Licenta - Boboc Valentina Crina PDF [PDF]

Zitiervorschau

PROGRAMUL DE STUDII: MEDICINĂ

LUCRARE DE LICENȚĂ

AUTOR: Valentina Crina BOBOC

COORDONATOR: Conf. Univ. dr. med. Laura Larisa DRACEA

BRAȘOV, 2022

PROGRAMUL DE STUDII: MEDICINĂ

IMPACTUL FACTORILOR DE RISC ASUPRA EVOLUȚIEI CLINICE ÎN FIBROZA CHISTICĂ A PACIENȚILOR INTERNAȚI ÎN SPITALUL CLINIC DE URGENȚĂ PENTRU COPII BRAȘOV ÎNTRE 2017-2022

LUCRARE DE LICENȚĂ

AUTOR: Valentina Crina BOBOC

COORDONATOR: Conf. Univ. dr. med. Laura Larisa DRACEA

BRAȘOV, 2022

Cuprins Partea I............................................................................................................................ 5 Rezumatul lucrării ............................................................................................ 6

I.1

Partea a II-a .................................................................................................................... 7 I.1

Introducere:....................................................................................................... 8

II.2

Cadrul teoretic al temei abordate .................................................................... 8

II.2.a Epidemiologie: ................................................................................................. 8 II.2.b Etiopatogenie: ................................................................................................. 9 II.2.c Fiziopatologie: ............................................................................................... 12 II.2.d Corelație genotip-fenotip: .............................................................................. 14 II.2.e Tablou clinic: ................................................................................................. 16 II.2.f Examen clinic: ............................................................................................... 19 II.2.g Examen paraclinic: ........................................................................................ 19 II.2.h Diagnostic: .................................................................................................... 20 II.2.i

Anatomopatologie: ........................................................................................ 23

II.2.j

Diagnostic diferențial: .................................................................................... 24

II.2.k Tratament: ..................................................................................................... 26 Factori de risc și prognostic: .......................................................................... 29

II.2.l

Partea a III-a ................................................................................................................. 31 III.1

Scopul și obiectivele lucrării ......................................................................... 32

III.2

Materiale și metodă ........................................................................................ 32

III.3

Rezultate.......................................................................................................... 33

III.3.1

Aspecte epidemiologice ............................................................................. 33

III.3.1.a Vârsta ..................................................................................................... 33 III.3.1.b Genul ...................................................................................................... 34 III.3.1.c Mediul de proveniență ............................................................................ 35 III.3.1.d Vârsta la diagnostic ................................................................................ 36 III.3.2

Aspecte genetice și clinice ......................................................................... 39

III.3.2.a Tipul mutației .......................................................................................... 39 III.3.2.b Prezența ileusului meconial la naștere ................................................... 41 III.3.2.c Comorbidități .......................................................................................... 42 III.3.2.d Indicele de masă corporală ..................................................................... 44 III.3.2.e Insuficiență pancreatică .......................................................................... 45 III.3.2.f Boală pulmonară severă ......................................................................... 46 III.3.2.g Infecția cronică/recurentă cu Pseudomonas aeruginosa ........................ 47 III.3.2.h Numărul de internări ............................................................................... 48 3

III.3.3

Corelații clinice ........................................................................................... 50

III.3.3.a Corelația gen/vârstă................................................................................ 50 III.3.3.b Corelația gen/mediu de proveniență ....................................................... 52 III.3.3.c Corelația gen/tipul mutației ..................................................................... 53 III.3.3.d Corelație gen/ileus meconial ................................................................... 54 III.3.3.e Corelația boală pulmonară severă/număr de internări ............................ 55 III.3.3.f Corelație mutație/diagnostic la naștere ................................................... 56 III.3.3.g Corelație cazuri diagnosticate la naștere/prezența ileusului meconial .... 57 III.3.3.h Corelații boală hepatică/număr de internări ............................................ 58 III.4

Discuții ............................................................................................................ 60

III.5

Concluzii.......................................................................................................... 61

Abrevieri ....................................................................................................................... 63 Bibliografie ................................................................................................................... 64

4

Partea I

5

I.1

Rezumatul lucrării Introducere: Afectarea multisistemică din cadrul fibrozei chistice (FC) face ca

îngrijirile pe care le necesită pacienții să fie complexe. Existența unei multitudini de factori de risc ce pot influența evoluția pacientului impun necesitatea identificării celor mai importanți factori pentru a se putea interveni precoce și a reduce exacerbările și numărul de internări. Materiale și metodă: Un studiu retrospectiv, observațional a fost realizat pe 42 de pacienți aflați în evidență cu fibroză chistică în Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii Brașov, în perioada 01.01.2017 și 01.06.2022. Grupa de vârstă vizată a fost 0-18 ani. Datele despre populația de studiu au fost extrase din foile de observație ale pacienților pediatrici internați și au fost luate în considerare: vârsta la diagnostic, genotipul, comorbiditățile, mediu de proveniență, infecția cronică cu Pseudomonas aeruginosa. Rezultate: Cea mai bine reprezentată grupă de vârstă este 6-11 ani, iar genul cel mai frecvent este cel masculin, cu proveniență din mediul rural. 30 de pacienți (71,42%) sunt homozigoți pentru mutația ΔF508/ΔF508, iar peste 95% au cel puțin o alelă cu această mutație. Toți pacienții evaluați prezintă insuficiență pancreatică(IP) și infecție cronică/recurentă cu Pseudomonas aeruginosa. Vârsta mediană la diagnostic este de 3,5 luni, 74% dintre pacienți fiind diagnosticați înaintea vârstei de 6 luni. Statusul nutrițional este mai nesatisfăcător la grupele mici de vârstă, având IMC sub 18,5 în majoritatea cazurilor. Cea mai frecventă comorbiditate înregistrată este reprezentată de hipotrofia ponderală, urmată de afectarea hepatică și de aspergiloza bronhopulmonară alergică (ABPA). Concluzie: Genul masculin între 6-11 ani provenind din mediul rural este mai frecvent, Toți pacienții prezintă IP și infecție cu P. aeruginosa, iar majoritatea au cel puțin o copie a ΔF508. La unii pacienți prezența afectării hepatice a fost corelată cu un număr mai crescut de internări. Pacienții cu afectare pulmonară severă necesită îngrijiri speciale și internări mai frecvente. Cuvinte cheie: fibroză chistică, factori de risc, evoluție clinică, populație pediatrică

6

Partea a II-a

7

I.1

Introducere: Fibroza chistică (FC) sau mucoviscidoza este o boală autozomal recesivă

multisistemică cauzată de mutații ale genei care codifică proteina CFTR (proteina CFTR - reglatorul conductanței transmembranare al fibrozei chistice), ceea ce duce la un defect al expresiei canalelor de clor prezente la polul apical al membranelor din tractul respirator, digestiv, reproducător și epiteliul glandelor sudoripare [1] [2]. Deficitul genei CFTR duce la o creștere a vâscozității mucusului și la dificultății în clearance-ul acestuia, ceea ce la nivel clinic se traduce prin stază pulmonară a mucusului, bronșiectazii, infecții frecvente, malabsorbție intestinală secundară insuficienței pancreatice [3]. Boala apare mai frecvent la populația caucaziană de origine europeană (1:20003200), fiind de 3-4 ori mai rară în rândul altor grupuri populaționale, iar rata de purtători heterozigoți este de 1:25-30 [1]. În ciuda faptului că FC este o boală complexă, multi-organică, morbiditatea și mortalitatea sunt în principal determinate de boala pulmonară cronică, care evoluează încă de la început cu obstrucția prin dopuri de mucus în căile aeriene mici, bronșiectazii, inflamație neutrofilică a căilor aeriene și infecție bacteriană [4]. Deși manifestările clinice și paraclinice din FC sunt multiple, cercetările extensive și progresele în ceea ce privește terapia FC au dus la îmbunătățirea prognosticului de-a lungul timpului, iar speranța de viață a crescut de la doar câteva luni de la diagnostic, până la atingerea vârstei de 38 de ani [5]. Terapiile moderne – cu substanțe ce modifică funcționalitatea CFTR, îngrijirile în centre multidisciplinare, au schimbat perspectivele pacienților.

