Rachid Ghebbi - Ebook Pharma PDF [PDF]

Zitiervorschau

RACHID GHEBBI DOCTEUR EN PHARMACIE

INTRODUCTION AUX BONNES PRATIQUES DE L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE (notes de cours et supports de formation)

AVRIL 2015

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SOMMAIRE LES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION ET LA QUALITE INTRODUCTION AVERTISSEMENT ORGANISATION DE LA PRODUCTION PHARMACEUTIQUE NOTIONS DE BASE LES FORMES PHARMACEUTIQUES INTRODUCTION A LA QUALITE ASSURANCE DE LA QUALITE IMPLANTATION DE L’ASSURANCE QUALITE LE MANAGEMENT DE LA QUALITE LE SYSTEME DOCUMENTAIRE LES DOCUMENTS QUALITE LES PROCEDURES OPERATOIRE STANDARD LA REVUE DE QUALITE PRODUIT LE HACCP LA METHODE DES 5S INTRODUCTION AUX BONNES PRATIQUES DE FABRICATION HYGIENE ET HABILLEMENT LE PERSONNEL LES CONTAMINATIONS ET LE NETTOYAGE LA DOCUMENTATION LE TRAVAIL GMP ET L’EQUIPE LES BATIMENTS ET LOCAUX LES BPF EN PRODUCTION LES BPF EN STOCKAGE ET DISTRIBUTION LES PRODUITS HAUTEMENT ACTIFS LES PRELEVEMENTS ET L’ECHANTILLONNAGE L’ETIQUETAGE LE DOSSIER DE LOT DE ET LE VIDE DE LIGNE LE VIGNETTAGE LA LUTTE CONTRE LES NUISIBLES L’ACIER ET LES EQUIPEMENTS LES EQUIPEMENTS LE NETTOYAGE DES EQUIPEMENTS ET DES SALLES LE TRAITEMENT D’AIR 1 LE TRAITEMENT D’AIR 2 LE TRAITEMENT D’AIR EN SALLE CLASSEE ISO 8 LES SYSTEMES D’EAU PARTIE 1 LES SYSTEMES D’EAU PARTIE 2 LES PRODUITS STERILES LE TRAVAIL EN ZONE STERILE LES BIOFILMS

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CONTROLE DE LA QUALITE ET VALIDATIONS LES GMP ET LES GLP LES BONNES PRATIQUES DE CONTROLE QUALITE 1 LES BONNES PRATIQUES DE CONTROLE QUALITE 2 LES PRINCIPES ACTIFS LE CONTROLE DE QUALITE DO’S AND DON’TS LA SECURITE AU LABORATOIRE LA PROTECTION INCENDIE LA CONCEPTION DES LABORATOIRES DE MICROBIOLOGIE LA NORME ISO 17025 LE MANUELQUALITE ISO 17025 LA PESEE DE LABORATOIRE LES PIPETTES ET LA CALIBRATION LA STABILITE DES MEDICAMENTS LA GESTION DE L’ECHANTILLOTHEQUE LES NON CONFORMITES ET LE CAPA LE CAPA : EXEMPLE LA MAITRISE DES CHANGEMENTS L’AUDIT INTERNE L’AUDIT DES FOURNISSEURS QUESTIONS POSEES PAR LES AUDITEURS LE RAPPORT D’AUDIT L’HISTORIQUE DES HORS SPECIFICATIONS OU O.O.S. LE TRAITEMENT DES O.O.S. LES OOS EN MICROBIOLOGIE LA MAITRISE STATISTIQUE DES PROCEDES LA MESURE ET L’INCERTITUDE LA METROLOGIE LA GESTION DES RISQUES LE QUALITY BY DESIGN L’HISTORIQUE DE LA VALIDATION LES METHODES DE LA VALIDATION ET LA VALIDATION DE PROCESS LA VALIDATION DU TRAITEMENT D’AIR LA VALIDATION DES SYSTEMES D’EAU LA VALIDATION DU NETTOYAGE PROTOCOLE DE VALIDATION DU NETTOYAGE LA VALIDATION ANALYTIQUE LA VALIDATION DU STERILE ET LE MEDIA FILL LA SOUS TRAITANCE EN PRODUCTION ET CONTROLE QUALITE LES RETOURS RECLAMATIONS ET RAPPELS LE DOSSIER MAITRE SITE (liste non fermée ; d’autres chapitres pourront être rajoutés, l’ordre pourra être modifié)

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INTRODUCTION Il m’a paru utile d’apporter une modeste contribution à l’information et à la formation des cadres techniques de l’industrie pharmaceutique dans notre pays. Certes, cela peut sembler présomptueux, d’autres étant plus qualifiés que moi pour le faire, mais il était peut-être plus important de combler maintenant une grave lacune, à savoir mettre à la disposition de nos jeunes confrères, une source facilement accessible, rassemblant des connaissances de base qu’un responsable technique dans l’industrie pharmaceutique se doit de posséder. Les étudiants des dernières années d’université et qui se destinent à une carrière, ô combien enthousiasmante, pourront également en tirer le plus grand profit. Pour cela, le propos est donc avant tout de parer à la difficulté de disposer d’une source de documentation première, en compilant l’essentiel de connaissances nécessaires et, d’autre part, de contribuer à expliciter certaines notions, dont on entend souvent parler et, enfin lever quelques erreurs ou malentendus communs. La non-maîtrise du sujet se traduit souvent dans le travail quotidien par une attitude trop rigide et une sévérité inutile dans l’application, ce qui aboutit in fine, au contraire du but recherché. Ces réflexions sont issus du terrain, ayant eu l’opportunité de visiter régulièrement la plupart des unités de production installées en Algérie. La variété des connaissances indispensables à l’industrie pharmaceutique oblige les cadres techniques à se documenter régulièrement. Ce n’est déjà pas chose aisée, mais il faut également disposer de suffisamment d’esprit critique pour relier ce qui doit l’être et faire la part des choses. Les sources de documentation, ce qu’on nomme communément la littérature, ne sont pas d’un accès aisé ; il en est de même pour les langues de communication employées. Le travail de fourmi que constitue la patiente recherche bibliographique et l’adaptation au contexte a donc été nécessaire. Une des particularités des bonnes pratiques de l’industrie pharmaceutique est qu’elles sont édictées sous forme de règles et non pas de normes précises, puisqu’elles s’appliquent à des situations et à des technologies très variées, ce qui oblige à un exercice parfois périlleux d’interprétation. Un autre aspect important à soulever est l’esprit GMP, dont on entend souvent parler, mais qu’il est difficile d’acquérir. Seule une longue familiarité avec les règles et leur application permet d’avoir cette culture GMP, garante d’une bonne mise en œuvre des règles édictées. Cette compilation rassemble le support des formations dispensées depuis plus d’une décennie, au sein de diverses sociétés pharmaceutiques locales. Au bout de ce temps, le

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corpus régulièrement mis à jour devenait de plus en plus important et il eut été dommage de le laisser tomber en désuétude. Dans le cadre d’un ouvrage unique, il eut été vain de prétendre rassembler l’ensemble du champ recouvert par le domaine considéré ; il a donc fallu faire des choix et privilégier certains aspects par rapport à d’autres non moins importants ; le lecteur averti voudra bien m’en excuser. Le choix s’est opéré sur une base pratique : ce sont les éléments premiers, dont on doit disposer et appliquer dans les installations existantes de notre pays. Des notions importantes et modernes ont alors été simplement effleurées, au profit d’autres plus classiques mais plus indispensables. L’ensemble est divisé en deux grandes parties : - Les conditions techniques de la fabrication des médicaments et la qualité -

Le contrôle et les validations

Cette approche permet de constituer un patchwork de connaissances aussi diverses qu’indispensables, mais qui ont le mérite d’être rassemblées en une source unique. Au final, il est clair que s’inscrire dans le temps, même modestement, constitue une motivation suffisante pour entreprendre. Mon défunt père, philosophe de son état, avait coutume de dire : « le progrès est la loi fondamentale de l’homme ». En effet, la connaissance qui est le propre de l’homme, est indissociable de la notion de progrès et la transmission de la plus petite partie de cette connaissance devient dès lors un devoir.

Dr RACHID GHEBBI Avril 2015

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Docteur en pharmacie, diplômé des universités d’Alger et de Montpellier, le Dr GHEBBI a d’abord été Maître –Assistant en Pharmacie Galénique et chargé du développement des produits génériques. A partir de 1981, il occupe plusieurs fonctions de responsabilité au niveau de l’administration centrale et du secteur économique. Depuis 1999, le Dr GHEBBI accompagne des firmes pharmaceutiques locales et internationales en tant qu’expert, consultant pour la conception, la réalisation et la mise en route des projets industriels ainsi que formateur et auditeur dans le domaine des bonnes pratiques de fabrication.

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AVERTISSEMENT AU LECTEUR La présente compilation ne prétend en aucune manière apporter une quelconque nouveauté ou originalité. Elle rassemble des éléments disponibles auprès des principales sources de documentation relatives au médicament. Dans chaque présentation, on peut retrouver des éléments exposés dans d’autres ; ces répétitions ont été incluses volontairement pour garder l’unité de chaque partie et en faciliter la lecture. Les principales sources bibliographiques sont des documents provenant de : -

Organisation Mondiale de la Santé

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Association A3P

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ASEAN GMP

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Food and Drug Administration

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International Conference for Harmonization (ICH)

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Santé Canada

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Université LAVAL Canada

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Pharmaceutical Inspection Convention (PIC)

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ANSM (France)

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Therapeutic Goods Authority (Australie)

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FABRICATION ET CONDITIONNEMENT DE SPECIALITES PHARMACEUTIQUES UNITE PHARMACEUTIQUE ENSEMBLE AUTONOME QUI COMPREND : PRODUCTION CONDITIONNEMENT STOCKAGE MOYENS DE MANUTENTION ET DE TRANSPORT CONTROLE DE LA QUALITE SERVICES GENERAUX ENERGIE EAU ET TRAITEMENT DE L’EAU TRAITEMENT D’AIR AIR COMPRIME REJETS INDUSTRIELS GESTION TECHNIQUE ADMINISTRATION SERVICES SOCIAUX cafeteria infirmerie bibliothèque formation

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TECHNOLOGIE DE PRODUCTION Principes généraux PROCEDES DE FABRICATION ET ORGANISATION DE LA PRODUCTION L’organisation et les procédures garantissent la régularité et la reproductibilité des opérations, ainsi que la limitation des incidents et la réduction des pertes La gestion des stocks se fait grâce à un fichier basé sur la notation d’individualisation de lot, et de connaissance permanente du détail de l’utilisation quantitative et de l’affectation qualitative. Un inventaire permanent doit être disponible, fiabilisé par un inventaire physique tournant partiel (complété au besoin par un inventaire physique global annuel). L’informatisation facilite grandement l’édition de ces inventaires, en sus de l’amélioration de la gestion des stocks. La formation du personnel et les consignes de travail, d’hygiène de sécurité, jointes aux procédures permettent : - le maintien en permanence des locaux en état qualitatif satisfaisant d’ordre et de propreté - la limitation des accidents qui devront faire l’objet d’une gestion détaillée - le respect des mesures d’hygiène qui sont indispensables dans une usine pharmaceutique (en traduisant souvent à elles seules, de manière visible, la conscience, l’attention et le soin de l’ensemble du personnel).

MANUTENTION DE MATIERES PREMIERES ET PRODUITS FINIS Les manutentions sont faites par charges isolées, identifiées et manipulées par palettes. Principe pharmaceutique = individualiser chaque constituant conformément à la notion de lot, en vérifier la qualité, en enregistrer l’utilisation, le mettre en œuvre conformément à une technique écrite et permettre toute enquête ultérieure portant sur le produit fini ou il est incorporé.

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MATIERES PREMIERES : Toute commande doit être passée en fonction d’un cahier des charges qui fixe les spécifications désirées. La conformité concerne : - l’étiquetage : -qui doit correspondre à une nomenclature arrêtée et ne laisser aucun doute d’identification - qui doit donner les indications quantitatives nécessaires (poids brut- tare- poids net) - la qualité Tout lot de matières premières qui entre en réception doit faire l’objet d’un prélèvement par le contrôle de qualité selon une procédure écrite. Quand l’analyse est conforme, le produit doit être libéré selon une procédure écrite qui amène : - A un étiquetage particulier de conformité - A un transfert dans le stock des produits utilisables ARTICLES DE CONDITIONNEMENT Ils suivent les mêmes principes que les matières premières. En cours de fabrication et semi-finis : les produits en cours doivent être placés dans : -

des récipients propres. Des récipients débarrassés : - des étiquetages antérieurs - des salissures intérieures et extérieures des récipients correctement étiquetés des récipients correctement fermés être rangés en attente d’utilisation dans un magasin en cours –semi-finis

PRODUITS FINIS : Les produits finis doivent être élaborés selon un protocole opératoire écrit conforme à l’autorisation de mise sur le marché (décision d’enregistrement). Pour chaque lot fabriqué on doit pouvoir connaître :  la taille exacte du lot  le nombre d’unités réalisées  les conditions opératoires exactes  retrouver les références de lot et les quantités de chacun des constituants mis en œuvre

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 retrouver des échantillons du lot en nombre suffisant pour autoriser tous les contrôles éventuels. Tous les lots doivent subir un contrôle final de qualité et donc :  être prélevés par le contrôle de qualité selon une procédure écrite détaillée  être placés en attente de contrôle, en quarantaine soit physique, soit administrative  être orientés par le contrôle de qualité : Vers l’utilisation, si le contrôle est conforme et satisfaisant Vers le refus ou le retraitement, si le contrôle donne un résultat non conforme. Dans les trois cas, une procédure doit fixer les conditions de ces décisions. Les échantillons de chaque lot fabriqué doivent être rangés dans une échantillothèque, placée sous la responsabilité du contrôle de qualité, et ce pendant une durée au moins égale à la durée normale de validité pharmaceutique du lot, augmentée d’une année.

DESCRIPTION DES LABORATOIRES ET DU SYSTEME DE CONTROLE DE LA QUALITE CONTROLE DE QUALITE : Dans l’organisation industrielle, il est chargé de trois missions premières: -

effectuer des prélèvements exécuter des contrôles formuler un avis de conformité

Et cette activité porte sur - les matières premières - les « en-cours » de production - les articles de conditionnement - les produits finis - Tout autre élément qui peut affecter la qualité du produit PRELEVEMENT : Il concerne les Matières premières et articles de conditionnement. Le prélèvement se déroule dans la zone de réception des magasins Le prélèvement doit être effectué par un personnel spécialisé, formé à cette activité ; aussi vite que possible après réception. Le prélèvement doit être réalisé, selon les procédures écrites de prélèvement, qui indiquent toutes les précautions à prendre. Le prélèvement doit être représentatif de l’ensemble de la livraison.

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QUARANTAINE Tout produit prélevé doit être placé en quarantaine en attendant la fin de son contrôle. Tout produit prélevé doit être étiqueté par le préleveur, selon les règles internes d’étiquetage propres aux produits en cours de contrôle. La quarantaine peut être : -Physique Dans une partie isolée, close, des magasins et spécialement réservée à cet usage. - Administrative Les produits en cours de contrôle se trouvant dans les mêmes locaux que les produits contrôlés. Le risque d’erreur étant très élevé dans ce cas, une procédure écrite, doit prévoir : - des moyens de blocage administratifs appropriés - la double responsabilité : Du pharmacien responsable des magasins. Du pharmacien responsable du contrôle de qualité L’acceptation se traduit par l’apposition d’un étiquetage de conformité :  par le personnel qualifié du contrôle de qualité  sur tous les contenants de la livraison (cette opération doit faire l’objet d’une procédure écrite). L’information administrative de la libération du lot par le contrôle de qualité se fait au responsable : - Des magasins - Des achats - De l’ordonnancement de la production. Elle entraîne le transfert du stock bloqué de quarantaine au stock disponible accepté, et la création d’une fiche de stock permanent, sur laquelle seront enregistrées toutes les utilisations de ce lot de production jusqu’à son épuisement. ORGANISATION DES MAGASINS : Magasins : Les magasins doivent remplir trois fonctions : -réception - stockage -délivrance 12

Tout produit qui entre dans un magasin doit : - correspondre à un cahier des charges - être identifié par un étiquetage convenable - subir un prélèvement en vue de son contrôle - être maintenu dans un contenant protecteur adapté et clos - être contrôlé qualitativement pour vérifier sa conformité en fonction de méthodes et de normes rétablies - être manipulé selon les règles de manipulation et de stockage propres - être géré quantitativement jusqu’à son épuisement - permettre toute enquête d’utilisation Dans un magasin on doit pouvoir différencier nettement les produits : o non contrôlés- non prélevés o en cours de contrôle o acceptés o refusés o retournés o rappelés o périmés Toutes les opérations à effectuer dans les magasins doivent être précisées dans : - Des procédures écrites - Des instructions de travail écrites où sont explicitées o Les règles à respecter o Les précautions à prendre o Les responsabilités à tous les niveaux. RECEPTION La réception est une zone géographiquement distincte du reste des magasins et qui comporte : - une zone de déchargement à l’abri et dégagée - un local de gestion La réception doit permettre - l’accessibilité à tous les éléments d’une livraison - les vérifications technico-administratives indispensables - l’intervention aisée des préleveurs de qualité - le nettoyage des contenants sales avant entrée en magasin - la succession rapide et facile des entrées.

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STOCKAGE – MATIERES PREMIERES ET ARTICLES DE CONDITIONNEMENT Le magasin de stockage doit être adapté à : -

l’identification du stock - étiquetage - dénomination - quantité - numéro de lot

-

la protection du stock contre : - Températures extrêmes - Humidité excessive et infiltration d’eau et poussière - Contaminants, odeurs fortes ou nauséabondes - Parasites (insectes, vermine…) - Animaux (chiens, chats, oiseaux…)

-

l’entrée aisée en stock sans manipulations annexes inutiles (place, dégagements)

-

la rotation logique du stock (premier entré – premier sorti)

-

la sortie facile du stock sans manipulations annexes inutiles

-

le contrôle permanent du stock.

La gestion du stock s’effectue grâce à : -des consignes écrites de précautions de surveillance de l’état et des mouvements de stocks par produit : o Fiche individuelle de stock qui est un état permanent o Recontrôle en cas de stockage prolongé (définir la date de recontrôle) o Balance quantitative en fin d’utilisation o Inventaire. DELIVRANCE C’est l’opération qui consiste à prendre sur le stock magasin des matières, en les fractionnant éventuellement, pour mettre à disposition des ateliers, les quantités nécessaires à la réalisation du planning de production.

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Cette mise à disposition implique : la délivrance en quantité exacte nécessaire pour l’unité opératoire à lancer la délivrance en contenants plombés, grâce à des moyens de sécurité garantissant l’intégrité du contenu le principe du non retour en stock le groupage de tous les constituants nécessaires à une unité opératoire. 14

La délivrance d’un produit comporte : - identification et instruction sur document adapté des éléments de caractérisation du produit : o dénomination exacte o référence du produit o numéro de lot o référence du contenant -

précautions à manipulation du produit utiliser du matériel propre et sec utiliser des contenants de fractionnement : À usage unique si possible (sacs en polyéthylène) Propres et secs Faciles à étiqueter Faciles à plomber

Etiquetage :  Dénomination  Numéro de lot  Tare  Quantité nette  Poids brut

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HISTOIRE DE L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE MONDIALE ANTIQUITE GALIEN (IIème siècle), dont l’enseignement se perpétuera jusqu’au XVIIème siècle, préconise la séparation de la fonction du médecin de celle du pharmacien MOYEN AGE Les médecins arabes, Ibn al-Baitar et Al-Biruni, sont pionniers en matière de pharmacologie et de médecine. Muhammad ibn Zakarīya Rāzi (Rhazes) a mis en pratique l’utilisation médicale des composés chimiques. Abu al-Qasim alZahrawi (Abulcasis) fut pionnier de la préparation des médicaments par sublimation et distillation. Al-Biruni, dans le Kitab al-Saydalah, a fait preuve d’une connaissance approfondie des propriétés des médicaments et souligné le rôle de la pharmacie ainsi que les fonctions et les tâches du pharmacien. Ibn Sina a décrit plus de 700 préparations, leurs propriétés, leur mode d'action et leurs indications. Il a consacré un volume entier aux drogues simples dans le Canon de la médecine Le mot « Aqrabadhin » ou « Grabadin » correspond à celui d'antidotaire. Les antidotaires arabes sont ceux de : Ibn Rochd, Rhazès, Ibn Sina, Al-Kindi. On y trouve les grandes formules des médicaments connus, comme la thériaque. Les listes de médicaments étaient issues d'ouvrages plus anciens, grecs ou arabes, mais aussi de nouvelles recettes constituées au cours des compagnonnages d'apothicaires, qui notaient sur un carnet ou un livret les formules découvertes au cours de leur périple. En 1224 l’empereur d’Allemagne Frédéric II édicte des règles relatives aux médicaments qu’il doit recevoir. Le monopole de la fabrication des médicaments est confié aux apothicaires. A la même époque, les conditions d’exercice de ceux-ci sont réglementées en France. En 1336, Philippe VI Roi de France, impose le contrôle des médicaments. En 1353, il impose à tous les apothicaires de posséder l’ANTIDOTAIRE.

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SIECLE DES LUMIERES En 1791, la révolution française abolit tous les privilèges. Devant la prolifération des remèdes de charlatans, le premier privilège à être rétabli est celui du pharmacien. En1805, les remèdes secrets sont interdits. A partir de 1803, les apothicaires deviennent des pharmaciens. En 1818, la Belgique promulgue la loi sur l’art de guérir. A ce moment, la pharmacie est l’art des apothicaires, qui utilisent plusieurs centaines de plantes et préparent euxmêmes tous les produits qu’ils délivrent. REVOLUTION INDUSTRIELLE Avec la révolution industrielle, la pharmacie entre dans une phase industrielle, et un commerce international de substances actives récemment découvertes se développe. Ainsi dès 1850, on note un important commerce international du quinquina. Dès 1890, la société BAYER extrait l’aspirine de l’écorce de saule et la commercialise à travers l’Europe. Par la suite, des compagnies chimiques, surtout celles spécialisées dans les teintures et les colorants, ouvrent des filiales consacrées aux médicaments. C’est aussi l’époque des pionniers tels que : René Poulenc, Charles Pfizer, Emmanuel Merck, etc. dont les descendants feront fleurir l’héritage. Les spécialités commencent à se répandre en Europe : Quinine, Aspirine, Morphine (depuis 1817), Cocaïne, Chloroforme, Quinoléine. EPOQUE MODERNE : En 1923, première usine d’insuline en Hollande et en 1930 usine pour la testostérone. En1928, découverte de la pénicilline et à la même époque, celle des vitamines. La deuxième guerre mondiale donne un essor important aux besoins en médicaments, notamment à celui des antibiotiques. Les découvertes de la chimie se multiplient et le règne des spécialités industrielles devient sans partage à partir de 1950. C’est l’époque des grandes découvertes de la médecine qui révolutionnent l‘hygiène et allongent notablement la durée moyenne de la vie humaine.

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AUJOURD’HUI : Le secteur pharmaceutique a connu, au cours des dernières années, un bouleversement important de ses technologies de recherche, avec l'arrivée des biotechnologies. La conception des médicaments est en effet passée d’une technologie issue de l'industrie chimique à des technologies nouvelles basées sur les biotechnologies. Parallèlement, l'organisation industrielle du secteur s'est profondément modifiée. Les grandes firmes verticalement intégrées ont cédé la place à des firmes de plus en plus spécialisées qui externalisent de plus en plus certaines étapes du processus de production et se concentrent sur la recherche et le marketing. La part des médicaments dans le PIB est croissante dans la plupart des pays : elle augmente de 5% environ par an. Le vieillissement de la population, l’accroissement des maladies métaboliques, l’amélioration du niveau de vie dans les pays émergents ainsi que les progrès thérapeutiques (selon l’OMS les deux tiers des pathologies n’auraient pas encore de traitement satisfaisant) sont des éléments qui rendent cette tendance durable. Ceci se traduit par une augmentation des dépenses de santé des ménages supérieure à la croissance des revenus. Parallèlement à l’augmentation des dépenses, les patients ont relevé leur niveau d’exigence. Par ailleurs les dépenses de R&D des plus grandes firmes pharmaceutiques augmentent au rythme d’environ 10%/an. L’industrie pharmaceutique est très réglementée par les pouvoirs publics : contrôles de la fabrication et de la mise sur le marché d’un produit ; la publicité est très encadrée et les prix sont réglementés. Ainsi l’accès au marché est considéré dans ce secteur comme plus difficile et plus long que dans d’autres. Le phénomène majeur est l’irruption des biotechnologies puisqu’en 2015 sur les dix médicaments les plus vendus dans le monde plus de la moitié proviennent des biotechnologies. Cette révolution annoncée depuis les années 70 amène une profonde mutation du secteur. Les caractéristiques des biotechnologies sont l’universalité et la multidisciplinarité. Les biotechnologies font appel et relient des compétences multiples, acquises dans de nombreux domaines scientifiques. De plus, les biotechnologies ne sont pas réservées à un domaine d’application précis mais à un ensemble aux contours très larges.

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HISTOIRE DES BPF/GMP PRINCIPE : La plupart des renforcements et exigences de la réglementation relative à l’enregistrement des produits pharmaceutiques et à leur fabrication sont intervenus en réponse à des événements tragiques, ce en vue de prévenir leur récurrence. En 1905, le livre « The Jungle » a catalysé le changement de l’opinion publique. Ecrit par un journaliste Upton Sinclair, il portait sur l’industrie de la viande de Chicago (USA) et décrivait les conditions horribles imposées aux animaux de boucherie et la vente de viande putréfiée ou d’animaux malades, au public. Il rapportait que la viande contenait parfois des restes de rats, ou même ceux de travailleurs infortunés, qui étaient tombés dans les cuves. Ce livre voulait attirer l’attention sur les conditions misérables de vie de ces travailleurs, dont la plupart étaient des immigrants de fraîche date. The Jungle eut un impact immense sur le public américain, mais dans un sens plus large que celui voulu par l’auteur. En 1906 le Congrès américain votait la loi dite du PURE FOOD AND DRUG ACT ; pour la première fois, il devenait interdit de commercialiser des produits frelatés (« adulterated ») et de faire de la publicité mensongère sur les produits. Auparavant, les sirops destinés à calmer les coliques des bébés ou les toniques pour adultes contenaient couramment de la cocaïne ou de la morphine, qui rendaient dépendants les personnes qui en prenaient. Aussi, la nouvelle loi obligeait à mentionner les composants dangereux sur l’étiquette (le misbranding devient illégal). Ceci s’applique aux mentions, dessins, affirmations ou allégations portées sur la notice et qui peuvent être fausses. En fait, il y avait depuis plusieurs années un fort mouvement pour une réglementation plus stricte des médicaments. En effet, en 1902 le congrès américain avait voté le BIOLOGICAL CONTROL ACT qui imposait des inspections des producteurs et vendeurs des vaccins. Quelques années auparavant, un sérum contre la diphtérie, contaminé par du bacille tétanique vivant, avait tué 12 enfants. L’acte de 1906 créait en même temps, le BUREAU OF CHEMISTRY rattaché au ministère de l’Agriculture ; celui-ci était l’ancêtre de la FDA (Food and Drug Administration) 1935 SULFANILAMIDE SIROP / DIETHYLENE GLYCOL : entraine la mort de 107 enfants. (vente partielle du produit) ; accidents identique au Nigeria en 1980 et à Haiti en 1993 19

1938 le FEDERAL FOOD DRUG AND COSMETIC ACT est promulgué : - preuve par le fabricant de la sécurité avant commercialisation - consacre le rôle de la FDA - étend ses activités aux cosmétiques et dispositifs médicaux - prévoit les inspections en usine et les saisies de produits - instaure des standards pour les aliments 1941 CONTAMINATION DU SULFATHIAZOLE PAR PHENOBARBITAL : nombreux décès La FDA révise et renforce les contrôles et exigences des fabricants. Pour certains produits, des échantillons de chaque lot doivent être envoyés à la FDA pour contrôle et libération : notamment insuline (1941) et pénicilline (1945), puis ensuite tous les antibiotiques. Cette obligation ne sera supprimée qu’en 1983. En 1955 aux USA, un lot de vaccin polio non inactivé contaminé par le virus de la polio tue 60 enfants vaccinés et 89 personnes de leurs familles. En 1961 la THALIDOMIDE, un antinauséeux se révèle tératogène et cause 10.000 cas de malformations congénitales en Europe. Ce produit n’avait pas été enregistré aux USA mais il a contribué à émouvoir l’opinion américaine sur les dangers des produits pharmaceutiques. En 1962 l’acte dit « amendement KEFAUVER HARRIS » oblige les laboratoires à prouver que leurs produits sont efficaces et sûrs. Les tests sur animaux préalablement aux essais cliniques deviennent obligatoires. Les cliniciens deviennent responsables des produits qu’ils testent ; le consentement préalable des malades est requis ; tous les effets indésirables doivent être signalés. Les produits sont réputés frelatés « adulterated », sauf s’ils ont été produits en conformité avec les dispositions de cet acte. Les premières dispositions relatives aux conditions de fabrication sont édictées, ce sont les Good Manufacturing Principles. Regroupés au sein des Codes of Federal Regulations sous les chapitres 21 CFR 210 et 211 et pour les dispositifs médicaux 21 CFR 820, elles évoluent régulièrement depuis. On parle ensuite de cGMP (current GMP ) pour marquer l’évolution vers une politique de prévention et collaboration avec des fabricants, qui prennent volontairement des mesures, plutôt qu’une politique de répression de la part de la FDA.

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En 1979, sont publiées les GLP Good Laboratory Practices destinées aux tests en laboratoire de recherche toxicologique et pharmacologique, soit les essais non cliniques. Egalement, en 1979 le MEDICAL DEVICE AMENDMENT avait été renforcé, suite à un stérilet qui avait causé de très nombreuses stérilités et quelques décès. Un autre rapport faisait état de 731 morts pour les dispositifs dans leur ensemble. En 1982, six personnes moururent après absorption de TYLENOL (paracétamol) ; 31 millions de boîte de produits furent rappelées ; crime dont l’auteur n’a jamais été retrouvé. Les conditionnements inviolables furent alors introduits. A partir des années 80 la FDA a publié de nombreux guides d’interprétation des GMP, dont celui de 1987 GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION, privilégie le dialogue et renforce la notion de cGMP. Un accident mortel impliquant le l-tryptophane incorporé dans un supplément alimentaire, est survenu en 1989 ; jusqu’à présent sa cause reste inconnue. 1992 Generic Drug Enforcement Act Sa promulgation est précipitée par des actes illégaux impliquant des producteurs de génériques, lesquels avaient envoyé aux contrôles de la FDA, dans les dossiers d’enregistrement des échantillons de produits princeps (c’est ce que l’on a appelé le scandale du générique). 1996 Proposed Revision to US CGMPs for Drugs (21 CFR 21–211) Ajoute des détails sur la validation, l’uniformité des mélanges, la prévention de la crosscontamination, et l’étude des résultats hors spécifications. 1997 Electronic Records Final Rule (21 CFR 11) Codifie la sécurité des données informatiques. 1998 publication des GMP pour les principes actifs (API) 2002, la FDA lance une initiative « Pharmaceutical CGMP for XXIst century » comprenant le risk based management et le PAT process analytical technology ou analyse technologique des process. 2004 la FDA réconcilie GMP et qualité, lesquels avaient suivi des chemins parallèles jusqu’alors, par l’initiative : GMP pour le 21ème siècle.

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LES BPF DANS LES AUTRES PAYS France : Loi de 1941 : responsabilité du pharmacien fabricant sur la production Obligation de démontrer la conformité : contrôle en bout de chaîne 1953 : accident du STALINON 1973 accident TALC MORHANGE 1978 édition des BPF EUROPE

1989

GMP

2001

2011

2015

OMS

1969

1975

1999

2003

2012

EN ALGERIE Le Code de la santé publique de 1976 prévoit le principe des GMP Ils sont formellement prévus dans le décret 92/285 de juillet 1992 et le texte COMPLET est publié en 1995 arrêté n°57 complété par les lignes directrices 13 et 14 de 1997 ainsi que par les bonnes pratiques cliniques en 2005.

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LES FORMES PHARMACEUTIQUES 

LE MEDICAMENT =

 Forme galénique : o Une forme galénique ou forme pharmaceutique = c’est la forme individuelle sous laquelle sont mis en forme les principes actifs et les excipients (matières inactives) pour constituer un médicament o Galien - médecin grec du 2ème siècle après JC – il a donné son nom à la pharmacie galénique, science de la mise en forme des médicaments o La pharmacie galénique est l’art de la formulation.  Principe actif : o Le principe actif est la molécule chimique qui dans un médicament possède un effet thérapeutique o Cette substance est, la plupart du temps, en faible, parfois en très faible proportion dans le médicament par rapport aux excipients.  Excipients Les excipients sont:  des substances auxiliaires 

théoriquement inertes sur le plan thérapeutique 23



qui permettent de présenter le principe actif sous une forme déterminée (forme pharmaceutique ou galénique) et



de moduler la vitesse de sa libération en fonction du temps après administration du médicament sous cette forme

Ces excipients ne sont pas toujours exempts d’effets :  Certains sont connus pour être à l’origine d’allergies (huile d’arachide, colorants) de réaction d’intolérance chez certains patients (aspartam, fructose, lactose, polyols)  Ou apportent une valeur énergétique (saccharose, glucose, sodium)  On parle alors d’excipient à effet notoire. Un même principe actif peut être présenté sous différentes formes galéniques, les formes d’administration:  comprimés  injectables  suppositoires, etc.  et parfois à des doses différentes pour la même forme. ADMINISTRATION DU MEDICAMENT Le principe actif passe dans le sang et est transporté partout dans l’organisme, afin d’atteindre sa cible. Son administration peut se faire par différentes voies :  administration orale (per os) : comprimé, sirop, gélule, solution buvable  Voie rectale: suppositoire  à travers de la peau : par ex. timbre pour lutter contre l’envie de fumer  voie parentérale - l’administration faite au moyen d’une injection.

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 Voie parentérale

Intraveineuse:  directe (seringue)  perfusion  Superficielle -habituellement au bras - voie veineuse périphérique ou  profonde - voie veineuse centrale  Sous-cutanée : sous la peau, fréquemment au niveau du ventre ou des cuisses

 

intradermique : dans le derme intramusculaire : dans le muscle  il est possible d'injecter des solutions aqueuses ou huileuses

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 les préparations « retard » libèrent progressivement en une ou plusieurs semaines le produit actif. Administration du médicament  De manière locale (topique) : le principe actif est amené directement à l’endroit où il doit agir : o pommade, crème dermique, etc (action cutanée ou sous-cutanée) o aérosol (voies aériennes) o collyre (yeux)  De manière générale on peut distinguer plusieurs formes de médicaments :

  Voie orale

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 Voies parentérales

 Voie rectale o Suppositoire o Pommade rectale o Solution rectale o Suspension rectale  Voie sublinguale o Comprimé sublingual o granules homéopathiques  Voie vaginale o ovule o Capsule, comprimé o Pommade o crème o solution  Voies aériennes (ORL) o Collutoires o Aérosols o

Bains de bouche

 Voie cutanée o pommades o crèmes o lotions o Dispositif transdermique (timbres ou patchs) 27

LES FORMES SOLIDES Avantages  la conservation du principe actif est la meilleure possible dans les produits secs o Les formes solides constituent 55% à 60% des médicaments vendus en officine  Les poudres sont ce qu'il y a de plus simple à administrer

 ce sont des préparations constituées de particules solides, libres, sèches et plus ou moins fines  Elle peuvent être effervescentes  Elles sont avalées parfois à la cuillère ou après suspension dans l’eau  Boite multi dose où l’on prélève avec une cuillère. Inconvénients :  La quantité de poudre prélevée varie selon que la cuillère est plus ou moins arasée  Leur activité dans l'organisme reste identique à une forme comprimé ou gélule  le goût peut ne pas convenir (on les présente alors en gélule ou comprimé) Les sachets:  Petit sac dont les bords sont soudés ou collés  qui renferme une unité de prise médicamenteuse  La poudre sert à la préparation de solution en suspension orale  Cette forme reste très utilisée en pédiatrie Les paquets :  Feuille de papier ou d'aluminium  contenant une certaine quantité de médicament 28

 généralement 10 à 20g Les cachets:  Deux cupules de pain azyme (amidon cuit) contenant le produit actif qui est libéré brutalement dans l'estomac Les gélules ou capsules dures :

Deux parties:  la tête et le corps ouverts à cylindriques emboîtables  faites d'un mélange de gélatine et de carboxyméthyl-cellulose  souvent colorées  et contenant le produit actif Très utilisées; ces formes sont utiles pour les médicaments sensibles à la lumière ou qui ont mauvais goût   

Elles peuvent être rendues résistantes à l'acidité gastrique La prise avec un verre d’eau est très importante pour éviter que la gélule ne colle à l’oesophage ou à l’estomac Contrairement aux comprimés LP.

Certaines gélules à libération prolongée peuvent, dans certains cas être ouvertes pour être administrées plus facilement aux personnes ayant des difficultés à déglutir. Formes obtenues par traitement des poudres : les Comprimés  Forme la plus répandue  Fabrication uniquement industrielle  obtenus par compression de poudre leur donnant ainsi un aspect monobloc Avantages  solidité suffisante pour résister à la manipulation  conservation facile  possibilité de fabriquer de nombreuses variétés

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Définition:  préparation de consistance solide obtenue en agglomérant par compression des particules de poudre renfermant une unité de prise du médicament, avalé croqué ou dissout dans l’eau. Formes les plus utilisées. Comprimés enrobés  recouvert d’une ou plusieurs couches très minces : comprimé pelliculé Avantage : protection des principes actifs contre l’humidité  Les comprimés gastrorésistants sont destiné à résister aux sucs gastriques et  à libérer leur principe actif dans l’intestin  Ils sont utilisés pour les principes actifs détruits par l’acidité gastrique Comprimés à libération modifiée  enrobés ou non, certains contenant des excipients spéciaux  les procédés de fabrication permettent de modifier:  la vitesse  le lieu de libération du principe actif Il en existe de nombreuses sortes :  Comprimés à libération accélérée (comprimés effervescents, lyocs...)  Comprimés à libération prolongée (LP) o

Le principe actif est libéré durant un temps assez long. Cela réduit le nombre de prises journalières

o Ils ne doivent pas être écrasés, ni cassés  Comprimés à utiliser dans la cavité buccale  Ils sont destinés à se dissoudre dans la bouche. Il y a deux applications : o comprimé à sucer avec action locale du principe actif o comprimé sublingual avec absorption de principe actif par la muqueuse buccale qui permet un effet général (lyoc)  Il est très important de prendre un verre d’eau pour avaler des comprimés ; avaler en position assise ou debout mais pas en position couchée  pour favoriser leur transit oesophagien  car cela évite de provoquer des ulcérations - même une perforation  sauf pour certains comprimés à laisser fondre dans la bouche

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LA FORMULATION DES MEDICAMENTS Formulation : pourquoi? PROTECTION contre l’humidité, la température, la lumière, les agents microbiens - Comprimés enrobés, ampoules scellées PROTECTION contre l’acidité gastrique - Comprimés avec enrobage entéro-résistant Pour éliminer l’amertume, la salinité, le goût ou l’odeur agressifs d’un principe actif - Capsules, comprimés enrobés, sirops aromatisés Préparation liquide d’une substance insoluble ou instable dans un diluant donné - Suspensions Formulation : pourquoi? - Pour obtenir une Solution limpide d’un Principe Actif

-

Sirops, solutions Libération contrôlée du PA Comprimés retard Une action topique optimale du PA

-

Pommades, crèmes, patch transdermique, préparation ophtalmiques, … Possibilité d’introduction directe du PA sur une muqueuse

-

Formes rectales, vaginales Introduction directe dans la circulation sanguine

-

Injectables stériles Action optimale dans le système respiratoire

-

Aérosols

Formulation : pour qui? Cible physiologique choisie : la voie d’administration est alors déterminée Préférences du patient si la formulation est individualisée ou sur demande Facilité de l’administration si formulation officinale ou propre Durée du traitement : la quantité délivrée est optimale si le PA est spécifique pour un traitement à courte durée ou nécessitant un suivi médical Stabilité du produit actif 31

Age du patient Forme galénique adaptée selon l’âge Enfants de moins de 5 ans : Liquide, Suppositoire sont adaptés Dosage et précision : Personnes âgées et enfants : gouttes trop concentrées avec risque de surdosage rapide, il faut alors adapter Personnes âgées : il y a souvent poly-médication Identification facile du médicament préparé par rapport aux autres spécialités Essayer de réduire la fréquence de prises/jour

Formulation : Comment? Etudes de pré-formulation Connaissance de la description physique du PA La plupart des PA sont solides Ce sont généralement des produits chimiques purs de constitution cristalline ou amorphe. Pré-formulation : les PA liquides sont rares, mais posent un problème: la plupart sont volatils et ne peuvent pas être formulés en comprimés, également ils sont moins stables. Amyl nitrite (vasodilatateur par inhalation) : volatil même à basse température et hautement inflammable. Le PA est conditionné dans de petits cylindres en verre que l’on casse dans une gaze et que l’on fait inhaler à au patient qui a besoin de vasodilatation. Clofibrate (hypolipémiant) Nitroglycérine (contre les angines de poitrine) formulée en capsule en gélatine molle Acide undécylénique (agent fongistatique) Etudes de pré-formulation : Taille particulaire La taille particulaire peut influencer des propriétés physicochimiques, telles que le taux de dissolution, la biodisponibilité, l’uniformité de contenu, le goût, la texture, la couleur et la stabilité. Les caractéristiques d’écoulement (rhéologiques) et la vitesse de sédimentation peuvent dépendre également de la taille particulaire. Absorption du PA : Absorption orale : Griséofulvine, Nitrofurantoïne, Spironolactone Coefficient de partition et constante de dissociation

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Réponse biologique : passage à travers une membrane biologique (barrière lipidique) L’absorption : c’est l’ensemble interrelationnel de  constante de dissociation,  coefficient de partition,  pH du site d’absorption,  pKa du PA : c’est un élément primordial à tenir en compte

PRINCIPALES FORMES PHARMACEUTIQUES SOLIDES poudres, granules, pellets Capsules en gélatine dures, DPIs, implants Comprimés: nus , enrobés, effervescents, dispersibles SEMI-SOLIDES suppositoires Pommades, crèmes, gels LIQUIDES sirops, solutions, gouttes, suspensions à usage oral ou local, ampoules STERILES Injections en solution, supensions, poudres, collyres Solutés massifs (LVP) AUTRES : ovules, aérosols, IL FAUT VISER L’ACCEPTABILITE ET L’OBSERVANCE PAR LE PATIENT FORMULATION La plupart des nouveaux produits ont une dissolution limitée et il y a donc une possibilité de voir leur disponibilité affectée. La plupart des PA montrent un polymorphisme (et des propriétés de solvatation – hydratation) qui amène des taux de dissolution différents selon les formes. La teneur en humidité des matériaux peut entrainer des difficultés de compression ainsi que la modification de l’hydratation qui peut se produire durant la granulation Les DPI (poudres pour inhalation) requièrent une taille de particules de 1 à 5 microns. Il y a donc problèmes potentiels de qualité. On peut donc avoir besoin de guides supplémentaires de la formulation : solubilité, en fonction du pH. Les Pharmacopées introduisent des chapitres relatifs à :  taille des particules (mesurée par : laser diffraction)  cristallinité (mesurée par : rayons X diffraction)  contenu amorphe (idem)  mouillabilité (mesure de la pénétration de liquides)

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TAILLE DES PARTICULES Beaucoup de substances sont peu solubles ; donc on réduit la taille de leurs particules pour améliorer leur dissolution. Ces composés sont micronisés, mais ceci induit des variations chimiques et cristallographiques, potentiellement source de variations inter lots et intra lots. Ceci est important pour les suspensions liquides : le changement de la taille des particules influe sur la stabilité. POLYMORPHISME Par ex. : carbamazepine, ritonavir, piroxicam, erythromycine, chloramphenicol Ritonavir exemple de Polymorphisme Ritonavir (Abbott) = anti HIV protease inhibiteur Norvir : générique introduit en 1996 Eté 1998 – confirmation d’une dissolution amoindrie Produit retiré et reformulé en capsules molles avec une nouvelle forme de ritonavir PROCESSING Le process de synthèse des PA : solvants finaux, cristallisation finale, mode de réduction de la taille des particules peut conduire à des propriétés de surface différentes. Ces phénomènes peuvent donc conduire à des comportements différents durant le process. PROPRIETES DES PRINCIPES ACTIFS  Pureté et Substances apparentées  Coefficient de partage  pKa  Stabilité physique et chimique  Compatibilité avec les excipients  Dissolution  Surface spécifique  Taille de particules STRESS DES P.A. - Température - oxygène - pression - humidité - pression mécanique - exposition aux vapeurs 34

Interdépendance des propriétés : Molécule particules structure Taille poids moléculaire Surface pureté solubilité

Poudres surface spécifique.

mouillabilité Cristallinité compressibilité dissolution dissolution

ETAPES DE LA FORMULATION            

Sélection de la forme et du dosage choisir formulation et process (documentation) faire un projet de présentation Optimisation techniques Validation (formulation et process) Sélection formulation finale Choisir le process et les articles de conditionnement, transposition d’échelle Validation de process études de dissolution étude de bioéquivalence Documentation pour les dossiers d’enregistrement

FORMULATION DES LIQUIDES Solutions, sirops - éviter autant que possible le saccharose ainsi que l’alcool - étudier la solubilité (dose/volume), stabilité, pH, - compatibilité avec les excipients - goût (masquer si nécessaire) couleur, flaveur - conservateurs Suspensions et liquides reconstitués à partir des poudres et granules - idem ci-dessus plus : - viscosité, sédimentation des particules, volume/redispersion - agents floculants - taille des particules/modification de cristallinité avec le temps FORMULATION DES SOLIDES Compatibilité du PA avec les excipients : donc opérer une sélection des excipients Les propriétés physico-chimiques du PA influencent le choix du process: comprimés à faible dosage, produits sensibles à la chaleur, à la lumière 35

Le test de dissolution est ici fondamental FORMULATIONS - Durée de validité - sensibilité du PA au stress subi durant le process de production - le conditionnement final est un élément essentiel du médicament. DEFIS DE LA FORMULATION : - Qualité, sécurité, efficacité - Absorption/Distribution/Métabolisme/Elimination - Pharmacocinétique/bioéquivalence. Il faut toujours privilégier les solutions pragmatiques. Formulation : Comment? Les médicaments se composent de substances actives et d'excipients et d’adjuvants pharmaceutiques (ou additifs). Une substance active peut être un élément ou un composé chimique ainsi que les mélanges et solutions naturels qui en sont issus, mais elle peut aussi être végétale ou animale. La plupart sont surtout des substances actives artificielles, obtenues par synthèse chimique ou biotechnologique ou par génie génétique. Les excipients sont nécessaires pour donner au médicament une forme utilisable, assurer sa conservation, lui donner un arôme ou une couleur. Exigences pour les excipients et adjuvants Leur présence doit être justifiée Doivent satisfaire aux exigences de bonne hygiène Qualité microbiologique des préparations pharmaceutiques (§5.1.4 Ph Eur) Compatibilité chimique et/ou physico-chimique Inertie relative en activité (ou toxicité) sauf si ajouté à cet effet Pas d’effet pharmacologique Ne pas perturber le dosage, la biodisponibilité DIFFERENTES CATEGORIES D ADDITIFS : COLORANTS : Ce sont des substances qui ajoutent ou redonnent de la couleur à un médicament et ont comme rôle de masquer une apparence déplaisante de la formulation, telle qu’un comprimé avec une couleur non-définie Améliorer l’acceptabilité par le patient (liquide coloré et clair) Donner une couleur constante à une préparation Permettre une identification claire : un même médicament de différents dosages

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Donner un avertissement : avertir que la solution n’est pas injectable et la différencier des autres solutions utilisées concomitamment QUALITES DES COLORANTS : Non toxique et sans effet pharmacologique, ni goût ni odeur particuliers Une entité chimique bien définie et une coloration stable, pure et facile à identifier et doser si nécessaire Grande solubilité dans l’eau ou le vecteur principal s’il est lipophile Grand pouvoir de coloration, afin de pouvoir l’utiliser en quantités infimes Ne pas être thermolabile ou photo-labile, ou facilement hydrolysable, oxydable ou réductible et sujet à des changements de pH Ne pas interférer ni avec la molécule du PA ni dans les essais de ce dernier Ne pas s’adsorber facilement, Disponible en abondance à la qualité requise et bon marché. AROMES Ce sont des substances ajoutées dans ou sur les médicaments pour leur conférer une sapidité particulière, elles peuvent donner à la fois un goût et un parfum. Un des buts principaux de la formulation, est de fournir un médicament acceptable, et avec un goût plaisant. Un mauvais goût peut avoir un effet vomitif et mettre en péril l’observance du traitement. Le goût peut être affecté par d’autres facteurs tels que : température, nature physique ou caractéristiques particuliers (astringence). La plupart des arômes sont également odorants, donc le cerveau reçoit des stimuli combinés des deux sens olfactif et gustatif simultanément, ce qui constitue le signal global de l’arôme. L’aromatisation ou la correction de goût d’un médicament dépend de l’âge : Les enfants préfèrent les arômes fruités Les adultes les goûts acides Les personnes plus âgées préfèrent des saveurs à la menthe ou au vinaigre Les goûts changent selon l’état de santé ou le type de maladie ou la médication en cours. Les Arômes sont non-toxiques, solubles, stables et compatibles avec la préparation L’aromatisation d’un médicament est plus de l’art que de la science. L’aromatisation est totalement expérimentale et ce, malgré une certaine expérience indispensable. Souvent la combinaison de deux arômes permet un meilleur masquage du goût désagréable : Citron+menthe contre l’amertume Caramel+cassonade contre la salinité Arômes fruités contre l’acidité Amertume : problème majeur de correction de goût 37

Abricot, chocolat, glycine, glutamate monosodique, … L’aromatisation doit être toujours effectuée sur la formule finale ingrédients p.ex. conservateurs).

(effet d’autres

Types d’Arômes Naturels Essences : Anis, cannelle, cacao, menthol Vanille Extraits : orange, citron Synthétiques Arômes alimentaires : Fraise, framboise, banane, … Chloroforme : Eau chloroformée BP Benzaldéhyde Vanilline Alcools, aldéhydes, acides gras, cétones, lactones, … Evaluation de l’aromatisation Il y a peu de volontaires pour « goûter » les médicaments, donc rôle généralement assumé par le galéniste lui-même. Il faut soumettre tout nouveau volontaire à un test : prendre trois échantillons dont deux sont identiques et le testeur doit trouver l’intrus. N’évaluer que peu d’échantillons à la fois, car la capacité de distinction est vite saturée et modifiée. Une dose entière doit être testée et il faut prendre des précautions afin d’éviter des facteurs influents tels que la température, l’âge, l’environnement et le moment de la prise dans la journée. Stabilité des arômes Une fois la formule finale aromatisée établie, étudier la stabilité. L’arôme est compatible avec le PA et les autres ingrédients et ne réagit pas avec le contenant (l’emballage primaire). Une dégradation de l’arôme peut survenir par :  pH alcalin (essence de cannelle)  Hydrolyse (esters)  Oxydation (essence d’agrumes)  Volatilisation  Adsorption sur certains plastiques Edulcorants Ce sont des substances qui confèrent un goût sucré au médicament. Les édulcorants non calorigènes sont des substances n’appartenant pas au groupe des hydrates de

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carbone et dont le pouvoir édulcorant est nettement supérieur à celui du saccharose, mais dont la valeur nutritive est nulle ou quasi nulle. Les édulcorants calorigènes ou succédanés du sucre sont des polyols pouvant se substituer au saccharose ou à d’autres sucres, en raison de leur pouvoir édulcorant et de leur masse. Agents conservateurs : Substances qui prolongent la durée de conservation en les protégeant des altérations dues aux microorganismes. Antioxygènes/antioxydants : substances qui prolongent la durée de conservation en les protégeant des altérations provoquées par l’oxydation (p. ex. rancissement des matières grasses ou modifications de la couleur). Anti-agglomérants : substances qui limitent l’agglutination des particules Antimoussants : substances qui empêchent ou limitent la formation de mousse. Emulsifiants : substances qui, ajoutées à une préparation permettent de réaliser ou de maintenir le mélange homogène de deux ou plusieurs phases non miscibles telles que huile et eau. Différentes catégories d’additifs ABSORBANTS : substances qui retiennent d’autres molécules à leur surface Cellulose en poudre Charbon actif Humectants: substances qui empêchent la déshydratation d’une préparation, particulièrement les pommades et les crèmes Glycérine, Propylèneglycol, sorbitol Surfactants : substances adsorbant à la surface et abaissant la tension superficielle ou interfaciale, utilisés comme agents mouillants, détergents ou émulsifiants Chlorure de benzalkonium, Polysorbate 80 (Tween 80), Laurylsulfate de Na Agents d’enrobage (y compris agents de glisse): substances qui, pour une forme solide per os ou non , lui confèrent un aspect brillant ou constituent une couche protectrice ou lui confèrent une libération modifiée du principe actif. Acétate phtalate de cellulose , saccharose, silice colloïdale , amidon de maïs (appliquées à la surface d’un comprimé ou une gélule), talc, stéarate de Ca ou de Mg , Gaz d’emballage : gaz autres que l’air, placés dans un contenant avant, pendant ou après l’introduction d’un médicament dans ce contenant. Azote Propulseurs : gaz autres que l’air qui ont pour effet d’expulser un médicament d’un contenant.

