Tehnologie Farmaceutica - Vol III - Comprimate PDF [PDF]

Zitiervorschau

CAPITOLUL XXXV

Forme farmaceutice solide cu particule aglomerate sau agregate ºi compactate. Comprimate

Prof. Dr. Iuliana Popovici, Prof. Dr. Habil. Eugen Mihai Diug, Farm. Dr. Octavian Diug, ªef lucr. Dr. Gabriel ªaramet

1. Defini]ii [i generalit\]i Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide, care conþin doze unitare din una sau mai multe substanþe active. Se obþin, în general, prin comprimarea unui volum constant de particule. Comprimatele sunt destinate administrãrii orale. Anumite comprimate sunt înghiþite sau mestecate, unele sunt dizolvate sau dispersate în apã înaintea administrãrii, iar altele sunt menþinute în cavitatea oralã pentru a elibera substanþa activã (Comprimate, Compressi, FR X, supl. 2004; Tablets, Compressi, Ph. Eur. 4th 2002, supl. 4.1, 2003). Din punct de vedere fizic, comprimatele sunt incluse în categoria sistemelor macroeterogene, de tip gaz/solid (G1/S2). Partea de fazã gazoasã, respectiv, partea care reprezintã porii poate varia considerabil, în funcþie de gradul de comprimare. Particulele sunt constituite din una sau mai multe substanþe active, asociate sau nu cu excipienþi: diluanþi, lianþi, dezagregaþi, agenþi de curgere, lubrifianþi, compuºi care pot modifica comportamentul preparatului în tubul digestiv, coloranþi ºi aromatizanþi autorizaþi. Cerinþele acestei monografii nu trebuie sã fie aplicate preparatelor prezentate sub formã de comprimate destinate utilizãrii pe alte cãi de administrare decât calea oralã. Pentru aceste preparate, cerinþele specifice sunt descrise în alte monografii, de exemplu: preparate rectale, preparate vaginale ºi preparate bucofaringiene. De asemenea, prevederile acestei monografii nu se aplicã pastilelor, liofilizatelor orale, granulelor orale, gumelor orale, care au monografii separate ºi se fabricã prin alte metode ºi nu prin comprimare. Prevederile acestei monografii generale pot sã nu se aplice comprimatelor pentru uz veterinar în anumite cazuri. Denumirea acestor forme farmaceutice provine de la verbul latin comprimo, comprimere (a presa). Deseori, este întâlnitã ºi denumirea de tablete care derivã de la tabula – tablã, planºã, tabletã, care sugereazã forma preparatelor.

În general, comprimatele au formã de cilindru, ale cãrui extremitãþi pot fi plane sau tãiate oblic. Pot sã prezinte ºanþuri de subdivizare, o siglã sau alte inscripþionãri. Comprimatele pot fi acoperite (fig. 1).

Fig. 1. Diferite forme de comprimate neacoperite (AIACHE J.M. – 1995)

Dimensiunile ºi masa comprimatelor variazã în anumite limite, în funcþie de cantitatea de substanþã medicamentoasã (doza) ºi modul de utilizare. Astfel, comprimatele au, în general, un diametru de 5-17 mm ºi greutatea (masa) între 0,1 ºi 1 g. Comprimatele sunt forme farmaceutice cu cea mai largã producþie industrialã, având avantaje atât pentru producãtor (reproductibile în formulare, simple ºi economice în preparare, stabile ºi convenabile pentru condiþionare, transportare ºi stocare etc.), cât ºi pentru pacienþi (portabile, exactitate în dozare, gust agreabil uºor de înghiþit etc.). Tehnologia comprimatelor este caracterizatã prin progrese performante, ca urmare a cunoaºterii proprietãþilor fizico-chimice a amestecului de pulberi supus comprimãrii, a factorilor care pot afecta biodisponibilitatea substanþelor medicamentoase din comprimate, administrate pe cale oralã, a folosirii maºinilor de comprimat cu o vitezã mare de lucru, cât ºi a uniformitãþii comprimatelor obþinute. Dimensiunile ºi masa comprimatelor variazã în anumite limite dupã cantitatea de substanþã medicamentoasã ºi modul de utilizare. Importanþa terapeuticã a comprimatelor. Calea oralã de administrare este cea mai însemnatã cale de administrare

386

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

a medicamentelor pentru efecte sistemice. Utilizarea topicã a medicamentelor cu acþiune sistemicã a fost dezvoltatã pentru unele substanþe medicamentoase cum ar fi: nitroglicerina folositã în tratamentul anginei pectorale; scopolamina – în rãul de miºcare; clonidina – în hipertensiunea arterialã; estradiolul – în sindroamele postmenopauzale etc. Pentru alte medicamente, administrarea topicã nu asigurã acþiunea sistemicã. Calea parenteralã de administrare este importantã în cazuri de urgenþe, cât ºi pentru un tratament în condiþii de spital. Cu toate acestea, circa 90% din substanþele medicamentoase sunt administrate pe cale oralã, cu scopul de a produce efecte sistemice. Pentru orice medicament nou, la producãtor apare fireasca întrebare, dacã acesta are efect terapeutic, fiind administrat pe cale oralã în scopul de a elabora o formã farmaceuticã solidã dozatã, cum ar fi comprimatele sau capsulele, clasa de produse care este cea mai preferabilã. Aceastã preferinþã este datoratã anumitor raþionamente. Comprimatele ca ºi capsulele sunt forme farmaceutice exact dozate ºi conþin doza uzualã unicã de medicament necesarã pentru o administrare. Dacã le comparãm cu formele lichide dozate cum ar fi siropurile, suspensiile, emulsiile, soluþiile, elixirele, doza medicamentului este conþinutã în 5 pânã la 30 ml. Pacientul în timpul tratamentului administreazã medicamentul lichid cu linguriþa, lingura sau cu mãsura dozatoare. În acest caz, fiecare dozare poate varia cu o eroare cuprinsã între 20 ºi 50%. Formele lichide dozate au în comparaþie cu comprimatele ºi alte dezavantaje ºi limite. Acestea sunt mai scumpe pe unitate de volum, o dozã lichidã are masa de 5,0 g ºi mai mult, faþã de comprimate care pot avea masa de la 0,25 g pânã la 0,40 g, de asemenea, ambalajul este mai fragil, lichidul poate curge creând probleme, faþã de ambalajul comprimatelor care este mai rezistent. Corijarea gustului unor medicamente în forme lichide, de asemenea, pune probleme. Ambalajele formelor lichide sunt mai greu transportabile ºi ocupã spaþii mai mari pe unitate de dozã în depozite ºi farmacii. Medicamentele, de obicei, sunt mai puþin stabile în soluþii (instabilitate fizicã, chimicã ºi microbiologicã) decât în comprimate ºi termenul de valabilitate, de asemenea, este mai redus. Formele lichide sunt mai puþin stabile microbiologic ºi, deseori, este necesar sã se foloseascã conservanþi pentru a asigura stabilitatea dupã deschiderea ambalajului. Existã câteva motive de bazã în favoarea formelor lichide: sunt mai disponibile din punct de vedere biofarmaceutic; sunt mai preferabile pentru copii, decât comprimatele. Avantajele comprimatelor Sub aspect farmaceutic, comprimatele prezintã o serie de avantaje pentru care sunt principala form\ farmaceuticã oralã dozatã. Folosirea pe larg a comprimatelor se justificã prin urmãtoarele avantaje: – comprimatele sunt o formã dozatã, solidã, uscatã, stabilã, în general cu timpul de valabilitate mãsurat în ani. Sunt uºor de transportat în vrac, deoarece conþin proporþii mici de excipienþi, comparativ cu lichidele. Aceste forme sunt uºor de eliberat de cãtre farmacist, pacientul primeºte un produs concentrat, exact dozat, uºor de transportat ºi de administrat. Uneori, are ºi un înveliº care mascheazã gustul neplãcut ºi îmbunãtãþeºte complianþa;

– variabilitate în formulare, care permite asocierea într-un comprimat de substanþe medicamentoase ºi auxiliare cu diferite proprietãþi fizico-chimice ºi în diverse cantitãþi, la un volum comparativ mic. Sunt mai compacte decât alte forme solide dozate. Este posibil controlul eventualelor incompatibilitãþi ºi evitarea lor; – dozaj exact al substanþelor medicamentoase, datoritã formei ºi masei constante a comprimatelor în fiecare serie de lucru; – fabricare performantã ºi rapidã cu folosirea de echipamente de fabricare complet automatizate care permit producerea pe scarã largã cu un randament mare, ceea ce asigurã un preþ de cost scãzut, fiind favorabil pentru pacient; – prezintã un volum mic, în raport cu componentele iniþiale ºi ocupã un spaþiu redus; sunt uºor de transportat, în vrac ºi de cãtre pacient ºi pot fi distribuite satisfãcãtor publicului; – comprimatele îmbinã cele mai bune proprietãþi, care asigurã stabilitate chimicã, fizicã ºi microbiologicã, faþã de alte forme. Dac\ unele componente din comprimat pot fi influenþate de agenþi externi, se recurge la acoperirea comprimatelor. Dimensiunile mici ale comprimatelor diminueazã acþiunea aerului, luminii ºi umiditãþii ºi, la o condiþionare corespunzãtoare, asigurã un termen de valabilitate de cel puþin trei ani, astfel comprimatele sunt considerate drept cea mai stabilã formã farmaceuticã. Acoperirea comprimatelor poate rezolva ºi alte probleme cum ar fi: evitarea degradãrii substanþei active sub influenþa sucului gastric; diminuarea acþiunii iritante a unor componente din comprimat; atenuarea sau mascarea gustului ºi mirosului neplãcut al unor substanþe medicamentoase; – pentru identificare pe suprafaþa comprimatelor, se pot inscripþiona denumirea sau codul medicamentului; – administrare comodã, uºoarã, în general, prin înghiþire cu apã, comprimatele urmeazã drumul normal al alimentelor, calea per oralã; fiind cea mai comunã cale de administrare a medicamentelor ºi comprimate de tipuri variate sunt cele mai folosite; – dezagregarea ºi efectul terapeutic sunt rapide, comparativ cu alte forme farmaceutice solide administrate pe calea per oralã; – prin intermediul unei substanþe auxiliare, poate fi dirijatã cedarea substanþei medicamentoase din comprimate în diferite regiuni ale tractului gastrointestinal (comprimate enterosolubile), iar pentru a asigura o absorbþie rapidã, se pot adãuga dezagreganþi energici care desfac comprimatele în câteva secunde (comprimate efervescente); – pentru a fi biocompatibile, nu trebuie sã conþinã excipienþi contaminaþi ºi microorganisme, care pot aduce vãtãmãri pacientului. Comprimatele prezintã avantajele menþionate, dacã sunt formulate ºi fabricate adecvat. Comprimatele fabricate bine trebuie sã prezinte urmãtoarele calitãþi: 1. sã conþinã doza declaratã de substanþã activã; 2. sã fie suficient de tari pentru a rezista la stresul de fabricare, transport ºi manipulare, aºa încât sã ajungã intacte la pacient; 3. trebuie sã elibereze doza de substanþã activã la locul ºi cu viteza cerutã; 4. aspectul, mãrimea ºi gustul nu trebuie sã micºoreze acceptabilitatea pacientului.

FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE

Comprimatele prezintã ºi unele dezavantaje: – o fabricare defectuoasã conduce la comprimate care rãmân intacte ºi se eliminã nedezagregate; – dupã o depozitare îndelungatã, unele comprimate nu se mai dezagregã, se pot cimenta, iar în condiþii de umiditate ridicatã, îºi pot pierde integritatea; – dificultãþi de înghiþire a comprimatelor de cãtre copii sau bãtrâni, care refuzã administrarea de forme solide. Sunt semnalate accidente mortale din cauza obsturãrii cãilor respiratorii ale unor copii mici, cãrora li s-au administrat comprimate. Se recomandã în acest caz sã se administreze comprimatele pulverizate ºi dizolvate în apã sau alt lichid; – unele substanþe medicamentoase (bromura de sodiu, bromura de potasiu, acidul acetilsalicilic) formeazã la locul dizolvãrii soluþii concentrate care provoacã iritãri puternice ale mucoasei, chiar ulceraþii; – substanþele medicamentoase cu gust ºi miros neplãcut sau sensibile la oxigen ºi umiditatea aerului trebuie sã fie eliberate în capsule sau comprimatele trebuie acoperite cu filme, ceea ce le fac mai costisitoare; – substanþele medicamentoase cu o umectare slabã ºi dizolvare lentã la care efectul terapeutic depinde de concentraþia sangvinã nu pot fi formulate în comprimate, deoarece biodisponibilitatea lor este micã; – doar unele substanþe medicamentoase rezistã presãrii în compactare densã din cauza naturii amorfe sau densitãþii mici.

2. Istoric Prima informaþie despre o formã asemãnãtoare cu comprimatele se întâlneºte în literatura medicalã arabã din secolul X, în care este descris procesul de obþinere a comprimatului din particule de substanþã presate între capetele a douã beþe de ebonitã, aplicând forþa cu ajutorul unui ciocan. Detalii despre procesul de comprimare au fost publicate în anul 1843 de cãtre englezul William BROCKEDON, ce inventeazã ºi o maºinã de comprimat, pentru care obþine brevetul 9977: „Manufacturing pills and medicinal lozenges by causing materials when in a state of granulation, dust powder to be made into form and solidified by pressure in dies”. În acest caz, forþa aplicatã era tot un ciocan. Prima substanþã farmaceuticã ce a fost tratatã astfel a fost bicarbonatul de potasiu. Utilizarea pilulelor comprimate a crescut rapid, acestea au fost denumite cu termenul de tabletã (engl. tablet), în SUA, în 1870, ºi apoi ciocanul a fost înlocuit cu prese ce acþionau cu putere. Alte brevete care au avut ca subiect maºinile de comprimat au fost: J.A. Mc.FRRAN, 1874, J.P. REMINGTON, 1875, J. DUNTON, 1876. Deja în 1874, existau ambele prese: maºina cu excentric ºi maºina rotativã, care operau în mod asemãnãtor cu maºinile utilizate astãzi. Nu dupã mult timp, au fost concepute maºinile care permiteau acoperirea comprimatelor cu un strat protector. Primele lucrãri ºtiinþifice, privind introducerea comprimatelor în terapeuticã, se datoreazã lui J. DUNTON, în 1874, în SUA ºi lui ROSENTHAL, în Germania. Cãtre sfârºitul secolului trecut, comprimatele erau larg rãspândite mai ales în þãrile anglo-saxone, dar introducerea

387

lor în farmacopei a fost efectuatã mai târziu. Prima monografie: Tablete de nitroglicerinã a fost inclusã în Farmacopeea Britanicã, în 1885, dar nici o altã monografie de tablete nu apare pânã în 1945, de când utilizarea acestei forme creºte vertiginos; de exemplu, Ed. B. Ph. din 2000 conþine 320 monografii de tablete. Prima farmacopee care conþine tabletele în SUA este USP IX din 1916, care includea o singurã monografie. În Europa, aceastã nouã formã farmaceuticã, care a înlocuit vechile pilule, este introdusã în secolul XX, când pentru prima datã este înscrisã în Formularul Oficial, în 1906, iar în Farmacopeea Francezã, este introdusã ca monografie în anul 1937, sub numele de: Comprimés, lat. Compressi (care se referã la operaþia farmaceuticã). Comprimatele au o vechime mai mare de 160 de ani, dar ele reprezintã 50-60% din formele farmaceutice administrate ºi 75% din formele dozate solide. Cu toate cã fabricarea comprimatelor a fost cunoscutã de un timp lung, studiile ºtiinþifice privind fizica comprimãrii au fost iniþiate în SUA ºi Europa în 1950, mai întâi pe maºinile de comprimat care s-au modernizat ºi automatizat ºi mai târziu pe simulatori, procesul de presare fiind astãzi bine cunoscut. Pentru prima datã, comprimatele sunt menþionate în FR V, în 1943, cu denumirea: Comprimate. Tablete (lat. Tablettae, Compressa), care conþinea patru monografii; în ediþiile urmãtoare, numãrul exemplelor creºte: VII – 16, VIII – 21, IX – 46, X – 33 monografii. Supl. 2004 al FR X le înscrie cu denumirea: Comprimate, lat. Compressi.

3. Clasificare Comprimatele se clasificã în funcþie de diferite criterii: • dependent de numãrul de substanþe medicamentoase, se deosebesc comprimate simple ºi compuse; • în funcþie de solubilitatea în apã ºi permeabilitatea substanþelor active, pot fi: – comprimate cu substanþe active din clasa I (sistemul de clasificare biofarmaceuticã, abrev. SCB): cu solubilitate mare ºi permeabilitate mare: teofilinã, ketoprofen, propranolol clorhidrat, metaproplol tartrat, verapamil; – comprimate cu substanþe active din clasa II (SCB): cu solubilitate micã ºi permeabilitate mare: naproxen, piroxicam, grizeofulvinã, ciclosporin\, danazol; – comprimate cu substanþe active din clasa III (SCB): cu solubilitate mare ºi permeabilitate micã: ranitidin\, cimetidin\, captopril, alendronat, atenolol; – comprimate cu substanþe active din clasa IV (SCB): cu solubilitate micã ºi permeabilitate micã: furosemid, hidroclorotiazid\, mebendadazol; • în funcþie de formã, se deosebesc comprimate: rotunde, ovale, oblonge, mai rar: pãtrate, hexagonale, triunghiulare sau dreptunghiulare. Comprimatele de formã circularã (discuri) ºi cele ovale pot fi: cu margini intacte, suprafaþa planã sau convexã: – comprimate plate cu margini; – comprimate plate cu bordurã; – comprimate bombate (convexe); – comprimate biconvexe (fig. 2).

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

388

Fig. 2. Forme de comprimate (BAUER K.H. – 1999) 1. rotund; 2. oval; 3. oblong; 4. biplan; 5. biplan cu faþete; 6. biconvex d = diametrul (2r); l = lungimea; b = lãþimea; f = adâncimea faþetei; s = înãlþime; h = înãlþimea tabletei; rw = raza bolþii

Mãsurãtorile caracteristice ale unui comprimat circular sunt redate în fig. 3. comprimat plat

În practicã, sunt fabricate comprimate cu cele mai variate forme; acestea sunt redate în fig. 4. comprimat bombat

Fig. 3. Mãsurãtori caracteristice ale unui comprimat de formã circularã comprimat plat: d = diametrul; r = raza; e = grosimea; h = înãlþimea comprimat plat cu margini: m = lãrgimea bordurii; n = grosimea bordurii = unghiul bordurii cu marginea comprimat bombat (convex): c = raza de curburã a feþei bombate (convexe); f = profunzimea concavitãþii poansonului (flanºa) comprimat secþionabil: p = profunzimea ºanþului; g = lãþimea ºanþului (unghiul ºanþului, în „V”)

FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE

Fig. 4. Formele cele mai reprezentative ale comprimatelor (TABLETING SPECIFICATION MANUAL, 7th ed., 2006)

389

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

390

Comprimatele convexe (bombate) se pot clasifica în funcþie de raportul dintre raza de curburã ºi diametru, în urmãtoarele grupe (fig. 5).

Fig. 5. Raport razã de curburã/diametru al comprimatelor bombate c = raza de curburã a feþei convexe (bombate); d = diametru

• în funcþie de inscripþionare sau ºanþurile de pe suprafaþã: – comprimate inscripþionate: semn, marcã, dozaj; – comprimate fracþionabile: cu ºanþuri (fig. 6):

Fig. 6. Comprimate fracþionabile 1. cu ºanþ în „V”; 2. cu ºanþ în „U”; 3. cu ºanþ în „V” lãrgit; 4. ºanþ în formã de cruce

• în funcþie de modul de formulare: – comprimate neacoperite: § cu strat mic; § cu straturi multiple; – comprimate acoperite: cu unul sau mai multe straturi, formate din amestecuri de substanþe diverse: rãºini, gume, gelatine, zaharuri, plastifianþi, ceruri, polioli, coloranþi ºi aromatizanþi ºi uneori substanþe active: § cu zahãr (drajeuri); § cu pelicule – dacã stratul este foarte subþire se numesc comprimate filmate; • în funcþie de procedeul de fabricare, comprimatele neacoperite pot fi (fig. 7): – cu strat unic;

Comprimat secþionabil

1. s.m. cu sau fãrã excipient; 2. ºanþ în formã de V – cu straturi multiple paralele (cu s.m. incompatibile):

• în funcþie de masã, diametru ºi grosime: diametrul ºi masa comprimatelor sunt redate în tabelul 1. Tabelul 1. Dimensiunea comprimatelor recomandate în funcþie de masa lor (DOELRER E. – 1996) Masa comprimatului (mg) 50-90 100-140 150-240 250-350 300-440 450-550 760-1250

Diametru (mm) 5 6 7 9 10 12 15

Grosime (mm) 2,0-3,0 2,5-3,5 3,0-4,0 3,5-4,5 4,0-5,0 4,5-5,5 5,0-6,5

În mod obiºnuit, diametrul comprimatelor de formã circularã este cuprins între 6 [i 17 mm ºi masa variazã între 0,1 [i 0,8 g.

1. s.m. I. + excipient 1. s.m. I. + excipient 2. s.m. II. + excipient 2. excipient 3. s.m. II. + excipient – cu straturi multiple concentrice (cu s.m. incompatibile):

Comprimat cu un nucleu Comprimat cu nucleu dublu 1. strat extern: s.m. I. + excipient 2. nucleu: s.m. II. + excipient Fig. 7. Procedee de fabricare a comprimatelor neacoperite (s.m. = substanþã medicamentoasã)

FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE

• în funcþie de viteza de eliberare a substanþei active: I. comprimatele cu eliberare convenþionalã (clasicã): – comprimate pentru administrare peroralã; – comprimate pentru administrare pe mucoase; – comprimate pentru solu]ii injectabile [i oftalmice; II. comprimate cu eliberare modificatã: 1. comprimate cu eliberare acceleratã: – comprimate efervescente; – comprimate orodispensabile; 2. comprimate cu eliberare prelungitã (retard): – întârziatã: comprimate gastrorezistente sau enterosolubile; – repetatã (fracþionatã, pulsatilã sau secvenþionalã); – continuã (susþinutã); – controlatã (programatã); 3. comprimate cu eliberare dirijatã la diferite nivele: stomac, intestin subþire (duoden, jejun), colon. Comprimatele cu eliberare prelungitã se fabricã prin procedee specifice sau cu substanþe auxiliare speciale destinate sã modifice, în tubul digestiv, viteza de eliberare a substanþei active; astfel sunt: – comprimate cu straturi multiple (fig. 8. a, b); – lenterule, comprimate cu 2 tipuri de granulate (fig. 8. c); – comprimate ce conþin substanþa activã într-o reþea polimericã (fig. 8. d), numite ºi comprimate de tip matriþã; – comprimatele de tip rezervor, cu înveliº care controleazã cedarea.

Fig. 8. Procedee de fabricare a comprimatelor retard (cu acþiune prelungitã) a, b: comprimate cu straturi multiple: 1. s.m. + excipient I; 2. s.m. + excipient II; 3. s.m. + excipient III; 4. s.m. + excipient IV; c.: lenterule: 5. granulat I; 6. granulat II; d: comprimate cu reþea polimericã: 7. s.m. + reþeaua polimericã

• în funcþie de modul de administrare, comprimatele orale se clasificã astfel: – comprimate care se administreazã ca atare, prin înghiþire; – comprimate pentru soluþii (soluþia se bea sau se utilizeazã pentru uz extern); – comprimate pentru dispersii (suspensii), lichidul obþinut se bea sau se utilizeazã extern; – comprimate efervescente care se dizolvã în apã cu efervescenþã, lichidul se bea; – comprimate oradispersabile care se dizolvã rapid în gurã ºi sunt înghiþite;

391

– comprimate masticabile (crocabile) – se mestecã ºi se înghit; sunt incluse în grupa comprimatelor utilizate în cavitatea bucofaringian㠖 calea mucoaselor; – comprimate care se sug (de supt); sunt incluse în grupa preparatelor utilizate în cavitatea bucofaringianã (se mai numesc ºi pastile); • în funcþie de calea de administrare: I. comprimate administrate pe calea peroralã (gastrointestinalã): – comprimate care se înghit; – comprimate care se transformã în soluþie sau suspensie; – comprimate efervescente; – comprimate orodispersabile; II. Comprimate administrare pe mucoase: 1. Comprimate bucofaringiene (bucale, oromucozale): – comprimate de mestecat; – comprimate bucale; – comprimate sublinguale; – comprimate de supt (pastile); – comprimate alveolare (conuri alveolare); – comprimate mucoadezive bucale; 2. Comprimate vaginale: – se introduc în vagin, unde se dizolvã sau se dezagregã; – comprimatele vaginale destinate a fi dizolvate pentru irigaþii vaginale; 3. Comprimate oftalmice (oculare): – inserte, mici discuri sterile, solubile (se dizolvã rapid dupã aplicare); – comprimate destinate preparãrii de soluþii ºi suspensii oftalmice, sterile; 4. Comprimate pentru inhalaþii. III. Comprimate sterile administrate pe cãile parenterale: – comprimate sterile destinate preparãrii de soluþii ºi suspensii injectabile; – implanturi: se administreazã s.c., dupã o incizie sub piele, cedeazã lent substanþa activã; IV. Comprimate pentru soluþii de uz extern, aplicate pe piele: • FR X, supl. 2004 ºi Ph. Eur. 4th, clasificã comprimatele destinate administrãrii orale în: – comprimate neacoperite (engl. uncoated tablets); – comprimate acoperite (engl. coated tablets); – comprimate efervescente (engl. effervescent tablets); – comprimate pentru soluþii orale (engl. soluble tablets); – comprimate pentru dispersii orale (suspensii) (engl. dispersible tablets); – comprimate oradispersabile (engl. orodispersible tablets); – comprimate gastrorezistente (engl. gastro-rezistent tablets); – comprimate cu eliberare modificatã (engl. modified-release tablets), care pot fi: § comprimate cu eliberare prelungitã retard, extinsã (engl. prolonged release tablets, extended release tablets); § comprimate cu eliberare întârziatã (engl. delayed release tablets); § comprimate cu eliberare pulsatilã, secvenþialã repetatã (engl. pulsatile – release tablets, repeat release or pulse release tablets). Comprimatele utilizate în cavitatea bucalã sunt clasificate separat în: – comprimate de mestecat (engl. chewable tablets); – comprimate sublinguale (engl. sublingual tablets); – comprimate bucale (engl. buccal tablets); – comprimate mucoadezive (engl. muco-adhesive tablets).

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

392

Ele trebuie sã corespundã monografiei Preparate bucofaringiene (engl. Oromucosal preparation) ºi sunt, în general, comprimate neacoperite. • facilitatea de fabricare, manipulare, transport ºi depozitare a condus la aplicarea comprimatelor ºi în alte domenii: – comprimate pentru scopuri analitice; – comprimate pentru antibiograme; – comprimate pentru dezinfecþia apei; – comprimate pentru soluþii destinate igienei ºi pãstrãrii protezelor dentare.

4. C\ile de administrare Principala cale de administrare a comprimatelor o reprezintã calea peroralã, numitã ºi cale digestivã, gastrointestinalã sau enteralã (gr. eteron = intestin) care desemneazã, în general, înghiþirea comprimatului pentru o absorbþie gastrointestinalã, gura neservind decât pentru tranzit, absorbþia la nivelul mucoasei bucale ºi sublinguale fiind exploatatã pentru unele medicamente. Comprimatele pot fi înghiþite ca atare, în formã solidã, pot fi mestecate ºi înghiþite sau dizolvate, dispersate într-un lichid, care se bea, altele sunt menþinute în gurã (cavitatea oralã, bucalã sau bucofaringianã) pentru a elibera substanþa activã. Aceste forme solide sunt destinate, în principal, unei acþiuni generale sau sistemice, dar pot fi utilizate ºi pentru o acþiune localã în cavitatea oralã (bucalã) sau la diferite nivele ale tubului digestiv – stomac (antiacide), mai nou colon, dar ºi în rect. Þinând seama de caracterele fiziologice ºi histologice ale diverselor segmente ºi formele farmaceutice care sunt adaptate acestora, se disting: 1. calea oralã cu subcãile: – gastrointestinalã; – colonicã. 2. calea bucofaringianã (oromucozalã, bucalã) cu subcãile: – calea bucalã (pe pereþii obrajilor, în interiorul gurii); – calea faringianã; – calea sublingualã; – calea gingivalã; – calea alveolarã. 3. calea rectalã. Toate aceste cãi au fost descrise în cadrul formelor farmaceutice: soluþii ºi forme farmaceutice administrate pe mucoase (lichide, semisolide ºi solide). Bibliografie 1. 2. 3. 4. 5.

Aiache J.M., Aiache S., Renoux R.: Initiation à la connaissance du médicament, 2ème Ed. Masson, Paris, 1995. Alderborn G.: Tablets and compaction, cp. 27, in: Aulton M.E.: Pharmaceutical the Science of Dosage Form Design, 2nd ed., Livingstone, Edinburgh, 2002, pp. 397-440. Allen L.V., Popovich G.N., Ansel H.C.: Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th ed., Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005. Amoroso M.: Principii di tecnica farmaceutica, Libreria Tinarelli, Bologna, 1992. Armstrong N.A.: Tablet manufacture, in: Swarbric J., Boylan J.C. – Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Ed. M. Dekker Inc., New York, 2002, vol. 3, pp. 2713-2732.

6. 7.

8. 9. 10.

11. 12. 13.

14. 15. 16.

17. 18. 19.

Aulton M.E.: Pharmaceutics the Science of Dosage form Design 2nd ed., Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002. Banker G.S., Anderson N.R., Tablets, cp. 11, in: Lachman L., Lieberman H.A., Kanig J.L.: The theory and practice of industrial pharmacy, 3rd ed., Lea and Febiger, Philadelphia, 1986, pp. 293-345. Banker G., Rhodes C.T.: Modern pharmaceutics 4th ed., M. Dekker, New York, 2002, pp. 287-333. Bauer K.H., Fromming K.H., Fuhrer C.: Lehrbuch der pharmazentishen technologie, 6 Aufl., W.V. mnH, Stuttgart, 1999. Buerki R.A, Higby G.J.: History of dosage forms and basic preparations, in: Swarbrick J., Boylan J.C. – Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, ed. M. Dekker Inc., New York, 2002, vol. 2, pp. 1447-1478. Fauli I., Trillo C.: Tratado de Farmacia Galenica, Ed. Luzan – Farmacia, 2000, Madrid, 1993. Genanaro A.R. – Remington. The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005. Jimenez – Castellanos Ballesteros M.R., Munoz – Ruiz A.: Formas farmaceuticas solidas de administracion oral: Comprimados, cp. 36, in: Fauli, I. Trillo C. – Tratado de Farmacia galenica, Ed. Luzan, Farmacia 2000, Madrid, 1993. Le Hir A.: Pharmacie galénique, 7ème ed., Masson, Paris, 1997. Muller R.H., Hilderbrand G.: Pharmazeutische technologie: Moderne arzneiformen, 2 Aufl., W.V. mbH, Stuttgart, 1998. Rudnic E.M., Schwartz J.B.: Oral solid dosage forms, cp. 45, in: Gennaro A. R. – Remington. The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005, pp. 889-928. Stãnescu V.: Tehnica farmaceuticã, Ed. Medicalã, Bucureºti, 1983. *** 4th European Pharmacopoeia, Strasbourg, 2002, supl. 4, 2, 2003. *** Farmacopeea Românã, Ed. X-a, ed. Medicalã, Bucureºti, supl. 2004.

5. Formularea comprimatelor Pe parcursul ultimelor patru decenii, industria farmaceuticã a investit numeroase fonduri ºi mult timp pentru studiul compactãrii comprimatelor. Aceste cheltuieli sunt rezonabile, luând în considerare valoarea comprimatelor ca formã farmaceuticã. Deoarece formele farmaceutice pot fi auto-administrate de cãtre pacient, acestea sunt vãdit mai profitabile de produs, decât formele medicamentoase parenterale, care trebuie administrate, în majoritatea cazurilor de cãtre personal instruit. Aceasta se reflectã ºi prin faptul cã peste 80% din medicamentele care sunt comercializate ca produse farmaceutice, formulate pentru a produce efecte sistemice, sunt forme pentru uz intern. Comparativ cu alte forme medicamentoase orale, comprimatele sunt forma aleasã de cãtre producãtori, pentru costurile joase de producþie, ambalaj ºi transport, stabilitate înaltã ºi rezistenþã. Ca sisteme de eliberare a substanþei active, comprimatele pot varia de la formulãri cu eliberare imediatã, relativ simplã, la formulãri complexe de forme cu eliberare prelungitã sau modificatã. Cel mai important rol al sistemului de eliberare constã în cedarea substanþei active la locul de acþiune, în concentraþie suficientã ºi cu viteza adecvatã, doritã.

FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE

Astfel, formularea comprimatelor trebuie sã realizeze un compromis între: – obþinerea unor produse cu proprietãþile dorite privind dezagregarea ºi dizolvarea rapidã sau controlatã a particulelor primare constituente; – ºi procedeul de fabricare a unui produs solid compact, estetic, dar cu rezistenþã mecanicã mare la manipulare, ambalare, depozitare ºi transport. Formularea urmãreºte, în principal, realizarea de comprimate care sã îndeplineascã urmãtoarele criterii: 1. exactitate ºi uniformitate a conþinutului de substanþã activã pe fiecare unitate de dozare ºi de la un lot de fabricare la altul; 2. dizolvarea optimã a substanþei active, deci disponibilitate din forma farmaceuticã pentru absorbþie, compatibilã cu calea de utilizare destinatã (de exemplu, eliberare imediatã sau prelungitã); 3. stabilitate fizico-chimicã, ce include stabilitatea substanþei active, dezagregarea, viteza ºi timpul de dizolvare a substanþei active din comprimate pentru o perioadã de timp lungã; 4. acceptabilitatea pacientului: pe cât posibil, produsul final trebuie sã aibã un aspect atractiv, formã, mãrime adecvatã, culoare, gust etc., în scopul de a mãri complianþa cu regimul de dozare prescris; 5. posibilitãþi de fabricare avantajoasã: formularea trebuie sã permitã o producþie eficientã, practicã, cu randament bun ºi la un preþ de cost mic. 5.1. Factori care influen]eaz\ formularea comprimatelor În etapa de formulare a comprimatelor, se vor avea în vedere: – tipul, mãrimea ºi forma comprimatelor; – calea de administrare a comprimatelor; – proprietãþile materiilor prime; – procedeul de fabricare, ambalare, depozitare a comprimatelor; – utilizarea inteligenþei artificiale. 5.1.1. Tipul, m\rimea [i forma comprimatelor Cea mai rãspânditã formã farmaceuticã oralã, utilizatã în prezent o constituie comprimatele, care pot fi definite ca produse solide de medicamente prin compactare. Majoritatea constau din amestec de pulberi care sunt presate în matriþã (spaþiu limitat) pentru a produce un singur corp rigid. Deºi se cunosc tipuri variate de comprimate, care se administreazã pe diferite cãi, toate se fabricã prin procedeul de comprimare: – cele mai rãspândite tipuri de comprimate sunt acelea destinate a fi înghiþite, care apoi dezagregã ºi elibereazã medicamentul în tractul gastrointestinal; – un tip de comprimate, mai puþin rãspândit, care îºi câºtigã popularitatea foarte rapid este formulat pentru a permite dizolvarea sau dispersarea în apã înainte de administrare. Ideal pentru acest tip de comprimate ar fi ca toate ingredientele sã fie solubile, dar frecvent poate fi acceptatã o suspensie finã. Multe comprimate de acest tip sunt formulate sub formã efervescentã, avantajele lor principale includ cedarea rapidã a medicamentului ºi micºorarea iritãrii gastrice;

393

– unele comprimate sunt destinate sã fie mestecate (masticabile). Acest tip de comprimate este utilizat când se doreºte o absorbþie din cavitatea bucalã sau pentru a mãri dispersia înainte de înghiþire; – alternativ, comprimatele denumite pastile (engl. lozenges) pot fi destinate unei dizolvãri lente în gurã, pentru o acþiune localã; – puþine comprimate sunt destinate pentru administrare sub limbã (sublinguale) sau între dinþi ºi gingie (bucale) ºi cedeazã rapid medicamentul în circuitul sangvin. Absorbþia bucalã sau sublingualã este doritã pentru medicamentele supuse extensiv metabolismului prin efectul primului pasaj hepatic (nitroglicerina, testosteronul). Recent, au fost elaborate pastile (lozenges) pe bãþ numite lollipop, cu un conþinut de fentanil, destinate acþiunii de sedare pre-operatorii la copii (Oralet) ºi cu dureri, în cancer la adulþi (Actiq). Principiul activ este cedat din pastile în curentul sangvin prin mucoasa cavitãþii bucale. În prezent, existã câteva tipuri de formulãri de comprimate care controleazã viteza cedãrii medicamentului. Unele din aceste preparate sunt superior sofisticate ºi la ele se referã direct pentru a completa sistemele cu cedare controlatã a substanþelor medicamentoase. În orice caz, formulatorii medicamentelor solide sunt conºtienþi de opþiunile disponibile variate pe care le au. De exemplu, dacã sunt necesare forme cu cedare prelungitã pentru substanþele active solubile în apã, ele trebuie sã fie coformulate cu materiale insolubile. Dacã doza substanþei active este înaltã ºi are compatibilitate scãzutã atunci, agenþii hidrofobi cum sunt cerurile, vor intensifica incapacitatea materialului de a se compacta. În aceste cazuri, formulatorii trebuie sã revinã la alte tipuri de substanþe auxiliare insolubile în apã, ca polimerii, pentru a putea dirija cedarea medicamentului ºi comprimarea lui. – unele comprimate combinã proprietãþile de cedare susþinutã ºi dezagregare rapidã. Produsele, cum ar fi K-Dur® (Key Pharmaceuticals) combinã cristalele de clorurã de potasiu filmate într-un comprimat cu cedare rapidã. În acest caz particular, cristalele sunt acoperite cu etilcelulozã, polimer insolubil în apã, apoi este dispersat într-o matriþã de celulozã microcristalinã cu dezagregare rapidã. Scopul acestei formulãri este de a scãdea apariþia ulcerelor gastrointestinale, de obicei, întâlnite la pacienþii trataþi cu clorurã de potasiu. Aceastã simplã, dar elegantã formulã este un exemplu de strategie a formei medicamentoase solide utilizatã pentru a atinge scopuri clinice. Un alt factor important în formulare îl constituie selectarea mãrimii ºi formei de comprimat adecvatã. Acestea sunt determinate de substanþa activã. Substanþele active conþinute în cantitãþi foarte mici în formula comprimatelor, de exemplu, de ordinul microgramelor (acid folic, digoxinã, rezerpinã, dexametazon etc.) necesitã folosirea unor cantitãþi mari de diluanþi ºi alte substanþe auxiliare, pentru a obþine un amestec care sã permitã obþinerea unui comprimat de forma ºi mãrimea acceptatã de pacient. O mãrime convenabilã ºi comodã a comprimatelor cu substanþe active în doze mici este de aproximativ 6,35 mm diametru ºi cu o formã rotundã sau altã formã.

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

394

Comprimatele mici sunt dificil de utilizat de cãtre pacienþi; în general acestea au o masã de 150 mg sau mai mult, în funcþie de densitatea excipienþilor folosiþi în formulare. Dacã substanþa activã se aflã în cantitate mai mare între 100 ºi 200 mg, masa comprimatului poate fi cuprinsã între 150 [i 300 mg; se pot folosi matriþe rotunde cu diametrul cuprins între 6,35 [i 11,1 mm, în funcþie de densitatea ºi compresibilitatea amestecului de pulberi folosit. Cu toate cã în majoritatea cazurilor, diametrul comprimatelor este constant, grosimea lor diferã, din considerente de formulare, datorate flexibilitãþii compoziþiei. Mãrimile standard ale comprimatelor, în funcþie de diametru ºi volum, pot fi calculate cu ajutorul nomogramei din fig. 9.

Fig. 9. Standardizarea mãririi comprimatelor (BAUER K.H. – 1999)

Diametrul, înãlþimea ºi volumul comprimatelor se aflã într-o strânsã interrelaþie (tabelul 2). Tabelul 2. Relaþia între diametrul, înãlþimea ºi volumul comprimatelor (BAUER K.H. – 1999) Diametrul comprimatului (mm) 6 7 8 9 10 11 11,5 12 13 15

Înãlþimea comprimatului (mm) 1,8-3,0 2,0-3,0 2,3-3,7 2,7-4,7 3,0-5,1 3,3-5,8 3,6-6,1 3,8-6,5 4,2-7,0 5,0-8,0

Volumul comprimatului minim ºi maxim (mm3) 50-100 70-140 110-200 160-300 200-400 300-500 350-600 400-700 500-700 800-1400

În funcþie de masa lor, cuprinsã, în general, între 50 [i 1250 g, comprimatele pot avea dimensiunile (diametrul ºi grosimea), prezentate în tabelul 1 (de la clasificarea comprimatelor). 5.1.2. Calea de administrare Formularea comprimatelor depinde ºi de calea de administrare, care impune cerinþe specifice. Dupã cum s-a mai prezentat, comprimatele pot fi formulate pentru a fi utilizate pe cãi variate de administrare. Acestea necesitã o

formulare adecvatã, conformã cu caracterele fiziologice ºi histopatologice specifice. În general, monografia de comprimate din diferite farmacopei se adreseazã în principal comprimatelor de uz peroral (intern), celelalte tipuri de comprimate fiind incluse la fiecare cale de administrare. 5.1.3. Propriet\]ile materiilor prime Comprimatele se preparã, în general, din: – una sau mai multe substanþe active; – asociate sau nu cu o mare varietate de substanþe auxiliare (excipienþi), care sunt supuse procesului de comprimare. De aceea, cea mai importantã preocupare a formulatorului constã în definirea scopului ºi identificarea materialelor potrivite, care sã corespundã obiectivelor dezvoltãrii noului produs care se va fabrica. În funcþie de tipul de comprimat ºi de calea de administrare, aceste materii prime trebuie sã îndeplineascã o serie de criterii necesare. De asemenea, în scopul de a obþine o formã farmaceuticã cu un dozaj exact ºi reproductibilã, trebuie ca fiecare component din formulare sã fie dispersat uniform în amestec ºi orice tendinþã de separare a acestuia sã fie micºoratã. În plus, operaþiile de procesare impun ca amestecul de componente solide (pulbere, granule, pelete) sã curgã liber ºi sã fie ºi coeziv atunci când este supus comprimãrii. Pe de altã parte, aceastã structurã solidã, compactã trebuie sã poatã fi modificatã în contact cu lichidele biologice, sã se dezagregeze ºi sã elibereze substanþa activã, la locul ºi cu viteza doritã, în vederea obþinerii efectului terapeutic scontat, în condiþii de siguranþã clinicã. Proprietãþile substanþei active ºi ale substanþelor auxiliare Aceste proprietãþi trebuie foarte bine cunoscute de cãtre formulator ºi ele sunt furnizate de studiile din etapa de preformulare, în care se identificã proprietãþile fizico-chimice at^t ale substanþelor active, cât ºi ale substanþelor auxiliare, care pot influenþa designul formulãrii, procedeul de fabricare ºi proprietãþile biofarmaceutice – farmacocinetice ale produsului final. De asemenea, formulatorul va þine seama cã materiile prime sunt multisursã, acestea fiind fabricate de diferiþi furnizori ºi pot prezenta proprietãþi care variazã foarte puþin, dar care le imprimã o comportare diferitã în procesele tehnologice, ceea ce modificã proprietãþile biofarmaceutice ºi farmacocinetice. Un rol major în formularea comprimatelor, pe lângã substanþele active, îl au excipienþii, substanþe auxiliare care determinã calitatea ºi performanþa produselor. Excipienþii sunt selectaþi pentru urmãtoarele considerente: – îmbunãtãþesc tehnologia de fabricare: de exemplu: agenþi diluanþi, glisanþi, lubrifianþi; – asigurã stabilitatea fizico-chimicã: antioxidanþi, absorbanþi UV; – optimizeazã sau modificã eliberarea substanþei active: dezagreganþi, polimeri hidrofili, agenþi umectanþi, polimeri biodegradabili; – mãresc complianþa pacientului: edulcoranþi, aromatizanþi; – pentru a identifica produsele: coloranþi. Numãrul excipienþilor utilizaþi astãzi pentru formularea ºi fabricarea comprimatelor este mare, ei sunt fabricaþi în

FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE

diferite þãri, unii sunt înscriºi în farmacopei; alþii nu sunt, de exemplu, excipienþii moderni numiþi superdezagreganþi ºi excipienþii coprocesaþi utilizaþi pentru comprimarea directã. În ultimii ani, globalizarea în industria farmaceuticã a avut ca scop dezvoltarea standardelor pentru armonizarea excipienþilor din farmacopei, privind fabricarea ºi liniile de evaluare, pentru a elimina barierele dintre diferite þãri. Astfel, din 1991, s-a înfiinþat Consiliul Internaþional al Excipienþilor Farmaceutici, abrv. CIEF (engl. International Pharmaceutical Excipients Council, abrev. IPEC), cu autoritãþi din SUA, Europa ºi Japonia. Organizaþiile separate, în SUA: IPEC – America, în Europa: IPEC – Europe ºi în Japonia: JPEC cunoscute ºi ca Tri – PEC, includ din 1992 peste 100 de excipienþi ºi firme producãtoare. În tabelul 3, sunt redate caracteristicile stearatului de magneziu, fabricat de diferite surse. Tabelul 3. Valorile medii ale particulelor pentru diferite surse de stearat de magneziu Provenienþa Statele Unite Marea Britanie Germania Italia

Mãrimea (mm) 1,5-3,2 2,1-5,2 4,1-6,9 5,5-9,1

Suprafaþa ariei (m2/g)

Raza porilor (Å)

13,4 12,2 7,4 4,6

50 68 61 36

Principalele proprietãþi ale materiilor prime – substanþe medicamentoase ºi substanþe auxiliare – care intereseazã pentru procesul de formulare a comprimatelor sunt: 1. identitatea, puritatea, proprietãþile organoleptice; 2. proprietãþile structurale ºi dimensionale: • proprietãþile cristaline ºi polimorfismul: – influenþa acestora asupra biodisponibilitãþii; – stabilitatea fizico-chimicã; – comportarea la comprimare; • proprietãþile dimensionale: mãrimea, forma ºi suprafaþa specificã a particulelor de material; 3. proprietãþile fizico-mecanice: • densitate; • higroscopie; • curgere (unghiul de repaos); • compresibilitate, compactibilitate (ale patului de pulbere); • umiditate; 4. parametri care influenþeazã absorbþia substanþei active; 5. compatibilitatea substanþelor medicamentoase cu excipienþii: • solubilitate; • coeficientul de repartiþie lipide/apã; • constanta de ionizare; • permeabilitatea prin membrane biologice. 1. Identitate ºi puritate În general, substanþele care vor fi comprimate se aflã în starea de agregare solidã; numai cantitãþi foarte mici de substanþe moi sau lichide pot fi asociate unui amestec solid, care va fi comprimat; aceasta pentru a menþine starea de agregare solidã ºi pentru a asigura stabilitatea produsului. În etapa de formulare, intereseazã ºi structura chimicã a substanþei active: sare, bazã, acid, ester etc., aceasta va

395

prezenta proprietãþi fizico-chimice, care vor influenþa efectul terapeutic al viitorului produs. Studiul oricãrei substanþe farmaceutice (substanþã activã sau excipient) începe cu controlul macroscopic (organoleptic), reacþiile de identificare ºi controlul puritãþii. Controlul macroscopic ºi al caracterelor subiective urmãreºte aspectul, culoarea, gustul ºi mirosul materiilor prime. Testele de puritate sunt incluse în farmacopei ºi în normele de calitate (limita pentru impuritãþi pentru metale grele etc.); ele sunt completate prin determinãri ale punctului de topire, rotaþie specificã, pH, reziduuri la calcinare, cromatografie în strat subþire (CSS). 2. Proprietãþi structurale ºi dimensionale Aceste proprietãþi se referã la: aspect, structura cristalinã, polimorfism, forma geometricã ºi dimensiunea particulelor solide (morfologia cristalelor), care au fost descrise pe larg în cap. XXXII, „Pulberi”. Proprietãþi structurale Substanþele solide pot fi cristaline sau amorfe. Cristalele se caracterizeazã printr-o structurã de reþea tridimensionalã, regulatã. Existã, în principal, 7 (ºapte) reþele cristaline: cubic, romboedric, tetragonal, hexagonal, ortorombic, monoclinic ºi triclinic, cu diferite structuri interne ºi aranjãri spaþiale ale atomilor sau moleculelor (14 tipuri de celule unitare, dupã BRAVIS, fig. 5, cap. XXXII, „Pulberi”). Frecvent, una ºi aceeaºi substanþã chimicã este capabilã sã formeze copuri solide la baza cãrora se aflã diferite stãri de ordonare a atomilor, moleculelor; în acest caz, substanþa este polimorf\. Proprietatea unei substanþe de a cristaliza în mai multe forme de reþele cristaline diferite se numeºte polimorfism. Dacã cristalele nu-ºi schimbã structura internã, ca în polimorfism, acestea îºi pot modifica aspectul extern, adicã forma cristalului, care poate fi de 8 (opt) feluri: rotund, tabular, poliedric, plat, prismatic, acicular, fibros ºi dentritic (fig. 7, cap. XXXII, „Pulberi”), ce pot fi prezente la toate sistemele cristaline. Multe substanþe se prezintã în mai mult decât o formã polimorfã. Aceastã formã este determinatã de condiþiile de cristalizare. De aceea, schimbarea condiþiilor în etapa de preformulare conduce la variaþii în forma cristalelor ºi, prin urmare, ºi la variaþii în loturile de fabricare. Astfel, suprasaturarea tinde sã producã transformarea cristalelor din izodiametrice, în aciculare. Viteza de rãcire a soluþiilor ºi agitarea modificã gradul de suprasaturare ºi deci ºi forma cristalinã. Solventul în care se efectueazã cristalizarea influenþeazã creºterea cristalelor ºi inhibã unele feþe, din cauza absorbþiei lui pe cristale. Adãugarea de cosolvenþi sau ioni produce, de asemenea, schimbarea formei cristalului. Rar, unele substanþe sunt precipitate în aºa fel, încât moleculele lor nu se autoorganizeazã ºi rezultã o pulbere amorfã. De asemenea, este posibil ca solidul sã includã solvenþi stoechiometric ºi sã formeze solvaþi. Formele solide cu energie scãzutã sunt mult mai stabile decât altele. Unii polimorfi ce conþin mai multã energie, care au fost obþinuþi pe cãi termice, pot fi metastabili, adicã trec de la sine, prin eliberare de energie, într-o formã care conþine mai puþinã energie.

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

396

Aceste forme metastabile sunt preferate de formulatori, pentru capacitatea lor de a dizolva mai rapid. Transformarea polimorfã poate avea loc ºi în timpul procesãrii farmaceutice (a operaþiilor tehnologice) de reducere a mãrimii particulelor (pulverizare), granulare umedã, uscare ºi chiar în timpul procesului de comprimare. Determinarea proprietãþilor cristalelor se efectueazã prin: analizã termicã diferenþialã (ATD), calorimetrie diferenþialã de baleiaj (engl. Differential Scanning Calorimetry – abrv. DSC), difracþie de raze X. Chiar dacã din punct de vedere chimic sunt identice, douã substanþe cu forme polimorfe diferite au energii libere diferite ºi deci prezintã proprietãþi fizice diferite, care pot avea un impact semnificativ asupra performanþei produsului. Acestea se referã la: – diferenþe de solubilitate ºi viteze de dizolvare (care afecteazã biodisponibilitatea produsului); – stabilitate în stare solidã (afecteazã potenþialul terapeutic); – caracteristici de deformare (afecteazã compactibilitatea); – mãrimea ºi forma particulei (care afecteazã densitatea pulberii ºi proprietãþile de curgere). Selectarea celei mai convenabile modificãri chimice a substanþei active pentru formularea de comprimate depinde de biodisponibilitate. De exemplu, la unii esteri de cloramfenicol, se observã un efect terapeutic scãzut. Sunt menþionate diferenþe însemnate în bioechivalenþa formelor: anhidrã ºi hidrat de ampicilinã. În afarã de aceasta, diferite forme polimorfe ºi chiar forma cristalului pot avea o influenþã pronunþatã asupra biodisponibilitãþii unor medicamente, datoritã vitezei de dizolvare diferitã pe care o prezintã. Multe medicamente au forme de cristal stabile ºi bine definite ºi în procesul de formulare ºi fabricare nu au loc schimbãri morfologice sau se produc destul de rar. Însã pentru un numãr de substanþe medicamentoase se observã diferite forme de cristale identificabile. S-a demonstrat cã pentru unele substanþe se produc modificãri polimorfe prin triturarea în mojar cu pistilul (tabelul 4). Tabelul 4. Schimbãri polimorfe pentru unele substanþe medicamentoase ca rezultat al triturãrii (CHAN I., DOELKER E. – 1996) Nr crt. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Denumirea substanþei medicamentoase Barbitonã Cafeinã Clorpropamidã Clenbuterol HCl Dipiridamol Fenobarbitonã Maprotilinã HCl Mebenzadol Nafoxidinã HCl Pentobarbitonã Sulfabenzamidã

Numãrul de polimorfi înainte de triturare 2 2 3 2 2 2 3 4 4 3 2

Numãrul de polimorfi dupã triturare 1 1 2 3 1 1 1 5 3 2 1

Pe lângã aceasta, în unele studii, s-a dovedit cã polimorfismul ºi forma cristalelor influenþeazã compactibilitatea ºi rezistenþa mecanicã a comprimatului preparat din material polimorf. Comparând compresibilitatea cristalelor de naproxen care au fost aglomerate sferoidal cu diferiþi solvenþi, s-au observat diferenþe semnificative între diferite tipuri de aglomerate (fig. 10).

Fig. 10. Compresibilitatea intrinsecã a particulelor de naproxen neaglomerate (control – 1) ºi a particulelor sferice de naproxen aglomerate cu diferiþi solvenþi (2. octanol; 3. toluen; 4. hexanol)

S-a dovedit cã paracetamolul existã sub trei forme polimorfe. Forma polimorfã comercializatã se prezintã ca o pulbere finã (< 100 mm) foarte compactã ºi cu o compresibilitate slabã. Forma II poate fi obþinutã din forma I, prin încãlzire la temperatura de 54 °C (fig. 11A), care la intervalul de 70-120 °C trece în forma II polimorfã, cristale poliedrice cu suprafaþa platã (fig. 11B). Forma III este instabilã. Forma II este de dou\ ori mai solubilã decât forma I. Forma II este mai compactibilã prin presare directã ºi mai stabilã decât forma I. Prezenþa formei I poate influenþa parametrii de compresibilitate a formei II (fig. 11).

A. Aspectul de formare a cristalelor de paracetamol, forma polimorfã III

B. Aspectul de transformare a cristalelor de paracetamol, forma polimorfã III în forma polimorfã II Fig. 11. Formele polimorfe ale cristalelor de paracetamol

Parametrii de compresibilitate a formei polimorfe II de paracetamol cu un conþinut diferit din forma I redaþi în fig. 12.

FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE

Fig. 12. Parametrii de compresibilitate a formei polimorfe II de paracetamol cu un conþinut diferit de forma I (DI MARTINO P. – 1995)

Proprietãþile cristaline au o importanþã mare nu numai pentru substanþele active, ci ºi pentru excipienþi. O clasificare a excipienþilor în cristalizaþi ºi amorfi nu este adecvatã, deoarece ei nu se aflã niciodatã în stare total cristalizatã sau amorfã. Între cele douã tipuri extreme, se situeazã numeroase grade de cristalinitate sau grade de ordonare. Substanþele cu masa molecularã mare prezintã un grad de cristalinitate redus ºi invers. În categoria excipienþilor cu grad de cristalinitate redus, se încadreazã celuloza microcristalinã (CMM), rezultatã prin hidroliza acidã a celulozei, supusã unui tratament mecanic, urmat de uscare prin aerosolizare (spray). Gradul de cristalinitate imprimã proprietatea de compresibilitate ºi de aici utilizarea ei cu succes în procesul de comprimare directã. Micºorarea gradului de cristalinitate este însoþitã de acþiuni defavorabile privind tehnologia de comprimare. Excipienþii cu masa molecularã micã ºi grad de cristalinitate mare, de exemplu, latoza nu au compresibilitatea ºi compactibilitatea optime ºi necesitã presiuni de comprimare mari; iar prin pulverizare avansatã, apar defecte de reþea, care favorizeazã transmiterea forþei de comprimare. Proprietãþi dimensionale Acestea se referã la mãrimea, forma particulelor ºi aria suprafeþei. Probabil, pentru determinarea performanþei unei formulãri de comprimate, nici o caracteristicã a unei substanþe active nu este mai importantã decât caracterele particulelor. Mãrimea particulelor are importanþã pentru: – a realiza omogenitatea amestecului de pulberi, care va îmbunãtãþi curgerea ºi deci uniformitatea dozei. Proprietãþile de curgere sunt îmbunãtãþite prin utilizarea unor particule cu forma regulatã, netedã, cu o distribuþie îngustã a mãrimii lor, împreunã cu o proporþie optimã de particule fine (particule de 50 mm). Dacã aceste condiþii nu pot fi asigurate pentru o pulbere compusã, se va recurge la operaþia de granulare. Distribuþia mãrimii particulelor ºi deci aria suprafeþei substanþelor active reprezintã una din cele mai importante proprietãþi, deoarece tendinþa de separare a componentelor unei pulberi poate fi redusã la minimum prin menþinerea unei distribuþii similare a formei ºi mãrimii particulelor solide ºi teoretic ºi a densitãþii tuturor componentelor. Separarea componentelor solide în timpul operaþiilor de fabricare, de exemplu, în timpul compactãrii are un

397

efect important asupra uniformitãþii conþinutului de substanþã activã a produsului final. Se cunoaºte faptul cã dimensiunile particulelor amestecurilor de pulberi ºi granulelor afecteazã masa medie a granulelor, curgerea granulelor ºi viteza cineticii de uscare a granulelor umede. Influenþa dimensiunii particulelor ºi distribuþiei lor în masa granulatului, asupra caracteristicilor procesului de granulare, cât ºi asupra calitãþii comprimatelor este în funcþie de proprietãþile ingredientelor din formulare ºi concentraþia lor, de tipul echipamentului de granulare ºi al condiþiilor de operare. Prin urmare, pentru fiecare proces de formulare ºi fabricare, formulatorul trebuie sã evalueze influenþa dimensiunilor particulelor ºi distribuþiei lor asupra procesului de comprimare ºi calitãþii comprimatelor. – mãrimea particulelor amestecului de pulberi poate influenþa ºi stabilitatea substanþei active, deoarece determinã aria suprafeþei disponibile pentru oxidare ºi hidrolizã. De asemenea, aria suprafeþei disponibile este criticã pentru interacþiunea cu excipienþii asociaþi ºi aceasta va afecta mult stabilitatea formei farmaceutice. – problemele de biodisponibilitate ºi bioinechivalenþã pot fi cauzate de o mãrime neadecvatã a particulelor de substanþã activã. Proprietãþile dimensionale sunt importante pentru toate substanþele active solide incluse în comprimate, dar mai ales pentru substanþele puþin solubile – neelectroliþi ºi acizi liberi, cu solubilitate scãzutã la valori mici ale pH-ului. Pentru substanþele greu solubile, dizolvarea este o etapã limitantã a absorbþiei lor. Dacã dizolvarea nu se va produce în timp util, nu se va atinge concentraþia terapeuticã în fluidele organismului; este posibil ca substanþa sã depãºeascã zona de absorbþie maximã din tractul gastrointestinal ºi sã fie eliminatã. Reducerea mãrimii particulelor, prin micronizare, se utilizeazã frecvent pentru a mãri viteza de dizolvare. Particulele mici prezintã o arie a suprafeþei mai mare, pe unitatea de masã, în mediul de dizolvare ºi deci se dizolvã mai rapid decât particulele mari. Mãrimea particulei ºi aria suprafeþei lor sunt proprietãþile cele mai importante în determinarea vitezei de dizolvare a substanþelor active ºi deci a biodisponibilitãþii acestora. Un grad avansat de dispersie este necesar pentru substanþele active formulate în doze mici, pentru a asigura omogenitatea amestecului de pulberi (coeficient de variaþie < 2%), dar ºi pentru substanþele cu solubilitate redusã în apã (sub 1 mg/mL), deoarece viteza de dizolvare este proporþionalã cu mãrimea ariei suprafeþei particulelor ºi deci cu inversul mãrimii particulelor. Pentru multe substanþe active, în special, pentru acelea la care absorbþia este limitatã de viteza de dizolvare, atingerea nivelului terapeutic poate depinde de obþinerea particulelor cu dimensiune micã. Totuºi, dificultatea de procesare a unor pulberi foarte fine, ca ºi posibilitatea de degradare a materialului conduc la ideea cã este necesarã obþinerea unor particule cu mãrime optimã ºi nu neapãrat cu mãrime foarte micã. S-a constatat cã prin micºorarea mãrimii particulelor se reduce tendinþa spre laminare (separare). Aceasta se datoreazã micºorãrii unor influenþe adverse asupra structurii

398

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

cristalelor, care, la rândul lor, pot influenþa mecanismul de coeziune. Dar pulberile preparate prin diferite tehnici de reducere a mãrimii particulelor vor prezenta solubilitãþi diferite; aceasta sugereazã cã metodele de mãrunþire variate pot afecta comportarea la dizolvare a unor substanþe active (de exemplu: digoxina). – obþinerea caracterelor fizice ale compactului. Rezistenþa mecanicã a comprimatelor este mai micã în cazul substanþelor fragile, comparativ cu materialele ce au deformare plasticã. Granulele mari au o curgere mai bunã, în timp ce agregatele mici se pot deforma în timpul compactãrii (de exemplu: lactoza „spray dried”). O cale alternativã pentru a reduce tendinþa la separare a amestecului de pulberi din substanþe active ºi excipienþi o constituie pulverizarea cu formarea de particule cu mãrime micã, ce vor fi apoi absorbite uniform pe suprafaþa unor particule mari, ale unui excipient – substrat. În acest mod, dizolvarea va fi mãritã, ca rezultat al unei dispersii fine. În general, majoritatea preponderentã a unui amestec de pulberi sau granule o reprezintã particulele de formã neregulatã, de aceea pentru determinarea mãrimii lor, ele sunt considerate sfere, care se pot caracteriza prin mãsurarea diametrului. Deoarece mãsurarea se efectueazã pe baza unei sfere ipotetice, care reprezintã doar o aproximaþie a formei adevãrate a particulei, dimensiunea se numeºte diametru echivalent proiectat al particulei. La proiectarea unei particule, se obþine o imagine la care, cu ajutorul unui cerc, putem gãsi diametrul perimetrului proiectat (dp) ºi diametrul suprafeþei proiectate (ds) (fig. 12, cap. XXXII, „Pulberi”). Particula neregulatã, examinatã la microscop, se poate prezenta sub diferite axe ºi, în acest caz, se poate mãsura atât diametrul MARTIN (diametrul interior), cât ºi diametrul FERRET (diametrul exterior) (fig. 14 ºi 15, cap. XXXII, „Pulberi”). Reamintim cã diametrul MARTIN reprezintã lungimea medie a segmentului de dreaptã care taie particula în douã dupã o direcþie datã. Diametrul MARTIN este media lungimii corzii perimetrului proiectat al particulei care poate fi considerat drept graniþa care separã douã arii egale ale particulei. Diametrul FERRET reprezintã lungimea dintre douã tangente trasate la extremitãþile particulei. Diametrul FERRET este dat de distanþa medie dintre douã tangente paralele ale perimetrului proiectat al particulei. La reprezentarea particulelor dupã dimensiunea cea mai mare sau cea mai micã, diametrele MARTIN ºi FERRET sunt identice. De regulã, particulele au o orientare oblicã ºi diametrul FERRET este mai mare decât diametrul MARTIN. Pentru determinarea mãrimii particulelor dupã diametrul proiectat, se foloseºte metoda microscopicã. Astfel, nu existã o metodã exactã care ar determina o particulã cu o formã neregulatã în termeni geometrici, de aceea se folosesc metode statistice pentru a exprima diametrul unei particule neregulate. Pentru aceasta, particula neregulatã este consideratã în termenii unei sfere echivalente, cu aceeaºi suprafaþã sau cu acelaºi volum. Este necesarã o condiþie ca mãrimea suprafeþei sã fie proporþionalã cu pãtratul diametrului ºi volumul sã fie proporþional cu cubul diametrului. Astfel, se pot mãsura: diametrul volumetric (dv), diametrul mediu aritmetic (da), diametrul mediu geometric (dg),

diametrul mediu al suprafeþei (ds), diametrul mediu volum-suprafaþã (dvs), diametrul mediu al masei (dmasã) care au fost definite în cap. XXXII, „Pulberi”. Selectarea unui anumit diametru este în funcþie de semnificaþia lui asupra unei proprietãþi fizice a granulatului. Spre exemplu, în cazul granulelor la care curgerea depinde de volumul lor, va fi semnificativã determinarea diametrului volumetric. Atunci când dizolvarea ºi biodisponibilitatea depind de mãrimea suprafeþei specifice a particulelor, va fi semnificativã determinarea diametrului mediu al suprafeþei. Necesitatea de evaluare a formelor particulelor, relativa lor regularitate sau aproximarea la sfere au condus la dezvoltarea unor ecuaþii prin intermediul cãrora pot fi calculaþi „factori” cunoscuþi pentru a asigura o comparaþie cantitativã între forme ale particulelor. Determinarea mãrimii particulelor se efectueazã cu ajutorul microscopiei, cu ajutorul sitelor, al contorului COULTER sau al altor aparate electronice cu zone sensibile. Prin mãsurarea ariei suprafeþei particulelor (S), volumului (V) ºi diametrului echivalent proiectat (dp) pot fi calculaþi urmãtorii parametri: factorul de formã a volumului (fv), factorul de formã a suprafeþei (fs) ºi coeficientul formei comprimatului (fvs), utilizând ecuaþiile 1-3 pentru determinarea cantitativã. fs =

S (1) d2p

fv =

V ( 2) d2p

fvs =

fs (3) fv

Coeficientul pentru comprimatul de forma sferei este egal cu 6. Cu cât o particulã capãtã o formã mai neregulatã, valoarea lui fvs creºte. Pentru forma de cub fvs = 6,8. Determinarea ariei suprafeþei (suprafeþei specifice) pulberilor de medicamente poate fi necesarã pentru substanþele medicamentoase cu solubilitate redusã în apã. În asemenea cazuri, dimensiunea particulelor, în special, suprafaþa specificã poate avea un efect semnificativ asupra vitezei de dizolvare. În general, nu se practicã determinarea suprafeþei specifice a granulelor. Dacã cineva este interesat de efectele suprafeþei granulelor asupra proprietãþilor de calitate a comprimatelor, atunci se va mãsura mãrimea dimensiunilor particulelor. Suprafaþa specificã a particulelor este suprafaþa lor (Sp) pe unitate de masã (Ssm) sau pe unitate de volum (Ssv): Ssm =

Sp m

, cm 2 /g

Ssv =

Sp v

, cm 2 /cm 3

Cunoscând suprafaþa volumetricã a particulelor (Sv), se poate calcula diametrul particulelor (d) din relaþia: Sv =

ðd 2 6 = 3 ð/6 d d

Existã ºi o relaþie inversã între dimensiunea particulelor ºi aria suprafeþei, totuºi granulele pot avea o structurã conglomeratã cu o suprafaþã internã considerabilã. Metodele existente pentru determinarea ariei suprafeþei pulberilor ºi granulelor grosiere nu se folosesc ºi pentru pulberile fine. Douã dintre cele mai folosite metode pentru determinarea ariei suprafeþelor particulelor solide sunt: adsorbþia de gaz ºi permeabilitatea la aer. În prima metodã, cantitatea de gaz care este adsorbitã de cãtre pulbere pentru a forma un strat monomolecular este mãsuratã ºi apoi utilizatã în calcularea ariei suprafeþei mostrei de pulbere. Viteza de permeabilitate a unei mase de pulbere

FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE

de cãtre aer va fi utilizatã pentru calcularea ariei suprafeþei mostrei de pulbere. Aceste metode au fost descrise în cap. XXXII, „Pulberi”. 3. Proprietãþi fizico-mecanice În general, comprimatele se obþin prin compresia ºi compactarea unui amestec de pulberi, alcãtuit din particule, numit masa pulberii sau patul pulberii (engl. bulk powder). Patul de pulbere prezintã o serie de caracteristici deosebite de proprietãþile fizico-chimice ale substanþelor; aceste caracteristici sunt importante pentru procesul de formulare ºi de fabricare a comprimatelor. Cele mai importante sunt: densitatea, higroscopia, unghiul de curgere a pulberii, proprietãþile de curgere, umiditatea, compresibilitatea ºi compactibilitatea. Aceste proprietãþi au fost definite ºi descrise pe larg în cap. XXXII, „Pulberi”. Redãm în continuare importanþa lor în formularea comprimatelor. a. Densitate Acest procedeu poate fi caracterizat prin: • densitatea aparentã (realã): densitatea unei mase de pulbere dupã turnare într-un cilindru gradat ºi • densitatea volumetricã, numitã ºi densitate dupã tasare sau factor de umplere. Între aceste douã densitãþi, se pot stabili relaþii, pe baza cãrora s-au calculat doi indici (factori) caracteristici patului de pulbere. – indicele CARR (IC): raportul dintre: diferenþa densitãþii dupã tasare ºi înainte de tasare, cu densitatea dupã tasare, mai este numit ºi indice de compresibilitate %. Valoarea acestui indice exprimã felul curgerii pulberii; de la excelent (IC < 5 – 15) pânã la 5, curgere foarte slabã (IC, mare peste 33) – tabelul 17, cap. XXXII, „Pulberi”. Compresibilitatea % a pulberii este în funcþie de capacitatea de curgere a pulberii. – indicele HAUSSNER (IH): raportul dintre densitatea dupã tasare ºi densitatea înainte de tasare. O valoare mai micã de 1,25 aratã o curgere bunã (= 33% IC). Între 1,25 [i 1,50, adãugarea unui glisant va îmbunãtãþi curgerea. Densitatea volumetricã depinde, în mare mãsurã, de forma particulelor, cu cât particulele devin mai sferice, densitatea volumetricã va creºte ºi cu cât dimensiunea particulelor creºte, densitatea volumetricã scade. Teoretic, cu cât compresibilitatea este mai bunã, cu atât curgerea pulberii ºi a granulelor va fi mai micã. Cunoºtinþele privind densitatea volumetricã a unui pat de pulbere, mai ales, sunt utile pentru: – stabilirea anticipatã a dimensiunii comprimatelor; Acest parametru este extrem de important pentru substanþele ce posedã potenþial scãzut care pot constitui partea majoritarã a granulelor finale folosite la obþinerea comprimatelor; – alegerea echipamentului de producþie adecvat, tipul maºinii de comprimat ºi dimensiunile matriþei; – prevederea eventualelor probleme de amestecare a pulberii, a omogenitãþii produsului intermediar, cât ºi a produsului final, generate de diferenþele semnificative ale densitãþii reale; – influenþeazã proprietãþile de curgere. În cazul unui amestec fizic de pulberi, o diferenþã semnificativã între densitãþile absolute ale componentelor poate conduce la o separare a lor.

399

– densitatea granulelor poate influenþa compresibilitatea, porozititatea comprimatului, dezagregarea ºi alte proprietãþi. Granulele dense, dure pot necesita forþe suplimentare de compresie pentru a produce un comprimat compact. O forþã de compresie mai mare aplicatã poate cre[te timpul de dezagregare a comprimatului ºi timpul de dizolvare a substanþei medicamentoase, care, la rândul sãu, poate influenþa biodisponibilitatea. Doar dacã aceste comprimate se vor dezintegra rapid, granulele mai dense, grele se pot dizolva mai încet. În acelaºi timp, granulele mai dense, tari sunt, de obicei, mai puþin friabile. – identificarea deosebirilor dintre loturi ºi dintre materiile prime provenite de la furnizori diferiþi prin formele polimorfe, care prezintã densitãþi variate. b. Higroscopie Multe substanþe medicamentoase manifestã tendinþa de a absorbi umezeala din aer. Cantitatea de apã absorbitã de cãtre o mostrã anhidrã de masã fixã, în echilibru cu umiditatea din aer la o temperaturã datã reprezintã conþinutul apei de echilibru. Conþinutul apei de echilibru poate influenþa caracteristicile de curgere ºi compresie ale pulberilor, dar ºi rezistenþa comprimatelor ºi granulelor. O substanþã care absoarbe suficientã apã din atmosferã ºi ajunge sã se dizolve este delicvescentã. Din contra, o substanþã care pierde apa ºi formeazã un hidrat cu mai puþine molecule de apã sau devine anhidrã se numeºte eflorescentã. Aceste situaþii sunt extreme. Substanþele se pot compacta diferit, câºtigã sau pierd apa din atmosferã, în funcþie de umiditatea relativã a aerului (UR). Materialele care ajung în echilibru cu umiditatea din atmosferã se numesc substanþe higroscopice. Astfel de materiale se vor procesa în aer condiþionat cu UR sub 50%, iar acelea foarte higroscopice, la sub 40% UR. În general, compuºii higroscopici trebuie depozitaþi în containere închise etanº, preferabil în prezenþa unei substanþe deshidratante. Izotermele de sorbþie ce reprezintã conþinutul apei de echilibru a unei substanþe medicamentoase ºi a excipienþilor, ca o funcþie de presiunea relativã a vaporilor, poate fi determinatã prin plasarea unor mostre în condiþii diferite de umiditate. Au fost elaborate dispozitive speciale pentru determinãri mai exacte a vitezei ºi gradului de absorbþie. Procedeul tehnologic corect ºi condiþiile de depozitare ale substanþelor medicamentoase ºi auxiliare pot fi selectate în baza izotermelor de sorbþie. O substanþã solidã absorbind umiditatea din aer se dizolvã în stratul de apã atunci când umiditatea din atmosferã o depãºeºte pe cea a soluþiei saturate. Aceastã ultimã stare este numitã umiditate criticã relativã (UCRo). Dizolvarea unor substanþe solide cu structurã cristalinã în apa adsorbitã (dizolvare la suprafaþã) nu poate avea loc sub valoarea UCRo. Cu toate acestea, s-a demonstrat cã prelucrarea mecanicã a substanþelor solide prin pulverizare, mãrunþire, micronizare, comprimare etc. poate induce modificãri în afinitatea lor faþã de vaporii de apã. În consecinþã, dizolvarea de suprafaþã a substanþei medicamentoase ar putea sã se producã chiar ºi la o umiditate micã, ceea ce ar duce la probleme de instabilitate fizicã ºi chimicã pe parcursul depozitãrii. Astfel, studiul de preformulare trebuie efectuat în conformitate cu forma materialelor utilizate în procesul de formulare finalã.

400

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Conþinutul în apã a excipienþilor de asemenea poate sã influenþeze proprietãþile fizico-chimice ale comprimatelor. Analiza izotermei de sorbþie a excipienþilor, de exemplu, celuloza microcristalinã ºi derivaþii de amidon aratã cã apa poate sã existe sub douã forme: „legat㔠(„solidã”) ºi „liberã”. Aceste douã stãri ale apei pot fi diferenþiate prin mãsurarea cãldurii de sorbþie, prin DSC, ºi rezonanþ\ magneticã nuclearã (RMN). S-a sugerat faptul cã prin micºorarea apei libere din excipienþi pot fi evitate serioase probleme de stabilitate. Pe de altã parte, s-a observat cã înlãturarea apei nelegate scade capacitatea celulozei microcristaline ºi zahãrului compresibil de a acþiona ca materiale direct comprimabile. Acest lucru are loc deoarece apa liberã este necesarã pentru a asigura plasticitatea acestor sisteme. Apa liberã de pe suprafaþa pulberilor, de asemenea, poate afecta curgerea lor. Conþinutul în umiditate este unul din cei mai însemnaþi parametri, care contribuie la comportamentul multor formulãri de comprimate; este nivelul umiditãþii prezente pe parcursul fabricãrii, de asemenea, ca ºi cel rezidual din produs. Suplimentar, la rolul de lichid pentru granulare ºi efectele adverse potenþiale asupra stabilitãþii, apa are unele efecte care nu pot fi admise. Spre exemplu, unele erori în nivelul umiditãþii pot conduce la stratificare în timpul comprimãrii. Nivelul umiditãþii, de asemenea, poate afecta duritatea mecanicã a comprimatului ºi poate acþiona ca lubrifiant intern. De exemplu, în fig. 13, este ilustrat efectul conþinutului de umiditate asupra compactibilitãþii lactozei anhidre. Mãrirea conþinutului de umiditate duce la o adsorbþie sporitã a acesteia de cãtre lactozã, care transformã forma anhidrã în formã hidratatã. Pe parcursul acestei transformãri, b-lactoza, probabil, se schimbã în forma a ºi, astfel, produce schimbãri în compactibilitate (fig. 13).

Fig. 13. Efectul conþinutului de umiditate asupra compactibilitãþii comprimatelor cu b-lactozã anhidrã

ANDO ºi colaboratorii s\i au studiat efectul conþinutului umiditãþii asupra cristalizãrii teofilinei anhidre în comprimate. Rezultatele demonstreazã cã teofilina anhidrã trece în formã hidratã la niveluri înalte ale umiditãþii relative. În afarã de aceasta, dacã în formulã sunt substanþe

higroscopice, cum ar fi PEG 6000, la suprafaþa comprimatului se formeazã cristale în formã de ace ºi se reduce semnificativ viteza de cedare a teofilinei. A fost determinat efectul umiditãþii asupra comprimatelor cu un conþinut de celulozã microcristalinã. S-a dovedit cã existã o diferenþã între douã sorturi comerciale, referitor la natura coeziunii între particule ºi conþinutul umiditãþii. Rezultatele demonstreazã sensibilitatea acestui excipient important faþã de umiditate. Este foarte probabil cã `n multe produse existã un domeniu îngust al conþinutului umiditãþii optime care trebuie menþinut. c. Proprietãþi de curgere Proprietãþile de curgere ale unui material rezultã din acþiunea mai multor forþe. Particulele solide se atrag reciproc ºi forþele ce acþioneazã între particule când acestea sunt în contact sunt predominant forþe de suprafaþã: – forþa de frecare; – forþa de tensiune superficialã; – forþe mecanice cauzate de interacþiunea particulelor de formã neregulatã; – forþe electrostatice; – forþe Van der WAALS. Toate aceste forþe pot afecta curgerea particulelor solide ºi proprietãþi ca dimensiunea particulelor, distribuþia dimensiunii, forma particulelor, textura de suprafaþã sau rugozitatea, energia rezidualã de suprafaþã ºi aria suprafeþei. În cazul particulelor fine (< 150 mm), predominã forþele de frecare ºi Van der WAALS. Pentru particulele mai mari (>150 mm), cum sunt granulele produse prin tehnica granulãrii umede, forþele de frecare predominã asupra forþelor Van der WAALS. De asemenea, cu cât particulele cresc în dimensiuni, creºte importanþa proprietãþilor mecanice sau fizice ºi compactarea lor. Proprietãþile de curgere ale pulberilor ºi granulelor sunt foarte importante pentru a efectua o comprimare eficientã. O bunã curgere a granulelor sau a amestecului de pulberi este necesarã pentru a asigura o amestecare omogenã ºi o uniformizare acceptabilã a cantitãþilor de substanþe active pe comprimat. Aceste proprietãþi cerute, în primul rând, de cãtre proiectele maºinilor de comprimat, pot influenþa procesul de fabricare ºi sunt importante atunci când substanþa activã constituie partea principalã din formula comprimatului. Proprietãþile de curgere bunã sunt esenþiale pentru transportul materialelor prin pâlnia de alimentare, în rama ºi din rama de alimentare în matriþã. Materialele pentru comprimare trebuie, prin urmare, sã fie într-o formã fizicã care sã permitã curgerea uniformã ºi uºoarã. Forma fizicã idealã pentru particule ar fi cea sfericã, acestea prezintã un contact minim între ele ºi cu pereþii componentelor maºinii de comprimat. Dar majoritatea materialelor formeazã greu sfere, totuºi formele ce aproximeazã forma sfericã, îmbunãtãþesc procesul de curgere. Deci granularea este în parte un proces tehnologic care încearcã sã îmbunãtãþeascã curgerea prin formarea agregatelor de formã regulatã sau sfericã numite granule. Dacã în etapa de preformulare, o substanþã medicamentoasã s-a dovedit cã are o curgere nesatisfãcãtoare, problema poate fi rezolvatã prin adãugare de excipienþi adecvaþi. În unele cazuri, pulberile de medicamente necesitã o precomprimare sau granulare pentru a îmbunãtãþi proprietãþile de curgere. Procesul de curgere a pulberilor a fost studiat prin diferite

FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE

metode. Unele din aceste metode se bazeazã pe determinarea unghiului de repaus, curgerea printr-un orificiu, indicele de compresibilitate etc., însã nici o metodã în parte nu poate evalua toþi parametrii ce caracterizeazã curgerea. Atunci când o cantitate de pulbere este lãsatã sã fie acþionatã numai de forþa de gravitaþie, unghiul dintre suprafaþa liberã a pulberii ºi planul orizontal poate atinge o valoare maximã pentru pulberea datã. Acest unghi este definit ca unghiul static de repaus ºi reprezintã un mod obiºnuit de exprimare a caracteristicii de curgere a pulberilor ºi granulelor. Unghiul de repaus este reprezentat de unghiul laturii conului cu orizontala (con obþinut prin curgerea pulberii pe o suprafaþã planã, orizontalã, care va forma o grãmadã conicã) – fig. 40, cap. XXXII, „Pulberi”. Valori mai mici de 25° aratã o curgere excelentã, între 25 [i 30° curgere bunã, 30-40° curgere slabã (amestecul necesitã glisant), iar peste 40°, o curgere foarte slabã. Pentru cele mai multe pulberi farmaceutice, valorile unghiului de repaus variazã între 25 ºi 45°. Mãsurarea unghiului de repaus, de altfel, este o metodã aproximativã ºi lipsitã de sensibilitate. De exemplu, într-un studiu efectuat de AMIDON ºi colaboratori, clorura de sodiu, lactoza „Spray-dried” ºi lactoza „Fast-Flo” au prezentat unghiuri de repaus similare, însã vitezele de curgere printr-un orificiu de 6 mm erau total diferite. De aceea, sunt necesare mai multe metode pentru a caracteriza curgerea pulberilor. În general, cristalele aciculare, materialele cu densitate joasã ºi cele cu încãrcãturã staticã prezintã o curgere proastã. Pulverizarea cristalelor aciculare va îmbunãtãþi curgerea. Pentru alte pulberi ºi granule, adãugarea de lubrifianþi sau glisanþi ajutã la atenuarea neajunsului. Pentru pulberile cu o curgere slabã, se foloseºte, de obicei, procesul de granulare. d. Compactibilitate/compresibilitate În general, comprimatele sunt sisteme multicomponente. Abilitatea unor amestecuri de a forma comprimate, este dictatã de cãtre compresibilitatea fiecãrui component. LUEUENBERGER ºi ROHERA au definit „compresibilitatea” unei pulberi ca fiind capacitatea de a-ºi micºora volumul sub acþiunea unei presiuni ºi „compactibilitatea”, drept capacitatea materialului pulverizat de a fi presat în comprimat cu o forþã de rezistenþã specificã. Unele informaþii referitoare la compresibilitatea ºi compactibilitatea substanþelor medicamentoase noi sau a amestecurilor cu excipienþi se obþin în etapa evaluãrilor de preformulare. Utilizarea presei hidraulice oferã cea mai simplã cale de a obþine astfel de date. Pulberile ce formeazã comprimate cu rezistenþã mecanicã bunã, în urma aplicãrii unei presiuni, fãrã a manifesta tendinþa de a se desface sau sfãrâma pot fi considerate compactibile. Materialele care nu se comprimã bine produc comprimate moi. În afarã de aceasta, materialele fragile vor produce ºi comprimate fragile. De exemplu, eritromicina este cunoscutã ca un material care are tendinþa de a forma capace ºi a se lamina când este compactatã. Ea are un indice de legare bun (1,9) ºi expune proprietãþi de legare bune, totuºi are un indice de deformare înalt, când sunt învinse capacitãþile de legare. Celuloza microcristalinã are un indice de deformare foarte înalt, dar indicele de legare este excepþional de mare ºi compenseazã acest efect.

401

Influenþa acestor indici ne va fi descrisã la mecanismul de compactare. Pentru determinarea forþei de rezistenþã la rupere (engl. tensile strength), comprimatele sunt plasate între douã plãci ºi se mãsoarã forþele necesare pentru a rupe compactul. Valorile forþei rezistenþei la rupere, calculate din forþele necesare aplicate radial ºi axial, sunt numite forþa de rezistenþã la rupere radialã ºi respectiv axialã. O comparaþie între forþa de rezistenþã la rupere radialã ºi cea axialã a compactului poate indica rezistenþa la legare a compactului între douã direcþii ºi poate fi raportatã la tendinþe spre decapare (engl. capping). Forþa de rezistenþã la rupere poate fi utilizatã pentru a evalua tipul ºi concentraþia de liant necesarã pentru a îmbunãtãþi compatibilitatea pulberilor. e. Umectabilitatea Umectabilitatea unui solid este o proprietate ce vizeazã formularea comprimatelor care, la rândul ei poate influenþa procesul de granulare al pulberilor, penetrarea fluidelor de dizolvare în comprimate ºi granule, precum ºi procesul de acoperire a comprimatelor. Umectabilitatea este deseori exprimatã prin termeni ai unghiului de contact care poate fi mãsurat prin plasarea picãturilor de contact pe materialele comprimate. Materialul mai hidrofob prezintã unghiul de contact mai mare ca valoarea » 90° (utilizând apa) – sugereazã o umectare spontanã neimportantã sau nulã. Structura cristalinã poate influenþa ºi ea unghiul de contact. De exemplu: formele a ºi b ale palmitatului de cloramfenicol au unghiuri de contact egale cu 122° ºi respectiv 168°. Modificãri în caracteristicile de suprafaþã se pot produce la mãrunþire. A doua metodã de stabilire a umectabilitãþii utilizeazã ecuaþia WASHBURN. Prin aceastã metodã, este mãsuratã distanþa de penetrare a unui lichid într-o masã de pulbere sau de comprimat. Probele asociate cu umectabilitatea pulberilor ºi anume: viteza scãzutã de dezagregare, adeziune ineficientã a lichidului de acoperire etc. pot fi reglate prin adãugarea de excipienþi hidrofili sau asocierea de surfactanþi la formulare. 4. Factori care influenþeazã absorbþia substanþei medicamentoase Dizolvarea substanþei medicamentoase, în fluidele organismului, este un proces necesar pentru a se putea produce absorbþia acesteia în sânge ºi a se obþine rãspunsul clinic, pentru cele mai multe medicamente administrate pe cale oralã. Dizolvarea depinde de solubilitatea substanþei, de permeabilitatea (coeficientul de repartiþie L/H), de constanta de ionizare. Aceºti factori vor fi redaþi pe larg la biodisponibilitatea comprimatelor. 5. Compatibilitatea substanþelor medicamentoase cu excipienþii Selectarea excipienþilor pentru formulãrile de comprimate þine seama de interacþiunile posibile între substanþele medicamentoase ºi auxiliare. Aceste interacþiuni sunt relevate în studiile de preformulare ºi formulare iniþialã a comprimatelor. Testele care se efectueazã impun triturarea unor cantitãþi mici de substanþe medicamentoase cu o varietate de excipienþi, în scopul stabilirii eventualelor interacþiuni. Aceste studii se reiau ºi în etapa de trecere la scarã industrialã,

402

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

când apar probleme din cauza interacþiunilor, care afecteazã fabricarea sau stabilitatea produsului final. Interacþiunile semnalate sunt, de cele mai multe ori, determinate de conþinutul în umiditate al componentelor din formulare sau de umiditatea mediului în care se desfãºoarã procesul de fabricare sau de depozitare a produsului finit. Studiile de compatibilitate se efectueazã prin teste de îmbãtrânire acceleratã sau forþatã, în care factorul timp este înlocuit, cel puþin parþial, prin factorii temperaturã ºi umiditate, care permit sã se obþinã într-un timp scurt – de câteva zile –, date privind stabilitatea, pe o perioadã de timp mai lungã. De exemplu, sub influenþa temperaturii, apar modificãri de naturã fizicã (topire, volatilizare), nu de naturã chimicã. Aceste teste se efectueazã pe amestecuri de excipienþi – substanþã activã în proporþii similare cu acelea din forma farmaceuticã finitã (comprimate). De exemplu, raportul diluant, aglutinant – substanþa activã este mai mare decât raportul lubrifiant, dezagregant – substanþã activã. Studiile sunt efectuate cu ajutorul unor planuri de experienþã, care pot fi de tip factorial sau fracþional – factorial. Probele sunt pulberi constituite din amestecuri fizice, dar pot fi ºi granule sau comprimate în vederea accelerãrii eventualelor interacþiuni. Probele sunt pãstrate în recipiente deschise sau închise bine, care simuleazã condiþiile de depozitare a produsului. Probele sunt evaluate prin diferite procedee: examen organoleptic, determinãri cromatografice, analizã termicã diferenþialã, difracþie de raze X: – examinarea probelor constã în observarea lor pentru a constata modificãrile de culoare sau structurã; – metodele HPLC ºi TLC se aplicã pe probele martor, care nu sunt supuse îmbãtrânirii forþate; – analiza termicã diferenþialã este un studiu utilizat pentru formele solide ºi al compatibilitãþii substanþã activã-excipient, mai ales; – metoda de difracþie cu raze X confirmã starea cristalinã a substanþelor. Fiecare comportament de difracþie este specific unei reþele cristaline. Se pot identifica ºi descrie substanþele cristaline, dar ºi interacþiunea cu alte substanþe care pot modifica structura cristalinã. Studiile de compatibilitate sunt importante at^t pentru caracterizarea materiilor prime, cât ºi a formulãrilor finite. Deoarece comprimatele conþin, în general, o substanþã medicamentoasã ºi mai multe categorii de excipienþi, existã tendinþa testãrii unor amestecuri binare: substanþã medicamentoasã-excipient. Se preferã efectuarea studiilor de compatibilitate pe miniformulãri în care substanþa activã este asociatã cu excipienþi selecþionaþi atent, pe baza proprietãþilor fizice ºi chimice a datelor de compatibilitate existente în documentaþia de specialitate. 5.1.4. Procedeele de fabricare, ambalare, depozitare Fabricarea comprimatelor constã în compactarea unei mase de material solid: pulbere, granule sau pelete într-un spaþiu limitat.

Acest material trebuie sã prezinte capacitate de coeziune sub influenþa unor forþe mecanice aplicate, pe o perioadã de timp scurtã. Mai întâi, materialul trebuie sã prezinte capacitatea de a-ºi micºora volumul, sub acþiunea forþelor aplicate, proprietate numitã compresibilitate ºi, în continuare, sã formeze un compact solid, cu o rezistenþã mecanicã bunã, proprietate numitã compactibilitate. Operaþia farmaceuticã de comprimare (termen utilizat mai frecvent) sau de compactare a materialului solid se efectueazã cu ajutorul maºinilor de comprimat sau prese, dotate cu o matriþã ºi cel puþin douã poansoane. Comprimarea se efectueazã: – direct asupra amestecului de pulberi, format din substanþe active sau din substanþe active ºi substanþe auxiliare (excipienþi), în cazul metodei de comprimare directã; – fie asupra granulelor, obþinute din amestecul de substanþe active ºi excipienþi, supuse în prealabil operaþiei de granulare (pe cale umedã sau pe cale uscatã), în cazul metodei de comprimare indirectã; – fie asupra peletelor, tot comprimare indirectã. Pulberile, granulele ºi peletele se preparã prin operaþiile de: pulberizare, amestecare, cernere, granulare, extrudere-sferonizare, care au fost descrise în capitolele anterioare. Primele trei operaþii intervin în comprimarea directã: în plus, urmãtoarele se utilizeazã în comprimarea indirectã. Indiferent de procedeul de fabricare, formulãrile de comprimate trebuie sã prezinte douã caractere importante: fluiditate (curgere) ºi compactibilitate. Fluiditatea pulberii Fluiditatea este capacitatea materialului solid de a fi transportat prin pâlnia de alimentare a maºinii de comprimat. Dacã materialul nu are fluiditatea adecvatã, se poate ajunge la fenomene ca: formarea de arcuri, de punþi sau gaurã de ºoarece, care au fost descrise în cap. XXXII, „Pulberi”. Fluiditatea este necesarã ºi pentru umplerea adecvatã a matriþei, în scopul de a obþine comprimate cu greutate constantã. Dacã procesul de curgere nu este bun, apar variaþii în umplerea matriþei ºi se obþin comprimate care variazã ca greutate ºi rezistenþã mecanicã. Curgerea poate fi amelioratã prin utilizarea unor vibratoare, în pâlnia de umplere, dar ºi acestea pot conduce la stratificarea materialului. Acest neajuns se poate remedia iniþial, prin asocierea în formulare a unui glisant, ca dioxid de siliciu, care este un foarte bun promotor de curgere, în concentraþii chiar sub 0,01%. O altã cale constã în obþinerea de particule sferice, de exemplu, uscarea prin pulverizare (engl. spray drying) sau prin utilizarea de sferonizoare ca marumerizoare. Metoda cea mai frecvent folositã este granularea. Compresibilitatea materialului Prin aplicarea presiunii asupra pulberii, se obþine un comprimat compact ºi stabil. Unele substanþe active, ºi acestea sunt puþine, se pot comprima direct, altele nu, ele necesitã adãugarea de substanþe auxiliare ºi utilizarea metodei de granulare uscatã sau umedã, care amelioreazã compresibilitatea.

FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE

Operaþiile specifice constau în: granulare, uscare, compactare ºi, frecvent, acoperire. La aceste operaþii farmaceutice, se asociazã variaþi factori care pot afecta uniformitatea conþinutului, biodisponibilitatea sau stabilitatea comprimatelor. 1. reducerea mãrimii particulelor: – o mãrime neuniformã a particulelor poate conduce la separarea amestecului; – apariþia forþelor electrostatice inhibã complet amestecarea componentelor; – schimbarea stãrii cristaline poate afecta solubilitatea; 2. amestecarea: – distribuþia neomogenã a substanþei active are ca rezultat o amestecare neadecvatã sau chiar o neamestecare; – o cantitate de lubrifiant adãugatã în exces va sc\dea viteza de dizolvare ºi va afecta compatibilitatea; 3. granularea: – distribuþia neuniformã a aglutinantului ºi a substanþei active conduc la obþinerea unui amestec mai bogat sau mai sãrac în substanþa activã în diferitele zone ale granulelor; – umiditatea rezidualã poate conduce la descompunerea substanþei active; – mãrimea inegalã a granulelor conduce la probleme de compactare sau de uniformitate; 4. comprimarea: – o presiune de presare neuniformã afecteazã compactarea; – o amestecare neuniformã în pâlnia de umplere a maºinii de comprimat ºi o alimentare neadecvatã conduc la un conþinut neuniform al tabletelor; – adãugarea de lubrifianþi în pâlnia de alimentare va duce la scãderea vitezei de dizolvare a comprimatelor.

403

– asigurarea stabilitãþii fizice, chimice ºi microbiologice a comprimatelor în timp; – realizarea caracterelor subiective; – inocuitate, toleranþã ºi eficacitate terapeuticã. 5.2.1. Comprimarea materialului [i ob]inerea compactului solid cu rezisten]a mecanic\ corespunz\toare Scopul principal al formulãrii îl reprezintã comprimarea materialului solid, sub formã de pulbere, granule sau pelete ºi obþinerea unui compact solid, coerent, de formã determinatã, cu rezistenþã mecanicã. Procesul de comprimare este, de fapt, format din douã procese fizice: – compresibilitate ce reprezintã capacitatea unei pulberi de a-ºi micºora volumul sub acþiunea unei presiuni ºi – compactibilitate, capacitatea materialului pulverizat de a fi presat într-un compact solid, cu rezistenþã mecanicã mare la ambalare, transport, depozitare. 5.2.1.1. Procesul de compresie I. Mecanismul de compresie a particulelor În general, comprimatele sunt obþinute din sisteme fizice multicomponente, sub formã de pulberi, granule, pelete, care sunt supuse unei reduceri a volumului lor într-un spaþiu limitat, sub acþiunea unor forþe. Acest proces de compresie, numit ºi proces de comprimare, cuprinde douã etape:

5.2. Obiectivele formul\rii comprimatelor

• rearanjarea particulelor solide Iniþial, pulberea sau granulatul care va fi procesat are o anumitã distribuþie a mãrimii particulelor; aceasta determinã o anumitã împachetare ºi o densitate a patului de pulbere. Sub acþiunea unor forþe foarte mici, particulele curg una peste alta, are loc pãtrunderea particulelor fine în golurile particulelor mai mari, ceea ce conduce la creºterea densitãþii patului ºi la obþinerea unei structuri cu împachetare strânsã ºi la reducerea porozitãþii. Prin reducerea spaþiului dintre particule, are loc o creºtere a fricþiunii dintre particule, ce previne miºcarea lor. Are loc o reducere a volumului, asociatã cu schimbãri în dimensiunea particulelor. Aceastã etapã poate fi asociatã cu o fragmentare micã, ca urmare a deplasãrii particulelor una faþã de alta, iar punctele rugoase ale suprafeþelor se vor ºlefui. În aceastã etapã, particulele au atins o stare în care va fi imposibilã o miºcare interreciprocã, în continuare, chiar dacã porozitatea este încã mare. O creºtere în continuare a forþei aplicate poate induce fragmentarea sau deformarea particulelor. Consecutivitatea acestor efecte sau preponderenþa lor va depinde de proprietãþile în parte, ale fiecãrui material implicat în procesul de comprimare, dar în toate cazurile, rezultatul va fi: – o descreºtere în continuare a porozitãþii ºi – o creºtere a contactelor dintre particule.

Pentru a îndeplini criteriile de calitate, formularea comprimatelor are ca obiective urmãtoarele aspecte principale: – comprimarea amestecului de pulberi, granule sau pelete ºi obþinerea unui compact solid, cu rezistenþã mecanicã adecvatã, numit comprimat sau tabletã;

• deformarea particulelor în punctele de contact Prin aplicarea unei presiuni asupra materialului solid, va avea loc deformarea sa, cu modificarea formei. Deformarea este elasticã, dacã va disp\rea dupã încetarea aplicãrii forþei, ºi este plasticã, dacã deformarea nu dispare complet (fig. 14).

În acest proces de comprimare, au importanþã: tipul de maºinã de comprimat; viteza de comprimare; mãrimea ºi forma poansoanelor, starea suprafeþei lor; umiditatea ambiantã; 5. acoperirea comprimatelor: O acoperire neuniformã sau incompletã a sferelor are ca rezultat obþinerea de particule cu dizolvare diferitã. O altã sursã de probleme în fabricarea comprimatelor o constituie reprocesarea; aceasta este cerutã dacã produsul final nu are duritatea, uniformitatea conþinutului, dezagregarea, dizolvarea sau aspectul, specificate. 6. ambalare-depozitare Comprimatele, ca forme farmaceutice solide, sunt, de asemenea, influenþate de condiþiile ºi modul de ambalare ºi depozitare. Condiþionarea primarã, ambalarea ºi depozitarea trebuie sã asigure integritatea, stabilitatea ºi eficacitatea comprimatelor. Se va evita depozitarea în condiþii ºi spaþii neadecvate. Lumina ºi umiditatea, în special, sunt factori care produc distrugerea comprimatelor ºi degradarea substanþelor active. – – – –

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

404

Fig. 14. Elasticitatea ºi plasticitatea în masa de particule solide, deformarea în timpul comprimãrii (ARMSTRONG N.A. – 1982; AULTON M.E. – 2002) – deformare elasticã; particulele revin la forma lor iniþialã; coeziune pierdutã; – deformare plastic\; particulele rãmân deformate; coeziune reþinutã.

Forþa necesarã pentru a iniþia o deformare plasticã se numeºte limitã de tensiune (engl. yield tensile). Când particulele sunt foarte apropiate unele de altele ºi nu mai existã spaþii goale care ar putea fi ocupate, forþa de comprimare creºte ºi are loc deformarea plasticã, în punctele de contact; aceasta duce la creºterea suprafeþei de contact ºi la formarea unor suprafeþe potenþiale de legare. Fragmentarea determinã o creºtere în continuare a densitãþii. În aceastã etapã, se produce o deformare elasticã ºi una plasticã, procese independente de timp, dar dependente de mãrimea forþei aplicate. Comportamentul la compresie a unui material este, de asemenea, reflectat prin proporþia în care forþa axialã (Fa) este transmisã radial la pereþii matriþei (F r) pe parcursul compresiunii ºi decompresiunii. Prin urmare, monitorizarea raportului dintre aceste douã forþe pe parcursul operaþiei complete de formare a comprimatului poate pune la dispoziþie date valoroase referitoare la „profilul de comprimare”, care, dupã cum este arãtat în fig. 15, ia forma unei bucle de histerezã, caracteristicã pentru corpurile ce nu sunt elastice. Mãrimea acesteia indicã gradul de elasticitate.

Linia OA este reprezentatã ca o linie punctatã, deoarece aceastã porþiune este datoratã recompactãrii, care nu este constantã. În punctul A, deformarea elasticã devine dominantã ºi continuã pânã când cedarea stresului este atinsã în punctul B. În acest punct, deformarea comprimatului este datoratã deformaþiei plastice ºi fracturii fine. Acest proces continuã pânã în punctul C, în care forþa este înlãturatã ºi începe decomprimarea. De la punctul C la D, are loc recuperarea elasticã a materialului. Dacã punctul D a fost atins, materialul a devenit plastic, deformat sau fracturat. Se considerã: – panta AB = funcþie de deformare elasticã; – pantele BC ºi DE = funcþie de deformaþie plasticã ºi fracturare finã; – pantele BC ºi CD = funcþie de recuperare elasticã; – liniile OC’ ºi OE = funcþie de deformare permanentã. Se poate nota ca BC’ reprezintã un material foarte elastic, deoarece se produce o micã deformaþie plasticã sau fracturare. De asemenea, diferenþe mari între pantele CD ºi DE sunt specifice pentru structuri slabe sau nereuºite ale comprimatului. Deformarea permanentã estimatã din aceste pante poate indica date bune, referitoare la forþa de ejecþie. A fost studiatã curgerea plasticã în elemente de viscozitate ºi elasticitate ºi s-a elaborat urmãtoarea ecuaþie: ln F1 = ln Fo – kt; în care: F = forþa de compresie în regiunea viscoelasticã; t = timpul; l = gradul de curgere plasticã.

Fig. 15. Profil de comprimare (forþa axial㠖 forþa radialã)

Alte particularitãþi ale profilului de comprimare sunt datele valoroase pe care le putem obþine referitor la rezistenþa mecanicã a comprimatelor, nivelele adecvate de lubrifiere solicitate ºi tipul predominant de deformare.

Astfel, dacã se va reprezenta grafic logF `n funcþie de timp, va fi necesarã calcularea pantei liniei astfel reprezentate, pentru a determina curgerea plasticã k. Materialele cu valori mai mari pentru k prezintã mai mult curgere plasticã ºi tind sã formeze comprimate mai dure, decât acelea cu valorile pentru k mai mici. Totuºi, mãrimea forþei aplicate poate fi dependentã de timp, de exemplu, gradul de deformare este în funcþie de stresul aplicat ºi de timpul de presare, în cazul materialelor viscoelastice, cu deformãri viscoase. Comportarea la comprimare a unui

FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE

material depinde de condiþiile forþei aplicate în timpul comprimãrii, nu `n funcþie de relaþia deplasarea poansonului/ timp. Însã multe substanþe au caracter viscos, pentru care viteza de deformare ºi proprietãþile comprimatelor sunt dependente de relaþia deplasarea poansonului/timp. Deformarea elasticã poate fi descrisã ca o densificare a particulelor, datã de miºcarea micã a moleculelor dezordonate sau a ionilor, care formeazã particule. Deformarea plasticã apare prin glisarea moleculelor de-a lungul planurilor de alunecare în interiorul particulelor. Pentru un cristal real, planurile de alunecare sunt formate de defectele din cristal, ca dislocaþii. Majoritatea pulberilor procesate nu constau numai din particule primare neporoase, ca granulele; de exemplu, se formeazã particule secundare poroase din particule primare dense, mici. Acestea pot fi clasificate în douã grupe: – modificãri fizice în granule, de exemplu: particule secundare; – modificãri fizice în particulele primare din care sunt formate granulele. Ultimele se referã la modificãrile dimensiunii particulelor primare, date de deformarea plasticã ºi elasticã ºi de fragmentare. Acestea au mare importanþã pentru duritatea comprimatelor. În cazul granulelor, la forþe de comprimare mici, reducerea în volum a patului de granule poate conduce la rearanjarea lor în interiorul matriþei maºinii de comprimat. Granulele au o porozitate datã de spaþiile intergranulare. De aceea, faza de rearanjare iniþialã are o importanþã limitatã pentru schimbarea totalã a volumului patului de granule. Cu creºterea forþei de comprimare, are loc o reducere mai mare a volumului patului de granulare ºi impune schimbãri în structura granulelor. Granulele se pot deforma elastic ºi permanent, dar se densificã ºi se reduce porozitatea intergranularã. Granulele devin astfel unitãþi coerente, cu formã ºi porozitate modificate. Ele se pot rupe în unitãþi mai mici, prin diferite mecanisme: – particulele primare pot fi scoase de pe suprafaþa granulelor ºi alunecã unele peste altele sau pe pereþii matriþei. Se produce mai mult o eroziune sau frecare, decât o fracturã a granulelor; – granulele pot fi fracturate într-un numãr mic de pãrþi; se produce fragmentarea lor. Practic, s-a observat cã granulele nu sunt predispuse la fracturã în unitãþi mici, în timpul comprimãrii peste un domeniu normal de aplicare a presiunii. Astfel, deformarea permanentã ºi densificarea sunt dominante. Între granulele neregulate, rugoase pot apãrea fenomene de frecare. Deformarea ºi densificarea apar din repoziþionarea particulelor primare în interiorul granulelor; acest proces implicã un flux intern al particulelor primare. Granulele deformate sunt caracterizate prin gradul ºi modul de deformare. Gradul de deformare se referã la unele modificãri cantitative în forma granulelor. Modul de deformare se referã la tipul de modificare a formei, ca: lãþimea granulelor sau forme mai complicate spre granule neregulate. Transformãrile care se produc în patul de particule, comparativ cu cel de granule, sunt redate în tabelul 6.

405

Tabelul 6. Mecanisme de comprimare pentru particule dense ºi granule Particule dense • repoziþionarea particulelor • deformarea particulelor – elastic㠖 plastic㠖 viscoasã/visco-elastic㠕 fragmentarea particulei

• • • •

Granule (Particule poroase) repoziþionarea granulelor deformarea permanentã a granulelor densificarea granulelor frecarea granulelor

• deformarea particulelor primare

Deformarea ºi fragmentarea particulelor solide în timpul comprimãrii depind de caracterele mecanice fundamentale ale substanþelor active ca: elasticitatea ºi plasticitatea. În cazul granulelor, ambele proprietãþi, atât proprietãþile mecanice ale particulelor primare, din care sunt formate granulele, cât ºi structura fizicã a granulelor, forma ºi porozitatea pot afecta mecanismele de comprimare. II. Evaluarea comportãrii la comprimare 1. Parametrii evaluaþi În aceastã etapã, se evalueazã lucrul mecanic folosit pentru a studia comportãrile particulelor la comprimare ºi mecanismele de comprimare implicate în procesul de reducere a volumului. Procedurile utilizate se aplicã pentru: – caracterizarea comprimatelor ejectate; – caracterizarea comprimãrii ºi, eventual, a decomprimãrii: Pentru a caracteriza comprimatele ejectate, cele mai importante proceduri sunt destinate inspecþiei ºi determinãrii structurii porilor comprimatelor, ca: – mãrimea medie a porilor; – distribuþia mãrimii porilor; – aria suprafeþei specifice a comprimatelor; – se calculeazã raporturile între rezistenþele mecanice ale comprimatelor, mãsurate în diferite direcþii. Procesele de compresie ºi decompresie sunt descrise pe baza relaþiei dintre parametrii care derivã din aceste procese: 1. forþa poansonului superior/presiune faþã de timpul de comprimare; 2. forþa poansonului inferior/presiune faþã de timpul de comprimare; 3. forþa poansonului superior/presiune faþã de forþa poansonului inferior/presiune; 4. forþa poansonului superior faþã de pereþi/matriþã; 5. forþa poansonului faþã de deplasarea poansonului (în principal, a poansonului superior); 6. volumul comprimatului faþã de presiunea poansonului superior/forþã; 7. porozitatea comprimatului faþã de presiunea/forþa poansonului superior. Parametrul 1 se utilizeazã at^t pentru a caracteriza o comprimare obiºnuitã, cât ºi la aplicarea unor forþe prelungite. Parametrul 2 este utilizat, în primul rând, pentru a descrie faza de ejecþie a comprimatului. 2. Controlul comprimatelor Comprimatele intacte sunt controlate prin microscopie electronicã de baleiaj (engl. Scanning Electron Microscopy, abrev. SEM), care indicã modificãrile în proprietãþile fizice ale particulelor în timpul comprimãrii ca:

406

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

– fragmentarea în particule mici; – schimbãri permanente ale formei particulelor date de deformare; – formarea de crãpãturi în interiorul particulelor; – informaþii privind poziþia relativã a particulelor în interiorul comprimatelor; – structura porilor interparticulari; – controlul suprafeþei fracturate a comprimatelor, prin care se pot evalua cãile de rupere a comprimatului în timpul testului de rezistenþã: de exemplu, în jurul sau prin particule. De asemenea, este observatã fragmentarea particulelor în timpul compresiei, prin analiza mãrimii ºi distribuþiei mãrimii particulelor obþinute prin dezagregarea comprimatelor: – dezagregarea se poate produce simultan cu dezintegrarea comprimatului în lichid sau poate fi produsã mecanic; – studiile asupra particulelor dezagregate aratã dacã procedeul de compresie reduce efectiv mãrimea particulelor, având ca rezultat o largã distribuþie a mãrimii particulelor coerente în interiorul comprimatelor. 3. Structura porilor ºi aria suprafeþelor specifice a comprimatelor. Mãsurarea caracteristicilor structurii porilor comprimatelor este una dintre cele mai importante cãi pentru studiul evoluþiei structurii materialelor în timpul comprimãrii. Aria suprafeþei comprimatelor se mãsoarã prin permiabilitatea de gaze sau absorbþie-desorbþie de gaze. Fragmentarea este un proces de reducere a mãrimii ºi ea poate fi evaluatã prin mãsurarea ariei suprafeþei specifice a particulelor solide, înainte ºi dupã compactare sau chiar în timpul procesului. Dintre toate procedeele, se utilizeazã mãsurarea ariei suprafeþei externe prin permeametria aerului. Aceasta presupune formarea de comprimate, la diferite presiuni aplicate, la care se mãsoarã aria suprafeþei specifice. Relaþia între aria suprafeþei comprimatelor ºi presiunile aplicate depinde de aria suprafeþei originale a pulberii. Dacã mãrimea particulelor originale a fost micã, aria suprafeþei comprimatelor creºte mult cu presiunea aplicatã. Orice schimbãri în mãrimea particulei afecteazã deformarea mecanicã a patului de pulbere. În cazul granulelor, ca particule poroase, existã douã tipuri de pori, ce dau o porozitate intragranularã ºi alta intergranularã, care sunt greu de distins [i evaluat. Totuºi, porozitatea intragranularã constituie o porþiune importantã a porozitãþii comprimatului format din granule. De aceea, pentru a caracteriza comportarea la comprimare a granulelor, se utilizeazã mãsurarea permeabilitãþii aerului. Se mãsoarã coeficientul de permeabilitate `n funcþie de presiunea aplicatã. Astfel, se poate evalua structura porilor comprimatelor, în funcþie de presiunea aplicatã, care reflectã comportarea la deformare ºi densificarea granulelor în timpul comprimãrii. 4. Profiluri deplasare-forþã: pentru a arãta comportarea la comprimare a pulberilor ºi pentru a prevedea capacitatea lor de a forma comprimate, se utilizeazã relaþia între forþa poansonului superior ºi deplasarea poansonului superior în timpul comprimãrii. Aceste date pot fi observate din fig. 16, în care este redatã curba deplasare-forþã, ce poate fi divizatã în trei regiuni: E1, E2, E3. Dacã pulberea poate fi procesatã bine în operaþia de comprimare ºi conduce la

comprimate cu rezistenþã mecanicã înaltã, ariile E 1 ºi E3 pot fi pe cât este posibil de mici.