II.2

II.2.a

Cadrul teoretic al temei abordate Epidemiologie: FC este cea mai comună afecțiune genetică moștenită în rândul populației

caucaziene, dar poate fi afectat orice grup etnic. Prevalența variază de la 1:1400 în Irlanda, la 1:3500 în Statele Unite ale Americii, fiind mult mai scăzută în rândul populației asiatice sau africane. În America Latină prevalența este mai scăzută, 1:160014000 din nou-născuții vii, iar în Mexic 1:8500 [3]. În urmă cu mai puțin de 70 de ani, boala era aproape mereu fatală în primul an de viață. Speranța de viață a acestor pacienți a crescut considerabili în ultimii zeci de 8

ani, atât datorită unei mai bune înțelegeri a fiziopatologiei, cât și datorită apariției de noi tratamente [6]. Mortalitatea în copilărie este cel mai adesea dată de complicații ale infecțiilor respiratorii recurente și malnutriție ca urmare a insuficienței pancreatice. Dacă în anii 1990 speranța medie de viață era de 9 ani, actualmente supraviețuirea medie este de 18 ani, iar în țările dezvoltate poate depăși chiar 40 de ani. Astfel că speranța medie de supraviețuire în Canada este de 52.1 ani, 47.4 ani în SUA și 47.3 ani în Marea Britanie [3].

II.2.b

Etiopatogenie: În 1938, Dorothy H. Andersen descrie pentru prima oară entitatea patologică sub

denumirea de ”fibroză chistică a pancreasului” pentru a sublinia distrugerea funcției exocrine a pancreasului. În 1953 Di Sant’Agnese et al. demonstrează pierderea excesivă de sare care apare prin transpirație la pacienții cu FC. Această descoperire a dus la utilizarea măsurătorilor electrolitice din secreția sudoripară ca mijloc diagnostic [7]. În anul 1983 a fost obiectivată pentru prima oară discrepanța între cantitatea așteptată și cea reală de clor din glandele sudoripare ale pacienților cu FC. În 1989, a fost identificată gena reglatorului conductanței transmembranare a fibrozei chistice (CFTR), iar în 1992 funcția sa la nivelul organismului uman [5]. Gena este formată din 27 de exoni care se găsesc pe brațul lung al cromozomului 7, 7q31.2 [7]. Până în prezent au fost descoperite peste 2000 de mutații ale genei CFTR [4], însă mutația principală este reprezentată de o deleție care cauzează pierderea fenilalaninei din poziția 508 a proteine, ΔF508. Majoritatea cromozomilor purtători ai mutației ΔF508 împărtășesc același haplotip (o serie de alele care se găsesc în același locus pe cromozom), ceea ce este rar în populația generală, indicând că mutația ΔF508 se întâmplă o singură dată [7]. ΔF508 este responsabilă pentru 66% dintre cazurile de FC și a putut fi identificată în 90% dintre alele pacienților cu FC [8]. Proteina codată de gena CFTR este un canal de clor la nivelul membranei apicale a epiteliului celulelor exocrine. Proteina este formată din 5 domenii: 2 domenii care se întind de-a lungul membranei (MSD1 și MSD2), fiecare compus, la rândul lui, din 6 fragmente transmembranare (de la TM1 la TM12), care formează canalul, 2 domenii de legare a nucleotidelor (NBD1 și NBD2) capabile de hidroliza ATP-ului și un domeniu reglator (R) care conține numeroase situri de fosforilare [7]. Suplimentar funcției de canal de clor, CFTR-ul acționează și asupra altor proteine. Modifică atât funcția, cât și proprietățile altor transportori ionici, incluzând aici 9

canalele de clor, sodiu, potasiu și schimbul de Cl/HCO 3. Adițional, are efect și pe permeabilitatea apei, transportul ATP și secreția de mucus [7]. Proteina CFTR este exprimată cu precădere la nivelul plămânilor și pancreasului, glandelor sudoripare, intestin, ficat, mucoasa nazală, glandele salivare și la nivelul sistemului reproducător [4]. În condiții normale, CFTR acționează ca o poartă cuplată îndeaproape cu cicluri ale ATP-azei și induce formarea unei cavități a domeniului transmembranar care se deschide extracelular pentru a permite fluxul selectiv al anumitor ioni, cum sunt cei de Cl- și de HCO3-. La nivelul căilor aeriene, CFTR reglează pH-ul local prin efluxul de Clși HCO3- din celulă, iar la nivelul canalelor de Na, transportă Na în celulă. PH-ul normal al mucoasei respiratorii este în jur de 7.01, dar în cazul pacienților cu FC, din cauza excreției inadecvate de Cl- și HCO3- și alți anioni în spațiul extracelular, poate să crească de până la opt ori. Pierderea secreției de clor din cauza deficienței CFTR duce la schimbări ale presiunii osmotice și ale electroneutralității, ceea ce rezultă în absorbție excesivă de apă și Na [4]. Clase de mutații Diferitele mutații ale

CFTR pot fi împărțite în 7 mari categorii, în funcție de

efectul pe care îl au asupra funcției CFTR: a) Clasa I: Sinteză proteică deficitară Clasa I include mutații care conduc la perturbarea sintezei proteice a CFTR, prin formarea prematură a codonilor STOP. Aceste mutații sunt printre cele mai frecvente tipuri de mutații ale CFTR și, în general, duc la sinteza minimală sau chiar inexistentă a proteinei [7]. b) Clasa II: Procesare proteică deficitară Mutații de clasă II sunt asociate cu procesare deficitară a proteinelor. După translația proteică integrală a CFTR, proteina normală suferă anumite procese la nivelul reticulului endoplasmatic (RE) și al aparatului Golgi. În cazul clasei II, apare afectarea acestui proces, ceea ce rezultă într-o proteină cu structură anormală, care este degradată la nivelul RE, altfel că proteina nu va fi disponibilă pentru utilizare [7]. c) Clasele III și IV : Reglare proteică deficitară și alterarea conductanței Fosforilarea și defosforilarea CFTR-ului este considerată ca fiind calea majoritară prin care este reglată, în mod fiziologic, activitatea canalelor de clor. Suplimentar, ciclul normal al canalelor (închidere și deschidere) necesită legarea și hidroliza ATP-ului. 10

Clasa III include mutații care conduc la producerea unor proteine care ajung la membrana plasmatică, dar deoarece reglarea lor este deficitară nu pot fi activate de ATP sau de cAMP. Mutațiile clasei IV sunt asociate cu alterarea conductanței, astfel încât încetinesc rata de transport a clorului. Pentru clasele III și IV există producere, procesare, transport și inserție la nivelul membranei apicale normale a proteinelor, însă conductanța este deficitară [7]. d) Clasa V: Scăderea nivelurilor CF Mutațiile clasei V conduc la formarea normală de proteine, însă în cantitate scăzută. Aceste mutații reprezintă mai mult de 5% din mutațiile CFTR și sunt cele mai prezente în cazul populației generale [7]. e) Clasa VI: Turn-over crescut Mutațiile clasei VI conduc la formarea de proteine normale, dar al căror timp de înjumătățire este mult scăzut, ceea ce duce la creșterea semnificativă a turn-overului proteinei CFTR [3]. f)

Clasa VII: Lipsa mARN Pentru mutațiile clasei VII, lipsa ARN-ului mesager se traduce prin imposibilitatea formării proteinei CFTR și implicit lipsa funcției [3]. Expresia CFTR nu este uniformă în toate țesuturile, așa cum s-a crezut inițial, ci

este prezentă în diferite țesuturi, fiind influențată de multiplii factori reglatori ca răspuns la o multitudine de stimuli variabili ca întindere și durată. Expresia țesut-specifică în cazul țesutului epitelial: CFTR este exprimată cu precădere la nivelul epiteliilor din întreg organismul uman: glandele submucoase, epiteliul de suprafață al căilor aeriene, epiteliul ductal pancreatic, epiteliul criptelor Lieberkuhn de la nivelul tractului gastrointestinal, epiteliul glandelor sudoripare, epiteliul ductelor genitale în dezvoltare și la adult al epididimului și vaselor deferente, epiteliul cervical și uterin, epiteliul ductal și acinar al glandelor salivare și epiteliul care căptușește ductele biliare intrahepatice și cele de la nivelul colecistului [9]. Cu toate acestea, există și zone de expresie ale CFTR care nu corespund cu zone predilecte sau cunoscute de boală, cum ar fi: epiteliul ductului colector al rinichiului, epiteliul glandelor Brunner, glandele submucoase ale duodenului [9]. Expresia țesut-specifică în celule și țesuturi non-epiteliale: deși este predominant exprimată la nivelul celulelor și țesuturilor epiteliale, CFTR se mai poate exprima și la nivelul altor sedii, cum ar fi: cardiomiocitele ventriculare, la nivel neuronal, corneal, la 11

nivelul celulelor endoteliului vascular, mușchiului neted aortic și al limfocitelor [9]. În general, expresia CFTR la nivelul țesuturilor non-epiteliale este mai scăzută decât la cele epiteliale. Adițional, sediile non-epiteliale ale expresiei CFTR nu au identificate ca sedii principale în cazul FC [9].