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INCOMPATIBILITES Interactions entre les différents composants d’une formulation qui aboutit à une modification indésirable des propriétés: Pharmaceutiques (physiques ou chimiques) Thérapeutiques (présence de plusieurs PA à effets antagonistes, synergiques ou l’un modifiant l’effet pharmacologique de l’autre) Ces interactions sont autant valables : lors de la dilution ou de la reconstitution d’un médicament commercial Une prescription magistrale même détaillée Un mauvais choix d’emballage pour la forme finie. Incompatibilités physiques - Immiscibilité Pose le problème de la non uniformité du produit fini, ce qui entrave un dosage correct Problème entre les huiles et l’eau, résolu par l’émulsification ou la solubilisation Attention aux dilutions d’un mélange contenant des composants immiscibles Ajout ou présence des concentrations élevées d’électrolytes dans une émulsion engendrant une séparation de phases. - Insolubilité Présence des solides non dispersables ou diffusables (sulfadimidine, oxyde de zinc) : ajout d’un épaississant Poudres insolubles (corticostéroïdes, antibiotiques) : ajout d’agents mouillants Présence excessive d’agents surfactants entraînant une défloculation Utilisation du sel soluble d’une molécule insoluble sous sa forme «base» Précipitation des dispersions colloïdales hydrophiles à base des mucilages polysaccharides en présence des concentrations élevées en alcools ou sels. Précipitation de PA hydrophobes cosolvatés en présence de concentrations élevées de sels. Incompatibilités chimiques - Effets du pH: La plupart des médicaments sont des sels d’acides ou de bases faibles solubles dans l’eau. La forme désionisée basique ou acide (forme «base») est souvent insoluble. La solubilité du sel dépend directement du pH de la formulation finale : tenir compte du pKa du PA. - pH et systèmes dispersés: 40

Emulsions contenant des savons ou des émulsifiants sont incompatibles avec des acides inorganiques qui entraînent la précipitation des acides gras (insolubles) En dehors d’une gamme de pH précise, des dispersions de polysaccharides naturels, les carbomères et des gels de CMC perdent leur viscosité. A pH < 3, plusieurs dispersions telles que celles d’alginate, de CMC ou de bentonite sont défaits. Le mélange de deux crèmes de pH différents peut avoir pour conséquence une précipitation de certains composants. Le choix du diluant d’un système dispersé doit être fait avec beaucoup de précautions. Emulsions saponifiés et cations polyvalents : les émulsions préparées avec des savons de : Métaux alcalins Triéthanolamine Ammonium sont incompatibles avec des cations polyvalents. La double décomposition engendre une inversion de phase Toute incompatibilité avec une inversion de phase, peut résulter en une mauvaise disponibilité du PA qui y était solubilisé. COMPLEXATION : Ce phénomène de piégeage du PA dans des macromolécules (particulièrement non-ionique) a un effet sur la libération ou l’absorption du PA, ce qui peut être un avantage voulu dans les cas des formulations de type «dépôt» ou un défaut indésirable de formulation. Incompatibilité avec des conservateurs avec une baisse de l’activité thérapeutique ou anti-microbienne Incompatibilité cationique-anionique entre deux sels de molécules organiques Agents réducteurs : Décoloration des colorants C’est de la responsabilité du pharmacien de prévoir ou de détecter une incompatibilité : Une suspension pour une solution présumée claire Une crème qui a tourné. Certaines incompatibilités ne sont pas immédiates, comme la décoloration ou la précipitation. D’autres telle que l’hydrolyse ne sont détectables qu’à l’aide d’une méthode analytique appropriée et sensible. Il existe des incompatibilités avec les emballages primaires : - Relargage des composants toxiques du contenant dans la préparation - Déformation de l’emballage par le contenu - Incompatibilités entre le type de verre et le contenu - Résistance physique (formes congelées ou autoclavées) - Perméabilité à l’air et stabilité du contenu 41

L’improvisation  Indispensable pour certaines prescriptions magistrales  Elle est courante pour les indications pédiatriques  Il vaut mieux utiliser pour la dilution d’un médicament commercialisé ou déjà fabriqué le même excipient que l’original.  Penser à réduire la stabilité au départ  Prendre en compte l’éventuelle fragilité du PA protégé par sa forme galénique originelle  Prendre en compte l’incompatibilité biologique du PA sur son site d’absorption après administration : repenser le mode d’administration dans sa forme galénique d’origine  Choisir des formes faciles,  Ne pas chercher la complication.

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INTRODUCTION A LA QUALITE ET EVOLUTION DES GMP RACHID GHEBBI ETAPES HISTORIQUES HAUT MOYEN AGE : RUES DES BIJOUTIERS les commerçants d’une même profession se regroupaient par rue, ce qui entrainait forcément un appel vers la qualité puisque les clients avaient le choix pour un même produit MOYEN AGE : GUILDE HANSEATIQUE : associations de marchands d’Europe du Nord qui suivaient des règles strictes de travail XIX SIECLE : QUALITE = BONS PRODUITS on considérait que le fait d’être sûr de fabriquer de bons produits était un gage de qualité DEBUT XX SIECLE : QUALITE = MEILLEUR PROCESS l’accent a été mis sur les process qui devaient garantir l’obtention de bons produits MONDE MODERNE

A partir de 1900, création de corps d’inspecteurs de l’industrie aux USA. 1920/1940 : le contrôle en fin de chaîne est instauré dans l’industrie américaine. -SECONDE GUERRE MONDIALE

QUALITE = SECURITE

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-CONTRATS MILITAIRES = INSPECTION TOTALE DES ARMES -SHEWHART publie « le contrôle statistique dans l’industrie ». Ceci induit des : -BESOINS EN ECHANTILLONNAGE : ils sont indiqués dans les TABLES DE DODGE ET ROMIG (BELL LABS) = MILITARY STANDARD 105. Ces Tables sont annexées aux contrats de l’armée -Après arrêt des contrats militaires en 1945, on constate une faible motivation des industriels américains vers la qualité -Il faudra attendre 1960 pour que la société BELL crée le premier département qualité aux USA. SITUATION AU JAPON 1946 IL Y A RECONVERSION DES INDUSTRIES MILITAIRES VERS LE CIVIL MAIS LES PRODUITS ONT UNE MAUVAISE REPUTATION ET DONC INVENDABLES DONC INTERET POUR FAIRE QUELQUE CHOSE QUI EST DEMING ? William Edwards Deming ingénieur, enseigne la physique à Yale. En 1922, il rencontre Walter Shewhart, père des statistiques modernes. Deming collabore à l'ouvrage de Shewhart : "Statistical Methods from the viewpoint of quality control" 1939 . Pendant la guerre, Deming, met sur pied le contrôle statistique dans l’industrie : l'action sur la Qualité et le volume de la production militaire est appréciable. D’autre part, les militaires japonais ont formé pendant la guerre : l’Union of Japanese Science and Engineering (JUSE).

REVOLUTION JAPONAISE Après 1945, les ingénieurs des Laboratoires Bell expliquent à la JUSE comment les méthodes statistiques ont amélioré l'efficacité des armements américains et l'apport de Shewhart et Deming. La JUSE décide donc de recourir aux services de Deming. Deming commente : « Il était vital de ne pas répéter au Japon en 1950 les mêmes erreurs qu'aux Etats-Unis. Le management devait comprendre où se trouvaient ses responsabilités ». DEMING déclare au top management japonais en 1950 : "aujourd'hui, les produits que vous fabriquez sont considérés comme de la camelote. Si vous écoutez et si vous

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faites ce que je dis, dans cinq ans on vous opposera des barrières douanières, et le niveau de vie au Japon finira par égaler celui des pays les plus prospères". Au japon, DEMING est un héros national. Les Etats-Unis l'ont brutalement découvert en 1990, dans une émission télévisée sur NBC, intitulée "If Japan can, why can't we ?".

LE TOP MANAGEMENT CONDUISIT LA REVOLUTION TOUT LE PERSONNEL ETAIT FORME A LA QUALITE P. CROSBY, LA QUALITE FAISAIT Qualité PARTIE DES OBJECTIFS DE MANAGEMENT Totale CECI CONDUISIT A LA QUALITE TOTALE Système de pilotage K. ISHIKAWA, G. TAGUSHI, etc... AU LIEU DE REPOSER SUR L’INSPECTION ISO 9000 FINALE, PREND EN CHARGE LA TOTALITE DES PROCESS ET LES PERSONNELS IMPLIQUES. Maîtrise des processus E. EN DEMING, JURAN, LE JAPON DEVINT LEADER MONDIAL DE LA QUALITE 1975 J.SOUS L’IMPULSION Assurance Qualité DE TOYOTA W. SHEWART, E. DEMING Contrôle des produits finis

SITUATION AUX USA EN 1960, LES USA PENSAIENT QUE TOUT REVENAIT AU PRIX DU PRODUIT FINAL ET SOUS ESTIMAIENT LE ROLE DE LA QUALITE EX. PASSAGE D ’UNE GESTION AMERICAINE A UNE GESTION JAPONAISE : LE NOMBRE TOTAL DE DEFAUTS EST PASSE DE 150 A 4 PAR TRANCHE DE 100 PRODUITS. LES USA REAGIRENT A LA FIN DES ANNEES 70 : CE FUT LE TOTAL QUALITY MANAGEMENT.

ROLE DE LA QUALITE Dans une entreprise, le savoir est composé :  de connaissances formalisées et spécialisées :  des données  des procédures, modèles, algorithmes, plans, analyses

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Elles sont :    

hétérogènes incomplètes ou redondantes marquées par les circonstances de leur création n’expriment pas le non-dit de ceux qui les ont formalisées.

Elles sont réparties dans toute l’entreprise. Le savoir-faire est composé de connaissances tacites, explicitées ou non, adaptatives :   

Ce sont des talents, habiletés, tours de mains, secrets Elles sont acquises par la pratique, souvent transmises par apprentissage collectif implicite ou selon une logique « maître - apprenti » Elles sont localisées dans les services concernés.

Le rôle de la qualité est d’exploiter tous ces gisements pour diminuer la variabilité Les quatre absolus de la qualité sont : 1 – Passer de l’acceptable au conforme systématique (définir exigences) 2 – construire un système de maîtrise et de prévention (j’écris ce que je fais) 3 - mesurer la qualité produite (preuve) 4 – avoir la culture de la qualité (politique de petits pas ou KAIZEN)

ROLES RESPECTIFS GMP ET QUALITE GMP : - ASSURER QUE LES PRODUITS SONT FABRIQUES ET CONTROLES DE FAÇON SURE ET REPRODUCTIBLE -

DIMINUER RISQUES DE CONTAMINATIONS

GMP = conformité QUALITE = DIMINUER LA VARIABILITE

QUALITE = précision Complémentarité GMP/QUALITE GMP = obligation légale QUALITE = démarche volontaire 4

EVOLUTION Le document ICH Q10 stipule :     

Implantation d’un système CAPA Rédaction d’un manuel qualité Revues de Direction Gestion du risque Amélioration continue de la qualité

Tous ces éléments sont bien connus dans la démarche ISO et rapprochent donc ISO et GMP Code de la Santé Algérie 1976 : il stipulait déjà : « Les établissements pharmaceutiques doivent pouvoir justifier à tout moment que tous les produits importés, préparés et délivrés sont conformes et qu’il a été procédé aux contrôles nécessaires. » Ici, se trouve exprimé le principe des GMP.

LA ROUE DE DEMING Le principe de la roue de Deming, que lui-même appelle le cycle de Shewhart, est de :    

procéder à une amélioration, de vérifier que le résultat obtenu correspond à l'attente, qu'il est stable, et de recommencer.

Deming dit : "Commençons par améliorer ce que nous savons faire, mais pas encore assez bien. Ensuite nous innoverons. Mais pas l'inverse". La roue symbolique de Deming est divisée en 4: PLAN (P) : analyser les causes, définir les objectifs, la façon dont on va les atteindre, l'échéancier. DO (D) : former puis mise en œuvre des solutions. CHECK (C) : évaluer les effets : vérifier que les objectifs visés sont atteints. Sinon mesurer l'écart, comprendre ce qui s'est passé. ACT (A) : amélioration du processus; prendre les mesures correctives pour arriver au résultat et s'assurer que cet acquis demeurera stable. De tour de roue en tour de roue, l'entreprise monte la pente des améliorations.

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La partie ACT (à traduire par "réagir") est le cliquet anti-retour que nous avons naturellement tendance à négliger (d'où des problèmes récurrents qui usent physiquement et moralement nos entreprises)

L’ISO : Qu’est-ce que c’est ? International Standard Organisation (elle dépend des Nations Unies) EN 1979 IL EST CREE UN GROUPE DE TRAVAIL MONDIAL SUR LA QUALITE IL DEBOUCHA SUR LA PUBLICATION DES NORMES ISO DE LA SERIE 9000 Versions successives :     

1987 1994 2000 2008 2015

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Elles s’inscrivent dans : Contexte International de la Qualité Globalisation du commerce international Démantèlement des barrières tarifaires Passage à une économie internationale basée sur la compétitivité et la concurrence Libre circulation et donc augmentation du flux des marchandises DONC NECESSITÉ DE L’HARMONISATION DES NORMES

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LE HACCP

Le HACCP ou analyse des dangers et maîtrise des points critiques est une méthode préventive basée sur les auto-contrôles. C’est une approche systématique et rationnelle pour la maîtrise des dangers biologiques, chimiques et physiques dans les aliments. Elle comprend : -

L’analyse exhaustive des dangers à maîtriser Les mesures pour les maîtriser Les procédures qui garantissent cette maîtrise

Les Sept Principes du HACCP  Identifier, analyser les dangers. Identifier les mesures de maîtrise de ces dangers.  Identifier les points critiques de maîtrise (CCP) de ces dangers.  Etablir les limites critiques pour chaque CCP.  Mettre en place un système de surveillance des CCP.  Etablir des mesures correctives en cas de déviations  Etablir un système de vérification du plan HACCP  Elaborer la documentation contenant toutes les procédures et tous les relevés concernant ces principes et leur application L'HACCP est une méthode, un outil de travail, mais n'est pas une norme. Une norme est un document descriptif, élaboré par consensus et approuvé par un organisme de normalisation reconnu (ISO par exemple). Le HACCP, est né lorsque la NASA et l'armée américaine envisageaient d'envoyer des hommes dans l'espace. Il fallait alors pouvoir garantir la sécurité des aliments des astronautes , sans avoir pour autant à détruire les produits pour les analyser. 8

Les autorités demandent alors à une entreprise, la s ociété Pillsbury, de développer un outil permettant d'obtenir des produits sûrs : ce fut le HACCP. D'autre part, du fait que le principe de l'amélioration continue (la roue de Deming, le PDCA) a été inclus dans la mé thode, on peut aussi définir l'HACCP comme étant un système de gestion. L'HACCP c'est donc un système qui identifie, évalue et maîtrise les dangers significatifs au regard de la sécurité des aliments (NF V 01002). Basée sur 7 principes, la mise en place de l'HACCP se fait en suivant une séquence logique de 12 étapes, dont l'analyse des dangers et la détermination des points critiques pour leur maîtrise. Il est aujourd’hui intégré dans les réglementations nationales des pays développés.

L'HACCP s'intéresse aux 3 classes de dangers pour l'hygiène des aliments:   

les dangers biologiques (virus, bactéries...) les dangers chimiques (pesticides, additifs...) les dangers physiques (bois, verre...).

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La situation actuelle des CGMP

Nous pouvons mesurer de très faibles traces de produit indésirable. Mais, en cas de problème il n’y a pas assez d’information pour déterminer les causes fondamentales et prévenir les répétitions de non conformités. Nous n’avons pas une connaissance détaillée des process Nous ne pouvons pas mesurer tous les paramètres qui déterminent la qualité. Les CGMP sont empiriques et subjectifs.

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Initiatives relatives à la qualité des médicaments :Analyse technologique des process Réaliser du vrai contrôle in process avec des outils de mesure en temps réel (par ex. Humidité d’un granulé) Avoir une compréhension fine de l’impact des facteurs de formulation sur la qualité

FDA = cGMP pour le 21ème siècle Tient compte de l’innovation technologique Améliore efficience et efficacité

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FDA : cGMP POUR LE 21ème SIECLE Déclaration de la Mission : « La FDA est aussi responsable pour faire progresser la Santé Publique en aidant à accélérer les innovations qui rendent les médicaments plus efficaces, sans danger et plus accessibles. » La FDA a identifié la gestion efficace du risque, comme une première orientation pour assurer l’utilisation effective de ses ressources et liste ces challenges. La gestion efficace du risque nécessite l’utilisation des meilleures données scientifiques, le développement des Standards de Qualité, et l’utilisation des systèmes efficaces et des pratiques qui fournissent des décisions claires et cohérentes ainsi que des informations pour le public et les industries soumises à la réglementation.  Les concepts actualisés de gestion des risques et de systèmes qualité sont incorporés aux GMP  Les producteurs sont encouragés à utiliser les techniques les plus modernes pour comprendre et contrôler les procédés de fabrication  Inspections et revues coordonnée et en synergie  Normes appliquées logiquement et complètement  La “gestion des risques” encourage l’innovation  Ressources utilisées de façon efficiente et efficace pour maitriser les risques les plus importants Canevas de la PAT : Deux composantes :  Des principes scientifiques et des outils d’ingénierie pour évaluer et atténuer les risques  L’évolution réglementaire se fera de façon concomitante

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Principe de la P.A.T. : Un procédé est considéré bien compris quand:  Toutes les sources critiques de variabilité sont identifiées et expliquées  La variabilité est gérée par le procédé  Les attributs de qualité du produit peuvent être prévus de façon précise et fiable  La qualité est construite dans le produit RESULTAT: de nombreuses mesures sont effectuées en temps réel ; elles incluent des analyses chimique, physique, microbiologique, mathématique, etc.

La qualité dès la conception

APPLICATIONS DE LA PAT -

CONTRÔLE DES REACTIONS DE SYNTHESE CINETIQUE, MECANISME DE REACTION TAILLE DES CRISTAUX POLYMORPHISME TAILLE DES PARTICULES SECHAGE GRANULATION MICRONISATION

CHAQUE GRANDE APPROCHE DECRITE SE FOCALISE SUR CERTAINS ASPECTS DE LA QUALITE 13

Les aspects couverts par chaque approche sont :           

IMPLICATION DIRECTION LOCAUX EQUIPEMENTS CONTROLE DE QUALITE HYGIENE PLAN DE CONTROLE ANALYSE DE RISQUE SELECTION FOURNISSEURS VALIDATIONS INSTRUMENTS DE MESURE COMMUNICATION INTERNE

ISO GMP GMP GMP GMP HACCP HACCP HACCP ISO GMP ISO ISO

AUJOURD’HUI LES ENTREPRISES PHARMACEUTIQUES VISENT LA QUADRUPLE CERTIFICATION :    

GMP HACCP ISO 9000 ISO 14000

Les médicaments auront un rôle croissant dans la satisfaction des besoins de santé La production pharmaceutique emploiera des outils empruntés à d’autres industries pour répondre aux défis (nanotechnologie, pharmacogénomique) La réglementation se renforcera de plus en plus et intégrera qualité et innovation imbriqués. Le marché pharmaceutique mondial devient de plus en plus global ; en son sein s’opposent deux tendances complémentaires sur le rôle des BPF : protection et/ou diffusion.

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LES NORMES ISO DE LA SERIE 9000

QU’EST-CE QUE L’ISO? L'organisation internationale de normalisation (ISO), créée en 1947, est une fédération mondiale d'organismes nationaux de normalisation de plus de 130 pays. Elle a pour mission de favoriser le développement de la normalisation et des activités connexes dans le monde, en vue de faciliter les échanges internationaux de biens et de services et de développer la coopération dans les domaines intellectuel, scientifique, technique et économique. Les travaux de l'ISO aboutissent à: des accords internationaux qui sont publiés sous la forme de Normes internationales. L’ISO n'a pas vocation à faire appliquer les normes qu'elle produit. Celles-ci sont axées sur le marché et issues de réflexions d'experts du secteur concerné, ce qui assure leur large application. Les normes ISO sont des accords techniques procurant un cadre pour des technologies mondialement compatibles. Elles représentent un consensus international sur "l'état de l'art " dans la technologie concernée.

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Le référentiel ISO 9000 et le système qualité La qualité des produits, biens matériels ou services est pour toute entreprise, un facteur essentiel de compétitivité. De nombreux outils ou démarches ont pour but l'obtention ou l'amélioration de la qualité. Toutes ces améliorations peuvent être, au moyen de la norme ISO 9000, réalisées pour n'importe quel type d'entreprise, d'organisation de fabrication ou de service, quels que soient ses activités ou effectifs. On peut ainsi qualifier la norme ISO 9000 de norme générique. Le terme de " qualité " est subjectif, c'est pourquoi la définition normalisée de la qualité dans la norme ISO 9000 se réfère à toutes les caractéristiques d'un produit ou service qui sont exigées par le client. Ainsi, la norme ISO 9000 précise ce que l'entreprise doit faire pour assurer la conformité des produits aux exigences du client. La certification atteste que le système qualité de l'entreprise est conforme au référentiel ISO 9000. Celui-ci contient 20 chapitres qui couvrent les principaux secteurs/services de l'entreprise et les différents stades de fabrication du produit

LES 20 CHAPITRES Responsabilité de la Direction Système Qualité Revue de contrat Maîtrise de la conception Maîtrise des documents Achats Maîtrise du produit fourni par le client Identification et traçabilité Maîtrise du processus Contrôle et essais 16

Maîtrise des équipements de contrôle, de mesure et d'essai Etat des contrôles et essais Maîtrise du produit non conforme Actions correctives et préventives Manutention, stockage, ... Enregistrements relatifs à: la qualité Audits qualité internes Formation Prestations associées Techniques statistiques

La norme ISO 9000 est, au delà d’un simple référentiel qualité, une méthode de management pour optimiser les résultats des entreprises dans le temps (long terme), un modèle d’organisation.

Exigences générales de la norme L’organisme doit établir, documenter, mettre en œuvre et entretenir un Système de Management de la Qualité (SMQ), et en améliorer en permanence l’efficacité. L’organisme doit :  Identifier les processus nécessaires au SMQ et leur application  Déterminer la séquence et l’interaction de ces processus  Déterminer les critères et les méthodes nécessaires pour assurer l’efficacité du fonctionnement et de la maîtrise de ces processus  Assurer la disponibilité des ressources et des informations nécessaires au bon fonctionnement et à la surveillance des ces processus  Surveiller, mesurer et analyser ces processus  Mettre en œuvre les actions nécessaires pour obtenir les résultats planifiés et l’amélioration continue de ces processus. L’organisme doit gérer ces processus conformément aux exigences de la norme. Il convient que les processus nécessaires au SMQ décrits ci-avant comprennent les processus relatifs aux activités de management, à la mise à disposition des ressources, à la réalisation des produits et services, ainsi qu’aux mesures.

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Lorsqu’un organisme décide d’externaliser un processus ayant une incidence sur la conformité du produit aux exigences, l’organisme doit en assurer la maîtrise. La maîtrise des processus externalisés doit être mentionnée dans le SMQ.

La documentation du SMQ doit comprendre :     

l’expression documentée de la politique qualité et des objectifs qualité un manuel qualité les procédures documentées exigées par la présente norme internationale les documents nécessaires à l’organisme pour assurer la planification, le fonctionnement et la maîtrise efficace de ses processus les enregistrements relatifs à la qualité exigés par la présente Norme internationale.

Lorsque le terme « procédure documentée » apparaît dans cette norme internationale, cela signifie que la procédure est établie, documentée, appliquée et tenue à jour. L’étendue de la documentation du système de management de la qualité peut différer d’un organisme à l’autre en raison:  de la taille de l’organisme et du type d’activités ;  de la complexité des processus et de leurs interactions  de la compétence du personnel. La documentation peut se présenter sous toute forme et sur tout type de support.

LE MANUEL QUALITE L’organisme doit établir et tenir à jour un manuel qualité qui comprend :  le domaine d’application du système de management de la qualité, y compris le détail et la justification des exclusions  les procédures documentées établies pour le système de management de la qualité ou la référence à celles-ci  Une description des interactions entre les processus du SMQ.

La maîtrise des documents Les documents requis pour le système de management de la qualité doivent être maîtrisés. Les enregistrements relatifs à la qualité sont des documents particuliers qui doivent être maîtrisés. 18

Une procédure documentée doit être établie pour :  approuver les documents quant à leur adéquation avant leur diffusion,  revoir, mettre à jour si nécessaire et approuver de nouveau les documents  assurer que les modifications et le statut de la version en vigueur des documents sont identifiés,  assurer la disponibilité sur les lieux d’utilisation des versions pertinentes des documents applicables,  assurer que les documents restent lisibles et facilement identifiables,  assurer que les documents d’origine extérieure sont identifiés et que leur diffusion est maîtrisée,  empêcher toute utilisation non intentionnelle de documents périmés, et les identifier de manière adéquate s’ils sont conservés dans un but quelconque Maîtrise des enregistrements relatifs à la qualité Ces enregistrements doivent être établis et conservés pour apporter la preuve de la conformité eux exigences et du fonctionnement efficace du SMQ Ces enregistrements relatifs à la qualité doivent rester lisibles, faciles à identifier et accessibles. Une procédure documentée doit être établie pour assurer l’identification, le stockage, la protection, l’accessibilité, la durée de conservation et l’élimination de ces enregistrements. Les procédures obligatoires sont :      

Procédure de maîtrise des documents Procédures de maîtrise des enregistrements relatifs à la qualité Procédure d’audit interne Procédure de la maîtrise du produit non-conforme Procédure de conduite des actions correctives Procédure de conduite des actions préventives

EXIGENCES DE LA NORME Les 5 exigences de la norme § 4 - Système de management de la qualité $ 5 - Responsabilité de la Direction § 6 - Management des ressources § 7 - Réalisation du produit § 8 - Mesures, analyses et amélioration 19

§ 4 - Système de management de la qualité o

L’organisme doit établir, documenter, mettre en œuvre, entretenir et améliorer en continu un système de management de la qualité (SMQ) conforme aux exigences de la présente norme internationale

§ 4.1 - Exigences générales § 4.2 - Documentation La Direction doit démontrer son engagement au développement et à l’amélioration du système de management de la qualité § 5.1 - Engagement de la Direction Communiquer au sein de l’organisme l’importance à satisfaire les exigences des clients ainsi que les exigences réglementaires et légales. Établir la politique qualité Assurer que des objectifs qualité sont établis Mener les revues de Direction Assurer la disponibilité des ressources. § 5.2 - Écoute des clients La Direction doit assurer que les exigences des clients sont déterminées et respectées afin d’accroître la satisfaction des clients § 5.3 - Politique qualité Adaptée à la finalité de l’organisme Comprend l’engagement à satisfaire aux exigences et à l’amélioration continue de l’efficacité du SMQ Fournit un cadre pour établir et revoir les objectifs qualité Est communiquée et comprise au sein de l’organisme Est revue quant à son adéquation permanente. § 5.4 - Planification 5.4.1 - Objectifs qualité 5.4.2 - Planification de la qualité 20

5.4.1 - Objectifs qualité Établis aux fonctions et aux niveaux appropriés de l’organisme Ils doivent être quantifiables, mesurables et cohérents avec la politique qualité. 5.4.2 - Planification de la qualité La planification du système de management de la qualité est réalisée dans le but de satisfaire les exigences générales ainsi que les objectifs qualité Le SMQ n’est pas affecté lorsque des modifications du SMQ planifiées sont mises en œuvre. § 5.5.1 - Responsabilité et autorité : La Direction doit assurer que les responsabilités, les autorités et leurs relations sont définies et communiquées au sein de l’organisme. § 5.5.2 - Représentant de la Direction : La Direction doit nommer un de ses membres qui, nonobstant d’autres responsabilités, doit avoir la responsabilité et l’autorité pour assurer que les processus nécessaires au SMQ sont établis, mis en œuvre et entretenus, rendre compte à la Direction du fonctionnement du SMQ et de tout besoin d ’amélioration, assurer que la sensibilisation aux exigences du client à tous les niveaux de l’organisme est encouragée § 5.5 - Responsabilité, autorité et communication § 5.5.3 - Communication interne : La Direction doit assurer l ’existence d ’une communication appropriée au sein de l’organisme en particulier l ’efficacité du SMQ § 5.6 - Revue de Direction la Direction doit, à intervalles réguliers, revoir le SMQ de l’organisme pour assurer qu ’il demeure pertinent, adéquate et efficace. Cette revue doit comprendre l ’évaluation des opportunités d ’amélioration et du besoin de modifier le SMQ, y compris la politique et les objectifs qualité. Les enregistrements des revues de Direction doivent être conservés. § 5.6.2 - Éléments d’entrées de la revue Les résultats des audits Les retours d’information des clients Le fonctionnement des processus et la conformité des produits L’état des actions correctives et préventives Les actions issues des revues de Direction précédentes

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Les modifications planifiées pouvant affecter le SMQ Les recommandations d’amélioration. § 5.6.3 - Données de sortie de la revue Les décisions prises sur : Les actions d’amélioration de l’efficacité du SMQ et de ses processus, L’amélioration du produit en rapport avec les exigences des clients, Les besoins en ressources. § 6.1 - Mise à la disposition des ressources L’organisme doit déterminer et fournir en temps utile les ressources pour : a) mettre en œuvre et améliorer les processus du système de management de la qualité b) accroître la satisfaction clients en respectant leurs exigences. § 6.2 - Ressources humaines § 6.2.1 - Généralités Le personnel effectuant des tâches ayant une incidence sur la qualité du produit doit être compétent sur la base de la formation initiale et professionnelle, du savoir-faire et de l’expérience. § 6.2.2 - Compétence, sensibilisation et formation. Déterminer les compétences nécessaires pour le personnel effectuant des tâches ayant une incidence sur la qualité du produit Pourvoir à la formation ou entreprendre d’autres actions pour satisfaire ces besoins, Évaluer l’efficacité des actions entreprises Assurer que les membres de son personnel ont conscience de la pertinence et de l’importance de leurs activités et de la manière dont ils contribuent à la réalisation des objectifs qualité Conserver les enregistrements concernant leur formation initiale et professionnelle, le savoir-faire et l’expérience. § 6.3 – Infrastructures L’organisme doit déterminer, fournir et entretenir les infrastructures nécessaires pour obtenir la conformité du produit.

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Les bâtiments, les espaces de travail et les installations associées Les équipements, tant logiciels que matériels associés aux processus Les services support tel que la logistique et les moyens de communication. § 6.4 - Environnement de travail L’organisme doit déterminer et gérer l’environnement de travail nécessaire pour obtenir la conformité du produit. § 7.1 - Planification de la réalisation du produit L’organisme doit planifier et développer les processus nécessaires à la réalisation du produit. La planification de la réalisation du produit doit être cohérente avec les exigences relatives aux autres processus du SMQ. Définir les objectifs qualité et les exigences relatives au produit Mettre en place les processus, établir les documents et fournir les ressources spécifiques au produit Mettre en œuvre les activités de vérification, de validation, de surveillance, de contrôle et d’essai spécifique au produit et les critères d’acceptation du produit Effectuer les enregistrements nécessaires pour apporter la preuve que les processus de réalisation du produit satisfont aux exigences. § 7.2 - Processus relatifs aux clients § 7.2.1 - Détermination des exigences relatives au produit  les exigences spécifiées par le client, y compris les exigences relatives à la livraison et aux activités après livraison,  les exigences non formulées par le client mais nécessaires pour l’usage spécifié ou l’utilisation lorsqu’elle est connue,  les exigences réglementaires et légales relatives au produit  toutes exigences complémentaires déterminées par l’organisme. § 7.2 - Processus relatifs aux clients § 7.2.2 - Revue des exigences relatives au produit L’organisme doit revoir les exigences relatives au produit. Cette revue doit être menée avant que l’organisme ne s’engage à livrer un produit au client et doit assurer que :  les exigences relatives au produit sont définies  les écarts entre les exigences d’un contrat ou d’une commande et celles précédemment exprimées ont été résolus 23

 l’organisme est apte à satisfaire aux exigences définies Des enregistrements des résultats de la revue et des actions qui en résultent doivent être conservés. Lorsque les exigences du client ne sont pas fournies sous une forme documentée, elles doivent être confirmées par l’organisme avant d’être acceptées. § 7.2 - Processus relatifs aux clients § 7.2.2 - Revue des exigences relatives au produit (suite) Lorsque les exigences relatives au produit sont modifiées, l’organisme doit assurer que les documents correspondants sont amendés et que le personnel concerné est informé des exigences modifiées. § 7.2.3 - Communication avec les clients § 7.3 - Conception et développement § 7.3.1 - Planification de la conception et du développement § 7.3.2 - Éléments d’entrées de la conception et du développement § 7.3.3 - Éléments de sortie de la conception et du développement § 7.3.4 - Revue de conception et du développement § 7.3.5 - Vérification de la conception et du développement § 7.3.6 - Validation de la conception et du développement § 7.3.7 - Maîtrise des modifications de la conception et du développement § 7.4 – Achats § 7.4.1 - Processus achat § 7.4.2 - Informations relatives aux achats § 7.4.3 - Vérification des produits achetés § 7.5 - Production § 7.5.1 - Maîtrise de la production § 7.5.2 - Validation des processus de production § 7.5.3 - Identification et traçabilité § 7.5.4 - Propriété du client

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§ 7.5.5 - Préservation du produit § 7.6 - Maîtrise des dispositifs de surveillance et de mesure § 7.6 - Maîtrise des dispositifs de surveillance et de mesure L’organisme doit déterminer les activités de surveillance et de mesure à entreprendre et les dispositifs de surveillance et de mesure nécessaire pour apporter la preuve de la conformité du produit aux exigences L’organisme doit établir des processus pour assurer que les activités de surveillance et de mesure peuvent être effectuées et sont effectuées de manière cohérente par rapport aux exigences de surveillance et de mesure. Lorsqu’il est nécessaire d’assurer des résultats valables, les équipements de mesure doivent être étalonnés ou vérifiés à intervalles spécifiés ou avant leur utilisation, par rapport à des étalons de mesure, reliés à des étalons de mesure internationaux ou nationaux. § 7.6 - Maîtrise des dispositifs de surveillance et de mesure Lorsqu’il est nécessaire d’assurer des résultats valables, les équipements de mesure doivent être :    

réglés ou réglés à nouveau autant que nécessaire, identifiés afin de pouvoir déterminer la validité de l’étalonnage, protégés contre les réglages susceptibles d’invalider le résultat de la mesure, protégés contre tous dommage et détériorations au cours de leur manutention, maintenance ou stockage.

§ 8.1 - Généralités L’organisme doit planifier et mettre en œuvre les processus de surveillance, de mesure, d’analyse et d’amélioration nécessaire pour :  démontrer la conformité du produit  assurer la conformité du système de management  améliorer en permanence l’efficacité du système de management de la qualité § 8.2 - Mesures et surveillance § 8.2.1 - Satisfaction du client o

L’organisme doit surveiller les informations relatives à la perception du client sur le niveau de satisfaction de ses exigences par l’organisme comme une des mesures de la performance du système de management de la qualité. 25

o

Les méthodes permettant d’obtenir et d’utiliser ces informations doivent être déterminées.

§ 8.2.2 - Audit interne L’organisme doit mener des audits internes à intervalles planifiés pour déterminer si le SMQ : - est conforme aux dispositions planifiées, aux exigences de la présente norme internationale et aux exigences du SMQ établies par l’organisme, - est mis en œuvre et entretenu de manière efficace Un programme d’audit doit être planifié en tenant compte de l’état et de l’importance des processus et des domaines à auditer, ainsi que des résultats des audits précédents. Les critères, le champ, la fréquence et les méthodes doivent être définis. Le choix des auditeurs et les audits doivent assurer l’impartialité et l’objectivité du processus d’audit. § 8.2.2 - Audit interne o

Les auditeurs ne doivent pas auditer leur propre travail

o

L’encadrement responsable du domaine audité doit supprimer les nonconformités détectées et leurs causes sans délai

o

Les activités de suivi doivent inclure la vérification des actions correctives, et les comptes-rendus des résultats de cette vérification.

§ 8.2.3 - Mesures et surveillance des processus o

L’organisme doit utiliser des méthodes appropriées pour la surveillance des processus du système qualité. Ces méthodes doivent démontrer l’aptitude des processus à atteindre les résultats planifiés.

o

Lorsque les résultats planifiés ne sont pas atteints, des corrections et des actions correctives doivent êtres entreprises, comme il convient pour obtenir la conformité du produit.

§ 8.2.4 - Mesures et surveillance des services o

L’organisme doit surveiller et mesurer les caractéristiques du produit afin de vérifier la conformité relatives aux exigences

o

La preuve de la conformité doit être conservée

o

La libération du produit ne doit être effectuée qu’en cas de conformité aux exigences, sauf dérogation effectuée par l’autorité compétente

§ 8.3 - Maîtrise du produit non-conforme 26

o

L’organisme doit assurer que le produit qui n’est pas conforme aux exigences est identifié et maîtrisé de manière à empêcher son utilisation non intentionnelle.

o

Les contrôles, ainsi que les responsabilités et autorités associées pour le traitement des produits non-conformes, doivent être définies dans une procédure documentée.

§ 8.3 - Maîtrise du produit non-conforme. L’organisme doit traiter le produit non-conforme de l’une ou plusieurs des manières suivantes : -En menant les actions pour supprimer la non-conformité -En autorisant son utilisation, sa mise à disposition ou son acceptation par dérogation accordée par une autorité compétente ou le cas échéant, par le client lui-même, -En menant les actions permettant d’empêcher son utilisation ou son application prévue à l’origine. -Les enregistrements de la nature des non-conformités et de toutes les actions ultérieures entreprises, y compris les dérogations obtenues doivent être conservées. Lorsqu’un produit non conforme est corrigé, il doit être vérifié de nouveau pour démontrer la conformité aux exigences. Lorsqu’un produit non-conforme est détecté après livraison ou en cours d’utilisation, l’organisme doit inclure les actions adaptées aux effets, réels ou potentiels, de la nonconformité. § 8.4 - Analyse des données o

L’organisme doit déterminer, recueillir et analyser les données appropriées pour démontrer la pertinence et l’efficacité du SMQ et pour en évaluer les possibilités d’amélioration. Ceci doit inclure des activités de surveillance et de mesure ainsi que d’autres sources pertinentes.

L’analyse des données doit fournir des informations sur :  La satisfaction des clients  La conformité aux exigences relatives aux produits  Les caractéristiques et les évolutions des processus et des produits, y compris les opportunités d’actions préventives § 8.5 - Amélioration o

§ 8.5.1 - L’amélioration continue 27

L’organisme doit améliorer en permanence l’efficacité du système de management de la qualité en utilisant la politique qualité, les résultats des audits, l’analyse des données, les actions correctives et préventives ainsi que les revues de Direction. § 8.5.2 - Actions correctives o

L’organisme doit mener des actions pour éliminer les causes de non-conformités afin d’éviter qu’elles ne se reproduisent. Les actions correctives doivent être adaptées aux effets des non-conformités rencontrées.

o Procéder à la revue des non-conformités (y compris les réclamations des clients) o Déterminer les actions à mettre en œuvre o Évaluer le besoin d’entreprendre des actions pour que les non-conformités ne se reproduisent pas o Déterminer et mettre en œuvre les actions nécessaires o Enregistrer les résultats o Procéder à la revue des actions correctives mises en œuvre. o Procéder à la revue des non-conformités (y compris les réclamations des clients) o Déterminer les actions à mettre en œuvre o Évaluer le besoins d’entreprendre des actions pour que les non-conformités ne se reproduisent pas o Déterminer et mettre en œuvre les actions nécessaires o Enregistrer les résultats o Procéder à la revue des actions correctives mises en œuvre. § 8.5.3 - Action préventive L’organisme doit déterminer les actions permettant d’éliminer les causes de nonconformités potentielles afin d’éviter qu’elles ne surviennent. Les actions préventives doivent être adaptées aux effets des problèmes potentiels Déterminer les non-conformités potentielles et leurs causes Évaluer le besoin d’entreprendre des actions pour éviter quelles ne surviennent Déterminer les actions à mettre en œuvre Enregistrer les résultats des actions mises en œuvre Procéder à la revue des actions préventives mises en œuvre.

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STRUCTURE GENERALE DE LA NORME

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LA QUALITE : COMMENT ? INTRODUCTION : La Qualité est une notion qui, aujourd’hui fait partie des concepts les plus usités et son application couvre tous les domaines de la vie quotidienne. Sur un plan technique, il faut savoir que la démarche et la notion de Qualité ont fortement évolué avec le temps. Schématiquement, trois étapes historiques peuvent être distinguées dans son développement : * Le Contrôle de la Qualité (développé dans les années 50-60) qui découlait de la volonté des industriels de diminuer les rejets de production. Cet aspect de la Qualité existe encore. Le contrôle en bout de chaîne s’est progressivement intéressé, en amont, à tous les maillons de la production (contrôle in process, contrôle des inputs, échantillonnage et prélèvement, etc.). Des gains importants en Qualité ont ainsi été obtenus dans divers secteurs se traduisant par des produits plus sûrs et plus faciles à utiliser. * L’Assurance de la Qualité (années 70-80) qui veut, par des procédures appropriées, fournir au client l’assurance que la Qualité attendue sera effectivement obtenue. C’est une démarche qui vise à prévenir les défauts en se fondant sur l’analyse des processus, la détermination des sources possibles d’erreurs, d’anomalies ou d’écarts et la mise en place d’actions préventives. Malheureusement, celle-ci a parfois conduit à une lourdeur bureaucratique et s’est traduite par des coûts élevés. * Le Management de la Qualité (années 90) introduit une conception globale du management, centrée sur la Qualité comme objectif, et dans laquelle le rôle des hommes est essentiel. Cette démarche, cherche à impliquer tous les acteurs pour qu’ils participent, de leur propre initiative, à une amélioration continue des résultats dans l’intérêt bien compris de l’entreprise, de ses employés et de la société dans son ensemble. On considère actuellement que toute démarche Qualité se fonde sur trois principes: * la satisfaction des besoins et/ou l’aptitude à l’emploi du produit ou du service (importance de la relation client - fournisseur) ; * la maîtrise des processus ; * la conformité à un référentiel (rôle des normes et des standards).

Pourquoi la Qualité ? Aujourd’hui, de nombreux unités de production pharmaceutique à capitaux publics ou privés, de taille et configuration très variable, sont en fonctionnement et /ou en projet dans notre pays. Leur importance relative dans le système de santé ne cesse de croître. On constate un effort général vers une conception et un équipement de plus en plus modernes, la notion de qualité dans ces établissements doit avoir toute l’importance qu’elle mérite. 30

Pour le client, le point essentiel de toutes ces considérations est la “ confiance ” qui n’est plus seulement accordée, sur la seule réputation du fabricant. Comment donc l’ensemble des acteurs concernés peuvent-ils avoir confiance dans le médicament ? La démarche Qualité se veut la réponse à cette question par le passage d’une tradition orale à une tradition écrite.

MANAGEMENT DE LA QUALITE I. DEFINITIONS.

I.1. Qualité

La qualité est l’ensemble des propriétés ou caractéristiques d’un produit ou service qui lui confère l’aptitude à satisfaire des besoins exprimés ou implicites, (norme française AFNOR NF X 50-120). Les besoins et les attentes du patient doivent être définis ainsi que des critères explicites pour la qualité des biens et des services.

Une démarche qualité, a pour objet, à partir de la définition d’une politique et d’objectifs, de gérer et assurer le développement de la qualité en s’appuyant sur un système qualité mis en place et en utilisant divers outils propres à faciliter l’obtention des objectifs fixé (AFNOR)s.. I.2. Contrôle de la qualité C’est l’action de mesurer, examiner, essayer, passer au calibre une ou plusieurs caractéristiques d’un produit ou d’un service et les comparer aux exigences spécifiées en vue d’établir leur conformité. Le contrôle de la qualité permet de constater une situation et de définir des actions correctrices et/ou préventives. I.3. Assurance de la qualité. C’est l’ensemble des actions préétablies et systématiques nécessaires pour donner la confiance appropriée en ce qu’un produit ou service satisfera aux exigences données relatives à la qualité. Ainsi pour chaque tâche, des procédures définies, efficaces et appropriées sont appliquées. Dans cette approche, l’importance du système documentaire est primordiale. I.4. Amélioration continue de la qualité. C’est une démarche qualité combinée avec un management participatif : elle introduit un changement dans l’organisation de toute la structure en privilégiant la définition de tous les processus, et la prise en compte de leurs interfaces. C’est la démarche retenue dans la 31

norme ISO 9001, aujourd’hui obligatoire, puisque l’on parle de management de la qualité.

I.5. Management par la qualité totale. (TQM) Le TQM est la généralisation de cette logique à l’ensemble de la structure de l’organisme en intégrant les exigences relatives à la qualité de tous les clients et fournisseurs et le coût d’obtention de la qualité comme outil de gestion. La qualité vise alors à surpasser les exigences actuelles, qu’elles soient réglementaires, professionnelles ou scientifiques.

LES REFERENTIELS UTILISES. La norme de certification ISO 9001. (systèmes de management de la qualité) Les normes ISO 9000 s’appuient sur les huit principes de management de la qualité : -

1. Ecoute client : Les organismes dépendent de leurs clients, il convient donc qu’ils comprennent leurs besoins présents et futurs, qu’ils satisfassent leurs exigences et qu’ils s’efforcent d’aller au-delà de leurs attentes. -

2.

Leadership :

Les dirigeants établissent la finalité, les orientations et l’environnement interne de l’organisme. Ils créent le contexte dans lequel les personnes peuvent pleinement s’impliquer dans la réalisation des objectifs. -

3. Implication du personnel : Les personnels sont à tous les niveaux l’essence même d’un organisme et une totale implication de leur part permet d’utiliser leurs capacités au profit de l’organisme.

-

4. Approche processus : Un résultat escompté est plus efficacement atteint lorsque les ressources et activités afférentes sont gérées comme un processus.

-

5. Approche système : Identifier, comprendre et gérer un système de processus corrélés pour un objectif donné contribue à l’efficacité et l’efficience de l’organisme.

-

6. Amélioration continue : L’amélioration continue constitue un objectif permanent de l’organisme.

-

7. Approche factuelle pour la prise de décision :

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Les décisions efficaces se fondent sur l’analyse logique ou intuitive des données et des informations. -

8. Partenariat : Des relations mutuellement bénéfiques entre l’organisme et ses fournisseurs augmentent les capacités des deux organismes à créer de la valeur.

Les normes ISO sont centrées sur un système PDCA (ou roue de Deming) : -

plan = planifier : c’est prévoir avant de faire, c’est définir ce que l’on veut obtenir et comment l’obtenir.

-

do = réaliser : c’est faire ce que l’on a prévu, et pour cela mettre en place les moyens (matériels et humains) nécessaires, mettre en œuvre les actions pour atteindre les objectifs et maîtriser les processus dans les conditions souhaitées.

-

check = mesurer, vérifier, contrôler : c’est vérifier que ce qui a été fait est conforme à ce qui a été planifié. Ce sont les contrôles, les mesures et la traçabilité des actions.

-

act = réagir et améliorer : c’est corriger les écarts, traiter les non-conformités et ainsi améliorer. Quand on répète ce cycle on aboutit à l’amélioration continue.

Le cycle PDCA est la base de l’amélioration continue ; il s’appuie sur les hommes, les processus et le management et entraîne une gestion dynamique du système qualité, il est repris ci-dessous.

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MISE EN OEUVRE DE LA QUALITE Le principe de l’amélioration continue de la qualité décrit en 1951 par William Edwards Deming sous le terme de cycle PDCA ou roue de la qualité, est considéré actuellement comme parfaitement adapté pour améliorer progressivement les performances d’une structure, en s’appuyant sur le savoir-faire des professionnels et en optimisant les processus et les modes d’organisation.

I. PREMIERE ETAPE : PREVOIR. I.1. Définir la qualité. La notion de qualité est reliée directement à la satisfaction d’un client et contribue à sa fidélisation : elle est applicable dans tous les domaines. La mise en place d’un système qualité ne s’intéresse pas à la pertinence et à la justesse des actes ni à leur réalisation, mais à la manière dont ils sont organisés et conduits. C’est ainsi que la notion de qualité est à dissocier de la capacité à offrir un produit de haute technologie et du type de structure envisagée.

La qualité ne doit pas être définie comme la somme des compétences de chacun mais par une qualité globale où chacun se situe par rapport à un objectif partagé : « la qualité est l’affaire de tous ». Le management total de la qualité est une recherche de l’amélioration permanente à tous les niveaux : clients externes, clients internes, Direction, « environnement ». I.2. Identifier le client. Il y a plusieurs types de clients, internes et externes : Un processus d’identification et de hiérarchisation de leurs besoins, attentes et exigences doit être mis en place. I.3. Entreprendre une démarche qualité. Le succès de la mise en œuvre d’une démarche qualité dépend de deux paramètres essentiels I.3.1. Engagement de la Direction. L’engagement de la Direction doit être sincère, effectif et assurer la cohérence du discours, des actes et des moyens mis en œuvre. L’implication des dirigeants est primordiale dans les réunions de travail, dans la communication des objectifs et des résultats.

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I.3.2. Définition de la politique qualité. La politique qualité est établie par la Direction. Elle définit les objectifs de la qualité pour les clients mais aussi pour la structure elle-même (efficacité, rentabilité). La politique qualité doit être diffusée et connue de tous. Elle doit organiser et formaliser la démarche qualité : pour cela, elle désigne des responsables, fournit des moyens matériels et humains, constitue un comité de pilotage, fixe des délais. I.4. Respecter la réglementation. Le respect des obligations légales et réglementaires est un pré requis à la mise en œuvre d’une démarche qualité. C’est le niveau minimum de qualité qui est garant de la sécurité du client et du personnel, mais aussi du respect du personnel. La typologie des structures est définie par la loi sur la santé et ses décrets d’application. Ils indiquent les exigences applicables aux établissements.

II. DEUXIEME ETAPE : METTRE EN ŒUVRE. Tous les référentiels ont la même démarche de base : -

faire un état des lieux, identifier les processus de la structure, définir les priorités et arrêter les indicateurs associés, mettre en œuvre les modifications nécessaires, vérifier les acquis.

Ils mettent en oeuvre les mêmes axes : - les processus de Direction (objectifs, politique, engagement), - les processus de ressources (matérielles, humaines), - les processus de réalisation. L’installation d’un management par les processus est décrite ci-après.

II.1. Planifier la qualité Toute démarche qualité doit être planifiée dans le temps. Un planning permettra de classer les actions relatives aux objectifs définis, de les hiérarchiser, mais aussi de mettre en place les moyens nécessaires, tant humains que matériels pour les réaliser. Le planning pourra être un simple tableau qui sera affiné progressivement.

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Ainsi les objectifs étant définis, les normes réglementaires appliquées et les textes réglementaires disponibles (imprimés et rangés dans un classeur), le manuel qualité peut être rédigé.

II.2. Rédiger le manuel qualité Le manuel qualité est un document de présentation de la structure, de ses acteurs, des services fournis, de son organisation et de son fonctionnement. Chaque chapitre fera référence aux procédures. Le manuel qualité sera complété au cours du temps après un temps de rodage du système qualité. Sa rédaction peut également intervenir en dernier lieu, après voir mis en place tous les éléments du système qualité

II.3. Etablir la « démarche processus ». II.3.1. Définir les processus. Les processus existent dans toute structure mais sont rarement explicités. Un processus est un système d’activités qui utilise des ressources pour transformer des éléments entrants en éléments sortants La « carte d’identité » d’un processus comprend obligatoirement : -

-

un intitulé clair et précis, un fait déclencheur (situation de départ, résultat d’un autre processus), une fin avec une ou des données de sortie visant à satisfaire le ou les clients du processus clairement identifié(s), un enchaînement logique d’activités, chaque activité correspondant à une valeur ajoutée, avec pour chacune les données d’entrée et les données de sortie, les ressources nécessaires (humaines, matérielles..).

