la cura di un paziente vittima di un traumatismo in tutte le sue fasi. Questi deve essere coinvolto nella stesura dei protocolli di trattamento preospedaliero e nell’organizzazione dei servizi. Deve partecipare alle manovre necessarie per attuare una corretta rianimazione nella fase iniziale di trat-

Riabilitazione

315

TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA

TABELLA 19-1. Haddon Matrix* Fattori Fasi

Ospite

Agente

Ambiente fisico

Ambiente socio-culturale

Prima dell’evento Durante l’evento Dopo l’evento

Programma di uso per l’alcool Uso delle cinture di sicurezza Condizioni fisiche generali

Freni antilock Airbags Serbatoi resistenti alle esplosioni

Strade più sicure Guard rails Distanza dal trauma center

Limite di velocità 90 km Sistemi di chiamata automatici Sistema trauma

* Una matrice fatta per ordinare i fattori e le fasi di una lesione permette l’analisi dei potenziali interventi

tamento e nelle fasi successive del trattamento attuato con l’obiettivo di ottenere il recupero delle funzioni vitali. È ovvio che il chirurgo generale molto opportunamente collabori con i medici d’emergenza e con tutti gli altri sanitari facenti parte del trauma team. Il chirurgo generale è coinvolto in prima persona nella scelta delle priorità di trattamento e nella diagnostica delle lesioni più complesse. Poiché nel maggior numero dei casi è nelle fase iniziale della cura del traumatismo che è possibile evitare il decesso del paziente, o il verificarsi di lesioni inducenti gravi morbilità, è ovvio che è necessario agire tempestivamente. In queste situazioni il coinvolgimento del chirurgo è fondamentale. È anche importante che il chirurgo presente nell’unità di terapia intensiva conosca le diverse modalità di ventilazione, i supporti emodinamici impiegati e venga consultato ogni qualvolta si affronti il trattamento dell’insufficienza multiorgano. È anche importante il suo apporto nella stesura del programma nutrizionale52.

TRATTAMENTO INIZIALE Il trattamento iniziale di un paziente portatore di gravi lesioni traumatiche richiede che il chirurgo agisca rapidamente con scelte adeguate tra le varie procedure diagnostiche e terapeutiche. Quando è presente una singola lesione il protocollo di trattamento da seguire è ovviamente semplice. Al contrario se sono presenti gravi lesioni che coinvolgono diversi distretti corporei sono obbligatorie scelte spesso difficili. La scelta attenta e meditata delle procedure diagnostiche e del tipo di trattamento ovviamente influisce sulla prognosi e costituisce il problema più complesso e difficile che è necessario venga risolto dal chirurgo preposto al trattamento delle lesioni traumatiche.

Priorità nel trattamento iniziale Nella prima fase di osservazione di un paziente portatore di lesioni traumatiche è fondamentale ritenere che le condizioni generali del malato possono deteriorarsi anche rapidamente e che possono essere presenti contemporaneamente lesioni multiple anche gravi. Il chirurgo del trauma deve trattare le lesioni secondo un ordine preciso iniziando a preoccuparsi di quelle che costituiscono maggior pericolo per la vita del paziente. Queste ultime devono essere trattate tempestivamente e deve essere evitato anche il più piccolo ritardo. Sono necessarie continue rivalutazioni della situazione clinica e puntuali aggiustamenti del programma terapeutico; ciò in relazione alla risposta del paziente al trattamento ed all’eventuale individuazione di lesioni non evidenziate in precedenza. È pertanto necessario garantire un continuo equilibrio tra le diverse priorità terapeutiche al fine di curare l’organismo nella sua interezza e non il singolo apparato. È evidente che per garantire il raggiungimento di tali obiettivi è necessario disporre di sanitari che abbiano maturato un’adeguata esperienza, siano autorevoli e siano in grado di assumersi la responsabilità di decisioni difficili in situazioni anche particolarmente complesse. Il corretto iter diagnostico terapeutico richiede, come si è detto, una valutazione complessiva che deve tener conto anche dei tempi

necessari per l’espletamento delle manovre diagnostiche e per l’esecuzione degli atti terapeutici.Generalmente il principale obiettivo da raggiungere è quello di ottenere la stabilizzazione dei parametri vitali ed il controllo di eventuali emorragie. La rianimazione può considerarsi ottimale quando è sotto controllo la funzione dei diversi organi ed apparati. I pazienti nei quali si sospetta l’esistenza di una lesione espansiva intracranica, passibile di trattamento chirurgico, devono tempestivamente essere sottoposti ad una tomografia assiale computerizzata (CT). Nei pazienti di questo tipo il punteggio di Glasgow (GCS) dà valori generalmente inferiori a 8 e sono spesso presenti segni di lateralizzazione. Le lesioni di questo tipo richiedono un trattamento prioritario; in seguito l’attenzione deve essere impegnata ad evidenziare e valutare eventuali altre lesioni meno pericolose per la vita. Una laparotomia esplorativa attuata per il trattamento di lesioni viscerali, l’embolizzazione di vasi pelvici eseguita per controllare un importante sanguinamento secondario ad una frattura di bacino, un’angiografia necessaria per evidenziare e valutare le caratteristiche di una lesione aortica, la rivascolarizzazione di un arto ischemico, il trattamento di una frattura esposta sono esempi di procedure alle quali può essere necessario dover ricorrere. Le lesioni traumatiche che non suscitano al momento problemi particolari per la sopravvivenza del paziente, può essere opportuno trattarle in un tempo successivo. Fratture chiuse, fratture maxillo-facciali, fratture vertebrali che non inducono compressione midollare, lesioni di parti molli di non particolare gravità possono essere suscettibili di un trattamento differito.

Valutazione iniziale di un paziente politraumatizzato Si basa su un rapido ma accurato esame finalizzato a riconoscere e trattare le lesioni gravi pericolose per la vita del malato. Detto esame deve essere attuato in 5-10 minuti. Una volta esclusa l’esistenza di situazioni pericolose, si procede con un esame più dettagliato condotto dalla testa ai piedi del paziente con lo scopo di evidenziare tutte le lesioni presenti. La valutazione iniziale si conduce seguendo l’acronimo A B C D E : (A) vie aeree, (B) ventilazione, (C) circolazione, (D) valutazione neurologica, (E) esposizione.

Vie aeree Il primo obiettivo da raggiungere nel trattamento di un politrauma si basa sulla necessità di controllare ed assicurare la pervietà delle vie aeree. Manovre spesso utili allo scopo sono quelle che consentono di rimuovere ostacoli che ostruiscono le prime vie aeree, che spostano anteriormente la mandibola al fine di allontanare la lingua dal faringe e rendere pervia la via aerea. Nei casi in cui esistono dubbi sulla pervietà dell’albero tracheo-bronchiale, o è presente un grave trauma cranico, o ancora è presente un’importante instabilità emodinamica, è necessario procedere all’intubazione oro-tracheale. Questa manovra deve essere eseguita con rapidità, mantenendo l’allineamento del rachide cervicale e contrastando l’incremento della pressione intracranica (PIC). Detta manovra si esegue con una sequenza rapida di induzione vale a dire somministrando anestetici ad azione pronta e

316

TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

successivamente curari. La combinazione della sedazione con il blocco neuromuscolare consente la facile introduzione del tubo tracheale senza dover iperestendere il rachide cervicale. Possono essere impiegati farmaci diversi la cui scelta è dipendente dall’esperienza dei singoli operatori. Nel passato l’intubazione naso tracheale è stata ampiamente utilizzata in condizioni di emergenza; oggi è riservata a casi particolari. Questa tecnica infatti espone al rischio di numerosi effetti collaterali. Il nostro modo di procedere per ottenere il controllo delle vie aeree è schematizzato nella Figura 19-3. In rari casi l’intubazione tracheale non è eseguibile ed è necessario ricorrere ad un intervento chirurgico; ciò può verificarsi in presenza di gravi traumi facciali, di lesioni del collo che alterano l’anatomia distrettuale, quando sia impossibile visualizzare le corde vocali per la presenza di sangue, secrezioni, o edema delle mucose laringee. La cricotiroidostomia è la tecnica più idonea. La tracheostomia trova indicazione in presenza di lesioni laringee. Entrambe le tecniche possono essere precedute dalla cricoidostomia su ago associata alla “jet in-

Via aerea libera? Respirazione inadeguata? GCS < 9?

Manovre aggiuntive per il trattamento delle vie aeree

NO

sufflation” che migliora rapidamente l’ossigenazione del paziente e consente quindi di agire in successione con calma ed accuratezza. Le manovre di intubazione possono dover essere eseguite in situazioni di vera emergenza e pertanto richiedere da parte dell’operatore sicurezza e competenza.

Respirazione Ottenuta la pervietà delle vie aeree, deve essere controllato il respiro. L’ispezione, la palpazione, la percussione e l’ascoltazione del torace consentono di valutare la presenza di una simmetrica e normale ventilazione, o di evidenziare situazioni di anormalità. Una radiografia del torace in posizione supina ed in proiezione antero posteriore (AP) permette lo studio della gabbia toracica del parenchima polmonare e delle cavità pleuriche. In presenza di un ridotto controllo centrale del respiro o di una grave alterazione strutturale della parete toracica è necessario procedere con una ventilazione assistita, così come in presenza di un grave danno parenchimale, situazioni queste che inducono una riduzione degli scambi gassosi. L’impiego della ventilazione assistita deve essere precoce, al manifestarsi dei primi segni di ipossia. La gasanalisi è preziosa nel paziente a rischio. È particolarmente importante prevenire l’ipossia e l’ipoventilazione nei pazienti con trauma cranico, ma va ricordato che anche l’iperventilazione è dannosa per la perfusione cerebrale. Nel traumatismo cranico è pertanto determinante il monitoraggio accurato del ph e della PaCO2.

SI

Circolazione < 8 anni di età? Lesione laringea?

SI

Tracheostomia

SI

Crico-tiroidostomia

NO

Possibile lesione del rachide cervicale

Lesione grave maxillo-facciale

NO

Rapida sequenza di induzione

NO

Intubazione oro-tracheale

SI

Successo?

SI

Continua la rianimazione

Figura 19-3. Algoritmo di trattamento delle vie aeree in un paziente con trauma.

Garantita la pervietà delle vie aeree ed assicurata un’efficace respirazione, deve essere studiato lo stato del circolo. Il primo obiettivo da perseguire è quello di evidenziare ed arrestare un eventuale sanguinamento. L’emorragia esterna è controllata da manovre compressive attuate sulla ferita o da adeguate manovre di emostasi. Emorragie interne nel torace nell’addome nella pelvi richiedono da parte del chirurgo comportamenti variabili in funzione dell’entità del sanguinamento, strettamente correlato con la terapia infusionale, e della stabilità emodinamica del paziente. In situazioni di importante ipovolemia è utile l’impiego di pantaloni antishock. Per attuare un’adeguata terapia infusionale è necessario disporre di almeno due vie di infusione di ampio calibro che consentono la rapida introduzione di liquidi. I cateteri sono generalmente introdotti nelle vene del braccio. Se queste vie non fossero utilizzabili, può essere incannulata la vena femorale all’inguine con tecnica percutanea o la grande safena alla caviglia previo suo isolamento chirurgico. In emergenza l’impiego della vena succlavia non è di particolare utilità, detto vaso deve essere utilizzato solo quando non sia possibile disporre di altri accessi vascolari. Nel bambino di età inferiore ai 6 anni l’infusione intraossea può essere un’alternativa valida quando non siano utilizzabili vene periferiche L’infusione inizia con un bolo di Ringer lattato di 1.000 ml per gli adulti, o di 20 ml/kg nei bambini. La risposta alla terapia infusionale è monitorata dall’andamento della pressione arteriosa, dallo stato di perfusione della cute e delle mucose, dal flusso urinario, dallo stato di coscienza. Qualora, terminata l’infusione del primo bolo, non si osservi una risposta, è necessario procedere all’infusione di un secondo bolo. Se al termine dell’infusione non si corregge lo stato di instabilità emodinaca del paziente, è necessario ricorrere alle emotrasfusioni. È essenziale ricordare che l’obiettivo principale del trattamento consiste nell’ottenere il controllo dell’emorragia e che la terapia infusionale è efficace solo se è stata bloccata la fonte di sanguinamento. È anche necessario escludere la presenza di altre condizioni che possono essere causa di ipotensione, quali il tamponamento cardiaco o il pneumotorace iperteso, situazioni queste che richiedono un trattamento immediato. Se la dinamica del trauma e/o le condizioni cliniche suggeriscono la presenza di tali complicanze, è necessario agire con tempestività anche prima di aver eseguito la radio-

TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA

grafia del torace. In presenza di una grave instabilità emodinamica e nel fondato sospetto clinico di un pneumotorace iperteso, deve essere immediatamente attuata la decompressione del pnx, anche senza la conferma radiologica dell’esistenza del pneumotorace. La decompressione del cavo pleurico ottenuta con ago da toracentesi va eseguita senza esitazione anche bilateralmente, in particolare nei pazienti intubati ed in ventilazione assistita a pressione positiva. Maggiore attenzione deve essere posta prima di procedere in tal senso nei pazienti in ventilazione spontanea, in quanto tentativi di decompressione attuati con l’impiego dell’ago là dove il pneumotorace non esiste, possono produrlo e quindi causare o aggravare una condizione di insufficienza respiratoria.

Valutazione neurologica È finalizzata a riconoscere l’esistenza e l’importanza di un’eventuale lesione cerebro-spinale. Il livello di coscienza del paziente è valutato con il punteggio di Glasgow (Tab. 19-2). Importante la valutazione del diametro e della motricità pupillare e della motilità degli arti109. Il giudizio sulle condizioni neurologiche del paziente può essere reso difficile dal fatto che questi può, al momento dell’esame, essere intubato o trattato con farmaci che bloccano l’attività muscolare. La risposta pupillare agli stimoli luminosi è presente nei pazienti curarizzati. Ovviamente il tubo tracheale interferisce sulla risposta verbale. Qualora il malato sia intubato e curarizzato il punteggio GCS non è attendibile.

Esposizione La tappa finale della valutazione primaria prevede la rimozione di tutti gli indumenti e quindi l’esecuzione di un rapido esame testapiedi al fine di identificare lesioni del dorso, del perineo e di tutte le aree corporee non visualizzabili in posizione supina e per la presenza degli indumenti. Può così essere rilevata la presenza di un trauma chiuso, di fratture scheletriche, di lesioni penetranti, fino a quel momento non evidenziate. Completata la valutazione primaria, si procede con uno studio più approfondito, identificato con il termine di valutazione secondaria. Questo prevede un esame clinico accurato testa-piedi, l’esecuzione di indagini radiologiche diverse in funzione del caso specifico, l’espletamento di esami di laboratorio. In questa fase si posizionano, se necessario, altre linee di infusione, si applica il catetere vescicale, il sondino naso-gastrico e si attua un monitoraggio strumentale. I dati complessivi così ottenuti consentono di correggere quando necessario il piano terapeutico precedentemente impostato e programmare uno schema di trattamento definitivo. Nelle prime 12-24 ore è possibile che lesioni di poca importanza non siano evidenziate perché per così dire nascoste dalla presenza di lesioni più gravi. È quindi necessaria una continua rivalutazione del paziente (valutazione terziaria).

TABELLA 19-2. Il punteggio di Glasgow Apertura degli occhi Migliore risposta verbale Migliore risposta motoria

Totale

Nessuna risposta Allo stimolo doloroso Allo stimolo verbale Spontaneamente Nessuna risposta Suoni incomprensibili Parole inappropiate Disorientato,contenuto inappropriato Orientata e appropriata Nessuna risposta Estensione anormale (postura decerebrata) Flessione anormale (postura decorticata) Si allontana Movimenti finalizzati Obbedisce al comando

1 2 3 4 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 6 3-15

317

TRATTAMENTO DELLE LESIONI SPECIFICHE Vengono trattate via via che si studiano i diversi distretti corporei, fatta eccezione per le lesioni vascolari che sono illustrate nel Capitolo 63.

Trauma cranico Il trauma cranico isolato o associato ad altre lesioni, gioca un ruolo determinante sia nei riguardi della sopravvivenza del paziente infortunato che in riferimento ai postumi che conseguono alla maggior parte delle lesioni traumatiche chiuse. È pertanto molto importante ottimizzare fin dall’inizio il trattamento del paziente che ha subìto un trauma cranico. Gli esiti di un trauma cranico sono in parte riferibili al danno neurologico primitivo, in parte a quello secondario. Per danno neurologico primitivo si intende l’insieme delle lesioni anatomiche indotte dal traumatismo sull’asse cerebro-spinale, cui consegue un danno funzionale più o meno grave. Il danno neurologico secondario è caratterizzato dall’estensione e quindi dall’aggravarsi delle lesioni anatomiche indotte dal trauma, per l’effetto determinato dall’edema che si manifesta nella sostanza nervosa, dall’ipoperfusione, dall’ipossia e da altri fattori. L’entità del danno neurologico primitivo può essere ridotta ed in certo qual modo controllata soltanto da misure idonee a prevenire il verificarsi del trauma o a ridurne le conseguenze. Il clinico può quindi soltanto, con adeguati provvedimenti terapeutici, prevenire il verificarsi del danno neurologico secondario, o ridurne quanto più possibile la gravità, col fine di rispettare e mantenere le funzioni neurologiche residue.

Priorità di rianimazione Il danno cerebrale è notevolmente influenzato in senso peggiorativo dall’ipossia e dall’ipotensione. Pertanto, in tutti i pazienti in cui è presente un trauma cranico severo, che nel 10% dei casi è associato ad un trauma spinale, è di fondamentale importanza controllare la pervietà delle vie aeree. Molti Autori ritengono al riguardo che sia utile procedere all’intubazione tracheale già nella fase del trattamento preospedaliero. È anche ovviamente di grande rilievo mantenere un’adeguata gittata cardiaca, una normale pressione arteriosa ed una corretta volemia. È ovvio che il rimpiazzo volemico e l’impiego di eventuali emotrasfusioni deve essere attuato con cautela evitando il sovraccarico idrico. Il trattamento del trauma cranico è notevolmente influenzato dalla presenza o meno di una lesione suscettibile di trattamento chirurgico (ad esempio un ematoma extradurale o sottodurale). In questi casi l’atto chirurgico, che assume ruolo di particolare importanza nell’iter terapeutico, deve essere eseguito quanto prima possibile, con la massima tempestività. La sede anatomica della lesione ed il lato in cui questa si è prodotta, è ovviamente importante che siano identificate al fine di una corretta esecuzione dell’intervento. È pertanto di fondamentale importanza sottoporre il paziente con urgenza alla Tomografia Assiale Computerizzata (TAC). L’esame deve essere attuato non appena ottenuta la stabilità emodinamica. I pazienti che presentano segni clinici riferibili ad un danno neurologico diffuso non beneficiano di un trattamento chirurgico. VALUTAZIONE DELLA GRAVITÀ DELLE LESIONI

La gravità di un trauma cranico si determina rapidamente valutando il livello di coscienza dell’infortunato e l’eventuale presenza di segni neurologici di lato (alterazione pupillare, risparmio motorio di un arto). Il livello di coscienza è comunemente determinato ricorrendo al punteggio GCS. Il metodo, inizialmente proposto per lo studio di pazienti in coma cronico, è stato in seguito utilizzato su pazienti portatori di un danno neurologico acuto. Il punteggio GCS si basa su come il paziente apre gli occhi, su come questi muove gli arti, su come risponde alle domande del medico (Fig. 19-2). Il punteggio totale à determinato dalla somma dei punteggi attribuiti alle migliori risposte. Il punteggio GCS varia da un minimo di 3 ad un massimo di 15. I traumi cranici vengono abitualmente classificati in severi, moderati, o lievi in relazione al punteggio GCS come indicato nella Figura

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

19-3. Il sistema GCS consente una valutazione prognostica del danno ed orienta verso la possibilità di dover intervenire chirurgicamente59. In uno studio condotto in un Trauma Center di 1° livello, pazienti con un punteggio inferiore a 8 sono stati sottoposti ad intervento nel 19% dei casi, quelli con un punteggio tra 8 e13 nel 9% e quelli con un punteggio superiore a 13 sono stati trattati chirurgicamente solo nel 3%dei casi115. Il sistema di punteggio GCS è semplice ed attendibile ed ovviamente consente continue rivalutazioni differite nel tempo. Una diminuzione anche solo di uno o due punti indica il verificarsi di un significativo mutamento delle condizioni neurologiche ed impone una rivalutazione tempestiva dello schema di trattamento. Il punteggio GCS dovrebbe essere attuato in prima istanza sul luogo in cui si è verificato il traumatismo e successivamente rivalutato frequentemente nel corso delle manovre rianimatorie e del trattamento complessivo. L’intubazione tracheale complica, come già si è detto, la risposta verbale. Alcuni clinici in queste circostanze assegnano alla risposta verbale un punteggio pari a 1 ed aggiungono la lettera “T”, ad esempio: GCS = 10T. Questo perché l’assegnazione del valore 1 alla risposta verbale in questi casi, non indica la realtà del danno funzionale cerebrale specifico. Detto comportamento non è da tutti adottato e pertanto ha un significato limitato. È generalmente considerato più utile stimare, seppur con approssimazione, il valore della risposta verbale come se non fosse presente il tubo tracheale. Ancora, come già si è ricordato, l’impiego dei miorilassanti impedisce la effettuazione del punteggio GCS. Alcuni Autori suggeriscono in questi casi l’uso della lettera P, ad esempio GCS = 3P, ma è da ritenere più corretto indicare che non è possibile eseguire la valutazione del GCS e nel contempo motivarne le ragioni. Il punteggio GCS è notevolmente influenzato dalla presenza di un’intossicazione acuta (droghe diverse, alcool) che può abbassare anche di molto il valore che si attribuisce alla risposta della apertura degli occhi, o di quella verbale, anche in assenza di un danno neurologico indotto dal trauma. I mutamenti della risposta motoria rispetto alla norma sono più coerenti con la presenza di un danno cerebrale e correlano bene con la prognosi. È impossibile che si verifichi un trauma cranico severo con un punteggio GCS correlato inferiore a 8 senza che si produca una alterazione della risposta motoria. Segni clinici di deficit neurologico centrale asimmetrici o unilaterali, definiti segni di lato, suggeriscono la presenza di una lesione focale che può richiedere l’attuazione di un intervento chirurgico. La funzione pupillare è studiata valutando il diametro delle due pupille, l’eventuale diversità del diametro di una delle due rispetto all’altra, la risposta di queste allo stimolo luminoso. In assenza di danni oculari preesistenti o causati dall’evento traumatico, ogni asimmetria maggiore di un mm. Deve essere considerata l’espressione di una lesione intracranica fino a prova contraria. Spesso la dilatazione della pupilla è omolaterale alla lesione cerebrale, ma tale dato può essere non sufficiente per un’adeguata pianificazione dell’intervento chirurgico. È indispensabile eseguire una tomografia computerizzata dell’encefalo quanto più rapidamente possibile per localizzare con sicurezza la sede della lesione e studiarne le caratteristiche. La riduzione unilaterale della forza di un arto è facilmente identificabile nel paziente sveglio e collaborante, o, in caso contrario, osservando la risposta motoria ottenuta provocando uno stimolo doloroso. Nei pazienti con gravi alterazioni dello stato di coscienza può risultare difficile evidenziare un deficit motorio di lato. Anche piccole differenze nella risposta allo stimolo doloroso possono peraltro risultare significative. Segni di lato di entrambi i tipi, motori e pupillari, sono relativamente frequenti, ma quando presenti sono prioritari per indicare l’esecuzione urgente della TAC e la tempestiva valutazione neurologica, ciò anche in presenza di altre gravi lesioni concomitanti.

TABELLA 19-3. Classificazione della gravità dei traumi cranici Classificazione Lieve Moderato Severo

Range del punteggio di Glasgow ≥ 13 9-12 ≤8

Pianificazione del trattamento definitivo Il trattamento di un paziente affetto da un traumatismo cranico severo ha come obiettivo quello di mantenere le funzioni cerebrali residue e prevenire il verificarsi di un danno neurologico secondario. I pazienti con una lesione intracranica focale espansiva e quindi determinante compressione, devono essere sottoposti ad intervento chirurgico evacuativo. La rapida decompressione migliora la prognosi ed è per questo che l’azione del chirurgo deve essere tempestiva. La craniotomia deve, quando indicata, avere la precedenza o essere eseguita contemporaneamente ad altre procedure chirurgiche quando queste siano indicate. Si ribadisce che ogni ematoma extra o intradurale che provoca effetto massa deve essere evacuato. È invece controversa l’evacuazione di un ematoma intraparenchimale che esercita effetto compressivo: tali situazioni vanno valutate caso per caso; comunque ampie lesioni frontali o temporali o piccole lesioni che aumentano rapidamente di volume vengono generalmente trattate chirurgicamente. Il trattamento di pazienti con danno assonale diffuso o già sottoposto ad intervento di decompressione consiste nel mantenere una perfusione cerebrale soddisfacente ed un’adeguata omeostasi. Linee guida generali sono state pubblicate dalla “Brain Trauma Foundation” e dettate da un collegio di neurochirurghi46. Il monitoraggio della pressione intracranica (ICP) è di largo impiego nei pazienti con danno cerebrale severo, così come il monitoraggio invasivo della pressione arteriosa e della pressione in arteria polmonare. In questi casi è importante mantenere una buona funzione polmonare e cardiocircolatoria al fine di garantire un adeguato apporto di ossigeno. Ovviamente è sottintesa la necessità di prevenire o trattare complicanze infettive e provvedere precocemente con un’adeguata nutrizione enterale. Il controllo delle pressione intracranica mantenuta entro parametri vicini alla normalità permette di mantenere un’efficace perfusione cerebrale. Sono ritenuti soddisfacenti valori della pressione intracranica inferiori ai 20 cm d’acqua. Se è stato applicato un drenaggio ventricolare e se i valori della ICP sono eccessivi, è indicato evacuare liquido cefalo rachidiano. Le linee guida inoltre consigliano una moderata iperventilazione sufficiente a mantenere i valori del CO2 arterioso tra i 30-35 mm di Hg. Pochi dati peraltro dimostrano l’efficacia della ipocapnia, mentre recenti studi hanno dimostrato che questa condizione può ridurre la perfusione cerebrale28, 43, 106. Il mannitolo come è noto induce una diuresi osmotica. Viene impiegato per via endovenosa fino a quando non si ottiene una osmolarità inferiore ai 305-315 mOsm per litro. Qualora siano state somministrate dosi eccessive di mannitolo, è necessario incrementare l’infusione di liquidi allo scopo di prevenire l’ipovolemia e controllare un possibile incremento dei valori del sodio. L’impiego del mannitolo, cui consegue anche un notevole incremento della diuresi, può rendere difficile il riconoscimento di una concomitante forma di diabete insipido, che, se documentata, deve precocemente essere trattata con una corretta terapia farmacologica118. L’impiego dei barbiturici trova indicazione nei casi di trauma cranico severo, soprattutto quando questi mantengono valori elevati di pressione intracranica resistenti al trattamento già instaurato.

Lesioni vertebrali midollari Le fratture vertebrali associate a lesioni del midollo spinale sono relativamente poco frequenti. Uno studio pubblicato nel 1990 riferisce che le lesioni vertebrali motivano il 6% dei ricoveri ospedalieri, le lesioni midollari l’1%72. Nonostante tale bassa incidenza le lesioni vertebrali mieliche sono di grande impatto economico e psicologico. I pazienti con una lesione midollare alta richiedono un iniziale ricovero in reparti di terapia intensiva, successive cure riabilitative ed adeguati supporti socio sanitari protratti per tutta la vita del paziente. La prognosi delle lesioni neurologiche incomplete può talvolta essere buona ed il recupero funzionale, dopo un adeguato trattamento riabilitativo, sorprendente. Notevoli sono stati i progressi della terapia riabilitativa che consente di ottenere recuperi funzionali anche a distanza di tempo dal momento in cui si è verificato il danno neurolo-

TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA

gico. Naturalmente l’entità del danno funzionale è correlata alla gravità della lesione anatomica che nei limiti del possibile deve essere limitata stabilizzando la lesione scheletrica.

Priorità di rianimazione Una lesione cervicale alta può provocare insufficienza respiratoria, causata dalla paralisi del diaframma innervato dai nervi frenici (radici C3-C5) e dei muscoli intercostali (prime radici toraciche). I pazienti con lesioni più alte del livello C3 sono spesso in apnea e l’intubazione tracheale e la ventilazione assistita sono da considerare in questi casi manovre salvavita. Lesioni midollari comprese tra C3 e C5 possono inizialmente consentire una buona ventilazione, ma in seguito la situazione può rapidamente peggiorare perché risulta impossibile l’eliminazione delle secrezioni bronchiali. Anche in questi casi l’intubazione tracheale trova precisa indicazione. Una lesione midollare alta può inoltre causare ipotensione per il fatto che può venir meno il controllo simpatico. L’ipotensione generalmente si associa ad una relativa bradicardia, mentre si mantiene una soddisfacente perfusione periferica. Le modificazioni emodinamiche che si producono in questi casi sono inquadrate nel termine di shock neurogeno che, ovviamente, deve essere ben distinto dallo shock ipovolemico e dallo shock iperdinamico. Lo shock neurogeno può essere trattato con farmaci alfa agonisti come la fenilefrina. Nei pazienti in cui è presente una lesione midollare la completa immobilizzazione della colonna costituisce motivo di priorità assoluta. Va eseguita sulla scena in cui si è verificato il trauma e, se possibile, prima di procedere all’estrazione del traumatizzato dal veicolo, si immobilizza il collo con l’applicazione di un collare. Il paziente

A

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viene quindi bloccato su un “asse spinale lungo”. La testa viene mantenuta in posizione neutra sulla linea mediana. Sacchetti di sabbia possono essere utilizzati, posti ai lati della testa, per completare la immobilizzazione. All’arrivo nell’area dell’emergenza può essere necessario rimuovere parzialmente i dispositivi di fissaggio per rendere possibile una corretta valutazione del caso, ma è indispensabile mantenere l’immobilizzazione del rachide fintanto che sia stato possibile escludere con l’esame clinico e l’espletamento di opportune indagini radiologiche, la presenza di lesioni vertebrali instabili. Lo studio radiografico del rachide cervicale deve consentire il preciso riconoscimento di tutte le sette vertebre cervicali compreso il passaggio C7D1. Il tratto distale del rachide cervicale è spesso di difficile valutazione in particolare nella proiezione laterale e nei pazienti di grossa corporatura. Si evita così il pericolo di non riconoscere e quindi sottovalutare lesioni che, non adeguatamente trattate, possono causare il manifestarsi di situazioni cliniche drammatiche (Fig. 19-4). In situazioni di dubbio diagnostico assume grande importanza l’impiego della TAC. Il riconoscimento di sintomi neurologici conseguenti a lesioni midollari prodotte da fratture vertebrali instabili risulta difficile quando è anche presente un’alterazione della coscienza conseguente ad un trauma cranico o ad un’intossicazione da alcool o altre droghe68, 114.

Valutazione della gravità delle lesioni Inizia con la raccolta quanto più possibile precisa dei dati anamnestici, meccanica del trauma, riferimento di deficit motori o sensitivi, di formicolii o di qualsiasi altro sintoma neurologico. Segue un’attenta valutazione clinica del rachide, rilevando con la palpazione zo-

B

Figura 19-4. L’importanza della completa visione del rachide cervicale in proiezione laterale. L’importanza della completa visione del rachide cervicale in proiezione laterale è illustrata nei due radiogrammi. A, Una radiografia in proiezione laterale inadeguata (C7 non si visualizza). B, La radiografia ripetuta dimostra una lesione da scoppio di C7.

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

TABELLA 19-4. La funzione motoria delle radici spinali

TABELLA 19-6. Valutazione della forza

Radice nervosa

Punteggio

Abilità funzionale

0 1

Nessuna contrazione muscolare Contrazione palpabile, ma nessun movimento dei segmenti scheletrici Possibilità di movimento su un piano gravitazionale neutro Possibilità di movimento anche contro la gravità Diminuzione della forza Normale forza

C5 C6 C7 C8 T1 L2 L3 L4 L5-S1 S1

Muscolo

Esame motorio

ARTO SUPERIORE Deltoide Bicipite Tricipite Flessore ulnare del carpo Lombricali ARTO INFERIORE Ileopsoas Quadricipite Tibiale anteriore Estensore lungo dell’alluce Gastrocnemio

Abduzione della spalla Flessione del gomito Estensione del gomito Flessione del polso Abduzione delle dita Flessione dell’anca Estensione del ginocchio Dorsi-flessione della caviglia Estensione del grande dito Flessione plantare della caviglia

ne di contrattura muscolare, deformità, tumefazioni. L’esame neurologico deve essere accurato e completo e consentire lo studio della risposta motoria e sensitiva di tutte le principali radici nervose. La Tabella 19-4 riporta le principali tappe di uno studio della risposta motoria, la Tabella 19-5 quelle della risposta sensitiva. La valutazione della forza è quantificata con una scala da 0 a 5 come riportato nella Tabella 19-6. La sensibilità è studiata utilizzando leggere toccature o con punture. In presenza di lesioni neurologiche deve anche essere rilevata la presenza di riflessi spinali profondi. Devono essere valutati il tono dello sfintere anale, la presenza o meno della continenza urinaria, il riflesso bulbo-cavernoso. I risultati delle indagini vanno riportati sul diario della cartella clinica e frequentemente ricontrollati: mutamenti rispetto alla valutazione iniziale sono molto significativi per correggere l’impostazione terapeutica. I deficit sensitivi e motori conseguenti ad un danno midollare si manifestano al di sotto del livello della lesione. Il deficit motorio è più grave da un punto di vista prognostico relativo al recupero funzionale. Il quadro clinico derivante dal danno del tessuto nervoso non corrisponde sempre al livello della lesione scheletrica documentata radiologicamente. Infatti a livello dorsale e soprattutto lombare le radici nervose decorrono per un certo tratto nel canale midollare e fuoriescono dai forami vertebrali più caudalmente. Va inoltre ricordato che le radici nervose sono relativamente mobili all’interno del canale midollare e pertanto meno facilmente danneggiate dal trauma. Nell’immediato decorso conseguente ad una lesione midollare può manifestarsi un fenomeno transitorio definito con il termi-

TABELLA 19-5. Valutazione della sensibilità delle radici spinali Radice nervosa C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 T1 T2 T4 T10 L1 L2 L3 L4 L5 S1 S2 S3 S4-S5

Sede della valutazione Regione occipitale Regione sopraclaveare, vicinanze della testa della clavicola Il punto più alto della scapola, vicinanze dell’acromion Porzione laterale del braccio, sino al gomito Dorso del pollice Dorso delle dita intermedie Dorso del dito minore Porzione mediale del baccio sino al gomito Ascella Torace sino ai capezzoli Addome sino all’ombelico Regione del polso femorale Porzione mediale della coscia, femore medio Porzione mediale del ginocchio Porzione mediale della gamba, malleolo mediale Dorso del grande dito Porzione laterale del calcagno Fossa poplitea Regione mediale della coscia Regione perianale

2 3 4 5

ne di shock spinale, caratterizzato dalla scomparsa di ogni funzione nervosa al di sotto del livello in cui si è prodotta la lesione. I muscoli interessati sono flaccidi e areflessici. Con il trascorrere del tempo, ricompaiono i riflessi spinali e la risposta motoria diventa spastica per la perdita del controllo inibitorio. L’assenza dei riflessi nella fase immediatamente postraumatica, in particolare di quelli sacrali, come ad esempio il riflesso bulbo-cavernoso, potendo dipendere da un quadro di shock spinale, consente al clinico di sperare che la lesione possa essere meno grave di quanto si potrebbe desumere dalla sintomatologia manifestatasi inizialmente. Quando i riflessi sono ricomparsi è possibile valutare correttamente la reale gravità del danno midollare. La lesione completa del midollo non consente recupero funzionale. La decompressione midollare e la ricostruzione del canale midollare associata alla stabilizzazione del rachide non consentono di migliorare la prognosi. Variazioni anche di un solo livello di lesione in sede cervicale hanno un enorme impatto sulla prognosi e pertanto si comprende come sia di importanza fondamentale salvaguardare il midollo dalla possibile estensione verso l’alto della lesione. A livello toracico e lombare il problema sussiste ma è di importanza meno determinante perché le lesioni di questi distretti non comportano, come può avvenire a livello cervicale, il possibile manifestarsi di un coinvolgimento della muscolatura respiratoria o della motilità degli arti superiori. Le lesioni midollari incomplete comportano il manifestarsi di alterazioni sensitive e motorie di diversa importanza, in funzione dell’entità del danno, distali rispetto al livello della lesione. Le lesioni incomplete sono notevolmente più favorevoli dal punto di vista della prognosi e possono consentire il verificarsi di un recupero di funzione anche in un breve periodo di tempo. In questi casi inoltre interventi decompressivi, di ricostruzione e stabilizzazione del rachide sono molto utili per migliorare la prognosi. In taluni casi, lesioni incomplete del midollo danno luogo a quadri clinici ben definiti e caratteristici per quel particolare tipo di danno anatomico. È comune ad esempio la sindrome del cordone centrale, caratterizzata da una riduzione della forza e un’alterazione della sensibilità che riguarda prevalentemente i settori distali degli arti superiori. In questi casi la motilità e la sensibilità prossimale degli arti superiori è conservata e la funzione neurologica degli arti inferiori è normale. Spesso queste sindromi non sono associate ad evidenti fratture del rachide. La sindrome del cordone centrale si ritiene dipenda da un quadro ischemico secondario ad una riduzione di flusso nelle arterie midollari prodotta da una brusca iperestensione o iperflessione del rachide. In questi casi sono più interessati dall’ipossia i tessuti delle porzioni centrali del midollo. Infatti i neuroni che controllano la funzione delle estremità distali degli arti superiori, situati centralmente, sono danneggiati, mentre quelli delle estremità inferiori, più esterni, sono meno coinvolti. Il quadro clinico riferibile a lesioni di questo tipo può di volta in volta essere più o meno rilevante, ma generalmente, anche se è possibile osservare sindromi irreversibili, la sintomatologia è transitoria o si attenua via via con il trascorrere del tempo. Un’altra sindrome caratteristica, anatomicamente interessante, è quella di Brown-Séquard, peraltro di rara osservazione. È determinata da una transezione del midollo che porta all’interruzione crociata delle vie motorie e di quelle sensitive. Il deficit motorio è omo-

TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA

laterale alla lesione midollare, quello sensitivo interessa il lato opposto. Ciò dipende dal fatto che è diverso il livello in cui avviene la decussazione delle fibre motorie rispetto a quello delle fibre sensitive lungo il midollo. Le fibre motorie infatti si decussano nel tronco cerebrale, mentre quelle sensitive più in basso, in prossimità dell’emergenza delle prime radici spinali. Lo studio radiologico di pazienti affetti da lesioni traumatiche della colonna associate o meno a sintomatologia neurologica richiede l’esecuzione di radiogrammi del rachide cervicale in proiezione antero posteriore, latero laterale e transorale; il rachide dorso lombare deve invece essere valutato in proiezione antero posteriore e latero laterale. Il rachide è concettualmente costituito da tre colonne: quella anteriore composta dal legamento longitudinale anteriore e dalla parte anteriore dei corpi vertebrali, quella intermedia dal legamento longitudinale posteriore e dalla porzione posteriore dei corpi vertebrali e quella posteriore costituita dalla parte posteriore delle vertebre. Le lesioni che coinvolgono una sola colonna sono stabili; quelle che coinvolgono due o tre colonne sono instabili. Molte fratture del rachide sono difficilmente riconoscibili con gli accertamenti radiologici standard. La CT e più recentemente la risonanza magnetica forniscono informazioni di gran lunga più precise e pertanto devono essere largamente utilizzate soprattutto quando gli esami radiologici classici non consentono di esprimere giudizi sicuri8.

Trattamento definitivo Come già detto, la cura della lesione midollare si basa sostanzialmente sulla preservazione delle funzioni residue, dato che nulla è possibile fare per riparare il danno anatomico prodotto dal trauma. Un adeguato supporto della funzione cardiovascolare è importante allo scopo di ottimizzare la perfusione e quindi prevenire il verificarsi di un danno ischemico secondario. Alcuni clinici impiegano farmaci inotropi o vasoattivi per mantenere un’efficace pressione di perfusione a livello dei vasi midollari così come avviene nel trattamento dei traumi cranici; tuttavia non esistono dati certi sull’efficacia di tali provvedimenti. L’uso di alte dosi di corticosteroidi nelle prime 24 ore successive al trauma che ha condizionato un danno midollare è negli Stati Uniti la regola dopo che, nel 1990, uno studio ha dimostrato che nel gruppo di pazienti trattati con steroidi si sono osservati risultati migliori e statisticamente credibili nel recupero delle funzioni nervose13. Il problema è peraltro ancora aperto e in discussione. Comunque per essere efficace, la terapia steroidea, dovrebbe essere iniziata nelle prime ore dal trauma. Lo schema di trattamento è il seguente: bolo endovenoso di 30 mg/kg di metilprednisolone in un’ora; infusione di 5,4 mg/kg nelle successive 23 ore. La percentuale di complicazioni derivante da tale trattamento è bassa e pertanto ne è diffuso l’uso nelle unità di terapia intensiva. La terapia chirurgica per le lesioni del midollo si limita alla ricostruzione del canale vertebrale, alla rimozione di frammenti ossei che esercitano effetto compressivo o possono causare danno anatomico diretto e di eventuali altri tessuti (dischi vertebrali, ematomi) che pure possono comprimere il midollo. Nelle sezioni complete del midollo la chirurgia decompressiva non trova frequente indicazione. Nelle lesioni incomplete l’indicazione chirurgica deve essere posta dopo un’accurata valutazione del caso da neurochirurghi esperti nel trattamento dei traumi del rachide. Generalmente, se il quadro clinico è stabile o tende a migliorare, il trattamento chirurgico urgente raramente migliora la situazione. In questi casi l’intervento viene differito fino al momento in cui si è verificata la stabilizzazione completa dei sintomi neurologici. Al contrario, nei pazienti in cui il quadro clinico peggiora, la decompressione immediata può essere utile al fine di prevenire il verificarsi di ulteriori danni funzionali. L’indicazione ad intervenire chirurgicamente è dettata dal grado di deformazione scheletrica e dall’instabilità della colonna. Le fratturelussazioni del rachide cervicale vengono trattate esercitando sul rachide stesso una trazione. Allo scopo vengono utilizzati particolari tipi di caschi (caschi con aureola, “halo”) o le pinze di Gardner-Welles. Il peso, che agisce sul sistema di trazione, è progressivamente in-

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crementato fino ad ottenere l’allineamento del focolaio di frattura. Approssimativamente si applicano 2 kg per ogni livello di frattura. La situazione deve essere controllata con ripetuti esami neurologici, così come è necessario seguire l’evoluzione del processo riduttivo, con ripetuti esami radiologici. Se con tali procedure non si ottengono risultati soddisfacenti, la riduzione della frattura deve essere ottenuta ricorrendo all’intervento chirurgico. Le fratture considerate relativamente stabili possono essere trattate con la sola immobilizzazione. Le fratture complesse, di più vertebre, vanno trattate con l’applicazione di un corsetto che blocca le vertebre toraciche e o lombari fratturate, collegato al sistema estensore-fissatore utilizzato per il trattamento della o delle fratture cervicali. Nell’eventualità si debbano trattare chirurgicamente fratture instabili, la fissazione del focolaio di frattura si ottiene con l’applicazione di barre metalliche posteriori e trasposizione di osso sul piano anteriore. Le due possibilità di trattamento possono essere associate e questo è indicato soprattutto quando si trattano fratture che hanno compromesso la stabilità delle tre colonne. L’approccio anteriore consente di meglio accedere al corpo vertebrale e di attuare una corretta decompressione del midollo.

Lesioni del collo Le numerose strutture di importanza vitale presenti nel collo sono relativamente protette da agenti traumatici. La maggior parte delle gravi lesioni traumatiche del collo è prodotta da traumi penetranti. Possono mettere in pericolo la vita dell’infortunato, soprattutto quando sono coinvolte le vie aeree o si verifica un importante sanguinamento. Esiste peraltro anche la possibilità che tali lesioni siano prodotte da traumatismi chiusi ed in questi casi la diagnosi può essere difficile. Da un punto di vista anatomico il collo è diviso in due triangoli, uno anteriore ed uno posteriore (Fig. 19-5). La maggior parte delle strutture vascolari ed aero-digestive è contenuta nel triangolo anteriore. Le lesioni che non interessano il platisma sono superficiali e di limitato interesse per il clinico. Le lesioni che attraversano il platisma richiedono invece un’attenta valutazione. Le ferite situate anteriormente al muscolo sternocleidomastoideo possono, con elevata probabilità, provocare la lesione di strutture importanti, mentre quelle posteriori rispetto al predetto muscolo, è più difficile che coinvolgano strutture vascolari o aero-digestive. Analizzando in senso cranio-caudale la sede delle ferite, va ricordato che il collo può essere suddiviso in tre aree orizzontali (Fig. 196). La zona 1 corrisponde allo stretto toracico e si estende dal manubrio sternale sino alla cartilagine cricoidea. Le lesioni che interessano detta zona provocano un elevato indice di mortalità, in quanto in tale area sono contenute importanti strutture vascolari e perché in questo settore non è agevole l’accesso chirurgico. La zona 2, mediana del collo, si estende dalla cricoide all’angolo della mandibola. In questo settore è facile il riconoscimento delle lesioni prodotte dal traumatismo ed agevole il controllo delle strutture vascolari eventualmente coinvolte. La zona 3 è quella interposta tra l’angolo della mandibola e la base cranica. L’esplorazione chirurgica in tale distretto è complessa ed in particolare difficile è il controllo della carotide nel suo settore distale.

Priorità di rianimazione Le gravi lesioni del collo, come già si è detto, possono costituire pericolo immediato per la vita in particolare quando provocano la compromissione delle vie aeree. L’ostruzione di dette vie può essere prodotta da una lesione diretta del laringe e/o della trachea, da un ematoma in espansione nel contesto del collo, da un sanguinamento che si produce nel lume della trachea. L’intubazione tracheale trova precisa indicazione in pazienti che presentano lesioni traumatiche del collo di notevole entità. La manovra deve essere effettuata precocemente perché un’emorragia persistente o la presenza di edema della mucosa che si incrementa nel tempo possono ostacolare l’intubazione o addirittura renderla impossibile. In tali casi il ritardo nell’esegui-

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

Figura 19-5. I triangoli anteriore e posteriore del collo definiti dal muscolo sternocleido-mastoideo. Le principali strutture vascolari ed aero-digestive nel collo sono contenute nel triangolo anteriore. Ferite che coinvolgono soltanto il triangolo posteriore hanno una bassa probabilità di richiedere un intervento chirurgico urgente.

Triangolo anteriore

Triangolo posteriore

re l’intubazione, può comportare la necessità di dover procedere, per ottenere il controllo della via aerea, a manovre chirurgiche. Comunque, nei casi in cui non si ritenga di dover immediatamente procedere all’intubazione perché la lesione non sembra coinvolgere la via aerea, la situazione deve essere tenuta sotto stretto controllo. Possono anche costituire motivo di serio pericolo le emorragie originanti dalle carotidi o dalle vene giugulari. In presenza di un vistoso sanguinamento o di un ematoma in rapida espansione è necessario procedere all’esplorazione chirurgica. Nelle fasi della preparazione all’intervento, è utile attuare adeguate manovre di compressione per contenere il sanguinamento. Qualora si sospetti una lesione di vasi di grosso calibro e per la sede della ferita si prevedano possibili difficoltà di esposizione del vaso leso (zona 1 e 3), può essere utile eseguire un esame angiografico preoperatorio che, qualora dia esito negativo, permette di evitare l’esecuzione di un atto chirurgico inutile.

In presenza di un importante traumatismo chiuso del collo deve essere tenuta presente la possibilità che si sia verificata una lesione della laringe, della trachea, di un vaso arterioso o venoso di grosso calibro. Va ricordato che in questi casi le lesioni suddette possono manifestarsi con una sintomatologia sfumata ed imprecisa che può portare a pericolose sottovalutazioni; è importante il sospetto clinico e la conoscenza delle dinamica con cui si è prodotto il trauma.

Valutazione della gravità delle lesioni L’evidenza di lesioni vascolari o delle vie aeree e digestive, motiva l’esecuzione di un atto chirurgico esplorativo. I sintomi che orientano in tal senso sono caratterizzati da un’importante emorragia esterna, da un voluminoso ematoma, da un ematoma in espansione, da un passaggio di aria attraverso la ferita sincrono con gli atti respiratori,

Zona 3 Figura 19-6. Le zone del collo. Il limite tra la Zona 1 e la Zona 2 è a livello della cartilagine cricoide. Il limite tra la Zona 2 e la Zona 3 è l’angolo della mandibola. Queste zone sono particolarmente utili nel trattamento delle lesioni del triangolo anteriore del collo.

Zona 2

Zona 1

TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA

TABELLA 19-7. Indicazioni cliniche per l’esplorazione del collo Vascolari Ematoma in espansione Emorragia esterna Polso carotideo diminuito Vie aeree Stridore Raucedine Disfonia/alterazione della voce Emottisi Enfisema sottocutaneo Vie digestive Disfagia/odinofagia Enfisema sottocutaneo Sangue in orofaringe Neurologiche Deficit neurologico lateralizzato corrispondente alla lesione Alterato stato di coscienza non attribuibile ad un trauma cranico

da un enfisema sottocutaneo, da un cambiamento della voce, dalla comparsa di disfagia o di odinofagia (Tab. 19-7). I pazienti con lesioni penetranti nella zona 2 del collo vengono in genere portati subito in sala operatoria e sottoposti ad intervento. Se le lesioni sono situate nella zona 1 e nella zona 3, se possibile è opportuno far precedere all’intervento un esame angiografico. Il modo di procedere per il trattamento delle lesioni prodotte dal trauma deve essere programmato nel corso dell’intervento, una volta valutate con precisione le caratteristiche anatomiche della lesione. Notevoli controversie esistono sul modo di trattare ferite che sorpassano il platisma, ma che non si associano a nessun segno clinico84, 19, 86 . Alcuni Autori sono favorevoli all’esplorazione chirurgica obbligatoria perché ritengono che in questi casi il rischio operatorio è minimo e bassa è la percentuale di complicanze e perché possono essere gravi le conseguenze se le lesioni, in particolare quelle delle vie aeree e digestive, vengono riconosciute in ritardo. Altri Autori pongono l’indicazione all’esplorazione chirurgica solo quando un’attenta valutazione che comprende l’angiografia, l’esofagoscopia e l’esofagogramma, documenta la presenza di una lesione ed è in atto una progressione della sintomatologia. Le ragioni di tale atteggiamento derivano dal fatto che è elevato il numero delle esplorazioni chirurgiche negative quando non si seguono criteri razionali di indicazione e che è basso il numero di gravi complicanze nei pochi casi in cui la lesione viene riconosciuta tardivamente6, 58. Sulla base dei dati più aggiornati, i risultati ottenuti seguendo l’uno o l’altro orientamento terapeutico non si discostano di molto e pertanto non è possibile emettere un giudizio sicuro di preferenza.

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Noi siamo favorevoli ad un approccio chirurgico tempestivo in particolare nei pazienti che hanno riportato lesioni nella zona 2 del collo. Nelle lesioni della zona 1 e 3 l’atteggiamento è più conservativo. Nelle lesioni penetranti ed in quelle chiuse con segni clinici che orientano verso il sospetto di compromissione delle carotidi devono essere studiati i quattro assi vascolari e, qualora la direzione della ferita lo faccia ritenere opportuno, è anche necessario osservare l’arco dell’aorta. L’ecocolordoppler28 è esame di screening da eseguire prima dell’angiografia che deve essere attuata utilizzando particolari proiezioni necessarie per evidenziare lesioni che altrimenti possono essere misconosciute. Possibili lesioni delle vie aeree e digestive sono evidenziate utilizzando la laringoscopia, la broncoscopia e l’esofagoscopia. L’intubazione tracheale rende complicato lo studio del laringe e della trachea prossimale. L’esofagoscopio rigido o flessibile possono essere utilizzati; la scelta dell’uno o dell’altro strumento dipende dalle preferenze dell’operatore. L’esofagogramma è esame complementare che migliora l’accuratezza della diagnosi. La laringoscopia diretta può essere utilizzata per evidenziare, in presenza di un trauma chiuso. Del collo una lesione laringea, ma l’esame, di delicata esecuzione, può risultare difficile e può aggravare l’entità del danno anatomico. È questa la ragione per la quale si preferisce ricorrere all’impiego della TAC (Fig. 19-7)40. Le lesioni esofagee sono estremamente rare nei traumatismi chiusi. In assenza di sintomi specifici è sufficiente la semplice valutazione clinica. Qualora siano presenti sintomi, è necessario uno studio accurato e tempestivo del paziente. Gravi lesioni vascolari e delle vie aeree e digestive richiedono un trattamento chirurgico urgente. In assenza di sintomi e di una precisa obiettività è indicato tenere i pazienti in semplice osservazione.

Terapia definitiva TECNICA DI ESPLORAZIONE DEL COLLO

L’obiettivo della procedura chirurgica è quello di esaminare direttamente tutte le strutture anatomiche del collo possibilmente coinvolte dal trauma, per evidenziare ed eventualmente trattare le lesioni riportate. Nel caso di una lesione monolaterale, un’incisione praticata lungo il margine anteriore del muscolo sternocleidomastoideo, è la via di accesso più corretta e generalmente utilizzata. La traiettoria e la profondità della ferita viene definita con chiarezza solo dopo un’adeguata preparazione dei vasi e delle strutture mediane. Le ferite il cui decorso è contiguo alla carotide devono essere seguite per tutta l’estensione sì da poter escludere ogni lesione vascolare. Se è necessaria un’esplorazione bilaterale, può essere utile praticare un’incisione a collare estensibile lungo il margine anteriore dello sternocleidomastoideo su i due lati. Una valutazione endoscopica intraoperatoria può essere utile nel dubbio di lesioni delle vie aeree e digestive, in particolare quando nel corso dell’intervento non si identificano evidenti lesioni. La possibilità di controllare dall’interno e dall’esterno l’esofago e la trachea consente di escludere con sicurezza ogni lesione. LESIONI DELLE VIE AEREE

Figura 19-7. L’uso della tomografia computerizzata (CT) nel trauma chiuso del collo. Lo studio dimostra la frattura della cartilagine tiroidea, con un evidente edema della via aerea e un vistoso enfisema dei tessuti molli in prossimità della laringe.

