Lec19 S1 2-Slide [PDF]

Zitiervorschau

Kế hoạch bài giảng • Tên bài: Đột biến, Đại cương bệnh học NST

• Đối tượng: SV Y1 • Số tiết: 2 tiết • Giảng viên: PGS.TS. Hoàng Thị Ngọc Lan

Đột biến Mục tiêu • Trình bày được cơ chế, phân loại đột biến NST. • Trình bày được tính biến thể bình thường của NST • Trình bày một số bệnh liên quan đến đột biến NST.

1. Khái niệm 1. 1. Khái niệm

1. 2. Phân loại

2. ĐB NST 2.1. ĐB số lượng NST 2.2. ĐB cấu trúc NST

3. Biến thể bình thường của NST 4. Các nguyên tắc XN và phân tích NST người

5. Một số ĐB NST liên quan đến RL DT TB người. 6. Lưỡng giới

1.1. Khái niệm • Là những biến đổi đột ngột của VCDT do các nhân tố bên ngoài hoặc bên trong cơ thể. • Bền vững, có thể truyền lại cho thế hệ sau.

1.2. Phân loại • Theo nguyên nhân: – ĐB tự nhiên: không rõ nguyên nhân – ĐB cảm ứng: đã xác định được nguyên nhân qua thực nghiệm.

• Theo dạng TB bị ĐB: – TB sinh dục: ĐB giao tử  DT cho thế hệ sau. – TB soma: chỉ DT nếu sinh sản vô tính. – Hợp tử

• Mức độ tác động: – ĐB gen. – ĐB NST.

2. ĐB NST 2.1. ĐB số lượng NST 2.1.1. Đa bội 2.1.2. Lệch bội

2.2. ĐB cấu trúc NST 2.2.1. Nguyên tắc hình thành RLCT NST 2.2.2. Phân loại 2.2.3. Cơ chế và hậu quả

2.2.3.1. ĐB kiểu NSTử 2.2.3.2. ĐB kiểu NST

2.2.1. Đa bội • Khái niệm: hiện tượng tăng chẵn hoặc lẻ cả bộ NST tạo thành cơ thể 3n, 4n… • Cơ chế phát sinh: 3 cơ chế • Hậu quả: – Thực vật: có ích, cây to – ĐV: có hại, thường chết phôi thai

• Đa bội nội sinh: NST đã nhân đôi nhưng TBC không phân chia. Người: mô nuôi cấy, TB ung thư.

2.1.2. Lệch bội 2.1.2.1. Khái niệm: Số lượng NST của tế bào tăng hoặc giảm 1 vài NST so với bộ lưỡng bội.

2.1.2.2. Phân loại: – – – – –

Thể không: 2n-2 Thể đơn (monosomie): 2n-1 Thể ba (trisomie): 2n+1 Thể đa (polysomie): 2n+2, 2n+3… Thể khảm: trong cùng cơ thể có  2dòng TB khác nhau. VD 46, XY /47, XY, +21.

2.1.2.2. Cơ chế

2.1.2.3. Hậu quả: Mất cân bằng số lượng các loại NST  sảy thai, thai lưu, con dị tật…

2.1.2.2. Cơ chế

• NST không phân ly trong giảm phân  NST

không phân ly trong quá trình phân cắt của hợp tử

 Thất

lạc NST trong quá trình phân cắt của hợp tử - Thất lạc NST trong giảm phân

 NST không phân ly trong giảm phân • 1 cặp NST nào đó không phân ly mà đi cùng vào 1 giao tử  giao tử lệch bội  hợp tử lệch bội. • Xảy ra ở: - nam hoặc nữ - Lần phân bào I hoặc II - cặp NST bất kỳ (thường hoặc giới)

• VD: Xảy ra ở cặp NST giới

 Thất lạc NST trong giảm phân • Ở kỳ sau của giảm phân I hoặc II: 1 NST nào đó trong quá trình di chuyển từ mặt phẳng xích đạo của TB bị mất đi do không bám được vào thoi vô sắc tạo nên giao tử bất thường thiếu 1 NST. • Giao tử bất thường kết hợp với giao tử bình thường tạo thành cơ thể monosomie thiếu 1 NST.

 NST không phân ly trong phân cắt hợp tử • Xảy ra ở lần phân cắt đầu  cơ thể khảm 2n1/2n+1. Tuỳ thuộc vào cặp NST không phân ly là NST nào mà dòng TB 2n-1 có thể sống được hay không. • Xảy ra từ lần phân cắt 2 trở đi: tạo cơ thể khảm 3 dòng tế bào 2n-1/2n/2n+1. • Nếu hiện tượng không phân ly xảy ra nhiều lần trong phân cắt  cơ thể khảm phức tạp hơn.