On peut classifier les processus selon trois types : -

les processus de réalisation : les plus faciles à identifier, qui contribuent directement à la réalisation du produit, les processus supports qui apportent les ressources nécessaires aux processus de réalisation, les processus de Direction qui orientent et assurent la cohérence des processus de réalisation et des processus supports, en déterminant la politique et les objectifs de l’organisme.

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Une dizaine de processus permettent de décrire la plupart des entités. Une représentation graphique des processus avec leurs interfaces fondamentales est alors établie : c’est la cartographie des processus. - 1. Le processus de Direction. C’est le processus qui gère l’organisation de la structure. Il établit la politique qualité, organise le système documentaire, la politique de communication et décide de la politique tarifaire. - 2. Les processus supports. Trois processus supports peuvent être individualisés : Le processus des ressources matérielles appelé aussi « logistique» regroupe les données relatives aux installations c’est-à-dire la gestion, la maintenance et l’entretien des locaux, l’élimination des déchets, les approvisionnements, la sécurité préventive, la sécurité incendie.

Le processus de gestion des ressources humaines ou « personnel » comprend les documents légaux (contrats, comptes rendus périodiques), la définition des fonctions, les plannings, l’évaluation des compétences, la formation…

Le processus de gestion des informations ou « informations » assure la collecte, la classification et la mise à jour des données utilisées dans la production - 3. Les processus de réalisation. Une représentation graphique permet de visualiser les processus de réalisation et leurs interfaces principales. On peut détailler les processus en sous-processus pour différencier les activités et mieux appréhender leurs interfaces. Le personnel doit être impliqué dans la description des processus, car il vit dans le détail les différents aspects du fonctionnement quotidien et peut donc le décrire, mais aussi apporter des idées pour améliorer ses tâches quotidiennes.

II.3.2. Décrire les processus. La représentation graphique sous forme de logigramme facilite la diffusion et la compréhension des procédures relatives aux processus. 37

Un logigramme est la visualisation d’un processus ou d’une de ses parties, indiquant l’enchaînement des activités et des décisions nécessaires à la réalisation d’une fonction. Le logigramme répond aux questions : -

qui ? fait quoi ? comment ? avec quelles informations et quels outils ? II.4. Etablir l’organigramme hiérarchique.

La structure doit définir son mode d’organisation et de fonctionnement. C’est le « qui fait quoi ». Un organigramme permet de préciser la place et l’autorité de chacun, mais aussi d’établir les fiches de fonctions et de répartir les responsabilités. Il permet aussi d’impliquer le personnel en formalisant sa contribution à la gestion de la structure, notamment à la mise en place d’un système de management de la qualité. II.5. Organiser le système documentaire. Le système documentaire est un élément fondamental de la réussite d’un système de management de la qualité. Il doit être adapté à la taille de l’entité et son degré de détail reflète la complexité des activités et des méthodes employées. Il permet de constituer un fonds de documents nécessaires à toute démarche d’amélioration permanente de la qualité. II.5.1. Gérer le système documentaire. Les documents du système qualité sont répartis sur 4 niveaux (c’est la pyramide de la qualité) : le manuel qualité, les procédures générales de fonctionnement les protocoles, fiches d’instruction les documents d’enregistrement (fiches de non conformité, indicateurs, fiches d’enregistrement). Les documents doivent être identifiés par une codification. -

III. TROISIEME ETAPE : MESURER, ANALYSER, VERIFIER. La mesure de la qualité est une étape essentielle du processus d’amélioration continue de la qualité. Un diagnostic qualité est effectué : un « état des lieux » est établi de façon à mettre en évidence les points forts et les points faibles. La 38

satisfaction du client, la conformité des produits, le fonctionnement des processus internes doivent être mesurés et analysés. III.1. Réaliser des enquêtes de satisfaction clients. Cet un outil permet au client d’exprimer son degré de satisfaction. Le but étant d’engager des actions d’amélioration, deux points devront être approfondis : -

quels moyens sommes-nous prêts à mettre en place pour améliorer notre production ? comment l’enquête va-t-elle s’intégrer dans la démarche d’amélioration ?

Le succès d’une enquête de satisfaction est lié à différents paramètres : -

la sensibilisation des clients par une action de communication, un questionnaire défini à partir de l’écoute client, des possibilités de réponses supérieures à trois pour éviter la réponse moyenne, la volonté de s’engager dans une démarche d’amélioration et son expression, le retour d’information pour le client.

Les questionnaires doivent être courts, les questions claires, les échelles de cotation ont au moins 4 niveaux.

Notation

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Très insatisfait

Echelle d’évaluation

Echelle de attentes

satisfaction

Echelle de sourire

Très satisfait

1. 2. 3. 4. 5. 1. 2.

Médiocre Passable Bon Très bon Excellent N’a pas satisfait mes attentes A satisfait quelques-unes de mes des attentes 3. A satisfait la plupart de mes attentes 4. A satisfait toutes mes attentes 5. A dépassé mes attentes     

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Le pourcentage de clients satisfait, très satisfait peut aussi être calculé et constituer un véritable indicateur. Les réclamations devront aussi être notées et enregistrées avec suffisamment de détails pour qu’elles soient exploitables : -

qui ? à quel sujet et dans quel domaine? quand ?

Elles seront classées et comparées avec les motifs d’insatisfaction. III.2. Analyser un processus La description d’un processus sous forme de logigramme (ce que l’on fait, et tel qu’on le fait) permet souvent d’identifier des points de dysfonctionnement à améliorer, mais aussi d’anticiper et/ou de détecter des défaillances potentielles ou existantes. Le besoin à satisfaire ou « cahier des charges » sera défini précisément. Les informations relatives à la qualité (réclamations, indicateurs) seront prises en compte. III.3. Mesurer le coût d’obtention de la qualité Les coûts de qualité (CQ) sont liés aux : -

frais de prévention (démarche qualité, formation), frais de contrôle (étalonnage, maintenance).

Les coûts de non qualité (CNQ) sont liés aux : -

défaillances internes (produits périmés, erreurs de commande, accidents du travail), défaillances externes (perte de clientèle).

L’objectif est une situation d’équilibre entre le CQ et le CNQ pour augmenter la rentabilité de la structure. III.4. Etudier la relation client/fournisseur interne. S’interroger sur la relation client/fournisseur interne, c’est améliorer le fonctionnement interne de l’entreprise et développer une meilleure communication et de bonnes relations entre les acteurs de la structure. On peut alors définir des indicateurs de suivi et évaluer un indice de satisfaction.

40

IV. QUATRIEME ETAPE : AGIR. Les dysfonctionnements, mis en évidence et hiérarchisés par le diagnostic qualité, sont analysés grâce à des méthodes et des outils qualité de façon à établir un plan d’action qualité. Celui-ci définit les actions prioritaires, les moyens et le temps imparti pour leur réalisation. IV 1 L’indicateur qualité. C’est une donnée objective, dont l’exploitation permet de faire le point par rapport à un objectif donné. Les indicateurs doivent être peu nombreux, explicites, réalistes, communiqués et accessibles aux acteurs concernés. Il y a six étapes : -

le champ d’action (processus, sous-processus, fonction) est identifié, les objectifs sont décrits, les variables critiques sont déterminées, les paramètres mesurables sont définis, l’indicateur qualité est construit en combinant les paramètres, un seuil lui est attribué en deçà duquel des actions correctives sont déclenchées, l’indicateur est validé in situ

On peut distinguer : -

des indicateurs de structure qui mesurent les moyens et les ressources utilisés pour répondre aux objectifs fixés, des indicateurs de processus qui mesurent l’activité et la conformité aux dispositions préétablies, des indicateurs de résultats qui mesurent l’atteinte des objectifs, des indicateurs de satisfaction clients qui mesurent le niveau de qualité ressentie par les clients. IV.2. Définir les actions correctives et/ou préventives.

Dans toute activité à forte participation humaine, le risque de dysfonctionnements est élevé. La capacité à détecter des anomalies, à les traiter et à les prévenir, est donc essentielle. IV.2.1. Les actions correctives. Une action corrective a pour but d’éviter la répétition d’une anomalie. Elle est à l’opposé d’une résolution ponctuelle d’un problème, sans garantie de résultat durable. Une action corrective nécessite l’enregistrement des incidents, l’identification des causes, le traitement définitif du problème. Son efficacité doit être mesurée dans la durée. IV.2.2. Les actions préventives. 41

Le but d’une action préventive est d’anticiper l’apparition d’une non-conformité potentielle. Les actions préventives sont souvent définies lors de la révision des processus et des procédures. IV.3. Etablir le plan d’action qualité. Le plan d’action qualité formalise par écrit les actions d’amélioration à entreprendre. Pour cela, on se pose les questions suivantes :. Quoi ?

Que voulons-nous faire ? Pourquoi ?

Qui ?

Qui est concerné par la mise en œuvre ? Pourquoi ? Qui va faire quoi ? Pourquoi ?

Où ?

Dans quel(s) processus l’action va-t-elle être réalisée ? Pourquoi ?

Quand ?

A quel moment l’action sera-t-elle mise en œuvre ? Sur quelle durée ou à quelle fréquence ? Pourquoi ?

Comment ?

Comment allons-nous procéder en termes d’étapes, de réalisation, de moyens associés ? Pourquoi ?

La réponse systématique à la question supplémentaire pourquoi ? vient valider les réponses aux autres questions en explorant les causes ou les finalités.

IV.4. Mettre en œuvre et suivre le plan d’action qualité IV.4.1. Recueil des données. L’évaluation de la réalisation des actions sera faite par l’évaluation régulière des indicateurs qualité préalablement choisis. Les fiches de non conformité (non-satisfaction à une exigence donnée) permettent d’enregistrer les défaillances du système et de réagir par des actions correctives et/ ou préventives. Ainsi, on peut noter avec un cahier de doléances à plusieurs colonnes les motifs de mécontentement des clients. - 2. La revue de Direction. Les objectifs de la revue de Direction sont : -

-

analyser l’efficacité du système qualité à l’aide des audits internes, des indicateurs, des enquêtes de satisfaction client mais aussi des revues de processus, évaluer les performances des fournisseurs, 42

-

analyser la politique et les objectifs qualité existants, les réviser si nécessaire et adapter les méthodes de travail, définir des priorités, ajuster les ressources et les moyens et allouer un budget, planifier et mettre en place de nouvelles stratégies.

On peut prévoir des réunions qualité mensuelles, des revues de processus trimestrielles et des revues de Direction semestrielles : elles permettront d’identifier les dysfonctionnements. CONCLUSION : Les objectifs de la démarche qualité sont : -

un respect strict des textes réglementaires pour assurer la sécurité du produit et du personnel, une démarche centrée sur le client avec la mise en place d’indicateurs pour juger de sa satisfaction, une démarche d’amélioration continue de la qualité (cycle PDCA), l’implication des professionnels et leur responsabilisation, une nécessité de résultats prouvant la pertinence du système.

Ces objectifs constituent les bases sur lesquelles un management de la qualité peut être développé.

43

L’ASSURANCE DE LA QUALITE

La qualité c’est  produire sans défaut les caractéristiques que l’on a décidé de produire  satisfaire les besoins et attentes de toutes les parties intéressées  Donc connaître les attentes du client  Dans le médicament : c’est la conformité au dossier d’enregistrement Pour fabriquer :  Le personnel applique des procédures définies avec du matériel approprié et des matières premières codifiées  Pour cela, il doit maîtriser les machines, et le choix des matières premières  La notion de maîtrise est liée à celle de rentabilité, de fidélisation des clients, de part de marché et dans le médicament à l’efficacité et à la sécurité d’emploi  Faire bien du premier coup S’il on veut produire ce que l’on a prévu :    

on ne peut laisser la place à l’improvisation Donc tout mettre par écrit personne ne peut innover et décider tout seul, surtout pas dans le médicament Donc toutes les règles, procédures et modes opératoires doivent être écrits.

Assurance de la qualité : C’est l’ensemble des activités pré établies et systématiques, appliqués en tant que de besoin, pour donner la confiance appropriée en ce qu’une entité satisfera aux exigences prévues pour la qualité •activités pré établies et systématiques : prévoir les risques et mettre en place les moyens pour empêcher leur arrivée

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•donner la confiance appropriée : le fournisseur fait savoir au consommateur qu’il applique la démarche qualité •entité satisfera la qualité appliquée au besoin : une démarche qualité se réfléchit (Nécessité écriture)

La démarche d’assurance de la qualité 1- j’observe ce que je fais 2- je cherche à comprendre pourquoi je fais ainsi 3- je définis les risques de non conformité (NC) 4- je recherche une solution pour éviter l’apparition de la NC 5- je formalise la solution par écrit et la mets en œuvre systématiquement

L’esprit des GMP/BPF - permettre de faire bien du premier coup - rendre capable d’arrêter un défaut - donner les moyens d’éviter qu’ils n’apparaissent (contaminations, confusions, erreurs, omissions)

Gestion de la qualité Principe : -fabriquer des médicaments adaptés à l’emploi -réalisation de cet objectif : Engagement de la Direction, de tout le personnel, des fournisseurs et des distributeurs -atteindre sûrement cet objectif passe par un système d’assurance qualité qui doit bénéficier d’une documentation complète

Assurance de la qualité  Les BPF garantissent la cohérence des actions conduites pour délivrer des produits conformes  le Contrôle de la qualité concerne: échantillonnages, spécification de contrôle, procédures d’organisation, d’action et de libération

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RELATIONS

Assurance de la qualité : définition ä

C’est l’aspect de la fonction de management qui détermine et implante la “politique qualité”

ä

C’est à dire la position et l’intention générale en matière de qualité, telle que formellement définie par la Direction

Les éléments de base sont :  Un “système qualité” qui inclut une organisation, des procédures , des process et des ressources  Les actions systématiques nécessaires pour assurer avec certitude qu’un produit ou un service satisfera à des exigences données (c-a-d à la qualité)  La somme de ces actions est dénommée “assurance de la qualité”  Quality Management  L’assurance de la qualité est un outil de management  QA, GMP and Quality Control sont des aspects imbriqués du Quality Management

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Principes de l’Assurance Qualité  Large concept : ä

Couvre tout ce qui peut individuellement ou collectivement influer sur la qualité des produits

 Totalité des mesures : ä

Assurer que le produit est de la qualité requise pour l’usage auquel il est destiné

 Quality Assurance inclut les GMP

Démarche d’assurance qualité  •Définir selon le principe de chacun des 5 M : Méthode, Milieu, Matériel, Matières, Main d’œuvre  •Faire : chaque chapitre défini fixe des exigences à réaliser  •Evaluer : auto inspection, analyse des réclamations  •Réagir : s’améliorer

QA System doit assurer :  Les Produits sont conçus et développés correctement en conformité avec les GMP  Les opérations de production et contrôle sont définies dans des SOP et des instructions  Les responsabilités managériales sont définies dans des descriptions de poste  La fabrication, la fourniture, et l’utilisation correcte des matières d’œuvre et des articles de conditionnement sont maîtrisées.  Les Contrôles sont faits, la calibration et la validation effectuées  la fabrication et le contrôle sont correctement effectués  les produits sont libérés par une personne autorisée en conformité avec l’enregistrement et les exigences du QC  Stockage, distribution sont adéquats  Procédures pour l’audit interne  Investigation des déviations  Système pour le change control  Evaluation régulière du produit pour vérifier la consistance et l’amélioration continue

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Gestion de la qualité  Mode de management d’un organisme centré sur la qualité, la participation de tous ses membres et visant au succès à long terme par la satisfaction client et à des avantages pour tous les membres de l’organisme et pour la société  Le fabricant est responsable du produit : o Doit correspondre aux spécifications o Etre en conformité avec l’AMM CLV o Sécurité, efficacité, innocuité, qualité  Engagement de la Direction et des cadres dirigeants  Environnement favorable assuré au personnel L’Assurance Qualité :  Requiert un système qualité correctement conçu  Bien documenté et effectivement suivi  Personnel compétent, bâtiments et équipements bien conçus et bien réalisés LES GMP/BPF  La partie de l’assurance qualité qui assure que les produits sont correctement produits et contrôlés  But : diminuer les risques qui ne peuvent être contrôlés par les tests physicochimiques o Contamination et contamination croisée o Confusions o Omissions o Erreurs  Process bien définis  Qualification et validation effectués  Ressources appropriées: o

Personnel

o

Bâtiments, equipements et services

o

Matériaux, containers 48

o étiquetage o Stockage, transport o Laboratoires o et contrôle in-process  Instructions et procédures écrites et claires  Opérateurs formés  Enregistrement des actions, déviations et investigations  Système pour les rappels et les réclamations

Pourquoi le contrôle de la qualité ?  Une étude d’une agence officielle américaine sur les résultats des dosages dans 22 laboratoires différents en 1992 a montré des valeurs de résultats allant du simple au double dans les pires des cas et allant à +/- 50 % dans de nombreux paramètres:  Ammonium:

0.26

valeurs retrouvées : 0.09 à 0.39

 Nitrate:

0.19

0.08 à 0.41

 Phosphore total:

0.882

0.642 à 1.407

 La nécessité de travailler en assurance qualité n’est plus alors à démontrer

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IMPLANTATION D’UN SYSTEME D’ASSURANCE DE LA QUALITE DEMARCHE DE BASE Rassembler les compétences techniques nécessaires Faire le point des ressources matérielles et humaines nécessaires Existantes À combler S’adjoindre des consultants ou des sous traitants Former le personnel : sensibilisation Evaluer le projet et Rassembler le budget nécessaire

FORMATION FAIRE UN PROGRAMME DETAILLE CONCERNE TOUT LE MONDE DANS LE SITE IMPLIQUE UN “MATRAQUAGE” DEMANDE DES MOYENS REELS AVOIR A L’ESPRIT LES OBJECTIFS DE LA QUALITE S’assurer que les produits et les résultats sont : constants reproductibles traçables efficaces Ne pas nuire (primum non nocere)

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IMPLANTATION CONCEVOIR LE SYSTEME IMPLANTER LE SYSTEME L’AUDITER CORRIGER ET FINALISER

ENGAGEMENT ENGAGEMENT DE LA DIRECTION Facile à émettre Plus difficile à respecter Tenir son engagement malgré les difficultés AUGMENTER LE LEADERSHIP DE TOUS La qualité c’est pour tout le monde NOMMER UN RESPONSABLE QUALITE

LE PROJET Le responsable qualité élabore le projet assurance de la qualité : Moyens matériels Investissements en équipements Constructions, services généraux Moyens humains Recrutements Formations interne et externe Visites d’installations similaires Le responsable qualité fait approuver le projet dans l’entreprise avec un calendrier réaliste

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ORGANISATION Personnes : DG, DIRECTEURS Proposer schéma préliminaire des fonctions de l’A.Q. Revoir l’organigramme de chaque structure en fonction de ce schéma Faire schémas et flux de production, préciser tous les points de contrôle de chaque process Définir les responsabilités de chaque structure et les interrelations Établir la liste des personnes qui peuvent remplacer chaque responsable

DEBUT DE MISE EN PLACE Personnes : DG, Directeurs Etablir des objectifs qualité pour l’année en cours Etablir le plan des activités de la qualité pour l’année en cours Ebaucher le document portant politique qualité de l’entreprise DOCUMENTATION ET ENREGISTREMENTS Établir les procédures des procédures : confection, enregistrement, implantation, dérogation, suppression des documents Établir la politique concernant l’accès aux enregistrements et autres documents Etablir et approuver la liste de la documentation qui sera élaborée Documenter les moyens pour l’identification, la classification, l’archivage, la disponibilité des documents et enregistrements

DOCUMENTATION ET ENREGISTREMENTS Répartir cette documentation par activité et contrôler le bien fondé de cette répartition avec les responsables de chaque activité Elaborer, implanter et appliquer la documentation de base exigée par les GMP : Site master file Documents de stockage Contrôles et essais SOP générales 52

Qualifications et validations Audits internes

PERSONNEL Etablir des fiches de poste et des organigrammes détaillés pour chaque fonction Elaborer les besoins en formation pour chaque poste Faire les procédures et exigences de qualification de chaque poste Méthodologie de motivation à la qualité Evaluation du personnel (niveau, travail, CV, ..)

APPROVISIONNEMENTS Cahiers des charges approvisionnements Modalités de réception et contrôle Échantillonnage et prélèvements Liens entre magasins Evaluer les fournisseurs Classer les fournisseurs et actualiser régulièrement cette classification Etablir un programme pour les contrats, les ordres d’achat, les réceptions, les contrôles, les responsabilités Modalités de traitement des non conformités aux approvisionnements

FORMATION A concentrer sur “les plus difficiles” Exigences documentaires Confection des documents Contrôle documentaire Audits internes Actions correctives et préventives Validations

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Etalonnage Revue de produit et revue de Direction

HYGIENE ET SECURITE Examens médicaux exigés Niveaux de risque pour chaque poste de travail Problèmes de santé et production Modalités de prise en charge des personnels ayant des problèmes de santé Moyens de protection pour le personnel

EQUIPEMENTS Fiches détaillées avec historique, capacités, maintenance, équipements)

(concerne tous les

Plans, instructions opératoires, Modalités de nettoyage Hygiène du personnel de maintenance Instructions de maintenance Diagnostic Analyse des défauts

METROLOGIE procédures de calibration et étalonnage Implanter les enregistrements Programme de métrologie et calibration à mettre en place

MANUEL DE LA QUALITE Nommer un groupe chargé de ce travail Leur assurer une formation spécifique Réunir les matériaux nécessaires à l’élaboration de ce manuel Faire une première version et la soumettre à l’ensemble des structures

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BILAN DU SITE Bilan des non conformités présentes dans le site Evaluer les investissements nécessaires pour les lever Calendrier réaliste de levée des déficiences

VALIDATIONS Faire un VMP du site Nommer l’équipe de validation Etablir les besoins en validation Faire le calendrier de la validation

RECLAMATIONS CLIENTS AUDITS INTERNES FINALISER LE MANUEL QUALITE

Mettre en place les outils de la qualité : CAPA MRP

5 POURQUOI

ISHIKAWA/5M

Revues de produit et revue de Direction à mettre en place Corriger et reprendre la boucle qualité

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MANAGEMENT DE LA QUALITÉ RACHID GHEBBI L’OBJET DU MANAGEMENT DE LA QUALITE EST DE DETERMINER ET IMPLANTER LA “POLITIQUE DE LA QUALITE” Les éléments de base de la politique qualité sont : - Une infrastructure appropriée ou “système qualité” comprenant les Procédures, Processus, et Ressources - Les actions systématiques nécessaires pour assurer une confiance en ce qu’un produit ou un service satisfait à des exigences requises de qualité. L’ensemble de ces actions est dénommé “ Assurance de la qualité” Management de la qualité = aspect de la fonction de management qui détermine et implante la politique de qualité. Politique de qualité = déclaration par la direction de l’entreprise de ses intentions globales en matière de qualité, déclaration exprimée formellement par une politique d’entreprise. LE SYSTEME QUALITE COMPREND : • STRUCTURE ORGANISATIONNELLE • • •

PROCEDURES PROCESSUS RESSOURCES

Toute société doit avoir un plan pour développer ces éléments et une déclaration de son intention de mettre en oeuvre ce plan. Toute société pharmaceutique doit montrer qu’elle possède une structure dédiée à la qualité de ses produits. Une part importante des actions systématiques est la disponibilité d’un système complet de procédures opératoires standard (SOP). Elles décrivent toutes les actions qui doivent être menées de manière standardisée.

1

PRINCIPES DE L’ASSURANCE DE LA QUALITE CONCEPT TRES LARGE QUI RECOUVRE TOUT CE QUI PEUT INDIVIDUELLEMENT OU COLLECTIVEMENT INFLUER SUR LA QUALITE DES PRODUITS l TOTALITE DES MESURES PRISES POUR ASSURER QUE LES PRODUITS REPONDENT AUX EXIGENCES ET A L’USAGE POUR LEQUEL ILS ONT ETE PRODUITS l L’ASSURANCE DE QUALITE INCLUT LES GMP AINSI QUE LA MANIERE DE DEVELOPPER DES PRODUITS AVANT LEUR MISE EN FABRICATION TOUT CECI MONTRE QUE L’ASSURANCE DE LA QUALITE EST L’AFFAIRE DE TOUTE PERSONNE QUI PEUT INFLUER SUR LA QUALITE DES PRODUITS. l

EXIGENCES FONDAMENTALES DE L’ASSURANCE QUALITE 1. ASSURER QUE LES PRODUITS SONT CORRECTEMENT DEVELOPPES Toute la formulation et le développement doivent se faire en accord avec les principes de l’assurance qualité 2. IDENTIFIER LES RESPONSABILITES MANAGERIALES : élaborer des job descriptions écrites et des diagrammes organisationnels. Ceci permet de s’assurer qu’il y a suffisamment de personnel qualifié et expérimenté et qui a eu la formation requise pour assumer leurs responsabilités 3. FOURNIR LES SOP DE LA PRODUCTION ET DU CONTROLE DE LA QUALITE Elles doivent indiquer ce qui doit être fait, par qui et comment 4. ORGANISER, FOURNIR ET UTILISER DES INTRANTS CONFORMES : l’achat, la réception, l’échantillonnage et le contrôle des intrants. 5. DEFINIR LES CONTROLES A EFFECTUER sur les intrants, les PSO, les produits finis, et toute autre action de contrôle nécessaire (par ex. : environnement). 6. ASSURER QUE LES PRODUITS SONT CORRECTEMENT FABRIQUES ET CONTROLES AVANT LEUR LIBERATION. Les données et documentation relatives aux produits doivent indiquer quels contrôles à effectuer et les normes requises. 7. ASSURER QUE LES PRODUITS SONT LIBERES PAR UNE PERSONNE AUTORISEE celleci doit vérifier que les produits répondent à des normes définies 8. FOURNIR DES MOYENS DE STOCKAGE ADAPTES aux produits et aux conditions spéciales requises, si nécessaire.

2

9. ORGANISER L’AUTO INSPECTION : un système d’assurance qualité implique l’existence d’un programme d’autoévaluation critique et d’amélioration continue. Cet audit est une part très importante de l’application des GMP. Ce programme effectué par les services eux-mêmes, est suivi par une structure interne d’audit indépendante des services opérationnels. Des audits externes peuvent être effectués par des organes officiels de contrôle des médicaments ou des clients.

Good Manufacturing Practices (GMP) = partie de l’assurance qualité qui assure que les produits sont fabriqués de façon uniforme et fiable. Cette uniformité ne peut être assurée, que s’il y a des descriptions claires de la manière dont le travail doit être effectué. Les GMP s’occupent essentiellement des risques qui ne peuvent être maîtrisés par les contrôles finaux : essentiellement les Contaminations. Ces risques sont mieux contrôlés par un système de qualité que par des contrôles finaux ; par exemple si on ne connaît pas une possibilité de contamination, il est très difficile de la rechercher.

EXIGENCES FONDAMENTALES DES GMP 1. PROCESS DE PRODUCTION CLAIREMENT DEFINIS ET SYSTEMATIQUEMENT REVUS Ceci implique que la documentation de lot, les spécifications de qualité, et toutes les SOP doivent être cohérentes entre elles. 2. LES ETAPES CRITIQUES DE LA PRODUCTION SONT VALIDEES. Etant donné qu’il y a de la variabilité dans la production, il faut rechercher ce qui dans le process peut faire naître cette variabilité. 3. DES RESSOURCES APPROPRIEES : PERSONNEL, LOCAUX, EQUIPEMENTS, INTRANTS DISPONIBLES. Ceci implique l’évaluation de tous les éléments nécessaires pour conduire à une production de qualité. 4. LA PRODUCTION ET LE CONTROLE SONT BASES SUR DES PROCEDURES CLAIRES ET DEFINIES : ceci inclut la documentation de lot, les instructions de fabrication et de contrôle, les SOP nécessaires. 5. LE PERSONNEL EST FORME. Toute la documentation du monde ne sert à rien si le personnel n’est pas correctement formé et recyclé.

3

6. LA PRODUCTION EST COMPLETEMENT DECRITE DANS DES DOCUMENTS DEFINIS. Si une inspection est requise, on doit pouvoir retrouver pour chaque lot, qui a effectué telle opération, quand, avec quels intrants, etc ; 7. UN STOCKAGE ET UNE DISTRIBUTION CORRECTE en accord avec les données de stabilité. 8. UN SYSTEME DE RAPPEL PRODUISANT UNE SECURITE FINALE EN CAS DE PROBLEME DETECTE APRES LIBERATION DES PRODUITS ; les rappels sont effectués en accord avec le Ministère de la Santé. 9. DES PROCEDURES DE PRISE EN CHARGE DES RECLAMATIONS. Pour empêcher leur survenue ultérieure et améliorer le process.

QM = politique qualité. QA = application de cette politique GMP = construit la qualité dans le produit en étudiant les risques qui ne sont pas détectés par le contrôle final. QC = se concentre sur les tests proprement dits.

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Les 10 Grands principes de l’application des GMP et les "5M" 1. ÉCRIRE les modes opératoires et les instructions afin de fournir une "feuille de route" nécessaire à la conformité aux BPF et à une production de qualité régulière. 2. SUIVRE scrupuleusement toutes les procédures et instructions pour prévenir toute contamination, inversion ou erreur. 3. RENSEIGNER rapidement et précisément le travail en cours dans un but de conformité aux procédures et de traçabilité. 4. PROUVER que les systèmes font ce pour quoi ils sont conçus en effectuant des démarches formelles de validation. 5. INTÉGRER les procédés, la qualité du produit et la sécurité du personnel dans la conception des bâtiments et des équipements. 6. EFFECTUER LA MAINTENANCE des bâtiments et équipements de manière régulière et efficace. 7. DÉVELOPPER ET DÉMONTRER clairement les compétences au poste de travail. 8. PROTÉGER les produits contre toute contamination en adoptant des habitudes régulières et systématiques de propreté et d’hygiène. 9. CONSTRUIRE LA QUALITÉ dans les produits par un contrôle des matières premières et des processus tels que la fabrication, l’emballage, l’étiquetage, etc. 10. PLANIFIER et EFFECTUER régulièrement des AUDITS afin d’assurer conformité aux BPF et efficacité du système qualité.

Ces principes sont souvent résumés autour des "5M" :     

Matériel (identifié, entretenu, nettoyé, qualifié, etc.). Méthodes (disponibles, détaillées, précises, vérifiées, validées, auditées, etc.). Main-d'œuvre (formée et habilitée au poste de travail). Matières (identifiées, contrôlées, etc.). Milieu (infrastructures de production qualifiées, etc.).

CLASSIFICATION DES DEFAUTS EN GMP : 5

DEFAUTS CRITIQUES : un défaut qui produit ou qui peut résulter en un risque significatif de produire un médicament présentant un danger pour l’utilisateur. Ex. : traitement d’air qui ne supprime pas les contaminants ; risque de contamination par des produits à risque (ex. : pénicillines) ; locaux non nettoyés ; falsification des résultats d’analyse ; pas de documentation de lot ; pas de tests de stabilité ; installation d’eau purifiée non validée pour les produits stériles. DEFAUT MAJEUR : constitue une violation des règles GMP Ex. : procédures de libération des lots non claires ; responsabilités de l’AQ non assumées ; conception des locaux ne permettant pas un nettoyage efficace ; parois des locaux de production fissurées, craquelures ; espace de production insuffisant d’où risque de confusions ; pas de zone de prélèvement des matières premières ; équipement non protégé des contaminations ; formation du personnel insuffisante ; procédures de nettoyage insuffisamment documentées ; intrants insuffisamment contrôlés ; méthodes de contrôle non validées ; process de production critiques non validées ; pas de programme interne d’audit ; pas de procédure appropriée de libération des lots ; reprocessing sans approbation préalable pas d’organigramme AUTRES DEFAUTS : toute déficience par rapport aux GMP. Ceux-ci peuvent selon les circonstances, se transformer en défauts majeurs ou même critiques.

DEFAUTS CRITIQUES COURANTS EN QA : l Pas de politique de la qualité l Ressources humaines limitées : le personnel existant est sous pression et peut être conduit à l’erreur sous la pression des objectifs de production l Manque de personnel qualifié : personnel incompétent à des postes clefs l Process non validés : les responsables ne voient pas l’intérêt des validations l SOP Insuffisantes ou bien ne sont pas utilisées et/ou ne sont pas connues des opérateurs. Pas de documentation de lot ou insuffisante; la taille des lots varie sans raison l Pas de considération pour la qualité, mais plutôt pour les coûts : les dirigeants pensent que les GMP sont un coût supplémentaire. Audit = intrusion dans leur gestion. l Dirigeants incompétents : nominations basées sur des critères subjectifs l Intrants non conformes : achats d’intrants sur la base du prix, sans consulter les services techniques. Note : Un produit non conforme est à la fois difficile et coûteux à détruire l Ventes de produits non-conformes, falsification des documents de contrôle l Pas de programme clair de formation : pour les dirigeants, formation = dépense inutile.

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LE SYSTEME DOCUMENTAIRE 1 PRINCIPE : Dans tous les systèmes qualité, il est nécessaire de documenter certaines informations afin de les établir clairement et de les communiquer adéquatement. Une documentation mal développée est un fardeau ; une documentation bien faite est un puissant outil de développement. Elle vise à conforter la précision, c'est-à-dire la capacité à répéter une tâche et à obtenir les mêmes résultats. Le système documentaire doit être simple clair et efficace. Il est au service de ses utilisateurs qui doivent se l’approprier.

2 ROLE DE LA DOCUMENTATION : -

-

Aide à définir les façons de faire, les méthodes ; les règles, les objectifs. Ils peuvent être définis sans être documentés, mais ne peuvent être documentés sans être définis. Aide à communiquer en interne et en externe ; il faut également s’assurer que les destinataires ont bien compris le message qui leur a été transmis. Documente et facilite la rétention et le transfert d’expertise Aide à suivre l’évolution en comparant une situation actuelle à une situation désirée = principe de base de l’amélioration continue Il faut toujours remettre en question si les rôles et les objectifs de la documentation sont atteints et maintenus.

CARACTERISTIQUES DES DOCUMENTS -

Bien identifiés A jour Revus et approuvés Modifiables Adaptés Connus, lus et compris Utilisés : un document très bien fait mais non utilisé est mauvais Utiles : les documents doivent avoir un but et servir à quelque chose

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GESTION DES DOCUMENTS Elle requiert trois processus : - Produire un nouveau document - Modifier un document existant - Diffuser : Communiquer aux utilisateurs les changements aux documents ou les nouveaux documents.

3 SYSTEME DE DOCUMENTATION A PALIERS

PLAN QUALITE MANUEL PROCEDURES

INSTRUCTIONS DE TRAVAIL

ENREGISTREMENTS

MANUEL QUALITE « Si on ne sait pas où l’on va, on risque d’arriver ailleurs». Le manuel qualité énonce : politique, objectifs, orientations de l’entreprise. Ce manuel doit donc définir où l’entreprise s’en va. Il est parfois appelé aussi plan stratégique ou plan de développement. Vu sa nature confidentielle, il en est parfois extrait un manuel d’assurance qualité disponible à tous.

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PLAN QUALITE Permet de s’assurer que chacune des activités liées à l’atteinte d’un but est identifiée et que les moyens adéquats sont mis en oeuvre. Il démontre comment les processus d’une entreprise sont corrélés pour assurer le maintien du système de management de la qualité. Il énonce les pratiques, les moyens, les ressources, la séquence et les interactions des activités mis en œuvre pour atteindre les objectifs visés. PROCEDURES Elles documentent la manière spécifiée d’accomplir une activité (ISO 9000). INSTRUCTIONS DE TRAVAIL Elles s’adressent à un poste de travail et complètent les procédures. ENREGISTREMENTS Ce sont toutes les preuves conservées pour démontrer la réalisation et les résultats d’une activité. Il s’agit donc de documents fondamentalement différents des autres qui viennent d’être cités. Ce sont : Bons d’achat, bons de réception, résultats de tests et essais, rapports, lettres, certificats, manuels de formation, documentation équipements...

4 CREATION DU SYSTEME DE DOCUMENTATION 1 STRUCTURE : Elle est donnée par les exigences des GMP. 2 IDENTIFICATION : P/012/PROD - type de document : P Procédure I instruction PQ plan qualité F formulaire (format d’enregistrement précis à compléter) - numéro séquentiel : - titre ou description du processus de l’entreprise 3 FORMAT / CARTOUCHE DE CONTROLE Dans tout système qualité, les documents doivent être à jour. Le plus simple est de donner les indications suivantes : c’est la cartouche de contrôle) Titre Numéro Date de création Version Moyen d’approbation

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4 APPROBATION : Signature de toutes les pages avec une couleur autre que noire (pour détecter les photocopies non autorisées – attention au scanner. Cachet lisible Papier de couleur différente Les utilisateurs doivent pouvoir facilement différencier un document approuvé et un document non approuvé. 5 DISTRIBUTION Les utilisateurs doivent s’assurer qu’ils utilisent des documents à jour. Le moyen le plus simple est la liste de diffusion et de retrait gérée par l’assurance qualité, ce qui assure de l’élimination des documents périmés. On diffuse des copies contrôlées et s’assure que ces copies sont à jour en tout temps 6 ETAPES DE CREATION D’UNE SOP : 1 préparation : - nommer un responsable - constituer une équipe représentative (technique à décrire, qualité, expérience, facilité de rédaction) - assembler le matériel de référence : procédure modèle, ancienne procédure, documentation technique et scientifique, mode d’emploi, manuel de référence, etc. 2 énumérer dans l’ordre d’exécution chacune des étapes pour réaliser l’activité. Identifier qui exécute la tâche, avec quel matériel, quels sont les formulaires qui sont remplis QUI /QUOI /OU /QUAND /COMMENT /POURQUOI Effectuer des entretiens individuels ou des réunions 3 Rédiger l’ébauche de procédure : utiliser l’infinitif des verbes d’action ; choisir des phrases courtes. 4 Vérification : avec des personnes qui exécutent cette procédure que celle–ci reflète bien ce qui se passe ; identifier les différences, pourquoi et corriger 5 Implanter : 1. expliquer la procédure aux utilisateurs, 2. leur demander de l’utiliser en lisant chacune des étapes 3. s’assurer de la compréhension 6 Approuver, enregistrer la version, distribuer adéquatement la version approuvée, détruire toute version périmée, c’est à dire toutes les versions en circulation. LE BON DOCUMENT AU BON ENDROIT 7 Valider : demander un retour d’information des utilisateurs lors d’activités normales ou de revue ou d’audit interne. NOTE :

- le langage employé doit être compréhensible par tous ; - pas de fautes d’orthographe ou de grammaire ! 10

5 DOUZE REGLES POUR UNE DOCUMENTATION SIMPLE 1 écrire le manuel qualité en dernier 2 écrire une politique qualité simple : en un paragraphe, au maximum une page, se fixer au maximum six objectifs qualité 3 écrire seulement ce qui est requis : ne pas décrire les techniques ; 4 écrire les documents au niveau le plus bas possible : simplifier. 5 commencer par décrire sous forme de logigramme les activités séquentielles (QQOQCP) 6 ensuite rédiger : but, domaine d’application, responsabilités, références. 7 Ecrire ce qui est et non pas ce qui devrait être : c’est le meilleur moyen d’inciter au changement. 8 Ecrire pour un lecteur du niveau d’utilisation de la procédure : les documents doivent être compris par les utilisateurs ; utiliser un langage de niveau fin d’études secondaires 9 Diminuer la quantité de texte : utiliser logigrammes, tableaux, diagrammes, listes de vérification, photos, vidéos, etc 10 Simplifier les références pour limiter les problèmes lors des modifications 11 Eviter de définir les termes : ils sont censés être connus ou alors c’est un problème de formation. 12 Rendre les documents agréables pour l’utilisateur : format convivial, caractères faciles à lire, support adéquat.

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MODELE DE REDACTION Titre : titre de la procédure But : identifie le but de la procédure Domaine d’application : identifie les produits et les procédés couverts par cette procédure Equipements, documents associés : éléments auxquels il est fait appel pour le processus décrit (matériel, mode opératoire, logiciel, autres procédures) Responsabilité : identifie les personnels impliqués dans la réalisation de cette procédure et décrit l’autorité qui leur est conférée Références : liste les documents auxquels la procédure fait référence : normes internes ou externes régissant la procédure. Méthode : décrit la réalisation de l’activité pas à pas (corps de la procédure – deux pages au maximum, sinon c’est un document qui relève de la formation). On doit commencer par une entrée avec une interface et finir par une sortie ; c’est à dire un résultat positif. Annexes : formulaire, fichier de diffusion et de retrait, accusé de réception.

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LES PRINCIPAUX DOCUMENTS QUALITE Les principaux documents nécessaires dans un système qualité sont:    

le manuel qualité le manuel assurance qualité le plan qualité le plan assurance qualité.

Structure documentaire générale du système qualité et de ses différents éléments. La Qualité dans l'organisme

Description des dispositions générales à l'organisme Description des dispositions spécifiques à la fourniture

Management de la qualité dans l'organisme Manuel Qualité

Relations clientsFournisseurs Manuel Assurance Qualité

Plan Qualité

Plan Assurance Qualité

Documents à usage interne à l'organisme et résultant d'une démarche volontaire

Documents pouvant être exigés contractuellement

Le manuel qualité Le manuel qualité est le descriptif du système mis en place par l'organisme. Ce manuel doit décrire les dispositions générales contribuant à la qualité, applicable à toutes les activités de l'organisme. Il fait référence, s'il y a lieu, aux procédures ou autres documents applicables au niveau de l'organisme. Pour les organismes à produits multiples ou à établissement multiples, un manuel qualité général peut être complété par des manuels qualité établis au niveau des différents secteurs; ces manuels font alors référence aux seules procédures et autres documents applicables à ces secteurs. Le manuel qualité est établi essentiellement pour un usage interne. Le plan qualité. Le plan qualité est établi par l'organisme pour décrire les dispositions spécifiques qu'il prend pour l'obtention de la qualité pour un produit particulier. Lorsque l'organisme dispose d'un manuel qualité, le plan qualité peut se limiter à la description ou aux références des dispositions spécifiques, pour ce produit particulier, pour les différents

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secteur concernés. Le plan qualité est établi par l'organisme essentiellement pour son usage interne. Le manuel assurance qualité. Le manuel assurance qualité est établi par l'organisme pour décrire les dispositions générales qu'il prend en application d'un référentiel contractuel, pour l'assurance de la qualité. Il peut être constitué d'extraits du manuel qualité . C'est un élément de base dans les relations clients-fournisseurs ou dans le cadre de la certification du système qualité de l'entreprise par tierce partie. Le plan assurance qualité. Le Plan assurance qualité est établi par l'organisme pour décrire les dispositions spécifiques qu'il prend en matière de l'assurance de la qualité pour un produit particulier et pour répondre aux exigences contractuelles d'assurance de la qualité exprimées par son client. Ces dispositions spécifiques prévalent sur toutes autres dispositions. Un plan d'assurance de la qualité peut intégrer des plans d'assurance qualité fournis par des co traitants ou des sous-traitants. Déclaration du chef de l'entreprise La déclaration du chef d'entreprise exprime la politique qualité de l'entreprise et l'objectif du manuel qualité, son engagement :    

à accomplir cette politique qualité, à veiller à ce que soient respectées intégralement les dispositions décrites dans le manuel qualité, à avoir le souci constant de juger de la mise en œuvre et de l'efficacité de ces dispositions, à assurer l'évolution du système qualité de l'entreprise.

Lorsque le chef d'entreprise décide de déléguer la vérification et l'évaluation de l'application des dispositions contenues dans le manuel qualité à une personne, il indique cette délégation et désigne cette personne.

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LES PROCEDURES OPERATOIRES STANDARD LA DOCUMENTATION EST HIERARCHISEE EN PYRAMIDE Manuel qualité = document décrivant le SMQ Procédure = manière spécifiée d’effectuer une activité ou un processus = enchaînement logique d’opérations pour accomplir une activité = Règle de coordination entre différents acteurs. Protocole ou instruction = techniques à appliquer Enregistrement = documenter la traçabilité et preuve que les vérifications, les actions préventives et actions correctives ont été réalisées.

DOCUMENTATION ET ENREGISTREMENTS procédure des procédures : confection, enregistrement, implantation, dérogation, suppression des documents politique concernant l’accès aux enregistrements et autres documents

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Etablir et approuver la liste de la documentation qui sera élaborée moyens pour l’identification, la classification, l’archivage, la disponibilité des documents et enregistrements Répartir cette documentation par activité et contrôler cette répartition avec chaque responsable Elaborer, implanter et appliquer la documentation de base exigée par les GMP :  Site master file  Dossier de lot (fabrication et conditionnement)  Documents de production et stockage  Contrôles et essais  SOP générales de production et contrôle  Qualifications et validations (production et labo)  Audits internes AIDER LE PERSONNEL À COMPRENDRE LA DOCUMENTATION La nécessité de documenter le système qualité constitue le plus grand obstacle que doivent surmonter les entreprises Le personnel doit comprendre que la documentation permet :  Clarifier de qui chaque tâche relève (organisation)  Clarifier les attentes relatives aux normes (expliquer)  Clarifier la meilleure façon d'exécuter les tâches courantes  Fournir des instructions au personnel de remplacement  identifier les problèmes et la façon de les prévenir  Réussir du premier coup et à ne pas avoir à refaire  Perpétuer le savoir dans l’entreprise En d’autre termes, les documents qualité servent à :  savoir ce que l’on fait,  identifier ce que l’on doit faire,  s’organiser pour le faire,  apprendre à le faire,  faire ce que l’on a écrit,  évaluer comment on l’a fait,  améliorer la façon de faire. RAPPEL : il n’existe pas de document en dehors du SMQ (type : note de service)

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LIGNES DIRECTRICES PROCEDURES OPERATOIRES (SOP) :  Une procédure doit toujours avoir une raison objective d’exister; sinon il faut la supprimer  N'intégrez que les détails nécessaires pour exécuter une tâche. o Quand c'est possible, utilisez les documents existants. o Employez des mots simples et clairs, des phrases courtes  Utiliser des verbes d’action  Employer le présent de l’indicatif,  Utiliser un langage niveau 1ère année secondaire  Ecrire ce qui existe; jamais ce qui devrait être (erreur commune)  Faire des phrases courtes  Pas de fautes d’orthographe!  Pas de fautes de grammaire!  Adopter une présentation uniforme  Définir chaque processus, puis pour chaque processus (ex. : achats, production, ventes) il faut :  politique énonçant les attentes qualité  normes pour évaluer le rendement  procédures pour la mise en oeuvre de la politique  directives de travail et/ou des formulaires requis  résultat/enregistrement concret pouvant être vérifié.  Faire des séances de travail sur le lieu d’utilisation de la procédure  Demander au personnel qui effectue le travail lui-même, de participer à la conception (ou révision) des SOP et formulaires.  Pour cela découper la tâche et répondre aux questions : (QQOQCP) o QUOI o QUAND o OU o QUI o COMMENT o POURQUOI En anglais, c’est la règle des 7 W :  WHO /Qui exécute  WHAT/ Quoi : ce qui doit être fait, avec quel matériel?  WHERE/ Où cela doit être fait?  WHEN/ quand ? ( à quel moment du process)  WITH WHOM/ quel personnel?  WITH WHAT : comment ? (outillage, procédé, paramètres,..)  WHY /Pourquoi? Objet et domaine d’application

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NOTER : La question « pourquoi » des SOP n’appelle pas de réponse au côté scientifique de la chose Si nécessaire, faire un document de formation ou une annexe La SOP doit être directement applicable ; pour cela, s’inspirer du PDCA.

REGLE DES 7 C Toute SOP doit :  Répondre à un CONTEXTE  Être CONSISTANTE  Etre COMPLETE  Identifier les CONTROLES requis  Etre conforme aux BPF donc COMPLIANTE  Etre CORRECTE  Etre CLAIRE

LIGNES DIRECTRICES SOP Utilisez des éléments visuels (diagrammes, photos, schéma, organigramme) si possible En fait, combiner éléments visuels et textes. Ne traiter d'une procédure donnée qu'à un seul endroit Faites ensuite des renvois croisés (cela simplifiera l'exécution des changements) Ne pas faire beaucoup de renvois Bien définir les croisements de procédures.

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RAPPEL :

VOCABULAIRE DES LOGIGRAMMES

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LIGNES DIRECTRICES SOP Pour chaque procédure, on doit connaître : Qui doit rendre des comptes si la SOP n’est pas exécutée correctement (c’est le contenu du chapitre responsabilités) Le but de la procédure Les références (date, numéro de version, code) Les modalités de contrôle du document Les enregistrements relatifs à cette SOP Les références utiles pour le travail Pour rédiger une SOP : Créer un groupe de travail comprenant les utilisateurs directs ainsi que les autres services concernés : TECHNICIENS DE PRODUCTION CONTRÔLE QUALITE EXPERIENCE FACILITE DE REDACTION Se réunir autant que possible dans l’atelier concerné Rassembler le matériel de référence (ancienne SOP, documentation technique, ouvrages de référence, dossier technique) Faire des logigrammes du contenu de la procédure Bien définir les intrants et les réactifs: composition, concentration, nom officiel complet, code interne Pour les équipements, donner le nom générique et éviter les noms de marque Ne pas oublier si des mesures de protection individuelle sont requises (gants, masques, ..) Dans la rédaction tenir compte du fait que la SOP peut s’adresser à des utilisateurs: Soit Fréquents : ils sont donc supposés être informés et formés; la procédure peut être concise Soit Occasionnels : la procédure doit alors être plus explicite Pour des besoins de formation et de travail, on peut faire des instructions de travail (elles décrivent seulement comment faire une tâche) REDACTION Énumérer dans l’ordre les tâches à exécuter Rédiger une première mouture (mettre uniquement ce qui suffit pour exécuter la tâche) Lire la procédure aux utilisateurs, s’assurer de la compréhension La donner aux utilisateurs pour essai sur le terrain 21

Corriger en fonction des remarques Donner ensuite la forme finale, la faire approuver par l’AQ (code, date, visas) S’assurer après quelques mois que la procédure est suivie, Et valider LES ERREURS A EVITER Ecrire une procédure quand on ne connait pas bien le sujet = procédure trop pauvre ou trop simple ou au contraire trop compliquée, si elle est tirée d’une documentation inapplicable Définir des règles irréalisables ou des objectifs irréalistes Ne pas tenir compte des règles existantes Faire plaisir aux auditeurs mais sans valeur ajoutée pour l’entreprise

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PLAN TYPE D UNE SOP Date d’émission : 15/02/20.. Codification PR/0xx Date d’application : 01/03/20.. Emetteur : D. PROD Version : 01/.. Page : 1/4 Rédigé par : C PROD Vérifié par :D PROD Approuvé par : AQ OBJET DOMAINE D’APPLICATION DEFINITIONS CONTENU RESPONSABILITES REFERENCES DOCUMENTS ASSOCIES ENREGISTREMENTS CONTENU EN TETE : nom de la société = identité Mention confidentiel Titre concis et clair Nombre de pages x/y Abréviations : toujours les définir la première fois Version et dates Signatures requises Sommaire : à inclure si procédure longue

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GESTION DES SOP L’AQ signe toutes les pages en bleu, met un cachet rouge : original Les personnes concernées doivent signer un engagement d’avoir compris et d’exécuter les SOP Seules les copies contrôlées sont valables Révision régulière : 1 à 3 ans au maximum (parfois révisions sans changement) Etablir des listes de diffusion et de retrait Conservation de toutes les versions originales par l’AQ

Les procédures qui ne fonctionnent pas Il y a des procédures qui ne fonctionnent pas : Pourquoi?  Manque de communication avec le personnel existant  Manque de formation o À la qualité o À cette procédure  Formation générale insuffisante  Nouvel employé non informé  Nouvel employé non formé  SOP non disponible sur le poste de travail  Existence de la procédure non connue du personnel  SOP dépassée ou mauvaise version  Texte de la procédure

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o trop compliqué, difficile à comprendre o trop long, o Trop court, donc « simplet » o imprécis, mal rédigé o trop succinct  Texte non adapté  Mauvais classement et archivage AUDIT DES PROCEDURES Une fois que le personnel est formé à la procédure, un audit doit être effectué :  La SOP est-elle suivie?  Est-elle effective?  Le process est-il fonctionnel?  La SOP est-elle intégrée au process?  Pour les SOP critiques, il est effectué après : 7, 30 et 90 jours, ensuite annuellement LES INSTRUCTIONS DE TRAVAIL Une instruction de travail est une instruction écrite indiquant comment une tâche spécifique doit être accomplie Une instruction de travail indique la façon exacte de travailler Une instruction de travail sert de Mémento aux exécutants, qu’ils soient nouveauxvenus ou anciens Une instruction de travail est toujours disponible sur le lieu travail Attire l’attention de l’opérateur sur des points clés afin: - d’assurer la qualité du résultat final, - d’éviter les méthodes de travail dangereuses ou non efficaces - de s’assurer que le travail est effectué le plus efficacement possible Excellent moyen pour confirmer, préserver le savoir faire et pour l’évaluer et l’améliorer en permanence (PDCA) Observer chaque tâche du poste de travail et vérifier quelles sont les actions qui doivent effectivement être accomplies et quels sont les points auxquels il faut accorder une attention particulière afin d’accomplir ces actions correctement et en toute sécurité: Indiquer les actions par un verbe, par exemple: * Mettez en marche le ventilateur * Appuyez sur la roue de guidage * Coupez le rouleau

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Les points clés s’ajoutent aux actions décrites ci-dessous par exemple ACTION . POINT-CLE Appuyez sur la roue de guidage Jusqu’à ce qu’elle touche le fil Ouvrez les valves d’air comprimé Graduellement pour éviter les jets d’air comprimé Les actions sont des réponses à la question « que » faut – il faire ? ; Les points-clés sont les réponses à la question «comment » faut–il le faire ? Conseils pratiques : Utiliser des mots simples et compréhensibles Adapter la formulation en fonction de la cible Utiliser les mêmes mots pour indiquer un concept ou un objet identique Ne pas compliquer le message. Adopter un style télégraphique Utiliser des images, des illustrations : croquis, dessins, photos, etc…autant que possible Lire l’instruction d’une façon critique La faire lire par un membre du groupe cible

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LA REVUE DE QUALITE PRODUIT La revue de qualité produit est un document qualité dont le but est d’évaluer la maîtrise des procédés et de juger si des modifications sont nécessaires, afin d’assurer le maintien de la qualité spécifiée des produits. Elle juge la répétabilité des procédés et permet de réaliser un bilan par produit des lots commercialisés sur une période déterminée, depuis leurs fabrications jusqu’à leurs péremptions. Les revues annuelle qualité font partie intégrante du système qualité en tant qu’outil d’évaluation et d’amélioration continue, impliquant de nombreux services de l’entreprise. L’objectif d’une Revue annuelle qualité est de garantir la reproductibilité du procédé de fabrication. Cela passe par l’évaluation des tendances afin d’anticiper d’éventuelles dérives et de déterminer si des changements dans les spécifications du produit ou dans les procédures de fabrication ou de contrôle sont nécessaires. De plus, elle permet de statuer sur la nécessité de mettre en place des CAPA et/ou de vérifier leur efficacité. Elle va permettre de diminuer les coûts de non qualité, ainsi qu’une diminution des risques pour la santé publique, en limitant au maximum le nombre de rappels de lot. Il s’agit donc d’un outil d’évaluation et surtout d’amélioration continue. Elle permet de fournir un haut niveau de confiance dans la qualité des produits, et sert de point de départ à une relation client fournisseur mutuellement bénéfique. De telles revues doivent normalement être menées et documentées chaque année et prendre en compte les revues précédentes.