II.2.c

Fiziopatologie: În mod normal, proteina CFTR este exprimată cu precădere la nivelul apical al

membranei epiteliale, unde asigură pasajul din spațiul intracelular spre cel extracelular pentru Cl-, HCO3- cu antrenarea consecutivă, în gradient osmotic, a apei. Rolul acesteia este de canal anionic și de reglator al funcției canalelor ionice și transportor la nivelul celulelor epiteliale [10]. Astfel, CFTR joacă un rol important în transportul transepitelial de fluide și electroliți. Defectul genei FC duce la absența, structura sau funcția deficitară a proteinei CFTR [1], ceea ce rezultă în conductanța anormală a ionilor menționați, consecutiv acesteia clorul nu mai poate părăsi normal celula. Apa, de asemenea, rămâne intracelular, ceea ce semnifică o imposibilitate de a fluidiza mucusul, rezultând astfel o consistență foarte vâscoasă a secrețiilor care obstruează atât tractul respirator cât și cel gastrointestinal. Mecanismul fiziopatologic al acestei afecțiuni este complex și nu se rezumă exclusiv la transportul deficitar de Cl- prin canale specifice, și asociază un proces aparent independent de canalele de Cl-, cum este, spre exemplu, absorbția de Na + la nivelul căilor aeriene, care este alterat la pacienții cu FC [11]. Acest aspect pune în discuție teoria conform căreia CFTR are multiple funcții, inclusiv capacitatea de a regla funcția altor proteine.

Pulmonar: În ceea ce privește fiziopatologia afectării pulmonare, o variantă simplificată și succintă este reprezentată în figura II.1. La nivel pulmonar, aceste modificări conduc la depleția lichidului de la suprafața căilor aeriene și având în vedere importanța acestui fluid pentru buna stabilitate și funcționare a cililor, lipsa sa va conduce la colapsul cililor și scăderea până la dispariție a transportului muco-ciliar. Consecința acestui cerc vicios va duce la retenția de mucus vâscos, infecție și inflamație [12]. Funcționalitatea deficitară a CFTR în epiteliul bronșic este de asemenea implicată în răspunsul inflamator și în scăderea capacității naturale de apărare. Ceea ce, 12

în final, va facilita infecția și colonizarea cronică a plămânilor cu bacterii. Cele mai frecvent implicate microorganisme în infecția pulmonară cronică sunt Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Stenotrophomonas maltophilia și Burkholderia cepacia [13].

Figura II.1. Fiziopatologia infecției pulmonare în FC

Gastro-intestinal: Epiteliul intestinal reglează transportul nutrienților, al electroliților și al apei. CFTR, foarte bine reprezentată la nivelul membranei luminale, este deosebit de importantă pentru aceste procese [14]. Similar cu modificările de la nivelul tractului respirator, și aici disfuncția CFTR conduce la secreția inadecvată de Cl- și HCO3- [10], în timp ce Na+ și absorbția nutrienților legată de Na+ este potențată [14]. Rezultă astfel o deshidratare a conținutului luminal care contribuie ulterior la majoritatea manifestărilor gastro-intestinale (ex: ileusul meconial) [14]. Dopurile de mucus obstruează canalele pancreatice și pe cele ale ductului colecistic împiedicând astfel transportul normal al enzimelor pancreatice și al secreției biliare la nivel duodenal, antrenând consecutiv malabsorbție și probleme digestive [15]. Această malabsorbție s-ar putea datora și inactivării enzimelor pancreatice de către aciditatea crescută și peptidazele din tractul digestiv superior, adițional funcției alterare a sărurilor biliare și asociat enteropatiei [14]. Suplimentar, mai poate apărea un sindrom de obstrucție intestinala distală (SOID), caracteristic pacienților cu FC, care este prezent în special la pacienții cu insuficiență pancreatică [15]. SOID reprezintă obstrucția completă sau incompletă prin materii fecale vâscoase a ileusului terminal sau a colonului proximal [16].

Glande sudoripare: În mod fiziologic, CFTR acționează la acest nivel prin reabsorbția Cl - și HCO3- din mediul extracelular în cel intracelular. Patologic, apare o reabsorbție deficitară a clorului 13

și sodiului din cauza lipsei CFTR [1], fapt ce explică, parțial, concentrația mare de Cl din transpirație. Alte aparate și sisteme: Poate apărea un dezechilibru ionic în sânge din cauza pierderii excesive de sare prin transpirație, ceea ce duce la deshidratare, aritmii, fatigabilitate și slăbiciune generalizată [15].

II.2.d

Corelație genotip-fenotip: Alelele mutante care anulează complet expresia și funcția CFTR produc un

fenotip clasic de FC. Genotipurile asociate cu cel puțin o variantă CFTR care are expresie sau funcție reziduală protejează împotriva celor mai severe consecințe ale bolii, cum ar fi insuficiența pancreatică, ileusul meconial, afectarea hepatică, diabetul și se asociază cu o afectare pulmonară mai puțin severă [17]. Nivelul de penetranță și expresivitate variază în funcție de manifestările clinice ale FC. Spre exemplu, penetranța și expresivitatea insuficienței pancreatice exocrine este de aproximativ 99% pentru genotipurile CFTR severe. Alte caracteristici clinice, dar care nu sunt complet penetrante (ileus meconial, diabet sau hepatopatia) necesită implicarea altor factori, cum ar fi factorii de mediu și modificatori ai FC. Din cauza unor interacțiuni complexe între genotip (atât factori primari cât și secundari) și factorii de mediu, afectarea pulmonară are cea mai variabilă expresie clinică, chiar dacă este aproape mereu prezentă în stadiile finale ale bolii [17]. Din cauza naturii sale recesive, FC este cauzată de moștenirea concomitentă a 2 alele mutante, cauzatoare de disfuncție, ale genei CFTR, gene care se găsesc pe cromozomul 7, atât matern cât și patern. În mod tipic, o alelă mutantă a CFTR este responsabilă de o alterare specifică a ADN-ului care va duce la afectarea expresiei sau funcție genei sau a amândurora concomitent. Pot exista cazuri în care alelele CFTR pot suferi mai mult de o mutație, fapt ce poartă denumirea de alele complexe [17]. Actualmente sunt recunoscute 7 clase de mutații ale CFTR. Dintre acestea, 4 clase, clasa I (sinteză deficitară), clasa II (procesarea proteică deficitară), clasa III (reglare deficitară) și clasa VII (lipsa sintezei mARN) tind să abolească în mod complet expresia și/sau funcția CFTR. În ceea ce privește clasele IV (conductanță alterată), V (reducerea funcție/sintezei) și VI (turn over crescut), acestea păstrează, cel puțin rezidual, o oarecare funcție și/sau expresie a CFTR [17]. 14

