Hematologie [2 ed.] 978-90-313-9905-5, 978-90-313-9906-2 [PDF]

Zitiervorschau

Prof. dr. J.C. Kluin-Nelemans E.A. Tanasale-Huisman Hematologie

Onder redactie van: Prof. dr. J.C. Kluin-Nelemans E.A. Tanasale-Huisman

Hematologie Tweede druk

Houten 2013

ISBN 978-90-313-9905-5    NUR 891 © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013 Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën of opnamen, hetzij op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet j° het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3060, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet) dient men zich tot de uitgever te wenden. Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen. Ontwerp omslag: Studio Bassa, Culemborg Automatische opmaak: Crest Premedia Solutions (P) Ltd., Pune, India Eerste druk: 2006 Tweede druk: 2013 Bohn Stafleu van Loghum Het Spoor 2 Postbus 246 3990 GA Houten www.bsl.nl

V

Voorwoord bij de eerste druk Al vele jaren was er behoefte aan een leerboek Hematologie voor verpleegkundigen dat – naast het Oncologie handboek voor verpleegkundigen – aanvullend gebruikt zou kunnen worden voor de specifieke problematiek van de patiënt met een bloedziekte. De eerste druk is nu, dankzij de bijdrage vanuit heel Nederland en een deel van België, gereed. De kracht van deze editie is dat elk hoofdstuk is geschreven door zowel een internist-hematoloog als een verpleegkundige. Waar toepasbaar zijn de verpleegproblemen uitgewerkt volgens de gezondheidspatronen van Gordon. Vrijwel elk hoofdstuk wordt ingeleid door een casus, die in de loop van het hoofdstuk vaak weer terugkomt. Om herhaling en overlap te voorkómen, is aan het eind van het boek een apart hoofdstuk toegevoegd, waarin alle ziekteoverschrijdende verpleegkundige aspecten zijn samengevoegd. Na een inleidend hoofdstuk dat de bloedcelvorming beschrijft, komen vervolgens alle hematologische ziektebeelden aan bod. Niet alleen alle hematologische maligniteiten (de acute en chronische leukemieën, de myeloproliferatieve aandoeningen, de Hodgkin en nonHodgkin lymfomen en het multipel myeloom in de hoofdstukken 5 tot en met 9, maar ook de goedaardige hematologische ziekten, zoals bloedarmoede (hoofdstuk 2) en bloedings- of stollingsstoornissen (hoofdstukken 11 en 12) worden uitgebreid besproken. Natuurlijk wordt veel aandacht besteed aan autologe en allogene stamceltransplantatie (hoofdstuk 10) en aan de supportive care in de vorm van bloedtransfusiegeneeskunde (hoofdstukken 3 en 4) en infectiepreventie en behandeling (hoofdstuk 13). Omdat elke verpleegkundige veel te maken krijgt met specifiek laboratoriumonderzoek van bloed en beenmerg, en omdat er ook vaak beeldvormend onderzoek (röntgen, CT- en MRI-scans, en ook de nieuwe PET-scan) verricht wordt, is in hoofdstuk 14 plaats ingeruimd om onderdelen hiervan toe te lichten. Er wordt waar mogelijk verwezen naar relevante websites, en er is veel aandacht besteed aan het trefwoordenregister. Wij denken dat dit boek een belangrijke aanvulling kan zijn niet alleen voor verpleegkundigen, maar ook voor fysiotherapeuten, datamanagers en andere beroepsbeoefenaren rond de zorg en begeleiding van de patiënt met een goedaardige of kwaadaardige bloedziekte. Onderdelen, zoals de transfusiegeneeskunde of supportive care zijn ongetwijfeld informatief voor een veel grotere doelgroep dan de hematologieverpleegkundige alleen. Onze dank gaat uit naar de vele auteurs, zonder wiens inzet en deskundigheid dit boek nooit tot stand was gekomen. Ook de stimulerende ondersteuning van de medewerkers van uitgeverij Bohn Stafleu van Loghum zijn wij zeer erkentelijk. Wij hopen dat met dit boek de zorg voor de patiënt met een hematologische ziekte nog verder zal verbeteren. Prof. dr. J.C. Kluin-Nelemans, internist-hematoloog

VII

Voorwoord bij de tweede druk Het leerboek Hematologie heeft zich direct sinds zijn ontvangst in 2006 een grote populariteit verworven. Veel verpleegkundigen hebben het boek gebruikt om zich onderdelen van de hematologie eigen te maken, of om ziekten en begrippen op te kunnen zoeken. Niet alleen verpleegkundigen, maar ook andere beroepsgroepen maakten intensief gebruik van dit boek. De voortdurende ontwikkelingen op het gebied van de hematologie vroegen dan ook dringend om een tweede druk van dit boek. Dankzij de hulp en suggesties van velen is deze druk tot stand gekomen. U treft in deze uitgave allereerst de bekende hoofdstukken aan, die alle sterk aangepast zijn en up-to-date de richtlijnen aangeven van diagnostiek en beleid zoals die in 2013 standaard zijn van benigne en maligne hematologische aandoeningen. De hoofdstukken over acute leukemie en myelodysplastisch syndroom zijn gesplitst; het hoofdstuk multipel myeloom is compleet herschreven. Nieuwe inzichten rond de toepassing en technieken van stamceltransplantatie zijn toegevoegd. Daarnaast is er op verzoek van de verpleegkundige beroepsgroep een aantal nieuwe hoofdstukken toegevoegd. Allereerst betreft dit een basishoofdstuk over immunologie met meerdere overzichtelijke figuren (lymfocyten, afweersystemen, HLA-systeem). Vervolgens is er nu een fraai overzicht van – in de hematologie toegepaste – chemotherapie en immunotherapie, waarbij alle standaardcytostatica, monoklonale antistoffen en moderne blokkers beschreven worden. Het slothoofdstuk (Algemene verpleegkundige aandachtspunten) is eveneens met medewerking van nieuwe auteurs herschreven en aangepast aan de moderne inzichten in de verpleegkundige zorg op het gebied van de hematologie. Onze dank gaat uit naar de vele auteurs die allen met veel inzet en deskundigheid de tweede druk van Hematologie mogelijk hebben gemaakt. Wij hopen dat deze tweede druk wederom aan de verwachtingen zal voldoen en kan bijdragen aan optimale zorg voor de hematologische patiënt. Prof. dr. J.C. Kluin-Nelemans, internist-hematoloog E.A. Tanasale-Huisman, verpleegkundig specialist.

IX

Auteurs en redactie Redactie

Mevrouw prof. dr. J.C. Kluin-Nelemans, internist-hematoloog en hoofd van de afdeling Hematologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen Mevrouw E.A. Tanasale-Huisman, verpleegkundig specialist op de afdeling Hematologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen Auteurs

Hoofdstuk 1 Mevrouw prof. dr. J.C. Kluin-Nelemans, internist-hematoloog en hoofd van de afdeling Hematologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen Mevrouw E.A. Tanasale-Huisman, verpleegkundig specialist op de afdeling Hematologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen Hoofdstuk 2 De heer prof. dr. F.G.M. Kroese, hoogleraar aan de Faculteit Medische Wetenschappen van het Universitair Medisch Centrum Groningen De heer dr. ir. G.T. Rijkers, medisch immunoloog aan het Department of Science, University College Roosevelt, Middelburg Hoofdstuk 3 De heer prof. dr. P.C. Huijgens, internist-hematoloog en hoofd van de afdeling Hematologie van het VU medisch centrum te Amsterdam Mevrouw dr. S. Zweegman, internist-hematoloog verbonden aan het VU medisch centrum te Amsterdam Hoofdstuk 4 De heer dr. J.Th.M. de Wolf, tot december 2012 als internist-hematoloog verbonden aan het Universitair Medisch Centrum Groningen, thans gepensioneerd De heer dr. W.W.H. Roelloffzen, internist-hematoloog verbonden aan het Bethesda Ziekenhuis te Hoogeveen Hoofdstuk 5 De heer T. Reker, verpleegkundige verbonden aan het Universitair Medisch Centrum Groningen De heer dr. J.Th.M. de Wolf, tot december 2012 als internist-hematoloog verbonden aan het Universitair Medisch Centrum Groningen, thans gepensioneerd

X

Auteurs en redactie

Hoofdstuk 6 De heer dr. S.M.G.J. Daenen, internist-hematoloog verbonden aan het Universitair Medisch Centrum Groningen Hoofdstuk 7 De heer dr. S.M.G.J. Daenen, internist-hematoloog verbonden aan het Universitair Medisch Centrum Groningen Hoofdstuk 8 De heer dr. S.M.G.J. Daenen, internist-hematoloog verbonden aan het Universitair Medisch Centrum Groningen Hoofdstuk 9 De heer prof. dr. G.J. Ossenkoppele, internist-hematoloog verbonden aan het VU medisch centrum te Amsterdam Hoofdstuk 10 De heer dr. G.W. van Imhoff, internist-hematoloog verbonden aan het Universitair Medisch Centrum Groningen Mevrouw prof. dr. J.C. Kluin-Nelemans, internist-hematoloog en hoofd van de afdeling Hematologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen De heer dr. J.M.M. Raemaekers, internist-hematoloog parttime verbonden aan het Universitair Medisch Centrum St Radboud te Nijmegen Hoofdstuk 11 De heer prof. dr. M.H.J. van Oers, internist-hematoloog verbonden aan het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam Hoofdstuk 12 Mevrouw S.J. van der Linden, verpleegkundig specialist op de afdeling Hematologie van het Erasmus MC te Rotterdam De heer dr. A. Broyl, internist-hematoloog verbonden aan het Erasmus MC te Rotterdam De heer prof. dr. P. Sonneveld, hoofd afdeling Hematologie verbonden aan het Erasmus MC te Rotterdam Hoofdstuk 13 De heer dr. L.F. Verdonck, internist-hematoloog verbonden aan de Isala Klinieken te Zwolle De heer dr. C. Huisman, internist-hematoloog verbonden aan het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam Hoofdstuk 14 Mevrouw dr. K. Meijer, internist-hematoloog verbonden aan het Universitair Medisch Centrum Groningen

Auteurs en redactie

XI

Hoofdstuk 15 Mevrouw dr. K. Meijer, internist-hematoloog verbonden aan het Universitair Medisch Centrum Groningen Hoofdstuk 16 De heer dr. S.M.G.J. Daenen, internist-hematoloog verbonden aan het Universitair Medisch Centrum Groningen Mevrouw E.A. Tanasale-Huisman, verpleegkundig specialist op de afdeling Hematologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen Hoofdstuk 17 De heer dr. A.B. Mulder, arts klinische chemie en klinisch chemicus verbonden aan het Universitair Medisch Centrum Groningen De heer dr. B.W. Schot, internist-hematoloog verbonden aan Ziekenhuisgroep Twente, locatie Almelo Mevrouw prof. dr. J.C. Kluin-Nelemans, internist-hematoloog en hoofd van de afdeling Hematologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen Hoofdstuk 18 De heer dr. W. Bult, ziekenhuisapotheker in opleiding verbonden aan het Universitair Medisch Centrum Groningen Mevrouw drs. M. Laseur, ziekenhuisapotheker verbonden aan het Universitair Medisch Centrum Groningen Hoofdstuk 19 De heer drs. H.T. Speksnijder, verplegingswetenschapper en IC-verpleegkundige verbonden aan het Erasmus MC te Rotterdam Mevrouw S.J. van der Linden, verpleegkundig specialist Hematologie van het Erasmus MC te Rotterdam Mevrouw E.A. Tanasale-Huisman, verpleegkundig specialist op de afdeling Hematologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen Mevrouw M.A.J. Voskuilen, verpleegkundig specialist op de afdeling Hematologie van het Universitair Medisch Centrum Groningen

XIII

Inhoud 1

Algemene inleiding�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������   1

1.1 1.2 1.3 1.4

Prof. dr. J.C. Kluin-Nelemans en E.A. Tanasale-Huisman Hematologische aandoeningen: diagnostiek en behandeling �����������������������������������������������   2 De hematopoëse�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������   3 Bloed, plasma, serum en de verschillende bloedcellen �������������������������������������������������������������   4 Hematologische maligniteiten �������������������������������������������������������������������������������������������������������������   6

2

Immunologie���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������   9 Prof. dr. F.G.M. Kroese en dr. ir. G.T. Rijkers Inleiding ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  Barrières en het aangeboren immuunsysteem�������������������������������������������������������������������������������  Ontstekingsreactie�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  Het verworven immuunsysteem�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  De respons van B-lymfocyten: antistofvorming�����������������������������������������������������������������������������  De respons van T-lymfocyten: cytokineproductie en cytotoxie ��������������������������������������������� 

2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.6.1 HLA-moleculen ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  2.6.2 De respons van T-lymfocyten �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  2.7 Perifere lymfoïde organen en de immuunrespons�����������������������������������������������������������������������  2.8 Immuundeficiënties, auto-immuunziekten en allergieën ���������������������������������������������������������  Literatuur �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  3

10 10 12 13 15 16 16 17 18 19 20

Anemie����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  21 Prof. dr. P.C. Huijgens en dr. S. Zweegman Erytropoëse���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  23

3.1 3.1.1 Erytropoëtine en bouwstoffen �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������  3.1.2 Hemoglobine�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  3.1.3 De rode cel (erytrocyt)���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  3.2 Klinische verschijnselen van bloedarmoede�����������������������������������������������������������������������������������  3.3 Oorzaken��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  3.4 Diagnostiek���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  3.5 Bloedarmoede door verminderde aanmaak �����������������������������������������������������������������������������������  3.5.1 IJzergebreksanemie�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  3.5.2 Megaloblastaire anemie�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  3.5.3 Anemie bij chronische ziekten �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������  3.5.4 Bloedarmoede door beenmergziekten �������������������������������������������������������������������������������������������������  3.5.5 Bloedarmoede door verminderde aanmaak van hemoglobineketens: thalassemie���������������  3.5.6 Aplastische anemie���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  3.6 Bloedarmoede door verhoogd verlies�����������������������������������������������������������������������������������������������  3.7 Bloedarmoede door verkorte levensduur van de rode bloedcellen (hemolytische anemie)�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  3.7.1 Aangeboren enzymdeficiënties���������������������������������������������������������������������������������������������������������������  3.7.2 Hemoglobinopathie�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  3.7.3 Congenitale sferocytose�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  3.7.4 Verworven auto-immuunhemolytische anemie (AIHA)��������������������������������������������������������������������  3.7.5 Hemolyse door alloantistoffen ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 

23 24 24 24 24 25 26 26 27 28 29 29 30 30 30 30 31 32 32 33

XIV

Inhoud

3.8 Bloedarmoede door meerdere oorzaken. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . �����������  3.8.1 Zwangerschap�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  3.8.2 Ouderdom�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  3.9 Acute behandeling van bloedarmoede���������������������������������������������������������������������������������������������  3.10 IJzerstapeling bij polytransfusie (hemochromatose)�������������������������������������������������������������������  Literatuur �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  4

33 33 33 34 35 35

Medische aspecten van bloedtransfusie���������������������������������������������������������������������������������  37 Dr. J.Th.M. de Wolf en dr. W.W.H. Roeloffzen De geschiedenis van de bloedtransfusie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . �����������  38 Bloedgroepen�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  39

4.1 4.2 4.2.1 Antigenen, alloantistoffen en autoantistoffen�������������������������������������������������������������������������������������  4.2.2 ABO-bloedgroepensysteem�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  4.3 Compatibiliteitsonderzoek���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  4.3.1 Welk onderzoek is nodig voor een veilige transfusie?�����������������������������������������������������������������������  4.3.2 Tweemaal bloed afnemen voor onderzoek op ABO-bloedgroep���������������������������������������������������  4.3.3 Uitgifte van bloed�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  4.3.4 Het belang van alloantistoffen �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������  4.3.5 Alloantistoffen: type en screen en selectie van bloed�����������������������������������������������������������������������  4.3.6 Tijd tussen afname van ‘kruisserum’ en de bloedtransfusie�������������������������������������������������������������  4.4 Transfusiereacties���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  4.4.1 Acute reacties�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  4.4.2 Late reacties ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  4.4.3 Massale transfusie�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  4.4.4 Stamceltransfusie �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  4.4.5 Aferese�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  4.4.6 Kinderen en transfusies�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  4.5 Transfusiebeperkende technieken; erytropoëtine�����������������������������������������������������������������������  Literatuur �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  5

39 39 41 41 42 42 42 43 43 43 44 48 53 54 56 58 59 60

Verpleegkundige aspecten van bloedtransfusie �������������������������������������������������������������  61 T. Reker en dr. J.Th.M. de Wolf Bloedproducten�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  62

5.1 5.1.1 Leukocytenarm EC ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  5.1.2 Trombocytentransfusies�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  5.1.3 Vers bevroren plasma (FFP) �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  5.1.4 Granulocytenconcentraat (GC)�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������  5.2 Monitoring rond transfusie���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  5.2.1 Verantwoordelijkheden artsen, verpleegkundigen, administratie en laboratorium ���������������  5.2.2 Voorlichting�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  5.2.3 Start transfusie�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  5.2.4 De eerste tien minuten�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  5.2.5 Transfusiereacties������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������   5.2.6 Controle van het effect van de transfusie ���������������������������������������������������������������������������������������������  5.2.7 Preventie van transfusiereacties���������������������������������������������������������������������������������������������������������������  5.2.8 Weigering van bloed �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  5.3 Wetgeving ����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 

62 63 64 64 65 68 69 69 70 71 72 73 74 74

Inhoud

5.4

XV

 oorlichtingsfolder bloedtransfusie UMCG. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . �����������  77 V Literatuur �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  79

6

Acute myeloïde leukemie �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������  81

6.1 6.2 6.3 6.4 6.5

Dr. S.M.G.J. Daenen Definitie�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  Symptomen���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  Etiologie ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  Incidentie �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  Diagnose��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 

6.5.1 Beenmergmorfologie�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  6.5.2 Immuunfenotypering����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  6.5.3 Cytogenetica���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  6.6 Indeling van acute leukemieën�������������������������������������������������������������������������������������������������������������  6.7 Behandeling �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  Literatuur �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  7

82 83 84 85 85 85 85 86 87 87 90

Acute lymfatische leukemie �����������������������������������������������������������������������������������������������������������  91 Dr. S.M.G.J. Daenen Definitie�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  92 Symptomen���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  93 Diagnose���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  93

7.1 7.2 7.3 7.3.1 Morfologie�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  7.3.2 Immuunfenotypering����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  7.3.3 Cytogenetisch onderzoek (karyotypering)�������������������������������������������������������������������������������������������  7.4 Prognose���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  7.5 Indeling van acute lymfatische leukemieën �����������������������������������������������������������������������������������  7.6 Behandeling �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  Literatuur �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  8

94 94 94 94 95 95 96

Myelodysplasie ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  97 Dr. S.M.G.J. Daenen Definitie�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  Symptomen���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  Incidentie �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  Diagnose��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� 

8.1 98 8.2 99 8.3 99 8.4 99 8.4.1 Morfologie�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  99 8.4.2 Chromosomenonderzoek���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  100 8.5 Indeling van de myelodysplasieën �����������������������������������������������������������������������������������������������������  100 8.6 Behandeling �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  101 Literatuur �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  102 9

Chronische myeloproliferatieve neoplasma’s���������������������������������������������������������������������  103 Prof. dr. G.J. Ossenkoppele Inleiding ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  104 Chronische myeloïde leukemie (CML) �����������������������������������������������������������������������������������������������  104

9.1 9.2 9.2.1 Moleculaire biologie�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  104

XVI

Inhoud

9.2.2 Klinisch beeld�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  106 9.2.3 Therapie�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  107 9.2.4 Resistentie tegen imatinib�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  109 9.2.5 Tyrosinekinaseremmers van de tweede generatie in chronische fase CML �������������������������������  109 9.2.6 Een keuze tussen de therapeutische opties; een dilemma���������������������������������������������������������������  109 9.2.7 Kan er gestopt worden met een tyrosinekinaseremmer?�����������������������������������������������������������������  110 9.3 Polycythaemia vera (PV)���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  110 9.4 Essentiële trombocytose (ET)�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������  111 9.5 Myelofibrose�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  111 9.6 Remming van JAK2�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  112 10

Literatuur �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  112

Maligne lymfomen���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  113 Dr. G.W. van Imhoff, prof. dr. J.C. Kluin-Nelemans en dr. J.M.M. Raemaekers Epidemiologie ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  114 Kliniek, histologie en stadiëringsonderzoek�����������������������������������������������������������������������������������  116 Therapie maligne lymfomen: zo veel mogelijk in studieverband�������������������������������������������  117 Hodgkin-lymfoom (ziekte van Hodgkin)�������������������������������������������������������������������������������������������  118

10.1 10.2 10.3 10.4 10.4.1 Chemotherapie bij het hodgkin-lymfoom���������������������������������������������������������������������������������������������  118 10.4.2 Recidief bij het hodgkin-lymfoom�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  119 10.4.3 Nodulair lymfocytenrijk hodgkin-lymfoom�������������������������������������������������������������������������������������������  120 10.5 Subtypen en therapie van het non-hodgkin-lymfoom���������������������������������������������������������������  120 10.5.1 Folliculair lymfoom���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  120 10.5.2 Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) �������������������������������������������������������������������������������������������  121 10.5.3 Speciale subgroepen DLBCL ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  122 10.5.4 Mantelcellymfoom ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  122 10.5.5 Helicobacter-geassocieerd lymfoom van de maag (MALT-lymfoom)�������������������������������������������  122 10.5.6 Lymfoplasmacytair lymfoom/ziekte van Waldenström���������������������������������������������������������������������  123 10.5.7 Burkitt-lymfoom �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  123 10.5.8 Lymfoblastaire lymfomen���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  124 10.5.9 Maligne lymfomen bij patiënten met afweerstoornissen�����������������������������������������������������������������  124 10.5.10 T-celtype maligne lymfoom�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  124 10.5.11 Primaire lymfomen van de huid���������������������������������������������������������������������������������������������������������������  125 10.6 Late gevolgen van therapie �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  125 Literatuur �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  126 11

Chronische lymfatische leukemie en andere zeldzame lymfatische leukemieën�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  127 Prof. dr. M.H.J. van Oers

11.1 Inleiding ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  128 11.2 Pathofysiologie: herkomst van de CLL-cellen���������������������������������������������������������������������������������  128 11.3 Klinische presentatie���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  129 11.4 Diagnostiek���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  130 11.5 Prognostische factoren�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  130 11.5.1 Klinisch stadium���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  130 11.5.2 Lymfocytenverdubbelingstijd (LDT)�������������������������������������������������������������������������������������������������������  131 11.5.3 Nieuwe prognostische parameters���������������������������������������������������������������������������������������������������������  131 11.6 Behandeling �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  133

Inhoud

XVII

11.6.1 Huidige behandeling�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  133 11.6.2 Nieuwe behandelstrategieën �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  133 Conclusie: tijd voor een op het risico afgestemd beleid�������������������������������������������������������������  134 11.7 11.8 Hairy-cell-leukemie (HCL) �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  135 11.9 Prolymfocytenleukemie (PLL) ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������  135 Literatuur �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  136 12

Het multipel myeloom�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  137 S.J. van der Linden, dr. A. Broyl en prof. dr. P. Sonneveld Inleiding ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  139 Basisbegrippen �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  139

12.1 12.2 12.2.1 Monoklonale plasmacelaandoeningen �������������������������������������������������������������������������������������������������  139 12.2.2 M-proteïne�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  139 12.2.3 Indeling: MGUS, SMM, multipel myeloom, plasmacelleukemie, macroglobulinemie�������������  141 12.3 Pathogenese�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  141 12.4 Klinische presentatie���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  143 12.5 Diagnostiek���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  144 12.6 Behandeling �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  146 12.6.1 Immunomodulatory drugs (IMiD’s) en prosteaseremmers �������������������������������������������������������������  146 12.6.2 Behandeling bij patiënten < 65 jaar��������������������������������������������������������������������������������������������������������  148 12.6.3 Eerstelijnsbehandeling bij patiënten > 65 jaar�������������������������������������������������������������������������������������  150 12.6.4 Tweedelijnsbehandeling�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  151 12.7 Overige behandelingen en het bestrijden van complicaties ���������������������������������������������������  151 12.7.1 Handvatten voor de verpleegkundige praktijk �����������������������������������������������������������������������������������  155 Literatuur �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  160 13

Stamceltransplantatie�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  161 Dr. L.F. Verdonck en dr. C. Huisman Inleiding HSCT ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  163 Procedure HSCT�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  164

13.1 13.2 13.2.1 Conditionering�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  166 13.3 Indicatie en resultaten van HSCT per ziektebeeld�������������������������������������������������������������������������  167 13.3.1 Autologe stamceltransplantatie���������������������������������������������������������������������������������������������������������������  167 13.3.2 Allogene stamceltransplantatie���������������������������������������������������������������������������������������������������������������  167 13.3.3 Chronische myeloïde leukemie�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������  167 13.3.4 Acute leukemie ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  167 13.3.5 Multipel myeloom�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  168 13.3.6 Agressief type non-hodgkin-lymfoom���������������������������������������������������������������������������������������������������  168 13.3.7 Indolent type non-hodgkin-lymfoom en chronische lymfatische leukemie�������������������������������  168 13.3.8 Auto-immuunziekte�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  168 13.3.9 Hemoglobinopathieën �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  169 13.3.10 Immuundeficiënties�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  169 13.3.11 Solide tumoren ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  169 13.4 Manipulaties van het stamceltransplantaat �����������������������������������������������������������������������������������  169 13.5 Graft-versus-hostziekte ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  170 13.6 Graft-versus-tumoreffect�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  173 13.7 Donorleukocyteninfusie (DLI) ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������  173 13.8 Langetermijncomplicaties van HSCT �������������������������������������������������������������������������������������������������  173

XVIII

Inhoud

13.9

 ieuwe ontwikkelingen���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  174 N Literatuur �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  175

14

Stollingsstoornissen�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  177

14.1 14.2 14.3 14.4 14.5

Dr. K. Meijer Inleiding ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  178 Bloedstolling�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  178 Analyse van hemostasestoornissen ���������������������������������������������������������������������������������������������������  181 Stollingsonderzoek �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  182 Erfelijke stollingsstoornissen�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������  183

14.5.1 Hemofilie���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  183 14.5.2 Ziekte van Von Willebrand �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  185 14.5.3 Trombocytopathie ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  186 14.5.4 Andere erfelijke stollingsstoornissen �����������������������������������������������������������������������������������������������������  187 14.6 Verworven stollingsstoornissen�����������������������������������������������������������������������������������������������������������  187 14.6.1 Geneesmiddelen�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  187 14.6.2 Lever- en nieraandoeningen���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  189 14.6.3 Voedingsdeficiënties en intoxicatie���������������������������������������������������������������������������������������������������������  189 14.6.4 Diffuse intravasale stolling (DIS)���������������������������������������������������������������������������������������������������������������  190 14.6.5 Verworven hemofilie �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  190 14.6.6 Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) en trombotische trombocytopenische purpura (TTP)�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  191 14.6.7 Immune trombocytopenische purpura (ITP)���������������������������������������������������������������������������������������  192 14.6.8 Stollingsstoornissen bij hematologische aandoeningen�����������������������������������������������������������������  192 Literatuur �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  193 15

Trombose�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  195

15.1 15.2 15.3 15.4 15.5 15.6 15.7 15.8 15.9

Dr. K. Meijer Inleiding ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  196 Klinische presentatie���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  196 Diagnostiek���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  197 Risicofactoren voor trombose���������������������������������������������������������������������������������������������������������������  199 Behandeling met anticoagulantia�������������������������������������������������������������������������������������������������������  200 Bijwerkingen van anticoagulantia�������������������������������������������������������������������������������������������������������  203 Bijkomende behandeling �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  204 Profylaxe���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  204 Trombose in de hematologie�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������  205 Literatuur �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  206

16

Infecties, supportive care, centraalveneuze katheters�������������������������������������������������  207 Dr. S.M.G.J. Daenen en E.A. Tanasale-Huisman Afweer tegen infecties: algemene principes�����������������������������������������������������������������������������������  208 Kliniek van hematologische patiënten met infectie���������������������������������������������������������������������  210 Diagnostiek���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  210 Verwekkers van infectie bij immuungecompromitteerde patiënten �����������������������������������  211

16.1 16.2 16.3 16.4 16.4.1 Bacteriën ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  211 16.4.2 Gisten ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  212 16.4.3 Schimmels�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  212

Inhoud

XIX

16.4.4 Virussen �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  212 Anti-infectieuze profylaxe�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  212 16.5 16.6 Behandeling van infectie bij immuungecompromitteerde patiënten ���������������������������������  215 16.7 Centraalveneuze katheters (CVC)���������������������������������������������������������������������������������������������������������  216 16.7.1 Complicaties van CVC ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  217 16.7.2 Postoperatieve controle en dagelijkse verzorging�����������������������������������������������������������������������������  219 16.7.3 Heparineslot���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  220 16.7.4 Verwijderen�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  220 17

Overzicht diagnostiek – laboratoriumonderzoek en beeldvorming�������������������  221 Dr. A.B. Mulder, dr. B.W. Schot en prof. dr. J.C. Kluin-Nelemans Laboratoriumonderzoek �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  222

17.1 17.1.1 Bloedbeeld �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  222 17.1.2 Chemie�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  222 17.1.3 Immuunfenotypering en flowcytometrie ���������������������������������������������������������������������������������������������  225 17.1.4 Beenmergonderzoek�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  225 17.1.5 Genetisch onderzoek�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  227 17.1.6 HLA-typering �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  228 17.1.7 Liquoronderzoek�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  229 17.2 Beeldvorming�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  230 17.2.1 Computertomografie (CT) �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  230 17.2.2 Magnetic resonance imaging (MRI)���������������������������������������������������������������������������������������������������������  231 17.2.3 X-skelet�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  231 17.2.4 Positronemissietomografie (PET)�������������������������������������������������������������������������������������������������������������  231 Literatuur �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  232 18

Oncolytica���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  233 Dr. W. Bult en drs. M. Laseur Inleiding ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  234 Aangrijpingspunt ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  234 Alkylerende middelen�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  235 Platinaverbindingen ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  235 Cytotoxische antibiotica���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  237 Vinca-alkaloïden �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  238 Topo-isomeraseremmers�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  238 Antimetabolieten ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  238 Nieuwere middelen �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  239

18.1 18.2 18.3 18.4 18.5 18.6 18.7 18.8 18.9 18.9.1 Tyrosinekinaseremmers�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  239 18.9.2 Proteasoomremmers�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  239 18.9.3 Monoklonale antilichamen �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  240 18.9.4 Rituximab���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  240 18.9.5 Ofatumumab �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  240 18.9.6 Alemtuzumab�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  241 18.10 Overige oncolytica �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  241 18.10.1 Thalidomide en lenalidomide�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  241 18.10.2 Asparaginase �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  241 Literatuur �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  242

XX

19 19.1 19.2 19.3 19.4 19.5 19.6 19.7

Inhoud

Algemene verpleegkundige aandachtspunten �����������������������������������������������������������������  243 Drs. H.T. Speksnijder, S.J. van der Linden, E.A. Tanasale-Huisman en M.A.J. Voskuilen Inleiding ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  245 Verpleegkundige diagnoses�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  245 Infectiepreventie en sepsis���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  246 Observatie vitale functies �����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  248 Hematologische patiënt en intensive care. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . �����������  248 Hemorragische diathese �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  249 Verpleegkundige zorg voor patiënten met een slechte of een niet-functionerende milt�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  250 Onvruchtbaarheid���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  252 Leefregels tijdens en na de behandeling �����������������������������������������������������������������������������������������  253

19.8 19.9 19.9.1 Spoedeisende klachten�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  254 19.9.2 Dagelijkse routine�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  254 19.10 Aanvullende zorg en nazorg�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  255 19.11 Verpleegkundige zorg voor de hemofiliepatiënt���������������������������������������������������������������������������  256 19.11.1 Acute bloedingen�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  257 19.11.2 Operatie of andere ingrepen���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  258 19.11.3 Veelvoorkomende complicaties���������������������������������������������������������������������������������������������������������������  258 19.11.4 Uitgeven en registreren van stollingsproducten���������������������������������������������������������������������������������  259 19.11.5 Het ondersteunen en begeleiden van het hemofiliespreekuur �����������������������������������������������������  259 19.11.6 Thuisbehandeling�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  260 19.12 Verpleegkundige zorg bij een patiënt met sikkelcelziekte�������������������������������������������������������  260 19.12.1 Preventie ���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  262 19.12.2 Verpleegkundige zorg tijdens een sikkelcelcrisis �������������������������������������������������������������������������������  263 19.12.3 Overige verpleegkundige zorg�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������  263 19.13 Overige relevante NANDA-I-diagnoses ���������������������������������������������������������������������������������������������  264 Literatuur �������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  267

Bijlagen���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  269 Nuttige adressen�����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  271 Bijlage: afbeeldingen van bloed, beenmerg en biopten �������������������������������������������������������������  275 Register�������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������  281

1

Algemene inleiding Prof. dr. J.C. Kluin-Nelemans en E.A. Tanasale-Huisman

1.1 Hematologische aandoeningen: diagnostiek en behandeling – 2 1.2 De hematopoëse – 3 1.3 Bloed, plasma, serum en de verschillende bloedcellen – 4 1.4 Hematologische maligniteiten – 6

J.C. Kluin-Nelemans, E.A. Tanasale-Huisman (Red.), Hematologie, Zorg Rondom, DOI 10.1007/978-90-313-9906-2_1, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

1

2

1

Hoofdstuk 1 • Algemene inleiding

Casus De heer J., geboren in 1960 en ambtenaar bij de gemeente, wordt opgenomen op de afdeling Hematologie wegens een onbegrepen pancytopenie: een tekort aan alle bloedelementen. Tot voor kort is hij nooit ziek geweest. Evenmin gebruikt hij medicijnen. Hij rookt niet en is matig met alcoholgebruik. Hij heeft sinds een aantal maanden last van conditieverlies. Hij is sneller buiten adem tijdens het racefietsen en is wel eens duizelig bij snel opstaan. De afgelopen weken moest hij tweemaal met antibiotica worden behandeld voor een infectie: een hardnekkige steenpuist op de bil en een neusbijholteontsteking. Het was hem opgevallen dat hij de laatste dagen lang nabloedde bij het scheren en kleine puntvormige plekjes (petechiae) op de onderbenen had ontwikkeld. Bij het laboratoriumonderzoek blijkt er sprake van een diepe anemie (Hb 4,3 mmol/l), leukocytopenie (0,8 × 109/l; normaal 4-10 × 109/l) en trombocytopenie (12 × 109/l; normaal 150-350 × 109/l). Bij beenmergonderzoek wordt nauwelijks beenmergmateriaal opgezogen. In het beenmergbiopt wordt vrijwel geen bloedaanmaak (hematopoëse) gezien. Er is dan ook sprake van een zogenoemde aplastische anemie, een ziekte waarbij door onbekende oorzaak eigen afweercellen de vroege bloedaanmaak afbreken. De heer J. wordt – geïsoleerd op een eenpersoonskamer en beschermd met antibiotica en antischimmelmiddelen (selectieve darmdecontaminatie) – behandeld met hoge doses prednisolon, anti-T-celserum (ATG) en ciclosporine A. Na enige weken neemt de behoefte aan transfusie met rode cellen en trombocyten af en stijgen de bloedgetallen zodanig dat hij met beschermende antibiotica het ziekenhuis mag verlaten om verder intensief poliklinisch gecontroleerd te worden.

Deze casus illustreert de diversiteit aan problemen die kunnen optreden bij een patiënt met een hematologische aandoening. Elk hier gecursiveerd item komt in de loop van dit boek aan de orde. Hematologie, de leer van het bloed, heeft een lange historie. Sinds in de zeventiende eeuw door de Nederlander Anthonie van Leeuwenhoek met de meest primitieve microscoop deeltjes in bloed werden gezien, wordt bloed ook als zodanig beschouwd: een vloeistof met daarin vele verschillende soorten cellen en eiwitten. Bloed is een onmisbare vloeistof voor het leven en elke verpleegkundige heeft vrijwel dagelijks met bloed te maken. De meeste bloedcellen worden aangemaakt in het beenmerg. Lymfeklieren en de milt worden ook gerekend tot de bloedvormende organen. Behalve de cellen zijn de eiwitten in het bloed minstens zo belangrijk. Deze spelen een centrale rol bij de bloedstolling en de afweer. 1.1 Hematologische aandoeningen: diagnostiek en behandeling

Ziekten op het gebied van de hematologie zijn zeer divers, maar gaan over het algemeen met weinig specifieke symptomen gepaard, zoals moeheid, koorts, lymfeklierzwelling, verhoogde bloedingsneiging of juist toegenomen neiging tot trombose. Al deze symptomen zijn het gevolg van een tekort of een niet goed functionerend hematologisch systeem. Hematologische aandoeningen worden over het algemeen onderscheiden in goedaardige ziekten (bijv. anemie, hemofilie) en kwaadaardige ziekten (leukemie, lymfeklierkanker zoals hodgkin-lymfoom, of het multipel myeloom). Naast een zorgvuldige anamnese en lichamelijk onderzoek is bloedonderzoek dan ook een onmisbaar onderdeel van het onderzoek dat gedaan wordt bij patiënten verdacht van een bloedziekte. Wanneer het bloedonderzoek daar aanleiding toe geeft, zal vervolgens specifieker

3

1.2 • De hematopoëse

hematopoëse

stamcel

monocyt

basofiele eosinofiele granulocyt granulocyt

neutrofiele granulocyt

trombocyt erytrocyt B-lymfocyt T-lymfocyt

. Figuur 1.1  Overzicht van de normale hematopoëse.

onderzoek worden verricht, zoals beenmergonderzoek, stollingsonderzoek, specifiek onderzoek naar de immuunglobulinen of onderzoek naar de bloedgroepantistoffen en beeldvorming zoals skeletfoto’s, een CT-scan, MRI of echografie. Bij de behandeling van hematologische aandoeningen wordt onderscheid gemaakt tussen supportive care (transfusies, stollingsfactoren, antibiotica en andere preventieve middelen tegen infecties) en therapie gericht op de onderliggende ziekte, zoals prednisolon of chemotherapie, therapie met specifieke antistoffen, of zelfs stamceltransplantatie. De verpleegkundige zorg is een essentieel onderdeel van de begeleiding van een patiënt met een hematologische aandoening en verdient apart aandacht. 1.2 De hematopoëse

De hematopoëse of bloedcelvorming is een complex proces waarbij vraag en aanbod nauwkeurig worden gereguleerd. De productie van cellen is enorm: in een volwassen individu worden onder basale omstandigheden per minuut circa 150 miljoen erytrocyten, eenzelfde aantal trombocyten en ongeveer 50 miljoen granulocyten gevormd. Bij bloedingen of infecties kan deze productie gemakkelijk drie tot achtmaal verhoogd worden. Alle bloedcellen komen voort uit gemeenschappelijke voorlopercellen: de hematopoëtische stamcellen. Deze vormen ongeveer 0,01% van alle cellen in het beenmerg. De stamcellen zijn in staat zich te delen en uit te rijpen tot rijpe bloedcellen. Daarnaast kunnen zij zichzelf door verdubbeling in stand houden (. Figuur 1.1). De hematopoëse (de celdeling en uitrijping) wordt gereguleerd door zogenoemde groeifactoren, zoals granulocytstimulerende factor (G-CSF), erytropoëtine (epo) en trombopoëtine (TPO). De meeste groeifactoren worden gemaakt door vele verschillende lichaamscellen. Erytropoëtine wordt echter alleen maar gemaakt door cellen in de nieren, hetgeen verklaart waarom patiënten met een gestoorde nierfunctie bloedarmoede ontwikkelen. Een deel van de belangrijkste groeifactoren is synthetisch verkrijgbaar en kan aan patiënten worden toegediend in situaties waar extra stimulatie van bloedcelvorming nodig is, zoals ter voorbereiding van perifere bloedceltransplantatie.

1

4

Hoofdstuk 1 • Algemene inleiding

1

. Figuur 1.2  Normaal rood bloedbeeld.

1.3 Bloed, plasma, serum en de verschillende bloedcellen

Bloed bestaat uit plasma en bloedcellen. Plasma bestaat grotendeels uit water en voor 7% uit opgeloste stoffen zoals eiwitten, suikers, vetten, zouten, hormonen en vitaminen. Bloed, afgenomen in een zogenoemde stolbuis, zal na afname stollen. De bovenliggende vloeistof heet serum. De vloeistof die overblijft nadat bloed onstolbaar is gemaakt door middel van heparine, citraat of EDTA en vervolgens is afgecentrifugeerd, heet plasma. Normaal gesproken bestaat circa 45% van het volume van bloed uit cellen, die hieronder worden beschreven. De erytrocyten (rode bloedcellen) zijn kleine, kernloze cellen waarop de rode bloedgroepantigenen zitten. Het belangrijkste eiwit in een erytrocyt is hemoglobine, verantwoordelijk voor het zuurstoftransport. Erytrocyten hebben een lange levensduur van circa 120 dagen (. Figuur 1.2 en in kleur figuur 3a achter in dit boek). De leukocyten (witte bloedcellen) worden in drie grote groepen ingedeeld: de granulocyten, lymfocyten en monocyten. De granulocyten en monocyten vinden hun oorsprong alleen in het beenmerg. De lymfocyten ontstaan ook in het beenmerg, maar ontwikkelen zich verder in het lymfatisch weefsel, zoals de lymfeklieren of de milt. De granulocyten zijn weer onder te verdelen in neutrofiele, eosinofiele en basofiele granulocyten (.  Figuur 1.3 en in kleur figuren 1a tot en met 1f achter in dit boek). Het totale aantal leukocyten in het perifere bloed varieert tussen de 4,0 en 10,0 × 109/l. . Tabel 1.1 toont de normale verdeling van de leukocytensoorten in het perifere bloed. De neutrofiele granulocyt is gemakkelijk herkenbaar door de specifieke kern, bestaande uit twee tot vijf lobben die met dunne draadjes aan elkaar verbonden zijn. Daardoor is de cel zeer buigzaam en kan hij gemakkelijk uit de bloedbaan in de weefsels treden om infecties te bestrijden. Jonge neutrofiele granulocyten hebben deze segmentvorming nog niet en heten daarom ook wel staven. Bij infecties is het percentage staven (officieel ‘staafkernige granulocyten’) sterk verhoogd. Eenmaal in het bloed leeft een granulocyt slechts enkele uren. Deze zeer korte overleving is ook de reden dat het eigenlijk geen zin heeft om een patiënt met een tekort aan granulocyten een granulocytentransfusie toe te dienen. Dit zou dan meerdere malen per dag moeten geschieden! De eosinofiele granulocyt heeft meestal een tweelobbige kern en is herkenbaar door vele oranje korrels. Het percentage (en aantal) eosinofielen is nogal eens verhoogd bij allergische reacties, bij patiënten met eczeem, astma, hooikoorts, bij worminfecties, maar soms ook bij bepaalde leukemieën.

1.3 • Bloed, plasma, serum en de verschillende bloedcellen

1

5

a

b

c

d

e

f

. Figuur 1.3  a: Basofiele granulocyt; b: eosinofiele granulocyt; c: neutrofiele granulocyt; d: staafkernige granulocyt; e: lymfocyt; f: monocyt.

De basofiele granulocyt komt maar weinig voor en er is weinig bekend over de functie van deze cel. Het percentage is sterk verhoogd bij chronische myeloïde leukemie. De lymfocyten zijn cellen, waarvan de meeste geen korrels hebben. Ze spelen een belangrijke rol in de immunologische afweer. Er worden twee grote groepen lymfocyten onderscheiden, die alleen met specifieke kleuringen (flowcytometrie) herkend kunnen worden. De T-lymfocyten, afkomstig uit de zwezerik, ofwel de thymus (vandaar de letter T), spelen een rol in de zogenoemde cellulaire afweer tegen virussen en bijvoorbeeld tumoren. Zonder T-lymfocyten is een patiënt erg vatbaar voor specifieke infecties, zoals gezien kan worden bij aidspatiënten.

6

1

Hoofdstuk 1 • Algemene inleiding

. Tabel 1.1  Normale verdeling leukocyten in bloed van een volwassenen granulocyten – neutrofiel (segmentkernig)

40-75%

– neutrofiel (staafkernig)

1-4%

– eosinofiel

1-6%

– basofiel

< 1%

lymfocyten

20-40%

monocyten

2-10%

Het tweede type lymfocyten, de B-lymfocyten, zijn cellen die ontstaan zijn in het beenmerg (vandaar de letter B) en die verder grotendeels actief zijn in de lymfeklieren en de milt. Deze lymfocyten rijpen uiteindelijk uit tot plasmacellen, de cellen die verantwoordelijk zijn voor de antistofproductie. In hoofdstuk 2 wordt meer in detail ingegaan op de specifieke functie van de lymfocyten en hun rol bij de afweer. Monocyten, de grootste cellen in het bloed, zijn voorlopers van de macrofagen. Zij spelen een belangrijke rol bij de initiële afweer. De trombocyten (bloedplaatjes) zijn kleine stukjes cel, bij duizenden ontstaan uit de beenmerg-megakaryocyt en verantwoordelijk voor de bloedstolling. Eenmaal in de circulatie overleven ze maximaal vijf dagen. Op het oppervlak van de trombocyten zitten speciale eiwitten die – samen met de stollingseiwitten – ervoor zorgen dat er een bloedprop kan ontstaan bij weefselschade. Dit stolsel wordt vervolgens door eiwitten van het fibrinolytische systeem afgebroken. Zonder trombocyten kunnen dan ook ernstige bloedingen ontstaan. 1.4 Hematologische maligniteiten

Zoals hierboven aangegeven, is bloedaanmaak een zeer actief proces. Dagelijks worden miljarden cellen aangemaakt. Deze aanmaak vindt plaats via celdelingen: een voorlopercel (stamcel) begint met delen, waarna de twee dochtercellen elk voor zich ook delen tot vier nieuwe cellen. Dit hele proces gaat door totdat uiteindelijk eindcellen bereikt zijn die niet meer delen, maar verder uitrijpen tot rijpe bloedcellen of lymfocyten. Het hele proces is gereguleerd. Wanneer er te veel cellen dreigen te ontstaan, wordt dit door zelfcontrole een halt toegeroepen. Bij elke celdeling worden chromosomen met daarin het DNA verdubbeld. Tijdens dat proces ontstaan echter soms fouten. Meestal gaat een cel met een fout dood, maar soms ontstaat de fout precies op een plek waardoor een cel harder zal gaan groeien, zich niet meer laat controleren of anderszins kwaadaardige eigenschappen krijgt. Op dat moment is het begin van een kwaadaardige ziekte ontstaan. De nieuwe kwaadaardige cel gaat delen, vermenigvuldigt zich, verspreidt zich via bloed en beenmerg over de rest van het lichaam, en – in het geval van fouten in de bloedaanmaak – de myeloïde leukemie of andere myeloïde maligniteit wordt zichtbaar. Niet alleen in het beenmerg, maar ook in de lymfeklieren vinden zeer actieve processen plaats. In een lymfeklier vinden ook voortdurend celdelingen plaats om het lichaam te kunnen beschermen tegen aanvallers. Net als in de voorloperbeenmergcellen ontstaan hierbij vaak fouten, die gelukkig vrijwel altijd resulteren in celdood (een soort gereguleerd zelfmoordproces in de cel, apoptose geheten). Maar ook hier kan door pech een blijvende foute cel aan dit proces

1

7

1.4 • Hematologische maligniteiten

stamcel acute leukemie (AML/ALL) en MDS

Hodgkin, NHL, CLL, HCL

monocyt

basofiele eosinofiele granulocyt granulocyt

neutrofiele granulocyt

B-cel

T-cel

trombocyt erytrocyt

chronisch myeloproliferatieve aandoeningen multipel myeloom . Figuur 1.4  De meest voorkomende hematologische maligniteiten in relatie tot de normale hematopoëse.

ontsnappen en kwaadaardig worden: het begin van een lymfatische maligniteit, zoals een nonhodgkin-lymfoom of chronische lymfatische leukemie. Het is goed om hier ook nog de begrippen klonaal en polyklonaal te introduceren. Met klonaal wordt bedoeld dat uit één voorloper(stam)cel een nageslacht aan cellen ontstaat die in hun chromosomen of anderszins alle dezelfde kenmerken dragen als de eerste cel. Bij een maligniteit gaan we ervan uit dat er sprake is van een klonale ziekte: alle maligne cellen lijken op elkaar, en kunnen zo ook in het laboratorium herkend worden. Zo kan er sprake zijn van een specifieke chromosoomafwijking, of de productie van een speciaal eiwit door de cellen (denk aan de plasmacellen en het multipel myeloom). Juist dit unieke kenmerk van zo’n klonale populatie biedt een handvat om na de behandeling te zoeken naar restcellen van de maligniteit: minimaal restziekteonderzoek, waarvoor we vaak het laboratorium nodig hebben dat gebruik kan maken van verschillende moleculaire technieken. De verschillende maligniteiten, zoals acute leukemieën (AML en ALL) en het myelodysplastisch syndroom (MDS), de chronisch myeloproliferatieve aandoeningen zoals chronische myeloïde leukemie (CML), polycythaemia vera (PV), essentiële trombocytemie (ET) en myelofibrose, de maligne lymfomen (hodgkin-lymfoom, non-hodgkin-lymfoom, NHL), chronische lymfatische leukemieën (CLL en hairy-cell-leukemie, HCL) en het multipel myeloom (de ziekte van Kahler) ontstaan alle uit de verschillende stadia van de normale hematopoëse. Een zeer gesimplificeerd model zoals aangegeven in .  Figuur 1.4 kan helpen om meer inzicht te krijgen in de diversiteit van deze ziektebeelden. Toelichting bij figuur 1.4  Acute leukemieën: aangenomen wordt dat in de vroege hematopoë-

tische stamcel, of in de voorloper myeloïde stamcel (AML) of voorloper lymfatische stamcel (ALL) iets fout gaat. Door deze fout krijgt de cel een sterk groeivoordeel, gaan de stamcel en voorlopercel overmatig veel en snel delen, terwijl gelijktijdig het vermogen om nog uit te rijpen er niet meer is. Er ontstaat dan een maligniteit, opgebouwd uit onrijpe voorlopercellen of blasten.

8

1

Hoofdstuk 1 • Algemene inleiding

Bij chronische myeloïde leukemie (CML) ontstaat er ook een fout in de vroege hematopoëtische stamcel, namelijk een uitwisseling tussen twee chromosomen, de translocatie t(9;22). Bij dit ziektebeeld hebben de vroege cellen eveneens een groeivoordeel, maar de cellen hebben hun vermogen om uit te rijpen behouden en blijken ook normaal te kunnen functioneren. Er ontstaat dus een ziektebeeld met een sterke leukocytose door een toename aan myeloïde cellen, deels onrijp, maar grotendeels ook uitgerijpt. Bij chronische lymfatische leukemie (CLL) gaat het ergens in de vroege lymfatische ontwikkeling fout met te veel proliferatie, maar ook hier kan de cel uitrijpen. Bij CLL is het meest opvallende kenmerk dat de cellen nauwelijks doodgaan. De ziekte gedraagt zich bijna als een soort stapelingsziekte: er komen steeds meer CLL-cellen in het bloed, later uitgebreid in het beenmerg, in de milt en de lymfeklieren. Opvallend vaak hebben de patiënten door het zeer langzame karakter van de groei hier weinig last van. Bij de non-hodgkin-lymfomen (NHL) gaan we ervan uit dat er óf fouten ontstaan in de vroege lymfatische stamcel waarna de lymfocyt nog steeds in staat is uit te rijpen en naar de lymfeklieren te verhuizen, óf er ontstaan fouten tijdens de zeer actieve celdelingen in de lymfeklier tijdens de immunologische activiteiten van deze cellen aldaar. In alle gevallen ontstaat er een maligniteit met te veel proliferatie van voornamelijk rijpe cellen. Het multipel myeloom tot slot is een woekering uitgaande van plasmacellen. Plasmacellen ontstaan uit B-lymfocyten en zijn de producenten van antistoffen. Hierbij is niet bekend in welk voorloperstadium de fout is ontstaan. Kenmerkend is wel dat het gaat om een sterke toename van meestal volledig uitgerijpte plasmacellen die ook antistoffen (van maar één type natuurlijk) kunnen maken.

9

Immunologie Prof. dr. F.G.M. Kroese en dr. ir. G.T. Rijkers

2.1 Inleiding – 10 2.2 Barrières en het aangeboren immuunsysteem – 10 2.3 Ontstekingsreactie – 12 2.4 Het verworven immuunsysteem – 13 2.5 De respons van B-lymfocyten: antistofvorming – 15 2.6 De respons van T-lymfocyten: cytokineproductie en cytotoxie – 16 2.6.1 HLA-moleculen – 16 2.6.2 De respons van T-lymfocyten – 17

2.7 Perifere lymfoïde organen en de immuunrespons – 18 2.8 Immuundeficiënties, auto-immuunziekten en allergieën – 19 Literatuur – 20

J.C. Kluin-Nelemans, E.A. Tanasale-Huisman (Red.), Hematologie, Zorg Rondom, DOI 10.1007/978-90-313-9906-2_2, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

2

10

Hoofdstuk 2 • Immunologie

2.1 Inleiding

2

Van de bloedcellen vormen de leukocyten (witte bloedcellen) in het bloed een minderheid. Hun aantal is beduidend (ruwweg duizend keer) kleiner dan het aantal erytrocyten. Leukocyten spelen echter een essentiële rol in het immuunsysteem (afweersysteem), dat tot belangrijkste taak heeft micro-organismen, zoals virussen, bacteriën, schimmels, parasieten, te bestrijden. Micro-organismen worden zo goed mogelijk buiten het lichaam gehouden, maar soms dringen ze toch het lichaam binnen. Er is dan sprake van een infectie. Deze vormt een potentiële bedreiging voor het lichaam, omdat micro-organismen veel schade kunnen veroorzaken. Het immuunsysteem is er verantwoordelijk voor dat de micro-organismen effectief aangevallen en opgeruimd worden. Het lichaamsvreemde materiaal waar het immuunsysteem op reageert, wordt ook wel antigeen genoemd. De leukocyten in het bloed vormen slechts een klein deel van alle cellen van het immuunsysteem. De meeste cellen van het immuunsysteem bevinden zich in gespecialiseerde organen (lymfoïde organen) van het immuunsysteem, zoals lymfeklieren, milt, tonsillen, en verder in alle andere weefsels. De leukocyten in het bloed circuleren (tijdelijk) door het lichaam op weg naar perifere lymfoïde organen of naar een infectiehaard om die te bestrijden. Hoe belangrijk leukocyten in het bloed zijn om deze taak uit te oefenen, blijkt wel uit het feit dat bij een ernstig tekort aan leukocyten in het bloed (bijvoorbeeld ten gevolge van chemotherapie of door een erfelijke ziekte) dit gepaard gaat met een sterk verhoogd infectierisico. Andersom kan een toegenomen aantal leukocyten in het bloed duiden op de aanwezigheid van een infectie. Er worden verschillende typen en subtypen leukocyten onderscheiden in het bloed, allemaal met hun eigen uiterlijke kenmerken en met hun eigen karakteristieke functie binnen het immuunsysteem. Tot de belangrijkste typen leukocyten in het bloed worden gerekend de granulocyten (neutrofiele granulocyten, eosinofiele granulocyten, basofiele granulocyten), de lymfocyten (de T-lymfocyten en de B-lymfocyten) en de monocyten. Zoals we gezien hebben in 7 Tabel 1.1 maken onder normale omstandigheden de neutrofiele granulocyten het grootste deel uit van de leukocyten, direct gevolgd door de lymfocyten. In dit hoofdstuk bespreken we de werking van het immuunsysteem en leggen uit hoe de verschillende typen en subtypen leukocyten elk op hun eigen wijze betrokken zijn bij de bestrijding van infecties. 2.2 Barrières en het aangeboren immuunsysteem

Het menselijk lichaam wordt effectief tegen micro-organismen beschermd door de bekleding van het lichaam aan buiten- en binnenzijde, die bekleding wordt gevormd door een laag epitheelcellen: huid en slijmvliezen. Deze fysieke barrières worden ondersteund door verschillende biochemische componenten (maagzuur, enzymen, gespecialiseerde antimicrobiële eiwitten, enz.), die het micro-organismen moeilijk maken om te overleven of te groeien. Lukt het micro-organismen toch om door deze barrières heen te breken, dan komt direct het aangeboren immuunsysteem in actie, enige dagen later gevolgd door het verworven immuunsysteem. Deze twee onderdelen van het immuunsysteem verschillen op veel onderdelen van elkaar, maar benadrukt moet worden dat ze intensief samenwerken om effectief een infectie te bestrijden. Belangrijke verschillen tussen beide systemen zijn niet alleen de snelheid waarmee gereageerd wordt, maar ook de celtypen die deel uitmaken van beide systemen, de wijze waarop micro-organismen herkend kunnen worden en de wijze waarop micro-organismen onschadelijk gemaakt worden.

11

2.2 • Barrières en het aangeboren immuunsysteem

celtype

belangrijkste functie

naturalkillercellen

granulocyten

doden van met virus geïnfecteerde cellen

monocyten/ macrofagen

fagocytose

eosinofiele granulocyten

mestcellen

doden van wormen vrijmaken van histamine en vasoactieve stoffen

dendritische cellen

antigeenpresentatie

. Figuur 2.1  Belangrijkste cellen van het aangeboren immuunsysteem.

Het aangeboren immuunsysteem ligt altijd klaar om direct op een infecterend microorganisme te reageren (. Figuur 2.1). De belangrijkste manier waarop de cellen van aangeboren immuniteit de micro-organismen onschadelijk maken, is door deze micro-organismen in de cel op te nemen en ze vervolgens te doden. Dit proces wordt fagocytose genoemd. Cellen die kunnen fagocyteren behoren allemaal tot het aangeboren immuunsysteem. Dit zijn de macrofagen, monocyten en de neutrofiele granulocyten. De macrofagen (macrofaag betekent ‘veelvraat’) zijn cellen die altijd in alle weefsels liggen en naast fagocytose ook nog een aantal andere taken hebben. Deze macrofagen worden gevormd vanuit voorlopercellen die in het bloed aanwezig zijn: de monocyten. De neutrofiele granulocyten zijn onder normale omstandigheden alleen in het bloed aanwezig, maar kunnen in het geval van een infectie uit de bloedvaten treden, om ter plaatse in het weefsel de infectie op te ruimen: de acute ontstekingsreactie. Neutrofiele granulocyten kunnen, indien noodzakelijk, snel en in grote aantallen vanuit voorlopercellen in het beenmerg worden aangemaakt. Een verhoogd aantal granulocyten in het bloed (granulocytose) is dan ook een indicatie dat er mogelijk een infectie gaande is. Fagocytose is dus een belangrijke manier waarop micro-organismen opgeruimd en onschadelijk gemaakt worden. Herkenning van micro-organismen door cellen van het aangeboren immuunsysteem is mogelijk door de aanwezigheid van bepaalde karakteristieke moleculaire patronen op micro-organismen. Deze kunnen binden aan patroonherkenningsreceptoren op de fagocyterende cellen. Het fagocytoseproces verloopt echter vele malen effectiever als eerst aan het micro-organisme bepaalde eiwitten binden, die vervolgens door andere receptoren op de fagocyt herkend worden. Deze eiwitten betreffen factoren van het complementsysteem en antilichamen (zie 7 par. 2.3 en 7  par.  2.4). Dit fenomeen van verbeterde fagocytose wordt opsonisatie genoemd. Naast fagocyterende cellen behoren ook een aantal andere celtypen, zoals de naturalkillercellen (NK-cellen) en dendritische cellen tot het aangeboren immuunsysteem. NKcellen lijken sterk op een bepaalde subcategorie T-lymfocyten, met als belangrijk verschil dat ze niet beschikken over specifieke receptoren waarmee ze lichaamsvreemd materiaal (zoals micro-organismen) kunnen herkennen. Deze NK-cellen zijn onder meer in staat om lichaamscellen die besmet zijn met een virus rechtstreeks te doden. Ook kunnen ze macrofagen die gefagocyteerd hebben, verder activeren om de opgenomen micro-organismen af te breken. NK-cellen doen dit door bepaalde signaleringsmoleculen van het immuunsysteem, in dit geval interferon, uit te scheiden. Interferon versterkt de macrofaag. Dendritische cellen spelen een cruciale rol bij het presenteren van antigeen aan cellen van het verworven immuunsysteem (. Figuur 2.2).

2

12

Hoofdstuk 2 • Immunologie

2

. Figuur 2.2  Dendritische cellen vormen de schakel tussen aangeboren en verworven immuniteit. Pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP) op micro-organismen binden aan receptoren (toll-likereceptoren, TLR) op dendritische cellen. Deze interactie zorgt mede voor de activatie van deze dendritische cellen. Na opname van het micro-organisme via een endocytosebevorderende receptor (een IgG-Fc-receptor of een complementreceptor) wordt het micro-organisme intracellulair afgebroken en peptiden van het microorganisme worden in HLA-moleculen tot expressie gebracht op het oppervlak van de cel. De geactiveerde dendritische cel verandert van morfologie omdat de vele uitlopers van de cel samensmelten waardoor de cel een gesluierd uiterlijk verkrijgt (middenpanel). De dendritische cel migreert naar de drainerende lymfeklier (rechterpanel) waar hij het antigeen aanvoert (1). Via het bloed worden naïeve B- en T-lymfocyten (dat zijn lymfocyten die nog niet eerder contact met antigeen hebben gehad) aangevoerd (2). De histologische organisatie van de lymfeklier is zodanig dat immuunresponsen effectief kunnen worden uitgevoerd (3) en de gevormde effectormoleculen (antistoffen), effectorlymfocyten en geheugenlymfocyten worden afgevoerd en afgegeven aan de circulatie.

Het complementsysteem is een onderdeel van het aangeboren immuunsysteem en omvat een groot aantal factoren die in serum en weefsels voorkomen. Na activatie van deze eiwitten, door onder andere micro-organismen, kunnen complementfactoren elkaar verder activeren en kunnen ze na binding aan de micro-organismen fagocytose bevorderen (opsoniseren), microorganismen direct doodmaken door ze lek te maken (complementlysis) of de ontstekingsreactie stimuleren (door bijvoorbeeld granulocyten aan te trekken; . Figuur 2.3). 2.3 Ontstekingsreactie

Cellen van het aangeboren immuunsysteem zijn dus in staat om micro-organismen te bestrijden. Dat is echter niet de enige taak van dit onderdeel van het immuunsysteem. Een tweede belangrijke taak is dat de directe omgeving van de infectie geïnformeerd wordt dat er een potentieel gevaar dreigt. Door de interactie van moleculaire patronen op micro-organismen met receptoren hiervoor, op cellen van het aangeboren immuunsysteem (met name op het oppervlak van macrofagen) gaan deze cellen ook cytokinen uitscheiden. Deze cytokinen hebben onder andere effecten op de bekleding van de bloedvaatwanden, met als gevolg dat de vaatwanden meer doorlaatbaar worden, en cellen van het afweersysteem ter plaatse de bloedbaan verlaten en het weefsel infiltreren. In eerste instantie zijn dat neutrofiele granulocyten. Er is dan sprake van een acute ontstekingsreactie. In een latere fase van de immuunrespons zullen er ook meer lymfocyten deel uit gaan maken van het ontstekingsinfiltraat. De cytokinen die deze ontstekingsreactie in gang zetten, worden wel de pro-inflammatoire cytokinen genoemd. Voorbeelden hiervan zijn de cytokinen tumornecrosefactor alfa (TNF-α), interleukine (IL-)1 en IL-6. Deze pro-inflammatoire cyto-

13

2.4 • Het verworven immuunsysteem

bloedvat

ontsteking: aantrekken van fagocyten lysis van micro-organisme complement eiwitten

opsonisatie en fagocytose

. Figuur 2.3  De belangrijkste functies van het complementsysteem. Micro-organismen zijn in staat om bepaalde eiwitten van het complementsysteem te activeren. Deze activatie heeft tot gevolg dat er vanuit de circulatie door chemotaxis fagocyten worden aangetrokken naar de plaats van activatie. Het complement heeft daarmee een ontstekingsbevorderend effect. Binding van complement aan het micro-organisme bevordert ook de opname van deze micro-organismen door de fagocyt (opsonisatie). Het gebonden complement kan ook tot resultaat hebben dat het micro-organisme direct gedood wordt: complementlysis.

kinen hebben ook effecten op dendritische cellen. Dit zijn cellen met uitlopers (dendrieten) die eveneens behoren tot het aangeboren immuunsysteem. Ze komen in alle weefsels voor en zijn in kleine aantallen ook in het bloed aanwezig. Dendritische cellen vormen een belangrijke schakel met het verworven immuunsysteem, omdat ze als taak hebben lichaamsvreemd materiaal aan te bieden (te presenteren) aan de T-lymfocyten. Nadat de dendritische cellen microorganismen hebben opgenomen, worden ze door de pro-inflammatoire cytokinen geactiveerd en verlaten ze daardoor de plaats van de infectie. Ondertussen bewerken en presenteren ze onderdelen van de opgenomen micro-organismen aan de T-lymfocyten in de lymfoïde organen. 2.4 Het verworven immuunsysteem

Verworven immuniteit komt, na een infectie, relatief traag op gang. Zo duurt het bij een pneumonie wel vijf tot tien dagen voordat specifieke antilichamen tegen de ziekteverwekker (meestal een pneumokok) aangetoond kunnen worden in het bloed. Dit komt omdat cellen die tot de verworven afweer behoren, geactiveerd moeten worden en vervolgens moeten prolifereren (delen) en differentiëren (uitrijpen) tot effectorcellen. De cellen die tot het verworven immuunsysteem behoren, zijn de lymfocyten. In tegenstelling tot cellen van aangeboren afweer, die slechts uiterst globaal moleculaire patronen kunnen herkennen, kunnen lymfocyten op uiterst specifieke wijze hele kleine onderdelen van micro-organismen (antigenen) herkennen en hierop reageren. Elke lymfocyt herkent bovendien iets anders. Van elke lymfocyt die in het

2

14

Hoofdstuk 2 • Immunologie

B-lymfocyten

2

B

HUMORALE IMMUNITEIT

effectorcellen B B B B

antilichamen

Th

Th

Th Th Th h Th Th

Th

Tc Tc Tc Tc

Tc

cytokinen

CELLULAIRE IMMUNITEIT antigeenpresenterende cel

Tc

T-lymfocyten

cytotoxie

. Figuur 2.4  Humorale en cellulaire immuunrespons. Een humorale immuunrespons start met binding van antigeen aan een specifieke B-lymfocyt. Deze cel gaat zich vervolgens delen en differentieert uiteindelijk tot een antistofproducerende plasmacel. De uitgescheiden antistoffen zorgen voor het onschadelijk maken van het micro-organisme. Een cellulaire immuunrespons start met de specifieke, maar indirecte, herkenning van antigeen door een CD4-positieve helper-T-lymfocyt (Th) of door een CD8-positieve cytotoxische T-lymfocyt (Tc). Dit antigeen bevindt zich in de vorm van peptiden in HLA-moleculen op dendritische cellen. De T-lymfocyten delen zich en differentiëren tot effector-helper-Tlymfocyten of tot effector-cytotoxische T-lymfocyten. De effector-helper-T-lymfocyten produceren cytokinen. Cytokinen reguleren en versterken een groot aantal immunologische processen, waaronder de fagocytose- en killing-capaciteit van macrofagen. Effector-helper-T-lymfocyten en cytokinen versterken ook de activatie en differentiatie van B-lymfocyten. Effector-cytotoxische T-lymfocyten herkennen viruseiwitten in het HLA van geïnfecteerde cellen, waarna de geïnfecteerde cel wordt gedood. Niet alle cellen die participeren in een humorale of cellulaire immuunrespons differentiëren tot een effectorcel. Een gedeelte van de cellen differentieert tot een geheugencel en zo worden er zowel geheugen-B-lymfocyten als geheugen-T-lymfocyten (zowel helper-Tlymfocyten als cytotoxische T-lymfocyten) gevormd (niet in de figuur aangegeven).

lichaam aanwezig is, herkennen dus maar heel weinig (ruwweg één op de 1000 tot één op de 10.000) een bepaald antigeen. Deze specificiteit is mogelijk omdat op het oppervlak van lymfocyten speciale receptoren aanwezig zijn, waaraan antigenen kunnen binden. Deze receptoren worden wel antigeenreceptoren genoemd. Op basis van de antigeenreceptoren worden twee categorieën lymfocyten onderscheiden: B-lymfocyten en T-lymfocyten, die elk op hun eigen wijze een bijdrage leveren aan verworven immuniteit. De antigeenreceptor van de B-lymfocyten is het membraangebonden immuunglobuline (ook wel antilichaam of antistof genoemd); de antigeenreceptor van de T-lymfocyten is de T-celreceptor. Elke B- en T-lymfocyt heeft zijn eigen kenmerkende antigeenreceptor, die slechts één bepaald antigeen kan herkennen. Omdat maar weinig B- en T-lymfocyten een bepaald antigeen herkennen, zullen bij de respons van de verworven afweer de lymfocyten eerst prolifereren om voldoende cellen van een bepaalde specificiteit te krijgen. Er is sprake van de uitgroei van een bepaalde cel: klonale expansie. Deze klonale expansie kost veel tijd (ongeveer een halve dag per celdeling), en daarom duurt het relatief lang voordat er voldoende cellen van een bepaalde specificiteit zijn (. Figuur 2.4).

2.5 • De respons van B-lymfocyten: antistofvorming

15

. Figuur 2.5  Opbouw van een antistofmolecuul (immuunglobuline). Een antistofmolecuul is opgebouwd uit vier eiwitketens: twee identieke lichte ketens en twee identieke zware ketens. De zware en de lichte ketens bestaan uit een deel dat uiterst variabel is tussen antistofmoleculen en een deel dat weinig variatie kent, het zogeheten constante deel. Er bestaan maar twee verschillende constante delen voor de lichte keten: κ of λ. Voor de zware keten zijn er vijf verschillende typen: α, μ, γ, δ, ε. Deze typen bepalen of een antistof behoort tot de IgM-, IgD-, IgG-, IgA- of IgE-klasse. Een bepaald antigeen bindt aan het variabele deel van zowel de lichte keten als de zware keten. De functionele eigenschappen van de antistoffen worden vooral bepaald door het constante deel van de zware keten. Enzymatische splitsing van het antistofmolecuul resulteert in een Fab-deel waar de antigenen aan kunnen binden en een Fc-deel waarin de functionele eigenschappen van het antistof aanwezig zijn.

2.5 De respons van B-lymfocyten: antistofvorming

Een B-lymfocyt herkent een antigeen (onderdeel van een micro-organisme) doordat hij kan binden aan het membraangebonden immuunglobuline (afgekort tot Ig), ook antistof of antilichaam genoemd. Een immuunglobulinemolecuul is opgebouwd uit twee identieke lichte en twee identieke zware eiwitketens (.  Figuur 2.5). De lichte en zware keten bestaan elk uit een variabel gedeelte en een min of meer constant gedeelte. Het variabele deel van het eiwit bindt aan antigeen en het constante deel zorgt voor de verankering in de celmembraan van de B-lymfocyt. Het constante deel is tevens verantwoordelijk voor de effectorfuncties van de antistoffen wanneer ze uitgescheiden worden door de plasmacellen. Er bestaan verschillende klassen (ook wel isotypen genoemd) van zware ketens die antistoffen opleveren met verschillende functies: IgM, IgD, IgG, IgA en IgE. Door binding van antigeen aan het variabele deel van zowel de lichte als de zware keten wordt de B-lymfocyt geactiveerd. Als deze B-lymfocyt bovendien extra signalen krijgt van Tlymfocyten (zie 7 par. 2.6) gaat deze prolifereren (de hierboven genoemde klonale expansie) en uiteindelijk uitrijpen tot plasmacellen. Deze plasmacellen produceren in grote hoeveelheid antistoffen, die uitgescheiden worden en in het bloed terechtkomen. De uitgescheiden antistoffen

2

16

Hoofdstuk 2 • Immunologie

2

antilichaamtiter

10.000

PRIMAIRE RESPONS

SECUNDAIRE RESPONS

10.000

1.000

IgG

1.000 IgG

100

100

IgM

10

10 IgM 1

1 0

7

14

21

0

7

14

21

tijd na contact met antigeen (dagen) . Figuur 2.6  Primaire en secundaire antistofrespons. Verloop van de antistoftiter in het bloed tijdens een primaire en secundaire humorale immuunrespons. Bij een primaire respons worden naïeve B-lymfocyten geactiveerd van waaruit in eerste instantie IgM-antistoffen gevormd worden. Tijdens de respons schakelen de B-lymfocyten over naar IgG-productie; dit wordt isotypeswitch genoemd. De respons speelt zich vooral af in perifere lymfoïde organen. Bij een tweede contact met hetzelfde antigeen worden geswitchte geheugen-B-lymfocyten geactiveerd die sneller een grotere hoeveelheid IgGantistoffen produceren. Deze respons speelt zich voor een belangrijk deel af in het beenmerg.

hebben dezelfde specificiteit als de membraangebonden antistoffen. Het zijn de uitgescheiden antistoffen die daarna kunnen binden aan het antigeen (veelal een micro-organisme), en wat er daarna voor zorgt dat dit micro-organisme uitgeschakeld wordt. Een deel van de B-lymfocyten die door het antigeen worden geactiveerd, zal niet direct plasmacel worden, maar uitrijpen tot zogeheten geheugencellen. Deze geheugencellen hebben een uiterst lange levensduur en zorgen ervoor dat bij een hernieuwd contact met hetzelfde micro-organisme er door de plasmacellen zeer snel (en zelfs beter passende) antistoffen uitgescheiden worden (.  Figuur 2.6). Het verworven immuunsysteem beschikt over immunologisch geheugen. De antistoffen die door de plasmacellen in het bloed terechtkomen, zorgen ervoor dat het micro-organisme vernietigd en verwijderd wordt. Dat gebeurt vooral doordat na binding van de antistoffen het micro-organisme effectief gefagocyteerd kan worden door cellen van het aangeboren immuunsysteem (de eerder genoemde granulocyten, monocyten en macrofagen). Ook kunnen de gebonden antistoffen ervoor zorgen dat eiwitten van het complementsysteem geactiveerd worden, met als gevolg dat de micro-organismen lyseren (uiteenvallen). 2.6 De respons van T-lymfocyten: cytokineproductie en cytotoxie 2.6.1 HLA-moleculen

Hoewel extracellulaire micro-organismen met behulp van antistoffen effectief opgeruimd kunnen worden, is dat beslist niet het geval voor intracellulaire micro-organismen. Virussen hebben lichaamscellen nodig om zich te vermenigvuldigen. Als virussen eenmaal in een lichaamscel gedrongen zijn, dan zijn ze onbereikbaar geworden voor antistoffen. Ook kunnen sommige bacteriën, ondanks dat ze gefagocyteerd zijn, niet door de macrofaag doodgemaakt

2.6 • De respons van T-lymfocyten: cytokineproductie en cytotoxie

17

worden en blijven ze in leven. Om intracellulaire virussen en bacteriën onschadelijk te maken zijn T-lymfocyten onontbeerlijk. Cellen die micro-organismen opgenomen hebben, maken dit zichtbaar voor T-lymfocyten door stukjes bacterieel of viraal eiwit (peptiden) aan te bieden op hun oppervlak, in combinatie met HLA-moleculen. Er bestaan twee grote categorieën HLA-moleculen, de moleculen die behoren tot de klasse I-moleculen (te weten HLA-A, HLA-B en HLA-C) en moleculen die behoren tot de klasse II-moleculen (te weten HLA-DP, HLA-DQ en HLA-DR). Alle lichaamscellen (behalve erytrocyten) hebben HLA-klasse-I-moleculen op hun oppervlak, terwijl HLA-klasse-II-moleculen alleen maar op het oppervlak van bepaalde cellen van het immuunsysteem voorkomen (Blymfocyten, monocyten/macrofagen en dendritische cellen). De HLA-moleculen variëren zeer sterk tussen verschillende individuen: er is sprake van een enorm polymorfisme. Bijna iedereen heeft een eigen, kenmerkende set HLA-moleculen; het komt maar weinig voor (behalve bij eeneiige tweelingen) dat alle HLA-moleculen van iemand overeenkomen met die van iemand anders. De HLA-moleculen zijn zo verschillend tussen individuen dat als cellen of organen getransplanteerd worden van de een naar de ander, deze HLA-moleculen als ‘lichaamsvreemd’ gezien worden. Er wordt in dat geval een sterke immuunrespons bij de ontvanger opgeroepen. Hierdoor wordt het getransplanteerde orgaan of de getransplanteerde cellen afgestoten. 2.6.2 De respons van T-lymfocyten

Alleen als antigeen op deze wijze aangeboden wordt aan T-lymfocyten, kan het herkend worden door T-lymfocyten. De immuunrespons van de T-lymfocyten start met het aanbieden van antigeen aan T-lymfocyten door de eerder genoemde dendritische cellen. Dit zijn de meest effectieve antigeenpresenterende cellen van het lichaam. Er zijn twee grote categorieën T-lymfocyten te onderscheiden die functioneel sterk van elkaar verschillen: T-lymfocyten met het eiwit CD4 op hun celoppervlak (CD4-positieve T-lymfocyten) en T-lymfocyten met het eiwit CD8 op hun oppervlak (CD8-positieve T-lymfocyten). T-lymfocyten die antigeen herkennen dat ze wordt aangeboden, reageren hierop door te prolifereren en uit te rijpen tot effectorcel. De CD4-positieve T-lymfocyten herkennen antigeen alleen in de context van HLA-klasse-IImoleculen en de CD8-positieve T-lymfocyten herkennen alleen antigeen in de context van HLA-klasse-I-moleculen. De CD4-positieve T-lymfocyten rijpen uit tot effectorcellen die cytokinen uitscheiden. Dit betreffen cytokinen die bijvoorbeeld macrofagen activeren en helpen bij het doden van opgenomen micro-organismen, of cytokinen die de uitrijping van B-lymfocyten tot plasmacellen stimuleren. De CD4-positieve T-lymfocyten helpen dus als het ware macrofagen en B-lymfocyten in hun functie, en worden om die reden dan ook wel helper-T-lymfocyten genoemd. Afhankelijk van de cytokine die wordt uitgescheiden door de effector-T-lymfocyt, kan onderscheid gemaakt worden in een aantal verschillende soorten helper-T-lymfocyten (Th), zoals Th1-lymfocyten, Th2-lymfocyten, Th17-lymfocyten en regulatoire T-lymfocyten (Treg). De cytokinen die door deze subtypen uitgescheiden worden, verschillen van elkaar in functie. Zo scheiden de Th1-lymfocyten cytokinen uit die vooral macrofagen activeren en B-lymfocyten stimuleren, de Th2-lymfocyten scheiden cytokinen uit die B-lymfocyten helpen, de Th17lymfocyten scheiden cytokinen uit die ontstekingsreacties bevorderen, en de Treg-lymfocyten produceren cytokinen die de immuunresponsen juist weer remmen. De andere subcategorie T-lymfocyten, de CD8-positieve T-lymfocyten, rijpen uit tot effectorcellen die cellen die met virus besmet zijn kunnen doden. Als CD8-positieve T-lymfocyten

2

18

2

Hoofdstuk 2 • Immunologie

antigeen herkennen, gaan ze ook prolifereren en uitrijpen. De gevormde effectorcellen, de cytotoxische T-lymfocyten of killercellen, zijn dan in staat om na binding aan een cel die virus in zich herbergt (de doelwitcel), die cel te doden. De doelwitcellen worden ook nu weer herkend doordat antigeen gepresenteerd wordt in de context van HLA-moleculen. Cytotoxische cellen doden de doelwitcellen door eiwitten uit te scheiden die in de doelwitcellen doordringen, en deze daarna aanzetten tot celdood door een proces dat apoptose (geprogrammeerde celdood) genoemd wordt. Net als bij de respons van de B-lymfocyten worden er bij de respons van T-lymfocyten ook geheugenlymfocyten gevormd die bij hernieuwd contact met hetzelfde antigeen (micro-organisme) snel zullen reageren. Naast de grote mate van specificiteit die kenmerkend is voor de verworven immuniteit, is dit vermogen tot immunologische geheugenvorming kenmerkend voor de verworven immuniteit. 2.7 Perifere lymfoïde organen en de immuunrespons

Voor een effectief verlopende respons van het verworven immuunsysteem is het nodig dat de B-lymfocyten, de T-lymfocyten en de kleine hoeveelheid antigeen (of de enkele micro-organismen), die ergens op een bepaalde plaats het lichaam binnenkomt, elkaar ontmoeten. Om deze ontmoeting te realiseren, beschikken we over perifere lymfoïde organen: lymfeklieren, milt en gespecialiseerd lymfoïde weefsel langs de slijmvliezen. In deze organen wordt het antigeen verzameld, terwijl B- en T-lymfocyten naar deze organen toe migreren, op zoek naar antigeen. De lymfocyten worden daartoe continu via het bloed aangevoerd en ze zullen, als ze geen antigeen tegenkomen, het orgaan weer verlaten om naar een ander lymfoïd orgaan te gaan. Dit proces wordt lymfocytenrecirculatie genoemd. Antigeen (micro-organisme) bereikt de perifere lymfoïde organen met de lymfestroom (in het geval van de lymfeklieren) of met het bloed (in het geval van de milt). Een deel van het antigeen bereikt in vrije vorm de perifere lymfoïde organen. Dit antigeen kan daar direct binden aan de B-lymfocyten en deze stimuleren tot proliferatie en uitrijping. Een ander deel van het antigeen wordt naar de lymfoïde organen toe getransporteerd via cellen. De belangrijkste cellen die hiervoor zorg dragen zijn de eerder genoemde dendritische cellen. Wanneer een dendritische cel beladen met antigenen de perifere lymfoïde organen bereikt, dan presenteert deze cel onderdelen van dat antigeen aan T-lymfocyten, die vervolgens gaan prolifereren en uitrijpen tot effectorcellen. Een deel van de effector-T-lymfocyten zal het lymfoïde orgaan verlaten en in het bloed terechtkomen, om elders in het lichaam zijn werk te gaan doen. Dat kan zijn op de plaats van een infectie, waar de effector-T-lymfocyten onderdeel uitmaken van de ontstekingsreactie. Ook kunnen ze viraal besmette cellen die ergens in het lichaam aanwezig zijn, gaan doden. Een deel van deze effector-T-lymfocyten zal echter in het lymfoïde orgaan zelf de B-lymfocyten helpen met hun respons, de productie van antistoffen door plasmacellen. De plasmacellen scheiden antistoffen uit die in het bloed terechtkomen. Een deel van de gevormde plasmacellen migreert na verloop van tijd via het bloed naar het beenmerg, waar ze nog lange tijd antistoffen zullen blijven uitscheiden. De perifere lymfoïde organen zijn dus de verzamelplaatsen voor het antigeen en de ontmoetingsplaatsen tussen de verschillende celtypen van het immuunsysteem. Deze organen zijn zo opgebouwd dat effectief immuunresponsen van de verworven immuniteit uitgevoerd kunnen worden.

2.8 • Immuundeficiënties, auto-immuunziekten en allergieën

19

2.8 Immuundeficiënties, auto-immuunziekten en allergieën

Hiervoor zijn de immunologische mechanismen uiteengezet die de mens gebruikt in zijn afweer tegen micro-organismen. Wanneer aangeboren en/of verworven immuniteit onvoldoende functioneren om bescherming te bieden tijdens een infectie, spreken we van een immuundeficiëntie. Dit kan een aangeboren deficiëntie zijn (maar die zijn zeldzaam) of het defect kan verworven zijn door tal van omstandigheden (variërend van bepaald medicijngebruik tot ondervoeding). Een dergelijke immuundeficiëntie kan zowel veroorzaakt worden door afwezigheid, of een tekort aan bepaalde cellen (zoals granulocyten of lymfocyten) of bepaalde componenten (zoals complementfactoren, antistoffen of cytokinen). Een bloedbeeld gekenmerkt door een lymfocytopenie of een granulocytopenie kan het gevolg zijn van chemotherapie. De meeste vormen van chemotherapie zijn niet specifiek voor de tumorcel, waardoor ook andere cellen aangedaan kunnen raken, zodat bijvoorbeeld een lymfocytopenie kan ontstaan. Bedacht moet worden dat vrijwel alle middelen die gebruikt worden om ontsteking te onderdrukken (zoals prednison), om afstoting tegen te gaan, of gebruikt worden voor de behandeling van auto-immuunziekten de afweer onderdrukken. Behandeling met een monoklonale antistof tegen B-lymfocyten (zoals rituximab) wordt ingezet om maligne B-lymfocyten uit te schakelen, of om auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis te behandelen. Dit middel vernietigt echter niet alleen de schadelijke B-lymfocyten, maar ook de normale B-lymfocyten. Bij een maligniteit zoals het multipel myeloom kunnen de normale cellen van het immuunsysteem letterlijk in de verdrukking komen, waardoor een antistofdeficiëntie ontstaat. Bij een tekortschietend immuunsysteem, of dat nu aangeboren is of verworven, bestaat er een sterk verhoogde gevoeligheid voor infecties, zelfs voor micro-organismen die gewoonlijk geen ziekte veroorzaken (men spreekt in dat geval van opportunistische infecties). Een andere, veel grotere groep van aandoeningen die rechtstreeks het immuunsysteem betreffen, zijn auto-immuunziekten en allergieën. Onder normale fysiologische omstandigheden wordt een immuunrespons tegen lichaamseigen bestanddelen (autoantigenen) grotendeels voorkomen (en actief onderdrukt) doordat cellen met die specificiteit doodgaan (dit wordt klonale deletie genoemd) en door een aantal regulerende mechanismen in gang gezet. Het niet (kunnen) reageren op lichaamseigen antigenen (autoantigenen) wordt immunologische tolerantie genoemd. Wanneer die tolerantie faalt en/of doorbroken wordt en er toch autoantistoffen gevormd worden of effector-T-lymfocyten die reageren met lichaamseigen (auto) antigenen, dan spreken we van auto-immuniteit. Auto-immuunziekten kunnen vrijwel elk orgaan treffen en de symptomen van een auto-immuunziekte kunnen dan ook ver uiteenlopen. Het spectrum van auto-immuunziekten varieert van orgaanspecifieke aandoeningen zoals pemphigus (een huidziekte) tot ziekten met een systemisch karakter zoals systemische lupus erythematosus (SLE; een aandoening waarbij vrijwel elk orgaan van het lichaam kan worden aangedaan). Het is niet precies bekend hoeveel mensen in Nederland leiden aan een auto-immuunziekte. Schattingen lopen uiteen van 500.000 tot 1 miljoen. Reumatoïde artritis, de ziekte van Hashimoto en diabetes type 1 vormen de top drie van auto-immuunziekten in Nederland. Het immuunsysteem staat ook voortdurend bloot aan onschuldige prikkels (huisstofmijten, voedingsbestanddelen, pollen, enz.). Normaal gesproken reageert het immuunsysteem niet op deze prikkels omdat zelfregulerende mechanismen (zoals de inductie van tolerantie) voorkómen dat een reactie optreedt. Sommige individuen vertonen echter wél een hevige respons op bijvoorbeeld huisstofmijt: het immuunsysteem reageert dan anders en dat noemen we allergie. Hierbij zijn antistoffen van een bepaald type nodig (IgE-antistoffen), en zijn mestcellen en Th2-lymfocyten betrokken. In het bloed kunnen verhoogde aantallen eosinofiele granulocy-

2

20

2

Hoofdstuk 2 • Immunologie

ten worden gevonden. De bekendste manifestaties van allergie zijn eczeem en contactovergevoeligheid, voedselallergie, allergische rinitis (hooikoorts) en astma. Voor de inductie van dit IgE zijn Th2-lymfocyten nodig. De reactiviteit van Th2-lymfocyten wordt normaal gesproken onder controle gehouden door regulatoire T-lymfocyten. Het blijkt dat deze regulatoire T-lymfocyten bij allergische ziekten weliswaar aanwezig zijn, maar niet goed functioneren. Daardoor worden er ook onvoldoende regulerende cytokinen geproduceerd. De paradox is dus dat door onderactiviteit van bepaalde onderdelen van de afweer er een overmatige en verkeerd gerichte reactie op prikkels uit de omgeving optreedt. De laatste decennia is het aantal mensen met een allergische ziekte sterk toegenomen, mogelijk als gevolg van veranderingen in de omgeving, zodat allergie nu als een volksziekte kan worden beschouwd. Literatuur Rijkers GT, Kroese FGM, Kallenberg CGM, Derksen RHWM (red.). Immunologie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2009.

21

Anemie Prof. dr. P.C. Huijgens en dr. S. Zweegman

3.1 Erytropoëse – 23 3.1.1 Erytropoëtine en bouwstoffen – 23 3.1.2 Hemoglobine – 24 3.1.3 De rode cel (erytrocyt) – 24

3.2 Klinische verschijnselen van bloedarmoede – 24 3.3 Oorzaken – 24 3.4 Diagnostiek – 25 3.5 Bloedarmoede door verminderde aanmaak – 26 3.5.1 IJzergebreksanemie – 26 3.5.2 Megaloblastaire anemie – 27 3.5.3 Anemie bij chronische ziekten – 28 3.5.4 Bloedarmoede door beenmergziekten – 29 3.5.5 Bloedarmoede door verminderde aanmaak van hemoglobineketens: thalassemie – 29 3.5.6 Aplastische anemie – 30

3.6 Bloedarmoede door verhoogd verlies – 30 3.7 Bloedarmoede door verkorte levensduur van de rode bloedcellen (hemolytische anemie) – 30 3.7.1 Aangeboren enzymdeficiënties – 30 3.7.2 Hemoglobinopathie – 31 3.7.3 Congenitale sferocytose – 32 3.7.4 Verworven auto-immuunhemolytische anemie (AIHA) – 32 3.7.5 Hemolyse door alloantistoffen – 33

3.8 Bloedarmoede door meerdere oorzaken – 33 3.8.1 Zwangerschap – 33 3.8.2 Ouderdom – 33

J.C. Kluin-Nelemans, E.A. Tanasale-Huisman (Red.), Hematologie, Zorg Rondom, DOI 10.1007/978-90-313-9906-2_3, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

3

3.9 Acute behandeling van bloedarmoede – 34 3.10 IJzerstapeling bij polytransfusie (hemochromatose) – 35 Literatuur – 35

3.1 • Erytropoëse

23

Casus Een vrouw van 29 jaar bezoekt de huisarts wegens vermoeidheid. Haar omgeving vindt haar bleek. Zij vertelt altijd wat pips te zien, nooit ziek te zijn en geen medicijnen te nemen. Haar familie is gezond, ze is enig kind. Lichamelijk onderzoek levert geen bijzonderheden op. Het Hb-gehalte, bepaald door de doktersassistente, is 6,6 mmol/l. Verdere navraag leert dat zij goed eet, geen bloedverlies heeft anders dan bij wat heftige menstruaties. Er wordt ferro­ fumaraat (een ijzerpreparaat) voorgeschreven. Na acht weken is het Hb nog steeds laag: 6,8 mmol/l. Het huisartsenlaboratorium wordt ingeschakeld. De anemie blijkt microcytair, het ijzergehalte (ferritine) is normaal. Nader onderzoek leert dat er sprake is van een heterozygote bètathalassemie. De familie blijkt oorspronkelijk, vele generaties geleden, uit Italië te komen. De ijzermedicatie wordt gestaakt.

De casus leert dat een bloedarmoede altijd moet worden geclassificeerd naar de oorzaak en dat niet behandeld moet worden op grond van waarschijnlijkheden, in dit geval op de aanname dat een anemie bij een menstruerende vrouw wel als reden ijzergebrek zal hebben. 3.1 Erytropoëse

De vroegst morfologisch herkenbare rode cel in het beenmerg is de pro-erytroblast: een grote, ronde cel met een fijn chromatinepatroon, een à twee nucleoli in de kern en diepblauw cytoplasma. Deze pro-erytroblasten rijpen uit door kleiner, geleidelijk minder blauw en later door hemoglobinevorming rood te worden, terwijl de kernen donkerder en later pyknotisch worden (erytroblasten, ook wel normoblasten genoemd). Uiteindelijk wordt de kern uitgestoten en is de rode bloedcel (erytrocyt) gevormd. In de eerste fase van zijn bestaan als erytrocyt is er nog een rest van het RNA in de cel aanwezig. Dergelijke jonge rode cellen worden reticulocyten genoemd en kunnen in het bloed geteld worden. De volgroeide rode cel is een biconcaaf schijfje van 8 µm diameter dat circa 100-120 dagen in de circulatie is voordat het door macrofagen wordt verwijderd in milt, lever en beenmerg. Ten tijde van verhoogde rodecelaanmaak verschijnen er reticulocyten en soms normoblasten in het bloed vanuit het (over)gestimuleerde beenmerg. 3.1.1 Erytropoëtine en bouwstoffen

Erytropoëtine is een hormoon dat in de nieren (en deels in de lever) wordt gemaakt op geleide van de pO2 in het nierweefsel. Het stimuleert de rodecelaanmaak. In geval van een tekort aan erytropoëtine, zoals bij nierfalen, herstelt subcutane toediening van het hormoon (± 50-300 U/kg, 3× per week) de erytropoëse. Naast de stimulator erytropoëtine zijn er min of meer specifieke bouwstoffen nodig voor de rodecelaanmaak. Een tekort leidt doorgaans tot bloedarmoede (een tekort aan rode cellen, anemie). Deze stoffen zijn: 55 ijzer, magnesium, kobalt; 55 vitamine B12, foliumzuur, vitamine C, B6 (pyridoxine) en ook thiamine, vitamine E1, riboflavine; 55 aminozuren; 55 androgenen, thyroxine, andere groeifactoren dan erytropoëtine.