CONTENU Elles comprennent notamment: 1 Une revue des matières premières et des articles de conditionnement utilisés pour le produit, notamment ceux provenant de nouvelles sources d’approvisionnement, et en particulier la revue de la traçabilité de la chaîne d’approvisionnement des substances actives, dans le but de bien connaitre ses matières premières et ses fournisseurs afin d'avoir une homogénéité de la qualité des produits ainsi que garder les bonnes relations avec les meilleurs fournisseurs. 2 Une revue des contrôles en cours de fabrication critiques et des résultats des contrôles des produits finis ; une revue des résultats des tests analytiques effectués sur les lots concernés accompagné de leurs analyses de tendance respective. 27

Cette revue met en évidence l’ensemble des résultats hors spécifications (OOS) et les non- conformités ayant conduit à des refus de lots. Il y a lieu alors de prendre en compte tous les résultats hors spécifications qui ont été rencontrés lors du contrôle d'un produit donné et pour la période correspondante, de les analyser dans le but de détecter les défauts qui ont été à l’origine de ces résultats au cours de la production. 3 Évolution des rendements de production Cette revue concerne les rendements de fabrication et ceux du conditionnement, dans le but de mesurer la pertinence du procédé de fabrication, permettant ainsi de détecter les taux de pertes à différents niveaux. 4 Une revue de tous les lots non conformes aux spécifications établies ainsi que les investigations correspondantes ; une revue de toutes les déviations significatives et des non-conformités, des investigations correspondantes et l'efficacité des actions correctives et préventives prises en conséquence. Pour cette évaluation, il s'agit de reprendre toutes les déviations qui ont eu lieu, à partir des fiches d’anomalies renseignées et les investigations correspondantes dans le but de : - Connaître les causes de déviations. - Identifier les causes racines de ces déviations. - Voir la récurrence de ces déviations par rapport aux causes. 5 Une revue de tous les changements intervenus sur les procédés ou sur les méthodes d'analyse. Cette revue consiste à : - Décrire toutes les modifications apportées qu'elles soit directement ou indirectement en relation avec le produit obtenu. - Déterminer les causes qui ont contribué à effectuer ces changements. - Vérifier si les résultats de ces changements sont conformes aux spécifications. 6 Une revue des variations d’enregistrement déposées, octroyées ou refusées, y compris celles de dossiers pour des pays tiers (exportation seulement). 7 Une revue des résultats du programme de suivi de stabilité et de toute dérive de tendance. Pour cette revue, il s'agit de déterminer si le produit reste conforme aux spécifications, dans les conditions de stockage précisées. On pourra également vérifier que les méthodes d'études et de contrôles utilisées sont appropriées pour suivre la stabilité. 8 Une revue de tous les rappels, réclamations et retours liés à des problèmes de qualité ainsi que les investigations correspondantes.

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- Décrire toutes les réclamations qui ont eu lieu au cours de cette période par rapport à un produit donnée en nombre et motif ; il faut mettre l'accent sur tous les lots qui ont subi un retour, une réclamation ou un rappel ainsi que les investigations correspondantes dans le but de : - prendre en charge tous les processus qui ont abouti au refus. - les analyser par ordre de gravité. - mettre en place les ressources nécessaires pour les améliorer 9 Une revue de la pertinence de toute mesure corrective antérieure relative au procédé de fabrication du produit ou aux équipements ; 10 Dans le cas de nouveaux enregistrements et de variations, une revue des engagements pris après mise sur le marché. Il est judicieux de garder seulement les variations touchant à la qualité. Cette revue concerne les variations soumises, accordées, et refusées. Lorsque des variations sont refusées, il y a lieu de faire le point sur les raisons du refus. 11 Le statut de qualification des principaux équipements et des utilités, par exemple les systèmes de traitement de l’air, de production et de distribution de l’eau ou de gaz comprimés, etc. Le but de cette revue est de voir la nécessité de revalidation, requalification et ceci par rapport à l'analyse des dates dans les rapports. 12 Une revue des contrats et/ou cahier des charges techniques afin de s'assurer qu'ils sont à jour. 13 Le fabricant, doit examiner les résultats de cette revue et évaluer la nécessité de mettre en oeuvre des actions correctives et/ou préventives ou d’effectuer toute revalidation, dans le cadre du système qualité pharmaceutique. Des procédures doivent décrire la gestion et le suivi de ces actions. L’efficacité de la mise en application de cette procédure doit être vérifiée lors des auto-inspections. Les revues de qualité peuvent être regroupées par type de produits, par exemple les formes sèches, les formes liquides ou les formes stériles, etc. lorsque cela est scientifiquement justifié. 14. Conclusions et recommandations La revue qualité produit se termine par une conclusion retraçant les principaux points relevés lors de la réalisation, et s'achève par une liste d'actions correctives. Lors de la construction du plan d'action, la direction tiendra compte des actions à mettre en place afin d'éviter toute récurrence ayant eu un impact sur la qualité du produit. Il faut notamment s'assurer que les enregistrements correspondants sont conservés.

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Le système HACCP: Analyse des Dangers et Maîtrise des Points Critiques RACHID GHEBBI 1

HISTORIQUE Né à la fin des années 60 aux USA dans l’industrie chimique  Adapté au secteur alimentaire en 1972 par la Pillsbury Corporation pour la NASA  Utilisé ensuite dans d’autres domaines par diverses firmes alimentaires (Unilever, Nestlé, BSN) 

2

Définition du HACCP Une approche systématique et rationnelle pour la maîtrise des dangers biologiques, chimiques et physiques dans les aliments. L’analyse exhaustive des dangers à maîtriser Les mesures pour les maîtriser

Les procédures qui garantissent cette maîtrise

ASSURANCE DE LA QUALITÉ 3

Objectifs du HACCP    



Prévention de la transmission de maladies Réduction du coût des analyses Diminution des pertes dues aux rappels Protection de la réputation Favorise le commerce international  Pleine implication et engagement de la

direction et du personnel  Approche pluridisciplinaire et collective 4

Le système HACCP

(un système est un ensemble d’éléments corrélés ou interactifs) Pré-requis

Le plan HACCP

  

Principes généraux de l’hygiène alimentaire Programme des Préalables: PP BPF/BPH  Locaux  Transport et entreposage  Equipement  Personnel  Assainissement et lutte contre la vermine  Retraits  Dossiers

(les 7 principes du HACCP)

5

Les Sept Principes du HACCP 1. 2. 3. 4.

5. 6. 7.

Identifier et analyser les dangers. Identifier les mesures de maîtrise de ces dangers. Identifier les points critiques de maîtrise (CCP) de ces dangers. Etablir les limites critiques pour chaque CCP. Mettre en place un système de surveillance des CCP. Etablir des mesures correctives en cas de déviations Etablir un système de vérification du plan HACCP Elaborer la documentation contenant toutes les procédures et tous les relevés concernant ces principes et leur mise en application. 6

Les 12 activités de la démarche HACCP Phases

Phases Préliminaires

Analyse des dangers

Etapes

Procédure HACCP

1

Définir le champ d’étude Constitution d'une équipe HACCP pluridisciplinaire

2

Rassembler les données relatives au produit

3

Identification de l'utilisation attendue

4

Description du procédé de fabrication

5

Vérification sur site du diagramme de fabrication

6

Identifier les dangers et les mesures préventives - Principe 1 7

Les 12 activités de la démarche HACCP Phases

Caractérisation des points critiques

Définition du système de surveillance

Vérification de la performance du système HACCP

Etape

Procédure HACCP

7

Identification des points critiques de contrôle - Principe 2

8

Etablissement des limites critiques (valeurs cibles, critères) - Principe 3

9

Etablissement d'un système de surveillance des CCP - Principe 4

10

Etablissement d'un plan d'actions correctives - Principe 5

11

Etablir la documentation - Principe 6

12

Vérifier l'application du système HACCP - Principe 7 Réaliser une revue du système HACCP (Système documentaire)

8

1. Sélection de l’équipe HACCP 

Approche « équipe »



Personnel ayant reçu une formation HACCP



Choisir des membres de l’équipe dans différents services 9

1. Constitution d'une équipe HACCP pluridisciplinaire 





Rôle: Pilotage du HACCP  Préparation  Vérification  Mise en œuvre Compétences:  Connaissance de la filière  Hygiène alimentaire  Microbiologie alimentaire Technologie  Contrôle de la qualité  HACCP Exemple: responsables : qualité, hygiène, laboratoire, production 10

Formulaire : Constitution de l’équipe HACCP Nom et Prénom

Fonction dans l’entreprise

Responsabilité dans l’équipe HACCP

Formation en relation avec le HACCP

Coordinateur: (pilote)

11

12

Plan d’action Action

Responsable Date buttoir

Vérification

Ce plan d’action doit permettre au coordinateur de vérifier le bon avancement du travail

13

2. Description des matières premières, des ingrédients et des produits finis





 

   

Caractéristiques générales du produit fini (Formulation, composition, volume, forme, structure, texture,…) Traitements subis Caractéristiques physico-chimiques Conditionnement et emballage Conditions de stockage et de distribution. Étiquetage Conditions d’utilisation Durée de conservation 14

Formulaire : Description des produits fabriqués Produit fini

Produit 1

Produit 2

Composition Propriétés physico-chimiques Emballage et conditionnement Conditions de préparation

Traitements subis Conditions de stockage Conditions et durée de conservation 15

3. Utilisation attendue du produit fini Usage  

normal ou prévu du produit

Modalités d'utilisation du produit Instructions données pour l'utilisation

Identification

du profil du consommateur final: Prendre en considération les groupes vulnérables de la population: nourrissons, enfants en bas âge, femmes enceintes, malades, personnes âgées. Prévisions

de stockage 16

Formulaire : Description de l’utilisation attendue Produit fini

Produit 1 Produit 2

Usage normal ou prévu Profil du consommateur final

Instructions d’utilisation (étiquetage) Possibilité de stockage ou d’utilisation abusive 18

4. Construction du diagramme de fabrication



Recenser toutes les étapes de fabrication depuis l'arrivée de la matière première jusqu'à l'expédition du produit fini.



Déterminer également les temps d'attente pendant et entre les étapes



Plan des installations: dispositions des équipements, mouvements des produits et du personnel, paramètres techniques 19

Le diagramme d’Ishikawa Matière Première

Produit Fini

T=°C

Réception

Fabrication

Numérotez les étapes, de la réception jusqu’à l’expédition, en incluant dans la réception les intrants et les articles de conditionnement Prévoir les arrivées d’eau, vapeur, etc. et évacuation des déchets Inscrire les données technologiques importantes: temps, température Le diagramme de fabrication doit être accompagné d’un schéma des opérations de l’usine, indiquant également la circulation du personnel 20

5. Vérification sur site du diagramme de fabrication

 

 

Vérification par l’équipe HACCP Statuer sur la fiabilité Informations techniques supplémentaires surtout les paramètres technologiques Vérification de la cadence des opérations

21

6. Analyse des dangers (Principe 1) Danger: Toute propriété biologique, chimique ou physique, associée à un produit alimentaire dont la consommation peut présenter un risque pour la santé du consommateur

22

6. Analyse des dangers (Principe 1) 

 

Etablissement de la liste des dangers biologiques, chimiques et physiques, pour chaque étape de fabrication du diagramme de fabrication et évaluation de leur sévérité Identification des mesures préventives pour maîtriser ces dangers Localisation des étapes du diagramme de fabrication au niveau desquelles apparaissent ces dangers et détermination de leurs causes

NATURE - GRAVITÉ (SÉVÉRITÉ) – RISQUE – MESURES DE MAÎTRISE 23

Formulaire 4: Tableau d’analyse des dangers Etapes

1

Dangers

Biologiques

Causes du danger

5M

Sévérité

Fréquence

1à5 + à +++++

1à5 + à +++++

Mesures de maîtrise

Chimiques Physiques 2

Biologiques Chimiques Physiques

3

Biologiques Chimiques

Physiques 30

7. Identification des points critiques (CCP- Principe 2)

Point critique  Tout produit, étape, ou pratique où un danger peut être évité, éliminé ou réduit par une action de maîtrise appropriée. (exemple: traitement thermique, réception)  Si le danger peut être éliminé, on parle d'un CCP1 ou CCPe  Si le danger ne peut être que réduit, on parle d'un CCP2 ou CCPr 31

Tout danger important doit avoir un PCC correspondant! Sinon, il faut modifier le procédé

32

7. Identification des points critiques (CCP- Principe 2)

Evaluation de chaque étape du diagramme de fabrication pour déterminer les points critiques pour chaque danger  Utilisation de l’arbre de décision pour l’identification des points critiques CCP1: danger éliminé CCP2: danger réduit à un niveau acceptable 

33

34

Formulaire 5: Identification des points critiques Etape et danger

Q1 O/N

Q2 O/N

Q3 O/N

Q4 O/N

Conclusion (CCP ou non)

Etape 1 Danger 1

Danger 2

Danger 3

Utiliser l’arbre de décision, pour chaque étape et chaque danger Précisez s’il s’agit d’un CCP biologique, chimique, physique ou plusieurs à la fois et numérotez les CCP 35

8. Etablissement des limites critiques (Principe 3)

Définition de limites critiques, pour chaque mesure de maîtrise associée à chaque point critique 

Toute valeur extrême acceptable pour la sécurité. La limite critique sépare l’acceptabilité de la non acceptabilité



Le respect des limites critiques est impératif pour s'assurer de la maîtrise effective d'un CCP.



Valeurs chimiques, physiques, sensorielles, microbiologiques



Sources: Normes nationales et internationales, littérature scientifique, avis d’experts et de centres techniques, mesures et essais, modèles mathématiques (microbiologie prédictive) 36

Formulaire 6: Identification des limites critiques Points critiques CCP-1

Mesures de maîtrise

Limites critiques

CCP-2 CCP-3 CCP-4 37

9. Etablissement d'un système de surveillance (Principe 4)



Définition des mesures et observations à noter à chaque point critique, pour déterminer si les limites critiques sont bien respectées



Détection rapide de tout écart par rapport aux limites fixées pour prendre les mesures correctives qui s’imposent



Description des méthodes d’analyse pour le contrôle de routine (analyses physiques, chimiques, microbiologiques)

QUI FAIT QUOI, OÙ, QUAND ET COMMENT ? 38

10. Etablissement d’un plan d’actions correctives (Principe 5)

Correction: action visant à éliminer une non-conformité. Elle est indispensable. Action corrective: toute action visant à éliminer une non-conformité ; toute mesure entreprise pour: Maintenir

la maîtrise avant l’apparition du danger (exemple: changer de thermomètre) Retrouver

une situation maîtrisée quand le paramètre surveillé a dépassé les limites critiques spécifiées

39

10. Etablissement d’un plan d’actions correctives (Principe 5)



Mesures correctives préétablies et immédiatement applicables en cas de perte ou d’absence de maîtrise d’un point critique



Exemples: triage d’un lot de produit, révision d’une procédure, traitement de l’eau, rejet d’un lot, recycler le produit, détruire le produit)



Toute action corrective doit être consignée dans des registres appropriés, en spécifiant les mesures correctives préconisées.

41

11. Etablissement d’une procédure de vérification du système d’auto-contrôle (Principe 6) 





Définition des activités de suivi pour la vérification du bon fonctionnement du système HACCP: techniques d’audit du HACCP, de ses documents Vérification systématique à chaque modification d’un procédé, d’un équipement ou d’une norme officielle, de l’apparition de nouvelles informations scientifiques et épidémiologiques qui concernent le produit ou le procédé Organisation de la vérification (périodicité, activité, méthode) 42

12. Etablissement d’un système documentaire (Principe 7) 







Constituer des dossiers et tenir des registres Manuel HACCP: procédures, modes opératoires, instructions de travail, modalités de vérification et de révision du système Exemple de dossiers: Analyse des dangers, Détermination des CCP, Détermination des limites critiques Exemple de registres: activités de surveillance des CCP, écarts et mesures correctives, modifications apportées au système HACCP 43

LA METHODE DES 5 S RACHID GHEBBI 1

Objectifs 5 S Meilleure Organisation

Meilleur Environnement



Meilleure Qualité

Meilleure Efficacité Impact sur Ressources Humaines Préparation à la TPM 2

Définition 5 S : 5 phases successives Japonais

Anglais

 Seiri

 Sort

 Seiton

 Systematic

 Seiso

 Shine

 Seiketsu

 Standardize

 Shitsuke

 Sustain

Explications

 Trier : faire la différence entre l’indispensable et l ’inutile  Rangement: Ordre et Méthodes  Propreté: le nettoyage comme mode de contrôle  Standardiser

 Systématique: entretenu quotidien. Discipline - Respect

3

Installation 5 S : ETAPE 1 

Trier : Rangement et limitation des choses inutiles ! 

Définir des critères et les appliquer pour éliminer l’inutile



Hiérarchiser les éléments pour définir les priorités



Les outils indispensables doivent être placés le plus près possible de l’utilisateur



Savoir traiter les causes d’encombrement

GESTION DES PRIORITES ET TRAITEMENT DES CAUSES

4

Installation 5 S : ETAPE 1 

Comment jeter l’inutile : 





Répertorier tout ce que l’on juge inutile, lui assigner une fréquence d’utilisation (voir tableau) Hiérarchiser les éléments pour définir les priorités 

Décider de leur importance selon la fréquence de leur utilisation



Les ranger en tenant compte de leur importance.



Valider ce qu’il va falloir jeter



Décider où et comment le jeter

Traiter les causes des problèmes 5

Installation 5 S : ETAPE 1 Degré de besoin et fréquence d'utilisation

Méthode de stockage (hierarchisation)

Objets que vous n'avez pas utilisés depuis un an

Jeter

Objets que vous n'avez pas utilisés qu'une fois au cours des 6 - 12 derniers mois

Stockez à l'écart

Faible

Objets que vous n'avez pas utilisés qu'une fois au cours des 2 - 6 mois Moyen

Stockez au centre de la zone de travail

Objets utilisés plus d'une fois par mois

Objets utilisés plus d'une fois par mois

Elevé

Objets utilisés plus d'une fois par semaine

Porter à proximité du poste de travail ou faites porter sur soi

Objets utilisés plus d'une fois par jour 6

Installation 5 S : ETAPE 1 Quoi

ex : pince

Rebut

Où

Fréq

Sur le faible poste

Sur le faible poste

Ranger / Valider jeter

Ranger

Jeter

Où

Qui

Maint / Caisse Maint prod outils

Méth, Bac Prod / Qual, rebut, Qualité Prod, bennes Log

Quand Comment Cause

2 jours

Action Corrective

Mq caisse outil

Eqt des tech de caisse à outils

Mq emplt rebut sur poste et usine

Définition du flux de récup et évac

7

Installation 5 S : ETAPE 1 

Comment procéder ? 

Pour chaque article, composant, accessoire, sur le poste de travail ou dans l’aire de travail, poser les questions suivantes à la personne qui travaille sur le poste:  En

avez vous besoin pour faire votre tâche conformément au mode opératoire ?

 Quelle

est la fréquence d’utilisation ?

 Comment 

….

jugez-vous son emplacement ? 8

Installation 5 S : ETAPE 2 

Rangement : Ordre et Méthodes 

L’étude de l’efficacité / perte de temps



L’étude de la qualité et de la sécurité



L’optimisation de la productivité / temps de recherche



Stocker de manière fonctionnelle (QQOPQC) ELIMINER LES ACTIVITES SANS VALEUR AJOUTEE 9

Installation 5 S : ETAPE 2 

Rangement : Comment ?

Objectif : Efficacité ( éviter les pertes de temps et d ’effort) :

Les composants ou articles les plus utilisés sont les plus prés de l’opérateur, ils doivent être identifiés (avec couleur ou échantillon réel afin d’éviter les erreurs (rework) et les mélanges. Il doivent être rangés de façon à ce qu’ils soient faciles à prendre et à ranger (dans le cas des

outils). 10

Installation 5 S : ETAPE 2 

Ils doivent être rangés dans l’ordre de leur utilisation (ou

fabrication pour les composants), en évitant les changements de « main ». 

Utiliser le chronométrage pour valider les emplacements.



Les composants qui se ressemblent doivent être séparés et bien identifiés

 

Qualité : les emplacements et les bacs doivent obéir aux principes

de traçabilité et de FIFO

11

Installation 5 S : ETAPE 2 

Sur les bacs doit être signalé le niveau maximum pour éviter la chute sur le sol des composants



Respecter les normes de stockage des composants (ex : humidité).



Ne doivent pas être nocifs pour les composants (risques de

déformation, ou de blessure ) 

Sécurité :



Les emplacements ne doivent pas engendrer des risques de sécurité (blessure à la prise des composants ou risque

de chute) 12

Installation 5 S : ETAPE 2 

Pensez aux fils et câbles électriques, ils ne doivent pas être mêlés ou traînés sur le sol, tout comme les capots de

sécurité des machines ! 

Délimiter l’aire de travail par rapport aux allées et couloirs



Afin de faire respecter les emplacements

assignés, utiliser les marquages au sol aussi bien pour les couloirs et allées que pour l’emplacement des cartons, moyens de manutention …

13

Installation 5 S : ETAPE 3 

Nettoyage : Éliminer les déchets, les objets inutiles 

Nettoyer est l’affaire de tous ( état d’esprit)



Nettoyer est la responsabilité de tous !!!



Objectif niveau zéro de saleté et déchets



Faire apparaître des problèmes grâce au contrôle nettoyage LE NETTOYAGE COMME MODE DE CONTRÔLE ET D’OUVERTURE AU CHANGEMENT 14

Installation 5 S : ETAPE 3 

Nettoyage : 

Eliminer les déchets et les saletés : les traiter de la même façon que les objets à jeter (cf. tableau)



Instaurer une maintenance 1er niveau, qui intègre le nettoyage des postes de travail à la fin de chaque poste moyennant une check-list



Réserver deux minutes à la fin de chaque équipe pour nettoyer son poste de travail, et ordonner son poste !



Signaler ce temps réservé par une sonnerie



Inclure la propreté dans l’audit de process 15

Installation 5 S : ETAPE 3 Quoi

Où

Fréq

Ranger / jeter

Valider

Ex : Sur la excés Nettoyer Maint / machi- èlevé de / jeter prod -ne graisse

Où

Qui

Opéra-teur

Ex : Méth, déchets Sur le Nettoyer Prod / Poubelfaible Prod, par poste & Jeter Méthodes -les ? Log terre

Quand Comment Cause

Action Corrective

ts les jours

Mq outil adapté papier de de nettoyage graissa ge

Eqt des opéra-teurs d'outils de graissage

ts les jours

Mq emplt déchet s sur poste et usine

Définition du flux de récup et évac

16

Installation 5 S : ETAPE 4 

Standardiser : Définition des règles 

Standardiser les emplacements, les couloirs, les tableaux d’affichage, les tenues (des règles)



Maintenir et d’une façon répétitive les étapes précédentes 1S,2S,3S, (devient une habitude)



Inclure la propreté du personnel et de l’environnement



Repérage immédiat et actions rapides INSTALLER LE MANAGEMENT VISUEL ET DES REGLES

17

Installation 5 S : ETAPE 4

INSTALLER LE MANAGEMENT VISUEL ET DES REGLES 18

Installation 5 S : ETAPE 4 

Standardiser : Définition des règles 

Installer le management visuel, utilisation des photos (BON/MAUVAIS), utilisation des identifications pour indiquer les sens de montage ou déplacement ou fermeture/ouverture ….



Installer des voyants (ex: maintenance préventive d’une machine, température des moules anormalement élevée…)



Utilisation des couleurs : Rouge : Non OK, Vert : OK.

19

Installation 5 S : ETAPE 4 

Standardiser : Définition des règles 

Standardiser les emplacements, les bacs, poubelles, supports, couleurs, documents (process, documents qualité, sécurité, maintenance, ressources humaines, couloirs, tableaux d’affichage, les tenues (Affecter des couleurs par métier, par hiérarchie ou fonction).



Donner une seule signification aux couleurs et formes, définir les règles, les expliquer à tous, les respecter et les faire respecter



Prendre ces règles et standards en considération pour les nouveaux projets et les extensions du futur… 20

Installation 5 S : ETAPE 5 

Rigueur : Suivi de la discipline, pérennité 

Maintenir par autodiscipline : faire systématiquement ce qu’il faut et donner l ’exemple.



Maintenir par les audits, inclure 5S dans l ’audit de process



Maintenir par la compétition entre zones



Maintenir par les enregistrements : Avant/Après



Communication quotidienne



Maintenir par le KAIZEN, (Installer des prix pour la meilleure suggestion 5S) 21

Installation 5 S 

Comment ?

Engagement permanent Mesurer

Responsabiliser

Plan d’action pour l’amélioration

Quantifier résultats

Analyser les données

22

Résultats 

Un environnement propre et sain



Moins d’efforts inutiles, moins d’erreurs



Un cadre de vie plus agréable



Des Clients satisfaits

23

LES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION

INTRODUCTION

RACHID GHEBBI

1

POURQUOI DOIT-ON ENSEIGNER ET RE-ENSEIGNER LES GMP/BPF? PARCE QU’IL FAUT ACQUERIR ET METTRE EN PRATIQUE CONTINUELLEMENT LA CULTURE GMP/ LA CULTURE QUALITE

2

LE MEDICAMENT: définition légale Tout produit qui, administré à l’homme ou à l’animal, permet :  De traiter les maladies (antibiotique)  De les prévenir (vaccin)  De diagnostiquer (produit de contraste)  De restaurer (hormone thyroïdienne)  De corriger (antihypertenseur)  Modifier les fonctions organiques (contraceptif)

3

UN MEDICAMENT EST UN TOUT INDISSOCIABLE DONT CHAQUE PARTIE A LA MEME IMPORTANCE

4

LES MEDICAMENTS AUTREFOIS

5

6

LIVRE PUBLIE EN 1905 QUI A MIS L ’ACCENT SUR LES CONDITIONS DE TRAVAIL DEPLORABLES DE L’ INDUSTRIE AUX USA

7

QUELQUES ACCIDENTS SURVENUS 1902 USA St LOUIS : 12 enfants meurent par injection d’antitoxine diphtérique contaminée par des bactéries tétaniques vivantes  1937 USA ELIXIR OF SULFANILAMIDE sulfanilamide solubilisé par le diethylene glycol : 107 morts (sur 107 flacons vendus!!)  Années 80 : Accidents identiques : Inde, Nigeria  En 1997 accident en HAITI 87 morts avec un sirop de paracétamol contaminé par du POEG à la place de glycérol ; produit provenant d’Allemagne avec un faux certificat 

8

1941 : granulé de sulfathiazole contaminé par du phénobarbital : décès 1953 : France : talc STALINON contaminé : plusieurs décès d’enfants 1955 USA vaccin polio non inactivé tue 60 enfants et 89 de leurs parents 1961 EUROPE Thalidomide = 10.000 cas de malformations chez les nouveaux nés 1969 : L-tryptophane 38 morts dus à une impureté non identifiée résultant d’un changement de process 1971 USA : solutés massifs contaminés 800 morts 1973 France : plusieurs décès d’enfants par le HCH introduit par erreur dans un talc bébé 9

D’AUTRES ACCIDENTS 1982 USA : empoisonnement du Tylenol : plusieurs décès  1986 : sang contaminé par le HIV : nombreux décès  1996 France : enfant décédé par de la Josacine sirop empoisonnée  2008 USA : héparine HBPM contaminée par la chondroïtine persulfatée 21 morts  2012 USA : décès dus à la methyl prednisolone injectable contaminée 

10

Le ministère nigérian de la Santé a confirmé la mort de 84 enfants suite à l'absorption d’un sirop de paracetamol dénommé "My Pikin. "Le poison (le médicament) a causé de nombreux décès chez les enfants âgés de deux mois à sept ans au Nigeria", affirme le ministère de la Santé, révélant que 111 cas ont été signalés depuis novembre dernier.

L'Agence nationale de contrôle du médicament a déclaré que ce médicament est devenu un poison car le fabriquant, basé à Lagos, a ajouté un produit chimique, le diéthylène glycol, dans certains lots. Le 25/11, la NAFDAC a fermé la société Barewa, fabricante du sirop incriminé.

Lagos - 06/02/2009

11

D’autres accidents Novembre 1998 Californie 



• Enterobacter cloacae Bloodstream Infections Associated with Contaminated Prefilled Saline Syringes – MMWR Weekly Nov 13 1998 Onze (11) enfants ont développé une septicémie

Septembre 2002, Caroline du Sud 

 

Exophiala Infection from Contaminated Injectable Steroids Prepared by a Compounding Pharmacy. MMWR December 13, 2002 / 51(49); 1109-1112 1 mort, 4 patients ont contracté une méningite fongique Source : vials contaminés de methylprednisolone 12

QUELQUES RAPPELS INTERVENUS EN ALGERIE EN 2007/2008 

  

  

 

NIFRAMYCINE LAD étiquettes superposées OXAL SOPHAL: changement de coloration ACEBUTOLOL SANDOZ hypertenseur DIPRIVAN ASTRA erreur dosage TIXOCORTOL PFIZER contamination bactérienne LOVENOX AVENTIS contamination croisée COLLYRE JORAS date de péremption erronée COMPRIMES PETRAPHARM date péremption erronée LE CAS DU SPASFON INJECTABLE: l’article suivant a eu un effet déplorable sur le produit incriminé 13



LIBERTE Actualité (Dimanche 06 janvier 2008) Sur décision du LNCPP Le médicament Spasfon retiré du marché



Quatre lots de Spasfon (sol. inj.10 mg) viennent d’être retirés du marché, a-t-on appris auprès du DSP de la wilaya de Tlemcen. Cette décision a été prise conjointement par le LNCPP et la Pharmacie centrale des hôpitaux d’Alger (PCH) en raison de l’apparition d’effets indésirables sur les patients traités à l’aide de ce genre de médicaments pouvant entraîner de nombreux malaises, fera savoir M. Lalama, en précisant que les officines sont tenues de renvoyer sans délai ce produit à leur grossiste qui devra le réexpédier vers la Pharmacie centrale d’Algérie. .

14

2008 : daktarin  Colposeptine 

2009 : 

Sulfadiazine

2011 : 

Amarel

15

RISQUES ASSOCIES A LA PRODUCTION CONTAMINATIONS  ERREURS  CONFUSIONS  OMISSIONS 



ACTES DE MALVEILLANCE 16

RISQUES ASSOCIES A LA PRODUCTION 1 LES CONTAMINATIONS =  CONTAMINATION =

présence d’un produit indésirable étranger à la fabrication  CONTAMINATION CROISEE = présence dans un médicament d’un autre produit pharmaceutique, fabriqué en même temps ou auparavant dans l’unité

17

RISQUES ASSOCIES A LA PRODUCTION 2 

Contaminations croisées ou non =  Mauvaise hygiène du personnel  Mauvais nettoyage  Mauvaise climatisation  Mauvaise conception de l’unité  Manipulation de plusieurs produits en même temps

18

RISQUES ASSOCIES A LA PRODUCTION 3 

ERREURS  SURDOSAGE PRODUIT

 SOUS DOSAGE PRODUIT  MENTIONS PORTEES SUR LE CONDITIONNEMENT



CONFUSIONS  PRODUIT, SEL OU ESTER DIFFERENT  CHANGEMENT D’EXCIPIENT  ARTICLES DE CONDITIONNEMENT CONFONDUS 19

RISQUES ASSOCIES A LA PRODUCTION 4 

OMISSIONS  COMPOSANT

 NOTICE



ACTE DE MALVEILLANCE  INTRODUCTION VOLONTAIRE PRODUIT TOXIQUE  OU CORPS ETRANGER (papier, clou, mouche,

cheveu) 20

LA QUALITE : pourquoi ? 

Pourquoi un médicament doit-il être de qualité ?  Il peut présenter un danger pour le patient s’il est

défectueux,

contaminé ou mal étiqueté.  Se rappeler que le patient est fragilisé par sa maladie  La production est donc très réglementée 

Pourquoi un médicament doit-il être de qualité:

Parce que l’on ne sait pas ce qu’il y a

dedans

PARCE QUE NOUS DEVONS ETRE DIGNES

DE LA CONFIANCE PLACEE EN NOUS

21

NOTRE OBJECTIF : FABRIQUER UN MEDICAMENT DE

QUALITE POUR SOIGNER EN TOUTE SECURITE

22

LA QUALITE : comment ? Le produit est enregistré par le Ministère de la Santé sur la base de renseignements scientifiques rigoureux  Sa production doit se faire conformément au dossier d’enregistrement  De façon reproductible  En respectant les règles BPF / GMP 

23

UNITE PHARMACEUTIQUE = ensemble autonome     

 

ATELIERS : fabrication + conditionnement  Solides, Liquides, etc. MAGASINS de STOCKAGE : MatPrem ; ArtCond ; ProdSemiOuvr ; ProdFinis LABORATOIRES de CONTRÔLE DE LA QUALITE  Physico-chimie, microbiologie SERVICES GENERAUX  Énergie ; Eau ; HVAC ; Air comprimé ; Rejets ADMINISTRATION SERVICES SOCIAUX MOYENS de MANUTENTION ET TRANSPORT  Internes et externes

24

ORGANISATION PRODUCTION ET CONTROLE RECEPTION PRELEVEMENT/ CONTROLE STOCKAGE ACCEPTE Matières premières

PESEE FABRICATION CONTRÔLE EN COURS CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ET SECONDAIRE

QUARANTAINE / CONTRÔLE FINAL STOCKAGE ACCEPTE Produit fini

EXPEDITION 25

PROCESS FORMES SOLIDES Air Délivrance Lit d’air fluidisé

Tamis

Scale

Granulation

Air

Magnesium Stearate

Mélange

Tamis

Compression Emballage Enrobage 26

PRINCIPES GENERAUX DE PRODUCTION par lots = quantité homogène ayant subi une même série d’opérations à partir d’une masse initiale  en vérifiant en permanence la qualité = 

à

l’arrivée des matières premières  En cours de production  Après la production

27

PRINCIPES GENERAUX DE PRODUCTION 

LE CONTRÔLE DE QUALITE  Effectue des

prélèvements  Exécute des contrôles  Formule un avis de conformité  le contrôle de qualité se réfère au dossier technique de produit mais ne permet pas souvent de mettre en évidence la présence de produits étrangers.

CAR ON NE TROUVE QUE CE QUE L’ON CHERCHE !! 28

LES BPF / GMP 

   



GMP = GOOD MANUFACTURING PRACTICES BPF = BONNES PRATIQUES DE FABRICATION Permettent de prévenir: contaminations, contaminations croisées, omissions, erreurs Evitent les confusions de produits Se concentrent sur les défauts non détectés par le contrôle final Ils sont promulgués par le Ministère de la Santé

29

LES GMP 

Ils complètent le contrôle de qualité car sans les GMP, on ne peut assurer que tous les composants d’un lot sont de la même qualité que l’échantillon testé.

30

HISTORIQUE DES GMP 

 

 

 

  

L’ancêtre des GMP est un code promulgué par l’armée américaine dans les années 50 à l ’intention de ses fournisseurs. Celui-ci a été étendu par la suite et de nombreux codes ont vu le jour USA : 1963 1978 2004 France : 1978 1985 1992 1998 2007 2014 Italie : 1986 UK : 1971 1977 1983 1989 2002 PIC : 1972 1983 1989 2002 2007 ASEAN : 1984 1988 1990 Europe : 1989 1998 2003 2007 2015 OMS : 1969 1975 1992 2003 Algérie : 1995 arrêté n° 57 compléments 1997 31

RELATIONS ENTRE LES TEXTES FDA

CANADA

OMS

UK INDE CHINE ASEAN JAPON GOLFE

PIC

ALGERIE

EU 32

CONTENU DES TEXTES GMP 

  

 

  



Gestion de la qualité Personnel Locaux Equipements Documentation Opérations de production Contrôle de la qualité Sous-traitance Réclamations,rappels,retours Auto-inspection 33

EXTENSION DES GMP 

Les GMP S’ETENDENT AUJOURD HUI  Aux

matières premières actives  Aux médicaments en expérimentation  A la certification  A l’analyse de risque  A la stabilité  A la contrefaçon 34

CONTENU ACTUEL DES GMP Aujourd’hui, les textes GMP les plus récents comprennent trois parties:  Partie I : textes classiques relatifs aux produits finis  Partie II : réservé aux substances actives  Partie III : comprend des outils : textes de l’ICH (Q9, Q10) le site master file, le certificat de libération de lot, la Personne Qualifiée

35

BUT DES GMP 

Les GMP ont pour objectif de garantir la qualité du produit mis sur le marché



Qualité=conformité à l’ENREGISTREMENT

36

RESPECT DES GMP  OBLIGATOIRE

pour toutes les unités pharmaceutiques  Le Ministère de la Santé inspecte les unités, vérifie la conformité aux GMP, contrôle la qualité  et délivre une autorisation d’exploitation au site de fabrication 37

LES 6 M 

On garantit la qualité par la démarche assurance qualité qui agit en amont sur :  Main d’œuvre

 Méthodes  Matières

 Milieu  Matériel  Management

compétente et formée documentées et validées conformes et identifiées adapté adéquat et qualifié leadership

QUALITE, EFFICACITE ET SECURITE 38

39

OUTILS DE L’ASSURANCE QUALITE Formation  Hygiène et nettoyage  Documentation  Etalonnage  Qualification et validation  Contrôle de la qualité  Auto-inspection 

40

LES PRINCIPES DE LA QUALITE 

Il a fallu attendre la fin des années 1990 pour que l’on rende obligatoire dans l’industrie pharmaceutique les principes énoncés par M. JURAN au début des années 1950 :



« La qualité, la sécurité et l’efficacité doivent être conçues et construites dans le produit  La qualité ne peut pas être testée dans le produit  Chaque étape du process de production doit être maîtrisée pour s’assurer que le produit fini répond aux exigences qui lui sont imposées. » 41

L’HYGIENE EN GMP

RACHID GHEBBI 1

HYGIENE L’hygiène couvre tous les aspects de la production :  

  

Personnel et visiteurs Locaux de travail Équipements Matériaux de production et leurs contenants Produits et outils de nettoyage et désinfection

2

EXIGENCES GENERALES Tout le personnel travaillant en contact direct avec le médicament devra se conformer à des pratiques hygiéniques autant que nécessaire pour protéger les produits fabriqués de toute contamination. Pour cela, il doit notamment mais pas seulement : 1. Porter des vêtements appropriés qui préviennent les contaminations 2. Maintenir un haut niveau d hygiène personnel. 3. Se laver les mains fréquemment 4. Porter des gants et les maintenir propres. 3

SANTE ET HYGIENE Le personnel doit être en mesure d’accomplir ses tâches. Des examens médicaux périodiques sont nécessaires

Ainsi qu’un bilan dentaire régulier Les personnes chargées des inspections visuelles doivent faire des examens OPH annuels

4

MALADIES TRANSMISSIBLES 

Ce sont : 

Maladies du tractus respiratoire  Troubles intestinaux  Hépatite infectieuse, dysenterie, fièvre typhoide  Staphylococci (furoncles, acné, plaies infectées) 

Une personne peut les transporter asymptomatiquement : Convalescent (jusqu’à 10 semaines après infection)  Chronique (malade et les transporte indéfiniment)  Porteur sain (transporte sans tomber malade) 

5

AVANT D’ALLER AU TRAVAIL 

Prendre une douche  Ce

qui va supprimer les peaux mortes et les bactéries



Mettre des vêtements et des souliers propres  Les



vêtements transportent des germes

Garder des ongles propres et nets  Le

vernis à ongles est interdit car il peut se détacher et tomber dans l’équipement de production 6

QUAND ON VA AU TRAVAIL 

Ne pas porter de bijoux  Ils



transportent des bactéries

Avoir des chaussures propres  Elles

transportent de la contamination

7

LES GMP COMMENCENT DONC A LA MAISON 

-

-

Conserver en permanence un haut niveau d’hygiène personnel : corps et vêtements Avoir un aspect général net Cheveux coupés régulièrement Brossage soigneux des dents Barbe et moustache taillés SE RASER TOUS LES JOURS

8

PERSONNEL MALADE TOUTE PERSONNE SE SENTANT MALADE DOIT AVISER IMMEDIATEMENT SON SUPERIEUR Il faut signaler à l’arrivée au travail toute infection.

9

 

Si on doit éternuer, le faire sur l‘épaule Se couvrir le nez et la bouche au moment d'éternuer ou de tousser (ou se servir de l'intérieur du coude comme écran lorsque l'on tousse).

10

Utiliser des mouchoirs en papier jetables pour se moucher.  Éviter de se toucher les yeux, le nez ou la bouche (les virus présents sur les mains peuvent s'infiltrer dans l'organisme) 

11

MALADIES VISIBLES ET LESIONS OUVERTES TOUTE PERSONNE QUI A UNE MALADIE VISIBLE OU UNE LESION OUVERTE DOIT LE SIGNALER A L’ARRIVEE SUR LE SITE

LES PLAIES DOIVENT ETRE RECOUVERTES PAR UN PANSEMENT

12

HYGIENE PERSONNELLE LAVAGE DES MAINS.  En entrant en production  Après être passé aux toilettes  Après avoir éternué  Après avoir mangé  Après avoir fumé  Après avoir touché des éléments sales

S’abstenir de fumer de préférence 13

REGLES STRICTES A RESPECTER  Les bijoux anneaux et boucles sont interdits en production ; seule une alliance simple est tolérée  On ne peut se peigner que dans les vestiaires  Le foulard doit être changé tous les jours; sinon être porté toujours du même côté  Les faux cils ou faux ongles sont interdits  Pas de maquillage inutile; les poudres surtout  Pas de parfum sur les poignets 14

VIDER SES POCHES Transporter aussi peu de choses que possible dans ses poches  Les stylos et autres objets peuvent tomber dans les équipements de production 

 Risque

physique  Transport de bactéries

15

REGLES STRICTES A RESPECTER 

Sont interdits en production :  Les

agrafes  Les trombones  Les élastiques  Les épingles 

Ils peuvent tomber dans les produits  Ils

sont contaminés

16

COMPORTEMENT EN PRODUCTION Maintenir une bonne hygiène:

Si on tombe, il faut demander à changer de tenue ; Ne pas s’appuyer contre les murs; Ne pas quitter son local de travail et donc ne pas se déplacer dans des zones fabriquant des produits différents

17

ON NE MANGE PAS/ON NE BOIT PAS/ON NE FUME PAS “PAS DE NOURRITURE ; PAS DE BOISSON ; PAS DE CIGARETTE ; PAS DE CHEWING GUM ; PAS DE BONBON; PAS DE CHEMMA”. On ne jette rien par terre On ne doit pas conserver de nourriture (sandwich) dans les zones de production, de stockage et de controle. No Eating,

No Drinking No Smoking 18

ALLERGENES 

Les allergènes sont des protéines qui peuvent causer des réactions sévères dans l’organisme



Les allergènes incluent : oeufs, lait, noisettes, poisson, chocolat, sulfites



Donc ne pas transporter de nourriture dans les unités de production et les magasins de stockage. 19

Tout comportement anti hygiénique, tel que fumer est interdit dans les vestiaires 

20

EN ENTRANT DANS LA ZONE DE TRAVAIL 

Toute personne entrant dans une zone de travail doit porter des vêtements protecteurs appropriés aux opérations qui s’y déroulent.



Ces vêtements doivent remplacer ou recouvrir complètement les vêtements de ville, car ceux-ci sont contaminés



Le passage par les vestiaires est donc obligatoire. 21

VESTIAIRES Tous les effets personnels doivent être laissés dans les vestiaires .

22

DESIGN DES VETEMENTS LES VETEMENTS ne doivent pas relarguer de fibres.

Ils ne doivent pas avoir de poches apparentes La poche supérieure doit rester vide Les stylos thermomètres ou autres doivent être portés dans des poches internes 23

COMMENT PORTER UNE CHARLOTTE CORRECT Homme

Femme

MAUVAIS 24

POURQUOI PORTER UNE CHARLOTTE? Les cheveux sont lavés moins fréquemment que les autres parties du corps  Les cheveux produisent de l’huile  L’huile attire de la poussière contenant des bactéries  Les cheveux tombent régulièrement (30 à 100 par jour)  Et peuvent contaminer les produits

25

ACCESSOIRES DE PROTECTION EVITER TOUT CONTACT DIRECT AVEC LES PRODUITS.

PORTER DES ACCESSOIRES DE PROTECTION QUAND ON TRAVAILLE AVEC DES PRODUITS DANGEREUX

MASQUE A POUSSIERE

MASQUE A GAZ GANTS

LUNETTES

CACHE BARBE ET MOUSTACHE

26

QUELQUES COMPORTEMENTS INTERDITS 

Il est interdit de toucher les produits à main nue (exemple : granulat)



Mais également les parties d’équipement en contact avec les produits



Si cela est nécessaire, il faut porter des gants 27

QUELQUES COMPORTEMENTS INTERDITS 

Ne pas se moucher ou éternuer au dessus des équipements



Ne pas humecter ses doigts de salive pour manipuler des documents



Ne pas s’essuyer les mains sur la tenue de travail



Ne pas s’asseoir sur les palettes ou les caisses 28

PORT CORRECT La blouse doit être complètement fermée et resserrée aux poignets  Les cheveux et les oreilles doivent être recouverts  La barbe et les moustaches doivent être recouverts  Une fois habillé, ne plus porter les mains au visage. 

29

LE LAVAGE DES MAINS L’importance du lavage des mains est méconnue par : Manque de temps Méconnaissance de l’efficacité Manque de formation Intolérance cutanée dans certains cas

30

L’écosystème cutané comprend une flore microbienne très riche  Le corps humain transporte mille milliards de bactéries 

31

32

LA FLORE CUTANEE La flore résidente = germes commensaux, au niveau des couches superficielles, ou dans les couches profondes:  composée de bactéries aérobies cocci à Gram positif (Staphylococcus epidermidis, corynébactéries : Propionibacterium acnes dans les follicules pilo-sébacés, Micrococcus sp).  elle varie qualitativement et quantitativement d’un site à un autre chez un même individu ainsi que d’un individu à un autre et se renouvelle régulièrement.  a une faible virulence, mais peut se modifier et induire un processus infectieux 33

La flore transitoire = composée de saprophytes de l’environnement (eau, plantes..) ou de bactéries pathogènes ou commensales  varie au cours de la journée, selon les activités et en fonction des variations de l’environnement extérieur.

On peut trouver : des bactéries à Gram négatif comme des entérobactéries (Klebsiella…), des Pseudomonas, et des bactéries à Gram positif comme différents cocci en particulier Staphylococcus aureus, Streptococcus et du Candida albicans. 34

BLOC OPERATOIRE EN 1850

35

SEMMELWEIS Philippe-Ignace ).

Fit tomber la mortalité de 26% jusqu’à 0,23% en demandant au personnel des hôpitaux de se désinfecter les mains avant de faire des accouchements.(Quelquefois, ce personnel sortait directement de la morgue pour aller en salle d’accouchement).

SIMMELWEIS fit cette découverte en 1847 en étant jeune médecin; il se heurta à l’opposition de ses patrons et dut s’exiler de Vienne à Budapest

Pasteur en 1878 met également en évidence le manuportage dans les actes de chirurgie 36

COMMENT SE LAVER LES MAINS 1.Se mouiller les mains

4.Bien se rincer les mains

2.Bien étaler le savon et frotter 20/30 sec.

5.Se sécher avec un mouchoir jetable par tamponnement

3.Si nécessaire brosser ses ongles

6.Ne rien toucher avant d’entrer en production 37



Il faut noter qu‘il est important de se laver soigneusement les mains, car les graisses et huiles sont parfois collées à la peau et empêchent d’enlever les microorganismes



L’eau chaude 40 à 45 °C joue alors un grand rôle pour décoller les graisses 38

Utiliser : un robinet à commande non manuelle  Un distributeur de savon à commande non manuelle  Un distributeur essuie mains 

39

HYGIENE DES MAINS 



Il est obligatoire de se laver les mains avant chaque entrée en production : les mains sont un très important vecteur de contamination microbienne. Sont interdits :  Essuie

mains en tissu  collectif  Essorer ses mains  Refermer le robinet à mains nues  Sèche mains électrique 40

LAVAGE DES MAINS   

 



  



Respecter le temps minimum de 30 secondes : Dénuder mains et avant-bras Utiliser de l’eau chaude Mouiller les mains et les poignets Appliquer une dose de savon Laver chaque main en massant, insister sur les espaces interdigitaux, le pourtour des ongles, la pulpe des doigts et les poignets Rincer abondamment Sécher soigneusement par tamponnement avec l’essuie-mains Fermer le robinet (si non automatique) avec le dernier essuie-mains utilisé Jeter l’essuie-mains dans la poubelle sans la toucher avec la main 41

La solution hydro alcoolique 

 

 

Une méthode complémentaire au lavage des mains consiste en l’application et pénétration par friction mécanique ou par massage d’un produit hydro-alcoolique (solution ou gel) ayant une activité bactéricide sans effet nettoyant. Ce produit s’utilise sans adjonction d’eau. Ces produits hydro-alcooliques (PHA) ont montré leur efficacité et ils sont très bien tolérés par la peau. Ils s’appliquent sur des mains sèches! Et propres !! : sans bijoux, sans parfum. 42

43

44

 

Les PHA sont destinés à être utilisés sur peaux saines.. les PHA sont bien tolérés sauf cas suivants :  a. Application sur peau abîmée1 : en cas d’utilisation sur peau abîmée, une sensation de brûlure immédiate peut être constatée.  b. Application sur une peau humide : elle peut augmenter l’irritation. Il est donc recommandé de ne pas se laver les mains immédiatement avant ou après l’application d’un PHA.  c. Pour les patients ayant un antécédent d’allergique aux parfums : ces derniers devraient privilégier des PHA sans parfum. 45



Des accidents liés aux mésusages des PHA chez les enfants ont été rapportés. Ne pas laisser ces produits à la portée des enfants, et/ou de les former à une utilisation conforme au bon usage, pour éviter:  les projections dans les yeux,  l’absorption par voie orale.  privilégier pour les enfants des PHA à base d’éthanol dénaturé (mauvais goût) et de proscrire les produits à base d’arômes (fraise, banane, etc.), susceptibles d’en augmenter l’appétence.