 Thất lạc NST trong phân cắt của hợp tử • Ở kỳ sau: 1 NST trong quá trình di chuyển từ mặt phẳng xích đạo về cực của TB bị mất đi do không bám được vào thoi vô sắc tạo nên TB con thiếu 1 NST dòng TB monosomy.

2.2. ĐB cấu trúc NST 2.2.1. Nguyên tắc hình thành RLCT NST 2.2.2. Phân loại 2.2.3. Cơ chế và hậu quả

2.2.3.1. ĐB kiểu NSTử 2.2.3.2. ĐB kiểu NST

2.2.1. Nguyên tắc hình thành RLCT NST • Đều là hậu quả của đứt gãy • Tác động chủ yếu vào gian kỳ • Tuỳ tác động vào trước hay sau khi nhân đôi mà tạo thành kiểu đột biến NST hay NSTử. • TB có cơ chế tự sửa chữa  đảm bảo sự ổn định của bộ NST  chỉ có 1 số nhỏ bị bất thường.

2.2. 2. Phân loại • Theo kiểu ĐB: hình ảnh quan sát NST ở kỳ giữa ĐB cấu trúc NST RL kiểu NSTử: • ĐB ở 1 chromatid • Tác động sau x2 • VD: Gap, đứt đơn, trao đổi NSTử

RL kiểu NST: • ĐB ở 2 chromatid • Tác động trước x2 • VD: isogap, đứt kép, NST 2 tâm, NST vòng, đẳng NST

2.2. 2. Phân loại • Theo độ bền vững: khả năng tham gia của NST ở lần phân bào tiếp.

ĐB cấu trúc NST RL bền vững: • RL có khả năng tham gia phân bào tiếp. • NST có 1 tâm  bám vào thoi vô sắc. •VD: Mất đoạn, đảo đoạn, chuyển đoạn, đẳng NST

RL không bền vững: • RL không có khả năng tham gia lần phân bào tiếp. • NST có nhiều tâm hoặc không tâm. • VD: NST 2 tâm, 3 tâm, đoạn không tâm, NSTvòng

2.2.3.1. ĐB kiểu NSTử • • • •

KN: Gap (khuyết màu) Đứt đơn (break) Trao đổi chromatid (trao đổi nhiễm sắc tử)

• Gap (khuyết màu): – ĐN: Một vị trí của NSTử không bắt màu, độ lớn chỗ đó không vượt qua đường kính của NSTử. Cả NST vẫn cùng trục. – Cơ chế: AND duỗi xoắn. – Hậu quả: ít coi là tổn thương NST nhưng có thể đứt ở lần phân bào tiếp.

 Đứt đơn (break): – Đoạn không bắt màu của NSTử lớn hơn đường kính của NSTử. – Đoạn bị đứt thường lệch khỏi trục của NST. – Cơ chế: 1 đoạn NSTử bị đứt, phần đứt tách xa phần còn lại và lệch trục. – Hậu quả: tạo thành NST mất đoạn ở lần phân bào tiếp.

 Trao đổi chromatid

(trao đổi nhiễm sắc tử): - Các NST có 2 hoặc nhiều chromatid bị đứt, các chromatid bị đứt ghép lại với nhau tạo thành các hình 3-4 cánh.

2.2.3.2. ĐB kiểu NST • Khái niệm: – RL biểu hiện ở cả 2 chromatid, ở cùng vị trí. – Xảy ra trước khi x2 (ở G1, thời kỳ sớm của S)

NST cấu trúc lại

• • • • • • • • •

Khuyết màu kép (isogap) Đứt kép Mất đoạn Đảo đoạn NST 2 tâm Chuyển đoạn Nhân đoạn NST đều Trao đổi chromatid chị em

 Khuyết màu kép (isogap): – Sự không bắt màu xảy ra trên cùng vị trí ở cả 2 chromatid của NST. – Độ lớn < đường kính của chromatid – Nguyên nhân: AND duỗi xoắn – Hậu quả: ít coi là tổn thương, nhưng cã thÓ gây đứt ở kỳ phân bào tiếp

 Đứt kép • Đứt xảy ra trên cả 2 NSTử của cùng 1 NST trên cùng vị trí. • Độ lớn > đường kính của chromatid • Đoạn đứt NSTthường lệch trục • Hậu quả: Là tổn thương ban đầu, tuỳ theo số lượng và vị trí chỗ đứt sẽ tạo các dạng NST cấu trúc lại ở lần phân bào tiếp.