3

24

Hoofdstuk 3 • Anemie

3.1.2 Hemoglobine

3

Rode cellen vervoeren O2 van de longen naar de weefsels en CO2 de weg terug. Dat doen zij door middel van hemoglobine. Hemoglobine bestaat uit haem (vier pyrrolkernen met één molecuul ijzer) en globine(-eiwit)ketens. Er zijn diverse soorten eiwitketens in hemoglobine te vinden: 55 hemoglobine A (HbA) bestaat uit twee alfa- en twee bètaketens; het is bij volwassenen de meest aanwezige hemoglobine (± 97%); 55 hemoglobine F (HbF) bestaat uit twee alfa- en twee gammaketens; bij de geboorte bestaat circa 75% van alle hemoglobine uit HbF, maar na 30-42 weken is dit gehalte gedaald tot < 1%; 55 hemoglobine A2 (HbA2) bestaat uit twee alfa- en twee deltaketens; het is verantwoordelijk voor circa 2-3% van alle hemoglobine. IJzer bevindt zich in hemoglobine als Fe2+. Als het wordt geoxideerd tot Fe3+ ontstaat methemoglobine, een hemoglobine die geen O2 transporteert. De patiënt vertoont cyanose. Methemoglobine ontstaat doorgaans door toxinen, zoals oxiderende medicatie (nitraten, vitamine K). 3.1.3 De rode cel (erytrocyt)

De rode cel produceert reducerende stoffen (NADH en NADP) vanuit anaerobe glycolyse. Dit reducerend vermogen is essentieel om Fe in zijn tweewaardige vorm te houden. Een deficiëntie van glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD) leidt tot vermindering van dit reducerend vermogen. Het is de meest voorkomende aangeboren rodecelafwijking, die hemolyse geeft bij blootstelling aan oxidatieve stress. De membraan van de rode cel is een bipolaire lipidenlaag met eiwitten, enzymen en antigenen. Defecten erin, zoals bij hereditaire sferocytose, leiden tot vormverandering van de cellen, doorgaans met grotere starheid en daardoor hemolyse tot gevolg. 3.2 Klinische verschijnselen van bloedarmoede

Bij acuut bloedverlies daalt het hemoglobinegehalte niet onmiddellijk, doordat zowel rode cellen als plasma in gelijke mate verloren gaan. De klinische verschijnselen worden dan bepaald door ondervulling. Bij langzaam ontstane bloedarmoede kan een zeer laag hemoglobinegehalte soms gepaard gaan met zeer weinig klachten. Patiënten zijn moe, zien bleek en bij anemie, door versnelde afbraak, geel. De belangrijkste reacties op een anemie zijn tachycardie, een vergroot hartslagvolume en snelle ademhaling. 3.3 Oorzaken

Anemie kan optreden door: 55 verminderde aanmaak: beenmergziekte, deficiënties aan bouwstoffen, aangeboren afwijkingen in hemoglobine en rodecelenzymen, metabole stoornissen zoals hypothyreoïdie en chronische nierinsufficiëntie;

25

3.4 • Diagnostiek

. Tabel 3.1  Normaalwaarden van hematologische waarden mannen

vrouwen

eenheid

hemoglobine (Hb)

8,7-11,1

7,5-9,9

(mmol/l)

hematocriet (Ht)

0,41-0,51

0,37-0,47

(l/l)

erytrocyten (E)

4,5-6,0

4,2-5,6

(1012/l)

mean corpuscular volume (MCV: 103 × Ht/E)

76-96

(fl)

reticulocytenaantal (ret)

2-20

(‰)

55 verhoogd verlies: acuut of chronisch bloedverlies bij chirurgie, trauma of vanuit het maag-darmkanaal of urogenitale stelsel; 55 verkorte levensduur van de rode bloedcellen (hemolyse): aangeboren membraan-, hemoglobine- of enzymafwijkingen, immunologisch, mechanisch, infectieus of medicamenteus geïnduceerde hemolyse. 3.4 Diagnostiek

Anamnese: Van belang is direct de anemie te rubriceren als acuut optredend of chronisch bestaand. Voorts wordt gevraagd naar bloedverlies (urine, feces, menses), dieet, familie. Bij het lichamelijk onderzoek is de miltgrootte belangrijk. Laboratorium: Bloedbeeld via routine-celtelautomaat: hemoglobinegehalte, hematocriet, erytrocyten-, reticulocyten-, trombocyten- en leukocytenaantal. Microscopisch onderzoek van het perifere bloedstrijkje (en niet via de routine-automaat!) (. Tabel 3.1). Een bloedarmoede met een verlaagd aantal reticulocyten wijst op een aanmaakstoornis. Als het aantal reticulocyten verhoogd is, is er meestal sprake van versneld verdwijnen van (wel aangemaakte) rode cellen (hemolyse). Op geleide van de uitslagen van het bloedbeeld kan men de anemie als volgt indelen. Microcytaire anemie (MCV < 76 fl) met verlaagd reticulocytenaantal: 55 ijzergebrek, 55 thalassemie, 55 chronische ziekte; met normaal of verhoogd reticulocytenaantal (waarbij onderstaande voorbeelden ook gepaard kunnen gaan met een normocytaire anemie): 55 congenitale sferocytose, 55 auto-immuunhemolyse, 55 andere congenitale hemolytische anemieën. Macrocytaire anemie (MCV > 96 fl) met normaal of verlaagd reticulocytenaantal:

3

26

Hoofdstuk 3 • Anemie

55 55 55 55

3

megaloblastaire anemie, hematologische maligniteit, alcoholmisbruik, medicamenteffect;

met verhoogd reticulocytenaantal: 55 hemolyse, 55 behandelde anemie. Normocytaire anemie (MCV 76-96 fl) met normaal of verlaagd reticulocytenaantal: 55 chronische ziekte, 55 nierziekte, 55 endocrinologische ziekte, 55 hematologische maligniteit, 55 beenmergbeschadiging of invasie door maligne cellen; met verhoogd reticulocytenaantal: 55 aangeboren membraan-, enzym- of hemoglobineafwijking, 55 hemolyse door immunologische, mechanische, infectieuze of medicamenteuze oorzaak, 55 behandelde anemie. Vervolgens kan dan gezocht worden naar de precieze oorzaak. Bijvoorbeeld ijzerbepaling bij microcytaire anemie met een laag aantal reticulocyten en onderzoek naar het vitamine B12- of foliumzuurgehalte bij macrocytaire anemie. 3.5 Bloedarmoede door verminderde aanmaak

De meest voorkomende oorzaken zijn ijzer- en vitaminetekorten. Maar ook bij chronische ziekten, of beenmergziekten als leukemie en aplastische anemie kan deze vorm van bloedarmoede op de voorgrond staan. 3.5.1 IJzergebreksanemie

De anemie is microcytair (.  Figuur 3.1 en in kleur figuur 3b achter in dit boek). IJzer wordt, na opgenomen te zijn vanuit de darm, in het bloed gebonden aan transferrine. De hoeveelheid ijzer in het bloed en de mate waarin het transferrine is ‘verzadigd’ met ijzer zijn gemakkelijke bepalingen om ijzergebrek aan te tonen of onwaarschijnlijk te maken. De concentratie ferritine in het bloed gaat op en neer met de hoeveelheid lichaamsijzer, waardoor een heel laag ferritine bewijzend is voor ijzergebrek. Indien er twijfel is, kan ijzerkleuring van een beenmergpunctaat uitkomst bieden. Soms is er bij ernstig ijzergebrek een trombocytose. Stel, alvorens therapie te beginnen, altijd de oorzaak van het ijzergebrek vast: inadequate intake, verhoogd bloedverlies, heel af en toe gestoorde resorptie. De behandeling bestaat uit het toedienen van ijzer per os: ferrofumaraat 3 dd 200 mg (is 3 dd 65 mg Fe) geven tot Hb genormaliseerd is, daarna nog vier weken deze dosering volhouden (of lager en langer doseren) ter aanvulling van de ijzervoorraad. Alleen bij uitblijvend succes

3.5 • Bloedarmoede door verminderde aanmaak

27

. Figuur 3.1  Megoblastair bloedbeeld; de erytrocyten zijn groter dan normaal, vaak ovaal van vorm; de pijl wijst naar een gehypersegmenteerde neutrofiele granulocyt.

. Figuur 3.2  Mycrocytair bloedbeeld; de erytrocyten zijn kleiner dan normaal en vaak hypochroom.

van de orale therapie, bijvoorbeeld bij ernstige maag-darmziekten, wordt wel een intraveneus ijzerpreparaat gegeven. Intraveneuze toediening kan geschieden door ijzer(III)carboxymaltose (Ferinject®), voor een volwassene maximaal 200 mg per dag in een snel infuus (cave anafylaxie!). Doorgaans is bij ernstig ijzertekort ongeveer 1000 mg nodig, ook om de voorraden op peil te brengen. Een geïsoleerde ijzerresorptiestoornis is zeer zeldzaam en komt soms voor als enige uiting van coeliakie (vlokatrofie). De ijzerresorptie wordt verminderd door gelijktijdige toediening van tetracyclinen, fosfaat, kaliumzouten, melk en antacida. Voedsel vermindert de absorptie, bij duidelijke maag-darmklachten moet het tablet echter niet 1 uur vóór, maar tijdens de maaltijd worden ingenomen. Een duidelijke stijging van het hemoglobinegehalte is, gezien de productietijd van rode bloedcellen, pas na twee tot drie weken te verwachten. 3.5.2 Megaloblastaire anemie

Deze anemie ontstaat door vitamine B12-deficiëntie en foliumzuurtekort. De anemie is macrocytair (. Figuur 3.2 en in kleur figuur 3c achter in dit boek).

Vitamine B12-tekort

Vitamine B12-tekort wordt meestal veroorzaakt door pernicieuze anemie, dat wil zeggen een auto-immuunziekte waarbij de intrinsic factor in het maagslijmvlies niet of onvoldoende wordt

3

28

3

Hoofdstuk 3 • Anemie

geproduceerd. Hierdoor neemt de resorptie van vitamine B12 drastisch af. Andere oorzaken kunnen zijn: maagresectie of het wegnemen van de plaats waar het vitamine-B12-intrinsic-factorcomplex wordt geresorbeerd, namelijk het laatste deel van de dunne darm. Strenge vegetariërs die ook geen eieren en melkproducten eten (lacto-ovo-vegetariërs) kunnen een voedingsdeficiëntie voor vitamine B12 ontwikkelen. De diagnose vitamine B12-deficiëntie wordt gesteld op grond van het bloedbeeld, een laag vitamine B12-gehalte, zo nodig aangevuld met bepaling van antistoffen tegen pariëtale cellen en intrinsic factor. Deze tests dienen ter bepaling van de oorzaak van de vitamine B12-deficiëntie. Beenmergonderzoek is meestal niet nodig, maar is bij enige twijfel het beste onderzoek om het beeld te kunnen onderscheiden van myelodysplasie of acute leukemie. Bij ouderen komen frequent licht tot matig verlaagde vitamine B12-spiegels voor. Verlaagde vitamine B12-spiegels zijn echter noch sensitief, noch specifiek voor klinisch belangrijke vitamine B12-deficiëntie. Karakteristiek, maar zeldzaam, is het optreden van neurologische afwijkingen bij vitamine B12-deficiëntie. Men geve aanvankelijk hydroxycobalamine 1000 microgram driemaal per week en na zes tot acht giften dezelfde dosering één keer per maand. Door de aard van het onderliggend lijden betekent het stellen van de diagnose meestal levenslange parenterale suppletie. Bij een voedingsfout geeft men ten minste 1 microgram vitamine B12 per dag per os.

Foliumzuurtekort

Foliumzuurtekort wordt doorgaans veroorzaakt door een voedingsfout en in uitzonderingsgevallen door malabsorptie bij bekend maag-darmlijden. De diagnose wordt gesteld op grond van de anamnese en een verlaagd foliumzuurgehalte in het bloed. Daarbij moet men wel bedenken dat de foliumzuurspiegel in het serum slechts gecorreleerd is met de foliumzuuropname gedurende de laatste paar dagen voor het verrichten van de bepaling. Enkele dagen hongeren verlaagt de foliumzuurspiegel, terwijl dat fenomeen geen relatie hoeft te hebben met een bestaande anemie. Het omgekeerde is ook waar: enkele dagen een goed dieet geven leidt tot normalisatie van de foliumzuurspiegel, terwijl de eventueel bestaande anemie wel op een foliumzuurdeficiëntie kan berusten. Een beenmergpunctaat kan helpen bij de definitieve diagnose, maar het onderscheid tussen een tekort aan vitamine B12 of foliumzuur kan hiermee niet gemaakt worden. Als een maligniteit wordt overwogen (acute leukemie), dan is een beenmergonderzoek vanzelfsprekend wel geïndiceerd. Men geve foliumzuur 5 mg per dag per os tot normalisatie van de anemie. Slechts bij blijvende malabsorptie geve men langer foliumzuur. Door de aard van het onderliggend lijden kan meestal worden volstaan met foliumzuursuppletie gedurende kortere tijd. NB: Er is soms twijfel over de oorzaak van megaloblastaire anemie. Men kan dan beide vitaminen geven zonder gevaar dat foliumzuurtoediening leidt tot een uitlokken of verergeren van neurologische afwijkingen, die kunnen optreden bij een vitamine B12-tekort. Ga, gezien de ingrijpende consequenties van het instellen van levenslange therapie, bij het vermoeden van een vitamine B12-deficiëntie pas over tot het instellen van therapie nadat de diagnostiek volledig is afgerond of al het materiaal (bloed, eventueel beenmerg) is afgenomen. 3.5.3 Anemie bij chronische ziekten

Bij een aantal ziektebeelden, zoals chronisch reuma, SLE, chronische infecties en maligniteiten, kan een microcytaire anemie optreden doordat het ijzer slecht wordt opgenomen en in het beenmerg onvoldoende wordt benut voor adequate inbouw in de hemoglobine. In het

3.5 • Bloedarmoede door verminderde aanmaak

29

beenmergpunctaat ziet men stapeling van ijzer. Doorgaans schommelt het hemoglobinegehalte rond 6 mmol/l. Er is geen specifieke therapie voor dit type anemie. Soms is toediening van erytropoëtine (bijvoorbeeld 40.000 E s.c., 1x per week) effectief. 3.5.4 Bloedarmoede door beenmergziekten

Een micro-, normo- of zelfs macrocytaire anemie met een verlaagd aantal reticulocyten treedt op bij beenmergremming. Meestal is er sprake van een maligniteit in het beenmerg zoals leukemie of myelodysplasie, beenmerginvasie door kanker of beenmergbeschadiging door medicamenten of bestraling. Ook in het kader van nierinsufficiëntie en sommige endocrinologische afwijkingen treedt remming op van de beenmergfunctie. De therapie is gericht op het onderliggend lijden. Bij anemie door nierinsufficiëntie is toediening van erytropoëtine van buitengewoon grote betekenis. De toediening geschiedt subcutaan, doorgaans tweemaal per week in een dosering die per individuele patiënt bepaald moet worden. De anemie corrigeert hierdoor tot waarden boven 6 mmol/l. 3.5.5 Bloedarmoede door verminderde aanmaak van

hemoglobineketens: thalassemie

Thalassemie is een autosomaal dominant erfelijke aandoening waarbij minder alfa- of bètaketens van hemoglobine worden geproduceerd. De naam stamt van het Griekse woord thalassa (zee), waarmee de Middellandse Zee werd bedoeld. Thalassemie komt vooral voor in landen rond de Middellandse Zee, maar ook in Zuidoost-Azië. Een vermindering van de productie van bètaketens wordt bètathalassemie genoemd. Bij heterozygote bètathalassemie is er doorgaans een milde anemie (thalassaemia minor). Bij homozygote vormen is er meestal vanaf de geboorte een ernstige anemie die de patiënt transfusiebehoeftig maakt (thalassaemia major). Een vermindering van de productie van alfaketens wordt alfathalassemie genoemd. Er zijn vier vormen, gebaseerd op het ontbreken van een, twee, drie of vier van de vier genen die de productie van alfaketens regelen. Het ontbreken van een of twee genen leidt doorgaans tot een microcytair bloedbeeld zonder ernstige hemoglobinedaling. Het ontbreken van drie genen leidt tot een ernstige anemie, van vier genen tot peri-, meest prenatale sterfte. Door het microcytair zijn van dit type anemie dreigt het gevaar van ongecontroleerde ijzertoediening (op verdenking van ijzertekort) en daardoor ijzerstapeling. Deze patiënten hebben een sterk afwijkend rood bloedbeeld in de bloeduitstrijk. De diagnose heterozygote bètathalassemie wordt gesteld door middel van Hb-elektroforese, waarbij een verhoogd HbA2gehalte wordt gevonden. De diagnose alfathalassemie berust op moleculair-biologisch onderzoek waarbij een deletie van een of meer alfagenen kan worden aangetoond. Een specifieke behandeling is er niet. Men geve transfusies slechts op uiterst noodzakelijke indicatie, evenals ijzer per os. Denk aan genetic counseling! Door middel van prenatale diagnostiek kan het aantal gevallen van thalassaemia major sterk worden teruggedrongen. Gezien de verhoogde behoefte wordt voorts levenslang foliumzuur 5 mg per dag voorgeschreven. Bij thalassemie wordt vaak ijzerstapeling gevonden, waarbij de ijzertherapie voorgeschreven onder de verkeerde diagnose ‘microcytaire anemie op basis van ijzergebrek’ dit natuurlijk alleen maar verergeren zal.

3

30

Hoofdstuk 3 • Anemie

3.5.6 Aplastische anemie

3

Bij dit ziektebeeld is niet alleen sprake van anemie, maar ook van leukocytopenie en trombocytopenie (zie de casus in hoofdstuk 1). Het beenmerg is ‘leeg’, resulterend in een tekort van alle drie de hematopoëtische cellijnen. Het klinisch beeld wordt bepaald door de ernst van de cytopenieën. De oorzaak van de aplasie is niet eenduidig. Naast toxische effecten van geneesmiddelen, bestraling of chemische middelen, spelen virussen (hepatitis B en C) en vooral auto-immuunprocessen een belangrijke rol. Dit laatste rechtvaardigt ook behandeling met ATG (anti-T-celglobuline) in combinatie met hoge doses corticosteroïden en al dan niet ciclosporine A. Wanneer er geen respons optreedt, wordt allogene stamceltransplantatie overwogen. Omdat de stamcellen doorgaans beschadigd zijn, ontwikkelt een deel van de patiënten andere hematologische aandoeningen, zoals paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH), myelodysplastisch syndroom en acute myeloïde leukemie. Paroxismale nachtelijke (nocturne) hemoglobinurie (PNH) ontstaat wanneer dat deel (kloon) van de erytropoëse, dat niet in staat is zich te weren tegen de werking van complement, gaat overheersen. Er treedt dan hemolyse op in de bloedvaten. Dat is niet noodzakelijk alleen maar ’s nachts, zoals de naam suggereert. PNH-klonen zijn waarschijnlijk bij iedereen aanwezig en soms gaan ze overheersen zonder verdere beenmergziekte. Meestal krijgen ze die kans alleen maar bij aplasie, leukemie of myelodysplasie. Naast hemolyse treden er ook op bijzondere plaatsen trombosen op, zoals in de buik. Er is een monoklonale antistof, eculizumab, als medicament toepasbaar, die zich zo bindt aan complement dat dit onwerkzaam wordt. Deze antistof is helaas bijzonder duur en dient levenslang toegediend te worden. 3.6 Bloedarmoede door verhoogd verlies

Ernstig verlies van bloed in de darm, urine of bij ingrepen is meestal direct zichtbaar en moet door transfusie gecorrigeerd worden. Maar langzaam bloedverlies, meestal in de darm of door hevige menstruaties, geeft een langzaam optredende, microcytaire anemie, met laag ijzer(ferritine)gehalte. Er ontstaat dan het beeld van de ijzergebreksanemie (zie 7 paragraaf 3.5.1). 3.7 Bloedarmoede door verkorte levensduur van de rode

bloedcellen (hemolytische anemie)

Deze vorm van bloedarmoede kan ontstaan door een aangeboren afwijking van enzymen (bijv. G6PD-deficiëntie), van hemoglobine (bijv. sikkelcelanemie) of van de rodecelmembraan (bijv. congenitale sferocytose). De verworven vormen, waarbij rode cellen versneld worden afgebroken door antilichamen, infecties, toxinen of andere oorzaken, komen echter veel meer voor. Bij alle aangeboren hemolytische anemieën wordt levenslang foliumzuur 5 mg per dag voorgeschreven. 3.7.1 Aangeboren enzymdeficiënties

De meest voorkomende vorm hiervan is deficiëntie van het enzym G6PD. Dit enzym behoedt de rode cellen voor oxidatieve stress. Bij een deficiëntie zal in perioden hemolyse optreden

3.7 • Bloedarmoede door verkorte levensduur v.d. rode bloedcellen (hemolytische anemie)

31

. Figuur 3.3  Sikkelcelcrisis; de sterretjes wijzen naar erytrocyten die de sikkelcelvorm hebben aangenomen.

(crisis), en deze perioden kunnen worden uitgelokt door infecties, het gebruik van bepaalde voeding (bijv. tuinbonen), medicamenten, operaties enzovoort. De ziekte is geslachtsgebonden erfelijk. De behandeling van G6PD-deficiëntie bestaat uit het vermijden van oxidatieve stress, vooral door geen medicamenten te gebruiken die een dergelijke crisis kunnen uitlokken, en/of behandeling van infectie. Zo nodig worden bloedtransfusies gegeven. 3.7.2 Hemoglobinopathie

De bekendste vorm van hemoglobinopathie is sikkelcelanemie. Deze aangeboren ziekte wordt veroorzaakt doordat in beide bètaketens van het hemoglobinemolecuul het zesde aminozuur niet valine is, maar glutaminezuur. Gevolg hiervan is dat erytrocyten onder bepaalde omstandigheden, zoals verminderde zuurstofspanning, in de circulatie een sikkelvorm aannemen, wat leidt tot vaatafsluitingen en versnelde afbraak (. Figuur 3.3 en in kleur figuur 3d achter in dit boek). Hierdoor ontstaan vaak uiterst pijnlijke vaso-occlusieve botcrises, die berusten op vaatafsluitingen in de botten. Daarnaast kunnen verstoppingen optreden in vaten in de longen, nieren en andere organen. Bij mannen is dit nogal eens in de penis (priapisme). Uitlokkende factoren voor een crisis zijn onder andere infectie, overmatige inspanning, koude en uitdroging. Soms kunnen crises echter zonder enige aanleiding optreden. Door de migratie vanuit Suriname en West-Afrika is het aantal patiënten met sikkelcelziekte in Nederland de laatste decennia sterk toegenomen. Het afwijkend zijn van beide bètaketens noemt men homozygote (SS) ziekte, maar als dit slechts één van de bètaketens treft, spreekt men van heterozygote ziekte of sikkelceltrait (AS). Personen met een sikkelceltrait hebben geen ziekteverschijnselen en een normaal Hb. Zij kunnen de ziekte wel doorgeven: partners die beiden heterozygoot zijn, lopen een risico van 25% een kind te krijgen met homozygote sikkelcelziekte. Ook komen combinaties voor van het sikkelcelgen op het ene chromosoom met een andere genafwijking op het andere chromosoom, bijvoorbeeld coderend voor hemoglobine C (SC-ziekte) of bètathalassemie. De klinische verschijnselen lijken sterk op die van sikkelcelziekte. Een sikkelcelcrisis moet acuut worden behandeld door middel van hydratie, adequate pijnstilling en bij het minste teken van infectie ook met breedspectrumantibiotica. Doordat de milt door herhaalde vaatafsluitingen niet goed werkt, lopen deze patiënten een verhoogd risico op ernstige kokkeninfecties. Vaccinatie met pneumokokken-, Haemophilus- en meningokokken-

3

32

3

Hoofdstuk 3 • Anemie

vaccins is bij deze patiënten dan ook geïndiceerd. Het aantal crises dat een patiënt doormaakt wisselt van sporadisch tot vele malen per jaar. Patiënten met zeer frequente crises kunnen baat hebben bij onderhoudsbehandeling met hydroxyureum. Dit is een mild cytostaticum dat ertoe leidt dat er meer foetaal hemoglobine (HbF) wordt geproduceerd. Het HbS wordt hierdoor ‘verdund’, waardoor de sikkelneiging van de erytrocyten afneemt. Evenals bij elke vorm van hemoglobinopathie is genetic counseling een vereiste. Bij alle aangeboren hemolytische anemieën wordt levenslang foliumzuur 5 mg per dag voorgeschreven. 3.7.3 Congenitale sferocytose

Bij dit type anemie is er een membraanafwijking in de erytrocyt, congenitaal bepaald. Door de membraanafwijking verdwijnen delen van de membraan en neemt de rode cel zijn kleinste vorm aan: die van sferocyt (kogelcel). De afwijking is autosomaal dominant erfelijk. Doorgaans is er een milde anemie, maar door de hemolytische aard ervan kunnen galstenen ontstaan. Bij ernstige anemie dan wel het optreden van galstenen wordt meestal een splenectomie verricht. De aangedane erytrocyten blijven na splenectomie vrijwel normaal circuleren. Bij sferocytose, maar ook bij andere chronische hemolyses, geeft remming van de rodecelaanmaak een snelle en ernstige daling van het hemoglobinegehalte. Er kan zelfs een langdurige aplasie optreden. Een bekende oorzaak van zo’n ‘aplastische crisis’ is infectie met het parvovirus B19, de oorzaak van de ‘vijfde ziekte’ bij kinderen. 3.7.4 Verworven auto-immuunhemolytische anemie (AIHA)

De meest voorkomende vorm is die welke optreedt door de vorming van antistoffen tegen de rode cellen. Men onderscheidt autoantistoffen die in de warmte reageren: IgG-antistoffen, en antistoffen die in de koude reageren: IgM-antistoffen. De hemolytische anemieën die door in de warmte reagerende antistoffen worden veroorzaakt, komen vaak secundair voor in het kader van een auto-immuunziekte of een lymfatische maligniteit en soms idiopathisch. Een enkele keer wordt de vorming van deze antistoffen uitgelokt door het gebruik van penicillines. Zo’n hemolyse ontstaat door antistofvorming gericht tegen het complex van penicilline en rode bloedcellen. Ook bij het gebruik van methyldopa komt hemolyse voor door ontregeling van het immuunapparaat. Soms treedt vorming van autoantistoffen op in het kader van een infectie. De diagnose komt men op het spoor door het verrichten van een directe coombs-test (bepalen of er antistoffen op de erytrocyten aanwezig zijn). Er is soms sprake van de vorming van in de koude reagerende antistoffen tegen rode bloedcellen bij het gebruik van medicamenten, na infecties, bijvoorbeeld mononucleosis infectiosa of bij Mycoplasma pneumoniae, bij maligne lymfoom en ook wel idiopathisch in de vorm van een koude agglutinine-auto-immuunhemolytische anemie. Deze anemie treedt vaak op in episoden, afhankelijk van de buitentemperatuur, waarbij hemolyse meestal optreedt in de koudste delen van het lichaam. De hemolyse is intravasaal doordat de koude antistoffen bij verlaagde temperatuur in de extremiteiten complement binden met de rode cellen, waarna deze te gronde gaan. Een derde vorm is die door bifasische IgG:-antistoffen. Deze binden in de koude aan de erytrocyten en geven in de warmte hemolyse. Zij komen passagère voor na virale infecties.

3.8 • Bloedarmoede door meerdere oorzaken

33

Bij antistoffen die in de warmte reageren, wordt therapie ingesteld wanneer het hemoglobinegehalte inacceptabel laag wordt. Doorgaans reageert de niet-medicamenteus uitgelokte vorm goed op toediening van corticosteroïden, bijvoorbeeld prednison, in een begindosis van 1 mg per kg per dag. De corticosteroïdmedicatie wordt zeer voorzichtig en langzaam uitgeslopen om een recidief van het probleem te voorkomen. Indien deze medicatie onvoldoende succes heeft, wordt doorgaans een splenectomie verricht. De idiopathische vorm van hemolytische anemie door in de koude reagerende antistoffen reageert slecht op therapie. Corticosteroïden of splenectomie zijn meestal niet effectief. Het vermijden van koude en het eventueel toepassen van immuunsuppressieve therapie om de IgM-antistofproductie te verminderen (bijv. door toediening van cyclofosfamide of rituximab – een monoklonale antistof tegen B-cellen) is in ernstige gevallen soms geïndiceerd. 3.7.5 Hemolyse door alloantistoffen

Na het toedienen van donorerytrocyten kunnen bij de ontvanger antistoffen worden gevormd tegen lichaamsvreemde antigenen op de donorerytrocyten: de alloantistoffen. Indien wederom dezelfde antigenen worden gegeven, kan er een hemolytische transfusiereactie optreden (zie hoofdstuk 4). Dergelijke alloantistoffen verdwijnen vaak weer na enige tijd, om opnieuw te worden gevormd als dezelfde antigenen weer worden toegediend. Het afwezig zijn van deze antistoffen, die weer getriggerd kunnen worden bij hernieuwde toediening, is misleidend en daardoor extra gevaarlijk. Iets dergelijks speelt bij het resusantagonisme, waarbij een (resusnegatieve) moeder antistoffen maakt tegen de resusantigenen op de kindererytrocyten die van vaders zijde gekomen zijn. Ook deze verdwijnen vaak, om bij een volgende zwangerschap weer te kunnen verschijnen. 3.8 Bloedarmoede door meerdere oorzaken 3.8.1 Zwangerschap

In de loop van de zwangerschap treedt een fysiologische daling van het hemoglobinegehalte op door een relatief grotere volumetoename van het plasma. Het absolute aantal erytrocyten blijft dus gelijk. Een hemoglobinegehalte lager dan 7,0 mmol/l wordt ook in de zwangerschap doorgaans als afwijkend beschouwd. Vaak is er sprake van een mengvorm van anemie: een combinatie van een tekort aan ijzer en aan foliumzuur. Doordat beide tekorten een tegengesteld effect hebben op het celvolume, is het MCV in de zwangerschap niet erg maatgevend. Het is aan te bevelen om vanaf vroeg in de zwangerschap preventie van deficiëntie te bedrijven in de vorm van 1 dd 1 tablet ferrofumaraat 200 mg en 1 dd 1 tablet foliumzuur 0,5 mg per dag. Indien toch bloedarmoede optreedt, wordt als regel dezelfde analyse gesteld als eerder omschreven. 3.8.2 Ouderdom

Bloedarmoede in de ouderdom dient op dezelfde manier geanalyseerd te worden als bij jongere mensen. Bij ouderen is er vaak sprake van multipele deficiënties en soms ook van een anemie bij een chronische ziekte.

3

34

Hoofdstuk 3 • Anemie

3.9 Acute behandeling van bloedarmoede

3

Bij acuut opgetreden anemie die vanwege klinische omstandigheden onmiddellijke correctie vereist (hiervoor kwalificeert niet alleen een zeer laag hemoglobinegehalte!), is de behandeling als volgt: 55 klaarblijkelijk duidelijke oorzaak: transfusie van rodecelconcentraten tot klinisch acceptabel hemoglobinegehalte; 55 niet duidelijke oorzaak: afname van bloedbeeld, inclusief microscopisch te beoordelen bloedstrijkje, 10 ml stolbloed voor latere bepalingen, 10 ml stolbloed voor coombs-test (tevens te gebruiken als kruisbloed) en beenmergpunctaat. Transfusie van rodecelconcentraten tot klinisch acceptabel hemoglobinegehalte. Daarna verdere behandeling op geleide van de dan vastgestelde oorzaak van de anemie. Als de coombs-test positief blijkt, is er doorgaans sprake van auto-immuunhemolytische anemie. In zo’n situatie is het vaak onmogelijk om bloed te selecteren voor transfusie en is transfusie ook niet erg zinvol. Desalniettemin is het soms toch nodig bloed te geven wanneer het Hb te laag wordt en de patiënt bijvoorbeeld cardiale klachten heeft. Het laboratorium moet dan bloed uitgeven dat het beste (of het minst slecht) past bij de patiënt. Als de hemolyse veroorzaakt wordt door IgG-antistoffen, geeft men prednisolon 1 gram per dag, intraveneus gedurende drie dagen, gevolgd door prednison of prednisolon 1 mg/kg per dag oraal. Overleg met de internisthematoloog is noodzakelijk. Enkele acuut optredende bijzondere omstandigheden die meestal goed herkenbaar zijn op grond van anamnese en snelle diagnostiek, zijn de volgende. Sikkelcelcrisis: bij homozygote sikkelcelanemie (HbSS) en combinaties van sikkelceltrait (HbAS) en andere hemoglobineafwijkingen, zoals heterozygote bètathalassemie of heterozygote hemoglobinopathieën (bijv. HbAC), kunnen, gesuperponeerd op een chronisch bestaande anemie, hemolytische crises voorkomen, gepaard gaand met vaso-occlusieve verschijnselen zoals beenmerg-, milt-, of longinfarcering en neurologische symptomen. De therapie omvat hydratie (NaCl 0,65%, 4 l per 24 uur), pijnstilling (carbasalaatcalcium 6 × 500 mg, zo nodig morfine intraveneus) en alleen bij zeer ernstige anemie met bedreigende symptomen transfusie van gefiltreerde erytrocytenconcentraten. Bij de minste verdenking op het bestaan van een infectie is toediening van antibiotica geïndiceerd. Bij zeer ernstige, meestal pulmonale of neurologische ziektebeelden, streeft men ernaar het HbSS-niveau beneden 30% van het totale hemoglobinegehalte te brengen door transfusie en/of wisseltransfusie. G6PD-deficiëntiecrisis: door activiteit van het enzym G6PD houdt de erytrocyt een reducerend vermogen in stand en beschermt daardoor het tweewaardig ijzer in de hemoglobine tegen oxidatieve stress. G6PD-deficiëntie is een geslachtsgebonden ziekte die bijna alleen bij jongens en mannen tot symptomen leidt. Meestal is er een chronische milde anemie die in perioden – bij infecties, na gebruik van medicijnen of door acuut toenemende hemolyse – sterk kan toenemen. Doorgaans is alleen hydratie (NaCl 0,65%, 4 l per dag) en behandeling van het uitlokkende probleem (antibiotica, staken van het verantwoordelijke medicament) nodig. Alleen bij zeer ernstige anemie met ernstige klinische verschijnselen geeft men transfusie van gefiltreerde erytrocytenconcentraten tot een hemoglobinegehalte van ongeveer 5 mmol/l.

Literatuur

35

3.10 IJzerstapeling bij polytransfusie (hemochromatose)

Bij elke eenheid erytrocytenconcentraat die getransfundeerd wordt, krijgt de ontvanger 200250 mg ijzer binnen. IJzer kwijtraken is moeilijk en beperkt tot ongeveer 1 mg per dag. Een patiënt die volledig transfusieafhankelijk is, heeft ongeveer één eenheid erytrocyten per week nodig. IJzerstapeling gaat optreden in de lever, het hart, de huid en endocriene organen zoals schildklier en alvleesklier. Boven een bepaalde hoeveelheid ontstaan levercirrose, hartfalen, vertraagde schildklierwerking en diabetes mellitus. IJzerstapeling in de huid geeft een typisch muisgrijze kleur. Klinische verschijnselen van ijzerstapeling zijn te verwachten wanneer meer dan vijftig eenheden erytrocyten zijn ontvangen (meer dan 10-12,5 gram ijzer). Een maat voor de ernst van de ijzerstapeling is het ferritinegehalte in het bloed. IJzerstapeling verminderen of voorkomen kan in zo’n situatie alleen door het continu toedienen van middelen die het ijzer binden waarna het complex met feces en/of urine wordt uitgescheiden (ijzerchelatie). Het oudste middel is desferrioxamine, dat dagelijks subcutaan of intraveneus moet worden toegediend. Als de patiënt dat volhoudt, kan er een ‘ijzerevenwicht’ ontstaan. Er zijn twee nieuwe middelen die oraal kunnen worden toegepast: deferipron en deferasirox. De ervaring met deze middelen is nog beperkt. Alle middelen voor ijzerchelatie hebben veel bijwerkingen. Men moet op tijd beginnen, voordat er ijzerstapeling is, en het gebruik vaak levenslang volhouden. Dat heeft alleen zin als de levensverwachting ook groot is! Literatuur Hoffbrand AV, Moss PAH. Essential haematology, 6th ed. Wiley-Blackwell, 2011. Lelie J van der, Oers MAH van, Borne AEG von den. Voor de praktijk: de diagnostiek van anemie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;145:866-9. Löwenberg B, Ossenkoppele G, Witte T de, Boogaerts M (red.). Handboek hematologie. Utrecht: De Tijdstroom, 2008. Stehouwer CDA, Koopmans RP, Meer J van der (red.). Interne geneeskunde, 14e dr. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2010.

3

37

Medische aspecten van bloedtransfusie Dr. J.Th.M. de Wolf en dr. W.W.H. Roeloffzen

4.1 De geschiedenis van de bloedtransfusie – 38 4.2 Bloedgroepen – 39 4.2.1 Antigenen, alloantistoffen en autoantistoffen – 39 4.2.2 ABO-bloedgroepensysteem – 39

4.3 Compatibiliteitsonderzoek – 41 4.3.1 Welk onderzoek is nodig voor een veilige transfusie? – 41 4.3.2 Tweemaal bloed afnemen voor onderzoek op ABO-bloedgroep – 42 4.3.3 Uitgifte van bloed – 42 4.3.4 Het belang van alloantistoffen – 42 4.3.5 Alloantistoffen: type en screen en selectie van bloed – 43 4.3.6 Tijd tussen afname van ‘kruisserum’ en de bloedtransfusie – 43

4.4 Transfusiereacties – 43 4.4.1 Acute reacties – 44 4.4.2 Late reacties – 48 4.4.3 Massale transfusie – 53 4.4.4 Stamceltransfusie – 54 4.4.5 Aferese – 56 4.4.6 Kinderen en transfusies – 58

4.5 Transfusiebeperkende technieken; erytropoëtine – 59 Literatuur – 60

J.C. Kluin-Nelemans, E.A. Tanasale-Huisman (Red.), Hematologie, Zorg Rondom, DOI 10.1007/978-90-313-9906-2_4, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

4

38

Hoofdstuk 4 • Medische aspecten van bloedtransfusie

Casus

4

Een 24-jarige vrouw wordt op de afdeling hematologie opgenomen voor de behandeling van haar acute leukemie. Afgezien van een auto-ongeluk acht jaar geleden waarbij zij een bloedtransfusie kreeg, is ze altijd gezond geweest. Zij was in verband met al enige maanden bestaande, steeds erger wordende vermoeidheid naar de huisarts gegaan. Bij laboratoriumonderzoek bleek er een hemoglobinegehalte van 2,9 mmol/l te zijn, een trombocytenaantal van 12 × 109/l en een leukocytenaantal van 20 × 109/l, met in de verdeling van de witte cellen 40% blasten. Al vrij snel na opname krijgt zij erytrocytenconcentraat (EC) toegediend. ’s Avonds, als het bezoek naar huis is, belt ze om de verpleegkundige; ze zit ergens mee. Tijdens het bezoek vertelde haar vader, nadat hij de bloedgroep had gezien op de bloedzak, dat hijzelf bloedgroep A had en haar moeder bloedgroep B. Patiënte vraagt nu aan de verpleegkundige hoe het kan dat zij bloedgroep O heeft. Kan dat wel, of is er een andere verklaring? Nadat de verpleegkundige haar alles heeft uitgelegd, probeert ze wat te slapen. Midden in de nacht wordt ze wakker, ze is rillerig en heeft het erg warm, de temperatuur blijkt nu 39,2 °C. Na uitgebreid onderzoek blijkt het allemaal erg mee te vallen, ze krijgt een tabletje en gaat weer verder slapen. Ongeveer zes weken later heeft de vrouw opnieuw bloed nodig. Ze is inmiddels wat gewend geraakt aan haar nieuwe situatie en heeft ook wat meer mogelijkheden om over de dingen na te denken. Aan de verpleegkundige die het nieuwe bloedtoedieningssysteem komt aansluiten, vertelt ze dat ze gisteren een programma heeft gezien over een patiënt die een levertransplantatie onderging vanwege een ernstige leverziekte, die hij opgelopen bleek te hebben door een bloedtransfusie jaren eerder. Zij vraagt de verpleegkundige welk risico zij vandaag de dag eigenlijk loopt om infectieziekten te krijgen als gevolg van transfusies. De verpleegkundige realiseert zich dat er kennelijk met de voorlichting over bloedtransfusie en de verstrekking van de schriftelijke informatie hierover iets niet helemaal goed is gegaan, waarschijnlijk als gevolg van de hectiek rond het begin van de opname. Zij gaat er even rustig voor zitten en legt de patiënte de voor- en nadelen van transfusie uit.

4.1 De geschiedenis van de bloedtransfusie

» Leviticus 17:11 ‘Want de levenskracht van mens en dier zit in het bloed.’ « Lang werd gedacht dat bloed het wezen van het leven was, het middelpunt van de geest; men geloofde dat het mensen voorzag van fysieke kracht en geestelijke vermogens. Dit leidde tot de veronderstelling dat men door het drinken van bloed sterker en gezonder zou worden. Gladiatoren werden aangemoedigd om in de arena het bloed van de verslagenen te drinken om een deel van hun moed en kracht te verkrijgen. Anderzijds heerste in die tijd ook de gedachte dat een slechte gezondheid, geestelijke ziekten en depressies een gevolg waren van verdorven lichaamssappen of vergiftigd bloed en dat aderlaten om die reden een geneeskracht had voor vele kwalen. Ovidius vertelde in zijn Metamorphosen (43 v.Chr.) het verhaal van de tovenares Medea, die het verdriet van haar geliefde Jason over zijn steeds zwakker wordende oude vader nauwelijks kon verdragen. In een poging de vader weer kracht te geven en te verjongen, sneed ze de keel van de oude man door, liet al het bloed eruit lopen en verving het door een eigen toversap. En ziedaar, het wonder geschiedde: zijn witte haren en baard werden zwart, zijn rim-

4.2 • Bloedgroepen

39

pels verdwenen en hij verrees krachtig van lijf en leden. Ook toen bloedtransfusies tot de mogelijkheden gingen behoren, werden ze gek genoeg niet gebruikt om een voor de hand liggende reden als bloedverlies, maar voor de bestrijding van allerlei geestelijke of emotionele kwalen. Bloedtransfusies zijn pas mogelijk geworden dankzij een aantal essentiële ontdekkingen. Allereerst ontdekte William Harvey in 1628 dat er in het lichaam een bloedcirculatie bestaat. Het duurde tot het einde van de negentiende eeuw voordat ontdekt werd hoe bloed onstolbaar kon worden gemaakt. In 1890 werd door twee Zwitserse fysiologen, Arthus en Pages, de relatie ontdekt tussen calcium en de stolling van bloed. In 1914 beschreef de Belg Hustin het gebruik van natriumcitraat om bloed onstolbaar te maken. Vanaf dat moment was het ook mogelijk om bloed buiten het lichaam te bewaren. In diezelfde tijd werd een andere belangrijke ontdekking gedaan die nodig was om veilig en effectief te kunnen transfunderen: Landsteiner ontdekte de bloedgroepen. Ten slotte is de ontwikkeling van de bloedbanken na de Tweede Wereldoorlog van groot belang geweest voor het ter beschikking komen van bloed. Daarmee zijn vele behandelingen mogelijk geworden. Zonder bloedtransfusies zijn bijvoorbeeld veel operaties niet mogelijk; transplantaties konden ontwikkeld worden dankzij de mogelijkheid van transfusies. Ook behandeling van oncologische patiënten en van patiënten met bloederziekten is alleen mogelijk door de beschikbaarheid van bloedtransfusies. Hoewel bloed tegenwoordig niet meer gezien wordt als de zetel van de geest, is het voor de behandeling van veel ziekten nog steeds onontbeerlijk. 4.2 Bloedgroepen 4.2.1 Antigenen, alloantistoffen en autoantistoffen

Bloedgroepen zijn structuren op de wand van de rode bloedcellen die bijvoorbeeld bepalen welke stoffen de cel in kunnen en welke niet. Deze structuren worden voor de bloedtransfusie van belang als ze leiden tot de vorming van antistoffen indien ze in het bloed van iemand anders terechtkomen. Het lichaam heeft een afweersysteem dat antistoffen maakt zodra er iets in het lichaam komt wat er niet thuishoort. Dit kunnen bacteriën zijn, maar ook rode bloedcellen met structuren op de wand die het lichaam zelf niet heeft. Deze structuren heten antigenen. Het lichaam maakt dus alleen antistoffen tegen structuren die vreemd zijn: alloantistoffen. Bij bepaalde ziekten kan het afweersysteem ook antistoffen maken tegen lichaamseigen delen: autoantistoffen. 4.2.2 ABO-bloedgroepensysteem

Antigenen – genen

Antigenen ontstaan onder invloed van erfelijke informatie die zich bevindt op de chromosomen in de celkern. Het stukje erfelijke informatie op het chromosoom dat verantwoordelijk is voor de vorming van het antigeen, noemt men een gen. Soms wordt door een kleine verandering in een gen, door bijvoorbeeld een kleine beschadiging (= mutatie), het product van een gen wat anders. Zo kan de kleur van de ogen, die ook door een gen wordt bepaald, blauw, bruin of groen zijn. Er bestaat een bloedgroepgen H, dat in de loop van de tijd ook wat veranderingen heeft ondergaan. Hierdoor leidt bij sommigen het H-gen tot vorming van het bloedgroepantigeen A en bij anderen leidt het iets veranderde H-gen tot bloedgroepantigeen B. Nog weer

4

40

Hoofdstuk 4 • Medische aspecten van bloedtransfusie

OUDERS vader

moeder

bloedgroep

4

1 chromosoom van opa 1 chromosoom van oma

bloedgroepen

A

O

B

O

AB

AO

BO

OO

AB

A

B

O

KINDEREN

. Figuur 4.1  Bloedgroepverdeling in een gezin met vader, moeder en vier kinderen.

anderen hebben een dusdanig veranderd H-gen dat er geen antigeen gemaakt wordt, niet A en niet B. Dit noemen we dan bloedgroep O.

Heterozygoot – homozygoot

Het erfelijke materiaal is voor de ene helft afkomstig van de moeder en voor de andere helft van de vader. Krijgt men van beiden hetzelfde type H-gen, dan is men homozygoot, bijvoorbeeld AA of BB of OO. Erft men van beide ouders een andere vorm van het H-gen, dan is men heterozygoot, bijvoorbeeld AB, AO of BO. We kunnen aantonen of iemand bloedgroep A heeft of bloedgroep B. Bloedgroep O is niet aantoonbaar; als iemand niet A heeft en ook niet B, dan spreken we van bloedgroep O. Iemand met bloedgroep A kan dus van zowel vader als moeder A gekregen hebben (AA), maar ook van een van de ouders A en van de ander O: AO. In . Figuur 4.1 is te zien hoe ouders met bloedgroep A en bloedgroep B toch kinderen kunnen hebben met bloedgroep O.

Antistoffen: natuurlijk voorkomende antistoffen en alloantistoffen

A-antigenen en B-antigenen komen niet alleen voor op rode bloedcellen, maar ook op de wand van veel bacteriën. Kinderen zullen dan ook heel snel na de geboorte via de voeding in contact komen met bacteriën die deze antigenen dragen en antistoffen maken tegen het antigeen dat ze zelf niet hebben. Maken ze zelf op de rode bloedcel A-antigeen, dan zullen ze alleen antistoffen maken tegen het B-antigeen. Hebben ze zelf het B-antigeen, dan maken ze anti-A en hebben ze bloedgroep O, dan maken ze zowel anti-A als anti-B. Zonder dat kinderen in contact zijn geweest met vreemde erytrocyten, hebben ze dus van nature de antistoffen anti-A of anti-B, behalve als ze bloedgroep AB hebben. In dat geval maken ze geen antistoffen tegen A of B. Dit

41

4.3 • Compatibiliteitsonderzoek

. Tabel 4.1  Identiek en compatibel transfunderen bloedgroep

A

B

AB

O

bij …% van de bevolking

42

9

3

46

antigenen op erytrocyt

A

B

A en B

geen A, geen B

antistoffen in bloed

anti-B

anti-A

geen anti-A geen anti-B

anti-A en anti-B

kan bloed ontvangen van

A en O

B en O

A, B, AB, en O

O

kan bloed geven aan

A en AB

B en AB

AB

A, B, AB, en O

noemen we de natuurlijke of regulaire antistoffen. Alle andere antistoffen tegen rode-bloedcelantigenen kunnen alleen ontstaan door contact met vreemde erytrocyten via transfusie of zwangerschap; deze antistoffen noemen we alloantistoffen ofwel irregulaire antistoffen.

Welke bloedgroepen kunnen bij elkaar passen?

Indien mogelijk krijgt een patiënt bloed met dezelfde bloedgroep: de transfusie is dan identiek. Soms is dat niet mogelijk en wordt er gekeken naar bloed dat weliswaar niet dezelfde bloedgroep heeft als dat van de patiënt, maar toch niet wordt afgebroken. Dit noemen we een compatibele transfusie. Patiënten maken alleen antistoffen tegen antigenen die ze niet zelf hebben. Dus iemand met bloedgroep O heeft zelf geen A- en B-antigeen en maakt dus beide antistoffen; hij kan alleen erytrocytenconcentraat ontvangen met eenzelfde bloedgroep O; erytrocyten met bloedgroep A of B zou hij afbreken. Erytrocyten van een donor met bloedgroep O kunnen aan iedereen gegeven worden, ook aan patiënten met bloedgroep A of B, ook al zijn er antistoffen tegen A of B. Ze zullen immers niet reageren met de O-erytrocyten omdat daar geen A- of Bantigenen op zitten. In . Tabel 4.1 staan de verschillende mogelijkheden weergegeven. 4.3 Compatibiliteitsonderzoek 4.3.1 Welk onderzoek is nodig voor een veilige transfusie?

Als er een bloedtransfusie is afgesproken, wordt eerst op het laboratorium de bloedgroep van de patiënt opnieuw bepaald (type) en in het plasma gekeken of er alloantistoffen aanwezig zijn (screen). Er zijn circa driehonderd verschillende bloedgroepantigenen ondergebracht in circa dertig bloedgroepsystemen. De belangrijkste zijn het ABO- en het resussysteem. Van dit laatste systeem is het D-antigeen weer het belangrijkst. Waarom zijn alleen de ABO-bloedgroep en de resus-D-factor zo belangrijk? De belangrijkste reden voor het compatibiliteitsonderzoek is om voor een patiënt bloed te selecteren dat na toediening niet wordt afgebroken. Vrijwel alle mensen (97%) hebben anti-A of anti-B of beide in het plasma (7  Tabel  7.1). Daarnaast zijn van alle alloantistoffen anti-A en anti-B de krachtigste antistoffen. Om deze redenen is het van groot belang dat men voor de transfusie precies weet welke ABO-bloedgroep een patiënt heeft. Van alle patiënten in het ziekenhuis heeft nog niet 1% alloantistoffen gericht tegen de andere driehonderd bloedgroepantigenen. Dit komt deels doordat patiënten weinig in contact komen met erytrocyten van een ander (door transfusie of zwangerschap) en deels

4

42

4

Hoofdstuk 4 • Medische aspecten van bloedtransfusie

doordat er lang niet altijd antistoffen ontstaan als een patiënt wel in contact komt met vreemde erytrocyten. Toediening van D+-erytrocyten aan een patiënt die zelf het D-antigeen niet heeft, leidt in 70% van de gevallen tot antistofvorming, bij toediening van kell+-erytrocyten aan een patiënt die zelf kell-negatief is, is de kans op antistofvorming 10% en bij alle andere antigenen is die kans minder dan 5%. Omdat antistofvorming tegen het D-antigeen zo gemakkelijk optreedt, wordt hiermee rekening gehouden bij de transfusie: patiënten die zelf geen D-antigeen hebben, krijgen D-negatief bloed. Pas als een patiënt antistoffen tegen andere antigenen heeft ontwikkeld, wordt daar bij de volgende transfusie rekening mee gehouden. Bij een patiënt die geen andere antistoffen heeft dan anti-A of anti-B, wordt voor de transfusie alleen gekeken naar de ABO-bloedgroep en de resus-D-factor. De ABO-bloedgroep en de resus-D-factor worden voor elke transfusie bepaald en vergeleken met de bloedgroep en de resus-D-factor die van patiënt bekend zijn. In het plasma wordt met een algemene test gekeken of er alloantistoffen aanwezig zijn. Dat wil zeggen: of er antistoffen aanwezig zijn, gericht tegen een van de bloedgroepsystemen die de patiënt zelf niet heeft. Meestal is dit onderzoek negatief. Als er een positieve uitslag is, moet verder onderzoek uitwijzen om welke antistof het gaat. 4.3.2 Tweemaal bloed afnemen voor onderzoek op ABO-bloedgroep

Is het de eerste keer dat de patiënt een transfusie krijgt, dan wordt op twee verschillende tijdstippen bloed afgenomen voor het bepalen van de ABO-, resus-D-bloedgroep. Hoewel het tweemaal prikken voor de patiënt belastend is, wordt dit gedaan om absoluut zeker te zijn van de bloedgroepen en er zeker van te zijn dat niet bij de verkeerde patiënt bloed werd afgenomen. Het belang zit hem in de ernstige bloedafbraak met soms dodelijke afloop die kan optreden als de patiënt bloed krijgt met de verkeerde bloedgroep. 4.3.3 Uitgifte van bloed

Als type en screen (T&S) geen bijzonderheden oplevert, dan wordt bloed met dezelfde bloedgroep uit de voorraadkast gehaald en uitgegeven naar de afdeling. In dit geval vindt geen kruisproef plaats. Indien gewenst kan het bloed bij een negatieve T&S binnen 15 minuten door het transfusielaboratorium worden uitgegeven. 4.3.4 Het belang van alloantistoffen

Door alloantistoffen kan het bloed dat aan de patiënt wordt toegediend versneld worden afgebroken, met als gevolg een hemolytische transfusiereactie. Hoewel het niet vaak voorkomt, kan de patiënt door een dergelijke reactie toch ernstig ziek worden en zelfs overlijden. Ook tijdens en na de zwangerschap kunnen alloantistoffen bij het kind voor problemen zorgen. Veel alloantistoffen kunnen de placenta passeren waardoor bij het kind een soms zeer ernstige hemolytische anemie kan ontstaan. Het belangrijkste voorbeeld is dat van de antistoffen gericht tegen het resus-D-antigeen. Circa 15% van de vrouwen heeft het D-antigeen niet en kan hiertegen dus antistoffen maken.

4.4 • Transfusiereacties

43

4.3.5 Alloantistoffen: type en screen en selectie van bloed

Als er voor een patiënt bloed wordt aangevraagd, onderzoekt de analist op het laboratorium eerst met een screeningstest of er in het plasma alloantistoffen aanwezig zijn. Als dit zo is, volgt er een tijdrovend onderzoek naar de aard van de antistof. Soms zijn er meerdere alloantistoffen. Aangezien er circa driehonderd bloedgroepenantigenen zijn, kan men zich voorstellen dat het soms lang kan duren voordat duidelijk is om welke antistof het gaat. Als er een alloantistof is geïdentificeerd, moet worden uitgesloten dat er nog andere antistoffen aanwezig zijn. Ten slotte wordt bloed geselecteerd op basis van de gevonden antistof(fen). Men zal bloed willen selecteren dat niet de antigenen bevat waartegen de gevonden antistof is gericht. Aangezien van het in voorraad zijnde bloed maar van een paar antigenen bekend is of ze wel of niet aanwezig zijn, moet men vaak vele bloedzakken testen op de aanwezigheid van bepaalde antigenen. Als sluitstuk van het onderzoek wordt er een kruisproef uitgevoerd met rode cellen uit de zak die men voor de patiënt heeft geselecteerd en het plasma van de patiënt. Als er geen reactie optreedt, kan de zak worden uitgegeven voor transfusie. Al met al kan het dus uren duren voordat het onderzoek op het laboratorium is afgesloten en passend bloed is geselecteerd. Het is de verantwoordelijkheid van de behandelend arts en de verpleegkundige om te beoordelen of zo lang gewacht kan worden. Als de klinische toestand van de patiënt langer wachten niet meer toelaat, dient de arts met het laboratorium te overleggen over het uitgeven van het tot dat moment meest passende bloed. 4.3.6 Tijd tussen afname van ‘kruisserum’ en de bloedtransfusie

Kruisserum (het bloed dat wordt afgenomen voor type en screen) is maximaal 72 uur geldig. De reden voor deze beperkte tijdsduur ligt in de mogelijkheid dat er alloantistoffen worden gevormd. Alloantistoffen kunnen nieuw gevormd worden onder invloed van bloed dat recentelijk werd toegediend. Het is ook mogelijk dat alloantistoffen die jaren geleden werden aangemaakt na een transfusie of zwangerschap, in de loop van de jaren dusdanig zijn afgenomen dat ze niet meer aantoonbaar zijn. Contact met het betreffende antigeen kan de productie van de alloantistof weer snel op gang brengen, soms al binnen 72 uur. Officieel geldt de periode van 72 uur alleen als er in het laatste halfjaar bloed is toegediend of een zwangerschap is geweest. Veel ziekenhuizen houden uit veiligheidsoverwegingen onder alle omstandigheden de 72-uurslimiet aan. 4.4 Transfusiereacties

Bloedtransfusie is een transplantatie die ondanks alle voorzorgen gepaard kan gaan met ongewenste effecten. In .  Tabel 4.2 staan de belangrijkste acute reacties samengevat, uitgaande van de symptomatologie die op de voorgrond staat en die de verpleegkundige kan waarnemen, zoals koorts, kortademigheid, hypotensie en huidafwijkingen. Naast deze tijdens of vlak na de transfusie optredende reacties kennen we ook late reacties die pas weken tot maanden na de transfusie duidelijk worden, zoals uitgestelde hemolyse, posttransfusiepurpura, transfusiegeassocieerde graft-versus-hostziekte, virusoverdracht en ijzerstapeling. Ten slotte kennen we ongewenste effecten van transfusie die samenhangen met specifieke omstandigheden, zoals massale transfusie, stamcelinfusie en transfusie bij kinderen en met name neonaten.

4

44

Hoofdstuk 4 • Medische aspecten van bloedtransfusie

. Tabel 4.2  Acute transfusiereacties

4

koorts

1 niet-acute hemolytische reactie 2 hemolytische koortsreactie 3 bacteriële contaminatie

kortademigheid

4 overvulling 5 transfusion related acute lung injury (TRALI) 6 anafylaxie

hypotensie

7 bradykinine-gemedieerde hypotensieve reactie

huidafwijkingen

8 urticaria

4.4.1 Acute reacties

Niet-hemolytische koortsreactie (NHKR) zz Definitie

Een NHKR wordt gedefinieerd als een verhoging van de lichaamstemperatuur met minimaal 1 °C, optredend tijdens of in de eerste twee uur na een transfusie, zonder een andere aanwijsbare oorzaak voor de koorts. zz Kliniek

Koorts, al of niet met rillingen, algehele malaise, hoofdpijn en soms misselijkheid en braken. Dit type reactie wordt frequenter gezien bij trombocytentransfusie en vooral bij patiënten die veelvuldig transfusies nodig hebben. De incidentie varieert van 0,5-1% in een algemeen ziekenhuis tot 6-12% op een afdeling hemato-oncologie van een academisch ziekenhuis. Het risico op een recidief-NHKR na een eerdere reactie bedraagt 15%. De reactie is vermoedelijk antilichaamgemedieerd, dan wel veroorzaakt door ophoping van pyrogene stoffen tijdens de opslag van het bloedproduct. zz Differentiaaldiagnose

Differentiaaldiagnostisch moet een koortsreactie door de onderliggende aandoening dan wel de therapie worden uitgesloten. Tevens dient aan een infectie, een hemolytische reactie, bacteriële contaminatie van het bloedproduct en aan een transfusiegerelateerde acute longaandoening (TRALI) te worden gedacht. zz Diagnose

De diagnose NHKR wordt bij uitsluiting van de andere bovenstaande aandoeningen gesteld. zz Beleid

Stop de transfusie en ga over op NaCl 0,9%. Controleer de vitale functies, ga na of de patiënt het juiste bloedproduct kreeg. Sluit bij ernstige klachten hemolyse en bacteriële besmetting uit. Indien de klinische conditie van de patiënt het toelaat, kan de transfusie worden hervat, eventueel na toediening van 500 mg paracetamol. zz Preventie

Bij > 2 koortsende transfusiereacties: premedicatie met 500 mg paracetamol oraal of clemastine (Tavegyl) 1 mg oraal. Sporadisch zijn gewassen producten nodig.

4.4 • Transfusiereacties

45

Acute hemolytische reactie

Een acute hemolytische reactie is zeldzaam, maar zeer ernstig en veelal het gevolg van administratieve fouten in de transfusieprocedure. Het risico op het optreden van een fatale reactie is onder andere afhankelijk van de hoeveelheid getransfundeerd bloed, de klinische toestand van de patiënt en de tijd die is verlopen tussen de start van de transfusie en de start van de behandeling. zz Definitie

Een acute hemolytische reactie ontstaat door een versnelde afbraak van erytrocyten, meestal als gevolg van antistoffen gericht tegen A- of B-antigenen. zz Kliniek

De klinische verschijnselen bestaan uit koorts, koude rillingen, misselijkheid, braken, pijn in de flanken, rug, buik, liezen, borst, hoofd en infuusplaats, kortademigheid, hypotensie, tachycardie, roodheid van de huid door sterke verwijding van de bloedvaten (vasodilatatie) en shock ten gevolge van verwijding van de bloedvaten bij gelijkblijvend bloedvolume, acute nierinsufficiëntie met anurie en bloedingsneiging. zz Differentiaaldiagnose

Elke oorzaak van hemolyse moet worden overwogen: auto-immuunhemolytische anemie, koude agglutinine hemolytische anemie, non-immune hemolyse (door combinatie van transfusie met hypotone infusievloeistof, niet goed functionerende bloedverwarmer, persen van bloed door te kleine naald, transfusie van verlopen bloed, hemoglobinopathie, congenitale hemolytische anemie als G6PD-deficiëntie, paroxismale nachtelijke hemoglobinurie, een niet goed functionerende kunstklep, microangiopathische hemolytische anemie, geneesmiddelgeïnduceerde hemolyse (dimethylsulfoxide ofwel DMSO) en infecties zoals malaria of Clostridium). zz Beleid

Stop de transfusie en ga over op NaCl 0,9%. Kijk of de patiënt het juiste bloed heeft ontvangen. Neem bloed af voor het opnieuw bepalen van de ABO-bloedgroep. Bij minimale symptomen is het beleid expectatief. Bij een ernstiger reactie is intensieve zorg geboden; correctie van de hypotensie, handhaven van de diurese (1-2 ml/kg/uur) enzovoort. zz Preventie

Adequate patiëntidentificatie bij afname van bloed voor compatibiliteitsonderzoek, adequate identificatie van patiënt/donormateriaal tijdens compatibiliteitsonderzoek en adequate patiënt/donoridentificatie vóór toediening van het bloedproduct. Observatie van de patiënt gedurende de eerste 15 minuten van de transfusie.

Bacteriële contaminatie

Bacteriële verontreiniging van een bloedproduct was in de beginjaren van de transfusiegeneeskunde een van de eerst ontdekte complicaties. Door verbeterde preventieve maatregelen op alle niveaus in de transfusieketen is de incidentie van deze complicatie afgenomen. Naar schatting is 0,4% van de erytrocyten- en trombocytenconcentraten gecontamineerd met bacteriën. Bij trombocytentransfusie wordt veelal gebruikgemaakt van een aantal samengevoegde donoreenheden en kan de incidentie van contaminatie oplopen tot 2%.

4

46

Hoofdstuk 4 • Medische aspecten van bloedtransfusie

zz Kliniek

Klinisch treedt een koortsreactie op, meestal op het moment van de transfusie of kort erna, al dan niet met koude rillingen. Naast koorts kunnen septische verschijnselen zoals hypotensie, tachycardie, oligurie en diffuse intravasale stolling (DIS) ontstaan. zz Differentiaaldiagnose

4

Differentiaaldiagnostisch dienen overwogen te worden: hemolytische reactie, niet-hemolytische koortsreactie, TRALI dan wel infectie van bijvoorbeeld de centrale lijn. Over het algemeen kan worden gesteld dat bij een temperatuurstijging van > 2 °C en een temperatuur > 39 °C er een kweek van zowel het bloedproduct als de patiënt dient te worden afgenomen. Op geleide van het klinisch beeld kan worden overwogen om onmiddellijk te starten met breedspectrumantibiotica, nog voor het bekend worden van het grampreparaat en de kweken. zz Diagnose

Bacteriologische kweek van de eenheid bloed en van de patiënt, gramkleuring van de eenheid en van het bloed van de patiënt. Endotoxinemeting en/of DNA-onderzoek van de bacteriën uit de eenheid bloed en uit het bloed van de patiënt. De gesealde slangetjes van de bloedzak zijn niet voldoende voor gramkleuring en kweek. zz Beleid

Stop transfusie en ga over op NaCl 0,9%. Stuur de bloedzak met door een kocher afgeklemde toegangspoort naar de afdeling medische microbiologie voor gram en kweek. Neem een bloedkweek af bij de patiënt op een andere dan de infuusplaats. Behandel als septische shock met onder andere breedspectrumantibiotica.

Overvulling

Bij volumeoverbelasting door transfusie ontstaat acuut longoedeem als gevolg van hartfalen. Een extra risico op overvulling lopen die patiënten die bekend zijn met chronische anemie, jonge kinderen of ouderen en natuurlijk die patiënten bij wie er sprake is van een cardiaal belaste voorgeschiedenis. zz Kliniek

Klinisch zien we binnen enkele uren na de transfusie de volgende symptomen optreden: dyspneu orthopneu, cyanose, tachycardie, hypertensie en perifere oedemen. Aspecifieke klachten kunnen zijn hoofdpijn, thoracale pijn of een droge hoest. zz Differentiaaldiagnose

De belangrijkste overwegingen bij kortademigheid zijn anafylaxie en TRALI. zz Behandeling

De behandeling bestaat, naast het staken van de transfusie, uit het bestrijden van de symptomen met zuurstof, diuretica, rechtop zitten van de patiënt en eventueel een aderlating. zz Preventie

Preventief is het aan te raden de populatie met een verhoogd risico op deze complicatie voorzichtig te transfunderen met een snelheid van 1 ml/kg/uur en/of de transfusie te combineren met diuretica, bijvoorbeeld na de eerste en derde zak 20 mg furosemide intraveneus.

4.4 • Transfusiereacties

47

Transfusion related acute lung injury (TRALI)

TRALI is de afkorting van het Engelse transfusion related acute lung injury. Het ziektebeeld wordt gekenmerkt door het optreden van acuut, levensbedreigend longoedeem dat niet van cardiale origine is. Een immuungemedieerd mechanisme wordt veelal overwogen, waarbij infusie plaatsvindt van antistoffen van de donor tegen HLA en/of granulocyten van de ontvanger. Daarnaast kunnen biologisch actieve lipiden een rol spelen, die tijdens het bewaren vrijkomen uit cellen of de bewaarzak. Deze stoffen kunnen vervolgens in de patiënt granulocyten activeren en longschade veroorzaken. zz Kliniek

Het beeld vertoont grote gelijkenis met het acute respiratory distress syndrome (ARDS), zoals wel gezien wordt bij ernstig zieke, septische patiënten. De acute dyspneu, cyanose, tachycardie, koorts en desaturatie treden over het algemeen op binnen 1 tot 6 uur na transfusie met een plasmahoudend bloedproduct. Op de röntgenfoto van de thorax zijn dubbelzijdig wolkige infiltraten zichtbaar (‘witte thorax’). Vrijwel alle patiënten zijn zuurstofbehoeftig en een groot aantal heeft zelfs intubatie en beademing nodig. In tegenstelling tot ARDS herstelt ongeveer 80% van de patiënten binnen 48 tot 96 uur van dit ziektebeeld.

zz Diagnose

De diagnose is er een bij uitsluiting van andere ziektebeelden, zoals circulatoire overvulling en bacteriële contaminatie van een bloedproduct. Bij een verdenking op TRALI dienen de patiënt en de donoren onderzocht te worden op de genoemde antilichamen. zz Behandeling

De patiënt dient behandeld te worden door middel van ondersteuning van de ademhaling en eventueel bloeddrukondersteunende medicatie in een intensive-care-setting. Toediening van corticosteroïden lijkt niet effectief. Evenmin zijn diuretica effectief, aangezien er geen overvulling bestaat.

Allergische en anafylactische reacties

Wanneer binnen enkele minuten na start van de transfusie klachten zoals jeuk, roodheid en galbulten (urticaria) optreden, is er sprake van een milde allergische reactie. Indien de reactie gepaard gaat met ernstige verschijnselen, zoals luchtwegobstructie en hemodynamische instabiliteit, is er sprake van een anafylactische reactie. Milde urticaria worden bij 1-3% van de trombocytentransfusies gezien. Shock daarentegen komt voor bij 1 op de 20.000 à 45.000 getransfundeerde eenheden bloedproduct. Anafylactische transfusiereacties worden veelal veroorzaakt door antistoffen tegen IgA bij een ontvanger met ernstige IgA-deficiëntie. zz Differentiaaldiagnose

Aangezien de reactie vaak snel na infusie van kleine hoeveelheden bloedproduct ontstaat, moet ook aan de mogelijkheid van een acute hemolytische reactie dan wel aan bacteriële verontreiniging van het bloedproduct worden gedacht. De huidsymptomen ontbreken echter bij deze twee ziektebeelden. Wat betreft de dyspneuklachten, die binnen enkele uren na start van de transfusie optreden, moeten overvulling, TRALI, onderliggend lijden en een coïncidente aandoening zoals longembolie worden overwogen.

4

48

Hoofdstuk 4 • Medische aspecten van bloedtransfusie

zz Beleid

Milde allergische aandoeningen zijn veelal geen reden om de transfusie te staken. Vaak kunnen deze op geleide van het klinisch beeld bestreden worden met antihistaminica (clemastine; Tavegyl 2 mg i.v.). Bij een verdenking op een anafylactische reactie daarentegen dient de transfusie onmiddellijk gestaakt te worden en dient een gerichte behandeling te worden gestart.

4

Bradykinine-gemedieerde hypotensieve reacties

Verondersteld wordt dat bradykinine een grote rol speelt bij het optreden van hypotensie. Angiotensineconverterend enzym (ACE) is het belangrijkste enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van bradykinine. Sommige individuen kunnen door een genetisch polymorfisme minder goed bradykinine afbreken. Andere zijn daartoe minder in staat door het gebruik van ACE-remmers als captopril en enalapril. Door contact van bloed met bepaalde filters of plastics kan meer bradykinine worden gegenereerd. Indien dit onvoldoende wordt afgebroken, kunnen vasodilatatie, hypotensie, pijn en contractie van glad spierweefsel optreden. zz Kliniek

De meeste hypotensieve reacties ontstaan bij trombocytentransfusies. Ongeveer de helft van de patiënten gebruikt ACE-remmers. Andere verschijnselen kunnen zijn: dyspneu, urticaria, misselijkheid en braken. zz Differentiaaldiagnose

Hemolytische reacties, bacteriëmie, TRALI, allergische reacties, ritmestoornis, hartinfarct, bloeding, vasovagale reactie, geneesmiddelreactie, andere oorzaak voor hypotensie. zz Beleid

Stop transfusie, ga over op NaCl 0,9% en hervat de transfusie niet meer. Leg de patiënt in trendelenburg-houding. Volumetoediening. zz Preventie

Bij gebruik van ACE-remmers deze eventueel vervangen.

Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) zz Kliniek

Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) kan in aansluiting aan de transfusie ontstaan, soms enkele dagen later, met als verschijnselen: hoofdpijn, insulten, encefalopathie en visusstoornissen. Op de MRI zijn voor dit beeld kenmerkende veranderingen te zien.

zz Behandeling

De behandeling richt zich vooral op het behandelen van de insulten, eventueel aanwezige hoge bloeddruk en verhoogde intracraniële druk. 4.4.2 Late reacties

Uitgestelde hemolytische transfusiereactie

Een uitgestelde hemolytische transfusiereactie ontstaat door de-novo-vorming van antistoffen tegen erytrocytenantigenen of opvlamming van een antistof die vóór de transfusie niet

4.4 • Transfusiereacties

49

aantoonbaar was en in het verleden is ontstaan als gevolg van transfusie of zwangerschap. Na transfusie van erytrocyten ontwikkelt 5-10% van de ontvangers klinisch relevante antistoffen; het gaat daarbij vooral om antistoffen die gericht zijn tegen de antigenen E (resusantigeen), Jka (kidd-antigeen), c (resusantigeen), Fya (duffy-antigeen) en K (kell-antigeen). zz Kliniek

Meestal binnen twee weken, soms tot zes weken na transfusie treedt onverwachte hemolytische anemie, koorts, rillingen, icterus, pijn of kortademigheid op. Soms doen zich als complicaties levensbedreigende hemolyse met ernstige anemie en nierinsufficiëntie voor. zz Differentiaaldiagnose

Als bij acute hemolytische reactie. Extra problemen bij de diagnostiek kunnen ontstaan bij: 55 patiënten met leverziekten: frequent transfusies, veel alloantistoffen, hemoglobinemie moeilijk bij icterisch serum, vaak als gevolg van leverziekte verhoogd LDH en bilirubine, frequent positieve directe coombs-test zonder hemolyse; 55 massaal bloedverlies: geen circulerende Ag+-erytrocyten; 55 een groot resorberend hematoom: verhoogd LDH en bilirubine, laag haptoglobine; 55 auto-immuunhemolytische anemie. zz Beleid

Meestal expectatief; zo nodig transfusie van compatibel bloed. zz Preventie

Goede registratie van alloantistoffen.

Hyperhemolyse en sikkelcelziekte zz Kliniek

Een bijzondere vorm is de uitgestelde hemolytische transfusiereactie die gepaard gaat met hyperhemolyse en die gezien wordt bij patiënten met sikkelcelziekte. Ook deze reactie treedt meestal 5-15 dagen na een transfusie op en wordt gekenmerkt door een opvallende daling van het Hb waarbij afbraak van zowel de toegediende als de eigen erytrocyten optreedt, vaak gepaard gaand met exacerbatie van de sikkelcelcrisis. Door toediening van extra erytrocyten kan het proces verergeren en kan een levensgevaarlijke situatie ontstaan. De oorzaak van deze reactie is niet geheel bekend. Men veronderstelt dat activatie van het macrofagensysteem daarbij een rol speelt. zz Behandeling

Naast steroïden worden bij de behandeling intraveneus immuunglobuline gebruikt.

Posttransfusiepurpura (PTP)

Bij PTP is er sprake van plotselinge, voorbijgaande, trombocytopenie, 5-20 dagen na een bloedtransfusie. Veelal betreft het patiënten met in de voorgeschiedenis een zwangerschap dan wel eerdere transfusies, waardoor de patiënt gesensibiliseerd werd. De aandoening komt dan ook vijfmaal zo vaak voor bij vrouwen als bij mannen. Bijna altijd maakt de patiënt antilichamen tegen plaatjesspecifiek antigen aan, veelal anti-HPA-1a. Deze zogenaamde ‘plaatjesbloedgroep’ ontbreekt bij de ontvanger van het bloedproduct. Waarom ook destructie van autologe, antigennegatieve trombocyten plaatsvindt, is niet geheel duidelijk.

4

50

Hoofdstuk 4 • Medische aspecten van bloedtransfusie

zz Kliniek

Trombocytopene bloedingen. De trombocytopenie die bij een PTP ontstaat, is vaak diep: 80% heeft trombocytenaantallen kleiner dan 10 × 109/l. De exacte incidentie van de aandoening is niet bekend; een schatting is 1 per 300.000 transfusies. De mortaliteit is circa 5% als gevolg van intracraniële bloedingen. zz Differentiaaldiagnose

4

Differentiaaldiagnostisch moet men bij een diepe trombocytopenie denken aan immune trombocytopenische purpura (ITP), trombotische trombocytopenische purpura (TTP), een medicamenteuze oorzaak, sepsis met trombocytenverbruik of beenmergfalen. zz Diagnose

Naast de trombocytopenie en de frequent aanwezige anemie zijn vooral het onderzoek naar HPA-antistoffen en het verrichten van een HPA-typering van diagnostisch belang. zz Behandeling

Over het algemeen herstelt het beeld zich spontaan na ongeveer twee weken. Intraveneuze behandeling met immuunglobulinen, eventueel plasmaferese en splenectomie bij refractaire patiënten met levensbedreigende bloedingen. zz Preventie

In de toekomst zullen bij transfusies HPA-compatibele trombocyten en gewassen EC moeten worden gebruikt. Aangedane patiënten lopen het risico op neonatale allo-immuuntrombocytopenie.

Transfusion associated graft-versus-host-disease (TA-GVHD)

Dit ziektebeeld ontstaat vooral bij ernstig immuungecompromitteerde patiënten, zoals patiënten die een stamceltransplantatie ondergaan hebben of die bezig zijn met de voorbereidingsfase hiertoe. Lymfocyten die via bloedtransfusie toegediend zijn, worden door de ontvanger niet afgebroken. Deze donorlymfocyten herkennen de gastheer-HLA-antigenen als ‘vreemd’ met als gevolg een karakteristieke immuunrespons gericht tegen de ontvanger, met proliferatie van de donorlymfocyten. Hierdoor ontstaan in verschillende organen van de ontvanger ernstige reacties. Soms treedt het ook op bij immuuncompetente patiënten als de donor homozygoot is voor een HLA-antigeen waarvoor de ontvanger heterozygoot is. zz Kliniek

Klinisch is er sprake van koorts, diarree, leverproefstoornissen, beenmerginsufficiëntie met pancytopenie en een kenmerkend, centraal beginnend erytheem. Eenmaal opgetreden is het ziektebeeld veelal resistent tegen immuunsuppressiva en meestal fataal. Klassiek treedt dit ziektebeeld 8-10 dagen na de transfusie op en patiënten overlijden binnen 3 tot 4 weken. zz Differentiaaldiagnose

Virale infecties en geneesmiddelenreacties. zz Diagnose

De diagnose wordt bevestigd als donorlymfocyten in de circulatie of in de weefsels van de ontvanger worden aangetoond.

4.4 • Transfusiereacties

51

zz Behandeling

Er is geen goede behandeling voorhanden; vaak wordt behandeling met glucocorticoïden gestart. zz Preventie

Door het bestralen van het toe te dienen bloedproduct verliezen de lymfocyten de mogelijkheid om te prolifereren. In de ontvanger zijn deze bestraalde lymfocyten dan niet meer in staat een immuunrespons tegen de ontvanger te ontwikkelen. Bestralen van cellulaire bloedproducten met 25 Gy gebeurt bij: 55 stamcelafname, vanaf vier weken vooraf tot en met de afnameprocedure; 55 stamceltransplantatie, vanaf twee weken vooraf tot en met 1 jaar na transplantatie; 55 donorlymfocyteninfusie, vanaf twee weken vooraf tot en met 1 jaar na donorlymfocyteninfusie (DLI); 55 aangeboren cellulaire immuundeficiënties; 55 behandeling met purine-analoga als fludarabine, 2-CDA (cladribine), of pentostatine (Nipent), tot en met 1 jaar na behandeling; 55 ATG-behandeling, tot en met een halfjaar na behandeling; 55 HLA-gematchte celhoudende producten; 55 celhoudende producten van verwanten; 55 intra-uteriene transfusies, en in aansluiting neonatale transfusies; 55 geboortegewicht < 1500 gram, en massale transfusie (≥ 80 ml/kg); 55 kinderen met hemato-oncologische aandoeningen en lymfocyten < 0,5 × 109/l; 55 kinderen met leukemie niet in remissie; 55 granulocytentransfusies.

Virus- en prioninfectie

Het risico van virusoverdracht wordt vooral bepaald door de window-periode, de tijd die verloopt tussen infectie van de donor en het kunnen aantonen van ziektemerkers als specifieke antistoffen of virale kernbestanddelen (. Tabel 4.3).

Gevolgen

Hiv: 50% kans op aids na zeven jaar. HCV: 50-70% van de ontvangers ontwikkelt een chronische hepatitis, waarvan 30-50% cirrose krijgt, meestal indolent; het aantal dat hepatocellulair carcinoom krijgt is onbekend. HBV: 60% van de geïnfecteerden ontwikkelt een hepatitis die geneest; bij < 5% persisteert het HBsAg na zes maanden, wat duidt op een chronische infectie met een kans op een chronische leveraandoening. Zelden leidt een infectie tot een acute fulminante hepatitis.

Cytomegalovirus (CMV) :

Een CMV-infectie verloopt meestal mild (griepachtig beeld, lymfeklierzwelling), soms treden ernstige complicaties op (aangeboren afwijkingen van het centrale zenuwstelsel). CMV-dragerschap komt voor bij 40-70% van de volwassenen. CMV is vooral lymfocytgebonden. zz Kliniek

Bij immuungecompromitteerden kan er een ernstig klinisch beeld ontstaan. Naast primoinfecties overgebracht met transfusie kan er een reactivatie optreden. Manifestaties zijn: pancytopenie, mucositis, oesofagitis, enteritis, hepatitis, pancreatitis, artralgie, interstitiële pneumo-

4

52

Hoofdstuk 4 • Medische aspecten van bloedtransfusie

. Tabel 4.3  Virusoverdracht

4

window-periode

kans op besmetting

hepatitis B-virus (HBV)

59 dagen

1 op 4,5 miljoen

hiv/aids

11 dagen

1 op 5 miljoen

hepatitis C-virus (HCV)

10 dagen

1 op 5 miljoen

nitis, encefalitis, chorioretinitis en mononucleosis. Als patiënten overlijden is dat vaak onder het beeld van een pneumonitis. zz Diagnostiek

De diagnose wordt gesteld met behulp van serologie, PCR en virusisolatie. zz Behandeling

De behandeling bestaat uit de toediening van ganciclovir, al of niet in combinatie met antiCMV-immuunglobuline. zz Preventie

Omdat CMV vooral lymfocytgebonden is, wordt leukocytendepletie van bloedproducten afdoende geacht bij de preventie van een primo-infectie.

Variant ziekte van Creutzfeldt-Jakob; prionen

In de jaren tachtig heeft zich in het Verenigd Koninkrijk bij runderen een epidemie met BSE (boviene spongiforme encephalopathie ofwel gekkekoeienziekte) voorgedaan. Vanaf begin jaren negentig is er in Engeland een aantal patiënten overleden aan een variante vorm van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob (vCJD), een ziekte die veroorzaakt wordt door dezelfde prionen die BSE veroorzaken. Zeer waarschijnlijk zijn deze patiënten ziek geworden door het eten van besmet vlees. Tot op heden (2013) zijn er wereldwijd vier patiënten waarschijnlijk besmet geraakt na de toediening van niet-leukocytenarm EC en één is waarschijnlijk besmet geraakt na gebruik van factor VIII-concentraat. zz Kliniek

vCJD kenmerkt zich door gedragsstoornissen, depressies, angst, progressieve dementie met dodelijke afloop. Er is geen behandeling voorhanden. zz Preventie

Donorexclusie: mensen die tussen 1980 en 1996 gedurende zes maanden in het Verenigd Koninkrijk zijn geweest, kunnen geen bloeddonor zijn.

IJzerstapeling

Frequente bloedtransfusies kunnen op den duur leiden tot ijzerstapeling (hemochromatose). Per maand neemt een gezonde persoon 30 mg Fe op uit de voeding. Een eenheid erytrocytenconcentraat bevat ongeveer 200 mg Fe; na circa 50-100 eenheden EC kunnen er verschijnselen van hemochromatose optreden.

4.4 • Transfusiereacties

53

zz Kliniek

Hemochromatose kan leiden tot afwijkingen van de lever (fibrose, cirrose), het hart (fibrose, hartfalen) en endocriene organen (diabetes mellitus, hypo(para)thyreoïdie, hypogonadisme), artropathie, huidpigmentatiestoornis, vitamine C-deficiëntie, osteoporose en infecties (Yersinia, Listeria, E. coli). Klachten kunnen beginnen met moeheid, algehele malaise en vermagering. zz Diagnostiek

Ferritine geeft een goede indruk over de totale hoeveelheid ijzer in het lichaam. Met betrekking tot de orgaanschade kan men een goede indruk krijgen met behulp van MRI (lever); ecg, echocardiografie; glucose, TSH, LH, FSH, testosteron en cortisol (endocriene organen). zz Behandeling

Het doel van de chelatietherapie (ontijzering) is het bereiken van een veilige Fe-concentratie in weefsel en het onschadelijk maken van vrije Fe-radicalen totdat die veilige concentratie is bereikt. Voor het ontijzeren kan men gebruikmaken van medicijnen als deferoxamine (Desferal) en deferipron (Ferriprox) of deferasirox (Exjade). 4.4.3 Massale transfusie

Van een massale transfusie is sprake als een patiënt meer dan tien eenheden erytrocytenconcentraten ontvangt óf binnen 24 uur het totale bloedvolume vervangen is óf meer dan 50% van het circulerend volume binnen drie uur vervangen is. Complicaties treden over het algemeen op als meer dan anderhalf maal het bloedvolume vervangen wordt. Te verwachten problemen betreffen die van het metabolisme, de thermoregulatie en de hemostase.

Citraattoxiciteit, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie

Natriumcitraat wordt gebruikt als anticoagulans tijdens de afname van bloed. Vooral vers bevroren plasma (FFP) bevat grote hoeveelheden citraat. Citraat bindt calcium en magnesium, waardoor er een hypocalciëmie en hypomagnesiëmie kan ontstaan. zz Kliniek

Klinisch manifesteert een tekort aan calcium en/of magnesium zich met tintelingen in gelaat en handen, spierkrampen, tetanie, hypotensie en ritmestoornissen. zz Behandeling

Over het algemeen dient calcium gesuppleerd te worden indien het serumcalcium met meer dan 50% is gedaald of indien er symptomen optreden.

Hypothermie

Bij massale transfusie wordt veelal gebruikgemaakt van erytrocytenconcentraten die opgeslagen liggen bij een temperatuur van 4-6 °C. Door de massale transfusie, al of niet in combinatie met warmteverlies door een slechte weefselperfusie, shock of open lichaamsoppervlakken bij bijvoorbeeld operatie, ontstaat bij de patiënt vaak hypothermie.

4

54

Hoofdstuk 4 • Medische aspecten van bloedtransfusie

zz Kliniek

De hypothermie kan leiden tot verzuring, stollingsstoornissen, trombopathie en hartritmestoornissen. zz Behandeling

Handhaven van de weefselperfusie; gebruik van bloedverwarmers. Het onprotocollair opwarmen van het bloedproduct in de magnetron dan wel een warmwaterbad is gecontra-indiceerd.

4

Verdunningscoagulopathie

Bij massale bloedtransfusie treedt meestal een verdunning op van trombocytenaantallen en stollingsfactoren, doordat het verloren gegane bloed alleen vervangen wordt door vocht en erytrocytenconcentraat die geen stollingsfactoren of trombocyten meer bevatten. Deze tekorten kunnen belangrijk worden als meer dan een bloedvolume is vervangen of als meer dan tien eenheden erytrocytenconcentraten zijn gegeven. zz Diagnose

Als de stollingstijden protrombinetijd (PT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) meer verlengd zijn dan anderhalf keer de bovengrens van normaal en/of de trombocyten < 50 × 109/l, dan is er sprake van een klinisch relevante verdunningscoagulopathie en moet dit gecorrigeerd worden. zz Behandeling

Een tekort aan stollingsfactoren wordt gecorrigeerd met vers bevroren plasma (minstens 15 ml/ kg) en een tekort aan trombocyten met trombocytenconcentraat. Voor beide geldt dat het effect van de behandeling na 1 uur moet worden gecontroleerd. 4.4.4 Stamceltransfusie

Een stamceltransplantaat kan alle elementen bevatten die een normaal bloedproduct ook bevat en kan daarom ook dezelfde reacties tot gevolg hebben. Reacties die specifiek zijn voor het stamcelproduct worden hieronder weergegeven.

Allogene stamcelinfusie zonder cryopreservatie ABO-incompatibel plasma In het plasma van de donor bevinden zich antistoffen gericht tegen de A/B-antigenen op de erytrocyten van de patiënt/ontvanger (minor incompatibiliteit). Het volume van het plasma in het transplantaat en de concentratie van de antistof is meestal te klein om een belangrijke hemolyse te kunnen veroorzaken. Wel is er vaker een tijdelijke, positieve, directe antiglobulinetest. Belangrijker zijn de uitgestelde hemolytische reacties die 1 tot 2 weken na de transplantatie kunnen optreden. Deze zijn het gevolg van de antistoffen die door de getransplanteerde lymfocyten van de donor worden gemaakt. zz Kliniek

Door de toegediende antistoffen kan er een hemolyse ontstaan.

4.4 • Transfusiereacties

55

zz Behandeling

De behandeling bestaat vooral uit het handhaven van een ruime diurese van 100 ml/uur, zodat nierinsufficiëntie wordt voorkómen. Zo nodig wordt erytrocytenconcentraat toegediend met een bloedgroep O. zz Preventie

Hemolyse kan worden voorkómen door de toediening van erytrocyten met bloedgroep O.

ABO-incompatibele erytrocyten Bij allogene transplantaties kunnen ook de erytrocyten van de donor incompatibel zijn met de antistoffen in het plasma van de ontvanger (major incompatibiliteit). Deze situatie lijkt dus erg sterk op die waarbij een patiënt bloed met de verkeerde bloedgroep krijgt, met alle risico’s van een acute hemolytische reactie. zz Behandeling

De behandeling bestaat vooral uit het handhaven van een ruime diurese van 100 ml/uur, zodat nierinsufficiëntie wordt voorkómen. Zo nodig wordt erytrocytenconcentraat toegediend met een bloedgroep O. zz Preventie (beleid ontwikkeld in het UMCU)

Titer anti-A/anti-B bij patiënt ≤ 1/16 en aantal erytrocyten ≤ 200 × 109. Prehydratie: 1 l NaCl 0,9% in 4 uur; premedicatie: clemastine (Tavegyl) 2 mg i.v. Start met 1 ml/min = 20 druppels/ minuut gedurende 10 minuten; indien geen reacties (rillingen, koorts, bloeddrukdaling), dan: 55 2 ml/min = 40 druppels/minuut gedurende 10 minuten; indien geen reacties: 55 3 ml/min = 60 druppels/minuut gedurende 10 minuten; indien geen reacties deze snelheid handhaven. Bij reacties: 55 infusie 30 minuten stoppen; 55 hydrocortison 100 mg i.v.; 55 NaCl 0,9%, 1 l/uur; 55 cito: LDH, bilirubine. Titer anti-A/anti-B bij patiënt > 1/16 en aantal erytrocyten ≤ 200 × 109. Prehydratie 1 l NaCl 0,9% in 4 uur; premedicatie clemasine (Tavegyl) 2 mg i.v. Start met 1 ml/min = 20 druppels/ minuut gedurende 30 minuten; indien geen reacties (rillingen, koorts, bloeddrukdaling) dan: 55 2 ml/min = 40 druppels/minuut gedurende 20 minuten; indien geen reacties: 55 3 ml/min = 60 druppels/minuut gedurende 10 minuten; indien geen reacties deze snelheid handhaven. Bij reacties: 55 infusie 30 minuten stoppen; 55 hydrocortison 100 mg i.v.; 55 NaCl 0,9%, 1 l/uur; 55 cito: LDH, bilirubine.

4

56

Hoofdstuk 4 • Medische aspecten van bloedtransfusie

> 200 × 109 erytrocyten in transplantaat: overleg met de behandelend arts over eventuele aanpassing van het infuusschema; starten als bij titer anti-A/anti-B > 1/16. zz Andere reacties

Misselijkheid, braken, hoofdpijn en dyspneu bij 5 tot 20% van de patiënten. Bacteriële contaminatie kan voorkomen.

4

Stamcelinfusie na cryopreservatie: DMSO-toxiciteit

Dimethylsulfoxide (DMSO) wordt voor het invriezen aan het transplantaat toegevoegd om invries- en ontdooischade te voorkomen. Na ontdooien duurt het ongeveer een uur voordat de DMSO schadelijk kan worden voor de stamcellen. Infusie moet dan ook binnen die tijd geschieden. zz Kliniek

Als gevolg van de DMSO komen klachten als misselijkheid, braken, rillingen en koorts voor (ca. 8%). De incidentie hangt samen met de snelheid van infunderen en de hoeveelheid DMSO die werd toegediend. Cardiaal: bradycardie (3%), hypotensie (21%) en hypertensie (36%); sporadisch ernstiger ritmestoornissen, zoals een compleet of partieel hartblok. Deze bijwerkingen treden vaak langere tijd na infusie op: bradycardie gemiddeld één uur na start van de transfusie, een hartblok na gemiddeld vier uur. Neurologisch: frequent hoofdpijn; sporadisch insult, wegraking, encefalopathie of TIA. Bij toediening van beenmergstamcellen is de incidentie van bijwerkingen hoger. zz Preventie

Maximaal 1 g/kg DMSO per dag toedienen. Profylaxe met clemastine (Tavegyl) 2  mg i.v. en hydrocortison 100  mg i.v., 1 uur voor infusie. Infuussnelheid 10 ml/min. 4.4.5 Aferese

Complicaties komen voor bij 12% van de procedures. Het percentage wordt bij de hierna genoemde afereses steeds minder: erytrocytaferese, plasmaferese met plasma als vervanging, leukaferese, plasmaferese met albumine als vervanging en stamcelaferese. De meest voorkomende reacties zijn: koorts, koude rillingen, urticaria, hypotensie, spierkrampen en paresthesieën. Ernstige reacties (bijvoorbeeld hart- of ademhalingsstilstand, angina pectoris, aritmie) komen voor bij 0,5% van de procedures. De mortaliteit van de procedure wordt geschat op 3 per 10.000.

Reacties door citraattoediening

Citraat wordt gebruikt om bloed dat tijdens de procedure door de aferesemachine stroomt, onstolbaar te maken door calcium te binden. Het voordeel boven heparine is dat de patiënt niet ontstold wordt. Indien vers bevroren plasma tijdens de procedure wordt teruggegeven, geeft men daarmee extra citraat. Het citraat wordt deels in de lever omgezet in bicarbonaat en deels met het eraan gebonden calcium, magnesium, kalium en fosfaat in de urine uitgescheiden.

4.4 • Transfusiereacties

57

zz Kliniek

De hypocalciëmie die door de citraattoediening ontstaat, is verantwoordelijk voor klachten als paresthesieën in gelaat en handen, rillerigheid, duizeligheid, tintelingen en tremoren. Bij ernstiger hypocalciëmie kan er een kramp ontstaan in de vingers, met buigen van de pols en ellebogen. Als de hypocalciëmie niet wordt gecorrigeerd, kunnen er levensbedreigende spierspasmen in de luchtwegen optreden evenals insulten. Sporadisch komen ernstige ritmestoornissen voor. zz Behandeling

Hypocalciëmie. Bij tekenen van hypocalciëmie kunnen problemen worden voorkómen door tijdelijke onderbreking van de procedure of een vermindering van de citraatinfusie. Daarnaast kan de toediening van calcium snel de klachten verminderen. Indien de met hypocalciëmie in verband gebrachte klachten niet samengaan met een laag calcium in het bloed of niet reageren op calciumtoediening, moet men bedacht zijn op een magnesiumtekort, vooral bij patiënten die behandeld zijn met ciclosporine of platina. Hypotensie. Hypotensie is meestal een gevolg van ondervulling die kan ontstaan doordat er volume van de patiënt nodig is om de machine te vullen. Vaak gaat dit gepaard met een snellere pols. Soms maakt de hypotensie deel uit van een vasovagale reactie, die gekenmerkt wordt door een tragere pols. In beide gevallen treedt snel herstel op door de procedure tijdelijk te onderbreken en extra vocht toe te dienen. Hyperventilatie. Dit kan vooral optreden als de patiënt angstig wordt en is moeilijk te onderscheiden van een citraattoxiciteit. De behandeling bestaat eruit de patiënt gerust te stellen en aan te sporen tot rustig ademen; laat eventueel ademen in een zakje. Bloeddrukdaling. Een daling van de bloeddruk kan het gevolg zijn van hypovolemie, vasovagale reactie, anafylaxie, aritmie (door citraat geïnduceerde hypocalciëmie, hypokaliëmie), bradykininereactie, bloeding (door onderliggende ziekte, intraveneus liggende katheter, stollingsfactordeficiëntie), longembolie (bij intraveneus liggende katheter) of onderliggende ziekte (ziekte van Guillain-Barré; ziekte van Waldenström: snelle afname plasmavolume).

Tekort aan stollingsfactoren

Indien een of meer plasmavolumina gewisseld zijn tegen zout en/of albumine, kan zowel de concentratie van stollingsfactoren als van anticoagulantia (AT, proteïne C/S) dalen. De stollingsfactoren zijn na 1-2 dagen weer op peil, met uitzondering van fibrinogeen, dat pas na drie tot vier dagen weer hersteld is. Vooral bij herhaalde plasmaferese is het belangrijk tekorten op basis van stollingstijden als PT, aPTT en fibrinogeenconcentratie aan te vullen door plasmatoediening. Vooral bij patiënten met een verhoogde tromboseneiging kan tromboseprofylaxe zinvol zijn.

Tekort aan immuunglobulinen

Immuunglobulinen dalen na elke procedure indien alleen zout of albumine wordt teruggegeven. Herstel treedt voor wat betreft IgM en IgA op na één week (halveringstijd IgM en IgA: 5-6 dagen); het IgG herstelt pas na enkele weken (halveringstijd IgG: 3 weken). Indien twee- tot driemaal per week geplasmafereerd wordt, kan er een ernstige Ig-deficiëntie ontstaan. Het is niet duidelijk of dit ook een toename van infecties veroorzaakt.

4

58

Hoofdstuk 4 • Medische aspecten van bloedtransfusie

Allergische/anafylactische reacties

Anafylactische reacties kunnen optreden bij patiënten die ACE-remmers gebruiken in verband met bijvoorbeeld hypertensie (bijv. captopril, enalapril). De hypothese is dat er tijdens de plasmafereseprocedure bradykinine wordt gevormd. ACE-remmers voorkomen de vorming van een enzym dat bradykinine afbreekt, met als gevolg klachten als gevolg van bradykinine: roodheid, hypotensie, bradycardie en kortademigheid. Geadviseerd wordt de ACE-remmers even te stoppen of te vervangen.

4

4.4.6 Kinderen en transfusies

Bij kinderen kunnen dezelfde transfusiereacties optreden die ook bij volwassenen kunnen voorkomen. In het Verenigd Koninkrijk heeft 90% van de gemelde bijwerkingen bij kinderen jonger dan 18 jaar te maken met het geven van het verkeerde bloed. Bij 53% hiervan betreft het kinderen < 1 jaar, voornamelijk pasgeborenen. Bij neonaten is er een aantal specifieke omstandigheden die kunnen leiden tot identificatieproblemen. Bij kinderen blijken minder vaak niet-hemolytische koortsreacties voor te komen. Specifieke aandacht bij kinderen en vooral bij neonaten vergen de volumeoverbelasting, ABOincompatibiliteit en metabole complicaties zoals hypoglykemie, hyperglykemie, hypocalciëmie en hyperkaliëmie.

Identificatie

Verwisseling van monsters van moeder en kind bij de geboorte kan ontstaan door het vooraf labelen van de buizen voor moederlijk en navelstrengbloed. Meerlingen kunnen verwisseling in de hand werken. Het niet kunnen dragen van polsbandjes bij hele kleine kinderen is een andere oorzaak van identificatieproblemen.

Overvulling

Prematuur geboren kinderen en kinderen met pre-existente hartziekten zijn het meest gevoelig voor overvulling door bloedtransfusie. Speciale aandacht voor het te transfunderen volume is vereist bij (a) vervanging van bloed dat voor onderzoek wordt afgenomen; (b) wisseltransfusies; (c) extracorporele circulatie. Een gebruikelijk transfusievolume is 10-15 ml/kg. Speciale aandacht vergt ook het volume waarin trombocytentransfusies worden afgeleverd.

Metabole complicaties

Hypoglykemie en hyperglykemie. In de bewaarvloeistof die aan erytrocytenconcentraten wordt toegevoegd, bevindt zich onder andere glucose, dat een energiebron voor de erytrocyten vormt. Hypoglykemie ontstaat vooral doordat het erytrocytenconcentraat minder glucose bevat dan een neonaat nodig heeft; soms wordt een voedingsinfuus met glucose onderbroken voor een transfusie. Bij een wisseltransfusie krijgt een neonaat in korte tijd meer glucose via de EC’s dan hij nodig heeft, wat leidt tot hyperinsulinemie na de transfusie met als gevolg hypoglykemie. Een hyperglykemie kan ontstaan als er bij de neonaat nog onvoldoende insuline aangemaakt kan worden en exogeen toegediend glucose dan ook niet getolereerd wordt. Dit zal dus kunnen optreden als er veel EC’s nodig zijn, bijvoorbeeld bij operaties. Problemen kunnen worden voorkómen door tijdens bloedtransfusies frequent de bloedsuikers te meten. Hypoglykemie kan worden voorkomen door bloed via een extra infuuslijn te geven, waardoor het glucoseinfuus gecontinueerd kan worden.