Les PHA sont à base d’alcool facilement inflammable. Il est recommandé de conserver le récipient bien fermé, à l’écart de toute flamme ou source d’étincelles ou de chaleur. 46

PASSAGE PAR LES SAS Le passage par un sas doit être fait dans l’ordre pour permettre au sas de jouer son rôle  S’assurer que la porte de l’autre côté est fermée avant d’ouvrir celle-ci 

47

Dans le vestiaire, enlever ses vêtements de ville et mettre sa tenue de travail dans l’ordre, notamment pour les chaussures . 

48

ACCESSOIRES SAS

49

REGLES GENERALES DE CHANGEMENT DE TENUE VESTIMENTAIRE A L’ENTREE  Ranger

chaussures de ville puis vêtements dans les

casiers  Mettre des claquettes  Se laver les mains et les sécher  Enlever les claquettes et les ranger  Mettre pantalon puis blouse puis charlotte  Vérifier devant le miroir le port correct  Prendre les chaussures d’usine  Enjamber le banc en mettant les chaussures d’usine  Aller directement vers la zone de travail 50

REGLES GENERALES DE CHANGEMENT DE TENUE VESTIMENTAIRE A LA SORTIE  Enlever

les chaussures d’usine et enjamber le banc  Ranger les chaussures d’usine  Mettre des claquettes  Enlever la charlotte et la tenue d’usine  Ranger la tenue  Se laver les mains et les sécher  Enlever les claquettes et les ranger  Mettre la tenue de ville puis les chaussures de ville  Se diriger vers la sortie

51

LES SAS DANS UNE UNITE MODERNE Dans l’unité, il y a deux passages successifs pour entrer en production :  Un premier vestiaire:  Partagé

en zone noire : sanitaires et vêtements de ville  Et zone grise : vêtements de travail  avec un sas pour isoler de l’extérieur 

Un second qui isole chaque atelier des autres ateliers 52

EXTERIEUR

SANITAIRES/DOUCHES VESTIAIRE VILLE

VESTIAIRE TRAVAIL BANC

VESTIAIRE ATELIER 53

TENUE DE PRODUCTION

54

VISITEURS Les visiteurs doivent toujours être accompagnés  Les visiteurs ne doivent JAMAIS prendre de produits par eux-mêmes.  Seuls les inspecteurs sont habilités à prendre des produits et ce fait DOIT ETRE signalé. 

55

HYGIENE 

En production, contrôle, stockage, il est interdit de : - prendre des médicaments personnels. - garder son téléphone portable: - car il est contaminé - et il est source de distraction - et peut causer des interférences avec les équipements électroniques. 56

CIRCULATION DU PERSONNEL  

  

Toute personne doit rester dans sa zone d’affectation ; la circulation sans objet est strictement interdite Aucune personne étrangère à un service ne peut y pénétrer sans autorisation express Le personnel de chaque zone a une tenue spécifique A chaque changement de zone, il est nécessaire de changer de tenue Si la tenue est mal portée, il y a une fausse sécurité, donc un danger potentiel! 57

Le personnel de AQ/CQ est amené à pénétrer dans les ateliers : ceci implique des changements de tenue à chaque fois!  Le personnel de la maintenance doit avoir une tenue propre et des outils propres! 

58

TENUE ATELIER PATEUX

Charlotte + Masque + Gant + Manchette en plastique  Blouse  Tablier imperméable 

59

Charlotte

Lunette de protection Masque P3

Blouse Gants en latex Pantalon Chaussures de zone

Personnel de la zone de Granulation 60



Les blouses sont changées  Deux

fois par semaine  A chaque changement de produit fabriqué 

L’hygiène personnelle est complémentaire du nettoyage des locaux et équipements, car il ne sert à rien de nettoyer, si on contamine les équipements ou les produits avec des mains sales. 61

LA DOCUMENTATION

RACHID GHEBBI 1

INTRODUCTION 

Dans toute production de qualité, il faut documenter l’activité pour :  l’établir clairement  la communiquer  conserver des preuves de



l’activité La documentation est aussi importante que le produit 2

Peut-on expédier ce lot ?

NON Pas jusqu’à ce que la documentation soit finalisée!

QC Lot no. XYZ

3

100 % PRECISION Nos clients exigent de nous une précision à 100 % C’est ce qui différencie le médicament des autres produits 4

Nos clients sont particuliers Nous les appelons des patients.

5

POURQUOI A-T-ON BESOIN D’AUTANT DE DOCUMENTATION? Pour être sûrs de ce que nous avons fait et quand nous l’avons fait.  Pour corriger des erreurs si elles surviennent.  Pour empêcher d’autres erreurs de se produire à l’avenir. 

6

Une documentation mal faite ou mal comprise est un fardeau.

7



Une documentation mal faite peut entraîner des conséquences graves.

8



Une documentation bien faite est un outil de

développement. Le système documentaire est au service de ses utilisateurs, qui doivent se l’approprier. 

9

Un document doit être parlant : des photos ou des vidéos peuvent être plus utiles qu’un long 

discours.

10

A QUOI SERT UN DOCUMENT? Guide : (procédures opératoires standards, instructions)  Support pour recevoir de l’information : dossier de lot, protocole de validation  Preuve : inspection interne (auto-inspection), externe (audit)  La base de l’amélioration continue. 

11

CARACTERISTIQUES DES DOCUMENTS 

   

  

Bien identifiés : en tête, code, version, date, émetteur A jour Revus et approuvés Modifiables Adaptés Connus, lus et compris Utilisés Utiles 12

L’ARCHITECTURE DOCUMENTAIRE PYRAMIDALE 

MANUEL QUALITE



PROCEDURES OPERATOIRES NORMALISEES

INSTRUCTIONS DE FABRICATION  ENREGISTREMENTS 

13

LE MANUEL QUALITE « Si on ne sait pas où l’on va, on ne risque pas d’y arriver» Politique, objectifs, orientations = plan stratégique  Identifie toutes les activités, met les moyens adéquats, assure la corrélation. 

14

PROCEDURES OPERATOIRES NORMALISEES S.O.P. :  Documentent la manière spécifiée d’accomplir une tâche de façon complète et sûre, de manière à maximiser les exigences opérationnelles 

Les SOP assurent que les opérations de production sont standardisées et de qualité uniforme

15

PROCEDURES OPERATOIRES NORMALISEES S.O.P. : Toutes les opérations effectuées dans l’unité font l’objet d’une SOP. 

16

L’ARCHITECTURE DOCUMENTAIRE 

LES INSTRUCTIONS DE FABRICATION :  Complètent

les procédures  S’adressent au poste de travail  Sont liées à une technique ou un équipement

17

L’ARCHITECTURE DOCUMENTAIRE LES ENREGISTREMENTS :  Ce sont toutes les preuves conservées pour démontrer la réalisation et les résultats d’une activité Ex. : Bons d’achat, de réception, résultats d’analyses, certificats de conformité, ticket de pesée, relevé d’humidité 18

L’ARCHITECTURE DOCUMENTAIRE TOUT DOCUMENT FAITPARTIE DU SYSTEME QUALITE ET DOIT DONC ETRE INSERE DANS LA PYRAMIDE  Tout document porte l’en tête de l’entreprise; (problème d’identité courant.) 

19

IL N’Y A PAS DE DOCUMENT EN DEHORS DU SMQ (ex.: note de service !!) 

20

REGLES D’ECRITURE GMP 

Remplir les documents en temps réel, juste après avoir réalisé l’opération LIRE EXECUTER DOCUMENTER

EN TEMPS REEL

 PAS

AVANT  PAS PLUS TARD 21

REGLES D’ECRITURE GMP Toute écriture doit être claire et lisible  NON : écriture claire et lisible 





OUI

:

NON

écriture claire et lisible OUI

22

REGLES D’ECRITURE GMP L’écriture doit être indélébile, utiliser des feutres ou des stylos bille  Les encres effaçables ne doivent pas être utilisées  Les crayons de bois sont interdits  Le stylo effaceur est interdit  Utiliser de préférence le stylo bille bleu 

23

REGLES D’ECRITURE GMP Toutes les cases d’un document doivent être remplies  Si un endroit ne peut pas être renseigné, porter : 

 Soit le symbole : /  Soit la mention: NA « non applicable

»  Soit la mention : NR « non relevé » + justificatif

24

REGLES D’ECRITURE GMP 

En cas d’erreur d’écriture, la mention doit être : proprement d’un seul trait sans masquer ce qui était écrit qui doit rester lisible  Corrigée et expliquée  Datée et visée WJC 26 Juil 2007  Barrée

25

REGLES D’ECRITURE GMP  4382  4982

4362 M.K. le 15/10/2007 « erreur de transcription » 26



Tout document intégré dans un dossier de lot doit être signé pour authentification 

EX: ticket de pesée

On ne doit pas masquer une information par une autre  Aucune page d’aucun registre ne doit être déchirée 

27

REGLES D’ECRITURE GMP

Pas de crayons.

Pas de fluide effaceur.

Pas de post-it

28

LES PROCEDURES 1  PROCEDURES

ORIGINALES : Ce sont les documents originaux Traçabilité spécifique Conservées par l’assurance qualité

29

LES PROCEDURES 2 La procédure originale comporte trois signatures :  Le rédacteur : rédige et contrôle le contenu  Le vérificateur : statue sur l’applicabilité  L’approbateur : vérifie le respect des règles documentaires ainsi que la compatibilité et la cohérence avec tous les autres documents qualité de l‘entreprise. 30

LES PROCEDURES 3 

PROCEDURES CONTROLEES =  Copies

conformes des procédures originales  Comportent la mention :  COPIE CONTROLEE  (lettres rouges)  Ce sont les seuls documents à utiliser comme support de travail

31

LES PROCEDURES 4 

PROCEDURES NON CONTROLEES :  Ne peuvent pas être utilisées pour le travail

 Usage

seulement pour info, formation, etc.  Portent l’inscription « copie contrôlée » en lettre noires = photocopie  Ou tampon : Copie non contrôlée pour info seulement

32

LES PROCEDURES 5 

PROCEDURES ARCHIVEES  Ce

sont des procédures originales  Ce sont des documents passifs  Ils sont archivés durant 13 années

33

LE DOSSIER DE LOT EXEMPLE : PESEE = 8 étapes 

Check –list (vide de box, ordre de fabrication, propreté, fiches composants, étiquettes, instructions, rapport anomalie)



Vide de box Personnel (en place, correctement habillé) Conditions opératoires (température, humidité) Balances (niveau, calibration)



PESEE



Transfert vers la production Nettoyage des équipements et du local



 







(fiches : tickets de pesée, attestation de propreté) Dossier de lot, logbook) 34

LE DOSSIER DE LOT

35

LE DOSSIER DE LOT 

   

  

Il est constitué pour chaque lot fabriqué Nom du produit Chronologie détaillée de la fabrication Nom du responsable de chaque étape Initiales des opérateurs des étapes critiques Numéro de lot de toute matière utilisée Toute opération et le matériel utilisé reportés Comporte le Relevé de tous les contrôles 36



FABRICATION

DOSSIER DE LOT



NOM DU PRODUIT FORME DOSAGE NUMERO DE LOT DATE DE FABRICATION DATE DE PEREMPTION QUANTITE A FABRIQUER



VISA RESP. PROD RESP. CQ

 

  

RESP. AQ 37

38

39

ATTESTATION DE LIBERATION DU LOT  

  

Désignation du produit :...................................... D C I : ........................................................................... Forme : ................................Dosage............................ Présentation : ...........................N° de lot : .................... Date Fabr : …...... Date de Pér. : .....................



Je soussigné, .......................... Pharmacien Directeur technique, déclare par la présente que le lot ci-dessus indiqué est :………………….



Date : Visa du pharmacien directeur technique



40

TRAVAIL EN GMP ET EQUIPE RACHID GHEBBI 41

VOTRE CHANCE POUVOIR TRAVAILLER DANS L’INDUSTRIE PHARMACEUTIQUE

42

VOUS DEVEZ AVOIR LE DESIR DE VOUS AMELIORER  LE SENS DE LA RESPONSABILITE  LE DESIR DE VOUS ACCOMPLIR 

POUR CELA FAVORISER L’ESPRIT D’ENTREPRISE 43

RESPONSABILITE : pourquoi? Responsabilité vis-à-vis de la santé publique  Le consommateur final du médicament fabriqué : c’est vous. 

44

COMPORTEMENT EN GMP  



 

TRAVAILLER CALMEMENT AVOIR DES GESTES MESURES (critère d’autant plus important que la zone de travail est de classement supérieur) AVOIR LE SENS DE LA RIGUEUR DANS L’EXECUTION DU TRAVAIL SAVOIR LIRE UN DOCUMENT AVEC MINUTIE AVOIR UNE BONNE CAPACITE A REAGIR ET A INFORMER EN SITUATION ANORMALE 45

COMMENT TRAVAILLER EN GMP SUIVRE LES REGLES D’HABILLAGE EN VIGUEUR  COMMENCER PAR CONTROLER SA ZONE DE TRAVAIL 

 Local

: propre  Zone de travail : propre et ordonnée  Personnel : en place, correctement habillé  Équipements : propres, calibrés, ..  Documentation : en place et à jour 46

COMMENT TRAVAILLER EN GMP 

RESPECTER LES REGLES D’HYGIENE :  On ne fume pas sur le site

 Chacun doit aller directement vers sa zone de travail  On doit rester dans son local de travail  Il est interdit d’aller

dans tout autre local de production quel que soit le prétexte; personnel ou professionnel  On ne ramasse pas des produits tombés par terre pour les remettre en production  On ne prend aucun produit sans autorisation 47

COMMENT TRAVAILLER EN GMP 

RESPECTER LES REGLES D’HYGIENE :  On ne serre pas les mains en production et évite tout contact physique familier  Si on tombe par terre, il faut repasser par les vestiaires  On doit demander à changer de blouse si elle se salit durant le travail  Il est interdit de s’agenouiller  Il est interdit de s’adosser à un mur  Ou de s’asseoir sur une palette ou un carton 48

PENDANT LE TRAVAIL Garder sa zone de travail propre  Ne laisser aucune porte ouverte  Ne pas se servir des cartons comme poubelles  Nettoyer avec l’équipement adéquat 

49

PENDANT LE TRAVAIL 

Etre proactif : attirer l’attention sur tout événement inhabituel, par exemple :  Changement du bruit d’un moteur  Fonction ou voyant en panne sur un équipement  Présence d’une odeur inhabituelle  Vis, boulons, écrous hors de leurs emplacements  Changement des conditions dans le local de travail (température, humidité,..)  Documents non fournis pour le travail  Résultats de tests manquants 50

COMMENT TRAVAILLER EN GMP REVOIR SON TRAVAIL UNE FOIS FINI  NE FAIRE AUCUNE MODIFICATION  

REFERER A SON SUPERIEUR AU MOINDRE PROBLEME, ou si quelque chose ne semble pas normal.



APRES AVOIR FINI :  Laisser des zones de travail propres et ordonnées  Compléter les documents à établir, signer, dater  Changer de tenue vestimentaire correctement 51

COMMENT TRAVAILLER EN GMP 





Chacun doit adhérer aux GMP  Comprendre les raisons pour lesquelles le travail doit être bien fait  Pratiquer une bonne hygiène personnelle Suivre scrupuleusement les documents fournis pour le travail : SOP, instructions, relevés, dossiers de lot Chacun doit s’assurer que les exigences GMP sont satisfaites à tout moment 52

CHACUN DE NOUS CROIT ETRE LA PERSONNE LA PLUS IMPORTANTE DE L’ENTREPRISE 53

QUI EST LA PERSONNE LA PLUS IMPORTANTE DE L’ENTREPRISE ? QUELQU’UN DE LA PRODUCTION?  DES ACHATS ?  DU CONTRÔLE ?  DE LA MAINTENANCE ?  DU COMMERCIAL ?  DE LA COMPTABILITE ?  LES CHAUFFEURS? 

54

LE TRAVAIL EN EQUIPE LE TRAVAIL DE L’ENTREPRISE EST DONC LA SOMME DE TOUTES LES COMPETENCES  Les compétences individuelles sont renforcées et valorisées si on travaille en équipe autour d’objectifs partagés 

55

LE TRAVAIL EN EQUIPE  Dialoguer

est la Chose la plus importante

56

NE PAS VOULOIR ETRE RECONNU INDIVIDUELLEMENT A TOUT PRIX: il n’est pas sûr que l’on ait raison 

57

LE TRAVAIL EN EQUIPE 

SE FIXER DES OBJECTIFS



LES OBJECTIFS SONT :

SMART

 Spécifiques

METHODES DE MESURE  Orientés vers l’Action (trouver trois critères  Réalistes pour chaque objectif)  Fixés dans le Temps  Mesurables

58

UNE BELLE EQUIPE

59

QU’EST CE QU’UNE EQUIPE? 



Groupe de personnes interagissant afin d'accomplir une cible commune, laquelle implique répartition de tâches et convergence des efforts . Trois caractéristiques essentielles d’une équipe:  cible

commune: but à atteindre, produit à réaliser;  tâche à opérationaliser: opération qui s'appuie sur les moyens, ressources et outils de chacun-e  convergence des efforts de chacun des membres: collaboration, lors de la réalisation des tâches, qui s'exerce dans un climat de travail sain et de solidarité. 60

CARACTERISTIQUES CIBLE = BUT  TACHE = MOYEN  CONVERGENCE = APPORT PERSONNEL DE CHACUN = SOURCE D ENERGIE 

61

RECEPTEUR / EMETTEUR CHAQUE MEMBRE EST ALTERNATIVEMENT  RECEPTEUR  EMETTEUR

62

COMMENT ETRE UN BON RECEPTEUR 







adopter attitude intéressée sur le plan nonverbal, au moins une attitude ouverte, compréhensive; laisser l'autre s'exprimer jusqu'au bout; s'assurer de la bonne compréhension des idées émises en lui posant des questions ou en reformulant les idées qu'il ou elle a émises; être sensible à l'émetteur en s'efforçant de cerner sa perception des choses. 63

COMMENT ETRE UN BON EMETTEUR s'exprimer le plus succinctement possible  s'exprimer de façon claire et précise;  utiliser un langage accessible;  avoir recours, au besoin, au langage nonverbal. 

64

LE LEADER SHIP Pouvoir d'influencer les membres de son équipe.  Plusieurs types de leaders, positifs et négatifs, influencent le fonctionnement de l'équipe.  Toutes les personnes sont susceptibles d'exercer un certain leadership sur les autres membres 

65

TYPES DE LEADERS 

Le leader positif: participe à la tâche et tente de maintenir un bon climat ; s'efforce d'influencer positivement les personnes négatives; amène des exemples liés à l'objectif du travail.



L'harmonisateur: met beaucoup d'efforts à tenter de concilier deux personnes différentes l'une de l'autre; participe surtout à améliorer le climat qui règne dans le groupe de travail; >.



Le leader négatif: amène l'équipe à parler d'autres choses que du travail ou retarde inutilement le groupe; .



L'expert: veut apporter des informations sur le sujet discuté ou la tâche à accomplir; >. 67

LES CONFLITS  



Ils sont inévitables Les conflits de valeurs sont des divergences d'opinion amenées par des croyances, des origines sociales, des types de personnalité ou des goûts différents. Peuvent embrouiller la communication entre des membres d'une équipe et nuire à l'avancement de ses travaux 68

En cas de conflit  

 



Conserver une attitude respectueuse envers la personne qui s ’oppose . Prendre tout le temps qu'il faut pour discuter de la situation avec cette personne à un moment qui convient aux deux parties. Prendre le temps d'exprimer son point de vue jusqu'au bout, de façon claire et cohérente. S'assurer d'être bien compris de l'autre personne; lui laisser le temps de reformuler son idée ou son opinion. Donner à l'autre personne l'opportunité de nous poser des questions et lui répondre clairement et directement. 69

En cas de conflit  

 



Donner à l'autre le temps d'exprimer son point de vue et répondre à nos questions. Être sensible à l'autre en tentant de cerner sa réalité, sa perception des choses ainsi que les expériences et les intérêts qui motivent son opinion. ETUDIER CE QUI NOUS UNIT Avoir en tête d'autres idées que celle que nous avons proposée et qui est à l'origine du conflit; s'ouvrir à un autre comportement, une autre idée, une autre piste, etc. Proposer un compromis satisfaisant pour les deux parties

Si cette démarche échoue :



 



Discuter, avec la personne concernée, pour aborder le sujet qui nous oppose, avec les autres membres de l'équipe. Éviter de liguer les autres membres de l'équipe contre la personne qui s ’oppose. Lors de la rencontre avec le groupe, s'adresser à tous les membres plutôt que de ne parler qu'à la personne qui nous oppose dans le conflit. Lorsqu'il devient impossible de régler le problème, accepter un compromis équitable pour les deux parties et le respecter. 71

TRAVAIL EN EQUIPE POUR CELA, IL FAUT ACCEPTER LES REGLES SUIVANTES:  

DIALOGUER : IL N’Y A PAS DE MONOPOLE PARTAGER DES IDÉES : EXPOSER SON EXPERIENCE FAIRE DU BRAINSTORMING ENREGISTRER TOUTES LES IDEES 72

TRAVAIL EN EQUIPE 

PARTAGER LA COMPRÉHENSION FAIRE PROGRESSER LE GROUPE



CLARIFIER EXPLIQUER AUTANT QUE NECESSAIRE



PARTICIPATION TOUT LE MONDE

73

TRAVAIL EN EQUIPE 

 

PERMETTRE AUX AUTRES DE PARTICIPER PARTAGER LES EXPERIENCES NE PAS ETOUFFER AVOIR UNE ÉCOUTE ACTIVE DEMANDER DES EXPLICATIONS ACCEPTER LA CONTRADICTION PROPOSER ET ACCEPTER L’AUTRE

74

L’EQUIPE C’est dans l’action que se forge l’unité d’une équipe  Chacun peut être le leader  La solution la plus efficace est celle la mieux adaptée aux circonstances  Chacun doit partager son expérience et ses connaissances 

75

L’EQUIPE Il faut bien accueillir les nouveaux  Il faut arrêter de rejeter la faute sur les autres  Il faut faire un travail supplémentaire, si c’est dans l’intérêt de tous  Si on applique ces principes, les solutions sont analysées, trouvées et mises en application plus rapidement 

76

LES DEFICIENCES GMP 

Les déficiences GMP sont dues à :  Locaux

mal conçus  Equipements non-conformes  Système qualité déficient  Leadership insuffisant  Esprit d’équipe insuffisant

77

QUALITY MANAGEMENT LEADERSHIP La conformité GMP requiert des qualités de leadership au niveau des cadres (vision, planning, motivation, délégation, communication, attitude, connaissances, engagement à la qualité).  Chaque non conformité GMP ressort en analyse finale d’une déficience de leadership à différents niveaux.  L’entreprise doit les analyser et les corriger  Notamment, créer les conditions de la motivation 

78

QUELQUES DEFICIENCES COURANTES  



Penser que ce que l’on fait est inutile ou compliqué Manque d’attention accordée aux consignes de sécurité dans les ateliers : emplacements des boutons d’arrêt d’urgence, des extincteurs, des sorties de secours, manipulation des appareillages coûteux Se rendre dans un local sans autorisation  Pour raison administrative  Pour raison personnelle

79

sortir fumer à l’extérieur en gardant sa tenue de travail  boire des boissons dans les laboratoires  Poser des plantes grasses ou autres dans les laboratoires  Laisser ouvertes des portes donnant sur l’extérieur 

80

Attention à la diminution de vigilance couramment observée aux moments de fin de travail, de départ à la pause de midi, quand on est interrompu dans son travail par un collègue  Tenue mal portée : la déficience la plus courante est l’oubli de port des lunettes de sécurité ; viennent ensuite l’oubli des chaussures de sécurité ; l’oubli des blouses dans les laboratoires 

81



Documentation mal faite  Renseignée longtemps après le travail  Non complétée ou mal renseignée  Ne pas faire de reconciliation  Écrire des renseignements incohérents ou imaginaires  Ne pas lire les MSDS/FDS (fiches de données de sécurité des produits)



Ne pas signer un document de manière mécanique : se rappeler que toute signature engage

82



Travailler en condition non-conforme sans le signaler:  Température trop élevée dans le local  Humidité trop élevée  Vide de ligne incorrect : par ex. présence d’étuis non-conformes  Local ou machine mal nettoyé  Problème de production : ex. : étuis cartons de mauvaise qualité  Précautions à prendre avant de nettoyer un appareil : bien les observer 83

A FAIRE 

   

Calibrations, étalonnages : bien les vérifier, notamment date de la prochaine calibration Effectuer toujours les doubles contrôles ou les doubles pesées lorsqu’ils sont exigés Ne pas avoir « peur » de reporter un résultat hors spécification Répondre honnêtement aux inspecteurs! Se référer à son supérieur au moindre doute 84

LES CONTAMINATIONS

RACHID GHEBBI 1

POURQUOI DOIT ON EVITER LES CONTAMINATIONS 

POUR LE PERSONNEL : diminuer l’exposition et donc prévenir l’intoxication par des produits irritants, toxiques, dangereux ou allergisants – ne pas oublier qu’il s agit d’exposition à long terme, où l’accumulation de faibles doses doit être prise en compte.



POUR LES PRODUITS : empêcher la contamination d’un produit par un autre et donc maintenir des standards élevés de pureté et qualité. Cette contamination est d’autant plus à éviter, si on fabrique des produits pour maladies chroniques



POUR L’ENTREPRISE : éviter les réclamations clients et la perte de réputation et d’image



POUR LE PATIENT : avoir un produit sûr et de qualité 2



Certains facteurs environnementaux ont une influence directe sur les produits :  Lumière

: produits photosensibles  Humidité : produits hygroscopiques  Température : produits labiles  Contamination microbienne  Contamination particulaire  Contamination croisée

3

Les grands types de contaminants 



Traditionnellement, les contaminants sont classés en trois grandes catégories : - particules inertes (contamination particulaire) - particules viables ou micro-organismes (contamination microbio ou biocontamination) - contaminants chimiquement actifs (contamination chimique / contamination moléculaire). L'électricité statique et le vide sont des facteurs aggravants pour les phénomènes de contamination. 4

TYPES DE CONTAMINANTS

5

Contamination par des micro organismes 

Elle est provoquée par  les

bactéries, les moisissures,  les levures, les virus 

Dans le cas des produits injectables, la perfusion de contaminants microbiens peut être mortelle pour le malade.

6

BACTERIES Staphylococcus aureus (pathogène présent chez 40% de la population)  Pseudomonas aeruginosa pathogène mais rarement porté  Enterococcus (germe des mains sales)  Salmonella  Mycobacterie  Vibrio cholerae  Clostridium sporogenes 

7

CHAMPIGNONS ET VIRUS  



Candida albicans Aspergillus niger Trichophyton mentagrophytes

Cytomégalovirus  Rhino virus  Herpes virus  Influenza type A Dans le cas des virus respiratoires, on peut contaminer son entourage, avant de ressentir soi-même la maladie. 

8

La contamination particulaire  Particules

métalliques des équipements ou du système de climatisation, éclats de peinture  Particules de poussière, huiles, graisses, lubrifiants machines  Insectes, polluants de l’air  Cheveux, sécrétions nasales ou pharyngées  Cellules mortes de la peau, pellicules, gouttes de sueur.  particules générées pendant la production : fines, Fibres de textile 9

LA SOURCE LA PLUS IMPORTANTE DE CONTAMINATION : L’HOMME

10



une personne émet entre 1000 et 100000 particules par seconde, le chiffre maximum étant atteint par les fumeurs (sans parler de la fumée elle-même).

11

12

Contaminant Provenant des Operateurs

Contamination

Contaminant Provenant de Equipment

Produit provenant Des Operateurs

Contamination croisée

Produit Provenant de L’Equipment

13

Airborne powder from component A

left over component A

14



La Contamination croisée = Présence dans un produit de petites quantités d’autres produits fabriqués dans l’unité :  En

même temps dans le même local ou dans d’autres locaux  Auparavant dans le même équipement ou le même local. Exemple : une contamination de médicament par un pesticide aux USA a été provoquée par des impuretés présentes dans un solvant de préparation de la matière première. 15

La contamination croisée concerne aussi bien : Des traces de produit qui souillent un autre produit (origine : mains des opérateurs ou système de climatisation défaillant ou mauvais nettoyage) Des interversions au cours du conditionnement (comprimés, notices, vignettes,..)

16

Les contaminations croisées sont d’autant plus dangereuses qu’elles ne sont pas recherchées et ne sont pas visibles à l’œil nu.

17

TRANSFERT DE CONTAMINATION PERSONNEL

AIR

SURFACE

PRODUIT

18

Tabletting delay caused lethal allopurinol contamination, say Hong Kong chiefs 10-Mar-2009 Macao Health Bureau director Lam Ping-yan says tabletting delays at Europharm in Hong Kong, may have led to contamination of the hyperuricemia drug Purinol (allopurinol) linked to several deaths. 







Inspectors found that the four affected batches, which were made between April and November 2008, were contaminated with 10 times the permitted level of the fungus Rhizopus microsporus. While ordering Europharm to halt production and recall all batches of the drug, Dr Lam said the contamination was due to improper storage during Europharm’s production. Granules of the drug’s active (API) were routinely held at 25°C for anything from five to 14 days prior to tablet formation; in such non-sterile conditions, fungus can grow. Dr Lam told Reuters that the delay was entirely unnecessary and that it only served to form a “culture medium” that enabled fungal growth.

19

COMMENT EVITER LES CONTAMINATIONS : PREVENTION VIGILANCE

20

DANS L‘UNITE

Il faut empêcher l’entrée de produits ou d’insectes nuisibles. Il doit y avoir une protection efficace contre les aléas du climat. Zones les plus exposées : quais de chargement et réception

21



 



Les produits doivent être stockés à 50 cm des murs et à 25 cm du sol, pour les protéger contre les rongeurs et l’humidité. Les chats et les chiens sont interdits sur les sites pharmaceutiques Les poisons anti rongeurs sont interdits dans l’enceinte des bâtiments de production et stockage Les pièges sont autorisés ; il faut les nettoyer régulièrement. 22

ACCES VERS L‘EXTERIEUR 

Les portes doivent être fermées en permanence surtout en production.



Les fenêtres doivent être montées sur chassis fixes.



X X

23

AMENAGEMENTS SANITAIRES L’unité doit disposer en nombre et qualité suffisants de : a. Arrivée d’eau potable b. Réseau d’eau c. Sanitaires d. Lavabos e. Récipients pour ordures f. Vestiaires Correctement installés et faciles à nettoyer.

24

ARRIVEE D’EAU ET RESEAU DE DISTRIBUTION  L’eau est une source fréquente de contamination des produits.  L’eau doit donc être traitée comme une matière première.  Le réseau d’eau doit donc :  Porter suffisamment d’eau de la qualité requise aux endroits où elle est nécessaire  Évacuer correctement l’eau utilisée  Assurer qu’il n’y a pas de retour et de contamination entre les différents points du réseau 25

SANITAIRES Les toilettes et sanitaires séparés de la production doivent :  Etre propres en tout moment  Correctement maintenus  Avec suffisamment d’eau courante  Pourvus de savon et moyens de séchage  Utilisés proprement par tous les employés

26

DECHETS Les déchets doivent être placés dans des containers adéquats et être évacués correctement et régulièrement en dehors des zones de production Les corbeilles à déchets doivent toujours être fermées On ne doit pas jeter de déchet alimentaire dans les corbeilles de production On ne doit pas utiliser les containers de produits comme poubelles. On ne doit pas vendre ces containers à l’extérieur (commerçants par exemple) 27

Une source importante de contamination microbienne est constituée par les papiers et les cartons. Ils transportent également des œufs d’insectes et de mouches.  Il faut donc les éliminer le plus rapidement possible des locaux de fabrication. 

28

VIGILANCE 

La vigilance concerne :  HYGIENE

 PROPRETE  NETTOYAGE  TENUES  REGLES

D’ACCES

29

30

PREVENTION 

On prévient les contaminations par :  la conception adéquate des locaux  Le traitement de l’air  La conception des équipements  L’implantation d’un système qualité  Les mesures d’hygiène



Il est beaucoup plus facile de prévenir une contamination que d’avoir à l’éliminer

31

PREVENTION Elle se fait lors de la conception de l‘unité par :  Linéarité des flux,  Confinement et aspiration de la poussière,  Facilité de nettoyage,  Le confinement, à travers des sas et une pression différentielle appropriée, dans les locaux où les produits sont exposés,  La séparation entre les flux des matériels et des équipements propres et sales,  La séparation physique des conditionnements primaire et secondaire,  La prévention de possible confusions. 32

SEPARATION DE SALLES ET SAS 





En cas d’ateliers de fabrication multi-produits, des salles dédiées et confinées (avec sas) pour les opérations où les produits sont exposés Il faut créer une pression différentielle pour éviter la propagation de produits dans l’atelier, en dehors du local où a lieu une opération spécifique. Exemple : lors de l’échantillonnage, de la pesée, du mélange, fabrication et conditionnement de formes sèches 33





Une alimentation en air filtré doit maintenir une pression positive et un flux d’air par rapport aux zones voisines d’une classe inférieure dans toutes les conditions opérationnelles et doit rincer la zone d’une façon efficace. Les locaux adjacents de différentes classes doivent avoir une pression différentielle de 10 – 15 Pa

34

DIFFERENTS TYPES DE SAS

35

RECIRCULATION DE L’AIR  





Il ne doit y avoir aucun risque de contamination ou de contamination croisée causé par la recirculation de l’air. Il est acceptable d’utiliser l’air recirculé, à condition que les filtres HEPA 13 soient installés de manière à filtrer le flux d’air en alimentation pour éliminer les éventuels contaminants, empêchant ainsi la contamination croisée. Les filtres HEPA ne sont pas nécessaires si le système de traitement de l’air est en service dans un site mono produit où la contamination croisée n’est pas possible. La recirculation de l’air à partir de zones, comme le conditionnement secondaire, peut ne pas exiger l’installation de filtres HEPA dans le système.

36

Comment éviter les contaminations croisées Par des mesures physiques  Et par des mesures organisationnelles (EU GMP 2015)  Toutes ou partie de ces mesures seront prises en fonction des résultats d’une étude de risque qui indiquera lesquelles prendre 

37

Mesures physiques   

 

Production en confinement avec des équipements de process et de traitement d’air séparés Utilisation de systèmes clos pour le transfert des produits Utilisation de barrières physiques telles que les isolateurs Extraction contrôlée des poussières aux endroits où elle est émise Équipements dédiés ou bien parties d’équipements dédiées telles que les filtres, les poinçons, les formats; prévoir des outillages de 38 maintenance dédiés

Mesures physiques (suite) 

 



 

Utilisation d’accessoires à usage unique; Utilisation d’équipements faciles à nettoyer; Usage approprié de sas et cascades de pressions pour confiner les contaminants dans une zone définie Traiter l’air de manière appropriée en ce qui concerne l’air recyclé Utilisation de systèmes CIP Séparer les outils de nettoyage dans les zones communes 39

Mesures organisationnelles 

 

Dédier une zone en confinement (séparation par l’espace) ou bien fabrication par campagne (séparation par le temps) suivi d’un nettoyage validé Porter des tenues spécifiques aux endroits où la contamination peut se produire; Mesures spécifiques ;  Vérifier le nettoyage après chaque campagne  Prendre des mesures spécifiques pour les rejets, l’eau de nettoyage contaminée, les vêtements souillés 40

Mesures organisationnelles (suite)    



Enregistrer toutes les déviations, les événements accidentels Concevoir les process de nettoyage de manière qu’ils ne soient pas source de contamination Enregistrer les opération de nettoyage de manière la plus détaillée possible Utiliser les zones de nettoyage communes par campagne Superviser le comportement pendant le travail pour s’assurer de l’effectivité des formations et du suivi effectif des procédures 41

BATIMENTS ET LOCAUX PHARMACEUTIQUES PARTIE 1

RACHID GHEBBI 1

VOISINAGE/environnement 



Les usines pharmaceutiques doivent être situées dans un environnement qui tenant compte des mesures prises, ne présente pas de risque pour la qualité des médicaments. Sont à éviter le voisinage des :  Cimenteries

 Fonderies  Brasseries  Levureries

 Décharges  Toute

industrie polluante 2

Donc faire une enquête de voisinage avant implantation de l’unité

3

PRINCIPES Les locaux et le matériel doivent être situés, conçus, construits, adaptés et entretenus de façon à convenir au mieux aux opérations à effectuer.  Ils sont réservés à la production pharmaceutique; les fabrications des produits chimiques ou cosmétiques y sont interdites. 

4

Leur plan, leur agencement, leur conception et leur utilisation doivent minimiser les risques d'erreurs  et permettre un nettoyage et un entretien efficaces  en vue d'éviter les contaminations, le dépôt de poussières ou de saletés  et, toute atteinte à la qualité des produits 

5

CONCEPTION Les bâtiments et les locaux internes doivent : suivre un flux logique, Sans croisements, ni retours en arrière comporter suffisamment d’espace, permettre un positionnement ordonné des équipements, être faciles à nettoyer, empêcher l’entrée des contaminants de l’extérieur et entre pièces/locaux différents  Pour cela, les ateliers sont séparés et les locaux entre eux également 

6

LISTE DES PRINCIPAUX LOCAUX ET ACTIVITES 1  Réception;

expédition  Echantillonnage prélèvements  Pesée  Vestiaires de ville et de travail  Vestiaires d’atelier

7

LISTE DES PRINCIPAUX LOCAUX ET ACTIVITES 2  Stockages

MP, AC, PSO, PF, solvants  Stockage des outils propres, des produits chimiques, des réactifs..  Quarantaine intrants et PF  Ateliers et salles de Production et conditionnement  Laveries 8

LISTE DES PRINCIPAUX LOCAUX ET ACTIVITES 3 Laboratoires de contrôle de la qualité  Services généraux Production d’eau purifiée et/ou pour injection Production de vapeur, vapeur pure Production d’air comprimé Traitement de l’air Traitement des effluents 

9

CONCEPTION

10

ETAPES DE CONCEPTION 

Étude des flux Le circuit de chaque flux est étudié d’abord séparément pour éviter les croisements à risques et les retours en arrière : - flux de matières : PA, excipients, AC, produits en cours, produits finis, déchets, vêtements, fluides (air, gaz, eaux, etc.), matériel, etc. ; - flux du personnel de : direction, production, contrôle, entretien, nettoyage, visiteurs, etc. - flux de documents. La fixation définitive des circuits est revue avec l’agencement de l’ensemble.

11

Agencement de l’ensemble et plans Disposition des postes de travail dans les ateliers (ordre logique de fabrication),  répartition des ateliers en zones à accès limité (classes d’atmosphère et niveaux de propreté appropriés),  fixation des circuits et des aires de stockages intermédiaires, des trajets des canalisations pour les fluides de fabrication et de climatisation, etc. 

12

L’unité de production est finalement constituée:  d’une juxtaposition de zones d’atmosphère contrôlée séparées par des sas, pour la circulation des produits et du personnel,  et distribués de telle sorte que en allant de l’extérieur vers les ateliers où sont manipulés les produits les plus fragiles,  on traverse des zones de moins en moins contaminées.

13

Dans tous les cas, les locaux doivent être spacieux dotés d’un éclairage approprié pour l’observation des produits et pour la lecture des mentions écrites.  Des possibilités d’extensions sont toujours à prévoir.  Des dispositions doivent être prises pour empêcher les actes malveillants. 

14

CONCEPTION A UN NIVEAU

15

CONCEPTION EN ELEVATION

16

FLUX EQUIPEMENTS

17

18

FLUX

19

AIRES DE RECEPTION 

Doivent être protégées de la poussière et de la pluie

20



21

AMENAGEMENTS INTERNES Lorsque des matières premières, des articles de conditionnement primaire, des produits vrac sont directement en contact avec l'air ambiant :  les surfaces intérieures (murs, plafonds et sols) doivent être lisses,  exemptes de fissures ou de joints ouverts  et ne doivent pas libérer de particules ;  permettre un nettoyage aisé et efficace et, si nécessaire, la désinfection.

Les portes donnant directement sur l’extérieur doivent être fermées en permanence 22

SOLS Béton et résine pour le magasin  Résines ou terrazzo pour les locaux de production (faciles à nettoyer) 

23

ARRONDIS AUX JOINTS 

pour nettoyage facile aux rebords et coins

24

MURS ET PLAFONDS Structure :  en double paroi  à haute densité,  Avec isolant  imperméable à l’eau,  Facile à nettoyer  protège des variations de température,  étanche,  sans formaldéhyde,  sans amiante 25

VESTIAIRES Propres et ordonnés  Sanitaires et douches à l’entrée  Casiers fermés et séparés pour vêtements de ville et de travail  Comporter des lave mains et essuie mains 

26

Les locaux de repos et restauration sont séparés  Stocker les chaussures de travail à part 

27

ENTREE PAR DES SAS 

28

CONDITIONS 

L'éclairage, la température, l'humidité et la ventilation doivent être appropriés afin de ne pas affecter: ni les médicaments  durant leur fabrication  et leur stockage, ni le bon fonctionnement du matériel 29

30

31

MAGASINS DE STOCKAGE Doivent être spacieux,  de capacité suffisante  pour permettre un stockage ordonné des différentes catégories de produits (MP AC PSO PF )  Etre éclairés et ventilés  Climatisés au besoin 

32

MAGASINS DE STOCKAGE Séparer le stock des substances toxiques  Des produits retournés  Des articles imprimés 

33

CHAMBRE FROIDE 

34

STOCKAGE DES SOLVANTS Alcool et solvants doivent être stockés  en abri à solvants,  séparé, aéré, à accès protégé,  signalé par des signaux conformes aux normes

35

QUARANTAINE ET PRODUITS REFUSES Quarantaine = Zone séparée indiquée clairement  Produits rejetés = zone fermée à clef 

36

CIRCULATIONS Des mesures doivent être prises en vue d'empêcher l'entrée de personnes non autorisées.  Les zones de production, de stockage et de contrôle de la qualité ne doivent pas être utilisées comme lieu de passage par le personnel qui n'y travaille pas. 

37

BATIMENTS ET LOCAUX PHARMACEUTIQUES PARTIE 2 RACHID GHEBBI 1

UTILITES Ce sont de véritables usines dans l’usine  Doivent être aussi bien aménagés que le reste de l’usine 

2

UTILITES Les canalisations, appareils d'éclairage, conduites de ventilation et équipements doivent être conçus et situés de façon à éviter les recoins difficiles à nettoyer.  Accessibles par l'extérieur de la zone de fabrication pour assurer l'entretien 

3

4

Les canalisations d'évacuation doivent être de taille convenable et être munies de siphons anti-retour  Les canalisations ouvertes sont à éviter 

5



6

TRAITEMENT D AIR 

Les zones de production doivent être correctement ventilées par des installations de traitement d'air  température,

humidité et, le cas échéant,

filtration  adaptés à la fois aux produits manipulés,  aux opérations effectuées  et à l'environnement. 7



Split : déconseillés



Centrales CTA apportent air traité partout où nécessaire

8

LOCAL PRELEVEMENT 

Comporte une cabine dite en classe A pour éviter toute contamination

9

CENTRE DE PESEE 

Séparé, avec cabine en classe A

10

CENTRE DE PESEE Arrivée d’air neuf  Extraction des poussières  Facile à nettoyer  Protection du matériel et de l’opérateur 

11

SCHEMA CABINE OU CENTRE DE PESEE

12

FABRICATION 

Locaux spacieux et ordonnés, parois affleurantes et arrondis

13

FABRICATION 

Aucune ouverture sur l’extérieur, hauteur suffisante

14

STOCKAGE EQUIPEMENTS PROPRES 

Un local doit être prévu

15

CONTRÔLE IN PROCESS 

Se trouve près des locaux de production tout en étant séparé d’eux

16

CONTAINERS DE TRANSFERT

17

POUSSIERES 



Aux endroits où de la poussière est libérée:  échantillonnage,  pesée,  mélange,  fabrication et conditionnement de formes sèches prendre des dispositions spécifiques :  pour éviter les contaminations croisées  et faciliter le nettoyage. 18

PRODUITS A RISQUE 

Afin de réduire les risques d'accidents sérieux imputables à des contaminations croisées, des bâtiments séparés doivent être réservés à la production de médicaments particuliers :  agents hautement sensibilisants (pénicillines; cephalosporines)  Préparations biologiques (par ex. obtenues à partir de micro-organismes vivants)  Cytotoxiques  Hormones anovulatoires 19

BATIMENTS SEPARES Selon les GMP EU 2015, ces bâtiments séparés doivent être prévus à chaque fois que :  Le risque ne peut adéquatement être contrôlé par des mesures opérationnelles et/ou techniques  Les données scientifiques issues d’une évaluation toxicologique conduisent à un risque non contrôlable  Les limites acceptables de résidus ne peuvent être déterminés de manière satisfaisante par une méthode analytique validée 20

ISOLATEURS

21

22

CONDITIONNEMENT 

Les locaux de conditionnement :  doivent avoir été conçus à cette fin  organisés de façon à éviter les risques de  confusion  ou de contamination.

23



Les zones de conditionnement doivent être bien éclairées, particulièrement lorsque des contrôles visuels sont effectués sur la ligne de conditionnement

24

25

LABORATOIRES DE CONTROLE Doivent être séparés des zones de production  Être séparés entre eux : microbiologie, radioisotopes, physiologie  Permettre le stockage des étalons, substances de références, réactifs 

26

LAVERIES 

Prévues à cet effet

27

LAVERIES

28

LES GMP EN PRODUCTION STOCKAGE ET DISTRIBUTION

RACHID GHEBBI 1

OBJECTIF fabriquer des produits de qualité en toute sécurité

2

LES PRINCIPES DES GMP TEXTES OBLIGATOIRES  PROMULGUES PAR LE MSP  HARMONISATION MONDIALE  EVOLUTION CONSTANTE  GUIDES GENERAUX 

ESPRIT GMP A ACQUERIR ET DEVELOPPER 3

LES PRINCIPES DES GMP EN PRODUCTION Destinés à diminuer les contaminations, les erreurs et les confusions  Elles sont basées sur : Les procédures opératoires standard qui concernent toutes les opérations Le dossier scientifique et technique de produit La qualité Les processus stables et sous contrôle 

4

LES PRINCIPES DES GMP Tout doit être enregistré : actions, conditions de travail, informations sur les produits, etc.  Tous les rendements sont mesurés et vérifiés  Les déviations sont enregistrées  Toutes les erreurs doivent être évitées 

5

LES PRINCIPES DES GMP N’utiliser que des matières approuvées  L’étiquetage doit se faire à toutes les étapes : Matériaux Containers Equipements Locaux Lignes de conditionnement 

6

LES PRINCIPES DES GMP 

L’accès aux zones de production, contrôle et stockage est réservé aux personnes autorisées

7

LES PRINCIPES DES GMP 

Le contrôle in process est effectué dans les zones de production ; il ne doit pas affecter la qualité des médicaments

8

LES PRINCIPES DES GMP 

Il doit y avoir une protection :  Des

opérateurs vis à vis des produits  Des produits entre eux  Des produits vis-à-vis des conditions externes 

DONC EVITER LES CONTAMIANTIONS CROISEES 9

LES PRINCIPES DES GMP 

EVITER LES CONTAMINATIONS CROISEES PAR : Traitement de l’air Sas entre des zones différentes Cascades de pression Extraction des poussières Humidité contrôlée Séparation des ateliers Une activité par salle Un produit par salle 10

EVITER LES CONTAMINATIONS CROISEES 2 Vêtements

de travail codifiés  Nettoyage des locaux et des équipements Mesure des résidus de Principes Actifs Travail en systèmes clos Contrôle à toutes les étapes Étude des process Vide de ligne et de salle VALIDATIONS

11

ACTIVITES   

  

Réception et enregistrement des intrants MP AC Échantillonnage et prélèvements Stockage Préparation des documents de production Pesée Nettoyage et désinfection des locaux et équipements

12

   

   

Fabrication des bulk (grains, mélanges, compression,etc.) Remplissage, répartition, division et conditionnement Contrôle in process Reconciliation Enregistrement de toutes les activités (traçabilité) Quarantaine et transfert en stockage Reprocessing si nécessaire 13

PRODUCTION MAPPING Raw material preparation

•SUIVRE DES PROCESS DEFINIS •SELON DES SOP APPROUVEES.

Weighing

Bulk storage Processing

Filling & packing

Delivery to warehouse

14

PRODUCTION FLOWCHART

15

LES INTRANTS

16

INTRANTS  MIS EN QUARANTAINE

 PRELEVES ET CONTROLES  STOCKES DANS DES CONDITIONS APPROPRIEES  CONTROLER LES CONDITIONS DE STOCKAGE

17

INTRANTS  Eviter mélanges et contaminations en stockage  Stocker selon le :  FIFO ~ First-In-First-Out, or  EEFO ~ Earliest Expiry, First Out.

18

INTRANTS LE PERSONNEL DOIT CONNAITRE LES PRODUITS Implique formation INTRANTS:

Spécifications détaillées Certificat d’analyse du fournisseur Fournisseurs homologués

19

ETIQUETAGE INTRANTS Name of Material Internal Code Batch No.

Status

Name of Material

QUARANTINE

Expiry Date

Date Received

Date

Signature

Name of Material Internal Code

Internal Code

Batch No. Status

Batch No / Receiving No. Status

Quarantine / Release / ( Use Color) Rejected / Hold

Expiry Date

Retest Date

Receiving Date

Signature

RELEASED

Expiry Date

Retest Date

Date

Signature

Name of Material Internal Code Batch No. Status

REJECTED

Expiry Date Date

Signature

Name of Material Internal Code Batch No. Status

HOLD

Expiry Date

Retest Date

Date

Signature

20

ECHANTILLONNAGE Identifier les conteneurs qui ont été prélevés Indiquer le nombre total de conteneurs pour ce lot après approbation par le QC mettre des étiquettes vertes sur tous les conteneurs 1 of 12 Sample has been taken by QC

Name of Material Alcohol Internal Code

AL 001

Batch No / Receiving No.

11/OF/2005

Status Expiry Date Receiving Date

Nina

QUARANTINE Retest Date 14- 06-2005 Signature

Tia

21

PRODUITS REFUSES  CLAIREMENT ETIQUETES  Action immédiate pour éviter une utilisation en production.  STOCKES SEPAREMENT  Dans une zone à accès restreint.  Actions:  Retourner au fournisseur;  Action effectuée par du personnel qualifié;  Action et approbation enregistrée 22

DECHETS  ETABLIR UN CIRCUIT DES DECHETS  On ne doit jamais les laisser s’accumuler  Les déchets se trouvent surtout en conditionnement  Les déchets de laboratoire doivent être évacués et traités selon la réglementation (solvants, acides)

23

LES PROCEDURES DE PRODUCTION

24

PRODUCTION : PRINCIPES  Ils doivent être compris par tout le personnel, donc employer un langage accessible (formation et SOP)  Les principes de production couvrent : intrants, équipements, bâtiments, méthodes, procédures, documents, etc. ,  Intrants :  toujours identifiés avec une date de péremption ou de recontrôle; tous les contenants sont identifiés avec un numéro de lot, un code clair et le statut d’approbation  Bien emballés, propres, pas de fuite

25

PRODUCTION : PRINCIPES 

Equipements : 

    

Propres Sûrs pour les produits et les opérateurs De taille appropriée aux lots Et aux produits (ex.: agitation pour suspension) Équipements en cours de production identifiés (produit, lot) Statut de propreté toujours indiqué. 26

PRODUCTION PRINCIPES  VIDES DE LIGNE OU DE ZONE DOIVENT TOUJOURS ETRE EFFECTUES  CONTROLES ENVIRONNEMENTAUX ENREGISTRES.  SEULS DES EQUIPEMENTS EN BON ETAT DE FONCTIONNEMENT PEUVENT ETRE UTILISES  LES INTERVENTIONS DE LA MAINTENANCE DOIVENT ETRE ENREGISTREES.  TOUTES LES DEVIATIONS DOIVENT ETRE SIGNALEES ET ENREGISTREES 27

PRODUCTION PRINCIPES  TOUTE DEVIATON DES RENDEMENTS NORMAUX DOIT ETRE SIGNALEE ET ENREGISTREE  TOUTES LES CONDUITES ET POMPES DOIVENT ETRE INSPECTEES POUR VERIFIER LEUR BON ETAT.  LES CONDUITES D’EAU DEMINERALISEE DOIVENT ETRE DESINFECTEES A INTERVALLES REGULIERS  LES EQUIPEMENTS DE MESURE PESEE ENREGISTREMENT ET CONTROLE DOIVENT ETRE CALIBRES PERIODIQUEMENT ET LES ENREGISTREMENTS EFFECTUES  LA MAINTENANCE NE DOIT PAS CREER DE RISQUE POUR LES PRODUITS 28

CONDITIONNEMENT  Risques d’erreurs importants à

cette étape  Minimiser les risques de contaminations croisées et de confusions  Ne pas conditionner des produits différents s’il n’y a pas de séparation physique entre les lignes de conditionnement  Faire les vides de lignes.