Din cauza prevalenței crescute (aproximativ 70% la nivel mondial) a mutației ΔF508 (deleția a 3 perechi de baze nucleotidice ce cauzează pierderea fenilalaninei din poziția 508) la nivelul populației caucaziene, cel mai comun genotip al CFTR este ΔF508/ΔF508 [17]. Fenotipul FC este complex și variabil, atât datorită implicării mai multor organe și sisteme, cât și a spectrului larg de severitate al bolii. Inițial boala a fost descrisă ca afectare pancreatică și doar ulterior ca afecțiune generalizată cu multiple manifestări ce includ și simptome respiratorii. Lărgirea spectrului clinic al FC poate fi asociată mai multor factori, printre care se numără și extinderea diagnosticului de FC pentru formele mai puțin severe, nonclasice, atipice sau recunoașterea de noi complicații ce au putut fi observate datorită ameliorării prognosticului [17]. În general, corelația dintre mutațiile genice și efectele lor fenotipice este în concordanță cu clasele de mutații (I-VII). Astfel, genotipurile care prezintă 2 alele severe (din clasele I-III și VII sau combinații ale acestora) sunt asociate cu fenotipuri mai severe (insuficiență pancreatică, hepatopatie, diabet, afectare pulmonară avansată), decât genotipurile cu cel puțin o mutație din celelalte clase (IV, V sau VI) [17]. De asemenea, aceste corelații depind și de diversele organe și sisteme afectate. De obicei, funcția exocrină a pancreasului, cantitatea de clor la nivelul secreției sudoripare și statusul tractului reproducător masculin se corelează destul de bine cu genotipul CFTR, unde prezența a 2 mutații severe anticipează insuficiența pancreatică, concentrația crescută de clor în secreții și infertilitatea masculină. Suplimentar, manifestările clinice de boală mai puțin severe necesită prezența a 2 mutații severe ale alelelor ca o condiție de bază, la care se adaugă factori de mediu și alte modificări genetice nespecifice [17]. Pacienții purtători ale unor mutații CFTR mai puțin severe se prezintă, în general cu o formă de boală pulmonară mai puțin exprimată (funcție pulmonară mai bună, rate mai scăzute de colonizare cu P. aeruginosa), decât pacienții cu mutații severe ale alelelor. Cu toate acestea, există o variabilitate individuală importantă în ceea ce privește fenotipul pulmonar și toate grupurile genotipice. Per total, severitatea afectării pulmonare și progresia ei sunt foarte variabile și doar parțial corelate cu genotipul CFTR [17].

15

II.2.e

Tablou clinic: Tabloul clinic este dominat de manifestări respiratorii (în 45% din cazuri), cel mai

adesea cu obstrucția căilor aeriene, creștere nesatisfăcătoare în greutate sau malnutriție (28%) și ileus meconial (20%) [3]. Manifestările clinice sunt dependente atât de aparatele și sistemele afectate, cât și de sexul pacientului, bărbații având și afectarea epididimală și a canalului deferent. Afectarea pulmonară: Afectarea respiratorie este prezentă la peste 90% din pacienții cu FC [18]. Manifestările sunt în general prezente în primele luni de viață și includ tuse asemănătoare celei din pertusis, episoade repetate de bronșiolită și bronșită obstructivă. Din cauza dificultăților în eliminarea secrețiilor hipervâscoase și a hipoventilației pulmonare, FC se asociază frecvent cu episoade recurente de bronhopneumonie și atelectazie pulmonară, care se pot complica în evoluție cu abcese pulmonare sau pneumotorax [1]. În cazul copiilor mai mari, mai pot fi prezente, pe lângă obstrucția bronșică, tuse cu secreții muco-purulente [3]. Suplimentar, pacienții pot acuza congestie nazală cronică, cefalee, secreții nazale în faringele posterior și tulburări ale somnului [19]. Pot, de asemnea, să sufere frecvent de sinuzite cronice muco-purulente, mucocele și să necesite intervenții în sfera ORL [13]. Exacerbările pot avea ca simptomatologie tuse, durere retrosternală, wheezing, o creștere a cantității de spută expectorată, dificultăți la respirație și dispnee de efort [20].

Afectarea gastro-intestinală: În ceea ce privește refluxul gastro-esofagian, s-a observat o incidență crescută în cazul sugarilor și al copiilor mici diagnosticați cu FC [14]. Hiperaciditatea duodenală și pepsina gastrică sunt parțial responsabile de inhibarea enzimelor și hormonilor pancreatici. PH-ul duodenal este reglat de secreția pancreatică bogată în bicarbonat și secreția intestinală de bicarbonat. Având în vedere faptul că sunt reglate de către CFTR, anomaliile acesteia explică scăderea pH-ului și apariția, în unele cazuri a ulcerului peptic [14]. Durerea abdominală este destul de frecventă, în ciuda ratei relativ scăzute a ulcerului duodenal [14]. 10-20% dintre nou-născuții cu FC, în special cei cu genotip ΔF508/ΔF508, prezintă ileus meconial, uneori asociat cu perforație intestinală prenatală și peritonită 16

meconială [21]. Episoadele de obstrucție intestinală datorate vâscozității mucusului și volvulusului sunt prezente și mai târziu în evoluția pacientului (SOID). Suplimentar, există posibilitatea ca apendicele să fie impregnat cu mucozități, ceea ce poate conduce la apendicită subcutanată și abces periapendicular [22] [23]. Din cauza incapacității intestinului de a neutraliza corespunzător secrețiile acide ale stomacului, poate apărea un dismicrobism la nivelul intestinului subțire care se poate manifesta prin diaree, dureri abdominale și pierdere în greutate [20]. Steatoreea și azotoreea (pierderea de proteine prin scaun) reflectă predominant insuficiența pancreatică exocrină, însă absorbția la nivel intestinal poate alterată prin diverse intoleranțe sau enteropatii [14]. Scaunele pot fi mai frecvente, mai abundente, grăsoase și cu miros putrid. La copii mici se mai poate observa și un prolaps al mucoasei rectale [23]. Boala cronică hepatică este prezentă la aproximativ 25% dintre pacienții cu CF și reprezintă cauză de decompensare pentru 2-3% din pacienții cu FC. Afectarea hepatică este secundară obstrucției cu dopuri de mucus ale ductelor biliare și toxicității date de acizii biliari [24]. De asemenea, colestaza precipitată de obstrucție poate fi una dintre primele manifestări ale FC. Infiltrațiile grăsoase ale ficatului pot produce uneori hepatomegalii impresionante cu distensie abdominală și complicate cu hipoglicemie [24].

Afectarea pancreatică: Funcția exocrină pancreatică este variabilă în cazul pacienților cu FC și are un spectru care variază de la suficiență pancreatică (SP) la insuficiență pancreatică (IP). Majoritatea pacienților cu SP prezintă o secreție redusă de anioni și apă, uneori chiar cu o reducere a secreției enzimale, ca urmare a unei funcționalități ductale pancreatice alterate [25]. Cu toate acestea, pot dezvolta IP pe parcursul vieții [26]. Insuficiența pancreatică apare la aproximativ 85% din copiii cu FC [21] [22]

.

Apare ca rezultat al obstrucției canalelor pancreatice și secundar atrofiei acinilor și țesutului pancreatic. Din cauza lipsei enzimelor, care au un rol major în procesul de digestie, pacienții prezintă malnutriție secundar malabsorbției și deprivării de substanțe nutritive [3], balonare și dispepsie. Cu toate acestea, apetitul pacientului se menține sau poate chiar să crească în anumite circumstanțe. Funcția endocrină a pancreasului este și ea afectată și conduce la o entitate cunoscută sub denumirea de diabet asociat cu FC (CFRD), care este prezent la 2% dintre copii, 19% dintre adolescenți și 40-50% dintre adulți [20].

17

Afectarea genitală: În cazul pacienților de sex masculin, 95% dintre ei sunt infertili, dar această infertilitate nu se datorează unei funcții sexuale alterate, ci unor anomalii structurale are sistemului reproductiv care duc la azoospermie obstructivă. Deși au fost descrise mai multe anomalii, cea mai frecventă și mai importantă rămâne absența congenitală a canalului deferent [27]. Pacientele de sex feminin cu FC prezintă un sistem reproductiv normal. Pot exista factori nespecifici care să influențeze menstruația, dar la pacientele cu funcție pulmonară satisfăcătoare, IMC și un procent de grăsime corporală în limite normale, menstruația și ovulație, cel mai adesea se produc normal. Pacientele cu IMC scăzut sunt la risc pentru amenoree secundară și cicluri anovulatorii [27]. Deși mult mai puțin frecvent decât în cazul bărbaților, femeile pot prezenta un mucus cervical foarte vâscos care ar putea să împiedice fertilizarea [20].