Fig. 16. Relaþia între forþa poansonului superior ºi deplasarea poansonului superior în timpul comprimãrii ºi decomprimãrii unei pulberi (ALDERBORN G. – 1996; AULTON M.E. – 2002) I. comprimare; II. lucru mecanic de compactare; III. decomprimare; IV. lucru mecanic regenerat în timpul decomprimãrii

Curbele forþ㠖 deplasare au fost utilizate pentru: – a determina capacitatea pulberilor cu proprietãþi elastice de a forma comprimate; – studierea condiþiilor de energie utilizat\ în timpul compactãrii pulberilor, prin analiza termodinamicã a procesului de comprimare. Energia aplicatã asupra pulberii poate fi calculatã din aria de sub curba forþ㠖 deplasare. Mãsurarea forþelor aplicate la comprimare ºi deplasamentul poansoanelor permite sã se calculeze lucrul mecanic efectuat la comprimare. Deosebim lucrul mecanic efectuat de poansonul superior (Ws), care poate fi calculat conform ecuaþiei: DS max

Ws =

ò F dD ; s

s

în care:

0

Ds max. = deplasamentul maxim al poansonului superior; FS = forþa aplicatã de poansonul superior; DS = deplasamentul poansonului superior.

Lucrul mecanic efectuat de poansonul inferior (Wi) poate fi calculat dupã ecuaþia: DS max

Wi =

ò F dD ; i

s

în care:

0

Fi = forþa aplicatã de poansonul inferior.

Lucrul mecanic de expansiune (Wexp), ca rezultat al recuperãrii elastice în timpul decompresiei, poate fi calculat din relaþia: DS ( Fs = 0 )

Wexp =

ò F dD s

s

0

Lucrul mecanic de frecare (Wr) se defineºte ca diferenþa dintre Ws ºi Wi. Lucrul mecanic net aparent poate fi calculat din relaþia: WNA = Wi – Wexp

FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE

Un parametru utilizat pentru stabilirea balanþei energetice în timpul ciclului de comprimare este procentul de plasticitate, definit de De BLAEY ºi calculat conform relaþiei: % P1 =

WNA WNA + Wexp

Când se reprezintã grafic relaþia forþ㠖 deplasament, aria de sub curbã reprezintã lucrul mecanic. În practicã, datele despre comprimare/decomprimare au forma prezentatã în fig. 17. Aria de sub linia ascendentã reprezintã lucrul mecanic efectuat asupra masei comprimate pe parcursul compactãrii, în timp ce aria de sub linia de lucru real efectuat asupra poansonului de cãtre comprimat, ca rezultat al recuperãrii elastice la decompresia acestuia. La maºinile de comprimat cu excentric o subdiviziune ulterioarã a lucrului mecanic poate fi realizatã, þinând seama de forþa transmisã poansonului inferior pe parcursul comprimãrii. Aceasta va fi mai micã decât aceea înregistratã la poansonul superior, din cauza efectelor de fricþiune cu pereþii matriþei.

407

Mulþi dintre cercetãtorii implicaþi în construcþia preselor de comprimat s-au concentrat asupra relaþiilor dintre forþa aplicatã la presare (Fa) ºi porozitatea (E) masei supusã presãrii. Ecuaþia HECKEL HECKEL a sugerat cã existã o corelaþie între gradul de duritate ºi o constantã determinatã empiric – K; aceasta este o mãsurã a capacitãþii unui comprimat de a se deforma. El a dovedit cã valoarea K este invers proporþionalã cu rezistenþa. Ulterior, el a derivat o ecuaþie ce exprimã relaþia dintre densitatea unui comprimat ºi forþa de compresie aplicatã. Aceastã relaþie este bazatã pe presupunerea cã descreºterea spaþiilor libere ale unui comprimat ºi densificarea produsului decurg într-un proces de ordinul întâi: dD/dP = K (1-D); în care: D = densitate relativã; P = presiunea; (1 – D) = fracþia porilor (porozitatea = E).

Prin integrarea ºi rearanjarea acestei ecuaþii, se poate obþine urmãtoarea relaþie liniarã: ln (1/1-D) = KP + A, sau ln (1/E) = KP + A; în care: E = porozitatea; K = constanta; A = este o mãsurã a reorganizãrii particulelor; P = presiunea aplicatã.

Ecuaþia se poate stabili prin mãsurarea forþei de comprimare F la formarea unui compact cilindric cu diametrul D, pentru care se aflã presiunea P: P=

4F pD 2

Valoarea porozitãþii E se poate afla din relaþia: æ 4 w ö÷ E = 100ç 1 ç rt pD2H ÷ø è

în care:

W = masa comprimatului; r = densitatea adevãratã; H = grosimea comprimatului. Fig. 17. Diagrama curbelor tipice raportului de forþ㠖 deplasament Wr – lucrul mecanic efectuat la înlãturarea frecãrii cu peretele matriþei; WNA – lucrul mecanic net aparent efectuat la formarea comprimatului prin compactare; Wexp – lucrul mecanic efectuat la recuperarea elasticã în timpul decomprimãrii

Energia de compactare este utilizatã pentru a învinge frecarea între particule, pentru deformarea particulelor – permanentã sau reversibil㠖 ºi pentru a crea noi suprafeþe de particule prin fragmentare. Energia termicã eliberatã în timpul compactãrii poate fi evaluatã prin calorimetrie. Energia eliberatã în timpul comprimãrii este rezultatul deformãrii particulelor ºi, dacã deformarea este compactã, energia caloricã este utilizatã pentru formarea legãturilor între particule. 5. Profiluri presiune aplicat㠖 volumul comprimatului Mãsurarea forþelor de la poansoane ºi matriþã ºi, de asemenea, relativa deplasare a poansoanelor asigurã date care, fiind procesate ºi interpretate corect, pot facilita evaluarea a mai multor parametri ai procesului de comprimare.

Prezentarea datelor în forma diagramei ATHY-HECKEL aºa cum este ilustratã în fig. 18 faciliteazã evaluarea proporþiilor relative ale fracturilor fine ºi deformaþiilor plastice prezente. Setul de curbe din cadrul fiecãrei diagrame reprezintã aceeaºi formulare, cu descreºterea fracþiilor mãrimii particulelor. Dacã curbele rãmân distincte, individuale, ca în fig. 18.a, se poate afirma cã deformaþia plasticã este mecanismul predominant, deoarece toate formulãrile au suficient timp de rearanjare (deformaþia plasticã este un proces dependent de timp). În fig. 18.b este prezentatã comportarea unui material, care se deformeazã iniþial prin fracturare finã. În acest caz, distribuþia iniþialã a dimensiunilor particulelor este rapid distrusã ºi curbele devin suprapuse. Compresibilitatea pulberilor este caracterizatã de relaþia densitate – presiune de compresie, conform diagramei HECKEL. Ecuaþia atribuitã este urmãtoarea: log

1 KP = + A ; în care: 1 - rrel 2,303

rrel = densitatea relativã; P = este presiunea de compresie, K ºi A sunt constante.

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

408

Fig. 18. Curbele ATHY-HECKEL tip „a” – material carte suportã o deformare plasticã; tip „b” – material care suportã iniþial o fragmentare.

Informaþia despre gradul de comprimare sau presiunea necesarã pentru a produce deformarea unui solid ºi natura deformaþiei (deformaþie plasticã sau rupere cu sfãrâmare) poate fi obþinutã din diagrama HECKEL. Folosind ecuaþia HECKEL se pot stabili mecanismele de deformare, predominante pentru materialul de cercetat. Pentru unele materiale solide (celuloza microcristalinã), este necesarã o presiune medie de deformare plasticã, însã pentru alte materiale dure (lactoza, fosfatul dicalcic), care sunt supuse la o fragmentare intensã, sunt necesare valori ridicate ale presiunii pentru comprimare numitã ºi presiune-limitã (engl. yield pressure, yield stress), notatã cu Py: ln(1/E) = (P/P y) + A

Presiunea-limitã este definitã ca forþa la care se iniþiazã deformarea plasticã a particulelor. Pentru a putea utiliza presiunea-limitã HECKEL ca parametru de caracterizare a substanþelor este necesarã standardizarea condiþiilor experimentale privind dimensiunile comprimatului ºi viteza de compactare. Un profil tipic HECKEL pe care-l prezintã o pulbere în timpul comprimãrii ºi decomprimãrii este redat în fig. 19. În faza II, se poate mãsura presiunea-limitã Py ºi în faza III, elasticitatea particulei. Sensibilitatea vitezei de deformare Presiunea-limitã HECKEL poate fi utilizatã pentru evaluarea raportului: proprietãþile de deformare a particulelor în funcþie de timp, în timpul comprimãrii, prin compararea valorilor lui Py la diferite viteze ale poansoanelor. D. ROBERTS ºi C. ROWE (1985) au propus termenul de sensibilitate vitezei de deformare (engl. strain-rate sensitivity, abrev. SRS), ca o caracteristicã dependentã de timp, a unei pulberi: SRS = (Py'-Py")/Py"; în care: Py' = presiunea limitã, la o vitezã înaltã a poansonului; Py" = presiunea limitã, la o vitezã micã a poansonului [i este mai micã decât Py', aºa încât SRS este pozitiv.

Fig. 19. Profil HECKEL tipic al unei pulberi în timpul comprimãrii ºi decomprimãrii (DUBERG M., 1986; AULTON M.E.-2002) Faza I. Curba iniþialã care sugereazã fragmentarea ºi repoziþionarea Faza II. Relaþie liniarã în funcþie de presiunea aplicatã Faza III. Creºterea porozitãþii comprimatului în timpul decomprimãrii

Ecuaþia lui HECKEL este validã pentru particule non-poroase. Pentru particulele poroase, ca granulele ºi peletele, ea este neadecvatã; pentru acestea se aplicã ecuaþia KAWAKITA. Ecuaþia KAWAKITA se referã la comprimarea pulberii într-un spaþiu dat; se considerã sistemul în echilibru în toate etapele, aºa încât produsul în termeni de presiune ºi volum este constant: P/C = (1/ab) + (P/a); în care:

P = presiunea aplicatã; C = gradul de reducere a volumului; a, b = constante.

Gradul de reducere a volumului depinde de înãlþimea iniþialã a coloanei de pulbere (ho) ºi înãlþimea (hp) coloanei (compactului) de pulbere la presiunea aplicatã P (hp). C = (ho – hp)/ho

FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE

409

III. Evaluarea frecãrii de pereþii matriþei în timpul comprimãrii Frecarea reprezintã o problemã importantã în procesul comprimãrii. În principal, se studiazã ºi se evalueazã frecarea care se produce între pulbere sau comprimat ºi pereþii matriþei, at^t în timpul comprimãrii, cât ºi al eliminãrii comprimatului din matriþã. Cea mai simplã maºinã de comprimat este maºina cu excentric – o singurã presã, cu un singur piston de presare – poansonul superior, mobil, ºi poansonul inferior, staþionar. Forþa de presare este aplicatã de poansonul superior, transmisã axial poansonului inferior ºi lateral în matriþã. Pentru eliminarea comprimatului, este necesar ca poansonul inferior sã aplice o forþã de ejecþie. Profilurile forþelor aplicate în timpul comprimãrii pot avea aspectul ca în fig. 20. Fig. 21. Ansamblu de forþe implicate în procesul de comprimare la o maºinã de comprimat cu excentric 1. poansonul superior; 2. camera de comprimare; 3. matriþa; 4. poansonul inferior; FS – forþa aplicatã de poansonul superior; Fi – forþa transmisã de poansonul inferior; Fm – forþa exercitatã de matriþã; Fe – forþa aplicatã la evacuarea comprimatului; Fr – forþa de rezistenþã la frecare; D – diametrul camerei de compresie; L – distanþa dintre poansoane

Fig. 20. Semnale forþã-timp (ale pistoanelor ºi matriþei) în timpul comprimãrii (ALDERBORN G. – 2002) Fs = forþa poansonului superior; Fi = forþa poansonului inferior; Fm = forþa pereþilor matriþei.

În procesul de comprimare, sunt implicate o serie de forþe, care contribuie la compactarea granulatului, obþinerea comprimatului ºi expulzarea lui din matriþã (fig. 21). Forþa principalã este exercitatã de poansonul superior (FS), de a cãrei mãrime, în mare mãsurã, va depinde rezistenþa mecanicã a comprimatului. Poansonul inferior opune o rezistenþã forþei aplicate de poansonul superior, care este transmisã materialului (Fi). Dupã formarea comprimatului ºi înlãturarea poansonului superior, poansonul inferior aplicã o forþã (Fe) asupra comprimatului pentru evacuarea lui ºi înlãturarea forþei de frecare (Fr) dintre comprimat ºi peretele matriþei. Pentru a micºora aceastã forþã, se recurge la adãugarea lubrifianþilor. Astfel, când poansonul superior coboarã ºi stabileºte contactul cu patul de pulbere din matriþã, forþa aplicatã creºte cu timpul de comprimare ºi ajunge la o valoare maximã, apoi scade la zero, în timpul fazei de decomprimare. Paralele cu forþa aplicatã de poansonul superior, intervin ºi alte forþe mai mici (Fi, Fe, Fr). Factorii care influenþeazã forþa aplicatã de poansonul superior sunt redaþi de ecuaþia: Fs = Fie (KL/D); în care: Fs = forþa aplicatã de poansonul superior; Fi = forþa aplicatã de poansonul inferior; L = lungimea (înãlþimea) coloanei de pulbere din matriþã; D = diametrul coloanei de pulbere din matriþã; K = constanta funcþie de coeficientul de frecare între particule ºi pereþii matriþei.

Se observã cã transmisia forþei de la poansonul superior la poansonul inferior depinde de frecarea dintre pulbere ºi pereþii matriþei. Pentru a mãsura frecarea cu pereþii matriþei, în timpul comprimãrii se determinã: 1. diferenþe în transmiterea forþei: forþa poansonului superior Ps ºi a poansonului inferior Pi; Relaþia între forþele aplicate la comprimare este redatã de ecuaþia: FS = F i + F r

Forþa de frecare între comprimat ºi peretele matriþei (Fr) poate fi exprimatã ca diferenþa dintre FS ºi Fi. Aceastã diferenþã poate fi obþinutã substituind Fi în funcþie de FS ºi calculatã dupã ecuaþia: - KL æ ö Fr = Fs çç1 - e D ÷÷ è ø

Din aceastã ecuaþie, se observã cã Fr depinde atât de forþa aplicatã, de dimensiunile comprimatului, cât ºi de parametrii caracteristici formulãrii. 2. raportul dintre forþele celor douã poansoane: raportul între forþa poansonului inferior ºi forþa poansonului superior. Pentru a obþine un parametru independent de forþa aplicatã la comprimare, s-a propus coeficientul de lubrifiere (R), denumit ºi valoare R, care reprezintã raportul dintre Fi ºi FS ºi poate fi calculat din ecuaþia: R

- KL Fi =e D Fs

Valoarea lui R pentru o lubrifiere optimã este consideratã = 8. Valori mai mici indicã probleme de formulare referitor la calitatea ºi cantitatea lubrifiantului. Valoarea maximã pentru R este de 0,95, valoare obþinutã cu lubrifianþii pe bazã de stearaþi.

410

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

O metodã alternativã de mãsurare a acþiunii lubrifiantului este mãsurarea forþei necesare pentru expulzarea comprimatului din matriþã dupã ce forþa de compresie este îndepãrtatã. Aceasta, de asemenea, poate fi obþinutã din fig. 21. 3. distribuþia presiunii de comprimare în interiorul coloanei de pulbere. Diferite nivele de presiune, dezvoltate în timpul comprimãrii, sunt redate în fig. 22. La maºina de comprimat cu excentric, forþa este aplicatã prin intermediul poansonului superior care coboarã în matriþã, în timp ce poansonul inferior este imobil ºi va primi forþa transmisã prin masa de pulbere. Distribuþia forþei prin masa de pulbere a fost investigatã de TRAIN (1957), care a stabilit cã diminuarea forþei nu se produce uniform când se transmite prin masa de pulbere, dar formeazã un model mult mai complex, datorat faptulului cã forþa este transmisã ºi reflectatã de cãtre pereþii matriþei. O particularitate importantã reprezintã zonele de forþã înaltã la periferie, în apropierea poansonului ce se deplaseazã ºi mult mai joasã în masa de pulbere pe axa verticalã. Pe de altã parte, zonele cu forþã mai scãzutã se produc pe aceeaºi axã, dar mult mai apropiate de poansonul ce se miºcã (fig. 22).

Fig. 22. Distribuirea presiunii în masa de particule. Cifrele sunt indicate în N mm–2 (AULTON M.E. – 2002)

Consecinþele acestui fapt asupra rezistenþei mecanice a comprimatelor pot fi semnificative. Deformaþia particulelor, elasticã sau plasticã, va fi proporþionalã cu forþa aplicatã ºi aceastã deformaþie se produce înainte de formarea legãturilor între particule de care depinde integritatea comprimatelor. Astfel, porozitatea unui comprimat ºi deci duritatea lui vor varia în interiorul comprimatului ºi cele mai vulnerabile puncte vor fi acelea care primesc forþele cele mai mici, cum ar fi pe suprafaþa comprimatului în aproprierea poansonului staþionar ºi pe axa centralã lângã poansonul deplasabil. Distribuirea presiunii este asociatã cu variaþia porozitãþii, mãrimea porilor ºi forþa din interiorul comprimatelor. Dupã ce poansonul superior se ridicã, forþa sa scade la zero, comprimatul este poziþionat în matriþã în contact cu poansonul inferior ºi pereþii matriþei. Asupra comprimatului acþioneazã douã forþe: aceea a poansonului inferior ºi forþa pereþilor matriþei. Mãrimea acestor forþe depinde de caracterele mecanice ale particulei formate în interiorul comprimatului ºi de frecarea la interfaþa

între comprimat ºi pereþii matriþei. Aceasta este adevãrat în cazul maºinilor de comprimat cu excentric, dar la maºinile rotative, ambele poansoane se miºcã ºi exercitã o forþã asupra pulberii. 4. forþa de ejecþie maximã. Eliminarea comprimatului se datoreaz\ creºterii forþei poansonului inferior, numitã forþã de ejecþie; ea este funcþie de forþa pereþilor laterali ai matriþei, dar ºi de frecarea de la interfaþa comprimatului ºi pereþii matriþei. Forþa maximã de ejecþie este utilizatã pentru a mãsura frecarea între comprimat ºi pereþii matriþei. 5. coeficientul de frecare în timpul ejecþiei. Acest factor notat cu m este dat de raportul dintre forþa de ejecþie (Fe) ºi forþa pereþilor matriþei (Fm), la începutul fazei de eliminare a comprimatului: m=

Fe Fm

5.2.1.2. Procesul de compactare Al doilea proces fizic, care urmeazã dupã procesul de comprimare, ce contribuie la formarea comprimatului este procesul de compactare. Acesta este definit de capacitatea materialului (pulbere, granule, pelete) de a fi presate într-un compact solid, cu rezistenþã mecanicã adecvatã. S-a descris anterior cã procesul de compactare este format din douã etape: 1. reorganizarea particulelor solide; 2. deformarea particulelor solide, în punctele de contact, cu o eventualã fragmentare. Procesul de compactare care urmeazã în continuare este constituit din trei etape caracteristice: 3. legarea particulelor solide în comprimate; 4. deformarea corpului solid, compactibilitatea pulberilor ºi rezistenþa comprimatelor; 5. ejecþia comprimatului: modificãri ale rezistenþei comprimatului, postcompactare. Transformarea materialului solid în comprimate este un proces fizic de legare interparticular, care are ca rezultat creºterea forþei ansamblului de particule. În urma procesului de comprimare, care are douã etape, ce au fost descrise anterior, are loc micºorarea patului de pulbere ºi se creeazã noi suprafeþe de contact, care vor adera între ele. Prezenþa unor contaminanþi sau a unui film adsorbit pe suprafaþa particulelor vor împiedica procesul de legare a acestora. Sub acþiunea presiunii, materialul este supus unor forþe diametral opuse, dirijate de la exterior cãtre interior, în urma cãrora amestecul se micºoreazã în volum. Suprafeþele nou create prin fragmentare se vor suda în punctele de contact, în principal, prin intermediul forþelor de atracþie molecularã ºi vor alc\tui un compact, de forma matriþei în care s-a efectuat comprimarea (fig. 23). În prima etapã, amestecul de pulberi urmeazã o consolidare uºoarã (liberã), în continuare, sub influenþa presiunii are loc o consolidare mai compactã, în urma cãreia particulele capãtã un grad mai eficient de împachetare. A doua etapã a procesului de compactare este procesul de deformare elasticã sau reversibilã. Dacã forþa aplicatã pe parcursul acestei faze este îndepãrtatã, atunci pulberea îºi recapãtã complet starea eficientã de compactare. Pentru

FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE

411

Fig. 23. Etapele procesului de compactare a pulberilor (RUDNIC E.M. – 2005) 1. consolidare uºoarã a pulberii; 2. consolidare compactã a pulberii; 3. deformare elasticã; 4. deformare plasticã; 5. formarea de rupturi fragile în stratul comprimatului

majoritatea pulberilor de substanþe medicamentoase, aceastã fazã este foarte scurtã în timp ºi este foarte dificil de identificat cu dispozitivele maºinilor de comprimat. A treia etapã de compactare este cea mai criticã, în etapa de formare a comprimatului. Dacã este aplicatã o forþã mai mare asupra pulberii, are loc formarea de rupturi fragile în stratul comprimatului. Dacã forþa este aplicatã foarte rapid, atunci pe durata relaxãrii de tensiune are loc ºi ruperea legãturilor între particule. ~n continuare descriem etapele 3, 4 [i 5. 3. Legarea particulelor solide în comprimate Natura legãturilor care se pot produce între particule în procesul de compactare este diferitã. Aceste legãturi pot fi sistematizate în cinci grupe, dupã clasificarea lui RUMPF: a. punþi solide; b. punþi de lichide (forþe capilare ºi forþe ale tensiunii superficiale); c. punþi de aglutinanþi (aglutinanþi viscoºi ºi straturi de adsorbþie); d. forþe electrostatice ºi forþe intermoleculare; e. legare mecanicã. În procesul de compactare a pulberilor, intervin, în principal, douã tipuri de legãturi: – forþe intermoleculare; – formarea de punþi solide; – este posibilã ºi legarea mecanicã, dar aceasta este un tip de legãturã cu importanþã micã. Legãtura particulelor prin forþe intermoleculare este numitã ºi legare prin adsorbþie (engl. adsorbtion bonding). Legãturile se formeazã când douã suprafeþe solide sunt aduse în contact intim ºi se adsorb una pe alta. Printre forþele intermoleculare, forþele de dispersare reprezintã cel mai important mecanism de legare; acestea acþioneazã în mediu gazos sau lichid ambiant, în vid, la o distanþã de separare între suprafeþe de 10-100 nm. Legarea prin formarea de punþi solide, cunoscutã ºi ca teoria difuziei de legare (engl. diffusion theory of bonding)

se produce când sunt amestecate douã solide ºi la interfaþa lor se formeazã o fazã solidã continuã. În acest caz, este necesar ca moleculele aflate în stare solidã sã fie mobile, în timpul procesului de comprimare. O mobilitate molecularã mare poate ap\rea prin topire sau prin tranziþia unei faze solide amorfe în stare sticloasã-elasticã. Legarea mecanicã (engl. mechanical interlocking) se obþine când legarea se produce prin prindere interparticularã. În acest mecanism de legare, este necesar ca particulele solide sã prezinte o formã atipicã: ace, particule neregulate sau rugoase. Principalul mecanism de legare între particule, pentru comprimatele cu o porozitate de 5-30% este de legare prin adsorbþie. În cazul particulelor substanþelor amorfe sau cu punct de topire scãzut, se pot forma ºi punþi solide. Dacã particulele au o porozitate micã, ele pot fuziona împreunã într-un grad mare. Pentru granule, formate din particule secundare care, la rândul lor, se obþin din agregarea de particule primare, atunci când sunt supuse operaþiei de compactare, legãturile se vor forma între suprafeþele granulelor adiacente. Dacã granulele nu conþin un aglutinant, în timpul compactãrii, legarea particulelor se va produce prin forþe de legãturã intermoleculare, între suprafeþele care vin în contact intim ºi nu prin fuziune între suprafeþele adiacente, ca mai sus. Dar cel mai frecvent, granulele conþin un aglutinant ºi acesta are rolul principal în formarea legãturilor intergranulare. Se formeazã punþi de aglutinant între suprafeþele granulelor, care aderã una de alta. Aceste legãturi se pot forma prin înmuierea sau topirea straturilor de aglutinant în timpul fazei de comprimare. Legãturile de adsorbþie (forþe intermoleculare) în care intervin aglutinanþii pot fi de trei categorii: – aglutinant-aglutinant; – aglutinant-substrat; – substrat-substrat.

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

412

În cazul legãturilor de adsorbþie între granulele unui comprimat, localizarea fisurilor, în timpul fracturãrii comprimatului, poate varia. Astfel, fracturile apar, în principal, prin: – punþile de aglutinant între particule; – la interfaþa între aglutinant ºi particulele substratului. Localizarea fisurãrilor se datoreazã forþelor relative de coeziune (punþi de aglutinant) ºi adeziune (aglutinant-interfaþa substratului) care acþioneazã în interiorul granulelor. Acestea pot afecta geometria suprafeþei particulelor substratului. 4. Deformarea corpului solid. Compactibilitatea pulberilor ºi rezistenþa comprimatului. Capacitatea pulberii de a forma un comprimat compact, coerent este definitã ca proces de compactibilitate. Pulberile cu o compactibilitate mare au tendinþa de a forma comprimate cu rezistenþã mecanicã înaltã la fracturare ºi fãrã tendinþa de decapare sau laminare (fig. 24).

Fig. 25. Influenþa forþei diametrale de rupere asupra comprimatelor presate la diferite valori (REES J.E. – 1970) F – forþa diametralã de rupere (kg); Mp – miºcarea pistonului cm/min a Fig. 24. Defecte ale comprimatelor (ALDERBORN G. – 2002) a. comprimat intact; b. decapare; c. laminare

Rezistenþa mecanicã a comprimatelor se datoreazã la douã procese fizice produse în timpul comprimãrii: – formarea legãturilor între particule; – reducerea porozitãþii, care are ca rezultat o mãrire a densitãþii comprimatului. În literaturã au fost descriºi diferiþi termeni ca: rezistenþa la fracturã (ENDICOTT C.I. – 1961), rezistenþa la zdrobire (BROOK D.B. – 1968), flexiune sau rezistenþa la spargere (DAVID S.T. – 1974), duritate (McCALLUM A. – 1955), friabilitate (NUTTER-SMUTH A. – 1949). În funcþie de natura forþelor la care sunt supuse comprimatele: compresie, tracþiune, forfecare, rostogolire, abraziune etc., se definesc ºi se determinã în principal: 1. rezistenþa la rupere; 2. rezistenþa la uzurã, abraziune, numitã ºi friabilitate. Rezistenþa la rupere (engl. fracture resistence, fracture force, failure force or tensile strength) este definitã ca rezistenþa pe care o opune comprimatul (datoritã forþelor de coeziune) unor forþe de solicitare externe, care acþioneazã prin sarcini de rupere; este notatã cu dt ºi se exprimã în newtoni (N). Direcþia în care se exercitã presiunea, forþa, este radialã: comprimatul este presat pe pãrþile laterale, diametral opuse. BROOK D.B. descrie rezistenþa la rupere ca „forþa de comprimare aplicatã diametral asupra comprimatului pânã la rupere”. În general, forþa este aplicatã la 90 °C faþã de lungimea axei (fig. 25).

În astfel de cazuri, forþa necesarã pentru ruperea comprimatului este evaluatã ca forþa diametralã, (dt), care se calculeazã cu formula: st =

2F ; în care: pDH

st= rezistenþa la rupere; F = forþa aplicatã pentru ruperea comprimatului; D = diametrul comprimatului; H = înãlþimea, grosimea comprimatului.

Ideal, comprimatul se fisureazã de-a lungul diametrului, paralel cu forþa de compresie aplicatã, cu o singurã fracturã, în douã pãrþi cu mãrime apropiatã (fig. 26); în acest caz, se înregistreazã forþa de fracturare.

Fig. 26. Schema rezistenþei la rupere (st) a comprimatului sub influenþa forþei diametrale aplicate

În practicã, se produc fracturi mai complicate decât acelea obþinute în timpul comprimãrii diametrale (fig. 27). Forþa necesarã pentru a fractura comprimatul este adeseori numitã greºit ºi rezistenþã la sfãr^mare sau la zdrobire (engl. crushing strength or breaking strength). Acest tip de forþã, aplicat asupra grosimii comprimatului

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

414

Dacã în timpul comprimãrii, se produce fisurarea, de exemplu, în faze de ejecþie a comprimatului, aceasta poate afecta forþa evaluatã. Ruperea ºi decaparea sunt procese fizice care se pot produce la presiuni de compactare înalte. Prin determinarea rezistenþei la rupere a unui comprimat, prin aplicarea forþei în direcþie axialã, se observã o fisurare a comprimatului ºi o reducere a rezistenþei sale, ca urmare a reducerii forþei interne de rezistenþã la fracturare axialã. O alternativã a reprezentãrii compactibilitãþii pulberilor este relaþia între rezistenþa ºi porozitatea comprimatelor ºi respectiv între rezistenþa comprimatului ºi lucrul mecanic necesar, efectuat de poansoane în timpul comprimãrii. Compacþia este un proces fizic de legare a particulelor, de exemplu, forþa este datã de legãturile formate de joncþiunile dintre particule sau dintre locurile de contact, în timpul procesului de comprimare. S-a constatat cã fracturarea comprimatului se produce de referinþã, pentru comprimatele formate din particule solide ºi particule secundare, poroase, ca granule ºi pelete, prin ruperea legãturilor interparticulare. Deci este un proces de fracturare interparticular. Dar în cazul comprimatelor cu porozitate slabã, acestea se pot fractura prin ruperea particulelor care formeazã comprimatul; acesta este un proces combinat de fracturare inter- ºi intraparticular. Factorii care afecteazã microstructura, la joncþiunile interparticulare au o influenþã semnificativã pentru compactibilitatea unei pulberi. Rezistenþa mecanicã a solidelor se bazeazã pe rezistenþa corpului solid la fracturare, sub aplicarea unei presiuni. Aceastã rezistenþã este datã de suma forþelor de legãturã care unesc moleculele ºi formeazã solidul. Fracturarea solidului are loc printr-un proces de propagare a ruperii; ea este iniþiatã la un punct specific în interiorul solidului ºi apoi se propagã în plan ºi cauzeazã ruperea solidului. Rezistenþa solidului, fiind suma forþelor de legãturã care acþioneazã contra suprafeþei de fracturare, poate fi mai mare ca stresul necesar pentru a produce ruperea. În cazul substanþelor solide cristaline, rezistenþa teoreticã, datã de suma legãturilor intermoleculare este mult mai mare decât rezistenþa mãsuratã experimental. În procesul de fracturare, sunt importanþi factorii: 1. mãrimea fracturii; 2. rezistenþa solidului la fracturare, numitã ºi factor al intensitãþii de stres critic (engl. critical stress intensity factor); acesta indicã ce stres este necesar pentru propagarea ruperii; 3. viteza de eliberare a energiei de deformare, o mãsurã a energiei care este eliberatã în timpul propagãrii ruperii solidului. Prin utilizarea acestui factor, rezistenþa la rupere a unui solid este dependentã de mãrimea ruperii (c) ºi de factorul intensitãþii stresului (Kic): dt = f (Kic/c ½)

Factorul intensitãþii stresului variazã cu porozitatea comprimatului, astfel intervin ºi alþi factori care-l pot modifica: – mãrimea particulelor din interiorul comprimatului; – energia superficialã a comprimatului. Aceºti factori influenþeazã structura legãturilor interparticulare ale comprimatului.

Pentru a determina practic factorul intensitãþii de stres critic se procedeazã ca la formarea de compacte, în care apar semne, se aplicã presiuni ºi se iniþiazã ruperea la aceste semne. Se determinã forþa necesarã ruperii compactului ºi apoi se calculeazã factorul intensitãþii stresului. Cu valorile obþinute, se construiesc grafice, în care se stabilesc relaþii între diferite valori ale forþei de stres la porozitãþi variate. Pentru diferite pulberi, au fost descriºi indicatorii de compactibilitate, care sunt aplicaþi în timpul etapei de dezvoltare farmaceuticã a unei noi formulãri de comprimate: – evaluarea compactibilitãþii unor cantitãþi mici de particule; – selecþia de substanþe active în studiile de preformulare pe baza performanþei tehnice; – detectarea variaþiei loturilor de materii prime – substanþe active ºi excipienþi; – selectarea de excipienþi ºi evaluarea compactibilitãþii formulãrilor. Astfel, indicatorii de performanþã ai comprimãrii utilizaþi industrial au fost studiaþi de HIESTAND E.N. (1996), care a determinat proprietãþile de compactare a pulberilor farmaceutice. Au fost puºi în evidenþã trei indici, cunoscuþi ca indici de comprimare HIESTAND, care sunt parametri tridimensionali: 1. indicele de deformare, ID (engl. strain index, abrev. SI), definit ca o mãsurã a entropiei interne sau deformarea asociatã cu un material dat, când este compactat; 2. indicele de legare, IL (engl. bonding index, abrev. BI), este o mãsurã a materialului de a forma legãturi ºi a suferi o transformare plasticã, pentru a produce un comprimat cu o rezistenþã la rupere înaltã. IL = T/H; în care: T = rezistenþa la rupere (engl. tensile strength) a compactului normal; H = duritatea (engl. hardness) compactului.

3. indicele de fragilitate la rupere, IFR (engl. brittle fracture index, abrev. BFI), care reflectã capacitatea unui compact de a rezista la rupere ºi laminare în timpul manipulãrii (condiþionare, transport, depozitare); este o mãsurã a sfãrâmãrii materialului ºi a compactului sãu. IFR = (T/T0 -1)/2; în care: T = rezistenþa la rupere a compactului normal; T0 = rezistenþa la rupere a compactului cu un mic orificiu (fisurã).

Aceºti trei indici sunt listaþi în tabelul 7. Compactibilitatea pulberilor poate fi astfel caracterizatã prin obþinerea forþei de rezistenþã la rupere ºi a duritãþii comprimatelor preparate la diferite valori de presiune. Pentru multe materiale, rezistenþa comprimatului este rezultatul procesului de compactare. Compactibilitatea unei pulberi mai poate fi descrisã prin microstructura comprimatului, în termen de structurã cu legãturi interparticulare. În timpul compactãrii pulberii, se dezvoltã o coerenþã ºi rezistenþã la rupere a comprimatului, ce este proporþionalã cu legãturile interparticulare, care acþioneazã peste aria de fracturã. Numãrul efectiv de legãturi formate în compact este dependent de aria de contact efectivã a legãturilor.

FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE

415

Tabelul 7. Indicii HIESTAND de compactare pentru unele substanþe medicamentoase ºi auxiliare (HIESTAND E.N. – 1996) Indicele de Indicele de fragilitate legãturã (IL) la rupere (IFR) Acid acetilsalicilic 1,5 0,16 Cafeina 1,3 0,34 Crosccarmeloza sodicã NF 2,7 0,02 Fosfat dicalcic 1,3 0,15 Eritromicinã dihidrat 1,9 0,98 Hidroxipropilcelulozã 1,6 0,04 Ibuprofen A 1,9 0,05 B 1,8 0,57 C 2,7 0,45 Lactozã USP Anhidrã 0,8 0,27 Hidratat㠄Fast-Flo” 0,4 0,19 Hidratatã granule 0,6 0,12 Hidratatã spray process 0,6 0,45 „Spray-dried” A 0,6 0,18 B 0,5 0,12 Manitol A 0,8 0,19 B 0,5 0,15 Metenaminã 1,6 0,98 Metilcelulozã 4,5 0,06 Celuloz\ microcristalinã NF Avicel PH 102 4,3 0,04 Avicel PH 101 (fin) 3,3 0,04 Povidonã USP 1,7 0,42 Sorbitol NF 0,9 0,16 Amidon NF Amidon de porumb 0,4 0,26 Pregelatinizat 1,8 0,14 Pregelatinizat compresibil 1,2 0,02 Amidon modificat 1500 1,5 0,27 Zahorozã NH A 1,0 0,35 B 0,8 0,42 C 0,5 0,53 Material

Astfel, comportarea la comprimare a particulelor are importanþã pentru evoluþia structurii cu formarea de legãturi ºi rezistenþa la rupere. Structura legãturilor este reflectatã de un punct final, care reprezintã rezistenþa la rupere maximã, notatã cu dtmax, ce poate fi obþinutã pentru comprimatele unei pulberi specifice, cu un numãr efectiv de legãturi interparticulare. Acest numãr depinde de o serie de factori, pe care H. LEUNBERGER îi exprimã pentru a calcula rezistenþa comprimatelor, prin ecuaþia: dt = dtmax (1-e[gPr]); `n care: P = presiunea aplicatã în timpul comprimãrii; r = densitatea relativ\ a comprimatului (care este echivalentã cu 1 – porozitatea); g = susceptibilitatea la comprimare, care descrie comprimarea unei pulberi ºi este unitatea 1/presiune.

Indicele de deformare (ID) 1,11 2,19 3,79 1,13 2,13 2,10 0,98 1,51 1,21 1,40 1,70 2,16 2,12 1,47 1,81 2,18 2,26 0,84 3,02 2,20 2,37 3,70 1,70 2,48 2,02 2,08 2,30 1,45 1,79 1,55

G. ALDERBORN se bazeazã pe conceptul cã aria efectivã de contact între particule – atât fragmentarea, cât ºi deformarea permanentã a particulelor – sunt procese de formare a legãturilor în comprimate ºi cã acestea controleazã numãrul de legãturi în comprimat, dar ºi aria de contact între particule. Proprietatea particulelor de a se deforma ireversibil în timpul comprimãrii este astfel un factor ºi deci prezintã importanþã mare pentru rezistenþa comprimatului la facturare. 5. Ejecþia comprimatului. Modificãri ale rezistenþei la rupere, postcompactare Compactibilitatea unei pulberi reprezintã capacitatea particulelor de a se uni în procesul de comprimare ºi de a forma un compact cu formã definitã. Ultima etapã a procesului de compactare o constituie ejecþia comprimatului.

416

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Dupã îndepãrtarea presiunii exercitate de poansonul superior, compactul suferã o presiune lateralã, din partea pereþilor matriþei maºinii de comprimat. Sub presiunea poansonului inferior, comprimatul începe sã fie evacuat ºi suferã o revenire elasticã, cu o creºtere a volumului. Dacã forþele de coeziune sunt suficient de mari, compactul îºi va menþine integritatea ºi rezistenþa mecanicã. În caz contrar, noile forþe care apar determinã o micºorare a rezistenþei mecanice a comprimatului ºi chiar desprinderea unor pãrþi din el. Rezistenþa mecanicã a comprimatelor se poate schimba – creºte sau scade în timpul manipulãrii sale – condiþionare, transport, depozitare. Modificãrile sunt cauzate de condiþiile de depozitare cu umiditate ºi temperaturi neadecvate. Creºterea umiditãþii relative poate conduce la deteriorarea comprimatelor, cu înmuierea lor ºi scãderea rezistenþei mecanice, prin adsorbþia apei la suprafaþã ºi prin condensarea vaporilor în porii comprimatelor. Dacã substanþa activã este solubilã în apã, ea se poate dizolva în apa adsorbitã. Atât prezenþa apei condensate în pori, cât ºi dizolvarea substanþei în aceasta pot sc\dea puternic rezistenþa mecanicã a comprimatelor ºi conduce la deteriorarea lor. Dacã temperatura ºi umiditatea se schimbã, apa se evaporã ºi substanþa dizolvatã poate cristaliza, cu formarea de punþi între particule, ce cresc rezistenþa mecanicã. Un alt mecanism de explicare a modificãrii rezistenþei mecanice îl constituie deformarea viscoasã continuã a particulelor dupã procesul de compactare. Acest fenomen este definit ca detensionarea comprimatelor (engl. stress relaxation). Rezistenþa mecanicã a comprimatelor poate fi mare, chiar cu modificãri detectabile minore sau fãrã ele, în structura fizicã. Totuºi, deformarea viscoasã a particulelor mici poate modifica microstructura comprimatelor, prin orientarea suprafeþei particulelor ºi a geometriei locurilor goale dintre particule ºi astfel afecteazã rezistenþa mecanicã. Modificãri ale rezistenþei comprimatelor au fost observate ºi la materialele amorfe, care absorb ºi desorb umiditatea ºi pot trece în stare sticloasã, elasticã sau pot cristaliza ºi astfel cresc rezistenþa mecanicã a comprimatelor în timp. De asemenea, rezistenþa comprimatelor se modificã prin rearanjarea structurii porilor în materialul solid. 5.2.1.3. Relaþii între proprietãþile materialelor ºi rezistenþa mecanicã a comprimatelor Structura comprimatelor ºi rezistenþa mecanicã (rezistenþa la rupere, rezistenþa la abraziune ºi tendinþa la decapare) sunt influenþate de mulþi factori, care pot fi clasificaþi în trei grupe. 1. factori dependenþi de material ºi de formulare: • proprietãþile fizice ale particulelor solide; • selectarea ºi influenþa substanþelor auxiliare; • etapele de amestecare; • tipuri de formulare pentru: – comprimare directã; – granulare uscatã; – granulare umedã; 2. factori dependenþi de procesare: • alegarea maºinii de comprimat; • condiþiile de procesare;

3. factori dependenþi de mediu: • umiditatea relativã; • temperatura. Compactarea particulelor solide În procesul de compactare, au importanþã, în primul rând, factorii care se referã la materialul ce va fi procesat ºi evoluþia microstructurii comprimatelor formate. Aºa cum am prezentat anterior, dimensiunile originale ale particulelor ºi comportarea lor la comprimare prezintã un interes special. De asemenea, gradul de fragmentare a particulelor ºi deformarea permanentã la care sunt supuse particulele în timpul comprimãrii sunt importante pentru structura comprimatului ºi rezistenþa mecanicã. S-a arãtat cã fragmentarea particulelor are importanþã în formarea a numeroase locuri de contact ºi la dezvoltarea de legãturi între particule. Deformarea elasticã nu este formatoare de legãturi, ea duce la scãderea rezistenþei mecanice a comprimatelor, la fenomenele de laminare ºi decapare. Foarte importantã pentru rezistenþa mecanicã este mãrimea originalã a particulelor înainte de compactare. În general, o mãrime originalã micã a particulelor creºte rezistenþa mecanicã a comprimatelor, cu excepþia pulberilor micronizate. Relaþia dintre rezistenþa mecanicã a comprimatelor ºi mãrimea originalã a particulei poate fi redatã cu ecuaþia: F = Kd–a; în care: F = forþa în N, necesarã pentru a rupe compactul; D = diametrul, în metri, al particulei; K, a = constante.

Se observã cã rezistenþa mecanicã a comprimatelor creºte cu reducerea mãrimii originale a particulei. Avantajele ºi dezavantajele diferitelor mecanisme de comprimare în funcþie de capacitatea de formare a comprimatelor ale unei pulberi sunt înscrise în tabelul 8. Compactarea granulelor Pulberile care nu asigurã o bunã compactabilitate sunt procesate sub formã de granule; prin comprimare, sunt afectate proprietãþile mecanice caracteristice ale particulelor primare. În cazul granulelor, condiþiile de procesare vor controla proprietãþile fizice ale agregatelor formate, ca legarea intergranularã ºi porozitatea granulei. Comprimatele formate din granule pot fi considerate drept granule legate împreunã prin legãturi intergranulare; aceste comprimate se fisureazã adeseori, din cauza ruperii acestor legãturi. Forþa de legare prin legãturi intergranulare ºi structura porilor intergranulari au o mare influenþã asupra rezistenþei la rupere a comprimatelor. De asemenea, evoluþia microstructurii intergranulare a comprimatelor este afectatã în timpul comprimãrii, at^t de proprietãþile fizice ale granulelor înainte ºi dupã comprimare, cât ºi de compoziþia lor. Granulele sunt controlate, înainte de comprimare privind: – compoziþia lor – alegerea diluantului ºi aglutinantului; – proprietãþile fizice ale granulelor: porozitatea ºi rezistenþa mecanicã.

FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE

417

Tabelul 8. Avantajele ºi dezavantajele mecanismelor de comprimare în funcþie de capacitatea unei pulberi de a forma comprimate Mecanisme de compresie Fragmentarea

Avantaje

fãrã efect asupra formei particulei sensibilitate micã la aditivi insensibile la viteza de deformare Deformare plasticã rezistenþã la fracturarea comprimatelor (decapare etc.) insensibile la viteza de deformare Deformare elastic㠖 Deformare dependentã de timp

–

Dezavantaje

Formarea de legãturi

poate cauza fracturarea comprima- capacitate de a forma legãturi ºi rezistelor (decapare, laminare) tenþã mecanicã a comprimatelor, dependent de gradul de fragmentare a particulei sensibile la aditivi ºi variaþii în capacitate de a forma legãturi ºi rezisforma particulei tenþã mecanicã a comprimatelor dependent de gradul de deformare a particulei poate produce fracturarea compri– matelor (decapare etc.) sensibil la viteza de deformare; produce modificãri rezistenþei – comprimatelor dupã compactare, datã de relaxarea stresului.

O creºtere a porozitãþii duce la o scãdere a rezistenþei mecanice a comprimatelor. Importanþa proprietãþilor fizice ale granulelor constã în gradul lor de deformare pe care îl suferã în timpul comprimãrii ºi formarea de arii de contact ºi de pori intergranulari. Formarea unor arii de contact mari intergranulare ºi a unui sistem de pori strâns promoveazã o rezistenþã mecanicã mare a comprimatelor. Cel mai important mijloc de control al compactibilitãþii granulelor este adãugarea unui aglutinant în pulberea de granulat, frecvent în formã lichidã, pentru a crea granule de aglutinant – substrat. O cantitate mare de aglutinant corespunde unei compactibilit\]i crescute; acþiunea aceasta se poate explica pe douã cãi: – formarea de legãturi intergranulare, care acoperã suprafeþele granulelor, cu aglutinant, acestea sunt puternice ºi dificil de rupt; – aglutinanþii sunt substanþe deformabile, care reduc forþa de comprimare ºi faciliteazã deformarea granulelor în timpul comprimãrii lor, astfel se creºte compactibilitatea granulelor. Deci aglutinantul are un rol dublu în compactibilitatea granulelor: – creºte deformarea granulelor; – creºte rezistenþa legãturilor; Adãugarea de diluanþi, cu rol de întãrire (engl. hardness) ºi dimensiunile particulelor pot afecta forþa de comprimare ºi deci proprietãþile de deformare a granulelor în timpul comprimãrii. De asemenea, este important ca repartizarea aglutinantului sã fie uniformã, în interiorul granulelor, prin sprayere; particulele substratului sunt mai uºor de acoperit cu un strat de aglutinant. Uneori, este posibil ca aglutinantul sã fie concentrat în diferite regiuni interne ale granulelor, datoritã migrãrii acestuia, în timpul uscãrii granulelor. Focalizarea aglutinantului la periferia granulelor, înainte de comprimare, poate fi avantajoasã, deoarece acesta poate fi mai eficient în formarea de legãturi intergranulare. Dar o distribuþie omogenã este avantajoasã pentru compresibilitatea granulelor, deoarece se formeazã noi suprafeþe extragranulare, originare din interiorul granulelor. Suprafeþele nou-formate în timpul comprimãrii vor expune o capacitate mare de legare.

Principalele proprietãþi ale granulelor care au importanþã în procesul de compactibilitate sunt schematizate în fig. 30.

Fig. 30. Proprietãþile fizice ale granulelor importante pentru procesul de compactibilitate (ALDERBORN G. – 2002)

Compactarea amestecurilor binare În general, comprimatele sunt obþinute nu dintr-o singurã substanþã medicamentoasã, ci din amestecuri de mai multe componente. În acest caz, informaþiile privind comportarea la comprimare sunt furnizate de componentele individuale. Amestecurile de pulberi formate din douã componente, numite amestecuri binare, pot fi: 1. amestecuri fizice simple, de exemplu: amestecuri randomizate de particule; 2. amestecuri interactive, ordonate de particule.

418

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

În primul caz, intereseazã proporþia componentelor, fiecare cu proprietãþi mecanice ºi adezive specifice. În al doilea caz, în special, compactibilitatea pulberilor, dupã amestecare cu lubrifiant ºi aglutinant solid, depinde de: – efectul lubrifiantului asupra particulelor, de aria suprafeþei acoperite de filmul de lubrifiant; – proprietãþile de compactare a lubrifiantului; – comportarea la compresie a particulelor substratului; – sensibilitatea lubrifiantului, capacitatea de diluare depind de proprietãþile de fragmentare a particulelor substratului. Agenþii diluanþi se comportã la fel ca ºi agenþii lubrifianþi. 5.2.2. Asigurarea stabilit\]ii fizico-chimice [i microbiologice a comprimatelor în timp Acesta reprezintã al doilea obiectiv important al formulãrii comprimatelor. Ca forme farmaceutice solide, compacte, comprimatele sunt mai stabile din punct de vedere fizico-chimic decât pulberile, deoarece acestea expun o suprafaþã de contact micã la acþiunea agenþilor atmosferici. Comprimatele stabile trebuie sã-ºi menþinã calitãþile iniþiale: forme, mãrimea, greutatea, culoarea, aspectul, în condiþii normale de transport ºi depozitare. Cu toate acestea, în timp, comprimatele pot suferi modificãri fizico-chimice, care afecteazã calitatea produsului ºi, implicit, eficacitatea, sub influenþa acþiunii unor factori ca: umiditate, luminã, cãldurã, oxigen din aer etc. Instabilitatea fizicã a comprimatelor neacoperite este relevatã de observarea unui exces de pulbere sau particule solide la baza recipientului de condiþionare, fisurarea sau apariþia de cristale pe suprafaþa comprimatelor sau pe pereþii flacoanelor de sticlã. Instabilitatea fizicã se evalueazã prin determinarea rezistenþei la sfãrâmare, încã din etapa de formulare, cât ºi pe produsul industrial, cu ajutorul aparatelor care testeazã pierderile de material prin abraziune. Duritatea comprimatelor se determinã cu aparate adecvate. Instabilitatea chimicã poate fi urmãritã prin aprecierea modificãrilor culorii, apariþia de pete, pe suprafaþa comprimatelor sau în interiorul lor. Umiditatea poate influenþa schimbarea culorii, favorizeazã lipirea comprimatelor între ele ºi degradarea substanþelor active, prin hidrolizã ºi oxidare. Instabilitatea comprimatelor acoperite poate fi, de asemenea, indicatã de: crãpare, apariþia de pete sau subþierea stratului de acoperire. Oxigenul ºi lumina acþioneazã nefavorabil asupra comprimatelor cu substanþe fotosensibile ºi produc apariþia de pete, colorarea comprimatelor, în urma degradãrii substanþelor active. Evitarea acþiunii luminii ºi oxigenului se asigurã prin condiþionarea comprimatelor în recipiente de sticlã de culoare brunã, plastomer opac, închise etanº sau folii din aluminiu ori plastomer opac. Comprimatele efervescente se condiþioneazã în recipiente opace închise etanº, în prezenþa unor substanþe absorbante-silicagel. În timpul perioadei testelor de stabilitate, se va determina periodic: aspectul, textura, culoarea, mirosul, rezistenþa mecanicã, uniformitatea masei, conþinutul în umiditate ºi efectul umiditãþii, dozarea substanþelor active. De asemenea, se determinã disponibilitatea in vitro; dacã nu apare o modificare polimorfã a formei cristaline a substanþei active, profilul de dizolvare a substanþei active nu se va schimba ºi formularea de comprimate va prezenta o disponibilitate in vivo, constantã.

Testul de dezagregare a comprimatelor se poate utiliza pentru a detecta periodic schimbãrile în caracteristicile fizico-chimice ale acestora, care se vor corela cu vitezele de dizolvare in vitro. Pentru formulãrile cu eliberare modificatã, se va determina periodic eliberarea substanþei active in vitro pe tot timpul perioadei de testare a stabilitãþii. 5.2.3. Realizarea caracterelor subiective Acest obiectiv al formulãrii are ca scop obþinerea unor caractere subiective, care sã creascã complianþa, mai ales, în cazul comprimatelor orale, administrate pe mucoasa buco-faringianã, comprimatele efervescente sau cu dizolvare rapidã în apã, înainte de administrare: – aspect; – gust; – miros; – culoare. În formulãri se asociazã aromatizanþi, edulcoranþi ºi coloranþi, care sã acopere gustul neplãcut al unor componente sau sã confere un gust atractiv. 5.2.4. Inocuitate, toleran]\, eficacitate terapeutic\ Toate materiile prime utilizate în formularea ºi fabricarea comprimatelor trebuie sã corespundã condiþiilor de calitate impuse de normele în vigoare; în plus, trebuie sã fie netoxice ºi nealergenice. Aceste date se obþin din etapa de preformulare. Deoarece majoritatea comprimatelor se administreazã pe cale peroralã, se impune evaluarea siguranþei at^t a noilor substanþe active, cât ºi a excipienþilor noi, prin control toxicologic. De asemenea, formule farmaceutice din generaþii mai noi (cu vitezã de cedare controlatã), din care fac parte ºi comprimatele, pot fi fabricate doar cu excipienþi cu proprietãþi noi care sã le asigure caracteristicile de cedare dorite. În categoria excipienþilor noi, sunt incluse trei tipuri de substanþe auxiliare: – excipienþi: entitãþi chimice noi, cum ar fi ciclodextrinele, lactitolul; – excipienþi tradiþionali modificaþi: carboximetil amidon, croscarmeloza, crospovidona (superdezagreganþi); – combinaþii de excipienþi (excipienþi coprocesaþi). IPEC (International Pharmaceutical Excipients Council) a elaborat un ghid pentru controlul excipienþilor noi; strategia de testare prevede durata investigaþiilor în funcþie de dozã (dozã unicã, doze repetate). Sunt descrise teste pentru cãile de administrare peroralã, parenteralã, prin inhalare, administrarea pe piele sau pe mucoase (tabelul 9). Studiile de toxicitate pe termen lung includ teste de toxicitate acutã, oralã ºi dermicã, iritaþiile pielii, ochilor, genotoxicitate, studii farmacocinetice (LADMER), dar ºi studii de toxicitate cronicã. Totuºi, excipienþii sunt consideraþi inerþi din punct de vedere farmaceutic ºi procedeele de testare pentru aceºtia nu sunt atât de complexe ºi de extinse ca acelea efectuate pentru substanþele active noi. Testele de rutinã verificã potenþialul iritativ ºi de sensibilizare a excipienþilor.

FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE

419

Tabelul 9. Teste pentru cãile de administrare a medicamentelor Teste

Cãi de expunere umane

1. Set de bazã

Oralã

Mucozalã

Transdermicã

Toxicitate oralã acutã R R R Toxicitate dermicã acutã R R R Toxicitate acutã prin inhalare C C C Iritaþii oculare R R R Iritaþii ale pielii R R R Sensibilizarea pielii R R R Toxicitate parenteralã acut㠖 – – Evaluarea locului de aplicare – R R Sensibilizare pulmonar㠖 – – Fototoxicitate/fotoalergii – R Mutaþii genetice ale bacteriilor R R R Afectãri cromozomiale R R R LADMER-cale doritã R R R Calea doritã pentru toxicitatea pe 28 R R R de zile 2. Toxicitatea pe 90 de zile R R R (cele mai indicate specii) Teratogenitate (ºobolan/iepure) R R R Teste adiþionale C C C Teste de genotoxcitate R R R 3. Toxicitate cronic\ C C C (rozãtoare/nerozãtoare) Reproducerea unei singure generaþii R R R Fotocarcinogenitate – C Carcinogenitate CI C R – necesar C – opþional Prelungirea testelor este dependentã de condiþiile ºi durata de expunere.

Topicã

Parenteralã

R R C R R R – R

R R C R R R R R – – R R R

R R R

Inhalatorie/ Ocularã Intramuconazalã R R R R R C R R R R R R – – R – R – – – R R R R R R

R

R

R

R

R

R

R

R

R C R

R C R

R C R

R C R

C

C

C

C

R C C

R

R – C

R

C

Tabelul 10. Efecte adverse ale excipienþilor Excipient Lactoza ºi poliolii Lactoza ºi poliolii Zaharina Polividon\

Mentol Limonen Talc Talc

Descoperiri toxicologice Relevanþa pentru oameni Modificãri proliferative/tumori ale Specifice ºobolanilor, sunt cauzate de alterarea homeostaziei calciului. medulosuprarenalei la ºobolani Apar dupã administrarea unor doze mari care altereazã homeostazia calciului. Nu sunt relevanþi pentru om. Modificãri hiperplastice/neoplastice Specifice ºobolanilor, sunt cauzate de alterarea homeostaziei calciului. în testele pe ºobolani Apar dupã administrarea unor doze mari care altereazã homeostazia calciului. Nu sunt relevanþi pentru om. Modificãri proliferative la nivelul Specifice fiecãrei specii în parte, ca urmare a dozelor mari administrate. epiteliului vezicii urinare a ºobola- Mecanismul de acþiune implicã proteinele urinare care, în mod normal, nu nilor masculi se gãsesc la oameni. Acumulãri curente de „Foamcells” Semnificaþia toxicologicã este neclarificatã de literaturã. Descoperirile în sistemul reticuloendotelial al semnalate pot fi asociate cu administrarea unor doze mari. Nu s-au semnalat efecte adverse în urma depunerilor pe termen lung în organismul rozãtoarelor uman. PVP este utilizatã de peste 50 ani în preparatele de uz uman. Reacþii de sensibilizare limitate la Semnificaþie toxicologicã neclarã în literatura de specialitate. Se semnacobai (Guinea pig) leazã foarte rar reacþii alergice în prezenþa mentolului. Formaþiuni sferice hialine la nive- Specificã ºobolanilor masculi ºi asociatã cu prezenþa/acumularea D-Alfa 2lul rinichilor ºobolanilor masculi Gama Globulin. Tumori la nivelul plãmânilor la Asociatã nivelelor de doze mari care duc la toxicitate cronicã. ºobolanii femele Neoplasm al suprarenalei (feocro- Revizuirea informaþiilor aratã cã tumorile nu sunt legate de tratament. molitom) la ºobolani

420

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Efectele adverse ale excipienþilor Grupele susceptibile de efecte adverse pentru excipienþii noi sunt: – nou-nãscuþii subponderali, în primele douã sãptãmâni de viaþã; – astmatici. Dar majoritatea efectelor adverse semnalate în testãrile preclinice nu pot fi previzibile. În tabelul 10, sunt redate unele efecte adverse ale excipienþilor. Eficacitatea terapeuticã a comprimatelor trebuie demonstratã prin studii in vitro ºi in vivo. 5.2.5. Inteligen]a artificial\ [i formularea comprimatelor În formarea clasicã a comprimatelor, se efectueazã numeroase experienþe pentru a selecta formula de comprimate optimizatã. Acestea necesitã mulþi cercetãtori, timp ºi costuri mari. Capacitatea de rezolvare a unor situaþii sau probleme noi pe baza experienþei acumulate anterior, caracteristicã inteligenþei umane, a devenit preocuparea domeniului de cercetare informaticã numit Inteligenþa Artificialã (IA). Scopul IA, exprimat în modul cel mai simplu, este programarea calculatoarelor pentru efectuarea unor sarcini care necesitã inteligenþa ca în procesele cognitive umane. Încã de la începutul cercetãrilor de Inteligenþã Artificialã, s-au descoperit douã direcþii ce constituie modele dominante (paradigmele): – paradigma logico-simbolicã; – paradigma conexionistã. Paradigma logico-simbolicã presupune mecanisme de reprezentare simbolicã a cunoºtinþelor ºi utilizarea diferitelor modele logice pentru a deduce noi cunoºtinþe din faptele memorate în baza de cunoºtinþe a sistemului. O realizare notabilã în cadrul acestei paradigme sunt programele inteligente numite sisteme expert care rezolvã probleme de mare complexitate dintr-un domeniu bine conturat. Reprezentarea cunoºtinþelor în sistemele expert convenþionale se bazeazã pe reguli. Aceasta implicã necesitatea ca un expert uman sã extragã regularitãþi din experienþã ºi sã le exprime sub forma unor reguli explicite, inteligibile. Sistemele expert au fost realizate ºi utilizate în anumite domenii în urmã cu aproximativ 25 de ani. Introducerea lor în tehnologia farmaceuticã este de datã relativ recentã. În formularea comprimatelor, sistemele expert sunt utilizate pentru: – selecþionarea excipienþilor potriviþi folosind informaþiile din baza de date. Selecþia se realizeazã în funcþie de parametri de calitate doriþi pentru comprimate ºi anume: timpii de dizolvare ºi dezagregare, precum ºi proprietãþile mecanice ale comprimatelor. În felul acesta, se simplificã procesul de formulare, se motiveazã deciziile luate în formulare ºi se scurteazã timpul de dezvoltare farmaceuticã; – stabilirea condiþiilor optime de fabricare, în scopul prevenirii dificultãþilor care pot sã aparã în cursul comprimãrii. De exemplu: forþa ºi viteza de comprimare pot atinge

un punct critic când se comprimã substanþe dependente de timp. În acest caz, creºterea presiunii de comprimare nu determinã neapãrat o rezistenþã mecanicã mãritã a comprimatelor, iar accelerarea vitezei de comprimare poate produce defecte ale comprimatelor (decaparea). În comparaþie cu specialiºtii (umani), sistemele expert prezintã urmãtoarele avantaje: cunoºtinþe permanente ºi transferabile; decizii consecvente ºi decizii previzibile; uºurinþa documentãrii. Cu toate acestea, sistemele expert nu vor lua locul cercetãtorilor. Ele sunt unelte virtuale utilizate de specialiºti pentru procese de dezvoltare farmaceuticã rapide ºi eficiente. Ele pãstreazã ºi acumuleazã cunoºtinþele ºi experienþa specialiºtilor ºi servesc ca instrumente excelente de învãþare pentru începãtori. Limitele sistemelor expert sunt legate de absenþa creativitãþii. Avantajele ºi dezavantajele sistemelor expert bazate pe reguli ºi ale celor bazate pe reþele neuronale sunt complementare. Existã tendinþa de a integra avantajele ambelor tipuri de sisteme expert, iar modelele hibride rezultate se caracterizeazã prin abilitatea explicãrii ºi lucrul cu informaþia incomplete, pe de o parte, ºi posibilitatea adaptãrii automate, pe de altã parte. Aplicate în alte domenii, ele vor fi utilizate cu siguranþã ºi în tehnologia formelor farmaceutice. Paradigma conexionistã a introdus un nou concept de calcul: calcul neuronal, ºi a generat realizãri concrete cunoscute sub numele de reþele neuronale artificiale abrev. RNA (engl. Artificial Neural Networks, abrev. ANN). Au fost construite sisteme artificiale care sã realizeze o parte din funcþiile cognitive ale unei reþele neuronale naturale. Astfel de sisteme (reþele neuronale artificiale) sunt încã foarte îndepãrtate de sistemele naturale. Ceea ce conteazã este capacitatea de a îndeplini sarcini ce presupun inteligenþã. Reþelele neuronale artificiale sunt reþele de modele de neuroni conectaþi prin intermediul unor sinapse ajustabile. Toate modelele de reþele neuronale se bazeazã pe interconectarea unor elemente simple de calcul printr-o reþea densã de conexiuni. O reþea neuronalã construieºte singurã algoritmul pentru rezolvarea unei probleme, dacã îi furnizãm o mulþime reprezentativã de cazuri particulare. În tehnologia farmaceuticã, reþelele neuronale se aplicã în domeniul fabricãrii comprimatelor pentru: – selecþionarea procedeului de granulare ºi anticiparea proprietãþilor comprimatelor pe baza proprietãþilor cunoscute ale materiei prime ºi a variabilelor procesului de comprimare; – prevederea timpului de eliberare a substanþei medicamentoase din comprimatele formulate, în vederea eliberãrii imediate. Avantajele ºi dezavantajele sistemelor expert bazate pe reguli ºi ale celor bazate pe reþele neuronale sunt complementare. Existã tendinþa de a integra avantajele ambelor tipuri de sisteme expert, iar modelele hibride rezultate se caracterizeazã prin abilitatea explicãrii ºi lucrul cu informaþia incomplete, de pe o parte, ºi posibilitatea adaptãrii automate, pe de altã parte. Aplicate în alte domenii, ele vor fi utilizate cu siguranþã ºi în tehnologia formelor farmaceutice.

FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE

Bibliografie 1. 2. 3.

4. 5.

6. 7.

8.

9. 10. 11. 12. 13.

14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21.

22. 23.

Adams M.J., Mullier M.A., Seville J.P.K.: Agglomerate strength measurement using a unaxial confied compression test. Powder Technology, 1994, 78, pp. 5-25. Alderborn G., Nyström C.: Pharmaceutical powder compaction technology, ed. M. Dekker Inc., New York, 1996. Alderborn G., Nyström C.: Studies on direct compression of tablets XI Characterization of particle fragmentation during compaction by permeametry measurement of tablets. Int. J. Pharm. 1985, 23, pp. 79-85. Alderborn G: Tand compaction, cp. 27, in Aulton M.E.: Pharmaceutics. The Science of Dosage Form Design, 2nd ed., Cherchill Livingstone, Edinburgh, 2002, pp. 397-440. Al-Nasassrah M.A., Prodczeck F., Newton J.M.: The effect of on increase in chain length on the mechanical properties of polyetyleneglycols. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1998, 46, pp. 31-42. Alvarez-Lorenzo C. et a1., The stability of theophylline tablets with a hydroxypropylcellulose matrix. Drug Dev. Ind. Pharm. 2000. 26, 1, pp. 13-20. Amidon G.L., Lennernas H., Shan V.P., Crison J.R.: A theoretical basis for a biopharmaceutics drug classification: the correlation of „in vitro” drug products dissolution and „in vivo” bioavailability. Pharm. Res. 1995, 12, pp. 413-425. Augsburger L.L., Zellhofer M.J.: Tablet formulation, in: Swarbrick J., Boylan J.C. – Encyclopedia of Pharmaceutical technology, Ed. M. Dekker Inc., New York 2002, vol. 3, pp. 2701-2711. Aulton M.E.; Pharmaceutics – The science of dosage form design. Churchill Livingstone. Edinburgh, 1988, pp. 647-677. Balant L.P., Gex-Fabry M.: Modelling durind drug development. Eur. J. Pharm. Biofarm, 2000, 50, 1, pp. 13-26. Banker G.S., Rhodes C.T.; Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker. Inc., New York, 2002, pp. 287-330. Blecher L., Ohmae T., de Jong H.J.: tri-PEC-Reports form IPEC-Americs JPEC and IPEC-Europe. Pharm. Technol. 1994, 18, 8, pp. 53. Bnaker G. S., Anberson N.R.: Tablets, cp. 11, in: Lachman L., Lieberman H.A., Kaning J.L.; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd ed., Lea and Febiger, Philedelphia 1986, pp. 293-345. Bolhuis G., Duinevels C.A.A., Jan de Boer, Coenegracht P.M.J.: Simultaneous optimization of multiple criteria in tablet formulation. Pharm-Technol. Eur. 1995, 7, 8, pp. 42-51. Caraballo I., Millan M., Rabasco A.M.: Relationship between drug percolation threshold and particle size in matrix tablets. Caudil M.: Expert Networks. Neural Network PC Tools. Academic Press, New York, 1990, pp. 189-214. Chowhan Z.T.: Excipients and their functionality in drug product development. Pharm. Technol. 1993, 17, 9, pp. 72-85. Chulia D., Deleuil M., Porcelot Y.: Powder technology and technology, vol. 9, Elsevier, Amsterdam, 1991. Cole G: Evaluating development and production costs: tablets versus capsules. Pharm. Technol. Eur. 1998, 5, pp. 17-26. Conte U., Maggi L.: Multi-layer tablets on drug delivery devices. Pharm. Technol. Eur. 1998, 10, 2, pp. 18-25. D’Andria C., Massino G., Catellani P.L., Santi P., Bettini R., Bianco L., Colombo P.: Influence of flow and packing prospective on the pneumatic conversing of powdered mixtures for direct compression. Pharm. Technol. Eur. 2000, 12, 1, pp. 17-23. Duchene D., Ponchel G.: Bisadhesion of solid oral dosage forms, why and how?. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1997, 44, 1, pp. 15-23. Efentakis M., et al., Effects of excipient on swelling and drug release from compressed matrices, Drug Dev. Ind. Pharm., 1997, 23 pp. 107-112.

421

24. Eriksson M., Alderborn G.: Mechanism of post-compaction changes in tensile strength of sodium chloride compacts prepared from particles of different dimensions. Int. J. Pharm. 1994, 109, pp. 59-64. 25. Eriksson M., Alderborn G.: The effect of particle fragmentation and deformation on the interparticulate band formation process during powder compaction. Pharm. Res. 1995, 12, pp. 1031-1038. 26. Falzone, G. Peck, McCabe G.; Effects in Changes in Roller compaction parameters on granulation produced by compaction. Drug Dev. Ind. Pharm. 1992, 18, pp. 469-489. 27. Fassihi A.R. Kanfer I.: Chapter 16: The effect of compressibility and powder flow properties on tablet weight variation; in Pharmaceutical Technology. Tableting Technology, M. H. Rubinstein, John Wiley & Sons, UK, 1987, pp. 189-202. 28. Fassihi A.R., Kanfer 1. Compressibility and powder flow properties. 5th. Int. Pharm. Tech. Conference, Harrogate, England, 1986, pp. 255-275. 29. Fassihi A.R., Kanfer I.: Effect of compressibility and powder flow properties on tablet weight variation. Drug Development and Ind. Pharm. 1986, 12, pp. 11-13. 30. Fassihi A.R.: Mechanisms of disintegration and compactibility in a direct compression system. International Journal of Pharmaceutics, 1986, 32, pp. 93-96. 31. Ford J.L. et al., Importance of Drug Type, Tablet Shape, and Added Diluents on Drug Release Kinetics from Hydroxypropyl Methylcellulose Matrix Tablets. Int. J. Pharm. 1987, 40, pp. 223-234. 32. Franz R.M., Browne J., Lewis A.: Experimental design, modeling and optimization strategies for products and process development Pharmaceutical Dosage Forms, Disperse Systems, 2nd Et, Liebermann H.L., Rteger M., Banner G.S., Eds., M. Dekker Inc., New York, 1996, vol. 1, pp. 427-514. 33. Hiestand E.N.: Rationale for and the measurement of tabletting indices, in: Pharmaceutical powder compaction technology, ed. Alderborn G., Nyström C., Ed. M. Dekker Inc., 1996, New York, pp. 219. 34. Howard S.: Flow properties of solids, in: Swarbrick J., Boylan J.C. – Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Ed. M. Dekker Inc, New Yokk, 2002, vol. 2, pp. 1264-1285. 35. Johansson B., Alderborn G.: The effect of shope and porosity and the compression behavior and tablet forming ability of granular materials formed from microcrystalline cellulose. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000, 52, 3, pp. 377-357. 36. Joneja S.K., et al.: Effects of binder toughness and flow ability on pharmaceutical tablet 75 performance, Pharm. 1997, 15, 11, S14. 37. Joshi V., Excipient choice in solid dosage forms. Drug Deliv Technol. 2002, 2, 6, pp. 36-40. 38. Kendall K.: Agglomerate strength, in: Bowder metall., 1988, 31, pp. 28-45. 39. Kottre M.K., Rudnic E.M.: Tablets dosage forms, cp. 10 in: Banker G.S., Rhodes C.T. – Modern Pharmaceutics, ed. M. Dekker Inc. New York, 2002, pp. 287-333. 40. Leuenberger H.: The compressibility and compactibility of powder systems. Int. J. Pharm. 1982, 12, pp. 41-49. 41. Liberman H.A., Lachman L., Schwartz J.B.: Pharmaceutical Dosage Forms. Tablets, 2nd ed., M. Dekker Inc., New York, 1989, vol. 1, pp. 1-128. 42. Linderberg N.O., Colburn E.: Use of artificial Neural Network and Genetic Algorithms-experiences from a tablet formulation. Pharm. Technol. Eur. 2004, 16, 5, pp. 35-39. 43. Mattsson S., Bredenberg S., Nystrom C.: Formulation of height tensile strength rapidly disintegrating tablets. Evaluation of the effect of some binder properties. STP Pharma Sci. 2001, 11, 3, pp. 211-220.

422

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

44. Millan M., Caaballo I., Rabasco A.M.: The role of the drug/excipient particle size ratio in the percolation model for tablets. Pharm. Res. 1998, 15, 2, pp. 216-220. 45. Muller F.X., Augsburger L.L.: The role of the displacement-time waveform in the determination of Heckel behavior under dynamic conditions in a compaction simulator and a fully instrumented rotary tablet machine. J. Pharm. Pharmacol. 1994, 46, pp. 468-475. 46. Nachodchi A, Rubinstein M.H.: An Overview of the effects of material and process variables on the compaction and compression properties of hydroxypropylmethylcellulose and ethylcellulose. STP Pharma Sci. 2001, 11, 3, pp. 195-202. 47. Peck G.E.: Principles of Tablet Granulation, in Proceedings of Tablets Manufacturing‚ 93 Medical Manufacturing Tech. Source, Inc., Ann Arbor, MI, 1993, pp. 240-265. 48. Peterei H.U., Weiosbord W.: Formulation and process considerations affecting the stability and solid dosage forms formulated with methlacrytate copolymers. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1999, 47, 1, pp. 15-25. 49. Picker-Freyer K.M.: Carragrennans: analysis of tablets formation and properties (I). Pharm. Technol. Eur. 2005, 17, 8, pp. 37-44. 50. Podczeck F.: Particle-particle adhesion in pharmaceutical powder handling, Imperial College Press, London, 1998. 51. Ramani K.V., Patel M.R., Patel S.K.: An expert system for drug preformulation in a pharmaceutical company. Interfaces 1992, 22, 2, pp. 101-108. 52. Roberts R.J, Rowe RC: The young’s modulus of pharmaceutical materials. Int. J. Pharm. 1987, 37, pp. 15-18. 53. Roew R.C.: An aspect system for the formulation of pharmaceutical tables. Manufac. Intell 1993, 14, pp. 13-15. 54. Rowe R.C., Colbourn E.A.: Generating rules for tablet formulation. Pharm. Technol. Eur. 2000, 12, 1, pp. 24-27. 55. Rudnic E.M., Schwartz J.B.: Oral solid dosage forms, cp 45, in: Gennaro A.R. – Remington. The Science and Practice of Pharmacy. 21st ed., Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005, pp. 889-928. 56. Sandell E.: Industrial aspects of pharmaceutics. Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm, 1993. 57. Sebhatu T., Alderborn G.: Relationships between the effective interparticulate contact area and the tensile strength of tablets of amorphous and crystalline lactose of verying particle size. Eur. J. Pharm. Sci. 1999, 8, pp. 235-272. 58. Talukder R., Fassini R.: Gastroretentive delivery systems: a mini review. Drug Dev. Ind. Pharm. 2004, 30, 10, pp. 1019-1028. 59. Turban E.: Expert systems and applied artificial intelligence, Macmillan Publishing Co., New York, 1992. 60. Vadas E.D.: Stability of pharmaceutical products cp. 38, in: Gennaro A.R. – Remington. The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Publishing Co., Eastan, Pennsylvania, vol. I, 1995, pp. 641-642. 61. Yang L., Venkatesh G., Fassihi A. R., Compaction Simulator of a novel Triple Layer Matrix for industrial Tableting. Int. J. Pharm, 1997, 152, pp. 45-52. 62. Yokohama T.: Fluidity, in: Powder Technology Handbook, Ed. M. Dekker Inc., New York, 1997, pp. 413.425. 63. Yuasa H., Takashima Y., Omata T., Kanaya Y.: Studies on stress dispersion in tablets. Suprapression of fracture of coated film by an excipient during the preparation of tablets containing coated particles. STP Pharma Sci. 2001, 11, 3, pp. 221-227.

6. Materii prime Pentru formularea ºi fabricarea comprimatelor, se utilizeazã: • substanþe medicamentoase; • substanþe auxiliare; • materiale ºi recipiente de condiþionare – ambalare. 6.1. Substan]e medicamentoase Marea majoritate a substanþelor medicamentoase solide pot fi supuse presãrii ºi transformate în comprimate. Comprimatele pot fi obþinute: • prin comprimare directã; • sau prin comprimare indirectã: – granulare uscatã; – granulare umedã; – sferonizare. Unele dintre substanþele solide, cum ar fi substanþele delicvescente, se preseazã mai dificil. Substanþele lichide (tincturile, extractele fluide, uleiurile volatile etc.) pot fi formulate ºi obþinute sub formã de comprimate numai în cantitãþi mici ºi asociate cu substanþe auxiliare solide adecvate. O serie de substanþe medicamentoase (substanþe medicamentoase cu structurã cristalinã, pulberi vegetale) se pot comprima direct fãrã pregãtiri prealabile speciale. O rezolvare aparte o constituie prepararea comprimatelor cu substanþe alterabile, în prezenþa agenþilor atmosferici. În general, comprimatele conþin o singurã substanþã medicamentoasã ºi comprimarea se efectueazã dependent de proprietãþile fizico-chimice ºi tehnologice ale substanþei, dar ºi a substanþelor auxiliare asociate. O problemã complexã apare în cazul formulelor care conþin mai multe substanþe medicamentoase ºi este necesarã cunoaºterea posibilitãþii apariþiei unor interacþiuni între componente care pot influenþa stabilitatea. Acestea pot fi rezolvate prin utilizarea unor procedee corespunzãtoare. La o cantitate micã de substanþã medicamentoasã, calitatea comprimatului depinde, în mare mãsurã, de caracteristicile substanþelor auxiliare. Optimizarea calitãþii comprimatelor se poate efectua prin adãugarea de substanþe auxiliare potrivite. Fãrã un tratament preliminar, doar un numãr mic de substanþe active pot fi comprimate direct, de obicei, atunci când sunt folosite într-o formã hidratatã sau cristalinã, particularã. Pentru substanþele active cu doza terapeuticã micã, curgerea ºi compresibilitatea slabe pot fi îmbunãtãþite prin adãugarea de excipienþi adecvaþi. Dintre substanþele medicamentoase cu doza terapeuticã mare, doar câteva din ele pot fi comprimate, fãrã o prelucrare anterioarã, de exemplu: clorura de sodiu sau de potasiu, bromura de sodiu, metenamina. Marea majoritate a substanþelor active, care nu pot fi comprimate direct se fabricã sub formã de comprimate prin procedeul de granulare umedã, cel mai frecvent, sau prin granulare uscatã. În cazurile în care umiditatea ºi cãldura influenþeazã negativ stabilitatea substanþei active (de exemplu, acidul ascorbic, aspirina) sau în cazul în care se obþin comprimate cu duritate scãzutã (de exemplu, paracetamolul, aspirina, metamizol sodic etc.), au fost concepute forme speciale de substanþe active, la care curgerea ºi compresibilitatea au

FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE

fost îmbunãtãþite prin diferite procedee, obþinându-se astfel substanþe direct compresibile (DC). Astfel, s-au fabricat diferite substanþe active, destinate comprim\rii directe, sub forma de produse granulare, realizate în granulatoare cu pat fluidizat. Produsul este asociat cu diferiþi excipienþi adecvaþi: celuloza microcristalinã sau amidon de porumb ºi 1-1,5% stearat de magneziu; apoi amestecul este comprimat direct. 6.2. Substan]e auxiliare Pe lângã substanþele active, majoritatea comprimatelor conþin materiale inerte numite excipienþi, aditivi sau adjuvanþi. Cunoaºterea caracteristicilor fizico-chimice ºi biofarmaceutice ale substanþelor medicamentoase este foarte importantã. În funcþie de aceste caracteristici, se aleg excipienþii cei mai potriviþi ºi procedeele tehnologice corespunzãtoare, în vederea obþinerii unor calitãþi scontate ale comprimatelor. De obicei, se recurge la asocierea diferitor substanþe auxiliare, în cantitãþi adecvate, folosind anumite criterii de calitate ale materialului supus comprimãrii. Ca excipient, poate fi orice substanþã capabilã sã contribuie la obþinerea unui amestec ce poate fi uºor presat sub formã de comprimat. Substanþele auxiliare sunt de origine diversã: pot fi produse naturale (minerale, animale, vegetale), de semisintezã sau de sintezã. Excipienþii utilizaþi pentru fabricarea comprimatelor sunt numeroºi. În principal, ei pot fi clasificaþi dupã utilizare sau dupã funcþia lor, în urmãtoarele clase: • diluanþi sau de umplere (engl. fillers or diluents); • agenþi lianþi, aglutinaþi, adezivi sau de legare (engl. binders); • agenþi dezagreganþi (engl. disintegrants) ºi agenþi superdezagreganþi (engl. super disintegrants); • agenþi antifricþionali (engl. antifrictional agents) care se divid în trei grupe: – lubrifianþi (engl. lubrifiant agents); – glisanþi (engl. glidant agents); – antiaderenþi (engl. antiadherent agents); • agenþi modificatori ai dizolvãrii (engl. dissolution modifiers) sau agenþi pentru eliberare controlatã (engl. controlled-release agents); • agenþi formatori de film (engl. film coating agents); • agenþi absorbanþi (engl. absorbent agents); • aromatizanþi (engl. flavor agents, flavoring agents, flavor modifiers agents); • edulcoranþi (engl. sweetner agents); • coloranþi (engl. coloring agents); • umectanþi (engl. wetting agents); • antioxidanþi (engl. antioxidants); • conservanþi (engl. preservatives). În funcþie de procedeul de fabricare a comprimatelor, substanþele auxiliare se împart în: • excipienþi pentru comprimare directã, care se divid în douã grupe: – excipienþi unitari; – produse coprocesate. • excipienþi pentru comprimare indirectã. Totuºi, formulãrile de comprimate nu conþin toþi aceºti excipienþi. De exemplu, unii excipienþi ca antioxidanþii ºi

423

umectanþii se utilizeazã numai atunci când trebuie sã se asigure stabilitatea ºi solubilitatea substanþei active. Alþi excipienþi ca, de exemplu, modificatorii de dizolvare, se utilizeazã, în principal, pentru formulãrile de eliberare controlatã a substanþei active. Prin reducerea numãrului de excipienþi într-o formulare de comprimate, se reduce numãrul de probleme care pot ap\rea în procesul de fabricare. O clasã relativ nouã o constituie excipienþii coprocesaþi. Aceºti excipienþi sunt preamestecuri de douã sau mai multe substanþe auxiliare, fabricaþi prin procedee speciale, care prezintã proprietatea de a fi compresaþi direct, având proprietãþi de liant ºi o curgere liberã bunã. Unii excipienþi prezintã mai multe funcþii, ei se numesc excipienþi multifuncþionali sau multiuz ºi au aplicaþii variate în funcþie de concentraþia în care se utilizeazã (tabelul 11). În funcþie de rolul lor în asigurarea calitãþii comprimatelor finite, excipienþii se împart în douã grupe: – prima grupã o constituie substanþele care contribuie la obþinerea unor caracteristici satisfãcãtoare ale amestecului, necesare în procesul de fabricare, amestecare, granulare, sferonizare ºi presare. Aceºtia sunt: diluanþii, aglutinanþii ºi adezivii, glisanþii, lubrifianþii; – a doua grupã sunt substanþele care conferã comprimatelor, ca produs finit anumite caracteristici fizice: dezagreganþi, coloranþi, corectori de gust, aromatizanþi, stabilizanþi etc. Substanþele auxiliare folosite la formularea comprimatelor trebuie sã îndeplineascã urmãtoarele condiþii: – sã fie netoxice ºi acceptate de cãtre agenþiile de autorizare din toate þãrile unde produsele sunt folosite; – sã fie disponibile sub aspect comercial la un preþ acceptabil `n toate þãrile unde se fabricã produsele; – sã nu fie contraindicate pentru anumite segmente de populaþie: zahãr, sodiu; – sã posede stabilitate bunã (fizicã ºi chimicã) ca atare, cât ºi în asociere cu substanþele medicamentoase ºi alte componente din comprimat; – sã fie microbiologic pure sau contaminarea microbianã sã fie în limitele admise de standardele corespunzãtoare; – sã fie compatibile cu coloranþii ºi sã nu modifice culoarea; – dacã produsele se clasificã la alimente sau suplimente nutritive (produsele cu un conþinut de vitamine sau minerale), atunci excipienþii trebuie sã fie aprobaþi ca aditivi alimentari; – sã nu influenþeze biodisponibilitatea substanþelor active din comprimat. 6.2.1. Diluan]i Diluanþii sunt substanþe auxiliare solide care se adaugã în formele farmaceutice solide; pulberi, granule, comprimate, pelete, extracte uscate, în scopul de a completa masa unitãþii de dozare la o anumitã greutate, atunci când substanþa activã îºi manifestã acþiunea în doze terapeutice foarte mici. Se mai numesc ºi substanþe de umplere. Agentul diluant poate sã nu fie necesar, dacã doza de substanþã activã pe comprimat este mare. În general, un comprimat trebuie sã cântãreascã cel puþin 50 mg. Ca urmare, doze foarte mici de substanþe active vor necesita adãugarea unui diluant pentru a aduce comprimatul la masa de cel puþin 50 mg.

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

424

Tabelul 11. Cei mai uzuali excipienþi, folosiþi la formularea comprimatelor (KOTTKE M.K. – 2002) Nr. 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

Denumirea excipientului, concentraþia în formulã Amidon 3-15% 5-25% 5-20% Celulozã microcristalinã (CMC) 0,2-0,5% 0-8% 5-20% 5-20% 5-95% Gliceril palmitostearat 0-5% 10-50% Etilcelulozã 1-3% 1-3% Hidroxipropilmetilcelulozã (HPMC) cu viscozitate joasã 2-5% 2-10% 5-25% Polietilenglicol 0-10% 0-15% 5-40% Polivinilpirolidonã (Povidonã) 5-15% 5-10% 5-30% 10-35% Polimetacrilaþi 2-10% 5-20% 10-50% 5-10% Silicat de aluminiu ºi magneziu 2-10% 2-10%

Funcþia

Liant intragranular/dezagregant Liant, granularea umedã Dezagregant Glisant Adeziv de film la acoperirea nucleelor de comprimat Antiaderent Dezagregant Diluant/liant Lubrifiant Excipient pentru forme cu cedare controlatã Liant, granularea umedã sau uscatã Filmogen la formele cu cedare controlatã

Liant, granularea umedã sau uscatã Filmogen Excipient pentru forme cu cedare controlatã Lubrifiant Aglutinant termoplastic Excipient pentru forme cu cedare controlatã Liant, granularea umedã Excipient de acoperire Dezagregant Excipient pentru forme cu cedare controlatã Filmogen Excipient pentru forme cu cedare controlatã Diluant Excipient de acoperire Liant Dezagregant

Proprietãþile unui diluant ideal pentru comprimate sunt: • inerþie fizicã, chimicã; • sã nu fie hignoscopic; • lipsa de toxicitate; • biocompatibilitate; • proprietãþi biofarmaceutice adecvate: – solubilitate în apã; – hidrofilie; • proprietãþi tehnologice corespunzãtoare: – fluiditate; – compresibilitate; – compactibilitate; • sã nu interfereze cu biodisponibilitatea substanþei active;

• sã poatã îndeplini ºi mai multe roluri: adsorbant, absorbant, aglutinant, dezagregant; • preþ de cost scãzut (tabelul 12). Cel mai frecvent utilizaþi diluanþi sunt redaþi în tabelul 12. Pentru fabricarea comprimatelor, se pot utiliza diluanþi insolubili sau solubili în apã sau un amestec din aceste douã tipuri, selectarea fiind în funcþie de proprietãþile substanþei medicamentoase ºi aspectul biofarmaceutic urmãrit. Dacã proporþia substanþei active este micã, în acest caz, de cele mai multe ori, proprietãþile amestecului sunt dependente de diluant. Pentru substanþele greu compresibile, agentul diluant trebuie sã prezinte un potenþial de diluare adecvat, o proprietate foarte importantã.

FORME FARMACEUTICE SOLIDE CU PARTICULE AGLOMERATE SAU AGREGATE {I COMPACTATE

425

Tabelul 12. Diluanþi pentru comprimate (ARMSTRONG N.A. – 2002) Diluant

Denumire comercialã

Proprietãþi Amidon Acþioneazã ºi ca dezagregant Lycatab®, Pharma – gel®, Pre – Jel®, Acþioneazã ºi ca agent dezagregant Amidon pregelatinizat Sepistab® Starch 1500®, Star x 1500® Carbonat de calciu Cal-Carb®, Millicarb®, Pharma – Carb®, Insolubil în apã Carbonat de magneziu Insolubil în apã Clorurã de sodiu Uºor solubilã în apã; utilizat în comprimatele pentru soluþii Foarte bune proprietãþi de comprimare; poate fi folositã Celulozã microcristalinã Avicel®, Emcocel®, Vivacel® fãrã lubrifiant; acþioneazã ºi ca dezagregant Celulozã microcristalinã Prosolv® (combinaþie cu silice) silicifiatã Celulozã pulbere Elcema, Solka-Floc® Dexraþi Emdex® Dextrozã Tabfine® Higroscopic, zah\r reduc\tor Fosfat de calciu, dibazic Cyfos®, Calstar®, Calipharm®, Emcopress® Insolubil în apã, proprietãþi de curgere bune, disponibil ca formã anhidrã ºi dihidrat Fosfat de calciu, tribazic Tricafos®, Tri-Cal®, Tri-Tab®, Insolubil în apã Fructozã Fructofin® Glucozã Higroscopicã; solubilã în apã Lactitol Finlac® Fast-Flo®, Lactochem®, Microtose®, Phar- Cel mai comun diluant; nu este scump; ia parte la reacþia Lactozã monohidrat matose®, Tablettose®, Zeparox® MAILLARD; relativ inertã Maltitol Maltisorb®, Maltit® Maltodextrinã Glycidex®, Lycatab®, Maltrin® Maltozã Advantose® Manitol Pearlitol® Se dizolvã uºor; se utilizeazã pentru comprimate masticabile Sorbitol Sulfat de calciu Cal-Tab®, Compactrol® Insolubil în apã Uºor solubil în apã, gust dulce, higroscopic, utilizat în Zaharozã pastile asociat cu lactoza Zahãr, compresibil Dipac®, Nutab® Zahãr Nu-Core®, Nu-Pareil® Talc Xilitol Xylifin®, Xylitab® Cãldurã negativã de dizolvare, gust dulce

Potenþialul de diluare reprezintã cantitatea procentualã de substanþã activã care poate fi comprimatã cu o anumitã cantitate de diluant, în vederea obþinerii unor comprimate cu o friabilitate pânã la 1% sau mai micã. Pentru comprimatele cu eliberare imediatã, mulþi formulatori utilizeazã frecvent unul sau doi diluanþi selectaþi pe baza experienþei ºi a preþului de cost scãzut. Însã, pentru formulãrile de noi substanþe active, trebuie sã se contureze compatibilitatea cu acestea. De exemplu, sãrurile de calciu utilizate ca excipienþi diluanþi pentru tetraciclinã, antibiotic cu spectru larg, interfereazã cu absorbþia substanþei în tractul gastrointestinal. Dacã substanþa activã are o solubilitate scãzutã în apã, se recomandã sã se utilizeze un diluant solubil în apã. Diluanþii cu o capacitate de absorbþie mare (de exemplu, caolin, bentonita) trebuie sã fie evitaþi pentru fabricarea comprimatelor cu substanþe active în doze mici ca: alcaloizi, glucozide, cardiotonice, estrogeni. Asocierea de baze aminice cu lactoza sau sãruri ale aminelor cu lactoza în prezenþa unui lubrifiant alcalin

conduce la comprimate care se pãteazã în timp. Mulþi diluanþi au mai multe roluri în aceeaºi formulare, de exemplu, amidonul poate fi utilizat ºi ca pastã, cu rol de liant ºi dezagregant. În formulãrile cu eliberare controlatã, polimerul hidroxipropilmetil celuloza (HPMC) are douã roluri: de a prelungi eliberarea substanþei active din comprimat, dar ºi de a forma un film la suprafaþa comprimatelor acoperite. Deoarece diluanþii ºi, în general, excipienþii utilizaþi pentru formularea comprimatelor au mai multe roluri ei, trebuie folosiþi raþional (tabelul 13). Proprietãþile unor diluanþi anorganici sunt prezentate în tabelul 14. Lactoza ~n mod biºnuit, lactoza se preparã din zerul de lapte dupã purificare, centrifugare ºi uscare. Se deosebesc douã tipuri principale de lactozã: anhidrinã ºi monohidrat. Unii parametri fizici ai lactozei sunt prezentaþi în tabelul 15.

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

426

Tabelul 13. Proprietãþile comparative ale unor diluanþi folosiþi pentru comprimarea directã Nr. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10

Denumirea Compactidiluantului bilitate Amidon 2 Amidon 1500 3 Celulozã 5 microcristalinã (Avicel) Dextrozã 3 Lactozã Spray-dried 3 Lactozã Fast-Flo 4 Lactozã anhidrã 2 Emdex (dextrate) 5 Fosfat dicalcic 3 Zahãr 4

Fluiditate

Solubilitate

1 2

0 2

4 4

3 3

Grad de lubrifiere 3 2

1

0

2

4

4

5

2 5 4 3 4 4 3

4 4 4 4 5 1 5

2 3 4 4 3 2 4

1 1 1 5 1 1 4

2 2 2 2 2 2 1

3 4 4 4 3 5 4

Dezagregare Higroscopicitate

Stabilitate 3 4

Notã: scara gradualã a proprietãþilor: 5 – foarte bune; 4 – bune; 3 – suficiente; 2 – moderate; 1 – slabe; 0 – nu posedã proprietãþi. Tabelul 14. Proprietãþile comparative ale unor diluanþi anorganici Nr. 1. 2. 3. 4. 5.

Denumirea diluantului Carbonat de calciu Carbonat de magneziu Clorurã de sodiu Trifosfat calcic Fosfat dicalcic

Disponibilitate 2 2 5 3 2

Proprietãþi mecanice 4 2 5 2 2

Solubilitate

Absorbanþã

Acid/bazã

Abrazivitate

0 0 5 0 1

3 4 1 5 4

bazã bazã neutrã bazã bazã

2 1 3 2 2

Grad de lubrifiere 1 1 2 0 0

Notã: scara gradualã a proprietãþilor: 5 – foarte bune; 4 – bune; 3 – suficiente; 2 – moderate; 1 – slabe; 0 – nu posedã proprietãþi. Tabelul 15. Unele caracteristici fizice ale lactozei Nr. I 1.

Tipul lactozei (denumirea comercialã) Lactozã anhidrã Pharmatose® DCL 21

Densitate Mãrimea particulelor (g/cc) (mm) 0,63

Pharmatose® DCL 40 (lactozã anhidr㠖 95% + lactitol – 5%) Tablettose® 70 II Lactozã monohidrat 1. Lactozã monocristalinã cernutã 1.1. Prismalac® 40

0,65

1.2. Capsulac® 60

0,56

1.3. Sachelac® 80

0,64

1.4. Spherolac® 100

0,68

1.5. Pharmatose® 50M

0,80

1.6. Pharmatose® 80M

0,77

1.7. Pharmatose® 90M

0,76

2.

0,45

max. 20% < 45 40-65% < 150 min. 80% < 250 max. 15% < 45 40-65% < 100 75% < 250 min. 99, 5% < 400

max. 10% < 200 min. 97% < 800 max. 10% < 100 40-70% < 250 min. 97% < 630 max. 20% < 100 min. 98% < 400 max. 10% < 200 min. 97%< 800 max. 20% < 200 min. 80% < 800 max. 20% < 100 70-90% < 250 min. 97% 5,5; AS-M, solubil la pH >6,0; AS-H, solubil la pH >6,8). Dispersiile apoase pot fi preparate dispersând, mai întâi, plastifiantul (trietilacetat) în apã în concentraþie de 15-30% faþã de polimeri. Dupã aceea, se adaugã pulberea de polimer, astfel încât sã se obþinã o dispersie 10%, care poate fi apoi stabilizatã prin adaosul de hidroxipropilcelulozã (HPC). Formulãrile pot conþine talc ºi un agent antispumant (sorbitan sesquioleat). Este disponibilã ºi o variantã de pulbere redisperabilã care se aplicã uscat, simultan cu pulverizarea soluþiei care conþine plastifiant. Copolimeri ai acidului metacrilic Copolimerii acidului metacrilic au grupãrile carboxil libere ºi se folosesc pentru acoperirea cu înveliºuri gastrorezistente, fiind solubili la pH > 5,5 ºi insolubili în acizi diluaþi. Aceºti polimeri sunt solubili în alcool izopropilic, acetonã, alcool etilic ºi alcool metilic. Se comercializeazã sub denumirea genericã de Eudragit. Aceºti polimeri sunt disponibili în trei variante, corespunzãtoare tipurilor A, B, C descrise în USP/NF la monografia „Methacrylic Copolymers”: – Eudragit L – copolimer de acid metacrilic/metilmetacrilat 1:1 (tipul A, AM-MMA 1:1), solubil la pH > 6; produse: Eudragit L 100 (pulbere uscatã, pentru aplicare în soluþii organice), L 12,5 (soluþie 12,5% în izopropanol), L 30D (dispersie apoasã 30%); – Eudragit S 100 – copolimer de acid metacrilic/ metilmetacrilat 1:2 (tipul B, AM-MMA 1:2), solubil la pH >7; produse: Eudragit S 100 (pulbere uscatã, pentru aplicare în soluþii organice), S 12,5 (soluþie 12,5% în izopropanol); – Eudragit L 100-55 – copolimer de acid metacrilic/acrilat de etil 1:1 (tipul C, AM-AE 1:1), solubil la pH > 5,5; produse: L 100-55 (pulbere redispersabilã), L 30D-55 (dispersie apoasã). Pulberile redispersabile în apã necesitã la reconstituirea latexului o neutralizare parþialã, prin adaos de soluþie alcalinã. Polimerii acidului metacrilic se mai comercializeazã ºi sub denumirea de: – Kollicoat MAE (BASF Aktiengellschaft) – conþine tipul C (AM-AE 1:1), cu douã variante de prezentare sub formã de dispersii apoase 30% (MAE 30 D-stabilizatã cu 1,4% laurilsulfat de sodiu; MAE DP-stabilizatã cu 0,7% laurilsulfat de sodiu ºi 2,3% polisorbat 80). – Eastacryl 30D (Eastman Chemical) – conþine tipul C (AM-AE 1:1), dispersie apoasã 30% stabilizatã cu laurilsulfat de sodiu ºi polisorbat 80 care se poate aplica sub formã apoasã sau sub formã de soluþii apoase/ solvenþi organici. La aplicare, pentru formare de filme, aceºti polimeri necesitã adaosul de plastifianþi, de exemplu: 10-25% esteri de acid citric, PEG 6000 sau ftalat de dibutil. Pentru a avea o rezistenþã gastricã bunã, se aplicã filme cu un conþinut polimeric de 3-5% faþã de greutatea nucleului.

574

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Acetoftalatul de polivinil – PVAP Acetatftalatul de polivinil este disponibil comercial sub formã de pulbere, cu un conþinut de 55-62% grupãri ftalat. Se dizolvã în alcool metilic, alcool etilic (95%), acetonã/ alcool etilic ºi acetonã/alcool metilic. Se dizolvã ºi în soluþii apoase la pH > 5. Pentru aplicare, cei mai potriviþi solvenþi sunt alcoolul metilic ºi amestecul alcool etilic-apã în raport 3:1. Se recomandã adaosul de plastifianþi. Rezistenþa în fluidele gastrice necesitã un film cu aproximativ 6% polimer uscat faþã de greutatea nucleului. • polimeri insolubili în apã, dar permeabili: Aceºti polimeri se utilizeazã pentru obþinerea de filme cu cedare prelungitã sau controlatã, cedarea având loc prin umflarea filmului în mediu apos ºi difuzia substanþei active prin porii filmului. Permeabilizarea filmului este, de regulã, independentã de pH, dar dependentã de prezenþa apei sau a altor polimeri solubili asociaþi. Se utilizeazã ºi pentru acoperire în scopul mascãrii gustului sau mirosului. Etilceluloza – EC Este un eter al celulozei, care poate fi obþinut cu diferite grade de polimerizare (viscozitate) ºi cu diferite grade de substituire cu grupãri etoxi hidrofobe, generând solubilitãþi diferite. Se prezintã sub formã de pulbere granuloasã, netoxicã, fãrã gust sau miros ºi relativ stabilã la factorii de mediu. În scopuri de acoperire, se folosesc sorturile cu grad mare de substituþie, solubile în solvenþi organici, insolubile în apã, dar permeabile pentru apã, indiferent de pH. EC se încadreazã în categoria formatorilor de filme insolubile care rãmân intacte la trecerea prin tractul gastrointestinal. Pentru a facilita permeabilitatea la fluidele digestive, fenomen prin care filmul devine o membranã permeabilã, prin care substanþa activã este cedatã în mod controlat prin difuziune, EC se foloseºte în asociere cu alþi formatori de film hidrofili (HPMC, PEG). Dispersiile de EC pot fi combinate ºi cu alþi formatori de film, având rolul de a iniþia formarea filmului, influenþând permeabilitatea filmului ºi dezagregarea lui. De exemplu, pentru obþinerea de filme gastrosolubile, dispersiile de EC se combinã 1:1 cu MC sau HPMC; pentru obþinerea de filme cu cedare întârziatã, EC se poate combina cu dispersia de Eudragit NE 30D (un acrilat neutru). Se poate aplica fie sub formã de soluþii organice, fie sub formã de dispersii apoase de tip pseudolatex. Se comercializeazã sub formã de pulbere (Ethocel) sau sub formã de dispersii apoase – amestecuri „gata de utilizat” (engl. ready for use). Copolimeri de esteri polimetacrilici Copolimerii metacrilici esterificaþi nu mai au grupãri carboxil libere, sunt neutri ºi insolubili pe tot domeniul de pH, dar se îmbibã cu apa ºi devin permeabili, fiind astfel posibilã cedarea substanþelor medicamentoase din nucleul medicamentului. În practica acoperirii cu filme, se utilizeazã copolimerii de metilacrilat ºi etilacrilat (2:1) (MA-EA 2:1) sub denumirea de genericã de Eudragit. Aceºti copolimeri se utilizeazã ca atare, în forma neutrã, sau sub forme hidrofilizate prin adaos de clorurã de trimetilaminoetilmetacrilat (trimethylaminoethyl methacrylate chloride, TAMCl): – Eudragit NE (MA-EA 2:1) neutru, necesitã adaos de substanþe hidrofile pentru permeabilizare (lactozã, PEG, eteri solubili de celulozã);

– Eudragit RS (MA-EA 2:1 cu un conþinut de 5% TMACl) mai lent permeabil; – Eudragit RL (MA-EA 2:1 cu un conþinut de 10% TMACl) rapid permeabil. Solvenþii potriviþi sunt: alcool izopropilic, acetonã, alcool etilic ºi alcool metilic. Se aplicã sub formã de soluþii organice, sub formã de dispersii apoase fine (tipurile RS ºi RL) sau sub formã de emulsii fine în apã (tipul NE). Permeabilitatea filmelor formate poate fi ajustatã prin amestecare, iar viteza cedãrii poate fi suplimentar controlatã prin modificarea densitãþii sau grosimii filmului. Dacã Eudragit RL se utilizeazã singur, înveliºurile obþinute sunt rapid permeabile ºi dezintegrabile. Produse comerciale (Rohn GmbH, Darmstadt): – Eudragit RL 12,5 – soluþie 12,5% în alcool izopropilic/ acetonã; – Eudragit RL 100 – granulat; – Eudragit RL 30D – dispersie 30% în apã; – Eudragit RS 12,5 – soluþie 12,5% în alcool izopropilic/ acetonã; – Eudragit RS 100 – granule; – Eudragit RS 30 D – dispersie 30% în apã; – Eudragit NE 30 D – dispersie 30% obþinutã prin polimerizare în emulsie; – Eudragit NE 40 D – dispersie 40% obþinutã prin polimerizare în emulsie. Filmele au o mare capacitate de încorporare a coloranþilor ºi o bunã capacitate de acoperire ºi de mascare a gustului. Spre deosebire de ceilalþi, tipul NE nu necesitã plastifianþi ºi poate încorpora coloranþi în raport de 1:3, care acþioneazã ca ºi plastifianþi. În tabelul 4, sunt prezentate domeniile de aplicaþie ale polimerilor acrilici cunoscuþi sub denumirea de Eudragit ºi proprietãþile acestora. 6.2.2.2. Solvenþi În procesele de acoperire prin filmare, solvenþii au un dublu rol: dispersarea cât mai omogenã a polimerului formator de film ºi a celorlaþi aditivi prezenþi în amestec, respectiv transportul componenþilor materialului de acoperire ºi depunerea lor controlatã la suprafaþa substratului, astfel încât, dupã uscarea ºi evaporarea solventului, sã se obþinã un film aderent ºi coeziv. Astfel, solvenþii necesari pentru filmare trebuie sã aibã atât capacitate de solubilizare mare, cât ºi proprietãþi bune de volatilizare ºi eliminare din sistem. Puterea de solvatare a solvenþilor poate fi definitã prin parametrul de solubilitate d exprimat în (cal/ml)1/2, iar volatilitatea, prin punctul practic de fierbere. În formularea finalã, solventul sau sistemele de solvenþi selectaþi reprezintã un compromis între termodinamicã, cineticã ºi factorul de volatilitate. Se considerã un solvent ca fiind ideal dacã: – dizolvã sau disperseazã uºor atât polimerul formator de film, cât ºi ceilalþi componenþi asociaþi; – dispersiile obþinute cu concentraþii mici de polimeri (2-10%) nu au viscozitate mare (> de 300 mPa·s), care ar crea dificultãþi de procesare; – sunt incolori, inodori, insipizi, ieftini, netoxici, inerþi ºi neinflamabili; – se usucã rapid ºi nu au impact negativ asupra mediului înconjurãtor.

FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE

575

Tabelul 4. Principalele proprietãþi ºi domenii de aplicare ale diferitelor sorturi comerciale de Eudragit (Rõhn Pharma GmbH) Eudragit Tip

Sortul comercial

Forma utilizatã

granule soluþie organicã granule soluþie organicã dispersie apoasã L pulbere Eudragit L 100-55 redispersabilã Eudragit L 30D-55 dispersie apoasã Eudragit S 100 granule S Eudragit S 12,5 soluþie organicã Eudragit RL 100 granule RL Eudragit RL 12,5 soluþie organicã Eudragit RL 30D dispersie apoasã Eudragit RS 100 granule Eudragit RS 12,5 soluþie organicã RS Eudragit RS 30D dispersie apoasã E

NE

Eudragit E 100 Eudragit E 12,5 Eudragit L 100 Eudragit L 12,5 Eudragit L 30 D

Eudragit NE 30D Eudragit NE 40D

dispersie apoasã dispersie apoasã

Proprietãþi fizico-chimice Conþinut poli- Solvenþi (diluanþi) meric uscat (%) pentru acoperire 98 solvenþi organici 12,5 95 solvenþi organici 12,5 30 apã 95

apã

30 95 12,5 97 12,5 30 97 12,5

apã

Solubilitate în sucul gastric pânã la pH = 5,0

solvenþi organici

înveliº de protecþie

în sucul intestinal de la pH > 6,0 în sucul intestinal de la pH > 5,5

solvenþi organici

Utilizãri

înveliº enterosolubil

în sucul intestinal de la pH > 7,0 permeabilitate mare

apã solvenþi organici

30

apã

30 40

apã

Dependent de solubilitatea lor, formatorii de film se pot dizolva în apã, solvenþi organici sau în amestecul lor. Majoritatea solvenþilor utilizaþi aparþin uneia dintre urmãtoarele clase: alcooli, cetone, esteri, hidrocarburi clorurate, apã. Cei mai utilizaþi solvenþi, singuri sau asociaþi, sunt: apa, alcoolul etilic, alcoolul metilic, alcoolul izopropilic, cloroformul, acetonã, metilcetonã, clorurã de metilen ºi clorurã de etilen. Din considerente de protecþie a mediului ºi de economizare a procesului tehnologic, apa este solventul de primã alegere. Dispersiile apoase au avantajul cã pot fi pulverizate, chiar dacã au concentraþii mari de substanþe solide, atât timp cât viscozitatea este independentã de masa molecularã a polimerului sau atât timp cât soluþiile au viscozitãþi situate în limite acceptabile. Dezavantajul apei, ºi anume temperatura ei mai mare de evaporare, faþã de cea a solvenþilor organici, poate fi astfel compensat, dar pe de altã parte, dispersiile apoase ridicã probleme de stabilitate. Sunt însã ºi polimeri care nu pot fi aplicaþi sub formã de dispersii apoase sau sunt cazuri de nuclee care necesitã o izolare prealabilã cu un film protector faþã de umiditate. În astfel de cazuri, este obligatorie aplicarea soluþiilor organice. Utilizarea sistemelor de acoperire cu solvenþi organici este în continuã scãdere, din cauza unor dezavantaje majore ale acestora, cum ar fi: costuri suplimentare pentru eliminarea aerului sau recuperarea solvenþilor (din motive de protecþie a mediului); necesitatea eliminãrii solvenþilor reziduali din produsul filmat; costuri legate de protecþia contra pericolului de explozie, protecþia personalului lucrativ faþã de efectul toxic al solvenþilor; costurile ridicate ale solvenþilor organici; condiþii speciale de pãstrare ale cantitãþilor mari de solvenþi inflamabili; respectarea prevederilor legale suplimentare referitoare la solvenþii organici. Este însã puþin probabil ca solvenþii organici sã fie complet eliminaþi din tehnologiile de filmare.

permeabilitate micã (caracter hidrofil) permeabilitate mare (caracter hidrofil) permeabil (caracter neutru)

înveliº cu eliberare prelungitã (susþinutã)

Din punctul de vedere al rolului pe care îl îndeplinesc, solvenþii se pot împãrþi în trei categorii: – solvenþi activi – conþin grupãri care participã, în mod efectiv, la dispersarea ºi dizolvarea polimerului; – solvenþi latenþi – conþin grupãri dispersante, dar singuri nu sunt capabili sã disperseze ºi sã dizolve polimerul, ei putând fi activaþi prin adaosul unui solvent activ sau al unui nonsolvent; – diluanþi – lichide cu puncte de fierbere scãzute care se adaugã pentru a reduce viscozitatea soluþiei, [i de a fi mai uºor de procesat. Astfel se explicã motivul pentru care, de multe ori, este necesarã utilizarea amestecurilor de solvenþi, ceea ce implicã o selectare prealabilã a solvenþilor ºi stabilirea raporturilor optime de amestecare. Pentru atingerea condiþiilor optime de formulare, trebuie luate în considerare ºi schimburile ce pot sã aparã în timpul procesului de aplicare a materialului de acoperire pe substrat. Este necesar sã se aleagã un sistem în care toate componentele amestecului sã fie buni solvenþi pentru polimeri, întrucât echilibrul termodinamic solvent-polimer se modificã pe mãsurã ce evaporarea înainteazã. Dacã polimerul este solubil numai într-un component mai volatil, polimerul poate fi precipitat înainte ca filmul sã se formeze sau solubilitatea polimerului în solventul rãmas poate fi ineficientã în a forma un film coeziv. În astfel de situaþii, este esenþialã utilizarea amestecurilor azeotrope de solvenþi, a cãror compoziþie nu se schimbã în timpul evaporãrii. Producãtorii de polimeri sau de sisteme de acoperire faciliteazã mult etapa de formulare prin indicarea anumitor proprietãþi specifice, recomandând, de regulã, ºi solventul sau sistemele de solvenþi cele mai potrivite. 6.2.2.3. Plastifianþi Plastifianþii sunt consideraþi aditivi în formula filmului, având rolul de a îmbunãtãþi anumite proprietãþi ale peliculei.