29

CONDITIONNEMENT 2 

Etiqueter la ligne avec le nom du produit et le numéro de lot



Prendre des précautions s’il y a des retards de conditionnement



Vérifier tous les articles imprimés.



Ne pas faire de surimpression 30

CONDITIONNEMENT 3  Les articles imprimés doivent être bien lisibles et ne doivent pas être effaçables

 Tous les articles imprimés, spécifiques de lot et non utilisés ne doivent pas conservés: à détruire immédiatement.  Faire des contrôles en cours de conditionnement  Les échantillons pris du conditionnement ne doivent pas être remis en conditionnement.

 Tous les matériaux en excès doivent être retournés en magasin

31

RECONCILIATION Sert à déterminer si des déviations se produisent en production

Toute déviation doit être investiguée Les rendements doivent etre déterminés au préalable par l’expérience 32

RECONCILIATION 2 

On contrôle :  MP

utilisée(s)

 Excipients  Articles

de conditionnement utilisés

 Effectifs  Heures

utilisés

employés, heures travaillées

machines

 Consommations

en énergie, en eau, .. 33

REPROCESSING  Opération délicate; doit conduire à des produits conformes  Implique une action conjointe de la production et du QC.  Effectuée en suivant une SOP  Doit être exceptionnelle, sinon le process n’est pas bon. Implique des contrôles renforcés Donner un nouveau numéro de lot. Des essais de stabilité supplémentaires.

 On peut aussi joindre le lot incriminé à 10/20 % dans les lots suivants (possible si le produit est fabriqué en grande quantité) 34

BONNES PRATIQUES DE STOCKAGE/DISTRIBUTION

35

DEFINITION • Il s’agit de l’ensemble des mesures qui doivent être prises pour assurer que les produits sont stockés dans des conditions qui ne peuvent nuire à leur qualité et efficacité • Des procédures et une organisation spéciales sont prévues pour :  La réception: S’occupe des matières premières, bulk, réactifs, articles de conditionnement  le stockage: les produits sont placés dans des zones définies, parfois plusieurs  l’expédition : modalités d’envoi vers des destinations externes (clients, dépôts) 36

CONTENU DES BONNES PRATIQUES DE STOCKAGE 1. 2. 3. 4. 5.

Magasins de stockage Equipements de stockage Personnel Gestion de stock Documentation

37

AMENAGEMENT MAGASIN VOLET

LUMINAIRE ENCASTRE

VOLET

TRAITEMENT AIR / VENTILATION

AUVENT

ZONE DE PESEE

SAS ENTREE

MARQUAGE ZONE

EXTINCTEUR

QUARANTAINE

REFUS 38

BATIMENTS Les magasins doivent être suffisamment spacieux pour permettre un rangement ordonné et prévenir des mélanges* ou des confusions de produit. Critère pas évident à remplir *un mélange de lots d’un même produit est aussi un mélange!! 39

RANGEMENT Des zones séparées sont requises pour les :  Produits en quarantaine (MP, AC, PF)  Matières premières acceptées  Articles de conditionnement acceptés  Produits finis acceptés  Produits rappelés et refusés  Produits retournés  Psychotropes (zone à accès contrôlé)  Produits thermolabiles (intrants et PF) 40



Centrale de pesée avec sas, cabine(s), laverie ; zone entrée; zone reconciliation 

 

C’est un véritable atelier séparé

Local de prélèvement avec sas, cabine de prélèvement à flux laminaire et laverie Zones de réception et expédition, bureaux

41

CONDITIONS D’ENVIRONNEMENT 

Contrôle de l’humidité et de la température



Enregistrement en continu de la température et de l’humidité: 

Établir le nombre et la localisation des points de contrôle(mapping)



Les équipements de mesure doivent être calibrés



Définir temps et fréquence de contrôle

42

AMENAGEMENTS 

EQUIPEMENTS:  suffisamment éclairés     

  

conditions de ventilation ou de traitement d’air equipements de protection pour le personnel signaux de sécurité système d’alarme incendie et intrusion lutte contre l’incendie

Matériel de manutention Traitement des données Groupe électrogène 43

MAGASINIER 

RECEPTION DES ENTREES Comptage des palettes ou des cartons Remplir les bons d’entrée pour libérer les transporteurs Prélever pour contrôle Comptage de tous les produits : il est indispensable de vérifier toutes les quantités, quelle que soit la taille du carton Vérifier l’intégrité des produits : parfois casse de quelques boîtes

44

MAGASINIER RANGEMENT DES PRODUITS  



Respecter les zones de rangement Respecter  Le FIFO premier entré premier sorti  Ou le FEFO premier périmé premier sorti Manipuler les produits avec précaution

PREPARATION DES COMMANDES  

Respecter numéros de lot donnés par le logiciel Honorer les commandes dans le temps le court possible 45

CONDITIONS DE RECEPTION Doit se faire à l’abri des intempéries  De préférence sous un auvent  Faire des réceptions séparées pour les matières premières, les excipients, les articles de conditionnement  Vérifier la propreté des camions (risque)  Mettre le plus vite possible les produits à l’abri 

46

RECEPTION Toutes les livraisons doivent être inspectées:  Intégrité des contenants  Respect de la température requise pour les produits sensibles  Etiquetage  Identification du fournisseur  Document de base = liste de colisage  Vérifier la présence des certificats d’analyse  Et autres documents requis (ex. : MSDS) 47

RECEPTION Vérifier la présence de :  Information produit  Nom du produit, n° de lot  Dates de fabrication et de péremption

48

EXIGENCES DE STOCKAGE  Stocker

sur des palettes propres  Ne jamais stocker à même le sol (rongeurs)  Stocker à 25/ 50 cm des murs et sols (humidité)  Utiliser des palettes standardisées (les palettes en bois doivent être exemptes de nuisibles)  Hauteur maximum de stockage sur palette = 1.5 m  Alterner la disposition des cartons pour la stabilité de la palette

1.5 m

49

STOCKAGE 

La disposition du magasin doit permettre :  des mouvements aisés pour la manutention des produits  faciliter l’inspection  Appliquer un système de gestion





Faire un étiquetage approprié Faire des inventaires périodiques

Etiquette d’identification 50

PRODUITS PSYCHOTROPES   

  

 

Produits sous gestion internationale : OICS VIENNE Gestion séparée Stockage séparé Local grillagé ou complètement fermé Registre spécial entrée et sortie Balance régulière (minimum 1 f/semaine) Accès réservé Délivrance sous la responsabilité directe d’un pharmacien

51

PRODUITS THERMOLABILES (A CONSERVER AU FROID) 

 



Conservation à +2°C / +8°C : le respect rigoureux de la chaîne du froid conditionne l’activité thérapeutique Dans l’avenir, de plus en plus de produits exigeront le maintien de la chaîne de froid (biotechnologie) Il est aussi important de ne pas laisser la température tomber trop bas, que de ne pas la laisser monter trop haut : les vaccins sont dénaturés très rapidement par la congélation Eviter le contact des produits avec les parois de la chambre froide 52

PRODUITS THERMOLABILES 2 





  

Durant la réception et l’expédition, faire des manoeuvres aussi rapides que possible pour éviter les changements de température La préparation des commandes doit se faire dans la chambre froide (donc prévoir taille suffisante) Ouvrir la porte de la chambre froide le moins souvent et le moins longtemps possible Pendant une coupure de courant, ne pas ouvrir la chambre froide Surveiller les enregistrements de la chambre froide Lors de la livraison, s’assurer que chaque 53 camion est à la bonne température

PRODUITS DANGEREUX Gestion par le Ministère de l’Energie  Autorisations préalables à obtenir à chaque importation  Conditions de sécurité à réunir  Conditions de stockage à respecter 

54

LIBERATION DES PRODUITS 

Respecter un système FEFO/FIFO



Contrôler avant expédition





S’assurer que les produits livrés sont bien ceux facturés : respecter scrupuleusement les lots indiqués.

S’assurer que les conditions de transport jusqu’au grossiste sont respectées

55

PRODUITS RETOURNES OU RAPPELES Une SOP doit décrire :  l’affectation de zones séparées  un étiquetage approprié  l’investigation et évaluation sur leur qualité et efficacité

56

PRODUITS REFUSES OU ENDOMMAGES Une SOP doit décrire :  L’affectation de zones séparées  Un étiquetage approprié  L’investigation et évaluation sur leur qualité et efficacité  La méthode de destruction de ces produits 57

DESTRUCTION DE PRODUITS Une SOP doit décrire : 



Conditions de stockage :  zone séparée  étiquetage approprié Les méthodes de destruction doivent être toujours conformes à la réglementation

58

DOCUMENTS 

   

A conserver en lieu sûr Gérés selon la qualité Facilement accessibles Conservés le temps approprié Détruits selon une SOP

Obsolete Copies

59

POINTS DE CONTROLE  Température et humidité doivent être mesurés chaque heure  Le jour et la nuit  La mesure doit être enregistrée

60

EQUIPEMENTS DE PROTECTION PERSONNELS • Parfois nécessaires pour manipuler certaine matières premières • Le renseignement doit alors être porté sur la fiche de données de sécurité FDS /MSDS

Cabine pour produits toxiques.

61

DIFFERENTES PROTECTIONS

Masque et gants

Lunettes

Douches de sécurité et rince oeil 62

SIGNES DE PROTECTION RECOMMENDATION TO USE PROTECTIVE EQUIPMENTS

Use Mask

Use Hand Gloves

Use respirator

Use helmet

Use eye goggles

Use ear protector

Use face cover

Use welding cover

63

SYMBOLES SECURITE SAFETY WARNING SIGNS

TOXIC

OXIDIZING

Toxic substance

EXPLOSIVE

Oxidizing substance

FLAMMABLE

Flammable substance substance

CORROSIVE

Explosives

Corrosive substance

IRRITANT

Irritant substance

Environment toxic substance

64

SYSTEME D’ALARME •Le système d’alarme doit être approuvé par la Protection Civile •Le personnel doit observer les mesures de sécurité requises.

65

EXTINCTEURS • Un organisme spécialisé doit placer les extincteurs requis :  poudre (pour l’electricité)  mousse (papier)  CO2 (feux divers), • Former le personnel et faire des exercices d’alerte

66

MATERIEL DE MANUTENTION  A définir selon l’activité  Seuls les engins électriques peuvent être utilisés à l’intérieur.

 Les clarks diesel sont interdits à l’intérieur des magasins

67

SYSTEME DE GESTION  Un logiciel adéquat doit être installé

 Il doit comprendre la traçabilité de toutes les ventes, notamment pour les rappels  Ainsi qu’un système de sauvegarde des données en cas de coupure de courant ou de problème de logiciel

68

SUIVI DES PRODUITS FINIS • Il est important de contrôler les conditions de transport des produits finis • Pendant le transport, des conditions différentes peuvent être subies par les produits.

• Il faut s’assurer que les clients disposent des moyens de transport requis, notamment pour le respect de la chaîne de froid. • Etablir des contrats de transport, mentionnant clairement la responsabilité du transporteur en cas de dégradation de produit. 69

LE VIGNETTAGE

70

DEFINITION Les médicaments ne sont remboursés que s’ils sont prescrits par un médecin  Pour se faire rembourser le malade doit détacher les vignettes correspondantes, justifiant l ’achat et les apposer sur les emplacements réservés à cet effet 

71



BANDEAU VERT : remboursable par la CNAS et CASNOS



BANDEAU ROUGE : non remboursable (mais certaines Caisses et entreprises remboursent ces produits, donc leur vignette doit également être bien élaborée). 72

Seuls les produits officinaux ont une vignette  Est la marque du remboursement du produit  Donc doit identifier le produit avec précision  Les mentions portées doivent être lisibles!!! 

 (Au

moins le prix!!)

Les mentions doivent être imprimées logiquement.  Ex. : PPA =1 561.22 DA !! NON  PPA = 1561.22 DA OUI 

73

MENTIONS : Identifier le produit avec précision  Mot

: VIGNETTE  Nom de Fabricant ou Importateur (s’il est importé)  Nom de spécialité  DCI, forme, dosage, contenance  Prix et supplément honoraire pharmacien SHP  Prix total P.P.A.  Tarif de référence  VOLET LATERAL :  



numéro de lot ; dates de péremption et de fabrication Numéro de DE 74



 



Mentions obligatoires nombreuses qui surchargent la vignette Donc difficultés d’apposition dans certains cas La vignette doit être facile à décoller!! _ pas évident La vignette ne doit pas masquer le nom du produit

75

POSE  

 

La production des vignettes peut se faire sur la ligne de production Elle peut se faire aussi séparément et l’apposition faite ensuite Elle se fait chez l’importateur dans ses locaux de stockage, une fois le prix connu Dans tous les cas, l’opération doit être documentée :  Produit,

lot, date, opérateurs, quantités posées, 76

PROGRAMME D’IMPRESSION La gestion de la distribution doit établir un programme d’impression mensuel, hebdomadaire, journalier  Le chef d’atelier doit vérifier la disponibilité des vignettes vierges, de l’imprimante  ATTENTION: parfois les vignettes sont illisibles (faute d’encre) 

77

PRODUITS PARTICULIERS Produits de la chaîne du froid  Psychotropes 

 Précautions

particulières

78

PROGRAMME DE VIGNETTAGE Peuvent être imprimées en interne  ou sous-traitées : 

 attention

dans ce cas aux risques  Bien compter et vérifier les vignettes à l’arrivée 

Une fois les vignettes imprimées, on peut les apposer en établissant une programmation précise 79

REFAIRE UNE VIGNETTE 

Les vignettes BLACK : d’abord masquer l’ancienne vignette et ne pas la décoller pour ne pas abîmer le produit



Ensuite apposer la nouvelle vignette

80

POUR COMMENCER LE VIGNETTAGE 

Faire un vide de ligne  Propreté

de la ligne

 Produits  Vignettes

 Documents

  

du travail précédent

S’assurer que les produits sont présents S’assurer que les vignettes sont présentes S’assurer que le personnel est présent 81

SUCCESSION VIGNETTAGES 

Si plusieurs vignettages différents sont effectués au cours de la même journée :  Chacune

est une opération différente qui requiert le même soin  Donc refaire le vide de ligne à chaque fois

82

VIGNETTAGE Opération pharmaceutique qui requiert le même soin et la même précision que toutes les autres opérations pharmaceutiques.  Toutes les opérations pharmaceutiques ont la même importance  Elle engagent toutes la responsabilité pharmaceutique de l’entreprise 

83



De nombreuses erreurs se produisent pendant le vignettage :  Erreurs

dans la confection de la vignette ( prix, dosage du produit, forme du produit)  Erreurs dans l’apposition : numéro de lot différent 

Après le vignettage, il n’y plus d’opération qui permette de rattraper l’erreur

84

CONSEQUENCES   



ERREUR SUR LE PRIX : dommage subi par l’entreprise ERREUR SUR LE DOSAGE: perte de confiance du pharmacien MAUVAIS PLACEMENT DE LA VIGNETTE : celle-ci ne doit pas masquer le nom du produit (facilité de rangement dans les pharmacies) : point négatif pour le produit ERREUR DANS LE NUMERO DE LOT : perte de la traçabilité en cas de rappel et inventaire non précis 85

EN FIN DE VIGNETTAGE 

Les vignettes non utilisées doivent être rassemblées, comptées et détruites selon une procédure bien définie



Eviter tout usage frauduleux par une gestion précise

86

LES PRELEVEMENTS RACHID GHEBBI 1

Magasins de stockage Les matières premières, les articles de conditionnement, les produits finis, les réactifs, accessoires, échantillons, produits pour stabilité doivent être stockés dans des conditions sûres. L’accès doit être réservé à des personnes autorisées.  Organiser l’accès au magasin et le gérer conformément au FIFO (ou aussi FEFO).  DES CONDITIONS DE SECURITE DOIVENT ETRE MISES EN PLACE POUR LE STOCKAGE DES PRODUITS INFLAMMABLES ET TOXIQUES. 

2

Séparer les produits spontanément inflammables comme le sodium, le phosphore  Les psychotropes et les stupéfiants doivent être stockés de manière séparée  Les réactifs spécifiques au contrôle des psychotropes et des stupéfiants doivent être stockés de manière séparée des autres réactifs  Des registres de gestion du magasin doivent être tenus 

3

ANIMALERIE 

Les animaux destinés au contrôle des produits doivent être, le cas échéant, placés en quarantaine avant leur utilisation.



Ils doivent être gardés et surveillés, de manière à s’assurer qu’ils conviennent bien à l’utilisation prévue. Ils doivent être identifiés et faire l’objet d’un dossier retraçant l’historique de leur utilisation. 4

PERSONNEL Qualifié et formé  Etre employé à temps plein  Doit avoir un comportement GMP Travailler soigneusement et proprement !! Faire une seule action à la fois 

5

ECHANTILLONNAGE Outils de prélèvement: couteaux,marteaux, pics, sondes doivent être dépoussiérés et nettoyés avant tout prélèvement  Ruban adhésif pour fermer le fût entamé, étiquettes adhésives pour indiquer que le fût a été prélevé..  Nettoyer les fûts avant prélèvement  Le prélèvement doit être décrit dans une SOP. Celle-ci doit comprendre notamment les éléments relatifs à la protection des travailleurs. 

6

Le récipient de prélèvement ne doit pas interagir avec le produit prélevé, ni le contaminer avec des substances étrangères. Il doit protéger l’échantillon de l’air, de la lumière et de l’humidité  Les outils de prélèvement pour la microbiologie doivent être stérilisés avant utilisation.  Le prélèvement doit être fait dans des conditions aseptiques : tente à flux laminaire 

7

ECHANTILLONNAGE •

Matières premières : • le “n plan” est basé sur la formule n = 1+√N, où N est le nombre d’unités dans la livraison; • le “p plan” : p = 0.4 √N, • le “r plan” r = 1.5√N .

•

Articles de conditionnement et produits finis : pour cela, il existe des standards officiels : • Hk 1916 (ex- Military Std 105 D) • British Standard BS 6001-1, • ISO 2859 ou ANSI/ASQCZ1.4-1993. 8

PREPARATION A L’ECHANTILLONNAGE 



Outils :  Pour ouvrir les conteneurs : couteaux, marteaux  Pour resceller : ruban adhésif  Pour identifier : étiquettes auto adhésives pour indiquer que le contenant a été prélevé Ces outils doivent être en matériau inerte (polypropylène, acier inox, éviter le verre) 9

PREPARATION A L’ECHANTILLONNAGE   



Après usage, ils sont nettoyés, séchés, maintenus et stockés parfaitement propres On peut aussi utiliser des outils jetables Il faut une laverie proche du lieu de prélèvement Les produits stériles doivent être prélevés en conditions stériles 10

OUTILS DE PRELEVEMENT

Formes solides

tube pour liquides

Pour sacs

Pour réservoirs larges 11

OUTILS DE PRELEVEMENT

12

PRELEVEMENTS Doivent être faits dans les fûts et les cartons avec un esprit de gendarme :  prélever en premier lieu dans les fûts : 

 qui

semblent abîmés,  qui ont reçu des chocs,  qui pourraient avoir été exposés à des températures élevées, etc.

13

PRELEVEMENT   



SELON UNE SOP: elle doit être complète et inclure les aspects sécurité du personnel Etre sûr que l’échantillon est représentatif Ne jamais remettre les éléments prélevés dans les conteneurs d’origine Conserver l’échantillon dans un contenant correctement étiqueté

14



Noter tout aspect anormal :  Différences de forme, taille, couleur des particules, dans les poudres et granulés  Mottes dans lesproduits hygroscopiques  Dépôts dans les liquides et semi-solides  Stratification des liquides  Dans ces cas, ces parties sont prélevées et analysées séparément des parties normales 15

EXEMPLES DE CONTENANTS SACS POUR ECHANTILLONS

CONTENEURS POUR ECHANTILLONS

16

PRELEVEMENTS FAITS PAR DES INSPECTEURS OFFICIELS 



En cas de plaintes, les inspecteurs demandent à prélever des produits du même lot que le produit incriminé Si des produits sont détériorés, le prélèvement comprendra des produits détériorés .

17

ECHANTILLONS DE LOT P.F. Ils doivent être représentatifs du lot  Ils doivent permettre de faire au moins deux ré-analyses  Les produits finis doivent être conservés dans leur emballage final et dans les conditions recommandées pour les utilisateurs  Ils seront conservés durant la durée de validité plus une année 

18

Ils seront stockés et classés de manière à être retrouvés facilement  Avant leur usage pour une analyse, une inspection visuelle sera faite.  Les matières premières correspondantes sont conservées pendant au moins la même durée 

19

PLANS D’ECHANTILLONNAGE

POUR LES INTRANTS I. “n-plan”

II.“p-plan” III.

“r-plan” 20

Le “n-plan” 

Utilisé seulement si le produit est uniforme et provient d’une source connue.

n 1  N

1. Calculer “n” 2. Sélectionner “n” unités à prélever 3. Prendre un échantillon de ces unités 4. Identifier chaque échantillon 5. Combiner les échantillons en un seul échantillon analytique et faire l’analyse complète 6. Conserver le reste à l’échantillothèque comme échantilllon de rétention RTS

N = nombre de contenants

N=40 => n=7 (unités à échantillonner)

21

Le “p-plan” 

Utilisé pour tester l’identité de produits venant de sources connues. p  0.4 N

e.g. N=40 => p=3 (nombre échantillons)

22

Le “r-plan”  Utilisé pour les produits non uniformes venant de nouveaux fournisseurs

r  1.5 N

. N=40 => r=10 (échantillons)

23

ACCEPTATION DES MATIERES PREMIERES 

LES INTRANTS DOIVENT ETRE CONFORMES AUX SPECIFICATIONS DONNEES DANS LE DOSSIER D’ENREGISTREMENT déposé au Ministère de la Santé.

24

L’ETIQUETAGE DES INTRANTS ET DES PRODUITS DANS L’UNITE AINSI QUE DES PRODUITS FINIS DOIT ETRE CONFORME.  La moitié des rappels de produits sont dus à des étiquetages défectueux 

25

L’ETIQUETAGE EN PRODUCTION

26

PRINCIPE 

En GMP tout doit être identifié : Locaux Équipements et appareillages Intrants et Produits

27

L’ETIQUETAGE ETIQUETTES ET CODES A BARRES OU DATA MATRIX PERMETTENT : D’identifier De connaître le statut :  Des matières premières  Des produits  Des équipements  Des locaux

28

REGLES D’ETIQUETAGE   

 

Les étiquettes doivent être conservées dans un même endroit Signaler immédiatement toute étiquette égarée Informations sur les étiquettes : doivent être lisibles et claires Toute étiquette qui n’est plus valable doit être détruite ou rayée Ne jamais utiliser un contenant non identifié

Ne jamais coller d’étiquettes sur un couvercle  Si la date de calibration d’un équipement est dépassée : 

 Ne pas utiliser l’équipement

 Signaler le fait à son supérieur 29

ETIQUETAGE MATIERE PREMIERE

30

ETIQUETAGE EN STOCKAGE ACCEPTE

31

ETIQUETAGE SALLE PROPRE

32

ETIQUETAGE EN COURS DE FABRICATION

33

ETIQUETAGE EQUIPEMENT 



N° IDENTIFICATION INVENTAIRE NUMERO METROLOGIE  Identification :  Mise en service le :



ETIQUETTE DE CALIBRATION  Calibré le :

 Par :  A calibrer le :



ATTESTATION DE PROPRETE

34

EQUIPEMENTS DE CONTRÔLE L’étiquette équipement et petit appareillage porte la date limite d’utilisation  Identifier clairement les équipements qui ne peuvent plus être utilisés jusqu’à nouvelle vérification. 

35

IDENTIFICATION LOCAUX ET EQUIPEMENTS 



SALLE :  PROPRE  EN NETTOYAGE

PEUT ÊTRE UTILISEE NE PAS UTILISER

EQUIPEMENTS:  Après

vidange du produit précédent et nettoyage d’un matériel, une attestation de propreté est remplie et placée sur celui-ci  L’utilisateur suivant vérifie la présence de l’attestation et appose son visa  Attestation jointe au dossier de lot du produit en 36 cours

DOCUMENTATION ET DOSSIER DE LOT

37

Documentation Les documents sont régulièrement révisés  Maintenus à jour  Revus pour suivre l’évolution de la réglementation  Les documents annulés sont retirés (liste de diffiusion et de retrait) 

38

Types de Documents - Etiquettes - Bon de réception - Facture - Liste de colisage - Registre d’entrée - Specifications techniques - Formules et instructions de fabrication - Dossiers de lot de fabrication et de conditionnement - Procedures opératoires standards SOP - Log books 39

LE DOSSIER DE LOT 1 Il est constitué pour chaque lot fabriqué et comprend :  Nom du produit  Formule détaillée  Numéro de lot (codification)  Chronologie détaillée de la fabrication et du conditionnement : dates début et fin de fabrication de lot  PARFOIS DOSSIERS DE LOT SEPARES POUR LA FABRICATION ET LE CONDITIONNEMENT 

40

DOSSIER DE LOT 2   

   



Nom du responsable de chaque étape Initiales des opérateurs des étapes critiques Vides de ligne en production et conditionnement Numéro de lot de toute matière utilisée Toute opération et tout le matériel utilisé doivent être indiqués Enregistrement du nettoyage et de la désinfection de chaque matériel Comporte tous les contrôles : bulletins des intrants; contrôles in process et produit fini; + étui, vignette, notice Indications de toutes les déviations, anomalies, événements 41

FORMULE

42

ORDRE DE FABRICATION

43

ORDRE DE CONDITIONNEMENT

44

INSTRUCTIONS DE FABRICATION

45

RAPPORT JOURNALIER DE CONDITIONNEMENT

46

LA PESEE La pesée est une activité critique   

Les erreurs, humaines notamment, y sont fréquentes Les contaminations doivent être évitées Pour les éviter, on encadre le plus possible la pesée par :  Des SOP détaillées  Une identification précise des intrants  Une calibration programmée des équipements  L’usage d’équipements et ustensiles propres et secs  La formation du personnel  Seules certaines personnes effectuent la pesée

47

PESEE  LA PESEE EST FAITE EN CENTRE DE PESEE C’est un véritable petit atelier séparé AVEC DES EQUIPEMENTS CALIBRES.  TOUTES LES PESEES SONT ENREGISTREES  ET RECONTROLEES (double pesée ou pesée faite par deux personnes)

48

CENTRE DE PESEE 

Atelier complet, il comprend :  Sas d’entrée matières  Sas sortie matières  Sas entrée personnel avec vestiaires  Zone avant pesée  Zone après pesée pour réconciliation  Laverie  Armoires pour petit matériel  Climatisation séparée en tout air neuf

Le centre de pesée dépend du magasin

49

FLUX D’AIR A RESPECTER

50

NE JAMAIS MASQUER L’EVACUATION D’AIR

51

AVANT LA PESEE 



Check –list:  ordre de fabrication,  Attestation propreté local,  fiches composants,  étiquettes,  instructions,  rapport d’anomalie Vide de box :  il ne reste pas de produit,  ni d’étiquette,  ni d’ustensile,  ni de document d’une pesée précédente 52

AVANT LA PESEE 



  



Personnel  en place,  correctement habillé Conditions opératoires  température,  humidité Extraction :  la vitesse de l’air doit être de 1 à 1.5 m/sec Soufflage :  il doit y avoir toujours de l’air neuf Vérifier le traitement d’air une fois par semaine Balances  niveau, calibration

53

PERSONNEL 

 

Il doit y avoir le minimum de personnel dans le box de pesée Les gestes doivent être mesurés en box de pesée Les gants en nitrile sont obligatoires  Il

 

faut les changer souvent (plusieurs fois par jour)

Les masques FFP sont une bonne précaution Les blouses doivent être lavées par l’entreprise 54

LA PESEE (1)  Vérifier la présence de chaque matière prévue : nom, code, numéro de lot, informations de sécurité  Vérifier que la quantité nécessaire est présente  Ne pas utiliser un container s’il est abîmé  ou si une étiquette manque  Utiliser la balance appropriée  Attention à la propreté des conteneurs et ustensiles  N’utiliser des ustensiles qu’une seule fois pour chaque matière différente  Si on utilise plusieurs lots d’une même matière , le noter sur le dossier de lot

55

LA PESEE (2) 

Pendant la pesée :  Ne peser qu’un seul lot à la fois  Étiqueter immédiatement après pesée  Ne jamais ramasser les produits tombés à terre,  Se protéger des poudres surtout celles toxiques  Rassembler tout le lot sur une seule palette et l’identifier  Signer les tickets de pesée et les coller immédiatement sur le dossier de lot  Double du ticket de pesée : coller dans le logbook  Ne jamais utiliser de conteneurs intermédiaires  Renseigner et signer le dossier de lot. 56

PESEE (3) 

  



La pesée doit être contrôlée par une seconde personne (toujours exigé par la FDA), surtout pour les produits très actifs et les psychotropes Procéder à la réconciliation Transférer vers la production Nettoyer les équipements et le local Documents :  tickets de pesée,  attestation de propreté  Dossier de lot,  logbook 57

FICHE DE PESEE _____________________________________  Date / Heure :…………………………  Produit :…………………………………………………  N° de lot :…………………………………………………  Quantités à peser :………………………………………  Références de la balance :………………………………  PESEE :  Produit  N° de lot  Tare  Poids brut  Poids net  N ° de fut  Effectué par: Visa :  TOTAL :  Responsable de la pesée :…………….........

58

TICKETS DE PESEE

59

CHAQUE ETAPE ULTERIEURE DE LA FABRICATION EST EFFECTUEE AVEC LE MEME SOIN

60

PRODUCTION FABRICATION

DOSSIER DE LOT



NOM DU PRODUIT FORME DOSAGE NUMERO DE LOT DATE DE FABRICATION DATE DE PEREMPTION QUANTITE A FABRIQUER



VISA RESP. PROD RESP. CQ

 

  

RESP. AQ 61

FICHE DES VERIFICATIONS AVANT COMPRESSION   

 

    



___________________________________________ Date :…………………………. A vérifier Propreté de la salle Vide de ligne Nettoyage de la machine Nettoyage des accessoires de la machine Les opérateurs :……………………. …………………………………. ………………………………… Responsable du contrôle qualité :…………… 62

FICHE DE COMPRESSION 

________________________________________________________________________



Date / Heure :………………………………… Produit :…………………………………………………… N° de lot :………………………………………… Quantité de matière première utilisée …………… Poids moyen du comprimé……………………………… Nombre des comprimés à produire : …………. Références de la machine : ………………………… Forme du comprimé :…Diamètre du comprimé……… Problèmes rencontrés en cours de compression : N°de fut Tare Poids brut Poids net Nombre de comprimés TOTAL Référence balance : Opérateurs :………… Responsable :

       

 

 

 

 

63

ATTESTATION DE LIBERATION DU LOT  

 



Désignation du produit :...................................... D C I : ........................................................................... Forme : ................................Dosage............................ Présentation : ...........................N° de lot : .................... Date Fabr : …...... Date de Pér. : .....................



Je soussigné, .......................... Pharmacien Directeur technique, déclare par la présente que le lot ci-dessus indiqué est :………………….



Date : Visa du pharmacien directeur technique



64

CONSERVATION Les dossiers de lot  Ainsi que des échantillons de chaque lot 

 DU

PRODUIT FINI ET DES MATIERES PREMIERES  En quantité suffisante pour les analyses en cas d’enquête  Sont conservés pendant toute la durée de validité du lot augmentée d’une année  Sous la responsabilité de l’A.Q. 65

LES EQUIPEMENTS DE PRODUCTION RACHID GHEBBI 1

FACTEURS AFFECTANT LA QUALITE Personnel

QUALITE DU PRODUIT

Bâtiments Environment 2

INTRODUCTION Le matériel de fabrication et de contrôle doit être : - conçu, - installé et -entretenu en fonction de sa destination

3

Toutes

les opérations de production doivent être faites avec du matériel  adéquat,  stable,  correctement conçu,  sûr,  sans risques pour le personnel,  et facile à utiliser. 4

Les

opérations de réparation et d'entretien ne doivent présenter aucun risque pour les produits fabriqués. Le matériel de fabrication doit être conçu de façon à permettre un nettoyage facile et minutieux. Il doit être nettoyé selon des procédures écrites détaillées et rangé dans un endroit propre et sec. 5



Le matériel de lavage et de nettoyage doit être choisi et utilisé de façon à ne pas être une source de contamination.



Le matériel doit être installé de façon à éviter tout risque d'erreur ou de contamination 6

EXIGENCES DE BASE 





ne présenter aucun risque pour les produits. Les surfaces en contact avec les produits ne doivent pas réagir avec ceux-ci, ni les absorber, ni libérer d'impuretés. Les balances et le matériel de mesure doivent être de portée et de précision appropriées aux opérations de production et de contrôle. Le matériel de mesure, de pesée, d'enregistrement et de contrôle doit être étalonné et vérifié à intervalles définis et par des méthodes appropriées. Les comptes rendus de ces contrôles doivent être conservés. 7

DESCRIPTION

8

DESIGN & CONSTRUCTION 1.

Les surfaces ne doivent pas être :  Réactives  Relarguer  Adsorber (attention aux matières plastiques)

9

DESIGN & CONSTRUCTION (2) 2.

Faciles à nettoyer

Avant

Après

10

DESIGN & CONSTRUCTION (3) 



Les canalisations, appareils d'éclairage, conduites de ventilation et autres équipements doivent être conçus et situés de façon à éviter la création de recoins difficiles à nettoyer. Ils doivent être accessibles par l'extérieur de la zone de fabrication pour en assurer l'entretien.

11

DESIGN & CONSTRUCTION (4) •

•

On doit utiliser du matériel “explosion proof” anti-déflagrant ADF pour la production des substances inflammables. Toute l’installation électrique de ces ateliers doit alors être ADF ( zones ATEX) 12

PIPES & PIPELINES (1)

Les tuyauteries fixes et les robinets doivent être :  Correctement étiquetées  Indiquer le fluide contenu  Montrer la direction du flux



 13

PIPES & PIPELINES (2) Les canalisations d'eau distillée ou désionisée et autres conduites d'eau : doivent être désinfectées conformément à des SOP ; celles-ci doivent préciser les seuils d'action en matière de contamination microbienne ainsi que les mesures à prendre. 14

PIPES & PIPELINES (3) 

 



Les canalisations d'évacuation doivent être de taille convenable et être munies de siphons anti-retour. Les canalisations ouvertes doivent être évitées Toutes les tuyauteries d’une canalisation donnée doivent être de même diamètre : éviter les changements de diamètre dans un même circuit, sauf spécifications express. Les raccords doivent être faits selon les spécifications ; éviter les adaptateurs 15



Le matériel défectueux doit être retiré des zones de production et de contrôle ou au moins clairement étiqueté en tant que tel



Le matériel ancien peut créer des problèmes qualité, alors qu’il fonctionne apparemment :  Poids

des produits défectueux au démarrage et à

l’arrêt  Particules métalliques rejetées  Éclats de peinture expulsés  Corrosion dans les cuves  Relargage de lubrifiant

16

UTILISATION 







Toujours utiliser l’équipement dans la plage recommandée (volume de mélange, vitesse, diamètres de compression) par le constructeur Toute adaptation doit être faite selon le change control; donc sous le contrôle de l’assurance qualité Tenir rigoureusement les documents de fonctionnement (logbook) et de maintenance Vide de ligne à effectuer rigoureusement

17

DISPOSITIFS INDICATEURS Doivent être calibrés et contrôlés régulièrement; donc tenir un programme correctement documenté

Pression d’air

valves

Control panel 18

LOCATION & INSTALLATION 1. Eviter l’encombrement 2. Identifier clairement 3. Accès aisé durant toutes les phases de la fabrication.

19

FLEXIBLES DE TRANSFERT 

Sont acceptables si le matériau est compatible avec le produit, et si le flexible peut être néttoyé aisément



Les flexibles doivent être identifiés clairement



Les flexibles doivent être changés souvent 20

MATERIAUX Matériau de choix= acier inox 316L : car il est stable lorsqu’il est en contact avec les produits et qu’il supporte les nettoyages et la désinfection à chaud

21

MATERIAUX Les conduites en plastique sont moins chères mais susceptibles de relarguer des produits à chaud et de permettre la prolifération microbienne.

22



 



Les systèmes de tuyauterie, les valves et les filtres des bouches d’aération doivent être conçus de manière à faciliter le nettoyage et la stérilisation. Le recours aux systèmes de nettoyage et de stérilisation « en place » est la meilleure solution Les valves des récipients de fermentation doivent pouvoir être entièrement stérilisées à la vapeur. Les filtres des bouches d’aération doivent être hydrophobes et validés pour leur durée de vie escomptée. 23

CREMES ET POMMADES L’utilisation de systèmes fermés pour la fabrication et le transfert est recommandée en vue de protéger le produit contre les contaminations.  Les locaux de production dans lesquels les produits ou les récipients propres non fermés sont exposés à l’air doivent être traités à l’aide d’air filtré. 

24

•Les réservoirs, les récipients, les canalisations et les pompes doivent être conçus et installés de sorte qu’ils puissent être facilement nettoyés et, si nécessaire, désinfectés. •Le matériel doit être conçu de façon à comprendre un minimum de bras morts et d’emplacements où des résidus s’accumulent et contribuent à la prolifération microbienne. •Le matériel en verre doit être évité partout où cela est possible. 25

Les matériaux susceptibles de libérer des fibres ou d’autres contaminants (comme le carton ou les palettes en bois) ne doivent pas pénétrer dans les zones où les produits ou des récipients propres sont exposés à l’air.  Il faut veiller à conserver l’homogénéité des mélanges, des suspensions etc..., au cours du remplissage. 

26

Les procédés de mélange et de remplissage doivent être validés. Il faut être vigilant au début d’un processus de remplissage, après chaque interruption et à la fin du processus afin de garantir le maintien de l’homogénéité.  Lorsque le produit fini n’est pas emballé immédiatement, la période maximale de stockage et les conditions de stockage doivent être spécifiées et respectées. 

27

PIECES DE FORMAT ET ACCESSOIRES 

  

A ranger soigneusement A nettoyer soigneusement Vérifier l’intégrité des tamis et filtres Surveiller les pièces de format dédiées 28

AEROSOLS Deux méthodes de fabrication et de remplissage:  en deux étapes (remplissage sous pression):  Le

principe actif est en suspension dans un propulseur à point d’ébullition élevé,  la dose est introduite dans le récipient,  la valve est sertie  et le propulseur à point d’ébullition moins élevé est injecté par le tuyau de la valve afin d’obtenir le produit fini.  La suspension du principe actif dans le propulseur est maintenue à basse température pour réduire la perte par 29 évaporation ;

AEROSOLS en une étape (remplissage à froid).  Le principe actif est mis en suspension dans un mélange de propulseurs  et maintenu  soit

sous haute pression et à basse température,  soit sous haute pression ou à basse température. 

La suspension est introduite directement dans le récipient en une seule opération. 30

La fabrication et le remplissage doivent être effectués, dans la mesure du possible, en système fermé.  Lorsque les produits ou les accessoires propres sont exposés à l’air, la zone doit être alimentée en air filtré et doit au minimum être en classe D ;  son accès doit se faire par des sas. 

31

GAZ PROPULSEURS On ne peut employer que des gaz non destructifs pour la couche d’ozone  Les fréons 11 et 12 sont interdits  On utilise donc les HFA : hydrofluoroalcanes 

32

VALVES 

 





La fabrication des valves doseuses pour préparations pressurisées en aérosol est plus complexe que celle des autres accessoires pharmaceutiques. Les spécifications, l’échantillonnage et les essais doivent être adaptés à cette situation. L’audit du système d’assurance de la qualité chez le fabricant de valves revêt une importance particulière. Tous les fluides (propulseurs liquides ou gazeux) doivent être filtrés en vue de retenir des particules dont la taille est supérieure à 0,2 micron. Souhaitable de procéder, à une nouvelle filtration immédiatement avant remplissage. 33

Dans le cas d’une fabrication en deux étapes, il est indispensable de faire en sorte que les deux remplissages soient de poids correct en vue d’obtenir la composition désirée.  Dans ce but, le contrôle systématique du poids à chaque étape est souhaitable.  Après le remplissage, des contrôles doivent permettre de garantir l’absence de fuite.  Tout contrôle de fuite doit être effectué de façon à éviter le développement de contamination microbienne ou la formation d’humidité résiduelle. 

34

Clean In Place

35

Toujours indiquer le statut de propreté de l’équipement

36

PROGRAMME DE MAINTENANCE PROGRAMME PREVENTIF A METTRE EN PLACE 

TIENT COMPTE DES PROGRAMMES DE NETTOYAGE 



EST DOCUMENTE



CONTROLE PERIODIQUEMENT



AUDITE 37

EXEMPLE SPECIFICATION cuve de fabrication SIROPS surfaces et soudures intérieures < 0.6 µm pieds avec platine pour capteur de pesage trou d’homme avec grille piquages pour sonde oxygène, filtre évent, soupape entrées : sucre, produit, eau purifiée, NEP, sondes de niveau  agitation excentrée mobile grain 180 38







cuve de stockage et cuve mobile  surfaces et soudure intérieures < 0.6 µm  agitateur pour maintien en suspension cuve NEP :  surfaces et soudure intérieures < 0.6 µm  trou d’homme . Sonde de mesure niveau Entrées : eau froide, eau purifiée, détergent

39





Production d’eau purifiée  Filtre à sable et Pré filtration : 90 µm  Filtration  Chloration  Adoucissement  Neutralisation du CO2  Elimination du chlore résiduel  Osmoseur à deux étages  Cuve de stockage d’eau purifiée  Boucle d’eau purifiée  Générateur et lampes UV  Filtration finale stérilisante  Cuve de stockage  Tableau de commandes Analyseurs de chlore, d’ozone 40

DOCUMENTATION EQUIPEMENTS : plans d’implantation, copies certifiées conformes des certificats matières DIN 3.2 pour les pièces en contact démontrant la conformité et la traçabilité avec rapport de construction de l’assurance qualité du fournisseur, certificats de rugosité, certificats d’épreuve à la pression, (1.5 fois la pression de service), certificats de passivation  documentation technique de tous les équipements  procédures d’étalonnage de tous les instruments critiques avec méthodes et matériels requis, liaison aux étalons  réseaux : PID, nomenclatures, certificats de soudure, qualifications des soudeurs  schémas électriques détaillés  plans as built de l’ensemble et notamment des boucles avec isométrie, identifications des soudures  cuves

41

CALIBRATION 





La calibration a pour objectif d’assurer que les équipements assurent des performances continues précises et justes La calibration se fait selon des procédures écrites qui indiquent les limites de précision et de justesse. Tous les résultats doivent être documentés La calibration doit être périodique et concerner des équipements sélectionnés 42

CHANGE CONTROL 

Toutes les actions de maîtrise des changements dans les équipements doivent être classées dans l’un des cinq groupes suivants : Modification Relocation Changement de statut Dysfonctionnement Défaut de calibration 43

Les trois premières causes requièrent des actions correctives avant leur implantation ; les deux autres causes qui sont inopinées doivent être correctement documentées  Si un équipment fonctionne mal et que des composants critiques sont changés durant la réparation, recalibration immédiate est obligatoire.  Justification, actions nécessaires, et approbation des changements doivent être documentées dans un CAPA et être partie de la SOP de Change Control 

44

LE TRAITEMENT DE L’AIR PARTIE 1

RACHID GHEBBI 1

GENERALITES 

Conditionnement de l’air d’un local : préparation et introduction d’une façon continue d’une certaine quantité d’air de telle sorte que soient réalisées et maintenues dans ce local des conditions d’ambiance désirées.



Ce sont des propriétés de l’air introduit qui sont corrigées :  température  humidité  nature des poussières – toujours faussement inertes  teneur en produits toxiques 2







Conditionnement de l’air : ambiance confortable pour les occupants ; la température extérieure est réduite de 5 à 7 ° C, la vitesse de l’air est de 0.2 m/sec., l’humidité de 60 % Traitement de l’air : vise à atteindre des conditions prédéterminées en tenant compte de la nature d’un local donné, des équipements qui s’y trouvent, du personnel, des communications avec l’extérieur et des conditions à atteindre Système de traitement de l’air :  fournit un air de qualité définie : température, humidité, limite de contamination,  évacue l’air après son passage dans les 3 zones concernées







Certains facteurs environnementaux ont une influence directe sur les produits et plus particulièrement certains : -lumière (ranitidine) -température (surtout pour protéines ; vaccins ; injectables) -mouvements d’air -contamination microbienne si ces facteurs ne sont pas contrôlés, il peut y avoir : -dégradation -contamination -perte de produit la contamination croisée peut conduire à des réactions de sensibilisation ou des réactions allergiques.  Cas extrême = accidents. 4

CONTAMINANTS La poussière de l’air est naturellement chargée d’une flore bactérienne de base, en général non pathogène, Elle ne peut survivre longtemps dans l’air les germes sont transportés sur des supports:  poussières de 10 à 100 microns qui sédimentent très vite ;  gouttelettes de 1 à 10 mm diamètre provenant des sécrétions pharyngées et des muqueuses nasales, qui sédimentent en fonction de l’humidité de l’air) 5



Origine :

particules de l’air : microorganismes, poussières résidus d’autres médicaments, huiles, graisses, particules, débris de caoutchouc, joints, métaux  nature : produits de pollution de l’air métaux ou peintures craquelées particules diverses microorganismes endotoxines (produits de dégradation des microorganismes) 6

CONTAMINATION CROISEE 



Définition : contamination d’un produit (PA, PSO, PF) par une autre matière, ou un produit en cours de production Présence dans un produit de petites quantités traçables d’autres produits fabriqués dans l’unité :  en même temps dans les mêmes locaux  auparavant dans le même équipement ou le même local  Une absence de détection de contamination ne signifie pas qu’il n’y a pas contamination, mais peut être qu’elle n’a pas été détectée.  Donc des méthodes de détection appropriées 7 sont nécessaires

ORIGINE  



 



conception inadéquate des locaux mauvaise conception, mauvaise exploitation ou mauvaise maintenance du système de traitement de l‘air et d’extraction des poussières équipements mal nettoyés : débris de composants plastiques, particules, mailles de tamis des granulateurs, huiles et lubrifiants, éclats de peinture, joints cassés locaux mal nettoyés personnel : objets tombant dans la cuve de préparation (stylos, trombones), poils, cheveux, cellules mortes de la peau, débris textiles des vêtements de travail. Effets aggravés si les mouvements de personnel 8 ne sont pas contrôlés



La contamination croisée est transportée par l’air ou transférée physiquement : en apportant des traces de produit au système de ventilation par transfert de contaminant : d’une pièce à l’autre à cause de cascades de pression mal conçues par les vêtements du personnel par l’équipement mal nettoyé 9

Comment combattre la contamination croisée 



 



procédures relatives au personnel :  nettoyage des vêtements,  Usage de non tissé,  hygiène du personnel,  circulation du personnel contrôlée locaux adéquats :  minimiser les possibilités d’accumulation des poussières,  dépoussiérage adéquat de l’air systèmes de production clos procédures de nettoyage validées et adéquates – certaines procédures manuelles ne sont pas reproductibles cascades de pression correctement conçues, réalisées et maintenues

10

TAUX D’EMPOUSSIERAGE Emission de contaminants par le personnel dans les locaux stériles : 

  



Station immobile : 30.000 particules > 0.3 µm/mn. Mouvement lent d’un membre : 100.000 Déplacement lent : 5.000.000 Déplacement rapide : 10.000.000 Agitation forte : 20.000.000 11

CONCEPT DE NIVEAU DE PROTECTION 





Pour contrôler l’environnement, le concept de niveau de protection a été introduit = Classification des salles propres ou classes d’hygiène Définit des classes où des exigences minimales sont maintenues pour la ventilation, le nombre de particules, la contamination microbienne pour différentes fabrications. Objectifs : - prévenir la contamination croisée - produire en conditions d’hygiène optimale - en fonction de la sensibilité des produits à la contamination 12 - en fonction du risque thérapeutique

Paramètres de protection à définir : 



  

Exigences de propreté de l’air  types de filtres et position  nombre de renouvellements de l’air  flux d’air laminaire ou turbulent  différentiels de pression  contamination particulaire et microbienne autorisée Méthodes de transfert de personnel et des matières Opérations autorisées dans chaque local Exigences relatives à la construction des locaux CES EXIGENCES DIFFERENT SELON LE RISQUE THERAPEUTIQUE ENCOURU 13

CLASSE A

CLASSE C

CLASSE D

E X I G E N C E S

RISQUE THERAPEUTIQUE

14

LES SALLES PROPRES 



Dans les salles stériles de l’industrie pharmaceutique, on contrôlait autrefois la contamination microbienne mais pas la teneur en particules de l’air. A la fin des années 50, Willis Whitfield des Sandia National Laboratories (Livermore, CA) résolut le problème des pannes sur les appareils militaires : “Pour maintenir une salle de fabrication propre, laissons l’air faire le concierge.” 15



Dans ses prototypes, il obtint une contamination 1000 fois meilleure que ce qui était obtenu auparavant.



Les applications furent immédiates :  blocs

opératoires,  microélectronique,  engins spatiaux 

Dans les recherches faites à cette époque, la NASA a montré l’importance de la contamination préalable. 16

LES STANDARDS 





En 1961, l’US AIR FORCE publie un manuel technique indiquant les normes concernant les salles blanches : quatre classes y furent définies. Deux ans plus tard, cette classification fut revue et devint un standard fédéral : le 209 D, valable pour tous les utilisateurs. Il définit des classes de propreté fondées sur le nombre maximum toléré de particules de poussière de 0.5 micron ou plus, dans un pied cube d’air. D’autres standards suivirent par la suite, dans d’autres pays et récemment la classification de l’ISO 17

NORMES P a rtic le s / m

3

 0 .5 µ m

U S

2 0 9 D

U S

2 0 9 E

E C

c G M P

G e rm a n y

n o n -

1 9 9 2

A n n e x I

V D I 2 0 8 3

m e t r ic

m e t r ic

1 9 9 7

1 9 9 0

U K B S

5 2 9 5

1 9 8 9

J a p a n J IS

B

9 9 2 0

IS O 1 4 6 4 4 -1

1 9 8 9

1 3 ,5 1 0 3 5

1

1 0 0 3 5 3

1 0

1 .0 0 0 3 .5 3 0

1 0 0

M

1

M

1 .5

M

2

M

2 .5

M

3

M

3 .5

A , B

0

2

2

1

3

3

2

4

4

3

E

o r F

5

5

4

G

o r H

6

6

A = u n id ir e c t io n a l B = t u r b u le n t

1 0 .0 0 0 3 5 .3 0 0

1 .0 0 0

1 0 0 .0 0 0 3 5 3 .0 0 0

1 0 .0 0 0

1 .0 0 0 .0 0 0 3 .5 3 0 .0 0 0 1 0 .0 0 0 .0 0 0

1 0 0 .0 0 0

M

4

M

4 .5

M

5

M

5 .5

M

6

M

6 .5

M

7

C

5

J

7

7

D

6

K

8

8

18

CLASSES LES PLUS USITEES :

100 1.000 10.000 100.000

A B C D

ISO 5 ISO 6 ISO 7 ISO 8

19

SALLES ET ACTIVITES A

B

C

D

X

Lavage de containers X

Preparation de solution pour stérilisation terminale

Prep. de solutions pour remplissage aseptique

X

Depyrogenisation de containers

X

Production conditionnement des solides, liquides et semi solides

X

X

Remplissage pour stérilisation terminale Remplissage aseptique

X

X

X 20

NORMES D’AMBIANCE  



 



Température : 22°C + 3 °C Humidité : 50 % (l’oxydation des métaux débute à 50 %; l’électricité statique augmente aux humidités très faibles) Taux plus bas pour certains produits : 10 à 30 % Apport d’air frais : 20/25 % - varie de 10 à 40 %. Vitesse de l’air : 0.3 m à 0.5 m/sec. vertical 0.45 m/sec flux horizontal. Renouvellements : selon les classes : 20 à 250/h. 21

CARACTERISTIQUES DE DESIGN Air neuf ou recirculation  Extraction locale  Flux unidirectionnel ou turbulent  Position des filtres finisseurs  Extraction en partie basse ou haute  Classe de propreté 

22

COMPOSANTS PRINCIPAUX air traité rejeté

Air neuf +

Filtration finale

Production Centrale d’air

23

DETAIL DES COMPOSANTS

Grille de sortie

Silencie ux

Grille protection

Débit

Fan

Registre Controle

Filtre

chauffage

+ Prefiltre

Humidifie

Filtre Secondaire

Filtre Terminal

Salle de Production

refroidisseur et séparateur chauffe Air Recirculé

24

INSTALLATION TYPE 

   

 

Grille d’entrée anti : insectes ; feuilles ; pluie Silencieux Contrôle de débit –marche nuit/ jour Filtres de grade de plus en plus fin (le pré filtre protège les étages suivants) Centrale de traitement d’air (refroidissement et condensation ; chauffage ; humidification ; filtres finisseurs) Gaines de transport rigides ou souples calorifugées Grilles de soufflage et de reprise 25

26

PROBLEMES POTENTIELS 

    

Débitmètre Registre de contrôle Humidificateur Batterie de refroidissement Filtres Gaines



Bloqué



Mauvais différentiel de pression



Eau de mauvaise qualité/vapeur impure/mauvais rejets (contamination) Mauvaise élimination des condensats Taux de rétention incorrect/ Endommagés/ mal installés Matériau inapproprié/ isolation insuffisante/ fuites

  

27

TYPES D’AIR

Air neuf 15 %

Air traité

+

Air rejeté

Production Room

Air repris 85 %

28

Classes de filtres Filtres à particules Standard

Aerosol

Grossier

Fin

Dp > 10 µ m

10 µ m > Dp > 1 µ m

G1 - G4

F5 - F9 EN 779 Standard

HEPA

ULPA Dp < 1 µ m

H 11 - 14

U 14- 17 EN 1822 Standard

29

TESTS DES FILTRES 

Les filtres sont certifiés par le fournisseur. il y a souvent des défauts d’installation; pour cela, on fait des tests d’intégrité ou de détection de fuites (leak test).