Afectarea glandelor sudoripare: Din cauza eliminării importante, prin transpirație excesivă, de Cl - asociat cu Na+ și K+, acești pacienți au tendința la deshidratare asociată cu hiponatremie, hipopotasemie și alcaloză metabolică [28] [29]. Hiperaldosteronismul secundar indus de hipovolemie și hiponatremie joacă un rol important în dezvoltarea hipopotasemiei și a alcalozei metabolice, cea din urmă favorizând atât pătrunderea în celulă a potasiului, cât și excreția sa renală [1]. Alte manifestări clinice: Se mai pot observa, în cazul pacienților cu FC, otite medii recurente, urmate de surditate, iar la copiii mai mari pot fi prezente sinuzitele purulente și polipii nazali [3]. Între 5 și 10% dintre pacienți suferă de patologie articulară. Aceasta poate fi atât legată în mod direct de FC, cât și o complicație a tratamentului medicamentos sau nerelaționată.

Cele mai frecvent diagnosticate patologii sunt artrita episodică și

osteoartropatia pulmonară hipertrofică. Aceste entități pot afecta orice vârstă, dar apar cu precădere la adulți [30]. Vasculita este recunoscută ca o complicație a FC, care apare la 2-3% dintre pacienți. Deși poate fi prezentă încă din copilărie, majoritatea cazurilor sunt raportate la pacienți cu vârsta peste 20 de ani. Apare un rash purpuric, care este, cel mai adesea, localizat la nivelul distal al membrelor inferioare, la nivelul gleznelor și pe fața dorsală a

18

plantelor. Debutul poate fi asociat cu simptome cardinale de tipul febră, mialgii sau artralgii [30]. Pacienții cu forme severe pot prezenta și o densitate minerală osoasă scăzută [30], ce se traduce prin osteoporoză sau osteopenie. Există un risc mai mare de a dezvolta procese maligne la nivelul tractului gastrointestinal decât în populația generală [13].

II.2.f

Examen clinic:

Pulmonar: La inspecție se poate obiectiva tahipneea, o ușoară creștere a diametrului antero-posterior al toracelui, o diminuare a mișcărilor respiratorii la nivelul porțiunii superioare a toracelui, retracții intercostale persistente [3]. La auscultația pulmonară, în general, între crize nu se pot decela raluri sau sunete supraadăugate, dar în exacerbări pot fi distinse ralurile crepitante la copiii cu afectare severă [3]. În formele severe de boală, bronșiectazia, însoțită sau nu de hemoptizie, degetele hipocratice pot fi prezente, în timp ce cianoza este unul dintre ultimele semne care apar [3].

Extra-pulmonar: La inspecția generală pacienții pot prezenta diverse grade de malnutriție, frecvent însoțite de anemie, care se traduc cel mai adesea printr-o reprezentare deficitară a țesutului celular subcutanat, ochi încercănați și paloare. Mai poate fi prezentă și distensia abdomenului din cauza sindromului de malabsorbție, agitație și ferbră sau din contră, fatigabilitate și areactivitate. Zgomotele intestinale sunt absente, iar nou-născuții cu ileus meconial nu au scaun în primele 2448h de la naștere.

II.2.g

Examen paraclinic: În ceea ce privește examenele paraclinice, o serie de modificări clinice trebuie să

fie obiectivate pentru a ridica suspiciunea de FC. Monitorizările din sfera pulmonară includ teste funcționale pulmonare, radiografii, imagini de computer tomograf (CT) sau de rezonanță magnetică nucleară (RMN). 19

Volumul expirator pe minut (FEV1) este măsurat pentru a determina progresia bolii și răspunsul la tratament. Acestea se pot utiliza atât înainte de stabilirea diagnosticului, cât și ulterior pentru monitorizarea pacientului [20]. La naștere, prezența ileusului meconial, care este adesea unul dintre cele mai evocatoare semne de boală ale nou-născutului cu FC [13], poate fi obiectivat fie prin ecografie abdominală sau cel mai evident prin radiografie abdominală pe gol care va arăta nivele hidroaerice și distensie abdominală, pe lângă lipsa eliminării meconiului. Pe perioada sarcinii, hiperecogenitatea intestinului fetal poate fi uneori observată la examenele de rutină, însă nu este nici specifică și nici sensibilă pentru FC, fiind observată doar la un procent mic de pacienți diagnosticați ulterior cu FC și frecvent este cauzată de alte entități patologice [31].

II.2.h

Diagnostic: Clasic, fibroza chistică este definită ca boală pulmonară obstructivă progresivă,

insuficiență pancreatică și absența congenitală a canalului deferent la băieți. FC nonclasică este FC în absența triadei simptomelor. În general, acești pacienți nu au insuficiență pancreatică, cu afectare pulmonară minoră sau fără afectare pulmonară și cu nivele normale sau borderline ale testului sudorii. FC nonclasică reprezintă între 2 și 10% din totalul cazurilor diagnosticate de FC [32]. Modificări indicatoare ale FC

Teste

biochimice

care

obiectivează disfuncția CFTR ≥ 1 modificare fenotipică

Test al sudorii pozitiv ȘI

sau

Sau

Screening neonatal pozitiv

DPN pozitiv

sau

Sau

Istoric familial semnificativ

2 mutații* ale CFTR

Tabel II.1. Criterii de diagnostic pentru FC FC: fibroză chistică; CFTR: reglatorul transmembranar al fibrozei chistice; DPN: diferența de potențial la nivelul mucoasei nazale; *mutații ale CFTR care sunt cunoscute ca fiind cauză de boală

Diagnosticul FC este bazat pe o combinație de caracteristici clinice specifice și dovezi obiective ale disfuncției CFTR [32]. Criteriile de diagnostic sunt prezentate în 20

tabelul II.1. Pentru a putea fi diagnosticat cu FC, un pacient trebuie să prezinte cel puțin o manifestare clinică specifică (tabelul II.2) sau să aibă istoric familial de FC sau un test pozitiv de screening neonatal și, concomitent, să prezinte modificări de laborator care să obiectiveze CFTR [6]. 1. Afectare sinopulmonară cronică: a) Colonizare/infecție

persistentă

cu

germeni

patogeni

specifici

FC,

incluzând

Staphylococcus aureus, Haemophilus influezae, Pseudomonas aeruginosa mucoid și nonmucoid și Burkholderia cepacia. b) Tuse și expectorație cronică. c) Anomalii persistente pe radiografiile toracice (bronșiectazie, atelectazie, infiltrate și hiperinflație). d) Obstrucție de căi aeriene cu wheezing și fenomene de air trapping. e) Polipi nazali asociați cu modificări radiologice sau tomografice ale sinusurilor paranazale. f) Hipocratism digital 2. Tulburări gastrointestinale și nutriționale: a) Intestinal: ileus meconial, sindrom de obstrucție intestinală distală, prolaps rectal. b) Pancreatic: insuficiență pancreatică și pancreatită recurentă. c) Hepatic: boală hepatică cronică cu dovezi clinice sau histologice de ciroză biliară focală sau ciroză multilobulară. d) Nutrițional: tulburări de creștere (malnutriție proteino-calorică) asociate cu hiponatremie și edeme, complicații secundare ale deficienței de vitamine liposolubile. 3. Sindromul pierderii de sare: pierdere acută a rezervelor de sare și alcaloză metabolică cronică. 4. Malformații ale tractului urogenital la sexul masculin care au ca rezultat azoospermia obstructivă (absența congenitală bilaterală a canalelor deferente). Tabel II.2. Modificări fenotipice asociate cu FC Până în 1953, când a fost introdus testul sudorii, diagnosticul FC se făcea doar pe baza datelor clinice. În 2003, vârsta medie la diagnostic era de 7 luni, cu 50% dintre diagnostice confirmate înainte de vârsta de 6 luni și 90% înainte de 8 luni [32]. În 2011 vârsta medie la diagnostic a ajuns la 5 luni [33], iar până în 2019 a scăzut la 3,7 luni. În Statele Unite ale Americii și în unele state ale Uniunii Europene, toți nounăscuții beneficiază de un program de screening pentru multiple boli, inclusiv FC. Acest 21

