Reglatorii Homeostaziei Minerale Osoase [PDF]

Zitiervorschau

38. Reglatorii homeostaziei minerale osoase

Principalii reglatori ai homeostaziei calciului şi fosfaţilor sunt parathormonul sau paratirina (PTH), vitamina D şi calcitonina, prin intervenţia lor asupra organelor ţintă: oase, intestin, rinichi. Alţi hormoni – prolactina, hormonul de creştere (GH), insulina, hormonii tiroidieni (T3 şi T4), glucocorticoizii şi hormonii sexuali, precum şi unii factori de creştere (FGF23) pot fi consideraţi reglatori secundari ai homeostaziei calciului şi fosfaţilor.

38.1. Parathormonul (paratirina)

Paratirina (PTH) este un hormon peptidic secretat de paratiroide. Secreţia sa este stimulată de scăderea nivelului calcemiei. Reglează fluxul de calciu şi fosfaţi prin membranele celulare de la nivel intestinal, osos şi renal, rezultatul fiind creşterea nivelului calcemiei serice şi scăderea potasemiei. La nivel intestinal, creşte absorbţia calciului şi fosfaţilor,, prin intermediul calcitriolului (formă activă a vitaminei D). La nivel renal creşte reabsorbţia tubulară a calciului şi scade reabsorbţia fosfaţilor, rezultatul final fiind de reducere a excreţiei calciului şi de creştere a eliminării fosfatului. fosfaţilor, În plus, prin acţiunea sa la nivel renal, stimulează producţia de calcitriol (1,25 dihidroxivitamina D -1,25(OH)2D) (fig.nr. 38.1). La nivel osos efectele diferă în funcţie de nivelul plasmatic al PTH. Astfel, în doze mici stimulează formarea osoasă, prin creşterea activităţii osteoblaştilor. În doze mari stimulează activitatea şi numărul osteoclaştilor, responsabili de resorbţia osoasă, cu eliberare de calciu şi fosfaţi în circulaţie. Tabel nr. 38.1. Acţiunile PTH, vitaminei D, calcitoninei şi FGF 23 (factorul de creştere fibroblastic 23) asupra metabolismului fosfocalcic şi a procesului de mineralizare osoasă

Parathormon (PTH)

Vitamina D

Calcitonina

Intestin

Creşte absorbţia calciului şi fosfaţilor (prin activarea calcifediol în calcitriol)

Creşte absorbţia calciului şi fosfaţilor – prin forma cea mai activă (calcitriol)

Creşte absorbţia calciului (prin stimularea formării de calcitriol în rinichi)

Rinichi

Scade excreţia de calciu (favorizând reabsorbţia tubulară distală) În doze mici creşte excreţia de fosfaţi (inhibă reabsorbţia tubulară) În doze mari creşte osteoliza prin stimularea activităţii osteoclaştilor, cu eliberare de calciu şi fosfaţi în circulaţie

Oase

Efectele asupra nivelelor serice de calciu si fosfaţi

FGF23

Reduce absorbţia de calciu şi fosfaţi prin scăderea producţiei de calcitriol Scade excreţia de Creşte excreţia de calciu Creşte excreţia calciu şi fosfaţi prin şi fosfaţi prin inhibarea de fosfaţi stimularea reabsorbţiei reabsorbţiei lor tubulare tubulare proximale (calcifediol şi calcitriol)

Stimulează osteogeneza şi mineralizarea osoasă normală (calcifediol şi calcitriol); în doze mari stimulează osteoclaştii, cu mobilizarea calciului din oase (calcitriol) Creşte calcemia, Creşte calcemia şi scade fosfatemia fosfatemia

Inhibă osteoliza prin Scade scăderea activităţii mineralizarea osteoclastelor osoasă datorită hipofosfatemiei şi a scăderii nivelului de calcitriol Scade calcemia fosfatemia