Le test détecte la fuite du filtre, du cadre et du scellement. On utilise un aérosol de particules de 1 à 3 µm diamètre. Le test est donc fait en place et le filtre est examiné par une sonde de photomètre; la mesure du flux en aval est prise comme la fraction de la quantité introduite en amont;



Le test d’intégrité doit être fait à l’installation; de préférence par un organisme indépendant du fournisseur



Test d’efficience : détermine l’efficacité du filtre. Utilise un aéorosol de 0.3 µm ; nécessite un compteur de particules; le flux en aval représente la moyenne sur la surface entière du filtre. Donc ce test ne détecte pas les fuites.

30

Classification of filters according to their efficiency

F9

Average Efficiency Integral Value Retention in Penetration % 85 0.15

H11

95

0.05

H12

99.5

5x10-3 -4

Peak Arrestance Local Value Efficiency Penetration

97.5

25x10-3 -4

H13

99.95

5x10

99.75

25x10

U14

99.995

5x10-5

99.975

25x10-5 31

FILTRES

32

FILTRE ABSOLU

33

ROUE AU LITHIUM

34

Humidificateur chauffage et refroidissement

Silencieux

35



Pour l‘humidification, on doit utiliser de l‘eau purifiée dans l‘équipement afin d‘éviter la contamination.



Le silencieux n‘est pas important du point de vue GMP, mais du point de vue environnement (niveau de bruit) le silencieux ne doit pas relarguer de particules.



Il ne doit pas y avoir d‘eau stagnante dans l‘installation, ceci pour éviter la croissance microbienne, laquelle peut contaminer les filtres, passer à travers et arriver jusqu‘aux zones de production (ex: legionella). 36





FLUX D’AIR

Le flux unidirectionnel vertical : l’air entre dans la salle via un plan filtrant horizontal et sort de la salle à travers un faux-plancher perforé.  Le flux d’air interdit l’accumulation des contaminants générés à l’intérieur de la salle en les entraînant rapidement vers la surface de reprise. Le flux d’air unidirectionnel horizontal : l’air est dans ce cas soufflé à partir d’un plan filtrant vertical et repris en vis-à-vis à travers un plénum vertical équipé de tôles perforées.  La vitesse de l’air est suffisante, voisine de 0.45 m.s-1, pour tenir compte des courants de convection perturbateurs.  Le système à flux horizontal est très commode, tout offrant le meilleur rapport efficacité / coût. 37

Dans les salles propres à flux d’air nonunidirectionnel, l’air soufflé transite par de multiples bouches de soufflage distribuées dans le plan d’entrée, pour être repris en des endroits éloignés.  Les bouches de soufflage de l’air filtré peuvent être disposées de manière équidistante sur l’ensemble de la salle propre ou regroupées au-dessus du procédé. 

38







La position des bouches est importante pour les performances de la salle propre. Le filtre terminal peut être situé loin du plan d’entrée, mais il convient de prendre des précautions particulières afin d’éviter l’introduction de contamination entre ce filtre et la salle propre. Le principe de fonctionnement de cette technique repose sur l’établissement d’un flux d’air à trajectoires irrégulières et aléatoires. Son succès dépend de l’optimisation du mélange d’air propre soufflé et d’air chargé de poussières émises dans la salle. Cet effet de dilution a pour conséquence de réduire le taux de particules au mètre cube d’air 39 de la salle.

La production d’air ultra-propre au soufflage est un facteur déterminant. De manière générale, plus la fréquence avec laquelle l’air est renouvelé est élevée, plus la vitesse de dilution des impuretés est grande et plus l’accumulation de contaminants dans la salle est réduite.  En une heure, le taux de renouvellement d’air peut varier de 10 à 500, en fonction du taux de pollution générale de la salle et de la classe de propreté recherchée. 

40

Inconvénients : un taux de renouvellement de l’air élevé ne garantit une bonne décontamination qu’en l’absence d’activité. Cela n’est plus vérifié en présence d’une activité.  Ainsi, pour lutter efficacement contre l’aérocontamination, il est indispensable de travailler avec un taux de renouvellement correct et de choisir de façon judicieuse l’emplacement des filtres 

41

SALLE TRAITEE

42

DIFFUSEUR AVEC FILTRATION TERMINALE 1

2

3 4

1 2 3 4

Filtre Caisson rigide Sortie du registre fixations 43

AS BUILT

AU REPOS EN ACTIVITE

44

FLUX AIR LAMINAIRE 

Fourni sur le produit ou le matériel pour éviter la contamination ou protéger l’opérateur

DANS LES SALLES DE PESEE: 

Objectif : confiner les poussières



La vélocité de l’air ne doit pas affecter les balances



La position du matériel, de la balance ou de l’opérateur ne doit pas affecter le flux d’air ou créer un risque 45

46

47

48

FLUX HORIZONTAUX ET VERTICAUX

49

MESURES ET CONTROLES 

Anémomètres : mesure la vitesse de l’air

50

MESURE DE LA VITESSE DE L’AIR

51



Volumes d’air :

52

TEMPERATURE ET PRESSION

53

DIFFERENTIELS DE PRESSION

54

COMPTAGE DES PARTICULES

55

COMPTAGE DE PARTICULES

56

PERTE DE CHARGE DES FILTRES 

Doit être inférieure à 10 %

57

SYSTEMES INTEGRES : B.M.S./ G.T.C.

58

LES SALLES PHARMACEUTIQUES CLASSEES RACHID GHEBBI 1

Infiltration 







Les unités de production sont en général en pression positive par rapport à l’extérieur pour éviter l’infiltration d’air externe chargé de contaminants . On utilise des pressions négatives pour éviter de rejeter à l’extérieur de l’air contaminé par des produits toxiques Il faut vérifier dans tous les cas que le bâtiment est correctement étanche Les zones en pression négative doivent être entourées par des zones propres pour éviter l’introduction d’air contaminé 2

Diffuseur à induction forte (à éviter)

Diffuseur à induction lente 3



Le diffuseur à gauche est prévu pour une climatisation confort : il induit une grande quantité d’air qui remonte du sol vers le plafond, ce qui peut faire remonter des poussières, laquelle va ensuite vers toutes la pièce. A éviter.



Le modèle à droite est spécial pour les salles propres 4

Les salles en pression différentielle sont prévues, contrôlées et suivies (alarmes ) dans les endroits critiques.  La pression est mesurée par rapport à un point zéro dans l’unité.  La différence de pression est obtenue par les flux ou la vitesse de l’air. Il faut s’assurer que les cascades de pression sont maintenues même en cas d’encrassement des filtres. 

5

HUMIDITE  

 

L’humidité doit être contrôlée dans la plupart des salles de fabrication L’humidification est obtenue de préférence par injection de vapeur (pure ou vapeur propre selon le cas) et non par des humidificateurs car ils induisent de la contamination microbienne La deshumidification est obtenue par le froid (mélange eau glycol) Lorsqu’on utilise de la vapeur, faire attention aux autres composés chimiques présents dans le système (chélateurs qui peuvent induire de la corrosion). 6

HUMIDITE 

   



Les humidificateurs doivent être bien drainés ; il ne doit pas s’accumuler de condensat dans le système de climatisation Les humidicateurs type sprays sont délicats car il y a risque de contamination microbienne Les gaines près des humidificateurs ne doivent pas rajouter de contaminant à l’air Les filtres ne doivent pas être posés juste après les humidificateurs sur le circuit Les surfaces froides doivent être isolées pour éviter la condensation Les dessicants type silicagel ou lithium sont acceptés mais ne doivent pas être source de 7 contamination

PARTICULES 

 



Tous les contaminants particulaires doivent être supprimés aussi près que possible de leur lieu d’émission Utiliser pour cela des extracteurs à bras mobiles . La force d’extration doit être assez importante : 15 à 20 m/sec. de vélocité de l’air d’extraction La direction de l’extraction doit être choisie de manière à ne pas contaminer l’opérateur 8

PARTICULES 

  

Lorsque l’air est turbulent il doit être introduit par le haut et repris par le bas pour drainer les particules. S’il y a des vapeurs dans la salle, la reprise fait alors par le haut L’air neuf apporté doit éliminer les odeurs et les fumées pour assurer un confort aux opérateurs. Lorsqu’il y a manipulation d’hormones ou d’autres produits très actifs, les opérateurs :  Travaillent avec des boîtes à gants (isolateurs)  portent des combinaisons complètes avec une arrivée d’air séparée. 9

AIR REJETE 



 



L’air rejeté des équipements comme les granulateurs, sécheurs, les salles de pesée et les turbines à dragéifier doit être filtré avant son rejet à l’extérieur Lorsque les poudres ne sont pas composées de produits à risque, un filtre F9 suffit Pour des produits à risque (pénicillines, hormones), il faut des filtres H 14 Pour les produits du cancer, il faut envisager des séries de filtres H 14 Prévoir alors aussi des sacs spéciaux pour le changement des filtres 10

AIR REJETE   







Tous les filtres doivent être équipés d’indicateurs indiquant leur charge et les alarmes éventuelles Ainsi que le colmatage des filtres Idem pour les filtres de l’air rejeté Ces systèmes sont équipées d’alarmes complètes indiquant les OOS Les fumées doivent être lavées avant rejet vers l’extérieur. On peut utiliser des filtres à charbon actif ou autres produits absorbants 11

LOCAUX INJECTABLES

Room 1 30 Pa

60 Pa

Room 2

Room 3

A

45 Pa

LF D Air Lock 45 Pa

Air Lock B

C

15 Pa 30 Pa

D

Passage

Air Lock

0 Pa

Note : Direction of door opening relative to room pressure 12

FORMES SOLIDES : surpression dans le couloir empêche la contamination croisée par la poussière

Room 1

Room 2

15 Pa

Room 3

15 Pa

Air Lock

15 Pa

Air Lock Air Lock

30 Pa

E Passage

Note : Direction of door opening relative to room pressure

0 Pa

15 Pa

13

AIR RECIRCULE

Exhaust Unit

Central Air-Handling Unit

Return air 14

FLUX TURBULENTS

15

TOUT AIR NEUF POUR PRODUITS TOXIQUES. Washer (optional)

Exhaust Unit

W

Central Air-Handling Unit Production Rooms

16

TOUT AIR NEUF

17

FLUX Turbulent

Uni-directional / laminar

dilution of dirty air

displacement of dirty air

0,30 m/s

18

Prefilter

AHU

Main filter

1

2

Turbulent

Uni-directional

3

Turbulent

19

EQUIPEMENTS Workbench (vertical)

Cabin/ booth

Ceiling

20

POSITION DES FILTRES

CTA dans le filtre final

Filtre en position terminale HEPA Filter

+

Production Room

Production Room

HEPA Filter

21

POSITION DES FILTRES Prefilter

AHU

Main filter Ceiling exhausts 2

1

3

Low level exhausts 22

Position des filtres

Final filter

AHU Prefilter

1

2

23

Choix d’installation Il n’y a pas de réponse toute faite : on distingue :  flux d’air turbulent ou unidirectionnel  Position des filtres terminale obligatoire pour les classes ISO 4 à 6 (protège mieux mais plus cher)  Air de recirculation ou air frais - Air recirculé économise l’énergie mais attention aux contaminations croisées - Air neuf 100 % ; obligatoire dans le centre de pesée ; salles de fabrication des produits très toxiques  Reprise en partie haute ou basse - haute dans la production de liquides et crèmes - basse dans la production des formes solides

24

LE TRAITEMENT DE L’EAU PART.1

RACHID GHEBBI 1

OBJECTIFS Types d’eaux pharmaceutiques  Critères de qualité  Impuretés dans l’eau  Systèmes de génération 

 prétraitement  purification



Systèmes de distribution 2

PRINCIPES L’eau est une matière première.  Elle a des propriétés chimiques uniques qui font qu’elle est capable de dissoudre un grand nombre de composés ou de les mettre en suspension;  Ces composés sont des contaminants qui doivent être retirés de l’eau avant utilisation pharmaceutique;  Pus le risque est grand pour le produit à fabriquer, plus la qualité de l’eau utilisée dans sa fabrication est importante ; 

3

PRINCIPES On ne peut utiliser que de l’eau potable en pharmacie, laquelle subit des traitements ultérieurs;  L’eau est susceptible de se contaminer sur le plan microbien.  Les systèmes de traitement d’eau peuvent être contaminés par des pyrogènes et des endotoxines 

4

PRINCIPES Donc des spécifications appropriées (physiques, chimiques,bactériologiques) doivent être établies pour la pureté chimique et bactériologique.  Les spécifications peuvent varier selon la source et le type d’eau.  Un contrôle périodique est requis. Sa fréquence varie selon la source, la validation et l’historique du système 

5

Types d’eaux  







Eau de ville potable Eau adoucie où on a enlevé le Ca et le Mg  sert aux premières étapes de rinçage  Usage en services généraux (eau d’autoclave) Eau purifiée (EP) pharmacopée  Médicaments oraux, lotions et crèmes, systèmes de nettoyage en place (NEP), eau d’alimentation et distillateur Eau pour injection (EPPI) pharmacopée  Injectables, solutions oculaires, produits d’inhalation, rinçage final pour produits stériles Vapeur pure :  pour stérilisation des injectables ; doit être 6 exempte de pyorgènes

Types d’eaux à usage pharmaceutique Eau purifiée  Eau hautement purifiée  Eau pour préparations injectables 

7

7

Définition •

Eau purifiée (Aqua Purificata) « L’eau purifiée (vrac) est une eau destinée à la préparation de médicaments autres que ceux qui doivent être stériles et exempts de pyrogènes, sauf exception justifiée et autorisée L’eau purifiée (vrac) est préparée par distillation, par échange d’ions ou par tout autre procédé approprié à partir d’eau destinée à la consommation humaine comme établie par l’autorité compétente » 8

8

Définition •

Eau hautement purifiée (Aqua Valde Purificata) « L’eau hautement purifiée (vrac) est destinée à être utilisée dans la préparation de médicaments lorsqu’une eau de qualité biologique élevée est nécessaire,sauf dans le cas où l’emploi d’eau pour préparations injectables est requis L’eau hautement purifiée (vrac) est obtenue par des procédés appropriés à partir d’une eau destinée à la consommation humaine comme établie par les autorités compétentes… »

9

9

Définition •

Eau pour préparations injectables (Aqua Ad Injectabilia) « L’eau pour préparations injectables (vrac) est une eau destinée soit à la préparation de médicaments pour administration parentérale à véhicule aqueux (EPPI vrac), soit à la dissolution ou à la dilution de substances ou préparations pour administration parentérale (eau stérilisée pour préparations injectables)…

L’eau pour préparations injectables vrac est obtenue soit à partir d’une eau destinée à la consommation humaine comme établi par l’Autorité compétente soit à partir d’une eau purifiée vrac par distillation… » 10

10

Pourquoi doit-on purifier l’eau ? 

 

 



L’eau brute est en général raisonnablement pure, mais provenant du réseau de ville, elle peut être de qualité variable d’une région à l’autre. Des variations saisonnières importantes peuvent survenir et la contamination être différente. Dans certains cas, il y a des périodes alternées de sécheresse et d’inondations ; dans d’autres cas, les saisons affectent la qualité de l’eau. Dans certains cas, l’eau de ville peut être non potable. L’eau du réseau municipal doit être purifiée en raison de ses variations en qualité et charge microbienne selon les saisons. Il faut également contrôler la nature et la charge 11 des germes présents

CONTAMINANTS

L’eau = solvant universel ; pas d’eau pure dans la nature. Contaminants potentiels très nombreux: près de cent. Sources de contamination -Eau de pluie : dissout l’acidité de l’atmosphère et recueille les autres contaminants (saleté qui se trouve sur les toits) -Erosion introduit les sels minéraux et les argiles -Dissolution sels minéraux et solides se dissolvent dans l’eau potable stockée -Evaporation concentre les sels minéraux -Sédimentation minéraux dissous reprécipitent et bouchent conduites et filtres -Décomposition lorsque les contaminants viennent de 12 polluants dégradés

Les contaminants minéraux  

 

 

Ca et Mg ; les plus courants ; responsables de la dureté de l’eau; précipitent par ébullition: dépôt blanc Fe et Mn colorent l’eau et peuvent réagir avec les produits fabriqués = catalyseurs d’un processus de décomposition , même en teneur très faible Silicates peuvent interférer dans la distillation. CO2 dissous à partir de l’air ; change pH et conductivité de l’eau. Les carbonates peuvent précipiter le Ca ; l’acide carbonique cause corrosion des stations de traitement d’eau. en zone thermale, contamination par des sulfites réducteurs d’où odeur de H2S phosphates peuvent causer la précipitation des ions 13 métal et du tartre dans les cuves.

METAUX  



 

le cuivre provient de la corrosion des tuyaux de cuivre l’aluminium provient des traitements de floculation qui éliminent argiles et sols. Pose problème si on fabrique des solutés de dialyse les métaux lourds existent dans certaines sources naturelles ; peuvent provenir des soudures en plomb. Canalisations et soudures en plomb sont proscrites en pharmacie. Le cadmium contamine certaines sources par percolation. les nitrates se rencontrent de plus en plus souvent dans l’eau potable ; retirés par traitement 14

Contaminants organiques   

 

obstacle majeur à une bonne épuration car présence de microorganismes Rencontrés dans les bio films qui se développent constamment sur la surface des canalisations. algues : existent dans l’eau brute et aussi lorsque l’eau n’est pas couverte et qu’il y a une source de lumière. Croissent quand les UV perdent de leur pouvoir létal et émettent dans le visible. – (voir durée de vie lampe UV ) protozoaires : cryptosporidium et giardia (cilié) : sont facilement éliminés à cause de leur grande taille bactéries = les plus grands problèmes: pseudomonas ou des gram négatifs fermentescibles. Certaines passent les filtres à 0.2 µm.  Autres gram négatifs :coliformes dont E. Coli = contamination 15

Pseudomonas 90 à 95 % des bactéries que l’on retrouve dans l’eau  Elles peuvent survivre dans l’eau ultrapure même si elles sont affaiblies 



La plus petite bactérie connue est le pseudomonas diminuta : 0.11 µm 16

Ozone Un des composants de l’air  Un des agents oxydants les plus puissants  Combinaison triatomique de l’oxygène  3 O2 2 O3 

17

17

Actions principales de l’ozone Fort pouvoir oxydant (2,08V)  Effet désinfectant:  Destruction de l’enveloppe des bactéries  Destruction de l’enveloppe des virus  Destruction des endotoxines bactériennes  Action rapide (moins de 4 min)  Réduction du COT (carbone organique total) 

18

18

Ozone - Dosage En période de soutirage:  10 à 30 ppb en sortie de la cuve de transit  Destruction de l’ozone par des rayonnements UV  0 à 5 ppb en sortie du générateur UV  En phase de désinfection:  Maintien d’une concentration en période de non soutirage  Phase de désinfection avec un plateau à 80 - 100 ppb environ pendant 20 à 30 min 

19

19

Caractéristiques •

• • •

•

20

Pas d’effet rémanent Gaz instable (production in situ) Destruction instantanée par rayonnement UV (254 nm à 120 mJ/cm) Destruction instantanée à la chaleur Destruction instantanée sur charbon 20

Production Activation de l’oxygène:  Création d’un champ électrique dérivant d’un potentiel élevé  Alimentation en gaz à partir d’oxygène industriel ou air sec  Méthode utilisée pour des dosages et débits importants  Électrolyse de l’eau :  Passage de l’eau purifiée dans une cellule qui permet de dissocier la molécule d’eau en H2, O2 et O3  Aucun risque de contamination par des impuretés ioniques extérieurs (Ex STERITRON 4g/h) 21 21  utilisée pour des dosages plus faibles 

Avantages •

• •

• • 22

Absence de produit chimique Absence de stockage de produits dangereux Absence de risque de contamination car pas d’agent externe Fonctionnement automatique Sécurité maîtrisée

22

Détection Mesure en continu  Sensibilité de la mesure: 5 ppb 

23

23

Destruction Destruction d’ozone par des rayonnements UV

24

24

La biocontamination Objectif :

Maintien de qualité microbiologique au niveau de la production et de la distribution

25

25

Carte de flore Identification des germes rencontrés:  Pseudomonas  Flavobacterium  Acinetobacter  Particularités:  Opportuniste  Pathogène  Résiste en conditions de stress (nutriments, température)  Adhère facilement aux surfaces  Peu sensible aux désinfectants 

26

26

Désinfectants Désinfectants les plus fréquents :  NaOCl  Alcool éthylique / isopropylique  APA / H2O2  NaOH  APA / H2O2: Le plus efficace sur les pseudomonas  NaOCl: Le plus efficace sur les biofilms 

27

27

Suivi de la qualité microbiologique

Etablissement d’une carte de contrôle:  Définition d’une tendance  Mise en évidence des fluctuations de la qualité de l’eau Suivi de la contamination microbienne:  Etablissement d’une carte de flore / identification des germes  Définition du bruit de fond  Définition des seuils d’alerte et seuils d’action  Définition des fréquences des nettoyages / désinfections 28 Plan de contrôle et d’échantillonnage de routine 28

Résultats OOS : conduite à tenir1 



29

Émission d’une fiche d’anomalie (date, lieu, état des locaux, point de prélèvement, méthode d’analyse, opérateur…) Recherche des causes possibles (Check list, prélèvement, analyse…)

29

Résultats OOS : conduite à tenir2 

    



Situation du point OOS par rapport à la tendance, historique du point, corrélation des analyses ph-chimiques et microbio Re-test / réechantillonnage Validation / invalidation du premier résultat Contrôle renforcé Identification des germes Désinfection Reprise du contrôle renforcé sur une période plus longue 30

BRAS MORTS D

FLUX D EAU

X

X doit être < 2D

180 

33

DURETE L’eau très dure entraîne des dépôts de tartre dans les équipements, surtout si elle est chauffée.  L’eau dure doit être adoucie avant traitement, puisque les sels de Ca et Mg peuvent interférer avec les autres process de purification.  Cette opération se fait dans des adoucisseurs d’eau qui échangent le Ca et le Mg avec le Na plus soluble dans l’eau.  Le sodium est ensuite enlevé par osmose inverse ou désionisation. 

34

SOURCES D’EAU1 

Eau de pluie : facilement contaminée au contact des eaux de surface putrides ou acidifiées par la pollution atmosphérique. N’est pas équivalente à de l’eau distillée.



Eau de surface : rivière, barrages, retenues, lacs, bassins de rétention. Sujette à des flux saisonniers, sa qualité varie entre les périodes de sécheresse et de pluie. 35

SOURCES D’EAU2 Eau de puits ou souterraine : source importante en pharmacie lorsque l’eau de ville ne suffit pas.  Eau de ville ou eau potable : est en principe fournie en grandes quantités et de qualité adéquate  Eau achetée en citernes : très délicat car ne peut concerner que de l’eau dûment contrôlée ; le véhicule doit lui-même être agréé pour le transport de l’eau potable. A déconseiller 

36

Stockage eau brute en grandes quantités Se fait lorsque l’eau de ville est sujette à coupures, dans des bâches à eau en béton ou dans des citernes à l’intérieur de l’unité.  Attention à la présence de joints en caoutchouc qui se décomposent en vieillissant (odeurs).  Les cuves en plastique peuvent relarguer des plastifiants (phtalates).  Le stockage doit être clos pour éviter insectes et oiseaux 

37



 





 

La filtration de l’air n’est pas nécessaire Parois des bâches en béton est à recouvrir de résine alimentaire Attention à la corrosion des bâches en acier La désinfection de l’eau stockée est requise – se fait au chlore à 1-2 ppm – contrôler le chlore résiduel (doit être inférieur à 80 ppm) Les filtres UV suspendus dans les réservoirs ne sont pas efficaces Vider périodiquement et nettoyer les cuves Si on a de l’eau de plusieurs sources, ceci requiert des traitements plus précis ou plus complexes avant toute utilisation 38 pharmaceutique

Eau de puits Parfois les producteurs utilisent l’eau de forage parce qu’ils pensent avoir un meilleur contrôle sur cette eau que sur l’eau de ville. La nappe aquifère peut être contaminée et les matériaux de construction du puits aussi.  Les parties du puits en contact avec l’eau doivent être régulièrement inspectées pour vérifier une corrosion éventuelle, des fissures sur les parois.  La profondeur du puits doit être suffisante pour éviter les contaminations fécales. 

39

VERIFIER : la présence de fosses septiques avoisinantes  l’usage dans le voisinage de produits à risques : pesticides, engrais phosphatés ou nitrates, herbicides organophosphorés, fuel.  Confirmer les analyses de potabilité de l’eau  Présence de procédures de désinfection et de retrait des sédiments, en conjugaison avec l’utilisation de produits chimiques. Ceux-ci incluent les lubrifiants des pompes. 

40

Critères de qualité 

Organisations  US

: United States Pharmacopoeia (USP)  Europe : European Pharmacopoeia (EP)  Japan : Japanese Pharmacopoeia (JP) 

Critères de qualité  Eau

d’alimentation, méthode de production  Conductivité, COT, microbiologie, endotoxines 

L’eau est la seule matière première utilisée avant que la qualité n’en soit connue 41

Qualités d’eau selon l’USP Critère

Eau d’alimentation Méthode de production

Eau Purifiée Eau potable

EPPI Eau potable

Toute méthode

Distillation ou équivalent 1.1 μS/cm à 25 oC

COT

1.1 μS/cm à 25 oC 500 ppb

Bactérie

100 ufc/ml

10 ufc/100ml

-

25 UE/ml

Conductivité

Endotoxine

500 ppb

42

Conductivité et température oC

0 10 20 25 30 40

uS/cm 0,6 0,9 1,1 1,3 1,4 1,7

oC

50 60 70 80 90 100

uS/cm 1,9 2,2 2,5 2,7 2,7 3,1 43

Solides totaux dissous (TDS) •

Mesure de tous les ions en solution exprimée en ppm (inorganiques dissous) Méthode pour quantifier la présence de minéraux et métaux dissous Ces solides sont indirectement déterminés en mesurant la conductivité de l’eau Pour convertir la conductivité des solides totaux dissous (ppm) exprimés en équivalent de chlorure de sodium, il suffit de multiplier la conductivité par 0,66

44

Conductivité et résistivité 





La conductivité est une mesure de la capacité de l’eau de laisser passer un courant électrique :  Unité : µS/cm (microsiemens/cm)  Varie avec la température  Varie selon la source (surface, puits, océans) La résistivité est l’inverse de la conductivité :  Résistivité = 1 / Conductivité  18,2 mégohms/cm = 0,055 µS/cm Pour les applications de haute pureté, la résistivité est la mesure utilisée (plus sensible). 45

Carbone organique total (TOC) Le COT est la quantité de carbone d’origine organique présente dans l’eau  C’est le témoin de la quantité de matières contenant du carbone présente dans l’eau : Parfois aussi nommé «Total Oxidizable Carbon» Peut causer des odeurs et couleurs 

46

TOC et conductivité Il n’y a pas de corrélation entre le TOC et la conductivité  Il est possible d’avoir une eau sans ions, mais avec un TOC élevé ou une eau avec une conductivité élevée, mais avec très peu de TOC  L’océan est un bon exemple d’une eau dans laquelle le niveau d’ions, donc la conductivité, est très élevée mais dont le TOC est faible. 

47

Endotoxines 

 





Les endotoxines sont le protoplasme libéré quand un microorganisme meurt et se désintègre  L’unité de mesure est EU/ml ou « Endotoxine units » par ml  En général, ce sont de grosses molécules Les endotoxines sont un type de pyrogènes Les pyrogènes ne sont pas un type d’endotoxines une concentration de 0,25 EU/ml peut stimuler une réponse du système immunitaire pyrogénique = fièvre Sont éliminées par ultrafiltration 48

Pyrogènes 

Définition : substance thermostable provenant d’une bactérie et qui produit une augmentation de la température du corps humain ou animal lorsqu’il est injecté. Résultat de la décomposition d’espèces bactériennes. composé d’une molécule de sucre et d’une molécule de graisse (lipopolysaccharides).

49

Pyrogènes 

Caractéristiques : Résiste à la chaleur (3 heures à 120 °C) stériliser dans un autoclave augmente le niveau de pyrogènes. En tuant les bactéries, on introduit les conditions nécessaires à la formation d’endotoxines. Les préparations parentérales (injectables) ne doivent pas contenir de pyrogènes. 50

EP – Système de génération Prétraitement EAU POTABLE



Purification



Polissage





EAU PURIFIEE Stockage et distribution 51

Système de génération : conception Le choix de la technologie dépend de: Qualité d’eau d’alimentation Capacité d’investissement en capital Prétraitement dépend des technologies de purification Services disponibles Espace disponible Qualité d’eau requise par le process 52

Prétraitement : objectifs L’eau est rendue compatible avec les éléments de purification  La plupart des matières en suspension sont enlevées  Les éléments qui endommagent les membranes sont réduits  Les colmatants sont réduits pour prolonger la durée de vie des composants critiques (membranes)  L’efficacité des éléments de purification est optimisée 

53

PRETRAITEMENT Comprend plusieurs étapes :  élimination physique des impuretés  filtration grossière pour enlever les débris végétaux  filtre à sable – laver régulièrement à contre courant  floculation, sédimentation et coagulation : on ajoute de l’Alu sulfate qui en précipitant élimine bactéries, vase et autres impuretés = il y a clarification car le floculat se dépose. 54



Filtration sur charbon actif : déchlorination de l’eau de ville se fait sur charbon actif ou injection de sulfite; élimine aussi les contaminants organiques.



MAIS le lit de charbon est propice à la croissance bactérienne (grande surface de contact et nutriments). Le lit de charbon doit être sanitisé chaque jour ou stérilisé chaque semaine à la vapeur. 55

PRETRAITEMENT schéma valve

Eau recyclée

activated

sand filter carbon

air filter

Vers adoucisseur

filter

spray ball

recirculation

entrant

break tank

Prise d’air

centrifugal pump

« S” trappe vers rejets

Filtre cartouche 5 micrometres 56

Prétraitement 

Ajustement de température Échangeur de chaleur ou valve de mélange thermostatique Optimal taux de production à 25 °C Perte de 2,5 % par 1 °C < 25 (production osmose inverse)

57

Prétraitement – filtre Réduction

des particules par la filtration basée sur la grosseur Se fait avec du Sable Autre option : cartouches avec une porosité spécifique

58

Prétraitement – dureté Dureté = calcium et magnésium dissous  Haute tendance à précipiter  Formation de résidus à l’intérieur des composants et tuyaux  Colmatant des éléments de déminéralisation (la performance diminue)  Ce problème est résolu par un adoucisseur 

59

Prétraitement – adoucisseur Enlève la dureté de l’eau  Echange ionique (Ca++ et Mg++ pour Na+)  Les ions ont une plus grande affinité pour la résine  Résines cationiques utilisées  Régénérer avec du sel (NaCl)  Diverses configurations (simplex, duplex, parallèle, série)  Le sodium est moins susceptible de précipiter vers une matière suspendue 

60

Prétraitement – chlore libre et total Chlore = Oxydation des membranes d’osmose inverse (dommage permanent)  Chlore libre avec l’ajout d’ammoniaque = chloramines  Enlever par charbon activé, bisulfite de sodium ou UV  L’élimination augmente le potentiel de croissance bactérienne 

61

Prétraitement : charbon activé  



 



Adsorption de chlore très efficace Le charbon est activé par la vapeur à haute température = créer une capacité adsorbante élevée Le charbon doit être remplacé ou désinfecté thermiquement régulièrement pour éviter la croissance de bactéries Sert également de filtre de particules et enlève les organiques non ioniques Cylindres et cartouches disponibles Inconvénients : croissance microbienne, particules de charbon relarguées dans l’eau

62

Prétraitement : NaHSO3 

Injection de bisulfate de sodium (NaHSO3) Neutralise le potentiel oxydant du chlore NaHSO3 + Cl2 + H2O = NaHSO4 + 2HCl 1,46 ppm de NaHSO3 requis pour chaque ppm de chlore (Cl2) Diminue la croissance microbienne Manipulation de produits chimiques requis 63

Prétraitement : UV Ultraviolet 254 nm : stérilisateur Utilise une longueur d’onde de 254 nm pour pénétrer la membrane cellulaire et être absorbé par l’ADN, l’ARN et les enzymes. Les cellules bactériennes deviennent dépolymérisées par irradiation UV ; cependant, une exposition subséquente à la lumière peut repolymériser la structure d’ADN, les rendant viables Peut aussi être utilisé comme traitement final 64

Prétraitement – UV Considérations de conception filtre UV:  La

filtration en aval est requise pour enlever les déchets bactériens (cellules mortes)  La clarté de l’eau a un impact majeur sur l’efficacité de la stérilisation UV  Matériaux de construction importants

65

Ultraviolet 

Ultraviolet – 185 nm : détruit COT Génère des ondes à 254 et 185 nm  Photo-oxydation des composants organiques 

CH3OH + 2 OH. (Méthanol)

UV

HCHO + 2 OH.

UV

HCOOH + 2 CO2 + H2O

OH.

UV H2CO3

HCHO + 2 H2O (Formaldéhyde) HCOOH + H2O (Acide formique)

CO2(aq) + 2 H2O HCO3- + H+ 66

LES TRAITEMENTS DE L’EAU POTABLE Différents traitements sont possibles : déminéralisation, osmose inverse, distillation pour obtenir une eau pure chimiquement ou dépourvue de bactéries (eau stérile) ou exempte de substances pyrogènes (eau apyrogène).  La conductivité de l’eau reflète sa minéralisation = excellent paramètre pour exprimer la pureté d’une eau.  La mesure du T.O.C (carbone organique total) reflétant les matières organiques est obligatoire pour les eaux de grande pureté.  Une eau de très bonne qualité est obtenue en combinant différents procédés. 

67

La déminéralisation par échange d’ions : Adoucissement La déminéralisation de l’eau remonte à 1850, lorsque Thomas WAY découvrit les propriétés de minéraux, les zéolites, qui fixent les ions calcium d’une solution cédant à la place des ions sodium, sans modification de leur structure cristalline.  L’échange est réversible, car la zéolite calcique plongée dans une solution concentrée en ion sodium redevient sodique, ce qui permet sa régénération. 

68

En 1906, GANS synthétise des silicoaluminates alcalins hydratés, les permatites, présentant les mêmes propriétés.  Ces deux types de composés ne permettent pas une déminéralisation complète mais un adoucissement, c’est-à-dire le remplacement des ions durs : calcium, magnésium par l’ion sodium. 

69

Actuellement des polymères organiques avec des groupements fonctionnels associés de charges opposées sont employés = résines du type cationique fort.  Une partie des cations bivalents et des cations trivalents peut être éliminée  Déminéralisation totale : - échange de cations - échange d’anions  Les anions de l’eau à échanger ont d’ailleurs une affinité variable pour ceux de la résine. 

70

Structure des résines 





Ces résines se présentent sous formes de petites sphères de diamètre variable. constituées par un substrat polymérique obtenu : - soit par condensation de formol et de phénol, ou de formol et d’urée. - soit par copolymérisation de divinylbenzène avec l’acide méthacrylique ou le vinylbenzène. A ce squelette macromoléculaire sont greffés des groupements fonctionnels responsables de l’échange d’ions. 71

TYPES DE RESINES Résines cationiques (échange de cations) avec: - des groupements sulfoniques, échangeurs de cation forts et actifs quel que soit le pH de la solution - ou des groupements carboxyliques, échangeurs de cations faibles et actifs en milieu uniquement alcalin  Résines anioniques (échanges d’anions) avec : - des groupements ammoniums IV, échangeurs d’anions forts et actifs quel que soit le pH. - ou des groupements aminés, échangeurs d’anions faibles et surtout actifs en pH acide, efficaces sur 72 les matières organiques ionisées. 

Appareillages Appareils à lits séparés :  L’eau traverse successivement deux colonnes, la première de résine cationique, la seconde de résine anionique.  Type d’installation courant dans l’industrie pharmaceutique. L’avantage des lits séparés est la régénération plus facile.

73

Appareils à lits mélangés :  L’eau traverse une seule colonne de mélange de résines cationiques et anionique. Elle s’appauvrit en cations et en anions et son pH reste constant. A la sortie, on a une meilleure qualité d’eau. Mais, la régénération de ce type de colonne est plus délicate car il faut séparer les résines (se fait grâce à leur différence de densité).  Installations de plus petites dimensions pour des utilisateurs précis (laboratoires). Régénération faite par le fournisseur par des échanges standard de colonnes

74

Les grosses molécules ne sont pas éliminées par les résines et les « empoisonnent ». L’utilisation de résines dites macro réticulées permet leur élimination.  Très souvent, dans les installations à lits séparées, se produisent des fuites de sodium augmentant le pH de l’eau (environ 8.5) et la conductivité. 

75

La qualité de l’eau obtenue est fonction de la combinaison des résines; la déminéralisation est une méthode de choix pour les polluants minéraux ionisés.  Par contre, elle n’élimine pas les bactéries et les substances pyrogènes.  De plus la régénération des résines doit être efficace pour conserver sa qualité à l’eau produite 

76

BPF ET BPL RACHID GHEBBI BPF et BPL ne sont pas synonymes : erreur commune ou abus de langage ? Les bonnes pratiques de contrôle de la qualité diffèrent des bonnes pratiques de laboratoire : celles-ci concernent les essais de toxicologie effectués sur les substances chimiques utilisées en alimentation, médicaments, cosméto , etc. Et non sur des produits finis médicamenteux dont on veut tester la qualité

LES BPL : DIR. CEE 2004/10 « Les présents principes relatifs aux bonnes pratiques de laboratoire devront s'appliquer aux essais de sécurité non cliniques pratiqués sur des éléments contenus dans des produits pharmaceutiques, des pesticides, des cosmétiques, des médicaments vétérinaires, des additifs pour l'alimentation humaine et animale et des produits chimiques industriels. Ces éléments soumis à des essais sont souvent des produits chimiques de synthèse, mais peuvent être d’origine naturelle ou biologique et être des organismes vivants. Les essais fournissent des données sur leurs propriétés et/ou leur innocuité sur la santé humaine et/ou l'environnement ».

BPF ET BPL BPF Protègent l’intégrité et la qualité des produits manufacturés à usage de la médecine humaine BPL: Protègent l’intégrité et la qualité des données de laboratoire utilisées pour l’enregistrement des produits 1

A l’origine des BPL, une fraude commise au début des années 70 qui a amené la publication en 1976, d’un texte qui établissait des critères pour valider une étude de toxicologie. La version finale de ce texte fut le 21 CFR PART 58. L’EPA possède ses propres GLP qui sont très proches. Les GMP étaient déjà connues à cette date. GMP et GLP sont très proches ; la principale différence : l’archivage des données. L’applicabilité des GLP étant apparue d’ordre général, des laboratoires ont généralisé l’approche et donc l’utilisation des BPL à d’autres tests de laboratoires. Les GLP sont requis pour:    

Études de sécurité Développement des pesticides Développement des produits chimiques toxiques Additifs alimentaires

Les GLP ne sont pas requis pour :  La recherche de base  Les études analytiques  Les dossiers de contrôle des médicaments

BONNES PRATIQUES DE FABRICATION (GMP ou cGMP) Doivent être en même temps actuelles (current) et bonnes! S’appliquent à tous les aspects de la fabrication des médicaments à usage humain ou animal. Les BPF ne s’appliquent pas aux essais précliniques de toxicologie animaux).

(tests sur

Current ou actuelles  Sont actuelles : méthodes et contrôles  C’est-à-dire qu’elles sont généralement acceptées et qu’elles sont « bonnes »  C’est à dire qu’il a été démontré qu’elles sont faisables et valables pour assurer la qualité des médicaments  En fait dès qu’une nouvelle pratique est bonne, elle devient obligatoire  Elle est basée sur : raisonnement rigoureux, bases scientifiques, applicabilité industrielle

2

BONNES PRATIQUES DE LABORATOIRE S’appliquent aux études non cliniques : tests toxicologiques sur animaux Texte applicable : Title 21 CFR Part 58: “ . . . For Non-Clinical Laboratory Studies” cGMP : Titre 21 CFR 210 et 211 Se concentrent sur la qualité et l’intégrité des études Toutes les déviations sont autorisées par le Directeur d’études L’accès aux archives est strictement contrôlé (après un test, il ne reste que l’archive, il n’y a pas d’échantillon) Une déclaration de conformité est établie à la fin de chaque étude. Les bonnes pratiques de laboratoire sont beaucoup plus orientées vers le personnel. Elles exigent la présence d’un Directeur d’études responsable de la conduite d’une étude donnée, de l’interprétation et des rapports établis (single point). Une unité d’AQ doit être désignée au sein de l’établissement pour auditer les études effectuées. Cette unité est l’interlocuteur de la FDA et de l’EPA. Aux USA, les laboratoires BPL sont inspectés par la FDA et l’EPA; les BPF uniquement par la FDA. Les BPL sont conçues pour générer des données et non un produit fini. Dans l’observation animale, il n’y a pas nécessairement répétabilité d’un effet sur l’animal; celui-ci peut aussi être transitoire. Dans ces cas, seule la documentation, les données d’observation sont la preuve sincère de l’effet observé : observation effectuée par du personnel formé et sensibilisé à l’importance de ces actes. Dans les BPF, l’échantillon est la preuve objective des caractéristiques affirmées (claimed) de produit.

POURQUOI LA CONFUSION Avant la parution des règles relatives aux BPQC, les BPL ont pallié l’insuffisance des BPF sur le contrôle qualité et le fonctionnement des laboratoires Les unités pharmaceutiques se sont donc inspirées des prescriptions BPL pour leurs laboratoires.

3

LES BONNES PRATIQUES DE CONTRÔLE DE LA QUALITE 1 RACHID GHEBBI 1

LE CONTRÔLE DE LA QUALITE 

Les bonnes pratiques de contrôle de la qualité diffèrent des bonnes pratiques de laboratoire : ces dernières concernent les essais de toxicologie (non cliniques) effectués sur les substances chimiques utilisées en alimentation, médicaments, cosmétologie , etc.

2

LES B.P.L. : DIR. CEE 2004/10 





Les présents principes relatifs aux bonnes pratiques de laboratoire devront s'appliquer aux essais de sécurité non cliniques pratiqués sur des éléments contenus dans des produits pharmaceutiques, des pesticides, des cosmétiques, des médicaments vétérinaires, des additifs pour l'alimentation humaine et animale et des produits chimiques industriels. Ces éléments soumis à des essais sont souvent des produits chimiques de synthèse, mais peuvent avoir une origine naturelle ou biologique et être des organismes vivants dans certaines circonstances. Les essais effectués sur ces éléments visent à fournir des données sur leurs propriétés et/ou leur innocuité du point de vue de la santé humaine et/ou de l'environnement. 3

TACHES DU CONTROLE QUALITE 

Comprennent :  échantillonnage et prélèvements,  inspection, contrôle des intrants,  des produits in process,  du bulk  et des produits finis  ainsi que du process lui-même.

4



Egalement :  le monitoring environnemental (eau, air, eaux usées, hygiène) ,  la revue de la documentation de lot,  la conservation des échantillons de produit  et des substances de référence,  les études de stabilité,  le maintien dans le temps des spécifications produits. 5

LE CONTROLE DE LA QUALITE Assurance Objectif

Produit de qualite constante pour l’usage requis Exigences du sytème qualité

Comment ?

Produit contenant les composants nécessaires de qualité requise Fabriqués dans des conditions adéquates selon des SOPs Echantillonnage

Inspection & contrôle des MP AC PSO PF Quoi ?

Environnement monitoring program Dossier de lot et revue Echantillothèque

Etude de stab.

Métrologie

Réactifs : gestion

Libération / refus

Reprocessing

Contrôle Spécifications

Retours 6

OBJECTIF L’objectif du laboratoire de contrôle de la qualité est produire des prestations : les résultats d’analyse, les investigations, ..  Tout comme la production fournit des médicaments, le laboratoire fournit des analyses;  Il doit donc s’organiser en conséquence. 

7

QA et QC Termes souvent interchangeables  Définitions selon ASQ 

Assurance = The act of giving Assurance :l’acte de donner la confidence, the state of being certain, or certitude, la certitude the act of making certain. elle-

même, l’acte de rendre certain.

Contrôle : une évaluation montrant si des actions correctives sont requises; l’état d’un process où des causes assignables existent.

Quality assurance :activités systématiques et planifiées implantées dans un système qualité pour démontrer l’assurance qu’un produit répond à des exigences spécifiées. Quality control : les opérations techniques et les activités requises pour atteindre les objectifs qualité. 8

PRINCIPE  Chaque titulaire d’une autorisation de mise sur le

marché doit disposer d’un département de contrôle de la qualité.

 L’indépendance de ce département vis à vis de la

production et autres structures est fondamentale  Les personnes responsables du laboratoire ne

doivent pas voir leur jugement altéré par des intérêts économiques ou autres.  Sous l’autorité de personnes idoines et qualifiées,

il dispose d‘un ou plusieurs laboratoires de contrôle.

9

EXIGENCES DE BASE

10

EXIGENCES DE BASE Le département de Quality Control doit avoir:  Laboratoires adéquats Locaux Équipements  Personnel qualifié  Procédures approuvées

11

UNITE DE CONTROLE DE LA QUALITE 

Les grandes sociétés possèdent des unités de contrôle de la qualité complètement équipées .



Les petites sociétés :  Ont

des équipements qui accomplissent les tests les plus courants

 Des

contrats de sous-traitance avec des laboratoires approuvés pour des analyses spécialisées



Les responsabilités doivent être définies dans des documents approuvés



Toutes ces structures sont placées sous la 12 responsabilité de personnel qualifié et expérimenté

LABORATOIRE CQ Il doit y avoir un laboratoire de contrôle de qualité rattaché à chaque unité de production pharmaceutique .  Ce laboratoire doit être capable d’accomplir tous les tests requis pour libérer les produits de l’unité, en sous traitant éventuellement une partie de ces tests à des laboratoires approuvés. 

13

PRINCIPES DE CONCEPTION    

 

Les laboratoires doivent être conçus en fonction des opérations qui y seront effectuées. Il doit y avoir assez d’espace pour éviter les mélanges et contaminations croisées. Il doit y avoir assez d’espace pour stocker les échantillons, les réactifs et les archives. Des pièces séparées peuvent être nécessaires pour protéger les instruments sensibles des interférences électriques, de l’humidité, des vibrations. Des locaux séparés doivent être réservées aux contrôles microbiologiques. L’ensemble de l’activité doit être à l’abri des conditions excessives de chaleur, humidité, poussière, bruit, vibrations, interférences électromagnétiques. 14

ORGANISATION PRATIQUE 

Ordre et discipline

15

Une place pour chaque chose  Etiquettes visibles 

16

17

ORDRE ET DISCIPLINE DANS LES BUREAUX EGALEMENT

18

19

Magasin de stockage 

 

Les réactifs, accessoires, échantillons, produits pour stabilité doivent être stockés dans des conditions sûres. L’accès doit être réservé à des personnes autorisées. Organiser l’accès au magasin et le gérer conformément au FIFO. DES CONDITIONS DE SECURITE DOIVENT ETRE MISES EN PLACE POUR LE STOCKAGE DES PRODUITS INFLAMMABLES ET TOXIQUES.  Séparer les produits spontanément inflammables comme le sodium 20



Les réactifs spécifiques au contrôle des psychotropes et des stupéfiants doivent ëtre stockés de manière séparée des autres réactifs



Des registres de gestion du magasin doivent être tenus 21

ANIMALERIE 

Les animaux destinés au contrôle des produits doivent être, le cas échéant, placés en quarantaine avant leur utilisation.



Ils doivent être gardés et surveillés, de manière à s’assurer qu’ils conviennent bien à l’utilisation prévue. Ils doivent être identifiés et faire l’objet d’un dossier retraçant l’historique de leur utilisation. 22

Assurance de la qualité Voir chapitre Assurance de la qualité  Organigramme et fiches de poste  Conception du laboratoire  Procédures générales de travail  SOP spécifiques  Étalons  Enregistrements  Protection des données et archivage  Calibration et métrologie  Qualifications et validations  Réclamations, rappels  Audit interne  Formation  Actions correctives et préventives

23

PERSONNEL 

 

Qualifié et formé Etre employé à temps plein Doit avoir un comportement GMP  Travailler

soigneusement et proprement !!  Faire une seule analyse à la fois  Utiliser seulement des instruments étalonnés  Suivre scrupuleusement les méthodes  Faire très attention aux erreurs de calcul 

Travailler de manière séquentielle pour assurer l’intégrité des échantillons à analyser 24

RESPONSABILITES 







Examiner, approuver ou rejeter les intrants, les produits intermédiaires, le bulk, les produits finis et les produits retournés ou rappelés. Effectuer les contrôles in process Etablit, standardise et implante toutes les procédures de contrôle de la qualité, ainsi que les spécifications des intrants. Etablit et maintient les spécifications des produits intermédiaires, des produits semi ouvrés, et des produits finis en accord avec le Directeur de Production. 25

RESPONSABILITES  Approuve

les ordres de retraitement.  Revoit et évalue les dossiers de lot, détermine les erreurs et assure que les investigations et les actions correctives requises ont été prises  Est impliqué dans toutes les décisions relatives à la qualité 26

AUTRES RESPONSABILITES  



Evaluer, maintenir, conserver et gérer les substances de référence et les échantillons Effectuer des études de stabilité des produits finis Participer à:  Investigations  Formation du personnel

27

Le Directeur du Contrôle qualité partage les responsabilités suivantes avec le Directeur de Production : L’autorisation des procédures L’environnement de la production L’hygiène du personnel et de l’unité L’homogation des fournisseurs L’approbation des contrats de sous traitance Le suivi des conditions de stockage des produits et intrants L’étalonnage et la métrologie Les qualifications et validations L’archivage des enregistrements Le suivi de la conformité aux GMP L’étude de tout facteur qui peut influer sur la qualité

28

DOCUMENTATION 

  

  

PHARMACOPEES - A JOUR OUVRAGES DE REFERENCE PROCEDURES METHODES GENERALES DOSSIERS TECHNIQUES

MISES A JOUR ET SUPPRESSION DES PAGES OBSOLETES Maintenir la confidentialité des données 29

CONTROLE DES SPECIFICATIONS 

Chaque spécification doit être approuvée, signée et datée par le directeur de l’unité de contrôle



Les spécifications suivantes seront maintenues et contrôlées :      

Matières d’oeuvre Eau de process Produits semi-ouvrés Produits finis Formule de produit Dossier de lot 30

SPECIFICATIONS DES INTRANTS 



Spécifications :  Nom, numéro de lot et code interne  Exigences qualitatives et quantitatives avec limites d’acceptation Autres données à inclure :  Fournisseur et producteur  Avoir des informations sur le système qualité des fournisseurs  Instructions de prélèvement et contrôle ou référence à une monographie approuvée  Conditions de stockage  Période maximum de stockage avant recontrôle31

SPECIFICATION EAU DE PROCESS 

 

Toute eau entrant dans l’unité doit être au minimum de qualité potable : . 

Spécification à établir au point d’utilisation.