test implică recoltarea de sânge, probă în care se determină cantitatea de tripsinogen imunoreactiv (TIR). TIR este o substanță produsă de pancreas, care este prezentă în cantitate mică la indivizii sănătoși. În cazul pacienților cu FC, blocarea ductului pancreatic rezultă într-o creștere semnificativă a nivelului TIR în sânge [20]. Până în prezent, screeningul neonatal a fost util în diagnosticarea afecțiunii la pacienții asimptomatici sau foarte puțin simptomatici în aproximativ 64% dintre cazuri [3]. Dacă rezultatul testului de screening este pozitiv, următorul pas este reprezentat de iontoforeza cu pilocarpină (măsurarea cantității de sodiu și clor din secreția glandelor sudoripare), care este considerat gold standardul pentru diagnosticul FC [20]. Testul este considerat pozitiv în cazul în care concentrația clorului în sudoare este ≥60mmol/L. Dacă, în schimb concentrația este ≤29mmol/L, atunci FC este improbabilă [20]. Un rezultat între 30-59 mmol/L este considerat echivoc, caz în care ar trebui repetat după 2-3 săptămâni și se ia în considerare analizarea genetică extensivă a CFTR sau o analiză funcțională a acesteia pentru a clasifica patologia ca sindrom metabolic legat de CFTR (CRMS) sau diagnostic neconcludent cu screening pentru CF pozitiv (CFSPID) [3]. Diagnosticul de CRMS/CFSPID se poate pune atunci un copil are testul de screening neonatal pozitiv și oricare dintre următoarele: o iontoforeză cu < 30mmol/L și 2 mutații CFTR, dintre care cel puțin una are consecințe fenotipice neclare SAU valori ale iontoforezei între 30 și 59mmol/L și 0 sau 1 mutație cauzatoare de CF [34]. În ceea ce privește interpretarea rezultatelor, pot apărea rezultate fals-pozitive (care sunt cauzate de patologii ca malnutriția sau sindromul Down, printre altele) sau fals-negative (cauzate de erori tehnice, hiponatremie sau aplicarea testului pe un nounăscut în primele zile de viață). Se mai pot realiza teste suplimentare, cum ar fi diferența de potențial la nivel nazal/rectal sau teste de absorbție intestinală [3]. În urma unui diagnostic pozitiv pentru FC este necesară testarea genetică pentru stabilirea mutației genei CFTR [20]. Un alt test care se poate efectua, este reprezentat de diferența de potențial la nivelul mucoasei nazale (DPN), care poate susține sau exclude diagnosticul de FC [32]. La fel ca în cazul iontoforezei, DPN poate fi realizat la copii mai mari de 48 de h, cu materiale și proceduri standardizate și sunt necesare 2 teste succesive pentru a confirma diagnosticul [32]. 3 modificări ale acestui test pot fi prezente în FC: a) nivel bazal crescut al DPN, b) o inhibiție mai puternică a DPN în urma perfuziei nazale cu amilorid și c) schimbări minimale sau lipsa schimbărilor DPN după perfuzarea epiteliul nazal cu soluție de isoproterenol fără clor [6]. Asemănător cu iontoforeza, un test pozitiv al DPN însoțit de istoric familial semnificativ de FC sau de un profil sugestiv pentru 22

boală, susține diagnosticul de FC. Absența creșterii valorilor DPN nu exclude imediat diagnosticul, deoarece rezultate fals negative pot apărea la acest test în cazul inflamației epiteliale [6]. Ocazional se poate pune diagnosticul și în adolescență sau la adulți, în cazul în care boala nu a fost corect interpretată anterior, cel mai frecvent din cauza simptomelor mai șterse sau incomplete. Un exemplu în acest sens sunt pacienții care nu prezintă malnutriție sau malabsorbție datorită unui restant funcțional al pancreasului exocrin. Concentrații ale clorului în sudoare în limite neconcludente și mutații nesemnificative fenotipic pot fi prezente în cazul acestor pacienți [13]. Schematizarea algoritmului de diagnostic este redată în figura II.2.

Figura II.2. Algoritm de diagnostic al FC. Tradus după [3]

II.2.i

Anatomopatologie: Infecția și inflamația sunt critice în progresia afectării pulmonare din FC și

constituie cauză de mortalitate pentru majoritatea pacienților [35]. Răspunsul inflamator în FC apare devreme în cursul vieții, devine persistent, apare ca fiind relativ excesiv raportat la încărcătura bacteriană și în final conduce la bronșiectazii [36]. Deși infecțiile virale apar la toți nou-născuții, la cei cu FC, Haemophilus influezane și Staphylococcus aureus sunt frecvent prezente în cazul culturilor de la nivelul tractului respirator. Cu înaintarea în vârstă, majoritatea pacienților suferă de 23

colonizare cu Pseudomonas aeruginosa, care odată realizată, persistă, cel mai adesea, până la deces [35]. În unele cazuri pot fi observate modificări structurale ale căilor aeriene ale nounăscuților, cum ar fi distensia glandelor mucoase de la nivelul căilor aeriene superioare [35]. Foarte rar este observată inflamația de la naștere, în majoritatea cazurilor, mucoasa fiind normală din punct de vedere histologic. Cu toate acestea, infecția apare destul de rapid și răspunsul inflamator la patogeni este sever, ineficient și persistent [37]. Atât neutrofil elastaza liberă, cât și cea legată de proteine este depistată precoce la copiii cu FC și este un factor de predicție pentru dezvoltarea bronșiectaziei ulterioare. Nici o altă boală nu induce un proces inflamator la nivel respirator atât de devreme, atât de susținut și de intens ca FC. Pacienții cu FC suferă, de asemenea, de o reacție inflamatorie sistemică caracterizată prin creșterea reactanților de fază acută, a titrului de anticorpi față de antigene exogene și endogene [37]. Pe măsura trecerii timpului, inflamația crește în intensitate, devine tot mai prevalentă la nivelul căilor aeriene și duce la distrucție tisulară permanentă [20], afectează funcția pulmonară și netratată, cauzează, în final, insuficiență respiratorie și decesul pacientului [37]. Reacția inflamatorie a întreg organismului se traduce printr-o incidență crescută la acești pacienți a ileitelor (incluzând aici și boala Crohn), a atopiei și a răspunsului limfocitelor Th2 crescut [37]. La nivel intestinal, în urma biopsiilor, s-au observat semne ale inflamației [38], precum și alterări ale microbiomului [39]. Cercetările au arătat că la nivel intestinal, mucusul rămâne atașat de epiteliu în lipsa unui canal CFTR funcțional, ceea ce explică apariția în anumite cazuri a SOID [40]. Una dintre funcțiile mucusului intestinal este acela de a îngloba și transporta distal bacteriile, ceea ce explică acumularea de bacterii în zona distală a intestinului la pacienții cu FC [40].

II.2.j

Diagnostic diferențial: În cazul iontoforezei este important de menționat faptul că valori la limită sau

ușor crescute pot apărea în alte condiții patologice, cum ar fi insuficiența adrenală netratată, displazie ectodermală, glicogenoză de tip 1, diabet insipid nefrogenic familial, hipotiroidism, hiperparatiroidism, mucopolizaharidoză, fucoidoză și malnutriție severă [41]. Rezultatele pot fi false în hiperpirexie, deshidratare, consum crescut de sare pe perioada tratamentului cu diuretice [1]. 24

Diskinezia ciliară primară (DCP) este o boală care implică infecții respiratorii recurente, bronșiectazii și sinuzită cronică, iar jumătate dintre pacienți prezintă situs inversus. Diferența față de FC este reprezentată de testul sudorii în limite normale. Pot fi efectuate și teste ultra structurale și funcționale ale cililor, însă necesită aparatură specială și nu sunt disponibile la scară largă, ci numai în centre specializate [32]. Sindromul Shwachman Diamond (SSD) este o patologie autozomal recesivă care prezintă insuficiență pancreatică ca semn dominant, alături de modificări hematologice de tipul neutropeniei. La fel ca în cazul DCP, nivelurile de clor din secreția glandelor sudoripare sunt în limite normale. Având în vedere descoperirea genei care codează această anomalie, atât secvențierea ADN cât și iontoforeza pot ajuta la diagnosticul diferențial al SSD cu FC [32]. Sindromul Young are ca manifestări clinice azoospermie obstructivă, infecții sinopulmonare cronice și bronșiectazii, dar ca teste de laborator iontoforeza, DPN-ul și funcția pancreatică sunt normale, ceea ce îl deosebește de FC [32]. Pentru pacienții ai căror iontoforeză nu se încadrează în limitele fiziologice, dar care nu prezintă modificări specifice de FC, sunt necesare investigații suplimentare deoarece ar putea suferi de o altă afecțiune (tabelul II.3) [32].