şi Scade fosfatemia

Efectul osos global al PTH este de creştere a turnover-ului osos sau de stimulare a remodelării osoase (tabel nr. 38.1). În prezent s-au putut explica acţiunile PTH la nivel molecular prin descrierea unei proteine solubile numită RANK-ligand, care este un ligand al receptorului responsabil de activarea factorului nuclear-kB. Această proteină specifică este sintetizată de osteoblaşti sub acţiunea PTH şi a 1,25(OH) 2D. Ea acţionează pe osteoclaşti şi pe precursorii acestora (preosteoclaşti), pe care îi stimulează, crescându-le numărul şi activitatea. Prin acţiunea sa, RANKL stimulează remodelarea osoasă, care se constituie de fapt dintr-o succesiune de evenimente celulare iniţiate de resorbţia osoasă sub acţiunea osteoclaştilor, urmată de formarea osoasă sub acţiunea osteoblaştilor. Acţiunile paratirinei se datorează în principal activării adenilat ciclazei, cu creşterea cantităţii de AMPc în celulele ţintă menţionate anterior. Utilizările sale terapeutice au fost iniţial ca tratament de substituţie al stărilor acute de hipoparatiroidism cu tetanie. Actualmente se folosesc analogi de sinteză, cum ar fi teriparatida, polipeptidă recombinantă ce conţine doar 34 aminoacizi din structura paratirinei; aceasta este utilizată în scop diagnostic al hipoparatiroidismului şi în terapia osteoporozei, în doze de 2mcg

subcutanat zilnic, timp de 2 ani. Teriparatida stimulează formarea unor structuri osoase noi, normale, cu scăderea incidenţei fracturilor de şold.

38.2. Vitamina D

Vitamina D este, alături de parathormon, un reglator principal al homeostaziei calciului şi fosfaţilor. Este un secosteroid produs în piele din 4-dehidrocolesterol sub influenţa razelor ultraviolete (fig. nr. 38.1), rezultând colecalciferolul (vitamina D3). Există şi un alt precursor conţinut în mucegaiuri şi fungi, ergosterolul, care, tot sub influenţa radiaţiilor UV, formează ergocalciferolul (vitamina D2). Vitamina D (în speţă formele D 2 şi D3) sunt prohormoni-calciferoli, servind ca precursori unor metaboliţi biologic activi. Aceste procese de activare au loc în ficat, unde suferă o primă hidroxilare în poziţia 25 şi se formează 25-hidroxivitamina D: 25-OH-calciferol: calcifediol. Acest calcifediol suferă, în rinichi, o nouă activare, printr-o hidroxilare fie în poziţia 1, rezultând 1,25 dihidroxivitamina D: 1,25-dihidroxicalciferol-calcitriol, fie în poziţia 24, rezultând 24,25 dihidroxivitamina D: 24,25-dihidroxicalciferol-secalciferol. Dintre toţi aceşti compuşi, calcitriolul este cel mai activ, ceilalţi având un efect biologic mai redus. Calciferolii se absorb în intestinul proximal în prezenţa bilei, apoi sunt transportaţi la ficat incluşi în chilomicroni. Circulaţia în sânge se face sub formă legată de o alfa globulină specifică, iar depozitarea are loc în ficat şi ţesutul gras, pentru mai multe luni. Eliminarea se face în special pe cale biliară. Diferitele forme de vitamina D, fiind derivaţi steroidieni, acţionează asupra unor receptori nucleari care aparţin superfamiliei receptorilor steroidieni şi, după fixarea de ADN, modulează transcripţia genică. După cum se observă în tabelul nr. 38.1 vitamina D, sub toate formele ei, acţionează la toate cele 3 nivele – intestin, rinichi, oase – pentru a menţine homeostazia fosfocalcică şi a creşte nivelul calcemiei şi a fosfatemiei. La nivel intestinal, 1,25 (OH)2 D – calcitrolul, care este forma cea mai activă de vitamină D, stimulează absorbţia calciului şi a fosfaţilor. Acţiunea la nivel intestinal are ca substrat molecular pe de o parte inducerea sintezei de noi proteine (proteina fixatoare a calciului şi TRPV6 – un canal de calciu prezent la nivel intestinal) şi pe de altă parte modularea fluxului de calciu prin marginea în perie a enterocitelor. La nivel osos, calcitrolul, alături de PTH, induce sinteza de RANKL în osteoblaşti, cu reglarea proceselor de mineralizare osoasă (vezi anterior). La nivel renal, acţionează atât calcitrolul cât şi calcifediolul, şi stimulează reabsorbţia de calciu şi fosfaţi. Receptori specifici pentru calcitriol există şi în multe ţesuturi, nu numai în intestin, oase sau rinichi. La aceste niveluri, vitamina D3 posedă o serie de acţiuni deoasebite de cele legate de metabolismul fosfo-calcic şi anume: reglarea secreţiei de PTH (calcitrolul inhibă în mod direct secreţia de PTH prin efect inhibitor asupra transcripţiei genice a PTH), stimularea producţiei de FGF23 din oase (factor de creştere fibroblastică 23), reglarea secreţiei de insulină şi renină. De asemenea, vitamina D reglează diferenţierea şi proliferarea celulelor dendritice, a limfocitelor T precum şi a unor celule canceroase.