Sono facilmente riconoscibili, evidenziate dalla fuoriuscita di aria attraverso la ferita. Nelle lesioni laringo-tracheali chiuse la diagnosi è posta ricorrendo alla TAC, alla laringoscopia diretta ed alla broncoscopia. La grande maggioranza delle lacerazioni tracheali richiede una riparazione chirurgica. Nelle lesioni laringee l’indicazione all’intervento è dipendente dall’entità del danno anatomico ed in particolare dal grado di compromissione della superficie mucosa. Le lesioni tracheali si trattano con la recentazione dei margini e la sutura. Le piccole lacerazioni generalmente si trattano con una sutura diretta. Si può utilizzare materiale di sutura non riassorbibile o riassorbibile. Se si documenta un’estesa perdita di sostanza è opportuno mobilizzare estesamente la trachea. Così facendo è possibile riparare anche lesioni che comportano la perdita di due anelli tracheali. Lesioni più estese, o più gravi, richiedono l’esecuzione di una tracheostomia o l’impiego di tecniche ricostruttive più complesse. Le lesioni laringee si correggono con la sutura del piano mucoso e la riduzione delle fratture delle strutture cartilaginee. La morfologia della laringe è im-

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

portante per una buona conservazione funzionale della glottide ed è quindi precisamente indicata un’attenta ricostruzione anatomica. Le lesioni laringee possono essere di difficile trattamento e le tattiche terapeutiche comprendenti le diverse tecniche chirurgiche, il possibile impiego di protesi endoluminali, l’impiego di farmaci steroidei costituiscono un capitolo complesso47. LESIONI DEL FARINGE E DELL’ESOFAGO

Il trattamento delle lesioni esofagee è complesso e delicato. Se il riconoscimento del danno è precoce, è possibile ricorrere ad una ricostruzione primaria; se al contrario è tardivo, oltre le 12 ore, non è opportuno ricorrere ad una sutura diretta ed è indicato eseguire un’esofagostomia ed applicare drenaggi nello spessore della ferita. La diagnosi tardiva delle lesioni esofagee è responsabile di importante morbilità e mortalità ed è questa la ragione per la quale è necessario riconoscere tempestivamente i danni anatomici a tutto spessore di questa struttura. Anche il solo sospetto clinico fa sì che sia opportuno procedere all’esplorazione chirurgica. Come detto il tempestivo riconoscimento dell’interruzione esofagea consente nella maggior parte dei casi di eseguire la sutura diretta del viscere. È necessario mobilizzare compiutamente l’esofago, sì da consentire una corretta valutazione della lesione, un’adeguata recentazione del tessuto devitalizzato ed infine la ricostruzione della continuità. Questa può essere attuata con tecnica ad uno o a due strati. Se si evidenzia un’estesa perdita di sostanza e non è possibile ricostruire la continuità del viscere, si deve ricorrere all’esofagostomia cervicale temporanea. La ricostruzione più complessa della continuità del viscere va rimandata ad un tempo successivo. La ferita deve essere opportunamente drenata. La deiscenza di una sutura eseguita sull’esofago non è evenienza infrequente. Ne consegue una fistola che, se ben controllata non compromette il decorso clinico e spesso si risolve spontaneamente. In caso contrario possono insorgere complicanze infettive con un importante coinvolgimento locale e generale. Le lesioni del faringe al di sopra dei muscoli costrittori sono più facilmente trattabili nei confronti delle lesioni esofagee. La recentazione dei margini della sutura primaria trovano sistematica indicazione. Tuttavia le lesioni posteriori comportano difficoltà di esposizione. Eseguita la ricostruzione il paziente viene tenuto a digiuno per 5-7 giorni. La maggior parte di queste ferite guarisce senza difficoltà. Nell’eventualità che si produca una fistolizzazione, solitamente questa si annulla spontaneamente se opportunamente drenata79, 98. LESIONI NERVOSE

Sono esposte al danno traumatico molte delle strutture nervose presenti nel collo. Non va sottovalutata la possibilità che il danno anatomico di tali strutture sia iatrogeno, vale a dire conseguente ad un atto chirurgico attuato per il trattamento di altre lesioni. È pertanto molto importante riconoscere l’esistenza di deficit neurologici prima di eseguire un atto chirurgico a livello cervicale per escludere che tali deficit possano essere attribuiti alle manovre eseguite nel corso dell’intervento (vanno studiate le funzioni dei nervi cranici, delle corde vocali e dei nervi periferici). Nel corso di interventi esplorativi è importante non danneggiare il nervo vago che decorre contiguo alla carotide, e il nervo ricorrente che decorre nell’angolo diedro esofagotracheale. Sono anche possibili lesioni del nervo mandibolare in particolare nel corso di interventi eseguiti per il trattamento di ferite situate in alto, prossime all’angolo della mandibola. Nella maggior parte dei casi in cui è presente l’interruzione di un nervo, non è praticabile la ricostruzione primaria. Solo in alcuni casi particolari con i margini di sezione ben evidenti e in assenza di lesioni associate è possibile eseguire una neuroraffia primaria.

Lesioni maxillo facciali Sono frequenti. Di rilevante impatto funzionale ed estetico. Se isolate, raramente sono pericolose per la vita dell’infortunato. Spesso comportano un trattamento differito, specialmente nei casi in cui coesistono lesioni multiple. Il trattamento corretto di tali lesioni consente di ottimizzare il risultato funzionale ed ottenere una soddisfacente correzione del danno estetico.

Priorità di rianimazione Le importanti lesioni di questo tipo espongono al rischio potenziale di provocare l’ostruzione della via aerea sia per l’effetto del danno anatomico, che per la presenza nella via aerea di sangue o detriti. Ciò comporta la necessità di ricorrere all’intubazione tracheale che può risultare difficoltosa. In tali situazioni può essere necessario procedere alla intubazione chirurgica. Una volta assicurata la pervietà della via aerea, va valutata la possibilità che il traumatismo abbia indotto un importante sanguinamento nell’ambito orofaringeo. Le fratture facciali possono infatti provocare copiose emorragie originanti dalla discontinuazione delle arterie mascellari o palatine, rami della carotide esterna. Il controllo del sanguinamento si ottiene con il tamponamento anteriore, posteriore ed anche diretto dell’orofaringe. L’approccio chirurgico diretto è difficile; lo studio angiografico e la possibile conseguente embolizzazione del vaso discontinuato, o la legatura della carotide esterna sono possibili valide opzioni complementari12, 64, 97. Tutte le altre situazioni cliniche derivanti da fratture dello scheletro facciale non sono pericolose per la vita, pur avendo talora un rilevante significato funzionale. La maggior parte delle lesioni maxillo-facciali induce un quadro a prima vista drammatico che può distrarre il clinico e comportare la sottovalutazione di altre lesioni concomitanti meno appariscenti ma assai più pericolose.

Valutazione della gravità delle lesioni Controllata la pervietà delle vie aeree ed arrestato un eventuale sanguinamento nella fase immediatamente successiva al trauma, tutti gli esami necessari per conseguire una corretta diagnosi ed il conseguente trattamento delle lesioni evidenziate, possono essere differiti soprattutto quando coesistono altre lesioni e deve essere ottenuta una stabilizzazione definitiva delle condizioni generali. La valutazione corretta delle lesioni maxillo-facciali deve tener conto delle caratteristiche delle ferite che interessano le parti molli, della loro profondità, del fatto che possono da queste essere coinvolte strutture importanti dal punto di vista funzionale, come il dotto escretore principale della parotide o l’apparato escretore lacrimale. Con l’esame obiettivo ed in particolare con la palpazione si rilevano irregolarità di forma, scalini, riferibili alla presenza di fratture scheletriche. L’esame neurologico eseguito su un paziente collaborante, consente di evidenziare deficit funzionali soprattutto motori nell’ambito delle aree innervate dai nervi cranici. È anche necessario eseguire un attento esame oculistico con il quale si studia l’acuità visiva e l’eventuale presenza di lesioni bulbari (ifema, ferita sclerale, lacerazione corneale, deformità bulbare, ecc.). La presenza di malocclusione è importante che sia rilevata ovviamente ai fini della successiva terapia. Ai fini diagnostici è particolarmente utile l’impiego della TAC, notevolmente più accurata degli esami radiologici tradizionali (Fig. 198). È opportuno studiare la situazione eseguendo sezioni coronali con spessore di 1 mm, sempre che il paziente possa estendere o flettere il rachide cervicale e sia in grado di tollerare l’esecuzione di un esame lungo che richiede collaborazione. Le fratture della mascella sono classificate secondo lo schema proposto da Le Fort nel 1901. Sono descritti tre tipi di lesioni: Le Fort 1, 2, 3 (Fig. 19-9) distinte in relazione alle caratteristiche ed alla sede delle linee di frattura. Nella frattura Le Fort 1 (nota anche come frattura di Guérin, o disgiunzione dento alveolare) la rima di frattura attraversa l’apertura piriforme superiormente agli alveoli dentari e si estende posteriormente sino alla regione pterigoidea. Il mascellare superiore costituisce un unico blocco mobile. Nella frattura Le Fort 2 la linea di frattura superiore stacca le ossa nasali dall’osso frontale e mascellare. La linea di frattura si estende lateralmente sino alla parete mediale dell’orbita, al forame lacrimale, e all’etmoide e termina sul pavimento orbitario, raggiungendo medialmente la rima infraorbitaria. Talora il mascellare destro e quello di sinistra sono completamente separati sulla linea mediana. Questo tipo di lesione può comportare malocclusione. La frattura di Le Fort 3 è la più complessa. Le ossa della faccia sono staccate dai punti di ancoraggio con il cranio. La rima di frattura superiore trasversa è simile a quella della Le Fort 2, ma sulla parete mediale dell’orbita si estende posterior-

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TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA

A

B

Figura 19–8. L’uso della CT per la diagnosi delle fratture della faccia. CT della faccia. Le sezioni assiale (A) e coronale (B) dimostrano complesse fratture che coinvolgono il mascellare di destra e la parete laterale, inferiore e mediale dell’orbita di destra. Si noti l’opacizzazione del seno mascellare ed etmoideo.

mente o lateralmente, piuttosto che anteriormente e continua lungo il pavimento dell’orbita fino alla fessura orbitaria inferiore. Da questo punto le linee di frattura si spostano sulla parete laterale dell’orbita ed interessano la fossa pterigoidea, l’arco zigomatico, il processo pterigoideo. Questo tipo di frattura interessa anche perpendicolarmente il setto ed il piatto dell’etmoide e può estendersi al piano cribroso della fossa cranica anteriore e provocare la perdita di liquido cefalo-rachidiano sotto forma di rinorrea. Le fratture della mandibola si classificano in funzione della loro sede (Fig. 19-10). L’indicazione ad una correzione chirurgica della lesione ed il tipo di intervento da attuare dipendono da un preciso studio radiologico. La corretta riduzione e stabilizzazione della frattura mette al riparo dal verificarsi di malocclusione81. Per lo studio radiologico delle fratture della mandibola possono essere utilizzate tecniche particolari (Panorex) l’utilità delle quali, nei confronti delle indagini radiologiche tradizionali, è ancora da dimostrare.

Le Fort tipo I

Trattamento definitivo FRATTURE FACCIALI

L’indicazione al trattamento chirurgico delle fratture facciali deriva dalla necessità di ottenere un ripristino funzionale ed estetico. Le fratture che possono provocare danno funzionale sono riportate nella Tabella 19-8. La correzione di difetti estetici deve essere attuata solo dopo che si è risolto l’edema che, solitamente in questo tipo di lesioni, è notevolmente importante. Molto frequentemente questo tipo di interventi è eseguito a distanza dal trauma. Le fratture facciali si stabilizzano con l’impiego di viti e placche e può essere necessario ricorrere all’impiego di innesti ossei, quando esistono perdite di sostanza o il focolaio di frattura è comminutivo. Fissatori esterni sono raramente utilizzati per il trattamento delle fratture mandibolari. In determinati casi la stabilizzazione della frattura si ottiene con la fissazione intermascellare. Quando la frattura

Le Fort tipo II

Le Fort tipo III

Figura 19-9. La classificazione di Le Fort delle fratture facciali. Le linee di frattura delle Le Fort I, II e III sono disegnate in una visione frontale.

326

TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

Intracapsulare Coronoide Condilo

ramo Sinfisi Parasinfisi

angolo

Figura 19-10. Anatomia della mandibola e delle più comuni linee di frattura.

delle ossa facciali coinvolge il seno frontale ed etmoidale, o si estende al cranio ed interessa la continuità della dura madre, è opportuno che l’intervento chirurgico sia eseguito con la collaborazione del neurochirurgo. Il momento ideale per intervenire non è di facile identificazione. Alcuni Autori propongono la riduzione e fissazione precoce della frattura, altri preferiscono agire in un secondo tempo, quando si sia risolto l’edema e sia stato possibile giungere ad una completa valutazione diagnostica. Comunque il trattamento differito di queste lesioni, per ragioni diverse, è adottato con elevata frequenza. LACERAZIONI FACCIALI

Le ferite del viso sono molto comuni; espongono al pericolo di danni funzionali ed estetici. Prima di procedere alla ricostruzione è necessario valutare bene le caratteristiche della lesione ed escludere il coinvolgimento di strutture che, se non adeguatamente trattate, espongono al prodursi di danni funzionali anche importanti (ad esempio il coinvolgimento del nervo facciale, del dotto di Stenone, nelle ferite che interessano la regione auricolare o la guancia, delle vie lacrimali in quelle che interessano medialmente l’orbita, del piatto tarsale nelle ferite del sopracciglio). Le ferite del viso devono essere ripulite con cura e deve essere eseguita una precisa recentazione dei tessuti devitalizzati. La ricostruzione va effettuata per piani; la sutura cutanea deve essere attuata con fili molto sottili e con piccoli punti staccati, che è molto opportuno rimuovere precocemente per ridurre al minimo il danno estetico derivante da una brutta cicatrice. Se esistono evidenti perdite di sostanza può essere necessario dover ricorrere, per attuare la ricostruzione, all’impiego di lembi di rotazione ed a complessi interventi di trasposizione per l’esecuzione dei quali è necessaria la competenza di chirurghi plastici. Interventi complessi del genere non è opportuno che vengano eseguiti in urgenza, anche perché agendo in tali condizioni spesso i risultati non sono soddisfacenti. LESIONI OCULARI

racica. Le morti precoci, quelle che avvengono nella prima ora conseguente al trauma, sono determinate da ostruzione della via aerea, da un pneumotorace iperteso, da un emotorace massivo, un tamponamento cardiaco. Tali condizioni, per poter essere trattate adeguatamente, devono essere tempestivamente riconosciute. Le fratture della parete toracica sono le lesioni di gran lunga più frequenti nei traumatismi chiusi del torace. Il trattamento della maggior parte dei traumi toracici si compendia nella semplice osservazione clinica, nell’applicazione di un drenaggio toracico, nell’impiego di un supporto respiratorio e di un’adeguata analgesia. Solo nel 15-20% dei pazienti che hanno subìto un trauma toracico è necessario ricorrere alla toracotomia per il trattamento delle lesioni intratoraciche.

Fisiopatologia Devono essere considerati tre punti di importanza fondamentale: l’ipossia, l’ipercapnia e l’acidosi. La causa dell’ipossia va ricercata nella possibile ostruzione della via aerea, nel prodursi di importanti mutamenti dei valori della pressione intratoracica, nel verificarsi di alterazioni del rapporto ventilazione-perfusione, nella presenza di una condizione di ipovolemia. L’ipercapnia è prodotta da un’anormale ventilazione conseguente al collasso polmonare, da un trauma cranico associato al trauma toracico, che interferisce sullo stato di coscienza del paziente, da intossicazioni esogene (droghe ed alcool). L’acidosi è in rapporto principalmente con l’ipoperfusione che consegue alla perdita di sangue.

Valutazione iniziale Devono essere seguite le linee guida prescritte nel corso avanzato proposto per il trattamento del trauma. Garantire e mantenere la pervietà della via aerea costituisce la prima priorità, ovviamente di grande importanza. Si ottiene con il semplice allineamento del capo, con lo spostamento anteriore della mandibola (“chin lift” e “jaw trust”), o con la rimozione di corpi estranei dall’orofaringe. In alcuni casi gravi è necessario ricorrere all’intubazione tracheale per via orale, o nasale, o chirurgica. L’esame obiettivo del torace è di fondamentale importanza per riconoscere la presenza di patologie pericolose per la vita, che devono essere trattate con assoluta tempestività (pneumotorace iperteso, emotorace massivo, pneumotorace aperto, lembo toracico mobile, tamponamento cardiaco). La radiografia del torace è esame importante117, ma non assolutamente necessario per riconoscere una o più delle condizioni sopracitate, che vengono confermate dalla radiografia; questa inoltre è utile per evidenziare fratture costali, della clavicola, della scapola, l’allargamento del mediastino, la presenza di pneumomediastino.

Drenaggio toracico

Di fondamentale importanza l’esame oculistico. La cecità conseguente ad un trauma diretto è difficilmente trattabile. Vengono impiegate alte dosi di cortisone. Se sono evidenti lesioni bulbari un intervento chirurgico oculistico urgente ha precisa indicazione nel tentativo di recuperare la funzione visiva.

Trauma toracico È presente nel 20-25% dei pazienti deceduti a seguito di un traumatismo. Le complicanze derivanti da lesioni traumatiche del torace comportano l’exitus in un altro 25% di pazienti. Negli incidenti stradali le lesioni che più frequentemente portano a morte sono le lesioni chiuse del cuore con rottura delle camere cardiache o dell’aorta toTABELLA 19-8. Fratture della faccia e significato funzionale Tipo di frattura

Insufficienza funzionale

Frattura da scoppio del pavimento dell’orbita Mascella, arco alveolare Mandibola Frattura depressa dell’arco zigomatico

Intrappolamento dei muscoli esterni dell’occhio Malocclusione Malocclusione Intrappolamento dei muscoli temporali

È procedura di comune impiego nel trattamento di un trauma del torace. All’incirca nell’85% dei traumi toracici è sufficiente la semplice osservazione clinica, o, tutt’al più, l’applicazione di un drenaggio. Nel paziente adulto è corretto utilizzare un drenaggio di 36-40 French che va inserito sulla linea medio-ascellare all’altezza del quinto o sesto spazio intercostale. Prima di posizionare il drenaggio, che dovrà essere fatto risalire nel cavo toracico posteriormente e verso l’alto, il dito indice dell’operatore deve essere introdotto nella cavità: questo per essere certi di essere giunti in sede corretta, per escludere la presenza di adesioni pleuriche che possono ostacolare il posizionamento del tubo e la sua risalita, e per escludere che visceri addominali siano penetrati in torace attraverso una discontinuazione del diaframma. Il drenaggio deve essere fissato alla parete toracica e raccordato con un sistema di raccolta in aspirazione, o dotato di una valvola ad acqua. La corretta posizione del drenaggio deve essere controllata con un esame radiografico. Il drenaggio va rimosso in assenza di rifornimento aereo e quando il liquido di drenaggio è inferiore a 100 ml. nelle 24 ore.

Toracotomia Nei traumi del torace trova indicazione nelle seguenti condizioni: (1) arresto cardiaco (toracotomia resuscitativa); (2) emotorace massivo (immediata fuoriuscita attraverso il drenaggio di più di 1500 ml di sangue e successivamente 200-300 ml/ora); (3) lesioni penetranti an-

TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA

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teriori del torace con tamponamento cardiaco; (4) ampie e profonde ferite del torace; (5) lesioni vascolari toraciche maggiori condizionanti instabilità emodinamica; (6) lesioni tracheobronchiali maggiori; (7) evidenza di perforazione esofagea. Esistono inoltre indicazioni non urgenti alla toracotomia quali (1) l’empiema che non si risolve con il semplice drenaggio toracico; (2) l’emotorace organizzato; (3) l’ascesso polmonare; (4) la lesione del dotto toracico; (5) le fistole tracheo esofagee; (6) i postumi di una lesione vascolare (pseudoaneurismi, fistole artero-venose).

Lesioni speciali FRATTURE COSTALI

Sono le più frequenti lesioni conseguenti ad un trauma chiuso del torace. Le coste più frequentemente coinvolte sono quelle comprese tra la quarta e la decima. Le fratture di una o due coste non associate a coinvolgimento pleuro-polmonare possono essere trattate ambulatorialmente. Pur tuttavia va tenuto presente che maggior cautela di trattamento è richiesta nei pazienti anziani, nei quali la ridotta mobilità della gabbia toracica, la più frequente presenza di patologia polmonare, possono indurre una riduzione della tosse con conseguente ristagno delle secrezioni bronchiali, una diminuzione della capacità vitale e quindi favorire l’insorgere di complicanze infettive. Il dolore, prevalente all’inspirazione, è il sintomo tipico che si manifesta a seguito della frattura costale. Può coesistere contrattura muscolare. Il rilievo con la palpazione di crepitio esprime la presenza di un enfisema sottocutaneo determinato da una discontinuazione traumatica del polmone. L’esame radiografico del torace documenta la presenza delle fratture costali nel loro numero e nelle loro caratteristiche (Fig. 19-11). L’insufficiente controllo della sintomatologia dolorosa favorisce l’insorgenza di complicazioni quali l’atelettasia e la conseguente polmonite. La sintomatologia dolorosa viene trattata con l’impiego di analgesici somministrati per os o per via parenterale. Il blocco anestetico intercostale ottenuto con l’infiltrazione di bupivacaina è efficace, ma non utilizzabile nei casi in cui le fratture costali sono multiple. L’analgesia peridurale è utile in presenza di fratture multiple e/o bilaterali, in quanto consente di ottenere un buon controllo del dolore ed un’adeguata toeletta bronchiale con conseguente riduzione numerica e di gravità delle complicanze. Le fratture costali multiple sono l’espressione di un grave traumatismo e quindi di un elevato trasferimento di energia cinetica. Pertanto in tali casi è necessario eseguire accertamenti che permettano di evidenziare o escludere la presenza di lesioni viscerali endotoraciche o addominali. Le fratture delle coste inferiori (nona-dodicesima) sono frequentemente associate a lesioni epatiche e spleniche. Le fratture delle coste superiori (prima-terza) e quelle della clavicola e della scapola possono essere associate a lesioni vascolari maggiori87.

Si realizza in presenza di una o più fratture su tre od un numero maggiore di archi costali consecutivi. È causa di instabilità della parete toracica. Può manifestarsi anche a seguito di una separazione condro-costale (Fig. 19-12). È caratterizzato da un movimento paradosso della gabbia toracica che rientra in inspirazione e protrude in espirazione. Le fratture possono essere anteriori, laterali, o posteriori. Si presenta nel 1015% dei pazienti che sono stati vittime di un grave traumatismo toracico. In presenza di lembo toracico incrementa il rischio di lesioni endotoraciche associate. Anche il trauma cranico è lesione associata frequente, che contribuisce ad aggravare la morbilità ed incrementare il tasso di mortalità. Il lembo toracico isolato presente in un paziente giovane ed in buone condizioni generali induce un basso indice di mortalità. Il movimento paradosso incrementa il lavoro respiratorio, il che può portare al verificarsi di un quadro di insufficienza respiratoria. Fino ad un recente passato si è ritenuto che lo spostamento inefficace della colonna d’aria presente nell’ambito polmonare, causato dal movimento paradosso, fosse la causa principale del verificarsi dell’insufficienza respiratoria; attualmente si attribuisce grande importanza nella fisiopatologia di tale complicanza, alla concomitante presenza di un focolaio contusivo polmonare sottostante ed al dolore (Fig. 19-13)91. Valutazioni sequenziali della capacità vitale forzata, del volume corrente e della forza inspiratoria, guidano nel predire se sarà o meno necessario ricor-

Figura 19-11. Una radiografia del torace mostra fratture costali multiple.

Figura 19-13. Una radiografia del torace che mostra una contusione polmonare.

Figura 19-12. Radiografia del torace che mostra un lembo parietale mobile.

LEMBO TORACICO MOBILE

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

rere all’impiego di un supporto ventilatorio. Le manifestazioni cliniche riferibili all’insufficienza respiratoria possono manifestarsi immediatamente o presentarsi a distanza di ore. Il sovraccarico idrico in questi pazienti è pericoloso perché può condizionare di per sé un peggioramento della funzione respiratoria. I pazienti che presentano un quadro di stress respiratorio possono essere favorevolmente trattati con la sola analgesia101, in quanto il controllo del dolore ottenuto con il blocco dei nervi intercostali o, meglio, con l’anestesia epidurale, può da solo consentire il verificarsi di un miglioramento. Nell’eventualità di un quadro manifesto di insufficienza respiratoria, è indicato procedere all’intubazione tracheale ed applicare un ventilatore meccanico con pressione positiva di fine espirazione. La riduzione chirurgica delle fratture e la successiva sintesi ha rara indicazione. FRATTURE STERNALI

Sono di raro riscontro e conseguenti ad un grave trauma con elevato trasferimento di energia sulla parete anteriore del torace. La sintomatologia è caratterizzata da dolore, particolarmente riferito sullo sterno e dall’eventuale rilievo di deformità scheletrica e di pretermobilità, di ematoma presente sulla parete anteriore del torace (effetto del trauma diretto esercitato dal piantone del volante e/o dalle cinture di sicurezza). L’esame radiologico in proiezione antero-posteriore e laterale conferma il sospetto clinico. Possono coesistere lesioni associate importanti come la contusione miocardica, la rottura del cuore, la perforazione dell’esofago, la lesione della via aerea, la rottura dell’aorta toracica. Il trattamento, nella grande maggioranza dei casi, è conservativo. Qualora esista un’evidente instabilità del focolaio di frattura, può essere necessario ricorrere all’osteosintesi.

Figura 19-14. Una radiografia del torace che mostra un pneumotorace destro.

Si produce nella grande maggioranza dei casi nei traumi chiusi del torace. Molto più raramente può conseguire a lesioni penetranti. È caratterizzata dalla presenza nel settore parenchimale contuso, di sangue ed edema. Induce un tasso di mortalità che varia in relazione con l’estensione della lesione, dell’età dell’infortunato, della presenza o meno di lesioni associate, di patologie polmonari preesistenti. Le contusioni polmonari inducono una riduzione della compliance polmonare ed un’alterazione del rapporto ventilazione-perfusione, quindi un’ipossia ed un incremento del lavoro respiratorio, che possono produrre un quadro di insufficienza respiratoria. La diagnosi è confermata dal rilievo di una bassa PaO2 e dall’esame radiografico del torace che documenta la presenza di un infiltrato polmonare nella sede del trauma. Talora il rilievo radiologico non è presente al momento del ricovero, ma si manifesta nelle successive 2448 ore. Il trattamento si basa sul mantenimento di una buona ossigenazione e deve garantire un’adeguata toilette bronchiale. L’infusione di liquidi deve essere moderata per prevenire il sovraccarico idrico ed il conseguente possibile edema polmonare. Peraltro va evitato il prodursi di un’ipovolemia per prevenire il manifestarsi di un’insufficienza multi-organo secondaria ad una situazione di ipoperfusione. I pazienti che mantengono una bassa PO2 nonostante l’ossigenoterapia, l’accurata toilette della via aerea ed il controllo attento della sintomatologia dolorosa, devono essere intubati e ventilati meccanicamente. La correzione di un’anemia acuta e di una coagulopatia è importante in quanto così facendo si migliora il trasporto ed il rilascio dell’ossigeno nei tessuti e si riduce l’entità del sanguinamento nel contesto del focolaio contusivo polmonare. È stato dimostrato che l’impiego profilattico di antibiotici e di steroidi non comporta alcun beneficio. La polmonite è complicazione frequente particolarmente nei pazienti anziani; aggrava il quadro clinico soprattutto quando coesistono patologie polmonari croniche; incrementa i giorni di assistenza ventilatoria ed il tasso di mortalità.

polmonare sono la causa più frequente di pneumotorace. È peraltro anche possibile che a seguito del trauma si produca una discontinuazione parenchimale, anche in assenza di evidenti lesioni della parete toracica. Le lesioni da decelerazione e gli aumenti bruschi della pressione intratoracica, possono essere causa di pneumotorace. I segni clinici caratteristici sono caratterizzati dalla ridotta espansione del polmone dal lato interessato durante l’inspirazione; dalla riduzione/abolizione del fremito vocale tattile; dal rilevo di un’iperfonesi e dalla riduzione o addirittura dal silenzio respiratorio. Il pneumotorace si distingue per gravità in funzione del volume di parenchima polmonare che risulta collassato all’esame radiografico del torace, o della gravità della sintomatologia clinica da questo dipendente. Si considera di modesto rilievo un pneumotorace che condiziona la perdita di un terzo del volume polmonare. È più importante il pneumotorace che comporta il completo collasso del polmone senza che peraltro si produca uno spostamento mediastinico e/o ipotensione. Il pneumotorace iperteso è caratterizzato dal collasso polmonare totale, dalla deviazione della trachea, dallo spostamento del mediastino verso il lato opposto, che condiziona un ridotto ritorno venoso al cuore, da ipotensione ed insufficienza respiratoria. Quest’ultima condizione si osserva specie nei malati che presentano lesioni parenchimali e che sono sottoposti a ventilazione assistita con pressione positiva (Fig. 19-14). La sintomatologia è caratterizzata da dispnea, ipotensione, diaforesi e da turgore delle vene giugulari. È facile riconoscerlo con il solo esame clinico. È una situazione morbosa che induce pericolo per la vita. La radiografia del torace conferma il sospetto clinico ma non è indispensabile per porre la diagnosi; il ritardo diagnostico e la conseguente perdita di tempo ad attuare il trattamento adeguato e definitivo, aumentano il rischio che si produca un collasso circolatorio ed un arresto cardiaco. La terapia di questa grave situazione consiste nell’attuare la decompressione pleurica che, in emergenza, può essere ottenuta inizialmente con un ago di grosso calibro inserito a livello del II spazio intercostale sulla linea emiclaveare. Successivamente è necessario drenare il cavo pleurico. La riespansione polmonare che consegue e il riavvicinamento delle superfici pleuriche consentono da un lato di risolvere il problema respiratorio ed emodinamico, dall’altro, nella maggioranza dei casi, di ottenere la guarigione della lesione presente nell’ambito polmonare, che ha condizionato il pneumotorace. Per ovviare al verificarsi di una complicanza così potenzialmente pericolosa, è opportuno che tutti i pazienti portatori di un pneumotorace che devono essere sottoposti a ventilazione meccanica con pressione positiva vengano preliminarmente “protetti” dall’applicazione di un drenaggio pleurico.

PNEUMOTORACE

PNEUMOTORACE APERTO

Si manifesta quando aria, proveniente dal parenchima polmonare o dalle vie aeree discontinuati dal trauma, si raccoglie nella cavità pleurica, inducendo un incremento della pressione endopleurica normalmente negativa. Può essere prodotto da traumi penetranti o chiusi. Nei traumi chiusi le fratture costali che ledono il parenchima

Detto anche ferita toracica succhiante, si verifica in presenza di una rilevante discontinuazione della parete toracica (ferita da arma da fuoco di grosso calibro, toracotomia traumatica) la cui apertura supera il calibro del laringe. Tale condizione consente all’aria ambiente di entrare all’interno della cavità pleurica e quindi causare il collasso

CONTUSIONE POLMONARE

TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA

polmonare per il fatto che viene così meno il gradiente dei valori di pressione endopleurica ed ambientale. Nel pnemotorace aperto si può osservare uno spostamento mediastinico ed una riduzione del ritorno venoso, il che condiziona il manifestarsi di ipossia, ipercapnia, ipotensione, insufficienza respiratoria e circolatoria. La situazione morbosa può essere corretta applicando sulla ferita una medicazione occlusiva e posizionando un drenaggio pleurico. Quest’ultimo deve essere inserito prima di procedere alla chiusura della ferita toracica al fine di prevenire il verificarsi di un pneumotorace iperteso. EMOTORACE

È definita come tale l’accumulo di sangue nel cavo pleurico conseguente ad una lesione traumatica chiusa o penetrante (ovviamente si escludono altri tipi di patologie che possono produrre emotorace ma che non sono in relazione con eventi traumatici) della parete toracica. L’entità del sanguinamento è variabile; possono osservarsi perdite minime o emorragie massive. La sintomatologia è in relazione con la quantità di sangue raccolto nel cavo pleurico. All’esame obiettivo l’emotorace, se di discreta entità, induce dal lato leso la riduzione del fremito vocale tattile, il rilievo di un’ipofonesi e la diminuzione o abolizione del murmune vescicolare. La radiografia del torace eseguita in posizione supina rileva la presenza del versamento solo se questo è in quantità superiore ai 200 ml e dimostra un opacamento diffuso dell’emitorace. La cavità pleurica può contenere fino a 3 litri di sangue. L’emotorace massivo è generalmente la conseguenza di un’importante lesione polmonare o di una lesione di un vaso toracico di grosso calibro. Lesioni polmonari di piccola entità causano emotorace di entità modesta (Fig. 19-15). Gli emotoraci vengono inizialmente trattati con l’applicazione di un drenaggio toracico (36 french); nell’85% dei casi circa l’emorragia si arresta non appena il polmone si espande. In un piccolo numero di casi il sanguinamento persiste ed è necessario ricorrere alla toracotomia. In questi casi generalmente il sanguinamento proviene da arterie sistemiche (intercostali, mammaria interna) o da vene, da vasi polmonari maggiori, da lesioni cardiache o dall’aorta toracica91. Come già ricordato, la toracotomia d’urgenza è indicata quando il drenaggio raccoglie subito dopo la sua applicazione 1500 cc. di sangue e successivamente quando vengono persi 200-300 ml di sangue/ora. LESIONI DEL PARENCHIMA POLMONARE

Le semplici lacerazioni polmonari conseguono a lesioni penetranti, ma sono rare nei traumi chiusi. Inducono pneumotorace ed emotorace di variabile entità. Si trattano con l’applicazione di un drenaggio toracico che consente di risolvere il pneumotorace, evacuare il sangue raccolto e quindi di ottenere la riespansione polmonare.

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Meno frequentemente si osservano importanti e persistenti perdite aeree identificabili dopo l’applicazione del drenaggio toracico. Un’importante perdita aerea motiva il sospetto di una lesione tracheo-bronchiale maggiore. Il sanguinamento originante da un’estesa lesione parenchimale può essere controllato, previa toracotomia, suturando la ferita polmonare con un sopraggitto, o utilizzando una suturatrice meccanica, o, più raramente, con una resezione cuneiforme o lobare112. Le lesioni da arma da fuoco trapassanti possono essere trattate con l’apertura del tramite dal punto di entrata al foro di uscita (“tractotomy”) al fine di eseguire l’emostasi. Le resezioni parenchimali cuneiformi possono essere eseguite utilizzando suturatici lineari. In presenza di ampie lesioni parenchimali il pericolo dell’embolia può essere ridotto diminuendo il picco della pressione ispiratoria o clampando temporaneamente l’ilo polmonare. LESIONI TRACHEO-BRONCHIALI

Sono di rara incidenza. La maggior parte dei pazienti che riportano lesioni di questo tipo decede sul luogo dell’incidente o durante il trasporto in Ospedale per l’effetto di un’insufficiente ventilazione e/o per la frequente presenza di altre gravi lesioni associate. Nei traumi chiusi, l’effetto diretto esercitato dalla pressione endoluminale che raggiunge valori molto elevati nel corso del traumatismo quando la glottide è chiusa, è la causa delle lesioni. Nei traumi conseguenti ad una brusca decelerazione si può osservare una parziale o completa avulsione del bronco destro dalla carena. Le ferite penetranti possono ovviamente essere la causa di lesioni tracheo-bronchiali. I pazienti possono manifestare un pneumotorace, una perdita aerea massiva, un’enfisema sottocutaneo, un’emottisi, un pneumo-mediastino ed insufficienza respiratoria. La broncoscopia è indicata in presenza di sintomi di questo tipo e va eseguita prima di procedere alla intubazione tracheale. Le piccole lesioni della via aerea superiore conseguenti ad un trauma chiuso, vanno trattate con l’intubazione tracheale posizionando il tubo in modo da superare la sede in cui si è prodotto il danno anatomico. Nell’eventualità in cui ciò non fosse possibile, va valutata l’indicazione alla tracheostomia. Lesioni di entità maggiore caratterizzate dalla discontinuazione della parete tracheale per un’estensione superiore ad un terzo del calibro, vanno trattate con la sutura per prima. Le lesioni di modica gravità guariscono generalmente senza reliquati, pur tuttavia possono osservarsi, quali complicanze tardive, stenosi nel settore in cui era presente il danno anatomico. Le importanti riduzioni del calibro possono essere responsabili del verificarsi di infezioni polmonari ricorrenti e di atelectasie. TRAUMI CHIUSI DEL CUORE

Figura 19-15. Una radiografia del torace che mostra un emotorace destro.

Lesioni miocardiche possono essere prodotte da gravi traumatismi chiusi che coinvolgono la parete anteriore del torace. Possono manifestarsi danni di diversa entità che vanno dalla contusione della parete del cuore alla rottura delle sue camere o, delle valvole cardiache. La maggior parte dei pazienti in cui il trauma causa la rottura cardiaca muore prima di giungere in Ospedale86. Il ventricolo destro è più frequentemente sede di lesione per la sua contiguità con lo sterno. La diagnosi della contusione miocardica, le manifestazioni cliniche di questa ed il trattamento conseguente, sono ancor oggi oggetto di discussione69. Si ritiene che il 15-20% dei traumi toracici maggiori si associ a lesioni miocardiche. Le contusioni cardiache possono determinare anomalie di motilità e provocare aritmie. Non esistono segni caratteristici attribuibili ad una contusione miocardica e non esiste consenso sui criteri diagnostici. Valori elevati di pressione venosa centrale in assenza di altre patologie che possono essere responsabili di tale reperto, possono indicare la presenza di un focolaio contusivo nell’ambito del ventricolo destro. L’elettrocardiogramma può fornire utili dati. Solitamente i pazienti vengono monitorizzati per un periodo che oscilla tra le 8 e le 24 ore78. Se l’elettrocardiogramma è normale all’inizio, di solito la situazione è rassicurante e non necessitano ulteriori valutazioni. I tipi di aritmia di più frequente riscontro sono quelli caratterizzati da modificazioni del tratto ST e dell’onda T e dalla comparsa di tachicardia sinusale. Il blocco di branca si manifesta frequentemente. La tachicardia sopraven-

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

tricolare o le aritmie ventricolari vanno opportunamente trattate secondo i protocolli di terapia intensiva. Misurazioni di banda MB della creatin-chinasi (CK) vengono utilizzate ai fini diagnostici10. La specificità di questo test è bassa perché altre lesioni muscolari coesistenti possono indurre un incremento della banda MB. L’ecocardiogramma bidimensionale può dimostrare anomalie della cinesi cardiaca, ma non è precisato il significato clinico di tali reperti in assenza di alterazioni emodinamiche, o aritmie. La scintigrafia è indagine specifica che per essere eseguita richiede ovviamente la presenza in Ospedale delle apposite apparecchiature. LESIONI PENETRANTI DEL CUORE

Sono di difficile trattamento. Il corretto comportamento nella fase pre-ospedaliera, il rapido trasporto, le adeguate manovre di rianimazione e la corretta e tempestiva diagnosi, possono consentire di agire in tempo utile per salvare la vita del paziente. L’incremento dei buoni risultati ottenuti in questo particolare campo di patologia e la diminuzione conseguente della mortalità15-57, derivano dal sempre più frequente corretto comportamento diagnostico e terapeutico. In tutti i casi in cui è presente una ferita toracica penetrante compresa in un’area interposta tra le linee emiclaveari, una linea che passa all’altezza delle clavicole ed un’altra che decorre lungo il margine inferiore delle ultime coste, in pratica quindi localizzata nella parete anteriore del torace, è possibile che esista, quale lesione associata, un danno miocardico. Questo sino a prova contraria. I pazienti con emodinamica instabile devono essere sottoposti in urgenza alla toracotomia esplorativa. In presenza di stabilità emodinamica è necessario eseguire la radiografia del torace per identificare l’eventuale presenza di altre lesioni e determinare, in presenza di ferite da arma da fuoco, la traiettoria del proiettile. La diagnosi di lesione miocardica è facilitata dall’ecocardiografia che dimostra la presenza di versamento pericardico. La pericardiocentesi sottoxifoidea può essere utile per documentare la presenza di emopericardio e risolvere momentaneamente i sintomi derivanti da un tamponamento cardiaco. La sternotomia mediana e l’accesso diretto al cuore consentono il trattamento definitivo della lesione. In questi casi alla chirurgia riparativa di lesioni penetranti cardiache, possono conseguire sequele o complicanze riferibili al verificarsi di insufficienze valvolari o di difetti settali. Il trattamento in questi casi obbliga al reintervento differito nel corso del quale si procede alla sostituzione valvolare e/o alla riparazione del setto. La percentuale di mortalità oscilla tra l’8,5 e l’81,3% dei pazienti che giunge vivo in Ospedale5-56-78. L’indice di sopravvivenza supera il 70% nei casi in cui all’ingresso in Ospedale, sono presenti segni vitali56. L’80% circa delle ferite penetranti del cuore provoca la morte del paziente sulla scena del trauma o nella fase di trasporto108-78. Nelle casistiche più recenti viene riportata una significativa riduzione della mortalità derivante dal fatto che più corretti e tempestivi sono i procedimenti diagnostici e terapeutici57-111-15. La mancanza di una precisa classificazione di questo tipo di lesioni è la principale causa della discordanza dei risultati che vengono riferiti dalla letteratura24. Sono in corso recenti tentativi di quantificare la gravità del danno anatomico prodotto dalle ferite miocardiche penetranti e di correlarlo con uno studio fisiopatologico36. Le lesioni da arma da fuoco sono più gravi di quanto non siano quelle prodotte da arma da taglio. Le prime, inducono ferite più ampie del muscolo cardiaco, provocano un maggior numero di lesioni associate di organi vitali, il che comporta con maggiore frequenza il verificarsi di emorragie massive che conducono all’esanguinamento. Le ferite da arma da taglio causano ferite più limitate che possono anche chiudersi spontaneamente durante la sistole, ma che peraltro espongono al pericolo del tamponamento cardiaco15-51-37. I segni classici che fanno sospettare il tamponamento cardiaco, sono caratterizzati dal rilievo di toni cardiaci ridotti, dalla distensione delle vene del collo e dall’ipotensione (triade di Beck). Detti segni si osservano approssimativamente nel 30-40% delle ferite penetranti del cuore. La distensione delle vene del collo è prodotta dall’aumento della pressione venosa centrale ed è sintomo clinico particolarmente utile quando è presente; tuttavia è possibile non sia evidenziabile quando è in atto un’emorragia esanguinante. L’infusione massiva di liquidi è indispensabile per ottenere un miglioramento clinico temporaneo; come si è detto la pericardiocentesi,

in presenza di tamponamento cardiaco ed il successivo immediato intervento chirurgico diretto a trattare la ferita del cuore, sono gli unici procedimenti che possono consentire il salvataggio del paziente. LESIONI DIAFRAMMATICHE

Sono spesso prodotte da ferite penetranti. Particolarmente sospette sono le ferite localizzate tra il capezzolo ed il margine costale inferiore. Il protocollo diagnostico prevede l’esecuzione del lavaggio peritoneale in presenza di ferita da taglio in epigastrio, la toracoscopia, in presenza di emotorace o pneumotorace, la laparoscopia se la ferita è in sede toracoaddominale. La radiografia del torace e dell’addome a vuoto sono senz’altro indicate, anche perché in caso di ferita da arma da fuoco, aiuta a ricostruire il tragitto del proiettile e quindi la sua traiettoria. Se il proiettile è ritenuto in addome, è necessario procedere alla laparotomia esplorativa, che consente di riconoscere la presenza della ferita diaframmatica. Il trauma chiuso può causare rottura del diaframma bilateralmente; nella pratica clinica sono più frequenti le lesioni dell’emidiaframma sinistro. Il sospetto diagnostico insorge quando si manifesta un quadro di insufficienza respiratoria in assenza di lesione toracica; la radiografia del torace eseguita in ortostatismo, conferma il sospetto, evidenziando la presenza in torace di visceri addominali. La traslocazione viscerale può non manifestarsi nell’immediato; in casi di tal genere la prima radiografia del torace è negativa, il che comporta un ritardo nella diagnosi. Il passaggio di visceri dall’addome in torace si produce per l’effetto del gradiente pressorio esistente tra la cavità toracica e quella addominale (Fig. 19-16). Le discontinuazioni “acute”del diaframma si riparano con la sutura diretta del muscolo e, nei casi di ampie perdite di sostanza, con l’impiego di materiale protesico. Generalmente si accede per via laparotomica mediana; questa via consente un’accurata esplorazione, necessaria, considerata l’elevata frequenza di lesioni associate di visceri cavi o parenchimali.

Figura 19-16. Radiografia del torace in laterale mostra un’erniazione dello stomaco nella cavità pleurica.

TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA

La rottura del diaframma, riconosciuta a distanza, a mesi o anni dal momento in cui si è prodotto il traumatismo che ha causato la lesione, può essere corretta attraverso una toracotomia, o per via laparotomica, o utilizzando un approccio combinato toraco-addominale. LESIONI DELL’ESOFAGO

La maggior parte delle lesioni esofagee è secondaria ad un trauma penetrante. L’esofago è ben protetto nel mediastino posteriore e quindi le lesioni di questo settore conseguente ad un trauma chiuso, sono rare. L’incremento brusco ed improvviso della pressione endoesofagea, causato da una compressione in sede epigastrica, può determinare la rottura dell’esofago distale. In questi casi lesioni associate di altro tipo sono molto frequenti. Il sospetto di lesione traumatica esofagea emerge quando è presente una sintomatologia dolorosa di entità sproporzionata alla evidenza di lesioni apparenti, quando si evidenzia versamento pleurico in assenza di fratture costali, enfisema sottocutaneo, pneumomediastino e, se è stato applicato un drenaggio toracico, la fuoriuscita da questo di materiale gastrico. Tutte le ferite traverse del mediastino prodotte da arma da fuoco o da arma bianca decorrenti in prossimità della linea mediana e posteriormente, possono essere causa di lesione esofagea. La diagnosi è confermata con l’esofagografia e l’esofagoscopia. La sensibilità di tali esami oscilla tra il 50 e il 90%113. Il trattamento si basa sulla toilette del focolaio lesionale, sulla ricostruzione della breccia esofagea e sulla applicazione di un drenaggio toracico. Questo se si procede entro le prime 24 ore dal trauma. Se la lesione è riconosciuta più tardivamente ed è in atto una contaminazione mediastinica, è necessario confezionare una esofagostomia cervicale, una digiunostomia nutrizionale e drenare la lesione esofagea. La resezione esofagea trova rara indicazione ma è possibile doverla eseguire, in presenza di una necrosi esofagea condizionante una grave mediastinite.

Traumi addominali L’addome è frequentemente sede di lesioni traumatiche sia aperte (ferite penetranti) che chiuse. Il 25% circa dei pazienti che ha subìto un trauma addominale viene sottoposto ad esplorazione chirurgica. Il solo esame fisico dell’addome non consente nella grande maggioranza dei casi di identificare lesioni endoperitoneali. Questo è dovuto anche al fatto che frequentemente il trauma addominale si associa ad alterazioni neurologiche anch’esse derivanti dal trauma o riferibili all’alcool, o a droghe, che mascherano l’obiettività clinica. È necessario pertanto ricorrere al lavaggio peritoneale diagnostico (DPL) all’ecografia, alla tomografia assiale computerizzata (CT), alla laparoscopia, all’intervento chirurgico aperto. Ognuna delle suddette procedure presenta vantaggi, svantaggi, limiti.

Meccanismi di lesione I traumi chiusi sono causati, nel maggior numero dei casi, da incidenti stradali, da cadute accidentali, da aggressione. I traumi penetranti sono solitamente causati da ferite da arma da fuoco o da taglio. Considerata l’alta frequenza delle lesioni di organi endocavitari nelle ferite da arma da fuoco, la laparotomia esplorativa è di regola necessaria; le ferite da arma da taglio inducono una minore incidenza di lesioni viscerali e pertanto studi recenti in determinati casi suggeriscono percorsi terapeutici alternativi alla laparotomia di necessità.

Diagnosi Conoscere la dinamica del trauma è importante ai fini diagnostici in quanto favorisce il sospetto di lesioni viscerali. È utile avere informazioni sull’altezza dalla quale il paziente è caduto, con quale parte del corpo questo ha urtato il terreno, sul danno interno ed esterno riportato dal veicolo in cui l’infortunato viaggiava, sulla presenza di eventuali altri passeggeri deceduti sulla scena dell’incidente, sulla eventuale espulsione dal veicolo, sui segni vitali dell’infortunato, sul suo stato mentale, se si sono verificati o sono in atto sanguinamenti esterni ed infine, se la lesione è stata prodotta da un’arma da taglio o da fuoco; è importante conoscere il tipo di arma utilizzato.

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L’anamnesi e l’esame obiettivo sono significativi nel paziente sveglio ed attendibile. In presenza di emorragia intracavitaria di moderata entità l’emodinamica è all’inizio ben compensata e non si riscontra reattività peritoneale. La corretta valutazione dell’addome si basa anche su una serie di esami strumentali, la scelta dei quali dipende dall’equilibrio emodinamico del paziente e dalla presenza o meno di lesioni associate. I malati emodinamicamente stabili vengono adeguatamente studiati con l’ecografia o con la TAC, a meno che altre ragioni abbiano richiesto il trasporto in sala operatoria. Il DPL è utile per evidenziare l’eventuale presenza di materiale enterico, di sangue ed in quest’ultimo caso, per valutare l’entità del rifornimento. I pazienti che hanno subìto un trauma chiuso e sono in condizioni di instabilità emodinamica, devono essere studiati con l’ecografia nei locali del Pronto Soccorso e sottoposti al lavaggio peritoneale al fine di stabilire se responsabili del quadro ipovolemico sono o meno le lesioni endocavitarie. Le ferite isolate penetranti in addome condizionanti ipotensione, shock o sintomi di irritazione peritoneale, devono essere trattate d’amblèe con un intervento laparotomico esplorativo. Le ferite da taglio che non si accompagnano a peritonismo o a ipotensione e non provocano eviscerazione, possono essere trattate con la semplice esplorazione e con il DPL. Per valutare se la ferita è penetrante o meno può essere utilmente impiegato un accesso laparoscopico. In caso di ferite da arma da fuoco, è precisa l’indicazione alla laparotomia esplorativa. RADIOLOGIA CONVENZIONALE

La radiografia del torace è utile per documentare l’esistenza o meno di un processo perforativo di un viscere cavo, per evidenziare la dislocazione in torace di visceri addominali (rottura diaframmatica), o documentare l’esistenza di fratture costali. Questo ultimo rilievo incrementa la probabilità di lesioni epatospleniche. L’urografia e la cistografia sono indicate nello studio di pazienti che hanno subìto un trauma addominale e presentano ematuria. LAVAGGIO PERITONEALE DIAGNOSTICO

Il DPL è esame rapido e accurato : identifica lesioni endocavitarie conseguenti ad un trauma chiuso in pazienti ipotesi e/o neurologicamente compromessi, sui quali non è al momento indicato procedere alla laparotomia. Il DPL è considerato positivo: se si aspirano almeno 10 ml di sangue; se si ottiene un lavaggio ematico; se la conta dei globuli rossi eseguita sul liquido di lavaggio è superiore a 100.000 cellule per ml cubo; se la conta dei globuli bianchi è superiore a 500 per mm cubo; se le amilasi hanno valore superiore a 175 IU per dl; se si identifica la presenza di bile, batteri e/o fibre alimentari. Le indicazioni e le controindicazioni al DPL sono riportate nella Tabella 19-9. Il DPL è estremamente sensibile per il riconoscimento del sangue ma la specificità è bassa. Importanti lesioni possono non essere sospettate attuando il drenaggio-lavaggio. Infatti l’esame non consente di evidenziare la presenza di una lesione diaframmatica, di un ematoma retroperitoneale, renale, pancreatico, duodenale, intestinale, della vescica extraperitoneale. Le complicanze determinate dal metodo sono rare e dipendenti dalle manovre necessarie per introdurre il catetere nel cavo addomi-

TABELLA 19-9. Indicazioni e controindicazioni per il lavaggio peritoneale diagnostico INDICAZIONI Esame fisico equivoco Uno shock o un’ipotensione non spiegabili Sensorio alterato (e.g. trauma cranico chiuso, droghe) Anestesia generale per patologie non addominali Lesioni midollari CONTROINDICAZIONI Chiara indicazione alla laparotomia Relative Precedenti interventi chirurgici addominali Gravidanza Obesità

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

TABELLA 19-10. Vantaggi e svantaggi della ecografia VANTAGGI Non invasiva Non esposizione ai raggi X Utile nella sala di rianimazione e nel dipartimento di emergenza Utilizzabile durante la valutazione iniziale Basso costo SVANTAGGI Esaminatore dipendente Obesità Interposizione di gas Bassa sensibilità per quantità di liquido libero < 500 ml Falsi-negativi: lesioni del retroperitoneo e visceri cavi

quando sia opportuno, eseguire l’angiografia ed eseguire l’embolizzazione del vaso lesionato, ovviamente se il tipo di danno consente di attuare tale procedura. La CT trova anche indicazione nei casi in cui è stata identificata e trattata conservativamente una lesione traumatica parenchimale nei quali si verifica l’improvvisa caduta dell’ematocrito. Lo svantaggio più rilevante dell’esame è quello di non consentire l’identificazione di lesioni di organi cavi (Tab. 19-12). Il riscontro di versamento peritoneale in assenza di lesione di organo parenchimale induce indirettamente il sospetto di una lesione mesenteriale, intestinale, o della vescica. In casi di tal genere è indicato eseguire la laparotomia esplorativa38, 109. L’accuratezza della CT varia tra il 92-98%, con una bassa incidenza di falsi positivi e falsi negativi38. ALTRE INDAGINI DIAGNOSTICHE

nale. Le tecniche semiaperte o aperte, consentono di eliminare le complicanze. La presenza di una frattura pelvica può alterare il significato del DPL. Risultati falsi positivi possono dipendere da sanguinamenti retroperitoneali comunicanti con la cavità addominale. Risultati falsi positivi sono frequenti e possono portare a esplorazioni chirurgiche risultate poi negative. L’esame ha una bassa accuratezza per le lesioni dei visceri cavi. Discordanti sono i pareri sull’indicazione chirurgica basata sulla positività del lavaggio nei traumi penetranti da arma da taglio. Se si rilevano 1.000 globuli rossi per mm cubo nel liquido di lavaggio, il 20% delle laparotomie è inutile. Non vi è consenso al riguardo; molti Trauma Center considerano significativi per indicare la esecuzione della laparotomia, rilievi tra 1.000 e 5.000 emazie per mm cubo. ECOGRAFIA

Negli Stati Uniti è notevolmente incrementato l’impiego della ecografia nello studio dei traumi chiusi dell’addome. La metodica evidenzia la presenza di versamento intraperitoneale. L’esame è rapido ed accurato. Consente lo studio della milza e del fegato. Esistono macchine portatili che permettono di eseguire l’esame in pronto soccorso al letto del malato, in presenza di instabilità emodinamica senza interferire con le manovre rianimatorie. L’esame non è invasivo ed è facilmente ripetibile. In presenza di un reperto ecografico positivo ed in condizioni di stabilità emodinamica è opportuno associare l’esecuzione della TAC. La Tabella 19-10 riassume i vantaggi e gli svantaggi dell’ecografia. La sensibilità dell’esame è elevata; sono riferiti valori tra l’8599%; la specificità è pure molto alta, oscillando tra il 97-100%. CT ADDOMINALE

È il mezzo di indagine più utilizzato nello studio dei traumi addominali chiusi. in pazienti emodinamicamente stabili. La CT studia molto bene lo spazio retroperitoneale. La Tabella 19-11 riporta le indicazioni e controindicazioni dell’esame. Lo svantaggio derivante dall’impiego di questo mezzo di indagine deriva dalla necessità di trasportare il paziente dal pronto soccorso al dipartimento di radiologia. Inoltre l’esame è notevolmente più costoso di quanto non siano altri esami. La CT studia con accuratezza i parenchimi addominali e trova indicazione nei pazienti con ecografia positiva, emodinamicamente stabili. Se l’esame documenta fuga del mezzo di contrasto dai vasi parenchimali, è indicato procedere alla laparotomia o,

La laparoscopia diagnostica ha un impiego molto limitato nello studio dei traumi chiusi addominali. Il metodo è invasivo, costoso e non dà risultati superiori a quelli che si ottengono utilizzando altri mezzi di indagine. Con la laparoscopia possono non essere riconosciute lesioni del piccolo intestino e della milza ed è molto difficoltoso valutare la presenza di lesioni retroperitoneali. L’indagine è invece utile per individuare lesioni diaframmatiche nei traumi penetranti toraco addominali. L’angiografia è utile per studiare e trattare con l’embolizzazione emorragie pelviche in presenza di fratture del bacino e valutare l’eventuale coinvolgimento di vasi viscerali.