Anomalii metabolice: a) FC b) Mucopolizaharidoză de tip 1 c) Pseudohipoaldosteronism d) Tulburare de stocare a glicogenului de tip 1 e) Deficiența glucozo-6-fosfat dehidrogenaza Patologie dermatologică: a) Displazie ectodermală b) Dermatită atopică Afecțiuni ce țin de mediul de proveniență: a) Malnutriție proteino-calorică b) Creștere restricționată de factorul psihologic Alte cauze: a) Sindrom Klinefelter b) Disfuncții autonome c) Nefroză Tabel II.3. Cauze ale nivelului crescut de clor în secrețiile sudoripare. 25

II.2.k

Tratament: Managementul FC a fost constituit, în mod tradițional, dintr-o abordare

simptomatică [42], astfel că au fost prescrise multiple medicamente în doze standard ca soluție universal valabilă. Multiple tratamente pot fi folosite în FC, depinzând de severitatea bolii și de rapiditatea progresiei. Cele conservatoare de tipul tratamentelor care ameliorează respirația, vaccinările antigripale și medicația simptomatică respiratorie sunt un baseline în terapia tuturor pacienților. Terapia pentru eliberarea căilor aeriene de mucus este utilă pentru toți pacienții pentru a menține o funcție pulmonară adecvată [43]. Malnutriția, deficitul de creștere, boala pulmonară obstructivă cu infecții respiratorii supurative și exacerbările pulmonare rezistente la tratament prezintă unele dintre problemele cele mai greu de tratat, mai ales în cazul pacienților non-responsivi [44] [45]. În acest context, terapiile preventive sunt din ce în ce mai atractive și mai fezabile. 4 probleme principale din FC se pretează strategiilor profilactice: a) pierderea de

sare

prin

transpirație

care

poate

determina

deshidratare

hiponatremică/hipocloremică ce se poate dovedi fatală; b) insuficiența pancreatică; c) malnutriția; d) boala pulmonară obstructivă cronică cu infecții recurente [46].

Sistemul respirator: Pentru prevenția și controlul infecției pulmonare sunt prescrise antibiotice, cele mai des utilizate fiind formele inhalabile de azitromicină, tobramicină, aztreonam și levofloxacină, colimicină [15]. Controlul inflamației de la nivelul mucoasei se face, cel mai adesea, cu AINS, corticosteroizi inhalator

sau

sistemic și cromolin

[15]. β agoniștii inhalabili,

suplimentarea de oxigen și o soluție salină hipertonă de 7% sunt recomandate pentru a reduce vâscoelasticitatea, a îndepărta mucusul foarte vâscos și pentru a dilata căile aeriene [15]. Fizioterapia respiratorie este foarte importantă pentru menținerea unui status pulmonar cât mai bun. Mai pot fi utilizate activitatea fizică, dispozitivele care asigură o presiune pozitivă la sfârșitul expirului (PEP) și dispozitive care asigură o oscilație de înaltă frecvență a peretelui toracic [15]. În ultimul deceniu, managementul FC a fost transformat cu ajutorul unor molecule ce poartă denumirea de modulatori CFTR, folosiți fie ca agenți unici sau în combinație. Acești modulatori sunt reprezentați de 2 clase de medicamente: potențiatori, 26

care cresc, prin deschidere, funcția canalelor CFTR de la nivelul membranei apicale a celulelor epiteliale și corectori, care ajută la transportul proteinei în curs de dezvoltare la suprafața celulei. Aceste terapii orale au reușit să restabilească funcția CFTR pentru o gamă variată de mutații. Ivocaftor (potențiator), Lumacaftor (corector) în combinație cu Ivocaftor, Tezacaftor (corector) în combinație cu Ivocaftor, au reușit să ofere efecte benefice pentru aproximativ 50% dintre pacienții cu FC [47]. De asemenea, a fost realizată și o triplă combinație ce poartă numele de Kaftrio/Trikafta (ce are în terapiet atât Ivocaftor, cât și Tezacaftor și Elexacaftor). Aceste molecule și-au dovedit eficacitatea în ameliorarea FEV1 procentual perceput, al indicelui de masă corporală (IMC) și în prelungirea timpului între exacerbările pulmonare care necesită terapie antibiotică [47]. Suplimentar abordărilor farmacologice, fizioterapia, tehnicile de respirație și alte metode fizice (cum ar fi tapotamentul) pot îmbunătății parțial funcția pulmonară și mobilitatea toracică a pacienților cu FC [48]. Deși FC nu este vindecabilă, transplantul pulmonar este singurul tratament definitiv disponibil pentru pacienții cu bronșiectazii severe și boală pulmonară avansată cu FEV sub 30%. Durata medie de supraviețuire post transplant este de 4.7 ani la copii și 7.8 ani la adulți [49].

Tract gastrointestinal: Pentru a preveni și a trata încetinirea sau blocarea tranzitului intestinal se folosesc rehidratarea orală și laxativele osmotice (în cazul unui blocaj incomplet) sau clismele cu soluții hiperosmolare (în cazul SOID) [15]. În prezența afectării hepatice, acidul ursodeoxicolic este folosit pentru ameliorarea drenajului biliar [6].

Pancreas: Insuficiența pancreatică și urmările sale (riscul de malnutriție, pancreatitele recurente și diabetul zaharat) au fost considerate mereu o componentă permanentă a FC la genotipurile susceptibile [50]. Pentru ameliorarea funcției pancreasului exocrin este utilizată terapia de substituție cu enzime pancreatice, care conțin o combinație de proteaze, lipaze și amilaze [15]. De asemenea, se recomandă și suplimentarea vitaminelor liposolubile (A, D, E, K), deoarece absorbția lor poate fi deficitară [6]. În asigurarea funcției endocrine a pancreasului, în general, tratamentul substitutiv cu insulină este benefic și ameliorează simptomele. 27

Genital: În cazul pacienților de sex masculin, infertilitatea nu poate fi corectată, însă reproducerea este posibilă prin intermediu aspirației de spermă din epididim sau de la nivel testicul, iar reproducerea asistată este posibilă cu ajutorul probelor prelevate [6]. În ceea ce privește pacientele de sex feminin, afectarea fertilității este încă un subiect de discuție. Este recomandată prudență în alegerea anticoncepționalelor orale, deoarece ele pot agrava diabetul și pot conduce la afectare hepatică. În ceea ce privește sarcina, este în general bine tolerată de organismul pacientei și poate avea evoluție favorabilă, dar este necesară supraveghere medicală atentă.

Altele: În ciuda faptului că pierderea de sare ar putea părea un inconvenient minor și poate fi prevenită prin suplimentarea cu sare, pacienții cu FC încă decedează din această cauză, deosebit de vulnerabili fiind sugarii alimentați natural și în climat cald. Tratamentul cu suplimente de sare pe întreaga perioadă a vieții este eficient și esențial, chiar și în cazul pacienților care iau modulatoare ale CFTR [51]. În tratamentul osteoporozei, dacă aceasta este deja constituită, se poate face suplimentarea dietei cu calciu și vitaminele D și K și se pot administra, suplimentar, bifosfonați injectabili sau oral [6]. O schematizare a opțiunilor terapeutice disponibile pentru FC este reprezentată în tabelul II.4.