Fig. nr. 38.1. Legendă:

Calea de activare a vitaminei D şi mecanismele de control (a se vedea textul) stimulează; inhibă; ↑ creşte; UV – ultraviolete FGF23 – Factor de creştere fibroblastic 23; PTH - Parathormon

În plus faţă de efectele menţionate în tabel, derivaţii de vitamină D favorizează acţiunea PTH pe rinichi (calcifediolul), inhibă sinteza de ARNm pentru PTH (realizează un control de tip feed-back negativ – calcitriolul), reglează sinteza de citokine, cu stimularea diferenţierii celulare (calcipotriolul utilizat în tratamentul psoriazisului). Derivaţii de vitamină D au indicaţii variate: - profilaxia şi tratamentul rahitismului şi osteomalaciei. Acestea sunt datorate unui deficit de vitamină D, manifestându-se prin scăderea mineralizării osoase la copii (rahitism) sau la adulţi (osteomalacie). Profilaxia rahitismului la sugari se face prin suplimentarea a 400 u.i. vitamina D zilnic. Curativ, în hipovitaminoze, se dau intre 4000 u.i./zi la copii şi 2000 u.i./zi la adulţi, în asociere cu preparate de calciu şi fosfaţi şi cu o dietă hipercalcică. Se folosesc mai ales colecalciferolul (vitamina D3) sau ergocalciferolul (vitamina D2), mai rar calcifediolul. În formele severe, cu tulburări digestive, sau în urgenţe, se pot utiliza preparate injectabile i.m. în doze mari (între 50 000 – 200 000 u.i./zi) câteva zile, cu scăderea ulterioară a dozelor.

- hipoparatiroidism – se foloseşte vitamina D (25 000 – 100 000 u.i. de 3 ori/săptămână) în asociere cu preparate orale de calciu. Se poate folosi şi calcitriolul, cu efect mai rapid de creştere a calcemiei sau dihidrotahisterolul (derivat de ergosterol) cu acţiune semnificativă la nivel osos şi care nu necesită activare renală, controlată şi de PTH. - osteoporoza – vitamina D (400-800 u.i./zi) în asociaţie cu suplimente orale de calciu pot fi utilizate cu oarecare succes pentru a stimula absorbţia intestinală a calciului, deficitară frecvent în caz de osteoporoză. În plus, inhibă secreţia de PTH şi stimularea turn-over-ului osos de către acesta. Studiile au arătat că atât calcitriolul cât şi analogul său 1 α (OH) D 3 –alfacalcidol – cresc masa osoasă şi reduc incidenţa fracturilor. - osteodistrofia din insuficienţa renală cronică este dată de inhibarea formării de calcitriol, cu perturbarea homeostaziei calciului a cărui nivel plasmatic scade, şi a fosfaţilor cărora le cresc nivelurile serice, cu stimularea secundară a secreţiei de PTH. Se foloseşte dihidrotahisterol, alfacalcidol sau calcitriol, compuşi care nu necesită activare renală. - psoriazis – se foloseşte calcipotriolul, un analog sintetic al calcitriolului, în aplicaţii topice, în formele uşoare sau medii de psoriazis vulgar.