576

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Prezenþa moleculelor de plastifiant interpuse între moleculele polimerilor determinã reducerea interacþiunilor dintre acestea din urmã, având loc astfel o scãdere a tensiunii interne din film. Acest efect se manifestã prin scãderea modulului elastic, creºterea capacitãþii de întindere a filmului, scãderea tensiunii de forfecare ºi scãderea temperaturii de trecere a polimerului din starea amorfã în starea vitroasã (Tg), respectiv trecerea polimerilor reticulaþi într-o formã de tip cauciuc. Aceste modificãri care altereazã structura filmului sunt favorabile fie procesului tehnologic, de exemplu, prin scãderea temperaturii necesare de procesare, fie îmbunãtãþesc anumite proprietãþi ale filmului format: creºterea flexibilitãþii, scãderea riscului crãpãrii filmului, facilitarea distribuþiei pe substrat prin creºterea adeziunii, modificarea permeabilitãþii filmului, prin facilitarea difuziunii substanþelor prin film. Plastifianþii pot fi introduºi în structura polimerului prin douã tehnici: – tehnica plastifierii interne – care se referã la modificarea chimicã a polimerului, prin substituirea unor grupãri din lanþul polimeric cu molecule de plastifiant. Proprietãþile formatorului de film pot fi astfel controlate prin modificarea gradului de substituþie, tipul de substituþie ºi lungimea lanþului moleculelor de plastifiant introduse (de exemplu: obþinerea copolimerilor utilizaþi ca formatori de film); – tehnica plastifierii externe – prin adãugarea plastifianþilor ca aditivi în formula soluþiei de acoperire pentru a obþine efectul dorit asupra filmului. Un plastifiant extern poate fi un lichid nevolatil sau un alt polimer, care se adaugã formatorului principal de film ºi trebuie dispersat cât mai omogen posibil în acesta. Plastifianþii sunt, de obicei, lichide cu puncte de fierbere ridicate ºi greutate molecularã micã. Alegerea plastifiantului depinde de capacitatea plastifiantului de a solvata polimerul ºi de a schimba interacþiunile polimer-polimer. Uneori, chiar ºi solvenþii utilizaþi pentru prepararea formulei de acoperire sau ceilalþi aditivi (coloranþi, antiaderenþi etc.) se pot comporta ca ºi plastifianþi. Plastifianþii utilizaþi în scopuri farmaceutice trebuie sã fie incolori, inodori, nevolatili, termostabili, stabili chimic, sã nu migreze în film ºi sã fie lipsiþi de toxicitate. Pentru ca un plastifiant sã fie eficient, el trebuie sã fie solubil în sistemul de solvenþi utilizat pentru dispersarea agentului formator de film, iar plastifiantul ºi formatorul de film trebuie sã fie cel puþin parþial solubili unul în celãlalt. Plastifierea este necesarã, mai ales, în cazul utilizãrii polimerilor sub formã de dispersie, pentru a fi siguri cã se formeazã suficiente spaþii libere între macromoleculele polimerului care sã asigure formarea unui film continuu, la temperatura normalã de procesare. Plastifianþii mai des utilizaþi pentru acoperirea prin filmare pot fi clasificaþi dupã structura lor astfel: – polioli: glicerol, propilenglicol, polietilenglicoli (PEG 200-400), copolimeri de polioxietilen㠖 polioxipropilenã; – esteri organici: esteri ai acidului ftalic (dietil, dibutil, dimetil, dioctil, etilftaloil ºi butilftaloil etilenglicolat); sebacat de dibutil; esteri citraþi (trietil, acetiltrietil, acetiltributil); triacetina; esteri tartrici (dibutiltartrat); – lipide (glicerolesteri): ulei de ricin, ulei de susan, monogliceride acetilate, ulei de cocos fracþionat, gliceroldiacetat, gliceroltriacetat; – agenþi tensioactivi: polisorbaþi, esteri de sorbitan.

Alegerea tipului de plastifiant ºi proporþia care se adaugã se raporteazã la polimer ºi se are în vedere: viscozitatea plastifiantului ºi influenþa lui în soluþia de acoperire; efectele lui asupra permeabilitãþii, viscozitãþii, flexibilitãþii, solubilitãþii ºi gustului filmului; compatibilitatea cu ceilalþi componenþi din formula de acoperire; stabilitatea filmului ºi a înveliºului final obþinut, atât la prepararea produsului, cât ºi în decursul stocãrii lui. Pentru acoperiri în mediu apos, se utilizeazã, de regulã, plastifianþi hidrosolubili (de exemplu: polietilenglicol, propilenglicol), iar pentru acoperiri în soluþii organice, se preferã plastifianþi hidrofobi (de exemplu: ulei de ricin, span-uri). Concentraþia necesarã de plastifiant depinde de mulþi factori, printre care se numãrã ºi: structura chimicã a polimerului, metoda de aplicare, tipul ºi concentraþia celorlalþi componenþi prezenþi în sistem. Chiar ºi schimbarea vitezei de uscare sau utilizarea de temperaturi înalte pot schimba efectul plastifiantului. Optimizarea concentraþiei de plastifiant trebuie sã se bazeze pe prezenþa celorlalþi aditivi, ºtiut fiind cã cei mai mulþi formatori de film tolereazã numai o anumitã încãrcãturã cu aditivi; peste aceastã limitã, proprietãþile filmului fiind afectate în mod negativ. Nivelurile recomandate de plastifianþi exprimate faþã de polimerul de plastifiat, se pot încadra între 1-50% din greutatea formatorului de film. De exemplu, CAP necesitã adãugarea de 5-30% triacetat de glicerol, esteri ftalici sau esteri citrici, pentru a scade temperatura Tg a polimerului care altfel este prea înaltã (aproximativ 175 °C); HPMCP necesitã adaos de 5-10% dietilftalat sau triacetinã pentru flexibilizarea filmului; HPMCAS necesitã 15-30% plastifiant triacetilacetat, care se stabilizeazã apoi prin adaos de HPC; Eudragit L necesitã adaos de 10-25% esteri de acid citric, PEG 6000 sau ftalat de dibutil pentru flexibilizarea filmului. Este posibil ca atunci când se folosesc aplicaþii sub formã de dispersii apoase, cantitatea de plastifiant necesarã sã fie mai micã, întrucât ºi apa poate acþiona ca plastifiant (de exemplu, dispersiile apoase de Eudragit L30 D-55 care necesitã numai 10% plastifiant faþã de Eudragit-ul L 100 sau Eudragit-ul S 100 care necesitã 30-50% plastifianþi). 6.2.2.4. Alþi adjuvanþi ºi aditivi Agenþii antiadezivi au rolul de a reduce adeziunea substanþelor de acoperire în timpul formãrii înveliºului filmat sau de a preveni distrugerea peliculei proaspãt aplicate odatã cu separarea nucleelor acoperite lipite între ele. Având în vedere cã aceste fenomene pot compromite întregul lot fabricat, se recomandã adaosul de substanþe antiadezive, cum ar fi: talc, stearat de calciu, stearat de magneziu, Syloid (acid silicic amorf micronizat), aerosil, caolin. Aceste substanþe pot fi introduse în formula de preparare a înveliºului sau pot fi aplicate direct în camera de acoperire. Coloranþii se adaugã în ultimele porþiuni de material de acoperire aplicat, cu rol de protecþie sau cu rol cosmetic. Necesitã uneori ºi antioxidanþi cu rol în fixarea culorii (vezi pct. 6.2.3). Aromatizanþii sunt uneori necesari, cu toate cã în majoritatea cazurilor, înveliºurile aplicate mascheazã suficient de bine mirosurile neplãcute. Se folosesc în cazul în care înveliºurile filmate nu pot sã acopere un gust sau un miros foarte intens al nucleului, când înveliºul filmat are un gust propriu sau pentru a provoca o atitudine favorabilã

FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE

faþã de produs. Trebuie avut însã în vedere cã aromatizanþii sunt volatili, instabili ºi pot migra în structura filmului. Ca urmare, ei trebuie testaþi sã fie solubili ºi compatibili cu ceilalþi componenþi. Ei pot acþiona ºi ca plastifianþi ai polimerilor în cazul înveliºurilor filmate sau pot afecta solubilitatea ºi cedarea substanþei din produs. Adaosul lor este mai puþin important în medicamentele destinate înghiþirii, dar este important în cazul celor destinate mestecãrii sau suptului. Mai frecvent utilizaþi sunt: esenþele de fructe, uleiurile volatile, salicilatul de metil, vanilia, cacao, ciocolata. Agenþii dispersanþi se adaugã suspensiilor sau emulsiilor reconstituite pentru a preveni sedimentarea fazei dispersate în timpul procesului tehnologic. De exemplu: nonoxinol 100, Kollidon 25, Tween 80, Span-uri. Agenþii tensioactivi pot acþiona ºi ca agenþi antispumanþi, fiind indicaþi pentru a reduce formarea de spumã la agitarea dispersiilor, evit^ndu-se astfel apariþia de defecte ale filmului prin înglobarea aerului în film. De asemenea, soluþiile alcaline (soluþie de hidroxid de amoniu 30%), adãugate pentru neutralizarea parþialã, la redispersarea în apã a pulberilor polimerilor greu solubili în apã, pot fi considerate stabilizanþi. Agenþii antimicrobieni sunt necesari pentru protecþia dispersiilor apoase. 6.2.2.5. Produse comerciale „gata de utilizat” Formulãrile pentru acoperirea prin filmare sunt foarte diferite, întrucât acestea depind, în foarte mare mãsurã, de polimerul formator de film utilizat. Din acest motiv, nu existã reguli stricte care sã fie aplicate. Majoritatea formulãrilor de acoperire dezvoltate pentru un anumit produs se bazeazã pe experienþa formulatorului ºi pe rezultatele anterioare obþinute cu o anumitã formulare. Privite în ansamblul lor, se poate aprecia doar cã formulele pentru filmare conþin, în general, 5-15% (g/g) substanþe solide într-un vehicul adecvat, din care 60-70% sunt polimeri, 6-7% plastifianþi ºi 20-30% coloranþi ºi alþi aditivi. Având în vedere interesul crescut pentru acoperirile prin filmare, producãtori experimentaþi au pus la punct produse numite „gata de utilizat” sau „ready for use”, produse care reduc costurile acoperirii ºi economisesc mult din timpul necesar pregãtirii unei anumite compoziþii formatoare de film. Astfel de produse se comercializeazã fie sub formã de pulberi redispersabile, fie sub formã de dispersii lichide ce trebuie numai diluate înainte de utilizare, conþin toþi sau aproape toþi excipienþii ºi aditivii necesari pentru formarea unui anumit film de acoperire, indicându-se chiar ºi anumite valori ale procesului tehnologic recomandate pentru a obþine rezultate optime pentru un anumit tip de produs de acoperit. Exemple de produse comerciale „gata de utilizat”: • cu HPMC: – Opadray (Concolor Dow) – pulbere redispersabilã care conþine HPMC, propilenglicol, dietilftalat, dioxid de titan, lacuri de coloranþi, oxizi de fier etc.; aceastã pulbere se disperseazã în apã înainte de acoperire; – Instacoat (Ideal Cures) – pulberi redispersabile care se pot aplica direct dupã dispersare într-un solvent potrivit; sunt disponibile în variantele: Aqua (se disperseazã 10-15% în apã), Sol (se disperseazã 5% în solvenþi organici) ºi Universal (se poate dispersa 15% în apã, 5% în solvenþi organici sau în diferite concentraþii în sisteme hidroalcoolice);

577

– Sepifilm (Seppic) – mai multe variante de pulberi granulare care conþin HPMC ºi HPC ca ºi formatori de film, celulozã microcristalinã, zaharuri (lianþi), PEG sau stearat de PEG (plastifianþi), coloranþi; se recomandã a se folosi sub formã de dispersii apoase; • cu CAP: – Aquateric (FMC Corporation) – pulbere granularã care conþine CAP ºi se disperseazã în apã formând pseudolatex (dispersie finã de particule polimerice solide sau semisolide de acetoftalat de celulozã cu mãrime de aproximativ 0,2 mm); mai conþine copolimeri de oxid de propilen (emulgatori), acetil gliceride (stabilizanþi) ºi se aplicã prin aerosolizare; • cu PVAP: – pulberi comercializate sub diferite denumiri, în funcþie de producãtor, de exemplu: Coateric, Sureteric, Opadry (Aqueous) Enteric; acestea conþin toþi constituenþii formulei gata amestecaþi: PVAP (formator de film), plastifianþi, agenþi antiaderenþi, coloranþi; formula de aplicare necesitã timp scurt pentru a fi reconstituitã prin adãugare în apã (15%) sau în solvenþi organici (5%); la prepararea dispersiilor apoase, trebuie adãugatã ºi o micã cantitate de soluþie de hidroxid de amoniu, pentru a obþine o neutralizare parþialã ce favorizeazã dispersarea; – pulbere de PVAP-T, cu un conþinut de 10% dioxid de titan, care sporeºte capacitatea de acoperire a polimerului; • cu EC: – Aquacoat ECD 30 (FMC Corporation), pseudolatex care conþine 30% substanþe uscate din care 85% EC, iar restul, alcool cetilic, laurilsulfat de sodiu ºi dimetil polisiloxan; se recomandã ºi adaosul de 20-40% dietilftalat, ca ºi plastifiant; – Surelease (Colorcon, West Point, USA) este o dispersie apoasã de EC disponibilã într-o combinaþie care se poate utiliza ca atare; mai conþine dibutilsebacat (plastifiant), acid oleic/amoniac (stabilizator) ºi dioxid de siliciu coloidal. 6.2.3. Materiale utilizate la acoperirea prin comprimare Excipienþii utilizaþi la acoperirea prin comprimare sunt aceiaºi cu cei utilizaþi la prepararea comprimatelor: dezagreganþi, aglutinanþi, lubrifianþi, pulberi pentru comprimare directã etc. 6.2.4. Coloran]i În mod obiºnuit, coloranþii sunt folosiþi pentru a îmbunãtãþi aspectul produsului ºi pentru a facilita identificarea lui, dar ei pot sã îmbunãtãþeascã ºi anumite proprietãþi ale înveliºului cum ar fi: stabilitatea la luminã ºi la umiditatea atmosfericã. Coloranþii utilizaþi trebuie sã fie de uz farmaceutic ºi certificaþi de autoritãþile competente. Un colorant este cu atât mai eficient, cu cât este mai capabil sã mascheze substratul la concentraþii cât mai mici, reducându-se astfel riscul apariþiei defectelor fizice ºi costul total al procesului. Capacitatea de mascare a substratului mai este denumitã ºi capacitate opacizantã ºi este influenþatã de: diferenþele dintre indicii de refracþie ai polimerului ºi ai pigmentului (influenþând astfel reflexia

578

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

luminii la interfaþa polimer/colorant), cantitatea ºi lungimea de undã a radiaþiilor absorbite de coloranþi. La colorarea unui înveliº, sunt importante atât crearea efectului vizual, cât ºi asigurarea obþinerii unui înveliº filmat cât mai uniform. Efectele vizuale ºi calitatea filmelor obþinute sunt dependente de comportamentul fizico-chimic al colorantului în filmul polimeric. La colorarea înveliºurilor, trebuie sã se asigure: – strãlucirea – efect obþinut prin reflexia opticã a luminii. Prin amestecarea de pigmenþi albi cu pigmenþi coloraþi, se pot obþine toate nuanþele de culoare, de exemplu, pigmenþii albi lumineazã culoarea ºi sporesc intensitatea ei; – luciul – este produs prin reflecþia luminii incidente pe suprafeþe netede. Cu cât este mai netedã suprafaþa, cu atât mai mare este strãlucirea înveliºului; – puterea tinctorialã (colorantã) se referã la masa colorantului (de exemplu: sirop sau soluþie de polimer) sau de înveliº uscat de colorant necesar pentru a obþine o anumitã colorare sau acoperire. În cazul pigmenþilor, puterea tinctorialã este direct proporþionalã cu mãrimea particulelor. Mãrimea optimã a particulelor pentru lumina vizibilã este 0,2-0,35 mm. Astfel de particule fine pot fi obþinute numai prin micronizare. Capacitatea colorantã a coloranþilor solubili depinde numai de cantitatea lor; – nuanþa ºi reproductibilitatea culorii dorite – se combinã trei (roºu, galben, albastru) sau patru culori primare ºi se pot obþine practic toate nuanþele de culoare. Acestea trebuie alese dintre coloranþii autorizaþi. – fixarea culorii – stabilitatea înveliºului colorat poate fi afectatã de expunerea la luminã, la oxigenul atmosferic ºi de interacþiunile dintre coloranþi ºi excipienþi. La produsele condiþionate, ferit de luminã, coloranþii sintetici au suficientã stabilitate a culorii. Problema apare, mai ales, în cazul coloranþilor naturali. Coloranþii se pot clasifica în funcþie de mai multe criterii: • solubilitatea în apã: – solubili; – insolubili (pigmenþi); • originea lor: – coloranþi sintetici: ¡ solubili în apã: ¡ lacuri de aluminiu; ¡ alte tipuri de lacuri; – pigmenþi anorganici: dioxid de titan, oxizi de fier, sulfat de calciu, carbonat de calciu, talc; – coloranþi naturali: riboflavinã, carmin, antociani, clorofilã, caroteni, flavonoide; • modul de etalare a culorii: – substanþe colorante: efect colorant prin contact direct; – pigmenþi: substanþe care îºi dezvãluie efectul colorant când sunt fin dispersaþi; pot fi pigmenþi albi ºi pigmenþi coloraþi; – lacuri colorante: coloranþi insolubili în apã obþinuþi prin precipitare, ca urmare a formãrii de sãruri greu solubile (Al, Cu), prin precipitare cu substanþe organice (albumina) sau prin fixare la suprafaþã. În ultimul timp, se utilizeazã din ce în ce mai mult coloranþi neabsorbabili în sistemele biologice. Se obþin prin ataºarea coloranþilor la polimeri care sunt prea mari pentru a fi absorbiþi în tractul gastrointestinal sau sunt rezistenþi la degradarea în tractul intestinal.

Coloranþii se aplicã, de regulã, sub formã lichidã (soluþie sau suspensie), direct în formula de acoperire sau ca strat suplimentar. Utilizarea coloranþilor solubili în apã este incompatibilã cu sistemele bazate pe solvenþi organici, din cauza lipsei de solubilitate în aceºti solvenþi. În astfel de cazuri, se impune utilizarea pigmenþilor, în special, a lacurilor cu aluminiu. Deºi s-ar putea crede cã în formulãrile apoase sunt preferaþi coloranþii solubili în apã, se considerã cã pigmenþii sunt mai potriviþi în astfel de formulãri deoarece: – este puþin probabil sã interfereze cu biodisponibilitatea, aºa cum fac unii coloranþi solubili în apã; – ajutã la reducerea permeabilitãþii înveliºului faþã de umiditate; – servesc ca agenþi de umplere pentru a creºte conþinutul în substanþe solide a unei dispersii de acoperire, fãrã a afecta viscozitatea; – tind sã fie mult mai stabili la luminã. Coloranþii solubili sunt utilizaþi, în mod obiºnuit, în concentraþii mai mari decât pigmenþii. Înveliºurile trebuie sã fie subþiri, intensitatea culorii crescând odatã cu subþierea stratului. Aceºti coloranþi sunt adãugaþi în formã dizolvatã în sirop, în proporþie mai micã de 1%. Dacã nu sunt absorbiþi în mod adecvat de substrat, ei pot migra în afarã în timpul uscãrii. Acest fenomen poate fi evitat prin adaos de hidroxid de aluminiu care leagã sau fixeazã coloranþii. Majoritatea coloranþilor solubili se dizolvã în soluþiile hidroalcoolice sau în dispersiile apoase de polimeri. Pigmenþii (coloranþi insolubili) trebuie dispersaþi cu agenþi de dispersie potriviþi, separat de formatorii de film, preferabil, utilizând o moarã cu bile sau un aparat Ultraturax ºi numai apoi amestecaþi cu ceilalþi constituenþi. În suspensia pigmentului, este necesar sã se adauge suplimentar stabilizanþi, agenþi umectanþi (antiflotanþi) cum sunt: PVP, Tween 60 sau 80 ºi PEG. Suspensiile dispersate prin pulverizare necesitã, în general, sã fie agitate în timpul aplicãrii. Se recomandã utilizarea de pigmenþi cu particule cât mai mici (sub 15 mm) pentru a obþine filme netede. Lacurile sunt derivate din coloranþi prin precipitare cu anumite substanþe. Lacurile au devenit coloranþii preferaþi pentru sistemele de acoperire cu zahãr sau film. Majoritatea lacurilor disponibile comercial conþin 10-30% pigment pur, iar unele lacuri, chiar 50%. Concentraþia coloranþilor în soluþiile de acoperire depinde de nuanþa de culoare doritã, de tipul de colorant ºi de concentraþia opacifianþilor. Dacã se doreºte o nuanþã palã, poate fi adecvatã o concentraþie sub 0,01%. Pe de altã parte, dacã se doreºte o culoare închisã, poate fi necesarã o concentraþie peste 2%. Atunci când lacurile conþin puþin colorant, este necesarã, în general, o concentraþie mai mare în soluþie. Existã o diversitate de produse care sunt disponibile comercial ºi permit obþinerea formulãrii de acoperire, cu un conþinut de coloranþi, fãrã echipamente suplimentare de dispersare, de exemplu: – Opalux – concentrat colorant opacifiant pentru acoperirea cu zahãr; – Opaspray – concentrat color opac pentru acoperirea cu film; – Opadray – concentrat complet pentru acoperirea cu film.

FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE

Aplicarea stratului de colorant pe nucleu necesitã o acoperire prealabilã a acestuia. Pentru a preveni ca suprafaþa nucleului sã deranjeze acoperirea cu culoare, acesta trebuie întâi sã fie acoperit cu pigmenþi albi, în principal, dioxid de titan. Substratul nu va mai permite astfel difuzia ºi reflexia luminii. Dioxidul de titan realizeazã opacifierea completã a unei suprafeþe la aproximativ 2 mg/cm2, iar pentru suprafeþe mai dificile, sunt necesare 3-5 mg/cm2. Excipienþi ca sulfatul de calciu, carbonatul de calciu, hidroxidul de aluminiu, talcul ºi zahãrul sub formã de pudrã finã acþioneazã, de asemenea, ca ºi pigmenþi albi, dar au putere de acoperire mult mai micã decât dioxidul de titan. Puterea de acoperire a pigmenþilor creºte odatã cu creºterea indicelui de refracþie.

7. Tehnologia de fabricare 7.1. Spa]ii de produc]ie Fabricarea formelor farmaceutice solide dozate se realizeazã în industrie, în spaþii special amenajate. Divizarea spaþiului în compartimente corespunzãtoare fiecãrei faze a procesului tehnologic este specificã produsului care trebuie acoperit. Se respectã compartimentarea ºi fluxul de material ºi produs specifice pulberilor, granulelor, comprimatelor ºi capsulelor, fiind necesar suplimentar un compartiment pentru prepararea formulãrilor de acoperire ºi altul pentru acoperirea propriu-zisã.

579

formulãrilor de acoperire (soluþii, suspensii) se poate realiza continuu ºi discontinuu, în porþiuni repetate. Procesul de acoperire discontinuu constã în trei faze: – aplicarea unei porþiuni din soluþia sau suspensia de acoperire; – asigurarea unei distribuþii uniforme a acesteia într-o etapã în care nu se realizeazã pulverizarea materialului de acoperire; – uscarea fiecãrei porþiuni distribuite uniform pe nuclee. Aceste trei faze sunt repetate pânã când se obþine acoperirea de grosime corespunzãtoare. 7.2.1.1. Amestecarea nucleelor Amestecarea nucleelor este realizatã prin rostogolirea ºi cãderea patului de nuclee în tobele de acoperire sau prin tehnica suspensiei în aer. Procesul de amestecare a nucleelor este foarte important ºi trebuie sã asigure obþinerea unei acoperiri uniforme ºi netede, fãrã a se produce eroziunea nucleelor. O miºcare favorabilã a patului de nuclee se asigurã cu tobele de acoperire care, dispuse pe un ax înclinat, combinã miºcarea de rostogolire pe axa orizontalã care are loc sub influenþa gravitaþiei, cu miºcarea de rotaþie pe axa verticalã, care are loc sub influenþa forþei centrifuge (fig. 5).

7.2. Echipamente de acoperire 7.2.1. Principiul tehnologiei acoperirii prin pulverizare Procesul de acoperire cu zahãr sau cu film constã în dispersarea asupra nucleelor a soluþiilor sau suspensiilor agenþilor de acoperire, concomitent cu aplicarea unui curent de aer cald care favorizeazã îndepãrtarea solventului. Pentru a se asigura distribuþia uniformã a materialului pe nuclee pe tot parcursul procesului de acoperire, acestea trebuie sã se afle într-o continuã miºcare. Adãugarea

Fig. 5. Rotirea tobelor pe axele verticalã ºi orizontalã (BAUER K.H. – 1998)

În miºcarea patului de nuclee, se observã trei zone de curgere (notate I, II, III), în diferite porþiuni ale tobei de amestecare (fig. 6).

Fig. 6. Zonele de miºcare a patului de nuclee (BAUER K.H. – 1998) a. zonele I, II, III; b. detaliu al zonei II

În zona I, apare o miºcare uºoarã a nucleelor fãrã a se rostogoli. Aceastã zonã se numeºte zona „moart㔠sau zona de miºcare uºoarã. În zona II, nucleele sunt supuse unei acþiuni de rostogolire ºi cãdere. Sub acþiunea forþei centrifuge, patul de nuclee este presat de pereþii tobei ºi se

miºcã ascendent (zona II.a). Ajuns în zona II.b, sub acþiunea forþei gravitaþiei, superioarã forþei centrifuge, îºi înceteazã miºcarea ascendentã ºi nucleele se rostogolesc. În zona II.c, patul de nuclee dezvoltã energia sa cineticã maximã, iar în zona II.d, miºcarea de rostogolire ºi coborâre a

580

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

nucleelor este opritã de patul de nuclee acumulat pe peretele tobei ºi cea mai mare parte a energiei este pierdutã, sub forma energiei de impact. Zona III este zona cu suprafaþa de miºcare cea mai rapidã. Fluidul de acoperire trebuie pulverizat sau turnat în aceastã zonã dacã se doreºte o distribuþie rapidã. Între zona în care nucleele se aflã în miºcare lentã (I) ºi aceea în care se miºcã rapid (III) se întinde zona „moart㔠sau zona de miºcare uºoarã. Aceste zone cu miºcare uºoarã pot avea o influenþã nefavorabilã asupra calitãþii acoperirii. 7.2.1.1. Pulverizarea soluþiei sau a dispersiei Dispersarea soluþiei sau a suspensiei de acoperire deasupra nucleelor care alcãtuiesc patul de nucleu se poate realiza în absenþa aerului, la presiune înaltã, folosind aºa-numitele duze fãrã aer, sau cu ajutorul aerului, la presiune scãzutã, folosind duzele cu aer. Pulverizarea cu duze fãrã aer este un proces hidrodinamic, în care soluþiile sau suspensiile care trebuie pulverizate sunt supuse unei presiuni ridicate, între 50 [i 150 bari, folosind pompe sau compresoare. Efectul de pulverizare, respectiv gradul de divizare a picãturilor de lichid, depinde de viscozitatea ºi tensiunea superficialã a fluidului de acoperire, de modelul duzei (forma acesteia ºi mãrimea orificiului) ºi de uniformitatea ºi intensitatea presiunii aplicate. În vederea obþinerii unor rezultate corespunzãtoare în acoperire, se impune utilizarea unei presiuni constante în timpul pulverizãrii, iar în cazul utilizãrii suspensiilor de acoperire, particulele trebuie sã fie fin divizate pentru a nu astupa ieºirea, având în vedere dimensiunile reduse ale orificiului duzei. Pulverizarea cu duze cu aer este un proces cinetic în care fluidele de acoperire sunt pompate cu diferite mijloace de suflare a aerului, la presiunea de 0,5-3 bari. Duzele cu aer au o deschidere mai mare faþã de cele fãrã aer, de aceea sunt mai robuste ºi flexibile în folosire, mai ales când se realizeazã o pulverizare a suspensiilor, dispersiilor sau a fluidelor cu viscozitate mare. Tendinþa de a se forma aglomerate este redusã, iar viteza de eliberare a fluidului este mai uºor de controlat faþã de duzele fãrã aer care sunt foarte sensibile la fluctuaþiile presiunii. La utilizarea duzelor cu aer, gradul de divizare a picãturilor de lichid depinde de presiunea ºi viscozitatea lichidului, de diametrul orificiului pentru lichid, de forma duzei, precum ºi de presiunea aerului. Procesul de pulverizare cu aer are un efect de evaporare mult mai mare, fapt care prezintã un avantaj pentru lichidele apoase de acoperire, dar în cazul utilizãrii solvenþilor organici ca vehicule, poate apãrea fenomenul de uscare a particulelor atomizate înainte de a atinge nucleele. În cazul sistemelor de pulverizare cu duze cu aer, se impune utilizarea echipamentelor de acoperire îmbunãtãþite în ceea ce priveºte circulaþia de aer, de exemplu: tobele perforate, pentru a împiedica blocarea aerului, neajuns care apare în tobele convenþionale, insuficient ventilate. Pentru a se asigura o umezire uniformã ºi adecvatã a unui numãr cât mai mare de nuclee, trebuie sã se þinã cont de distanþa dintre duzã ºi patul de nuclee, având în vedere cã jetul de acoperire prezintã o zonã eficientã ºi o zonã difuzã (fig. 7), ºi de viteza de eliberare a fluidului de acoperire. Aceasta din urmã poate fi uºor crescutã prin folosirea mai multor duze sau a duzelor cu mai multe orificii.

Fig. 7. Jet al unei duze cu aer (BAUER K.H. – 1998)

O variantã modernã a sistemelor de pulverizare o reprezint\ duzele cu trei canale sau cu trei componente. Duza cu aer prezintã un canal suplimentar prin care trece aer secundar sau gaz care creeazã un microclimat special în jurul duzei (fig. 8).

Fig. 8. Duzã cu trei componente (BAUER K.H. – 1998) 1. lichid de acoperire; 2. aer pulverizat; 3. aer secundar sau gaz

Pentru o bunã acoperire ºi a asigura un microclimat corespunzãtor lângã orificiul duzei, se preferã utilizarea lichidelor de acoperire cu o temperaturã minimã de formare a filmului (engl. minimum film-forming temperature, abrev. MFT) cu o valoare relativ ridicatã. Totuºi, se poate introduce în canalul adiþional aer cu temperaturã joasã, fapt care determinã formarea unui microclimat relativ rece în jurul duzei. Fluidul de acoperire dispersat trece, mai întâi, prin aceastã zonã cu temperaturã moderatã ºi este împiedicatã uscarea excesivã a jetului ºi astuparea duzei. Procesul propriu-zis de uscare începe doar în momentul în care picãturile au atins suprafaþa nucleelor în zona fierbinte. Duzele de pulverizare sunt disponibile într-o varietate largã de modele ºi acestea determinã varietatea jetului. Performanþele lor depind de: – diametrul orificiului duzei; – trecerea pe unitatea de timp; – distribuþia picãturilor ºi presiunea de atomizare. Distribuþia mãrimii picãturilor indicã, spre exemplu, la ce distanþã de patul de nuclee va fi poziþionatã duza. Dacã sunt folosite duze cu orificii foarte mari, poate fi necesarã o dispersare intermitentã. Schema unei duze este prezentatã în figura 9. Un parametru esenþial în procesul de acoperire în pat fluidizat este modul de dirijare a particulelor pulverizate spre fluxul aerului de uscare. Acesta poate fi: – de sus (în contracurent, engl. top sray); – de jos (concurent, engl. bottom sray); – tangenþial (engl. tangential sray) fig. 10.

FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE

581

Se preferã pulverizarea lichidelor de acoperire de jos sau tangenþial, deoarece aceste procedee sunt mai puþin sensibile la modificarea parametrilor de lucru. a. Pulverizarea fluidului de acoperire de sus (engl. top spray) este preferatã în cazul în care se realizeazã înveliºuri cu rolul de a masca gustul comprimatelor, în acoperirea enterosolubilã. Se poate aplica în cazul microparticulelor, minigranulelor sau peletelor cu mãrimea de aproximativ 100 mm. Aceastã metodã este eficientã când se realizeazã acoperirea cu soluþii apoase, latexuri ºi topituri calde. Un astfel de sistem de pulverizare poate fi prevãzut cu una sau mai multe duze. Aerosolizarea este influenþatã de mãrimea încãrcãturii de nuclee, care poate varia între câteva sute de grame [i 1.500 kg ºi poate fi calculatã cu ajutorul ecuaþiei: B = V·D; în care: B = încãrcãtura cu produs de acoperire (kg); V = volumul total al containerului cu produsul de acoperire (l); D = densitatea produsului de acoperire (g/cm3).

Fig. 9. Schema unei duze cu aer

a. Pulverizare de sus („Top-Spray”)

b. Pulverizare de jos („Bottom-Spray”)

c. Pulverizare tangen]ial\ („Tangential-Spray”) Fig. 10. Sisteme de aerosolizare la acoperirea în pat fluidizat (ANSEL H.C. – 1995) a. de sus; b. de jos; c. tangenþial

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

582

O caracteristicã importantã a acestui sistem este pulverizarea fluidului în contracurent cu particulele aflate în suspensie ºi imposibilitatea de a controla distanþa parcursã de picãturi înainte de contactul cu nucleul. b. Pulverizarea fluidului de acoperire de jos (bottom-spray) se preferã pentru acoperirea în vederea cedãrii modificate, a cedãrii la nivel intestinal. Se poate aplica pentru acoperirea microparticulelor ºi este potrivitã pentru stratificarea substanþelor active, a cãror dozã este cuprinsã între valori mici ºi medii. Capacitatea de încãrcare a sistemului este cuprinsã între câteva sute de grame ºi 600 kg. Echipamentele de laborator ºi cele pilot sunt prevãzute cu o singurã duzã, iar echipamentele de producþie industrialã au trei sau ºapte duze. ªi în acest caz, procesul de pulverizare este influenþat de mãrimea încãrcãturii. Acest sistem are o largã utilizare atât pentru formulãrile apoase, cât ºi pentru cele în solvenþi organici, dar nu se recomandã pentru acoperirea prin topirea materialului de acoperire. Dezavantajul acestui sistem constã în complexitatea procedeului ºi inaccesibilitatea duzelor în timpul procesului. c. Pulverizarea tangenþialã a fluidului de acoperire (tangential-spray) se utilizeazã în sistemele rotative ºi uzeazã, de asemenea, de duze imersate ºi de tehnica pulverizãrii în concurent, ca ºi sistemele de aerosolizare de jos. Este preferatã pentru realizarea înveliºurilor cu cedare modificatã, enterosolubile. Permite acoperirea în bune condiþii a unei game largi de microparticule ºi este potrivitã pentru stratificarea substanþelor active a cãror dozã este cuprinsã între valori medii ºi mari. Capacitatea de încãrcare este cuprinsã între 1 kg ºi 500 kg. Echipamentele de laborator (cu disc rotativ de 500 mm) sunt prevãzute, în general, cu o duzã, iar cele pilot ºi de producþie (cu disc rotativ de la 2.000 mm în sus) utilizeazã douã pânã la ºase duze. Pulverizarea nu este influenþatã semnificativ de încãrcarea cu material, fiind necesarã o încãrcare minimã, astfel încât duza sã fie complet imersatã. Sistemele rotative cu aerosolizare tangenþialã a fluidului de acoperire supun produsul de acoperire unui stres mecanic, acesta fiind un dezavantaj pentru nucleele friabile.

7.2.1.3. Uscarea înveliºurilor Operaþia de uscare este o etapã importantã a procesului de acoperire, având influenþã asupra calitãþii înveliºului obþinut ºi a timpului necesar acoperirii. În cazul utilizãrii substanþelor formatoare de film dizolvate în solvenþi organici, uscarea se realizeazã mai uºor, deoarece este necesarã o energie de evaporare mai scãzutã, spre deosebire de acoperirile cu soluþii concentrate de zahãr când, din cauza unui conþinut crescut de umiditate, procesul de uscare este mai lent. În cele mai clasice ºi simple acoperiri cu zahãr, este suficient sã se sufle aer uscat de-a lungul suprafeþei patului de nuclee (fig. 11).

Fig. 11. Flux de aer convenþional (BAUER K.H. – 1998)

Cantitatea de aer necesarã pentru uscarea în tobele convenþionale diferã foarte mult, în funcþie de tipul de acoperire. Sunt cunoscute ventilatoare cu aer cald sau rece, cu o capacitate de ventilare între 90 [i 900 m3/h pentru tobele convenþionale cu o capacitate cuprinsã între 5 ºi 250 kg ºi diametrul între 350 ºi 1.600 mm. Pentru echipamentele cu pat fluidizat sau suspensie în aer, se folosesc ventilatoare cu o capacitate de pânã la 2.000 m3/h sau chiar mai mare, în funcþie de mãrimea dispozitivului ºi volumul patului de nuclee (tabelul 5).

Tabelul 5. Date tehnice privind echipamentele de acoperire

Echipament Toba convenþionalã

Toba perforatã Glatt-Coater

Pat fluidizat Kugelcoater

Diametrul tobei (mm) 350 575 950 1200 1600 750 1.000 1.250 1.500 1.750 2.000 300 750 1.050 1.300 1.700

Capacitatea efectivã (kg)

Capacitatea de ventilare (m3/h)

5 15 50 130 250 52 96 197 420 800 1250 5 50 200 350 700

90 180-360 360 900 1.000 1.500 2.500 4.500 6.000 8.000 180-500 1.500-2.000 3.500-4.500 4.500-6.000 6.000-9.000

FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE

Îmbunãtãþirea eficienþei de uscare ºi o economie de energie se poate realiza printr-o mai bunã utilizare a aerului de uscare sau prin creºterea temperaturii ºi a transferului de masã. Tobele de acoperire convenþionale au fost îmbunãtãþite prin alimentarea cu aer uscat prin tuburi de imersie sau lame de imersie, prin folosirea tobelor perforate sau a sistemelor cu pat fluidizat. În procesul de acoperire, aerul uscat transferã cãldura pe suprafeþele nucleelor, care apoi produc o oarecare cantitate de umiditate superficialã ce se evaporã. Aerul uscat preia umiditatea, se amestecã cu vaporii formaþi ºi îi transportã spre exterior, suprafeþele nucleelor ºi aerul de uscare rãcindu-se în acest timp. Procesul de uscare constã în douã etape: – transferul de cãldurã; – transferul de masã/umiditate. Transferul de cãldurã se referã la fluxul energiei termice între sisteme. În procesul de acoperire, are loc un contact bun între aerul cald de uscare ºi nucleele supuse uscãrii. Mecanismul de uscare este prin convecþie ºi se desfãºoarã într-o manierã dinamicã. Eficienþa uscãrii, respectiv timpul de uscare, depind, în primul rând, de douã categorii de factori:

– viteza de curgere sau cantitatea de aer uscat utilizat ca mediu de uscare, umiditatea lui relativã ºi presiunea vaporilor; – întinderea suprafeþelor destinate a fi uscate, respectiv grosimea stratului ºi mãrimea lotului. O eficienþã mai mare de uscare ºi o economie substanþialã de energie se pot obþine prin îmbunãtãþirea fluxului de aer ºi creºterea suprafeþei supuse uscãrii. Procesele de uscare progresivã pot fi controlate prin mãsurãtori ºi observaþii ale temperaturii patului de nuclee ºi/sau ale conþinutului în umiditate a aerului eliminat. În cazul folosirii solvenþilor organici, la formularea lichidelor de acoperire, este important sã se evite emisia de aer necorespunzãtor ºi poluarea cu ape reziduale. Aceste inconveniente pot fi eliminate prin înlocuirea solvenþilor organici ºi utilizarea unor soluþii sau dispersii apoase ale polimerilor. Cu toate cã acestea din urmã sunt mai dificil de preparat ºi necesitã sisteme de uscare mai eficiente, au câºtigat în importanþã. 7.2.2. Tobe conven]ionale Toba de acoperire convenþionalã este alcãtuitã dintr-un rezervor care poate avea diferite forme ºi care se roteºte pe un ax înclinat, asigurând o amestecare a patului de nuclee (fig. 12, 13, 14).

Fig. 12. Tobe convenþionale

Fig. 13. Diferite forme ale tobelor de acoperire convenþionale (TICÓ GRAU J.R. – 1993)

583

Fig. 14. Tipuri de tobe de acoperire convenþionale (GYARMATY M. – 1993)

584

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Tobele sunt confecþionate din oþel inoxidabil, pot prezenta diametre care variazã între 350 ºi 1.600 mm, au diferite forme, sunt puse în miºcare de un motor electric cu o vitezã de 15-40 rpm, iar axa lor este înclinatã la aproximativ 45°. Tobele pot fi prevazute cu ºicane care faciliteazã atât amestecarea nucleelor, cât ºi dispersarea uniformã a soluþiei de acoperire pulverizate. Aceste palete, dacã sunt construite necorespunzãtor, pot determina deteriorarea nucleelor ºi a comprimatelor acoperite în timpul procesului de rostogolire în tobã. Tobele mai puþin adânci sunt mai uºor de folosit ºi sunt preferate (fig. 14.a, b). Tobele adânci (fig. 14.d) au o capacitate mai mare de încãrcare ºi o grosime a patului de nuclee relativ scãzutã, dar nucleele tind sã se aglomereze în partea inferioarã. Aceasta datoritã faptului cã, spre deosebire de tobele mai puþin adânci la care peretele tobei se miºcã contrar sensului de miºcare a nucleelor, generând o forþã de forfecare suficient de mare, la tobele adânci, miºcarea peretelui tobei se realizeazã în acelaºi sens cu al nucleelor. Axa de rotaþie se încruciºeazã cu patul de nuclee în partea de jos a tobei. Alþi factori importanþi care trebuie luaþi în considerare în procesul de acoperire sunt: viteza de rotaþie a tobei, unghiul de înclinaþie al acesteia, gradul de umplere cu nuclee, precum ºi caracteristicile aerului de uscare. Procesul de acoperire a nucleelor în tobe constã în turnarea sau dispersarea prin pulverizare a fluidului de acoperire asupra materialului din toba care se roteºte. Se direcþioneazã aerul cald, provenit din diferite surse în tobã, cãtre suprafaþa patului de nuclee, iar apoi acesta este eliminat prin intermediul unui tub de evacuare (fig. 15).

Tobe de acoperire convenþionale cu eficienþã de uscare îmbunãtãþitã Toba PELLEGRINI (fig. 16) are o formã angularã, este prevãzutã cu ºicane ºi se roteºte pe plan orizontal. Acest sistem montat pe role este preferat pentru cazurile în care diametrul tobei depãºeºte 1.800 mm. Geometria tobei, combinatã cu sistemul de ºicane, asigurã mai multã uniformitate la amestecare.

Fig. 16. Toba PELLEGRINI (PORTER S.C. – 1995)

Toba este prevãzutã cu un distribuitor de aer cald pe toatã suprafaþa patului de nuclee ºi este închisã, fapt care faciliteazã uscarea ºi controlul automat. În prezent, toba este disponibilã la capacitãþi care variazã de la 10 kg (pentru utilizarea în laborator) pânã la 1.000 kg (pentru producþia pe scarã largã). Toba de acoperire cu tub de imersie (fig. 17) prezintã un tub prin care se introduce aerul de uscare în patul de nuclee care se roteºte. Faþã de tobele convenþionale în care pulverizarea lichidului de acoperire se realizeazã de sus, la suprafaþa patului de nuclee, în toba cu tub de imersie, lichidul de acoperire este dispersat, direct în patul cu nuclee, de jos în sus, odatã cu aerul de uscare, prin intermediul tubului. Aerul este eliminat printr-un tub de evacuare, iar viteza de uscare este mare atât la acoperirea cu zahãr, cât ºi la cea cu film. Dezavantajul acestui sistem de acoperire constã în faptul cã nucleele sunt expuse în mod suplimentar unei forþe de frecare.

Fig. 15. Principiul acoperirii nucleelor în tobe (GYARMATY M. – 1993)

Dispersarea lichidului de acoperire prin pulverizare (aerosolizare, nebulizare) asigurã o distribuþie mai rapidã ºi uniformã, reduce durata uscãrii în timpul acoperirii cu zahãr ºi permite o aplicare continuã în cazul acoperirii cu filme polimerice. Introducerea în ultimii ani a acoperirii cu soluþii sau dispersii apoase de film a ridicat probleme legate de uscarea materialului ºi de asigurarea integritãþii produsului, fapt care a impus modificãri serioase asupra echipamentelor convenþionale.

Fig. 17. Toba de acoperire cu tub de imersie (PORTER S.C. – 1995)

FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE

O atenþie deosebitã trebuie acordatã adâncimii de pãtrundere a tubului. Faptul cã dispersarea fluidului ºi introducerea aerului în patul de nuclee au loc în aceeaºi zonã nu reprezintã un avantaj. Studiile au demonstrat o eficienþã superioarã pentru cazul în care pulverizarea fluidului de acoperire este efectuatã mai sus, într-o zonã cu miºcare mai rapidã a nucleelor, iar aerul de uscare este introdus sub aceastã zonã de umectare. Alte echipamente mai moderne prevãd introducerea aerului cald prin tubul de imersie, care la partea inferioarã prezintã un papuc perforat, încât aerul iese în patul de comprimate. Lichidul de acoperire este pulverizat cu o duzã, la suprafaþa patului de comprimate aflate în miºcare. În acest caz, fluxul de aer cald pentru uscare este direct, dar el poate fi ºi în sens invers.

585

Fig. 19. Sabie de imersie (BAUER K.H. – 1998)

Toba de acoperire cu un con interior perforat (fig. 20) este prevãzutã, în partea inferioarã, cu un con perforat destinat extragerii aerului din patul adânc, numit prescurtat PIC-ES (Perforated Interior Cone Air Exhaustion System). Interiorul acestui con este divizat în segmente, fãcând posibilã extracþia aerului de uscare, segment cu segment, pe mãsurã ce patul de nuclee este rotit ºi vine în contact cu acestea. Astfel, aerul de uscare nu este ventilat numai la suprafaþa patului de nuclee, ci este chiar împins prin cufundare de sus în jos în interiorul patului. Metoda de uscare poartã numele de extracþia aerului din patul adânc. Aceastã tobã poate fi echipatã cu un sistem clasic de pulverizare a fluidului la suprafaþa patului sau cu tobã de imersie. În cel de-al doilea caz, tubul de imersie serveºte la aprovizionarea cu aer primar. În mod suplimentar, în tobã, este direcþionat aer secundar, iar capacitatea de exhaustare a conului interior perforat trebuie sã fie dublã faþã de capacitatea de ventilare a tubului de imersie, pentru a putea îndepãrta atât aerul primar, cât ºi cel secundar.

Fig. 18. Tobe de acoperire convenþionalã (PORTER S.C. – 2005) a. flux direct al aerului cald; b. flux invers al aerului cald

Toba de acoperire cu sabie de imersie se caracterizeazã prin prezenþa unui tub care se terminã cu un sistem în formã de sabie, cu douã camere, prevãzute cu perforaþii (fig. 19). Sabia de imersie pãtrunde în patul de nuclee ºi, prin orificiile primei camere, alimenteazã cu aer de uscare. În urma interacþiunii cu patul de nuclee aflat în miºcare, aerul este aspirat prin cea de-a doua camerã ºi eliminat. Fluidul de acoperire este pulverizat de sus, deasupra patului de nuclee. Sistemul de uscare este mult mai eficient datoritã suprafeþei mari prevãzute cu numeroase perforaþii. Acest echipament este adaptat în mod curent la tobele de acoperire convenþionale ºi la tobele PELLEGRINI.

Fig. 20. Toba de acoperire cu con interior perforat (PIC-ES) (BAUER K.H. – 1998)

7.2.3. Tobe perforate Aceste sisteme de acoperire sunt prevãzute cu o tobã perforatã care se roteºte în jurul axei sale în plan orizontal, într-o carcasã metalicã. Echipamentele includ dispozitivele Accela-Cota (fig. 21), Glatt-Coater (fig. 23, 24), Driacoater (fig. 25, 26) ºi Hi-Coater (fig. 27). În sistemul Accela-Cota, perforaþiile sunt prezente pe întreaga suprafaþã a tobei, iar aerul cald de uscare este

586

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

direcþionat în tobã, traverseazã patul de nuclee care se rotesc ºi este eliminat în partea opusã prin perforaþiile tobei. Timpul necesar filmãrii este scurt, deoarece aerul usucã simultan atât suprafaþa, cât ºi interiorul patului de nuclee. Pierderea materialului de acoperire este micã, deoarece uscarea se realizeazã în concurent. Dezavantajul dispozitivului Accela-Cota este dat de consumul mare de energie. Este necesarã o cantitate mare de aer pentru uscare ºi o bunã parte se pierde prin pereþii perforaþi ai tobei. Prezenþa ºicanelor creºte eficienþa schimbului de aer ºi scurteazã timpul de uscare. Echipamente asemãnãtoare sistemului Accela-Cota sunt Fast Coater, IDA-X, Pro-Coater.

Cele mai noi îmbunãtãþiri i-au fost aduse prin dirijarea fluxului de aer introdus în douã moduri: în flux direct ºi în flux invers (fig. 22). Toba de acoperire perforatã Glatt (fig. 23, 24) este întâlnitã sub diferite variante în care aerul, fie pãtrunde în interiorul tobei prin perforaþiile acesteia, ajunge în patul de nuclee ºi apoi este evacuat printr-un tub, fie este direcþionat în interiorul patului de nuclee, printr-un tub ºi apoi este eliminat printr-un alt tub de evacuare. În acest ultim caz, se poate utiliza un dispozitiv asemãnãtor sabiei de imersie, cu ajutorul cãruia se introduce aerul de uscare în patul de nuclee, iar eliminarea lui se realizeazã practic, treaptã cu treaptã, cu ajutorul unui ansamblu de dirijare potrivit. În acest dispozitiv, este evitatã pierderea de aer ºi consumul energetic este mai mic, dar uscarea se produce numai în interiorul patului de nuclee, nu ºi la suprafaþã.

Fig. 21. Toba perforatã Accela-Cota (PORTER S.C. – 1995)

O inovaþie dezvoltatã de firma Eli Lilly cu un avantaj major în tehnologia de acoperire `n tobe a constituit-o introducerea conceptului de tobã perforatã (fig. 21).

Fig. 23. Toba perforatã Glatt

Fig. 24. Schema tobei perforate Glatt-Coater (BAUER K.H. – 1998)

Fig. 22. Tobe de acoperire perforate (PORTER S.C. – 2005) a. flux direct al aerului de uscare; b. flux invers al aerului de uscare

În sistemul Driacoater (fig. 25), suprafaþa tobei este nonagonalã ºi prevãzutã cu protuberanþe perforate, orientate spre interiorul tobei, prin care este introdus aerul cald pe sectoare. În timpul rotirii tobei, protuberanþele pãtrund în patul de nuclee, aerul traverseazã acest pat ºi apoi este eliminat printr-un tub de exhaustare. În toba Driacoater, duzele de aer prin care intrã ºi iese aerul de uscare pot fi situate alãturat în segmentele tobei. Pe mãsurã ce se roteºte toba, alte ºi alte duze devin libere pentru aer, iar celelalte sunt închise.

FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE

587

Fig. 25. Toba perforatã Driacoater

În fig. 26, imaginile de sus, se observã cã aerul intrã prin duzele aflate sub patul de nuclee ºi se eliminã pe deasupra, iar în imaginile inferioare, procesul decurge invers. Când direcþia de aer este opusã sensului de pulverizare a soluþiei, pierderea de substanþe poate fi mare.

Fig. 27. Toba perforatã Hi-Coater

Fig. 26. Circulaþia aerului în toba perforatã Driacoater (BAUER K.H. – 1998)

flexibil echipament de acoperire pentru nucleele farmaceutice, fluxul de aer putând fi controlat cu exactitate. Aerul de uscare este optim utilizat în acest caz, deoarece, spre deosebire de procesul în pat fluidizat, nu este implicat în asigurarea miºcãrii nucleelor. Tobele perforate cu rotaþie orizontalã sunt astãzi cel mai larg folosite în tehnologia farmaceuticã ca echipament de acoperire a nucleelor ºi sunt disponibile pentru loturi cu mãrimi de la 5 kg la 2.000 kg. Dispozitivele de acoperire în care aerul de uscare curge prin patul de nuclee, asigurând astfel o mare eficienþã de uscare, pot fi folosite atât pentru procesele intermitente, cât ºi pentru cele continue, atât în acoperirea cu zahãr, cât ºi în cea cu film. În procesele continue, în care pulverizarea fluidului de acoperire ºi uscarea sunt realizate simultan, reglarea vitezei de eliberare a fluidului ºi a fluxului de aer reprezintã o dificultate, dar nu o imposibilitate. Aceste sisteme de mare eficienþã au o bunã capacitate de acoperire ºi pot fi automatizate. Un progres major l-a reprezentat dezvoltarea procesului de acoperire continuã cu film. Procesul în curent continuu are la bazã o turbinã perforatã, în care se introduce produsul neacoperit, pe o bandã în miºcare. Patul de material este dispersat continuu cu aer cald, iar deasupra sa se pulverizeazã fluidul de acoperire. În final, la ieºirea din tobã, produsul este acoperit complet ºi uscat (fig. 28).