Lesioni gastriche Sono di frequente riscontro nei traumi addominali penetranti. I traumi conseguenti ad incidenti del traffico, a cadute, o a manovre rianimatorie, inducono lesioni di questo tipo con un’incidenza molto bassa, inferiore all’1%14,23. Lo stomaco è parzialmente protetto dalla gabbia toracica e questo fa sì che lesioni gastriche nei traumi chiusi siano rare. Rotture dello stomaco possono verificarsi a seguito di manovre ventilatorie effettuate attraverso un tubo erroneamente introdotto in esofago, nei violenti traumi da schiacciamento ed in altre condizioni che provocano un improvviso aumento della pressione nel lume del viscere. Esiste un’ampia varietà di lesioni traumatiche: lacerazioni della sola mucosa, lacerazioni a tutto spessore, necrosi parietale conseguente a disinserzione del viscere dai suoi peduncoli vascolari. Quest’ultima eventualità è di rarissimo riscontro perché lo stomaco è riccamente vascolarizzato. Frequentemente coesistono altre lesioni sia a carico dell’addome che del torace. La gastroscopia, la radiografia a vuoto dell’addome in ortostasi, il DPL, la CT, sono mezzi utili per la diagnosi. Con una certa frequenza il riconoscimento della lesione avviene nel corso della laparotomia esplorativa. In tutte le ferite addominali penetranti ed in particolare in quelle dell’addome superiore, deve essere sospettata la presenza di una lesione gastrica. La fuoriuscita di sangue dal sondino naso gastrico, motiva il sospetto di una lesione dello stomaco. Qualora si ritenga indicato intervenire chirurgicamente, lo studio del viscere prevede un’adeguata esposizione ed in particolare una buona visualizzazione della giunzione esofagogastrica, delTABELLA 19-12. Vantaggi e svantaggi della tomografia assiale computerizzata

TABELLA 19-11. Indicazioni e controindicazioni alla tomografia assiale computerizzata nelle valutazione del trauma addominale INDICAZIONI Trauma chiuso Stabilità emodinamica Esame fisico normale non valutabile Meccanismo: trauma duodenale e pancreatico CONTROINDICAZIONI Chiara indicazione alla laparotomia Instabilità emodinamica Agitazione Allergia al mezzo di contrasto

VANTAGGI Adeguata valutazione del retroperitoneo Trattamento non operatorio di organi parenchimatosi Valutazione della perfusione renale Non invasività Alta specificità SVANTAGGI Personale specializzato Hardware Durata: spirale versus convenzionale Lesioni di visceri cavi Costi

TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA

la parete anteriore e, una volta interrotto il legamento gastro-colico, della parete posteriore. La distensione dello stomaco, ottenuta con soluzione fisiologica colorata con blu di metilene, favorisce l’individuazione di piccole lesioni che altrimenti possono non essere riconosciute. Il trattamento delle lesioni a tutto spessore della parete gastrica consiste, nel maggior numero di casi, nella ricostruzione della continuità della parete del viscere con una sutura in due strati. Ampie perdite di sostanza possono richiedere l’esecuzione di una resezione gastrica, o in casi eccezionali, di una gastrectomia totale. Possibili complicanze postoperatorie sono caratterizzate da sanguinamento generalmente originante dai vasi della sottomucosa e, nel decorso più avanzato, dalla comparsa di ascessi endocavitari. È molto raro osservare la deiscenza di suture effettuate sulla parete dello stomaco. Per il fatto che lo stomaco è contiguo al diaframma, si comprende come ferite toraco addominali possano provocare la lesione del viscere e come, quale complicanza, possa prodursi un empiema pleurico, conseguente alla contaminazione prodotta dallo spandimento del contenuto gastrico23. L’incidenza delle complicanze settiche rapportabili allo spandimento del contenuto gastrico, è strettamente correlata al pH del succo gastrico. Quando esiste un pH acido, inferiore a 4, il succo gastrico ha proprietà inibenti l’attività enzimatica batterica e la concentrazione di germi quali lo Streptococcus salivarum, lo Streptococcus viridans, il Lactobacillo, i Bacteroides, la Veillonella, il Micrococcus, lo Stafilococco e la Nesseira, è molto bassa, generalmente inferiore a 1.000 per millilitro. Quando invece il pH è neutro o basico, il che avviene dopo i pasti o notevole ingestione di liquidi, le proprietà battericide del succo gastrico sono annullate e si verifica una rapida crescita batterica. In tali casi si possono osservare concentrazioni di germi che possono raggiungere valori di 10 alla sesta per millilitro. Nella prima eventualità, in cui il pH è acido, il riscontro di complicanze settiche è infrequente, mentre nella seconda, a pH basico, la incidenza è elevata79. La morbilità e mortalità conseguente a lesioni penetranti addominali coinvolgenti la parete dello stomaco oscilla intorno a valori rispettivamente del 14 e 27%23, 34.

Lesioni del duodeno La causa più frequente di lesioni duodenali va ricercata nei traumi addominali penetranti. Esiste peraltro anche la possibilità che siano responsabili del verificarsi di tali lesioni traumatismi chiusi. In queste eventualità la diagnosi è difficile, anche per il fatto che frequentemente all’inizio la sintomatologia è sfumata ed il quadro clinico si rivela poi con i segni di una fenomenologia settica sovente non associata a chiari segni di peritonismo, per il fatto che il duodeno ha decorso in gran parte retroperitoneale. I traumi duodenali spesso si associano ad altre lesioni di organi addominali e di strutture vascolari maggiori. Questo si spiega se si considera la contiguità anatomica del duodeno con il fegato, il pancreas, l’aorta, la cava inferiore e le strutture dell’ilo epatico, oltre che con i visceri cavi. L’improvviso incremento della pressione endoluminale prodotto da un trauma che comporta un momento compressivo sull’epigastrio (impatto contro il volante) può causare una lesione chiusa duodenale (possibile rottura da scoppio). Il trauma duodenale isolato è raro; solitamente non produce peritonismo né emorragia ed è quindi necessaria un’attenta valutazione per prevenire pericolosi ritardi diagnostici. Il mancato riconoscimento della lesione può provocare lo sviluppo di un ascesso intraddominale e più spesso retroperitoneale ed un quadro settico, cui consegue un elevato tasso di mortalità. L’incremento delle amilasi si osserva nel 50% dei pazienti che hanno riportato un trauma addominale chiuso e non ha pertanto significato diagnostico. Tuttavia il rilievo deve richiamare l’attenzione sulla possibile presenza di una lesione duodenale; in tali casi è ovviamente opportuno eseguire ulteriori accertamenti. La radiografia standard dell’addome in presenza di una lesione duodenale può dimostrare la scomparsa del profilo dello psoas di destra, l’assenza di aria nel bulbo duodenale, la presenza di aria in sede retroperitoneale, che rende particolarmente evidente il margine del rene destro. La diagnosi di sicurezza si ottiene eseguendo un pasto opaco con Gastrografin, o sottoponendo il paziente ad esame endo-

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scopico. Nei malati emodinamicamente stabili può essere utile eseguire una CT con contrasto endovenoso ed orale (Fig. 19-17). La fuoriuscita del contrasto dal viscere costituisce precisa indicazione all’intervento. I segni radiografici di un ematoma duodenale (molla a spirale o segno delle monete ammucchiate) non motivano l’intervento chirurgico a meno che non si manifesti clinicamente un ostacolo al transito che non si risolve con il trascorrere del tempo. Il DPL non è affidabile per l’identificazione delle lesioni localizzate nei settori extra peritoneali del duodeno. Nelle ferite penetranti la lesione duodenale si riconosce nel corso dell’intervento chirurgico. L’esame accurato intraoperatorio del duodeno si ottiene eseguendo un’adeguata mobilizzazione del viscere con la manovra di Kocher. È necessario anche mobilizzare ampiamente la flessura epatica del colon per ottenere un’adeguata esposizione della parete anteriore della seconda porzione duodenale. Il rilievo di ematoma retroperitoneale periduodenale deve far sospettare la coesistenza di una lesione pancreatica. Il trattamento delle lesioni duodenali deve essere rapportato alla gravità di queste (Tab. 19-13) ed al tempo trascorso dal momento del trauma. L’80-85% delle lesioni duodenali può essere trattato con una sutura primaria. Nel 15-20% dei casi, solitamente si tratta di lesioni severe, è necessario ricorrere all’esecuzione di procedure più complesse. Nelle lesioni che sono suscettibili di sutura, questa è sufficiente se si interviene entro le prime 6 ore dal trauma. Trascorso questo tempo incrementa il rischio di deiscenza ed è quindi opportuno associare una decompressione duodenale. Le lesioni di terzo grado che coinvolgono una gran parte della circonferenza duodenale, sono opportunamente trattate con la sutura, l’esclusione pilorica ed il drenaggio; in alternativa è possibile eseguire una duodenodigiunostomia su ansa defunzionalizzata secondo Roux. Le lesioni di quarto grado che coinvolgono la papilla o la porzione distale del coledoco, sono di difficile trattamento. In queste situazioni opzioni possibili sono costituite dalla sutura primaria della lesione duodenale, dalla sutura della via biliare, dal posizionamento di un tubo a T con una branca transpapillare, da una derivazione biliare. Se la ripazione della via biliare risulta ineseguibile, può essere opportuno legare la via stessa ed eseguire nel corso di un secondo intervento una derivazione bilio-digestiva. La resezione pancreaticoduodenale trova rara indicazione ed è riservata solo alle lesioni di quinto grado, vale a dire quelle che provocano lo scoppio del duodeno e ledono la testa pancreatica ovvero che inducono una grave devascolarizzazione del duodeno. Gli ematomi duodenali si risolvono in 10-15 giorni; il trattamento si basa sull’aspirazione naso-duodenale che va mantenuta fino a che non riprende la peristalsi e non si verifica il transito attraverso il settore duodenale coinvolto dal trauma. Come si è detto, in questi ca-

Figura 19-17. Una CT mostra un trauma duodenale chiuso con aria retroperitoneale.

334

TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

TABELLA 19-13. Classificazione delle lesioni duodenali Grado* I

Tipo di lesione

Descrizione della lesione

III

Ematoma Lacerazione Ematoma Lacerazione Lacerazione

IV

Lacerazione

V

Lacerazione

II

Vascolare

Coinvolge una singola porzione del duodeno Parziale spessore, no perforazione Coinvolge più di una porzione del duodeno Interruzione della circonferenza < 50% Interruzione della circonferenza tra il 50-75% di D2. Interruzione della circonferenza tra il 50-100% di D1,D3, D4 Interruzione superiore al 75% della circonferenza di D2 che coinvolge l’ampolla o la porzione distale del coledoco Interruzione massiva del duodeno e della testa pancreatica Devascolarizzazione del duodeno

Abbreviazioni: D1, prima porzione duodenale, D2 seconda porzione, D3 terza porzione, D4 quarta porzione. *Aumentare 1 grado se presenza di lesioni multiple con una o più lesioni di grado III. Da Moore EE, Cogbill TH, Malangoni MA, et al: Organ injury scaling II: Pancreas, duodenum, small bowel, colon, and rectum. J Trauma 30(11):1427-1429, 1990

si l’indicazione alla chirurgia si pone solo quando si produce un importante e protratto ostacolo al transito duodenale. L’incidenza delle complicanze conseguenti ad un traumatismo duodenale, è elevata, si aggira tra il 30 ed il 100%55-66. La complicanza più grave è costituita dal verificarsi di una fistola duodenale che si produce nel 5-15% dei casi. Questa generalmente è trattata conservativamente con l’impiego dell’aspirazione nasogastrica, della nutrizione endovenosa e di una attenta cura del tramite fistoloso. La chiusura spontanea generalmente si osserva nelle prime 6-8 settimane. Gli ascessi si producono nel 10-20% dei casi e risultano spesso associati alla presenza della fistolizzazione duodenale. Si trattano all’inizio con un drenaggio percutaneo. Il drenaggio chirurgico è indicato solo quando le raccolte ascessuali sono multiple o quando la raccolta è collocata nel contesto delle anse intestinali.

Lesioni pancreatiche Sono di non frequente riscontro; producendosi nel 10-12% di tutti i casi di lesioni addominali traumatiche. In molti casi sono prodotte da

Figura 19-18. Una CT mostra una transezione pancreatica.

ferite penetranti responsabili anche del verificarsi di gravi lesioni di altri organi endocavitari. Traumi chiusi quali quelli prodotti da una compressione diretta esercitata sul pancreas, possono provocare lesioni traumatiche a carico dell’organo. I traumi pancreatici causati da ferite penetranti si associano con elevata frequenza, superiore al 75% dei casi, a lesioni vascolari maggiori. Nei traumi chiusi sono di frequente osservazione lesioni associate di altri organi solidi e di visceri cavi. La mortalità oscilla tra il 10 ed il 25%. La metà circa dei decessi a breve distanza dal trauma è causato da concomitanti gravi lesioni vascolari. La sepsi e l’insufficienza multipla d’organo sono la causa della maggior parte delle morti tardive. La diagnosi di lesione pancreatica si basa sul meccanismo di lesione e sui reperti clinici. Per la sua localizzazione retroperitoneale il pancreas è un organo ben protetto; pertanto segni e sintomi derivanti da una sua lesione solitamente si manifestano dopo molte ore dal trauma. Ne deriva un ritardo diagnostico che può giocare un ruolo significativo sul risultato39. Lo studio delle amilasi nel plasma e nelle urine non ha significato, dopo un trauma chiuso, dal punto di vista diagnostico, ma il persistente incremento dei suoi valori suggerisce la presenza di una lesione pancreatica. La duodenografia può rivelare un ampliamento della C duodenale. Il DPL come si è già ricordato non è utile per riconoscere l’esistenza di lesioni retroperitoneali. La CT eseguita con apparecchiature di nuova generazione, permette in un notevole numero di casi di riconoscere la lesione pancreatica (Fig. 19-18); il monitoraggio clinico e strumentale ha comunque molta importanza dal punto di vista diagnostico. Lesioni pancreatiche isolate sono rare. Un dolore vago riferito alla schiena insorto dopo alcune ore dal trauma può suggerire la presenza della lesione. Frequentemente concomita una leggera contrattura dei muscoli addominali associata a segni di irritazione peritoneale. Il ritardo diagnostico comporta il manifestarsi di gravi complicanze. L’intervento chirurgico in genere si esegue o per la presenza di un grave sanguinamento o di un quadro peritonitico; la diagnosi di lesione pancreatica è frequentemente incidentale. Come già si è ricordato gli ematomi retroperitoneali peripancreatici inducono al sospetto di una lesione traumatica dell’organo. Molto significativo è stabilire se esiste o meno una lesione dei dotti escretori nel corso dell’intervento chirurgico. Alcuni Autori sostengono che sia buona regola eseguire la pancreaticografia intraoperatoria, altri adottano un comportamento variabile in funzione della sede in cui si è verificata la lesione e del reperto intraoperatorio. Le lesioni pancreatiche si distinguono in prossimali o distali in relazione alla sede del danno anatomico rispetto ai vasi mesenterici superiori. La classificazione delle lesioni e della loro gravità è riportata nella Tabella 19-14.

TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA

TABELLA 19-14. Classificazione delle lesioni pancreatiche Tipo di Grado* lesione I II

Ematoma Lacerazione Ematoma Lacerazione

III

Lacerazione

IV

Lacerazione

V

Lacerazione

Descrizione della lesione Contusione minore senza lesione dei dotti Lacerazione superficiale senza interruzione dei dotti Contusione maggiore senza lesione dei dotti o perdita tessuto Lacerazione maggiore senza interruzione dei dotti o perdita di tessuto Transezione distale o lesione parenchimale con interruzione dei dotti Transezione prossimale o lesione parenchimale in prossimità della papilla Grave lesione della testa pancreatica

*Aumentare 1 grado se presenza di lesioni multiple con una o più lesioni di grado III. †Pancreas prossimale è riferito alla porzione ghiandolare che si trova a destra dei vasi mesenterici. Da Moore EE, Cogbill TH, Malangoni MA, et al: Organ injury scaling II: Pancreas, duodenum, small bowel, colon, and rectum. J Trauma 30(11):1427-1429, 1990.

Le lesioni distali associate all’interruzione del dotto escretore sono trattate con una resezione pancreatica distale associata o meno a splenectomia. In presenza di un focolaio pancreatico contusivo è indicato posizionare tubi di drenaggio. La transezione intermedia del pancreas può essere trattata, in alternativa alla resezione distale, eseguendo una pancreaticodigiunostomia. Le lesioni gravi della testa pancreatica frequentemente comportano il verificarsi di una fistola (circa nel 40% dei casi). Il drenaggio è un trattamento che può consentire di ottenere buoni risultati. In epoca recente è stata impiegata in questi casi la somatostatina che secondo alcuni Autori favorirebbe la chiusura del tramite, ma non esiste in proposito un parere definitivo. La resezione pancreatica prossimale o la duodeno-cefalo-pancreasectomia deve essere riservata solo al trattamento di gravi traumi duodeno-pancreatici. È intuitivo che questo intervento eseguito in situazioni di grave compromissione generale comporta un elevato tasso di mortalità. Gli ascessi peripancreatici sono trattati con la toilette chirurgica e l’applicazione di drenaggi multipli. La pancreatine post-traumatica si osserva nell’8-18% dei casi. Il manifestarsi di pseudocisti pancreatiche è infrequente.

Lesioni del piccolo intestino Le ferite addominali penetranti frequentemente coinvolgono il piccolo intestino. Nei traumi chiusi lesioni del piccolo intestino si osservano con un’incidenza che varia tra il 5 ed il 20% dei pazienti che presentano un quadro clinico tale da richiedere l’attuazione di un intervento chirurgico esplorativo. Nei traumi chiusi le lesioni intestinali si producono: (1) per lo schiacciamento dei visceri tra il piano vertebrale e l’oggetto contundente (volante, manubrio, ecc.); (2) per fenomeni conseguenti alla decelerazione che provocano la lacerazione dell’intestino a livello dei punti di maggiore fissità (legamento di Treitz, valvola ileociecale, peduncolo mesenterico) (3) per lo scoppio delle anse provocato da un improvviso e brusco aumento della pressione intraaddominale. La maggior parte dei pazienti che ha subìto un trauma addominale chiuso che ha leso il piccolo intestino, presenta segni di irritazione peritoneale; tuttavia in presenza di lesioni di limitata entità, magari non a tutto spessore della parete, può essere riferito un modesto dolore addominale. In assenza di peritonismo, qualora si evidenzino sintomi di irritazione peritoneale ed esista un quadro di instabilità emodinamica, è precisa l’indicazione ad intervenire chirurgicamente: nel corso della laparotomia si evidenzierà la lesione nelle sue caratteristiche e si provvederà alla riparazione della stessa71. Nei casi in cui si sospetta una lesione intestinale ma non si ritiene di intervenire mancando una precisa indicazione, molti mezzi di indagine consentono di porre una diagnosi di precisione. La radiologia convenzionale dell’addome può evidenziare aria libera, segno di perforazione di viscere cavo;

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il DPL può dimostrare la presenza in cavità di liquido enterico, ma ciò si verifica non frequentemente, soprattutto quando esistono lesioni che provocano una minima discontinuazione della parete del viscere; la CT con contrasto per os ed endovenoso, riduce la percentuale dei falsi negativi e consente di centrare la diagnosi, escludendo la presenza di lesioni parenchimali, evidenziando l’esistenza di liquido endocavitario, di aria libera e l’ispessimento della parete dell’intestino e del mesentere, là dove il trauma ha provocato il danno anatomico. Occasionalmente, può prodursi un’ampia lacerazione mesenteriale, senza che si verifichi la discontinuazione a tutto spessore della parete intestinale: in questi casi il settore intestinale devascolarizzato va in necrosi e quindi si perfora, ma ciò avviene nelle ore, o nei giorni successivi al momento in cui si è verificato il trauma e solo allora si manifesta il quadro caratteristico della peritonite. Nel corso dell’intervento chirurgico è necessario esaminare attentamente il piccolo intestino in tutta la sua estensione. Qualora coesista un sanguinamento, il primo atto è quello che consente di attuare l’emostasi; in presenza di rotture a tutto spessore della parete viscerale è importante arrestare la fuoriuscita di materiale enterico con suture adeguate, al fine di ridurre la contaminazione del cavo peritoneale. Le lesioni prodotte da armi da fuoco devono essere recentate e riparate con una sutura primaria. Allo scopo di evitare il prodursi di stenosi nel contesto del settore intestinale che viene riparato, in determinati casi è opportuno eseguire la sutura con tecnica di allargamento. Nei casi in cui le lesioni non consentono la ricostruzione del settore di intestino leso, è opportuno ricorrere alla resezione di questo e ricostruire la continuità enterica eseguendo una anastomosi tra istori intestinali posti a monte ed a valle, che può essere effettuata con tecnica termino-terminale, latero-laterale, termino-laterale. In presenza di ematomi mesenterici, va attentamente valutata la vitalità dell’ansa: si evita così di sottovalutare un quadro ischemico che fino a quel momento non ha provocato la necrosi dell’ansa coinvolta, ma che nel successivo trascorrere delle ore porterà all’infarto ed obbligherà a reintervenire con tutte le ovvie conseguenze negative. Nella fase postoperatoria è di routine decomprimere l’intestino utilizzando il sondaggio naso-gastrico, che va mantenuto fino a che non riprende la peristalsi e si effettua la canalizzazione. In questa fase può riprendere per gradi l’alimentazione. Possibili complicanze postoperatorie sono gli ascessi endocavitari, l’insorgenza di quadri settici, il verificarsi di una deiscenza anastomotica cui consegue la comparsa di una fistola enterica, l’infezione della ferita laparotomica, di una fenomenologia occlusiva, a distanza di tempo dall’intervento, molto variabile. Il manifestarsi di un completo cedimento della ferita chirurgica è evento raro, che consegue alla infezione parietale71. Le suppurazioni endocavitarie si manifestano con la comparsa di febbre, leucocitosi prevalentemente neutrofila, dolore addominale, tachicardia. Si evidenziano, per sede e caratteristiche, con l’impiego dell’ecografia e della TAC. Se il drenaggio percutaneo della raccolta non è risolutivo e si mantiene il quadro settico, è necessario reintervenire per risolvere il problema. Le fistole enteriche possono essere trattate conservativamente, se la portata è modesta, è facile mantenere un equilibrio della volemia, non sono presenti segni indicativi di fenomenologia settica, se la perdita di liquido enterico tende rapidamente a ridursi, se l’obiettività addominale è tranquillante, se si mantiene la naturale canalizzazione intestinale. In caso contrario è indicato il reintervento. Per un corretto trattamento delle fistole prossimali del piccolo intestino, è necessario ricorrere all’impiego della nutrizione parenterale totale; le fistole derivanti da settori distali, possono essere curate mantenendo la nutrizione per os. La sindrome dell’intestino corto è complicanza molto invalidante che consegue ad estese resezioni enteriche, che talora si rendono indispensabili per trattare correttamente lesioni traumatiche di particolare gravità. È caratterizzata da diarrea persistente e da perdita di proteine e grassi con le feci; provoca perdita di peso. Le estese resezioni ileali sono meno tollerate di quanto non siano resezioni digiunali di uguale estensione, perché l’ileo è sede in cui si verifica l’assorbimento dei sali biliari e della vitamina B12. La conservazione della valvola ileociecale è importante, perché rallenta il transito intestinale e quindi consente un migliore assorbimento del contenuto intestinale. Il trattamento della sindrome da intestino corto prevede un adeguato supporto della volemia con la somministra-

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

zione di liquidi, l’impiego dell’alimentazione parenterale, l’utilizzo di supporti vitaminici, l’uso della colestiramina per ridurre la diarrea, di bloccanti H2 per diminuire la secrezione gastrica e di oppiacei per inibire la motilità intestinale. Può essere utilizzata una dieta iso-osmotica elementare orale, una volta ottenuta la guarigione chirurgica. Taluni Autori hanno utilizzato metodiche ideate per ottenere il rallentamento del transito intestinale e favorire quindi il verificarsi dei processi di assorbimento, senza peraltro che siano stati precisati i risultati ottenuti. Il trapianto di intestino è una promettente alternativa terapeutica per il trattamento di questa complicanza80, 110.

Lesioni del colon Sono frequenti nei traumi penetranti. Il colon, in ordine di incidenza, è il secondo organo sede di lesione a seguito di ferite da arma da fuoco ed il terzo a seguito di ferite da taglio. I traumi chiusi provocano con scarsa frequenza lesioni coliche (il 5%). Recenti studi hanno documentato che la percentuale di morbilità conseguente alle lesioni del colon oscilla tra il 20 e il 25%; la mortalità tra il 3 ed il 15%. Le complicanze infettive conseguenti sono correlate al ritardo diagnostico e ad un inadeguato trattamento. La correzione della lesione colica entro le prime 2 ore dal momento in cui questa si è verificata, riduce molto significativamente l’incidenza delle complicanze infettive. L’esame obiettivo è utile per stabilire se è o meno indicato procedere all’atto chirurgico quando si esamina un paziente che ha subìto una ferita da taglio a carico dell’addome; va peraltro precisato che l’obiettività negativa non esclude la presenza di una lesione colica, in particolare nei pazienti che hanno subìto una ferita posteriore e sul fianco. Il riconoscimento diagnostico della lesione è facilitato dall’impiego del DPL e dalla TAC eseguita con triplice contrasto (orale, endovenoso e rettale). Le ferite da arma da fuoco salvo rare eccezioni, richiedono l’immediata esecuzione della laparotomia; in questi casi non è pertanto necessario eseguire esami preoperatori. La lesione colica dell’addome può solo dimostrare la presenza di un pneumoperitoneo; segno questo del tutto aspecifico. L’esplorazione rettale può documentare l’esistenza di sangue, segno indiretto di lesione colica o rettale. Nel sospetto di tali lesioni è molto utile trattare i pazienti con antibiotici adeguati già nella fase preoperatoria; ciò comporta una sensibile riduzione delle complicazioni infettive. Il trattamento chirurgico delle lesioni coliche è controverso. Nel corso della prima Guerra Mondiale la sutura primaria della ferita colica era il trattamento di scelta, ma la percentuale di mortalità raggiungeva il 60%. Durante la seconda Guerra Mondiale fu osservato che l’importante incidenza delle infezioni postoperatorie, responsabili dell’elevato tasso di mortalità, poteva essere ridotta dall’esecuzione di molto più sicura di una ricanalizzazione in un tempo. La mortalità osservata durante il secondo Conflitto Mondiale è stata oscillante intorno al 35%17. In epoca recente l’orientamento terapeutico è stato ulteriormente modificato perché in ambito civile le lesioni traumatiche del colon sono solitamente prodotte da proiettili dotati di velocità minore e quindi meno traumatizzanti, e da ferite da taglio. Si è nuovamente adottata la sutura per prima della ferita colica, o la resezione del settore colico leso e la ricostruzione immediata della continuità intestinale nel trattamento della maggior parte delle lesioni42. Ovviamente tale procedimento ha ragion d’essere quando sia possibile escludere importanti fattori di rischio, vale a dire quando la diagnosi e quindi il trattamento siano stati attuati precocemente (entro le 4-6 ore), quando non è presente uno stato di shock o di grave ipotensione, quando non si osserva una grave contaminazione del cavo peritoneale, quando non coesistono importanti lesioni vascolari, quando non siano state trasfuse quantità di sangue superiori alle 6 sacche, quando non esistono lesioni associate a carico di due o più organi, quando infine è possibile riparare la laparotomia senza l’uso di protesi107. Le lesioni che comportano un rischio elevato devono essere trattate con la resezione del settore colico sede del trauma e con la colostomia (intervento di Hartmann). La riparazione del settore leso e la sua successiva esteriorizzazione temporanea (intervento di Mikulitz) è stata raramente impiegata perché si associa ad un’elevata percentuale di fallimento, di deiscenza, di infezione16.

Va peraltro ricordato che la colostomia comporta morbilità e mortalità85. In sintesi, come già detto, le ferite del colon a basso rischio possono essere trattate con una ricostruzione della continutità intestinale o con una resezione seguita da una immediata ricostruzione della continuità. Le lesioni più estese e quelle prodotte da traumi chiusi che possono provocare lo scoppio del viscere, se localizzate sul colon destro possono essere trattate con l’emicolectomia destra e la ileotrasverso-anastomosi. In alternativa quando esistono fattori elevati di rischio, può essere indicato ricorrere all’ileostomia temporanea. In questi casi la ricanalizzazione verrà attuata in un secondo tempo. Le lesioni del colon sinistro estese ed importanti si trattano con la resezione e la colostomia terminale prossimale (intervento di Hartmann). Anche in questi casi la ricanalizzazione verrà effettuata in un secondo tempo.

Lesioni del retto Sono di raro riscontro, spesso conseguenti a ferite da arma da fuoco. Tali lesioni possono peraltro essere prodotte da corpi estranei, impalamento, fratture del bacino, lesioni iatrogene (conseguenti a rettosigmoidoscopia). Le lesioni rettali si distinguono in intra- ed extraperitoneali. L’esame del retto consente di sospettare (riscontro di sangue all’esplorazione) o di riscontrare la lesione. La diagnosi è precisata dall’impiego della rettosigmoidoscopia31. Le lesioni rettali extraperitoneali, cioè quelle localizzate nel terzo inferiore, possono essere riparate per prime18, ma la colostomia, il lavaggio accurato del settore colico distale, un ampio drenaggio presacrale, sono opzioni pressoché indispensabili. Anche le lesioni intraperitoneali vengono trattate con la sutura per prima e con la colostomia derivativa. Le resezioni addominoperineali trovano indicazione solo in presenza di lesioni rettali così estese e gravi da non consentire altro trattamento20. La chirurgia dei traumi rettali è gravata da complicanze settiche, da ascessi pelvici, da fistole urinarie e rettali, da stenosi e da incontinenza rettale e urinaria.

Lesioni epatiche Il fegato è frequentemente sede di lesioni sia in caso di traumi addominali chiusi che di lesioni penetranti. L’emostasi spontanea della ferita parenchimale si verifica nel 50% dei casi in cui alla laparotomia la lesione è di modesta entità. In situazioni del genere la laparotomia si riduce ad una conferma diagnostica in quanto non è neppure necessario utilizzare dei drenaggi. È cero che la maggior parte delle lesioni epatiche può essere trattata correttamente utilizzando procedure semplici, ma resta il fatto che il controllo di un grave sanguinamento originante da una profonda lacerazione parenchimale, è motivo di grande impegno per il chirurgo. La percentuale totale di mortalità nei traumi epatici oscilla tra l’8 ed il 10%; la morbilità tra il 18 e il 30%. Ovviamente i risultati sono influenzati oltre che dall’importanza del danno anatomico, dalla presenza di lesioni associate e dalla gravità di queste. La classificazione delle lesioni epatiche è riporatata nella Tabella 19-15. Nelle lesioni epatiche minori (gradi I-III) la mortalità dipende dalla presenza ed entità delle lesioni associate, più frequenti e più severe nel trauma addominale chiuso; nelle lesioni epatiche di grado elevato la morte è dipendente dal danno anatomico del fegato. Mentre come si è detto le lesioni parenchimali di modesta entità si trattano con semplici suture, le lesioni più severe richiedono procedure più complesse (suture trapassanti a materassaio; resezioni parenchimali atipiche; resezioni tipiche; compressione della ferita con l’impiego di reti; packing)27, 37. La diagnosi indiretta di lesioni traumatiche del parenchima si ottiene con il DPL. La diagnosi precisa di lesione con l’ecografia e la TAC, che consente oltre che di studiare con precisione le caratteristiche della lesione, anche di influenzare entro certi limiti la scelta del trattamento conservativo o chirurgico. Le lesioni epatiche che non producono instabilità emodinamica possono essere trattate con procedimenti conservativi monitorizzando il paziente in Unità di Terapia Intensiva. Le lesioni più gravi che pro-

TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA

TABELLA 19-15. Classificazione delle lesioni epatiche (revisione del 1994) Grado* I II

Tipo di lesione Ematoma Lacerazione Ematoma Lacerazione

III

Ematoma

IV

Lacerazione Lacerazione

V

Lacerazione Vascolare

VI

Vascolare

Descrizione della lesione Sottocapsulare, 10 cm o ematoma in espansione 3 cm di profondità Interruzione del parenchima che coinvolge 2575% di un lobo epatico o 1-3 segmenti di Couinaud Interruzione del parenchima > 75 % di un lobo epatico o >3 segmenti di Couinaud all’interno di un lobo Lesione delle vene sovraepatiche; e.g. vena cava retroepatica / o lesione ilare centrale Avulsione epatica

*Aumentare 1 grado se presenza di lesioni multiple con una o più lesioni di grado III. Da Moore EE, Cogbill TH, Jurkovich GJ, et al.: Organ injury scaling; spleen and liver (1994 revision). J Trauma 38(3):323-324, 1995.

vocano instabilità emodinamica richiedono l’atto chirurgico in urgenza nel corso del quale è necessario controllare l’emostasi, asportare i tessuti devitalizzati (resezioni atipiche o tipiche), applicare drenaggi. Nei casi in cui il sanguinamento è massiccio può essere indicato ricorrere alla manovra di Pringle che consiste nell’applicazione di un angiostato sul peduncolo epatico. Se a seguito di tale atto si ottiene l’emostasi, è possibile ipotizzare una rottura di un ramo portale o di un ramo dell’arteria epatica. Se invece il sanguinamento continua è sospettabile una lesione delle vene sovraepatiche e/o della cava retroepatica. Se si attua la manovra di Pringle va considerato il tempo di ischemia. Pazienti ipotermici ed ipovolemici non tollerano tempi di ische-

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mia prolungata che possono procurare significativo danno funzionale. Il tempo esatto di ischemia calda tollerato non è noto ma l’esperienza generale consente di far ritenere tollerabili tempi anche seppur di poco superiori all’ora. Il packing è procedimento che va adottato quando tutti gli altri accorgimenti tecnici hanno fallito. Consente il recupero delle condizioni generali del paziente su cui sarà necessario reintervenire a distanza di 48-72 ore. Il packing è da considerare manovra salvavita. Il suo impiego espone al verificarsi di complicanze settiche, osservate con un’incidenza inferiore al 15%. Su uno studio eseguito su 230 pazienti in cui è stato utilizzato il packing si è osservata una mortalità del 34%. Il packing è inefficace nel sanguinamento derivante dalla rottura nelle vene sovraepatiche, della cava retroepatica e di importanti strutture arteriose. L’arteriografia è un utile mezzo per localizzare la sede del sanguinamento arterioso e per consentire, qualora sia possibile, l’embolizzazione del vaso interrotto prima di rimuovere il packing. In presenza di lacerazioni profonde del parenchima e di importante sanguinamento può essere opportuno allargare la ferita parenchimale al fine di esporre e legare i vasi profondi interrotti causa principale del sanguinamento. Questo tipo di procedura comporta una mortalità del 10,7%82. Consente anche di eseguire la legatura di vasi biliari danneggiati il che consente di mettere il paziente al riparo da una importante complicanza quale la bilirragia. Le resezioni epatiche tipiche non vengono frequentemente eseguite; comportano un’elevata percentuale di mortalità; a tale procedimento ne sono preferiti altri più conservativi e meno gravati da complicanze e mortalità. In una casistica multicentrica di 1.335 lesioni del fegato, la resezione-debridement è stata eseguita in 36 pazienti (pari al 2,6%), l’epatectomia e la legatura dei vasi in 50 pazienti (3,7%), la segmentectomia in 18 pazienti (1,3%), la lobectomia epatica anatomica in 12 pazienti (0,9%). Da questi dati si evince la bassa incidenza di procedimenti chirurgici nei confronti di quelli conservativi. In presenza di lacerazioni multiple superficiali con sanguinamento attivo ma non originante dall’interruzione di vasi maggiori, è possibile utilizzare una rete assorbibile con la quale si avvolgono singolarmente il lobo epatico di destra o di sinistra sede della lesione. La rete viene fissata al legamento falciforme. La mortalità riferita oscilla tra il 25 ed il 37,5%. Il modo di trattare lesioni epatiche maggiori che comportano interruzioni di grossi vasi retroepatici e iucsta epatici è trattato nel capitolo che riguarda le lesioni vascolari addominali maggiori.

Figura 19-19. Lo schema mostra la manovra di Pringle. DU, duodeno.; GA, antro gastrico; GB, colecisti; HP, peduncolo epatico; LI, fegato; PA, pancreas. (Da Aunf B: Manovre critiche nella chirurgica del trauma. In Editora Pedagogica e Universitaria (E.P.U.) LTDA. New York, Springer-Verlag, 1982).

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

Altra alternativa per ottenere l’emostasi consiste nell’eseguire la legatura dell’arteria epatica. È questo procedimento sempre meno utilizzato. L’arteria epatica propria non deve mai essere interrotta in quanto può provocare l’infarto parenchimale in specie se concomita una lesione portale.

Trattamento conservativo Il trauma epatico in pazienti emodinamicamente stabili e in assenza di altre indicazioni alla laparotomia si presta, come già è stato ricordato, al trattamento conservativo. L’ecografia e la TAC con mezzo di contrasto (Fig. 19-20), sono mezzi utili per studiare le caratteristiche delle lesioni. Criteri classici da seguire per adottare un trattamento conservativo sono: stabilità emodinamica; stato di coscienza conservato, assenza di segni indicativi di lesioni addominali coesistenti che richiedono laparotomia; lesioni epatiche di limitata entità (grado da I a III); richiesta di meno di 2 unità di sangue. Di recente i suddetti criteri sono stati allargati; lo stato di coscienza integro non è più ritenuto essenziale per seguire il trattamento conservativo. Se nel corso del trattamento l’ematocrito tende a diminuire la TAC consente di valutare l’entità dell’emoperitoneo e guida il comportamento terapeutico. I risultati ottenuti con il trattamento conservativo del trauma epatico chiuso sono buoni in un numero superiore al 90% dei casi. Nelle lesioni di grado I-III il successo si ottiene nel 95% dei pazienti. Nelle lesioni di grado IV-V nel 75-80%. L’angiografia e l’embolizzazione superselettiva in pazienti in cui il sanguinamento è persistente è utile un provvedimento terapeutico associato. I pazienti sottoposti a trattamento conservativo devono essere ricoverati in Unità di Terapia Intensiva ed essere sottoposti ad un attento monitoraggio dei segni vitali e a ripetute valutazioni dell’ematocrito. Trascorse 48 ore i pazienti vengono trasferiti in Unità intermedia Subintensiva ove iniziano l’alimentazione rimanendo a letto per cinque giorni. Ne è discussa l’opportunità ma può essere utile eseguire un controllo TAC prima dalla dimissione. La normale attività fisica può riprendere trascorsi tre mesi dal trauma. PORTA HEPATIS

Dati desunti dalla casistica di 8 Trauma Center riportano un’incidenza di lesioni della vena porta nello 0,07%. La causa più frequente di tali lesioni è la ferita da arma bianca; i traumi chiusi incidono con una frequenza pari al 30%. Le lesioni isolate della vena porta sono rare spesso coesistono lesioni del parenchima epatico, del duodeno, dello stomaco, del colon, del pancreas o di grossi vasi. La mortalità globale è pari al 50% e raggiunge valori dell’80% in presenza di lesioni associate.

Figura 19-20. La CT mostra una lacerazione epatica di Grado IV.

Il trattamento è problematico sia per la presenza dell’emorragia esanguinante che, di gravi lesioni associate. Se il paziente sopravvive all’intervento si possono osservare nel decorso successivo gravi complicanze quali fistole biliari, trombosi portale, ischemia epatica. Le lesioni della vena porta e dell’arteria epatica sono trattate nel capitolo che riguarda le lesioni dei vasi addominali di maggiore calibro. La lesione della via biliare principale è pure di difficile trattamento. La sutura primaria e/o il posizionamento di un tubo di Kehr possono essere effettuati in presenza di lesioni parziali che coinvolgono meno del 50% della circonferenza del dotto biliare. Lesioni maggiori o sezioni complete della via biliare principale richiedono una ricostruzione bilio-degestiva su ansa digiunale esclusa. Detto procedimento riduce significativamente le complicazioni ed in particolare l’insorgenza di stenosi54. Indispensabile è drenare il campo operatorio per consentire il corretto trattamento di un’eventuale fistola biliare62. La lesione traumatica della colecisti è di raro riscontro sia a seguito di traumi penetranti che chiusi. La colecistectomia è trattamento di scelta.

Complicanze postoperatorie A seguito di lesioni traumatiche del fegato si possono osservare complicanze polmonari, emorragie, coagulopatia, fistole biliari, emobilia, ascessi intraepatici, o sottodiaframmatici. Il sanguinamento successivo all’intervento si osserva in un numero di casi inferiore al 10%. È il risultato di un’emostasi non accurata e/o di una coagulopatia postoperatoria. Se il paziente non è ipotermico, non presenta un deficit della coagulazione e non è in acidosi, è opportuno procedere ad una nuova laparotomia esplorativa nel corso della quale è possibile perfezionare l’emostasi. In presenza di un sanguinamento diffuso è indicato il packing; in tal caso dovrà essere programmata un’ulteriore laparotomia esplorativa. Gli ascessi addominali endocavitari sono considerati causa frequente di morti tardive conseguenti a trauma epatico. In un’analisi condotta su 482 pazienti che hanno subito un trauma del fegato, è stata riportata un’incidenza di ascessi intraaddominali pari al 7,2%. Il 27% dei pazienti deceduti presentava suppurazioni endocavitarie. Le complicazioni settiche si osservano più frequentemente nei pazienti che hanno subìto uno shock prolungato, che hanno riportato gravi lesioni parenchimali e lesioni associate di visceri cavi, in cui si è prodotta ischemizzazione del fegato conseguente a legatura di vasi di calibro importante, infine quando si è manifestata una sindrome compartimentale. Molti studi criticano l’impiego di drenaggi per l’elevato rischio che questi comportano di contaminazione peritoneale. Sembra peraltro

TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA

si possa affermare che se nelle lesioni di I e II grado l’impiego del drenaggio è superfluo, in presenza di lesioni gravi del parenchima il drenaggio, nonostante le critiche, venga usato pressoché di regola. La necrosi del tessuto epatico è spesso alla base del processo ascessuale; l’adeguata recentazione dei tessuti devitalizzati è manovra importante che riduce il manifestarsi di tali complicanze. La TAC è particolarmente utile per la identificazione di raccolte suppurative intracavitarie, frequentemente in questi casi sottodiaframmatiche. Il trattamento di scelta è il drenaggio percutaneo; qualora tale procedimento fallisca, o qualora esistano localizzazioni ascessuali multiple difficilmente raggiungibili per via percutanea, è indicato procedere chirurgicamente. L’incidenza delle fistole biliari conseguenti a lesioni traumatiche del fegato varia tra il 7 e il 10%. Le fistole biliari si manifestano con maggiore frequenza a seguito di traumatismi epatici di grado severo (dal III grado in su). La complicanza deve essere trattata ricorrendo alla recentazione del tessuto necrotico, all’eventuale legatura del dotto biliare beante, più raramente all’esecuzione di una resezione parenchimale atipica o tipica. Nel maggior numero dei casi le fistole biliari di non elevata portata si chiudono spontaneamente in due, quattro settimane. L’emobilia è complicanza rara che solitamente si produce a seguito di traumi chiusi che comportano la formazione di ematomi parenchimali; si presenta con un sanguinamento che raggiunge il piccolo intestino attraverso la via biliare. Solitamente è presente ittero, dolore in ipocondrio destro e melena. L’emobilia è riconosciuta con la gastroduodenoscopia. Può essere corretta con l’embolizzazione del vaso parenchimale interrotto dal trauma. Rara è la necessità di ricorrere alla correzione chirurgica.

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lesioni traumatiche della milza, è stato osservato il manifestarsi di un quadro settico nell’1,45% dei casi metà dei quali è deceduta (mortalità dello 0,58%). Considerando esclusivamente le casistiche pediatriche la percentualità di mortalità è stata di 0,78%. È stata messa infine a confronto una casistica di 740 pazienti splenectomizzati nel corso della II Guerra Mondiale tra il 1939 ed il 1945 e 740 controlli; 6 pazienti del I gruppo sono deceduti per polmonite. Nessuno dei 740 controlli ha presentato patologie di questo tipo. La batteriemia o la setticemia che si producono con andamento clinico fulminante in pazienti in cui la funzione splenica è normale, sono sostanzialmente diverse dalla ovewhelming post splenectomy infection syndrome. Quest’ultima è caratterizzata dall’insorgenza improvvisa di sintomi e da un decorso rapido e fulminante che spesso porta a morte i pazienti in 12-18 ore. In questi casi è presente febbre, nausea, vomito, cefalea, obnubilamento del sensorio. La causa nel maggior numero dei casi va ricercata nell’azione svolta dal pneumococco, ma possono essere individuate altre specie batteriche come l’Escherichiacoli, l’H. inflenzae, il Meningococco, lo Stafilococco e lo Streptococco. La sindrome è complicata da shock, squilibri elettrolitici, ipoglicemia e coagulazione intravascolare disseminata. La percentuale globale di mortalità oscilla tra il 50 e l’80%. A causa della gravità del quadro e dell’alta percentuale di mortalità dopo splenectomia è indicato utilizzare vaccini polivalenti pneumococcici (Pneumovax 23 Merck; Pnu-immune, Lederle) e seguire con estrema attenzione il paziente nel decorso post-operatorio. A tutt’oggi non è sicura l’efficacia del vaccino che viene somministrato prima della dimissione. È anche controverso l’impiego di una profilassi antibiotica nella fase post-operatoria conseguente alla splenectomia. TRATTAMENTO

Lesioni spleniche La milza è l’organo parenchimatoso addominale più frequentemente sede di lesioni traumatiche chiuse. Il sospetto di lesione splenica sempre presente di fronte ad un trauma chiuso, incrementa quando l’agente traumatico esplica il suo effetto in particolare in corrispondenza del fianco, dell’ipocondrio sinistro, o della base dell’emitorace sinistro. La diagnosi di lesione splenica è avvalorata, seppur indirettamente, con il rilievo di un DPL positivo; confermata dall’ecografia e dalla TAC. Quest’ultimo esame trova indicazione solo se il paziente è emodinamicamente stabile. Nei pazienti che presentano un quadro di instabilità emodinamica che richiede l’esecuzione di una laparotomia esplorativa, la lesione splenica è riconosciuta nel corso all’intervento. Per molti decenni la splenectomia è stata considerata l’unica valida opzione chirurgica per il trattamento di lesioni traumatiche della milza. Successivamente con l’obiettivo di evitare gravi complicanze settiche conseguenti alla splenectomia osservate soprattutto in età pediatrica e di mettere i pazienti al riparo della “overwhelming post splenectomy syndrome” complicanza postoperatoria estremamente seria, sono state proposte altre possibilità di cura: la splenoraffia, la resezione splenica, il trattamento conservativo. Questi ultimi tipi di procedimenti, rispettosi della funzione splenica, trovano giustificazione nel fatto che la milza, producendo immunoglobuline svolge un ruolo significativo nella risposta immunitaria cellulo mediata e che a seguito della splenectomia la risposta immunitaria agli antigeni di superficie polisaccaridici di tipo II, che sono antigeni costituenti la membrana di batteri capsulati (Streptococcus pneumonie, Haemophilus influenzae e Neisseria Menigitidis) è diminuita. Queste alterazioni immunologiche, seppur transitorie, inducono un rischio di aumentata suscettibilità dell’organismo alla sepsi. Nel 1952 è stata descritta una sindrome post-splenectomia severa, a volte fatale, con meningite e sepsi in bambini splenectomizzati all’età di sei mesi per anemia emolitica congenita. Il termine di overwhelming post splenectomy infection (OPSI) è stato introdotto nel 196930. La reale incidenza delle complicanze settiche conseguenti alla splenectomia si ritiene oscilli intorno allo 0,6% nei bambini e allo 0,3% negli adulti, ma va peraltro considerata la possibilità di una sottostima al riguardo. Su un’ampia casistica costituita da 688 pazienti, metà dei quali bambini e metà adulti sottoposti a splenectomia per la correzione di

L’ecografia è indagine utile nella diagnosi di rottura traumatica della milza. In presenza di stabilità emodinamica la TAC supporta l’ecografia e consente di stabilire con precisione il grado, vale a dire l’entità della lesione splenica (Fig. 19-21). Attualmente più del 70% dei pazienti che presentano un danno anatomico splenico prodotto da un trauma chiuso, viene trattato conservativamente. Il trattamento conservativo ha ragion d’essere quando esiste stabilità emodinamica, l’obiettività addominale è negativa, non si documenta lo spandimento di mezzo di contrasto alla TAC, non esistono lesioni associate che richiedono un intervento chirurgico o altre condizioni che inducono un elevato rischio di grave sanguinamento (coagulopatie, insufficienza epatica, uso di anticoagulanti), ed infine quando le lesioni spleniche sono di entità modesta (grado I-III). I pazienti trattati conservativamente vanno ricoverati in Terapia Intensiva a riposo assoluto, con drenaggio nasogastrico. L’obiettività addominale e l’ematocrito devono essere controllati ripetutamente nelle prime 72 ore. Va attentamente valutata l’opportunità di ricorrere o meno ad emotrasfusione. Trascorse le 72 ore i pazienti che si

Figura 19-21. La figura mostra una lacerazione splenica.

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

mantengono stabili, vengono trasferiti in una Unità di cura Subintensiva; possono iniziare a mobilizzarsi, ad alimentarsi, ma vengono monitorati clinicamente. Se nel decorso l’ematocrito diminuisce la situazione deve essere rivalutata con un’ecografia o un esame TAC. Nell’eventualità che si documenti uno stravaso di mezzo di contrasto o la presenza di uno pseudoaneurisma, in alternativa al trattamento chirurgico è possibile considerare l’opportunità di agire con l’angiografia e l’embolizzazione selettiva99, 100. La TAC di controllo prima della dimissione non è essenziale, tuttavia è opportuno eseguirla3, 63, 102. Va raccomandato riposo ed astensione dall’attività sportiva per tre mesi. La percentuale di successo è elevata, superiore al 90%83, 99, 102. Il trattamento chirurgico è indicato in presenza di shock, di lesioni associate che richiedono la laparotomia, di lesioni spleniche di notevole entità. Le lesioni traumatiche della milza possono essere di diverso tipo: contusione senza lesione capsulare; ferite di gravità estremamente variabile che possono essere via via più gravi fino a provocare la completa frammentazione dell’organo. Durante l’intervento il chirurgo deve decidere se attuare la splenectomia o ricorrere ad una procedura che si ponga l’obiettivo di salvaguardare la funzione dell’organo. La cauta mobilizzazione della milza è necessaria per una corretta valutazione del danno anatomico. Nel corso delle manovre di esposizione il sanguinamento, se presente e importante, può essere controllato con la compressione o con il clampaggio dei vasi splenici all’ilo. Le lacerazioni capsulari si controllano con la compressione e l’uso di agenti emostatici di superficie. Le lacerazioni più profonde possono essere trattate con punti di sutura di materiale riassorbibile. Lacerazioni di entità ancora maggiore, ma che non interessano l’ilo dell’organo, possono essere trattate con una resezione segmentaria. Questo procedimento è indicato solo in pazienti stabili e in assenza di lesioni associate maggiori. Le lesioni più gravi che coinvolgono l’ilo o l’organo nella sua interezza sono generalmente corrette ricorrendo alla splenectomia. La tecnica di autotrapianto splenico inserito in tasche omentali mantiene tutt’oggi un significato sperimentale; il suo ruolo è controverso; può risultare di qualche efficacia nel recupero della funzione splenica a distanza di tempo dall’intervento. L’uso delle reti di Dexon o di Vicril con le quali si avvolge la milza traumatizzata, ovvero l’impiego del Coagulatore ad Argon, o ancora delle Colle di fibrina, sono mezzi che sono stati impiegati in pazienti selezionati. Le tecniche di salvataggio dell’organo hanno successo nel 40-60% dei casi99.

stazioni cliniche. Nel sospetto di lesioni urologiche alte e in presenza di situazioni che richiedono una laparotomia esplorativa immediata, può risultare opportuno ricorrere alla pielografia endovenosa con immagine unica (one –shot pyelogram). I pazienti che hanno subìto un trauma chiuso e che presentano l’emissione di sangue dal meato uretrale, devono essere sottoposti a uretrocistografia per escludere la presenza di un’importante lesione uretrale, prima di procedere al cateterismo vescicale (Fig. 19-22). Esclusa la lesione uretrale e applicato un catetere di Foley, si esegue la cistografia iniettando 250-300 ml di mezzo di contrasto, per ottenere la massima distensione della vescica. Le radiografie vanno eseguite a vescica distesa e dopo il suo svuotamento. La radiografia post-svuotamento è importante, in quanto consente di identificare spandimenti posteriori del mezzo di contrasto non visibili in proiezione antero-posteriore quando la vescica è distesa. Le fratture pelviche dell’arco anteriore sono frequentemente associate a lesioni vescicali. La TAC, come la pielografia endovenosa, sono utili per lo studio della via urinaria; la prima consente inoltre di valutare la presenza di altre lesioni intraaddominali e/o retroperitoneali. La TAC permette di classificare con precisione le lesioni renali e di valutare la perfusione e quindi indirettamente la funzione di questi organi. L’assenza di perfusione renale motiva l’esecuzione di un’angiografia. LESIONI RENALI

Il rene è frequentemente sede di lesione traumatica. Le ferite penetranti che producono lesioni parenchimali di piccola entità possono essere trattate conservativamente, ovvero con l’asportazione dei tessuti lesionati, con la riparazione per prima e con il drenaggio. Ferite dell’organo più estese possono richiedere l’esecuzione di resezioni parenchimale o di nefrectomie. Negli ematomi perirenali di maggiore entità è importante ottenere il controllo prossimale del peduncolo vascolare prima di procedere all’apertura della fascia di Gerota. Le lesioni che coinvolgono l’ilo renale nella maggior parte dei casi richiedono l’attuazione della nefrectomia. Le ferite del rene si associano ad altre lesioni intraaddominali in una percentuale di casi superiore all’80%. I traumi chiusi si distinguono in minori e maggiori (Fig. 19-24). Le lesioni minori riguardano l’85% dei casi. Le contusioni renali sono di gran lunga le più frequenti e vengono di regola trattate conservativamente. I traumi renali di maggiore importanza sono rappre-

COMPLICANZE

Derivano dalla possibilità che si sia attuata un’inadeguata emostasi, che si sia dovuto ricorrere a trasfusioni massive che comportano l’insorgere di difetti coagulativi. Sono descritte inoltre pancreatiti, suppurazioni endocavitarie prevalentemente sottodiaframnmatiche, piastrinosi postoperatorie transitorie.

Lesioni delle vie urinarie Le lesioni dell’apparato genito-urinario conseguenti ad un traumatismo frequentemente non sono sospettate né riconosciute. Il sintomo più frequente è costituito dall’ematuria macroscopica. Il riconoscimento del trauma urologico è facilitato dall’attenta valutazione del meccanismo con il quale si è manifestato il trauma. Nei traumi chiusi le lesioni urologiche sono spesso associate a fratture delle ultime coste o dei processi spinosi. Si producono frequentemente anche a seguito di schiacciamenti addominali, o di traumi pelvici, o quando l’azione traumatica coinvolge il dorso o i fianchi, o quando infine si producono decelerazioni come nelle precipitazioni o negli incidenti stradali. Le lesioni dell’apparato urinario superiore si manifestano frequentemente con macro- o micro-ematurie. Quelle dell’apparato urinario inferiore abitualmente producono fuoriuscita di sangue dal meato uretrale; in quest’ultima situazione l’esplorazione rettale può evidenziare una pretermobilità prostatica (prostata galleggiante) o una dislocazione prostatica. Può inoltre essere presente distensione vescicale, ritenzione d’urina e concomitare la presenza di ematomi più o meno estesi e/o di altre lesioni della regione perineale. Nei traumi penetranti a livello del dorso o del fianco è possibile che si producano lesioni renali talora in assenza di evidenti manife-

Figura 19-22. L’uretrografia mostra una lesione completa dell’uretra.