4.5 • Transfusiebeperkende technieken; erytropoëtine

59

Hypocalciëmie. Vooral wanneer veel transfusies in korte tijd nodig zijn, zoals bij een wisseltransfusie, of als er veel plasma nodig is voor de correctie van stollingsstoornissen, kan hypocalciëmie optreden. Vooral als de lever en de nier nog onvoldoende in staat zijn om citraat om te zetten in bicarbonaat, kan een hypocalciëmie ontstaan. Dit wordt nog eens versterkt door hypothermie en acidose. Indien er hypocalciëmie ontstaat, kan dit worden gecorrigeerd door de toediening van calciumgluconaat. Bij de preventie is het belangrijk om vooral die omstandigheden te voorkomen die het effect van hypocalciëmie versterken, zoals alkalose, hypothermie, hypomagnesiëmie en hyperkaliëmie. Hyperkaliëmie. De hoeveelheid kalium in het plasma stijgt als tijdens het bewaren van het erytrocytenconcentraat (EC) kalium de erytrocyt verlaat. Bij EC’s, bewaard in bewaarvloeistof en met veel minder plasma, is de hoeveelheid kalium veel minder dan in CPD-A1-bloed. Hyperkaliëmie kan een probleem worden bij de transfusie van veel EC’s in een korte tijd. ABO-incompatibiliteit. Bij trombocytentransfusies bij volwassenen wordt, indien geen identieke of compatibele transfusies voorhanden zijn, incompatibel getransfundeerd. De kleine hoeveelheid van bijvoorbeeld anti-A die met een trombocytentransfusie bij de patiënt met bloedgroep A binnenkomt, wordt in 2,5-3 liter plasma dusdanig sterk verdund dat de kans op klinisch significante hemolyse vrijwel nihil is. Bij neonaten en kleine kinderen kan dit vanwege het geringe bloedvolume wel van belang zijn; het kan in zo’n geval verstandig zijn het plasmavolume van het trombocytenconcentraat te reduceren.

Wisseltransfusie zz Indicatie

Wisseltransfusies worden meestal uitgevoerd in verband met hyperbilirubinemie. Hyperbilirubinemie treedt vaak op in het kader van hemolytische ziekte van de pasgeborene en kan leiden tot hersenbeschadiging. Een wisseling van tweemaal het bloedvolume vermindert de bilirubineconcentratie met circa 50%. Het wisselvolume is 2 × 80 ml/kg en de wisselsnelheid 2 ml/kg/min; het bloed wordt via een 170 µ-filter en bloedverwarmer toegediend; bij prematuren < 32 weken of een geboortegewicht < 1500 gram wordt het bloed bestraald.

Wisselbloed

Het wisselbloed bestaat uit < 5 dagen oude erytrocyten, bloedgroepcompatibel met de moeder, het kind en de plasmadonor. Van de erytrocyten (vaak bloedgroep O) wordt het plasma verwijderd en vervangen door AB-citraatplasma. zz Complicaties

De risico’s zijn vooral (a) hersenbloeding als gevolg van hypernatriëmie, hyperosmolaliteit en stollingsstoornissen, en (b) ritmestoornissen door acidose en hyperkaliëmie. Andere gevolgen van de wisseltransfusie kunnen zijn: een stijging van het glucosegehalte, daling van de calciumconcentratie en halvering van het aantal trombocyten. De mortaliteit als gevolg van de wisseltransfusie is 2-3 per 1000. 4.5 Transfusiebeperkende technieken; erytropoëtine

Binnen de hemato-oncologie zou op theoretische gronden erytropoëtine (epo) in aanmerking kunnen komen om het gebruik van erytrocytenconcentraat (EC) te beperken. Epo is een door de nieren geproduceerd hormoon, dat het beenmerg aanzet tot de vorming en afgifte van meer

4

60

4

Hoofdstuk 4 • Medische aspecten van bloedtransfusie

erytrocyten. Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis wordt het veel gebruikt om de anemie die daarbij optreedt te behandelen. Bij hemato-oncologische patiënten kan de anemie ontstaan als gevolg van beenmerginfiltratie, het gebruik van chemotherapie, anemie van chronische ziekte, ijzertekort of bloedverlies. Het ontbreekt aan studies waaruit evidence-based blijkt dat er door het gebruik van epo gezondheidswinst ontstaat door een afname van de standaardbehandeling, het erytrocytenconcentraat. Het erytrocytenconcentraat heeft een klein veiligheidsrisico, werkt bij iedereen direct en is relatief goedkoop (1 E = € 210). De epo wordt goed verdragen, werkt bij 10-45% van de patiënten en als het werkt is het effect na ongeveer acht weken zichtbaar. Per maand wordt door het gebruik van epo 0,3 eenheid EC uitgespaard. De kosten van het gebruik van epo zijn hoog; één uitgespaarde eenheid EC kost € 3500. Literatuur Cooling L, Gorlin JB. Transfusion reactions associated with hematopoietic progenitor cell reinfusion. In: Popovsky MA (ed.). Transfusion reactions. Bethesda: AABB Press, 2007. p. 301-31. Crookston KP, Novak DJ. Physiology of apheresis. In: Apheresis; principles and practice. Bethesda: AABB Press, 2010. p. 45-71. Gibson BE, Todd A, Roberts I, et al.; British Commitee for Standards in Haematology Transfusion Task Force: Writing group. Transfusion guidelines for neonates and older children. Brit J Haematol. 2004;124:433-53. Harrison E, Bolton P. Serious hazards of transfusion in children (SHOT). Pediatr Anesth. 2011;21:10-3. Kamps WA, Naafs-Wilstra MC, Schouten-van Meeteren AYN, Tissing WJE. Werkboek ondersteunende behandeling in de kinderoncologie. Amsterdam: VU University Press, 2005. p. 127-31. Kaufman JL. Toxicities of mobilized stem cell infusion. Methods Mol Biol. 2012;904:111-5. Litty C. Adverse reactions in paediatric transfusion. In: Herman JH, Manno CS (eds.). Paediatric transfusion therapy. Bethesda: AABB Press, 2002. p. 509-25. Popovsky MA. Transfusion reactions. Bethesda: AABB Press, 2007. Richtlijn bloedtransfusie. Utrecht: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, 2011. p. 295-331. Transfusion Task Force. Amendments and corrections to the ‘Transfusion guidelines for neonats and older children’ (BCSH, 2004a); and to the ‘Guidelines for the use of fresh frozen plasma, cryoprecipitate and cryosupernatant’ (BCSH, 2004b). Brit J Haematol. 2006;136:514-6. Verdonck LF, Prooijen R van. Infusie van perifeer bloedstamcellen aan ontvanger met ABO antagonisme in het kader van non-myeloablatieve stamceltransplantatie. PSCT-boek. Utrecht: UMCU, 2004. Wolf JTM de, Eindhoven GB. Serologisch onderzoek: bloedgroepen en antistoffen. In: Transfusiegeneeskunde. Een praktische handleiding. Maarssen: Elsevier gezondheidszorg, 2008. p. 41-63.

61

Verpleegkundige aspecten van bloedtransfusie T. Reker en dr. J.Th.M. de Wolf

5.1 Bloedproducten – 62 5.1.1 Leukocytenarm EC – 62 5.1.2 Trombocytentransfusies – 63 5.1.3 Vers bevroren plasma (FFP) – 64 5.1.4 Granulocytenconcentraat (GC) – 64

5.2 Monitoring rond transfusie – 65 5.2.1 Verantwoordelijkheden artsen, verpleegkundigen, administratie en laboratorium – 68 5.2.2 Voorlichting – 69 5.2.3 Start transfusie – 69 5.2.4 De eerste tien minuten – 70 5.2.5 Transfusiereacties – 71 5.2.6 Controle van het effect van de transfusie – 72 5.2.7 Preventie van transfusiereacties – 73 5.2.8 Weigering van bloed – 74

5.3 Wetgeving – 74 5.4 Voorlichtingsfolder bloedtransfusie UMCG – 77 Literatuur – 79

J.C. Kluin-Nelemans, E.A. Tanasale-Huisman (Red.), Hematologie, Zorg Rondom, DOI 10.1007/978-90-313-9906-2_5, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

5

62

Hoofdstuk 5 • Verpleegkundige aspecten van bloedtransfusie

5.1 Bloedproducten

Bloedproducten worden in Nederland verkregen door vrijwillige donatie. Bij een bloedtransfusie wordt gebruikgemaakt van erytrocytenconcentraat (EC), trombocytenconcentraat (TC), granulocytenconcentraat (GC) of vers bevroren plasma (fresh frozen plasma, FFP). 5.1.1 Leukocytenarm EC

5

Indien er een indicatie is voor het toedienen van EC, dan wordt gebruikgemaakt van standaard leukocytenarm EC, tenzij er een indicatie bestaat voor een bewerkt product, bijvoorbeeld gewassen EC of bestraald EC. Bij de bereiding van leukocytenarm EC wordt bloed van de donor afgenomen in een citraatoplossing (70 ml citraat en 500 ml bloed). Na centrifugeren worden het plasma en de buffy coat (bevat voornamelijk leukocyten en trombocyten) verwijderd en 90-100 ml SAGM toegevoegd: saline, adenine (om de hoeveelheid ATP in de erytrocyten tijdens de bewaarperiode op peil te houden), glucose (als energiebron voor de synthese van ATP) en mannitol (tegengaan van hemolyse). Het product heeft een volume van circa 270 ml (160 ml rode cellen, 90-100 ml SAGM en vrijwel geen plasma (< 20 ml) en dus ook vrijwel geen citraat meer), een hematocriet van ongeveer 60%, bevat < 1 × 106 leukocyten en < 15 × 109 trombocyten. EC’s kunnen circa 35 dagen bij 4 °C bewaard blijven. Eén eenheid dient bij een patiënt van circa 70 kg het Hb met 0,6 mmol/l te laten stijgen; voor kinderen geldt dat toediening van 1 ml/kg EC een stijging van de Ht geeft van circa 1% of een Hb-stijging van 0,15 mmol/l.

Gewassen EC zz Indicaties

Patiënten met ernstige IgA-deficiëntie en antistoffen gericht tegen IgA. Deze patiënten kunnen specifieke anti-IgA-antistoffen hebben die kunnen leiden tot ernstige anafylactische reacties indien IgA wordt getransfundeerd. Bij herhaling optreden van allergische reacties tegen plasma-eiwitten. Door het wassen van het EC met isotone zoutoplossing kan men de meeste plasmacomponenten, leukocyten en trombocyten verwijderen. Het product heeft een volume van circa 260 ml, een Ht van circa 60% en bevat circa 150 ml erytrocyten. Het product bevat vrijwel geen leukocyten, trombocyten en plasma (allergenen, IgA en complement). Is het EC na het wassen geresuspendeerd in SAGM als bewaarvloeistof, dan is het product vijf dagen houdbaar. Toedieningstechniek (. Tabel 5.1): 55 ABO- en resusidentiek, zo nodig -compatibel; 55 normaal toedieningssysteem met 170-200 µ-filter; 55 het toedieningssysteem mag alleen met fysiologisch zout (NaCl 0,9%) geprimed worden; 55 geen medicamenten of glucosehoudende vloeistoffen toevoegen.

63

5.1 • Bloedproducten

. Tabel 5.1  Toedieningsnelheden van verschillende producten EC

TC/TF

FFP

neonaten

15 ml/kg in 3 uur

10 × 109/kg (10 ml/kg) in halfuur

10-15 ml/kg maximaal in 3-4 uur

kinderen

10-15 ml/kg in 3-4 uur

10 × 109/kg (10 ml/kg) in halfuur

10-15 ml/kg maximaal in 3-4 uur

volwassenen

1-6* uur/eenheid

20 minuten

20-30 minuten

* Wanneer de infuussnelheid zo laag moet zijn dat de hele eenheid niet binnen 6 uur is toegediend, kan dit een reden zijn om kleinere hoeveelheden (pediatrische eenheden) te transfunderen.

5.1.2 Trombocytentransfusies

Producten Trombocytenconcentraat (TC) Het TC wordt bereid door centrifugeren van vijf buffy coats die binnen 24 uur na afname van het volbloed gepooled zijn. Onder voortdurend voorzichtig zwenken kan de plaatjespool tot zeven dagen na bereiding bewaard worden. De plaatjespool heeft een volume van gemiddeld 340 ml, bevat gemiddeld 3,9 × 1011 trombocyten, < 1 × 106 leukocyten en < 5 × 109 erytrocyten. Om TRALI (zie onder) te voorkomen wordt aan de vijf buffy coats plasma toegevoegd van één donor (man die geen transfusies heeft gehad).

Trombaferese (TF) Concentraat van trombocyten, verzameld bij één donor met behulp van een aferesemachine. De procedure leidt tot een concentraat dat arm is aan leukocyten en erytrocyten met gemiddeld 3,6 × 1011 trombocyten. Het product kan bij kamertemperatuur en onder voortdurend voorzichtig zwenken zeven dagen na bereiding bewaard worden. Volume: 320 ml, leukocyten < 1 × 106 en erytrocyten < 5 × 109. Aan kinderen wordt, afhankelijk van leeftijd en gewicht, 0,5 of 1/5 trombafereseproduct toegediend. Trombaferese wordt vooral gebruikt indien een HLA- en/ of HPA-compatibel product gewenst is. zz Indicaties

Trombocytopenie, trombopathie. De toediening van 1 donoreenheid/75 kg leidt tot een stijging van het trombocytenaantal van 20-40 × 109/l. In principe krijgt de patiënt TC. In uitzonderingsgevallen (bijv. speciale bloedgroep, HLA-antistoffen) krijgt de patiënt TF. Alle trombocytentransfusies zijn leukocytenarm. Toedieningstechniek: 55 ABO- en resusidentiek, zo nodig compatibel. Hoewel TC vrijwel geen erytrocyten bevatten, is het voor de patiënt het beste ABO-identiek te transfunderen. Dat wil zeggen: als de patiënt bloedgroep O is, krijgt hij TC van een donor die ook bloedgroep O heeft. Gebleken is dat bij niet-identiek transfunderen de stijging van het aantal trombocyten na transfusie terugloopt en er meer patiënten refractair worden. 55 normaal toedieningssysteem met 170-200 µ-filter;

5

64

Hoofdstuk 5 • Verpleegkundige aspecten van bloedtransfusie

55 geen microfilter gebruiken; 55 het toedieningssysteem moet schoon zijn en mag uitsluitend voorgespoeld worden met fysiologisch zout (NaCl 0,9%); 55 geen medicamenten of glucosehoudende vloeistoffen toevoegen; 55 TC/TF direct toedienen en zo snel mogelijk laten inlopen (. Tabel 5.1). 5.1.3 Vers bevroren plasma (FFP) zz Indicaties

5

Een tekort aan stollingsfactoren. FFP (Eng. fresh frozen plasma) is plasma dat binnen vier uur na afname snel wordt bevroren bij –55 °C. Het plasma wordt verkregen door middel van plasmaferese; de zo verkregen 600 ml wordt gesplitst in 2 × 300 ml. Na ontdooien bij 37 °C is het geschikt voor transfusie. De houdbaarheid is 24 maanden indien bewaard bij –30 °C, 12 maanden indien bewaard bij –25 °C en vier uur na ontdooien bij 37 °C. Volume: 300 ml. Bevat > 70% van de stollingsfactoren. Om hiv-overdracht zo veel mogelijk te voorkómen wordt het plasma eerst zes maanden in quarantaine gehouden. Bij toediening van 15 ml/kg FFP stijgen de stollingsfactoren gemiddeld met 30%. Toedieningstechniek: 55 ABO en resuscompatibel; 55 normaal toedieningssysteem met 170-200 µ-filter; 55 geen microfilter gebruiken; 55 het toedieningssysteem moet schoon zijn en mag uitsluitend voorgespoeld worden met fysiologisch zout (NaCl 0,9%); 55 geen medicamenten of glucosehoudende vloeistoffen toevoegen; 55 FFP direct toedienen en zo snel mogelijk laten inlopen (. Tabel 5.1). 5.1.4 Granulocytenconcentraat (GC) zz Indicaties

Een langdurige aplasie en een granulocytenaantal < 0,5 × 109/l en een bewezen bacteriële of schimmelinfectie die gedurende 48 uur zonder effect met antibiotica/antimycotica wordt behandeld en een redelijke kans dat de onderliggende ziekte onder controle te krijgen is. Granulocyten worden verkregen door middel van granulocytaferese van geselecteerde familieleden of aan de patiënt gerelateerde donoren. Er wordt een minimum van 4-7 × 1010 granulocyten per product geadviseerd voor een volwassene, en 4-10 × 1010/m2 voor kinderen. Doordat er GC aan immuungecompromitteerde patiënten wordt gegeven, is bestraling (25 Gy) van het product nodig. De tijd die nodig is voor donorvoorbereiding en donorkeuring bedraagt 24-48 uur alvorens het product kan worden geleverd. Toedieningstechniek: 55 normaal toedieningssysteem met 170-200 µ-filter; 55 geen microfilter gebruiken;

5.2 • Monitoring rond transfusie

65

55 het toedieningssysteem moet schoon zijn en mag uitsluitend voorgespoeld worden met fysiologisch zout (NaCl 0,9%); 55 geen medicamenten of glucosehoudende vloeistoffen toevoegen. 5.2 Monitoring rond transfusie

Monitoring komt van het werkwoord monitoren, wat controle en bewaking van een proces betekent, in dit geval het transfusieproces. Hoewel het monitoren begint bij de opdracht voor een bloedtransfusie, is het voor een goede begeleiding van een transfusie van belang een aantal gegevens uit de voorgeschiedenis van de patiënt te weten. Bijvoorbeeld: heeft de patiënt eerder transfusies gehad en zijn daarbij reacties opgetreden? Is de patiënt in het verleden in verwachting geweest? Tijdens een zwangerschap kunnen kleine hoeveelheden rode bloedcellen van de foetus in de circulatie van de moeder komen; zij kan daartegen antistoffen maken die bij de huidige transfusie voor problemen kunnen zorgen. Het is goed om voor het controleren van de vitale functies en het starten van de transfusie na te gaan of de voorlichting die door de arts is gegeven voldoende is geweest of dat er nog aanvullende uitleg nodig is. Zeker als men niet dagelijks transfusies toedient is het verstandig zich de volgende dingen af te vragen: 55 Ben ik bevoegd en bekwaam zoals beschreven staat in de Wet BIG (toetsing kan hier een bijdrage leveren, . Tabel 5.2)? 55 Ken ik het protocol nog, of waar kan ik dit vinden op de afdeling? 55 Wat voor controles moeten uitgevoerd worden? 55 Wat doe ik bij een eventuele transfusiereactie? zz Het belang van een goede monitoring

Het monitoren van de patiënt heeft een directe relatie met ongewenste effecten – reacties die bij de transfusie kunnen optreden. Vrijwel alle transfusiereacties kenmerken zich door stijging van de temperatuur (bijv. een hemolytische reactie), bloeddrukstijging (overvulling) of bloeddrukdaling (bijv. anafylaxie), kortademigheid (bijv. overvulling of een TRALI) en huidafwijkingen (bijv. petechiën bij posttransfusiepurpura, urticaria bij allergie of erytheem bij graft-versushostziekte). De controles die bij de patiënt worden gedaan zijn dan ook hiervan afgeleid: 55 temperatuur (koorts is geen reden om transfusie niet te starten); 55 polsfrequentie; 55 bloeddruk; 55 ademhalingsfrequentie; 55 controle van de huid. Het gaat hier om uitgangswaarden. Dit betekent dat men, als de patiënt een tensie heeft van 160/90 die tijdens transfusie 120/80 wordt, spreekt van een tensiedaling ondanks het feit dat het nog steeds een normale tensie is. Daarom is het zo belangrijk dat de uitgangswaarden gemeten en goed genoteerd worden in het verpleegkundig dossier. Op deze manier kan er snel gereageerd worden bij een transfusiereactie.

5

66

Hoofdstuk 5 • Verpleegkundige aspecten van bloedtransfusie

. Tabel 5.2  Evaluatie bekwaamheid/zichtbaar maken kwaliteit toedienen transfusieproduct SCORE INLEIDING

JA

NEE

het doel

O

O

indicaties

O

O

contra-indicaties

O

O

mogelijke complicaties

O

O

informeert de patiënt

O

O

verzamelt de benodigde middelen

O

O

– patiëntidentificatiemateriaal, handheld computer

O

– bloedproduct, begeleidingsformulier, bloedgroep en resusgegevens van de patiënt

O

– inschrijflijst

O

– (pre)medicatie

O

– 250 ml NaCl 0,9%

O

– toedieningssysteem voor transfusie

O

– driewegkraan met 10 cm slang

O

– infuusstandaard + infuuspomp

O

– handschoenen

O

– intraveneus infuus in situ

O

dient (pre)medicatie toe

O

O

kiest juiste intraveneuze lijn voor transfusie

O

O

controleert de kwaliteit van het bloedproduct

O

O

controleert met 2 verpleegkundigen het bloedproduct

O

O

scant met bedside handheld barcode van zichzelf, patiënt, bloedzak en bloedgroepsticker op bloedzak

O

O

controleer: verloopdatum

O

O

vult inschrijflijst in

O

O

maakt toedieningssysteem voor transfusie klaar

O

O

sluit de driewegkraan aan op het toedieningssysteem

O

O

trekt handschoenen aan

O

O

mengt sediment en plasma door de zak te zwenken

O

O

de medewerker benoemt:

5

WERKWIJZE VOORBEREIDING de medewerker:

67

5.2 • Monitoring rond transfusie

. Tabel 5.2  Vervolg O

O

identificeert de patiënt

O

O

verbreekt de seal van de uitstroomopening van het bloedproduct

O

O

neemt de uitstroomopening tussen duim en wijsvinger

O

O

drukt de spike met een draaiende beweging in de uitstroomopening en hangt bloedproduct aan infuuspaal

O

O

sluit de klem onder NaCl 0,9% en opent de klem onder het bloedproduct

O

O

plaatst het toedieningssysteem in een infuuspomp volgens voorschrift

O

O

infundeert elke nieuwe eenheid EC de eerste 10 minuten langzaam

O

O

observeert de patiënt nauwkeurig op eventuele transfusiereacties vooral in de eerste 10 minuten

O

O

infundeert vervolgens het resterende bloedproduct

O

O

controleert temperatuur en bij stijging temperatuur of klachten de vitale functies

O

O

spoelt transfusietoedieningssysteem na elke eenheid door

O

O

vervangt transfusietoedieningssysteem

O

O

verwijdert transfusietoedieningssysteem

O

O

deponeert het gebruikte toedieningssysteem en de lege bloedzakken in het blauwe AVR-vat

O

O

observeert mogelijke late transfusiereacties

O

O

soort bloedproduct

O

O

tijdstip aanvang van transfusie

O

O

temperatuur en waarden van vitale functies

O

O

(pre)medicatie

O

O

stelt temperatuur en uitgangswaarden van de vitale functies vast, voert deze in in handheld computer of schrijft ze op in rapportage

HANDELING de medewerker:

NAZORG de medewerker:

VERSLAGLEGGING de medewerker noteert:

5

68

Hoofdstuk 5 • Verpleegkundige aspecten van bloedtransfusie

. Tabel 5.2  Vervolg toegediend volume, indien van toepassing, op vochtbalans

O

O

eventuele transfusiereactie

O

O

SCORE AANDACHTSPUNTEN

JA

NEE

NVT

werkt hygiënisch (steriel)

O

O

O

voert de handeling op een efficiënte wijze uit

O

O

O

betrekt de patiënt tijdens de handeling bij de zorg

O

O

O

observeert en bewaakt de patiënt tijdens de handeling

O

O

O

beargumenteert op verantwoorde wijze eventuele wijzigingen

O

O

O

corrigeert tijdens de handeling foutief uitgevoerde handelingen (max. 2x)

O

O

O

de medewerker:

5

SCORE voldoende indien de medewerker: de kennisvragen (inleiding) voldoende heeft beantwoord de handeling, maximaal twee niet of fout, goed of met ja heeft verricht aan alle aandachtspunten heeft voldaan

RESULTAAT

VOLDAAN/NIET VOLDAAN

datum observatie:

naam observator:

paraaf observator:

opmerkingen:

5.2.1 Verantwoordelijkheden artsen, verpleegkundigen,

administratie en laboratorium

Het transfusieproces in het ziekenhuis omvat alles wat met transfusie te maken heeft, van het in voorraad nemen van bloed tot en met het documenteren van de daadwerkelijke transfusie. Enkele belangrijke onderdelen van dit transfusieproces zijn hieronder weergegeven, samen met de verantwoordelijken.

5.2 • Monitoring rond transfusie

69

Arts

De arts stelt de indicatie voor de transfusie, verstrekt informatie aan de patiënt en vraagt informed consent. Hij geeft de opdracht voor bloedgroep-/resusfactorbepaling, bestelt het bloedproduct, geeft aan of en welke medicatie rond de transfusie nodig is, geeft opdracht aan de verpleegkundige tot het toedienen van het bloedproduct, met inbegrip van het aantal eenheden en inloopsnelheid en bepaalt het medisch beleid bij optreden van een transfusiereactie.

Verpleegkundige

De verpleegkundige neemt het bloedproduct in ontvangst en controleert de kwaliteit ervan (integriteit van de zak, kleur van het bloed en aanwezigheid van aggregaten). Verder gaat de verpleegkundige nog even na of de patiënt alle informatie rond de transfusie heeft begrepen, controleert de gegevens van patiënt en bloedproduct, voert de transfusie uit volgens protocol en doet daarvan verslag en volgt tot slot het protocol en overlegt met de arts bij optreden van een transfusiereactie

Laboratorium

Het laboratorium houdt de voorraad bloedproducten op peil en verricht het onderzoek dat nodig is om passend bloed uit te kunnen geven. Hiertoe behoort bloedgroepbepaling, screening op antistoffen, eventueel typeren van aanwezige antistoffen, eventueel uitsluiten van de aanwezigheid van andere antistoffen, selectie van het passende product, het uitgeven van een product en het vastleggen van alle gegevens.

Administratie

De administratie draagt zorg voor de benodigde formulieren. 5.2.2 Voorlichting

De behandelend arts is verantwoordelijk voor de voorlichting aan de patiënt; dit wordt ondersteund door schriftelijk voorlichtingsmateriaal. Toestemming van de patiënt is nodig alvorens met bloedtransfusie begonnen mag worden. De verpleegkundige controleert of de patiënt nog vragen heeft en vult eventueel ontbrekende informatie aan. De volgende onderwerpen moeten minimaal voorkomen in de schriftelijke voorlichting: 55 de onderdelen van het bloed; welke bloedproducten er zijn; 55 de veiligheid van het bloed; 55 passend bloed; bloedgroepen; 55 bijwerkingen bloedtransfusie; 55 alternatieven voor bloedtransfusies. 7 par. 5.4 is een voorbeeld van een voorlichtingsfolder.

5.2.3 Start transfusie

De bloedtransfusielijn moet een filter hebben van 170-200 µ. Het systeem vullen met NaCl 0,9%. Andere vloeistoffen mogen niet worden gebruikt. Parenterale voeding moet worden gegeven over een aparte lijn, evenals medicatie die via een infuus wordt toegediend.

5

70

Hoofdstuk 5 • Verpleegkundige aspecten van bloedtransfusie

. Tabel 5.3  Vastlegging vitale parameters rond een transfusie voor transfusie

5

5-15 minuten na start transfusie

bij transfusiereactie

bij afkoppelen

na transfusie

+

+

temperatuur

+

+

pols

+

+

bloeddruk

+

+

ademhalingsfrequentie

+

+

huid

+

+

beoordelen conditie patiënt

+

+

+

+

vastlegging van toediening

+

vastlegging wel/geen transfusiereactie

+

Controles vóór het aanhangen van het bloedproduct (. Tabel 5.3): 55 controleer of de patiënt eerder een reactie heeft gehad; 55 controleer met twee verpleegkundigen of dit het bloedproduct is dat voor deze patiënt bestemd is; 55 bedside checking met twee verpleegkundigen of elektronisch: 55 temperatuur, 55 polsfrequentie, 55 bloeddruk, 55 ademhalingsfrequentie, 55 huidinspectie. 5.2.4 De eerste tien minuten

Het is belangrijk om de patiënt de eerste tien minuten goed te observeren. Gebleken is dat er een relatie bestaat tussen de hoeveelheid bloed die is toegediend en de ernst van een transfusiereactie, bijvoorbeeld een hemolytische reactie. Een anafylactische reactie doet zich vaak voor direct na het starten van de transfusie. Om deze reden mag het bloed de eerste tien minuten niet harder inlopen dan 1 ml/kg/uur met een maximum van 75 ml/uur. Ditzelfde geldt bij kinderen. Indien zich na tien minuten geen reactie heeft voorgedaan, kan de transfusie op de voorgeschreven snelheid worden voortgezet.

Controles na de transfusie of tussen twee eenheden in

Bij beëindiging van de transfusie of tussen twee eenheden door wordt de temperatuur gemeten en de conditie van patiënt beoordeeld. Bij een temperatuurstijging van > 1 °C, worden ook pols, bloeddruk en ademhalingfrequentie herhaald. Op basis van deze waarnemingen moet met de arts overlegd worden over het verdere beleid.

71

5.2 • Monitoring rond transfusie

. Tabel 5.4  Graad 2-4-reacties op 670.490 eenheden bloed ernst

aantal

%

graad 2 (matig tot ernstig)

66

0,0098

graad 3 (ernstig)

19

0,003

1 op 35.289 transfusies

graad 4 (fataal)

7

0,0001

1 op 95.784 transfusies

graad 2-4

92

0,013

op 7.288 transfusies

1 op 10.159 transfusies

5.2.5 Transfusiereacties

Sinds 2003 zijn er geen essentiële wijzigingen opgetreden in de melding van het aantal graad 2-4-transfusiereacties aan het landelijke hemovigilantiebureau TRIP (transfusiereacties in patiënten). In 2010 werden 92 reacties graad 2-4 gemeld waarvan de relatie met de transfusie als mogelijk, waarschijnlijk of zeker werd opgegeven (. Tabel 5.4). De meest frequent voorkomende graad 2-4-transfusiereacties waren anafylactische reacties (20%; alle graad 2), volumeoverbelasting (19%; 60% graad 2), bloeddrukdaling en kortademigheid waarvan de oorzaak onduidelijk was (17%; 81% graad 2) en TRALI (13%). Bij een van de zeven patiënten met een graad 4-reactie was er een zekere relatie tussen de transfusie en het overlijden van de patiënt (posttransfusie bacteriële sepsis). In de andere zes gevallen was er een mogelijke relatie. Het waren allen ernstig zieke en verzwakte mensen bij wie het basislijden op zich een groot overlijdensrisico had en bij wie de transfusie mogelijk een bijdragende rol speelde bij het overlijden.

Wat is een transfusiereactie en hoe kan men deze waarnemen?

Een transfusiereactie is elk ongewenst effect als gevolg van het transfunderen van een bloedproduct. De meeste transfusiereacties beginnen met koorts, een snelle pols, kortademigheid en een stijging of een daling van de bloeddruk: 55 temperatuurstijging, als uiting van hemolyse, bacteriële besmetting, TRALI, onderliggende ziekte en koortsende niet-hemolytische reacties; 55 kortademigheid, als uiting van overvulling, TRALI, anafylaxie, onderliggend lijden, longembolie, hartinfarct en longontsteking; 55 hypotensie, als uiting van acute hemolyse, bacteriële besmetting, anafylaxie en TRALI; 55 huidafwijking, als uiting van allergie (urticaria, rash, jeuk), posttransfusiepurpura (petechiën), transfusiegeassocieerde graft-versus-hostziekte (rash); 55 polsfrequentie- en regelmaatverandering, als uiting van acute hemolyse, bacteriële besmetting, TRALI, hartinfarct, longembolie, longontsteking en anafylaxie.

Wat te doen bij transfusiereacties?

Het is de taak van de verpleegkundige om een transfusiereactie vroegtijdig te signaleren en daarop actie te ondernemen. Bij elke transfusiereactie geldt het volgende beleid: 55 stop de transfusie; 55 ga over op de infusie van NaCl 0,9%; 55 ga na of de patiënt verkeerd bloed kreeg.

5

72

Hoofdstuk 5 • Verpleegkundige aspecten van bloedtransfusie

Vervolgens worden de controles zoals pols, temperatuur, bloeddruk en ademhalingsfrequentie en inspectie van de huid opnieuw gedaan en wordt er contact opgenomen met de arts. Door de arts wordt dan bepaald wat er verder kan en moet gebeuren.

Kinderafdeling, intensive care en operatiekamer

Het is moeilijk om transfusiereacties waar te nemen bij patiënten die niet bij kennis zijn of niet in staat zijn veranderingen waar te nemen. Intensieve monitoring is daarom noodzakelijk. Bij een verslechtering in de toestand van de patiënt na het aansluiten van een eenheid bloed of bij onbegrepen veranderingen in de toestand van de patiënt, moet worden gedacht aan een transfusiereactie.

5

Documentatie

Er kunnen verschillende redenen zijn om te zorgen voor een goede documentatie. 55 Veiligheid van de patiënt: bij een volgende transfusie kan eventueel rekening worden gehouden met de nu opgetreden reactie. 55 Bescherming van de verpleegkundige: het nu noteren op de verpleegkundige opdrachtenlijst van de reactie en de adviezen van de dokter, inclusief eventuele medicatie in opdracht van de dokter, geeft duidelijkheid en zekerheid. 55 Kwaliteitsverhogend: het doel is om de transfusie voor patiënt en verpleegkundige zo veilig mogelijk te laten verlopen. Er wordt met elke transfusie immers een allogene transplantatie verricht. Daarom moet er gestreefd worden naar een zo hoog mogelijke kwaliteit van zorg. 5.2.6 Controle van het effect van de transfusie

Bij het toedienen van bloed moet gecontroleerd worden of de bloedtransfusie het gewenste resultaat heeft. Gemiddeld stijgt het Hb per eenheid rode cellen met ongeveer 0,6 mmol/l. Als er trombocyten worden toegediend, wordt na 1 uur en 24 uur het trombocytengetal gecontroleerd. Hiermee kan de toename van het trombocytenaantal worden berekend volgens onderstaande formule, rekening houdend met het lichaamsoppervlak als maat voor het bloedvolume; een dergelijke gecorrigeerde trombocytenstijging wordt increment genoemd.

corrected count increment (CCI)     stijging aantal trombo’s ×109 /l × lichaamsoppervalk m2   = aantal getransfundeerde trombocyten ×1011 Een CCI-1 uur < 7,5 en CCI-24 uur < 4,5 wordt als onvoldoende beschouwd en kan duiden op de aanwezigheid van HLA-antistoffen, waarbij de patiënt in aanmerking komt voor HLAcompatibele trombocytentransfusies. Het gebruik van plasma wordt gecontroleerd met behulp van stollingstijden, bijvoorbeeld de PT of aPTT. Gestreefd wordt naar een stollingstijd korter dan anderhalf keer de bovengrens van normaal.

5.2 • Monitoring rond transfusie

73

. Figuur 5.1  Handcomputer en identificatie.

5.2.7 Preventie van transfusiereacties

Uit de landelijke registratie van transfusiereacties in het Verenigd Koninkrijk (SHOT) is duidelijk geworden dat veel transfusiereacties samenhangen met fouten bij de identificatie van patiënt en donor. Binnen het Universitair Medisch Centrum Groningen is een systeem ontwikkeld waarmee identificatiefouten niet meer kunnen optreden. Er wordt gebruikgemaakt van een handcomputer en barcodes die door een scanner aan de handcomputer gelezen kunnen worden. Op de identificatiepas van de verpleegkundige is een barcode aangebracht waarin de naam en een specifiek persoonsgebonden nummer is opgenomen; de patiënt heeft een polsbandje waarop in tekst en in barcode de naam, geboortedatum, geslacht en ziekenhuisnummer zijn vermeld; op de bloedzak is een barcode aangebracht waarin zowel gegevens van de donor als van de patiënt voor wie de zak is bestemd zijn opgenomen. Voorafgaand aan de transfusie scant de verpleegkundige de barcodes van zichzelf, de patiënt en de bloedzak (.  Figuur 5.1). De handcomputer vergelijkt de barcodes en geeft op het scherm weer of de juiste zak bij de patiënt aanhangt. Op deze wijze kan het nooit meer voorkomen dat de patiënt de verkeerde zak krijgt toegediend. In de handcomputer kunnen vervolgens alle gegevens die men rond de transfusie van de patiënt verzamelt, zoals bloeddruk, pols, ademhaling, temperatuur en eventuele bijwerkingen, worden opgenomen. Deze gegevens kunnen worden opgeslagen in een database, uitgeprint op stickers en opgenomen in het verpleegkundig dossier. Hiermee wordt een goede overdracht gegarandeerd. Het gehele systeem verhoogt de veiligheid voor patiënt en verpleegkundige en biedt de mogelijkheid om de kwaliteit van de transfusie zichtbaar te maken en te verbeteren.

5

74

Hoofdstuk 5 • Verpleegkundige aspecten van bloedtransfusie

5.2.8 Weigering van bloed

Door de grote mate van veiligheid van het bloed in ons land, wegen de eventuele nadelen van een bloedtransfusie vrijwel nooit op tegen de enorme voordelen die men ervan kan hebben. Toch kunnen patiënten op basis van hun geloof bloedtransfusies weigeren, zoals het geval is bij Jehova’s getuigen. In overleg met de behandelend arts zal dan gekeken worden op welke wijze de behandeling van de ziekte toch vorm kan krijgen, eventueel gebruikmakend van middelen die de aanmaak van bloed maximaliseren (erytropoëtine en andere bouwstenen van de bloedaanmaak zoals vitaminen en ijzer) en het verlies minimaliseren (antifibrinolytica).

5

5.3 Wetgeving zz Kwaliteitswet zorginstellingen 1996, gewijzigd 1999

Artikel 2: Verantwoorde zorg De zorgaanbieder biedt verantwoorde zorg aan. Onder verantwoorde zorg wordt verstaan zorg van goed niveau, die in ieder geval doeltreffend, doelmatig en patiëntgericht wordt verleend en die afgestemd is op de reële behoefte van de patiënt. Artikel 3: Verantwoorde zorg De zorgaanbieder organiseert de zorgverlening op zodanige wijze, voorziet de instelling zowel kwalitatief als kwantitatief zodanig van personeel en materieel, en draagt zorg voor een zodanige verantwoordelijkheidstoedeling, dat een en ander leidt of redelijkerwijs moet leiden tot een verantwoorde zorg. Artikel 4: Zichtbaar maken kwaliteit van zorg 1. Het uitvoeren van artikel 3 omvat mede de systematische bewaking, beheersing en verbetering van de kwaliteit van de zorg. 2. Ter uitvoering van het eerste lid draagt de zorgaanbieder, afgestemd op de aard en omvang van de instelling, zorg voor: a. het op systematische wijze verzamelen en registreren van gegevens betreffende de kwaliteit van de zorg; b. het aan de hand van de gegevens, bedoeld onder (1), op systematische wijze toetsen in hoeverre de wijze van uitvoering van artikel 3 leidt tot een verantwoorde zorgverlening; c. het op basis van de uitkomst van de toetsing, bedoeld onder (b), zo nodig veranderen van de wijze waarop artikel 3 wordt uitgevoerd. Dit betekent onder meer dat iedere instelling een kwaliteitsbeleid moet hebben. De wijze waarop dit beleid gestalte krijgt, zal per instelling verschillen. Het is belangrijk om goed om de hoogte te zijn van dit beleid. Artikel 4a: Meldingsplicht 1. De zorgaanbieder meldt aan de ingevolge artikel 8 met het toezicht belaste ambtenaar onverwijld: a. iedere calamiteit die in de instelling heeft plaatsgevonden. 2. Onder calamiteit wordt verstaan een niet-beoogde of onverwachte gebeurtenis, die betrekking heeft op de kwaliteit van de zorg en die tot de dood van of een ernstig schadelijk gevolg voor een patiënt of cliënt van de instelling heeft geleid.

5.3 • Wetgeving

75

3. Onder hulpverlener wordt verstaan iedere medewerker van een instelling zz WGBO (Wet op de geneeskundige behandelingsovereenkomst)

De WGBO is in 1994 ingevoerd en regelt het recht van de patiënt op informatie en de toestemming voor de behandeling. De arts moet dusdanig informatie geven aan de patiënt dat deze het begrijpt en voldoende kennis heeft om een weloverwogen besluit te kunnen nemen over zijn behandeling. In artikel 446 staat dat een overeenkomst inzake geneeskundige behandeling inhoudt: de overeenkomst waarbij een natuurlijke persoon of rechtspersoon, de hulpverlener, zich in de uitoefening van een geneeskundig beroep of bedrijf tegenover een ander, de opdrachtgever, verbindt tot het verrichten van handelingen op het gebied van de geneeskunst, rechtstreeks betrekking hebbende op de persoon van de opdrachtgever of een bepaalde derde. Hieruit volgt dat de arts in dienstverband niet zelf een overeenkomst sluit met de patiënt, maar het ziekenhuis of een andere zorgverlener. Artikel 448: Informatieplicht en toestemmingsvereiste 1. De hulpverlener licht de patiënt op duidelijke wijze, en desgevraagd schriftelijk in over het voorgenomen onderzoek en de voorgestelde behandeling en over de ontwikkelingen omtrent het onderzoek, de behandeling en de gezondheidstoestand van de patiënt. De hulpverlener licht een patiënt die de leeftijd van 12 jaar nog niet heeft bereikt op zodanige wijze in als past bij zijn bevattingsvermogen. 2. Bij het uitvoeren van de in lid 1 neergelegde verplichting laat de hulpverlener zich leiden door hetgeen de patiënt redelijkerwijze dient te weten ten aanzien van: a. de aard en het doel van het onderzoek of de behandeling die hij noodzakelijk acht en van de uit te voeren verrichtingen; b. de te verwachten gevolgen en risico’s daarvan voor de gezondheid van de patiënt; c. andere methoden van onderzoek of behandeling die in aanmerking komen; d. de staat van en de vooruitzichten met betrekking tot diens gezondheid voor wat betreft het terrein van onderzoek of de behandeling. 3. De hulpverlener mag de patiënt bedoelde inlichtingen slechts onthouden voor zover het verstrekken ervan kennelijk ernstig nadeel voor de patiënt zou opleveren. Indien het belang van de patiënt dit vereist, dient de hulpverlener de desbetreffende inlichtingen aan een ander dan de patiënt te verstrekken. De inlichtingen worden de patiënt alsnog gegeven, zodra bedoeld nadeel niet meer te duchten is. De hulpverlener maakt geen gebruik van zijn in de eerste volzin bedoelde bevoegdheid dan nadat hij daarover een andere hulpverlener heeft geraadpleegd. Artikel 450: Toestemmingsvereiste 1. Voor verrichtingen ter uitvoering van een behandelingsovereenkomst is de toestemming van de patiënt vereist. Artikel 453: Goed hulpverlenerschap De hulpverlener moet bij zijn werkzaamheden de zorg van een goed hulpverlener in acht nemen en handelt daarbij in overeenstemming met de op hem rustende verantwoordelijkheid, voortvloeiende uit de voor hulpverleners geldende professionele standaard. Artikel 454: Dossierplicht 1. De hulpverlener richt een dossier in met betrekking tot de behandeling van de patiënt. Hij houdt in het dossier aantekening van de gegevens omtrent de gezondheid van de patiënt en de te diens aanzien uitgevoerde verrichtingen en neemt andere stukken, bevattende

5

76

Hoofdstuk 5 • Verpleegkundige aspecten van bloedtransfusie

zodanige gegevens, daarin op, een en ander voor zover dit voor een goede hulpverlening aan hem noodzakelijk is.

5

Artikel 457: Geheimhoudingsplicht 1. Onverminderd het in artikel 448 lid 3, tweede volzin, bepaalde draagt de hulpverlener zorg, dat aan anderen dan de patiënt geen inlichtingen over de patiënt dan wel inzage in of afschrift van de bescheiden, bedoeld in artikel 454, worden verstrekt dan met toestemming van de patiënt. Indien verstrekking plaatsvindt, geschiedt deze slechts voor zover daardoor de persoonlijke levenssfeer van een ander niet wordt geschaad. De verstrekking kan geschieden zonder inachtneming van de beperkingen, bedoeld in de voorgaande volzinnen, indien het bij of krachtens de wet bepaalde daartoe verplicht. 2. Onder anderen dan de patiënt zijn niet begrepen degenen die rechtstreeks betrokken zijn bij de uitvoering van de behandelingsovereenkomst en degene die optreedt als vervanger van de hulpverlener, voor zover de verstrekking noodzakelijk is voor de door hen in dat kader te verrichten werkzaamheden. 3. Daaronder zijn evenmin begrepen degenen wier toestemming ter zake van de uitvoering van de behandelingsovereenkomst op grond van de artikelen 450 en 465 is vereist. Indien de hulpverlener door inlichtingen over de patiënt dan wel inzage in of afschrift van de bescheiden te verstrekken niet geacht kan worden de zorg van een goed hulpverlener in acht te nemen, laat hij zulks achterwege. Artikel 459: Recht op privacy 1. De hulpverlener voert verrichtingen in het kader van de behandelingsovereenkomst uit buiten de waarneming van anderen dan de patiënt, tenzij de patiënt ermee heeft ingestemd dat de verrichtingen kunnen worden waargenomen door anderen. 2. Onder anderen dan de patiënt zijn niet begrepen degenen van wie beroepshalve de medewerking bij de uitvoering van de verrichting noodzakelijk is. 3. Daaronder zijn evenmin begrepen degenen wier toestemming ter zake van de verrichting op grond van de artikelen 450 en 465 is vereist. Indien de hulpverlener door verrichtingen te doen waarnemen niet geacht kan worden de zorg van een goed hulpverlener in acht te nemen, laat hij zulks niet toe. zz Wet op de beroepen in de individuele gezondheidszorg 1993, gewijzigd 2001

Artikel 35: Voorbehouden handelingen 1. Het is degene die niet behoort tot de personen die hun bevoegdheid tot het verrichten van een handeling ontlenen aan het bepaalde bij de krachtens de artikelen 36 en 37 verboden buiten noodzaak beroepsmatig die handeling te verrichten, tenzij: a. zulks geschiedt ingevolge een opdracht van een persoon die zijn bevoegdheid ontleent aan het bepaalde bij of krachtens de artikelen 36 en 37 en b. hij redelijkerwijs mag aannemen dat hij beschikt over de bekwaamheid die vereist is voor het behoorlijk uitvoeren van de opdracht en c. hij, voor zover de opdrachtgever aanwijzingen heeft gegeven, heeft gehandeld overeenkomstig die aanwijzingen. 2. Met inachtneming van het bepaalde in het eerste lid is de opdrachtnemer bevoegd tot het verrichten van de in het eerste lid bedoelde handeling. Het afnemen van bloed, het aanvragen en toedienen van bloedproducten, het geven van injecties en het aanleggen van een infuus vallen onder de zogenoemde voorbehouden handelin-

5.4 • Voorlichtingsfolder bloedtransfusie UMCG

77

gen. Dit zijn handelingen die onaanvaardbare risico’s voor de patiënt meebrengen als ze door ondeskundigen worden uitgevoerd. Alleen zelfstandig bevoegden (artsen, en voor sommige handelingen ook tandartsen en verloskundigen) mogen de indicatie voor een voorbehouden handeling stellen. Zij mogen de handeling zelf delegeren aan een andere beroepsbeoefenaar die niet zelfstandig bevoegd is, mits deze bekwaam is. Voor zover redelijkerwijs nodig moet de opdrachtgever aanwijzingen geven, toezicht verzekeren en de mogelijkheid tot tussenkomst verzekeren. 5.4 Voorlichtingsfolder bloedtransfusie UMCG

Bij de behandeling die u of uw kind binnenkort ondergaat kan de toediening van bloed nodig zijn. In deze folder wordt uitgelegd welke bloedproducten gegeven kunnen worden, wat de risico’s kunnen zijn en wat er gedaan wordt om deze zo veel mogelijk te voorkomen. De onderdelen van het bloed Bloed bestaat uit verschillende onderdelen. Ieder deel heeft een eigen functie. Rode cellen (erytrocyten) brengen zuurstof dat door de longen wordt opgenomen naar de weefsels. Door een ernstig tekort aan rode cellen (‘bloedarmoede’) wordt onvoldoende zuurstof in het lichaam afgeleverd. Hierdoor kan schade aan weefsels en organen ontstaan. Dit kan worden voorkomen door een transfusie met rode cellen. Bloedplaatjes (trombocyten) en plasma (bloedvloeistof bestaande uit water met daarin opgelost de stollingseiwitten) zijn de onderdelen die zorgen voor de stolling van het bloed wanneer door beschadiging van weefsel bloedingen optreden. Een tekort van een van deze bloedbestanddelen kan ontstaan door een groot verlies na een ongeval of operatie. Het kan ook zijn dat de aanmaak in het lichaam tijdelijk of langdurig onvoldoende is, bijvoorbeeld door medicijnen of een ziekte. Uw arts kan, afhankelijk van de ziekte, de behandeling en de ernst van het tekort aan rode bloedcellen, trombocyten of plasma, besluiten het tekort door een transfusie aan te vullen. Dit besluit wordt pas genomen nadat voor- en nadelen van transfusie en andere mogelijkheden zoals het gebruik van medicijnen zijn overwogen. Door het geven van een transfusie kan een tekort vrij snel worden aangevuld. De controle van het bloed Bloedproducten worden door de bloedbank gemaakt uit bloed dat is afgenomen van bloeddonoren. Bloeddonoren worden voor iedere donatie medisch gekeurd. Het bloed wordt dan gecontroleerd op de aanwezigheid van met bloed overdraagbare infecties, zoals infecties die leverontsteking of aids veroorzaken. Hiervoor zijn nationale en Europese richtlijnen opgesteld. U krijgt alleen bloed(producten) wanneer aan alle controleverplichtingen is voldaan. Bloedgroepcontrole Als het bloed is overgedragen aan het ziekenhuislaboratorium, wordt daar aan de hand van bloedgroepen onderzocht of het bloed van de donor ‘past’ bij het bloed van de patiënt. Een verschil in bloedgroep tussen patiënt en donorbloed kan een ernstige reactie veroorzaken. Voordat de verpleegkundige u het bloed door een infuus toedient, worden alle gegevens van u en de donor nog eens met elkaar vergeleken. Ook tijdens de transfusie controleert de verpleegkundige regelmatig of er bijwerkingen optreden. Bijwerkingen van transfusies Hoewel de risico’s van een bloedtransfusie op deze manier tot een minimum worden beperkt, kunnen deze niet helemaal worden uitgesloten. Zoals bij iedere behandeling kunnen ook bij bloedtransfusie ongewenste effecten optreden. Deze worden hieronder puntsgewijs besproken.

5

78

5

Hoofdstuk 5 • Verpleegkundige aspecten van bloedtransfusie

Overgevoeligheidsreacties Naast het bestanddeel waarvoor de transfusie wordt toegediend, kunnen kleine hoeveelheden van andere bestanddelen aanwezig zijn. Omdat het lichaam deze als vreemd herkent, kan het lichaam erop reageren met benauwdheid, koorts, koude rilling, jeuk, galbulten of rode vlekken. Deze reactie is te beschouwen als een overgevoeligheidsreactie en is te behandelen en te voorkómen met bijvoorbeeld medicijnen. Bloed ‘past’ toch niet helemaal Hoewel voor de transfusie alles is gedaan om ‘passend’ bloed uit te zoeken, kan het in een enkel geval voorkomen dat het toegediende bloed cellen bevat die het lichaam niet herkent. Hiertegen gaat de patiënt dan antistoffen maken, waardoor er bloedcellen afgebroken worden of ontstekingsreacties in het lichaam ontstaan. De patiënt krijgt dan extra vocht en/of medicijnen om de klachten die dit veroorzaakt te bestrijden. Bij een volgende transfusie krijgt de patiënt bloed waartegen deze antistoffen niet werken. Reacties als gevolg van toediening van veel bloed Bloed wordt afgenomen en bewaard in speciale vloeistoffen. Soms kan de patiënt reageren op deze vloeistoffen en op afbraakproducten van het bloed die tijdens het bewaren van het bloed zijn ontstaan. Deze reacties doen zich alleen voor als er een grote hoeveelheid bloed in korte tijd wordt toegediend. De patiënt krijgt dan medicijnen om de klachten die hierdoor ontstaan te verhelpen. Stapeling van ijzer Met elke transfusie van rode cellen krijgt men ook ijzer binnen. Als men jaren achtereen rode cellen krijgt toegediend, kan er te veel ijzer in het lichaam komen, waardoor organen beschadigd raken. Om dit teveel aan ijzer uit het lichaam weer kwijt te raken moeten er bepaalde medicijnen gebruikt worden. Overdracht van infecties Ondanks alle voorzorgsmaatregelen blijft er een zeer kleine kans dat er met een bloedtransfusie een infectie wordt overgedragen. Het kan zijn dat de bloeddonor nog maar kort geleden werd besmet. In zijn bloed kan de aanwezigheid van de ziekteverwekker dan nog niet worden aangetoond. Ook is het mogelijk dat de hoeveelheid virus in het bloed zo klein is dat het met de test niet kan worden aangetoond. Tot slot kunnen er virussen in het bloed aanwezig zijn waar niet op getest wordt, of die nog niet bekend zijn. Voor de tot nu toe bekende ziekten zoals leverontsteking en aids, is de kans op het oplopen van een infectie via bloedtransfusie geschat op 1:5.000.000 per eenheid bloed. De transfusie Of u een bloedtransfusie in enige vorm nodig hebt, kan uw behandelend arts meestal wel zeggen. Met zekerheid uitsluiten dat u een transfusie nodig zult hebben, kan eigenlijk nooit. Als u toestemming geeft voor de voorgestelde behandeling is het daarom van belang dat voor- en nadelen tevoren worden doorgesproken. Hierbij kunnen ook eventuele alternatieve vormen van bloedtransfusie ter sprake komen zoals bloed van familieleden, eigen bloed, toediening van een hormoon dat de aanmaak van rode bloedcellen vergroot (erytropoëtine), bloedvervangende middelen enzovoort. Of deze alternatieven in uw geval haalbaar en zinvol zijn zal dan ook worden besproken. Ook kunt u bespreken wat de gevolgen zijn indien u de bloedtransfusie zou weigeren. Mocht u na het lezen van deze folder nog vragen hebben, dan kunt u die altijd bespreken met uw behandelend arts.

Literatuur

79

Literatuur Andrzejewski C, McGirr J. Evaluation and management of suspected transfusion reactions: nursing perspectives. In: Popovski MA (ed.). Transfusion reactions Bethesda: AABB Press, 2007. p. 525-49. Berg HM van den, Oostrom CG van, Peters M, Tamminga RYJ. Werkboek kinderhematologie. Amsterdam: VU Uitgeverij, 2001. Enzlin M. Verpleegkundige dilemma’s. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2001. Richtlijn bloedtransfusie. Utrecht: Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, 2011. TRIP-rapport 2010 Hemovigilantie. Uitgebreide versie. Wolf JTM de, Eindhoven GB. Transfusiegeneeskunde. Een praktische handleiding. Maarssen: Elsevier gezondheidszorg, 2008.

5

81

Acute myeloïde leukemie Dr. S.M.G.J. Daenen

6.1 Definitie – 82 6.2 Symptomen – 83 6.3 Etiologie – 84 6.4 Incidentie – 85 6.5 Diagnose – 85 6.5.1 Beenmergmorfologie – 85 6.5.2 Immuunfenotypering – 85 6.5.3 Cytogenetica – 86

6.6 Indeling van acute leukemieën – 87 6.7 Behandeling – 87 Literatuur – 90

J.C. Kluin-Nelemans, E.A. Tanasale-Huisman (Red.), Hematologie, Zorg Rondom, DOI 10.1007/978-90-313-9906-2_6, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

6

82

Hoofdstuk 6 • Acute myeloïde leukemie

Casus

6

Een 54-jarige man wordt verwezen omdat zijn bloedbeeld fors afwijkend is, verdacht voor acute leukemie. Hij is nooit eerder ziek geweest, maar drie weken voor verwijzing kreeg hij ‘griep’. Daarvan herstelde hij niet, reden om toch maar eens naar de huisarts te gaan en zijn bloed te laten controleren. Achteraf gezien vindt hij dat hij al meerdere maanden minder fit is en ’s avonds moe thuiskomt van zijn werk; hij schreef dat toe aan stress op het werk (reorganisatie). Hij is wat bleek, is duizelig als hij opstaat, heeft soms hartkloppingen. Hij heeft geen koorts. Onlangs had hij een bloedneus, iets wat hij nooit eerder heeft gehad, maar de bloeding is snel gestopt. Bij lichamelijk onderzoek is hij inderdaad wat bleek, met slecht geïnjecteerde slijmvliezen, maar er zijn geen verdere bijzonderheden. Bloedbeeld: Hb 5,9 mmol/l (92 g/l), leukocyten 2,4 × 109/l, trombocyten 42 × 109/l; in de differentiatie van de leukocyten is er een afname van segmentkernigen en worden er meerdere blasten gezien. Er wordt meteen een beenmergonderzoek gedaan, waarbij de diagnose acute leukemie bevestigd wordt: er worden > 85% blasten gezien die bij aanvullende cytochemische kleuringen (vooral peroxidase of Sudan black) en immuunfenotypering passen bij myeloïde blasten. De leukemie wordt geclassificeerd als een AML. Chromosomenonderzoek van de AML-blasten toont een verlies van chromosoom 7. De patiënt wordt dezelfde dag nog opgenomen om intensieve chemotherapie te ondergaan in het kader van een lopende HOVON-studie, waarvoor hij informed consent geeft. Hij krijgt – na gescreend te zijn op infecties (mondheelkunde, X-thorax, ook X-sinussen) – een centrale lijn, wordt goed gehydreerd en start de dag na opname met remissie-inductiechemotherapie. Er volgt een intensieve opnameperiode met gebruik van beschermende antibiotica, intensieve supportive care en een week lang parenterale voeding wegens mucositis, die een gevolg is van de chemotherapie. Na vijf weken toont het bloedbeeld herstel en blijkt het beenmerg een complete remissie (CR) te vertonen. Aansluitend wordt hij behandeld met een consolidatiekuur. Die verloopt zonder ernstige complicaties. Gezien de chromosoomafwijking weet patiënt dat de kans groot is dat de AML zal terugkomen en dat in dat geval de curatieve opties voor hem zeer beperkt zijn. Het risico op recidief kan verlaagd worden met een allogene stamceltransplantatie (allo-SCT). Een dergelijke ingreep houdt ook gevaren in, maar dokter en patiënt zijn van mening dat dit de meest gewenste volgende stap in de behandeling is. Omdat hij geen broers of zussen (sibs) heeft, wordt gezocht naar een niet-verwante donor in de donorbanken. Het resultaat van het zoeken naar een geschikte donor (‘de search’) zal nog een tijdje op zich laten wachten. In afwachting krijgt de patiënt een derde intensieve chemotherapiekuur.

6.1 Definitie

De meeste leken beseffen dat er iets grondig mis is als ze te horen krijgen dat zij lijden aan acute leukemie. De prognose van ‘bloedkanker’ is inderdaad nog erg somber, al zijn er enkele subtypen met een redelijk goede prognose. Tot enkele decennia geleden was de uitkomst onveranderlijk infaust, met overlijden binnen enkele weken tot maanden na diagnose. In vergelijking daarmee is er toch vooruitgang geboekt, al zal slechts een minderheid van de patiënten genezen. Maar met de huidige intensieve chemotherapie, in combinatie met een goed transfusiebeleid en bestrijding van infecties, zal de meerderheid van de patiënten wel een remissie bereiken en voor een wisselend lange tijd een normaal leven kunnen leiden (voor wat het betekent een

6.2 • Symptomen

83

remissie te bereiken, zie ook 7 par. 6.7). Het aantal patiënten dat geneest kan mogelijk toenemen met een (allogene) stamceltransplantatie (SCT). Leukemie is een kwaadaardige ziekte van de bloedvormende organen, vooral het beenmerg. Kwaadaardig betekent dat er een ongecontroleerde groei van cellen optreedt. De regelmechanismen die er normaal voor zorgen dat celdeling en celrijping in overeenstemming zijn met de behoeften van het organisme, zijn verstoord. Bij acute leukemie leidt dat tot ophoping van onrijpe cellen of ‘blasten’, omdat de cellen niet alleen ongeremd gaan groeien maar ook hun vermogen tot uitrijping geheel of gedeeltelijk verliezen. Dit onderscheidt acute leukemieën van chronische leukemieën, waarbij de cellen nog uitrijpen (‘differentiëren’) en waar er vooral een toename is van rijpere hematopoëtische cellen. Let wel: de term blast slaat op jonge, nietuitgerijpte cellen en betekent niet per definitie dat het om maligne cellen gaat. Het zijn meestal het hoge aantal en de morfologische context die bepalen of het kwaadaardige cellen betreft. Er zijn twee hoofdvormen van acute leukemie: acute lymfatische leukemie of ALL en acute myeloïde leukemie of AML. Deze zijn te beschouwen als twee verschillende ziekten met eigen kenmerken, eigen behandeling en eigen prognose. Bovendien kennen beide vormen van leukemie een aantal subtypen; een goede subtypering kan eveneens belangrijk zijn voor de behandeling en de prognose. Hier bespreken we de AML; ALL wordt in 7 H. 7 besproken. 6.2 Symptomen

De woekerende blasten verdringen de normale bloedaanmaak in het beenmerg, wat zich uit in anemie, leukopenie en trombocytopenie met de daarbij horende klachten en symptomen. Hoeveel tijd er verloopt tussen het ontstaan van de leukemie en het optreden van symptomen is niet bekend, maar men neemt aan dat acute leukemie relatief snel verloopt en snel tot symptomen leidt. Desondanks kan men stellen dat leukemie in de beginfase sluipend verloopt en pas laat klachten veroorzaakt, als de ziekte gedissemineerd is en het hele beenmerg heeft aangetast. Eerder is het niet eens mogelijk de diagnose te stellen, omdat het aantal blasten bij microscopisch beenmergonderzoek per definitie fors verhoogd moet zijn. Op het ogenblik van de diagnose van acute leukemie zullen de maligne cellen meestal ook aanwezig zijn in het bloed; uiteindelijk kunnen ze alle organen van het lichaam infiltreren. Meest aangedaan zijn lymfeklieren, lever en milt maar ook hersenvliezen, tandslijmvlies, huid en geslachtsorganen zijn vaak aangetast. Aanleiding tot bloedonderzoek en daarmee tot het stellen van de diagnose zijn dus klachten en symptomen die een gevolg zijn van: 55 anemie: bleekheid, moeheid, duizeligheid en bonzen in het hoofd, kortademigheid bij geringe inspanning, hartkloppingen, soms pijn op de borst of zelfs myocardinfarct; 55 trombocytopenie: bloedingen, die ‘spontaan’ kunnen optreden, vooral blauwe plekken, tandvlees- of neusbloedingen, maar ook overvloedige menstruatie of persisterend bloedverlies na kleine trauma’s als kiesextractie; ernstiger wordt het als bloedingen optreden in de darmen of urinewegen, maar het meest dramatisch zijn (gelukkig relatief zeldzame) hersenbloedingen; 55 soms (vooral bij de promyelocytenleukemie, zie 7 par. 6.7) zijn er bovendien stollingsstoornissen, waarbij er bloedingsneiging optreedt bij een nog relatief hoog aantal trombocyten; 55 leukopenie, vooral granulocytopenie: vatbaarheid voor infecties, meestal van huid, slijmvliezen en luchtwegen of bacteriëmie; eerste, en vaak enige symptoom is koorts; 55 orgaanaantasting door leukemische cellen;

6

84

Hoofdstuk 6 • Acute myeloïde leukemie

55 zwelling van de tandslijmvliezen (gingiva) wordt soms als erg vervelend ervaren, maar wordt vaak pas geconstateerd bij het lichamelijk onderzoek van de patiënt; 55 huidknobbels. Een ophoping van myeloïde blasten in weefsels wordt myeloblastensarcoom genoemd, de oude benaming was ‘chloroom’. Naast deze frequent voorkomende symptomen treden er soms verschijnselen op van verhoogd metabolisme en verhoogde celafbraak, die zich manifesteren als koorts, jicht of botpijn. Deze symptomen treden vaker op bij kinderen, maar bij volwassenen zijn ze zeker niet zeldzaam. Wanneer men rekening houdt met het levensbedreigende karakter van de ziekte, hebben leukemiepatiënten in het algemeen echter verrassend weinig klachten.

6

6.3 Etiologie

Voor acute leukemie is er, zoals voor de meerderheid van maligne ziekten, geen eenduidige oorzaak aan te geven. Wel zijn er meerdere risicofactoren, die als gezamenlijk kenmerk hebben dat ze het DNA van de cellen, de drager van de erfelijke informatie, kunnen beschadigen. Cellen beschikken over mechanismen om deze DNA-schade te herstellen (‘repairmechanismen’), maar soms faalt dit systeem of is er een fout in het repairmechanisme zelf, wat kan leiden tot een soort litteken op DNA-niveau. Als in een cel – noodzakelijkerwijze een stamcel omdat andere cellen een beperkte levensduur hebben – door cumulatie van beschadigingen voldoende afwijkingen ontstaan om een normaal functioneren van bepaalde essentiële genen onmogelijk te maken, kan de cel ongeremde groei gaan vertonen, met andere woorden: kwaadaardig worden. Als men uitgaat van de miljarden cellen waarin wat kan misgaan, is de kans op maligniteit uiteindelijk behoorlijk klein. Afzonderlijk genomen zijn de kwaadaardige ziekten ook eerder zeldzaam, al krijgt een redelijk hoog percentage van de bevolking een maligniteit als men alle vormen bij elkaar optelt. In feite bepaalt het toeval in belangrijke mate of iemand een maligniteit krijgt. Een patiënt met leukemie heeft vooral veel pech gehad. Bekende risicofactoren, die de kans op het ontstaan van maligniteit in het algemeen, en van leukemie in het bijzonder, bevorderen, zijn de volgende. 55 Straling: het risico op leukemie is tientallen malen hoger bij overlevenden van Hiroshima en Tsjernobyl, maar ook röntgenstraling en natuurlijke achtergrondstraling spelen een rol. 55 Toxische stoffen: een relatie met benzeen werd aangetoond en heeft geleid tot een sterke afname van blootstelling aan deze stof. Landbouw- en andere giffen worden verdacht, maar bewijs leveren is moeilijk. Het is wrang (maar uit hun werkingsmechanisme verklaarbaar) dat cytostatica, die gebruikt worden voor behandeling van maligniteiten, op zichzelf leukemogeen zijn en verantwoordelijk voor een groot deel van de zogenoemde secundaire leukemieën. 55 Virussen die incorporeren in het DNA: bij dieren zijn er vele tumorvirussen die leukemie kunnen veroorzaken, maar bij de mens zijn virussen voor zover bekend geen belangrijke verwekkers. Enkele uitzonderingen zijn het epstein-barr-virus (EBV, veroorzaker van de ziekte van Pfeiffer), en de HTL-virussen. 55 Erfelijke aanleg: bij uitzondering treedt er DNA-schade op in de geslachtscellen, zodat alle cellen van een individu al starten met een DNA-litteken en als het ware een ‘voorsprong’ hebben op de rest van de bevolking in het ontwikkelen van maligne ontaarding.

6.5 • Diagnose

85

6.4 Incidentie

Acute leukemieën zijn relatief zeldzame ziekten met een incidentie van ongeveer vier patiënten per 100.000 inwoners per jaar. AML komt vaker voor dan ALL. AML was vroeger vooral een ziekte van de jongvolwassenen, maar om onduidelijke redenen is de gemiddelde leeftijd de laatste decennia sterk opgelopen en ligt nu al boven 60 jaar. 6.5 Diagnose

De diagnose acute leukemie is gebaseerd op het morfologisch onderzoek van bloed en beenmerg, aangevuld met immuunfenotypering en chromosomaal (cytogenetisch) onderzoek. Vaak is cytologisch onderzoek van het bloed al bewijzend, maar aanvullende informatie van het beenmerg is ook dan wenselijk. Meestal wordt een cristabiopsie met aspiratie van het beenmerg verricht, een punctie uit de achterste bekkenkam. Mits er voldoende aandacht is voor goede lokale verdoving en voldoende lang afdrukken van het wondje om nabloeding te voorkomen, is het onderzoek weinig pijnlijk en weinig belastend. 6.5.1 Beenmergmorfologie

Het cytologisch onderzoek van het aspiraat, dat wil zeggen de losse beenmergcellen die in een spuit worden opgezogen, is essentieel, maar ook histologisch onderzoek van biopten kan belangrijk zijn, vooral bij een dry tap, als het niet lukt om beenmerg te aspireren (zie 7 figuur 2 achter in dit boek). Dat kan het geval zijn als er veel fibrose is of als het beenmerg zo vol is dat het zich niet langer als vloeibaar maar als vast weefsel gedraagt. De uitstrijkjes of pletpreparaten van het beenmerg worden gekleurd met een standaardkleuring (meestal volgens May-GrünwaldGiemsa, de MGG-kleuring). Voor de diagnose acute leukemie moet er in bloed en/of beenmerg meer dan 20% blasten aanwezig zijn (WHO-criteria). Om het type leukemie te bepalen, wordt de cytologie aangevuld met cytochemische kleuringen, dat wil zeggen: specifieke kleuringen voor bepaalde celtypen. Myeloïde en monocytoïde blasten zijn meestal positief voor peroxidase of Sudan black, respectievelijk esterase , maar in een aantal gevallen blijken myeloïde blasten niet aan te kleuren met de specifieke myeloïde kleuringen. De klassieke beenmergmorfologie heeft dus ernstige beperkingen als het erop aankomt te bepalen met welke vorm van acute leukemie men te maken heeft en moet worden aangevuld met andere diagnostische technieken. 6.5.2 Immuunfenotypering

Met de immuunfenotypering kan, nauwkeuriger dan met de cytochemie, het type leukemie worden bepaald met behulp van antistoffen die specifiek gericht zijn tegen bepaalde subtypen van cellen. De techniek is vooral geschikt voor het onderscheid tussen myeloïde en lymfatische cellen. Maar ook binnen beide categorieën is immuunfenotypering belangrijk omdat maligne cellen vaak kenmerken vertonen die verschillen van de normale, niet-maligne tegenhangers: sommige membraaneigenschappen kunnen bij maligne cellen ontbreken, terwijl andere ‘aberrant’ tot expressie kunnen komen. Myeloïde blasten kunnen in beperkte mate lymfatische kenmerken vertonen en lymfatische blasten kunnen myeloïde kenmerken vertonen. Deze af-

6

86

Hoofdstuk 6 • Acute myeloïde leukemie

wijkende immuunfenotypen kunnen onder andere gebruikt worden om, met veel grotere gevoeligheid dan mogelijk is met de cytologie, na te gaan hoeveel resterende leukemische cellen overblijven na behandeling. 6.5.3 Cytogenetica

6

Chromosomaal onderzoek van de maligne bloed- of bij voorkeur beenmergcellen is even essentieel. We bepalen hiermee het karyotype van de cellen en dus van de leukemie. Elke normale lichaamscel (met uitzondering van de geslachtscellen) bevat 46 chromosomen, waarvan er bij de vrouw twee X-chromosomen zijn en bij de man één X- en één Y-chromosoom, aangeduid als ‘46,XX’ of ‘46,XY’. Leukemiecellen kunnen op meerdere manieren een afwijkend chromosomenpatroon vertonen. 55 Numerieke afwijkingen, dat wil zeggen: een verhoogd of verlaagd aantal chromosomen. Bij verlies van een chromosoom spreekt men van monosomie (bijv. monosomie 7, aangeduid als ‘–7’) en bij winst van een heel chromosoom van trisomie (bijv. trisomie 8 of ‘+8’). 55 Structurele afwijkingen door verlies van stukken van een chromosoom (bijv. verlies van de lange arm, de q-arm, van het vijfde chromosoom: ‘5q–’) of uitwisseling van stukjes chromosoom tussen chromosomen onderling, dat wil zeggen: een translocatie, t. Een heel bekende afwijking is een translocatie tussen chromosomen 8 en 21: t(8;21). 55 Een combinatie van beide afwijkingen, wat tot uiterst ingewikkelde patronen kan leiden. Deze afwijkingen zijn niet willekeurig of toevallig (niet ‘random’), maar zijn specifiek voor bepaalde tumoren. Meestal correleren chromosomale afwijkingen met een slechte prognose; de leukemische cellen zijn klaarblijkelijk meer resistent voor cytostatica dan cellen met een normaal karyotype. Er is echter een aantal gelukkige uitzonderingen, die bij AML relatief vaak voorkomen en die daarenboven eigen morfologische karakteristieken hebben, waardoor er op voorhand al een sterk vermoeden is op hun aanwezigheid: 55 genoemde t(8;21) bij AML met uitrijping; 55 inv(16) of t(16;16) bij AML met abnormale eosinofielen; 55 t(15;17) bij acute promyelocytenleukemie. In de loop der jaren is duidelijk geworden hoe deze translocaties zijn samengesteld op moleculair niveau en vaak worden de afwijkingen aangeduid met de betrokken genen, in de genoemde voorbeelden respectievelijk RUNX1-RUNX1T1 (of ook AML1-ETO), CBFB-MYH11 en PMLRARA. Maar ook in die gevallen waar geen chromosomale afwijkingen gevonden worden, worden frequent mutaties in allerlei genen aangetoond door middel van DNA-sequencing, een methode om de basenvolgorde in het DNA te bepalen. Eenmaal erkend kunnen deze genafwijkingen relatief eenvoudig worden opgespoord door middel van de techniek van de polymerasekettingreactie of PCR, waarbij een stuk DNA oneindig kan worden vermenigvuldigd, totdat het detecteerbaar is. Zoals al gemeld (7 par. 6.3), zijn al deze mutaties essentieel voor het ontstaan en de progressie van het maligne proces. PCR is ook uiterst geschikt om kleine restpopulaties van leukemie na behandeling aan te tonen. Dit alles maakt dat chromosomenonderzoek en verwante technieken van DNA-analyse onmisbaar geworden zijn bij de diagnose en de followup van leukemie.

6.7 • Behandeling

87

6.6 Indeling van acute leukemieën

Op basis van het voorgaande zal duidelijk zijn dat het niet voldoende is om vast te stellen dat iemand leukemie heeft. Men moet ook exact bepalen welke vorm van leukemie het betreft en zelfs welk subtype, met eventueel bijbehorende chromosomale of genetische afwijkingen (‘genetisch’ hier in de betekenis van ‘betrekking hebbend op de genen in de maligniteit/leukemie’ en niet in de betekenis van ‘erfelijk’). Een goede indeling kan hierbij behulpzaam zijn. Het doel van elke indeling is het bijeenbrengen van ziekten die een aantal belangrijke biologische eigenschappen met elkaar gemeen hebben. Denk hierbij aan kenmerken als de oorzaak van de ziekte, presentatie, beloop of respons op therapie. De morfologie vormt de basis voor de indeling van leukemieën; dit wordt aangevuld met immunologische, cytogenetische en andere gegevens. De leukemieën worden ingedeeld volgens de WHO-indeling, waarin morfologie geïncorporeerd wordt in nieuwere diagnostische technieken en etiologische inzichten. In volgorde van belangrijkheid zijn dat: 55 chromosomale afwijkingen: al eerder in dit hoofdstuk werd betoogd dat chromosomale afwijkingen correleren met de prognose. De afwijkingen, gevonden bij cytogenetisch onderzoek, zijn hierbij het belangrijkst en het meest voorspellend voor de reactie op chemotherapie en uiteindelijke overleving. In de WHO-indeling zijn daarom de best omschreven cytogenetische afwijkingen als eerste als aparte subtypen aangegeven in . Tabel 6.1. 55 het vóórkomen van dysplastische kenmerken: leukemieën kunnen ontstaan uit myelodysplasie (MDS), maar ook zonder (bekende) voorfase van MDS kan het beenmerg duidelijke dysplastische kenmerken vertonen. Daarbij vindt men chromosomale afwijkingen die vergelijkbaar zijn met die van MDS en de respons op chemotherapie is ongunstiger dan bij AML zonder dysplasie. 55 eerdere behandeling met cytostatica: bij de bespreking van de etiologie werden cytostatica genoemd als leukemogene stoffen. Het zal niemand verbazen dat leukemiecellen die al in contact zijn geweest met cytostatica of die er zelfs hun ontstaan aan danken, meestal minder gevoelig zijn voor cytostatische therapie. Het herkennen van dit gegeven uit de medische voorgeschiedenis van de patiënt is van groot belang. 55 morfologie en fenotype: de overblijvende leukemieën worden ingedeeld op basis van de voornaamste celtypen waaruit zij ontstaan, vooral zuiver myeloïd, monocytoïd of mengvormen met betrokkenheid van erytroïde of megakaryocytaire elementen. Er zijn zelfs hybride of bifenotypische leukemieën die in gelijke mate kenmerken vertonen van zowel myeloïde als lymfatische cellen. Zo komt de WHO tot een erg uitgebreide en op het eerste gezicht ingewikkelde, maar toch logische indeling (.  Tabel   6.1). De (enigszins vereenvoudigde) indeling wordt hier weergegeven als illustratie van de stijgende complexiteit van AML; het zou echter te ver gaan om alle subtypen met hun eigen specifieke kenmerken in extenso te bespreken. 6.7 Behandeling

Al is de prognose van acute leukemie in het algemeen niet erg gunstig, toch zal men in principe streven naar genezing. Daartoe zijn meerdere kuren van intensieve chemotherapie noodzakelijk die telkens leiden tot een fase van aplasie, dat wil zeggen: diepe beenmergsuppressie met de daaraan verbonden grote risico’s op infectie en bloeding. Gezien de ernst van de situatie accepteert men zelfs dat de behandeling kan bijdragen tot vroegtijdig overlijden in 5-10% van

6

88

Hoofdstuk 6 • Acute myeloïde leukemie

. Tabel 6.1  Indeling van acute myeloïde leukemieën volgens de WHO AML met veelvoorkomende chromosomale afwijkingen

–­AML met t(8;21)(q22;q22) – AML met inv(16)(p13;q22) of t(16;16)(p13;q22) – AML met t(15;17)(q22;q12), de acute promyelocytenleukemie (APL) – AML met t(9;11)(p22;q23) – AML met t(6;9)(p23;q34) – AML met inv(3)(q21q26.2) of t(3;3)(q21;q26.2) – megakaryoblastaire AML bij kinderen met t(1;22) (p13;q13)

6

– AML met NPM1-mutatie – AML met CEBPA-mutatie AML met multilineage dysplasie*

– AML voorafgegaan door MDS of myeloproliferatief syndroom (MPS) – AML zonder voorafgaande MDS of MPS

therapiegerelateerde AML

– eerder gebruik van alkyleerders – eerder gebruik van topo-isomeraseremmers – eerder gebruik van andere cytostatica

overige vormen van AML

– AML met minimale differentiatie – AML zonder uitrijping – AML met uitrijping – acute myelomonocytenleukemie – acute monocytaire leukemie – acute erytroïde leukemie – acute megakaryocytenleukemie – acute basofiele leukemie – acute panmyelosis met myelofibrose – myeloïd sarcoom (of chloroom) – blastaire plasmacytoïde dendritische celneoplasma

acute leukemie van gemengde (of onduidelijke) oorsprong/hybride acute leukemie/acute bifenotypische leukemie# * Multilineage dysplasie betekent in minstens twee cellijnen dysplastische afwijkingen in > 50% van de cellen. # Kan leukemie betreffen zonder myeloïde of lymfoïde kenmerken (acute ongedifferentieerde leukemie) of met gelijktijdige kenmerken van myeloïde en lymfoïde cellen of van B- en T-lymfocyten (acute bifenotypische leukemie), thans veelal mixed phenotype acute leukemia of MPAL genoemd.

6.7 • Behandeling

89

de gevallen (als het nooit een keer misgaat, betekent dit eerder dat men te voorzichtig is en veel patiënten onderbehandelt dan dat men zeer goede zorg verstrekt!). Slechts voor patiënten die te oud zijn of die ernstige bijkomende pathologie hebben (bijv. hart- en longziekten of ernstige ongecontroleerde infecties), wordt het risico te hoog. Hier dient men zich af te vragen of een dergelijke agressieve behandeling wel verantwoord is en of men niet moet volstaan met lichte, palliatieve therapie. Enkele weken na een zware kuur herstelt het beenmerg zich en pas dan kan men het effect van de behandeling goed beoordelen. In de tussentijd moet de patiënt door de aplastische fase geloodst worden met behulp van antibiotica, zoals profylaxe tegen infecties, en bloed- en trombocytentransfusies. Desondanks treden er vaak complicaties op, vooral van infectieuze aard, wat noodzaakt tot snel interveniëren met intraveneuze antibiotica (zie 7 H. 16). Dit alles vormt een grote belasting, in de eerste plaats voor de patiënt zelf en zijn/haar familie, maar ook voor het behandelteam. Men begint met een of meer remissie-inductiekuren waarbij men streeft naar complete remissie (CR). Dit is een situatie waarin men bij microscopisch onderzoek geen aanwijzingen meer vindt voor leukemie. Al is het bereiken van CR een voorwaarde om een kans te maken op genezing, op zichzelf betekent dit jammer genoeg niet dat een patiënt genezen is: klaarblijkelijk bevindt zich onder de morfologische detectiegrens in de meerderheid van de gevallen nog een aanzienlijke hoeveelheid leukemische cellen. Met meer gevoelige technieken (flowcytometrie en DNA-analyse) kan men die restleukemie trouwens ook aantonen. Daarom zullen zonder verdere behandeling bijna alle patiënten na verloop van tijd een recidief (Eng. relapse) krijgen, als de populatie leukemiecellen voldoende is gegroeid om weer detecteerbaar te worden. Daarom ook volgen consolidatiekuren op de remissie-inductie in een poging om recidief te voorkómen. De meest intensieve (en in principe meest succesvolle) vorm van consolidatiekuur is een allo-SCT. Als allo-SCT niet tot de mogelijkheden behoort, kan men eventueel een autologe SCT overwegen, maar na vele jaren van onderzoek staat nog steeds niet onomstotelijk vast of dit wel leidt tot een betere overleving. Er is immers een groot risico dat het autologe transplantaat zelf de blasten bevat die men wil bestrijden. De belangrijkste cytostatica die worden toegepast bij de remissie-inductie van AML zijn cytarabine (Ara-C) in combinatie met anthracyclinen, vooral daunorubicine en idarubicine. De Ara-C-dosis kan sterk variëren van een standaarddosering van 200 mg/m2/dag tot een ‘high dose’ van 6000 mg/m2/dag. De hoge doseringen zijn weliswaar effectiever, maar ook toxischer. Wat men kan winnen aan effectiviteit, dreigt weer verloren te gaan door toxiciteit. Andere medicijnen die ook gebruikt worden in de inductiefase, maar vooral in de consolidatiefase, zijn etoposide (VP16) en mitoxantron. Met dit beleid komt meer dan 70% van de patiënten in CR; de mediane remissieduur is 18-24 maanden en ongeveer een derde van de patiënten overleeft vele jaren zonder recidief en is dus mogelijk genezen. Tegenwoordig kan men aannemen dat het risico op recidief erg klein geworden is na een remissie die vier jaar aanhoudt. Patiënten die niet in aanmerking komen voor deze intensieve behandelingen, kunnen nog wisselend lang baat hebben met zuiver palliatieve maatregelen zoals bloedtransfusies. Om de snelle progressie van de leukemie te bestrijden, neemt men vaak zijn toevlucht tot lichtere, orale cytostatica, zoals hydroxyurea of 6-mercaptopurine. Een nieuwere behandeling is 5-azacitidine (Vidaza), dat subcutaan wordt toegediend gedurende zeven opeenvolgende dagen om de vier weken. Een bijzonder type AML is de acute promyelocytenleukemie (APL), waarbij de maligne cellen doorrijpen tot op het niveau van de (pro)myelocyten. Zoals reeds werd vermeld, is de APL behalve door zijn specifieke morfologische karakteristieken gekenmerkt door stollingsstoornissen en een bepaalde chromosomale afwijking, de t(15;17) of PML-RARA. Tevens blijkt dit een maligniteit te zijn die gevoelig is voor een derivaat van vitamine A, all transretinoic acid

6

90

Hoofdstuk 6 • Acute myeloïde leukemie

of ATRA (tretinoïne, Vesanoid®). Hierdoor rijpen de leukemiecellen verder uit en sterven af, de stollingsstoornissen verdwijnen snel. De combinatie van ATRA en chemotherapie leidt tot hoge genezingspercentages. Bij het begin van de behandeling is er echter een risico op levensbedreigende pulmonale complicaties door ophoping van de leukemiecellen in de longen. Dit zogenoemde ATRA-syndroom kan grotendeels worden voorkomen door het gelijktijdig starten van chemotherapie en prednison. Een laatste curiositeit van APL is zijn gevoeligheid voor arsenicum, medisch toepasbaar in de vorm van arseentrioxide, dat gedurende meerdere weken dagelijks intraveneus moet worden toegediend. Dit wordt vooral toegediend bij recidief-APL, maar meer en meer ook in de beginfase, in combinatie met ATRA. Aanvullende informatie en details van chemotherapieschema’s zijn te vinden op websites van diverse ziekenhuizen, bijvoorbeeld 7 www.hematologiegroningen.nl.

6

Literatuur Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, 4th ed. Lyon: IARC Press, 2008.

91

Acute lymfatische leukemie Dr. S.M.G.J. Daenen

7.1 Definitie – 92 7.2 Symptomen – 93 7.3 Diagnose – 93 7.3.1 Morfologie – 94 7.3.2 Immuunfenotypering – 94 7.3.3 Cytogenetisch onderzoek (karyotypering) – 94

7.4 Prognose – 94 7.5 Indeling van acute lymfatische leukemieën – 95 7.6 Behandeling – 95 Literatuur – 96

J.C. Kluin-Nelemans, E.A. Tanasale-Huisman (Red.), Hematologie, Zorg Rondom, DOI 10.1007/978-90-313-9906-2_7, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

7

92

Hoofdstuk 7 • Acute lymfatische leukemie

Casus

7

Een 21 jaar jonge vrouw heeft sinds meer dan een maand last van de gewrichten, vooral de polsen en de knieën. Die voelen wat warm aan, zijn zelfs ietsje gezwollen maar niet rood. De pijn is ook in rust aanwezig, verergert niet bij druk of bij bewegen. Ze heeft geen andere klachten, voelt zich eigenlijk niet ziek, heeft geen koorts (gehad). Ze heeft haar hele leven al gemakkelijk blauwe plekken, maar dit is de laatste tijd niet verergerd. Ze heeft verder geen verhoogde bloedingsneiging, geen overvloedige menstruaties. De huisarts besluit toch maar een bloedbeeld te bepalen, wat verrassend fors afwijkend is. Patiënte wordt onmiddellijk doorverwezen voor verder onderzoek en behandeling. Bij lichamelijk onderzoek voelen de gewrichten inderdaad iets warm aan, maar ze zijn niet gezwollen of rood, niet echt pijnlijk bij druk. Er zijn ook geen andere lichamelijke afwijkingen, met name geen lymfadenopathie of splenomegalie. Bloedonderzoek levert het volgende op: leuko’s 32,7 × 109/l, Hb 6,6 mmol/l, MCV 97,2 fl, trombo’s 85 × 109/l; leuko-dif: segmenten 6%, lymfo’s 13, mono 1, eo1, blasten 79. CRP is 30 mg/l, creatinine 43 µmol/l, urinezuur 0,29 mmol/l (normaal, wat pleit tegen jicht als verklaring voor de gewrichtspijn); LDH 1258 U/l, dat wil zeggen fors verhoogd, bij overigens normale leverfuncties (AF 54, ASAT 36, ALAT 15, γGT 18). X-thorax is niet afwijkend. Het beenmerg bevat 85% blasten met licht wisselend aspect, passend bij lymfoblasten. Dit wordt bevestigd door niet aankleuren van de cellen met peroxidase en door de immuunfenotypering, waarin de blasten positief zijn voor CD45zw, CD34, CD19, cytCD79a, HLA-DR, TdT en ook zwak positief voor CD13 en CD33. De cellen zijn negatief voor CD10, CD20 en cytIgM. Deze enigszins ingewikkelde codering past bij onrijpe B-lymfocyten. De diagnose acute lymfatische leukemie (ALL) wordt gesteld. Er wordt ook een lumbaalpunctie verricht, maar deze laat gelukkig geen aanwijzingen zien voor disseminatie van het proces naar het centrale zenuwstelsel (CZS). Bij cytogenetisch onderzoek wordt een uitwisseling, een ‘translocatie’, van genetisch materiaal tussen chromosomen 1 en 19 gevonden, aangeduid als t(1;19). Patiënte start snel met chemotherapie. Onderdeel daarvan zijn herhaalde lumbaalpuncties voor methotrexaat-injecties als profylaxe tegen meningeale uitbreiding van de leukemie. Met de huidige therapie heeft zij een redelijke kans op genezing.

7.1 Definitie

ALL is een andere ziekte dan AML, maar veel kenmerken van acute leukemie gelden voor beide ziekten. Voor deze terugkerende eigenschappen verwijzen we naar  7 H. 6. Dit geldt vooral voor de daar besproken definitie, symptomen, etiologie en incidentie en deels ook voor de diagnose. In dit hoofdstuk wordt vooral aandacht besteed aan de factoren waarin ALL verschilt van AML. Essentieel is dat ALL is opgebouwd uit lymfoblasten, dat wil zeggen: onrijpe voorlopercellen van de lymfocyten, terwijl AML is opgebouwd uit myeloblasten, voorlopers van het myeloïde systeem, dat granulocytaire, monocytaire, erytroïde en megakaryocytaire cellen omvat. Meer nog dan de morfologische aspecten helpt immuunfenotypering om dit onderscheid te maken. Dan blijkt dat ALL in ongeveer driekwart van de gevallen bestaat uit voorlopers van Blymfocyten, dat wil zeggen (precursor) B-ALL, en in een kwart van T-lymfocyten, (precursor) T-ALL. Vóór de introductie van de immuunfenotypering was het vaak onduidelijk of blasten behoorden tot het lymfoïde of het myeloïde systeem en sprak men relatief vaak van ongedifferentieerde leukemie (AUL) (waarin U staat voor undifferentiated). Tegenwoordig weet men dat de grote meerderheid van deze zogenaamd ongedifferentieerde leukemieën zijn opgebouwd uit voorlopers van B-cellen, zoals in onze casus. AUL is erg zeldzaam geworden.

7.3 • Diagnose

93

7.2 Symptomen

Blijkens het bloedbeeld heeft de patiënte van de casus een lichte graad van anemie en trombocytopenie maar dit veroorzaakt nog geen klachten, wat wel het geval zou zijn als deze symptomen meer uitgesproken worden. Ook vertoont ze (nog) geen verhoogde infectievatbaarheid. Wel opvallend zijn gewrichtspijnen, die vooral bij jongere patiënten met acute leukemie op de voorgrond kunnen staan. Soms is er zelfs echte artritis, met kenmerken van ontsteking, onder andere door neerslagen van jichtkristallen, die ontstaan uit urinezuur dat vrijkomt uit de maligne cellen. De gewrichtszwelling is bij onze patiënte echter beperkt, er is geen roodheid en de beweeglijkheid van de gewrichten is normaal. Daarenboven is haar urinezuur niet verhoogd. Het geheel pleit tegen jichtartritis. Botpijn kan echter heel hevig zijn, soms reageert die nauwelijks op opiaten. De pijn is dan waarschijnlijk veroorzaakt door de snelle groei van de blasten, die de bloedvaatjes van het beenmerg dichtdrukken, waardoor de bloedvoorziening in het gedrang komt. Er ontstaat dus een soort ischemische pijn, vergelijkbaar met pijn door een infarct. De beste pijnbestrijding is dan starten met cytostatica. Niet heel specifiek voor ALL maar veel frequenter dan bij AML, treedt meningeale leukemie op, bij diagnose of in de loop van de ziekte. Dit uit zich in ernstige hoofdpijn, eventueel met braken, en neurologische uitvalsverschijnselen zoals dubbelzien, slikklachten, mictiestoornissen, verlammingsverschijnselen of psychische veranderingen. Voor lymfoblasten zijn de hersenvliezen (meningen) een voorkeurslokalisatie. Bij jongens kunnen de testikels aangetast raken, ook tijdens de behandeling, wat vroeger overigens vaker optrad dan tegenwoordig, mogelijk omdat de dosis van de cytostatica thans hoger is en er daardoor een betere penetratie in de weefsels plaatsvindt. In verband met meningen en testikels spreekt men wel eens van sanctuary sites omdat de daar aanwezige blasten enigszins beschermd lijken tegen de cytostatica. Bij ALL zijn ook lymfeklieren, lever en milt relatief vaak in het proces betrokken. Er is zelfs een speciale vorm van T-ALL, die niet ontstaat in het beenmerg maar in het mediastinum. Formeel is het dan geen leukemie, maar eerder een soort lymfoom (al gaat deze vorm ook niet uit van lymfeklieren, maar van de thymus), men spreekt van T-lymfoblastair lymfoom. Er treedt echter snelle uitzaaiing op naar pleura en pericard, met ophoping van vocht (pleuritis en pericarditis), naar beenmerg en hersenvliezen. Belangrijk is te herkennen dat het een speciale vorm van ALL betreft, die niet als een lymfoom behandeld moet worden. ALL wordt beschouwd als een ziekte van kinderen, maar de laatste decennia stijgt de gemiddelde leeftijd bij diagnose om onbekende redenen. Het is tegenwoordig niet meer uitzonderlijk om ALL te zien bij een 60-plusser. De leeftijdslimiet, die geldt voor kinderen, beperkt het totale aantal kinderen dat gediagnosticeerd wordt met ALL gelijk en globaal zijn de aantallen voor kinderen en volwassenen ongeveer gelijk. 7.3 Diagnose

Ook voor de diagnose ALL heeft men een combinatie van morfologie, immuunfenotypering en chromosomenonderzoek nodig, niet alleen voor de diagnose op zich maar ook voor subtypering en inzicht in de prognose. Soms zal dit verhoogde inzicht leiden tot aanpassingen in de behandeling, bijvoorbeeld bij aanwezigheid van het philadelphia-chromosoom.

