Le traité EMC Pédiatrie–Maladies infectieuses 2011 volume 7 volume 9782842995188 [PDF]

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EMC DE PEDIATRIE DEC 20 11

ISSN : 1634-6939 4834 pages, 8 volumes Langue de publication : français Autres langues de publication : italien, espagnol Copyright : © Elsevier Masson SAS

Pédiatrie - Maladies infectieuses - EM|Premium

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L'adolescent en consultation [4-001-C-15]

R. de Tournemire

●

Examens systématiques de l'enfant [4-002-B-10]

M. Roussey, O. Kremp

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Vaccinations [4-002-B-50] N. Guérin

●

Mortinatalité et mortalité néonatale [4-002-F-50]

V. Champion, A. Serfaty, F. Gold

●

Carnet de santé de l'enfant : pratique quotidienne [4-002-F-55]

J.-P. Dommergues

●

DEVELOPPEMENT NORMAL DU FOETUS A L'ADOLESCENT

Tout cacher / Tout montrer

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Dépistage néonatal [4-002-F-61]

G. Travert

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Croissance normale staturopondérale [4-002-F-63]

H. Thibault, S. Boulard, M. Colle, M.-F. Rolland-Cachera

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Puberté normale [4-002-F-65]

R. Brauner

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Développement du langage oral chez l'enfant [4-002-F-75] C. Billard

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Développement neurologique [4-002-F-80]

J. Mancini, M. Milh, M.-O. Livet, B. Chabrol

●

Développement psychologique de l'enfant [4-002-F-85]

G. Bléandonu, O. Revol

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PREVENTION ●

Vitamine D [4-002-G-10] E. Mallet

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Maltraitance envers les enfants et les adolescents [4-002-G-30]

M. Nathanson, J. Oxley, M. Rouyer

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Imagerie du syndrome de sévices à enfant [4-002-G-40]

C. Adamsbaum, V. Merzoug, P.-A. Cohen, G. Kalifa

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Syndrome du bébé secoué [4-002-G-50] D. Renier

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Accidents chez l'enfant [4-002-G-60] J. Lavaud

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Prévention des caries dentaires et orthodontie [4-002-G-70]

E. Moulis, O. Chabadel, M.C. Goldsmith, P. Canal

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Intoxications accidentelles domestiques [4-002-G-85] J. Lavaud

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ALIMENTATION DU NOUVEAU-NE A L'ADOLESCENT ●

Allaitement maternel : bénéfices pour la santé de l'enfant et de sa mère [4-002-H-05]

V. Rigourd, S. Aubry, A. Tasseau, P. Gobalakichenane, F. Kieffer, Z. Assaf, M. Nicloux, J.-F. Magny

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●

Diversification alimentaire chez le jeune enfant [4-002-H-25] B. Dubern

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PATHOLOGIE DE LA NUTRITION ●

Régime sans gluten chez l'enfant [4-002-H-30]

J. Schmitz

●

Nutrition parentérale du nourrisson [4-002-J-50]

E. Marinier, T. Storme, J.-P. Cézard

●

Traitement diététique des maladies héréditaires du métabolisme [4-002-L-10]

P. de Lonlay, V. Valayannopoulos, S. Dubois

●

Alimentation entérale [4-002-L-15]

V. Colomb

●

Carences vitaminiques (hormis la carence en vitamine D) [4-002-L-25]

M. Vidailhet

●

Obésité de l'enfant et de l'adolescent [4-002-L-30]

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M.-L. Frelut

●

Dénutrition chez l'enfant [4-002-L-35]

V. Colomb

●

PREMATURITE ●

Prématurité : définitions, épidémiologie, étiopathogénie, organisation des soins [4-002-N-10]

V. Lacroze

●

Prise en charge prénatale et en salle de naissance [4-002-N-20] L. Fayol

●

Morbidité à court terme : pathologie respiratoire, apnées, troubles hémodynamiques, oxygénation tissulaire, persistance du canal artériel [4-002-N-30]

L. Fayol, F. Arnaud, I. Mercanti

●

Fonctions rénales et homéostasie [4-002-N-60]

F. Boubred

●

Rétinopathie du prématuré [4-002-O-10]

R.P. Giniger, P. Garcia-Méric

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Devenir neurodéveloppemental à long terme [4-002-O-30]

P. Garcia-Méric

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Prématurité et ses dilemmes éthiques [4-002-O-40]

U. Simeoni

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NOUVEAU-NÉ ●

Physiologie du foetus et du nouveau-né. Adaptation à la vie extra-utérine [4-002-P-10]

F. Gold, E. Saliba, V. Biran-Mucignat, D. Mitanchez-Mokhtari

●

Réanimation du nouveau-né en salle de naissance et transport postnatal [4-002-P-50]

J.-L. Chabernaud

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Paralysie obstétricale du membre supérieur [4-002-R-05] A. Gilbert

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Incompatibilités sanguines plaquettaires maternofoetales [4-002-R-26] C. Kaplan ●

Diagnostic de l'ictère du nouveau-né [4-002-R-30]

P. Labrune, P. Trioche-Eberschweiler, V. Gajdos

●

Anémies hémolytiques du nouveau-né [4-002-R-40]

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L. Da Costa

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Équilibre acidobasique du nouveau-né [4-002-R-50]

Jean Papadopoulos, Philippe Durand, Denis Devictor

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Infections néonatales bactériennes, mycosiques et parasitaires [4-002-R-90] Y. Aujard

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Infections néonatales (II) [4-002-R-92]

Yannick Aujard ●

Tétanos néonatal [4-002-R-95]

N. Oulahiane, S. Ech-cherif El Kettani, I. Alaoui

●

Nouveau-nés de mère diabétique [4-002-S-50]

I. Jordan, P. Audra, G. Putet

●

Urgences chirurgicales du nouveau-né et du nourrisson [4-002-S-75]

F. Bargy, S. Beaudoin

●

Retard de croissance intra-utérin [4-002-S-80]

F. Gold, J.-M. Jouannic, D. Mitanchez-Mokhtari

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●

Infarctus artériels et thromboses veineuses cérébrales du nouveau-né [4-002-S-90]

S. Chabrier, B. Husson, V. Gautheron, P. Landrieu

●

NOURRISSON ET ENFANT ●

Malaises du nourrisson [4-002-T-05]

V. Lucet, E. Araujo-Drouet

●

Mort inattendue du nourrisson [4-002-T-06]

E. Briand-Huchet

●

Troubles de succion déglutition du nouveau-né et du nourrisson [4-002-T-07]

F. Renault

●

Colopathies du jeune enfant [4-002-T-08]

C. Bouillié

●

Diagnostic d'une hypotrophie du nourrisson et du jeune enfant [4-002-T-09]

J.-P. Dommergues, M.-A. Dommergues

●

GÉNÉTIQUE

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Place du conseil génétique en médecine foetale [4-002-T-10]

M. Kassis, F. Galacteros, C. Ferec, M. Delpech

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Anomalies chromosomiques [4-002-T-30]

M.-L. Briard, N. Morichon-Delvallez

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ADOLESCENT ●

Anorexie mentale à l'adolescence [4-002-U-50]

N. Godart, C. Lamas, I. Nicolas, M. Corcos

●

Colopathies de l'adolescent [4-002-U-60]

J.-J. Baudon

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CROISSANCE ET ANOMALIES OSSEUSES ●

Conduite pratique devant une anomalie de la croissance [4-005-A-10]

R. Brauner

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Âge osseux, intérêt diagnostique et limites [4-005-A-20]

C. Adamsbaum, C. André, V. Merzoug, G. Kalifa

●

Avance staturale et gigantisme [4-005-A-30]

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T. Edouard, M. Tauber

●

Retard de croissance [4-005-A-40]

T. Édouard, M. Tauber

●

Malformations congénitales des membres : embryologie, étiologie [4-005-B-20]

Pascal Dollé, Valérie Cormier-Daire

●

Anomalies congénitales du pouce [4-005-C-10]

P. Journeau, G. Dautel

●

Maladies osseuses constitutionnelles [4-006-A-10]

M. Le Merrer

●

Pathologie acquise du squelette de l'enfant [4-006-A-50]

J. Lechevallier, S. Abu Amara

●

Troubles statiques des membres inférieurs et analyse d'une boiterie [4-007-C-10]

P. Wicart, R. Seringe

●

De la dysplasie à l'arthrose [4-007-E-10]

P. Wicart, R. Seringe

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●

Rachitismes [4-008-A-10]

L. David, B. Salle

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STOMATOLOGIE ●

Croissance craniofaciale du foetus et du jeune enfant [4-014-C-50]

Gérard Couly

●

Fentes labiomaxillaires et vélopalatines. Diagnostic anténatal, modalités alimentaires, chirurgie réparatrice et surveillance pédiatrique [4-014-C-55]

G. Couly, B. Kverneland, B. Michel, Y. Gitton, L. Benouaiche

●

GASTRO-ENTÉROLOGIE ●

Douleurs abdominales [4-014-C-70]

A. Bourrillon

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Reflux gastro-oesophagien chez l'enfant [4-014-L-10]

P. Molkhou

●

Diarrhées aiguës de l'enfant [4-014-N-10] C. Dupont

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Diarrhées chroniques du nourrisson et de l'enfant [4-014-P-10]

T. Lamireau

●

Constipation fonctionnelle de l'enfant : stratégie des explorations et orientations [4-015-A-10]

N. Kalach, F. Campeotto, P. Arhan, P.-H. Benhamou, C. Dupont

●

Parasitoses intestinales infantiles [4-015-F-10] P. Bourée

●

Anomalies congénitales de l'oesophage [4-017-A-10]

J. Lirussi Borgnon, E. Sapin

●

Pathologies acquises de l'oesophage chez l'enfant [4-017-A-20]

P. de Lagausie ●

Malformations congénitales de l'estomac [4-017-A-50]

T. Yandza, J. Valayer

●

Malformations congénitales du duodénum et de l'intestin [4-017-B-10] J. Valayer

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Hernies inguinales de l'enfant [4-018-A-10]

F. Becmeur

●

Sténose hypertrophique du pylore [4-018-N-10]

E. Dobremez, L. Leflot, T. Lamireau, Y. Meymat, J.-M. Bondonny

●

Invagination intestinale aiguë du nourrisson et de l'enfant [4-018-P-10]

S. Franchi, H. Martelli, A. Paye-Jaouen, D. Goldszmidt, D. Pariente

●

Maladie de Hirschsprung chez l'enfant : diagnostic et prise en charge [4-018-P-40]

P. Philippe-Chomette, M. Peuchmaur, Y. Aigrain

●

Malformations anorectales, prolapsus rectal [4-018-P-50]

T. Merrot, R. Ramirez, K. Chaumoître, M. Panuel, P. Alessandrini

●

Appendicite et péritonite appendiculaire de l'enfant [4-018-Y-10]

G. Podevin, M. Barussaud, M.-D. Leclair, Y. Heloury

●

Chirurgie coelioscopique et laparoscopique chez l'enfant [4-019-A-10]

F. Sauvat, Y. Revillon

●

Traumatismes abdominaux de l'enfant

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[4-019-A-15]

P. Meyer, T. Baugnon, V. Rousseau

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MALADIES GENERALES ●

Arthrites juvéniles idiopathiques [4-025-D-10]

A.-M. Prieur, P. Quartier dit Maire

●

Transplantation pulmonaire pédiatrique et mucoviscidose [4-025-F-10]

G. Lenoir, S. Vrielynck, I. Sermet-Gaudelus, R. Souilamas

●

MALADIES MÉTABOLIQUES ●

Urgences métaboliques néonatales [4-049-K-30]

P. de Lonlay, S. Dubois, V. Valayannopoulos, S. Romano, P. Hubert, E. Depondt, G. Touati, D. Rabier

●

Troubles de l'eau et des électrolytes [4-054-A-10]

Kathleen Laborde

●

Troubles de l'eau et des électrolytes [4-054-A-11]

Kathleen Laborde

●

Hypoglycémie de l'enfant [4-059-F-10]

P. de Lonlay, J.-B. Arnoux, M. Polak, V. Valayannopoulos

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●

Anomalies héréditaires du métabolisme du galactose et du fructose [4-059-K-50]

G. Touati, M. Brivet, H. Ogier de Baulny

●

Glycogénoses [4-059-L-10]

P. Labrune, P. Trioche Eberschweiler, A. Mollet Boudjemline, A. Hubert Buron, V. Gajdos

●

Aminoacidopathies [4-059-P-10]

P. de Lonlay, V. Valayannopoulos, M.-P. Lorrain, S. Dubois

●

Porphyries héréditaires chez l'enfant [4-059-Q-10]

J.-C. Deybach, H. Puy

●

Maladie de Wilson [4-059-R-10]

Michel Odièvre ●

Hypersidéroses de l'enfant [4-059-T-10]

I. Thuret, C. Fossat, H. Perrimond ●

Anomalies congénitales de glycosylation des glycoprotéines sériques [4-059-T-30]

P. de Lonlay, N. Seta

●

Maladies lysosomiales ❍

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Neurolipidoses [4-059-U-20]

Thierry Billette De Villemeur ●

Céroïde-lipofuscinoses neuronales [4-059-V-10]

B. Chabrol, C. Caillaud

●

Mucopolysaccharidoses [4-059-V-20]

F. Feillet, P. Journeau, J. Straczek, M. Vidailhet

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Oligosaccharidoses et glycoprotéinoses [4-059-V-30]

Nathalie Guffon, Pierre Guibaud

●

Maladies de surcharge avec sialurie libre : la maladie de Salla et sa forme infantile sévère, et la sialurie [4-059-Y-10] G. Ponsot

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HEPATOLOGIE ●

Cholestases néonatales [4-060-A-15]

E. Gonzales, E. Jacquemin

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Lithiase biliaire chez l'enfant [4-060-A-40] F. Lacaille

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Mucoviscidose : physiopathologie, génétique, aspects cliniques et thérapeutiques [4-060-P-10]

Isabelle Sermet-Gaudelus, Gérard Lenoir, Patrick Berche, Claude Ricour, Florence Lacaille, Jean-Paul Bonnefont, Jean-Jacques Robert, Agnès Ferroni, Alexandre Edelman

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ORL ●

Pathologie des voies aériennes supérieures [4-061-A-10]

Martine François

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Conduite à tenir devant une dyspnée obstructive de l'enfant (pathologie bronchique exclue) [4-061-A-30]

P. Contencin

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Rhinopharyngites [4-061-A-40]

M.-S. Le Gac, L. Delahaye, C. Martins-Carvalho, R. Marianowski

●

Angines de l'enfant [4-061-A-45]

M.-S. Le Gac, L. Delahaye, R. Marianowski

●

Otites séromuqueuses [4-061-B-20]

Jean-Michel Triglia, Stéphane Roman, Richard Nicollas

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Conduite à tenir devant une surdité de l'enfant [4-061-E-20]

G. Lina-Granade, Eric Truy

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Adénoïdectomie. Amygdalectomie [4-061-F-10]

R. Nicollas, M. Sanjuan, S. Roman, J.-M. Triglia

●

Mastoïdites du nourrisson et de l'enfant [4-061-G-10]

M. François

●

Sinusites de l'enfant [4-061-G-20]

M.-S. Le Gac

●

Vertiges chez l'enfant [4-061-H-10]

S. Wiener-Vacher

●

Torticolis acquis de l'enfant [4-061-J-10]

M. François

●

PNEUMOLOGIE ●

Tabagisme passif chez l'enfant [4-062-A-10]

Agnès Juchet, Guy Dutau, Michel Piot

●

Malformations bronchopulmonaires

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[4-063-B-10]

J.-F. Dyon, C. Piolat, C. Durand, C. Llerena, S. Lantuejoul, M. Cartal

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Déformations thoraciques [4-063-B-30]

Brigitte Fauroux, Pierre Mary

●

Malformations vasculaires pulmonaires chez l'enfant [4-063-B-40]

Valentine Marchac, Valérie Chigot, Jean-Vincent Courtel, Francis Brunelle

●

Arbre respiratoire : explorations endoscopique et interventionnelle [4-063-B-70] J. de Blic ●

Asthme de l'enfant et du nourrisson [4-063-F-10]

J. de Blic, P. Scheinmann

●

Bronchopneumopathies aiguës de l'enfant [4-064-A-10]

J. Brouard, A. Vabret, D. Nimal-Cuvillon, N. Bach, A. Bessière, A. Arion, F. Freymuth

●

Dyskinésie ciliaire primitive des bronches de l'enfant [4-064-A-20]

Bruno Mahut, Valentine Marchac, Pierre Scheinmann, Jacques de Blic, Estelle Escudier

●

Corps étrangers des voies respiratoires [4-065-A-10] A. Labbé

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●

Reflux gastro-oesophagien et affections respiratoires chez l'enfant [4-065-A-20]

A. Baculard

●

Conduite à tenir devant un épanchement pleural [4-069-A-10]

Armelle Baculard

●

Pneumothorax chez l'enfant [4-069-C-10] A. Labbé

●

Allergie respiratoire chez l'enfant [4-069-H-10] F. Rancé

●

CARDIOLOGIE ●

Normalité de l'examen clinique, électrocardiographique et radiologique du petit enfant et de l'enfant [4-070-A-01]

Anne-Marie Rossignol, Chantal Durand

●

Tétralogie de Fallot [4-071-A-30] B. Friedli

●

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Endocardite infectieuse chez l'enfant [4-071-A-60]

Michel Iselin

●

Troubles du rythme et de la conduction chez l'enfant [4-071-A-70] E. Villain

●

Syndrome du QT long congénital [4-071-B-10]

Jean-Marc Lupoglazoff, Isabelle Denjoy

●

Cathétérisme interventionnel chez le nouveau-né et l'enfant [4-076-B-10]

Y. Boudjemline

●

Diagnostic de l'hypertension artérielle de l'enfant [4-078-G-40]

G. Deschênes

●

Traitement de l'hypertension artérielle chez l'enfant [4-078-G-50] C. Loirat

●

Kawasaki [4-078-H-10]

Daniel Sidi

●

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La vie de l'enfant cardiaque [4-078-H-20]

J. Martinez ●

Syncopes chez l'enfant [4-078-H-30]

G. Vaksmann, A. Hajjo

●

RHUMATISME CHRONIQUE ●

Maladies inflammatoires du collagène chez l'enfant [4-078-S-10]

Pierre Quartier, Anne-Marie Prieur

●

HÉMATOLOGIE ●

Anémies dysérythropoïétiques congénitales [4-080-A-15]

Jean Delaunay

●

Drépanocytose chez l'enfant [4-080-A-20]

R. Girot, M. de Montalembert

●

Thalassémies chez l'enfant [4-080-A-30]

R. Girot, M. de Montalembert

●

Diagnostic d'un syndrome hémorragique chez l'enfant [4-080-B-10]

Claire Gazengel

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Enfant hémophile [4-080-B-20]

Thierry Lambert, Anne Rafowicz, Jean-Paul Dommergues

●

Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant et de l'adolescent : clinique et traitement [4-080-D-10] G. Michel

●

Aplasies médullaires constitutionnelles [4-081-A-10]

Thierry Leblanc, Yves Reguerre, Raphaël Rousseau, Marie-Françoise Auclerc, André Baruchel ●

Histiocytose langerhansienne [4-082-E-10]

C. Thomas, J.-F. Émile, J. Donadieu

●

Diagnostic des adénopathies superficielles de l'enfant [4-082-J-10] G. Michel

●

Maladie de Hodgkin de l'enfant [4-082-J-20]

Carole Fagnou, Bertrand Chevallier, Thierry Leblanc, Anne-France Ray

●

URO-NÉPHROLOGIE ●

Exploration par l'imagerie du rein et des voies urinaires chez l'enfant [4-083-B-10]

J.-N. Dacher, M. Brasseur, N. Marouteau-Pasquier, C. Lefort, P. Le Dosseur

●

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Malformations congénitales de la verge [4-083-D-40] R. Moog

●

Protéinuries, hématuries et coloration anormale des urines chez l'enfant [4-083-F-10]

Marie-France Gagnadoux

●

Classification des néphropathies glomérulaires primitives [4-083-J-50]

M.-C. Gubler

●

Syndrome néphrotique chez l'enfant [4-083-L-10]

P. Niaudet

●

Syndrome d'Alport ou néphropathie héréditaire hématurique progressive avec surdité [4-083-L-30]

L. Heidet, M.-C. Gubler

●

Tubulopathies congénitales [4-084-A-10] M. Broyer ●

Néphrite tubulo-interstitielle [4-084-A-20]

T. Ulinski, B. Aoun, S. Ulinski

●

Néphronophtise [4-084-A-50]

Patrick Niaudet, Rémi Salomon

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●

Néphrotoxicité [4-084-B-10]

P. Cochat, J. Bacchetta

●

Glomérulonéphrite aiguë postinfectieuse [4-084-C-20]

Georges Deschênes ●

Néphrocalcinose de l'enfant [4-084-C-60]

M.-F. Gagnadoux

●

Maladies kystiques des reins [4-084-C-90]

Marie-France Gagnadoux

●

Syndrome hémolytique et urémique chez l'enfant [4-084-D-15]

P. Niaudet ●

Insuffisance rénale aiguë chez l'enfant [4-084-D-20]

M.-A. Macher ●

Insuffisance rénale chronique chez l'enfant [4-084-D-25] M. Broyer

●

Diététique et néphropathies de l'enfant [4-084-D-30]

M. Broyer, D. Folio, F. Mosser

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●

Transplantation rénale chez l'enfant [4-084-D-35]

Patrick Niaudet ●

Infections urinaires de l'enfant [4-085-A-10]

O. Dunand, T. Ulinski, A. Bensman

●

Troubles mictionnels de l'enfant [4-085-C-10]

E. Bérard, J. Bréaud, I. Oborocianu, F. Bastiani

●

Lithiase urinaire de l'enfant [4-086-D-10]

P. Cochat, J. Bacchetta, J.-F. Sabot, A. Bertholet

●

Malformations rénales [4-088-C-10]

C. Rousset-Rouvière, M. Tsimaratos

●

Diabètes insipides néphrogéniques [4-088-C-60]

D.-G. Bichet

●

Tumeurs du rein de l'enfant [4-088-D-10]

A. Delarue, C. Coze, G. Gorincour, C. Bouvier, X. Murraciole

●

Torsion du cordon spermatique et des annexes testiculaires chez l'enfant

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[4-089-E-10]

Bruno Bachy, Agnès Liard-Zmuda

●

Prépuce serré chez l'enfant [4-089-F-10]

N. Panait, P. Mouriquand

●

NEUROLOGIE ●

Neuro-imagerie : indications et principaux résultats [4-090-B-05]

C. Adamsbaum, I. Toussaint, P. Hornoy, C. Falip

●

Échographie transfontanellaire [4-090-B-10]

C. Falip, I. Toussaint, M. Lahutte, C. André, C. Adamsbaum

●

Epilepsies et convulsions de l'enfant [4-091-A-10]

Olivier Dulac

●

Phacomatoses chez l'enfant [4-092-B-10]

Jean-François Chateil, Muriel Brun, Carole Le Manh, François Diard, Christine Labrèze

●

Neurofibromatoses [4-092-C-10]

Pierre Wolkenstein, Jacques Zeller, Nadia Ismaïli

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Encéphalites aiguës de l'enfant [4-093-A-10]

J.-C. Cuvellier, L. Vallée

●

Céphalées de l'enfant [4-094-A-10]

M. Tardieu

●

Craniosténoses [4-096-B-10]

D. Renier, É. Lajeunie, M. Catala, É. Arnaud, D. Marchac

●

Malformations artérioveineuses cérébrales de l'enfant [4-098-A-10]

Philippe Gabriel Meyer, Francis Brunelle

●

Méningites lymphocytaires aiguës [4-098-C-10]

C. Chalouhi, S. Faesch, H. Chappuy, G. Chéron

●

Tumeurs intrarachidiennes de l'enfant et du nourrisson [4-100-E-10]

D. Scavarda, G. Pech-Gourg, G. Lena, B. Chabrol

●

Neuroblastome [4-100-E-80]

D. Couanet, D. Valteau-Couanet

●

Diagnostic d'une hypotonie chronique du nouveau-né et du nourrisson

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[4-100-F-10]

M. Tardieu

●

Polyradiculonévrites de l'enfant [4-100-L-50] C. Gitiaux

●

Diagnostic d'un coma chez l'enfant [4-100-M-10]

Denis Oriot, Gilbert Huault

●

PSYCHIATRIE DE L'ENFANT ●

Troubles psychomoteurs chez l'enfant [4-101-H-30]

Jean-Michel Albaret ●

Psychoses à l'adolescence [4-101-M-10]

M. Botbol, Y. Barrère, M. Speranza ●

Soins et éducation des jeunes enfants handicapés [4-103-C-10]

Gianna Tissier, Christine Alais, Evelyne Charrier-Jassin, Ingrid Davenne, Annie Maurel-Ollivier, Dominique Raynaud

●

SPORT ET CROISSANCE ●

Alimentation de l'enfant sportif [4-104-A-10]

J.-F. Duhamel, I. Sevin, A. Hamel, J.-Y. Guincestre, B. Montalvan

●

ENDOCRINOLOGIE ●

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Pathologie thyroïdienne de l'enfant (hypothyroïdie, hyperthyroïdie et cancer) [4-105-A-10]

J.-E. Toublanc

●

Aspects cliniques et diagnostiques du diabète de l'enfant [4-106-A-20]

N. Bouhours-Nouet, R. Coutant

●

Prise en charge du diabète sucré chez l'enfant [4-106-A-30]

M. Polak, J.-J. Robert

●

Corticosurrénales : physiopathologie et explorations [4-107-A-15]

M.-C. Raux Demay

●

Pathologie des corticosurrénales [4-107-A-20]

M.-C. Raux Demay

●

Hyperplasie congénitale des surrénales : les formes précoces [4-107-A-30]

D. Samara-Boustani, A. Bachelot, G. Pinto, E. Thibaud, P. Touraine, M. Polak

●

Puberté pathologique [4-107-B-15]

R. Brauner

●

Aménorrhée de l'adolescente

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[4-107-B-20]

L. Duranteau

●

Ambiguïtés sexuelles [4-107-B-50]

Frédéric Bargy, Claire Bouvatier, Hervé Lefèvre

●

Hypophyse [4-107-D-10] J. Léger

●

Gynécologie de l'enfant et de l'adolescente [4-107-D-20]

Z. Chakhtoura, A. Simon, C. Duflos, E. Thibaud

●

Pathologie mammaire de l'enfant [4-107-D-25]

M.-L. Poli-Mérol, P.-F Souchon, M. Lawane, F. Lefebvre, S. Daoud

●

DERMATOLOGIE ●

Dermatologie néonatale [4-107-D-30]

Sébastien Barbarot, Jean-François Stalder

●

Exanthèmes viraux [4-108-A-20]

Éric Wetterwald, Sélim Aractingi

●

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Anomalies vasculaires superficielles (« angiomes ») [4-109-A-10]

O. Enjolras

●

Dermatophyties et dermatophytes [4-110-A-10]

A. Zagnoli, B. Chevalier, B. Sassolas

●

Dermatite atopique de l'enfant [4-112-A-10]

A. Dammak, G. Guillet

●

Brûlures de l'enfant [4-113-D-10]

Stéphane Guero

●

Acné [4-114-A-10]

F. Ballanger-Desolneux, B. Dreno

●

Ectoparasitoses : poux et gale [4-114-B-10]

S. Bouvresse, O. Chosidow

●

Photodermatoses. Photoprotection [4-115-A-10]

Pierre Amblard

●

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Urticaires [4-115-B-20]

Jean-Jacques Morand, Edward Lightburn

●

Corticothérapie locale cutanée [4-116-A-20]

B. Lebrun-Vignes, O. Chosidow

●

OPHTALMOLOGIE ●

Ophtalmologie infantile [4-120-A-10]

E. Bui Quoc

●

Rétinoblastome [4-120-A-20]

J.-M. Zucker, L. Desjardins, D. Stoppa-Lyonnet, F. Doz

●

Pathologie lacrymale chez le nourrisson et l'enfant [4-120-C-10]

F. Mann, D. Schapiro

●

Strabisme chez l'enfant [4-120-D-10]

E. Bui Quoc, M.-A. Espinasse-Berrod

●

Amblyopie chez l'enfant [4-120-E-10]

P. Dureau, G. Caputo

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●

URGENCES ●

Urgences cardiaques du nouveau-né [4-121-A-10]

A. Legendre, A. Chantepie

●

DIVERS ●

Enfant polytraumatisé [4-126-A-40]

F. Trabold, G. Orliaguet

●

ONCOLOGIE ●

Tumeurs testiculaires de l'enfant [4-160-A-10]

E. Suply, Y. Héloury, M.-D. Leclair

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Tumeurs cérébrales primitives de l'enfant [4-160-B-10]

P. Chastagner, O. Klein, V. Bernier, F. Doz

●

DOULEUR ●

Évaluation de la douleur de l'enfant [4-170-A-10]

B. Vincent, B. Horle, C. Wood

●

PEDIATRIE SOCIALE ●

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Prise en charge pédiatrique d'un enfant adopté [4-180-A-10]

A. de Truchis, P. Foucaud

●

Les enfants de l'assistance médicale à la procréation [4-180-C-10]

B. Beauquier-Maccotta

●

GRANDS SYNDROMES EN PATHOLOGIE INFECTIEUSE ●

Morsures - griffures [4-210-A-10]

Loïk Geffray, Pierre Veyssier

●

Méningites purulentes du nouveau-né, du nourrisson, et de l'enfant [4-210-B-10]

A. Bourrillon, Y. Aujard, E. Bingen

●

Enfant voyageur [4-211-A-10]

Marie-Dominique Tabone

●

Rhumatisme articulaire aigu chez l'enfant [4-214-P-20]

S. Barsaoui

●

Purpura fulminans [4-215-A-10]

J. Bergounioux, I. Craiu, D. Devictor

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INFECTIONS BACTÉRIENNES ●

Infections à Haemophilus en pédiatrie [4-260-A-10]

P. Mariani-Kurkdjian, E. Bingen, H. Dabernat

●

Infections à pneumocoque [4-260-B-10]

P. Brisou, J.-M. Chamouilli, T. Gaillard, Y. Muzellec

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Salmonelloses de l'enfant [4-270-A-10]

Dominique Gendrel

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Coqueluche du nourrisson, de l'enfant et de l'adulte [4-270-A-50] N. Guiso

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Choléra [4-270-B-10]

Jean-Michel Fournier

●

Maladie de Lyme [4-283-A-10]

Olivier Rogeaux, Magali Bourrel

●

INFECTIONS VIRALES ●

Rage [4-284-B-10]

Y. Rotivel, M. Goudal

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●

Virus respiratoire syncytial, métapneumovirus et virus para-influenza humains : propriétés des virus, multiplication, épidémiologie [4-285-A-05]

F. Freymuth

●

Virus respiratoire syncytial, métapneumovirus et virus para-influenza humains : clinique et physiopathologie [4-285-A-10]

F. Freymuth

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Virus respiratoire syncytial, métapneumovirus et virus para-influenza humains. III. Diagnostic virologique [4-285-A-20]

F. Freymuth

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Virus respiratoire syncytial, métapneumovirus et virus para-influenza humains. IV. Traitement et prévention [4-285-A-30]

F. Freymuth

●

Rougeole [4-290-A-10]

Jean-Claude Borderon, Marie-Anne Barthez

●

Rubéole [4-290-A-20]

Henri Laurichesse, André Labbé, Hélène Lafeuille, Michel Rey

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Parvovirus B19 [4-290-A-30]

Frédéric Morinet, Nathalie Aladjidi ●

Herpès [4-295-A-10]

Vincent Descamps, Fabrice Bouscarat, Catherine Picard-Dahan ●

Poliomyélite [4-310-A-10]

Michel Rey, Nicole Guérin

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Infections à virus Epstein-Barr [4-310-A-30]

Jean-Marie Seigneurin

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Infection de l'enfant par le virus de l'immunodéficience humaine de type I [4-310-A-40]

A. Faye, S. Blanche

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Oreillons [4-310-B-10]

Marie-Caroline Meyohas, Adel Ben Ali ●

Varicelle de l'enfant [4-310-B-20] D. Floret

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Hépatites virales [4-310-C-10]

Stanislas Pol, Hélène Fontaine

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INFECTIONS FONGIQUES ●

Mycoses de l'enfant [4-313-A-10]

S. Drillon, E. Frouin, V. Letscher-Bru, L. Donato

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INFECTIONS PARASITAIRES ●

Paludisme d'importation de l'enfant [4-320-A-20]

P. Imbert, P. Minodier

●

Chimioprophylaxie du paludisme [4-320-A-30]

P. Minodier, G. Noël, R. Laporte

●

Toxoplasme et toxoplasmoses [4-330-A-10]

Bernard Fortier, Anne Dao, Fayza Ajana

●

Ankylostomes et ankylostomiase humaine [4-340-A-10]

Benoît Chevalier, Francis Klotz, Mariana Ka-Cisse, Mamadou L Diouf

●

Oxyures et oxyuroses [4-350-A-10]

Jean-Luc Caumes, Benoit Chevalier, Francis Klotz

●

Ascaridiose [4-350-A-30]

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Pédiatrie - Maladies infectieuses [4-059-U-20]

Neurolipidoses

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Thierry Billette De Villemeur : Praticien hospitalier universitaire, neuropédiatrie hôpital Necker-Enfants malades, 149, rue de Sèvres, 75015 Paris France

Résumé Classées parmi les maladies lysosomiales, les neurolipidoses, décrites pour la plupart au début du siècle, restent l'une des pages les plus complexes des maladies héréditaires du métabolisme. Les neurolipidoses ont en effet une clinique variée, un dédale de voies biochimiques et d'embranchements métaboliques, une enzymologie sophistiquée, et de plus, le défrichage de leur génétique révèle une nouvelle dimension à cette complexité. La solidité du diagnostic biochimique spécifique, la nécessité d'un conseil génétique une fois le diagnostic confirmé, la possibilité d'effectuer un diagnostic anténatal dans la plupart des cas et les perspectives thérapeutiques spécifiques qui se dessinent, imposent au clinicien de reconnaître précocement les neurolipidoses, et d'assurer à l'enfant une prise en charge actualisée.

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Caractéristiques communes aux neurolipidoses (+) Eléments d'orientation diagnostique Principales neurolipidoses (+) Aspects rares des neurolipidoses Thérapeutiques (+) Conclusion

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Caractéristiques communes aux neurolipidoses Les neurolipidoses sont dues à un (ou parfois plusieurs) déficit(s) enzymatique(s) du lysosome, organite où s'effectue le catabolisme des molécules complexes lors du cycle de renouvellement cellulaire. Dans les neurolipidoses, les enzymes déficientes sont situées sur la voie catabolique des lipides complexes membranaires, ubiquitaires ou spécifiques du système nerveux, ou sur la voie de la circulation intracellulaire du cholestérol. Le lipide non dégradé s'accumule dans le lysosome. Ainsi, les neurolipidoses sont des maladies de surcharge appartenant au groupe des maladies lysosomiales

[1]

.

Surcharge et conséquences Pathogénie L'accumulation dans le lysosome de lipide complexe non dégradé entraîne progressivement des conséquences cliniques. Le plus souvent, le nouveau-né est normal et se développe sans trouble décelable pendant quelques mois ou années. La pathogénie précise du retentissement cellulaire et tissulaire de l'accumulation lysosomiale n'est connue que très imparfaitement. Deux mécanismes principaux sont évoqués : ●

l'effet mécanique de la surcharge qui engorge les cellules et perturbe la fonction des organes où elle

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●

est abondante ; l'effet toxique du lipide complexe accumulé ; ces lipides ne sont généralement pas toxiques, même à forte concentration tissulaire ; une voie catabolique anormale peut produire une molécule toxique en dégradant partiellement le lipide accumulé.

L'atteinte du système nerveux est principalement due à un effet toxique. En résulte : ●

●

une destruction de la myéline qui aboutit à une leucodystrophie avec l'installation progressive d'un syndrome pyramidal, d'un syndrome cérébelleux, d'une atteinte du tronc cérébral, d'un syndrome radiculaire (hyperalbuminorachie), d'une atteinte des nerfs crâniens (atrophie optique), d'une neuropathie périphérique (diminution de la vitesse de conduction nerveuse) ; une perte neuronale qui explique la détérioration intellectuelle, l'ataxie cérébelleuse, les anomalies extrapyramidales, les troubles de l'oculomotricité et les crises d'épilepsie.

Une surcharge dans les cellules neurosensorielles s'ajoute à l'atteinte centrale pour isoler l'enfant du monde extérieur (cécité, surdité progressives). Enfin, dans la maladie de Fabry, une surcharge de l'endothélium vasculaire provoque une encéphalopathie hypoxique progressive et des accidents aigus thrombotiques. L'atteinte systémique est généralement due à la surcharge, entraînant une organomégalie (foie, rate, coeur, ganglion lymphatique), une obstruction vasculaire par compression ou par turgescence endothéliale (os, rein, cerveau, poumon), une destruction tissulaire par infiltration des cellules de surcharges (os), une dilacération d'une structure histologique fonctionnelle (paroi alvéolaire pulmonaire, faisceau de His, glomérule rénal, cornée, cristallin). Les lipides non dégradés s'accumulent surtout dans les tissus à faible renouvellement cellulaire (macrophages, cerveau) qui thésaurisent plus longtemps. Ainsi, le système nerveux est le tissu le plus souvent atteint car, outre le fait que les neurones et les cellules gliales ne se renouvellent pas, c'est aussi à son niveau que sont produits certains lipides complexes spécifiques de la myéline.

Histologie

[13]

L'examen histologique de ces maladies a été le premier moyen de confirmer le diagnostic clinique. Les cellules de surcharge, sont des cellules d'aspect spumeux, dérivées du système réticuloendothélial, boursouflées par une multitude de vacuoles lysosomiales occupant la quasi-totalité du cytoplasme. Selon la nature du matériel accumulé, la cellule de surcharge peut prendre un aspect caractéristique, et l'on décrit des cellules de Gaucher, des histiocytes bleu marine des maladies de Niemann-Pick. On peut retrouver des cellules de surcharge dans tous les organes malades. Il est souvent plus facile de les rechercher attentivement dans les

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tissus les plus accessibles par une ponction : le foie et la moelle osseuse. Dans les neurolipidoses ne concernant que le système nerveux, seule la biopsie cérébrale ou l'anatomie du cerveau permet de mettre en évidence la surcharge dans les neurones, les cellules gliales ou les cellules dérivées des histiocytes. La microscopie électronique permet de visualiser l'ultrastructure des lysosomes et leurs inclusions lipidiques paracristallines dont la morphologie est différente selon la nature du matériel thésaurisé. Les lésions neurologiques sont caractérisées par la présence en faible abondance de cellules réticuloendothéliales intraparenchymateuses ou de cellules de surcharge. Les lésions de la substance blanche sont souvent sévères, aboutissant à une leucodystrophie avec démyélinisation diffuse, respectant les fibres en U sous-corticales et les axones, une diminution du nombre des oligodendrocytes, une prolifération astrocytaire. Les lésions de la substance grise comportent une raréfaction neuronale et une réaction astrocytaire. Le diagnostic neuropathologique repose donc sur la localisation des lésions, l'affinité tinctoriale de la leucodystrophie, la présence et l'aspect de la surcharge.

Biochimie La détermination précise de la nature biochimique du lipide accumulé et de l'enzyme déficitaire permet le diagnostic de certitude, le conseil génétique, le dépistage des hétérozygotes et le diagnostic anténatal. L'étude de l'activité enzymatique s'effectue selon le cas sur leucocytes frais, fibroblastes en culture, cellules amniotiques en culture, trophoblaste. Le déficit responsable de la maladie de Niemann-Pick type C n'est pas identifié. Ailleurs, le déficit est dû à l'inactivité d'un activateur de l'enzyme (saposine). Il peut alors être nécessaire de connaître la nature du lipide accumulé par un dosage direct dans le plasma, les urines, le liquide amniotique pour porter un diagnostic biochimique. Il faut donc conserver systématiquement, du plasma congelé, des urines congelées, des fibroblastes en culture, et de l'acide désoxyribonucléique (ADN) (goutte de sang sur papier buvard, sang total congelé, ADN extrait) jusqu'au diagnostic définitif. On reconnaît deux grands groupes de neurolipidoses : ●

●

les céramidoses sont dues à l'accumulation du céramide (maladie de Farber) ou d'un de ses dérivés glycosés : glucosyl-céramide (maladie de Gaucher), galactosyl-céramide (maladie de Krabbe), sulphate-galactosyl-céramide (leucodystrophie métachromatique), globotriaosyl-céramide (maladie de Fabry), glycosyl-céramides plus complexes (maladie de Schindler, maladie de Tay-Sachs, maladie de Sandhoff, maladie de Landing) et phosphocholine-céramide (maladie de Niemann-Pick A et B) ; les maladies de Niemann-Pick type C, de Wolman et des esters du cholestérol sont dues à une accumulation du cholestérol dans le lysosome et à la perte des fonctions de régulation de l'homéostasie cellulaire que joue normalement le cholestérol libre intracellulaire, hors du lysosome.

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Si le déficit enzymatique permet de caractériser la neurolipidose, la profondeur du déficit trouvée par l'étude in vitro ne permet pas de prédire la sévérité, ni même la présentation clinique de la maladie. Le milieu in vitro n'étant pas similaire aux conditions in vivo, une même activité résiduelle peut être retrouvée dans des maladies de gravité aussi différente que la maladie de Gaucher de type 1 ou de type 2.

Génétique Les neurolipidoses sont des maladies génétiquement déterminées, transmises sur un mode récessif autosomique, sauf la maladie de Fabry qui est liée à l'X. Pour la plupart des neurolipidoses, plusieurs mutations sont possibles sur le gène de l'enzyme lysosomiale et la sévérité de la maladie est déterminée par la combinaison des mutations. En fait, cette logique n'est pas absolue. Dans la maladie de Gaucher, prise comme exemple, plus de 40 mutations différentes sont connues. Deux mutations (sur les codons 370 et 444) sont responsables de près de 80 % des cas en France. Les patients porteurs d'au moins un allèle muté sur le codon 370 sont à l'abri d'une atteinte neurologique. à l'inverse, la présence d'une mutation 444 est corrélée avec une forme sévère de la maladie, et à la suite des premières études, on a pu croire que les patients porteurs d'une mutation homoallélique 444/444 étaient tous atteints d'une forme neurologique de type 2 ou de type 3. Il n'en est en fait pas ainsi, et l'on ne peut pas prédire une atteinte neurologique par la génétique, tout au plus peut-on dire actuellement qu'un patient porteur d'une mutation 444 a un risque plus important d'avoir une forme sévère, neurologique ou non. Le plus souvent, les neurolipidoses sont dues à des mutations sur le gène codant pour une enzyme lysosomiale. L'expression d'une mutation est modulée par des facteurs extérieurs au gène muté, que ce soit d'autres gènes ou des facteurs non génétiques, environnementaux par exemple. Ceci permet de comprendre qu'une même combinaison de deux allèles mutés du gène de la glucocérébrosidase puisse s'exprimer d'une façon aussi variée que par une maladie de Gaucher de types 1, 2 ou 3. La nature du déficit de la maladie de Niemann-Pick type C est inconnue. Dans certaines maladies, la mutation n'est pas sur le gène de l'enzyme mais sur celui de son activateur (GM2 activator, saposine B ou C, prosaposine).

Démarche diagnostique Pour faire le diagnostic d'une neurolipidose, il faut d'abord avoir une orientation clinique pour pouvoir cibler les études biochimiques. Lorsque la maladie évoquée cliniquement est due à un déficit connu, l'étude de l'activité de l'enzyme in vitro s'effectue sur le sérum, les leucocytes frais, les fibroblastes en culture. Certaines

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maladies n'ont pas de déficit enzymatique identifié et leur diagnostic repose sur la mise en évidence de la surcharge dans les fibroblastes en culture (Niemann-Pick C). Trois difficultés peuvent être rencontrées : ●

●

le diagnostic clinique est incertain ou mal assuré car la présentation clinique est trompeuse, faisant évoquer un diagnostic psychiatrique (maladie de Fabry, maladie de Krabbe tardive), une pathologie non génétique (formes foetales ou néonatales), et c'est souvent l'évolution qui permet d'évoquer une maladie métabolique (cas familiaux, apparition de signes viscéraux évocateurs). L'étude de l'activité de nombreuses enzymes peut être nécessaire, avec les implications de coût et de temps qui en découlent ; le diagnostic clinique est très précis, mais les études biochimiques retrouvent une activité enzymatique [11]

●

; normale. Il faut alors savoir évoquer un déficit en activateur on peut trouver pour certaines enzymes un pseudodéficit, défini par une activité résiduelle très faible chez des sujets sains. Ceci peut poser problème pour le diagnostic anténatal car en l'absence de données cliniques chez le foetus, il est impossible de différencier un double hétérozygote pseudodéficit/ [16]

. Il est donc indispensable d'étudier l'activité enzymatique déficit qui sera sain, d'un sujet atteint des deux parents (pour savoir s'ils sont porteurs d'un pseudodéficit) avant de pouvoir interpréter l'activité résiduelle d'un foetus. Si un pseudodéficit est présent dans la famille, le diagnostic anténatal ne pourra être complet qu'avec la recherche d'une accumulation anormale du lipide correspondant au diagnostic dans les tissus foetaux ou le liquide amniotique, ou par l'étude génétique si celle-ci est possible. Haut de page - Plan de l'article

Eléments d'orientation diagnostique Les neurolipidoses sont pour la plupart des encéphalopathies progressives. Elles ont toutes plusieurs noms, ce qui ajoute à l'impression de complexité pour le non-spécialiste de ces maladies. En pratique, pour établir un diagnostic clinique, il faut recueillir trois catégories de données, relatives à l'atteinte neurologique, à une éventuelle atteinte extraneurologique, à l'âge de l'enfant. Le premier élément d'orientation est la chronologie et la sémiologie de la perte des acquisitions antérieures, de l'apparition progressive de troubles neurologiques. Toutes ces encéphalopathies progressives aboutissent à une démence, à une détérioration neurologique globale de toutes les fonctions centrales et souvent périphériques, et souvent à une déficience sensorielle visuelle somesthésique ou auditive. La séquence d'installation des troubles pyramidal, cérébelleux, extrapyramidal, psychiatrique ou la présence d'une neuropathie périphérique sont d'une grande valeur d'orientation. Trois neurolipidoses ne comportent pas d'encéphalopathie, ce sont les maladies de Gaucher de type 1, de Farber (le plus souvent), des esters du cholestérol. La maladie de Fabry a une neuropathie sensitive précoce et une encéphalopathie tardive inconstante.

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Les données de l'électroencéphalogramme (EEG), de la protéinorachie, de l'aspect du fond d'oeil, de l'imagerie (scanner et surtout imagerie par résonance magnétique [IRM] cérébrale), de la vitesse de conduction nerveuse sont déterminantes. Le deuxième élément est l'existence éventuelle d'une atteinte viscérale (hépatomégalie, splénomégalie, douleurs, lésions cutanées, lésions osseuses, troubles hématologiques, protéinurie, pneumopathie interstitielle). On recherchera particulièrement des cellules de surcharges sur le frottis sanguin (lymphocytes vacuolés), ou dans certains cas sur le frottis médullaire. L'organomégalie prédomine sur la rate dans les maladies de Gaucher types 1, 2 et 3, et souvent dans les maladies de Niemann-Pick types B et C. Cinq maladies ne comportent pas d'atteinte extraneurologique : la leucodystrophie métachromatique, les maladies de Krabbe, de Tay-Sachs, de Sandhoff et de Schindler. Toutes les neurolipidoses peuvent aboutir à une cachexie sévère contrastant parfois avec une organomégalie monstrueuse à la phase terminale. Enfin, l'âge de début de la maladie est un critère déterminant pour le des diagnostic formes typiques. Haut de page - Plan de l'article

Principales neurolipidoses Maladie de Gaucher de type 1

[3]

La maladie qui ne comporte jamais d'atteinte neurologique peut débuter à tout âge par la combinaison variable d'une splénomégalie, hépatomégalie, de crises douloureuses osseuses, d'un syndrome hémorragique par thrombopénie (hypersplénisme). L'ostéoporose est fréquente et l'extrémité inférieure des fémurs est évasée en « flacon d'Erlenmeyer ». Les phosphatases acides plasmatiques sont élevées. Il existe souvent un pic monoclonal d'immunoglobulines. La fréquence des lymphomes est plus grande que dans la population générale. Un traitement de substitution de l'enzyme lysosomiale est maintenant disponible (enzyme dont les éléments glycosylés sont modifiés pour être captés par les macrophages et internalisés dans leurs lysosomes). Il permet d'éviter un retentissement sévère de la maladie et le décès par infection, cachexie et complications de décubitus lié à l'atteinte osseuse. Actuellement, ce traitement provient de l'enzyme naturelle placentaire purifiée et modifiée, mais une forme recombinante sera très prochainement disponible thérapie génique est en phase d'investigation chez l'homme.

[6]

. La

Enzyme : glucocérébrosidase. Accumulation de glucocérébroside dans les macrophages (rate, foie, moelle osseuse, poumon). Fréquence mal connue, la plus fréquente des maladies lysosomiales, dans l'isolat juif ashkénaze jusqu'à 1/10 000. Gène : chromosome 1q21, cloné, deux mutations fréquentes en France (370 et 444). Diagnostic sur leucocytes, fibroblastes. Diagnostic anténatal : amniocytes, trophoblaste, ADN.

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Maladie de Fabry

[4]

C'est dans la deuxième décennie qu'apparaissent des crises douloureuses aiguës, durant quelques minutes à quelques heures, sensation de brûlures brutales des paumes et des plantes, déclenchées par le stress, l'effort physique, l'émotion, la fatigue ou le changement de température ou d'humidité atmosphérique. Souvent existe une gêne permanente des paumes et des plantes. Des angiokératomes sont présents surtout sur le scrotum, l'ombilic, les fesses. Des opacités cornéennes radiaires inférieures sont très caractéristiques. L'atteinte viscérale est due à la surcharge de l'endothélium vasculaire, entraînant une néphropathie progressive, une cardiomyopathie, une encéphalopathie ischémique progressives et des accidents vasculaires cérébraux. L'électroencéphalogramme (EEG), le liquide céphalorachidien (LCR), sont normaux. L'imagerie cérébrale révèle les éventuels accidents ischémiques. Le traitement est symptomatique, la carbamazépine a un effet spectaculaire sur les douleurs, l'insuffisance rénale terminale nécessite souvent une transplantation. Enzyme : céramide trihexosidase. Accumulation de globotriaosyl-céramide (cellules endothéliales). Fréquence 1/40 000. Gène : chromosome Xq22, cloné. Diagnostic sur sérum, leucocytes, fibroblastes. Diagnostic anténatal : amniocytes, trophoblaste.

Leucodystrophie métachromatique

[8]

L'atteinte neurologique débute entre 1 et 2 ans par un arrêt ou une régression de l'acquisition de la marche, une disparition des réflexes ostéotendineux (neuropathie périphérique), un syndrome pyramidal et un nystagmus. Il n'y a pas d'atteinte extraneurologique. La leucodystrophie est visible précocement sur l'imagerie neuroradiologique, la protéinorachie est élevée, la vitesse de conduction nerveuse abaissée et l'EEG lent. L'évolution aboutit à une démence et un état grabataire et au décès en quelques années. Des formes à début infantile ou tardif à l'âge adulte sont plus rares. Enzyme : arylsulfatase A. Accumulation de sulfatide (oligodendrocytes et neurones). Fréquence 1/130 000 en France, 1/40 000 dans l'état de Washington et jusqu'à 1,3 % dans l'isolat juif habbanite. Gène : chromosome 22q13, cloné, bonne corrélation clinicogénétique. Diagnostic sur leucocytes, fibroblastes. Diagnostic anténatal : amniocytes, trophoblaste, ADN. Il existe un pseudodéficit et un rare déficit en activateur : saposine B.

Maladie de Niemann-Pick de type C Il existe souvent un ictère cholestatique néonatal prolongé qui peut rarement entraîner une défaillance hépatique et le décès rapide. Puis les troubles neurologiques débutent chez l'enfant d'âge scolaire par un fléchissement des compétences, une ophtalmoplégie supranucléaire de la verticalité du regard (difficultés à

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descendre les escaliers), une ataxie cérébelleuse. Des accès de cataplexie ne sont pas rares, parfois provoqués au début par une émotion. L'atteinte viscérale se résume à une hépatosplénomégalie, parfois discrète. Le décès survient dans la troisième décennie. L'EEG est ralenti, l'imagerie neuroradiologique objective une atrophie prédominant sur le cervelet, le LCR est normal ainsi que la vitesse de conduction nerveuse. L'évolution se fait vers la dégradation neurologique et mentale progressive en quelques années. La cause biochimique est inconnue. Accumulation de cholestérol non estérifié dans les lysosomes (macrophages, neurones, astrocytes). Fréquence : 210 cas dans 175 familles reconnues en 15 ans à Lyon (Vanier, communication personnelle), jusqu'à 1 % dans l'isolat acadien français de Nova Scotia et chez les Américains espagnols du Colorado. Diagnostic sur fibroblastes. Diagnostic anténatal : trophoblaste.

Maladie de Krabbe

[15]

Cette encéphalopathie précoce (début à 4 mois) est reconnaissable par la survenue d'accès de cris et d'hypertonie inexpliqués, d'une irritabilité excessive et d'une détérioration des acquisitions. Un syndrome pyramidal peut être masqué un certain temps par la neuropathie périphérique et l'abolition des réflexes. Il n'y a pas d'atteinte extraneurologique. Le décès survient après quelques mois d'évolution. Le LCR contient une hyperprotéinorachie, l'EEG est lent avec des paroxysmes diffus, l'imagerie neuroradiologique révèle une leucodystrophie puis une atrophie cérébrale diffuse. La vitesse de conduction nerveuse est abaissée. L'évolution se fait en quelques mois vers un état de démence et une hypertonie généralisée. Enzyme : galactocérébrosidase. Accumulation de galactocérébroside (oligodendrocytes). Fréquence 1/150 000. Gène : chromosome 14, cloné. Diagnostic sur leucocytes, fibroblastes. Diagnostic anténatal : amniocytes, trophoblaste.

Maladie de Tay-Sachs et maladie de Sandhoff

[10]

Une hypotonie et des sursauts audiogènes sont notés par les parents dès 3 à 5 mois. L'enfant est apathique, a peu de mouvements volontaires. La perte du contact avec l'entourage et la perte de la vision sans mouvement oculaire anormal aboutit à l'idiotie amaurotique en quelques mois. Une tache rouge cerise caractéristique est visible au fond d'oeil très précocement. L'évolution se fait vers une encéphalopathie épileptique, une décérébration et le décès. La maladie de Tay-Sachs comporte une macrocrânie progressive, et jamais d'atteinte viscérale. Une hépatomégalie modérée peut être présente dans la maladie de Sandhoff. L'EEG est lent et pauvre, le LCR, l'électrorétinogramme (ERG) sont normaux. Dans la maladie de Sandhoff, une vertèbre en rostre peut être visible sur la radiographie du rachis dorsolombaire de profil.

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Enzyme : hexosaminidase A comportant deux sous-unités a et b. Accumulation de ganglioside GM2 (neurones et astrocytes). Fréquence : Tay-Sachs 1/400 000, 1/4 000 chez les ashkénazes. Sandhoff 1/300 000. Gène : a (Tay-Sachs) chromosome 15, cloné ; b (Sandhoff) chromosome 5, cloné. Diagnostic sur sérum, leucocytes, fibroblastes. Diagnostic anténatal : liquide amniotique, amniocytes, trophoblaste. Il existe un pseudodéficit et un rare déficit en activateur (activateur GM2) localisé sur le chromosome 5, cloné. Haut de page - Plan de l'article

Aspects rares des neurolipidoses Quelques cas atypiques de neurolipidoses ont été décrits. Certains sont des cas inhabituels par l'âge de début, la durée d'évolution, la présentation clinique qui évoquait une autre neurolipidose que celle biologiquement démontrée. Plus difficile sont les cas n'évoquant pas a priori une neurolipidose. Ce sont souvent des formes à début foetal ou au contraire tardif, à l'âge adulte. Les formes foetales entraînent [14]

(ascite, hépatomégalie, infiltration tissulaire diffuse), pour souvent des anasarques foetoplacentaires lesquelles l'absence de cause « classique » doit attirer l'attention. Ces formes foetales peuvent provoquer un avortement tardif ou la naissance d'un enfant dont la survie est courte. Il est important pour le conseil génétique et le diagnostic anténatal ultérieur de se donner les moyens du diagnostic par conservation des tissus et liquides biologiques congelés. [2]

Les formes tardives de l'adolescent ou de l'adulte peuvent comporter une psychose progressive, une atteinte pyramidale, extrapyramidale ou cérébelleuse, parfois longtemps sans détérioration intellectuelle, ni atteinte viscérale. Haut de page - Plan de l'article

Thérapeutiques Thérapeutiques symptomatiques

[1]

Ce sont souvent les seules possibilités d'apporter un confort relatif à l'enfant et à son entourage. L'évolution souvent inexorable de ces maladies mérite une prise en charge active. Les troubles de l'alimentation, avec les troubles de la déglutition, de l'appétit, les complications du reflux gastro-oesophagien nécessitent souvent d'avoir recours à la pose d'un bouton de gastrostomie et parfois au traitement chirurgical du reflux dans le même temps chirurgical. Les troubles du transit (constipation opiniâtre) et les complications respiratoires sont quasi constants dès que l'atteinte neurologique retentit sur l'autonomie motrice de l'enfant. Le traitement de la spasticité, des mouvements anormaux, de l'épilepsie doit être régulièrement adapté à l'aggravation de

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l'état de l'enfant. Souvent, la spasticité ou les mouvements anormaux sont cause de douleurs chroniques qu'il faut tenter de limiter par une physiothérapie adaptée, par le traitement des complications (oesophagite) et par des antalgiques.

Greffe de moelle Elle permet d'apporter des cellules saines qui prendront en charge l'épuration de la surcharge due au déficit enzymatique de l'hôte. Pour avoir une chance d'être efficace, il est nécessaire que la surcharge soit accessible à l'enzyme produite par les cellules greffées. Des succès ont été obtenus dans la maladie de Gaucher, et dans les formes tardives de leucodystrophie métachromatique.

Thérapies spécifiques Ce sont les seules à être satisfaisantes. Cependant, seule la maladie de Gaucher de type 1 bénéficie actuellement d'un traitement substitutif de l'enzyme. Ce traitement est une glucocérébrosidase dont les résidus glycosylés ont été modifiés pour être captés par les macrophages et internalisés dans les lysosomes, site d'action intracellulaire du traitement. Il est injecté par voie intraveineuse tous les 15 jours en moyenne. Haut de page - Plan de l'article

Conclusion Les neurolipidoses sont des maladies rares, mais leurs causes métabolique et génétique imposent de les reconnaître, de faire un diagnostic biochimique précis afin de proposer un conseil génétique et un diagnostic anténatal aux parents. Les progrès considérables des neurosciences permettent de comprendre mieux la physiopathologie de ces maladies et de mettre au point des traitements spécifiques. Des études sont actuellement en cours pour tenter de mettre au point des traitements enzymatiques spécifiques pour d'autres neurolipidoses que la maladie de Gaucher et des traitements géniques (réinjections de cellules du patient modifiées par intégration d'un gène non muté par exemple). Ces thérapeutiques, si elles ouvrent des perspectives fondamentales, restent pour le moment des sujets de recherche prometteurs mais ne sont pas envisageables en dehors de protocoles stricts en raison notamment des problèmes éthiques et de sécurité génétique qu'elles posent.

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[16]

Wenger DA, Louie E Pseudodeficiencies of arylsulfatase A and galactosidase activities. Dev Neurosci 1991 ; 13 : 216221 [crossref]

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Pédiatrie - Maladies infectieuses [4-059-V-30]

Oligosaccharidoses et glycoprotéinoses

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Nathalie Guffon : Assistant-chef de clinique des hôpitaux de Lyon Service de pédiatrie génétique, hôpital Debrousse, 29, rue Soeur Bouvier, 69322 Lyon cedex 05 France Pierre Guibaud : Professeur des Universités, praticien hospitalier de génétique

Résumé Les oligosaccharidoses et les glycoprotéinoses sont des thésaurismoses lysosomales. On distingue les sialidoses, caractérisées par l'excrétion urinaire d'oligosaccharides riches en acide sialique, les mucolipidoses de type II et III, et les oligosaccharidoses proprement dite (α et β-mannosidose, fucosidose, aspartylglucosaminurie) caractérisées par une excrétion urinaire importante d'oligosaccharides secondaire au déficit d'une des enzymes du catabolisme de la fraction glycanique des glycoprotéines. Ce sont des affections héréditaires de transmission autosomique récessive.

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Sialidose et galactosialidose

(+)

Mucolipidoses de type II et III (+) Fucosidose

(+)

α-mannosidases β-mannosidase

(+) (+)

Aspartylglucosaminurie

(+)

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Sialidose (mucolipidose type I) et galactosialidose (fig 1) Métabolisme La mucolipidose de type I ou sialidose primaire a été décrite par Spranger en 1968 sous le nom de lipomucopolysaccharidose. Elle est liée au défaut d'activité de l'α-D-neuraminidase ou sialidase. Cette hydrolase détache l'acide N-acétylneuraminique (NANA), appelé communément acide sialique, situé en position terminale des chaînes oligosaccharidiques d'une glycoprotéine. Les galactosialidoses sont dues au double déficit de l'activité en α-β-neuraminidase et en ß-galactosidase, secondaire à leur protéolyse excessive, en raison d'un défaut en protéine protectrice du complexe formé par la ß-galactosidase et la sialidase.

Génétique Les sialidoses primaires sont liées à une altération du gène de la sialidase. Ce gène n'a pas encore été cloné mais est localisé sur le chromosome 10 (10 pter-q23)

[11]

.

Les sialidoses secondaires ou galactosialidoses correspondent à des mutations du gène déterminant la synthèse de la protéine protectrice des activités enzymatiques, localisé sur le chromosome 20 en 20q 13.1 [3]

.

Toutes ces maladies sont de transmission autosomique récessive.

Clinique Sialidose (mucolipidose de type I) Sialidose dysmorphique infantile (sialidose type 2) Ainsi dénommée en raison de l'existence d'une dysmorphie faciale voisine de celle de la maladie de Hurler, elle se présente sous deux formes.

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●

La forme infantile précoce, évidente dès la naissance, par l'épaisseur des traits du visage, par l'existence d'un syndrome oedémateux ou oedématoascitique et parfois par une véritable anasarque [4]

. Après évacuation de l'ascite, on note une hépatomégalie et la rate est souvent perçue. Il y a peu de manifestations ostéoarticulaires cliniques et radiologiques, et celles-ci concernent surtout les vertèbres. Des lymphocytes vacuolés sont souvent retrouvés. Alors que l'éveil psychique est généralement bon, le retard moteur est très marqué, empêchant l'acquisition de la marche. Le langage ne se développe pas en raison d'une surdité mixte. La dysmorphie faciale s'accentue, l'abdomen est volumineux d'autant plus qu'il existe souvent des poussées ascitiques. En contraste, les membres sont amyotrophiques avec hypotonie segmentaire parfois liée à une neuropathie périphérique. La rétinopathie avec tache rouge cerise au fond d'oeil se développe avant 2 ans. Des opacités cristalliniennes et/ou cornéennes peuvent s'y associer. Dans un certain nombre de cas, des fractures pathologiques révèlent une ostéoporose majeure. Finalement, l'enfant est grabataire vers l'âge de 3 à 5 ans et décède d'une infection ou d'une poussée d'anasarque avec décompensation cardiorespiratoire. ●

[13]

La forme infantile tardive (forme classique) , généralement diagnostiquée après l'âge de 2 ans. Elle est proche de la maladie de Hurler avec dysmorphie et dysostose multiple hurleriennes, hernies inguinales, hépatosplénomégalie, ralentissement statural après 18 mois. La marche est acquise entre 2 et 3 ans mais le déficit psycho-intellectuel s'accentue progressivement. Le langage ne se développe que très peu du fait d'un déficit auditif mixte. La tache rouge cerise bilatérale est constante, au fond d'oeil, après 3-4 ans alors que les opacités cornéennes ou cristalliniennes sont inconstantes à la lampe à fente. La dystrophie valvulaire aortique est longtemps bien tolérée. Progressivement, dans la grande enfance ou l'adolescence, des syndromes neurologiques peuvent se développer : syndrome cérébelleux, syndrome pyramidal parfois associé à une neuropathie périphérique, signes d'irritation médullaire par compression ou infiltration de la moelle. Finalement le malade devient grabataire et décède des complications du décubitus.

Sialidose normosomatique juvénile ou Cherry red spot syndrome (sialidose type 1)

[11]

Elle se révèle vers l'âge de 10 ans, parfois à l'âge adulte. Il n'existe ni dysmorphie ni dysplasie osseuse mais des manifestations neurologiques dominées par des myoclonies parfois associées à une ataxie ou à un syndrome extrapyramidal. La rétinopathie est constante : baisse de l'acuité visuelle plus ou moins importante, nystagmus, tache rouge cerise au fond d'oeil. Il n'y a pas de dégradation psychique, mais l'aggravation du syndrome myoclonique peut s'associer à une comitialité de type grand mal.

Galactosialidose Galactosialidose I

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Décrite par Goldberg, il s'agit d'une sialidose dysmorphique juvénile se développant après l'âge de 10 ans. Elle comporte un syndrome dysmorphique hurlerien, une dysplasie osseuse, une tache rouge cerise au fond d'oeil et fréquemment des opacités cornéennes. L'évolution comporte fréquemment des manifestations cutanées à type d'angiokératose et à l'âge adulte des manifestations neurologiques et une dégradation mentale progressive.

Galactosialidose II Il s'agit d'une sialidose dysmorphique infantile précoce, parfois congénitale avec syndrome oedématoascitique semblable à celui observé dans la mucolipidose I infantile précoce et dans la gangliosidose à GMI infantile. Le tableau clinique est proche de celui réalisé par la gangliosidose à GMI infantile (ou maladie de Landing) : traits épais, dysplasie osseuse en particulier vertébrale, défaut plus ou moins précoce du développement psycho-intellectuel, rétinopathie avec tache rouge cerise au fond d'oeil. Les complications liées à la dégradation neurologique surviennent rapidement, habituellement avant la fin de la deuxième année. Il existe de rares formes intermédiaires entre les galactosialidoses de type I et II.

Diagnostic biochimique Le dépistage repose sur l'analyse de l'excrétion urinaire des oligosaccharides et en particulier des dérivés sialylés. L'étude des oligosaccharides du liquide amniotique devant une anasarque ou une ascite foetale inexpliquées guide l'étude enzymatique nécessaire pour le diagnostic. L'étude enzymatique de la sialidase s'effectue sur les leucocytes et les fibroblastes en culture. Le diagnostic prénatal est réalisé sur villosités choriales ou cellules cultivées du liquide amniotique. La détermination de l'activité de la β-galactosidase est réalisée sur un matériel cellulaire sans culture.

Traitement Traitement symptomatique Ce sont ceux des autres maladies de surcharge : kinésithérapie, traitements antalgique, orthopédique, et des troubles de déglutition... Cependant les poussées ascitiques nécessitent un traitement plus ou moins prolongé par les diurétiques (Aldactone® et Lasilix®) et une alimentation suffisamment protéique et calorique.

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Traitement spécifique Il n'existe pas de traitement substitutif, enzymatique ou protéique, des sialidoses, qu'elles soient primaires ou secondaires. Une transplantation médullaire pourrait être tentée pour la mucolipidose de type I dans sa forme infantile classique avant le développement de manifestations neurologiques sévères ou d'atteinte cérébrale. Les formes à expression congénitale, dans la mucolipidose de type I ou dans la galactosialidose, ne peuvent certainement pas bénéficier de la transplantation médullaire. Haut de page - Plan de l'article

Mucolipidoses de type II et III Métabolisme Le terme de mucolipidose a été introduit en 1970 (Spranger et Wiedmann) pour exprimer la nature mixte, mucopolysaccharidique et glycolipidique, des produits accumulés. Les mucolipidoses II et III sont rassemblées dans ce paragraphe, malgré leur expression clinique et leur gravité très différentes, en raison de leur déterminisme commun. En effet, elles sont toutes deux secondaires au déficit en N-acétylglucosamine- 1 -phosphotransférase à l'origine d'un déficit multiple en hydrolases acides lysosomales. Normalement l'action de cette transférase puis d'une phosphodiestérase transforme les résidus α-mannose de chaque précurseur enzymatique en radicaux mannose-6-phosphate qui permettent la reconnaissance de l'enzyme par le lysosome et, donc, sa domiciliation normale. En l'absence de ce signal, l'enzyme reste « extralysosomale » et son activité se trouve en dehors de la cellule, dans le milieu de culture ou dans le sérum.

Génétique Les mucolipidoses II et III sont transmises selon le mode autosomique récessif. Le gène de l'activité phosphotransférase est localisé au niveau du bras long du chromosome 4 (4q21 à 4q23). Les hétérozygotes ne peuvent pas être reconnus actuellement. Le diagnostic prénatal est possible.

Clinique Mucolipidose de type II

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également dénommée I-cell disease par Leroy lors de sa première description (1960) en raison de l'aspect d'inclusion réalisé par la surcharge cellulaire, la mucolipidose de type II se manifeste souvent dès la vie intrautérine, toujours au cours des premiers mois de vie. Il est parfois signalé un oligoamnios auquel on tend à rattacher les particularités des extrémités : pieds talus, pieds valgus, contracture des pouces, camptodactylie. Le thorax est souvent aplati latéralement, en « tonneau ». Les hanches sont souvent suspectes de dysplasie, soit d'emblée, soit seulement vers le troisième mois. Enfin, des hernies inguinales sont fréquentes, bilatérales, conduisant à la cure chirurgicale au cours du deuxième trimestre. Les premiers avis demandés sont donc très souvent chirurgicaux. L'aspect de l'enfant est souvent particulier dès les premiers mois : traits du visage épais, hirsutisme, gencives très épaisses et philtrum bombé, infiltration indurée du tissu sous-cutané des membres accentuant le manque de souplesse articulaire en particulier aux mains. La taille est normale ou même en avance au cours des premiers mois ou de la première année alors que la prise pondérale est souvent lente et insuffisante. Le foie déborde un peu le gril costal alors que la rate n'est le plus souvent pas perçue. L'évolution est marquée par le ralentissement de la croissance staturale qui s'arrête presque entre 2 et 3 ans avec une taille définitive dépassant rarement 90 cm. La dysmorphie faciale s'accentue avec des traits grossiers, une macroglossie, un encombrement pharyngé chronique et des complications ORL. Le ventre est volumineux avec hernie ombilicale. Les grosses articulations s'enraidissent, les mains se déforment en griffes, une cyphose ou une cyphoscoliose se développe. Radiologiquement, la trame osseuse est épaissie et trop visible, prenant parfois un aspect pseudo-ostéomalacique. Les déformations, souvent très importantes sont celles des mucopolysaccharidoses. Le développement neurologique est marqué par l'hypotonie axiale et la tendance à l'hypertonie segmentaire. La station assise n'est acquise souvent que vers 1 an et la marche par seulement quelques enfants après 2 ans. Le développement psychoaffectif est relativement bon alors que les acquisitions psychiques se ralentissent progressivement. Le langage ne se développe pas d'autant plus qu'il existe une surdité mixte. La vue est respectée malgré le développement d'opacité cornéennes, surtout après 1 an. L'atteinte cardiaque progressive comporte une infiltration valvulaire responsable en particulier d'une insuffisance aortique, une infiltration myocardique à l'origine d'une myocardiopathie évoluant vers l'insuffisance cardiaque parfois responsable de mort subite. Le décès survient entre 5 et 7 ans, exceptionnellement la survie dépasse 10 ans.

Mucolipidose de type III La mucolipidose de type III a été décrite par Maroteaux et Lamy (1966) comme « pseudopolydystrophie de Hurler ». En effet, elle se rapproche des variantes modérées de la maladie de Hurler (Scheie ou Hurler/ Scheie).

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Elle a une expression initialement suffisamment discrète pour que le diagnostic ne soit porté qu'entre 3 et 7 ans en raison d'une limitation des mouvements des grosses articulations ou d'un enraidissement des doigts. L'atteinte ostéoarticulaire s'exprime par une démarche dandinante, un flexum des genoux et des coudes, ou par une cyphose dorsale. La taille est sensiblement normale mais la croissance tend à se ralentir. Les traits sont discrètement épaissis mais ne sont pas disgracieux. L'examen général est normal sans hypertrophie du foie ni de la rate. Les lésions radiologiques sont voisines de celles de la maladie de Hurler : vertèbres dorsales et lombaires très irrégulières mais généralement peu aplaties, dysplasie marquée des cotyles et des têtes fémorales, métacarpiens effilés à leurs extrémités fertiles, épaississement de la voûte du crâne. Il existe parfois une hypoplasie de l'odontoïde. L'évolution se fait vers une accentuation des altérations articulaires avec en particulier limitation importante des mouvements articulaires des épaules et des hanches, doigts en flexion irréductible (en griffe). L'infiltration est à l'origine d'un syndrome du canal carpien. La taille est petite mais dépasse 150 cm. Le massif craniofacial est épais, avec un front proéminent, un nez large et un hirsutisme plus ou moins marqué. L'intelligence peut être sensiblement normale mais des difficultés d'apprentissage et un retard scolaire sont fréquents. Un déficit auditif de perception peut nécessiter un appareillage adapté. Il n'y a pas d'atteinte viscérale en dehors de régurgitations valvulaires, en particulier aortique, généralement sans altération de la fonction cardiaque. Une survie prolongée (40-50 ans) est habituelle incitant à tout faire pour assurer une insertion socioprofessionnelle.

Diagnostic biochimique Les mucopolysaccharides urinaires sont quantitativement normaux et l'étude des oligosaccharides n'est pas démonstrative. La mesure des activités hydrolases acides doit être faite à la fois dans le sérum (où elles sont augmentées) et dans les leucocytes (où l'activité de la β-galactosidase en particulier est diminuée). De même, l'étude enzymatique peut être faite sur culture de fibroblastes, à la fois dans le milieu de culture et dans les cellules cultivées. Le diagnostic prénatal est réalisé par la mesure des activités enzymatiques sur villosités choriales ou cellules du liquide amniotique cultivées et sur le surnageant du liquide amniotique.

Traitement Traitement symptomatique

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Dans la mucolipidose de type II, ce sont les mêmes que ceux de la maladie de Hurler : kinésithérapie, orthopédie, soins ORL, psychomotricité, traitements tonicardiaques... Il faut noter l'action cytotoxique, mise en évidence sur culture cellulaire, de certains antibiotiques intraveineux (vancomycine, amikacine). Dans la mucolipidose de type III, les traitements symptomatiques sont essentiellement kinésithérapique (prévention des rétractions articulaires) et orthopédique (libération des nerfs médians, chirurgie du bassin). Par ailleurs, l'orthophonie et un appareillage auditif peuvent être nécessaires.

Traitement spécifique Il n'existe, actuellement, ni traitement substitutif enzymatique ni thérapie génique. La transplantation médullaire n'est pas indiquée dans la mucolipidose de type III du fait de l'évolution spontanée relativement peu sévère et du fait de l'atteinte ostéoarticulaire prédominante (qui est peu influencée par ce traitement). Dans la mucolipidose de type II, les quelques essais réalisés montrent que la transplantation médullaire est difficile et comporte un risque vital important, peut-être lié au déterminisme de cette mucolipidose. Haut de page - Plan de l'article

Fucosidose Métabolisme Décrite pour la première fois par Durand (1966), la fucosidose est très rare, plus fréquente en Calabre. Elle est secondaire au déficit en α-L-fucosidase, responsable de l'accumulation lysosomale en glycolipides et oligosaccharides riches en fucose.

Génétique La fucosidose est transmise selon le mode autosomique récessif. Le gène est localisé sur le bras court du chromosome en 1p24. Le diagnostic prénatal est possible.

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Clinique On distingue classiquement deux types de fucosidoses I et II selon l'âge d'apparition et la sévérité des symptômes.

Fucosidose de type I Elle débute entre l'âge de 5 mois et 1 an par des infections bronchopulmonaires à répétition associées à une régression psychomotrice, à une hypotonie, à une dysmorphie faciale hurlerienne, et à un retard statural. L'examen viscéral retrouve une hépatosplénomégalie modérée et de façon inconstante une myocardiopathie. La peau est infiltrée et il existe une hypersudation avec augmentation des taux de sodium et de chlore lors du test de la sueur. La dysplasie osseuse est souvent limitée au rachis (vertèbres ovoïdes puis en rostre). L'hypotonie évolue très rapidement vers une diplégie ou une tétraparésie spastique. L'arriération mentale est profonde. Certains patients présentent des convulsions. Le décès survient généralement entre 4 et 6 ans.

Fucosidose de type II Elle débute plus tardivement entre 1 et 2 ans par une dégradation mentale progressive. La dysmorphie pseudohurlerienne est plus marquée que dans le type I. Il en est de même pour les anomalies radiologiques, qui réalisent la dysostose multiple de la maladie de Hurler. La viscéromégalie est inconstante et modérée. La peau est épaisse avec anhydrose. Après l'âge de 4 ans, apparaît une angiokératose cutanée diffuse prédominant, comme dans la maladie de Fabry, au niveau de la région génitale, des fesses et des cuisses. Au fond d'oeil, les veines ont un aspect moniliforme en raison d'ectasies multiples. La dégradation neuropsychologique plus lente et moins sévère permet une survie jusqu'à l'adolescence, voire jusqu'à l'âge adulte.

Diagnostic biochimique Le dépistage repose sur la mise en évidence dans les urines d'oligosaccharides riches en fucose. La confirmation du diagnostic est obtenue par la mesure de l'activité de α-fucosidase dans les leucocytes ou dans les fibroblastes en culture.

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Le diagnostic prénatal s'effectue par mesure de l'activité enzymatique sur prélèvement de villosités choriales ou sur amniocytes en culture.

Traitement Traitement symptomatique Il comporte le traitement des infections respiratoires (kinésithérapie, contre-indication des fluidifiants et des sédatifs de la toux), des troubles neurologiques (lutte contre les rétractions et l'hypertonie) et des troubles nutritionnels.

Traitement spécifique Il n'existe actuellement pas de traitement spécifique. Haut de page - Plan de l'article

α-mannosidases Métabolisme Décrite par Öckerman (1967), l'α-mannosidase est la plus fréquente des oligosaccharidoses. Elle est liée au déficit en α-D-mannosidase acide. L'activité de l'α-mannosidase spécifique des liaisons α1-6 étant normale, la surcharge lysosomale est composée d'oligosaccharides contenant des mannoses exclusivement en position α12 et α1-3.

Génétique La transmission est autosomique récessive. Le gène n'est pas encore cloné mais est situé sur le chromosome 19 (entre 19p13.2-q12). Le diagnostic prénatal est possible.

Clinique

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Là encore, on distingue deux formes cliniques.

α-mannosidase de type I Elle débute entre 3 et 12 mois. Le tableau clinique est proche de celui de la maladie de Hurler : dysmorphie, viscéromégalie, dysostose multiple, opacités cornéennes, surdité. Le retard mental est important. Une cataracte se développe. Parfois, il existe des infections bactériennes récidivantes par défaut des mécanismes de chimiotactisme. Le décès survient entre 3 et 10 ans.

α-mannosidase de type II Les premiers troubles apparaissent entre 1 et 4 ans. Les symptômes sont moins marqués, en particulier la détérioration mentale est plus tardive et moins sévère. Une paraplégie spastique, une hydrocéphalie, une synovite destructrice et une pancytopénie ont été rapportées.

Diagnostic biochimique Le dépistage repose sur l'étude des oligosaccharides urinaires. L'activité enzymatique est mesurée sur les leucocytes et les fibroblastes en culture. Le diagnostic prénatal s'effectue sur villosités choriales.

Traitement Traitement symptomatique Il est superposable à celui de la maladie de Hurler.

Traitement spécifique Il n'en existe aucun.

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β-mannosidase Métabolisme Le déficit en β-mannosidase est responsable de l'accumulation lysosomale d'un disaccharide : le mannosyl-β 14 acétylglucosamine.

Génétique La transmission est récessive autosomique. Le gène n'est pas localisé.

Clinique La symptomatologie est moins sévère que celle de l'α-mannosidase. Elle se manifeste par un retard mental (niveau de 6 à 8 ans à l'âge adulte) et une surdité sans dysmorphie, ni viscéromégalie, ni dysostose. Des angiokératomes semblables à ceux observés dans la maladie de Fabry et la fucosidose se développent chez l'adulte. La survie est prolongée.

Diagnostic biochimique Le dépistage repose sur l'étude des oligosaccharides urinaires. Le diagnostic enzymatique s'effectue dans le plasma, les leucocytes et les fibroblastes en culture. Le diagnostic prénatal est possible sur villosités choriales.

Traitement Traitement symptomatique Il s'agit de la prise en charge de la surdité et de la débilité.

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Traitement spécifique Il n'existe pas. Haut de page - Plan de l'article

Aspartylglucosaminurie Métabolisme Décrite par Pollitt (1968), elle est essentiellement observée en Finlande où elle représente la première étiologie métabolique des retards mentaux (5 % des retards mentaux). Elle est secondaire au déficit en aspartylglucosaminidase. L'hydrolyse entre l'asparagine et la partie glucidique des glycoprotéines ne se fait pas. Il en résulte une accumulation intralysosomale de glycoasparagine et essentiellement d'aspartylglucosamine.

Génétique La transmission est récessive autosomique. Le gène est cloné et localisé sur le bras long du chromosome 4 (4q32 à 4q33).

Clinique Elle est dominée après 5 ans par le retard mental d'évolution lentement progressive, associé à un retard de langage, une instabilité psychomotrice, une maladresse et une hyperlaxité. La dysmorphie est peu marquée : traits épais, ensellure nasale, macroglossie. L'hépatosplénomégalie est rare. L'examen ophtalmologique est le plus souvent normal, parfois existent des opacités cristalliniennes. Des infections respiratoires répétées et une diarrhée sont fréquentes. La peau est flasque avec souvent de l'acné et une photosensibilité. Sur le plan osseux, il existe une cyphoscoliose et parfois des fractures pathologiques. La survie est en moyenne de 40 ans.

Diagnostic biochimique Le dépistage s'effectue par l'étude des oligosaccharides urinaires ou par chromatographie des acides aminés

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urinaires. L'étude enzymatique peut être réalisée sur le plasma, les lymphocytes, les fibroblastes en culture. Le diagnostic prénatal est possible sur villosités choriales, liquide amniotique et amniocytes en culture.

Traitement Traitement symptomatique C'est le seul traitement : traitement des infections respiratoires, de la diarrhée, de la cyphoscoliose.

Traitement spécifique Il n'existe pas actuellement.

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Diagnostic d'un syndrome hémorragique chez l'enfant - EM|Premium

Pédiatrie - Maladies infectieuses [4-080-B-10]

Diagnostic d'un syndrome hémorragique chez l'enfant

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Claire Gazengel Directeur du centre de secteur d'hémobiologie transfusion Paris-Ouest et du centre de l'hémophilie François-Josso, hôpital Necker-Enfants Malades, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris, cedex 15 France

Résumé Les anomalies de l'hémostase révélées par un syndrome hémorragique chez l'enfant sont d'origine acquise ou génétique. Dans la pathologie acquise, les déficits en facteurs de l'hémostase sont rarement isolés à l'exception des thrombopénies. Ils sont liés à une anomalie de synthèse par dysfonctionnement cellulaire, ou à une hyperdestruction périphérique par libération de substances activatrices de la coagulation ou formation d'auto-anticorps et de complexes immuns. Le traitement passe par celui de la maladie responsable du déficit et l'évolution, variable en fonction de la cause, dépend de la rapidité du diagnostic et de la mise en oeuvre de moyens thérapeutiques adaptés. Dans les maladies génétiques, le déficit en facteur de l'hémostase est isolé. Le syndrome hémorragique, quelle que soit sa gravité, se manifeste chez un enfant sain par ailleurs. Le risque existe pour d'autres enfants de la famille d'où l'importance de l'information génétique. Le traitement des hémorragies est symptomatique

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par l'apport du facteur déficitaire. L'évolution est étroitement liée à la qualité (efficacité, risques) et à la disponibilité des produits de substitution (concentrés plasmatiques, protéines recombinantes...). Dans les deux pathologies, le diagnostic repose sur l'anamnèse, l'examen clinique, les caractéristiques des signes hémorragiques et le bilan biologique de l'hémostase.

Plan Physiologie de l'hémostase

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Méthodes d'exploration de l'hémostase

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Pathologie de l'hémostase primaire (+) Pathologie de la coagulation (+) Références

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Physiologie de l'hémostase

[16]

L'hémostase est un processus physiologique complexe qui s'oppose aux hémorragies et à la thrombose. Pour des raisons didactiques, il est habituel, d'individualiser trois étapes : l'hémostase primaire, la coagulation et la fibrinolyse qui sont en fait étroitement intriquées.

Hémostase primaire Elle comprend l'ensemble des interactions entre la paroi vasculaire, les plaquettes et les protéines adhésives qui aboutissent à la formation du thrombus blanc plaquettaire. La cellule endothéliale constitue normalement une barrière contre la thrombose. Lorsque survient une lésion de l'endothélium, les plaquettes vont immédiatement adhérer aux macromolécules du sous-endothélium (collagène, membrane basale, microfibrilles, fibronectine et glycoaminoglycanes). L'adhésion plaquettaire fait

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intervenir des récepteurs de la membrane plaquettaire dont la glycoprotéine Ib (GPIb) et des protéines adhésives dont le facteur de von Willebrand (FVW). Le FVW est une glycoprotéine de haut poids moléculaire, variant de 850 à 12.103 kDa, formé d'une série de multimères. Seules les formes hautement multimérisées sont fonctionnelles. Il est synthétisé par les cellules endothéliales et les mégacaryocytes. Le gène codant pour le FVW est situé sur le chromosome 10. Le FVW circule dans le plasma lié au facteur VIII auquel il sert de molécule porteuse, ce qui explique les déficits en facteur VIII associés au déficit en FVW. Il est également contenu dans les plaquettes. Après leur adhésion au sous-endothélium, les plaquettes subissent une activation qui entraîne une modification de leur morphologie, la libération du contenu des granules denses et des granules α (acide adénosine diphosphorique (ADP), sérotonine, fibrinogène, facteur V etc.) et la stimulation du métabolisme des phospholipides membranaires avec formation de thromboxane A2 (TXA2), qui est un puissant agent agrégant. Le réarrangement des phospholipides plaquettaires démasque le facteur plaquettaire 3 (fP 3). Ce dernier constitue une surface phospholipidique favorable à l'interaction des protéines de la coagulation et à la formation de thrombine. Sous l'action du TXA2, de la thrombine, de l'ADP et d'autres stimuli, les plaquettes agrègent entre elles et constituent le thrombus plaquettaire. Le fibrinogène qui se lie à la glycoprotéine IIb-IIIa (GP IIb - IIIa) des plaquettes intervient dans ce phénomène.

Coagulation Elle est indissociable de l'hémostase primaire et de l'étape suivante, la fibrinolyse. Elle est caractérisée par la transformation d'une protéine soluble du plasma, le fibrinogène, en protéine insoluble, la fibrine. Elle fait intervenir des effecteurs et des inhibiteurs qui assurent l'équilibre entre le risque de thrombose et le risque hémorragique. Parmi les effecteurs interviennent douze protéines plasmatiques appelées facteurs de la coagulation (tableau I), le facteur tissulaire (FT), les phospholipides plaquettaires (fP 3) et le calcium. Chez le nouveau-né à terme, les taux de facteur VIII, de facteur V, de FVW et de facteur XIII sont déjà normaux. En revanche, les concentrations des facteurs vitamines K-dépendants (facteurs II, VII, X et IX) et des quatre protéines de la phase contact (facteur XII, facteur XI, prékallicréine, kininogène de haut poids moléculaire) sont basses (30 à 50 %). Elles mettent jusqu'à 6 mois pour se normaliser. On peut donc considérer que les concentrations des protéines de la coagulation sont comparables à celles de l'adulte à

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partir de l'âge de 6 mois. Parmi les inhibiteurs physiologiques, nous citerons les antiprotéases (antithrombine III, α2macroglobuline, α1antitrypsine et l'inhibiteur de la C1 estérase) et le système protéine C/protéine S. Le fibrinogène est transformé en fibrine par action protéolytique de la thrombine. Le caillot d'abord soluble est stabilisé par le facteur XIII, lui-même activé par la thrombine. La thrombine (IIa) est dérivée de la prothrombine (FII). La prothrombine est clivée par le facteur X activé (Xa) en présence de phospholipides, de calcium et de facteur V activé au niveau d'un complexe appelé « prothrombinase ». L'activation du facteur X en Xa se fait de deux façons, par la voie tissulaire ou extrinsèque et par la voie intrinsèque. Dans la voie extrinsèque, le facteur tissulaire libéré par la lésion vasculaire se lie au facteur VII plasmatique. Le facteur VII acquiert une activité protéolytique VIIa. Le VIIa active le facteur X en Xa. Le complexe FT-VIIa active également le facteur IX en IXa. Dans la voie intrinsèque, la coagulation est déclenchée par le contact du facteur XII avec une surface chargée négativement. Il se produit une réaction enzymatique avec la prékallicréine et le kininogène de haut poids moléculaire, qui entraîne la libération d'un fragment du facteur XII, qui active le facteur XI en XIa. Le XIa induit l'activation du facteur IX. Le IXa en présence de phospholipides, de calcium et du facteur VIII activé, transforme le facteur X en Xa. Les inhibiteurs interviennent pour limiter le processus de la coagulation : les antiprotéases inhibent à des degrés divers les facteurs activés (kallicréine, XIIa, XIa, IXa, Xa, IIa) ; la protéine C en présence de protéine S, de phospholipides et de calcium inhibe les facteurs Va et VIIIa.

Fibrinolyse La fibrinolyse est le processus physiologique qui assure la disparition du caillot. La fibrine est détruite par la plasmine, enzyme protéolytique provenant de l'activation du plasminogène. Le plasminogène est une glycoprotéine synthétisée par le foie et présente dans le plasma. Il est activé par l'activateur tissulaire (t-PA) libéré par les tissus ou l'endothélium sous l'action de stimuli (traumatisme, anoxie) et par des substances utilisées en thérapeutique, telles que l'urokinase présente dans l'urine, et la streptokinase produite par certaines souches de streptocoques β hémolytiques.

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Les inhibiteurs du système fibrinolytique ont une activité antiplasmine (α2 antiplasmine, α2 macroglobuline, α1 antitrypsine). Un inhibiteur de l'activateur tissulaire (t-PAI) a été également mis en évidence.

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Méthodes d'exploration de l'hémostase

[37]

Exploration de l'hémostase primaire Les tests de routine comprennent la mesure du temps de saignement et la numération des plaquettes. Le temps de saignement est allongé dans toutes les maladies de l'hémostase primaire. La découverte d'une thrombopénie en dehors de tout signe clinique, doit être vérifiée. Il existe de fausses thrombopénies, par agrégation des plaquettes dans les tubes de prélèvements contenant de l'éthylène-diamine-tétra-acétique (EDTA). Les tests d'exploration fonctionnelle des plaquettes sont : ● ● ●

l'étude de la morphologie et de la disposition des plaquettes sur lame ; l'étude de la rétraction du caillot et de la consommation de la prothrombine ; l'étude de l'agrégabilité des plaquettes in vitro en présence d'agents agrégants : (ADP, collagène, acide arachidonique...) ou de leur agglutination en présence de ristocétine. Des méthodes immunologiques plus complexes permettent d'identifier les anomalies moléculaires des plaquettes : étude des glycoprotéines de membrane par exemple.

Les tests nécessaires au diagnostic de maladie de Willebrand sont : le dosage du cofacteur de l'agrégation à la ristocétine (FVW RCo), de l'antigène Willebrand (FVW Ag) et du facteur VIII. L'analyse de la structure multimérique du FVW permet l'identification des variants moléculaires.

Exploration de la coagulation Les tests de dépistage des anomalies de la coagulation sont : ●

●

le temps de céphaline activé (TCA) qui explore la voie intrinsèque (toutes les protéines plasmatiques de la coagulation à l'exception du facteur VII et du facteur XIII) ; le temps de Quick (TQ) qui explore la voie extrinsèque (F VII, F V, F II, F X, fibrinogène) ;

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l'allongement isolé du TCA oriente vers un déficit en un des facteurs de la phase contact, du facteur XI, du facteur IX ou du facteur VIII. l'allongement isolé du TQ oriente vers un déficit en F VII ; l'allongement du TCA et du TQ oriente vers un déficit commun aux deux voies (F X, F V, F II, fibrinogène). Ces deux tests sont allongés en présence d'un anticoagulant tel que l'héparine ou acquis dans un contexte pathologique (antiprothrombinase, par exemple).

Cette batterie de tests ne permet pas de dépister les déficits en facteur XIII, qu'il faut savoir rechercher, en fonction des données cliniques, par un test de solubilité du caillot en acide monochloracétique. Une anomalie des tests d'exploration globale ou semi-globale de la coagulation entraîne le dosage spécifique des facteurs impliqués et éventuellement la recherche d'un anticoagulant circulant.

Exploration du système fibrinolytique La mesure du temps de lyse des euglobulines et la recherche de produits de dégradation de la fibrine dans le sérum sont les tests les plus utilisés. L'exploration du système fibrinolytique peut être complétée par des tests analytiques (dosage du plasminogène, dosage des activateurs et des inhibiteurs). Haut de page - Plan de l'article

Pathologie de l'hémostase primaire La pathologie, acquise ou constitutionnelle, de l'hémostase primaire se traduit par un syndrome hémorragique essentiellement cutanéomuqueux, avec comme principales manifestations, un purpura pétéchial et ecchymotique et des épistaxis. Elle est liée à des anomalies vasculaires quantitatives et/ou qualitatives des plaquettes ou du FVW. Elle est explorée globalement par le temps de saignement.

Pathologie acquise Thrombopénies Les thrombopénies sont liées à un défaut de production et/ou une hyperdestruction périphérique. Ces dernières sont les plus fréquentes en particulier les thrombopénies immunologiques.

Purpuras thrombopéniques immunologiques

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Ils regroupent plusieurs affections caractérisées par une thrombopénie périphérique par destruction des plaquettes par anticorps antiplaquettes et/ou complexes immuns . Purpura thrombopénique idiopathique (PTI) Cliniquement, il se manifeste par un syndrome hémorragique qui apparaît brutalement chez un enfant en bon état général. Un épisode infectieux ou une vaccination sont retrouvés, dans un bon nombre de cas, dans les semaines précédentes. La gravité du syndrome hémorragique dépend de l'intensité de la thrombopénie, elle est importante lorsque le chiffre de plaquettes est inférieur à 10 000, modérée entre 10 000 et 20 000, faible [36]

. Au maximum, l'enfant présente un purpura diffus, des bulles hémorragiques dans au-dessus de 20 000 la bouche, des épistaxis bilatérales, des hémorragies au fond d'oeil. Les hémorragies cérébroméningées sont à redouter dans ce contexte. Les examens de laboratoire vont permettre de porter le diagnostic en montrant une thrombopénie isolée, alors que le myélogramme est riche en mégacaryocytes. Cet examen est indispensable pour éliminer une origine centrale, en particulier une leucémie ou une aplasie. Il doit être fait avant toute corticothérapie. L'évolution se fait spontanément vers la guérison chez 90 % des enfants, en quelques semaines ou quelques mois. La persistance d'un PTI au-delà de 1 an est considérée comme un passage à la chronicité. Le PTI chronique n'est pas prévisible d'emblée, même si certains éléments sont en faveur d'une telle évolution (enfants de plus de 10 ans, thrombopénie modérée). Le traitement du PTI aigu ne semble pas intervenir sur le passage à la chronicité. Les moyens thérapeutiques sont

●

●

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● ●

[8]

:

[18]

la corticothérapie . La prednisone est administrée à la dose de 1 mg/kg/j pendant 3 semaines ou à des doses plus fortes sur des périodes plus courtes. Elle est efficace dans deux cas sur trois. La rechute peut être observée à l'arrêt du traitement ; les immunoglobulines polyvalentes . En perfusion lente intraveineuse, à la dose de 0,4 g/kg/j pendant 5 jours, elles sont efficaces rapidement, dans environ 60 % des cas. Une dose unique de 1 g/kg/j ou pendant 2 jours est également proposée. Elles sont particulièrement indiquées dans les formes graves ; les immunoglobulines anti-D . Elles sont utilisées chez les sujets rhésus positifs à la dose de 50 μg/kg éventuellement renouvelée ; les transfusions de plaquettes et les plasmaphérèses sont réservées aux formes très graves ; la splénectomie est indiquée dans les PTI chroniques avec des manifestations hémorragiques importantes. Elle est évitée avant l'âge de 5 ans où le risque d'infection bactérienne grave est supérieur au risque de la thrombopénie. Au-delà de cet âge, en présence d'une forme hémorragique grave, elle peut être envisagée sous couvert de vaccinations antipneumococcique et antiméningococcique et d'une antibiothérapie prophylactique. [3]

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Les indications thérapeutiques dépendent du risque hémorragique et doivent tenir compte de l'évolution spontanément favorable d'un certain nombre de cas. Thrombopénies immunoallergiques [23]

De nombreux médicaments peuvent être responsables d'une thrombopénie de type immunoallergique La sensibilisation se fait à l'occasion d'une prise initiale et la thrombopénie apparaît au cours d'une prise

.

[7]

. Cette étiologie n'est pas très fréquente chez l'enfant mais elle doit être soigneusement ultérieure recherchée car la thrombopénie guérit à l'arrêt de la prise de la drogue qui ne doit plus être administrée. Thrombopénies dans les maladies auto-immunes Dans le PTI persistant, il faut rechercher un lupus érythémateux aigu disséminé (LED) et faire systématiquement un bilan biologique de maladie auto-immune (anticorps antinoyau, ac anti-DNA, test de Coombs direct...). Thrombopénies infectieuses De mécanisme complexe, elles sont fréquentes dans les infections bactériennes, virales et parasitaires. Elles sont observées au décours de fièvres éruptives (rougeole, rubéole, varicelle), de la mononucléose, des hépatites et dans l'infection à VIH. Elles sont décrites après certaines vaccinations.

Thrombopénies périphériques non immunologiques Thrombopénie par hypersplénisme La séquestration plaquettaire dans la rate se traduit par une baisse souvent modérée du chiffre des plaquettes. La splénectomie est indiquée dans les cas où s'ajoute à la séquestration une destruction excessive des plaquettes. Hémangiomes Le syndrome de Kasabach-Merritt est bien connu chez l'enfant. Il s'agit d'hémangiome géant, constitué dès les premiers jours de la vie, mais qui apparaît parfois plus tard. Les principales localisations sont la langue, le foie, la rate, l'intestin, les os et le cervelet. Les hémangiomes viscéraux ou profonds peuvent se révéler par des hémorragies graves liées à une thrombopénie par consommation excessive. Cette dernière s'accompagne d'une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) chronique et d'une hémolyse.

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Thrombopénies d'origine centrale Elles sont provoquées par une insuffisance de production de la moelle. Les aplasies médullaires (toxiques, infectieuses ou idiopathiques) et les infiltrations médullaires par cellules leucémiques ou métastatiques peuvent se révéler par une thrombopénie. Le syndrome hémorragique est souvent plus grave que dans les thrombopénies périphériques et le traitement consiste à transfuser des concentrés plaquettaires pendant la durée de l'insuffisance médullaire.

Thrombopathies acquises Leur mécanisme est souvent imprécis.

Insuffisance rénale Le temps de saignement est allongé dans les insuffisances rénales chroniques. L'anémie et des facteurs plasmatiques mal épurés par le rein interviennent dans cette anomalie. Le temps de saignement est raccourci par la correction de l'anémie (érythropoïétine) et par l'injection de Minirin®.

Maladies hématologiques Des anomalies fonctionnelles plaquettaires sont rapportées dans les leucémies granuleuses, les syndromes myéloprolifératifs et dans les myélodysplasies.

Thrombopathies médicamenteuses L'acide acétylsalicylique et les anti-inflammatoires non stéroïdiens inhibent une étape du métabolisme plaquettaire. L'action de l'acide acétylsalicylique dure pendant 8 jours, autant que la durée de vie des plaquettes sur lesquelles il se fixe. C'est une des causes les plus fréquentes des allongements du temps de saignement dans les bilans préopératoires. D'autres médicaments interfèrent dans la physiologie plaquettaire : dextran, pénicilline, céphalosporines.

Purpuras vasculaires Ils sont caractérisés par un purpura sans anomalie des tests qui explorent l'hémostase primaire. Ils

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témoignent d'une vascularite d'origine inflammatoire ou autre.

Purpura rhumatoïde Il est également appelé syndrome de Schoenlein-Henoch. Il atteint surtout les enfants dans les 10 premières années de la vie et se manifeste par un purpura infiltré, prédominant au niveau des membres inférieurs et des fesses, des douleurs abdominales avec parfois des hémorragies digestives et une polyarthralgie. La fièvre est inconstante et modérée, il peut y avoir une hématurie. Le traitement réside essentiellement dans le repos au lit.

Pathologie constitutionnelle Thrombopénies constitutionnelles Il s'agit en fait de thrombopénies associées à des anomalies fonctionnelles des plaquettes.

Syndrome de Wiskott-Aldrich Ce syndrome de transmission récessive liée à l'X, est caractérisé par des infections provoquées par un déficit de l'immunité cellulaire et humorale, un eczéma et des hémorragies en rapport avec une thrombopénie. Les plaquettes sont de petite taille et déficitaires en granules denses

[34]

.

Maladie de May-Hegglin Dans cette maladie, de transmission autosomique dominante, il existe une thrombopénie, dont l'aspect [22]

. Le diagnostic est porté sur la présence de corps de Döhle, particulier est la grande taille des plaquettes inclusions basophiles dans le cytoplasme des leucocytes. Dans la plupart des cas la symptomatologie hémorragique est discrète et occasionnelle.

Aplasie radiale avec thrombopénie Ce syndrome associe l'absence de radius avec mainbote et une thrombopénie avec anomalie des [25]

. Les hémorragies peuvent être précoces et graves. Personnellement, nous avons suivi mégacaryocytes un cas jusqu'à l'âge adulte dont la thrombopénie est variable mais reste modérée et n'a pas entraîné d'hémorragies graves.

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Thrombopathies constitutionnelles

[4]

Anomalies membranaires Dystrophie thrombocytaire hémorragipare Elle a été décrite en 1948 par Bernard et Soulier. Il s'agit d'une maladie rare, autosomique récessive, d'où la fréquence de la consanguinité. Elle est caractérisée par un syndrome hémorragique souvent sévère et précoce dans les premiers mois de la vie : purpura, hémorragies cutanéomuqueuses mais aussi viscérales. Les anomalies biologiques comprennent un allongement du temps de saignement, des plaquettes de grande taille, en nombre normal ou diminué : ces plaquettes n'agglutinent pas à la ristocétine. Il existe un déficit en glycoprotéines de la membrane plaquettaire en particulier de la GPIb récepteur du FVW. Le gène de la GPIb est porté par le chromosome 17

[12]

diagnostic anténatal de la maladie

. Il a pu être cloné. Il existe un dépistage des hérérozygotes et un

[15]

.