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TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA

sentati da lacerazioni profonde cortico-midollari che comportano lo stravaso di urina e la formazione di ampi ematomi perirenali, oltre che lesioni vascolari a livello dell’ilo. Le lesioni di questo tipo devono essere sottoposte all’esplorazione chirurgica, perché espongono al pericolo di un elevato numero di complicanze (emorragie, urinomi, suppurazioni, ipertensione). Nel corso dell’intervento comporta dei problemi l’esplorazione dell’ematoma perirenale. È nostra opinione che tutti gli ematomi prodotti da una ferita penetrante, non studiati in precedenza con una pielografia endovenosa, devono essere esplorati. Se la pielografia preoperatoria dimostra una lesione della pelvi renale o un’ampia lacerazione parenchimale l’esplorazione chirurgica è obbligatoria.

A

B

LESIONI URETERALI

Sono poco frequenti, generalmente conseguenti ad un trauma penetrante. L’ematuria costituisce l’eccezione anziché la regola. Il sospetto preoperatorio di tali lesioni si basa sulla sede della ferita penetrante e sulle caratteristiche dell’agente traumatico. L’eventualità di un trauma chiuso induce il sospetto, la presenza di lesioni associate intraaddominali e/o di altri distretti dell’apparato genito-urinario. La mancata diagnosi porta al verificarsi di complicanze (fistole, urinomi, ascessi). La pielografia endovenosa conferma la diagnosi. L’ureterografia retrograda è necessaria, per precisare la diagnosi, nel 15-20% dei casi. In presenza di una emodinamica instabile che richiede l’immediato procedimento chirurgico, il riconoscimento del danno ureterale è facilitato dall’iniezione per via endovenosa di 5 ml di blu di metilene o di indaco-carminio. Lo stravaso di urine colorate conferma la presenza e la sede della lesione ureterale. La riparazione della continuità ureterale prevede la recentazione dei tessuti lesionati, l’esecuzione di suture senza tensione e a tenuta, di anastomosi spatolate e l’applicazione di stent ureterali e di drenaggio. Nell’eventualità di lesioni che riguardano il III superiore e medio dell’uretere, l’opzione chirurgica più frequentemente adottata è la uretero-uretero-anastomosi. L’uso di stent a doppia J è opportuno perché comporta una diminuita incidenza di fistole post operatorie. Le lesioni ureterali basse possono richiedere il reimpianto in vescica. La nefrostomia percutanea che consente la derivazione del flusso urinario all’esterno, è indicata nei casi in cui non è possibile eseguire la riparazione primaria per le compromesse condizioni generali del paziente o perché esiste una estesa perdita di sostanza ureterale. In questi casi possono essere prese in considerazione tecniche quali la trans-uretero-uretero-stomia o l’autotrapianto del rene in fossa iliaca.

C

E

D

F

LESIONI VESCICALI

Nel maggior numero dei casi sono prodotte da traumatismi chiusi dell’addome. La concomitanza di fratture pelviche associate è elevata, oscillante intorno al 70%. L’ematuria è di frequente osservazione Figura 19-24. Gli schemi (A-F) mostrano differenti tipi di lesione del rene. A, Piccola lacerazione renale con ematoma sottocapsulare contenuto; B, Piccolo ematoma sottocapsulare e parenchimale; C, Lacerazione parenchimale che si estende per tutta la corteccia ma che non interessa il sistema caliciale; D, Lacerazioni parenchimali multiple; quella inferiore si estende dalla corteccia al sistema caliciale; E, Lacerazione parenchimale che si estende lungo la corteccia, la midollare ed il sistema caliciale con un evidente ematoma sottocapsulare e raccolta urinosa sottocapsulare; F, Lesione dei vasi all’ilo. (A-F da Peterson NE: Traumi genitourinari. In Feliciano DV, Moore EE, Mattox KL (eds); Trauma, 3rd ed. Norwalk, CT, Appleton &Lange, p,667, con permesso della McGraw Hill Companies).

Figura 19-23. La radiografia mostra una lesione della vescica.

e in presenza di fratture del bacino incrementa il sospetto di danno vescicale. La discontinuazione vescicale può verificarsi in sede extra o intraperitoneale. Le rotture extraperitoneali sono prodotte dall’effetto meccanico esercitato da frammenti ossei dislocati. Le rotture intraperitoneali conseguono a traumi che esercitano il loro effetto a livello della cupola, il che si verifica quando la vescica, piena, viene direttamente colpita e compressa. La cistografia è mezzo di indagine che consente di precisare la diagnosi. Come già detto, un radiogramma eseguito dopo svuotamento è utile per identificare lesioni laterali o posteriori. Le lesioni intraperitoneali si trattano con una sutura diretta eseguita per via laparotomica in due o più strati. Nelle lesioni estese la cistostomia sovrapubica è utilmente impiegata.

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

Il trattamento delle lesioni extra peritoneali in prima istanza non è chirurgico: si posiziona un catetere di Foley che è mantenuto per un periodo di circa due settimane. I pazienti con gravi fratture pelviche e sanguinamenti retroperitoneali massivi sono pure trattati all’inizio in modo conservativo. Una volta stabilizzata la situazione e controllato il sanguinamento la riparazione della vescica, se necessario, può essere attuata chirurgicamente con un intervento differito. Le complicanze conseguenti alla rottura della vescica sono caratterizzate dal manifestarsi di sanguinamenti, urinomi, ascessi e manifestazioni settiche di ordine generale. LESIONI DELL’URETRA

Rare nella donna, si osservano nell’uomo in genere a seguito di fratture pelviche o di traumi che coinvolgono il perineo del paziente ad arti inferiori divaricati. Il 10% delle fratture pelviche coinvolge l’uretra posteriore. Le lesioni dell’uretra anteriore sono spesso isolate. Il sospetto diagnostico si basa sulle modalità con le quali si è prodotto il trauma, sulla presenza di frattura pelvica, di ematomi perineali, di fuoriuscita di sangue dal meato uretrale, dal possibile reperto di dislocazione della prostata. L’uretrografia retrograda è indispensabile per la diagnosi. In presenza di lesione uretrale è indicata la decompressione vescicale ottenuta ricorrendo alla cistostomia sovrapubica; il trattamento del danno uretrale può essere differito. Le lesioni dell’uretra possono essere complicate da stenosi, incontinenza, impotenza.

Fratture pelviche Sono la conseguenza di gravi traumi. Costituiscono il 5% di tutte le fratture scheletriche traumatiche. La causa più frequente è costituita dall’incidente automobilistico, motociclistico, dalle precipitazioni e dagli investimenti di pedoni. Le fratture pelviche instabili provocano di solito imponenti emorragie retroperitoneali. Coesistono con elevata frequenza lesioni associate, in specie addominali ma anche toraciche e craniche. La mortalità è correlata all’entità del sanguinamento e al numero e gravità delle lesioni associate. Il tasso di mortalità attribuito alle sole fratture pelviche oscilla nella maggior parte delle casistiche, intorno a valori inferiori al 15%. Il quadro clinico è caratterizzato da dolore e dalla frequente concomitanza di lesioni uretrali che provocano uretrorragia e talora ritenzione urinaria. L’attento esame del perineo è importante perché possono prodursi fratture pelviche esposte che comportano un rischio sostanzialmente più elevato, se confrontato con quello derivante da fratture chiuse. L’esplorazione del retto è utile per identificare un eventuale sanguinamento rettale, per valutare la prostata, per evidenziare lacerazioni, mucose o a maggior spessore. Se la prostata è dislocata o esiste uretrorragia, come già è stato ricordato, prima di applicare il catetere di Foley, è opportuno eseguire una uretrografia retrograda. Lo studio radiologico del bacino documenta la fratture nelle sue caratteristiche e l’eventuale asimmetria della pelvi. La TAC fornisce utili informazioni sull’eventuale dislocazione dell’articolazione sacro-iliaca, sulle fratture dell’acetabolo, sulle fratture del sacro. Come più volte ricordato, questo esame deve essere attuato nel paziente emodinamicamente stabile. Le fratture pelviche si classificano in funzione della direzione della forza che ha prodotto la lesione (antero-posteriore, latero-laterale, verticale), delle caratteristiche anatomiche del focolaio di lesione e della stabilità della pelvi (fratture stabili e instabili). Il problema maggiore da affrontare in presenza di fratture pelviche è costituito dal sanguinamento retroperitoneale, talora imponente, di natura arteriosa, venosa, capillare, o mista. Le fratture dell’anello posteriore risultano più pericolose sotto questo punto di vista, più frequentemente associate ad altre lesioni e gravate da complicanze; per tutte queste ragioni inducono una mortalità più elevata di quanto non sia quella che consegue al verificarsi di fratture esclusivamente anteriori. Le fratture instabili provocano un sanguinamento maggiore di quanto non sia quello che si produce nelle fratture stabili. Come già ricordato il primo obiettivo da conseguire è quello di controllare il sanguinamento, il che si ottiene, nelle fratture instabili ed in quelle “a libro aperto”, con l’impiego in emergenza di fissatori

esterni. Le fratture posteriori con coinvolgimento dell’articolazione sacro-iliaca provocano frequentemente un’emorragia arteriosa che può essere controllata ricorrendo all’embolizzazione dei vasi interrotti, in genere rami dell’arteria ipogastrica. Per raggiungere questo scopo è necessario ricorrere all’angiografia che trova indicazione precisa quando il sanguinamento è importante e persistente (necessità di trasfondere più di 4-6 unità di sangue nelle prime 2 ore conseguenti al trauma). Considerata l’elevata incidenza di lesioni intracavitarie associate, è opportuno l’impiego del DPL; va peraltro sottolineato che in presenza di ematomi retroperitoneali, nel 35% dei casi si hanno reperti falsi positivi utilizzando questo mezzo di studio. La TAC come ripetutamente detto, trova utile indicazione in presenza di stabilità emodinamica. Se esiste indicazione alla laparotomia esplorativa e nel corso di questa si osserva che la superficie retroperitoneale è integra, non è opportuno drenare l’ematoma perché a tale manovra potrebbe conseguire il verificarsi di sanguinamenti non controllabili. Se al contrario il retroperitoneo è lacerato e si evidenzia un sanguinamento attivo, può essere opportuno ricorrere al packing della pelvi, alla temporanea chiusura dell’addome, alla fissazione esterna del focolaio di frattura e, se non si è già proceduto in tal senso preoperatoriamente, all’angiografia ed all’eventuale embolizzazione.

Damage control Considerato il fatto che a seguito di gravi traumi addominali si possono verificare episodi ripetuti ed importanti di ipotensione e quindi di ipoperfusione che portano a squilibri (acidosi metabolica, coagulopatia, ipotermia) così gravi da poter mettere in pericolo la vita del paziente, in epoca recente, in questi casi, è stato proposto un nuovo approccio terapeutico definito con il termine “damage control”. Questo consiste nell’eseguire una laparotomia (abbreviated laparotomy) ed un packing, con l’obiettivo di arrestare il sanguinamento massivo, ovviamente quando questo è presente, responsabile delle gravi alterazioni fisiologiche conseguenti ad uno stato di shock prolungato, precedentemente ricordate. Nel corso dell’intervento vengono anche controllate eventuali lesioni dei visceri cavi con provvedimenti rapidi, anche provvisori. La laparotomia viene quindi chiusa ed il definitivo trattamento è differito. Il paziente così trattato viene trasferito in Unità di Terapia Intensiva per essere opportunamente rianimato, riscaldato e sottoposto a trattamenti idonei a correggere l’acidosi, la coagulopatia, ed altri parametri alterati. Stabilizzata l’emodinamica e migliorate le funzioni dei principali organi ed apparati, in genere dopo 48-72 ore si reinterviene per rimuovere il packing e trattare definitivamente le lesioni96. SINDROME COMPARTIMENTALE ADDOMINALE

Si osserva prevalentemente in pazienti in grave stato di shock che hanno richiesto la somminitrazione di elevata quantità di liquidi e sangue per ottenere la rianimazione e che presentano gravi lesioni addominali, viscerali e/o vascolari. È caratterizzata da un aumento più o meno cospicuo della pressione endocavitaria addominale, da

TABELLA 19-16. Conseguenze fisiologiche dell’aumento della pressione addominale DIMINUITO Gittata cardiaca Ritorno venoso centrale Perfusione viscerale Perfusione renale Filtrazione glomerulare AUMENTATO Frequenza cardiaca Pressione polmonare capillare di cuneo Pressione di picco polmonare Pressione venosa centrale Pressione intrapleurica Resistenze vascolari sistemiche

TRAUMA. TRATTAMENTO NELLA FASE ACUTA

una pressione di picco inspiratoio aumentata, da una ridotta diuresi, da ipossia, ipercapnia e ipotensione, causata da un diminuito ritorno venoso al cuore. La diagnosi si ottiene con la misura della pressione intravescicale che riflette i valori della pressione endocavitaria. Il trattamento consiste nell’ottenere la rapida riduzione della pressione endoaddominale, ricorrendo all’apertura dell’addome ed alla successiva ricostruzione della continuità parietale utilizzando temporaneamente pareti provvisorie quali sono quelle rappresentate da reti o da fogli di plastica (Bogota Bag). Le conseguenze derivanti da un incremento della pressione endoaddominale sono riportate nella Tabella 19-16.

BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Bonnie RJ, Fulco CE, Liverman CT: Reducing the burden of injury. Advancing prevention and treatment. Committee on Injury Prevention and Control. Division of Health Promotion and Disease Prevention. Institute of Medicine Washington, D.C. National Academic Press, 1999. Questa monografia è la valutazione più recente sui problemi relativi a uno sviluppo di un sistema trauma e alle cure della fase iniziale. Questo studio è stato commissionato dall’Istituto di Medicina e rappresenta la più aggiornata sintesi di quello che bisogna conoscere e che bisogna lasciar fare nelle cure di un paziente con trauma negli Stati Uniti. Brain Trauma Foundation American Association of Neurological Surgeons, Joint Section on Neurotrauma and Critical Care: Guidelines for the management of severe head injury. J. Neurotrauna 13:641, 1996. Questo articolo riporta le raccomandazioni della Brain Trauma Foundation basate sulle loro valutazioni evidence-based e sullo sviluppo di linee guida per il trattamento del trauma cranico grave. Questo articolo è l’esempio più completo della medicina evidencebased applicata al trauma e dimostra come la maggior parte dei medici abbia cambiato l’approccio al trattamento dei pazienti con trauma cranico e in particolare per alcuni aspetti del trattamento. Esso rappresenta non soltanto un vero progresso della moderna conoscenza del trattamento del paziente con trauma cranico, ma anche come i processi della medicina evidence-based debbano essere interpretati. Committee on Trauma: Resources for optimal care of the injured patient: 1999. Chicago, American College of Surgeons, 1999. Questa monografia è scritta dalla Committee on Trauma e rappresenta la definizione delle risorse per la cura ottimale di un paziente traumatizzato. Questo documento è scritto ogni 4-5 anni e rappresenta l’evoluzione del trattamento delle cure del paziente con trauma negli Stati Uniti e nella maggior parte del mondo. La monografia è scritta dai membri della Committee on Trauma i quali sono tutti autorità nazionali nel trattamento del paziente con trauma. La versione attuale è la base per organizzare i Trauma Center e per verificare le varianti rispetto a questi standard. Ivatury RR, Cayton CG: Testbook of Penetrating trauma. Philadelphia, Lea & Febiger, 1996. Questo è il primo libro esclusivamente dedicato al trattamento del paziente con lesioni penetranti. Gli Autori sono le principali autorità all’interno del paese e il testo tratta tutti gli aspetti della cura delle lesioni penetranti. Mattox KL, Feliciano DV, Moore EE: Trauma, 4th Ed. New York McGraw-Hill, 1999. Questo testo è un classico riferimento, conosciuto in tutto il mondo per le cure del trauma. Questa è la 4ª edizione ed è scritta da Autori realmente prestigiosi. Il libro è esauriente e tratta tutti gli aspetti del trauma, dalla storia alle cure in terapia intensiva. I capitoli sono aggiornati e l’elenco della bibliografia è eccellente; questo libro pertanto deve essere considerato un testo di riferimento per il trattamento del paziente traumatizzato. Pachter H, Spencer F, Hotstetter E et al.: Significant trends in the treatment of hepatic trauma. Ann J Surg 215:492, 1992. Il lavoro riporta uno dei primi esempi del trattamento non operatorio delle lesioni epatiche. L’evoluzione del trattamento non operatorio ha cambiato le cure e la percentuale di mortalità nel maggior numero di lesioni epatiche, e questo lavoro è uno dei principali documenti che attesta questo cambiamento. Rotondo MF, Schwab CW, McGonigal MD et al.: “Damage Control”: An approach for improved survival in exanguinating penetrating abdominal injury. J Trauma 35:375, 1993. Questo lavoro documenta l’importanza della laparotomia “abbreviata” nei pazienti con ipotermia, acidosi, e coagulopatia ed è uno dei primi che utilizza il termine “damage control”, nell’applicazione clinica. L’importanza di questo concetto ha evidenziato il ruolo di ogni singolo organo e spiega la metamorfosi del trattamento sequenziale e della continua rianimazione dei pazienti realmente critici dopo un evento traumatico. L’importanza del recupero delle variabili fisiologiche, prima di procedere al nuovo trattamento chirurgico, è sottolineata come principio fondamentale del trattamento. L’articolo è uno dei documenti più importanti sul trattamento sequenziale.

BIBLIOGRAFIA

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

CAPITOLO 20 Marcello Pantaloni Vincenzo Rapisarda

Steven E. Wolf • David N. Herndon

Ustioni

CONSIDERAZIONI GENERALI

Rianimazione Escarotomie

NUTRIZIONE

CENTRI USTIONE DANNI DA INALAZIONE FISIOPATOLOGIA DELLE USTIONI Cambiamenti locali Cambiamenti sistemici TRATTAMENTO INIZIALE DELLE USTIONI Preospedalizzazione Valutazione iniziale Trattamento della ferita Trasporto

TERAPIA LOCALE Antimicrobici Medicazioni sintetiche e biologiche Escissione ed innesto MINIMIZZARE LE COMPLICANZE Eziologia e fisiopatologia Prevenzione Insufficienza d’organo

CONSIDERAZIONI GENERALI Ogni anno negli Stati Uniti d’America più di 1,2 milioni di persone sono vittime di ustioni; la maggior parte dei casi è minore ed è trattata ambulatorialmente. Tuttavia, ogni anno negli Stati Uniti circa 50.000 pazienti hanno sostenuto ustioni moderate o severe e richiedono ospedalizzazione per le cure appropriate. Di questi casi, più di 5.000 persone muoiono per complicanze dell’ustione11. L’importanza dell’impatto dell’ustione sulla società è supportata dall’evidenza che solo gli incidenti stradali causano un maggior numero di morti traumatiche. In genere le morti da ustione avvengono con una distribuzione bimodale, o immediatamente dopo il trauma o settimane più tardi come risultato dell’insufficienza d’organo multipla, un andamento simile a tutte le morti dovute ai traumi. Due terzi delle ustioni avvengono a casa e di solito coinvolgono giovani adulti di sesso maschile, bambini al di sotto dei 15 anni d’età e anziani4,111. Il 75% delle morti da ustione avviene in incidenti domestici. I giovani adulti si ustionano frequentemente con liquidi infiammabili, mentre i bambini spesso si bruciano con liquidi bollenti. Una percentuale significante di ustioni nei bambini è dovuta a maltrattamenti. Altri fattori di rischio includono un basso livello socioeconomico ed ambienti non sicuri75. Queste generalizzazioni enfatizzano che la maggior parte di questi incidenti sono prevedibili e quindi possono essere oggetto di strategie di prevenzione. L’indice di morbilità e mortalità associate all’ustione è in diminuzione. Indagini recenti rivelano una diminuzione del 50% delle morti da ustione e dei ricoveri ospedalieri negli Stati Uniti d’America in un periodo di 20 anni11. Questa diminuzione era simile in semplici statistiche per tutte le ustioni al di sopra di un dato livello di gravità che ricevono cure mediche. Probabilmente la diminuzione è stato il risultato di sforzi di prevenzione, del minor numero di pazienti con ustioni potenzialmente fatali e del migliore trattamento medico di persone severamente ustionate111,111a. Efficaci strategie di prevenzione hanno diminuito il numero e la severità delle ustioni. Iniziative che hanno diminuito l’incidenza e la severità delle ustioni nelle popolazioni più suscettibili hanno incluso leggi che obbligano all’uso di pigiami non infiammabili per i bambini, i cambiamenti nella normativa elettrica nazionale che diminuiscono le ustioni della commessura orale, l’elevazione dal terreno degli impianti per il riscaldamento dell’acqua ed un maggior uso di allarmi per il fumo 33,83,101). Inoltre, l’indice di mortalità è migliorato per i pazienti gravemente ustionati. Nel 1949, Bull e Fisher 14 inizialmente riportarono un indice di mortalità del 50% per bambini di età uguale o minore di 14 anni con ustioni del 49% della superficie corporea totale, un indice di mortalità del 50% per pazienti di età compresa tra 15 e 44 anni con ustioni del 46% della superficie corporea, un indice del 50% per

USTIONI ELETTRICHE Trattamento iniziale Effetti ritardati USTIONI CHIMICHE Alcali Acidi Idrocarburi SOMMARIO

i pazienti di età compresa tra 45 e 64 anni con ustioni del 27% della superficie corporea e un indice di mortalità del 50% per pazienti di età uguale o superiore a 65 anni con ustioni del 10% della superficie corporea. Queste statistiche deprimenti sono migliorate, con gli ultimi studi che mostrano un indice di mortalità del 50% per ustioni del 98% della superficie corporea in bambini di età uguale o inferiore ai 14 anni e un indice del 50% per ustioni del 75% in altri gruppi di pazienti in età giovanile59,85. Perciò, ci si potrebbe aspettare che un paziente giovane e sano con un’ustione per lo più di qualsiasi estensione sopravviva usando tecniche di trattamento moderno. I miglioramenti nella cura sono basati sulla migliorata comprensione della rianimazione, sulla più adeguata copertura delle ferite, sul migliore supporto della risposta ipermetabolica al trauma, sul più appropriato controllo delle infezioni e migliorato trattamento dei danni da inalazione. Ulteriori passi in avanti possono essere fatti in questi settori e i ricercatori sono attivi in tutti questi campi per scoprire il modo per ulteriormente migliorare l’indice di sopravvivenza.

CENTRI USTIONE I miglioramenti nel trattamento dell’ustione sono iniziati in unità specializzate specificamente dedicate alla cura dei pazienti ustionati. Queste unità consistono di personale specialistico con mezzi idonei allo scopo di massimizzare la sopravvivenza dei pazienti con questi traumi devastanti (Tab. 20-1) Per merito dell’alto grado di specializzazione di tali strutture, i pazienti ustionati ricevono cure migliori in queste unità. I pazienti che incontrano i seguenti criteri dovrebbero essere riferiti ad un centro ustioni designato29: 1. Ustioni di spessore parziale più estese del 10% della superficie corporea. 2. Ustioni del viso, delle mani, dei piedi, dei genitali, del perineo e delle articolazioni più importanti. 3. Qualsiasi ustione a tutto spessore. 4. Ustioni elettriche, compresi i traumi da fulmini. 5. Ustioni chimiche. 6. Danni da inalazione. 7. Ustioni in pazienti con problemi medici preesistenti che potrebbero complicare la cura, prolungare la guarigione o influenzare la prognosi. 8. Qualsiasi paziente con ustioni e trauma concomitante (come le fratture) in cui l’ustione determina il maggiore ed immediato rischio di morbilità e mortalità. In questi casi, se il trauma rappresenta il rischio immediato più grande, il paziente può essere

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

TABELLA 20-1. Organizzazione e personale del centro ustione Chirurghi esperti nel trattamento delle ustioni (direttore del centro ustioni e chirurghi qualificati) Personale infermieristico specializzato Fisioterapisti Assistenti sociali Nutrizionisti Farmacisti Terapisti della respirazione Psichiatri e psicologi clinici Esperti di protesi

stabilizzato inizialmente in un centro traumatologico prima di essere trasferito in un centro ustioni. Il giudizio del medico è necessario in tali situazioni e dovrebbe essere coordinato con il piano di controllo medico regionale e i protocolli di smistamento. 9. Bambini ustionati che sono in ospedali senza personale ed attrezzatura qualificati per la cura dei bambini. 10. Ustioni in pazienti che avranno bisogno di speciali interventi sociali, emotivi o di riabilitazione a lungo termine.

FISIOPATOLOGIA DELLE USTIONI Cambiamenti locali Il danno termico causa necrosi coagulativa dell’epidermide e dei tessuti sottostanti, con la profondità in relazione alla temperatura alla quale la pelle è esposta alla durata dell’esposizione. Anche il calore specifico dell’agente dannoso influenza la profondità. Per esempio, il calore specifico del grasso è più alto di quello dell’acqua; pertanto un’ustione da sostanza oleosa è più profonda di una ustione da acqua con la stessa temperatura e durata di esposizione. Le ustioni sono classificate in cinque differenti categorie in base all’eziologia e alla profondità della lesione (Tab. 20-2). Le cause includono lesioni da fiamma, liquidi bollenti, contatto con oggetti bollenti o freddi, esposizione a sostanze chimiche e conduzione di elettricità. Le prime tre cause inducono danno cellulare primariamente attraverso il trasferimento di energia, provocando necrosi coagulativa. Sostanze chimiche e elettricità determinano danno diretto alle membrane cellulari oltre al trasferimento di calore. La pelle offre una robusta barriera al trasferimento di energia ai tessuti più profondi; pertanto, la maggior parte del danno è limitata a questo livello. Comunque, dopo la rimozione dell’agente scatenante, la risposta del tessuto locale può portare a lesione dei livelli più profondi. L’area di lesione cutanea è stata divisa in tre zone: zona di coagulazione, zona di stasi, zona di iperemia (Fig. 20-1). L’area di necrosi dell’ustione dove le cellule sono state distrutte è chiamata la zona di coagulazione. Questo tessuto è danneggiato irreversibilmente al momento dell’insulto. L’area che circonda immediatamente la zona di necrosi ha un grado moderato di sofferenza con perfusione tissutale diminui-

TABELLA 20-2. Classificazioni delle ustioni Cause Fiamma – danno da aria surriscaldata e ossidata Liquidi – danno da contatto con liquidi bollenti Contatto – danno da contatto con materiali solidi molto caldi o freddi Sostanze chimiche – contatto con sostanze chimiche dannose Elettricità – conduzione di corrente elettrica attraverso i tessuti Profondità Primo grado – lesione localizzata all’epidermide Secondo grado superficiale – lesione dell’epidermide e del derma superficiale Secondo grado profondo – lesione attraverso l’epidermide e profondo all’interno del derma Terzo grado – lesione a tutto spessore attraverso l’epidermide e il derma fino a raggiungere il grasso sottocutaneo Quarto grado – lesione attraverso la pelle e il grasso sottocutaneo fino a raggiungere i sottostanti muscoli od ossa

Epidermide Zona di coagulazione

Zona di stasi Derma Zona di iperemia

Figura 20-1. Le zone della lesione da ustione. La zona di coagulazione è la porzione danneggiata irreversibilmente. I limiti delle zone di stasi e di iperemia dipendono dalla risposta al danno.

ta. Questa è chiamata la zona di stasi e, in relazione alla condizione della ferita, può o sopravvivere o progredire a necrosi coagulativa. La zona di stasi è associata a danno vascolare e alterazione della permeabilità dei vasi121. Il trombossano A2, un potente vasocostrittore, è presente in alte concentrazioni nelle ferite da ustione, e l’applicazione locale di inibitori migliora il flusso sanguigno e diminuisce la zona di stasi36. Anche gli antiossidanti, gli antagonisti della bradichinina, e pressioni della ferita minori dei livelli atmosferici migliorano il flusso sanguigno, ed influenzano la profondità della lesione38.91,95. Interazioni endoteliali locali con i neutrofili modulano alcune delle risposte infiammatorie locali associate con la zona di stasi. Bloccare l’aderenza dei leucociti all’endotelio con anti-CD18 o anticorpi monoclonali contro l’adesione intercellulare migliora la perfusione tissutale e la sopravvivenza tissutale in modelli animali, indicando che il trattamento diretto al controllo dell’infiammazione immediatamente dopo il danno da ustione può risparmiare la zona di stasi13,20a,86. L’ultima area è chiamata la zona di iperemia, che è caratterizzata da vasodilatazione per l’infiammazione che circonda la ferita da ustione. Questa regione contiene tessuto chiaramente vitale da cui incomincia il processo di guarigione, e generalmente non è a rischio per necrosi ulteriore.

Profondità dell’ustione La profondità dell’ustione varia dipendendo dal livello del danno tissutale. La profondità dell’ustione è classificata in base al grado di lesione nell’epidermide, nel derma, nel grasso sottocutaneo e nelle strutture sottostanti (Fig. 20-2). Le ustioni di primo grado sono, per definizione, lesioni confinate all’epidermide. Queste ustioni sono dolorose, eritematose e impallidiscono alla pressione con una barriera epidermica in-

Primo grado Epidermide Secondo grado superficiale Secondo grado profondo

Derma

Terzo grado Grasso sottocutaneo Quarto grado

Muscolo

Figura 20-2. Profondità dell’ustione. Le ustioni di primo grado sono limitate all’epidermide. Le ustioni di secondo grado coinvolgono il derma (ustioni dermiche). Le ustioni di terzo grado sono “a tutto spessore” attraverso l’epidermide e il derma. Le ustioni di quarto grado presuppongono danno a strutture sottostanti come il muscolo, i tendini e l’osso.

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USTIONI

tatta. Esempi includono scottature solari o scottature minori da liquido da un incidente in cucina. Queste ustioni non risultano in cicatrice, e la cura ha lo scopo di lenire il dolore con l’uso di emollienti locali con o senza aloe e agenti antiinfiammatori non steroidei. Le ustioni di secondo grado si dividono in due tipi, superficiali e profonde. Tutte le ustioni di secondo grado determinano qualche grado di lesione dermica, e la suddivisione è basata sulla profondità del danno in questa struttura. Le ustioni dermiche superficiali sono eritematose, dolorose, impallidiscono alla pressione e spesso causano flitteni. Esempi includono lesioni da liquidi per acqua troppo calda nella vasca da bagno e ustioni da vampate di fiamme da carburatori aperti. Queste ferite riepitelizzano spontaneamente nell’arco di 7, 14 giorni da strutture epidermiche conservate nel derma, nei follicoli piliferi e nelle ghiandole sudoripare. Dopo la guarigione, queste ustioni possono mostrare qualche discolorazione chiara della pelle. Le ustioni dermiche profonde nel derma reticolare appaiono molto pallide e chiazzate, non impallidiscono al tatto, ma rimangono dolorose alla puntura di spillo. Queste ustioni guariscono nell’arco di 14, 35 giorni per riepitelizzazione dai cheratinociti dei follicoli piliferi e delle ghiandole sudoripare, spesso con gravi cicatrici come risultato della perdita del derma. Le ustioni di terzo grado sono a tutto spessore attraverso l’epidermide e il derma, e sono caratterizzate da un’escara dura come il cuoio che è insensibile e di colore nero, bianco o rosso ciliegia. Non rimane alcuna appendice epidermica o dermica; così queste ferite devono guarire per riepitelizzazione dai margini. Le ustioni dermiche profonde e le ustioni a tutto spessore richiedono escissione e innesti cutanei allo scopo di guarire la ferita in modo veloce. Le ustioni di quarto grado coinvolgono altri organi al di sotto della pelle, come ad esempio i muscoli, le ossa e il cervello. Oggigiorno, la profondità dell’ustione è determinata nel modo più accurato possibile da medici esperti. L’accurata stima della profondità è molto importante perché le lesioni che guariranno con trattamento locale sono trattate differentemente da quelle che richiedono l’intervento chirurgico. L’esame di tutta la ferita da parte dei medici che saranno i responsabili del loro trattamento è il modello base usato per guidare ulteriori decisioni terapeutiche. Nuove tecnologie, come il “multisensor heatable laser Doppler flowmeter”, sono promettenti per determinare quantitativamente la profondità dell’ustione 2a; comunque, esse non sono usate comunemente nella pratica clinica.

Estensione dell’ustione La determinazione dell’estensione dell’ustione serve a valutare l’entità del danno. In genere L’estensione dell’ustione è determinata con la regola del nove (Fig. 20-3). Negli adulti, ciascun arto superiore e la testa compreso il collo sono 9% della superficie corporea, gli arti inferiori, il tronco anteriore e il tronco posteriore sono ciascuno 18%, il perineo e i genitali sono l’1% della superficie corporea. Un altro metodo per valutare le ustioni più piccole è quello di stimare il palmo della mano del paziente come l’1% della superficie corporea e poi di sovrapporre visualmente questa misura sulla ferita per la determinazione della sua estensione. Questo metodo è utile per valutare ustioni da schizzo e altre ustioni con distribuzione irregolare. Nei bambini la testa ed il collo rappresentano una porzione della superficie del corpo relativamente più grande, la qual cosa è compensata dagli arti inferiori che occupano un’area relativamente più piccola. Nei bambini la testa ed il collo rappresentano il 21% della superficie corporea e ciascuna gamba il 13%, queste proporzioni con l’aumentare dell’età a poco a poco raggiungono quelle degli adulti. La formula di Berkow è usata per stimare in modo accurato l’estensione delle ustioni nei bambini (Tab. 20-3).

Cambiamenti sistemici Le ustioni importanti sono associate a rilascio massivo di mediatori dell’infiammazione, sia nella ferita sia nei tessuti (Fig. 20-4). Questi mediatori determinano vasocostrizione e vasodilatazione, aumentano la permeabilità capillare e l’edema sia localmente sia in organi distanti. L’edema generalizzato è dovuto a cambiamenti nelle forze di Starling sia nella pelle ustionata sia nella pelle non ustionata76. Inizialmente, la pressione idrostatica interstiziale nella pelle ustionata diminuisce notevolmente, e c’è un associato leggero aumento di pressione interstiziale nella pel-

Figura 20-3. Diagramma della superficie corporea. Questa figura mostra la percentuale relativa di specifiche aree anatomiche in relazione alla superficie corporea totale.

le non ustionata. Quando la pressione oncotica del plasma diminuisce e la pressione oncotica interstiziale aumenta come risultato della perdita di proteine indotta dall’aumentata permeabilità capillare, l’edema si forma nei tessuti ustionati e non ustionati. L’edema è più accentuato nei tessuti ustionati a causa della minore pressione interstiziale. Molti mediatori sono stati proposti per spiegare i cambiamenti di permeabilità dopo l’ustione, tra questi si possono citare l’istamina, la bradichinina, le ammine vasoattive, le prostaglandine, i leucotrieni, i fattori del complemento attivati e le catecolamine122. Nella pelle ustionata le mast cellule rilasciano una grande quantità di istamina subito dopo l’ustione, la qual cosa determina una caratteristica risposta nelle venule con l’aumento dello spazio giunzionale intercellulare20,79. Comunque, l’uso di antistaminici nella cura dell’edema da ustione ha avuto un limitato successo, eccetto, forse, per l’uso di antagonisti dei recettori H210. Inoltre le piastrine aggregate rilasciando serotonina hanno un ruolo importante nella formazione dell’edema. La serotonina agisce direttamente aumentando la resistenza vascolare polmonare ed indirettamente aggrava gli effetti della vasocostrizione da parte delle varie ammine vasoattive. Il blocco della serotonina migliora l’indice cardiaco, diminuisce la pressione arteriosa polmonare e diminuisce il consumo di ossigeno dopo l’ustione66. Quando l’agente antiserotoninergico metisergide fu somministrato ad animali dopo ustioni da liquido, la formazione dell’edema della ferita diminuì come risultato degli effetti locali45. Inoltre, con la somministrazione di alti dosi di vitamina C immediatamente dopo l’ustione

Permeabilità vascolare ed edema

Immunosoppressione

Alterazioni emodinamiche

Ustione grave

Diminuzione del flusso ematico renale

Aumento del metabolismo

Aumento della permeabilità della mucosa intestinale

Figura 20-4. Gli effetti sistemici delle ustioni gravi.

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

TABELLA 20-3. Diagramma di Berkow per stimare l’estensione dell’ustione di isolati distretti corporei* Area Testa Collo Tronco anteriore Tronco posteriore Gluteo destro Gluteo sinistro Genitali Avambraccio destro Avambraccio sinistro Braccio destro Braccio sinistro Mano destra Mano sinistra Coscia destra Coscia sinistra Gamba destra Gamba sinistra Piede destro Piede sinistro

0-1 anni

1-4 anni

5-9 anni

10-14 anni

15-18 anni

Adulto

19 2 13 13 2,5 2,5 1 4 4 3 3 2,5 2,5 5,5 5,5 5 5 3,5 3,5

17 2 13 13 2,5 2,5 1 4 4 3 3 2,5 2,5 6,5 6,5 5 5 3,5 3,5

13 2 13 13 2,5 2,5 1 4 4 3 3 2,5 2,5 8 8 5,5 5,5 3,5 3,5

11 2 13 13 2,5 2,5 1 4 4 3 3 2,5 2,5 8,5 8,5 6 6 3,5 3,5

9 2 13 13 2,5 2,5 1 4 4 3 3 2,5 2,5 9 9 6,5 6,5 3,5 3,5

7 2 13 13 2,5 2,5 1 4 4 3 3 2,5 2,5 9,5 9,5 7 7 3,5 3,5

*Le stime sono determinate, scritte e quindi sommate per ottenere una determinazione accurata della superficie corporea ustionata.

si sono viste diminuzioni nei bisogni dei fluidi di rianimazione, presumibilmente a causa dei suoi effetti antiinfiammatori84. Un altro mediatore che presumibilmente ha un ruolo nei cambiamenti di permeabilità e nelle ridistribuzioni dei fluidi è il trombossano A2. Il trombossano è presente in grosse quantità nel plasma e nelle ferite dei pazienti ustionati.54,55 Questo potente vasocostrittore determina vasocostrizione ed aggregazione delle piastrine nella ferita, contribuendo alla crescita delle dimensioni della zona di stasi. Esso determina anche un’importante vasocostrizione mesenterica e una diminuzione del flusso ematico intestinale in modelli animali, la qual cosa compromette l’integrità della mucosa intestinale ed indebolisce la funzione immunologica dell’intestino102a, 117. I cambiamenti microvascolari inducono alterazioni cardiopolmonari caratterizzati da perdita del volume plasmatico, aumento delle resistenze vascolari periferiche e conseguente diminuzione della gittata cardiaca subito dopo il danno99. La gittata cardiaca rimane diminuita a causa della riduzione del volume ematico e aumento della viscosità ematica, come anche per la diminuita contrattilità cardiaca. In questa fase la depressione ventricolare è attribuita alla presenza nel fluido linfatico di un fattore circolante di depressione del miocardio, sebbene il fattore specifico non sia stato mai isolato44,68,77. Con la rianimazione la gittata cardiaca è ripristinata quasi completamente26. La diminuzione del volume ematico e della gittata cardiaca determina riduzione del flusso ematico renale e della velocità di filtrazione glomerulare. Altri ormoni e mediatori indotti dallo stress come l’angiotensina, l’aldosterone, la vasopressina e il trombossano B2 riducono ulteriormente il flusso ematico renale immediatamente dopo l’ustione94. Questi effetti determinano oliguria, che, se non trattata, causerà necrosi tubulare acuta ed insufficienza renale. Prima del 1984, negli ustionati l’insufficienza renale acuta era quasi sempre fatale; dopo il 1984, comunque nuove tecniche di dialisi cominciarono ad essere ampiamente usate per sostenere i reni durante la convalescenza80. Gli ultimi dati indicano un tasso di mortalità dell’88% per adulti gravemente ustionati e del 56% per bambini severamente ustionati, nei quali si sviluppi l’insufficienza renale nel periodo dopo l’ustione25,73. La rianimazione precoce diminuisce l’incidenza dell’insufficienza renale e l’associato tasso di mortalità125. La risposta gastrointestinale all’ustione è caratterizzata da atrofia della mucosa, cambiamenti nell’assorbimento durante la digestione e aumento della permeabilità intestinale15,16,23,24,69,81,110. L’atrofia della mucosa del piccolo intestino avviene entro 12 ore dal danno in proporzione all’estensione dell’ustione ed è correlata all’aumento della morte delle cellule epiteliali da apoptosi23,124. Il citoscheletro del bordo a spazzola della mucosa va incontro a cambiamenti atrofici associati a vescicolazione dei microvilli e distruzione dei segmenti terminali a rete di actina. Questi ritrovamenti sono più pronunciati 18 ore dall’ustione, la qualcosa suggerisce che i cambiamenti nel citoscheletro, come quelli as-

sociati alla morte cellulare da apoptosi, sono processi implicati nei cambiamenti della mucosa intestinale43. L’ustione causa anche ridotto utilizzo di glucosio e amminoacidi, diminuito assorbimento di acidi grassi e riduzione dell’attività della lipasi nel bordo a spazzola16,18. Questi cambiamenti raggiungono il culmine nelle prime ore dall’ustione e la situazione ritorna alla norma da 48 a 72 ore dopo il trauma, un andamento temporale che procede parallelo all’atrofia della mucosa. La permeabilità dell’intestino alle macromolecole, le quali in condizioni normali sono respinte da una intatta barriera della mucosa, aumenta dopo l’ustione17,35. La permeabilità intestinale al polietilene glicole 3350, lactuloso e mannitolo aumenta dopo il danno, in proporzione all’estensione dell’ustione34,110. La permeabilità intestinale aumenta anche ulteriormente quando le ferite da ustione si infettano109. Uno studio con i destrani fluorescenti ha mostrato che le molecole più grandi sembrano attraversare la mucosa passando tra le cellule, mentre le molecole più piccole attraversano la mucosa passando attraverso le cellule epiteliali, presumibilmente per mezzo del meccanismo della pinocitosi e della vescicolazione8. I cambiamenti nel flusso ematico intestinale sono collegati ai cambiamenti della permeabilità. Si è dimostrato che il flusso ematico intestinale diminuisce in animali non rianimati, un cambiamento che è stato associato ad un aumento della permeabilità intestinale a 5 ore dall’ustione67. Questo effetto era terminato a 24 ore. Si è dimostrato che l’ipotensione sistolica avviene nelle prime ore dopo l’ustione in animali con il 40% di superficie corporea ustionato a tutto spessore. Si è provato che in questi animali esiste una correlazione inversa tra flusso ematico e permeabilità a Candida albicans49. Le ustioni determinano una depressione globale della funzione immunologica, la qualcosa è tipicamente dimostrata dalla sopravvivenza prolungata degli alloinnesti di pelle sulle ferite da ustione. Inoltre i pazienti ustionati sono a grande rischio per un alto numero di complicanze infettive, che includono l’infezione batterica della ferita, la polmonite e le infezioni fungine e virali. Questa suscettibilità è determinata dalla depressione della funzione cellulare a tutti i livelli del sistema immunitario, includendo l’attivazione e l’attività dei neutrofili, macrofagi, linfociti T e linfociti B. Con ustioni maggiori del 20% della superficie corporea, la disfunzione di queste funzioni immunitarie è proporzionale all’estensione dell’ustione98. Dopo l’ustione la produzione dei macrofagi è diminuita, la qualcosa è correlata con la produzione spontanea di regolatori negativi della crescita delle cellule mieloidi47. Questo effetto è aumentato dalla presenza delle endotossine e può essere parzialmente diminuito con la somministrazione del fattore stimolante le colonie di granulociti (“granulocyte colony-stimulating factor”, G-CSF) o con l’inibizione della prostaglandina E246,48. I ricercatori hanno trovato che i livelli di G-CSF sono realmente aumentati dopo ustioni importanti. Comunque, nel midol-

USTIONI

lo spinale l’espressione del recettore per il G-CSF è diminuita, la qual cosa può, in parte, contribuire alla immunodeficienza presente nelle ustioni112. Dopo l’ustione la conta totale dei neutrofili è inizialmente aumentata, un fenomeno che è collegato con la diminuita morte cellulare da apoptosi21. Inoltre, i neutrofili presenti sono disfunzionali in termine di diapedesi, chemotassi e fagocitosi. Questi effetti sono spiegati, in parte, da una carenza nell’espressione del gene CD11b\CD18 dopo stimoli infiammatori, da diminuita attività respiratoria associata ad una diminuzione nell’attività p47-phox e dalla disfunzione dei meccanismi dell’actina correlati alle risposte di motilità dei neutrofili106,108,120. Dalle 48 alle 72 ore dopo la conta dei neutrofili diminuisce analogamente a quella dei macrofagi e con cause similari112. La funzione delle cellule T-helper è depressa dopo una ustione importante la qual cosa è associata a spostamento dalla risposta del linfocita T-helper 1 (TH1) basata sull’interleuchina-2 e sull’interferrone-gamma verso la risposta del linfocita T-helper 2 (TH2)72,129. La risposta TH2 è caratterizzata dalla produzione di interleukina 4 e di interleukina 10. La risposta TH1 è importante nella difesa immunitaria cellulo-mediata, mentre la risposta TH2 è importante nelle risposte anticorpali alle infezioni. Quando questa polarizzazione aumenta, allo stesso modo aumenta il tasso di mortalità128. La somministrazione di anticorpi contro l’interleukina 10 e di ormone della crescita ha parzialmente invertito la risposta ed ha migliorato il tasso di mortalità in animali ustionati74,114-115. L’ustione danneggia anche l’attività dei linfociti T citotossici proporzionalmente all’estensione del danno, pertanto aumentando il rischio di infezione particolarmente da funghi e virus. L’escissione precoce delle ferite da ustione migliora l’attività delle cellule T citotossiche71. Dopo ustioni importanti e dopo la rianimazione, si sviluppa l’ipermetabolismo, che è caratterizzato da tachicardia, aumentata gittata cardiaca, elevata spesa energetica, aumentato consumo di ossigeno, proteolisi e lipolisi massive e importanti perdite di nitrogeno. Anche se questa risposta è vista in tutti i traumi maggiori essa è presente nelle sue forme più accentuate nelle gravi ustioni, nelle quali questa risposta può durare per mesi determinando una massiva perdita di peso e una diminuzione della forza (particolarmente quando la forza è necessaria per riprendersi dalle complicazioni associate alla patologia). Queste alterazioni del metabolismo sono dovute in parte al rilascio di ormoni catabolici che includono catecolamine, glucocorticoidi e glucagone123. Le catecolamine agiscono direttamente ed indirettamente ad aumentare la disponibilità del glucosio attraverso la gluconeogenesi e la glicogenolisi epatica e la disponibilità di acidi grassi attraverso la lipolisi periferica. Gli effetti diretti sono attraverso recettori alfa e beta adrenergici su epatociti e lipociti. Gli effetti indiretti sono mediati attraverso la stimolazione di recettori adrenergici nel tessuto endocrino nel pancreas, che causa un aumento relativo del rilascio di glucagone rispetto all’insulina. Normalmente il rilascio del glucagone determina un aumento della produzione epatica di glucosio e della lipolisi periferica, mentre l’insulina ha gli effetti opposti. La stimolazione adrenergica dei recettori beta adrenergici all’interno del pancreas aumenta il rilascio di entrambi, glucagone e insulina, ma la concomitante stimolazione degli alfa recettori ha un effetto inibitorio maggiore sull’insulina che sul glucagone, risultando in un rilascio netto di glucagone maggiore rispetto all’insulina. Inoltre gli effetti del rilascio del glucagone mediato dalle catecolamine prevale sugli effetti dell’insulina nella produzione di glucosio ed acidi grassi. Gli ormoni glucocorticoidi rilasciati mediante l’asse ipotalamico-pituitario-surrenalico sono rilasciati tramite stimolazione nervosa. Il cortisolo ha simili azioni sui substrati energetici ed induce resistenza all’insulina, che si somma all’iperglicemia dovuta al rilascio di glucosio dal fegato. Le catecolamine, quando conbinate con il glucagone e con il cortisolo, aumentano il rilascio di glucosio, che, inizialmente, potrebbe essere benefico poiché il glucosio è il principale substrato energetico delle cellule infiammatorie così come del tessuto nervoso. Le scorte di substrato per la gluconeogenesi epatica sono prodotte dalla proteolisi e in qualche modo dalla lipolisi periferica. Le proteine strutturali e costitutive, degradate ad aminoacidi, entrano nel (1) ciclo dell’acido tricarbossilico per la produzione di energia, (2) nel fegato per essere usati come substrato per la gluconeogenesi, o (3) per la sintesi delle proteine della fase acuta. La maggior parte delle proteine disponibili nel corpo per questo processo è localizzata nel tessuto muscolare, pertanto i muscoli vengono privati dei loro mattoni strutturali. L’acido

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lattico e l’alanina sono importanti intermediari che sono rilasciati in proporzione all’estensione del danno. Anche la glutamina è rilasciata in grandi quantità, la qual cosa può privare le riserve del tessuto muscolare fino al 50% della concentrazione normale28. Dopo la conversione a piruvato od ossalacetato, questi aminoacidi formano glucosio con una perdita netta di adenosina trifosfato. Diciotto dei 20 aminoacidi sono glucogenici e possono essere usati per la sintesi di glucosio. L’aumento della sintesi delle proteine della fase acuta nel fegato include composti come la proteina C-reattiva, il fibrinogeno, l’alfa2-macroglobulina ed alcuni fattori del complemento. La lipolisi periferica, mediata dagli ormoni catabolici, è un altro elemento principale della risposta metabolica all’ustione grave. L’aumento di catecolamine, glucagone e cortisolo stimola negli adipociti la stessa o una simile lipasi intracellulare ormono sensibile al rilascio di acidi grassi liberi. Questi sono distribuiti al fegato dove sono ossidati per ottenere energia, riesterificati a trigliceridi e depositati nel fegato o ulteriormente immagazzinati per il trasporto ad altri tessuti attraverso le lipoproteine a densità molto bassa. Il glicerolo derivante dal catabolismo dei grassi entra nella gluconeogenesi a livello del gliceraldeide trifosfato dopo fosforilazione. Nei pazienti ustionati, la velocità della lipolisi è estrema, e il metabolismo dei grassi nel fegato può essere compromesso a causa dell’eccesso dei grassi circolanti. La produzione dei grassi epatici in questa situazione si pensa sia secondaria al sovraccarico dei normali enzimi metabolici o forse ad una soppressione dei meccanismi in cui sono coinvolti gli acidi grassi come risultato di manipolazioni degli ormoni o delle citochine associate con il danno127. Il catabolismo dopo l’ustione può esser paragonato alle perdite di nitrogeno viste nel digiuno. Durante lo stato di digiuno, l’ipoglicemia causa il rilascio di catecolamine e di glucagone, che segnala al fegato di passare dall’immagazzinamento di glucosio alla produzione di glucosio. La lipolisi e la proteolisi periferiche aumentano per garantire il substrato per la gluconeogenesi attraverso la degradazione dei grassi ad acetil-coenzima A e delle proteine ad amminoacidi. Queste sostanze intermedie si devono combinare con l’ossalacetato per entrare nel ciclo degli acidi tricarbossilici per produrre adenosina trifosfato. Durante il digiuno o lo stress, il glucosio è ottenuto dall’ossalacetato disponibile, riducendo così le concentrazioni di ossalacetato. L’eccesso di acetil-coenzima A è utilizzato per formare acetoacetato, 3-idrossibutirrato e acetone. Questi composti, conosciuti come corpi chetonici, aumentano in concentrazione, la qualcosa nel digiuno determina una inibizione della proteolisi e una diminuzione della utilizzazione del glucosio. In definitiva viene ad instaurarsi un metabolismo basato sugli acidi grassi per la produzione di energia. Ciò che differenzia il catabolismo da ustione da quello da digiuno è il rilascio continuo di ormoni catabolici, che mantengono la proteolisi e la produzione di glucosio indipendentemente dagli effetti dei corpi chetonici. Poiché la proteolisi e l’utilizzazione di glucosio continuano dopo l’ustione, l’uso dei grassi come sorgente di energia è diminuito rispetto al digiuno123. La descrizione classica delle fasi del “riflusso” e del “flusso” (ebb and flow phases) della risposta alla malattia ed al trauma merita di essere menzionata. La fase del “riflusso” è caratterizzata da una risposta metabolica bassa, ipotermia e bassa gittata cardiaca. Questa fase spesso coincide con l’inizio della malattia o il momento del trauma. Dopo la rianimazione questo stato lascia il posto alla fase del “flusso”, che è caratterizzata da alta gittata cardiaca e consumo di ossigeno, aumentata produzione di calore, iperglicemia ed un tasso metabolico elevato. Moore ha aggiunto a queste definizioni le parti cataboliche ed anaboliche della fase del “flusso” della guarigione89. La durata della parte catabolica della fase del “flusso” dipende anche dal tipo di trauma e dall’efficacia degli interventi terapeutici. Anche la frequenza e la gravità delle complicanze hanno importanza sulla durata di questa fase della guarigione, che in pazienti gravi può durare per settimane. La parte anabolica della fase del “flusso” è caratterizzata da un lento riaccumulo di proteine e grasso. Questa fase perdura per settimane e mesi dopo la malattia. Due gruppi di agenti, oltre agli ormoni, sono probabilmente coinvolti nell’ipercatabolismo che segue l’ustione grave. Uno di questi è un diverso gruppo di proteine chiamate citochine, che sono rilasciate da una varietà di cellule. Esse funzionano soprattutto in modo autocrino e paracrino, sebbene in stati patologici possano essere presenti a livelli più alti nel sistema circolatorio. L’altro gruppo è rappresentato da mediatori lipidici, che includono prostaglandine, leucotrieni e fattore attivatore delle piastrine. L’esatta relazione delle citochine e dei mediatori

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

lipidici dell’infiammazione con gli ormoni tradizionali nella generazione e nel mantenimento dell’ipercatabolismo rimane da stabilire.

TRATTAMENTO INIZIALE DELLE USTIONI Preospedalizzazione Prima di esser sottoposto ad ogni specifico trattamento, i pazienti ustionati devono essere allontanati dalla sorgente del trauma e il processo di ustione interrotto. Un trauma da inalazione dovrebbe essere sempre sospettato e ossigeno al 100% dovrebbe essere somministrato con maschera facciale. Mentre si allontana il paziente dalla fonte dell’ustione, deve essere posta attenzione a che il soccorritore non diventi un’altra vittima. I soccorritori dovrebbero esser sempre consapevoli che possono ustionarsi dal contatto con i pazienti o con gli abiti dei pazienti. Precauzioni universali comprendenti guanti, casacche, maschera e protezione per gli occhi dovrebbero essere usate qualora ci sia la possibilità di un contatto con sangue o liquidi corporei. I vestiti bruciati dovrebbero essere rimossi prima possibile per prevenire ulteriori danni. Tutti gli anelli, orologi, gioielli e cinture dovrebbero essere rimossi poiché trattengono calore e possono produrre un effetto da laccio. Acqua a temperatura ambiente può essere versata sulla ferita entro 15 minuti dal danno per diminuire la profondità dell’ustione, ma ogni successiva misura di raffreddamento dell’ustione dovrebbe essere evitata onde evitare ipotermia durante la rianimazione.