7

94

Hoofdstuk 7 • Acute lymfatische leukemie

7.3.1 Morfologie

Meestal is het onderscheid tussen lymfoblasten en myeloblasten redelijk duidelijk in de normale beenmergkleuring (MGG-kleuring), maar in individuele gevallen kan een juiste benoeming toch erg moeilijk zijn, temeer daar we geen kleuring hebben die specifiek is voor lymfoblasten. Maar afwezigheid van positiviteit voor peroxidase of Sudan black betekent nog niet dat we te maken hebben met lymfoblasten: ook monoblasten en zelfs myeloblasten kunnen peroxidasenegatief zijn. Het zou zeer riskant zijn het onderscheid tussen ALL en AML alleen op de morfologie te baseren. 7.3.2 Immuunfenotypering

7

Dit onderzoek is voor ALL mogelijk nog essentiëler dan voor AML. Lymfoblasten vertonen in de overgrote meerderheid onrijpe kenmerken van ofwel B- ofwel T-lymfocyten; slechts een kleine minderheid heeft rijpere kenmerken. Op basis hiervan kan men de cellen indelen volgens hun rijpingsstadium. Naargelang de blasten een onrijper patroon of ‘fenotype’ hebben, is de prognose in het algemeen somberder. Lymfoblasten horen ook positief te zijn voor de merker TdT (terminaal nucleotidyltransferase, een enzym dat een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van antistoffen door B-cellen of T-celreceptoren door T-cellen). Bij ALL kan men een ‘afwijkende’ expressie van sommige myeloïde merkers zien. Normaliter zijn deze dan – zoals bij onze patiënte – slechts zwak aanwezig. Zo niet, dan is er mogelijk sprake van een gemengde acute leukemie, ook wel MPAL of mixed phenotype acute leukemia genoemd met zowel lymfoïde als myeloïde karakteristieken. 7.3.3 Cytogenetisch onderzoek (karyotypering)

Chromosoomafwijkingen geven belangrijke diagnostische en prognostische informatie. Heel opvallend komt bij ALL soms een afwijking voor die zeer karakteristiek is voor een andere leukemie, namelijk chronische myeloïde leukemie. Het betreft hier de translocatie t(9;22), het philadelphia-chromosoom. Als deze afwijking in de ALL-cellen aangetroffen wordt, heeft de ziekte een uiterst ongunstige prognose, net als een andere chromosoomafwijking: de t(4;11). Deze laatste komt vaak voor bij heel jonge kinderen en maakt dat deze kinderen een veel slechtere prognose hebben dan iets oudere kinderen, die tegenwoordig een heel goede overlevingskans hebben. Ook verlies van een aantal chromosomen (hypodiploïdie) en gelijktijdig multipele afwijkingen staan voor slechte prognose. Hyperdiploïdie (> 50 chromosomen) en t(12;21) daarentegen, die beide relatief vaak voorkomen bij kinderen maar zelden of nooit bij volwassenen, hebben een heel goede prognose. 7.4 Prognose

De behandelresultaten van ALL zijn de laatste decennia, vooral bij kinderen, gestaag verbeterd en kunnen beschouwd worden als een van de grote successen van de medische wetenschap. Een halve eeuw geleden was ALL onveranderlijk een dodelijke ziekte. Nu hebben kinderen kans op een langdurige overleving c.q. genezing van ongeveer 90%. Heel jonge kinderen (< 18 maanden) vormen echter een uitzondering, die vaak samenhangt met aanwezigheid van t(4;11),

95

7.6 • Behandeling

. Tabel 7.1  Indeling van acute lymfatische leukemieën, c.q. ‘precursor lymfoïde neoplasmata’ volgens de WHO en volgens de immuunfenotypering WHO-indeling – B-lymfoblastaire leukemie/lymfoom – T-lymfoblastaire leukemie/lymfoom immuunfenotypische indeling – precursor-B-cel ALL

– pro-B ALL: zeer onrijp – common ALL: iets minder onrijpe B-cellen – pre-B ALL: een later stadium in B-celontwikkeling

– precursor-T-cel ALL

– eventueel te onderscheiden tussen prothymocyt, onrijpe thymocyt en common thymocyt

wat de overlevingskansen reduceert tot 50%. Daarnaast heeft deze vooruitgang zijn prijs: veel kinderen hebben last van groeistoornissen, leerachterstand en andere late complicaties van de chemotherapie. Volwassenen met ALL hebben nog steeds minder goede vooruitzichten, maar waar de kansen vroeger voor alle volwassenen heel somber werden ingeschat, kan men thans een subgroep definiëren met betere prognose. Ongunstige kenmerken zijn stijgende leeftijd, hoog aantal circulerende blasten bij diagnose (en andere tekenen van hoge tumorload zoals forse lymfadenopathie), trage respons op de behandeling met laat bereiken van CR, en vooral chromosomale afwijkingen zoals de reeds besproken t(9;22) en t(4;11). Meningeale leukemie is ook een ongunstig kenmerk. 7.5 Indeling van acute lymfatische leukemieën

De WHO-indeling in B- en T-ALL is simpel. In .  Tabel 7.1 is een andere indeling te zien, op basis van het immuunfenotype van de blasten, met benamingen van subtypen, die nog steeds gebruikt worden. Vroeger sprak men ook van burkitt-type leukemie met rijp B-celfenotype, maar die wordt nu ingedeeld en behandeld onder de non-hodgkin-lymfomen. 7.6 Behandeling

Lymfoblasten zijn erg gevoelig voor corticosteroïden (prednison en dexamethason), die in tegenstelling tot cytostatica geen beenmergsuppressie geven maar die wel andere bijwerkingen kunnen hebben, zoals ontregeling van de bloedsuiker, botontkalking en versterkt katabolisme. In combinatie met cytostatica lukt het bij kinderen met ALL bijna altijd om een CR te bereiken en meer dan 80% (zelfs 90%) kan tegenwoordig genezen. Voor volwassenen zijn de resultaten beduidend minder gunstig: 80-90% bereikt een CR, maar wereldwijd geneest slechts ongeveer 35%. Het verschil is deels terug te voeren op biologische verschillen tussen de leukemische cellen van jongeren en ouderen. Met toenemende leeftijd ziet men een toename van prognostisch ongunstige factoren, een trend die al inzet bij het tiende levensjaar. Zo is het philadelphiachromosoom, met de bekende uiterst sombere prognose, erg zeldzaam bij kinderen maar stijgt de incidentie met toenemende leeftijd. Desalniettemin zijn ook verschillen in therapie van

7

96

7

Hoofdstuk 7 • Acute lymfatische leukemie

belang; kinderen kunnen klaarblijkelijk veel agressievere therapie verdragen. De laatste jaren is gebleken dat jongere volwassenen (tot ongeveer 40 jaar) de intensieve behandelingsschema’s, die ontwikkeld werden bij kinderen, wel degelijk ook kunnen verdragen. Toepassing bij jonge volwassenen leidt tot aanmerkelijke betere overleving dan de ‘oude’ schema’s. Jonge volwassenen worden nu veelal behandeld met therapieschema’s die bij kinderen worden gebruikt en die daar hun nut bewezen hebben. Volgens onze eigen ervaring verbeteren de resultaten ook wanneer aan de inductiekuren een behandeling met andere dan de gebruikelijke cytostatica voorafgaat. Behandeling van ALL omvat meerdere fasen. 55 Remissie-inductie is gebaseerd op combinatie van corticosteroïden, adriamycine en vincristine. Vaak wordt hier een vierde of een vijfde middel aan toegevoegd: asparaginase en/ of cyclofosfamide. In andere schema’s wordt asparaginase geïncorporeerd in de consolidatiefase. 55 Eén of meer consolidatiekuren met een hoge dosis methotrexaat (MTX) en herhaling van de intensieve inductiekuren. 55 Profylaxe c.q. behandeling van het CZS. ALL-cellen hebben een grote affiniteit voor de hersenvliezen en het merendeel van de gebruikte cytostatica dringt niet goed door in het CZS. De medicijnen dienen dus rechtstreeks in het CZS ingebracht te worden, via lumbaalpunctie of eventueel via een systeem dat toegang geeft tot de hersenventrikels, een zogenoemd ommaya-reservoir. Voor ‘intrathecaal’ gebruik komen MTX, Ara-C en prednison in aanmerking, eventueel in combinatie. 55 Onderhoudsbehandeling of maintenance-therapie. In tegenstelling tot praktisch alle andere maligniteiten wordt bij ALL meestal een onderhoudsbehandeling gegeven gedurende ongeveer twee jaar, omdat gebleken is dat dit het aantal recidieven kan verminderen (bij andere maligniteiten krijgt men alleen enig uitstel van het recidief). De behandeling bestaat meestal uit cycli van vier weken met 6-mercaptopurine (purinethol) en MTX, eventueel samen met vincristine en een korte kuur met prednison. De laatste twee modaliteiten zijn specifiek voor de behandeling van ALL. Net als bij andere intensieve cytostaticakuren moet daarbij de nodige aandacht besteed worden aan het voorkómen en behandelen van infecties en bloedingen. Heel vaak wordt de behandeling afgesloten met een allogene SCT. Ondanks de bekende risico’s op ernstige complicaties, die op zichzelf letaal kunnen zijn, biedt dit de beste kansen op lange termijn, vooral bij patiënten met minder gunstige prognose (zie  7 par. 7.4). Zeker voor patiënten met t(9;22), het philadelphia-chromosoom, blijft allogene SCT de behandeling van keuze, ondanks dat we tegenwoordig beschikken over medicijnen als imatinib of dasatinib, die specifiek actief zijn tegen het gemuteerde gen, BCR-ABL, en die voor een opmerkelijke verbetering van de uitkomst van dit type ALL gezorgd hebben. Literatuur Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, 4th ed. Lyon: IARC Press, 2008.

97

Myelodysplasie Dr. S.M.G.J. Daenen

8.1 Definitie – 98 8.2 Symptomen – 99 8.3 Incidentie – 99 8.4 Diagnose – 99 8.4.1 Morfologie – 99 8.4.2 Chromosomenonderzoek – 100

8.5 Indeling van de myelodysplasieën – 100 8.6 Behandeling – 101 Literatuur – 102

J.C. Kluin-Nelemans, E.A. Tanasale-Huisman (Red.), Hematologie, Zorg Rondom, DOI 10.1007/978-90-313-9906-2_8, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

8

98

Hoofdstuk 8 • Myelodysplasie

Casus

8

Een 74-jarige vrouw met bekende diabetes mellitus, hypercholesterolemie en hypertensie, wordt opgenomen op de afdeling cardiologie wegens moeheid, kortademigheid bij inspanning, hartkloppingen en duizeligheid. Ze gebruikt meerdere medicijnen, onder andere metformine, simvastatine, hydrochloorthiazide en perindopril. Ook heeft ze psoriasis, die behandeld wordt met lage doses methotrexaat. Bij lichamelijk onderzoek zijn een snelle, onregelmatige pols en enkeloedeem opvallend; de bloeddruk is onder controle. Het ecg toont atriumfibrilleren met snelle kamerfrequentie, maar verder cardiologisch onderzoek is niet echt afwijkend. Wel heeft de patiënte een laag Hb (5,2 mmol/l) met een verhoogd MCV (106 fl), zonder deficiëntie voor vitamine B12 (295 pmol/l), foliumzuur (14 nmol/l) en evenmin ijzergebrek, eerder het tegendeel (ferritine 489 µg/l). Overige waarden: leuko’s 4,2 × 109/l, trombo’s 162 × 109/l, reticulo’s 13‰, haptoglobine 1 g/l. In de differentiatie hebben de rode bloedcellen een afwijkend aspect, met onder meer traandruppelcellen, en ook de witte bloedcellen zijn niet normaal, met verminderde korreling van de granulocyten en kernafwijkingen, zogenoemde pseudo-pelger-huët-cellen. De klachten worden voor een groot deel toegeschreven aan de anemie. Al wordt rekening gehouden met een effect van methotrexaat op het bloedbeeld, toch is er verdenking op myelodysplasie. Er wordt een beenmergonderzoek gedaan, waarbij inderdaad afwijkende uitrijping van de cellen van de rode en witte reeks gevonden wordt. Het aantal blasten is niet toegenomen. In de ijzerkleuring is er een verhoogde hoeveelheid ijzer; de voorlopers van de rode reeks bevatten een groot aantal ijzerhoudende granula rondom de kern. Dit zijn ringsideroblasten. De diagnose myelodysplasie, subtype refractaire cytopenie met multilineage dysplasie en ringsideroblasten (RCMD-RS) wordt gesteld. De erytropoëtine (epo)-spiegel in het bloed is relatief laag (75 IU/l). Met een bloedtransfusie verdwijnen de klachten van patiënte, maar dit effect is van korte duur. Ze heeft regelmatig bloedtransfusies nodig (wat bijdraagt tot verergering van de ijzerstapeling) maar met injecties van epo treedt er geleidelijk enige verbetering op, vooral een geleidelijke afname van de transfusiebehoefte en van de anemische klachten.

8.1 Definitie

Myelodysplasie of het myelodysplastisch syndroom (MDS), voor de leek vertaald als ‘rijpingsstoornis van het beenmerg’, is voor het grote publiek veel minder bekend dan de acute leukemie, maar kan beschouwd worden als een voorloper van AML. Het is eveneens een maligne aandoening van hematopoëtische stamcellen, maar het beloop is minder acuut, eerder subacuut. Kenmerk van MDS is het voorkomen van morfologisch afwijkende beenmergcellen en een tekort aan circulerende bloedcellen (‘cytopenie’). Net als bij acute leukemie is het beenmerg meestal erg celrijk, maar er vindt nog uitrijping plaats. De gevormde bloedcellen zijn echter in kwantitatieve en kwalitatieve zin van mindere kwaliteit. MDS is, zoals gemeld, vaak een voorfase van AML; bij evolutie naar leukemie neemt het percentage blasten in het beenmerg (en bloed) geleidelijk toe. Bij de diagnose MDS zijn er echter per definitie (nog) onvoldoende blasten om van acute leukemie te kunnen spreken. Volgens de WHO-indeling moet het percentage blasten < 20% zijn; op basis van dit percentage kan men MDS onderverdelen in subtypen met, al naargelang het aantal blasten toeneemt, progressief verslechterende prognose, dat wil zeggen: grotere kans op evolutie naar AML en kortere overleving.

8.4 • Diagnose

99

8.2 Symptomen

Kenmerk van MDS is de afname van het aantal bloedcellen. Meestal is er een anemie met verhoogd MCV, zonder andere verklaring voor dit hoge MCV (geen deficiëntie van foliumzuur of vitamine B12, geen schildklierafwijking, geen alcoholmisbruik of toename van reticulocyten). Vaak is er ook een lichte tot matige leukopenie of trombocytopenie. Bij MDS is het aantal circulerende granulocyten en trombocyten minder verlaagd dan bij acute leukemie, maar doordat ze functioneel van slechte kwaliteit zijn, veroorzaken ze vergelijkbare symptomen. Ook hier zijn er vaak weinig klachten of blijven de klachten beperkt tot die van bloedarmoede. Een niet onaanzienlijk deel van MDS-patiënten overlijdt aan infectieuze complicaties, als het ware nog voordat zij bezwijken aan leukemie. In uitzonderlijke gevallen ziet men dat MDS vaker voorkomt in bepaalde families dan op basis van het toeval mogelijk is. Hier speelt dus waarschijnlijk een overerfbare component mee. Tot nu toe is het niet gelukt om op het niveau van de genen te bepalen wat deze factor is. 8.3 Incidentie

De incidentie van MDS is vergelijkbaar met die van acute leukemie, namelijk ongeveer vier per 100.000 inwoners per jaar. Het is vooral een ziekte van ouderen en ze komt iets vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. 8.4 Diagnose 8.4.1 Morfologie

MDS is bij uitstek een morfologische diagnose. Dit vereist in de eerste plaats dat men verdacht moet zijn op de mogelijkheid van MDS. Elke onverklaarde cytopenie, vooral als het meer dan één cellijn betreft, is verdacht. Vroeger ging men ervan uit dat er minstens twee cellijnen betrokken moesten zijn, maar tegenwoordig erkent men dat MDS beperkt kan zijn tot één cellijn. Anemie treedt het vaakst op, meestal met hoog MCV; leukopenie en trombocytopenie zijn in wisselende mate aanwezig. Het beenmerg is meestal celrijk (dit dus in tegenstelling tot het bloed), maar kan celarm zijn. Bij microscopisch onderzoek hebben de cellen en de celkernen een abnormaal aspect, wat vele vormen kan aannemen: te veel of te weinig kernlobben, te veel of te weinig cytoplasma-insluitsels, abnormale structuur van het chromatine. Ook kunnen ringsideroblasten aanwezig zijn. Dit zijn voorlopercellen van de rode reeks (sideroblasten) waarin stapeling van ijzer optreedt in de mitochondriën, celorganellen die instaan voor de energievoorziening van de cel en die als een ring om de kern liggen. IJzerstapeling is een uiting van gestoord metabolisme, waarbij het ijzer slecht wordt ingebouwd in de hemoglobine. Dit is zichtbaar te maken in de ijzerkleuring met Pruisisch blauw; de mitochondriën liggen dan als een ringetje rondom de celkern. Het aantal blasten moet geteld worden om het subtype van MDS te bepalen en om MDS te onderscheiden van acute (myeloïde) leukemie. Het vaststellen van morfologische afwijkingen in het beenmerg is in het algemeen niet moeilijk. Probleem kan zijn dat soortgelijke afwijkingen ook gezien kunnen worden bij andere aandoeningen. Behalve in uitgesproken gevallen kan men formeel slechts praten van MDS als allerlei andere (infectieuze of maligne) oorzaken, waaraan de morfologische afwijkingen

8

100

Hoofdstuk 8 • Myelodysplasie

. Tabel 8.1  WHO-indeling van myelodysplastische syndromen – refractaire anemie – refractaire anemie met ringsideroblasten – refractaire cytopenie met multilineage dysplasie – refractaire cytopenie met multilineage dysplasie en ringsideroblasten – refractaire anemie met exces blasten, type 1 en type 2 – MDS, geassocieerd met (geïsoleerde) 5q– – MDS, niet te classificeren

secundair kunnen zijn, zijn uitgesloten of als er bijpassende chromosomale afwijkingen gevonden worden. Cytochemische kleuringen en flowcytometrie hebben voor de diagnose MDS minder belang.

8

8.4.2 Chromosomenonderzoek

Alhoewel slechts in ongeveer 50% van de gevallen van MDS chromosoomafwijkingen gevonden worden, is chromosomenonderzoek essentieel. Als een afwijkend karyotype wordt aangetoond, is meteen ook de diagnose MDS bewezen. De afwijkingen zijn vergelijkbaar met wat bij AML gevonden kan worden maar vaak complexer, met multipele veranderingen van zowel structurele als numerieke aard. Veelvoorkomende veranderingen zijn afwijkingen in de chromosomen 5, 7 of 8, met verlies van hele of gedeeltelijke stukken van het chromosoom, of juist chromosomen te veel: –5, 5q–, –7 en +8, maar allerlei andere afwijkingen zijn ook compatibel met MDS. 8.5 Indeling van de myelodysplasieën

De indeling van MDS is gebaseerd op het percentage blasten in beenmerg en bloed (.  Tabel 8.1). Daarnaast zijn belangrijk het aantal aangetaste cellijnen en het voorkomen van ringsideroblasten. Op basis van het aantal blasten onderscheidt men de volgende subtypen: 55 refractaire anemie (RA) en refractaire anemie met ringsideroblasten (RARS): de dysplasie blijft beperkt tot de erytropoëse en het aantal blasten in het beenmerg is < 5%, in het bloed < 1%; 55 refractaire cytopenie met multilineage dysplasie (RCMD): hier zijn minstens twee cellijnen, niet noodzakelijkerwijze de rode reeks, betrokken; 55 RCMD met ringsideroblasten (RCMD-RS): ook bij RCMD kunnen ringsideroblasten voorkomen; 55 RA met exces van blasten (RAEB): met in beenmerg 5-10% (= type 1) of 10-20% blasten (= type 2); in het bloed is het aantal blasten < 5%. NB: Vroeger was er ook nog de RAEB in transformatie (RAEB-t), met 20-30% blasten in het beenmerg en 5-20% blasten in het bloed. Tegenwoordig wordt dit type tot de AML gerekend

8.6 • Behandeling

101

. Tabel 8.2  WHO-indeling van de myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten – chronische myelomonocytenleukemie – atypische chronische myeloïde leukemie – juveniele myelomonocytenleukemie – myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten, niet te classificeren

omdat er immers in het beenmerg > 20% blasten zijn en omdat deze vorm behandeld wordt als acute leukemie. Een andere apart benoemde entiteit is het 5q-syndroom, zoals de naam het uitdrukt gekenmerkt door verlies van de lange arm van het vijfde chromosoom. Deze entiteit is klinisch gekenmerkt door een ernstige anemie die niet medicamenteus te behandelen valt, vaak in combinatie met een verhoogd aantal trombocyten. Morfologisch zijn er karakteristiek afwijkende megakaryocyten met slechts een of twee kernlobben. Voor die gevallen waar het beeld niet duidelijk onder te brengen is onder één van de genoemde subgroepen, is gemakshalve de categorie van niet-classificeerbare MDS gecreëerd. In oude indelingen was er nog een bijkomende entiteit, enigszins als vreemde eend in de bijt, want opgebouwd uit een ander celtype en gekenmerkt door een ander gedrag, minder gerelateerd aan het aantal blasten. Deze vorm, chronische myelomonocytenleukemie (CMML), met een sterke toename van monocyten in bloed en beenmerg wordt thans gerekend tot de ‘chronische myeloproliferatieve en myelodysplastische neoplasmata’. Meestal heeft CMML een slechte prognose, met als uitzondering sommige patiënten die een laag aantal circulerende monocyten hebben. In . Tabel 8.2 zijn ook nog de andere beelden benoemd die tot deze ‘nieuwe’ ziekte behoren. Die kan beschouwd worden als een mengvorm tussen dysplasie en actief prolifererende maligniteit. 8.6 Behandeling

Er is geen goede behandeling voor MDS; de enige curatieve mogelijkheid is een allogene stamceltransplantatie (allo-SCT), maar de meeste patiënten zijn te oud of hebben geen geschikte donor. Voor patiënten met een laag aantal blasten, stel < 10%, en daarmee samenhangend een gering risico op progressie naar AML, is een expectatief beleid te verkiezen. Hierbij doet men voornamelijk aan symptoombestrijding, in de hoop dat de ziekte langdurig stabiel blijft. Concreet betekent dit een bloedtransfusie op indicatie en goede bestrijding van eventuele infecties. Bij transfusiebehoefte kan erytropoëtine (epo) worden overwogen, eventueel in combinatie met de hematopoëtische groeifactor G-CSF. Dit kan leiden tot verminderde transfusiebehoefte, vooral als de epo-spiegel in het bloed relatief laag is (zoals in onze casus). Als het beenmerg eerder celarm is, kan het in een aantal gevallen zinvol zijn om ATG (antithymoglobuline) of ciclosporine te geven, naar analogie met aplastische anemie. Hierbij mikt men op het herstel van de bloedaanmaak door onderdrukking van T-cellen die een inhiberend effect hebben op de bloedaanmaak. Een behandeling met ATG houdt ook een aantal gevaren in: in de initiële fase worden de trombocyten weggevangen en moeten frequente trombocytentransfusies worden gegeven. Later ontstaat er een verhoogd risico op infectie, omdat niet alleen

8

102

8

Hoofdstuk 8 • Myelodysplasie

de granulocyten bij MDS slecht functioneren, maar omdat door de ATG ook de lymfocyten worden afgebroken. In een iets latere fase is er een kans op serumziekte. Voor MDS met een hoger aantal blasten wacht men meestal niet tot het beeld overgaat in AML, maar zal men snel een type behandeling als voor AML instellen. De uitkomst hiervan is echter minder goed dan bij ‘echte’ AML: de aplasie duurt vaak langer, de kans op een complete remissie is lager en ook de duur van de remissie is korter. Indien mogelijk zal men dus aansluitend een allo-SCT uitvoeren. Vooral bij oudere patiënten worden de risico’s van deze op leukemie gebaseerde behandeling vaak te groot geacht. Dan kan een behandeling met minder intensieve kuren 5-azacitidine (Vidaza®) uitkomst bieden. De beste resultaten worden waargenomen bij een percentage van blasten in het beenmerg tussen 10 en 30%. Azacitidine wordt maandelijks gedurende zeven opeenvolgende dagen subcutaan toegediend. Er zijn meerdere kuren nodig voordat men het effect kan evalueren, en bij goede respons moet men de behandeling langdurig voortzetten. Het 5q-syndroom blijkt goed te reageren op lenalidomide, maar deze behandeling is nog niet geregistreerd. De producent (Celgene) is echter vaak bereid het middel voor deze patiënten ter beschikking te stellen. Aanvullende informatie en details van chemotherapieschema’s zijn te vinden op websites van diverse ziekenhuizen, bijvoorbeeld 7 www.hematologiegroningen.nl. Literatuur Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues, 4th ed. Lyon: IARC Press, 2008.

103

Chronische myeloproliferatieve neoplasma’s Prof. dr. G.J. Ossenkoppele

9.1 Inleiding – 104 9.2 Chronische myeloïde leukemie (CML) – 104 9.2.1 Moleculaire biologie – 104 9.2.2 Klinisch beeld – 106 9.2.3 Therapie – 107 9.2.4 Resistentie tegen imatinib – 109 9.2.5 Tyrosinekinaseremmers van de tweede generatie in chronische fase CML – 109 9.2.6 Een keuze tussen de therapeutische opties; een dilemma – 109 9.2.7 Kan er gestopt worden met een tyrosinekinaseremmer? – 110

9.3 Polycythaemia vera (PV) – 110 9.4 Essentiële trombocytose (ET) – 111 9.5 Myelofibrose – 111 9.6 Remming van JAK2 – 112 Literatuur – 112

J.C. Kluin-Nelemans, E.A. Tanasale-Huisman (Red.), Hematologie, Zorg Rondom, DOI 10.1007/978-90-313-9906-2_9, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

9

104

Hoofdstuk 9 • Chronische myeloproliferatieve neoplasma’s

Casus Marleen is 36 jaar en getrouwd. Samen met haar man heeft zij een dochter van negen en een zoontje van vier jaar oud. Ze werkt parttime als administratief medewerkster bij een garage. Het is een drukke baan. Sinds enkele weken is Marleen snel vermoeid. Zij wijt dit aan de dagelijkse drukte op het werk en in haar gezin. Pas als zij een toenemende pijn in de bovenbuik voelt, gaat ze naar de huisarts. Deze constateert een sterk vergrote milt en laat haar bloed onderzoeken. De uitslagen zijn: leukocyten 105 × 109/l; trombocyten 830 × 109/l; hemoglobinegehalte 6,3 mmol/l. Onder verdenking van een leukemie stuurt de huisarts Marleen door naar het ziekenhuis. Daar wordt de diagnose chronische myeloïde leukemie (CML) gesteld.

9.1 Inleiding

9

De chronische myeloproliferatieve neoplasma’s (MPN) kunnen worden onderverdeeld in chronische myeloïde leukemie (CML), polycythaemia vera (PV), essentiële trombocytose (ET) en myelofibrose. Ze worden gekenmerkt door klonale proliferatie van één of meer myeloïde voorlopercellen (granulocytair, erytrocytair of megakaryocytair) in het beenmerg. Deze proliferatie is geassocieerd met een relatief normale uitrijping die leidt tot een toename van granulocyten, erytrocyten en/of trombocyten, in tegenstelling tot bijvoorbeeld de acute leukemie waarbij er juist een differentiatiestoornis is die aanleiding geeft tot ophoping van voornamelijk nietuitgerijpte myeloïde voorlopercellen. De ziektebeelden binnen de MPN zijn nauw verbonden, er is vaak overlap van klinische, laboratorium- en morfologische bevindingen en in het beloop van de ziekte treedt vaak evolutie op van de ene ziekte-entiteit naar de andere. Soms is deze overlap zo groot dat rubricering niet goed mogelijk is; het WHO-classificatiesysteem spreekt dan van ‘MPN unclassifiable’. 9.2 Chronische myeloïde leukemie (CML) 9.2.1 Moleculaire biologie

Het kenmerk dat nagenoeg alle patiënten met CML gemeen hebben, is de aanwezigheid van het philadelphia-chromosoom, een verkort chromosoom 22. Het is een gevolg van een uitwisseling van chromosomaal materiaal tussen de lange arm van chromosoom 9 en chromosoom 22 (t(9;22); .  Figuur 9.1). Deze t(9;22), ook wel philadelphia-chromosoom (Ph-chromosoom) genoemd, leidt tot de vorming van een nieuw BCR-ABL-gen dat codeert voor een BCR-ABLeiwit met een enzymactiviteit die voortdurend actief is (voortdurend ‘aanstaat’). Het gaat hierbij om een enzym binnen de groep tyrosinekinase-enzymen die een rol spelen in het doorgeven van signalen van buiten naar binnen in de cel (signaaltransductieroutes). Het BCR-ABL-eiwit activeert op deze wijze signaaltransductieroutes in de cel, waardoor het ziektebeeld CML ontstaat. De ontregeling leidt namelijk tot een toename van celdeling, verminderde apoptose (geprogrammeerde celdood) en abnormale adhesie en daardoor onttrekking aan de regulatie tussen het micromilieu van het beenmerg en de voorlopercel. Daarnaast bewerkstelligt BCR-ABL instabiliteit van het DNA, wat leidt tot secundaire mutaties, die uiteindelijk aanleiding geven tot het ontstaan van een blastencrisis (. Figuur 9.2). Het Ph-chromosoom kan door middel van een karyotypering (cytogenetisch onderzoek) zichtbaar worden gemaakt. Dit is een techniek

105

9.2 • Chronische myeloïde leukemie (CML)

p

p

q

q

9

p

PH1

q 22 normal

CML t(9;22)

. Figuur 9.1  Het ontstaan van het philadelphia-chromosoom met t(9;22) in CML.

genetische instabiliteit

BCR-ABL

apoptose

proliferatie

celadhesie

. Figuur 9.2  Invloed van BCR-ABL op de groei (proliferatie), celdood (apoptose) en binding aan het beenmerg (celadhesie) van de CML-cellen, met als gevolg het ontstaan van nieuwe afwijkingen (genetische instabiliteit) en blastencrisis.

9

106

Hoofdstuk 9 • Chronische myeloproliferatieve neoplasma’s

. Figuur 9.3  Chronische lymfatische leukemie (bloed); de ster staat bij een Gumprechtse schol (kapot gestreken) CLL-cel, ook wel smudge cell genoemd). Goed is te zien hoe klein de lymfocyten zijn bij een CLL.

waarbij de afzonderlijke chromosomen uit de cellen bestudeerd worden en afwijkingen zoals te veel chromosomen en translocaties opgespoord kunnen worden (zie 7 par. 17.1.5 voor uitleg). Veel gevoeliger is de polymerasekettingreactie (PCR), een moleculair-biologische techniek waardoor het BCR-ABL-product kan worden aangetoond en ook gekwantificeerd.

9

9.2.2 Klinisch beeld

De ziekte komt iets vaker bij mannen dan bij vrouwen voor (man-vrouwratio 1,4:1), met een incidentie van circa 1,5 op 100.000 mensen, en is niet erfelijk. De ontstaansoorzaak is onbekend, hoewel de incidentie sterk is toegenomen onder de overlevenden van de atoombom op Hiroshima en Nagasaki in Japan in de Tweede Wereldoorlog. De ziekte wordt in ongeveer 50% van de gevallen bij toeval ontdekt door het toenemend verrichten van routine-laboratoriumonderzoek in het kader van evaluatie van bijvoorbeeld vage klachten en/of (bedrijfs) keuringen. De klachten van CML, die meestal niet-specifiek zijn, kunnen bestaan uit moeheid, anorexia, gewichtsverlies en een vol gevoel in de bovenbuik ten gevolge van de vaak aanwezige splenomegalie. Zeer zelden is er sprake van bloedingen als gevolg van trombocytopenie of trombocytopathie, trombose ten gevolge van trombocytose, jicht door een verhoogd urinezuur en priapisme (persisterende pijnlijke erectie). Symptomen door leukostase (dyspneu, visusstoornissen, coördinatiestoornissen en verwardheid) komen zeer zelden voor in de chronische fase van de ziekte, ondanks het feit dat het leukocytengetal soms > 400 × 109/l is. In het laboratoriumonderzoek is er een uitgesproken leukocytose, met een naar onrijp verschoven myeloïde reeks met veel jonge vormen, vaak eosinofilie en basofilie, anemie en soms een trombocytose (.  Figuur 9.3 en in kleur figuur 4b achter in dit boek). Bij onderzoek is er in 60% van de gevallen een splenomegalie, die soms zeer uitgesproken kan zijn en dan aanleiding kan geven tot miltinfarcten, hetgeen gepaard gaat met heftige pijn. Het ziektebeloop wordt gekenmerkt door een chronische fase van gemiddeld drie tot vier jaar, die uiteindelijk altijd overgaat in een blastencrisis van myeloïde dan wel lymfoïde origine. Het klinische beeld van de blastencrisis lijkt zeer sterk op een acute leukemie. In deze fase worden vaak additionele chromosomale afwijkingen gezien naast het Ph-chromosoom als teken van toegenomen genetische instabiliteit door het BCR-ABL-genproduct. Deze blastencrisis, die vaak aangekondigd wordt door een voorafgaande acceleratiefase van enkele maanden, is zeer resistent voor behandeling. Patiënten overlijden dan ook meestal binnen een halfjaar.

9.2 • Chronische myeloïde leukemie (CML)

107

Op basis van leeftijd, miltgrootte, het percentage blasten, eosinofiele en basofiele granulocyten en het trombocytengetal is een prognostische score (Sokal-score en Euro-score) te berekenen, waardoor patiënten in drie risicocategorieën kunnen worden ingedeeld (laag, intermediair en hoog risico). Deze scores zijn op verschillende websites terug te vinden en kunnen dan interactief ingevuld worden. Dit geeft een goede voorspelling voor de kans op het bereiken van complete cytogenetische remissies met imatinib (Glivec®). 9.2.3 Therapie

Tijdens de chronische fase overlijden er nauwelijks mensen aan de ziekte, in tegenstelling tot de blastencrisis. Naast het proberen te genezen van CML door middel van allogene stamceltransplantatie, is het uitstellen van de blastencrisis, indien geen curatie kan worden bewerkstelligd, een belangrijk doel van de behandeling. De resultaten van de behandeling in de chronische fase kunnen de volgende zijn. 55 Hematologische remissie: het volledig normaliseren van het bloedbeeld en de leukocytendifferentiatie met verdwijnen van de splenomegalie. 55 Cytogenetische remissie: het verminderen van de aanwezigheid van het Ph-chromosoom (compleet (CCR): 0% Ph-chromosoom, major (MCR): < 35%, minor > 35 en < 65%). 55 Moleculaire respons: door middel van een kwantitatieve PCR kan de reductie van het BCR-ABL worden vastgesteld, waarbij er bij afwezigheid van het BCR-ABL in de PCR sprake is van een complete moleculaire respons.

Stamceltransplantatie

Bij patiënten met een HLA-identieke donor is een allogene stamceltransplantatie eigenlijk de enige manier om de ziekte te genezen. Helaas is maar voor een relatief klein deel van de patiënten een allogene stamceltransplantatie een optie. De ziektevrije overleving na transplantatie varieert in verschillende onderzoeken van 50 tot 80%, afhankelijk van een aantal factoren, zoals onder andere leeftijd, fase van de ziekte waarin de transplantatie wordt uitgevoerd en de aan- of afwezigheid van CMV-antistoffen. De beste resultaten worden bereikt bij jonge patiënten die vroeg in de chronische fase worden behandeld. In de acceleratiefase en tijdens de blastencrisis zijn de resultaten vele malen slechter. De aan transplantatie gerelateerde morbiditeit en mortaliteit nemen duidelijk af bij transplantaties waarbij wordt gebruikgemaakt van T-celdepletie. De keerzijde van de medaille is dat hierdoor het recidiefpercentage hoger wordt. Veel van deze recidieven kunnen echter uiteindelijk alsnog genezen worden met donorlymfocyteninfusies (DLI).

Chemotherapie

De cytotoxische behandeling met het oraal toe te dienen busulfan en hydroxyureum was jarenlang de standaardtherapie voor CML in de chronische fase. In een gerandomiseerde studie is de superioriteit van hydroxyureum in vergelijking met busulfan aangetoond. Busulfan heeft bovendien op lange termijn vervelende bijwerkingen, waardoor dit middel alleen nog wordt gebruikt wanneer hydroxyureum niet wordt verdragen. Hoewel hydroxyureum hematologische remissies bewerkstelligt, worden nauwelijks cytogenetische remissies bereikt en wordt ook het natuurlijke beloop van de ziekte niet beïnvloed.

9

108

Hoofdstuk 9 • Chronische myeloproliferatieve neoplasma’s

Interferon-alfa

In tegenstelling tot de hierboven genoemde chemotherapie bewerkstelligt interferon-alfa (IFN-α), naast hematologische remissies, bij een deel van de patiënten ook cytogenetische responsen. Het complete cytogenetische responspercentage (CCR-percentage) in een analyse van veertien studies bedraagt 13. In een aantal grote gerandomiseerde studies alsook in een metaanalyse werd een overlevingsvoordeel van IFN-α ten opzichte van hydroxyureum of busulfan gevonden. Een groot aantal patiënten (rond 25%) stopt echter met de behandeling met IFN vanwege de ernstige bijwerkingen, bestaande uit moeheid, spier- en gewrichtspijnen, gastrointestinale klachten, neurologische stoornissen, auto-immuunfenomenen en psychiatrische stoornissen. Op basis van de Sokal- of de Euro-score is de respons op IFN goed te voorspellen: laagrisicopatiënten hebben ongeveer 50% kans op een major cytogenetische respons (MCR), terwijl hoogrisicopatiënten in maar 15% een MCR bereiken. Door toevoeging van low doseARA-C aan IFN wordt een hoger responspercentage en een betere overleving bereikt, echter ten koste van meer toxiciteit. Net als voor een allogene stamceltransplantatie geldt voor IFNbehandeling dat de resultaten het beste zijn wanneer zo vroeg mogelijk in de chronische fase gestart wordt.

Imatinib

9

Het BCR-ABL-eiwit is een ideaal doelwit voor therapie; het is immers verantwoordelijk voor de activatie van verschillende signaaltransductieroutes, waardoor het klinisch beeld van CML ontstaat. Imatinib is een tyrosinekinaseremmer die precies past op een specifieke plek in het BCR-ABL-eiwit, waardoor het eiwit geïnactiveerd wordt en dus de verschillende signaaltransductieroutes blokkeert, waardoor het klinische beeld van de CML verdwijnt. Imatinib (Glivec®) kan oraal worden toegediend en wordt over het algemeen veel beter verdragen dan IFN. In fase I- en fase II-studies zijn inmiddels de veiligheid en effectiviteit van het eenmaal daags oraal te doseren imatinib bij IFN-resistentie dan wel IFN-intolerantie aangetoond. In een groot internationaal gerandomiseerd onderzoek (de IRIS-studie) werd de effectiviteit van imatinib (400 mg per dag oraal) vergeleken met IFN (5 × 106/m2 s.c. dagelijks) + een lage dosis cytarabine (20 mg/m2 gedurende 10 dagen per maand s.c.). Bij een follow-up op lange termijn van zes jaar bedroeg het MCR-percentage 91 in de imatinibgroep terwijl het complete cytogenetische responspercentage maar liefst 82 was. Ook hier doen patiënten met een laag risicoprofiel het beter dan die met een hoog risico. Progressie naar de acceleratiefase of een blastencrisis was in de imatinibgroep veel lager dan bij de met IFN behandelde patiënten (3,3% versus 8,5%). De overleving bedroeg 88% en zelfs 95% wanneer alleen CML-gerelateerd overlijden wordt geteld. Imatinib wordt ook veel beter verdragen dan IFN: niet-hematologische toxiciteit graad 3 of 4 is erg ongebruikelijk. De bijwerkingen van imatinib zijn mild; slechts 1% van de patiënten stopt de medicatie wegens bijwerkingen. Het meest voorkomend is vochtretentie met heel opvallend vaak periorbitaal oedeem. Patiënten kunnen moe zijn, maag-darmklachten hebben en spierpijn ervaren. Tot slot kan imatinib ook anemie, trombopenie en leukopenie induceren, maar ook dit is slechts bij een minderheid van de patiënten het geval. Een aan dit onderzoek gekoppelde studie naar de kwaliteit van leven liet een duidelijke kwaliteitsverbetering zien bij patiënten die met imatinib waren behandeld. De uitstekende resultaten van behandeling van patiënten met CML met tyrosinekinaseremmers (TKI’s) hebben ertoe geleid dat het aantal patiënten dat primair alsook in totaliteit allogeen getransplanteerd wordt aanzienlijk is gedaald. Van belang is dat, ondanks een cytogenetisch complete respons, met behulp van PCR meestal nog BCR-ABL kan worden aangetoond. Het BCR-ABL-niveau kan gekwantificeerd worden en is van belang voor de prognose, waarbij inmiddels duidelijk is dat als er een dui-

9.2 • Chronische myeloïde leukemie (CML)

109

zendvoudige vermindering van het BCR-ABL is, er nauwelijks nog progressie van de CML te verwachten is. 9.2.4 Resistentie tegen imatinib

Ondanks de zeer hoge hematologische en cytogenetische responspercentages van imatinib komen primair refractaire ziekte en secundaire resistentie voor. Het hoogste resistentiepercentage ziet men bij de behandeling van patiënten in een verder gevorderd stadium van de ziekte. Zo worden in de blastencrisis van CML cytogenetische responsen bereikt – weliswaar veel lager dan in de chronische fase – maar meestal treedt snel een recidief op, ondanks continue therapie met imatinib. Veruit de meest voorkomende vorm van resistentie is het optreden van mutaties in het BCR-ABL-gen die leiden tot vormveranderingen van het BCR-ABL-eiwit, waardoor imatinib niet meer goed op de bindingsplaats past. Het huidige onderzoek is erop gericht om primaire dan wel verworven resistentie te voorkómen. Combinaties van imatinib met conventionele cytostatica, zoals lage doseringen ARA-C of andere middelen waarvan in vitro een additief of synergistisch effect is aangetoond zoals homoharringtonine, IFN en arseentrioxide, worden momenteel in klinische studies uitgetest. Daarnaast is er een groot arsenaal aan andere middelen die stroomafwaarts in de signaaltransductieroute van BCR-ABL aangrijpen en in combinatie met imatinib de effectiviteit zouden kunnen verhogen. Veel van deze middelen zijn momenteel in onderzoek om de effectiviteit te verbeteren en daarbij het risico op resistentieontwikkeling te verkleinen. De komende jaren zal moeten blijken of CML misschien met deze combinaties van middelen net als door een allogene stamceltransplantatie genezen kan worden. 9.2.5 Tyrosinekinaseremmers van de tweede generatie

in chronische fase CML

Hoewel er tussen de ontdekking van het philadelphia-chromosoom en de introductie van imatinib ongeveer veertig jaar zat, is de introductie van de tyrosinekinaseremmers van de tweede generatie opmerkelijk snel gevolgd op die van imatinib. Deze middelen zijn zeer krachtig en kunnen remissies geven in die situaties waarin resistentie voor imatinib optreedt. Momenteel zijn twee van deze middelen, namelijk dasatinib en nilotinib, in Nederland geregistreerd en zal een derde, bosutinib, eveneens geregistreerd worden. Alle drie de middelen kunnen ingezet worden in de tweede lijn, bij resistentie of intolerantie voor imatinib, maar inmiddels is duidelijk geworden dat deze TKI’s ook in de primaire behandeling van CML betere resultaten geven dan imatinib, afgemeten aan de snelheid van het bereiken van responsen bijvoorbeeld. In ontwikkeling zijn TKI’s van de derde generatie die in geval van resistentie tegen een van de TKI’s van de tweede generatie alsnog een goede respons kunnen geven. Ponatinib is zo’n middel dat ook ingezet kan worden voor de behandeling van CML. 9.2.6 Een keuze tussen de therapeutische opties; een dilemma

De diagnose CML is bij de patiënte uit de casus gesteld op grond van het klinisch beeld en is bevestigd met cytogenetisch en moleculair-biologisch onderzoek. Patiënte heeft drie broers en één zus, van wie er twee HLA-identiek zijn. Patiënte komt dus in principe in aanmerking

9

110

Hoofdstuk 9 • Chronische myeloproliferatieve neoplasma’s

voor een allogene stamceltransplantatie, waardoor zij een kans op genezing heeft. Aan de andere kant is er een risico van 20-30% dat zij ten gevolge van de transplantatie op korte termijn komt te overlijden. Daarnaast is er risico op aanzienlijke morbiditeit waaronder ook infertiliteit, terwijl er nog een duidelijke kinderwens is. De kans dat zij op imatinib in een complete en lang aanhoudende cytogenetische remissie komt is ongeveer 80%. Tegenwoordig wordt meestal toch met een TKI gestart en als er binnen één jaar een CCR is, wordt deze behandeling gecontinueerd. Indien binnen een jaar geen cytogenetische respons bereikt wordt, dan valt te overwegen alsnog een allogene transplantatie te verrichten. Het dilemma is dus kiezen tussen aan de ene kant een in principe curatieve therapie (allogene transplantatie) met kans op overlijden ten gevolge van de therapie en vaak langetermijncomplicaties ten gevolge van graft-versus-hostziekte en infertiliteit en aan de andere kant een behandeling met een TKI die relatief weinig bijwerkingen heeft en op korte termijn meestal succesvol is maar waarschijnlijk niet tot genezing leidt en waarvan de langetermijnresultaten nog moeten worden afgewacht. 9.2.7 Kan er gestopt worden met een tyrosinekinaseremmer?

9

In  7 par. 9.2.6 werd vermeld dat TKI-behandeling waarschijnlijk niet tot genezing leidt. Inmiddels is duidelijk geworden dat bij een deel van de patiënten die zeer goed op de behandeling met een TKI hebben gereageerd en een aantal jaren een complete moleculaire respons hebben, succesvol gestopt kan worden. Door de nog korte follow-upduur valt nog niet te zeggen of deze patiënten ook daadwerkelijk genezen zijn. Het stoppen van TKI’s wordt vooralsnog alleen in studieverband geadviseerd. 9.3 Polycythaemia vera (PV)

Polycytemie betekent letterlijk te veel rode bloedcellen. Polycythaemia vera is een klonale myeloproliferatieve aandoening die onderscheiden moet worden van secundaire polycytemie, die meestal een gevolg is van overproductie van erytropoëtine (epo) bij hypoxie (bijv. bij ernstig longemfyseem of ernstige hart- en vaatziekten). Door de epo-overproductie wordt in het beenmerg de erytropoëse gestimuleerd, met als gevolg een teveel aan erytrocyten. Bij polycythaemia vera is er een groeifactoronafhankelijke overproductie van erytrocyten. Sinds kort is net als bij CML een moleculaire afwijking geïdentificeerd die een belangrijke rol speelt in de pathogenese van PV. Het betreft een mutatie in een signaaltransductie route, de zogenoemde JAK2-mutatie. JAK2 is betrokken bij vele fysiologische en pathologische processen, waarvan de meeste nog lang niet volledig zijn opgehelderd. Door de mutatie is er sprake van een toename van de hematopoëse, hetgeen zeker een rol speelt bij de myeloproliferatie die kenmerkend is voor deze groep van aandoeningen. De JAK2-mutatie wordt in bijna alle gevallen van PV aangetroffen, maar merkwaardigerwijs ook bij ongeveer de helft van de patiënten met myelofibrose en essentiële trombocytose. Het is nog onduidelijk hoe deze mutatie een rol speelt in de pathogenese van deze drie verschillende ziektebeelden. Het aantonen van de mutatie is een belangrijke steun bij het stellen van de diagnose MPN. De prevalentie van PV is 2,3 per 100.000 inwoners, de mediane leeftijd bij diagnose is 60 jaar. Net als bij CML wordt deze aandoening steeds vaker vastgesteld bij routinebloedonderzoek zonder dat er specifieke klachten zijn. Klachten die kunnen optreden zijn hoofdpijn, duizeligheid, oorsuizen, voorbijgaande neurologische klachten, paresthesieën en visusstoornissen. Erytromelalgie, een pijnlijke rode verkleuring van vingers of tenen, treedt in ongeveer 5% van

9.5 • Myelofibrose

111

de patiënten op en ook jicht komt voor. Trombose komt frequent voor: 20% van de PV-patiënten presenteert zich ermee, terwijl 30% gedurende het ziektebeloop trombotische verschijnselen krijgt. Het betreft meestal arteriële trombose in de vorm van TIA’s, myocardinfarcten of andere arteriële afsluitingen. Veneuze trombose komt minder voor, maar longembolieën en vena-porta-trombose worden wel gezien. Symptomen van hyperkatabolisme in de vorm van gewichtsverlies, moeheid en nachtzweten zijn vaak aanwezig. Karakteristiek is de jeuk die optreedt bij 50% van de patiënten na contact met water en die zo ernstig kan zijn dat patiënten niet meer douchen. Onbehandelde patiënten hebben vaak een congestief gelaat en erytheem van de handen; de milt is vaak palpabel. In het laboratorium worden leukocytose en trombocytose gevonden, terwijl ook het LDH verhoogd is als indicator voor verhoogde celturnover. De levensverwachting is goed, gewoonlijk langer dan tien jaar, maar wel slechter dan een qua leeftijd en geslacht gematchte populatie. Dit komt door een verhoogd risico op dodelijke trombo-embolische complicaties en de transformatie van PV naar myelofibrose (ca. 10%) en acute leukemie (< 5%). De behandeling van PV is erop gericht trombo-embolische complicaties te voorkomen. Dit gebeurt door middel van aderlatingen, waarbij naar een hematocriet wordt gestreefd onder de 45% voor mannen en onder de 42% voor vrouwen. Bij hoogrisicopatiënten (leeftijd > 60 jaar of een eerder doorgemaakte trombose) wordt cytoreductieve behandeling toegevoegd in de vorm van hydroxyureum of interferon-alfa. Ook toevoeging van acetylsalicylzuur ter preventie van cardiovasculaire complicaties is een belangrijke component in de behandeling. 9.4 Essentiële trombocytose (ET)

Een trombocytose wordt in meer dan 80% van de gevallen veroorzaakt door een niet-hematologische aandoening en wordt dan als reactief beschouwd. Essentiële trombocytose vertoont veel overlap met PV en myelofibrose en wordt gekenmerkt door een sterk verhoogd trombocytengetal waarbij in het beenmerg een toename van het aantal megakaryocyten optreedt, die vaak geclusterd liggen. Het philadelphia-chromosoom mag niet aanwezig zijn. Anders is er sprake van CML die zich een enkele keer presenteert als ET. De symptomatologie is nagenoeg identiek aan die zoals beschreven bij PV: zowel trombose als bloedingen ten gevolge van een vaak aanwezig trombocytopathie komen voor. De therapie is erop gericht om trombotische complicaties te voorkómen. Dit wordt bewerkstelligd door hoogrisicopatiënten (leeftijd > 60 jaar of een eerder doorgemaakte trombose) met cytoreductieve therapie te behandelen (hydroxyureum of IFN) en met acetylsalicylzuur als er geen contra-indicatie in de vorm van een verhoogd risico voor bloedingen bestaat. Ook ET kan net als PV transformeren naar myelofibrose en AML. 9.5 Myelofibrose

Extramedullaire hematopoëse (dat wil zeggen bloedcelaanmaak buiten het beenmerg) in lever en milt die leidt tot hepatosplenomegalie, in combinatie met fibrose in het beenmerg, zijn kenmerkend voor myelofibrose. De fibrose is een gevolg van toename van megakaryocyten in het beenmerg die door eiwitproductie fibroblasten stimuleren. Veel patiënten hebben een voorgeschiedenis van een andere myeloproliferatieve aandoening. Er bestaat vaak anemie met een progressieve massale splenomegalie met mechanische bezwaren. In de bloeduitstrijk is er

9

112

Hoofdstuk 9 • Chronische myeloproliferatieve neoplasma’s

sprake van een leuko-erytroblastair bloedbeeld met jonge rode en witte bloedcellen en karakteristieke vormafwijkingen van de erytrocyten (traandruppelcellen). Het beenmerg is meestal niet aspireerbaar (dry tap) als gevolg van de fibrose die in het botbiopt zichtbaar is, naast veel megakaryocyten en hypercellulariteit. De prognose is slecht: de mediane overlevingsduur na het stellen van de diagnose is 3,5 jaar. De behandeling is palliatief en is erop gericht de symptomen van anemie en splenomegalie te verminderen door respectievelijk bloedtransfusies en cytoreductieve therapie (hydroxyureum/busulfan of melfalan). Bij massale splenomegalie en frequente transfusiebehoefte kan een splenectomie worden overwogen. JAK2-remming behoort nu ook tot het therapeutisch arsenaal (7  par.  9.6). Heel vaak wordt daarna dan een progressieve hepatomegalie gezien. Bij geselecteerde jonge patiënten kan een allogene HLAidentieke stamceltransplantatie een curatieve optie zijn. 9.6 Remming van JAK2

9

Naast haar rol bij de diagnostiek leek de JAK2-mutatie ook een veelbelovend doel voor nieuwe therapieën. Men hoopte, in navolging van imatinib bij CML, een medicament te kunnen ontwikkelen dat genezing zou bieden bij MPN. Inmiddels worden meerdere JAK2-remmers getest in klinische trials. Bij MPN is momenteel de meeste ervaring opgedaan met ruxolitinib. Dit is een remmer van het JAK2-eiwit, en vooral onderzocht bij myelofibrosepatiënten, waarvoor het inmiddels ook geregistreerd is. Daarbij is gebleken dat met name de miltgrootte enorm kan afnemen na behandeling en ook de B-symptomen, waar deze patiënten vaak veel last van hebben, aanzienlijk kan doen verminderen. Vooralsnog lijkt het middel geen overlevingsvoordeel te bieden maar verbetert het soms wel enorm de kwaliteit van leven. Vele soorten JAK2-remmers worden momenteel in klinische studie uitgetest, de resultaten worden met spanning afgewacht. Literatuur Barrett J. Allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia. Semin Hematol 2003;40:59-71. Druker BJ, Guilhot F, O’Brien SG, et al.; IRIS Investigators. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2006;355:2408-17. Santos FP, Verstovsek S. Therapy with JAK2 Inhibitors for myeloproliferative neoplasms. Hematol Oncol Clin North Am. 2012;26:1083-99. Wadleigh M, Tefferi A. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms according to the 2008 World Health Organization criteria. Int J Hematol. 2010;91:174-9.

113

Maligne lymfomen Dr. G.W. van Imhoff, prof. dr. J.C. Kluin-Nelemans en dr. J.M.M. Raemaekers

10.1 Epidemiologie – 114 10.2 Kliniek, histologie en stadiëringsonderzoek – 116 10.3 Therapie maligne lymfomen: zo veel mogelijk in studieverband – 117 10.4 Hodgkin-lymfoom (ziekte van Hodgkin) – 118 10.4.1 Chemotherapie bij het hodgkin-lymfoom – 118 10.4.2 Recidief bij het hodgkin-lymfoom – 119 10.4.3 Nodulair lymfocytenrijk hodgkin-lymfoom – 120

10.5 Subtypen en therapie van het non-hodgkin-lymfoom – 120 10.5.1 Folliculair lymfoom – 120 10.5.2 Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) – 121 10.5.3 Speciale subgroepen DLBCL – 122 10.5.4 Mantelcellymfoom – 122 10.5.5 Helicobacter-geassocieerd lymfoom van de maag (MALT-lymfoom) – 122 10.5.6 Lymfoplasmacytair lymfoom/ziekte van Waldenström – 123 10.5.7 Burkitt-lymfoom – 123 10.5.8 Lymfoblastaire lymfomen – 124 10.5.9 Maligne lymfomen bij patiënten met afweerstoornissen – 124 10.5.10 T-celtype maligne lymfoom – 124 10.5.11 Primaire lymfomen van de huid – 125

10.6 Late gevolgen van therapie – 125 Literatuur – 126

J.C. Kluin-Nelemans, E.A. Tanasale-Huisman (Red.), Hematologie, Zorg Rondom, DOI 10.1007/978-90-313-9906-2_10, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

10

114

Hoofdstuk 10 • Maligne lymfomen

Casus Een 21-jarige jongeman wordt verwezen wegens een recent vastgesteld klassiek hodgkinlymfoom. Hij is de laatste drie maanden 8 kg vermagerd (van 74 naar 66 kg) en transpireert zeer veel. Hij is bleek, heeft grote, palpabele lymfeklieren in de hals en een temperatuur die varieert van 36 tot 38,5°C. Bij stadiëringsonderzoek zijn er ook vergrote klieren in het mediastinum en para-aortaal in de buik en blijkt de milt aangetast. Hij heeft een anemie en een lymfocytopenie, de BSE (bezinkingssnelheid) is sterk verhoogd. Na afronding van het onderzoek blijkt hij al met al een stadium IIIB te hebben met een hoog risicoprofiel. Hij is verloofd en er is kinderwens. Na uitvoerige voorlichting en contact met een van de lotgenoten van de lymfeklierkankerpatiëntenvereniging, besluit hij te participeren in een klinische fase III-trial na geslaagde cryopreservatie van zaadcellen. Na loting start hij met escalated BEACOPP-chemotherapie met G-CSF.

10

Het hodgkin-lymfoom (oude naam: ziekte van Hodgkin of morbus Hodgkin) is vernoemd naar Thomas Hodgkin, die in 1832 voor het eerst een patiënt beschreef met kwaadaardige lymfeklierkanker. Later bleek deze ziekte inderdaad een aparte vorm van lymfeklierkanker te vertegenwoordigen. Met behulp van zorgvuldig microscopisch onderzoek en ook inzicht in de ontwikkeling van de normale lymfeklieren en het afweersysteem, zijn sindsdien vele andere kwaadaardige ontwikkelingen van het lymfatische systeem beschreven, die voornamelijk gegroepeerd worden onder de naam non-hodgkin-lymfomen. Samen worden het hodgkinlymfoom en de non-hodgkin-lymfomen (NHL) gerekend tot de maligne lymfomen. De laatste jaren zijn de maligne lymfomen opnieuw ingedeeld met behulp van modernere technieken. Ook is meer inzicht verkregen in de ontstaanswijze en het klinisch gedrag, hetgeen heeft geresulteerd in specifiekere en betere behandelingen. Dankzij de zogenoemde WHO-classificatie worden nu circa 40-50 verschillende soorten maligne lymfomen herkend, waarvan sommige vaak voorkomen en andere zo zeldzaam zijn dat een gemiddelde internisthematoloog ze nooit zal tegenkomen (. Tabel  10.1). In dit hoofdstuk zal een globaal overzicht worden gegeven van de gangbaar voorkomende soorten, hun presentatie en verspreiding, de daarmee samenhangende diagnostiek en de behandelingsmogelijkheden. 10.1 Epidemiologie

Maligne lymfomen zijn zeldzaam. Een huisarts zal in de praktijk gemiddeld één nieuwe patiënt per drie jaar tegenkomen. Het hodgkin-lymfoom komt vooral voor bij jongeren (tussen de 20 en 30 jaar), met een tweede piek na het 55e jaar. De non-hodgkin-lymfomen komen circa twintig keer vaker voor dan het hodgkin-lymfoom en zijn typisch ziekten van de oudere patiënt: de helft van de nieuwe patiënten (mediane leeftijd) is ouder dan 60 jaar. Dit neemt niet weg dat maligne lymfomen dus ook bij kinderen gezien kunnen worden. De oorzaak van de maligne lymfomen is niet bekend. Enkele zeldzame vormen worden in verband gebracht met virusinfecties (het epstein-barr-virus), vooral bij patiënten met aangeboren of verworven (na orgaantransplantaties) afweerstoornissen. Ook bestaat er een duidelijke relatie tussen een bacteriële infectie van de maag met de bacterie Helicobacter pylori en het ontstaan van een speciaal soort maligne lymfoom, het zogenoemde mucosageassocieerde lymfoom (MALT-lymfoom van de maag. Maligne lymfomen presenteren zich meestal als een pijnloze lymfeklierzwelling. Deze kan aanwezig zijn op een of twee lymfeklierstations, of meteen in het begin al op vele plaatsen tegelijk, met soms grote samengesmolten pakketten in de buik of in het mediastinum. Het

115

10.1 • Epidemiologie

. Tabel 10.1  Indeling van de meest frequent voorkomende non-hodgkin-lymfomen bij volwassenen volgens de WHO-classificatie B-cellymfomen indolent folliculair lymfoom

30-35%

marginale-zone-lymfoom (MALT)

7-9%

lymfoplasmacytair lymfoom/ziekte van Waldenström

1-2%

B-cellymfomen agressief diffuus grootcellig B-cellymfoom

30-40%

mantelcellymfoom

5-8%

B-lymfoblastair lymfoom

1-2%

burkitt-lymfoom

1-2%

T-cellymfomen perifeer T-cellymfoom

7-8%

anaplastisch grootcellig lymfoom

2-3%

T-lymfoblastair lymfoom

1-2%

. Tabel 10.2  Verschil hodgkin-lymfoom en non-hodgkin-lymfoom hodgkin-lymfoom

non-hodgkin-lymfoom

incidentie

2 per 100.000

> 40 per 100.000

leeftijd

20-30 jaar; tweede piek na 55e jaar

mediaan 60 jaar

aantal soorten

enkele

40-50

lokalisatie

voornamelijk lymfeklieren, soms milt, zelden lever of beenmerg

lymfeklieren, milt, lever, beenmerg, 40% extranodaal

lokalisatie in bloed

nooit

soms, afhankelijk van het type

lokalisatie in centraal zenuwstelsel

vrijwel nooit

soms, afhankelijk van het type

prognose

uitstekend

gevarieerd, afhankelijk van het type

hodgkin-lymfoom houdt zich over het algemeen goed aan de begrenzingen van de lymfatische weefsels en wordt meestal alleen in de lymfeklieren aangetroffen, met in circa een derde van de patiënten uitbreiding naar de milt of lever en zeldzaam ook in het beenmerg. Daarentegen zijn de non-hodgkin-lymfomen veel gevarieerder qua presentatie en lokalisatie (. Tabel 10.2). Omdat lymfeweefsel overal in het lichaam aanwezig is (. Figuur 10.1) en de lymfocyten overal circuleren, kunnen non-hodgkin-lymfomen ook buiten de lymfeklierstations ontstaan, dat wil zeggen extranodaal gelokaliseerd zijn. Dit laatste wordt in circa 40% van de gevallen gezien, met bijvoorbeeld lokalisaties in de maag, de hersenen, de huid, de testes of de botten. De kans op deze extranodale lokalisaties is mede afhankelijk van het type lymfoom. Dit betekent ook dat veel verschillende specialisten als eerste geconfronteerd kunnen worden met een patiënt met een non-hodgkin-lymfoom.

10

116

Hoofdstuk 10 • Maligne lymfomen

amandelen

zwezerik lymfeklieren

lever milt plaques van Peyer beenmerg blinde darm

10

. Figuur 10.1  Het normale lymfeklierstelsel.

10.2 Kliniek, histologie en stadiëringsonderzoek

Voor de behandeling van een maligne lymfoom is het zeer belangrijk dat de patholoog een classificerende diagnose heeft gesteld op het biopsiemateriaal, de zogenoemde histologische of pathologische diagnose. Soms is het nodig na een aanvankelijke diagnose aanvullende diagnostiek te verrichten op het biopsiemateriaal alvorens tot een finale conclusie te komen. Hoewel dat voor de patiënt heel lastig kan zijn, is het toch verstandig te wachten op die finale histologische diagnose alvorens de patiënt deze diagnose mee te delen, omdat de behandeling en prognose in grote mate afhankelijk zijn van de histologische classificatie. Daarnaast is het voor het beleid belangrijk dat goed wordt vastgelegd waar in het lichaam activiteit is van het maligne lymfoom. Dit laatste onderzoek heet stadiëringsonderzoek; vrijwel elke nieuwe patiënt met een maligne lymfoom zal dit stadiëringsonderzoek dienen te ondergaan. In tegenstelling tot andere maligniteiten, waarbij gebruikgemaakt wordt van de

10.3 • Therapie maligne lymfomen: zo veel mogelijk in studieverband

117

. Tabel 10.3  Ann Arbor-stadiëring stadium

definitie

I

aantasting van een lymfeklier(station) (I) of van een enkele extralymfatische (buiten de lymfeklier gelegen) lokalisatie (IE)

II

aantasting van twee of meer lymfeklieren (stations) aan dezelfde zijde van het diafragma (II) met eventueel een gelokaliseerde extralymfatische lokalisatie vanuit dat lymfeklierstation (IIE)

III

aantasting van twee of meer lymfeklierstations gelegen aan beide zijden van het diafragma (III), eventueel in combinatie met miltaantasting (IIIS) of een gelokaliseerde extralymfatische lokalisatie vanuit een lymfeklierstation (IIIE) of beide (IIISE)

IV

diffuse extralymfatische aantasting van een orgaan of meerdere extralymfatische lokalisaties met of zonder lymfeklierlokalisaties

zogenaamde TNM-classificatie bij stadiëring, wordt bij patiënten met een maligne lymfoom de Ann Arbor-stadiëring gebruikt. Bij indeling wordt rekening gehouden met het feit dat maligne lymfomen, zeker als gedacht wordt aan het hodgkin-lymfoom, van lymfeklierstation naar lymfeklierstation uitbreiden. Er zijn vier stadia, afhankelijk van het aantal aangedane lymfeklierstations, en of deze aan één of beide zijden van het diafragma (middenrif) zijn gelokaliseerd (.  Tabel 10.3). De milt geldt hierbij als lymfeklierstation. Ook wordt vastgelegd of er sprake is van extralymfatische (extranodale) lokalisaties. Behalve het stadium wordt ook aangegeven of er symptomen van de ziekte zijn, die waarschijnlijk veroorzaakt worden door stoffen aangemaakt door de maligne cellen. Deze symptomen worden B-symptomen genoemd en bestaan uit onbegrepen koorts, onbegrepen gewichtsverlies van meer dan 10% van het normale lichaamsgewicht, of profuus nachtzweten. Als er geen B-symptoom is, wordt de patiënt ingedeeld in een stadium met de letter A erachter. Het stadiëringsonderzoek bestaat uit een zorgvuldige anamnese en lichamelijk onderzoek, standaard een diagnostische CT-scan (met oraal en intraveneus contrast) van hals, thorax en abdomen en meestal ook een beenmergbiopsie (cristabiopsie). Vaak wordt bij initiële stadiering ook een FDG-PET-scan verricht, vooral bij het hodgkin-lymfoom, agressieve lymfomen en bij patiënten die in studieverband worden behandeld. Met de huidige PET-/CT-scanners kan een diagnostische CT in één sessie worden gecombineerd met een FDG-PET-scan. Afhankelijk van het type lymfoom moet soms ook verder aanvullend onderzoek worden gedaan van bijvoorbeeld liquor of hersenen, botten, maag of andere organen. 10.3 Therapie maligne lymfomen: zo veel mogelijk in studieverband

Bij de behandeling van het maligne lymfoom is de laatste tien tot twintig jaar enorme vooruitgang geboekt, waarbij meer patiënten blijvend in remissie zijn gekomen of waarbij dezelfde resultaten zijn behaald met minder zware therapie. Deze resultaten zijn behaald dankzij het feit dat velen hebben meegewerkt aan klinische studies, bijvoorbeeld binnen HOVON (het Nederlands samenwerkingsverband Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland) en de EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer). Omdat er nog veel te verbeteren is, blijft het van het grootste belang dat ook nieuwe patiënten meedoen aan lopende HOVON- en EORTC-trials. Participatie in een trial vereist extra inzet van arts en ver-

10

118

Hoofdstuk 10 • Maligne lymfomen

pleegkundige, omdat de patiënt goed moet worden voorgelicht over de studie, belangrijk extra onderzoek moet plaatsvinden op bloed en weefselmateriaal, en behandeling en de uitkomst precies vastgelegd moeten worden. Het uiteindelijke belang van klinische studies voor de patiëntengroep is evident. De behandeling van de huidige patiënt met een hematologische maligniteit is immers gebaseerd op de wetenschap verkregen uit de resultaten van voorafgaande studies. Zelf draagt de patiënt die deelneemt aan een studie weer bij aan nieuwe verbeteringen in de toekomst. De rol van de verpleegkundige bij de voorbereidende gesprekken rond deelname aan een klinische studie, het verkrijgen van toestemming tot deelname (informed consent) en de logistiek zijn van onschatbaar belang. 10.4 Hodgkin-lymfoom (ziekte van Hodgkin)

10

De karakteristieke presentatie van een patiënt met een hodgkin-lymfoom is een jongvolwassene met een pijnloze zwelling in de hals/supraclaviculair, met op de X-thorax een afwijking in het mediastinum. De meerderheid van de patiënten (70%) voldoet aan dit profiel. Bij circa 30-40% zijn de okselklieren, de para-aortale klieren of de milt aangedaan. Bij een minderheid (15-20%) is er een lokalisatie in de inguïnale klieren. Beenmerglokalisatie is zeldzaam ( 90%

stadium I/II ongunstig

4 ABVD + involved node-radiotherapie

90%

stadium III/IV

6-8 ABVD* of 6 escBEACOPP*

70-90%

* Aangevuld met involved field-radiotherapie bij partiële respons op PET-positieve restlaesies. ABVD: adriamycine, bleomycine, vinblastine en dacarbazine; BEACOPP: bleomycine, etoposide, adriamycine, cyclofosfamide, oncovin, procarbazine en prednison

len drie tot vier ABVD-kuren krijgen, gevolgd door bestraling. Er wordt geprobeerd de hoeveelheid bestraling zo veel mogelijk te reduceren om late toxiciteit te verminderen (7 par. 10.6). Patiënten met een stadium III/IV krijgen zes tot acht ABVD-kuren toegediend. Een alternatief schema is het escalated BEACOPP-schema, bestaande uit bleomycine, etoposide, adriamycine, cyclofosfamide, oncovin, procarbazine en prednison. Bij escalated BEACOPP is het gebruik van groeifactoren (G-CSF) verplicht, omdat anders de aanmaak van witte bloedcellen niet voldoende snel herstelt. Het escalated BEACOPP-schema is mogelijk een van de meest effectieve chemotherapieschema’s die er nu zijn voor het hodgkin-lymfoom, maar heeft ook de meeste bijwerkingen, waaronder dezelfde als bij ABVD, plus een hoger risico op infectieuze complicaties, infertiliteit en secundaire leukemie. In trialverband is nog onderzoek gaande waarbij wordt nagegaan welke strategie van initiële behandeling, ABVD of escalated BEACOPP, voor patiënten met stadium III/IV het beste is. De gangbare schema’s zijn terug te vinden op de website van de meeste academische hematologische klinieken (bijv. 7 www. hematologiegroningen.nl). Als radiotherapie geïndiceerd is, dan vindt dit altijd plaats nadat de chemotherapie is beëindigd. Voor de radiotherapeut is het zeer belangrijk om de patiënt al vóór de start met de chemotherapie te hebben gezien om de initiële tumorlokalisaties en uitbreiding goed te kunnen beoordelen met het oog op de radiotherapievelden na chemotherapie. Dit is met name in de stadia I en II, waarbij in opzet met gecombineerde radio- en chemotherapie wordt behandeld, van essentieel belang. 10.4.2 Recidief bij het hodgkin-lymfoom

Vergeleken met het NHL komt een recidief bij het hodgkin-lymfoom gelukkig veel minder frequent voor. De grote meerderheid van de patiënten is immers met de eerste behandeling blijvend genezen. Wanneer toch een recidief optreedt, is het voor het beleid belangrijk welke therapie daaraan is voorafgegaan en hoe snel het recidief na de vorige therapie is opgetreden. Als de conditie en de leeftijd van de patiënt dit toelaten, worden recidieven meestal behandeld met hoge doses chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie. De kans op langdurige overleving na dit beleid is 30-50%. In een aantal gevallen is bij recidieven met een beperkte aantal lymfeklierregio’s die tevoren niet zijn bestraald, met radiotherapie een goede palliatie en soms ook alsnog curatie te bereiken.

10

120

Hoofdstuk 10 • Maligne lymfomen

10.4.3 Nodulair lymfocytenrijk hodgkin-lymfoom

Een zeldzaam subtype van het hodgkin-lymfoom, het nodulaire lymfocytenrijke hodgkinlymfoom, dient hier nog vermeld te worden, omdat dit type ook vele jaren later nog kan recidiveren, maar desondanks een uitstekende prognose heeft qua overleving. Het is belangrijk om dit type te herkennen en deze patiënten niet bij het eerste recidief meteen een chemotherapieregime met hoge doses aan te bieden. 10.5 Subtypen en therapie van het non-hodgkin-lymfoom

10

Zoals al is vermeld, is het beleid voor NHL niet eenduidig te geven. Er zijn immers vele verschillende typen NHL, die zich binnen hun soort ook weer verschillend kunnen presenteren. Daarom is ervoor gekozen om een aantal wat vaker voorkomende typen apart te beschrijven (zie . Tabel 10.1). De meeste (80%) non-hodgkin-lymfomen zijn rijpe B-cellymfomen. T-cellymfomen en NK-lymfomen (naturalkillercellen) zijn in de westerse wereld zeer zeldzaam. Bij rijpe B-cellymfomen is CD20, een specifiek eiwit, aan het celoppervlak van de cellen vaak aanwezig. De functie van dit eiwit is nog niet geheel duidelijk, maar het wordt gebruikt als aangrijpingspunt bij de behandeling. Antistoffen gemaakt tegen dit CD20-eiwit (zogenoemde monoklonale anti-CD20-antistoffen, bijvoorbeeld rituximab) worden meestal toegediend in combinatie met chemotherapie (immunochemotherapie) en zijn een belangrijk onderdeel geworden van de behandeling van B-cellymfomen. Evenals bij het hodgkin-lymfoom is het van belang om naast het stadiëringsonderzoek het risicoprofiel van de patiënt vast te leggen. Dit risicoprofiel heet de IPI-score (International Prognostic Index) en bestaat uit de volgende onderdelen: leeftijd (< of > 60 jaar), performance status (een beschrijving van de conditie/fitheid van de patiënt), LDH-gehalte, stadium van de ziekte en de aanwezigheid van meer dan één extranodale lokalisatie. 10.5.1 Folliculair lymfoom

In Europa behoort circa 30% van de non-hodgkin-lymfomen tot het folliculair lymfoom; in Amerika lijkt de frequentie iets hoger te zijn. Dit B-cellymfoom is een karakteristieke aandoening met een goed gedefinieerde afwijking in de chromosomen van de tumor (een t(14;18)), een goed herkenbaar beeld voor de patholoog en een duidelijk klinisch beloop. De grote meerderheid (> 80%) presenteert zich met uitgebreide ziekte, juist omdat het NHL zich zeer langzaam uitbreidt en daardoor vaak weinig symptomen geeft. Bij stadiëringsonderzoek worden nogal eens grote pakketten in de buik aangetroffen en is ook vaak het beenmerg aangedaan. Het moeilijke van dit type NHL is dat het met de huidige behandelingen (immunochemotherapie en radiotherapie) niet te genezen is. De ziekte reageert meestal goed op de therapie, maar recidiveert vrijwel altijd weer. Dit betekent ook dat daardoor de overleving niet veel is verbeterd gedurende de laatste 20 tot 30 jaar. Nog steeds zal ongeveer de helft van de patiënten overlijden binnen zo’n zeven tot tien jaar, hoewel er – afhankelijk van het risicoprofiel (de IPI-score) – nog wel onderscheid te maken is tussen heel goede overlevers (meer dan 10-20 jaar) en patiënten met een slechtere prognose. Het overlijden wordt door een aantal factoren veroorzaakt. Een deel van de patiënten is al bejaard en overlijdt door andere aandoeningen. Een deel (4050%) ontwikkelt echter een zogenoemde transformatie, waardoor het betrekkelijk indolente

10.5 • Subtypen en therapie van het non-hodgkin-lymfoom

121

lymfoom agressiever wordt, sneller gaat groeien en zich meer gaat gedragen als een diffuus grootcellig B-cellymfoom (7 par.  10.5.2). Het maakt voor de kans op transformatie niet uit of onmiddellijk of pas bij klachten gestart wordt met therapie. Dit verklaart ook het – voor de patiënt zo tegenstrijdige – advies dat niet behandelen soms even goed is als meteen beginnen met immunochemotherapie. Dit in eerste instantie afwachtende beleid (natuurlijk alleen als de patiënt weinig of geen klachten van zijn folliculair lymfoom heeft en geen risico’s loopt) wordt ook wel wait and see genoemd, waarbij pas met behandeling begonnen wordt als het vanwege de symptomen of risico’s nodig is. De meeste nieuwe patiënten zullen nu een combinatie van milde chemotherapie (bijv. CVP-kuren bestaande uit cyclofosfamide, vincristine en prednison) met antistofbehandeling (rituximab) aangeboden krijgen: R-CVP, gevolgd door een twee jaar durende onderhoudsbehandeling met rituximab om de 2 à 3 maanden. De hoop is om daarmee de ziektevrije periode en mogelijk ook de uiteindelijke overleving gunstig te beïnvloeden. Een kleine minderheid van de patiënten met een folliculair lymfoom heeft een zeer beperkt stadium (I of II). Deze groep heeft veel baat bij behandeling met radiotherapie en heeft daarmee zelfs een reële kans op genezing, dat wil zeggen: een blijvend verdwijnen van het lymfoom. De meeste patiënten met een folliculair lymfoom gaan echter een jarenlange periode tegemoet van verschillende behandelingen, remissies en recidieven, met uiteindelijk toch een slechte afloop. 10.5.2 Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)

Dit type lymfoom is ook een B-cellymfoom en komt het meeste voor, namelijk bij circa 30 tot 40% van alle nieuwe patiënten met een NHL. De mediane leeftijd bij presentatie is circa 60 jaar. Het gedrag van dit type lymfoom is beduidend agressiever dan dat van het veel mildere folliculaire lymfoom. Meestal betreft het een in enkele weken snel groeiende massa in een lymfeklier of ander orgaan. Bij ongeveer 25% is er sprake van een stadium I. De therapie van een patiënt met een DLBCL is afhankelijk van het stadium, de lokalisatie en een aantal prognostische factoren (de IPI-score). Wanneer er sprake is van stadium I, zal in de meeste gevallen een beperkt aantal immunochemotherapiekuren (R-CHOP: CHOP-chemotherapie in combinatie met de antistof rituximab) gevolgd door radiotherapie op het aangedane gebied voldoende zijn en een kans op genezing van circa 80% hebben. De meeste patiënten hebben echter uitgebreidere stadia en zullen, afhankelijk van hun risicoprofiel en leeftijd, zes tot acht R-CHOP-kuren krijgen. Ook ouderen met een DLBCL hebben recht op een goede behandeling en er is vaak geen reden hen niet ook met R-CHOP te behandelen. Er is de laatste jaren enige variatie opgetreden in de R-CHOP-schema’s, waarbij het klassieke driewekelijkse R-CHOP-schema (rituximab, cyclofosfamide, adriamycine, vincristine op dag 1 intraveneus en prednison oraal van dag 1 tot 5), gegeven wordt als R-CHOP-14, dat wil zeggen: dezelfde middelen elke twee weken. In dit geval moet de patiënt ondersteund worden met extra G-CSF. De prognose van een patiënt met een uitgebreid DLBCL varieert. Meer dan de helft, namelijk 60-70%, zal een complete remissie bereiken. Vervolgens zal een groot deel in remissie blijven en dus genezen zijn. Desalniettemin is er een belangrijke groep van circa 30-40% bij wie de ziekte óf niet onder controle komt, óf recidiveert. Voor deze groep is er een tweede kans op alsnog blijvende remissie door het toedienen van tweedelijns immunochemotherapie, gevolgd door autologe stamceltransplantatie. Voorwaarde voor deze zware behandeling is wel dat de patiënt een goede algemene conditie heeft en dat het lymfoom reageert op de tweedelijnsbehandeling. Gebeurt dit niet, dan is het zinloos het traject met chemotherapie

10

122

Hoofdstuk 10 • Maligne lymfomen

met hoge doses en stamceltransplantatie verder in te gaan. De kans dat het lymfoom alsnog reageert op deze behandeling is sterk afhankelijk van de duur van de respons op de eerstelijns R-CHOP-behandeling. Patiënten die na R-CHOP geen of slechts een kort durende remissie (< 1 jaar) hebben, hebben een zeer slechte prognose en responderen vaak ook niet op de standaard tweedelijnsbehandeling. 10.5.3 Speciale subgroepen DLBCL

Primair centraalzenuwstelsellymfoom

De prognose van deze patiënten is ook bij een stadium I zeer slecht. Patiënten, mits daarvoor nog fit genoeg, zullen behandeld worden met chemotherapie die ook voldoende in de liquor doordringt, met daarna nog bestraling op de schedel. Hoewel een deel van de patiënten vervolgens genezen is, moet ernstig rekening worden gehouden met het optreden van late schade in de vorm van dementie (vooral bij oudere patiënten), waarbij nog niet goed duidelijk is wat de bijdrage is van de oorspronkelijke ziekte en die van de behandeling met radiotherapie. Bij patiënten ouder dan 60 jaar wordt daarom vaak afgezien van radiotherapie als er een complete respons op chemotherapie wordt vastgesteld.

Primair testislymfoom

10

Bij deze groep is het risico op recidieven extra groot, vooral in de andere testis en in het centrale zenuwstelsel. Vandaar dat altijd CZS-profylaxe met intrathecale chemotherapie (methotrexaat) en behandeling van de andere testis (bestraling) nodig zijn. 10.5.4 Mantelcellymfoom

Het is de moeite waard om dit aparte type maligne lymfoom te beschrijven, omdat het zich heel duidelijk onderscheidt van de andere maligne lymfomen. Het komt niet zo vaak voor (circa 5-8%) en is typisch een maligne lymfoom van oudere mannen. Bijna altijd is er bij de eerste presentatie al sprake van een stadium IV, met miltvergroting, uitgebreide infiltratie in het beenmerg en erg vaak een leukemisch bloedbeeld. Soms wordt het beeld in eerste instantie zelfs aangezien voor CLL. De prognose was tot enige jaren terug veel slechter dan van andere soorten maligne lymfomen: meer dan de helft van de patiënten overlijdt binnen enkele jaren en na tien jaar is vrijwel niemand meer in leven. Dit heeft geresulteerd in veel Europees onderzoek. Hierbij is gebleken dat indien mogelijk jonge patiënten het beste kunnen worden behandeld met rituximab en chemotherapie waaronder minstens twee blokken hoge doses Ara-C, gevolgd door chemotherapie in hoge doses en autologe stamceltransplantatie. Oudere patiënten bij wie deze intensieve behandeling niet mogelijk is, kunnen het best behandeld worden met RCHOP-chemotherapie gevolgd door een onderhoudsbehandeling met rituximab elke twee tot drie maanden. Mede dankzij deze studies is de prognose nu sterk verbeterd. 10.5.5 Helicobacter-geassocieerd lymfoom van de maag

(MALT-lymfoom)

Wanneer er sprake is van een marginalezone-lymfoom of het zogenoemde lymfoom van het mucosa associated tissue (MALT) in de maag, is de kans groot dat dit veroorzaakt is door een

10.5 • Subtypen en therapie van het non-hodgkin-lymfoom

123

abnormale immuunrespons op een infectie van het maag-darmslijmvlies met de bacterie Helicobacter pylori, de veroorzaker van maag-/duodenumzweren. Het is mogelijk om een deel van de patiënten met dit type lymfoom te genezen door het uitschakelen van de bacterie. Dit gebeurt met tripeltherapie, bestaande uit amoxicilline, claritromycine en een protonpompremmer (bijv. omeprazol), zoals voor een Helicobacter pylori-infectie gebruikelijk is. Het duurt soms wel een halfjaar voordat alle tekenen van het lymfoom uit de maag zijn verdwenen. Regelmatige echo-endoscopische controle na behandeling is dan ook noodzakelijk. Wanneer het niet lukt het lymfoom met tripeltherapie te genezen, wordt milde immunochemotherapie (bijv. chloorambucil of CVP-kuren in combinatie met rituximab) toegediend of wordt de maag bestraald. 10.5.6 Lymfoplasmacytair lymfoom/ziekte van Waldenström

Het betreft een zeer langzaam groeiend B-cellymfoom met lokalisaties vooral in beenmerg en milt, soms ook in meerdere lymfeklieren. Het opvallendst aan dit maligne lymfoom is het feit dat er vrijwel steeds sprake is van de productie van een monoklonaal eiwit (oude naam paraproteïne) van het type IgM, wat meestal gepaard gaat met een verhoogde bezinking, waardoor de ziekte vaak wordt ontdekt. Het IgM kan soms sterk verhoogd zijn, zodat de patiënt het risico loopt op een zogenoemd hyperviscositeitssyndroom. Bij dit syndroom is er sprake van een toegenomen stroperigheid van het bloed (verhoogde viscositeit), gepaard gaande met visusklachten, sufheid, bloedneuzen en kortademigheid. Ook kan het IgM-eiwit speciale eigenschappen hebben, waardoor het vooral bij lage temperatuur agglutinatie (samenklontering) van de erytrocyten veroorzaakt. Sommige patiënten ontwikkelen hemolyse bij koude en krijgen stoornissen in de doorbloeding van extremiteiten of de neuspunt, vooral bij koud weer. Als dit zogenoemde koudeagglutinatiesyndroom aanwezig is, is – naast het dragen van handschoenen en een muts – een warme omgeving vereist. Als bloedtransfusies of andere infusen nodig zijn, dient het product tevoren in speciale apparatuur opgewarmd te worden tot 37 °C. Behandeling van het lymfoplasmacytair lymfoom is alleen nodig wanneer de infiltratie in het beenmerg dermate uitgebreid is dat er een pancytopenie is ontstaan, en wanneer lymfeklier- of miltvergroting dan wel de aanwezigheid van het IgM klachten veroorzaakt. Bij een hyperviscositeitssyndroom kan plasmaferese zinvol zijn (NB: warm wisselen bij koudeagglutinatie!), vanzelfsprekend in combinatie met immunochemotherapie, om ook de bron van het IgM (de maligne cellen) uit te schakelen. 10.5.7 Burkitt-lymfoom

Deze lymfomen, die vaak ook op de kinderleeftijd voorkomen, vormen de meest agressieve lymfomen die er zijn, met een verdubbelingsnelheid in uren tot dagen. Patiënten met dit type B-cellymfoom dienen onmiddellijk opgenomen te worden (elke dag uitstel is er een te veel), bij voorkeur in een centrum met ervaring in hematologische intensieve zorg, om met chemotherapie te kunnen worden behandeld. De prognose van het burkitt-lymfoom is goed, mits behandeld met intensieve, kort op elkaar volgende immunochemotherapie en CZS-profylaxe. Als hiermee eenmaal een remissie is bereikt, is de kans op een recidief klein. Bij de start van de therapie moet men bedacht zijn op een tumorlysissyndroom: snel celverval met als risico acuut nierfalen (7 par. 7.6). Vooral bij patiënten met tumoren die de nierafvloed belemmeren (postrenale obstructie), is dit risico bijzonder groot. Daarom dient soms eerst met spoed door

10

124

Hoofdstuk 10 • Maligne lymfomen

de uroloog een dubbel-J-katheter of nefrostomiekatheter te worden aangelegd voordat de therapie kan starten. Soms is het zelfs nodig deze patiënten tijdelijk met nierfunctievervangende maatregelen (hemodialyse) op te vangen. 10.5.8 Lymfoblastaire lymfomen

Lymfoblastaire lymfomen zijn niet te onderscheiden van acute lymfatische leukemie. Het lymfoblastair lymfoom kan net als ALL zowel van het B-cel- als T-celtype zijn. In tegenstelling tot de rijpcellige B-cellymfomen is het B-lymfoblastair lymfoom CD20-negatief, en is behandeling met rituximab dus niet zinvol. Deze lymfomen worden behandeld met chemotherapieschema’s zoals die ook bij ALL worden toegepast. Als dit gebeurt, in combinatie met CZS-profylaxe en eventueel chemotherapie in hoge dosis, eventueel gevolgd door allogene stamceltransplantatie, is de prognose acceptabel. Bij de start van de therapie voor het lymfoblastaire lymfoom is het, net als bij het burkittlymfoom en ALL, belangrijk dat rekening wordt gehouden met tumorlysis (7 par. 7.6). 10.5.9 Maligne lymfomen bij patiënten met afweerstoornissen

10

Er is de laatste jaren een nieuwe groep patiënten die risico lopen op het ontwikkelen van een maligne lymfoom, namelijk de patiënten onder behandeling voor hiv-infecties en diegenen die immuunsuppressieve therapie ontvangen bij een systeemziekte of diegenen die een orgaan- of stamceltransplantatie hebben ondergaan. Dit laatste type wordt ook wel PTLD genoemd (posttransplant lymphoproliferative disorder). In vrijwel alle gevallen is er sprake van een speciaal type lymfoom gerelateerd aan het epstein-barr-virus (EBV). De behandeling vergt speciale zorg, waarbij enerzijds zo snel mogelijk de afweerstoornis wordt opgeheven (bijv. verminderen van of stoppen met immuunsuppressieve middelen zoals mycofenolaatmofetil, ciclosporine A, tacrolimus, sirolimus, met als risico het verlies van het transplantaat!) en anderzijds rituximab dient te worden gegeven, al dan niet gevolgd door of in combinatie met chemotherapie. Vóór de toepassing van rituximab bij deze lymfomen was de prognose zeer slecht. De laatste jaren zijn de vooruitzichten gelukkig veel beter geworden. Hiv-positive patiënten met een maligne lymfoom kunnen in het algemeen met dezelfde therapie behandeld worden als hiv-negatieve patiënten, mits gelijktijdige behandeling van de hiv-infectie plaatsvindt. 10.5.10 T-celtype maligne lymfoom

T-cellymfomen en NK-cellymfomen (naturalkillercellen) worden vaker in Azië gezien en zijn zeldzaam in Europa (circa 5-10%). Er is een aantal variaties, gekenmerkt door bijzondere lokalisaties: het T-cellymfoom van de neus, het T-cellymfoom van de darm in combinatie met coeliakie (vlokatrofie) en bijvoorbeeld het T-cellymfoom van de lever en milt. Al deze typen hebben een zeer slechte prognose – met vaak geen of slechts korte respons op CHOP-chemotherapie – en vrijwel steeds snel recidieven gevolgd door overlijden, vaak al binnen enkele maanden tot jaren. Een gunstige uitzondering op dit sombere beeld is het anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL), waarvan een belangrijk deel een bepaald eiwit tot expressie brengt (ALK-positief

10.6 • Late gevolgen van therapie

125

is). Dit type lymfoom heeft een opvallend betere prognose dan de andere lymfomen. Ook al is dit type lymfoom bij de presentatie soms uitgebreid, met lokalisaties in de huid en elders, toch is het erg de moeite waard om alles op alles te zetten en deze patiënten (die ook vaak jongvolwassen zijn) optimaal te behandelen, omdat ze vervolgens een uitstekende prognose hebben. In tegenstelling tot anti-CD20-monoklonale antistoffen bij de B-cellymfomen, is er bij T-cellymfomen nog geen goed werkende monoklonale antistof beschikbaar om in combinatie met chemotherapie te geven. Studies met alemtuzumab (anti-CD52-antistof) en brentuximab (anti-CD30-monoklonale antistof in combinatie met een cytotoxine) zijn gaande. 10.5.11 Primaire lymfomen van de huid

Patiënten uit deze categorie komen lang niet altijd bij de internist-hematoloog terecht. Een deel blijft onder de zorg van de dermatoloog, al dan niet in samenwerking met de radiotherapeut, die ook veel voor hen kan betekenen. Primaire huidlymfomen zijn zeldzame aandoeningen. Mycosis fungoides komt het meeste voor, wat zich uit in jarenlang bestaande multipele schilferende plekken op de huid. In een eindstadium van de ziekte breiden die zich uit tot lymfeklieraantasting en daarmee lijken die dus meer op een maligne lymfoom. Behandeling bestaat uit PUVA, lokale zalf met daarin cytostatica, of oppervlakkige huidbestraling. Alleen wanneer lymfeklieraantasting in het spel is, komt chemotherapie in beeld. Er zijn vele andere soorten cutane lymfomen, die over het algemeen bestraald worden en daarmee een goede prognose hebben. In Nederland bestaat een landelijke werkgroep cutane lymfomen, waarin alle nieuwe patiënten besproken worden om daarmee tot een uniforme classificatie en therapie te komen. 10.6 Late gevolgen van therapie

Nu steeds meer patiënten met hodgkin-lymfoom en deels dus ook met andere typen lymfomen genezen kunnen worden, is het belangrijk rekening te houden met de late toxiciteit van de gegeven therapie. Vanwege het feit dat zovelen in studies behandeld zijn, is goed gedocumenteerd hoe het de genezen patiënten in de loop der tijd is vergaan. Het bleek dat alle patiënten die bestraald zijn geweest, een geleidelijk oplopend risico hebben op late vaatschade en tweede tumoren, die optreden in het oorspronkelijk bestraalde gebied. Dit betekent voor een aantal ex-hodgkin-patiënten, van wie een groot deel ooit bestraald is op het mediastinum, een verhoogd risico op hartafwijkingen en bijvoorbeeld borstkanker, slokdarmkanker of longkanker. Ook huidmaligniteiten worden veel vaker in het oude bestralingsveld gezien. Het spreekt voor zich dat levenslange follow-up van dit type patiënt uitermate belangrijk is. Niet alleen voor de late schade waarvan we ons nu bewust zijn, maar ook om alert te blijven op eventuele nieuwe, nu nog onbekende bijwerkingen die mogelijk pas later duidelijk zouden kunnen worden. Tegelijkertijd heeft deze kennis geresulteerd in wijzigingen in de therapie: waar mogelijk minder bestraling, of kleinere en selectievere velden. Daarnaast zijn aangewezen: het te allen tijde vermijden van roken, extra controle van de bloeddruk of schildklierfunctie (na radiotherapie op de hals), en gericht onderzoek op gebieden waar bestraald is. Hierbij is vooral jaarlijkse screening van de mammae, te beginnen acht jaar na radiotherapie, belangrijk bij vrouwen die op jonge leeftijd bestraald zijn op mediastinum en/of de okselklieren. Van de chemotherapie is bekend dat sommige cytostatica, ogenschijnlijk zeer tegenstrijdig, zelf ook weer een acute leukemie kunnen veroorzaken. Meestal wordt dit binnen één tot negen jaar na de chemotherapie

10

126

Hoofdstuk 10 • Maligne lymfomen

gezien. Terwijl bij mannen infertiliteit kan ontstaan, lopen vrouwen het risico om vroegtijdig in de overgang te komen. Naast uiteraard cryopreservatie van semen en/of eventueel eicellen, indien mogelijk voorafgaand aan de behandeling, hebben vrouwen recht op hormonale substitutie, net zo lang tot ze de leeftijd hebben bereikt dat ze anders vanzelf in de overgang zouden zijn gekomen (circa 50-55 jaar). Hiermee kan eventuele voortijdige ernstige osteoporose worden voorkomen. Literatuur HOVON-website: 7 www.hovon.nl. Jong D de, Raemaekers JMM. Maligne aandoeningen van het lymfatische systeem. In: Velde CJH van de, Krieken JHJM van, Mulder PHM, Vermorken JB (red.). Oncologie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2005. p. 461-74. Terlingen J. De erfenis van Thomas Hodgkin: diagnose, behandeling en gevolgen van lymfklierkanker. Loenen aan de Vecht: Van Kralingen, 2000. Website afdeling Hematologie UMCG: 7 www.hematologiegroningen.nl. Website: beter na Hodgkin: 7 www.beternahodgkin.nl. Werkboek Cytostatica Informatie Pakket. Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra, 2001.

10

127

Chronische lymfatische leukemie en andere zeldzame lymfatische leukemieën Prof. dr. M.H.J. van Oers

11.1 Inleiding – 128 11.2 Pathofysiologie: herkomst van de CLL-cellen – 128 11.3 Klinische presentatie – 129 11.4 Diagnostiek – 130 11.5 Prognostische factoren – 130 11.5.1 Klinisch stadium – 130 11.5.2 Lymfocytenverdubbelingstijd (LDT) – 131 11.5.3 Nieuwe prognostische parameters – 131

11.6 Behandeling – 133 11.6.1 Huidige behandeling – 133 11.6.2 Nieuwe behandelstrategieën – 133

11.7 Conclusie: tijd voor een op het risico afgestemd beleid – 134 11.8 Hairy-cell-leukemie (HCL) – 135 11.9 Prolymfocytenleukemie (PLL) – 135 Literatuur – 136

J.C. Kluin-Nelemans, E.A. Tanasale-Huisman (Red.), Hematologie, Zorg Rondom, DOI 10.1007/978-90-313-9906-2_11, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

11

128

Hoofdstuk 11 • Chronische lymfatische leukemie en andere zeldzame lymfatische leukemieën

Casus De heer L., 42 jaar, bezoekt de huisarts omdat hij bij het scheren een zwelling in zijn hals heeft opgemerkt. Hij voelt zich verder uitstekend. Bij lichamelijk onderzoek blijkt er sprake van vergrote lymfeklieren, niet alleen in de hals maar ook in de oksels en liezen. Tevens is de milt licht vergroot. Bij bloedonderzoek blijkt het aantal leukocyten verhoogd. Patiënt wordt verwezen naar de internist-hematoloog, die de diagnose chronische lymfatische leukemie (CLL) stelt. Omdat hij geen enkele klacht heeft, wordt een afwachtend beleid gevoerd. Zes maanden later is het aantal leukocyten verdubbeld en zijn de klieren fors toegenomen in aantal en grootte. De heer L. voelt zich bovendien sinds kort moe en lusteloos en is 3 kg afgevallen. Er wordt gestart met immunochemotherapie bestaande uit een combinatie van twee cytostatica (fludarabine, cyclofosfamide) en rituximab – een anti-CD20-antistof –, samen het FCR-schema). Dit heeft een uitstekend effect: de ziekte is vrijwel verdwenen. Binnen een jaar na de FCR is er echter al weer sprake van snel in grootte toenemende klieren en een oplopend leukocytengetal. Daarom wordt verder onderzoek gedaan naar de CLL-cellen. Die blijken prognostisch ongunstige chromosomale afwijkingen te hebben. In het kader van een landelijke studie wordt deze jonge patiënt behandeld met drie kuren intensieve chemotherapie. Hierop reageert hij wederom erg goed. Alle vergrote klieren verdwijnen, het aantal leukocyten normaliseert en hij voelt zich weer prima. Omdat te verwachten is dat de ziekte snel weer actief zal worden, wordt twee maanden na de intensieve chemotherapie een stamceltransplantatie verricht met stamcellen afkomstig van zijn HLA-identieke broer.