Afectare pulmonară: a) Permanent: mucolitice (dornază alfa), terapie de rehidratare (soluție salină hipertonă 7% și manitol), antibiotice și macrolide (pentru a controla infecția și inflamația), fizioterapie respiratorie; b) Exacerbări: antibioterapie, monitorizarea statusului nutrițional și acces la centre multidisciplinare; c) Infecție acută cu P. aeruginosa: tobramicină/colistin nebulizat + ciprofloxacină oral; d) Infecție cronică cu P. aeruginosa: tobramicină/aztreonam inhalator/colistin; Afectare pancreatică: a) Terapie de substituție enzimatică cu enzime pancreatice; 28

Complicații: a) ABPA: prednisolon și terapiei antifungică (itraconazole, voriconazole); b) DZ: insulină; c) Osteoporoză: suplimentare cu calciu și vitamina D; d) Afectare hepatică: acid ursodeoxicolic; e) SOID: rehidratare orală, emoliente ale scaunului sau rehidratare IV, aspirație nazogastrică, clismă și reevaluarea terapiei de substituție pancreatică. Tabelul II.4. Tratamentul FC ABPA: aspergiloză bronhopulmonară alergică, DZ: diabet zaharat, SOID: sindrom de obstrucție intestinală distală.

II.2.l

Factori de risc și prognostic: În trecut, FC era considerată o boală terminală a copiilor. În anumite țări ale lumii,

cum ar fi Canada sau Italia, numărul adulților cu vârsta peste 18 ani diagnosticați cu FC este mai mare decât 60% din totalul populației cu FC [52]. Există o corelație directă între decada în care un pacient s-a născut și rata de supraviețuire. Durata medie de supraviețuire a pacienților cu FC a crescut la 40 de ani și este în continuă creștere, astfel că se estimează că pentru copii care primesc actualmente un diagnostic, speranța ar ajunge la 50 de ani [53]. Supraviețuirea este strâns legată de natura și progresia procesului infecțios și a fost corelată cu multiplii factori de risc, incluzând aici și genotipul CFTR. Pacienții purtători ale unor alele cu mutații mai puțin grave, cum sunt cele din clasele IV, V și VI au un prognostic semnificativ mai bun decât cei cu mutații severe ale alelelor (clasele IIII și VII), în mare parte datorită unor manifestări clinice mai blânde și unei afectări pulmonare mai puțin însemnate [17]. Cea mai frecventă cauză de mortalitate și morbiditate în rândul pacienților cu FC este reprezentată de afectarea respiratorie [20], în special infecțiile cronice ale căilor respiratorii și sinusurilor [47]. Îmbunătățirea funcției pulmonare este direct corelată cu îmbunătățirea supraviețuirii [54]. De asemenea, Pseudomonas aeruginosa rămâne cel mai frecvent agent microbian care colonizează tractul respirator al pacienților cu FC. Alte complicații, cum ar fi diabetul indus de FC, mult mai frecvent la pacienții cu genotipuri asociate claselor I-III și VII, crește riscul de mortalitate [17]. Pentru

majoritatea

pacienților

cu

afectare

pulmonară

concomitentă a vasculitei este asociată cu un prognostic prost [30]. 29

severă,

apariția

Diagnosticarea timpurie prin screening neonatal a fost asociată cu o creșterea și dezvoltare mai bună, însă ameliorarea altor caracteristici a fost mai puțin evidentă [32]. Alți factori importanți pentru predicția supraviețuirii sunt reprezentați de discrepanțele de rasă, etnicitate și statut socioeconomic [55]. Pacienții de origine hispanică au un risc de deces mai crescut comparativ cu pacienții non-hispanici [47]. Un alt factor care poate influența supraviețuirea în anumite țări este reprezentat de trecerea de la serviciile de îngrijire pediatrice la cele pentru adulți, mai ales în cazul pacienților care nu beneficiază de asigurare medicală [47]. Tabelul II.5 conține schematizarea factorilor de risc ce pot impacta evoluția pacienților cu FC.

1. Vârsta la diagnostic 2. Condițiile socio-economice de trai 3. Nivelul de educație 4. Mediul de proveniență (rural/urban) 5. Accesul la îngrijiri 6. Colonizarea/infecția acută cu P. aeruginosa 7. Malnutriție persistentă 8. Complianța la tratament 9. Prezența complicațiilor (boală hepatică/ABPA/DZ/altele) 10. Genotip 11. Prezența ileusului meconial la naștere Tabel II.5. Factori de risc în evoluția FC

30

Partea a III-a

31

III.1

Scopul și obiectivele lucrării Fibroza chistică este o maladie genetică, autozomal recesivă, cu afectare

multiorganică și speranță de viață limitată. Reprezintă cea mai comună afecțiune genetică moștenită în rândul populației caucaziene și necesită îngrijiri de specialitate în centre multidisciplinare dotate corespunzător. Pacienții pediatrici sunt cei mai afectați de această boală și necesită îngriji constante atât din partea personalului medico-sanitar, cât și din partea părinților/aparținătorilor. O serie de factori de risc pot influența evoluția pacientului și calitatea vieții, astfel că este importantă decelarea lor pentru a reduce numărul și durata spitalizărilor. Scopul lucrării este acela de a identifica dacă anumiți factori de risc influențează evoluția clinică a pacienților cu FC. Obiectivele prezentului material: •

Caracterizarea

din

punct

de

vedere

epidemiologic

a

pacienților

diagnosticați cu FC •

Identificarea unor factori de risc prezenți în rândul populației cu FC

•

Contribuția la o mai bună înțelegere a particularităților clinice ale pacienților cu FC

III.2

Materiale și metodă Cercetarea s-a realizat în cadrul Spitalului Clinic de Urgență pentru Copii Brașov,

fiind un studiu de tip retrospectiv, observațional, realizat pe o perioadă de 5 ani și jumătate. În studiu au fost cuprinși 42 de pacienți, cu vârste între 0 și 18 ani, diagnosticați sau aflați în observație cu fibroză chistică, între 01.01.2017 și 01.06.2022. Datele au fost preluate din foile de observație din arhiva spitalului și introduse într-o bază de date Excel realizată în acest scop. Prelucrarea statistică și grafică a datelor a fost efectuată cu ajutorul programelor Microsoft Excel 365 și Medcalc. Parametrii urmăriți au fost: •

Vârsta pacienților

•

Sexul

•

Mediul de proveniență urban/rural

•

Vârsta la diagnostic 32

•

Tipul mutației

•

Prezența ileusului meconial la naștere

•

Prezența mutațiilor de tip minimal function (MF)

•

Prezența comorbidităților (ex: hipotrofie ponderală, ciroză hepatică, hipertensiune portală, celiakie, hepatită autoimună, rinită alergică, astm)

III.3 III.3.1

•

Prezența bolii pulmonare severe (bronșiectazii extinse)

•

Infecția cronică sau recurentă cu Pseudomonas aeruginosa

•

Numărul de internări

•

Statusul funcțional al pancreasului

•

IMC

Rezultate Aspecte epidemiologice

III.3.1.a

Vârsta

În perioada studiată (01.01.2017-01.06.2022) au fost identificate 42 de cazuri de pacienți cu FC, cu vârste cuprinse între 0-18 ani. Distribuția acestora pe grupe de vârstă poate fi observată în tabelul III.1 și figura III.1. Cei mai mulți pacienți, 18 la număr, sunt cuprinși în grupa de vârstă 6-11 ani, reprezentând 43% din total, celelalte 2 grupe având număr egal de pacienți, 12, respectiv 28,5%. Vârsta actuală

Număr de cazuri

11 ani

12

Total

42

Tabel III.1. Repartizarea pacienților cu FC pe grupe de vârstă

33

>11 ani 29%

11 ani

6

6-11 ani

8

10

12

14

18,5 10%

11 ani unde numărul de persoane de gen feminin care prezintă mutația este mai mare, în toate celelalte categorii, genul masculin predomină. Diferența cea mai mare dintre numărul băieților și cel al fetelor din aceeași categorie de vârstă și cu același tip de mutație este de 4 și se regăsește în grupul >11 ani (tabelul III.16 și figura III.17).

11 ani

M

F

M

F

M

F

ΔF508/ΔF508

5

5

7

6

5

2

ΔF508/MF

0

0

2

1

4

0

ΔF508/nedefinit

1

1

1

0

0

0

MF1/MF2

0

0

0

1

0

1

Tabel III.16 Distribuția mutațiilor genei CFTR în funcție de gen și grupă de vârstă ΔF508 = deleția fenilalaninei din poziția 508, MF1 și MF2 = mutație diferită de ΔF508

53

>11 ani

F

M

6-11 ani

F

M