Valutazione iniziale Così come per ogni paziente traumatizzato, la valutazione iniziale di un paziente ustionato si divide in una fase primaria ed una secondaria. Nella fase primaria le condizioni che mettono in pericolo la vita sono prontamente identificate e trattate. In una fase secondaria si procede ad una valutazione più completa del paziente. L’esposizione a gas ad alta temperatura e fumo porta a danni alle vie aree superiori. Danno diretto alle vie aeree superiori risulta in edema, che in combinazione con edema generalizzato associato con l’ustione grave, può ostruire le vie aeree. Il danno alle vie aeree deve essere sospettato nei casi di ustioni facciali, vibrisse bruciacchiate, sputo carbonaceo e tachipnea. L’ostruzione delle vie aeree superiori potrebbe evolvere rapidamente e lo stato respiratorio deve essere continuamente monitorizzato per valutare la necessità di un controllo delle vie aeree e di un supporto ventilatorio. La raucedine progressiva suggerisce un’ostruzione incombente delle vie aeree e il paziente dovrebbe essere intubato precocemente prima che l’edema distorca l’anatomia delle vie aeree superiori. Il torace dovrebbe essere scoperto per valutare la respirazione; la pervietà delle vie aeree da sola non garantisce un’adeguata ventilazione. I movimenti ventilatori del torace e suoni respiratori regolari con un ritorno della CO2 dal tubo endotracheale assicura un adeguato scambio d’aria. La pressione arteriosa può esser difficile da ottenere in pazienti ustionati con estremità edematose o carbonizzate. Il polso può essere usato come misura indiretta della circolazione; comunque la maggior parte dei pazienti ustionati rimane tachicardica anche con un’adeguata rianimazione. Per la prima fase di valutazione dei pazienti ustionati, la presenza dei polsi alle estremità distali potrebbe essere sufficiente a valutare la circolazione in attesa che migliori monitoraggi, come ad esempio misurazioni della pressione arteriosa e del volume delle urine, possano essere ottenuti. In quei pazienti coinvolti in un’esplosione o in un trauma da decelerazione, c’è la possibilità di danno al midollo spinale. Appropriata stabilizzazione della colonna vertebrale cervicale deve essere ottenuta con qualunque misura necessaria, incluso l’uso di collari cervicali per mantenere la testa immobilizzata fino a quando la situazione può essere valutata.

Trattamento della ferita Il trattamento in fase preospedaliera della ferita da ustione è semplice perché richiede soltanto la protezione dall’ambiente con l’applicazione di una medicazione o lenzuolo pulito e asciutto per coprire la parte coinvolta. Medicazioni bagnate non dovrebbero essere usate. Durante il trasporto il paziente dovrebbe essere avvolto in un lenzuolo per minimizzare la perdita di calore e per controllare la temperatura. Per

diminuire il dolore il primo passo è coprire le ferite in modo da prevenire il contatto con le terminazioni nervose esposte. Iniezioni intramuscolari o sottocutanee di narcotici per il trattamento del dolore non dovrebbero mai essere usate perché l’assorbimento del farmaco è diminuito a causa della vasocostrizione periferica. Questo potrebbe diventare un problema più tardi quando il paziente è rianimato, e la vasodilatazione aumenta l’assorbimento del narcotico accumulato con conseguente apnea. Piccole dosi di morfina per via endovenosa possono essere date dopo completa valutazione del paziente e dopo averne giudicato la sicurezza da parte di un medico esperto.

Trasporto Un trasporto rapido e incontrollato del paziente ustionato non è una priorità, eccetto quando coesistano altre condizioni che ne mettano in pericolo la sopravvivenza. Nella maggior parte degli incidenti da cui risultino ustioni importanti, il trasporto via terra delle vittime all’ospedale ricevente è appropriato. Il trasporto via elicottero è di uso più frequente quando la distanza tra il luogo dell’incidente e l’ospedale è da 30 a 150 miglia o quando le condizioni del paziente lo impongano. Per distanze più lunghe di 150 miglia il trasporto aereo è il più appropriato. Qualunque sia il mezzo di trasporto, esso dovrebbe essere di volume appropriato e avere un’attrezzatura di emergenza pronta all’uso, e a bordo ci dovrebbe essere personale esperto ovvero un infermiere, un medico, paramedici, terapisti della respirazione, che hanno familiarità con il paziente traumatizzato87.

Rianimazione L’adeguata rianimazione del paziente ustionato dipende dall’inizio e dal mantenimento di un accesso venoso affidabile. Ritardi nell’inizio della rianimazione dei pazienti ustionati risultano in una prognosi peggiore e i ritardi dovrebbero essere minimizzati. Il migliore accesso venoso è ottenuto per mezzo di corti cateteri periferici nella pelle non ustionata; comunque le vene nella zona ustionata possono essere usate piuttosto che non avere accesso venoso. Le vene superficiali sono spesso trombizzate nelle lesioni a tutto spessore e, quindi, non sono utilizzabili per l’incannulazione. Il “cutdown” della vena safena è utile in casi di accesso difficile ed è preferito all’incannulazione di una vena centrale a causa della minore incidenza di complicanze. Nei bambini al di sotto dei sei anni, l’accesso intramidollare nella tibia prossimale può essere usato in mani esperte fino a quando l’accesso venoso sia ottenuto. La soluzione di Ringer lattato privo di destrosio è il liquido di scelta eccetto in bambini di età inferiore ai 2 anni, i quali dovrebbero ricevere Ringer lattato al 5% di destrosio. La velocità di infusione iniziale può essere rapidamente calcolata moltiplicando la superficie ustionata per il peso del paziente in kg e poi dividendo per 8. Per esempio la velocità di infusione per un uomo di 80 kg con una ustione del 40% della superficie corporea dovrebbe essere 80 kg × 40% superficie corporea /8 = 400 ml per ora. Questa velocità dovrebbe essere continuata fino a quando un calcolo formale del fabbisogno di liquidi sia effettuato. Molte formule sono state elaborate per determinare l’esatto ammontare di fluidi da infondere nel paziente ustionato, esse derivano da studi sperimentali sulla fisiopatologia dello shock da ustioni. Baxter 7 ha posto le basi per i protocolli moderni della rianimazione infusoria. Si è visto che il liquido dell’edema delle ferite da ustioni è isotonico e contiene la stessa quantità di proteine del plasma e che la perdita più grande di liquidi avviene nell’interstizio. Vari volumi di liquido intravascolare sono stati usati per determinare la quantità ottimale in termini di gittata cardiaca e volume extracellulare in un modello di ustione nel cane, tale valore ottimale è stato applicato in clinica usando la formula di Parkland. I cambiamenti di volume plasmatico non erano correlati al tipo di liquido di rianimazione nelle prime 24 ore, ma dopo questo periodo le soluzioni colloidali potevano aumentare il volume plasmatico della quantità somministrata. Sulla base di questi dati si è concluso che le soluzioni colloidali non dovrebbero essere usate nelle prime 24 ore fino a quando la permeabilità capillare sia tornata alla quasi normalità. Altri studiosi hanno controbattuto che la normale permeabilità capillare è ripristinata in qualche modo più precocemente dopo l’ustione (dalle 6 alle 8 ore), e quindi i colloidi potrebbero essere usati prima19. Nello stesso tempo, Moncrief e Pruitt99 hanno mostrato gli effetti emodinamici della rianimazione infusoria nelle ustioni, giungendo all’elaborazione della formula di Brooke. Essi hanno dimostrato che

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USTIONI

TABELLA 20-4. Formule di rianimazione Formula Parkland Brooke Galveston (per pazienti pediatrici)

Volume di cristalloidi

Volume di colloidi

Acqua libera

4 ml/kg/% superficie corporea ustionata 1,5/kg/% superficie corporea ustionata 5.000 ml/m2 ustionati + 1.500 ml/m2 totali

Nessuno

Nessuna

0,5 ml/kg/% superficie corporea ustionata Nessuno

2,0 L Nessuna

Queste formule sono linee guida per la somministrazione iniziale di fluidi dopo l’ustione. La risposta alla rianimazione infusoria dovrebbe essere continuamente monitorata e cambiamenti nella velocità di infusione dovrebbero essere fatti di conseguenza.

la rianimazione causava una diminuzione obbligatoria del 20% nel volume sia del fluido extracellulare sia del plasma, tale fenomeno si concludeva entro le prime 24 ore. Nelle seconde 24 ore, il volume plasmatico ritornava nella norma con la somministrazione di colloidi. La gittata cardiaca era bassa nel primo giorno nonostante la rianimazione, ma essa successivamente aumentava a livelli al di sopra della norma quando si stabiliva la fase di “flusso” dell’ipermetabolismo. A partire da questi studi, è stato provato che molto del fabbisogno di liquidi è dovuto all’aumentata permeabilità dei capillari che permette il passaggio di larghe molecole entro lo spazio interstiziale con il conseguente aumento della pressione osmotica colloidale extravascolare. Il volume intravascolare segue il gradiente pressorio fino ai tessuti sia nelle zone ustionate sia nei tessuti integri. Circa il 50% del fabbisogno di liquidi è sequestrato nei tessuti non danneggiati nelle ustioni del 50% della superficie corporea39. Le soluzioni saline ipertoniche hanno vantaggi teorici nella rianimazione dei pazienti ustionati. Queste soluzioni diminuiscono l’assunzione netta di fluidi, l’edema, e aumentano il flusso linfatico probabilmente attraverso il trasferimento di liquido dallo spazio intracellulare all’interstizio37,88. Quando si usano queste soluzioni, si deve evitare l’ipernatremia, e si raccomanda che le concentrazioni di sodio nel siero non dovrebbero superare i 160 mEq/dl122. In ogni modo si deve notare che pazienti con più del 20% della superficie corporea ustionata, che erano randomizzati alla rianimazione con le soluzioni saline ipertoniche o con il Ringer lattato, non ebbero differenze significative nel fabbisogno di volume di liquidi o cambiamenti dell’aumento di peso percentuale53. Altri studiosi hanno dimostrato un’aumentata incidenza di insufficienza renale con soluzioni ipertoniche che ha frenato ulteriori sforzi in quest’area di ricerca. Alcuni centri ustioni usano con successo una soluzione ipertonica modificata aggiungendo un’ampolla di sodio bicarbonato (50 mEq) ad 1 l di soluzione di Ringer lattato42. Ulteriori ricerche dovrebbero essere fatte per determinare la formula ottimale per ridurre la formazione dell’edema e mantenere un’adeguata funzione cellulare. La maggior parte dei centri ustione usa qualche cosa di simile alla formula di Parkland o di Brooke, in base alle quali differenti quantità di cristalloidi e di colloidi vengono somministrate durante le prime 24 ore (Tab. 20-4). I liquidi generalmente sono cambiati durante le seconde 24 ore aumentando l’uso dei colloidi. Queste sono linee guida per guidare la somministrazione della quantità di fluidi necessaria per mantenere una perfusione adeguata. Questa è facilmente monitorata in pazienti ustionati con normale funzione renale seguendo il volume di urine, che dovrebbe essere di 0,5 ml/kg/h negli adulti e 1,0 ml/kg/h nei bambini. Cambiamenti nella somministrazione dei fluidi intravenosi dovrebbero essere fatti ogni ora sulla base della risposta del paziente allo specifico volume di fluido somministrato. Per bambini ustionati, le formule che sono comunemente usate sono modificate tenendo conto dei cambiamenti nei rapporti tra superficie e massa corporee. Questi cambiamenti sono necessari perché un bambino con un’ustione paragonabile a quella di un adulto ha bisogno di una maggiore quantità di fluidi per chilogrammo52. La formula di Galveston usa 5.000 ml/m2 di superficie corporea in m2 + 1500 ml/m2 di superficie corporea per mantenimento nelle prime 24 ore. Questa formula tiene conto sia dei bisogni di mantenimento sia degli aumentati fabbisogni di liquidi di un bambino ustionato. Tutte le formule della Tabella 20-4 calcolano il volume dato nelle prime 24 ore, di cui la metà è somministrata nelle prime 8 ore.

Per evitare i reflussi associati con l’ileo intestinale, un sondino nasogastrico dovrebbe essere inserito in tutti i pazienti con ustioni importanti per decomprimere lo stomaco. Questo è di particolare importanza per tutti i pazienti trasportati per via aerea ad elevate altitudini. Inoltre a tutti i pazienti dovrebbe essere vietata l’assunzione per os di qualsiasi cosa fino a quando il trasferimento sia compiuto. La decompressione dello stomaco è di solito necessaria perché il paziente apprensivo deglutirà considerevoli quantità di aria con conseguente distensione dello stomaco. Le raccomandazioni per la profilassi antitetanica sono basate sulle condizioni della ferita e sulla storia di immunizzazione del paziente. Tutti i pazienti con ustioni maggiori del 10% della superficie corporea dovrebbero ricevere 0,5 ml di tossina tetanica. Se il paziente non è stato immunizzato o non ricorda, o l’ultimo richiamo è stato somministrato più di dieci anni prima, è opportuno anche somministrare 250 unità di imunoglobuline antitetaniche.

Escarotomie Quando un’ustione di secondo grado profondo e terzo grado coinvolge la circonferenza di un’estremità, la circolazione periferica all’arto può essere compromessa. Lo sviluppo di edema generalizzato al di sotto di un’escara non distensibile impedisce il ritorno venoso e alla fine diminuisce l’afflusso arterioso alle parti distali. L’insorgenza di insensibilità e parestesie nell’arto e l’aumento del dolore nelle dita ne permettono la diagnosi. L’afflusso arterioso può essere stimato attraverso i segnali Doppler delle arterie digitali e delle arcate palmari e plantari degli arti coinvolti. Anche il riempimento capillare può essere valutato. Le estremità a rischio sono identificate o attraverso il giudizio clinico o per mezzo della misura della pressione tissutale maggiore di 40 mmHg. Per queste estremità si procede alle escarotomie, che rappresentano la detenzione dell’escara da ustione eseguita a letto del paziente incidendo il lato laterale e mediale dell’arto con un bisturi freddo o un bisturi elettrico. Tutta l’escara costrittiva deve essere incisa longitudinalmente per eliminare completamente l’ostacolo al flusso sanguigno. Le incisioni sono eseguite nelle eminenze tenar e ipotenar e lungo i lati dorsolaterali delle dita per aprire completamente la mano se è coinvolta (Fig. 205). Se è chiaro che la ferita avrà bisogno di escissione ed innesto a causa della profondità, le escarotomie sono i procedimenti più sicuri per ripristinare la perfusione del tessuto sottostante non ustionato fino a quando l’escissione non venga effettuata. Se la compromissione muscolare è stata di lunga durata, la riperfusione dopo escarotomia può causare iperemia reattiva e la formazione di ulteriore edema nel muscolo rendendo necessaria la sorveglianza continua dell’estremità distale. L’aumento della pressione compartimentale muscolare può rendere necessarie le fasciotomie. Le complicanze più frequenti associate con

Figura 20-5. Escarotomie suggerite. Negli arti che hanno bisogno di escarotomie le incisioni sono eseguite sul lato mediale e laterale delle estremità attraverso lo spessore intero dell’escara. Nel caso della mano, le incisioni vengono fatte sui lati mediali e laterali delle dita e sul dorso.

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

queste procedure sono la perdita di sangue e il rilascio di metaboliti anaerobici, causando ipotensione transitoria. Se la perfusione distale non migliora con questi provvedimenti, l’ipotensione centrale da ipovolemia dovrebbe essere sospettata e trattata. Un’escara costrittiva a livello del tronco può causare un fenomeno simile, con conseguente diminuita ventilazione a causa della limitazione delle escursioni del torace. Qualsiasi diminuzione nella ventilazione di un paziente ustionato dovrebbe indurre alla ispezione del torace e ad effettuare escarotomie appropriate per eliminare la costrizione e permettere adeguati volumi respiratori. Questo bisogno diventa evidente in un paziente dipendente da un ventilatore a controllo volumetrico in cui il picco di pressione delle vie respiratorie aumenta.

DANNI DA INALAZIONE Uno dei fattori maggiori che contribuisce alla morte dei pazienti ustionati è la presenza del danno da inalazione. Il danno da fumo aggiunge un altro centro infiammatorio all’ustione e impedisce lo scambio normale di gas vitale per pazienti critici. Il danno da inalazione aumenta il tempo passato alle dipendenze del ventilatore meccanico la qualcosa è un forte fattore prognostico di mortalità125. La diagnosi precoce e la prevenzione delle complicanze sono necessarie per diminuire l’indice di morbilità e mortalità associato a questa condizione. Nel trauma da inalazione, il danno è causato principalmente dalle tossine inalate. Il calore è disperso nelle vie aeree superiori, mentre le particelle raffreddate di fumo e tossine sono trasportate distalmente fino ai bronchi e agli alveoli. Quindi il danno alle vie aeree è principalmente di natura chimica. Il diretto danno termico al polmone è visto raramente perché il calore è disperso nella faringe. Un’eccezione è l’inalazione di vapore ad alta pressione, la cui capacità di trasportare calore è 4.000 volte più grande di quella dell’aria. La risposta all’inalazione di fumo è un importante e immediato aumento del flusso sanguigno nelle arterie bronchiali con la formazione di edema e aumento del flusso linfatico del polmone2. La linfa del polmone in questa situazione è simile al siero, dimostrando che la permeabilità capillare è molto aumentata5. Una più lunga esposizione al fumo aumenta la dilatazione delle vie aeree prossimali ed influenza le parti distali del polmone. L’edema che risulta è associato con un aumento dei neutrofili nel polmone, e si ritiene che queste cellule possano essere i principali mediatori del danno polmonare associato a questo trauma. I neutrofili rilasciano proteasi e radicali liberi dell’ossigeno che possono produrre dieni coniugati attraverso la perossidazione dei lipidi. Alte concentrazioni di neutrofili sono presenti nella linfa e nel tessuto del polmone dopo il danno da inalazione, la qualcosa suggerisce che l’aumentata concentrazione di neutrofili è attiva nella produzione di materiali citotossici82. Quando si è proceduti ad una diminuzione di neutrofili prima di indurre un danno da mostarda azotata l’aumento del flusso linfatico polmonare e i livelli dei dieni coniugati sono marcatamente ridotti6. Un’altra caratteristica del danno da inalazione è la separazione delle cellule epiteliali ciliate dalla membrana basale seguita dalla formazione di essudato nelle vie aeree. L’essudato consiste di proteine trovate nella linfa del polmone ed eventualmente si organizza per formare calchi di fibrina (Fig. 20-6). Nella pratica clinica, questi calchi di fibrina possono essere difficili da eliminare con tecniche di suzione tradizionali e richiedono la rimozione per via broncoscopica. Inoltre questi calchi formando una valvola a palla determinano ulteriore barotrauma a zone circoscritte del polmone. Durante l’inspirazione il diametro delle vie aeree aumenta e il flusso d’aria passa oltre il calco fino a raggiungere le vie aeree distali. Durante l’espirazione, il diametro delle vie aeree diminuisce e il calco occlude le vie respiratorie, impedendo all’aria inalata di uscire. L’aumento di volume porta ad aumenti di pressione localizzati che sono associati a numerose complicanze, includendo pneumotorace e diminuita compliance polmonare126. Il danno da inalazione di fumo è spesso correlato ad una storia clinica di esposizione a fumo in uno spazio chiuso, raucedine, rantoli e sputo carbonaceo. Può essere associato anche ad ustioni del viso e peli del vestibolo nasale bruciacchiati. Ciascuno di questi segni ha scarsa sensitività e specificità; pertanto, la diagnosi definitiva deve essere stabilita con l’uso della broncoscopia e meno comunemente con l’uso dello scanning ventilatorio con lo xenon 133. La broncoscopia può mostrare precoci cambiamenti infiammatori come ad esempio erite-

Figura 20-6. Calco bronchiale trovato all’autopsia di un paziente con danno da inalazione.

ma, ulcerazione e prominenza dei vasi sanguigni oltre alla colorazione carbonacea in posizione infraglottica. Anche i segni di eritema ed ulcerazione delle vie aeree da soli sono aspecifici, ed essi devono essere inquadrati con l’intera presentazione clinica per verificare la presenza di un danno da inalazione significante. Lo scanning ventilatorio con lo xenon 133 mostra aree del polmone che trattengono l’isotopo 90 secondi dopo l’iniezione intravenosa, indicando ostruzione segmentale delle vie aeree secondaria al trauma da inalazione. Molti di questi pazienti hanno bisogno di ventilazione meccanica per mantenere lo scambio dei gas, e ripetute broncoscopie possono mostrare ulcerazioni in continuità delle vie aeree con la formazione di tessuto di granulazione, formazione di essudato, ispessimento delle secrezioni ed edema focale. Alla fine, le vie aeree guariscono con la sostituzione dell’epitelio ciliato distaccatosi con cellule squamose e cicatrice. Il decorso clinico dei pazienti con danno da inalazione si divide in tre stadi. Il primo è l’insufficienza polmonare acuta. I pazienti con danno polmonare severo possono iniziare a mostrare segni di insufficienza polmonare a partire dal momento del trauma con asfissia, avvelenamento da monossido di carbonio, broncospasmo e ostruzione delle vie aeree superiori. Segni clinici di danno parenchimale con ipossia non sono comuni durante questa fase. Il secondo stadio avviene dalle 72 alle 96 ore dopo il trauma ed è associato con aumento dell’acqua extravascolare nei polmoni, ipossia e sviluppo di diffusi infiltrati lobari. Questa situazione è clinicamente simile alla “adult respiratory distress syndrome” (sindrome da insufficienza respiratoria dell’adulto). Il terzo stadio è caratterizzato dalla broncopolmonite, la quale sopravviene fino al 60% di questi pazienti. In genere queste infezioni si manifestano dai tre ai dieci giorni dopo l’ustione e sono caratterizzate dall’espettorazione di grossi calchi di muco formatosi nel tratto tracheobronchiale. La differenziazione della polmonite dalla tracheobronchite è difficile in questo stadio, la broncoscopia con lavaggio può essere di aiuto102. Le polmoniti precoci in genere sono causate dalla specie Stafilococco penicillina-resistente, mentre dopo 5-7 giorni, il cambiamento della flora batterica della ferita da ustione si riflette nell’apparizione nel polmone delle specie gram-negative, specialmente lo Pseudomonas. Fenomeni di valvola a palla e barotraumi associati all’uso dei ventilatori sono anche caratteristiche tipiche di questo periodo. La terapia del danno da inalazione ha lo scopo di mantenere aperte le vie aeree e di massimizzare lo scambio dei gas mentre il polmone guarisce. Un paziente che tossisce con vie aeree aperte può eliminare le secrezioni con efficienza, e questi pazienti dovrebbero essere trattati senza ventilazione meccanica se possibile. Se l’insufficienza respiratoria è imminente, si dovrebbe procedere all’intubazione, con frequente fisioterapia toracica e aspirazioni attuate per mantenere la pulizia dei polmoni (Tab. 20-5). Ci può essere bisogno di frequenti broncoscopie per pulire le secrezioni ispessite. La ventilazione meccanica dovrebbe essere usata per garantire lo scambio dei gas con il minore barotrauma possibile. La “ ipercapnia permissiva” può essere usata con frequenze e volumi ventilatori più bassi in modo da mantenere il pH arterioso al di

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TABELLA 20-5. Indicazioni cliniche all’intubazione Criterio

Valore

PaO2 (mmHg) PaCO2 (mmHg) Pa/FIO2 Insufficienza respiratoria/ventilatoria Edema delle vie aeree superiori

< 60 > 50 (in modo acuto) < 200 Incombente Grave

sopra di 7,25 così minimizzando le pressioni positive delle vie aeree date dal ventilatore. Tensioni di ossigeno arterioso sopra 60 (oppure una saturazione di ossigeno sopra il 92%) sono tollerate per minimizzare la tossicità dell’ossigeno nei riguardi dei polmoni. Quando le condizioni cliniche migliorano fino al punto che il paziente può essere reso indipendente dal supporto ventilatorio, la concentrazione di ossigeno, la pressione positiva a fine espirazione, e i volumi e frequenze ventilatorie dovrebbero essere diminuiti in modo graduale fino a quando il paziente può essere estubato. Questo può durare numerose settimane. Le terapie inalatorie sono state efficaci nel migliorare la pulizia delle secrezioni tracheobronchiali e nel diminuire il broncospasmo (Tab. 206). Si è visto che l’uso di eparina intravenosa riduce la formazione dei calchi tracheobronchiali, la ventilazione al minuto e il picco di pressioni inspiratorie dopo l’inalazione di fumo30. Quando l’eparina fu somministrata direttamente nei polmoni in una forma nebulizzata, essa ha dato effetti simili sui calchi senza causare una coagulopatia sistemica12. Quando trattamenti con n-acetilcisteina sono aggiunti all’eparina nebulizzata in bambini ustionati con danno da inalazione, i tassi di reintubazione e mortalità sono diminuiti40. Oltre ai provvedimenti già discussi, sono indicati un’adeguata umidificazione e il trattamento del broncospasmo con beta-agonisti. Non è stato dimostrato che gli steroidi siano di utilità nei traumi da inalazione e non dovrebbero essere usati a meno che il paziente non sia steroide-dipendente precedentemente al trauma o se il paziente abbia broncospasmo resistente alla terapia standard. Oltre ai metodi ventilatori convenzionali, nuovi tipi di ventilatori sono stati costruiti per minimizzare il barotrauma, includendo i ventilatori a percussione ad alta frequenza. Questo metodo combina i volumi respiratori e le respirazioni standard (frequenza respiratoria da 6 a 20 al minuto) con respirazioni più piccole ad alta frequenza (da 200 a 500 al minuto), e permette adeguata ventilazione ed ossigenazione nei pazienti che non hanno risposto alla ventilazione convenzionale. Una ragione per la grande utilità di questo metodo è che esso recluta alveoli a più basse pressioni delle vie aeree27. Questo metodo di ventilazione può avere anche un effetto percussivo che scioglie le secrezioni ispessite e migliora la toilette polmonare. Sono in corso di svolgimento studi prospettici e randomizzati che confrontano questo metodo alle terapie convenzionali. In aggiunta ai metodi attuali sono inoltre oggetto di studio la ventilazione liquida usando perfluorocarburi e inalazione di ossido nitrico come vasodilatatore polmonare selettivo. Numerosi studi clinici hanno dimostrato che l’edema polmonare non è prevenuto dalla restrizione di fluidi57. Inoltre, la rianimazione infusoria appropriata per gli altri bisogni del paziente risulta in una diminuzione dell’acqua nei polmoni, non ha effetti avversi sull’istologia polmonare e migliora il tasso di sopravvivenza. Sebbene un’idratazione eccessiva potrebbe aumentare l’edema polmonare, un’idratazione inadeguata aumenta la gravità del danno polmonare a causa del sequestro delle cellule polimorfonucleate, portando ad un aumento del rischio di morte. In studi sia sugli animali sia sull’uomo, la rianimazione infusoria è adeguata se un indice cardiaco o un

volume di urine erano mantenuti normali. In presenza di un importante danno da inalazione, i bisogni di fluidi rianimatori possono raggiungere i 2 ml/kg per percentuale di superficie corporea ustionata in più rispetto a quelli richiesti per una ustione di uguale estensione senza un danno da inalazione. Non è indicato l’uso profilattico di antibiotici per i traumi da inalazione, ma chiaramente devono essere usati per infezioni polmonari diagnosticate. La scelta empirica della terapia antibiotica per la polmonite prima che i risultati colturali siano ottenuti dovrebbe includere la copertura dello Stafilococcus aureus meticillina-resistente e degli organismi gram-negativi (specialmente lo Pseudomonas). La terapia antibiotica sistemica si basa sul monitoraggio periodico delle colture dello sputo, dei lavaggi bronchiali, o degli aspirati transtracheali. Quando i pazienti si riprendono dal danno polmonare dovrebbero essere estubati il più presto possibile. I pazienti sono capaci di pulire le loro vie aeree più efficacemente della suzione attraverso un tubo endotracheale; quindi, quei pazienti che non hanno più bisogno del supporto ventilatorio dovrebbero essere estubati. L’estubazione è preferibilmente eseguita non appena l’edema delle vie aeree superiori si è risolto (dal primo al secondo giorno dopo il trauma) in quei pazienti che erano stati intubati per controllare le vie aeree o per escissione dell’ustione. Sulla base della nostra esperienza a parità di danno inalatorio i pazienti che vengono estubati procedono meglio di quelli che sono intubati. Criteri standard di estubazione possono essere usati, sebbene molti pazienti che non incontrano questi criteri possono anche andare bene senza la ventilazione meccanica. In pazienti con parametri di estubazione borderline e se le vie aeree sono accessibili facilmente un tentativo di estubazione potrebbe essere benefico.

TERAPIA LOCALE Dopo la valutazione delle vie aeree e l’inizio della rianimazione, bisogna porre attenzione alla ferita da ustione. La terapia dipende dalle caratteristiche ed estensione della ferita. Tutti i trattamenti hanno lo scopo di una guarigione rapida ed indolore. La terapia odierna specifica per le ferite da ustione può essere divisa in tre stadi: valutazione, trattamento, riabilitazione. Dopo la valutazione della estensione e profondità delle ferite e dopo una meticolosa pulizia delle stesse, la fase della terapia inizia. Ogni ferita dovrebbe essere medicata con un’appropriata copertura che soddisfa differenti funzioni. In primo luogo, la medicazione dovrebbe proteggere l’epitelio danneggiato, minimizzare la colonizzazione batterica e fungina, e garantire un’azione di immobilizzazione per mantenere la desiderata posizione funzionale. In secondo luogo la medicazione dovrebbe essere occlusiva per ridurre la perdita di calore per evaporazione e minimizzare lo stress da freddo. In terzo luogo la medicazione dovrebbe garantire comfort alla ferita. La scelta della medicazione è basata sulle caratteristiche della ferita (Tab. 20-7). Le ustioni di primo grado sono di minore importanza con perdita minima delle funzioni di barriera. Queste ferite non richiedono copertura e sono trattate con pomate locali per diminuire il dolore e mantenere la pelle umida. La somministrazione di agenti antiinfiammatori non steroidei per bocca assiste nel controllo del dolore. Le ustioni di secondo grado possono essere trattate con medicazioni giornaliere, con antibiotici ad uso topico, garze, fasciature elastiche. Altrimenti, le ustioni possono essere trattate con una copertura biologica o sintetica temporanea allo scopo di chiudere la ferita. Le ustioni di secondo grado profondo o di terzo grado richiedono escissione ed innesto cutaneo per lesioni di una certa estensione, e la scelta della medicazione iniziale dovrebbe avere lo scopo di limitare al massimo la proliferazione batterica e garantire chiusura fino a quando l’operazione venga effettuata.

ANTIMICROBICI TABELLA 20-6. Terapie inalatorie per danno da inalazione di fumo Terapia

Tempo/Dosaggio

Broncodilatatori (Albuterolo) Eparina nebulizzata

Ogni 2 ore Dalle 5.000 alle 10.000 unità in 3 ml di soluzione fisiologica ogni 4 ore 20%, 3 ml ogni 4 ore Induce una tosse efficace Riduce l’edema della mucosa

Acetilcisteina nebulizzata Soluzione salina ipertonica Epinefrina racemica

L’uso efficace al momento giusto di antimicrobici ha rivoluzionato la terapia delle ustioni diminuendo le infezioni profonde della ferita. Le superfici ustionate lasciate non trattate diventano rapidamente colonizzate da batteri e funghi a causa della perdita dei normali meccanismi di barriera della pelle. Quando i microrganismi proliferano fino ad un elevato numero nella ferita (>10 alla quinta organismi per grammo di tessuto) essi possono penetrare all’interno del tessuto sano. I microrganismi poi invadono i vasi sanguigni, causando un’infezione sistemica che spesso porta alla morte del paziente. Questo scenario è diventato poco comune nella maggior parte dei centri ustione per merito dell’ef-

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TABELLA 20-7. Medicazioni della ferita da ustione Medicazioni della ferita da ustione

Vantaggi e svantaggi

Pomate antimicrobiche Sulfadiazina di argento (Silvadine)

Mafenide acetato (Sulfamylon)

Bacitracina Neomicina Polimixina B Nistatina (Micostatina)

Mupirocina (Bactroban)

Antimicrobico ad ampio spettro; indolore e facile da usare; non penetra l’escara; può lasciare tatuaggi neri a causa dello ione argento; leggera inibizione della epitelizzazione. Antimicrobico ad ampio spettro; penetra l’escara; può causare dolore nella pelle con sensibilità integra; l’applicazione estesa può causare acidosi metabolica; leggera inibizione della epitelizzazione. Di facile applicazione; indolore; spettro antimicrobico non così ampio come gli agenti precedenti. Di facile applicazione; indolore; spettro antimicrobico non così ampio come gli agenti precedenti. Di facile applicazione; indolore; spettro antimicrobico non così ampio come gli agenti precedenti. Efficace nell’inibire la crescita della maggior parte dei funghi; non può essere usata in combinazione con il Sulfamylon. Più efficace copertura contro gli stafilococchi; non inibisce la epitelizzazione; costoso.

Impacchi antimicrobici 0,5% nitrato di argento

5% mafenide acetato

0,025% ipoclorito di sodio (soluzione di Dakins) 0,25% acido acetico

Efficace contro tutti i microrganismi; macchia le aeree di contatto; fa perdere sodio dalle ferite; può causare metaemoglobinemia. Ampia copertura antibatterica; nessuna copertura antifungina; doloroso se applicato su ferite con sensibilità; l’applicazione estesa è associata con acidosi metabolica. Efficace contro la maggior parte dei batteri, in modo particolare gli organismi gram-positivi; inibisce lievemente la epitelizzazione. Efficace contro la maggior parte dei microrganismi particolarmente gli organismi gram-negativi; inibisce lievemente la epitelizzazione.

Coperture sintetiche OpSite

Biobrane

Transcyte

Integra

Garantisce una barriera umida; economico; diminuisce il dolore a livello della ferita; il suo uso è complicato dall’accumulo di trasudato ed essudato che ne determina la rimozione; nessuna proprietà antimicrobica. Garantisce una barriera alla ferita; associato con una diminuzione del dolore; il suo uso è complicato dall’accumulo di essudato con il rischio di infezione profonda della ferita; nessuna proprietà antimicrobica. Garantisce una barriera alla ferita; diminuzione del dolore; guarigione più veloce; il suo uso è complicato dall’accumulo di essudato; nessuna proprietà antimicrobica. Garantisce una chiusura completa della ferita e lascia un equivalente dermico; sporadico tasso di attecchimento; nessuna proprietà antimicrobica.

Coperture biologiche Xenoinnesto (pelle di maiale) Alloinnesto (omoinnesto, pelle di cadavere)

Chiude completamente la ferita; garantisce qualche beneficio immunologico; deve essere rimosso o lasciato esfoliarsi. Garantisce tutte le funzioni normali della pelle; può lasciare un equivalente dermico; l’epitelio deve essere rimosso o lasciato esfoliarsi.

ficace uso di antibiotici e modalità di trattamento locale. Gli antimicrobici usati possono essere divisi in topici e sistemici. Gli antibiotici topici disponibili possono essere divisi in due classi: le pomate e gli impacchi. Le pomate sono generalmente applicate sulla ferita con garze di cotone applicate al di sopra, e gli impacchi sono generalmente versati sulle garze che ricoprono la ferita. Ciascuna di queste classi di antimicrobici ha vantaggi e svantaggi. Le pomate possono essere applicate una o due volte al giorno, ma possono perdere la loro ef-

ficacia tra i cambi di medicazione. Cambi di medicazione frequenti possono causare sfregamento con perdita degli innesti o delle cellule sottostanti in via di guarigione. Gli impacchi rimangono efficaci perché la soluzione antibiotica può essere aggiunta senza la rimozione della medicazione; comunque, la pelle sottostante si può macerare. Le pomate antibiotiche ad uso topico includono il mafenide acetato all’11% (Sulfamylon), la sulfadiazina argento all’1% (Silvadene), la polimixina B, la neomicina, la bacitracina, la mupirocina e l’agente antifungino nistatina. Nessun singolo agente è completamente efficace e ciascuno ha vantaggi e svantaggi. La sulfadiazina d’argento è quella più comunemente usata. Essa ha un ampio spettro di attività perché le molecole di argento e zolfo coprono gram positivi, la maggior parte dei gram negativi e qualche forma fungina. Qualche specie di Pseudomonas possiede resistenza mediata dal plasmide. La sulfadiazina d’argento è praticamente indolore all’applicazione, è ben accetta dal paziente ed è facile da usare. Occasionalmente, i pazienti si lamentano di una sensazione di bruciore dopo la sua applicazione e, in alcuni pazienti può svilupparsi una leucopenia transitoria dai 3 ai 5 giorni dopo l’uso continuo del medicinale. In genere questa leucopenia è priva di rischi e si risolve con o senza la cessazione della terapia. Il mafenide acetato è un altro agente topico con un ampio spettro di attività grazie alla sua molecola di zolfo. Esso è particolarmente utile contro le specie resistenti di Pseudomonas ed Enterococcus. Esso può anche penetrare l’escara, la qualcosa non può essere fatta dalla sulfadiazina d’argento. Svantaggi includono dolore alla pelle dopo l’applicazione, come ad esempio nelle ustioni di secondo grado. Esso può anche causare un rash cutaneo allergico, ed ha caratteristiche inibitorie dell’anidrasi carbonica che può risultare in un’acidosi metabolica quando applicata su superfici estese. Per queste ragioni, il mafenide acetato è tipicamente usato per piccole lesioni a tutto spessore. Unguenti antimicrobici, a base di petrolio con polimixina B, neomicina e bacitracina, sono di colore chiaro all’applicazione, indolori e permettono una sorveglianza facile della ferita. Queste sostanze sono comunemente usate per il trattamento di ustioni al viso, delle zone innestate, delle zone donatrici in via di guarigione e piccole ustioni a spessore parziale. La mupirocina è un unguento a base di petrolio relativamente nuovo che ha migliorato l’attività contro batteri gram positivi, particolarmente S. aureo meticillina resistente e alcuni batteri gram negativi. La nistatina anche in pomata o polvere può esser applicata sulle ustioni per controllare la crescita di funghi. Unguenti contenenti nistatina possono essere usati con altri agenti topici per diminuire la colonizzazione di entrambi batteri e funghi. L’eccezione è la combinazione di nistatina e mafenide acetato; l’uno disattiva l’altro. Agenti disponibili per applicazione di impacco includono soluzione di nitrato di argento allo 0,5%, ipoclorito di sodio al 0,025% (Dakins’), acido acetico allo 0,25%, e mafenide acetato come soluzione al 5%. Il nitrato di argento ha il vantaggio di essere indolore all’applicazione e avere una completa efficacia antimicrobica. Lo svantaggio è che la superficie si macchia di un grigio scuro o nero quando la soluzione si asciuga. Questo può diventare problematico nel determinare la profondità dell’ustione durante l’escissione e nel mantenere pulito il paziente e l’ambiente. La soluzione è anche ipotonica e il suo uso continuo può causare la perdita di elettroliti, con rara metaemoglobinemia come altra complicanza. Una nuova medicazione è disponibile in commercio che contiene ioni di argento biologicamente potenti (Acticoat) che sono attivati in presenza di umidità. La medicazione garantisce l’efficacia del nitrato di argento senza i problemi dell’impacco al nitrato di argento. Dakins’, che è una soluzione diluita di ipoclorito di sodio, ha efficacia contro la maggior parte dei microrganismi; comunque ha anche effetti citotossici sulle cellule cicatrizzanti delle ustioni. Basse concentrazioni di ipoclorito di sodio hanno meno effetti citotossici mentre mantengono la maggior parte degli effetti antimicrobici. Lo ione ipoclorito è inattivato dal contatto con le proteine, così che la soluzione deve essere continuamente cambiata. Lo stesso vale per soluzioni di acido acetico, che possono essere più efficaci contro lo Pseudomonas. Gli impacchi di mafenide acetato hanno le stesse caratteristiche della pomata di mafenide acetato, eccetto nella forma liquida. L’uso di antimicrobici sistemici perioperativi ha anche un ruolo nel diminuire le sepsi da ustione fino a quando la ferita sia chiusa. Organismi comuni che devono essere considerati quando si sceglie un regime terapeutico perioperativo includono S. aureus e Pseudomonas, che sono prevalenti nelle ferite da ustioni.

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Medicazioni sintetiche e biologiche Medicazioni sintetiche e biologiche sono un’alternativa alle medicazioni antimicrobiche. Questo tipo di medicazioni garantisce una copertura stabile senza dolorosi cambi di medicazione e una barriera alle perdite da evaporazione, e diminuiscono il dolore a livello delle ferite. Esse non inibiscono la epitelizzazione, che è una caratteristica della maggior parte degli antimicrobici topici. Queste coperture includono gli alloinnesti (pelle di cadavere), gli xenoinnesti (pelle di maiale), Transcyte, Biobrane ed Integra. In genere questi dovrebbero essere applicati entro 24 ore dall’ustione, prima che avvenga una alta colonizzazione batterica della ferita. Più spesso, coperture sintetiche e biologiche sono usate per coprire ustioni di secondo grado mentre l’epitelio sottostante guarisce o vengono usate per coprire una ferita a tutto spessore per la quale un autoinnesto non è ancora utilizzabile. Ciascun tipo di medicazione ha il suo vantaggio e svantaggio. Il Biobrane consiste di silicone e collagene organizzati in modo da formare un foglio. Questo è posizionato sulla ferita e diviene aderente in 24 – 48 ore con l’essiccamento dell’essudato. Inoltre questo foglio garantisce una barriera alla perdita di liquidi e garantisce un superficie ustionata relativamente indolore che non necessita cambiamenti di medicazione4a. Quando l’epitelio si è riformato completamente al di sotto della lamina di Biobrane, essa è facilmente staccato dalla ferita. Questo prodotto deve essere usato con precauzione per assicurarsi che un abbondante essudato non si formi sotto il Biobrane che offre un ottimo ambiente per la proliferazione batterica ed eventuale infezione profonda della ferita. Il Biobrane non ha attività antimicrobica. Quindi il Biobrane dovrebbe essere usato primariamente sulle ustioni di secondo grado superficiale e sulle aree donatrici per innesti a spessore parziale. Transcyte è un prodotto simile al Biobrane con l’aggiunta di fattori di crescita ottenuti da fibroblasti coltivati. Questo prodotto ha il vantaggio teorico del Biobrane con il vantaggio supplementare della stimolazione della guarigione della ferita. Le indicazioni sono le stesse per Transcyte e per Biobrane, con l’uso supplementare di Transcyte per ustioni di secondo grado più profonde che guariranno con la stimolazione. Integra è un prodotto che combina una matrice di collagene con un foglio di silicone come strato esterno. La matrice di collagene attecchisce alla ferita, e dopo 2 settimane lo strato di silicone è rimosso e sostituito con un auto innesto. Il vantaggio di questo prodotto è che può essere usato in ustioni a tutto spessore per chiudere la ferita. Inoltre fornisce un equivalente al derma la qualcosa ha il vantaggio teorico di inibire la futura cicatrizzazione della ferita da ustione. Gli svantaggi sono simili a quelli di tutti i prodotti sintetici, cioè che non ha alcuna proprietà antimicrobica, quindi il suo uso può essere complicato da aggressive infezioni della ferita. Medicazioni biologiche includono xenoinnesti da suini e alloinnesti da cadaveri donatori. Questi equivalenti della pelle umana sono applicati alla stessa maniera di un innesto di cute sulla ferita, dove essi attecchiscono ed hanno le stesse funzioni immunologiche e di barriera della pelle normale. Quindi queste medicazioni biologiche rappresentano la copertura ottimale in assenza di cute normale. Alla fine, queste medicazioni biologiche andranno incontro a rigetto a causa dei soliti meccanismi immunitari, determinando il distacco dell’innesto. Essi possono essere sostituiti, oppure la ferita può essere coperta con autoinnesto di pelle del paziente. In genere, i pazienti gravemente ustionati sono immunodepressi e le medicazioni biologiche che hanno attecchito non andranno incontro a rigetto per numerose settimane. Le medicazioni biologiche possono essere usate per coprire qualsiasi ferita come medicazione temporanea. Esse sono particolarmente adatte ad ustioni molto estese a spessore parziale (>50% superficie corporea) per chiudere la ferita e permettere alla guarigione di continuare al di sotto della medicazione107. Gli svantaggi includono la possibilità di trasmissione di malattie virali con gli alloinnesti e la possibilità di lasciare un residuo disegno a rete derivante dal derma di cadavere attecchito se un alloinnesto a rete è usato.

Escissione ed innesto Le ustioni di secondo grado profondo e di terzo grado non guariscono in tempo accettabile senza autoinnesti. In realtà, il lasciare tessuti morti rappresenta solo un punto di partenza per infezioni che potrebbero portare alla morte del paziente. L’escissione precoce e coper-

Figura 20-7. Strumenti per escissione tangenziale delle ferite da ustione. Ciascuno di questi può essere usato per escindere la ferita in strati fino a quando venga raggiunto tessuto vitale. Dermatomi, che si basano su una sorgente di energia come lo strumento Zimmer mostrato qui (destra), richiedono nitrogeno o elettricità. Gli altri (coltello di Watson, che è quello più grande, e il coltello di Weck) sono strumenti a mano.

tura con innesto è attualmente fatta dalla maggior parte dei chirurghi poiché si è visto che questa metodica ha vantaggi rispetto alle pulizie chirurgiche sequenziali in termini di sopravvivenza, perdita di sangue e lunghezza della ospedalizzazione31,16,116. La tecnica di escissione precoce e di innesto ha fatto sì che il trattamento conservativo delle ferite a tutto spessore venga riservato soltanto agli anziani e nei casi infrequenti in cui l’anestesia e la chirurgia sono controindicati. L’escissione dovrebbe essere fatta tangenzialmente per ottimizzare il risultato cosmetico. Alcuni strumenti vengono comunemente usati per attuare queste escissioni (Fig. 20-7). Raramente, è necessaria l’escissione a livello della fascia per rimuovere tutto il tessuto necrotico, oppure essa può diventare necessaria durante operazioni successive a causa di complicanze infettive. Queste escissioni possono essere effettuate con il controllo del laccio emostatico, o con l’applicazione di epinefrina topica e trombina per minimizzare la perdita di sangue. Dopo l’escissione, la ferita deve essere coperta. La copertura ideale è rappresentata dalla pelle del paziente. Ustioni che ricoprono dal 20 al 30% della superficie corporea di solito possono essere coperte durante una sola operazione con innesti a spessore parziale prelevati dalle zone donatrici del paziente. In queste operazioni, gli innesti non sono a rete, o possono esserlo con un piccolo rapporto (2:1 o minore), per massimizzare il risultato cosmetico. Nelle ustioni importanti, la quantità degli autoinnesti può essere così limitata che la ferita non può essere e completamente coperta. La possibilità di utilizzare alloinnesti cutanei di cadavere ha cambiato il corso della terapia moderna per queste ustioni molto gravi. Un tipico metodo di trattamento è usare autoinnesti molto allargati (4:1 o più) coperti con alloinnesti di cadavere per chiudere completamente le ferite per cui l’autoinnesto è utilizzato. L’autoinnesto attecchisce sotto l’alloinnesto in circa 21 giorni, e l’alloinnesto si distacca (Fig. 20-8). Le zone della ferita, che non possono essere coperte neanche con autonnesti a rete con maglie molto larghe, sono coperte con alloinnesti in attesa di autoinnesti quando le zone donatrici sono guarite. Idealmente, aree con minore importanza estetica sono coperte con innesti a rete con maglie larghe per chiudere la maggior parte della ferita prima di usare successivamente innesti non a rete per aree esteticamente importanti, quali mani e faccia. La maggior parte dei chirurghi escinde la ferita da ustione durante la prima settimana, qualche volta con operazioni sequenziali ri-

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

Ferita escissa Autoinnesto a rete con rapporo 4:1 Autoinnesto a rete con rapporo 2:1

Figura 20-8. Diagramma della chiusura della pelle usando autoinnesti a rete con un rapporto elevato. L’autoinnesto è posto su una ferita appena escissa. Le zone cruente tra gli interstizi dell’autoinnesto sono chiuse con il sovrastante strato di alloinnesto, che può anche essere a rete per permettere la fuoriuscita del trasudato, essudato ed ematoma.

muovendo il 20% dell’ustione durante ogni intervento nei giorni successivi. Altri rimuovono l’intera escara in una sola seduta; comunque questo può essere limitato dallo sviluppo di ipotermia o continue e massive perdite ematiche. È nostra abitudine effettuare l’escissione immediatamente dopo la stabilizzazione del paziente dopo l’ustione, poiché la perdita di sangue diminuisce se l’operazione può essere fatta il primo giorno dopo l’ustione. Questo potrebbe essere dovuto ad una relativa predominanza di sostanze vasocostrittrici come trombossano e catecolamine e gli strati naturali di edema che si sviluppano immediatamente dopo l’ustione. Quando dopo due giorni la ferita diventa iperemica, la perdita di sangue può essere un serio problema. Agenti emostatici come epinefrina, trombina e lacci emostatici sono di grande aiuto. L’escissione precoce dovrebbe essere riservata alle ustioni di terzo grado. Un’ustione di secondo grado profondo può apparire di terzo grado a 24- 48 ore dopo il trauma, particolarmente se è stato trattato con antimicrobici topici, i quali concorrono con il fluido dell’ustione a formare una densa pseudoescara. Uno studio prospettico randomizzato di confronto tra escissione precoce e terapia conservativa con innesti tardivi delle ustioni di secondo grado profondo ha mostrato che quelle escisse precocemente presentavano un’estensione maggiore di zona escissa, più perdita ematica, più tempo in sala operatoria. Non è stata vista differenza nella ospedalizzazione o nella incidenza di infezione41. la cicatrizzazione a lungo termine ed il risultato funzionale, comunque non sono stati esaminati in dettaglio. Occasionalmente, innesti a spessore parziale non attecchiscono. La perdita di innesti è dovuta ad una o più delle seguenti ragioni: raccolta di fluido al di sotto dell’innesto, sfregamenti che distaccano l’innesto attaccato, la presenza di infezioni che causano la lisi dell’innesto o una inadeguata escissione con rimanente tessuto necrotico. Le raccolte di fluidi sono minimizzate da una emostasi meticolosa, dall’uso di innesti a rete, o da un’azione di spremitura con garze arrotolate o dall’uso di pacchetti su zone adeguate. Lo sfregamento è minimizzato dalla immobilizzazione dell’ area innestata. L’infezione è controllata dall’uso appropriato di antibiotici perioperativi e con la copertura degli innesti con antimicrobici topici al momento dell’intervento chirurgico. La pulizia inadeguata della ferita è diminuita da un’escissione meticolosa fino al tessuto vitale attuata da chirurghi esperti. L’appropriato livello di escissione si valuta dal sanguinamento puntiforme o dal colore del derma o del grasso in aree escisse sotto laccio emostatico. I tessuti che mantengono il colore rosso dopo l’escissione tipicamente non accetteranno gli innesti. Una alternativa all’autoinnesto a spessore parziale è la coltura di cheratinociti dalla pelle del paziente stesso. I cheratinociti possono essere coltivati su lamine da biopsie a tutto spessore della pelle, le lamine possono essere usate come autoinnesti. Questa tecnologia è stata usata per espandere grandemente la capacità della zona donatrice, così che la maggior parte del corpo può essere coperta con innesti da un singolo piccolo campione di biopsia a tutto spessore. Autoinnesti di epiteli coltivati sono usati in ustioni veramente estese (>80% superficie corporea) a causa delle zone donatrici limitate. Gli svantaggi di innesti da culture epiteliali sono la lunghezza del tempo richiesto per la crescita degli innesti (2-3 settimane), 50-70% di tasso di attecchimento degli innesti, la bassa resistenza a traumi meccanici a lungo termine, e il supposto au-

mento del potenziale di cicatrizzazione associato con la mancanza del derma. Questi innesti sono inoltre molto costosi da produrre. Quando un gruppo di pazienti con ustioni >80% superficie corporea trattati con autoinnesti epiteliali è stato messo a confronto con un gruppo ricevente trattamento convenzionale, la ospedalizzazione in acuto e il numero degli interventi ricostruttivi sono risultati inferiori nel gruppo convenzionale4b. Questi risultati dimostrano che sono necessarie ulteriore ricerche ed esperienza per ottimizzare questa tecnica. Tecniche come autoinnesti di colture epiteliali promettono di ridurre radicalmente le zone donatrici, e rappresentare in futuro la copertura ottimale in combinazione con un equivalente del derma. È stato studiato l’uso di agenti anabolizzanti per accelerare la guarigione della ferita. Fino ad oggi l’ormone umano ricombinante della crescita somministrato sistemicamente è stato l’agente più efficace. L’uso dell’ormone della crescita ha stimolato una guarigione più rapida delle zone donatrici, permettendo un più frequente utilizzo delle stesse e quindi diminuendo il tempo tra le operazioni. L’ormone della crescita ha diminuito il tempo di guarigione della zona donatrice di una media di due giorni, la qualcosa ha comportato una riduzione dell’ospedalizzazione dallo 0,8 giorni allo 0,54 giorni per percentuale di superficie corporea di ustione. Il migliorato tempo di guarigione è stato associato con una riduzione dei costi del 23% per un 80% superficie corporea ustionata, incluso i costi dell’ormone della crescita56. Questo effetto si pensa sia dovuto alla stimolazione del rilascio del fattore di crescita 1 insulino simile a livello dell’ustione60. È stato recentemente dimostrato che l’insulina in dosi farmacologiche può avere simili effetti sulla guarigione dell’ustione. L’insulina data a 30 μU/kg/min per 7 giorni diminuisce il tempo di cicatrizzazione del sito donatore da 6,5 più o meno 0,9 giorni a 4,7 più o meno 2,3 giorni. In questo studio, l’apporto calorico necessario a mantenere l’euglicemia durante l’infusione di insulina è stato doppio del periodo placebo96. Sono in corso studi usando dosi molto più basse per determinare se si ottiene un risultato significativo a dosi che potrebbero essere clinicamente più sicure. In tutti i pazienti ustionati, tutti gli sforzi dovrebbero essere diretti a migliorare il più possibile l’aspetto a lungo termine della ferita, perché per lo più tutti i pazienti sopravviveranno e sosterranno il peso della cicatrice da ustione. La cicatrice da ustione causa deficit sia funzionali sia estetici associati con la contrazione della ferita. L’esperienza ha mostrato che innesti cutanei a tutto spessore danno il migliore risultato in termini di copertura della ferita, con diminuzione della retrazione cicatriziale e migliore aspetto della pelle rispetto agli innesti cutanei a spessore parziale. Gli innesti a spessore parziale e quelli a tutto spessore hanno entrambi un completo strato di epidermide; quindi, la funzione e l’aspetto migliori degli innesti a tutto spessore devono dipendere dall’integrità dello strato di derma. La difficoltà per gli ustionologi in termini di minimizzare la cicatrice è di fornire derma per la copertura della ferita. Gli innesti a tutto spessore non sono inesauribili e non possono essere usati più di una volta. L’uso di espansori cutanei per aumentare la pelle a tutto spessore disponibile è una possibilità, tuttavia non sempre praticabile nella maggior parte dei casi. Per queste ragioni, questi innesti in genere non sono usati per la copertura delle ferite da ustioni. Derma di cadavere privato di epidermide con la dermoabrasione da una a due settimane dopo il suo posizionamento sulla ferita è stato usato con qualche successo per dare lo strato di derma. Presumibilmente, le sporadiche cellule del derma vengono rimosse da processi immunitari, lasciando al suo posto la matrice del derma come impalcatura per la crescita delle normali cellule dermiche. Un prodotto disponibile in commercio di derma preservato di cadavere privo di cellule (Alloderm) è stato anche usato per garantire un equivalente dermico nella copertura delle ferite. Come discusso precedentemente, anche il prodotto Integra ha una componente di prodotto dermico per formare un neoderma. Tutti questi prodotti hanno la potenzialità di minimizzare le retrazioni cicatriziali e di massimizzare l’aspetto estetico delle cicatrici da ustione. I risultati a lungo termine con l’uso di queste tecniche non sono ancora conosciuti.