11.1 Inleiding

11

Chronische lymfatische B-celleukemie (CLL) is de meest voorkomende leukemie in de westerse wereld. De aandoening komt voornamelijk bij ouderen voor, met een incidentie oplopend tot 50 per 100.000 boven de 70 jaar. Ongeveer twee derde van de patiënten is ouder dan 65 jaar. De laatste jaren lijkt de ziekte vaker op jongere leeftijd op te treden. De oorzaak van CLL is niet bekend. CLL is niet geassocieerd met blootstelling aan bestraling of chemicaliën, noch met immuundeficiëntie. Wel lijkt er een genetische predispositie te bestaan: CLL komt vooral voor bij het blanke ras, maar wordt zelden gezien bij Oost-Aziaten, zelfs indien deze woonachtig zijn in de Verenigde Staten. Ook komt CLL binnen bepaalde families voor, waarbij de ziekte bij opeenvolgende generaties op steeds jongere leeftijd tot uiting komt. Volgens de oorspronkelijke definitie is leukemie een ziekte waarbij in het bloed – vaak grote aantallen – kwaadaardige witte bloedcellen aanwezig zijn. Bij CLL is sprake van een sterke toename van (kwaadaardige) rijpe lymfocyten, die niet wordt veroorzaakt door toegenomen celdelingactiviteit, maar veeleer door een verstoorde apoptose (geprogrammeerde celdood). De abnormale cellen hopen zich niet alleen op in het bloed, maar ook in het beenmerg, de lymfeklieren, milt en lever. Naast CLL komen er andere, veel zeldzamere, chronische lymfatische leukemieën voor, waarvan er twee (hairy-cell-leukemie en prolymfocytenleukemie) aan het eind van dit hoofdstuk behandeld worden (7 par. 11.8 en 7 par. 11.9). 11.2 Pathofysiologie: herkomst van de CLL-cellen

CLL is een kwaadaardige aandoening van cellen die behoren tot ons afweersysteem. De ontspoorde cel is in vrijwel alle gevallen een B-lymfocyt. Samen met de T-lymfocyten vormen

11.3 • Klinische presentatie

129

B-lymfocyten het specifieke afweer- of immuunsysteem. Beide celtypen hebben het vermogen tot herkenning van antigenen. Voorbeelden van antigenen zijn (delen van) eiwitten en suikerstructuren op de oppervlakte van bacteriën, virussen en schimmels. De herkenning van antigeen door lymfocyten geschiedt door middel van een speciaal molecuul op het oppervlak van de cel: de antigeenreceptor. Als een rijpe B-cel voor het eerst in contact komt met antigeen, vindt er een serie fascinerende processen plaats. Uitvoerige bespreking daarvan valt buiten het bestek van dit hoofdstuk. Voor het vervolg is belangrijk dat er na stimulering door het antigeen in de B-cel min of meer willekeurige veranderingen – mutaties – plaatsvinden in dié stukjes DNA die de genetische code bevatten voor de antigeenreceptor: de antigeenreceptorgenen. Mutaties die resulteren in een antigeenreceptor met een slechtere binding aan het antigeen leiden tot de dood van de betreffende B-cel, terwijl B-cellen met mutaties die resulteren in een sterk verbeterde antigeenbinding positief geselecteerd worden. De aanwezigheid van mutaties in de antigeenreceptorgenen is derhalve het onomstotelijke bewijs dat de B-cel ooit in contact is geweest met antigeen. Het zal nu duidelijk zijn dat naïeve B-cellen – B-cellen die nog nooit door hun specifieke antigeen zijn geactiveerd – geen mutaties hebben. Tot enkele jaren geleden gold als regel dat de kwaadaardige lymfocyten bij CLL ontspoorde naïeve B-cellen waren. Derhalve voorspelde men dat de antigeenreceptorgenen van de leukemiecellen géén mutaties zouden hebben. Groot was dan ook de verrassing toen werd aangetoond dat bij ongeveer de helft van alle CLL-patiënten wél mutaties in deze genen aanwezig zijn. Er lijken dus twee vormen van de CLL te bestaan: één ontstaan uit naïeve B-cellen en één ontstaan uit cellen met antigeenervaring (geheugen-Bcellen). Dit onderscheid is niet alleen van academisch belang. Er is namelijk door verschillende onderzoekers aangetoond dat er een groot verschil bestaat in de levensverwachting van beide subgroepen CLL-patiënten. Patiënten met ongemuteerde antigeenreceptorgenen hebben een aanzienlijk kortere overleving dan de CLL-patiënten met gemuteerde genen. Van zeer groot belang is de observatie dat dit ook geldt binnen de risicogroepen zoals gedefinieerd door het klinisch stadium (7 par. 11.5.1). 11.3 Klinische presentatie

Zeker in de beginstadia geeft de ziekte weinig of geen klachten. Niet zelden (in sommige studies bij ongeveer 40% van de patiënten!) wordt de diagnose min of meer bij toeval gesteld naar aanleiding van bloedonderzoek dat om geheel andere redenen werd verricht, bijvoorbeeld een keuring. In de andere gevallen bezoekt de patiënt de huisarts in verband met opgezette klieren, opgemerkt door de patiënt zelf of door zijn omgeving. De ziekte wordt gekenmerkt door: 55 (soms zeer) hoge aantallen circulerende kwaadaardige lymfocyten: lymfocytose (minimaal vereist voor diagnose: 5 × 109/l van het B-celtype); 55 opgezette, meestal niet-pijnlijke lymfeklieren; vaak symmetrisch op meerdere lymfeklierstations (bijv. hals, oksels, liezen, mediastinum en buik); 55 vergrote lever en/of milt; 55 vermoeidheid; zelden: koorts en/of gewichtsverlies; 55 in latere fasen van de ziekte: anemie en trombocytopenie; deze kunnen zowel berusten op verdringing van het normale beenmerg door de abnormale B-cellen als op afbraak ten gevolge van autoantistoffen tegen erytrocyten of trombocyten; 55 recidiverende infecties, enerzijds door een tekort aan granulocyten (beenmergverdringing), anderzijds door een verlaging van de afweereiwitten (immuunglobulinen); dit laatste is bij ruim 50% van de patiënten met uitgebreide ziekte het geval.

11

130

Hoofdstuk 11 • Chronische lymfatische leukemie en andere zeldzame lymfatische leukemieën

11.4 Diagnostiek

Voor het stellen van de diagnose is het beoordelen van het bloeduitstrijkje van eminente waarde, omdat het eenvoudig, snel en goedkoop is. Onder de microscoop is er sprake van een zeer karakteristiek beeld, dat zelfs voor het niet-geoefende oog gemakkelijk te onderscheiden is van de normale situatie. Er is een monotoon beeld van kleine lymfocyten, die deels kapot gestreken zijn (de zogenoemde Gumprechtse schollen (. Figuur 11.1 en in kleur figuur 5b achter in dit boek). De diagnose dient tegenwoordig bevestigd te worden met immunologisch onderzoek. Bij deze immuunfenotypering van de pathologische cellen is er sprake van een specifiek expressiepatroon van diverse membraanantigenen. In tegenstelling tot de non-hodgkin-lymfomen is een lymfeklierbiopt niet nodig voor het stellen van de diagnose CLL. Bovengenoemd laboratoriumonderzoek van het bloed is voldoende. Zeker indien behandeling wordt overwogen (7 par. 11.6) is het goed de uitgebreidheid van de ziekte vast te stellen. Na een zorgvuldig lichamelijk onderzoek (specifiek letten op vergrote klieren, vergrote lever/milt, anemie en tekenen van hemorragische diathese) worden CT-scans van hals, thorax en buik vervaardigd. 11.5 Prognostische factoren

11

CLL wordt algemeen beschouwd als een aandoening met een langdurig (mediaan 8-10 jaar, dat wil zeggen: op dit tijdstip is de helft van de patiënten nog in leven) mild beloop, waarbij de patiënt vaak overlijdt aan een niet aan deze ziekte gerelateerde oorzaak. Deze wat luchthartige opvatting is in zijn algemeenheid apert onjuist, omdat het geschetste relatief gunstige beloop slechts gezien wordt bij ten hoogste 30% van de patiënten. Sommige patiënten overlijden namelijk snel aan de CLL – binnen twee tot drie jaar na het stellen van de diagnose – terwijl andere inderdaad meer dan twintig jaar overleven. Bij de meeste patiënten kent de ziekte de eerste vijf tot tien jaar een relatief goedaardig beloop, gevolgd door een terminale fase met een duur van een tot twee jaar, die wordt gekenmerkt door aanzienlijke morbiditeit, veroorzaakt zowel door de aandoening zelf als door de therapie. Een cruciale vraag is dus of het mogelijk is om al bij het stellen van de diagnose onderscheid te maken tussen patiënten met een lange en patiënten met een korte levensverwachting ten gevolge van de CLL. De laatste jaren zijn in de CLL-cellen belangrijke nieuwe moleculair-genetische en immunologische kenmerken gevonden, waardoor niet alleen meer inzicht is ontstaan in de pathofysiologie van CLL, maar ook de prognose veel beter is te voorspellen. Deze inzichten zouden moeten leiden tot nieuwe therapeutische strategieën. Aangezien de diagnose op steeds jongere leeftijd wordt gesteld bij veelal asymptomatische patiënten en de therapeutische mogelijkheden toenemen (7 par. 11.6.2), bestaat er grote behoefte aan goede inschatting van de prognose in deze groep. 11.5.1 Klinisch stadium

Tot voor kort werd de inschatting van de levensverwachting van CLL-patiënten gebaseerd op het zogenoemde klinische stadium ten tijde van de diagnose. Dit stadium wordt bepaald door de aan- of afwezigheid van vergrote lymfeklieren, een vergrote milt of lever en het bestaan van bloedarmoede en/of een tekort aan trombocyten. Rai en collega’s beschreven meer dan twintig jaar geleden een stadiëringssysteem waarbij patiënten werden ingedeeld in vijf verschillende

11.5 • Prognostische factoren

131

. Figuur 11.1  Hodgkin-lymfoom; de pijl wijst naar een reed-stemberg-cel.

prognostische stadia (. Tabel  11.1). Dit systeem werd later gesimplificeerd tot drie risicogroepen: laag risico (stadium 0), gemiddeld risico (stadium I en II) en hoog risico (stadium III en IV). Van de nieuw gediagnosticeerde patiënten behoort 30% tot de laagrisicogroep, 60% tot de groep met een gemiddeld risico en 10% tot de hoogrisicogroep. De gemiddelde overleving in deze groepen is respectievelijk > 10, 7 en 1,5 jaar. Ook Binet en collega’s beschreven een – iets simpeler – stadiëringssysteem. Dit systeem beschrijft ook drie stadia, met een gemiddelde overleving van respectievelijk > 10, 5 en 2 jaar (. Tabel  11.2). Van de nieuw gediagnosticeerde patiënten heeft 60% stadium A, 30% stadium B en de resterende 10% stadium C. Deze schema’s worden tot op heden gebruikt om de prognose bij patiënten met CLL in te schatten. Echter, van de patiënten met asymptomatische CLL ­(Binet-stadium A/Rai-stadium 0) blijkt ruim 30% toch een snelle ziekteprogressie door te maken en op relatief korte termijn aan de directe of indirecte gevolgen van de CLL te overlijden. Dat deze belangrijke subgroep van de CLL-patiënten met een vermeend laag risico bij diagnose niet als zodanig kan worden herkend, is een grote tekortkoming van het klinische stadiëringssysteem. Het klinisch stadium definieert dus slechts een schijneenheid. 11.5.2 Lymfocytenverdubbelingstijd (LDT)

De verdubbelingstijd van het aantal lymfocyten in het perifere bloed (LDT) is gecorreleerd met de prognose van CLL. Patiënten met Binet-stadium A met een LDT < 1 jaar hebben een slechtere mediane overleving (58 maanden versus > 150 maanden). Hoewel de LDT na een (korte) observatieperiode geëxtrapoleerd kan worden, is die uiteraard niet beschikbaar ten tijde van het stellen van de diagnose. 11.5.3 Nieuwe prognostische parameters

Mutatiestatus

De prognose bij patiënten met ongemuteerde antigeenreceptorgenen (IgV-genen) is veel slechter dan van patiënten met gemuteerde IgV-genen. Dit geldt zowel voor de hele groep CLL-patiënten als voor patiënten met hetzelfde Binet-stadium. Zo is bij ongemuteerde patiënten met

11

132

Hoofdstuk 11 • Chronische lymfatische leukemie en andere zeldzame lymfatische leukemieën

. Tabel 11.1  CLL: Klinische stadia volgens Rai vereenvoudigd schema

% van nieuwe patiënten

mediane overleving (jaren)

definitie

stadium 0

laag risico

30

> 10

lymfocytose

stadium I

gemiddeld risico

60

7

lymfocytose en vergrote klieren

stadium II stadium III

lymfocytose en vergrote lever of milt hoog risico

10

1,5

stadium IV

lymfocytose met anemie lymfocytose met anemie en trombocytopenie

. Tabel 11.2  CLL: klinische stadia volgens Binet % van nieuwe patiënten

mediane overleving (jaren)

definitie

stadium A

60

> 10

maximaal twee lymfeklierstations vergroot

stadium B

30

5

drie of meer lymfeklierstations vergroot

stadium C

10

2

anemie en/of trombocytopenie

11 Binet-stadium A de mediane overleving 8 jaar versus 24,5 jaar voor patiënten met gemuteerde IgV-genen. De mutatiestatus blijkt dus een krachtige, onafhankelijke prognostische factor te zijn. Het aantonen van mutaties is echter een technisch lastige en tijdrovende procedure en derhalve (voorlopig) moeilijk toepasbaar in de routinediagnostiek. Een betere surrogaatmerker lijkt een in de cel gelegen eiwit te zijn, het zogenoemde ZAP-70, dat (vrijwel) uitsluitend aanwezig is bij de ongemuteerde CLL-subgroep en dat met immuunfenotypering kan worden aangetoond.

Cytogenetische afwijkingen

Inmiddels is duidelijk geworden dat de prognose van patiënten met CLL ook wordt bepaald door de aanwezigheid in de kwaadaardige cel van specifieke verworven afwijkingen in de chromosomen, de dragers van de erfelijke informatie. Ook hier blijkt binnen eenzelfde klinisch stadium een groot verschil in overleving te bestaan. Deze chromosomale afwijkingen en de mutatiestatus van de antigeenreceptor zijn beide zeer krachtige en onafhankelijke prognostische parameters voor patiënten met een CLL. Anders geformuleerd: ze stellen ons in staat zeer relevante verschillen aan te tonen tussen patiënten die ogenschijnlijk hetzelfde stadium van dezelfde ziekte hebben.

11.6 • Behandeling

133

11.6 Behandeling 11.6.1 Huidige behandeling

Gezien het heterogene beloop, het feit dat vroege behandeling van CLL de overleving niet verbetert en dat er tot op heden geen curatieve therapie voorhanden is, moet per patiënt besloten worden óf en wannéér deze voor therapie in aanmerking komt. Behandeling wordt alleen gestart bij (het ontstaan van) ziektegerelateerde klachten en symptomen en/of snelle progressie van de ziekte. Tot enkele jaren geleden bestond de eerstelijnstherapie voor CLL uit (orale) alkylerende middelen, met name chloorambucil (Leukeran®). Bij 30-70% van de patiënten wordt met chloorambucil een respons gezien, hoewel zelden compleet. De behandeling dient te worden voortgezet tot een maximale respons is bereikt en kan dan worden gestaakt. Bij patiënten met Binet-stadium A heeft het starten van de therapie (met chloorambucil) direct na diagnose geen voordeel boven behandeling na een wait-and-see-periode. Er is wel uitstel van ziekteprogressie maar geen betere overleving. Tevens zijn er aanwijzingen dat vroege behandeling het risico op het krijgen van secundaire, therapiegerelateerde acute myeloïde leukemie verhoogt. Combinatiechemotherapie zoals CVP (cyclofosfamide, vincristine en prednison) en CHOP (CVP met doxorubicine) geeft, vergeleken met chloorambucil monotherapie, geen duidelijke verbetering van de respons. Corticosteroïden zijn bij CLL minder werkzaam dan alkylerende middelen. Mede gezien de bijwerkingen dienen ze alleen te worden gebruikt als er ook autoimmuuncomplicaties zijn. Recentelijk werd echter aangetoond dat immunochemotherapie met FCR de overleving van patiënten verbetert. FCR bestaat uit een combinatie van twee cytostatica (fludarabine en cyclofosfamide) en rituximab (een anti-CD20-antistof; Mabthera®). Dit was een grote stap voorwaarts omdat tot dan toe alle behandelingen alleen de tijd dat de ziekte rustig bleef verlengde, maar de overleving niet verbeterde. De FCR-behandeling is echter in het algemeen te toxisch voor oudere patiënten, zeker als er sprake is van comorbiditeit. Daarom is op dit moment FCR de therapie van keuze bij fitte patiënten onder de 65 jaar. Boven de 65 is chloorambucil nog steeds eerste keus. Er loopt een aantal studies naar de waarde van het toevoegen aan chloorambucil van rituximab (of nieuwere anti-CD20-antistoffen). Anti-CD20 (rituximab, Mabthera) monotherapie wordt thans met succes toegepast bij het (recidief) folliculair non-hodgkin-lymfoom. Bij CLL lijkt anti-CD20 echter minder effectief, waarschijnlijk door een lage expressie van CD20 op de CLL-cellen. De mate van respons is afhankelijk van de dosis en het dosisinterval en varieert tussen de 14 en 35%. Op dit moment lopen verscheidene trials naar het effect van nieuwe anti-CD20-antistoffen, zoals ofatumumab en obinutuzumab (GA 101), zowel als monotherapie als in combinatie met chemotherapeutica. Bij lokale klachten kan ook radiotherapie worden overwogen, omdat CLL-cellen doorgaans goed gevoelig zijn voor bestraling. Bij herhaalde ernstige infecties en een lage immuunglobulinebloedspiegel (< 2 gram/l) is het (maandelijks) toedienen van immuunglobulinen zinvol. 11.6.2 Nieuwe behandelstrategieën

Omdat met de bovenbeschreven chemotherapie nooit genezing wordt bereikt, wordt uitvoerig gezocht naar behandelingsmodaliteiten die wél resulteren in een hoog percentage complete remissies en een verbeterde overleving. Dit is natuurlijk vooral van belang voor jonge patiën-

11

134

Hoofdstuk 11 • Chronische lymfatische leukemie en andere zeldzame lymfatische leukemieën

ten (< 60 jaar), zeker indien zij een ongunstig risicoprofiel hebben. De hieronder beschreven therapieën zijn voor CLL nog als min of meer experimenteel te beschouwen en dienen dan ook bij voorkeur in trialverband te worden toegepast. Omdat bij CLL-patiënten de functie van de T-cellen verlaagd lijkt te zijn, wordt de waarde van immuunstimulerende middelen zoals lenalidomide (Revlimid®) onderzocht. Dit middel heeft daarnaast nog veel andere effecten, onder andere het remmen van de voor tumoren zo belangrijke vaatnieuwvormig (angiogenese). Een zeer veelbelovende klasse geneesmiddelen wordt gevormd door de zogenaamde kinaseremmers, die in de CLL-cellen belangrijke moleculaire signaleringspaden blokkeren. Dit zijn veelal orale middelen met, naar het zich laat aanzien, geringe bijwerkingen. Er worden momenteel met deze nieuwe middelen veel studies verricht.

Stamceltransplantatie

11

Patiënten onder de 70 jaar met progressie onder standaardtherapie zijn in verschillende kleine fase II-studies behandeld met autologe stamceltransplantatie. De transplantatiegerelateerde mortaliteit varieerde van 4 tot 19%. Het percentage complete remissies na autologe stamceltransplantatie bedraagt ongeveer 80%, met een totale overlevingsduur tussen 50 en 80% na vier jaar. Echter, volgens de meeste studies blijkt uiteindelijk toch een recidief op te treden, waarschijnlijk doordat kleine resten ziekte aanwezig blijven. Autologe transplantatie lijkt dus geen curatieve therapie te zijn voor CLL, maar geeft wel verbetering van overleving bij patiënten met progressieve ziekte. De myeloablatieve allogene stamceltransplantatie kent een zeer hoge transplantatiegerelateerde mortaliteit, variërend van 25 tot 50%. Echter, in tegenstelling tot autologe transplantaties lijkt in 40 tot 60% curatie op te treden en bedraagt het percentage recidieven slechts 10 tot 25%. Gezien de hoge mortaliteit van de myeloablatieve allogene stamceltransplantatie wordt bij CLL tegenwoordig vooral de zogenoemde niet-myeloablatieve stamceltransplantatie (reduced intensity transplantation; RIST) toegepast. De transplantatiegerelateerde mortaliteit is aanzienlijk lager dan bij de ‘klassieke’ allogene transplantatie. Het moge duidelijk zijn dat er op dit moment (nog) geen plaats is voor stamceltransplantatie als eerstelijnsbehandeling van CLL. 11.7 Conclusie: tijd voor een op het risico afgestemd beleid

Hoewel er geen gegevens zijn omtrent de huidige praktijk in Nederland ten aanzien van diagnostiek en behandeling van CLL, lijkt het zeer aannemelijk dat de diagnose meestal gesteld wordt op basis van de morfologie en (beperkte) immuunfenotypering van het perifere bloed. Daarnaast is het waarschijnlijk dat bij vrijwel alle patiënten een expectatief beleid wordt gevoerd waarbij, als er progressie optreedt van het ziektebeeld, zal worden gestart met chloorambucil. Deze benadering is gebaseerd op de verouderde en onjuiste veronderstelling dat de klinische stadiumindeling volgens Rai of Binet voldoende houvast biedt voor een goede inschatting van de prognose van de individuele patiënt. Tegenwoordig weten we dat er, vooral binnen de grote, ‘gunstige’ Binet A- of Rai 0/I-II-groep, een aanzienlijke heterogeniciteit bestaat in de prognose. Nieuwe prognostische factoren (vooral de mutatiestatus van de IgV-genen en bepaalde chromosomale afwijkingen) maken het mogelijk al bij diagnose een (niet-onaanzienlijke) subgroep met een matige tot slechte prognose te identificeren. Dit is zeer relevant omdat er effectievere (maar helaas ook meer toxische) behandelingsmodaliteiten beschikbaar dan wel in ontwikkeling zijn. Om zorgvuldig te kunnen afwegen welke patiënten voor welke therapie in aanmerking komen, is bepaling van het individuele CLL-risicoprofiel van eminent belang. Voor een

11.9 • Prolymfocytenleukemie (PLL)

135

goede risk-adapted approach zijn goede klinische studies nodig, enerzijds om prognostische factoren op hun betrouwbaarheid en klinische toepasbaarheid te toetsen, anderzijds om voor elke risicogroep te komen tot de optimale behandelstrategie. 11.8 Hairy-cell-leukemie (HCL)

De naam van deze leukemie, die gezien wordt als een variant van de chronische lymfatische leukemieën, is eigenlijk verkeerd. Vaak zijn de HCL-cellen namelijk niet goed terug te vinden in het bloed. Kenmerkend is juist een tekort aan cellen (pancytopenie), met vooral een tekort of ontbreken van monocyten bij een patiënt met meestal een splenomegalie en infecties. Dit resulteert in een cellulaire immuundeficiëntie, zoals ook wel bij patiënten met hiv-infecties en aids gezien wordt. Hairy cellen zijn middelgrote lymfatische cellen met een vaak boonvormige kern. Er is ruim ijl cytoplasma dat meestal de zo kenmerkende flardige membraanuitlopers laat zien waaraan de cel zijn naam ontleent. Het beenmerg kan zeer celrijk zijn, maar ook wel eens hypoplastisch, waardoor abusievelijk een aplastische anemie gediagnosticeerd kan worden. Vanwege toegenomen verbindweefseling is er bij het beenmergaspiraat vaak een dry tap. Als de diagnose HCL vermoed wordt, is het daarom altijd nodig een beenmergbiopt te laten doen. Onlangs werd aangetoond dat alle patiënten met HCL een mutatie hebben in het BRAF-oncogen. Patiënten met HCL zijn over het algemeen goed te behandelen en de prognose van het ziektebeeld is zeer goed, met een overlevingskans op lange termijn van meer dan 90%. Als er weinig ziekteactiviteit is met nauwelijks miltvergroting en nog vrijwel normale bloedgetallen, is het gerechtvaardigd om af te wachten. Wel dienen patiënten nauwkeurig te worden gecontroleerd vanwege hun verhoogde infectierisico. Wanneer wel behandeld moet worden, zijn de cytostatica cladribine en pentostatine (Nipent) de middelen van eerste keus. Cladribine kan op verschillende manieren gegeven worden, variërend van in totaal één kuur bestaande uit zeven dagen achtereen een continu infuus, via vijf dagen een twee uur durend infuus tot een schema met één injectie per week. Bij dit laatste schema is het risico op complicaties beduidend kleiner en lijkt de uiteindelijke kans op een goede remissie even groot. Inmiddels is het ook mogelijk cladribine subcutaan toe te dienen, waarbij de effectiviteit waarschijnlijk gelijk is aan intraveneuze therapie. Bij deze cytostatica dienen patiënten extra beschermd te worden met antibiotica, antischimmelmiddelen en antivirale profylaxe. Eventuele bloedproducten moeten worden bestraald om transfusiegeassocieerde graft-versus-hostziekte (7 H. 4) te voorkomen. Het effect van remmers van het BRAF-oncogen wordt momenteel in klinische studies onderzocht. 11.9 Prolymfocytenleukemie (PLL)

PLL is een zeldzaam ziektebeeld dat – net als de hairy-cell-leukemie – gerekend wordt tot de varianten van chronische lymfatische leukemieën. Bij presentatie is er meestal sprake van een zeer hoog leukocytengetal (mediaan > 200-300 × 109/l). Het merendeel van deze patiënten, die over het algemeen ook ouder zijn, heeft een grote milt zonder lymfekliervergroting. Het laboratorium heeft nogal eens moeite met de diagnose, omdat de cellen er blastair uitzien. Soms worden deze patiënten in eerste instantie aangeboden onder de diagnose acute leukemie. Met immunotypering is de leukemie echter goed te herkennen. Verreweg de meeste PLL’s zijn van T-celorigine. De prognose van PLL is veel slechter dan die van CLL. De resultaten van polyche-

11

136

Hoofdstuk 11 • Chronische lymfatische leukemie en andere zeldzame lymfatische leukemieën

motherapie met CHOP of op CHOP lijkende kuren is teleurstellend. Eerste keus is behandeling met de anti-CD52-monoklonale antistof alemtuzumab. Literatuur Cramer P, Hallek M. Prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia–what do we need to know? Nat Rev Clin Oncol. 2011;8:38-47. Gladstone DE, Fuchs E. Hematopoietic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia. Curr Opin Oncol. 2012;24:176-81. Kater AP, Wittebol S, Chamuleau ME, et al.; Hovon CLL Working Party. Dutch guidelines for diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukaemia 2011. Neth J Med. 2011;69:422-9. Ma S, Rosen ST. Signal transduction inhibitors in chronic lymphocytic leukemia. Curr Opin Oncol. 2011;23:601-8. Riches JC, Ramsay AG, Gribben JG. Chronic lymphocytic leukemia: an update on biology and treatment. Curr Oncol Rep. 2011;13:379-85. Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G, et al. BRAF mutations in hairy-cell leukemia. N Engl J Med. 2011;364:2305-15.

11

137

Het multipel myeloom S.J. van der Linden, dr. A. Broyl en prof. dr. P. Sonneveld

12.1 Inleiding – 139 12.2 Basisbegrippen – 139 12.2.1 Monoklonale plasmacelaandoeningen – 139 12.2.2 M-proteïne – 139 12.2.3 Indeling: MGUS, SMM, multipel myeloom, plasmacelleukemie, macroglobulinemie – 141

12.3 Pathogenese – 141 12.4 Klinische presentatie – 143 12.5 Diagnostiek – 144 12.6 Behandeling – 146 12.6.1 Immunomodulatory drugs (IMiD’s) en prosteaseremmers – 146 12.6.2 Behandeling bij patiënten < 65 jaar – 148 12.6.3 Eerstelijnsbehandeling bij patiënten > 65 jaar – 150 12.6.4 Tweedelijnsbehandeling – 151

12.7 Overige behandelingen en het bestrijden van complicaties – 151 12.7.1 Handvatten voor de verpleegkundige praktijk – 155

Literatuur – 160

J.C. Kluin-Nelemans, E.A. Tanasale-Huisman (Red.), Hematologie, Zorg Rondom, DOI 10.1007/978-90-313-9906-2_12, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

12

138

Hoofdstuk 12 • Het multipel myeloom

Casus

12

Meneer A. is 53 jaar als hij bij de huisarts komt met klachten van moeheid en pijn in de rug. Deze klachten bestaan al enkele maanden, maar nemen geleidelijk toe. De huisarts schrijft pijnstilling voor maar de klachten reageren onvoldoende. Bloedonderzoek toont een verhoogde bezinking (BSE 78 mm/uur) met een normocytaire anemie (Hb 6,8 mmol/l). De huisarts verwijst naar een internist die aanvullend onderzoek verricht. Hieruit blijkt het totale eiwitgehalte verhoogd en is er een M-proteïne aanwezig van het type IgG-kappa. Er wordt een beenmergonderzoek verricht waarbij het aantal plasmacellen sterk blijkt toegenomen tot 70% (normaal 1-2%). Verder radiologisch onderzoek laat zien dat enkele ruggenwervels zijn afgeplat en deels ingezakt, en er worden meerdere osteolytische botlaesies gezien in de ribben en in de schedel. De diagnose luidt: multipel myeloom, IgG-kappa, met symptomen (ROTI). Om iets te kunnen zeggen over de prognose wordt het serum-β2-microglobuline (β2M) en het albumine bepaald: het β2M is 5,4 mg/l en het albumine is 45 g/l. De heer A. valt hiermee in een international staging system (ISS) van III. Onderzoek heeft uitgewezen dat de mediane overleving van patiënten met ISS-stadium III 21 maanden is. Daarnaast worden met een speciale techniek de plasmacellen uit het beenmerg gezuiverd. Hierop wordt onderzoek naar de chromosomen (fluorescentie-insitu-hybridisatie; FISH) gedaan. Er blijkt sprake van een uitwisseling (translocatie) van een deel van chromosoom 4 (4p16) met een deel van chromosoom 14 (14q32), een translocatie t(4;14). Deze chromosoomafwijking is geassocieerd met een snelle terugkeer van de ziekte en een slechtere overleving. Concluderend is er nu sprake van een symptomatisch multipel myeloom, IgG-kappa, ISS-stadium III, met een t(4;14). Gezien de jonge leeftijd van patiënt wordt besloten tot een intensief behandeltraject in studieverband met inleidende chemotherapie met hierin één van de nieuwe middelen, bortezomib, in het lokale ziekenhuis, gevolgd door intensieve therapie en stamceltransplantatie in een hematologisch centrum. Deze behandeling verdraagt hij goed; wel ontwikkelt hij klachten van tintelingen in de handen en voeten, en heeft hier pijn bij. Het blijkt te gaan om een graad 1-zenuwbeschadiging (polyneuropathie) met zenuwpijn (sensorische neuropathie). De dosis bortezomib wordt aangepast volgens de richtlijnen, pijnstilling wordt gestart en de behandeling kan worden afgemaakt. Na enkele maanden treedt verbetering op van de neuropathische pijn. Uiteindelijk blijkt er een goede respons te zijn met nog slechts een laag M-proteïne in het serum. Aanvullend krijgt patiënt zeswekelijks infusen met 30 mg APD (pamidronaat) gedurende twee jaar om de botten te versterken en wordt het bloed regelmatig gecontroleerd. Gedurende de periode van behandelingen krijgt hij intermitterend antibioticaprofylaxe, profylaxe met antimycotica (middelen tegen gist en schimmel) en antivirale behandeling. Dit laatste vanwege het verhoogde risico op gordelroos bij behandeling met bortezomib. Gedurende een jaar heeft patiënt weinig of geen klachten en kan hij weer aan het werk. Wel maakt hij eenmalig een longontsteking door. Dan valt hij echter in zijn tuin en breekt een arm. Bij radiologisch onderzoek blijkt zich op de plaats van de botbreuk een grote tumor te bevinden, waarop de diagnose recidief multipel myeloom wordt gesteld. Het lijkt hier dan nog te gaan om een solitair plasmocytoom (solitair gebied met botdestructie door klonale plasmacellen zonder M-proteïne in het bloed, maligne plasmacellen in het beenmerg of andere orgaanschade (waaraan de term ROTI is verbonden: related organ or tissue impairment). De breuk wordt operatief verholpen en het gebied wordt bestraald. Enkele weken later blijkt het M-proteïne sterk toegenomen en ontstaat ook weer anemie. Er wordt besloten opnieuw te behandelen met tweedelijnstherapie bestaande uit de combinatie

12.2 • Basisbegrippen

139

lenalidomide en dexamethason in een cyclus van vier weken. Hiermee wordt in de loop van enkele maanden opnieuw een respons bereikt. Er wordt dan besloten om patiënt in studieverband een allogene stamceltransplantatie te laten ondergaan. Patiënt heeft een broer die HLA-identiek is en kan dienen als stamceldonor.

12.1 Inleiding

Het multipel myeloom (in Nederland ook wel ziekte van Kahler genoemd) is een kwaadaardige plasmacelaandoening in het beenmerg. Het Engelse multiple myeloma staat voor multiple = meervoudig, myel = beenmerg en oma = tumor. Het multipel myeloom staat voor tumorlokalisaties op verschillende plaatsen in het lichaam voortkomend vanuit het beenmerg. De incidentie in Nederland bedraagt circa 5 per 100.000 inwoners per jaar en de mediane leeftijd bij presentatie is 70 jaar. De ziekte komt in gelijke mate voor bij mannen en vrouwen. Bij personen van negroïde afkomst blijkt multipel myeloom tweemaal zo vaak voor te komen als bij personen van blanke afkomst. Zowel op het gebied van de diagnostiek als van de behandeling zijn er in de afgelopen jaren vele nieuwe ontwikkelingen geweest. Hierdoor is de prognose inmiddels sterk verbeterd, al blijft multipel myeloom in de meeste gevallen een ongeneeslijke ziekte. 12.2 Basisbegrippen 12.2.1 Monoklonale plasmacelaandoeningen

Het multipel myeloom valt onder de monoklonale plasmacelaandoeningen. Normale plasmacellen zijn gelokaliseerd in het beenmerg en hebben als functie het produceren van antilichamen (ook wel antistoffen of immunoglobulinen genoemd) tegen ziekteverwekkers zoals virussen en bacteriën. In normaal beenmerg bedraagt het gehalte aan plasmacellen 1-2% en deze plasmacellen vertonen een grote diversiteit in de antilichamen die ze produceren. Dit kunnen zijn IgA of IgG, en in mindere mate de zware ketens IgM, IgD en IgE die gekoppeld zijn aan de lichte ketens kappa of lambda (. Figuur 12.1). Er is sprake van een monoklonale (één kloon) plasmacelaandoening wanneer de aanwezigheid van één type plasmacel in het beenmerg overheerst. Er wordt dan ook een type antilichaam (monoklonaal proteïne; M-proteïne) overmatig geproduceerd (7  par.  12.2.2). Tevens is dan de verhouding tussen de lichte ketens kappa en lambda gestoord en wordt er een sterk afwijkende kappa-lambda-ratio in het serum gezien. Het aantal monoklonale plasmacellen bij deze aandoeningen kan variëren van < 10% bij beginnende monoklonale gammopathie tot 100% bij een actief multipel myeloom. 12.2.2 M-proteïne

Een kenmerkende eigenschap van monoklonale plasmacelaandoeningen is in veel gevallen de aanwezigheid van een monoklonaal eiwit in het serum en/of de urine. Dit monoklonale eiwit, ook wel M-proteïne of paraproteïne genoemd, is het monoklonale antilichaam dat

12

140

Hoofdstuk 12 • Het multipel myeloom

tig ee n nd

bi

variabel

in g

an

an

n

ee

tig

g

in

nd

bi

constant

lichte keten (kappa of lambda)

zware keten

12

. Figuur 12.1  Immunoglobuline (andere namen: antistof, eiwit). Lichte ketens: kappa of lambda. Zware ketens: IgG, IgA, IgM, IgD of IgE.

door de maligne plasmacel wordt geproduceerd en dat wordt uitgescheiden in het serum. Het M-proteïne kan van elk mogelijk type zijn, zoals IgG in 50% van de patiënten, IgA in 30% van de patiënten, met de lichte ketens kappa of lambda, of alleen productie van lichte ketens in 15% van de patiënten. Zeldzamer is het M-proteïne IgD (1-2%), IgM (0,2%) of IgE (zeer zeldzaam). De lichte ketens worden gemakkelijk door de nier uitgescheiden en kunnen dan in de urine als bence-jones-eiwit worden aangetoond (. Tabel 12.1). De lichte ketens kunnen ook in het serum worden aangetoond met een serum free light chain assay (SFLC). De hoeveelheid M-proteïne in serum of urine is een maat voor de activiteit van het multipel myeloom en kan gebruikt worden om ziekteactiviteit vast te stellen en om de effecten van behandeling te vervolgen. Van groot belang is zich te realiseren dat lage serumgehaltes van M-proteïnen (paraproteïnen) erg vaak voorkomen, vooral bij ouderen, zonder dat er sprake is van een maligniteit of voorstadium van een maligniteit.

141

12.3 • Pathogenese

. Tabel 12.1  Indeling van M-proteïne en bijbehorende afwijkingen M-proteïne

past bij aandoening

IgA, IgG + kappa of lambda in serum

MGUS of multipel myeloom

alleen kappa of lambda in urine (bence-jones-eiwit) en/of serum

MGUS of multipel myeloom

IgM + kappa of lambda in serum

ziekte van Waldenström of ander type non-hodgkin-lymfoom

zeer laag M-proteïne, IgM, IgG

chronische infecties, na stamceltransplantatie auto-immuunaandoeningen

IgD + kappa of lambda

zeldzaam, meestal multipel myeloom

MGUS: monoclonal gammopathy of undetermined significance.

normale plasmacel

MGUS

SMM

MM

afwijkende plasmacel;

beginnende MM;

actief MM met orgaanschade;

niet maligne voorstadium

nog zonder orgaanschade

behandeling nodig

. Figuur 12.2  Ontwikkeling van multipel myeloom.

12.2.3 Indeling: MGUS, SMM, multipel myeloom, plasmacelleukemie,

macroglobulinemie

Tot de monoklonale plasmacelaandoeningen worden gerekend MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance), ook wel benigne monoklonale gammopathie genoemd, smoldering multiple myeloma (SMM), het multipel myeloom (ziekte van Kahler), plasmacelleukemie en macroglobulinemie (behorend bij het lymfoplasmacytaire lymfoom – de ziekte van Waldenström). Bij MGUS en SMM is er geen aanwezigheid van symptomen of betrokkenheid van organen, ofwel related organ or tissue impairment (ROTI; . Figuur 12.2). Hieronder worden verstaan een hoog calciumgehalte, nierfunctiestoornissen, anemie, osteolytische botlaesies en/ of andere verschijnselen zoals symptomatische hyperviscositeit, amyloïdose of recidiverende bacteriële infecties. Bij het symptomatisch multipel myeloom is hier wel sprake van. Voor de indeling van maligne plasmacelaandoeningen worden standaardcriteria gebruikt die zijn opgesteld door de International Myeloma Working Group (IMWG) (. Tabel 12.2). 12.3 Pathogenese

Aan de basis van de monoklonale plasmacelaandoeningen ligt de maligne getransformeerde plasmacel. Het monoklonale karakter van deze cel kan worden aangetoond door deze aan te kleuren met anti-kappa- en anti-lambda-antistoffen, waaruit blijkt dat de kappa-lambda-ratio

12

142

Hoofdstuk 12 • Het multipel myeloom

. Tabel 12.2  Definities en indeling van monoklonale plasmacelaandoeningen related organ or tissue impairment (ROTI) – serumcalcium > 2,75 mmol/l (hypercalciëmie) – serumcreatinine > 173 mmol/l (nierfunctiestoornissen) – hemoglobine < 6,2 mmol/l (anemie) – botlaesies: elke lytische haard of wervelcompressiefractuur op röntgenfoto – andere: symptomatische hyperviscositeit, amyloïdose, recidiverende bacteriële infecties benigne monoklonale gammopathie (MGUS) – M-proteïne in serum < 30 g/l – beenmergplasmacellen < 10% en geringe infiltratie in beenmergbiopt – geen B-celmaligniteit – geen ROTI asymptomatisch myeloom (SMM) – M-proteïne in serum ≥ 30 g/l en/of – beenmergplasmacellen ≥ 10% – geen ROTI of symptomen symptomatisch multipel myeloom – M-proteïne in serum en/of urine – klonale plasmacellen in beenmerg of plasmacytoom – ROTI non-secretoir myeloom

12

– geen M-proteïne in serum en/of urine met immunofixatie – klonale plasmacellen in beenmerg ≥ 10% of plasmacytoom solitair plasmocytoom – geen M-proteïne in serum en/of urine – solitair gebied met botdestructie door klonale plasmacellen – beenmergaspiraat niet compatibel met myeloom – overigens normaal skelet op röntgenfoto – geen ROTI behoudens de solitaire botlaesie extramedullair plasmocytoom – extramedullaire tumor bestaande uit klonale plasmacellen buiten het beenmerg/skelet – geen M-proteïne in serum en/of urine – beenmergaspiraat niet compatibel met myeloom – normaal skelet op röntgenfoto – geen ROTI

12.4 • Klinische presentatie

143

. Tabel 12.2  Vervolg multipele solitaire plasmacytomen – geen M-proteïne in serum en/of urine – meerdere gebieden met botdestructie of klonale plasmaceltumoren – beenmergaspiraat niet compatibel met myeloom – overigens normaal skelet op röntgenfoto – geen ROTI Plasmacelleukemie – absoluut plasmacelaantal in bloed ≥ 2,0 × 109/l en – in leukocyten differentiatie ≥ 20% plasmacellen

abnormaal is. De maligne plasmacel wordt verder gekenmerkt door chromosomale afwijkingen. In het bijzonder gaat het hierbij om een uitwisseling (translocatie) van een stukje van chromosoom 14, met een deel van chromosoom 4, 11, 16 of 20 (dus t(4;14), t(11;14), t(14;16) of t(14.20)). Hierdoor wordt het gen op het stukje chromosoom dat aan chromosoom 14 (14q32) komt vast te zitten, geactiveerd, wat resulteert in stimulatie van celdeling. Multipel myeloom kan grofweg worden ingedeeld in myelomen bestaande uit een van bovengenoemde translocaties (40%), en myelomen gekenmerkt door een toename van chromosomen, 48-75 chromosomen, in het bijzonder extra kopieën van oneven chromosomen (3, 5, 7, 9, 11, 15, 19 en 21) (60%). Deze laatste groep blijkt over het algemeen een betere prognose te hebben. Van de translocaties zijn t(4;14) en t(14;16) geassocieerd met een slechtere overleving, terwijl t(11;14) een gunstige of neutrale impact heeft. Een andere negatief-prognostische merker is verlies van een deel van chromosoom 17: del(17p). Verlies van 17p leidt tot inactivatie van het P53-gen dat op 17p is gelokaliseerd. Het P53-gen is betrokken bij celdood; verlies van het gen resulteert in immortalisatie (onsterfelijk maken) van myeloomplasmacellen. Tevens zijn het hebben van een kopie van een deel van chromosoom 1 (amplificatie 1q) of verlies van een deel van chromosoom 1 (del(1p)), geassocieerd met een slechtere overleving. Vanwege de prognostische betekenis dient daarom bij elke nieuwe patiënt met een multipel myeloom cytogenetisch onderzoek te worden verricht. 12.4 Klinische presentatie

De diagnose multipel myeloom wordt veelal gesteld op basis van een combinatie van klachten en kenmerkende laboratoriumafwijkingen (. Figuur 12.3). Algemene klachten bij het multipel myeloom zijn moeheid, malaise, botpijnen en gewichtsverlies. De moeheid berust vaak op een aanwezige bloedarmoede. Soms is er sprake van additionele klachten zoals dorst, koorts door recidiverende of ernstige infecties of lokale pijn. Dorst wordt meestal veroorzaakt door uitdroging vanwege hypercalciëmie, als gevolg van de toegenomen botafbraak. De toegenomen incidentie en ernst van infecties hangt samen met de meestal aanwezige ernstige immuundeficiëntie (afweerstoornis). Dit komt door tekort aan antistoffen door verdringing van de normale plasmacellen in het beenmerg. Veelvoorkomende verwekkers van infecties bij deze patiënten

12

144

Hoofdstuk 12 • Het multipel myeloom

. Figuur 12.3  Kenmerken en symptomen van multipel myeloom. a: maligne plasmacellen in beenmerg; b: abnormaal eiwit in serum (M-spike of M-proteine); c: botlesies en/of fracturen; d: infecties.

12

zijn gekapselde bacteriën, bijvoorbeeld pneumokokken (longontsteking) en virussen, zoals herpes zoster (gordelroos). Patiënten hebben vaak pijn laag in de rug, door inzakking van een of meer aangetaste wervels, of door een gelokaliseerde haard van myeloomplasmacellen, ook wel plasmacytoom genoemd. Neurologische klachten kunnen veroorzaakt worden door wervelinzakking of door het multipel myeloom zelf. Sommige patiënten presenteren zich met ernstige nierfunctiestoornissen. Nierfunctiestoornissen ontstaan door neerslag van abnormale lichte ketens in de glomeruli (myeloomnier), neerslag van eiwitten en calciumfosfaat in de tubuli (cast-nefropathie) en/of hypercalciëmie met uitdroging, maar vaak ook door een combinatie van deze afwijkingen. Soms is er sprake van hyperviscositeit (toegenomen stroperigheid van het bloed), bijvoorbeeld bij patiënten met een zeer hoog M-proteïnegehalte. 12.5 Diagnostiek

Patiënten met verdenking op multipel myeloom of met een M-proteïne behoren door een internist of internist-hematoloog te worden onderzocht. De diagnostische verrichtingen zijn gericht op: 1) het opsporen van de afwijkingen; 2) het vastleggen van een uitgangssituatie voor start van de therapie; 3) het bepalen van prognostische kenmerken. Standaardonderzoek bij diagnose omvat ten minste een aantal tests gericht op de typische afwijkingen bij multipel myeloom:

145

12.5 • Diagnostiek

. Tabel 12.3  Stadiumindeling stadium

serum-β2-microglobuline

albumine

overleving (m)

I

< 3,5 mg/l

≥ 35 g/l

62

II

geen stadium I of III

44

III

≥ 5,5 mg/l

29

. Tabel 12.4  Betekenis chromosomale afwijkingen diagnostiek

chromosomale afwijkingen

binnen studieverband (o.a. HOVON-studies)

– prognostisch ongunstig: t(4;14), t(14;16), deletie 13q/13–, deletie 17p, deletie 1p, amplificatie 1q – prognostisch neutraal/gunstig: t(11;14), extra kopie chromosoom 9

buiten studieverband

– 14q32, en afwijkend t(4;14), t(11;14), extra kopie chromosoom 9, deletie 17p

55 volledig bloedbeeld (anemie, soms trombocytopenie); nierfunctieonderzoek (verhoogd serumcreatinine, verlaagde creatinineklaring); 55 elektrolyten, waaronder calcium (verhoogd calcium); 55 leverfuncties; 55 eiwitspectrum (verlaagde gammaglobulinen, extra eiwitband); 55 M-proteïnetypering (monoklonaal eiwit in serum en of urine); 55 serum free light chain assay (SFLC), kwalitatief en kwantitatief; 55 vrije lichte ketens in urine (bence-jones-eiwit); 55 serum-β2-microglobuline (verhoogd) en albumine (normaal of verlaagd) voor bepalen international staging system (ISS) voor prognose; 55 beenmergaspiratie (toegenomen aantal plasmacellen); 55 beenmergbiopsie (afwijkende vorm en ligging van plasmacellen); 55 beenmergaspiratie voor bepalen chromosoomafwijkingen (FISH) (voor bepalen prognose); 55 skeletfoto’s of CT-scan van het skelet (lytische botafwijkingen, botdestructie, wervelinzakking); 55 in aanvulling op skeletfoto’s wordt ook wel een MRI gemaakt, vooral bij wervelafwijkingen. Tegenwoordig vindt ook FISH-onderzoek van het beenmerg plaats, om kenmerkende en prognostisch belangrijke afwijkingen op te sporen (7 par. 12.3). Op basis van de bevindingen bij het diagnostisch onderzoek kan de diagnose MGUS, SMM of multipel myeloom worden gesteld op grond van de IMWG-criteria (. Tabel 12.2). Een tweede stap is het vaststellen van de prognostische factoren. Hieronder vallen het serum-β2microglobuline (β2M), albumine en de chromosoomafwijkingen zoals beschreven (. Tabel 12.3 en . Tabel 12.4). Het is van belang het diagnostisch onderzoek na de behandeling te herhalen om het effect hiervan te evalueren. Hiertoe worden de IMWG-criteria voor responsclassificatie gebruikt.

12

146

Hoofdstuk 12 • Het multipel myeloom

12.6 Behandeling

De indicatie voor en keuze van behandeling zijn afhankelijk van leeftijd en het stadium van de ziekte. Bij nieuwere classificatiesystemen wordt ook rekening gehouden met aanvullende klinische parameters, zoals de β2-microglobuline en de albumine, en de chromosoomkenmerken omdat die een belangrijke betekenis hebben voor de prognose. Moleculaire data (expressie van genen in de plasmacellen) zullen in de toekomst mogelijk mede van belang worden voor de keuze van de therapie. Bij patiënten met MGUS of een SMM kan afgewacht worden, tenzij er duidelijke tekenen zijn van progressieve ziekte (bij follow-up). Jongere patiënten (< 65 jaar) met een symptomatisch multipel myeloom komen in aanmerking voor intensieve behandeling, oudere patiënten voor ‘conventionele’ behandeling. Het doel van behandeling is in de eerste plaats het verlichten van symptomen door de onderliggende tumorcellen te elimineren. Hiermee wordt bereikt dat onmiddellijk bedreigende en/of invaliderende afwijkingen zoals hypercalciëmie, nierinsufficiëntie en ernstige pijn verminderen of zelfs verdwijnen. Met de huidige behandelingen is genezing van multipel myeloom niet mogelijk. Uiteindelijk overlijden vrijwel alle patiënten aan de gevolgen van hun ziekte. Toch is het mogelijk om met goed gekozen behandelingen langdurige ziektevrije perioden te bereiken. 12.6.1 Immunomodulatory drugs (IMiD’s) en prosteaseremmers

12

Tot tien jaar geleden bestond de behandeling van multipel myeloom voor patiënten onder 65 jaar uit chemotherapie in combinatie met corticosteroïden, gevolgd door een hoge dosis melfalan en autologe stamceltransplantatie. Voor oudere patiënten die niet in aanmerking kwamen voor autologe stamceltransplantatie, bestond de behandeling uit de combinatie van melfalan en prednison. Sinds de introductie van nieuwe middelen als thalidomide, bortezomib en lenalidomide zijn complete remissiepercentages, progressievrije (ziektevrije) overleving en totale overleving indrukwekkend verbeterd.

Thalidomide

Thalidomide was in de jaren vijftig en zestig bekend als Softenon, en werd berucht vanwege de congenitale afwijkingen die het veroorzaakte bij kinderen van moeders die het middel als anti-emeticum of slaapmedicatie gebruikten tijdens de zwangerschap. Thalidomide bleek de vaatnieuwvorming (angiogenese) tegen te gaan doordat het de productie remt van belangrijke groeifactoren zoals vasculaire endotheliale groeifactor en fibroblastgroeifactor. Angiogenese speelt ook bij multipel myeloom een belangrijke rol. Naast de anti-angiogene eigenschappen blijkt thalidomide de immuunreactie tegen de myeloomcellen te versterken. Thalidomide en gerelateerde stoffen worden daarom immuunmodulerende middelen (IMiD’s) genoemd. Daarnaast belemmeren ze de interactie van myeloomcellen met normale stromacellen in het beenmerg, waardoor deze minder groeifactoren voor de myeloomcellen produceren. Door deze eigenschappen remmen ze de proliferatie (deling en groei) van myeloomcellen en zetten de geprogrammeerde celdood (apoptose) in gang. De combinatie van thalidomide met dexamethason bleek zeer effectief te zijn.

147

12.6 • Behandeling

Nadat was aangetoond dat thalidomide effectief was bij patiënten met een recidief van het multipel myeloom, is het ook getest als eerstelijnsbehandeling. Thalidomide bleek zowel bij jongere als bij oudere patiënten de tumorrespons, de progressievrije overleving en in sommige onderzoeken ook de totale overleving te verbeteren. Patiënten met slecht-prognostische chromosoomafwijkingen (7  par.  12.5) bleken echter geen baat te hebben bij behandeling met thalidomide. Een bijwerking van thalidomide is onder andere polyneuropathie, deze kan soms invaliderend en vaak blijvend zijn. Tijdens de behandeling dient er actief naar polyneuropathie gevraagd te worden. Ook dient er tijdens het lichamelijk onderzoek aandacht aan te worden besteed. De dosering kan dan tijdig worden aangepast. Andere bijwerkingen zijn slaperigheid en obstipatie. Thalidomide kan het risico op diepe veneuze trombose of longembolie vergroten. Dit risico lijkt het grootst te zijn tijdens de eerste vijf maanden van de therapie. Er dient aan deze patiënten altijd carbasalaatcalcium of (bij hoogrisicopatiënten) laagmoleculaire heparine (LMWH) voorgeschreven te worden als tromboseprofylaxe. Thans is de rol van thalidomide bij de eerstelijnsbehandeling van multipel myeloom minder groot geworden omdat andere middelen effectiever zijn en minder bijwerkingen hebben. ®

Lenalidomide (Revlimid )

Lenalidomide is een soortgelijk middel als thalidomide, eveneens een IMiD, maar het stimuleert het immuunsysteem veel sterker. Bij patiënten met een primair refractair of recidief multipel myeloom bleek de combinatie lenalidomide en dexamethason effectiever dan behandeling met alleen dexamethason. Ook in nieuw gediagnosticeerde patiënten blijkt deze combinatie het goed te doen in termen van respons en overleving. Lenalidomide geeft een verhoogd risico op beenmergsuppressie, maar het voordeel is dat het nauwelijks polyneuropathie geeft. Door de neutropenie is de patiënt gevoeliger voor infecties. Daarnaast kan de trombopenie mogelijk leiden tot slijmvliesbloedingen. De behandelaar past de lenalidomidedosis aan op geleide van het bloedbeeld of door soms de toediening tijdelijk te staken. Lenalidomidedoseringen dienen aangepast te worden bij nierfunctiestoornissen vanwege verminderde klaring van de lenalidomide en daardoor meer toxiciteit. Net als bij thalidomide dient er profylactisch carbasalaatcalcium of LMWH te worden voorgeschreven vanwege een verhoogd risico op diepe veneuze trombose of longembolie. Pomalidomide is de meest recent ontdekte IMiD. Pomalidomide met een lage dosis dexamethason bij refractaire of recidief-myeloompatiënten, waaronder refractaire ziekte op lenalidomide, bleek effectief. Studies in nieuw gediagnosticeerde patiënten zijn nu in volle gang. ®

Bortezomib (Velcade )

Bortezomib is een proteasoomremmer. Proteasomen zijn betrokken bij de afbraak van eiwitten in de cel. Wanneer de afbraak van eiwitten in de cel verstoord wordt, raakt het metabolisme van de cel van slag. Celdood en verminderde proliferatie van tumorcellen zijn het gevolg. Daarnaast gaat bortezomib de binding van myeloomcellen aan beenmergstroma tegen en vermindert dan de productie van belangrijke groeifactoren zoals interleukine 6. In meerdere onderzoeken is gebleken dat bortezomib zeer effectief is. Bortezomib in combinatie met dexamethason of andere chemotherapeutica is eveneens effectief in patiënten met een recidief multipel myeloom, en vervolgens ook in patiënten met een nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom. In een groot onderzoek, HOVON-65, kwam naar voren dat bortezomib met adriamycine en dexamethason (PAD; hierin staat de P voor PS-341, de eerste benaming voor bortezomib) de overleving verbetert in vergelijking met thalidomide met adriamycine en dexamethason (TAD). Patiënten met nierfalen bleken meer voordeel te hebben van de behandeling met bortezomib dan van de

12

148

Hoofdstuk 12 • Het multipel myeloom

chemotherapiebehandeling die tot dan toe de standaard was (vincristine, adriamycine en dexamethason; VAD). Doordat bortezomib de tumorload snel doet afnemen, kan vaak voorkómen worden dat de nierfunctie verder verslechtert en nierdialyse noodzakelijk is. De eerste keus van behandeling van patiënten met nierfalen is dan ook een behandeling met een schema met bortezomib. Ook bleken patiënten met negatief-prognostische chromosoomafwijkingen baat te hebben bij een behandeling met bortezomib. De belangrijkste bijwerking van bortezomib is polyneuropathie. Daarom is het van belang tijdens de behandeling de patiënt te vragen naar en te onderzoeken op dergelijke klachten. Door dosisreductie volgens de richtlijnen is het mogelijk de behandeling voort te zetten. Bij adequate dosisaanpassingen verminderen of verdwijnen de klachten bij een groot deel van de patiënten. Bortezomib wordt intraveneus toegediend, maar inmiddels is bekend dat subcutane injecties ook effectief zijn en minder vaak leiden tot toxiciteit in de vorm van polyneuropathie. Andere bijwerkingen zijn gastro-intestinale klachten (diarree of juist obstipatie), beenmergdepressie, moeheid en een verhoogde kans op reactivatie van het herpes-zoster-virus (gordelroos). Daarom dient er altijd tot drie weken na de laatste kuur profylactisch valaciclovir te worden voorgeschreven.

Carfilzomib

Carfilzomib is een soortgelijk middel als bortezomib, ook een proteasoomremmer. In klinische studies met refractaire of recidief-myeloompatiënten bereikte behandeling met carfilzomib responsen in zowel patiënten die nooit met bortezomib behandeld waren als in patiënten die niet reageerden op bortezomib en IMiD’s. Het voordeel van carfilzomib is dat er geen ernstige bijwerkingen worden gerapporteerd, en met name nauwelijks polyneuropathie. De minder ernstige bijwerkingen zijn moeheid, anemie, misselijkheid en af en toe huidproblemen.

Andere nieuwe middelen

12

De behandeling van myeloom zal de komende jaren onderhevig blijven aan veranderingen. Nieuwe middelen worden als monotherapie of in combinatie met IMiD’s en proteasoomremmers gebruikt om de prognose van multipel-myeloompatiënten verder te verbeteren. Deze middelen betreffen onder andere bendamustine, dat qua structuur gelijkenissen vertoont met zowel alkylerende middelen als purine-analogen. Daarnaast zijn er de histon-deacetylase-remmers (HDACi’s) zoals panabinostat en vorinostat, middelen die betrokken zijn bij de regulatie van veel oncogenen en tumorsuppressorgenen. Vervolgens zijn er de monoklonale antilichamen tegen multipel-myeloomgerelateerde antigenen. Elotuzumab is een antilichaam gericht tegen CS1, een van die veelbelovende antigenen die bijna exclusief en op praktisch alle multipel-myeloomplasmacellen wordt aangetroffen. Duidelijk is dat het multipel-myeloomlandschap blijft veranderen, zowel op het gebied van inzicht in pathogenese als – in het verlengde hiervan – op het gebied van de behandeling. 12.6.2 Behandeling bij patiënten < 65 jaar

Multipel myeloom blijft voorlopig een nog niet te cureren maligniteit. Het principe van behandeling bestaat uit verminderen van de klachten veroorzaakt door het multipel myeloom door terugdringen van het percentage plasmacellen. In dit licht is het uiteindelijke doel te streven naar behandeling op maat, om een zo diep mogelijke respons te bewerkstelligen, met in het verlengde hiervan een zo lang mogelijke overlevingsduur, maar daarnaast waarborging van kwaliteit van leven, dus minimaliseren van toxiciteit.

12.6 • Behandeling

149

De behandeling bestaat uit een aantal fasen: remissie/inductiekuren, stamcelverzameling, intensieve behandeling en eventueel consolidatie en/of onderhoudsbehandeling. Het doel van inductiebehandeling is een snelle en maximale respons als voorbereiding op de stamcelverzameling en intensieve kuren. Aangezien de behandeling van multipel myeloom continu aan verandering onderhevig is met de komst van nieuwe middelen of combinaties hiervan, verwijzen we voor de laatste aanpassingen naar de richtlijnen van de Myeloom Werkgroep (MWG). De eerste keus van behandeling bestaat uit bortezomib in een schema met twee, drie of vier geneesmiddelen, waarin de middelen waarmee gecombineerd wordt kunnen zijn: corticosteroïden, chemotherapeutica of IMiD’s. Voorbeelden van veelgebruikte combinaties tot nu toe zijn bortezomib en dexamethason (VD) of bortezomib in combinatie met chemotherapie in de vorm van adriamycine of cyclofosfamide (VCD of PAD). De keuze voor bortezomib komt voort uit eerdere studies waarin gezien wordt dat met bortezomib een snelle respons wordt bereikt in de grote meerderheid van de patiënten. De tweede keus van behandeling is lenalidomide of thalidomide. Dexamethason alléén kan gegeven worden aan patiënten die in een zeer slechte conditie verkeren. Na drie à vier kuren wordt de respons geëvalueerd en gaat men door met stamcelverzameling. Hiertoe wordt een kuur met hoge dosis cyclofosfamide al of niet gecombineerd met adriamycine en dexamethason, plus de hematopoëtische groeifactor granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) gegeven, na 5-10 dagen gevolgd door stamcelverzameling met behulp van stamcelaferese. De intensieve therapie bestaat uit een hoge dosering melfalan (200 mg/m2), verdeeld over twee dagen en gevolgd door stamcelre-infusie. In deze fase worden de patiënten opgenomen voor ondersteunende therapie en ter bescherming tegen ernstige infecties. De bijwerking van deze hoge dosis melfalan bestaat vooral uit mucositis. De patiënten hebben ook een tijdelijke pancytopenie (weinig bloedcellen) en dienen ondersteund te worden met transfusies, antibiotica, pijnbestrijding, parenterale voeding en andere zorg. Bij uitzondering volgt een tweede intensieve behandeling. Soms wordt na intensieve behandeling onderhoudstherapie gegeven, maar de exacte waarde hiervan is niet bekend. Er zijn data van de HOVON 65-studie die aantonen dat patiënten met onderhoudsbehandeling met bortezomib een langere overleving hebben. Deze patiënten kregen echter ook bortezomib in de behandeling voor remissie-inductie. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat onderhoudsbehandeling met thalidomide na ASCT leidt tot verlenging van overleving. Echter, onderhoudsbehandeling met thalidomide bij patiënten met bekende negatief-prognostische FISH-merkers bleek te leiden tot een slechtere overleving. Daarnaast kan thalidomide alleen laag gedoseerd en niet langer dan een jaar gegeven worden vanwege toxiciteit, onder andere polyneuropathie. Onderhoudsbehandeling met lenalidomide na ASCT is in één studie geassocieerd met een langere overleving. Lenalidomide wordt goed verdragen en is effectief in verschillende risicogroepen, behalve in patiënten met negatief-prognostische chromosoomafwijkingen. Onderhoudsbehandeling met lenalidomide wordt gegeven tot aan progressie of tot niet-tolereerbare toxiciteit. Onbekend is of een kortere onderhoudsbehandeling dezelfde effecten zou hebben. Met bovenstaande behandelingen is de gemiddelde overleving van patiënten met multipel myeloom toegenomen van ongeveer 2,5 jaar tot meer dan 6-7 jaar. Jongere patiënten met multipel myeloom kunnen ook in aanmerking komen voor behandeling met allogene stamceltransplantatie. Dit is een risicovolle behandeling met een transplantatiegerelateerde mortaliteit van > 30%, zelfs als deze onderdeel is van de eerstelijnsbehandeling. Niet-myeloablatieve allogene stamceltransplantatie, waarbij slechts een geringe dosis

12

150

Hoofdstuk 12 • Het multipel myeloom

. Tabel 12.5  Doseringsschema’s van verschillende middelen in de behandeling van multipel myeloom, aangepast aan leeftijd medicatie

leeftijd < 65 jaar

leeftijd 65-75 jaar

leeftijd > 75 jaar

melfalan

– dosis: 0,25 mg/kg oraal – dag: 1-4 elke vijf weken

– dosis: 0,25 mg/kg oraal – dag: 1-4 elke vijf weken of – dosis: 0,18 mg/kg oraal – dag: 1-4 elke vier weken

– dosis: 0,18 mg/kg oraal – dag: 1-4 elke vijf weken of – dosis: 0,13 mg/kg oraal – dag: 1-4 elke vier weken

thalidomide

– dosis: 1 dd 200 mg oraal – elke dag continu

– dosis: 1 dd 100-200 mg oraal elke dag continu

– dosis: 1 dd 50-100 mg oraal elke dag continu

lenalidomide

– dosis: 1 dd 25 mg oraal – dag: 1-21 elke vier weken

– dosis: 1 dd 15-25 mg oraal – dag: 1-21 elke vier weken

– dosis: 1 dd 10-25 mg oraal – dag: 1-21 elke vier weken

bortezomib

– dosis: 1 dd 1,3 mg/m² bolus i.v. – dag: 1, 4, 8 en 11 elke drie weken

– dosis: 1 dd 1,3 mg/m² bolus i.v. – dag: 1, 4, 8 en 11 elke drie weken of – dosis: 1 dd 1,3 mg/m² bolus i.v. – dag: 1, 8, 15 en 22 elke vijf weken

– dosis: 1 dd 1,0 tot 1,3 mg/m² bolus i.v. – dag: 1, 8, 15 en 22 elke vijf weken

lichaamsbestraling wordt gegeven, lijkt bij multipel myeloom een lagere transplantatiemortaliteit te hebben. Allogene transplantatie wordt bij een eerste recidief alleen binnen studieverband onderzocht. Buiten studieverband kunnen alleen patiënten met slecht-prognostische chromosoommerkers als del(17p) of met een t(4;14) in aanmerking komen.

12

12.6.3 Eerstelijnsbehandeling bij patiënten > 65 jaar

Meer dan de helft van de patiënten met multipel myeloom is bij diagnose ouder dan 65 jaar. Dit betekent dat er vaak sprake is van minder vitale patiënten met soms chronische aandoeningen. Oudere patiënten verdragen chemotherapie minder goed en de bijwerkingen zijn dikwijls aanzienlijk. Om die reden is intensieve therapie en stamceltransplantatie bij deze patiënten veelal geen reële keuze. In de eerste lijn wordt daarom gekozen voor de combinatie van melfalan, prednison en bortezomib (MPV). Thalidomide (MPT) kan overwogen worden indien een oraal schema de voorkeur verdient. Een regime met lenalidomide (lenalidomide en een lage dosis dexamethason) kan alleen overwogen worden bij patiënten die bij diagnose een ernstige polyneuropathie hebben. Belangrijk is dat bij patiënten boven de 75 jaar wordt gekozen voor een aangepaste dosering en/of een aangepaste frequentie van bovengenoemde middelen om onacceptabele toxiciteit te voorkomen (. Tabel 12.5).

151

12.7 • Overige behandelingen en het bestrijden van complicaties

90 80

VAD-HDM

lgGk g-l

70

bortezomib thalidomide

60 SMM

lenalidomide

50 40 30

stadium II

20 10 10-02-1994 08-06-1995

20-02-1997

19-10-1998 08-03-2000 13-08-2001 09-01-2003 13-05-2004 13-10-2005

igG in BL (g-l) van 10/02/1994 tot en met 09/01/2006

. Figuur 12.4  Klinisch beloop en behandelingen. Eerste fase: SMM, expectatief. Eerste lijn: VAD/HDM, respons VGPR, TTP 30 maanden. Tweede lijn: thalidomide/prednison, respons PR, TTP 7 maanden. Derde lijn: bortezomib, respons VGPR, TTP 14 maanden. Vierde lijn: lenalidomide, respons SD, TTP 12 maanden. HDM: hoge dosis melfalan; PR: partiële respons; SD: stabiele ziekte; SMM: smoldering multiple myeloma; TTP: tijd tot progressie; VAD: vincristine, adriamycine, dexamethason; VGPR: zeer goede partiële respons.

12.6.4 Tweedelijnsbehandeling

De behandeling van patiënten met primair refractaire ziekte of met een recidief na aanvankelijk gunstige respons is niet gestandaardiseerd. Dit komt vooral doordat tweede- en derdelijnsbehandelingen slechts aanslaan bij 20-30% van de patiënten. Bij patiënten die meer dan een jaar zonder behandeling zijn geweest, kan overwogen worden weer hetzelfde inductieschema te gebruiken. Afhankelijk van de keuze van eerstelijnsbehandeling en bijwerkingen, kan in de tweede lijn gekozen worden voor de combinatie van bortezomib, lenalidomide of thalidomide met dexamethason of prednison. Eventueel kan aan de behandeling met lenalidomide of thalidomide cyclofosfamide worden toegevoegd. Duidelijk is dat met zorgvuldig beleid patiënten met multipel myeloom soms wel drie of vier keer behandeld kunnen worden, telkens met een bepaalde remissieduur (.  Figuur 12.4). Het is van belang om elke keer af te wegen wat de behandelmogelijkheden nog zijn, wat de te verwachten duur van de remissie zal zijn en welke bijwerkingen verwacht kunnen worden. Immers, veel patiënten stellen goede kwaliteit van leven op prijs en dit aspect speelt een belangrijke rol in de afwegingen. 12.7 Overige behandelingen en het bestrijden van complicaties

Het multipel myeloom wordt gekenmerkt door uitgebreide en sterk variabele klinische klachten en symptomen. Bestrijding van deze symptomen en het voorkómen van complicaties vormen een essentieel onderdeel van de behandeling. zz Botpijnen

Botpijnen komen verspreid over het gehele skelet voor, maar vooral in de wervelkolom. Goede pijnbestrijding is noodzakelijk en kan bestaan uit een combinatie van paracetamol en COX-2remmers (etoricoxib, Arcoxia®). Indien dit niet voldoende is, moet worden gestart met morfinomimetica, zoals tramadol, fentanylpleisters of oxycodon/oxycontin. Navraag naar de pijn-

12

152

Hoofdstuk 12 • Het multipel myeloom

score van de patiënt helpt ter evaluatie van de gekozen pijnbestrijding. Complementaire zorg, zoals warmte-koudepakkingen, ontspanning en muziek kan tevens een bijdrage leveren aan de pijnbestrijding. Daarnaast dient obstipatie bij het gebruik van morfinepreparaten te worden voorkomen. Laxantia dienen te worden voorgeschreven naast morfinomimetica (7  par.  12.7.1, onder Pijnbestrijding): 55 paracetamol; 55 COX-2-remmers; 55 tramadol; 55 fentanylpleisters; 55 oxycodon/oxycontin. Bij ernstige rugpijn als gevolg van een wervelfractuur/inzakking dient er een korset te worden aangemeten. Daarnaast kan een osteolytische haard zo uitgebreid zijn dat de stabiliteit van het bot wordt bedreigd. In beide gevallen kan lokale radiotherapie noodzakelijk zijn en/of kan pijnverlichting worden gegeven. In sommige centra wordt vertebroplastiek overwogen bij wervelfracturen en inzakkingen, met als doel pijnverlichting en versteviging van de ingezakte wervel door middel van ‘cement’. Met behulp van röntgenbeelden worden een of twee vertebroplastieknaalden in de aangedane wervel geplaatst. Als de vertebroplastieknaalden op de juiste plaats gepositioneerd zijn, wordt de speciale cementoplossing ingebracht. zz Botontkalking

12

Botontkalking (osteoporose) is vrijwel altijd aanwezig en wordt veroorzaakt door de activiteit van osteoclasten (enzymen verantwoordelijk voor botafbraak). De ontkalking kan gegeneraliseerd zijn (osteopenie) of lokaal in de vorm van osteolytische bothaarden. Bisfosfonaten binden zich aan het beschadigde oppervlak van het bot en vormen een beschermlaag, ze remmen de osteoclasten en voorkomen zo verdere botafbraak. Bij alle patiënten dient langdurige behandeling met bisfosfonaten gegeven te worden. Intraveneuze toediening van bisfosfonaten verdient de voorkeur: APD 30 mg i.v. 1 × per 6 weken gedurende twee jaar na het bereiken van een respons. Behandeling met een APD-infuus wordt over het algemeen goed verdragen. Soms kan na de toediening van de APD tijdelijk sprake zijn van spierpijn, koorts, hoofdpijn, maag-darmklachten of het gevoel van algehele malaise. Een zeldzame, maar ernstige bijwerking van APD is osteonecrose van de kaak. Dit is een necrose (celverval/celdood) die optreedt bij langdurig gebruik van bisfosfonaten en slechte gebitshygiëne of invasieve tandheelkundige ingrepen. Periodieke controles bij de tandarts zijn daarom van belang. zz Diepe veneuze trombose en/of longembolie

Diepe veneuze trombose (DVT) en/of longembolie vormen een veelvoorkomende complicatie bij patiënten met myeloom, zeker bij behandelschema’s die thalidomide of lenalidomide bevatten. DVT uit zich meestal door een pijnlijk, gezwollen en/of rood (onder)been. Onbegrepen dyspneu, tachypneu, pijn vastzittend aan de ademhaling, onbegrepen hoest en hemoptoë kunnen klachten zijn van een longembolie. Medische en verpleegkundige disciplines dienen hier bedacht op te zijn (7  par.  12.6.1 en  7  par.  12.7.1 onder Diepe veneuze trombose en/of longembolie).

153

12.7 • Overige behandelingen en het bestrijden van complicaties

. Tabel 12.6  NCI-CTC-gradering van polyneuropathie graad

1

2

3

4

neuropathie – motorisch

asymptomatisch; spierzwakte op grond van klinische en diagnostische observatie

symptomatische spierzwakte, interfererend met functie, maar niet met ADL

spierzwakte, interfererend met ADL, bijv. ondersteuning nodig met krukken of looprek

levensbedreigend, invaliderend

neuropathie – sensorisch

asymptomatisch; verlies peesreflexen/paresthesieën, niet interfererend met functie

sensorische veranderingen of paresthesieën, interfererend met functie, maar niet met ADL

sensorische veranderingen of paresthesieën interfererend met ADL

invaliderend

ADL: activiteiten in het dagelijks leven.

. Tabel 12.7  Veelgebruikte middelen voor de bestrijding van neuropathische pijn calciumkanaal α2-δ-liganden

pregabaline gabapentine

antidepressiva

amitriptyline nortriptyline duloxetine venlafaxine

opioiden

tramadol oxycontin/oxycodon fentanyl

andere

carbamazepine ketamine

zz Polyneuropathie

Polyneuropathie kan een invaliderende complicatie zijn van de ziekte en de behandelingen. Er is geen curatieve behandeling van door bortezomib en door thalidomide geïnduceerde polyneuropathie. Het voorkómen van neuropathie kan door nauwkeurige monitoring waarbij gebruikgemaakt kan worden van graderingssystemen zoals de National Cancer Institute’s Common Toxicity Criteria (NCI-CTC; . Tabel 12.6). Er dient gekeken te worden naar veranderingen van gevoel en veranderingen van kracht in de ledematen, pijn of het verminderd uitvoeren van de eigen ADL 7 par. 12.7.1, onder Tekort aan mobiliteit en onder Pijnbestrijding). Het uitvragen van deze klachten kan een indicatie geven over de graad van de neuropathie. Neuropathische pijn in het kader van de door chemotherapie geïnduceerde sensorische polyneuropathie kan het best bestreden worden met de middelen die genoemd worden in . Tabel 12.7.

12

154

Hoofdstuk 12 • Het multipel myeloom

zz Hypercalciëmie

Hypercalciëmie komt voor bij presentatie en progressie van de ziekte en gaat gepaard met toegenomen diurese, uitdroging en dorst. Snelle bestrijding is geboden en bestaat uit hydratie per infuus, gecombineerd met intraveneuze toediening van bisfosfonaten zoals pamidronaat (APD) of zolendronaat (7 par. 12.7.1 onder Hypercalciëmie). zz Infecties

Infecties vormen een voortdurende bedreiging vanwege de bestaande immuundeficiëntie. Patiënten met een tekort aan immunoglobulinen zoals IgA of IgG hebben een verhoogd risico op het krijgen van infecties zoals pneumonie, meningitis, huidinfecties of otitis. Een aantal zorginstellingen adviseert patiënten om vaccinaties tegen enkele veelvoorkomende bacteriële of virale verwekkers te halen. Er is geen landelijke richtlijn of beleid afgesproken over het vaccineren van patiënten met multipel myeloom. Desondanks lopen ook gevaccineerde patiënten nog een groot risico op infecties, omdat vaccins bij hen minder goed aanslaan (door een verminderde antistofrespons). Daarnaast is het noodzakelijk om tijdens behandeling met corticosteroïden (prednison, dexamethason) profylaxe tegen Pneumocystis jiroveci-pneumonie (PJP) te geven. Alle infecties en ontstekingen dienen direct behandeld te worden om uitbreiding en sepsis te voorkomen (7 par. 12.7.1 onder Infecties). zz Hyperviscositeit

12

Hyperviscositeit is een toegenomen stroperigheid van het bloed, bijvoorbeeld door een hoog gehalte van het M-proteïne. Meestal betreft dit IgM, maar hoge gehaltes aan IgG of IgA kunnen ook hyperviscositeit veroorzaken. Indien er klinische symptomen zijn, zoals visusklachten, delirium of neurologische uitval, is er een indicatie voor plasmaferese. Door verwijdering van het eigen plasma kunnen de hoeveelheden van dergelijke eiwitten verlaagd worden zodat er een gunstige invloed op het ziektebeloop kan worden bereikt en de klachten/symptomen worden verminderd. Een plasmaferese kan echter de oorzaak van de ziekte niet wegnemen en is dus nooit de enige behandeling. zz Moeheid

Moeheid en malaise komen veel voor en kunnen het gevolg zijn van de ziekte, de behandeling of andere complicaties. Bij patiënten met multipel myeloom is er vaak sprake van moeheid door anemie als gevolg van verdringing van de bloedaanmaak in het beenmerg. Het kan nodig zijn een bloedtransfusie te geven of eventueel erytropoëtine (epo) om de klachten te verminderen. Vermoeidheid kan ook een uiting zijn van lichamelijk ongemak, slechte nachtrust of psychische overbelasting. Interventies aanbieden gericht op vermoeidheid kunnen helpen de activiteiten over de dag te verdelen (7 par. 12.7.1 onder Vermoeidheid). zz Mobiliteitstekort

Mobiliteitstekort komt bij deze categorie patiënten vrij regelmatig voor, mede door vermoeidheid en de anemie, maar vooral door de pijn vanwege de ziekte of de behandeling. Het is van belang om na te gaan waardoor deze bewegingsbeperking wordt veroorzaakt. Mogelijk kan er met adequate pijnstilling immobiliteit worden voorkomen. Een verwijzing naar de fysiotherapeut kan helpen om de patiënt technieken aan te leren om te draaien of op te staan die minder inspannend voor ze zijn (7 par. 12.7.1 onder Tekort aan mobiliteit).

12.7 • Overige behandelingen en het bestrijden van complicaties

155

12.7.1 Handvatten voor de verpleegkundige praktijk

Patiënten met multipel myeloom kunnen vanwege de symptomen bij het ziektebeeld en door de behandeling zorgbehoeftig zijn of worden. Het is voor de patiënt van belang dat er zorg wordt aangeboden waarbij er vooruitdenkend wordt gehandeld om op tijd de bestaande klachten te verminderen of te bestrijden. Verpleegkundige disciplines zijn in de ideale positie om symptomen ten gevolge van de ziekte of de behandeling in een vroeg stadium te onderkennen. Zij kunnen vanwege hun deskundige kennis een bijdrage leveren aan het vormgeven van de optimale behandeling en symptoombestrijding. Door middel van observaties binnen de poliklinische en klinische setting kunnen klachten snel gesignaleerd en besproken worden met de arts. Een verpleegkundige anamnese bij kennismaking met de patiënt helpt als inventarisatie naar de actuele en potentiële verpleegkundige zorgproblemen. Door vaststelling van de verpleegproblemen kunnen de juiste bijhorende interventies worden toegepast, zoals patiëntenvoorlichting (aandachtspunt symptoomsignalering), medicatie-uitleg, aanbieden van ondersteuning van disciplines (fysiotherapeut, diëtiste, thuiszorg) en ondersteuning op psychosociaal gebied. Een inventarisatie van de thuissituatie bij het eerste contact helpt de verpleegkundige al een eind op weg om in te spelen op mogelijke problematiek op langere duur. In de dagelijkse praktijk kunnen verpleegkundige disciplines de volgende handreikingen en voorlichting geven aan de patiënt. zz Tekort aan mobiliteit

55 Patiënten met botaantasting en pijn kunnen door hun beperkte mobiliteit veel stijfheid of beperkingen in hun bewegingen ervaren. Het aanbieden van fysiotherapie in de kliniek of thuissituatie kan helpen om oefeningen te krijgen om de stijfheid te verminderen, of door tips het opstaan uit bed of stoel te vergemakkelijken. 55 Door de mogelijke botaantasting of pijn kunnen stijfheid en immobiliteit de patiënt beperken. Raad de patiënt aan ruimzittende kleding te dragen. Op die manier kunnen ze zichzelf gemakkelijker aankleden, waardoor ze langer hun zelfstandigheid met betrekking tot hun ADL behouden. 55 Klachten van polyneuropathie aan de voetzolen, met hierdoor een verminderd gevoel (gevoel op kussentjes te lopen), kunnen leiden tot een gevoel van instabiliteit met hierbij een grotere kans op valincidenten. Adviseer patiënten met polyneuropathie klachten schoenen te dragen waarop ze goed kunnen lopen en hun evenwicht beter kunnen behouden. Raad ze af schoenen te dragen met een hoge hak of gladde zool. 55 Vraag de patiënt of er problemen zijn in de thuissituatie die hem beperken. Soms kunnen hulpmiddelen de zelfstandigheid en het uitvoeren van de ADL vergroten. Denk hierbij aan een rollator, wandelkrukken, zitkussens, wandbeugels of verhoogde toiletzittingen. Via de thuiszorgwinkel zijn allerlei hulpmiddelen beschikbaar. 55 Patiënten kunnen het probleem ervaren dat ze hun eigen bed in hun huis moeilijk kunnen bereiken; dit kan komen doordat ze gebruik moeten maken van een trap of omdat het bed voor hen te hoog of juist te laag is. Patiënten zullen dit niet snel bespreken waardoor de kans bestaat dat ze in de woonkamer slapen. Door middel van observaties in de praktijk kan worden vastgesteld of de patiënt kan traplopen of het bed op de polikliniek of kliniek gemakkelijk in komt. Het bespreekbaar maken van deze observaties en het aanbieden van een hoog/laagbed binnen de thuissituatie kunnen een slechte nachtrust voorkomen.

12

156

Hoofdstuk 12 • Het multipel myeloom

55 Een mobiliteitsschema opstellen met de patiënt helpt structuur te geven in de dagindeling en oefeningen die helpen de lichamelijke beperkingen te verminderen. Het versterken van de spieren kan juist helpen om de druk op de botten te ontlasten. Daarnaast helpt bewegen ook voor het psychosociale aspect. 55 Patiënten kunnen klachten van immobiliteit ervaren door pijn. Het is van belang deze patiënten goed in te stellen op pijnmedicatie en het gebruik van ondersteunende medicatie zoals laxantia. Verpleegkundige uitleg over pijnmedicatie kan bijdragen tot adequaat gebruik van de geneesmiddelen. zz Pijnbestrijding

12

55 Als patiënten pijn hebben, willen ze dit soms niet uiten aan hun behandelend arts. Ze hebben de angst dat deze de geboden behandeling stopt. Het is van belang de patiënt uit te leggen dat er goede pijnmedicatie aangeboden kan worden en dat er mogelijkheden zijn om de medicatiedoseringen van de behandeling te verlagen. Het voordeel van deze interventies is dat de behandeling langer doorgegeven kan worden (in aangepaste dosering) en juist niet wordt gestopt. De kans is groot dat als er wordt doorbehandeld de bestaande klachten juist voor invaliderende immobiliteit, pijn of polyneuropathie zorgen (. Tabel 12.6 en . Tabel 12.7). Een patiënt dient goed op de hoogte te zijn van deze symptomen en moet weten dat het belangrijk is mogelijke klachten meteen door te geven. De verpleegkundige heeft hier een grote rol in. Een uitgebreide inventarisatie van de pijn, locatie, kenmerken, aanvang, duur, frequentie, ernst van pijn en de uitlokkende factoren zijn onderdelen die de verpleegkundige bij de patiënt kan uitvragen. Het observeren tijdens het gesprek op de non-verbale aanwijzingen bij de patiënt vertellen nog meer over de ervaren pijn. Op die wijze kunnen voorlichting en tips worden gegeven op het gebied van pijnbestrijding. 55 Ga na in hoeverre de pijn de patiënt beperkt in het uitvoeren van zijn ADL. Mogelijk dient er voorafgaand pijnbestrijding ingenomen te worden of ondersteuning tijdens de zorg te worden geboden. 55 Het gebruik van NSAID’s dient te worden afgeraden aan deze patiëntengroep; ze kunnen schade aan de nieren veroorzaken en de monitoring van infecties bemoeilijken. 55 Het liggen of zitten kan de pijn verergeren; het aanbieden van een ander matras of gelkussen van de thuiszorgwinkel kan een oplossing zijn. 55 Naast farmaceutische pijnbestrijding kan er tevens complementaire zorg worden aangeboden om de pijn te verminderen: warmte-koudepakkingen, ontspanning door muziektherapie, afleiding of massages (indien mogelijk bij trombopenie) waarbij de therapeut op de hoogte is van de ziekte om de kans op mogelijke fracturen tegen te gaan. zz Voorlichting bieden voor adequaat geneesmiddelengebruik

55 Vanwege de verschillende behandelstrategieën is therapietrouw en uitleg over medicatie belangrijk. Een kennistekort over medicatie kan therapieontrouw veroorzaken. De patiënt dient per behandelingscyclus duidelijke uitleg te krijgen over de geneesmiddelen, dit om de zelfredzaamheid te behouden. Telkens dient per behandeling bepaald te worden of de geneesmiddelenuitleg duidelijk is en of de medicatie zelfstandig ingenomen kan worden. 55 Het geven van schriftelijke en visuele informatie over medicatie kan helpen tot zelfmanagement om deze geneesmiddelen in te nemen met een betere behandeling van de ziekte tot gevolg.

12.7 • Overige behandelingen en het bestrijden van complicaties

157

zz Infecties

55 Patiënten met multipel myeloom zijn vatbaarder voor infecties vanwege de ziekte en behandeling. Het is van belang voorafgaand aan de behandeling uitleg te geven over symptoomherkenning van mogelijke infecties. Leg de patiënt uit dat hij moet opletten op de volgende punten en contact moet opnemen bij: koorts (temperatuur boven 38,5 °C), koude rillingen, aanhoudende verkoudheid, plotseling optredende kortademigheid, ernstig en aanhoudend braken, ernstige diarree of plotselinge huiduitslag. 55 Geef de patiënt het advies om bezoeken van familie en/of vrienden van zieke (besmettelijke) mensen te vermijden als ze in hun leukopenische fase zijn. zz Huiddefecten

55 Vanwege het verminderd vermogen om te bewegen is de kans groter op bedlegerigheid of een verminderde houdingsverandering. Deze patiënten dienen gewezen te worden op de bewaking van hun huidconditie om kans op smetplekken of decubitus te voorkomen. 55 Door chemotherapeutische behandeling kan de patiënt huiddefecten krijgen. Het aanbieden van crèmes kan helpen de huidconditie goed te houden, zoals lanette crème. Patiënten die jeuk ervaren kan koelzalf (Unguentum leniens) worden aangeboden. Bij ernstige huidtoxiteit door chemotherapie met zwelling en roodheid tot gevolg is het advies om Triamcinoloncrème aan te bieden. Diepe veneuze trombose en/of longembolie 55 Vanwege de onderliggende maligniteit en medicatiegebruik van thalidomide en lenalidomide heeft de patiënt met multipel myeloom een verhoogde kans op trombosen of longembolieën. De verpleegkundige op de polikliniek en kliniek moet door middel van observaties bedacht zijn op klachten van een pijnlijk, gezwollen en/of rood (onder)been bij DVT of – bij een longembolie – onbegrepen dyspneu, tachypneu, pijn vastzittend aan de ademhaling en/of onbegrepen hoest. Adviseer de patiënt om contact op te nemen wanneer deze klachten optreden. zz Voeding

55 Door gevolgen van de ziekte en bijwerkingen van de behandeling kan de patiënt een verminderde voedingsintake hebben. Geef de patiënt het advies zich dagelijks te wegen en bij duidelijke gewichtsvermindering dit te bespreken met de arts. 55 Uitleg over de complicaties bij een verminderde voedingsintake kan helpen de kennis eerder met de medische en verpleegkundige disciplines te delen. Op die wijze kan er sneller aangepaste voeding (energierijk of kleine beetjes verdeeld over de dag) aangeboden worden en/of een diëtiste (calorieberekening) betrokken worden bij het zorgproces. Naast ondersteuning in de voeding kan er bij mogelijke misselijkheid of orale mucositis gestart worden met medicatie om de klachten te verminderen. 55 Sommige patiënten hebben last van een verminderde werking van hun nieren of nierinsufficiëntie ten gevolge van de ziekte of de behandeling. Het is aan te raden dat deze patiëntengroep per dag ongeveer 3 liter vocht drinkt. Dit is voor velen lastig uit te voeren. Geef het advies dit over de dag te verspreiden met kleine beetjes per keer. Op die wijze kan de patiënt het zichzelf aanleren.

12

158

Hoofdstuk 12 • Het multipel myeloom

zz Obstipatie

55 Bij de behandeling met IMiD’s, bortezomib, maar ook door gebruik van morfinepreparaten kan de stoelgang ernstig verstoord raken. De patiënt dient geïnstrueerd te worden over deze bijwerkingen en moet zelf monitoren of er ontregelingen zijn in het ontlastingspatroon, zoals hoeveelheid, frequentie, opgezette buik, pijnlijke buik, flatulentie, verminderde eetlust of misselijkheid en braken. Raad de patiënt aan om tijdens de behandeling te zorgen voor voldoende lichaambeweging en om te zorgen voor voldoende vocht- en vezelinname. Mochten de klachten blijven bestaan, dan dient overleg plaats te vinden met de arts, zodat laxantia of juist middelen ter vermindering van diarree voorgeschreven kunnen worden. zz Hypercalciëmie

55 Bij hypercalciëmie kan de patiënt klachten hebben van dorst, malaise, spierpijn, lage bloeddruk, slechte coördinatie, maar ook geheugenverlies, hoofdpijn, verwardheid en persoonlijkheidsverandering kunnen voorkomen. Men moet altijd bedacht zijn op hypercalciëmie als oorzaak voor deze klachten en bijtijds het calciumgehalte laten bepalen, zodat de juiste maatregelen getroffen kunnen worden. zz Vermoeidheid

12

55 Patiënten kunnen het energieverbruik soms lastig reguleren waardoor er onvoldoende energie is voor de dagelijkse activiteiten. Het is belangrijk dat de patiënt openheid voelt om deze gevoelens over zijn beperkingen te verwoorden. Vermoeidheid kan voor ernstige psychosociale klachten zorgen, omdat patiënten vaak onbegrip van hun omgeving kunnen ervaren. 55 Bekijk samen met de patiënt of de voeding die deze gebruikt voldoende energie oplevert en overleg met de diëtiste (calorieberekening) over mogelijke voedingsaanpassingen. 55 Neem samen met de patiënt zijn dagindeling door. Zorg dat activiteiten verspreid zijn over de dag met voldoende rust tussendoor. 55 Probeer lichamelijke ongemakken te beperken; deze kunnen vermoeidheid veroorzaken. Denk hierbij aan pijn of stijfheid door pijnstilling, of overweeg een ander matras aan te bieden. 55 Rusten in de middag kan voor de patiënt juist een energiemoment opleveren voor de rest van de dag. Raad ze aan dit te proberen. 55 Bied de patiënt ondersteuning door te helpen met ADL zodat deze zijn energie aan andere activiteiten kan besteden. Hiermee wordt de kwaliteit van leven van de patiënt belangrijk verbeterd. zz Psychosociale ondersteuning

55 Psychosociale klachten kunnen naast de vermoeidheid bij patiënten leiden tot een dusdanig verlies van energie dat ze afhankelijk worden van hun partner of mantelzorgers. Tevens kunnen lichamelijke klachten zoals botpijnen het gevoel van afhankelijkheid versterken. Verminderde eetlust, slapeloosheid en bijwerkingen van medicatie kunnen bij de patiënt neerslachtige gevoelens veroorzaken. Patiënten kunnen gevoelens van angst en vrees hebben waardoor ze rusteloos, vergeetachtig of juist misselijk en gespannen zijn. Het is belangrijk om tijdens de behandeling regelmatig te vragen naar hun zorgbehoefte en eventuele aanvullende zorg of nazorg (7 H. 19) aan te bieden.

12.7 • Overige behandelingen en het bestrijden van complicaties

159

55 Patiënten ervaren veelal angst en machteloosheid aangezien ze geen grip hebben op de ziekte en de gevolgen hiervan. Het is van belang feitelijke informatie over de diagnose en de procedures rondom de behandeling, mogelijke bijwerkingen en leefregels uit te leggen. Hierbij wordt duidelijkheid en mogelijke houvast aan de patiënt geboden. 55 Patiënten maken verschillende stadia van rouw door (ontkenning, boosheid, onderhandeling en acceptatie). Hierdoor reageert iedereen anders op zijn diagnose. Als de patiënt dusdanige angst, moedeloosheid, machteloosheid en/of een verstoord lichaamsbeeld ervaart waardoor hij slecht functioneert, is het essentieel bij de patiënt te blijven om de angst te verminderen en/of die gevoelens te bespreken. Inschakelen van het sociale netwerk rondom de patiënt moet laagdrempelig gebeuren om de patiënt het gevoel van ondersteuning te geven. Bij onvoldoende effect of zelfs (neiging tot) decompensatie dient een psycholoog of mogelijk een psychiater in consult te worden gevraagd. 55 Patiënten met jongere kinderen of kleinkinderen is te adviseren om hun diagnose en behandeling met hen te bespreken. Er zijn verschillende voorlichtingsmaterialen gericht op verschillende leeftijden. Daarnaast heeft het KWF Kankerbestrijding de folder ‘Kanker in het gezin’ ontwikkeld. Een dergelijke handreiking kan helpen in het vinden van ondersteuning. 55 Binnen de gezinssituatie kan er een rolverandering ontstaan, waardoor de patiënt of gezinsleden veel hinder ondervinden. Het aanbieden van een maatschappelijk werker kan helpen in het vinden van ondersteuning in de omgang met deze veranderingen. 55 Door de diagnose en behandeling kunnen patiënten een verstoord zelfbeeld ontwikkelen. De medische behandeling kan van dusdanige invloed zijn op het uiterlijk dat patiënten zich niet prettig voelen. Tips over persoonlijke verzorging bij kanker dienen te worden gegeven. Er zijn verschillende instanties die kunnen helpen in advisering bij bijvoorbeeld de uiterlijke verzorging of haarverlies (haarwerkgilde). Adviseer de patiënt hierin en bied hem (regionale) folders aan waar ze terecht kunnen. 55 Het vinden van een vertrouwenspersoon of praten met gelijkgezinden kan de patiënt helpen in het uiten van zijn gevoelens of angsten. Patiënten dienen vooraf aan de behandeling gewezen te worden op patiëntenverenigingen (CMWP) of lotgenotencontact (regionale inloophuizen IPSO). zz Seksualiteit

Patiënten, medische en verpleegkundige disciplines vinden het over het algemeen gênant om het thema seksualiteit te bespreken. Vanwege vermoeidheid, misselijkheid, pijn, medicatie of de gevolgen van de ziekte, zoals botaantasting, kan hierin een beperkende verstoring optreden. Seksualiteit en het onderhouden van intieme relaties is voor veel patiënten een essentieel onderdeel in het leven. Het niet kunnen uiten van intieme gevoelens kan de kwaliteit van leven ernstig beïnvloeden. Probeer dit onderwerp bespreekbaar te maken met de patiënt. Dit kan op een laagdrempelige wijze door hen te wijzen op verschillende folders, zoals van KWF Kankerbestrijding ‘Kanker en seksualiteit’. Tevens zijn er mogelijkheden om een seksuoloog in consult te vragen.

12

160

Hoofdstuk 12 • Het multipel myeloom

Literatuur Broyl A. Multipel myeloom en behandeling geïnduceerde polyneuropathie. Ned Tijdschr Hematol. 2012;9:93-104. Cavo M, Rajkumar SV, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group consensus approach to the treatment of multiple myeloma patients who are candidates for autologous stem cell transplantation. Blood. 2011;117:6063-73. Kruip MJHA, Libourel EJ, Leebeek FWG, Sonneveld P. Veneuze trombose en de behandeling met thalidomide en lenalidomide bij multipel myeloom. Ned Tijdschr Hematol. 2010;7:138-46. Palumbo A, Sezer O, Kyle R, et al. International Myeloma Working Group guidelines for the management of multiple myeloma patients ineligible for standard high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation. Leukemia. 2009;23:1716-30. Sonneveld P, Schmidt-Wolf IG, Holt B van der, et al. Bortezomib induction and maintenance treatment in patients with newly diagnosed multiple myeloma: results of the randomized phase III HOVON-65/GMMG-HD4 trial. J Clin Oncol. 2012;30:2946-55.