Dispozitivul Hi-Coater (fig. 27) are toba cu suprafaþa parþial perforatã, în care aerul este introdus prin partea frontalã a tobei ºi este eliminat sub patul de nuclee. Dezavantajul acestei tobe este dat de riscul ca materialul de acoperire sã ajungã pe peretele din spatele tobei dacã viteza aerului de uscare este prea mare. Din acest motiv, se impune alegerea corectã a vitezei de intrare a aerului. Cu echipamentele bazate pe tobele perforate, fluxul de aer poate fi controlat în interiorul unor limite largi (0-5.000 m3/h) [i optimizat pentru diferite paturi de acoperire [i procese. Optimizarea depinde de cât de bine sunt etan[eizate conductele de aer. La selectarea unui anumit tip de echipament trebuie sã se þinã cont de etanºeitatea sistemului, capacitatea de uscare, forma tobei ºi influenþa inserþiilor asupra modului de operare ºi a calitãþii produsului. Trebuie avute în vedere atât mãrimea ºi forma nucleelor, cât ºi dimensiunile perforaþiilor. Aceste tobe care se rotesc în plan orizontal, fie cã sunt total sau parþial perforate, reprezintã cel mai eficient ºi

Fig. 28. Procesul continuu de acoperire cu film în toba perforatã (PORTER S.C. – 2005)

588

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Avantajele pe care le oferã acest procedeu sunt: – creºterea randamentului; – reducerea timpului de procesare – produsul este menþinut un timp scurt în condiþii de stres (frecare, temperaturã, umiditate mare), de la mai multe ore, în tobele clasice, la cca. 15 minute; – îmbunãtãþirea distribuþiei uniforme a materialului de acoperire. Acest mod de procesare este rezervat pentru produsele cu volum mare de acoperire, în domeniul de 3-4% (faþã de greutatea nucleului). 7.2.4. Sisteme cu pat fluidizat sau suspensie în aer Patul fluidizat, respectiv tehnica suspensiei în aer patentatã de WURSTER, oferã o alternativã importantã acoperirii în tobe. În acest tip de echipament, nucleele care urmeazã a fi acoperite sunt menþinute în stare de plutire cu ajutorul unor curenþi de aer controlaþi, care traverseazã patul de nuclee de jos în sus. Pentru a se obþine un pat fluid complet omogen este necesar ca nucleele sã fie de aceeaºi mãrime ºi greutate. Asupra nucleelor se pulverizeazã fin fluidul de acoperire, prin intermediul unei duze aflate în partea inferioarã, superioarã a dispozitivului cilindric sau tangenþial. Aerul cald care realizeazã fluidizarea patului de nuclee asigurã ºi uscarea acestora. Dirijarea aerului se produce cu un debit mai mare în zona centralã, ceea ce determinã ridicarea nucleelor în partea centralã a coloanei. Nucleele acoperite încep sã se usuce, coboarã pe lângã peretele camerei ºi reintrã în curentul central de aer cald, de la partea inferioarã, pentru o nouã acoperire (fig. 29). Cantitatea de aer, necesarã pentru a suspenda nucleele aflate în patul fluid, este mult superioarã aceleia necesare pentru uscare. Din acest motiv, acoperirea în pat fluidizat este un proces în care este pierdutã o cantitate considerabilã de energie termicã, aerul de uscare nefiind utilizat în întregime pentru încãlzire ºi transfer de masã. Temperatura ridicatã a aerului eliminat reprezintã, de asemenea, o pierdere energeticã mare.

este mai micã decât în mod normal, reflectând o evaporare excesivã în camera de învelire. O temperaturã a aerului evacuat superioarã cazului ideal indicã faptul cã fluidul de acoperire a fost aplicat în cantitãþi insuficiente. Alþi factori importanþi în procesul de acoperire, alãturi de viteza de pulverizare, sunt mãrimea picãturilor dispersate ºi viscozitatea fluidului de acoperire. Picãturile fine sunt mult mai uºor distribuite pe suprafeþe. O problemã care apare în procesul de acoperire, atunci când pulverizarea fluidului se realizeazã de sus, în contracurent cu direcþia aerului, este cã o cantitate apreciabilã de soluþie sau dispersie pulverizatã este deviatã cãtre dispozitivele de filtrare a aerului de ieºire. Din acest motiv, trebuie stabilitã distanþa optimã dintre duzã ºi material. O poziþie prea apropiatã poate cauza aglomerarea, iar una prea îndepãrtatã, determinã o creºtere a pierderilor lichidului de acoperire. În sistemele de acoperire în pat fluidizat, apare o miºcare mai intensã a nucleelor, în comparaþie cu tobele rotative, forþa de forfecare în patul fluid fiind foarte mare. Ca urmare, acest proces este mai adecvat pentru acoperirea particulelor mici (pulberi, cristale, pelete, granule, microparticule) decât pentru comprimate. Acest procedeu de acoperire nu este adecvat pentru acoperirea cu zahãr. Cei mai mari producãtori de echipamente cu pat fluidizat (Glatt Air Techniques, Vector Corporation ºi Niro-Aeromatic) au adoptat principiul de a construi o unitate de procesare de bazã la care sã se poatã adapta modular inserþii pentru cele trei variante de aerosolizare (de sus, de jos ºi tangenþial). Unele modele ale acestor producãtori sunt echipate cu inserþii pentru îmbunãtãþirea curgerii fluxului de material (unitãþile WURSTER ºi GLATT-ZELLER) ºi prezintã camere mari de expansiune pentru a preveni trecerea particulelor în filtrele de aer (fig. 30).

Fig. 29. Sistem de acoperire în pat fluidizat

Diferenþele de temperaturã dintre aerul introdus ºi cel evacuat reflectã viteza de evaporare a solvenþilor ºi aceste mãsurãtori ale temperaturii sunt folosite ca indicatori de control al procesului de acoperire. Dacã fluidul de acoperire este aplicat prea rapid, temperatura aerului de evacuare

Fig. 30. Sistem de acoperire în pat fluidizat – vedere de ansamblu (Glatt Air Techniques, dupã CAREY J.T. – 1997)

FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE

Deºi tendinþa generalã în industria farmaceuticã a fost de a folosi echipamente care se bazeazã pe aceste concepte modulare, HÜTTLIN a abordat, în mod inovator, procesul de acoperire în pat fluidizat. Aceastã companie a creat dispozitivul Kugelcoater, în trei configuraþii de bazã: Duo, Quattro ºi Turbojet. Primele douã dispozitive au fost concepute pentru acoperirea granulelor, peletelor ºi a comprimatelor mici, pe când Turbojet este mult mai potrivit pentru acoperirea comprimatelor obiºnuite. 7.2.4.1. Echipamente de acoperire în pat fluidizat de tip WURSTER Dispozitivul de acoperire în pat fluidizat WURSTER (fig. 31) este alcãtuit dintr-o coloanã verticalã cilindricã, la baza cãreia se aflã o placã perforatã prin care curentul de aer poate urca vertical. Orificiile plãcii sunt mai mari în zona centralã, devin mai mici spre periferie, iar apoi din nou mari în cel mai exterior cerc. Uneori, în interiorul coloanei de acoperire, se gãseºte o a doua coloanã dispusã concentric în care se aflã duza de aerosolizare. Perforaþiile centrale ale plãcii de bazã permit trecerea curentului de aer cu un debit foarte mare ºi asigurã ascensiunea nucleelor în flux laminar, în interiorul coloanei centrale. Pulverizarea fluidului de acoperire este, cel mai adesea, în concurent, dar se poate realiza ºi în contracurent. Nucleele acoperite intrã apoi în zona de expansiune unde viteza scãzutã a aerului ºi gravitaþia cauzeazã cãderea lor în spaþiul dintre cele douã coloane, etapã în care continuã procesul de uscare. În momentul în care ajung la placa de bazã perforatã sunt atrase în curentul de aer mai puternic din zona centralã ºi începe un nou ciclu de acoperire.

Fig. 31. Camera de acoperire în pat fluidizat WURSTER (KOTTKE M.K. – 2002)

Nucleele destinate acoperirii prin aceastã metodã trebuie sã posede o rezistenþã mecanicã corespunzãtoare pentru a evita sfãrâmarea sau eroziunea lor, ca urmare a lovirilor la care sunt supuse, iar încãrcarea cu material este limitatã de obicei la 80-100 kg. Dispozitivul GLATT-ZELLER se bazeazã pe acelaºi principiu de acoperire, dar prezintã unele particularitãþi faþã de sistemul WURSTER. Camera de acoperire se îngusteazã în partea superioarã, iar la bazã, prezintã o placã perforatã

589

în centrul cãreia se aflã un con. Curentul de aer urcã în zona perifericã a camerei, ridicã nucleele de-a lungul peretelui, iar apoi, dupã acoperire, acestea cad în zona centralã ºi ciclul se reia (fig. 32). Fluidul de acoperire este pulverizat lateral sau pe orizontalã, cu mai multe duze situate în vârful conului. Prin utilizarea la baza camerei, a unei plãci cu perforaþii oblice, se asigurã suplimentar o miºcare în spiralã a nucleelor.

Fig. 32. Dispozitivul de acoperire în pat fluidizat Glatt-Zeller (BAUER K.H. – 1998)

7.2.4.2. Dispozitive de acoperire în pat fluidizat cu disc rotativ Granulatorul CF (fig. 33), utilizat iniþial pentru prepararea granulelor, a fost adaptat atât pentru prepararea peletelor prin stratificare, cât ºi pentru acoperirea lor. Acest dispozitiv constã dintr-o tobã cilindricã prevãzutã cu un disc de rotaþie orizontal în partea inferioarã. Dispozitivul rotativ de granulare/acoperire în pat fluidizat poate avea camera de acoperire în forma unui trunchi de con cu o înclinaþie uºoarã (fig. 34). Discul rotativ are în partea centralã un con care împiedicã rãmânerea nucleelor dupã cãdere, în aceastã zonã cu forþã centrifugalã micã. Aerul de uscare este introdus de jos în sus, prin deschizãtura de 1-2 mm dintre disc ºi peretele tobei. Mãrimea fantei de aer poate fi modificatã prin urcarea sau coborârea discului de rotaþie, putându-se astfel obþine un control al procesului de uscare, prin asigurarea unui flux de aer constant. Nucleele destinate acoperirii se toarnã pe placa rotativã. Acþiunea combinatã a flotãrii, gravitaþiei ºi forþei centrifugale (prescurtarea CF provine de la acest termen) asigurã o suspensie optimã a nucleelor în aer, acestea fiind rotite în spiralã, realizând o miºcare circularã (numitã toroidalã) mult mai controlatã ºi mai omogenã decât cea generatã în dispozitivele convenþionale de acoperire în pat fluidizat (fig. 35). Uscarea este foarte eficientã, aceastã particularitate fiind favorabilã în acoperirea cu soluþii apoase. Pulverizarea fluidelor de acoperire se realizeazã tangenþial (cel mai frecvent) sau de sus.

590

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Fig. 33. Granulator CF (BAUER K.H. – 1998)

Fig. 34. Dispozitiv de acoperire în pat fluidizat cu disc rotativ ºi aerosolizare tangenþialã (GYARMATY M. – 1994)

Fig. 35. Miºcarea materialului în formã de spiralã toroidalã (GYARMATY M. – 1994)

7.2.4.3. Echipamente HÜTTLIN Dispozitivul HKC Kugelcoater (fig. 36) este un sistem modern de acoperire în pat fluidizat conceput de HÜTTLIN ºi realizat de Hüttlin Coating Techniques, Germania. Este un dispozitiv compact cu o camerã de acoperire aproape sfericã. Este destinat, în principal, acoperirii granulelor, peletelor ºi comprimatelor mici. Prezenþa deflectoarelor ºi a duzelor de distribuire a aerului asigurã glisarea

controlatã a straturilor pe nucleu. Acest proces se poate desfãºura sub vid sau corelat cu un sistem de recuperare a solventului. Dispozitivul Kugelcoater este disponibil în douã variante, tipul I ºi tipul II. Tipul I este preferat pentru particule sau nuclee mai mari, iar tipul II, pentru particule mai mici. Tipul II diferã de I prin urmãtoarele caracteristici: – duzele au poziþie dreaptã; – ecranul deflector este curbat; – fluxul particulelor are o intensitate mai mare. Acest element este necesar, deoarece particulele mai mici au o suprafaþã specificã mai mare ºi trebuie ca învelirea sã fie mai eficientã. Un nou model de dispozitiv Kugelcoater este Turbojet (fig. 37), cu aºa-numita bazã lamelarã. Aceasta este un tip special de moriºcã care în ansamblu nu se roteºte, dar lamelele ei individuale pot fi închise sau deschise progresiv prin rãsucire. Aerul pãtrunde oblic de jos în sus prin fante, iar gradul de deschidere a lamelelor determinã debitul de aer ºi miºcarea de rotaþie a nucleelor. Duzele de aerosolizare se gãsesc în partea inferioarã, iar aerul de uscare pãrãseºte sistemul prin partea superioarã dupã ce a traversat turnul de filtrare.

FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE

591

Fig. 36. Dispozitivul HKC Kugelcoater (GYARMATY M. – 1994)

Tabletcoater (fig. 38), un alt dispozitiv al companiei Hüttlin, are, în mod similar, o bazã lamelarã, iar eliminarea aerului are loc în partea inferioarã, fãrã ca acesta sã strãbatã un turn de filtrare. Acest sistem asigurã în prezent cel mai eficient parcurs de aer ºi este preferat pentru acoperirea nucleelor mai mari. 7.2.5. Sisteme de acoperire cu recuperarea solventului

Fig. 37. Sistem de acoperire Kugelcoater Turbojet (BAUER K.H. – 1998)

Echipamentele de acoperire cu vid asigurã desfãºurarea procesului într-un ciclu perfect închis. Ele permit atât folosirea solvenþilor organici ºi a gazelor, cum ar fi azotul sau acidul carbonic, pentru nucleele ºi ingredientele sensibile la acþiunea apei sau aerului, cât ºi recuperarea solventului, evitând, în acelaºi timp, poluarea mediului. Deºi par complexe ºi costisitoare, iar transferul de cãldurã ºi masã nu se realizeazã în cele mai bune condiþii, dispozitivele de acoperire cu vid pot fi utilizate cu bune rezultate în procesul de acoperire. Dispozitivele cu tobã rotativã orizontalã sunt sisteme închise în care se realizeazã un vid pânã la 1.330 Pa cu ajutorul unei pompe de vid (fig. 39). Având în vedere cã încãlzirea ºi uscarea materialului nu se poate realiza prin convecþie, cu un curent de aer, toba este prevãzutã cu pereþi dubli, încãlzirea realizându-se prin conducþie.

Fig. 38. Sistem de acoperire Tabletcoater (BAUER K.H. – 1998)

592

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Fig. 39. Toba de acoperire cu vid (BAUER K.H. – 1998)

Echipamentele de acoperire în pat fluidizat cu vid opereazã prin reducerea presiunii aerului, evacuarea vaporilor de solvent sau introducerea gazelor inerte. În aceste dispozitive, camerele de acoperire sunt combinate cu uscãtoarele cu vid. În majoritatea cazurilor, presiunea din interiorul sistemului poate fi redusã prin reglarea intrãrii aerului de uscare. Existã ºi sisteme închise, în care are loc o captare a solventului organic, prin condensare sau adsorbþie (fig. 40). O metodã modernã de acoperire cu film, care are la bazã un proces continuu, o constituie depunerea electrostaticã a sistemului de acoperire cu pulbere, pe suprafaþa comprimatului ºi unirea, lipirea de acesta, prin aplicarea cãldurii. Acesta are la bazã principiul electrofotografiei (fotocopierii). În acest proces, comprimatele sunt învelite individual, pe loc ºi în timp (fig. 41).

Fig. 40. Dispozitiv de recuperare a solventului în pat fluidizat

Fig. 41. Procesul de acoperire electrostaticã a comprimatelor (STANIFOTH J.N. – 1998) 1. formularea unui nucleu de comprimat ºi rezistent la acoperirea cu pulbere; 2. acoperire electrostaticã; 3. fixare la cald

Avantajele metodei sunt: – nu se utilizeazã solvenþi (apoºi sau organici); – acoperirea se depune pe comprimat în formã precisã faþã de alte acoperiri; – se poate obþine o imagine nouã; – suprafaþa tabletei poate fi acoperitã parþial ºi se faciliteatã aplicãri ce implicã o eliberare nouã a substanþei active.

7.2.7. Echipamente suplimentare în procesul de acoperire În procesul de acoperire, este necesarã uneori utilizarea urmãtoarelor echipamente suplimentare: • omogenizatoare pentru fluidele de acoperire; • tancuri etanºe prevãzute cu agitatoare pentru prepararea siropurilor la acoperirea cu zahãr;

FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE

• dispozitive pneumatice de transport pentru a facilita încãrcarea ºi descãrcarea; • containere mobile pentru uscarea finalã a produselor acoperite; • tobe pentru lustruirea comprimatelor acoperite cu zahãr; • dispozitive pentru asigurarea standardelor de securitate; – echipamente de producþie care asigurã simultan recuperarea solventului (vezi pct. 7.2.5); – sisteme separate de îndepãrtare a solvenþilor; – instalaþii de incinerare; – biofiltre pentru purificare biologicã; • sisteme de spãlare pe loc a instalaþiei printr-un procedeu automat, fãrã demontarea ºi deplasarea pieselor aparaturii (în special, pentru acoperirea în pat fluidizat).

593

Dispozitivele de curãþare pe loc (engl. clean in place, abrev. CIP) constau în duze amplasate în diferite zone, care pulverizeazã soluþia de spãlare (fig. 42). Dupã ciclul de spãlare, ele se retrag într-o capsulã de oþel inoxidabil cu ajutorul unui arc. În etapa de curãþare, duzele sunt eliberate sub acþiunea presiunii lichidului de spãlare ºi pulverizeazã soluþia pe durata întregului ciclu de spãlare. Se utilizeazã duze de diferite mãrimi pentru zone specifice ale patului fluid. Astfel duzele mai mari, cu o geometrie de pulverizare de 360° sunt localizate în sectoarele mari ale aparatului, cum ar fi: camera de acoperire, camera de expansiune [i camera de filtrare. Duzele mai mici, cu diferite variante de pulverizare, pot fi localizate în fantele de admisie a produsului, între cartu[ele de filtrare ºi în conductele de admisie ºi eliminare a aerului.

Fig. 42. Duza retractabilã de spãlare pe loc (CAREY J.T. – 1997)

Etapele procesului de spãlare pe loc cu ajutorul duzelor dureazã 80 min. (tabelul 6). Tabelul 6. Secvenþele etapei de spãlare

Secvenþa Preclãtire Spãlare Suflare Clãtire 1 Clãtire 2 Suflare Uscare

Mediul de spãlare Apã potabilã Apã potabilã+detergent Aer comprimat Apã potabilã Apã deionizatã Aer comprimat Aer de uscare

În ultimii ani, în industria farmaceuticã, au fost automatizate atât procesele de acoperire cu zahãr, cât ºi cele cu film. Sunt disponibile microprocesoare de înaltã performanþã ºi programe specializate pentru controlul diferitelor operaþiuni de acoperire. Programele moderne pentru procesul de acoperire nu numai îndrumã, documenteazã ºi controleazã, dar ºi detecteazã fluctuaþiile ºi indicã erorile. Automatizarea ºi programarea operaþiilor este posibilã numai cu ajutorul unor senzori ºi a unor dispozitive de reglare pentru temperaturã, fluxul de aer, debitul de pulverizare ºi rotaþia tobelor. Senzorii trebuie sã mãsoare, în mod exact, umiditatea suprafeþei patului de nuclee sau temperatura acestuia. Un control automatizat precis al fiecãrui proces dinamic este posibil numai cu ajutorul unui sistem de control programabil. Ca în toate procesele automatizate este necesarã ºi intervenþia manualã pentru a regla unele aplicaþii speciale sau pentru a rezolva disfuncþiile echipamentului. Figura 43 prezintã

Temperatura (°C) 15 60 – 15 15 – 105

Timp (min.) 2 25 4 2 2 20 25

un sistem complet automatizat utilizat pentru acoperirea cu zahãr sau film. 7.2.7. Criterii de selec]ie a echipamentului de acoperire În alegerea echipamentului de acoperire, trebuie sã se þinã seama, în primul rând, de cerinþele farmaceutice ºi proprietãþile produsului de acoperit ºi ale materialului de acoperire, dar ºi de aspectele economice ºi de securitate. Din gama largã de echipamente ºi procese de acoperire disponibile, se vor selecta acelea care par a fi adecvate, iar apoi acestea sunt supuse unor teste comparative pentru a evalua: – calitatea produselor obþinute (aspect, uniformitate, rezistenþã, vitezã de dizolvare, stabilitate a acoperirii etc.); – construcþia (sistem închis sau deschis, posibilitatea de curãþare etc.);

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

594

Fig. 43. Diagrama unui sistem automatizat de acoperire (SEITZ J.A. – 1986)

– funcþionarea sistemului de aerosolizare a fluidului de acoperire (influenþa vitezei ºi a tehnicii de pulverizare); – sistemul de uscare (cantitate de aer, aprovizionare cu energie); – durata procesului pentru o anumitã încãrcãturã; – consumul energetic; – siguranþa (recuperarea solvenþilor organici, protecþie împotriva exploziilor, pierdere de material); – mânuirea ºi alimentarea uºoarã; – funcþionarea procesului de control al echipamentului. Este greu de spus care tip de echipament este cel mai potrivit pentru un anumit proces de acoperire. Fiecare situaþie trebuie analizatã în particular.

comprimatelor ºi a capsulelor acoperite în blistere. Acestea asigurã produselor acoperite o protecþie suplimentarã faþã de factorii de mediu. Recipientele de condiþionare primarã (cutii, folii termosudate, blistere) se introduc apoi împreunã cu prospectul în cutii de carton inscripþionate corespunzãtor. Bibliografie 1.

2.

7.3. Recipiente de condi]ionare Modul de prelucrare ºi prezentare a produselor depinde de materialul care a fost supus acoperirii. Granulele sau peletele acoperite se condiþioneazã, de obicei, în capsule gelatinoase tari. Unele granule sau particule acoperite pot fi supuse comprimãrii, produsul final fiind un comprimat. Majoritatea formelor farmaceutice solide acoperite se gãsesc sub formã de comprimate acoperite fie cu zahãr (drajeuri), fie cu film polimeric (comprimate filmate), dar ºi sub formã de capsule gelatinoase acoperite. Având în vedere cã produsele acoperite se prezintã în final sub formã de capsule gelatinoase tari (acoperite sau neacoperite) ºi sub formã de comprimate acoperite, condiþionarea acestora se efectueazã, în mod similar, capsulelor ºi comprimatelor. Condiþionarea primarã se realizeazã în cutii, uneori tuburi din plastomeri, frecvent folositã fiind polietilena. Uneori, comprimatele se condiþioneazã în folii din material plastic sau de hârtie. În ultima perioadã, se foloseºte pe scarã largã condiþionarea

3. 4. 5.

6. 7.

Allen L.V., Popovici G.N., Ansel H.C.: Ansel’s Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems, 8th, Ed. Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005, pp. 247-253. Ansel H.C., Popovich G.N., Allen L.V.: Cp. 5, Peroral solids, capsules, tablets and controlled release dosage forms, in: Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems, 6th ed., Lea and Febiger, Williams and Wilkins, Baltimore, 1995. Bauer K. H., Lehmank K., Osterwald H. P., Rothgang G.: Coated pharmaceutical dosage forms, CRC Press, Boca Raton, Medpharm Scien. Pyblish., Stuttgart, 1998. Bauer K.H., Frõmming K.H., Fuhrer C.: Kap.14 – Feste arzneiformen, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6 aufl. W.V. mbH, Stuttgart, 1999. Carey J. T., Mueller O. W.: Advances in containment and clean-in-place technology for fluid-bed granulating, coating and drying systems, Tableting and granulation, yearbook, suppl. to Pharmaceutical Technology, 1997. Dietrich R.: Pharmaceutical technical presentation of modern pan coaters. Pharm. Ind. 1992, 54, pp. 459-464. Gyarmaty M., Hasznos L.: Szemelvények az ipari gyogyszergyártás terûletérõl, VI. Gyógyszeres pelletek elõállitása, VI/1 Pelletek jellemzése, a felépités pelleggyártás. Gyógyszerészet. 1994, 38, pp. 891-896.

FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE

8.

9.

10.

11.

12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23.

24.

25. 26. 27. 28. 29. 30.

Gyarmaty M., Hasznos L.: Szemelvények az ipari gyogyszergyártás terûletérõl, IV Szilárd gyógyszerformák bevonása IV/1 rész: Bevonóanyagok porlasztása. Gyógyszerészet. 1993, 37, pp. 963-967. Gyarmaty M., Hasznos L.: Szemelvények az ipari gyogyszergyártás terûletérõl, IV Szilárd gyógyszerformák bevonása IV/2 rész: Hagyományos és Pellegrini tipusú üstök. Gyógyszerészet. 1993, 37, pp. 969-971. Gyarmaty M., Hasznos L.: Szemelvények az ipari gyogyszergyártás terûletérõl, IV Szilárd gyógyszerformák bevonása IV/3 rész: Perforált elemeket tartalmazó drazsirozó berendezések. Gyógyszerészet. 1994, 38, pp. 11-14. Gyarmaty M., Hasznos L.: Szemelvények az ipari gyogyszergyártás terûletérõl, IV Szilárd gyógyszerformák bevonása IV/4 rész: Perforált elemeket nem tartalmazó,Hüttlin-féle drazsirozó berendezések. Gyógyszerészet. 1994, 38, pp. 15-19. Hogan J.: Coating of tablet and multiparticulates, cp. 28, in: Aulton M.E.: Pharmaceutics, the science of dosage form design, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002. Jones D. M.: Air suspension coating, Glatt®, Pharm. Technol. Encyclopaedia, 1988, 1, pp. 1-27. Jones D.M.: Factors to consider in fluid-bed processing. Pharm.Tech. 1985, 9, pp. 50-62. Kaynarca E., Öner L., Kas H. S.: Fluidiyed bed coating method for coating glicozide granular particles, Proc. 3rd World meeting APV/APGI, Berlin, 2000, 3-6 april, pp. 173-174. Kottke M. K., Rudnic E. M.: Tablet dosage forms, cp. 10 in: Banker G. S., Rhodes C. T.: Modern pharmaceutics, Ed. M. Dekker Inc., New York, Basel, 2002. Le Hir A.: Pharmacie Galénique, 7ème ed., Masson, Paris, 1997. Leucuþa S.E.: Tehnologie farmaceuticã industrialã, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 2001. Marshal K., Rudnic E. M.: Tablet dosage forms, cp. 10, in: Banker G. S., Rhodes C. T.: Modern pharmaceutics, Ed. M. Dekker Inc., New York, 1990. Mehta A. M., Jones D. M.: Coated pellets under the microscop, Glatt®, Reprinted from Pharm. Technol. 1985, 6, pp. 1-6. Popovici A., Ban I.: Tehnologie farmaceuticã, Ed. Tipomur, Tg-Mureº, 2004. Popovici A., Ban I., Tökés B. ºi colab.: Bazele teoretice ale Tehnologiei farmaceutice, Ed. Mirton, Timiºoara, 1998. Porter S.C.: Coating of farmaceutical dosage forms, cp. 93 in: Gennaro A.R.: Remington: The science and practice of pharmacy, vol. II, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1995 . Porter S.C.: Coating of pharmaceutical dosage forms, cp. 46, in: Gennoro A.R. – Remington: The science and practice of pharmacy, 21st, Ed. Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005, pp. 929-938. Rowe R. C.: Recent developments in coating. Computer simulation and expert systems. STP. Pharma Sci. 1997, 7, 3, pp. 189-194. Seitz J. A., Mehta S. P., Yeager J. L.: Tablet coating, cap. 12 in: Lachman L., Lieberman H. A., Kanig J. L., 3rd ed., Lea and Febiger, Philadelphia 1986. Stafford J. W., Lenkeit D.: The effect of film coating formulation on product quality when coating in different types of film coating equipment. Pharm. Ind. 2001, 46, 10, pp. 1062-1067. Stãnescu V.: Tehnicã farmaceuticã, Ed. Medicalã, Bucureºti, 1983. Staniforth J.N., Reeves L.A., Page T. Proc of the 13th Anual meeting and Exposition of AAPS, 1998, San Francisco. Ticó Grau J.R., Minarro Carmona M.: Formas farmaceuticas protegidas por envoltura. Grageas, cp. 37 in: Fauli I. Trillo C.: Tratado de Farmacia Galenica, Ed. Luzan, 2000, Madrid, 1993.

595

31. Ticó Grau J.R., Minarro Carmona M.: Formas farmaceuticas protegidas por envoltura. Cubiertas peliculares, cp. 38 in: Fauli I. Trillo C.: Tratado de Farmacia Galenica, Ed. Luzan 2000, Madrid, 1993. 32. Zeller O.: Cleaning validation and residue limits: a contribution to current discussions. Pharm. Technol. 1993, 7, 10, pp. 80-90. 33. *** Glatt® coater, type G. C. 400-2000, Glatt® GmbH, process technology, Binzen/Lõrrach, Germany, 1994.

7.4. Fazele procesului tehnologic În cazul formelor farmaceutice solide, se recurge la urmãtoarele tehnologii de aplicare a înveliºului: – acoperirea cu zahãr sau alte produse similare; – acoperirea cu film; – acoperirea cu topituri fierbinþi; – acoperirea prin pulverizare uscatã; – acoperirea prin comprimare; – acoperiri funcþionale. Acoperirea cu zahãr, proces cunoscut sub numele de drajefiere, este cea mai veche metodã de acoperire a tabletelor ºi se bazeazã pe depunerea succesivã pe nuclee a unei soluþii sau suspensii apoase de acoperire, bazatã, în principal, pe zaharozã. Acoperirea cu film foloseºte pentru învelire soluþii sau dispersii ale unor polimeri ºi reprezintã o alternativã modernã a acoperirii cu zahãr. Soluþiile polimerilor în solvenþi organici folosite iniþial sunt din ce în ce mai mult înlocuite cu soluþii sau suspensii ale acestora în apã. Acoperirea cu topituri fierbinþi constã în adãugarea materialului de învelire în stare topitã pe nuclee, urmatã de rãcirea acestora. Procesul se realizeazã cu bune rezultate în tobele rotative perforate sau în pat fluidizat. Cel mai adesea, materialul de învelire topit nu necesitã prezenþa solvenþilor, de exemplu, când se utilizeazã amestec de xilitol/sorbitol sau ciocolatã. Ceara ºi PEG-urile solide se dizolvã însã în prealabil în diferiþi solvenþi la o temperaturã apropiatã punctului de topire. Acoperirea prin pulverizare uscatã constã în dispersarea pe nuclee a polimerului sub formã de pulbere, simultan cu agentul plastifiant, fãrã a utiliza apã sau solvenþi organici. Acoperirea prin comprimare constã într-un proces de învelire în douã etape: comprimarea nucleului, iar apoi comprimarea amestecului de învelire uscat în jurul nucleului. Uneori, nu este necesarã comprimarea separatã a nucleului. Acoperirile funcþionale sunt destinate sã confere o eliberare entericã sau controlatã a diferitelor forme farmaceutice: granule, pelete, sfere. În acest scop, se utilizeazã polimerii insolubili în apã ºi nepermeabili. 7.4.1. Acoperirea cu zah\r sau alte substan]e neformatoare de film Zahãrul ºi alte substanþe similare (zaharuri, polioli) se folosesc în procesul de acoperire a nucleelor sau tabletelor prin aplicarea masei de acoperire în câteva straturi, uneori diferite, ce conduc la o creºtere a volumului ºi la obþinerea unor produse sferice sau sferoidice. Zaharoza rãmâne materialul de acoperire principal în acest procedeu de acoperire fãrã formare de film. Se

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

596

folosesc soluþii saturate sau suprasaturate de zaharozã care au proprietatea de a cristaliza dupã rãcire. Este bine ca fenomenul de cristalizare sã aparã dupã aplicarea ºi distribuþia uniformã a siropului pe suprafaþa nucleului, dar nu este de dorit o cristalizare spontanã cu formarea unor cristale mari. De aceea, se adaugã unele substanþe numite inhibitori de cristalizare (glucoza, lactoza, zahãrul invertit ºi oligozaharidele), care întârzie cristalizarea zaharozei. O inhibare prea puternicã a cristalizãrii soluþiilor de zahãr determinã, pe de altã parte, lipirea nucleelor sau prelungirea accentuatã a fazei de aderare. Acoperirea cu zahãr sau produse similare asigurã protejarea conþinutului faþã de factorii atmosferici, caractere organoleptice superioare, o mai bunã rezistenþã mecanicã ºi identificare mai uºoarã.

acestora la rostogolire. În procesele în care are loc pulverizarea materialului, adãugarea fluidelor de prestratificare ºi stratificare poate fi astfel condusã, încât sã nu aparã fenomene de supraumectare ºi astfel izolarea prealabilã a nucleelor nu mai este necesarã. Pentru izolarea nucleelor, se aplicã, cel mai adesea, o soluþie alcoolicã de ºelac, ºelac ºi polivinilpirolidonã, acetoftalat de celulozã, acetoftalat de polivinil sau PEG 20000 (tabelul 7). Ca solvenþi organici se mai pot utiliza alcoolul izopropilic, acetona, acetatul de etil, clorura de metilen, clorura de etilen etc. Pentru creºterea impermeabilitãþii acestor pelicule, se pot adãuga substanþe hidrofobe cum ar fi: uleiul de ricin, ceara, parafina, untul de cacao etc. Dupã pulverizarea acestor soluþii, nucleele sunt supuse uscãrii în curent de aer cald, iar apoi se realizeazã a doua acoperire a acestora.

7.4.1.1. Procedeul de acoperire cu zahãr Acoperirea cu zahãr constã în aplicarea mai multor straturi de acoperire prin adãugarea repetatã de soluþii sau suspensii de zahãr pe nuclee, prin turnare sau pulverizare, urmatã de uscare dupã fiecare adãugare. Ca nucleu se folosesc comprimate care trebuie sã prezinte o convexitate pronunþatã pentru a facilita acoperirea marginilor ºi o bunã rezistenþã mecanicã, având în vedere frecarea la care sunt supuse în timpul rostogolirii. Acoperirea cu zahãr se efectueazã în tobe de acoperire de diferite tipuri, procedeul în pat fluidizat nefiind preferat din cauza vitezei de uscare prea rapide. În urma acestui procedeu de acoperire, volumul nucleelor creºte cu pânã la 50%, fapt de care trebuie sã se þinã seama la stabilirea încãrcãturii tobelor. Procesul de acoperire este lent, poate dura de la câteva ore la câteva zile, motiv pentru care în ultima perioadã a pierdut din însemnãtate în favoarea acoperirii cu film. Totuºi, având în vedere calitãþile estetice ºi nu numai ale comprimatelor acoperite cu zahãr, s-au adus îmbunãtãþiri formulelor de acoperire pentru a reduce timpul de uscare ºi, implicit, durata procesului de acoperire. Se utilizeazã tehnologii noi, moderne, iar procesul de acoperire este automatizat parþial sau total. Procesul de acoperire cu zahãr poate fi împãrþit în urmãtoarele ºapte etape: izolarea nucleului, prestratificarea (subacoperirea), stratificarea (acoperirea), uniformizarea (netezirea), colorarea, lustruirea ºi imprimarea. În funcþie de proprietãþile substanþei active ºi ale nucleului ºi de modul de formulare a soluþiilor sau dispersiilor de acoperire, unele etape pot fi eliminate sau suprapuse.

Tabelul 7. Siropuri de izolare

1. Izolarea nucleelor se realizeazã pentru a le proteja de umiditatea din formulãrile de acoperire, în vederea asigurãrii unei bune stabilitãþi, dar ºi pentru a creºte rezistenþa

Cantitate (% m/m) Componente Formula 1 2 Acetoftalat de celuloz㠖 10,0 Zeinã 20,0 – Acid oleic 2,5 – Propilenglicol – 3,0 Polietilenglicol 4000 6,0 – Clorurã de metilen 20,0 48,0 Alcool etilic 51,5 39,0

2. Prestratificarea sau subacoperirea este etapa care are ca scop rotunjirea marginilor nucleelor ºi asigurarea unui bun contact între stratul izolator ºi urmãtoarele straturi de acoperire. La începerea operaþiei de prestratificare, nucleele pot fi încãlzite la 30-40 °C, prin introducerea unui curent de aer cald în toba de acoperire, fapt care scurteazã perioada de uscare. Miºcarea de rotaþie a tobei de acoperire este foarte lentã, uneori fiind rotitã doar la anumite intervale de timp. Prestratificarea constã în adãugarea rapidã ºi în exces a unui sirop de zahãr vâscos peste nucleele care se rostogolesc. Când acestea încep sã se lipeascã, se adaugã imediat pulbere de acoperire cu scopul de a reduce aderarea acestora ºi apoi se usucã. Operaþia se repetã de 3-5 ori, obþinându-se un înveliº intermediar de acoperire în care alterneazã straturile de aglutinant ºi pulbere. Ca soluþii de acoperire, se folosesc siropuri de zahãr care conþin o proporþie mare de aglutinanþi (peste 10%), cum ar fi: polivinilpirolidonã, guma arabicã, carboximetilcelulozã sodicã, hidroxietilcelulozã, alcool polivinilic, gelatinã etc. (tabelul 8).

Tabelul 8. Siropuri pentru prestratificare

Componente Gelatinã Sirop de glucozã (80 %) Gumã arabicã Zaharozã Apã distilatã

1 – – 6,6 48,5 41,6

2 3,0 – 8,0 44,5 44,5

3 2,0 – – 65,0 33,0

Cantitate (% m/m) Formula 4 5 6 7 0,3 – 1,7 5,1 – 30,0 – – – – 1,7 2,5 64,0 50,0 42,6 50,6 35,7 20,0 54,0 41,8

8 3,3 – 8,7 55,3 32,7

9 6,0 – 8,0 45,0 41,0

FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE

Concentraþia zahãrului în sirop trebuie sã fie de peste 50%, pentru a nu pãtrunde apa în nucleu, ca urmare a unui conþinut mare de apã. Pulberile care se adaugã au rol

597

de acoperire, umplere ºi legare ºi pot conþine zahãr, amidon, fosfat de calciu, carbonat de calciu, sulfat de calciu, talc, caolin, gumã arabicã, dextrine, cacao (tabelul 9).

Tabelul 9. Pulberi pentru prestratificare Componente Caolin Dextrinã Cacao (pulbere) Carbonat de calciu Zaharozã (pulbere) Gumã arabicã Amidon de porumb Talc Sulfat de calciu Dioxid de titan

1 – – – – 70,7 2,1 23,3 3,9 – –

2 44,2 22,0 11,8 – 22,0 – – – – –

3 – 20,4 – 53,0 26,6 – – – – –

4 – – – – 87,0 13,0 – – – –

În urma acestui proces de prestratificare, apare o creºtere în greutate considerabilã a nucleului. Pulverizarea rapidã a siropului de acoperire asigurã o distribuire mai bunã a acestuia ºi o scãdere a frecãrii nucleelor. Raportul pulbere/ lichid de acoperire trebuie sã fie optim, astfel încât întreaga pulbere sã fie reþinutã de lichidul liant. În cazul în care cantitatea de pulbere depãºeºte capacitatea de legare a soluþiei, înveliºul rezultat va fi fragil, iar excesul de pulbere se va acumula în tobã, obþinându-se, în final, înveliºuri mai aspre. Acest inconvenient poate fi eliminat prin înlocuirea celor douã etape de acoperire (adãugarea de sirop, respectiv de pulbere), cu o singurã etapã ºi anume adãugarea unei suspensii în care pulberea de acoperire este dispersatã în solventul vâscos (tabelul 10). Aceastã suspensie se adaugã în mod repetat, de 3-5 ori, realizând uscarea dupã fiecare adãugare. Tabelul 10. Suspensie pentru prestratificare Componente Zaharozã Carbonat de calciu Talc Gumã arabicã Dioxid de titan Apã distilatã

Cantitate (% m/m) 40,0 20,0 12,0 2,0 1,0 25,0

3. Stratificarea sau acoperirea are ca scop uniformizarea suprafeþelor neregulate ale nucleelor, generate în etapa de prestratificare ºi asigurã creºterea în greutate a nucleelor cu pânã la 40% din greutatea iniþialã. Aceastã etapã urmeazã dupã prestratificare ºi diferã de aceasta mai mult ca metodã de lucru, decât ca ºi compoziþie a fazelor. Pentru stratificare, se adaugã siropul de acoperire, o soluþie saturatã de zahãr care conþine ºi alte ingrediente solide, iar apoi pulberea de acoperire, fiind permis un timp mai lung pentru distribuirea acestora înainte de a începe uscarea. Particulele pulberii de acoperire trebuie sã fie sub 0,01 mm pentru a nu se obþine o suprafaþã asprã. Dacã pulberea de acoperire conþine ºi un adeziv, cantitatea acestuia poate fi redusã din

Cantitate (% m/m) Formulãri 5 6 7 – – – – – – – – – 81,0 – – 9,5 74,3 47,6 – 0,5 4,8 9,5 24,7 – – 0,5 – – – 47,6 – – –

8 – – – 40,0 28,0 2,0 – 25,0 – 5,0

9 – – – – 38,0 – – 61,0 – 1,0

10 20,0 – – 40,0 – – – 40,0 – –

11 – – – 30,0 – – – 70,0 – –

siropul de acoperire. În acoperirea cu zahãr, rareori pulberile de acoperire conþin ºi substanþe active. De exemplu, s-au preparat comprimate antiacide acoperite cu zahãr, care conþin trisilicat de magneziu ºi carbonat de calciu în înveliº, acestea ocupând o proporþie mare din pulberea de acoperire. ªi în procesul de preparare a peletelor, substanþa activã poate fi încorporatã în stratul de acoperire. În etapa de acoperire, uscarea se realizeazã progresiv, mai lent, pentru ca straturile sã rãmânã plastice pentru o perioadã mai lungã de timp, fiind favorizatã astfel rotunjirea. Uneori, stratificarea necesitã adãugarea succesivã a 15-20 straturi ºi este etapa cea mai importantã din punct de vedere cantitativ. Ca ºi în etapa de prestratificare, adãugarea alternativã a siropului ºi a pulberii de acoperire poate fi înlocuitã prin adãugarea unui sirop saturat de zahãr în care sunt suspendate substanþe solide (tabelul 11). Suspensia este stabilizatã cu agenþi de suspendare care împiedicã sedimentarea ºi permite o acoperire rapidã, fãrã a fi necesarã faza de pudrare cu toate inconvenientele ei. Tabelul 11. Siropuri de umplere Componente

Pulbere de subacoperire Carbonat de calciu Zaharozã (pulbere) Amidon de porumb Dextrinã Gumã arabicã Talc Dioxid de titan Colorant Apã distilatã

1 9,7 – 57,9 – – – – – q.s 32,4

Cantitate ( % m/m) Formulãri 2 3 4 – – – 6,9 10,0 20,0 57,2 49,0 48,0 6,9 17,0 – – – 1,5 – – – – – 7,5 – – 1,0 q.s. – – 29,0 24,0 22,0

5 – – 35,3 – – 2,5 40,0 – – 22,2

4. Uniformizarea sau netezirea se realizeazã pentru a elimina suprafaþa rugoasã rezultatã dupã stratificare. Aceastã etapã este necesarã înainte de colorare, în cazul în care straturile anterioare de acoperire nu sunt suficient de netede ºi asigurã strãlucirea comprimatelor, dar nu trebuie

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

598

confundatã cu etapa de lustruire. În procesul de uniformizare, se adaugã iniþial câteva straturi de sirop viscos, iar apoi se aplicã sirop diluat în straturi succesive. Uneori, siropul diluat poate conþine un procent scãzut de dioxid de titan (1-5%) ca opacifiant. În aceastã etapã, nu este necesarã o uscare completã între douã adãugãri. O umiditate rezidualã este beneficã, dar sã nu fie exageratã pentru a nu se obþine înveliºuri moi de zahãr. În ultima fazã de uniformizare, uscarea înveliºului se realizeazã prin introducerea unui curent de aer rece, fapt care face ca straturile finale sã prezinte o structurã mai compactã. 5. Colorarea completeazã, de obicei, procesul de acoperire ºi se realizeazã la sfârºitul etapei de stratificare sau acoperire. În siropul viscos, se pot adãuga coloranþi diluaþi pentru a furniza o nuanþã de bazã, care faciliteazã colorarea uniformã în etapele ulterioare. În general, nu se adaugã coloranþi la comprimatele rugoase, înainte de uniformizare, pentru a evita aspectul marmorat rezultat la sfârºitul operaþiei de acoperire. În etapele ulterioare, se adaugã, în mod repetat, sirop diluat conþinând colorant, pânã când se obþine mãrimea ºi culoarea finalã a comprimatelor acoperite (tabelul 12). Produsele de colorare se împart în douã categorii: vopsele (coloranþi) ºi pigmenþi, diferenþa dintre ele fiind datã de solubilitatea în fluidul de acoperire. Procedeul de aplicare a coloranþilor în procesul de învelire se alege în funcþie de colorantul ales, având în vedere cã vopselele solubile în apã se comportã total diferit în comparaþie cu pigmenþii insolubili în apã. • vopselele solubile în apã pot da cele mai elegante comprimate acoperite de zahãr, cu o culoare clarã ºi strãlucitoare, dacã sunt aplicate cu profesionalism. La aplicarea acestor vopsele, poate apãrea fenomenul de migrare a

culorii odatã cu îndepãrtarea umiditãþii în timpul uscãrii, ducând la un aspect neuniform. Acest neajuns poate fi evitat, prin adãugarea unor cantitãþi mici de sirop de colorare, atât cât este necesar pentru umezirea suprafeþei nucleelor ºi uscarea lentã a acestora. Este necesarã uscarea completã înaintea aplicãrii ulterioare, pentru a nu rãmâne o oarecare umiditate în înveliº. Pentru a obþine culoarea finalã, pot fi necesare chiar 60 de aplicãri individuale de sirop de colorare, fapt care face ca procesul sã fie foarte lung (peste 25 de ore); – pigmenþii prezintã câteva avantaje semnificative faþã de vopsele. În primul rând, datoritã faptului cã sunt insolubili în apã nu prezintã fenomenul de migraþie, iar colorantul rãmâne în locul în care a fost aplicat. În plus, dacã pigmentul este opac sau combinat cu un agent opacifiant (dioxid de titan), culoarea doritã se poate obþine mult mai repede. Sunt necesare mai puþine aplicãri, procesul de uscare este mai rapid, ceea ce determinã o reducere semnificativã a duratei procedeului ºi costuri mai mici. Pigmenþii acceptaþi în industria farmaceuticã se împart în douã categorii: pigmenþi anorganici (de exemplu, dioxidul de titan, oxizii de fier) ºi lacuri. Acestea din urmã se obþin din vopsele hidrosolubile prin fixarea lor pe un suport insolubil, ca de exemplu, hidroxidul de aluminiu. Lacurile au excelente proprietãþi de colorare în procedeul de acoperire cu zahãr, mai ales dacã sunt asociate cu un agent de opacifiere, cum ar fi dioxidul de titan. Deºi, spre deosebire de coloranþii solubili în apã, pigmenþii sunt mai dificil de încorporat în siropurile de colorare, fiind necesarã asigurarea unei dispersãri uniforme, utilizarea dispersiilor concentrate de pigmenþi este preferatã pentru colorare în acoperirea cu zahãr.

Tabelul 12. Siropuri de colorare Componente Carbonat de calciu Lac sau pigment colorant Soluþie colorantã Gumã arabicã Sirop de glucozã 43 % Dioctilsulfosuccinat de Na Dioxid de titan Zaharozã Apã

1 – 5,0 – – – 0,0001 23,0 34,0 38,0

6. Acoperirea uniformã constã în aplicarea repetatã a unei singure formulãri de sirop începând uneori cu faza de izolare ºi terminând cu cea de colorare ºi uniformizare. Utilizând o astfel de formulã complexã sunt suficiente doar câteva aplicãri, nu este necesar transferul nucleelor în tobe curate în timpul procesului ºi spãlarea sistemului de pulverizare. Toate acestea determinã ca procedeul sã fie mai scurt ºi mai economic. În plus, oferã posibilitatea folosirii nucleelor cu forme diferite ºi a pigmenþilor care realizeazã o colorare uniformã prin aplicare doar în câteva straturi. Aceste formulãri au mare aplicabilitate în operaþiile de acoperire automatã, fiind folosite astãzi în aproape

Cantitate (% m/m) Formulãri 2 3 4 – – – 0–3,7 – – – q.s. q.s. 1,2 1,0 1,0 – – – – – – 0–3,7 – – 61,8 66,0 75,0 33,3 33,0 24,0

5 10,0 – q.s. 1,0 0,5 – – 62,0 26,5

6 – – q.s. 2,8 – – – 69,0 28,2

trei sferturi din procesele farmaceutice de acoperire cu zahãr. Formulele destinate acoperirii uniforme conþin zaharuri, lianþi, inhibitori de cristalizare, agenþi de netezire sau uniformizare, agenþi de umplere, dispersanþi, agenþi de suspendare ºi glisanþi. O formulã clasicã pentru acoperirea uniformã conþine: zaharozã (38-60%), gelatinã sau gumã arabicã cu rol de aglutinanþi (0,5-1%), PEG sau esteri ai acizilor graºi cu PEG cu rol de agent de dispersare ºi uniformizare (1-3%), aerosil ca agent de uscare, dar ºi aderent (0,5-1%), dioxid de titan (0,05-0,1%), colorant sau pigment cât este necesar ºi apã (tabelul 13). Formula de bazã poate fi completatã cu diferiþi agenþi de

FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE

umplere care înlocuiesc o parte din zaharozã ºi cu inhibitori de cristalizare. O formulã adecvatã pentru aplicare folosind procedeul tubului de imersie poate conþine o proporþie mai mare de PEG sau esteri ai acestora (1-10%). În procedeele automate, se pot folosi formulãri cu PVP (agent de creºtere a viscozitãþii), glicerol 2% (plastifiant), carbonat de calciu, talc (agenþi de umplere) ºi înlocuitori ai zahãrului. Tabelul 13. Suspensie pentru acoperire uniformã

Componente Bentonitã Hidroxid de aluminiu Sulfat de calciu Carbonat de calciu Glicerol Gumã arabicã Caolin PEG 6000 PEG 20000 PVP APV Sirop de amidon Talc Dioxid de titan Fosfat tricalcic Zaharozã Apã distilatã

Cantitate ( % m/m) Formulãri 1 2 3 4 1,3 – – – 15,7 – – – 15,7 – – – – 4,5 15,0 – – 2,0 – – – – – 0,5 – – – 6,0 – – 4,0 – – – – 4,5 – 4,0 – – 2,0 – – – – – – 2,0 – 14,5 – 6,0 – 4,5 5,0 – – – – 6,0 42,5 38,0 46,0 45,0 22,8 32,5 30,0 30,0

599

necesarã pentru lustruire este de 20-50 mg/m2, un exces cauzând suprafe]e sensibile la atingere. Tabelul 14. Soluþii de lustruire Componente Cearã Carnauba Cearã de albine Parafinã solidã Benzen PEG Tricloretilen Tetraclorurã de carbon

1 2,3 2,3 0,5 94,9 – – –

Cantitate (% m/m) Formulãri 2 3 4 0,9 0,52 1,7 8,2 – 0,8 – 0,06 – 90,9 – – – 0,02 – – 99,4 – – – 97,5

8. Imprimarea unui anumit cod pe suprafaþa comprimatelor acoperite permite, împreunã cu alte caracteristici (mãrime, formã ºi culoare), identificarea produsului ºi chiar a producãtorului. Codul imprimat poate conþine orice combinaþie de litere ºi numere, semne, simboluri sau monograme. Acest cod este patentat de compania producãtoare ºi înregistrat la Oficiul de Stat pentru Invenþii ºi Mãrci (OSIM). Imprimarea se poate realiza cu cernealã farmaceuticã pe suprafaþa comprimatelor acoperite sau prin gravare în suprafaþa de acoperire. Fluxul tehnologic de fabricare a comprimatelor acoperite cu zahãr este redat în fig. 45.