Thrombasthénie de Glanzmann Elle a été décrite en 1918 par Glanzmann comme un syndrome hémorragique avec un nombre de plaquettes normal et l'absence de rétraction du caillot. La maladie est rare mais non exceptionnelle. Elle est de transmission autosomique récessive. Elle s'observe dans les groupes ethniques à consanguinité élevée : en particulier chez les gitans, mais aussi en Afrique du Nord, en Israël, en Inde. Les manifestations hémorragiques sont de gravité variable. Chez certains patients, les hémorragies sont précoces, dès les premiers jours ou mois de vie, fréquentes, intarissables, en particulier les hémorragies de la sphère ORL

[21]

.

Les plaquettes de thrombasthénie n'agrègent pas en présence d'ADP, de collagène, de thrombine ou d'adrénaline mais elles agglutinent en présence de ristocétine. Le défaut d'agrégation est lié à un déficit membranaire en complexe GPIIb-IIIa, récepteur pour les protéines adhésives nécessaires à l'agrégation et en particulier pour le fibrinogène. Il a été individualisé deux types de thrombasthénie. ●

Le type I : dans ce type, il n'y a pas d'agrégation des plaquettes, la rétraction du caillot est nulle et le fibrinogène intraplaquettaire est très nettement diminué. Les GPIIb-IIIa de la membrane plaquettaire sont absentes. Citons enfin l'absence des antigènes plaquettaires PLA1 et Baka (ou Leka) portés respectivement par la GPIIIa et la GPIIb.

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●

Le type II : dans ce deuxième type, le déficit en GPIIb-IIIa et en fibrinogène n'est pas total. D'exceptionnelles formes variantes ont été rapportées, dans lesquelles les GPIIb-IIIa sont présentes, mais non fonctionnelles.

La reconnaissance de ces complexes glycoprotéiques permet un dépistage des hétérozygotes et un diagnostic anténatal

[15]

.

Déficit en fP3 Il est exceptionnellement rapporté.

Anomalies des granules Syndrome du pool vide Il existe des thrombopathies caractérisées par un déficit en granules denses

[24]

. Ce syndrome du pool vide [39]

mais aussi dans les est rapporté dans la maladie de Chediak-Higashi , la maladie de Hermansky-Pudlak thrombopénies familiales déjà citées (syndrome de Wiscott-Aldrich et thrombopénie avec aplasie radiale). Syndrome des plaquettes grises

[30]

Il est caractérisé par l'absence de granule α dans les plaquettes et les mégacaryocytes. Il s'accompagne d'un syndrome hémorragique discret .

Autres thrombopathies Le syndrome d'Epstein associe une thrombopénie, des plaquettes de grande taille, une surdité et une insuffisance rénale

[19]

.

Des anomalies plaquettaires sont observées dans les maladies du tissu de soutien osteogenesis imperfecta, syndromes de Marfan, d'Ehlers-Danlos et pseudoxanthome élastique.

Traitement Le traitement des hémorragies dans les thrombopathies est symptomatique : méchages des épistaxis, compression. L'importance des épistaxis peut amener à réaliser des embolisations artérielles. Le recours aux

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transfusions plaquettaires doit être évité au maximum, du fait du risque d'allo-immunisation. Les médicaments qui interfèrent avec l'hémostase (acide acétylsalicylique...) sont interdits.

Maladie de Willebrand Elle est la plus fréquente des maladies hémorragiques constitutionnelles si l'on considère ses nombreuses formes mineures. Elle se transmet sur le mode autosomique dominant. La transmission autosomique récessive est évoquée dans les formes sévères qui seraient le résultat d'une double hétérozygotie pour l'anomalie. Le syndrome hémorragique est à prédominance cutanée et muqueuse avec essentiellement des ecchymoses et des épistaxis. Il faut signaler les ménorragies chez les filles et le risque hémorragique lié à la chirurgie et aux traumatismes. La maladie de Willebrand, dans ses formes mineures peut être asymptomatique, révélée par un bilan préopératoire systématique. Dans les formes très sévères, qui sont rares, le syndrome hémorragique est grave avec des hémarthroses qui peuvent évoluer vers des séquelles orthopédiques comme chez les hémophiles. Le syndrome biologique est caractérisé par un allongement du temps de saignement et une anomalie de l'agrégation des plaquettes à la ristocétine. Il existe un déficit variable en facteur VIII qui entraîne un allongement du temps de céphaline activé, un déficit en FVWAg et en FVWRCo. Dans les variants moléculaires, la structure multimérique est anormale

[35]

.

Au terme de ces examens, la maladie de Willebrand est classée en trois types en fonction d'anomalies quantitatives et/ou qualitatives (tableau II). ●

● ●

Le type I est dû à un déficit quantitatif du VWF. Il correspond à la forme clinique modérée. C'est le plus fréquent (80 % des cas). Le type II regroupe l'ensemble des variants moléculaires qui sont très nombreux. Le type III (à peine 5 % des cas) est dû à l'absence de synthèse du FVW.

Le traitement des accidents hémorragiques sérieux ou leur prévention en situation chirurgicale nécessite de corriger l'anomalie de l'hémostase. Le Minirin® (D-D-aminovasopressine, DDAVP), à la dose de 0,3 μg/kg, dilué dans 20 ml de sérum physiologique et perfusé par voie intraveineuse, libère le FVW et le F VIII en réserve dans le compartiment cellulaire. Il est nécessaire de vérifier son efficacité par un test préalable. Il est inefficace dans les formes sévères et dans le type IIb. La DDAVP peut également être administrée par voie nasale. Les concentrés de facteur Willebrand sont réservés aux déficits graves. Les patients de type III peuvent développer des inhibiteurs du facteur Willebrand, ce qui complique sérieusement le traitement.

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Comme dans toute maladie hémorragique constitutionnelle, l'apport de petits moyens thérapeutiques est primordial : méchage pour les épistaxis, compressions pour les soins dentaires... Chez les filles et dans les formes sévères, on peut être amené à bloquer l'ovulation par un traitement estroprogestatif pour éviter des ménorragies graves. Haut de page - Plan de l'article

Pathologie de la coagulation Pathologie acquise de la coagulation Les maladies acquises de la coagulation sont liées à un défaut de synthèse des protéines coagulantes par carence ou défaillance cellulaire, en particulier hépatique, ou à leur consommation excessive, par libération anormale des activateurs de la coagulation ou de la fibrinolyse. Ces trois phénomènes peuvent d'ailleurs être associés.

Déficits en vitamine K Les facteurs II, VII, X et IX sont synthétisés par l'hépatocyte en présence de vitamine K. La vitamine K est apportée par l'alimentation et synthétisée par la flore bactérienne intestinale. L'absorption se fait au niveau du grêle et nécessite la présence de sels biliaires. On comprend ainsi les étiologies des hypovitaminoses K : carences alimentaires, défaut de synthèse par altération de la flore microbienne (antibiothérapie prolongée, diarrhée chronique), malabsorptions (atteinte ou résection de la muqueuse intestinale, ictère par obstruction), ingestion connue ou méconnue d'antagonistes de la vitamine K. Le traitement repose sur celui de la cause et l'injection intraveineuse de vitamine K. Le recours aux concentrés plasmatiques de fraction coagulante PPSB (prothrombine proconvertine facteur Stuart [FX] facteur antihémophilique B [F IX]) doit être exceptionnel.

Insuffisances hépatocellulaires Le foie est le lieu de synthèse de nombreux facteurs de la coagulation (II, VII, X, IX, V, fibrinogène, F XIII). Il synthétise également le plasminogène et des inhibiteurs de la coagulation. Les hépatites aiguës sont d'origine toxique ou virale. Dans les formes atténuées, il n'y a pas de syndrome hémorragique, le TQ est légèrement allongé, il existe un déficit modéré en facteurs II, VII, X et IX.

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Dans les formes sévères, les manifestations cliniques sont plus parlantes : ecchymoses, hématomes, hémorragies provoquées par traumatisme. Les facteurs de coagulation synthétisés par le foie sont très bas, il s'y associe une thrombopénie. Il existe en outre, un processus de coagulation intravasculaire qui complique l'attitude thérapeutique. Il faut éviter l'utilisation de PPSB qui est thrombogène. Les maladies hépatocellulaires chroniques comme les cirrhoses ne sont pas très fréquentes chez l'enfant. Elles s'accompagnent d'un déficit en facteurs II, VII, X et V, d'une thrombopénie et d'une activation du système fibrinolytique. Un syndrome hémorragique par insuffisance hépatique peut s'observer dans des maladies métaboliques (maladie de Wilson, de Niemann-Pick, déficits du cycle de l'urée).

Coagulation intravasculaire disséminée Les syndromes de CIVD sont fréquents en pratique pédiatrique. Ils résultent de la formation de thrombine dans le système vasculaire sous l'action de nombreux stimuli. Les manifestations cliniques et biologiques sont variables en fonction du contexte étiologique. Chez certains patients la CIVD n'a pas d'expression clinique et le diagnostic est établi à partir des résultats du laboratoire. Chez d'autres malades, le syndrome hémorragique associé ou non à des lésions thrombotiques est au premier plan. Les hémorragies sont diffuses, aux points de piqûre, au niveau des muqueuses et viscères. Les dépôts de fibrine dans la microcirculation entraînent des lésions ischémiques au niveau des reins (oligurie-anurie), de la peau (nécrose), des poumons avec détresse respiratoire ou des lésions neurologiques (coma)

[26]

.

Les principales causes de CIVD chez l'enfant sont : les infections, les lésions tissulaires par polytraumatisme ou brûlures, les hémangiomes, les hémolyses intravasculaires, les morsures de serpent, les rejets d'organe transplanté. Les signes biologiques associent une thrombopénie, un déficit en facteurs II, VII, X et en fibrinogène. Le déficit en facteur V est plus intense que celui des facteurs vitamine K-dépendants. Il existe des produits de dégradation de la fibrine (PDF). Le traitement le plus efficace est celui du choc et de la cause de la CIVD. L'apport de concentrés de plaquettes et de plasma frais sécurisé ou viroatténué peut être indiqué. L'utilisation de l'héparine est à discuter cas par cas, en fonction des risques comparés de thrombose et d'hémorragie.

Syndrome de fibrinolyse

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Au regard des CIVD, les fibrinolyses aiguës primitives sont exceptionnelles. Les circonstances de survenue sont les mêmes que celles des CIVD. Le diagnostic différentiel repose sur le raccourcissement important du temps de lyse des euglobulines. Le traitement est celui de la cause et du choc. Il est complété par l'administration d'inhibiteurs de l'activation du plasminogène (Capramol®, Frenolyse®) ou d'inhibiteurs de la plasmine (Zymofren®, Iniprol®).

Anticoagulants circulants Les anticoagulants sont des substances qui inhibent la coagulation. Il s'agit généralement d'anticorps dirigés contre un facteur de coagulation (anti-F VIII) ou qui interfèrent avec les mécanismes de l'hémostase (antiprothrombinase). Ils sont très rarement signalés chez les enfants. Ils s'observent généralement dans un contexte de maladie auto-immune en particulier le lupus. Les anticorps de type antiprothrombinase ne sont pas responsables d'un syndrome hémorragique alors que les anticoagulants anti-VIII, peuvent occasionner un syndrome hémorragique grave. Le traitement passe par celui de la cause. En cas d'hémorragie sévère provoquée par des anticoagulants anti-F VIII, on peut être amené à prescrire des immunoglobulines polyvalentes par voie intraveineuse et un traitement substitutif comme chez les hémophiles avec anticoagulant. Il faut remarquer que l'anticoagulant le plus fréquemment observé est l'héparine injectée accidentellement sous forme de « rinçures de cathéter » par exemple.

Pathologie constitutionnelle Les hémophilies représentent la quasi-totalité des maladies constitutionnelles de la coagulation. Elles sont responsables d'un syndrome hémorragique grave. Nous les prendrons comme modèle de la prise en charge d'une maladie héréditaire de l'hémostase.

Hémophilies

[20]

On distingue deux types d'hémophilie, l'hémophilie A liée à un déficit en facteur VIII (85 % des cas) et l'hémophilie B liée à un déficit en facteur IX (15 % des cas). La gravité de la maladie est en rapport avec l'intensité du déficit : l'hémophilie est sévère quand le taux de facteur antihémophilique est inférieur à 2 %, elle est modérée quand il est compris entre 2 et 5 %, elle est mineure au-dessus de 5 %. Le taux de facteur antihémophilique est constant dans une même famille. Les gènes codant pour le facteur VIII et pour le facteur IX sont situés sur le chromosome X. La transmission est donc liée à l'X et récessive. La maladie touche environ un garçon sur 5 000. A côté de ce mode de transmission verticale, l'hémophilie apparaît de novo par mutation dans environ 30 % des cas. Il existe un

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diagnostic prénatal d'où l'importance du conseil génétique et du dépistage des conductrices, par étude de l'hémostase et de l'ADN du chromosome X. Dans l'hémophilie familiale sévère, l'interrogatoire peut révéler des antécédents hémorragiques familiaux touchant exclusivement les garçons. Les hémophilies A et B ont la même expression clinique. Les hémorragies sont provoquées par des traumatismes qui passent souvent inaperçus, elles sont prolongées et récidivantes jusqu'à cicatrisation complète. Elles sont exceptionnelles à la naissance, à moins qu'elles ne soient provoquées par un traumatisme (hémorragies intracrâniennes par traumatisme obstétrical, hémorragie chirurgicale). Elles se manifestent au cours du deuxième semestre de vie, lorsque l'enfant acquiert une certaine autonomie, qui l'expose à des traumatismes. Elles se traduisent par des ecchymoses, des hématomes, des hémorragies au niveau de petites plaies. A l'âge de la marche et pendant toute la période de croissance, les hémorragies sont fréquentes et touchent leurs cibles privilégiées, les articulations et les loges musculaires. Les hémarthroses atteignent les chevilles, les genoux et les coudes. En fait toutes les articulations peuvent être atteintes. Par leur récidive, les hémarthroses entraînent une arthropathie chronique qui peut être évitée par une bonne prise en charge et un traitement précoce. Tous les muscles peuvent être le siège d'hématomes. Ils fusent le long des gaines provoquant parfois des compressions nerveuses avec ou non des phénomènes d'ischémie. L'hématome du psoas, relativement fréquent, doit être isolé par sa gravité et par son expression clinique, qui peut simuler une urgence chirurgicale abdominale telle que l'appendicite. L'échographie apporte une aide au diagnostic. Les hémorragies sont en fait ubiquitaires. Nous signalerons la fréquence des hématuries, la gravité des hémorragies intracrâniennes (post-traumatiques), du tractus digestif et rétropéritonéal. En chirurgie, le risque hémorragique est grave du début de l'intervention jusqu'à cicatrisation complète. Il est contrôlé par un traitement substitutif adapté. L'étude de l'hémostase est indispensable au diagnostic. Il n'y a pas d'anomalie du temps de saignement ni du TQ. Le TCA est allongé et le dosage spécifique du facteur VIII et du facteur IX précise le type et le degré de l'hémophilie. Le traitement des hémorragies, repose essentiellement sur un apport substitutif par voie intraveineuse, de concentrés de facteur VIII ou de facteur IX, obtenus par fractionnement du plasma humain ou par recombinaison génétique, (pour le seul facteur VIII). Une unité internationale (UI) de facteur VIII par kg augmente le taux circulant de 2 % et l'hémostase est normalisée avec des taux compris entre 30 et 50 %. La posologie et la durée du traitement sont les mêmes pour les déficits en facteur VIII et les déficits en facteur IX. L'efficacité du traitement dépend de la rapidité de sa mise en route. Afin d'atteindre ce but, les familles puis les enfants sont formés très tôt à la pratique de la perfusion à domicile. Les complications du traitement substitutif sont de deux ordres : virales et immunologiques. Les hémophiles ont été contaminés par les virus transmis par le sang (virus de l'immunodéficience humaine, virus de

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l'hépatite B, virus de l'hépatite C). Les produits actuels ne transmettent pas ces agents infectieux. L'apparition d'un anticoagulant circulant contre le facteur VIII ou le facteur IX est observée chez 15 à 25 % des hémophiles. Il oblige à des stratégies thérapeutiques complexes. Dans l'hémophilie mineure, la correction de l'anomalie de l'hémostase peut être traitée comme dans la maladie de Willebrand par l'injection de Minirin®. Les traitements locaux ne sont pas à négliger : compression, immobilisations brèves en attelle, ponctions articulaires. La kinésithérapie est fondamentale chez l'hémophile. Les hémorragies sont douloureuses et nécessitent le recours aux antalgiques et aux anti-inflammatoires. L'acide acétylsalicyclique est contre-indiqué, il est remplacé par le paracétamol. L'administration de médicaments par voie intramusculaire est contre-indiquée. La voie sous-cutanée et la voie intraveineuse sont autorisées, lorsque le site choisi est accessible à un bon pansement compressif. Bien traité, un enfant hémophile peut bénéficier d'une insertion familiale et scolaire normale. L'hémophilie modérée est de gravité variable. L'hémophilie mineure est souvent asymptomatique parfois révélée par un bilan systématique préopératoire ou une hémorragie en situation chirurgicale.

Autres déficits constitutionnels des protéines de la coagulation Il existe des déficits portant sur chaque facteur de la coagulation. Ils sont tous transmis sur le mode autosomal récessif à l'exception des hypofibrinogénémies.

Protéines de la phase contact Les déficits en prékallicréine, en kininogène de haut poids moléculaire (HMWK) et en facteur XII entraînent un allongement considérable du TCA. Cette anomalie biologique in vitro ne s'accompagne d'aucune manifestation hémorragique. Les déficits sévères en facteur XI s'accompagnent d'une tendance hémorragique discrète notamment en situation chirurgicale

[2]

.

Déficits en facteurs II, VII, X et V Les déficits en l'un ce ces facteurs sont rares, le plus fréquemment observé est le déficit en facteur VII

[32]

.

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Lorsque le déficit est total, le syndrome hémorragique peut être de gravité comparable à celui des hémophiles. Le diagnostic passe obligatoirement par une étude de l'hémostase qui précise le type et le degré de l'anomalie. La prise en charge est comparable à celle de l'hémophilie. Pour le traitement des déficits en facteur VII, il existe un concentré plasmatique de facteur VII. Pour les déficits en facteur II on peut utiliser le PPSB. Il n'y a pas de concentrés pour les déficits en facteur V cas de besoin avec du plasma frais viroatténué ou sécurisé.

[13]

[29]

et facteur X,

qui sont substitués en

Afibrinogénémie congénitale Les hémorragies sont précoces (chute du cordon). Il est décrit des hémorragies du système nerveux central (SNC), des muqueuses et provoquées par les traumatismes. Pour le traitement des hémorragies, il existe un concentré plasmatique de fibrinogène

[14]

.

Déficits en facteur XIII [6]

Ils sont caractérisés par des hémorragies précoces (chute du cordon) du SNC et en postopératoire . La demi-vie du facteur XIII est longue (7 jours) et le traitement des hémorragies peut être assuré avec du plasma. Il existe un concentré de facteur XIII sans autorisation de mise sur le marché actuellement.

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Plan de l'article

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© 1995 Éditions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS - Tous droits réservés

Toute référence à cet article doit porter la mention : Claire Gazengel. Diagnostic d'un syndrome hémorragique chez l'enfant. EMC (Elsevier Masson SAS), Pédiatrie - Maladies infectieuses, 4-080-B-10, 1995

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Pédiatrie - Maladies infectieuses [4-082-J-20]

Maladie de Hodgkin de l'enfant

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Carole Fagnou : Chef de clinique-assistant Clinique de pédiatrie, hôpital Ambroise-Paré, 9, avenue du Général-de-Gaulle, 92104 Boulogne cedex France Bertrand Chevallier : Médecin des Hôpitaux Thierry Leblanc : Médecin des Hôpitaux Service d'hématologie, hôpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris France Anne-France Ray : Chef de clinique-assistant

Résumé La maladie de Hodgkin est une pathologie de l'adolescent et de l'adulte jeune. Si l'association de la radiothérapie et de la chimiothérapie a transformé le pronostic de cette maladie, les séquelles liées à ces traitements peuvent être lourdes. Les objectifs actuels, dans les formes peu invasives, s'orientent vers une moindre toxicité. Dans les formes graves, les intensifications thérapeutiques avec greffe de moelle permettraient une amélioration des taux de survie.

Plan Introduction Epidémiologie de la maladie de Hodgkin de l'enfant (+) Physiopathogénie de la maladie de Hodgkin (+) Symptomatologie (+) Diagnostic anatomopathologique (+)

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Cytogénétique Examens complémentaires (+) Principes du traitement (+) Complications liées au traitement de la maladie de Hodgkin (+) Conclusion

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Introduction En 1832, Thomas Hodgkin, médecin au Guy's Hospital à Londres, décrit la maladie qui va porter son nom. Jusqu'en 1955, aucun progrès notable ne permet de comprendre cette mystérieuse maladie au sombre pronostic. Au début des années 1960, progressivement, le mode d'extension de la maladie et sa classification en stades permettent d'envisager puis de définir précisément des méthodes thérapeutiques : radiothérapie seule, puis association chimiothérapie et radiothérapie. Les progrès sont rapides et l'association polychimiothérapie-radiothérapie permet bientôt la guérison d'un nombre croissant d'enfants présentant une maladie de Hodgkin. Depuis une dizaine d'années, les risques de la thérapeutique prennent le pas sur l'amélioration des résultats à tout prix, et l'objectif actuel est l'élévation du niveau de guérison tout en réduisant les risques. Le développement actuel de l'immunologie, l'affinement des techniques de biologie moléculaire aident à la compréhension du mécanisme de la maladie de Hodgkin. Cette affection reste rare à l'âge pédiatrique. Elle représente dans nos pays 5 % environ des tumeurs malignes révélées avant l'âge de 16 ans, et moins de 10 % des maladies de Hodgkin sont diagnostiquées chez l'enfant. Haut de page - Plan de l'article

Epidémiologie de la maladie de Hodgkin de l'enfant McMahon suggérait, au vu de la répartition de la maladie selon l'âge dans les différentes régions du monde, qu'il devait y avoir deux entités épidémiologiques, recouvrant deux entités étiopathogéniques : ●

●

une forme de l'enfant et du jeune adulte avec un aspect histopathologique de type scléronodulaire et une étiologie infectieuse soupçonnée ; une forme de l'adulte plus âgé (au-delà de 40 ans), de pathogénie (cellularité mixte) plus proche de celle des autres lymphomes.

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Epidémiologie Epidémiologie descriptive L'incidence de la maladie de Hodgkin (MDH) selon l'âge est de type bimodal dans les pays industrialisés : un [62]

. Les formes de l'enfant sont rares, ne premier pic entre 18 et 25 ans et un deuxième pic vers 60-65 ans dépassant pas 7 à 10 % de l'ensemble des cas répertoriés. En pays tropical (Afrique noire, Amérique centrale [25]

. Ce pic est et Amérique du Sud), le pic -« juvénile » est plus précoce et s'observe entre 5 et 15 ans intermédiaire (15-25 ans) dans certains pays tels les Balkans (Grèce, Turquie, République Serbe) et le MoyenOrient. Au Japon, la MDH est exceptionnelle. La répartition géographique des différents types histologiques est différente : fréquence accrue des formes à prédominance lymphocytaire et à sclérose nodulaire dans les pays industrialisés, et fréquence accrue des formes à cellularité mixte et à déplétion lymphocytaire dans les pays en voie de développement. La répartition des différentes formes est plus équilibrée dans les régions subtropicales et au Moyen-Orient. L'incidence annuelle de la MDH est estimée entre 3 et 6 cas/1 000 000 enfants de 0 à 15 ans (de 1 avant 5 ans à 16/1 000 000 à 14 ans), soit environ 50 nouveaux cas en France chaque année. Sa survenue est exceptionnelle avant 3 ans. La prédominance masculine est nette avant 10 ans (3/1) mais disparaît dans les tranches d'âge supérieures (1/1 après 12 ans)

[25]

.

Epidémiologie analytique Le mécanisme pathogénique de la MDH est encore beaucoup débattu. La responsabilité de facteurs génétiques ou environnementaux est évoquée.

Facteurs génétiques Cas familiaux Le risque est accru (× 3) chez les parents et dans la fratrie du sujet atteint. Il est multiplié par 7 chez les [77]

. Une association de la MDH et de certains antigènes du complexe majeur jumeaux monozygotes d'histocompatibilité (HLA-A1, B5, B8 et B18) est rapportée, mais n'a pu être confirmée sur des séries importantes auteurs.

[55]

. L'association HLA-B8 et syndrome néphrotique liée à la MDH est retrouvée par plusieurs

L'existence d'un gène spécifique, à transmission récessive liée à un groupe HLA préférentiel est suggérée dans certaines familles dont plusieurs membres sont atteints. Néanmoins aucune prédisposition liée à un groupe HLA spécifique, ou à un éventuel gène de susceptibilité ne peut être mis en évidence

[56]

.

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Syndrome de cassure chromosomique Dix pour cent des patients atteints d'ataxie-télangiectasie développent une tumeur maligne et plusieurs observations de lymphome hodgkinien sont rapportées sur ce terrain. Déficit immunitaire L'immunodépression en général, et l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), en particulier accroissent le risque du développement d'une MDH. Les premiers cas de MDH associés à l'infection par le VIH ont été rapportés chez l'adulte en 1984. Un registre des tumeurs associées au VIH, établi en 1987 fait état [15]

. d'un nombre croissant de MDH : 46 cas répertoriés chez le jeune adulte, en France, entre 1987 et 1990 L'incidence de la MDH a augmenté de 15 % en Californie entre 1978 et 1987 chez les hommes de moins de [84]

. La MDH, associée à l'infection VIH, semble reconnaître certaines spécificités : stades cliniques 40 ans avancés, prédominance du type histologique-cellularité mixte, fréquence moindre de l'atteinte médiastinale mais accrue de l'envahissement médullaire, moins bonne réponse aux traitements actuels de la MDH. En règle générale, dans la MDH, l'immunité humorale est normale. Une hypogammaglobulinémie profonde ou variable est cependant parfois rapportée . Le déficit immunitaire est essentiellement T-cellulaire. Si le nombre global de lymphocytes T est le plus souvent normal, les anomalies qualitatives sont diverses : diminution des lymphocytes CD 4+, anomalies de l'activation non spécifique des lymphocytes T (intradermoréaction à la phytohémagglutinine et prolifération in vitro en présence de mitogènes). Ces anomalies semblent préexistantes à la survenue de la maladie et sont retrouvées après la guérison. Le déficit immunitaire prédispose-t-il à la maladie ou est-il simplement latent, ne se révélant qu'avec l'expression de la MDH ? Une anomalie de la fonction immune T est retrouvée dans la fratrie ou la famille proche dans plusieurs études rétrospectives . Dans une étude prospective portant sur 21 patients et leur famille, par rapport à 127 sujets contrôles, un déficit immunitaire T est retrouvé dans 33 % des cas, et chez le jumeau sain dans un cas sur deux

[64]

.

Facteurs environnementaux Un niveau socioéconomique élevé, une fratrie peu nombreuse semblent corrélés à la survenue de la forme [19]

. Le rôle de l'exposition tardive au infections juvénile de la maladie dans plusieurs études rétrospectives habituelles est suggéré, ainsi que le pouvoir transformant de certains agents pathogènes en fonction de la date de la primo-infection. Ce modèle pourrait expliquer la différence entre l'âge du pic juvénile de la maladie dans les pays industrialisés, et ceux en voie de développement.

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Plusieurs arguments indiquent que le virus Epstein-Barr (EBV) dont il existe deux types, le type A et le type B, pourrait jouer un rôle étiologique dans certains cas de MDH. Des études épidémiologiques ont montré une fréquence augmentée de lymphomes hodgkiniens dans les suites d'une mononucléose infectieuse. Des titres élevés d'anticorps dirigés contre les antigènes capsidiques EBV sont retrouvés lors du diagnostic de MDH. L'acide désoxyribonucléique (ADN) de l'EBV a été retrouvé dans le tissu ganglionnaire hodgkinien. Des techniques sensibles d'hybridation in situ basées sur la détection des acides ribonucléiques (ARN) non codants de l'EBV, exprimés à raison de 107 copies par cellule, ont montré que la cellule de Sternberg était infectée, de façon latente, dans 50 % des cas de MDH dans les pays industrialisés, et dans près de 100 % des cas, dans les pays tropicaux ou subtropicaux. Le sous-type A de l'EBV semble être l'agent pathogène le plus souvent en [49]

. Actuellement, la détection des transcripts EBER (Epstein-Barr encoded RNA) par hybridation in cause situ est la technique de choix pour détecter l'EBV dans les tissus humains. L'implication de l'EBV dans la MDH varie avec le type histopathologique, l'âge du sujet, l'existence d'une [38]

pathologie associée (sida ou autre déficit immunitaire) et les régions du globe . L'incidence de détection, tous sujets confondus, est de l'ordre de 40 %. Les taux de détection les plus élevés s'observent dans les formes à cellularité mixte (50-75 %). Dans les formes scléronodulaires, les résultats varient de 10 à 30 %. [88]

. Dans les MDH On note l'absence de détection du virus dans les formes à prédominance lymphocytaire survenant au cours du sida, les taux de détection du virus (type B en particulier) sont proches de 100 %. L'association est plus fréquente dans les pays du tiers-monde. L'âge semble également jouer un rôle dans l'incidence de cette association. Jarrett détecte, par hybridation in situ, l'ADN de l'EBV dans 71 % des cas après 50 ans et dans 54 % des cas avant 14 ans

[46]

.

L'EBV joue-t-il un rôle oncogénique direct, constitue-t-il une étape nécessaire dans le processus oncogénique ou favorise-t-il par une immunodépression, la survenue de la MDH ? L'analyse par southern-blot des séquences répétées terminales du génome d'EBV indique que la prolifération tumorale provient d'une seule cellule infectée par l'EBV montrant ainsi que l'infection par l'EBV précède l'expansion clonale de la cellule de [74]

Sternberg . Les cellules de Sternberg, infectées par l'EBV, expriment l'oncoprotéine virale LMP (protéine de latence membranaire). Cependant les mécanismes par lesquels l'EBV contribue à la genèse de la MDH ne sont pas connus. Les lésions histopathologiques de la MDH ne sont pas différentes dans les formes EBV-et EBV +. Ainsi, alors qu'in vitro, la protéine LMP induit l'expression du proto-oncogène bcl-2, les études in vivo n'ont montré aucune corrélation entre la présence de l'EBV et l'expression de bcl-2 par la cellule de Sternberg La détection d'un virus clonal lors du diagnostic, et sa persistance lors des rechutes, sont néanmoins des arguments en faveur d'un rôle pathogène actif.

[14]

.

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Physiopathogénie de la maladie de Hodgkin

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Il est généralement admis que la MDH est une hémopathie maligne clonale et que la cellule maligne correspondante est la cellule de Reed-Sternberg. Néanmoins l'origine de la MDH est inconnue et plusieurs questions restent posées à ce jour : ● ●

● ●

● ●

nature de la cellule normale dont la transformation aboutit à la survenue d'une MDH ; caractère monoclonal ou polyclonal de la prolifération, et ce aux différents stades ou dans les différents types de MDH ; rôle exact du virus EBV (cf supra) ; existence ou non de plusieurs entités étiopathogéniques au sein du cadre de ce qui est actuellement appelé MDH (cf infra) ; rôle des cytokines dans la physiopathologie de la MDH ; rôle d'un déficit immunitaire (cf supra).

Origine de la cellule de Hodgkin La cellule transformée à l'origine de la MDH n'est pas identifiée. Les deux lignées les plus souvent impliquées sont la lignée lymphoïde et la lignée histiomonocytaire. La caractérisation de ces cellules est rendue difficile par leur rareté : elles ne représentent que 1 à 2 % des cellules des tissus envahis au sein d'une population prédominante réactionnelle de lymphocytes et d'éosinophiles

[32]

. [32]

Des éléments nombreux et convergents sont en faveur d'une origine lymphoïde . Il faut néanmoins d'emblée préciser que certaines données, en particulier immunophénotypiques, sont clairement corrélées au sous-type histologique en cause de la MDH, et insister sur le caractère hétérogène (en particulier sur les plans histologique et immunophénotypique) de ce que l'on regroupe toujours sous le nom de MDH. Les différentes approches utilisées pour déterminer la nature des cellules hodgkiniennes et ayant donné des résultats en faveur d'une origine lymphoïde sont les suivants : ●

étude des lignées tumorales établies à partir de prélèvements hodgkiniens. Une revue récente fait état [32]

●

. de dix lignées répertoriées ; leur phénotype est toujours lymphoïde, soit de type B, soit de type T Ces lignées ne sont pas nécessairement représentatives de l'ensemble des cas de MDH : elles sont établies à partir de prélèvements (pleuraux 7/10) provenant de malades très évolués, ayant une histologie de type scléronodulaire neuf fois sur dix ; étude immunophénotypique effectuée par analyse des marqueurs exprimés par les cellules hodgkiniennes. Il s'agit des marqueurs lymphoïdes B (CD 19, CD20, CD21, CD22) ou T (CD2, CD3, CD4), des marqueurs d'activation lymphoïde (CD30, CD25, CD71, HLA DR) et des marqueurs histiomonocytaires. Les marqueurs spécifiques les plus souvent exprimés sont de type lymphoïde, et il est maintenant démontré qu'il s'agit plus souvent de marqueurs B que de marqueurs T. à ces marqueurs B ou T sont associés des marqueurs d'activation, CD30 en particulier. Parmi les marqueurs

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●

●

histiomonocytaires le CD15 est souvent exprimé ; étude cytogénétique. Bien que difficile, la réalisation de caryotypes à partir de prélèvements hodgkiniens a révélé, dans une minorité de cas, la présence d'anomalies clonales. Les caryotypes sont complexes, associant des anomalies de nombre (grandes hyperploïdies voisines de triploïdies ou de tétraploïdies) et des anomalies de structure, en particulier des anomalies impliquant les bandes chromosomiques 8q22-24, 11q23, 14q32 qui font partie des anomalies rencontrées dans des hémopathies lymphoïdes ; étude génotypique. Elle repose essentiellement sur la recherche de réarrangements clonaux des gènes de immunoglobulines (Ig) ou du récepteur T (TCR). La mise en évidence, difficile, de tels réarrangements est démontrée dans certains cas et constitue un argument très en faveur de l'origine lymphoïde de la MDH l'immunophénotype.

[32]

. Il existe enfin une corrélation nette entre le génotype et

Caractère clonal de la maladie de Hodgkin La démonstration de la nature clonale de la MDH est rendue difficile par la rareté des cellules hodgkiniennes. Les principaux arguments pour la nature clonale de la MDH sont le fruit des deux approches déjà citées : la cytogénétique, avec mise en évidence d'anomalies clonales (cf supra) et la biologie moléculaire, avec mise évidence de réarrangements clonaux des gènes des Ig et du TCR (cf supra).

Etudes cytogénétiques Le manque de rentabilité des caryotypes lié à la rareté des cellules de Hodgkin (et à leur faible indice de prolifération) peut être pallié par des études de type « fiction » qui permettent un caryotype in situ des seules cellules spécifiques. Cette technique combine un marquage immunophénotypique (CD30) et une technique d'hybridation in situ à l'aide de sondes d'ADN permettant une révélation par fluorescence (FISH). Cela permet de montrer l'existence, dans 100 % des cas, d'anomalies clonales à type d'hyperploïdies présentes dans la [87]

. Une autre approche est l'utilisation d'un trieur de cellules grande majorité des cellules CD30+ (sélectionnant les cellules exprimant le CD30) et l'analyse du contenu en ADN des cellules triées et de leur caryotype effectué sur noyaux interphasiques à l'aide de sondes alphoïdes (sondes chromosomiques spécifiques du centromère d'un chromosome donné). Les résultats confirment la présence d'anomalies clonales à type d'hyperploïdies

[45]

.

Etudes moléculaires Le même problème de sensibilité s'est posé pour la recherche de réarrangements clonaux, et ces études ont

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donné des résultats contradictoires : dans de nombreux cas, aucun réarrangement clonal ne peut être démontré. Certaines approches permettent d'améliorer la sensibilité de ces recherches. En travaillant uniquement sur des cellules sélectionnées par l'expression conjointe de CD20 et CD30, et isolées par micromanipulation, il est possible de mettre en évidence, par PCR, des réarrangement des gènes VH chez la totalité des patients étudiés, confirmant l'origine lymphoïde B de ces cellules. Dans la moitié des cas, des réarrangements clonaux [42]

. Cette étude sont identifiables ; chez d'autres patients, le profil est de type oligoclonal ou polyclonal confirme qu'une clonalité peut être démontrée dans la MDH. Elle soulève aussi le problème de l'existence de formes polyclonales (suggérant une transformation de plusieurs cellules) pouvant correspondre à des stades [83]

. Un tel modèle serait à rapprocher de évolutifs plus précoces et à des formes moins agressives l'évolution de certains syndromes de Sjögren ou des lymphomes EBV observés après transplantation, où l'on observe une transition entre polyclonalité et monoclonalité.

Rôle des cytokines Les cellules hodgkiniennes sont capables de sécréter de nombreuses cytokines qui interviennent dans la pathogénie de la maladie et expliquent en partie certains symptômes : en particulier des interleukines (IL-1, IL-2, IL-5, IL-6, IL-9) pour la lymphocytose et l'éosinophilie, le tumor-necrosis factor, pour la perte de poids, le transforming-growth factor (TGFβ), pour la fibrose des formes scléronodulaires, et des facteurs de croissance hématopoïétiques de la lignée granuleuse (G-CSF, GM-CSF et M-CSF). Ces cytokines sont aussi potentiellement responsables des signes généraux de la maladie (fièvre, amaigrissement, sueurs nocturnes) et pourraient expliquer en partie le déficit immunitaire de ces patients

[32]

. Haut de page - Plan de l'article

Symptomatologie Tableau typique

[68]

Atteinte ganglionnaire Elle domine le tableau clinique (fig 1). Le délai entre l'apparition des premiers symptômes et le diagnostic de MDH est souvent long. Il s'agit typiquement de ganglions persistants, lentement évolutifs. Les adénopathies cervicales et médiastinales sont décrites dans 70 à 80 % des tableaux initiaux. La localisation cervicale basse et, en particulier, sus-claviculaire est la plus caractéristique. L'envahissement des ganglions cervicaux hauts, axillaires et inguinaux est moins fréquent. Un site sous-diaphragmatique inaugural n'est rapporté que dans 3

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% des cas. Les adénopathies peuvent être isolées ou disséminées, souvent unilatérales mais toujours asymétriques. Le ganglion atteint est indolore, mobile et ferme avec ou sans inflammation locale, parfois associé à d'autres adénopathies confluantes. Les signes compressifs sont exceptionnels. L'atteinte splénique est évaluée cliniquement et classée dans les envahissements lymphatiques.

Signes systémiques Ils concernent environ un tiers des patients atteints de MDH. La fièvre est fréquemment oscillante, parfois désarticulée, rarement en plateau. Les sueurs nocturnes ou une perte de poids supérieure à 10 % peuvent compléter le tableau. Le prurit, classique chez l'adulte, est rarement décrit chez l'enfant.

Formes cliniques Atteinte hépatique ou digestive L'hépatomégalie est le témoin d'une forme avancée. Un ictère cholestastique peut également témoigner d'une compression du pédicule hépatique par une adénopathie. Les cellules malignes infiltrent parfois les parois oesophagiennes, duodénojéjunales, coliques ou rectales.

Envahissement médullaire L'incidence de l'envahissement médullaire est comprise entre 5 et 15 %. Elle s'élève lorsque des signes cliniques ou biologiques d'atteinte systémique constituent le tableau initial. L'atteinte médullaire s'accompagne souvent d'adénopathies de part et d'autre du diaphragme, d'une anémie, d'une leucopénie et d'une thrombopénie. Le type histologique le plus fréquemment associé est le type à cellularité mixte. Les lacticodéshydrogénases (LDH) sont élevées et la vitesse de sédimentation (VS) est supérieure à 40 à la première heure. L'atteinte médiastinale est rarement associée à l'envahissement médullaire (3,7 % des cas), alors qu'elle est présente dans 20 % des cas lorsque la moelle est indemne. L'impact pronostique de l'atteinte médullaire est discuté. Si l'envahissement médullaire est globalement lié à des formes évoluées de la maladie, une étude récente montre que dans le cadre de maladies disséminées, l'existence d'un envahissement médullaire ne définit pas à lui seul un groupe à haut risque

[67]

.

Atteinte pulmonaire Les formes pulmonaires micro- ou macronodulaires et pleurales sont souvent associées aux formes

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médiastinales. L'extension tumorale est locale à partir d'une adénopathie ou systémique dans les formes diffuses.

Atteinte osseuse La douleur et l'impotence fonctionnelle constituent les symptômes d'alarme, exceptionnellement révélateurs de la maladie. Les localisations les plus fréquentes sont le rachis, le bassin, les côtes et les membres. Les atteintes osseuses naissent par contiguïté d'un ganglion pathologique, ou s'inscrivent dans un tableau avancé avec envahissement polyviscéral.

Atteinte neurologique Les épidurites sont témoins d'un stade souvent avancé de la maladie. Elles sont responsables, par compression médullaire, de para- voire de quadriplégies nécessitant une décompression chirurgicale rapide. L'atteinte des nerfs crâniens est plus rare ; les rares cas de compression des IIe, IIIe, IVe et Ve paires crâniennes sont imputés à une infiltration tumorale. Certains syndromes cérébelleux, des cas de multinévrites ou d'encéphalopathies sont rattachés à des syndromes paranéoplasiques régressant sous chimiothérapie.

Atteinte cutanée Elle n'est rapportée que dans 0,5 à 3 % des cas. Les aspects cliniques sont très variés. Les plaques indurées et les nodules érythémateux de taille variable représentent l'atteinte spécifique. Ils surviennent plus volontiers dans les stades avancés. Des veinites nécrosantes, des ictyoses, des purpuras ont également été décrits

[36]

.

Atteinte rénale Les mécanismes d'altération de la fonction rénale dans le cadre de la MDH sont divers. De gros reins par infiltration tumorale, des glomérulonéphrites, des amyloses d'apparition tardive (2 à 8 ans d'évolution), des obstructions urétrales, des thromboses des veines rénales ont été observés. Histologiquement, le glomérule est le plus fréquemment le siège de lésions minimes voire membranoprolifératives ou de dépôts amyloïdes. Un dysfonctionnement des lymphocytes T associé à une libération accrue de lymphokines seraient impliqués dans la pathogénie de ces altérations

[17]

. Une hématurie, une hypertension ou un syndrome néphrotique

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peuvent en être les signes révélateurs. L'atteinte rénale régresse lors du traitement de la maladie primitive. Haut de page - Plan de l'article

Diagnostic anatomopathologique Le diagnostic positif de MDH est un diagnostic histologique. Il est fait, le plus souvent, sur une biopsie ganglionnaire qui retrouve une destruction partielle ou totale de l'architecture ganglionnaire et des cellules tumorales typiques (cellules de Reed-Sternberg) ou leurs variantes.

Cellules tumorales dans la maladie de Hodgkin

[21]

Cellule de Reed-Sternberg (RS) Elle constitue la cellule tumorale de la MDH. C'est une cellule de grande taille de 25 à 50 mm de diamètre avec un noyau volumineux, irrégulier et polylobé, dont la chromatine réticulée entoure un ou plusieurs gros nucléoles cernés d'un halo clair ; le cytoplasme est abondant, aux limites irrégulières, très basophile au Giemsa

[32]

.

Cellule de Hodgkin Plus petite, elle possède un cytoplasme moins abondant, un noyau monolobé, ou peu polypoïde, dont la chromatine est fine et les nucléoles peu visibles. Entre la cellule de RS et la cellule de Hodgkin, tous les intermédiaires existent.

Variantes de la cellule de RS ●

●

La cellule de Sternberg « lacunaire » comporte un noyau polylobé avec de petits nucléoles, un cytoplasme clair dont la partie périphérique peut être rétractée, caractéristique des formes sclérosantes nodulaires. La grande cellule est constituée d'un cytoplasme clair, d'un volumineux noyau avec une chromatine fine et des nucléoles petits se voyant dans la forme lymphohistiocytaire, dite cellule L et H ou cellule de type pop corn.

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Classifications histopathologiques

[20]

Classification de Lukes-Rye En quatre types, elle reste la classification de référence ●

●

[54]

(tableau I).

Le type 1 de Lukes-Rye est constitué par une infiltration nodulaire ou nodulaire et diffuse de lymphocytes et d'histiocytes ; les cellules tumorales et de type pop corn sont peu nombreuses. Cette forme est actuellement considérée comme une entité anatomoclinique distincte appelée « paragranulome de Poppéma et Lennert » (cf infra). Le type 2 se définit sur deux critères : une sclérose annulaire épaisse délimitant des nodules et la présence de cellules de RS lacunaires.

En fonction de l'aspect histologique de la population réactionnelle associée aux cellules de RS, on distingue plusieurs sous-groupes : ● ● ●

sous-groupe 1 : la population est exclusivement lymphocytaire (très rare) ; sous-groupe 3 : il existe une réaction granulomateuse polymorphe (le plus fréquent) ; sous-groupe 4F ou 4S selon l'existence d'une fibrose mutilante prédominante, ou d'une prolifération sarcomateuse riche en cellules tumorales.

Une forme de MDH « interfolliculaire » est actuellement individualisée et doit être considérée comme une MDH de type 2 débutante ; elle se caractérise par la persistance d'une architecture ganglionnaire avec une hyperplasie folliculaire réactionnelle et la présence de cellules tumorales dans les espaces interfolliculaires résidant sur un fond granulomateux (lymphocytes, plasmocytes, histiocytes, polynucléaires). ●

●

Le type 3 comporte un fond granulomateux avec persistance de lymphocytes en nombre variable et des cellules tumorales dispersées. Une fibrose pénicillée est rarement observée ; elle n'est jamais annulaire. Le type 4 comporte deux types : ❍ le type 4S, riche en cellules de RS ou Hodgkin ou variantes formant des plages cohésives ; ❍ le type 4F avec une fibrose mutilante dominante et de rares cellules tumorales.

La classification de Lukes-Rye avait initialement un intérêt pronostique. Actuellement, avec les progrès thérapeutiques réalisés, la valeur prédictive des types histologiques présente moins d'intérêt, et seule l'importance de la masse tumorale est corrélée à la survie.

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Classification histopathologique actuelle Elle individualise trois types de MDH

[20]

(tableau II).

Cas particulier du paragranulome nodulaire de Poppéma et Lennert

[66]

Il s'agit d'une forme rare, 2,5 % des cas , décrite en 1979 par Poppema et Lennert mais reconnue par Lukes et Butler en 1966 sous le type lymphohistiocytaire nodulaire. C'est une variété rare de diagnostic difficile. Elle répond aux critères morphologiques donnés par Jackson et Parker, en 1947, de paragranulome hodgkinien [24]

. L'architecture ganglionnaire est constamment folliculaire (ou folliculaire et diffuse) : les nodules lymphoïdes remplacent les follicules lymphoïdes hyperplasiques du cortex et se caractérisent par un aspect [35]

. Ils sont constitués exclusivement de petits homogène, avec absence de centre germinatif visible lymphocytes de phénotype B et plus ou moins de cellules histiocytaires, de rares cellules tumorales pop corn dispersées, parfois difficiles à reconnaître, mais indispensables pour poser le diagnostic. Les espaces interfolliculaires sont peu modifiés et comportent exceptionnellement quelques cellules tumorales. Leur profil immunophénotypique est également différent des cellules de RS classiques (cf infra). La présentation clinique est celle d'adénopathies périphériques cervicales, axillaires ou inguinales indolentes réalisant un stade I ou II selon la classification d'Ann Arbor, sans signe d'évolutivité clinique ou biologique et affectant en majorité de jeunes garçons adolescents. Ces formes semblent être associées à un pronostic favorable ; cependant, 5 à 10 % des cas peuvent évoluer vers un lymphome non hodgkinien agressif

[66]

Immunophénotype Il est défini par l'étude des marqueurs membranaires des cellules tumorales (tableau III). Aucun de ces marqueurs n'est spécifique. Il permet de confirmer le diagnostic histologique de MH.

Marqueurs témoins d'une activation cellulaire, non spécifiques Les cellules tumorales sont constamment CD30 positives (anti Ki-1 et Ber H2 positives) immunoréactivité est nécessaire au diagnostic de MDH.

[81]

et cette

.

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Marqueurs leucocytaires

[12]

L'antigène commun leucocytaire (CLA) ou CD45 est peu exprimé par les cellules de RS, sauf dans les formes lymphohistiocytaires.

Marqueurs B Dans les types 2 et 3 de Lukes, on note : ● ●

des cellules tumorales CD19 -, CD21 - et CD20 très rarement positives (10 à 20 %) ; la présence d'immunoglobulines intracytoplasmiques polytypiques.

Dans le paragranulome lymphohistiocytaire, on note : ● ●

l'expression d'un seul type de chaîne légère kappa ou lambda ainsi que la chaîne J ; des cellules CD20 +, CD22+.

Marqueurs T En immunohistochimie classique, les cellules de RS sont habituellement négatives pour les marqueurs T (CD3-).

Autres marqueurs non spécifiques exprimés On peut citer les marqueurs suivants :

●

●

[26]

CD15, marqueur de la lignée myélomonocytaire exprimé par les cellules tumorales dans plus de 80 % des cas de MDH ; antigène membranaire épithélial (EMA), rarement présent mais permettant de distinguer les MDH de [12]

●

des lymphomes anaplasiques à grandes cellules (LAGC) qui type 4S EMA dans la plupart des cas sont EMA+ ; LMP (protéine de latence membranaire du virus EBV) exprimée dans environ 50 % des MDH (90 % dans type 3, 100 % dans les MDH chez des patients VIH positifs, 30 % dans type 2, inférieur à 10 %

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dans les types 1 ou 4)

[38]

.

Immunophénotype particulier du paragranulome de Poppéma

[20]

Les cellules sont CD20+, CD45+, marqueurs lymphoïdes B+, EMA+, rarement CD30+ et toujours CD15(tableau III). Rarement, on fera appel à d'autres techniques (cytogénétique et biologie moléculaire) dans les cas où le diagnostic est difficile

[39]

.

Diagnostics différentiels Adénopathies réactionnelles non malignes Le cas le plus difficile est celui de la mononucléose infectieuse (MNI). Ce diagnostic différentiel se pose surtout pour les formes de MDH interfolliculaires ; en cas de MNI, il existe en effet une importante hyperplasie folliculaire réactive avec une expansion des territoires lymphoïdes T interfolliculaires faits d'immunoblastes, de plasmocytes, d'histiocytes et de quelques lymphocytes de petite taille ; les immunoblastes hyperplasiques peuvent avoir un aspect « sternbergoïde » mais le noyau et le nucléole sont plus petits que ceux de la vrai cellule de RS. L'immunophénotype aide à différencier les cellules réactionnelles de la MNI (CD45+, CD20+, CD15-) des cellules tumorales. Dans les deux cas, les cellules expriment le CD30 et la LMP. Certaines formes plus frustes de MNI, ayant l'aspect de lymphadénite chronique de PyringerKuschinka, posent moins de problèmes de diagnostic différentiel.

Autres adénopathies d'origine maligne Lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC) Le LAGC et la MDH, principalement les formes 4S (ou souvent de type II, sous-type 4S) ont des similitudes. La coexistence des deux types chez un patient a déjà été rapporté, ainsi que l'apparition secondaire d'un LAGC chez un patient traité auparavant pour une MDH. Cliniquement, le LAGC diffère de la MDH par l'infiltration extraganglionnaire (peau dans 20 %, tube digestif, poumon, plèvre) plus fréquente (supérieure à 40 %), et par la rareté de l'envahissement médullaire. De même, les rechutes locales sont plus rares

[27]

.

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D'un point de vue histologique, il existe une infiltration préférentielle des zones ganglionnaires paracorticales, des foyers de nécrose et une dissémination intrasinusoïdale. En revanche, la réaction granulomateuse est significativement moins importante. Sur le plan immunologique, on observe une expression diffuse du [51]

; une grande proportion des cellules exprime l'antigène EMA. Les cellules marqueur CD30 (Ki-1) tumorales sont souvent CD45+ et exceptionnellement CD15+ (inférieure à 20 %) ; enfin, elles n'expriment pas la protéine LMP du virus EBV. Certaines formes de LAGC ne peuvent être distinguées des MDH type 4S sur le plan morphologique et immunologique, et constituent des formes frontières. La cytogénétique peut aider quand elle retrouve la t (2 ; 5) typique du LAGC. Enfin, la biologie moléculaire permet de détecter la présence d'un transcript spécifique de fusion (cf. infra) ou d'un réarrangement des gènes du TCR et des Ig

[38]

.

Lymphomes non hodgkiniens T Ce diagnostic différentiel est plus rare chez l'enfant que chez l'adulte retrouve : ●

● ●

[5]

. En faveur d'un lymphome T, on

un aspect diffus de la lymphoprolifération ; quelques cellules lymphoblastiques T d'aspect « sternbergoïdes » peuvent causer une confusion morphologique avec la MDH ; une constante positivité du CD45 (CLA) et des marqueurs T (CD2, CD3, CD5, CD7) ; des translocations impliquant les gènes du TCR et un réarrangement monoclonal constant de ces gènes. Haut de page - Plan de l'article

Cytogénétique La cytogénétique n'a pas sa place dans le bilan systématique d'une MDH. Cet examen est en effet très difficile techniquement, compte tenu de la rareté des cellules hodgkiniennes. De plus il n'y a pas, à ce jour, d'impact éventuel d'un résultat cytogénétique sur la prise en charge thérapeutique d'une MDH. L'étude cytogénétique systématique des MDH ne se conçoit que dans le cadre de protocoles de recherche. à ce jour, la seule anomalie qui fait l'objet d'études systématiques au cours de la MDH est la t (2 ; 5)(p23 ; q35). Cette translocation, qui implique une nouvelle tyrosine kinase (alk : anaplastic lymphoma kinase dont le gène est situé en 2p23) est maintenant considérée comme spécifique des LAGC (dits aussi lymphome Ki-1). Elle est détectable par RT-PCR et plusieurs études ont ainsi recherché l'expression du transcript de fusion

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correspondant au cours de lymphomes classifiés comme MDH. Les premiers résultats sont contradictoires, soulignant l'hétérogénéité potentielle de la MDH. Néanmoins des études plus récentes permettent de conclure à l'absence ou à l'extrême rareté de cette translocation dans la MDH . Haut de page - Plan de l'article

Examens complémentaires Ils ont plusieurs objectifs : faire le diagnostic, évaluer l'extension et l'évolutivité de la maladie.

Diagnostic histologique La biopsie ganglionnaire avec examen histologique est indispensable pour établir le diagnostic de la MDH. Elle permet également d'en définir le type histologique ; l'étude immunologique est systématique (cf supra).

Bilan d'extension (fig 2 et 3) Imagerie A l'étage sus-diaphragmatique ●

●

La radiographie de thorax, de face et de profil, permet l'examen du thymus, des ganglions latérotrachéaux, latéro- et interbronchiques et enfin des adénopathies hilaires (fig 4). Le scanner thoracique est indispensable. En 1983, une étude montre que la radiographie de thorax est mise en défaut par le scanner thoracique chez 5 des 10 patients explorés (Rostock). Les atteintes de la paroi thoracique, parenchymateuses, rétrocardiaques et péricardiques sont mieux définies. Une masse médiastinale représentant plus du tiers du diamètre thoracique incite à choisir un traitement plus [79]

●

. intensif que ne l'indique le seul stade théorique La scintigraphie au gallium semble plus performante pour détecter les localisations médiastinales que les atteintes abdominales. Diverses études ont tenté d'évaluer cette méthode. La sensibilité et la [31]

. King compare spécificité de cet examen au diagnostic sont respectivement de 93 % et 100 % scintigraphie et scanner thoraciques dans l'évaluation des patients après le traitement d'induction ; il en ressort que les valeurs prédictives positive et négative de la scintigraphie sont de 90 et 92 % contre [50]

●

. 83 et 48 % pour le scanner La place de l'imagerie par résonance magnétique est discutée. Son intérêt est en cours d'évaluation, en particulier dans le cadre du bilan des atteintes pariétales et des masses résiduelles après traitement [80]

.

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A l'étage sous-diaphragmatique ●

La lymphographie bipédieuse est la méthode la plus classique d'évaluation des ganglions rétropéritonéaux. Elle est jugée plus sensible que le scanner seul dans l'évaluation de l'atteinte abdominale (80 % contre 20 %)

[4]

. Elle étudie bien les adénopathies para-aortiques et pelviennes

[57]

●

●

, mais plus difficilement les chaînes intrapéritonéales caeliaques, hépatiques, spléniques et mésentériques. Elle est techniquement difficile à réaliser chez l'enfant et le nombre de faux positifs est supérieur à celui que l'on rencontre chez l'adulte. L'échographie abdominale permet une bonne exploration de la région hépatosplénique et de l'étage susmésocolique. Réalisée par un opérateur entraîné, elle est très contributive, y compris pour de petits ganglions. Leur taille est considérée comme pathologique au-delà de 1 cm. Néanmoins, elle ne détecte pas les anomalies de structure. L'échographie peut servir de guide à des ponctions hépatiques dirigées. Le scanner abdominal est performant dans la recherche d'adénopathies lomboaortiques et iliaques. Sa sensibilité dans l'estimation de l'atteinte splénique est évaluée à 19 % dans une étude américaine [57]

. Une étude française rétrospective de 1983 à 1993 reprenant 102 dossiers d'enfants récente explorés par lymphographie, échographie et scanner abdominaux souligne l'intérêt de l'association échographie-scanner. En effet, aucun patient n'a de lymphographie pathologique lorsque les autres examens sont normaux alors que, chez 14 patients, la lymphographie est faussement interprétée [16]

●

. comme positive La scintigraphie osseuse se justifie lorsqu'il existe des signes d'appel cliniques. Elle complète alors la radiographie standard centrée sur la zone douloureuse.

Laparotomie exploratrice Elle tient une place très variable selon les équipes. Une étude américaine rapporte que le bilan d'extension de [4]

. Une autre équipe montre que l'association de 37 % de leurs 46 patients a été modifié par la laparotomie plusieurs facteurs de risques cliniques et biologiques permet de suspecter un envahissement sousdiaphragmatique dans 15 à 20 %, alors qu'en leur absence, le risque est ramené à moins de 4 % ; dans les [63]

. L'intervention comprend une cas intermédiaires, la laparotomie reste la méthode de référence inspection de tout l'abdomen, l'ablation de la rate, plusieurs biopsies hépatiques et ganglionnaires paraaortiques et iliaques orientées par la palpation et la lymphographie préopératoire. La splénectomie partielle n'a pas d'intérêt puisque l'atteinte peut être focale. L'exploration est parfois couplée à une transposition des ovaires avant une irradiation abdominopelvienne. Les complications précoces infectieuses ou hémorragiques de la laparotomie représentent environ 1 % des cas. Les occlusions intestinales sur brides sont rapportées dans 3 à 12 % des observations. Les risques infectieux de la splénectomie (infection à pneumocoques, en particulier) imposent des vaccinations préalables (contre les pneumocoques, les méningocoques A + C,

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l'Haemophilus de type b et une antibiothérapie prophylactique. L'attitude française actuelle est d'explorer les patients par échographie et scanner abdominaux couplés, sans avoir recours à la lymphographie. On réserve la chirurgie à des indications exceptionnelles, les autres moyens d'investigation semblant suffisants pour détecter les localisations tumorales. L'association de la radiothérapie et de la chimiothérapie, couramment utilisée est jugée suffisamment éradicatrice pour des lésions minimes.

Biopsie médullaire Elle est préférée à la ponction de moelle compte tenu de la possibilité d'atteinte focale. L'exploration médullaire ne se justifie pas chez tous les patients. Une équipe américaine a montré que, dans les MDH disséminées, le pronostic et le traitement sont identiques avec ou sans envahissement médullaire. Les patients atteints de maladie localisée ont très rarement une moelle envahie, mais le traitement est alors radicalement différent. Sur ces constatations, une équipe italienne propose une exploration médullaire uniquement dans les formes localisées et discute l'opportunité de biopsies médullaires unilatérales plutôt que bilatérales sur des arguments statistiques. En France, les patients atteints de formes localisées avec des signes généraux, ou de formes disséminées, ont une exploration bilatérale.

Evolutivité Les examens biologiques apprécient l'évolutivité de la maladie. La numération formule sanguine (NFS) peut retrouver une anémie inflammatoire. Une cytopénie est possible dans le cas d'un envahissement médullaire. Une lymphopénie est retrouvée dans les formes avancées. L'éosinophilie est inconstante (15 %). La VS est significative si elle est supérieure à 40 à la première heure. Une fibrine supérieure à 5 g/L, un fer sérique inférieur à 70 mg/L, une leucocytose supérieure à 12 000/mm3 avec une polynucléose supérieure à 70 %, et enfin des α2 globulines supérieures à 20 g/L sont considérés comme des signes biologiques d'évolutivité.

Stades de la maladie (fig 5) Au terme de ces explorations, le stade d'extension de la maladie est défini. On distingue quatre stades selon la classification d'Ann-Arbor établie en 1971 (tableau IV). Les stades de I à III définissent l'extension de proche en proche des relais ganglionnaires. Le suffixe « E » ajouté au stade signifie un envahissement extraganglionnaire par contiguïté d'une atteinte ganglionnaire : il sera traité dans le même champ d'irradiation. Le stade IV correspond à une MDH disséminée. Diverses études, américaines et françaises, considérant la répartition des patients selon le stade de leur

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maladie au diagnostic recensent environ 25 à 30 % de stade I, 40 % de stade II, 20 à 25 % de stade III et 10 % de stade IV . Il n'y a pas, en majorité, de signes « B »dans les stades I et II. Les signes d'évolutivité cliniques et biologiques permettent d'affiner cette classification. Une fièvre supérieure à 38 °C pendant au moins une semaine, une perte de poids de plus de 10 % ou des sueurs profuses nocturnes (imposant le changement de linge), font classer le patient dans le groupe B ; en cas d'absence de ces trois éléments, il appartient au groupe A. En ce qui concerne la biologie, une VS élevée, une hyperfibrinémie, une hyper-α 2-globulinémie, une hyposidérémie avec une sidérophiline normale constituent les marqueurs de l'évolutivité ; « a » désigne leur absence et « b » la présence d'au moins deux d'entre eux. Le suffixe « E » correspond à une atteinte viscérale contiguë à une atteinte ganglionnaire, qui ne modifie pas le stade I, II ou III. La rate est considérée comme un territoire ganglionnaire. Haut de page - Plan de l'article

Principes du traitement La MDH est le premier modèle de tumeur maligne curable par la polychimiothérapie et la radiothérapie combinées.

Principes de la radiothérapie Elle est utilisée en association à la chimiothérapie exclusive .

[82]

. Certains traitent les stades I par une radiothérapie

Equipement L'irradiation est délivrée par un accélérateur linéaire ou de type télécobalt ; les patients reçoivent respectivement des photons de haute énergie (rayons X de 4 à 10 MeV), ou l'énergie délivrée par le 60Co. Le type de rayonnement est choisi en fonction du site à irradier. L'énergie utilisée est d'autant plus grande que la zone à traiter est profonde. Exemples : ●

rayons X de 5 MeV ou

60Co,

si aire inférieure à 10 cm (aires cervicales) ;

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● ● ●

rayons X de 5 à 10 MeV, entre 10 et 15 cm ; rayons X d'énergie supérieure à 10 MeV si aire supérieure à 15cm (barre lomboaortique, médiastin) ; les électrons peuvent être utilisés pour des volumes ganglionnaires superficiels limités.

Dose optimale La dose optimale curative est de 40 Gy permettant de détruire la quasi-totalité des cellules tumorales. Il s'agit d'une irradiation fractionnée à raison de cinq séances/semaine de 1,8 à 2 Gy, quelle que soit la dose. Cependant, ces doses exposent l'enfant à des séquelles majeures. L'association d'une chimiothérapie à la radiothérapie a permis de réduire la dose à 20 Gy, en cas de réponse d'au moins 70 % à la chimiothérapie première, avec des résultats identiques en termes de contrôle local de la maladie . En cas de réponse insuffisante à la chimiothérapie, la dose nécessaire est de 40 Gy à l'ensemble du volume. Des surimpressions peuvent être discutées au cas par cas. Une dosimétrie à partir de coupes sagittales et transversales est effectuée dans chaque cas.

Champs d'irradiation (fig 6, tableau V) Ils sont déterminés par le bilan d'extension initial. Les volumes cibles tiennent compte des territoires initialement envahis et du volume résiduel après la chimiothérapie.

Irradiation des aires ganglionnaires sus-diaphragmatiques En cas d'irradiation cervicale, toute la largeur du cou est incluse dans le champ. Les limites sont, en haut, les mastoïdes, en bas, le bord inférieur des clavicules. Le médiastin est limité en haut par les creux susclaviculaires et en bas par l'espace D9-D10, incluant la silhouette cardiaque. L'irradiation en « mantelet » associe le cou et le médiastin et les creux axillaires. Les poumons, le larynx, la thyroïde, la moelle cervicale et les têtes humérales sont protégés. Des soins dentaires sont systématiques chez les patients dont les glandes salivaires sont irradiées.

Irradiation des aires ganglionnaires sous-diaphragmatiques Elle forme une barre lomboaortique avec irradiation splénique voire un champ en Y inversé dont la limite supérieure est D9-D10 et dont la limite inférieure est le bord supérieur des cotyles, incluant les chaînes

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iliaques. Les organes génitaux sont très sensibles aux radiations. En cas d'irradiation des chaînes iliaques, une transposition des ovaires le plus latéralement possible doit être proposée aux filles, étant donné le risque de stérilité. En cas d'irradiation inguinocrurale, les testicules sont exposés. L'irradiation du tube digestif donne des troubles du transit et des douleurs abdominales. Un régime sans lait et sans gluten est nécessaire en cas d'irradiation abdominale. Le rein gauche est par ailleurs dans le champ d'irradiation splénique. En cas d'irradiation sus- et sous- diaphragmatique, un calcul des doses dans la zone de superposition évite un surdosage, en particulier sur la moelle épinière. Un intervalle de 2 à 4 semaines, selon la dose délivrée, est respecté entre les deux temps de l'irradiation.

Irradiation d'organes Les deux poumons sont irradiés jusqu'aux culs-de-sac costodiaphragmatiques à une dose de 12 Gy, le foie en totalité à la dose de 12 Gy et les os à la dose de 20 à 30 Gy avec une marge de sécurité de 2 cm.

Chimiothérapie La MDH est le premier modèle de tumeur maligne curable par la polychimiothérapie. Plusieurs drogues sont actives isolément et l'association de plusieurs drogues en cures intermittentes marque un grand progrès dans les résultats obtenus ; leur efficacité combinée est supérieure en termes de rémission complète et de survie . Les diverses associations de drogues sont présentées dans les tableaux VI, VII et VIII. Le nombre et les types de cures varient selon les équipes. L'alternance des cures (MOPP et ABVP) est jugée moins toxique

[79]

.

Echecs Formes réfractaires Elles sont rares. La réponse à la chimiothérapie est un facteur pronostique majeur ; en effet, la différence en termes de survie sans rechute (RFS) est significative entre les bons répondeurs à la chimiothérapie (RFS 90 %) et les mauvais répondeurs (RFS 18 %).

Rechutes

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Elles sont également rares. La majorité des rechutes (95 %) sont observées les 4 premières années après la fin du traitement. La gravité des rechutes dépend du traitement reçu. Le délai de rechute est un facteur pronostique important puisque seulement 30 % des rechutes survenant durant la première année seront mis en deuxième rémission

[53]

également été employé

[79]

. La cure de MINE est utilisée en première intention, le MOPP/ABVD hybride a .

Place de l'autogreffe de cellules souches et de l'allogreffe Le pronostic des formes réfractaires et des rechutes est mauvais avec une survie inférieure à 20 %. Cependant, des études faites chez les adultes montrent une amélioration des résultats avec une intensification thérapeutique et une autogreffe de cellules souches. Peu d'études pédiatriques pures ont été menées.

Autogreffe (tableau IX) [91]

Une étude montre un taux de survie sans récidive de 39 % et un risque de rechute de 52 %, la majorité des patients ayant reçu un conditionnement par chimiothérapie seule. Divers conditionnements à la greffe peuvent être utilisés : chimiothérapie exclusive (BEAM) , ou chimiothérapie associée à irradiation corporelle totale (ICT) (tableau V).

Allogreffe de moelle géno-identique (tableau IX) En cas de MDH stade IV, avec envahissement médullaire, elle évite le risque de contamination du greffon par des cellules tumorales et fait intervenir l'éventuel effet bénéfique de la GVH à visée antitumorale (non démontré dans cette maladie). Cependant, des études ne montrent pas de supériorité de l'allogreffe par rapport à l'autogreffe, l'effet positif éventuel de la GVH étant contrebalancé par la toxicité . Les résultats globaux (associant les allo-, auto- et greffes syngéniques) sont 21 % de survie, 18 % de survie sans événement (SSE), 65 % de rechutes et 49 % de décès toxiques. Le taux de rechute dans le groupe allogreffe géno-identique est moins important que dans le groupe autogreffe mais la survie globale, la SSE et la mortalité par toxicité ne sont pas significativement différentes. Haut de page - Plan de l'article

Complications liées au traitement de la maladie de Hodgkin

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Séquelles de la radiothérapie Si la tolérance immédiate (rares vomissements, dysphagie ou radiomucite) est généralement bonne, les conséquences à moyen et long terme de la radiothérapie sont parfois préoccupantes. Elles dépendent de l'âge, de la dose d'irradiation et du volume irradié. ●

●

Les défauts de croissance osseuse et des tissus mous ne se voient que chez l'enfant irradié jeune, et pour des doses supérieures à 30 Gy : ils se traduisent par un défaut de croissance du maxillaire inférieur (micrognathisme, cou gracile), un thorax étroit, une cyphose dorsale, de petites clavicules et des anomalies du développement costal. Une fibrose rétropéritonéale, un lymphoedème des membres inférieurs sont rapportés dans les suites d'une irradiation sous-diaphragmatique. [34]

Les complications cardiaques de la radiothérapie sont actuellement bien connues : péricardite aiguë au cours de l'irradiation du médiastin, ou constrictive, plus tardive dans un délai de 6 mois à 20 ans, fibrose progressive du péricarde, anomalies valvulaires, troubles de conduction, et anomalies des artères coronaires. Dans une série de 635 enfants et adolescents traités pour MDH, suivis pendant 10 ans, 12 décès de cause cardiovasculaire (sept infarctus, trois valvulopathies et deux péricardites constrictives), 11 fibroses péricardiques, sept troubles de conduction sont rapportées. Dans une série ancienne, 7 % des 86 enfants irradiés pour MDH présentent une péricardite constrictive

[30]

. Aucune

[33]

●

. complication n'est rapportée pour des doses inférieures à 25 Gy Les complications respiratoires sont plus discutées. Quelques observations de fibrose pulmonaire radiologique ou purement fonctionnelle (baisse de la diffusion pulmonaire pour le monoxyde de [2]

. Une carbone : DLCO) sont rapportées, en relation avec des doses de rayonnement importantes étude rétrospective portant sur 25 enfants ayant subi une irradiation médiastinale ne montre pas [44]

●

. La bléomycine potentialise ce risque. d'effet significatif sur les volumes pulmonaires à 5 ans Les complications endocriniennes sont peu fréquentes, aux doses d'irradiation actuellement utilisées. Si une insuffisance thyroïdienne mineure (élévation isolée de la thyroid stimulating hormone, TSH) n'est pas rare (30 à 40 %), la baisse des hormones thyroïdiennes circulantes est peu fréquente (3 à 5 %) et l'expression clinique de l'hypothyroïdie reste exceptionnelle. Le risque d'apparition d'un cancer de la [70]

. Le risque d'insuffisance ovarienne thyroïde serait 15,6 fois celui attendu dans l'étude d'Hancock est fonction de la situation des ovaires par rapport au champ d'irradiation : il est nul si un ovaire est en dehors du champ, et représente 68 % si les deux ovaires y sont inclus. La puberté survient normalement jusqu'à une dose d'irradiation ovarienne de 7 Gy ; une dose de 20 Gy provoque toujours un impubérisme ou un arrêt du développement pubertaire. Aux doses intermédiaires, on peut observer [10]

. La des insuffisances ovariennes partielles, avec des aménorrhées plus ou moins durables transposition des ovaires en position haute avant l'irradiation permet d'éviter cette complication. Des [11]

. Lors de lésions utérines irréversibles sont également rapportées chez les filles impubères l'irradiation en Y inversé, les testicules peuvent recevoir de 3 à 10 % de la dose totale. Chez

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l'adolescent, l'azoospermie inévitable est généralement transitoire

[78]

.

Séquelles de la chimiothérapie La toxicité immédiate des différentes drogues est maintenant bien connue et spécifique de chaque produit utilisé. Il est nécessaire d'insister sur la toxicité cardiaque aiguë (réversible) des anthracyclines (doxorubicine) et sur la toxicité pulmonaire de la bléomycine, pouvant être incluse dans certains protocoles thérapeutiques. La toxicité tardive des anthracyclines (doxorubicine) est de mieux en mieux documentée. Des anomalies de la fonction myocardique sont mises en évidence par échographie chez près de 20 % d'enfants traités dans les 10 ans qui suivent la chimiothérapie

[33]

. Une défaillance cardiaque clinique peut survenir [58]

. L'optimisation du dans l'année qui suit le traitement ou beaucoup plus souvent 10 à 20 ans plus tard temps de perfusion de l'anthracycline (dont l'efficacité antitumorale reste à démontrer) pourrait prévenir ce type de complication, en attendant la mise sur le marché des protecteurs myocardiques (Cardioxane

®) [69].

La complication la plus importante liée aux chimiothérapies usuelles est l'atteinte de la fertilité masculine. Certaines drogues utilisées dans le cadre des protocoles de chimiothérapies associée à la MDH sont susceptibles de léser l'épithélium germinal, la sécrétion de testostérone restant normale. Les spermatogonies différenciées et les spermatocytes de premier ordre sont particulièrement sensibles aux effets de certains antimitotiques, comme les alkylants, pouvant entraîner une azoospermie et une stérilité définitive. Le MOPP associe deux substances particulièrement toxiques pour les gonades (chlorméthine et procarbazine) et tous les patients pubères sont azoospermiques pendant 18 mois après la fin du traitement. Après 5 ans, 55 % des [59]

patients sont encore azoospermiques, mais une récupération est encore possible après plus de 10 ans . Aucun effet-dose n'a pu être clairement établi, et la récupération reste imprévisible au plan individuel. L'effet direct des drogues est d'autant plus important que l'âge de l'enfant est peu avancé. Les effets testiculaires de l'ABVD sont moindres et la fréquence de l'azoospermie ne dépasse pas 30 à 35 % selon les séries : la récupération est habituelle dans les 2 années qui suivent. Les différentes associations de polychimiothérapie (MOPP, ABVD) ne semblent pas avoir entraîné d'insuffisance ovarienne chez les enfants traitées et ce, après un recul de 1 à 10 ans. La plupart des traitements sont suivis d'une puberté normale. Quelques cas d'aménorrhées persistantes, avec des taux bas d'oestradiol et des taux élevés de gonadrotophines sont rapportés lorsque le traitement concerne des jeunes filles pubères. Une réduction du stock des petits follicules [10]

est observée, après exposition aux alkylants, avec un risque possible ultérieur de ménopause précoce L'effet endocrinien des protocoles récents proposés dans le traitement de la MDH est en cours d'évaluation.

Tumeurs secondaires Le risque d'apparition d'une seconde tumeur chez les patients traités pour une MDH est connu depuis 1972 et l'utilisation des premiers protocoles de chimiothérapie, utilisant les médicaments alkylants. Le risque de

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[1]

leucémie aiguë secondaire est de 4 à 6 % dans les 20 années suivantes, selon les séries : il s'agit essentiellement de leucémies aiguës non lymphoblastiques. Le risque est plus faible en cas de radiothérapie seule (1-2 %) et croît (6-8 %) devant l'association chimiothérapie-radiothérapie. Une phase de myélodysplasie précède l'acutisation. Des anomalies touchant le chromosome 5 ou 7 sont rapportées. à côté des leucémies aiguës secondaires à l'utilisation des alkylants, il est rapporté des leucémies aiguës secondaires à l'utilisation d'épidpodophyllotoxines (VP16) survenant avec un délai plus court. La rareté des observations rapportées est liée à un emploi moins fréquent de ce type de drogue. Plusieurs études internationales portant sur plusieurs milliers d'enfants traités, avec un suivi médian de 7 à 12 ans concluent à un risque de seconde [86]

. Plusieurs tumeur maligne de 20 % à 20 ans, résultat comparable aux données connues chez l'adulte types de tumeurs sont rapportés (lymphome non hodgkinien, ostéosarcome, carcinome mammaire, carcinome thyroïdien, mélanome, neurofibrosarcome, histiocytose maligne, leucémie aiguë non lymphoblastique). Certains facteurs de risque accru sont mis en évidence : stade plus élevé de la maladie initiale corrélé avec l'intensité de la chimiothérapie, existence préalable d'une rechute, patients féminins. L'âge au diagnostic semble discriminant : les leucémies aiguës sont plus rares si le diagnostic initial de MDH [7]

. La est fait avant l'âge de 12 ans, mais le risque de tumeur solide n'apparaît pas lié à l'âge de l'enfant présence d'agents alkylants dans les protocoles de chimiothérapie constitue le principal facteur de risque. Haut de page - Plan de l'article

Conclusion La MDH a été décrite en 1832 par Sir Thomas Hodgkin. Plus de 150 ans après, l'origine lymphoïde de cette hémopathie maligne et ses rapports avec le virus d'Epstein-Barr sont de mieux en mieux précisés. Des formes anatomocliniques sont en cours d'individualisation ; le paragranulome de Poppéma et Lennert (ancien type 1 de la classification de Lukes-Rye), maintenant considéré comme une entité distincte, est sorti du cadre nosologique de la MDH. D'autres voies de recherche portent sur le rôle du caractère monoclonal ou polyclonal de la prolifération cellulaire ou l'impact de l'immunophénotype. Les gènes impliqués dans la MDH restent à identifier. Ces différentes approches permettent une meilleure compréhension de cette hémopathie et, in fine, une optimisation du traitement. Chez l'enfant, plus de 90 % des stades I-II-III sont guéris par un traitement combiné associant polychimiothérapie et radiothérapie. Ces bons résultats permettent la désescalade thérapeutique en cours, permettant une guérison à l'idéal sans séquelle liée au traitement. Le pronostic des stades IV, autrefois sévère, est amélioré grâce à un traitement alourdi. Le pronostic des rechutes reste grave : cela justifie la recherche de facteurs pronostiques initiaux, et l'individualisation de formes anatomocliniques particulières permettant une intensification thérapeutique en première ligne et une amélioration du taux de guérison.

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Toute référence à cet article doit porter la mention : Carole Fagnou, Bertrand Chevallier, Thierry Leblanc, AnneFrance Ray. Maladie de Hodgkin de l'enfant. EMC (Elsevier Masson SAS), Pédiatrie - Maladies infectieuses, 4082-J-20, 1997

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Pédiatrie - Maladies infectieuses [4-091-A-10]

Epilepsies et convulsions de l'enfant

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Olivier Dulac : Professeur des Universités, praticien hospitalier Service de neuropédiatrie, hôpital Saint-Vincent-de-Paul, 82, rue Denfert-Rochereau, 75674 Paris cedex 14, France.

Résumé L'époque où tous les nourrissons et enfants qui venaient de faire une crise recevaient du phénobarbital est révolue. Certes, la vie n'est pas en danger, mais les fonctions mentales le sont. Les choix thérapeutiques précoces prennent une importance croissante à mesure que de nouveaux produits sont mis à la disposition du clinicien et que leurs indications sont affinées, en règle plusieurs années avant que l'administration ne soit en mesure de l'officialiser. Les nouveaux médicaments ne sont pas simplement indiqués dans les épilepsies rebelles aux médicaments conventionnels. Il y a des indications de première intention susceptibles de bouleverser le cours de la maladie. L'arrivée prochaine d'autres produits très prometteurs ne fera qu'accentuer cette tendance. Comme toujours, les bons choix dépendent d'un bon diagnostic. Celui-ci ne peut plus être simplement celui d'épilepsie. Il faut préciser laquelle, et le plus vite possible. Le recours au spécialiste avec ses moyens d'investigation détaillés doit être une décision précoce, comme pour le traitement d'une affection potentiellement sévère, quelle qu'en soit la nature, dès lors que le diagnostic précis ne paraît pas possible de façon simple.

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Approche physiopathologique (+) Généralités (+) Convulsions occasionnelles (+) Différents types d'épilepsie (+) Etats de mal Traitement (+)

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Approche physiopathologique Les connaissances physiopathologiques sont encore éparses et bien loin de constituer un édifice cohérent. Elles proviennent de l'expérimentation animale et de la clinique humaine.

Neurone Le neurone présente un potentiel de membrane résultant de la différence de concentration des différents ions dans les secteurs intra- et extracellulaires. Les ions peuvent changer de secteur à travers des canaux ioniques spécifiques de chacun. Pour un ion donné, le sens et la vitesse du flux à travers le canal dépendent de la différence de concentration et du potentiel de membrane. Chaque ion a un potentiel d'équilibre propre pour lequel le flux entrant et le flux sortant s'équilibrent : en conditions normales, le flux de certains ions (Ca++ et Na+) produit une dépolarisation, celui des autres ions (K+ et Cl-) une hyperpolarisation. L'ouverture des canaux ioniques est soit voltage dépendante (K+, Na+, Ca++), soit due à l'action d'un [63]

agit sur deux types de récepteurs (GABAa neurotransmetteur. L'acide gamma-amino-butyrique (GABA) et GABAb), contrôlant respectivement des canaux Cl et K. Le glutamate peut interagir avec des récepteurs ionotropiques (KA, AMPA, NMDA) ou métabotropiques. Les récepteurs ionotropiques activent des canaux

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cationiques (Na/K) qui sont dans certains cas perméables au calcium (les récepteurs NMDA et certains récepteurs AMPA). L'activation des récepteurs métabotropiques glutamatergiques induisent plusieurs effets qui sont globalement excitateurs

[81]

.

En somme, une légère dépolarisation (sous l'effet du glutamate agissant sur un récepteur AMPA par exemple) ouvre le canal calcique voltage dépendant qui accélère la dépolarisation de la cellule ; l'augmentation de la concentration calcique intracellulaire provoque alors une ouverture des canaux potassiques calcium dépendants qui assurent une puissante repolarisation. En outre, il y a une recaptation du glutamate dans la synapse avec colibération de GABA par les interneurones.

Synchronisation pathologique La répartition des récepteurs excitateurs et inhibiteurs n'est pas homogène le long des dendrites et sur le corps neuronal, de sorte qu'il y a un gradient de répartition de la surface à la profondeur du néocortex pour les grandes cellules pyramidales, les récepteurs excitateurs étant distaux sur les dendrites, et les récepteurs inhibiteurs proximaux, près du corps neuronal. La production de GABA est essentiellement due à des interneurones disséminés dans le cortex, ainsi qu'à certaines voies longues, en particulier d'origine cérébelleuse. On conçoit que divers facteurs puissent favoriser des phénomènes de synchronisation pathologique : par exemple, toute modification importante de la composition hydroélectrolytique intracellulaire ou interstitielle, notamment à l'occasion d'un oedème, favorise cette dépolarisation ; un défaut de synthèse des neurotransmetteurs inhibiteurs (la pyridoxinodépendance puisque la pyridoxine est le coenzyme de la GAD [glutamic acid decarboxylase], enzyme qui synthétise le GABA) ; une diminution du nombre des neurones [64]

GABA (sensibles à l'ischémie néonatale) ou de leur intégration fonctionnelle dans le réseau ; un bouleversement de la répartition des récepteurs des neurotransmetteurs dans le cortex du fait d'une désorganisation de son architecture (dans certaines malformations corticales) ; une diminution de l'efficacité de la transmission synaptique du type dépression à long terme. Au contraire, certains facteurs réduisent la synchronisation : les troubles de conscience et les troubles métaboliques (acidose...) et interviennent probablement dans l'arrêt spontané de la décharge critique. Du point de vue électrique, le phénomène de dépolarisation hypersynchrone produit une pointe, tandis que l'inhibition se traduit par une onde lente.

Polymorphisme de la décharge critique et ses conséquences

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La décharge peut être uniquement tonique ou interrompue, voire entrecoupée par des phénomènes inhibiteurs. Dans le cortex moteur, la première éventualité réalise une crise tonique, la seconde une myoclonie (dans ce cas, l'inhibition est assez puissante pour faire cesser la décharge), la troisième une crise clonique (dans ce cas, l'inhibition ne fait qu'interrompre très brièvement mais de façon répétée la décharge). Du point de vue électrique, les trois phénomènes produisent respectivement une activité rapide peu ample, une pointe-onde, et l'alternance d'une activité rapide peu ample d'une part et d'ondes lentes d'autre part. Cette distinction concerne les différentes aires corticales. La traduction clinique comporte à la fois une composante positive (contraction tonique ou clonique) et une composante négative (incapacité à réaliser une activité motrice volontaire dans le même territoire musculaire par exemple). L'expression clinique de la composante positive en est évidemment très diverse selon le type de phénomène et la topographie de l'aire corticale mise en jeu. En particulier, une pointe-onde dans le cortex non moteur peu n'avoir aucune traduction clinique autre qu'une modification très brève de la conscience ou de la fonction cognitive élective sous-tendue par l'aire corticale mise en jeu. Seuls des tests très sophistiqués sont en mesure de déceler ce qui paraît être « infraclinique ». Néanmoins, la répétition du phénomène à une très grande échelle peut perturber plus ou moins la fonction de façon progressive et insidieuse et interférer avec le fonctionnement mental. En particulier, si ce phénomène se produit essentiellement dans le sommeil, il peut générer une perte progressive de la fonction : celle-ci est régulièrement inhibée pendant le sommeil au lieu d'être consolidée. Ce sont les encéphalopathies épileptiques dans lesquelles une détérioration progressive des fonctions cognitives est corrélée avec les anomalies dites intercritiques, non pas avec les crises. L'expression clinique de la composante négative est plus univoque, puisqu'il s'agit de la perte transitoire de la fonction correspondante, qui peut durer au-delà de la crise, produisant un déficit durant plusieurs heures, voire plusieurs jours par un phénomène purement fonctionnel.

Diffusion des phénomènes critiques Les décharges peuvent s'étendre de proche en proche, lentement, en tache d'huile sur le cortex ou envahir une autre partie du cerveau en suivant un faisceau anatomique, d'un hémisphère à l'autre par le corps calleux, d'un lobe à l'autre par les voies intrahémisphériques, ou entre le cortex et le thalamus, voire le tronc cérébral

[41]

.

Signes cliniques Ils traduisent la mise en jeu successive des différentes aires cérébrales et l'observation clinique donne une idée assez précise du déroulement des événements dans le temps et l'espace. Les plus aisés à reconnaître sont les phénomènes moteurs, végétatifs ou sensoriels. L'analyse des processus plus élaborés mettant en jeu les fonctions gnosiques ou le langage posent plus de problèmes, de même que la conscience. Cette dernière

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est perturbée lorsque soit le tronc cérébral, soit une proportion importante de la surface corticale, est mis en [61]

. Quant aux automatismes, ils peuvent être critiques, c'est-à-dire reproductibles par stimulation jeu d'une aire corticale, ou liés à une simple diminution de la vigilance.

Conséquences locales Les conséquences locales de la décharge hypersynchrone concernent la barrière hémocérébrale et la circulation capillaire locale. ●

La perméabilité de la barrière hémocérébrale augmente transitoirement, ce qui favorise la constitution d'un oedème interstitiel nocif, mais peut également augmenter la pénétration tissulaire de certaines [66]

●

. molécules, par exemple les médicaments Dans l'intervalle des crises, le débit sanguin cérébral régional (DSCr) est diminué dans le foyer épileptogène qui comporte la région lésée du cerveau (nécrose, dysplasie), mais est plus étendue qu'elle : le volume concerné peut diminuer progressivement sur une période de plusieurs semaines ou mois si les crises sont tout à fait contrôlées

[9]

.

Au cours d'une crise, le DSCr augmente fortement, de plus de moitié, et ceci peut être observé à l'oeil nu en peropératoire et décelé par des moyens non invasifs isotopiques (tomographie par émission de photon unique ou de position). Cette augmentation de débit qui persiste plusieurs minutes se fait au détriment de régions du cerveau non impliquées dans la décharge. Dans les encéphalopathies épileptiques, le DSCr est augmenté durant la période d'activité paroxystique « intercritique » intense, mais s'effondre lorsque celle-ci disparaît après avoir persisté durant plusieurs mois ou années.

Vigilance Elle modifie l'excitabilité. La veille et le sommeil paradoxal réduisent l'excitabilité et diminuent la diffusion des phénomènes critiques, tandis que la somnolence et le sommeil lent les favorisent

[55]

.

Conséquences des crises Elles sont multiples : d'une part elles peuvent produire une facilitation des crises ultérieures empruntant les mêmes circuits neurophysiologiques, d'autre part elles peuvent produire des lésions de dépopulation neuronale.

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●

●

[16]

La potentiation à long terme (PLT) : dans l'hippocampe, la survenue d'une décharge hypersynchrone favorise l'apparition des suivantes, même au-dessous du seuil qui provoque une crise épileptique. Cette facilitation est sous-tendue par une augmentation de l'efficacité de la transmission excitatrice glutamatergique (PLT) et/ou par une diminution de l'efficacité de la transmission inhibitrice GABAergique (dépression à long terme [DLT]), les deux effets aboutissant à une hyperexcitabilité du réseau neuronal. Ces deux phénomènes (PLT glutamate et DLT GABA) sont déclenchés par la mise en jeu des récepteurs NMDA et l'entrée de calcium dans les neurones aboutissant à un phénomène d'anabolisme protéique. La croissance axonale : elle fait apparaître des circuits aberrants avec constitution de néosynapses [62]

●

. dont le rôle physiologique demeure inconnu Le risque de nécrose neuronale : il est très difficile à estimer et a certainement été surévalué par le passé. Il est certain notamment que la grande majorité des lésions qui font suite à un état de mal convulsif du nourrisson résultent plus de la cause des crises (ischémie, encéphalite...) que des crises [54]

. Néanmoins, les crises prolongées peuvent produire des désordres neurovégétatifs elles-mêmes qui à leur tour sont la cause de lésions neuronales, en particulier dans le cervelet et les régions occipitales, rolandiques et temporales. Au maximum, un oedème étendu peut perturber la circulation sanguine locale et par conséquent l'apport énergétique. D'autre part, certaines crises ont une expression neurovégétative prédominante avec troubles du rythme cardiaque et oedème pulmonaire neurogène létaux

[47]

.

Maturation Chez le sujet jeune, il faut tenir compte des phénomènes de maturation. Les études d'imagerie fonctionnelle montrent qu'ils intéressent d'abord les régions occipitales et rolandiques de bas en haut, puis le carrefour pariéto-temporo-occipital, enfin la région frontale, cette dernière entre 6 mois et 2 ans chez l'homme. Ainsi, les zones sensorielles et motrices maturent avant les zones dévolues aux fonctions d'anticipation et de programmation

[19]

.

Ce phénomène de maturation a plusieurs implications : ●

●

●

il peut y avoir un déséquilibre transitoire de maturation entre les voies activatrices et les voies inhibitrices, qui accentue l'excitabilité durant une période plus ou moins longue de la vie chez le sujet jeune ; des lésions épileptogènes peuvent rester muettes jusqu'à ce que la région où elles sont situées deviennent matures ; si la décharge intéresse une aire qui sous-tend une fonction en développement, cette fonction est déstructurée de façon sévère et durable.

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Lésion corticale et prédisposition génétique Les lésions corticales épileptogènes sont variées, aiguës et chroniques. Elles ne sont pas toujours visibles radiologiquement. Il est clair que dans certains cas, il y a une prédisposition familiale. Celle-ci est très variée : il peut y avoir la transmission mendélienne d'un trouble métabolique ou d'une dysplasie, d'une aberration chromosomique transloquée, ou la transmission d'un facteur maternel, infectieux ou autre. Certains facteurs génétiques ont une transmission encore non précisée. La prédisposition aux anomalies électroencéphalographiques (EEG) semble suivre une hérédité mendélienne dominante mais la pénétrance est des plus variables et ne répond à aucune règle actuellement connue. En outre, il n'y a pas de véritable dichotomie entre épilepsie lésionnelle et prédisposition génétique : bien des situations semblent répondre à la sommation des deux causes.

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Généralités Définitions Par définition, une convulsion est liée à une contraction brusque et involontaire de la musculature striée qui peut être épileptique ou occasionnelle (syncope ou migraine convulsivante, hypoglycémie...). Une crise épileptique est l'expression clinique d'une décharge hypersynchrone, qu'elle soit convulsive ou non. Une épilepsie est une affection caractérisée par la récurrence des crises épileptiques et/ou des perturbations motrices ou cognitives liées à des anomalies EEG paroxystiques intercritiques. Différents types d'épilepsie se distinguent selon les caractéristiques critiques et intercritiques, l'âge de début et l'évolution. Ce sont les syndromes épileptiques. Une encéphalopathie convulsivante associe un retard mental et des crises motrices. Sous le terme encéphalopathie épileptogène sont généralement groupés les syndromes dans lesquels les anomalies intercritiques semblent être la cause principale de la détérioration mentale. Un état de mal épileptique est une situation épileptique durable : il peut être convulsif ou non convulsif.

Données épidémiologiques Environ 5 % des enfants présentent au moins une crise convulsive avant 5 ans. Dans la moitié des cas, elle est simplement due à la fièvre et très bénigne. Les convulsions occasionnelles sont d'autant plus fréquentes que l'enfant est plus jeune, de sorte que la plupart des convulsions sont occasionnelles chez le nouveau-né, proportion qui s'inverse chez l'enfant. C'est la raison pour laquelle on parle de convulsions du nouveau-né ou du nourrisson, bien qu'à cet âge il puisse y avoir d'authentiques épilepsies également.

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L'incidence annuelle de l'épilepsie est de l'ordre de 120/100 000 dans la première année, puis de 40/100 000. Une étiologie est trouvée dans moins d'un quart des cas. Le retentissement mental de l'épilepsie est important chez l'enfant, de sorte que plus de 30 % d'entre eux ont un retard plus ou moins sévère

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Certaines épilepsies du petit enfant ont une durée très courte : quelques jours chez le nouveau-né, quelques semaines chez le nourrisson, quelques mois ou années chez l'enfant, de sorte que le traitement peut être interrompu d'autant plus tôt après la dernière crise que l'enfant était plus jeune à ce moment. En revanche, plus d'un tiers des enfants gardent des crises plus de 10 ans après le début, les facteurs de risque étant les crises fréquentes, le retard mental et les signes neurologiques

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Mode d'entrée dans la maladie ●

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Des crises convulsives peuvent être focales ou généralisées. Elles peuvent être fébriles avant l'apparition de crises sans fièvre, en particulier chez le nourrisson. Elles peuvent être toniques, tonicocloniques, cloniques ou myocloniques, ou réaliser une contraction axiale brusque et soutenue se répétant en salves (spasmes). Des chutes peuvent être dues à une atonie ou à une projection en avant, voire une secousse suivie d'une atonie, empêchant le mouvement protecteur. Des épisodes paroxystiques non moteurs peuvent être végétatifs (apnée du nouveau-né ou du nourrisson, érythrose) ou comportementaux (terreur ou rire), ou simplement limités à une rupture du contact isolée, ou avec des secousses des paupières ou des automatismes. Une perte progressive élective des fonctions motrices ou gnosiques peut, chez le nourrisson, concerner le contact oculaire et culminer en un comportement autistique. Chez l'enfant, ce sont les fonctions de langage (voire un comportement de sourd) ou du lobe frontal, une apraxie buccale.

Démarche diagnostique Distinguer une crise épileptique de ce qui n'en est pas pose parfois problème : un certain nombre d'enfants avec syncope et surtout avec hémiplégie alternante du nourrisson sont également épileptiques.

Crise épileptique Le déroulement de l'événement critique permet de distinguer une crise épileptique de ce qui n'en est pas (tableau I, fig, 1) et de localiser la décharge sur le cortex. Toutefois, les phénomènes paroxystiques du [60]

réveil sont souvent difficiles à identifier, même avec EEG et vidéo critiques difficile de reconnaître des apnées critiques du nouveau-né ou du nourrisson.

. à l'inverse, il est parfois

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Une classification internationale a été élaborée afin de permettre des échanges d'informations entre les équipes, en particulier pour ce qui est des effets thérapeutiques (tableau II). Néanmoins, cette classification est réductrice et ne tient pas compte de la richesse sémiologique qui varie d'un patient à l'autre. Elle omet l'existence chez le nourrisson de crises hémicorporelles qui peuvent se prolonger en état de mal (syndrome hémiconvulsion-hémiplégie qui n'est pas un véritable syndrome mais un type de crise), de crises qui débutent de façon motrice généralisée et se prolongent sur une seule partie du corps, et de spasmes épileptiques (intermédiaires entre crise tonique généralisée et myoclonie massive) qui plus qu'un syndrome sont un type de crises. L'analyse des crises ne peut pas uniquement reposer sur la sémiologie observée par l'entourage, même à [75]

l'aide d'une vidéo. L'enregistrement des phénomènes moteurs et végétatifs est souvent nécessaire, à l'aide d'un enregistrement polygraphique, en particulier cardiographique et myographique. Le myogramme seul permet de distinguer les secousses myocloniques d'un mouvement de rattrapage faisant suite à une décharge atonique. La nature de la décharge EEG critique ainsi que des anomalies postcritiques (foyer d'ondes lentes, vitesse de récupération d'une activité de fond normale) contribuent au diagnostic. Vidéo (enregistrement simultané de l'EEG et du patient) et polygraphie sont donc complémentaires. Il est possible d'envisager la topographie de la décharge critique en tenant compte de la sémiologie clinique (tableau III). Reconnaître les crises du lobe frontal qui sont brèves, fréquentes et surtout nocturnes peut être délicat : le patient endormi ouvre les yeux, grimace et redresse le tronc en criant, présente des mouvements lents de torsion du tronc et de la tête, des mouvements alternatifs de flexion-extension des membres.

Etat intercritique Il est précisé par l'examen somatique et neurologique, l'évaluation des fonctions mentales et l'EEG. Le diagnostic des convulsions occasionnelles tient compte des antécédents familiaux, de l'anamnèse immédiate, de l'existence de fièvre, du type de crises, de l'existence de signes déficitaires et d'anomalies cutanées (éruption) ou viscérales. Les examens neuroradiologiques, l'étude du liquide céphalorachidien (LCR), les examens biochimiques (sang et urines) et hématologiques concourent au diagnostic étiologique. Les examens biologiques ou histologiques trouvent leur indication dans certaines situations faisant suspecter une étiologie précise : affection métabolique, foetopathie. Il en est de même de l'examen ophtalmologique (malformations ou syndromes neurocutanés) et dermatologique (syndromes neurocutanés).

Fonctions mentales

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Elles doivent être comparées à celles du sujet de même âge à l'aide de tests standardisés dans le cadre d'un examen neuropsychologique qui inclut les fonctions gnosiques et praxiques, la latéralité, la mémoire, l'attention, le langage et le comportement. Il permet de préciser si certaines fonctions sont perturbées de façon élective et contribue à localiser le foyer, à éclairer la cause d'éventuels troubles du comportement, ainsi que celle d'un éventuel échec scolaire et de la stratégie à envisager pour y faire face

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Electroencéphalogramme intercritique Il précise le fonctionnement cérébral normal : répartition, fréquence et réactivité du rythme de base, fuseaux de sommeil. Il peut montrer une activité rapide thérapeutique ou due à certaines malformations cérébrales. Il cherche surtout un foyer d'ondes lentes et l'existence de pointes, polypointes ou pointes-ondes, voire d'un tracé évocateur d'une situation clinique particulière : pointes rolandiques, pointes-ondes généralisées à 3 Hz, pointes-ondes lentes, hypsarythmie. L'endormissement et le sommeil lent peuvent faire apparaître des anomalies non visibles durant la veille. La stimulation lumineuse intermittente (SLI) réalisée durant la veille et dès l'âge de 1 an peut contribuer à faire apparaître des pointes-ondes généralisées à 3 Hz ; l'hyperpnée également, mais elle peut aussi révéler un foyer d'ondes lentes. La découverte d'anomalies EEG ne permet pas à elle seule d'en affirmer le caractère pathologique : la fièvre peut faire apparaître des ondes lentes ; 3 % des enfants d'âge scolaire non épileptiques ont des pointes rolandiques ou des pointes-ondes à 3 Hz (fig 2) ; chez les enfants qui ont eu des convulsions fébriles, la proportion monte à 30 %. Leur présence n'indique pas un risque d'épilepsie suffisant (3 à 10 %) pour justifier un traitement. De sorte qu'un enfant peut avoir des migraines convulsivantes ou des pointes à l'EEG sans être épileptique. à l'inverse, certaines épilepsies ne comportent aucune anomalie intercritique, même pendant le sommeil. Certains sujets d'âge scolaire présentent des décharges focales rythmiques thêta aiguës qui ressemblent en tout point à une décharge critique, répétées avec une grande fréquence, mais sans manifestations cliniques concomitantes. Enfin, certains sujets sans aucune manifestation critique présentent des troubles cognitifs dans la sphère du langage ou beaucoup plus globaux, et des pointes-ondes continues durant le sommeil. Il paraît raisonnable de les inclure dans le groupe des épileptiques car leur tableau électroclinique est tout à fait superposable à celui d'autres patients qui présentent en outre de rares crises épileptiques, et parce que, lorsque le traitement parvient à supprimer les pointes-ondes continues, on assiste à une amélioration franche des fonctions cognitives dans un délai de quelques semaines.

Exploration neuroradiologique

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L'exploration neuroradiologique est indiquée chaque fois qu'il y a des raisons de suspecter une lésion cérébrale : ceci est particulièrement le cas chez le nourrisson ou en cas de signes neurologiques ou de retard mental. La région à explorer peut être indiquée au radiologue en tenant compte de la sémiologie clinique et de l'EEG. L'absence de foyer d'ondes lentes à l'EEG ne permet pas d'écarter la possibilité d'un processus expansif. Chez le nouveau-né, on ne peut pas se contenter d'une échographie qui méconnaît un oedème localisé, sauf s'il est hémorragique. En revanche, certaines épilepsies (absences infantiles ou épilepsie à paroxysmes rolandiques) ont des caractéristiques cliniques et EEG suffisamment remarquables pour qu'il soit possible d'en affirmer le caractère idiopathique sans qu'une exploration neuroradiologique soit utile. Le CT scan est rarement suffisant et doit être complété par une imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) ; il est utile pour déceler des calcifications (maladie de Bourneville), et dans la première année de vie où l'IRM peut être prise en défaut avant la myélinisation. Plusieurs séquences en IRM sont nécessaires à l'exploration des enfants épileptiques : T1 axial et sagittal, T2 axial et coronal. Cette dernière est en effet la seule façon d'explorer correctement la région temporale interne. En outre, l'injection de gadolinium est utile si une malformation vasculaire ou une tumeur est suspectée. L'inversion-récupération et la FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) (qui neutralise le signal du LCR) sont utiles pour déceler une malformation corticale.

