Sujets Examen Chimie Combinatoire [PDF]

Zitiervorschau

2011-(DEUXIEME CESSION) I- La préparation d’une banque de dihydropyrancarboxamides sur billes de polystyrène est effectuée par la méthode split and pool, selon le schéma réactionnel suivant mettant en jeu une réaction d’hétérocycloaddition: 1) TfOH 2) Lutidine HO 1

Si

R1

1) 20 mol% cat.

O Si

O

R1

O O

O

OR2

OMe 2 R3

1) PyBOP, iPr2NEt Si

O

Si

O R1

O

O

OR2

HN 3

R4

O

O R1

O

R5

N

R4 R5

R3

R3

O

O

O

Avec cat. = N But

N Cu OTf

tBu

1- 14 éthers vinyliques 1, 12 cétoesters non saturés 2 et 25 amines 3 sont utilisés pour préparer cette banque. Quelle est la taille de la banque obtenue ? 2- Expliquez par un schéma général commenté la méthode de chimie combinatoire utilisée pour préparer cette banque, sans oublier d’introduire les tags. Indiquez le nombre de réacteurs nécessaires pour synthétiser cette banque. 3- L’auteur dispose de 13 molécules différentes pouvant être utilisées comme tags et de 12600 billes. Le nombre de tags est-il suffisant? Expliquez votre réponse. Statistiquement, combien de billes contiendront le même dérivé dihydropyrancarboxamide ? Quel sera le pourcentage de dihydropyrancarboxamides sur chaque bille si l’auteur utilise 1% de tags à chaque étape de la synthèse? 4- Donnez 3 méthodes différentes permettant de vérifier que la synthèse des dihydropyrancarboxamides sur bille a bien eu lieu. 5- Donnez les avantages et désavantages d’utiliser un support (bille) pour préparer une banque.

2011-2012 Une banque de ligands phosphoramidites chiraux 3 est préparée en synthèse en parallèle à partir d’amines et du phosphorochloridite 1, selon la réaction quantitative suivante :

1

O O

O P

Cl + NHR1R2 + Et3N

O

NR1R2

+

4

3

2

1

P

1- Equilibrer le schéma réactionnel ci-dessus. Expliquer comment à l’aide des outils de la synthèse en parallèle, les auteurs ont pu préparer la banque de ligands phosporamidites 3. 2- Combien d’amines devra-t-on synthétiser pour préparer une banque de 28 ligands phosphoramidites ? La banque est utilisée pour optimiser la réaction énantiosélective d’addition 1, 2 de l’acide phényl boronique sur le p-chlorobenzaldéhyde catalysée par du rhodium: O

OH Rh(acac)(C2H4)2

H +

PhB(OH)2

Cl

3

Cl

3- Donner deux méthodes de criblage permettant d’atteindre la ou les « cibles » que vous aurez auparavant identifiées. 4- Quelles sont les avantages et les limitations de la synthèse en parallèle en milieu homogène ? Dans certains cas, les auteurs ont pu noter que la réaction de préparation des ligands phosphoramidites n’était pas quantitative. Quelle autre méthode de préparation de banque pourraient-ils utiliser ? 5- Afin d’optimiser encore la réaction d’addition 1,2, les auteurs décident de tester une nouvelle banque de phosporamidites préparées à partir de 50 amines et 50 phosphochloridites par la méthode split and pool. Quelle sera la taille de la banque ? Expliquer pourquoi la méthode split and pool est mieux adaptée que la synthèse en parallèle pour préparer des banques de grandes tailles.

2012-2013 III - CHIMIE COMBINATOIRE ET EXPERIMENTATION A HAUT DEBIT Une banque de dendrimères peptidiques comprenant des résidus histidine en surface a été préparée par la méthode split and pool :

2

Pour chaque étape de synthèse (introduction de A1 à A8), 4 acides aminés différents ont été utilisés (voir tableau). 1- Expliquer à l’aide d’un schéma la méthode split and pool, en précisant le nombre d’étapes de synthèse et de réacteurs. 2- Montrer que la banque est composée de 65536 membres différents. 3- Sachant que les auteurs ont utilisé 400 mg de billes et que chaque bille pèse 0.4 g, combien de billes comprendront le même dendrimère ? 4- Quel est le rôle de l’espaceur ? Il a été démontré que les dendrimères comportant un résidu histidine en surface catalysaient la réaction d’hydrolyse d’esters dans l’eau. Afin de limiter la diffusion des produits dans l’eau, les auteurs ont réalisé la réaction dans un gel. Deux méthodes ont été choisies : A) La première méthode fait appel à un ester comportant un groupement nitrophenyl :

+ O

O

O

O

+

+

H2O O

NO2

NO2

jaune 3

+

2H

Coloration jaune

B) Dans la seconde méthode, les auteurs ont utilisé un indicateur coloré qui est jaune à pH 6.2 et rouge à pH 4.2. O

O +

R

+

H2O

OR'

R

R'OH +

H+

O

avec NO2

NO2 N

N O

N

+H+ -

N OH

+

-H

O

O

jaune

5678-

Coloration rouge

rouge

Dans quel but les auteurs utilisent-ils un gel pour réaliser la réaction ? Quelle est la méthode de criblage utilisée ici ? Quel avantage présente la méthode B, par rapport à la méthode A ? Une fois qu’une bille active est repérée, le dendrimère doit être identifié. Proposer une méthode permettant d’identifier sans ambigüité le dendrimère.