 Mất đoạn (deletion) NST bị thiếu 1 đoạn – Mất đoạn cuối: đoạn không tâm bị tiêu. Mất ở 2 đầu đoạn còn lại tạo NST hình vòng có tâm. – Mất đoạn giữa: đứt trên cùng 1 nhánh, đoạn không tâm bị tiêu hoặc tạo thành hình vòng không tâm. – Hậu quả: NST ngắn hơn bình thường  các alen lặn ở NST đồng dạng được thể hiện.

 Đảo đoạn (inversion) • Đứt ở 2 chỗ, đoạn đứt quay 1800 rồi nối lại. • Đảo đoạn ngoài tâm: 2 chỗ đứt trên cùng 1 nhánh  hình thái NST không thay đổi  nhận biết = nhuộm băng.

 Đảo đoạn • Đảo đoạn quanh tâm: - đứt ở 2 nhánh - nếu khoảng cách từ chỗ đứt đến tâm khác nhau  thay đổi hình thái NST (chỉ số tâm, chiều dài NST không đổi).

• Hậu quả:

• NST vẫn đủ số lượng gen. • Khó khăn tiếp hợp trong giảm phân: NST đảo đoạn tạo thành vòng, NST bình thường tạo thành chỗ lồi ôm lấy vòng đó  dẽ bị đứt và chuyển đoạn.

 NST 2 tâm (dicentric) • 2 NST bị đứt, các phần có tâm nối lại với nhau tạo thành NST 2 tâm. • Nhiều NST bị đứt? Các phần có tâm nối lại với nhau tạo NST nhiều tâm (rất ít gặp). • Hậu quả: RL không bền, mất ở lần phân bào tiếp.

 Chuyển đoạn (translocation) • Chuyển đoạn trong 1 NST. • Chuyển đoạn không tương hỗ: • Đứt trên 2 NST. • Chỉ 1 NST nhận đoạn đứt của NST kia mà không có sự trao đổi ngược lại (thêm đoạn ở NST nhận = insertion).

• Chuyển đoạn tương hỗ: 2 NST bị đứt và trao đổi đoạn đứt cho nhau tạo ra 2 NST mới. • 2 đoạn đứt bằng nhau? • 2 đoạn đứt khác nhau? tạo 2 NST mới có kích thước và chỉ số tâm khác 2 NST ban đầu.

• Hậu quả của chuyển đoạn tương hỗ • Bộ NST có 2 NST bất thường.

• Chất liệu DT thay đổi vị trí, số lượng gen vẫn đủ  không biến đổi kiểu hình. • Tiếp hợp khó  hình chữ thập chuyển đoạn  nhiều loại giao tử bất thường, chỉ có 1 loại bình thường  DT được cho thế hệ sau.

• Chuyển đoạn hoà hợp tâm (robertsonian translocation): Chỉ xảy ra ở NST tâm đầu: NST bị đứt ngang qua miền tâm, các đoạn đứt chuyển đoạn cho nhau tạo: - 1 NST bất thường (q/q) - 1 NST rất nhỏ (p/p)  tiêu biến.

• Hậu quả của chuyển đoạn hoà hợp tâm • 45 NST, thiếu 2 NST tâm đầu, có 1 NST lạ: tâm giữa lớn (chuyển đoạn D/D) hoặc tâm lệch (D/G) hoặc tâm giữa nhỏ (G/G). • Người mang NST chuyển đoạn có kiểu hình bình thường(cân bằng gen)  gen trên nhánh ngắn không quan trọng. • Tiếp hợp trong giảm phân khó khăn. • Tạo 8 loại giao tử, chỉ có 1 loại bình thường  DT được.

Nhân đoạn (duplication) • 1 đoạn NST được nhân lên 2-3 lần. • Nhân đoạn nguyên phát: trên NST bình thường do trao đổi chéo không cân. • NĐ thứ phát: trên NST đã có ĐB (đảo đoạn).

NST đều (isochromosome) • Phân ly ngang qua tâm  2 NST bất thường có 2 nhánh hoàn toàn giống nhau về kích thước và nội dung.