38.3. Calcitonina

Este un hormon peptidic secretat de celulele parafoliculare ale tiroidei mamiferelor. Ca şi pentru PTH şi vitamina D, acţiunile sale se manifestă la cele 3 niveluri: intestinal, renal şi osos, aşa cum se observă în tabelul 38.1. În ansamblu, este un hormon de cruţare a calciului, cu inhibarea eliberării sale din oase şi protecţia acestora, prin inhibarea efectului osteoclaştilor de favorizare a resorbţiei osoase. Ca atare, creşterea concentraţiei serice a calciului determină creşterea secreţiei de calcitonină. Acţiunea sa fiziologică este importantă mai ales la copiii în creştere, fiind minoră la adulţi. Principalele indicaţii terapeutice sunt boala Paget, în care există un turn-over osos exagerat, cu creşterea numărului de osteoclaşti şi osteoblaşti şi osteoporoza postmenopauză, în care calcitonina este eficientă mai ales când turn-over-ul osos este mare. Calcitonina creşte masa osoasă, reduce numărul de fracturi, dar doar a celor de la nivel vertebral. Are o eficacitate inferioară bifosfonaţilor în tratamentul osteoporozei. Calcitonina este indicată şi în stările de hipercalcemie de diverse cauze precum şi în pancreatita acută, pentru că inhibă secreţia gastrică şi pancreatică. Se folosesc terapeutic calcitonina umană sau de somon (cu durată de acţiune mai lungă şi potenţă mai mare). Acestea se administrează în urgenţe subcutanat, intramuscular sau în tratamentul de întreţinere, sub formă de spray nazal.

38.4. Factorul de creştere fibroblastic 23 (FGF23)

FGF23 este sintetizat în mod normal la nivel osos, de către osteoblaşti şi osteoclaşti. El poate fi produs, la nivele mai mici, şi în alte ţesuturi, precum şi în tumorile mezenchimale. FGF23

este implicat în metabolismul fosfo-calcic, având rolul de a scădea fosfatemia în principal prin creşterea excreţiei renale a fosfaţilor. În plus, inhibă producţia renală de 1,25 (OH) 2D cu scăderea nivelurilor circulante ale calcitriolului. Anomalii genetice în procesul de sinteză sau de inactivare (degradare) a FGF23 determină fie creşterea exagerată a fosfatemiei cu depunerea fosfaţilor în ţesuturile periarticulare (calcinoză tumorală), fie creşterea nivelului seric al calcitriolului, care poate fi considerată o caracteristică a fenomenului de îmbătrânire prematură.

38.5. Glucocorticoizii

Alterează homeostazia minerală osoasă prin antagonizarea acţiunii vitaminei D de creştere a transportului intestinal de calciu, prin stimularea excreţiei renale de calciu, prin blocarea sintezei de colagen osos şi prin creşterea acţiunii PTH de tip osteolitic (efect incert). Se ştie că administrarea prelungită de glucocorticoizi induce osteoporoză la adulţi şi afectează creşterea scheletului la copii. (a se vedea 31.1. Glucocorticoizii).

38.6. Estrogenii

Pornind de la observaţia că estrogenii pot preveni pierderea osoasă accelerată imediat în postmenopauză, s-a avansat ipoteza că aceştia reduc acţiunea de creştere a resorbţiei osoase a PTH. Prezenţa de receptori estrogenici la nivel osos sugerează că aceşti hormoni sexuali au un efect direct asupra procesului de remaniere osoasă. Din aceste considerente, principala utilizare terapeutică a estrogenilor în ceea ce privesc tulburările homeostaziei minerale osoase este osteoporoza postmenopauză. În această situaţie, estrogenii se asociază cu un progestativ la femeile care au încă uter, pentru a preveni riscul de cancer endometrial. Deoarece în cursul terapiei estrogenice postmenopauză există riscul creşterii incidenţei cancerului de sân sau uterin, sau chiar a bolilor cardiovasculare, aceştia trebuie indicaţi cu multă prudenţă, mai ales la femeile în vârstă. În prezent există modulatori ai receptorilor estrogenici (raloxifen), aprobaţi în terapia osteoporozei (a se vedea 39. Medicaţia osteoporozei).