2013-2014 III - CHIMIE COMBINATOIRE ET EXPERIMENTATION A HAUT DEBIT Une banque de ligands chiraux 5 est préparée sur support solide en synthèse en parallèle, selon le schéma réactionnel suivant :

(a) HBTU, DIEA, N-Boc-amino acid, DMF; (b) 25% TFA, CH2Cl2; (c) 10% DIEA, CH2Cl2; (d) HBTU, DIEA, N-Boc-amino acid, DMF; (e) excès de N,N-dialkylethylenediamine, CH2Cl2 puis élimination de l’excès de diamine par extraction en milieu aqueux.

Cette banque de ligands chiraux est ensuite testée en synthèse en parallèle dans la réaction d’addition énantiosélective d’organozinciques vinyliques sur les aldéhydes : OH

ligand N--acylethylenediamines PhCHO

+

ZnEt

R

Ph

R

(1)

Rendement ee

1- Donner une définition de la synthèse en parallèle. Comparer à la synthèse organique classique. 4

2- La banque de ligands 5 est préparée en synthèse en parallèle sur support solide. Quels sont les avantages et inconvénients de la synthèse en parallèle sur support solide par rapport à la synthèse en parallèle en solution ? 3- Quand ne peut-on plus utiliser la synthèse en parallèle pour préparer une banque ? Quelle autre méthode proposeriez-vous dans ce cas ? 4- Pour préparer la banque de ligands chiraux 5, 24 acides aminés ont été utilisés en position R2 et R3 et 7 N,N-dialkylethylenediamines en position R1. Quelle est la taille maximale de la banque que l’on peut obtenir ? 5- Donner deux méthodes de criblage qui pourraient être utilisées ici pour évaluer l’efficacité de la réaction d’addition énantiosélective d’organozinciques vinyliques sur les aldéhydes. Dans cet article, les auteurs ont choisi de faire varier la structure des ligands chiraux 5 de façon itérative en utilisant successivement 24 acides aminés en position R2, puis 24 en position R3 et enfin 7 N,N-dialkylethylenediamines en position R1. Entre chaque étape, ils ont gardé le groupement R2, R3 et R1 donnant les meilleurs résultats pour la réaction (1). 6- Combien de ligands 5 ont été testés par les auteurs ? Pourquoi ont-ils utilisé cette méthode itérative ? Quel inconvénient présente-t-elle?

2014-2015 III - CHIMIE COMBINATOIRE ET EXPERIMENTATION A HAUT DEBIT I- La banque de ligands monophosphites chiraux suivante est préparée en synthèse en parallèle: O

O

O

O P O O

O

O R

H

O R

O

O

avec

H

O

O

O

O

O

O =

O

O P O a (R) b (S)

L2 R=Me L3 R=Et L4 R=iPr L5 R=Bn L6 R=Ph

L1 R=Me

Elle est utilisée dans la réaction d’hydrogénation énantiosélective ci-dessous afin de déterminer le catalyseur permettant d’obtenir le diester avec les meilleurs rendements et excès énantiomériques : COOMe

COOMe

[Rh]

CH2OOMe L1-6a,b 10 bares H2

5

* COOMe

Le catalyseur est synthétisé in situ en ajoutant le ligand correspondant au précurseur [Rh(nbd)2]SbF6 : 1- Expliquer en quoi consiste la synthèse en parallèle et ce qui la différencie de la synthèse organique classique. 2- Dans l’exemple ci-dessus, quel type de matériel propre à la synthèse en parallèle mettriez-vous en place pour réaliser la réaction d’hydrogénation? 3- Quelle méthode de criblage utiliseriez-vous? 4- Quelle est la taille de la banque de catalyseurs? II- Un mélange de ligands monodentés chiraux a été utilisé pour tester de nouveaux catalyseurs pour la réaction d’hydrogénation suivante : CO2CH3 O HN

H2

CO2CH3 O HN

Rh Cat.

La banque est composée de 5 phosphonites, 8 monophosphites et 1 composé chloré:

O R

P

O

Phosphonite 1a-e

O

O P

P

OR

Monophosphite 2a-h

Cl

O

O

Composé chloré 3

5- Ecrire l’équilibre réactionnel, montrant tous les catalyseurs possibles présents en solution quand deux ligands monodentés chiraux La et Lb sont utilisés en présence d’un métal M. 6- Pourquoi cette méthode appartient-elle à la dynamique combinatoire? 7- Donner le nombre d’hétérocombinaisons que l’on peut former en utilisant la banque de ligands monodentés 1a-e, 2a-h et 3 données ci-dessus. Quel est l’intérêt de cette méthode par rapport à la synthèse en parallèle (exemple : banque de catalyseurs préparée en I)? 8- L’excès énantiomérique ee pour le mélange (R)1a/(R)1a et (R)1c/(R)1c est de respectivement 91.8 et 92.0%, alors que ee est de 97.9 % pour le mélange (R)1a/(R)1c. Quelle conclusion peut-on tirer de ce résultat?

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