Imagerie fonctionnelle L'imagerie fonctionnelle constitue un trait d'union entre l'exploration fonctionnelle (EEG) et morphologique (CT scan, IRM). Elle est surtout utile pour localiser un foyer épileptogène non décelable par l'EEG, pour clarifier le substratum anatomofonctionnel de certains troubles cognitifs, et dans l'exploration préchirurgicale. Il s'agit de scintigraphies tomographiques utilisant divers traceurs émetteurs de rayons gamma, recueillis à travers un collimateur (SPECT : single photon emission computed tomography) ou de positions (PET : positron emission tomography, émetteurs de deux rayons gamma orientés à 180° l'un de l'autre, ce qui permet d'en préciser l'origine). Ils sont respectivement spécifiques du débit sanguin (PET et SPECT) et du métabolisme (PET) cérébraux. Le SPECT est moins coûteux, plus simple à réaliser, plus aisé à répéter, [17]

; le PET a une meilleure définition et permettant des études de populations et des études longitudinales permet l'utilisation de ligants spécifiques d'activités métaboliques, de débit sanguin et de neurotransmetteurs

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Convulsions occasionnelles

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Convulsions occasionnelles du nouveau-né et crises occasionnelles non fébriles du nourrisson Anoxo-ischémie per partum Les crises apparaissent en général 6 à 24 heures après la naissance ; elles sont toniques généralisées et/ou cloniques alternantes. Il existe des décharges EEG sans crise et des manifestations cliniques sans expression EEG. Les tracés EEG intercritiques ont une grande valeur pronostique.

Ramollissement cérébral localisé du nouveau-né Le début est entre 8 et 72 heures de vie, par des crises partielles motrices durant quelques minutes, et se répétant dans le même territoire durant 1 à 3 jours.

Méningites purulentes Dans la période néonatale, elles sont souvent insidieuses et non fébriles : des convulsions peuvent en être la première manifestation. Leur signification est variable : hyponatrémie, oedème cérébral, ramollissement artériel ou veineux, abcès du cerveau (nouveau-né).

Encéphalites herpétiques du nouveau-né La survenue de crises est inconstante ; elle a une signification péjorative.

Désordres métaboliques transitoires

[57]

La majorité des désordres hydroélectrolytiques observés chez le nouveau-né et le nourrisson provoque des troubles fonctionnels sans lendemain.

Déshydratation aiguë Les crises sont la conséquence de l'un des mécanismes suivants : thrombose, collapsus, ou intoxication par le sel.

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Thrombose veineuse intracrânienne Une capacité insuffisante de concentration des urines provoque à l'occasion de troubles digestifs, même modérés, une hypernatrémie sévère, de 160 à 190 mEq/L, une hyperazotémie de plus de 1 g/L et une acidose métabolique ; le LCR est xanthochromique. Les crises apparaissent 12 à 48 heures après le début de la réhydratation. Les convulsions de certaines néphropathies telles que le syndrome néphroanémique doivent en être rapprochées. Leur mécanisme est inconnu : hypertension artérielle, thrombose cérébrale ou désordres métaboliques. Collapsus cardiovasculaire Intoxication par le sel Complication de l'ingestion d'une soupe de carottes trop salée suivie d'une réhydratation relativement hyponatrémique.

Hyponatrémie Elle est provoquée par une perfusion trop abondante ou désodée, exceptionnellement par la prise orale d'eau pure.

Hypocalcémie Chez le prématuré et chez le nouveau-né de mère diabétique, elle se révèle durant les premiers jours de vie, son intensité est directement corrélée à l'importance de la prématurité, et apparemment sans relation franche avec la gravité des manifestations cliniques observées, trémulations, convulsions, que la correction de l'hypocalcémie modifie peu(fig 3). Chez l'enfant à terme, l'hypocalcémie apparaît à la fin de la première semaine et résulte d'une ostéomalacie ou d'une hyperparathyroïde maternelle.

Hypoglycémie Dans les affections métaboliques héréditaires telles que les glycogénoses, elle est paradoxalement bien

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tolérée et rarement compliquée de crises convulsives. Dans les hyperinsulinismes par hyperplasie langerhansienne, les crises sont associées à d'autres troubles neurologiques et ont une signification pronostique sévère. Le problème le plus difficile est l'hypoglycémie néonatale des enfants hypotrophiques ou nés de mère diabétique. La situation dans ces cas est rarement pure et des troubles circulatoires chroniques prénataux sont probablement une cause déterminante des crises et des séquelles neurologiques.

Traumatismes crâniens Un traumatisme minime peut provoquer, en l'absence de toute lésion cérébrale, des vomissements et des crises convulsives éventuellement répétées par un mécanisme purement vasculaire fonctionnel et totalement [65]

. Des lésions cérébrales plus ou moins étendues, dues à une déchirure des veines pontcorticoréversible durales ou à une torsion différentielle des substances blanche et grise, provoquent des troubles neurologiques dont les crises convulsives ne sont qu'un des éléments ; elles surviennent avec un retard de plusieurs heures.

Intoxications médicamenteuses et ménagères Il n'existe pas de tableau clinique spécifique. Néanmoins, des myoclonies sont sans conteste un élément évocateur. Certaines intoxications sont accompagnées de troubles majeurs de conscience et laissent des séquelles sévères. D'autres donnent des manifestations bruyantes mais sans lendemain.

Syndrome de prémort subite

[7]

Entre 2 et 5 mois de vie, certains nourrissons développent un état de mal de crises partielles motrices, alternant d'un côté et de l'autre et durant de 1 heure à 4 jours. Les crises sont cloniques avec parfois une composante tonique. Dans l'intervalle des crises, le nourrisson est inconscient, hypotonique et présente parfois un syndrome pyramidal.

Convulsions de sevrage chez les nouveau-nés de mère droguée Crises occasionnelles fébriles du nourrisson Méningite purulente

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Des crises convulsives peuvent révéler ou compliquer une méningite purulente ; elles résultent de complications variées : hyponatrémie, oedème cérébral, thrombose artérielle ou veineuse.

Encéphalite herpétique Les crises sont partielles motrices de la face et du membre supérieur, brèves mais répétées, du moins au début. Leur topographie et leur survenue au deuxième et troisième jour de fièvre sont très suspectes, bien que l'âge de leur survenue soit celui des convulsions fébriles.

Hyperthermie maligne du nourrisson Ce cadre est encore mal défini et probablement hétérogène.

Convulsions fébriles Ce sont des crises provoquées par la fièvre en l'absence d'infection du système nerveux. Elles ont donné lieu à une très abondante littérature : des ouvrages détaillés brièvement ici.

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justifient que le sujet ne soit traité que

Elles sont la cause la plus fréquente de convulsions du nourrisson puisque, selon les régions du globe, 2 à 7 % des nourrissons en présentent au moins une. Elles surviennent entre 9 mois et 5 ans, avec un pic de fréquence au milieu de la deuxième année. Elles ont une origine génétique certaine, car 30 % des nourrissons concernés ont des antécédents familiaux de convulsions fébriles, la transmission se faisant selon un mode multifactoriel, voire dominante avec faible pénétrance. La fièvre résulte de causes variées, le plus souvent otorhinolaryngologiques ou les vaccinations anticoquelucheuse, antimorbilleuse. Les crises apparaissent surtout à la montée de la température, de sorte qu'elles sont parfois la première manifestation de la fièvre. Neuf fois sur dix, il s'agit de crises généralisées toniques ou tonicocloniques ; dans les autres cas, elles sont atoniques ou cloniques généralisées, voire hémicloniques. Elles sont brèves, sauf dans les cas où elles ne concernent qu'un hémicorps. Une méningite purulente et une encéphalite herpétique sont les deux principales affections qui demandent un traitement spécifique et doivent être écartées avant de conclure à une convulsion fébrile. En pratique, une ponction lombaire est le plus souvent nécessaire avant l'âge de 1 an pour écarter une méningite purulente, tandis que

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chez le nourrisson plus âgé, l'absence de signes neurologiques suffit à écarter ce diagnostic. La sémiologie des crises est l'élément le plus évocateur de l'encéphalite herpétique où le LCR, l'EEG et le scanner peuvent être normaux au début.

Evolution Les principales difficultés, une fois écartée une infection du système nerveux, sont de savoir d'une part s'il s'agit d'une simple convulsion fébrile ou de la première crise d'une épilepsie, et d'autre part s'il existe un risque de crise prolongée sévère en cas de récidive. L'âge de survenue et les caractéristiques cliniques de la crise sont des éléments déterminants. Dans 80 % des cas, la crise est dite simple, car brève, unique, généralisée tonique et parfois suivie de quelques secousses cloniques ; dans les autres cas, elle est dite compliquée, car unilatérale, prolongée, suivie d'un déficit moteur focal répété le même jour, ou apparue dans la première année de vie. Le risque de voir se développer une épilepsie sévère ne concerne que les convulsions fébriles compliquées, en particulier lorsqu'elles sont survenues avant l'âge de 1 an. Le risque d'état de mal convulsif fébrile diminue après l'âge de 1 an et devient très faible après l'âge de 2 ans ; en outre, des convulsions fébriles généralisées de plus de 30 minutes peuvent, dans la deuxième année, ne laisser aucune séquelle. En revanche, les crises qui réalisent avant l'âge de 1 an un état de mal de plus de 1 heure, ou un syndrome HH, sont celles qui comportent le risque le plus élevé de séquelles motrices et mentales et d'épilepsie sévère ultérieure

[72]

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Parmi les épilepsies qui succèdent aux convulsions fébriles, il en est de sévères : épilepsie myoclonique sévère du nourrisson, dont la première crise survient toujours avant 1 an et épilepsie partielle temporale dont la première crise fébrile survient souvent avant 1 an ; dans ces deux cas, la sévérité de l'épilepsie peut être réduite par un traitement préventif continu. à l'inverse, certaines épilepsies généralisées idiopathiques ou partielles bénignes sont précédées par des convulsions fébriles simples : dans ces cas, la prévention ne peut pas prétendre réduire les risques dus à cette épilepsie car elle sera de toute façon bénigne. Ce contraste est encore accentué par les résultats paradoxaux et trompeurs de l'EEG intercritique : après une crise fébrile de la première année, il est le plus souvent dépourvu de pointes et de pointes-ondes, bien que cet âge corresponde au risque maximal d'épilepsie grave ultérieure ; au contraire, après des convulsions fébriles plus tardives, l'EEG peut montrer un foyer de pointes ou des pointes-ondes généralisées alors que le seul risque est de voir se développer une épilepsie bénigne.

Après vaccination Les phénomènes paroxystiques qui surviennent après vaccination posent des problèmes particuliers. Des convulsions fébriles peuvent être provoquées par le vaccin antimorbilleux ; elles sont dans la plupart des cas bénignes. Après vaccination contre la coqueluche, les encéphalites périveineuses authentiques sont

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exceptionnelles. La responsabilité des vaccins, en particulier anticoquelucheux, dans la genèse d'épilepsies sévères, est plus douteuse, hormis leur possible rôle révélateur : dans notre expérience, ces épilepsies sont en effet le plus souvent les caractères des syndromes épileptiques qui débutent au même âge : il s'agit essentiellement de spasmes infantiles ou de l'épilepsie myoclonique sévère du nourrisson. Au Danemark, la modification du calendrier des vaccinations n'a pas modifié la fréquence ni l'âge de la survenue des spasmes infantiles. L'existence d'antécédents familiaux de convulsions fébriles n'est pas une contre-indication aux vaccinations

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Traitement Le traitement des convulsions fébriles reste discuté. Les données précédentes encouragent à traiter préventivement et de façon continue dès la première crise, lorsque celle-ci est survenue dans la première année ou est accompagnée de signes suggérant une lésion cérébrale. Le valproate est mieux toléré que le phénobarbital. En l'absence de récurrence, il n'est indiqué que jusqu'à l'âge de 18 mois. En revanche, les autres cas semblent plutôt relever d'un traitement discontinu lors de la fièvre. Mais comme les crises sont souvent révélatrices de la fièvre, l'efficacité du diazépam par voie orale ou rectale risque d'être décevante.

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Différents types d'épilepsie Moins d'un quart des épilepsies de l'enfant et du nourrisson sont dues à une lésion identifiable sur les données cliniques, neuroradiologiques, voire biologiques ou suspectée au vu d'un retard mental préexistant : elles sont dites symptomatiques. Au contraire, près d'un tiers surviennent sans évidence de lésions cérébrales, ont des caractéristiques cliniques et EEG aisément identifiables, et sous réserve d'un contrôle des crises, l'enfant a un développement normal : ces épilepsies sont qualifiées d'idiopathiques ou primaires. Mais une grande proportion des épilepsies survient sans évidence de lésions cérébrales (développement préalable normal, explorations neuroradiologiques normales) et sans avoir les caractéristiques cliniques et EEG des épilepsies idiopathiques actuellement identifiées : le terme cryptogénique qui les qualifie sous-entend que leur cause, probablement lésionnelle dans la plupart des cas, n'est pas visible ; toutefois, il est vraisemblable que cet ensemble comporte aussi des groupes idiopathiques non encore identifiés

Différents syndromes épileptiques Syndromes épileptiques du nouveau-né Convulsions néonatales bénignes idiopathiques

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Elles ont été initialement décrites sous le nom de « convulsions du cinquième jour », terme malheureux car des affections insidieuses et sévères telles que des méningites purulentes peuvent être révélées à cet âge par des convulsions ; au contraire, le cinquième jour n'est autre que le pic de fréquence du début de la période des convulsions néonatales bénignes idiopathiques (CNNBI) qui s'étend du premier jour de vie à la sixième semaine, 95 % des cas survenant entre le troisième et le septième jour. Leur fréquence a été estimée à 6 % des épilepsies de l'enfant dans la seule étude épidémiologique prenant en compte les crises néonatales. Les crises sont cloniques, souvent partielles et/ou apnéiques, jamais toniques ; elles durent 1 à 3 minutes, débutent dans un hémisphère et peuvent s'étendre à l'autre hémisphère ; leur topographie alterne souvent d'une crise à l'autre. Les décharges EEG correspondantes sont surtout rolandiques, unilatérales ou généralisées, d'emblée ou secondaires ; elles réalisent des pointes et des ondes lentes rythmiques, jamais une activité de fréquence alpha. Les crises se répètent, parfois fréquentes, durant une période de 3 heures à 3 jours, en moyenne 20 heures, et au maximum 6 semaines dans les formes débutant après la première semaine. Au début, les crises sont électrocliniques ; à la fin, il s'agit parfois de pures décharges EEG. Dans l'intervalle des crises, l'état neurologique est normal et l'EEG montre dans plus de la moitié des cas, durant la veille et le sommeil, un aspect « thêta pointu alternant », non spécifique mais corrélé à une évolution favorable quelle que soit la cause. Les convulsions néonatales bénignes familiales (CNNBF) sont rares ; la transmission en est dominante, liée au chromosome 20 dans la majorité des cas, mais il existe une hétérogénéité génétique. Les crises débutent habituellement plus tôt que les CNNBI et se répètent durant une plus longue période. L'état neurologique est normal entre les crises. L'expression critique a souvent une composante tonique. L'EEG montre rarement l'aspect « thêta pointu alternant ». La survenue ultérieure de convulsions fébriles, voire d'une épilepsie bénigne (11 %), qui a parfois les caractères de l'épilepsie à paroxysmes rolandiques, est plus fréquente que dans les CNNBI. Dans ces deux formes très bénignes d'épilepsie, les crises sont peu sensibles au traitement et l'abstention thérapeutique paraît être l'attitude la plus sage.

Encéphalopathie épileptique avec « suppression-burst » Ce groupe débute dans les 3 premiers mois de vie par une association de crises partielles et de crises généralisées qui peuvent être des myoclonies massives, des crises toniques ou des spasmes toniques (spasmes débutant brusquement mais prolongés par un phénomène tonique). L'EEG montre une alternance de bouffées généralisées, de polypointes et de séquences plus ou moins longues de « silences électriques » (fig 4).

Encéphalopathie myoclonique néonatale Les myoclonies prédominent, l'EEG ne montre habituellement pas de différence entre la veille et le sommeil.

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Elle est rebelle au traitement et souvent létale en quelques mois. Diverses erreurs innées du métabolisme ont été identifiées (hyperglycinémie sans cétose, acidémies glutarique, propionique ou méthylmalonique). Même quand ceci n'est pas le cas, il peut y avoir une récurrence familiale et l'examen neuropathologique est négatif. Aucun traitement ne se montre efficace.

Syndrome d'Otahara En l'absence de myoclonies, l'EEG est souvent légèrement moins altéré, respectant une différence veillesommeil. C'est l'encéphalopathie épileptique néonatale (syndrome d'Otahara), souvent due à une malformation cérébrale, syndrome d'Aicardi, hémimégalencéphalie, microgyrie ou dysplasie olivodentelée. Un traitement précoce et vigoureux par vigabatrin et médicaments en cours de développement clinique peut contrôler les crises et les anomalies EEG intercritiques, réduisant le risque d'évolution vers une dystonie sévère. Le diagnostic entre ces deux formes est souvent difficile au début, de sorte qu'il est préférable, pour les choix thérapeutiques, de faire l'hypothèse d'un syndrome d'Otahara.

Syndromes épileptiques du nourrisson Convulsions infantiles bénignes familiales et non familiales Entre 3 et 18 mois, le plus souvent au milieu de la première année, débutent des convulsions secondairement généralisées, se répétant en salves de plusieurs par jour durant 2 à 3 jours, sans anomalies intercritiques majeures, cliniques ou EEG. L'évolution est bonne, bien que certain nourrissons présentent une nouvelle salve quelques mois après la première, en l'absence de traitement. Ces cas sont familiaux dans la moitié des cas, avec une transmission autosomique dominante. Une liaison au chromosome 19 a été montrée pour certaines familles, mais il existe également une hétérogénéité génétique. L'indication d'un traitement est incertaine en raison de la bénignité, mais semble réduire le risque de voir survenir une seconde salve.

Epilepsie à crises partielles migrantes du nourrisson Entre 2 et 4 mois apparaissent des crises peu intenses, voire subtiles, de fréquence croissante et de sémiologie variée d'une crise à l'autre (clonies d'un membre, oculoclonies, hypertonie d'un hémicorps, mâchonnements). L'EEG montre des décharges critiques intéressant des régions différentes du cerveau, une décharge débutant avant la fin de la décharge précédente, l'ensemble réalisant un état épileptique continu de l'ensemble du cerveau. Le traitement est difficile, reposant sur les benzodiazépines et les médicaments en cours de développement.

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Spasmes infantiles Ils associent des spasmes épileptiques, une détérioration psychomotrice et des anomalies EEG paroxystiques diffuses. Ils débutent au milieu de la première année, le plus souvent entre 3 et 12 mois, mais de rares cas peuvent débuter dès la naissance, et jusqu'à la fin de la quatrième année de vie. Trois quarts des cas sont dus à des lésions cérébrales focales (dysplasie, porencéphalie, tumeur), multifocales (sclérose tubéreuse de Bourneville, ischémie néonatale à terme ou du nourrisson) ou diffuse (malformations, hydranencéphalie). Dans un tiers des cas, aucune lésions ne peut être décelée par les explorations neuroradiologiques. Certains de ces patients ont pourtant un retard du développement avant la survenue des premiers spasmes et posent le problème de l'existence d'éventuelles lésions prénatales non décelables radiologiquement. D'autres (5 à 10 % des cas) n'ont aucune évidence directe ou indirecte d'anomalie cérébrale avant les premiers spasmes (spasmes cryptogéniques). L'expression clinique et EEG varie selon l'étiologie. Les spasmes peuvent être précédés d'autres types de crises ou être asymétriques, ou encore comporter au cours d'un même événement critique une crise partielle et une salve de spasmes. Tous ces cas de figure indiquent une lésion corticale. L'EEG intercritique montre soit un aspect spécifique de lésion diffuse (lissencéphalie, syndrome d'Aicardi), soit plusieurs foyers de pointes avec une généralisation au cours du sommeil (lésions focales ou multifocales) (fig 5), soit des anomalies paroxystiques diffuses mais asynchrones, amples, mêlées à des ondes lentes delta et thêta, de façon continue durant la veille et discontinue durant le sommeil, l'hypsarythmie (fig 6). L'existence éventuelle d'un foyer indiquant une lésion corticale peut être mise en évidence après diminution de l'amplitude ou administration de diazépam. L'EEG critique montre soit une brusque diminution d'amplitude interrompant l'hypsarythmie (fig 7), soit des paroxysmes périodiques d'ondes lentes généralisées (fig 8). L'évolution varie selon l'étiologie. Dans les malformations étendues, les spasmes sont habituellement résistants au traitement ou rechutent au bout de quelques mois. Dans les cas de lésions uni- ou multifocales, il apparaît souvent une épilepsie partielle après le contrôle des spasmes. Dans les formes cryptogéniques, l'évolution est variable : ●

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certains enfants continuent à avoir des spasmes ; les anomalies EEG diffuses gardent un aspect hypsarythmique ou deviennent des pointes-ondes lentes ; le développement mental est pratiquement arrêté ; d'autres cessent temporairement de faire des spasmes mais développent quelques mois ou années plus tard une épilepsie et gardent un retard mental plus ou moins sévère. L'épilepsie peut être partielle, le foyer EEG étant dans le territoire où les anomalies prédominaient au moment du syndrome de West. Dans ce groupe, l'épilepsie est soit occipitale avec des crises oculocloniques, soit temporale. Au contraire, l'épilepsie ultérieure peut être généralisée, réalisant un syndrome de Lennox-Gastaut : les pointes du tracé intercritique deviennent plus synchrones, transformant l'hypsarythmie en pointesondes lentes et les spasmes en crises toniques ;

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d'autres enfin cessent d'avoir des crises et leur EEG se normalise ou garde un foyer d'ondes lentes et/ ou des pointes.

Qu'ils demeurent ou non épileptiques, certains patients ont des troubles cognitifs et/ou des troubles du comportement, de type autistique ou hyperkinétique. Ces troubles semblent être corrélés à la topographie des zones d'hypodébit décelées par le SPECT : temporales en cas de dysphasie et d'hyperkinésie, pariétooccipitales en cas de troubles visuomoteurs, et à la fois frontales et temporo-occipitales en cas de comportement autistique. Dans les deux premiers cas, le comportement est transitoirement autistique au décours du syndrome de West et cesse de l'être lorsque le moyen de communication épargné vient à maturité : langage dans la deuxième-troisième année chez les patients avec troubles visuomoteurs, visuels dans la première année chez les patients avec dysphasie. Dans les spasmes épileptiques idiopathiques, l'état neurologique est normal jusqu'à la survenue des premiers spasmes, avec acquisition de la préhension volontaire, et la perte des acquisitions est modérée, concernant rarement la poursuite oculaire. Les spasmes sont symétriques et l'EEG durant la veille est symétrique et hypsarythmique ; lors des spasmes, le tracé montre une activité rapide de bas voltage, et le tracé intercritique réapparaît progressivement en 10-20 seconds, avant le spasme suivant, même quand les spasmes sont en salves. Il n'existe aucun foyer d'ondes lentes, même après administration de diazépam qui diminue les anomalies intercritiques. L'IRM est normale. L'évolution est favorable avec disparition de l'épilepsie et fonctions cognitives normales. Le traitement repose essentiellement sur le vigabatrin et les corticoïdes. Une fois la nature épileptique des spasmes démontrée, le vigabatrin peut être débuté, le temps de préciser l'étiologie. Dans la maladie de Bourneville, il semble que la monothérapie comporte un risque élevé de rechute, indiquant une bithérapie d'emblée avec une benzodiazépine, afin d'en prévenir la survenue. Dans les formes cryptogéniques et les autres formes symptomatiques avec étiologie identifiable, les corticoïdes associés au vigabatrin sont souvent efficaces en cas d'échec de la monothérapie vigabatrin. Dans les formes symptomatiques sans étiologie décelable, l'association vigabatrin et corticoïdes devrait être maintenue plusieurs mois. En cas de rechute après arrêt d'une corticothérapie efficace, une reprise de la corticothérapie est souvent bénéfique. La durée de la corticothérapie dépend de l'âge auquel elle est débutée, d'autant plus prolongée que le début en a été plus tardif. Après échec de ces traitements, les benzodiazépines ou le valproate peuvent réduire la fréquence des spasmes.

Epilepsie myoclonique sévère du nourrisson

[32]

Elle débute entre 3 et 10 mois chez des nourrissons antérieurement normaux, par des crises cloniques souvent unilatérales, parfois cyanosantes, parfois prolongées en état de mal convulsif avec hémiplégie postcritique de quelques heures, rarement par des myoclonies massives avec pointes-ondes généralisées à l'EEG. Les premières crises sont deux fois sur trois fébriles ; elles sont parfois favorisées par la vaccination

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anticoquelucheuse qu'il est habituel de faire à cet âge. Les crises se répètent ensuite tous les mois environ, spontanément ou à l'occasion d'une fièvre modérée, souvent unilatérales alternantes. à ce stade de la maladie, l'EEG est généralement normal. Paradoxalement, dans ces épilepsies cryptogéniques particulièrement sévères du petit enfant, les EEG restent longtemps normaux, et ceci est susceptible de retarder le traitement. Les myoclonies, segmentaires ou massives, matinales ou vespérales, et les absences, n'apparaissent que dans le courant de la deuxième ou troisième année. Les myoclonies viennent par accès parfois sévères, qui font tomber l'enfant. Les crises cloniques sont plus nombreuses mais plus brèves durant la deuxième ou troisième année ; elles peuvent se prolonger en état de mal convulsif, en particulier à l'occasion d'épisodes fébriles, même au-delà de la première décennie. En outre, après l'âge de 4 ans, certains patients développent des épisodes de status myoclonique, avec des secousses erratiques et une obnubilation dont la nature épileptique peut être longtemps méconnue. Les premières anomalies EEG n'apparaissent que vers 2-3 ans sous forme de pointes-ondes généralisées spontanées, activées par l'endormissement et deux fois sur trois par la SLI (fig 9). C'est dans cette affection que la SLI est la plus précocement activante, parfois avant même la fin de la première année de vie. Durant les années suivantes, il apparaît souvent des états de mal convulsifs myocloniques qui peuvent durer plusieurs heures mais qui sont en règle sensibles aux benzodiazépines. Certains enfants deviennent parfois cliniquement photosensibles et certains se provoquent des crises en fixant des motifs géométriques, des papiers peints par exemple. L'état neurologique initialement normal se détériore progressivement ou au décours des états de mal convulsifs avec apparition d'une ataxie et d'un retard du langage, voire d'un syndrome pyramidal. En effet, les états de mal convulsifs semblent contribuer à léser le cerveau. Le scanner est initialement normal, mais nous avons vu apparaître une atrophie corticale sévère après des états de mal prolongés traités vigoureusement avec barbituriques intraveineux. Au bout de plusieurs années, la fréquence des crises et des myoclonies diminue. à ce stade, les crises sont souvent asymétriques avec une composante tonique. Elles peuvent survenir en séries dans la même journée, tandis qu'il apparaît des signes neurologiques déficitaires focaux. à ce stade, l'EEG montre également souvent des anomalies focales. Certains enfants cessent de faire des crises ; d'autres font des crises brèves mais répétées, nocturnes ; d'autres font des crises partielles complexes. Certains enfants décèdent subitement et cette épilepsie paraît avoir le plus haut risque de mort subite, en particulier entre 2 et 4 ans. Le traitement reste décevant. Le valproate et les benzodiazépines semblent les plus actifs. L'administration de diazépam rectal est conseillée en cas de fièvre ou de tout signe prémonitoire d'une crise. Certains médicaments en cours de développement clinique semblent prometteurs. Les benzodiazépines en injection intraveineuse (IV) sont le meilleur traitement des états de mal convulsifs. à un stade avancé de la maladie, la phénytoïne peut rendre service tandis que la carbamazépine, le phénobarbital et la lamotrigine peuvent être

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néfastes. Bien que l'étiologie soit inconnue, on est frappé de l'importance des antécédents familiaux d'épilepsie et/ou de convulsions fébriles, et une prédisposition génétique particulière aux deux types de syndromes, pourrait être en cause.

Epilepsie myoclonique bénigne du nourrisson

[33]

Elle est caractérisée par la survenue entre 1 et 3 ans chez un nourrisson antérieurement normal, de myoclonies comme unique type de crises convulsives. Les accès myocloniques sont brefs, généralisés, discrets au début au point que celui-ci est difficile à préciser ; par la suite, ils deviennent pluriquotidiens ; ils prédominent aux membres supérieurs qui sont élevés en abduction et il y a parfois une révulsion oculaire ; les secousses durent 1 à 3 secondes ; elles provoquent rarement un déséquilibre, exceptionnellement une chute, jamais une perte de connaissance. Dans certains cas, les secousses sont provoquées par un bruit soudain ; le plus souvent il n'y a pas de facteur déclenchant, sinon l'endormissement. Il n'existe pas d'autres types de crises, hormis des convulsions fébriles dans quelques cas. L'état neurologique est normal dans l'intervalle des accès myocloniques. Cependant, dans les cas à début précoce, il existe parfois un retard modéré du langage qui s'améliore en partie avec le contrôle des myoclonies. L'EEG montre des bouffées de pointes-ondes et polypointes ondes généralisées à 2-3 Hz, durant 1 à 3 secondes, suivies d'une postdécharge d'ondes lentes, et les pointes de ces bouffées sont synchrones des myoclonies. La SLI n'est activante que dans un tiers des cas. L'évolution est favorable avec disparition des myoclonies sous valproate, associé au besoin à l'éthosuximide.

Epilepsie myoclonique des encéphalopathies non progressives

[28]

Elle survient chez des nourrissons victimes d'une encéphalopathie anténatale sévère qui associe dès les premiers mois de vie une hypotonie axiale majeure, une dystonie, des signes pyramidaux et une microcéphalie. Le début, souvent avant 18 mois, est difficile à préciser en raison de la discrétion des crises et de l'existence concomitante de mouvements anormaux non épileptiques. Il s'agit parfois d'une crise clonique focale prolongée, parfois de myoclonies erratiques des paupières, des yeux et des membres supérieurs, ou de mouvements rythmiques accentués par les mouvements volontaires, qui suggèrent un tremblement. La polygraphie permet de reconnaître leur nature épileptique. Dans certains cas, la maladie débute par des secousses lentes, focales incessantes et rythmiques réalisant une épilepsie partielle continue ; au bout de

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quelques semaines ou mois, les crises deviennent bilatérales. Dans l'intervalle des crises, l'enfant est souvent agité et animé de mouvements désordonnés. En dehors de quelques crises cloniques partielles ou généralisées, il n'y a pas d'autres types de crises. Une perte des quelques acquisitions antérieures accompagne ou suit la survenue des premières crises ; associée aux myoclonies, elle évoque le diagnostic erroné d'encéphalopathie métabolique. L'EEG intercritique montre un rythme de base ralenti et des anomalies paroxystiques focales ou multifocales accentuées par la somnolence. Les décharges critiques sont des pointes ondes lentes souvent rythmiques et bilatérales, dont certaines sont accompagnées de myoclonies (fig 10). Le scanner montre parfois une atrophie diffuse à prédominance antérieure ; il est parfois normal. L'évolution est défavorable en raison de la répétition d'états de mal myocloniques de longue durée, qui se prolongent parfois plusieurs jours ou semaines et ne sont contrôlés que temporairement par les benzodiazépines intraveineuses. Durant ces états de mal, on observe une détérioration du comportement psychomoteur. La corticothérapie et les anticonvulsivants conventionnels n'agissent que de façon transitoire.

Syndromes épileptiques de l'enfant Epilepsies partielles bénignes de l'enfant

[25]

Ce sont les plus fréquentes des épilepsies de l'enfant (10 à 15 %). Elles sont liées à l'âge et évoluent spontanément vers la guérison. L'absence de lésion anatomique est un critère diagnostique nécessaire. La plus anciennement connue et la mieux individualisée est l'épilepsie à paroxysmes rolandiques ; c'est en effet la plus facile à reconnaître : du fait de la localisation de ses décharges dans le cortex moteur, un examen neurologique normal dans l'intervalle des crises rend peu probable l'existence d'une lésion à ce niveau. Il existe sans doute également des épilepsies bénignes à symptomatologie occipitale et temporale mais il est plus difficile d'affirmer l'intégrité de la région occipitale ou temporale et par conséquent de poser le diagnostic d'épilepsie purement fonctionnelle en présence d'une sémiologie critique intéressant ces régions. Epilepsie à paroxysmes rolandiques

[50]

Elle représente à elle seule deux tiers des épilepsies partielles bénignes. Les crises apparaissent entre 2 et 13 ans avec un pic vers 9 ans. Elles sont partielles motrices, oro-bucco-faciales, sans atteinte de la conscience, brèves, et survenant le plus souvent à l'endormissement ou au réveil ; chez le jeune enfant, la crise peut diffuser à l'hémicorps avec déficit postcritique de brève durée, voire se généraliser surtout pendant le sommeil. Dans trois quarts des cas, les crises sont rares. Quand elles sont fréquentes, elles se raréfient toujours au cours de l'évolution. L'EEG intercritique montre, sur une activité de fond normale, des pointes

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typiquement lentes, amples, diphasiques, survenant en bouffées sur les régions rolandiques et temporales moyennes, uni- ou bilatérales, et majorées par le sommeil ; chez environ 30 % des enfants, les pointes n'apparaissent que dans le sommeil, c'est dire que son enregistrement est nécessaire. Vingt à 40 % des patients ont également des pointes-ondes généralisées. Les crises enregistrées débutent dans la région rolandique. L'examen neurologique et le développement intellectuel restent normaux. Dans tous les cas les crises disparaissent avant la puberté, que l'enfant ait été traité ou non, et quelle qu'ait été la médication utilisée (valproate et carbamazépine sont également actifs, mais le premier présente moins d'effets secondaires). L'évolution constamment favorable fait de l'épilepsie à paroxysmes rolandiques la plus bénigne des épilepsies de l'enfant. Cependant, il a été décrit des formes frontières avec d'autres épilepsies, de pronostic relativement plus difficile à préciser : ●

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chez 1 % des sujets environ apparaissent quelques années plus tard des crises généralisées tonicocloniques du réveil ; chez un petit nombre d'enfants, la majoration des anomalies EEG dans le sommeil réalise un aspect de pointes-ondes généralisées continues du sommeil (POCS). Les crises ont alors tendance à se généraliser ; peuvent apparaître des absences avec chute de la tête et des myoclonies massives. En règle s'y associent un fléchissement intellectuel et des troubles neuropsychologiques qui entraînent de nettes difficultés d'apprentissage, parfois encore accentuées par des thérapeutiques excessives, mais spontanément réversibles en quelques mois.

Bon nombre d'enfants avec pointes rolandiques ne présentent aucune crise ou ont une crise unique. En outre, 2 à 3 % des enfants qui n'ont fait aucune crise présentent des pointes rolandiques sans aucune crise, même plusieurs années plus tard. Epilepsie psychomotrice bénigne (ou à sémiologie affective)

[26]

Les crises débutent entre 2 et 10 ans, leur expression paraissant conditionnée par l'âge : comportement de terreur chez le jeune enfant, « fausses absences » chez le plus grand. Le premier crie, s'agrippe à sa mère, ou va se cacher dans un coin ; des manifestations oropharyngées, une pâleur, des sueurs, des douleurs abdominales, voire un rire angoissé sont parfois associés. Le second a une rupture du contact avec traits légèrement crispés, pâleur, voire mydriase et mastication. Les troubles de la vigilance sont souvent incomplets. Les crises durent quelques minutes et sont suivies d'une somnolence. Leur fréquence est variable, souvent pluriquotidienne, en particulier chez le petit enfant. Les crises sont diurnes, parfois également nocturnes avec la même sémiologie, mais elles ne surviennent pas exclusivement pendant le sommeil, ce qui permet de les différencier des terreurs nocturnes.

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L'EEG montre une activité de fond normale. Des anomalies intercritiques sont présentes trois fois sur quatre : pointes lentes, ondes lentes amples et augmentées par le sommeil lent, semblables à celles de l'épilepsie à paroxysmes rolandiques dans les formes les plus typiques, mais parfois seulement ondes aiguës rythmiques frontotemporales, du moins au début. Les crises sont sensibles au traitement, carbamazépine et clobazam en particulier. Epilepsie occipitale bénigne

[42]

Il en existe deux types. L'un débute entre 3 et 8 ans par des crises motrices souvent intenses, pouvant conduire l'enfant en unité de soins intensifs malgré le caractère tout à fait bénin de l'épilepsie à long terme. Le second débute à l'adolescence par des hallucinations visuelles élémentaires. Il existe souvent des céphalées postcritiques parfois associées à des nausées et des vomissements. Les pointes sont localisées dans la région occipitale, continues ou intermittentes à la fermeture des yeux, disparaissant à leur ouverture (fig 11). L'intérêt de ce groupe est sa parenté avec la migraine en raison des antécédents familiaux, de la fréquence des céphalées et de la sémiologie des crises qui en rendent le diagnostic difficile.

Epilepsie-absences infantile

[51]

L'épilepsie-absences de l'enfant représente probablement la forme la plus bénigne des épilepsies généralisées idiopathiques. Il existe une nette prédominance féminine (76 %) et des antécédents familiaux d'épilepsies généralisées idiopathiques dans 15 à 40 % des cas. Les crises apparaissent entre 3 et 13 ans, avec un pic entre 6 et 8 ans, chez un enfant normal. Les premières crises sont toujours des absences, souvent avec clonies palpébrales (50 %), rarement avec une composante hypotonique, tonique, végétative ou des automatismes simples à type de poursuite de l'activité en cours ; mais les absences ne s'accompagnent jamais de myoclonies des membres, de chute brutale, ni d'automatismes critiques tels qu'un mâchonnement. Elles sont brèves, à début et fin brusques, très fréquentes, favorisées par l'émotion, le réveil et l'hyperpnée qu'il est simple de réaliser en consultation. L'enregistrement EEG d'une absence est nécessaire au diagnostic : bouffées de pointes-ondes à 3 Hz, généralisées, régulières et à début et fin brusques (fig 12) ; dans un sousgroupe d'enfants photosensibles, la SLI déclenche des absences avec clonies palpébrales ; en dehors des absences, l'activité de fond est normale. Les absences disparaissent dans plus de 90 % des cas sous traitement ; le pronostic est lié à la survenue éventuelle jusqu'à 5 à 10 ans plus tard, de crises généralisées tonicocloniques ; celles-ci sont plus fréquentes chez le garçon, ou lorsque les absences ont débuté après 8 ans, qu'elles sont photosensibles, ou ont résisté au traitement. Cette évolution chronique expliquerait les difficultés d'apprentissage et d'insertion sociale de ces sujets. Un traitement précoce par le valproate ou l'éthosuximide rend l'éthosuximide plus favorable.

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Dans 10 % des cas, il apparaît un status d'absence pouvant durer plusieurs heures, caractérisé par une baisse plus ou moins franche de la vigilance, associée parfois à des automatismes de déambulation, avec à l'EEG des pointes-ondes généralisées continues. Il survient essentiellement à l'adolescence, soit comme complication intercurrente, soit comme première manifestation de l'épilepsie. Dans ce cas, on conçoit les errements diagnostiques, en particulier psychiatriques, auxquels il donne lieu jusqu'au premier EEG. Il est sensible aux mêmes thérapeutiques que les absences et ne grève pas le pronostic.

Epilepsie partielle continue de Kojevnikov (ou encéphalite subaiguë focale de Rasmussen)

[4]

Elle débute entre 2 et 11 ans (moyenne 6 ans), par des crises généralisées ou partielles motrices. Leur fréquence augmente au cours des semaines suivantes jusqu'à plusieurs centaines par jour. Elles s'étendent progressivement à tout l'hémicorps, voire à l'hémicorps controlatéral. Parfois, des mouvements anormaux continus d'un membre ressemblent à un tremblement accentué par le geste volontaire. C'est la polygraphie qui montre qu'il s'agit de myoclonies plus ou moins rythmiques. Des myoclonies apparaissent 2 à 18 mois après les premières crises ; elles sont parcellaires mais concernent une partie plus ou moins étendue de tout l'hémicorps de façon arythmique et asynchrone ; elles sont accentuées par la fatigue, l'émotion et les mouvements volontaires et persistent dans le sommeil, souvent accentuées en début de nuit. Les crises partielles intéressent divers segments de membres indépendamment et sans perte de conscience ; elles sont parfois limitées à un arrêt de la parole et une hypersialorrhée, voire à une paralysie paroxystique isolée d'un membre. Un déficit moteur apparaît 1 à 18 mois (moyenne 6 mois) après les premières crises et du même côté. D'abord intermittent et accentué dans les périodes de crises, il devient ensuite permanent. Des troubles du comportement et du sommeil marquent les poussées. Une détérioration mentale et du langage apparaît progressivement. Le LCR montre une fois sur deux un aspect oligoclonal des protéines, voire une synthèse intrathécale d'IgG (immunoglobulines G). Le CT scan montre une atrophie corticale progressive focale, de la région [30]

périsylvienne, puis plus diffuse . L'IRM montre un hypersignal en T2 dans la substance blanche sousjacente à la zone atrophique. L'EEG montre un rythme de base asymétrique ou absent, une activité delta localisée ou diffuse et des décharges critiques multifocales sans correspondance clinique (fig 13). L'évolution est marquée par une aggravation progressive pouvant conduire à la mort en 3 ou 4 ans, ou à une stabilisation 3 à 5 ans après le début. Quelques observations ont révélé un infiltrat inflammatoire du cortex. Néanmoins, toutes les recherches de virus, y compris par inoculation au singe, sont négatives tandis que la corticothérapie semble, à très forte

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dose, ralentir, voire interrompre le processus. Le traitement repose sur la corticothérapie à visée immunosuppressive et les antiépileptiques conventionnels. Certains médicaments en développement rendent service. Le problème principal est de déceler assez tôt les cas rebelles à la corticothérapie et qui relèvent de la chirurgie, en pratique de la déconnexion de tout l'hémisphère malade. Ceci demande que soit confirmée une hémianopsie et un déficit moteur fixé de l'hémicorps controlatéral, en particulier de la main. En effet, si la marche est habituellement peu affectée par la déconnexion corticale, la motricité volontaire de la main est très réduite.

Syndrome de Lennox-Gastaut [35] Ce terme est utilisé avec une acception très variable selon les auteurs, et de façon souvent synonyme avec le terme « petit mal variant » (PMV). Ce dernier est un concept EEG qui signifie « variante du petit mal », c'està-dire du tracé observé au cours d'une absence petit mal. En d'autres termes, le PMV est le tracé de pointesondes lentes qui est observé dans le syndrome de Lennox-Gastaut. Ce dernier est au contraire un concept électroclinique qui associe divers types de crises généralisées, des pointes-ondes lentes et une détérioration mentale. L'affection débute entre 2 et 8 ans, d'autant plus tôt que l'épilepsie est symptomatique. Chez des sujets préalablement indemnes (Lennox-Gastaut cryptogénique), le début est souvent plus tardif, de 4 à 8 ans. Il est rare qu'il débute après 10 ans. Parfois, il débute chez des sujets préalablement retardés mentaux et/ou ayant débuté avec des spasmes infantiles ou une épilepsie partielle (Lennox-Gastaut « secondaire »). Il semble que dans la plupart des formes cryptogéniques il y ait eu des lésions méconnues auparavant. Il a tendance dans une grande proportion des cas à persister au-delà de la fin de la deuxième décennie. Toutefois, certains évoluent vers une épilepsie partielle. Les crises toniques sont les plus fréquentes ; elles sont nécessaires au diagnostic ; elles sont surtout fréquentes au cours du sommeil, parfois discrètes ou réduites à une simple révulsion oculaire ; l'aspect EEG concomitant est un rythme recrutant (fig 14). Les absences atypiques ont un début et une fin moins brusques que l'épilepsie-absences infantile et comportent une lente antéflexion de la tête (absence atonique), soit au contraire une rétropulsion (absence rétropulsive) ; à l'EEG, les pointes-ondes généralisées sont lentes et irrégulières (fig 15). Les chutes peuvent résulter d'une crise tonique, d'une absence atonique, voire d'une myoclonie massive avec, du point de vue EEG, une bouffée de polypointes diffuses. Certains patients ont également des crises partielles, parfois multifocales. Des états de mal d'absence (fig 16), ou toniques, voire intriqués, peuvent survenir durant plusieurs heures ou jours. En revanche, les crises tonicocloniques sont rares. L'EEG intercritique montre des pointes-ondes lentes en bouffées, parfois des anomalies focales et un

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ralentissement de l'activité de fond. Sur un simple tracé, il est souvent difficile d'affirmer si une bouffée de pointes-ondes lentes est critique ou intercritique. Dans le sommeil lent, il apparaît des bouffées de polypointes-ondes diffuses tandis que le sommeil paradoxal diminue globalement les décharges. Les troubles cognitifs sont dominés par une lenteur, une instabilité et des difficultés de concentration. Ils apparaissent rapidement, pouvant confiner à la démence et sont parfois associés à des troubles plus électifs. Ces troubles s'accentuent dans les périodes où les crises sont fréquentes. Le valproate, la carbamazépine et les benzodiazépines ont longtemps été les médicaments antiépileptiques conventionnels les plus efficaces. Mais il était souvent nécessaire d'avoir recours aux corticoïdes, avec des résultats d'autant meilleurs que la maladie avait débuté tôt, et sous réserve d'une cure prolongée. Actuellement, le pronostic est totalement bouleversé par les nouvelles molécules en développement, lamotrigine et felbamate, qui doivent être indiquées dès que le diagnostic est possible.

Syndrome de Doose

[31]

Sous le terme de petit mal myoclonoastatique, Doose a décrit un groupe de patients débutant une épilepsie entre 7 mois et 7 ans, présentant des myoclonies massives, des chutes, souvent des absences, des crises généralisées motrices, des bouffées de pointes-ondes généralisées, et des antécédents familiaux d'épilepsie fréquents (40 % des cas). Il est clair en fait que ce groupe n'est pas un véritable syndrome mais un concept étiologique, supposé répondre essentiellement à une prédisposition génétique. Il est hétérogène et comprend les deux syndromes d'épilepsie myoclonique du nourrisson (bénigne et sévère), ainsi que des patients ayant un début plus tardif, le plus souvent entre 2 et 4 ans. Ce dernier groupe débute par des crises généralisées tonicocloniques peu fréquentes durant quelques mois. Puis apparaissent des chutes, des myoclonies, voire des absences, ainsi que de rares crises toniques. Il apparaît des troubles du comportement et une hyperkinésie majeure. L'EEG montre une activité ample, lente, entrecoupée de pointes-ondes généralisées à 2 ou 3 Hz (fig 17). L'évolution est variable. Certains enfants cessent de faire des crises au bout de 1 ou 2 ans, parfois après un état de mal ayant duré quelques heures. L'ensemble de cette période d'aggravation dure 6 mois à 1 an avant de céder la place à de rares crises généralisées motrices durant quelques mois, puis la maladie cesse. Chez ces enfants, l'EEG montre de brèves bouffées de pointes-ondes à 3 Hz. Néanmoins, même dans cette forme favorable, les enfants gardent souvent des séquelles, sous forme d'une dyspraxie ou un retard du langage. Les autres enfants développent des états de mal myocloniques qui peuvent persister durant plusieurs jours, voire plusieurs semaines, avec un état d'obnubilation et des secousses erratiques des membres et de la face avec des crises toniques vibratoires de la fin de la nuit, à la suite desquels l'enfant présente une détérioration

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mentale sévère et la persistance de crises toniques nocturnes. Chez ces enfants présentant une forme défavorable, l'EEG montre de longues bouffées de pointes-ondes irrégulières à 2-3 Hz. Valproate, éthosuximide et benzodiazépines paraissent les plus efficaces, mais les nouvelles molécules en développement ont transformé le pronostic. La carbamazépine est susceptible de les aggraver. Les corticoïdes semblent utiles dans les périodes d'aggravation. La distinction entre syndrome de Lennox-Gastaut et épilepsie myoclonoastatique peut être difficile au début, lorsqu'il n'y a pas d'étiologie ni lésion cérébrale identifiable. Dans ces cas, il est préférable d'éviter d'utiliser un médicament susceptible d'aggraver une épilepsie myoclonoastatique. Longtemps, les formes sévères d'épilepsie myoclonoastatique ont été considérées comme une « variante myoclonique » de syndrome de Lennox-Gastaut.

Pointes-ondes continues du sommeil [69] Il existe une détérioration mentale et l'EEG montre des pointes-ondes bilatérales et synchrones durant 85 % du sommeil lent qui disparaissent en sommeil paradoxal. Durant la veille, il existe des bouffées de pointesondes généralisées et parfois des pointes focales. Cet aspect EEG très particulier peut apparaître chez des enfants ayant fait auparavant des acquisitions normales ou étant modérément retardés, ou ayant un déficit neurologique focal. Divers types de troubles neuropsychologiques peuvent accompagner les anomalies EEG, avec une corrélation entre le type de trouble et la topographie des anomalies EEG prédominantes. ●

Lorsque les troubles concernent le langage, il y a un foyer temporal : c'est le syndrome de LandauKleffner qui débute entre 2 et 8 ans par une difficulté à comprendre le langage oral ; les enfants font répéter ce qui est dit, puis ils paraissent indifférents au langage oral et une agnosie auditive devient [36]

. Certains patients sont en outre hyperkinétiques, voire franchement psychotiques. Les évidente crises épileptiques sont rares et manquent même totalement dans près d'un tiers des cas, sans que les patients soient différents du reste du groupe, en termes d'âge de début et de sévérité. Certains patients présentent des absences avec composante atonique ou clonique. L'EEG montre des POCS dans toutes les observations où il a pu être enregistré tôt dans l'évolution, avec une prédominance temporale dans la majorité des cas (fig 18). L'épilepsie disparaît entre 10 et 15 ans. L'évolution des troubles du langage est des plus variée. Elle est d'autant plus sévère que les POCS sont apparues à un âge plus précoce, sans rémission, et ont duré plus longtemps. Ceci est en contradiction avec le pronostic des aphasies vasculaires ou traumatiques de l'enfant. En revanche, le contrôle médicamenteux des pointes-ondes continues est susceptible d'être suivi d'une amélioration de la communication orale. En somme, savoir si le syndrome de Landau-Kleffner sans crises mérite d'être considéré comme une

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épilepsie paraît être une question sans objet car les troubles neuropsychologiques sont directement liés aux POCS. Le syndrome de Landau-Kleffner paraît n'être qu'une forme particulière de POCS. Un problème particulier concerne les limites entre dysphasie congénitale et syndrome de Landau-Kleffner, tant les anomalies EEG sont fréquentes également dans la première. Dans un second groupe, il apparaît des absences avec composante atonique et chutes, le phénomène atonique étant contemporain de l'onde lente à l'EEG comme le montre la polygraphie : ce sont les myoclonies négatives. Dans un troisième groupe, il y a un syndrome frontal avec comportement échopraxique, troubles de la programmation et une prédominance frontale des anomalies paroxystiques (fig 19). Dans un quatrième groupe, une dyspraxie buccale est associée à des anomalies paroxystiques à prédominance rolandique. Dans un cinquième groupe enfin, il n'y a aucun phénomène clinique dans l'intervalle des crises. Il est à remarquer que certains patients ont des POCS sans détérioration neurologique. Plusieurs facteurs peuvent rendre compte de la diversité d'expression clinique : indice de pointes-ondes insuffisant durant le sommeil (60 à 70 % au lieu de 85 par exemple), durée courte de la période de POCS ; âge de début au-delà de 10 ans, absence de lésions cérébrales préexistantes, imprécision de l'exploration neuropsychologique.

Des crises motrices peuvent précéder la période des POCS. Il s'agit surtout de crises partielles apparaissant à un âge moyen de 4 ans et demi, et l'EEG montre des pointes focales, frontotemporales ou centrotemporales, parfois associées à des pointes-ondes généralisées. Dans aucun cas il n'a été observé de crises toniques. Cette épilepsie évolue favorablement avec disparition des crises entre 10 et 15 ans. La période de POCS disparaît à un âge moyen de 10 ans. Les troubles neuropsychologiques s'atténuent ensuite lentement ; le plus souvent toutefois il n'y a pas de restitutio ad integrum. A l'inverse, le contrôle des POCS paraît être une condition nécessaire à l'amélioration des fonctions cognitives. La carbamazépine et parfois le valproate contribuent à accentuer les pointes-ondes du sommeil. Il est préférable d'indiquer le clobazam en monothérapie. Dans les cas résistant à ce traitement, la corticothérapie est indiquée si l'expression clinique des POCS est sévère, mais elle doit être prolongée, durant 1 an ou 2 pour éviter la rechute.

Absences myocloniques [70] Ce sont des absences avec composante myoclonique importante, intéressant en particulier les membres supérieurs. Elles commencent à un âge moyen de 7 ans (2 à 12), une fois sur deux un retard mental préexiste. Les crises durent 10 à 60 secondes, étant un peu plus longues que les absences pures de l'enfant, avec une fréquence élevée. La perte de conscience, à début et fin brusques, est incomplète et souvent l'enfant semble chercher à masquer les phénomènes moteurs par un geste volontaire. Les secousses

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intéressent en particulier les épaules, les bras et les jambes plus que la face ; elles sont rythmiques, parfois asymétriques. Les absences peuvent souvent être provoquées par l'hyperpnée. L'EEG montre, comme dans les absences simples, des pointes-ondes rythmiques à 3 cycles/s, bilatérales, synchrones et symétriques, rarement sensibles à la SLI. Les autres types de crises, tonicocloniques en particulier, sont très rares ; il n'y a pas de crises toniques durant la période des absences. Valproate et éthosuximide, voire des médicaments en développement sont souvent nécessaires en association pour contrôler les crises. L'évolution se fait parfois vers la disparition des absences, parfois vers la persistance, 10 ans après le début, d'un syndrome de LennoxGastaut. L'apparition, sinon l'aggravation, d'un retard mental est quasiment la règle.

Syndromes épileptiques de l'adolescent Grand mal du réveil de l'adolescent [78] Dans ce groupe hétérogène, l'évolution dépend de l'âge de début et des circonstances de survenue des crises car elles apparaissent selon les sujets soit au réveil, soit durant le sommeil, soit sans horaire précis ; chez certains, elles sont provoquées par la lumière ; c'est seulement pour le grand mal du réveil et les formes photosensibles qu'une évolution favorable peut être prévue. Le grand mal du réveil est caractérisé par des crises généralisées tonicocloniques dont plus de 90 % surviennent soit aussitôt après le réveil, soit en fin d'après-midi. Une histoire familiale d'épilepsie y est deux fois plus fréquente que dans les autres cas de grand mal. Les crises apparaissent durant la deuxième décennie, avec un pic net autour de la puberté. Elles sont favorisées par la privation de sommeil et l'ingestion d'alcool ; chez l'adolescente, elles surviennent parfois juste avant et pendant les règles. Des absences et des myoclonies massives sont associées respectivement dans la moitié et le tiers des cas, une crise tonicoclonique étant chez certains sujets toujours précédée d'une absence ou de myoclonies massives. L'examen neurologique est normal mais certains auteurs ont noté des particularités psychologiques à type d'immaturité affective qui pourraient favoriser l'irrégularité des conditions de vie ou de la prise du traitement et par conséquent la survenue des crises. L'EEG montre des bouffées de pointes-ondes généralisées à 2,5 - 4 Hz et des polypointes-ondes dans près de la moitié des cas durant la veille, nettement activées par l'endormissement. La SLI est positive trois fois plus souvent que dans les autres cas de grand mal. Vingt pour cent des patients présentent ultérieurement des crises du sommeil ou sans horaire particulier. Les crises sont sensibles, par ordre décroissant, au valproate, au phénobarbital et à la carbamazépine, la monothérapie par le valproate étant sans conteste la mieux tolérée et la plus efficace. La carbamazépine peut être dangereuse en raison du risque de révéler ou de provoquer des myoclonies.

Epilepsie myoclonique bénigne juvénile [77] Elle est caractérisée par des myoclonies massives survenant le matin. Elle débute dans la deuxième décennie,

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trois fois sur quatre entre 12 et 19 ans, légèrement plus tôt dans les formes photosensibles que dans celles qui ne le sont pas. Les crises sont des myoclonies massives survenant en bouffées, prédominant aux membres supérieurs, parfois étendues aux membres inférieurs et provoquant une chute, parfois asymétriques. Il n'y a habituellement pas de perte de connaissance. Les secousses surviennent surtout au réveil ou dans la soirée et sont parfois provoquées par la lumière. La majorité des patients ont également des crises tonicocloniques du réveil. L'EEG montre dans 70 % des cas des décharges paroxystiques généralisées qui sont chez la moitié des sujets des polypointes-ondes, les autres ayant des pointes-ondes. Le nombre des polypointes-ondes est corrélé à l'intensité des myoclonies qui leur sont associées. La SLI est positive dans un tiers des cas et les polypointes-ondes sont fréquentes au réveil, surtout si le sommeil a été troublé. Le traitement de choix est le valproate en monothérapie qui contrôle les crises dans plus des deux tiers des cas.

Epilepsie photosensible [13] L'épilepsie photosensible pure est un sous-groupe caractérisé par des crises provoquées par la télévision ou le soleil. Les crises photosensibles pures sont le plus souvent tonicocloniques généralisées, plus rarement des absences, voire des crises partielles ou des myoclonies. Certaines crises réalisent essentiellement des illusions visuelles : des micropsies qui en imposent à tort pour une épilepsie partielle. Les facteurs déclenchants dans la vie de tous les jours sont le soleil à travers les feuilles des arbres ou leur tronc lorsqu'ils sont plantés régulièrement au bord de la route, le reflet du soleil sur la mer, et les écrans de cinéma, de télévision et de vidéo ; dans ces derniers cas, une image mal réglée et la proximité de l'écran sont des facteurs favorisants. La plupart des sujets peuvent éviter la photosensibilité à la télévision en cachant un oeil avant de s'approcher de l'écran. Il est probable que les crises déclenchées par des images répétitives, rayures en particulier, ne sont qu'une variante de ces crises photosensibles. Certaines crises sont autoprovoquées, soit en fixant fortement certaines images, rayures par exemple, soit l'écran de télévision. Certains enfants font même varier l'image jusqu'à faire apparaître la crise. D'autres se déclenchent les crises en faisant des mouvements répétitifs d'une main, doigts écartés devant les yeux qui fixent le soleil. Le caractère autoprovoqué des crises n'est pas toujours évident : l'attraction incontrôlable de l'écran et la fermeture des paupières devant les yeux fixés sur l'écran sont des formes frontières. Dans ces cas, la SLI provoque des pointes-ondes. Le traitement de choix chez les patients dont les crises persistent malgré quelques précautions simples est le valproate.

Epilepsie-absences juvénile [76] Elle débute surtout à la puberté. Elle réalise des absences typiques, peu fréquentes (2 à 3/j) souvent associées à des crises tonicocloniques généralisées. Elles sont plus difficiles à contrôler que les absences infantiles. Le traitement de choix est le valproate, associé au besoin à l'éthosuximide.

Epilepsie partielle cryptogénique

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Tous les âges et toutes les régions du cortex cérébral peuvent être concernés. C'est la région du cortex impliquée qui conditionne la sémiologie des crises, mais la région temporale est particulièrement souvent en cause, en raison des particularités neurophysiologiques de cette région. Il est probable que des lésions infraradiologiques de type dysplasique, infectieux ou autre sont le plus souvent en cause. Les convulsions fébriles aiguës, unilatérales, suivies d'un déficit (syndrome hémiconvulsion-hémiplégie-épilepsie) ou non sont une cause particulière dont la fréquence a nettement diminué depuis que le traitement des crises longues est devenu possible au domicile par le diazépam rectal. La réalité des épilepsies partielles du nourrisson n'est plus mise en doute, bien que la sémiologie des crises soit parfois déroutante au cours de la première année. Les signes traduisant le caractère partiel des crises n'apparaissent en effet souvent qu'après l'âge de 1 an. Les symptômes, clonies des paupières et d'un membre supérieur, érythrose, mydriase ou automatismes de mastication, évoquent le plus souvent la mise en jeu de la région périsylvienne : opercule rolandique et pôle temporal. Plus rarement, il y a des oculoclonies qui traduisent une décharge occipitale. Dans la plupart des cas, les crises persistent plusieurs années après le début, malgré le traitement. La carbamazépine, le vigabatrine et la phénytoïne sont indiqués, seuls ou en association.

Epilepsies partielles à transmission dominante Dans un nombre croissant de familles avec épilepsie transmise de façon autosomique dominante, celle-ci peut débuter à un âge variable dans une famille donnée. Une caractéristique commune est la survenue nocturne des crises. Il peut s'agir de crises frontales, temporales, ou de topographie variable dans une même famille. Une mutation dans le gène d'une sous-unité du récepteur nicotinique a été montrée pour deux familles.

Epilepsies symptomatiques de cause identifiable Elles répondent à des causes variées. Dans certains cas, l'anamnèse révèle une lésion cérébrale acquise, traumatique, infectieuse ou anoxique ; la sémiologie électroclinique dépend avant tout de la topographie, de l'étendue et de l'âge de survenue des lésions. Elles peuvent réaliser tous les types d'épilepsie y compris des spasmes infantiles, et même exceptionnellement des absences en cas de lésions frontales. En revanche, certaines lésions épileptogènes produisent des tableaux électrocliniques plus ou moins spécifiques. L'épilepsie dans ces cas est souvent révélatrice.

Malformations Malformation d'Aicardi Elle associe, chez une fille, une agénésie calleuse, des hétérotopies paraventriculaires, une dysplasie corticale

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et des lacunes choriorétiniennes, sans récurrence familiale. Des crises partielles débutent avant 3 mois, puis sont remplacées par des spasmes infantiles souvent asymétriques. L'EEG montre souvent une asynergie des hémisphères avec une alternance de bouffées de polypointes et de phases d'inactivité de 2 à 5 secondes. Les crises résistent à toutes les tentatives de traitement.

Agyrie-pachygyrie Le cortex est en quatre couches par suite d'un arrêt de la migration des neuroblastes vers leur destination corticale. Elle résulte d'une délétion parfois inframicroscopique du chromosome X ou du chromosome 17 et peut se répéter dans la fratrie du fait d'une translocation. Les spasmes infantiles sont fréquents. L'EEG montre une activité intercritique rythmique, ample, alpha ou thêta caractéristique. Il faut en rapprocher l'hétérotopie en bandes, forme mineure de pachygyrie dans laquelle l'aspect macroscopique du cortex est normal mais il existe une bande de neurones hétérotopiques. L'épilepsie débute rarement avant 1 an par des spasmes, plus souvent vers la fin de la première décennie par des crises généralisées chez un enfant ayant un retard mental, voire un comportement frontal. Le valproate à forte dose paraît le plus approprié.

Hémimégalencéphalie Un hémisphère est volumineux et pachygyrique avec un cortex épais, comportant des neurones géants et un ventricule dilaté. Les premières crises sont néonatales et partielles avec des pointes triphasiques unilatérales ; quelques mois plus tard, elles réalisent des spasmes infantiles avec un tracé du suppressionburst ; plus tardives dans la première année, ce sont des crises partielles avec une activité EEG alpha ou thêta unilatérales. Dans les cas sévères résistant aux anticonvulsivants conventionnels, l'hémisphérotomie peut être indiquée vers la fin de la première année.

Dysplasie corticale focale

[71]

Il s'agit d'une variante très limitée de la malformation précédente. Les crises sont souvent partielles ou des spasmes infantiles dont l'âge d'apparition est varié.

Hamartome prépédonculaire

[58]

Souvent associé à une dysplasie corticale et une puberté précoce, il comporte des crises débutant avant 3 ans et partielles courtes mais fréquentes, évoquant un rire sans composante émotionnelle. Elles résistent aux antiépileptiques et la chirurgie pose de difficiles problèmes techniques.

Agénésie calleuse avec ou sans lipome (à l'exception du syndrome d'Aicardi)

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Un enfant sur deux est épileptique, les crises débutant à un âge varié selon l'existence ou non de lésions associées. Hormis les cas sévères à début précoce qui peuvent comporter des spasmes ou des crises toniques, la plupart comporte des crises partielles durant une période de quelques mois et sensibles au traitement. Mais un syndrome hémiconvulsion-hémiplégie (HH) (état de mal convulsif unilatéral) survient de façon assez fréquente pour que des précautions soient prises dès la première crise.

Agénésie septale La dysplasie septo-optique comporte une insuffisance antéhypophysaire parfois cause d'hypoglycémie néonatale avec convulsions. L'agénésie septale avec porencéphalie double ou schizencéphalie produit une épilepsie partielle de sévérité variée.

Autres malformations Diverses autres malformations cérébrales sont susceptibles de produire des crises : holoprosencéphalie, hydranencéphalie, porencéphalie, microgyries, ulégyries, encéphalocèle. Elles réalisent souvent un syndrome de West dont l'évolution est variée ; mais l'apparition ultérieure d'une épilepsie partielle est possible, en particulier lorsque la porencéphalie s'étend à la région frontale.

Syndromes neurocutanés A bien des égards, ils rejoignent les malformations cérébrales et l'épilepsie présente des particularités propres à chaque syndrome.

Sclérose tubéreuse de Bourneville Elle est transmise de façon dominante avec une expressivité variable. Le gène est porté par le chromosome 9 ou le chromosome 16. Si les calcifications paraventriculaires visibles au scanner permettent le diagnostic, l'épilepsie résulte de la présence de tubers corticaux visibles en IRM, mais tous ne sont pas épileptogènes. L'épilepsie apparaît souvent dans la première année de vie. Des crises partielles motrices d'un membre, d'un hémicorps ou d'une hémiface peuvent survenir dès les premiers mois, voire les premiers jours ; des spasmes infantiles apparaissent quelques mois plus tard. Lorsque des crises partielles surviennent après l'âge de 6 mois, elles ne se compliquent pas de spasmes

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infantiles. Elles sont parfois fébriles, éventuellement prolongées en syndrome HH, et réalisent très rarement une épilepsie partielle continue. L'EEG montre un foyer de pointes. Deux fois sur trois, des spasmes infantiles sont la première manifestation de l'épilepsie ; ils peuvent être asymétriques avec rotation latérale de la tête. Même s'il y a des spasmes, l'EEG est rarement hypsarythmique : durant la veille, il existe un ou deux foyers de pointes, souvent une franche asymétrie, et un rythme de base identifiable, et les pointes sont activées par le sommeil lent au cours duquel elles se généralisent en bouffées diffuses. Les antiépileptiques conventionnels, carbamazépine, phénytoïne, clobazam sont actifs mais le vigabatrin est particulièrement efficace sur les spasmes et les crises partielles, tandis que l'effet des corticoïdes est souvent transitoire.

Maladie de Sturge-Weber Elle associe un angiome plan facial intéressant la paupière supérieure et le front, un angiome pial, et parfois un angiome choroïdien produisant une buphtalmie ou un glaucome. L'angiome pial est habituellement unilatéral et à prédominance occipitale. Il est responsable d'une dilatation veineuse avec stase et acidose renforcées par les crises. Dans les premières semaines, il est rarement visible au scanner, même avec injection, hormis une dilatation des plexus choroïdes, et mieux visible par l'IRM. [38]

L'épilepsie est presque toujours la première manifestation de l'angiome pial . Elle débute plus de deux fois sur trois dans la première année, avec un pic de fréquence entre 3 et 6 mois. La première crise est souvent motrice, asymétrique ou unilatérale, longue ou se répétant durant plusieurs heures, et suivie d'un déficit moteur flasque, l'ensemble réalisant un syndrome HH. Comme dans le syndrome HH, des crises partielles motrices apparaissent après un délai de quelques mois. L'épilepsie réalise rarement des myoclonies massives, parfois réflexes, exceptionnellement des spasmes épileptiques. Malgré la topographie occipitale de l'angiome, les crises visuelles et les crises partielles complexes sont rares, même au bout de plusieurs années. Dans deux tiers des cas, l'évolution de l'épilepsie au-delà de la première décennie se fait vers une amélioration progressive, le traitement pouvant parfois même être interrompu. Le traitement anticonvulsivant préventif dès la naissance a été proposé, et les premiers résultats sont encourageants. Mais l'indication est rendue difficile par la mauvaise définition du scanner en période néonatale. L'exérèse chirurgicale de l'angiome est réservée aux cas avec déficit moteur et épilepsie invalidante et intraitable.

Neurofibromatose C'est dans la forme centrale liée au chromosome 17 que la neurofibromatose est épileptogène, mais elle est habituellement peu sévère. Dans la première année, elle produit des spasmes infantiles dont le pronostic est

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nettement meilleur que celui de la sclérose tubéreuse. L'enfant plus âgé peut présenter une épilepsie partielle due à une tumeur ou une dysplasie corticale.

Incontinentia pigmenti Des crises d'épilepsie sont observées dans près de 20 % des cas. Elles peuvent apparaître soit en série à l'occasion de l'éruption cutanée des premières semaines de vie, soit plusieurs semaines ou mois après la cicatrisation des lésions vésiculeuses périnatales, l'épilepsie étant alors une manifestation séquellaire de lésions cérébrales non évolutives et réalisant des crises partielles ou des spasmes infantiles.

Noevus épidermique Souvent précoce et sévère, l'épilepsie est partielle motrice ou réalise des spasmes infantiles. Le naevus linéaire sébacé, sous-groupe du naevus épidermique, est parfois associé à une hémimégalencéphalie.

Hypomélanose de Ito L'épilepsie est fréquente et ne semble pas avoir de caractère particulier : on observe des crises partielles, des crises toniques et des spasmes épileptiques.

Aberrations chromosomiques Le type de malformation conditionne le type d'épilepsie lorsque l'aberration chromosomique est associée à une malformation particulière (lissencéphalie...). Mais une majorité d'aberrations chromosomiques sont épileptogènes de sorte qu'une dysmorphie avec retard mental appelle un caryotype. Les patients avec trisomie 21 présentent, selon l'âge, des spasmes infantiles, des myoclonies massives parfois réflexes et/ou des absences atoniques, sensibles au traitement. Le syndrome d'Angelman est particulier par l'apparition, dès la première année de vie, d'une épilepsie myoclonique avec absences longtemps considérée comme un syndrome de Lennox-Gastaut malgré l'absence de crises toniques contrastant avec la composante myoclonique importante.

Malformations vasculaires Deux types de malformations vasculaires sont épileptogènes, provoquant parfois une épilepsie dès les

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premières années de la vie.

Angiomes caverneux L'épilepsie est parfois précoce. Une IRM est nécessaire au diagnostic. De rares cas d'angiomes multiples sont familiaux, transmis sur un mode dominant.

Anévrismes artérioveineux Ils sont plus rarement la cause d'une épilepsie qui est partielle. Le risque hémorragique est plus élevé. Une IRM est nécessaire pour confirmer le diagnostic. L'exérèse chirurgicale simple de l'angiome guérit généralement l'épilepsie.

Tumeurs cérébrales Environ 1 à 2 % des épilepsies infantiles sont révélatrices d'une tumeur hémisphérique. La tumeur, habituellement peu évolutive, peut être découverte dès la survenue des premières crises. Il s'agit le plus souvent d'astrocytomes de bas grade ou d'oligodendrogliomes, plus rarement d'un astrocytome malin, d'un méningiome ou d'un méningosarcome. La distinction avec une dysplasie corticale est d'autant plus difficile qu'il existe des formes de passage réalisant une tumeur congénitale peu évolutive dite « dysembryospastique neuroépithéliale »

[29]

.

Tous les types d'épilepsie peuvent être en cause, y compris les spasmes infantiles avec hypsarythmie ou même exceptionnellement l'épilepsie-absence, mais les crises les plus souvent observées sont des crises partielles : sensitivomotrices, voire sensitives ou complexes. Certains enfants ont plusieurs types de crises du même registre : partielles sensitivomotrices du membre supérieur, puis du membre inférieur par exemple. Retard mental préexistant et sensibilité au traitement n'écartent pas le diagnostic, de même qu'un EEG normal ou ne montrant que des pointes-ondes généralisées. En revanche, un syndrome épileptique idiopathique tel qu'une épilepsie à paroxysmes rolandiques exclut pratiquement l'éventualité d'une tumeur, sans qu'une investigation neuroradiologique soit nécessaire. En somme, une exploration neuroradiologique est nécessaire chaque fois qu'une épilepsie apparaît sans cause certaine et ne répond pas aux caractéristiques cliniques et EEG d'un syndrome épileptique idiopathique. Les indications chirurgicales dépendent de plusieurs facteurs, en particulier la localisation, l'ancienneté de l'épilepsie et le caractère évolutif de la tumeur : une tumeur révélée par quelques crises avec une masse

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nettement extensive sur le scanner appelle une exérèse simple. S'il s'agit d'une épilepsie ancienne, le problème est plus celui de l'épilepsie que de la tumeur : une investigation préopératoire détaillée de l'épilepsie est nécessaire afin de déterminer la zone épileptogène et permettre ainsi de compléter la tumorectomie par une cortectomie de celle-ci tout en respectant les zones fonctionnelles. Un certain nombre d'épilepsies surviennent après exérèse et radiothérapie d'une tumeur quelle que soit sa topographie (y compris la fosse postérieure). Ni sa fréquence, ni le type de tumeur, ni l'évolution de l'épilepsie ne sont actuellement connus.

Traumatisme crânien Chez l'enfant non épileptique, la signification des crises diffère selon qu'elles surviennent aussitôt après le traumatisme, dans la première semaine ou plus tard. Après traumatisme sévère, la fréquence des crises précoces est la même chez l'enfant que chez l'adulte (2 %). Le risque de crises est augmenté par chaque facteur de gravité du traumatisme : fracture du crâne avec embarrure, hématome, amnésie postcritique de plus de 24 heures, signes neurologiques déficitaires focaux et hémorragie méningée. L'existence d'antécédents familiaux d'épilepsie augmente aussi le risque d'épilepsie précoce. La fréquence de la comitialité ultérieure (après 2 mois) est d'environ 5 %. Les antécédents familiaux multiplient par trois le risque. Il est également accru par la survenue de crises précoces, par la présence d'un hématome ou d'une embarrure. En cas d'embarrure ou de crises précoces, aucun facteur ajouté n'augmente le risque : âge, signes déficitaires focaux, durée de l'amnésie. En revanche, le risque d'épilepsie tardive tombe à 1 % s'il n'existe ni hématome, ni embarrure, ni crises précoces. Dans ce cas, une amnésie prolongée n'augmente guère le risque. La valeur de l'EEG dans le risque d'épilepsie tardive est très modeste : un quart des sujets qui développent une épilepsie n'ont pas d'anomalies EEG et un tiers a au moins un EEG normal. Au contraire, des anomalies persistantes, y compris des pointes focales, peuvent n'être jamais suivies de crises. En fait, les données EEG n'apportent pas de précisions sensibles par rapport aux données cliniques déjà citées. La prévention de l'épilepsie par le traitement anticonvulsivant systématique est théoriquement possible ; toutefois, les données cliniques à ce sujet sont contradictoires. Environ un quart des épilepsies tardives (après le deuxième mois suivant le traumatisme) surviennent dans les 2 années qui suivent le traumatisme. La fréquence de survenue diminue ensuite progressivement jusqu'à

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la quatrième année, puis se stabilise à 3 ou 4 % de nouveaux cas chaque année, de telle sorte que plus de 50 % des épilepsies tardives surviennent plus de 5 ans après le traumatisme, mais le délai peut dépasser 40 ans. La topographie de la lésion semble conditionner le délai d'apparition de l'épilepsie : bref si elle est rolandique, moyen si elle est temporale, long si elle est frontale. Les crises d'épilepsie tardives ont une composante focale quatre fois sur dix sans qu'aucun facteur ne semble les favoriser (hématome, embarrure ou durée de l'amnésie post-traumatique). Leur localisation par ordre de fréquence décroissante est frontale, temporale, rolandique et occipitale. La quasi-totalité des crises frontales sont généralisées d'emblée ou secondairement, tandis que l'inverse est vrai pour les crises rolandiques. Les épilepsies débutant plus de 4 ans après le traumatisme ont des crises significativement plus fréquentes et surtout un taux de rémission beaucoup plus faible que celles qui commencent plus tôt. Pour des raisons médicolégales, il importe de pouvoir préciser l'imputabilité d'une épilepsie à un traumatisme antérieur. Il y a une probable relation causale lorsque le traumatisme a entraîné une plaie cérébrale : embarrure avec déchirure de la dure-mère, hématome sous-dural ou intracérébral, signes déficitaires focaux prolongés dus à une contusion. Une amnésie de plus de 24 heures augmente le risque, surtout en cas d'embarrure, et des crises précoces sont un facteur de risque. Néanmoins, la recherche d'une autre cause est nécessaire. Lorsqu'il n'existe aucune certitude de plaie cérébrale, la seule existence d'une amnésie prolongée ou de crises précoces n'élève guère le risque d'épilepsie au-dessus de celui de la population générale. L'EEG n'est guère utile que pour reconnaître un syndrome épileptique indépendant du traumatisme : pointes lentes rolandiques d'une épilepsie partielle bénigne, pointes-ondes généralisées d'une épilepsie généralisée idiopathique

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Erreurs innées du métabolisme Il est habituel d'opposer aux dégénérescences de la substance blanche nommées leucodystrophies, des atteintes prédominant dans la substance grise et nommées poliodystrophies. Dans les premières, l'épilepsie est rarement un signe d'appel, mais peut apparaître au cours de l'évolution. Dans les poliodystrophies au contraire, les crises sont souvent le signe d'appel ou le signe prédominant. Les crises peuvent être de tous types, y compris des spasmes épileptiques. Les circonstances de survenue de l'épilepsie sont variables. La plupart des affections métaboliques se compliquent d'épilepsie à un stade tardif et ne posent aucun problème diagnostique ni thérapeutique (leucodystrophie métachromatique ou de Krabbe). D'autres sont parfois révélées par des crises, mais les autres signes de la maladie sont présents dès le

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premier examen : adrénoleucodystrophie , porphyrie intermittente familiale, maladie de Wilson, phénylcétonurie (tableau IV). D'autres encore sont révélées par une épilepsie qui reste longtemps le principal symptôme de la maladie. Chez l'enfant et l'adolescent, des myoclonies, des chutes inexpliquées, des hallucinations visuelles, une détérioration que la fréquence et la sévérité des crises ne paraissent pas expliquer et une prédominance postérieure des anomalies EEG sont évocatrices d'une affection métabolique : c'est le groupe des épilepsies myocloniques progressives. Des crises partielles n'écartent pas une telle éventualité.

Maladie de Menkes Récessive liée au sexe, elle comporte un effondrement de la céruloplasmine, un petit poids à la naissance, une irrégularité thermique et des cheveux torsadés. Les premières crises surviennent avant 3 mois et sont partielles motrices, voire hémicloniques, prolongées, avec déficit transitoire ; mais bientôt apparaissent des myoclonies erratiques de grande amplitude.

Pyridoxinodépendance Dans cette rare affection récessive autosomique, les premières crises apparaissent souvent dès les premières heures de vie, voire avant la naissance. à la naissance, un liquide méconial ou une détresse neurologique peuvent en imposer pour une souffrance anoxo-ischémique per partum, d'autant plus que les premières crises sont souvent sensibles aux anticonvulsivants conventionnels : benzodiazépines, phénobarbital, et ce parfois durant 2-3 semaines. Le tableau clinique une fois constitué comprend des convulsions cloniques partielles bilatérales, une hypertonie et des trémulations, une grande agitation et des cris incessants, ainsi que des sursauts aux moindres stimulations. Plus rares sont les formes retardées qui réalisent un état de mal convulsif clonique ou des spasmes infantiles, et apparaissent durant les 3 premiers mois de vie, exceptionnellement après 1 an

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L'EEG est désorganisé, comporte des pointes rolandiques périodiques, et des décharges critiques de pointes lentes focales rythmiques ainsi que des suppression-bursts. Le scanner montre une hypodensité marquée de la substance blanche et un élargissement de la vallée sylvienne et de la grande citerne. Le seul critère diagnostique est la disparition des crises et des anomalies EEG après administration de vitamine B6 orale, 300 mg pendant 3 jours, ou intraveineuse à la dose de 100 mg. Cette injection doit être réalisée avant tout antiépileptique. Des précautions sont nécessaires car l'injection peut provoquer une hypotonie sévère, voire une apnée. L'amélioration du tracé peut n'être obtenue que plusieurs heures après l'injection, et elle reste habituellement incomplète. En l'absence de traitement par des doses

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pharmacologiques de vitamine B6, l'évolution est marquée par la persistance des crises et un retard mental majeur.

Déficit en biotinidase [45] Des secousses myocloniques massives indépendantes de toute anomalie EEG, une hypotonie axiale, une éruption cutanée et une hyperpnée due à une acidose métabolique apparaissent dans les premiers mois de vie. Le diagnostic repose sur le dosage sanguin de la biotinidase. La supplémentation en biotine permet une évolution favorable.

Hyperglycinémie sans cétose [27] Récessive autosomique, elle débute dès les premiers jours de vie par des secousses myocloniques erratiques et massives, et de brèves crises partielles cloniques des membres. L'EEG est caractérisé par la succession de périodes d'inactivité et de bouffées diffuses de polypointes et ondes lentes de grande amplitude, parfois asynergiques réalisant un aspect de suppression-burst. Les décharges critiques ne modifient pas ce caractère périodique. Le diagnostic repose sur l'élévation du taux de glycine dans le sang, voire dans le LCR. L'évolution est fatale dans les premières semaines de vie, hormis les cas où une réanimation intensive conduit à une situation chronique avec état végétatif et spasmes infantiles.

Association cirrhose-poliodystrophie

[44]

Elle est récessive autosomique et débute entre la fin du premier semestre et le début de la troisième année de vie par une hypotonie, une amyotrophie, une perte des acquisitions et des troubles digestifs. Au bout de quelques semaines apparaissent des crises cloniques focales prolongées qui prennent bientôt l'aspect d'une épilepsie partielle continue.

Déficit en sulfite oxydase Cette affection récessive autosomique résulte soit d'un déficit isolé en sulfite oxydase, soit d'un déficit enzymatique combiné dû à un déficit en cofacteur commun à plusieurs enzymes, la molybdène ptérine. Elle produit une nécrose cérébrale précoce avec aspect d'encéphalomalacie multikystique et parfois de dépôts calciques. La maladie débute dans la première semaine de vie par des difficultés alimentaires, des convulsions généralisées, des myoclonies aux moindres stimulations, et une hypotonie bientôt remplacée par une hypertonie avec tétraparésie et microcéphalie. Parfois, une luxation du cristallin est observée. Les patients ne font aucune acquisition, mais la maladie est compatible avec une survie de plusieurs années. L'EEG montre des anomalies diffuses, réalisant au maximum un aspect de suppression-burst. Le scanner montre, dans la

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période néonatale, un aspect d'oedème cérébral ; quelques mois plus tard apparaît une atrophie et parfois une hypodensité majeure de toute la substance blanche, voire des calcifications corticales étendues. Le taux sanguin et urinaire d'urates est effondré, tandis que les taux d'hypoxanthine et de xanthine sont élevés dans le sang et le taux d'hypoxanthine est élevé dans les urines. L'activité sulfite oxydase, enzyme mitochondriale, est effondrée dans les fibroblastes et cet effondrement est identifiable avant la naissance sur une biopsie choriale.

Céroïdolipofuchsinose Il s'agit d'un groupe hétérogène d'affections récessives autosomiques dont le déficit enzymatique est inconnu et caractérisé par la présence de corpuscules lamellaires autofluorescents, une épilepsie, des myoclonies, une rétinite pigmentaire (avec extinction de l'électrorétinogramme [ERG]) et une atrophie corticale. Il existe une relative corrélation entre l'expression clinique et la morphologie des corpuscules qui peuvent être granulaires, curvilinéaires ou en empreintes digitales. ●

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La forme infantile tardive de Jansky-Bielschowsky débute entre 2 et 4 ans par des chutes. En 1 ou 2 ans apparaissent une détérioration du langage, une ataxie majeure et des signes pyramidaux, une microcéphalie, mais le tableau est dominé par les myoclonies qui sont segmentaires, erratiques et incessantes, rendant l'enfant grabataire, tandis que les troubles visuels sont retardés. L'ERG est précocement éteint, l'EEG montre une dégradation du rythme de fond et des pointes et ondes lentes postérieures entraînées par la SLI lente et ressemblant à des potentiels évoqués géants. Le LCR est normal. Des corps curvilinéaires sont révélés par la biopsie de peau. Le décès survient entre 4 et 8 ans. La forme juvénile de Spielmeyer-Vogt commence entre 5 et 10 ans par une baisse de l'acuité visuelle, une détérioration du comportement, une dysarthrie ou une épilepsie myoclonique. Les crises épileptiques, myoclonoatoniques ou tonicocloniques sont peu fréquentes et aisément contrôlées. Ataxie et détérioration mentale sont retardées. Celle-ci réalise des troubles de la mémoire, des épisodes d'adynamie ou d'hallucinations, voire un comportement psychotique aigu évoquant des crises comitiales. Il existe une rétinite pigmentaire précoce avec ERG éteint et à l'EEG des ondes lentes rythmiques encochées de pointes non photosensibles. Un aspect en empreintes digitales est révélé par la biopsie de peau. Des lymphocytes vacuolés sont souvent présents.

Gangliosidose à GM2 juvénile Décrite chez une dizaine de patients, cette affection récessive autosomique débute entre 4 et 6 ans par des difficultés à apprendre, une détérioration de langage, un syndrome cérébelleux et parfois un sursaut excessif, voire une microcéphalie. Myoclonies, crises partielles ou généralisées apparaissent avec une fréquence croissante. Les réflexes tendineux sont exagérés. La diminution de l'activité hexosaminidase leucocytaire

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permet le diagnostic.

Maladie de Huntington Elle débute après 3 ans, mais les cas infantiles, tous familiaux, sont fortement épileptogènes et myocloniques dans plus de la moitié des cas. Elles sont transmises par le père et débutent par des chutes, une régression mentale tandis que myoclonies et crises, plus rarement absences apparaissent quelques années plus tard avec un syndrome cérébelleux. L'EEG montre des pointes-ondes à la SLI et une réponse photomyoclonique avant même les premières myoclonies spontanées. Les mouvements choréiques sont retardés tandis que la rigidité est fréquente. Ces formes sont létales en quelques années.

Maladie de Gaucher type III Cette affection très rare débute entre 6 et 8 ans par un syndrome cérébelleux, puis pyramidal et des troubles de l'oculomotricité verticale. Des convulsions généralisées ou partielles motrices, voire des myoclonies peuvent apparaître. L'évolution est létale en 3 à 10 ans. L'EEG montre une détérioration progressive du rythme de fond, des pointes diffuses favorisées par la SLI et focales à prédominance postérieure. L'activité bêta-glucocérébrosidase est effondrée.

Maladie de Lafora Récessive autosomique, elle débute entre 6 et 20 ans par des crises tonicocloniques évoquant une épilepsie généralisée idiopathique. Les myoclonies deviennent bientôt plus nombreuses, erratiques ou massives et photosensibles, parfois suivies d'une crise généralisée. Les troubles visuels sont fréquents, amaurose ou hallucinations dont la nature critique est démontrée. Syndrome cérébelleux et dystonie, voire élocution choréique précèdent les troubles du comportement, l'enfant devenant impulsif et irritable, puis apparaît une cachexie. L'EEG montre d'abord un ralentissement de l'activité de fond et des pointes rapides à prédominance postérieure, photosensibles, non activées par le sommeil. Le LCR est normal. Les biopsies de foie et surtout des glandes sudoripares de la peau montrent les corps de Lafora. L'évolution se fait vers la mort en 18 mois à 13 ans.

Sialidose I (cherry-red spot myoclonus syndrome) Récessive autosomique et touchant essentiellement les sujets d'extraction italienne, elle est due à un déficit en neuraminidase. Elle débute à l'adolescence par des troubles visuels, des myoclonies, un syndrome cérébelleux, voire des paresthésies des extrémités. Au stade d'état, le tableau est dominé par une amblyopie, un myoclonus d'action et d'intention, tandis que les crises épileptiques sont rares. La détérioration mentale est inconstante et tardive. Il existe au fond d'oeil une tache rouge cerise. L'EEG montre une activité rapide de

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pointes répétitives à 10-20 Hz prédominant au vertex et corrélée aux myoclonies, non activées par la SLI. L'ERG est normal.

Epilepsie myoclonique progressive sans corps de Lafora Les formes les plus fréquentes sont récessives autosomiques et groupées dans deux isolats : baltique et méditerranéen. Les études en biologie moléculaire ont montré leur identité. Elles débutent entre 8 et 13 ans par des myoclonies : erratiques au repos, elles s'accentuent et deviennent massives et invalidantes à l'intention de mouvement, étant particulièrement intenses au début et à la fin du mouvement. Elles sont intenses, invalidantes, provoquées par les stimuli et culminant au réveil, pouvant réaliser un accès myoclonotono-clonique. Les crises épileptiques proprement dites ne sont pas fréquentes : il s'agit essentiellement d'une accentuation massive des myoclonies sans perte de conscience, survenant en particulier au réveil. Ataxie et dysarthrie apparaissent au bout de plusieurs années. La détérioration mentale est modérée. L'EEG montre une conservation de l'activité de fond, des pointes rares, amples et généralisées diminuant à l'endormissement ; la photosensibilité est majeure, au point que la simple fermeture des yeux suffit parfois à déclencher une volée de myoclonies. Durant le sommeil paradoxal apparaissent au vertex des pointes rapides très focales. Il existe des potentiels évoqués somesthésiques géants. Le pronostic a été nettement amélioré depuis que la phénytoïne a été abandonnée au profit du valproate.

Encéphalopathies mitochondriales Ce groupe hétérogène a un mode de transmission parfois maternel, par l'acide désoxyribonucléique (ADN) mitochondrial. Il traduit un défaut plus ou moins complexe de l'activité mitochondriale et en particulier des voies métaboliques productrices d'énergie. Les moyens d'approche diagnostique sont indirects : mise en évidence d'une élévation de l'acide lactique dans le LCR, d'une morphologie anormale des mitochondries observées dans le muscle coloré par le trichrome de Gomori ; les ragged-red fibers. Ces anomalies peuvent exister même si l'électromyogramme (EMG) est normal. La présentation clinique en est très polymorphe et les tentatives de regroupement syndromique doivent être considérées comme tout à fait transitoires en attendant que l'inventaire soit plus complet, que les techniques biochimiques, voire de biologie moléculaire soient plus avancées. En outre, dans une même famille, il existe parfois une grande diversité d'expression clinique et de sévérité. Certains groupes syndromiques ont néanmoins été isolés. Le groupe MERRF (myoclonus, epilepsy, ragged-red fibers) débute dans la deuxième décennie et associe un myoclonus, une ataxie, des crises convulsives généralisées et une démence progressive répondant ainsi aux critères de l'épilepsie myoclonique progressive. Les crises sont parfois précédées de phénomènes visuels, la SLI est souvent positive ; dans certains cas, il existe au contraire une épilepsie partielle continue. D'autres symptômes, une petite taille, une surdité, une atrophie optique, une neuropathie, voire des accès migraineux

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peuvent être associés. Le groupe MELAS (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strok-like episodes) se présente au contraire comme des accès de migraine accompagnée avec détérioration mentale progressive et parfois épilepsie.

Pathologie infectieuse Pathologie bactérienne Méningites, abcès Les épilepsies faisant suite aux méningites purulentes ont, à bien des égards, les mêmes caractéristiques que celles qui font suite aux encéphalites aiguës. En ce qui concerne les abcès du cerveau, peu d'études concernent l'enfant. Les études qui concernent l'adulte montrent que l'épilepsie est une complication fréquente, qu'elle survient dans près de trois quarts des cas et après un intervalle de quelques mois à de nombreuses années. Le délai paraît beaucoup plus important lorsqu'il s'agit d'un abcès frontal que lorsqu'il est temporal.

Pathologie virale Maladies des inclusions cytomégaliques Bien qu'une infection acquise à Cytomégalovirus (CMV) ait longtemps été incriminée dans certains cas de syndrome de West cryptogénique, il est maintenant acquis qu'il s'agit d'une association fortuite. En revanche, dans les foetopathies à CMV, l'atteinte encéphalique prénatale est évidente quand les premières crises apparaissent. L'épilepsie est généralisée, réalisant des spasmes infantiles, des myoclonies massives, ou d'autres crises partielles ou généralisées, souvent intriquées. Encéphalite herpétique Le principal problème est diagnostique : quelques semaines ou mois après une encéphalite de la première année, une aggravation avec détérioration mentale et crises convulsives peut traduire : ●

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une rechute qui pose le problème encore non résolu de sa nature cytotoxique virale, ou immunoallergique ; une épilepsie séquellaire, parfois génératrice d'une détérioration considérable de l'éveil, mais éventuellement accessible au traitement, en particulier si elle réalise un syndrome de West sensible à la corticothérapie.

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Leucoencéphalite sclérosante subaiguë (LESS) Une épilepsie est un mode de révélation très inhabituel au cours de la LESS : bien que les chutes dues aux « myoclonies » soient fréquentes, ces dernières ont un caractère périodique et durent environ 1 seconde, ce qui les différencie des myoclonies épileptiques. Toutefois, d'authentiques crises comitiales, partielles ou plutôt généralisées peuvent précéder de plusieurs mois la survenue d'une LESS : crises tonicocloniques, voire absences avec pointes-ondes à 3 Hz. Le rythme de fond est normal au début. Ce sont la détérioration du comportement, les troubles du sommeil, voire les difficultés scolaires qui font remettre en question le diagnostic d'épilepsie généralisée idiopathique. Dans les rares cas où les patients survivent plusieurs années, une épilepsie partielle plus ou moins rebelle peut apparaître. Encéphalite aiguë retardée de la rougeole Elle débute entre 3 et 8 ans, quelques mois après une rougeole clinique. Lorsque l'enfant est immunodéprimé, la rougeole survient après le début de la maladie tumorale ou de la chimiothérapie. Elle réalise une épilepsie partielle continue qui est parfois le premier symptôme, ou apparaît après la survenue de crises partielles inaugurales ; elle est associée à une ataxie aiguë, un mutisme, une hémiparésie, voire une choriorétinite. Les secousses sont rythmiques, peu amples, à la fréquence d'environ une par seconde, limitées à un membre et persistent dans le sommeil. Elles s'étendent en quelques jours à la face et à tout l'hémicorps, voire à l'hémicorps controlatéral. Elles diminuent puis cessent dans le territoire d'origine mais y laissent un déficit moteur tandis qu'elles gagnent le territoire adjacent. L'état de conscience est peu touché, contrastant avec la sévérité des signes déficitaires moteurs. L'EEG montre une activité delta monomorphe ample, de même fréquence que les myoclonies, auxquelles elles sont chronologiquement liées sur les enregistrements polygraphiques. Le scanner est souvent normal au début, puis il montre des plages d'hypodensité avec prise de contraste périphérique, mal corrélées topographiquement à la sémiologie clinique. Le LCR est normal au début. Puis il apparaît, en quelques semaines, une synthèse intrathécale d'anticorps « rougeole » et un aspect oligoclonal de l'électrophorèse. La biopsie cérébrale montre la présence d'inclusions virales intranucléaires dans les neurones ou les oligodendrocytes. La maladie s'aggrave durant une période de 2 à 4 semaines, conduisant à la mort ou à un état déficitaire plus ou moins sévère. Très rarement, un tableau électroclinique de LESS peut se constituer plusieurs années après le début. Séquelles d'encéphalite périveineuse

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L'épilepsie est la complication la plus fréquente et souvent la plus invalidante des encéphalites aiguës. Dans la plupart des cas, aucune cause n'est reconnue, parfois la rougeole, la rubéole, la mononucléose, voire Mycoplasma pneumoniae sont en cause. Le mécanisme, immunoallergique ou cytotoxique direct, est inconnu. Le risque d'épilepsie ultérieure concerne essentiellement les patients qui ont eu un état de mal durant plusieurs jours. Les crises sont partielles complexes avec souvent phénomènes hallucinatoires ou affectifs et parfois une composante motrice ; certains patients ont plusieurs types de crises, en particulier dans les formes sévères ; parfois il apparaît une épilepsie généralisée secondaire, associée à une détérioration mentale secondaire.

Parasitoses Echinococcose Elle peut être à l'origine de crises convulsives partielles ou généralisées, parfois sévères, ou d'une épilepsie développée plusieurs mois ou années avant l'apparition d'une hypertension intracrânienne. Cysticercose Une épilepsie avec crises généralisées et/ou partielles complexes avec ou sans signes neurologiques déficitaires focaux ou détérioration mentale, sans autres manifestations, est l'une des présentations habituelles de la maladie. L'anamnèse (séjour en pays d'endémie, parfois plusieurs années auparavant : La Réunion, Amérique Centrale ou du Sud, Europe de l'Est, Inde, Chine, Etats-Unis) et le CT scan permettent le diagnostic en découvrant des hypodensités arrondies prenant le contraste en couronne ou des images calcifiées arrondies denses, de petite taille, disséminées dans le parenchyme cérébral, voire dans les ventricules ou les citernes. La sérologie peut être négative dans le sang ou le LCR, en particulier quand les kystes sont uniquement intraparenchymateux (15 %) ; néanmoins, de fausses réactions positives existent dans le LCR, s'il contient un excès d'IgG. L'effet du praziquantel sur l'épilepsie est médiocre, et la corticothérapie paraît plus utile. Toxoplasmose Dans la toxoplasmose congénitale, les lésions cérébrales sont cliniquement et radiologiquement évidentes lorsqu'une épilepsie apparaît chez le nourrisson. Elle comporte des crises de type varié, en particulier partielles complexes ou spasmes. Dans l'enfance, ce sont des crises partielles complexes ou secondairement généralisées. Les cas d'encéphalite toxoplasmique acquise sont rares en dehors de l'immunodépression ; elle ne laisse qu'exceptionnellement des séquelles épileptiques. Quant aux épilepsies survenant chez un sujet sans

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évidence de toxoplasmose congénitale ni d'encéphalite aiguë, leur association à un taux élevé d'anticorps paraît être tout à fait fortuite.

Convulsions par immersion dans l'eau chaude Elles peuvent apparaître dès la première année de vie et semblent prédominer dans l'enfance et chez le garçon qui est exclusivement atteint dans les cas débutant avant 5 ans. La nature épileptique de ces convulsions est démontrée par un enregistrement EEG critique. Les antiépileptiques ne sont indiqués que s'il y a des crises spontanées.

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Etats de mal Ils posent des problèmes diagnostiques et thérapeutiques. C'est en effet un mode de présentation tant de certaines épilepsies que de convulsions occasionnelles. Les états de mal convulsifs sont trois fois plus fréquents dans la première année que dans la seconde et leur fréquence diminue encore par la suite

[37]

.

Chez le nourrisson, l'orientation diagnostique fait envisager les causes des convulsions occasionnelles et des épilepsies sévères à début précoce. Elle dépend de la sémiologie des crises, en particulier de leur caractère unique et prolongé, ou bref et répété, de leur caractère focal ou généralisé et de leur caractère fébrile ou non. Les pathologies infectieuse, traumatique, toxique et vasculaire provoquent des crises répétées. La fièvre est plus souvent la cause de crises uniques ou prolongées. Les épilepsies préexistantes peuvent produire les deux types d'état de mal convulsif, ainsi que des états d'absence isolés ou intriqués à des crises toniques ou myocloniques. Le syndrome HH est une forme très particulière d'état de mal convulsif du nourrisson qui survient habituellement avant 2 ans, avec un pic de fréquence dans le deuxième semestre de vie qu'il existe des formes cryptogéniques, certaines causes favorisantes méritent d'être connues : ●

●

●

[43]

. Bien

les syndromes neurocutanés (angiomatose de Sturge-Weber, sclérose tubéreuse de Bourneville, naevus linéaire sébacé) ; les malformations cérébrales, en particulier avec agénésie calleuse ou porencéphalie, qu'il y ait ou non une hémiplégie associée ; il est probable que certains cas sans cause ni anomalie neurologique apparente résultent en fait d'une lésion cérébrale préexistante méconnue.

La fréquence du syndrome HH a nettement diminué au cours des 20 dernières années, probablement sous l'effet conjugué d'une meilleure prise en charge, obstétricale et des états de mal convulsifs.

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Le risque d'aggravation neurologique au décours de l'état de mal convulsif existe surtout si la crise survient avant l'âge de 1 an et réalise un syndrome HH, particulièrement en cas des troubles neurologiques préexistants. Cependant, chez le très jeune enfant, une encéphalopathie antérieure n'est pas toujours évidente à affirmer en l'absence de scanner antérieur à l'état de mal convulsif. Mais il est maintenant bien établi que dans les états de mal occasionnels du nourrisson, les lésions sont beaucoup plus le fait de la pathologie causale (méningite, encéphalite, déshydratation) que de celui du phénomène convulsif lui-même. Le traitement repose sur les benzodiazépines, la phénytoïne et le phénobarbital. Le diazépam est administré par voie rectale à la dose de 0,5 à 0,7 mg/kg chaque fois que la voie veineuse est difficilement accessible ; des injections intraveineuses de 0,5 mg, répétées chaque 20-30 secondes, permettent d'administrer une dose totale plus faible et d'être plus actif. Le clonazépam a l'avantage d'avoir une demi-vie et donc une durée d'action plus longue et trouve son indication dans les rechutes précoces, à la dose de 0,10 mg/kg pour 6 heures en perfusion, faisant suite à une dose de charge de 0,05 mg/kg en 10 minutes. La phénytoïne est indiquée en cas d'échec du diazépam et du clonazépam, à la dose de 15 mg/kg en 15 minutes, puis 5 mg/kg, 8 heures et 16 heures plus tard, puis toutes les 8 heures durant le deuxième jour ; l'effet est moins rapide qu'avec les benzodiazépines et on doit souvent attendre la deuxième, voire la troisième injection ; des formules pharmacocinétiques permettent d'ajuster la posologie selon les concentrations obtenues et d'améliorer sensiblement l'efficacité du produit en maintenant la concentration sérique entre 20 et 30 mg/L. Le phénobarbital à 20 mg/kg est rapidement actif, mais ses effets hémodynamiques nous font réserver ce produit aux convulsions occasionnelles avec composante oedémateuse majeure (infection, traumatisme) et en éviter l'indication dans les états de mal convulsifs des épilepsies.

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Traitement Le traitement vise à contrôler les crises et à améliorer l'insertion sociale et scolaire ; le contrôle des crises est obtenu dans trois quarts des cas par une monothérapie. Dans les autres cas, il peut être nécessaire d'en associer deux, voire rarement trois. Ces cas résistants relèvent parfois de la chirurgie.