7. Lustruirea este operaþia care conferã comprimatelor acoperite luciu final ºi strãlucire. Aceasta se realizeazã cu cearã de albine, cearã Carnauba, parafinã solidã, singure sau în amestec (tabelul 14). Lustruirea se poate realiza în douã moduri, uneori nucleele fiind transferate în altã tobã. Prima variantã constã în pulverizarea unei soluþii diluate de cearã în solvent organic pe suprafaþa comprimatelor acoperite reci, într-o tobã curatã. În cazul tobelor de capacitate micã viteza de rotaþie a acestora trebuie sã fie redusã, iar axa doar uºor înclinatã. O altã posibilitate este utilizarea tobelor speciale de lustruire cãptuºite în interior cu pânzã folosindu-se cearã, soluþii calde sau emulsii de cearã în solvenþi organici (fig. 44). Cantitatea de cearã

Fig. 44. Tobã de lustruire

Fig. 45. Fluxul tehnologic de fabricare a drajeurilor

600

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

7.4.1.2. Planificarea procesului de acoperire Selecþia corectã a metodei de acoperire ºi a celor mai potrivite formulãri de acoperire trebuie sã fie corelatã cu obiectivele farmaceutice ºi cu echipamentul de producþie destinat a fi utilizat, þinând seama de urmãtoarele aspecte: • scopul farmaceutic urmãrit, respectiv dacã produsul acoperit este destinat înghiþirii, sugerii sau mestecãrii. Este, de asemenea, important dacã substanþa activã este destinatã pentru a fi eliberatã imediat sau cu o oarecare întârziere ºi în ce loc (cavitate bucalã, stomac sau intestin); • proprietãþile substanþei active ºi anume: rezistenþa la umiditate, oxigen sau la un anumit pH al mediului; • caracteristicile nucleului: forma ºi mãrimea, porozitatea, higroscopicitatea, solubilitatea în apã, sensibilitatea la umiditate sau oxigen, eventualele interacþiuni cu materialul de învelire; • tipul de echipament disponibil ºi capacitatea lui de a fi destinat noului produs. Se are în vedere posibilitatea utilizãrii unei linii convenþionale simple sau a unui sistem complet sau parþial automatizat. Se pune problema dacã este necesar un echipament nou sau poate fi utilizat un echipament modernizat, care se foloseºte în alte procese similare. În acest ultim caz, metodele valabile deja existente, trebuie sã fie dezvoltate sau ajustate. De obicei, aceasta se referã la parametrii procesului: temperatura ºi cantitatea aerului de uscare, cantitatea de acoperire ºi durata fiecãrui ciclu de producþie. Pentru desfãºurarea în bune condiþii a procesului de acoperire ºi pentru obþinerea unui produs de acoperire de înaltã calitate, trebuie efectuate: – calcule de bazã: dimensiunile nucleului (diametrul, raza de curburã, înãlþimea etc.), datele referitoare la produsul acoperit (înãlþimea, raza, volumul elipsoidului care ia naºtere etc.); – selectarea culorilor ºi aromelor: pentru un substrat neregulat din punct de vedere optic sunt necesari coloranþi cu o mare putere de acoperire, iar pentru mascarea gustului nucleului, se adaugã aromatizanþi; – selectarea formulãrilor de acoperire cu zahãr, stabilindu-se straturile necesare ºi ordinea acestora; – calculul consumului de material, þinând cont de mãrimea ºarjei ºi cantitãþile individuale de materii prime. Trebuie avute în vedere pierderile din timpul procesului (de exemplu, reziduurile din containere, conductele de alimentare ºi cele depozitate în tobe); – stabilirea datelor procesului: încãrcãtura, raportul soluþie-pulbere pentru fiecare aplicare, modul de dispersare a acestora, viteza de rotaþie a tobelor, cantitatea ºi temperatura aerului de uscare, cantitatea aerului de rãcire, desfãºurarea etapelor fãrã aer, închiderea tobelor în faza finalã ºi durata. În procesele de acoperire automate, trebuie fixat un program de timp pentru ciclurile de aplicare a materialului, distribuþia acestuia ºi uscare. 7.4.1.3. Defecte apãrute la acoperirea cu zahãr Erodarea nucleelor sau fragmentarea lor este provocatã de tensiunea la care sunt supuse în timpul rostogolirii, în cazul în care sunt prea moi, fragile sau au tendinþa de a se desface în straturi. Erodarea sau fragmentarea apare ºi în cazul folosirii nucleelor prea reci, care permit pãtrunderea umiditãþii sau a soluþiei de prestratificare în exces, în defavoarea pulberii. Aceste fenomene pot fi evitate prin

folosirea unor nuclee tari, rezistente la rostogolire, uºor încãlzite ºi prin asigurarea unui raport optim soluþie/ pulbere de prestratificare. Marginile deteriorate ºi slab acoperite sunt determinate de marginea prea înaltã a nucleului, de eroziunea acestuia sau de insuficienta rotunjire a acestuia în etapa de prestratificare. Pentru remediere, se impune fie utilizarea poansoanelor cu o razã a concavitãþii mai micã, fie rotunjirea marginilor nucleelor prin acoperiri suplimentare. Lipirea comprimatelor de peretele tobei poate avea ca ºi cauze: folosirea pulberii de acoperire în cantitate insuficientã sau prea târziu, aplicarea siropului de acoperire prea rapid, atunci când procesul este continuu sau într-o proporþie prea mare la o aplicare, uscarea insuficientã sau chiar unghiul de înclinaþie a tobei prea scãzut. Aceste cauze pot fi uºor eliminate. Înveliºul moale ºi lipicios poate fi o consecinþã a invertirii zahãrului, motiv pentru care siropurile de acoperire se folosesc imediat dupã preparare, iar substanþele acide care pot favoriza invertirea se adaugã, doar înainte de proces sau împreunã cu pulberea de acoperire. Prezenþa particulelor pe suprafaþa înveliºului este determinatã fie de erodarea nucleelor, fie de pudrarea neuniformã cu pulbere de acoperire sau folosirea acesteia în proporþie prea mare faþã de capacitatea de legare a siropului. Trebuie folosite nuclee rezistente ºi un raport optim soluþie/ pulbere de acoperire. Uneori, este necesarã întreruperea procesului ºi spãlarea tobei pentru a îndepãrta pulberea finã. ªanþurile ºi zonele întrerupte în înveliº apar datoritã unei uscãri prea rapide, unui exces de pulbere de acoperire în defavoarea aderãrii straturilor, rotunjirii insuficiente (straturi prea puþine sau cantitate redusã de material) sau adeziunii slabe între diferite straturi, mai ales când se aplicã straturi de izolare cu formatori de film. Se impune reducerea cantitãþii ºi temperaturii aerului de uscare sau procesul de uscare trebuie început mai târziu, calcularea necesarului optim de pulbere de acoperire, asigurarea rotunjimii corespunzãtoare nucleelor, iar pentru aderarea straturilor de învelire, se adaugã mai mult aglutinant. Aspectul marmorat al produselor acoperite apare când: – suprafaþa substratului este neregulatã sau rugoasã. Aceasta determinã o grosime neuniformã a stratului de colorare. Aspectul pãtat devine evident în timpul lustruirii când ceara umple micile denivelãri de la suprafaþa comprimatului. Se impune netezirea substratului înaintea aplicãrii straturilor de colorare; – are loc migrarea spre suprafaþã a coloranþilor solubili în apã, odatã cu procesul de uscare. Este necesarã uscarea mai eficientã ºi/sau fixarea colorantului; – supradozarea siropurilor de colorare adãugate determinã redizolvarea straturilor de acoperire anterioare uscate; – metalul de diverse culori (gri, maro, negru) de pe peretele tobei este transferat în interior. Acest neajuns are ca remediu izolarea peretelui tancului sau acoperirea lui cu sirop, prin ºtergere, înaintea operaþiei de acoperire; – anumite substanþe din nucleu (extracte, uleiuri, grãsimi) migreazã în timp spre suprafaþã transportând coloranþii. Aspectul marmorat apare în timp ºi poate fi evitat prin izolarea iniþialã a nucleului. Modificarea nuanþei de la un lot la altul poate apãrea în cazul în care, în amestecurile de pigmenþi, culoarea produsã

FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE

de un component s-a modificat. De exemplu, talcul, folosit ca pigment alb, poate avea uneori o nuanþã de la gãlbui pânã la albãstrui. Într-o astfel de situaþie, trebuie verificaþi coloranþii. O altã cauzã a acestui defect de colorare este omogenizarea insuficientã ºi sedimentarea suspensiei de colorant, atât în timpul depozitãrii, cât ºi în momentul aplicãrii. Suspensia trebuie agitatã sau se adaugã un agent de stabilizare mai eficient. Suprafaþa rugoasã, cu asperitãþi a comprimatelor acoperite are drept cauze uscarea prea rapidã a straturilor sau cristalizarea exageratã a zahãrului din siropurile calde suprasaturate. Se recurge la reducerea cantitãþii ºi temperaturii aerului de uscare sau la începerea mai târzie a ciclului de uscare. Dacã este necesar, se adaugã inhibitori de cristalizare, modificându-se formularea de acoperire pentru a reduce viteza de cristalizare a zahãrului. Strãlucirea slabã sau lipsa de strãlucire apare când produsul acoperit nu este suficient de neted ºi este necesarã o netezire ºi o lustruire mai bunã, cu aer rece. În cazul în care comprimatele acoperite sunt prea calde ºi prea uscate pentru procesul de lustruire, se formeazã pulbere. Se aplicã o cantitate micã de sirop pentru umectare ºi se preferã acoperirea la rece a nucleelor. Comprimatele acoperite prea umede trebuie lãsate la aer pentru uscare înainte de lustruire. De asemenea, tancurile de lustruire trebuie sã fie perfect curate. Comprimatele acoperite prea mari ºi distribuþia largã a mãrimii acestora sunt datorate repartizãrii neuniforme a formulãrilor de acoperire în tobe. O amestecare mai bunã a nucleelor poate fi obþinutã prin modificarea unghiului de înclinaþie a axei tobei, prin instalarea de ºicane sau prin optimizarea încãrcãturii. Precipitarea ºi flocularea fluidelor de acoperire ºi colorare poate fi evitatã prin verificarea ºi ajustarea pH-ului acestora ºi prin evitarea incompatibilitãþilor dintre componente. 7.4.1.4. Acoperirea cu alte substanþe neformatoare de film Zaharoza poate fi înlocuitã, parþial sau total, cu alte zaharuri sau produse similare cum ar fi: glucoza, lactoza, maltitolul, manitolul, izomaltul, sorbitolul, xilitolul etc. Metoda de acoperire este, în principal, aceeaºi ca ºi pentru zaharozã. În procesul de acoperire, trebuie sã se þinã cont de proprietãþile acestor substanþe: higroscopicitatea, reactivitatea grupelor aldehidice, solubilitatea în apã ºi viscozitatea soluþiilor lor. O solubilitate neadecvatã poate fi compensatã prin utilizarea soluþiilor fierbinþi, a suspensiilor sau a pulberilor de acoperire. Pentru unii compuºi, existã un interes crescut dat de preþul ºi avantajele lor tehnologice. O anumitã categorie de compuºi pot fi utilizaþi pentru diabetici ºi determinã mai puþine carii dentare. Particularitãþi ale înlocuitorilor parþiali sau totali ai zaharozei în acoperirea formelor farmaceutice: – glucoza prezintã tendinþã spontanã de cristalizare care poate fi evitatã prin folosirea siropului de glucozã (amidon hidrolizat); – lactoza nu poate fi folositã singurã în siropul de bazã, ci se adaugã soluþiilor saturate de zaharozã în proporþie de 10-15% pentru inhibarea cristalizãrii. Lactoza poate fi asociatã cu zaharoza în toate operaþiile de acoperire, intrând atât în suspensiile, cât ºi în pulberile de acoperire; – maltitolul are o solubilitate asemãnãtoare zaharozei, dând soluþii la fel de viscoase, ceea ce face sã nu existe

– –

– –

601

diferenþe în distribuirea prin turnare sau pulverizare a soluþiei de acoperire. Maltitolul serveºte ca material de acoperire fie prin aplicarea siropurilor suprasaturate fierbinþi, fie prin adãugarea, în mod alternativ, a siropului de acoperire ºi a pulberii de acoperire; manitolul nu se utilizeazã singur, ci intrã în formulãrile de acoperire cu proprietãþi adezive; izomaltul are o solubilitate mai redusã în apã, comparativ cu zaharoza, ceea ce face ca siropurile de acoperire cu acesta sã se adauge fierbinþi. Pulberea de acoperire cu izomalt asigurã o legare rapidã a umiditãþii ºi este necesarã o cantitate mai mare de aer fierbinte pentru uscare; sorbitolul este higroscopic, ceea ce face înveliºurile sã devinã mate ºi sã se înmoaie în timpul depozitãrii; xilitolul se foloseºte în toate etapele de acoperire sub formã de sirop fierbinte. Înveliºurile constituite numai din xilitol sunt fragile ºi sensibile la ºocuri, motiv pentru care este necesarã adãugarea de gumã arabicã în proporþie de 2%. Xilitolul sinterizeazã la 102 °C. Dacã nucleele acoperite sunt expuse la aceastã temperaturã chiar ºi pentru scurt timp, suprafaþa lor devine mai strãlucitoare, dar trebuie asiguratã o rãcire ulterioarã rapidã. În tabelul 15, sunt prezentate formule de siropuri de acoperire cu aceste substanþe. Tabelul 15. Siropuri de acoperire cu zaharuri ºi polioli Componente

Glucozã Sorbitol Lactozã Zaharozã Maltitol cristalizat Izomalt Xilitol Gumã arabicã (33%) Apã distilatã

1 80,0 – – – – – – – 20,0

Cantitate (% m/m) Formulãri 2 3 4 5 6 – – – – – 71,4 – – – – – 6,4 – – – – 67,7 – – – – – 60,0 – – – – – – 70,0 – – – 45,5 – – – 5,0 45,4 – 28,6 25,9 35,0 9,1 30,0

7.4.2. Acoperirea cu filme polimerice Acoperirea cu film constã în depunerea unui strat polimeric subþire ºi uniform pe suprafaþa unui substrat solid (comprimat, granulã, capsulã gelatinoasã, peletã, cristal de substanþã activã etc.). Acoperirea constã în aplicarea continuã a materialului pe patul de nuclee aflat în miºcare, cel mai adesea prin pulverizarea acestuia, dar ºi prin turnare. Aceastã modalitate de acoperire a fost introdusã în anii ’50 pentru a rezolva deficienþele procesului de acoperire cu zahãr. În ultimii ani, acoperirea cu film a cunoscut o evoluþie însemnatã atât ca urmare a apariþiei de noi polimeri formatori de film, care au permis simplificarea formulãrilor de acoperire, cât ºi de noi tehnologii de acoperire ºi echipamente de producþie moderne. Acoperirea cu film se poate realiza în mediu apos sau organic, tendinþele actuale fiind de utilizare a polimerilor sub formã de soluþii sau dispersii apoase ºi a echipamentelor de producþie cu niºte caracteristici de uscare mai performante. Faþã de acoperirea cu zahãr, acoperirea cu film are urmãtoarele avantaje:

602

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

– proces tehnologic simplificat, cu mai puþine etape, cu timpi rapizi de procesare; – reducerea substanþialã a cantitãþii de material de învelire (2-4% pentru acoperirea cu film, comparativ cu 5-100% pentru acoperirea cu zahãr), fapt care determinã o creºtere moderatã în greutate ºi volum a produsului acoperit; – costul procesului mai scãzut, ca urmare a economiei de timp ºi materiale; – posibilitatea automatizãrii procesului, fapt care asigurã o uniformitate între loturi; – evitarea zahãrului, fapt care permite obþinerea de produse dietetice ºi utilizabile în diabet; – evitarea soluþiilor apoase de învelire, importantã în cazul substanþelor active instabile în mediu apos; – flexibilitate mare în formularea materialului de acoperire; – posibilitatea ajustãrii elasticitãþii ºi flexibilitãþii filmului de acoperire prin adãugarea de plastifianþi, fapt care conferã durabilitate ºi rezistenþã mãritã la manipulare; – dizolvarea rapidã a înveliºului atunci când este necesar; – posibilitatea de modificare a profilului de cedare a substanþei active prin acoperire cu filme enterosolubile (gastrorezistente sau cu cedare prelungitã); – învelirea cu film poate fi aplicatã unei game largi de produse farmaceutice (comprimate, capsule, granule, pulberi, pelete, cristale medicamentoase). Nucleele potrivite pentru acoperirea cu înveliºuri filmate a formelor farmaceutice dozate sunt aceleaºi ca ºi cele pentru acoperirea cu zahãr. Pentru acoperirea cu film se preferã comprimatele cu o suprafaþã uºor curbatã, fãrã margini ascuþite sau subþiri. În cazul nucleelor mici, cum ar fi granulele, peletele sau cristalele, trebuie avute în vedere fluctuaþiile mari în ceea ce priveºte mãrimea, forma ºi suprafaþa. Pentru a avea rezultate reproductibile în procesul de acoperire, se impune cernerea acestora ºi obþinerea unei distribuþii înguste a mãrimii particulelor. Pentru a se forma filme stabile, netede, omogene ºi cu bunã aderenþã pe nucleu, suprafaþa acestora din urmã trebuie sã rãspundã bine la udarea cu soluþii sau dispersii polimerice. Acest fapt cere ca tensiunea superficialã a formulei de acoperire sã fie mai micã decât tensiunea superficialã criticã a substratului. Aspectele suplimentare care trebuie avute în vedere la acoperirea cu film se referã la posibilele interacþiuni chimice ºi fizico-chimice între substrat ºi înveliº. Pot apãrea interacþiuni, ca urmare a contactului direct dintre constituenþii nucleului ºi filmului, de exemplu: formarea de sãruri, schimb ionic sau adsorbþie. Constituenþii materialului de învelire cu greutate molecularã micã pot penetra nucleele, iar substanþele active sau excipienþii, la rândul lor, pot migra dinspre nucleu în înveliº, reacþionând cu acesta. De exemplu, migrarea plastifianþilor spre nucleu modificã structura ºi comportamentul înveliºurilor, iar migrarea substanþelor active, cum ar fi nicotinamida, acidul maleic ºi fenobarbitalul în înveliº determinã scindarea grupãrilor esterice ale derivaþilor de celulozã enterosolubili. 7.4.2.1. Componentele materialului de învelire. Tipuri de polimeri Filmele de acoperire constau, în principal, din polimeri formatori de film care sunt aplicaþi pe nucleu sub formã de soluþii sau dispersii ºi alþi excipienþi dizolvaþi sau suspendaþi. Dupã îndepãrtarea solventului sau a vehiculului de dispersie,

polimerii ºi ceilalþi excipienþi rãmân pe nucleu sub forma unui film continuu ºi uniform. Ceilalþi excipienþi pot constitui uneori chiar mai mult de 60% din stratul de acoperire, în funcþie de capacitatea de acoperire a polimerului. Alãturi de polimerul formator de film, sunt necesari: plastifianþi, coloranþi, glisanþi, lubrifianþi, agenþi de dispersare, solvenþi sau vehicule etc. Polimerii folosiþi trebuie sã fie uºor solubili în solventul folosit, sã permitã o flexibilitate în formulare, sã prezinte o bunã capacitate de acoperire ºi sã fie solubili în lichidele gastrointestinale, pentru a nu compromite biodisponibilitatea substanþei active. Greutatea molecularã a polimerilor are o mare importanþã ºi trebuie luatã în considerare în selecþionarea procesului de acoperire. Aceasta influenþeazã diferitele proprietãþi ale materialului de acoperire ºi performanþele produsului acoperit, de exemplu: viscozitatea soluþiei pentru acoperire, rezistenþa mecanicã ºi flexibilitatea filmului. Calitatea filmului poate fi modificatã prin plasticizare internã sau externã. Plasticizarea internã se obþine prin modificãri chimice aduse polimerului de bazã, modificãri care îi afecteazã proprietãþile fizice. Astfel, în mod caracteristic fiecãrui polimer, prin controlul gradului ºi tipului de substituþie ºi a lungimii lanþului, proprietãþile polimerului pot fi modificate semnificativ. Cel mai adesea însã, se recurge la plasticizarea externã, prin adãugarea în formulãrile de acoperire a unor plastifianþi. Aceºtia pot fi lichide nevolatile sau alþi polimeri sau compuºi care, adãugaþi la polimerii formatori de film, mãresc flexibilitatea înveliºului, reduc riscul de crãpare a acestuia ºi uneori îmbunãtãþesc aderarea filmului la substrat. Dupã îndepãrtarea solventului, majoritatea substanþelor polimerice au tendinþa de a se grupa într-un aranjament tridimensional, cu formã de fagure. Plastifianþii trebuie sã prezinte o bunã compatibilitate cu polimerii formatori de film ºi sã fie reþinuþi în înveliº pe toatã durata conservãrii. Plastifianþii utilizaþi în mod curent sunt glicerolul, propilenglicolul, polietilenglicolii, monogliceridele acetilate, triacetatul de glicerol, esterii acizilor organici, esterii ftalici, agenþii tensioactivi (polisorbaþi, esteri ai sorbitanului) etc. Uneori, pentru obþinerea efectului dorit, este necesar sã se realizeze combinaþii de plastifianþi. Tipul ºi concentraþia utilizatã de plastifiant depinde de mai mulþi factori: – viscozitatea lui ºi influenþa asupra viscozitãþii soluþiei de acoperire; – efectul asupra permeabilitãþii, flexibilitãþii ºi solubilitãþii filmului; – gustul ºi toxicitatea acestuia; – compatibilitatea cu celelalte componente ale formulãrii de acoperire; – metoda de aplicare; – parametrii tehnologici; uneori modificarea vitezei de uscare ºi creºterea temperaturii poate influenþa plasticizarea; – prezenþa dioxidului de titan, a coloranþilor sau aromatizanþilor. Coloranþii se adaugã pentru îmbunãtãþirea aspectului ºi pentru a facilita identificarea produsului. Se preferã coloranþi insolubili în apã, de tipul lacurilor. Aceºtia se dizolvã în solvent sau se suspendã sub formã de pulbere finã. Concentraþia colorantului depinde de nuanþa doritã, de tipul de colorant ºi de concentraþia agentului de opacifiere.

FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE

Aceasta din urmã are rolul de a îmbunãtãþii capacitatea de acoperire, de a masca culoarea nucleului sau de a furniza înveliºuri albe. Cel mai adesea, se utilizeazã ca opacifiant dioxidul de titan, dar mai pot fi folosiþi ºi alþi compuºi, ca de exemplu talc, silicat de aluminiu, carbonat de magneziu, sulfat de calciu, oxid de magneziu, hidroxid de aluminiu etc. Solvenþii au rolul de a dizolva sau dispersa polimerul formator de film ºi ceilalþi componenþi ºi de a permite aplicarea acestora pe substrat. Cei mai folosiþi solvenþi, singuri sau în asociere, sunt apa, alcoolul etilic, alcoolul metilic, alcoolul izopropilic, acetona, metiletilcetona, clorura de metilen, clorura de etilen etc. Deºi o serie de polimeri formatori de film sunt insolubili în apã, fapt care necesitã utilizarea solvenþilor organici, apa este solventul cel mai preferat, atât pentru polimerii solubili, cât ºi pentru cei insolubili în apã. Aplicarea polimerilor insolubili poate fi realizatã cu bune rezultate sub formã de dispersii apoase. În ultimul timp, solvenþii organici sunt înlocuiþi din ce în ce mai mult cu apa, datoritã problemelor pe care le implicã utilizarea lor: inflamabilitate, toxicitate, poluare a mediului, cost ridicat. Uneori, sunt necesare modificãri minore la o anumitã formulã de acoperire, care a fost folositã anterior sau a fost obþinutã din literaturã. Modificãrile formulei de bazã au, de obicei, ca scop creºterea adezivitãþii filmului pe substrat, a rezistenþei filmului sau îmbunãtãþirea oricãror proprietãþi considerate a fi deficiente. În scopul ameliorãrii formulãrilor, în ultima perioadã, au fost intens studiate ºi frecvent aplicate planurile de experienþã. Realizarea studiului experimental implicã o caracterizare a unui fenomen printr-o serie de rãspunsuri care variazã sub influenþa a numeroºi factori. De exemplu, în cazul acoperirii, se pãstreazã compoziþia de acoperire ºi se modificã condiþiile procesului. Mãsurarea proprietãþilor filmului de acoperire este dificilã. Este mai uºor de analizat un film polimeric liber, neaderat la substrat. Odatã aderat la substrat poate fi analizat, dar erorile sunt mult mai mari. În modelele de optimizare, se exprimã relaþia de dependenþã a rãspunsului de diferiþi parametri experimentali sub forma unei ecuaþii matematice ºi se obþin parametrii optimi de preparare. În alegerea formulãrilor, trebuie avut în vedere scopul pentru care se realizeazã acoperirea, dacã se urmãreºte protejarea nucleului, mascarea gustului, mirosului sau a culorii produsului, protejarea faþã de factorii atmosferici sau este necesarã modificarea cedãrii substanþei active prin aplicarea filmelor enterosolubile sau insolubile care realizeazã o cedare prelungitã în timp a substanþei active. Dupã rolul pe care îl au, polimerii formatori de film se împart în douã grupe: • o primã categorie, mai rar folositã, serveºte la obþinerea filmelor de izolare a nucleului, atât în acoperirea cu zahãr, cât ºi în cea cu film. Filmul de izolare are rolul de a proteja nucleul faþã de penetrarea solvenþilor, dar ºi de a creºte rezistenþa mecanicã a acestuia. Filmul de izolare nu trebuie sã întârzie substanþial dezagregarea nucleului, odatã ce filmul de învelire s-a dizolvat. Din acest motiv, grosimea stratului de izolare trebuie stabilitã cu mare grijã; • a doua grupã de polimeri, cei formatori de filme de acoperire se împart dupã capacitatea lor de dizolvare, permeabilitatea ºi dezagregarea lor dupã administrare, în trei categorii:

603

– cu dezagregare rapidã în apã ºi în mediul acid al stomacului; – insolubili în mediul acid sub pH = 4,5-5; – insolubili, dar permeabili în fluidele digestive (vezi pct. 6.2.2.1). Înveliºurile cu dezagregare rapidã constau din polimeri solubili în apã sau din amestecuri de polimeri solubili ºi polimeri insolubili în apã. Cei mai utilizaþi polimeri formatori de film solubili în apã sunt eterii de celulozã, cum ar fi HPMC, MC, HPC, HEC, CMC-Na, sãrurile polimerilor enterosolubili, polivinilpirolidona ºi copolividona. Ca ºi componenþi insolubili, se utilizeazã etilcelulozã ºi polimetacrilaþi. Asocierea polimerilor solubili cu cei insolubili în apã face posibilã ajustarea permeabilitãþii filmului, la vapori de apã ºi a rezistenþei acestuia la umiditate. Pentru filme cu rol de corectare a gustului preparatului, se utilizeazã esteri metacrilici cu grupãri amino care nu se dizolvã în salivã, ci doar se îmbibã, dizolvându-se apoi doar în mediul acid al stomacului, cum ar fi Eudragit E 100 ºi Eudragit E 12,5. Polimerii cu grupãri carboxil libere sunt insolubili în mediu acid, dar se dizolvã prin formare de sãruri în soluþii cu pH=5-6 ºi se utilizeazã pentru înveliºuri enterosolubile (gastrorezistente). Din aceastã categorie, fac parte acetoftalatul de celulozã (CAP), ftalatul de hidroxipropilmetilceluloza (HPMCP), carboximetiletilceluloza (CMEC), polimetacrilaþii ºi polivinilacetoftalatul utilizat atât în solvenþi organici, cât ºi în formule apoase. Polimerii formatori de filme insolubile, dar permeabile în fluidele digestive permit difuzia substanþei active prin membranele permeabile, având loc o întârziere a cedãrii acesteia. În aceastã grupã, intrã etilceluloza (EC) ºi esterii polimetacrilici de tipul Eudragit RS ºi RL. 7.4.2.2. Modalitãþi de formulare a polimerilor în materialul de acoperire În procesul de acoperire, sistemul de solvenþi are rolul de a depune formatorul de film pe suprafaþa nucleului ºi de a asigura obþinerea unor filme perfecte. Dependent de solubilitatea lor, formatorii de film se pot dizolva în apã, în solvenþi organici sau în amestecul lor. Solvenþii utilizaþi transformã polimerul formator de film într-o formã de dispersie molecularã omogenã. Sub influenþa solvenþilor, moleculele polimerului sunt iniþial mai mult sau mai puþin solvate devenind permeabile, iar în cazul în care permeabilitatea este nelimitatã, acestea se vor dizolva. În general, creºterea cantitãþii de polimer dizolvat ºi creºterea lungimii lanþurilor de polimeri determinã creºterea viscozitãþii soluþiei. Viscozitatea ridicatã a soluþiilor de acoperire influenþeazã nefavorabil procesarea acestora (aplicarea pe nucleu), formarea filmului ºi eliminarea solventului rezidual din film. Un bun solvent va fi acela care permite realizarea concentraþiei maxime de polimer cu obþinerea unei soluþii cu viscozitate minimã. Trebuie avut în vedere cã totuºi o anumitã viscozitate a soluþiei este necesarã. Soluþiile polimerilor formatori de film pot fi neapoase sau apoase. Soluþiile neapoase sau organice ale polimerilor s-au utilizat pe scarã largã în procesele de acoperire, având în vedere cã o gamã largã de polimeri formatori de film sunt insolubili în apã. De asemenea, îndepãrtarea solvenþilor

604

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

organici este mai uºoarã, iar procesul de uscare decurge mai rapid. Uneori, utilizarea unor solvenþi organici poate crea probleme legate de toxicitate, inflamabilitate, poluare a mediului ºi cost. Din aceste motive, în ultima perioadã, interesul pentru utilizarea formulãrilor de acoperire apoase a crescut semnificativ, atât pentru polimeri solubili care sunt folosiþi sub formã de soluþii apoase, cât ºi pentru cei insolubili, utilizaþi sub formã de dispersii apoase. Dezavantajul formulãrilor apoase legat de durata procesului de uscare este compensat de echipamentele de acoperire mai eficiente ºi performante. Sub formã de soluþii apoase de acoperire, se utilizeazã eteri de celulozã, polivinilpirolidonã, polietilenglicoli, sãruri ale polimerilor anionici ºi cationici. Eterii de celulozã, cum ar fi metilceluloza (MC) ºi hidroxipropilmetilceluloza (HPMC) cu diferite grade de substituþie ºi cu greutatea molecularã micã, dau soluþii apoase de acoperire cu viscozitate acceptabilã. La prepararea soluþiilor de acoperire, este necesarã suspendarea eterilor de celulozã în apã fierbinte pentru îmbibare, urmatã de dizolvarea prin agitare ºi rãcire. Pigmenþii se omogenizeazã separat în echipamente în care sunt supuºi unei forfecãri mari ºi se adaugã doar înainte de folosirea soluþiei. Având în vedere cã eterii de celulozã au tendinþa de a forma spumã, se evitã introducerea aerului în timpul dizolvãrii ºi amestecãrii, iar dacã este necesar, se adaugã emulsii siliconice pentru a favoriza eliminarea bulelor de aer. Soluþiile eterilor de celulozã destinate pulverizãrii pe nuclee pot conþine între 5 [i 10% polimeri, conþinutul total în substanþe solide, incluzând plastifianþi, pigmenþi ºi alþi excipienþi, fiind cuprins între 8-15%. Procesul de acoperire trebuie sã asigure o evaporare a apei într-un timp cât mai scurt. Înainte de acoperire, nucleele trebuie preîncãlzite cu aer la 35-40 °C ºi rotite uºor pentru a preveni uzura acestora. Se adaugã foarte încet, o micã porþiune din soluþia de acoperire ºi trebuie evitatã formarea de pulbere, care ar putea afecta calitatea filmului. În continuare, se creºte temperatura aerului de uscare, iar soluþia sau suspensia de acoperire se adaugã în mod continuu, peste patul de nuclee aflat într-o miºcare rapidã. Se regleazã temperatura aerului de intrare, astfel încât temperatura patului de nuclee sã fie cu 10-20 °C peste temperatura camerei. În funcþie de viteza de pulverizare a soluþiei, conþinutul în apã ºi eficienþa de uscare a echipamentului de producþie, temperatura aerului de intrare este cuprinsã între 60 [i 90 °C. Timpul necesar pentru acoperirea cu un film având grosimea de 10 mm este de aproximativ o or\. Polivinilpirolidona ºi polietilenglicolul se gãsesc în diferite grade de polimerizare, dar datoritã higroscopicitãþii lor nu se pot utiliza singuri ca formatori de film. Se utilizeazã ca ºi plastifianþi sau pentru creºterea permeabilitãþii filmului de acoperire. Sãrurile solubile ale polimerilor anionici de tipul carboximetilcelulozei ºi acetoftalatului de celulozã se utilizeazã pentru filmele de izolare cu proprietãþi de dezagregare rapidã. De asemenea, este posibilã utilizarea sub formã de soluþie apoasã a sãrurilor alcaline ale copolimerilor de acid metacrilic/metilmetacrilat de tipul Eudragit L. Prepararea acestor soluþii `ncepe cu dispersia apoasã Eudragit L30 D-55, prin adãugare de hidroxid de sodiu sub agitare. Soluþia vâscoasã obþinutã poate fi diluatã cu apã la o viscozitate corespunzãtoare. Soluþiile apoase ale sãrurilor

polimerilor cationici au viscozitate moderatã ºi sunt uºor de pulverizat. Polimerii cationici de tipul Eudragitului E100 se dizolvã în apã cu formare de sãruri dupã adãugare de acizi organici sau anorganici, iar sãrurile obþinute sunt solubile în apã, pe întregul domeniu de pH fiziologic. Având în vedere cã o gamã largã de polimeri formatori de film sunt insolubili în apã ºi, în ideea înlocuirii solvenþilor organici, se utilizeazã din ce în ce mai mult dispersiile apoase ale acestora. Faza dispersatã poate fi solidã sau lichidã, iar dispersiile apoase obþinute pot conþine o proporþie mare de substanþe dispersate, fãrã sã fie afectatã viscozitatea. Dispersiile polimerice coloidale obþinute prin polimerizarea în emulsie a unui monomer se numesc latexuri. Proprietãþile caracteristice ale unui latex depind de mãrimea particulelor lui care variazã de la 10 la 1.000 nm. Dispersiile polimerice preparate prin emulsionarea unei soluþii organice de polimeri în apã, urmatã de evaporarea solventului organic se numesc pseudolatexuri. În cazul dispersiilor apoase, se impune cunoaºterea urmãtorilor parametri: – temperatura minimã de formare a filmului (MFT) – temperatura (°C) peste care dispersia formeazã un film clar, coerent, în anumite condiþii de uscare; – temperatura de vitrificare (tranziþie vitroasã, Tg) – temperatura (°C) la care viscozitatea unui polimer termoplastic sau termoelastic topit creºte considerabil la rãcire sau scade considerabil la încãlzire. Prepararea dispersiilor apoase polimerice utilizate în procesul de acoperire se poate realiza prin urmãtoarele metode: • polimerizarea emulsiei de monomer; • emulsionarea cu solvenþi organici; • emulsionarea directã; • dispersarea sãrurilor polimerice; • redispersrea latexurilor uscate. Polimerizarea în emulsie a monomerilor puþin solubili în apã are ca primã etapã solubilizarea monomerilor cu ajutorul agenþilor emulgatori în apã. Se începe polimerizarea prin adãugare de iniþiatori. În cazul în care concentraþia emulgatorului este scãzutã, se formeazã iniþial radicali de oligomeri cu lanþuri scurte, care precipitã repede ca o nouã fazã ºi sunt stabilizaþi de emulgatori ca prime particule de latex. La concentraþii mai ridicate de emulgatori, moleculele de monomeri solubilizate în micele, pot fi activate pentru polimerizare. Moleculele de monomer difuzeazã prin faza apoasã spre suprafaþa particulelor de latex, aflate în creºtere, unde polimerizeazã. Mãrimea particulelor rezultate este cuprinsã între 50-200 nm. Emulsionarea cu solvenþi organici se aplicã, în primul rând, pentru derivaþii de celulozã (EC, CAP). Etilceluloza se dizolvã într-un amestec de benzen ºi alcool etilic. Dupã adãugare de n-decan, soluþia este emulsionatã la 65 °C într-o soluþie apoasã de laurilsulfat de sodiu. Mãrimea particulelor obþinute este redusã ulterior prin omogenizare. În continuare, solvenþii organici sunt îndepãrtaþi cu ajutorul vidului, folosind un evaporator rotativ, iar apoi apa este eliminatã prin distilare sub vid, la 50 °C, pânã când volumul soluþiei scade la 1/5 ºi se obþine o dispersie cu 20% solid. Mãrimea particulelor rezultate este sub 5 mm.

FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE

Emulsionarea directã în apã a polimerilor pe bazã de clorurã de trimetilaminoetil metacrilat ºi metacrilaþi neutri la 80-100 °C (peste Tg a lor), în absenþa emulgatorilor, duce la obþinerea unor sisteme stabile de tipul latexurilor. Mãrimea particulelor poate fi cuprinsã între 15-150 nm. Dispersarea sãrurilor polimerice se bazeazã pe faptul cã, prin neutralizare, hidrofilia polimerului creºte, iar prezenþa ionilor cu aceeaºi sarcinã, contribuie la întinderea moleculelor polimerice, pânã când sarea polimerului se dizolvã la un anumit grad de neutralizare. Prin neutralizare parþialã, este facilitatã dispersia polimerilor ºi se formeazã dispersii asemãnãtoare latexurilor. Redispersarea în apã a latexurilor în prealabil uscate, se realizeazã cu ajutorul emulgatorilor ºi plastifianþilor, folosind echipamente performante de agitare. Uscarea latexurilor se realizeazã prin diferite metode. De exemplu, pentru dispersiile de polimeri uºori, cu MFT scãzutã, se foloseºte uscarea la temperaturi joase, prin liofilizare. În procesul de acoperire cu dispersii apoase ale polimerilor, este foarte important sã se asigure condiþiile necesare formãrii unui film corespunzãtor ºi sã se evite influenþa negativã asupra substanþei active. Astfel, este necesarã preîncãlzirea nucleelor cu aer cald la 30-40 °C, dup\ care dispersia este pulverizatã lent, în strat subþire. O uscare adecvatã, peste MFT a dispersiei, face ca, [i primul strat subþire de latex sã formeze o acoperire insolubilã în apã care protejeazã nucleul de acoperirile ulterioare. În continuare, se creºte viteza de pulverizare a dispersiei. Dacã nucleul este prea poros, acesta absoarbe apa atât de repede, încât nu este timp suficient pentru ca forþele capilare sã asigure formarea adecvatã a filmului. În loc sã aibã loc coalescenþa picãturilor în vederea formãrii filmului, particulele se depun ca o pulbere, formând un strat sfãrâmicios. Acest neajuns poate fi evitat prin acoperirea nucleului cu o soluþie de polimer în solvent organic. Pe parcursul întregului procedeu de acoperire cu dispersii polimerice apoase, temperatura de procesare trebuie sã fie cu cel puþin 10 °C peste MFT. Scãderea temperaturii sub MFT duce la obþinerea unui film poros, friabil, iar o creºtere exageratã a temperaturii determinã evaporarea apei chiar în timpul pulverizãrii dispersiei ºi uscarea prematurã a particulelor de polimer. Pentru a preveni acest fenomen, se preferã echipamentele de acoperire care pulverizeazã dispersia în acelaºi sens cu uscarea (concurent). Termogelificarea este o altã modalitate de prelucrare a polimerilor în formulãrile de acoperire. Polimerii formatori de film sunt aduºi la un grad de fineþe cuprins între 5-50 mm ºi sunt suspendaþi în apã. Prin asociere cu un plastifiant ºi pulverizare pe nuclee, se formeazã la încãlzire un film. Particulele îmbibate ale polimerului se transformã în gel cu ajutorul plastifiantului, care difuzeazã din faza apoasã ºi concentraþia gelului creºte în mod continuu, pe mãsurã ce apa se evaporã. Ca rezultat, se produce coalescenþa particulelor la interfaþã. Acest proces de formare a filmului, care utilizeazã un sistem de particule grosiere se numeºte termogelificare. Ca ºi polimeri formatori de film, se utilizeazã HPMCP micronizatã, HP-55F cu plastifiant în proporþie de 30%, CAP micronizatã sau etilcelulozã adusã la un grad de fineþe avansat, în asociere cu trietilcitrat sau triacetin, Eudragit L100 sau S100 în asociere cu polietilenglicol.

605

Având în vedere faptul cã în timpul transportului ºi pe durata pãstrãrii, latexurile pot suferi alterãri cum ar fi formarea unei pelicule la suprafaþã datoritã cãldurii, aglomerare, sedimentare, coagulare la rece sau contaminare microbianã se preferã folosirea pulberilor uscate, care se reconstitue în dispersii apoase, doar înainte de utilizare. Uscarea dispersiilor apoase se realizeazã prin diferite metode particulare fiecãrui polimer, ca de exemplu uscarea prin pulverizare sau prin liofilizare. Acoperirea capsulelor gelatinoase moi ºi tari se realizeazã cu filme mai elastice, având la bazã derivaþi de celulozã sau polimetacrilaþi în asociere cu plastifianþi în proporþie de 15% sau chiar mai mult. Scopul acoperirii capsulelor gelatinoase, este de a le asigura dizolvarea la nivel intestinal, dar uneori ºi pentru a le mãri rezistenþa la umiditate ºi cãldurã. Principiul de acoperire este identic cu cel de la acoperirea cu film a comprimatelor, dar se ridicã probleme de formulare a materialului de acoperire. În acoperirea capsulelor gelatinoase nu se pot utiliza formulãri apoase, datoritã solubilitãþii gelatinei în apã, iar soluþiile polimerilor în solvenþi organici nu permit o bunã aderare a filmului pe capsulã, datoritã lipsei porozitãþii acesteia. Ca urmare a slabei aderãri ºi a diferenþei dintre elasticitatea capsulei ºi a filmului, existã riscul ca la anumite manipulãri (de exemplu, scoaterea din blister) sã se producã ruperea filmului. O modalitate de rezolvare a acestei probleme ar fi utilizarea unor emulsii de acoperire care sã conþinã doar o micã proporþie de solvent. Apa prezentã în aceste formulãri în cantitate micã asigurã o îmbibare uºoarã a capsulei, permiþând polimerului formator de film sã pãtrundã în peretele capsulei ºi sã adere de acesta. Ca formatori de film se pot folosi CMEC, HPMCP, Eudragit L30D-55, iar ca solvenþi, amestecurile apã/alcool izopropilic sau monoetileter de etilenglicol/apã. O bunã aderare a filmului de substrat se poate realiza uneori prin efectuarea unei acoperiri intermediare cu PVP, HPMC sau Eudragit L100. 7.4.2.3. Alegerea formulãrilor Prima decizie care trebuie luatã când se dezvoltã o formulare, se referã la funcþia care trebuie îndeplinitã de film. Unul sau mai mulþi formatori de film sunt selectaþi ºi urmeazã a fi testaþi. Se stabilesc apoi solvenþii potriviþi, agenþii de dispersie, plastifianþii ºi ceilalþi excipienþi pentru a fi testaþi. La începutul oricãrei proceduri de alegere pentru un nou produs, trebuie experimentate câteva formulãri de bazã, la scarã redusã, de laborator. Câteva exemple de formule de bazã sunt menþionate în tabelele 16 ºi 17. Formulãrile de bazã sunt testate în forma filmelor izolate, nedepuse pe nucleu. Se urmãresc influenþele excipienþilor asupra proprietãþilor filmului, cum ar fi permeabilitatea la vapori de apã ºi gaze, rezistenþa mecanicã, solubilitatea etc. Aceste influenþe sunt evaluate ºi optimizate. Se stabileºte compatibilitatea plasticizantului cu polimerul, prin determinarea solubilitãþii plasticizantului în polimer ºi invers. În momentul în care s-au stabilit proprietãþile satisfãcãtoare asupra filmelor izolate, se trece la efectuarea primului test de pulverizare asupra nucleelor, iar apoi se selecteazã cele mai bune formulãri pe baza testelor efectuate asupra produselor acoperite ºi a testelor accelerate de stabilitate. Ulterior, aceste formulãri trebuie optimizate în funcþie de procesul de acoperire ºi echipamentul folosit. În acest

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

606

Tabelul 16. Formulãri de bazã cu derivaþi de celulozã pentru acoperirea cu film Cantitate ( % m/m) Formulãri 3 4 5 – – – – – – 5,0 – – – 8,0 – – – 5,0 – – – – – – – – – – – 1,0 1,0 – – – – – 47,0 – – – 55,0 – 47,0 – 94,0 – 37,0 – – – – – – –

Componente 1 80,0 – – – – – – – 8,0 – – – – – – 5,0 7,0

Pharmacoat (HPMC) HP-55 (HPMCP) CAP Duodcell (CMEC) EC PVAP AqoatAS-MF (HPMCAS) PEG 400 PEG 6000 Triacetat de glicerol Trietilcitrat Acetonã Alcool izopropilic Alcool etilic Apã distilatã Talc Pigmenþi (inclusiv TiO2)

2 – 10,0 – – – – – – – 1,0 – 44,5 44,5 – – – –

6 – – – – – 11,0 – 1,0 – –

7 – – – – – – 10,0 – – – 2,8 – – – 84,2 3,0 –

– – 66,0 22,0 – –

Proprietãþi. Rol Polimer gastrosolubil Polimer enterosolubil Polimer enterosolubil Polimer enterosolubil Polimer insolubil, dar permeabil Polimer enterosolubil Polimer enterosolubil Plastifiant Plastifiant Plastifiant Plastifiant Solvent Solvent Solvent Solvent Glisant Pigment

Tabelul 17. Formulãri de bazã cu derivaþi polimetacrilici pentru acoperire cu film Componente

Cantitate (% m/m) Formulãri 3 4 5 – – – – – – 12,4 – – – 12,5 –

1 5,0 – – –

2 – 7,5 – –

Eudragit E100

–

–

–

–

Eudragit RL100

–

–

–

Eudragit RS100

–

–

0,7 – 41,0 41,0 3,0 – 6,0 3,3 14,0

1,0 – – 86,5 3,0 – 2,0 – 10,5

Eudragit L100 Eudragit S100 Eudragit L30D-55* Eudragit L100-55

PEG 6000 Trietilcitrat Acetonã Alcool izopropilic Apã distilatã NaOH Talc Pigmenþi (incl.TiO2) Conþinut în solide

Proprietãþi. Rol 6 – – – –

7 – – – –

8 – – – –

2,0

–

–

–

–

–

2,5

5,0

–

–

–

–

2,5

–

11,5

– 1,2 – – 80,2 – 6,2 – 19,8

1,0 1,2 – – 79,9 0,2 3,1 2,1 20,1

0,4 – 45,5 45,5 1,0 – 2,8 2,8 9,0

0,5 – 45,5 45,5 1,0 – 2,5 – 8,0

0,5 1,0 – – 80,0 – 8,5 5,0 20,0

– 2,2 – – 80,5 5,8 – 19,5

Polimer enterosolubil Polimer enterosolubil Polimer enterosolubil Polimer enterosolubil Solubil în mediu acid Mascarea gustului Insolubil, dar permeabil Cedare controlatã Insolubil, dar permeabil Cedare controlatã Plastifiant Plastifiant Solvent Solvent Solvent Neutralizant Glisant Pigment

* Dispersie cu 30% solide

context, se acordã o atenþie deosebitã concentraþiei polimerului ºi conþinutului în substanþe glisante ºi colorante. Dupã selectarea formulãrii de acoperire în laborator, se determinã cantitatea necesarã pentru acoperirea nucleelor, în funcþie de grosimea specificatã a stratului de acoperire, în corelaþie cu aria suprafeþei nucleului (vezi pct. 5.3.1). Formularea trebuie apoi testatã pe loturi mari de producþie

ºi optimizatã. În acest scop, se definesc domeniile de lucru pentru fiecare din urmãtorii parametri: cantitatea ºi temperatura aerului de intrare, cantitatea ºi temperatura aerului de ieºire, temperatura patului de nuclee, viteza de pulverizare (g de fluid de acoperire/kg nuclee/timp) ºi umiditatea aerului. Odatã ce domeniul pentru fiecare din aceºti parametri a fost stabilit, formularea poate fi reglatã

FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE

pentru producþie. Domeniile de lucru ale fiecãrui parametru trebuie revizuite încã o datã, realizând ajustãri. Se recomandã controlul automat al întregului proces cu ajutorul calculatorului. 7.4.2.4. Tehnologia de acoperire cu film Principiul acoperirii cu film este similar celui cu zahãr ºi se bazeazã pe aplicarea soluþiei sau dispersiei de polimer formator de film, unui pat de nuclee aflat în miºcare, urmatã de uscarea acestora. Cerinþele de bazã ale filmãrii în vederea obþinerii unor filme corespunzãtoare includ: – mijloace corespunzãtoare de aplicare pe nuclee a lichidului de acoperire; – agitare ºi amestecare corespunzãtoare a patului de nuclee. Lichidul pulverizat se întinde pe fiecare nucleu care trece prin zona de pulverizare. Acest mod de acoperire diferã de drajefiere, unde fiecare aplicare de strat de acoperire se întinde de pe o tabletã pe alta înainte de uscare; – cantitate de cãldurã suficientã sub formã de aer de uscare pentru a asigura cãldura latentã necesarã evaporãrii solventului. Acest aspect este deosebit de important `n cazul pulverizãrii cu soluþie apoasã; – ventilare bunã pentru a asigura îndepãrtarea prafului ºi a vaporilor solvenþilor. De-a lungul timpului, în procesul de acoperire cu film, echipamentele utilizate iniþial pentru acoperirea cu zahãr au fost adaptate în mod continuu. Astfel, deºi în acoperirea cu film este încã practicatã aplicarea lichidului de acoperire prin turnare, astãzi, de cele mai multe ori, se recurge la aplicarea acestuia prin pulverizare. Echipamentele de pulverizare a fluidului sunt, aºa cum s-a prezentat la pct. 7.2.1, de douã tipuri, asigurând: – pulverizarea fãrã aer când lichidul de acoperire este pompat sub presiune printr-o duzã de pulverizare cu orificii foarte mici, producându-se atomizarea acestuia, ca urmare a expansiunii rapide la ieºirea din duzã; – pulverizarea cu aer, când lichidul este pompat fãrã presiune sau cu o presiune foarte micã prin duzã ºi este atomizat prin intermediul curentului de aer comprimat care vine în contact cu fluidul, ca urmare a trecerii lor împreunã prin duzã. Tehnologia de pulverizare a fluidului prin duze fãrã aer este utilizatã pe scarã largã în procesele de acoperire cu solvenþi organici, pe când pulverizarea cu duze cu aer este preferatã în echipamentele de laborator sau în procesele de acoperire în mediu apos. Pulverizarea fluidului de acoperire permite atomizarea foarte finã a picãturilor, care astfel se depun pe nucleele aflate în miºcare, asigurând o acoperire uniformã. Este evitatã lipirea acestora, iar uscarea se realizeazã rapid. Pulverizarea fluidului de acoperire se poate realiza continuu sau discontinuu. În trecut, ca urmare a condiþiilor mai scãzute de uscare în aparate, a preferinþei pentru solvenþi organici ºi pentru pulverizarea fãrã aer, interesul pentru procesele discontinue a fost crescut datoritã posibilitãþilor de uscare mai bune în etapa de nepulverizare. În ultimii ani, dezvoltarea procesului de acoperire prin utilizarea echipamentelor cu performanþe îmbunãtãþite de uscare a permis aplicarea formulãrilor apoase ºi conducerea procesului de acoperire continuu. Amestecarea mai eficientã a patului de nuclee este asiguratã de folosirea tobelor de acoperire rotative cu o anumitã

607

geometrie (PELLEGRINI), a tobelor prevãzute cu sistem de ºicane, a tobelor perforate ºi a echipamentelor de acoperire în pat fluidizat. Pentru creºterea eficienþei de uscare, s-au adus îmbunãtãþiri, în sensul optimizãrii schimbului de aer, mai ales în tobele de acoperire. Sunt recomandate tobele cu tub de imersie, cu sabie de imersie ºi cele perforate. Din nou, acoperirea cu film în pat fluidizat este preferatã datoritã potenþialului mare de a asigura uscarea eficientã a materialului. Procesele de acoperire cu film, atât cele care se desfãºoarã în tobe, dar, mai ales, cele cu pat fluidizat, pot fi automatizate, fapt care permite un control mai bun al fiecãrei operaþii. 7.4.2.5. Variabile tehnologice în procesul de acoperire cu film În procesul de acoperire, trebuie sã se asigure un raport optim între viteza de aplicare a filmului de acoperire ºi viteza de evaporare a solventului. Abaterea de la acest echilibru poate determina dificultãþi în acoperire sau în randamente. Variabilele tehnologice care trebuie controlate în procesul de acoperire se grupeazã în patru categorii care depind de: – substratul de acoperire; – echipamentul utilizat; – fluidul de acoperire ºi pulverizarea acestuia; – aerul de uscare. Mãrimea suprafeþei de acoperire a substratului influenþeazã cantitatea de material de acoperire necesarã. Aplicarea unui film de aceeaºi grosime necesitã, în mod corespunzãtor, o cantitate mai micã sau mai mare de fluid de acoperire. Forma nucleelor influenþeazã amestecarea acestora ºi, de asemenea, mãrimea încãrcãturii este importantã. Echipamentul de acoperire ales, tobã sau sistem cu pat fluidizat, se reflectã asupra eficienþei procesului. În cazul tobelor de acoperire, o însemnãtate mare o are forma acestora, prezenþa ºicanelor, viteza de rotaþie ºi încãrcarea cu material, toate acestea influenþând amestecarea produsului de acoperit. Este necesarã asigurarea unei miºcãri uniforme a nucleelor, pentru a se realiza o repartizare egalã a materialului formator de film pe fiecare unitate. Prezenþa ºicanelor îmbunãtãþeºte miºcarea, dar trebuie avutã în vedere ciobirea sau spargerea nucleelor dacã ºicanele nu sunt alese ºi utilizate corespunzãtor. Viteza de rotaþie a tobelor influenþeazã atât amestecarea nucleelor, cât ºi trecerea fiecãruia în dreptul jetului de pulverizare. În mod obiºnuit, se utilizeazã o vitezã de 10-15 rpm pentru acoperirea cu filme neapoase ºi de 3-10 rpm pentru acoperirea cu fluide apoase. În echipamentele cu pat fluidizat, este importantã direcþia de pulverizare a fluidului de acoperire (de sus, de jos sau tangenþial). Variabilele dependente de fluidul de acoperire se referã la compoziþia acestuia ºi la caracteristicile de pulverizare. Acoperirea ºi îndepãrtarea solventului sunt influenþate de natura fluidului (soluþie sau dispersie), de viscozitatea soluþiei, de natura solventului (apos sau neapos) ºi de conþinutul în substanþe. Variabilele corelate cu pulverizarea fluidului de acoperire se referã la viteza de aplicare, gradul de atomizare, forma jetului ºi distanþa de la duzã la

608

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

patul de nuclee. Primele trei variabile sunt interdependente ºi în cazul pulverizãrii fãrã aer, sunt influenþate în mod direct de presiunea lichidului ºi forma duzei. În pulverizarea cu aer, presiunea lichidului ºi orificiul duzei determinã viteze de curgere, iar gradul de atomizare ºi forma jetului sunt influenþate de presiunea, volumul ºi forma jetului de aer. Viteza potrivitã de aplicare a soluþiei trebuie corelatã cu miºcarea nucleelor ºi cu eficacitatea sistemului de uscare. În cazul în care pulverizarea se realizeazã la o distanþã prea mare faþã de nucleu, apare o eficienþã redusã de acoperire ºi pierdere de material. O pulverizare prea apropiatã determinã o supraumectare a nucleelor. Astfel, în timpul procesului de acoperire, se impune ajustarea distanþei de pulverizare a soluþiei faþã de patul de nuclee, prin modificarea poziþiei duzei. În echipamentele de capacitate mai mare, se utilizeazã mai multe duze de pulverizare. Gradul de atomizare, respectiv mãrimea ºi distribuþia granulometricã a picãturilor, este determinat de mãrimea orificiului, de forma duzei, presiunea lichidului ºi a aerului destinat atomizãrii, de volumul aerului ºi de viscozitatea fluidului de acoperire. O atomizare prea avansatã face ca unele picãturi sã se usuce prin evaporare înainte de a atinge nucleele, ceea ce are ca efect obþinerea unei suprafeþe de acoperire rugoase. O insuficientã atomizare face ca picãturile mari de lichid sã umecteze nucleele în exces, ceea ce produce lipirea acestora sau efectul de „coajã de portocalã”. Variabilele tehnologice dependente de aerul de uscare sunt temperatura, volumul, viteza ºi calitatea acestuia, precum ºi metoda de uscare ºi balanþa dintre fluxul aerului de intrare ºi de ieºire. În general, creºterea temperaturii patului de nuclee ºi a camerei de acoperire înainte de începerea operaþiei de acoperire propriu-zisã determinã o evaporare mai rapidã a solventului. Volumul ºi viteza aerului depind de sistemul de uscare ºi de echipamentul de acoperire. Unele fluctuaþii ale conþinutului în umiditate ale aerului de intrare pot avea influenþe negative asupra calitãþii acoperirii. Balanþa între fluxul aerului de intrare ºi ieºire trebuie sã fie astfel fixatã încât pulberea ºi solventul sã fie reþinute în sistemul de acoperire. Aceste variabile tehnologice, valabile atât în acoperirea cu film, cât ºi în acoperirea cu zahãr, trebuie controlate pe întreaga duratã a procesului. Eficienþa acoperirii, datã de eficienþa echipamentului utilizat, se calculeazã prin raportarea creºterii nete a greutãþii comprimatelor la greutatea totalã a materialului nevolatil aplicat pe comprimate. În cazul acoperirii cu film, acesta trebuie sã aibã valori cuprinse între 90 [i 95%, iar în cazul acoperirii cu zahãr, atinge valoarea de 60% datoritã depunerii de material pe pereþii tobei. 7.4.2.6. Asigurarea identificãrii comprimatelor filmate Pentru evitarea confuziei comprimatelor filmate la administrare, acestea trebuie sã fie identificate cu uºurinþã dupã aspectul lor. Mijloacele de distincþie ale comprimatelor sunt: – culoarea; – imprimarea; – forma ºi dimensiunea. Acoperirea cu film a comprimatelor, proces ce implicã depunerea unui film polimeric subþire, permite asigurarea identificãrii acestuia prin toate aceste mijloace, dar uneori cu limite.

Forma comprimatelor acoperite prin filmare este generatã de forma poansoanelor folosite la comprimare, iar culoarea acestora, de prezenþa sau absenþa coloranþilor în formularea comprimatelor ºi/sau a materialului de învelire. Imprimarea comprimatelor filmate fie are la bazã diferite gravuri în suprafaþa comprimatului destinat acoperirii care trebuie evidenþiate, fie se realizeazã cu cernealã pe suprafaþa filmului. Evidenþierea gravurii prin filmare se realizeazã prin douã tehnologii: – primul proces are la bazã anizotropia privind indicele de refracþie a aºa-numiþilor pigmenþi alb-transparenþi (carbonatul de magneziu, carbonatul de calciu, talc). La aplicarea unei suspensii polimerice conþinând astfel de substanþe pe suprafaþa comprimatelor filmate colorate ºi cu gravurã coloratã, aceste materiale se repartizeazã pe toatã suprafaþa sub influenþa frecãrii reciproce. Apar irizaþii diferite de culoare pe suprafaþa coloratã negravatã faþã de zona gravatã, datoritã indicilor de reflexie diferiþi ai filmului polimeric în cele douã zone. Suprafaþa coloratã netedã apare mai luciosã ºi mai intens coloratã, pe când în ºanþurile gravurii, filmul pare opac sau alb. Comprimatele apar ca având gravuri albe pe fond colorat (fig. 46).