Contrôle périodique à effectuer, au minimum hebdomadaire

Toute eau de qualité supérieure doit être conforme aux spécifications pharmacopée L’eau est considérée comme une matière première, car elle peut constituer 90 % ou plus du contenu de certaines formulations. 32

SPECIFICATIONS PRODUITS FINIS 

       

Nom commercial, DCI, code interne, Formule quantitative et centésimale Description de la présentation et du conditionnement Exigences qualitatives et quantitatives et limites de qualité et d’acceptation Méthode d‘échantillonnage et prélèvement ou référence à une SOP Conditions de stockage Durée de validité Numéro de lot Date de fabrication et de péremption

 TOUTES CES SPECIFICATIONS FIGURENT DANS LE

DOSSIER D’ENREGISTREMENT DEPOSE AU MINISTERE DE LA SANTE

33

IN-PROCESS CONTROL 

Inspection et contrôles basés sur des SOP



Sont reportés dans le dossier de lot



Les résultats doivent être conformes aux exigences du dossier scientifique et technique



Il est préférable d’utiliser des outils statistiques pour calculer les tendances

34

RESULTATS Les contrôles effectués doivent être enregistrés et les enregistrements comprendre au moins les données suivantes : a) nom du produit et, le cas échéant, son dosage ; b) numéro de lot et nom du fabricant et/ou du fournisseur c) références aux spécifications correspondantes et aux procédures de contrôle ; d) résultats des analyses, y compris les observations et calculs ainsi que les références à tout certificat d’analyse ; e) dates des contrôles ; f) initiales des opérateurs ; g) initiales des personnes qui ont vérifié analyses et calculs ; h) une décision claire d’acceptation ou de refus 35

AUTRE DOCUMENTATION 

Procédures opératoires standard

 Procédures de stabilité  Monitoring environnemental  Rapports de calibration étalonnage et métrologie  Rapports de qualification et validation (dont

validation analytique)  Méthodes de contrôle et monographies  Registres de travail

 Logbooks équipements  Rapports et certificats d’analyses

36

SOP LISTE GENERALE NON LIMITATIVE   

  

 

 

Achat, réception, stockage des intrants Prélèvement et échantillonnage Étiquetage interne, quarantaine, stockage Installation et mise en service des équipements Qualification et validation des équipements Calibration et métrologie Entretien, nettoyage et désinfection Mesures de sécurité Contrôle environnemental Préparation et contrôle des étalons 37

SECRETARIAT ET ORGANISATION TOUT LABORATOIRE DOIT AVOIR UNE BONNE ORGANISATION POUR :  réceptionner les demandes d’analyse  distribuer le travail entre les analystes  suivre le déroulement des analyses en fonction de la programmation de la production  assurer le lien avec les labos sous traitants le cas échéant  remettre à qui de droit le résultat des analyses effectuées  organiser l’archivage des documents  organiser l’échantillothèque 38  organiser les essais de stabilité

TENUE DES REGISTRES 

  

Des registres de travail sont exigés pour pour noter toutes les mesures effectuées et les observations s’y rapportant Tous les registres et cahiers de travail doivent être soigneusement tenus Les pages doivent être numérotées Toutes les données doivent être reportées en temps réel 39

TENUE DES REGISTRES 

Toutes les données doivent être reportées correctement, datées et numérotées



Les erreurs de transcription doivent être corrigées selon la méthode GMP courante



Aucune page ne doit être déchirée d’aucun registre ou cahier de travail



Une page peut être annulée par un simple trait transverse 40

CONSERVATION DES DOCUMENTS Les dossiers de lot sont conservés pendant la durée de validité du produit plus une année  Tous les autres documents doivent être conservés suffisamment longtemps pour permettre les investigations  Les registres de travail et logbooks doivent être conservés 10 ans 

41

TACHES DU QUALITY CONTROL

42

QC FLUX Démarrage • Intrants • Eau • Produits retournés

Quarantaine

2. Réception 3. Echantillonnage

QC/QA Statut

• • • •

Intermediaires Bulks Produits finis Environnement monitoring

4. Analyse Enregistrements

Quarantaine

5. Revue du dossier de lot Libération

Specification

Refus

OUI

6. Libération produit Libération

Fin

NON

7. Non conformité Investigation OOS 8.Rejet Refus

Fin 43

ECHANTILLONNAGE 

Une SOP doit décrire :  Méthode d’échantillonnage  Outils de prélèvement  Quantité à prélever  Conteneur à utiliser et précautions  Etiquetage de l’échantillon  Précautions pour les produits à risque  Conditions de stockage  Nettoyage et stockage des outils de prélévement  Instructions de re-fermeture du conteneur ouvert

 Le personnel doit être formé à l’importance de

l’échantillonnage et des prélèvements 44

RECEPTION



Le contrôle de qualité est impliqué dans la réception ; il lui est adressé une demande d’analyse.

45

ECHANTILLONNAGE Outils de prélèvement: couteaux,marteaux, pics, sondes doivent être dépoussiérés et nettoyés avant tout prélèvement  Ruban adhésif pour fermer le fût entamé, étiquettes adhésives pour indiquer que le fût a été prélevé..  Nettoyer les fûts avant prélèvement  Le prélèvement doit être décrit dans une SOP. Celle-ci doit comprendre notamment les éléments relatifs à la protection des travailleurs. 

46



 

Le récipient de prélèvement ne doit pas interagir avec le produit prélevé, ni le contaminer avec des substances étrangères. Il doit protéger l’échantillon de l’air, de la lumière et de l’humidité Les outils de prélèvement pour la microbiologie doivent être stérilisés avant utilisation. Le prélèvement doit être fait dans des conditions aseptiques : tente à flux laminaire 47

ECHANTILLONNAGE •

Matières premières : • le “n plan” est basé sur la formule n = 1+√N, où N est le nombre d’unités dans la livraison; • le “p plan” : p = 0.4 √N, • le “r plan” r = 1.5√N . • le “p plan” est utilisé seulement quand il y a un degré élevé de confiance dans le produit et son uniformité

•

Articles de conditionnement et produits finis : il existe des standards officiels : • Hk 1916 (ex-105 D) • British Standard BS 6001-1, • ISO 2859 ou ANSI/ASQCZ1.4-1993. 48

OUTILS DE PRELEVEMENT

Formes solides

tube pour liquides

Pour sacs

Pour réservoirs larges 49

OUTILS DE PRELEVEMENT

50

PRELEVEMENTS Doivent être faits dans les fûts et les cartons avec un esprit curieux:  prélever en premier lieu dans les fûts : 

 qui

semblent abîmés,  qui ont reçu des chocs,  qui pourraient avoir été exposés à des températures élevées, etc.

Il faut s’assurer de l’identité de chaque fût  Il peut y avoir pour les excipients application du plan réduit (0.4 √N) 

51

TESTS ET DONNEES Tous les tests sont effectués conformément aux spécifications  Une décision finale est prise  Les résultats des tests sont enregistrés  Il y a deux signatures : 

 Celle

de l’analyste  Celle du responsable technique

52



SEULES DES METHODES DE CONTROLE VALIDEES DOIVENT ETRE EMPLOYEES.



Les tests doivent donner des résultats exacts,  pouvoir être appliqués avec précision,  être linéaires dans la plage de mesures,  être répétables sur un grand nombre de mesures,  être spécifiques du produit à tester 53

DONNEES  

Données et résultats sont enregistrées pour pouvoir les retrouver facilement, leur intégrité doit être assurée, leur authenticité et complétude également



L’écriture doit être indélébile, lisible et traçable



Tous les enregistrements sont signés et datés

54

Il doit y avoir des SOP pour :  Les

arrondis  Le nombre de chiffres significatifs  La correction des erreurs de transcription  Les pages non remplies  Les blancs non remplis et cases non renseignées 55

ECHANTILLONS DE LOT Ils doivent être représentatifs du lot  Ils doivent permettre de faire au moins deux ré-analyses  Les produits finis doivent être conservés dans leur emballage final et dans les conditions recommandées pour les utilisateurs  Ils seront conservés durant la durée de validité plus une année 

56

Ils seront stockés et classés de manière à être retrouvés facilement  Avant leur usage pour une analyse, une inspection visuelle sera faite.  Les matières premières correspondantes sont conservées pendant au moins la même durée 

57

ACCEPTATION DES MATIERES PREMIERES 

LES INTRANTS DOIVENT ETRE CONFORMES AUX SPECIFICATIONS DONNEES DANS LE DOSSIER D’ENREGISTREMENT déposé au Ministère de la Santé.

58

L’ETIQUETAGE DES INTRANTS ET DES PRODUITS DANS L’UNITE AINSI QUE DES PRODUITS FINIS DOIT ETRE CONFORME.  La moitié des rappels de produits sont dus à des étiquetages défectueux 

59

EVALUATION DES PRODUITS FINIS Ceci couvre l’étude :  Des conditions de production  Des résultats des contrôle in process  De la documentation de production  De la conformité des produits finis avec les spécifications  L’examen de conformité de l’emballage final 60



LES LOTS SONT LIBERES PAR LE PHARMACIEN DIRECTEUR TECHNIQUE lequel certifie que la production et le contrôle de la qualité ont été effectués en conformité avec le dossier scientifique et technique



LE QC DOIT REVOIR ET EVALUER LA DOCUMENTATION DE PRODUCTION. Cette revue couvre tous les aspects qualité ; les documentations de la production et du contrôle doivent être cohérentes et en harmonie 61

LIBERATION DES LOTS L’objectif de la certification des lots est le suivant :  s’assurer de la conformité de la fabrication et du contrôle du lot aux exigences de l'AMM, aux principes et lignes directrices des GMP et de toute autre exigence légale avant sa mise sur le marché ;  s’assurer, dans l’éventualité d’une anomalie nécessitant une investigation ou un rappel de lot, que la personne qualifiée qui a certifié le lot et les enregistrements correspondants est facilement identifiable. 62



Quelles que soient les modalités particulières prises en matière de certification et de libération des lots, il doit toujours être possible d’identifier et de rappeler immédiatement tous les produits susceptibles de présenter un danger dû à un défaut de qualité dans un lot.

63





Lorsque l’ensemble des étapes de production et de contrôle s’effectue dans un seul établissement, la conduite de certains contrôles peut être déléguée à des tiers, mais le pharmacien directeur technique de l'établissement, chargé de certifier le lot de produit fini, endosse personnellement la responsabilité de ces étapes dans le cadre d’un système de la qualité défini. Le pharmacien directeur technique peut se fonder sur la confirmation des étapes intermédiaires par d’autres personnes qualifiées de l'établissement, qui sont responsables de ces étapes. 64



Lorsque différentes étapes de la fabrication d’un lot se déroulent dans différents établissements relevant de la même entreprise (qu'ils soient ou non couverts par la même autorisation de fabrication), une personne qualifiée doit assumer la responsabilité de chaque étape.



La certification du lot de produit fini doit être réalisée par le pharmacien directeur technique de l'établissement titulaire de l’autorisation de fabrication,qui se fonde sur la confirmation des étapes antérieures par les personnes qualifiées responsables de ces étapes. 65

SOUS TRAITANCE 





Une ou plusieurs étapes intermédiaires de la production et du contrôle peuvent être sous-traitées au titulaire d’une autorisation de fabrication d'une autre entreprise. Le pharmacien directeur technique du donneur d’ordre peut se fonder sur la confirmation de l’étape considérée par une personne qualifiée du soustraitant, mais il a la responsabilité de s’assurer que ce travail est exécuté conformément aux conditions d'un accord écrit. Le lot de produit fini doit être certifié par le pharmacien directeur technique de l'établissement titulaire de l’autorisation de fabrication et responsable de la libération du lot pour sa mise sur le marché. 66

SOUS TRAITANCE 





Une solution consiste à ce qu’une personne qualifiée de l'établissement autorisé fabriquant le lot de vrac certifie tous les lots de produit fini avant leur mise sur le marché. Ce faisant, cette personne qualifiée doit soit assumer personnellement la responsabilité de toutes les étapes de fabrication, soit se fonder sur la confirmation du conditionnement par les personnes qualifiées des établissements de conditionnement. Dans la mesure où le produit vrac et le produit fini ne portent pas nécessairement le même numéro de lot, un lien documenté doit être établi entre les deux numéros, de façon à pouvoir établir une traçabilité complète. 67

OBLIGATIONS COURANTES DU PHARMACIEN DIRECTEUR TECHNIQUE Avant de certifier un lot préalablement à sa libération, il doit s’assurer, que les exigences suivantes ont été satisfaites : a) le lot et sa fabrication sont conformes aux dispositions de la DE b) le produit a été fabriqué conformément aux GMP c) les principaux procédés de fabrication et de contrôles ont été validés ; les conditions réelles de production et les enregistrements de fabrication ont été pris en compte ; d) toute déviation ou changement prévu dans la production ou le contrôle qualité a été autorisé par les personnes responsables, conformément à un système défini. e) Tout changement nécessitant une modification de l’autorisation de mise sur le marché ou de fabrication a été notifié à l’autorité concernée et autorisée par celle-ci ; 68

f) Tous les examens et contrôles nécessaires ont été

pratiqués, y compris tous les prélèvements, examens ou contrôles supplémentaires mis en oeuvre en raison de déviations ou de changements prévus ; g) toute la documentation nécessaire en matière de production et de contrôle de la qualité a été finalisée et approuvée par le personnel habilité ; h) tous les audits ont été effectués conformément aux exigences du système d’assurance de la qualité ; i) le pharmacien directeur technique doit en outre tenir compte de tout autre facteur dont il a connaissance et susceptible d’influer sur la qualité du lot ii) En outre, il est chargé de la gestion de 69 l’échantillothèque.

OBLIGATIONS 

Le pharmacien directeur technique doit en permanence actualiser ses connaissances et son expérience à la lumière des progrès techniques et scientifiques et des changements dans la gestion de la qualité concernant le produit qu’il doit certifier.



Lorsqu’il est appelé à certifier un lot d’un type de produit avec lequel il n'est pas familiarisé, (introduction d’une nouvelle gamme de produits par le fabricant pour lequel il travaille ou lorsqu’il commence à travailler pour un autre fabricant), il doit s‘assurer qu’il possède les connaissances et l’expérience nécessaires pour satisfaire à ses obligations. 70

INVESTIGATION DES OOS SELON UNE SOP  VOIR DOCUMENTATION SPECIFIQUE AUX OOS  CETTE DOCUMENTATION DOIT ËTRE DISPONIBLE 

71

LES BONNES PRATIQUES DE CONTRÔLE DE LA QUALITE 2

RACHID GHEBBI 1

REACTIFS Doivent être préparés selon une SOP :  Solutions Volumétriques : date de la dernière titration, facteur de correction.  porter la date de réception; se conformer aux instructions de stockage.  Si nécessaire, une identification du réactif sera faite avant utilisation.  Chaque réactif doit être de qualité analytique et avoir un certificat de qualité du fournisseur.  Il doit y avoir des instructions d’utilisation pour les produits chimiques à risque 2

ETIQUETAGE REACTIFS NOM Dosage ou concentration ou teneur Date d’expiration Date de préparation Nom et visa du préparateur Référence à la Fiche de données de sécurité FDS ou Material Safety Data Sheet (MSDS) 3

UTILISATION DES REACTIFS  

 

Chaque fois que possible, utiliser le plus petit conditionnement commercial Refermer le récipient immédiatement après avoir prélevé le réactif Ne pas poser les bouchons des réactifs sur la paillasse Ne pas insérer de pipettes ou de spatules dans les flacons de réactifs; verser la quantité souhaitée dans un autre récipient 4

UTILISATION DES REACTIFS Toujours respecter les conditions de conservation  Respecter les conditions de mise en solution indiquées dans la notice du réactif, le cas échéant  Ne pas utiliser un réactif après sa date limite d’utilisation 

5

VERRERIE Les volumes indiqués sont respectés pour une verrerie propre et sèche.  La présence de salissures ou d’humidité fausse la mesure de volume  Un lavage rapide à l’eau ne suffit pas; il faut utiliser des détergents.  Laver correctement, si nécessaire au dichromate de K  Rincer soigneusement ensuite et sécher. 

6

EAU UTILISEE EN QC La qualité de l‘eau peut influer grandement sur les résultats de laboratoire.  On utilise toujours de l‘eau distillée  Celle-ci être régulièrement testée (chimie, microbiologie, endotoxines)  Le système de traitement et de distribution de l‘eau doit être validé 

7

AIR COMPRIME ET AUTRES GAZ -

-

Ils peuvent influer sur la qualité des résultats. Ils doivent donc être contrôlés régulièrement. Les systèmes de distribution doivent être validés Un point à surveiller est la qualité de la vapeur utilisée dans les autoclaves.( voir en détail spécification constructeur) 8

TEMPERATURE ET HUMIDITE Ces paramètres doivent être contrôlés car les appareils comme les balances et les étalons sont sensibles à leur variations  Pour cela, climatiser le laboratoire en permanence  Cette précaution est également valable en microbiologie 

9

DECHETS -

Ils doivent être gérés selon des procédures appropriées tout en n‘exposant pas le personnel à des risques

10

CONTROLE ENVIRONNEMENTAL 





PARTICIPATION AU CONTROLE ENVIRONNEMENTAL : environnement immédiat de la production, nettoyage approprié, contrôle de l’eau d’alimentation de l’unité, eau traitée, stérilité, eaux rejetées, effluents solides ou gazeux Les points d’échantillonnage sont basés sur :  La taille de la pièce à étudier  La conception de la salle  Le process envisagé  La nature du produit: On prélève dans La salle de prélèvement La salle de pesée Les salles de production Le labo de microbiologie

11

CONTROLE ENVIRONNEMENTAL Les limites d’alerte doivent être basées sur des études statistiques  Contrôles à effectuer chaque semaine  Sélectionner les milieux pour la recherche des germes viables  Utiliser des échantillonneurs d’air du commerce  Méthodes sur gélose existent également. 

12

ETUDES DE STABILITE UN PROGRAMME DE TESTS DE STABILITE DES MATIERES ACTIVES ET DES PRODUITS FINIS DOIT ETRE DEVELOPPE ET DECRIT SOUS LA FORME DE SOP.  Les produits finis doivent être régulièrement testés. Les matières actives en stock doivent être testées chaque année. Certains réactifs de laboratoire doivent être testés régulièrement 

13

Dates de péremption et de recontrôle 



Une date de péremption ou de recontrôle pour une substance active doit être fondée sur l’évaluation des données issues des études de stabilité. La pratique courante est d’utiliser une date de recontrôle et non pas une date de péremption Pour cela, les informations sur lesquelles est basée la stabilité doivent être disponibles (par exemple, données publiées, résultats des contrôles).

14

Dates de péremption et de recontrôle 



Les premières dates de péremption ou de recontrôle des substances actives peuvent être basées sur des lots de taille pilote lorsque  (1) les lots pilotes sont fabriqués avec un procédé et des procédures qui simulent le procédé définitif qui sera utilisé pour les lots commerciaux et que  (2) la qualité de la substance active est représentative de celle qui sera obtenue à échelle commerciale.

Un échantillon représentatif doit être prélevé avec l’objectif de réaliser un recontrôle 15

Dates de péremption et de recontrôle Date de péremption ou durée maximale de stockage avant recontrôle : à porter obligatoirement sur tous les emballages  Nécessité disposer du Drug Master File 

16

Dates de péremption et de recontrôle EN DEVELOPPEMENT  Fournir au développement données de stabilité disponibles  Préciser : lots testés, méthodes générales des tests utilisés (test accéléré, conditions intermédiaires et à long terme, dégradation forcée), résultats de ces tests, conclusions par rapport à la durée d’utilisation proposée dans l’essai et une période de recontrôle provisoire est définie.  Les données de stabilité à ce stade peuvent comprendre des études de dégradations forcées permettant de mettre en évidence voies de dégradation et aspects critiques de la stabilité ( pH, température, oxydation, humidité).  A ce stade de développement, des résultats de tests à très court terme peuvent être présentés.  Si la durée de conservation est inférieure à la durée prévisible de l’essai visé, le demandeur s’engage à poursuivre des études de stabilité sur le(s) lot(s) utilisé(s). 17

Dates de péremption et de recontrôle DIRECTIVE EUROPEENNE 14/02/2009 EUR LEX 



La date de recontrôle et les conditions de conservation définies doivent être justifiées par des données de stabilité. Il convient de présenter le type d’études de stabilité réalisées, les protocoles utilisés, les procédures analytiques et leur validation, avec les résultats détaillés. L’engagement en matière de stabilité et un résumé du protocole doivent être fournis. Toutefois, lorsqu’il existe, pour la substance active provenant de la source proposée, un certificat de conformité et que ce dernier prévoit une date de recontrôle et les conditions de conservation, les données sur la stabilité de la substance active provenant de cette source ne sont pas nécessaires. 18

Stabilité CEP 1999 Les données de stabilité peuvent être évaluées sur la base de la note explicative sur les essais de stabilité de substances actives existantes et de produits finis apparentés (CPMP/QWP/556/96) en vue de la mention sur le certificat d'une période de recontrôle, sur demande explicite du demandeur.  Le conditionnement utilisé et les conditions de conservation figurent également sur le certificat 

19



Stabilité à poursuivre durant toute la durée de validité du produit et inclure :  Lots de chaque taille de lot  Paramètres ph-ch et microbio à contrôler  Critères d’acceptation  Description détaillée du conditionnement  Intervalles de test  Conditions de stockage 20

ETUDES DE STABILITE Se mettre en situation de pire cas dans le choix des paramètres de stabilité  Étudier les cas de reprocessing  Les résultats des études doivent être revus par des personnes qualifiées 

21

ETALONNAGE / CALIBRATION  

 



Nécessaire pour maintenir la justesse et la précision de l’équipement dans le temps. Pour assurer un haut niveau de confiance dans les mesures effectuées, et avec un lien vers les étalons internationaux Pour déterminer si l’équipement convient pour les mesures qu’il fournit. Elle est basée sur la comparaison avec un étalon primaire de précision connue avec un autre équipement (à calibrer) Détecte, corrèle, rapporte ou élimine par ajustement toute variation de précision dans les 22 équipements à calibrer.

CLASSIFICATION DES EQUIPEMENTS 

Critique:  La mesure affecte directement la qualité

du produit fini  Mesures sur des paramètres critiques pendant la production 

Non critique :  Mesures indirectes qui n’affectent pas

directement la qualité du produit  Maintenance périodique à faire 23

INTERVALLE DE CALIBRATION Dépend de :  Classification : Critique ou non critique

 Usage (occasionnel ou permanent)  Gestion (aisée ou complexe)  Recommandations du fournisseur  Référence à l’organisme d’accréditation

pour une mesure spécifique.

24

VERIFICATION  

Applicable à tout équipement qui ne peut être étalonné (ajustement, corrélation, etc) Vérification contre un standard avec une correction de température

25

OUT OF CALIBRATION  

 

Sortir de la salle d’utilisation Effectuer une investigation pour déterminer la cause de l’imprécision Evaluer son impact sur la qualité des produits Enregistrer tous les résultats

26

ENREGISTREMENTS DE CALIBRATION 

Calibration Master Plan : lister tous les équipements critiques qui requièrent un étalonnage 

Nom  Identification (modèle, série)  Localisation  Responsable  Fréquence d’étalonnage  Date du prochain étalonnage 

Calibration : Certificat d’étalonnage 27

CERTIFICAT D’ETALONNAGE       

 

Nom et adresse du laboratoire d’étalonnage Nom et adresse du client Description et identification de l’item calibré Environnement conditions d’étalonnage Date de réception de l’instrument, date d’étalonnage et du prochain étalonnage Calibration méthode Résultat d’étalonnage Signature de la personne qui a effectué l’étalonnage L’étalonnage externe doit être confié à un laboratoire accrédité 28

IDENTIFICATION CALIBRATION 

Le Statut de la calibration doit être affiché sur chaque appareil concerné



Identification : Nom de l’équipement N° de série.  date de calibration  statut  Date de la prochaine calibration  Visa de la personne qui effectué la calibration  

29

RESULTAT D’ETALONNAGE Traçable à un étalon national ou international  Conclusion faite sur la validité de l’étalonnage.  Certificat revu par une personne qualifiée. 

30

REFERENCE STANDARD/*MATERIAL 

Reference Standard : Etalonné par un organisme qui assure la traçabilité. Ces étalons sont utilisés seulement pour faire des étalons secondaires.



Reference Materials Traçable à des matériaux certifiés.

Note: * Etalons de travail 31

Substances Chimiques de Référence - Le laboratoire doit avoir un programme et une procédure pour l’étalonnage avec des étalons de référence, - Chaque fois que c’est possible, relier à des unités de mesure du S.I. ou à des matériaux de référence certifiés - Le laboratoire doit avoir des procédures pour : • La manutention sûre, • Le transport, • Le stockage et l’utilisation des étalons de référence et matériaux de référence, afin de prévenir toute contamination ou détérioration et afin d’en préserver l’intégrité. 32

Etalons de référence (Ph. Eur. 5.12) 





Substance ou mélange de substances destinés à être utilisés selon les indications d’une monographie ou d’un chapitre général de la Pharmacopée Européenne . Les Substances Chimiques de Référence de la Pharmacopée Européenne sont des étalons primaires, à l’exception de celles (notamment les antibiotiques) qui sont étalonnées en Unités Internationales. Ces dernières sont des étalons secondaires reliés à l’étalon international 33







Il faut pouvoir démontrer que les étalons de référence sont adaptés à l’usage auquel ils sont destinés (ils ne sont pas nécessairement adaptés à d’autres usages). Toute valeur assignée à un étalon de référence est valable pour l’usage auquel il est destiné mais ne l’est pas pour d’autres usages S’il y a utilisation pour un usage autre que celui pour lequel il a été établi, sa conformité pour la nouvelle utilisation doit être pleinement démontrée 34

Un étalon de référence de la Pharmacopée Européenne avec une teneur/activité assignée et destiné au dosage d’une substance à usage pharmaceutique peut servir à déterminer la teneur de cette substance dans une préparation pharmaceutique si toutes les conditions suivantes sont remplies (Ph. Eur. Chapitre 5.12) : 

35

- la méthode de dosage chromatographique utilisée est celle qui est décrite dans la monographie de la substance active - l’utilisateur vérifie que la méthode est applicable à la préparation pharmaceutique considérée (absence d’interférence) - tout traitement préalable de l’échantillon (extraction, par exemple) est validé pour la préparation pharmaceutique considérée - l’utilisation est approuvée par l’Autorité compétente. 36

USAGES 

IDENTIFICATION pureté = 100%  IR

 UV  HPLC  TLC



DOSAGE : valeur assignée sur l’étiquette  HPLC  GC  UV 37

Estimation de l’incertitude liée à la valeur assignée La Commission européenne de Pharmacopée a adopté la politique suivante : - la valeur assignée à un étalon de référence qui est le résultat d’une étude interlaboratoire ne devrait pas avoir une incertitude plus grande qu’une valeur prédéterminée. 38

EX : CIPROFLOXACINE HCI CRS 2 Labo  1  2  3  4  5  6  7  Moyenne :  

impuretés 0.08 % 0.04 % 0.07 0.05 0.04 0.05 0.03 0.05

Ecart type : 0.018 Incertitude = 0.11 %

teneur en eau 5.88 % 5.94 6.07 5.77 6.08 6.07 5.96 6.01 0.116 39

GESTION DES SCR   

   

 

DOIT ËTRE TRES SOIGNEUSE NE PAS UTILISER UN ETALON QUI N’EST PLUS OFFICIEL NE PAS STOCKER LES SCR NE PAS CONSERVER EN FLACONS OUVERTS RESPECTER LES CONDITIONS DE CONSERVATION REFRIGERATEUR!! DEFINIR UNE DUREE D’ARCHIVAGE ATTENTION AU TAUX D’HUMIDITE NE PAS UTILISER L’ETALON POUR UN AUTRE USAGE CLIMATISER LE LABO Y COMPRIS LES JOURS FERIES 40

Essais d’Aptitude des Laboratoires De nos jours, il est nécessaire pour un laboratoire de produire des données analytiques correctes, mais aussi démontrer l’exactitude et comparabilité de ses données au moyen d’une évaluation externe.  Démonstration compétence = Evaluation Externe de la Qualité par : 1. Inspection physique: évaluation de la compétence d’un laboratoire par évaluation de son fonctionnement GLOBAL par rapport à des standards (ex. accréditation) 2. Proficiency Testing: évaluation de la performance d’un laboratoire à travers des intercomparaisons 41 

Les intercomparaisons peuvent être utilisées pour - Déterminer la performance de laboratoires en

matière d’essais ou de mesurages et surveiller la performance continue des laboratoires Proficiency Testing Schemes - Etablir l’efficacité et la comparabilité de nouvelles méthodes d’essai ou de mesure et surveiller des méthodes établies - Validation de méthodes spécifiques - Essais collaboratifs - Assigner une valeur de niveau d’un analyte dans un matériau afin de produire un matériel de référence 42

Essais d’Aptitude (Proficiency Testing Schemes) 



Essai d’aptitude = utiliser les intercomparaisons pour déterminer la performance d’un laboratoire en matière d’essais ou de mesurages spécifiques et surveiller la performance continue des laboratoires. La participation à des systèmes d’essais d’aptitude donne aux laboratoires un moyen objectif d’évaluer et de déterminer la fiabilité des données qu’ils produisent. 43

Types d’essais d’aptitude 1.

Système de comparaison de mesures: l’objet soumis à l’essai à mesurer ou à étalonner passe successivement d’un laboratoire participant au suivant (ex: étalons de référence). Il peut s’avérer nécessaire de vérifier cet objet à des stades spécifiques pour s’assurer de sa stabilité.

2. Systèmes d’essais interlaboratoires: des souséchantillons sélectionnés au hasard dans une source homogène de matériaux sont distribués simultanément aux laboratoires participants (ex: produits alimentaires, liquides organiques, eaux, sols, etc). 44

Types d’essais d’aptitude 3. Systèmes d’essais à échantillons partagés: les échantillons d’un produit sont subdivisés, chaque laboratoire participant mettant à l’essai une partie de chaque échantillon. Le nombre de laboratoires est restreint (ex: évaluation de potentiels prestataires de service d’essais). 4. Systèmes qualitatifs: évaluation de l’aptitude des laboratoires à caractériser des entités spécifiques (identité d’un pathogène, etc). Ces systèmes peuvent impliquer la préparation spécifique de l’objet (« spiking »), et ne nécessitent pas la participation de plusieurs laboratoires. 45

Types d’essais d’aptitude 5. Systèmes à valeurs connues: préparation des objets soumis à l’essai avec des quantités connues du mesurande. Les résultats numériques sont comparés avec la valeur assignée. Ne nécessite pas la participation de plusieurs laboratoires. 6. Systèmes à processus partiels: évaluation de la capacité des laboratoires à effectuer des parties du processus global d’essai ou de mesurage (ex: transformer des données, prélever et préparer des échantillons, etc) 46

RESULTATS L’opérateur de PTS doit établir 2 valeurs:  1. Valeur assignée (valeur de référence acceptée) de l’objet soumis à essai ex: par consensus: les résultats des participants peuvent être utilisés pour déterminer les valeurs de référence acceptées (moyenne, après avoir retiré les résultats aberrants) 2. Ecart-type (« target standard deviation ») ex: utiliser les résultats des participants pour établir un écart-type acceptable, ou appliquer l’expérience précédente sur la précision et exactitude de la méthode.



47

La performance du laboratoire est évaluée selon:  1. Fidélité (« Precision »): écart-type relatif (« RSD »)  2. Justesse (« Trueness »: étroitesse de l’accord entre la valeur moyenne obtenue X et la valeur assignée sur l’écart type cible: z–score

48

Interprétation des résultats  

1. Fidélité (précision): RSD < (écart type cible) 2. Justesse: seulement si la précision est acceptable, le z-score peut être interprété comme suit: z ≤ 2 : Satisfaisant  2 < z < 3 : Discutable  z ≥ 3 : Insatisfaisant 



ex:. z-score = 2 indiquerait un résultat qui se trouve à 2 écarts-type de la valeur assignée 49

Analyse des résultats avec le personnel impliqué dans le PTS et investigation des causes du résultat OOS, en considérant:   

 

   

Formation et expérience du personnel Méthode d’essai et validation de la méthode Qualification des équipements Traitement, stockage et manipulation des échantillons Matériaux de référence Qualité des réactifs, date d’expiration Echantillons PTS sont-ils traités de la même façon que les échantillons de routine? Conditions environnementales Calculs, dilutions, erreurs de transcription etc… 50

REPROCESSING 

Definitions soumettre tout ou partie d’un lot d’un produit à l’étape précédente du process en raison d’une non conformité à des specifications préétablies.  Rework: soumettre tout ou partie d’un lot à une autre opération de production en raison d’une non conformité à des spécifications préétablies  Reprocessing:

51

REPROCESSING Une investigation complète selon la procédure OOS doit être menée sur le risque encouru  Reprocessing Instruction inclut : 

Composant additionnel si nécessaire Opérations à effectuer Responsabilités Plan d’échantillonnage Critères d’acceptation 

L’ordre de reprocessing doit être approuvé par le QC 52

REPROCESSING 

Doit être conforme aux critères d’acceptation du reprocessing



Si la stabilité du produit est mise en doute, des analyses supplémentaires sont effectuées et une stabilité particulière peut être mise en oeuvre.

53

ACCES A LA PRODUCTION Le personnel de contrôle de la qualité doit pouvoir accéder à la production pour les opération de prélèvement et inspection.  Sauf pour les : 

 Zones

aseptiques  Zones de production des produits très actifs (cytotoxiques, hormones anovulatoires, biotechnologie). 54

LES RESULTATS HORS SPECIFICATIONS RACHID GHEBBI

HISTORIQUE DES OUT OF SPECIFICATIONS IMPORTANCE DE LA QUESTION La gestion des résultats hors spécifications en GMP résulte d’un fameux procès survenu aux USA. Il a permis de lever le voile sur la pratique des laboratoires de contrôle de qualité, qui jusqu’à ce moment échappaient aux inspections détaillées et dont on ne vérifiait pas le travail et les procédures. Elle soulève également un problème de fond : si le contrôle surveille la production, qui va surveiller le contrôle ? (Le philosophe grec SOCRATE disait : « qui va garder les gardiens ? ») On a pu suite à ce procès montrer comment gérer un résultat hors spécifications. En effet, un tel résultat ne peut être ignoré, ni éliminé sans des bases objectives ; les CGMP étaient vagues à ce sujet. En cas de résultat aberrant, quand doit-on s’arrêter de tester? À la première déficience, la 2ème, la 10ème? A la fin 1980, les USA ont vécu ce que l’on a appelé «le scandale du générique ». En effet, après l’arrivée dans le domaine public de molécules importantes de la thérapeutique, des laboratoires mettent sur le marché des copies de médiocre qualité, en faisant une compétition sur les prix. Certains donnent pour les analyses officielles des échantillons des spécialités d’origine. La FDA dissout certains labos et interdit d’exercice de la profession certaines personnes. Elle publie des directives sur l’enregistrement des génériques. Le marché semblait assaini.

1

LA CONFORMITE ET LA NON CONFORMITE AUX USA RAPPEL : En application de l’amendement de 1962 au Food Drug Cosmetic Act de 1938, est considéré comme adultéré (frelaté), tout produit si les méthodes, les locaux, les analyses utilisés pour sa production, son contrôle, son conditionnement ne sont pas conformes aux exigences de l’Acte en ce qui concerne sa sécurité, son identité, sa pureté et sa qualité, caractéristiques qu’il est supposé avoir. Les normes auxquelles un fabricant doit se conformer sont les CGMP (current GMP) publiées par la FDA. Les produits fabriqués en violation des CGMP sont réputés adultérés (frelatés) et donc soumis à action judiciaire, sans qu’il soit besoin de démontrer qu’ils sont contaminés ou non conformes. L’inspection de la FDA si elle constate des réserves, entraîne si ces réserves ne sont pas levées, à l’injonction sous forme de « WARNING LETTER ». Une firme qui ne respecte pas la warning letter se trouve dans une situation périlleuse ; la FDA peut recourir à la coercition : retrait de marché de produit ou fermeture de l’unité. La FDA sanctionne également les responsables de l’unité en leur interdisant d’exercer en cette qualité POURTANT A PARTIR DE 1992, LES LABORATOIRES BARR AURAIENT MIS UN PEU DE MOINS DE PRINCIPE ACTIF DANS LEURS FORMULATIONS. LES PRODUITS FABRIQUES SONT ENSUITE MIS SUR LE MARCHE SUR LA BASE DES CERTIFICATS DELIVRES PAR LE CONTRÔLE DE QUALITE DU LABORATOIRE BARR QUI RETESTE LES PRODUITS JUSQU’A LA CONFORMITE. NOTE : LA FDA AVAIT SUPPRIME DEPUIS 1984 LE CONTRÔLE PREALABLE A LA MISE SUR LE MARCHE. Plusieurs inspections sont conduites par la FDA en 1991 dans les unités des laboratoires BARR de l’état de New Jersey. Ces inspections donnent lieu au rapport de la FDA, connu sous le nom de Form 483 et qui recense six déviations relatives aux process de production, ainsi qu’aux contrôles des matières premières, aux essais de stabilité, à des contaminations croisées, etc.

2

En 1992, de nouvelles inspections listent de nombreuses déficiences, dont la plupart relevaient des inspections précédentes et n’avaient donc pas été corrigées. La FDA décide alors de porter l’affaire en justice.

LE LOBBYING Les péripéties du procès mêlent les liens politiques de BARR et les batailles d’experts. Beaucoup de pressions ont été mises sur la FDA pour qu’elle retire sa plainte; la FDA elle-même a été inspectée par le Sénat. Les inspections des usines de BARR ont du être refaites par la FDA et ont confirmé les résultats précédents. Le procès s’est déroulé sur 3 mois. Les conséquences de ce procès ont été très importantes pour les laboratoires BARR : Chute de 50 % du chiffre d’affaires l’année du procès Retrait du marché de 50 % de la gamme pendant plus d’une année Le jugement qui s’ensuivit en 1993 a créé une très importante jurisprudence. Les deux décisions judiciaires ainsi que les actions prises par la FDA ont créé un important débat technique et scientifique.

Cette affaire a montré qu’une insuffisante connaissance des mathématiques et des statistiques dans le milieu professionnel a entrainé une grande confusion.

EXTRAIT DE L’ARRET RENDU EN FEVRIER 1993 United States District Court for the District of New Jersey AFFAIRE TRAITEE DEVANT LA COUR DU NEW JERSEY PAR LE JUGE ALFRED M. WOLIN ; 3800 pages de documents ; 15 jours de procès United States of America, Plaintiff,.Vs Barr Laboratories, Inc., et al., Defendants Civil Action No. 92-1744 Alfred M. Wolin, U.S.D.J. February 1993 The government cites Barr for general CGMP-compliance problems. Although the court recognizes that Barr has had much difficulty satisfying the often reasonable demands of the FDA, injunctive relief must be used sparingly, to prevent future harm, and not to punish past violations. In light of Barr’s recent makeover, both personal and physical, the court is unwilling to order a temporary shut-down. While Barr’s transformation from an ugly duckling to a swan is neither natural nor complete, the Court cannot ignore Barr’s remedial efforts, as reflected in the satisfaction of many of the concerns of its experts. 3

Of more concern, however, are the specific products. To the extent that Barr relied upon investigations which do not satisfy section 211.192, as construed by the Court, to release batches or to complete retrospective and prospective validation studies, these actions and studies are invalid. Reliance on faulty methods cannot be cured by subsequent compliance. Similarly, to the extent that Barr’s validation studies and product release decisions rest on their current retesting practice, they are invalid. Only if these criticisms are addressed Barr will have an acceptable protocol. Barr cannot rely on the claim that the FDA previously approved their procedures in ANDAs, as a defense to these criticisms. An ANDA cannot shield a process that generates failures. Finally, the Court will retain jurisdiction of this action in order to ensure that defendants comply with the Act and the CGMP regulations as construed by the Court

QUEL EST LE FOND DU PROBLEME? Les scientifiques savent que toutes les mesures sont entachées d’incertitude à un certain niveau et apprennent que l’écart type est le paramètre qui estime cette incertitude. Pour l’industrie pharmaceutique, cette idée est très importante, car l’analyste doit faire la balance entre le coût des analyses et le degré de certitude recherché. Dans l’industrie, on n’a pas tout l’équipement, ni le temps nécessaires pour répéter indéfiniment des mesures, afin d’avoir le plus de chiffres significatifs possibles, mais seulement ce qui est nécessaire pour démontrer la conformité à des spécifications. Bien sûr, les résultats hors spécifications font surgir la question de savoir si les spécifications elles-mêmes sont correctement édictées. Si cela n’est pas le cas, les OOS vont se répéter souvent car le process de production ne peut être conforme à des spécifications mal définies. Il est clair que la problèmatique des OOS implique de disposer d’abord de processus stables et sous contrôle, dans lesquels un résultat OOS doit être rare. La question est également de se demander devant un résultat OOS « cela s’est-il déjà produit dans le passé, en d’autres occasions et ce produit peut-il présenter à nouveau les mêmes déficiences de la même manière? » On sait que les échantillons individuels d’un produit ont une variation due au process et que la mesure elle-même est source d’autres variations qui affectent l’échantillon et le lot entier, variation qui s’ajoute à celle du process.

4

Donc le résultat d’un test individuel est affecté par une série de variations provenant de diverses sources. C’est pour cela que toute spécification a des fourchettes de tolérance. Pour à peu près 5 % des analyses, il se produit une confluence d’événements contingents, qui peuvent se traduire en un résultat en dehors de la fourchette permise des 95 % par la spécification. Ceci va conduire à une variation statistique extrême, même s’il n’y a rien d’anormal dans le lot ou dans le process. Dans de rares cas, cette variation extrême va se traduire par un OOS ; en général, l’OOS est associé à un seul échantillon. Pour diminuer l’effet de ces variations, la plupart des analystes travaillent avec des réplicats. La moyenne des réplicats permet de diminuer les effets de la variabilité. Le nombre de réplicats à faire est fonction du niveau de risque. Il est aussi bien connu que l’une des méthodes pour réduire les OOS d’un produit conforme est la répétition des analyses. Dans l’arrêt BARR, le juge préféra le terme de «OOS hors spécification» à celui de «product failure» (déficience de produit), plus commun à la FDA. Il légiféra qu’un résultat OOS identifié comme une erreur de laboratoire ou un outlier (résultat aberrant), n’est pas une non-conformité du produit. Les OOS relèvent de trois catégories Erreur de laboratoire non reliée au process Erreur de l’opérateur reliée au process Erreur de process (par ex. temps de mélange non-conforme) Les deux dernières catégories doivent conduire à des investigations.

ERREURS DE LABORATOIRE Elles se produisent quand l’analyste commet des erreurs dans l’application de la méthode d’analyse, utilise des étalons incorrects, des équipements non calibrés, ou fait des erreurs de calcul pour arriver au résultat. Le Jugement a fourni une méthodologie pour déterminer si une erreur peut être qualifiée d’erreur de laboratoire.

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Les erreurs de laboratoire doivent être appréciées à travers une investigation précise destinée à trouver la cause de l’OOS. Une fois la cause de l’OOS définie, il peut être classé dans l’une des trois catégories ci-dessus. Le jugement indique également que l’enquête peut varier en fonction de la nature de l’objet à étudier. La Cour a indiqué que la cause exacte d’une erreur de l’analyste peut être difficile à identifier et qu’il est irréaliste de s’attendre à ce qu’une erreur d’analyse puisse être toujours précisée et documentée. Aussi «l’investigation ne consiste pas seulement en un retest». L’incapacité à identifier de façon précise la cause d’une erreur, affecte les procédures de retest et non pas l’investigation requise par un OOS initial. L’analyste doit suivre et vérifier chaque étape de l’analyse selon une procédure; les résultats doivent être reportés sur des registres; les papiers volants sont interdits.

OOS UNIQUE ET OOS MULTIPLE OOS UNIQUE Selon la Cour, pour un résultat OOS unique, l’investigation doit comprendre des étapes bien définies : Ces étapes doivent être suivies avant que l’analyse ne soit refaite. Elles sont conduites par le responsable de l’analyste au laboratoire, qui revoit l’ensemble du process d’analyse. Un moyen d’invalider un résultat OOS initial est de le déclarer aberrant (outlier). Le Cour a placé des règles restrictives sur l’utilisation de ce test : L’utilisation de ce test doit être exceptionnelle Il doit être interprété selon les standards de l’USP Il ne doit pas être utilisé pour les tests chimiques mais seulement pour la microbiologie ou la biologie OOS MULTIPLE Une investigation complète est requise pour les OOS multiples. Elle implique le QC, l’AQ, et les analystes ayant travaillé directement sur les produits incriminés, pour identifier de façon précise les erreurs. La Cour a légiféré sur les investigations non concluantes (erreur non identifiée) : On ne peut pas utiliser l’outlier test dans les analyses chimiques

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On ne peut pas faire deux tests supplémentaires et conclure sur la moyenne de trois tests On ne peut pas refaire un nouveau prélèvement en supposant une erreur d’échantillonnage L’investigation doit s’étendre aux autres lots qui pourraient être affectés par ce problème (exemple : même personnel, même machine, même outils de format) Il y a lieu de conserver tous les documents de l’investigation et de faire signer toutes les personnes y ayant participé PROCEDURE DE RETESTING Les conditions où le retest est permis sont spécifiées par le jugement. Il doit exister pour cela une procédure préalable. Le retest doit être évalué. Si les résultats ne sont pas satisfaisants, le produit doit être rejeté. Le retest doit être effectué sur le même échantillon. Tous les retests doivent être évalués dans le contexte d’une revue de produit. Les résultats non-conformes ne doivent pas être rejetés, sur la base d’une moyenne conforme. Seuls les OOS provenant de tests affectés d’une erreur d’analyse démontrée peuvent être éliminés. Cette exclusion doit être documentée.

MORALITE DES RESULTATS La décision de conformité doit se baser sur un jugement scientifique honnête (sinon, qui va surveiller les gardiens). Les spécifications de l’USP sont absolues et elles doivent être respectées. Par exemple, si une limite de l’USP est de 90 à 110 %, les résultats d’un produit donnant : 89, 90, 91 % ou bien 88, 88, 92, 92 % doivent être suivis d’une investigation supplémentaire.

DOSAGE DU GRANULE Le dosage du granulé est nécessaire pour augmenter la probabilité de détecter des lots de teneur insuffisante. La taille de l’échantillon doit refléter le lot fidèlement. Il faut aboutir à une uniformité de contenu du granulé L’échantillonnage du granulé doit être basé sur des études de validation et donc concerner les endroits où le granulé est susceptible d’avoir une teneur non-conforme et non pas le contraire. 7

AUTRES POINTS JUGES La Cour a légiféré sur les méthodes acceptables: Validation rétrospective (elle doit notamment comprendre un plus grand nombre de lots que la validation prospective (il est recommandé 20 à 30 lots) Validation du nettoyage (il ne faut pas attendre une contamination pour effectuer une validation du nettoyage; d’autre part, l’étude des résidus doit être précise) Contrôle statistique des procédés : 6 ou 7 mesures sont requises L’investigation requiert des méthodes précises et une action corrective doit être engagée.

CONCLUSION L’arrêt BARR a permis de préciser les pratiques des laboratoires de contrôle de qualité, qui auparavant étaient une boîte noire. Il a rappelé également, dans ses préliminaires, que des millions de gens font confiance quotidiennement dans la science et qu’il importe avant tout de ne pas leur nuire. (PRIMUM NON NOCERE) Les décisions d’acceptation et de rejet doivent donc être prises de manière responsable. Le traitement des OOS est devenu obligatoire depuis : -

la parution du guide final de la FDA consacré aux OOS fut publié seulement en 2006, ainsi que la norme ISO 17025 Ch. 4.9 et 5.9. le procès BARR ne fut pas le seul (- ex : Warner Lambert : pratique du test until compliance - ) mais le plus célèbre.

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LES RESULTATS HORS SPECIFICATIONS DEFINITIONS Out of Specification (OOS) hors spécification = Déviation d’un (ou de plusieurs) paramètre(s) de “spécifications ou critères” prédéterminés du dossier d’enregistrement, des pharmacopées, du fabricant EXIGENCES Mettre en place et appliquer une procédure pour traiter les OOS est requis par : La norme ISO 17025 (chapitre 4.9 et 5.9) OMCL Guideline: « Evaluation and reporting of results » Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production: Guideline FDA10/2006 BUT Déterminer si ce résultat est dû :   

à une erreur analytique à l’influence d’éléments non reliés au produit à tester ou si le résultat reflète la réalité du produit testé

Note : sensibiliser le personnel à l’utilité de ne pas créer d’OOS, donc arrêter une analyse en cours si l’on sait qu’elle mènera à un OOS PRINCIPE La procédure est fondée sur le principe suivant: Un superviseur compétent doit mener une enquête documentée de tous les résultats OOS en se fondant sur les informations fournies par l’opérateur qui a effectué l’analyse. L’investigation détaillée doit être conduite dans les 30 jours suivant la constatation de l’OOS.

INVESTIGATION DE PHASE I Si l’analyse révèle une raison technique qui mène au résultat OOS ; exemples:     

erreur dans l’analyse ou dans le calcul stockage inapproprié de l’échantillon, formation inadéquate de l’analyste, équipement non calibré, procédures non suivies, 9

 

réactifs non validés, verrerie mal nettoyée, ..,

l’OOS est invalidé et ce résultat est rejeté. L’analyse est répétée et seul le nouveau résultat est pris en compte. Causes fréquentes d’erreurs        

Erreur de blanc Mesure en dehors de la courbe de calibration L’échantillon n’est pas complètement dissous Mauvais étalon de référence utilisé Erreur de calcul / facteur incorrect Problème de volumétrie / pipette Erreur de dilution RSD échantillon/étalon de référence > limite acceptable

OOS NON EXPLIQUE Si la cause d’un OOS ne peut être expliquée, un programme de retest prédéfini est conduit pour confirmer cet OOS. PROGRAMME Le programme de retest et d’évaluation des résultats doit être fondé sur un jugement scientifique et sur les caractéristiques de l’essai. Par exemple, si une procédure de répétition existe dans la Ph.Eur., celle-ci doit être suivie (exemple: test des pyrogènes) S’il n’a pas été invalidé, le résultat OOS initial ne peut pas être rejeté et il est pris en compte dans l’évaluation finale. Les retests doivent être limités et ne pas être utilisés pour faire du « testing into compliance ». ORIENTATIONS A SUIVRE     

Validations additionnelles Re-extraction de l’échantillon Essai de recouvrement Répéter l’analyse par un autre opérateur un autre jour et sur un autre équipement Vérifier la méthode avec un matériel certifié et/ou échantillonnage supplémentaire

PRATIQUES INTERDITES EXEMPLE DE SITUATION : Spécification : 95.0 – 105.0 % 10

Résultat : 94.9 % pour le premier échantillon Devant ce résultat, on refait et trouve : 95.2 % pour le second échantillon. Il s’agit d’un test jusqu’à conformité. (pratique retrouvée chez les laboratoires Warner Lambert qui analysaient 6 à 7 fois le même produit, jusqu’à obtention d’un résultat conforme )

PRATIQUES INTERDITES CAS N°1 : prendre un autre échantillon et ne pas tenir compte du résultat de la première mesure. Solution: Une investigation doit être entamée. CAS N° 2 : la moyenne est bonne Solution : ne pas faire la moyenne et rapporter toutes les mesures à l’AQ. CAS N° 3 : mélanger les échantillons et refaire la mesure, la moyenne est bonne solution : il est interdit de mélanger les échantillons . CAS N° 4 : ignorer la première mesure On doit conduire une investigation quand plus de 5 % des mesures sont des OOS. CAS N° 5: c’est la faute de l’analyste ne pas systématiquement rejeter la faute sur les analystes. Faire une investigation pour trouver la cause de l’OOS. Les erreurs d’analyse non imputables sont suspectes. En définitive, une véritable erreur de l’analyste est la preuve d’un manque de formation ou de motivation. CAS N° 6 : faire des analyses brouillons Certains analystes font des « brouillons » et reportent les résultats, seulement quand ceux-ci sont bons. S’ils sont OOS, ils n’informent pas leur supérieur. Solution : il faut documenter tout le travail sur les logbooks et registres de travail immédiatement après l’avoir fait. Il faut de plus un bon contrôle du travail des analystes CAS N° 7 : le considérer comme un outlier Pratique considérée comme un test jusqu’à conformité Non permis pour les analyses chimiques. Un outlier test est une partie d’une investigation complète.

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Exemple : 6 réplicats HPLC donnent les résultats suivants : 24.800

25.286 25.306

25.377

25.218

25.477

valeur finale arrondie = 25.2 écart-type = 0.91 % Le premier résultat est un outlier car en dehors de l’écart-type; il peut être éliminé de la série, mais seulement si cet écart-type a été déterminé au préalable et est valable pour p