MINIMIZZARE LE COMPLICANZE Protocolli di rianimazione tempestivi hanno migliorato drammaticamente la sopravvivenza. Con l’introduzione di fluidi di rianimazione, lo

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USTIONI

shock da ustione irreversibile è stato rimpiazzato dalla sepsi e conseguente scompenso d’organo multiplo come causa principale di morte in caso di ustione. Nella popolazione pediatrica con ustioni oltre l’80% superficie corporea, la sepsi si è verificata nel 17,5% dei casi125. Il tasso di mortalità complessivo è stato del 33%; la maggior parte di queste morti è stata attribuita a scompenso d’organo multiplo. Alcuni di questi pazienti deceduti erano batteriemici e “settici”, ma la maggior parte no. Questi dati sottolineano l’osservazione che lo sviluppo di scompenso d’organo multiplo è spesso associato con sepsi infettiva, ma l’infezione non ne è necessariamente il presupposto. È necessario un focolaio infiammatorio, che nelle ustioni gravi è il massivo trauma cutaneo che richiede la fase dell’infiammazione per la guarigione. Si è pensato che lo sviluppo dello scompenso d’organo multiplo derivi direttamente dalla sindrome della risposta infiammatoria sistemica9. Per lo più tutti i pazienti ustionati rientrano nei criteri della sindrome da risposta infiammatoria sistemica come definita dalla American College of Chest Physicians e dalla Society of Critical Care Medicine93. Non è quindi inusuale che lo scompenso d’organo multiplo sia comune nei pazienti ustionati.

Eziologia e fisiopatologia La progressione dalla sindrome di risposta infiammatoria sistemica allo scompenso d’organo multiplo non è ben spiegata, sebbene alcuni dei meccanismi responsabili siano individuati. La maggior parte di questi è vista in pazienti con infiammazione di origine infettiva. Nei pazienti ustionati, le fonti infettive per lo più sono rappresentate da infezioni profonde della ferita o infezioni polmonari (polmonite). Quando i microrganismi proliferano senza controllo, le endotossine sono liberate dalle pareti dei batteri gram negativi e le esotossine da batteri gram-positivi e gram-negativi. Il rilascio di queste tossine determina l’inizio della cascata dei mediatori dell’infiammazione che può risultare, se non riconosciuta, in danno d’organo e progressione verso l’insufficienza d’organo. Occasionalmente, lo scompenso della barriera intestinale con penetrazione dei microrganismi all’interno della circolazione sistemica può innescare una reazione simile. Comunque questo fenomeno è stato dimostrato solo in modelli animali, e resta da dimostrare se questo sia causa di malattia negli esseri umani35a, 42a. L’infiammazione per la presenza di tessuto necrotico e ferite esposte può innescare una risposta dei mediatori dell’infiammazione simile a quella vista con le endotossine. Comunque, il meccanismo per cui questo avviene non è ben capito. In ogni caso, si sa che una cascata di eventi sistemici è iniziata o da microrganismi aggressivi o da ferite aperte che innescano la sindrome infiammatoria sistemica che può progredire a scompenso d’organo multiplo. Studi su animali e trials clinici suggeriscono che questi eventi convergono in una via comune, che risulta in attivazione di numerosi sistemi a cascata. I mediatori in circolo possono, se prodotti in quantità eccessive, danneggiare organi lontani dal loro punto di origine. Tra questi mediatori annoveriamo le endotossine, i metaboliti dell’acido arachidonico, le citochine, i neutrofili e le loro molecole che inducono adesione, l’ossido di azoto, i componenti del complemento e i radicali liberi dell’ossigeno.

tutto l’organismo e al danno di organi lontani. Noi raccomandiamo un’escissione precoce e completa delle ustioni chiaramente a tutto spessore entro 48 ore dal trauma. Il danno di ossidazione da riperfusione dopo la fase di basso flusso rende prioritario la precoce ed aggressiva rianimazione infusoria. Questo è particolarmente importante durante le prime fasi del trattamento e durante le escissioni chirurgiche con le loro intrinseche perdite di sangue. Inoltre, il volume di liquidi può essere non così importante come la tempestività con cui esso è somministrato. Nello studio di bambini con ustioni maggiori dell’80% superficie corporea si è visto che uno dei più importanti fattori per la sopravvivenza era il momento di inizio della rianimazione infusoria, indipendentemente dal volume iniziale somministrato125. La terapia antibiotica topica e sistemica ha significativamente diminuito l’incidenza di sepsi da ustione. Pazienti con ustioni più grandi del 30% superficie corporea trovano chiaro beneficio dalla somministrazione perioperativa di antibiotici. La pronta e periodica sostituzione dei cateteri intravascolari minimizza l’incidenza di sepsi da catetere. Noi raccomandiamo di cambiare i cateteri a lunga permanenza ogni 3 giorni. Il primo cambio può essere fatto su una guida con la tecnica sterile di Seldinger, ma il secondo cambio richiede un nuovo luogo di inserzione. Questo protocollo dovrebbe essere mantenuto per tutto il tempo in cui l’accesso intravenoso è necessario. Dove possibile, le vene periferiche dovrebbero essere usate per cannulazione, anche attraverso tessuto ustionato. Comunque la vena safena dovrebbe essere evitata a causa dell’alto rischio di tromboflebite. La polmonite, che contribuisce significativamente alla morte dei pazienti ustionati, dovrebbe essere diagnosticata il più precocemente possibile e curata con terapia aggressiva. Si dovrebbe fare ogni sforzo per rendere i pazienti indipendenti dal ventilatore il più presto possibile per ridurre il rischio di polmonite nosocomiale associata al ventilatore. Inoltre, la deambulazione precoce è un mezzo efficace per prevenire le complicanze respiratorie. Con sufficiente terapia antidolorifica anche i pazienti che dipendono dal ventilatore possono essere posizionati sulla sedia. La sorgente più comune di sepsi è rappresentata dalla ferita e/o dall’albero tracheobronchiale; gli sforzi per identificare gli agenti causativi dovrebbero essere concentrati in queste zone. Un’altra fonte potenziale, comunque, è il tratto gastrointestinale, che è una naturale riserva per batteri. Il digiuno e l’ipovolemia allontanano il sangue dal letto splancnico e promuovono atrofia della mucosa ed insufficienza della barriera intestinale62. La nutrizione enterale precoce riduce la morbilità della sepsi e previene l’insufficienza della barriera intestinale90. Nella nostra istituzione, i pazienti sono nutriti immediatamente attraverso un sondino nasogastrico. La nutrizione enterale precoce è tollerata negli ustionati, preserva l’integrità della mucosa e può ridurre l’entità della risposta ipermetabolica all’ustione. Il mantenimento delle funzioni intestinali deve essere fatto assieme ad un attento monitoraggio della funzione emodinamica, perché sufficiente flusso sanguigno a livello splancnico è essenziale per prevenire la traslocazione dei batteri118.

Insufficienza d’organo Prevenzione Poiché differenti sistemi a cascata sono coinvolti nella patogenesi dello scompenso d’organo multiplo da ustione, per ora non è possibile indicare un singolo mediatore che inizi l’evento quindi, dal momento che i meccanismi della progressione non sono ben conosciuti, al momento attuale la prevenzione è la migliore soluzione. Le raccomandazioni attuali sono la prevenzione dello sviluppo della disfunzione d’organo e garantire un supporto ottimale per evitare le condizioni che promuovano l’inizio dello scompenso. La grande riduzione del tasso di mortalità per ustioni importanti, nella nostra istituzione, è stata vista con escissione precoce e un approccio chirurgico aggressivo delle ustioni profonde. La rimozione precoce del tessuto devitalizzato previene l’infezione della ferita e diminuisce l’infiammazione associata con l’ustione. Inoltre, questo approccio elimina piccoli focolai di colonie batteriche, le quali frequentemente danno luogo a batteriemia transitoria. Queste batteriemie transitorie durante le manipolazione chirurgiche possono stimolare le cellule immunitarie a reagire in un modo esagerato nei confronti di insulti successivi, portando ad una infiammazione di

Anche con i più intensi sforzi per la prevenzione, la sindrome infiammatoria sistemica, che è sempre presente negli ustionati, può progredire fino all’insufficienza d’organo. La sequenza generale inizia nei reni o nei polmoni e può estendersi al fegato, intestino, sistema ematologico, e sistema nervoso centrale. Lo sviluppo dell’insufficienza multipla d’organo non è segno predittore di mortalità, comunque, sforzi per sostenere gli organi fino alla loro guarigione sono giustificati.

Insufficienza renale Con l’avvento della rianimazione precoce ed aggressiva, l’incidenza dell’insufficienza renale coincidente con le fasi iniziali della guarigione è diminuita in modo significativo nei paziente gravemente ustionati. Comunque, un secondo periodo di rischio per lo sviluppo dell’insufficienza renale da 2 a 14 giorni dopo la rianimazione è ancora presente73. L’insufficienza renale è caratterizzata da diminuito volume di urine, sovraccarico di fluidi, anormalità elettrolitiche che includono l’acidosi metabolica e l’ipercalemia, lo sviluppo dell’azote-

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

mia e aumento della creatinemia. Il trattamento ha lo scopo di prevenire le complicanze associate con queste condizioni. Un volume di urine maggiore di 1 ml/kg è una misura adeguata di perfusione renale in assenza di patologia renale sottostante. Il sovraccarico di fluidi negli ustionati può essere migliorato diminuendo il volume di fluidi che vengono infusi. Questi pazienti hanno un aumento delle perdite insensibili dalle ferite, la qual cosa può essere approssimativamente calcolata con la formula 1.500 ml/m2 superficie corporea + 3.750 ml/m2 superficie corporea ustionata. Perdite ulteriori avvengono con l’uso dei letti ad aria (1 litro al giorno in un adulto). La diminuzione dei fluidi intravenosi e della nutrizione enterale ad un volume minore delle attese perdite insensibili diminuisce i problemi di sovraccarico di fluidi. Le anormalità elettrolitiche possono essere minimizzate, diminuendo la somministrazione di potassio nella nutrizione enterale e somministrando soluzioni orali di bicarbonato come la Bicitra. Per lo più invariabilmente, i pazienti gravemente ustionati hanno bisogno di potassio esogeno a causa dell’aumentata risposta dell’aldosterone che risulta nella perdita di potassio; quindi l’ipercalemia è rara anche con qualche grado di insufficienza renale. Se i problemi di cui si è parlato precedentemente non rispondono alle misure conservative, qualche forma di dialisi può essere necessaria. Le indicazioni per la dialisi sono sovraccarico di liquidi ed anormalità elettrolitiche che non rispondono ad altre terapie. La dialisi peritoneale è efficace nei pazienti ustionati per rimuovere volume di fluidi e correggere le anormalità elettrolitiche. Occasionalmente è necessaria la emodialisi. La continua emodialisi venovenosa è spesso indicata in questi pazienti a causa degli spostamenti di fluidi che avvengono78a. Tutte le tecniche di emodialisi dovrebbero essere effettuate assieme a nefrologi che siano molto esperti nelle tecniche. Dopo l’inizio della dialisi, la funzione renale può tornare, specialmente nei pazienti che continuano ad avere qualche produzione di urina. Perciò, per i pazienti che hanno bisogno di tale terapia la dialisi a vita può non essere necessaria. Si è visto clinicamente che qualsiasi sia il volume di urine presente diminuisce una volta che la dialisi inizia, ma esso può aumentare dopo parecchi giorni a settimane una volta che la copertura delle ferite è quasi completa.

Insufficienza polmonare Molti pazienti ustionati hanno bisogno di ventilazione meccanica per proteggere le vie aeree durante le fasi iniziali del danno. Noi raccomandiamo che questi pazienti vengano estubati il più presto possibile dopo che il rischio è diminuito. Un tentativo di estubazione è spesso consigliato nei primi giorni dopo il trauma, e la reintubazione in questo contesto non è considerata un insuccesso. È comunque necessario il coinvolgimento di esperti per eseguire correttamente questa tecnica. Lo scopo è l’estubazione non appena il paziente è in grado di pulire da solo le vie respiratorie, poiché egli può garantire la pulizia polmonare meglio di un tubo endotracheale o di una tracheostomia. Il primo segno di incipiente insufficienza polmonare è la diminuzione dell’ossigenazione. Questa è meglio seguita con ossimetria continua e una diminuzione in saturazione di meno del 92% è indicativa di insufficienza. Sono necessarie aumentate concentrazioni di ossigeno inspirato, e quando la ventilazione inizia ad essere insufficiente, con tachipnea e ipercapnia, è necessaria l’intubazione.

Insufficienza epatica L’occorrenza di insufficienza epatica nei pazienti ustionati è un problema senza molte soluzioni. Il fegato sintetizza le proteine circolanti, disintossica il plasma, produce la bile e fornisce supporto immunologico. Quando il fegato inizia ad essere insufficiente, la concentrazione di proteine nella cascata della coagulazione diminuisce fino ad un livello critico e il paziente diventa coagulopatico. Il sangue non è purificato dalle tossine e la concentrazione di bilirubina aumenta. Un’insufficienza epatica completa non è compatibile con la vita, ma livelli diversi di insufficienza con vario declino funzionale è piuttosto frequente. Tentativi di prevenzione dell’insufficienza epatica sono gli unici effettivi metodi di trattamento. Con lo svilupparsi delle coagulopatie, i trattamenti dovrebbero essere diretti a rimpiazzare i fattori II, VII, IX e X fintanto ché il fegato si ristabilisca. Il supplemento di albumina può anche essere richiesto. Dovrebbero inoltre essere considerate le cause di iperbilirubinemia

ostruttiva, come la colecistite acalcolotica. Il trattamento iniziale di questa condizione dovrebbe essere il drenaggio della colecisti che può essere fatto per via percutanea.

Insufficienza ematologica I pazienti ustionati possono diventare coagulopatici attraverso due meccanismi: (1) la deplezione e il danno a carico della sintesi dei fattori della coagulazione o (2) la trombocitopenia. La deplezione dei fattori della coagulazione avviene nella coagulazione intravascolare disseminata associata alla sepsi. Con l’interruzione della barriera emato-encefalica, i lipidi del cervello sono esposti al plasma, la qualcosa attiva la cascata della coagulazione. Il variare dell’entità del problema risulta in diversi gradi di coagulopatia. La terapia della coagulazione intravascolare disseminata dovrebbe includere la somministrazione di plasma fresco congelato e di crioprecipitato per mantenere i livelli plasmatici dei fattori della coagulazione. Per la coagulazione intravascolare disseminata indotta da danno cerebrale, il seguire la concentrazione di fibrinogeno e il ripristinarne i livelli con il crioprecipitato sono gli indicatori più specifici. La diminuita sintesi di fattori dovuta ad insufficienza epatica è curata come descritto precedentemente. La trombocitopenia è comune nelle ustioni gravi da deplezione durante l’escissione della ferita. Conta di piastrine minore di 50.000 è comune e non necessita di terapia. Soltanto quando il sanguinamento è diffuso ed è notato provenire dalle zone di inserzione dei cateteri venosi si dovrebbe considerare l’uso di piastrine esogene.

Insufficienza del sistema nervoso centrale L’ottundimento è uno delle caratteristiche della sepsi e questo si è visto anche nei pazienti ustionati. Il nuovo inizio di cambiamenti dello stato di coscienza, non attribuiti a farmaci sedativi in un paziente gravemente ustionato, dovrebbe spingere alla ricerca di una sorgente di infezione. La terapia è supportiva.

NUTRIZIONE La risposta al trauma conosciuta come ipermetabolismo avviene in modo molto accentuato dopo un’ustione grave. L’aumento del consumo di ossigeno, indice metabolico, escrezione del nitrogeno urinario, lipolisi e perdita di peso sono direttamente proporzionali all’entità dell’ustione. Questa risposta può arrivare fino al 200% del normale indice metabolico e ritorna alla norma soltanto con la chiusura completa della ferita. Poiché l’indice metabolico è così alto, le richieste di energia sono immense. Queste richieste sono soddisfatte dalla mobilitazione dei depositi di carboidrati, di grassi e di proteine. Poiché queste domande sono prolungate, questi depositi di energia sono esauriti velocemente, portando alla perdita di tessuto muscolare attivo e malnutrizione. La malnutrizione è associata con disfunzione di molti organi, guarigione delle ferite ritardata ed anomala, diminuita immunocompetenza e alterate funzioni di trasporto attivo a livello della membrana cellulare. Nelle ustioni la malnutrizione può essere corretta fino ad un certo punto per mezzo della somministrazione di adeguato supporto nutritivo esogeno. Gli scopi del supporto nutritivo sono di mantenere e migliorare la funzione d’organo e prevenire la malnutrizione delle proteine e delle calorie. Numerose formule sono utilizzate per calcolare i fabbisogni calorici negli ustionati. Una formula moltiplica per 2 il bisogno energetico basale calcolato attraverso la formula di Harris-Benedict in ustioni del 40% superficie corporea, assumendo un 100% di aumento nelle spese energetiche totali. Quando le spese energetiche totali furono misurate attraverso il metodo “doubly labeled water”, si vide che le spese reali erano 1,33 volte il previsto consumo basale di energia per pazienti pediatrici con ustioni del 40% superficie corporea51. Per soddisfare i bisogni minimi di tutti i pazienti in questo studio dovrebbe essere richiesto un fabbisogno energetico 1,55 volte il previsto consumo basale di energia50. Questo si correla con 1,4 volte il fabbisogno energetico a riposo misurato attraverso la calorimetria indiretta. Questi studi dimostrano che il calcolo di 2 volte il previsto consumo basale di energia potrebbe essere troppo elevato. Altri calcoli comunemente usati includono la formula di Curreri, in base alla quale il fabbisogno energetico giornaliero è rappresentato da 25 Kcal/kg/die più 40 Kcal per percentuale di superficie corporea ustio-

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USTIONI

TABELLA 20-8. Formule per predire i fabbisogni calorici nei bambini gravemente ustionati Età

Bisogni di mantenimento

Bisogni in base all’ustione

Neonati (0-12 mesi) Bambini (1-12 anni) Adolescenti (12-18 anni)

2.100 Kcal/s.c./24 hr 1.800 Kcal/s.c. /24 hr 1.500 Kcal/s.c. /24 hr

1.000 Kcal/ s. c. ustionata/24 hr 1.300 Kcal/ s. c. ustionata/24 hr 1.500 Kcal/ s. c. ustionata/24 hr

Abbreviazione: s.c. = superficie corporea.

nata. Questa formula garantisce i bisogni di mantenimento più i bisogni calorici supplementari dovuti all’ustione32. Questa formula è stata ottenuta da una elaborazione dei dati di bilancio azotato in adulti gravemente ustionati. Nei bambini, le formule basate sulla superficie corporea sono più appropriate a causa della più estesa superficie corporea per chilogrammo di peso. Noi raccomandiamo le seguenti formule in relazione all’età del bambino (Tab. 20-8). Queste formule furono disegnate per mantenere il peso corporeo nei bambini gravemente ustionati64. Queste formule cambiano con l’età in base ai mutamenti della superficie corporea che avvengono con la crescita63,65. La composizione dei supplementi nutrizionali è anche importante. La migliore composizione dietetica contiene da 1 a 2 g/kg/die di proteine, che garantisce un rapporto tra calorie e nitrogeno di circa 100:1 con le somministrazioni caloriche suggerite in precedenza. Questa quantità di proteine soddisfa i fabbisogni di sintesi del paziente, così diminuendo fino ad un certo punto la proteolisi che avviene nel tessuto muscolare attivo. Le calorie non proteiche possono essere date o come carboidrati o come grassi. I carboidrati hanno il vantaggio di stimolare la produzione endogena di insulina, che può avere gli effetti benefici di un ormone anabolico sul muscolo e sulle ferite da ustione. Inoltre, recentemente è stato dimostrato che la maggior parte dei lipidi trasportati nelle lipoproteine a densità molto bassa dopo gravi ustioni deriva dalla lipolisi periferica e non dalla sintesi “de novo” di acidi grassi nel fegato utilizzando i carboidrati introdotti con la dieta1. Quindi il grasso in eccesso per distribuire calorie di origine non glucidica ha poco importanza. La dieta somministrata può essere in due forme, o enterale attraverso tubi enterici o parenterale attraverso cateteri intravenosi. La dieta parenterale può essere data in soluzioni isotoniche attraverso cateteri periferici o con soluzioni ipertoniche in cateteri centrali. In generale, i fabbisogni calorici degli ustionati non rendono possibile l’uso della nutrizione parenterale periferica. La nutrizione parenterale totale somministrata attraverso un catetere venoso centrale negli ustionati è stata associata con un aumento delle complicanze e del tasso di mortalità rispetto alla nutrizione enterale58. La nutrizione parenterale totale è riservata solo a quei pazienti che non possono tollerare la nutrizione enterale. La nutrizione enterale è stata associata con qualche complicanza, che ad ogni modo può essere disastrosa. Queste includono complicanze meccaniche, intolleranza alla nutrizione enterale e diarrea.

USTIONI ELETTRICHE Trattamento iniziale Le ustioni elettriche rappresentano il 3-5% di tutti i pazienti ustionati ospedalizzati. Nell’ustione elettrica diversamente dagli altri tipi d’ustione le aree visibili di tessuto necrotico rappresentano solo una piccola parte del tessuto compromesso. La corrente elettrica entra da una parte del corpo, come le dita o la mano, e procede attraverso tessuti con più bassa resistenza alla corrente, generalmente nervi, vasi e muscoli. La pelle ha una resistenza relativamente alta alla corrente elettrica ed è per lo più risparmiata. La corrente poi lascia il corpo a livello di un’area a terra, generalmente il piede. Il calore generato dal trasferimento della corrente elettrica e il passaggio della corrente stessa traumatizzano i tessuti. Durante questo scambio il tessuto osseo immagazzina il calore generato dal muscolo circostante, ed agisce come fonte di danno termico addizionale e continuo in momenti successivi. I vasi sanguigni che trasmettono molta dell’elettricità inizialmente restano pervi, ma potrebbero andare incontro a progressiva trombosi man mano che le cellule muoiono o si ripa-

rano. Per queste ragioni, la maggior parte del tessuto danneggiato non è visibile. Le ustioni sono divise in ad alto- e basso voltaggio. L’ustione a basso voltaggio è simile all’ustione termica senza trasmissione ai tessuti più profondi; aree di ustione dalla superficie si estendono in profondità78. La maggior parte della corrente domestica (110-220 volt) produce questo tipo di ustione, che causa solo danni localizzati. Le peggiori di queste ustioni sono quelle che coinvolgono l’angolo della bocca (la commessura buccale) che si verifica quando i bambini masticano i fili della corrente elettrica. La sindrome della ustione ad alto voltaggio consiste in ustione di vario grado ai punti di ingresso e di uscita, in associazione con distruzione non visibile dei tessuti profondi103. Spesso, questi pazienti hanno anche ustioni dovute all’incendiarsi dei vestiti dalle scariche di corrente elettrica. La valutazione iniziale consiste nella rianimazione cardiopolmonare in caso di fibrillazione ventricolare. Successivamente, se l’elettrocardiogramma è anormale o vi è storia di arresto cardiaco associato con l’ustione, è necessario un continuo monitoraggio cardiaco e trattamento farmacologico antiaritmico per ogni evenienza di aritmia105. Le conseguenze più serie si hanno nelle prime 24 ore dopo il trauma. Se pazienti con ustioni elettriche non hanno aritmie cardiache ad un elettrocardiogramma iniziale o storia recente di arresto cardiaco, non è necessario ulteriore monitoraggio100. I pazienti con ustioni elettriche sono a rischio di altri traumi, come l’essere scaraventati dalla scossa elettrica o il cadere da posizioni sopraelevate una volta terminato l’insulto elettrico. Inoltre, le violente contrazioni tetaniche muscolari che risultano dal passaggio di corrente alternata potrebbero essere causa di fratture e lussazioni104. Questi pazienti dovrebbero essere valutati come ogni altro paziente vittima di trauma da esplosioni. La chiave nella gestione dei pazienti con ustione elettrica è nel trattamento della ferita. Il trauma più significativo è all’interno del tessuto profondo, e la conseguente formazione di edema può determinare compromissione vascolare nei distretti a valle. La valutazione dovrebbe includere la circolazione vascolare distale, poiché potrebbero essere necessarie immediate escarotomia e fasciotomia. Se il compartimento muscolare è estesamente compromesso e necrotico, così come la prognosi per un eventuale recupero funzionale, potrebbe essere necessaria l’amputazione. Noi suggeriamo l’esplorazione immediata dei muscoli affetti e la pulizia chirurgica dei tessuti necrotici, con attenzione ai piani periostei più profondi, perché questa è l’area sottoposta a trauma continuo dalle ossa riscaldate. Le fasciotomie dovrebbero essere complete e potrebbero richiedere decompressone nervosa, come a livello del tunnel carpale o del canale di Guyon. Tessuti dubbi dovrebbero essere lasciati in situ con riesplorazione in 48 ore. Molte riesplorazioni possono essere richieste fintantoché la ferita da ustione non è completamente pulita. I danni elettrici ai vasi potrebbero essere ritardati, e la necrosi potrebbe estendersi dopo le iniziali pulizie. Dopo la rimozione dei tessuti necrotici, la chiusura della ferita diventa importante. Sebbene innesti cutanei siano sufficienti per la maggior parte delle ustioni, lembi potrebbero offrire una valida alternativa soprattutto in caso di ossa e tendini esposti. Anche ossa e tendini esposti e superficialmente infettati possono essere salvati con coperture mediante tessuto vascolarizzato. Il coinvolgimento di un chirurgo ricostruttivo esperto nei vari metodi di chiusura delle aree traumatizzate sarebbe ottimale. Il danno muscolare risulta nel rilascio di emocromogeni (mioglobina), che sono filtrati dai glomeruli e possono causare una nefropatia ostruttiva. Pertanto, l’idratazione sostenuta e l’infusione endovenosa di sodio bicarbonato (5% infusione continua) e mannitolo (25 g ogni 6 ore per gli adulti) sono indicate per solubilizzare gli emo-

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

cromogeni e mantenere la gittata urinaria qualora vengano riscontrati nel siero in quantità significative. Questi pazienti richiedono anche ulteriori volumi intravenosi basati sull’area traumatizzata dal momento che la maggior parte dell’ustione è profonda e non può essere valutata all’esame fisico standard. In questa situazione, la gittata urinaria dovrebbe essere mantenuta a 2 ml/kg/hr.

Non appena il paziente è stabile e rianimato dovrebbe essere istituita la pulizia chirurgica, qualora indicata. Successivamente all’adeguato lavaggio e alla pulizia chirurgica, le ustioni dovrebbero essere coperte con agenti antimicrobici o sostituti della pelle. Una volta che le ustioni sono stabilizzate con il trattamento indicato, vengono trattate come ogni altra perdita di tessuto. Si procede ad innesti cutanei o lembi secondo la necessità.

Effetti ritardati Possono verificarsi deficit neurologici. Valutazioni neurologiche sequenziali dovrebbero essere effettuate come parte della valutazione clinica di routine al fine di evidenziare sequele neurologiche precoci o tardive. Encefalopatia corticale, emiplegia, afasia possono risultare come interessamento del sistema nervoso centrale, e disfunzioni del tronco sono state riportate fino a 9 mesi dal trauma; altri riportano lesioni del sistema nervoso periferico caratterizzate da demielinazzazione con vacuolizzazione e gliosi reattiva. Un altro effetto devastante a lungo termine è lo sviluppo di cataratte, anche dopo molti anni. Queste complicanze possono verificarsi fino al 30% dei pazienti con grave ustione ad alto voltaggio, e i pazienti dovrebbero essere consapevoli di questa evenienza anche con il migliore trattamento.

USTIONI CHIMICHE Molte ustioni chimiche avvengono accidentalmente maneggiando detergenti domestici, sebbene alcune delle più drammatiche situazioni sono quelle che comprendono le esposizioni industriali. Le ustioni termiche sono, in generale, il risultato di esposizioni di breve durata alla fonte di calore, al contrario le ustioni chimiche possono essere di durata più lunga, anche ore, in assenza dell’appropriato trattamento. Il grado di danno tissutale così come il livello di tossicità sono determinati dalla natura dell’agente chimico, dalla concentrazione dell’agente e dalla durata del contatto con la pelle. Gli agenti chimici determinano il loro danno attraverso la distruzione delle proteine, con denaturazione, ossidazione, formazione di esteri proteici, o essiccazione del tessuto. Negli Stati Uniti, la composizione della maggior parte dei composti chimici domestici e industriali può essere ottenuta dal centro di controllo dei veleni dell’area, che può dare suggerimenti per il trattamento. La velocità è fondamentale nel trattamento delle ustioni chimiche. Per tutti gli agenti chimici, il lavaggio con abbondante acqua pulita dovrebbe essere effettuato immediatamente dopo avere rimosso tutti gli abiti. Polveri secche dovrebbero essere spazzolate via dall’area affetta prima dell’irrigazione. Un’irrigazione precoce diluisce la sostanza chimica, che è venuta a contatto con la pelle, e un’azione tempestiva aumenta l’efficacia dell’irrigazione. Parecchi litri di irrigante possono essere richiesti. Per esempio, 10 ml di acido sulfurico al 98% dissolti in 12 litri di acqua diminuiscono il pH a 5,0, un valore che può ancora causare danno. Se la composizione dell’agente chimico è nota (acido o base), il monitoraggio del pH del liquido di lavaggio può fornire una buona idea dell’efficacia e della completezza del lavaggio. Una buona regola è il lavaggio con 15-20 litri di acqua corrente o più per ustioni chimiche significative. L’area sottoposta a lavaggio deve essere tenuta sotto irrigazione continua per rimuovere l’effluente che esce per primo ed è il più concentrato. Si deve porre attenzione a drenare lontano dalle aree non affette per evitare ulteriore esposizione. Tutti i pazienti devono essere monitorati in relazione alla gravità del trauma. Essi possono avere disturbi metabolici, generalmente dovuti alle anormalità del Ph, in seguito all’esposizione a forti acidi o caustici. Se è presente difficoltà respiratoria, devono essere istituite ossigeno terapia e ventilazione meccanica. La rianimazione dovrebbe essere guidata dall’area della superficie corporea coinvolta (le formule delle ustioni); comunque, il bisogno complessivo di fluidi può essere drammaticamente diverso dai volumi calcolati. Alcuni di questi traumi possono essere diversi da quello che sembrano, particolarmente in caso di acidi, e pertanto richiedono meno fluidi di rianimazione. Le ustioni provocate dalle basi, comunque, possono penetrare oltre quello che appare all’esame, e pertanto richiedere più liquidi. Per questa ragione, pazienti con ustioni chimiche dovrebbero essere osservati molto attentamente relativamente ai segni di adeguata perfusione come la gittata urinaria. Tutti i pazienti con gravi ustioni chimiche dovrebbero essere monitorati con cateteri vescicali per misurare accuratamente i volumi urinari.

Alcali Gli alcali, come la calce, l’idrossido di potassio, la varechina e l’idrossido di sodio, sono tra i più comuni agenti coinvolti in ustioni chimiche. Traumi accidentali frequentemente accadono ai bambini che esplorano gli spazi adibiti ai detergenti domestici. Ci sono tre fattori coinvolti nel meccanismo delle ustioni da alcali: (1) la saponificazione del grasso determina la perdita di isolamento del calore formato nelle reazioni chimiche con il tessuto, (2) il danno indotto dalla massiva estrazione di acqua dalle cellule a causa della natura igroscopica degli alcali, e (3) gli alcali si dissolvono e si uniscono con le proteine dei tessuti per formare proteinati alcalini, che sono solubili e contengono ioni idrossido. Questi ioni inducono ulteriori reazioni chimiche, penetrando profondamente nei tessuti92. Il trattamento comprende l’immediata rimozione dell’agente causale con lavaggio con grandi quantità di liquidi, usualmente acqua. Tentativi di neutralizzare gli agenti alcalini con una base debole non sono raccomandati poiché il calore rilasciato dalle reazioni di neutralizzazione determina ulteriore danno. Basi particolarmente forti dovrebbero essere trattate con lavaggio e pulizia chirurgica in sala operatoria. Si procede alla rimozione tangenziale delle aree affette fintanto che il pH del tessuto rimosso risulta nella norma. Ustioni da cementi (ossido di calcio) sono di natura basica, capitano comunemente e sono usualmente incidenti legati al lavoro. La sostanza chimica responsabile del danno cutaneo è lo ione idrossile97. Spesso, l’agente è stato in contatto con la pelle a lungo, come nei casi in cui il cemento è sotto gli stivali di un operaio che si sottopone al trattamento dopo ore di esposizione, o quando il cemento penetra attraverso gli abiti e, quando associato alla sudorazione, induce una reazione isotermica. Il trattamento consiste nel rimuovere tutti gli abiti e lavare la zona affetta con acqua e sapone fino ad eliminare tutto il cemento e il liquido di lavaggio ha un pH inferiore a 8. I danni tendono ad essere profondi a causa dei tempi di esposizione, e potrebbero essere necessari l’escissione chirurgica delle escare e l’innesto.

Acidi Le ustioni da acidi sono trattate inizialmente come ogni altra ustione chimica con la rimozione degli agenti chimici liberando la parte affetta e irrigando abbondantemente. Gli acidi inducono la lisi proteica con il risultato di un’escara dura che non penetra in profondità come nel caso degli alcali. Questi agenti inoltre inducono un danno termico per mezzo del calore generato al contatto con la pelle, inducendo ulteriore danno al tessuto molle. Alcuni acidi hanno altri effetti che vengono qui discussi. Le ustioni da acido formico sono relativamente rare, generalmente coinvolgono un acido organico usato nell’industria e per conservare il fieno113. Nei pazienti che hanno subito un’estesa ustione da acido formico le anormalità elettrolitiche destano grande preoccupazione, con acidosi metabolica, insufficienza renale, emolisi intravascolare e complicazioni polmonari (sindrome da insufficienza respiratotia acuta dell’adulto), quali comuni occorrenze. L’acidemia dovuta all’acidosi metabolica, individuata mediante emogasanalisi, dovrebbe essere corretta con bicarbonato sodico endovena. Potrebbe rendersi necessaria l’emodialisi nei casi in cui si è verificato un esteso assorbimento dell’acido formico. In caso di grave emolisi dopo un trauma profondo si richiede l’iniezione di mannitolo per la diuresi. Un’ustione da acido formico ha tipicamente un’apparenza verdastra ed è più profonda di quello che inizialmente appare; è meglio l’escissione chirurgica. L’acido idrofluorico è una sostanza tossica usata ampiamente in ambito industriale e domestico, ed è l’acido inorganico più forte che si conosca. Il trattamento di queste ustioni differisce dalle altre ustioni da acidi in generale. L’acido idrofluorico produce disidrata-

USTIONI

zione e corrosione del tessuto con ioni idrogeno liberi. Inoltre, i complessi di ione fluoro con i cationi bivalenti come il calcio e il magnesio formano sali insolubili. L’assorbimento sistemico dello ione fluoro può indurre chelazione intravascolare del calcio e ipocalcemia, con il rischio di aritmie cardiache. Oltre all’iniziale copiosa irrigazione con acqua pulita, l’area ustionata dovrebbe essere trattata immediatamente con abbondante gel di calcio gluconato al 2,5%. Queste ustioni sono generalmente molto dolorose a causa della chelazione del calcio e dell’associato rilascio di potassio. Questa caratteristica può essere usata per valutare l’efficacia del trattamento. Il gel dovrebbe essere cambiato ad intervalli di 15 minuti fino a ché il dolore si calma, quale segno di eliminazione dello ione fluoro. Se il sollievo dal dolore non è completo dopo molte applicazioni o i sintomi ricorrono, potrebbero essere necessarie iniezioni intradermiche di calcio gluconato al 10% (0,5 ml/cm2 di area affetta), iniezioni intraarteriose di calcio gluconato nell’estremità affetta o entrambe. Se l’ustione non viene trattata in questi termini, potrebbero verificarsi decalcificazione dell’osso sottostante l’ustione ed estensione del danno al tessuto molle. Tutti i pazienti con ustioni da acido idrofluorico dovrebbero essere ospedalizzati per monitoraggio cardiaco, con particolare attenzione al prolungamento dell’intervallo QT. Un totale di 20 ml di soluzione di calcio gluconato al 10% dovrebbe essere aggiunta al primo litro di fluido di rianimazione, e gli elettroliti sierici dovrebbero essere attentamente monitorati119. Ogni cambiamento elettrolitico richiede una rapida risposta con iniezione di cloruro di calcio per mantenere la funzione cardiaca. Molti grammi di calcio potrebbero essere necessari prima di ottenerne l’efficacia chimica. Il magnesio ed il potassio sierici devono anche essere monitorati e rimpiazzati. La velocità è la chiave del trattamento.

Idrocarburi Le proprietà di solventi organici degli idrocarburi determinano la dissoluzione delle membrane cellulari e la necrosi cutanea. I sintomi comprendono eritema e formazione di vesciche, e le ustioni sono tipicamente superficiali e guariscono spontaneamente. In caso di assorbimento sistemico, la tossicità può produrre depressione respiratoria ed eventuale danno epatico che si pensa sia associato ai benzeni. L’accensione degli idrocarburi sulla pelle può produrre una ustione a tutto spessore.

SOMMARIO Il trattamento delle ustioni è complesso. Ustioni minori possono essere trattate da medici generici. Ustioni di grado moderato e severo, tuttavia, richiedono il trattamento in strutture specifiche per ottimizzare la prognosi di questa patologia spesso devastante. Sono stati fatti progressi nella cura di questi pazienti, così ché la maggior parte di essi sopravvive anche a traumi severi. L’impegno futuro è nel campo del trattamento delle cicatrici e nell’accelerazione del processo di guarigione per un migliore e più rapido recupero.

BIBLIOGRAFIA

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

USTIONI

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CAPITOLO 21

Robert L. Norris • Paul S. Auerbach • Elaine E. Nelson

Morsi e punture

Carlo Marchegiani

MORSI DI SERPENTE Epidemiologia Specie Tossicologia Manifestazioni cliniche Trattamento

MORSI E PUNTURE DI ARTROPODI Ragno vedova nera Ragno eremita bruno Scorpioni Zecche Imenotteri

MORSI DI MAMMIFERI Epidemiologia Trattamento

MORSI E PUNTURE DI ANIMALI MARINI Valutazione iniziale Microbiologia

Da 50.000 a 100.000 individui muoiono ogni anno nel mondo per morsi di serpenti velenosi. La popolazione a maggior rischio include gli agricoltori e i cacciatori che vivono nei paesi tropicali48. Negli Stati Uniti si registrano ogni anno circa 45.000 casi di morso di serpente, dei quali 8.000 sono velenosi e 9-15 mortali37. Specie velenose indigene negli Stati Uniti sono presenti in tutti gli Stati, eccetto che nell’Alaska, nel Maine e nelle Hawaii. La vittima tipica è un uomo giovane, che viene morso in un arto37. I morsi a livello degli arti inferiori generalmente vengono subiti perché si cammina vicino ad un serpente, mentre la manipolazione deliberata dell’animale causa morsi a livello degli arti superiori. I serpenti sono poichilotermici, e ciò spiega l’incidenza maggiore di morsi nei mesi più caldi37.

Specie Negli Stati Uniti, i morsi dei serpenti della sottofamiglia dei Crotalidi (vipere dalle fossette), che comprende i serpenti a sonagli, i serpenti testa di rame e i mocassini d’acqua, sono responsabili del 99% di tutti i morsi di interesse medico; solo l’1% del totale è attribuibile all’altra famiglia di serpenti velenosi degli Stati Uniti, gli Elapidi (serpenti corallo)22. Molte caratteristiche distinguono le vipere dalle fossette dai serpenti non velenosi. Le prime tendono ad avere la testa relativamente triangolare, pupille ellittiche, fossette facciali sensibili al calore, denti anteriori grandi e retrattili, e un’unica fila di placche subcaudali. I serpenti non velenosi hanno la testa più rotonda, le pupille circolari, non hanno denti simili a zanne, e hanno una doppia serie di placche subcaudali (Fig. 21-1). I serpenti corallo hanno una banda rossa, nera e gialla; negli Stati Uniti, l’allineamento delle bande rosse adiacenti a quelle gialle fa distinguere in modo attendibile il serpente corallo dai suoi simili non velenosi. Negli USA vi sono tre specie di serpenti corallo - quelli orientali o del Texas (rispettivamente Micrurus fulvius fulvius e Micrurus fulvius tenere), e quello dell’Arizona (Micruroides euryxanthus).

Tossicologia I veleni dei serpenti sono chimicamente complessi, e contengono numerosi enzimi e peptidi. Questi ultimi possono danneggiare l’endotelio vascolare, aumentando la permeabilità vascolare e producendo edema e shock ipovolemico. Gli enzimi comprendono proteasi e l’aminoacido L-ossidasi, che sono responsabili di necrosi tissutale; la ia-

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Manifestazioni cliniche Locali Circa il 20% dei morsi delle vipere dalle fossette non iniettano veleno (“morsi asciutti”)42. Gli unici reperti in questi casi sono costituiti da lesioni da puntura o lacerazioni associate a un lieve dolore. L’inoculazione di veleno provoca in pochi minuti un dolore urente, seguito da edema ed eritema. La tumefazione aumenta nelle ore seguenti, e possono comparire ecchimosi e bolle emorragiche. L’interessamento del sistema linfatico è frequente, e causa linfangite e linfadenopatia22,41. Se il trattamento ritarda o è insufficiente, può svilupparsi una grave necrosi tissutale.

testa

velenosi

Epidemiologia

luronidasi, che facilita la diffusione del veleno attraverso i tessuti, e la fosfolipasi A2, che danneggia gli eritrociti e le cellule muscolari. Altri enzimi sono le endonucleasi, la fosfatasi alcalina, la fosfatasi acida e la colinesterasi22,36. Oltre a causare un danno locale, questi componenti hanno effetti deleteri anche sui sistemi cardiovascolare, polmonare, renale e neurologico41. Altri componenti del veleno influenzano profondamente la coagulazione, la fibrinolisi, la funzione piastrinica e l’integrità vascolare, a volte provocando sequele emorragiche o trombotiche27.

ventre

fossetta sensibile al calore

occhio ellittico

code placca anale

fila singola di scaglie ventrali

testa triangolare testa rotonda occhio rotondo non velenosi

MORSI DI SERPENTE

Trattamento generale Trattamento della ferita Antiveleno Lesioni da animali acquatici non velenosi Avvelenamenti da invertebrati Avvelenamenti da vertebrati

doppia fila di placche ventrali

non sonagli

Figura 21-1. Confronto tra la vipera dalle fossette e i serpenti non velenosi. I sonagli in D (in alto) si riferiscono solo ai serpenti a sonagli (da A a D, da Sullivan JB, Wingert WA, Norris RL: North American venomous reptile bites. In Auerbach PS (ed): Wilderness Medicine: Management of Wilderness and Environmental Emergencies, 3ª ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 1995, p. 684).

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MORSI E PUNTURE

Sistemiche Il paziente può accusare astenia, nausea, vomito, parestesie periorali, gusto metallico e fascicolazioni muscolari41,52. La trasudazione capillare diffusa produce edema polmonare, ipotensione e infine shock. Nelle vittime di morsi gravi la coagulopatia si può sviluppare in un’ora; in questi soggetti si possono verificare emorragie spontanee dalle gengive, dalla sede del morso o nell’area di punture venose, o da ferite recenti. Se non viene trattata, questa condizione può progredire fino a una coagulopatia da consumo fulminante27. È possibile lo sviluppo di insufficienza renale acuta secondaria a nefrotossine dirette, a collasso cardiocircolatorio, a mioglobinuria e alla coagulopatia da consumo. Le alterazioni degli esami di laboratorio possono consistere in ipofibrinogenemia, trombocitopenia, prolungamento dei tempi di protrombina e di tromboplastina parziale, aumento dei prodotti di degradazione della fibrina, della creatinina e della creatina fosfochinasi, proteinuria, ematuria, e anemia o emoconcentrazione27,52. Diversamente dai veleni delle vipere dalle fossette, che tendono a influenzare vari organi e apparati, quello dei serpenti corallo è principalmente neurotossico. La lesione locale generalmente è minima o assente. I segni sistemici dei morsi del serpente corallo, tra cui la disfunzione dei nervi cranici e la perdita dei riflessi tendinei profondi, possono progredire fino alla depressione respiratoria e alla paralisi nel corso di varie ore22. Le differenze nella terapia rendono importante distinguere tra il morso del serpente corallo e quello della vipera dalle fossette.

Trattamento Trattamento sul campo Il paziente dev’essere allontanato dal serpente e posto a riposo. La ferita va pulita e immobilizzata, e tenuta possibilmente a livello del cuore. La crioterapia, I’incisione e l’aspirazione, i lacci emostatici e la terapia con elettroshock sono pericolosi, e debbono essere evitati. Gli strumenti di aspirazione con una siringa erano consigliati in passato per il trattamento sul campo dei morsi di serpente22; peraltro, attualmente non sono disponibili dati che ne indichino alcun effetto benefico. Poiché la maggior parte dei morsi delle vipere dalle fossette negli Stati Uniti è più una minaccia per i tessuti locali che per la vita delle vittime, l’impiego di qualsiasi metodo per bloccare il veleno nella sede del morso potrebbe essere sconsigliabile. L’uso di una fascia compressiva linfo-veno-occludente va preso in considerazione, quindi, solo se la vittima è stata morsa da un serpente grande e pericoloso, e si ritiene che trascorra più di un’ora prima del trattamento medico. I provvedimenti sul campo non debbono far ritardare il trasporto all’ospedale più vicino.

Terapia ospedaliera I serpenti trasportati insieme al paziente per l’identificazione vanno maneggiati con cautela, anche se sono morti e se si tratta solo delle teste tagliate, che possono avere il riflesso del morso per più di un’ora. Sono importanti una storia rapida ma dettagliata dell’incidente, il tipo del serpente, il trattamento sul campo e una precedente esposizione ad antiveleni. La valutazione obiettiva deve essere centrata sui parametri vitali, le condizioni cardiopolmonari, l’esame neurologico

e l’aspetto e le dimensioni della ferita. Le analisi di laboratorio necessarie sono un esame emocromocitometrico completo, gli esami della coagulazione (tempo di protrombina e di tromboplastina parziale, prodotti di degradazione della fibrina, livello del fibrinogeno), gli elettroliti, l’azotemia, la creatinina, la creatina fosfochinasi e l’analisi delle urine. Nei soggetti più anziani vanno eseguiti anche una radiografia del torace e un elettrocardiogramma. Se il paziente è completamente asintomatico 6 ore dopo il morso di una vipera dalle fossette o 24 ore dopo il morso di un serpente corallo, e tutti gli esami di laboratorio sono normali, l’avvelenamento è poco probabile e la dimissione è accettabile. È preferibile che i pazienti avvelenati vengano tenuti per almeno 24 ore in osservazione in ospedale. TERAPIA ANTIVELENO

Negli Stati Uniti, l’antidoto contro il veleno della vipera dalle fossette attualmente è prodotto da Wyeth-Ayerst. La sua capacità di neutralizzare il veleno lo rende il primo approccio terapeutico nel trattamento degli avvelenamenti gravi da vipera dalle fossette. Tuttavia, questo antiveleno non è privo di rischi, poiché possono insorgere gravi reazioni da ipersensibilità. In uno studio, il 23% dei pazienti che avevano ricevuto antiveleno, ha avuto una reazione anafilattica acuta e il 50% una malattia tardiva da siero29. L’utilizzo di questo tipo di trattamento nel caso di avvelenamenti minori è, quindi, controverso. Il test cutaneo, eseguito con le modalità descritte nell’inserto contenuto nell’involucro, può far prevedere l’ipersensibilità in alcuni pazienti, sebbene l’attendibilità del test stesso sia scarsa. Il paziente dev’essere premedicato con antistaminici endovenosi (sia H1-bloccanti, come la difenidramina, che H2-bloccanti, come la cimetidina) al fine di limitare o prevenire reazioni anafilattiche o anafilattoidi acute. Anche l’espansione acuta del volume intravascolare della vittima con liquidi e cristalloidi può essere utile. L’adrenalina dev’essere a portata di mano vicino al letto del paziente per essere somministrata in caso di reazione grave. L’antiveleno è più efficace quando viene somministrato a dosi sufficienti entro 4 ore dal morso22. Le dosi iniziali sono determinate in base alla gravità dell’avvelenamento (Tab. 21-1); il numero complessivo di fiale da iniettare viene mescolato in un recipiente di soluzione fisisologica salina (ad es., 10-15 fiale in un litro di fisiolologica in un adulto o in 10-20 ml/kg in un bambino) e la miscela viene somministrata in un periodo di 2-4 ore. Può avvenire che le dosi pediatriche di antiveleno superino quelle degli adulti anche del 50%, per il maggiore rapporto tra veleno e massa corporea22. La gravidanza non rappresenta una controindicazione alla terapia con antiveleno22. Una volta completata l’infusione iniziale di antiveleno, le condizioni generali del paziente vanno rivalutate frequentemente; se necessario, si possono dare ulteriori dosi dell’agente ogni 2-3 ore. L’instabilità emodinamica e la coagulopatia persistenti depongono per livelli di antiveleno insufficienti. Un soggetto che ha subito un grave morso, nel quale si sviluppa una reazione allergica importante all’antiveleno, va trattato in collaborazione con un allergologo, un intensivista o un esperto di morsi di serpenti. Dopo la premedicazione massima con antistaminici e corticosteroidi, l’antiveleno può essere ugualmente somministrato simultaneamente a un’infusione di adrenalina per bloccare l’anafilassi. In questi casi delicati è utile il monitoraggio emodinamico invasivo.

TABELLA 21-1. Gradi degli avvelenamenti da crotalidi e linee guida per l’antiveleno Grado

Descrizione

Non avvelenamento Lieve Medio

Solo segni dei denti Segni dei denti, solo tumefazione locale, ecchimosi e dolore Segni dei denti, gonfiore al di là della sede del morso, vomito, parestesie, lievi alterazioni della coagulazione, fascicolazioni muscolari, emoconcentrazione Segni dei denti, marcato gonfiore ed ecchimosi, sintomi gravi, ipotensione, coagulopatia intravascolare disseminata, proteinuria, ematuria

Grave

Dose di antiveleno (fiale) 0 0-5 10-20 15-20 o più

Dati da Sullivan JB, Wingert WA, Norris RL: North American venomous reptile bites. In Auerbach PS (ed): Wilderness Medicine: Management of Wilderness and Environmental Emergencies, 3ª ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 1995, pp. 680-709.

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

Un antiveleno differente, prodotto anch’esso da Wyeth-Ayerst, è disponibile per i morsi dei serpenti corallo orientali e del Texas. La somministrazione è simile a quella dell’antiveleno per le vipere dalle fossette, tranne il fatto che la terapia deve essere iniziata in tutti i casi nei quali è avvenuto un morso di un serpente corallo identificato positivamente – anche in assenza di sintomi locali o sistemici, poiché spesso questi possono tardare per parecchie ore. Una volta conclamato, l’avvelenamento può essere difficile da far recedere, anche con l’uso dell’antiveleno. Non esiste un antiveleno per il trattamento dei morsi dei serpenti corallo dell’Arizona, ma non sono stati descritti decessi dopo il morso di questi piccoli animali. I centri antiveleno e gli zoo possono fornire importanti informazioni sul trattamento di occasionali morsi di serpenti esotici che avvengono negli Stati Uniti a carico di personale degli zoo stessi o di hobbisti privati. L’University of Arizona Poison and Drug Information Center è una utile fonte di informazioni per i medici che hanno bisogno di aiuto nel trattamento di morsi di serpenti velenosi. Presto saranno disponibili nuovi antiveleni per il trattamento di morsi di serpenti; sono in corso molte ricerche per preparare prodotti a derivazione ovina, e per purificare ulteriormente quelli sia equini che ovini nelle loro componenti Fab o F(ab)210a. Questi nuovi antiveleni sembrano essere assai efficaci e pressoché privi di postumi allergici10b. TRATTAMENTO DELLA FERITA/EMODERIVATI

La sede del morso deve essere detersa accuratamente e l’arto va immobilizzato. Il lavaggio dell’area interessata con la soluzione di Burow (alluminio acetato 1:20) tre volte al giorno può far migliorare la guarigione41. Lo sbrigliamento chirurgico va eseguito quando necessario dopo che la coagulopatia si è risolta. Tossoide tetanico e immunoglobulina tetanica vanno somministrati se indicati. Dalla bocca dei serpenti e dagli ascessi provocati dai morsi sono stati isolati ceppi gram-positivi e gram-negativi30: per 3-5 giorni dopo il morso si possono quindi somministrare antibiotici a largo spettro, anche se l’incidenza reale di infezioni secondarie è bassa11. Gli emoderivati sono indicati solo in casi rari di sanguinamenti clinicamente significativi che non vengono bloccati dall’antiveleno7. Nei pazienti con emorragie gravi (ad es., digestive o intracraniche, emottisi) possono essere necessari emazie concentrate, piastrine o plasma fresco congelato, a seconda della situazione e dei risultati dell’esame emocromocitometrico completo e degli esami della coagulazione ripetuti in serie. La somministrazione dell’antiveleno comunque va iniziata prima che vengano infusi questi agenti di seconda linea. FASCIOTOMIA

La maggior parte dei morsi di serpente causa la deposizione sottocutanea di veleno. Quest’ultimo, se depositato da serpenti grandi nei compartimenti muscolari, può provocare aumento delle pressioni intracompartimentali. È difficile distinguere clinicamente una vera sindrome dei compartimenti dall’arto tipicamente dolente e gonfio che si osserva nell’avvelenamento sottocutaneo: a tale fine può essere necessaria la misurazione delle pressioni compartimentali. La fasciotomia va presa in considerazione solo quando queste superano i 30-40 mm Hg nonostante il trattamento con antiveleno22. Nelle aree troppo piccole per misurare le pressioni (ad es. le dita), l’incremento pressorio può essere sospettato se, pungendo la cute del dito interessato, si ottiene sangue venoso scuro46. La fasciotomia di routine o profilattica non ha alcun ruolo nei morsi di serpenti velenosi20.

MORSI DI MAMMIFERI Epidemiologia L’incidenza reale delle lesioni da morsi di mammiferi non è nota, poiché la maggior parte dei pazienti con ferite minori non richiede mai il trattamento medico. Sebbene negli Stati Uniti i decessi per morsi di animali siano rari, in tutto il mondo migliaia di persone vengono uccise ogni anno, principalmente da mammiferi di grossa taglia come i leoni o le tigri. I cani sono responsabili della maggior parte dei morsi di animali negli U.S.A., seguiti dai gatti e dagli uomini. Si calcola che ogni anno si verifichino circa 1-2 milioni di morsi di cane, che rappresentano l’1% delle visite eseguite ai Pronto Soc-

corso9. I morsi di animali interessano principalmente gli arti superiori negli adulti e la testa nei bambini32.

Trattamento Valutazione Gli esseri umani aggrediti da animali sono a rischio di traumi chiusi e penetranti. Gli animali producono traumi chiusi colpendo con la testa o gli arti, mordendo con mascelle robuste e schiacciando con il peso corporeo. I denti e gli artigli possono penetrare in cavità del corpo, compreso il cranio, e amputare gli arti. Questi pazienti devono essere trattati come traumatizzati gravi, prestando particolare attenzione al trattamento delle ferite. Esami di laboratorio utili sono l’ematocrito quando la perdita di sangue fa sorgere preoccupazioni, e le colture quando è presente un’infezione. Vanno riprese radiografie per diagnosticare potenziali fratture, penetrazione nelle articolazioni, infezioni gravi e presenza di corpi estranei, come i denti. Si deve aggiornare se necessario la profilassi antitetanica del soggetto.