12

161

Stamceltransplantatie Dr. L.F. Verdonck en dr. C. Huisman

13.1 Inleiding HSCT – 163 13.2 Procedure HSCT – 164 13.2.1 Conditionering – 166

13.3 Indicatie en resultaten van HSCT per ziektebeeld – 167 13.3.1 Autologe stamceltransplantatie – 167 13.3.2 Allogene stamceltransplantatie – 167 13.3.3 Chronische myeloïde leukemie – 167 13.3.4 Acute leukemie – 167 13.3.5 Multipel myeloom – 168 13.3.6 Agressief type non-hodgkin-lymfoom – 168 13.3.7 Indolent type non-hodgkin-lymfoom en chronische lymfatische leukemie – 168 13.3.8 Auto-immuunziekte – 168 13.3.9 Hemoglobinopathieën – 169 13.3.10 Immuundeficiënties – 169 13.3.11 Solide tumoren – 169

13.4 Manipulaties van het stamceltransplantaat – 169 13.5 Graft-versus-hostziekte – 170 13.6 Graft-versus-tumoreffect – 173 13.7 Donorleukocyteninfusie (DLI) – 173 13.8 Langetermijncomplicaties van HSCT – 173 13.9 Nieuwe ontwikkelingen – 174 Literatuur – 175

J.C. Kluin-Nelemans, E.A. Tanasale-Huisman (Red.), Hematologie, Zorg Rondom, DOI 10.1007/978-90-313-9906-2_13, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

13

162

Hoofdstuk 13 • Stamceltransplantatie

Casus

13

Een 65-jarige vrouw ging in juli 2011 naar de huisarts vanwege vermoeidheid en algehele malaise. De medische voorgeschiedenis bestond uit een sigmoïdresectie in verband met een T1N0M0-sigmoïdcarcinoom een jaar geleden, een varicesoperatie, een uterusextirpatie en een geringe mitralisklepinsufficiëntie. Vanwege verdenking op anemie werd een bloedbeeld bepaald waarbij anemie en leukocytose werden gevonden. Zij werd naar de afdeling hematologie verwezen. Bij opname was het Hb 5,4 mmol/l, leukocyten waren 85 × 109/l, waarvan 54 × 109/l blasten en 22 × 109/l trombocyten. Behalve een verhoogd LDH waren de biochemische labwaarden verder normaal. Beenmergonderzoek gaf de diagnose acute myeloïde leukemie (AML), niet nader gespecificeerd, met minimale differentiatie. Na overleg met patiënte en familie werd besloten haar direct te behandelen met AML-inductietherapie volgens het lopende HOVON-protocol. Vanwege de recente maligniteit in de voorgeschiedenis kon zij niet in de studie geïncludeerd worden. De eerste kuur bestond uit idarubicine en cytarabine en werd gecompliceerd door neutropene koorts zonder focus waarvan zij goed herstelde. Na deze inductiekuur was er sprake van een complete remissie (CR). Aansluitend kreeg zij een tweede chemokuur, bestaande uit amsacrine en een hoge dosis cytarabine. Complicaties na deze tweede kuur bestonden uit neutropene koorts op basis van een centrale-lijninfectie en een invasieve Aspergillusinfectie waarvoor passende antibiotica en antischimmelmedicatie werden ingezet. Een week na opname waren inmiddels de gegevens van het aanvullende beenmergonderzoek bekend geworden. Cytogenetisch onderzoek liet afwijkingen zien in chromosoom 3 en met moleculaire analyse werd een EVI-1-mutatie gevonden. Deze EVI-1-afwijking op chromosoom 3 maakte dat patiënte tot de categorie met een ‘zeer slecht risico’ behoorde. Met bovengenoemde standaardchemotherapie is de kans op genezing in deze groep patiënten minimaal, na twee jaar is < 5% van de patiënten nog in leven. Na het bekend worden van deze uitslag werd met spoed gezocht naar een stamceldonor voor patiënte. De jongere broer van patiënte bleek onvoldoende te matchen. Gelukkig werd via Europdonor een volledig gematchte onverwante donor (matched unrelated donor, MUD) gevonden: tien van de tien geanalyseerde HLA-antigenen van patiënte en donor waren identiek. Drie maanden na diagnose vond de allogene stamceltransplantatie plaats. Bij de donor werden voldoende met G-CSF gestimuleerde en naar het perifere bloed gemobiliseerde stamcellen geoogst. Patiënte was inmiddels voorbereid met een zogeheten minder intensieve conditionering (reduced-intensity conditioning, RIC – ook wel reduced-intensity stem cell transplantation, RIST, genoemd), bestaande uit fludarabine en een lage dosis totale lichaamsbestraling (total body irradiation, TBI). Zij mocht de dag na de toediening van de stamcellen naar huis, maar moest wel wekelijks op de polikliniek gezien worden. Preventieve medicijnen tegen graft-versus-hostziekte (GVHD) bestonden uit ciclosporine en cellcept. Preventieve medicijnen tegen infectieuze complicaties bestonden uit valaciclovir, cotrimoxazol en voriconazol, dit laatste vanwege de eerdere invasieve aspergillose. Aanvankelijk maakte patiënte een daling van haar bloedgetallen door, maar bloedtransfusies waren niet nodig. Zij was vermoeid en misselijk van haar medicijnen. Een maand na de stamceltransplantatie had zij een stabiel Hb van 6,2 mmol/l, leukocyten van 3,9 × 109/l en trombocyten van 110 × 109/l. Om vast te stellen hoe goed het transplantaat was aangeslagen, werd chimerismeonderzoek verricht. Dit liet zien dat 95% van de cellen in het perifere bloed van de donor afkomstig waren. In de daarop volgende maand waren alle cellen van donororigine geworden. Patiënte bleef vervolgens 100% donorchimeer.

13.1 • Inleiding HSCT

163

Na afbouwen van de cellcept vanaf drie maanden na de stamceltransplantatie ontwikkelde patiënte een uitgebreide acute (a)GVHD van de huid. Zij werd hiervoor behandeld met hoge dosis prednison waarop zij goed respondeerde. Helaas ontstond ook een steroïdgeïnduceerde diabetes mellitus waarvoor insuline nodig was. Zes maanden na de stamceltransplantatie werd de ciclosporine gestopt, na eerdere geleidelijke vermindering. Echter, na het stoppen van de ciclosporine ontstond geleidelijk een chronische (c) GVHD van huid en mond waarvoor weer lage dosis prednison en later ook opnieuw (lage dosis) ciclosporine werden gegeven. Deze chronische GVHD bleef wel een jaar wisselend actief, waarbij patiënte een droge, op en af rode huid had en pijnlijke roodwitte laesies in de mond, die eten lastig maakten. Tijdelijk werd tacrolimus-mondzalf toegepast vanwege de pijnlijke en persisterende cGVHD van de mondholte. Toen het ook hiermee niet lukte de prednison en ciclosporine af te bouwen, werd behandeling gegeven met rituximab (1× per week gedurende vier weken een infusie), waarop de cGVHD uiteindelijk tot rust kwam en de prednison en ciclosporine geleidelijk afgebouwd konden worden. Hoewel patiënte nog steeds geen hete dranken of gekruid eten verdraagt, is haar klinische situatie flink verbeterd. Een recidief van haar hoogrisico-AML heeft zich niet voorgedaan en het risico hierop neemt met het verstrijken van de tijd en door het doormaken van cGVHD steeds verder af.

13.1 Inleiding HSCT

Hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) wordt voor twee doeleinden uitgevoerd: 55 om zieke of afwezige hematopoëtische cellen te vervangen door gezonde; 55 om een hogere dosis chemo- en/of radiotherapie (hoger dan een ‘conventionele’ dosis) te kunnen geven. Afhankelijk van de stamceldonor kennen we drie soorten HSCT: 55 allogeen, als de donor een ander individu is (een HLA-passend familielid of onverwante donor); 55 autoloog, als de patiënt zijn eigen donor is; 55 syngeen, als donor en patiënt een eeneiige tweeling is. De bronnen van stamcellen kunnen zijn: 55 beenmergcellen; 55 perifere bloedcellen (na groeifactorstimulatie); 55 navelstrengbloedcellen. De HSCT laat sinds begin jaren zeventig een onafgebroken groei zien, zowel in aantal patiënten als in aantal indicaties. Vooral sinds de jaren negentig is de groei van beide spectaculair. In .  Figuur 13.1 van de Europese beenmergtransplantatieregistratie (European Bone Marrow Transplantation Registry, EBMTR), waarin de absolute aantallen patiënten worden vermeld die allogeen getransplanteerd zijn over de jaren 1990-2010, is deze toename fraai te zien. Vooral de allogene HSCT groeit sterk, met name die categorie waarbij stamcellen (vooral uit bloed maar ook van beenmerg en navelstreng) van onverwante donoren worden gebruikt. . Figuur 13.2 laat over dezelfde periode de aantallen patiënten zien met verschillende indicaties voor allogene en autologe HSCT. Opmerkelijk is de toename van allogene HSCT voor

13

164

Hoofdstuk 13 • Stamceltransplantatie

aantal patiënten 7000 niet verwant 6000 HLA broer/zus en tweeling

HSCT

5000 4000

HLA ander familielid

3000 2000 1000

90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10

0 jaar . Figuur 13.1  Het aantal patiënten (geregistreerd binnen de EBMTR) dat over de periode 1990-2010 een allogene stamceltransplantatie kreeg van een familiedonor (HLA-identieke broer/zus of niet HLA-identieke familiedonor) of van een onverwante donor.

13

bijna alle hematologische maligniteiten (acute leukemieën, myelodysplastisch (MDS) en myeloproliferatief (MPS) syndroom, multipel myeloom (in figuur plasmaceldyscrasie genoemd) en lymfomen). Tevens valt de sterke afname voor CML op (door de huidige behandeling met tyrosinekinaseremmers (TKI’s) en alleen allogene HSCT bij falen op TKI), en dat autologe HSCT vrijwel uitsluitend wordt toegepast bij lymfomen en multipel myeloom (PCD). Tot slot is duidelijk dat er een afname is van autologe HSCT voor leukemieën (inclusief AML) en met name voor solide tumoren (mammacarcinoom). 13.2 Procedure HSCT

Hematopoëtische stamcellen, gekenmerkt door het membraaneiwit CD34 en daarom ook wel CD34-positieve cellen genoemd, kunnen uit het beenmerg, uit het perifere bloed of uit de navelstreng verkregen worden. Volgens de EBMTR waren in 2010 de bronnen voor allogene stamcellen: perifeer bloed in 72%, beenmerg in 22% en navelstreng in 6% van de gevallen. De stamcellen uit het beenmerg worden verkregen door multipele aspiraties uit het bekken (en soms ook uit andere botten), die plaatsvinden in de operatiekamer, meestal onder algehele narcose. De stamcellen uit het perifere bloed kunnen door aferese (een soort dialyse) uit het bloed verkregen worden. De hematopoëtische stamcellen, die normaal gesproken vrijwel alleen in het beenmerg aanwezig zijn, kunnen door groeifactoren (met name G-CSF) gestimuleerd worden (groei, vooral van wat ‘rijpere’ stamcellen) en uit het beenmerg naar het bloed gemobiliseerd worden. G-CSF is een gehumaniseerde groeifactor die de mens ook zelf maakt, zij het in veel geringere mate, met name bij infecties. De mobilisatie van stamcellen vindt plaats doordat die groeifactor adhesie-eiwitten op de stamcellen (waardoor de stamcellen vastzitten in het beenmerg) tijdelijk doet verdwijnen, waardoor ze loslaten en naar het perifere bloed

165

13.2 • Procedure HSCT

A

aantal patiënten

allogene HSCT

4000

AML ALL

HSCT

3000

CML MDS/MPS

2000

lymfomen PCD

1000

solide tumoren niet-maligne 10

08

06

04

02

00

98

96

94

92

90

0

jaar

B

aantal patiënten

autoloog HSCT

9000

lymfomen PCD

HSCT

6000

solide tumoren leukemie

3000

niet-maligne

10

08

06

04

02

00

98

96

94

92

90

0 jaar . Figuur 13.2  Het aantal patiënten (geregistreerd binnen de EBMTR) dat voor de vermelde indicaties over de periode 1990-2010 een allogene (A) of een autologe (B) stamceltransplantatie kreeg. ALL: acute lymfatische leukemie; AML: acute myeloïde leukemie; CML: chronische myeloïde leukemie; HSCT: hematopoëtische stamceltransplantatie; MDS: myelodysplastisch syndroom; MPS: myeloproliferatief syndroom; PCD: plasmaceldyscrasie.

gaan. Dit losmaken van stamcellen in het beenmerg doet, op een andere manier en zonder stimulatie, ook een nieuw medicament: plerixafor (Mozobil®). Stimulatie door G-CSF is voor de donor minder belastend dan beenmergafname. Een ander voordeel is dat de kans op aanslaan (engraftment) van het transplantaat groter is, omdat dit perifere bloedtransplantaat veel meer uitgerijpte stamcellen bevat, naast de echte (primitieve) stamcellen. Overigens heeft chemotherapie hetzelfde effect als de groeifactor G-CSF, zij het in duidelijk mindere mate: deling en mobilisatie van stamcellen naar de bloedbaan. Samen zijn zij synergistisch. Daarom wordt de autologe stamcelaferese bijna altijd verricht ná een chemotherapiekuur met aansluitend G-CSF. Perifere bloedstamcellen van een donor worden, vanzelfsprekend, alleen verkregen met groeifactor(en). Dit lukt vrijwel altijd alleen met G-CSF bij een gezonde

13

166

Hoofdstuk 13 • Stamceltransplantatie

donor. Voor de stamcelaferese is ongeveer vier uur meestal voldoende, tenzij de oogst te gering is: dan volgt een tweede dag. Omdat de perifere bloedstamcelaferese meer en ook gemakkelijker stamcellen oplevert, heeft dit de beenmergafname vrijwel geheel verdrongen (zie bovenvermelde percentages stamcelbronnen uit 2010). Er dient echter te worden opgemerkt dat de klinische resultaten van perifere bloed-HSCT niet beter zijn dan die van beenmerg-HSCT (zowel bij autologe HSCT als bij allogene HSCT). In meerdere studies is recentelijk aangetoond dat na een allogene beenmerg-HSCT minder c-GCHD gezien wordt. Dit is de reden dat bij een patiënt met aplastische anemie (bij wie alleen vervangen van beenmerg beoogd wordt) beenmerg de voorkeur heeft als stamcelbron boven perifeer bloed. De HSCT wordt intraveneus bij de patiënt toegediend. Voorafgaand aan de HSCT krijgt de patiënt in vrijwel alle gevallen chemo- en/of radiotherapie, hetgeen ‘conditionering’ wordt genoemd (7 par. 13.2.1). Alleen in sporadische gevallen van ernstige, aangeboren immunodeficiënties bij kinderen kan allogene HSCT zonder conditionering worden uitgevoerd, omdat de patiënt vanwege het afwezig zijn van een immuunapparaat het transplantaat niet kan afstoten. 13.2.1 Conditionering

De conditionering, een combinatie van meerdere cytostatica met/zonder radiotherapie, wordt direct voorafgaand aan de stamceltransplantatie gegeven. De conditionering heeft twee doelen: 55 in het geval van allogene HSCT het immuunapparaat van de patiënt te elimineren of zodanig te onderdrukken dat de patiënt het transplantaat niet kan afstoten; 55 zowel bij allogene, syngene als autologe HSCT de zieke of maligne hematopoëtische cellen (bijv. leukemie) grotendeels (myeloablatieve conditionering) of enigszins (niet-myeloablatieve conditionering of reduced-intensity conditioning) te elimineren.

13

De conditionering wordt dus verdeeld in myeloablatieve (MA) en niet-myeloablatieve (NMA) conditionering. Een meer gebruikte term voor niet-myeloablatief conditionering is reducedintensity conditioning (RIC). Er bestaan vele combinaties van cytostatica met/zonder radiotherapie die gebruikt worden in MA en in NMA (RIC). In MA wordt de combinatie van cyclofosfamide en totale lichaamsbestraling (TBI, variërend van 8 Gy in één fractie tot 16 Gy in meerdere fracties), het BEAM-schema (hodgkin- en non-hodgkin-lymfoom) of hoge doses melfalan (multipel myeloom) veel gebruikt, en in RIC de combinatie van fludarabine en TBI (2 Gy). De intensiteit van de behandeling en het effect op het beenmerg (myelotoxiciteit) is dus veel sterker met MA dan met RIC. Myeloablatieve conditionering wordt gegeven bij auto-, allo- en syngene HSCT met als doelstelling de nog resterende tumorcellen of afwijkende cellen in het lichaam te elimineren. Daarnaast wordt bij allo-HSCT tevens beoogd de immuniteit van de patiënt sterk te verminderen, zodat de allogene stamcellen kunnen aanslaan (engraftment) en niet worden afgestoten (graftrejectie). Bij autologe of syngene HSCT is dit niet nodig omdat patiënt en donor gelijk aan elkaar zijn. RIC voorafgaand aan allo-HSCT heeft nauwelijks tot geen onderdrukkend effect op het ziektebeeld van de patiënt. Hierbij wordt, als het allogene transplantaat is aangeslagen, voor het anti-tumoreffect vrijwel volledig uitgegaan van het graft-versus-tumoreffect (7  par.  13.6), wat overigens bij elke allogene transplantatie de essentie is. Dit effect is in principe niet aanwezig na auto- en syngene HSCT. Bij auto- en syngene HSCT wordt altijd myeloablatieve conditionering gebruikt, maar bij allo-HSCT worden zowel myeloablatieve conditionering als RIC gebruikt. Dit wordt voorna-

13.3 • Indicatie en resultaten van HSCT per ziektebeeld

167

melijk door de leeftijd bepaald, maar ook door het ziektebeeld. MA-conditionering bij allo-SCT is niet goed mogelijk boven een leeftijd van 50 jaar, gezien de hoge morbiditeit en mortaliteit bij deze behandelingsvorm op oudere leeftijd. Maar ook jongere patiënten met comorbiditeit kunnen deze zware behandeling veel moeilijker aan. Voor bepaalde ziektebeelden, zoals laaggradige lymfomen en ernstige aplastische anemie, wordt RIC in alle leeftijdscategorieën toegepast. Globaal gezegd krijgen bijna alle patiënten met een kwaadaardige hematologische ziekte boven de 40 jaar aan wie allo-HSCT wordt gegeven een niet-myeloablatieve conditionering (RIC). 13.3 Indicatie en resultaten van HSCT per ziektebeeld 13.3.1 Autologe stamceltransplantatie

Auto-HSCT is bij patiënten onder de 66 jaar de behandeling van eerste keuze bij patiënten met een mantelcellymfoom, agressief T-cellymfoom, recidief agressief non-hodgkin-lymfoom of hodgkin-lymfoom. Bij patiënten met een multipel myeloom (ziekte van Kahler) is autologe HSCT meestal onderdeel van de eerstelijnsbehandeling en bij patiënten met acute leukemie heel soms ook als onderdeel van de eerstelijnsbehandeling als er geen HLA-passende donor aanwezig is en het risicoprofiel van de leukemie niet slecht is. 13.3.2 Allogene stamceltransplantatie

Allo-HSCT van een genotypisch HLA-identieke (familie)donor is de behandeling van eerste keuze bij patiënten met gemiddeld- en hoogrisico-AML, -ALL en -MDS. Bij andere kwaadaardige bloedziekten zoals CML, multipel myeloom, maligne lymfomen en ernstige aplastische anemie wordt allo-HSCT vaak toegepast als tweedelijnstherapie. Allo-HSCT wordt (ook bij kinderen) toegepast bij aangeboren immuundeficiënties (bijv. SCID en het syndroom van Wiskott-Aldrich). Voor bepaalde aangeboren stofwisselingsziekten en hemoglobinopathieën kan allo-HSCT ook worden toegepast. 13.3.3 Chronische myeloïde leukemie

Door het gebruik van TKI’s (imatinib en de opvolgers dasatinib en nilotinib) is het aantal alloHSCT’s voor deze ziekte sterk verminderd. Patiënten die onvoldoende reageren op TKI’s of patiënten met een geaccelereerde fase of blastencrisis worden in ieder geval allogeen getransplanteerd indien er een verwante of onverwante donor beschikbaar is. De vijfjaarsoverleving na allo-HSCT voor een patiënt < 40 jaar met CML in de chronische fase is ongeveer 70%. Als de CML zich voorafgaand aan de allo-HSCT reeds in geaccelereerde fase of blastencrise bevond, is er een behoorlijke daling in de vijfjaarsoverleving. 13.3.4 Acute leukemie

De vijfjaarsoverleving van patiënten met AML in eerste complete remissie na allo-HSCT is circa 50-60%. Na een autologe SCT, bij niet poor-risk-AML, is de overleving ongeveer 40%.

13

168

Hoofdstuk 13 • Stamceltransplantatie

Voor patiënten met een refractaire of poor-risk-AML is de prognose na allo-SCT 20-40% en na auto-SCT 0-10%. De resultaten van auto- en allo-HSCT bij ALL zijn iets minder goed dan bij AML. Patiënten met een Ph+-ALL (philadelphia-chromosoom-positief) hebben na allo-HSCT een vijfjaarsoverleving van 30- 40%. 13.3.5 Multipel myeloom

Autologe HSCT is de laatste jaren een vast onderdeel in de primaire behandeling van het multipel myeloom. De nieuwere medicijnen zoals thalidomide, lenalidomide en bortezomib zijn hier ook onderdeel van. Deze behandeling is echter niet curatief en (bijna) alle patiënten recidiveren. Allogene HSCT is evenmin zelden curatief en heeft een hoge morbiditeit en mortaliteit. Allogene HSCT, zowel myeloablatief als niet-myeloablatief, is niet beter dan autologe SCT en wordt dan ook niet meer in de eerste lijn toegepast. 13.3.6 Agressief type non-hodgkin-lymfoom

De vijfjaarsoverleving van patiënten met een recidief agressief NHL na autologe SCT is ongeveer 45%. Dit is een significante verbetering ten opzichte van de conventionele chemotherapiebehandeling. Of autologe SCT nuttig is in de primaire behandeling van agressief NHL (met een slecht risicoprofiel) is nog (steeds) niet duidelijk. Wel wordt het inmiddels als standaardtherapie beschouwd bij het mantelcellymfoom, en bij het agressief T-cellymfoom. In sommige patiënten met recidief of refractair agressief lymfoom, zowel B-cel- T-cel-, als mantelcellymfoom, maar ook met recidief of refractair hodgkin-lymfoom, kan allogene HSCT (bijna altijd de niet-myeloablatieve allo-HSCT) alsnog curatief zijn, mits er met een alternatief regime eerst tumorreductie (‘responsieve ziekte’) kan worden verkregen.

13

13.3.7 Indolent type non-hodgkin-lymfoom en chronische lymfatische

leukemie

Autologe HSCT lijkt niet zinvol bij indolent NHL en CLL, die vaak beenmerginfiltratie hebben. Allogene HSCT, vooral na niet-myeloablatieve conditionering, wordt steeds vaker bij jonge patiënten toegepast. Een duidelijk graft-versus-tumor (GVT)-effect is bij deze patiënten beschreven. De allo-HSCT vindt pas plaats als de standaardchemotherapieschema’s niet meer werkzaam zijn. 13.3.8 Auto-immuunziekte

Een behoorlijk aantal patiënten met verscheidene zeer ernstige invaliderende auto-immuunziekten, zoals multiple sclerose, reumatoïde artritis en sclerodermie, is met autologe HSCT behandeld. Langere follow-up is noodzakelijk om mogelijke effectiviteit van deze behandeling te onderzoeken. Vooralsnog zijn de meeste resultaten niet echt hoopgevend in deze patiëntengroepen met een slecht risico. De toxiciteit van de transplantatieprocedure is in deze groep patiënten overigens hoger dan in patiënten met hematologische ziekten.

13.4 • Manipulaties van het stamceltransplantaat

169

13.3.9 Hemoglobinopathieën

Allogene HSCT wordt frequent toegepast bij kinderen met een bètathalassemie. Twee factoren zijn van belang voor de prognose van de patiënt: de aanwezigheid van leverfibrose en de mate van ijzerstapeling. De overleving voor een kind tot 16 jaar is na allo-SCT ongeveer 75%. Bij volwassenen met een hemoglobinopathie wordt HSCT sporadisch toegepast. 13.3.10 Immuundeficiënties

De beste resultaten van allo-HSCT worden gezien bij kinderen met SCID (severe combined immune deficiency) die getransplanteerd worden met een HLA-identieke familiedonor. De overleving is circa 80%. 13.3.11 Solide tumoren

De waarde van auto-HSCT bij patiënten met een solide tumor blijkt zeer beperkt. 13.4 Manipulaties van het stamceltransplantaat

Het stamceltransplantaat kan in het laboratorium (in vitro) op verschillende manieren worden bewerkt met als doel de klinische resultaten te verbeteren. Enkele belangrijke manipulaties worden hier vermeld. 55 Bij autologe SCT, meestal toegepast bij kwaadaardige ziekten, kan getracht worden het transplantaat te ontdoen van maligne cellen die ook worden geoogst tijdens de perifere bloedstamcelferese of de beenmergafname. Dit vrijmaken van maligne cellen wordt purging genoemd. Hoewel purging in meerdere gevallen redelijke tot goede in-vitroresultaten heeft opgeleverd, heeft het nooit geleid tot betere klinische resultaten, hetgeen te verklaren is door het feit dat, als de maligne cellen in het transplantaat zitten, de maligne cellen in veel grotere aantallen ook nog op andere plaatsen in het lichaam zitten. Als er een recidief optreedt, is dit dan ook ontstaan uit achtergebleven maligne cellen in het lichaam, en niet uit het transplantaat. Purging wordt door het ontbreken van succes vrijwel niet meer toegepast. 55 Bij patiënten met een aangeboren ziekte door een afwijkend of ontbrekend gen (bijv. kinderen met immuundeficiëntie) is transfer van het betrokken gen in de hematopoëtische autologe stamcellen een interessante therapeutische optie (‘gentherapie’). Tot op heden zijn er evenwel nog vele problemen, zowel op laboratoriumniveau (het gen wordt meestal in de celkern gebracht met behulp van virussen) als in de patiënt: te weinig opbrengst van het genproduct of geleidelijk weer verdwijnen van de met het gen gemanipuleerde stamcellen, maar ook – zeer belangrijk – het soms optreden van secundaire maligniteiten (leukemie) door de gemanipuleerde stamcellen. 55 T-celdepletie van het transplantaat wordt soms toegepast om de belangrijkste complicatie na allogene HSCT – te weten graft-versus-hostziekte (GVHD) – te voorkómen of minder ernstig te laten verlopen (7 par. 13.5). Het zijn de donor-T-lymfocyten (of T-cellen) die, door te reageren tegen met name epitheliale cellen van de patiënt, de GVHD veroorzaken. De T-celdepletie kan door meerdere technieken in vitro worden uitgevoerd en wordt

13

170

Hoofdstuk 13 • Stamceltransplantatie

onderscheiden in een positieve selectie, de CD34-selectie waarbij alleen de stamcellen worden geselecteerd, en een negatieve selectie (met bijvoorbeeld antilichamen) waarbij alleen de T-cellen eruit worden gehaald (en alle andere cellen, inclusief de CD34-cellen, in het transplantaat blijven). 55 Hoewel dit niet valt onder manipulaties (in vitro) van het transplantaat, kan ook in-vivoT-celdepletie worden toegepast (van de patiënt maar ook van de donor-T-cellen die uit het transplantaat komen) door tegelijk met de conditionering een anti-T-celeiwit (bijv. ATG of alemtuzumab) intraveneus aan de patiënt te geven. Dit eiwit maakt dan in het lichaam van de patiënt (in vivo) de T-cellen (van patiënt en donor) kapot die circuleren en in weefsels zitten. Zo’n anti-T-celeiwit kan na infusie nog enkele weken in het lichaam aanwezig zijn en zo zijn effecten nog uitvoeren. De T-celdepletie van het transplantaat (maar ook in-vivo-T-cel-depletie) kent twee belangrijke risico’s: ten eerste het niet aanslaan van het transplantaat (non-engraftment of transplantaatafstoting) en ten tweede het verlies van het graft-versus-tumoreffect (7 par. 13.6). 13.5 Graft-versus-hostziekte

13

Graft-versus-hostziekte (GVHD) is de belangrijkste complicatie van allo-HSCT. De GVHD wordt veroorzaakt door donor-T-lymfocyten die vreemde antigenen herkennen (antigenen van de patiënt) en daarop reageren. De vreemde antigenen, die tot expressie komen op de celmembraan, zijn de belangrijke major histocompatibiliteitsantigenen (de zogenoemde HLAantigenen) en in de tweede plaats de minor histocompatibiliteitsantigenen, die vaak verschillend zijn in patiënt en zijn HLA-identieke donor (alleen in een eeneiige tweeling, de syngene SCT, zijn alle antigenen hetzelfde). Hiervoor wordt immers niet gematcht. De donor-T-lymfocyten herkennen de voor de donor-T-lymfocyten ‘vreemde’ patiëntantigenen die aan de donor-T-lymfocyten worden ‘aangeboden’ eerst door antigeenpresenterende cellen van de patiënt (de acute GVHD) en later ook door antigeenpresenterende cellen van de donor (de chronische GVHD). De donor-T-lymfocyten, ook wel T-cellen genoemd, vallen vervolgens de patiëntencellen aan die het betrokken antigen dragen. Dit gebeurt vooral in de huid, lever en darm. In het mechanisme van de acute GVHD spelen meerdere cytokinen (zoals interleukine 1 en interferon-gamma) een zeer belangrijke rol. Deze zogenoemde ‘ontstekingscytokinen’ zijn niet alleen van belang voor het in gang zetten van de ontstekingsreacties, maar ook om meerdere effectorcellen (zoals T-cellen en naturalkillercellen (NK-cellen)) weer verder te activeren om ‘vreemde’ cellen aan te vallen. Overigens is het exacte mechanisme van de acute (en ook chronische) GVHD nog niet duidelijk. Meerdere soorten (subsets) van T-cellen en NK-cellen van de donor en de door deze cellen geproduceerde cytokinen spelen een rol in het veroorzaken van GVHD, maar kunnen soms ook juist het ontstaan van GVHD tegengaan. De ontstekingscytokinen worden meer geproduceerd naarmate er meer weefsels kapot worden gemaakt door bijvoorbeeld de conditionering. Het massaal vrijkomen van deze stoffen wordt wel ‘cytokinestorm’ genoemd. Deze treedt op na myeloablatieve conditionering en kan behalve tot orgaanschade ook leiden tot eerder optreden van acute GVHD. Dit is een belangrijke reden voor het toepassen van minder intensieve conditionering, NMA of RIC. Tevens is dit de reden om antistoffen tegen dit soort cytokinen (bijv. infliximab) toe te passen in de behandeling van GVHD.

171

13.5 • Graft-versus-hostziekte

. Tabel 13.1  Stadiumindeling en gradering van acute GVHD stadium

huid

lever

darm

rash (% van lichaamsoppervlak)

bilirubine (µmol/l)

diarree (ml/dag)

1

< 25

34-50

500-1000

2

25-50

50-102

1000-1500

3

> 50

102-255

> 1500

4

gegeneraliseerd met bullae

> 255

ernstige buikpijn/ileus

Gradering acute GVHD volgens bovenstaande stadiëring: graad I: huid 1 tot 2; geen darm- of leveraantasting; goede algemene conditie graad II: huid 1 tot 3; darm en/of lever 1; lichte afname algehele conditie graad III: huid 2 tot 3; darm en/of lever 2 tot 3; matige algehele conditie graad IV: huid, darm en/of lever 2 tot 4; slechte algehele conditie

Er worden twee vormen van GVHD onderscheiden: de acute GVHD en de chronische GVHD. Deze verschillen op twee manieren: 55 in klinische presentatie; dit is het belangrijkst: het verschil in kliniek; 55 in tijd: hoe lang na de allogene HSCT ontstaat de GVHD. Voor de introductie van de RIC werd GVHD die begon binnen 100 dagen na allo-HSCT acute GVHD genoemd en de GVHD die aanwezig was (of zich presenteerde) na dag 100 chronische GVHD. Maar met name door introductie van de RIC wordt het klinische beeld van acute GVHD juist ook na dag 100 gezien, als immuunsuppressieve medicamenten, bijvoorbeeld cellcept of ciclosporine, worden afgebouwd. Klassieke chronische GVHD ontstaat minimaal 100 dagen na allogene HSCT, vaak in aansluiting op acute GVHD. Soms wordt een beeld van zowel acute als chronische GVHD (overlapsyndroom) gezien, meestal na dag 100 post allogene HSCT. Na MA-conditionering is het onderscheid in tijd: acute GVHD in eerste 100 dagen na allo-HSCT en chronische GVHD vanaf dag 100, nog wel globaal toepasbaar. Na RIC geschiedt het onderscheid tussen acute en chronische GVHD op basis van de klinische presentatie. Acute GVHD uit zich door ontsteking van epitheliale cellen, die door de donor-T-lymfocyten worden aangevallen, vooral de epitheliale cellen van huid, darm en lever met als klinisch beeld een huiderytheem, diarree en geelzucht. Afhankelijk van de uitgebreidheid van het klinische beeld wordt graad I tot en met IV geclassificeerd, waarbij graad I beperkt is en graad IV zeer ernstig met veel diarree, vaak ook icterus en/of uitgebreid huiderytheem. Graad IV is levensbedreigend en vormt vaak de oorzaak van overlijden van de patiënt. Hoe deze gradering precies tot stand komt (uitgebreidheid van huidaantasting, hoeveelheid diarree en hoogte bilirubine), is te zien in . Tabel 13.1. Chronische GVHD manifesteert zich klinisch meer als een auto-immuunziektebeeld (bijv. systemische lupus erythematosus en sclerodermie) met vaak meer organen die aangetast zijn, zoals leerachtige huid, gewrichtsklachten, vaak met ontstekingen in de orofarynx, droge ogen, leverfunctiestoornissen en ontstekingen in de longen (bronchiolitis obliterans). Chronische GVHD gaat gepaard met slecht herstel van het immuunsysteem en leidt daardoor tot frequente infecties, vooral van de luchtwegen. Chronische GVHD werd in het verleden op basis van

13

172

13

Hoofdstuk 13 • Stamceltransplantatie

uitgebreidheid onderscheiden in een beperkte (limited) en een uitgebreide (extensive) vorm. De recentste classificatie is gedetailleerder en daardoor ook bewerkelijker. Hierbij wordt chronische GVHD geclassificeerd in mild, matig en ernstig op basis van het aantal aangedane organen en de ernst van de aandoening in die organen volgens de consensuscriteria van de NIH. Ernstige of extensieve chronische GVHD heeft veel gevolgen voor het dagelijks leven van de patiënt en kan mede door het slecht herstellende immuunsysteem leiden tot levensbedreigende complicaties. Acute GVHD kan overgaan in een chronische GVHD. Chronische GVHD kan ook optreden zonder dat er ooit acute GVHD is geweest en ook kan de patiënt alleen acute GVHD doormaken zonder overgang naar chronische GVHD. Preventie van acute en chronische GVHD vindt plaats met immuunsuppressieve medicijnen zoals ciclosporine en cellcept. Dit kan ook met T-celdepletie van het stamceltransplantaat (in vitro) of in vivo met bijvoorbeeld ATG of alemtuzumab. Voor behandeling van zowel acute als chronische GVHD is prednison het belangrijkste middel. Bij falen van prednison kunnen, als deze preventieve middelen tevoren gestaakt waren, ciclosporine en/of cellcept opnieuw aan prednison worden toegevoegd. Er is geen standaardbehandeling voor patiënten die onvoldoende responderen op een hoge dosis prednison in combinatie met ciclosporine en/ of cellcept. Hoewel er nog vele andere (dan genoemde preventieve) immuunremmende middelen beschikbaar zijn, zoals antistoffen tegen bepaalde genoemde cytokinen, is de prognose van een prednisonrefractaire acute (en ook chronische) GVHD matig tot slecht. Mogelijk is met de zogenoemde mesenchymale stamcellen die in het laboratorium uit beenmerg gekweekt kunnen worden, een nieuwe effectieve behandeling van de steroïdrefractaire acute GVHD tot ontwikkeling gekomen. Hier wordt momenteel veel onderzoek naar verricht. Voor chronische GVHD zijn naast de bekende middelen (primair prednison, eventueel later bij onvoldoende respons gecombineerd met cellcept en/of ciclosporine) ook nieuwere, mogelijk effectieve middelen in onderzoek, zoals rituximab (B-cellen spelen ook een rol in het ontstaan van chronische GVHD; zie de casus) en extracorporele fotoferese (ECP, waarbij mononucleaire cellen door aferese uit de bloedbaan worden gehaald en na lichttherapie teruggegeven worden aan de patiënt). Overigens zijn door de nog niet geheel opgehelderde pathofysiologie van zowel acute als chronische GVHD veel middelen en celmanipulaties in onderzoek (sommige soorten T- en NK- cellen werken remmend in het ontstekingsproces). Een goed functionerend immuunsysteem is in het eerste jaar na allogene HSCT nog niet aanwezig: T- en B-lymfocyten moeten nog ‘rijpen’ als bij een pasgeborene. Bovendien ondermijnt GVHD op zichzelf het immuunherstel (vooral door thymusschade) en dit wordt nog verder verslechterd door de immuunsuppressieve medicijnen die worden gebruikt bij de preventie en therapie van GVHD. Velerlei opportunistische infecties zijn daardoor een grote bedreiging voor de patiënt en daarom krijgt deze gedurende minimaal het eerste jaar na allogene HSCT en ook zeker ten tijde van actieve GVHD preventieve geneesmiddelen (bijv. cotrimoxazol, valaciclovir en antischimmelmedicatie) om bedreigende opportunistische infecties te voorkómen. Regelmatig treden reactivaties van virale infecties (cytomegalovirus, CMV en epstein-barrvirus, EBV) op. Indien niet tijdig behandeld, kunnen die tot ernstige ziektebeelden leiden. Daarom worden deze virussen gedurende zeker de eerste 100 dagen na allo-HSCT nauwlettend vervolgd en wordt behandeling ingesteld zodra zich een relevante stijging voordoet, maar voordat patiënt klachten krijgt. Als GVHD opgetreden is en immuunsuppressieve medicijnen gegeven worden, wordt langer frequent gecontroleerd. Een klinisch manifeste CMV- en/of EBV-infectie kan dodelijk aflopen en vroegtijdige behandeling van de reactivatie, die bijna altijd vooraf gaat aan het klinische ziektebeeld, kan zo’n infectie bijna altijd voorkomen.

13.8 • Langetermijncomplicaties van HSCT

173

13.6 Graft-versus-tumoreffect

Het graft-versus-tumor (GVT)- of graft-versus-leukemie (GVL)-effect wordt, net als GVHD, door met name donor-T-cellen veroorzaakt. Ook hierin spelen cytokinen een belangrijke rol. Ze zijn vitaal genoeg om de T-cellen (en andere effectorcellen) te activeren. Het is nog onzeker of donor-T-cellen die GVHD veroorzaken, dezelfde T-cellen zijn die ook GVT teweegbrengen. In diermodellen zijn aanwijzingen dat deze beide mechanismen gescheiden van elkaar kunnen opereren, maar bij de mens is dit nog niet aangetoond en zijn de mechanismen in ieder geval sterk met elkaar geassocieerd: alle methoden om GVHD te doen verminderen (zowel met Tceldepletie, intensiever toepassen van immuunsuppressieve medicijnen zoals antistoffen tegen cytokinen actief in de ‘cytokinestorm’) laten meestal ook meer recidieven of minder tumoreliminatie zien. Toch is het belangrijkste onderzoek in allogene HSCT wereldwijd vooral toegespitst op technieken om GVHD te verminderen met instandhouding van GVT. In diermodellen lukt dit reeds met succes. Het belang van het GVT-effect na allogene HSCT is zeer groot voor de doelstelling: genezing van de onderliggende maligniteit. Dit effect is niet aanwezig na autologe HSCT. Hierbij geldt alleen dat de conditionering met chemo- (en radio-)therapie in hoge dosis een maximaal celdodend effect geeft. Door het myeloablatieve effect is een autologe HSCT een noodzakelijk onderdeel van deze behandeling, omdat zonder deze stamcelrescue de patiënt immers zonder verdere hematopoëse zou komen te overlijden. 13.7 Donorleukocyteninfusie (DLI)

De bekende associatie tussen GVHD en GVT heeft geleid tot toepassing van donorleukocyteninfusies (DLI’s). DLI wordt verkregen uit het perifere bloed (meestal door aferese) van de oorspronkelijke stamceldonor. Hierbij worden geen groeifactoren gebruikt. Met DLI worden perifere T-cellen (en alle andere bijkomende leukocyten) van de donor geïnfundeerd bij de patiënt om hernieuwde of extra donor-T-celactiviteit te introduceren om een beginnend recidief van de tumor af te wenden. Met alleen DLI is het regelmatig gelukt om bijvoorbeeld een recidief-CML of indolente lymfatische maligniteit (CLL, laaggradig lymfoom) na allo-HSCT opnieuw in remissie te brengen en alsnog te genezen. Bij andere hematologische maligniteiten, zoals AML, is een DLI in het algemeen minder succesvol, maar ook hier lukt het soms om een recidief na allo-HSCT opnieuw in remissie te brengen. De respons door DLI is het ultieme bewijs van het bestaan van GVT, omdat DLI vaak wordt gegeven zonder enige andere (chemo) therapie. Vanzelfsprekend is GVHD dé complicatie van DLI. 13.8 Langetermijncomplicaties van HSCT

Steeds meer patiënten kennen een langdurige overleving na allogene HSCT. Aandacht voor complicaties die pas langere tijd na allogene HSCT ontstaan, is cruciaal voor deze patiëntengroep. Na allogene HSCT is het risico op secundaire maligniteiten verhoogd. Dit betreft overwegend solide tumoren, maar ook een secundaire MDS/AML komt voor. Dit is het gevolg van zowel hogedosischemotherapie in de conditionering als de ernstige immuundeficiëntie daarna. In grote studies is aangetoond dat het risico op een secundaire maligniteit vijftien jaar na MAallogene HSCT 7-12% bedraagt. Huidkanker komt het meest voor, gevolgd door tumoren in de mond-keelholte, schildklier, bot en weke delen, en het centrale zenuwstelsel. Deze manifestaties zijn vaak gerelateerd aan schade geïnduceerd door de conditionering of cGVHD. Het is

13

174

Hoofdstuk 13 • Stamceltransplantatie

nog onbekend of RIC tot minder secundaire maligniteiten leidt. Ook na autologe HSCT bestaat een verhoogd risico op andere vormen van kanker, waarbij juist met name MDS/AML gezien wordt. Wanneer een autologe HSCT-patiënt ook totale lichaamsbestraling heeft ontvangen, is het risico op secundaire solide tumoren ook verhoogd, zoals na allogene HSCT. Na allogene HSCT hebben patiënten een verhoogd risico op hart- en vaatziekten: CVA’s, coronarialijden en perifeer arterieel vaatlijden. Dit treedt op bij 6-8% van de patiënten vijftien jaar na allogene HSCT, maar tot 17% bij patiënten met andere risicofactoren op hart- en vaatziekten. Hieraan draagt endotheelschade, door chemotherapie en al dan niet TBI, bij. Ook het langdurig gebruik van immuunsuppressiva, endocriene veranderingen (zoals prematuur ovarieel falen bij vrouwen) en verminderde beweging spelen een rol. Omdat het risico op hart- en vaatziekten het grootst is bij patiënten die roken of lijden aan hypertensie, diabetes mellitus, dislipidemie, overgewicht of inactiviteit, is het dan ook essentieel om aandacht te besteden aan bijkomende, beïnvloedbare cardiovasculaire risicofactoren en deze – naast leefstijladviezen – optimaal te behandelen. Naast secundaire maligniteiten en hart- en vaatziekten komen ook andere late effecten frequent voor. Hierbij moet gedacht worden aan endocriene stoornissen (groeivertraging bij kinderen, schildklier- en geslachtshormoondeficiënties en aantasting van de fertiliteit), osteoporose en avasculaire botnecrose van met name de heupkop, chronische longziekten (bronchiolitis obliterans in het kader van cGVHD), nierfunctieverlies, ijzerstapeling, staar en neuropsychologische stoornissen (vermoeidheid, geheugenstoornissen). Al deze stoornissen kunnen een grote impact hebben op de kwaliteit van leven. In hoeverre RIC leidt tot minder risico op al deze complicaties is nog onbekend. Het is dan ook zaak om patiënten voor onbepaalde tijd met ruime intervallen op de polikliniek te blijven controleren. Voor de aandachtspunten tijdens deze controles bestaan richtlijnen. Overigens moet gezegd dat de meerderheid van de lange overlevenden toch een goede kwaliteit van leven heeft. 13.9 Nieuwe ontwikkelingen

13

De belangrijkste ontwikkelingen in het veld van hematopoëtische stamceltransplantatie vinden eigenlijk alleen plaats binnen de allogene HSCT. De uitbreiding met navelstrengbloedtransplantaties en verdere ontwikkelingen hiervan (bijv. twee navelstrengen van twee verschillende pasgeborenen) heeft allogene HSCT ook toepasbaar gemaakt voor een behoorlijk grote groep patiënten voor wie geen volwassen stamceldonor gevonden kan worden; denk hierbij aan allochtone patiënten. Een andere belangrijke ontwikkeling is de steeds betere kennis van het hele HLA-systeem. Zo is ontdekt dat sommige HLA-antigenen meer of minder immunogeen (een reactie teweegbrengend) zijn tussen patiënt en donor waardoor bepaalde mismatches acceptabel kunnen zijn als er geen volledig HLA-passende donor gevonden kan worden. Daarnaast zijn er ontwikkelingen gaande om bepaalde donorcellen (en subsets zoals T-cel-subsets en NKcel-subsets) te isoleren en te manipuleren. Er wordt naartoe gewerkt om deze cellen mogelijk in de toekomst gelijktijdig met, of kort na het transplantaat te infunderen, zodat er minder GVHD optreedt bij gelijkblijvende GVT. Ook wordt onderzoek gedaan naar betere preventie en behandeling van ernstige GVHD, bijvoorbeeld met mesenchymale stamcellen.

Literatuur

175

Literatuur Copelan EA. Hematopoietic stem-cell transplantation. N Engl J Med. 2006;354:1813-26. Curtis RE, Rowlings PA, Deeg HJ, et al. Solid cancers after bone marrow transplantation. N Engl J Med. 1997;336:897-950. Ferrara JL, Deeg HJ. Graft-versus-host disease. N Engl J Med. 1991;324:667-74. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Bone Marrow Transplant. 2005;11:945-56. Gratwohl A. The EBMT risk score. Bone Marrow Transplant. 2012;47:749-56. Huisman C, Visser O, Verdonck LF. Late complicaties na allogene stamceltransplantaties bij volwassenen. Ned Tijdschr Hematol. 2010;7:188-97. Huisman C. Richtlijn Aanbevolen lange termijn follow-up na allogene hematopoïetische stamceltransplantatie. 7 http://www.hovon.nl/werkgroepen/studiewerkgroepen/stamceltransplantatie.html Kolb HJ, Schmid C, Barrett AJ, Schendel DJ. Graft-versus-leukemia in allogeneic chimeras. Blood. 2004;103:76776. Majhail NS, Rizzo JD, Lee SJ, et al. Recommended screening and preventive practices for long-term survivors after hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2012;47:337-41. Niederwieser D, Maris M, Shizuru JA, et al. Low-dose total body-irradiation (TBI) and fludarabine followed by hematopoietic cell transplantation (HCT) from HLA-matched or mismatched unrelated donors and postgrafting immunosuppression with cyclosporine and mycophenolate mofetil (MMF) can induce durable complete chimerism and sustained remissions in patients with hematological diseases. Blood. 2003;101:1620-9. Passweg JR, Baldomero H, Gratwohl A, et al. The EBMT activity survey: 1990-2010. Bone Marrow Transplant. 2012;47:906-23.

13

177

Stollingsstoornissen Dr. K. Meijer

14.1

Inleiding – 178

14.2

Bloedstolling – 178

14.3

Analyse van hemostasestoornissen – 181

14.4

Stollingsonderzoek – 182

14.5

Erfelijke stollingsstoornissen – 183

14.5.1 14.5.2 14.5.3 14.5.4

 emofilie – 183 H Ziekte van Von Willebrand – 185 Trombocytopathie – 186 Andere erfelijke stollingsstoornissen – 187

14.6

Verworven stollingsstoornissen – 187

14.6.1 14.6.2 14.6.3 14.6.4 14.6.5 14.6.6

 eneesmiddelen – 187 G Lever- en nieraandoeningen – 189 Voedingsdeficiënties en intoxicatie – 189 Diffuse intravasale stolling (DIS) – 190 Verworven hemofilie – 190 Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) en trombotische trombocytopenische purpura (TTP) – 191 Immune trombocytopenische purpura (ITP) – 192 Stollingsstoornissen bij hematologische aandoeningen – 192

14.6.7 14.6.8

Literatuur – 193

Gebaseerd op een eerdere tekst van prof. dr. J. van der Meer

J.C. Kluin-Nelemans, E.A. Tanasale-Huisman (Red.), Hematologie, Zorg Rondom, DOI 10.1007/978-90-313-9906-2_14, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

14

178

Hoofdstuk 14 • Stollingsstoornissen

Casus Een 40-jarige man blijft bloeden na volledige gebitsextractie. Hij heeft al vier eenheden erytrocytenconcentraat gekregen. De hematoloog wordt in consult gevraagd. Bij navraag vertelt de patiënt dat hij na eerdere kiesextracties ook heeft gebloed. Operaties heeft hij nooit ondergaan. De familieanamnese vermeldt dat een neef overleed nadat hij zijn hoofd had gestoten aan een keukenkastje. Bij oriënterend stollingsonderzoek is een verlengde aPTT (geactiveerde partiële tromboplastinetijd) (50 s; normaal 25-35 s) de enige gevonden afwijking. De verlengde aPTT blijkt te berusten op een verlaagde factor VIII-spiegel (20%; normaal 50-150%). De bloeding stopt na intraveneuze infusie van DDAVP (desmopressine, Minrin) en inname van tabletten tranexaminezuur (Cyklokapron). Bij poliklinische revisie een paar weken later wordt de diagnose ‘milde vorm van hemofilie A’ bevestigd. In de milde vorm gaat deze erfelijke stollingsafwijking, die uitsluitend bij mannen voorkomt, gepaard met bloedingen bij chirurgische en tandheelkundige ingrepen of na een trauma. Achteraf had zijn neef waarschijnlijk dezelfde aandoening. Die overleed aan een hersenbloeding na een schedeltrauma dat niet heel ernstig leek.

14.1

Inleiding

Bloedstolling beschermt ons bij verwondingen: zodra de bloedvatwand beschadigd raakt, zorgt een opeenvolging van reacties voor het ontstaan van een stevig bloedstolsel. Bij dit proces zijn zowel de vaatwand, de trombocyten alsook een groot aantal verschillende eiwitten betrokken. Samen zorgen ze voor een goede balans tussen enerzijds stollen en anderzijds bloeden. Stoornissen in de balans van stolling, erfelijk of verworven, kunnen leiden tot bloedingsneiging of tromboseneiging. Inzicht in het mechanisme van de bloedstolling is een voorwaarde om het optreden van bloeding en trombose te verklaren en een optimale behandeling uit te voeren. In dit hoofdstuk wordt eerst dat mechanisme besproken. Vervolgens worden de stollingsstoornissen beschreven die leiden tot bloedingen. In 7 H. 15 wordt trombose besproken.

14

14.2

Bloedstolling

Voor bloedstolling, ook wel hemostase genoemd, zijn vier systemen belangrijk: de vaatwand, de bloedplaatjes (trombocyten), de stollingseiwitten en het systeem van fibrinolyse. Op al deze niveaus kunnen stoornissen optreden die bloedingen tot gevolg hebben. zz Vaatwand

Een bloeding begint altijd met vaatbeschadiging. Dit kan veroorzaakt worden door een trauma of een operatie, maar kleine vaatbeschadigingen treden ook onder normale omstandigheden voortdurend op. De eerste verdediging tegen bloedverlies is samentrekken van de vaatwand, waardoor de beschadiging kleiner wordt. zz Trombocyten

Trombocyten worden ook de primaire hemostase genoemd. Ter plaatse van de beschadiging hechten plaatjes zich aan de vaatwand (adhesie). Daarbij heeft de Von Willebrand-factor

14.2 • Bloedstolling

179

(VWF) de functie van lijm: zodra door vaatwandbeschadiging het subendotheel (de cellaag meteen onder de binnenbekleding van de vaatwand) bloot komt te liggen, hecht de Von Willebrand-factor uit het bloed aan de vaatwand. Vervolgens adhereren trombocyten aan de Von Willebrand-factor. Onder invloed van stoffen die vrijkomen bij vaatbeschadiging en plaatjesadhesie, worden andere, passerende plaatjes geactiveerd. Deze hechten zich aan de reeds geadhereerde plaatjes (aggregatie). Daarbij zorgt fibrinogeen voor onderlinge binding van de plaatjes. Samengevat zijn er dus drie processen in de primaire hemostase: adhesie, activatie en aggregatie van trombocyten. zz Stollingseiwitten

Stollingseiwitten worden de secundaire hemostase genoemd. Geactiveerde plaatjes binden stollingseiwitten aan hun celoppervlak, waardoor interacties tussen deze eiwitten versneld worden. Als beginpunt van deze interacties fungeert de tissue factor, die aanwezig is onder het vaatwandendotheel en vrijkomt bij vaatwandbeschadiging (. Figuur 14.1). Daarna ontstaat een ‘dominoreactie’ van stollingsfactoren: 55 tissue factor activeert factor VII tot factor VIIa; 55 tissue factor/factor VIIa samen activeren factor X tot factor Xa; 55 factor Xa activeert een kleine hoeveelheid factor II tot trombine; 55 dat kleine beetje trombine activeert vervolgens de factoren VIII, IX en V, waarna interacties tussen al die factoren leiden tot veel meer trombine. De laatste stap is dat factor II fibrinogeen omzet tot fibrine. Onder invloed van factor XIII wordt fibrine gestabiliseerd tot lange draden, die de eerder gevormde prop van trombocyten versterken. Tegelijk met de activering van de secundaire stolling wordt overmatige stolselvorming voorkomen door antistollingseiwitten, in het bijzonder antitrombine, proteïne C en proteïne S. De stollingseiwitten vormen een complex en kwetsbaar systeem: zodra één stollingsfactor ontbreekt, kan de reactie niet meer afgemaakt worden en ontstaat er een verhoogde bloedingsneiging. zz Fibrinolyse

Aan het einde van het proces van bloedstolling komt uit de bloedvatbekleding (het endotheel) een stof vrij die het eiwit plasminogeen omzet in plasmine. Plasmine is een enzym dat het eerder gevormde fibrine weer afbreekt. Dit proces wordt fibrinolyse genoemd. Fibrinolyse beschermt tegen overmatige stolselvorming, maar heeft ook een belangrijke rol in de modellering en uiteindelijke afbraak van gewenste stolsels. Een systeem van remmende eiwitten remt op zijn beurt weer de fibrinolyse af. Stoornissen in de bloedstolling, waardoor bloedingen kunnen optreden, kunnen in ieder van de hierboven genoemde vier processen optreden: 55 vaatwandafwijkingen zorgen ervoor dat gemakkelijker beschadigingen ontstaan; 55 primaire hemostase is gestoord bij een tekort (trombocytopenie) aan of verminderde functie (trombocytopathie) van trombocyten of bij een tekort aan Von Willebrand-factor; 55 secundaire hemostase is gestoord bij een tekort aan of verminderde functie van stollingsfactoren; 55 overmatige stolselafbraak treedt op bij een tekort aan fibrinolyseremmers.

14

180

Hoofdstuk 14 • Stollingsstoornissen

vaatwandbeschadiging

tissue factor (TF)

FIX

FVII

FVIII FX

FV

trombine

FXIII

fibrine

FDP/D-dimeren

plasmine

14 FXII

tPA, uPA

. Figuur 14.1  Stolselvorming en stolselafbraak.

In . Tabel 14.1 worden voorbeelden van stollingsstoornissen gegeven. Een tekort aan antistollingseiwitten en bepaalde veranderingen van stollingsfactoren, waardoor deze moeilijker geïnactiveerd worden, kunnen resulteren in verhoogde tromboseneiging, zoals wordt beschreven in 7 H. 15.

181

14.3 • Analyse van hemostasestoornissen

. Tabel 14.1  Oorzaken van bloedingsneiging type afwijking

erfelijk

verworven

vaatafwijking

ziekte van Rendu-Osler, syndroom van Ehlers-Danlos

infecties, allergie, ziekte van Cushing, corticosteroïden, M-proteïnemie, amyloïdose, vitamine C-tekort

trombocytopathie

ziekte van Glanzmann

geneesmiddelen, leverziekten, nierziekten, trombocytose

trombocytopenie

ziekte van Von Willebrand type 2B

maligniteiten, myelodysplasie, myelofibrose, infecties, ITP, DIS, TTP, HUS, splenomegalie

stollingsstoornis

hemofilie A en B

leverziekten, vitamine K-tekort, antistollingsmiddelen, DIS, factor X-tekort bij amyloïdose, verworven hemofilie A

fibrinolysestoornis

α2-antiplasminedeficiëntie

DIS, trombolytica, prostaatoperatie, levertransplantatie

andere

ziekte van Von Willebrand

verlaagde Von Willebrand-factor bij hypothyreoïdie

DIS: diffuse intravasale stolling; HUS: hemolytisch-uremisch syndroom; ITP: immune trombocytopenische purpura; TTP: trombotische trombocytopenische purpura.

14.3

Analyse van hemostasestoornissen

De anamnese is onmisbaar voor de diagnose van een stollingsstoornis. Ten eerste bepaalt de anamnese of er daadwerkelijk een verdenking is op een stollingsstoornis: niet elke bloeding wijst op een onderliggende stollingsstoornis. Zo kunnen bloedingen ook veroorzaakt worden door medicijnen, of door complicaties bij een ingreep of een bevalling. Als een patiënt bijvoorbeeld vertelt dat andere ingrepen niet tot bloedingen leidden, geeft dat ook minder verdenking op een stollingsstoornis. Er is sprake van bloedingsneiging als bij herhaling een bloeding optreedt zonder goede verklaring. Ten tweede bepaalt de anamnese aan welke soort stollingsstoornis gedacht moet worden, zodat we gericht aanvullend laboratoriumonderzoek kunnen aanvragen. Het type bloeding levert relevante informatie op. Slijmvliesbloedingen (neus- en maag-darmbloedingen, overmatig menstrueel bloedverlies) staan op de voorgrond bij een trombocytopenie of trombocytopathie; petechiën, of puntbloedingen, zijn kenmerkend voor trombocytopenie. Spier- en gewrichtsbloedingen zijn kenmerkend voor een tekort aan een of meer stollingsfactoren. Bloedingen die laat na een operatie optreden, passen het best bij een fibrinolytische stoornis. Hematomen zijn daarentegen weinig specifiek. Meestal zijn deze niet het gevolg van een stollingsstoornis. Vooral bij jonge kinderen en vrouwen komen hematomen vaak voor zonder aanwijsbaar trauma. Als hematomen veel vaker optreden dan eerder of opmerkelijk groot zijn, kan dat wel wijzen op een onderliggend probleem. Natuurlijk moet bij onverklaarde hematomen, zeker bij kinderen, ook aan mishandeling worden gedacht. Het beloop van bloedingsproblemen vormt een belangrijke aanwijzing: een levenslang bestaande bloedingsneiging is suggestief voor een aangeboren stoornis, een recent ontstane bloedingsneiging voor een verworven probleem. Een belaste familieanamnese pleit voor een erfelijke stoornis, terwijl het overervingspatroon informatief kan zijn met betrekking tot de

14

182

Hoofdstuk 14 • Stollingsstoornissen

aard van de stoornis. Zo komt hemofilie alleen bij mannen voor, terwijl de ziekte van Von Willebrand zowel bij mannen als bij vrouwen wordt gevonden. Ten derde is de interpretatie van de resultaten van stollingsonderzoek sterk afhankelijk van de anamnese. Een afwijkend testresultaat is niet altijd de verklaring voor bloedingsneiging, terwijl een normaal testresultaat een stoornis niet altijd uitsluit. De bleeding score volgens Tosetto is een hulpmiddel bij het vastleggen van de bloedingsanamnese (beschikbaar als calculator op 7 www.hematologiegroningen.nl). De lijst is ontworpen voor de ziekte van Von Willebrand type 1 (7 par. 14.5.2), maar wordt ook bij bloedingsneiging door andere oorzaken gebruikt. Er zijn geen algemeen geaccepteerde afkapwaarden voor ‘normaal’. Als de anamnese vermeldt dat er in het verleden bloedingsproblemen zijn geweest waarvoor medische hulp nodig was, is het erg raadzaam om daarover medische correspondentie op te vragen: de beleving van de patiënt kan sterk verschillen van wat er destijds objectief werd waargenomen. Lichamelijk onderzoek is noodzakelijk om hematomen te beoordelen, maar draagt verder meestal weinig bij aan de diagnose van een stollingsstoornis. 14.4

Stollingsonderzoek

Nadat is vastgesteld dat er inderdaad sprake is van verhoogde bloedingsneiging en nadat de voorgeschiedenis en anamnese in kaart zijn gebracht, wordt aanvullend laboratoriumonderzoek uitgevoerd. Dit omvat oriënterend algemeen en oriënterend stollingsonderzoek. Het trombocytenaantal en laboratoriumtests van nier- en leverfunctie zijn in dit kader relevante onderdelen van het algemene laboratoriumonderzoek. Oriënterend stollingsonderzoek omvat, plaatjesaggregatietesten en stollingstijden. zz Primaire hemostase

14

Met plaatjesaggregatietests kunnen een erfelijke trombocytopathie en de ziekte van Von Willebrand worden vastgesteld. Als alternatief voor plaatjesaggregatietests (die bewerkelijk zijn en die niet in elk laboratorium beschikbaar zijn) wordt ook wel de platelet function analyzer (PFA)-100 gebruikt. De vroeger veel gebruikte bloedingstijd, waarbij de duur tot stollen na het aanbrengen van een wondje op de onderarm wordt gemeten, wordt nauwelijks meer gebruikt. Zowel de hoeveelheid als de functie van de Von Willebrand-factor kan worden gemeten. zz Secundaire hemostase

De stollingstijden (de protrombinetijd, PT, en de geactiveerde partiële tromboplastinetijd, aPTT) geven informatie over de plasmaspiegels en de functie van stollingsfactoren. Hierbij wordt de tijd gemeten waarin een stolsel ontstaat in een buisje plasma, als de stolling wordt geactiveerd onder gestandaardiseerde condities. De PT en aPTT meten verschillende routes: de PT meet stolselvorming via de factoren VII, X, V, II en fibrinogeen, de aPTT via de factoren XII, XI, IX, VIII, en vervolgens ook X, V, II en fibrinogeen. Het is belangrijk te realiseren dat dit onderscheid alleen maar een laboratoriumfenomeen is: in het lichaam begint alle stolling bij de tissue factor en factor VII. Een verlenging van de PT of de aPTT wijst op een tekort aan één van de stollingseiwitten die in de betreffende route meedoet: een geïsoleerd verlengde aPTT wijst op een tekort aan factor XII, XI, IX of VIII, een geïsoleerd verlengde PT op een tekort aan factor VII, een gecombineerde verlenging op een tekort aan factor X, V, II of I. Natuurlijk kunnen er ook tegelijkertijd tekorten van verschillende factoren optreden, vooral als het gaat om

14.5 • Erfelijke stollingsstoornissen

183

verworven stollingsproblemen. De PT en de aPTT zijn niet gevoelig voor een tekort aan Von Willebrand-factor. Bij verdenking daarop moet de Von Willebrand-factor rechtstreeks worden gemeten (zie onder primaire hemostase). zz Fibrinolyse

Oriënterende tests van het fibrinolytische systeem zijn niet routinematig beschikbaar. Aan versterkte fibrinolyse moet worden gedacht als met andere tests geen afwijkingen worden gevonden als verklaring voor een duidelijke bloedingsneiging. Afhankelijk van de resultaten van de uitgevoerde oriënterende tests en de anamnestische gegevens worden gerichte tests gedaan, zoals het meten van een of meer stollingseiwitten, het meten van fibrinolytische factoren of verder onderzoek aan de trombocyten (bijv. elektronenmicroscopie of immuunfenotypering). Een veelgebruikte stollingstest is de INR (International Normalized Ratio). Hierbij wordt de gemeten PT vergeleken met de normale PT (PTpatiënt:PTnormaal). Deze test is uitsluitend bedoeld ter controle van behandeling met vitamine K-antagonisten en niet als onderdeel van de analyse van een onbekende hemostasestoornis (7 H. 15). 14.5

Erfelijke stollingsstoornissen

14.5.1

Hemofilie

Hemofilie wordt al sinds de oudheid herkend als stollingsstoornis. De ziekte is bekend geworden doordat koningin Victoria van Engeland draagster was: via haar kinderen is de ziekte geïntroduceerd in vele Europese vorstenhuizen. Ook de zoon van de laatste tsaar van Rusland leed aan hemofilie. Hemofilie komt voor bij 1 op de 5000 mannen. Hemofilie A en B kenmerken zich door een erfelijk tekort aan respectievelijk factor VIII en factor IX. Hierdoor is er een gestoorde secundaire hemostase. Hemofilie A en B zijn klinisch niet van elkaar te onderscheiden. Beide geven bij oriënterend stollingsonderzoek een verlengde aPTT en normale PT (7 par. 14.4). Het onderscheid is alleen te maken door de stollingsfactoren VIII en IX afzonderlijk te meten. Overerving vindt plaats via het X-chromosoom, waardoor hemofilie uitsluitend voorkomt bij mannen, terwijl vrouwen draagster zijn van de genetische afwijking (.  Figuur 14.2). Zonen van een hemofiliepatiënt hebben zelf nooit hemofilie, terwijl dochters altijd draagsters zijn. Draagsters hebben meestal voldoende factor VIII of factor IX, maar een verlaagde plasmaspiegel is mogelijk met een groter risico op bloedingen bij een operatie, trauma of bevalling. Afhankelijk van de plasmaspiegel van factor VIII of factor IX varieert de ernst van de bloedingsneiging bij hemofiliepatiënten. Ernstige hemofilie (factor VIII of factor IX < 1%, normale plasmaspiegel 50-150%) wordt gekenmerkt door bloedingen die spontaan of als gevolg van een minimaal trauma optreden. Matig ernstige hemofilie (1-5%) gaat gepaard met bloedingen na een trauma of kleine operatie, terwijl milde hemofilie (5-50%) gewoonlijk alleen bij een groter trauma of grotere ingreep gepaard gaat met excessief bloedverlies. Milde hemofilie komt meestal aan het licht bij operaties of een trauma, vaak pas op middelbare leeftijd. Deze vormen van hemofilie kunnen dan ook gemakkelijk worden gemist (zie de casus). Bloedingen bij ernstige en matig ernstige hemofilie zijn vooral gelokaliseerd in gewrichten en spieren. Progressieve gewrichtsbeschadiging door herhaalde bloedingen en contracturen na spierbloedingen resulteerden in het verleden vrijwel altijd in invaliditeit. Hersenbloedingen

14

184

Hoofdstuk 14 • Stollingsstoornissen

I:1 XhY

II:1 XY

III:1 XY

II:2 XX

III:2 XX

I:2 XX

II:3 XhX

III:3 XhY

III:4 XX

II:4 XY

III:5 XY

II:5 XhX

III:6 XhX

II:6 XY

III:7 XhX

IV:1 XhX

III:8 XY

IV:2 XX

IV:3 XhY

III:9 XY

IV:4 XY

. Figuur 14.2  Stamboom die de erfelijkheid van hemofilie laat zien. XhY: hemofilie; XhX: draagster hemofilie; • : man met ziekte; • : vrouw, draagster:  : gezonde man; O: gezonde vrouw.

vormden de belangrijkste doodsoorzaak. Hierin is door de huidige behandelingsmogelijkheden verandering gekomen.

Behandeling

14

Suppletie van de missende stollingsfactor vormt het uitgangspunt voor de behandeling. Daarbij wordt gebruikgemaakt van stollingsfactorconcentraten. Afhankelijk van de bloedingsfrequentie worden deze concentraten profylactisch (hemofilie A driemaal per week en hemofilie B tweemaal per week) toegediend of alleen in geval van een bloeding (‘on demand’). Het doel van profylactische behandeling is het voorkomen van gewrichtsbloedingen, en daarmee van blijvende gewrichtsschade. Thuisbehandeling is gebruikelijk bij patiënten met ernstige of matig ernstige hemofilie. Daarbij wordt het concentraat door de patiënt zelf intraveneus toegediend. Bij kinderen is thuisbehandeling pas mogelijk als zij beschikken over een ader die door een ouder en later de patiënt gemakkelijk aan te prikken is. Totdat dit het geval is, vindt de behandeling poliklinisch plaats. Bij kinderen wordt soms ook gekozen voor plaatsen van een Port-a-Cath. Suppletie heeft het ook mogelijk gemaakt om operaties zonder excessief bloedverlies uit te voeren. Er wordt dan gedurende een aantal dagen stollingsfactorconcentraat toegediend, vaak in een continu infuus. De dosering wordt aangepast op geleide van factor VIII- of factor IXmetingen. Bij patiënten met milde hemofilie blijft suppletie beperkt tot operaties en trauma’s. In geval van hemofilie A vormt desmopressine (DDAVP) een alternatief. Hiermee wordt een tijdelijke, twee- tot vijfvoudige stijging van de factor VIII-spiegel bereikt, gedurende 12-24 uren. Een eenmalige proefbehandeling is noodzakelijk om de stijging te beoordelen, omdat deze tussen individuen sterk kan variëren. In geval van slijmvliesbloedingen en bij tandheelkundige ingrepen wordt naast suppletie ook de fibrinolyseremmer tranexaminezuur gebruikt. Vroeger werden alle stollingsfactorconcentraten bereid uit donorplasma. Op deze wijze is in het verleden grootschalige besmetting met het hepatitis C-virus en hiv opgetreden. Door

14.5 • Erfelijke stollingsstoornissen

185

de toepassing van virusinactiverende maatregelen is dit risico tegenwoordig tot een minimum teruggebracht. Daarnaast wordt steeds meer gebruikgemaakt van concentraten die geproduceerd worden met behulp van recombinanttechnologie. Onderzoek is er momenteel op gericht om recombinante stollingsfactoren te maken die langer werkzaam zijn, zodat er minder vaak toegediend hoeft te worden. Van gentherapie is in 2011 voor het eerst effectiviteit in mensen beschreven, mogelijk kan hiermee in de toekomst genezing van hemofilie worden bereikt.

Remmers

Een belangrijke complicatie van suppletietherapie is de vorming van een remmer (of antistoffen) tegen factor VIII of factor IX. Die ontstaat bij 20-30% van de hemofilie A-patiënten, maar minder vaak bij hemofilie B-patiënten. Suppletiebehandeling is dan niet of minder effectief. In geval van een bloeding of acute operatie bij een patiënt met een remmer, komt behandeling met recombinant geactiveerde factor VII (NovoSeven) of geactiveerd protrombinecomplexconcentraat (FEIBA) in aanmerking. Vaak lukt het de remmer weer te laten verdwijnen door zeer frequent hoge doseringen stollingsfactorconcentraat toe te dienen (immuuntolerantietherapie, ITT). Patiënten met remmers hebben een sterk verhoogd risico op invaliderende en zelfs dodelijke bloedingen. Onderzoek is erop gericht te voorspellen welke patiënten een verhoogd risico lopen op ontwikkeling van een remmer, in de hoop deze ernstige complicatie te kunnen vermijden. De belangrijkste voorspeller op dit moment is de aard van de onderliggende genetische afwijking: de ene mutatie in – vooral – het factor VIII-gen is veel vaker geassocieerd met remmervorming dan de andere. Dit betekent dat binnen de ene familie veel vaker remmers optreden dan binnen de andere.

Prenatale diagnostiek

Vrouwen die op grond van hun familieanamnese zeker of mogelijk draagster zijn van hemofilie worden hierop voor de zwangerschap getest. Met hen worden de mogelijkheden van prenataal onderzoek besproken: deze variëren van pre-implantatiediagnostiek (waarbij alleen gezonde embryo’s worden teruggeplaatst) en een vlokkentest tot het accepteren van het risico. De ervaringen met hemofilie binnen de familie, bijvoorbeeld met complicaties als remmerontwikkeling, spelen mee in deze persoonlijke afweging. De behandeling van hemofilie (en vergelijkbare stollingsstoornissen) is geconcentreerd in een beperkt aantal ziekenhuizen. Hiermee wordt optimale zorg voor de kleine groep van hemofiliepatiënten (in Nederland circa 1600 personen, waarvan ongeveer de helft met ernstige of matig ernstige hemofilie) nagestreefd, maar ook beheersing van de hieraan verbonden hoge kosten van behandeling met stollingsfactorconcentraat. 14.5.2

Ziekte van Von Willebrand

Deze stollingsstoornis is autosomaal recessief of dominant erfelijk en komt dus bij zowel mannen als bij vrouwen voor. De ziekte van Von Willebrand komt veel vaker voor dan hemofilie, bij naar schatting 1 op de 1000 personen. De bloedingsneiging bij deze aandoening varieert sterk. Als gevolg van een tekort aan Von Willebrand-factor (VWF) is de adhesie van trombocyten verminderd of afwezig (7 par. 14.4). Bovendien kan de plasmaspiegel van factor VIII verlaagd worden, omdat Von Willebrand-factor een tweede functie heeft als stabilisator van factor VIII.

14

186

Hoofdstuk 14 • Stollingsstoornissen

Er zijn drie subtypen van de ziekte van Von Willebrand: 55 type 1: een tekort aan VWF, variërend van minder dan 10 tot 50% van normaal, waarbij ernstigere tekorten gepaard gaan met een ernstiger bloedingsneiging; dit type komt het meeste voor; 55 type 2: een normale hoeveelheid, maar minder goed functionerend VWF; hiervan zijn veel verschillende varianten beschreven, bijvoorbeeld met bijkomende trombopenie (type 2B) of een opvallend lage factor VIII-spiegel (type 2N); 55 type 3: vrijwel afwezige VWF, met een ernstige bloedingsneiging; dit type is zeldzaam.

14

De diagnostiek van mildere vormen van de ziekte van Von Willebrand is vaak lastig. Deels komt dit door de grote variatie in bloedingsneiging, deels doordat de afwijkingen bij stollingsonderzoek soms gering en vaak variabel zijn. Het kan dan lastig zijn om een milde ziekte van Von Willebrand te onderscheiden van normaal, zeker bij personen met een bloedgroep O die gemiddeld al een lagere VWF-spiegel hebben. Aan de andere kant kan de ziekte van Von Willebrand gemist worden doordat de VWF-spiegel vaak tot normaal stijgt tijdens het gebruik van een oraal anticonceptivum en tijdens de zwangerschap, maar ook bij leveraandoeningen. In die gevallen verdwijnt overigens met de stijging van de VWF-spiegel ook de bloedingsneiging. Slijmvliesbloedingen zijn kenmerkend voor de ziekte van Von Willebrand (neusbloedingen, tandvleesbloedingen, maag-darmbloedingen en bij vrouwen hypermenorroe). Excessief bloedverlies kan optreden bij operaties, extractie van gebitselementen en een trauma. Hematomen zijn gebruikelijk, vaak spontaan of na een gering trauma. De behandeling van de ziekte van Von Willebrand is afhankelijk van het type van deze aandoening en de aard en ernst van de bloedingsneiging. Slijmvliesbloedingen reageren vaak goed op behandeling met tranexaminezuur. Zoals gezegd hebben orale anticonceptiva een gunstig effect op de bestaande bloedingsneiging, maar ze worden vooral gebruikt om overmatig menstrueel bloedverlies tegen te gaan. Als de VWF-spiegel tijdens een zwangerschap stijgt naar normale waarden, is behandeling bij de bevalling om een bloeding te voorkómen meestal niet nodig. Toediening van desmopressine (DDAVP), intraveneus of intranasaal, geeft bij veel patiënten met de ziekte van Von Willebrand type 1 en sommige patiënten met de ziekte van Von Willebrand type 2 een tijdelijke stijging van de VWF-spiegel (net als van de factor VIIIspiegel,  7  par.  14.5.1). Dit komt in aanmerking bij onvoldoende effect van tranexaminezuur en bij kleine operaties. Als desmopressine niet werkt of gecontra-indiceerd is (aanwijzingen voor atherosclerose), maar ook als langduriger behandeling nodig is, vindt suppletie van VWF plaats. Daarvoor wordt een VWF-concentraat gebruikt dat bereid is uit donorplasma. Recombinant VWF is in ontwikkeling, maar in 2013 nog niet beschikbaar. 14.5.3

Trombocytopathie

Er zijn verschillende, zeldzame vormen van erfelijke trombocytopathie. Een voorbeeld is de ziekte van Glanzmann. Hierbij ontbreekt de receptor voor fibrinogeen op de celmembraan van trombocyten, waardoor geen aggregatie mogelijk is. Slijmvliesbloedingen staan hierbij op de voorgrond, bij kinderen neusbloedingen en bij vrouwen vooral hypermenorroe. De behandeling is afhankelijk van aard en ernst van de bloedingsneiging. Tranexaminezuur is bij milde bloedingen vaak afdoende, evenals orale anticonceptie in geval van hypermenorroe. Desmopressine (DDAVP) kan effectief zijn. Bij ernstige bloedingen, operaties, extracties van gebitselementen en bevallingen worden meestal trombocyten getransfundeerd. Als gevolg hiervan kunnen alloantistoffen tegen plaatjes ontstaan, waardoor deze behandeling daarna niet

14.6 • Verworven stollingsstoornissen

187

meer effectief is. In deze situatie komt recombinant geactiveerde factor VIIa (NovoSeven) in aanmerking. De bloedingen bij de ziekte van Glanzmann kunnen zo invaliderend zijn dat soms een allogene stamceltransplantatie wordt uitgevoerd. Daarmee wordt de ziekte gecureerd. 14.5.4

Andere erfelijke stollingsstoornissen

Erfelijke tekorten van andere stollingsfactoren dan factor VIII en factor IX zijn zeldzaam. De hierbij optredende bloedingsneiging varieert sterk. Overerving is autosomaal recessief, waardoor deze deficiënties zowel bij mannen als bij vrouwen voorkomen. Soms wordt bij heterozygote dragers van dergelijke afwijkingen ook een milde bloedingsneiging gezien. Afhankelijk van de ernst en de aard van de bloedingsneiging wordt suppletiebehandeling toegepast bij bloedingen of profylactisch. Stollingsfactorconcentraten zijn beschikbaar voor de behandeling van alle tekorten, uitgezonderd die van factor V en factor XI. Voor die patiënten wordt vers bevroren plasma (FFP) gebruikt, dat immers alle stollingsfactoren bevat. Een mild tekort aan factor XII wordt regelmatig gezien. Anders dan alle andere stollingsfactortekorten heeft dit geen betekenis, het is niet geassocieerd met bloedingsneiging. Er wordt niet goed begrepen waarom dat zo is. 14.6

Verworven stollingsstoornissen

Een verworven bloedingsneiging komt veel vaker voor dan een erfelijke hemostasestoornis. Geneesmiddelen, vooral antitrombotica, vormen de belangrijkste oorzaak. De andere verworven stollingsstoornissen hebben vaak een minder eenduidige oorzaak dan de erfelijke stoornissen, zijn soms lastig van elkaar te onderscheiden en treden vaak op bij patiënten die onderliggende ziekten hebben. Deze aandoeningen worden hier beknopt beschreven. 14.6.1

Geneesmiddelen

Een verhoogde kans op bloedingen is een bijwerking van elk middel dat voorgeschreven wordt om trombose te voorkomen of te behandelen. Tezamen worden zulke middelen antitrombotica genoemd. Ze zijn onder te verdelen in: 55 trombocytenaggregatieremmers, die de functie van trombocyten remmen en daarmee de primaire hemostase remmen; de bekendste bijwerkingen van trombocytenaggregatieremmers zijn dan ook slijmvliesbloedingen (bloedingen in het maag-darmkanaal, neusbloedingen); 55 anticoagulantia, die de stollingsfactoren remmen en daarmee de secundaire hemostase tegengaan; 55 fibrinolytica, die door het fibrinolytisch systeem te activeren stolsels kunnen oplossen. In .  Tabel 14.2 worden de verschillende groepen antitrombotica verder uitgewerkt. Zie voor meer informatie over indicaties ook 7 H. 15. In veel gevallen worden patiënten met combinaties van deze middelen behandeld. Het bloedingsrisico neemt dan navenant toe. Voorbeelden hiervan zijn patiënten die bij coronaire interventies combinaties van een GPIIbIIIa-remmer, acetylsalicylzuur, clopidogrel en heparine

14

188

Hoofdstuk 14 • Stollingsstoornissen

. Tabel 14.2  Overzicht verschillende antitrombotica

plaatjesaggregatieremmers

anticoagulantia

14

fibrinolytica

middelen

indicaties

beleid bij bloedingen

acetylsalicylzuur, carbasalaatcalcium

na arteriële trombose

trombocytentransfusie

clopidogrel

gecombineerd met acetylsalicylzuur/carbasalaatcalcium, bij coronaire stents

trombocytentransfusie

dipyridamol

gecombineerd met acetylsalicylzuur/carbasalaatcalcium, na CVA of TIA

trombocytentransfusie

GPIIbIIIa-remmers (abciximab, eptifibatide, tirofiban)

tijdens coronaire interventies

stoppen, eventueel trombocytentransfusie; Pas op: deze middelen veroorzaken soms een ernstige trombopenie

NSAID’s

pijnstilling

mild bloedingsrisico, eventueel trombocytentransfusie

vitamine K-antagonisten (acenocoumarol, fenprocoumon)

veneuze trombose, boezemfibrilleren

vitamine K, vierfactorenconcentraat of FFP

heparine

arteriële en veneuze trombose

protamine

laagmoleculaire heparine

tromboseprofylaxe, veneuze trombose

deels te couperen met protamine

fondaparinux

tromboseprofylaxe

niet te couperen

dabigatran

tromboseprofylaxe, veneuze trombose, boezemfibrilleren

niet te couperen

rivaroxaban

tromboseprofylaxe, veneuze trombose, boezemfibrilleren

mogelijk te couperen met vierfactorenconcentraat

rTPA, urokinase, streptokinase

ernstige longembolie, bedreigende veneuze trombose, herseninfarct afgesloten intraveneuze katheter

tranexaminezuur, fibrinogeenconcentraat

CVA: cerebrovasculair accident; FFP: fresh frosen plasma; GPIIbIIIa: glycoproteïne IIb/IIIa-remmers; NSAID’s: niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen; rTPA: recombinant-weefselplasminogeenactivator; TIA: transient ischaemic attack.

gebruiken, en patiënten met zowel boezemfibrilleren als arterieel vaatlijden die chronisch acenocoumarol plus acetylsalicylzuur gebruiken. Bijzondere aandacht is vereist als een operatie of andere ingreep noodzakelijk is tijdens behandeling met antitrombotica. Het is niet bij elke ingreep nodig om de antitrombotica te stoppen. Tegenwoordig kunnen scopieën, maar ook bijvoorbeeld kiesextracties meestal onder antitrombotica worden gedaan. Het is dan wel altijd noodzakelijk om te overleggen met de-

14.6 • Verworven stollingsstoornissen

189

gene die de interventie gaat doen. Als de ingreep niet veilig onder antitrombotische behandeling kan worden uitgevoerd, wordt bij electieve ingrepen deze behandeling tijdelijk gestaakt. Patiënt en behandelaar moeten zich realiseren dat dit een verhoogd risico op trombose met zich mee kan brengen. Aspirine en clopidogrel worden 3-5 dagen voor de ingreep gestaakt, en vitamine K-antagonisten (VKA) 3 dagen (acenocoumarol) of 5-7 dagen (fenprocoumon). Bij patiënten met een hoog tromboserisico worden vitamine K-antagonisten dan vervangen door laagmoleculaire heparine (LMWH). Bij acute ingrepen kan het noodzakelijk zijn om de gebruikte antitrombotica te antagoneren (zoals bij een bloeding, . Tabel 14.2). 14.6.2

Lever- en nieraandoeningen

Leveraandoeningen kunnen op verschillende manieren leiden tot stollingsstoornissen. 55 Verminderde leversynthese: vrijwel alle stollingseiwitten en fibrinolyse remmende eiwitten worden door de lever gemaakt. Een verminderde leversynthesefunctie kan daardoor resulteren in tekorten van stollingsfactoren en/of een versterkte fibrinolyse. Tegelijkertijd zijn ook de spiegels van antistollingseiwitten verlaagd. Hierdoor leiden, ondanks verlenging van de stollingstijden, de stollingsfactortekorten niet altijd tot een verhoogde bloedingsneiging. 55 Vitamine K-tekort: een gestoorde resorptie van vitamine K als gevolg van galstuwing, veroorzaakt een tekort aan de stollingsfactoren II, VII, IX en X, omdat vitamine K nodig is voor de aanmaak hiervan. 55 Trombocytopenie: een trombocytopenie kan optreden als gevolg van ‘pooling’ bij splenomegalie, die secundair is aan portale hypertensie bij levercirrose. Als de lever niet meer in staat is om geactiveerde stollingsfactoren uit het bloed te verwijderen, kan chronische diffuse intravasale stolling optreden (DIS, 7 par. 14.6.4). Stollingsstoornissen bij leveraandoeningen hoeven gewoonlijk alleen te worden behandeld als er bloedingen optreden. Een uitzondering vormt vitamine K-suppletie als er sprake is van vitamine K-deficiëntie. Hiermee wordt geen kwaad gedaan: een teveel aan vitamine K versterkt de bloedstolling niet extra en leidt dus niet tot verhoogd tromboserisico. De keuze van overige behandelingen hangt af van de ernst en aard van bloedingen en hemostasestoornissen: bijvoorbeeld suppletie van stollingsfactoren, fibrinolyse remmende medicatie (tranexaminezuur) of transfusie van trombocyten. Bij nierinsufficiëntie kan een trombocytopathie optreden die het gevolg is van onvoldoende of niet-geklaarde toxische stoffen zoals ureum. Desmopressine is kortdurend werkzaam en wordt toegepast bij bloedingen en voor ingrepen, zoals een nierbiopsie en operaties. Hemodialyse leidt tot een kortdurende verbetering van de hemostase. Chirurgische ingrepen worden om deze reden bij voorkeur uitgevoerd kort na hemodialyse. Een andere oorzaak voor bloedingen bij nierfunctieverlies is een onbedoeld te hoge dosis antistollingsmiddelen zoals laagmoleculaire heparine, fondaparinux, rivaroxaban en dabigatran: deze middelen worden renaal geklaard, en hun dosering moet dus worden aangepast aan de nierfunctie. 14.6.3

Voedingsdeficiënties en intoxicatie

Een tekort aan vitamine K kan oorzaak zijn van een ernstige bloedingsneiging. Dit komt voor bij leverziekte (7  par.  14.6.1), tijdens maagzuigdrainage zonder parenterale voeding en

14

190

Hoofdstuk 14 • Stollingsstoornissen

bij pasgeborenen. Deze laatste groep krijgt daarom routinematig extra vitamine K toegediend, toegevoegd aan flesvoeding of als druppels bij borstvoeding. Een zeldzame oorzaak voor een tekort aan vitamine K-afhankelijke factoren is een intoxicatie met rattengif: rattengif bevat een zeer sterk werkende vitamine K-antagonist met een erg lange halfwaardetijd. Een tekort aan vitamine C, ook wel scheurbuik genoemd, geeft problemen met de vaatwand. Hierdoor ontstaan hematomen. Bij stollingsonderzoek zijn er geen afwijkingen. Een vitamine C-tekort kwam vroeger veel voor bij zeevarenden die gedurende maanden geen groente of fruit kregen, tegenwoordig eigenlijk alleen nog bij cachectische patiënten met een maligne aandoening of bij gemarginaliseerde personen met een zeer slechte voedingstoestand. 14.6.4

Diffuse intravasale stolling (DIS)

DIS is niet een op zichzelf staand ziektebeeld, maar treedt op als complicatie van ernstige infecties en gemetastaseerde maligniteiten. Daarnaast kunnen ook bijvoorbeeld transfusiereacties, verloskundige calamiteiten en leverziekten gepaard gaan met DIS. Het centrale probleem bij DIS is een gegeneraliseerde activatie van het stollingsmechanisme met stolselvorming in de microcirculatie. Dit leidt tot zowel problemen van trombose als van bloedingen. 55 Trombose: stolselvorming in de microcirculatie leidt tot trombotische afsluitingen. Hierdoor ontstaan orgaanfunctiestoornissen. Ook kan DIS zich manifesteren als diepe veneuze trombose in de beenvenen, een longembolie, oppervlakkige flebitis of elders gelokaliseerde trombose. 55 Bloedingen: de gegeneraliseerde stollingsactivatie leidt tot massaal verbruik van stollingsfactoren en plaatjes. Door verbruik van fibrinolyseremmers wordt de fibrinolyse versterkt. Door fibrineafbraakproducten (zoals D-dimeren) ontstaat een trombocytopathie. De combinatie van stollingsfactortekorten, trombocytopenie, versterkte fibrinolyse en trombocytopathie is verantwoordelijk voor een meer of minder ernstige bloedingsneiging.

14

Bij sommige patiënten met DIS staan orgaanfunctiestoornissen door trombose op de voorgrond, bij andere meer de bloedingsneiging. De behandeling van DIS richt zich primair op de onderliggende aandoening en is verder sterk afhankelijk van de uitingen van DIS. Als er sprake is van ernstige bloedingen zijn suppletie van stollingsfactoren en trombocytentransfusies aangewezen. Daarbij is het risico aanwezig van verslechtering door verbruik van de toegediende producten met verdere orgaanschade. Staan echter microcirculatoire trombose (orgaanfunctiestoornissen) of trombose in grote vaten op de voorgrond, dan is voorzichtige antistollingsbehandeling met heparine aangewezen. Antifibrinolytica zoals tranexaminezuur zijn gecontra-indiceerd, omdat deze tot toename van fibrineneerslagen en daardoor orgaanschade en tot trombose kunnen leiden. 14.6.5

Verworven hemofilie

Als auto-immuunfenomeen kunnen antistoffen (ook wel remmers) worden gemaakt tegen een stollingsfactor. Meestal gaat het daarbij om remmers tegen factor VIII – de aandoening wordt dan verworven hemofilie A genoemd. Dit ziektebeeld verschilt van remmers bij aangeboren hemofilie (7 par.  14.5.1): het gaat hier om personen die tevoren geen stollingsziekte hadden.

14.6 • Verworven stollingsstoornissen

191

Vaak is er – behalve hogere leeftijd – geen duidelijke oorzaak aantoonbaar, soms is er sprake van een onderliggende maligniteit of auto-immuunziekte. Ook kunnen remmers postpartum optreden. Verworven hemofilie A wordt gekenmerkt door een ernstige bloedingsneiging, met vooral uitgebreide huidbloedingen. De diagnose is niet moeilijk, maar het duurt vaak lang voordat er aan gedacht wordt. Bloedingen als gevolg van remmers worden behandeld met recombinantfactor VIIa of geactiveerd protrombinecomplex. De remmer zelf wordt met immuunsuppressiva behandeld, met prednison en cyclofosfamide als eerstelijnstherapie. Ook rituximab wordt gebruikt. 14.6.6 Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) en trombotische

trombocytopenische purpura (TTP)

HUS en TTP zijn ziekten die zich kenmerken door trombocytopenie en microangiopathische hemolytische anemie. Bijkomend kan er – maar dat hoeft niet – sprake zijn van nierfalen, neurologische afwijkingen of koorts. Het onderscheid tussen de twee aandoeningen is moeilijk te maken; waarschijnlijk zijn beide onderdeel van het hetzelfde spectrum. We zijn gewend de ziekte bij volwassenen eerder TTP en bij kinderen eerder HUS te noemen. Soms wordt ook gezegd dat nierfalen past bij HUS en neurologische stoornissen bij TTP. De behandeling is bij beide dezelfde. Bij HUS en TTP treedt gegeneraliseerde plaatjesaggregatie op doordat de plaatjes ‘plakken’ aan overmatig actieve Von Willebrand-factor. Hierdoor ontstaan stolsels in de microcirculatie, die leiden tot orgaanschade en trombocytopenie door verbruik van plaatjes. Door de afsluitingen in de kleine vaten gaan rode bloedcellen stuk en ontstaat hemolytische anemie. De kapotte rode bloedcellen worden in de bloeduitstrijk gezien als schistocyten. HUS/TTP kan verward worden met DIS, omdat bij beide immers zowel kleine stolsels als verbruik van trombocyten optreden. Het grote verschil is dat bij DIS ook de stollingseiwitten betrokken zijn (met verlengde PT en aPTT), terwijl die bij HUS/TTP normaal zijn. Het overmatig actieve VWF in HUS en TTP ontstaat door een tekort aan het enzym ADAMTS13, dat in de normale situatie grote complexen van VWF (VWF-multimeren genoemd) knipt in minder actieve kleinere stukken. Dat tekort kan aangeboren zijn, maar ontstaat bij volwassenen meestal door een verworven remmer. ADAMTS13 kan in het bloed gemeten worden. De bepaling wordt gebruikt om de klinische diagnose te bevestigen, en om het risico op een recidief te beoordelen (patiënten met een sterk verlaagd ADAMTS13 lopen meer risico om een recidief-HUS/TTP te krijgen). Bij volwassenen zijn HUS en TTP geassocieerd met maligne aandoeningen, stamcel- en niertransplantatie, infecties, auto-immuunziekten, zwangerschap, orale anticonceptiva en andere geneesmiddelen (kinine, chemotherapie, ciclosporine, clopidogrel). Echter, meestal is geen onderliggende aandoening of uitlokkende factor aanwijsbaar. Bij kinderen wordt HUS typisch gezien na infecties met toxineproducerende E. coli. HUS en TTP worden behandeld met plasmaferese. Met deze behandeling is de vroegere sterfte van 90% nu teruggebracht naar ongeveer 20%. Door de toediening van plasma wordt het tekort aan ADAMTS13 gesuppleerd; bij plasmaferese worden bovendien de abnormaal grote VWF-multimeren verwijderd. Vaak wordt ook prednison gegeven. Bij onvoldoende respons op de standaardtherapie wordt rituximab, immuunsuppressie of chemotherapie gegeven.

14

192

Hoofdstuk 14 • Stollingsstoornissen

TTP en HUS recidiveren in 30-50% van de patiënten die geen duidelijke uitlokkende factor hadden, vooral als er bij de eerste presentatie een sterk verlaagd ADAMTS13 was. Splenectomie kan het risico op verdere recidieven terugbrengen. 14.6.7

14

Immune trombocytopenische purpura (ITP)

Bij ITP is er een verworven tekort aan trombocyten, dat veroorzaakt wordt door een combinatie van versterkte afbraak en verminderde aanmaak. Door deze trombocytopenie ontstaat een bloedingsneiging met vooral slijmvliesbloedingen. Ernstige bloedingen, zoals hersenbloedingen, zijn zeldzaam maar kunnen wel voorkomen. Er is niet een specifieke manier om ITP vast te stellen, de diagnose wordt gesteld als andere oorzaken voor trombocytopenie onwaarschijnlijk zijn of zijn uitgesloten (bijvoorbeeld erfelijke trombocytopenie, trombocytopenie bij zwangerschap of hiv-infectie, MDS). De start van de therapie wordt bepaald door de ernst van de trombocytopenie en/of de ernst van de bloedingsneiging. Zolang de trombocytenaantallen boven de 30 × 109/l zijn en er geen bloedingsneiging is, wordt vaak afgewacht. Patiënten moeten wel rekening houden met een verhoogd bloedingsrisico, door bijvoorbeeld af te zien van risicosporten. Om de trombocytenaantallen snel te laten stijgen, bijvoorbeeld bij een bloeding of omdat een operatie moet worden uitgevoerd, worden intraveneus immuunglobulinen gebruikt, gecombineerd met steroïden. Bij slijmvliesbloedingen wordt ook tranexaminezuur gegeven. De eerstelijnsbehandeling voor ITP bestaat uit prednison. Hiermee wordt bij de meeste patiënten in een aantal weken een goede respons gezien, maar die is helaas niet altijd blijvend. Als er geen respons is, of als bij het afbouwen van de steroïden er weer trombocytopenie optreedt, is de keuze voor tweedelijnsbehandeling splenectomie of rituximab. Het voordeel van splenectomie is dat bij ongeveer twee derde van de patiënten de ITP definitief geneest. Het nadeel van splenectomie is dat de patiënt een operatie moet ondergaan en dat er na splenectomie een verhoogd risico is op ernstige infecties met gekapselde bacteriën. Patiënten die splenectomie hebben ondergaan, moeten daarom ingeënt worden tegen pneumokokken en meningokokken. Ook moeten ze bij koorts snel antibiotica krijgen. Het nadeel van rituximab is dat het grootste deel van de patiënten een recidief-ITP krijgt. Als er dan nog steeds geen respons is, worden meestal trombopoëtinereceptoragonisten (TPO-R-agonisten) (romiplostim, eltrombopag) ingezet. De TPO-R-agonisten zijn vaak effectief bij patiënten die op een aantal andere middelen faalden. Het grootste probleem is dat deze middelen chronisch moeten worden gebruikt en erg duur zijn; bij stoppen dalen de trombocytenaantallen weer. Als een zwangere vrouw ITP heeft, is er een risico dat de pasgeborene ook een laag trombocytenaantal heeft. Hiermee moet rekening gehouden worden bij de bevalling (door bijvoorbeeld geen vacuümextractie te gebruiken). ITP bij kinderen gedraagt zich anders dan bij volwassenen: het wordt vaak uitgelokt door een virale infectie, en herstelt meestal vanzelf zonder therapie. 14.6.8 Stollingsstoornissen bij hematologische aandoeningen

Trombocytopenie

Het meest voorkomende stollingsprobleem bij maligne hematologische aandoeningen is een trombocytopenie, als gevolg van de ziekte zelf of als gevolg van chemotherapie. De trombo-

Literatuur

193

cytopenie wordt behandeld met trombocytentransfusie. Bij waarden onder de 10 × 109/l wordt vaak gekozen voor profylactische trombocytentransfusie. Bij slijmvliesbloedingen is behandeling met tranexaminezuur vaak nuttig.

Bloedingsproblemen bij promyelocytenleukemie

Promyelocytenleukemie is berucht om de stollingsproblemen waarmee deze vorm van AML zich kan presenteren. Er bestaat een combinatie van DIS en diffuse activatie van het fibrinolytisch systeem (ook wel fibrinogenolyse genoemd), die leidt tot een sterke bloedingsneiging. De stollingsstoornissen herstellen alleen door de leukemie te behandelen. Bij bloedingen kan tranexaminezuur worden gegeven. Literatuur Dahlbäck B. Blood coagulation. Lancet. 2000;355:1627-32. Farmacotherapeutisch Kompas. Diemen: CVZ, 2012. George JN. Platelets. Lancet. 2000;355:1531-9. Levi M, Peters M, Briët E. De blinde vlekken van het oriënterend bloedstollingsonderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd. 2000;144:457-60. Nederlandse Vereniging van Hemofiliebehandelaars. Richtlijn Diagnostiek en behandeling van hemofilie en aanverwante hemostasestoornissen. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden, 2009.

14

195

Trombose Dr. K. Meijer

15.1 Inleiding – 196 15.2 Klinische presentatie – 196 15.3 Diagnostiek – 197 15.4 Risicofactoren voor trombose – 199 15.5 Behandeling met anticoagulantia – 200 15.6 Bijwerkingen van anticoagulantia – 203 15.7 Bijkomende behandeling – 204 15.8 Profylaxe – 204 15.9 Trombose in de hematologie – 205 Literatuur – 206

Gebaseerd op een eerdere tekst van prof. dr. J. van der Meer J.C. Kluin-Nelemans, E.A. Tanasale-Huisman (Red.), Hematologie, Zorg Rondom, DOI 10.1007/978-90-313-9906-2_15, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

15

196

Hoofdstuk 15 • Trombose

Casus Een 20-jarige vrouw, juist teruggekeerd van een vakantie in Australië, bezoekt de spoedopvang in verband met kortademigheid en pijn op de borst. Tijdens haar verblijf in Australië werd zij behandeld voor een zweepslag in de linkerkuit. Na aanvankelijke verbetering namen de klachten van de kuit weer toe, ook werd het linkerbeen dikker. Zij gebruikt een ethinylestradiol/desogestrel bevattend oraal anticonceptivum (Marvelon®), waarmee zij kort voor de vakantie is gestart. Een CT-angio laat segmentele longembolieën zien, terwijl bij echografie de linker vena poplitea niet comprimeerbaar blijkt te zijn. Patiënte wordt gedurende twee dagen opgenomen in het ziekenhuis en behandeld met laagmoleculaire heparine en, gedurende zes maanden, acenocoumarol. Een elastische steunkous wordt aangemeten. De orale anticonceptie wordt vervangen door een levonorgestrel bevattende spiraal (Mirena®). Orale anticonceptie met een derdegeneratiepil, een trauma en daardoor beperkte immobiliteit en mogelijk de lange vliegreis zijn bij deze patiënte risicofactoren voor de geobjectiveerde veneuze trombo-embolie.