Médicaments (tableaux V et VI)

[80]

Tandis que leur mode d'action demeure mystérieux, la connaissance des caractéristiques pharmacocinétiques et des effets secondaires a grandement contribué à améliorer le traitement. Le médicament est absorbé après transit et acidification dans l'estomac : il traverse le barrage hépatique avant d'atteindre la circulation générale où il est souvent porté par des protéines plasmatiques, mais seule la partie non liée passe la barrière hémocérébrale. Il est métabolisé au niveau du foie et/ou éliminé par les urines. Les caractéristiques

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de vitesse d'absorption, de biodisponibilité (proportion atteignant la circulation générale), de fixation protéique et de catabolisme dépendent du type de médicament et de la forme galénique : vitesse d'absorption plus rapide pour les solutions que pour les comprimés (il existe même des formes retard pour le valproate et la carbamazépine), de la voie d'administration, plus rapide par voie rectale qu'orale et même qu'intramusculaire, ainsi que de l'horaire d'administration : l'absorption est retardée par un repas donné aussitôt avant la prise. Elles dépendent également de l'âge : l'absorption est lente, irrégulière et incomplète dans les premières semaines (phénobarbital) ou mois (phénytoïne, carbamazépine) de vie ; la demi-vie est longue chez le nouveau-né et s'effondre vers la fin du premier mois, remontant progressivement chez l'enfant et l'adolescent ; la fixation protéique est plus faible chez le nouveau-né. Les interactions médicamenteuses se font surtout au niveau du catabolisme hépatique (médicaments inducteurs : phénobarbital, carbamazépine et phénytoïne ; médicament réducteur : valproate) et de la fixation protéique. ●

Phénobarbital : il est actif sur les crises convulsives surtout généralisées, peu sur les spasmes et sur les myoclonies, pas sur les absences dont il peut même augmenter la fréquence. Le principal intérêt en est une bonne biodisponibilité chez le nourrisson et la longue demi-vie qui diminue le risque de sevrage en cas de troubles digestifs aigus. Les effets secondaires sont cutanés et neuropsychiques : 1 à 3 % des enfants ont une éruption maculeuse qui indique l'arrêt du traitement en raison du risque du syndrome de Lyell. Le phénobarbital peut révéler une porphyrie aiguë. La somnolence est plus rare chez l'enfant que chez l'adulte mais l'hyperkinésie avec troubles du sommeil concerne plus d'un tiers des patients. Des troubles cognitifs ont été récemment mis en évidence par des études contrôlées : diminution des performances [40]

●

[73]

et

. Ces effets, discrets chez les patients antérieurement normaux, même du quotient intellectuel deviennent très sensibles chez ceux qui souffraient d'un retard mental préexistant. Les autres effets secondaires ont peu de conséquences pratiques chez l'enfant : anémie mégaloblastique par baisse des folates, élévation des phosphatases alcalines et des gamma-GT, ostéomalacie par catabolisme accru du calciférol (redoutée seulement chez les patients à peau noire et multihandicapés et par conséquent peu exposés au soleil) ; algodystrophie, à craindre surtout chez l'adulte traité depuis l'enfance. Les interactions médicamenteuses sont très sensibles en clinique : le phénobarbital abaisse les taux de carbamazépine et valproate au point qu'il soit parfois impossible d'atteindre des valeurs thérapeutiques ; les taux sanguins de corticoïdes, de certains antalgiques (acétaminophène) et les antivitamines K sont abaissés, et les contraceptifs oraux deviennent inefficaces. Le valproate augmente le taux de phénobarbital, au point de le doubler parfois. En raison des effets neuropsychiques fréquents, des interactions métaboliques et de l'état de dépendance avec important risque de sevrage, le phénobarbital a perdu sa place de médicament de première intention. Il est de plus en plus réservé aux épilepsies résistantes avec crises motrices généralisées. Valproate : il est actif sur tous les types de crises, et il n'est pas connu de type de crises qu'il augmente de façon sensible. Les effets secondaires sont dominés par le risque d'hépatite sévère qui paraît résulter d'un catabolite anormal du valproate idiosyncrasique. Le risque en est cent fois plus

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élevé chez les nourrissons que chez l'adulte et concerne essentiellement des patients avec retard mental en polythérapie et traités depuis moins de 6 mois. L'acide acétylsalicylique paraît augmenter le risque. Plusieurs membres d'une même fratrie ont été atteints. Les premiers symptômes sont des vomissements, une somnolence et une augmentation inexpliquée de la fréquence des crises. L'effondrement du taux de prothrombine confirme la défaillance hépatique tandis qu'il n'y a pas d'ictère, et la cytolyse est modérée (100 à 150 UI). La surveillance systématique des transaminases ne [34]

●

. permet pas de prévoir l'accident tant le début est brutal La perte des cheveux, le tremblement et la prise de poids, qui sont surtout observés chez l'adolescent, sont en règle modestes et réversibles, et rarement cause d'arrêt de traitement. Des nausées et douleurs abdominales sont favorisées par la présentation sous forme de solution et de sirop. L'introduction trop rapide du médicament peut provoquer une obnubilation avec quelques hallucinations. Thrombopénie et baisse du fibrinogène sont rarement la cause d'accident hémorragique, hormis au cours d'une avulsion dentaire ou d'un autre acte chirurgical. Les interactions métaboliques ont une réelle importance clinique : le valproate est réducteur et élève le taux de la comédication, sauf la phénytoïne qui est abaissée sans modification de la partie non liée. Le phénobarbital abaisse de moitié en moyenne le taux de valproate. Le valproate est particulièrement indiqué dans les épilepsies généralisées idiopathiques, dans l'épilepsie partielle idiopathique et dans les épilepsies myocloniques progressives ou cryptogéniques. Mais il est également actif dans certains cas de spasmes infantiles et d'épilepsie partielle non idiopathique. En raison de sa bonne tolérance, de son large spectre d'activité et de l'absence d'aggravation connue de certaines épilepsies, il a tendance à devenir le traitement de première intention dans les cas où le diagnostic syndromique n'est pas encore possible, avant l'apparition des signes cardinaux nécessaires au diagnostic. Toutefois, il faut éviter si possible chez le nourrisson la comédication avec l'acide acétylsalicylique. Carbamazépine : elle est surtout active dans les crises partielles avec ou sans généralisation, et dans les crises généralisées toniques. La carbamazépine est transformée en époxycarbamazépine qui est responsable de l'intolérance neuropsychique. Le risque de somnolence entre 30 minutes et 1 heure après l'absorption de la suspension fait fractionner l'administration en trois prises avec cette présentation galénique. Un petit nombre de patients devient très somnolent avec de faibles doses, interdisant l'emploi du produit. Une éruption vers le quinzième jour doit faire diminuer les doses et arrêter le traitement si elle ne cède pas rapidement ; le syndrome de Lyell est exceptionnel, annoncé par une localisation périorificielle de la dermatose desquamante. Une hépatite aiguë cholestatique répondant également à un mécanisme idiosyncrasique est réversible après arrêt du traitement. Le surdosage produit des vomissements, une vision trouble et une constipation, un nystagmus, une ataxie et une diplopie. Le risque d'intoxication massive volontaire ou accidentelle est très faible en raison du ralentissement du péristaltisme qui diminue l'absorption. Dans certaines épilepsies, la carbamazépine augmente les myoclonies et les pointes sur l'EEG avec détérioration des fonctions cognitives et apparition d'absences atoniques. Les interactions médicamenteuses sont de plusieurs ordres : la carbamazépine induit son propre

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catabolisme au bout de quelques semaines, ce qui peut nécessiter une augmentation de la posologie ; elle réduit la concentration de la comédication ; le catabolisme hépatique avec élévation du taux de carbamazépine est réduit par tous les macrolides et certains antalgiques (Diantalvic®) ; la carbamazépine accentue les effets antidiurétiques de la posthypophyse, le valproate augmente le taux d'époxycarbamazépine et ses effets nocifs. Le développement de l'oxcarbazépine est prometteur car ce produit n'est pas inducteur et il est possible de faire une forme soluble. La carbamazépine est surtout indiquée dans les épilepsies partielles et certaines épilepsies généralisées symptomatiques, surtout lorsqu'elle comporte des crises toniques comme le syndrome de LennoxGastaut. En revanche, elle est contre-indiquée dans les épilepsies myocloniques, en particulier l'épilepsie myoclonoastatique, souvent confondue avec le syndrome de Lennox-Gastaut. Phénytoïne : elle est surtout active sur les crises partielles et les crises généralisées motrices, ainsi que dans les états de mal épileptiques, en particulier lorsqu'elles ne sont pas sensibles aux benzodiazépines. La gingivite peut le plus souvent être réduite ou prévenue par une bonne hygiène dentaire : brossage après chaque repas. L'hypertrichose est parfois gênante. Les réactions hyperimmunes (lymphome, lupus, syndrome de Stevens-Johnson, myosite, hépatite ou insuffisance rénale) sont exceptionnelles. La neuropathie périphérique n'est plus guère observée avec le contrôle régulier des taux sanguins. Le surdosage produit une ataxie, un nystagmus et une diplopie, une somnolence et des vomissements. Une augmentation paradoxale de la fréquence des crises peut être observée. Les troubles peuvent apparaître de façon insidieuse. Une dyskinésie avec protrusion de la langue et parfois fièvre est quelquefois difficile à distinguer d'une crise, et aisément contrôlée par le diazépam IV : elle apparaît pour des taux élevés ou lorsqu'il existe une lésion cérébrale. La baisse du taux d'acide folique produit rarement une anémie mégaloblastique. Le problème de l'atrophie cérébelleuse due à la phénytoïne n'est pas résolu, car il est difficile en clinique de faire la part du médicament et de l'anoxie due aux crises. La biodisponibilité est médiocre dans le premier semestre de vie. Le rapport taux/dose n'est pas linéaire en raison de la saturation de l'enzyme cataboliseur vers 10 gamma/mL. L'association phénobarbital et phénytoïne donne des taux sanguins imprévisibles résultant de deux phénomènes contradictoires : induction enzymatique et compétition sur cette enzyme. Le taux de chloramphénicol associé s'élève considérablement, ce qui peut être dangereux chez le nouveau-né et le nourrisson. Par voie orale, la phénytoïne est surtout utile dans les épilepsies lésionnelles à composante motrice. Elle est utile par voie veineuse dans le traitement des états de mal. Ethosuximide : elle est active sur les absences et les myoclonies. Nausées, somnolence et céphalées peuvent apparaître en début de traitement. éruption allergique et lupus sont rares. Pour des doses fortes, un comportement psychotique peut apparaître chez l'adolescente prédisposée. D'exceptionnels cas d'aplasie médullaire ont été rapportés, que la surveillance hématologique régulière ne peut pas prévenir. L'accentuation des crises généralisées motrices est moins fréquente que dit classiquement, si bien que le produit peut être utilisé en monothérapie. Les taux sanguins sont augmentés par le valproate avec un risque de somnolence. L'éthosuximide est surtout indiquée dans l'épilepsie-absences et dans les épilepsies-myocloniques cryptogéniques résistantes au valproate.

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Diazépam : il est actif dans les états de mal convulsifs et non convulsifs. La voie veineuse, à raison de 1/2 à 1 mg/30 s, est préférable mais comporte un risque d'apnée. La voie rectale 1/2 mg/kg est possible au domicile ou en cas d'agitation, rendant la voie intraveineuse difficile. La prévention intermittente par la solution orale des crises occasionnelles, en particulier fébriles, n'a pas fait la preuve de son efficacité. Somnolence, ataxie et sécrétion bronchique sont les principaux effets secondaires du traitement chronique. Chez le nouveau-né, la demi-vie du principal métabolite, le nordiazépam, est très prolongée, ce qui induit une hypotonie marquée et en réduit les indications. Clonazépam : il a une demi-vie plus prolongée que le diazépam et est utile en perfusion continue (0,1 mg/kg pour 6 h) dans le traitement des états de mal. En traitement chronique, il est actif sur tous les types de crises, en particulier toniques et myocloniques. Cependant, il peut augmenter la fréquence de certaines crises (toniques en particulier) dans certaines épilepsies généralisées symptomatiques. Il accentue la sécrétion bronchique, provoquant une toux chronique et perturbe le sommeil et le comportement, en particulier chez le nourrisson. Le clonazépam rend service dans les épilepsies généralisées symptomatiques, dans les épilepsies myocloniques, dans lesquelles il peut être associé à la carbamazépine ou au valproate. Clobazam : il a le même spectre d'action que les autres benzodiazépines, mais rend également service dans certaines épilepsies partielles bénignes en monothérapie. Il produit rarement une somnolence ou des cauchemars. En raison de sa très bonne tolérance, il est actuellement utilisé en première intention lorsqu'une benzodiazépine est indiquée, en particulier chez le nourrisson et le petit enfant. Nitrazépam : il est essentiellement utile dans les spasmes infantiles résistants. Hypotonie, somnolence, troubles du sommeil, sécrétion bronchique et salivaire peuvent être marqués. Une accentuation des crises avec état de mal tonique a été signalée. Progabide : il est actif dans les crises motrices, en particulier les myoclonies. Nausées, vomissements sont rares mais une somnolence et surtout un comportement hyperkinétique sont possibles chez les enfants prédisposés. La principale complication est l'hépatite observée dans les 6 premiers mois de traitement mais prévenue efficacement par la surveillance régulière des transaminases tous les 15 jours pendant 3 mois, tous les mois les 3 mois suivants, puis tous les 3 mois. La progabide rend surtout service dans les encéphalopathies convulsivantes du petit enfant et du nourrisson avec myoclonies. Vigabatrin : il est actif sur tous les types de crises sauf les absences et les myoclonies, dont il peut augmenter la fréquence. La somnolence est rare. Certains nourrissons deviennent hypotoniques. Un comportement hyperkinétique est parfois observé chez des enfants retardés mentaux et ayant présenté ces troubles antérieurement. Une prise de poids peut être importante. Une baisse du taux de phénytoïne (30 %) peut nécessiter une augmentation de la posologie. Le vigabatrin est surtout utile dans les épilepsies partielles de l'enfant et du nourrisson, ainsi que dans [18]

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. les spasmes infantiles Felbamate : il est actif sur tous les types de crises. Il peut produire une anorexie et une insomnie ou une éruption cutanée. Plus de 20 cas d'aplasie médullaire et des cas d'insuffisance hépatique ont été rapportés, faisant réserver ce produit aux cas syndrome de Lennox-Gastaut rebelles aux autres

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antiépileptiques. Une surveillance systématique de la numération-formule sanguine et des transaminases doit être réalisée avant le début du traitement, puis tous les 15 jours pendant toute sa durée. Une élévation des taux sanguins de phénytoïne, valproate et époxycarbamazépine nécessitent une réduction de 20 à 30 % des posologies de valproate et carbamazépine à l'introduction du felbamate.

Autres médications ●

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Les corticoïdes : bien que l'adrenocorticotrophic hormone (ACTH) ait été initialement recommandée, elle comporte des risques infectieux liés à la répétition des injections. L'hydrocortisone paraît plus active que la cortisone. La dose dépend de l'âge, et la durée de cure est d'autant plus longue que le patient est plus âgé, allant de 1 mois pour le nourrisson à 2 ans pour l'enfant de plus de 4 ans. Les gammaglobulines ont été recommandées par certaines équipes pour le traitement des épilepsies généralisées symptomatiques et de l'encéphalite subaiguë focale de Rasmussen. Il n'existe aucune étude contrôlée. Leur intérêt est d'avoir un effet transitoire dans des épilepsies difficiles à contrôler mais de diagnostic incertain, rendant difficile l'indication d'une thérapeutique agressive. Le régime cétogène serait plus actif dans les épilepsies partielles que dans les épilepsies généralisées, mais aucune évaluation contrôlée n'a été réalisée.

Chirurgie Différents types d'intervention semblent être utiles chez l'enfant.

Exérèse focale Elle est indiquée lorsqu'il n'y a pas de risque de réséquer une aire fonctionnelle (motrice, langage...). Elle est guidée par la topographie de la lésion, mais il peut être nécessaire de déterminer précisément la zone épileptogène par l'implantation d'électrodes profondes (stéréo-électroencéphalographie) ou de surface (corticographie) et l'enregistrement des crises, ainsi que les rapports de celles-ci avec les zones fonctionnelles (motrices et du langage). L'identification de la zone épileptogène a été considérablement améliorée par l'imagerie fonctionnelle (SPECT ictal) qui localise la zone d'augmentation critique du débit sanguin cérébral. Lorsqu'une intervention est envisagée, il est nécessaire d'avoir ces données avant tout geste chirurgical car une première intervention modifie l'anatomie et complique considérablement les investigations ultérieures.

Hémisphérotomie

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Elle est réservée aux cas où les crises proviennent d'un seul hémisphère devenu non fonctionnel : hémiplégie congénitale, hémimégalencéphalie, encéphalite de Rasmussen ou maladie de Sturge-Weber sévère. Déconnectant l'hémisphère malade, elle arrête les crises dans 85 % des cas et améliore la spasticité et le comportement en permettant l'arrêt des médicaments antiépileptiques.

Kystectomie L'ouverture d'un kyste porencéphalique dans le ventricule latéral et à la convexité suffit parfois à contrôler les crises.

Transsection corticale sous-piale Lorsque la cortectomie est impossible parce que le foyer concerne une aire corticale primaire (motrice, sensorielle, langage), la pratique d'incisions parallèles sous-piales sans résection de parenchyme est intéressante. Elle a été réalisée soit isolément, soit pour compléter une cortectomie limitée par la proximité de la zone épileptogène de certaines zones fonctionnelles.

Callosotomie Elle consiste à interrompre les voies anatomiques qui relient des zones épileptogènes bilatérales. En outre, elle diminue l'excitabilité des hémisphères cérébraux en interrompant des voies excitatrices. Elle peut être antérieure ou totale. Elle est indiquée en cas de crises généralisées résistantes avec chutes et/ou détérioration mentale. Elle n'altère pas les fonctions cognitives de l'enfant.

Conduite pratique du traitement Après une crise convulsive sans fièvre, à peine un tiers des enfants ont une rechute, le plus souvent dans les 2 premières années suivant la crise. L'indication d'un traitement est rarement utile après une crise occasionnelle, même s'il s'agit d'une crise prolongée. S'il s'agit d'une première crise épileptique, fébrile ou non, survenant chez un enfant ayant une lésion épileptogène, ou d'une crise fébrile avant 1 an, le traitement est indiqué. Il paraît même indiqué de façon préventive dans la maladie de Sturge-Weber. Au contraire, dans l'épilepsie partielle bénigne, il n'est pas indiqué de traiter avant la troisième crise, et sous réserve que les crises aient une incidence sociale. Lorsque la nature épileptique d'un premier événement paroxystique est douteuse, il est moins dangereux de méconnaître une crise épileptique qu'un trouble cardiaque intermittent, en raison du risque de mort subite (hypertension artérielle pulmonaire, trouble du rythme).

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Le choix du traitement dépend du type d'épilepsie. En dehors de certains syndromes identifiables, le choix est entre le valproate et la carbamazépine. Cette dernière est préférée en cas d'épilepsie partielle lésionnelle où elle se montre deux fois plus active que le valproate. Dans les autres cas, le valproate peut être indiqué en première intention, y compris dans l'épilepsie à paroxysmes rolandiques. La seule indication du phénobarbital en première intention est l'existence d'un risque de crises sévères favorisées par des troubles digestifs générateurs d'un défaut d'absorption chez le nourrisson (maladie de Sturge-Weber en particulier). En cas d'échec d'une première monothérapie, il faut vérifier le diagnostic d'épilepsie, de son étiologie, du syndrome, l'absence de maladie progressive (tumeur, maladie métabolique) et de facteur déclenchant, le bon choix du [2]

. Le dosage systématique après initiation médicament, sa posologie, la prise régulière et son taux sanguin du traitement est toutefois inutile. C'est alors seulement qu'il est possible de remplacer le premier médicament par un deuxième, voire un troisième. Une bithérapie peut être indiquée en cas d'échec de plusieurs monothérapies. La surveillance du traitement comporte un contrôle clinique au bout de 1 mois, puis tous les 6 mois ; ceci suffit habituellement si les crises sont bien contrôlées. Les examens biologiques de surveillance systématique sont inutiles, sauf le dosage des transaminases avec la progabide et le felbamate, et la numération avec le felbamate. Dans tous les autres cas, il est beaucoup plus utile de prévenir les familles des manifestations cliniques initiales d'intolérance. Les dosages systématiques après mise au traitement sont inutiles, sauf pour la phénytoïne dont le métabolisme est imprévisible, à des âges auxquels le métabolisme est imprévisible (nouveau-né), en cas de pathologie associée (insuffisance hépatique ou rénal), en cas d'intolérance ou d'association thérapeutique (antiépileptique ou non), ou en cas d'inefficacité ou d'échappement avant de modifier la thérapeutique. Lorsque l'épilepsie est bien contrôlée avec des taux réputés « infrathérapeutiques [79]

», il ne faut pas augmenter la posologie . Plus que l'horaire auquel il devrait être fait, il importe de connaître l'horaire auquel il a été fait par rapport à la prise pour interpréter les résultats. L'EEG est parfois utile pour réévaluer le diagnostic dans une épilepsie ayant les caractéristiques d'une épilepsie bénigne mais résistante au traitement. Il est également utile en cas de troubles cognitifs, les ondes lentes étant souvent dues à un surdosage médicamenteux ; il en va autrement des rythmes rapides que provoquent le phénobarbital et les benzodiazépines, quelle qu'en soit la posologie. Enfin, l'EEG paraît utile avant l'arrêt du traitement. La chirurgie est indiquée lorsqu'une lésion est suspecte d'être évolutive (gliome), en cas de malformation épileptogène focale avec épilepsie sévère (hémimégalencéphalie, dysplasie corticale focale, maladie de Sturge-Weber) ou en cas d'angiome caverneux résistant à une première monothérapie. La durée de l'épilepsie n'est guère un critère, et le type de lésion (hémimégalencéphalie) ainsi que le type de syndrome comportant un risque cognitif élevé (spasmes infantiles) sont en règle plus informatifs

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Une prise en charge éducative et psychologique est souvent nécessaire, guidée par l'évaluation neuropsychologique. Les prises en charge éducative et sociale sont très importantes et trop souvent retardées

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dans la période où l'on cherche la thérapeutique médicamenteuse optimale : rééducation motrice, psychomotrice et orthophonique, psychothérapie rendent souvent de grands services ; des équipes cohérentes - CAMSP, CESAP, SSESD - sont organisées et adaptées au niveau de développement de chaque patient. Il est parfois même utile de placer temporairement l'enfant en pouponnière, en EMP ou en hôpital de jour pour des raisons de traitement ou pour donner aux parents le temps de s'occuper des autres enfants de la fratrie dans une période aiguë. Contrairement à l'adage populaire, la puberté n'est ni un facteur de risque ni l'annonce de la disparition prochaine des crises. Les possibilités d'arrêt du traitement dépendent de la forme clinique. Un délai sans crises est requis, d'autant plus court que l'enfant est plus jeune : bien qu'aucune règle n'ait de valeur générale dans ce domaine, quelques semaines suffisent pour les convulsions néonatales bénignes, jusqu'à la fin de la première année pour les spasmes infantiles idiopathiques et les convulsions infantiles idiopathiques familiales ou non familiales, de 1 année pour les convulsions fébriles qui demandent un traitement, et de 2 ou 3 ans pour l'épilepsie myoclonique bénigne ; pour les épilepsies lésionnelles ayant la même sémiologie clinique, convulsions néonatales, spasmes infantiles, un recul double est souvent nécessaire ; un délai de 2 ans est souvent indiqué pour l'épilepsie-absences et les épilepsies partielles bénignes, mais nettement plus long pour l'épilepsie myoclonique juvénile : 5 ans au minimum. L'EEG est une aide précieuse : l'existence d'ondes ou de pointes élève le risque de rechute à plus de 50 % ; leur association l'élève encore plus. La présence d'une lésion augmente sensiblement le risque, surtout s'il existe un retard mental ou des signes neurologiques déficitaires et, pour les épilepsies partielles, un long délai avant le contrôle des crises. En cas de rechute après arrêt du traitement, une fois sur cinq l'épilepsie devient intraitable

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L'époque où tous les nourrissons et enfants qui venaient de faire une crise recevaient du phénobarbital est révolue. Certes, la vie n'est pas en danger, mais les fonctions mentales le sont. Les choix thérapeutiques précoces prennent une importance croissante à mesure que de nouveaux produits sont mis à la disposition du clinicien et que leurs indications sont affinées, en règle plusieurs années avant que l'administration ne soit en mesure de l'officialiser. Les nouveaux médicaments ne sont pas simplement indiqués dans les épilepsies rebelles aux médicaments conventionnels. Il y a des indications de première intention susceptibles de bouleverser le cours de la maladie. L'arrivée prochaine d'autres produits très prometteurs ne fera qu'accentuer cette tendance. Comme toujours, les bons choix dépendent d'un bon diagnostic. Celui-ci ne peut plus être simplement celui d'épilepsie. Il faut préciser laquelle, et le plus vite possible. Le recours au spécialiste avec ses moyens d'investigation détaillés doit être une décision précoce, comme pour le traitement d'une affection potentiellement sévère, quelle qu'en soit la nature, dès lors que le diagnostic précis ne paraît pas possible de façon simple.

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Pédiatrie - Maladies infectieuses [4-210-A-10]

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Loïk Geffray : Ancien interne des hôpitaux de Bordeaux, ancien assistant des hôpitaux des Armées, praticien hospitalier Pierre Veyssier : Ancine chef de clinique, assistant des hôpitaux de Paris, praticien hospitalier, chef de service Service de médecine interne et maladies infectieuses, centre hospitalier de Compiègne, BP 29, 60 321 Compiègne cedex France

Résumé Résumé. - Les morsures et griffures de mammifères sont fréquentes. Elles sont responsables, d'une part, de lésions traumatiques de gravité variable selon le siège et l'étendue du traumatisme, et, d'autre part, de maladies infectieuses d' « inoculation » dominées en fréquence par la pasteurellose, les infections à germes variés aérobies et anaérobies, et la maladie des griffes du chat ; les risques de rage et de tétanos, rares en pays développé, ne doivent jamais être oubliés ; d'autres infections anecdotiques sont possibles. Les terrains débilités et le retard thérapeutique sont des facteurs aggravants. Face à ces risques, il est nécessaire d'adopter une attitude de prise en charge systématique et raisonnée des blessures d'origine animale, comprenant une analyse soigneuse des lésions et du terrain, d'où découleront des propositions thérapeutiques variables selon la situation : chirurgie, antibiothérapie prophylactique ou curative, vaccinations, sérothérapie, etc.

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Introduction Morsures et griffures animales (+) Morsures humaines Conduite pratique à tenir devant une blessure d'origine animale (+) Conclusion

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Introduction Les morsures et griffures de mammifères sont fréquentes, en particulier celles de chiens et de chats, représentant jusqu'à 1 % des motifs de consultation des services d'urgence. Elles sont responsables à la fois de lésions traumatiques et de maladies infectieuses d'inoculation, dominées par la pasteurellose, les infections à germes variés aérobies et anaérobies, la maladie des griffes du chat, le tétanos, la rage. Les morsures humaines sont plus rares mais très septiques. Une attitude de prise en charge pratique des blessures d'origine animale permet de prévenir, ou traiter rapidement, ces conséquences pathologiques. Les morsures d'animaux aquatiques, de reptiles et d'insectes ont leurs conséquences propres ; elles ne seront pas abordées dans ce chapitre.

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Morsures et griffures animales Généralités L'incidence annuelle française des blessures d'origine animale est importante, variant pour les morsures de

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0,75 à 5 pour 1 000 habitants , soit environ 125 000 cas annuels en France et 1 million aux États-Unis, reflétant l'engouement actuel pour les animaux de compagnie. Typiquement la victime est un garçon de 7 à 9 ans, qui jouait ou importunait une chienne de 6 à 12 mois. La blessure siège surtout au membre supérieur (50 % à 70 %), principalement à la main droite, au visage, ou aux membres inférieurs . Il s'agit [73]

, mais tout animal à principalement de morsures (87 %) ou griffures (13 %) dues aux chiens et chats griffes et ou dents, petit ou grand, domestique ou sauvage, peut être responsable : rongeurs, bétail, chevaux, animaux de zoo, etc. Bien que nombre des blessures soient sans gravité et ne parviennent pas au médecin, leurs conséquences potentielles sont doubles : traumatiques et infectieuses. Le risque traumatique est lié au siège, à la profondeur et à l'étendue de la blessure, déterminant les pertes de substance et les éventuelles séquelles fonctionnelles et esthétiques ; le risque vital n'est pas nul, par hémorragie massive, en particulier lors d'atteintes de la face et du cou notamment chez les petits enfants . Le risque d'infection, estimé entre 5 et 30 % selon les séries, est dû aux germes provenant de l'environnement tellurique, et/ou de la peau du blessé, et/ou de la flore de l'animal, germes tantôt « banals », tantôt plus ou moins spécifiques d'espèce animale (tableau I). En pratique, un certain nombre de notions doivent rester présentes à l'esprit du médecin. Tout animal peut transmettre une grande quantité de germes, et tout germe peut être transmis par une [6]

grande variété d'animaux ; les infections polymicrobiennes sont fréquentes. Les plaies d'origine féline s'infectent plus souvent que celles d'origine canine . Le risque d'infection croit quand le délai de traitement augmente (5 % d'infections de 0 à 6 heures, 30 % de 6 à 24 heures, 76 % après 24 heures), quand les plaies [9]

. Les sont punctiformes plutôt qu'évulsées, et quand la victime est âgée (55 % d'infections après 60 ans) tares générales (états d'immunodépression, asplénies, cirrhoses, diabète, etc) et locorégionales (oedèmes, lymphoedèmes...) aggravent également le pronostic. Trois infections sont fréquentes : la pasteurellose, les infections à germes « variés », la maladie des griffes du chat. Deux infections (à déclaration obligatoire) ne devraient plus être observées : la rage, le tétanos. D'autres infections sont anecdotiques, habituellement liées à la nature de l'animal agresseur : l'haverhilliose, le sodoku, la leptospirose, etc. Ces diverses infections ont des durées d'incubation différentes (tableau I) permettant une intéressante orientation diagnostique chronologique, par rapport à la date de la blessure. Leur prévention passe par une prise en charge initiale correcte des griffures et morsures. Trois infections sont fréquentes : la pasteurellose, les infections à germes « variés », la maladie des griffes du chat.

Pasteurellose

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C'est la complication infectieuse la plus fréquente des morsures et des blessures animales, avec une incidence annuelle de 0,1 à 0,5 pour 1000 habitants

[9]

.

Épidémiologie Les pasteurelles sont de petits bacilles à Gram négatif, essentiellement pathogènes pour les animaux, infectant rarement l'homme. Les espèces observées en pathologie humaine sont principalement Pasteurella multocida (57,6 %) de type capsulaire A ou D, P canis (9,8 %), P dagmatis (3,4 %), P stomatis (2,8 %) P [26]

.P ureae (1,2 %) et plus rarement, P pneumotropica, P aerogenes, P bettyae, P haemolytica, P urea multocida est retrouvée dans toutes les espèces animales qui sont généralement des porteurs sains au niveau des voies aérodigestives, avec des taux de portage variant selon l'espèce et la géographie, pouvant atteindre 90 % des chats, 30 % des chiens, 80 % des boeufs, 60 % des chevaux, 50 % des moutons, 40 % des porcs ; les pasteurelles peuvent aussi être présentes, de manière limitée dans le temps, dans le sol et les eaux, de manière ubiquitaire. Les deux tiers (66,5 %) des cas de pasteurelloses humaines sont des formes d'inoculation dues à des blessures d'origine animale, dont 85,4 % par morsure, 4,8 % par griffure, mais aussi 1 % par léchage et 0,8 % par blessure à partir d'objets souillés. L'animal incriminé est le chien dans 54 % des cas, le chat dans 19 %, et divers dans 1,5 % (félins, rongeurs, sangliers, etc). Le tiers restant (33,5 %) des pasteurelloses sont des formes systémiques, parmi lesquelles 13 % succèdent également à une morsure ou griffure

[26]

.

Clinique Pasteurellose d'inoculation focale aiguë Le « phlegmon circonscrit » est la forme habituelle. Son diagnostic peut être évoqué cliniquement dans les 24 heures suivant la morsure ou la griffure : la plaie prend un caractère inflammatoire intense, disproportionné par rapport à sa taille, avec douleurs vives, rougeur et oedème des berges, chaleur locale, et écoulement de sérosité qu'il faut prélever. Après 48 à 72 heures, apparaissent des traînées lymphangitiques (fig 1) associées à une ou plusieurs adénopathies satellites (épitrochléennes, axillaires ou inguinales, selon la porte d'entrée) et parfois à une arthrite aiguë de voisinage, notamment métacarpophalangienne. Une fièvre modérée, à 38-38,5 °C, et une asthénie s'y associent. Plus rarement, des abcès, des panaris, des ténosynovites, des ostéomyélites, des conjonctivites, des kératites sont rapportées .

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L'évolution spontanée de la forme habituelle est la guérison en une dizaine de jours, à 4 semaines pour les signes articulaires ; elle est raccourcie par l'antibiothérapie.

Pasteurellose focale subaiguë Plus rare, elle apparaît une à plusieurs semaines après une forme aiguë, ou de manière primitive. C'est une oligoarthrite régionale, touchant une à quelques articulations (le plus souvent interphalangiennes et métacarpophalangiennes), avec douleur, gonflement et limitation fonctionnelle, s'associant à des troubles vasomoteurs à type de fourmillements, paresthésies, pâleur, cyanose. La plaie initiale a cicatrisé, la lymphangite et la fièvre ont disparu, les adénopathies ont régressé. Les radiographies montrent une décalcification régionale de type algodystrophie réflexe

[31]

.

Pasteurelloses systémiques Elles s'observent surtout chez des sujets âgés atteints de maladies chronique ou immunodéprimés (cancers, [26]

. L'évolution souvent chimiothérapie, diabète, cirrhose, virus de l'immunodéficience humaine VIH+, etc fatale (14 %) est surtout la conséquence du terrain débilité. Les manifestations les plus fréquentes sont respiratoires (56 %) : pleurésies, bronchites, pneumopathies, abcès pulmonaires. Viennent ensuite les formes septicémiques (30,3 %), urogénitales (8 %), digestives (3,1 %), neuroméningées (2,6 %), ORL, ophtalmologiques, etc

[26]

.

Diagnostic Il repose essentiellement sur la bactériologie, par prélèvement à l'écouvillon ou à l'aiguille fine de la sérosité de la plaie initiale ou par ponction d'éventuelles localisations profondes (ostéoarticulaires, musculaires, etc) dans les formes aiguës locorégionales, par les hémocultures et les prélèvements adaptés (ponction lombaire, liquide bronchoalvéolaire, etc) dans les formes systémiques. Le germe pousse sur milieux usuels (mais mieux [22]

. La sérologie est peu satisfaisante : positive elle peut témoigner d'une sur milieux enrichis) en 24 heures immunisation au contact d'animaux, négative elle n'exclut pas une infection due au type capsulaire D. Son intérêt est surtout épidémiologique utilisée.

Traitement Il repose sur l'antibiothérapie.

[22]

. L'intradermo-réaction (IDR) à l'antigène pasteurellien n'est plus

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Le germe est habituellement sensible aux bêtalactamines (sauf certaines céphalosporines de première génération), aux cyclines, aux quinolones, au cotrimoxazole, au chloramphénicol, de sensibilité intermédiaire [22]

. L'antibiogramme aux macrolides, résistant de bas niveau aux aminosides, résistant aux lincosamines est nécessaire, quelques souches s'avérant résistantes, en particulier aux bêtalactamines par production d'une bêtalactamase . En pratique, le traitement d'une durée de 15 jours repose sur l'amoxicilline à la posologie de 50 mg/kg/j ; chez les allergiques à la pénicilline, on utilise la doxycycline (200 mg/j), sauf chez l'enfant de moins de 8 ans chez lequel l'alternative est le cotrimoxazole ou un macrolide. L'antigénothérapie par IDR des formes subaiguës n'est plus pratiquée.

Infections à germes variés aérobies et anaérobies Elles sont très fréquentes, surtout après morsures délabrantes de gros animaux. Leur spectre pathologique est vaste, localement et à distance : infections purulentes de la porte d'entrée, placards érysipélatoïdes, cellulites, abcès, nécroses, gangrènes gazeuses, lymphangites, adénites, arthrites septiques, ostéomyélites, ténosynovites ; plus rarement, sur les terrains affaiblis peuvent s'observer des septicémies, des méningites, des endocardites, des abcès cérébraux

[6]

.

Leur spectre bactérien est étendu (tableau I). Il s'agit habituellement d'infections polymicrobiennes mixtes aérobies et anaérobies. Les germes isolés sont variés : staphylocoques, streptocoques, corynébactéries, Bacteroides, Fusobacterium. Certaines bactéries moins familières apparentées aux pasteurelles occupent une place importante par leur fréquence et/ou leur pouvoir pathogène : le groupe EF-4 occupe la deuxième position dans la liste des bactéries isolées dans une morsure de chien ou chat, après les pasteurelles, dont il [35]

partage la présentation clinique et le spectre antibiotique ; Neisseria weaveri (M-5) est associé aux morsures de chien ; Capnocytophaga canimorsus (DF-2), transmis par morsure de chien, d'isolement et identification difficile pouvant nécessiter 14 jours de culture, est responsable d'infections septicémiques, d'arthrites, d'endocardites, de méningites foudroyantes, fatales chez les aspléniques et cirrhotiques ; Weeksella zoohelcum (II-J), transmis par le chien plus que par le chat, est responsable de cellulites, de septicémies et de méningites

[38]

.

L'antibiogramme permet de guider le traitement de ces diverses bactéries.

Maladie des griffes du chat Décrite en 1950 par Debré

[19]

et Mollaret

[59]

, la maladie des griffes du chat (MGC) est fréquente. De

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nombreuses publications récentes témoignent de l'intérêt qu'elle suscite dans les domaines microbiologique et clinique. L'énigme bactériologique de la MGC semble en partie résolue . [78]

L'étiologie bactérienne est retenue depuis la découverte, en 1983 par Wear , dans les parois capillaires de 34 sur 39 ganglions de patients atteints de MGC, d'un petit bacille à Gram négatif pléomorphe, visualisé par les colorations de Brown-Hopps-Gram et/ou de Warthin-Starry. [25]

[13]

Afipia felis, isolée en 1988 et caractérisée en 1990 , a été initialement incriminée. Mais l'absence d'isolement de cette bactérie chez le chat, et l'absence d'anticorps dirigés contre elle chez les malades, font écarter sa responsabilité. Depuis 1992, le rôle de Bartonella henselae (initialement appelée Rochalimaea henselae) semble démontré de façon beaucoup plus convaincante. Cette bactérie, voisine de Rochalimaea quintana, agent de la fièvre des tranchées, a été détectée dès 1983 dans les hémocultures et l'endothélium vasculaire des premiers cas d'angiomatose vasculaire chez les immunodéprimés . Plusieurs arguments en font l'agent de la MGC : 88 % des malades ont des anticorps dirigés contre elle ; elle peut être isolée dans les ganglions des malades

[21]

; les antigènes autrefois utilisés par voie intradermique [3]

; 81 % des chats de malades et pour le diagnostic de MGC contiennent son ADN et jamais celui d'A felis 46 % des chats « tout-venant » ont des anticorps anti-B henselae, et 41 % des chats ont une bactériémie asymptomatique chronique

[43]

.

Certains auteurs n'éliminent toutefois pas totalement la responsabilité d'A felis dans la genèse de la MGC : les deux bactéries pourraient intervenir indépendamment avec des répartitions différentes (70 % R henselae, 30 % A felis), ou simultanément (co-infection) ; la co-infection pourrait déterminer la maladie locorégionale, mais seul R henselae déterminerait une infection systémique. A felis n'induirait pas de réponse immunitaire humorale, mais une réponse cellulaire responsable de lésions de nécrose ; R henselae aurait pour cible la cellule endothéliale et induirait une réponse immunitaire humorale. Le statut immunitaire déterminerait l'expression clinique, l'angiomatose bacillaire et la péliose hépatique étant caractéristiques de l'immunodépression . En 1994, a été rapporté un cas d'adénopathie chronique après contact avec un chat dû à Bartonella quintana [65]

.

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Épidémiologie La maladie des griffes du chat concerne essentiellement l'enfant et l'adulte jeune (80 % des patients ont moins de 18 ans), chez qui elle est la première cause de lymphadénopathie chronique bénigne . Il n'y a pas de contamination interhumaine. Le chat se contaminerait à partir du réservoir tellurique ; il héberge la bactérie dans sa cavité buccale, et la dépose sur son pelage et ses griffes pendant la toilette ; l'homme se contamine soit par griffure, soit par léchage d'une plaie. Les chats contaminateurs, habituellement jeunes, ne sont contaminants que pendant environ 3 semaines. La mise en évidence d'ADN de B henselae par amplification génique (polymerase chain reaction : PCR) chez les puces des chats bactériémiques

[43]

fait

[62]

, ou pourrait expliquer la contamination aussi imaginer la transmission à l'homme par cet ectoparasite des griffes du chat lors du grattage que lui occasionnent les puces. L'affection est plus fréquente en saison froide quand le chat, enfermé dans la maison, a des contacts humains plus étroits. De petites épidémies familiales peuvent survenir. D'autres vecteurs ont été rapportés : chien, lapin, furet, singe, écureuil, piquants de hérisson, pinces de crabe, arêtes de poisson, fragments d'os, épines, éclats de bois, etc, argumentant la diffusion tellurique du germe .

Clinique Forme typique Elle est locorégionale : « adénite régionale subaiguë autolimitée ». Elle représente 90 % des cas. L'incubation dure 2 à 3 semaines en moyenne (extrêmes 7 à 60 jours). La lésion primaire d'inoculation, retrouvée dans 25 à 65 % des cas, apparaît 3 à 10 jours après le traumatisme cutané. C'est typiquement une papule rouge indolore, discrète, de 5 à 10 mm, parfois cerclée d'érythème, puis une vésiculopustule, qui peut donner issue à une minime sérosité et se recouvrir d'une croûtelle. Sa cicatrisation est lente. L'adénopathie régionale est unique ou multiple (avec un ganglion plus volumineux), de taille modérée, mais pouvant atteindre 6 à 7 cm, de consistance ferme, sans périadénite ni lymphangite, indolore ou peu gênante. Elle siège dans le territoire de drainage lymphatique de la porte d'entrée (axillaire, cervical, inguinal, sus-épitrochléen, sus-claviculaire). Les ganglions habituellement limités à un territoire, intéressent parfois deux relais successifs. Exceptionnellement, en cas de griffures multiples, s'observent des formes pluriganglionnaires. Certaines localisations rares sont trompeuses : jugulocarotidiennes, spinales, pectorales, rétromaxillaires, prétragiennes, rétroauriculaires. Il n'y a pas de splénomégalie. Les signes généraux, présents chez 50 % des malades sont discrets : fébricule, asthénie, céphalées. Les examens biologiques usuels montrent un syndrome inflammatoire modéré, une inconstante hyperleucocytose. L'évolution est bénigne. L'adénopathie se résorbe spontanément en quelques semaines, totalement ou en

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laissant un petit nodule. Dans 15 à 50 % des cas a lieu une abcédation, accompagnée de périadénite (fig 2), donnant issue à la ponction, ou par fistulisation spontanée, à un pus crémeux, jaunâtre, « amicrobien » sur les milieux de culture habituels. Spontanément cette fistule tarit en 2 à 3 semaines, voire en quelques mois .

Formes atypiques du sujet immunocompétent Peu décrites, elles représentent 11,5 % des cas selon Margileth sont intéressantes à connaître. Formes ophtalmologiques Ce sont les plus fréquentes. Le syndrome oculoglandulaire de Parinaud (2 à 10 % des observations) dû à une inoculation palpébrale ou oculaire, réalise une conjonctivite granulomateuse unilatérale avec oedème palpébral, chémosis, et adénopathie prétragienne . Les névrites optiques sont plus rares (une trentaine d'observations)

[11]

.

Formes neurologiques Elles ont particulièrement été rapportées au cours des dernières années. Plus de 100 cas d'encéphalopathie ont été décrits, en particulier chez les enfants (âge moyen 10,6 ans) et 2 fois plus souvent chez les garçons. La clinique associe des convulsions (46 %), une agitation (40 %) avec confusion, cris, hallucinations, une fièvre (50 %) pouvant atteindre 39 °C (26 %). L'examen neurologique montre des anomalies diverses : syndrome pyramidal, hémiplégie, aphasie. L'imagerie cérébrale, par scanner ou résonance magnétique nucléaire, visualise inconstamment des hypodensités focales. La ponction lombaire est normale ou montre une pléiocytose modérée (inférieure à 100 cellules/mm3) et/ou une hyperprotéinorachie. L'électroencéphalogramme est habituellement ralenti, non spécifique. L'évolution spontanée se fait vers la guérison sans séquelles, en quelques semaines à quelques mois. Rarement peut s'installer une encéphalopathie chronique

[33]

ou une démence

[32]

. Le traitement repose sur l'antibiothérapie et un

[83]

. Ce diagnostic doit être envisagé chez tout enfant ou traitement anticomitial suffisamment prolongé adulte jeune « comitial récent », ou présentant un tableau aigu de confusion et d'agressivité, sur la notion de contact avec un chat ou la découverte d'adénopathies . La pathogénie reste imprécise : infection directe du cerveau, ou réaction immunologique

[11]

?

Les autres atteintes neurologiques sont très rares : myélite aiguë, syndrome extrapyramidal, choréoathétose, atteinte cérébelleuse, paralysie faciale, neuropathie périphérique, radiculite, surdité, atteinte oculomotrice, névrites optiques . Formes hépatospléniques

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Elles ont été rapportées une vingtaine de fois dans la littérature. Elles se manifestent par une fièvre élevée (supérieure à 40 °C) et durable (supérieure à 15 jours). L'hépatosplénomégalie (12 %), et les évocatrices adénopathies périphériques (60 %) sont inconstantes. Les examens biologiques hépatiques sont normaux, ou peu et transitoirement perturbés ; le syndrome inflammatoire est franc. L'imagerie montre des lésions multiples hépatiques et/ou spléniques, d'une taille allant de 2 mm à 1 cm, hypoéchogènes en échographie et hypodenses en tomodensitométrie, évocatrices de microabcès. La ponction-biopsie hépatique, si elle est pratiquée, met en évidence des granulomes comportant une nécrose centrale. La coloration de WarthinStarry peut visualiser les bacilles argyrophiles dans les parois vasculaires, les fibres collagènes, les macrophages et les aires de nécrose. La guérison spontanée est la règle, chez les malades non immunodéprimés, avec parfois calcification des granulomes . Les formes à type de fièvre récurrente et adénopathies récidivantes ont été décrites chez l'adulte

[53]

.

Formes rhumatologiques Elles sont essentiellement osseuses (16 cas). Siégeant principalement aux vertèbres et aux os longs, peu douloureuses, elles ont un aspect radiologique et tomodensitométrique ostéolytique, de lacune unique ou multiple, avec éventuelle condensation périphérique, réalisant des tableaux pseudotumoraux ou pseudoinfectieux. Les adénopathies sont habituelles. L'histologie est celle d'une ostéite granulomateuse. L'évolution se fait à la guérison en 2 à 20 mois, parfois plus . Les atteintes articulaires sont exceptionnelles

[7]

.

Autres localisations Elles sont plus anecdotiques : cutanées (érythème noueux, rash, urticaire, lésions granulomateuses ), pulmonaires [pleuropneumopathies atypiques , nodules parenchymateux (A31)], hématologiques (anémie hémolytique, thrombopénie), mammaires [64]

[11]

, glomérulonéphrites

[18]

, parotidiennes avec paralysie faciale

, pseudotumorales , forme buccopharyngée de Mollaret avec angine aiguë ou abcès latéropharyngien «

stérile » et adénopathie sous-angulomaxillaire

[39]

.

Formes des immunodéprimés Chez les infectés par le VIH, ou les transplantés, elles s'observent essentiellement quand les lymphocytes CD4 sont inférieurs à 100/mm3 . Les lésions granulomateuses habituelles de la MGC sont remplacées par une réaction de prolifération vasculaire. Elles peuvent aussi avoir pour agent étiologique B quintana, agent de la fièvre des tranchées, au vecteur incertain (tique, pou, puce). ●

L'angiomatose bacillaire réalise une éruption de un à plusieurs centaines d'éléments cutanés ou sous-

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●

cutanés angiomateux, rouge violacé, friables saignant facilement en cas de traumatisme, difficiles à distinguer cliniquement d'une maladie de Kaposi, sauf s'ils sont entourés d'une évocatrice collerette à leur base. D'autres aspects sont possibles (placards cellulitiques, nodules sous-cutanés, masses profondes des tissus mous), ainsi que des localisations ganglionnaires et viscérales (osseuses, cérébrales, hépatospléniques, gastro-intestinales, etc). L'histologie est celle d'une prolifération lobulaire des capillaires, avec protubérance des cellules endothéliales, et infiltrat neutrophile autour de granules éosinophiles, correspondant à des amas bacillaires révélés par la coloration de WarthinStarry . La péliose bacillaire, hépatique ou splénique, asymptomatique ou responsable de douleurs abdominales, d'hépatosplénomégalie, de fièvre, et d'élévation des enzymes hépatiques, se caractérise sur le plan histologique par l'existence de nombreux espaces kystiques remplis de sang et de foyers nécrotiques . Des bactériémies, manifestées par une fièvre prolongée avec sueurs et perte de poids, peuvent s'associer aux manifestations précédentes, ou exister isolément.

Diagnostic ●

Le diagnostic probabiliste, basé sur la présence de trois parmi quatre des critères de Carithers et [17]

●

●

n'est plus suffisant actuellement (tableau II). Margileth Le diagnostic de présomption repose sur la mise en évidence d'agents bactériens par coloration argentique de Warthin Starry sur les biopsies ganglionnaires ou viscérales. Le diagnostic de certitude repose sur la microbiologie, la sérologie, la biologie moléculaire : [81]

❍

la culture de l'agent pathogène sur milieu liquide acellulaire de Wong

, ou par coculture en

❍

; présence de cellules endothéliales humaines, est exceptionnellement positive la sérologie, mettant en évidence un taux élevé d'anticorps contre B henselae, est le moyen le

[62]

[62]

❍

. La recherche d'une plus simple et le plus rapide de confirmer le diagnostic de MGC séroconversion ou d'immunoglobulines IgM est inutile au stade tardif des adénopathies. Il existe toutefois 15 à 20 % d'authentiques MGC à sérologie faiblement positive ou nulle, faisant suspecter soit une particularité immunitaire du malade, soit l'existence de MGC due à des bactéries autres que B henselae. Inversement, il existe 6 % de sujets porteurs sains de taux élevés d'anticorps contre B henselae. Des fausses sérologies positives peuvent s'observer lors de la mononucléose infectieuse ; la biologie moléculaire permet également d'affirmer une MGC. L'amplification génique in vitro sur biopsie cutanée (lésion initiale) ou ganglionnaire avec des amorces amplifiant un gène codant soit l'ARNr 16S des Bartonella, soit l'ARNr 16S des alpha-protéobactéries, soit le gène [4]

, avec « séquençage » du fragment amplifié, permet de préciser la htrA-like des Bartonella nature exacte de la bactérie infectante. L'hybridation in situ, avec des amorces spécifiques de B

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henselae ou de plusieurs espèces de Bartonella permet de visualiser les bactéries dans les biopsies de ganglions lymphatiques ou de tout autre tissu

[62]

.

Traitement [13]

La MGC se caractérise par sa résistance au traitement antibiotique ; en effet, l'évolution spontanément favorable de l'adénopathie dans la forme habituelle est peu influencée par l'antibiothérapie, justifiant l'abstention thérapeutique ; en cas de suppuration, l'aspiration à l'aiguille semble préférable à l'incision ou au drainage. Dans les formes systémiques et viscérales, les antibiotiques ayant fait preuve d'efficacité sont par ordre d'efficacité décroissante : la rifampicine (87 %), la ciprofloxacine (84 %), le cotrimoxazole (58 %), les aminosides, en particulier la gentamicine (73 %) . La durée minimale de traitement est de 15 jours. Au cours de l'angiomatose bacillaire et de la péliose hépatique, l'érythromycine est le traitement de référence ; la ceftriaxone, les tétracyclines, la ciprofloxacine, et les antituberculeux (rifampicine, isoniazide, éthambutol, pyrazinamide) sont également actifs

[42]

.

Deux infections (à déclaration obligatoire) ne devraient plus être observées : le tétanos et la rage.

Tétanos Clostridium tetani, germe tellurique et fécal, est un danger constant des morsures et griffures, en particulier en cas de plaie minime, par un animal familier, n'entraînant pas de consultation, chez des personnes âgées, sans statut vaccinal correct. L'incubation varie de 3 à 30 jours. La clinique est classique : trismus, dysphagie, faciès sardonique, puis contractures généralisées avec renforcements paroxystiques et dysautonomie. Malgré le traitement et la réanimation désormais bien codifiés, la mortalité reste élevée (30-40 %) notamment chez les personnes âgées et dans les formes à incubation brève. Toute blessure d'origine animale doit bénéficier d'une prévention correcte du tétanos, rappelée dans le tableau III

[5]

.

Rage Complication à juste titre redoutée des morsures et griffures animales, car constamment mortelle une fois

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déclarée, la rage humaine est devenue très rare dans les pays développés où sévit la rage « sylvatique » des animaux sauvages, grâce à la généralisation de la prophylaxie de la rage animale (vaccination des animaux domestiques, campagnes de vaccination orale par appâts des renards) et de la rage humaine (centres antirabiques). À l'inverse, dans les pays en voie de développement, la rage « urbaine » canine est responsable de nombreuses morts humaines. Cliniquement, la rage réalise, après une incubation silencieuse de 3 à 20 semaines, une encéphalite stéréotypée associant des douleurs au lieu d'inoculation, une angoisse, une agitation, une hypersalivation, une dysphagie, une hydrophobie avec spasmes pathognomoniques, des perturbations neurovégétatives et un coma mortel. La forme paralytique est plus rare. Le diagnostic peut être affirmé par mise en évidence du virus dans les sécrétions salivaires, pharyngées, lacrymales, dans le liquide céphalorachidien (LCR), par immunofluorescence directe, culture ou PCR, ou encore par sérologie dans le sérum ou le LCR. Il faut rester vigilant devant toute morsure ou griffure, et apprécier ce risque auprès d'un centre antirabique, en tenant compte du siège et de l'étendue de la blessure, de l'animal responsable, de sa localisation géographique, et de sa surveillance vétérinaire à j1, j7, j14, comme indiqué dans le tableau IV . La vaccination curative, des sujets à risque, délivrée au centre antirabique, repose sur un schéma classique (1 injection intradeltoïdienne IM à j0, j3, j7, j14, j30) ou simplifié (2 injections IM à j0, 1 injection à j7, j21). Des immunoglobulines antirabiques spécifiques sont administrées, en une seule injection, dans les morsures graves, faisant craindre une incubation courte. La vaccination préventive doit être proposée aux personnes exposées au risque par leurs loisirs ou professions. D'autres infections sont anecdotiques, habituellement liées à la nature de l'animal agresseur.

Haverhiliose La septicémie à Haverhillia moniliformis (ancien Streptobacillus moniliformis), affection rare dans nos contrées, est transmise par morsure de rat ou d'autres rongeurs (écureuils, belettes, etc). D'autres modes de contamination sont possibles, par l'intermédiaire d'urines, voire d'aliments infectés par des urines de rat. Cliniquement, après une incubation brève de 4 jours, apparaît une fièvre élevée à 40 °C, avec frissons, céphalées, algies, parfois délire. Cette fièvre persiste sur un mode variable, elle est intermittente, ondulante, continue, et s'associe à une éruption maculopapuleuse morbilliforme des membres ou généralisée, et, au cinquième jour, à des arthralgies ou arthrites des membres, très douloureuses, parfois accompagnées par une pharyngite et une laryngite. L'antibiothérapie raccourcit l'évolution spontanée, habituellement favorable en quelques semaines, et évite les complications classiques : endocardites, pneumonies, méningoencéphalites, mastoïdites .

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Le diagnostic orienté par la notion de morsure de rat repose sur les hémocultures ou la ponction d'une arthrite. Le traitement de choix est la pénicilline G pendant 10 jours.

Sodoku Le sodoku, décrit au Japon (so = rat ; doku = poison), maladie cosmopolite, est dû à Spirillum morsus muris, transmis par morsure de rat ou de souris, plus rarement par d'autres animaux eux-mêmes infectés par des muridés (chien, chat, écureuil, putois, belette...). Parallèle à l'endémie murine, il est rare en pays développé. Cliniquement, après une incubation muette de 15 à 20 jours, l'invasion est rapide, avec apparition en quelques heures d'une tuméfaction douloureuse au siège de la morsure cicatrisée, avec inflammation, induration, parfois phlyctène ou escarre noirâtre, et d'une lymphangite avec adénopathies satellites, parfois généralisées. Quelques heures ou jours plus tard, s'installe une fièvre élevée à 39-40 °C, avec frissons, sueurs, tachycardie, troubles digestifs, polyalgies, céphalées, ébauche de syndrome méningé, sans anomalie du liquide céphalorachidien. La fièvre cède en 2 à 4 jours et l'ensemble des signes locaux et généraux régresse. Après une rémission de quelques jours, surviennent plusieurs récurrences fébriles, de même durée que le premier accès, accompagnées de l'ensemble des autres symptômes initiaux. L'éruption cutanée du sodoku apparaît 2 à 3 semaines après la morsure, lors d'un accès fébrile, faite de macules rouge vif, parfois polycycliques, touchant la zone mordue, les extrémités ou parfois l'ensemble des téguments avec énanthème buccopharyngé ; elle se reproduit à chaque récurrence fébrile. Sous antibiothérapie la guérison est rapide et définitive. Spontanément elle se faisait après 4 à 8 semaines d'accès, parfois compliquée d'un retentissement sur l'état général, voire de coma, de localisations endocardiques ou pulmonaires. Le diagnostic, évoqué sur la notion de morsure de rat, est confirmé par mise en évidence du germe dans les hémocultures, la porte d'entrée, la ponction ganglionnaire. Le traitement repose sur la pénicilline G pendant 10 jours

[29]

.

Leptospirose Les animaux souffrant de leptospirose peuvent la transmettre par morsure : rat, chien, renard, brochet. L'incubation est remarquablement fixe de 14 jours. La clinique, sévère, et le traitement n'offrent pas de particularité par rapport aux formes habituelles à transmission hydrique

[6]

.

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Tularémie Due à Francisella tularensis, elle est exceptionnellement transmise par morsure ou griffure d'animal vivant (lièvre, rat, campagnol, chien), mais bien plus par manipulation de gibier infecté. Après une incubation moyenne de 8 jours (1 à 14 jours), apparaissent une ulcération douloureuse suintante au siège de la morsure, une adénopathie satellite inflammatoire, une fièvre élevée à 39-40 °C. Le germe est retrouvé dans la plaie ou par ponction de l'adénopathie, ou dans les hémocultures. Le sérodiagnostic se positive tardivement. La bactérie est sensible aux aminosides, aux cyclines, au chloramphénicol, et résistante aux sulfamides et bêtalactamines. Le traitement précoce, maintenu 10 jours, évite la fistulisation ganglionnaire et fait céder la fièvre en quelques jours .

Charbon, rouget, nocardiose, blastomycose, etc Ils sont exceptionnels après morsure ou griffure.

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Morsures humaines Elles doivent toujours être considérées comme graves, étant donnée la richesse bactériologique de la plaque dentaire humaine : streptocoques aérobies et anaérobies, Bacteroides melanogenicus, Eikenella corrodens, Fusobacterium, spirochètes, staphylocoque doré sont fréquemment retrouvés, et peuvent être à l'origine d'infections graves locorégionales ou septicémiques. Un tétanos est également possible. Une prise en charge rigoureuse de toute morsure humaine est indispensable au même titre que les morsures animales

[6]

.

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Conduite pratique à tenir devant une blessure d'origine animale La gravité potentielle des blessures d'origine animale rend nécessaire une attitude systématique et raisonnée de prise en charge des morsures et griffures. Celle-ci doit prévenir la majorité des complications ou en permettre le dépistage et le traitement rapides. Les différents temps de cette démarche, variant plus ou moins selon les équipes, sont exposés schématiquement .

Interrogatoire

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Il précise la nature de l'animal responsable, son statut vaccinal vis-à-vis de la rage, sa mise éventuelle en observation vétérinaire pour 10 jours, les antécédents du patient (allergies médicamenteuses, tares éventuelles, traitements en cours, statut vaccinal).

Examen clinique (avec schéma de la blessure) Il précise : localisation, profondeur, oedème, signes d'infection, présence de tissus nécrosés, écoulement et odeur, estimation du risque de pénétration articulaire, d'atteinte tendineuse ou vasculonerveuse.

Prélèvements bactériologiques Ils sont à faire pour toute plaie vue après 6 heures, ou objectivement infectée, en demandant un examen direct (coloration de Gram) et une culture sur milieux usuels. La recherche d'anaérobies est nécessaire en cas d'abcès, de cellulite, de tissus dévitalisés, d'odeur fétide de l'exsudat, d'état septique. On pratique deux ou trois hémocultures en cas de fièvre supérieure à 38,5 °C.

Lavage Une irrigation lavage copieuse est réalisée au jet de sérum physiologique. Pour les plaies punctiformes, faire un lavage sous pression à la seringue de 20 mL avec un cathéter 18 à 20 G.

Parage Le parage-débridement-antisepsie comprend l'ablation précautionneuse des tissus dévitalisés, débris et corps étrangers, et l'application d'un antiseptique bien toléré (Dakin, polyvidone iodée, etc).

Radiographies Des radiographies sont pratiquées en cas de suspicion de fracture ou de pénétration ostéoarticulaire.

Discussion de la suture de la plaie On peut suturer une plaie vue avant 6 heures, non infectée sur terrain sain. Il ne faut pas suturer les plaies vues après 6 heures, ou manifestement infectées, ou contuses avec délabrements tissulaires mal limités, ou survenant sur un terrain immunodéprimé (alcooliques chroniques, corticothérapie prolongée...), ou lorsque l'animal responsable est vraiment suspect de rage. Les plaies faciales, compte tenu du risque esthétique,

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doivent être suturées après irrigation copieuse et sous antibiothérapie, éventuellement en milieu chirurgical maxillofacial. Les plaies profondes de la main nécessitent un avis en milieu spécialisé de chirurgie de la main.

Traitement antibiotique Il n'est pas nécessaire pour les plaies propres non dévitalisées, prises en charge avant 6 heures, de siège anodin, sur terrain sain. Il est indiqué, en prophylaxie, pour les plaies vues après 6 heures, ou dévitalisées, ou oedématiées, ou de siège particulier (face, main, aire génitale, suspicion de pénétration osseuse ou articulaire, proximité d'une prothèse articulaire), ou sur terrain immunodéprimé (incluant les mastectomies, les cirrhoses, les corticothérapies prolongées, les splénectomisés) ; il est curatif pour les plaies manifestement infectées. Il doit couvrir les pasteurelles, les staphylocoques dorés, et les anaérobies. En première intention, l'association amoxicilline-acide clavulanique, par voie orale à la posologie de 1 500 mg/24h en 3 prises (50 mg/kg/j chez l'enfant) pendant 5 jours est un bon choix. En revanche, les céphalosporines de première et deuxième générations, la dicloxacilline, les macrolides, les quinolones, le triméthoprime-sulfaméthoxazole, doivent être évités en raison d'un spectre insuffisant ou de l'absence de données cliniques. En cas d'allergie à l'amoxicilline, on peut proposer chez l'adulte la doxycycline ou la minocycline, et chez l'enfant un macrolide malgré les réserves précédentes. En cas de suspicion de gangrène gazeuse, la pénicilline G doit faire partie de l'antibiothérapie En cas de plaie profonde sévère infectée, le choix peut se porter sur la céfoxitine par voie veineuse. Le traitement sera rectifié le cas échéant, selon les résultats bactériologiques.

Prévention ● ● ●

● ● ●

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La prévention du tétanos doit être assurée en fonction du statut vaccinal. La prévention de la rage dépend de la nature de la morsure et de l'animal « mordeur ». L'hospitalisation est indiquée en cas de : fièvre, état septique, cellulite, oedème important, lésions dévitalisées, immunodépression, incompliance prévisible... L'élévation du membre est nécessaire et utile en cas d'oedème. L'immobilisation sur attelle est indiquée pour les plaies des extrémités. La prophylaxie du risque thromboembolique par héparine de bas poids moléculaire est indiquée chaque fois que l'état local ou le terrain l'exigent. La surveillance à 24 voire 48 heures des patients traités en ambulatoire est indispensable.

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Conclusion

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Les morsures et griffures de mammifères sont fréquentes. Il ne faut pas méconnaître leur gravité potentielle. Il faut leur opposer une attitude de prise en charge prophylactique systématique.

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Pédiatrie - Maladies infectieuses [4-270-A-10]

Salmonelloses de l'enfant

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Dominique Gendrel : Professeur de Pédiatrie (Cochin-Paris V) Hôpital Saint-Vincent-de-Paul, 82, avenue Denfert-Rochereau, 75014 Paris France

Plan Introduction Bactériologie (+) Facteurs de virulence et physiopathologie (+) Épidémiologie (+) Aspects cliniques (+) Traitement (+)

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Introduction Les germes à l'origine des salmonelloses de l'enfant sont les mêmes que ceux retrouvés dans la population générale, mais leur pouvoir pathogène va s'exprimer différemment. Chez l'adulte on sépare schématiquement les salmonelles non typhoïdiques à l'origine des gastroentérites et les salmonelles typhoïdiques à l'origine de la fièvre typhoïde. Chez l'enfant, et en particulier chez les plus jeunes, cette séparation n'est pas de mise. La fièvre typhoïde est une maladie de l'adolescent et de l'adulte, peu fréquente chez le très jeune enfant, y compris en zone de très forte endémie comme l'Afrique, alors que les infections à salmonelles non typhoïdiques sont habituelles en pédiatrie (tableau I). Malgré cela, la mortalité par salmonelles chez l'enfant concerne presque uniquement les sujets âgés de moins de 5 ans, c'est-à-dire qu'elle est due chez l'enfant [21]

presque exclusivement à des salmonelles non typhoïdiques improprement dites mineures . La figure 1 montre à quel point les infections à salmonelles ont des points communs chez le vieillard et le jeune enfant. La mortalité est importante après 60 ans et elle est uniquement due aux infections à salmonelles non typhoïdiques (à l'occasion des toxi-infections alimentaires collectives [TIAC]) qui peuvent être dramatiques dans les maisons de retraite. D'une façon générale la morbidité due aux salmonelles est très sous-estimée en France car il est difficile d'obtenir des enquêtes systématiques. Une partie des bactériologistes et des épidémiologistes estiment que seulement 10 à 20 % des diarrhées à salmonelles sont identifiées. Un autre problème bien particulier à la pédiatrie est la fréquence et la longueur du portage asymptomatique des salmonelles dans les selles après un épisode aigu. Les conséquences de ce portage asymptomatique ont surtout été étudiées chez le jeune adulte sain dans les collectivités militaires, pour des raisons évidentes. En revanche, on connaît mal le risque d'un portage prolongé pour l'enfant lui-même et pour son entourage, et les traitements possibles ont été très peu évalués. Il n'y a pas en pédiatrie de consensus général sur le traitement des salmonelloses de l'enfant en raison de l'extrême diversité des tableaux cliniques et aussi de l'échec fréquent de l'antibiothérapie classique. L'apparition des nouvelles quinolones est venue transformer de façon importante la prise en charge des infections à salmonelles de l'adulte. Cette catégorie de médicaments est théoriquement contre-indiquée en pédiatrie pour des raisons de toxicité chez l'animal, si bien qu'il n'existe que peu d'études portant sur ce problème.

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Bactériologie

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Généralités Les salmonelles sont des bactéries à Gram négatif relativement faciles à cultiver et sensibles à la chaleur. Elles sont en revanche peu sensibles au froid, ce qui explique leur survie dans le milieu extérieur. Elles résistent bien à la congélation, particulièrement en présence de protéines et d'agents protecteurs. Les salmonelles sont des germes très anciens et généralement adaptés à différentes espèces animales : Salmonella typhi, mais aussi S paratyphi A et B sont bien adaptées à l'homme pour qui elles sont pratiquement toujours pathogènes, déterminant la fièvre typhoïde. En revanche, S pullorum et S gallinarum sont particulièrement adaptées aux oiseaux et déclenchent dans des élevages de volailles des épidémies dramatiques et mortelles : elles n'infestent que rarement l'homme et sont en général peu pathogènes. S enteritidis, elle aussi responsable d'épidémies dans les poulaillers, est souvent pathogène pour l'homme, et chez le jeune enfant et le vieillard elle peut provoquer une infection grave.

Classification des salmonelles La taxonomie et la nomenclature des salmonelles changent progressivement avec les progrès de la biologie moléculaire et la classification classique de Kauffmann et White en groupes basés sur le sérotype, que nous sommes habitués à utiliser, sera progressivement abandonnée. Elle reste cependant encore très employée. Elle est basée sur les caractères antigéniques (à l'origine également du sérodiagnostic de Widal). L'antigène O est le lipopolysaccharide pariétal qui représente l'endotoxine du germe (66 antigènes différents sont reconnus). L'antigène H est un antigène flagellaire et l'antigène Vi est présent chez S typhi, S para C et S dublin. Il existe plus de 2 000 sérotypes de salmonelles. Cependant on doit demander à tout laboratoire de bactériologie, particulièrement à ceux s'occupant de pédiatrie, de pouvoir identifier facilement au moins S typhi, paratyphi A et B, S typhimurium et S enteritidis. Cependant ces marqueurs sont très imprécis, en particulier en épidémiologie. Pendant longtemps on a recouru à la lysotypie par des virus bactériophages qui permettait de distinguer différentes souches dans un même sérovar. Mais cette technique est longue et seulement disponible dans quelques laboratoires de référence. La classification de l'avenir appartient à la biologie moléculaire. Les techniques vont s'étendre peu à peu car seuls les marqueurs génétiques permettront de « pister » les souches à l'origine des épidémies et en particulier des toxi-infections alimentaires.

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D'autre part la biologie moléculaire a permis d'identifier les facteurs de pathogénicité particuliers à certaines souches et retrouvés chez certaines autres. Cela permettra les fabrications de vaccins et peut-être de nouveaux types de traitement.

Résistance aux antibiotiques Les salmonelles sont généralement sensibles à de nombreux antibiotiques. Les souches de S typhi importées du tiers-monde peuvent présenter des résistance particulières selon les régions : on se souvient encore des épidémies mexicaines à S typhi résistantes au chloramphénicol. Les souches rencontrées en pédiatrie sont généralement sensibles aux principaux antibiotiques. Les résistances des salmonelles isolées en 3 ans à l'hôpital Saint-Vincent-de-Paul étaient assez limitées. Les quatre souches de S typhi étaient sensibles à tous les antibiotiques. Sur 115 souches de salmonelles non typhoïdiques, 24 % étaient résistantes à l'ampicilline, 16 % au cotrimoxazole et 5 % aux deux antibiotiques à la fois. Les résistances des salmonelles non typhoïdiques risquent de croître avec l'utilisation incontrôlée des antibiotiques dans les élevages industriels.

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Facteurs de virulence et physiopathologie Le système de pénétration dans l'organisme des salmonelles est du même ordre que celui décrit dans d'autres infections entériques. La pénétration se fait au niveau des amas lymphoïdes intestinaux après colonisation de la muqueuse. La multiplication intracellulaire, principalement dans le système réticuloendothélial, mais aussi dans les entérocytes, peut conduire à une dissémination de l'infection si le germe dépasse les possibilités de défense de l'hôte. Il s'agit donc constamment d'un équilibre hôte-bactérie. Les facteurs de virulence propres du germe déterminent donc d'emblée le pouvoir pathogène de la salmonelle. Mais, à l'inverse de l'adulte, les facteurs de risque tenant à l'hôte sont majeurs chez l'enfant, ce qui explique que pour un même germe, dans une même famille, on assiste à une gastroentérite banale chez les parents et à une septicémie chez leurs jeunes enfants.

Facteurs de pathogénicité Les facteurs de virulence sont essentiellement d'origine chromosomique, surtout pour S typhi, mais aussi plasmidique, pour les salmonelles non typhoïdiques, en particulier S typhimurium. Il est connu depuis longtemps que certaines mutations engendrant des besoins accrus en divers facteurs de croissance peuvent réduire la virulence, ce qui est à l'origine de certaines souches vaccinales. Les pili permettent l'adhésion des bactéries aux entérocytes, mais leur rôle dans la virulence est mal connu. En revanche, des loci chromosomiques permettant le système d'invasion cellulaire ont été identifiés chez S typhi et quelques autres sérotypes, permettant l'internalisation de la bactérie par un système actine dépendant. Des gènes permettant

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la survie à l'intérieur des phagocytes ont également été identifiés ainsi que les gènes codant pour l'entérotoxine de S typhi. Pour S typhimurium, un plasmide de virulence, et les régions de ce plasmide gouvernant le pouvoir d'invasivité, ont été décrits

[29]

.

Au total, schématiquement, on peut retenir que des facteurs de virulence sont portés par le chromosome de S typhi, ce qui explique la gravité constante de ce germe. En revanche, des plasmides de virulence peuvent exister chez certaines souches non typhoïdiques, comme chez S typhimurium, éventuellement se transmettre de germe à germe, ce qui peut expliquer que pour un même sérovar, une souche soit plus pathogène qu'une autre.

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Épidémiologie Généralités L'épidémiologie des salmonelloses est très sous-estimée, particulièrement en pédiatrie. Les principales sources sont les statistiques hospitalières, où il existe un biais de recrutement vers les formes les plus graves, et les laboratoires de références, qui ne collectent que les souches qui leur sont envoyées. Les salmonelles sont à l'origine de nombreuses diarrhées de l'enfant. Notre statistique personnelle rejoint les données publiées : elles sont à l'origine de 7 à 10 % des diarrhées hospitalisées dans le tiers-monde (estimation sur 3 [16]

) et de 3 à 5 % environ des diarrhées hospitalisées dans les pays industrialisés (hôpital ans au Gabon Saint-Vincent-de-Paul, Paris). En fait, il existe une sous-estimation générale en raison du caractère bénin de [21]

. Les salmonelloses nombreuses gastroentérites à salmonelles qui ne donnent pas lieu à la coproculture de l'enfant sont essentiellement dues à des salmonelles non typhoïdiques. Le tableau I provient des statistiques de l'Institut Pasteur, et montre bien que la fièvre typhoïde est avant tout une maladie de l'adolescent et de l'adulte, et même en zone d'endémie importante, les infections à S typhi sont exceptionnelles avant 2 ans

[15]

.

La mortalité par salmonelles non typhoïdiques est loin d'être négligeable (fig 1). Elle est très importante chez le vieillard et largement due aux TIAC des maisons de retraite. Mais elle existe également chez l'enfant de moins de 5 ans, y compris en France, comme le montrent les statistiques nationales. Chez l'enfant comme chez l'adulte, les mêmes sérotypes prédominent. S enteritidis a vu sa fréquence croître de façon importante dans toute l'Europe, en particulier en raison des toxi-infections alimentaires transmises par les oeufs des élevages industriels. Cette contamination venant des oeufs peut provoquer chez le jeune enfant une gastroentérite apparemment isolée ou limitée à un ou deux membres de la famille, et bien souvent le foyer familial passe inaperçu. S typhimurium est la salmonelle la plus souvent retrouvée chez l'enfant comme chez l'adulte, mais les infections à S enteritidis atteignent maintenant des taux proches (fig 2). Les nombreux

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sérotypes connus ne donnent pas tous des infections humaines, et plus de 70 % des souches appartiennent à trois sérotypes (tableau II). Les modes de contamination sont alimentaire ou interhumain. Les TIAC sont dues pour moitié à des salmonelles. Les restaurants scolaires ou de colonies de vacances sont bien surveillés ; aussi les toxiinfections qui s'y produisent sont rapportées. Mais les épidémies par infections de glaces semi-industrielles sont fréquentes. Quand il s'agit d'une production artisanale et quand les cas comportent un ou deux patients disséminés dans de nombreuses familles, elles sont sous-estimées

[4]

.

La contamination interhumaine pédiatrique est importante, favorisée par le portage asymptomatique, beaucoup plus fréquent et plus long chez l'enfant que chez l'adulte. Les doses infectantes de salmonelles, très [4]

faibles chez l'enfant, favorisent les épidémies de crèches collectives . C'est pour cette raison que de nombreux responsables n'acceptent pas en collectivité les enfants porteurs de salmonelles mineures alors que seules S typhi ou paratyphi, selon les recommandations officielles, doivent entraîner l'éviction. Les salmonelles sont le type même des infections transmissibles par les mains, ce qui explique les épidémies de crèches ou intrahospitalières. Mais la contamination maternofoetale au moment de l'accouchement quand la mère est porteuse asymptomatique n'est pas rare. Elle est toujours grave avec un risque majeur de méningite et d'abcès cérébral pour le nouveau-né. D'autre part, la dose infectante des salmonelles est élevée pour un adulte bien portant, de l'ordre de 1 million de germes. En revanche, elle est très faible, de 100 à 1000 germes chez le très jeune enfant et le vieillard , le risque étant accru en cas de malnutrition. On comprend bien que le risque est important aux âges extrêmes de la vie. Au total, les salmonelles sont un problème préoccupant en pédiatrie. Schématiquement, on considère que 50 % des infections à salmonelles surviennent avant 15 ans et que la moitié environ concernent les enfants de moins de 3 ans. La fièvre typhoïde vraie due à S typhi ou paratyphi reste assez rare en pédiatrie (moins de 200 cas par an en France) et la grande majorité des salmonelloses sont dues à des souches non typhoïdiques. On ne doit donc pas considérer en pédiatrie que les salmonelles anciennement dites « mineures » sont bénignes. Elles donnent des gastroentérites brèves mais également des infections sévères, parfois mortelles . La pathogénicité des infections dépendra du pouvoir de virulence propre à chaque souche, mais également de l'état de l'hôte, et il importe de définir les catégories d'enfants à risque.

Enfants à risque Avant de définir ces catégories, il importe de bien comprendre l'importance des bactériémies à salmonelles.

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Au cours des gastroentérites simples et transitoires dues à des salmonelles chez des enfants eutrophiques, une bactériémie est fréquente. L'hémoculture faite systématiquement en cas de diarrhée à salmonelle est positive dans 10 % des cas . Ce ne sera la plupart du temps qu'une bactériémie transitoire et sans conséquence, sauf en cas de souche portant des facteurs de virulence (par exemple S typhi, ou certaines souches de S typhimurium) ou en cas de susceptibilité particulière de l'hôte. C'est particulièrement le cas du nouveau-né ou du jeune nourrisson, du sujet immunodéprimé, du drépanocytaire.

Jeune nourrisson et nouveau-né Toute infection digestive à salmonelle est potentiellement grave chez l'enfant de moins de 3 mois, avec un risque moyen d'invasivité. L'allaitement maternel joue un rôle protecteur important, et dans les pays du tiers [16]

. Si l'enfant n'est pas protégé par monde de forte endémie les salmonelloses sont rares avant le sevrage le lait de mère, l'immaturité immunitaire digestive et la facilité de pénétration de la muqueuse facilitent les bactériémies. C'est pour cette raison que la plupart des auteurs s'accordent à traiter systématiquement les infections à salmonelles, même apparemment bénignes, avant 3, voire 6 mois . Les infections du nouveau-né par contamination maternelle au moment de l'accouchement sont toujours sévères. Elles ont la gravité des infections néonatales à germe à Gram négatif avec des méningites très souvent retrouvées, mais surtout se compliquent fréquemment d'abcès cérébraux.

Immunodépression et sida Tous les enfants immunodéprimés sont exposés, principalement ceux sous chimiothérapie anticancéreuse ou sous corticoïdes. Les enfants agammaglobulinémiques et les granulomatoses septiques sont également exposés. Mais actuellement les problèmes se posent de plus en plus au cours du sida. Chez l'adulte, les salmonelles représentent la deuxième cause de bactériémies après le pneumocoque ou le staphylocoque, selon les séries, et des cas pédiatriques sont également rapportés. Les bactériémies à salmonelles du sida sont caractérisées par la rareté des signes digestifs, une fièvre apparemment isolée, la négativité fréquente de la coproculture et le nombre élevé de rechutes. Les salmonelles le plus souvent retrouvées sont celles de la communauté, principalement S enteritidis et S typhimurium . Des séries récentes montrent même que les [32]

. Il semble que la salmonelles sont la première cause de bactériémie en cas de sida de l'enfant prophylaxie contre la pneumocystose par le cotrimoxazole puisse dans certains cas apporter une protection, mais surtout l'aziathoprine semble protéger contre les récidives

[33]

.

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Drépanocytaire Le drépanocytaire a un risque d'infection à pneumocoques et à salmonelles 20 à 100 fois supérieur à celui de la population générale. La pathogénie est mal connue. L'asplénie fonctionnelle joue probablement un rôle mais des infections à salmonelles ne sont pas rares avant que la rate ne soit exclue. Les troubles de [15]

. Les drépanocytaires homozygotes SS sont plus l'opsonisation jouent aussi vraisemblablement un rôle exposés aux fièvres typhoïdes mais les sujets AS sont également à risque (tableau III). La grande caractéristique des drépanocytoses est la fréquence des ostéomyélites à salmonelles. Celles-ci peuvent frapper les os des extrémités (syndrome pied-main), les os longs et les vertèbres. Les infarctus osseux de la drépanocytose favorisent de telles localisations à l'occasion de bactériémies qui, chez d'autres enfants, resteraient asymptomatiques. Chez le drépanocytaire, toute ostéomyélite est a priori suspecte de salmonelle.

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Aspects cliniques L'expression de la pathogénicité de la salmonelle dépend à la fois des facteurs de virulence de la bactérie et de l'état immunitaire de l'hôte, ce qui explique la multiplicité possible des tableaux cliniques et leur gravité variable.

Fièvre typhoïde de l'enfant Elle est toujours grave et réclame un traitement urgent. La présentation classique en septénaires avec des signes différents de semaine en semaine est beaucoup moins nette chez l'enfant que chez l'adulte. En revanche, cela reste tout à fait vrai pour la bactériologie : l'hémoculture est pratiquement seule positive au tout début de la maladie, tandis que la coproculture, négative au début, est très souvent positive après 1 ou 2 semaines d'évolution. Les germes en cause sont S typhi, S para A, para B ou para C, mais il existe d'authentiques fièvres typhoïdes de l'enfant cliniquement indifférenciables dues à des salmonelles dites mineures, en particulier à S typhimurium. La fièvre typhoïde est avant tout une septicémie et elle peut parfaitement se présenter chez l'enfant comme une fièvre isolée. Cependant il est rare qu'elle ne soit pas accompagnée d'un certain degré d'obnubilation. Le tuphos est beaucoup plus fréquent chez l'enfant que chez l'adulte (tableau IV). Ce n'est pas un coma. Il peut se marquer par une simple somnolence, inquiétante car elle persiste. Quant aux principaux signes

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digestifs, ils ne se limitent pas à la diarrhée, et la constipation est même fréquente. Dans notre expérience gabonaise, 25 % des fièvres typhoïdes se présentaient comme une constipation fébrile avec un certain degré [15]

. Les signes de la fièvre typhoïde classique, splénomégalie, taches rosées, pouls dissocié, ne de tuphos sont pas rares, mais il ne faut pas s'attendre à des tableaux caricaturaux. Une ou deux taches rosées, rarement plus, sont présentes ; une pointe de rate, un pouls à peine ralenti sont retrouvés : les signes doivent être recherchés attentivement. Les principaux symptômes sont rapportés au tableau IV. La défervescence thermique sous traitement antibiotique n'est pas toujours rapide, ce qui conduit parfois à modifier le traitement. Les complications sont rares quand le traitement est débuté suffisamment tôt. Les hémorragies doivent être discutées cliniquement. Les hémorragies minimes sont très fréquentes : le test à la bandelette recherchant du sang dans les selles est toujours positif au début, et quelques traces de sang visibles dans les selles sont très fréquentes. Les hémorragies massives et graves sont beaucoup plus rares. Les perforations surviennent dans 1 à 2 % des cas dans les pays industrialisés, en revanche elles sont fréquentes dans le tiers-monde. Leur diagnostic n'est pas facile au début car les douleurs abdominales font partie intégrante du tableau clinique. La défense n'est pas toujours très nette. Elle est particulièrement difficile à retrouver si le malade a été mis sous corticoïdes, ce qui a été parfois proposé dans les formes graves. Il faut s'acharner à rechercher un pneumopéritoine par des radiographies répétées. Quant aux atteintes pleuropulmonaires, qui ne sont pas exceptionnelles chez l'enfant, ce n'est pas une vraie complication mais une localisation qui n'est pas rare en Afrique.

Salmonelloses digestives Dans la majorité des cas les gastroentérites à salmonelles sont tout à fait banales, et ne sont diagnostiquées que par une coproculture systématique. Même chez le jeune nourrisson, où les formes graves sont plus fréquentes, rien ne différencie bien souvent une gastroentérite à salmonelle d'une diarrhée à Rotavirus. Cependant les diarrhées intenses et prolongées, volontiers glairosanglantes, ne sont pas rares, ce qui fait que ces enfants sont assez souvent hospitalisés. Dans notre expérience de Saint-Vincent-de-Paul, les salmonelles ne représentent la cause que de 3 % des diarrhées ayant subi une coproculture (incluant les enfants vus en consultation), mais de 5 à 7 % des diarrhées hospitalisées. Beaucoup de diarrhées à salmonelles cèdent spontanément mais dans les cas de diarrhées prolongées, les antibiotiques peuvent abréger l'évolution. Les TIAC sont dues à des salmonelles dans plus de la moitié des cas. Chez l'adulte la diarrhée est transitoire et associée à la fièvre et aux vomissements après une incubation de 5 à 72 heures, et tout rentre rapidement

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[7]

dans l'ordre . Les TIAC sont beaucoup plus graves chez le vieillard et la mortalité, due à une septicémie, peut atteindre 10 % dans les centres de gériatrie. Chez le jeune enfant les TIAC sont très souvent bénignes, mais il n'est pas rare que dans une colonie de vacances ou une classe atteinte, 5 % des enfants présentent une salmonellose grave à forme septicémique, ainsi que nous l'avons observé à plusieurs reprises.

Formes sévères des salmonelloses digestives Elles sont assez fréquentes et font toute la gravité des salmonelloses de l'enfant. Elles sont dues aux salmonelles non typhoïdiques et concernent surtout le jeune enfant. La figure 3 montre les salmonelloses non typhoïdiques traitées et non traitées à Saint-Vincent-de-Paul en 4 ans, la mise sous antibiotiques ayant été décidée devant des signes d'invasivité, ou une diarrhée fébrile prolongée avec mauvaise tolérance clinique . Les gastroentérites à salmonelles peuvent donner une bactériémie qui reste souvent unique et bénigne. Mais chez le très jeune enfant, les bactériémies se répètent volontiers et le tableau clinique devient beaucoup plus sévère. Chez le nouveau-né et le jeune nourrisson, les salmonelloses digestives sont très souvent invasives avec des risques de localisation secondaire, ostéites et méningites surtout, ce qui conduit à un traitement systématique des salmonelloses, quelle que soit leur gravité clinique chez l'enfant de moins de 3 mois . Chez le jeune nourrisson, les formes sévères sont assez souvent retrouvées : la diarrhée est prolongée avec des douleurs abdominales et la fièvre persiste. Quelquefois le tableau est plus grave, c'est une septicémie avec splénomégalie et atteinte profonde de l'état général. D'une façon générale, chez le jeune enfant, la persistance de la fièvre et de la diarrhée au cours d'une salmonellose fait décider le traitement antibiotique car ce sont le plus souvent des signes d'invasivité

[25]

.

Des localisations extradigestives sont possibles mais elles sont généralement le fait de l'enfant malnutri ou en déficit immunitaire. Les méningites à salmonelles sont toujours graves et se voient surtout chez le nouveauné où elles peuvent donner des abcès cérébraux. Elles nécessitent toujours un traitement prolongé. Les ostéites à salmonelles du jeune enfant sont plus fréquentes que les arthrites. Elles n'atteignent pas seulement les os longs mais aussi les vertèbres et les os plats ou les os du crâne. Elles sont avant tout l'apanage du drépanocytaire.

Enfant drépanocytaire Le risque de salmonellose grave est multiplié par 20 à 100 chez le patient SS par rapport au sujet normal. Le mécanisme en est mal connu (rate exclue, troubles de l'opsonisation), d'autant que les patients AS sont eux aussi à risque de salmonellose (tableau IV).

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Le risque est suffisamment important pour rechercher systématiquement une salmonelle par l'hémoculture chez le drépanocytaire fébrile, et par la coproculture en cas de diarrhée même non fébrile. Outre la possibilité de salmonelloses généralisées avec des tableaux plus ou moins proches de la typhoïde, la fréquence des bactériémies d'origine digestive, qui restent bénignes chez l'enfant sain, détermine un risque majeur d'ostéite chez les patients SS. En effet, les infarctus osseux, aseptiques au cours des crises vaso-occlusives font le lit des infections à salmonelles car les germes parviennent au niveau du foyer par les bactériémies d'origine digestive. Les ostéites à salmonelles se développent alors progressivement. Les ostéites à salmonelles du drépanocytaire sont bien particulières. Elles touchent très souvent les os des extrémités (mains ou pieds) et les vertèbres. Au niveau des os longs, l'évolution est torpide, les antibiotiques pénétrant mal car les zones osseuses sont mal vascularisées en raison des microthrombi drépanocytaires. On est souvent obligé d'intervenir pour drainer et surtout pour enlever des séquestres osseux. Le diagnostic bactérien n'est pas facile : il faut s'aider du sérodiagnostic de Widal si l'hémoculture est négative. Toute ostéomyélite chez un drépanocytaire doit être considérée comme a priori due à une salmonelle. Cependant les autres germes, staphylocoque ou pneumocoque, sont tout à fait possibles, et on doit en tenir compte lors d'un traitement présomptif.

Sida et déficits immunitaires Les déficits immunitaires, congénitaux ou induits par une chimiothérapie ou une corticothérapie, peuvent se surinfecter par des salmonelles, mais le cas le plus important est celui du sida de l'enfant. Comme chez l'adulte, les salmonelles sont la première (ou la deuxième, selon les séries) cause de bactériémie au cours du sida de l'enfant. Les bactériémies à salmonelles du sida sont particulières par leur caractère isolé : les signes digestifs sont le plus souvent absents. Surtout les bactériémies à salmonelles du sida sont volontiers récidivantes. Elles doivent être systématiquement recherchées en cas de fièvre. Les germes retrouvés sont habituels avec une prédominance de S typhimurium et S enteritidis, comme dans le reste de la population .

Salmonelloses et bilharzioses Cette association n'est pas anecdotique car elle pose des problèmes importants de diagnostic et de traitement. Les vers adultes des bilharzies (Schistosoma haematobium, mansoni et intercalatum) vivent dans les vaisseaux mésentériques. Ils portent à la surface de leur membrane externe des structures chimiques qui fixent électivement les salmonelles. Cette curiosité biologique va être à l'origine de salmonelloses septicémiques chez les enfants infectés, donnant des tableaux de véritables fièvres typhoïdes, dues à des [12]

. Surtout, il est souvent impossible d'obtenir une guérison de la salmonelles les plus diverses salmonellose sans traitement antibilharzien. La figure 4 montre le cas d'un enfant infecté par Schistosoma intercalatum.

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En cas de bilharziose urinaire, on rencontre parfois des cas de salmonellurie.

Portage asymptomatique Le portage asymptomatique des salmonelles dépend largement de l'âge. Environ 50 % des enfants de moins de 5 ans, contre seulement 16 % des adultes, excrètent le germe dans leurs selles plusieurs semaines après [6]

. Ce taux important peut être modifié par le type d'antibiotique donné à une diarrhée aiguë à salmonelles la phase aiguë initiale. L'utilisation des fluoroquinolones chez l'adulte réduit considérablement le portage, tandis qu'un traitement conventionnel par les β-lactamines, le cotrimoxazole ou les phénicoles, s'il entraîne habituellement une guérison clinique de l'épisode aigu, laisse fréquemment persister une excrétion asymptomatique pendant la convalescence . Dans la série de Saint-Vincent-de-Paul, 47 % des enfants traités à la phase initiale par amoxicilline ou céphalosporines de troisième génération, portaient encore dans leurs selles la salmonelle en cause 4 à 8 semaines après le terme de la diarrhée, contre 15 % après péfloxacine [25]

[5]

. Les doses infectantes des salmonelles sont faibles chez l'enfant , aussi tout porteur, même s'il excrète une petite quantité de germes dans ses selles, est une source potentielle de contagion. Les recommandations officielles sont nettes pour les salmonelles typhoïdiques (S typhi et paratyphi A ou B) : une éviction scolaire est requise jusqu'à disparition du germe à deux coprocultures successives espacées de 8 jours (décret no 73-75 du 22-1-1973). En ce qui concerne les salmonelles non typhoïdiques, il n'existe pas de contrainte légale. En fait, l'initiative est laissée aux responsables des collectivités. Très souvent, les patients sont exclus jusqu'à disparition du germe des selles. Les problèmes sociaux ainsi créés sont très importants car on doit garder à la maison un enfant en apparente bonne santé, ce qui occasionne des contraintes majeures quand la mère travaille. Aussi beaucoup de médecins ne déclarent pas cette infection asymptomatique, mais le risque de contagion est réel, en particulier pour les crèches recevant des enfants de moins de 2 ans. La solution souvent adoptée est d'attendre une disparition spontanée de l'excrétion asymptomatique des salmonelles. Mais celle-ci est très longue chez le jeune enfant. En regroupant 32 études [6]

montrait que chez 486 enfants de moins de 5 ans, la durée moyenne du portage était publiées, Buchwald variable mais souvent longue : la médiane était de 7 semaines et 40 % des enfants avaient encore une culture positive 20 semaines après l'épisode initial. Dans 2 à 3 % des cas, le portage est chronique, durant plus de 1 an (fig 5). Enfin, comme chez l'adulte les anomalies de la vésicule biliaire, en particulier les lithiases favorisent l'excrétion prolongée des salmonelles.

Diagnostic biologique Chez l'enfant il repose sur l'isolement du germe par la coproculture. Celle-ci est généralement positive, même

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si au début des fièvres typhoïdes, l'hémoculture est plus souvent contributive (tableau V). Cependant il est important de faire systématiquement plusieurs hémocultures pour isoler le germe, aussi bien dans les salmonelloses non typhoïdiques que dans la typhoïde. Chez le jeune enfant, l'hémoculture positive est un argument d'invasivité et doit conduire au traitement. Le sérodiagnostic de Widal reste un excellent examen à condition de savoir l'interpréter. Des taux supérieurs au 1/400 ne posent pas de problème et les agglutinations indiquent le groupe de la salmonelle. Mais les taux bas doivent être interprétés en fonction de la clinique. Le Widal donne des réactions de groupe pour les antigènes O et H, et une agglutination est maintenant possible pour S typhimurium et S enteritidis.

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Traitement Généralités Si le traitement des salmonelloses de l'enfant reste controversé, c'est pour deux raisons principales. La première est l'extrême diversité du tableau clinique et du risque pour l'enfant : le même germe peut donner une simple gastroentérite banale chez un enfant de 5 ans et une septicémie mortelle chez son petit frère de 3 mois. La clinique doit donc en grande partie guider le traitement. Mais la guérison spontanée des salmonelloses est fréquente et le traitement est loin d'être toujours indispensable. La deuxième raison est l'inefficacité fréquente d'une partie des antibiotiques utilisés. En effet, les salmonelles sont des germes à réplication intracellulaire et un traitement anti-infectieux, pour être efficace, doit employer un antibiotique à forte pénétration intracellulaire, ce qui n'est pas le cas des β-lactamines . Les antibiotiques les plus utilisés dans les salmonelloses ont d'abord été les phénicoles. Ils ont permis la guérison rapide d'un grand nombre de fièvres typhoïdes et restent encore un traitement de référence. Pour des raisons de toxicité hématologique, on a tendance à privilégier, surtout en France, les β-lactamines. Cellesci ont une faible pénétration intracellulaire. Elles vont donc être actives pendant la phase de dissémination et amener à la guérison de l'épisode infectieux aigu. En revanche, les β-lactamines ne pouvant pas atteindre tous les foyers intracellulaires des salmonelles risquent de laisser persister quelques foyers infectieux. C'est l'explication des rechutes de la fièvre typhoïde malgré un traitement bien conduit . [20]

Les rechutes de fièvre typhoïde sont observées chez l'enfant dans environ 20 % des cas après traitement par les β-lactamines (très faible pénétration intracellulaire), dans près de 10 % des cas après les phénicolés (pénétration intracellulaire meilleure). Elles sont observées dans 1 à 3 % des cas après les

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fluoroquinolones (forte pénétration intracellulaire) . Le taux de rechute après les β-lactamines peut être réduit par l'emploi d'une céphalosporine de troisième génération, en particulier la ceftriaxone, mais au prix de fortes doses et d'une voie intraveineuse

[23]

.

Les fluoroquinolones sont, chez l'enfant, en principe contre-indiquées et les macrolides, seuls médicaments pédiatriques à forte pénétration intracellulaire, sont peu actifs sur les salmonelles. C'est pourquoi le traitement de première intention des salmonelloses en pédiatrie reste avant tout les β-lactamines, bien que ce ne soit pas le plus efficace. Les phénicolés sont efficaces et très peu chers mais sont moins employés en France que dans les pays anglo-saxons et leur toxicité est réelle. Le cotrimoxazole a souvent été proposé mais son utilisation reste controversée dans les salmonelloses graves. Si bien que le meilleur traitement actuellement connu des salmonelloses, c'est-à-dire les fluoroquinolones, ne peut être employé en pédiatrie en première intention pour des raisons de toxicité articulaire potentielle chez l'enfant . Les fluoroquinolones sont cependant le traitement de référence des salmonelloses de l'adulte.

Médicaments L'amoxicilline et l'ampicilline, bien que d'efficacité parfois inconstante, restent des médicaments majeurs. Elles peuvent être employées par voie intraveineuse ou per os et ont une bonne concentration biliaire. Les doses habituelles sont de 60 à 100 mg/kg/j d'amoxicilline. Cependant les résistances ne sont pas rares (plus de 20 % dans notre expérience parisienne), en particulier pour les salmonelles non typhoïdiques. Les phénicolés (chloramphénicol et thiamphénicol) sont actifs sur les salmonelles et surtout ils sont très bon marché. Leur toxicité médullaire est diversement appréciée mais plus de la moitié des leucopénies imputées aux phénicolés sont réversibles à l'arrêt du médicament. Les phénicolés (dose journalière 50 à 60 mg/kg) ont une remarquable biodisponibilité quand ils sont donnés per os et la voie intraveineuse ne s'impose pas. Les résistances sont peu nombreuses et surtout le fait de souches localisées à certaines régions pour S typhi. Les phénicolés sont une petite molécule qui passe bien la barrière méningée. Ils constituent une des bases du traitement des méningites à salmonelles mais doivent être maniés avec précaution avant l'âge de 1 mois (syndrome toxique dit syndrome « gris »). L'association triméthoprime-sulfaméthoxazole est diversement utilisée. Les résistances ne sont pas rares et le taux de rechute après fièvre typhoïde varie selon les études rapportées. La dose habituelle est de l'ordre de 50 mg/kg/j de SMT. Au cours des salmonelloses aiguës de l'enfant le contrimoxazole est diversement prescrit par les pédiatres : certains l'utilisent beaucoup, d'autres pas du tout. Cependant il conserve de bonnes indications dans les traitements prolongés que requièrent les localisations septiques et en particulier les méningites ou les ostéites. L'apport des céphalosporines de troisième génération dans le traitement des salmonelloses graves est

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important en pédiatrie car l'efficacité est rapide et prolongée. Les taux de rechute de la fièvre typhoïde après traitement par la ceftriaxone sont plus faibles qu'après aminopénicillines. Bien que les données rapportées soient assez rares, alors qu'elles sont très utilisées, les céphalosporines de troisième génération injectables (ceftriaxone ou céfotaxime) représentent actuellement pour la plupart des pédiatres le meilleur traitement de première intention des salmonelloses graves de l'enfant.

Problème des quinolones Les fluoroquinolones n'ont pas d'autorisation d'emploi en pédiatrie car les industriels ne l'ont jamais demandée. En effet, le marché potentiel de cette classe d'antibiotiques est limité chez l'enfant et des effets secondaires, en particulier articulaires, ont été décrits expérimentalement chez l'animal en croissance. Cependant l'acide nalidixique, la première quinolone commercialisée, est encore largement utilisée chez l'enfant malgré des effets secondaires (acidose, hypertension intracrânienne) bien connus . Il est probable que l'acide nalidixique n'obtiendrait pas aujourd'hui d'autorisation d'emploi chez l'enfant, mais le médicament a été commercialisé à une époque où les exigences étaient moindres. Les effets secondaires des fluoroquinolones sont essentiellement articulaires, et les données expérimentales montrent que les atteintes cartilagineuses sont plus fréquentes chez l'animal en croissance. Il s'agit de lésions intimes du chondrocyte et non pas d'atteinte du cartilage de croissance . Elles peuvent entraîner des arthralgies ou des arthrites réactionnelles, en général résolutives mais parfois graves après traitement prolongé. Mais des accidents articulaires identiques ont également été décrits chez l'adulte jeune et plus [37]

encore chez le vieillard . Il semble que les accidents articulaires dépendent du type de molécule, de la durée du traitement et de la posologie. La ciprofloxacine est très utilisée dans la mucoviscidose en raison de son activité sur le pyocyanique, mais les accidents décrits en pédiatrie sont très rares . Les fluoroquinolones combinent à une remarquable activité sur les salmonelles une forte pénétration intracellulaire. Elles représentent actuellement le traitement de référence des fièvres typhoïdes chez l'adulte. Les effets secondaires, l'absence d'autorisation d'emploi en pédiatrie, et la disposition d'autres molécules actives font qu'elles ne doivent pas être prescrites en première intention dans les salmonelloses de l'enfant. Cependant la présence de souches résistantes et surtout l'échec d'une antibiothérapie initiale peuvent contraindre à les utiliser dans les formes sévères en traitement bref chez l'enfant.

Fièvre typhoïde Le traitement de première intention chez le jeune enfant repose sur les phénicolés ou les β-lactamines. La règle ancienne de la progressivité du traitement pour éviter une libération d'endotoxines n'est pas admise par tous. Cependant, il semble licite de commencer les β-lactamines à demi-dose le premier jour, attitude plus discutable pour les phénicolés et inutile pour les fluoroquinolones. Après l'âge de la puberté, le risque

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articulaire est identique à celui de l'adulte et le traitement de la fièvre typhoïde repose sur les quinolones (ciprofloxacine 20 mg/kg/j, péfloxacine 12 mg/kg/j) pendant 7 jours au moins. Chez l'enfant plus jeune, le traitement de première intention doit reposer sur les céphalosporines de troisième génération injectables (ceftriaxone 60 mg/kg/j) pendant 7 jours. Dans les pays où les céphalosporines de troisième génération ne sont pas disponibles ou trop chères, les phénicolés (50 mg/kg/j) sont le traitement idéal. Le traitement doit être poursuivi 10 jours après l'apyrexie (sauf pour les fluoroquinolones où il est de 7 jours au total). En cas d'emploi de la ceftriaxone ou du céfotaxime, un relais rapide peut être pris par l'amoxicilline per os dès l'amélioration clinique, ce qui évite de prolonger le traitement intraveineux (aucune étude concernant l'efficacité des céphalosporines orales n'est actuellement disponible). Les β-lactamines, y compris les céphalosporines les plus récentes, n'ont pas de pénétration intracellulaire importante et quelquefois n'atteignent pas les sites de réplication des salmonelles intramacrophagiques. Un échec clinique d'une β-lactamine active in vitro n'est pas exceptionnel. Dans ce cas, l'emploi des fluoroquinolones peut être particulièrement utile et entraîner une apyrexie rapide en raison de la bonne pénétration intracellulaire de ce produit . Un exemple en est donné par la figure 6.