Trattamento della ferita Il trattamento locale della ferita ha il fine di prevenire l’infezione e ottimizzare i risultati funzionali ed estetici. La pulizia della ferita è la terapia più importante per prevenire l’infezione9. La cute integra vicino alle lesioni contaminate può essere detersa con un tampone e soluzione di povidone-iodio all’l%. La contaminazione della ferita da parte della flora cutanea va ridotta al minimo: la sua irrigazione copiosa con soluzione fisiologica salina o con acqua, utilizzando una siringa e un ago n. 19, fa diminuire sensibilmente l’incidenza di infezioni9. In alternativa si può utilizzare una soluzione di povidone-iodio all’1%, purché la ferita sia irrigata in seguito con soluzione fisiologica o acqua. Alcuni studi suggeriscono che l’irrigazione con antibiotici topici, come la penicillina o una cefalosporina, è più efficace nella prevenzione delle infezioni rispetto all’uso della sola soluzione fisiologica9. Lo strofinamento della superficie della ferita può far aumentare il danno tissutale e l’infezione, e va quindi evitato. Le ferite contaminate, o che contengono tessuti devitalizzati, vanno sottoposte allo sbrigliamento chirurgico1,8. La riparazione della ferita può avvenire per chiusura primaria, primaria ritardata e per seconda intenzione. La sede anatomica del morso, la sua origine e il tipo della lesione determinano quale sia la metodica più appropriata. Contrariamente a quanto si riteneva in passato, in alcuni morsi selezionati la chiusura primaria dà i risultati migliori per il paziente senza far aumentare il rischio di infezione8,9. Questo è vero in particolare per le ferite della testa e del collo, nelle quali i risultati estetici sono più importanti. I chirurghi maxillofacciali consigliano la chiusura per prima intenzione delle ferite della faccia se i pazienti giungono all’osservazione entro 12 ore dalla lesione1,32. I morsi umani gravi e le lesioni da avulsione della faccia che richiedono l’applicazione di lembi cutanei sono stati riparati con successo con la chiusura primaria; peraltro, questa tecnica resta controversa1,45. La guarigione per seconda intenzione generalmente produce cicatrici inaccettabili nelle aree esteticamente importanti. L’obiettivo primario della riparazione delle ferite della mano da morso è quello di ottimizzare il risultato funzionale. Circa un terzo dei morsi di cane alla mano si infetta, anche con una terapia adeguata8. La guarigione per seconda intenzione è consigliata per la maggior parte delle ferite lacere della mano9. Tutte le lesioni dei tendini e dei nervi debbono essere trattate con la riparazione ritardata33. Dopo l’esplorazione accurata, l’irrigazione e lo sbrigliamento la mano deve essere immobilizzata, avvolta in una medicazione voluminosa e tenuta sollevata. Una ferita da morso umano spesso associata a una morbilità elevata è la lesione da pugno chiuso. Indipendentemente dall’anamnesi raccolta, le lesioni del dorso delle articolazioni metacarpo-falangee debbono essere trattate come ferite da pugno chiuso, dovute all’urto della mano stretta a pugno contro la bocca di un’altra persona. Il tendine estensore si retrae quando la mano è aperta, cosicché è necessario eseguire la valutazione con la mano sia aperta che chiusa. Le lesioni minori vanno irrigate, sbrigliate e lasciate aperte, mentre per quelle potenzialmente più profonde e i morsi infetti che giungono al-

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MORSI E PUNTURE

l’osservazione dopo 24 ore sono necessari l’esplorazione e lo sbrigliamento chirurgico in sala operatoria, oltre che la somministrazione di antibiotici endovenosi4,33. Il metodo di riparazione delle ferite da morso in altre parti del corpo dipende dai fattori di rischio associati al tipo particolare di lesione (Tab. 21-2). Per i morsi ad alto rischio va presa in considerazione la riparazione ritardata o la guarigione per seconda intenzione, mentre la chiusura primaria precoce può essere eseguita senza pericolo nei morsi a basso rischio9. Le ferite da punta presentano maggiori incidenze di infezioni, e non vanno suturate. L’irrigazione profonda e l’escissione ampia delle piccole ferite di questo tipo non si sono dimostrate benefiche. Peraltro, le ferite da punta più grandi possono trarre vantaggio dall’irrigazione e dallo sbrigliamento8,9. Su tutte le ferite vanno applicate medicazioni asciutte e sterili. Sono necessari controlli precoci della lesione.

Microbiologia In considerazione dell’ampia varietà e della concentrazione di batteri nella cavità orale, non è sorprendente che l’infezione della ferita sia la complicazione principale dei morsi, che si verifica nel 5-15% di quelli di cane e nel 15-50% di quelli di gatto18,40. Le infezioni generalmente sono polimicrobiche, con batteri sia aerobici che anaerobici (Tab. 21-3). Staphylococcus e Streptococcus spp. e anaerobi sono presenti nella maggior parte delle infezioni. Pasteurella multocida è il principale microrganismo responsabile delle infezioni nei morsi di gatto e talvolta in quelli di cane, mentre Eikenella corrodens è stata isolata nei morsi umani9,18,49. Molti microrganismi presenti localmente possono provocare infezioni sistemiche. I patogeni atipici e i germi da fonti insolite sono elencati nella Tabella 21-4.

TABELLLA 21-2. Fattori di rischio di infezione da morsi di animali Alto rischio Sede Mano, polso, o piede Cuoio capelluto o faccia nei lattanti (alto rischio di perforazione cranica; radiografia del cranio indispensabile) A livello di un’articolazione importante (possibile perforazione) Morso a tutto spessore della guancia Tipo di ferita Da punta (difficile da irrigare) Schiacciamento tissutale che non può essere sbrigliato Morso di un carnivoro in corrispondenza di una struttura vitale (arteria, nervo, articolazione) Paziente Età superiore ai 50 anni Asplenico Alcolista cronico Stato immunitario alterato Diabete Insufficienza vascolare periferica Terapia corticosteroidea cronica Protesi valvolari o articolari, valvulopatie cardiache o artropatie Specie Gatto domestico Grandi felini (lesioni da punta profonde) Uomini (morsi alla mano) Primati Maiali Basso rischio Sede Faccia, cuoio capelluto, orecchie o bocca Tipo di ferita Lacerazioni estese deterse, che possono essere facilmente irrigate Specie Roditori Da Callaham M, French SP, Tetlow P, Rees R: Bites and injuries inflicted by mammals. In Auerbach PS (ed): Wilderness Medicine: Management of Wilderness and Environmental Emergencies, 3ª ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 1995, pp. 943-1009.

TABELLA 21-3. Batteri più comuni rilevati nella cavità orale degli animali Actinobacillus spp. Peptococcus spp. Propionibacterium spp. Bacteroides spp. Micrococcus spp. Leptotrichia bacillus Staphylococcus aureus Streptococcus spp. Bacillus spp. Corynebacterium spp. Eubacterium spp. Pasteurella aerogenes Pseudomonas spp. Eikenella corrodens Neisseria spp. Clostridium perfringens Brucella canis Haemophilus haemolyticus

Fusobacterium spp. Peptostreptococcus spp. Veillonella parvula Escherichia coli Moraxella spp. Staphylococcus epidermidis Acinetobacter spp. Enterobacter spp. Serratia marcescens Proteus mirabilis Aeromonas hydrophila Pasteurella dagmatis, canis Pasteurella multocida Haemophilus aphrophilus Klebsiella spp. Capnocytophaga canimorsus Bordetella spp.

Dati da Callaham M, French SP, Tetlow P, Rees R: Bites and injuries inflicted by mammals. In Auerbach PS (ed): Wilderness Medicine: Management of Wilderness and Environmental Emergencies, 3ª ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 1995, e Dire D J: Emergency management of dog and cat bite wounds. Emerg Med Clin North Am, 10(4):719, 1992.

Antibiotici Gli antibiotici profilattici sono consigliati nei pazienti con morsi ad alto rischio (vedere Tab. 21-2)8,9,18. La scelta iniziale del farmaco e della via di somministrazione dev’essere basata sul tipo di animale e sulla gravità e la localizzazione della lesione. I morsi di gatto spesso causano ferite da punta che richiedono la somministrazione di antibiotici. Una combinazione di penicillina e dicloxacillina copre adeguatamente i patogeni prevedibili, compresi Pasteurella9. Nei casi di morsi di cane a basso rischio gli antibiotici profilattici non sono utili, a meno che non sia interessata la mano. Gli antibiotici consigliati per i morsi di cane ad alto rischio di infezione e per la maggior parte dei morsi di altri animali sono la dicloxacillina o la cefalexina, poiché l’incidenza di infezioni da Pasteurella è bassa9. Il trimetoprim-sulfametossazolo è un’alternativa nei morsi di cane o gatto nei pazienti allergici alla penicillina9. I morsi umani, che possono veicolare Eikenella corrodens, possono essere trattati con una cefalosporina di seconda o terza generazione o con una combinazione di dicloxacillina ed ampicillina9. Ai soggetti allergici alla penicillina si possono somministrare ciprofloxacina o eritromicina9. Il cefuroxime o l’associazione amoxicillina-acido clavulanico sono adatti in tutti i morsi, anche se tali farmaci in genere sono più costosi. Nei pazienti che giungono all’osservazione 24 ore dopo un morso e senza segni di infezione, in genere gli antibiotici profilattici non sono necessari. Quando vengono impiegati, questi agenti debbono essere somministrati precocemente e, nei casi gravi, per via parenterale. Gli esami colturali di routine delle ferite non infette non si sono dimostrati utili, e vanno riservati ai casi di ferite infette che non rispondono alla terapia antibiotica8,9,18.

Rabbia In tutto il mondo, circa 30.000 persone muoiono ogni anno di rabbia; i morsi o i graffi di cani rappresentano la fonte maggiore25. L’immunizzazione degli animali domestici contro questa malattia ha fatto diminuire i casi a circa uno l’anno negli Stati Uniti: i responsabili più comuni sono le moffette, i procioni e i pipistrelli29,23. La rabbia è causata da un rabdovirus presente nella saliva degli animali, che viene trasmesso attraverso morsi o graffi. Nei pazienti che contraggono la malattia si sviluppa un’encefalite acuta, ed essi quasi sempre muoiono. La rabbia generalmente inizia con una fase prodromica, con sintomi aspecifici e parestesie, prurito o senso di bruciore nella zona del morso; i sintomi locali possono diffondersi fino a interessare l’intero arto colpito25. L’affezione quindi progredisce verso una fase neurologica acuta, che generalmente assu-

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

TABELLA 21-4. Microrganismi atipici associati a ferite da morso e cause di lesione poco comuni Cause di lesione

Patogeno*

Alligatore Orso Gatto

Aeromonas hydrophila Simile ai cani Afipia felis (malattia da graffio di gatto?) Rochalimaea (angiomatosi bacillare) Vaiolo

Gatto domestico (selvatico) Coyote Uomo

Leone Bestiame Opossum Ornitorinco Primati Coniglio Roditore

Topo ragno a coda corta Scoiattolo

Pasteurella spp. Francisella tularensis Sifilide Tubercolosi Herpes Epatite B e C HIV (?) Pasteurella spp. Brucella (brucellosi) Pasteurella spp. Pasteurella spp. Morso velenoso Eikenella corrodens Herpes virus B delle scimmie Francisella tularensis Streptobacillus moniliformis, Spirillum minus (febbre da morso di topo) Pasteurella spp. Yersinia pestis (peste) Morso velenoso Francisella tularensis

* Oltre ai microrganismi elencati nella Tabella 21-3, esclusa la rabbbia. Dati da Callaham M, French SP, Tetlow P, Rees R: Bites and injuries inflicted by mammals. In Auerbach PS (ed): Wilderness Medicine: Management of Wilderness and Environmental Emergencies, 3ª ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 1995; e Weber DJ, Hansen AR: Infections resulting from animal bites. Infect Dis Clin North Ám 5(3):663, 1991

me una forma encefalitica acuta o furiosa (70%), oppure una paralitica o silenziosa (30%)25. La forma furiosa è caratterizzata da febbre e iperattività, che può essere scatenata da stimoli interni o esterni come sete, paura, luce o rumori, ed è seguita da livelli fluttuanti di coscienza, aerofobia o idrofobia, spasmo inspiratorio e alterazioni del sistema nervoso autonomo. La rabbia paralitica si manifesta con febbre, indebolimento progressivo (a carico dei muscoli degli arti, della testa e del collo e di quelli respiratori), perdita dei riflessi tendinei profondi e incontinenza urinaria. Entrambe le forme successsivamente progrediscono verso la paralisi, il coma, il collasso circolatorio e la morte23,25. Il trattamento adeguato della ferita e la profilassi postesposizione possono prevenire lo sviluppo della rabbia. La decisione di procedere alla profilassi antirabbica dopo un morso o un graffio di un animale dipende dalla specie di quest’ultimo e dalla natura dell’evento. Gli animali che aggrediscono senza essere provocati hanno maggiori probabilità di essere rabbiosi9,18,23; tutti i carnivori selvatici vanno considerati affetti, ma gli uccelli e i rettili non contraggono la rabbia. In casi di morsi da animali domestici, roditori o lagomorfi, si deve consultare il dipartimento sanitario locale prima di iniziare la profilassi antirabbica10. Il morso di un animale domestico di aspetto sano non richiede profilassi se l’animale può essere tenuto sotto osservazione per 10 giorni10. Le ferite debbono essere deterse con acqua e sapone e irrigate con un agente viricida, come la soluzione povidone-iodio10. Se il sospetto di rabbia è alto, va presa in considerazione la possibilità di lasciare aperta la ferita. Si deve procedere all’immunizzazione sia attiva che passiva: quest’ultima consiste nella somministrazione di 20 U.I./kg di immunoglobulina antirabbica (Ig): la maggior parte possibile della dose va iniettata nella e intorno alla ferita10, mentre il resto può essre somministrato per via intramuscolare in una sede anatomica lontana dal punto dell’iniezione del vaccino. L’immunizzazione attiva consiste nel somministrare 1 ml di vaccino cellulare diploide umano, di vaccino cellulare di embrione di pollo purificato o

di vaccino antirabbico assorbito intramuscolo nel deltoide negli adulti, e nella faccia anterolaterale della coscia nei bambini, nei giorni 0, 3, 7, 14 e 28. I soggetti già sottoposti in precedenza a immunizzazione non hanno bisogno dell’immunizzazione passiva, e vanno sottoposti a quella attiva solo nei giorni 0 e 3.

MORSI E PUNTURE DI ARTROPODI Ragno vedova nera I ragni vedova (genere Latrodectus) si trovano in tutto il mondo. Almeno una delle cinque specie è presente in tutte le regioni degli Stati Uniti, eccetto l’Alaska6. L’esemplare meglio conosciuto di ragno di questo genere è la vedova nera (L. mactans). La femmina ha un’estensione delle zampe di 1-4 cm e un corpo di colore nero lucente, con una caratteristica macchia rossa ventrale (spesso a forma di clessidra) (Fig. 21-2). Si rilevano variazioni di colore tra le diverse specie: alcune sono di colore marrone o rosso e alcune non presentano la macchia ventrale. La vedova nera femmina non è aggressiva, e morde per difesa. I maschi sono troppo piccoli per mordere attraverso la cute umana.

Tossicologia La vedova nera produce un veleno neurotossico con effetti locali minimi, che agisce sulle terminazioni presinaptiche, incrementando la liberazione di neurotrasmettitori. L’eccesso di acetilcolina a livello della giunzione neuromuscolare causa spasmi muscolari; la liberazione di noradrenalina e adrenalina provoca stimolazione adrenergica50.

Manifestazioni cliniche Sebbene non sia raro che il morso non venga avvertito, inizialmente la sua sede può essere dolente e leggermente arrossata, con due piccoli segni di puntura6,12. Non è raro che questi morsi passino inosservati. Il paziente, peraltro, può avere solo disturbi sistemici, che rendono difficile la diagnosi. I sintomi neuromuscolari possono insorgere già 30 minuti dopo il morso, e sono associati a dolore grave e spasmi di grandi gruppi muscolari. I crampi addominali e la rigidità possono imitare un addome acuto, ma manca il segno di Blumberg (dolore al rilasciamento della compressione). La dispnea può essere secondaria alla rigidità toracica. La stimolazione autonoma

Figura 21-2. Ragno vedova nera femmina, con il caratteristico disegno a clessidra. (Per gentile concessione di Paul Auerbach).

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MORSI E PUNTURE

provoca ipertensione, diaforesi e tachicardia. Altri disturbi sono costituiti da fascicolazioni muscolari, nausea e vomito, cefalea, parestesie, astenia e salivazione6,12. I sintomi tipicamente raggiungono il picco dopo alcune ore e si risolvono in 1-2 giorni. Il dolore lieve e i sintomi aspecifici, principalmente neurologici, possono persistere per varie settimane. La morte per il morso della vedova nera è rara.

Trattamento Nei casi di morso non grave si procede al trattamento locale della ferita - detersione, applicazione di ghiaccio e profilassi antitetanica. La possibilità di sintomi ritardati e gravi rende prudente l’osservazione del paziente per alcune ore. La terapia ottimale dell’avvelenamento grave è controversa; il calcio gluconato endovenoso, in passato consigliato come farmaco di prima scelta per il morso della vedova nera, recentemente è stato messo in discussione come agente terapeutico6,12. Un sollievo transitorio dei sintomi si osserva solo in una piccola percentuale di pazienti trattati con questo farmaco; i narcotici e le benzodiazepine sono più efficaci per alleviare il dolore muscolare. Negli Stati Uniti è disponibile un antiveleno derivato dal siero di cavallo (Merk). Poiché può causare anafilassi e malattia da siero, peraltro, il suo impiego va riservato ai casi gravi. Questo agente attualmente è consigliato nelle donne gravide, nei bambini di età inferiore a 16 anni, negli individui sopra i 60 anni e nei pazienti con reazioni gravi, come ipertensione incontrollabile o difficoltà respiratoria6. Il test cutaneo (descritto nel foglio allegato al farmaco) può far individuare gli individui allergici all’antiveleno. Tutti i soggetti ai quali viene somministrato questo agente vanno pretrattati in modo analogo a quelli che ricevono l’antiveleno di serpente. La dose iniziale consigliata è una fiala EV o IM, ripetuta se necessario (è estremamente raro che siano necessarie più di due fiale). Alcuni studi hanno dimostrato che l’antiveleno può abbreviare la degenza ospedaliera, consentendo la dimissione del paziente già alcune ore dopo la somministrazione12. Tale trattamento può anche prevenire il manifestarsi di sintomi vaghi persistenti. Un antiveleno di alta qualità è disponibile anche in Australia per i morsi di Latrodectus. Sembra che ogni antiveleno contro i ragni vedova nera sia efficace, indipendentemente dalla specie che ha eseguito il morso51.

Ragno eremita bruno L’avvelenamento da ragni bruni del genere Loxosceles è chiamato aracnoidismo necrotico o loxoscelismo. Questi artropodi vivono principalmente nel Nord e nel Sud America, in Africa e in Europa. Varie specie di Loxosceles sono presenti megli Stati Uniti, con la concentrazione più alta nel Midwest. La maggior parte degli avvelenamenti significativi negli Stati Uniti è prodotta da Loxosceles reclusa, detto anche eremita bruno. Questi ragni sono di colore variabile marrone grigiastro, con una caratteristica macchia bruno scuro a forma di violino sulla regione cefalotoracica, da cui il nome di ragno violino (Fig. 21-3). Mentre la maggior parte dei ragni ha quattro paia di occhi, questo ne ha solo tre paia. Sia i maschi che le femmine possono mordere, in genere, quando sono minacciati.

Tossicologia Sebbene dal veleno siano stati isolati molti enzimi, la sfingomielinasi D è il principale fattore lesivo, che causa dermonecrosi ed emolisi6,19. Si tratta di una fosfolipasi che interagisce con le membrane cellulari di emazie, piastrine e cellule endoteliali e causa emolisi, coagulazione e aggregazione piastrinica. Le risposte dell’organismo hanno una certa importanza nel determinare la gravità dell’avvelenamento, poiché leucociti polimorfonucleati funzionanti e complemento sono necessari perché il veleno abbia il massimo effetto19,43.

Manifestazioni cliniche I reperti locali nella sede del morso vanno da una lieve irritazione fino a una grave necrosi con ulcerazione. Il paziente spesso è completamente inconsapevole del morso, oppure può avvertire una lieve puntura. È raro che la vittima in realtà veda o catturi il ragno. Entro qualche ora, in alcuni pazienti si sviluppa ischemia tissutale locale con conseguente dolore, prurito, gonfiore ed eritema; in questa sede si può formare una

Figura 21-3. Ragno eremita bruno, con il tipico disegno a forma di violino nella regione cefalotoracica. (Per gentile concessione di Sherman Minton, Indiana University).

vescica. Nelle forme più gravi, il centro dell’area diventa di colore purpureo a causa di trombosi microvascolare. La vasocostrizione periferica può anche produrre un alone periferico pallido che circonda la regione necrotica centrale. Nei giorni successivi, nell’area necrotica che si ingrandisce si forma un’escara che successivamente si distacca, lasciando un’ulcera la quale generalmente guarisce dopo parecchie settimane o mesi, ma che a volte rende necessario un innesto di cute6,28. La necrosi è più grave nelle aree adipose, come l’addome e la coscia28,50. I sintomi sistemici sono costituiti da cefalea, nausea e vomito, febbre, malessere, artralgie ed eruzione cutanea maculopapulare6. Altri reperti possono essere trombocitopenia, coagulazione intravascolare disseminata, anemia emolitica, coma e, raramente, la morte. L’emolisi intravascolare può causare insufficienza renale19,28. Nei pazienti con lesioni compatibili con il morso di ragni bruni si deve procedere alla ricerca dei segni di interessamento sistemico (loxoscelismo viscerocutaneo o sistemico). I test di laboratorio necessari sono l’esame emocromocitometrico completo, il conteggio delle piastrine e l’analisi delle urine. Se uno di questi esami risulta anormale, vanno controllati gli elettroliti e vanno eseguiti i test della funzione epatica e della coagulazione. Il loxoscelismo sistemico è più frequente nei bambini, e può insorgere con reperti locali minimi6.

Trattamento Il trattamento consigliato resta controverso. La sede del morso va immobilizzata, tenuta sollevata e vanno applicate compresse fredde. La crioterapia inibisce l’attività del veleno e riduce l’infiammazione e la necrosi; l’applicazione del calore, peraltro, incrementa il danno tissutale e favorisce lo sviluppo dell’ulcera6,50. Sebbene sia controverso, si può somministrare un antibiotico lipofilo profilattico50, e va aggiornata l’immunizzazione antitetanica. I morsi di ragni bruni che non causano necrosi entro 72 ore generalmente guariscono bene e non richiedono un ulteriore trattamento. Attualmente non è disponibile in commercio negli Stati Uniti un antiveleno. Alcuni studi indicano che le lesioni più gravi possono trarre vantaggio dalla somministrazione di dapsone se eseguita entro i primi giorni dopo il morso, anche se tale agente non è stato approvato per tale indicazione31. Il dapsone può ridurre l’infiammazione e la necrosi locali inibendo la funzione dei neutrofili. La dose consigliata per gli adulti è di 100 mg al

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

giorno. Questo farmaco può causare metaemoglobinemia, ed è controindicato nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi. L’intervento operatorio precoce, consigliato in passato, è assai controverso. È difficile o impossibile prevedere con qualche certezza l’estensione dell’eventuale necrosi, e il trattamento chirurgico precoce potrebbe essere iperaggressivo e inutilmente deturpante6. Il pioderma gangrenoso, che si manifesta come un’ulcera che non guarisce e con l’insuccesso degli innesti cutanei, si sviluppa più frequentemente nei pazienti sottoposti ad escissione e sbrigliamento chirurgico precoci, probabilmente in seguito alla rapida diffusione del veleno19. Dopo 1-2 settimane, quando i margini dell’escara sono ben definiti, si può procedere alla toilette chirurgica se necessario. Nei casi gravi, l’escissione ampia e l’applicazione di innesti di cute di spessore parziale sono necessari mentre si prosegue la terapia con dapsone50. La somministrazione di steroidi per qualsiasi via non ha mai dimostrato di essere benefica nel limitare la dermonecrosi. Un breve ciclo (pochi giorni) di tali agenti per via orale può aiutare a stabilizzare le membrane cellulari delle emazie e a ridurre l’emolisi nei casi di loxoscelismo viscerocutaneo. I pazienti con lesioni necrotiche a rapida espansione o con un quadro clinico che suggerisce il loxoscelismo sistemico vanno ricoverati in ospedale per essere tenuti sotto stretta osservazione e per il trattamento necessario. I soggetti con lesioni meno gravi possono essere seguiti ambulatoriamente, con controlli frequenti della ferita. Le visite durante le prime 72 ore debbono comprendere una rivalutazione per la ricerca di eventuali segni di interessamento sistemico.

Scorpioni Avvelenamenti importanti da scorpioni avvengono in tutto il mondo da parte di specie che appartengono alla famiglia Buthidae. In questo gruppo, l’unica specie pericolosa negli Stati Uniti è quella dello scorpione detto bark (Centruroides exilicauda), che si trova in tutto l’Arizona e, talvolta, nelle aree contigue degli stati vicini. Si tratta di un artropodo di colore giallo-marrone simile a un granchio, lungo fino a 5 cm. Circa 7000 punture di scorpioni vengono riferite ogni anno negli U. S. A., un terzo delle quali in Arizona. Questi animali sono tendenzialmente notturni, e pungono quando sono minacciati.

Manifestazioni cliniche La maggior parte delle punture di scorpione negli Stati Uniti causano un leggero dolore di breve durata e una lieve irritazione locale, con un modesto gonfiore. Il Centruroides exilicauda, la cui puntura può essere mortale, lo scorpione responsabile dei rari decessi negli Stati Unih, produce una neurotossina che impedisce la chiusura dei canali del sodio. Quando viene punto, il paziente tipicamente avverte parestesie locali e dolore urente. Le manifestazioni sistemiche possono essere costituite da iperattività dei nervi cranici e neuromuscolare e difficoltà respiratoria13,21. Si possono anche manifestare segni di stimolazione adrenergica, accompagnati da nausea e vomito. I bambini piccoli sono esposti al massimo rischio di gravi punture da Centruroides.

Trattamento Tutti i pazienti devono essere sottoposti alla profilassi antitetanica se indicata, all’applicazione di compresse fredde nella zona della puntura e debbono ricevere analgesici contro il dolore. I soggetti morsi dallo scorpione bark che hanno segni di awelenamento sistemico hanno bisogno di assistenza di supporto, con monitoraggio stretto dei parametri cardiovascolari e respiratori in ambiente di terapia intensiva. Anche se esiste un antiveleno apparentemente efficace per questo artropodo, il suo impiego è assai controverso: attualmente viene prodotto dalle capre, comporta il rischio di postumi allergici, è privo dell’approvazione della U. S. Food and Drug Administration ed è disponibile solo in Arizona. In uno studio è stato osservato che la somministrazione di antiveleno ai bambini ha fatto regredire completamente le complicazioni neurologiche e cardiopolmonari entro poche ore consentendo la dimissione dal dipartimento d’emergenza5. Nessun bambino ha avuto anafilassi, ma in un’ampia percentuale di casi si è manifestata la malattia da siero. L’antiveleno è disponibile presso l’Arizona State University; la dose iniziale è di una fiala endovena.

Zecche Molte malattie potenzialmente gravi sono provocate dalle punture di zecche. È importante la rimozione dell’animale nel modo e nel momento adatti. I più comuni espedienti per rimuovere le zecche, come l’applicazione di benzina o di alcool metilico o di smalto per le unghie, sono tipicamente inefficaci. La rimozione con le pinze con una manovra rotatoria si è dimostrata più efficace dell’estrazione diretta17. Lo schiacciamento del parassita va evitato, perché può spremere secrezioni potenzialmente dannose nella ferita. Dopo la rimozione, la ferita va detersa con alcool o povidone-iodio. Gli antibiotici profilattici non sono consigliati per la prevenzione delle malattie trasmesse da questi animali. Va controllata l’immunizzazione antitetanica. Talvolta, dopo alcune settimane nella sede della puntura della zecca si può sviluppare un granuloma, che rende necessaria l’escissione chirurgica. I soggetti nei quali entro 4 settimane dall’esposizione al parassita si sviluppano un’eruzione cutanea locale o sintomi sistemici vanno nuovamente controllati per la ricerca di complicazioni infettive, come la malattia di Lyme44.

Imenotteri La maggior parte degli avvelenamenti da artropodi sono causati da specie che appatengono all’ordine degli imenotteri, che include api, le vespe, calabroni e formiche. Le specie con le ali si trovano in tutti gli Stati Uniti, mentre le cosiddette formiche rosse sono limitate attualmente alle regioni sudorientali e sudoccidentali del paese. Le api africane, che caratteristicamente attaccano in massa, recentemente sono migrate negli Stati uniti del sud.

Avvelenamento Gli imenotteri pungono l’uomo principalmente per difesa, specie se i nidi vengono disturbati. I pungiglioni della maggior parte di questi insetti sono attaccati al sacco del veleno localizzato nell’addome, e possono essere utilizzati più volte. Alcune api, peraltro, hanno un pungiglione barbato, che ne impedisce il distacco dalla vittima e consente un’unica puntura. Il veleno degli imenotteri contiene composti vasoattivi, come istamina e serotonina, che sono responsabili della reazione locale e del dolore. Sono presenti anche peptidi, come la mellitina, ed enzimi (principalmente fosfolipasi e ialuronidasi), che sono altamente allergenici e in alcune vittime provocano una risposta IgE-mediata53. Il veleno delle formiche rosse è costituito principalmente da alcaloidi non allergenici che liberano istamina e causano una lieve necrosi locale. Le proteine allergeniche costituiscono solo lo 0,1% del veleno di questi insetti.

Reazioni cliniche La puntura di un imenottero in un individuo non allergico produce dolore immediato seguito dalla formazione di un ponfo e di una zona di arrossamento cutaneo circostante. Le formiche rosse provocano tipicamente varie pustole da morsi ripetuti nella stessa sede. Punture multiple di imenotteri possono causare una reazione tossica caratterizzata da vomito, diarrea, edema generalizzato, collasso cardiovascolare ed emolisi, che può essere difficile da distinguere da una reazione anafilattica acuta40. Reazioni locali ampie ed eccessive si sviluppano in circa il 17% dei soggetti colpiti53; si manifestano come aree eritematose, edematose, dolorose e pruriginose di diametro superiore a 10 cm, e possono durare 2-5 giorni. L’esatta fisiopatologia di tali reazioni non è chiara, ma potrebbero essere, in parte, IgE-mediate38. I pazienti nei quali si sviluppano estese reazioni locali sono a rischio di episodi simili in caso di successive punture, ma non sembra che vi sia un maggiore pericolo di reazioni allergiche sistemiche53. Una reazione anafilattica da puntura di api insorge nello 0,3-3% della popolazione generale, e negli Stati Uniti causa ogni anno circa 40 decessi40,53, che avvengono in gran parte dei casi in adulti, generalmente entro un’ora dall’incidente. I sintomi di solito insorgono entro pochi minuti e vanno da una leggera orticaria con angioedema fino all’arresto respiratorio secondario all’edema delle vie aeree e al collasso cardiovascolare. Un test cutaneo IgE-mediato positivo agli estratti di imenotteri aiuta a far prevedere la reazione allergica alle punture.

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MORSI E PUNTURE

Risposte insolite alle punture degli imenotteri sono reazioni allergiche tardive (dopo più di 5 ore), malattia da siero, malattie renali, affezioni neurologiche come la sindrome di GuilIain-Barré, vasculite39. Si pensa che l’etiologia di queste reazioni sia immunomediata.

negli organismi immunocompromessi. Anche le specie Staphylococcus e Streptococcus vengono coltivate frequentemente nei casi di infezioni. Il laboratorio deve essere informato che si tratta di infezioni acquisite in ambiente acquatico, per avvertire che sono necessari terreni di coltura e condizioni particolari.

Trattamento Il trattamento locale consisteva tradizionalmente nella rimozione del pungiglione ritenuto con un delicato raschiamento, evitando la compressione del sacco del veleno. Le informazioni attualmente disponibili, peraltro, suggeriscono che il fattore più importante è l’asportazione del pungiglione più rapidamente possibile con qualsiasi metodo, necessaria per ridurre la quantità totale del veleno che viene iniettato47. La sede della puntura deve essere detersa e raffreddata localmente; la lidocaina topica o per iniezione può aiutare a far diminuire il dolore. Gli antistaminici somministrati per via orale o topici possono ridurre il prurito. Le vescicole e le pustole (tipicamente sterili) delle punture di formiche rosse vanno lasciate integre. Il trattamento di una reazione locale eccessiva all’avvelenamento comprende le suddescritte terapie, oltre al sollevamento dell’arto e agli analgesici. Si consiglia anche un ciclo di 5 giorni di prednisone orale (1 mg/kg/24 ore)53. Le reazioni locali isolate (tipiche o eccessive) non rendono necessaria la somministrazione di adrenalina o l’immunoterapia. La reazione anafilattica lieve può essere trattata con 0,3 ml di adrenalina 1:1000 sottocute (0,01 ml/kg nei bambini, fino a 0,3 ml) e un antistaminico orale o endovenoso. I casi più gravi vanno trattati anche con steroidi, e possono essere necessari l’ossigeno, l’intubazione orotracheale, broncodilatatori, liquidi endovenosi e vas0pressori. Questi pazienti vanno tenuti sotto osservazione per circa 24 ore in un ambiente di monitoraggio per eventuali recidive dei sintomi gravi. L’immunoterapia antiveleno previene efficacemente l’anafilassi recidiva da punture successive in alcuni soggetti con test cutanei positivi40. Tutti gli individui con gravi reazioni allergiche sistemiche pregresse alle punture degli imenotteri o nei quali si sviluppa una malattia da siero vanno inviati per essere sottoposti all’immunoterapia: tale provvedimento è indicato anche negli adulti con reazioni dermiche esclusivamente sistemiche, come l’orticaria diffusa. I bambini che presentano solo manifestazioni cutanee sistemiche sarebbero a rischio relativamente basso di episodi anafilattici più gravi in caso di successive punture, e l’immunoterapia non appare necessaria40. I pazienti con una storia di anafilassi secondaria a punture di imenotteri dovrebbero portare con sé in ogni momento adrenalina iniettabile, e dovrebbero indossare una piastrina di identificazione che ne segnali la condizione medica.

MORSI E PUNTURE DI ANIMALI MARINI Quattro quinti di tutte le creature esistenti vivono sott’acqua3. Gli animali marini pericolosi si trovano principalmente nei mari temperati o tropicali. La maggiore esposizione umana all’ambiente marino nelle attività ricreative, di ricerca o dell’industria ha portato all’aumento degli incontri con organismi acquatici. Le lesioni generalmente avvengono mediante morsi o punture, e raramente per shock elettrici da animali come le torpedini.

Valutazione iniziale Le lesioni provocate da organismi marini possono variare da lievi reazioni cutanee locali fino al collasso sistemico per traumi o avvelenamenti gravi. Vari aspetti peculiari dei traumi marini rendono difficile il trattamento di questi soggetti. L’immersione in acqua fredda predispone i pazienti all’ipotermia e quindi alla minaccia di annegamento. La risalita rapida dopo il contatto con un organismo acquatico può causare un’embolia gassosa o la malattia da decompressione nei subacquei. La reazione anafilattica al veleno complica ulteriormente un avvelenamento. Complicazioni tardive sono le infezioni peculiari causate da un’ampia varietà di microrganismi acquatici.

Microbiologia La maggior parte dei microrganismi marini isolati sono ceppi gramnegativi3. Le specie Vibrio sono particolarmente preoccupanti, specie

Trattamento generale Il trattamento iniziale si concentra sulle vie aeree, la respirazione e la circolazione. I pazienti con traumi chiusi estesi o penetranti devono essere trattati come traumatizzati gravi. I soggetti con avvelenamenti importanti debbono essere sottoposti a interventi specifici diretti contro una tossina (presi in esame separatamente, a seconda dell’organismo marino responsabile) oltre al trattamento di supporto generale. L’antiveleno può essere somministrato, se disponibile. La situazione di immunizzazione antitetanica dev’essere aggiornata dopo un morso, una puntura o un taglio. Si debbono riprendere radiografie per localizzare corpi estranei e fratture. L’ecotomografia o la risonanza magnetica possono essere utili per identificare piccoli frammenti di spine. La scelta degli antibiotici va adattata alla batteriologia marina. Le cefalosporine della terza generazione forniscono una copertura adeguata contro i microrganismi gram-positivi e gram-negativi presenti nelle acque dell’oceano, comprese le specie Vibrio3. Ciprofloxacina, cefoperazone, gentamicina e trimetoprim-sulfametossazolo sono antibiotici accettabili. I pazienti ambulatoriali possono essere trattati con ciprofloxacina, trimetoprim-sulfametossazolo o doxicillina3. Gli individui con ampie abrasioni, lacerazioni, ferite da punta o lesioni alle mani, così come quelli immunocompromessi, debbono ricevere antibiotici profilattici. Nelle ferite infette vanno eseguiti esami colturali. Se una lesione, generalmente nella mano dopo un graffio minore o una puntura, assume un aspetto erisipelatoide, si deve sospettare un’infezione da Erysipelothrix rhusopathiac. Un antibiotico iniziale adatto basato su una diagnosi di presunzione può essere la penicillina, la cefalessina o la ciprofloxacina.

Trattamento della ferita Il trattamento meticoloso della ferita è necessario per prevenire l’infezione e per ottenere risultati estetici e funzionali ottimali26. Le lesioni devono essere irrigate con soluzione fisiologica. L’escissione dei tessuti devitalizzati può far diminuire l’incidenza di infezioni e favorire la guarigione. Le lesioni molto ampie vanno esplorate in sala operatoria. Nel prendere la decisione di chiudere una ferita per prima intenzione si deve confrontare il risultato estetico con il rischio dell’infezione. Le lesioni devono essere chiuse lassamente lasciando un drenaggio. La chiusura primaria va evitata nelle ferite distali degli arti, in quelle da punta e nelle lesioni da schiacciamento.

Antiveleno Un antiveleno è disponibile per vari tipi di avvelenamenti, tra cui quelli da meduse e da serpenti di mare2. I pazienti che presentano reazioni gravi a questi avvelenamenti traggono beneficio dall’antiveleno. Se il tempo lo consente, prima della somministrazione di quest’ultimo si dovrebbero eseguire i test cutanei per individuare quali soggetti possono trarre beneficio dal pretrattamento con difenidramina o adrenalina. La malattia da siero è una complicanza della terapia con antiveleno, e può essere trattata con corticosteroidi. I centri antiveleno regionali o i grandi acquari marini talvolta possono aiutare nella scelta degli antiveleni.

Lesioni da animali acquatici non velenosi Squali Ogni anno si verificano 50-100 aggressioni da squali; peraltro tali episodi causano meno di 10 decessi annuali24,26. Lo squalo tigre, il grande squalo bianco e lo squalo toro sono responsabili della maggior parte delle aggressioni26. Gran parte di questi incidenti avvengono in superficie, in acque poco profonde entro 30 metri dalla costa24. Gli squali localizzano la preda individuandone i movimenti e avvertendo i liquidi corporei attraverso l’olfatto e il gusto. La maggior par-

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te di questi animali aggredisce la vittima e poi l’abbandono24,26. In molti casi sono colpiti gli arti inferiori. Le potenti mascelle e i denti affilati producono lesioni da schiacciamento e lacerazioni. Lo shock ipovolemico e la minaccia di annegamento sono conseguenze di un attacco che mettono in pericolo la vita della vittima26. Altre possibili complicazioni sono danni dei tessuti molli e neurovascolari, fratture e infezioni24. Le emotrasfusioni massive possono predisporre il paziente alla coagulazione intravascolare disseminata. In gran parte delle ferite sono necessarie l’esplorazione e la riparazione in sala operatoria (vedere il paragrafo sul trattamento della ferita). Saltuariamente, I’urto da parte di uno squalo può provocare abrasioni, che devono essere trattate come ustioni di secondo grado3.

Murene Le murene sono abitanti aggressivi del fondo marino, che risiedono nelle cavità o nelle crepe. Esse mordono per difesa e producono piccole ferite multiple da punta; la mano è la parte più frequentemente colpita. Talvolta l’animale resta attaccato alla vittima, e per liberare quest’ultima si rende necessaria la decapitazione. Le ferite da punture e i morsi alla mano da parte di tutti gli animali, incluse le murene, sono ad alto rischio di infezione e non debbono essere chiuse per prima intenzione3.

Alligatori e coccodrilli I coccodrilli possono raggiungere una lunghezza di oltre 7 metri e una velocità di 35 km/ora in acqua e sulla terraferma. Come gli squali, gli alligatori e i coccodrilli aggrediscono principalmente in acque poco profonde. Questi animali possono produrre gravi lesioni afferrando la vittima con le loro potenti mascelle e trascinandola sott’acqua. Le lesioni da alligatori o da coccodrilli vanno trattate come quelle da squali.

Varie Altri animali non velenosi in grado di aggredire l’uomo sono i barracuda, le cernie giganti, i leoni di mare e i pesci ago. Ad eccezione di questi ultimi, che trafiggono le vittime con il lungo pungiglione, gli altri animali mordono.

Avvelenamenti da invertebrati Celenterati L’ordine dei celenterati è costituito dagli idrozoi, che comprendono il corallo urticante, gli idroidi e la caravella portoghese, dagli scifozoi, che includono le meduse e le cubomeduse, dagli antozoi che includono gli anemoni di mare. I celenterati possiedono cellule pungenti chiamate nematociti, che a loro volta trasportano le nematocisti35. Gli avvelenamenti lievi, che includono quelli da corallo urticante, da idroidi e da anemoni, provocano irritazione cutanea2. La vittima avverte immediatamente una puntura seguita da prurito, parestesie e dolore pulsante con irradiazione prossimale. Nell’area interessata si sviluppano edema ed eritema, seguiti da vescicole e petecchie. Il quadro può progredire verso l’infezione locale e l’ulcerazione. Gli avvelenamenti gravi sono causati da anemoni, da cubomeduse e da meduse2. I pazienti presentano sintomi sistemici oltre alle manifestazioni locali. Una reazione anafilattica al veleno può contribuire alla fisiopatologia dell’avvelenamento. Possono comparire febbre, nausea, vomito e malessere; possono essere interessati tutti gli organi e apparati, e la morte è attribuibile all’ipotensione e all’arresto cardiocircolatorio. Una delle creature marine più velenose, che si trova principalmente al largo della costa nord dell’Australia, è la cubomedusa Chironex fleckeri. Negli Stati uniti sono responsabili di punture importanti Physalia physalis, Chiropsalmus quadrigatus e Cyanea capillata. La terapia consiste nella disintossicazione delle nematocisti e nel supporto sistemico. La ferita va lavata in acqua di mare e asciugata delicatamente2. L’acqua semplice e una vigorosa strofinata possono determinare la liberazione di veleno dalle nematocisti. L’acido acetico diluito al 5% (aceto) può inattivare la tossina e va applicato per circa 30 minuti o fino alla scomparsa del dolore2. Tale trattamento è fondamentale nel caso delle cubomeduse; nel caso di punture da questi animali, gli autori australiani consigliano anche la tecnica dell’immo-

bilizzazione-compressione come primo provvedimento sul campo. Questo metodo consiste nell’avvolgere l’arto colpito con un bendaggio elastico o di stoffa al fine di comprimerlo e occludere le vene e i linfatici superficiali: la circolazione arteriosa va conservata. L’arto stesso viene poi immobilizzato con una stecca. Questa manovra viene mantenuta finché la vittima può essere trasportata in un ambiente nel quale sono disponibili l’antiveleno e la rianimazione avanzata. Per decontaminare le altre punture da meduse, l’alcool isopropilico va utilizzato solo se l’aceto è inefficace. Il bicarbonato di sodio può essere più efficace dell’acido acetico per inattivare le tossine delle cubomeduse della baia di Chesapeake, nella costa orientale degli Stati Uniti2. Il bicarbonato non va applicato dopo l’aceto se la parte non è stata lavata abbondantemente con soluzione fisiologica o acqua tra l’uso delle due sostanze per evitare una reazione esotermica. La papaina in polvere o in soluzione (usata per intenerire la carne) può essere più efficace di altri rimedi per l’eruzione causata da meduse a ditale (indicate spesso erroneamente come pidocchi di mare) o da forme larvali di alcuni anemoni di mare. Dopo che la superficie cutanea è stata trattata, devono essere rimosse le nematocisti residue. Un metodo consiste nell’applicazione di crema da barba o di un impasto di farina e nella rasatura dell’area interessata con un rasoio. La zona viene quindi nuovamente irrigata, medicata e sollevata. Il personale sanitario deve indossare i guanti per protezione. La crioterapia, gli anestetici locali, gli antistaminici e gli steroidi possono alleviare il dolore dopo che la tossina è stata inattivata. Gli antibiotici profilattici generalmente non sono necessari.

Spugne Due sindromi si sviluppano dopo il contatto con spugne2. La prima è una dermatite allergica da contatto simile a quella delle piante, caratterizzata da prurito e bruciore entro poche ore dal contatto. Questo quadro può progredire fino all’edema dei tessuti molli, la formazione di vescicole e il gonfiore articolare. L’interessamento di ampie aree può causare tossicità sistemica con febbre, nausea e crampi muscolari. La seconda sindrome è una dermatite da irritazione secondaria alla penetrazione di piccole spine nella cute. La malattia da spugne dei subacquei in realtà è causata da anemoni che colonizzano le spugne piuttosto che dalle spugne stesse. Il trattamento consiste nel lavaggio dell’area interessata, che viene poi asciugata delicatamente. L’acido acetico diluito al 5% (aceto) va applicato per circa 30 minuti 3 volte al giorno2. Le spine residue possono essere rimosse con un nastro adesivo. Dopo la decontaminazione, sulla cute si può applicare una crema a base di steroidi. Talvolta sono necessari un glicocorticoide sistemico e un antistaminico.

Echinodermi Le stelle marine, i ricci di mare e i cetrioli di mare appartengono all’ordine degli echinodermi. Le stelle di mare e i cetrioli di mare producono veleni che causano dermatiti da contatto35; i secondi a volte si nutrono di celenterati e secernono nematocisti: si deve prendere in considerazione quindi anche la terapia locale per i celenterati. I ricci di mare sono ricoperti da spine velenose in grado di produrre reazioni locali e sistemiche simili a quelle dei celenterati35. Il primo soccorso consiste nel lavare la ferita con acqua calda ma non bollente. Le spine residue possono essere localizzate con radiografie per i tessuti molli o con la risonanza magnetica. La colorazione rosso porpora nei punti di entrata può indicare il colorante liberato dalla spina del riccio estratta. Questo tatuaggio spontaneo scompare in 48 ore: ciò generalmente significa che non vi sono corpi estranei ritenuti. Le spine vanno rimosse solo se sono facilmente raggiungibili o se si trovano in prossimità di articolazioni o di strutture neurovascolari critiche. Il gonfiore reattivo fusiforme di un dito attribuito a una spina in prossimità dell’osso metacarpale o della guaina del tendine flessore può essere alleviato con un ciclo di glicocorticoidi orali, somministrati per 14 giorni in quantità decrescenti.

Molluschi I polpi e le lumache di mare sono le principali specie velenose della famiglia dei molluschi. Molte lumache di mare pericolose si trovano nelle acque degli oceani Pacifico e Indiano. L’avvelenamento avviene

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attraverso un dente staccabile che viene iniettato nella vittima2,35. I polpi con l’anello blu possono mordere e iniettare la tetrodotossina, un agente paralizzante. Entrambe le specie possono produrre sintomi locali, come bruciore e parestesie. Le manifestazioni sistemiche sono principalmente neurologiche. Il trattamento della sede del morso è controverso: le alternative sono la compressione e l’immobilizzazione per contenere la diffusione del veleno. Il trattamento delle complicanze sistemiche è di supporto.

Avvelenamenti da vertebrati Razze Le razze sono abitanti del fondo marino e possono essere lunghe da alcuni centimetri fino a 3,5 metri. Il veleno è contenuto in appendici simili a fruste. Le razze attaccano per difesa conficcando spine nella vittima e causando ferite da punta e lacerazioni. Il danno locale può essere grave, talvolta con penetrazione nelle cavità corporee15. Il quadro è peggiorato dalle qualità vasocostrittrici del veleno, che produce ferite dall’aspetto cianotico, e che spesso causa mionecrosi. I sintomi generali sono costituiti da astenia, nausea, diarrea, cefalea e crampi muscolari. Il veleno può causare vasocostrizione, disritmie cardiache, arresto respiratorio e crisi convulsive34. La ferita va irrigata e poi bagnata in acqua calda non bollente (fino a 45°C) per un’ora2,34. La toilette chirurgica, l’esplorazione e la rimozione delle spine debbono essere eseguite durante o dopo il lavaggio. La crioterapia per immersione è dannosa. La ferita non va chiusa per prima intenzione; le lacerazioni devono guarire per seconda intenzione o essere riparate con la chiusura ritardata. La lesione va coperta con una medicazione e mantenuta sollevata. Il dolore va eliminato localmente o per via sistemica. Si debbono eseguire esami radiografici per localizzare eventuali spine residue.

Vari Altri pesci vertebrati che possono causare lesioni simili a quelle delle razze sono il pesce leone, lo scorpenide, il pescegatto e il pesce scarabeo. Tutti questi possono provocare avvelenamenti, ferite da punta e lacerazioni con iniezione di veleno attraverso le spine. Le manifestazioni cliniche e la terapia sono simili a quelle descritte per le razze. Nel caso del pesce leone, talvolta si osserva la formazione di vescicole.

Serpenti di mare I serpenti di mare della famiglia degli idrofidi sono simili ai serpenti di terra. Essi vivono negli oceani Pacifico e Indiano; il loro veleno produce sintomi e segni neurologici, con la possibilità di morte per paralisi e arresto respiratorio. Le manifestazioni locali possono essere minime o assenti. La terapia è simile a quella per i morsi dei serpenti corallo (elapidi). La tecnica della compressione e immobilizzazione è consigliata come primo trattamento sul campo. L’antiveleno va somministrato se si manifesta qualsiasi segno di avvelenamento2,34. La dose iniziale è di una fiala, ripetuta se necessario.

BIBLIOGRAFIA SELEZIONATA Auerbach PS (ed): Wilderness Medicine: Management of Wilderness and Environmental Emergencies, 3rd ed. St. Louis, Mosby-Year Book, 1995. Questo testo è una rassegna approfondita della medicina delle zone selvagge. Vengono discussi in dettaglio da esperti di ciascun settore i morsi e le punture causati da numerosi organismi, e vengono anche passati in rassegna vari studi recenti su questo argomento. Dire DJ: Emergency management of dog and cat bite wounds. Emerg Med Clin North Am 10:719, 1992. Si tratta di una rassegna ampia e interessante sui morsi di cani e gatti. L’autore prende in esame l’epidemiologia, la batteriologia e il trattamento di queste lesioni. L’articolo comprende una trattazione sintetica della rabbia. Gold BS, Wingert WA: Snake venom poisoning in the United States: A review of therapeutic practice. South Med J 87:579, 1994. Questa monografia è una rassegna concisa e pratica degli avvelenamenti da morsi di serpente. Vengono presentate le attuali controversie nel campo del trattamento delle vittime di queste lesioni, e vengono prese in esame in maniera approfondita le metodiche terapeutiche sul campo e in ospedale.

Reisman RE: Insect stings. N Engl J Med 331:523-527, 1994. In questa monografia vengono presentate in maniera ben organizzata le reazioni alle punture da imenotteri. Viene inoltre passata in rassegna la storia naturale dell’allergia alle punture di insetti, e vengono discusse le implicazioni terapeutiche. Wilson DC, King LE: Spiders and spider bites. Dermatol Clin 8:277, 1990. Si tratta di un’esauriente rassegna dei morsi di ragno. Vengono presentati gli aspetti attuali del trattamento di queste lesioni, e vengono discussi vari studi recenti che affrontano le controversie in questo campo. Williamson JA, Fenner PJ, Burnett JW (ed): Venomous & Poisonous Marine Animals. Sydney, Australia, University of New South Wales Press, 1996. Questo trattato è un’eccellente rassegna, che comprende una discussione approfondita su tutti gli animali marini velenosi comuni e rari.

BIBLIOGRAFIA

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CAPITOLO 22 Cristina Marenghi Luciano Gattinoni

Robert G. Marvin • Christine S. Cocanour • Frederick A. Moore

Terapia intensiva

SISTEMA NERVOSO CENTRALE Valutazione clinica Encefalopatia metabolica Danni cerebrali e ipertensione endocranica Sedazione e analgesia Blocco neuromuscolare Embolia polmonare SISTEMA CARDIOVASCOLARE Aritmie cardiache Insufficienza cardiaca sinistra Insufficienza cardiaca destra Tamponamento cardiaco Shock

TRATTO GASTROENTERICO Gastrite da stress Traslocazione batterica Sindrome da compartimentalizzazione addominale Colecistite alitiasica APPARATO RENALE ED ELETTROLITI Alterazioni elettrolitiche Insufficienza renale acuta MALATTIE INFETTIVE Sepsi da cateterizzazione

Lo sforzo continuo sostenuto per migliorare il trattamento perioperatorio ha fatto sì che l’attività chirurgica influisse pesantemente sull’evoluzione della Terapia Intensiva. Sfortunatamente l’incremento delle conoscenze e della tecnologia ha reso necessario specializzazioni organo-specifiche. Allo stesso modo la chirurgia è stata suddivisa in aree di interesse specifico (cioè neurochirurgia, chirurgia cardiotoracica, vascolare e colorettale). Nel frattempo la terapia intensiva si è evoluta in un complesso corpo di conoscenze che raccoglie interessi specialistici. È importante quindi che la terapia intensiva rimanga parte integrante del corso di formazione in chirurgia generale. Per poter fornire cure ottimali, è necessario che il chirurgo conosca le varie modalità terapeutiche e che sia in grado di coordinarne ogni aspetto. Inoltre la presenza costante del chirurgo in Terapia Intensiva ne ha meglio definito il ruolo non limitandolo esclusivamente a quello tecnico di sala operatoria. Lo scopo di questo Capitolo è di fornire non un’intera rassegna, ma piuttosto una rassegna organospecifica, d’argomenti d’interesse per allo studente specializzando in chirurgia che frequenti reparti di Terapia intensiva.

SISTEMA NERVOSO CENTRALE Valutazione clinica Per identificare problemi neurologici in evoluzione è necessario l’esame giornaliero del paziente critico. L’esame obiettivo accurato include la valutazione delle funzioni complessive, il riconoscimento di anomalie dei nervi cranici (cioè delle risposte pupillari) e la valutazione dei deficit motori o sensitivi localizzati. Il Glasgow coma score, che raccoglie i punteggi individuali per apertura degli occhi e per le migliori risposte verbali e motorie, è un mezzo semplice per la valutazione della funzione neurologica globale (disfunzioni neurologiche gravi = punteggi da 3 a 8, disfunzione neurologica media = da 9 a 12, disfunzione neurologica minore da 13 a 14). In relazione al tipo di presentazione clinica, le alterazioni dovrebbero essere indagate con la tomografia assiale computerizzata (CT), l’elettroencefalografia e l’analisi del liquor.