15.1 Inleiding

15

Meer dan honderd jaar geleden beschreef Virchow de drie factoren, die ook nu nog verantwoordelijk worden geacht voor het ontstaan van trombose: veranderingen in de vaatwand, de samenstelling van het bloed en de bloedstroomsnelheid. Daarbij worden arteriële en veneuze trombose onderscheiden. Arteriële trombose komt meestal voor in combinatie met atherosclerose (vaatwandafwijking), atriumfibrilleren of een mechanische kunsthartklep. Bij veneuze trombose wordt zelden een vaatwandafwijking aangetoond, maar komen frequent afwijkende plasmaspiegels van stollings- of antistollingseiwitten voor, terwijl lage bloedstroomsnelheid eveneens een rol speelt. De klinische manifestaties van trombose worden bepaald door de lokalisatie van de trombus. Het myocardinfarct, herseninfarct en perifere arteriële vaatafsluiting zijn voorbeelden van arteriële trombose. Veneuze trombose is meestal gelokaliseerd in de diepe been- en bekkenvenen, maar komt ook voor in armvenen, buikvenen (vena poplitea, vena hepatica, vena mesenterica, vena lienalis, vena renalis), retinale venen en cerebrale veneuze sinussen. Ten slotte kan placentaire trombose verantwoordelijk zijn voor zwangerschapscomplicaties, zoals een miskraam en toxicose. De beschrijving van trombose blijft in dit hoofdstuk beperkt tot diepe veneuze trombose (DVT) in de been- of bekkenvenen en de daarmee nauw samenhangende longembolie. 15.2 Klinische presentatie

DVT en longembolie komen jaarlijks voor bij ongeveer 2 op de 1000 personen. Het klinisch beeld is niet specifiek. In uitgesproken vorm wordt DVT gekenmerkt door een acuut, pijnlijk en dik been, dat blauwrood verkleurd is en warmer aanvoelt dan het andere been. Pijn op de borst, vastzittend aan de ademhaling, kortademigheid en hoesten met productie van bloederig sputum zijn suggestief voor een longembolie. Bij een ernstige longembolie zijn patiënten hemodynamisch instabiel, met hoge pols, lage tensie en neiging tot collaberen. Deze symptomen en verschijnselen kunnen echter ook andere oorzaken hebben. Anderzijds kunnen ze ontbre-

197

15.3 • Diagnostiek

. Tabel 15.1  Wells-score voor diepe veneuze trombose aanwezigheid maligniteit

1 punt

immobilisatie onderste extremiteit

1 punt

recente bedrust (> 3 dagen) of grote operatie in afgelopen 4 weken

1 punt

gelokaliseerde pijn of gevoeligheid bij palpatie van het diepe veneuze systeem

1 punt

hele been gezwollen

1 punt

kuitzwelling (links-rechtsverschil > 3 cm)

1 punt

pitting oedeem

1 punt

collaterale oppervlakkige venen (geen varicosis)

1 punt

grote kans op alternatieve diagnose

–2 punten

–

–

punten opgeteld ≥ 2

DVT waarschijnlijk → maak compressie-echografie

punten opgeteld < 2

DVT onwaarschijnlijk → bepaal aanvullend nog D-dimeer

Bron: Wells PS, et al. N Engl J Med. 2003;349:1227-35.

ken of minder duidelijk zijn, terwijl er wel sprake is van DVT of een longembolie. Bij 60-80% van de patiënten met geobjectiveerde DVT is een asymptomatische longembolie aantoonbaar. Andersom wordt ervan uitgegaan dat het overgrote deel van de longembolieën ontstaat uit een (asymptomatische) DVT. Daarom worden DVT en longembolie tegenwoordig niet meer als afzonderlijke aandoeningen, maar als één aandoening beschouwd: veneuze trombo-embolie. Ondanks anticoagulante behandeling treedt bij 50% van de patiënten met DVT het posttrombotisch syndroom op. Als gevolg van veneuze afsluiting of veneuze klepinsufficiëntie na herstel van de doorgankelijkheid ontstaat veneuze insufficiëntie, met als symptomen en verschijnselen pijn en zwelling van het aangedane been, varices en op langere termijn huidveranderingen en, bij een deel van de patiënten, een ulcus cruris. Het beloop van een longembolie is dodelijk bij circa 30% van de patiënten als geen behandeling plaatsvindt en bij 2-3% van de patiënten ondanks behandeling. Ook kan longfunctieverlies optreden en ontwikkelt een klein deel van de patiënten ernstige pulmonale hypertensie, ondanks behandeling met anticoagulantia. 15.3 Diagnostiek

Eerder is al gememoreerd dat de symptomen en verschijnselen van DVT en longembolie niet specifiek zijn. Met objectieve tests blijkt de klinisch veronderstelde diagnose slechts in 20-30% van de gevallen bevestigd te worden. Objectieve bevestiging van de diagnose is daarom vereist. De diagnostiek van een DVT begint met een klinische risicoscore. In Nederland wordt meestal de regel van Wells gebruikt (.  Tabel  15.1). Als de klinische beslisregel een hoog risico op DVT aangeeft, wordt meteen compressie-echografie uitgevoerd. Als de beslisregel een laag risico aangeeft, wordt een D-dimeer bepaald. Als die verhoogd (positief) is, wordt ook

15

198

Hoofdstuk 15 • Trombose

. Tabel 15.2  Aangepaste Wells-score voor longembolie klinisch tekenen van DVT

3 punten

andere diagnose minder waarschijnlijk dan longembolie

3 punten

pols > 100/min

1,5 punten

immobilisatie (≥ 3 dagen) of operatie in afgelopen 4 weken

1,5 punten

eerder DVT of longembolie

1,5 punten

hemoptoë

1 punt

maligniteit

1 punt

–

–

opgetelde punten > 4

longembolie waarschijnlijk → maak CT-angio

opgetelde punten ≤ 4

longembolie onwaarschijnlijk → bepaal aanvullend nog D-dimeer

Bron: Belle, A, et al. JAMA. 2006;295:172-9.

15

compressie-echografie uitgevoerd. Alleen in het geval van een lage score en een lage (negatieve) D-dimeer kan zonder verder onderzoek een DVT worden uitgesloten. Een echografisch niet comprimeerbare vene wijst op trombose. Deze techniek is zeer betrouwbaar als de trombose gelokaliseerd is in de vena femoralis of poplitea. Bij trombose in de kuitvenen (onder de trifurcatie) of juist hoog in het bekken (vena iliaca of vene cava inferior) is de echo minder betrouwbaar. Een kuitvenentrombose hoeft in het algemeen niet behandeld te worden, het wordt dan ook niet als een groot probleem gezien dat deze diagnose met echografie kan worden gemist. Als een kuitvenentrombose wel wordt gezien, wordt er vaak voor gekozen om de echo na 5 tot 7 dagen te herhalen om zo uitbreiding tot het diepe systeem uit te sluiten. Een bekkenvenentrombose is wel klinisch belangrijk: als daarop verdenking bestaat wordt een CT-angio van de bekkenvenen gemaakt. Een andere beperking van compressie-echografie ligt in het eerder zijn opgetreden van DVT op dezelfde lokalisatie. Na een jaar is de trombus in de helft van de gevallen nog steeds aanwezig. Het is dan niet altijd mogelijk om een onderscheid te maken tussen oude en nieuwe afwijkingen. Soms kan een MRI dan uitkomst bieden, in ieder geval is het nodig om te vergelijken met eerder onderzoek. Juist om goed te kunnen vergelijken bij verdenking op een recidieftrombose wordt er tegenwoordig vaak voor gekozen de eindsituatie na de behandeling van DVT met echografie vast te leggen. Ook de diagnostiek van een longembolie begint met een risicoscore zoals de aangepaste Wells-score (.  Tabel 15.2). Net als bij de DVT leidt een hoge score tot aanvullend onderzoek, en wordt bij een lage score een D-dimeer bepaald. Alleen als de score laag is en de D-dimeer negatief, kan worden afgezien van verder onderzoek. Ter bevestiging van een longembolie wordt meestal een CT-angio gemaakt. Longperfusie en -ventilatiescans worden nauwelijks nog gebruikt, behalve als er (bijvoorbeeld bij nierfunctiestoornissen) een contra-indicatie is voor contrastmiddel. Een bijkomend voordeel van de CT-angio is de mogelijkheid om hiermee een alternatieve diagnose te stellen. De grootste beperking van de CT-angio is de stralenbelasting. Er is met name zorg om het verhoogde risico

199

15.4 • Risicofactoren voor trombose

. Tabel 15.3  Risicofactoren voor veneuze trombo-embolie exogeen

endogeen

operatie

erfelijk:

trauma

–  antitrombine deficiëntie

immobilisatie

–  proteïne C-deficiëntie

zwangerschap/kraambed

–  proteïne S-deficiëntie

orale anticonceptie

–  factor-V-Leiden-mutatie

obesitas

–  factor II-mutatie

varicosis

verworven:

maligniteit

–  lupus anticoagulans/anticardiolipine antistoffen –  maligniteit –  varicosis –  obesitas oudere leeftijd

op borstkanker bij premenopauzale vrouwen die herhaalde CT’s van de thorax ondergaan. Dit risico weegt overigens niet op tegen het risico van het missen van de diagnose longembolie als daar klinisch aanwijzingen voor zijn, een afweging die overigens ook geldt tijdens zwangerschap. 15.4 Risicofactoren voor trombose

Om meerdere redenen is het van belang om vast te stellen in hoeverre een geobjectiveerde DVT of een longembolie geassocieerd is met een of meer risicofactoren. Enerzijds ter verklaring van de opgetreden gebeurtenis, anderzijds omdat het risico op een recidief afhankelijk kan zijn van deze risicofactoren en daardoor bepalend kan zijn voor de duur van de anticoagulante behandeling. De risicofactoren worden onderscheiden in twee categorieën: voorbijgaande en persisterende risicofactoren (. Tabel 15.3). Tot de voorbijgaande, of exogene, risicofactoren behoren een operatie, trauma, immobilisatie gedurende meer dan zeven dagen, zwangerschap en kraambed en gebruik van orale anticonceptie. Ook lange vliegreizen (langer dan 6 uur) worden hiertoe gerekend, hoewel deze als risicofactor ter discussie staan. De exogene risicofactoren zijn geassocieerd met verworven stollingsafwijkingen en/of mechanische afvloedbelemmering (bijvoorbeeld veneuze compressie door een grote uterus of groot lymfklierpakket in het kleine bekken). De persisterende, of endogene, risicofactoren omvatten erfelijke en persisterende verworven stollingsafwijkingen. Enkele van deze erfelijke afwijkingen zijn zeldzaam, maar gaan gepaard met een hoog risico, zoals erfelijke deficiënties van antitrombine, proteïne C en proteïne S. Andere erfelijke afwijkingen, zoals factor-V-Leiden, komen frequent voor, maar zijn milde risicofactoren. Antifosfolipide antistoffen vormen een zeldzame, verworven risicofactor, die geassocieerd is met een hoog risico. Tot deze antistoffen behoren het lupus anticoagulans en anticardiolipine antistoffen. Die komen meestal voor bij patiënten met een systemische auto-immuunziekte, zoals SLE, en soms zonder onderliggende aandoening. Afhankelijk hier-

15

200

15

Hoofdstuk 15 • Trombose

van wordt gesproken van een secundair of primair antifosfolipidesyndroom. Ook overgewicht, varicosis en maligne aandoeningen zijn in de praktijk vaak persisterende risicofactoren. Misschien wel de belangrijkste risicofactor is toenemende leeftijd: de incidentie van veneuze trombose bedraagt 1 per 10.000 personen per jaar bij jongvolwassenen, versus 1 per 100 personen per jaar bij 80-plussers. In toenemende mate is het duidelijk geworden dat veneuze trombo-embolie een aandoening is, waarvan het optreden door meerdere factoren bepaald wordt. Bij de helft van de patiënten zijn een of meer exogene factoren aanwijsbaar, vaak in combinatie met een of meer endogene factoren. Bepaling van het individuele tromboserisico kan in verschillende situaties zinvol zijn. In geval van primaire profylaxe gaat het om tromboseprofylaxe bij personen die nooit veneuze trombose doormaakten. Ouderen krijgen dan bijvoorbeeld eerder tromboseprofylaxe dan jongeren, en soms krijgen patiënten met overgewicht wel en andere patiënten geen profylaxe. Zwangeren krijgen bijvoorbeeld tromboseprofylaxe als ze bekend zijn met een erfelijke deficiëntie van antitrombine, proteïne C of proteïne S. In het geval van secundaire profylaxe gaat het om het bepalen van de duur van antistolling bij een patiënt die DVT of longembolie heeft doorgemaakt. De duur van de behandeling kan individueel worden vastgesteld als bekend is hoe groot het risico is op een recidieftrombose. Het lastige daarbij is wel dat niet elke risicofactor voor een eerste trombose ook een risicofactor is voor een recidief: factor-V-Leiden of matig overgewicht bijvoorbeeld verhogen niet het risico om opnieuw trombose te krijgen. De belangrijkste risicofactoren voor een recidief-DVT of -longembolie zijn de afwezigheid van voorbijgaande risicofactoren bij de eerste trombose, ofwel een eerste spontane trombose, en de aanwezigheid van een maligniteit. Het risico op een recidieftrombose dient te worden afgewogen tegen de risico’s van langdurige behandeling. Ernstige bloedingen vormen het belangrijkste risico van anticoagulante behandeling. Ook dit risico is variabel en onder meer afhankelijk van leeftijd en de aanwezigheid van bijkomende aandoeningen, zoals een maligniteit en hypertensie. In de meeste gevallen betekent deze afweging dat na een eerste episode van trombose gedurende drie tot zes maanden antistolling wordt gegeven. Alleen in het geval van actieve maligniteit en soms in geval van ernstige erfelijke deficiënties wordt meteen gekozen voor langdurige antistolling. Screening op trombofiele afwijkingen wordt niet algemeen aangeraden, vooral omdat het in de meeste gevallen geen consequenties heeft. Uitzonderingen kunnen gemaakt worden voor het optreden van spontane trombose op jonge leeftijd (omdat dan soms gekozen kan worden voor langdurige antistolling) of een sterk positieve familieanamnese, omdat dan gerichte tromboseprofylaxe kan worden geadviseerd aan aangedane familieleden die zelf nog geen trombose hebben doorgemaakt. 15.5 Behandeling met anticoagulantia

Het doel van behandeling met antistollingsmiddelen is het voorkómen van uitbreiding van de trombose, van longembolie bij DVT, en van sterfte door uitbreiding van longembolie. Deze geneesmiddelen lossen het stolsel niet op. Het stolsel verdwijnt door het eigen oplossend vermogen van de vaatwand. Zodra met anticoagulantia de uitbreiding van het stolsel wordt gestopt, kan het stolsel door de eigen trombolytische activiteit worden opgelost. Het is ook mogelijk om met fibrinolytica (streptokinase, urokinase en recombinant-weefselplasminogeenactivator, rTPA) het stolsel actief op te lossen. Deze geneesmiddelen lossen echter niet alleen het

15.5 • Behandeling met anticoagulantia

201

beoogde stolsel op, maar ook functionele stolsels elders, waardoor het bloedingsrisico hoog is. Fibrinolytica komen in aanmerking voor patiënten met massale longembolie die direct levensbedreigend is. In die situatie wegen de potentiële voordelen op tegen het risico van ernstige bloedingen. Fibrinolytica worden ook in uitzonderingssituaties gebruikt voor patiënten met een uitgebreide DVT, waardoor het been bedreigd wordt. Tot nu toe is niet overtuigend aangetoond dat behandeling met fibrinolytica het posttrombotisch syndroom na DVT voorkomt, hiernaar wordt wel onderzoek gedaan. De huidige standaardbehandeling van DVT en longembolie omvat een laagmoleculaire heparine (LMWH) en een vitamine K-antagonist (VKA). LMWH en VKA worden gelijktijdig gestart. LMWH, subcutaan toegediend, werkt snel en wordt gebruikt om de periode van 5-10 dagen te overbruggen waarin het beoogde antistollingsniveau van VKA wordt bereikt. LMWH verdient meestal de voorkeur boven de in het verleden gebruikte ongefractioneerde heparine. Ongefractioneerde heparine werd toegediend door continue intraveneuze infusie, waarbij aanpassingen van de dosering noodzakelijk waren op geleide van het bereikte antistollingsniveau, gemeten met de aPTT. Echter, in de praktijk bleek het moeilijk om het gewenste antistollingsniveau te realiseren. Het antitrombotische effect van LMWH is veel beter voorspelbaar, waardoor aanpassingen van de dosering niet noodzakelijk zijn. De subcutane toediening, een- of tweemaal per dag, vormt een belangrijk bijkomend praktisch voordeel. Ten slotte komt heparinegeïnduceerde trombocytopenie (HIT), een zeldzame maar levensbedreigende complicatie tijdens de behandeling met ongefractioneerde heparine, veel minder voor met LMWH. Voordelen van intraveneuze heparine zijn dat het ook gebruikt kan worden in patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis en dat het antistollende effect snel stopt als de heparine gestopt wordt. Om die laatste reden wordt ongefractioneerde heparine soms rondom operaties gebruikt, of in patiënten met een verhoogd bloedingsrisico. In patiënten die trombose krijgen bij een actieve maligniteit wordt de eerste zes maanden de voorkeur gegeven aan doorgaan met LMWH, zonder daarnaast VKA te starten. Uit onderzoek is gebleken dat patiënten met een maligniteit tijdens VKA in ongeveer 20% van de gevallen uitbreiding van trombose kregen. Als zij in plaats van VKA langdurige LMWH gebruikten, was dit risico de helft lager. In Nederland zijn verschillende LMWH’s geregistreerd: nadroparine (Fraxiparine®), enoxaparine (Clexane®), dalteparine (Fragmin®) en tinzaparine (Innohep®). Hoewel deze geneesmiddelen farmacologisch van elkaar verschillen, zijn er geen aanwijzingen voor relevante klinische verschillen in effectiviteit en veiligheid. Punt van aandacht is de eenheid waarin zij worden uitgedrukt: die zijn voor alle middelen verschillend, zodat de dosering van het ene middel niet geldt voor het andere middel. LMWH worden gedoseerd op lichaamsgewicht, bij nierfunctiestoornissen moet de dosering vaak worden aangepast. Het antistollingsniveau van LMWH kan worden gecontroleerd met een anti Xa-spiegel, maar dat is niet routinematig nodig. Vitamine K-antagonisten, zoals acenocoumarol (Sintrom®) en fenprocoumon (Marcoumar®), remmen de stolling doordat ze de synthese van stollingsfactoren X, IX, VII en II (en proteïne C en proteïne S) blokkeren. Ze hebben geen effect op de al aanwezige stollingsfactoren, daarom duurt het enige tijd voordat ze hun volledige werking hebben. De effectiviteit en veiligheid van deze geneesmiddelen zijn gerelateerd aan het bereikte antistollingsniveau. Dit wordt uitgedrukt als INR (International Normalized Ratio). De INR wordt berekend uit de ratio tussen de PT in de patiënt en de PT in controlepersonen die niet worden behandeld met VKA. Evenals met ongefractioneerde heparine blijkt het antistollingsniveau met VKA in en tussen individuele patiënten sterk te variëren. Verschillen tussen personen worden verklaard door erfelijke verschillen. Verschillen binnen personen ontstaan door wisselende inname van vitamine K (vitamine K zit vooral in groene groente) en door interacties tussen VKA en andere

15

202

15

Hoofdstuk 15 • Trombose

medicatie (bijvoorbeeld antibiotica en anti-epileptica). Bij verhoogde vitamine K-inname gaat de INR omlaag (er moet dus meer VKA worden gegeven), bij ziekte en gebruik van antibiotica gaat de INR juist meestal omhoog. In de praktijk wordt het beoogde antistollingsniveau, INR 2,0-3,5, gedurende 20-40% van de behandelingsduur niet gerealiseerd. Een hogere INR-waarde is geassocieerd met een toename van het bloedingsrisico, een lagere INR-waarde met een toename van het risico van recidief-DVT of -longembolie. In Nederland worden alle patiënten die VKA gebruiken frequent gecontroleerd door de Trombosediensten. Voor patiënten die langdurige behandeling met VKA behoeven, bestaat inmiddels de mogelijkheid van zelfcontrole en zelfmanagement. Bij zelfcontrole voert de patiënt zelf, thuis, de INR-meting uit op bloed verkregen met een vingerprik. De Trombosedienst stelt op grond hiervan een eventuele dosisaanpassing vast. Bij zelfmanagement is de patiënt verantwoordelijk voor zowel de INR-meting als een eventuele dosisaanpassing. Voor patiënten bij wie zelfcontrole of zelfmanagement uitvoerbaar is, wordt een belangrijk praktisch bezwaar van de behandeling met VKA weggenomen. Bovendien bereiken patiënten die zelfmanagement uitvoeren gemiddeld een betere instelling dan de Trombosedienst, waarschijnlijk omdat ze sneller en beter kunnen inspelen op allerlei veranderingen. De verwachting is dat de rol van LMWH en VKA in de behandeling van DVT en longembolie de komende jaren deels gaat worden overgenomen door de nieuwe orale anticoagulantia (NOAC’s). Deze middelen combineren de voordelen van LMWH (weinig variatie in effect, meteen werkzaam) met de voordelen van VKA (oraal in te nemen). Controle door de Trombosedienst is dan niet meer nodig. Van deze klasse geneesmiddelen zijn inmiddels dabigatran en rivaroxaban op de markt. In grote fase III-studies bleken deze middelen bij studiepatiënten minstens zo goed en veilig te werken als de standaardbehandeling. Er is echter nog beperkte ervaring met deze middelen in de dagelijkse klinische praktijk. De meeste patiënten met DVT worden thuis behandeld. Nadat in het ziekenhuis (of bijvoorbeeld een huisartsenlaboratorium) de diagnose is gesteld, wordt de patiënt geïnstrueerd in zelfinjectie van LMWH (subcutaan). Ook het opstarten van VKA, inclusief een verwijzing naar de Trombosedienst, wordt geregeld. Compressietherapie wordt opgestart, waarbij naar lokale gewoonte wordt begonnen met zwachtelen of met een confectiekous. Voordat de patiënt weer naar huis gaat is het belangrijk dat hij weet hoe te handelen als zich thuis problemen voordoen. Uitleg van de ontstaanswijze van DVT en/of longembolie, de wijze en duur van de behandeling en het te verwachten beloop van de klachten is in dit kader meestal afdoende. Instructie ten aanzien van toegestane activiteiten in relatie met de klachten maakt hiervan deel uit: bedrust is obsoleet; integendeel, het is belangrijk dat de patiënt activiteiten onderneemt, vanzelfsprekend wel op geleide van klachten, met daarbij het advies tijdelijk wat gas terug te nemen als blijkt dat de klachten niet afnemen. Daarnaast dient aandacht te worden besteed aan eventuele risicofactoren. Routinematig onderzoek naar erfelijke stollingsafwijkingen of een onderliggende maligne aandoening is niet zinvol. Orale anticonceptie moet worden gestopt, maar pas als alternatieve anticonceptie is geregeld, omdat VKA teratogeen zijn. Meteen stoppen geeft bovendien vaak een sterke onttrekkingsbloeding bij gebruik van zowel LMWH als VKA. Patiënten met een longembolie worden vaak kortdurend opgenomen, vooral om hun hemodynamische stabiliteit te bewaken. Inmiddels is echter een aantal studies uitgevoerd die laten zien dat, met een zorgvuldige selectie op basis van risico, veel patiënten met een longembolie ook veilig thuis kunnen worden behandeld. Met uitzondering van compressietherapie gelden voor hen ook bovenstaande aandachtspunten. Zoals eerder vermeld wordt de behandeling met VKA bij patiënten met een eerste episode van DVT of een longembolie gewoonlijk gedurende 3-6 maanden voortgezet. Dit lijkt de optimale duur in de afweging tussen het risico op een recidief-DVT of -longembolie en

15.6 • Bijwerkingen van anticoagulantia

203

het bloedingsrisico. Momenteel wordt de behandeling langer voortgezet als een persisterende risicofactor aanwezig is, soms als er sprake is van spontane trombo-embolie en vrijwel altijd als een recidieftrombo-embolie optreedt. Hoewel de behandeling met LMWH en VKA zeer effectief is ter preventie van recidieftrombo-embolie, kent deze onmiskenbaar beperkingen. Ondanks deze behandeling treedt bij 50% van de patiënten met DVT het posttrombotisch syndroom op, overlijdt 2-3% van de patiënten met een longembolie en komt een recidief van trombo-embolie voor bij circa 20% van de patiënten tijdens de eerste twee jaar na het staken van de behandeling. 15.6 Bijwerkingen van anticoagulantia

Bloedingen vormen de belangrijkste bijwerking van anticoagulantia. In geval van ernstige of levensbedreigende bloedingen kunnen de meeste anticoagulantia worden geantagoneerd, dat wil zeggen het effect van het middel kan worden opgeheven. Ongefractioneerde heparine kan geheel worden gecoupeerd met protaminesulfaat. Daarnaast is de halfwaardetijd van intraveneuze heparine kort (0,5-3 uur), zodat direct stoppen van het middel ook effectief is. Van LMWH kan ongeveer de helft van het antistollend effect gecoupeerd worden met protaminesulfaat. De halfwaardetijd van deze middelen is ongeveer 12 uur, maar neemt sterk toe met afnemen van de nierfunctie. VKA kunnen snel en volledig worden gecoupeerd door protrombinecomplexconcentraat (PCC, ook wel: vierfactorenconcentraat) of plasma toe te dienen. Als er minder haast is, kan ook de VKA worden gestopt en extra vitamine K worden gegeven. Hiervan is na ongeveer 12 uur effect te verwachten. Acenocoumarol heeft met 8-11 uur een korte halfwaardetijd, maar de halfwaardetijd van fenprocoumon is met 160 uur veel en veel langer. Bij het couperen van fenprocoumon moet de INR nog een aantal dagen gecontroleerd worden: het is mogelijk dat de PCC en vitamine K inmiddels zijn uitgewerkt, maar de fenprocoumon nog niet. De INR kan dan weer stijgen. Met het couperen van NOAC’s is nog weinig ervaring, er zijn aanwijzingen dat een hoge dosis PCC bij rivaroxaban ook effectief zou zijn. In geval van bloedingen onder antistolling waarvoor volledig antagoneren niet mogelijk is, zijn – naast lokale maatregelen – tranexaminezuur, FFP of recombinant geactiveerde factor VII (NovoSeven®) te overwegen. Heparinegeïnduceerde trombocytopenie (HIT) is een levensbedreigende complicatie tijdens behandeling met ongefractioneerde heparine en wordt veroorzaakt door antistoffen tegen heparine, gebonden aan een plaatjesbestanddeel (plaatjesfactor 4). De trombocyten worden daarop weggevangen. Gewoonlijk treedt deze complicatie ongeveer een week na de start van de behandeling op. Paradoxaal is er sprake van trombopenie, die gepaard gaat met een sterk verhoogd risico op arteriële of veneuze trombose. Ondanks de trombopenie is er geen verhoogd bloedingsrisico. Als deze complicatie zich voordoet, moet de behandeling met ongefractioneerde heparine worden gestaakt en vervangen door een ander anticoagulans. In verband met een mogelijke kruisreactie komt LMWH niet in aanmerking. Behandeling met cumarine kan leiden tot verdere verslechtering. Danaparoïde of argatroban zijn in deze situatie geïndiceerd, soms wordt ook fondaparinux (Arixtra®) gebruikt. Het risico op HIT is veel lager tijdens behandeling met LMWH.

15

204

Hoofdstuk 15 • Trombose

Een zeldzame complicatie van de behandeling met VKA is huidnecrose. Meestal treedt deze op bij patiënten met een erfelijke deficiëntie van proteïne C. Ook bij patiënten met een erfelijke deficiëntie van proteïne S is VKA-geïnduceerde huidnecrose beschreven. In een vroeg stadium kan huidnecrose worden verward met een hematoom. 15.7 Bijkomende behandeling

Het posttrombotisch syndroom bepaalt in belangrijke mate het beloop van DVT op de lange termijn. Compressietherapie (zwachtelen, elastische steunkousen) vormt de enige, aangetoond effectieve behandeling om de ernst van dit syndroom en het optreden ervan te reduceren. Zonder compressietherapie treedt het posttrombotisch syndroom op bij 50% van de patiënten met DVT, in ernstige mate bij 25%. Met compressietherapie is dit het geval bij respectievelijk 25 en 10% van de patiënten. Problemen met compressietherapie zijn beperkte therapietrouw doordat de kousen als ongemakkelijk worden ervaren, en onduidelijkheid over de noodzakelijke duur van dragen. Bovendien is compressietherapie niet noodzakelijk bij de 50% van de patiënten die geen posttrombotisch syndroom ontwikkelen. Er is op dit moment geen manier om te voorspellen bij wie elastische steunkousen niet nodig zijn, of wanneer ze niet meer nodig zijn. In een vroeg stadium kan het been worden gezwachteld in afwachting van het aanmeten en de levering van de compressiekous, maar vaak volstaat ook het tijdelijk dragen van een confectiekous. Compressiekousen worden onderscheiden naar de hiermee uitgeoefende druk (klasse 1-4), de breiwijze (rond- en vlakbrei) en de lengte (tot knie en lang). In de huidige praktijk is de duur van de compressietherapie minimaal twee jaar en daarna afhankelijk van het beloop van de klachten en de effectiviteit van de behandeling. In het acute stadium van DVT is adequate pijnbestrijding van belang, naast goede informatie over het te verwachten beloop. Meestal voldoet paracetamol, soms is kortdurend een opiaat nodig. NSAID’s zijn gecontra-indiceerd vanwege het bloedingsrisico. Er is geen indicatie voor bedrust: bedrust voorkomt niet het alsnog optreden van een longembolie. Een longembolie wordt, vooral door de aard van de klachten, veel sterker als bedreigend ervaren. Afhankelijk van de bevindingen zijn controle van pols en tensie, adequate pijnbestrijding en toediening van zuurstof vereist. Deze factoren bepalen hoelang de ziekenhuisopname moet zijn, waarbij de meeste patiënten binnen 1-2 dagen kunnen worden ontslagen.

15

15.8 Profylaxe

Primaire anticoagulante tromboseprofylaxe komt in aanmerking in alle situaties met een hoog tromboserisico. Hiertoe behoren een operatie, trauma en immobilisatie, vaak gecombineerd voorkomend. Zonder profylaxe is het tromboserisico bij algemeen chirurgische, urologische en gynaecologische operaties rond de 3% en bij electieve heup- en knievervangende operaties rond de 6%. In studies worden vaak (veel) hogere percentages genoemd, maar dan worden ook niet-symptomatische trombosen meegeteld die werden gevonden bij routinematig uitgevoerde echografie. Meestal blijft tromboseprofylaxe beperkt tot de duur van de ziekenhuisopname. Een uitzondering wordt gevormd voor heup- en knievervangende operaties, waarbij verlengde tromboseprofylaxe gedurende zes weken na de operatie gebruikelijk en zinvol is. Ook na buikoperaties vanwege maligniteit is voordeel aangetoond van verlengde profylaxe.

15.9 • Trombose in de hematologie

205

Tromboseprofylaxe biedt ook voordelen bij patiënten op een intensive-care- of coronarycare-afdeling. Hoewel tromboseprofylaxe algemeen gebruik is bij patiënten op een internistische afdeling, is het voordeel hiervan alleen aangetoond bij patiënten met hartfalen, pulmonale insufficiëntie en bedlegerigheid, in combinatie met bijkomende risicofactoren. Uit onderzoek blijkt dat tromboseprofylaxe nog steeds onvoldoende wordt voorgeschreven. De beste manier om te zorgen dat dit wel gebeurt, is het vastleggen van deze profylaxe in protocollen. Voor kortdurende tromboseprofylaxe wordt gebruikgemaakt van LMWH. Zelfinjectie biedt de mogelijkheid om ook buiten het ziekenhuis tromboseprofylaxe toe te passen, evenals de mogelijkheid van langdurige tromboseprofylaxe, bijvoorbeeld tijdens zwangerschap en kraambed bij vrouwen met een sterk verhoogd risico. Voor tromboseprofylaxe na heup- en knievervanging zijn ook fondaparinux (voor subcutane toediening), dabigatran en rivaroxaban (beide oraal) geregistreerd. 15.9 Trombose in de hematologie

Veel hematologische aandoeningen zijn geassocieerd met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie. Dit geldt voor auto-immuunaandoeningen zoals ITP en voor alle aandoeningen die gepaard gaan met hemolyse (zoals paroxismale nachtelijke hemoglobinurie). Bij patiënten die opgenomen worden met hemolyse in het kader van een sikkelcelcrisis moet om die reden tromboseprofylaxe worden overwogen. Veneuze en arteriële trombose veroorzaken een groot deel van de ziektelast en sterfte die het gevolg is van polycythaemia vera en essentiële trombocytose. Deze myeloproliferatieve ziekten worden regelmatig in een vroeg stadium gevonden omdat de patiënt zich presenteert met een buikvenentrombose: er wordt bij buikvenentrombose zelfs routinematig getest op de JAK2-mutatie. Patiënten met een multipel myeloom hebben een sterk verhoogd risico op veneuze trombose, zeker als zij behandeld worden met thalidomide of lenalidomide, met combinatiechemotherapie of als zij eerder trombose hebben gehad. In dergelijke gevallen wordt er vaak voor gekozen om profylactisch LMWH te geven. Bij een minder sterk verhoogd risico krijgen patiënten met een multipel myeloom ook wel aspirine voorgeschreven. Dit is een van de weinige situaties waarin aspirine ook effect laat zien op veneuze trombose. Een belangrijke risicofactor voor DVT en longembolie bij hematologische patiënten wordt gevormd door de frequent gebruikte veneuze toedieningssystemen. Trombose van de vena subclavia, vaak asymptomatisch, is aantoonbaar bij 50% van de patiënten met een toedieningssysteem in deze vene en gaat frequent gepaard met een, meestal asymptomatische, longembolie. Een trombocytopenie – die overigens niet beschermt tegen veneuze trombo-embolie – vormt vaak een belemmering voor anticoagulante behandeling en profylaxe. In geval van geobjectiveerde trombo-embolie wordt om deze reden nogal eens gekozen voor een gereduceerde dosering. Aangezien het twijfelachtig is dat een dosisreductie resulteert in voldoende effectiviteit, verdient het de voorkeur om de dosis zo min mogelijk te verlagen en, waar mogelijk, met trombocytentransfusies de periode met trombocytopenie te overbruggen.

15

206

Hoofdstuk 15 • Trombose

Literatuur Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians evidencebased clinical practice guidelines. Chest. 2012;141(Suppl 1S-53S, e1S-e495S). CBO-richtlijn Diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie van arteriële trombose. Utrecht: CBO, 2008. Elice F, Rodeghiero F. Hematologic malignancies and thrombosis. Thromb Res. 2012;129:360-6.

15

207

Infecties, supportive care, centraalveneuze katheters Dr. S.M.G.J. Daenen en E.A. Tanasale-Huisman

16.1 Afweer tegen infecties: algemene principes – 208 16.2 Kliniek van hematologische patiënten met infectie – 210 16.3 Diagnostiek – 210 16.4 Verwekkers van infectie bij immuungecompromitteerde patiënten – 211 16.4.1 Bacteriën – 211 16.4.2 Gisten – 212 16.4.3 Schimmels – 212 16.4.4 Virussen – 212

16.5 Anti-infectieuze profylaxe – 212 16.6 Behandeling van infectie bij immuungecompromitteerde patiënten – 215 16.7 Centraalveneuze katheters (CVC) – 216 16.7.1 Complicaties van CVC – 217 16.7.2 Postoperatieve controle en dagelijkse verzorging – 219 16.7.3 Heparineslot – 220 16.7.4 Verwijderen – 220

J.C. Kluin-Nelemans, E.A. Tanasale-Huisman (Red.), Hematologie, Zorg Rondom, DOI 10.1007/978-90-313-9906-2_16, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

16

208

Hoofdstuk 16 • Infecties, supportive care, centraalveneuze katheters

Casus Een 57-jarige man, die sinds een halfjaar bekend was wegens multipel myeloom (ziekte van Kahler), werd opgenomen voor intensieve chemotherapie en autologe stamceltransplantatie. In de voorafgaande fase had hij een aantal poliklinische chemotherapiekuren gehad (TAD-schema) en was hij kortdurend opgenomen voor stamcelaferese. De eerste dagen na de transplantatie waren er weinig problemen, behalve kortdurende diarree, negatief voor het toxine van Clostridium difficile. Op de elfde dag kreeg hij echter koorts, op dat ogenblik zonder verdere klachten of symptomen. Binnen enkele uren werd gestart met i.v. piperacilline/tazobactam (Tazocin®) en even leek de temperatuur te dalen. De daling zette echter niet door, de CRP-bloedwaarde liep op tot 254 mg/l (normaal < 5 mg/l) en uit het bloed werden coagulasenegatieve stafylokokken (CoNS) gekweekt. Teicoplanine (Targocid®) werd toegevoegd aan de behandeling. Kort daarop zwol zijn linkerarm op en patiënt meldde dat hij een pijnlijke linkerschouder had. Echografisch was een trombus aantoonbaar in de v. jugularis en v. subclavia. De diagnose werd gesteld op lijnsepsis en tromboflebitis, veroorzaakt door CoNS. De lijn werd verwijderd. Enkele dagen later begon het bloedbeeld te herstellen, maar de temperatuur daalde niet en de CRP liep verder op tot 374 mg/l. Rifampicine werd toegevoegd om de werking van teicoplanine tegen CoNS te ondersteunen. Gaandeweg ging men echter ook rekening houden met een infectie door gisten, vooral omdat er in de neutropene fase in de feces in grote groeidichtheid een non-albicanssoort van Candida was gevonden, ongevoelig voor fluconazol. Daarom werd ook voriconazol (Vfend®) toegevoegd aan de therapie. Weer drie dagen later kreeg patiënt buikklachten die evolueerden naar ileus. Op een CT-scan van het abdomen was er een sterke verdenking op tyflitis (een ernstige enterocolitis, vooral van het typhlon of caecum, die vooral optreedt bij neutropene patiënten) met onbekende verwekker. Piperacilline/tazobactam (Tazocin®) werd vervangen door imipenem (Tienam®). Een nieuwe centrale lijn werd ingebracht om de patiënt parenteraal te kunnen voeden. Twintig dagen na het begin van de koorts had hij plots aanvallen van slecht zien en enkele uren later van epilepsie. Bij uitgebreid neurologisch en neuroradiologisch onderzoek werd geen oorzaak voor de afwijkingen gevonden; daarom werd gedacht aan een bijwerking van de medicatie. Voriconazol werd vervangen door amfotericine B en imipenem door meropenem (Meronem®). Hierna verbeterde de situatie geleidelijk, maar het duurde nog meer dan tien dagen voordat normalisatie optrad. De patiënt werd uit het ziekenhuis ontslagen met het advies nog twee weken door te gaan met oraal linezolid (Zyvoxid®).

16

16.1 Afweer tegen infecties: algemene principes

Het menselijke organisme heeft een aantal mechanismen ontwikkeld om zich te beschermen tegen de continue dreiging van micro-organismen uit de omgeving. Een groot deel daarvan draagt de mens steeds bij zich: de endogene flora. Grote aantallen bacteriën worden aangetroffen op de huid, op de slijmvliezen en in het maag-darmkanaal, vooral aan het begin (de mond) en aan het einde (de dikke darm). Andere micro-organismen bevinden zich buiten het organisme en heten exogeen. Onder normale omstandigheden, dat wil zeggen bij normale afweer, zijn de meeste endogene bacteriën niet schadelijk en hebben zelfs een beschermend effect. Zo zorgen bacteriën in de darm onder andere voor de productie van vitamine K, nodig voor de

16.1 • Afweer tegen infecties: algemene principes

209

stolling. In de geneeskunde ligt de nadruk vaak op de gevaren die zij vertegenwoordigen, maar ook voor exogene bacteriën geldt dat de meeste voor de mens eigenlijk onschuldig zijn. De afweermechanismen tegen invasie van bacteriën kunnen onderscheiden worden in aangeboren en verworven mechanismen. zz Aangeboren mechanismen

Aangeboren mechanismen zijn van nature aanwezig en treden onmiddellijk in werking. Zij zijn aspecifiek. Voorbeelden zijn: 55 huid en slijmvliezen, die een mechanische barrière opwerpen; 55 in het bloed circulerende granulocyten en monocyten, die in staat zijn om bacteriën die toch binnendringen op te slorpen en te doden; 55 circulerende, op lymfocyten lijkende naturalkillercellen (NK-cellen) die geïnfecteerde cellen kunnen opruimen; 55 in bloed en secreties aanwezige eiwitten die op zichzelf een beschermende werking kunnen hebben of die de werking van genoemde bloedcellen versterken. Zoals al gemeld, draagt ook de normale, endogene bacterieflora van de mens bij aan de bescherming: als deze flora wegvalt, meestal door gebruik van antibiotica, kunnen potentiële pathogenen uit de omgeving makkelijker de darm koloniseren en infecteren. Deze door (voornamelijk anaerobe) bacteriën zelf gevormde barrière noemen we kolonisatieresistentie (KR). zz Verworven mechanismen

Verworven mechanismen worden geactiveerd bij infectie en hebben enige tijd nodig om tot ontwikkeling te komen. Ze zijn specifiek gericht tegen de micro-organismen die hen activeren. Ze versterken de aangeboren afweer en helpen om een infectie definitief onder controle te krijgen. Daarenboven hebben verworven mechanismen een ‘geheugen’, wat ze vooral belangrijk maakt bij hernieuwd contact met bekende micro-organismen. Het betreft de immunologische afweermechanismen: 55 B-lymfocyten die antistoffen of immuunglobulinen aanmaken voor de zogenoemde humorale afweer; 55 T-lymfocyten die door cel-celherkenning instaan voor de cellulaire afweer. Vaccinatie is een medische toepassing die gebaseerd is op activatie van deze mechanismen. Bij hematologische patiënten zijn deze afweermechanismen vaak aangetast, wat leidt tot verhoogde infectievatbaarheid. Zij ontwikkelen vaak een neutropenie, dat wil zeggen: ze krijgen, door de onderliggende ziekte of door de behandeling, een tekort aan (gezonde, normaal functionerende) granulocyten en monocyten. Bacteriën kunnen ook makkelijker het lichaam binnendringen doordat cytostatica de huid en de slijmvliezen beschadigen: we spreken dan van mucositis of – specifiek voor het mondslijmvlies – van stomatitis. Intraveneuze infuuslijnen doorbreken de huidbarrière, wat het gevaar inhoudt van lijnsepsis. Deze effecten treden vooral op bij patiënten met acute leukemie en andere ziekten die gepaard gaan met verdringing van het beenmerg. Bij sommige ziekten, zoals bepaalde typen van non-hodgkin-lymfoom, CLL en multipel myeloom is de productie van antistoffen verstoord. Bij weer andere is vooral de cellulaire immuniteit onderdrukt. Voorbeelden hiervan zijn medicamenteuze onderdrukking van het immuunsysteem bij orgaantransplantatie en graft-versus-hostziekte (GVHD) na allogene stamceltransplantatie (SCT). Allerlei mengvormen komen voor. Van al deze patiënten zegt men dat ze immuungecompromitteerd zijn.

16

210

Hoofdstuk 16 • Infecties, supportive care, centraalveneuze katheters

16.2 Kliniek van hematologische patiënten met infectie

Bij patiënten met neutropenie schieten de normale afweermechanismen bij infectie tekort, vooral als het aantal witte bloedcellen daalt onder 1 × 109/l. Hoe langer deze situatie duurt, hoe groter de kans op een infectie. Al in 1966 publiceerde Bodey dat de kans oploopt tot nagenoeg 100% bij een drie tot vier weken aanhoudende neutropenie. Zulke patiënten kunnen geen normale verdedigingsreactie opbouwen. Dit uit zich klinisch door sterke afname of zelfs totale afwezigheid van een ontstekingsreactie: de bekende lokale verschijnselen van zwelling, roodheid, pijn en warmte (tumor, rubor, dolor en calor), evenals laboratoriumbevindingen wijzend op infiltratie van witte bloedcellen (bijv. in urine bij urineweginfectie) kunnen volledig ontbreken. Vaak is koorts het enige symptoom van infectie. Koorts bij een neutropene patiënt is altijd een belangrijk signaal: tot bewijs van het tegendeel moet koorts beschouwd worden als een uiting van infectie. Door de slechte afweer kan een infectie zich snel uitbreiden en kan een infectie die bij anderen eerder onschuldig is, levensbedreigend zijn. Bij een temperatuur boven 35 °C, en zeker bij koorts, delen bacteriën zich snel en exponentieel: in 20 tot 30 minuten is hun aantal verdubbeld. In het algemeen start men daarom onmiddellijk met antibiotica, behalve als duidelijk is dat de koorts een niet-infectieuze oorzaak heeft (bijv. transfusiereactie of drug fever, koorts als reactie op een medicament). Men zal ook pijnstillers als paracetamol en NSAID’s weren omdat ze de temperatuur drukken en zo het enige signaal van een mogelijke infectie maskeren. Een bijkomende reden om geen NSAID te geven, is de trombocytopenie, die eveneens bij veel patiënten aanwezig is. Als pijnstillers nodig zijn, is er een voorkeur voor middelen als tramadol of opiaten (in lage doses); als paracetamol niet te vermijden is, is het aan te raden om de temperatuur te controleren vóór de inname. Zodra de witte bloedcellen zich herstellen, dat wil zeggen zodra het beenmerg regenereert en de leuko’s weer > 0,5 × 109/l bedragen, is het ergste leed meestal geleden. Bij langdurig persisterende koorts kan daling van de temperatuur het eerste signaal zijn van regeneratie. Maar soms worden de problemen dan nog erger (zie de casus), mogelijk omdat de reguliere afweermechanismen alsnog op gang komen tegen een infectie die klaarblijkelijk nog niet opgeruimd was. Ontstekingsinfiltraten en abcessen komen nu pas aan het licht en kunnen op zichzelf tot weefselschade leiden (immunologisch reconstitutiesyndroom). 16.3 Diagnostiek

16

Als een neutropene patiënt koorts (axillair gemeten temperatuur > 38,5 °C of gedurende 24 uur een temperatuur > 38,0 °C) ontwikkelt, zal hij onmiddellijk grondig lichamelijk moeten worden onderzocht. Gelet moet worden op de geringste aanwijzing voor een mogelijke infectie: wondjes, drukpijn, roodheid van insteekopeningen van infusen, beslag of blaasje op slijmvliezen, fissuren aan de anus en andere symptomen. Er worden kweken afgenomen van bloed, zowel uit een perifere vene als uit i.v.-lijnen, van urine, sputum en wondvocht. Een stijging van CRP (C-reactieve proteïne) versterkt de verdenking op infectie, vooral als die recent is opgetreden (want de CRP kan door vele andere oorzaken verhoogd zijn). Zeker bij klinische patiënten die langdurig zijn opgenomen wegens diepe neutropenie, worden röntgenfoto’s gemaakt van de longen (aangetoond werd dat de opbrengst van röntgenfoto’s van de thorax bij poliklinische

16.4 • Verwekkers van infectie bij immuungecompromitteerde patiënten

211

patiënten met kortdurende neutropene koorts, gering is). Bij patiënten die koorts houden ondanks antibiotische behandeling, worden deze onderzoeken vaak herhaald omdat analyses die in het begin een normale uitslag geven, later alsnog afwijkend kunnen worden. Bij verdenking op schimmelinfectie wordt galactomannan (een afscheidingsproduct van Aspergillus) in serum of lichaamsvochten gemeten. Dan is er een indicatie voor een hogeresolutie-CT-scan (HRCT) en bronchoscopie met BAL (bronchoalveolaire lavage). Vooral bij huidlaesies zijn biopsie en kweek aangewezen. Bij necrotische laesies bestaat altijd de neiging in de rand van de necrose te prikken, maar hier moet, behalve in de rand, ook midden in de necrose gebiopteerd worden, waar de grootste kans is op het aantonen van schimmels. Als radiologisch of echografisch onderzoek haardvormige afwijkingen in de lever aantoont, moet men laagdrempelig overgaan tot het verrichten van een leverbiopsie, op zoek naar gisten of schimmels. Bij verdenking op virusinfectie wordt gericht gezocht naar virussen door middel van serologie en PCR. De laatste jaren zijn de diagnostische mogelijkheden op dit vlak sterk toegenomen. 16.4 Verwekkers van infectie bij immuungecompromitteerde

patiënten

Hematologische patiënten zijn vatbaar voor meerdere typen infecties: 55 bacteriën en gisten die patiënt zelf bij zich draagt, vooral in de tractus digestivus en op de huid, die de kans krijgen het lichaam binnen te dringen; 55 bacteriën en andere potentiële pathogenen uit de voeding die meestal eerst de darm koloniseren; 55 schimmels en bacteriën die ingeademd worden via de lucht; 55 reactivatie van latent aanwezige virussen (vooral herpesvirussen) en parasitaire organismen. 16.4.1 Bacteriën

In de geneeskunde kijken we vooral naar bacteriën die ziekten veroorzaken, en neigen we te vergeten dat de grote meerderheid der bacteriën onschuldig of zelfs onmisbaar is. De ziekteverwekkende bacteriën worden ingedeeld volgens hun reactie in de gramkleuring. Bacteriën die deze kleurstof opnemen, kleuren blauw en heten grampositief, de overige kleuren rood en zijn gramnegatief. Meest bedreigend voor onze patiënten zijn gramnegatieve bacteriën, die normaal in de menselijke darm voorkomen, bijvoorbeeld Escherichia coli (E. coli), Klebsiella pneumoniae en Pseudomonas aeruginosa. Maar ook sommige grampositieve bacteriën zijn echte ‘killers’, zoals Staphylococcus aureus en Streptococcus pneumonia (de pneumokok). Coagulasenegatieve stafylokokken (CoNS) daarentegen veroorzaken wel de meeste infecties, vooral van centrale lijnen en andere vreemde voorwerpen in het lichaam, maar zijn in tegenstelling tot de aureus-soort zelden levensbedreigend. Een zeldzame keer komt reactivatie van tuberculose voor.

16

212

Hoofdstuk 16 • Infecties, supportive care, centraalveneuze katheters

16.4.2 Gisten

Naast bacteriën kunnen gisten, met name Candida albicans en andere candidasoorten, ernstige infecties veroorzaken. Gisten kunnen normaal in lage hoeveelheden aanwezig zijn op de slijmvliezen. Als ze lokaal uitgroeien, kan dat eerst leiden tot pijnlijke stomatitis of oesofagitis; ook kunnen ze diarree veroorzaken. Via de slijmvliezen kunnen ze dan de bloedbaan penetreren, zich nestelen op centrale lijnen en strooien naar alle organen van het lichaam, met moeilijk behandelbare, hardnekkige infecties tot gevolg. 16.4.3 Schimmels

Schimmelsporen zitten in de lucht. Bij immuungecompromitteerde patiënten kunnen ze longinfecties veroorzaken met hoge mortaliteit, vooral als de eigen afweer zich niet snel herstelt. Meestal betreft het Aspergillus maar daarnaast ook Mucor, die vaak oorzaak is van necrotiserende infecties in het KNO-gebied. Een aan schimmels verwant micro-organisme is de Pneumocystis carinii, thans Pneumocystis jiroveci genoemd, dat de pneumocystis-carinii-pneumonie veroorzaakt, afgekort tot PJP. NB: Gisten (Eng. yeasts) en schimmels (Eng. moulds) vormen samen de schimmels (Eng. fungi). 16.4.4 Virussen

Herpesvirussen blijven na een primaire infectie levenslang in het lichaam aanwezig en kunnen reactiveren als de omstandigheden voor hen gunstig zijn. Bij neutropene patiënten gaat het vooral om het herpessimplexvirus (HSV), bij lymfopene patiënten daarnaast om het varicellazostervirus (VZV), het cytomegalovirus (CMV) en het epstein-barr-virus (EBV). Vooral CMV is gevreesd voor het veroorzaken van ernstige pneumonitis en retinitis na SCT, maar deze complicaties kunnen tegenwoordig voorkómen en, mits tijdig gestart, behandeld worden met het antivirale ganciclovir. In een groot aantal gevallen kan er echter geen ziekteverwekker geïsoleerd worden. Als er geen verdere infectieverschijnselen zijn, noemt men de episode fever of unknown origin (FUO). Als er wel symptomen zijn van orgaaninfiltratie zonder dat er een verwekker kan worden geïsoleerd, spreekt men soms van klinisch gedocumenteerde infectie (CDI) en als er een bekende verwekker is van microbiologisch gedocumenteerde infectie (MDI).

16

16.5 Anti-infectieuze profylaxe zz Handen wassen

De allereerste en misschien wel allerbelangrijkste profylactische maatregel, waarvan de waarde moeilijk kan worden overschat, is het frequent wassen van de handen, vóór en na contact met de patiënt of met mogelijk besmette voorwerpen in de omgeving. Gebruik van handenalcohol (bijv. Sterillium®) is aan te bevelen.

16.5 • Anti-infectieuze profylaxe

213

NB: Handenalcohol is effectief tegen bacteriën, maar als virussen het probleem zijn, is handenwassen noodzakelijk. Dan is het het beste zowel de handen te wassen als de handen te desinfecteren. zz Voedsel

Voor voedsel gelden speciale regels, maar de laatste tijd worden de maatregelen versoepeld. Het is niet nodig om voedsel te steriliseren of een al te beperkende keuze aan te bieden, vooral niet als dat zou leiden tot een slechte globale voedselintake. Producten waarvan bekend is dat ze nogal eens besmet zijn met bepaalde bacteriesoorten, zoals rauw vlees, rauwe vis, roomkaas en producten waarin rauwe eieren zijn verwerkt, blijven verboden. Hetzelfde geldt voor ongekookte groenten en rauwkost. Producten uit blik of uit andere steriele verpakking dienen na openen dezelfde dag te worden genuttigd. Bij het gebruik van grote verpakkingen is het restant niet geschikt voor (andere) neutropene patiënten. Bewaar het voedsel zo veel mogelijk in de koelkast. Afdelingen waar immuungecompromitteerde patiënten behandeld worden, beschikken over goed uitgewerkte instructies voor voeding, waarnaar hier verwezen kan worden. zz Isolatie van de patiënt

Isolatie in een eenpersoonskamer is zinvol als de nodige infrastructuur aanwezig is, maar is niet absoluut noodzakelijk. Goede filtering van de lucht door zogenoemde HEPA (high efficiency particulate air)-filters kan echter een belangrijke bijdrage leveren aan het voorkomen van aerogene infecties, in de eerste plaats door aspergillussoorten. De patiënt kan echter alleen profiteren van de gefilterde lucht zolang er in de kamer overdruk heerst. Om het drukverschil tussen patiëntenkamer en gang te handhaven, dienen deuren zo veel mogelijk gesloten te blijven. Het is ook noodzakelijk dat de patiënt op de kamer blijft voor de hele duur van de neutropenie. Af en toe een luchtje scheppen buiten de isolatiekamer kan het beschermende effect helemaal opheffen. We hebben het hier over ‘omgekeerde’ isolatie, waarbij de patiënt beschermd wordt tegen zijn omgeving, in tegenstelling tot ‘gewone’ isolatie of quarantaine, waar het doel is de omgeving te beschermen tegen de geïnfecteerde patiënt. Patiënten die om psychische of andere redenen niet in staat zijn de langdurige isolatie te doorstaan, kunnen beter op een gewone kamer verpleegd worden, met inachtneming van de andere profylactische maatregelen. Als patiënten eenmaal een luchtweginfectie hebben opgelopen, met name een schimmelinfectie of tbc, is het beter om hen niet te behandelen in een overdrukkamer omdat schimmelsporen of tuberkelbacillen dan over de afdeling geblazen worden (al geven internationale organisaties hieromtrent geen harde richtlijnen). Voor deze patiënten is een speciale, universele isolatiekamer aangewezen, met een sluis waarin onderdruk heerst zowel ten opzichte van de kamer als de gang. Als dit soort kamers niet beschikbaar zijn, kan de patiënt best in een gewone kamer, zonder overdruk, verpleegd worden, met de gebruikelijke isolatiemaatregelen. Ook voor patiënten die niet in een isolatiekamer worden opgenomen, kunnen preventieve maatregelen toegepast worden, naast de basale, algemeen geldende hygiënische maatregelen, die natuurlijk altijd van kracht zijn. Zo kennen we de contactisolatie, waarbij handschoenen en speciale pakken gedragen worden bij lichamelijk contact en verzorging, bijvoorbeeld als de patiënt gecontamineerd of geïnfecteerd is met een bacterie die resistent is tegen de gebruikelijke antibiotica.

16

214

Hoofdstuk 16 • Infecties, supportive care, centraalveneuze katheters

. Tabel 16.1  Antibiotica die geschikt zijn voor infectiepreventie volgens het principe van de selectieve darmdecontaminatie antibioticum

micro-organismen gramnegatieve staaf

gist

schimmel

S . aureus

streptokok

niet-resorbeerbare middelen colistine

+

–

–

–

–

tobramycine*

+

–

–

+/–

–

amfotericine B

–

+

+

–

–

nystatine

–

+

+

–

–

resorbeerbare middelen cotrimoxazol

+/–

–

–

+

+

ciprofloxacine

+

–

–

+

–

penicilline

–

–

–

–

+

fluconazol

–

+

–

–

–

itraconazol

–

+

+

–

–

* Tobramycine niet alleen geven, maar altijd in combinatie met colistine!

zz Antibiotica

16

In Nederland wordt op grote schaal gebruikgemaakt van antibiotische profylaxe, gebaseerd op de principes van de selectieve darmdecontaminatie (SDD; in een aantal centra worden andere benamingen gebruikt, zoals partiële antibiotische decontaminatie, PAD). Doel is om met antibiotica zo specifiek mogelijk de potentieel gevaarlijke bacteriën te elimineren uit hun reservoir in vooral het maag-darmkanaal, terwijl de rest van de bacteriën zo veel mogelijk intact gelaten wordt. Die vormen immers een buffer tegen het binnendringen van vreemde bacteriën (7  par. 16.1). Als dit op de goede wijze wordt toegepast, worden gramnegatieve en enkele van de gevaarlijkste grampositieve bacteriën effectief verwijderd zodat ze geen bron van infectie meer zijn. Daarenboven is er dan weinig gevaar voor het ontstaan van resistentie tegen antibiotica (een groot risico bij ongecontroleerd antibioticagebruik). Deze methode is evenwel minder geschikt om infecties door andere grampositieve bacteriën te voorkomen. De laatste decennia is echter juist het aantal grampositieve infecties sterk toegenomen, wat aanleiding was om aanvullende maatregelen te nemen tegen deze micro-organismen. Als men zich houdt aan genoemde restricties voor zorgvuldig gebruik, is het lijstje van antibiotica, die voor profylaxe in aanmerking komen, beperkt (. Tabel 16.1). Sommige worden niet geresorbeerd en hebben een louter lokaal effect in de darm (SDD in enge zin); de meerderheid wordt wel geresorbeerd en heeft dus een additioneel systemisch effect, wat betekent dat ze ook werkzaam zijn in urine- en luchtwegen. Gebruikte antibiotica zijn: 55 antibacterieel: fluoroquinolonen (bijv. ciprofloxacine), colistine, cotrimoxazol (wegens een trage werking initieel te combineren met colistine); in bijzondere situaties kan oraal tobramycine gebruikt worden;

16.6 • Behandeling van infectie bij immuungecompromitteerde patiënten

215

55 specifiek tegen bepaalde grampositieve infecties: i.v. penicilline-G of hiervan afgeleide orale producten zoals amoxicilline en feneticilline (Broxil®); NB: resorptie van feneticilline is wisselend, onvoorspelbaar; daarom liever amoxicilline; 55 tegen gisten: amfotericine B (Fungizone®) als suspensie of tabletten en nystatine als suspensie, beide niet geresorbeerd, maar ook matig getolereerd door de patiënt; fluconazol wordt wel geresorbeerd, maar het effect is beperkt tot enkele gistsoorten (voornamelijk C. albicans); andere azolen zoals voriconazol en posaconazol met bredere werking, ook tegen schimmels; 55 tegen virussen: aciclovir (Zovirax®) oraal of de beter geresorbeerde afgeleide producten, bijvoorbeeld valaciclovir (Zelitrex®). Essentieel onderdeel van een goede profylaxe is regelmatige controle door middel van surveillancekweken van mondholte en feces om eventueel aanwezige resistente micro-organismen tijdig op te sporen en het beleid bij te stellen. De gebruikte middelen kunnen allergische reacties of darmklachten veroorzaken. 16.6 Behandeling van infectie bij immuungecompromitteerde

patiënten

Ondanks goede profylaxe zal de meerderheid van de patiënten met langdurige neutropenie toch koorts ontwikkelen. Zoals eerder gemeld, wordt koorts, tot het bewijs van het tegendeel, beschouwd als symptoom van een infectie en wordt heel snel gestart met intraveneuze antibiotica. De laatste tijd werd overigens gezocht naar mogelijkheden om deze patiënten te onderscheiden, gebaseerd op de kans dat ze wel of niet echt een (levensbedreigende) infectie hebben. Er zijn scoringssystemen ontwikkeld op basis waarvan het verantwoord is om een deel van de poliklinische patiënten (die in principe minder ernstige en minder langdurige neutropenie hebben) uitsluitend met orale antibiotica te behandelen, of zelfs antibiotica te onthouden. Antibiotica kunnen worden onderverdeeld in bactericide en bacteriostatische middelen. De laatste onderdrukken slechts de groei van micro-organismen, de eerste doden die ook. Bij neutropene patiënten met koorts, die door hun gestoorde afweer geen eigen bijdrage kunnen leveren aan het overwinnen van de infectie, kiest men voor bactericide middelen. Als bacteriën worden geïsoleerd uit de kweken, wordt hun gevoeligheid bepaald voor de gebruikelijke antibiotica. Deze wordt op de kweekuitslagen aangeduid met de symbolen ‘S’ voor susceptible of gevoelig, ‘R’ voor resistent en ‘I’ voor intermediair gevoelig. Als neutropene patiënten koorts krijgen, moeten kweken afgenomen worden van bloed, alle lumina van centrale katheters en lichaamsvochten waar een infectie vermoed wordt (zoals urine en sputum). Er wordt een X-thorax genomen, al is er een grote kans dat er bij de verminderde afweer geen of slechts minimale afwijkingen zijn. Bij persisterende koorts moet de thoraxfoto regelmatig herhaald worden omdat later alsnog infiltraten zichtbaar kunnen worden. Omdat de verwekker meestal echter (nog) niet bekend is op het ogenblik dat een behandeling moet starten, maakt men gebruik van antibiotica met een breed werkingsspectrum, dat in ieder geval de gevaarlijkste bacteriën omvat, de echte ‘killers’. In de acute fase zijn dat gramnegatieve staven, inclusief Pseudomonas aeruginosa, en grampositieve kokken zoals Staphylococcus aureus en sommige streptokokkensoorten. Ondanks het feit dat de SDD actief is tegen deze soorten en dat ze niet vaak geïsoleerd worden, kiest men daarom toch voor een penicillinaseresistent bètalactamantibioticum met breed werkingsspectrum. Het is aangetoond dat deze ef-

16

216

Hoofdstuk 16 • Infecties, supportive care, centraalveneuze katheters

fectief zijn als monotherapie en dat de vroeger veelgebruikte combinatie met aminoglycosiden (tobramycine, gentamicine, amikacine) in de meerderheid van de gevallen niet nodig is. Regelmatig zal blijken dat coagulasenegatieve stafylokokken (CoNS) uit het bloed te isoleren zijn. Dit suggereert een infectie van de intraveneuze lijn. Deze CoNS zijn meestal resistent tegen genoemde antibiotica, maar in het algemeen zijn ze niet levensbedreigend. Daarom kan men in eerste instantie proberen de lijn te behouden door het geven van een glycopeptideantibioticum (vancomycine of teicoplanine), afwisselend over elk lumen van de lijn. Als het echter niet lukt om hiermee de kweken te steriliseren en de temperatuur te normaliseren, vermoedelijk omdat de bacteriën beschermd zijn binnen een slijmlaag waar de antibiotica niet in doordringen, moet de lijn verwijderd worden. Dat moet ook altijd gebeuren als de lijn geïnfecteerd is met Staphylococcus aureus, gramnegatieve bacteriën of gisten. Het bloedvat waarin de lijn zich bevindt kan ook getromboseerd zijn en bij verdenking op infectie van een trombus moet het glycopeptide langdurig worden toegediend. Gelukkig is het risico op resistentievorming tot nu toe laag gebleken. Een middel met activiteit tegen grampositieven dat ook oraal kan worden gegeven, is linezolid. Hiermee moet echter voorzichtig worden omgesprongen, juist vanwege het risico op resistentievorming. In de subacute fase zijn vooral gisten en schimmels gevaarlijk. Als de koorts aanwezig blijft ondanks 3-4 dagen van breedspectrumantibiotica, of eerder als er radiologische afwijkingen in de longen gezien worden op X-thorax en HRCT of bij oplopen van de galactomannanspiegel (een afscheidingsproduct van Aspergillus), moet snel een behandeling gestart worden tegen deze fungi. Azolen als voriconazol hebben amfotericine vervangen als middel van eerste keuze, op basis van minstens gelijkwaardige resultaten en lagere toxiciteit. Amfotericine is obsoleet geworden, maar de liposomale vorm, Ambisome®, blijft een belangrijk middel. Een andere klasse antifungale middelen zijn de echinocandinen, waartoe onder andere caspofungine en anidulafungine behoren. De prognose van schimmelinfecties blijft echter somber, met hoge mortaliteit; de behandeling moet wekenlang worden gecontinueerd. Antischimmelmiddelen zijn erg duur, maar dat mag er niet toe leiden dat ze te laat worden ingezet, temeer daar ondertussen een regeling is getroffen voor de vergoeding. 16.7 Centraalveneuze katheters (CVC)

16

Het doel van centraalveneuze katheters is het bieden van een veilige en gemakkelijke toegangsweg tot de grote vaten van het veneuze systeem, om voor langere tijd vocht, chemotherapie, antibiotica, bloedproducten, voeding of andere medicatie te kunnen toedienen. Aanprikken van een centrale vene maakt het tevens mogelijk dat medicijnen en dergelijke sneller in het lichaam komen. Een andere toepassing is bloedafname uit de katheter bij patiënten die nauwelijks nog goede vaten hebben, maar als algemene regel moet het manipuleren van de CVC zo veel mogelijk beperkt worden. In bepaalde ziekenhuizen zijn er regels ingevoerd dat een CVC slechts eenmaal daags mag worden aangeprikt voor bloedafname (afname van bloedkweken bij koorts uitgezonderd). Wanneer de perifere venen moeilijk toegankelijk zijn, is het aanprikken van een centrale vene geïndiceerd. Hiervoor komen het meest in aanmerking de vena subclavia en de vena jugularis. Desnoods kan ook de vena femoralis worden gebruikt. Ook lange lijnen, ingebracht in de vena cubiti (elleboog), bijvoorbeeld PICC-lijnen (PICC: perifeer ingebrachte centrale katheter), worden veel gebruikt, maar deze hebben een hoger risico op trombose. De plaats van inbrengen wordt bepaald door de anatomie van de patiënt en de eventuele aanwezigheid van trombose of infectie.

16.7 • Centraalveneuze katheters (CVC)

217

Centraalveneuze katheters kunnen van verschillende materialen zijn gemaakt. 55 Siliconenkatheters: zowel gewone als met antibiotica geïmpregneerde. Deze katheters zijn soepel en kunnen over het algemeen blijven zitten totdat de behandeling is beëindigd. Bij gebruik van met antibiotica geïmpregneerde katheters zou het aantal kathetergerelateerde infecties verminderen. Het effect lijkt echter beperkt in de tijd en het risico is dat resistentie tegen antibiotica wordt bevorderd. 55 Polyurethaankatheters zijn van minder flexibel materiaal gemaakt. Deze katheters moeten na vier weken worden verwijderd en eventueel vervangen. Er zijn verschillende mogelijkheden voor een toegangsweg tot de grote vaten. 55 Getunnelde CVC’s zijn gemaakt van silicone. Het achterliggende idee is dat de onderhuidse tunnel een barrière vormt tegen opstijgende infectie. Het inbrengen gebeurt onder steriele omstandigheden en onder doorlichting. Het inbrengen van een getunnelde katheter is moeilijker dan het inbrengen van een niet-getunnelde katheter. Op de katheter is een draconmanchet (dracon is een polyester) bevestigd die onderhuids ligt. Door ingroei van bindweefsel in deze manchet wordt de katheter gefixeerd en de subcutane tunnel afgesloten. Dit kan het aantal opstijgende infecties mogelijk verminderen. De getunnelde CVC heeft een insert-site, de plek waar het vat wordt aangeprikt, en een exit-site, de plek waar de katheter uit de huid komt. Getunnelde katheters worden tegenwoordig minder gebruikt omdat het doel van betere preventie van lijnsepsis niet lijkt gerealiseerd. 55 Ongetunnelde CVC’s kunnen van zowel silicone als polyurethaan zijn vervaardigd. Op de siliconenkatheter zit een cuff, die vastgroeit in de huid. De polyurethaankatheter wordt met hechtingen bij de insert-site op zijn plaats gehouden. 55 Een implanteerbaar toedieningssysteem (venous access port, VAP) wordt in zijn geheel onderhuids ingebracht. Het systeem bestaat uit een toegangspoort en een zelfafsluitend septum van siliconenrubber, verbonden met een katheter die in de vene wordt gelegd. Het is een gesloten systeem dat door de huid kan worden aangeprikt. Het implanteerbare toedieningssysteem wordt binnen de hematologie voornamelijk bij poliklinische patiënten gebruikt, die af en toe aangesloten worden. Bij een langdurige aplasie met frequent gebruik van het systeem wordt gekozen voor de uitwendige systemen, om te voorkomen dat de geïmplanteerde toegangsweg chirurgisch moet worden verwijderd tijdens de aplastische periode, als er een duidelijke infectie van de poort zou ontstaan. Bij het aanprikken van de vene voor het inbrengen van de CVC kan per ongeluk de long beschadigd worden, wat kan leiden tot pneumothorax (of ‘pneu’), met ophoping van lucht tussen de pleurabladen. Dit veroorzaakt pijn en dyspneu, maar kan ook asymptomatisch verlopen. Daarom wordt ongeveer een uur later een controle-X-thorax gemaakt. Als de katheter goed ligt en er is geen pneu, dan mag de lijn onmiddellijk worden gebruikt. 16.7.1 Complicaties van CVC

Mechanische complicaties

De meeste van deze complicaties ontstaan < 24 uur na implantatie. Het betreft: 55 uitwendige bloeding bij de insteekopening; 55 pneumothorax: pijn en dyspneu kunnen sluipend ontstaan in een periode van enkele uren tot een dag na implantatie;

16

218

Hoofdstuk 16 • Infecties, supportive care, centraalveneuze katheters

55 hematothorax: bloeding in de borstholte, vaak als gevolg van aanprikken van de a. subclavia; 55 pericardtamponnade als gevolg van abusievelijk aanprikken van het rechteratrium. Aanprikken van een arterie, hematoomvorming en pneumothorax komen regelmatig voor. Het is dan ook nuttig om vroegere katheterisaties (anamnese, littekens) of skeletvervorming van tevoren te weten. Het aantal complicaties is geringer bij katheters die zijn ingebracht door ervaren artsen. Men kiest meestal voor aanprikken van de v. subclavia of de v. jugularis. Bij de keuze voor de v. jugularis wordt nogal eens de arterie aangeprikt in plaats van de vene. Bij gebruik van de v. subclavia is er meer kans op een pneumothorax. Bij femorale katheterisatie ziet men globaal minder van dit type complicaties, maar meer bloedingen en infecties.

Trombotische complicaties

De kans op trombotische complicaties is het kleinst bij het inbrengen van de katheter in de v. subclavia. Het risico is groter in de v. femoralis. NB: Sommige centra maken veel gebruik van zogenoemde PICC-lijnen die in de elleboog worden ingebracht, wat op het eerste gezicht voor de patiënt en voor de behandelaar prettiger is, maar deze lijnen hebben een hoog tromboserisico, waarschijnlijk omdat de lijn de bloedflow in de dunne armvenen sterker verstoort.

Infectieuze complicaties

16

Infectie van de katheter kan op verschillende manieren optreden: al bij het inbrengen door huidbacteriën, later door de verzorging van de huidwond en door manipulatie van de katheter zelf (steriliteit bij de verzorging; aanprikken zo veel mogelijk beperken, vooral bloedafname via CVC zo veel mogelijk vermijden). Ten slotte kan de katheter ook van binnenuit (hematogeen) besmet raken. De huid rondom de katheter moet elke dag geïnspecteerd worden op roodheid. Tegenwoordig zijn er met antiseptica geïmpregneerde, doorzichtige pleisters die zeer efficiënt en gebruiksvriendelijk zijn. Naar hun lokalisatie kunnen we verschillende soorten kathetergeassocieerde infecties onderscheiden: 55 infectie van de insteekopening: de exit-site-infectie, arbitrair tot 2 cm van de insteekopening; soms is er roodheid, soms extra wondvocht; 55 tunnelinfectie: drukpijn over het traject van de tunnel is verdacht; 55 kathetergeassocieerde bacteriëmie kan optreden zonder duidelijke ontsteking van de exit-site of de tunnel; koorts kan het enige symptoom zijn. Vaak is de tip van de katheter gekoloniseerd met bacteriën. Om dit te kunnen aantonen zou de katheter moeten worden verwijderd en de tip gekweekt. Vaak is de katheter echter van levensbelang en zal alles in het werk worden gesteld om deze zo lang mogelijk te behouden. Dan kan een dergelijke infectie alleen worden aangetoond door gelijktijdige kweken van bloed uit de lijn en uit een perifere vene. Als de kwantitatieve lijnkweek meer bacteriekolonies bevat of een kweek uit de lijn sneller positief wordt, is dat een sterke aanwijzing voor een kathetergerelateerde bacteriëmie. Betreft het een gist, een aureus of een gramnegatieve staaf, dan wordt de lijn verwijderd. Betreft het een CoNS, dan wordt vaak eerst een poging gedaan om de infectie met antibiotica te bestrijden. Wanneer dit niet lukt, moet alsnog de infectiebron, de katheter dus, worden verwijderd.

16.7 • Centraalveneuze katheters (CVC)

219

Definities bij infectieuze complicaties

Kathetercontaminatie: Onder contaminatie wordt verstaan een besmetting met bacteriën die niet gepaard gaat met verschijnselen van een ontsteking. Er is een eenmalige positieve bloedkweek uit de lijn of de insteekopening maar (nog) geen infectie. Katheterkolonisatie: Wanneer de bacteriën langer blijven zitten op dezelfde plaats, spreken we van kolonisatie, dat wil zeggen dat de katheter ‘bewoond’ is door bacteriën. Meestal is de kweek van bloed of insteekopeningen dan bij herhaling positief met hetzelfde micro-organisme. Dit kan ook optreden zonder klinische tekenen van infectie. Sommigen beweren dat katheters altijd gekoloniseerd worden, dat kolonisatie niet te vermijden is. Kathetergeassocieerde infectie: Van infectie spreken we pas wanneer er ook ontstekingsverschijnselen zijn (maar die zijn bij de neutropene patiënt vaak veel minder duidelijk aanwezig). Zoals hierboven gemeld kan men onderscheid maken tussen: 55 infectie van de insteekopening of exit-site-infectie; 55 tunnelinfectie; 55 infectie van de kathetertip. Kathetergeassocieerde bacteriëmie: Dit is een bacteriëmie waarbij de bron de besmette katheter is. Om dit te kunnen vaststellen worden tegelijkertijd bloedkweken afgenomen uit de lijn en uit een perifeer bloedvat. Bij een kathetergerelateerde bacteriëmie zijn de kweken uit de lijn als eerste positief. Een andere (en betere) methode om dit met meer zekerheid te kunnen vaststellen is de kwantitatieve kweek, waarbij het aantal bacteriën uit de lijn groter is dan dat uit het perifere bloedvat, maar dit is bewerkelijker en duurder. 16.7.2 Postoperatieve controle en dagelijkse verzorging

Een aantal punten hoort de nodige aandacht te krijgen bij de dagelijkse inspectie en verzorging, om infecties rondom de insteekopening te voorkomen en te bestrijden: 55 controle van de insteekopening, regelmatig inspecteren op zwelling als gevolg van bloedingen; 55 zwelling/verkleuring van de arm of hals; 55 controle op dyspneu, pijn bij ademhaling, bloeddruk en pols; 55 pijn in schouder en arm aan de inbrengzijde; hiervoor kan zo nodig (kortdurend) paracetamol worden gegeven; latere pijn suggereert trombose; 55 de insert- en de exit-site mogen niet in contact met water komen tot de wond genezen is en de hechtingen zijn verwijderd, patiënten mogen dan niet onder de douche; de hechting van de insert-site kan na zeven dagen worden verwijderd en die van de exit-site na tien dagen; 55 zo lang er na het inbrengen nog hechtingen, vocht/bloed of een korst aanwezig zijn, moeten de insert- en exit-site verzorgd worden met droge gazen; 55 de insert-site-hechting eenmaal per dag verzorgen, daarna met gaas afschermen totdat de hechting na zeven dagen verwijderd is; 55 de exit-site eenmaal per dag verzorgen; het gaas vervangen indien het zichtbaar nat is: indien pus, dan tweemaal per dag verzorgen; hechtingen na tien dagen verwijderen; 55 kweken van insert- en exit-site indien er ontstekingsverschijnselen zijn (pijn, roodheid, zwelling); 55 gebruik van steriele handschoenen en desinfectantia is absoluut noodzakelijk;

16

220

Hoofdstuk 16 • Infecties, supportive care, centraalveneuze katheters

55 de introductie van chloorhexidine bevattende pleisters (Tegaderm CHG) die slechts om de 7 dagen vervangen moeten worden, heeft het verzorgen van lijnen sterk vereenvoudigd en het risico op infectie gereduceerd. Bij getunnelde katheters moet op de tunnel gedrukt worden; indien dit pijnlijk is, moet men verdacht zijn op een tunnelinfectie. Ook bij koorts zonder enig lokaal teken van infectie bij de katheter, moet men rekening houden met de katheter als bron. Als men vermoedt dat de katheter de bron is, moet deze eventueel worden verwijderd. Zoals eerder gemeld, gebeurt dat zeker als bloedkweken een gramnegatieve staaf of een gist bevatten, zelfs indien de CVC niet de primaire bron is. Betreft het een CoNS, dan wordt vaak een poging gedaan om de infectie met antibiotica, afwisselend gegeven door alle lumina van de katheter, te bestrijden. Wanneer dit niet lukt, moet alsnog de infectiebron, de katheter dus, worden verwijderd. 16.7.3 Heparineslot

Het doel van een heparineslot is het openhouden van de katheter wanneer deze niet gebruikt wordt maar nog niet verwijderd kan worden, omdat hij naar verwachting later alsnog nodig zal zijn. Voor onderhoud gelden wisselende regels en gewoontes. Wij verkiezen alle lumina minimaal eenmaal per vier weken te flushen met een oplossing van 5 ml heparinezout (50 E/ml). 16.7.4 Verwijderen

In de regel wordt de CVC verwijderd zodra hij niet meer nodig is, in ieder geval vóór de patiënt uit het ziekenhuis ontslagen wordt. Het risico op infecties en andere complicaties is anders te groot. Liever wordt bij heropname een nieuwe CVC ingebracht dan de oude te laten zitten. Bij getunnelde katheters is er, ten onrechte, enige terughoudendheid, maar nu die minder gebruikt worden, mag er helemaal geen belemmering meer zijn om de lijn te verwijderen.

16

221

Overzicht diagnostiek – laboratoriumonderzoek en beeldvorming Dr. A.B. Mulder, dr. B.W. Schot en prof. dr. J.C. Kluin-Nelemans

17.1 Laboratoriumonderzoek – 222 17.1.1 Bloedbeeld – 222 17.1.2 Chemie – 222 17.1.3 Immuunfenotypering en flowcytometrie – 225 17.1.4 Beenmergonderzoek – 225 17.1.5 Genetisch onderzoek – 227 17.1.6 HLA-typering – 228 17.1.7 Liquoronderzoek – 229

17.2 Beeldvorming – 230 17.2.1 Computertomografie (CT) – 230 17.2.2 Magnetic resonance imaging (MRI) – 231 17.2.3 X-skelet – 231 17.2.4 Positronemissietomografie (PET) – 231

Literatuur – 232

J.C. Kluin-Nelemans, E.A. Tanasale-Huisman (Red.), Hematologie, Zorg Rondom, DOI 10.1007/978-90-313-9906-2_17, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

17

222

Hoofdstuk 17 • Overzicht diagnostiek – laboratoriumonderzoek en beeldvorming

17.1 Laboratoriumonderzoek

In . Tabel 17.1 is aangegeven voor welke test welk type bloedbuis nodig is, en hoe lang de rapportagetijd van de uitslag is. 17.1.1 Bloedbeeld

Voor de diagnostiek en behandeling van hematologische aandoeningen is het tellen van de leukocyten, erytrocyten en trombocyten en het meten van de hemoglobineconcentratie een veelgebruikt laboratoriumonderzoek. Bij lage waarden (leukocytopenie, trombocytopenie en anemie of pancytopenie) kan worden gedacht aan een aanmaakprobleem of verdringing van de normale hematopoëse in het beenmerg. De lage bloedcelwaarden geven daarnaast een indruk van het risico op infecties en bloedingen. Bij erg hoge leukocytenwaarden wordt leukemie of leukemisch ontaard non-hodgkin-lymfoom (NHL) meer waarschijnlijk. Met een automatische celteller kan uit EDTA-ontstold bloed snel de bloedcellenconcentratie worden gemeten. De afgeleide erytrocytenparameters (MCV, MCH, MCHC, 7 H. 3) worden berekend en tevens worden ook de leukocytensubpopulaties geïdentificeerd en geteld in de zogenoemde machine- of automatendifferentiatie. De subpopulaties zijn de segmentkernige granulocyten (onderverdeeld in neutrofielen, eosinofielen en basofielen), de lymfocyten en de monocyten (7  H. 1). Voor de diagnostiek van hematologische maligniteiten is het geautomatiseerd tellen van de subpopulaties niet voldoende betrouwbaar, omdat celtellers slechts beperkt afwijkende celsoorten kunnen herkennen. Daarvoor dient aanvullend steeds een bloeduitstrijkje gekleurd en microscopisch beoordeeld te worden (handmatige differentiatie). 17.1.2 Chemie

17

Onder de term ‘chemie’ wordt veelal het meten van groepen bepalingen in plasma, serum of urine verstaan, zoals de leverenzymen (ASAT, ALAT AF, GGT), leverfunctie (bilirubine, albumine, enz.), nierfunctie (creatinine en ureum), hartparameters (troponine, ASAT, BNP), maar ook amylase, cholesterol, het totaaleiwit, de infectieparameter CRP en de LDH. Het totaaleiwit in plasma is een verzamelnaam voor een aantal verschillende eiwitten, waaronder albumine en de immuunglobulinen. Albumine wordt voor een groot deel in de lever gesynthetiseerd; immuunglobulinen worden geproduceerd door plasmacellen. Verhoogde waarden van het totaaleiwit komen voor bij dehydratie, chronische infecties en bij multipel myeloom (ziekte van Kahler). Een verlaagd albumine wordt gezien bij patiënten die ernstig ziek zijn, of in katabole toestand en/of ondervoed zijn. Verlies van albumine via de nieren (nefrotisch syndroom) of darm (malabsorptie) resulteert ook in een hypoalbuminemie. Met behulp van eiwitelektroferese kunnen eiwitten in verschillende groepen worden ingedeeld (albumine, α1-, α2-, bèta- en gammaglobulinen). De gammaglobulinegroep bevat de immuunglobulinen (IgM, IgG, IgD, IgA, IgE). Met de zogenoemde immunofixatie kan worden aangetoond dat een specifieke immuunglobuline van monoklonale oorsprong is, dat wil zeggen dat er een overmaat van dit type immuunglobuline wordt geproduceerd door een overmaat van één en dezelfde kloon plasmacellen. Een monoklonaal immuunglobuline wordt M-proteïne (voorheen paraproteïne) genoemd. Bij de follow-up van patiënten met een multipel myeloom wordt de afname of toename van de M-proteïne als responsparameter gebruikt. Naast intact

223

17.1 • Laboratoriumonderzoek

. Tabel 17.1  Overzicht laboratoriumonderzoek, afnamemethode en rapportagetijd onderzoek

materiaal

verzamelen

afspraak

uitslag

bloedbeeld

bloed

EDTA, direct mengen

nee

zelfde dag, afhankelijk van urgentiegraad

chemie

bloed

heparine, direct mengen

nee

zelfde dag, afhankelijk van urgentiegraad

HLA klasse 1-typering

bloed

heparine, direct mengen

ja

normaal binnen 4 weken

HLA klasse 2-typering

bloed

heparine, direct mengen

ja

normaal binnen 4 weken

cytogenetica

bloed

heparine, aantal buizen in overleg met lab

ja

normaal binnen 3 weken

cytogenetica

beenmerg

lithiumheparine, steriel, direct mengen, > 3 ml

ja

normaal binnen 3 weken

moleculair-genetisch onderzoek/ PCR

bloed

EDTA, 10 ml

nee, vóór 13 uur insturen

cito binnen 3 werkdagen; normaal binnen 3 weken

moleculair-genetisch onderzoek/ PCR

beenmerg

3-4 ml beenmerg in spuit met 1 ml EDTA

nee, vóór 13 uur insturen

cito binnen 3 werkdagen; normaal binnen 3 weken

beenmergbiopt

beenmerg

biopt in 4% gebufferde formaldehyde

ja

binnen 1 tot 2 weken

beenmergaspiraat

beenmerg

3-4 ml beenmerg in spuit met 1 ml EDTA; direct mengen

ja

binnen 1-2 dagen; cito binnen enkele uren

immuunfenotypering

bloed

EDTA, direct mengen, aantal buizen in overleg met lab

ja

binnen 1 week; cito binnen enkele uren tot 1 dag

immuunfenotypering

beenmerg

3-4 ml beenmerg in spuit met 1 ml EDTA; direct mengen

ja

binnen 1 week; cito binnen enkele uren tot 1 dag

liquor: cellen, glucose, eiwit, celmorfologie

liquor

4 ml liquor in plastic liquorbuis, < 30 min naar het lab, nooit in buizenpost

nee

cito binnen enkele uren; normaal binnen 1 dag

17

224

Hoofdstuk 17 • Overzicht diagnostiek – laboratoriumonderzoek en beeldvorming

. Tabel 17.1  Vervolg

17

onderzoek

materiaal

verzamelen

afspraak

uitslag

liquor: immuunfenotypering

liquor

> 4 ml liquor in plastic liquorbuis, < 30 min naar het lab, nooit in buizenpost

ja

binnen 1 week, cito binnen enkele uren tot 1 dag

stolling

bloed

natriumcitraat 1:10, direct mengen, volledig vullen

nee

zelfde dag, afhankelijk van urgentiegraad

monoklonaal immuunglobuline wordt bij M-proteïnemie vaak ook een overmaat aan één type vrije lichte ketens in serum (afwijkende kappa-lambda-ratio) en soms in urine (bence-joneseiwit) gevonden. Met name bij plasmacelziekten, waarbij de productie van vrije lichte ketens op de voorgrond staat (lichte keten multipel myeloom, light chain deposition disease, LCDD, en AL-amyloïdose), lijkt de eenvoudige, geautomatiseerde vrijelichteketenbepaling gevoeliger dan de combinatie van eiwitelektroforese en immunofixatie. Ook β2-microglobuline (afgekort als β2M) wordt gebruikt bij de diagnose en follow-up van patiënten met multipel myeloom. β2-microglobuline is een eiwit dat door de lymfocyten wordt gemaakt en aan de lymfocytenmembraan is gebonden. Naast een gebonden vorm komt β2-microglobuline in ‘vrije’ vorm voor in het plasma. Bij multipel myeloom heeft β2microglobuline een prognostische waarde en is de hoogte ervan een maat voor de hoeveelheid tumormassa. Bij een succesvolle behandeling neemt de β2-microglobulineconcentratie evenredig af. LDH (lactaatdehydrogenase) is een enzym dat in veel lichaamscellen voorkomt. Verhoogde waarden in het serum komen voor bij afbraak van cellen, zoals bij koorts, megaloblastaire anemie, hemolyse, spieraandoeningen (hartinfarct, spierdystrofie, myocarditis), leveraandoeningen, leukemie, lymfoom en andere maligniteiten. Bij veel hematologische maligniteiten is de hoogte van LDH een maat voor de ziekteactiviteit en een voorspellende factor voor het verloop van het ziektebeeld. CRP (C-reactieve proteïne) is een acutefase-eiwit dat na ongeveer zes uur verhoogde waarden in het plasma kan geven, vooral bij ontstekingsprocessen. Echter, ook bij verschillende maligniteiten en bij transplantaatafstoting worden verhoogde waarden gevonden. De CRP-waarde is in de hematologie een betrouwbare parameter voor de aan- of afwezigheid van infecties en wordt vaker gebruikt dan de bezinkingssnelheid van de erytrocyten (BSE). De BSE is bij bloedarmoede al verhoogd, waar immers veel patiënten met een hematologische aandoening last van hebben zonder dat er sprake hoeft te zijn van een infectie. Plasmacreatinine is een spierafbraakproduct dat per 24 uur zeer constant door de nier wordt uitgescheiden en daarmee een goede maat is om de nierfunctie te beoordelen. Vóór het begin van en tijdens cytostaticabehandeling wordt het creatininegehalte daarom regelmatig gemeten. Een goede nierfunctie is onder andere nodig om het intracellulaire kalium, dat vrijkomt bij de afbraak van cellen, snel via de urine af te voeren.

17.1 • Laboratoriumonderzoek

225

17.1.3 Immuunfenotypering en flowcytometrie

Bij acute en chronische lymfatische maligniteiten (ALL, CLL en leukemisch NHL) en sommige acute myeloïde leukemieën is het vaak moeilijk om microscopisch onderscheid te maken tussen de vele soorten lymfatische en myeloïde aandoeningen. Omdat elk celtype afhankelijk van zijn oorsprong en mate van uitrijping (rijp of onrijp) een serie merkers bezit, kan, met behulp van een panel gelabelde antistoffen gericht tegen die merkers, het celtype gekarakteriseerd worden. Deze labelingstechniek heet immuunfenotypering. Deze techniek wordt vaak gebruikt om met meer zekerheid bepaalde typen leukemie of NHL vast te stellen. Ook na behandeling kunnen met immuunfenotypering soms zeer kleine percentages (tot 0,01%) achtergebleven kwaadaardige cellen gedetecteerd worden (minimal residual disease), iets wat met de gewone lichtmicroscoop morfologisch niet mogelijk is. Op dezelfde wijze worden met immuunfenotypering ten behoeve van stamceltransplantaties in bloed en beenmerg de hoeveelheid hematopoëtische stamcellen (7 H. 1) met behulp van een antistof tegen de stamcelmerker CD34 bepaald. Bij de evaluatie van de behandeling van NHL en CLL met rituximab (een CD20-antistof) is het van belang om achtergebleven kwaadaardige cellen met expressie van CD20 door middel van immuunfenotypering te meten in het beenmerg. Voorheen werd immuunfenotypering uitgevoerd op uitstrijkjes van bloed, beenmerg of liquor met behulp van immunochemische kleuringen of fluorescentiemicroscopie. Tegenwoordig is de methode geautomatiseerd en wordt hiervoor geavanceerde apparatuur, een zogenoemde flowcytometer, gebruikt. De cellen uit beenmerg of bloed worden na eventuele voorbereiding gedurende een halfuur geïncubeerd met specifieke antilichamen. De voor immuunfenotypering gebruikte antilichamen zijn internationaal erkend en dragen het predicaat CD (cluster of differentiation). Tijdens de incubatie ontstaat er een reactie tussen het antilichaam en de op of in de cel aanwezige merker. Om deze reactie zichtbaar te maken, zijn de antilichamen gelabeld met een fluorescerende kleurstof, die zichtbaar gemaakt wordt in de flowcytometer. De techniek wordt daarom ook wel flowcytometrie genoemd. Het meten van fluorescentie op of in cellen met behulp van de flowcytometer gaat razendsnel: duizenden cellen worden in minder dan een minuut via een vloeistofstroom langs een laserbundel geleid en gemeten. De laserbundel brengt de fluorescerende kleurstof van het eventueel aan de cel gebonden antilichaam tot fluorescentie. Via een complex optisch systeem en met lichtgevoelige elektronica kan de celgebonden fluorescentie gemeten worden. Naast fluorescentie wordt ook de door de cel veroorzaakte verstrooiing van de laserbundel gemeten. Deze verstrooiing geeft een indruk van de celgrootte en de celinhoud. De gehele procedure (bloedafname, kleuring met antistoffen en analyse in de flowcytometer) kan binnen enkele uren worden voltooid. 17.1.4 Beenmergonderzoek

Beenmergonderzoek wordt uitgevoerd bij moeilijk te verklaren anemie, bij leukocytopenie, trombocytopenie, pancytopenie of bij het vermoeden van een hematologische maligniteit. Ook het evalueren van een behandeling vereist vaak beenmergonderzoek. Soms wordt een beenmergonderzoek uitgevoerd in het kader van stadiëring bij niet-hematologische maligniteiten (o.a. bij bepaalde sarcomen en kleincellig longcarcinoom). Beenmerg wordt bij voorkeur verkregen via een punctie uit de achterzijde van het bekken, de spina iliaca posterior superior. Afhankelijk van de vraagstelling gebeurt dit in de vorm van een biopt (met een Jamshidi®-biopsienaald) of een aspiraat (met de veel dunnere zogenoemde sternumnaald) (.  Figuur 17.1). Een biopt is veelal nodig voor aandoeningen die haardgewijs groeien en waarbij de plaats in het biopt en de

17

226

Hoofdstuk 17 • Overzicht diagnostiek – laboratoriumonderzoek en beeldvorming

aspiratie-naald

biopsie-naald “Jamshidi”

. Figuur 17.1  Voorbeelden van verschillende naalden zoals gebruikt worden bij beenmergonderzoek. De aspiratienaald kan zowel bij een cristapunctie als een sternumpunctie worden gebruikt. De biopsienaald is uitsluitend geschikt voor een cristabiopsie. De laatste jaren is uit veiligheidsoverwegingen de sternumbenadering steeds meer in onbruik geraakt.