Fig. 46. Comprimate filmate cu gravuri evidenþiate (ROWE R.C. – 1996)

Alte combinaþii se pot obþine prin aplicarea unui film polimeric colorat pe comprimatele gravate în relief, albe. În acest caz, comprimatele filmate vor avea culoarea corelatã cu colorantul folosit, iar gravurile apar ca o versiune palã a acelei culori. – în al doilea proces, se presarã într-o tobã de acoperire, pe comprimatele gravate acoperite cu film alb sau colorat, o pulbere albã sau coloratã constituitã din substanþe anorganice (talc, dioxid de titan, silicat de magneziu), amidon, zaharuri, derivaþi de celulozã (MC, HPMC, HPC), pigmenþi coloraþi, ceruri, în diverse asocieri. Excesul de material se îndepãrteazã prin cernere, lustruire, sub influenþa unui flux de aer, prin exhaustare printr-o conductã de evacuare acoperitã cu o reþea sau prin alimentarea ºi evacuarea simultanã a aerului din tobã. Pulberea se fixeazã apoi prin supraacoperire cu un film polimeric incolor sau colorat sau prin încãlzire pânã la topirea cerurilor. În cazul evidenþierii gravurii, complexitatea imaginii este restricþionatã de forma poansonului utilizat la comprimare.

FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE

609

Sunt restricþii date de suprafaþa de ºtanþat, mãrimea ºtanþãrii, prezenþa suprafeþelor cu boltã ºi modificarea formei cãtre marginea ºtanþei. Imprimarea constã în realizarea unei imagini pe suprafaþa unui comprimat sau a unei capsule gelatinoase filmate, folosind cerneluri colorate (fig. 47). ªi în acest caz, existã douã tehnologii: – imprimarea cu tipar în relief, când cerneala este întâi aplicatã pe un rulou gravat cu imaginea de aplicat. Amprenta este transferatã apoi prin intermediul unui rulou de cauciuc pe suprafaþa comprimatului; – imprimarea cu jet de cernealã, în care jetul de cernealã este emis de o duzã sub presiune. Modulaþia curentului generat de un convector acustic sau electromagnetic produce picãturi uniforme care sunt încãrcate electrostatic în grade diferite. Picãturile mici încãrcate sunt trecute printr-un câmp electrostatic unde sunt deviate în modelul de matriþã dorit. Capetele de imprimare sunt în permanenþã controlate de calculator.

Fig. 48. Fluxul tehnologic de fabricare a comprimatelor filmate

Procesul de acoperire cu film a comprimatelor a luat o mare dezvoltare, datoritã scurtãrii etapelor, care sunt destul de numeroase în cazul drajefierii. Fluxul tehnologic de fabricare a comprimatelor prin acoperire cu film este redat în fig. 48.

Fig. 47. Exemple de comprimate filmate imprimate cu jet de cernealã (ROWE R.C. – 1996)

În cazul imprimãrii, restricþiile date de suprafaþa de imprimat nu sunt atât de severe, ca ºi la ºtanþare, dar sunt totuºi prezente. O cerinþã obligatorie în procesul de imprimare este alinierea exactã a tabletelor care vor trece sub ruloul de imprimare sau sub duza imprimantei, astfel încât sã se asigure centrarea imaginii. Pentru imprimare, este necesar un echipament adiþional specializat care trebuie sã fie corespunzãtor mãrimii ºi formei comprimatelor ºi sã prezinte un randament maxim. Dispozitivul Image UK LTD cu tipar în relief are performanþe de 150.000 de comprimate pe orã pentru coduri simple ºi 84.000 pe orã pentru coduri mari, dacã se realizeazã imprimarea pe o singurã faþã a comprimatului. Fiecare imagine necesitã un nou set de rulouri de gravare. În cazul imprimãrii cu jet de cernealã, imaginile pot fi schimbate în câteva secunde prin intermediul unui tablou de comandã. În ambele cazuri, însã, modificãri ale mãrimii comprimatelor necesitã, în general, schimbarea dispozitivului.

7.4.2.7. Defecte apãrute la acoperirea cu film Defectele filmului apar datoritã formulãrii necorespunzãtoare a fluidelor de acoperire, erorilor apãrute la aplicarea acestora, precum ºi a procesãrii incorecte a produselor acoperite. Crãparea filmului este produsã de existenþa unei tensiuni interioare care depãºeºte capacitatea de extensie a acestuia. Tensiunea interioarã poate fi mic[oratã prin modificarea tipului ºi a concentraþiei de plastifiant sau de pigment. Umflarea nucleului în timpul procesului de acoperire poate cauza, de asemenea, crãparea filmului. Detaºarea filmului în bucãþi mai mari sau sub formã de solzi de pe nucleu este o consecinþã a faptului cã filmul nu a aderat suficient pe suprafaþa nucleului, fie din cauza lipofiliei substratului sau a lipsei de porozitate la suprafaþã, fie din cauza unui conþinut prea mare de solide în fluidul de acoperire. În aceste cazuri, se impune optimizarea formulãrii pentru nucleu ºi/sau înveliº. Desfacerea filmului în straturi se produce datoritã uscãrii rapide între douã aplicaþii succesive. Pentru a evita acest inconvenient, se impune obþinerea unui înveliº continuu prin aplicarea materialului în cantitate suficientã de fiecare datã pentru a dizolva porþiunea de film precedent ºi pentru a mãri astfel legãtura cu materialul de învelire. Formarea de bule sau goluri este determinatã de reþinerea în film a unei porþiuni din solvent, ca urmare a pulverizãrii soluþiei cu mare vitezã ºi a uscãrii rapide. Evaporarea solventului prin uscare ulterioarã poate duce la apariþia acestor bule. Aceastã problemã poate fi rezolvatã prin scãderea vitezei de pulverizare ºi a temperaturii aerului de uscare.

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

610

Formarea de bule în film poate apãrea ºi ca urmare a unei insuficiente aderãri între film ºi nucleu. Perforarea filmului apare când substanþele dispersate în fluidul de acoperire încep sã se topeascã la temperatura patului de nuclee în procesul de acoperire ºi interferã cu polimerii formatori de film, producând goluri. În acest caz, este necesarã fie înlocuirea acestor substanþe, fie scãderea temperaturii patului de nuclee. Prezenþa golurilor în filmul de acoperire poate fi determinatã ºi de o pulverizare prea rapidã a lichidului de acoperire, nucleele umectate excesiv încep sã se dezintegreze pe alocuri ºi sã se desprindã granule individuale. Încreþirea constã în apariþia a numeroase cute pe suprafaþa înveliºului, fapt care indicã uscarea în condiþii improprii sau o tendinþã naturalã a formatorului de film. Acest fenomen are o amploare mai mare în cazul unui film cu un conþinut prea mare de apã. Exudarea constã în prezenþa unui film uleios sau a picãturilor de lichid pe suprafaþa înveliºului, ca urmare a incompatibilitãþii dintre componentele filmului. Plasticizanþii ºi agenþii tensioactivi sunt adesea exudaþi din film, datoritã forþelor de coeziune puternice ale polimerului sau datoritã temperaturii mari de uscare. Arcuirea filmului peste liniile sau monogramele gravate în comprimate este un proces în care filmul nu poate urmãri perfect conturul denivelãrilor ºi nu se fixeazã perfect pe substrat. În timpul uscãrii, filmul se adunã ºi iese din adânciturile substratului, formând un pod peste monograme sau liniile de subdivizare. Este necesarã adãugarea de plastifiant sau modificarea suprafeþei substratului. Uneori, aplicarea soluþiei de acoperire în cantitate prea mare poate determina umplerea însemnãrilor de pe nucleu ºi se impune monitorizarea vitezei de aplicare a fluidului. Suprafaþa matã apare în cazul în care, în timpul pulverizãrii fluidului de acoperire, începe evaporarea solventului din picãturi, acestea devenind prea viscoase, pentru a forma un film neted ºi lucios. Se pot aduce îmbunãtãþiri fie prin scãderea temperaturii aerului de uscare ºi a

presiunii de pulverizare, fie prin adãugarea de plastifianþi. Astfel de forme farmaceutice filmate mate pot fi supuse ulterior lustruirii cu o soluþie de PEG 10%. Încastrarea particulelor desprinse din nucleu în film apare în cazul unei rezistenþe mecanice scãzute a nucleului. Rugozitatea pronunþatã a filmului este cauzatã de porozitatea nucleelor sau de uscarea unor picãturi pulverizate, înainte de a atinge nucleul. În ambele cazuri, particule foarte fine se depun la suprafaþa filmului. Se impune reducerea gradului de atomizare a fluidului de acoperire ºi apropierea duzelor de patul de nuclee. Rugozitatea poate fi determinatã ºi de concentraþia prea ridicatã de pigment sau polimer în solvent. Aspectul de coajã de portocalã este datorat unei pulverizãri ºi uscãri prea rapide, straturile formate sunt prea subþiri, iar coalescenþa particulelor este incompletã. Uneori, picãturile foarte mici sunt uscate înainte de a se produce coalescenþa lor. Acest neajuns poate fi prevenit prin reducerea vitezei de pulverizare ºi a temperaturii aerului de intrare. Lipirea sau unirea comprimatelor se produce mai ales în cazul celor cu formã planã sau aproape planã ºi este favorizatã de o pulverizare excesivã a fluidului de acoperire. Pigmentarea filmului, respectiv colorarea neuniformã a lui indicã migrarea plastifianþilor, a lacurilor sau a altor aditivi din formulã. Acest fapt se întâmplã atunci când, în timpul uscãrii, solventul aduce material solubil la suprafaþa produsului. Pentru a preveni acest fenomen, este necesarã prelungirea duratei de uscare ºi selectarea corespunzãtoare a soluþiilor de acoperire. Umflarea filmului este datoratã, de obicei, condiþiilor improprii de conservare. Uscarea accentuatã poate forþa evaporarea solventului din înveliº prea rapid, pentru ca filmul sã se poatã acomoda. Umflarea apare ca urmare a unei adeziuni reduse dintre film ºi suprafaþa substratului. Remedierea acestei probleme se efectueaz\ prin reducerea temperaturii de procesare ºi prelungirea timpului de uscare. În tabelul 18, sunt redate principalele diferenþe între acoperirea cu zahãr ºi cu film.

Tabelul 18. Diferenþe între acoperirea cu zahãr ºi acoperirea cu film

Caracteristici Comprimate 1. aspect

Acoperire cu zahãr rotunde, cu grad mare de polizare

Acoperire cu film reþine conturul zonei originale în mod obiºnuit, nu sunt aºa de strãlucitoare ca formele acoperite cu zahãr 2-3%

2. creºterea greutãþii datã de acoperirea cu 30-50% materiale 3. linii de „rupere” nu este posibil posibil acoperire posibilã, dar cu importanþã acoperirea multiparticulelor foarte importantã 4. alte forme solide industrialã micã în formele cu eliberare modificatã procese în multe etape obiºnuit, o singurã datã Procese tehnologice 1. etape 2. timp de acoperire tipic pentru un lot 8 ore, dar uºor de lungit 1,5-2 ore 3. acoperiri funcþionale nu este posibilã uºor de adoptat pentru eliberarea controlatã

7.4.3. Acoperirea cu topituri fierbin]i Procesul de acoperire a particulelor cu topituri fierbinþi este mai puþin prezentat în literatura farmaceuticã. Materialul de acoperire este reprezentat fie de topiturile fierbinþi ale unor componenþi (amestec xilitol-sorbitol, ciocolatã), fie de soluþii în solvenþi organici ale unor substanþe cum ar

fi PEG, cearã. Pentru a se asigura o bunã distribuþie a lor, soluþiile de acoperire trebuie sã fie încãlzite la o temperaturã apropiatã punctului de topire a materialului. Dupã acoperire, produsul este supus rãcirii pentru solidificare. Acoperirea cu amestec de xilitol ºi sorbitol se poate realiza prin pulverizarea topiturii în pat fluidizat sau în toba prevãzutã cu tub de imersie. Se folosesc amestecuri

FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE

de xilitol ºi sorbitol (în raport de la 1:1 pânã la 9:1) topite la temperaturi sub 100 °C. Datoritã structurii microcristaline compacte a xilitolului, înveliºurile formate sunt doar uºor permeabile pentru oxigen. Acoperirea cu ciocolatã furnizeazã un înveliº obþinut printr-un proces de rãcire a ciocolatei lichide. Amestecul topit alcãtuit din pudrã de cacao, unt de cacao, zahãr ºi lapte praf este topit la o temperaturã puþin peste punctul de topire a untului de cacao (32-35 °C). Amestecul topit se aplicã pe nuclee într-o tobã rotativã, la vitezã obiºnuitã. Temperatura aerului în tobã ºi a aerului de rãcire trebuie sã fie între 14 [i 18 °C. Substratul este acoperit cu câteva încãrcãturi pentru a se realiza o învelire completã. Acoperirea cu polietilenglicoli se realizeazã cu o soluþie alcoolicã de PEG 4000 sau 6000. Acest procedeu se încadreazã între acoperirile cu film ºi cele cu topituri fierbinþi. În procesul de acoperire, se realizeazã, mai întâi, câteva aplicaþii cu o soluþie 25% (aproximativ o orã), urmeazã apoi acoperirea cu o soluþie 50%, pânã se ajunge la jumãtate din greutatea nucleului (aproximativ patru ore), iar în ultima etapã, se adaugã o soluþie 40% cu 0,1-0,23% colorant (aproximativ o orã). Se realizeazã apoi uscarea timp de trei ore la 50-55 °C. Lustruirea se efectueazã cu cearã. Acoperirea cu cearã se realizeazã pentru întârzierea eliberãrii substanþei medicamentoase. Ceara sau alte materiale (esteri ai acizilor graºi, alcooli graºi etc.) se dizolvã sau

611

se suspendã în alcool sau hidrocarburi clorurate ºi se aplicã peste nuclee în rânduri repetate, prin turnare sau pulverizare în tobele de acoperire. Acoperirea se realizeazã ºi în pat fluidizat, cu ulei de seminþe de bumbac parþial hidrogenat, cu punct de topire de aproximativ 64 °C. Nucleele sunt pãstrate în suspensie prin intermediul unui curent de aer cald, care iniþial a avut temperatura de 60 °C, iar apoi aceasta este ajustatã, astfel încât sã asigure nucleelor o temperaturã uºor sub punctul de topire al materialului de acoperire. Materialul este dispersat cu o anumitã vitezã, iar acoperirea continuã pânã se atinge 30% din greutatea nucleelor. Particulele acoperite sunt supuse apoi rãcirii la 40 °C, înainte de a opri procesul de fluidizare. Dupã acelaºi principiu, s-au realizat acoperiri cu Compritol 880 ATO (behenat de gliceril), în vederea realizãrii unei cedãri prelungite a substanþelor active. 7.4.4. Acoperirea prin pulverizare uscat\ Este o metodã nouã de acoperire care utilizeazã derivaþii de celulozã, în vederea obþinerii de înveliºuri enterosolubile. Metoda constã în aplicarea polimerului de acoperire sub formã de pulbere ºi pulverizarea simultanã a agentului plastifiant, în absenþa solvenþilor organici sau a apei. Acoperirea uscatã se poate realiza în granulatorul CF, în pat fluidizat sau în tobe de acoperire (fig. 49).

Fig. 49. Prezentarea schematicã a acoperirii prin pulverizare uscatã (OBARA S. – 1999) a) granulator centrifugal; b) pat fluidizat; c) tobã de acoperire

Nucleele supuse acoperirii prin pulverizare uscatã se preîncãlzesc înainte de acoperire cu un curent de aer cald la 40 °C. Se pulverizeaz\ apoi pe nuclee o cantitate micã de soluþie apoasã de hidroxipropilmetilcelulozã (HPMC), aproximativ 3-8% din greutatea nucleului, ºi se supun uscãrii. HPMC are rolul de a împiedica pãtrunderea plastifianþilor în nucleu, evitând dezagregarea acestuia. Prestratificarea cu HPMC este necesarã în cazul granulelor, peletelor sau microparticulelor. Se adaugã apoi aceto-

succinat de hidroxipropilmetilcelulozã (HPMCAS) ºi se pulverizeazã plastifiantul. Procedeul trebuie astfel condus încât dispersarea pulberii pe nuclee ºi pulverizarea plastifiantului sã înceapã ºi sã se încheie în acelaºi timp. Nucleele sunt uscate apoi cu aer cald. Pentru acoperirea uscatã, se foloseºte HPMCAS micronizat (Aqoat AS-MF), având particulele de aproximativ 10 mm. Prestratificarea cu HPMC nu este necesarã în cazul acoperirii comprimatelor.

612

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

7.4.5. Acoperirea prin comprimare Acest procedeu de acoperire se realizeazã pe cale uscatã ºi constã în comprimarea unui amestec de pulberi sau granule în jurul unui nucleu care conþine substanþa activã ºi care a fost obþinut prin comprimare prealabilã. În matriþa unei maºini de comprimat, se introduce o parte din pulberea sau granulatul de acoperire, iar apoi se centreazã nucleul comprimat, acesta având diametrul mai mic decât al matriþei. Se adaugã din nou pulbere sau granulat de acoperire deasupra nucleului ºi are loc comprimarea produsului final. Nucleele care au diametrul cuprins între 5 [i 10 mm necesitã 70-150% (m/m) material de acoperire pentru un strat de învelire cu o grosime de 1,5 mm. Acoperirea prin comprimare are avantajul evitãrii umiditãþii ºi cãldurii pentru substanþele active foarte sensibile ºi permite evitarea unor incompatibilitãþi prin încorporare separatã a substanþelor active în nucleu ºi în înveliº. Pentru acoperire, se utilizeazã tipuri speciale de maºini de comprimat. Maºinile de comprimat rotative Presscoater (Kilian) sunt alcãtuite dintr-un singur dispozitiv ºi utilizeazã ca nuclee comprimate realizate într-o altã maºinã. În acest caz, nucleele trebuie sã fie suficient de rezistente pentru a suporta manipulãrile.

Maºinile de comprimat DryCota (Manesty) au cuplate douã maºini rotative de comprimat. Nucleele obþinute prin comprimare în prima maºinã de comprimat sunt dirijate printr-un sistem de transfer la a doua maºinã rotativã care executã învelirea. Procedeul de acoperire prin comprimare prezintã dezavantajul cã necesitã echipamente de fabricare speciale, complexe ºi costisitoare. De asemenea, comprimatele acoperite obþinute nu au un aspect atât de atrãgãtor ºi elegant precum comprimatele filmate sau cele acoperite cu zahãr. O modalitate modernã de acoperire prin comprimare constã în realizarea înveliºului de acoperire ºi a nucleului în aceeaºi matriþã, într-o singurã etapã. În acest caz, nu este necesarã formarea separatã a nucleului, singura condiþie care trebuie îndeplinitã pentru acoperirea prin comprimare cu aceastã nouã metodã este aceea cã materialul care formeazã nucleul trebuie sã posede foarte bune proprietãþi de curgere în matriþã în timpul procesului. Echipamentul de fabricare necesar pentru acoperirea prin aceastã metodã are la bazã maºina de comprimat în trei straturi, cu modificãri simple ale poansonului superior. Poansoanele superioare folosite pentru producerea prin presare a comprimatelor acoperite au fost proiectate sub forma unor tije goale la interior ºi retractabile una în alta (fig. 50).

Fig. 50. Poansonul superior folosit în acoperirea prin comprimare, prin realizarea unei cupe (HARIHARAN M. – 2002) a. pozi]ie extins\; b. pozi]ie retractat\

În poziþia sa cea mai extinsã (fig. 50.a) poansonul superior apasã în matriþã materialul formator de înveliº, determinând formarea unei cupe. Aceastã cupã se umple cu materialul formator de nucleu, iar apoi poansonul superior extins va presa materialul nucleului în cupa iniþial

formatã. În final, poansonul în poziþie retractatã (fig. 50.b) va comprima din nou material de acoperire peste cupa umplutã cu substanþã activã, formând un capac. În fig. 51 sunt prezentate detaliat etapele procesului de acoperire prin comprimare cu aceastã metodã.

Fig. 51. Etapele procesului de acoperire prin comprimare cu formare de cupã (HARIHARAN M. – 2002)

FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE

Etapele 1-5 descriu formarea cupei. Are loc prima umplere a matriþei cu materialul care va constitui înveliºul comprimatului. Dupã comprimare, cupa formatã rãmâne în matriþã. În etapa 6, se realizeazã alimentarea cu material formator de nucleu, sub formã de pulbere sau granule. În etapele 7-9, are loc o a doua comprimare, uºoarã, cu poansonul rãmas în poziþia extinsã. În etapa 10, se realizeazã a treia umplere, din nou cu material de învelire, peste conþinutul matriþei ºi are rol de capac. În procesul de comprimare finalã, în etapele 12-15, poansonul superior se aflã în poziþie retractatã ºi realizeazã comprimarea conþinutului din matriþã, obþinându-se comprimatele acoperite.

Fig. 52. Diferite tipuri de sisteme de microparticule I. granule cu substanþã activã acoperite, sferonizate: 1. înveliº cu eliberare controlatã; 2. substanþã activã ºi excipienþi de granulare II. sfere cu nucleu de zahãr, cu strat de substanþã activã ºi acoperite: 1. înveliº cu eliberare controlatã; 2. substanþã activã ºi excipienþi; 3. nucleu de zahãr

7.4.6. Acoperiri func]ionale Toate acoperirile descrise anterior sunt destinate mascãrii gustului, ca mijloc de identificare sau alte motive. Se preparã comprimate acoperite sau microparticule acoperite care îndeplinesc o funcþie farmaceuticã, de exemplu, o eliberare entericã sau controlatã a formei farmaceutice, ambele tipuri de eliberãri fiind specifice formelor cu eliberare modificatã, descrise în cap. XXXVII. 7.4.6.1. Acoperiri pentru eliberare controlatã Acoperirea cu film reprezintã una din cãile cele mai efective de a conferi comprimatelor sau unui sistem de microparticule (granule, pelete, sfere), o eliberare controlatã a substanþei active. Se mai acoperã minitablete, cristale de substanþe active, complecºi de rãºini schimbãtoare de ion/substanþã activã. În cazul sistemelor de microparticule, acestea pot fi introduse în capsule gelatinoase tari sau pot fi comprimate direct, prin procesele care sã nu distrugã înveliºul, filmul de acoperire. În acest scop, se utilizeazã polimeri insolubili în apã ºi nepermeabili, ca etilceluloza ºi derivaþi acrilici. 1. Granule Granulele care se acoperã cu înveliº pentru eliberare controlatã se obþin prin procedee de ganulare modificatã în aparate numite extrudere-sferonizoare, care supun materialul la extrudere sub presiune ºi apoi la rotunjire. Metodele au fost descrise în capitolul XXXIV, „Forme farmaceutice cu particule aglomerate ºi agregate”. 2. Pelete Aceste forme farmaceutice se obþin tot prin procedee specifice de extrudere-sferonizare, cu formã specificã ºi mãrimi mici: 0,7-2 mm. Aceastã mãrime micã le oferã proprietãþi ca: – pasajul prin sfincterul piloric ºi distribuirea de-a lungul tractului gastrointestinal, faþã de comprimatele care au un pasaj neregulat, deci o absobþie inconstantã; – nu pun probleme de iritaþie ºi nu produc ulceraþii asupra mucoasei gastrice, având mãrime micã; – fiecare peletã individualã elibereazã substanþa activã, dozele mici se pot dizolva [i absorbi uºor. 3. Sfere Acestea sunt nuclee, sfere de zahãr (engl. beads, spheres „non-pareil”) care se acoperã cu substanþa activã introdusã într-un polimer adeziv ºi sferele sunt apoi uscate ºi acoperite cu un înveliº ce are eliberare controlatã (fig. 52).

613

Mecanismul de eliberare a substanþei active din microparticulele incluse în capsule gelatinoase dure transformate în comprimate se produce într-un timp determinat, prin trei moduri: – difuzie: în contact cu fluidele apoase din tractul gastrointestinal, apa pãtrunde prin difuzie în interiorul particulei, are loc dizolvarea substanþei active, care va difuza în exterior, prin înveliºul cu eliberare controlatã; – eroziune: unele înveliºuri pot fi erodate gradat în timp ºi elibereazã substanþa activã din pelete; – osmoz\: prin pãtrunderea apei în interiorul peletei, se poate crea o presiune osmoticã, dacã înveliºul se crapã, substanþa activã în soluþie, iese în exteriorul peletei. Aceste procese fizice vor fi descrise pe larg în cap. XXXVII, „Forme farmaceutice cu eliberare modificatã”. 7.4.6.2. Acoperire entericã Acest tip de acoperire specificã formelor cu eliberare întârziatã, se utilizeazã pentru a proteja substanþa activã din nucleul unui comprimat sã nu fie degradatã din mediul acid din stomac: – previne atacul asupra substanþelor active, la un pH acid sau a substanþelor active nestabile la un pH scãzut; – protejeazã stomacul de acþiunea iritantã a unor substanþe active; – faciliteazã absorbþia substanþelor active, care se absorb în stomacul distal. Pentru acoperire entericã, se utilizeazã polimeri ca: acetoftalat de celulozã, polivinil acetat ftalat, derivaþi ai acidului acrilic. Acoperirea entericã se poate realiza în douã moduri: – fie numai cu film enteric din polimeri insolubili; – fie se aplicã un strat de zahãr ºi la exterior, un înveliº de polimer enteric insolubil. Bibliografie 1. 2.

3.

Aitchen-Nichol C., Zang F., McGinity J.W.: Hot melt extrusion of acrylic films. Pharm-Res. 1996, 13, 5, pp. 804-808. Ansel H.C., Popovich G.N., Allen L.V.: Cp. 5, Peroral solids, capsules, tablets and controlled release dosage forms, in: Pharmaceutical dosage forms and drug delivery sistems, 6th ed., Lea and Febiger, Williams and Wilkins, Baltimore, 1995. Barthelemy Ph., Laforet J.P., Faran N., Joachim J.: Compritol 888 ATO as an innovative hot melt coating agent for prolonged release drug formulations, Gattefossé, PF 96277, 1996, 01, pp. 1-10.

614

4. 5. 6. 7. 8. 9.

10.

11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23.

24. 25. 26.

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Bauer K.H., Lehmann K., Osterwald H.P., Rothgang G.: Coated pharmaceutical dosage forms, CRC Press, Boca Raton, Medpharm Scien. Pyblish., Stuttgart, 1998. Bauer K.H., Frõmming K.H., Fuhrer C.: Kap.14 – Feste arzneiformen, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, 6 aufl. W.V. mbH, Stuttgart, 1999. Cole G., Hogan J., Aulton M.E.: Pharmaceutical Coating technology, Ed. Taylor and Francis, Edinburgh, 1995. Cole G.: Evaluating development and production costs: tablets versus capsules, Pharm. Technol. Eur.. 1998, 5, pp. 19-27. Fourman G.L., Hines C.W., Hritsko R.S.: Assessing the uniformity of aqueous film coating applied to compressed tablets. Pharm. Techn. 1995, 19, pp. 70-76. Fukumori I.: Coating of multiparticulates using polymeric dispersions, in: Multiparticulate oral drug delivery. Drugs and the pharmaceutical science, Vol. 65, ed. by Ghebre-Sellassie I., M. Dekker, Inc. New York, 1994, pp. 79-117. Grosvenor M.P., Stanitorth J.N.: The influence of water on electrostatic charge retention and dissipation in pharmaceutical compacts for powder coating. Pharm. Res. 1996, 13, 11, pp. 1726-1727. Hariharan M., Gupta V.K.: A novel concept for the production of compression-coated tablets. Pharm. Techn. Eur. 2002, 14, 4, pp. 46-55. Hogan J.: Coating of tablet and multiparticulates, cp. 28, in: Aulton M.E.: Pharmaceutics, the science of dosage form design, Ed. Churchill Livingstone, Edinburgh, 2002. Jones D.M.: Factors to consider in fluid-bed processing. Pharm.Tech. 1985, 9, pp. 50-62. Jozwiakowski M.J., Franz R.M., Jones D.M.: Characterization of a hot-melt fluid bed coating process for fine granules, Glatt®, Pharm. Res., 1990, 7, 11, pp. 1-10. Kaynarca E., Öner L., Kas H.S.: Fluidiyed bed coating method for coating glicazide granular particles, Proc. 3rd World meeting APV/APGI, Berlin, 2000, 3-6 april, pp. 173-174. Kottke M.K., Rudnic E.M.: Tablet dosage forms, cp. 10 in: Banker G. S., Rhodes C. T.: Modern pharmaceutics, Ed. M. Dekker Inc., New York, Basel, 2002. Le Hir A.: Pharmacie Galenique, 7ème Ed., Masson, Paris, 1997. Lehmann K., Petereit H.: Film coating based on aqueous polymethacrylate dispersions for sustained in the intestinal tract, Pharm. Ind., 1993, 55, 6, pp. 615-618. Leucuþa S.E.: Tehnologie farmaceuticã industrialã, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 2001. Marshal K., Rudnic E.M.: Tablet dosage forms, cp. 10, in: Bawker G. S., Rhodes C. T.: Modern pharmaceutics, Ed. M. Dekker Inc., New York, 1990. Mathur L.K., Forbes S.J., Yelnigi M.: Characterization techniques for the aqueosus film coating process. Pharm. Tech. 1984, 42, 8, pp. 42-49. Mehta A.M., Valazza M. J., Abele S.E.: Evoluation of fluid-bed processing for enteric coating systems, Glatt®, Pharm. Technol. 1986, 4, pp. 1-8. Obara S., Maruyama N., Nishigama Y., Kokubo H.: Dry-coating: an innovative enteric coating method using a cellulose derivative. Eur. J. Pharm. Biopharm. 1999, 47, pp. 51-59. Oza K.P.: Contemporary coating method for the pharmaceutical industry. Indian J. Pharm. Educ. 1992, 26, 1, pp.10-13. Popovici A., Ban I.: Tehnologie farmaceuticã, Ed. Tipomur, Tg. Mureº, 2004. Porter S.C.: Coating of farmaceutical dosage forms, cp. 93 in: Gennaro A.R.: Remington: The science and practice of pharmacy, vol. II, 19th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1995 .

27. Porter S.C.: Coating pharmaceutical dosage forms, cp. 46, in: Gennaro A.R. – Remington: The science and practice of pharmacy, 21st, Ed. Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005, pp. 929-938. 28. Rowe R. C.: Techology for enhancing the identification of film-coated tablets. Pharm. Techn. Eur. 1996, 8, 10, pp. 48-52. 29. Rowe R.C., Hall J., Roberts R.J.: Film coating formulation using an expert system. Pharm. Techn. Eur. 1998, 10, 10, pp. 72-82. 30. Rowe R.C., Rowe M.D., Roberts R. J.: Formulating film coatings with the aid of computer simulations. Pharm. Techn. Eur. 1995, 7, 2, pp. 27-33. 31. Rowe R.C.: The cracking of film coatings on film coated tablets – a theoretical approach with practical implications. J. Pharm. Pharmacol. 1981, 33, pp. 423. 32. Rowe R.C., Upjohn N.G.: An expert system for the identification and solution of film coating defects. Pharm.Techn. Intern. 1993, 5, 3, pp. 34-39. 33. Rowley F.A.: Common problems in offset tablet printing. Pharm. Techn. Eur. 1995, 19, 9, pp. 78-82. 34. Seitz J.A., Mehta S. P., Yeager J. L.: Tablet coating, cap. 12 in: Lachman L., Lieberman H. A., Kanig J. L., 3rd ed., Lea and Febiger, Philadelphia 1986. 35. Stãnescu V.: Comprimate farmaceutice, Ed. Medicalã, Bucureºti, 1972. 36. Stãnescu V.: Tehnicã farmaceuticã, Ed. Medicalã, Bucureºti, 1983. 37. Ticó Grau J.R., Minarro Carmona M.: Formas farmaceuticas protegidas por envoltura. Grageas, cp. 37 in: Fauli I. Trillo C.: Tratado de Farmacia Galenica, Ed. Luzan, 2000, Madrid, 1993. 38. Ticó Grau J.R., Minarro Carmona M.: Formas farmaceuticas protegidas por envoltura. Cubiertas peliculares, cp. 38 in: Fauli I. Trillo C.: Tratado de Farmacia Galenica, Ed. Luzan 2000, Madrid, 1993. 39. Zhou J., Williams T., Swopes H., Hale T.: Determination of tablet coating distribution by deconvolution of uncoated and coated tablet. Pharm. Res. 1996, 13, 3, pp. 381-386.

8. Depozitare, expedi]ie, transport Comprimatele ºi capsulele gelatinoase acoperite se condiþioneazã în cutii, folii sau blistere, acestea fiind ambalate, împreunã cu prospectul, în cutii de carton inscripþionate. Ambalajul asigurã conservarea acestora ferit de luminã ºi umiditate, dar se impune ºi evitarea cãldurii pe toatã durata depozitãrii. Produsele sunt depozitate în camerele de carantinã ale secþiei de fabricare ºi se eticheteaz㠄Produs în carantin㔠pânã la finalizarea analizelor de control. În cazul unui buletin de analizã favorabil, sunt etichetate cu menþiunea „Corespunzãtor” ºi transportate în sectorul „Depozit” împreunã cu documentele însoþitoare, iar apoi în sectorul „Expediþie”. Depozitarea produselor acoperite se realizeazã în recipiente bine închise, ferit de luminã, umiditate ºi cãldurã. Transportul se efectueaz\ cu mijloace acoperite.

9. Caracterele [i controlul calit\]ii Comprimatele acoperite au formã de discuri sau alte forme, aspect uniform ºi fãrã pete, suprafaþa planã sau convexã, continuã, de obicei, lucioasã; sunt albe sau colorate ºi

FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE

pot prezenta pe una sau pe ambele feþe diferite inscripþionãri. Trebuie sã aibã aspect uniform ºi fãrã pete (FR X). Conform supl. 2004 al FR X, comprimatele acoperite au suprafaþã netedã, de obicei, coloratã ºi lucioasã; la examinarea cu lupa a secþiunii lor, prezintã un nucleu, înconjurat de unul sau mai multe straturi continue, cu o structurã diferitã. Controlul comprimatelor acoperite constã în determinarea unor parametri fizico-chimici ca: aspect, culoare, uniformitatea masei ºi a conþinutului, dezagregare ºi dizolvare a substanþelor active. În continuare, sunt prezentate prevederile supl. 2004 al FR X: – uniformitatea masei ºi uniformitatea conþinutului comprimatelor acoperite, altele decât cele filmate poate fi asiguratã printr-un control efectuat pe nucleu, în cazurile justificate; – uniformitatea masei ºi uniformitatea conþinutului comprimatelor filmate se determinã ca ºi în cazul comprimatelor ºi trebuie sã corespundã determinãrii uniformitãþii masei preparatelor unidozã; – dezagregarea comprimatelor acoperite, altele decât comprimatele filmate trebuie sã corespundã determinãrii dezagregãrii. Se utilizeazã ca mediu lichid apã R. Se introduce un disc în fiecare tub. Se pune în funcþiune aparatul timp de 60 min., cu excepþia cazurilor justificate ºi autorizate, apoi se examineazã aspectul probelor. Dacã toate comprimatele nu sunt dezagregate, se repetã determinarea pentru alte 6 comprimate, înlocuind apa R cu acidul clorhidric 0,1 M. Comprimatele corespund determinãrii dacã toate cele 6 comprimate sunt dezagregate în mediul acid. Comprimatele filmate trebuie sã corespundã determinãrii efectuate mai sus, când se pune în funcþiune aparatul timp de 30 min., cu excepþia cazurilor justificate ºi autorizate. Dacã comprimatele acoperite sau comprimatele filmate nu corespund determinãrii datoritã aderãrii la discuri, se repetã determinarea pe alte 6 comprimate, eliminând discurile. Determinarea este corespunzãtoare dacã toate cele 6 comprimate sunt dezagregate. În cazul comprimatelor gastrorezistente sau enterosolubile, determinarea dezagregãrii se realizeazã în acid clorhidric 0,1 M ca mediu lichid ºi se pune în funcþiune aparatul timp de dou\ ore sau pe durata autorizatã, fãrã a adãuga discul. Timpul de rezistenþã variazã în funcþie de formulare ºi este, de regulã, de dou\ pânã la trei ore ºi niciodatã mai mic de o orã. Nici un comprimat nu trebuie sã prezinte semne de dezagregare (exceptând eventualele fragmente ale înveliºului) sau alte fisuri care ar putea antrena pierderi ale conþinutului. Se înlocuieºte soluþia acidã cu soluþie tampon fosfat pH 6,8 R ºi se introduce un disc în fiecare tub. Se pune în funcþiune aparatul timp de 60 min., apoi se examineazã aspectul comprimatelor. Dacã comprimatele nu corespund determinãrii datoritã aderãrii, se repetã determinarea pentru alte 6 comprimate, eliminând discurile. Determinarea este corespunzãtoare dacã toate cele 6 comprimate sunt dezagregate. În cazul capsulelor gastrorezistente, determinarea dezagregãrii se realizeazã ca ºi în cazul comprimatelor gastrorezistente; – în cazul comprimatelor preparate din granule sau din particule deja acoperite cu un înveliº gastrorezistent, se efectueazã o determinare adecvatã pentru a demonstra cã eliberarea substanþei (lor) active este corespunzãtoare.

615

Alte teste de control care pot fi aplicate preparatelor acoperite sunt: – studiul adeziunii filmului de nucleu; – determinarea solvenþilor reziduali în înveliº; – studiul rugozitãþii înveliºului; – compararea culorii produselor de la un lot la altul; – determinarea rezistenþei mecanice. Formele farmaceutice solide acoperite trebuie sã-ºi pãstreze calitatea ºi efectul terapeutic nemodificate pe toatã perioada de valabilitate.

10. Biofarmacie. Biodisponibilitate Biodisponibilitatea produselor solide acoperite este inferioarã aceleia a produselor de acelaºi tip, dar neacoperite, deoarece este necesar ca dupã administrare, înveliºul sã se dizolve, s\ disperseze sau s\ se detaºeze pentru a permite ulterior eliberarea substanþei active din forma farmaceuticã. Pe scara biodisponibilitãþii substanþei medicamentoase, formele farmaceutice acoperite deþin ultimul loc, absorbþia scade în ordinea: Soluþii > Emulsii > Suspensii > Pulberi > Capsule > Comprimate > Forme solide acoperite. Prezenþa înveliºului oferã o barierã fizicã între nucleul comprimatului ºi fluidele gastrointestinale. Îndepãrtarea înveliºului reclamã o perioadã mai prelungitã de timp pentru dezagregare, determinatã de natura înveliºului. 10.1. Comprimate acoperite În cazul acoperirii cu zahãr, natura cristalinã a zaharozei în înveliº influenþeazã biodisponibilitatea. În procesele de acoperire cu zahãr, nucleul comprimatelor este învelit cu un strat continuu de film sau un polimer greu solubil în apã ca selac sau acetoftalat de celulozã. Filmul are rolul de a proteja nucleul comprimatului de fluidele apoase, utilizate în etapele urmãtoare ale procesului de acoperire cu zahãr. Acest strat impermeabil pentru apã poate întârzia eliberarea substanþei active din comprimatele acoperite cu zahãr. Problema a fost rezolvatã prin înlocuirea cu PEG solid sau carbonat de calciu, care nu reduc impermeabilitatea la apã a stratului de izolare, dar se dizolvã rapid în fluidele gastrointestinale. Astfel reduc efectul de barierã ºi asigurã o eliberare rapidã a substanþei active din comprimate. Alte posibilitãþi constau în acoperirea nucleului comprimatelor cu un film solubil în apã ca HPMC; acesta nu are influenþã asupra vitezei de dezagregare a comprimatului ºi a etapei urmãtoare de dizolvare a substanþei active, deoarece acesta se dizolvã rapid în fluidele gastrointestinale. Materialele de acoperire hidrofobe, insolubile în apã ca etilceluloza sau rezinele acrilice, formeazã un film barierã, care întârzie ºi reduce viteza de eliberare a substanþei active. Bariera formatã de substanþele de acoperire poate avea o influenþã semnificativã asupra absorbþiei substanþei active din comprimatele filmate, destinate unei absorbþii cu vitezã rapidã. Acest concept a fost însã utilizat pentru alte tehnologii, în scopul de a obþine un control mult mai precis al eliberãrii substanþei active, de exemplu, forme cu eliberare modificatã.

616

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

Substanþele active, cu doz\ terapeuticã relativ mare formulate în comprimate se acoperã din urmãtoarele considerente: – creºterea acceptabilitãþii din partea pacientului; – mascarea gustului neplãcut; – facilitatea înghiþirii; – traversarea rapidã a esofagului. Substanþele medicamentoase care fac parte din aceastã categorie sunt, în principal: – antibioticele: fenoximetilpenicilina, ampicilina, doxicilina, eritromicina, josamicina, rifampicina, spiramicina, tetraciclina; – antireumaticele: acid acetilsalicilic, ibuprofen, indometacin, ketoprofen. Înveliºul aplicat comprimatelor cu unele dintre substanþele menþionate are ºi rolul de încetinire a eliberãrii substanþei active ºi prin aceasta se evitã apariþia efectelor secundare. Preparatele solide acoperite cu filme subþiri, uºor solubile în apã, prezintã o biodisponibilitate asemãnãtoare cu cea a preparatelor similare neacoperite. 10.2. Forme cu acoperire enteric\ 10.2.1. Comprimate cu acoperire enteric\ Acest tip de formã farmaceuticã exemplificã utilizarea unui înveliº barierã pentru controlul locului de eliberare a substanþei active dintr-un preparat solid cu administrare oralã. Filmele de acoperire enterosolubile trebuie sã reziste acþiunii sucului gastric, fapt care determinã o întârziere a eliberãrii substanþei active ºi, în mod implicit, a biodisponibilitãþii. Ca înveliºuri enterice se utilizezã: acetoftalatul de celulozã, HPMC ftalatul, copolimeri ai acidului metacrilic ºi esterii sãi ºi polivinilacetoftalatul. Aceste materiale nu se dizolvã la pH-ul gastric, dar se dizolvã rapid la un pH în jur de 5, în intestinul subþire. Aceasta este necesarã pentru a asigura disponibilitatea substanþei active, care este absorbitã, mai întâi, în regiunea proximalã a intestinului subþire. Înveliºul enteric oferã urmãtoarele avantaje: – este un mijloc de eliberare a substanþei active pânã ce forma farmaceuticã ajunge în intestinul subþire; – prin aceastã eliberare întârziatã, se obþine o protecþie a substanþei active, care altfel ar putea fi distrusã dacã este eliberatã în fluidul gastric; – acoperirea entericã este un mijloc de a îmbunãtãþi biodisponibilitatea oralã a unor substanþe active, comparativ cu substanþele convenþionale, neacoperite; – în acest mod, se protejeazã stomacul faþã de substanþele active care produc greaþã, vomã sau iritarea mucoasei gastrice: aspirina, ibuprofen, dacã sunt eliberate în acest loc; – de asemenea, faþã de protecþia oferitã de acoperirea entericã, eliberarea întârziatã a substanþei active are ca rezultat o întârziere a debutului rãspunsului terapeutic. Debutul rãspunsului terapeutic este, astfel, în mare mãsurã, dependent de tipul de rezistenþã a comprimatului acoperit enteric, în stomac.

Golirea gastricã a unor astfel de comprimate este un alt proces; comprimatul este fie în stomac, fie în dudoden. Ca urmare, substanþa activã nu se aflã eliberatã din comprimat sau se aflã. Timpul de rezidenþã a unui comprimat în stomac poate varia de la aproximativ 5 minute la mai multe ore. Aceasta va produce variaþii intra- ºi intersubiecþi, în debutul acþiunii terapeutice, în comprimate acoperite enteric. Biodisponibilitatea formelor farmaceutice acoperite este influenþatã ºi de proprietãþile aditivilor din formularea de acoperire. De exemplu, plastifianþii cresc permeabilitatea la apã ºi influenþeazã favorabil biodisponibilitatea, dar aglutinanþii ºi glisanþii o influenþeazã în sens negativ. Înveliºurile enterice au rol în mascarea gustului ºi mirosului neplãcut al unor medicamente ºi îmbunãtãþirea stabilitãþii acestora. Categoriile de substanþe medicamentoase la care se aplicã acoperirea entericã sunt grupate dupã cum urmeazã: • substanþe iritante ale mucoasei gastrice: Acest tip de substanþe provoacã iritaþii care merg pânã la ulceraþii ale mucoasei, produc greþuri etc. Din aceastã categorie, fac parte: – antiinflamatoarele nesteroidiene – indometacin, diclofenac, fenilbutazonã; – analgezicele antipiretice – aspirina, paracetamolul, preparate cu clorurã de potasiu; nitrofurantoina. • substanþe sensibile la pH-ul acid al stomacului: Substanþe care pot fi inactivate parþial sau total de mediul acid din stomac sunt: – enzime pancreatice; – glicozide cardiotonice: digitoxina, strofantina; – eritromicinã; – omeprazol; – produse bacteriene pentru refacerea florei bacteriene intestinale; – N-etilcarbamidometil izoleucinã utilizatã în terapia antitumoralã; – dietilditiocarbamat pentru intoxicaþia cu nichel; – iodura de tribenzoniu, benzodiazepine cu acþiune antimicrobianã. Dintre enzimele pancreatice, lipaza este sensibilã la pH acid, dar proteaza ºi amilaza sunt practic distruse. Eritromicina este inactivatã în stomac prin transformarea ei în clorhidrat. Extrem de sensibil în mediu acid este omeprazolul care poate fi protejat prin filmare cu copolimeri ai acidului metacrilic. • Laxativele de tip bisacodil care pentru o acþiune optimã trebuie sã fie eliberate din comprimat în ultima porþiune a intestinului subþire. La acest nivel, pH-ul este de 6-7, un înveliº care se dizolvã la acest pH, se formuleazã pe bazã de copolimeri ai acidului metacrilic. Eliberarea bisacodilului la nivelul stomacului poate produce refluxul duodenal cu toate consecinþele lui. • Acidul 5-aminosalicilic Pentru eficienþa în tratamentul colitei ulcerative CROHN, substanþa din comprimate trebuie eliberatã în imediata apropiere a colonului sau chiar în colon. Nivelul pH-ului în colon (6-6,5) este influenþat de acizii organici volatili rezultaþi din acþiunea bacteriilor asupra resturilor alimentare. Înveliºul aplicat comprimatelor cu mesalazinã trebuie sã reziste în cursul traversãrii stomacului ºi intestinului subþire ºi sã se dizolve rapid în colon sau în apropierea lui.

FORME FARMACEUTICE SOLIDE ACOPERITE

10.2.2. Granule [i pelete (multiparticule) cu acoperire enteric\ Formularea de produse acoperite enteric cu granule sau pelete, conþinute în capsule gelatinoase cu dizolvare rapidã sau în comprimate cu dezagregare rapidã va elimina mult diferenþa acestor forme de procesul de golire gastricã, faþã de comprimatele monolitice acoperite enteric. Granulele acoperite sau peletele sunt suficient de mici (mai mici de 1 mm diametru); acestea sunt capabile sã treacã din stomac cu lichidele. Aceste forme moderne expun o eliberare continuã, dar gradatã a substanþei active de la stomac la duoden ºi existã cedarea completã a dozei de substanþã direct în duoden, aºa cum se produce procesul la comprimatele cu acoperire entericã. Mucoasa intestinalã nu este astfel expusã la o concentraþie localã de substanþã activã potenþial toxicã. 10.3. Acoperiri în scopul prelungirii ac]iunii Formele farmaceutice solide dozate acoperite prezintã avantajul de a permite, prin formulãri ºi tehnologii adecvate, administrarea unor substanþe active atât pentru un efect rapid, cât ºi pentru un efect întârziat sau prelungit. Un fenomen similar are loc ºi în cazul preparatelor acoperite, în vederea cedãrii controlate a substanþei active. Utilizarea unor filme insolubile pentru acoperire, dar care sunt mai mult sau mai puþin permeabile, permite eliberarea treptatã a substanþei active. În unele cazuri particulare, existã riscul ca anumite comprimate filmate în scopul modificãrii cedãrii, sã strãbatã tractul gastrointestinal intacte ºi sã fie eliminate ca atare. Problemele care apar la acest tip de acoperire sunt urmãtoarele: – ajustarea profilului cedãrii la farmacocinetica substanþei medicamentoase ºi la cerinþele terapeutice; – comportarea la dezagregare ºi dizolvare a preparatului în organism. Grupe de substanþe medicamentoase condiþionate în comprimate cu acþiune prelungitã: • antihistaminice: maleat de clorfeniraminã, bromfeniraminã, carbinoxaminã, dimenhidrinat, dimetinden, izotiopendil, feniraminã. Antihistaminicele au ca efecte secundare uscãciunea gurii, somnolenþa etc. Prin acoperirea comprimatelor ce le conþin, cedarea va fi întârziatã, iar concentraþiiile din sânge nu vor atinge valorile care dau efecte nedorite. • decongestionante: norfenefrin, fenilpropanolaminã, etilefrinã. • antitusive: codeinã, butamirat, oxeladinã. Medicamentele din aceastã grupã prelucrate pentru acþiune prelungitã prezintã avantajul extinderii acþiunii ºi în timpul nopþii. • secretolitice: ambroxol. • antiasmatice: teofilinat de colinã, proxifilinã, teofilinã, teofilinetiendinaminã, salbutamol, terbutalinã. Se considerã cã, prin acoperirea în scopul cedãrii controlate, teofilina este mult utilizatã; modul de cedare îi asigurã un nivel constant în sânge ºi ca urmare este mai bine toleratã. • antihipertensive: – betablocante: alprenolol, metoprolol, oxprenolol, pindolol, propranolol; – antagoniºti ai calciului: diltiazem, nifedipin, verapamil;

617

– clonidin\; – dihidroergotamin\. Antihipertensivele sunt prescrise pentru perioade lungi de timp, uneori pentru toatã viaþa. Administrarea lor trebuie sã aib\ loc la ore regulate. Preparatele cu eliberare întârziatã se administreazã la interval de 12 ore într-o primã etapã terapeuticã, iar dupã ameliorare, este suficient\ o singurã administrare pentru o terapie susþinutã. Ele asigurã o concentrare constantã de substanþã medicamentoasã în sânge, fãrã creºteri care pot fi dãunãtoare. • hipolipemiante: benzofibrat, etofibrat, fenofibrat; • glicozide cardiotonice: a-acetildigoxin\, digitoxin\, g-strofantina; • stimulante ale circulaþiei cerebrale: vincamina, xantinolnixotinat. • antiinflamatoare nesteroidiene: diclofenac, indometacin. Prin cedarea prelungitã, se îmbunãtãþeºte tolerabilitatea ºi se prelungesc intervalele de administrare. • psihofarmaceutice: – tranchilizante: diazepam, oxazepam; – neuroleptice: trifluoperazin\, flufenazin\, tioridazin\; – antidepresive: amitriptilinã, dibenzipirinã. La medicamentele din aceastã categorie, prelungirea acþiunii se datoreazã atât acoperirii adecvate, cât ºi structurii chimice. • antiepileptice: carbamazepin\, acidul valproic. În plus, eleganþa produselor acoperite cu zahãr sau cu film, aspectul lor foarte plãcut le face mai plãcute la utilizare, fapt care creºte acceptarea acestora de cãtre pacienþi ºi, implicit, eficacitatea lor terapeuticã. Bibliografie 1. 2.

3. 4.

5. 6.

7. 8.

9.

Allenl V. Popovich G.N., Ansel H.C.: Ansel’s Pharmaceutical dosage form and drug delivery systems, 8th Ed. Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005, pp. 247-253. Ansel H.C., Popovich G.N., Allen L.V.: Cp. 5, Peroral solids, capsules, tablets and controlled release dosage forms, in: Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems, 6th ed., Lea and Febiger, Williams and Wilkins, Baltimore, 1995. Antal I. Zelko R., Roczey N., Plach J. Racz I.: Dissolution and diffuse reflectance characteristics of coated theophylline particles. Int.J.Pharm. 1997, 155, pp. 83-89. Ashford M.: Bioavailability-physico-chemical and dosage form factors, cp. 17, in: Aulton M.E.: Pharmaceutics. The science of dosage form design. Ed. Churcill Livingstone, Edinburgh, 2002, pp. 249-250. Bauer K.H., Lehmann K., Osterwald H.P., Rothgang G.: Coated pharmaceutical dosage forms, CRC Press, Boca Raton, Medpharm Scien. Pyblish., Stuttgart, 1998. Coupe A.J., Davis S.S., Evans D.F., Wilding I.R.: Correlation of the gastric empting of non-disintegrating tablets with gastrointestinal motility. Pharm. Res. 1991, 8, pp. 1281-1285. Gupta P., Bansal A.K.: Matrix-based oral controlled release drug delivery systems. Part I Pharm. Technol. Eur. 2002, 14, 9, pp. 49-59. Hamdani J., Amighi K., Benameur H., Moës A.J.: Development and evaluation of prologed-release matrix pellets prepared by melt granulation process. Proc. 3rd World Meeting APV/APGI, 3-6 april, Berlin, pp. 503-504. Kottke M.K., Rudnic E.M.: Tablet dosage forms, cp. 10 in: Banker G.S., Rhodes C.T.: Modern pharmaceutics, ed. M. Dekker Inc., New York, Basel, 2002.

618

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC|

10. Leucuþa S.E.: Introducere în biofarmacie, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 1975. 11. Leucuþa S.E.: Biofarmacie ºi farmacocineticã, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 2002. 12. Maciejewska A., Jachowicz R., Beatrice B., Delalande M.: The influence of excipients on drug release from ternary solid dispersion pellets. Proc. 3rd World Meeting APV/ APGI, 3-6 april, Berlin, pp. 907-908. 13. Marshal K., Rudnic E.M.: Tablet dosage forms, cp. 10, in: Banker G.S., Rhodes C.T.: Modern pharmaceutics, ed. M. Dekker Inc., New York, 1990. 14. Orban A., Dredan J., Zelko R., Antal I, Racz I.: Effect of the plasticizer content on the dissolution characteristics of Eudrogit coated metoprolol pellets. Pharmazie, 1998, 53, pp. 802-803. 15. Porter S.C.: Coating of farmaceutical dosage forms, cp. 93 in: Gennaro A.R.: Remington: The science and practice of Pharmacy, vol. II, 19th ed., Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1995 . 16. Porter S.C.: Coating pharmaceutical dosage forms, cp. 46, in: Gennero AR. Remington: The science and practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams and Wilkins, Philadeplphia, 2005, pp. 929-938.

17. Rowe R.C.: Adhesion of film coatings to tablet surfaces – a theoretical approach based on solubility parameters. Int. J. Pharm. 1998, 41, 3, pp. 219-222. 18. Seitz J.A., Mehta S. P., Yeager J. L.: Tablet coating, cap. 12 in: Lachman L., Lieberman H. A., Kanig J. L., 3rd ed., Lea and Febiger, Philadelphia, 1986. 19. Ticó Grau J.R., Minarro Carmona M.: Formas farmaceuticas protegidas por envoltura. Grageas, cp. 37 in: Fauli I. Trillo C.: Tratado de Farmacia Galenica, Ed. Luzan 2000, Madrid, 1993. 20. Ticó Grau J.R., Minarro Carmona M.: Formas farmaceuticas protegidas por envoltura. Cubiertas peliculares, cp. 38 in: Fauli I. Trillo C.: Tratado de Farmacia Galenica, Ed. Luzan 2000, Madrid, 1993. 21. Wilding I.R., Hardy J.G., Sparovo R. A., Davis S.S., Daly P.B., English J. R.: In vivo evaluation of enteric coated naproxen tablets using gamma scientigraphy. Pharm. Res. 1992, 9, 11, pp. 1436-1441. 22. *** British Pharmacopeia, London, 2004. 23. *** European Pharmacopeia, 5th ed., Strasbourg, 2004. 24. *** FR X, Supliment 2004, Ed. Medicalã, Bucureºti, 2004. 25. *** The United States Pharmacopoeia, USP/NF 28/23, 2004.