Encefalopatia metabolica L’encefalopatia metabolica è un’alterazione neurologica globale causata da numerosi fattori associati a malattie critiche. Le cause eziolo-

Polmoniti nosocomiali Colite da Clostridium difficile SUPPORTO NUTRIZIONALE SISTEMA ENDOCRINO Insufficienza surrenalica Disfunzione della tiroide Iperglicemia DISTURBI DELL’EMOSTASI INSUFFICIENZA MULTIORGANO PROBLEMI ETICI

giche specifiche comprendono ipoglicemia, ipercalcemia, iponatremia, acidemia, iperosmolarità, uremia, ipossia ed effetti collaterali di numerosi farmaci. I pazienti che presentino disorientamento e stati confusionali progressivi dovrebbero essere attentamente valutati dal punto di vista anamnestico, sottoposti ad attento esame obiettivo e ad attenta valutazione della terapia farmacologica in corso. Dovrebbero essere valutati: elettroliti, glucosio sierico, bilancio acido-base e stato di ossigenazione. L’ammoniemia dovrebbe essere misurata a tutti i pazienti con evidenza di insufficienza epatica. Ogni eventuale alterazione deve essere corretta. Sfortunatamente, l’encefalopatia metabolica è spesso secondaria alla risposta sistemica infiammatoria, e quindi persiste; spesso si risolve con il graduale miglioramento globale del paziente

Danni cerebrali e ipertensione endocranica Con il miglioramento della conoscenza dell’importanza del danno cerebrale secondario causato da traumi o da stroke, gli obiettivi del trattamento si sono evoluti: dal semplice controllo della pressione intracranica (ICP) all’enfatizzazione dell’importanza del mantenimento della perfusione cerebrale (Tab. 22-1). Dopo danno cerebrale, il flusso cerebrale diminuisce e si alterano i meccanismi di autoregolazione9,46,49. La pressione di perfusione cerebrale (CPP) è definita come la differenza tra la pressione arteriosa media e l’ICP. L’ischemia cerebrale, sia globale che localizzata, può essere limitata o prevenuta mantenendo la CCP sopra i 70 mmHg12. L’enfatizzazione del ruolo della CPP invece che dell’ICP ha cambiato l’utilizzo delle opzioni terapeutiche disponibili. Un esempio è quello fornito dalla tecnica che prevede l’iperventilazione. Una modesta diminuzione della PCO2 determina una significativa vasocostrizione e la risultante diminuzione del flusso ematico cerebrale riduce il volume di sangue intracranico diminuendo quindi l’ICP. Studi recenti indicano, comunque, che i pazienti iperventilati fino da una PCO2 di 25 mm Hg hanno una prognosi peggiore di quelli mantenuti a valori di PCO2 quasi normali59. Questo potrebbe essere causato da danno ischemico cerebrale secondario latente. Comunque durante gli incrementi acuti di ICP e fino a che non vengano attuate altre procedure, mediche o chirurgiche, possono essere utili come misura temporanea brevi periodi di iperventilazione. Anche le indicazioni per l’utilizzo di mannitolo sono state maggiormente definite. La somministrazione di mannitolo aumenta rapidamente l’osmolarità plasmatica riducendo il volume intra-

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

TABELLA 22-1. Guida alla terapia del danno cerebrale grave Generale GCS1,2/100 dl >30 ml/min in insufficienza renale acuta Variazioni sopra ±0,17 ml/min >500 mOsm/l è prerenale < 400 mOsm/l è parenchimale 6 3 è parenchimale

Abbreviazioni: Pcr creatinina plasmatica (mg/100 ml); Pnasodio plasmatico (mmol/100ml);Posmosmolarità plasmatica (mOsm/L); PS, peso specifico; Ucr, creatinina urinaria (mg/100ml);Ucr sodio urinario (mmol/L); Uosmosmolarità urinaria; V volume urine (L).

selettivo e intermittentee di respirazione a pressione positiva). Un sufficiente grado di analgesia al fine di permettere una normale ventilazione è un elemento critico (vedi Sedazione e Analgesia). L’aspirazione e il lavaggio in broncoscopia per il trattamento del collasso lobare possono essere indicati quando le tecniche convenzionali non si siano rivelate efficaci. Infine numerose terapie specifiche per il tratto intestinale (sucralfato al posto degli H2 antagonisti per la profilassi dell’ulcera da stress, decontaminazione selettiva, nutrizione enterale precoce) si sono dimostrate in grado di ridurre l’incidenza di polmonite nei pazienti ad alto rischio. La prognosi migliore si ottiene se la terapia è istituita precocemente e l’iniziale antibiotico terapia empirica è stata corretta. La polmonite precoce interviene nei primi tre giorni dopo l’ammissione in Terapia intensiva chirurgica. I fattori di rischio includono aspirazione, contusione polmonare e malattie polmonari croniche. I microrganismi predominanti includono la flora batterica orale, l’Haemophilus influenzae e Staphylococcus aureus. La terapia dovrebbe utilizzare un solo farmaco ed essere basata sui risultati delle colture dell’escreato, sulla sorveglianza locale della Terapia intensiva e la sensibilità degli antibiotici. Le polmoniti tardive (che intervengono dopo più di tre giorni dall’ammissione in Terapia intensiva) sono associate a ventilazione meccanica prolungata. I microrganismi predominanti sono aerobi gram-negativi antibiotico resistenti che dovrebbero essere trattati, a seconda delle sensibilità, con una combinazione di farmaci.

Colite da Clostridium difficile La colite da Clostridium difficile è associata alla somministrazione di antibiotici ad ampio spettro ed è la causa più comune di diarrea infettiva in pazienti ospedalizzati. I ceppi patogeni di C. difficile producono due esotossine (tossina A e B) che determinano infiammazione e danni alla mucosa colica. L’infezione può causare diarrea lieve, colite autolimitantesi, colite pseudomembranosa fulminante o il gravissimo megacolon tossico. I pazienti presentano febbre, distensione addominale e diarrea. La diagnosi viene confermata con l’isolamento delle esotossine dalle feci, o in alcuni casi con endoscopia. Il trattamento include la sospensione dell’antibioticoterapia oppure la sostituzione con antibiotici che meno probabilmente causano colite da C. difficile. Siccome l’attività intestinale determina l’evacuazione della tossina non dovrebbero essere utilizzati farmaci narcotici con attività antidiarroica. Le perdite idriche dovrebbero essere rimpiazzate con infusioni endovenose e dovrebbe venire istituito un trattamento orale con metronidazolo. La meno efficace somministrazione endovenosa di metronidazolo può essere utilizzata in quei pazienti in cui non sia possibile la somministrazione orale. Anche la vancomicina per via orale è efficace ma può favorire la proliferazione di batteri vancomicina resistenti. Raramente la colite pseudomembranosa o il megacolon tossico richiedono l’intervento chirurgico di colectomia subtotale.

SUPPORTO NUTRIZIONALE Il razionale della nutrizione enterale precoce si basa sulla necessità di dover fare fronte alla risposta al danno da stress che è secondaria all’attivazione del sistema neuroendocrino. Il sistema nervoso centrale inizia la liberazione di catecolamine simpaticomimetiche che, rinforzata anche dalla secrezione di cortisolo da parte del surrene, determina l’aumento dei livelli di ormoni da stress nel sangue (cioè adrenalina, cortisolo e glucagone). Recentemente è stato riconosciuto il contributo dei mediatori della risposta infiammatoria sistemica (cioè citochine, frammenti del complemento, mediatori lipidici) a questa risposta metabolica84. I tentativi fatti per modulare favorevolmente la risposta al danno da stress sono stati infruttuosi14. Quindi la strategia terapeutica si basa sulla somministrazione di substrati esogeni in quantità e varietà ottimali. L’ipermetabolismo è una caratteristica preminente della risposta al danno da stress. Le richieste energetiche aumentano dal 30 al 50% nei pazienti critici. E per soddisfare questa domanda vengono mobilizzati substrati endogeni. Le riserve di glucosio si esauriscono rapidamente e l’aumento della gluconeogenesi epatica produce nuovo glucosio per le cellule a metabolismo dipendente dal glucosio (cioè cuore, cervello, cellule infiammatorie). I depositi lipidici sono mobilizzati e i lipidi diventano la fonte preferenziale di energia. Il catabolismo proteico è fortemente aumentato e gli aminoacidi diventano importanti substrati per la gluconeogenesi, per la sintesi delle proteine della fase acuta e la produzione di energia. Il turnover delle proteine cresce in parallelo all’aumento della spesa energetica. Nelle fasi iniziali l’aumento della richiesta di amminoacidi è soddisfatto dalla proteolisi dei muscoli scheletrici con conseguente riduzione della massa corporea magra. In un breve periodo di tempo, questo “autocannibalismo” erode progressivamente strutture viscerali cruciali e le proteine plasmatiche (Fig. 22-1). La risultante malnutrizione proteica acuta si associa ad alterazioni cardiache, polmonari, epatiche, gastrointestinali e immunologiche.

IPERCATABOLISMO PERSISTENTE ↓ Massa muscolare ↓ Proteine viscerali ↓ Funzione d’organo ↓ Risposta immunitaria INFEZIONI

INSUFFICIENZA MULTIORGANO Figura 22-1. Il contributo del danno da stress all’insufficienza multiorgano.

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TRAUMA E TERAPIA INTENSIVA

Sono stati sviluppati diversi metodi per determinare la quantità di nutrienti necessari41. La maggior parte dei medici sceglie la terapia rispetto al peso (cioè da 25 a 30 kcal/kg per pazienti con peso normale o 20 kcal/kg per gli obesi). Un metodo alternativo comunemente usato è l’equazione di Harris-Benedict, dove la spesa energetica basale (BEE) è calcolata in base al peso, all’altezza, all’età e al sesso; moltiplicando il BEE per un indice di stress determinato empiricamente si ottiene il valore stimato delle richieste energetiche a riposo (REE) del paziente. Il fattore di moltiplicazione per lo stress varia da 1,2 a 1,6. Il terzo metodo meno comunemente utilizzato per la stima del REE è la calorimetria indiretta (metabolic cart). Per determinare il consumo d’ossigeno (VO2 in litri per minuto) e la produzione di anidride carbonica (VCO2 in litri per minuto) questo metodo misura la concentrazione dei gas inspirati ed espirati e la ventilazione minuto (VE). Da queste informazioni e dalla determinazione dell’azoto ureico delle 24 ore (UUN), il REE può essere calcolato usando l’equazione di Weir come segue: . . REE = [(3,9 × VO2) + 1,1 + VCO2] 1,44 – (2,8 × UUN) La valutazione del fabbisogno proteico è un punto importante per determinare quali siano i substrati ottimali da somministrare. Come regola generale il fabbisogno proteico può essere assegnato in base a livelli di stress percentualizzati (lieve =1,2-1,4 g di proteine /kg, moderato = 1,51,7 G di proteine/kg; e grave 1,8-2,5 g di proteine/kg). La misurazione dell’UUN è un metodo alternativo per valutare il fabbisogno proteico. L’UUN rappresenta il 80-90% dell’azoto escreto nelle urine e quindi una grossolana approssimazione dell’azoto urinario totale. Quando il livello di stress aumenta il concomitante incremento del catabolismo proteico determina un incremento dell’UUN. In condizioni di digiuno normali, non sotto stress l’UUN è minore di 8 g/die, dopo chirurgia in elezione l’UUN è 8-12 g/die; dopo stress moderato (es. trauma toracico), l’UUN è 13-18 g/die; e dopo stress grave (ustioni, sepsi), l’UUN è maggiore di 18 g/die. L’obiettivo è quello di portare il bilancio azotato del paziente in positivo. Il bilancio azotato è la differenza tra azoto introdotto ed azoto escreto. L’azoto introdotto dipende dall’apporto dietetico giornaliero (cioè grammi di azoto = grammi di proteine/6,25). L’escrezione di azoto giornaliera può essere determinata misurando l’UNN sulle urine delle 24 ore e aggiungendo 4g/die di proteine come stima approssimativa della perdita di azoto non ureico giornaliera e delle altre perdite insensibili di N2 (cioè grammi di azoto = UNN+4 g/die). La via di somministrazione dei substrati (cioè enterale versus parenterale) è oggetto di controversie. La via enterale è stata tradizionalmente favorita per costi e sicurezza, ma l’irrazionale paura di intolleranza gastrointestinale ne ha limitato l’uso nei pazienti postoperati. Alcuni lavori hanno dimostrato la sicurezza e l’efficacia dell’alimentazione precoce per via digiunale. Ricerche recenti offrono importanti ragioni di natura fisiologica per considerare l’alimentazione enterale. I substrati (cioè glucosio e azoto) somministrati per via enterale sono utilizzati meglio. La nutrizione enterale previene l’atrofia della mucosa gastrointestinale, mantiene l’immunocompetenza e preserva la normale flora intestinale. Studi clinici hanno dimostrato in maniera consistente come la nutrizione enterale, se comparata alla nutrizione parenterale totale, sia gravata da una minore incidenza di malattie settiche. La nutrizione enterale nel paziente critico è meglio tollerata ed efficace se instaurata precocemente. Dopo stabilizzazione delle condizioni al paziente dovrebbe essere assicurato un accesso enterale e la nutrizione enterale dovrebbe essere iniziata, prima a basso dosaggio poi aumentata ogni giorno a seconda della tolleranza individuale. Più dell’85% dei pazienti in terapia intensiva sono in grado di raggiungere i loro fabbisogni nutrizionali nel giro di 5 giorni; nei pazienti con controindicazioni alla nutrizione enterale (per es fistole, occlusione intestinale, o sindrome dell’intestino corto) e quelli con intolleranza alla dieta enterale la nutrizione parenterale dovrebbe essere iniziata dopo 7 giorni di nutrizione inadeguata (più precocemente se il paziente è affetto da malnutrizione cronica).

SISTEMA ENDOCRINO Insufficienza surrenalica Le malattie critiche sono un potente stimolante l’attivazione sostenuta dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Un ruolo di maggior importanza nella modulazione della risposta sistemica all’infiammazione è giocato dai glucocorticoidi secreti dalla corteccia surrenalica che partecipano al

mantenimento della normale risposta vascolare alle catecolamine circolanti attraverso up regulation dell’espressione dei recettori beta-adrenergici1. Anche l’aldosterone è secreto dalla corteccia surrenalica e agisce sui tubuli renali promuovendo il riassorbimento del sodio e favorendo così l’aumento del volume effettivo circolante. Infine l’adrenalina è secreta dalla midollare del surrene. I suoi effetti promuovono le risposte di fuga e ottimizzano l’apparato cardiocircolatorio per il massimo sforzo fisiologico. L’insufficienza di qualsiasi componente dell’asse ipotalamo ipofisi surrene riduce la capacità dell’organismo di adattamento fisiologico e di risposta allo stress e altera il controllo del sistema immunitario dell’organismo. La più comune causa di insufficienza surrenalica nei pazienti chirurgici in Terapia intensiva è la sospensione della terapia con glucocorticoidi esogeni. Questo può essere evitato con l’accurata raccolta dell’anamnesi del paziente. Altre cause eziologiche, come processi infettivi, malattie maligne, farmaci, emorragia surrenalica e malattie infiltranti determinano danni del surrene. Inoltre anche lo stress fisiologico nei pazienti critici può precipitare l’insufficienza surrenalica. I pazienti possono essere asintomatici (cioè avere un’insufficienza surrenalica subclinica) fino al momento in cui non siano soggetti a shock, sepsi o traumi. In Terapia intensiva chirurgica l’insufficienza surrenalica dovrebbe essere sospettata in pazienti con ipotensione profonda senza deplezione di volume intravascolare; diminuzione della risposta alla somministrazione di catecolamine; iperpotassiemia o iponatremia, sintomi gastointestinali come nausea e vomito non spiegati, diarrea o distensione addominale, eosinofilia, ipoglicemia non spiegabile. Per la diagnosi sono raccomandati i test dell’asse ipotalamo ipofisi surrenalico1. Casuali riscontri dei livelli di cortisolo inferiori di 20 μg per 100 ml nei pazienti critici sono suggestivi per insufficienza ma la diminuzione dell’attività ghiandolare deve essere confermata con un test di stimolazione adrenocorticotropa rapida. Viene somministrato l’ormone adrenocorticotropo sintetico (250 μg di cosyntropin) e successivamente i livelli di cortisolo misurati a 30 e 60 minuti dalla somministrazione. L’incapacità di aumentare la concentrazione di cortisolo a livelli maggiori di 20 μg per 100 ml è diagnostica. Nei pazienti con sospetta crisi surrenalica, particolarmente in quelli emodinamicamente instabili, la terapia dovrebbe essere iniziata prima della diagnosi con la somministrazione di desametasone (2 mg ogni 6 ore) o di idrocortisone (100 mg ogni 8 ore). Il desametasone offre il vantaggio di non interferire con la risposta evocata dal test di stimolazione del cortisolo in maniera da poter considerare il test attendibile. L’idrocortisone ha una qualche azione mineralcorticoide e dovrebbe essere utilizzato dopo il test. Dopo che il paziente sia stabilizzato la terapia dovrebbe essere ridotta a 30 mg di idrocortisone/die o di prednisolone se è possibile la somministrazione orale.

Disfunzioni della tiroide I pazienti critici, quando la produzione delle proteine della fase acuta aumenta, mostrano una rapida riduzione delle concentrazioni delle proteine che legano la triiodotironina (T3) e la tiroxina (T4); come risultato nei pazienti critici le fluttuazioni di T3 e T4 possono non essere indicatori accurati per la valutazione della funzione tiroidea. Inoltre l’aumento della secrezione di cortisolo e di dopamina che si verifica nei pazienti critici più gravi può deprimere la produzione dell’ormone tireotropo che abitualmente è un sensibile indicatore di ipertiroidismo, quindi bassi livelli di ormone tireotropo possono non essere indicatori affidabili. Molti pazienti critici mostrano uno stato di eutiroidismo malato caratterizzato da una precoce diminuzione dei livelli di T3 e T4, da aumentata inattivazione di T3 e livelli di T4 e di ormone tireotropo normali25. Si ritiene che queste alterazioni siano un fenomeno di adattamento alla malattia critica iniziato dalla diminuzione delle proteine leganti. Non vi è nessuna evidenza che il trattamento degli stati di eutiroidismo malato sia utile. Comunque la terapia di rimpiazzo dovrebbe essere iniziata in presenza di livelli elevati di ormone corticotropo che sono suggestivi per ipotiroidismo vero.

Iperglicemia La possibilità di sviluppare iperglicemia dovrebbe essere prevista nei pazienti diabetici (tipo 1 e 2), ma questa si può sviluppare anche in pazienti non diabetici. Infezioni, SIRS, traumi o anestesia generale possono scatenare resistenza all’insulina endogena. Un’altra comune causa di iperglicemia è l’eccessiva somministrazione di glucosio con la TPN.

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TERAPIA INTENSIVA

Elevati livelli di glicemia plasmatica si associano a diuresi osmotica, disidratazione, ketonemia, ketonuria, iponatremia, alterazioni dello stato mentale, sintomi gastrointestinali, anomalie del respiro e acidosi metabolica. L’iperglicemia determina anche un aumento dell’incidenza di infezioni. La chetoacidosi diabetica e il diabete iperosmolare non chetoacidotico sono tra le forme più severe di questa alterazione. La terapia iniziale dipende dal quadro clinico e dalla presenza sia di diabete con chetoacidosi sia di diabete iperosmolare non chetoacidotico. L’iperglicemia lieve può essere controllata con la somministrazione sottocutanea di insulina basata sul controllo periodico dei livelli di glicemia capillare. L’iperglicemia più severa rende necessario il trattamento delle alterazioni metaboliche provocate. La terapia dovrebbe essere focalizzata sulla somministrazione di liquidi, sulla correzione dell’iperglicemia con insulina e delle alterazioni dell’equilibrio acido-base e degli elettroliti. A causa della diuresi osmotica provocata dagli elevati livelli di glucosio ematico la disidratazione è comune. La terapia di rimpiazzo volemico dovrebbe essere iniziata con cristalloidi. Dopo l’inizio della terapia di rimpiazzo volemico dovrebbe essere somministrata l’infusione continua di insulina a dosaggi di 0,1 unità per chilo di peso44. Si dovrebbero ottenere diminuzioni dei livelli di glicemia di 75-100 mg per 100 ml/ora. Per raggiungere questo obiettivo l’infusione deve essere controllata a seconda della risposta del paziente. Il primo obiettivo è il raggiungimento di valori di glicemia di 200-250 mg/100 ml, quindi il monitoraggio può essere continuato con i dipstick per la glicosuria; la presenza di glicosuria suggerisce infatti valori più alti dell’obiettivo. L’iponatremia si instaura a causa delle perdite urinarie e dell’attività osmolare del glucosio che causa pseudoiponatremia. Abitualmente l’espansione di volume con soluzione fisiologica corregge i livelli di sodio plasmatico a livelli normali. L’ipopotassiemia può essere mascherata dall’acidosi metabolica ma può rivelarsi estremamente marcata una volta instaurata la terapia. La terapia di rimpiazzo deve essere iniziata se i valori di partenza sono inferiori a 5,5 mEq/100 ml, i valori devono poi essere monitorati frequentemente e la terapia aggiustata secondo necessità. Può essere presente anche ipofosfatemia grave che necessita di trattamento. L’acidosi metabolica che accompagna la chetoacidosi diabetica spesso migliora con l’espansione di volume e con la correzione dell’iperglicemia mediante infusione continua d’insulina. Il trattamento attivo con somministrazione di bicarbonato dovrebbe essere attuato solo in caso di grave acidemia (pH1,5 x normale Tasso diminuito Ipofibrinogemia Fibrinogeno 4 mm sono considerate più avanzate. La prognosi è ovviamente correlata allo spessore delle lesioni. Balch e collaboratori hanno descritto che la mortalità a 10 anni è una caratteristica legata allo spessore e hanno proposto la seguente equazione per calcolarne la probabilità di mortalità a 10 anni: 9 (T) = 10,966* e (-0,2016T), dove 9 (T) = la probabilità di mortalità a 10 anni, come una funzione dello spessore T, in mm. La percentuale di mortalità legata a lesioni di 1, 3, 6 mm può essere approssimativamente di 10 a 20, 45 e 70% rispettivamente. Lo spessore di Breslow è quindi il fattore prognostico principale che viene descritto. Molti altri aspetti istologici possono essere presi in considerazione nella valutazione prognostica; tra questi ricordiamo l’ulcerazione, il numero di mitosi, l’invasione linfovascolare, la presenza di lesioni satelliti e la presenza o assenza di linfociti infiltranti il tumore. L’ulcerazione è un fattore prognostico sfavorevole ed è più frequente nelle lesioni spesse8,20. Un elevato numero di mitosi è anch’esso associato a prognosi sfavorevole, con le lesioni che siano caratterizzate da più di 6 mitosi per mm2 che rappresentano un rischio più elevato di quelle con un numero inferiore di mitosi. Allo stesso modo le lesioni con satelliti microscopici o invasione linfovascolare presentano una prognosi meno favorevole. Un fattore favorevole può essere invece rappresentato dalla presenza di una risposta immunitaria cellulomediata contro il tumore come può essere evidenziato mediante la presenza di infiltrazione linfocitaria all’interno del tumore. Quando la pre-

senza di linfociti infiltranti il tumore è brisk (elevata) la prognosi è significativamente più favorevole12. Una valutazione istologica completa su un tumore primario dovrebbe includere una serie di caratteristiche descrittive. Questa lista dovrebbe essere caratterizzata da (1) presenza o assenza del melanoma primario, (2) il tipo istologico (es. SSM, MM, LMM o ALM), (3) lo spessore secondo Breslow, (4) i livelli di Clark, (5) la presenza o assenza di ulcerazione, (6) i margini chirurgici, (7) la presenza di infiltrato linfocitario intratumorale (brisk, non brisk, o assente) e (8) la presenza o assenza di satelliti. Le variabili addizionali spesso incluse nell’esame istologico sono (9) la presenza di regressione, (10) l’invasione vascolare, (11) il numero di mitosi. Livello di invasione secondo Breslow (mm)

Figura 27-10. Aspetto clinico di un melanoma nodulare. I bordi sono ben circoscritti e la crescita si sviluppa in senso verticale.

B Figura 27-11. Variante polipoide di un melanoma nodulare. La superifice è tipicamente ulcerata.

Spessore (mm)

Figura 27-13. Rappresentazione schematica che correla lo spessore del tumore primario (A) e la sopravvivenza dei pazienti (B).

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ONCOLOGIA CHIRURGICA

Staging La stadiazione definita “dall’American Joint Comnittee on Cancer (AJCC)” è un sistema caratterizzato da 4 stadi tumore/linfonodi/metastasi (TMM) (Tab. 27-2). La stadiazione T si basa sullo spessore del tumore (T1, < 0,76 mm o Clark 2; T2, da 0,76 a 1,5 mm o Clark 3; T3, da 1,5 a 4 mm o Clark 4; T4, > 4 mm o Clark 5. Il primo stadio include T1 N0 M0 e T2a N0 M0. Il secondo stadio include T2b, T3 N0 M0 e T4 N0 M0. Le metastasi linfonodali o le metastasi in transit caratterizzano lo stato N1. I linfonodi voluminosi sono definiti da N2. Lo stadio III include ogni T, N1M0 ed ogni T, N2M0 e lo stadio IV include ogni T, ogni N, M1. Essendoci qualche incongruenza in questa classificazione dell’AJCC del 1994 (Tab. 27-2), che classificava come stadio III le lesioni T4N0M0, nel 1999 si è iniziata una discussione su alcuni suggerimenti di cambiamento dei criteri di stadiazione dell’AJCC, che sono sfociati in una nuova classificazione. I cambiamenti proposti includono l’inserimento dell’ulcerazione della lesione primaria come una parte della stadiazione di detta situazione clinica e nella stadiazione dei linfonodi viene considerato il numero dei linfonodi positivi, che è ben documentato essere il singolo fattore prognostico più importante per i pazienti con malattia metastatica8. Quando si deve prendere la decisione sul trattamento da proporre ad un paziente dopo una diagnosi di melanoma è importante fare una valutazione completa dello stadio della malattia. La gran parte dei pazienti con melanoma vengono diagnosticati in una fase di malattia localizzata, ma a volte capita di verificare la presenza di metastasi linfonodali o viscerali. È comunque importante verificare, durante la fase decisionale, se il paziente manifesta una storia recente di dolori ossei, di modificazioni dello stato neurologico, di tosse, di cefalea, di perdita ponderale o altri sintomi o segni clinici che possano far suggerire la presenza di localizzazioni a distanza della malattia. Un attento esame obiettivo dovrebbe porre l’attenzione sulla valutazione dei linfonodi locoregionali nella ricerca di linfadenopatie, perché questi linfonodi sono generalmente la prima sede di localizzazioni secondarie. La valutazione clinica deve anche prendere in considerazione un’attenta valutazione della cute e del tessuto sottocutaneo tra il tumore primario e i linfonodi locoregionali alla ricerca di eventuali metastasi in transit. Inoltre le localizzazioni cutanee o sottocutanee dovrebbero essere ricercate anche a distanza in quanto la cute è una sede frequente di localizzazioni da melanoma. Una valutazione con radiografia del torace, un’ecografia epatica e un esame sierologico per LDH sono indagini di base da proporre allo scopo di ricercare eventuali metastasi polmonari od epatiche. Indagini più sofisticate come TAC, scintigrafia ossea, PET scan, risonanza magnetica non sono generalmente indicate se non vi siano indicazioni al riguardo dal punto di vista clinico o se le indagini di base non abbiano riscontrato sospetti in tal senso. Qualora fossero state evidenziate metastasi a distanza un trattamento aggressivo a livello locale o ai linfonodi locoregionali non è generalmente indicato. In questa circostanza si prende in considerazione la terapia sistemica. Fortunatamente questo evento è estremamente infrequente dato che la maggior parte dei pazienti ha all’inizio una presentazione della malattia senza metastasi a distanza. In questi pazienti l’iter terapeutico generalmente viene caratterizzato da un trattamento adeguato a livello del tumore primario e da uno staging dei linfonodi locoregionali mediante una linfadenectomia selettiva.

Trattamento chirurgico del tumore primario Ottenuta una diagnosi di melanoma è indicato procedere ad una radicalizzazione mediante ampia exeresi. Lo scopo di effettuare un’am-

TABELLA 27-1. Livelli di invasione secondo Clark del tumore primario. Livello 1 2 3 4 5

Descrizione Tutte le cellule tumorali sono al di sopra della membrana basale Invasione del derma papillare Le cellule tumorali raggiungono, senza superarla, la giunzione tra il derma papillare e il derma reticolare Invasione nel derma reticolare Invasione nel tessuto sottocutaneo

TABELLA 27-2. American Joint Committee on Cancer: sistema di stadiazione per il melanoma del 1994 I. II. III IV

Localizzato < 1,5 mm di spessore IA: 1,5 mm di spessore IIA: da 1,5 mm a 4 mm di spessore o III livello di Clark IIB: > 4 mm di spessore o IV livello di Clark Metastasi linfonodali coinvolgenti solo un distretto linfonodale regionale o da 1 a 4 noduli in transit Metastasi regionali avanzate o qualsiasi metastasi a distanza

Quando lo spessore di Breslow non è disponibile, gli stadi IA, IB, IIA, e IIB possono essere definiti rispettivamente come livelli Clark II, III, IV, e V. Da AJCC Cancer Staging Manual, 5th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 1997). *Vedere nota del traduttore a pagina 510.

pia exeresi è quello di ridurre il rischio di una recidiva locale. La prima pubblicazione riguardante la corretta ampiezza dei margini attorno ad un melanoma primario venne proposta da Handley 18 (patologo inglese dell’inizio del 1900), il quale individuò localizzazioni microscopiche attorno a melanoma primari fino ad una distanza di 5 cm. Come conseguenza delle caratteristiche delle lesioni che venivano diagnosticate ad inizio secolo, della frequente presenza di lesioni satellite, dell’aggressività e imprevedibilità del melanoma, dell’osservazione di recidive locali dopo escissioni apparentemente adeguate attorno al tumore primario, per circa 100 anni la pratica routinaria ha suggerito un margine di 5 cm attorno al melanoma. L’ampiezza di questi margini purtroppo necessitava nella gran parte dei casi di una riparazione plastica mediante innesto cutaneo che in molte circostanze risultava estremamente mutilante e deformante. Riconoscendo la natura anedottica dell’osservazione di Handley e delle sue raccomandazioni chirurgiche, molti ricercatori hanno iniziato una serie di valutazioni sistematiche sulla correttezza dei margini di escissione. In uno studio prospettico, randomizzato, multicentrico coordinato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO), i pazienti con melanoma cutaneo di uno spessore inferiore a 2 mm furono randomizzati tra un margine di escissione di 1 e 3 cm. Sui 612 pazienti arruolati 4 svilupparono recidive locali (0,7%) e tutte in pazienti affetti da melanoma tra 1,1 e 2 mm di spessore che vennero sottoposti ad una exeresi ad 1 cm. Purtuttavia l’intervallo libero e la sopravvivenza globale, dopo una mediana di follow-up di 90 mesi (5-7 anni), non ha manifestato differenze nei due gruppi, anche dopo aver analizzato la casistica suddivisa per sottogruppi sulla base dello spessore (tra 0 e 1 mm e tra 1,1 e 2 mm)62. Questi dati suggeriscono che un margine di 1 cm può essere tranquillamente utilizzato per lesioni fino a 2 mm di spessore. Per contro gli Autori americani suggeriscono un’escissione a 2 cm anche per lesioni superiori al millimetro di spessore. È per altro dimostrato che se un margine più vicino, può avere soltanto un piccolo impatto sulla recidività locale, sicuramente non presenta alcun effetto di escissione sulla sopravvivenza globale. Pertanto è ragionevole anche con lesioni superiori ai 2 mm di spessore effettuare exeresi con un margine di 1 cm in modo tale da permettere una chiusura per prima intenzione delle ferite chirurgiche9. Gli Autori americani suggeriscono che di fronte a lesioni di 2 mm l’ideale sia eseguire un’escissione a 2 cm dai margini della lesione ritenendo non adeguato effettuare escissioni con margini sia più ampi che più ridotti. Nel “intergroup trial” sono stati randomizzati 470 pazienti con melanoma tra 1 e 4 mm di spessore in due braccia di trattamento con un margine di escissione a 2 o 4 cm. Dopo un follow-up a lungo termine la percentuale di recidive locali fu del 2,1% per i pazienti trattati con 2 cm di margine e 2,6% per i pazienti trattati con 4 cm di margine (P non significativa)28. Uno studio randomizzato per valutare l’adeguatezza dei margini al di sopra di 4 mm di spessore è attualmente in corso in Gran Bretagna (UK Melanoma Group), pertanto non sono al momento disponibili altro che studi retrospettivi medianti i quali gli Autori americani suggeriscono un margine di almeno 2 cm attorno al tumore primario con uno spessore superiore a 4 mm20. La gran parte dei pazienti può essere trattata a livello di day hospital utilizzando anestesia locale e permettendo quindi di ridurre i disagi per il paziente, ottenendo un risultato cosmetico sicuramente migliore che non dopo un’exeresi che necessita di una riparazione

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MELANOMA E TUMORI CUTANEI

plastica mediante innesto. L’asportazione di un melanoma al tronco può essere riparata in gran parte dei casi per prima intenzione con una sutura lineare. Soltanto lesioni molto ampie con localizzazioni satelliti possono necessitare di una riparazione mediante innesto cutaneo. Allo stesso modo dovrebbero essere trattati i melanoma localizzati agli arti e soltanto in circostanze particolari può essere necessario effettuare una riparazione plastica mediante innesto cutaneo o l’amputazione di una o più falangi. A volte il melanoma della testa e del collo può presentare alcune difficoltà maggiori dal punto di vista ricostruttivo. In questa area infatti a volte si preferisce ridurre l’ampiezza dei margini piuttosto che arrivare ad interventi chirurgici che comportino una deformità anatomica per il paziente. Un melanoma primario localizzato a livello delle mucose, del palmo della mano o della pianta del piede, del letto ungueale, della regione ano-rettale necessita di interventi chirurgici specialistici. I pazienti affetti da melanoma delle mucose vengono diagnosticati quando già la malattia è localmente avanzata e purtroppo quando la loro prognosi a 5 anni è estremamente infausta. Una ripresa evolutiva specialmente a livello pelvico di un melanoma della regione ano-genitale è spesso uno dei segni iniziali di progressione della malattia. Per contro i pazienti che vengono diagnosticati in una fase iniziale anche per quanto riguarda queste sedi di insorgenza infrequente del tumore primario, presentano una prognosi favorevole. Per quanto riguarda la sede ano-rettale a volte può essere sufficiente procedere con una exeresi locale, mentre in altre circostanze è necessario procedere con un’amputazione addomino-perineale. Per contro un’amputazione addomino-perineale, pur riducendo la possibilità di una recidiva locoregionale non ha alcuna influenza sulla sopravvivenza globale58. La possibilità di proporre ai pazienti uno schema di terapia radiante dopo l’escissione locale di un melanoma può teoricamente ridurre la percentuale di recidive locali ma questo dato non è stato analizzato in modo scientifico attraverso uno studio randomizzato24. I pazienti con melanoma ungueale necessitano di un’amputazione a livello della falange prossimale allo scopo di ottenere 1 cm di margine di escissione in tutte le direzioni e permettendo così di mantenere le funzioni di pinza del dito parzialmente amputato. Generalmente la sopravvivenza globale dei pazienti con un melanoma a livello ungueale è di circa il 60% a 5 anni.

Trattamento chirurgico elettivo dei linfonodi locoregionali Il trattamento chirurgico più adeguato nei confronti dei linfonodi locoregionali non clinicamente coinvolti da malattia è stato discusso a lungo. Dato che i linfonodi locoregionali rappresentano la prima sede di metastatizzazione nel 60% dei pazienti che sviluppano una progressione di malattia, è stato proposto di procedere con una dissezione linfonodale anche in assenza di evidenza di localizzazioni metastatiche. Per questo motivo la dissezione elettiva dei linfonodi regionali è stata per anni lo standard terapeutico nel trattamento dei pazienti con melanoma. Pur tuttavia questo tipo di intervento chirurgico è associato a significative complicanze tra cui il linfedema che è una situazione clinica che accompagnerà molti pazienti per il resto della vita. Gran parte degli studi retrospettivi condotti analizzando le più importanti casistiche mondiali negli anni ’80 hanno riportato un miglioramento della sopravvivenza nei pazienti affetti da melanoma con uno spessore intermedio se sottoposti a dissezione elettiva dei linfonodi locoregionali5. Nonostante questi risultati ottenuti da studi retrospettivi, gli studi prospettici randomizzati condotti durante lo stesso periodo non hanno confermato alcun beneficio a carico della dissezione elettiva dei linfonodi locoregionali55, 62. Questi studi vennero condotti dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) e dalla Mayo Clinic, ma sono stati in parte criticati per una non perfetta distribuzione e scelta dei pazienti nei vari gruppi, oltre che per non aver analizzato in modo specifico i pazienti con melanoma a spessore intermedio. Nel 1996 fu pubblicato un altro studio prospettico randomizzato (intergroup tryal) dove i pazienti venivano randomizzati per ampia exeresi + dissezione elettiva dei linfonodi locoregionali verso ampia exeresi soltanto: la sopravvivenza globale nei due gruppi è assolutamente analoga. Attraverso l’analisi di sottogruppi in questo studio è stato proposto che vi fosse un miglioramento nella sopravvivenza per i pazienti con melanoma tra 1 e 2 mm di spessore4. Rivalutando in modo accurato i risultati di questi sottogruppi, dal punto di vista

statistico l’analisi non mantiene alcuna differenza statisticamente significativa4, ma attraverso la valutazione di follow-up più a lungo termine si riscontra che il miglioramento della sopravvivenza dei pazienti trattati con dissezione elettiva dei linfonodi locoregionali nei pazienti tra 1- 2 mm di spessore si potrebbe mantenere significativo. Per contro la ripetizione delle analisi di larghe casistiche da parte delle istituzioni, che avevano inizialmente pubblicato i dati di studi retrospettivi dove si dimostrava un vantaggio nei riguardi della dissezione elettiva dei linfonodi regionali attraverso non ha confermato i dati iniziali; un follow-up a lungo termine di queste casistiche e un’ analisi più dettagliata dei dati hanno riscontrato una probabilità di sopravvivenza analoga a quella dei pazienti trattati con sola ampia exeresi14,57.

Linfonodo sentinella Indipendentemente dal potenziale beneficio nell’effettuazione della dissezione linfonodale elettiva sulla sopravvivenza dei pazienti, sappiamo l’importanza che riveste l’informazione sullo stato dei linfonodi locoregionali per i pazienti affetti da melanoma. Questo anche perché la conoscenza dello stato di tali linfonodi può influenzare decisioni terapeutiche successive. Il trattamento con Interferone α è infatti approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) a scopo adiuvante nei pazienti con melanoma spesso o con metastasi ai linfonodi locoregionali; ci sono inoltre numerosi protocolli sperimentali che valutano l’efficacia dei vaccini contro il melanoma e per potervi partecipare è necessario conoscere lo stato dei linfonodi locoregionali. Come noto le complicanze per una linfadenectomia possono essere importanti, specialmente per quanto riguarda i linfonodi inguinali. La biopsia del linfonodo sentinella è una metodica che permette un accurato staging dei linfonodi regionali senza dover affrontare uno svuotamento radicale degli stessi linfonodi. La tecnica per questo tipo di metodica venne per primo descritta da Donald Morton agli inizi degli anni ’90 e da allora è stata ampiamente applicata nel trattamento dei pazienti con melanoma. Questa metodica si caratterizza con un mappaggio delle vie linfatiche finalizzato all’individuazione del primo o dei primi linfonodi che drenano la sede del tumore primario, seguita dall’asportazione di questo o questi “linfonodi sentinella”. Il mappaggio linfatico viene effettuato o attraverso una sostanza fluorescente o più frequentemente utilizzando un colloide marcato generalmente con tecnezio 99mTc. Il concetto di mappaggio linfatico è stato utilizzato in passato nella gestione dei pazienti con melanoma, quando la linfoscintigrafia con colloidi marcati veniva usata per determinare in quale bacino o bacini linfatici drenasse il tumore primario. La biopsia del linfonodo sentinella è attualmente una procedura applicata estesamente sia negli USA che in Europa e i dati che provengono dagli studi effettuati confermano quanto sia accurata nel determinare lo staging dei linfonodi regionali. È stato dimostrato in modo inconfutabile che il linfonodo (o i linfonodi) che riceve il drenaggio dal tumore primario possa essere nella stragrande maggioranza dei casi identificata utilizzando la mappa linfatica mediante iniezione di colorante vitale e/o di colloide marcato con tecnezio iniettati nella cute. Si ritiene attualmente che il linfonodo sentinella possa permettere una valutazione attendibile dello stato dei linfonodi circa nel 98-99% dei casi29. Così, ipotizzando che circa il 20% dei pazienti con melanoma a spessore intermedio presenti metastasi linfonodali, circa l’1-2% di questi 20% potrebbe non venir identificato come metastatico dalla biopsia del linfonodo sentinella. Questo rappresenterebbe approssimativamente dal 5 al 10% dei pazienti con linfonodi metastatici. D’altra parte mediante l’applicazione di sezioni seriate e dell’immunoistochimica, l’analisi istopatologica del linfonodo sentinella permette l’identificazione di localizzazioni secondarie che potrebbero essere state perse mediante la semplice routinaria valutazione di poche sezioni per ogni linfonodo utilizzando semplicemente i coloranti classici (ematosilina ed eosina) come normalmente effettuato quando si analizzano i linfonodi di una dissezione radicale. In una larga casistica, il 26% delle metastasi linfonodali venne identificata nei linfonodi sentinella soltanto mediante sezioni seriate e immunoistochimica26. Per questo motivo la reale sensibilità della biopsia del linfonodo sentinella potrebbe superare la sensibilità della dissezione linfonodale radicale elettiva in quanto il patologo può esaminare il/i linfonodo/i sentinella molto più accuratamente che non come in realtà avviene nella valutazione istopatologica di un intero blocco di linfonodi che raramente vengono sottoposti a sezione seriata in immunoistochimica. Purtroppo dopo una biopsia del linfonodo sentinella risultata negativa, il 4,1% dei pazienti può sviluppare una ripresa evolutiva linfonodale nello stesso bacino16. Questo dato è sovrapponibile con la percentuale del 4% di riprese evolutive locali dopo una dissezione

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ONCOLOGIA CHIRURGICA

linfonodale elettiva risultata negativa per localizzazioni secondarie57. L’interesse della biopsia del linfonodo sentinella è legato al fatto che questa attendibile metodica di staging può essere condotta con minime complicazioni usando una tecnica che generalmente può essere eseguita in anestesia locale e effettuata durante la radicalizzazione del melanoma primario. Questo tipo di metodica viene generalmente eseguita con il paziente ricoverato in day hospital. Qualora venissero individuate localizzazioni secondarie nel bacino linfonodale, viene indicata la necessità di procedere con una dissezione radicale dei linfonodi locoregionali. L’individuazione di un linfonodo sentinella metastatico determina un inserimento del paziente nel terzo stadio clinico, rendendolo eleggibile per la terapia adiuvante con Interferone α (a vari dosaggi a seconda delle scuole) o per essere inserito in protocolli sperimentali con vaccino anti-tumorale. È ragionevole proporre a un paziente con melanoma superiore a 1 mm di spessore la biopsia del linfonodo sentinella. Ad alcuni pazienti viene proposta la biopsia del linfonodo sentinella anche difronte ad un melanoma primario più sottile, ma va tenuto presente che quanto più sottile è lo spessore, tanto inferiori sono le possibilità di una malattia metastatica; in particolare di fronte ad un melanoma in situ o in genere ad un melanoma caratterizzato da una fase di crescita radiale, la biopsia del linfonodo sentinella non è generalmente indicata. La maggior parte dei clinici utilizza il colloide marcato con tecnezio 99 per identificare il bacino linfonodale drenante e per identificare i linfonodi sentinella pre-operatoriamente. Durante l’intervento una sonda manuale in grado di rilevare la radioattività viene utilizzata per identificare il linfonodo sentinella radioattivo prima, durante e dopo l’asportazione chirurgica dello stesso. L’utilizzo di colloide marcato per l’identificazione intraoperatoria del linfonodo sentinella può essere efficacemente eseguita senza l’iniezione di colorante vitale e risulta una metodica più accurata che non l’utilizzo del solo colorante vitale. L’utilizzo simultaneo di entrambe le metodiche può accelerare l’intervento chirurgico risultando un’ulteriore conferma sull’accuratezza della metodica; per questo motivo alcuni chirurghi utilizzano entrambe le tecniche. L’utilizzo routinario della linfoscintigrafia ha permesso una comprensione dettagliata della variabilità del drenaggio linfatico negli individui. Dal 34 all’ 4% dei pazienti con melanoma della testa e collo il linfonodo sentinella risulta in bacini linfatici che non avrebbero potuto essere previsti clinicamente43.

Valutazioni di controllo nei pazienti dopo trattamento chirurgico Il follow-up dei pazienti con melanoma è finalizzato alla ricerca di eventuali riprese evolutive. Questa malattia si caratterizza con la possibilità di presentare recidive locali, metastasi in transit e metastasi ai linfonodi locoregionali. Gran parte di queste riprese evolutive può essere individuata mediante un semplice esame clinico e questo deve essere l’obiettivo principale delle visite di controllo periodiche. Nei vari centri specialistici sono seguiti differenti modelli di follow-up in parte sulla base del differente rischio di ripresa evolutiva che i pazienti presentano. Un programma di follow-up ragionevole si caratterizza con visite di controllo ogni 3 o 4 mesi per i primi due anni, quindi ogni 6 mesi per i successivi 3 anni e in seguito con valutazioni annuali per il resto della vita. Il follow-up dovrebbe inoltre verificare segni o sintomi legati alla possibilità di malattia sistemica. La comparsa di sintomi sospetti dovrebbe essere analizzata in modo accurato. Qualora non vi siano sintomi specifici, è sufficiente controllare periodicamente il paziente mediante RX del torace, ecografia del fegato e livello sierico di LDH.

Indicazioni per la chirurgia delle metastasi a distanza Modalità di diffusione metastatica e di ripresa evolutiva La storia naturale del melanoma è di accrescersi localmente e di metastatizzare attraverso la via linfatica o ematogena. Dopo l’asportazione di un tumore primario il paziente può andare incontro ad una ripresa evolutiva locale, regionale o sistemica. Tra i pazienti che manifestano una ripresa evolutiva nel 16% dei casi questa è locale, nel 60% è linfonodale (metastasi linfonodali) e nel 24% dei casi è a distanza (metastasi ematogene). Circa il 20-30% dei pazienti con melanoma con spessore intermedio (tra 1 e 4 mm di spessore) sviluppa una ripresa evolutiva entro i primi 5 anni, e il 30-40% entro i primi 10 anni. Il rapporto tra metastasi a distanza e metastasi locoregionali è superiore nei melanomi della testa e del collo (30%) che non del tronco (19%) o delle estremità (13%)44.

Metastasi ai linfonodi regionali La manifestazione più frequente di una ripresa evolutiva del melanoma è il coinvolgimento delle metastasi locoregionali. Queste si localizzano generalmente nei linfonodi che drenano l’area del tumore primario seguendo le vie linfatiche descritte da Sappey. I principali bacini linfatici che ricevono il drenaggio dalle differenti aree corporee sono elencati nella Tabella 27-3. Questi sono i bacini linfatici che più verosimilmente possono essere coinvolti da localizzazioni secondarie, le quali possono essere singole o in più bacini linfatici. Quando il melanoma si presenta nel bacino linfonodale è necessario procedere con una completa dissezione dei linfonodi per ottenere un controllo locale della malattia e favorire il raggiungimento di una, seppur limitata, probabilità di sopravvivenza globale57. Infatti dopo una dissezione linfonodale radicale la probabilità di sopravvivenza a 10 anni per un paziente con una singola metastasi ai linfonodi locoregionali è del 40%, percentuale che si riduce in parte nei pazienti con più localizzazioni linfonodali. In assenza di malattia sistemica la dissezione dei linfonodi locoregionali è l’atteggiamento corretto da applicare. Si raccomanda purtuttavia di sottoporre i pazienti con metastasi ai linfonodi regionali a una valutazione mediante TAC del torace, dell’addome, della pelvi, prima di procedere alla dissezione dei linfonodi locoregionali coinvolti. Nel caso un paziente venga colpito da metastasi ai linfonodi senza un’evidenza di un tumore primario, le percentuali di sopravvivenza dopo l’intervento radicale risultano dello stesso livello, se non superiori, rispetto ai pazienti nei quali il tumore primario fosse stato individuato. È stato proposto un trattamento adiuvante con radioterapia nella sede della dissezione linfonodale a livello laterocervicale nel caso di metastasi linfonodali da melanoma. Sebbene sia stato suggerito che tale trattamento riduca il rischio di recidive locoregionali, tali risultati non sono statisticamente significativi e non c’è evidenza che questo possa modificare la sopravvivenza. Sono attualmente attivi alcuni protocolli prospettici randomizzati per valutare se vi sia una differenza statisticamente significativa nella sopravvivenza dei pazienti trattati con linfadenectomia e successivamente con terapia radiante adiuvante. I pazienti con molti linfonodi coinvolti o con estensione extra capsulare delle localizzazioni secondarie presentano un rischio superiore di recidività locale e quindi la radioterapia, se fosse efficace, potrebbe presentare un fattore favorevole per questi pazienti.

Trattamento delle metastasi locali/regionali Viene definita una recidiva locale la presenza di localizzazioni entro 5 cm dal tumore primario dopo che questo è stato asportato. Questo può essere la conseguenza di malattia residua non asportata col tumore primario o la crescita di lesioni satelliti come frequentemente avviene nel melanoma. Il rischio di una recidiva locale è legato alle caratteristiche del tumore primario e in parte all’adeguatezza della sua asportazione chirurgica. Sebbene i margini di resezione non debbano essere così ampi come un tempo ritenuto, un’adeguata asportazione con margini appropriati rimane un procedimento corretto nel prevenire una recidiva locale. Il rischio di una recidiva locale viene riferito da Uist e collaboratori61. Intorno allo 0,2% per lesioni sottili, (inferiori a 0,76 mm), del 2% per lesioni sottili o a spessore intermedio (0,76-1,49 mm), del 6% per lesioni a spessore intermedio- elevato (1,5-3,99 mm) e del 13% per lesioni spesse (> 4 mm). Quando si verifica, una recidiva locale dovrebbe essere trattata chirurgicamente. Non è stato condotto alcuno studio prospettico per definire quale sia il margine appropriato per un approccio chirurgico di tali lesioni. È certamente corretto procedere con dei margini in

TABELLA 27-3. Bacini di drenaggio linfatico dal tumore primario Sede del melanoma primario

Bacino linfatico più frequentemente Bacini linfatici coinvolto secondari

Estremità superiore

Ascella

Estremità inferiore Testa e collo Torace e dorso superiore

Inguinali Laterocervicali Ascella e sopraclaveari Inguinali ascellari

Addominale e dorso lombare*

Intrapettorale o sopraclaveare Iliaci Sopraclaveari Infrapettorali e laterocervicali Iliaci

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MELANOMA E TUMORI CUTANEI

tessuto sano e quando effettuabile, cercare di mantenere degli ampi margini di resezione. Se un paziente presentasse metastasi in transit tra il tumore primario e i linfonodi locoregionali dovrebbe essere trattato chirurgicamente; sottoposto ad una rivalutazione radiologica, può essergli eventualmente proposta una terapia sistemica. Trattamenti mutilanti come le amputazioni per malattia molto diffusa a livello delle estremità vengono generalmente scartati. Una emipelvectomia o una amputazione del cingolo scapolo omerale per melanoma sono indicate molto raramente. In presenza di una malattia così avanzata, i pazienti presentano malattia sistemica e pertanto interventi mutilanti non permettono alcun miglioramento nella sopravvivenza. In casi selezionati comunque viene posta l’indicazione ad una amputazione parziale di un’estremità per lesioni estremamente estese e per le quali tutti i trattamenti proposti si siano rivelati inefficaci. In circa il 20% di questi pazienti si ottiene un beneficio in termini di qualità della vita con alcuni casi di sopravvivenza a 5 anni. Una possibilità terapeutica per pazienti con metastasi in transit alle estremità è la perfusione ipertermica antiblastica in circolazione extra corporea dell’arto. Questo trattamento consiste nell’isolamento chirurgico del distretto vascolare dell’arto seguito dalla perfusione di un chemioterapico ad una concentrazione molto elevata riscaldando il sangue nel circuito (generalmente 40-41°c). L’utilizzo di melfalan in questo procedimento chirurgico permette di ottenere risposte fino nell’80% dei casi, di cui almeno la metà risulta essere completa. Solo raramente si sono verificate complicanze a questo trattamento tali da rendersi necessaria l’amputazione dell’arto, mentre in genere il trattamento viene ben tollerato. La perfusione può essere proposta anche più di una volta e in caso di lesioni particolarmente poco responsive, viene utilizzato il tumor necrosis factor (TNF), farmaco che può indurre risposte più importanti di ogni altra molecola proposta. Il punto debole della perfusione ipertermica di un arto è che questa terapia locoregionale non influisce sullo sviluppo delle metastasi a distanza. Nonostante ciò GH Ussen ha pubblicato dei dati che dimostrano un intervallo libero a 5 anni del 90% rispetto al 50% nei pazienti che effettuavano una perfusione di un arto rispetto a quelli sottoposti solo a chirurgia ipotizzando quindi un effetto sistemico diretto o indiretto di questo trattamento. L’indicazione più corretta rimane quella di evitare l’amputazione nei pazienti con una malattia localmente avanzata in assenza di metastasi a distanza. L’effettuazione di una perfusione di un distretto corporeo necessita di personale esperto, mentre il suo ruolo come trattamento precauzionale non è stato confermato da uno studio dell’Organizzazione Mondiale della Sanità. Pertanto i pazienti che presentano una malattia localmente avanzata non aggredibile chirurgicamente sono i candidati ideali per questo approccio terapeutico che generalmente ottiene un ottimo controllo locale nella gran parte dei casi, mentre non deve essere proposta a scopo adiuvante dopo asportazione del tumore primario.

Metastasi a distanza Sebbene all’esordio, l’80% dei pazienti presenti malattia locale o locoregionale, in circa 20% di essi possono essere riscontrate metastasi a distanza. Le localizzazioni più frequentemente riscontrate sono il polmone, il fegato, ma qualsiasi altra sede può esserne coinvolta, come ad esempio la cute, l’encefalo, le ossa, il tratto gastroenterico o altre sedi (Tab. 27-4). Queste localizzazioni possono manifestarsi sia molto precocemente che molti anni dopo la diagnosi. Le localizzazioni al sistema nervoso centrale sono un evento non infrequente; si può ipotizzare che questo sia legato ad aspetti embriologici di particolare affinità tra le cellule del melanoma e i tessuti nervosi. In un paziente a cui sia stato diagnosticato un melanoma anche molti anni addietro, in caso manifesti segni neurologici focali, occorre verificare l’ipotesi che non si siano sviluppate localizzazioni al sistema nervoso centrale. Dopo la prima ripresa evolutiva della malattia, le successive manifestazioni metastatiche si verificano più frequentemente a distanza che non a livello locoregionale. La seconda ripresa evolutiva è infatti nel 56% dei casi a distanza (Tab. 27-5). Una volta che si è verificata la diffusione metastatica a distanza, tale disseminazione è così ampia che in caso di autopsia le lesioni secondarie possono essere trovate sostanzialmente in ogni organo58. La tipica fenomenologia della storia naturale del melanoma si caratterizza con lo sviluppo delle localizzazioni a livello locoregionale e successivamente, in caso di ulteriore progressione, con la diffusione a livello di organi a distanza sia viscerali che superficiali. I pazienti possono sviluppare metastasi a distanza quando ancora sintomatici (come nel caso di giovani pazienti con multiple