Salmonelloses non typhoïdiques Gastroentérites aiguës à salmonelles Elles ne requièrent en général aucun traitement antibiotique si elles sont brèves et rapidement résolutives. Quand la diarrhée à salmonelles se prolonge, même sans fièvre, le traitement antibiotique est cependant utile et contribue à raccourcir la durée de la diarrhée. La seule indication admise par la plupart des pédiatres concerne le jeune nourrisson. Au-dessous de l'âge de 6 mois, le risque de bactériémie est important avec possibilité de localisations secondaires (avant 3 mois, il existe un risque réel de méningite à salmonelles) aussi un consensus est établi pour traiter systématiquement par antibiotiques les très jeunes nourrissons, âgés de 3 à 6 mois ou moins, ayant une gastroentérite à salmonelles même si celle-ci semble banale .

Salmonelloses sévères À côté des gastroentérites à salmonelles banales et transitoires, il existe des formes de salmonelloses sévères où s'ajoutent à la diarrhée des signes d'invasivité : diarrhée sanglante et profuse, fièvre persistante, atteinte de l'état général. Ces formes graves, provoquées par des salmonelles non typhoïdiques, sont assez

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habituelles en pédiatrie, et l'hémoculture est souvent positive. La sévérité impose dans ces cas un traitement antibiotique. Il est habituel de débuter par une céphalosporine de troisième génération avec un relais per os par l'amoxicilline dès l'amélioration. Les tableaux de salmonelloses sévères sont nets et inquiétants et l'antibiothérapie ne se discute pas. À côté de ces formes bien caractérisées, gastroentérite bénigne chez l'enfant de plus de 6 mois ou atteinte cliniquement sévère, il existe de nombreuses formes de gravité intermédiaire. Celles-ci sont beaucoup plus fréquentes chez le jeune enfant mais elles peuvent se rencontrer chez l'enfant plus âgé. Il s'agit en général de diarrhées prolongées, l'enfant est fatigué, vaguement fébrile. La coproculture est positive mais l'hémoculture plus rarement. Ces formes peuvent bénéficier d'un traitement antibiotique. À Saint-Vincent-dePaul nous avons décidé de traiter les enfants atteints de salmonellose si la fièvre persiste plus de 48 heures et/ou si la diarrhée persiste au-delà de 3 jours. En appliquant ces règles simples, il ressort que la plupart des enfants réclamant un traitement antibiotique sont les plus jeunes, comme le montre la figure 3. Le traitement antibiotique prescrit en première intention est dans la grande majorité des cas une β-lactamine. Cependant dans un nombre assez important de cas, les antibiotiques même actifs in vitro sont en situation d'échec clinique du fait de leur mauvaise pénétration intracellulaire. Dans une série récente, nous avons montré que 50 % des enfants nécessitant une antibiothérapie en raison de signes d'invasivité au cours d'une salmonellose avaient une persistance de la diarrhée et de la fièvre malgré une antibiothérapie active in vitro. La mise sous quinolones après 4 jours ou plus de persistance des signes infectieux (diarrhée et fièvre) malgré une antibiothérapie initiale active in vitro, a entraîné une sédation rapide de la diarrhée et de la fièvre . Une illustration en est apportée par la figure 7 Au total, il est évident que nous disposons maintenant d'antibiotiques plus efficaces dans les salmonelloses avec les céphalosporines de troisième génération et les quinolones. Les expériences récentes montrent que des traitements adaptés raccourcissent la fièvre, la diarrhée et la durée d'hospitalisation. Les quinolones ne doivent pas être employées en première intention (sauf dans les formes sévères à germes résistants) mais elles apportent une aide efficace en cas d'échec de l'antibiothérapie initiale, à condition d'en rechercher attentivement les effets secondaires

[8]

.

Méningites à salmonelles et les ostéites Les méningites sont toujours de traitement long et difficile. Le traitement est dominé par le chloramphénicol et les quinolones, et surtout il doit être prolongé. En raison du risque majeur d'abcès cérébraux, et de rechute, beaucoup considèrent que le traitement curatif doit avoir une durée de plusieurs semaines. Après normalisation du liquide céphalorachidien, beaucoup ont l'habitude de prescrire 4 à 6 semaines de cotrimoxazole ou de quinolones.

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Quant aux ostéites, elles sont avant tout le fait de l'enfant drépanocytaire. La présence de séquestres et la nécessité d'avoir un antibiogramme fiable imposent très souvent un abord du foyer, ce qui est difficile en cas d'ostéite vertébrale. Le traitement, guidé par l'antibiogramme, doit être de 8 semaines au minimum.

Bactériémies isolées Elles sont avant tout le fait de l'enfant immunodéprimé et particulièrement de l'enfant atteint de sida. Elles sont caractérisées par la pauvreté des signes digestifs et la fréquence des rechutes à l'arrêt du traitement. C'est pourquoi après traitement curatif par céphalosporine de troisième génération, on peut proposer une prophylaxie prolongée par le cotrimoxazole, attitude qui semble logique car on ne peut utiliser des quinolones de façon prolongée, mais on ne dispose encore que de peu d'études prospectives chez l'enfant. Chez l'adulte, des séries récentes ont montré que l'azidothymidine avait une action sur les salmonelles et que des cures prolongées de quinolones sont utiles.

Traitement du portage Il n'existe aucun consensus concernant la conduite à tenir au cours du portage asymptomatique des salmonelles. Chez l'adulte, les conséquences du portage sont très différentes de celles connues chez l'enfant. Chez le jeune nourrisson il existe un risque réel de septicémie à salmonelles à partir d'un foyer digestif [25]

, risque pratiquement inexistant après l'âge asymptomatique, comme nous l'avons récemment rapporté de la puberté. Dans cette série, 10 % des enfants présentant une salmonellose grave avec bactériémie étaient des porteurs asymptomatiques connus de salmonelles, et tous ces porteurs infectés à partir de leur foyer digestif avaient moins de 2 ans. Le seul risque bien connu chez l'adulte est celui des professionnels de la chaîne alimentaire porteurs d'une salmonelle, mais les précautions d'hygiène habituelles suffisent à [8]

. D'autre part les traitements classiques sont peu efficaces et le service de santé prévenir les épidémies des armées renonce à traiter les adultes porteurs asymptomatiques, préférant attendre la disparition spontanée de l'excrétion dans les selles . Chez l'enfant, en dehors du risque pour le porteur, celui-ci est un facteur de contagion dans les crèches et les collectivités de jeunes enfants car les doses infestantes de salmonelles sont minimes chez le nourrisson. Les traitements classiques sont décevants, moins de 20 % d'éradication après 8 jours d'amoxicilline dans notre expérience

[14]

. Aussi on a été jusqu'à proposer des cures prolongées de 6 semaines de β-lactamines, avec

des résultats médiocres [20]

[20]

. Certains ont même réalisé des cholécystectomies pour éradiquer le portage

. Un espoir réel est celui du traitement par des cures courtes de quinolones en raison de l'élimination prolongée des quinolones par voie digestive même après une prise unique . Dans deux séries récentes nous

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avons montré que deux doses de péfloxacine de 12 mg/kg espacées de 4 jours entraînaient une disparition [26]

. Il s'agit d'un rapide de l'excrétion des salmonelles dans 80 % des cas, ce qui rejoint d'autres résultats travail encore en développement où il est indispensable de peser le bénéfice et le risque d'accidents secondaires dus au traitement. Cependant, dans les cas où un enfant bien portant est exclu d'une crèche ou d'une école maternelle pour un portage asymptomatique, les contraintes sociales sont telles qu'un traitement court par quinolones peut être tenté et est souvent très utile .

Traitements préventifs Il existe deux types de vaccin dirigés contre S typhi (ils ne protègent pas contre les autres souches de salmonelles), l'un oral avec une souche atténuée (souche Ty 21a), l'autre injectable préparé avec des souches inactivées. Ils sont recommandés pour tous les enfants séjournant en zone d'endémie. Tous deux ont un pouvoir protecteur important chez l'adulte, mais le degré de protection peut être dépassé en cas de contamination massive par des souches de S typhi. En particulier, le vaccin injectable protège mieux dans les pays de forte endémie

[10]

.

La vaccination orale requiert plusieurs prises et ne peut être administrée à l'enfant de moins de 6 ans. Il n'existe pas d'informations sur les modalités de rappel. Le vaccin injectable est le plus utilisé, y compris chez le jeune enfant : une injection sous-cutanée ou intramusculaire, et rappel tous les 3 ans. Comme beaucoup de vaccins polysaccharidiques, il est peu efficace avant l'âge de 2 ans. Enfin, il faut rappeler que les salmonelloses sont le type même des maladies du péril fécal. L'isolement « entérique » des malades s'impose : chambre seule, désinfection du linge, des toilettes et des poignées de porte et surtout lavage répété des mains.

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Pédiatrie - Maladies infectieuses [4-270-B-10]

Choléra

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Jean-Michel Fournier : Chef de l'unité du choléra et des vibrions, directeur du Centre national de références des vibrions et du choléra Institut Pasteur, 28, rue du Docteur Roux, 75724 Paris France

Résumé Le choléra est une maladie infectieuse diarrhéique, à caractère épidémique, d'origine bactérienne. Cette maladie est restée pendant longtemps confinée à l'état endémique dans son territoire d'origine, le souscontinent indien. Depuis 1817, sept pandémies, ayant toutes l'Asie comme point de départ, ont envahi le monde. Nous sommes actuellement dans la septième pandémie qui est partie des îles Célèbes (Indonésie) en 1961. Cette pandémie a envahi successivement l'Asie (1962), le Moyen-Orient et une partie de l'Europe (1965), l'Afrique (1970) et l'Amérique latine (1991). Après une période d'accalmie relative, entre 1975 et 1990, on assiste actuellement à une renaissance du choléra. Cette renaissance se manifeste par une augmentation du nombre de cas de choléra dans le monde et par la réapparition d'épidémies catastrophiques comme celle qui est survenue à la frontière du Rwanda et du Zaïre en 1994. Cette renaissance est aussi liée à l'apparition d'une nouvelle souche de vibrion cholérique en Inde et au Bangladesh, en 1992. Cette nouvelle souche pourrait être à l'origine d'une huitième pandémie cholérique, alors que la septième pandémie est loin d'être terminée.

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Historique Situation mondiale en 1994 Bactériologie Physiopathologie Epidémiologie (+) Diagnostic (+) Traitement Prévention (+) Conclusion

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Historique Le choléra est connu depuis très longtemps, comme en témoigne son étymologie la plus probable qui signifie, en grec, écoulement de bile. C'est cependant seulement en 1817 que débuta la première pandémie cholérique qui envahit l'Asie, le Moyen-Orient et l'Est de l'Afrique jusqu'en 1823. La deuxième pandémie envahit, de 1829 à 1851, l'Asie, le Moyen-Orient, l'Europe, l'Afrique et l'Amérique du Nord. La troisième pandémie qui s'est déroulée de 1852 à 1859, outre les régions déjà touchées par la deuxième pandémie, atteignit aussi l'Amérique Latine. La progression plus rapide de cette troisième pandémie est liée à l'apparition de la propulsion à vapeur utilisée pour les trains et pour les bateaux. La quatrième pandémie, de 1863 à 1879, [7]

. La cinquième pandémie qui se bénéficia de l'ouverture du canal de Suez pour faciliter sa progression déroula de 1881 à 1896 et envahit tous les continents sauf l'Australie, fut marquée par la découverte de l'agent responsable du choléra, le vibrion cholérique, par Robert Koch en 1883 et 1884. La sixième pandémie envahit l'Asie, le Moyen-Orient et l'Est de l'Europe entre 1899 et 1923. Elle n'atteignit pas les pays d'Europe de l'Ouest et d'Amérique qui avaient commencé à élever leur niveau d'hygiène.

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Nous sommes actuellement dans la septième pandémie cholérique qui est provoquée par Vibrio cholerae O :1, biotype El Tor. Les premiers isolements de cette souche ont été réalisés en 1905 au lazaret de El Tor, dans la presqu'île du Sinaï. Mais comme cette souche avait été isolée de cadavres de pèlerins qui, apparemment, n'étaient pas morts de choléra, elle ne fut pas considérée comme dangereuse jusqu'en 1961. Et pourtant, en 1937, des épidémies provoquées par des souches de ce biotype se sont produites en Indonésie, dans les îles Célèbes. A partir de 1961, cette souche a disséminé en Asie. En 1970 elle est arrivée en Afrique et, en 1991, la septième pandémie cholérique a envahi l'Amérique Latine terminant ainsi le tour du monde commencé en 1961. Le choléra a aussi repris de l'importance dans les territoires déjà atteints en Asie et en Afrique. Alors que le nombre de pays signalant du choléra est resté compris entre 35 et 40 de 1984 à 1990, ce nombre est passé brutalement à 60 en 1991 puis a continué à augmenter régulièrement jusqu'à 78 [2]

. Alors que cette septième pandémie cholérique poursuit son expansion, il est possible pays en 1993 qu'une huitième pandémie ait déjà commencé. En effet, fin 1992, en Inde et au Bangladesh, sont apparues des épidémies de choléra provoquées par une souche différente de la souche responsable de la septième pandémie : il s'agit de la souche de Vibrio cholerae O :139. En 1994, cette souche avait envahi onze pays d'Asie et bien que sa progression semble s'être stabilisée en 1995, il est difficile d'en prévoir l'évolution.

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Situation mondiale en 1994 La situation mondiale du choléra s'est encore aggravée en 1994 par rapport à 1993. En 1994, 384 403 cas de [3]

. Le choléra ont été signalés à l'Organisation mondiale de la santé (OMS) avec un total de 10 692 morts dernier chiffre n'inclut pas tous les réfugiés rwandais morts de choléra, dont le nombre a été estimé à 23 800 [12]

. Des épidémies de choléra sont survenues dans 68 pays et 31 autres pays ont signalé des cas de choléra importés. Ces cas importés sont survenus chez des personnes revenant de régions dans lesquelles le choléra [3]

, montre l'état existe à l'état endémique ou épidémique. La figure 1, qui reproduit un document de l'OMS officiel du choléra dans le monde en 1994. Un certain nombre de pays « oubliant » de déclarer le choléra, il est vraisemblable que le nombre réel de pays concernés par le choléra soit encore plus important que ne l'indique ce document. Le choléra est même réapparu en 1994 dans des pays européens qui ne l'avaient plus connu depuis une vingtaine d'années. De même, en Asie, le nombre de cas de choléra a augmenté entre 1993 et 1994. A côté de l'augmentation du nombre de cas, on observe aussi une aggravation des épidémies de choléra illustrée par l'épidémie catastrophique survenue à la frontière du Rwanda et du Zaïre en juillet 1994. A l'approche du XXIe siècle, le choléra reste encore une maladie grave à la fois pour l'individu et pour la collectivité.

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Bactériologie L'agent responsable du choléra est le vibrion cholérique qui est un bacille mobile, Gram négatif, oxydase positif, appartenant à la famille des Vibrionaceae, au genre Vibrio et à l'espèce Vibrio cholerae. Mais les souches de l'espèce Vibrio cholerae ne sont pas toutes responsables de choléra, comme le montre le tableau I qui situe la place du vibrion cholérique au sein de l'espèce Vibrio cholerae. En effet, les souches appartenant à l'espèce Vibrio cholerae peuvent être classées selon la structure de l'antigène O qui correspond à la partie polysaccharidique du lipopolysaccharide. A ce jour, plus de 155 sérogroupes O sont connus, mais seules les souches appartenant aux sérogroupes O :1 et O :139 sont responsables de choléra. Les souches de Vibrio cholerae appartenant aux autres sérogroupes peuvent provoquer des diarrhées sporadiques, des abcès ou des septicémies, mais ne provoquent pas d'épidémies de choléra. Il est donc regrettable que le terme « cholerae », fortement évocateur du choléra, ait été utilisé pour désigner une espèce bactérienne qui n'est pas toujours responsable de cette maladie. Parmi les souches de sérogroupe O :1, on distingue trois sérotypes : Ogawa, Inaba et Hikojima, le dernier sérotype correspondant à une forme de transition entre les deux premiers. Les souches du sérogroupe O :1 peuvent aussi être classées selon leur biotype en fonction de quelques caractères phénotypiques. Les souches du biotype « classique » ont été responsables des cinquième et sixième pandémies. Les souches du biotype El Tor, responsables de la septième pandémie, sont actuellement isolées dans la majorité des cas de choléra, mais des souches du biotype classique continuent néanmoins à persister au Bangladesh. Vibrio cholerae O :1 a donc été le seul agent connu du choléra pendant plus d'un siècle, entre 1883 et 1992. Aussi l'apparition d'une nouvelle souche de vibrion cholérique appartenant à un nouveau sérogroupe (O :139) de l'espèce Vibrio cholerae, représente un événement considérable dans l'histoire du choléra. Cette nouvelle souche est identique à Vibrio cholerae O :1 par les formes cliniques de choléra qu'elle entraîne, par ses caractères biochimiques et par ses facteurs de virulence, dont la toxine cholérique. En revanche, l'immunité induite à la suite d'un contact avec Vibrio cholerae O :1 ne protège pas contre Vibrio cholerae O :139. C'est d'ailleurs l'apparition, fin 1992, en Inde et au Bangladesh, d'épidémies de choléra atteignant aussi bien les adultes que les enfants, qui a fait soupçonner l'apparition d'une nouvelle souche de vibrion cholérique. En effet, dans ces pays d'endémie à Vibrio cholerae O :1, le choléra atteint préférentiellement les enfants, les adultes étant protégés par une immunité naturelle acquise. La nouvelle souche n'étant agglutinée par aucun des 138 sérums existant à cette époque, le sérogroupe O :139 lui a été attribué. Depuis cette découverte, d'autres sérogroupes ont été identifiés, portant à plus de 155 le nombre de sérogroupes de Vibrio cholerae connus en 1994. Mais aucun des sérogroupes autres que O :1 et O :139 n'est responsable de choléra. Une autre caractéristique des souches de Vibrio cholerae O :139 est qu'elles possèdent une capsule polysaccharidique visible en microscopie électronique. Cette capsule pourrait accroître leur virulence. En effet, le rôle des capsules polysaccharidiques dans la capacité de bactéries comme le pneumocoque, le méningocoque et Haemophilus influenzae b, à résister à la phagocytose et à entraîner des septicémies, est bien établi

[23]

. Les souches de Vibrio cholerae non-O :1/non-O :139, qui peuvent provoquer des

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septicémies chez les sujets immunodéprimés, sont d'ailleurs capsulées. Bien qu'à ce jour une seule septicémie à Vibrio cholerae O :139 ait été rapportée chez un sujet immunodéprimé, on peut craindre une évolution de la structure de la capsule sous la pression de sélection des anticorps présents dans les populations des pays d'endémie cholérique. On pourrait alors se trouver un jour face à une nouvelle souche de vibrion cholérique apte à provoquer à la fois un choléra dans sa forme clinique classique diarrhéique et une septicémie. Une telle pathologie serait évidemment très difficile à traiter. Un autre rôle connu des capsules polysaccharidiques est de protéger les bactéries contre la dessiccation. Il est possible qu'une telle propriété contribue à la meilleure survie dans l'environnement de Vibrio cholerae O :139 comparativement à Vibrio [17]

cholerae O :1 cholerae O :139.

. Cette meilleure survie pourrait prolonger l'existence de foyers d'endémie à Vibrio

Des travaux de biologie moléculaire ont apporté une réponse à la question de l'origine de cette souche : s'agitil d'une souche de Vibrio cholerae non O :1 qui a acquis la capacité à entraîner des épidémies de choléra ou s'agit-il d'une souche de Vibrio cholerae O :1 qui, à la suite d'une modification de ses antigènes de surface, a perdu la capacité à être agglutinée par un sérum anti-O :1 ? Des travaux récents ont montré que Vibrio cholerae O :139 est issu de Vibrio cholerae O :1, mais qu'il y a eu des échanges importants de matériel génétique, vraisemblablement avec une souche de Vibrio cholerae non-O :1 .

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Physiopathologie Le choléra résulte de l'absorption, par la bouche, du vibrion cholérique contaminant l'eau ou les aliments. La dose infectieuse, déterminée au cours d'expérimentations sur des volontaires, est relativement élevée, de l'ordre de 108 à 1011 bactéries. Cela est dû au fait que le vibrion cholérique est sensible à l'acidité gastrique. Cela explique aussi que la dose inoculante soit beaucoup plus faible lorsque les vibrions cholériques sont inclus dans des aliments qui les protègent pendant leur passage dans l'estomac. La neutralisation de l'acidité gastrique par une solution de bicarbonate de sodium permet d'abaisser la dose infectieuse à 104-106 bactéries, et cette méthode est utilisée pour les infections expérimentales réalisées chez des volontaires aux Etats-Unis. Après passage dans l'estomac, les vibrions qui ont survécu se fixent dans la partie proximale de l'intestin grêle. Les vibrions, grâce à leur mobilité due au flagelle polaire, traversent la couche de mucus et adhèrent aux entérocytes par les pili. Ils sécrètent la toxine cholérique qui est la principale toxine produite par le vibrion cholérique, mais aussi d'autres toxines (toxine analogue à la toxine des Shigelles, « zona occludens toxin » ou ZOT, entérotoxine accessoire). Ils sont ensuite capturés par les cellules M, ce qui permet d'induire une réponse immunitaire sous la forme d'anticorps vibriocides et d'anticorps dirigés contre la toxine cholérique. La toxine cholérique est composée d'une sous-unité A et de 5 sous-unités B. Les 5 sous-unités B se fixent sur les molécules de ganglioside GM1 exposées à la surface des entérocytes et forment un canal par lequel pénètre la sous-unité A. La sous-unité A se scinde en deux parties, une partie A2 qui reste fixée au niveau de la membrane cellulaire et une partie A1 qui exerce une activité acide adénosine diphosphorique

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(ADP)-ribosylante sur une protéine Gs. La protéine Gs, ADP-ribosylée, active constamment l'adényl cyclase et provoque la formation en excès d'acide adénosine monophosphorique cyclique (AMPc) à partir de l'acide adénosine triphosphorique (ATP). L'AMPc modifie les échanges d'eau et d'électrolytes en empêchant la pénétration du sodium à l'intérieur de la cellule. Il s'ensuit un passage dans la lumière intestinale d'eau et d'électrolytes en quantités qui excèdent la capacité de réabsorption du côlon qui est d'environ 6 litres par jour. Le volume d'eau éliminé peut atteindre 15 litres par jour ce qui explique la gravité de la déshydratation. Le compartiment extracellulaire est d'abord touché par la déshydratation avec une diminution des volumes intravasculaires. Ensuite, l'atteinte du compartiment intracellulaire affecte les fonctions cellulaires. Lorsque le volume intravasculaire diminue de plus de 20 %, l'hypotension et le manque de perfusion des organes vitaux entraînent la mort. La toxine cholérique ne provoque pas de lésions cellulaires et peut donc être considérée comme une cytotonine. Cela explique que la muqueuse intestinale ne présente pas de lésions macroscopiques et que, bien traité, le choléra guérit sans séquelles. Le fait que la maladie, dans les formes non mortelles d'emblée, évolue spontanément vers la guérison est sans doute dû à l'absence de lésions intestinales macroscopiques et à l'élimination des vibrions cholériques. Plusieurs facteurs contribuent sans doute à cette élimination : un facteur mécanique liée à l'abondance de la diarrhée et des défenses immunitaires non spécifiques puis spécifiques.

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Epidémiologie La physiopathologie du choléra permet de comprendre la transmission du vibrion cholérique. La propagation rapide du choléra dans les populations s'explique par le fait que l'homme est d'une part un milieu de culture et d'autre part un moyen de transport pour le vibrion cholérique. En effet, les selles diarrhéiques, libérées en grande quantité sous l'action de la toxine cholérique, vont répandre le vibrion cholérique dans l'environnement. Le vibrion cholérique est transmis de façon indirecte par contamination de l'eau et des aliments (péril orofécal) et de façon directe par les contacts interhumains. De nombreuses études épidémiologiques réalisées en Asie, en Afrique et en Amérique latine, ont démontré le rôle important des aliments contaminés dans la transmission du choléra et notamment des aliments préparés et(ou) conservés [21]

. Par ailleurs, l'homme transporte le dans de mauvaises conditions d'hygiène (par exemple dans la rue) vibrion cholérique dans son intestin, soit au cours d'un portage asymptomatique, soit pendant la période d'incubation. Dans ces deux cas, le vibrion cholérique est transporté sur des distances plus ou moins longues selon les moyens de transport utilisés. On explique la gravité particulière de la septième pandémie cholérique par la proportion plus importante de porteurs asymptomatiques avec le biotype El Tor responsable de cette pandémie qu'avec le biotype classique responsable des pandémies antérieures. Il est possible aussi qu'il existe une circulation du vibrion cholérique dans les populations. Des résultats obtenus au cours d'une étude des anticorps vibriocides sériques dans une population à Bamako, au Mali, en 1992, sont en faveur de cette hypothèse

[4]

. En effet, dans cette

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population, il a été mis en évidence des taux significatifs d'anticorps vibriocides chez des enfants de moins de 8 ans qui n'avaient jamais quitté le Mali alors qu'il n'y avait pas eu d'épidémie dans ce pays depuis huit ans. La présence de ces anticorps vibriocides pourrait être expliquée par une circulation silencieuse du vibrion cholérique dans ces populations. La survie du vibrion cholérique dans l'environnement joue aussi un rôle dans l'entretien des épidémies de choléra. L'existence de réservoirs naturels aquatiques du vibrion cholérique associé au zooplancton a été [16]

démontrée au Bangladesh . La survie du vibrion cholérique dans l'environnement augmente dans le sens : sérogroupe O :1, biotype classique (cinquième et sixième pandémies), puis biotype El Tor (septième pandémie), et enfin, nouveau sérogroupe O :139 apparu récemment. La périodicité des épidémies de choléra peut être expliquée par le rôle des cas importés dans l'apparition de nouveaux foyers épidémiques et aussi par l'état de l'immunité de la population en fonction de l'âge. Lorsque le vibrion cholérique ne circule plus dans une population, l'immunité naturelle va progressivement diminuer du fait du renouvellement de la population. Une nouvelle importation du vibrion cholérique peut alors provoquer une épidémie. Un autre argument en faveur du rôle de l'immunité des populations pour expliquer la périodicité des épidémies de choléra est donné par l'apparition de la nouvelle souche de sérogroupe O :139 dans une population qui n'avait pas connu cette souche auparavant. Comme il n'y a pas d'immunité croisée entre le sérogroupe O :1 et le sérogroupe O :139, les populations d'Inde et du Bangladesh étaient totalement naïves vis-à-vis de ce dernier et ont donc présenté des épidémies très importantes en 1992-1993. Finalement, pour qu'une épidémie se développe dans une région, il faut deux conditions : d'une part, la présence de vibrion cholérique qui est le plus souvent apporté par l'homme et, d'autre part, un environnement favorable au maintien du vibrion cholérique grâce à des conditions d'hygiène défectueuses. Le choléra est donc un très bon indicateur du niveau d'hygiène d'une population. Au début d'une épidémie de choléra il est intéressant de mener une étude épidémiologique afin de déterminer les sources et les modes de transmission du vibrion cholérique. A côté de l'enquête épidémiologique et des études cas-témoins, l'étude approfondie des souches de vibrion cholérique isolées peut être utile. Les marqueurs disponibles ne sont pas tous d'égal intérêt. Les lysotypes ne sont plus guère utilisés. La détermination du sérotype, Inaba, Ogawa, ou Hikojima, est encore souvent considérée à tort comme utile, voire indispensable. Cette détermination n'a en fait qu'un intérêt très limité puisque l'étude de la génétique du lipopolysaccharide de Vibrio cholerae O :1, qui est le support moléculaire du sérotype, a montré qu'une souche pouvait passer facilement d'un sérotype à l'autre et donc qu'un changement de sérotype au cours d'une épidémie ne signifiait pas obligatoirement l'arrivée d'une nouvelle souche. Récemment, des marqueurs moléculaires ont été caractérisés : il s'agit principalement des profils de restriction des gènes codant pour les acides ribonucléiques (ARN) ribosomiques (ribotypes), des profils d'électrophorèse en champs pulsés des fragments d'acide désoxyribonucléique (ADN) obtenus après coupure par une enzyme de restriction (pulsotypes) et de l'étude des isoenzymes en électrophorèse . Par exemple, l'étude de ces marqueurs a

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montré que le clone de Vibrio cholerae O :1 responsable de l'épidémie de choléra qui a envahi l'Amérique latine en 1991 représente probablement une extension de la septième pandémie. Un autre marqueur dont la nature moléculaire n'a pas encore été élucidée est représenté par la perte de la production d'indole par des souches de Vibrio cholerae O :1 isolées depuis 1993 dans le centre de l'Afrique (Rwanda, Burundi, Tanzanie, et Zaïre)

[10]

.

Symptomatologie Après une incubation de quelques heures à quelques jours, le choléra se manifeste par de violentes diarrhées, des vomissements, mais sans élévation de la température. Les selles, fécaloïdes au début, deviennent rapidement aqueuses, couleur eau de riz avec, au fond du bocal, des flocons blanchâtres, les grains riziformes sédimentés qui se remettent facilement en suspension. Les selles cholériques ne sont jamais sanglantes sauf en cas d'association avec une autre pathologie comme par exemple une shigellose. Elles sont émises par jets successifs. Les vomissements sont émis d'abord en jet puis s'écoulent sans effort. Ils sont d'abord bilieux puis aqueux. Cette importante fuite d'eau et d'électrolytes entraîne des crampes musculaires très douloureuses ainsi qu'une soif intense impossible à calmer du fait des vomissements. Ces crampes et ces douleurs atteignent les membres inférieurs, les membres supérieurs, les muscles de la face, puis l'abdomen et le thorax. Les yeux s'enfoncent dans les orbites, les muscles orbiculaires des lèvres se crispent, donnant une expression de « rire sardonique ». Le visage du cholérique est cyanosé, d'où l'expression « avoir une peur bleue ». Les autres manifestations de la déshydratation sont : ● ● ● ● ● ●

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un pouls rapide difficilement prenable ; un effondrement de la tension artérielle ; une respiration difficile ; un enfoncement des joues ; un pli cutané persistant révélant la déshydratation du tissu cellulaire ; une peau couverte d'une sueur froide correspondant à une baisse de la température des extrémités alors que la température centrale est presque normale (choléra algide) ; une oligurie évoluant rapidement vers une anurie.

Même lorsque la déshydratation est déjà importante, le malade reste lucide, parfois agité et irritable. En l'absence de traitement, il évolue vers un état de grande faiblesse, de léthargie puis la mort survient en 1 à 3 jours, dans 25 à 50 % des cas, par collapsus cardiovasculaire. La mortalité est plus importante chez les enfants, les personnes âgées ainsi que chez les sujets carencés. A côté de cette forme clinique classique il existe un choléra « sidérant » ou « sec » dans lequel une chute

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brutale de la tension entraîne la mort par collapsus alors qu'il n'y a pratiquement pas eu de diarrhée. Dans ces formes d'évolution très rapide, qui surviennent généralement chez les enfants, les sécrétions intestinales restent confinées dans un intestin grêle et un côlon distendus. Une autre forme de choléra, appelée « cholérine », plus difficile à diagnostiquer, mais dont l'évolution est moins grave, présente tous les signes du choléra mais sous une forme atténuée et d'évolution plus lente. La déshydratation est moins importante et la guérison survient spontanément en quelques jours. Il s'agirait d'une forme atténuée de choléra.

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Diagnostic Diagnostic clinique Le diagnostic du choléra dans sa forme classique est d'abord clinique : « Une diarrhée sévère suivie de vomissements qui tue les adultes en quelques heures est presque toujours un choléra » disait Lapeyssonie. Il ne faut donc pas attendre le résultat du laboratoire pour commencer le traitement.

Diagnostic bactériologique Le diagnostic bactériologique du choléra nécessite à la fois de la rigueur pour éviter les fausses alertes ou, au contraire, de passer à côté d'un nouveau foyer épidémique, et de la rapidité pour ne pas perdre de temps avant la prise des mesures pour limiter l'extension d'une épidémie. Le diagnostic est essentiel pour l'identification d'un cas isolé de choléra, c'est-à-dire le plus souvent d'un cas importé, et, en théorie, pour l'identification du premier et du dernier cas d'une épidémie. Il est donc indispensable de rechercher le vibrion cholérique dès que des cas cliniques suspects de choléra surviennent dans une région à risque. Mais, lorsque l'épidémie a été confirmée bactériologiquement, il n'est plus nécessaire de surcharger le laboratoire en lui envoyant toutes les selles diarrhéiques pour la recherche du vibrion cholérique. En revanche, lorsque l'épidémie est dans sa phase descendante, il est utile de confirmer sa disparition par une étude bactériologique des selles. Le diagnostic bactériologique du choléra est décrit en détail par ailleurs et seules les grandes lignes en seront rappelées ici. Il consiste en l'isolement et l'identification du vibrion cholérique dans les selles et plus rarement dans les vomissements. Les prélèvements doivent être envoyés au laboratoire, soit dans un milieu liquide (eau peptonée hypersalée alcaline), soit dans un milieu solide (milieu de Cary-Blair). Un dispositif de conditionnement des prélèvements pour le transport a été mis au point par Médecins Sans Frontières et l'Institut Pasteur. Il consiste en l'utilisation d'un disque de papier absorbant qui est trempé dans la selle puis

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déposé dans un tube étanche en matière plastique. Quelques gouttes de sérum physiologique sont versées dans le tube pour maintenir une atmosphère humide. Le vibrion cholérique survit pendant plusieurs jours dans ces conditions et les prélèvements peuvent être envoyés à température ambiante au laboratoire. Au laboratoire, la recherche du vibrion cholérique comprend une phase d'enrichissement dans de l'eau peptonée alcaline suivie d'une phase d'isolement sur gélose nutritive alcaline ou sur milieu sélectif. A partir des colonies suspectes, quelques caractères sont étudiés : bacille mobile, Gram négatif et oxydase positif. Ces caractères permettent de suspecter la présence de vibrion cholérique et on pratique alors l'agglutination avec des sérums anti-O :1 ou anti-O :139. Lorsque la souche suspecte est agglutinée par l'un des deux sérums, une déclaration de suspicion de choléra est faite aux autorités sanitaires et la souche est envoyée à un laboratoire de référence d'abord pour la confirmation du diagnostic bactériologique ensuite pour l'étude d'autres caractères d'intérêt épidémiologique. En France, il s'agit du Centre national de référence des vibrions (1)

et du choléra à l'Institut Pasteur . Parallèlement à cet envoi, les autres caractères biochimiques ainsi que la résistance aux agents antibactériens sont étudiés. Des méthodes de diagnostic rapide par agglutination ou réaction colorimétrique identifiant le vibrion cholérique directement dans les selles ont été mises au point. Ces réactifs sont intéressants pour leur simplicité et leur rapidité (résultat en moins de 15 min) mais leur prix de revient risque d'en limiter l'emploi dans les pays touchés par le choléra.

Diagnostic sérologique A côté du diagnostic bactériologique qui est évidemment le plus important pour affirmer la présence de choléra, il existe une possibilité de diagnostic sérologique. Ce diagnostic sérologique consiste à rechercher des anticorps vibriocides dans le sérum. Ces anticorps lysent le vibrion cholérique en présence de complément. La recherche des anticorps vibriocides permet de faire un diagnostic rétrospectif du choléra dans les cas où la souche n'a pas pu être isolée. L'étude des anticorps vibriocides sériques a aussi un intérêt dans l'étude épidémiologique du choléra.

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Traitement Le traitement du choléra consiste essentiellement à compenser les pertes d'eau et d'électrolytes par réhydratation orale ou intraveineuse selon la gravité de la déshydratation. La prise en charge du cholérique se fait en cinq étapes

[1]

.

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●

Faire le bilan de la déshydratation fondé sur l'examen clinique (état général, yeux, larmes, bouche et langue, soif, pli cutané) qui permet d'établir le degré de la déshydratations (nul, modéré ou sévère). Réhydrater le malade ; en cas de déshydratation sévère, réhydrater par voie veineuse avec une solution de Ringer lactate® ou, à défaut, de sérum physiologique. Dès que le malade peut boire, donner une solution de sels de réhydratation orale (SRO). Le malade doit être surveillé très fréquemment et un bilan de la déshydratation doit être effectué au bout de 3 heures. En cas de déshydratation modérée, donner une solution SRO, surveiller le malade fréquemment et refaire le bilan au bout de 4 heures. Maintenir l'hydratation en compensant les pertes liquidiennes jusqu'à l'arrêt de la diarrhée par l'administration d'une solution de SRO. Le but recherché est de compenser exactement les pertes par les selles. Administrer un antibiotique par voie orale en cas de déshydratation sévère. Ce traitement doit être mis en route dès que le malade est réhydraté (en général au bout de 4 à 6 h) et que les vomissements ont cessé. Le traitement du choléra se termine par la reprise d'une alimentation normale dès que les vomissements cessent.

L'indication de l'antibiothérapie dans le traitement du choléra fait l'objet de nombreuses discussions. Il a été bien démontré qu'une antibiothérapie efficace permet de réduire l'importance des pertes digestives et diminue la durée d'excrétion du vibrion cholérique. Mais l'augmentation progressive de la résistance du vibrion cholérique aux antibiotiques amène à revoir l'indication de l'antibiothérapie sous deux angles : l'intérêt de cette antibiothérapie et le choix d'un antibiotique. Quand le vibrion cholérique était sensible aux sulfamides ou aux cyclines, il était intéressant d'utiliser ces produits parce qu'ils étaient actifs en une seule administration. Maintenant que les souches de vibrion cholérique, notamment en Asie et en Afrique, sont très souvent résistantes à ces substances, il faut utiliser d'autres antibiotiques qui doivent être administrés toutes les 6 ou 12 heures pendant 3 jours. Pour les spécialistes de la médecine d'urgence, l'administration répétée d'antibiotiques dans ces conditions occupe du temps qui serait plus utilement consacré à la réhydratation. Hors des situation d'urgence, se pose alors le problème du choix d'un antibiotique. Actuellement, beaucoup de souches de Vibrio cholerae O :1 sont résistantes aux cyclines et au triméthoprime-sulfaméthoxazole, et l'OMS recommande l'utilisation de l'érythromycine ou de dérivés du nitrofurane. Mais les souches de Vibrio cholerae O :139 isolées en Asie sont résistantes à ces dérivés de même que de plus en plus de souches de Vibrio cholerae O :1 isolées en Afrique. Aujourd'hui, il ne reste donc que deux catégories d'agents antibactériens encore actifs sur toutes les souches de vibrion cholérique : les fluoroquinolones et un antiseptique intestinal, le tiliquinol-tilbroquinol. Les fluoroquinolones présentent l'inconvénient d'être coûteuses et devraient être réservées au traitement d'autres infections entériques. En outre, si leur emploi était généralisé, il est à prévoir que des souches résistantes apparaîtraient rapidement. Quant au tiliquinoltilbroquinol qui est actif in vitro sur toutes les souches de Vibrio cholerae O :1 et O :139, il serait intéressant d'en évaluer l'efficacité dans le traitement du choléra, ce qui, à notre connaissance, n'a pas encore été fait.

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Prévention La prévention des épidémies de choléra passe par l'élévation du niveau d'hygiène qui consiste à traiter les eaux de consommation, à assainir les effluents et faire de l'éducation sanitaire. Il est clair que c'est l'élévation du niveau d'hygiène qui a permis l'éradication du choléra dans les pays développés, mais il est néanmoins aussi clair que cette élévation du niveau d'hygiène ne sera pas réalisée avant plusieurs années, voire plusieurs décennies, dans les pays qui souffrent actuellement du choléra. On peut donc se demander s'il ne serait pas intéressant de disposer d'un vaccin qui permettrait de prévenir les épidémies de choléra dans ces pays. Trois vaccins anticholériques sont actuellement disponibles ou en cours d'expérimentation.

Vaccin classique sous-cutané Ce vaccin, constitué de bactéries entières tuées par le phénol, donne une protection de 50 % sur une durée d'environ 6 mois et c'est cette protection insuffisante qui en fait déconseiller l'usage.

Vaccin inactivé oral Il est constitué de bactéries tuées et de la sous-unité B de la toxine cholérique. Mis au point par des auteurs suédois et essayé au Bangladesh sur plus de 60 000 personnes, il a donné une protection de 85 % pour les 6 premiers mois, mais de 51 % sur 3 ans . Ce vaccin est actuellement commercialisé dans certains pays à l'usage des voyageurs. Un vaccin réalisé selon le même principe avec Vibrio cholerae O :139 est en cours d'expérimentation.

Vaccin vivant oral Ce vaccin contient la souche CVD 103-HgR, dans laquelle les gènes de la sous-unité A de la toxine cholérique ainsi que les gènes d'autres toxines ont été délétés. Ce vaccin n'entraîne que des diarrhées très légères chez les volontaires vaccinés et une protection de 82 à 87 % chez ces volontaires . Des essais sur le terrain de cette souche sont en cours en Indonésie. Ce vaccin est commercialisé dans certains pays à l'usage des voyageurs. Un vaccin vivant atténué réalisé à partir de la nouvelle souche de Vibrio cholerae O :139 est aussi en cours d'expérimentation. Les vaccins anticholériques oraux posent cependant des problèmes. Pour ce qui concerne le vaccin inactivé, la protection est de courte durée, inférieure à 6 mois chez le jeune enfant et, dans les pays d'endémie cholérique, ce sont justement les jeunes enfants qui sont les plus touchés par le choléra puisque les adultes

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possèdent souvent une immunité naturelle acquise. En ce qui concerne les vaccins atténués, le principal obstacle à leur utilisation à grande échelle est le risque de retour à la virulence de la souche vaccinale. En effet, malgré toutes les précautions qui sont prises sur le plan génétique pour éviter des recombinaisons et un retour à la virulence, on ne peut totalement éliminer ce risque, et l'exemple de l'apparition tout à fait imprévue de la nouvelle souche de Vibrio cholerae O :139 illustre bien la capacité du vibrion cholérique à échanger du matériel génétique avec d'autres souches, et montre qu'il est toujours possible qu'une souche vaccinale réacquière des gènes de virulence et redevienne pathogène. Il n'existe donc pas aujourd'hui de vaccin anticholérique efficace et sans danger et il est nécessaire de poursuivre les recherches sur la vaccination contre le choléra.

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Conclusion On assiste actuellement à une renaissance du choléra. Cette renaissance se manifeste par la reprise de l'extension de la septième pandémie en Asie, en Afrique, en Amérique latine et en Europe de l'Est et par l'apparition d'une nouvelle souche de Vibrio cholerae O :139 en Asie. Nous avons montré l'importance d'un diagnostic bactériologique pour mettre en oeuvre rapidement des mesures de lutte contre une épidémie de choléra. Le traitement essentiel du choléra est la réhydratation. La meilleure prévention du choléra est l'élévation du niveau d'hygiène individuelle et collective. Cependant, il est prévisible que cette élévation demandera de nombreuses années dans les pays en voie de développement qui sont touchés par le choléra. Aussi la mise au point d'un vaccin anticholérique, sans danger, efficace et accessible aux populations qui en ont besoin, reste toujours un objectif d'actualité.

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(1) 28, rue du Docteur Roux, 75724 Paris cedex 15 ; tél. (1) 45 68 82 21 ; fax. (1) 45 68 82 23.

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Pédiatrie - Maladies infectieuses [4-283-A-10]

Maladie de Lyme

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Olivier Rogeaux : Infectiologue, praticien hospitalier, ancien chef de clinique-assistant de la faculté de Paris Service des maladies infectieuses, centre hospitalier de Chambéry, BP 1125, 73011 Chambéry cedex France Magali Bourrel : Dermatologue, ancien interne des hôpitaux de Paris

Résumé La maladie de Lyme, initialement appelée arthrite de Lyme, doit son nom à une petite ville du Connecticut aux Etats-Unis où a été mis en évidence une épidémie anormale d'arthrite survenant chez des enfants en [70]

. L'affection est liée à un spirochète, Borrelia burgdorferi, transmis par les tiques du genre Ixodes. 1975 Différentes études ont permis de mieux connaître la maladie qui atteint différents organes de façon très variable et qui évolue en trois stades. Il s'agit d'une « fausse nouvelle maladie ». En effet, différentes manifestations de l'affection avaient déjà été reconnues en Europe antérieurement, mais le lien entre celles-ci n'avait pas été fait. En 1883, Buchwald décrivait l'acrodermatite chronique atrophiante Afzelius décrivait l'érythème chronique migrant

[3]

[11]

, et en 1909,

.

L'atteinte à type de méningoradiculite secondaire à une piqûre de tique était notée dès 1922 par Garin et

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Bujadoux

[23]

. Un spirochète avait été retrouvé dans une biopsie cutanée d'érythème migrant, et le rôle [34]

. Steere, Malawista et al eurent le mérite de regrouper favorable de la pénicilline avait été noté l'ensemble des manifestations qui ont été décrites sous forme d'entités éparses en une seule maladie liée à un seul agent causal et de mieux en comprendre la pathogénie.

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Epidémiologie (+) Physiopathogénie Clinique (+) Examens de laboratoire (+) Diagnostic de la maladie de Lyme Traitement (+)

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Epidémiologie Etiologie L'agent responsable est un spirochète, B burgdorferi, isolé en 1982 par Burgdorfer chez la tique Ixodes dammini puis chez l'homme . Il mesure de 20 à 30 μm de long, avec un diamètre de 0,2 à 0,3 μm et possède sept à 11 flagelles

[31]

.

Il pousse sur un milieu de Babour-Stoenner-Kelly à 33 °C. Ces cultures sont souvent difficiles, plus souvent positives pour les souches extraites de la tique que pour celles extraites de l'homme à partir de la peau, du [8]

sang et autres fluides . B burgdorferi possède quatre à neuf plasmides. Un plasmide linéaire (49 kb) contient le gène codant pour les deux protéines majeures de surface : les protéines Ops A et Ops B.

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Ce gène est exprimé de façon variable. Certains plasmides peuvent être perdus en culture avec perte [59]

. Ceci fait évoquer l'existence de facteurs de virulence. fréquente de pathogénicité de la souche cultivée L'acide ribonucléique (ARN) de B burgdorferi code pour au moins 30 protéines différentes dont le rôle n'est pas toujours connu. Il existe une diversité antigénique, en particulier géographique, pouvant expliquer des atteintes cliniques différentes selon les régions, par exemple entre l'Europe et les Etats-Unis. à partir de différentes méthodes, trois groupes génomiques de B burgdorferi ont été identifiés : B burgdorferi stricto sensu, B garinii et B afzelii .

Vecteur de transmission La transmission s'effectue par un arthropode vecteur. Les vecteurs principaux sont les tiques, particulièrement celles du genre Ixodes. Ils diffèrent selon les régions (tableau I). Plus rarement, d'autres espèces de tiques peuvent être en cause ou d'autres types de vecteurs, en particulier : Ixodes scapularis, Ixodes dentatus, Amblyomma americanum, Rhipicephalus sanguineus. Le cycle évolutif de la tique se déroule sur 2 à 7 années. Elle passe par trois stades : nymphe, larve et adulte, la maladie pouvant être transmise à chaque stade. Le passage entre chaque stade se fait après un repas sanguin avec un activité saisonnière particulière. Pour Ixodes ricinus, la période maximale d'activité de la larve est en mai, celle de la nymphe en juin et de l'adulte en septembre ; pour Ixodes dammini, celle de la larve est en août, celle de la nymphe entre mai et juillet, celle de l'adulte en hiver ou au printemps

[4]

.

La piqûre de la nymphe est le plus souvent en cause dans la transmission, expliquant la périodicité de la maladie avec un pic estival. La piqûre de la nymphe ou de la larve peut passer inaperçue à la différence de celle de l'adulte. Chez la tique, la Borrelia reste dans le tube digestif et est transmise par régurgitation digestive ou injection par la tique lors de son repas sur l'hôte. La durée prolongée d'attachement de la tique à son hôte, en particulier quand elle dépasse 24 heures, [47]

favorise la transmission de la Borrelia . Une transmission transovarienne chez la tique est possible. Le taux d'infection des tiques est très variable selon les régions et les pays et va de 1 à 100 %. Une étude dans l'ouest de la France retrouvait une contamination des tiques par B burgdorferi entre 7,5 et 14,5 %

Hôtes vertébrés De nombreux animaux sont des hôtes et donc des réservoirs du germe, mais seuls ceux qui sont

[19]

.

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régulièrement en contact avec les vecteurs principaux seront amenés à jouer un rôle réel de réservoir naturel. Chaque espèce de tique a des hôtes privilégiés (tableau I). En Amérique, les hôtes les plus fréquents de la Borrelia sont des rongeurs (Peromyscus leucopus, Microtus) certains écureuils terrestres, le daim et le raton laveur. Sur le continent européen, il s'agit surtout des mulots (Apodennus sp), des campagnols (Microtus sp) parfois les cervidés et les oiseaux . Des animaux domestiques peuvent aussi être infectés (chats, chiens, bovins) avec parfois des manifestations à type d'arthrite. Mais comme ces derniers, l'homme n'est pas un réservoir naturel mais un hôte occasionnel.

Répartition géographique, infection humaine La maladie de Lyme est cosmopolite et a été rapportée dans la plupart des pays, mais plus particulièrement aux Etats-Unis et en Europe. Sa répartition géographique est irrégulière avec des zones endémiques focalisées, séparées par des zones indemnes. Il s'agit d'une maladie à « foyers naturels ». Sa dissémination est fonction du déplacement des hôtes accompagnés de leurs tiques. Il s'agit de la maladie la plus fréquente transmise par les tiques. [63]

Depuis 1982, plus de 50 000 cas ont été rapportés aux Etats-Unis . En Europe, plus de 1 000 nouveaux cas surviennent chaque été : les deux sexes sont touchés de façon égale. L'âge des patients va de 2 à 88 ans avec une médiane de 28 ans. La plupart des cas surviennent entre le mois de mai et le mois de novembre en raison de la période d'activité des tiques, en particulier des nymphes [53]

.

Les tiques vivant en milieu forestier, l'être humain est exposé surtout à l'occasion de promenades en forêt, [27]

mais des contaminations occasionnelles sont possibles dans certains parcs ou jardins publics urbains . Le risque est donc augmenté pour les métiers de la forêt : bûcherons, gardes forestiers ou chez des pratiquants d'activités sportives à l'extérieur, en forêt ou broussailles (course d'orientation...). Les infections asymptomatiques sont fréquentes. Cinq à 8 % des résidents dans les zones hyperendémiques sont infectés avec une fréquence de forme inapparente d'au moins 50 % . Chez les travailleurs forestiers, les pourcentages d'infection sont variables : 13 à 25 % . Seulement 5 % ont des symptômes de gravité variable. La maladie de Lyme est reconnue comme maladie professionnelle depuis 1988. L'étude portant sur 950 Suisses, adeptes des courses d'orientation en terrain broussailleux, a mis en évidence un taux de séropositivité pour la maladie de Lyme de 26 % alors que moins de 3 % avaient un antécédent de borréliose clinique

[21]

. On peut envisager l'existence de souches non pathogènes dans certains cas

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expliquant des séropositivités asymptomatiques. B burgdorferi peut survivre dans le sang, donc une transmission par transfusion sanguine est théoriquement possible mais n'a jamais été constatée .

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Physiopathogénie Après l'injection de B burgdorferi par la tique, le spirochète, initialement, incube puis migre et se multiplie dans la peau (érythème migrant), dans le système lymphatique (adénopathie régionale). Il se dissémine dans un deuxième temps dans le sang et vers les autres organes. B burgdorferi a pu être cultivé précocement à partir du sang ou de la peau, à partir du liquide céphalorachidien, du liquide articulaire ou d'autres tissus après quelques mois d'évolution et à partir de lésions d'acrodermatite atrophiante après plus de 10 ans [68]

. Ces éléments et la réponse à tous les stades d'évolution de la maladie à d'évolution de la maladie l'antibiothérapie évoquent que ce spirochète persiste pendant des années dans les tissus atteints de façon latente ou symptomatique. La réponse immunitaire initiale semble être diminuée, en effet les cellules mononucléées répondent de façon faible aux antigènes de B burgdorferi. L'activité cellulaire suppressive est plus importante que la normale. Après quelques semaines d'évolution de l'infection, en revanche, il existe une hyperactivité des lymphocytes B et des cellules mononucléées en général. La réponse immunitaire spécifique augmente, expliquant la positivité de la sérologie, mais ne suffit pas généralement à détruire complètement le germe

[36]

.

Le pic de réponse spécifique IgM (immunoglobulines M) apparaît entre la troisième et la sixième semaine de l'infection et est souvent associé avec une activation polyclonale des cellules B incluant une augmentation globale du taux d'IgM, de complexes immuns circulants et parfois une cryoglobuline. La réponse spécifique IgG se développe progressivement dans les mois qui suivent l'infection. Histologiquement, tous les tissus atteints montrent une infiltration inflammatoire faite de cellules lymphocytaires et monocytaires avec des atteintes vasculaires ou périvasculaires. Le faible nombre de germes retrouvés dans les lésions laisse penser que la Borrelia agit également par le biais de cytokines, de complexes immuns circulants et ultérieurement d'une réaction auto-immune. B burgdorferi est un pathogène préférentiellement extracellulaire. Le système immunitaire de l'hôte peut modifier l'expression de la maladie. L'appartenance au groupe human leukocyte antigen (HLA)-DR4 et/ou DR2 prédisposerait à l'installation d'une arthrite chronique

[66]

. Mais ce point reste controversé. Plusieurs

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modèles de maladie de Lyme sont maintenant disponibles chez la souris, le rat et le singe pour étudier la physiopathologie et le développement vaccinal. Ces modèles permettent de reproduire la cardite, les arthrites mais pas les atteintes neurologiques. Comme lors de la syphilis avec laquelle elle partage plusieurs points communs, la maladie de Lyme peut être divisée en trois phases successives bien que cette division soit souvent arbitraire car la maladie évolue souvent d'un seul tenant avec des chevauchements. La phase primaire (stade 1) est localisée dans la région d'inoculation et est représentée par l'érythème migrant parfois associé à des signes généraux. Elle peut être suivie par la phase secondaire de dissémination (stade 2). Elle survient après quelques semaines ou mois et se manifeste par une éventuelle atteinte neurologique, cardiaque, articulaire ou musculaire squelettique. La phase tertiaire (stade 3) est définie par la présence de manifestations chroniques cutanées, neurologiques, ou articulaires. La maladie de Lyme est très variable selon les individus. Elle débute par n'importe quel organe, à n'importe quel stade et peut être transitoire, récurrente ou chronique. L'atteinte neurologique avec diffusion précoce du germe dès le premier stade est possible

[46]

. Les phénomènes immunitaires, les phénomènes de ressemblances moléculaires

peuvent intervenir dans le type d'atteinte, en particulier neurologique ou articulaire

[63]

.

La variation antigénique de B burgdorferi joue également un rôle dans les présentations cliniques, différentes selon les régions, les manifestations articulaires apparaissant plus fréquentes aux Etats-Unis, les atteintes radiculaires plus fréquentes en Europe. En conclusion sur le plan de la pathogénie, les manifestations cliniques de la maladie de Lyme et leur sévérité sont fonction de différents paramètres hétérogènes : variations antigéniques de B burgdorferi, terrain génétique du receveur, pénétration du germe dans les différents organes et cellules, réaction inflammatoire et immunitaire locale et générale.

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Clinique Atteinte cutanée Lésions cutanées dont l'origine borrélienne n'est pas discutée Erythema migrans ou erythema chronicum migrans (ECM) C'est la manifestation la plus fréquente et la plus caractéristique de la maladie de Lyme

[64]

.

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Après une incubation de 3 à 32 jours, 60 à 83 % des sujets développent un érythème migrant (stade 1 de la maladie). Il débute habituellement par une macule ou une papule érythémateuse dans la région de la piqûre de la tique. Elle s'étend par une bordure annulaire active centrifuge avec au centre une lésion plus claire. Une lésion indurée, parfois nécrotique ou une large vésicule au milieu de la lésion peut correspondre à la trace de la morsure de la tique. L'érythème migrant est chaud au toucher mais rarement douloureux, parfois il est accompagné de prurit ou de paresthésies. Le diamètre de la lésion est variable, allant de 3 à 65 cm (en moyenne 15 cm). Il peut siéger dans n'importe quel territoire mais touche préférentiellement les zones de la morsure de la tique, c'est-à-dire les membres inférieurs . Dans un deuxième temps, plus rarement, des lésions du même type peuvent se multiplier. Elles sont en général plus petites, migratrices avec un centre plus induré. Elles correspondent à la phase de dissémination de la maladie (stade 2)

[39]

.

Les lésions d'érythème migrant disparaissent en 3 à 4 semaines en moyenne mais elles peuvent récidiver. Elles sont plus fréquentes aux Etats-Unis qu'en Europe. Le prélèvement histologique est peu spécifique mais peut mettre en évidence la présence de B burgdorferi. Les formes cliniques de présentation de l'ECM sont variées et parfois trompeuses : érythème sans guérison [39]

centrale, lésions confluentes, présence de pétéchies . Dans près de 50 % des cas, l'érythème migrant initial s'accompagne de signes généraux à type d'asthénie, céphalées, myalgies, fièvre, adénopathies régionales. Parfois il existe un tableau plus symptomatique avec méningisme, splénomégalie, hépatite, toux non productive, douleur testiculaire, voire encéphalopathie

[64]

.

Acrodermatite chronique atrophiante (ACA) ou maladie de Pick-Herxheimer [11]

C'est l'atteinte la plus anciennement connue de la maladie de Lyme . Elle siège souvent dans la même région que l'érythème migrant. Elle touche le plus souvent les membres inférieurs de façon plus ou moins systématique avec prédilection pour les faces d'extension. L'ACA débute par une phase inflammatoire réalisant un érythème infiltré, violacé ou cyanotique en « nappes » plus ou moins bien limitées. L'érythème devient ensuite permanent, l'infiltration régresse, la peau est atrophique avec apparition du réseau veineux superficie . Il peut s'y associer un état sclérodermiforme localisé avec atteinte articulaire sous-jacente. Les signes fonctionnels sont classiquement absents ou modérés. L'aspect histologique est caractéristique. L'ACA est quasi pathognomonique de la maladie de Lyme mais rare. Elle apparaît tardivement à la troisième phase

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de la maladie, parfois plus de 10 ans après la contamination initiale. La sérologie est toujours positive, l'évolution sous traitement lentement favorable. Sa fréquence paraît être plus élevée en Europe. L'association à une polynévrite n'est pas rare, il s'agit de dysesthésies, de crampes, et de douleurs dans le territoire de l'atteinte cutanée. Un traitement antibiotique par voie veineuse est préconisé en cas d'atteinte nerveuse et/ou articulaire, mais il n'empêche pas forcément leur aggravation.

Lésions cutanées dont l'origine borrélienne est discutée Lymphocytome cutané bénin ou lymphadenosis benigna cutis C'est une tumeur rare, généralement unique, papulonodulaire de 1 à 2 cm de diamètre. Elle est nettement limitée, de consistance élastique, et de coloration rouge rosé. La lésion est le plus souvent indolore, son aspect histologique est celui d'un « ganglion dans la peau » : il s'agit d'un pseudolymphome avec infiltrat dermique profond. L'immunomarquage est nécessaire pour s'assurer de l'absence de lymphome : infiltrat lymphocytaire B et T nodulaire entourant un centre germinal folliculaire. Son siège habituel est le lobule de l'oreille et la lisière du cuir chevelu, les autres localisations sont beaucoup plus rares . On le retrouve dans moins de 1 % des maladies de Lyme. Il apparaît quelques semaines à quelques mois après la piqûre de tique. L'évolution est spontanément favorable en quelques mois à années, mais elle est accélérée par l'antibiothérapie. L'étiologie borrélienne de cette lésion a été clairement établie dans les régions boisées de l'est de la France, [2]

de l'Allemagne et de l'Autriche . Le traitement antibiotique n'éradique pas forcément les lésions qui peuvent disparaître spontanément ou récidiver. On opte alors pour une corticothérapie ou une exérèse.

Autres manifestations cutanées Morphées Comme l'ACA, elles débutent par une plaque érythémateuse qui s'étend, devenant atrophique, scléreuse, brillante en son centre, entourée par une auréole violacée à la phase active. Des lésions concomitantes d'ACA et de morphée ont été décrites. La découverte de spirochète dans la biopsie de morphée dans les années 1985 a laissé supposer leur origine borrélienne, mais depuis cette hypothèse n'a pas été confirmée, du moins en France. Les morphées sont considérées comme des sclérodermies en plaque évoluant de façon isolée, sans signe systémique ni anomalie immunologique

[2]

.

Hémiatrophie progressive faciale, fasciite à éosinophiles, infiltration lymphocytaire bénigne de Jessner-Karnof

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Dans de rares dossiers, la présence de spirochète dans les lésions de ces trois entités a été mise en évidence. Mais on ne peut établir un lien clair avec la maladie de Lyme

[2]

.

Atteinte musculosquelettique Elle est fréquente, en particulier l'atteinte articulaire qui a fait donner initialement le nom d'arthrite de Lyme à [70]

. Dans la phase précoce de l'affection, il peut exister un tableau de douleurs migratrices la maladie touchant les articulations (arthralgies), les tendons, les muscles et les os. La douleur touche un ou deux sites seulement dans le même temps durant quelques heures ou quelques jours. Des arthrites peuvent apparaître plus tardivement que les arthralgies. Elles se manifestent en moyenne 67 jours après l'inoculation (30 à 180 jours). La fréquence de ces arthrites est estimée à 60 % aux Etats-Unis. En Europe, les arthrites semblent beaucoup moins fréquentes (10 % des cas). Il s'agit d'une oligoarthrite intermittente asymétrique touchant surtout les grosses articulations. L'atteinte du genou est la plus fréquente, suivie par l'épaule, le coude, l'articulation temporomaxillaire, la hanche, le poignet

[49]

. Les douleurs sont souvent modérées bien que [63]

. Parfois l'atteinte l'épanchement articulaire puisse être important. Il n'existe pas de destruction osseuse est polyarticulaire et touche de petites articulations. Les manifestations articulaires durent en général de quelques semaines à quelques mois mais elles évoluent souvent par poussées séparées par des périodes de latence complète durant en moyenne 4 semaines ou éventuellement par une persistance de douleurs modérées articulaires ou périarticulaires. Le nombre total de patients présentant des poussées récurrentes articulaires diminue de 10 à 20 % chaque année mais celles-ci peuvent persister jusqu'à 5 ans. Dans 10 % [71]

. L'atteinte est oligoarticulaire touchant des cas, les manifestations articulaires deviennent chroniques surtout les genoux. La douleur est modérée mais l'arthrite peut être érosive. La présence du HLA-DR4 semble [67]

. Le liquide articulaire est inflammatoire (en moyenne 25 000 éléments/ être plus fréquente dans ce cadre 3 mm avec une prédominance de polynucléaires neutrophiles avec des extrêmes allant de 500 à 110 000 éléments/mm3). Une cryoglobuline peut être présente dans le liquide articulaire. Le liquide articulaire reste inflammatoire dans les formes chroniques (20 000 éléments/mm3 en moyenne). La présence d'ARN de B burgdorferi a pu être mise en évidence par polymerase chain reaction (PCR) dans le liquide articulaire en cas d'arthrite . La biopsie synoviale est peu spécifique montrant une hypertrophie villositaire et un infiltrat inflammatoire faisant discuter une éventuelle polyarthrite rhumatoïde. Le diagnostic différentiel avec la polyarthrite rhumatoïde, le lupus, n'est pas toujours aisé, d'autant que ceux-ci peuvent générer de fausses sérologies de Lyme positives . Certains évoquent également l'induction d'arthrite réactionnelle (ou de syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter) par B Burgdorferi . Il existe quelques rares cas d'ostéomyélites, de panniculites et de myosites au cours de la maladie de Lyme

[63]

.

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Manifestations neurologiques Elles sont très diverses, fréquentes et peuvent survenir à tous les stades de la maladie. À la phase initiale de la maladie, il peut exister souvent en association avec l'érythème migrant, un tableau de méningisme avec présence de céphalées, douleurs cervicales et asthénie. à ce stade, le liquide céphalorachidien (LCR) est en général normal

[36]

.

Après quelques semaines à quelques mois, des signes neurologiques francs peuvent apparaître. Ils sont présents dans 15 % des cas aux Etats-Unis, plus fréquents en Europe. Ces signes neurologiques peuvent s'associer de façon diverse (tableau II).

Méningite lymphocytaire Le LCR montre la présence d'environ 100 éléments/mm3, une augmentation modérée de la protéinorachie, une glycorachie en générale normale, parfois abaissée, et l'existence d'une synthèse intrathécale d'IgG, IgM et IgA dirigée contre B burgdorferi (tableau III). Dans certains cas la Borrelia a pu être mise en évidence. Cette méningite peut être latente cliniquement ou limitée à des rachialgies inflammatoires ou à un discret syndrome méningé.

Atteinte des paires crâniennes La plus fréquente est la paralysie faciale uni- ou bilatérale, mais les nerfs oculomoteurs, la Xe, la XIe paires peuvent également être touchées. Devant une paralysie faciale il faut chercher attentivement des éléments en faveur de la maladie de Lyme par l'interrogatoire et l'examen clinique : notion de morsure de tique, érythème migrant, atteinte articulaire, signes neurologiques associés. Une étude multicentrique française permet de préciser la conduite à tenir devant une paralysie faciale a frigore. En l'absence de signes cliniques en faveur d'une maladie de Lyme : il est inutile de demander une sérologie de Lyme : dans le groupe de 293 paralysies faciales a frigore étudiées, le pourcentage de sérologies de Lyme positives était le même que chez 244 témoins appariés (2 % immunofluorescence ; 1,3 % en western blot). En revanche, si la clinique laisse évoquer une borréliose, une recherche sérologique dans le sang et le LCR est indispensable

[54]

.

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Atteinte neurologique périphérique : syndrome de Garin-Bujadoux-Bannwarth Cette méningoradiculite secondaire à une piqûre de tique est connue depuis de nombreuses années . Elle survient classiquement 2 à 6 semaines après l'inoculation, qu'il y ait ou non un érythème migrant. La phase initiale est caractérisée par des douleurs parfois intenses d'installation rapide. Ces douleurs sont assez diffuses, mal systématisées avec paroxysmes nocturnes. Elles sont radiculaires, associées à des rachialgies, des paresthésies, des crampes, des myalgies, des sensations de constrictions ou de morsures. Elles sont [55]

. Cette phase douloureuse est souvent rebelles aux antalgiques habituels et aux anti-inflammatoires suivie par des signes neurologiques déficitaires, plutôt moteurs que sensitifs objectifs. Ces signes moteurs restent discrets. Le siège de l'atteinte neurologique est le plus souvent celui du dermatome de la piqûre de la tique . La biopsie retrouve une atteinte axonale avec infiltrat lymphoplasmocytaire périvasculaire. Le tableau neurologique peut être plus complexe à type de syndrome de Guillain-Barré, de névrite multiple, de quadriparésie ou de myélite.

Atteinte encéphalitique Plus rare, elle est souvent discrète, avec présence de somnolence, troubles de mémoire, troubles sphinctériens. Une association à une myélite est possible. L'électroencéphalogramme est perturbé avec un ralentissement non spécifique. Sur le plan anatomique, il s'agit au départ d'une atteinte de la substance blanche

[30]

.

Les manifestations chroniques (stade 3) débutent plusieurs mois à plusieurs années après l'infection initiale . Elles peuvent se manifester selon plusieurs tableaux : ● ● ●

paresthésies des extrémités ou atteinte radiculaire plus franche, le LCR pouvant être normal ; paraparésie spastique, myélite transverse pouvant faire évoquer une sclérose en plaque ; atteinte centrale avec troubles de la mémoire, du caractère, difficulté d'attention, confusion, démence, [56]

●

. Des atteintes focales diverses ont été rapportées ; encéphalomyélite progressive accident ischémique cérébral siégeant souvent dans le territoire vertébrobasilaire avec infarctus thalamique. L'étiologie en est une probable artérite d'un mécanisme analogue à celle de la syphilis.

L'imagerie par résonance magnétique retrouve des plages de démyélinisation. Le LCR ne montre en général qu'une réponse inflammatoire minime ou absente, mais la sérologie est positive dans le LCR.

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Le traitement améliore près de deux tiers des cas

[35]

.

Ces manifestations sont souvent proches de celles rencontrées dans la sclérose en plaque, ou la maladie d'Alzheimer, mais les études sérologiques pratiquées dans ces dernières maladies ne montrent pas de lien avec la maladie de Lyme

[42]

.

Le mécanisme des atteintes neurologiques est le plus souvent immunologique, en effet la Borrelia est rarement mise en évidence au niveau des lésions, en revanche des anticorps spécifiques de B burgdorferi se fixent sur les axones. Ces anticorps n'apparaissent qu'à la phase secondaire de la maladie et plus souvent chez ceux ayant une méningoradiculite

[42]

.

Manifestations cardiaques Elles apparaissent chez 4 à 8 % des sujets plusieurs semaines après le début de la maladie, en moyenne 21 jours après le début de l'érythème chronique migrant

[65]

. Il semble y avoir une prédominance masculine

[74]

. La plus commune est le bloc auriculoventriculaire (BAV) variable, pouvant aller jusqu'au BAV du (3/1) troisième degré. Le bloc de conduction n'est pas toujours localisé, il peut être diffus. Quelques patients présentent une atteinte cardiaque plus diffuse à type de myopéricardite, d'altération de la fonction du ventricule gauche, et parfois d'une cardiomégalie. L'atteinte cardiologique est d'une durée brève, habituellement entre 3 et 6 semaines, mais elle peut être récurrente et parfois fatale. La cardite de Lyme peut être responsable de cardiomyopathie dilatée chronique. Les spirochètes ont pu être retrouvés dans des biopsies myocardiques

[52]

.

Manifestations oculaires La conjonctivite est la manifestation la plus précoce et la plus fréquente. Néanmoins, il existe des atteintes plus rares à type d'uvéite, de panophtalmie avec risque de cécité, de kératite, de névrite optique, d'ischémie du nerf optique [57]

[62]

. Des atteintes du nerf optique ischémique ou à type de névrite sont possibles mais rares

.

Autres systèmes ●

Foie : environ 20 % des patients développent précocement une hépatite modérée [25]

●

[64]

. Un patient a

. présenté une hépatite récurrente Les autres atteintes peuvent être une fièvre inexpliquée, une toux, une détresse respiratoire, une

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hématurie microscopique ou une protéinurie, une orchite, une splénomégalie, des adénopathies, une altération de l'état général

[62]

.

Infection congénitale Il existe une transmission possible maternofoetale de B burgdorferi pouvant provoquer une infection [58]

. Le suivi de 19 femmes enceintes présentant congénitale. Celle-ci peut provoquer le décès de l'enfant une maladie de Lyme a montré une atteinte à type de cécité corticale, prématurité ou décès in utero, chez [40]

. Le traitement antibiotique précoce pourrait prévenir la transmission de l'agent cinq nouveau-nés pathogène au foetus.

Infection chez l'enfant Le tableau est assez différent de celui de l'adulte. Il peut être trompeur, se limitant à une polyarthrite. L'érythème migrant n'est retrouvé que dans 25 % des cas filles

[15]

[69]

. Les garçons semblent plus atteints que les

.

La paralysie faciale est le signe neurologique le plus fréquent avec la méningite lymphocytaire

[1]

.

Des formes chroniques sont possibles. L'atteinte cardiaque est plus fréquente que chez l'adulte (29 %)

[78]

.

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Examens de laboratoire Diagnostic biologique direct L'isolement de B burgdorferi par la culture dans le sang, le LCR ou d'autres liquides permet une certitude diagnostique. Cette technique n'est pas réalisable en routine car très complexe et rarement positive (10 % des cas)

[33]

.

La technique de détection d'antigènes de Borrelia excrétés dans les urines n'est qu'expérimentale

[51]

.

La biologie moléculaire apporte une nouvelle méthode beaucoup plus prometteuse via la PCR. Différentes

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études confirment l'identification de B burgdorferi par PCR dans la peau, le liquide articulaire, le LCR

[44]

.

Diagnostic sérologique Les techniques de diagnostic direct étant donc d'une application réduite, le diagnostic repose sur les techniques sérologiques. Les anticorps spécifiques IgM apparaissent généralement 2 à 4 semaines après le début de l'érythème migrant pour atteindre un pic entre la sixième et la huitième semaine. La décroissance est progressive en 4 à 6 mois mais parfois le taux d'IgM reste élevé durant une longue période indiquant une probable infection persistante. Les IgG spécifiques s'élèvent en général 6 à 8 semaines après le début de la maladie mais leur apparition peut être plus tardive. Ils restent élevés chez les patients présentant une infection persistante . L'immunofluorescence indirecte (IFI) a d'abord été utilisée avec un seuil de positivité significative égal à 1/256 pour les IgG. Actuellement la technique enzyme-linked immunosorbent assay (Elisa) apparaît comme plus sensible et spécifique

[18]

. Elle permet la recherche d'IgM.

La sérologie se heurte à différents problèmes. Elle est mal standardisée, les techniques et les modes de préparation de l'antigène diffèrent selon les laboratoires, entraînant une variabilité des résultats. La sérologie n'est positive que dans 30 à 50 % des cas à la phase primaire de la maladie et elle ne se positive pas toujours ultérieurement. La montée des anticorps peut avorter lors d'un traitement antibiotique précoce actif sur les Borrelia. La sérologie peut rester positive malgré un traitement antibiotique, surtout s'il est institué tardivement

[22]

.

L'existence de faux positif gêne également l'interprétation de la sérologie. La sérologie peut être faussement positive lors d'une infection par d'autres spirochètes, en particulier la syphilis (VDRL+ [venereal disease [20]

research laboratory]) . Une sérologie syphilitique (Treponema pallidum haemagglutination assay [TPHA], VDRL) est donc indispensable pour interpréter une sérologie de Lyme et éviter des faux positifs. La réciproque est exceptionnellement vraie. Certaines maladies auto-immunes peuvent également donner des réactions faussement positives : polyarthrite rhumatoïde, lupus...

[14]

.

- La sérologie dans le LCR avec mise en évidence d'une synthèse intrathécale d'anticorps aide dans le diagnostic des formes neurologiques . La technique du western blot permet de confirmer le diagnostic, en particulier quand la sérologie n'est que faiblement positive.

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La nécessité d'un diagnostic précis et la multiplication de tests mis sur le marché depuis une dizaine d'années (deux tests étaient commercialisés aux Etats-Unis en 1987, 15 en 1989 et 35 en 1994) ont conduit le Center for Disease Control (CDC) d'Atlanta à proposer en 1993 un certain nombre de recommandations concernant l'algorithme du diagnostic sérologique de la maladie de Lyme et les critères d'interprétation du western blot. Ainsi, le diagnostic sérologique repose sur l'utilisation de deux tests : un test de dépistage (immunofluorescence ou Elisa) confirmé, lorsqu'il est positif ou douteux, par l'étude du profil sérologique en western blot (recherche des IgG et/ou des IgM spécifiques). Les critères d'interprétation du western blot sont précis. La sérologie est considérée comme positive devant la présence d'anticorps de type IgG dirigés contre au moins cinq des dix protéines suivantes : 18 kDa, 21 kDa, 28 kDa, 30 kDa, 39 kDa, 41 kDa, 45 kDa, 58 kDa, 66 kDa et 93 kDa, et/ou devant la présence d'anticorps de type IgM contre au moins deux des trois protéines suivantes : 24 kDa, 39 kDa et 41 kDa. L'intérêt de la recherche des IgM par la technique du western blot dépend du stade de la maladie. Elle est utile dans la phase primaire devant une symptomatologie atypique (5 à 20 % des patients ne présentent pas d'érythème migrant typique). En revanche, elle est moins indiquée dans les phases tardives pour lesquelles la mise en évidence d'IgG spécifiques affirme le diagnostic. D'autre part, la valeur prédictive positive du western blot est moins satisfaisante dans les régions non endémiques : elle doit être améliorée par l'utilisation de témoins négatifs obtenus à partir de sérum prélevés chez des porteurs d'affections donnant des réactions croisées avec la maladie de Lyme (syphilis, leptospirose, lupus, maladies virales, syndrome post-streptococcique). B burgdorferi est caractérisé par une hétérogénéité génétique à l'origine des différences antigéniques observées entre les souches européennes et les souches américaines. Les critères d'interprétation du western blot proposés par le CDC d'Atlanta ne sont pas directement applicables aux souches françaises. Néanmoins, les efforts de standardisation réalisés aux Etats-Unis pourraient servir de modèle à un consensus européen sur le diagnostic sérologique de la borréliose de Lyme.

Autres examens biologiques Des anomalies non spécifiques sont fréquentes, en particulier à la phase précoce de la maladie. La vitesse de sédimentation peut être élevée, une augmentation transitoire des transaminases et des [64]

lacticodéshydrogénases (LDH) est notée dans environ 15 % des cas . On retrouve parfois une anémie modérée, une augmentation du nombre de globules blancs. Le complément est normal ou parfois augmenté. Les recherches de facteurs antinucléaires et la sérologie rhumatoïde sont habituellement négatives. De rares cas d'hématurie microscopique et de protéinurie ont été notés .

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Diagnostic de la maladie de Lyme On peut poser avec certitude le diagnostic de la maladie de Lyme, soit en présence de l'érythème migrant pathognomonique de la maladie et présent dans 60 à 80 % des cas, soit par isolement direct de la Borrelia rarement possible. Dans les autres cas, le diagnostic peut être posé à partir d'un ensemble d'éléments cliniques, épidémiologiques et biologiques. les éléments permettant de poser ce diagnostic ont été redéfinis par le CDC

[51]

.

Il s'agit de l'association de : ● ● ●

manifestations cliniques évocatrices cutanées, articulaires neurologiques ou cardiaques (tableau IV) ; notion d'exposition à une piqûre de tique dans une zone d'endémie ; test sérologique positif en ayant éliminé les causes de fausse positivité de celui-ci.

Le diagnostic différentiel est parfois difficile en raison de la diversité des manifestations cliniques. Il existe un certain nombre de diagnostics injustifiés de la maladie de Lyme (diagnostic par excès) mais également des retards diagnostiques. Le principal problème dans le diagnostic différentiel est de distinguer la maladie de Lyme dans sa forme avec encéphalopathie, polyneuropathie ou manifestations articulaires chroniques et le syndrome de fatigue chronique ou de fibromyalgie. Les examens sérologiques peuvent aider au diagnostic mais une sérologie positive ne prouve pas une maladie de Lyme. Les éléments discriminants peuvent être, outre la sérologie, la présence d'arthrites vraies, la perturbation du LCR avec troubles neurologiques objectifs (tableau V). La fibromyalgie ou syndrome de fatigue chronique reste une des causes principales de diagnostic par excès de maladie de Lyme. Ce syndrome peut parfois faire suite à une vraie maladie de Lyme, ce qui fait évoquer un rôle éventuel de B burgdorferi dans le déclenchement d'un syndrome douloureux chronique. Il faut noter que des tentatives d'antibiothérapie dans l'hypothèse d'une maladie de Lyme dans ce type de syndrome n'a pas entraîné d'amélioration significative

[72]

.

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Traitement

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La présence de B burgdorferi a été démontrée à tous les stades de la maladie, aussi le traitement antibiotique est nécessaire quelle que soit la présentation clinique de l'affection. Ce traitement entraîne le plus souvent une amélioration mais il est encore actuellement mal codifié en raison du faible recul par rapport à la connaissance de la maladie, de la difficulté de l'étude in vitro et du faible nombre d'études cliniques in vivo randomisées et codifiées. À partir des différentes données de la littérature, des recommandations thérapeutiques ont pu être établies mais la majorité des études étant américaines, l'efficacité de ces traitements devra être confirmée en Europe où les souches peuvent être différentes

[51]

(tableau VI).

In vitro, B burgdorferi est très sensible aux cyclines (doxycycline), à l'amoxicilline, à la ceftriaxone, au céfotaxime, à l'érythromycine (moins efficace in vivo). Elle est modérément sensible à la pénicilline G, à l'oxacilline, au chloramphénicol. Elle est résistante aux aminosides, aux quinolones et à la rifampicine

[36]

.

Les différentes qualités requises pour l'antibiothérapie utilisée dans le traitement de la maladie de Lyme sont son efficacité in vitro et in vivo sur B burgdorferi, sa bonne tolérance, sa bonne diffusion générale et en particulier dans le LCR. Au stade 1 de la maladie, on utilise généralement l'amoxicilline, une cycline ou éventuellement une céphalosporine de troisième génération (ceftriaxone). Au stade 2 ou 3, la préférence va à une céphalosporine de troisième génération. Les études comparatives entre céfotaxime et ceftriaxone montrent une efficacité similaire mais la facilité de l'emploi de la ceftriaxone (une injection quotidienne) en fait le produit le plus souvent utilisé. In vivo, le traitement antibiotique entraîne le plus souvent une amélioration aux deux premiers stades de la maladie. La réponse est plus inconstante au stade 3 où les manifestations peuvent rester chroniques. Des réactions de type Jarisch-Herxheimer sont possibles durant les premières 24 heures de traitement dans [63]

environ 15 % des cas . Elles sont le plus souvent peu graves et pourraient être prévenues par une augmentation progressive des doses d'antibiotiques. Durant le traitement, près de la moitié des patients peuvent présenter des symptômes mineurs à type de céphalées, douleurs diffuses, asthénie. Ils pourraient être consécutifs à un phénomène immun secondaire à la destruction des spirochètes

[36]

. La corticothérapie n'a pas de place dans la maladie de Lyme sauf en cas

d'atteinte cardiaque sévère où 40 à 60 mg/j de prednisone semble avoir un effet bénéfique

[65]

.

L'évolution clinique de la maladie de Lyme est très variable et non prévisible. Les infections asymptomatiques

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semblent fréquentes. L'affection est mortelle de façon très exceptionnelle. Les anticorps développés contre B burgdorferi semblent protecteurs contre une réinfection mais leur persistance est variable après le traitement.

Traitement de l'érythème migrant (stade 1) Le traitement antibiotique permet habituellement la guérison rapide à ce stade et la prévention des autres complications. À partir des différentes études, les traitements les plus efficaces apparaissent comme étant la doxycycline, l'amoxicilline, le céfuroxime ou la ceftriaxone. L'azithromycine paraît également une alternative [75]

. L'efficacité de l'érythromycine à ce stade est plus douteuse. L'échec de certains intéressante traitements à ce stade peut être expliqué par des doses insuffisantes, par une durée trop brève du traitement [38]

ou par une mauvaise diffusion dans le LCR s'il y a eu un passage neurologique précoce de la Borrelia

.

Traitement de la phase secondaire (stade 2) La voie parentérale est en général recommandée. Le traitement de référence habituel est la ceftriaxone. Il faut noter que le céfotaxime est d'efficacité comparable mais de maniement plus difficile (plusieurs injections par jour)

[75]

.

Traitement des manifestations neurologiques Le traitement fait appel habituellement à la ceftriaxone à la dose de 2 g/j pendant 14 jours. La doxycycline est une alternative essentiellement en cas d'allergie. Les parésies faciales sont en général d'évolution favorable et ne nécessitent pas forcément un traitement du type ceftriaxone. L'amoxicilline ou la doxycycline peuvent être utilisées. Dans les phases tardives neurologiques, il existe peu de données dans la littérature. Il faut utiliser un traitement par ceftriaxone, céfotaxime ou pénicilline G pendant 3 semaines par voie parentérale

[75]

.

Traitement de l'atteinte articulaire On peut utiliser la doxycycline, l'amoxicilline associée au probénécide ou la ceftriaxone. La réponse à l'antibiothérapie peut être lente. La guérison complète peut dans certains cas ne survenir qu'au bout de plusieurs mois. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent servir de traitement d'appoint. Il faudra éviter les injections intra-articulaires de corticoïdes initialement. Ce traitement peut avoir un intérêt dans les

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formes d'évolution lente

[75]

.

Traitement des manifestations cardiaques En cas d'atteinte cardiaque avec troubles de la conduction, une surveillance en milieu hospitalier s'impose avec, selon la gravité, mise en place temporaire d'une sonde de stimulation ou d'un pacemaker. L'antibiothérapie est indispensable surtout en raison des possibles atteintes associées dans le cadre de la maladie de Lyme. L'adjonction de corticoïdes peut être dans ce cas réalisée.

Traitement des atteintes oculaires En cas de manifestations oculaires sévères, en particulier uvéites aiguës, l'adjonction de corticoïdes peut également être utile. Bien entendu l'antibiothérapie reste indispensable.

En cas d'acrodermatite chronique athrophiante Il est recommandé d'utiliser durant 3 semaines une antibiothérapie habituellement orale soit par amoxicilline, soit doxycycline, soit céfuroxime.

Chez la femme enceinte En raison du risque d'atteinte foetale, le traitement reposera sur une bêtalactamine. Les tétracyclines sont contre-indiquées. On privilégie habituellement, sauf en cas d'érythème chronique migrant, un traitement par voie intraveineuse.

Traitement chez l'enfant Il est semblable à celui de l'adulte, mise à part la contre-indication d'utilisation des cyclines et l'adaptation des posologies.

échec thérapeutique Il existe certains échecs thérapeutiques y compris avec des molécules habituellement efficaces. Ceci peut être lié à des doses insuffisantes ou à un mauvais passage systémique de l'antibiotique dans le LCR

[75]

.

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Une autre cause fréquente d'échec est l'erreur diagnostique. Le diagnostic de maladie de Lyme peut être posé par excès. La répétition des traitements antibiotiques dans ce cas est bien entendu inutile

[72]

.

Conduite à tenir devant une sérologie de Lyme positive chez un patient asymptomatique Il s'agit souvent de patient ayant fait une séroconversion pour la maladie de Lyme liée parfois à des expositions passées inaperçues, en particulier dans le cadre professionnel. La conduite à tenir paraît mal codifiée. A priori, le traitement antibiotique est inutile. Cependant il faut rester bien entendu vigilant car l'apparition de manifestations tardives de la maladie de Lyme est toujours possible. Encadré

Prophylaxie des morsures de tiques Les mesures recommandées sont le port de vêtements longs laissant apparaître le moins possible de zones cutanées découvertes, l'application sur les vêtements de répulsif à base de perméthrine, éviter les zones infestées par les tiques. L'efficacité de ces mesures est diversement appréciée

[17]

.

Les mesures de contrôle environnementales pour diminuer ou éradiquer les tiques ou leur réservoir sont en cours d'évaluation mais apparaissent comme difficiles. Il faut rappeler que les morsures de tiques peuvent transmettre d'autres maladies. La réinfestation par la Borrelia peut survenir chez des patients traités précocement. Il n'a pas été observé de nouvel épisode de maladie de Lyme chez des patients ayant développé des anticorps.

Vaccin contre la maladie de Lyme Ce vaccin est actuellement à l'étude. Les expérimentations sont en cours aux Etats-Unis. Ce vaccin est basé sur la protéine OspA. Il s'est révélé efficace vis-à-vis de souches de B burgdorferi provenant des différentes régions des Etats-Unis. L'immunité humorale développée semble suffisante pour obtenir une protection efficace. La durée de la protection est encore mal connue et en raison de la diversité antigénique de B burgdorferi, l'efficacité, en particulier en zone européenne, n'est pas connue. Il existera un intérêt indiscutable à cette vaccination dans les zones hyperendémiques et pour les professions exposées

[79]

.

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Plan de l'article

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Toute référence à cet article doit porter la mention : Olivier Rogeaux, Magali Bourrel. Maladie de Lyme. EMC (Elsevier Masson SAS), Pédiatrie - Maladies infectieuses, 4-283-A-10, 1997

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Pédiatrie - Maladies infectieuses [4-290-A-10]

Rougeole

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Jean-Claude Borderon : Praticien hospitalier, maître de conférences des Universités, unité de pathologie infectieuse pédiatrique Marie-Anne Barthez : Praticien hospitalier, unité de neurochirurgie-neurologie pédiatrique CHU, 49, boulevard Béranger, 37000 Tours France

Résumé Maladie encore meurtrière (1 à 2 millions de décès par an dans le monde) malgré antibiotiques et vaccination, la rougeole (en langue anglaise : « measles » ou « rubeola », en allemand : « Mazern », en espagnol : « sarampion », en italien : « morbillo ») devrait pouvoir être éradiquée si les buts fixés par l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) sont atteints. En attendant, pour lutter contre cette infection, il faut surmonter diverses difficultés dont l'une est liée à la modification de son épidémiologie et de son aspect clinique au fur et à mesure que le nombre de sujets vaccinés augmente. La stratégie vaccinale s'est heurtée à des difficultés qu'il a fallu apprendre à connaître. Une couverture vaccinale de 95 % est nécessaire, associée à un dépistage des cas de rougeole. Dans les pays où la vaccination a permis une réduction importante de la maladie, des complications comme les encéphalites de Van Bogaert, mortelles, sont devenues très rares. Dans les pays défavorisés où la rougeole est encore fréquente, l'administration de vitamine A pourrait prévenir et améliorer les complications souvent sévères.

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Plan Virus (+) Pouvoir pathogène expérimental Epidémiologie (+) Rougeole et immunité (+) Pathogénie Anatomie pathologique (+) Clinique (+) Formes cliniques (+) Complications (+) Diagnostic (+) Traitement (+) Prophylaxie (+)

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Virus Historique Si la rougeole a d'abord été distinguée cliniquement de la variole par le médecin persan Rhazes au Xe siècle, ce n'est qu'à partir du XVIIe siècle qu'elle est décrite en tant que maladie épidémique distincte (registre de décès à Londres 1629, John Hall à Boston 1657). Sydenham en 1675, la distingue de la scarlatine. La transmission de la maladie est démontrée expérimentalement par Howe lors de tentatives de vaccination. L'entité clinique et le caractère épidémique sont bien précisés au XIXe siècle : en France, Trousseau, Rilliet, Barthez ; au Danemark Panum (1846) lors d'épidémies aux îles Féroé. La preuve de la transmission par un agent filtrant est apportée en 1911 par Goldberger et Andersen par injection à des singes d'un filtrat provenant de malades atteints de rougeole. La culture du virus, d'abord effectuée par Plotz (1938) et Rake (1940), est obtenue par Enders et Peebles en 1954 sur cultures cellulaires, permettant la mise en évidence du virus.

Classification et structure Il appartient, à l'intérieur de la famille des Paramyxoviridae, au genre Morbillivirus, dont il est le seul pathogène pour l'homme. C'est un virus à ARN, à nucléocapside hélicoïdale, avec enveloppe lipoprotéique, de diamètre variant entre 120 et 250 nm. La nucléocapside est composée de la protéine N (nucléoprotéine), L (= « large »), et P (phosphoprotéine), qui constituent le complexe de transcription. L'enveloppe contient trois protéines : F = protéine de fusion, permettant la pénétration cellulaire du virus ; H = hémagglutinine, qui reconnaît les récepteurs des cellules cibles, et M = protéine de membrane importante pour la maturation du virus. Contrairement à d'autres paramyxovirus ne possédant pas de neuraminidase, il n'est pas adsorbé par les récepteurs cellulaires contenant de l'acide neuraminique ; à l'inverse, il est le seul à posséder une hémagglutinine.

Propriétés antigéniques Les anticorps produits après infection, dirigés contre les protéines du virus, peuvent être mis en évidence par inhibition d'hémagglutination d'hématies de singe, fixation du complément, immunoprécipitation, immunofluorescence ou méthodes enzymatiques (ELISA), inhibition d'effet cytopathogène. Il existe un seul sérotype de virus de rougeole, stable malgré de légères variations antigéniques. Des réactions croisées avec des Morbillivirus animaux (maladie de Carré du jeune chien et peste bovine), mais non avec d'autres membres de la famille des Paramyxoviridae, sont dues à une communauté d'antigènes F et N.

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Culture Pour l'isolement, on utilise des cellules de primoexplantation de rein humain ou de singe ; les lignées continues (Vero, Hela, Kb) n'étant utilisées que pour l'entretien des souches au laboratoire. La croissance du virus est lente. Un effet cytopathogène (formation de syncytium, avec cellules géantes multinucléées) n'apparaît qu'après plusieurs jours. Il existe de volumineuses inclusions éosinophiles dans le cytoplasme et les noyaux des cellules multinucléées.

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Pouvoir pathogène expérimental L'animal réceptif est le singe. Celui-ci fait une maladie bénigne. Il peut être contaminé au contact de l'homme. Des souriceaux, des hamsters peuvent être réceptifs à une souche adaptée au laboratoire. Des atteintes neurologiques (encéphalite à inclusions, encéphalite démyélinisante avec autoanticorps) ont été obtenues par inoculation intracérébrale à des hamsters ou des rats.

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Epidémiologie Hormis la contagiosité et la transmission du virus aux sujets non immuns, les données épidémiologiques classiques sont modifiées par la vaccination à des degrés divers dépendant de la couverture vaccinale, de sa stratégie et de sa continuité, ainsi que des conditions socioéconomiques. Nous rappelons d'abord les données classiques appartenant à un passé très récent, dont une partie reste d'actualité.

Données classiques Ces données ont été décrites en Europe et en Amérique du Nord. L'homme est le seul réservoir de virus. La transmission est directe, d'un malade contagieux (de 2 à 5 jours avant l'éruption à 2 jours après son apparition) à un sujet réceptif, par les gouttelettes de Flügge chargées du virus. C'est pendant la période prééruptive que le malade est le plus contagieux. Il n'existe ni portage asymptomatique ni contamination par les sujets ayant une maladie inapparente. La diffusion de la maladie dépend de la densité de population, du mode de vie permettant les contaminations, et de la proportion de sujets réceptifs dans la population n'ayant pas l'immunité conférée toute la vie par la

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maladie apparente ou inapparente. Dans les villes, la rougeole existait à l'état endémoépidémique, l'épidémie annuelle plus importante tous les 2 ou 3 ans se déclarant en novembre ou décembre, culminant dans les premiers mois de l'année, et tendant à disparaître vers le mois de juin. Les jeunes enfants sont les plus atteints, à partir de l'âge de 6 mois, lorsque l'immunité transmise par la mère a disparu. La maladie est d'autant plus précoce qu'il existe des conditions de promiscuité : crèche, famille nombreuse. Dès l'âge de 6 ans, 80 % des enfants, et à 10 ans presque tous, ont acquis une immunité naturelle. Dans les zones rurales, on voyait la maladie procéder par épidémies plus ou moins rapprochées dans le temps selon le mode d'existence des populations qui conditionnait la fréquence des risques de contamination, et donc l'âge de survenue de la maladie. Des exemples historiques montrent la rapidité de diffusion de la maladie dans une population isolée : Iles Féroé (Panum 1846), et plus récemment Groenland, où en 1951 une première épidémie toucha 99 % de la population, et en 1959 une deuxième épidémie n'atteignit que des sujets non immunisés par la première vague. La mortalité par rougeole a considérablement régressé avec l'utilisation des antibiotiques. En 1927, dans un service hospitalier parisien, une mortalité de 15 % chez les rougeoleux était considérée comme un bon résultat

[13]

. Cependant, de 1950 à 1959, environ 500 cas

annuels de décès par rougeole étaient rapportés aux Etats-Unis

[105]

.

A l'ère de la vaccination La rougeole a considérablement régressé dans les pays industrialisés. Malgré les progrès, elle reste fréquente et meurtrière dans de nombreux pays défavorisés.

Dans les pays industrialisés L'ère vaccinale a débuté en 1963 aux Etats-Unis avec l'utilisation d'un vaccin vivant atténué et d'un vaccin tué. Ce dernier, moins répandu, n'a plus été utilisé à partir de 1967 aux Etats-Unis et 1970 au Canada car il était moins efficace et a entraîné des phénomènes de sensibilisation (« rougeole atypique ») chez des sujets par la suite atteints de rougeole, ou recevant le vaccin vivant. En France, c'est le vaccin vivant qui a été commercialisé en 1968. Du fait du début plus tardif et du retard de la vaccination jusqu'en 1989, la régression de la maladie a été plus lente en France qu'aux Etats-Unis. Malgré des différences, des conditions épidémiologiques analogues se retrouvent décalées dans le temps aux Etats-Unis puis en France.

Aux Etats-Unis (fig. 1)

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[105]

Le nombre de cas déclarés avait déjà chuté de 95 % en 1968 (22 000 cas déclarés) pour atteindre en 1983 une réduction de 99 % (1 497 cas déclarés), laissant croire que le but de la nouvelle stratégie annoncée [78]

allait être atteint : éradication de la rougeole autochtone. Cependant une résurgence de la en 1979 maladie, modeste mais indiscutable, apparaît en 1989, en augmentation de 462 %, avec 1 819 cas déclarés [61]

[105]

, soit un recul de 12 ans, et plus de 27 000 cas en 1990 . Les sujets le plus souvent atteints ne sont plus les enfants de 5-9 ans d'avant l'ère vaccinale, mais appartiennent à deux catégories. ●

D'une part de jeunes enfants non encore scolarisés, pour la plupart non vaccinés (couverture vaccinale des enfants de quartiers défavorisés en milieu urbain : 49 à 65 %)

[5]

, ou vaccinés avant l'âge

[107]

, sur 440 cas de rougeole vus dans un hôpital de Los Angeles, plus de recommandé. Par exemple 90 % survenaient à moins de 15 mois. Le coût direct de chaque hospitalisation pour rougeole était de [50 107]

●

, . 818,20 $. Beaucoup de ces jeunes enfants avaient été contaminés dans un centre de soins D'autre part, des adolescents (15-19 ans) scolarisés, pour la plupart vaccinés après l'âge de 1 an, atteints au cours d'épidémie dans la collectivité scolaire. En 1989-1990, cinq épidémies totalisent 47 %

de tous les cas

[61]

; 82 % des cas sont groupés dans neuf Etats

[7]

. Lorsqu'elles se renouvellent [105]

. La stratégie dans une même collectivité, les épidémies sont en moyenne espacées de 7 ans recommandée a donc été double : d'abord, vaccination suffisamment précoce des enfants d'âge préscolaire (9 mois puis 15 mois) dans les départements français où il y avait plus de 5 cas annuels dans cette tranche d'âge, tout en améliorant pour tous la couverture vaccinale. Ensuite, adoption comme base de la prophylaxie standard de l'administration de 2 doses de vaccin, comprenant une revaccination à l'entrée à l'école. [33]

Entre 1989 et 1991, 55 000 cas de rougeole ont été déclarés, avec 132 décès témoins d'une couverture vaccinale insuffisante de 77,81 % pour les enfants de 1-4 ans et 83 % à l'âge de 2 ans. Après un pic en [35]

, avec une prévision de 1990, la maladie a fortement décliné : 167 cas pour le premier semestre 1993 moins de 500 cas pour l'année 1993, grâce à l'application des recommandations et à la diminution des cas [34]

, 725 cas sont déclarés. La majorité des sujets atteints sont des importés. Pour le premier semestre 1994 enfants d'âge scolaire correspondant à des échecs de la vaccination, d'où l'utilité de poursuivre les efforts pour promouvoir une deuxième dose de vaccin chez ces enfants, en intensifiant la campagne vaccinale [159bis], le but étant une couverture de 90 % en 1996. La raréfaction des contacts directs a permis de mettre en évidence une transmission par voie aérienne à plus de 30 m du sujet contaminant, dans un stade olympique [47bis].

En France (fig. 2, 3 et 4)

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C'est avec décalage par rapport aux Etats-Unis que s'est mise en place la prophylaxie vaccinale, avec décalage dans les résultats, et donc dans les discussions sur les modalités d'application du vaccin. En 1981, les taux de mortalité et d'encéphalite étaient égaux à ceux de l'Amérique en 1978, avec des moyens d'investigation bien inférieurs

[31]

. En 1987, la couverture vaccinale des enfants de 6 ans n'était que de 41,2 [63]

. La mortalité correspondante était %, avec des extrêmes de 11,4 à 74,4 % selon les départements estimée à 545 000 cas par an, dont une cinquantaine d'encéphalites aiguës, 15 à 20 encéphalites de Van Bogaert, et une vingtaine de décès/an. Les hospitalisations pour rougeole étaient encore fréquentes, bien qu'en diminution progressive : de 1981 à 1986, 414 malades dont 15 adultes ont été traités pour rougeole [97]

. Le coût direct, sans compter celui de 4 décès et des séquelles, est estimé à 6 dans les hôpitaux de Lyon millions de francs, dont 1 709 318 F pour 1981 et 337 985 F en 1986. A partir de 1989, des campagnes d'information et de promotion de la vaccination des jeunes enfants (1 à 2 ans) et de rattrapage chez les plus grands ont permis d'obtenir en 1991 une couverture moyenne à 2 ans de 81 %

[96]

avec 75 départements

[16]

. Le nombre de cas estimés - 88 000 en 1992, 75 000 en où elle dépasse 80 % - en Ile-de-France 90 % 1993, est en déclin. Parallèlement à l'augmentation de la couverture vaccinale, le pourcentage de vaccinés parmi les sujets atteints de rougeole augmente de 13,1 % à 21,6 % entre 1984 et 1992. L'amélioration de la protection vaccinale est trop récente en France pour que la situation épidémiologique soit identique à celle d'un pays où la circulation du virus sauvage est rare depuis longtemps. Cependant, les différences tendent à s'estomper au fur et à mesure qu'augmente la population non immunisée par la maladie. ●

C'est le cas de l'augmentation des échecs apparents du vaccin. Lorsque la rougeole naturelle était fréquente, nombreux étaient les cas inapparents assurant l'immunité ainsi que les contaminations par virus sauvage des sujets vaccinés, leur assurant un « rappel ». En 1990-91, sur 117 enfants parisiens non vaccinés, dont 42 seulement avaient des antécédents de rougeole, 102 possédaient des anticorps [59]

●

. L'attitude vis-à-vis de la seconde injection dépend du pourcentage de vaccinés chez les sujets atteints (VA). Une seconde dose de vaccin est préconisée aux Etats-Unis (> 40 % de VA). Elle n'est pas [93]

. En France, sur 112 cas dans préconisée pour seulement 20 % des VA, par exemple à Hong Kong la banlieue parisienne pendant le premier trimestre 1992, le pourcentage de VA s'élève à 30,4 %, ce [122]

, sans relation avec l'âge, la date du vaccin, ni le lot du vaccin. Après plusieurs qui est inhabituel années de couverture vaccinale importante, ainsi que nous l'entrevoyons, il sera nécessaire de préconiser en France un rappel vaccinal chez le grand enfant [104]

●

[16]

. Les mêmes constatations sont faites

, et notamment en Suède où d'excellents résultats ont été obtenus dans d'autres pays européens depuis 1982 en appliquant un programme de double vaccination. La protection des nouveau-nés pendant les 6 premiers mois, due aux anticorps d'origine naturelle, est habituelle dans un pays où la quasi-totalité des mères a eu la rougeole. Elle sera très réduite lorsque

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celles-ci auront seulement une immunité vaccinale. La réceptivité du personnel soignant, et donc le risque de rougeole et de contamination des patients, deviendra un problème à ne pas négliger. Dans [60]

, presque tous les employés (461/465) ont des anticorps une enquête récente à l'hôpital d'Orléans contre le virus de la rougeole. Aux Etats-Unis, 19 des 660 employés d'un hôpital de Californie n'ont pas d'anticorps et 9 en ont un taux très faible

[22]

, ce qui incite à dépister et vacciner les sujets non [121]

a révélé que 9 % des départements de immuns. Une enquête faite aux Etats-Unis et au Canada Santé publique participants ont noté au moins une épidémie de rougeole ou rubéole où des étudiants en médecine étaient impliqués comme source ou vecteur - d'où la recommandation de contrôler et d'immuniser les nouveaux étudiants, ce qui n'était pas fait dans 40 % des écoles de médecine incluses dans l'enquête.