Trao đổi chromatid chị em (SCE= sister chromosome exchange)

3. Biến thể bình thường về kích thước , số lượng, vị trí và màu nhuộm của các đoạn NST trong quần thể 3.1. Biến thể (variation) kích thước vùng dị nhiễm sắc (h): tăng hoặc giảm Yqh-

16qh+

3. Sự thay đổi bình thường về kích thước , số lượng, vị trí và màu nhuộm của các đoạn NST trong quần thể 3.2. Biến thể (variation) kích thước vùng cuống vệ tinh (stk)

3. Sự thay đổi bình thường về kích thước , số lượng, vị trí và màu nhuộm của các đoạn NST trong quần thể 3.3.Biến thể (variation) kích thước vùng vệ tinh (ps)

3. Sự thay đổi bình thường về kích thước, số lượng, vị trí và màu nhuộm của các đoạn NST trong quần thể 3.4. Biến thể (variation) về số lượng VD 21pss 3.5. Biến thể về vị trí: 17ps, Y qs, 9ph, 9phqh, inv(9)(p12q13)

3. Sự thay đổi bình thường về kích thước , số lượng, vị trí và màu nhuộm của các đoạn NST trong quần thể 3.6. Vị trí dễ gãy (Fragile sites) Liên quan với những băng đặc biệt có thể coi như một dạng biến thể bình thường không có sự thay đổi về kiểu hình VD. Fra(16)(q22)

4. Các nguyên tắc xét nghiệm và phân tích NST người.

4.1. Nguyên tắc xét nghiệm nhiễm sắc thể người

4.2. Nguyên tắc phân tích NST người theo danh pháp quốc tế

5. Một số ĐB NST liên quan đến RL DT TB người. 5.1. Một số rối loạn DT TB người xảy ra ở NST thường 5.1.1. RL số lượng NST thường 5. 1.1.1. Hội chứng DOWN Là bất thường NST phổ biến nhất Năm 1866 Langdon Down đã mô tả hội chứng này Năm 1959 Lejeune xđ nguyên nhân do thừa1 NST 21 Tỷ lệ : 1/700 trẻ sinh ra, trong đó 3 nam: 2 nữ Đa số trisomy 21 (85%) chết ở giai đoạn phôi thai - Triệu chứng - Di truyền học tế bào

1.1.3. Trisomy 18 (héi chøng Edwards) 5. 1.1.2. Hội chứng Edwards Tần số 1/4000 - 1/8000 sơ sinh, tỷ lệ nữ: nam = 3:1 Triệu chứng: Di truyền học tế bào : • 80% là trisomy thuần: 47,XX (XY),+18 • 10% ở trạng thái khảm: 46,XX(XY)/47,XX(XY),+18 • 10% chuyển đoạn hoặc tình trạng phức tạp: 48,XXY,+18

5.1.2. RL CẤU TRÚC NST THƯỜNG

5.1.2.1: Hội chứng 5p- (hội chứng Cri Du Chat) • Tần số: 1/50.000 sơ sinh • Lâm sàng: • Di truyền học tế bào: 5.1.2.2. NST Philadelphia (Ph1) • NST Philadelphia (Ph1) là NST 22 bị mất đoạn nhánh dài (22q-), được nối với nhánh dài NST 9 tạo thành chuyển đoạn t (22q;9q).

• NST Ph1 gặp nhiều ở bn ung thư tủy mạn tính

5.2. Một số rối loạn DT TB người xảy ra ở NST giới 5.2.1. Vật thể giới tính của người - Vật thể Barr • Là 1 NST X bất hoạt, dị nhiễm sắc, gặp ở gian kỳ • Số vật thể Barr = số NST X - 1 - Vật thể Y • Phần xa nhanh dài NST Y nhuộm mau huỳnh quang rất mạnh, biểu hiện là vật thể Y trên nhân TB gian kỳ. Vật thể Barr ở Tb niêm mạc miệng

5.2.2. Một số hội chứng do RL NST giới 5.2.2.1. Một số hội chứng do RL số lượng NST giới 5.2.2.1.1. Hội chứng Turner - Năm 1938 Turner mô tả 7 người nữ có h/c Turner - Năm 1959 Ford xác định karyotyp là 45,X. - Monosomy NST X hầu hết chết ở giai đoạn phôi thai (98 99%) - Tần số trẻ em gái monosomy NST X lúc sinh: 1/3000.

Các triệu chứng: Di truyền học tế bào :

5.2.2.2. Hội chứng Klinefelter 1942 Klinefelter mô tả hội chứng này. 1959 Jacob và Strong chứng minh Karyotyp 47,XXY. Tần số: khoảng 1/1000 trẻ sơ sinh nam. Các triệu chứng: Di truyền học tế bào:

5.2.2.2. Một số hội chứng do RL cấu trúc NST giới 5.2.2.2.1. Rối loạn cấu trúc NST X

- Hội chứng Turner - Hội chứng Fragile X 5.2.2.2.2. Rối loạn cấu trúc NST Y

- Hội chứng nam 46,XX

6. Lưỡng giới 6.1. Lưỡng giới giả nam 6.2. Lưỡng giới giả nữ

6.3. Lưỡng giới thật