Dans les pays en voie de développement La morbidité et la mortalité par rougeole restent importantes. Les décès par pneumonie rougeoleuse représentent 15 % des décès par infection respiratoire aiguë, soit 4,5 % des décès des enfants dans les pays en voie de développement ● ● ● ● ● ● ● ●

[19]

. Les facteurs de risque sont :

famille nombreuse ; surpopulation ; faible poids de naissance ; malnutrition ; hypovitaminose A ; jeune âge ; maladies infectieuses et parasitaires associées ; précarité de l'hygiène.

A l'extrême, des épidémies chez des enfants déplacés, non vaccinés, dans des camps de réfugiés, sont très meurtrières. Par exemple, en 1980, 47 % des décès étaient dus à la rougeole dans une région de Somalie, et, en 1985, 53 % dans un camp de réfugiés au Soudan, avec chaque mois, décès par rougeole de 30 pour 1 000 enfants de moins de 5 ans

[114]

.

Les cas secondaires sont plus graves que le cas index, l'intensité de l'exposition des cas secondaires ayant un rôle aggravant à la fois au stade de maladie aiguë et l'année suivant l'infection. Dans une zone rurale du Sénégal

[55]

, la mortalité, avec une moyenne de 9,6 %, est 2,9 fois plus importante

(risque relatif = RR) pour les cas secondaires. Dans un district du Kenya

[2]

le RR est de 2,47 et s'élève à

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4,69 si le contaminateur est décédé. En milieu hospitalier, la rougeole est la cause de 7,06 % de décès d'enfants à Brazzaville

[144]

.

La maladie est plus grave chez les filles : 7,3 % de mortalité avec un RR de 1,3 par rapport aux garçons dans [1]

une zone rurale du Sénégal . Egalement au Sénégal, dans une région où la rougeole a un taux de mortalité de 14 %, le fait de contracter la maladie à partir d'un enfant de sexe opposé augmente (RR = 1,81) [119]

1

. Ces résultats sont à comparer avec des données allemandes du siècle dernier [in ] le risque de décès relatant au contraire une mortalité de 10,6 % pour les garçons et 2,4 % pour les filles, donc un RR de 5,39 pour les garçons. Outre les difficultés liées au coût et à la logistique, la prophylaxie vaccinale se heurte au fait que la rougeole atteint fréquemment des enfants très jeunes, y compris des enfants de moins de 9 mois, et 25 % des décès par rougeole surviennent au deuxième semestre de vie

[90]

. Une explication, outre la promiscuité, est la [90 127]

, . Le transfert placentaire des anticorps, quasi-disparition des anticorps maternels dès l'âge de 6 mois même chez l'enfant à terme, est réduit à Libreville par rapport aux enfants de mère africaine vivant à Paris [58]

. Le risque de rougeole précoce est augmenté à Libreville, où 24 % des enfants hospitalisés pour rougeole étaient de moins de 9 mois. Ces constatations confirment la nécessité de vacciner avant l'âge de 1 an. Or, une étude de l'OMS en Afrique, Asie et Amérique Latine en 1986 et 1989 a montré que dans seulement 8 pays sur 21 plus de la moitié des vaccins étaient faits avant 12 mois

[44]

.

Bien qu'incomplets et irrégulièrement répartis, les succès de la vaccination sont importants, parfois rapides : [114]

en 1980 une couverture vaccinale de 86 à 97 % était obtenue chez des réfugiés éthiopiens . Nombreuses sont les régions où plus de 50 % des enfants ont été vaccinés. En 1990, dans la région de l'OMS Afrique, la couverture vaccinale rougeole était de 54 %, et pour les régions les plus peuplées : 54 % au Nigeria, 37 % en Ethiopie, et 44 % au Zaïre

[44]

.

En dehors de son effet préventif, la vaccination diminue la gravité des cas de rougeole. D'une part, elle diminue la mortalité chez les non-vaccinés en diminuant le nombre de cas secondaires, plus graves. Dans un [2]

district du Kenya, la mortalité de la rougeole chute de 6,2 à 1,1 % . D'autre part, lorsque la protection conférée aux sujets vaccinés n'empêche pas la survenue de la maladie, celle-ci est moins grave. Le fait a été constaté lors d'une étude comparative de l'incidence de la rougeole chez des enfants de moins de 5 ans dans deux districts urbains de Bissau (Guinée-Bissau) avec vaccination par la souche Schwarz à l'âge de 9 mois, mais avec une couverture vaccinale différente. L'incidence de la rougeole ne diffère pas (6,1 et 7,6 %) avant la vaccination. En revanche, elle est respectivement de 6,1 et 13,7 % chez les enfants de 12 à 23 mois, selon

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que la couverture vaccinale est assurée à 81 ou 61 %. Bien que 95 % des enfants vaccinés aient des anticorps, l'efficacité clinique du vaccin n'est que de 68 %. Cependant, le risque de décès des enfants vaccinés est divisé par 3. Dans les pays où la rougeole est une cause importante de mort avant 9 mois, particulièrement les zones urbaines hyperendémiques d'Afrique, il est nécessaire de chercher à protéger les enfants avant cet âge. La [113]

mortalité est particulièrement influencée par les campagnes de vaccination. Par exemple l'effet d'une campagne de vaccination de masse à Brazzaville en novembre 1986 des enfants de 9 à 36 mois a été une baisse des admissions pour rougeole à l'hôpital, passant de 82,2 à 26,4 % des admissions. La diminution du nombre de cas de rougeole (2 656 les 20 mois précédant la campagne et 435 les 20 mois suivants) ne doit pas faire oublier l'inefficacité sur les enfants d'âge prévaccinal (le pourcentage des enfants de moins de 9 mois admis pour rougeole est passé de 19,5 à 57,2 %) et la persistance de la gravité (3,9 % des rougeoleux sont décédés avant et 4,1 % après novembre 1986). Trois sortes de solutions ont été envisagées. ●

Vaccination à 6 mois avec rappel à 9 mois. Cette stratégie, bien que non recommandée par le Programme Elargi de Vaccination (PEV) donne des résultats encourageants lorsqu'elle est possible. Par [43]

. exemple, au nord du Togo, le nombre de cas de rougeole a chuté de 2 077 en 1984 à 4 en 1989 Deux doses de vaccin standard sont couramment recommandées à 6 et 9 mois dans les situations à risque tels les camps de réfugiés, les épidémies hospitalières, et les enfants infectés par le VIH (PEV [158]

●

. Fièvre, infection et diarrhée ne sont pas une contre-indication. 1993) Vaccination avec la souche Schwarz surdosée : elle ne favorise guère, en fait, la séroconversion par [58]

●

. rapport au vaccin normalement dosé En revanche, le vaccin avec les souches Edmonston-Zagreb (EZ) ou AIK-C surdosées, fait à 5-6 mois entraîne une séroconversion aussi fréquente (70-90 %) que le vaccin Schwarz standard à 9 mois, avec des effets secondaires similaires

[74]

.

L'OMS a donc recommandé en octobre 1989 l'utilisation de la souche EZ à titre élevé en routine à 6 mois pour des pays où la rougeole est une cause importante de mortalité avant l'âge de 9 mois. Cependant en 1990 une [3]

mortalité plus importante a été décelée en Guinée-Bissau chez des enfants ainsi vaccinés à 4 mois par rapport aux enfants ayant reçu le vaccin standard à 9 mois. La mortalité cumulée à l'âge de 48 mois était respectivement de 15,5 % et 12,7 % pour les garçons, de 36,1 % et 17,9 % pour les filles. Cette augmentation de mortalité était non spécifique, et peut-être due à une sensibilité aux infections. Bien qu'inconstante, une tendance à une baisse de l'immunité cellulaire par rapport aux enfants recevant le vaccin souche Schwarz standard est observée, surtout chez les filles [140bis]. Des résultats analogues ont été constatés au Sénégal et à Haïti

[80]

. En revanche, ils n'ont pas été confirmés aux Philippines, au Mexique et

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au Pérou, où des enfants de plus haut niveau socioéconomique ont été vaccinés. Ces résultats ont conduit en 1992 l'OMS à recommander que les vaccins à titre élevé soit abandonnés pour l'utilisation en routine

[158]

.

Ces préoccupations ne doivent pas faire oublier que les nourrissons sont fréquemment contaminés par des [14]

enfants plus grands. Dans une enquête faite au Brésil en 1983 , 93 % des cas de rougeole de l'enfant de moins de 1 an étaient secondaires à des cas chez des enfants plus âgés. Une campagne de presse à Sao Paulo a permis de vacciner 86 % des enfants de 9 mois à 14 ans. Le nombre de cas de rougeole a été divisé par 100. Cette pratique est efficace, mais coûteuse, car beaucoup d'enfants vaccinés étaient déjà immuns.

Vers l'éradication de la rougeole Maladie strictement humaine, la rougeole fait partie des maladies théoriquement éradicables, après la variole et peut-être la poliomyélite

[32, 88]

. La condition de l'élimination de cette maladie, d'abord de plusieurs pays,

puis, à terme, de la planète, est une couverture vaccinale suffisante d'au moins 95 % qu'elle soit homogène.

[15, 129]

. Encore faut-il

Une importante épidémie est survenue dans la région du Québec, malgré une couverture vaccinale de 99 % [21]

avec 563 cas de rougeole parmi 8 931 enfants et adolescents âgés de 5 à 19 ans dont la couverture vaccinale était de 84,5 %. Pour couper la transmission du virus, il faut que tous les enfants d'âge préscolaire soient vaccinés, et l'état [105]

d'immunité maintenu en l'absence de circulation du virus, en effet si, dans les milieux où le virus sauvage circule, plus de 90 % des sujets vaccinés 10 à 16 ans plus tôt ont des anticorps décelables, dans des populations peu ou pas exposées (observations au Groenland, en Chine), en 10 ans les anticorps disparaissent chez 10 à 20 % des sujets ayant eu une séroconversion. Il faut donc compter non seulement sur 5 % d'échecs primaires de la vaccination, mais aussi sur au moins 5 à 10 % d'échecs secondaires. Les rougeoles sont la plupart du temps dans ces cas atténuées, et vraisemblablement de contagiosité diminuée, mais possible

[130]

.

La vaccination des jeunes enfants ne doit pas laisser de « poches de pauvreté » à couverture vaccinale [140]

insuffisante . Une campagne annuelle de vaccination de masse serait insuffisante, car elle laisserait non protégés pendant plusieurs mois les enfants qui auraient dû être vaccinés entre-temps. Avec cette précaution, une campagne d'éradication a pu être menée à bien en Gambie en utilisant des injecteurs sans aiguille en 1967-1970. Ce programme a été remplacé en 1971 par une vaccination inadaptée et la rougeole est réapparue

[140]

.

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Les revaccinations sont nécessaires, dans le but de diminuer les échecs de la vaccination et de maintenir l'immunité antirougeoleuse. Dans une enquête portant sur 1 650 sujets âgés de 10 à 30 ans, les échecs sont [40]

. Ceux-ci, avec une deuxième dose de vaccin, acquièrent des anticorps à des taux estimés à 4,4 % satisfaisants pendant au moins 1 an dans 58 % des cas. Une deuxième injection de vaccin (troisième si la première a été faite avant l'âge de 1 an) est nécessaire pour protéger les adolescents et adultes et éradiquer la rougeole

[24, 95, 106] .

Tant que la rougeole n'aura pas été éradiquée de la planète, il ne faut pas relâcher les efforts de vaccination, même dans les pays comme la Finlande, où un programme de vaccination comportant deux injections a abouti à une quasi-éradication, car il existe des cas importés [118bis].

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Rougeole et immunité Le système immunitaire réagit de façon spécifique lorsqu'il permet la guérison et l'acquisition de l'immunité. Il réagit aussi de façon non spécifique, avec l'immunodépression secondaire à l'atteinte virale. Ces effets sont observés avec le virus sauvage (maladie) et avec le virus atténué (vaccination).

Réponse spécifique Immunité humorale Les anticorps dirigés contre les protéines d'enveloppe apparaissent à la 2e semaine après le début de l'éruption, puis, après un pic à la 4-6e semaine, décroissent, le titre étant par exemple, divisé par 4 en 1 an et par 16 en 15 ans, en l'absence de nouveau contact avec le virus. Ils persistent généralement toute la vie lorsqu'une méthode sensible (inhibition de l'hémagglutination) est utilisée pour les déceler. La réponse primaire associe la présence d'IgM et IgG. La présence d'IgM spécifiques, qui ne persistent que rarement plus de 9 semaines, permet d'affirmer le caractère récent de l'infection. Il existe aussi une production d'IgA sécrétoires spécifiques. Le rôle protecteur des anticorps est démontré par l'efficacité de la séroprévention et de la protection des nouveau-nés par anticorps transmis d'origine maternelle. [37]

Le degré de protection dépend du titre des anticorps. Chen , dosant les anticorps chez les enfants d'une école avant et après une épidémie de rougeole, a pu déterminer qu'un titre dosable mais inférieur ou égal à 120 en inhibition d'hémagglutination n'est qu'incomplètement protecteur (maladie sans éruption). Un titre

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supérieur protège de la maladie, mais 7/11 enfants dont le titre d'anticorps était entre 216 et 874 ont eu une maladie inapparente (élévation de ≥ 4 fois le titre). C'est uniquement pour les 7 enfants dont le titre d'anticorps était élevé (≥ 1 052) qu'aucune variation n'a été observée. [48]

D'après Erdman une réponse IgM suit une vaccination uniquement en l'absence totale d'anticorps préexistants. En revanche, elle apparaît presque toujours à la suite de l'infection par le virus sauvage, indépendamment de l'état immunitaire antérieur. Cependant, la réponse anticorps n'est pas indispensable à la guérison de la maladie, puisque des enfants atteints d'agammaglobulinémie guérissent normalement de rougeole en l'absence de traitement, et n'étaient pas à nouveau atteints lors d'expositions répétées avant l'utilisation prophylactique d'immunoglobulines 120]

[117,

.

Immunité spécifique à médiation cellulaire Elle est très importante pour la guérison : chez les malades ayant un déficit en lymphocytes T, qu'il soit congénital ou secondaire (affection maligne, traitement immunodépresseur), la rougeole est souvent mortelle, sans éruption, se manifestant par une pneumopathie à cellules géantes. Elle a probablement un rôle [138]

(cas de deux médecins dépourvus d'anticorps spécifiques mais ayant in vitro une réponse protecteur cellulaire spécifique, et paraissant protégés de la maladie malgré des expositions répétées). L'immunité cellulaire est mise en évidence par le test de transformation lymphoblastique en présence de l'antigène la protection par CD4 spécifiques pour le virus de la rougeole des lésions cellulaires dans un modèle expérimental virus

[92]

[125]

[65]

,

, et l'action cytotoxique détruisant des cellules cultivées infectées chroniquement par le

.

Réponse non spécifique Les conséquences sont surtout une dépression de l'immunité cellulaire, mais l'immunité humorale et la fonction des polynucléaires peuvent être atteintes. La conséquence est le risque de complications infectieuses, notamment bronchopulmonaires, fréquentes et particulièrement graves dans les pays en voie de développement.

Immunité cellulaire

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L'atteinte de l'immunité cellulaire est la mieux connue. Dès 1908, von Pirquet constatait une perte de la réactivité à la tuberculine. La réactivité réapparaît progressivement en 4 à 6 semaines, plus longtemps en cas de rougeole compliquée l'allergie retardée

[146]

[150]

. L'administration de gammaglobulines n'a pas d'effet sur la réapparition de

. Il existe une perte de l'allergie à Candida, toxine diphtérique, vaccine.

Le virus peut être isolé des leucocytes du sang périphérique dès la phase précoce de l'infection. Les [49]

monocytes sont les premiers atteints , avec pour conséquence l'altération de la présentation de l'antigène, et donc la diminution de l'activation lymphocytaire. Puis le virus atteint les lymphocytes où il est [49]

. L'augmentation d'alpha-hydroxybutyrate détecté jusqu'à 6 jours après apparition de l'éruption déshydrogénase avec rapport alpha-hydroxybutyrate/lactico-déshydrogénase bas dans le sérum d'enfants [86]

atteints de rougeole

2-3 jours après début de l'éruption pourrait provenir d'une destruction des

lymphocytes infectés, ce fait est contesté

[28]

. [45 68 105]

[8]

, , Les cellules T auxiliaires (T4) et suppresseurs (T8) sont atteintes, qu'il y ait ou non inversion du rapport T4/T8. Le virus de la rougeole se multiplie plus activement dans les lymphocytes à la suite de son

activation par un antigène ou des mitogènes D'après Rice et Casali

[28]

[69, 137] ,

d'où le rôle aggravant d'une infection concomitante.

l'infection n'affecte que les lymphocytes indifférenciés en arrêtant la [70]

et la synthèse des différenciation, et n'atteint donc que la fonction des cellules NK (« natural killer ») IgG, préservant les fonctions des lymphocytes auxiliaires et cytotoxiques. La production de cytokines est [153]

, alors que la lymphoprolifération reste diminuée diminuée pendant la première semaine de la maladie au moins 1 mois. Cependant, l'activation immunitaire se manifeste par l'augmentation de l'interféron γ (IFN γ) plasmatique dans le plasma d'adultes et d'enfants pendant la période éruptive, et de néoptérine et β2 [71]

pendant plusieurs semaines dans le plasma, et dans le liquide céphalorachidien (LCR) en microglobuline cas d'encéphalite auto-immune. L'interleukine 4 (IL4) plasmatique s'élève après disparition de l'éruption et reste élevée jusqu'à la septième semaine. Comme l'IFN γ est produit par les lymphocytes T4 de type 1, et [68]

l'IL4 par les suppresseurs (T8) de type 2 aussi bien que par les auxiliaires (T4) de type 2, Griffin émet l'hypothèse que l'action préférentielle des lymphocytes de type 2 tard au décours de la rougeole peut expliquer la réponse immunitaire précoce, et la suppression généralisée des réponses cellulaires de l'immunité. Un élément d'explication de l'immunosuppression serait que parmi les effets de l'activation des cellules T par le virus de la rougeole, la forme soluble du récepteur de l'IL2 inhibe la prolifération des lymphocytes

[68, 79]

.

Immunité humorale

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[67]

Le virus se multiplie dans les lymphocytes B . Cette action directe jointe à l'action des lymphocytes T auxiliaires explique la moins grande montée des anticorps antitétaniques et antityphiques si l'injection de ce vaccin est faite 16 jours après le début de l'éruption d'une rougeole que chez des enfants vaccinés entre le 1er et 3e jour de l'éruption rougeole

[156]

[156]

. Cependant, le taux d'immunoglobulines reste stable au décours de la

et de la vaccination par le virus atténué

l'hyperproduction d'IgE rougeole.

[38]

[52]

. Stimulée par la production d'IL4,

peut être cause de déclenchement de phénomènes allergiques au décours de la

Polynucléaires Bien que ne se répliquant pas dans les polynucléaires, le virus de la rougeole est, selon un mécanisme non élucidé, une cause de neutropénie [6]

[152]

et d'atteinte fonctionnelle (chimiotactisme, migration, phagocytose)

.

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Pathogénie Le virus, contenu dans les gouttelettes de Flügge émises par le malade, contamine le sujet indemne et pénètre dans les voies respiratoires supérieures ou la conjonctive, se multipliant dans les cellules de la muqueuse. Puis il atteint le tissu lymphoïde de voisinage, et passe dans le sang (virémie primaire 2-3 jours après le contage), atteignant le tissu lymphoïde de voisinage, et puis dans tout l'organisme. Il s'ensuit au 57e jour une virémie secondaire correspondant à l'infection généralisée, avec localisation prédominant au tractus respiratoire, cutané et conjonctival. L'infection virale atteint son maximum au 11-14e jour, puis disparaît en 2 à 3 jours. Ce schéma

[38]

est le résultat d'études cliniques et expérimentales. Récemment

[54]

, peut-être à la suite d'améliorations techniques, une virémie plus prolongée (jusqu'à J6 et J7 du début de l'éruption) a été mise en évidence chez 4/6 adultes.

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Anatomie pathologique Cellules géantes Des cellules de grande taille sont en effet caractéristiques de la rougeole. Elles furent découvertes par Hecht

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en 1910 ; c'est Whartin en 1931 qui a insisté sur leur valeur et leur a donné son nom. Elles rappellent l'effet cytopathogène du virus décrit par Enders. Il s'agit de syncytium, de taille variable, multinucléé comportant jusqu'à plus de 100 noyaux avec éventuellement des corps d'inclusions intranucléaires et intracytoplasmiques. Elles sont surtout retrouvées dans les formations lymphoïdes associées à une hyperplasie lymphoplasmoréticulaire : elles sont alors le plus souvent sans inclusions. Dans le poumon, en revanche (bronche, alvéole) elles peuvent contenir des inclusions acidophiles. Les cellules géantes sont également parfois décrites dans d'autres viscères (estomac, intestin, foie, myocarde, cerveau, vessie, langue...). Ces cellules sont observables du 4-5e jour avant l'éruption jusqu'au 3-4e jour après l'apparition de celle-ci. Elles sont par conséquent contemporaines de la dissémination virale.

Lésions cutanéomuqueuses Les éléments du signe de Koplik correspondent à de petits foyers de nécrose de l'épithélium des glandes sousmuqueuses. Des petites vésicules se forment très rapidement. L'exanthème correspond à une prolifération endothéliale des vaisseaux du chorion. Des microvésicules se forment par un processus de nécrose focale épidermique concernant parfois glandes sébacées et follicules [149]

pileux. D'après Suringa les cellules géantes multinucléées sont plus nombreuses, mais la réponse inflammatoire moins importante dans l'énanthème que dans l'exanthème. L'atteinte de la muqueuse [84]

par biopsie jéjunale correspond à la présence de particules digestive, étudiée chez un enfant de 10 mois virales dans les cellules villeuses abîmées et à une faible activité disaccharidase pendant la diarrhée (J14 après le début de la fièvre) ; la structure muqueuse était normale à J28, mais l'activité enzymatique restait faible.

Atteintes du système respiratoire Comme fréquemment en matière d'infection virale, c'est au tout début de la maladie que peuvent être observées les lésions plus particulièrement attribuables au virus avant qu'une surinfection n'apparaisse. ●

●

●

Au niveau trachéobronchique apparaît un infiltrat lymphohistiocytaire du chorion avec infiltration péribronchique et une métaplasie malpighienne de l'épithélium. Au niveau alvéolaire des lésions d'alvéolite catarrhale ou oedémateuse sont observées avec ici également des infiltrats lymphohistiocytaires, responsables de troubles de ventilation. Au stade prééruptif les cellules géantes précédemment décrites peuvent être retrouvées.

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Lésions du système nerveux (cf. infra : Complications neurologiques)

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Clinique Dans sa forme habituelle, « typique », la rougeole évolue selon un cycle bien défini (fig. 5).

Période d'incubation [107]

D'une durée habituelle de 10-11 jours, variant de 7 à 18 jours , elle est cliniquement muette. Cependant une fièvre modérée et de discrets signes respiratoires ont pu être observés peu après la contamination.

Période d'invasion Elle dure 2 à 4 jours. Son début est soit brutal, marqué par une ascension thermique à 39-40 °C, avec asthénie, anorexie, malaise, soit progressif avec céphalées, troubles du sommeil, modification du comportement. Dans les 24 heures apparaît le catarrhe, suivi de peu par l'énanthème. Le catarrhe se manifeste par : ● ●

● ●

une rhinite : coryza séreux puis mucopurulent, avec éternuements, voire épistaxis ; une conjonctivite localisée puis diffuse : les yeux sont rapidement rouges, brillants, larmoyants avec photophobie, parfois sécrétions mucopurulentes ; une toux rauque, pénible, avec enrouement, témoin d'une atteinte laryngée et trachéale ; une diarrhée est quelquefois associée.

L'énanthème apparaît à la 36e heure, c'est-à-dire 2 jours avant le début de l'éruption. L'examen attentif de la bouche recherche le signe de Koplik, décrit par Koplik en 1896, comme de petits éléments blanc bleuâtre punctiformes reposant sur une base érythémateuse d'un rouge brillant. Il peut y avoir seulement au début 2 à 3 éléments érythémateux avec en leur centre un petit point blanc bleuâtre. En nombre variable, s'accroissant en quelques heures, ces éléments siègent à la face interne des joues en regard des dernières molaires. Le signe de Koplik est pathognomonique de la rougeole. Sa recherche est donc essentielle, imposant un examen minutieux de la cavité buccale avec un bon éclairage.

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Il existe fréquemment un érythème ou un piqueté purpurique du voile du palais, les piliers amygdaliens et de la partie postérieure du pharynx. Inconstamment peuvent s'associer : ● ● ●

une éruption fugace urticarienne ou maculeuse, disparue avant le début de l'exanthème ; une polyadénopathie ; des signes nerveux : insomnie, convulsions chez le jeune enfant, voire un syndrome méningé.

On doit rechercher un début d'éruption à la racine des cheveux et derrière les oreilles et isoler le sujet.

Période d'éruption Exanthème Il apparaît 14 jours après le contage. Souvent, il survient lors d'une recrudescence de la fièvre et du catarrhe. L'éruption de la rougeole est très caractéristique tant par son aspect que par son évolution.

Aspect (fig. 6) C'est une éruption érythématomaculeuse faite d'éléments roses ou rouges, arrondis, de contours irréguliers, mesurant moins de 1 cm de diamètre, distincts les uns des autres en laissant des intervalles de peau saine. Ils s'effacent à la pression ; ils peuvent parfois prendre un aspect papuleux. L'aspect en relief est de grande valeur pour le diagnostic de rougeole chez les sujets de race noire. Il n'y a pas de prurit. Un aspect purpurique, ou même ecchymotique, peut être observé.

Evolution L'éruption apparaît derrière les oreilles, à la racine des cheveux, et à la partie supérieure du cou. Elle atteint dès le 1er jour la face, puis le 2e jour, s'étend vers la partie inférieure du corps, au cou, au thorax et aux membres supérieurs ; le lendemain elle gagne l'abdomen et les cuisses pour être diffuse au 4e jour, avec souvent des éléments maculopapuleux confluents au visage et au tronc. Puis l'éruption va disparaître dans un ordre chronologique identique à celui de son apparition. L'exanthème dure 6 jours, parfois moins longtemps (3 jours). Quelques aspects particuliers doivent être signalés. L'éruption peut être boutonneuse, quelquefois eczématoïde faite de grands placards discrètement squameux, prurigineux. Rarement, elle évolue en deux

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temps avec une nouvelle accentuation de l'éruption au 5-6e jour.

Autres manifestations cliniques Fièvre et malaise Fièvre et malaise, après leur exacerbation au moment de la sortie de l'éruption, s'atténuent au 3-4e jour alors que l'exanthème est complètement sorti. La fièvre, qui a souvent baissé la veille de l'éruption, s'élève à 39-40 °C, demeure élevée durant la phase d'extension des signes cutanés, puis disparaît souvent brutalement. Toute réascension thermique doit faire craindre une complication.

Signes respiratoires Parallèlement, la persistance des signes respiratoires (toux-dyspnée), digestifs (diarrhée), douleurs abdominales (parfois), nerveux, est habituelle jusqu'à régression de l'exanthème. La radiographie pulmonaire (fig. 7 A) en dehors de toute complication, montre fréquemment des anomalies incombant à l'atteinte virale, surtout chez l'enfant de moins de 5 ans. Elles s'observent jusque dans 80 % des rougeoles non surinfectées. Les images déjà présentes lors de la phase d'invasion, sont maximales pendant l'éruption avant de s'effacer progressivement. Loin d'être spécifiques, elles associent : ● ●

un élargissement des ombres hilaires : opacités inhomogènes à contour peu net ; une accentuation de la trame périhilaire réalisant des traînées.

Plus rarement sont observés des images interstitielles, une scissurite ou un épanchement pleural modéré. Même dans la rougeole normale se retrouvent fréquemment des anomalies de l'électroencéphalogramme. Elles sont précoces, ont leur maximum dans la phase éruptive et s'atténuent les jours suivants. Elles consistent en un ralentissement souvent asymétrique du rythme postérieur alors que l'enregistrement des déviations antérieures est normal. Ajoutons qu'une lymphocytose modérée peut être observée dans le LCR.

Autres signes Les signes muqueux, oculaires, buccaux, maximaux au 3e jour, disparaissent ensuite. Le signe de Koplik, qui s'est étendu les deux premiers jours de l'éruption, disparaît le 3e jour.

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Période de desquamation Les éléments cutanés s'effacent, laissant place à des taches bistres d'intensité variable précédant une desquamation le plus souvent fine, furfuracée, passant inaperçue. Elle est parfois plus importante en collerette. La convalescence est de courte durée.

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Formes cliniques Rougeole modifiée par l'existence d'une immunité acquise partielle Ce sont des formes atténuées ou frustes, qui se rencontrent dans trois circonstances : après sérothérapie, chez le nourrisson possédant encore des anticorps maternels aux alentours de 4 à 6 mois, et chez les vaccinés. L'incubation prolongée (14 à 20 jours), avec symptomatologie atténuée (fièvre parfois absente, catarrhe et éruption faibles ou absents, signe de Koplik souvent absent), de durée raccourcie, la caractérisant. Les complications sont ici très rares. Les formes totalement asymptomatiques rendaient compte de nombre de sérologies positives lors d'enquêtes systématiques. Dans une présentation de 44 cas de [103]

ne trouve ni fièvre, ni éruption pour 4 rougeole confirmée chez des malades hospitalisés, Makhene enfants : 2 âgés de 7 semaines et 5 mois, et 2 âgés de 2 ans qui avaient été immunisés 3 semaines auparavant. La toux n'est notée que pour 80 % des malades, coryza : 75 %, conjonctivite : 64 % et signe de Koplik : 30 %. Un malade avec rougeole modifiée est source d'infection d'autant plus que le diagnostic est tardif ou non fait.

Formes malignes (rougeole sévère hémorragique) Devenues rares, leur évolution était brutalement et précocement défavorable, soit à l'apparition de l'éruption, soit durant la phase d'invasion avant même sortie de l'éruption (rougeoles dites rentrées). En quelques heures apparaît un tableau de la plus haute gravité : hyperthermie à 41° avec chute de la tension artérielle, détresse respiratoire, convulsions, trouble de la conscience avec prostration plus volontiers qu'agitation avec délire, vomissements et parfois diarrhée. Des manifestations hémorragiques cutanées à type de purpura et muqueuses apparaissent, dues vraisemblablement à un syndrome de coagulopathie de consommation. L'évolution est alors le plus souvent rapidement défavorable.

Rougeole atypique

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Décrite aux Etats-Unis chez les sujets ayant reçu préalablement un vaccin tué (avant 1967), elle a été observée entre 1967 et 1978, et ne peut survenir actuellement que chez des adultes. Quelques cas moins sévères ont été rapportés à la suite d'injection de vaccin vivant atténué. Brutalité du début avec fièvre élevée, myalgies, toux, inconstance du signe de Koplik, caractère volontiers pétéchial ou purpurique de [145]

, débutant aux extrémités et s'étendant vers le centre, l'éruption parfois urticarienne et prurigineuse avec atteinte marquée des poignets et chevilles, paumes et plantes avec oedème des extrémités en sont les particularités. Une pneumopathie lobaire ou segmentaire est à peu près constante ; 1 fois sur 2 s'associe un épanchement pleural, d'évolution prolongée. Des images pulmonaires nodulaires peuvent persister plus de 1 an. Ont été signalées hépatosplénomégalie, paresthésie, asthénie. La rougeole atypique a les caractères d'une réponse d'hypersensibilité. La mauvaise protection du vaccin tué paraît liée à sa durée limitée (1 an) et à l'absence d'anticorps au polypeptide F.

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Complications En dehors des complications liées à un terrain particulier, deux mécanismes sont à la source des complications risquant de survenir au cours d'une rougeole. L'atteinte due au virus peut être cause de manifestations inhabituelles, souvent précoces et même inaugurales, parfois retardées (encéphalite subaiguë). Les surinfections, dominées par les localisations respiratoires, ont considérablement diminué en fréquence et en gravité grâce à l'usage des antibiotiques et à l'amélioration du niveau d'hygiène ; il n'en est pas de même dans les pays défavorisés. La fréquence des complications et leur localisation, avant tout respiratoire, digestive, neurologique, peut être estimée dans les pays développés à l'aide de quatre exemples. ●

De 1983 à 1988, 414 malades dont 15 adultes sont hospitalisés pour rougeole dans les hôpitaux de Lyon dont 56 % pour une complication ; 4 sont décédés (tableau I). Plusieurs dizaines de milliers de cas de rougeole sont survenus pendant cette période (taux de vaccination en 1983 : 20 à 30 %, [97]

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fréquence de la maladie estimée en 1986 : 520 cas pour 100 000 habitants) . En 1988-1989, sur 2 232 cas de rougeole dont 8 décédés recensés à Chicago, 44 enfants, surtout de

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(tableau II). milieu défavorisé, sont hospitalisés pour complication Sur plus de 4 000 cas lors d'une épidémie de rougeole à Los Angeles en 1990, dont 17 décès, 440 sont

[103]

hospitalisés, dont 44,3 % pour une complication ●

[108]

[107]

(tableau III).

En Angleterre et au Pays de Galles , la surveillance des décès attribués à la rougeole montre une diminution de 39 en 1970 à 17 en 1983, mais le rapport nombre de décès/nombre de cas de rougeole

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n'a pas diminué (de 0,9 à 2 pour 10 000 selon les années). Les décès correspondent à : ❍ 144 sujets au préalable normaux, avec prédominance de bronchopneumonies (cause du décès pour 73 % des enfants de moins de 2 ans et 45 % des enfants de 2 à 9 ans) alors que c'est entre 2 et 9 ans que la mort par encéphalite est plus fréquente, et que les autres causes de décès sont : toxémie, thrombose cérébrale, péricardite aiguë, insuffisance surrénale, coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) ; la majorité (90 %) de ces décès survenaient après l'âge de 15 mois, et auraient donc pu être prévenus par la vaccination ; ❍ 126 sujets au préalable fragilisés (66 déficits neurologiques, 22 malformations congénitales, 9 déficits immunitaires, 19 leucémies) ; ❍ 175 cas de panencéphalite sclérosante subaiguë entre 10 et 14 ans.

Complications respiratoires Précoces, elles sont plutôt dues au virus ; plus tardives, elles relèvent d'une surinfection.

Surinfections des voies aériennes supérieures Elles restent très fréquentes, et dues aux bactéries commensales du rhinopharynx. ●

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La rhinite purulente, la pharyngite érythémateuse ou pultacée sont banales. Leur importance réside dans leur possible évolution vers une infection de l'oreille ou extension vers les voies respiratoires inférieures, une adénite cervicale. L'otite moyenne demeure la complication la plus fréquente. Elle est d'autant plus fréquente que l'enfant est plus jeune, et est due aux germes habituellement rencontrés dans les otites. La mastoïdite est devenue rare avec l'utilisation des antibiotiques. La laryngite. Précoce, survenant avant l'éruption ou l'accompagnant, témoin d'un énanthème très congestif lié à l'atteinte virale, parfois impressionnante par la dyspnée qu'elle provoque chez le jeune enfant, survenant volontiers en pleine nuit, elle n'est cependant pas grave et cède à un traitement symptomatique d'urgence.

A l'opposé, la laryngite tardive, souvent d'origine staphylococcique, est grave, parfois mortelle. La gêne respiratoire intense, avec dyspnée et tirage inspiratoire, abondantes sécrétions qui obstruent le larynx et la région sous-glottique, nécessite intubation et soins intensifs. [136]

D'après une étude récente, lors de l'épidémie de 1990 à Los Angeles , 82 enfants sur 440 hospitalisés pour rougeole ont eu une « laryngotrachéobronchite », correspondant le plus souvent à une laryngite précoce, apparaissant entre 4 jours avant et 7 jours après le début de l'éruption, chez des enfants jeunes

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(14,7 ± 8,2 mois). Souvent sévère (91,5 % des cas sont hospitalisés, 17,3 % en soins intensifs, intubés), la localisation laryngée s'accompagne de trachéite (avec surinfection bactérienne dans 1 cas sur 9 explorés), et d'atteinte de la fonction pulmonaire, même en l'absence de signes radiologiques de pneumopathie sévère, exploration effectuée chez 5 malades intubés (pneumopathie restrictive et/ou obstructive, diminution de la capacité vitale). Une antibiothérapie chez 68 malades a eu surtout comme indication otite ou pneumopathie, avec indication au cas par cas pour la localisation laryngotrachéale en fonction des résultats endoscopiques, les germes les plus souvent trouvés étant : Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae.

Manifestations bronchiques et pulmonaires En dehors de l'atteinte habituelle du poumon par le virus rougeoleux se placent des manifestations bronchiques et pulmonaires (fig. 7 B) : ●

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Bronchiolite aiguë chez le nourrisson, avec gêne expiratoire, pouvant aboutir à une détresse respiratoire aiguë. Troubles de ventilation qui apparaissent parfois au cours de l'évolution d'une rougeole. L'atteinte virale bronchique et ganglionnaire, la surinfection bactérienne, l'abondance des sécrétions bronchiques, la fréquence et l'intensité de la toux peuvent jouer un rôle. Il peut s'agir d'atélectasie, s'exprimant à la radiographie par une opacité systématisée, ou d'hyperclarté dans une zone limitée du poumon révélatrice d'un emphysème localisé. La rupture d'alvéoles provoquant un pneumothorax, un emphysème médiastinal ou un emphysème sous-cutané est devenue exceptionnelle. Les surinfections bronchiques et pulmonaires avec foyer localisé restent d'observation courante, et évoluent favorablement avec les antibiotiques usuels. Les bronchopneumonies ne sont plus guère constatées que dans les pays moins développés où elles demeurent une cause de mortalité, le pronostic étant amélioré par une antibiothérapie précoce. Apparaissant vers le 4e-5e jour après l'éruption, elles se manifestent par une défaillance respiratoire fébrile avec altération de l'état général, râles en foyer à l'auscultation, et opacités mal systématisées multiples. De même sont exceptionnels abcès du poumon, pleurésies purulentes. La pneumopathie interstitielle à cellules géantes est évocatrice de rougeole chez un sujet immunodéprimé. Les séquelles peuvent persister au décours des pneumopathies sévères : emphysème obstructif, dilatation des bronches, fibrose interstitielle.

Complications neurologiques Il en existe trois types principaux qui diffèrent complètement dans leurs délais de survenue par rapport à la

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rougeole, dans leurs tableaux électrocliniques, leurs pathogénies et leur gravité ● ● ●

[4, 10, 94] .

L'encéphalite ou encéphalomyélite aiguë. L'encéphalite « aiguë retardée » atteignant surtout les immunodéprimés. La panencéphalite sclérosante subaiguë.

Encéphalite ou encéphalomyélite aiguë postinfectieuse

[85]

Sa fréquence est estimée à 1 pour 1 000 rougeoles. Elle peut survenir à tout âge, en moyenne vers 5 ans. Elle est contemporaine de l'infection rougeoleuse aiguë, et peut compliquer n'importe quelle rougeole, sans facteur de prédisposition.

Clinique Les signes cliniques surviennent de façon aiguë, habituellement 3 à 6 jours après l'éruption alors que la fièvre a commencé à décroître ou a même disparu (l'encéphalite peut être précoce, voire même précéder l'éruption, ou plus tardive apparaissant vers le 7e-9e jour). L'encéphalite se manifeste par une recrudescence de la température (ou quelquefois la persistance de celleci) et par des signes neurologiques : ● ● ●

trouble de la vigilance : somnolence, obnubilation puis coma ; crises convulsives généralisées ou focales, brèves, souvent répétées, pouvant réaliser un état de mal ; et signes focaux plus rares : syndrome pyramidal marqué par une augmentation des réflexes ostéotendineux et un signe de Babinski uni- ou bilatéral, hémiparésie, ataxie, plus rarement paralysie d'un ou plusieurs nerfs crâniens.

Des signes d'atteinte médullaire peuvent être associés réalisant le tableau d'encéphalomyélite : troubles sphinctériens surtout, paraparésie ou paraplégie, Babinski bilatéral isolé ou troubles sensitifs. Ces anomalies sont volontiers fluctuantes, variant d'un examen à un autre. Une méningite est souvent retrouvée (85 %), clinique ou décelée seulement par une pléiocytose du LCR à majorité de lymphocytes ou une hyperalbuminorachie modérée (sans hypoglycorachie). Il n'y a pas de sécrétion d'IFN α, ni γ. La distribution des immunoglobulines du LCR est habituellement

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polyclonale. Les sérologies montrent, dans le sérum, l'apparition ou la montée du taux des anticorps antirougeole de type IgG et IgM. En revanche, dans le LCR cette ascension des taux est inconstante, précoce et transitoire quand elle existe. L'électroencéphalogramme (EEG) montre une surcharge lente delta polymorphe ample, diffuse et continue, parfois entrecoupée de bouffées de pointes ou de graphoéléments pointus (fig. 8 A). Cette dysrythmie lente n'est, dans les cas graves, pas modifiée par les stimulations sensorielles, ni par le sommeil. Le scanner cérébral est habituellement normal. Il peut montrer des plages hypodenses cortico-souscorticales, prenant le contraste, irrégulières et parfois disséminées, retardées par rapport aux symptômes cliniques. Ces anomalies peuvent disparaître au cours de l'évolution. Une atrophie corticale peut apparaître plus tardivement, de mauvais pronostic. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) peut montrer des hypersignaux en pondération T2 de la substance blanche.

Formes cliniques ● ●

Encéphalite à symptomatologie ataxique pure, de pathogénie comparable. Forme fruste parfois limitée à une convulsion fébrile (5 % des rougeoles) souvent accompagnée d'un ralentissement EEG.

Evolution L'évolution est habituellement favorable en quelques jours, cependant une aggravation rapide peut survenir, marquée par des troubles végétatifs avec une accentuation du coma et parfois un collapsus fatal (taux de mortalité de 3 à 10 % en France, beaucoup plus élevée dans le tiers monde). Le plus souvent les symptômes s'améliorent spontanément : l'enfant reprend conscience en 3 à 8 jours, parfois plus tardivement (plus de 30 jours). La récupération peut être complète avec récupération des facultés intellectuelles antérieures, disparition des signes neurologiques. L'EEG s'améliore parallèlement à la clinique : la réactivité aux stimulations sensorielles réapparaît tout d'abord, puis la surcharge lente se fractionne, le rythme de fond réapparaît et se normalise en quelques semaines (souvent plus tardivement que la guérison clinique).

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Des séquelles existent dans environ 30 % des cas (10 à 50 %) : neuropsychologiques : troubles du caractère ou du comportement, troubles cognitifs entraînant des difficultés scolaires secondaires, épilepsie ou plus rarement déficit moteur.

Neuropathologie La lésion spécifique est vasculaire et périvasculaire. Il apparaît d'abord une infiltration lymphoplasmocytaire périveineuse puis une réaction histiocytaire et gliale et de nombreux foyers de démyélinisation dans la substance grise et blanche surtout. La pathogénie de cette encéphalite fait intervenir des phénomènes immunologiques, par rapprochement avec l'encéphalite expérimentale provoquée chez l'animal par l'inoculation d'antigènes cérébraux. En règle les essais d'isolement viral sont négatifs, et quand il est retrouvé, le virus n'est présent qu'en très petite quantité dans le système nerveux central

[57]

.

La dysrégulation immunitaire a pu être démontrée dans certains cas, à la phase aiguë de la maladie, par la transformation lymphoblastique des lymphocytes du patient en culture ou par la sécrétion de lymphokines par ces lymphocytes en présence de protéine basique humaine. Il existerait des structures antigéniques communes entre le tissu nerveux et les protéines virales, et la stimulation des lymphocytes B par le virus provoque une sécrétion d'anticorps polyclonaux pouvant reconnaître certaines structures antigéniques du système nerveux central, la réponse immune induite par l'infection virale entraînant un dysfonctionnement plus ou moins grave des différentes cellules cérébrales et des lésions de démyélinisation. La cause exacte de cette réponse auto-immune pathologique n'est pas connue. Il n'y a pas de traitement spécifique, les corticoïdes n'ont pas fait la preuve de leur efficacité dans cette indication.

Autres types de complications nerveuses aiguës ● ● ● ●

Convulsion fébrile. Polyradiculonévrite aiguë type syndrome de Guillain-Barré. Névrite optique rétrobulbaire. Myélite aiguë transverse postrougeoleuse : le début, aigu, est habituellement marqué par des douleurs rachidiennes rapidement accompagnées de troubles sphinctériens et d'un déficit moteur flasque, le plus

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souvent limité aux membres inférieurs. Plus tard apparaîtront les signes d'atteinte pyramidale et en particulier un signe de Babinski bilatéral marquant le passage à la spasticité. Une méningite lymphocytaire est habituellement associée. L'IRM, qui peut être utile pour éliminer une compression médullaire, peut montrer une moelle un peu trop large avec un hypersignal en T2. L'évolution, comparable à celle des autres myélites postinfectieuses, se fait spontanément le plus souvent vers la guérison, malgré un risque de séquelles surtout sphinctériennes. La corticothérapie n'a pas d'indication. Hémiplégie aiguë de mécanisme vasculaire en rapport avec des lésions d'artérite. Encéphalopathie aiguë ressemblant au syndrome de Reye.

Panencéphalite sclérosante subaiguë de Van Bogaert (PESS) Bien qu'elle soit très rare (0,3-1 cas pour 1 million de rougeoles) c'est l'encéphalite subaiguë la plus fréquente en France. Elle survient en moyenne 8 ans après la rougeole, et à un âge moyen de 11 ans (de 2 à 33 ans). Elle est plus fréquente après une rougeole précoce (avant 2 ans dans 48 % des cas). La notion de rougeole n'est pas toujours retrouvée

[124]

.

Clinique Ses premiers symptômes se développent de façon insidieuse, ils sont dominés habituellement : ●

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par des troubles de la personnalité et des modifications du comportement d'abord, puis des difficultés scolaires, et une dégradation mentale progressive avec une atteinte aphasique-apraxique-agnosique ; associés en 2 à 3 mois à une épilepsie qui se manifeste surtout par des mouvements anormaux : myoclonies de l'axe responsables de chutes brèves, involontaires de la tête, voire de tout le corps, ou myoclonies distales plus ou moins complexes, plus ou moins longues, bilatérales le plus souvent (sursauts des deux membres supérieurs par exemple), ou enfin plus rarement par des crises épileptiques généralisées ou partielles.

La dégradation motrice est plus tardive : syndrome pyramidal et extrapyramidal, puis rigidité de décérébration, syndrome pseudobulbaire, associée à une démence sévère. Le tableau clinique est parfois différent, pseudotumoral, avec une hypertension intracrânienne et des signes d'atteinte focale. La maladie peut être révélée par des troubles visuels : cécité corticale, trouble de l'utilisation du regard. L'épilepsie peut précéder la dégradation mentale.

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Examens complémentaires L'EEG est caractéristique (fig. 8 D) quand il montre des complexes d'ondes lentes amples, stéréotypés, périodiques, survenant toutes les 10 secondes environ, parallèlement aux mouvements anormaux. Ces complexes périodiques peuvent être observés avant toute manifestation clinique, ils n'apparaissent parfois que secondairement. Ils sont retrouvés dans 80 à 90 % des cas. Ils peuvent être accentués ou mis en évidence par l'hyperpnée, la stimulation lumineuse intermittente, le sommeil ou encore par une injection de Valium®. On peut aussi observer des anomalies paroxystiques, pointes ou pointes-ondes généralisées ou multifocales. Au cours de l'évolution, le rythme de fond s'altère, se ralentit et disparaît progressivement. L'examen ophtalmologique est le plus souvent anormal (75 %) montrant une rétinite papillaire, ou une atrophie optique. Le scanner cérébral est souvent normal au début de la maladie, il reflète quelquefois l'hypertension intracrânienne en montrant des ventricules de petite taille, avec une disparition des sillons corticaux. Plus tardivement, il montrera l'atrophie cérébrale et parfois des lésions hypodenses de la substance blanche. L'IRM montre des hypersignaux en T2 disséminés, corticaux et dans la substance blanche. Les sérologies rougeoleuses montrent des anticorps spécifiques (de type IgG seulement) à taux très élevés dans le sérum et dans le LCR dès le début des symptômes. Il n'y a habituellement pas d'hypercytose ni d'hyperprotéinorachie mais il existe une élévation du rapport IgG/ albumine dans le LCR par rapport au sérum traduisant une synthèse intrathécale d'anticorps, avec une distribution oligoclonale en électrophorèse. Il n'y a pas de sécrétion d'IFN.

Evolution L'évolution est le plus souvent lentement progressive, le décès survenant dans un délai moyen de 2 ans (de 6 mois à 6 ans). Des évolutions prolongées, des périodes de stabilisation, voire d'amélioration ont été décrites, spontanément ou sous traitement.

Traitement Les traitements faisant appel aux corticoïdes, gammaglobulines, facteur de transfert, amantadine, lévamisole... n'ont pas d'efficacité démontrée. L'IFN intraventriculaire associé à un agent antiviral, l'Isoprinosine®, par voie orale semble ralentir l'évolution

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ou induire une rémission dans certains cas

[160, 161] .

Neuropathologie Les lésions neuropathologiques sont caractérisées par une nécrose cellulaire avec une infiltration périvasculaire mononucléée. Il existe une perte neuronale, des foyers de neuronophagie dans la substance blanche, une démyélinisation diffuse associée à une gliose réactionnelle. On observe des inclusions intranucléaires caractéristiques du virus de la rougeole dans les neurones et les oligodendrocytes. Le virus lui-même a quelquefois pu être isolé à partir du LCR ou d'une biopsie cérébrale. La pathogénie fait intervenir un virus défectif (qui a notamment perdu une protéine M de structure, soustendant l'enveloppe virale) et un état de tolérance immunitaire de l'hôte vis-à-vis de ce virus. Les lignées cellulaires obtenues contiennent l'information virale défective mais ne produisent pas de virus infectieux 30, 73] .

[6,

Les raisons de la transmission virale et de la tolérance restent parfaitement inconnues.

Il n'y a pas de déficit immunitaire démontrable chez les patients atteints de PESS mais une réponse anormale à l'infection de la rougeole ou un déficit immunitaire transitoire, au moment de la rougeole, pourrait expliquer la persistance du virus.

Encéphalite aiguë retardée Une complication particulière de la rougeole est « l'encéphalite aiguë retardée » parfois appelée « l'encéphalite du 3e type »

[99]

.

Connue depuis 1972, elle atteint essentiellement des malades ayant été traités préalablement pour une maladie néoplasique par des immunosuppresseurs mais elle peut survenir chez des sujets normaux.

Clinique La maladie neurologique débute brutalement, 2 à 6 mois après une rougeole dont l'évolution immédiate a été simple. Elle se manifeste principalement par des crises épileptiques, souvent répétées, sévères : myoclonies localisées ou crises partielles, réalisant souvent une épilepsie partielle continue avec des myoclonies distales

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permanentes entrecoupées de quelques crises généralisées. Des troubles neurologiques dominés par une hémiparésie, des troubles d'équilibre avec une altération de la conscience et parfois une choriorétinite s'y associent. L'évolution est extrêmement sévère, la plupart des malades décédant quelques mois après le début de la maladie neurologique, les survivants gardant des séquelles graves.

Examens complémentaires L'EEG (fig. 8 C, D) montre toujours d'importantes anomalies lentes bilatérales avec une activité de pointes lentes périodiques à 1 Hz unilatérales ou asymétriques prédominant du côté opposé aux myoclonies (pouvant rappeler l'aspect observé dans les encéphalites herpétiques). Le scanner est habituellement normal, il peut montrer des lésions hypodenses focales. L'IRM (fig. 8 B) montre des anomalies de signal multifocales, atteignant surtout les noyaux gris ou le cortex, de localisation variable dans l'évolution. Le diagnostic sera facilité par les sérologies montrant l'apparition, retardée, au début de la maladie neurologique, puis l'ascension des taux d'anticorps antimorbilleux dans le sérum et dans le LCR. Ces anticorps sont principalement de type IgG. Dans certaines observations, le taux d'anticorps reste bas, ce qui est attribué à l'immunodépression. Le LCR peut être normal ou montrer parfois une pléiocytose modérée. Il n'y a pas habituellement de sécrétion d'IFN. Le profil protéique du LCR témoigne d'une synthèse intrathécale d'anticorps. Le déficit immunitaire est variable selon les observations et inconstant : la maladie étant parfois observée en l'absence de tout contexte particulier.

Neuropathogénie Le virus est présent en grande quantité dans le tissu cérébral : présence d'inclusions intranucléaires virales en microscopie électronique dans les cellules gliales et les neurones, marquage spécifique en immunofluorescence, hybridation in situ, isolement viral parfois. Les lésions anatomopathologiques sont des lésions de nécroses neuronales focales avec une gliose extensive accompagnées d'une réaction inflammatoire d'intensité souvent faible (à rapprocher de l'immunodépression).

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La pathogénie de la maladie fait appel à l'infectiosité directe du virus proliférant et persistant, probablement sous une forme modifiée, chez des patients immunodéprimés, que l'immunodépression soit chimio-induite ou transitoire, endogène ou exogène. Des modifications des gènes codant pour certaines protéines virales ont été mises en évidence dans quelques cas, les protéines correspondantes étant selon les cas absentes, rapidement dégradées ou non fonctionnelles, ce qui rend compte de l'absence des anticorps correspondants constatée chez les malades. La relation entre l'encéphalite aiguë retardée et la PESS au cours de laquelle on observe les mêmes types d'anomalies et de mutations reste peu claire

[132]

.

Traitement Il n'y a actuellement pas de traitement curatif efficace.

Sclérose en plaques Aucun argument sérieux ne permet de donner au virus de la rougeole un rôle important dans cette maladie.

Complications du vaccin Elles sont largement dominées par les convulsions fébriles . ●

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Convulsions fébriles : survenant 5 à 11 jours après le vaccin, elles ont toutes les caractéristiques habituelles des convulsions fébriles (y compris la bénignité d'évolution) (leur fréquence estimée est de 1 pour 87 000 doses/5 pour 100 rougeoles). Encéphalite ou encéphalomyélite, habituellement d'évolution simple (0,3-1 pour 1 million de doses vaccinales/1 pour 1 000 rougeoles).

La responsabilité directe du vaccin est difficile à affirmer dans bon nombre de cas. De très rares cas de PESS ont été rapportés après vaccination, sans qu'il soit d'ailleurs possible le plus souvent de savoir s'il s'agit d'un échec du vaccin, d'un contact antérieur avec le virus sauvage, ou d'une complication vraie du vaccin (4 cas répertoriés en France entre 1980 et 1991, pour 3 d'entre eux le vaccin avait été fait alors que l'enfant avait contracté antérieurement la rougeole ou avant l'âge de 1 an, avec donc un risque important d'échec de la vaccination).

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Quoi qu'il en soit la fréquence de la PESS s'est effondrée aux Etats-Unis après la généralisation de la vaccination (0,3 pour 1 million de doses/1 pour 1 million de rougeoles). Les bénéfices de la vaccination sont donc très supérieurs à ses risques. L'existence de lésions cérébrales antérieures ou d'une épilepsie ne sont pas des contre-indications à son utilisation.

Complications digestives ●

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La déshydratation liée à la diarrhée peut encore s'observer mais est surtout fréquente en milieu tropical. Symptôme plus que complication, il existe des formes douloureuses abdominales, pseudoappendiculaires. L'importance de ces formes tient à leur difficulté diagnostique d'autant plus grande qu'elles apparaissent souvent à la période d'invasion, correspondant à une tuméfaction des ganglions mésentériques, alors que l'appendice est sain. Lorsque les symptômes surviennent à la période d'éruption ou plus tardivement, le diagnostic reste difficile, l'appendicite aiguë n'étant pas exceptionnelle à ce stade. Par ailleurs, le virus de la rougeole est un des agents dont le rôle est débattu dans la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique. L'hépatite morbilleuse est rarement mentionnée. De rares cas sont signalés essentiellement chez [89]

trouve 27 cas décrits chez des malades de 9 à 59 ans, l'adulte. Une revue de littérature impliquant deux mécanismes différents : 24 fois un dysfonctionnement hépatocellulaire, dont 7 avec rougeole atypique souvent asymptomatique et disparaissant en quelques jours, correspondant peutêtre à un mécanisme immunologique, et 3 fois une cholestase ictérique apparaissant à la place de défervescence persistant 2 semaines ou plus. [112]

Cependant les cas infracliniques chez l'adulte sont fréquents : Nickell trouve une élévation des enzymes hépatiques (SGOT, SGPT, LDH) chez 14/17 adultes jeunes hospitalisés avec retour à la normale dans les 14 [56]

chez 65 adultes hospitalisés, trouve une jours suivant l'admission - sauf pour 1 malade (6 mois). Gavish atteinte hépatique biologique pour 80 % d'entre eux, avec augmentation modérée de la phosphatase alcaline fréquente (62 % des malades), à son maximum entre J5 et J10 de la maladie, avec hyperbilirubinémie et ictère chez 5 malades. Les cas les plus sévères correspondent aux rougeoles les plus graves, avec surinfection bactérienne fréquente. Il ne semble pas y avoir de séquelles.

Autres complications signalées au cours de la rougeole Complications cardiaques Bien qu'une atteinte myocardique soit fréquemment mise en évidence par ECG au cours de la rougeole,

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myocardite et péricardite ayant une traduction clinique sont exceptionnelles.

Complications hématologiques En dehors des formes graves hémorragiques de la maladie, on peut voir survenir à son décours un purpura thrombopénique et des hémorragies, de pronostic favorable sauf en cas de localisation dangereuse (cérébroméningée) comme pour d'autres infections virales.

Complications oculaires Kératites, ulcères cornéens sont devenus exceptionnels dans les pays développés.

Complications ORL Le virus de la rougeole pourrait être à long terme une cause d'otosclérose

[101]

, de labyrinthite

[29]

.

Immunodépression consécutive à la rougeole Elle était également responsable de juxtaposition d'autres maladies infectieuses, d'autant plus fréquentes et sévères que la contamination se produisait chez des malades hospitalisés : coqueluche, diphtérie prévenues par la vaccination ; tuberculose sévère de primo-infection ou aggravation d'une tuberculose antérieure ; autres infections virales : varicelle, herpès, grippe, adénovirus. Des infections mixtes, bactériennes et virales, restent possibles : pneumocoques et Pseudomonas, Salmonella et Herpès par exemple elles sont publiées.

[115]

; peu d'entre

A l'opposé, rappelons la notion classique et très inconstante d'amélioration de néphrose lipoïdique à la suite de l'évolution d'une rougeole. La fréquence des infections souvent rencontrées dans l'enfance, notamment ORL, dans les semaines qui suivent une rougeole, semble augmentée bien qu'il n'existe pas d'étude rigoureuse pour le prouver.

Complications liées au terrain

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Pendant la grossesse Si la rougeole survient pendant la grossesse, la gravité est variable ; les données de la littérature paraissent établir une atteinte plus sévère, bien que cela ne soit pas toujours confirmé récemment dans des pays [12]

sur 12 cas développés. En tout cas la grossesse peut être associée à des complications sérieuses. Atmar de femmes enceintes et 1 venant d'accoucher, hospitalisées pour rougeole, note 9 pneumonies, 7 hépatites, 4 accouchements prématurés, 1 avortement spontané, 1 décès. Quatre fois, dans des cas avec pneumonie, [147]

, pour 3 femmes enceintes hospitalisées pour s'est produit avortement ou prématurité. Stein pneumopathie, note 2 menaces d'accouchements prématurés, dont l'une aboutit à la naissance d'un enfant [109]

rapporte le cas d'un enfant mort-né à 25 semaines de gestation, probablement à cause mort-né. Moroi de l'infection virale du placenta. La tératogénicité de la rougeole n'est pas prouvée ; celle-ci est associée à [47]

a recensé à une augmentation des avortements spontanés et de la mortalité périnatale. Eberhart-Phillips Los Angeles de 1988 à 1991 58 cas de rougeole chez des femmes enceintes, dont 35 ont été hospitalisées, dont 15 avec pneumopathies et 3 décès. Un avortement spontané (5 cas) ou un accouchement prématuré (13 cas) sont presque toujours (16 cas) survenus dans les 2 semaines après le début de l'éruption.

Chez l'adulte La rougeole n'est pas une maladie bénigne ; une hospitalisation est souvent indiquée. Une étude récente aux [157]

précise que 33 adultes ont été hospitalisés pour complications de la rougeole sur 68 se Etats-Unis présentant à l'hôpital. L'autodescription de la maladie chez un médecin qui avait reçu une seule injection de [39]

est évocatrice de l'aspect trompeur du début, de la sévérité des symptômes, et de vaccin dès l'enfance la lenteur de la convalescence, longue de plusieurs semaines.

Chez l'immunodéprimé Les agammaglobulinémiques font une rougeole ordinaire. Les complications particulières à l'immunodéprimé sont associées à un déficit de l'immunité cellulaire (leucémie, maladie de Hodgkin, traitement immunodépresseur, infection par VIH, déficit immunitaire combiné sévère). A propos de 9 cas personnels et [87]

recense 35 rougeoles en oncologie et 24 chez des malades atteints du SIDA, de la littérature, Kaplan avec des complications sévères chez 80 % des malades, une mortalité de 70 % en oncologie et 40 % en cas d'infection par le VIH. L'éruption manque dans 30 % des cas. La rougeole est souvent méconnue, ce qui favorise sa dissémination. La mort chez les immunodéprimés survient soit par pneumonie à cellules géantes, soit par encéphalite

[81]

.

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La pneumonie à cellules géantes se manifeste par une détresse respiratoire et une pneumopathie interstitielle, due à la multiplication du virus dans l'arbre respiratoire. Des cellules géantes mononucléées sont mises en évidence par le lavage alvéolaire, ou la biopsie pulmonaire aspect particulier, soit d'évolution suraiguë

[64, 109] ,

[77]

. Les encéphalites revêtent un

soit encéphalite aiguë sans éruption, où le diagnostic [61]

, et d'évolution mortelle (5 décès pour 5 enfants est difficile et peut faire discuter la biopsie cérébrale traités pour leucémie), soit une encéphalite d'évolution suraiguë, débutant entre 5 semaines et 6 mois, [38]

. C'est chez les immunodéprimés que peut se d'évolution souvent fatale en 1 semaine à 2 mois rencontrer une infection disséminée due au virus vaccinal : contre-indiquée en cas de déficit congénital atteignant l'immunité cellulaire ou au cours d'un traitement immunodépresseur, la vaccination est indiquée pour les leucémies en rémission, les malades infectés par le VIH. Chez ces malades, pour qui l'évolution de la rougeole est sévère

[120]

, et où le diagnostic sérologique est déficient, la biopsie de l'exanthème a été

[102]

montrant une importante réactivité immunoperoxydasique dans les inclusions intranucléaires. étudiée Après vaccination, 36 % des enfants restent séronégatifs, principalement lorsque le taux de lymphocytes T4 [118]

[123]

. D'après une étude récente chez 18 enfants après transplantation hépatique, 7 ont est bas développé des anticorps, et aucun n'a eu de complications attribuables au vaccin.

Dans les pays en développement La gravité de la rougeole est liée au jeune âge, surtout en milieu urbain, à la malnutrition, à l'existence de parasitoses et d'infections bactériennes associées, à la fréquence des diarrhées. En revanche, l'évolution clinique de la rougeole ne paraît pas modifiée pendant une infection concomitante à Plasmodium falciparum [133]

.

Les pneumopathies sont sévères : sur 71 enfants de moins de 5 ans décédés de pneumopathie aux [62]

Philippines , 35 avaient une rougeole. Parmi ces 35 enfants, 9 avaient une infection virale associée, 15 des infections mixtes bactériennes et virales (staphylocoques Pseudomonas, Haemophilus influenzae). A Dakar, en 1985-1987, affectant surtout les enfants du groupe d'âge 0-5 ans, 36,6 % des pneumopathies de rougeole étaient associées à une coqueluche

[75]

. La rougeole est un facteur de risque de diarrhée d'après [66]

: épisodes une comparaison de 77 enfants péruviens atteints de rougeole et de 77 enfants sains diarrhéiques plus nombreux, plus prolongés, davantage de Campylobacter, absence de Rotavirus. Les bactériémies nosocomiales sont plus fréquentes en cas de rougeole sévère que chez les autres enfants hospitalisés.

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Dans un hôpital d'Afrique du Sud en 1985-1987, l'incidence des bactériémies en cas de rougeole sévère était [82]

, et ces infections, plus souvent à bacilles à Gram négatif 6 fois supérieure à celle des autres malades multirésistants, survenaient plus tôt (11,2 jours après l'admission au lieu de 20,5 jours). Les complications oculaires de la rougeole sont fréquentes : kératite surinfectée, xérophtalmie par hypovitaminose A déclenchée ou aggravée par la rougeole, ulcères cornéens, panophtalmie cause de cécité.

Hypovitaminose A Pays en développement Elle est fréquente dans les pays en développement, cause non seulement de xérophtalmie, mais aussi d'aggravation des complications, notamment pulmonaires, qu'il y ait ou non des signes de déficit en vitamine [51]

de travaux effectués dans divers pays (Népal, Soudan, Inde, A. D'après les résultats d'une méta-analyse Indonésie), les enfants hospitalisés pour rougeole ont une mortalité diminuée de 60 %, et même de 90 % pour les petits enfants, par administration de vitamine A. Le traitement administré à des enfants atteints de pneumopathie a réduit la mortalité de 70 %. D'autres résultats indiquent une diminution de sévérité de [83]

. La vitamine A et ses pneumopathie et diarrhée chez les enfants traités par vitamine A contre placebo métabolites restaurent l'intégrité et la fonction des surfaces muqueuses, potentialisent la réponse anticorps [142]

aux antigènes protéiques, et augmentent la réponse lymphoblastique aux antigènes et aux mitogènes Elle diminue la mortalité, non la morbidité, en permettant une meilleure défense vis-à-vis des infections secondaires à l'action du virus morbilleux.

.

Pays développés Les études faites dans des communautés urbaines aux Etats-Unis ont montré chez des enfants atteints de rougeole une diminution du taux de rétinol, associé à la sévérité de la maladie (taux bas ≤ 0,70 μmol/l). La valeur médiane pour les malades hospitalisés pour rougeole est 0,58 μmol/l ; elle est de 0,52 μmol/l en cas

de pneumopathie et 0,63 μmol/l en cas d'otite associée . D'autres enfants qui n'avaient pas de déficit antérieurement connu avaient une nette diminution du taux de vitamine A pendant la phase aiguë de la rougeole. Une grande partie de ces enfants proviennent vraisemblablement de milieux défavorisés. En accord avec ces résultats une étude comparative faite en Afrique du Sud chez 189 jeunes enfants (âge moyen 10 mois) hospitalisés pour rougeole compliquée, conclut au rôle protecteur de la vitamine A : risque de décès ou de complication majeure divisé par 2, avec effet favorable même chez les enfants n'ayant pas de déficit [26]

nutritionnel

[83]

[27]

.

Cette notion semble confirmée par une étude limitée chez 20 enfants atteints de rougeole et apparemment

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[9]

bien nourris, effectuée à Long Beach qui établit l'existence d'une hypovitaminose A (taux sérique < 0,7 μmol/l) chez 10 enfants alors que 10 témoins sains ont des taux normaux. De même un adulte, traité par vitamine A associée à des corticoïdes et des soins intensifs a rapidement guéri d'une pneumonie morbilleuse sévère

[139]

.

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Diagnostic Diagnostic positif Il est essentiellement clinique. Pour une enquête épidémiologique, les critères proposés par le « Center for [154]

sont : éruption généralisée maculopapuleuse durant 3 jours ou plus, et au disease control » (CDC) moins un des signes suivants : toux, coryza, conjonctivite. Fièvre supérieure ou égale à 38,3 °C si elle est mesurée.

Diagnostic biologique spécifique Il n'est utilisé qu'en cas de doute. Une technique mettant en évidence les anticorps spécifiques IgM est efficace pour confirmer précocement l'infection

[116]

; un seul échantillon de sérum obtenu au cours de [140]

pour 240 malades testés en utilisant l'éruption suffit pour confirmer le diagnostic dans 97,5 % des cas une technique rapide d'immunofluorescence indirecte. D'après une autre évaluation de la sensibilité de cette [100]

: celle-ci est de 69 %, comparable au test indirect fluorescent sur les méthode chez 77 malades sécrétions trachéales (sensibilité = 68 %). Les IgM apparaissent rapidement. En utilisant une technique [111]

des IgM spécifiques sont détectées dans 40 à 90 % des sérums obtenus 1 à 7 immunoenzymatique jours après le début des symptômes, et 100 % des cas 16 à 30 jours après le début des symptômes. Ce test est également positif pour 96,6 % des sujets vaccinés. Quant à la mise en évidence d'IgG, elle nécessite 2 prélèvements espacés de 10 jours, l'un précoce, l'autre à la phase de convalescence, avec augmentation du titre d'au moins 4 fois. La mise en évidence d'IgG est surtout utilisée pour des enquêtes épidémiologiques, dosant les anticorps à distance de maladie ou vaccination (immunofluorescence indirecte, ELISA ou inhibition d'hémagglutination ou anticorps neutralisants). Le diagnostic direct par mise en évidence du virus (prélèvement pharyngé-urine-biopsie) en utilisant des anticorps fluorescents monoclonaux, ou par culture sur [103]

. L'indication est surtout l'immunodéprimé, chez cellules appropriées est beaucoup plus rarement utilisé qui on connaît les limites de la sérologie. D'autres méthodes de mise en évidence du virus (microscopie électronique, « polymerase chain reaction » [PCR]) ont abouti, notamment en cas d'encéphalite subaiguë, sur

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prélèvement biopsique de tissu cérébral ●

[110]

.

Les signes biologiques non spécifiques ont peu d'intérêt. L'hémogramme montre après une hyperleucocytose initiale, une leucopénie avec lymphopénie parfois présente dès la phase prodromique. La présence de lymphocytes hyperbasophiles, de plasmocytes, est possible de façon fugace. La [131]

est à J1-J3 de l'éruption, plus basse dans la rougeole ordinaire (moyenne 19 protéine C réactive mg/l) que dans la rougeole primitivement sévère (moyenne 123 mg/l en cas de complication pulmonaire).

Diagnostic différentiel Forme typique Le diagnostic est facile dans la forme typique, de beaucoup la plus fréquente. Il est rare que soit discuté un rash morbilliforme de varicelle, de septicémie à streptocoque, staphylocoque, méningocoque, une rickettsiose (fièvre boutonneuse, méditerranéenne), plus rarement une toxoplasmose acquise, une éruption de maladie de Still. Plus difficiles peuvent être certaines éruptions toxiques, surtout médicamenteuses (par exemple sulfamides, ampicilline), sériques, une éruption de mononucléose infectieuse, surtout après prise d'ampicilline, ou une infection à mycoplasme lorsqu'elle est associée à un exanthème, un érythème polymorphe. Une rougeole purpurique peut faire évoquer, dans les pays d'endémie, une fièvre pourprée des Montagnes Rocheuses.

Formes atténuées Dans les formes atténuées ou atypiques, le diagnostic peut être plus délicat ● ● ●

●

●

[98]

:

en particulier dans la scarlatine dans sa forme variegata ou en cas de rougeole confluente ; le mégalérythème épidémique (5e maladie) avec éruption particulière, peu fébrile ; l'exanthème subit (6e maladie) dont l'éruption fugace apparaît lors de la disparition brusque de la fièvre apparue 3 jours avant ; en revanche, la rubéole, devenue rare maintenant, peut ressembler à la rougeole ; cependant, les éléments sont plus pâles, petits, réguliers, prédominant au visage et aux fesses, s'accompagnant d'adénopathies cervico-occipitales. D'autres infections s'accompagnent d'éruptions morbilliformes : ❍ parmi les entérovirus, les virus Coxsackie, parfois à l'origine d'éruptions maculopapuleuses, peuvent s'accompagner d'un exanthème ; si elle existe, l'herpangine évoque le diagnostic ;

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❍

❍ ❍

adénovirus, myxovirus, Para-influenzae 3, arbovirus, peuvent s'accompagner d'exanthème ; dans la maladie de Gianotti-Crosti (virus de l'hépatite B) l'éruption est faite de gros éléments maculopapuleux de la face et des extrémités ; la primo-infection par le VIH ; l'éruption due aux toxines staphylococciques et streptococciques, notamment au cours du choc [103]

❍

un enfant toxique, peut poser un diagnostic très difficile ; dans la série de Makhene diagnostiqué comme rougeole répondait aussi aux critères du syndrome de choc toxique ; quant au syndrome de Kawasaki, s'il est facile à distinguer lorsqu'il présente les critères typiques, son diagnostic, y compris avec la rougeole, peut être difficile ; dans sa série de 48 [103]

conclut dans 3 cas à un syndrome enfants hospitalisés pour rougeole probable, Makhene de Kawasaki, du fait de l'absence de signes biologiques de rougeole, et de la présence de signes inflammatoires et cardiaques ; sur 42 malades admis pour possibilité de syndrome de Kawasaki, Burns

[25]

recense 12 cas de rougeole (8 avec présence d'IgM et 4 avec signe de Koplik) ; sur [155]

met en évidence 15 enfants correspondant au critère de syndrome de Kawasaki, Whitby (culture ou IgM) 2 cas de rougeole ; du fait de l'existence d'une dilatation coronaire pour 1 patient, est discutée la relation éventuelle rougeole-syndrome de Kawasaki.

Chez l'immunodéprimé Les difficultés du diagnostic sont dues à la fréquence des formes atypiques sans exanthème, de l'aspect atypique que peut revêtir l'éruption, et des aléas de la sérologie qui peut rester négative. En particulier la rougeole est une des causes des pneumopathies interstitielles.

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Traitement En l'absence de traitement spécifique, c'est un traitement symptomatique, et l'antibiothérapie des complications infectieuses.

Dans sa forme commune Tout se résume à un isolement à domicile en veillant à un apport hydrique suffisant, une climatisation normale en atmosphère suffisamment humide. Les soins se bornent à une désinfection rhinopharyngée par du sérum physiologique, au traitement de la fièvre (bains tièdes, antipyrétiques) pour éviter les convulsions

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hyperpyrétiques, parfois des sédatifs de la toux. En l'absence de surinfection, aucune antibiothérapie n'est justifiée. La nécessaire surveillance recherchera une complication débutante imposant un traitement, voire une hospitalisation. L'éviction scolaire doit être maintenue jusqu'à guérison clinique. En fait, l'enfant cesse d'être contagieux après le quatrième jour de l'éruption. En milieu tropical, hygiène, alimentation et réhydratation, traitement du paludisme, désinfection oculaire (collyre, pommade) sont souvent indispensables.

Traitement des complications Antibiothérapie L'antibiothérapie a une large place. C'est le plus souvent une antibiothérapie active sur les germes communautaires de l'enfant (Haemophilus, pneumocoques, streptocoques) rencontrés dans les otites et les pneumopathies. Le staphylocoque doré, plus rarement le bacille pyocyanique, est craint, surtout en milieu hospitalier, pour les pneumopathies, les laryngites secondaires, les surinfections oculaires. Un herpès buccal ou conjonctival peut justifier un traitement par aciclovir. Des soins intensifs, avec éventuellement intubation et ventilation assistée sont souvent indispensables dans trois circonstances : ●

● ●

au cours des laryngites, non pas les laryngites précoces qui cèdent au traitement symptomatique, mais les laryngites tardives ; au cours des pneumopathies graves, particulièrement chez l'adulte, et aussi de l'immunodéprimé ; au cours des encéphalites aiguës.

Vitamine A Le traitement par vitamine A doit être largement utilisé, du moins dans les pays en développement. [159]

La dose de vitamine A recommandée par l'OMS et le FISE est 100 000 unités per os chez les enfants âgés de moins de 12 mois, et 200 000 unités à 1 an et au-dessus, administrée au moment du diagnostic, puis à 1 à 4 semaines plus tard s'il y a des signes de xérophtalmie. Aux Etats-Unis, les résultats des études préliminaires recommandent une supplémentation en vitamine A dans les circonstances suivantes : ●

chez les enfants de 6 mois à 2 ans hospitalisés pour rougeole compliquée ;

[42]

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●

● ● ● ●

chez les enfants de plus 6 mois atteints de rougeole associée à un facteur de risque et n'ayant pas déjà reçu de vitamine A ; déficit immunitaire ; atteinte oculaire ou xérophtalmie ; malnutrition ; immigrants récents venant d'une région où il existe une mortalité importante par rougeole.

En l'absence de données plus précises, les doses recommandées sont les mêmes que celles de l'OMS en utilisant une solution de 50 000 UI/ml, sachant qu'elles sont 100 à 200 fois supérieures aux besoins, et que la vitamine A est toxique lorsque la dose cumulée en 2-3 semaines dépasse 1 million d'UI. A noter que la vitamine A est tératogène et donc contre-indiquée pendant la grossesse.

Traitement antiviral Il n'existe pas de traitement antiviral spécifique. Cependant, le virus de la rougeole est sensible in vitro à la ribavirine, analogue de nucléoside, qui inhibe la réplication de virus, dont celui de la rougeole et le virus respiratoire syncytial dans des cultures de tissus. Son utilisation dans le traitement de cas de rougeole par voie orale est signalée dès 1975. Il n'existe cependant pas d'étude permettant de conclure ; quelques cas d'utilisation de ribavirine dans des rougeoles sévères ont été signalés : succès de l'utilisation de la voie intraveineuse (IV) + aérosols chez 2 malades immunodéprimés [72, 135]

, succès dans 1 des 2 cas d'encéphalite subaiguë de malades immunodéprimés traités par ribavirine

[110]

[53]

. Sur 6 adultes traités pour pneumopathie sévère par ribavirine IV dont 4 ventilés, les 5 patients IV traités tôt (J2-5) dont 1 atteint de SIDA, se sont améliorés rapidement. Le sixième, présumé atteint de SIDA, traité à partir de J22, est décédé à J38 avec hypoxémie réfractaire. La dose de 20-35 mg/kg/j de ribavirine IV pendant 1 semaine a été bien tolérée.

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Prophylaxie Vaccination Nous nous limiterons à traiter la composition des vaccins et les recommandations d'utilisation (cf. EMC fascicule 4-002-B-50 « Vaccination » de M Guérin).

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Composition(Fig 9) ●

● ●

●

●

(1*) Edmonston B, Etats-Unis 1963 ❍ Vaccin vivant, mais effets secondaires = recommandations d'association à immunoglobulines, abandonné en 1976. ❍ Vaccin inactivé, abandonné en 1967. * (2 ) Schwarz, Etats-Unis 1965. France 1968 (Rouvax®). (3*) Moraten, Etats-Unis 1968, seul vaccin aux Etats-Unis depuis 1976. ❍ Souche Moraten associée aux Etats-Unis à vaccin oreillons et rubéole depuis 1971. Meilleur stabilisateur depuis 1979 = meilleures conservation et thermorésistance. ❍ Souche Schwarz associée en France depuis 1983 à vaccin rubéole (Rudi-Rouvax ®), depuis 1986 à vaccin oreillons et rubéole (1986 : ROR® - 1990 : Trimovax®). A la suite des résultats de la vaccinovigilance, la souche de vaccin ourlien Urabe AM9 est remplacée depuis novembre 1994 par la souche Jeryl-Lynn, moins réactogène (ROR.VAX®, Immu ORR®). C'est la souche vaccinale rougeole Edmonston 749D qui entre dans la composition de ce vaccin. * (4 ) (5*) Souches AIK-C et Edmonston-Zagreb immunogènes dès 4-5 mois. Souche Edmonston-Zagreb recommandée par l'OMS en cas de nécessité d'abaisser l'âge de vaccination à 6 mois ; abandonnée en 1991 (cf texte). (6*) (7*) Souches atténuées à partir de virus de rougeole d'autre origine, utilisés en Europe de l'Est (Leningrad 16), en Chine (Shangaï 161). ❍ NB 1. Les vaccins sont préparés à partir de cultures sur cellules d'embryon de poulet, sauf la souche Edmonston-Zagreb (cellules diploïdes humaines). Donc, risque d'intolérance chez les [76]

❍

❍

. allergiques à l'oeuf : tester ces sujets avant de les vacciner Risque d'intolérance chez les allergiques à la néomycine. NB 2. Le vaccin lyophilisé est stable à + 2-8 °C pendant 2 ans. Reconstitué, il doit être utilisé dans les 8 heures à condition d'être conservé entre 2 et 8 °C. A conserver dans l'obscurité. NB 3. Dans certaines circonstances sociales difficiles, lors de rattrapages de vaccin ou de départ en milieu tropical, on peut associer le DTCoq Polio avec le vaccin rougeole-oreillons-rubéole en utilisant le premier comme solvant du second

Recommandations Elles ont évolué.

France

[15]

.

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En France, ce sont les recommandations du Comité technique des Vaccinations datant de 1990 vaccination antirougeoleuse a été successivement recommandée : ● ● ● ●

1968 1979 1983 1987

[41]

. La

: au cours de la deuxième année ; : 12-18 mois ; 9 mois si crèche ou nourrice (revacciner 9 mois plus tard) ; : à 12-15 mois = vaccin rougeole + rubéole ; modifiée en 1990.

12-15 mois : la vaccination associée rougeole-oreillons-rubéole est recommandée de façon indiscriminée chez les petits garçons et les petites filles. La vaccination contre la rougeole doit être pratiquée au plus tôt à partir de 9 mois pour les enfants vivant en collectivité, suivie d'une revaccination 6 mois plus tard en association avec les oreillons et la rubéole. En cas de menace d'épidémie dans une collectivité d'enfants, on peut vacciner tous les sujets supposés réceptifs de plus de 9 mois. La vaccination immédiate peut être efficace si elle est faite moins de 3 jours après le contact. Si non encore vacciné : rattrapage à l'occasion du premier rappel DTCP à 16-18 mois ou deuxième rappel DTP à 6 ans (vaccins injectés en 2 sites différents) ou à l'entrée à l'école.

Etats-Unis Aux Etats-Unis ● ● ● ● ●

1963 1965 1971 1976 1989

: : : : :

[126]

vaccin vaccin vaccin vaccin vaccin

(résumé), successivement les recommandations ont été :

rougeole recommandé à 9 mois ; rougeole recommandé à 12 mois ; combiné rougeole-oreillons-rubéole à 12 mois ; combiné rougeole-oreillons-rubéole à 15 mois ; à 12-15 mois ; un rappel est recommandé à l'entrée à l'école primaire ou secondaire.

Vaccin rougeole pour les enfants de 6 à 12 mois en cas d'épidémie, puis vaccin rougeole-oreillons-rubéole à 12-15 mois et rappel à l'école.

OMS

[134]

Un des buts du programme élargi de vaccination est dans les pays en développement d'obtenir la meilleure couverture possible avec dose de vaccin rougeole à 9 mois.

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●

●

NB 1. En 1990, un vaccin avec la souche Edmonston-Zagreb était conseillé à 6 mois dans les régions où la rougeole des très jeunes enfants est un problème important. Recommandation annulée en 1991 (cf texte). NB 2. Les études concernant l'utilisation d'une deuxième injection de vaccin sont encouragées.

Pour l'Europe, l'objectif étant de ne plus avoir de cas indigène de rougeole.

Cas particuliers ●

●

[17]

Enfants infectés par le VIH . ® Le vaccin ROR est effectué chez les infectés asymptomatiques et discuté chez les symptomatiques. Traitement immunodépresseur : attendre 3 mois avant de vacciner.

Prophylaxie après un contact morbilleux ●

L'administration de gammaglobulines standard IM ou IV, à la dose de 40 à 50 mg/kg ou 0,25 ml/kg de gammaglobulines concentrées à 16 % sans dépasser 15 ml, est réservée aux enfants de 5 à 8 mois, aux sujets fragiles, aux femmes enceintes qui n'ont pas d'immunité rougeoleuse et aux enfants de moins de 5 mois dont la mère n'a pas d'immunité, ou est atteinte de rougeole. Dans les 5 premiers jours qui suivent le contage, la protection est pratiquement constante et dure 3 à 4 semaines. Du 5e au 10e jour, on n'obtient qu'une atténuation de la maladie qui ne met pas à l'abri d'une nouvelle rougeole. Au-delà, la protection est nulle. Les malades immunodéprimés recevant 100 à 400 mg/kg toutes les 3 ou 4 semaines sont protégés. ❍ NB 1. Attendre 3 mois avant de vacciner en cas d'administration de gammaglobulines (jusqu'à 11 mois après 2 g/kg de gammaglobulines pour syndrome de Kawasaki). En cas de vaccination pendant cette période, il faudra revacciner après. ❍ NB 2. Il faudrait pouvoir connaître le titre d'anticorps rougeole pour le lot de gammaglobulines utilisé. Du fait de l'augmentation de proportion de sujets vaccinés chez les donneurs, le titre [148]

●

● ●

. risque de baisser La vaccination doit être effectuée rapidement (dans les 72 heures) pour les autres cas ; elle a un certain effet protecteur et est à recommander, notamment en milieu scolaire. Eviction scolaire jusqu'à guérison clinique, aucune mesure d'éviction pour les frères et soeurs. [46]

En milieu hospitalier (d'après Donovitz ): ❍ isolement respiratoire dès que le diagnostic est suspecté ; ❍ les personnes non immunes ne doivent pas entrer dans la chambre ; ❍ l'isolement doit se poursuivre au moins 4 jours après début de l'éruption ; ❍ les personnes qui ont été en contact et ne sont pas immunes doivent être vaccinées ou recevoir des immunoglobulines et être écartées des soins du 6e au 21e jour après l'exposition

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(stratégiquement le dépistage du personnel non immun est moins coûteux que la vaccination) [141]

❍

; les malades exposés et non immuns doivent recevoir une prophylaxie (vaccin ou immunoglobulines), et être isolés du 6e au 21e jour après l'exposition.

Surveillance et évaluation La rougeole n'est plus en France une maladie à déclaration obligatoire ; la plupart des cas n'étaient d'ailleurs pas déclarés. La connaissance des cas de rougeole et des complications a pourtant été importante pour motiver les campagnes de vaccination, évaluer les effets de la couverture vaccinale, et un repérage précis des cas est de plus en plus indispensable au fur et à mesure qu'on s'approche de l'éradication. De même les raisons de non-vaccination sont utiles à connaître, qu'elles soient économiques, sociales, ou liées à une information insuffisante ou à la crainte d'effets secondaires

[20]

.

Dans les pays en développement Les difficultés de surveillance entraînent un risque de sous-déclaration, mais aussi de faux diagnostics. Rey [128]

cite pour la Côte d'Ivoire deux épidémies virales n'ayant pas les caractères de la rougeole et survenant en contre-saison, et insiste sur le rôle primordial de postes sentinelles pour améliorer la fiabilité des déclarations.

En France La rougeole est précisément l'une des 7 maladies transmissibles surveillées par 500 médecins généralistes « sentinelles » répartis dans 22 régions, qui transmettent de façon hebdomadaire les cas de rougeole sur minitel. Ce réseau permet en outre d'apprécier la couverture vaccinale. Les résultats sont exploités par l'INSERM (U236) et la Direction générale de la Santé

[36, 151] .

Les méningites et encéphalites sont recensées grâce aux informations fournies au Laboratoire national de la Santé par les laboratoires de virologie (réseau EPIVIR). Entre 1980 et 1989, 180 cas de PESS ont été recensés sur ce réseau. Les certificats de santé du 24e mois envoyés à la PMI et exploités par le service d'études statistiques et informatiques, des enquêtes par les médecins scolaires chez des enfants de 6 ans permettent d'évaluer la couverture vaccinale.

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Du fait de la diminution des cas dont la répartition devient inhomogène, la surveillance de la rougeole par le réseau sentinelle perd de son efficacité lorsque la couverture vaccinale dépasse 80 %. Une déclaration individuelle de la rougeole au moyen d'un formulaire à retourner à la DDASS a commencé à Paris et s'est étendue à la région parisienne en 1992, dans le but de déceler les foyers épidémiques, et les cas dus à une absence ou à un échec de la vaccination. La déclaration de la rougeole, et ensuite des oreillons est donc [18]

du fait de l'amélioration rapide de la couverture envisageable dans un délai proche pour la France vaccinale sous l'impact de la campagne lancée en 1989, effort qu'il convient de poursuivre.

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Pédiatrie - Maladies infectieuses [4-290-A-20]

Rubéole

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Henri Laurichesse : Praticien hospitalier, service des maladies infectieuses et tropicales André Labbé : Professeur, service de pédiatrie Hélène Lafeuille : Professeur, service de bactériologie-virologie Michel Rey : Professeur émérite, service des maladies infectieuses et tropicales Centre hospitalier universitaire, Hôtel-Dieu, 63000 Clermont-Ferrand France

Résumé La rubéole est une maladie virale éruptive, endémoépidémique, généralement bénigne, sauf quand elle est contractée pendant la grossesse, car elle compromet alors gravement l'avenir de l'enfant en gestation. C'est en effet la rubéole congénitale qui représente l'essentiel du risque apporté à la communauté par la rubéole, et qui à elle seule justifie la vaccination généralisée, seule arme efficace dont nous disposons actuellement contre cette infection.

Plan Historique Epidémiologie (+) Virologie Immunologie (+) Rubéole acquise ou postnatale (+)

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Rubéole congénitale (+) Prévention de la rubéole (+)

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Historique Après avoir été longtemps confondue avec d'autres maladies éruptives communes, la rubéole a commencé à être individualisée en Allemagne à la fin du XVIIIe siècle (Rotheln, German measles), et a été définie comme entité clinique propre sous son nom actuel de rubéole (« rubella ») au milieu du XIXe siècle

[10]

.

La découverte de la rubéole congénitale est redevable à Gregg, ophtalmologiste australien, qui en 1941 a observé la relation entre la rubéole de la femme enceinte et certaines malformations congénitales. Le sérieux problème posé par la rubéole congénitale a pris toute sa dimension lors de la dramatique épidémie survenue en 1964 et 1965 aux Etats-Unis, à la suite de laquelle on a dénombré 20 000 cas de rubéole congénitale. L'origine virale de la rubéole avait été postulée dès 1914 sur la base de sa transmission au singe. Mais ce n'est qu'en 1962 que le virus de la rubéole a été simultanément mis en évidence par deux équipes indépendantes : Parkman, Buesher et Artenstein à Washington, et Weller et Neva à Boston. Plusieurs vaccins vivants atténués ont peu après été mis au point. Lancée dès 1969 aux Etats-Unis, la vaccination généralisée des jeunes enfants contre la rubéole a été mise en place en France en 1983. Son objectif est l'élimination de la rubéole congénitale.

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Epidémiologie Histoire naturelle La rubéole est une maladie infectieuse universelle. L'infection rubéolique est inapparente dans la majorité des cas, particulièrement chez l'enfant. Quand elle est cliniquement décelable, elle ne peut être affirmée avec certitude que par des investigations sérologiques. Ceci explique les difficultés rencontrées dans l'identification et la reconnaissance de cette maladie infectieuse.

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L'infection naturelle laisse derrière elle une immunité solide qui persiste en principe toute la vie, sans toutefois exclure un risque potentiel de réinfection . La rubéole acquise (ou postnatale), habituellement bénigne, s'oppose à la rubéole congénitale, gravissime, transmise in utero lors de la primo-infection d'une femme enceinte. Au risque de malformations, souvent multiples, associé à une infection maternelle survenant en début de grossesse (surtout au cours des 16 premières semaines), s'ajoute le risque, prolongé durant toute la gestation, d'infection rubéolique évolutive [8]

du foetus, qui va se poursuivre après la naissance , le nouveau-né infecté devenant source d'excrétion virale pour l'entourage pendant plusieurs mois, par l'intermédiaire de ses larmes. En l'absence de programme de vaccination (et dans la situation antérieure à la mise en route du programme dans les pays industrialisés), la rubéole se présente comme une infection fréquente, atteignant essentiellement les enfants de 3 à 14 ans, mais laissant à découvert, d'après les enquêtes de séroprévalence, 10 à 20 % des adultes, dont les femmes en âge de procréer. Essentiellement endémique, avec une recrudescence saisonnière en hiver et au printemps, la rubéole était plus ou moins fréquente selon les années. Aux Etats-Unis, une évolution cyclique avait été notée avec des recrudescences épidémiques tous les 6 à 9 ans dont la plus grave, d'allure pandémique, apparue en Europe en 1963, a déferlé sur la côte Est des Etats-Unis en 1964 et 1965

[104]

.

La rubéole congénitale posait avant la vaccination un sérieux problème de santé publique. En France, 218 cas de rubéole congénitale malformative ont été recueillis de 1976 à 1983 par une prospection active (réseau Renarub), soit une incidence annuelle moyenne de 3,6 pour 100 000 naissances, avec deux pics épidémiques, en 1979 (53 cas soit 7/100 000) et en 1983 (38 cas) . Pendant cette période, l'incidence des infections rubéoliques en cours de grossesse se situait autour de 30 pour 100 000. 16 % des cataractes congénitales avaient été attribuées à la rubéole avant la vaccination

[21]

. Au Royaume-Uni, 200 à 300 cas de rubéole [104]

. En congénitale étaient naguère enregistrés chaque année (relevé probablement inférieur à la réalité) effet une étude australienne avait estimé le risque de rubéole congénitale endémique à un cas pour 2 000 naissances

[19]

.

Lors de l'épidémie américaine de 1964-1965, qui aurait infecté 12,5 millions de personnes, et jusqu'à 1 % des femmes enceintes, on a dénombré, outre 20 000 cas de rubéole congénitale, 11 000 avortements spontanés ou provoqués, et un excédent de 2 100 morts néonatales. Le coût de cette grave épidémie a été estimé à 1,5 milliard de dollars

[103]

.

Dans les pays en développement, généralement non encore vaccinés, la rubéole est habituellement précoce, infectant jusqu'à 95 % des enfants avant la puberté. Il en résulte que le risque de rubéole congénitale y est

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plutôt faible. Mais des exceptions ont été observées dans certains pays tropicaux, où 25 à 70 % des femmes en âge d'avoir des enfants ont été trouvées réceptives à la rubéole . Une étude indienne a attribué à la rubéole 26 % des malformations congénitales

[17]

.

Transmission La transmission du virus de la rubéole est aérienne : elle nécessite un contact direct entre une personne réceptive et une personne contagieuse, dont les sécrétions rhinopharyngées excrètent de grandes quantités de virus. La contagiosité précède l'éruption de 13 jours et se prolonge 21 jours après le début de celle-ci. En fait elle est maximale entre le cinquième jour avant et le cinquième jour après l'éruption. La rubéole est un peu moins contagieuse que la rougeole. Cependant son taux d'attaque peut être très élevé dans des communautés relativement fermées comprenant de nombreux sujets réceptifs . Le réservoir de virus est exclusivement humain. Ce sont les enfants, d'âge préscolaire ou écoliers, qui constituent classiquement la principale source de contamination ; mais celle-ci s'étend maintenant à l'adolescence et l'âge adulte dans les communautés vaccinées. Le contage est d'autant moins décelable qu'il précède l'éruption dans les formes cliniquement apparentes, et qu'il provient aussi des nombreuses infections inapparentes. L'isolement des malades identifiés comme tels est donc généralement inopérant. En revanche les nourrissons atteints de rubéole congénitale évolutive sont particulièrement contagieux pour leur entourage, et le restent longtemps (6 à 18 mois).

Modifications épidémiologiques consécutives à la vaccination généralisée La diminution du nombre de cas, en rapport avec la couverture vaccinale, entraîne une réduction correspondante de la source de contagion et du risque de contamination des femmes enceintes réceptives. En France, en 1992, 9 ans après la mise en route de la vaccination généralisée, trois cas seulement de [109]

rubéole congénitale ont été enregistrés, issus de mères non vaccinées . Le risque de contracter une rubéole pour la femme enceinte a été à peu près divisé par 10. Mais ce progrès semble devoir être remis en question, si l'on en juge par la relative recrudescence de la rubéole récemment observée. Aux Etats-Unis, après une chute spectaculaire de l'incidence de la rubéole congénitale à quelques cas annuels, soit moins de 0,1 pour 100 000 naissances vivantes

[103]

, une bouffée épidémique est apparue en 1991, remontant

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[77]

provisoirement l'incidence à 0,8/100 000 . Cette recrudescence s'est manifestée en France en 1993, ou le nombre d'infections documentées en cours de grossesse est remonté à 78 (un tiers des cas touchant des femmes ayant déjà eu un ou plusieurs enfants) avec neuf cas de rubéole congénitale, soit 1,3/100 000 . L'âge des personnes infectées a tendance à augmenter, comme cela a été observé aux Etats-Unis, où plus [103]

des deux tiers des cas concernent maintenant des sujets de plus de 15 ans . Ce glissement vers l'âge adulte résulte de la persistance d'une réceptivité relative des jeunes adultes, contrastant avec l'immunité vaccinale élevée des enfants. Il s'explique par le nombre important d'adultes non atteints par le programme de vaccination, par la raréfaction de la transmission (la réinfection ayant l'avantage d'entretenir l'immunité), mais aussi par l'effacement, chez certains vaccinés, de l'immunité postvaccinale, moins solide et durable que l'immunité naturellement acquise. Il en résulte que les femmes enceintes réceptives sont maintenant contaminées non seulement par les enfants, mais aussi par les adultes de leur entourage, notamment masculins, non vaccinés ou non revaccinés . Le risque de bouffées épidémiques a diminué, sans pour autant disparaître, notamment dans les [136]

communautés d'adolescents et de jeunes adultes , lorsque celles-ci comprennent une proportion relativement importante de sujets réceptifs, jamais ou anciennement vaccinés. C'est ainsi que des bouffées épidémiques ont été récemment observées dans des communautés professionnelles et en 1993-1994 chez les conscrits français . Il a d'ailleurs été reconnu qu'une immunité de groupe élevée ne suffit pas à empêcher une bouffée épidémique

[72]

.

Le risque de réinfection a été mis en évidence, notamment lors d'épidémies, surtout chez les vaccinés, mais aussi après infection naturelle. La réinfection d'une femme enceinte peut atteindre le foetus et entraîner une rubéole congénitale . La rubéole est théoriquement éradicable par la vaccination généralisée . Celle-ci étant encore hors de portée de nombreux pays, l'éradication mondiale paraît actuellement irréalisable. La lutte contre la rubéole doit pour le moment s'en tenir à des objectifs plus modestes : c'est ainsi que le programme européen de vaccination, coordonné par l'OMS (Organisation mondiale de la santé), s'est fixé pour objectif l'élimination régionale de la rubéole congénitale d'ici à l'an 2000

[50]

.

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Virologie Identifié simultanément par deux équipes américaines, Weller et Neva à Boston et Parkman, Buesher et Artenstein à Washington en 1962

[141]

, le virus de la rubéole est classé dans la famille des Togaviridae qui

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comprend quatre genres : il est le seul représentant du genre Rubivirus

[81]

.

Sa morphologie, en microscopie électronique, est celle d'une sphère de 50 à 70 nm de diamètre. Le virion apparaît constitué d'une nucléocapside isocaédrique à symétrie cubique de 30 nm de diamètre entourée d'une enveloppe périphérique lipoprotéique avec des spicules. Il contient un ARN (acide ribonucléique) monocaténaire simple brin, à polarité positive, entouré d'une protéine en forme d'hélice . [135]

Vaheri et Hovi ont identifié trois protéines structurales initialement dénommées VP1 associée à la capside, VP2 et VP3 associées à l'enveloppe. Puis, grâce aux techniques de purification et d'électrophorèse des protéines, d'autres polypeptides de synthèse virale ont été identifiés . Finalement, le virus purifié contient deux glycoprotéines d'enveloppe associées au complexe lipidique : la plus grande, la protéine E1 (représente [96]

. Ces protéines dont le l'antigène majeur) et E2. La protéine C est interne et liée à l'ARN génomique poids moléculaire est de 60 000 kDa pour E1, de 42 à 47 000 kDa pour E2, et de 30 000 kDa pour C résultent du clivage d'un précurseur protéique issu de la traduction d'un ARN messager qui représenterait près du tiers du génome viral . Virus enveloppé, le virus de la rubéole est fragile et facilement inactivé par la trypsine, la chaleur, des pH extrêmes, les rayons ultraviolets (UV), les antiseptiques et les détergents comme l'alcool, l'éther, le formol, la β-propiolatone

[79]

.

Il n'existe qu'un seul type antigénique viral. Des différences biologiques mineures ont été identifiées au niveau de certains épitopes sans que des propriétés antigéniques nouvelles n'apparaissent

[8]

.

Le virus de la rubéole possède une hémagglutinine (HA) associée à un épitope de la protéine E1 de l'enveloppe virale capable d'agglutiner des globules rouges humains mais aussi ceux d'autres espèces animales (oiseaux, mouton). L'inhibition spécifique de cette hémagglutination par des anticorps sériques reste [10]

la technique de référence par rapport à laquelle toute nouvelle technique doit être évaluée . Il existe aussi des antigènes viraux qui fixent le complément, dont deux sont associés à l'enveloppe et un au noyau viral

[62]

. Des antigènes précipitants ont été identifiés, en particulier thêta et iota

[10]

.

L'effet cytopathogène du virus de la rubéole, inconstant et irrégulier a rendu difficile l'identification du virus. En culture cellulaire sur cellules de rein de singe ou cellules VERO en particulier, la présence du virus rubéoleux peut être révélée de façon indirecte par un test d'interférence, c'est-à-dire la résistance à la surinfection par un Entérovirus : l'effet cytopathogène des virus Coxsackie ou ECHO, ajoutés au milieu de culture contenant du virus rubéoleux, est inhibé . La croissance du virus de la rubéole peut également être révélée par des techniques d'immunofluorescence (IF)

[64]

.

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Immunologie Primo-infection Réponse immunitaire humorale La multiplication virale et sa dissémination dans l'organisme précède la maladie. La détection d'anticorps sériques dirigés contre le virus de la rubéole est donc possible quelques jours seulement après le début des symptômes

[10]

.

Des IgM spécifiques peuvent être mises en évidence dans le sérum, lors de la primo-infection, grâce aux techniques d'inhibition d'hémagglutination (RIH), IF, de radioimmuno-assay (RIA) et à des techniques immunoenzymatiques (ELISA) par immunocapture . L'immunocapture a comme avantage par rapport à la technique ELISA sandwich classique de ne pas être faussement positive à cause de la présence de facteur rhumatoïde, situation parfois rencontrée pendant la grossesse et source de faux positifs. Les IgM sont décelées dès le début de l'éruption, atteignent leur titre maximal aux alentours du 20e jour. Leur taux décroît ensuite rapidement et les IgM ne sont plus détectables en règle au-delà de 8 à 12 semaines après le début de l'éruption . Elles peuvent persister au-delà de ce délai en l'absence de toute réinfection. Des IgG sont détectées dans le sérum, 5 à 15 jours après le début de la maladie, que l'on utilise les réactions [64]

d'inhibition de l'hémagglutination, de neutralisation, l'IF, le RIA ou la réaction ELISA . En 15 à 30 jours, leur taux est maximal puis décline très progressivement sur plusieurs années pour atteindre un taux constant et en règle stable, conférant alors une protection prolongée à vie

[10]

(fig 1).

La réaction d'hémagglutination passive détecte des IgG plus tardivement, 15 à 50 jours après le début de l'éruption. Leur taux maximal n'est obtenu que 20 jours environ après. Ce dernier décline également lentement au cours des années ultérieures

[64]

.

Réponse immunitaire cellulaire L'immunité cellulaire qui se développe face à l'infection rubéolique peut être appréciée par des tests de transformation lymphocytaire, l'étude de la sécrétion d'interféron ou de facteurs inhibant la migration des

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[64]

macrophages ou de cytokines . Ainsi, les lymphocytes périphériques de sujets immuns réagissent plus précocement que ceux de sujets non exposés au virus de la rubéole.

Réponse immunitaire locale La réponse anticorps au niveau du nasopharynx, porte d'entrée de l'infection rubéolique, est constituée essentiellement d'IgA dont la persistance à ce niveau est remarquable par sa durée, au moins 1 an après la primo-infection

[64]

. La présence d'IgA muqueuses protégerait de la réinfection.

Réinfection Une réinfection est possible après exposition au virus de la rubéole chez des personnes redevenues susceptibles, lorsque le taux résiduel d'anticorps sériques a fortement diminué, attesté en particulier par des titres sériques inférieurs ou égaux au 1/64 avec la réaction RIH . Une élévation du taux des anticorps de type IgG peut être alors mise en évidence : la réplication virale est en règle vite bloquée, prévenant habituellement toute dissémination virale, et en particulier la virémie. Mais des réinfections donnant lieu à d'authentiques infections systémiques existent, y compris chez la femme enceinte . La présence d'IgM peut être rarement décelée à cette occasion. Le taux d'IgM est habituellement plus faible [83]

que lors d'une primo-infection rubéolique . Des techniques récentes cherchent à définir des critères immunologiques et biochimiques des IgG et des IgM antirubéoliques de façon à différencier les profils sérologiques de la primo-infection et de la réinfection rubéolique . Le test le plus intéressant est la mesure de l'avidité spécifique des IgG1 permettant de différencier primo-infection et réinfection

[127]

.

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Rubéole acquise ou postnatale Pathogénie Transmis par voie aérienne, le virus de la rubéole se multiplie d'abord dans le rhinopharynx puis le réseau lymphatique local. La réplication virale pendant cette première phase induit la synthèse d'IgA. Le virus diffuse ensuite au reste de l'organisme : la virémie, lors de la primo-infection rubéolique, est en effet constante et explique que le virus a pu être isolé de très nombreux sites de l'organisme

[52]

.

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La virémie précède de plusieurs jours le début des symptômes. Le virus a pu être isolé des leucocytes d'un [52]

. Le virus, lors d'une primo-infection rubéolique, peut enfant infecté jusqu'à 1 semaine avant l'éruption être isolé des ganglions, des conjonctives oculaires, des lésions éruptives, des reins, du liquide articulaire, des [10]

. La virémie disparaît, quand l'éruption apparaît, au moment où sont décelés des anticorps urines spécifiques : entre le 14e et le 18e jour après le contage. Mais l'excrétion virale pharyngée, support de transmission aérienne, persiste plus longtemps, habituellement 2 semaines et peut durer jusqu'à 5 semaines (fig 2). La protection acquise lors d'une infection naturelle est durable. Mais les réinfections sont possibles au bout de plusieurs années en cas de baisse du titre des anticorps protecteurs sériques. La réinfection naturelle entraîne alors une multiplication virale localisée aux voies aériennes supérieures. La virémie est rare grâce à la réaction immunitaire précoce de l'hôte. La virémie lors de l'infection rubéolique est responsable de l'infection placentaire chez la femme enceinte non immune.

Forme commune de la rubéole acquise ou postnatale [10]

Après le contage, la période d'incubation dure de 12 à 23 jours, en moyenne 18 jours . A la fin de cette période asymptomatique, au moment où la contagiosité est optimale, des adénopathies peuvent être retrouvées. La phase d'invasion prééruptive est brève et habituellement peu marquée. Lorsqu'elle existe, elle se caractérise par une fièvre modérée (38 à 38,5 °C), des myalgies, des sensations de malaise général. A cette phase, on peut palper des adénopathies. Il peut exister également un énanthème pétéchial du voile du palais (taches de Forscheimer). La phase d'état, dans sa forme complète, associe une éruption, de la fièvre et des adénopathies ●

[11]

.

L'éruption est un exanthème maculopapuleux non prurigineux. Classiquement, il est morbilliforme le premier jour, scarlatiniforme le deuxième jour et disparaît entre le troisième et le cinquième jour chez l'enfant.

Il débute au visage où les éléments éruptifs peuvent être confluents au niveau des joues. Le cuir chevelu n'est pas atteint par l'exanthème.

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L'éruption s'étend ensuite en 2 à 3 jours au reste du corps, au tronc et aux membres tout en respectant habituellement les paumes des mains et les plantes des pieds. L'éruption peut être associée à une conjonctivite ou à une minime rhinite et disparaît sans desquamation ni séquelles dyschromiques. ●

●

Les signes généraux sont inconstants et en règle transitoires : fièvre modérée durant 48 heures, sensations de malaise général. Seules les adénopathies sont les éléments constants du tableau clinique. Elles peuvent apparaître dès la fin de la période d'incubation (parfois dès le huitième jour de la période d'incubation) ou pendant la phase d'invasion. Elles sont électivement localisées aux régions rétro-auriculaires, cervicales postérieures ou sous-occipitales. Les ganglions sont habituellement indolores, mobiles, non inflammatoires. Ils peuvent persister plusieurs semaines. Une splénomégalie est inconstamment retrouvée.

La rubéole postnatale évolue en règle vers la guérison. La létalité est nulle en dehors des rares complications encéphaliques. L'immunité acquise à la suite de l'infection rubéolique est habituellement durable et protège en règle pour le reste de la vie d'une nouvelle infection rubéolique.

Formes inapparentes ou paucisymptomatiques La plupart des infections rubéoliques postnatales de l'enfant sont inapparentes, ou suffisamment peu [52]

. L'âge, au moment de symptomatiques pour ne pas être reconnues à la phase aiguë de la maladie l'infection rubéolique, conditionnerait pour une part la richesse du tableau clinique : les adolescents et les adultes jeunes encore réceptifs risquent une maladie avec des signes plus marqués ou avec des complications électives, notamment articulaires.

Réinfection rubéolique Les réinfections rubéoliques sont en règle asymptomatiques mais peuvent se révéler aussi par des signes cliniques semblables à ceux de la primo-infection rubéolique décrite . Eruption et arthrite aiguë ont même été rapportées en cas de réinfection rubéolique

[75]

.

Complications de la rubéole postnatale Les complications de la rubéole postnatale sont dans l'ensemble peu fréquentes et articulaires, ou rares à

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type de purpura thrombopénique ou de méningoencéphalite. La fréquence de ces complications a été estimée à l'occasion d'épidémies de cas de rubéole, mais du fait du nombre élevé des infections inapparentes, leur incidence au sein de la population réceptive reste mal évaluée.

Arthralgies ou arthrites Les atteintes articulaires, qui sont plus souvent des arthralgies que de véritables arthrites, ont surtout été rapportées chez les femmes jeunes, plus que chez les hommes jeunes. Chez les enfants et les adolescents, elles sont très rares. Ces arthrites seraient liées surtout à une multiplication virale active mise en évidence dans le liquide [52]

articulaire et la synoviale articulaire . La circulation de complexes immuns, même si le taux sanguin n'est pas apparu significativement plus élevé en cas d'atteintes articulaires , est incriminée. La fréquence de ces atteintes articulaires a été estimée à près de 10 % des cas symptomatiques lors d'une épidémie survenue au Japon en 1976-1977 jeunes

[133]

et jusqu'à un tiers des cas survenus chez des femmes

[52]

.

Elles sont contemporaines de l'éruption, ou surviennent au décours immédiat de celle-ci. Les articulations impliquées sont surtout celles des doigts, des genoux ou des poignets. Des atteintes articulaires prolongées ont été rapportées .

Purpura thrombopénique Les complications hémorragiques cliniques de la rubéole sont rares. Elles s'observent surtout chez l'enfant [52]

. L'incidence du purpura cutanéomuqueux est estimée à un cas pour 1 500 à 3 000 formes éruptives de rubéole . Il est la conséquence d'une thrombopénie sévère de mécanisme immunologique. Le saignement est parfois favorisé par des lésions de vascularite associée

[10]

. La purpura thrombopénique est habituellement

contemporain de la maladie éruptive, mais un cas survenu pendant la période d'incubation a été rapporté

[4]

A l'inverse, la survenue d'une thrombopénie modérée et non compliquée de saignements (et habituellement non détectée en pratique courante) est considérée comme beaucoup plus fréquente. Ces anomalies hématologiques surviennent quelques jours après le début de l'éruption. La thrombopénie disparaît habituellement au bout de 1 à 2 semaines sans complication clinique mais peut persister dans de rares cas

.

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plusieurs mois

[52]

.

Les complications hémorragiques, neurologiques, oculaires ou rénales suivies d'éventuelles séquelles fonctionnelles sont cependant possibles mais restent exceptionnelles . Un cas d'hémarthrose compliquant une thrombopénie sévère a été rapporté

[138]

.

Méningoencéphalites Le risque de survenue d'une méningoencéphalite a pu être à nouveau déterminé à l'occasion de deux épidémies récentes de rubéole de grande ampleur survenues au Japon en 1976-1977 à Fukuoka

[133]

et en

[87]

: l'incidence a été estimée à un cas d'encéphalite pour 4 700 cas symptomatiques de 1987 à Sasebo rubéole pour la première épidémie et à un pour 1 500 cas pour la seconde. Ces taux sont comparables à ceux déjà rapportés à l'occasion d'épidémies antérieures . Ces complications encéphaliques n'ont pas de particularité clinique permettant de les individualiser au sein des encéphalites virales l'ordre de 20 à 50 %

[2]

[46]

. La gravité de ces atteintes est très variable . La létalité rapportée serait de

.

D'autres types de complications neurologiques ont été rapportés : polyradiculonévrites de sévérité variable parfois associées à une méningoencéphalite myélopathie

[123]

[2]

, névrite optique

[144]

, panencéphalite progressive ,

.

Autres complications de la rubéole postnatale Des cas de myocardite , de péricardite aiguë

[88]

, de syndrome néphrotique

[44] [76]

, de troubles de rythme supraventriculaire

, d'entéropathie exsudative [110]

[49]

, de thyroïdite

[86]

, et d'hépatite aiguë

et d'angéite d'hypersensibilité symptomatique d'anémie hémolytique , de syndrome de Lyell été rattachés à l'occasion de cas ponctuels à une infection rubéolique récente.

[94]

Diagnostic de la rubéole postnatale Du fait de la fréquence des formes inapparentes et de l'absence de symptômes et de signes cliniques

ont

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caractéristiques de l'infection rubéolique, le diagnostic reste difficile sinon impossible sur des seuls arguments cliniques.

Diagnostic clinique différentiel Le clinicien est confronté en pratique au diagnostic étiologique d'une éruption ou d'une adénopathie cervicale ou d'arthralgies. ●

●

●

La survenue d'une éruption rubéolique peut faire évoquer d'autres diagnostics parmi lesquels, une mononucléose infectieuse, une rougeole atypique peu marquée, un mégamérythème épidémique, une entérovirose ou une adénovirose, plus qu'une scarlatine. La découverte d'adénopathies cervicales, notamment postérieures, amène le clinicien à envisager d'autres diagnostics, en particulier chez l'enfant, une primo-infection toxoplasmique ou une mononucléose infectieuse ou même une maladie des griffes du chat. La survenue d'arthralgies ou d'arthrite associée à une éruption morbiliforme chez l'enfant comme chez l'adulte doit faire évoquer une infection à parvovirus B19, mais aussi d'autres infections virales : une mononucléose infectieuse, et une adénovirose en particulier .

Comme il n'existe pas d'anomalie biologique spécifique à l'hémogramme (la plasmocytose sanguine parfois observée n'est pas spécifique de la rubéole), seules les techniques de diagnostic virologique, directes mais surtout indirectes, peuvent apporter une preuve irréfutable de l'infection rubéolique. Chez l'enfant non vacciné, cette preuve diagnostique permettra de définir son immunité ou à sa susceptibilité vis-à-vis du virus rubéoleux, information indispensable dans la perspective d'une éventuelle grossesse.

Isolement viral La mise en évidence du virus, par culture cellulaire, à partir d'un prélèvement de gorge ou d'urines est possible mais difficile. Mais cette méthode est coûteuse, impose un temps de réponse lié aux difficultés des cultures cellulaires pour ce virus et on risque de ne pas avoir de réponse formelle par cette technique. L'isolement viral n'est donc pas une technique concevable en routine chez l'enfant suspect d'infection rubéolique. Il est à réserver clairement aux suspicions de rubéole congénitale ou aux rares complications graves de la rubéole postnatale, qui imposent la mise en route de toutes les méthodes diagnostiques disponibles. Cette démarche de recherche virale ne se conçoit de toute façon qu'en complément des techniques de diagnostic sérologique qui restent la méthode de référence pour un diagnostic étiologique de certitude.

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Diagnostic sérologique ●

La recherche des anticorps rubéoliques (IgM et IgG) dans le sang total prélevé sur tube sec, à jeun ou loin des repas, du fait des inhibiteurs lipoprotéiques non spécifiques peut se faire par de nombreuses [61]

●

. Les plus couramment utilisées en pratique clinique sont les RIH, technique de méthodes référence, et les techniques immunoenzymatiques (ELISA), plutôt que les tests d'agglutination passive au latex sensibilisé aux antigènes rubéoliques ou les tests d'hémolyse radiale simple en gélose. Les réactions d'inhibition de l'hémagglutination et les réactions immunoenzymatiques détectent à la fois la présence d'IgG et d'IgM. La mise en évidence d'IgG, sur un seul sérum, n'atteste que d'une immunité acquise éventuelle vis-àvis du virus rubéoleux. Les taux protecteurs d'anticorps rubéoleux admis sont d'au moins 1/64. Les taux résiduels après infection naturelle peuvent être plus bas. Un titre d'anticorps inférieur au 1/8 [10]

. amène à considérer la personne comme susceptible Un seul titre, même très élevé, ne suffit pas au diagnostic d'infection rubéolique aiguë car un taux élevé d'IgG peut persister longtemps au décours d'une rubéole. En fait, quelle que soit la technique choisie, RIH ou ELISA, les résultats ne doivent plus être rendus sous forme de titre, mais par rapport au standard international de référence des IgG rubéoliques, les seuils de sensibilité de ces différentes techniques sont de 40 à 42 UI/mL pour la RIH, 11 UI/mL pour ELISA, 9 à 11 UI/mL pour l'agglutination de particules de latex sensibilisées. Selon le CDC (Centers for Disease Control, Atlanta) Etats-Unis, le niveau minimal indiquant l'existence d'une immunité protectrice [43]

●

●

. est estimé à au moins 15 UI/mL La preuve de l'infection rubéolique aiguë nécessite donc l'examen de deux sérums, prélevés à au moins 15 jours d'intervalle et analysés en même temps dans le même laboratoire d'analyse avec la même technique : ❍ le premier sérum doit être prélevé dès la suspicion clinique de rubéole ou au plus vite après le contage suspecté ; ❍ le deuxième prélèvement doit être réalisé 10 à 15 jours après l'éruption ou 3 à 4 semaines après le contage chez un sujet considéré comme susceptible au vu du premier titre d'anticorps. Ainsi, seule la démonstration d'une séroconversion ou d'une élévation significative du titre de ces anticorps, d'au moins quatre dilutions, confirme l'infection rubéolique aiguë en cours. L'infection rubéolique aiguë est associée à l'apparition d'IgM. Leur présence est la preuve d'une infection rubéolique récente, qu'il s'agisse d'une primo-infection ou plus rarement d'une réinfection éventuelle encore difficile à affirmer en pratique courante. La mesure du test d'avidité des IgG doit être pratiquée dans ce cas. Les IgM doivent donc également être recherchées, en même temps que les IgG, dès la suspicion clinique de rubéole ou lors d'un contage rubéoleux chez la femme enceinte ou en cas de suspicion de rubéole congénitale. Cette recherche est en pratique maintenant toujours couplée à la recherche d'IgG, sauf si l'on ne cherche à évaluer que la réceptivité d'une sujet (dans la perspective de le vacciner).

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Du fait de l'importance du diagnostic sérologique d'infection pendant la grossesse (la décision d'interruption de grossesse peut en découler), il faut insister sur la nécessité d'un diagnostic de certitude, reposant sur les dosages d'IgM, d'IgG avec mesure du test d'avidité des IgG en cas de doute, et la réalisation de plusieurs contrôles et plusieurs techniques avant de proposer en fonction du risque une éventuelle interruption de grossesse.

Traitement Il n'existe pas de traitement étiologique curatif de l'infection rubéolique. Seuls des traitements symptomatiques peuvent être proposés à l'enfant : antipyrétiques et antalgiques à base d'aspirine ou de paracétamol en cas de fièvre gênante ou d'arthralgies. L'interféron a été évalué en cas d'arthralgies chroniques

[5]

.

La survenue de complications graves, hémorragiques ou encéphaliques, justifient des investigations diagnostiques complètes et une prise en charge thérapeutique symptomatique adaptée aux signes de gravité constatés : administration de plaquettes en cas de purpura cutanéomuqueux si le taux de plaquettes est inférieur à 30 000/mm3, prévention anticomitiale et assistance cardiorespiratoire au besoin en cas d'encéphalite grave. Le traitement de la rubéole reste essentiellement préventif grâce à la vaccination généralisée.

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Rubéole congénitale Données épidémiologiques récentes Alors que l'on croyait le problème de la rubéole congénitale résolu, les données épidémiologiques récentes contredisent cette estimation. En effet, alors que les statistiques montraient une baisse constante de l'incidence des cas de rubéole congénitale dans la plupart des pays riches , des études sur les 5 dernières années démontrent une augmentation de ces infections. Ainsi l'incidence de cette maladie sur 19 régions d'Europe

[35]

entre 1980 et 1986 était estimée à 25 cas sur 1 458 126 enfants nés vivants, soit une baisse [29]

rapportait une diminution de 3,50 à 0,41/100 000 naissances. Un travail identique aux Etats-Unis notable des cas entre la période de 1970 à 1979 (106 cas par an) et la période de 1980 à 1985 (20 cas par [30]

montrant que 86 % des fillettes an). On peut rapprocher ces résultats de ceux réalisés en Australie d'âge scolaire sont vaccinées et que le nombre de cas par an de rubéole congénitale se situe à trois pour 10 000 naissances. Sans se situer au niveau de l'incidence des pays en développement (218 cas pour 100 000

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naissances au Panama,

[115]

on constate aux Etats-Unis une résurgence des cas de rubéole congénitale [77]

. Il est à ce jour depuis les années 1990 puisque 21 cas ont été répertoriés durant l'année 1990-1991 difficile d'expliquer ces constatations. Bien que très efficace, la vaccination rubéolique n'assure pas une protection absolue comme le démontrent des observations récentes de rubéole congénitale indiscutable chez des femmes correctement immunisées . [16]

L'observation rapportée par Braun et al est à ce sujet très évocatrice. Il s'agit d'un nouveau-né à terme qui présente peu de temps après la naissance, des signes cliniques évocateurs d'une rubéole congénitale avec purpura pétéchial, hépatosplénomégalie, thrombocytopénie. Le bilan malformatif retrouve une atteinte cardiaque, des calcifications intracérébrales périventriculaires. Le diagnostic sérologique ne prête pas à discussion tout comme l'isolement en culture du virus rubéolique au niveau du pharynx et des urines. Sa mère avait été vaccinée à trois reprises contre la rubéole. Son mari a contracté la rubéole lors d'une épidémie à l'armée et l'a transmise à son épouse lors d'une visite durant la grossesse. Celle-ci a présenté une éruption peu évocatrice et non fébrile. Son statut immunologique vis-à-vis de la rubéole ne s'est pas modifié de façon significative durant la grossesse.

Risques de l'infection rubéolique en fonction de l'âge gestationnel La survenue d'une rubéole durant la grossesse a des conséquences variables selon la date de la contamination . C'est durant le 1er trimestre que les risques encourus par le foetus sont les plus importants. Il convient à ce titre de distinguer les risques d'infections et de malformations. En effet la transmission du virus au foetus survient dans 80 % des cas aux deux périodes de contamination extrême : les 12 premières semaines et la fin de gestation. L'incidence des anomalies congénitales n'est pas superposable à ces deux périodes puisque de 15 à 25 % de malformations en cas de rubéole maternelle dans les 3 premiers mois, elle passe à 1 à 2 % pour le cinquième mois pour devenir quasi nulle ensuite. La gravité de ces malformations suit ce schéma transmissionnel dans la première partie de la grossesse avec des atteintes graves et multiples si l'infection survient avant 11 semaines et des malformations souvent isolées ensuite. Il faut noter que les anomalies cérébrales et de l'oreille interne peuvent survenir jusque vers la 18e semaine. La sévérité de l'infection précoce s'explique par la fragilité des cellules embryonnaires vis-à-vis de la croissance intracellulaire du virus et par la production foetale tardive d'anticorps qui ne débute que vers la 9e10e semaine et à la 20e semaine pour les IgM. Le placenta, où l'on peut isoler le virus en début de grossesse, devient de plus en plus résistant au passage de celui-ci, à mesure que progresse la grossesse.

Malformations de la rubéole congénitale

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Les conséquences de l'infection rubéolique sont très différentes selon le stade de la grossesse et la date de contamination. Nous n'insisterons pas sur la fréquence des avortements spontanés en cas d'atteinte dans les 8 premières semaines. En cas d'infection très précoce, le virus de la rubéole induit des malformations chromosomiques (cassures). Très schématiquement, on peut opposer l'atteinte précoce responsable d'un syndrome malformatif complexe et grave des contaminations tardives après la 20e semaine responsables de malformations foetales évolutives. En effet une caractéristique essentielle de l'infection rubéolique in utero est la persistance très longue du virus dans l'organisme pouvant entraîner des manifestations tardives bien après la naissance. Des perturbations de la régulation immunitaire expliquent probablement le développement de maladies autoimmunes retardées

[142]

. Il est en particulier établi que les nourrissons atteints ont une diminution de la [80]

. Par ailleurs, les lésions production d'anticorps de type IgG contre les protéines E1 et C du virus placentaires notamment vasculaires sont responsables de nécrose et de troubles de la croissance cellulaire induisant fréquemment un retard de croissance intra-utérin . La figure 2 illustre l'éventail et leur fréquence respective des malformations susceptibles d'être rencontrées en cas de rubéole maternelle. Il n'est pas inutile de rappeler que l'expression symptomatique de la rubéole congénitale est très variable selon les cas. Ainsi on peut diagnostiquer une rubéole congénitale : ●

en période néonatale, devant la constatation d'une symptomatologie évocatrice associant : un purpura pétéchial (thrombopénie centrale), une hépatomégalie par hépatite avec ictère, une splénomégalie, une encéphalite et plus rarement un exanthème, une myocardite d'extrême sévérité, une péritonite [107]

●

●

. La constatation d'anomalies osseuses métaphysaires (bandes claires) constitue un méconiale élément de poids en faveur du diagnostic de rubéole congénitale. L'ensemble de cette symptomatologie peut être isolée ou associée au cortège malformatif ; chez le nourrisson, parfois l'enfant plus grand devant l'existence d'une malformation cardiaque, oculaire , une surdité de perception, une atteinte du système nerveux central ; après 3 à 6 mois parfois plus tard devant des manifestations de pneumonie interstitielle, de diarrhée chronique, d'une hépatosplénomégalie avec thrombopénie parfois associée à un déficit profond en IgG et IgA avec augmentation des IgM. Des complications évolutives à distance ont été rapportées quelquefois dans la deuxième décennie. Il s'agit souvent de pathologie endocrinienne à type de diabète insulinodépendant, d'une insuffisance pancréatique exocrine, d'une thyroïdite, d'un hypopituitarisme, etc. .

Diagnostic d'une rubéole congénitale Le diagnostic repose en grande partie sur le dosage d'anticorps spécifiques mais la recherche du virus est également envisageable.

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En anténatal , par prélèvement de sang foetal à partir de la 22e semaine, on peut doser les IgM spécifiques antirubéoliques par immunocapture. La coexistence d'anomalies biologiques avec anémie, thrombopénie, augmentation des LDH (lacticodéshydrogénase) et des γGT (gamma-glutamyl-transpeptidase) viennent renforcer le diagnostic. La recherche de l'ARN viral (par hybridation) sur biopsie chorionique un diagnostic plus précoce. Elle n'est pas encore de pratique courante.

[32]

permettrait

A la naissance et durant les premiers mois, le diagnostic biologique repose sur la recherche du virus en culture sur prélèvement pharyngé, urinaire ou sur le liquide céphalorachidien. Le virus peut être présent sur ces sites pendant 6 mois ou davantage et représente une source de contamination pour l'entourage. Le diagnostic sérologique est faussé par la présence d'anticorps maternels. Ainsi durant la période néonatale, la positivité d'une réaction RIH ne signifie pas qu'il s'agit d'une rubéole congénitale puisque cette positivité peut être due aux anticorps transmis par la mère. Seule la recherche d'anticorps spécifiques de type IgM identifiés par technique ELISA permet d'affirmer le diagnostic. Après l'âge de 6 mois et la disparition des anticorps maternels la positivité de la réaction RIH prouve la survenue d'une rubéole mais ne permet pas d'affirmer l'existence d'une contamination anténatale. Toutefois en cas de rubéole congénitale, les anticorps de type IgM persistent beaucoup plus longtemps (1 an ou plus) que lors d'une rubéole postnatale.

Conduite à tenir devant une suspicion de rubéole durant la grossesse Compte tenu de la gravité du syndrome malformatif dans une rubéole congénitale, toute suspicion de rubéole survenant durant une grossesse doit conduire à la pratique d'examens biologiques rapprochés avec au moindre doute une décision d'avortement thérapeutique. La morbidité et le taux de malformations sont fonction de la date du contage maternel. Il est certain que la majorité des enfants atteints d'une rubéole congénitale garde des séquelles parmi lesquelles la surdité, l'atteinte oculaire ou cardiaque, le retard des acquisitions psychomotrices sont la source d'un polyhandicap nécessitant parfois le placement de ces enfants en institut spécialisé. Toute sérologie négative en début de grossesse doit être contrôlée 1 mois à 1 mois et demi plus tard pour être sûr de l'absence de contamination précoce. Si cette sérologie se positive, une interruption de grossesse doit être systématiquement proposée. En cas de positivité de premier dosage, le titre d'anticorps ne permet pas de préjuger de l'antériorité de l'immunisation. Une deuxième sérologie ne sera envisagée que devant la survenue d'une éruption suspecte ou en cas de contage probable. S'il existe une élévation significative du titre des anticorps (multiplication par 4 ou plus) entre ces deux prélèvements, il faut rechercher les IgM spécifiques dont la présence pourrait

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contribuer à distinguer une primo-infection d'une réinfestation. Dans cette deuxième situation, le recours à un prélèvement foetal peut être justifié. Compte tenu de la cinétique des anticorps dans la rubéole, en cas de suspicion de contage pendant la grossesse, situation de plus en plus fréquente, le premier sérum doit être prélevé le plus tôt possible, dès l'événement motivant la consultation (contage), le deuxième prélèvement à une date permettant d'obtenir le titre maximal ou une élévation significative du titre, c'est-à-dire, chez un sujet séronégatif, 3 à 4 semaines après le contage (durée de l'incubation plus délai nécessaire à la montée significative du titre des anticorps). En revanche, si une femme enceinte rapporte une notion de contage possible plusieurs semaines auparavant, un titre élevé et stable à l'examen des deux sérums ne permet pas d'éliminer une infection actuelle car il peut correspondre au plateau de la courbe. Le « sérodiagnostic standard » est alors en défaut. La recherche d'IgM sera elle aussi en défaut 5 à 8 semaines après le contage, et tout diagnostic rétrospectif impossible. Ceci doit faire souligner l'importance du partenariat entre biologistes et cliniciens pour une bonne interprétation de ces sérologies. On ne soulignera non plus jamais assez l'importance du traitement préventif de la rubéole congénitale qui repose essentiellement sur le dépistage des femmes séronégatives et leur vaccination. Signalons à cette occasion l'innocuité pour le foetus (encore jamais mise en défaut) d'une vaccination accidentelle durant la grossesse qui n'est pas justiciable d'une interruption thérapeutique .

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Prévention de la rubéole Elle repose essentiellement sur la vaccination. La séroprévention n'est efficace qu'inconstamment, et l'isolement le plus souvent inopérant ; en effet la plupart des contages se font à partir d'infections asymptomatiques ou non encore symptomatiques, à l'exception de la rubéole congénitale, qui reste longtemps très contagieuse.

Séroprévention C'est l'immunisation passive, par injection intramusculaire (IM) d'immunoglobulines. Les immunoglobulines polyvalentes, le plus utilisées, représentaient le seul geste préventif possible avant la vaccination, proposé aux femmes enceintes exposées. Elles apportaient une protection, à condition d'être suffisamment riches en anticorps spécifiques et d'être administrées à fortes doses (20 à 30 mL). Mais les nombreux échecs documentés, avec survenue de rubéole congénitale consécutive ou non à une infection symptomatique de la mère, ont fait renoncer à ce type de prévention, même lorsqu'on disposait d'immunoglobulines spécifiques

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hyperimmunes, qui ne suffisaient pas à garantir une protection . La seule indication actuelle des immunoglobulines est la femme enceinte exposée à une contamination en début de grossesse et refusant l'avortement.

Vaccination Les vaccins contre la rubéole actuellement en usage sont tous des vaccins vivants atténués, distribués depuis [101]

. Les deux premiers vaccins initialement 1969, très largement utilisés dans les pays industrialisés distribués, HPV 77 et Cendehill ont été abandonnés au profit de la souche Wistar RA 27/3, mise au point par [104]

, isolée en 1965, atténuée et préparée sur cellules diploïdes humaines (fibroblastes Plotkin et son équipe de poumon foetal). Reconnu finalement comme le plus efficace et le mieux toléré, ce vaccin est le plus largement utilisé dans le monde. D'autres souches vaccinales sont utilisées au Japon et en Chine. Le vaccin RA 27/3 contient en principe au moins 1 000 PFU par dose. Lyophilisé, il se conserve au moins 5 ans au réfrigérateur (à + 4 °C) et à l'abri de la lumière. Une fois réhydraté (avec de l'eau distillée), il faut l'utiliser dans les 8 heures. Il est injecté par voie IM ou sous-cutanée (SC). La voie nasale, expérimentée dans le but de renforcer la réponse en IgA sécrétoires, n'a pas été retenue, en raison d'un risque élevé d'échecs [103]

.

Le vaccin contre la rubéole est administré seul ou, le plus souvent, combiné aux vaccins contre la rougeole et les oreillons (vaccins bivalents RR ou RO, vaccins trivalents ROR). Il peut être injecté simultanément à divers vaccins inertes injectables : anatoxines, vaccin poliomyélitique inactivé, vaccin coquelucheux, vaccin Hib (Haemophilus influenzae B), ainsi qu'au vaccin polio oral. Ces associations ne modifient ni la tolérance, ni la réponse immunitaire .

Réponse immunitaire et protection Le vaccin RA 27/3 est remarquablement immunogène. Une dose unique induit une réponse humorale, décelable après 3 semaines, chez plus de 95 % (souvent 99 à 100 %) des vaccinés initialement séronégatifs . Cette réponse implique d'abord des IgM, qui culminent autour du 30e jour pour décroître ensuite ; puis des IgG, qui vont persister longtemps tout en diminuant très lentement. La réponse immunitaire à une dose unique de vaccin est analogue à celle consécutive à l'infection naturelle, tout en étant d'un niveau un peu moins élevé, et probablement un peu moins durable. Le vaccin injectable induit aussi des IgA sécrétoires, mais celles-ci sont transitoires, et il ne semble pas qu'elles soient suffisantes pour jouer un rôle dans la protection. Une réponse cellulaire a été mise en évidence

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(prolifération lymphoblastique, activation des lymphocytes T cytotoxiques)

[103]

.

Mesurée par des études cas-témoins ou par inoculation du virus sauvage à des volontaires, la protection [57]

vaccinale obtenue contre la maladie par une seule dose de vaccin est élevée, de l'ordre de 94 à 97 % et elle persiste longtemps. Elle apparaît 2 à 3 semaines après la vaccination. Avec le recul dont on dispose, elle se maintient pendant les 15 à 21 années suivant la vaccination . Elle est encore de 94 % après 16 ans dans [27]

. Mais cette protection n'exclut pas le risque de réinfection asymptomatique une récente étude suédoise par le virus sauvage, habituellement sans virémie, avec parfois une réapparition des IgM. Ce risque de réinfection, qui paraît lié à un faible titre d'anticorps circulants, peut atteindre 10 % des vaccinés exposés [12]

, il était beaucoup plus élevé avec les autres souches vaccinales. Il pourrait exposer au risque de rubéole congénitale, surtout par l'intermédiaire de la virémie .

Contagiosité L'infection résultant de la vaccination induit une virémie décelée entre le 7e et le 11e jour, en fait inconstante. Une excrétion pharyngée du virus-vaccin a aussi été mise en évidence, entre les 7e et 21e jours, laissant supposer une éventuelle contagiosité. En réalité, le virus est excrété en faible quantité, et aucune des études réalisées sur la contagiosité des vaccinés n'a observé une transmission aux sujets-contacts séronégatifs, à l'exception d'un cas

[103]

.

Effets indésirables La vaccination rubéolique est dans l'ensemble bien tolérée

[8]

. Les effets secondaires sont dépendants de

l'âge auquel la vaccination est administrée. Pratiquement inexistants chez les enfants s'observent chez les adolescents et plus encore chez les adultes.

[99]

, ceux-ci

Une réaction clinique postvaccinale, passagère et bénigne, contemporaine de la virémie, s'exprime à des degrés divers, du 5e au 14e jour, par de la fièvre, des céphalées, une éruption, des adénomégalies . Elle s'observe presque uniquement chez l'adulte, jusqu'à une fois sur deux. Les complications postvaccinales sont celles que l'on attribue à la rubéole elle-même, à une moindre fréquence. Ce sont surtout des complications articulaires, arthralgies et arthrites aiguës ou subaiguës, localisées préférentiellement aux doigts, et aux genoux, moins souvent aux poignets et aux coudes, survenant dans les 6 semaines suivant la vaccination, guérissant en principe sans séquelle. Leur fréquence,

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presque nulle chez les enfants et adolescents (inférieure à 1 %) s'élève chez l'adulte à des taux différents d'une étude à l'autre : de 5 à 15 % , jusqu'à plus de 50 % . Les femmes sont au moins deux fois plus touchées que les hommes. Le problème le plus préoccupant est celui des complications articulaires récurrentes ou chroniques, attribuées surtout à la souche HPV 77, heureusement plus rares avec le vaccin RA 27/3. Quelques cas ont été rapportés . A côté d'arthrites persistantes, ont été décrits des épisodes récurrents de gonflement douloureux des genoux, ou d'arthrites tenaces, pouvant débuter longtemps après la vaccination, et pouvant persister plusieurs années. En fait, l'imputabilité de ces formes chroniques et/ou tardives à la vaccination peut prêter à discussion. La pathogénie des complications articulaires implique plus le rôle du virus, isolé de la synoviale et des lymphocytes circulants, que celui de complexes immuns circulants, inconstamment retrouvés dépression de l'immunité à médiation cellulaire a aussi été observée

[103]

virémie chronique, a suivi une vaccination administrée en post-partum

[31]

. Une

. Un cas d'arthrite prolongée, avec

[130]

. [90]

Le purpura thrombopénique, complication connue de la rubéole, succède rarement à une vaccination . Une enquête américaine situe sa fréquence à environ un cas pour 1 million de vaccinations, généralement combinées à d'autres vaccins

[67]

. Ceci conduit à s'interroger sur la causalité de ces rares cas de purpura. [67]

Diverses neuropathies ont été observées dans les suites proches ou éloignées de la vaccination : radiculite, radiculonévrite, paresthésies, syndrome du canal carpien, névrite optique, myélite transverse, Guillain-Barré

[111]

. Ce sont des cas rares, isolés. L'imputabilité du virus-vaccin est loin d'être prouvée

[103]

.

Le risque d'embryopathie après vaccination en début de grossesse par ce virus-vaccin vivant potentiellement tératogène (et assez souvent retrouvé dans le placenta), est resté jusqu'à présent théorique, évalué entre 1 et 4 %. En effet, chez plus de 1 000 enfants nés de mères vaccinées par inadvertance en début de grossesse, aucun cas de rubéole congénitale, en particulier de malformation, n'a été observé .

Contre-indications La grossesse reste une contre-indication de principe à ce vaccin viral vivant, surtout pendant le 1er trimestre. Une contraception est recommandée pendant les 3 mois qui suivent la vaccination (en France pendant le mois [59]

. Mais comme le risque réellement observé est encore considéré précédent et les 2 mois suivants) comme nul, l'interruption de la grossesse en cours n'est pas médicalement justifié . La vaccination des

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femmes séronégatives aussitôt après l'accouchement reste recommandée malgré le passage occasionnel du virus dans le lait maternel

[78]

, qui ne semble pas avoir de conséquence préoccupante.

L'immunodépression ne contre-indique la vaccination que lorsqu'elle est sévère : chimiothérapie récente, corticothérapie de plus de 2 semaines à doses élevées (plus de 2 mg/kg). L'infection asymptomatique à virus de l'immunodéficience humaine (VIH), et même le sida (syndrome d'immunodéficience acquise) déclaré, ne [23]

sont pas des contre-indications . Les immunoglobulines humaines doivent être évitées dans les 3 mois qui précèdent et dans les 2 semaines qui suivent la vaccination. L'anaphylaxie à la néomycine (contenue dans le vaccin) contre-indique la vaccination, ainsi que l'anaphylaxie à l'ovalbumine, quand on utilise le vaccin triple associé

[104]

.

Stratégies vaccinales L'objectif de la vaccination contre la rubéole est particulier : c'est la prévention de la rubéole congénitale, qui repose sur la protection de toute grossesse contre un risque de contamination, qu'il s'agisse d'infection primaire ou même de réinfection. Deux volets sont nécessaires pour obtenir cette protection : l'immunisation de l'ensemble des femmes en âge de procréer, de préférence avant la puberté, et l'interruption de la transmission, par suppression du réservoir, c'est-à-dire par l'immunisation précoce de l'ensemble des enfants . Le programme européen initial, mis en place en 1969-1970, s'était limité à la vaccination sélective des adolescentes (de 11 à 13 ans) avec une vaccination de rattrapage des femmes en âge de procréer, combiné à un dépistage systématique prénuptial et prénatal des séronégatives. Mal appliqué en France, ce programme [115]

sélectif a échoué et a dû être abandonné, à quelques exceptions près même dans les pays où il a été mieux appliqué, comme la Grande-Bretagne. En effet la vaccination a manqué de nombreuses femmes en âge de procréer et le maintien du réservoir de virus (représenté surtout par les enfants et aussi les hommes, exclus du programme), a continué à contaminer les femmes enceintes non immunes, surtout lors de bouffées épidémiques, dont le risque a augmenté. C'est donc le programme américain de vaccination généralisée des jeunes enfants des deux sexes, lancé aux Etats-Unis dès 1970 avec l'objectif d'éliminer la rubéole, qui a finalement été adopté par la plupart des pays qui ont entrepris de vacciner. La France l'a mis en oeuvre en 1983, sous la forme d'une vaccination bivalente rougeole-rubéole, puis à partir de 1986, de la triple vaccination ROR à l'âge de 12 mois, prise en charge par la Sécurité sociale en 1989. Ce programme est complété

[59]

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par une vaccination de « rattrapage », à l'âge de 6 ans, des enfants non encore vaccinés ; par une deuxième étape vaccinale ; celle-ci est jusqu'à présent réservée en France et au Royaume-Uni aux écolières de 11 à 13 ans (revaccination, ou rattrapage des filles non encore vaccinées) ; dans plusieurs pays, elle est appliquée systématiquement à l'ensemble des filles et garçons, sous la forme d'une deuxième dose de ROR, à l'âge de 12-13 ans en Scandinavie, à 9 ans aux Pays-Bas, à 6 ans aux Etats-Unis et en Finlande ; par la vaccination des femmes en âge d'avoir des enfants, dont la plupart n'ont pas encore été atteintes par le programme actuel ; les adolescentes et les jeunes adultes peuvent être vaccinées sans sérologie préalable, à l'occasion, par exemple, d'une prescription de contraception ; c'est là une excellente occasion de protéger une éventuelle future grossesse contre le risque de rubéole ; par la surveillance sérologique des femmes enceintes, suivie de la vaccination (encore souvent négligée) des séronégatives aussitôt après l'accouchement (sur les 12 cas de rubéole congénitale enregistrés en France en 1992-1993, quatre cas concernaient des grossesses multipares) ; [55]

par la vaccination des personnels féminins exposés à un risque de contamination professionnelle (soignantes, enseignantes), et de certaines collectivités de jeunes adultes (dont les recrues militaires) ; par des vaccinations ponctuelles collectives en cas d'épidémie.

Les résultats de ce programme visant à la fois la lutte contre la transmission et la protection immunitaire des femmes, ont été très positifs. L'incidence de la rubéole congénitale dans les pays vaccinés a beaucoup diminué . Mais le risque d'épidémie demeure, et la recrudescence actuelle est préoccupante. Une proportion non négligeable de femmes enceintes non immunes, qu'elles soient non vaccinées ou qu'elles aient perdu leur immunité, sont encore exposées à une primo-infection ou à une réinfection, le réservoir de virus restant suffisamment important pour les menacer d'une contamination. La couverture vaccinale n'est pas encore satisfaisante. Aux Etats-Unis, une enquête fédérale récente (19911992) a révélé, à l'âge de 24 mois, pour le ROR, une couverture vaccinale moyenne de 69 %, variant de 52 à [146]

80 % ; à l'entrée à l'école primaire, pour laquelle le ROR est exigé, la couverture s'élève à 98 % . En France, la couverture vaccinale de la vaccination rubéole progresse ; mais elle n'a pas encore atteint 80 % à 24 mois, elle serait comprise entre 65 et 70 % à 6 ans Seine-Saint-Denis

[89]

[59]

. A 11-13 ans, elle était de 24 % en 1989 en

de 59 % en 1990-1991 en Indre chez les filles (contre 9 % chez les garçons)

[15]

.

Surveillance épidémiologique - Evaluation - Information La surveillance clinique de la rubéole endémique est difficile, étant donné le grand nombre de cas asymptomatiques ou peu caractéristiques. Les bouffées épidémiques sont plus facilement mises en évidence, [41]

, soumis à une surveillance notamment dans certaines collectivités, en particulier le milieu militaire épidémiologique qui lui confère un rôle de sentinelle et de système d'alerte.

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La surveillance active de la rubéole congénitale et de la rubéole de la femme enceinte a été mise en place en France depuis 1976, basée sur les données recueillies auprès des laboratoires hospitaliers par le réseau Renarub, confié maintenant au réseau national de Santé publique . La surveillance de la séroprévalence des femmes en âge de procréer est essentiellement basée sur la sérologie systématique des femmes enceintes, dont les résultats devraient être mieux exploités, notamment à partir du carnet de santé. La surveillance de la couverture vaccinale est indispensable, à 2 ans (par le certificat médical du 24e mois), à 6 ans (à l'entrée à l'école primaire), et à 11-13 ans. Un renforcement du programme est nécessaire, à tous les niveaux. Il implique un effort accru d'information et de sensibilisation des professions de santé et du public. La couverture vaccinale des nourrissons pour le ROR doit atteindre 95 %. L'application d'une deuxième dose de vaccin de préférence triple associé (ROR) à l'ensemble des préadolescents des deux sexes devrait être envisagée, selon la politique déjà appliquée dans plusieurs pays avancés

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Plan de l'article

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Plan de l'article

© 1996 Elsevier, Paris. Tous droits réservés.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Henri Laurichesse, André Labbé, Hélène Lafeuille, Michel Rey. Rubéole. EMC (Elsevier Masson SAS), Pédiatrie - Maladies infectieuses, 4-290-A-20, 1996

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Pédiatrie - Maladies infectieuses [4-295-A-10]

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Vincent Descamps : Chef de clinique-assistant, docteur en virologie Fabrice Bouscarat : Chef de clinique-assistant Catherine Picard-Dahan : Praticien hospitalier Service de dermatologie, groupe hospitalier Bichat-Claude-Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75877 Paris cedex France

Résumé Les infections par les virus Herpes simplex (HSV) sont un problème de santé publique majeur. La prévalence des infections à HSV-1 et 2 est élevée et continue à progresser pour le HSV-2. L'infection latente par ces virus, dont le mécanisme reste encore incompris, constitue un réservoir de virus inaccessible. L'épidémie du syndrome de l'immunodéficience acquise (sida) rappelle la fréquence, le caractère extensif, chronique et volontiers atypique des infections à HSV chez les patients atteints d'un déficit de l'immunité cellulaire. Malgré les succès thérapeutiques incontestables obtenus avec les agents antiviraux dominés par l'aciclovir, l'apparition de souches résistantes et l'absence d'action de ces traitements sur l'infection latente imposent le développement de nouvelles molécules et de nouvelles voies thérapeutiques. La mise au point de vaccins antiherpétiques est encouragée par les résultats de récentes études cliniques.

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Plan

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Caractères généraux des virus Herpes simplex (+) Épidémiologie Manifestations cliniques (+) Diagnostic des infections à Herpes simplex virus (+) Traitement des infections à Herpes simplex virus (+) Conclusion

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Caractères généraux des virus Herpes simplex Classification [62]

Les HSV-1 et 2 appartiennent à la famille des Herpesviridae . Ils forment avec le virus varicella zoster, le cytomégalovirus, le virus Epstein-Barr (EBV), les virus HHV-6 et HHV-7 (human Herpes virus) associés à l'exanthème subit et l'HHV-8 ou KSHV (Kaposi sarcoma Herpes virus), récemment découvert, les huit membres de la famille des Herpesviridae responsables d'infection chez l'homme. Ces virus (au moins pour les sept premiers, le KSHV n'étant pas encore caractérisé) ont en commun une structure identique et ont la capacité d'établir une infection latente et de se réactiver

[62]

.

Les HSV-1 et 2 appartiennent, avec le virus varicelle-zona, au sous-groupe des alpha-Herpesvirus en raison de leur neurotropisme commun. L'homme et le chimpanzé sont les deux hôtes naturels des HSV-1 et 2.

Structure virale

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Le virion du HSV contient quatre éléments : ● ● ● ●

le « core », fait d'une formation protéique fibrillaire autour de laquelle est enroulé le génome viral ; la capside protéique icosadeltaédrique composée de 150 hexamères et de 12 pentamères ; le tégument qui entoure la capside ; l'enveloppe qui provient de la membrane nucléaire de la cellule infectée et qui présente à sa surface des projections

[62]

.

Sur les 33 polypeptides structuraux (VP) identifiés, 11 sont localisés à la surface du virion et au moins dix sont glycosylés. Alors que certaines glycoprotéines sont spécifiques du type HSV-1 ou HSV-2 (antigènes spécifiques), d'autres sont communes (antigènes communs) expliquant la difficulté de différencier l'infection par ces deux virus par les techniques sérologiques classiques. Le génome viral est composé d'une molécule d'acide désoxyribonucléique (ADN) double brin linéaire de 152 000 paires de bases. Le génome HSV-1 est complètement séquencé. Il présente au total 72 phases ouvertes de lecture. Il est formé de deux parties baptisées L (long) et S (short) liées de façon covalente. Chaque composant est flanqué de part et d'autre par des extrémités inversées répétées. Quatre combinaisons d'isomères sont décrites. Il existe un grand degré d'homologie entre les génomes HSV-1 et 2 avec environ 50 % de séquences hautement conservées.

Physiopathologie De la primo-infection à l'infection latente Il est admis que l'infection est causée par l'inoculation du virus par une brèche de l'épithélium cutané ou des muqueuses . Le cycle réplicatif viral commence par l'attachement de l'enveloppe par l'intermédiaire des glycoprotéines de membrane sur des dérivés héparan sulfate de la membrane cellulaire. Sur les 11 glycoprotéines de membranes, six sont nécessaires à la pénétration du virus (gC, gE, gG, gI, gJ et gM). Toutefois le (s) récepteur (s) des HSV-1 et 2 n'est (ne sont) pas connu (s). Certains auteurs ont proposé comme candidat le récepteur du basic fibroblast growth factor (bFGF). Les dérivés héparan sulfate semblent importants mais non indispensables à l'attachement et la pénétration du virus : leur élimination diminue l'attachement et la pénétration du virus dans les cellules en culture sans toutefois l'empêcher. Après fusion des deux membranes, la capside pénètre dans le cytoplasme et migre jusqu'au noyau. Au contact de la membrane nucléaire, la particule est décapsidée et le génome viral pénètre par un pore membranaire et se circularise. Un transactivateur de la transcription, la protéine VP16, apportée par le virus permet de débuter la transcription des gènes immédiatement précoces (IE) ou gènes alpha.

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Dans un deuxième temps sont transcrits les gènes précoces ou gènes bêta qui codent pour des protéines intervenant dans la réplication virale et dans le contrôle négatif de la transcription des gènes cellulaires. La réplication virale s'effectue selon un mécanisme de cercle tournant qui permet la production de concatémères de molécules d'ADN. Le produit des gènes précoces initie ensuite la transcription des gènes tardifs ou gènes gamma codant pour les protéines structurales. Les molécules d'ADN sont ensuite clivées et empaquetées dans leur capside. Enfin, les virions bourgeonnent à travers la membrane nucléaire en formant à ses dépens leur propre enveloppe. Au cours du passage dans le réticulum endoplasmique, l'enveloppe virale est modifiée et acquiert les glycoprotéines membranaires pour former des particules virales infectieuses. Au terme de 18 à 20 heures, le cycle viral aboutit à la formation d'un grand nombre de virions et à la mort de la cellule infectée. Les HSV induisent dans la cellule infectée des modifications à la fois structurales (augmentation de la taille du nucléole, margination du génome cellulaire, altération des membranes cellulaires, fusion cellulaire et polycaryocytose) et biochimiques (arrêt des synthèses protéiques cellulaires). Ces modifications sont responsables de l'effet cytopathique caractéristique des virus Herpes : cellules géantes ballonnisées et multinucléées. Au cours de l'infection primaire, symptomatique ou non, le virus infecte les terminaisons sensitives d'un neurone. La nucléocapside est acheminée par voie axonale rétrograde jusqu'au corps du neurone situé au niveau du ganglion sensitif correspondant au territoire de l'inoculation. À ce stade, un certain niveau de replication peut exister et étendre l'infection aux neurones voisins. Le neurotropisme et le caractère invasif local expliquent la virulence de ces virus. Le système immunitaire de l'hôte contrôle la réplication virale en dehors du ganglion sensitif. En cas de déficit de l'immunité cellulaire, une virémie peut être à l'origine d'une infection disséminée. Chez le sujet immunocompétent, une telle virémie, bien que possible, n'a jamais pu être démontrée

[71]

.

Infection latente L'infection latente s'établit au sein du ganglion sensitif. Elle se produit de façon préférentielle au niveau du ganglion trijumeau pour le HSV-1 et au niveau des ganglions sacrés pour le HSV-2. À ce stade, le virus est inaccessible au système immunitaire de l'hôte et aux agents antiviraux actuels. Le virus n'est mis en évidence au sein des ganglions que sur la détection de séquences génomiques par des techniques d'amplification génique. En général, le nombre de copies du génome viral est faible, de 0,1 à 1 copie par cellule. L'infection latente est caractérisée par un changement du mode de transcription virale avec la production d'acides ribonucléiques (ARN) appelés transcrits associés à la latence (LAT). Des études par hybridation in situ ont permis de détecter des LAT dans 0,1 à 3 % des neurones .

Réactivation virale et récurrence

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Le virus peut reprendre un cycle réplicatif à l'occasion d'une réactivation. Le virus se dirige alors par voie centrifuge vers un site mucocutané correspondant ou dans une région proche pour y débuter un nouveau cycle lytique à l'origine d'une récurrence cliniquement symptomatique ou non.

Mécanismes de la latence et de la réactivation Les mécanismes de la latence et de la réactivation de ces virus restent incompris .

Mécanismes de la latence : hypothèses actuelles Une réplication virale n'est pas nécessaire à l'établissement d'une infection latente : des souches virales défectives pour les gènes immédiatement précoces alpha-4 et alpha-27, incapables de se répliquer, peuvent établir une infection latente

[62]

.

Le rôle de la thymidine kinase (TK) virale dans le phénomène de latence est débattu. Dans un modèle murin d'infection par des HSV-1 déficients en TK (TK-), aucune réactivation n'est détectée, alors que l'établissement d'une infection latente est possible. Ceci suggère que la réactivation nécessite la présence de la TK. Toutefois, chez des patients atteints de sida, des réactivations virales ont été rapportées avec des souches TK-. Cependant ces observations peuvent être la conséquence d'une complémentation de souches TK- par des souches TK+. Le rôle des transcrits LAT, dont la présence caractérise l'infection latente, reste obscur. Aucune protéine pouvant être traduite à partir de LAT n'a pu être détectée. Le caractère complémentaire des séquences des transcrits LAT et d'un gène viral alpha-0 évoque la possibilité de former un complexe ARN-ARN antisens [73]

bloquant la transcription du gène alpha-0 . Mais la capacité de certains mutants LAT- à établir une infection latente n'est pas en accord avec ce modèle. L'absence d'expression des gènes alpha pourrait être secondaire à un défaut de facteur transactivateur cellulaire comme Oct-1. À l'état latent, le génome viral a une organisation identique au génome cellulaire : l'ADN est sous forme circulaire extrachromosomale associé aux histones et organisé sous forme de nucléosome. Ceci suggère que le génome viral pourrait être sous la dépendance de facteurs cellulaires de régulation

[62]

.

L'hypothèse retenue actuellement est une répression des promoteurs des gènes alpha soit par des facteurs codés par le virus ou par la cellule hôte, soit par un changement conformationnel. Le nombre de copies du

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génome viral pourrait participer à cette balance entre infection lytique et infection latente

[62]

.

Facteurs favorisant la réactivation virale Les réactivations sont favorisées par un déficit de l'immunité cellulaire (traitement immunosuppresseur, déficit immunitaire congénital ou acquis, en particulier au cours du sida). Certaines circonstances comme l'exposition aux rayons ultraviolets, les règles, le stress, l'asthénie, une hyperthermie, un traitement hormonal peuvent induire une réactivation. Certains facteurs favorisants, comme le traumatisme du ganglion sensitif, suggèrent le rôle inducteur d'une irritation des fibres nerveuses.

Réponse immunitaire La réponse immunitaire dirigée contre les HSV est à la fois humorale et cellulaire. Cependant, l'immunité cellulaire intervient de façon prédominante. Ceci est illustré par la fréquence et la gravité des infections à HSV au cours des déficits de l'immunité cellulaire et est confirmé par l'étude de modèles animaux.

Réponse immunitaire cellulaire La réponse immunitaire cellulaire met en jeu à la fois les cellules présentatrices d'antigène, les lymphocytes TCD4+ et CD8+ et les cellules tueuses naturelles (NK). Une publication récente a mis en évidence le rôle [42]

. Les cellules possible de clone lymphocytaire T-CD4- CD8- gamma delta spécifique de la glycoprotéine I de Langerhans, les kératinocytes et les monocytes/macrophages sont les principales cellules présentatrices [50]

. Après présentation de l'antigène dans le contexte human leukocyte d'antigène au sein de l'épiderme antigen (HLA) de classe II, les lymphocytes CD4+ attirent et activent, par l'intermédiaire de la production de cytokines, les différents effecteurs de la réponse antivirale, les lymphocytes T cytotoxiques, les lymphocytes NK et les macrophages

[68]

. Les lymphocytes CD4+ peuvent par ailleurs produire du tumour necrosis factor [70]

. (TNF) et être directement cytotoxiques et détruire les cellules infectées ou inhiber la réplication virale Les lymphocytes T-CD8+ sont les effecteurs principaux comme dans la plupart des infections virales. Les lymphocytes T cytotoxiques reconnaissent classiquement les cellules infectées dans un contexte HLA de classe I. Récemment il a été mis en évidence un mécanisme d'échappement à la réponse immunitaire cellulaire propre aux HSV. La protéine ICP47 produite par ces virus inhibe le transport des peptides viraux à travers le réticulum endoplasmique et empêche ainsi l'acquisition et la présentation par les molécules HLA de classe I des peptides antigéniques . Ceci peut expliquer la présence de clones de lymphocytes T cytotoxiques qui sont CD4+ restreints au complexe HLA de classe II.

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Une variation de la réponse immunitaire cellulaire a été mise en évidence chez des patients au cours d'épisodes de récurrences. Dans des études prospectives réalisées avant, pendant et après des récurrences herpétiques orolabiales ou génitales, une diminution des tests de prolifération lymphocytaire a été observée précédant ou pendant l'apparition des lésions. La production par les cellules mononucléées d'un facteur suppresseur inhibant l'activation par l'interleukine 2 de la fonction NK a été démontrée dans les 3 jours précédant une récurrence génitale. Parmi les facteurs impliqués dans les réactivations virales, les ultraviolets peuvent diminuer la présentation antigénique par les cellules de Langerhans.

Réponse immunitaire humorale Le rôle de la réponse immune humorale semble moins important. Au cours de la primo-infection apparaissent des anticorps spécifiques de type immunoglobuline (Ig) M puis IgG. Des anticorps neutralisants, en particulier des IgA sécrétoires, sont détectés localement au niveau de la salive et des sécrétions cervicales. Les récurrences n'entraînent pas de modification des taux d'anticorps et peuvent survenir malgré des taux d'anticorps élevés. De plus en cas de déficit de l'immunité humorale, les récurrences ne sont pas plus fréquentes.

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Épidémiologie Les infections à Herpes simplex virus touchent plusieurs millions de personnes dans le monde. Dans certaines régions, la séroprévalence HSV-1 atteint 80 % de la population. Bien que la majorité des sujets infectés reste asymptomatique, tous présentent une infection latente et ont un risque de récurrence, symptomatique ou non, facteur de transmission de l'infection . L'épidémiologie de l'herpès génital est complexe. La prévalence de l'affection varie selon la population étudiée et les méthodes diagnostiques utilisées. L'herpès génital symptomatique est fréquent. Selon le Center of Diseases Control (CDC, Atlanta, États-Unis), actuellement 30 millions d'Américains souffrent d'herpès génital [41]

récurrent et sa prévalence est en augmentation constante depuis 20 ans . Le nombre de consultation pour herpès génital a été multiplié par 15 sur cette période. Plusieurs hypothèses sont évoquées pour expliquer cette prévalence croissante : diminution de l'âge du premier rapport sexuel, augmentation du nombre de partenaires, usage élargi des méthodes contraceptives. HSV est isolé au niveau génital chez 0,25 à 5 % des sujets consultants tout-venant et chez 1,6 à 10 % des femmes consultant dans un centre de maladies sexuellement transmissibles (MST) d'herpès génital sont diagnostiqués.

[76]

. Chaque année aux États Unis, 500 000 nouveaux cas

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L'estimation de la séroprévalence des anticorps anti-HSV-2 est de 13 à 40 % aux États-Unis, de 7 à 16 % en [55]

. Dans ces populations, le taux de séroprévalence est très variable Europe et de 30 à 40 % en Afrique selon le groupe étudié. Aux États-Unis, la séroprévalence HSV-2 chez l'adulte de plus de 30 ans est de 20 % chez l'homme de race blanche, 25 % chez la femme, et respectivement de 40 et 60 % chez des sujets noirs [41]

. Ces taux très élevés suggèrent que la majorité des infections génitales HSV-2 sont des formes asymptomatiques. La séroprévalence augmente nettement de 17 à 30 ans ; au-delà de cet âge, l'augmentation est moindre. La majorité des sujets séropositifs pour HSV-2 n'ont aucun antécédent d'infection génitale herpétique clinique. Les formes asymptomatiques posent un problème majeur de santé publique car elles sont une source importante, voire majoritaire, de transmission de l'infection comme en témoignent, d'une part, la positivité des prélèvements effectués en dehors des périodes symptomatiques et, d'autre part, l'absence d'infection [12]

génitale herpétique chez la majorité des mères de nouveau-nés atteints d'herpès néonatal . Une publication récente concernant des patientes atteintes d'herpès génital a montré l'absence de tout symptôme [81]

. Les durant un tiers des jours pendant lesquels était mise en évidence une excrétion virale génitale mêmes auteurs ont démontré dans une étude randomisée contre placebo la réduction majeure de la durée [80]

. Ceci d'excrétion virale asymptomatique dans le groupe de patientes recevant de l'aciclovir à 400 mg/j démontre l'intérêt potentiel de ce traitement dans la prévention de la transmission de l'herpès génital. L'herpès génital est contracté par voie sexuelle lors du contact entre la muqueuse génitale et des sécrétions contaminées. Les contacts orogénitaux sont contaminants. Les modifications des pratiques sexuelles expliquent l'augmentation de l'herpès génital due à HSV-1. Une transmission verticale, beaucoup plus rare, est également possible. HSV est inactivé in vitro par les contraceptifs spermicides, comme le nonoxinol, mais le seul moyen de prévention reste l'usage du préservatif. Des antécédents d'herpès labial à HSV-1 semble conférer un certain degré de protection contre l'herpès génital à HSV-2. En effet le risque annuel d'acquisition d'un herpès génital chez le partenaire d'un sujet infecté passe de 6 %, quand le partenaire est masculin et séropositif pour HSV-1, à 16 % quand le partenaire est féminin et séronégatif pour HSV-1

[51]

. De plus les symptômes de la primo-infection génitale herpétique

par HSV-2 semblent moins sévères chez les sujets ayant des antécédents d'herpès orolabial

[21]

.

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Manifestations cliniques

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Primo-infection herpétique La primo-infection à HSV-1 survient habituellement chez l'enfant de 6 mois à 4 ans. La primo-infection à HSV2 est parfois néonatale mais le plus souvent touche l'adulte jeune après transmission sexuelle. L'aspect [85]

. Mais quelle que soit la porte d'entrée elle peut être clinique varie en fonction de la porte d'entrée totalement asymptomatique. Chez l'enfant, la plupart des infections herpétiques sont asymptomatiques comme en témoignent les études séroépidémiologiques qui montrent une séropositivité pour HSV-1 chez 40 à 50 % des enfants de moins de 5 ans et chez 90 % des adultes.

Lésions oropharyngées Gingivostomatite aiguë La gingivostomatite aiguë est la forme la plus classique des primo-infections à porte d'entrée ORL. Elle débute 3 à 5 jours après la contamination, par des douleurs buccales importantes gênant l'alimentation, une hypersialorrhée et une altération de l'état général avec malaise, fièvre élevée (>39 °C). L'ensemble de la muqueuse buccale est inflammatoire. Les piliers amygdaliens, le palais, les gencives, le pharynx sont érythémateux, rouge à violacé, parfois hémorragiques lors de l'examen. Les lésions vésiculeuses très transitoires, de taille variable, se troublent et laissent rapidement place à des érosions arrondies, des ulcérations à contours polycycliques, volontiers extensives et confluentes dont le fond est recouvert d'un enduit jaunâtre ou grisâtre, entourées d'un liseré rouge vif. Des lésions cutanées péribuccales, mentonnières ou périnarinaires sont fréquemment associées. Il s'agit de vésicules groupées en bouquet, reposant sur des placards inflammatoires, évoluant vers la rupture qui réalise une ulcération polycyclique puis une croûte brunâtre. L'examen clinique retrouve de volumineuses adénopathies satellites, inflammatoires, sensibles, des territoires cervicaux, jugulocarotidiens, sous-maxillaires ou sous-mentaux. Les douleurs disparaissent en 1 semaine environ mais les lésions ne cicatrisent souvent qu'en 2 à 3 semaines.

Angine herpétique L'angine herpétique peut s'intégrer dans le cadre d'une stomatite aiguë, par extension de contiguïté, mais également être isolée. Elle se caractérise par une atteinte postérieure amygdalienne avec possible extension pharyngée. Cette forme semble plus fréquente chez l'adulte.

Rhinite aiguë Une rhinite aiguë de primo-infection est également possible associant une obstruction nasale à des lésions vésiculeuses périnarinaires, des adénopathies cervicales et une fièvre.

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Lésions oculaires Les primo-infections oculaires sont l'apanage quasi exclusif du nouveau-né. Elles sont le plus souvent responsables d'une conjonctivite folliculaire et se manifestent par une sensation de corps étranger, un larmoiement, une photophobie, parfois un oedème palpébral. Les vésicules sont inconstantes. L'infection peut également toucher la cornée. Le diagnostic de kératite repose sur l'examen à la lampe à fente après instillation d'un collyre fluorescent, qui objective la présence d'une ulcération cornéenne irrégulière (dendritique) et montre le décollement de l'épithélium. La prise en charge et la surveillance de ces lésions en milieu spécialisé permettent la régression des lésions en quelques jours en l'absence de surinfection bactérienne et évitent l'évolution néovasculaire opacifiant la cornée (kératite disciforme)

[61]

.

Lésions génitales L'herpès génital est une MST dont la fréquence a augmenté considérablement depuis les 20 dernières années. Les érosions et les ulcérations qu'il génère sont un facteur aggravant très important dans la transmission d'autres agents sexuellement transmis comme le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), en particulier dans les pays en voie de développement. La recherche d'autres agents sexuellement transmis doit être systématique. La primo-infection herpétique génitale est surtout due à HSV-2. Cependant HSV-1 semble actuellement responsable de 20 à 40 % des premiers épisodes herpétiques génitaux . Certaines études épidémiologiques semblent montrer l'augmentation de la proportion d'herpès génitaux dus à HSV-1 ces dernières années. L'usage du préservatif s'est élargi depuis le début de l'épidémie de sida et les changements des pratiques [22]

sexuelles rendraient partiellement compte de ces modifications . L'expression clinique de la primoinfection à HSV est identique quel que soit le type, 1 ou 2. Les manifestations cliniques débutent après une incubation de 2 à 20 jours (6 jours en moyenne). L'homme et la femme sont également touchés. La poussée est souvent précédée d'une sensation de malaise général et d'une fièvre. Des adénopathies locorégionales inguinales bilatérales sensibles sont associées aux signes cutanéomuqueux. La localisation peut être vulvaire et/ou vaginale responsable d'une symptomatologie bruyante, ou cervicale volontiers asymptomatique ou méconnue chez la femme, balanique et/ou prépuciale chez l'homme. L'aspect clinique et l'évolution sont similaires aux manifestations oropharyngées. Des érosions polycycliques remplacent rapidement des vésicules transitoires sur les muqueuses

[76]

.

La vulvovaginite est la manifestation la plus fréquemment observée chez la femme. Les grandes et petites lèvres sont le siège d'un oedème inflammatoire bilatéral, parsemé de vésicules rapidement érodées et évoluant vers des ulcérations aphtoïdes, confluentes, jaunâtres. Les lésions sont particulièrement

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douloureuses, responsables d'une sensation de brûlure gênant ou rendant impossible l'examen au spéculum. Quand celui-ci est possible, l'oedème inflammatoire et les érosions sont visibles sur les parois vaginales et le col utérin. Des leucorrhées jaunâtres sont fréquentes et une surinfection bactérienne des formes profuses est possible. Les douleurs mictionnelles sont constantes et une rétention aiguë d'urine peut être associée. Les lésions débordent volontiers le versant cutané vers la racine des cuisses, le pubis et les fesses. L'extension à la marge anale peut être responsable de troubles de la défécation. Les lésions s'étendent pendant environ 1 semaine et cicatrisent spontanément en 2 à 3 semaines. Chez l'homme les lésions ont la même évolution que chez la femme. Cependant le syndrome général, l'atteinte locale et le risque de surinfection bactérienne semblent moindres. Les vésicules et ulcérations sont notées sur le fourreau, le prépuce ou le gland. Des lésions méatiques ou endocanalaires urétrales peuvent être responsables d'une urétrite non purulente et poser un problème de diagnostic différentiel avec les autres types d'urétrites. Des prélèvements adaptés à la recherche de différents pathogènes doivent être effectués dans tous les cas. De même, des lésions syphilitiques seront systématiquement évoquées et recherchées devant des érosions localisées. Une infection de la prostate et des vésicules séminales est possible.

Lésions anorectales Il peut s'agir d'une extension périanale de contiguïté au cours d'une primo-infection génitale ou d'une primoinfection anorectale parfois associée à des lésions cutanées de la marge anale. Une rectite de primo-infection est plus fréquemment observée chez des sujets homosexuels. En rectoscopie, la muqueuse est oedémateuse et ulcérée, mais l'aspect est exceptionnellement typique, contrairement à la primo-infection herpétique développée sur d'autres sites.

Lésions cutanées Les primo-infections herpétiques cutanées localisées surviennent dans des circonstances particulières. Elles nécessitent une brèche cutanée d'inoculation. Il peut s'agir d'une plaie traumatique, d'une brûlure ou d'une zone cutanée traumatisée sans effraction visible de la barrière cutanée. C'est probablement le cas au cours de l' « Herpes gladiatorum » dont des épidémies ont été rapportées dans des équipes de lutteurs. La fréquence des lésions herpétiques serait également plus élevée chez les joueurs de rugby. Il peut également s'agir de primo-infection d'origine professionnelle comme le panaris herpétique plus fréquent chez les infirmiers, les dentistes et les médecins. Une sensation de brûlure ou de prurit précède la survenue d'un oedème douloureux du doigt. Les vésicules, initialement regroupées en bouquet, peuvent confluer pour réaliser une volumineuse phlyctène à contenu trouble. La présence de vésicules préalables, l'absence de tension ou de pulsatilité de la lésion, malgré la possibilité d'une lymphangite réactionnelle, peut faire écarter le diagnostic de panaris à pyogène et éviter au patient une intervention inutile.

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Primo-infections herpétiques sévères. Manifestations viscérales Méningoencéphalite L'encéphalite herpétique représente 12 à 14 % des encéphalites diagnostiquées en Europe. Elle touche une personne sur 250 000 à 500 000. Elle survient chez des sujets de tout âge, sans prédominance saisonnière, sous la forme de cas sporadiques. La fréquence d'antécédents de récurrences herpétiques labiales ne semble pas supérieure à celle d'une population témoin. La méningoencéphalite herpétique est une affection grave qui survient chez l'enfant lors de la primo-infection par HSV-1 ou plus rarement par HSV-2, ou chez l'adulte lors d'une réactivation de ces mêmes infections. Il s'agit d'une agression virale directe, localisée au niveau frontal et temporal, conduisant à une nécrose des tissus atteints. La détection du génome viral par polymerase chain reaction (PCR) dans le liquide céphalorachidien (LCR) et le dosage de l'interféron permettent aujourd'hui un diagnostic plus fiable et plus rapide. La précocité du traitement est l'élément clé du pronostic et la thérapeutique sera dans tous les cas instaurée devant toute suspicion clinique de méningoencéphalite herpétique avant les résultats de la PCR. Ce diagnostic doit être évoqué devant un état fébrile aigu suivi de troubles de la conscience associés ou non à des convulsions, un syndrome méningé, un syndrome déficitaire, une atteinte des paires crâniennes, des hallucinations olfactives. Non traitée, l'évolution vers le décès est observée dans 60 à 80 % des cas, avec d'importantes séquelles neurologiques chez les survivants. La ponction lombaire montre un LCR de cellularité variable (5 à 500 éléments), à prédominance lymphocytaire, normoglycorachique. La protéinorachie est modérément élevée. L'électroencéphalogramme est presque toujours anormal. Des ondes lentes de courte périodicité en temporal, ou pseudopériodiques dans les régions frontotemporales sont présentes dans 60 % des cas. Cependant cet aspect est souvent tardif et son absence ne doit pas retarder le traitement présomptif. La tomodensitométrie cérébrale est presque toujours anormale, mais les anomalies peuvent être retardées par rapport au début des signes neurologiques. Elle met en évidence des zones hypodenses prenant le contraste en périphérie, volontiers bilatérales et symétriques, dans les zones temporales, frontales ou occipitales. À la phase précoce, il existe une sécrétion intrathécale d'interféron, non spécifique mais très suggestive.

Oesophagite Des atteintes oesophagiennes sont secondaires à l'extension d'une atteinte buccopharyngée par réactivation neurogène, ou à une atteinte disséminée, en particulier dans un contexte d'immunodépression. L'oesophage est le viscère le plus fréquemment atteint au cours des herpès disséminés. Bien que de nombreux cas restent asymptomatiques une odynophagie, une dysphagie, des douleurs rétrosternales ou sus-sternales sont parfois présentes. Elles s'associent parfois à une perte de poids et une fièvre. L'endoscopie met en évidence des ulcérations ovalaires de taille variable, sur une muqueuse inflammatoire, parfois recouvertes de fausses membranes blanchâtres. L'oesophage distal est le plus souvent touché

[86]

. HSV-1 est plus souvent en cause

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bien que des oesophagites dues à HSV-2 soient rapportées. Bien que la plupart des oesophagites herpétiques soient rapportées chez l'immunodéprimé, elles sont possibles chez l'immunocompétent au cours de primo[86]

. Le diagnostic repose sur l'endoscopie digestive. Les prélèvements à visée infections herpétiques cytologique et virologique (frottis, biopsies ou aspiration) sont indispensables car l'aspect macroscopique n'est pas spécifique. Il peut faire discuter une oesophagite peptique ou une candidose oesophagienne, qui lui est fréquemment associée en contexte d'immunodépression. L'existence d'ulcérations herpétiques constitue vraisemblablement une porte d'entrée à d'autres agents pathogènes fréquemment associés à HSV

[86]

.

Hépatite Les hépatites herpétiques sont rares mais graves. Elles touchent volontiers l'immunodéprimé mais sont également observées chez l'immunocompétent. Chez les transplantés d'organe, il s'agit d'une manifestation précoce, survenant en moyenne 18 jours après la transplantation, plus tôt que les hépatites dues au cytomégalovirus. Il s'agit soit de primo-infection, soit de récurrences, le plus souvent au cours d'une infection disséminée. Cependant des hépatites isolées sont rapportées. Les hépatites associées à une infection disséminée sont grevées d'un pronostic effroyable (60 à 86 % de mortalité). L'atteinte hépatique est focale ou diffuse, volontiers associée à une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) dont le pronostic est sévère malgré les antiviraux. L'atteinte hépatique est l'atteinte viscérale la plus fréquente au cours des (primo-) infections herpétiques disséminées au cours de la grossesse, qui semble un facteur favorisant. Au cours du troisième trimestre de la grossesse, de tels tableaux sont responsables d'une perte foetale dans 60 % des cas. Le tableau clinique et paraclinique est caractérisé par une fièvre, des douleurs abdominales, une hépatomégalie inconstante, une cholestase le plus souvent anictérique, une cytolyse hépatique, une leucopénie ou une hyperleucocytose, une lymphocytose atypique, une CIVD et des anomalies radiologiques pulmonaires. Des lésions cutanéomuqueuses ne sont pas toujours observées (25 à 94 % selon les séries) ce qui rend le diagnostic difficile, tardif, et dans plus de la moitié des cas, autopsique. Des atteintes viscérales multiples sont habituelles dans les séries autopsiques. Le caractère fulminant et gravissime de l'affection doit conduire au traitement antiviral empirique des formes suspectes. Une élévation modérée des transminases peut être observée au cours des primo-infections ou des récurrences herpétiques chez l'adulte non immunodéprimé (14 %). Ceci suggère une sous-estimation de la prévalence des formes mineures d'hépatites herpétiques. Le diagnostic repose sur l'examen histologique et virologique d'un fragment biopsique hépatique.

Trachéobronchite et pneumopathie Les atteintes bronchopulmonaires herpétiques surviennent le plus souvent chez le sujet âgé ou immunodéprimé. HSV est ainsi responsable de 6 % des pneumopathies interstitielles chez les greffés de moelle. Il s'agit habituellement d'une réactivation endogène résultant de l'extension de lésions oropharyngées

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le long de l'arbre bronchique, responsable de pneumopathies focales nécrosantes ou de dissémination hématogène avec pneumopathie interstitielle bilatérale. Il faut noter que le virus HSV a été identifié dans des ganglions vagaux humains et que l'hypothèse d'une réactivation par voie neurogène, comme au cours des oesophagites herpétiques, est possible. Un facteur local évoqué pour les lésions herpétiques cutanéomuqueuses pourrait favoriser l'extension locale : traumatisme dû à l'intubation, brûlure ou métaplasie bronchique du fumeur. Le tableau clinique et radiologique est non spécifique associant une fièvre, une toux, des signes d'insuffisance respiratoire et des infiltrats pulmonaires radiologiques focaux ou diffus. Des lésions herpétiques cutanéomuqueuses sont volontiers associées mais peuvent manquer. L'association à d'autres infections bactériennes ou fongiques est habituelle. La mortalité spontanée est élevée. Des guérisons spontanées sont cependant rapportées chez l'immunocompétent. HSV est isolé chez 30 % des patients ayant un syndrome de détresse respiratoire aiguë mais la contribution de ce virus à la pathogénie de ce syndrome est incertaine. Le diagnostic repose sur les prélèvements à visée histologique et virologique (frottis, prélèvement par brosse, lavage, biopsie...) effectués lors de la bronchoscopie qui visualise parfois des ulcérations endobronchiques ou un aspect de fausses membranes. La recherche de Herpes virus dans les crachats a peu d'intérêt car des résultats faussement positifs sont fréquents et l'excrétion salivaire asymptomatique est élevée chez des sujets immunodéprimés.

Syndrome de Kaposi-Juliusberg (Eczema herpeticum) Cette entité clinique parfois gravissime correspond à la surinfection herpétique d'une dermatose préexistante et à la dissémination de l'infection herpétique. Elle réalisait des tableaux le plus souvent gravissime avant l'avènement des antiviraux. Elle correspond le plus souvent à une primo-infection herpétique mais peut également s'observer au cours de récurrences. La plupart des cas sont rapportés chez de jeunes enfants. Le plus souvent la dermatose sous-jacente est une dermatite atopique, mais le syndrome peut également survenir sur d'autres dermatoses : dermatoses acantholytiques (maladie de Darier, maladie de Hailey-Hailey, pemphigus foliacé), des troubles de la kératinisation (ichtyose vulgaire, érythrodermie ichtyosiforme congénitale), un pityriasis rubra pilaire, des lymphomes T cutanés ou syndromes de Sézary, des dermites d'irritation, des brûlures étendues, des greffes cutanées. Ce syndrome est caractérisé par la survenue rapide de multiples lésions papulovésiculeuses ou papulopustuleuses d'extension rapide, associées à une grande altération de l'état général avec fièvre à 40 °C. Les lésions prédominent aux sites habituels de la dermatose sous-jacente qui prend un aspect plus inflammatoire, et débordent rapidement sur la peau saine. Les lésions dans la forme classique (sur dermatite atopique) prédominent au visage qui est le siège d'un oedème parfois considérable. Les pustules parfois hémorragiques peuvent confluer et réaliser de grands décollements cutanés extensifs. Un atteinte cornéenne est fréquemment observée et nécessite une prise en charge spécifique. La dissémination viscérale est possible et les surinfections bactériennes cutanées fréquentes. En cas d'évolution favorable, les vésiculopustules se dessèchent et se recouvrent de croûtes adhérentes. Les lésions disparaissent en 2 à 3 semaines, laissant parfois des cicatrices définitives.

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Herpès et immunodépression Les manifestations cliniques herpétiques observées chez l'immunodéprimé sont plus fréquentes, volontiers chroniques, souvent atypiques et posent par conséquent des problèmes diagnostiques et thérapeutiques. Ces formes particulières d'herpès surviennent en cas de déficit exclusif ou prédominant de l'immunité cellulaire, que celui-ci soit primitif (syndrome de Wiskott-Aldrich, ataxie-télangiectasie) ou acquis (hémopathies, chimiothérapies, immunosuppresseurs, greffe de moelle, transplantation d'organes, infection à VIH). Des formes virémiques, responsables de lésions cutanées disséminées, varicelliformes, sont possibles

[56]

.

Les lésions herpétiques à HSV-1 et HSV-2 sont très fréquentes chez les sujets infectés par le VIH. Depuis 1987, les infections cutanéomuqueuses chroniques font partie des critères de sida de la classification du CDC [60]

. Il s'agit le plus souvent de récurrences herpétiques. Leur expression clinique est variable suivant le stade d'immunodépression. Des lésions classiques, buccales ou génitales, sont observées chez les patients ayant une immunodépression minime à modérée. Elles ne diffèrent pas des lésions observées chez l'immunocompétent. Au stade avancé de la maladie, les manifestations cliniques sont beaucoup plus inhabituelles, caractérisées par leur extension, leur caractère floride, volontiers ulcéronécrotique et leur durée d'évolution, fréquemment chronique. La chronicité des lésions rend compte d'aspects particuliers pseudotumoraux de certaines lésions ulcérées. Les localisations les plus fréquentes sont périanales, génitales et orofaciales. Il s'agit souvent de vastes ulcérations douloureuses, d'extension progressive, sans tendance à la cicatrisation spontanée. Leur caractère nécrotique, creusant, est souvent noté. Les surinfections bactériennes et fongiques sont plus fréquentes que chez l'immunocompétent. L'atteinte buccale et pharyngée réalise des aspects divers volontiers atypiques, justifiant fréquemment un prélèvement et/ou un traitement d'épreuve : ulcérations cratériformes aphtoïdes à fond jaunâtre, bords inflammatoires parfois siège de microvésicules, aspect érythémato-inflammatoire diffus mimant une mucite bactérienne, lésions papuleuses jaunâtres coalescentes pouvant simuler une candidose, ulcérations linguales d'allure traumatique, voire lésions nodulaires pseudotumorales de la face dorsale de la langue . Les lésions peuvent se surinfecter à Candida albicans. La glossite herpétique géométrique semble une forme particulière d'herpès lingual. Décrite récemment par Grossman et al, chez des sujets infectés par le VIH, elle se caractérise par une atteinte fissuraire et douloureuse touchant la partie médiodorsale de la langue [31]

. Les fissures se croisent à angle droit ou réalisent des aspects branchés. Ces lésions souvent méconnues cicatrisent en 3 à 12 jours de traitement antiviral. Les lésions oropharyngées peuvent s'étendre et une atteinte oesophagienne est possible. Une dissémination hématogène peut être à l'origine d'atteintes viscérales variées. Les lésions anogénitales peuvent atteindre toute la région périnéale, entraînant des douleurs et une incontinence sphinctérienne. Le pronostic est d'autant plus sévère que l'immunodépression est profonde et l'évolution dépend de l'institution précoce d'un traitement antiviral. La durée de ce traitement doit être prolongée jusqu'à disparition

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complète des lésions. Dans la majorité des cas, le diagnostic est facile cliniquement. Le cytodiagnostic cutané ou muqueux permet une confirmation rapide de l'impression clinique. La culture virale confirme ces données en cas de doute ou quand la possibilité d'une résistance à l'aciclovir est envisageable.

Herpès néonatal Épidémiologie Les infections dues à Herpes simplex virus au cours de la grossesse restent un problème préoccupant tant par leur mode de transmission que par les conséquences pour la mère et l'enfant. L'herpès néonatal touche un à cinq nouveau-nés pour 10 000 grossesses. Ce taux est faible par rapport au taux estimé d'excrétion virale pendant le travail, de 0,1 à 0,8 % selon les études, ce qui suggère l'existence de mécanismes de protection efficaces chez le nouveau-né. L'herpès néonatal est, contrairement à d'autres infections virales néonatales (cytomégalovirus) toujours symptomatique. L'évolution spontanée est souvent dramatique. La mortalité est voisine de 50 % et 50 % des survivants présentent des séquelles neuropsychiques majeures.

Mode de contamination Dans deux tiers des cas l'atteinte herpétique du nouveau-né est le mode de révélation d'un herpès vaginal maternel. Le plus souvent, l'herpès néonatal échappe donc à toute mesure prophylactique particulière. Au sein d'une population donnée, la proportion HSV-1/HSV-2 est identique chez les adultes ayant un herpès génital et les nouveau-nés infectés. Cette proportion varie selon les pays. En France, 80 % des infections néonatales sont dues à HSV-2. Dans d'autres pays comme le Japon, les infections néonatales sont principalement dues à HSV-1. La grande majorité (90 %) des contaminations se fait lors du passage de la filière génitale. Pour 5 % des cas, la contamination aurait lieu in utero lors du prépartum et 5 % selon un autre mode de transmission dans le post-partum par une contamination due à l'entourage (crèche, herpès nasolabial d'un proche). Les rares contaminations in utero peuvent s'effectuer par voie hématogène en cas de primo-infection maternelle et donc de virémie ou par voie ascendante lors du prépartum en cas de rupture prolongée des membranes. Les conséquences de cette infection sont très variables : avortement, retard de croissance intra-utérin, prématurité, atteinte oculaire, neurologique ou exclusivement cutanée parfois. La transmission perpartum, de loin la plus fréquente, a lieu par l'intermédiaire des sécrétions génitales infectées lors du passage de la filière génitale.

Manifestations cliniques

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Trois formes symptomatiques distinctes d'herpès néonatal peuvent être considérées.

Forme disséminée La plus sévère, elle se traduit par une défaillance polyviscérale avec atteinte hépatique, syndrome hémorragique par CIVD, atteinte surrénalienne, digestive, rénale et pulmonaire. Une encéphalite est présente dans la moitié des cas. Des lésions cutanées évocatrices sont fréquentes mais inconstantes. La mortalité spontanée est dramatiquement élevée (plus de 80 %) et des séquelles neuropsychiques présentes chez la majorité des survivants. Sous traitement antiviral, la mortalité reste importante, ce qui souligne les progrès à faire en matière de prévention et de traitement précoce.

Forme localisée La forme localisée au système nerveux central débute plus tardivement, souvent vers la deuxième semaine de vie. Il s'agit d'une méningoencéphalite de début progressif parfois associée à des signes cutanés. Dans cette forme, les thérapeutiques ont considérablement amélioré le pronostic, avec une baisse nette de la mortalité immédiate, de 50 à 15 %, et une diminution du taux de séquelles neuropsychiques à distance.

Formes oculocutanées Elles associent une conjonctivite ou une kératoconjonctivite sévère associée à une atteinte cutanéomuqueuse vésiculoérosive atteignant le siège de la présentation et l'oropharynx. Les formes localisées ont un bon pronostic. Les complications neurologiques à distance sont rares mais des cas ont été signalés. En revanche, les récurrences cutanées sont fréquentes. Actuellement, on note une diminution des formes disséminées au profit des formes localisées. Ceci peut s'expliquer par l'augmentation de la séroprévalence anti-HSV-2 chez les femmes en âge de procréer, ce qui entraîne une moindre fréquence des primo-infections au cours de la grossesse, et également par une meilleure prise en charge préventive, mais surtout thérapeutique des nouveau-nés atteints.

Évaluation du risque néonatal L'évaluation du risque de transmission est fondamentale car les mesures visant à prévenir ou à traiter précocement l'infection du nouveau-né en dépendent. Le risque dépend de quatre facteurs principaux : le caractère primaire ou récurrent de l'infection maternelle, l'importance de l'immunité passive, la durée de rupture des membranes et le monitoring d'une souffrance foetale éventuelle.

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Le caractère primaire ou récurrent de l'infection maternelle au moment du travail est le facteur déterminant. Le titre et la durée de l'excrétion virale sont en effet plus importants en cas de primo-infection maternelle (1 à 2 semaines) qu'en cas de réactivation (3 jours d'excrétion dans la majorité des cas). En cas de primoinfection maternelle, le risque serait de 33 % en l'absence de symptomatologie maternelle, et de 75 % en cas de lésions visibles. En cas de récurrence, le risque serait de 3 à 5 %. L'existence d'une immunité passive découle directement du facteur précédent. L'immunité passive est transmise pendant la grossesse de la mère à l'enfant. Des anticorps neutralisants et des cellules cytotoxiques anticorps dépendantes ont une influence sur la sévérité de l'infection néonatale. Ceci explique la plus grande sévérité des contaminations lors d'une primo-infection maternelle tardive puisque la mère n'a pas eu le temps de produire et de transmettre l'immunité protectrice à son foetus. La durée de la rupture des membranes influe sur la probabilité d'une infection ascendante avant la délivrance et détermine l'indication et l'efficacité éventuelle de la césarienne. Les modalités de surveillance d'une souffrance foetale lors de l'accouchement peuvent influer sur le risque de transmission du virus. La pose sur le scalp d'une électrode de monitoring foetale, par la brèche cutanée qu'elle occasionne, crée un site d'inoculation supplémentaire.

Herpès récurrent Après la primo-infection, la survenue de récurrence (s) clinique (s) n'est pas obligatoire. Selon les séries, 20 à 40 % de la population en serait affectée. La fréquence des récurrences est cependant très variable. Le pourcentage de patients ayant des récurrences invalidantes reste faible. Ces récurrences sont le plus souvent précédées de quelques heures à 48 heures par des manifestations prodromiques bien connues des sujets atteints : picotements, prurit, sensation de brûlure ou douleur. Près de la moitié des sujets sont capables de prévoir la survenue d'une récurrence. Ceci a une importance dans la prise en charge thérapeutique éventuelle et l'éviction, dès les prodromes, de situations à risque de favoriser la poussée ou de transmettre l'infection. [7]

. La La fréquence d'excrétion virale asymptomatique pose un problème majeur de santé publique transmission de l'infection lors de ces périodes échappe aux mesures générales de prévention. Le traitement antiviral préventif n'élimine pas formellement la possibilité d'excrétion virale asymptomatique, bien qu'il en diminue la fréquence.

Circonstances déclenchantes Parmi les circonstances déclenchantes signalées par les patients, tant pour l'herpès orolabial que pour l'herpès génital, on peut citer : la fièvre, les règles (herpès cataménial), l'exposition solaire, le stress, la fatigue, une intervention chirurgicale sur un ganglion siège d'une infection latente (ganglion trigéminé et herpès labial). En ce qui concerne l'herpès génital, les rapports sexuels auraient un rôle déclenchant pour certains patients.

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Récurrence orolabiale La récurrence orolabiale peut être située en n'importe quel endroit des lèvres ou de la bouche, parfois autour des narines, sur le menton ou sur une joue. La localisation la plus fréquente est cependant latérolabiale. Les lésions sont vésiculeuses, regroupées en bouquet, et reposent sur une base érythémateuse. Leur contenu, initialement clair, se trouble secondairement. Des croûtes, résultant de l'érosion ou du dessèchement des vésicules, se forment ensuite. Elles disparaissent en 8 à 10 jours, tandis qu'une macule érythémateuse persiste plus longtemps. Une cicatrice persiste parfois en cas de lésions intenses, surinfectées ou intempestivement manipulées. Les récurrences ultérieures surviennent au même endroit ou dans une zone proche. Les signes généraux sont rares, d'intensité variable, associant parfois des céphalées, une asthénie, un malaise général.

Récurrences herpétiques génitales La fréquence des récurrences génitales est très variable. En moyenne 3 à 4 récurrences annuelles sont observées. Les récurrences herpétiques génitales sont moins symptomatiques que la primo-infection. HSV-1 serait responsable de récurrences moins fréquentes et moins importantes. Des prodromes douloureux sont fréquents dans les 24 heures précédant les premières lésions. L'éruption vésiculeuse est plus localisée que la primo-infection. Les vésicules reposent typiquement sur une base érythémateuse. Leur contenu, initialement citrin, se trouble rapidement. L'érosion et le dessèchement des lésions sont observés en quelques jours. À côté de ces formes typiques qui représentent les deux tiers des cas, des formes beaucoup plus atypiques sont rapportées : simples macules ou papules érythémateuses sans vésicules visibles, lésions microfissuraires. La connaissance de ces lésions atypiques est fondamentale, comme celle de la possibilité d'excrétion virale [7]

. En effet, bien que l'excrétion virale lors d'une récurrence soit plus courte qu'au cours de asymptomatique la primo-infection, ces formes jouent un rôle important dans la transmission de l'infection, en particulier dans les formes graves transmises de la mère au nouveau-né lors de l'accouchement. Comme chez l'homme, des récurrences herpétiques purement urétrales sont rapportées chez la femme. Des endométrites, des salpingites, des atteintes prostatiques ont également été signalées. Ces formes rares sont à connaître et posent un problème de diagnostic différentiel.

Récurrences particulières et complications Des cas de méningites aseptiques récurrentes ont été récemment rapportés. Bien que leur origine herpétique reste discutée, dans certaines de ces observations l'ADN d'Herpes virus a été identifié dans le LCR des patients lors des poussées. Pour certains, le tableau clinique particulier de méningite récurrente aseptique décrit par Mollaret correspondrait à une méningite aseptique de récurrence herpétique.

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Érythème polymorphe L'érythème polymorphe est un syndrome éruptif caractérisé par des lésions cutanées maculopapuleuses, parfois bulleuses associées ou non à une atteinte muqueuse. De gravité variable, l'érythème polymorphe relève d'étiologies diverses au premier rang desquelles l'étiologie herpétique paraît la plus fréquente. Certaines récurrences herpétiques s'accompagnent en effet d'érythème polymorphe. La proportion d'érythèmes polymorphes postherpétiques est estimée de 15 à 79 % selon les séries . HSV-1 et HSV-2 ont été incriminés, bien que l'herpès précédant l'érythème polymorphe soit le plus souvent labial. Le délai entre la poussée herpétique et l'érythème polymorphe est très variable (1 à 21 jours) mais relativement constant [47]

pour un même patient . Plus fréquemment observé chez l'adulte jeune, avec une discrète prédominance masculine, l'érythème polymorphe est caractérisé cliniquement par des maculopapules rouge foncé de 1 à 3 cm de diamètre ayant un aspect en cible ou en cocarde. Les lésions sont symétriques. Elles touchent les paumes, le dos des mains et des pieds et les faces d'extension des membres. Des formes étendues, ou érythème polymorphe majeur, sont parfois observées. En dehors des lésions herpétiques parfois encore présentes sur les muqueuses, des érosions muqueuses, le plus souvent buccales, peuvent être notées. L'atteinte muqueuse peut précéder ou faire suite de quelques jours à l'atteinte cutanée

[37]

.

Habituellement bénigne, l'évolution se fait, par poussées successives, vers la régression des lésions en 2 à 4 semaines. Cependant l'atteinte buccale peut gêner l'alimentation. L'érythème polymorphe postherpétique est [36]

volontiers récurrent (88 % selon Howland) . Il existe des formes chroniques subintrantes ou continues. L'intensité et la fréquence des lésions diminuent après quelques années d'évolution. La responsabilité de l'Herpes virus dans l'érythème polymorphe est suspectée depuis de nombreuses années. Les arguments cliniques et biologiques ont été confirmés par la mise en évidence d'antigènes HSV dans des [57]

lésions cutanées d'érythème polymorphe par immunofluorescence . Des techniques plus récentes de biologie moléculaire ont permis de détecter des séquences d'ADN d'HSV dans des lésions d'érythème polymorphe par PCR . La recherche d'ADN viral est parfois positive dans des lésions cliniquement guéries et fait évoquer la possibilité de réactivation virale à partir de la peau. Cependant, ces données doivent être interprétées avec précaution car des biopsies témoins à distance des lésions ne sont pas disponibles. Les cultures réalisées à partir de biopsies d'érythème polymorphe se sont avérées exceptionnellement positives .

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Diagnostic des infections à Herpes simplex virus

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Le diagnostic des infections à HSV est, dans la grande majorité des cas, clinique. Le diagnostic biologique est nécessaire dans certaines situations en fonction du terrain ou de la sévérité du tableau clinique : principalement chez la femme enceinte, le nouveau-né et dans les formes graves (méningoencéphalites et les infections sévères du patient immunodéprimé). En cas d'urgence thérapeutique il ne doit jamais retarder le début du traitement. En cas d'échec thérapeutique, la culture virale est nécessaire pour l'étude de sensibilité de la souche virale aux agents antiviraux qui permet d'orienter vers le mécanisme de résistance. La mise à disposition de tests sérologiques spécifiques des deux types HSV-1 et 2 devrait à l'avenir faciliter les études épidémiologiques et l'identification des femmes à risque au cours de leur grossesse.

Isolement du virus par culture Cette méthode reste la technique de référence. Elle permet des études plus poussées des souches virales : leur sensibilité aux agents antiviraux, les études d'analyse génomique à l'aide des enzymes de restriction. Un prélèvement de bonne qualité, un milieu de transport adapté et une inoculation rapide sont essentiels. Le prélèvement vise à recueillir le maximum de cellules infectées. Le milieu de transport enrichi en antibiotiques et en sérum de veau foetal doit être conservé à 4 °C. Le LCR doit être adressé directement au laboratoire de virologie. La recherche d'une virémie nécessite un tube hépariné. Les prélèvements sont inoculés à des cultures cellulaires permissives (telles que des lignées fibroblastiques MRC-5 ou WI-38). Selon l'inoculat initial, l'effet cytopathogène peut être observé dès la 24e heure, en moyenne entre 2 et 3 jours et parfois (dans 5 % des cas) plus de 7 jours avec un maximum à 14 jours. Pour confirmer la spécificité de l'effet cytopathogène, différentes méthodes sont disponibles : test de neutralisation par des sérums hyperimmuns, détection des antigènes viraux par des tests enzyme linked immunosorbent assay (Elisa) ou des tests d'agglutination au latex par exemple. L'identification des types 1 et 2 peut être réalisée à l'aide d'anticorps monoclonaux spécifiques par des techniques immunohistochimiques ou à l'aide de sondes spécifiques par des méthodes d'hybridation in situ. Ces techniques permettent, sans attendre l'apparition de l'effet cytopathogène, dès la 24e heure après l'inoculation, de mettre en évidence l'infection par un de ces virus.

Détection directe du virus Herpes Ces techniques permettent un diagnostic rapide.

Cytodiagnostic de Tzanck Cette technique rapide, simple, peu coûteuse mais peu sensible, fournit en quelques heures la confirmation [69]

. Elle est réalisée sur un frottis fait à partir d'un d'une infection par un virus du groupe Herpes prélèvement au vaccinostyle de cellules infectées du plancher d'une ulcération, ou mieux, d'une lésion vésiculeuse après avoir enlevé le toit de la lésion. Après coloration de May-Grünwald-Giemsa, l'effet

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cytopathogène du virus est visualisé au microscope optique : présence de cellules ballonnisées de grande taille et multinucléées. Certaines colorations permettent de mettre en évidence des inclusions intranucléaires. De la même façon, n'importe quel tissu prélevé pourra être étudié à la recherche d'une infection herpétique. Cet aspect ne permet pas de différencier une infection par HSV ou par le virus varicella zoster. Le rendement est estimé entre 30 et 80 % par rapport à la culture pour des lésions génitales.

Microscopie électronique La visualisation de particules virales à partir du liquide d'une vésicule est rapide mais nécessite la mise à disposition d'un microscope électronique et un personnel entraîné. La sensibilité de cette technique pour visualiser des virions intranucléaires sur des coupes tissulaires est faible et ne permet pas de différencier HSV du virus varicella zoster.

Détection d'antigènes viraux par méthodes immunoenzymatiques Cette méthode ne nécessite pas la présence de cellules intactes ou de virus infectieux. Le prélèvement peut être fait avec un simple écouvillon sec. Elle met en évidence l'infection à l'aide d'anticorps monoclonaux spécifiques dirigés principalement contre la glycoprotéine D. Leur sensibilité a été étudiée par rapport à la culture dans l'herpès génital : elle est bonne pour des lésions cliniques (92 à 98 %), faible en revanche en [78]

. Leur intérêt cas d'excrétion asymptomatique (58,8 %) mais avec une spécificité excellente (100 %) porte surtout sur l'étude du LCR dans le cadre des encéphalites herpétiques au cours desquelles il est rare de mettre en évidence des virus par culture

[1]

.

Technique d'amplification génique par PCR La technique de PCR est une technique spécifique et extrêmement sensible mais qui expose au risque de faux positifs par contamination ou de faux négatifs par inhibiteur de la réaction d'amplification. Elle révèle la présence de séquences génomiques virales dans les cellules étudiées. Selon les amorces utilisées correspondant à des régions conservées ou non entre les génomes des Herpes virus, seuls les HSV ou tous les Herpes virus pourront être détectés. Cette technique est la plus sensible pour le diagnostic d'encéphalite herpétique et persiste positive, 5 jours avant de se négativer après la mise sous aciclovir et permet de [32]

. Cette technique a permis de mettre en évidence le génome du HSV débuter le traitement sans attente au sein de lésions d'érythème polymorphe.

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Sérologie Les tests sérologiques disponibles en France ne permettent pas actuellement de différencier une infection par [45]

. Ces tests Elisa ou par immunofluorescence indirecte permettent de détecter des IgM et les HSV-1 et 2 des IgG dirigés contre les HSV-1 et 2. Actuellement, de nouveaux tests sérologiques sont en cours de développement : des tests Elisa avec une glycoprotéine G recombinante spécifique de type (gpG-1 et gpG-2), [5]

. Les anticorps spécifiques de type 1 ou 2 peuvent aussi être identifiés des tests par microneutralisation par des techniques de western blot. La sérologie permet de faire le diagnostic de primo-infection sur deux sérums prélevés à 2 semaines d'intervalle. Toutefois, une séroconversion n'est pas toujours aisée à démontrer : un traitement par aciclovir peut diminuer, voire empêcher, une ascension du titre des anticorps et au cours d'une primo-infection à HSV2, une élévation d'anticorps anti-HSV-1 déjà présents et témoignant d'une infection ancienne peut être prédominante . Lors des récurrences herpétiques, la réalisation d'une sérologie a peu d'intérêt, le titre des anticorps restant généralement identique. La démonstration d'une synthèse locale d'anticorps par la recherche d'anticorps anti-HSV dans le LCR ou dans l'humeur aqueuse peut constituer un argument indirect d'une méningoencéphalite ou d'une infection oculaire. Cette synthèse est souvent tardive, inconstante et il est nécessaire de faire le rapport entre la charge immunitaire (titre en anticorps spécifiques/quantité d'IgG totales) dans le LCR ou l'humeur aqueuse et la charge immunitaire dans le sang pour distinguer une réelle synthèse locale et non un passage d'anticorps sériques. Ce rapport, s'il est supérieur à 4, signe l'infection. Chez le nouveau-né, la sérologie permet aussi un diagnostic seulement rétrospectif : les anticorps IgM apparaissent tardivement et à la naissance ne sont détectés que les anticorps maternels. Il est certain que la mise à disposition de tests sérologiques aiderait à identifier des patients à risque : patiente enceinte séronégative pour HSV-2 avec partenaire séropositif possiblement asymptomatique pour ce virus, des patients séronégatifs avant une greffe de moelle ou traitement immunosuppresseur pour lesquels il serait possible de proposer un traitement préventif. Récemment, il a été rapporté que la détection d'anticorps de type IgM dirigés contre la gpG de HSV-2 permettrait d'affirmer une primo-infection à ce virus, ces anticorps n'étant plus détectés lors des récurrences [35]

.

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Étude de la sensibilité in vitro des HSV aux agents antiviraux La sensibilité d'une souche de HSV à un agent antiviral est déterminée sur la concentration de cet agent nécessaire pour réduire de 50 % la multiplication virale (CI 50). La CI 50 peut être mesurée par différentes méthodes : réduction des plages, étude de l'effet cytopathogène par réaction colorimétrique, détection des protéines virales par immunohistochimie ou technique Elisa, techniques de biologie moléculaire. Sa valeur pour l'aciclovir, déterminée par la méthode de réduction des plages, est de 0,1 à 1,5 mmol pour HSV-1 et de 0,3 à 3 mmol pour HSV-2

[18]

.

Une souche est dite résistante à un antiviral quand, pour des conditions données, la CI 50 est de 5 à 10 fois supérieure à la CI 50 de référence. Le type de résistance à l'aciclovir, déficience en TK (TK-), altération de l'affinité de la TK pour l'aciclovir triphosphate (TKa) ou altération de l'ADN polymérase incapable de reconnaître l'aciclovir biologiquement active, est précisé par mesure de l'activité TK virale. Les souches résistantes peuvent ensuite être étudiées à la recherche de mutation ou de délétion pour les gènes codant la TK ou l'ADN polymérase.

Haut de page - Plan de l'article

Traitement des infections à Herpes simplex virus Le traitement des infections à HSV a été révolutionné à la fin des années 1970 par la découverte des premiers agents antiviraux. Quinze années après le début de l'utilisation de l'aciclovir, ces traitements ont prouvé toute leur efficacité mais ont aussi démontré leurs limites. Ces agents antiviraux ne préviennent pas l'établissement d'une infection latente et leur utilisation brève n'empêche pas le développement des récurrences. Ces dernières années ont par ailleurs été marquées par l'apparition de résistances qui posent des problèmes principalement chez les sujets immunodéprimés et qui soulignent l'importance du développement de nouveaux agents antiviraux. La fin de ce siècle sera vraisemblablement marquée par la mise au point de vaccins antiherpétiques, dont les premiers essais cliniques ont déjà démontré leur intérêt.

Agents antiviraux Aciclovir [84]

L'aciclovir (Zovirax®) est le principal agent antiviral antiherpétique . Il est commercialisé en France depuis 1983 et a démontré son efficacité et sa bonne tolérance à la fois chez les sujets immunocompétents et les sujets immunodéprimés.

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Mécanisme d'action L'aciclovir ou 9 (2-hydroxyéthoxyméthyle) guanine est un nucléoside acyclique dérivé à partir de la guanine, une base purique, et analogue de la désoxyguanine. Son mécanisme d'action repose sur sa transformation en composé monophosphate par la TK du virus Herpes. Après deux phosphorylations supplémentaires par des kinases cellulaires, l'aciclovir triphosphate est incorporé au sein du génome viral. À ce niveau, il bloque sélectivement l'ADN polymérase virale et inhibe ainsi la réplication virale. La spécificité de l'action de l'aciclovir sur les HSV est secondaire à l'activité très supérieure de la TK virale par rapport aux enzymes cellulaires pour la première phosphorylation de l'aciclovir et à une sensibilité plus importante de l'ADN polymérase virale par rapport à l'ADN polymérase cellulaire pour l'aciclovir triphosphate.

Pharmacocinétique La biodisponibilité de l'aciclovir administré par voie orale est faible, de 15 à 30 %, et non prédictible. Sa demivie plasmatique est de 2 à 3 heures. La diffusion tissulaire, en particulier dans le LCR, est bonne. L'aciclovir passe dans le lait maternel. Son élimination se fait par voie rénale, imposant une diminution de la posologie chez l'insuffisant rénal. Le passage systémique après administration sous forme topique est très faible. L'aciclovir est disponible sous forme de comprimés à 200 mg et à 800 mg, en suspension buvable (sirop à 200 mg/5 mL ou suspension buvable à 800 mg/10 mL), en poudre lyophilisée pour administration intraveineuse (250 mg par flacon), en crème dermique à 3 % et en pommade ophtalmique à 5 %.

Effets secondaires L'aciclovir est en général très bien toléré. Des nausées, vomissements ou des céphalées ont pu être rapportés. Après administration intraveineuse, irritations locales, éruption cutanée, hypotension ont été signalées. L'effet secondaire principal est une cristallisation dans les voies excrétrices urinaires à l'origine d'une insuffisance rénale. Elle peut être prévenue par une administration intraveineuse lente sur au moins 1 heure avec une hydratation importante et ceci d'autant plus qu'il existe une altération connue de la fonction rénale. L'élévation de la créatinine est le plus souvent transitoire. Une toxicité neurologique (convulsion, état confusionnel, coma) a été rapportée en cas de taux plasmatiques trop élevés observés principalement en cas d'insuffisance rénale. Cette toxicité neurologique est favorisée par l'administration concomitante intrathécale de méthotrexate ou la prise de zidovudine. De rares cas de neutropénie et d'élévation des glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT) et glutamic pyruvic transaminase (SGPT) ont été rapportés. La prescription d'aciclovir est à éviter de principe au cours du premier trimestre de la grossesse. Un registre établi sur 6 ans d'expérience n'a toutefois pas permis d'établir un risque particulier de l'administration d'aciclovir au cours de la grossesse, laissant la possibilité de traitement en cas d'indication majeure

[2]

. Les formes topiques ne sont

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pas contre-indiquées au cours de la grossesse. Aucune toxicité particulière n'a été observée chez le prématuré et le nouveau-né.

Résistance [25]

Trois mécanismes de résistance à l'aciclovir sont rapportés . Ils concernent l'action des deux enzymes impliquées dans son mécanisme d'action, la TK et l'ADN polymérase. ●

●

●

L'apparition de virus mutants TK- qui ne peuvent réaliser la première phosphorylation par absence de TK. Ils représentent le mécanisme de résistance le plus fréquemment rencontré. Des mutants du virus Herpes qui ne peuvent pas phosphoryler l'aciclovir alors qu'ils possèdent la TK et sont capables de phosphoryler leur substrat naturel, la thymidine. Ces virus sont dits à TK altérée. Ces mutants ont une altération de l'ADN polymérase qui ne peut reconnaître l'aciclovir triphosphate.

Il est donc important, en cas d'échec du traitement par aciclovir, de suspecter la présence de mutants résistants et de le confirmer après mise en culture par détermination de la concentration inhibitrice d'aciclovir. L'émergence de mutants résistants est extrêmement rare chez des sujets immunocompétents, même en cas de traitements prolongés . En cas de découverte de mutants résistants, ils sont le plus souvent contingents et asymptomatiques. Un cas a toutefois récemment été rapporté, chez un sujet immunocompétent traité au long cours par aciclovir, de l'émergence d'une souche HSV-2 résistante [44]

responsable de manifestations cliniques . L'origine de ce mutant résistant n'était pas connue, mais une transmission sexuelle à partir d'un patient immunodéprimé séropositif pour le VIH était évoquée. En revanche, l'émergence de souches TK- chez les sujets immunodéprimés, responsables de manifestations [26]

. Ces patients cutanéomuqueuses chroniques résistant au traitement par aciclovir, est plus préoccupante nécessitent plus souvent des traitements de longue durée qui favorisent leur apparition. Ces mutants TKsont, en revanche, sensibles au foscarnet ou à la vidarabine qui inhibent l'ADN polymérase virale sans transformation préalable par la TK. Le Foscavir® a, dans cette indication, une efficacité supérieure et une meilleure tolérance

[64]

.

Famciclovir et valaciclovir Ces deux nouvelles molécules, proches de l'aciclovir, ont été synthétisées pour compenser la mauvaise biodisponibilité orale de l'aciclovir. Le famciclovir est un dérivé du penciclovir, un 6-désoxydiacéthylester du penciclovir, ou 9 (4-hydroxy-3-hydroxyméthyl-but-1-yl) guanine. Il représente la forme orale de penciclovir. Le valaciclovir est un L-valylester de l'aciclovir

[8]

.

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Mécanisme d'action Le mécanisme d'action du penciclovir est équivalent à celui de l'aciclovir. Toutefois, le penciclovir triphosphate a une inhibition 100 fois moins importante sur l'ADN polymérase virale

[79]

.

Le valaciclovir est, lui, rapidement hydrolysé en aciclovir au niveau hépatique.

Pharmacocinétique Le famciclovir présente certains avantages en comparaison de l'aciclovir : sa biodisponibilité est excellente (77 %) et la stabilité intracellulaire du penciclovir triphosphate lui permet d'avoir une demi-vie de durée 10 à 20 fois supérieure à l'aciclovir triphosphate. La demi-vie du penciclovir est de 2,5 heures. L'administration orale de valaciclovir (1000 mg toutes les 8 heures) a permis d'obtenir, chez des volontaires sains, des taux plasmatiques équivalents aux taux obtenus après administration intraveineuse d'aciclovir.

Effets secondaires L'efficacité et la tolérance du famciclovir (500 mg ou 750 mg 3 fois/j) ou du valaciclovir (1000 mg 2 fois/j) ont été rapportées analogues à celles du traitement de référence par l'aciclovir dans la primo-infection et les récurrences herpétiques pour le famciclovir, et les récurrences herpétiques génitales pour le valaciclovir. Le mode d'action de ces molécules, similaire à celui de l'aciclovir, laisse supposer que les souches résistantes à l'aciclovir sont résistantes à ces agents antiviraux.

Foscarnet Le foscarnet (Foscavir®) est réservé au traitement des infections par des souches TK- résistantes à l'aciclovir [33]

. Dans cette indication, il s'est montré plus efficace que la vidarabine chez des patients atteints de sida (ACTG 095).

Mécanisme d'action Le foscarnet ou acide phosphonoformique est un pyrophosphate. Cet agent antiviral agit par fixation à l'ADN polymérase et dégrade les nucléosides monophosphates.

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Pharmacocinétique Le foscarnet n'est pas absorbé par voie orale. Après administration intraveineuse, il est éliminé par voie urinaire à 80 %. Il existe une accumulation au niveau des os.

Effets secondaires Sa toxicité rénale impose une hydratation importante. Sa posologie, habituellement de 40 à 60 mg/kg/8 h, doit être adaptée à la fonction rénale. L'insuffisance rénale est le plus souvent réversible. Une toxicité hématologique (anémie, plus rarement thrombopénie et neutropénie) est parfois observée chez les patients atteints de sida. Des perturbations du bilan phosphocalcique, principalement une hypocalcémie par diminution du calcium ionisé sans modification du calcium total, sont rapportées. Des ulcérations génitales (gland, vulve) par toxicité locale du foscarnet peuvent être évitées par une toilette locale après chaque miction.

Vidarabine (adénine-arabinoside) La vidarabine ou 9-β-D-arabinofuranosyladénine est un analogue nucléosidique de la désoxyadénosine. Il a été historiquement le premier agent antiherpétique.

Mécanisme d'action Après conversion en ara-arabinoside triphosphate, il bloque l'activité de l'ADN polymérase. Il inhibe également la terminaison des chaînes d'ADN après incorporation en position terminale.

Pharmacocinétique Après administration par voie intraveineuse, il est retrouvé dans le LCR avec des taux importants (35 % des taux sériques). Son élimination est essentiellement rénale, imposant une adaptation des doses chez l'insuffisant rénal.

Effets secondaires En plus d'une activité potentielle oncogène et tératogène chez l'animal, de nombreux effets secondaires ont été rapportés : troubles digestifs (anorexie, diarrhée), neurologiques. Enfin, sa faible solubilité dans l'eau impose la perfusion d'un volume important de liquide pour permettre une bonne dilution. Son administration se fait généralement en perfusion continue de 12 heures à une posologie de 10 à 15 mg/kg.

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L'efficacité de la vidarabine a été montrée dans les infections sévères (encéphalite, infection néonatale). Cependant, les études récentes montrent une supériorité de l'efficacité de l'aciclovir dans ces indications pour une toxicité moindre .

Nouveaux agents antiviraux Le dérivé phosphonyl-hydroxy-méthoxy-propyl-cytosine (HPMPC) est un agent antiviral à large spectre (adénovirus, hépadnavirus, EBV, cytomégalovirus, HSV-1, HSV-2, virus varicella zoster et Herpes virus déficients en TK)

[24]

. Il s'est montré actif en traitement topique à 1 % contre des HSV résistants à l'aciclovir

[68]

. Son administration par voie systémique est limitée par une toxicité rénale qui peut et au foscarnet toutefois être diminuée par administration concomitante de probénécide.

Agents antiviraux à usage topique Parmi les agents antiviraux cités précédemment, la vidarabine (Vira-MP®, gel pour application cutanée), l'adénine-arabinoside (Vira-A®, pommade ophtalmique), le foscarnet (Foscavir®) et l'aciclovir (Zovirax®, crème et pommade ophtalmique) existent sous forme locale. D'autres analogues structuraux de nucléosides agissant de façon comparable à l'aciclovir sont disponibles : la 5-iodo-2-désoxycytidine (Cuterpès®, pommade), la trifluorothymidine (Virophta®, collyre), l'iododésoxyuridine (Iduviran®, collyre et gel ophtalmique).

Soins locaux Les soins locaux visent principalement à éviter une surinfection à partir des effractions cutanées ou muqueuses, à faire tomber les croûtes et à assécher les lésions. L'action virucide de certains antiseptiques peut être mise à profit. Une activité antivirale a été démontrée pour les dérivés halogénés (par exemple la Bétadine®). En revanche, d'autres antiseptiques utilisés couramment (chlorhexidine, hexamidine, carbanilides, salicylanides, dérivés mercuriels, ammonium quaternaire) n'ont pas de propriété antivirale démontrée aux concentrations habituellement utilisées.

Indications Primo-infection

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Les primo-infections herpétiques, principalement génitales mais parfois aussi oropharyngées et buccales, [40]

. Ce traitement doit être institué le plus tôt possible. Il peuvent bénéficier d'un traitement par l'aciclovir permet de réduire la durée et l'importance des lésions. Ce traitement n'empêche en rien l'établissement d'une infection latente et la survenue ultérieure de récurrences. Le mode d'administration est fonction de la sévérité des lésions. Pour les formes sévères, une administration intraveineuse est préconisée à une posologie de 5 mg/kg/8 h (250 mg/m2/8 h), pour les formes plus limitées mais nécessitant un traitement, une administration orale à la posologie de 5 comprimés à 200 mg à répartir dans la journée est proposée. La durée de traitement est de 10 jours .

Herpès récurrent Devant la bénignité et le caractère limité des lésions, l'abstention est le plus souvent de règle et l'application locale d'un antiseptique est suffisante. Le traitement ponctuel par aciclovir per os des herpès récurrents (5 comprimés à 200 mg pendant 5 jours) n'a un intérêt que s'il est débuté dès la sensation des premiers prodromes . L'efficacité des topiques antiviraux est très faible pour un coût non négligeable ; leur application devra toujours être très précoce . La protection solaire par l'application d'un écran total permet de réduire la fréquence de récurrence d'herpès nasolabial induit par l'exposition solaire . En cas de récurrences documentées sévères, fréquentes (plus d'une par mois, voire pour certains plus de 6 poussées par an) un traitement par aciclovir au long cours (6 à 12 mois) ou au moment des règles en cas d'herpès cataménial peut être proposé à raison de 2 comprimés à 200 mg 2 fois/j . Il faut enfin insister sur l'impact psychologique important de l'herpès génital et sur l'intérêt du traitement préventif antiviral pour améliorer ces troubles

[15]

.

Érythème polymorphe postherpétique En cas d'érythème polymorphe postherpétique récidivant invalidant par le nombre des poussées ou par l'importance des lésions cutanéomuqueuses, un traitement par l'aciclovir en continu peut être proposé (200 mg 2 fois/j). Dans une étude récente, un bénéfice de l'aciclovir a pu être mis en évidence chez 55 % des [65]

. En l'absence d'infection herpétique documentée, patients atteints d'érythème polymorphe récidivant l'efficacité de l'aciclovir sur l'érythème polymorphe récidivant est encore plus inconstante.

Formes graves

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Le traitement de l'encéphalite herpétique a fait l'objet de plusieurs études contrôlées . L'aciclovir est le traitement de choix. Il est supérieur à la vidarabine en terme de mortalité (19 à 28 % pour l'aciclovir contre 50 à 54 % pour la vidarabine), de morbidité et de toxicité. Il doit être institué le plus précocement possible. La réalisation d'examens complémentaires ne doit pas retarder le début du traitement. La dose (de 10 à 15 mg/kg/8 h par voie intraveineuse) et la durée (10 à 15 jours) du traitement ne sont pas clairement définies. Des rechutes observées après 10 jours de traitement à 10 mg/kg/8 h (500 mg/m2/8 h) font proposer des traitements plus prolongés à des posologies élevées . Le syndrome de Kaposi-Juliusberg justifie un traitement rapide par aciclovir par voie intraveineuse (10 mg/ kg/8 h ou 500 mg/m2/8 h) pendant 10 jours.

Herpès oculaire Les formes superficielles, conjonctivites et kératites superficielles dendritiques nécessitent un traitement local : par exemple trifluorothymidine (Virophta®) en instillation 6 à 8 fois/j pendant 7 jours avec une surveillance ophtalmologique régulière. Si la cicatrisation n'est pas complète au 7e jour, le traitement sera poursuivi 1 semaine supplémentaire. Les formes profondes, kératite stromale et kérato-uvéite, justifient l'association d'un traitement antiviral par aciclovir, d'une corticothérapie locale (prednisone à 1 %) et d'un mydriatique .

Nouveau-né et femme enceinte Actuellement, aucun risque malformatif ne peut être associé à la prise d'aciclovir au cours de la grossesse [2]

. Ceci a pu être établi à partir du registre de l'aciclovir initié depuis 1984 qui a permis de recueillir des informations sur plus de 1 000 femmes ayant reçu cet antiviral au cours de la grossesse. Toutefois les conséquences à long terme pour l'enfant ne sont pas connues. L'aciclovir reste a priori à éviter lors du premier trimestre de la grossesse. Mais chaque indication doit être discutée en fonction du risque/bénéfice. Toute mise sous traitement en France doit être signalée pour faire l'objet d'une observation prospective dans le registre de l'aciclovir (centre de pharmacovigilance des laboratoires Wellcome, registre de l'aciclovir). À partir des données établies lors de l'IHMF (International Herpes Management Forum) de San Francisco en 1994, il apparaît qu'en cas de primo-infection herpétique au cours de la grossesse, le risque maternel et foetal justifie la mise en place d'un traitement antiviral par aciclovir. Ce traitement vise à stopper la réplication virale chez la mère et à éviter la contamination virale du foetus ou du nouveau-né.

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Une conduite à tenir peut être proposée en cas de primo-infection (d'après Huraux ). Du début à la 30e semaine de grossesse, un traitement par aciclovir est justifié dont le mode d'administration per os (1g/j) ou par voie veineuse (5 mg/kg/8 h ou 250 mg/m2/8 h) est décidé en fonction de l'intensité des symptômes chez la mère. L'accouchement à terme par voie basse est possible. De la 30e la 34e semaine de grossesse, l'attitude est comparable et l'accouchement par voie basse est possible s'il n'existe au moment de l'accouchement aucune lésion évolutive sous couvert de certaines mesures : ● ● ●

prélèvements virologiques (col de la mère avant accouchement) ; désinfection de la filière génitale avec un antiseptique iodé ; éviter toute manoeuvre instrumentale (forceps, électrodes sur le scalp du nouveau-né).

Le nouveau-né fera l'objet d'une surveillance attentive : ● ● ● ● ●

●

examen rigoureux à la naissance ; toilette avec une solution iodée moussante ; administration de collyre antiviral ; prélèvements viraux à la naissance, à la 12e et 24e heure et à renouveler tous les 2 jours ; surveillance pendant 1 semaine en maternité avec suivi pendant 1 mois avec mention sur le carnet de santé ; consignes de surveillance aux parents avec un centre de référence joignable 24 h/24 h.

Toutefois la plupart des équipes préconisent une césarienne si la primo-infection survient à une période très proche de l'accouchement. De la 34e semaine de grossesse jusqu'au terme de la grossesse, l'accouchement par césarienne est de règle. Les recherches virales chez la mère et le nouveau-né permettront de discuter un traitement antiviral prophylactique chez le nouveau-né. Ce traitement sera proposé chez l'enfant en cas de prématurité, de rupture de la poche des eaux avant la césarienne et de lésions importantes chez la mère. Le nouveau-né fera de toute façon l'objet d'une surveillance attentive. Le traitement par aciclovir est systématique chez l'enfant si l'accouchement a malgré tout lieu par voie basse. En fonction des résultats des prélèvements virologiques, le traitement sera ou non poursuivi. En cas d'antécédent d'herpès génital, l'accouchement est réalisé par voie basse si la patiente n'a présenté aucune lésion pendant la grossesse et ne signale aucun prodrome. À l'inverse, la césarienne est recommandée en France lorsqu'il existe des lésions d'herpès récurrent au moment de la naissance. Toutefois

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étant donné le risque de contamination faible (de 2 à 3 %), l'accouchement par voie basse reste acceptable sous couvert des précautions habituelles. Il faut enfin rappeler l'importance de prévenir une transmission d'herpès dans le post-partum en évitant tout contact avec le nouveau-né en cas d'herpès et en proscrivant le baiser au nouveau-né. De même les mesures d'isolement des mères et enfants infectés (port de gants, surblouse) devront éviter la contamination d'autre enfant.

Immunodéprimé Il est important de traiter les infections à HSV chez les sujets séropositifs VIH. Les infections génitales à HSV ont été démontrées favorisant la transmission de l'infection à VIH. Le rôle péjoratif des virus HSV dans l'évolution de l'infection à VIH reste l'objet de controverses . Les posologies pour l'aciclovir et son mode d'administration chez le sujet faiblement immunodéprimé sont identiques au sujet sain. Les doses et durée seront augmentées en cas d'immunodépression plus sévère (400 mg 5 fois/j pendant 14 jours) et adaptées [19]

. En cas d'échec, les cultures de la souche virale de façon empirique suivant l'évolution clinique permettront de rechercher une résistance à l'aciclovir et de préciser son type. Après échec documenté de l'aciclovir, le foscarnet est préconisé (40 à 60 mg/kg toutes les 8 heures). Il faut signaler l'apparition de souches résistantes au foscarnet mais sensible au HPMPC. L'utilisation des autres antiviraux (valaciclovir, pemciclovir) font l'objet de protocoles d'études cliniques.

Vaccination et immunothérapie Une alternative à l'utilisation d'agents antiviraux est de stimuler la réponse immunitaire dirigée contre l'HSV. Des travaux antérieurs réalisés avec l'Isoprinosine®, les interférons et des Ig dirigées contre des antigènes viraux n'ont pas fait la preuve de leur efficacité. D'énormes espoirs reposent sur le prochain développement de vaccins antiherpétiques. Ces « vaccins » visent non seulement à prévenir toute primo-infection herpétique chez des sujets séronégatifs pour les HSV, mais aussi à empêcher les récurrences chez des sujets déjà contaminés. Plusieurs stratégies sont à l'étude : l'injection d'antigènes viraux produits in vitro par génie génétique, l'utilisation de souche virale atténuée ou défective et la production par thérapie génique d'antigènes viraux

[14]

.

Récemment, pour la première fois une étude contrôlée en double aveugle contre placebo a mis en évidence l'intérêt d'une immunothérapie active chez des patients souffrant d'herpès génital récurrent. L'injection souscutanée d'un « vaccin » composé à partir de protéines recombinantes, de l'antigène glycoprotéique D de la

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membrane de l'HSV-2, associée à un adjuvant a permis de diminuer de façon significative le nombre et l'importance des récurrences herpétiques. De façon parallèle était notée une élévation du taux des anticorps [74]

. La glycoprotéine D a été neutralisants confirmant la stimulation de la réponse immunitaire humorale choisie car elle est présente sur la plupart des isolats viraux et avait prouvé sa capacité à induire une réponse protectrice chez l'animal. La deuxième approche est l'utilisation de souche virale atténuée ou défective. Les virus défectifs sont infectieux mais ne peuvent se répliquer car leur génome est délété pour certains gènes indispensables à leur réplication. Ils permettent de stimuler de façon efficace à la fois la réponse immunitaire cellulaire et humorale. Ainsi l'administration d'un HSV-1 défectif car délété pour le gène de la glycoprotéine H a permis de [49]

diminuer, chez l'animal infecté par le HSV-2, de 25 % le nombre de récurrence . Mais l'utilisation de ces virus défectifs est limitée par la possibilité de voir se développer une infection latente et le risque de recombinaison dans la lignée cellulaire productrice ou de complémentation par un virus sauvage. Une dernière approche est celle de la thérapie génique qui consiste à faire exprimer directement certains gènes viraux connus pour assurer une protection

[14]

.

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Conclusion Malgré la mise à disposition depuis 1983 de l'aciclovir, agent antiviral réellement efficace contre HSV, les infections à HSV continuent à poser un problème de santé publique. L'absence d'action des agents antiviraux disponibles sur le virus à l'état latent et la possibilité de récurrences asymptomatiques favorisent la transmission de ces virus, comme le confirme l'augmentation de la prévalence de l'herpès génital. L'apparition de résistances au traitement par aciclovir, toutefois encore principalement limitées aux sujets immunodéprimés, met en évidence la nécessité de développer de nouvelles voies thérapeutiques. Les premiers résultats cliniques obtenus par immunothérapie spécifique laissent espérer la mise au point prochaine de vaccins pour prévenir la primo-infection ou les récurrences virales.

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Plan de l'article

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Plan de l'article

© 1997 Elsevier, Paris. Tous droits réservés.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Vincent Descamps, Fabrice Bouscarat, Catherine PicardDahan. Herpès. EMC (Elsevier Masson SAS), Pédiatrie - Maladies infectieuses, 4-295-A-10, 1997

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Poliomyélite

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Michel Rey : Professeur émérite, maladies infectieuses et tropicales Faculté de médecine, 63000 Clermont-Ferrand France Nicole Guérin Département enfants-familles-environnement, Centre international de l'enfance et de la famille (CIDEF), Château de Longchamp, 75016 Paris France

Résumé Résumé. - Grande pourvoyeuse d'infirmités motrices définitives, la poliomyélite a représenté longtemps un grave problème de santé publique. Quand la vaccination généralisée, à l'échelle mondiale, a été lancée par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) en 1974 dans le cadre du programme élargi de vaccination (PEV), on estimait à un demi-million environ le nombre de nouveaux cas d'invalidité provoqués chaque année dans le monde par la poliomyélite, affectant pour la plupart de jeunes enfants des pays en développement. Grâce à un effort considérable de vaccination et de surveillance clinique et virologique, la poliomyélite a beaucoup reculé. Elle a disparu de l'Europe occidentale, du continent américain, et de plusieurs pays d'Asie et d'Afrique. L'éradication mondiale de la poliomyélite reste programmée pour l'an 2000.

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Introduction Définition Historique Épidémiologie Virologie Pathogenèse Clinique (+) Diagnostic virologique (+) Traitement curatif (+) Vaccination (+) Stratégies d'éradication (+)

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Introduction La dimension du problème posé par la poliomyélite à l'échelle mondiale, avant la mise en place par l'OMS en 1974 du PEV, avait été estimée à environ 500 000 nouveaux cas annuels de poliomyélite paralytique, la plupart d'entre eux concernant les jeunes enfants des pays en développement. En effet, à cette date les pays industrialisés avaient déjà obtenu un recul considérable de la poliomyélite, à la suite des progrès de l'hygiène, qui ont contribué à réduire la transmission de cette infection entérique, et surtout après la mise en place de la vaccination, généralisée au cours des années 1960. Les résultats très encourageants obtenus par l'extension actuelle de la vaccination à l'ensemble des enfants du monde, s'ajoutant au précédent historique de l'éradication mondiale de la variole, ont conduit à définir en 1988 un objectif d'éradication mondiale de la poliomyélite. Cet objectif planétaire a eu pour effet de stimuler et de renforcer le programme de lutte.

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L'élimination de la poliomyélite semble obtenue en Europe occidentale. En France, le dernier cas confirmé de poliomyélite paralytique autochtone remonte à 1989. À la suite d'un effort considérable de vaccination et de surveillance, la poliomyélite a disparu depuis 1991 de l'ensemble du continent américain. Déjà classée parmi les maladies historiques en voie d'extinction, la poliomyélite est en train de disparaître de nos programmes et de nos manuels universitaires. Mais sachant qu'elle sévit encore dans de nombreux pays africains et asiatiques, d'où elle peut être importée dans nos pays industrialisés et y déclencher des épidémies, il faut rester vigilant et surtout ne pas désarmer prématurément. Quoi qu'il en soit, le succès américain montre que l'objectif d'éradication mondiale, loin d'être utopique, peut être atteint un jour, même si son échéance, fixée ambitieusement pour l'an 2000, devait être quelque peu retardée.

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Définition La poliomyélite (paralysie infantile, maladie de Heine-Medin, poliomyélite antérieure aiguë) est une maladie infectieuse aiguë cosmopolite, essentiellement neurotrope, contagieuse, immunisante, endémoépidémique, due aux poliovirus 1, 2 ou 3, et dont la gravité, en termes de santé publique, est surtout liée aux séquelles motrices définitives qu'elle entraîne (fig 1).

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Historique On peut s'étonner, comme l'a souligné Chastel dans son analyse des étapes de l'histoire de la poliomyélite [7]

, de ce que cette maladie, pourtant spectaculaire, mais traditionnellement réservée aux jeunes enfants, soit restée ignorée des traités de médecine jusqu'au XVIIIe siècle, alors qu'elle affecte probablement l'humanité depuis bien longtemps, comme en témoignent les séquelles évocatrices, retrouvées en Égypte sur deux momies et sur un personnage de stèle votive, datant du deuxième millénaire avant notre ère. La première véritable description clinique est attribuée à Heine (1840) ; elle a été complétée par Medin en 1890 lors d'une épidémie suédoise. C'est aussi à partir d'épidémies que la contagiosité a été démontrée par Cordier à Lyon en 1888 et par Caverly dans le Vermont (États-Unis) en 1896, et que Wickman a mis en évidence en 1905 l'existence de nombreuses formes frustes ou abortives, jouant un rôle majeur dans la dissémination de l'infection. En 1908, Landsteiner et Poper réussissent la transmission au singe, cet animal apportant l'indispensable modèle expérimental, qui permettra avant même d'avoir identifié le « virus filtrant » causal, de mieux connaître la pathogénie et l'épidémiologie de l'infection. La deuxième étape décisive est l'obtention, en 1949 par Enders, Weller et Robbins, des cultures cellulaires qui permettront d'isoler enfin le virus poliomyélitique,

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de distinguer ses trois sérotypes (Bodian, 1949) et de mettre au point les vaccins. Le premier vaccin historique est le vaccin inactivé (injectable) de Salk, présenté dès 1953, distribué en 1955. Mais c'est le vaccin vivant atténué de Sabin (oral), distribué à partir de 1962, qui sera utilisé dans le PEV lancé par l'OMS en 1974, l'usage du vaccin inactivé se maintenant dans plusieurs pays industrialisés. L'efficacité des deux vaccins ayant été largement confirmée, c'est en 1988 qu'a été lancé, pour l'an 2000, le défi de l'éradication mondiale de la poliomyélite.

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Épidémiologie L'homme est le seul réservoir naturel de poliovirus. S'agissant d'une infection entérique, la contamination est essentiellement orale. La possibilité d'une contamination aérienne a aussi été évoquée. [15]

La transmission, féco-orale, est surtout directe, de personne à personne, manuportée . Elle peut être indirecte, par consommation d'eau ou d'aliments contaminés, dans lesquels le virus peut survivre, de quelques jours à plusieurs semaines. Il survit dans l'environnement, notamment dans les eaux contaminées par les déjections humaines. Mais le rôle des baignades dans la contamination semble mineur

[14]

.

La contagiosité est importante, aussi bien à partir des formes inapparentes que des formes paralytiques, et la dissémination dans une communauté est très rapide. Ainsi, des enquêtes ont montré que lorsqu'un cas de poliomyélite paralytique est décelé dans une communauté, la plupart des membres réceptifs de cette communauté sont déjà infectés. L'infection est inapparente, asymptomatique, dans plus de 90 % des cas, et mineure, difficile à identifier, dans 4 à 8 % des cas. La maladie neuroméningée n'apparaît que dans environ 1 % des infections, lors d'une épidémie, et encore plus rarement en situation endémosporadique, les paralysies n'apparaissant alors que dans un cas sur 100 à 1000 cas d'infection. Leur apparition est favorisée par un certain nombre de facteurs : âge (le risque de paralysie croît avec celui-ci), grossesse, injection intramusculaire, traumatisme, intervention (amygdalectomie, appendicectomie) . Le poliovirus 1 est le plus répandu (identifié dans trois cas sur quatre), suivi par le poliovirus 3. Le sérotype 2 est plus rarement retrouvé.

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Trois profils épidémiologiques peuvent être distingués, se succédant en fonction des modifications de l'environnement et de l'application généralisée de la vaccination . ●

●

●

La situation traditionnelle, avant tout progrès de l'hygiène et avant la généralisation de la vaccination à l'ensemble des jeunes enfants ; cette situation, endémosporadique, qui était la nôtre jusqu'à la Seconde Guerre mondiale, prévaut encore dans les pays en développement insuffisamment vaccinés. Elle se caractérise par une endémie permanente à recrudescence saisonnière estivo-automnale, touchant essentiellement les jeunes enfants, entre 3 mois et 5 ans, avec une incidence moyenne de 10 cas environ (jusqu'à 30 cas) pour 100 000 habitants, et un taux de létalité d'environ 10 %, lié aux formes respiratoires, en l'absence de soins intensifs. La situation intermédiaire des pays industrialisés dont le niveau d'hygiène avait progressé avant la mise en place de la vaccination. La diminution de la transmission, entraînant un retard de la contamination et de l'acquisition de l'immunité naturellement acquise, a pour résultat de déplacer le risque vers les adolescents et les jeunes adultes. Des épidémies de plus en plus spectaculaires surgissent, favorisées par la réceptivité croissante de la population. En fait, cette situation intermédiaire, consécutive au progrès de l'hygiène, est caractérisée par une aggravation paradoxale du problème, jusqu'à l'application généralisée de la vaccination. La situation actuelle des pays à niveau d'hygiène élevé et bien vaccinés : la circulation des poliovirus et la transmission autochtone ont pratiquement disparu, mais le risque d'importation demeure, qui peut rester isolé (tel le cas importé de Côte d'Ivoire en France en 1995) ou être suivi d'épidémie dans certaines communautés non ou mal vaccinées. Ainsi les Pays-Bas, dont la population générale est plutôt bien vaccinée, ont connu une succession d'épidémies, consécutives à des importations, ayant frappé presque exclusivement une communauté religieuse refusant les vaccinations (la dernière [39]

. Dans les pays qui ont fait disparaître la épidémie ayant touché 71 personnes en 1992-1993) transmission du virus sauvage et qui utilisent exclusivement ou essentiellement le vaccin vivant oral, ne sont plus guère observés que des cas de poliomyélite postvaccinale (5 à 10 cas par an aux États[59]

. En France, où le vaccin Unis, soit plus de 90 % des cas de poliomyélite paralytique enregistrés) inactivé, exempt de toute complication paralytique, est presque exclusivement utilisé, et où le dernier cas autochtone confirmé de poliomyélite date de 1989, une enquête récente de séroprévalence a montré le niveau élevé de protection immunitaire vis-à-vis des trois poliovirus, de l'ensemble de la population, y compris chez les adultes âgés dont la plupart n'ont jamais été vaccinés, mais qui ont conservé leur immunité naturellement acquise par infection inapparente, au cours de leur enfance ou de leur adolescence

[25]

.

Ceci confirme l'intérêt, pour tous les pays, de ne pas se contenter d'éliminer chez eux la poliomyélite, mais aussi de contribuer à l'éradication mondiale de cette infection. La réussite de celle-ci nécessite non seulement l'intensification de la vaccination généralisée, mais aussi le renforcement de la surveillance épidémiologique, clinique et virologique . En effet, la surveillance conventionnelle, basée sur la notification des cas cliniques, est dépassée. Si 3 751 cas ont été rapportés à l'OMS en 1995

[47]

, dont 0 cas dans les Amériques (donnée

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crédible car émanant d'un système opérationnel de surveillance active), et 202 dans l'Est de la région européenne (observés dans les pays de l'ancienne Union Soviétique pour 84 % d'entre eux, en Turquie pour les autres cas), on estime à près de 100 000 le nombre réel de cas qui surviennent encore annuellement dans le monde, essentiellement en Afrique et en Asie.

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Virologie Les poliovirus sont des virus ARN appartenant à la famille des Picornavirus, et au genre des Entérovirus (qui inclut aussi les virus Coxsackie et les virus ECHO [enteric cytopathogenic human orphan]). Les sérotypes 1, 2 et 3 sont distingués par séroneutralisation, chacun d'eux induisant une immunité spécifique, non croisée. Le sérotype 1 est traditionnellement le plus répandu et le plus neuropathogène. Le virion est une particule d'allure sphérique dont le diamètre mesure environ 30 nm. Dépourvu d'enveloppe, il possède une capside icosaédrique avec 60 capsomères constitués de l'un des quatre polypeptides (VP1,2,3,4) résultant du clivage d'un polypeptide initial de poids moléculaire très élevé (200 000 environ). Le génome viral est une molécule d'ARN linéaire, à simple brin, orientée selon deux extrémités (5' et 3') et contenant environ 7 500 nucléotides. La région codante centrale du virion détermine la production des protéines structurales de la capside et de protéines non structurales. Non enveloppés, les poliovirus sont relativement résistants dans le milieu extérieur, où ils peuvent survivre jusqu'à plusieurs semaines. Ils supportent des pH acides et alcalins, compris entre 3 et 10. Ils résistent relativement à la chaleur : ils tolèrent une exposition à 50 °C pendant 1 heure en présence d'ions Ca++ ou Mg ++. Ils résistent à l'éther, à l'alcool, à la plupart des détergents. En revanche, ils sont inactivés par le formol, le phénol, les oxydants, les antiseptiques iodés ou chlorés, les radiations ionisantes . Les poliovirus se cultivent in vitro sur des cultures cellulaires d'origine humaine ou simienne (primaires ou en lignée continue). La réplication intracellulaire est intracytoplasmique. L'effet cytopathogène, régi par une ARN polymérase, est visualisé par l'apparition d'inclusions éosinophiles intracytoplasmiques, et entraîne la destruction de la cellule hôte. En culture cellulaire, dans les meilleures conditions, le cycle de la réplication est particulièrement rapide : 10 heures seulement séparent l'attachement à la cellule hôte de sa destruction avec relargage d'environ 1 000 particules infectieuses. La neurovirulence est déterminée surtout par la région 5' non codante du génome viral . L'infection expérimentale requiert la présence d'un récepteur de membrane, protéine spécifique qui n'est présente que sur les cellules cibles de primates et dont le gène codant est porté chez l'homme par le chromosome 19 . Parmi les singes, seul le chimpanzé est susceptible d'être infecté par voie orale et de présenter des paralysies

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(dans 1 à 2 % des cas) comme dans l'infection naturelle de l'homme. Il faut inoculer les autres singes (macaques, etc.) par voie intraspinale ou intrathalamique pour obtenir chez ces derniers des lésions [28]

. La souris échappe à la neurovirulence, à l'exception de l'inoculation intracérébrale de nerveuses certaines souches de poliovirus 2. Cependant l'introduction du récepteur de membrane spécifique du poliovirus à des souris transgéniques rend celles-ci sensibles à la neurovirulence (des virus sauvages exclusivement) ; ceci permet d'utiliser ces souris transgéniques pour tester la perte de la neurovirulence par les souches atténuées

[9]

.

L'atténuation des virus sauvages est obtenue par des passages répétés sur cellules non nerveuses de primates ou nerveuses de rongeurs. Elle conditionne la préparation des vaccins vivants atténués, dépourvus de neurovirulence, tout en ayant conservé leur pouvoir infectieux et immunisant. Ces souches vaccinales avirulentes ont l'inconvénient de ne pas être définitivement stabilisées, et d'être susceptibles de retrouver leur neurovirulence, surtout celles des types 2 et 3, qui n'ont besoin que de 2 ou 3 mutations pour restaurer le phénotype sauvage

[9]

.

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Pathogenèse À partir d'une introduction orale du virus, l'infection naturelle se déroule schématiquement en quatre phases [8]

: digestive, lymphatique, sanguine et nerveuse. ●

La phase digestive correspond à la pénétration du virus et à sa multiplication primaire dans le tractus digestif, à deux niveaux, oropharyngien et intestinal (l'intestin grêle étant accessible à cet Entérovirus résistant au pH acide de l'estomac). Les cellules cibles (où la multiplication du virus est intensive) seraient soit les cellules épithéliales de la muqueuse, soit les cellules lymphoïdes des amygdales et des [9]

●

●

. C'est à partir du deuxième plaques de Peyer ou les cellules endothéliales des capillaires sanguins au cinquième jour qu'apparaît l'excrétion du virus dans les selles, déterminant de la contagiosité, qui peut persister jusqu'à 12 à 17 semaines. La phase lymphatique, représentée par le passage du virus dans les ganglions lymphatiques cervicaux et mésentériques, donne lieu à une virémie initiale. Une deuxième virémie est associée aux formes cliniques mineures, facultatives, le plus souvent [33]

●

, observées généralement entre les troisième et sixième jours de l'infection. C'est alors abortives qu'apparaît la réponse immunitaire, révélée par l'apparition d'anticorps neutralisants, circulants et sécrétoires (fig 2). À cette virémie succède la phase nerveuse, qui n'apparaît que dans 1 à 2 % des cas, quand le poliovirus atteint et envahit le système nerveux central, après avoir réussi à franchir la barrière

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hématoencéphalique. Ce passage s'effectuerait par voie sanguine

[9]

(dans les cellules endothéliales

[33]

, en remontant les fibres nerveuses vasculaires, ou peut-être les leucocytes), ou nerveuse périphériques. L'atteinte du système nerveux, heureusement le plus souvent localisée aux méninges, est sous la dépendance de plusieurs facteurs susceptibles de modifier la susceptibilité de l'hôte (dont peut-être un facteur génétique)

[9]

, sans que le mode d'action de ces facteurs ait été élucidé. [33]

La substance grise, plus particulièrement médullaire, est la cible privilégiée des poliovirus . Les lésions médullaires sont localisées le plus souvent dans la corne antérieure de la moelle et associent la destruction de neurones moteurs périphériques à des infiltrats inflammatoires, notamment périvasculaires . Dans les formes bulbaires ces lésions sont observées dans le tronc cérébral. Les localisations corticales et cérébelleuses sont rares. La nécrose neuronale, irréversible, est à l'origine des paralysies définitives. Elle est probablement due à l'effet cytopathogène direct de la multiplication virale. Le virus est présent dans le système nerveux quand s'installent les paralysies, il n'est plus retrouvé après 1 semaine. En revanche, les lésions inflammatoires peuvent persister pendant plusieurs mois

[33]

.

La réponse immunitaire est spécifique du sérotype. Les anticorps sériques apparaissent 7 à 10 jours après la contamination, constituant une barrière contre l'atteinte nerveuse. Les immunoglobulines M (IgM) persistent 1 à 3 mois, les IgG indéfiniment. Leur transmission transplacentaire, à des titres analogues chez le nouveauné à ceux de la mère, et avec une demi-durée de vie d'environ 1 mois, protège l'enfant pendant quelques semaines. Les IgA sériques et sécrétoires n'apparaissent qu'après 2 à 6 semaines. Présentes dans le nasopharynx et l'intestin, où elles peuvent persister jusqu'à 10 à 15 ans, les IgA sécrétoires s'opposent à l'infection et au portage du virus, donc à sa transmission

[12]

.

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Clinique Dans la plupart des cas, l'infection poliomyélitique est asymptomatique, tout en induisant une solide immunité spécifique au poliovirus concerné. Quand l'infection est cliniquement apparente, les symptômes prodromiques surviennent après une incubation comprise en général entre 7 et 14 jours (extrêmes : 5-35 j), les paralysies apparaissant après 11 à 17 jours (extrêmes : 8-36 j) .

Formes mineures, abortives Elles se manifestent par une poussée fébrile de 1 à 3 jours, accompagnée à des degrés divers de céphalées,

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angine, douleurs abdominales, anorexie, nausées, vomissements. L'examen clinique est négatif. Contemporaines de la virémie initiale, bien peu évocatrices, surtout quand elles résument toute la symptomatologie, elles peuvent précéder l'apparition des formes majeures, neuroméningées, après un intervalle libre de 2 à 5 jours, selon une évolution diphasique, inconstante, observée plutôt chez l'enfant.

Formes méningées Survenant d'emblée, ou précédées par un épisode mineur, elles réalisent un syndrome méningé aigu fébrile, isolé ou précédant l'installation des paralysies. La raideur de la nuque conduit à la ponction lombaire, qui ramène un liquide céphalorachidien (LCR) clair, avec pléiocytose modérée (< 500 éléments, avec une majorité de polynucléaires au début, basculant ensuite vers une prédominance lymphocytaire), protéinorachie discrètement augmentée, glycorachie normale. Cependant, au moindre soupçon de poliomyélite, soit devant la découverte à l'examen d'un déficit moteur, soit en raison d'une suspicion de contage ou d'épidémie, la ponction lombaire, susceptible de favoriser l'installation de paralysies, est déconseillée

[14]

.

Formes paralytiques spinales Manifestations caractéristiques et souvent invalidantes de la poliomyélite, elles surviennent avec une [33]

, en fonction de différents facteurs (le risque de fréquence comprise entre 1/60 et 1/1000 cas d'infection paralysies étant majoré lors d'une épidémie et chez les adultes). Souvent précédées ou accompagnées d'un syndrome méningé fébrile, les paralysies de la poliomyélite, révélées par une incapacité fonctionnelle, se caractérisent : ● ● ●

● ●

●

par leur installation rapide, en moins de 3 jours ; par leur association à des myalgies parfois intenses ; par l'absence habituelle de troubles sensitifs, objectifs et subjectifs (bien que soient parfois signalées à la phase initiale une hyperesthésie ou des paresthésies) ; par leur flaccidité, avec diminution ou abolition des réflexes ostéotendineux correspondants ; par leur topographie, asymétrique, touchant plus souvent les membres inférieurs que les supérieurs, les muscles proximaux (quadriceps, deltoïde) que les distaux, de façon relativement anarchique ; par l'apparition rapide d'une amyotrophie.

L'atteinte des muscles respiratoires (abdominaux, intercostaux, diaphragme) peut être associée à celle des membres. Elle doit être systématiquement recherchée, surtout chez le jeune enfant. Elle entraîne suivant les cas une diminution de la ventilation, une inefficacité de la toux, facteur d'encombrement, et une insuffisance respiratoire parfois sévère.

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Les paralysies peuvent être accompagnées de troubles du transit digestif ou de troubles mictionnels (rétention).

Formes bulbaires Moins fréquentes (observées dans 5 à 35 % de l'ensemble des formes neurologiques), mais particulièrement sévères, les formes bulbaires sont le plus souvent associées aux formes spinales, moins souvent isolées. Elles se manifestent par des troubles de la phonation et de la déglutition suivis rapidement d'un encombrement respiratoire, des paralysies des nerfs crâniens (touchant surtout les IXe et Xe paires), des troubles du rythme respiratoire (Cheyne-Stokes), des troubles vasomoteurs et circulatoires (tachycardie, hypertension, puis collapsus), qui peuvent être aggravés par une myocardite. Le tableau est souvent dramatique, compliqué de troubles de la conscience, de délire puis de coma, dans un contexte de détresse respiratoire et circulatoire, de manifestations dysautonomiques, engageant rapidement le pronostic vital, surtout dans la première semaine .

Formes encéphalitiques Relativement rares, plus particulières aux jeunes enfants, fort peu évocatrices en dehors d'une épidémie, elles se traduisent, dans un contexte fébrile aigu, par des convulsions, des troubles de la conscience, parfois un syndrome pyramidal.

Facteurs de risque Le risque de paralysies de formes sévères (quadriplégiques, respiratoires, bulbaires) augmente avec l'âge. C'est ainsi que le recul de la transmission de la poliomyélite dans les pays industrialisés a eu pour effet paradoxal une multiplication et une aggravation des formes paralytiques, parallèlement à l'élévation de l'âge des patients constaté lors des épidémies. Les garçons sont plus souvent touchés que les filles, comme cela est souvent observé en pathologie infectieuse. La grossesse augmente le risque de paralysie. L'exercice et la fatigue musculaires, les traumatismes sont aussi des facteurs de risque, ainsi que les injections intramusculaires pratiquées 2 à 4 semaines avant le début de l'infection certaines interventions chirurgicales, notamment l'amygdalectomie.

[58]

, de même que

Les déficits immunitaires, notamment les déficiences congénitales humorales (agammaglobulinémie) ou combinées, accroissent le risque de paralysies, prolongent et aggravent leur évolution, prolongent l'excrétion fécale du virus

[33]

.

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Les facteurs génétiques, soupçonnés d'après la sensibilité particulière de certaines familles à la poliomyélite paralytique, commencent à être documentés depuis la découverte du gène du chromosome 19 codant le récepteur membranaire du virus

[33]

.

Évolution La létalité des formes neurologiques est de l'ordre de 5 à 10 %. Elle est plus élevée quand existe une atteinte bulbaire, quand il s'agit de malades adultes, et naturellement en l'absence de soins intensifs, situation que connaissent l'immense majorité des cas de poliomyélite survenant encore aujourd'hui dans le monde. Les formes méningées pures guérissent complètement, ainsi que certaines formes paralytiques, généralement limitées, et certaines atteintes bulbaires isolées. Les deux tiers des formes paralytiques spinales, presque toutes les formes paralytiques qui ont nécessité une assistance respiratoire, sont suivies de séquelles définitives, souvent très invalidantes. La régression des paralysies, imprévisible, inconstante, incomplète, se fait surtout au cours des premières semaines, pour se ralentir ensuite. Un premier bilan des paralysies résiduelles peut être établi au bout de 1 mois. Après 9 mois le bilan des séquelles paralytiques définitives peut être dressé, sachant qu'après cette date, il devient difficile d'espérer encore une amélioration, les progrès ultérieurs étant dus surtout à la rééducation .

Syndrome postpoliomyélitique De connaissance récente, ce syndrome se définit par l'apparition, 20 à 40 ans après une poliomyélite neurologique aiguë, de douleurs, de fatigabilité excessive, et d'une reprise évolutive de déficits moteurs, suivis d'amyotrophie, dans des territoires musculaires le plus souvent atteints antérieurement, parfois indemnes jusque-là . Cette reprise évolutive s'accompagne d'une élévation des créatine phosphokinases (CPK) et d'altérations de l'électromyogramme et des potentiels évoqués, évoquant un processus de « dénervation-réinnervation ». Elle pourrait être expliquée par une résurgence de l'activité cytopathogène d'un virus latent, dont la rémanence dans les cellules nerveuses a été évoquée par la détection de séquences [24]

. Pour d'autres auteurs, il s'agirait plutôt d'un « surmenage » des génomiques dans le LCR de malades muscles et des nerfs impliqués dans les séquelles de l'atteinte initiale . Une compression nerveuse iatrogène par l'appareillage orthopédique pourrait favoriser l'apparition de ce syndrome

[42]

. On a estimé à 300 000 au

moins le nombre de personnes concernées par le syndrome postopoliomyélitique dans le monde

[35]

.

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Diagnostic différentiel La méningite aiguë aseptique isolée ne peut être différenciée d'autres infections méningées, notamment virales (autres entéroviroses, oreillons) sans l'intervention du laboratoire. Les formes paralytiques spinales de la poliomyélite sont facilement distinguées de la myélite aiguë transverse, symétrique, avec un niveau lésionnel, accompagnée de troubles sensitifs et de troubles sphinctériens. Elles doivent surtout être distinguées du syndrome de Guillain-Barré, généralement apyrétique, où les paralysies, symétriques, s'installent plus lentement, s'étendent progressivement (formes ascendantes, avec atteinte respiratoire secondaire), s'accompagnent de paresthésies et de troubles de la sensibilité, souvent de diplégie faciale, et où le LCR présente une dissociation albuminocytologique (hyperprotéinorachie contrastant avec [33]

une cytorachie à peine augmentée) . Dans certains pays où les injections intrafessières sont fréquemment appliquées en thérapeutique, les séquelles de poliomyélite doivent être distinguées de névrites post-traumatiques, telles les paralysies du sciatique poplité externe souvent consécutives à une injection intramusculaire de quinine. Les formes respiratoires entraînent chez le jeune enfant un tableau fébrile aigu dominé par une polypnée et un encombrement, que l'on pourrait attribuer à une bronchopneumopathie sévère, si l'on ne met pas en évidence les paralysies causales.

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Diagnostic virologique La confirmation virologique du diagnostic est indispensable. Elle est devenue un élément essentiel du renforcement de la surveillance de la poliomyélite, dans une perspective d'élimination.

Isolement du virus C'est l'examen essentiel. Il se fait à partir d'un échantillon de selles. Deux prélèvements successifs sont conseillés au cours des 2 premières semaines de maladie. Bien que l'excrétion du virus soit susceptible de se prolonger jusqu'à 4 mois, c'est dans cette période initiale que l'on a le plus de chances d'isoler le virus. Cette recherche peut éventuellement être faite sur un prélèvement pharyngé (positif seulement pendant les premiers jours). La recherche de virus dans le LCR n'est que rarement positive . Un milieu de transport est conseillé quand le laboratoire est éloigné. La culture peut être faite sur plusieurs milieux cellulaires : rein de singe, cellules amniotiques humaines, cellules en lignée continue, simiennes ou

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humaines. L'isolement est réalisé par la méthode des plages, ou par inoculation des tubes. La présence de poliovirus est attestée par l'observation de l'effet cytopathogène caractéristique. Le sérotypage du virus isolé est réalisé par séroneutralisation, ou plus rapidement par immunofluorescence, en utilisant des anticorps monoclonaux. Les souches sauvages doivent être distinguées des souches vaccinales, beaucoup plus souvent rencontrées dans les pays largement vaccinés avec le vaccin oral, y compris chez des patients atteints de formes paralytiques, susceptibles d'être imputées à la vaccination. Cette différenciation intratypique fait appel aux marqueurs génétiques. C'est le facteur température qui était naguère le plus employé : en effet seuls les poliovirus sauvages peuvent se multiplier à 40 °C. Actuellement on utilise plutôt les anticorps monoclonaux ou la PCR (polymerase chain reaction), encore réservée aux laboratoires spécialisés

[37]

.

En cas de paralysie consécutive à une vaccination orale, la découverte de virus-vaccin dans les selles, attendue chez les vaccinés, ne permet pas d'attribuer les paralysies au vaccin. Le virus doit alors être recherché dans le LCR (ou dans le tissu nerveux en cas d'évolution fatale)

[33]

.

Sérologie L'élévation significative du titre des anticorps contre l'un des trois poliovirus, sur deux échantillons de sang prélevés à 10-15 jours d'intervalle, peut apporter un diagnostic rétrospectif, à défaut de l'isolement du virus. C'est la réaction de séroneutralisation sur cultures cellulaires, effectuée en microplaques, qui est généralement utilisée . La réaction de fixation du complément décèle des anticorps d'apparition plus précoce, mais avec un risque accru de réactions croisées entre les sérotypes. D'autres techniques peuvent être employées : immunofluorescence, précipitation, Elisa (enzyme-linked immunosorbent assay). La mise en évidence d'IgM spécifiques par immunocapture sur un prélèvement initial pourrait accélérer le diagnostic sérologique. En réalité, le diagnostic sérologique de la poliomyélite n'a plus guère d'intérêt pratique, surtout dans une population largement vaccinée.

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Traitement curatif Le traitement curatif de la poliomyélite est encore uniquement symptomatique, à défaut de pouvoir disposer de traitements antiviraux efficaces et sans danger . Des recherches sont en cours, visant à inhiber soit l'attachement et la pénétration cellulaire du virus, soit la réplication du génome viral, ou la décapsidation.

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Traitement de la phase paralytique aiguë Dans les formes modérées, limitées, sans aucun retentissement respiratoire, ni trouble de la déglutition, le patient est mis au repos absolu, sous surveillance attentive, de préférence hospitalière, lors des premiers jours. Les injections intramusculaires sont proscrites. Les douleurs doivent être calmées (par aspirine et caféine), ainsi que l'anxiété (en évitant les dépresseurs du système nerveux central). Les attitudes vicieuses antalgiques seront autant que possible corrigées. La constipation, la rétention vésicale seront corrigées s'il y a lieu. Les formes sévères, où le pronostic vital est engagé (formes avec atteinte respiratoire, troubles de la déglutition, troubles de la conscience, formes quadriplégiques), ne peuvent être correctement prises en charge que dans un service de soins intensifs. L'intubation trachéale est souvent nécessaire, suivie d'une ventilation assistée intranasale (l'emploi du poumon d'acier étant maintenant très limité). L'alimentation est d'abord parentérale, puis entérale continue, éventuellement par gastrostomie. Il faut veiller à alterner les postures, éviter les escarres, prévenir les thromboses (par un traitement anticoagulant). Dans les formes bulbaires, la survenue de troubles neurovégétatifs doit être étroitement surveillée, et aussitôt traitée, ainsi que la survenue de complications telles qu'une dilatation gastrique aiguë, un iléus paralytique, un oedème [18]

aigu pulmonaire, des convulsions . La durée de l'assistance respiratoire est variable ; le patient peut rester très longtemps tributaire de cette assistance.

Traitement des séquelles Les paralysies résiduelles peuvent entraîner des positions vicieuses et des déformations des membres et du tronc, qui chez l'enfant s'accentuent avec la croissance. L'atteinte des muscles du tronc peut provoquer secondairement une scoliose, une cyphose, des déformations thoracoabdominales avec retentissement fonctionnel. Ces conséquences peuvent être prévenues par un appareillage (corset)

[18]

.

En cas de déficits respiratoires et/ou de troubles de la déglutition séquellaires, le patient est exposé à des épisodes aigus (déclenchés par exemple par une infection respiratoire) pouvant nécessiter une assistance transitoire. La rééducation motrice s'efforcera surtout de développer une compensation des handicaps, au niveau des groupes musculaires préservés. Un appareillage (renouvelé au fur et à mesure de la croissance de l'enfant) est souvent nécessaire, ainsi qu'une prise en charge orthopédique, éventuellement chirurgicale, dont l'objectif est d'aménager une autonomie compatible avec une réinsertion sociale, et si possible avec une activité professionnelle compatible.

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Vaccination La prévention de la poliomyélite est basée essentiellement sur la vaccination. Deux vaccins remarquables sont disponibles depuis la fin des années 1950 : le vaccin inactivé injectable de Salk, et le vaccin vivant atténué oral de Sabin. C'est le vaccin oral qui a été jusqu'à présent le plus largement utilisé. Mais l'intérêt du vaccin inactivé s'affirme et la compétition historique entre les deux vaccins évolue, pour être remplacée par une utilisation complémentaire.

Vaccin inactivé Trivalent, préparé à partir de poliovirus cultivé sur cellules rénales de singe, ou sur cellules en lignée continue (Vero), ou sur cellules diploïdes humaines, il est inactivé par le formol. Son pouvoir antigénique a été renforcé à partir des années 1980 : titré en antigène D, il contient maintenant respectivement 40, 8, et 32 unités de poliovirus 1, 2 et 3 . L'injection de ce vaccin induit une bonne réponse immunitaire sérique. Après deux doses à 1 mois d'intervalle, cette réponse est de l'ordre de 97 à 99 % pour les trois sérotypes, après la troisième dose les titres d'anticorps neutralisants sont très élevés. Ils persistent à un niveau protecteur pendant au moins 10 ans . La réponse est un peu diminuée chez les très jeunes enfants. La réponse en anticorps sécrétoires est plus tardive et très partielle : elle ne s'opposerait au portage et à l'excrétion fécale de virus que dans 20 à 30 % des cas

[36]

.

Ce vaccin, parfaitement bien toléré, est très sûr. L'accident survenu aux États-Unis en 1955 (204 cas apparus après distribution d'un lot incomplètement inactivé) ne s'est jamais reproduit. Mis à part quelques très rares cas de sensibilisation au formol ou aux antibiotiques résiduels, le vaccin inactivé ne connaît pas de contreindications. La large distribution de ce vaccin, dès 1955, dans plusieurs pays industrialisés, a été suivie par un effondrement de l'incidence (réduite initialement aux États-Unis de 95 % en 6 ans, entre 1955 et 1961) . Lors d'une épidémie sénégalaise récente (1986-1987), le taux de protection, après deux doses de vaccin inactivé, a été évalué à 89 %

[49]

.

Remplacé par le vaccin oral dans la plupart des pays à partir de 1961-1962, le vaccin inactivé est resté en usage exclusif aux Pays-Bas, en Suède, Finlande, Islande, et dans certaines provinces du Canada. Il est majoritairement (aujourd'hui presque exclusivement) utilisé en France , combiné en général avec d'autres

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antigènes : anatoxines diphtériques et tétaniques (T.polio®, DTP®), vaccin coquelucheux et vaccin contre les infections à Haemophilus influenzae b (Hib) (DTCP®, Tétracoq®, Pentacoq®).

Vaccin vivant L'atténuation des poliovirus a été obtenue par passages multiples sur divers systèmes cellulaires (dont les cellules rénales de singe) et sélection de souches ayant perdu leur neurovirulence. Ce sont les souches de Sabin qui ont été retenues et qui ont abouti au vaccin trivalent actuellement en usage, préparé sur rein de singe

[50]

. La perte de la neurovirulence est vérifiée chez l'animal pour chaque lot de vaccin. Elle est liée à

une variation génétique, qui ne concerne qu'à peine 1 % du génome viral

[32]

. Le vaccin, habituellement

trivalent, contient respectivement 10.6, 10.5 et 10.5,5 TCID 50 de chacun des sérotypes 1, 2 et 3 exempt de tout contaminant connu.

[12]

. Il est

La prise orale de vaccin vivant atténué simule l'infection naturelle et induit une immunité systémique et locale proche de l'immunité naturellement acquise. En raison des barrières naturelles qui s'opposent à la « prise » du virus-vaccin, deux ou trois doses successives sont nécessaires pour obtenir une séroconversion de plus de 90 % aux trois sérotypes. Cette réponse n'est pas diminuée quand la première dose est administrée chez le jeune nourrisson, voire dès la naissance . La diminution importante de la réponse immunitaire, observée dans les pays en développement, est expliquée par une interférence des virus-vaccins avec d'autres virus (dont les Entérovirus), dont les enfants de ces pays sont fréquemment porteurs, plutôt que par l'allaitement maternel, qui finalement s'est avéré sans effet

[41]

.

La réponse sérique s'accompagne chez 70 à 80 % des vaccinés d'une réponse en anticorps sécrétoires (IgA de surface, pharyngées et intestinales) capables d'empêcher toute infection par le sérotype correspondant et s'opposant efficacement à la circulation des virus sauvages dans les communautés vaccinées. [32]

Ce vaccin vivant oral peut être excrété dans les selles des vaccinés pendant plusieurs semaines . Il est donc contagieux et susceptible de contaminer l'entourage des vaccinés, complétant ainsi la couverture vaccinale de la communauté, tout en augmentant par de tels passages interhumains le risque de réversion vers la neurovirulence. La vaccin oral est très bien toléré dans la très grande majorité des cas. Il existe néanmoins un risque d'accident neurologique, paralytique, lié à un retour de la neurovirulence. Celui-ci a été évalué à un cas pour 1,5 million de doses distribuées en Angleterre, et respectivement à un cas pour 2,5 et 1,5-2,2 millions de doses aux États-Unis et en Amérique Latine . Actuellement tous les cas autochtones de poliomyélite paralytique enregistrés aux États-Unis (9 cas annuels en moyenne) sont considérés comme des accidents de la vaccination orale. Sur l'ensemble des 260 cas observés dans ce pays entre 1961 et 1993, 35 %

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concernaient des sujets vaccinés, 42 % des sujets-contacts et 23 % des immunodéprimés. De tels accidents paralytiques sont imputés à la vaccination quand ils surviennent, chez les vaccinés, dans les 30 jours qui suivent celle-ci, et chez les personnes de l'entourage, dans les 60 jours après l'exposition. Dans 75 % des cas l'accident a suivi la première prise de vaccin

[13]

.

Ce vaccin viral vivant est thermosensible et il doit être conservé au réfrigérateur, entre 2 et 8 °C. Il peut être congelé, même conditionné sous forme liquide. Il supporte plusieurs décongélations-recongélations successives. Une relative stabilisation vis-à-vis de la chaleur a été obtenue par adjonction de chlorure de magnésium molaire, le vaccin supportant alors une exposition de 3 à 6 semaines à 25 °C, 3 jours à 37 °C, 1 jour à 45 °C. Le saccharose et le sorbitol se sont montrés moins performants. Quoi qu'il en soit, il faut maintenir la règle d'une conservation au congélateur ou au réfrigérateur, surtout dans les pays chauds, où l'usage des moniteurs de température est recommandé

[32]

.

L'efficacité protectrice du vaccin oral est élevée. Trois doses sont nécessaires pour obtenir une protection supérieure à 90 % pour les trois poliovirus. Dans les pays tropicaux, quatre à cinq doses (la première pouvant être administrée dès la naissance) seraient nécessaires pour obtenir une telle protection. Celle-ci décline lentement avec le temps ; elle se maintiendrait au moins 10 ans sans rappel.

Avantages et inconvénients comparés des vaccins inactivé et vivant Vaccin inactivé renforcé Il a les avantages : ●

● ● ●

d'être très immunogène, induisant dès la deuxième injection une protection élevée et prolongée contre les formes neurologiques ; d'être très bien toléré, exempt d'effets indésirables, et pratiquement sans contre-indication ; d'être relativement thermostable ; de pouvoir être associé à tous les autres vaccins recommandés en routine, voire combiné aux vaccins DTC et Hib.

Il a les inconvénients : ● ●

●

d'être injectable (inconvénient partagé par la grande majorité des vaccins) ; de n'induire qu'inconstamment une réponse immunitaire sécrétoire, laissant aux vaccinés la capacité d'être porteurs et transmetteurs de virus sauvage ; d'être relativement onéreux.

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Vaccin vivant Il a les avantages : ●

●

●

d'être facile à administrer, la prise orale ne nécessitant pas de personnel qualifié, et excluant tout risque de contamination iatrogénique ; d'être lui aussi très immunogène, la réponse immunitaire étant non seulement sérique mais aussi sécrétoire, prévenant non seulement la maladie mais aussi l'infection et le portage de virus sauvage ; d'être bon marché et facile à produire en grandes quantités.

Il a les inconvénients : ●

●

de provoquer des accidents paralytiques (rares il est vrai) chez les vaccinés et leur entourage (qui peut être infecté au contact des vaccinés excréteurs de virus-vaccin) ; d'être formellement contre-indiqué chez les immunodéficients.

Protocoles d'utilisation ●

●

La plupart des pays utilisent exclusivement le vaccin vivant oral trivalent, à raison de trois doses, suivies éventuellement de rappels. Le programme élargi de vaccination, tel qu'il est appliqué dans les pays en développement, comporte selon la recommandation de l'OMS , quatre doses, la première étant administrée à la naissance (Polio 0), et les trois autres doses (Polio 1, 2, 3), en association avec le DTC, à au moins 1 mois d'intervalle, selon le calendrier national préconisé (soit, dans de nombreux pays, à 6, 10 et 14 semaines). Dans les quelques pays industrialisés qui utilisent exclusivement en routine le vaccin inactivé injectable, le vaccin oral est réservé aux vaccinations de masse déclenchées lors d'une épidémie ou d'une menace d'épidémie. La France a pratiquement adopté maintenant l'usage généralisé du vaccin [20]

: trois injections à 2, 3 et 4 mois et premier rappel à 16-18 inactivé selon le calendrier suivant mois, suivis de rappels à l'âge scolaire à 6 ans, 11-13 ans, 16-18 ans, et de rappels ultérieurs tous les [53]

●

. 10 ans chez les adultes, rappels dont l'utilité a par ailleurs été mise en doute Un programme mixte, associant les deux vaccins (trois doses de chaque) est appliqué en Israël depuis [57]

. Commencé à 2 mois par le vaccin inactivé seul, ce programme la bouffée épidémique de 1988 introduit secondairement le vaccin oral, en même temps que les deuxième et troisième doses de vaccin inactivé. Ce programme mixte a non seulement l'avantage d'induire une excellente immunité, aussi bien digestive que systémique, mais aussi celui d'éviter tout accident paralytique postvaccinal

[16]

. Il

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a été adopté dans certains pays européens (Danemark, Hongrie, Lituanie). Les États-Unis s'acheminent vers un programme mixte analogue, avec deux doses de chaque vaccin, en commençant par le vaccin injectable utilisé seul .

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Stratégies d'éradication L'objectif d'éradication mondiale de la poliomyélite nécessite un renforcement important de la lutte et un ajustement des stratégies de lutte. Les choix stratégiques qui ont réussi à obtenir l'élimination de la poliomyélite dans l'ensemble du continent américain sont recommandés par l'OMS, tout particulièrement aux pays en voie de développement. Ils comportent deux volets : le renforcement de la vaccination et le renforcement de la surveillance.

Renforcement des stratégies vaccinales ●

Le choix du vaccin. C'est le vaccin oral qui reste officiellement recommandé, en raison de ses avantages (facile à administrer, bon marché, induisant une bonne protection contre le portage intestinal et la transmission du virus) et malgré ses inconvénients (thermosensible, nécessitant de multiplier les doses pour obtenir une protection suffisante dans les pays tropicaux, exposant au risque de rares accidents neurologiques). Cependant l'usage exclusif du vaccin injectable par certains pays industrialisés a obtenu l'élimination de la poliomyélite grâce à une couverture vaccinale élevée . En fait, les pays d'Europe occidentale ont réussi à éliminer la poliomyélite par l'application exclusive aussi bien du vaccin injectable que du vaccin oral . Le programme mixte, en voie d'adoption pour la vaccination de routine de certains pays disposant de ressources suffisantes, additionne les avantages des deux [12]

●

●

. vaccins en atténuant leurs inconvénients La vaccination de routine. Elle vise d'abord les nourrissons. Son calendrier varie d'un pays à l'autre, et selon le vaccin utilisé. Intégrée dans le PEV des pays en développement, utilisant le vaccin oral, elle devrait comporter au moins quatre doses, à 0, 6, 10 et 14 semaines. Les rappels, non mentionnés dans le PEV, sont administrés dans de nombreux pays (industrialisés ou en voie de l'être), au cours de la deuxième année, et pendant l'âge scolaire. Les campagnes de masse additionnelles sont tenues pour indispensables, au moins dans les pays où la vaccination de routine n'atteint pas la grande majorité des enfants, et où sont encore observés des cas de maladie. Utilisant le vaccin oral, ces campagnes de masse, organisées sous la forme de journées nationales (ou plurinationales), comportant en principe deux sessions annuelles à 1 mois d'intervalle, visent l'ensemble des enfants de 0 à 5 ans (ou éventuellement de 0 à 15 ans). Inondant la population enfantine avec un vaccin vivant susceptible de se répandre dans l'entourage des vaccinés, ces campagnes ont non seulement l'avantage d'élever notablement la couverture vaccinale et le niveau de protection, mais aussi elles sont censées interrompre quelque temps la circulation des poliovirus dans

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la population et l'environnement. Elles ont fait la preuve de leur efficacité, sur le continent américain , [61]

●

[46]

et au Vietnam . et plus récemment en Chine Des opérations de « ratissage » peuvent être ajoutées, consistant en distribution de vaccin à domicile, par des équipes mobiles, en porte-à-porte, dans des zones ou groupes de population défavorisés, particulièrement exposés, mal vaccinés et mal couverts par les actions de santé. Ces opérations sont généralement déclenchées par la découverte d'un cas de poliomyélite et limitées aux districts proches de ce cas.

Renforcement de la surveillance ●

●

●

●

L'évaluation de la couverture vaccinale permet de suivre l'application du programme et ses lacunes éventuelles. Elle est basée sur l'enregistrement des vaccinations effectuées par les centres de santé et les équipes mobiles, rapportées à la population cible (dénombrée ou estimée), ou sur d'autres types de relevés, ou des enquêtes par sondage. Elle mesure le taux d'enfants ayant reçu au moins trois doses de vaccin à leur premier ou leur deuxième anniversaire. Elle doit être supérieure à 80 %. Elle dépasse 90 % dans les pays bien vaccinés. Son évaluation à l'échelle du district ou du quartier urbain permet d'identifier les zones et les groupes mal vaccinés, nécessitant des opérations de rattrapage ou de ratissage. La surveillance de la morbidité est basée traditionnellement sur la déclaration obligatoire des cas de poliomyélite paralytique. Encore faut-il que ce système de déclaration fonctionne, que l'information parvienne sans délai aux autorités sanitaires concernées, et que le diagnostic des cas soit correct. Dans les nombreux pays où la déclaration est encore notoirement insuffisante, ce sont des enquêtes de prévalence clinique qui ont révélé l'importance du problème. Le renforcement de la surveillance clinique passe par l'usage d'une définition de cas standardisée. L'OMS recommande d'étendre la surveillance clinique à tous les cas de paralysie flasque aiguë des enfants de 0 à 5 ans (voire de 0 à 15 ans quand la maladie se raréfie), y compris les cas évoquant plutôt un syndrome de Guillain-Barré. La nécessité de la surveillance virologique croît au fur et à mesure que recule la maladie . Le diagnostic virologique par isolement du virus dans les selles devient alors indispensable pour confirmer tous les cas de paralysie flasque aiguë, cliniquement suspects. Cette investigation comporte le sérotypage du poliovirus et sa différenciation des virus-vaccins, pour distinguer les accidents paralytiques imputables à la vaccination orale. Cette surveillance nécessite qu'un laboratoire de référence, national ou régional, soit accessible, ce qui n'est pas encore le cas dans de nombreux pays. Lors de la dernière étape de l'élimination, la surveillance virologique est étendue à l'entourage des cas cliniquement suspects et à l'environnement, pour contrôler l'arrêt de la circulation des poliovirus sauvages dans les eaux usées.

Les progrès réalisés par cet effort mondial visant l'éradication de la poliomyélite sont très encourageants, même si tous les pays ne progressent pas à la même vitesse. La poliomyélite n'est plus endémique en Europe occidentale, au Japon, en Australie, en Afrique australe, et sur l'ensemble du continent américain. Elle recule

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nettement en Asie, notamment en Chine et au Vietnam. Elle est encore présente en Europe orientale, et endémique dans la plupart des pays d'Afrique (fig 3). L'aide de la communauté internationale doit se poursuivre, voire s'intensifier, pour achever l'éradication mondiale. Tant que celle-ci n'est pas réalisée, aucun pays n'est à l'abri d'une importation de poliovirus, associée à un risque d'épidémie, si la couverture vaccinale n'est pas maintenue à un niveau suffisant. Enfin, une réflexion peut déjà être menée sur les stratégies de l'étape finale de l'éradication, qui fera suite au dernier cas mondial confirmé de poliomyélite. Combien de temps faudra-t-il encore poursuivre la vaccination (et avec quel vaccin) et maintenir la surveillance ? Comment convaincre les décideurs de prolonger l'effort de prévention au-delà de la disparition apparente de la maladie ?

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© 1997 Elsevier, Paris. Tous droits réservés.

Toute référence à cet article doit porter la mention : Michel Rey, Nicole Guérin. Poliomyélite. EMC (Elsevier Masson SAS), Pédiatrie - Maladies infectieuses, 4-310-A-10, 1997

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Pédiatrie - Maladies infectieuses [4-310-A-30]

Infections à virus Epstein-Barr

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Jean-Marie Seigneurin : Professeur à la faculté de médecine laboratoire de virologie, centre hospitalier universitaire, 38043 Grenoble France

Résumé Agent causal de la mononucléose infectieuse (MI) et de lymphomes chez l'immunodéprimé, le virus EpsteinBarr (EBV) est associé à deux tumeurs malignes humaines, le lymphome de Burkitt et le carcinome du rhinopharynx. La primo-infection survient souvent au cours de l'enfance et de façon asymptomatique. Le virus persiste ensuite dans l'organisme, en établissant un remarquable équilibre entre une production virale de base, une lymphoprolifération B induite par le virus et une surveillance immunitaire toute-puissante. En effet, l'EBV possède la particularité d'infecter deux types de populations cellulaires totalement différents : des cellules épithéliales dans lesquelles il se multiplie et qu'il détruit, surtout au niveau de l'oropharynx ; des lymphocytes B qu'il fait proliférer continuellement sans en général s'y reproduire. La pathologie provoquée par ce virus est plus souvent liée à l'atteinte du tissu lymphoïde qu'à celle des tissus épithéliaux dans lesquels il se réplique pourtant. Ainsi, l'EBV est impliqué dans un éventail de pathologies telles que les lymphoproliférations, certains cancers, des maladies auto-immunes. Les immunodéficiences innées ou acquises favorisent grandement ces infections

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Virus Virus et cellule L'EBV est un Herpès virus humain dont le génome (une molécule d'ADN) contient environ 172 000 paires de [1]

. La taille du génome laisse prévoir une bases. La séquence nucléotidique complète a été établie en 1984 centaine de gènes dont une partie seulement est exprimée. L'existence de séquences répétitives terminales à chaque extrémité permet la circularisation du génome dans la cellule infectée. On distingue des gènes associés à la latence virale, des gènes dits précoces, enfin des gènes tardifs.

Latence et transformation Lors de l'infection cellulaire latente, seuls une dizaine de gènes sont exprimés. En plus de la synthèse de 2 petits ARN, au rôle encore non défini, les EBER-1 et 2, les autres gènes codent pour des protéines nucléaires, les EBNA, ou membranaires, les LMP (tableau I). La persistance sous forme d'épisome du génome EBV complet dans un lymphocyte B et l'expression de ces protéines aboutissent à la transformation de la cellule, en particulier la coopération entre EBNA-2 et LMP-1 [64]

. La cellule prolifère continuellement, ce qui donne naissance à une induit la molécule d'activation CD 23 lignée lymphoblastoïde (voir quelques-uns de ses caractères sur le (tableau II). Cette population cellulaire ne présente aucun caractère de malignité et conserve en culture la plupart des propriétés génotypiques et phénotypiques des cellules initiales. Pour cela, les lignées lymphoblastoïdes offrent des applications très

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importantes en tant que banque de cellules puisqu'elles représentent le patrimoine génétique d'un individu donné. On se sert par exemple de ces lignées pour étudier la localisation des gènes de maladies à transmission héréditaire. Par ailleurs, ces cellules immortalisées, après clonage, sont utilisées pour la production d'anticorps monoclonaux humains.

Commutation latence production virale Alors que le cycle réplicatif complet du virus (c'est-à-dire la production de nouveaux virions) dans les lymphocytes demeure spontanément un phénomène très rare, il n'en va pas de même si l'on stimule ces cellules : elles synthétisent des virions comme le font certaines cellules épithéliales infectées par l'EBV. La latence est levée. Les gènes précoces « immédiats » responsables de cette commutation (BZLF-1 et BRLF-1) vont activer les gènes précoces, dont celui de l'ADN polymérase virale. Cette enzyme permet la synthèse des nouvelles molécules du génome viral. Finalement, l'expression des gènes tardifs conduit à la synthèse des protéines antigéniques participant à la construction de la particule virale, dites protéines de structure. On retrouve donc ces protéines aussi bien dans la cellule infectée (noyau, cytoplasme, membrane plasmique) que dans le virion (tableau III). La production de virions s'accompagne toujours d'une lyse cellulaire (cf. référence

[24]

pour une revue générale sur la réplication de l'EBV).

Variants et types d'EBV Toutes les souches d'EBV isolées jusqu'à présent montrent une variabilité faible quand on étudie les cartes de restriction du génome. Pourtant, des différences significatives furent trouvées dans la séquence du gène [70]

. EBNA-2. Ceci permet de ranger les isolats dans 2 « types », le type EBNA-2A et le type EBNA-2B Comme il est apparu peu à peu que d'autres gènes, notamment les EBNA-3, différaient également dans ces 2 [50]

, on préfère aujourd'hui parler d'EBV-1 et d'EBV-2 (tableau IV). Notons tout de même que ces 2 types types viraux sont beaucoup plus proches l'un de l'autre que les virus Herpès simplex type 1 et 2 par exemple. Les antigènes correspondant à ces gènes présentent des différences suffisantes pour que les réponses immunitaires anti-EBNA-2A et anti-EBNA-2B soient en partie distinctes. EBV-1 et EBV-2 se comportent donc comme 2 souches sauvages différentes ayant divergé au niveau de 4 locus génétiques. La plupart des souches virales détectées chez l'homme possèdent la propriété d'immortaliser les lymphocytes B. Grâce à un système spécial de culture de cellules épithéliales humaines in vitro, il est maintenant possible de comparer les souches virales plus ou moins transformantes et celles qui infectent l'épithélium

[30]

.

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Virus dans l'organisme L'EBV pénètre au niveau de l'oropharynx et s'attache spécifiquement à certaines cellules épithéliales par interaction entre sa glycoprotéine majeure d'enveloppe gp 340 et le récepteur pour le complément CR2 [69]

. Il s'y multiplie, détruit les cellules infectées. Ce (désigné CD 21) probablement présent sur ces cellules site initial de réplication du virus explique la richesse de la salive en virions. Le trafic des lymphocytes B à travers les tissus épithéliolymphoïdes de l'oropharynx est à l'origine de l'immortalisation d'une partie de ces cellules. La lymphoprolifération B généralisée qui s'ensuit est remarquablement contrôlée chez le sujet normal immunocompétent, notamment par les lymphocytes T cytotoxiques qui reconnaissent les EBNA-2 et 3 les LMP.

[40]

et

Qu'elle soit ou non associée à une symptomatologie clinique, cette primo-infection induit en outre une réponse immunitaire humorale, d'abord dirigée contre les antigènes du virion et plus tard contre les antigènes associés à la latence.

Latence L'EBV persiste dans l'organisme toute la vie. Dans quels sites ? Il existe certainement de petits foyers de réplication apparaissant régulièrement dans la muqueuse oropharyngée. Par ailleurs, des lymphocytes B circulants contenant le génome EBV « latent » interviennent très probablement dans cette persistance virale in vivo ; mais il est difficile de déceler des particules virales dans [14]

le sang. La transplantation de moelle allogénique, qui parvient à éradiquer l'EBV suggère que le compartiment lymphoïde (tissu hématopoïétique) est un meilleur candidat pour la persistance virale que l'épithélium oropharyngé. En définitive, le réservoir de virus pourrait se situer dans les tissus lymphoïdes de l'oropharynx. [60]

Les anticorps neutralisants, in vitro, agissent contre les récepteurs spécifiques ; locaux et sériques, ils doivent lutter efficacement et durablement contre les réinfections exogènes ; mais les IgA anti-gp 340 salivaires ne semblent pas suffisantes pour barrer la route à une nouvelle souche d'EBV

[68]

.

Réactivation Mais, sous certaines influences, le virus endogène se réplique de nouveau, ou bien se multiplie en abondance.

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D'importantes quantités de virions sont libérées dans la salive et de nombreux lymphocytes B, infectés, prolifèrent. Tout dépend alors de l'immunocompétence du sujet, qui peut enrayer ou non cette prolifération.

Virus chez l'homme L'EBV a infecté plus de 95 % des individus adultes. La primo-infection est d'autant plus précoce que les conditions socio-économiques sont plus précaires, dans ce cas le plus souvent entre 1 et 4 ans. Au contraire, dans les classes socio-économiques privilégiées des pays industrialisés, 50 % des enfants de 5 à 10 ans ont des anticorps (fig. 1, étude chez 400 enfants hospitalisés à Grenoble, résultats non publiés) et l'infection primaire est souvent retardée au moment de l'adolescence ou chez le jeune adulte : environ la moitié de ces infections primaires tardives (après 15 ans) sont des infections symptomatiques dont la forme commune est la MI. Cette MI se voit donc souvent entre 15 et 30 ans et à un moindre degré chez l'enfant, mais existe aussi chez l'adulte et les personnes âgées. Chez les individus infectés, on trouve le virus dans la salive : il peut y être encore excrété longtemps après la guérison. Virus très fragile, sa transmission nécessite un contact étroit entre les individus, par l'intermédiaire de la salive : chez l'enfant, la transmission se fait à partir de la mère ou d'autres enfants, par les objets couverts de salive ou les baisers, chez l'adulte jeune à partir d'autres individus par le baiser « profond ». Le virus peut être transmis par les transfusions sanguines, et notamment les culots cellulaires. Enfin, le rein prélevé lors d'une infection « active » à EBV a entraîné chez le receveur une lymphoprolifération généralisée à EBV fatale [21]

.

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Diagnostic Il faut se rappeler les particularités du virus et de ses interactions avec les tissus de l'hôte avant de choisir les méthodes de diagnostic les plus appropriées en fonction de la pathologie

[26]

.

Historiquement, c'est le diagnostic sérologique qui a établi la relation causale entre l'EBV et la mononucléose infectieuse. En effet, la mise en évidence progressive, entre 1966 et 1973, dans des cellules de lignées de lymphome de Burkitt, de plusieurs antigènes viraux (VCA, puis EA, puis EBNA) a permis de détecter les anticorps respectifs par immunofluorescence, sans que l'on ait à concentrer ou purifier ces antigènes . De plus, on s'est rapidement aperçu que chacune de ces réponses, des anticorps avait une signification différente. D'où l'intérêt inépuisable de cette sérologie EBV qui apportait une carte d'identité sérologique à chaque personne. Dans le même temps, les méthodes d'hybridation moléculaire comme le Southern blotting décelaient la présence du génome dans les cellules malignes de lymphome de Burkitt ou de carcinome du nasopharynx, et l'immunofluorescence « anticomplément » l'antigène EBNA dans ces mêmes cellules.

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Enfant, primo-infecté et adulte sain Le diagnostic sérologique offre ici une méthode de choix . La possibilité de titrer, dans un même sérum, les anticorps contre plusieurs antigènes EBV différents suffisamment définis conduit à établir pour chaque individu un profil sérologique. Selon la présence ou l'absence de tel anticorps et selon la valeur des titres déterminés en cas de positivité, l'interprétation est différente. C'est la seule sérologie virale qui, aujourd'hui, sur un sérum précoce, permet d'affirmer une infection actuelle ou de l'infirmer catégoriquement, de constater qu'un enfant n'a encore jamais rencontré le virus, ou au contraire qu'il est immunisé et ne fera donc pas une nouvelle primo-infection à EBV. Certains profils, bien connus, conduisent à une interprétation sans équivoque (tableau V). ●

●

●

Par exemple, l'absence d'IgG anti-VCA indique un sujet séronégatif ; on peut même préciser que ce sujet n'a pas encore été infecté par l'EBV, les anti-VCA apparaissant, en général, très tôt après la primo-infection. Lorsqu'un sérum ne contient pas d'anti-VCA, il ne contient a fortiori aucun autre anticorps anti-EBV. A l'inverse, si un individu possède des titres normaux d'anticorps à la fois contre VCA (IgG) et contre EBNA, sa sérologie est dite normale, puisque la grande majorité de la population montre une réponse semblable : la personne a été infectée par l'EBV bien auparavant, il y a des mois... ou des décennies. Cette sérologie normale nous en dit plus encore : elle signifie que le sujet excrète épisodiquement des particules virales dans son oropharynx et que le génome EBV est présent en permanence dans quelques-uns de ses lymphocytes B circulants. D'où la possibilité d'établir in vitro une lignée lymphoblastoïde spontanée à partir des cellules mononucléées sanguines. [59]

Le troisième exemple est celui de l'infection primaire . Qu'il s'agisse d'une infection asymptomatique ou d'une MI, que cette dernière soit accompagnée d'une réaction de Paul-BunnellDavidsohn positive ou non, le profil EBV, au début de l'infection, est toujours le même : anti-VCA (IgG) positifs, anti-EBNA négatifs ou faibles. On constate un grand écart entre le titre des anti-VCA IgG et celui des anti-EBNA s'ils sont présents : c'est pourquoi on parle de profil sérologique déséquilibré. Comme un tel profil n'est pas toujours le signe d'une primo-infection aiguë à EBV car il peut être associé à un état d'immunodépression, il est indispensable de mettre en évidence les IgM anti-VCA avant d'affirmer une infection aiguë (fig. 2). Les IgM disparaissent en 1 à 2 mois, les IgG anti-VCA diminuent discrètement puis restent stables toute la vie, les anti-EBNA mettent souvent plusieurs mois avant d'atteindre des titres normaux et de se stabiliser définitivement .

En dehors des 3 exemples précédents, l'interprétation de tout autre profil ne peut se faire qu'avec l'appui des renseignements cliniques.

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Cette sérologie en immunofluorescence demeure la méthode de référence. Mais elle nécessite un apprentissage pour la lecture et les grandes séries limiteront son usage tant qu'elle ne sera pas automatisée. Aussi les techniques immunoenzymatiques de type ELISA tendent à prendre le dessus en routine. Les évaluations sont indispensables pour ces nouvelles « trousses », qui ont fait parfois des choix antigéniques différents et qui conduisent à des canevas d'interprétation pas toujours indiscutables. Quoi qu'il en soit, les antigènes recombinants, de plus en plus utilisés, apporteront des réponses précises pour le diagnostic des primo-infections . Depuis quelque temps, avec la connaissance des séquences nucléotidiques ou polypeptidiques, on peut mesurer la réponse des anticorps contre des antigènes qui n'étaient pas distingués par la sérologie classique. Alors que cette dernière ne s'attache qu'aux anticorps anti-EBNA-1, il devient possible d'étudier la réponse anti-EBNA-2, en immunofluorescence ou en Western blotting . Cette réponse signifie-t-elle quelque chose chez le sujet immunocompétent ? Plus intéressant est probablement son apport à la détermination de l'infection par le type 1 ou 2 de l'EBV (cf. infra).

Du lymphome de Burkitt au carcinome du nasopharynx Si la sérologie demeure indispensable, elle ne suffit pas toujours à affirmer qu'une maladie maligne est associée à l'EBV

[56]

.

Le lymphome de Burkitt, associé au virus dans 96 % des cas dans les zones endémiques d'Afrique, ne l'est [27]

que chez 15 % environ des sujets d'Europe ou d'Amérique du Nord. La sérologie EBV joue par conséquent un rôle modéré lors du diagnostic : en effet, elle est plus souvent négative (chez le petit enfant) ou positive normale que caractéristique d'une association à l'EBV (titres d'IgG anti-VCA et anti-EA-R élevés) (tableau VI). Le carcinome indifférencié du cavum est associé au virus dans 100 % des cas des zones endémiques ou non. Le profil sérologique se caractérise par des titres souvent très élevés des différents anticorps, notamment de la classe IgA (tableau VI). En l'absence d'indications cliniques suffisamment précises, il faut pourtant rester très prudent sur l'interprétation d'une telle sérologie : car certains sujets atteints de SIDA présentent un même profil. Les IgA anti-VCA (et les IgA anti-EA-D qui évoluent parallèlement en général) se comportent parfois comme un bon marqueur de pronostic du carcinome nasopharyngé, évoluant avec la masse tumorale. Les IgG et les IgA dirigées contre l'enzyme thymidine kinase pourraient prédire le développement d'un cancer du cavum.

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D'autres anticorps apparaissent, les anti-ZEBRA dans 87 % des cas [11]

[22]

, les anti-protéines TP 1 dans 40 %

.

Des méthodes de biologie moléculaire ont été récemment mises au point, pour détecter le génome dans le tissu malin après amplification génique PCR

[10]

, ou pour doser les petits ARN messagers EBER

[66]

.

Comment utiliser d'autres méthodes de diagnostic (tableau VII) Si l'on combine les modèles précédents de l'infection aiguë ou de la maladie maligne, on définit un ensemble de possibilités diagnostiques s'adaptant à la majorité des pathologies situées entre ces deux extrêmes. ●

●

●

●

La détection des antigènes (Ag) directement dans les cellules de l'organisme, par immunofluorescence ou immunocytochimie, se limite à celle des Ag associés à la latence, et notamment les EBNA. L'EBNA-1 est détecté dans les cellules malignes des cancers associés à l'EBV. Cette technique reste la plus simple pour prouver qu'une cellule contient de l'EBV. Du fait de sa sensibilité limitée, on ne l'emploie que lorsqu'on attend suffisamment de cellules infectées (cancer associé à l'EBV, lymphoprolifération B importante). Pour différencier une lymphoprolifération B maligne chez un immunodéprimé d'un lymphome de Burkitt, la détection de l'EBNA-2 joue un grand rôle puisqu'elle plaide en faveur du premier type de pathologie. Hier, le génome était révélé par une hybridation moléculaire de type Southern blotting, excellente mais peu sensible. Aujourd'hui, deux techniques, complémentaires, se partagent les indications. L'hybridation in situ, de sensibilité assez bonne, détermine le type de cellules infectées par l'EBV. L'amplification génique ou PCR (« polymerase chain reaction »), très sensible, met en évidence aussi bien le génome d'un virus latent que celui d'un virus en train de se répliquer. Aussi la PCR pose des problèmes d'interprétation, et il faut parvenir à quantifier les génomes et à établir un seuil en deçà duquel le virus est installé dans la latence ; au-delà, il se multiplie... Détecter le génome signifie donc aussi bien accrocher celui des particules virales infectieuses que le génome épisomique présent dans les lymphocytes B immortalisés. Deux méthodes utilisant la culture, donc laborieuses et longues mais extrêmement sensibles et spécifiques, vont permettre de faire la distinction. On isole le virus infectieux en inoculant l'échantillon du malade à une culture de lymphocytes vierges de tout EBV, c'est-à-dire obtenus à partir de sang de cordon ombilical ou d'un sujet séronégatif : l'établissement d'une lignée lymphoblastoïde prouve donc l'existence de virions dans l'inoculat. Les conditions de transport des prélèvements sont capitales, puisque le virus, fragile, perd rapidement son infectivité s'il n'est pas conservé à - 80 °C au moins (tableau VIII). La seconde de ces méthodes utilise également la culture : mais ici il s'agit de celle des lymphocytes du malade. Si les cellules ont été infectées in vivo par l'EBV, elles contiennent le génome viral et auront tendance à proliférer in vitro. On obtient une lignée lymphoblastoïde spontanée qui démontre l'infection

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in vivo et la présence de cellules positives dans le sang. Plus ces dernières sont nombreuses, plus la lignée s'établit rapidement. Toutes ces analyses complémentaires obéissent à des indications plus ou moins définies (tableau IX). La distinction entre EBV-1 et EBV-2 est accomplie aujourd'hui par la PCR, dans un but essentiellement épidémiologique. On peut analyser encore plus finement la transmission des souches virales à l'intérieur d'une famille ou entre l'« environnement » humain et la famille : c'est le génotypage EBV, [32]

basé aussi sur la PCR , qui débouche sur les variants EBV. Les performances de ces différentes techniques de mise en évidence du virus ou des structures virales ont ouvert le champ à un ensemble de pathologies associées de près ou de loin à l'EBV.

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Pathologie Infections aiguës Les infections aiguës, simples chez l'immunocompétent, se compliquent chez l'immunodéprimé. Il faut rappeler que l'EBV représente de loin la première étiologie des syndromes mononucléosiques Pourtant, la mononucléose infectieuse, même typique, demeure encore parfois méconnue.

[59]

.

Si, de plus, la lymphoprolifération généralisée apparaît seulement en second plan, on doit alors penser à l'EBV devant une encéphalite, en général bénigne, devant une hépatite sans autre cause, devant une fièvre isolée [56]

.

Mais tout devient problème dès que l'on passe dans le terrain de l'immunodépression. Autant chez le petit enfant atteint de déficit primitif que chez l'adulte ayant une dépression immunitaire acquise, la primoinfection peut entraîner des troubles importants et quelquefois la mort, comme lors du syndrome de [15]

lymphoprolifération lié à l'X où l'EBV répond de la majorité de la morbidité et de toute la mortalité . Le très bon modèle expérimental constitué par les souris SCID (immunodéficience combinée sévère) permet d'apprécier le rôle de l'EBV après greffe de lymphocytes humains

[41]

.

Lymphomes et immunodépression, une expansion Il est bien connu que des lymphomes B malins se développent après des mois ou des années d'immunodépression associée à une transplantation ou à une infection HIV. Les greffes de rein, de foie, de

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moelle osseuse par exemple prédisposent à la survenue de ces lymphomes malins non hodgkiniens (LNH) dont la cause est bien l'EBV

[38]

.

Des titres élevés d'IgG et/ou d'IgM anti-VCA augmenteraient le risque de lymphome même chez le sujet immunocompétent

[39]

.

De nombreuses publications font état de lymphomes apparaissant chez les personnes HIV-positives. Des estimations d'incidence des LNH ont montré pour les Etats-Unis que 8 à 27 % de tous ces cas seront [12]

diagnostiqués chez les sujets HIV-positifs . On y compte 30 fois plus de LNH que chez les transplantés à forte immunodépression. Il faut séparer les lymphomes de type Burkitt, associés à l'EBV dans 40 à 50 % des cas, indépendants de l'intensité de l'immunodépression, des lymphomes immunoblastiques, plus fréquents, associés à l'EBV dans 75 à 100 % des cas selon les techniques utilisées. L'hybridation in situ détecte le génome dans 9 cas sur 14 biopsies sur 18

[16]

et 14 cas sur 19

[45]

, alors qu'elle décèle les petits ARN EBER-1 dans 18

[33]

.

EBV avant ou après l'infection primaire à HIV ? Une multiplication accrue de l'EBV semble précéder de quelques mois la séroconversion HIV, comme l'ont montré récemment 2 études sérologiques . L'opportunisme de ce virus diffère d'agents comme le cytomégalovirus par exemple. D'un côté, comme on vient de le voir, l'EBV peut être rangé parmi les agents opportunistes du SIDA en provoquant des lymphomes ; de l'autre, la leucoplasie orale chevelue, pathologie rare, locale, bénigne, souvent publiée, et surtout modèle très intéressant d'un cycle de multiplication viral cytolytique lié à une différenciation tissulaire. En fait, plus que la présence d'une leucoplasie chevelue, c'est la détection du génome EBV dans l'épithélium buccal qui marquerait, encore plus précocement, la progression vers le SIDA

[42]

.

Il faut rappeler que si un peu plus de la moitié des sujets HIV-positifs ont des profils sérologiques de réactivation de l'EBV, les autres montrent soit des sérologies positives normales, soit des profils déséquilibrés avec absence d'anti-EBNA-1 (résultats non publiés). Si l'on se place enfin dans le cadre de la lymphadénopathie persistante généralisée, l'EBV ne semble jouer aucun rôle direct, pas plus que l'HIV d'ailleurs, dans cette activation polyclonale B

Cellules malignes (autres que des lymphocytes B) contenant le virus

[2]

.

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En dehors du carcinome indifférencié du cavum, dont les cellules cancéreuses portent le génome viral dans tous les cas, d'autres cancers épithéliaux montrent parfois des associations à l'EBV, en particulier les formes [47]

indifférenciées des carcinomes de la parotide ARN messagers sont retrouvés.

et de l'estomac

[57]

dans lesquelles le génome ou certains

La maladie de Hodgkin, elle, est explorée avec avidité par l'hybridation in situ, la PCR, l'immunohistochimie. [65]

[44]

Les cellules de Reed-Sternberg contiennent le génome ou expriment la protéine de latence LMP chez 40 à 50 % des malades : suivant les stades de l'affection ? ou bien faut-il démembrer ce « syndrome » selon la présence du virus ? Mais on a aussi montré que le génome était décelé dans des tissus lymphoïdes non malins de l'EBV serait-elle un phénomène non spécifique ?

[36]

. La présence

Auto-immunité, maladie, virus Arthrite rhumatoïde et syndrome de Sjögren font l'objet de nombreuses études, bien qu'un consensus n'ait pas encore été atteint quant à l'implication de l'EBV. Les titres des différents anti-EBNA paraissent un peu [20]

mais cela ne suffit pas à mettre en cause le plus élevés chez les sujets ayant un syndrome de Sjögren virus. Une étude comparative des différentes glandes salivaires biopsiées chez des sujets sains au cours d'un syndrome de Sjögren, ou lors d'une arthrite rhumatoïde, n'a pas décelé en PCR de différences notables dans un premier travail

[6]

. Mais une autre étude du syndrome de Sjögren a révélé une importante positivité en

hybridation in situ et plus encore en PCR polypeptides EA-D sont fréquentes

[43]

[34]

. En cas de lupus, les réponses anticorps contre plusieurs

.

Si l'EBV joue un rôle dans ce type de connectivites, il doit plutôt s'agir d'interactions indirectes lentes entre un virus se répliquant peu, une réponse immunitaire légèrement altérée, et un hôte prédisposé.

Syndrome de fatigue chronique et association à l'EBV ? Ce syndrome a vu défiler plusieurs virus extrêmement différents, très incertains encore étiologiquement. Récemment une étude sérologique chez l'enfant a éliminé le lien avec l'EBV

[35]

, pendant que l'épidémiologie

moléculaire et l'établissement de lignées lymphoblastoïdes penchaient plutôt vers une relation grande prudence s'impose.

Pathologie en liaison avec le type d'EBV ?

[23]

. Une

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[58]

Depuis que l'on connaît les 2 types d'EBV mondialement répandus , on a voulu connaître la répartition des EBV-1 et EBV-2 en fonction de la pathologie. Jusqu'à présent, aucune maladie ne semble particulièrement liée à un type plus qu'à l'autre. Chez les personnes HIV-positives, le type 2 est plus souvent retrouvé que dans la population normale

[52]

. L'étude des lymphomes dans une telle population met en évidence les 2

types avec la même fréquence [4]

[3]

. En revanche, au cours de pathologies comme le cancer du rhinopharynx

[25]

, la MI au Japon , ou la maladie de Hodgkin en Grande-Bretagne en Chine largement, de même que chez l'individu sain.

[13]

, l'EBV-1 prédomine

Une importante étude chez ce dernier, enfin, montre qu'il existe en général peu d'infection mixte

[67]

.

Des traitements des lymphoproliférations à la prévention de l'infection à EBV Si l'aciclovir ne modifie pas l'évolution clinique de la mononucléose infectieuse

[63]

, des formes compliquées

de type thrombocytopénique peuvent se traiter par des gammaglobulines intraveineuses

[5]

.

Les lymphomes des transplantés, en recrudescence depuis que l'on emploie la cyclosporine comme immunosuppresseur, restent difficiles à enrayer. Ont été essayées des drogues comme l'aciclovir (sans beaucoup d'effet), les anti-CD 23. Les souris SCID permettent d'étudier l'efficacité de telle ou telle thérapeutique . Quant à la prophylaxie par un vaccin, elle s'est axée sur la production d'anticorps neutralisants anti-gp 340. Mais elle pose en pratique les problèmes suivants : ces anticorps sont-ils suffisants pour protéger l'homme ? L'individu vacciné ne verra-t-il pas son « immunité générale » modifiée ? L'EBV, en effet, au cours de l'évolution, a montré des qualités d'adaptation à l'hôte remarquables, et on peut penser qu'il est devenu indispensable à notre organisme.

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