17

wijze van groei belangrijk zijn (NHL, hodgkin-lymfoom, bepaalde myeloproliferatieve ziekten en soms multipel myeloom). Een aspiraat wordt gebruikt bij aandoeningen die diffuus door het beenmerg verspreid zijn en waarbij kleine details in cellen belangrijk zijn (leukemie, MDS). Ook het kwantitatieve aantal van een bepaalde celsoort kan in het aspiraat worden vastgesteld. Het laatste is onder andere van belang bij remissie- en recidiefvraagstellingen. Wanneer bij het aspireren na een goed uitgevoerde punctie geen beenmergmateriaal wordt verkregen, spreekt men van een dry tap. De oorzaak is divers. Er kan sprake zijn van een verhoogde cellulariteit, waardoor een grotere viscositeit van het beenmerg ontstaat, maar er kan ook sprake zijn van een toegenomen vervezeling in de mergholte (myelofibrose), waardoor de cellen vast blijven zitten. Voor het verkrijgen van beenmerg moet dan een biopt worden genomen. Een beenmergonderzoek wordt vaak beschouwd als een pijnlijk onderzoek. Of een patiënt het ook werkelijk als pijnlijk ervaart, is afhankelijk van vele factoren. Het vóórkomen van pijn en de variabelen die hierbij een rol kunnen spelen, was het onderwerp van de studie ‘Pain and anxiety during bone marrow biopsy’ (Tanasale e.a., 2012). Uit deze studie, waarbij 198 patiënten gevraagd is om na het beenmergonderzoek een VAS-pijnscore in te vullen, bleek de mediane pijnscore 1,9 (spreiding 0-10). De gemiddelde pijnscore bedroeg 2,8. Angst, jonge leeftijd en het vrouwelijk geslacht bleken risicofactoren voor het beleven van pijn. Hoewel het doen van een beenmergpunctie uit het bekken zonder gevaar is, kan er wel plaatselijk een bloeding optreden. Er is geen officiële richtlijn hoe om te gaan met patiënten die bloedverdunnende medicijnen gebruiken. Als het veilig en verantwoord is, verdient het de voorkeur deze medicatie te onderbreken, maar er zijn genoeg hematologische klinieken waar men – ongeacht het antistollingsniveau – een beenmergonderzoek gewoon verricht. Het is

17.1 • Laboratoriumonderzoek

227

altijd belangrijk vast te leggen dat patiënten antistollingstherapie gebruiken en te onderzoeken of het mogelijk is – als de antistolling niet onderbroken mag worden – deze in ieder geval op een laag niveau in te stellen. Ditzelfde geldt voor eventuele carbasalaatcalcium (Ascal®) of acetylsalicylzuur (Aspirine®): waar mogelijk tijdelijk stoppen, maar als dit niet lukt gewoon de procedure laten doorgaan. Een heel enkel ziekenhuis geeft bij diepe trombocytopenie nog een extra plaatjestransfusie, maar de meeste hematologen vinden trombocytopenie geen reden om een beenmergpunctie uit te stellen. Na de punctie mag een patiënt snel gemobiliseerd worden, hoewel het beleid hierin per centrum verschilt. Zeker is dat wanneer de stolling niet normaal is, de patiënt nog enige tijd dient te blijven liggen, waardoor met diens gewicht de punctieplaats wordt afgedrukt. Het is belangrijk om vóór mobiliseren de punctieplaats even te controleren op goede hemostase. Vroeger werd een beenmergpunctie uit het borstbeen verricht (sternumpunctie). Deze techniek is grotendeels verlaten, gezien de risico’s (breuk van het borstbeen of doorschieten van de naald de borstholte in), de toegenomen pijnlijkheid en het feit dat – wanneer er ook een biopt moet plaatsvinden – een patiënt vervolgens op twee verschillende plaatsen geprikt moet worden. De enige reden om het sternum te benaderen, is wanneer een patiënt in het verleden uitgebreid is bestraald op het bekken. Patiënten zelf geven ook de voorkeur aan een beenmergpunctie aan de achterzijde, liever dan zo vlak onder hun gezicht, maar sommige artsen verkiezen nog steeds het gemak (bijv. niet hoeven uitkleden) boven deze nadelen. In het hematologisch laboratorium wordt het aspiraat, dat op glaasjes wordt uitgestreken, op cytologische aspecten en celaantallen beoordeeld en dit resulteert binnen 1 tot 2 dagen in een uitslag. Het biopt wordt in het pathologisch laboratorium eerst ontkalkt, en vervolgens door middel van coupes en kleurtechnieken beoordeeld. Daarbij wordt naar histologische aspecten van de celaanmaak gekeken. De bewerking van een biopt duurt ongeveer een week alvorens het beoordeeld kan worden. 17.1.5 Genetisch onderzoek

Bij genetisch onderzoek van hemato-oncologische aandoeningen wordt cyto- en moleculairgenetisch onderzoek verricht.

Cytogenetisch onderzoek

Cytogenetisch onderzoek bestaat uit het in kweek brengen van cellen. Op het moment van celdeling waarop de chromosomen zichtbaar zijn (metafase), wordt de celdeling gestopt. De chromosomen worden vervolgens uit de cel verwijderd en op objectglaasjes gebracht. Door middel van kleurtechnieken worden de chromosomen met hun specifieke bandering zichtbaar gemaakt. Met behulp van microscopie en elektronica voor beeldbewerking worden de chromosomen twee aan twee gerangschikt. Hiermee kunnen afwijkingen in aantal en opbouw van de chromosomen worden gevonden. Een belangrijk nadeel van dit onderzoek is dat het alleen uitgevoerd kan worden met cellen die in deling kunnen worden gebracht (onrijpe cellen uit het beenmerg; blasten) of andere kwaadaardige cellen (lymfoomcellen, myeloomcellen). Cytogenetisch onderzoek is onmisbaar voor het classificeren en voor het bepalen van de prognose van de verschillende vormen van acute leukemie, CML, MDS en multipel myeloom. Helaas is de techniek kostbaar en erg bewerkelijk (een voorlopige uitslag komt binnen een paar dagen, maar een definitieve kan enkele weken op zich laten wachten).

17

228

Hoofdstuk 17 • Overzicht diagnostiek – laboratoriumonderzoek en beeldvorming

Moleculair-genetisch onderzoek

Een voorbeeld van moleculair-genetisch onderzoek is de FISH-methode (fluorescentie-insitu-hybridisatie). Hierbij worden aan cellen of aan geïsoleerd DNA specifieke fluorescerende DNA-fragmenten toegevoegd, die microscopisch worden herkend als het DNA-fragment zich aan het chromosoom heeft gehecht. Deze techniek vervangt cytogenetisch onderzoek niet, maar is vooral nuttig wanneer cellen niet in deling gebracht kunnen worden. Van veel hematologische maligniteiten is bekend dat de maligne cellen een bekende verandering (deletie, insertie, puntmutatie, translocatie of inversie) hebben in een bepaald deel van het DNA. In normale, gezonde cellen is dit niet aanwezig. Met behulp van een andere moleculair-genetische methode, de zogenoemde polymerasekettingreactie (PCR), kan een specifiek stukje DNA worden vermenigvuldigd en kan vervolgens worden onderzocht of er daadwerkelijk een afwijking (mutatie) in aanwezig is. Hematologische maligniteiten kunnen ontstaan ten gevolge van chromosoomafwijkingen. In WHO-verband zijn veel chromosoomafwijkingen bij hematologische maligniteiten in kaart gebracht. De verwachting is dat nog veel meer genetische afwijkingen gevonden zullen worden en dat dit tot de ontdekking van nieuwe entiteiten of nieuwe therapiemogelijkheden zal leiden.

Indicaties voor genetisch onderzoek

Aantonen van een specifieke DNA-verandering (mutatie) kan de diagnose van een ziektebeeld bevestigen (bijvoorbeeld een t(9;22)(q34;q11) of BCR-ABL bij CML), maar kan ook een aanwijzing zijn voor een goede of slechte (t(9;11)(p22;q23) bij AML) prognose van het ziektebeeld. Tevens kan de zeer gevoelige PCR-methode worden gebruikt om zeer kleine aantallen achtergebleven maligne cellen, de minimal residual disease (MRD), aan te tonen na behandeling. Dit kan omdat de gevonden verandering alleen in de maligne cellen voorkomt en niet in gezonde cellen. 17.1.6 HLA-typering

17

HLA staat voor humane leukocytenantigenen; deze kunnen gezien worden als bloedgroepen op de leukocyten. Vrijwel alle lichaamscellen, inclusief trombocyten, hebben HLA klasse I op hun celoppervlak. Bij HLA klasse I zijn verschillende genen betrokken, o.a. de HLA-A-, HLAB- en HLA-C-genen. Deze genen geven elk meerdere subeiwitten, zoals onder andere A1, A2 en B6. Cellen betrokken bij de antigeenpresentatie (monocyten, macrofagen, en B-lymfocyten) dragen tevens HLA klasse II, dat onderverdeeld wordt in HLA-DR, HLA-DQ en HLA-DP. Serologische HLA-typering wordt uitgevoerd door middel van de cytotoxiciteitstest. Lymfocyten van de patiënt worden samengebracht met circa 120 verschillende HLA-antilichamen en complementeiwitten. Een reactie tussen het antigeen op de lymfocyt en het antilichaam leidt ertoe dat de lymfocyt via het complement wordt afgebroken. Deze afbraak geeft aan welk subtype HLA aanwezig is. Naast de cytotoxiciteitstest worden HLA-typeringen op DNA-niveau uitgevoerd met behulp van verschillende soorten PCR-technieken (7 par. 17.1.5) verricht. HLA en de HLA-antistoffen zijn van belang bij transfusie en bij transplantatie.

Transfusie

Soms is het bij transfusie van erytrocyten of trombocyten nodig om gebruik te maken van HLA-identieke producten, omdat de patiënt zogenoemde HLA-antistoffen heeft gemaakt. HLA-antistoffen kunnen via zwangerschap, bloedtransfusie of transplantatie gevormd worden. Om antilichaamvorming zo goed mogelijk tegen te gaan, worden tegenwoordig bloed-

17.1 • Laboratoriumonderzoek

229

transfusies gegeven met leukocytenarm bloed. Bij patiënten die zeer veel transfusies hebben gehad (polytransfusés) kunnen desondanks toch nog HLA-antistoffen ontstaan tegen vreemde HLA-antigenen. Wanneer er HLA-antistoffen ontstaan, kunnen bij trombocytentransfusies de trombocyten met een vreemd HLA-type direct afgebroken worden. Ter voorkoming hiervan kunnen HLA-identieke donoren geselecteerd worden, zodat HLA-gematchte trombocyten kunnen worden gegeven. Dit vereist de nodige planning, omdat voor elke transfusie één specifieke donor opgeroepen moet worden, die vervolgens gedurende enkele uren aan een trombofereseapparaat zal moeten liggen.

Transplantatie

Het is van belang de HLA-typering te kennen wanneer een patiënt potentieel kandidaat is voor stamceltransplantatie en er een passende donor gezocht moet worden. Wanneer de HLA-typering van patiënt en donor niet overeenkomen, kan er een immuunrespons ontstaan, die tot afstoting van het transplantaat kan leiden en/of tot ernstige graft-versus-hostziekte. HLA-matching vindt plaats bij orgaan- en stamceltransplantatie. Voor nier- en corneatransplantatie is het niet volledig identiek zijn van HLA-systemen minder van belang, omdat de immuunsuppressiva hierbij goed werkzaam zijn. Bij stamceltransplantatie verdient het volledig identiek zijn van donor en patiënt sterke voorkeur. 17.1.7 Liquoronderzoek

Liquor wordt onderzocht bij verdenking op meningitis, hersenbloeding en infiltratie van maligne cellen in het centrale zenuwstelsel (CZS). Bij verdenking op ALL, lymfoblastair lymfoom, burkitt-lymfoom en testislymfoom wordt liquoronderzoek standaard uitgevoerd; bij acute leukemie en NHL wordt in het beloop van het ziektebeeld liquor onderzocht bij verdenking op infiltratie van het CZS. Liquor wordt verkregen via een punctie tussen de vierde en vijfde lendenwervel of via een ommaya-reservoir dat operatief wordt geplaatst, om liquorafname en intrathecale cytostaticatherapie te vereenvoudigen. In liquor wordt het aantal leukocyten en erytrocyten geteld en de glucose- en eiwitconcentratie gemeten. Bij verhoging van het leukocytenaantal wordt microscopisch beoordeeld of er een toename van neutrofielen (bacteriële meningitis) of lymfocyten (virale meningitis) is, of dat de leukocyten behoren tot een, vanuit de bloedbaan in het CZS, geïnfiltreerde maligne populatie cellen. Door de waarden van glucose en eiwit in liquor te vergelijken met de waarden van glucose en eiwit in bloed, kan een indruk worden verkregen of de bloed-hersenbarrière is beschadigd. Omdat liquor relatief weinig eiwit en glucose bevat, zullen aanwezige maligne cellen snel worden beschadigd en daardoor moeilijk te beoordelen zijn. Liquor dient daarom altijd snel naar het laboratorium te worden gebracht en persoonlijk te worden afgegeven. Bij afname van meer dan één buis, bijvoorbeeld via een centrale lijn, is de volgorde van de buizen kritisch. Men moet immers voorkómen dat stoffen uit de ene buis worden overgebracht naar de volgende. Om deze contaminatie van bloed te voorkomen, kan men het beste de volgorde aanhouden zoals gegeven in . Tabel 17.2.

17

230

Hoofdstuk 17 • Overzicht diagnostiek – laboratoriumonderzoek en beeldvorming

. Tabel 17.2  Volgorde van buizen bij bloedafname bloedafnamebuis

toepassing

1. buis met kweekmedium

voor bloedkweek

2. buis met citraat

bezinking van erytrocyten

2. buis met citraat

stollingsonderzoek

3. buis zonder anticoagulans

chemisch onderzoek

4. buis met heparine

chemisch onderzoek

5. buis met EDTA

hemocytometrie

6. buizen met andere toevoegingen

overige toepassingen

17.2 Beeldvorming

Een kort overzicht van de verschillende vormen van beeldvormend onderzoek, voorbereidingen en aandachtspunten vindt u in . Tabel 17.3. 17.2.1 Computertomografie (CT)

17

Bij het maligne lymfoom (hodgkin- en non-hodgkin-lymfoom) is het gebruikelijk om nauwkeurig de uitgebreidheid van de ziekte in kaart te brengen (stadiëren). Immers, het stadium van de ziekte bepaalt in hoge mate de therapiekeuze. Hiervoor wordt meestal de CT-scan gebruikt. Door steeds betere technieken (o.a. spiraal-CT) kan in zeer korte scantijd een fraaie anatomische afbeelding worden verkregen. Gebruikelijk is om bij een nieuwe patiënt een CT van hals, borst en buik aan te vragen. Belangrijk is dat pathologische kliervergrotingen of orgaaninfiltratie bij gebruik van oraal en intraveneus contrast veel beter kunnen worden beoordeeld. Ook ter beoordeling van therapierespons wordt de CT-scan gebruikt. Men spreekt van complete remissie indien alle voorheen aanwezige afwijkingen zijn verdwenen. Indien de som van de diameter van de afwijkingen met meer dan 50% is afgenomen en er geen nieuwe afwijkingen verdacht voor lymfoom zijn ontstaan, spreekt men van partiële remissie. Bij de beoordeling van de remissiestatus tijdens of na de behandeling worden bevindingen bij lichamelijk onderzoek en beenmergdiagnostiek naast die van de CT-scan geplaatst. Als alternatief voor de CT-scan kan bij specifieke indicaties gekozen worden voor echografie (hals), MRI (centraal zenuwstelsel, botafwijkingen, extremiteiten), PET (7 par. 17.2.4) en endo-echografie (maag). Ook bij contrastallergie of nierinsufficiëntie kan voor deze alternatieven worden gekozen, hoewel de CT-scan met extra voorbereiding (hydratie vóór en na de scan) een goede optie blijft. Tenslotte kan een speciale hogeresolutie-CT-angiografie worden aangevraagd om longembolieën aan te tonen.

231

17.2 • Beeldvorming

. Tabel 17.3  Beeldvormingstechnieken in de hematologie onderzoek

voorbereiding

contra-indicaties

X-skelet

geen

zwangerschap

CT

nuchter, oraal contrast

contrastallergie, nierinsufficiëntie

MRI

geen

metalen voorwerpen, claustrofobie

PET

nuchter

slecht gereguleerde diabetes mellitus

17.2.2 Magnetic resonance imaging (MRI)

Hierbij worden geen röntgenstralen gebruikt, maar wordt er gebruikgemaakt van de energie die vrijkomt uit ‘aangestraalde’ waterstofatoomkernen. Deze scan geeft zeer gedetailleerde beelden waarbij waterrijke structuren (bijv. liquor) anders aankleuren dan watervrije structuren (bijv. bot, longweefsel). In de hematologie wordt de MRI vooral gebruikt voor het centrale zenuwstelsel, de wervelkolom en weke delen. 17.2.3 X-skelet

Bij het multipel myeloom wordt het hele skelet op röntgenfoto gezet op zoek naar (lytische) bothaarden. Het is nuttig om te weten dat de zogenoemde botscan niet goed voor deze indicatie gebruikt kan worden, omdat myeloomhaarden niet goed worden afgebeeld. Kleine haarden kunnen echter op de skeletfoto gemakkelijk gemist worden. Bij twijfel kan de MRI-scan of een (lagedosis-)CT-scan uitkomst bieden. Tegenwoordig kan ook de PET-scan gebruikt worden om veranderingen in bothaarden te vervolgen en nieuwe te detecteren. 17.2.4 Positronemissietomografie (PET)

Een relatief nieuw instrument voor de diagnostiek bij maligne lymfomen is de PET-scan. Ondertussen is het een aanvaarde techniek voor de afbeelding van met name agressieve lymfomen. Hierbij wordt met behulp van een radioactieve tracer een afbeelding gemaakt van metabool actieve plaatsen in het lichaam. De meest gebruikte stof in de hematologie is een glucose-analogon (fluorodeoxyglucose, FDG), dat, behalve door hersenen en hartspier, in verhoogde mate wordt opgenomen door maligne lymfoomcellen. De procedure is als volgt: het radioactieve FDG wordt intraveneus toegediend bij de nuchtere patiënt; daarna volgt een rustperiode van 60 tot 90 minuten waarin de stof zich in het lichaam kan herverdelen. Hierna wordt de patiënt van top tot dij gescand, wat opnieuw ongeveer een uur in beslag neemt. Tijdens het scannen worden zogenoemde positronen die het FDG uitstraalt in een ringvormige PET-camera gedetecteerd waaruit een beeld gereconstrueerd kan worden. De PET-camera kan de verspreiding van deze stof door het lichaam in beeld brengen. Op deze manier kunnen afwijkingen van de normale stofwisseling en doorbloeding zichtbaar gemaakt worden. Door een zorgvuldige beoordeling van dit beeld kunnen vrij eenvoudig actieve lymfoomlokalisaties worden herkend. De PET-scan kan worden gebruikt om het lymfoom te stadiëren, om het effect van de behandeling te evalueren en om recidief aan te tonen. Beter dan met behulp van de CT-scan

17

232

Hoofdstuk 17 • Overzicht diagnostiek – laboratoriumonderzoek en beeldvorming

is men in staat actieve ziekte van restafwijkingen te onderscheiden. De PET-scan is gevoeliger dan de voorheen veelgebruikte gallium-scan, vooral voor afwijkingen in de buik. Ook heeft de PET-scan een belangrijke plaats bij patiënten die worden geanalyseerd vanwege lang aanhoudende koorts, waarvan de oorzaak nog onbekend is. Recent gebruik van hematologische groeifactoren zoals G-CSF kan de kwaliteit van de scan echter nadelig beïnvloeden. Ook kunnen slecht gereguleerde bloedsuikerspiegels bij diabetespatiënten de beeldkwaliteit verstoren. Het aantal PET-scans in Nederland is in de laatste jaren snel uitgebreid. Mogelijk gaat de PET-scan de CT-scan voor een aantal indicaties vervangen en zal de PET-scan meer en meer gaan bepalen welke behandeling de patiënt kan worden aangeboden. Tegenwoordig wordt een gecombineerde PET-CT-techniek gebruikt, die zorgt voor een nauwkeurige lokalisatie en daardoor een hoge gevoeligheid en specificiteit. Hoewel kosten en een langere scantijd nadelig zijn, biedt de PET-scan dus veel nieuwe mogelijkheden. Literatuur Tanasale B, Kits J, Kluin PM, et al. Pain and anxiety during bone marrow biopsy. Pain Manag Nurs. 2012; in press.

17

233

Oncolytica Dr. W. Bult en drs. M. Laseur

18.1

Inleiding – 234

18.2

Aangrijpingspunt – 234

18.3

Alkylerende middelen – 235

18.4

Platinaverbindingen – 235

18.5

Cytotoxische antibiotica – 237

18.6

Vinca-alkaloïden – 238

18.7

Topo-isomeraseremmers – 238

18.8

Antimetabolieten – 238

18.9

Nieuwere middelen – 239

18.9.1 18.9.2 18.9.3 18.9.4 18.9.5 18.9.6

T yrosinekinaseremmers – 239 Proteasoomremmers – 239 Monoklonale antilichamen – 240 Rituximab – 240 Ofatumumab – 240 Alemtuzumab – 241

18.10

Overige oncolytica – 241

18.10.1 18.10.2

T halidomide en lenalidomide – 241 Asparaginase – 241

Literatuur – 242

J.C. Kluin-Nelemans, E.A. Tanasale-Huisman (Red.), Hematologie, Zorg Rondom, DOI 10.1007/978-90-313-9906-2_18, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

18

234

Hoofdstuk 18 • Oncolytica

18.1

Inleiding

In de dagelijkse praktijk ziet de verpleegkundige veelvuldig verschillende chemokuren langskomen. Deze chemokuren bestaan veelal uit verschillende geneesmiddelen die in combinatie met elkaar gegeven worden. De middelen worden vaak in de apotheek voor toediening gereedgemaakt, omdat het geneesmiddelen betreft waarvan de blootstelling aan de medewerkers zo laag mogelijk moet zijn, omdat het mutagene en carcinogene middelen zijn. Hierdoor is het lastig om een bijsluiter uit het doosje van het geneesmiddel te pakken om na te lezen wat de werking en bijwerkingen zijn van de middelen. Vandaar dat in dit hoofdstuk in vogelvlucht een aantal geneesmiddelen wordt besproken die veelvuldig worden toegepast in de hematologie. Onder de groep oncolytica worden middelen gerekend die worden gebruikt bij kanker. De meeste oudere oncolytica zijn cytostatica of chemotherapeutica, namelijk stoffen die de celdeling van tumorcellen remmen door in te grijpen in de celdelingscyclus. Het werkingsmechanisme van deze oudere cytostatica is minder specifiek; de middelen grijpen in op alle delende cellen, dus ook op gezonde cellen. Van deze middelen zijn dus vaak ook meer bijwerkingen te verwachten dan van de nieuwere middelen. Tot de groep oncolytica behoren naast de conventionele cytostatica ook tyrosinekinaseremmers, proteasoomremmers en de monoklonale antilichamen die ook bij hematologische aandoeningen worden toegepast. Per groep zijn er nog meer geneesmiddelen te benoemen, maar deze worden niet regelmatig en niet in de hematologie gebruikt en worden daarom niet vermeld. 18.2

18

Aangrijpingspunt

Het delen van cellen gebeurt op een gestructureerde manier met verschillende fasen, de celcyclus genaamd. In het kort gebeurt het volgende: in de eerste fase, de G1-fase, wordt de cel groter en maakt de cel eiwitten aan, waarmee de cel zich klaarmaakt voor het verdubbelen van DNA. De volgende fase is de S-fase, waarin synthese van DNA plaatsvindt. Om te kunnen delen moet het dubbelstrengs-DNA uit elkaar worden gehaald, waarna de enkele DNA-strengen worden gekopieerd. Na de DNA-replicatie gaat de cel weer verder groeien in de G2-fase, om zich klaar te maken voor de kerndeling (de zogenoemde mitosefase). De daadwerkelijke kerndeling vindt plaats in de M-fase. In deze fase worden de chromosomen van de kern uit elkaar getrokken, zodat er twee genetisch identieke kernen en dus cellen gevormd kunnen worden. Aan het einde van de M-fase zijn er twee identieke cellen gevormd en kan het proces weer bij de G1-fase beginnen. De verschillende oncolytica grijpen in op verschillende punten in deze celcyclus. Vandaar dat oncolytica vaak gecombineerd worden, om een synergistisch effect te krijgen. Het aangrijpingspunt voor de monoklonale antilichamen (geneesmiddelen waarvan de naam eindigt op mab) is vaak niet de celcyclus, maar er worden receptoren op het celoppervlak bezet waarmee een signaal wordt ‘aangezet’ of juist wordt ‘uitgezet’. Het specifieke werkingsmechanisme wordt per middel weergegeven. Een overzicht van een aantal veelgebruikte kuurschema’s is in . Tabel 18.1 weergegeven. De meeste van deze schema’s worden ook gebruikt met een R voor de naam. Dit betekent dat er rituximab toegevoegd is aan de kuur. De verschillende oncolytica worden per werkingsmechanisme behandeld. Er kan dus een onderverdeling gemaakt worden tussen de ‘klassieke’ cytostatica en de nieuwere middelen. De klassieke cytostatica werken primair in de cel, dat wil zeggen: ze remmen de celdeling in de

235

18.4 • Platinaverbindingen

. Tabel 18.1  In de hematologie gebruikte kuurschema’s naam schema

indicatie

middelen

ABVD

hodgkin-lymfoom

adriamycine (doxorubicine), bleomycine, vinblastine, dacarbazine

BEACOPP

hodgkin-lymfoom

bleomycine, etoposide, adriamycine (doxorubicine), cyclofosfamide, vincristine, procarbazine, prednisolon

CHOP

non-hodgkin-lymfoom

cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednisolon

DHAP

maligne lymfoom

cisplatine, cytarabine, dexamethason

cel. Ze grijpen veelal direct in op de DNA-synthese in de S-fase. In . Tabel 18.2 is een overzicht gegeven van in de hematologie veelgebruikte oncolytica en hun werkingsmechanisme. De nieuwere middelen, zoals de monoklonale antilichamen, remmen de celdeling door het verstoren van signalen die cellen aanzetten tot delen, of versterken signalen die cellen aanzetten tot spontane celdood. Deze middelen gaan niet de cel in, maar grijpen veelal aan op receptoren op het oppervlak van de cel. 18.3

Alkylerende middelen

De geneesmiddelen in deze groep zorgen ervoor dat er een alkylgroep (chemische groep bestaande uit een aantal koolstof- en waterstofatomen) aan het DNA wordt bevestigd. Hierdoor wordt het DNA beschadigd en wordt de celcyclus gestopt. De alkylerende middelen werden in het begin van de jaren veertig van de vorige eeuw ontdekt, allereerst als strijdgassen (stikstofmosterdderivaten), maar daarna ook voor de behandeling van tumoren. Bekende voorbeelden uit deze groep oncolytica zijn bendamustine, busulfan, carmustine, chloorambucil, cyclofosfamide, dacarbazine, ifosfamide, lomustine en melfalan. De belangrijkste bijwerkingen die bij middelen uit deze groep voorkomen zijn misselijkheid, braken, haaruitval en beenmergdepressie. Een aantal alkylerende middelen, zoals cyclofosfamide, chloorambucil en melfalan, kan ook oraal worden gegeven. Cyclofosfamide en ifosfamide hebben een specifieke bijwerking: hemorragische cystitis door de vorming van een toxische stof acroleïne. Deze stof stapelt zich in de blaas. Door voldoende hydratie van de patiënt of het toedienen van mercapto-ethaansulfonzuur (Mesna) wordt deze acroleïne geïnactiveerd en treden er minder schadelijke effecten op. Daarom is het ook van belang dat de patiënt na toediening van een hoge dosis cyclofosfamide vaak plast en ook goed uitplast. 18.4

Platinaverbindingen

De geneesmiddelen uit deze groep zorgen net als alkylerende stoffen voor schade aan het DNA door binding van de platinaverbinding aan het DNA. Hierdoor treedt irreversibele DNA-schade op en wordt de celcyclus gestopt. Het bekendste voorbeeld uit deze groep is cisplatine, dat sinds het begin van de jaren tachtig op de markt is voor de behandeling van solide

18

236

Hoofdstuk 18 • Oncolytica

. Tabel 18.2  Alfabetisch overzicht van in de hematologie gebruikte oncolytica geneesmiddel

merknaam/synoniem

groep

alemtuzumab

MabCampath®

monoklonaal antilichaam

asparaginase

Paronal®

colaspase,

Erwinase®

cristanas-

overige oncolytica

pase azacitidine

Vidaza®

antimetaboliet

bendamustine

Levact®

alkylerend geneesmiddel

bleomycine

cytotoxisch antibioticum

bortezomib

Velcade®

proteasoomremmer

busulfan

Busilvex®

alkylerend geneesmiddel

carmustine

BiCNU®/BCNU

alkylerend geneesmiddel

chloorambucil

Leukeran®

alkylerend geneesmiddel

cisplatine

platinaverbinding

cladribine

Leustatin®,

cyclofosfamide

Endoxan®

alkylerend geneesmiddel

cytarabine

Alexan®/Ara-C

antimetaboliet

dacarbazine

DTIC

alkylerend geneesmiddel

dasatinib

Sprycel®

daunorubicine

Cerubidine®,

doxorubicine

Adriamycine

cytotoxisch antibioticum

etoposide

Eposin®/VP-16

topo-isomeraseremmer

fludarabine

Fludara®

antimetaboliet

idarubicine

Zavedos®

cytotoxisch antibioticum

ifosfamide

Holoxan®

alkylerend geneesmiddel

imatinib

Glivec®

tyrosinekinaseremmer

lenalidomide

Revlimid®

overige oncolytica

lomustine

CCNU®/Belustine®

alkylerend geneesmiddel

melfalan

Alkeran®

alkylerend geneesmiddel

mercaptopurine

Puri-Nethol®/6-mercaptopurine

antimetaboliet

methotrexaat

Emthexate®

antimetaboliet

mitoxantron

18

Litak®

antimetaboliet

tyrosinekinaseremmer Daunoxome®

(liposomaal)

cytotoxisch antibioticum

cytotoxisch antibioticum

nilotinib

Tasigna®

tyrosinekinaseremmer

ofatumumab

Arzerra®

monoklonaal antilichaam

peg-asparaginase

Oncaspar®

overige oncolytica

rituximab

MabThera®

monoklonaal antilichaam

237

18.5 • Cytotoxische antibiotica

. Tabel 18.2  Vervolg geneesmiddel

merknaam/synoniem

groep

thalidomide

Synovir®

overige oncolytica

vinblastine vincristine

vinca-alkaloïde Oncovin

vinca-alkaloïde

tumoren; het wordt sinds eind jaren tachtig gebruikt in de DHAP-kuur. Overige middelen uit deze groep zijn carboplatine en oxaliplatine. De bijwerkingen bij deze preparaten zijn misselijkheid, braken, diarree, oorsuizen, hogetonendoofheid en niertoxiciteit. Dat laatste is waar platinaverbindingen berucht om zijn. Hyperhydratie met fysiologisch zout of mannitol voorafgaand aan en tijdens de toediening van cisplatine zorgt voor een vermindering van deze nefrotoxiciteit. Aangezien het gehoorverlies blijvend is, is het extra belangrijk dat verpleegkundigen patiënten daar goed op screenen! 18.5

Cytotoxische antibiotica

De belangrijkste geneesmiddelen uit deze groep zijn de antracyclinen die zich kenmerken door het feit dat ze oorspronkelijk uit een bacteriestam zijn geïsoleerd (Streptomyces peucetius). Deze bacteriestam komt uit bodemmonsters rond een kasteel in Zuidoost-Italië aan de Adriatische kust. Het werkingsmechanisme van de antracyclinen is nog niet volledig opgehelderd. Mogelijk berust de werking op het tegengaan van het ontrollen van het DNA in de S-fase zodat het niet gesynthetiseerd kan worden, of het bindt direct de DNA-strengen aan elkaar, waardoor DNAschade ontstaat en de celcyclus stopt. Voorbeelden van antracyclinederivaten zijn doxorubicine, daunorubicine, idarubicine en mitoxantron. Bijwerkingen van de antracyclinen zijn naast beenmergdepressie en haaruitval, dosislimiterende cardiotoxiciteit. Ook kan de urine na het gebruik van de antracyclinen rood kleuren. Vanwege de dosislimiterende toxiciteit wordt het cumulatieve gebruik van de antracyclinen bijgehouden, met als doel de cardiotoxiciteit te verminderen. De cardiotoxiciteit kan zich meteen na gebruik uiten; een jaar na staken van de therapie kan hartfalen optreden, maar ook 5-15 jaar na staken therapie kan bij ernstige inspanning de cardiotoxiciteit manifest worden. Ter voorkoming van deze cardiotoxiciteit kan dexrazoxaan worden toegevoegd. Dexrazoxaan zorgt voor vermindering van vrije radicalen, die cardiotoxiciteit tot gevolg kunnen hebben. Bij extravasatie van antracyclinen kan ernstige weefselnecrose, cellulitis en tromboflebitis optreden. Ook bij extravasatie kan dexrazoxaan de bijwerkingen verminderen; het mechanisme is nog niet opgehelderd. Een ander in de hematologie veelgebruikt cytotoxisch antibioticum is bleomycine, een glycopeptide-antibioticum. Dit is oorspronkelijk geïsoleerd uit de bacterie Streptomyces verticillus en bestaat uit een mengsel van glycopeptiden. De dosering van bleomycine wordt vermeld in internationale eenheden of USP-eenheden en niet in het aantal mg, omdat de activiteit per mengsel anders kan zijn en er dus een verschillende hoeveelheid mg stof nodig is om dezelfde activiteit te verkrijgen. Bleomycine kan ernstige longtoxiciteit veroorzaken en heeft ook een dosislimiet. Vóór elke kuur waar bleomycine in zit (ABVD, BEACOPP) is het zeer belangrijk te controleren of er geen pulmonale klachten zijn.

18

238

Hoofdstuk 18 • Oncolytica

18.6

Vinca-alkaloïden

Het werkingsmechanisme van deze groep oncolytica berust op het tegengaan van de groei van de zogenoemde microtubuli die de chromosomen in de M-fase uit elkaar trekken. Hierdoor kunnen de chromosomen niet gedeeld worden en kan de celdeling niet plaatsvinden. De vinca-alkaloïden vinblastine en vincristine zijn in het begin van de jaren zestig van de vorige eeuw geïsoleerd uit de maagdenpalm. Deze alkaloïden werden al snel ingezet voor de behandeling van (hematologische) maligniteiten. Omdat ze geen beenmergtoxiciteit geven, zijn het ‘populaire’ middelen in combinatiekuren. Obstipatie en neuropathie (zowel sensorisch als motorisch) zijn bijwerkingen waarop patiënten bedacht moeten zijn bij vincristinegebruik. 18.7

Topo-isomeraseremmers

Topo-isomerase reguleert de ruimtelijke vorm van DNA in de verschillende fasen van de celcyclus. Topo-isomerase zorgt op een gecontroleerde manier voor DNA-schade, wat het daarna ook weer kan repareren. De topo-isomeraseremmers zorgen ervoor dat de eerder ontstane schade niet meer wordt gerepareerd. Etoposide is een voorbeeld van een topo-isomeraseremmer en werd medio jaren zestig van de vorige eeuw gewonnen uit de plant schildvoetblad (Podophyllum peltatum). Etoposide kan zowel intraveneus als oraal worden toegediend. Er zijn geen specifieke bijwerkingen, naast de beenmergdepressie, misselijkheid, braken en haaruitval. Een specifiek probleem van etoposide is de slechte oplosbaarheid in waterige oplosmiddelen zoals NaCl 0,9% (in glucose 5% is dit probleem zelfs groter). Vandaar dat er bij toediening van etoposide-infusen altijd gelet dient te worden op neerslagen. 18.8

18

Antimetabolieten

Deze zijn qua chemische structuur erg verwant aan de in het lichaam aanwezige bouwstenen (nucleotiden) van DNA. Omdat ze wel de plaats hebben ingenomen maar niet de normale functie hebben, kan de normale synthese van DNA niet meer plaatsvinden en stopt de celcyclus (purineantagonisten en pyrimidineantagonisten). Ook foliumzuurantagonisten, waarvan methotrexaat de bekendste is, vallen onder de antimetabolieten. Foliumzuurantagonisten remmen de vorming van de nucleotiden door hun structurele verwantschap met foliumzuur. Bovendien remt methotrexaat het enzym dihydrofolaatreductase dat foliumzuur omzet in de actieve vorm folinezuur. Enkele voorbeelden van geneesmiddelen in deze groep oncolytica zijn weergegeven in . Tabel 18.3. Bijwerkingen van de antimetabolieten zijn beenmergdepressie, misselijkheid en braken. Bijwerkingen waarop de patiënt bedacht moet zijn bij cytarabinegebruik, zijn koorts, spierpijn en roodheid (het zogenoemde cytarabinesyndroom). Verder is cerebrale toxiciteit gemeld bij hoge doseringen van cytarabine, vooral naarmate een patiënt ouder dan 60 jaar is. Na gebruik van methotrexaat (MTX) kunnen de leverenzymen (ALAT, ASAT, AF) en bilirubine stijgen. Hoge doseringen methotrexaat, die in de hematologie soms worden gegeven, zijn potentieel dodelijk. Door de patiënt echter 24 uur later via een strikt schema het actieve folinezuur te geven tot de MTX-spiegel veilig laag is (de zogenoemde rescue-therapie) en bij hyperhydratie de urine te alkaliseren, overleven patiënten de behandeling en treedt er vaak

239

18.9 • Nieuwere middelen

. Tabel 18.3  Voorbeelden van in de hematologie gebruikte antimetabolieten type antimetaboliet

voorbeeld

toedieningsroute

purineantagonisten

cladribine fludarabine mercaptopurine

intraveneus/subcutaan oraal/intraveneus oraal

pyrimidineantagonisten

azacitidine cytarabine

subcutaan intraveneus/subcutaan/intrathecaal

foliumzuurantagonisten

methotrexaat

oraal/intraveneus/intrathecaal

remissie van de maligniteit op. De MTX-bloedspiegel wordt gecontroleerd om na te gaan of er doorgegaan moet worden met toedienen van folinezuur en of de hyperhydratie van de patiënt bijvoorbeeld gestaakt kan worden. 18.9

Nieuwere middelen

Binnen de nieuwere middelen zijn er twee groepen te onderscheiden: de mab’s en de nib’s. De monoklonale antilichamen zijn grote moleculen die de cel niet in gaan. De nib’s gaan de cel wel in en verstoren zowel intracellulair (in de cel) als extracellulair de signaaloverdracht. 18.9.1

Tyrosinekinaseremmers

Tyrosinekinasen zijn stoffen die via belangrijke signaaloverdrachtroutes informatie van buiten de cel doorgeven aan de celkern. Veel tumorcellen vertonen een abnormale activiteit van deze tyrosinekinasen. Bij chronische myeloïde leukemie is het aangrijpingspunt BCR-ABL (geproduceerd door het philadelphia-chromosoom). Door de tyrosinekinase te remmen, ontstaat er spontane celdood van de tumorcellen (apoptose). Imatinib is de eerste voor deze indicatie geregistreerde tyrosinekinaseremmer en is sinds 2001 op de markt. Helaas kan er voor deze groep van middelen resistentie optreden, bijvoorbeeld door overexpressie (vorming van meer receptoren op de kankercel) van het BCR-ABLeiwit en mutaties aan het bindingsplaats van het BCR-ABL-eiwit waardoor imatinib niet meer kan binden. In dat geval kan er worden geswitcht naar de tweedelijnsmiddelen dasatinib of nilotinib. De tyrosinekinaseremmers worden oraal toegediend. De bijwerkingen van de tyrosinekinaseremmers zijn misselijkheid, braken, diarree en infecties, maar ook oedeem in het aangezicht. 18.9.2

Proteasoomremmers

Het werkingsmechanisme van de proteasoomremmers berust, zoals de naam doet vermoeden, op het remmen van het zogenoemde 26S-proteasoom-eiwitcomplex, dat eiwitten in de cel afbreekt. Door de afbraak van eiwitten te remmen raakt de cel te vol, waarna de cel probeert dit proces tegen te gaan. Als de cel door eiwitten wordt overspoeld, gaat de cel uiteindelijk dood.

18

240

Hoofdstuk 18 • Oncolytica

Sinds een aantal jaren wordt er een geneesmiddel uit deze groep klinisch toegepast voor de behandeling van multipel myeloom: bortezomib. Carfilzomib is momenteel in onderzoek voor de behandeling van het multipel myeloom. Bortezomib kan intraveneus, maar ook subcutaan toegediend worden. Door bortezomib subcutaan te geven, wordt het risico op perifere neuropathie (sensorisch, brandend gevoel, veranderd gevoel, of zelfs neuropathische pijn) verminderd. Andere bijwerkingen van bortezomib zijn misselijkheid, braken, diarree, spierpijn en koorts. 18.9.3

Monoklonale antilichamen

Antilichamen zijn eiwitten die van nature in het lichaam aanwezig zijn en onderdeel uitmaken van het immuunsysteem. De antilichamen van het immuunsysteem zorgen voor het opsporen en neutraliseren van verschillende typen bacteriën en virussen. Monoklonale antilichamen zijn gemodificeerde antilichamen die een specifiek aangrijpingspunt hebben. Deze middelen worden alleen gericht op het type cel dat de ziekte veroorzaakt, de zogenoemde targeted therapy. 18.9.4 Rituximab

Rituximab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen het eiwit CD20 dat aan het oppervlak van B-lymfocyten zit. Aangezien er een groot scala aan B-celmaligniteiten bestaat (de meeste non-hodgkin-lymfomen, veel lymfatische leukemieën), wordt het middel op grote schaal toegepast. B-cellen spelen ook een belangrijke rol bij auto-immuunziekten. Rituximab wordt daarom ook gebruikt bij reumatoïde artritis, ITP die niet op prednison reageert, sommige vormen van auto-immune hemolytische anemie, of bij verworven remmers tegen stollingsfactor VIII. Het exacte werkingsmechanisme van rituximab is nog niet bekend. Er wordt een aantal mechanismen beschreven dat de cel aanzet tot apoptose (celdood). Bijwerkingen van deze antilichamen zijn anders dan bij de klassieke oncolytica. Aangezien rituximab een lichaamsvreemd antilichaam is, kunnen er allergische reacties optreden bij infusie. Vandaar dat er voor toedienen van rituximab een corticosteroïd, paracetamol en een antihistaminicum worden toegediend. Andere bijwerkingen zijn bacteriële en virale infecties, huiduitslag, jeuk, koorts, rillingen en afwijkingen in het bloedbeeld. 18.9.5

18

Ofatumumab

Ofatumumab is een monoklonaal antilichaam dat ook gericht is tegen CD20 op het oppervlak van positieve lymfocyten. De exacte bindingsplaats is echter anders dan bij rituximab, waardoor ofatumumab kan worden toegepast bij patiënten die niet reageren op behandeling met rituximab. Na binding aan het oppervlak wordt het complementsysteem geactiveerd, dat zorgt voor cytotoxiciteit en het activeren van zogenoemde naturalkillercellen die de lymfocyten doden. Ook hier is sprake van een lichaamsvreemd eiwit, waardoor allergische reacties kunnen optreden. De premedicatie voor gebruik van ofatumumab is identiek aan rituximab. Bijwerkingen die verwacht kunnen worden, zijn infusiereacties, luchtweginfecties, neutropenie, anemie en huiduitslag. Infusiegerelateerde reacties nemen af naar mate ofatumumab vaker wordt toegediend.

18.10 • Overige oncolytica

241

18.9.6 Alemtuzumab

Alemtuzumab is een monoklonaal antilichaam gericht tegen CD52-positieve lymfocyten. Door binding aan de receptor op het oppervlak van de lymfocyt wordt de cel aangezet tot apoptose. Alemtuzumab wordt toegepast bij chronische lymfatische leukemie die niet reageert op fludarabine. Ook hier kunnen allergische reacties optreden, vandaar dat er voor toediening een antihistaminicum en paracetamol worden toegediend. Bijwerkingen zijn koude rillingen, koorts, vermoeidheid, diarree, trombocytopenie, anemie. Indien alemtuzumab subcutaan wordt toegepast, kunnen er zich lokale reacties voordoen, zoals roodheid, jeuk en pijn. Verder dienen patiënten tijdens en ten minste 2 maanden na alemtuzumabgebruik antivirale middelen en antibiotica toegediend krijgen om opportunistische infecties te voorkomen. 18.10

Overige oncolytica

18.10.1 Thalidomide en lenalidomide

Een tweetal bekende middelen in de groep overige oncolytica zijn thalidomide en het synthetische derivaat lenalidomide. Deze worden toegepast bij het multipel myeloom in combinatie met dexamethason. Lenalidomide wordt daarnaast ook op grote schaal gebruikt bij myeloïde ziekten en inmiddels ook al bij CLL en sommige non-hodgkin-lymfomen. De werkzaamheid van thalidomide en lenalidomide bij multipel myeloom berust waarschijnlijk op het remmen van de vrijgifte van interleukine 6, een belangrijke groeifactor voor myelomacellen. Bovendien activeren thalidomide en lenalidomide direct zogenoemde proapoptotische signalen (de cellen worden aangezet tot geprogrammeerde celdood). Thalidomide is eind jaren vijftig op de markt gekomen als pijnstiller, slaapmiddel en antiemeticum. Eind 1962 is het geneesmiddel weer van de markt gehaald vanwege ernstige aangeboren afwijkingen bij kinderen wiens moeders thalidomide gebruikten. In de praktijk leiden deze bijwerkingen tot een absolute contra-indicatie tijdens de zwangerschap. Dat wil zeggen dat thalidomide en lenalidomide absoluut niet bij zwangere vrouwen mogen worden toegediend. Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd dient zelfs voorafgaand aan de start van de behandeling een zwangerschapstest te worden afgenomen om een zwangerschap uit te sluiten. Verder dienen patiënten (zowel mannen als vrouwen) in de vruchtbare leeftijd adequate anticonceptie te gebruiken tot 4 weken na de laatste gift thalidomide of lenalidomide. Andere bijwerkingen zijn perifere neuropathie, vermoeidheid, sedatie, tremor en beenmergsuppressie. 18.10.2 Asparaginase

Asparaginase is een oncolyticum dat wordt toegepast bij acute leukemie. Leukemiecellen zijn afhankelijk van in het lichaam circulerend asparagine, aangezien deze cellen dit niet-essentiële aminozuur niet kunnen aanmaken. Asparaginase is een enzym dat de omzetting van asparagine naar asparaginezuur versnelt, waardoor er minder asparagine beschikbaar komt voor de leukemiecellen. Asparaginase is een eiwit dat wordt gewonnen uit de bacteriën Escherichia coli (ook wel colaspase genaamd, Paronal®) en Erwinia chrysanthemi (ook wel crisantaspase genaamd, Erwinase®). Aangezien asparaginase een enzym is dat een bepaalde activiteit heeft, wordt de dosering asparaginase in eenheden weergegeven. Deze activiteit is verschillend per

18

242

Hoofdstuk 18 • Oncolytica

type asparaginase en daarom is de dosering per kg lichaamsgewicht of per m2 verschillend voor beide middelen. Bijwerkingen zijn anorexie, braken, koorts, stollingsstoornissen en allergische reacties. Wanneer er sprake is van overgevoeligheid voor colaspase en crisantaspase kan er worden geswitcht naar een chemisch gemodificeerd asparaginase: peg-asparaginase (Oncaspar®) en dient de dosering aangepast te worden. Literatuur 7 www.fk.cvz.nl.

18

243

Algemene verpleegkundige aandachtspunten Drs. H.T. Speksnijder, S.J. van der Linden, E.A. Tanasale-Huisman en M.A.J. Voskuilen

19.1 Inleiding – 245 19.2 Verpleegkundige diagnoses – 245 19.3 Infectiepreventie en sepsis – 246 19.4 Observatie vitale functies – 248 19.5 Hematologische patiënt en intensive care – 248 19.6 Hemorragische diathese – 249 19.7 Verpleegkundige zorg voor patiënten met een slechte of een niet-functionerende milt – 250 19.8 Onvruchtbaarheid – 252 19.9 Leefregels tijdens en na de behandeling – 253 19.9.1 Spoedeisende klachten – 254 19.9.2 Dagelijkse routine – 254

19.10 Aanvullende zorg en nazorg – 255 19.11 Verpleegkundige zorg voor de hemofiliepatiënt – 256 19.11.1 Acute bloedingen – 257 19.11.2 Operatie of andere ingrepen – 258 19.11.3 Veelvoorkomende complicaties – 258 19.11.4 Uitgeven en registreren van stollingsproducten – 259 19.11.5 Het ondersteunen en begeleiden van het hemofiliespreekuur – 259 19.11.6 Thuisbehandeling – 260

J.C. Kluin-Nelemans, E.A. Tanasale-Huisman (Red.), Hematologie, Zorg Rondom, DOI 10.1007/978-90-313-9906-2_19, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

19

19.12 Verpleegkundige zorg bij een patiënt met sikkelcelziekte – 260 19.12.1 Preventie – 262 19.12.2 Verpleegkundige zorg tijdens een sikkelcelcrisis – 263 19.12.3 Overige verpleegkundige zorg – 263

19.13 Overige relevante NANDA-I-diagnoses – 264 Literatuur – 267

19.2 • Verpleegkundige diagnoses

245

19.1 Inleiding

Hoogcomplexe verpleegkundige zorg is essentieel voor de ziekte- en behandelingsgerelateerde gezondheidsproblemen van patiënten met een hematologisch ziektebeeld. De ziektebeelden binnen de hematologie zijn zeer divers maar gaan over het algemeen gepaard met specifieke symptomen. Hematologische ziektebeelden kunnen grofweg verdeeld worden in maligne en benigne. Binnen de groep hematologische maligniteiten wordt de behandeling gekarakteriseerd door hoge doses chemotherapie, eventuele radiotherapie en wordt soms gevolgd door een stamceltransplantatie. Niet alleen de behandeling maar ook de gevolgen van de ziekte kunnen zorgen voor lichamelijke klachten als vermoeidheid, koorts, risico voor infectie en risico voor bloeding. Ten gevolge van ziekte of behandeling kunnen naast deze lichamelijke klachten ook psychische klachten ontstaan. Het ziekteproces heeft naast het psychisch belastbare vermogen veel invloed op het sociale netwerk van de patiënt. Als onderdeel van een multidisciplinair team verkeren verpleegkundigen in een ideale positie om symptomen ten gevolge van ziekte of behandeling in een vroeg stadium te onderkennen. Door de dagelijkse observaties van de hematologische patiënt beschikken verpleegkundigen over deskundige kennis die bijdraagt aan een optimale behandeling. Door middel van het afnemen van een anamnese bij de kennismaking met de patiënt inventariseert de verpleegkundige welke actuele en potentiële zorgproblemen bestaan. Op deze wijze kan er door interventies zoals patiëntenvoorlichting ondersteuning worden geboden aan de patiënt tijdens deze fase in zijn leven. Het inzichtelijk maken van de klachten door diverse meetinstrumenten zorgt ervoor dat het proces van zorg meetbaar en geobjectiveerd wordt. ‘Meten is weten, gissen is missen’ , luidt immers een spreekwoord. In dit hoofdstuk worden onderwerpen besproken die gericht zijn op de algemene verpleegkundige aspecten binnen de hematologische zorg. Het doel is om aanvullende informatie aan verpleegkundigen te bieden om de zorg rondom hun patiënten te evolueren naar excellente zorg. 19.2 Verpleegkundige diagnoses

Om symptomen van patiënten met een hematologisch ziektebeeld te kunnen identificeren, te communiceren en de zorg te organiseren, kunnen de verpleegkundige diagnoses van de NANDA-I-taxonomie (North American Nursing Diagnoses Association International) van nut zijn. Deze diagnoses kunnen verbonden worden aan interventies en uitkomstmaten om zo de verpleegkundige zorg te beschrijven en te optimaliseren (Nursing Intervention Classification en Nursing Outcomes Classification). De NANDA-I-taxonomie is onderverdeeld in dertien domeinen die grotendeels overeenkomen met de functionele gezondheidspatronen zoals beschreven door Gordon (2007). In een Delphi-studie werd geïnventariseerd welke NANDA-I-diagnoses relevant zijn voor de verpleegkundige zorg verleend aan patiënten met een hematologische maligniteit (Speksnijder e.a., 2011). Verpleegkundige experts, werkzaam binnen de hematologische zorgverlening in negen Europese landen, beoordeelden de relevantie van NANDA-I-diagnoses en beschreven aanvullende gezondheidsproblematiek. In totaal werden 64 relevante diagnoses geïdentificeerd. In .  Tabel 19.1 zijn de diagnoses weergegeven waarvan alle experts unaniem besloten dat deze relevant zijn voor de hematologische patiënt met een maligniteit. In 7 par. 19.13 zijn de overige relevante diagnoses opgenomen. Naast de NANDA-I-diagnoses zijn drie gezondheidsproblemen als relevant geïdentificeerd: jeuk, overmatige transpiratie en risico op of actuele financiële instabiliteit. Van deze

19

246

Hoofdstuk 19 • Algemene verpleegkundige aandachtspunten

. Tabel 19.1  Relevante NANDA-I-diagnoses code

diagnose

definitie

00002

voedingstekort

Onvoldoende inname van voedingsstoffen voor de stofwisselingsbehoefte.

00004

risico voor infectie

Verhoogd risico op besmetting met ziekteverwekkende organismen.

00206

risico voor bloeding

Verhoogd risico dat het bloedvolume dermate afneemt dat de gezondheid in gevaar raakt.

00013

diarree

Uitscheiding van onsamenhangende, vloeibare ontlasting.

00093

vermoeidheid

Allesoverheersend en aanhoudend gevoel van uitputting en verminderd vermogen tot lichamelijke en geestelijke inspanning op het gebruikelijke niveau.

00045

beschadigd mondslijmvlies

Beschadiging van de lippen en/of het slijmvlies van de mondholte.

00047

risico voor huiddefect

Verhoogd risico dat de huid beschadigd raakt.

00046

huiddefect

Beschadigde epidermis en/of dermis.

00007

hyperthermie

Lichaamstemperatuur boven normaalwaarden.

00134

misselijkheid

Een subjectief onaangename, golvende sensatie achter in de keel, in het epigastrium of in de buik, al of niet gepaard gaand met braken.

00132

acute pijn

Onaangename zintuiglijke en emotionele gewaarwording als gevolg van een feitelijke of dreigende weefselbeschadiging of beschreven in termen van zo’n beschadiging die plotseling of langzaam inzet met elke mogelijke intensiteit, van licht tot ernstig, en waarvan kan worden verwacht of voorspeld dat dit minder dan zes maanden zal aanhouden.

Bepalende kenmerken/risicofactoren/samenhangende factoren zijn na te slaan in de NANDA-I-taxonomie 2009-2011 (NANDA International, 2011).

problemen bestaan op dit moment nog geen diagnoses. Voor niet-maligne hematologische ziektebeelden zullen veel diagnoses ook van toepassing zijn ten gevolge van onderdrukte immuniteit en langdurige ziekte. 19.3 Infectiepreventie en sepsis

19

Infectiepreventie is van groot belang binnen de hematologie. Veel patiënten zijn immuungecompromitteerd en hebben als gevolg daarvan een hoog risico voor het ontwikkelen van infecties. Infecties die veel voorkomen zijn die van slijmvliezen (mucositis), longinfecties en lijnsepsis. Deze zijn van levensbedreigende aard omdat de immuungecompromitteerde patiënt geen tot zeer weinig leukocyten heeft om de infectie zelf te bestrijden. Preventief krijgt de hematologische patiënt met een te verwachten verminderde afweer antibiotica. Deze antibiotica wordt zowel centraal als lokaal gegeven en staan bekend als selectieve darmdecontaminatie

19.3 • Infectiepreventie en sepsis

247

(SDD). Het doel is om gramnegatieve en grampositieve bacteriën onschadelijk te maken. Het gehele maag-darmstelsel wordt op deze manier ontdaan van lichaamseigen ziekmakende bacteriën, terwijl de lichaamseigen beschermende bacteriën intact gehouden worden. Naast medicatie worden veel patiënten in beschermende isolatie verpleegd. In de meeste Nederlandse ziekenhuizen geldt dat patiënten tijdens de immuungecompromitteerde periode niet van de kamer af mogen. Enige uitzondering is wanneer er buiten de verpleegafdeling onderzoeken moeten worden uitgevoerd; de patiënt draagt dan een mondkap ter bescherming. In een gerandomiseerd onderzoek werd onderzoek gedaan naar beschermende isolatie in vergelijking tot geen isolatie bij volwassen oncologiepatiënten met een neutropenie (Mank & Van der Lelie, 2003). Er werd geen significant verschil waargenomen. Ondanks dat de studies die zijn uitgevoerd uit kleine steekproeven bestaan, wijst het erop dat beschermende isolatie mogelijk van weinig toegevoegde waarde is. In het buitenland en sommige ziekenhuizen in Nederland is deze verandering reeds waar te nemen. Steeds meer worden binnen Nederlandse ziekenhuizen ambulante zorgtrajecten opgezet. In deze trajecten worden patiënten volgens bepaalde criteria in de gelegenheid gesteld om na de intensieve chemotherapie gedurende de neutropene fase thuis te zijn. Bij infecties, diarree of verminderde intake worden deze patiënten weer opgenomen in het ziekenhuis. Deze projecten zijn gericht op het verbeteren van de kwaliteit van leven van de patiënt. Het kiemarme dieet, dat is ingesteld ter preventie van infecties door voedsel bij patiënten tijdens de neutropene fase, is de laatste jaren ter discussie gesteld. Gezien werd dat in diverse ziekenhuizen op een verschillende wijze met het kiemarme dieet wordt omgegaan. In het ene ziekenhuis is bijvoorbeeld het eten van nootjes wel, en in een ander ziekenhuis is dit niet toegestaan gedurende het kiemarme dieet. In een Cochrane-review (Van Dalen e.a., 2012) is nagegaan wat de effectiviteit van het kiemarme dieet is in het voorkómen van infecties en de reductie van mortaliteit. Daarnaast werd gekeken naar de invloed van een dieet op de kwaliteit van leven. In deze review konden geen conclusies worden getrokken omdat te weinig studies voorhanden waren, die laag kwalitatief waren. Ondanks deze conclusie zijn er enkele ziekenhuizen in Nederland die het kiemarme dieet niet meer toepassen tijdens de neutropene fase. Voor de toediening van diverse cytostatica en andere geneesmiddelen is een centrale lijn geïndiceerd. Om lijnsepsis te voorkomen, worden centrale lijnen met grote zorg behandeld. Dagelijks wordt de insteekopening van diverse lijnen geïnspecteerd zodat vroegtijdig infecties onderkend en behandeld kunnen worden. De lijnen worden geïnspecteerd op roodheid bij en rondom de insteek, pijn bij de insteek of het tunneltraject bij een hickman-katheter, zwelling en wanneer er nog geen sprake is van een leukopene fase wordt er geobserveerd op infectieexsudaat. In het geval van een geïnfecteerde lijn wordt al in een vroeg stadium met antibiotica gestart. Met enige regelmaat is een lijnwissel noodzakelijk om kolonisatie van ziekteverwekkende bacteriën in te perken en erger te voorkomen. Mucositis is een veelvoorkomende aandoening bij de hematologische patiënt die behandeld wordt met chemotherapie. Door verstoring van de natuurlijke barrière verhoogt mucositis het risico op virale, bacteriële, schimmel- en gistinfecties. De slijmvliezen die zich in het gehele maag-darmstelsel bevinden, zijn geheel of gedeeltelijk aangedaan. Orale mucositis of stomatitis geeft een indicatie van de conditie van de slijmvliezen in het maag-darmstelsel. Orale mucositis kenmerkt zich onder andere door bleekheid van het slijmvlies, laesies, en pijn en moeite met kauwen en slikken. De verpleegkundige is in deze verantwoordelijk voor (Stone e.a., 2005): 55 effectieve beoordeling en observatie van de mondholte; 55 toepassen van geschikte mondverzorgingsinterventies; 55 patiëntenvoorlichting.

19

248

Hoofdstuk 19 • Algemene verpleegkundige aandachtspunten

Door dagelijks de ernst van de orale mucositis te scoren, kan het verloop worden beoordeeld en kunnen op tijd interventies worden ingezet zoals antibiotica, mondspoelingen en pijnstilling. Mucositis aan het einde van het maag-darmstelsel kenmerkt zich door diarree doordat de darmen ten gevolge van beschadigd slijmvlies niet meer in staat zijn om water terug te resorberen. Zorg bij diarree voor voldoende vochttoediening om uitdroging te voorkomen en biedt waar nodig huidverzorging. Bij diarree kan er kaliumverlies plaatsvinden. Dit dient gecorrigeerd te worden zodat er onder meer geen hartritmestoornissen zullen optreden. Wanneer, aan de hand van feceskweken, is vastgesteld dat de diarree niet veroorzaakt is door bacteriëmie, kan gestart worden met bijvoorbeeld loperamide. Infecties in de luchtwegen worden veelvuldig bij de hematologische patiënt gezien. Ten gevolge van verminderde afweer ontwikkelen hematologische patiënten snel een sinusitis en/of pneumonie. Zodra een patiënt koorts ontwikkelt of verkouden is, wordt een foto van de longen en de sinussen gemaakt (of in sommige ziekenhuizen een CT-scan van de sinussen) en bloed-, sputum- en urinekweken afgenomen om de verwekker van de infectie op te sporen. Zonder dat een focus is gevonden, wordt reeds gestart met breedspectrumantibiotica (Vademecum Hematologie, 2012) om de infectie te behandelen. Op basis van kweekuitslagen wordt dit later verder gespecificeerd. 19.4 Observatie vitale functies

Het observeren van vitale functies is van groot belang in de verpleging van de hematologische patiënt. In korte tijd kan de situatie ernstig verslechteren ten gevolge van behandeling en ziekte. Diverse meetinstrumenten zijn beschikbaar. De Modified Early Warning Score laat zien wanneer er sprake is van afwijkende waarden van vitale functies en geeft aan wanneer interventie vereist is. Ondanks diverse onderzoeken is het instrument nog niet geheel gevalideerd en dient met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden (Kyriacos e.a., 2011). Er worden in de Modified Early Warning Score diverse items gescoord: hartfrequentie, bloeddruk (systole), ademfrequentie, temperatuur en bewustzijn. Daarnaast vormen het ‘niet-pluisgevoel’, verminderde urineproductie en een SaO2 < 90% bij adequate O2-therapie een toename in de al bestaande score (Ludikhuize e.a., 2012). Wanneer de score matig verhoogd is, is het raadzaam om de score frequenter af te nemen en de dienstdoende arts te informeren. Wanneer de score verder oploopt, wordt continue monitoring noodzakelijk en dient hulp ingeroepen te worden van een spoedinterventieteam of een medical emergency team. Deze teams zijn in veel ziekenhuizen beschikbaar en bestaan meestal uit een arts en een intensive-care-verpleegkundige/spoedeisende-hulp-verpleegkundige. 19.5 Hematologische patiënt en intensive care

19

Door de verbeterde behandelmogelijkheden is de prognose van hematologiepatiënten de afgelopen decennia sterk verbeterd. De diverse ziektebeelden kunnen steeds beter geclassificeerd worden in hoog en laag risico en behandelingen worden hier op afgestemd. Een opname op de intensive care (IC) is soms noodzakelijk omdat er levensbedreigende situaties ontstaan ten gevolge van ziekte en behandeling. Redenen voor opname zijn onder andere: respiratoire insufficiëntie bij uitgebreide longproblematiek, acute chest syndrome bij een sikkelcelcrisis, sepsis en complicaties zoals graft-versus-hostziekte na allogene stamceltransplantatie. Behandeling op

19.6 • Hemorragische diathese

249

de IC bestaat onder meer uit beademing, ondersteuning van vitale functies, behandeling van sepsis en het continueren van de cytostatica. De afgelopen twintig jaar is de overleving van de hematologische patiënt op de IC sterk verbeterd, de sterfte is verminderd met 40-60% (Netters e.a., 2010; Van de Ven, e.a., 2009). Wanneer een hematologische patiënt in een vroeg stadium wordt opgenomen op de IC, is de kans op overleving groter (Peigne e.a., 2009). Door vroegtijdige opname kan het aantal disfunctionerende organen worden geminimaliseerd door accurate behandeling. De Modified Early Warning Score (7  par.  19.4) kan bijdragen aan deze vroegtijdige onderkenning. Wanneer de patiënt weer in staat is om terug te keren naar de verpleegafdeling, kan angst voor herplaatsing ontstaan. Doordat er geen continue monitoring van vitale functies meer is en de omgeving verandert, kan de patiënt stress en angst ondervinden. De patiënt dient op de IC voorbereid te worden op het ontslag naar de verpleegafdeling en op de verpleegafdeling dient rekening gehouden te worden met het psychologische effect van overplaatsing bij zowel patiënt als familie (Coyle, 2001). 19.6 Hemorragische diathese

Hematologische patiënten zijn over het algemeen bekend met een abnormale bloedingsneiging. Dit kan komen door: 55 maligne aandoeningen; 55 trombocytaire aandoeningen, zoals de ziekte van Von Willebrand, chemotherapie of radiotherapeutische behandelingen, immuuntrombocytopenie of het gebruik van aspirine; 55 vasculaire aandoeningen zoals de ziekte van Rendu-Osler, vitamine C-gebrek, ziekte van Henoch-Schönlein of het syndroom van Cushing; 55 stollingstoornissen zoals hemofilie A of B, ziekte van Von Willebrand, vitamine K-deficiëntie, leverinsufficiëntie of cumarinegebruik. In de zorg voor deze patiëntengroep is het van belang om de abnormale bloedingsneiging uit te vragen. De medische discipline doet dit via de speciële anamnese waarna verder wordt doorgevraagd op de tractusanamnese. Voor de verpleegkundige discipline is het belangrijk om te vragen of de patiënt risico voor bloeding heeft. Tijdens het uitvragen is het volgens Van der Meer en Van ’t Laar (1997) van belang om de volgende informatie te verkrijgen: 55 ernst van de bloeding; 55 plaats; 55 tijd van ontstaan; 55 mogelijke oorzaak; 55 acties die de patiënt tot nu toe zelf heeft uitgevoerd. De volgende symptomen kunnen uitgevraagd worden: 55 vóórkomen van slijmvliesbloedingen (bloedneuzen, tandvleesbloedingen, vaginaal bloedverlies); 55 hematomen; 55 puntbloedingen (petechiën); 55 gesprongen adertjes in het oogwit (sclera); 55 kleur van de urine (rood-, rosékleurig); 55 nabloedingstijd van wondjes.

19

250

Hoofdstuk 19 • Algemene verpleegkundige aandachtspunten

Het belang van het uitvragen van deze klachten is dat het kan helpen in het ondersteunen van mogelijke behandelingen tegen bloedingen om het potentiële bloedingsgevaar te reduceren. De anamnese bij patiënten die klachten hebben van een abnormale bloedingsneiging is belangrijker dan het oriënterende laboratoriumonderzoek. Tevens moet er gelet worden op het gebruik van antistollingsmiddelen. Bij een hemorragische diathese kan de patiënt vanwege aanhoudende bloedingen anemisch worden. De patiënt ervaart dan vermoeidheid en lusteloosheid. Bij langdurige of ernstige anemie kunnen kortademigheid, duizeligheid, concentratieverlies, een bleek gezicht of transpiratie optreden. Het starten van supportive care in de vorm van transfusies is hierbij een indicatie. Mocht de patiënt een verhoogde bloedingsneiging hebben, dan is het gewenst de volgende verpleegkundige interventies te overwegen (McCloskey & Bulechek, 2005-2006). 55 Tijdens een periode van verhoogde bloedingsneiging is het raadzaam de patiënt te instrueren om een zachte tandenborstel te gebruiken om het gebit te poetsen en niet te flossen. Deze maatregel kan helpen slijmvliesbloedingen van het tandvlees te voorkomen. 55 Een patiënt dient er op gewezen te worden om zich te scheren met een elektrisch scheerapparaat in plaats met scheermessen, dit om snijwondjes met lang nabloeden te voorkomen. 55 Raad de patiënt af de temperatuur met een rectale thermometer te meten vanwege de verhoogde kans op rectale slijmvliesbloedingen. 55 Mocht de patiënt klachten van obstipatie hebben, dan wordt aangeraden genoeg vocht te drinken en laxantia aan te bieden zoals: lactulose, macrogol (Movicolon®) en bij onvoldoende resultaat Klean-Prep®. Door het gebruik van laxantia blijft de defecatie zacht waardoor slijmvliesbeschadigingen met mogelijke bloedingen van het darmkanaal of rectum worden vermeden. 55 Patiënten kunnen beter geen injecties krijgen, met name intramusculair, vanwege het risico op spierbloedingen. 55 Invasieve procedures worden in deze periode afgeraden. Wanneer een ingreep noodzakelijk is, dient de patiënt altijd te overleggen met de medische of verpleegkundige discipline. Deze disciplines kunnen voorafgaand aan de procedure mogelijk supportive care coördineren. 55 Het wordt afgeraden om in deze periode zware objecten te tillen of aan contactsporten te doen, omdat dit spierbloedingen, hematomen of petechiën tot gevolg kan hebben. 55 Leg de patiënt uit wat te doen bij mogelijke bloedingen en geef waarschuwingsinstructies mee. 55 Bij een actieve bloeding dient de patiënt bedrust te houden en dienen de vitale functies gecontroleerd te worden. 19.7 Verpleegkundige zorg voor patiënten met een slechte of een

niet-functionerende milt

19

De milt heeft een belangrijke rol in de afweer. De milt ligt normaliter links achter de ribben en is niet te voelen. De milt werkt als een zeef door bacteriën uit het bloed te verwijderen. Daarnaast produceert de milt ook antistoffen. De milt bestaat uit twee basistypen weefsels: de witte en de rode pulpa, deze hebben een specifieke functie. De witte pulpa maakt deel uit van het systeem dat infecties bestrijdt (het immuunsysteem). In de witte pulpa worden lymfocyten geproduceerd, op hun beurt produceren die antilichamen. De rode pulpa filtert het bloed en bevat fagocyten; die vernietigen micro-organismen zoals bacteriën, schimmels en virussen.

19.7 • Verpleegkundige zorg voor patiënten met een slechte of een …

251

Daarnaast werkt de rode pulpa als een poortwachter en vernietigt de rode bloedcellen die abnormaal of oud zijn. De milt kan groter worden doordat hij bloedcellen en trombocyten vasthoudt (hypersplenie). Hierdoor daalt het aantal bloedcellen met op termijn anemie, trombocytopenie of leukopenie. Het kan een vicieuze cirkel worden, want hoe meer cellen door de milt worden vastgehouden, des te groter hij wordt. Een vergrote milt kan hierdoor uiteindelijk ook de normale bloedcellen vasthouden. De milt ligt naast de maag. Wanneer de milt vergroot is, kan hij met gemak tegen de maag aandrukken. Een patiënt met een vergrote milt kan ervaren dat hij maar kleine hoeveelheden voedsel kan eten of snel een vol gevoel krijgt. De vergrote milt kan ook voor buik- of rugpijn zorgen. In de hematologie komt het regelmatig voor dat patiënten een minder goed functionerende of vergrote milt hebben. Bij klachten dienen de onderliggende ziekten behandeld te worden. Er kan gedacht worden aan cytoreductieve medicatie om de milt te verkleinen, operatieve verwijdering (splenectomie) of bestraling (palliatief). Een vergrote milt kan voorkomen bij: hodgkinlymfoom en non-hodgkin-lymfoom, leukemie, myelofibrose, polycythaemia vera, amyloïdose en sarcoïdose. Tevens kunnen patiënten een slecht of niet-functionerende milt (functionele asplenie) hebben als gevolg van hun ziekte of behandeling. Als gevolg van bestraling: 55 hodgkinpatiënten die in het verleden bestraling hebben gehad op de milt; 55 patiënten die allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan en die voorafgaand aan de behandeling totale lichaambestraling hebben gekregen. Als gevolg van functionele asplenie: 55 thalassemie; 55 sikkelcelziekte. Als gevolg van een verwijderde milt (splenectomie): 55 patiënten met immune trombocytopenische purpura (ITP); 55 hodgkinpatiënten na een stadiëringslaparotomie; 55 auto-immune hemolytische anemie; 55 chronische leukemie; 55 sferocytose. Een patiënt kan ondanks dat de milt is bestraald, minder functioneert of is verwijderd, goed functioneren. De lever neemt de functie van de milt over door harder te werken om infecties te bestrijden en controleert het bloed op abnormale en oude cellen. In de eerste twee jaar na het verwijderen van de milt is er een verhoogde kans op infecties en een verhoogd risico op levensbedreigende infecties zoals met pneumokokken, Haemophilus influenzae en meningokokken. Patiënten kunnen het postsplenectomie-sepsissyndroom ontwikkelen. Dit begint vaak als een onschuldig griepachtig syndroom met koorts, malaise, spierpijn, hoofdpijn, braken, diarree en buikpijn. Dit kan zich vervolgens binnen enkele uren ontwikkelen tot een levensbedreigende situatie met bacteriële septische shock, hypotensie, nierbeschadiging, stollingsproblematiek, pneumonie en meningitis tot gevolg. Patiënten met een functionele asplenie of splenectomie dienen daarom bepaalde leefregels en profylactische medicamenteuze behandeling te krijgen. Het is gewenst de patiënt voor de splenectomie (drie weken) te vaccineren. Vaccineren na de operatie is minder effectief. Mocht dit wel het geval zijn, dan dient dit ten minste twee weken na de splenectomie te gebeuren. De volgende vaccins zijn van toepassing:

19

252

Hoofdstuk 19 • Algemene verpleegkundige aandachtspunten

55 polyvalent pneumokokkenvaccin: eerste dosis met conjugaatvaccin (Prevenar®), boosterdosis na 60-90 dagen met polysacharidevaccin (Pneumovax®); elke vijf jaar herhalen; 55 meningokokkenvaccin C (NeisVac-C®) (bij niet eerder gevaccineerde patiënten); 55 Haemophilus influenzae B-vaccin (Act-Hib®) (bij niet eerder gevaccineerde patiënten); 55 influenzavaccin (zo snel mogelijk pre- of postsplenectomie, jaarlijks herhalen in oktober/ november). Vóór de verwijdering van de milt worden de volgende profylactische antibiotica gegeven (Vademecum Hematologie, 2012): 55 profylactische antibiotica gedurende de eerste twee jaar na splenectomie; feneticilline tweemaal daags 250 mg en bij allergie of intolerantie claritromycine SR-tablet eenmaal daags 500 mg; 55 zo nodig antibiotica (amoxicilline/clavulaanzuur 625 mg driemaal daags per os; thuis starten bij koorts). Patiënten dienen op de hoogte te zijn van de volgende leefregels. 55 Bij koorts boven de 38,5 °C dient meteen het eerste tablet antibiotica ingenomen te worden. Hierna dient er contact met de behandelend arts of huisarts gezocht te worden. Raad de patiënt aan door te geven dat de milt is verwijderd, dit om de urgentie te benadrukken. 55 Bij een dierenbeet (hond/kat) dient de wond goed gereinigd te worden. Wederom dient de patiënt een begin te maken met de antibioticakuur. Hierna dient er contact te worden gezocht met de behandelend arts of huisarts. Raad de patiënt aan door te geven dat de milt is verwijderd, dit om de urgentie te benadrukken. 55 Mocht de patiënt naar het buitenland gaan, dan dient hij bij de GGD advies in te winnen over mogelijke aanvullende vaccinaties. Landen waar malaria voorkomt, dienen ontraden te worden en anders dient er met de GGD overlegd te worden welke medicatie er gegeven moet worden. 55 De patiënt dient altijd zijn noodvoorraad antibiotica mee te nemen als hij van huis is. Op die wijze kan bij mogelijke koorts meteen gestart worden met de antibiotica. 55 Er dient voor de patiënt een medische alertkaart aangemaakt te worden zodat hij de medische informatie altijd bij zich kan hebben. 55 De patiënt dient in de gaten te houden of hij een oproep krijgt voor de jaarlijkse griep- en de vijfjaarlijkse pneumokokkenvaccinatie. Dit is noodzakelijk omdat er niet voldoende antistoffen aanwezig blijven in het lichaam. 19.8 Onvruchtbaarheid

19

Veel behandelingen van hematologische maligniteiten hebben invloed op de vruchtbaarheid. Bij het verwerken van de ziekte en het oppakken van het leven daarna, heeft onvruchtbaarheid een enorme impact. Wanneer de patiënt met kanker wordt geconfronteerd, is de eerste prioriteit het overleven. Het is dan moeilijk om een weloverwogen besluit te nemen over iets wat in de verre en nog onzekere toekomst ligt. Echter, door een betere overleving na een hematologische ziekte verdient de kwaliteit van leven na de kanker meer aandacht. Voorafgaand aan chemotherapie of bestraling, waarbij wordt verwacht dat de behandeling blijvende invloed op productie, kwaliteit of kwantiteit van de spermacellen zal hebben, kan de man sperma laten invriezen. Dit is een eenvoudige procedure die plaatsvindt op de afdeling voortplantingsgeneeskunde. De kwaliteit van het sperma wordt kort na invriezen onderzocht

19.9 • Leefregels tijdens en na de behandeling

253

zodat bekend is voor welke behandelingen de spermacellen in de toekomst geschikt zijn. Tot nu toe wordt ingevroren sperma levenslang bewaard. De patiënt krijgt jaarlijks een herinnering, met de vraag of het sperma nog bewaard moet blijven. De patiënt dient ook te beslissen wat er met zijn sperma gebeurt als hij komt te overlijden. Bij de vrouw is de uitkomst van de chemotherapie en/of radiotherapie op de vruchtbaarheid vooral afhankelijk van de leeftijd, omdat het aantal eicellen in de loop der jaren afneemt. Door de hematologische behandeling neemt de eicelvoorraad af waardoor de cyclus kan stoppen. Daarnaast kunnen vrouwen direct in de overgang komen. Dan is er geen mogelijkheid meer om spontaan zwanger te worden. Wanneer er voldoende eicellen zijn achtergebleven, kan de cyclus zich soms herstellen. Wanneer de kans groot is dat de vrouw als gevolg van de behandeling onvruchtbaar wordt, is er een aantal mogelijke technieken om zich te voort te planten. De beste kans op een zwangerschap biedt cryopreservatie van embryo’s. Dit is de klassieke ivf-techniek waarbij de embryo’s ingevroren blijven. Een groot nadeel hierbij is, dat vrouwen vooraf hormonen dienen te slikken en dat deze procedure enkele weken in beslag neemt. Bij deze techniek is tijd het probleem. Vaak is het noodzakelijk dat er meteen met de therapie tegen de kanker gestart wordt. Als alternatief is er een experimentele methode, cryopreservatie van ovariumweefsel. Dit weefsel wordt bij een kinderwens teruggeplaatst. Hierbij gaat 60-70% van de eicellen verloren. Tot nu toe zijn wereldwijd ongeveer tien succesvolle behandelingen uitgevoerd. Het terugplaatsen van onbehandeld weefsel is niet zonder risico. Bij leukemie en agressieve lymfomen is er een kans dat er kankercellen aanwezig zijn in het ovariumweefsel. Bij een hodgkin-lymfoom is die kans klein. Wanneer een vrouw overweegt om ovariumweefsel te laten invriezen, is het belangrijk om het risico op onvruchtbaarheid en de kans van slagen bij het invriezen tegen elkaar af te wegen. Vrouwen gaan er soms toch toe over, in de hoop dat met de tijd de kans op succes toeneemt. Op dit moment zijn er meer experimentele behandelingen die zich of nog in een vroeg stadium bevinden of risico’s met zich meebrengen. Een consult bij de gynaecoloog met uiteenzetting van de behandeling en succespercentages kan helpen bij het maken van een keuze ten aanzien van een kinderwens in de zware periode vlak na de diagnose. De verpleegkundige is hierbij de aangewezen persoon om de gesprekken met de artsen nog eens door te nemen. Het creëren van rust en tijd in deze hectische fase is lastig, maar noodzakelijk. 19.9 Leefregels tijdens en na de behandeling

Patiënten zijn tijdens en na de behandeling vaak onzeker over de leefregels en hun lichamelijke conditie. Het is van belang dat patiënten vanuit de polikliniek en kliniek duidelijke informatie krijgen wanneer ze bepaalde activiteiten in hun leven weer kunnen oppakken. Onzekerheid creëer je juist door kennistekort. Het is van belang om de patiënt goed te informeren over de leefregels zodat hij sneller zijn zelfstandigheid tijdens of na een intensieve behandelperiode weer kan oppakken. In de thuissituatie kunnen, tussen en na de behandeling, bijwerkingen of problemen optreden; de patiënt dient dan contact op te nemen met de behandelend arts. In veel zorginstanties zijn hier belprocedures voor opgesteld. De patiënt dient op de hoogte te zijn van deze regels. De meeste afdelingen hanteren de volgende contactmomenten.

19

254

Hoofdstuk 19 • Algemene verpleegkundige aandachtspunten

19.9.1 Spoedeisende klachten

Als de patiënt wordt behandeld met chemotherapie dient hij bij de volgende klachten onmiddellijk contact op te nemen: 55 koorts (temperatuur > 38,5 °C); 55 koude rillingen; 55 bloed in urine of ontlasting; 55 bloedneuzen; 55 blauwe plekken zonder dat de patiënt zich heeft gestoten; 55 stoornissen in de bewegingen van armen en/of benen; 55 plotseling optredende kortademigheid; 55 ernstig en aanhoudend braken; 55 ernstige diarree; 55 plotselinge huiduitslag. Als de patiënt wordt behandeld met chemotherapie dient de patiënt contact op te nemen bij: 55 > 3 dagen achtereen geen ontlasting; 55 verschijnselen van bloedarmoede, zoals ernstige moeheid of duizeligheid; 55 pijn in de mond; 55 moeite en pijn met slikken; 55 pijnlijk en branderig gevoel tijdens het urineren; 55 branderige en/of pijnlijke ogen; 55 onvoldoende drinken of plassen; 55 bij problemen rond recepten, indien dit niet kan wachten tot het eerstvolgende bezoek; 55 vragen omtrent onduidelijkheden over afspraken met de behandelend arts. 19.9.2 Dagelijkse routine

Het is raadzaam de hematologische patiënt te informeren over de algemene aspecten zodat hij zijn zekerheid hervindt in het oppakken van zijn dagelijkse routine thuis: huishoudelijke werkzaamheden of sociale gebeurtenissen.

School, studie en werk

55 Patiënten die niet meer leukopeen zijn en wanneer de lichamelijke conditie het toelaat mogen studie of werkzaamheden langzaam weer oppakken.

Huishoudelijke werkzaamheden

19

55 Patiënten kunnen thuis lichte huishoudelijke werkzaamheden oppakken en uitbreiden. Voor de meeste patiënten is een volledige dagtaak in het begin te zwaar. Raad aan langzaam te beginnen. Het kan heel stimulerend zijn voor patiënten om zich weer ‘nuttig’ te voelen. 55 Is de patiënt leukopeen dan dient het schoonmaken van huisdierenverblijven te worden afgeraden. Kattenbakken en vogelkooien kunnen gemakkelijk ziektekiemen (toxoplasmose) overdragen. Als niemand deze taak kan overnemen, raad de patiënt dan aan tijdens het schoonmaken van het dierenverblijf (huishoud)handschoenen te dragen en een mondkapje voor te doen.

19.10 • Aanvullende zorg en nazorg

255

55 De patiënt mag tuinieren, maar geef het advies het contact met zand en/of aarde met blote handen te vermijden (toxoplasmose). Raad de patiënt aan tuingereedschap en (huishoud)handschoenen te dragen. 55 Bloemen en planten kunnen gewoon in huis blijven staan. Geef de patiënt het advies het water van de bloemen met regelmaat te verversen.

Sociale activiteiten

55 De patiënt moet aangeraden worden dat als hij uitstapjes wil maken, zoals een weekend weg, vakantie of campingbezoek, dit te bespreken met zijn behandelend arts, met name als de patiënt naar het buitenland wil. Dit in verband met de persoonlijke conditie en de hygiënische en de weersomstandigheden in het te bezoeken land. 55 Geef de patiënt het advies om bezoeken van familie en/of vrienden van zieke (besmettelijke) mensen te vermijden tot ze uit hun leukopene fase zijn.

Autorijden

De patiënt dient met de behandelend arts te overleggen wanneer hij mag autorijden. Sommige medicijnen of het hebben van anemie kunnen het concentratievermogen zodanig beïnvloeden dat autorijden niet verantwoord is.

Sportactiviteiten

Geef de patiënt informatie over het opbouwen van de conditie. Er kan gedacht worden aan revalidatiesportprogramma’s in de regio. De patiënt kan tevens bij een fysiotherapeut in de omgeving informatie opvragen hoe de lichamelijke conditie verbeterd kan worden. 19.10 Aanvullende zorg en nazorg

Door signalering en begeleiding tijdens en na de behandeling van hematologische patiënten kunnen klachten, bijwerkingen of de gevolgen van de ziekte gericht op somatische, psychosociale of sociale aspecten van de patiënt worden gevonden. Binnen de eigen zorginstellingen, maar ook georganiseerd door particuliere organisaties komen steeds meer projecten gericht op aanvullende zorg en nazorg van de grond. Aanvullende zorg en nazorg hebben altijd het doel om de ziektelast te beperken en een verbetering van de kwaliteit van leven en verlenging van de levensduur bij de patiënt te bewerkstelligen. De Gezondheidsraad (2007, p. 28) definieert nazorg als volgt: …een essentieel onderdeel van de individuele patiëntenzorg na behandeling van kanker. Het behelst voorlichting, begeleiding, ingaan op klachten en symptomen, beoordelen van directe of late effecten van ziekte en behandeling en aandacht voor sociale gevolgen. De invulling hangt af van de individuele situatie van de patiënt. Het initiatief voor een contact kan zowel uitgaan van de arts als van de patiënt. In principe kan een nazorgcontact plaatsvinden zolang er reden is om een klacht te verbinden aan de eerder gediagnosticeerde kanker. Het aanbieden van aanvullende zorg en nazorg gericht op somatische, psychosociale of sociale aspecten is van groot belang bij de hematologische patiënt. De geestelijke toestand van een patiënt is van invloed op de revalidatieperiode. Studies hebben aangetoond dat 45% van de kankerpatiënten aangeven psychische nood te hebben ervaren. Hiervan is maar 10% doorgestuurd voor psychosociale hulp (Carlson & Bultz, 2003). De Gezondheidsraad (2007) concludeert dat veel patiënten na een, in opzet, curatieve behandeling voor kanker met klachten kampen. Deze klachten kunnen beperkt of uitgebreid zijn, zowel van lichamelijke als psychische aard en vroeg dan wel later optreden. Het gaat hierbij veelal om lichamelijke gevolgen die duidelijk verbonden zijn aan de specifieke aard van de

19

256

Hoofdstuk 19 • Algemene verpleegkundige aandachtspunten

kanker en van de behandeling. De mogelijke problematiek die tijdens en na de behandeling kan ontstaan, zijn volgens Speksnijder e.a. (2011): 55 somatisch: gewijzigd seksueel patroon, vermoeidheid, verstoord lichaamsbeeld, gewijzigde zintuiglijke waarneming, pijn, verstoord slaappatroon en mobiliteitstekort; 55 psychosociaal: angst, vrees, moedeloosheid, machteloosheid, ineffectieve individuele coping en geestelijke nood; 55 sociaal: gewijzigde gezinsprocessen en verminderd aanpassingvermogen. Volgens het rapport van de Vereniging Integrale Kankercentra (2011) nemen deze klachten gemiddeld genomen af in de loop van 1-2 jaar na behandeling. Patiënten kunnen bij verschillende instanties en disciplines aanvullende zorg krijgen. Er kan binnen de regio gedacht worden aan: inloophuizen, sportprogramma’s of lotgenotencontact. Daarnaast zijn er folders van KWF Kankerbestrijding verkrijgbaar gericht op vermoeidheid en kanker, uiterlijke verzorging maar ook voor jonge ouders met kanker. Er zijn instanties die de patiënt kunnen helpen bij herintegratie op de werkplek. Patiënten kunnen tevens gewezen worden op verschillende disciplines binnen de zorginstelling of in de thuisomgeving zoals de maatschappelijk werker, psycholoog of seksuoloog. Voor deze hematologische patiëntengroep is het met enige regelmaat onduidelijk waar ze deze hulp kunnen halen. Het is wenselijk dat de medische en verpleegkundige disciplines tijdens de behandeling klachten uitvragen. Door gericht te vragen naar de klachten op somatisch en psychosociaal gebied en de aspecten rondom werk en sociale contacten kunnen problemen gesignaleerd worden. Zonder signalering kan er geen indicatiestelling en behandeling van klachten plaatsvinden. De volgende onderzoeken die verzameld zijn door de Vereniging Integrale Kankercentra (2011) geven aan dat bij een actieve benadering een verbetering is opgetreden in het klachtenpatroon van de patiënt: 55 inspanningsinterventies hebben een gunstig effect op fitheid en pijn, naar niet op depressie en algemene kwaliteit van leven (Schmitz e.a., 2005); 55 fysieke training is effectief tegen vermoeidheid bij kanker (Knols e.a., 2005); 55 cognitieve gedragstherapie is effectief tegen vermoeidheid bij kanker (Gielissen e.a., 2006; Gielissen e.a., 2007); 55 cognitieve gedragstherapie heeft een gunstig effect op de depressiviteit en kwaliteit van leven van kankerpatiënten (Osborn e.a., 2006); 55 het krijgen van advies van een arts over terugkeer naar het werk heeft een positief effect op de werkhervatting (Pryce e.a., 2007). Vanuit deze onderzoeken is het belang bewezen dat er binnen de eigen zorginstelling een structureel programma aangeboden wordt. Patiënten zijn zeer gebaat bij de adviezen van het medisch en verpleegkundig personeel. Steeds meer verpleegkundige spreekuren stellen zich in op deze aanvullende zorgvragen naast de bestaande behandeling. Aan de hand van specifieke vragenlijsten, waarbij er ruimte wordt gemaakt om een individueel gesprek met de patiënt aan te gaan, worden er disciplines en organisaties aangeboden. Al deze acties zijn erop gericht om de mogelijke problematiek op somatisch, psychosociaal en sociaal gebied te verbeteren en ondersteuning te bieden.

19

19.11 Verpleegkundige zorg voor de hemofiliepatiënt

Hemofilie is een chronische, erfelijke ziekte, die gekenmerkt wordt door het optreden van bloedingen. Bij patiënten met ernstige hemofilie treden bloedingen spontaan op. Meestal zijn deze gelokaliseerd in de gewrichten, minder vaak in spieren. Herhaalde gewrichtsbloedingen

19.11 • Verpleegkundige zorg voor de hemofiliepatiënt

257

veroorzaken blijvende en progressieve gewrichtsschade (artropathie); spierbloedingen kunnen leiden tot contracturen. In het verleden was invaliditeit hiervan het gevolg. Preventieve behandeling in combinatie met snelle behandeling in geval van een desondanks optredende bloeding, kan blijvende schade en invaliditeit beperken of voorkomen. Deze behandeling bestaat uit de intraveneuze toediening van de ontbrekende stollingsfactor (factor VIII bij hemofilie A en factor IX bij hemofilie B). Thuisbehandeling maakt behandeling van een bloeding in een vroeg stadium mogelijk, terwijl de patiënt voor preventieve behandeling (twee- of driemaal per week toediening van stollingsfactorconcentraat) niet langer het ziekenhuis hoeft te bezoeken. Niet alleen wordt op deze wijze blijvende schade voorkomen of beperkt, ook de acute gevolgen van een bloeding blijven beperkt terwijl de patiënt minder afhankelijk is van het ziekenhuis en een vrijwel normaal leven kan leiden. Bij het grootste deel van de patiënten met ernstige hemofilie wordt thuisbehandeling toegepast. Bij kinderen is poliklinische behandeling onvermijdelijk zolang intraveneuze toediening van stollingsfactorconcentraat door de ouders of patiënt niet mogelijk is. Hierbij moet worden bedacht dat suppletiebehandeling wordt gestart zodra gewrichtsbloedingen optreden, vaak als het kind gaat kruipen en lopen. De verpleegkundige heeft dan ook een intensiever contact met een kind met hemofilie dan met een volwassen hemofiliepatiënt in thuisbehandeling. De laatstgenoemde bezoekt de polikliniek voornamelijk voor periodieke controle en zelden voor een gewrichtsbloeding. 19.11.1 Acute bloedingen

De stoornissen in gewrichts- en spierfuncties die het gevolg zijn van bloedingen, veroorzaken beperkingen in activiteiten van het dagelijkse leven, school, werk en hobby’s. De patiënt voelt een beginnende bloeding aankomen door vage prikkelingen, een gevoel of er watten in het gewricht zitten, warmte, vage lichte stijfheid of zwakte, kortom een ‘vreemd gevoel’. Wanneer een gewrichtsbloeding niet in een vroeg stadium met stollingsfactorconcentraat behandeld wordt, treden pijn, zwelling en warmte op die ook voor de buitenstaander waarneembaar zijn. Er ontstaat een bewegingsbeperking waarbij het gewricht in een voorkeurshouding gehouden wordt, zodat de druk in het gewricht minimaal is. Door stollingsfactorconcentraat toe te dienen verdwijnen de klachten snel. De dosering van het stollingsfactorconcentraat is afhankelijk van de plasmaspiegel en halfwaardetijd van factor VIII of factor IX en de ernst en lokalisatie (zoals gewricht, spier, slijmvlies) van de bloeding. Wanneer een patiënt zich met een bloeding meldt op de polikliniek, wordt eerst stollingsfactorconcentraat toegediend en daarna eventueel verder onderzoek gedaan. Er wordt niet gewacht totdat de bloeding objectiveerbaar is. Het gevoel van de patiënt dat er een (beginnende) bloeding is prevaleert. Aanvullende behandeling van een gewrichts- of spierbloeding kan bestaan uit applicatie van koude kompressen, rust en in een later stadium fysiotherapie. Een goede fysieke conditie reduceert de kans op gewrichtsen spierbloedingen. Om deze reden wordt sportbeoefening gestimuleerd (in combinatie met preventieve suppletiebehandeling). Bijzondere aandacht vereist de hemofiliepatiënt met schedelletsel, ook al is dat ogenschijnlijk gering. Dit geldt niet alleen voor ernstige hemofilie, maar ook voor de matig ernstige en milde vorm hiervan. In deze situatie is suppletie van factor VIII of factor IX altijd geïndiceerd, ongeacht de bevindingen bij neurologisch onderzoek. Het is vooral van belang om een patiënt met milde hemofilie en diens ouders of partner goed te instrueren, omdat deze patiënt gewoonlijk niet vaak een bloeding heeft en daardoor de ernst van een val of klap op het hoofd gemakkelijk kan onderschatten.

19

258

Hoofdstuk 19 • Algemene verpleegkundige aandachtspunten

19.11.2 Operatie of andere ingrepen

Operaties worden uitgevoerd tijdens suppletie van factor VIII of IX. Vooraf moet worden vastgesteld dat antistoffen tegen (donor)factor VIII of IX afwezig zijn. Antistoffen, ook wel remmers genoemd, ontstaan als gevolg van de toediening van stollingsfactorconcentraat. Kort voor de operatie wordt een oplaaddosis van stollingsfactorconcentraat toegediend, gevolgd door continue intraveneuze infusie om een stabiel stollingsniveau te handhaven. Deze behandeling wordt postoperatief voortgezet totdat de operatiewond genezen is. Op geleide van dagelijkse metingen van de factor VIII- of IX-plasmaspiegel wordt de dosering aangepast. Na een knie- of heupoperatie of een andere gewrichtsoperatie is tijdens revalidatie langer durende preventieve behandeling noodzakelijk. Een infuus mag niet worden ingebracht in een vene die door de patiënt (of diens ouders of partner) wordt gebruikt voor thuisbehandeling. Bloed voor metingen van factor VIII of IX mag niet worden afgenomen uit de ‘infuusarm’. Epidurale en spinale anesthesie of analgesie zijn niet toegestaan bij hemofiliepatiënten, intramusculaire injecties evenmin. De bij andere patiënten gebruikelijke tromboseprofylaxe met LMWH en/ of cumarine is bij hemofiliepatiënten gecontra-indiceerd, tenzij anders beslist door de hemofiliebehandelaar. Elastische steunkousen komen als alternatief in aanmerking. Ook NSAID’s komen voor postoperatieve pijnbestrijding niet in aanmerking. Kleine chirurgische ingrepen en de extractie van een of twee kiezen kunnen poliklinisch of in dagbehandeling worden uitgevoerd, maar bijna altijd onder bescherming van factor VIII of factor IX suppletie. Bij ingrepen aan slijmvliezen wordt tranexaminezuur (Cyklokapron®) toegevoegd. Nauwgezette perioperatieve controle door de hemofilieverpleegkundige en/of hemofiliebehandelaar is absoluut vereist, omdat noch de chirurg, noch de verpleegkundigen van een chirurgische afdeling voldoende ervaring hebben met hemofiliepatiënten. Goede mondelinge en schriftelijke instructies zijn raadzaam, maar vormen geen garantie voor een probleemloze postoperatieve zorg. De hemofilieverpleegkundige en/of hemofiliebehandelaar dienen erop toe te zien dat de instructies worden opgevolgd. De volwassen patiënt met hemofilie is zelf uiterst deskundig. Diens opmerkingen zijn meestal zeer waardevol en moeten niet worden beschouwd als commentaar van een lastige patiënt. 19.11.3 Veelvoorkomende complicaties

19

Door de vele bloedingen in voornamelijk de gewrichten kan hier schade en pijn optreden. Het ondergaan van orthopedische ingrepen al dan niet samen met kinesitherapie (bewegingstherapie waarbij gebruikgemaakt wordt van stralingswarmte) is dan ook een veelvoorkomende en doeltreffende manier om deze gewrichtslast te verminderen. Van de hemofiliepatiënten ontwikkelt 10-30% antilichamen tegen de toegediende stollingsfactor. Dit wordt vooral gezien bij kinderen en hemofiliepatiënten die nog weinig exposure days hebben. In het gunstigste geval zijn deze antilichamen in een kleine hoeveelheid aanwezig en hebben hierdoor weinig tot geen invloed. Dit noemt men zwakke responders. De sterke responders hebben een groter probleem, de therapiemogelijkheden worden dan zeer beperkt. Er zal moeten worden gezocht naar stollingsfactoren die factor VIII of factor IX in het stollingsproces kunnen omzeilen. Hemofiliepatiënten zijn vaak besmet met hepatitis, vooral hemofiliepatiënten die in aanmerking komen voor toediening van bloedproducten. Het is dan ook gebruikelijk dat hemofiliepatiënten preventief ingeënt worden tegen het hepatitis B-virus. In het verleden is het ook wel voorgekomen dat de bloedproducten besmet waren met het hepatitis C-virus, hiertegen

19.11 • Verpleegkundige zorg voor de hemofiliepatiënt

259

bestaan nog geen vaccins. Een nauwkeurige monitoring van leverfuncties is noodzakelijk. Een chronische hepatitis C kan ontaarden in cirrose en kanker. Momenteel zijn er medicijnen in ontwikkeling die veelbelovender zijn dan de huidige behandeling met interferon en ribavirine. In het verleden zijn er ook diverse hemofiliepatiënten besmet geraakt met hiv. Gelet op de huidige strenge controle op bloedproducten kan deze complicatie bijna uitgesloten worden. De levensverwachting van patiënten met ernstige hemofilie is met de huidige stollingsproducten en de mogelijkheid van thuisbehandeling, vrijwel normaal. 19.11.4 Uitgeven en registreren van stollingsproducten

De patiënten houden zelf een logboek bij. Daarin noteren zij de profylactische toediening, maar ook de toediening van stollingsfactorconcentraat bij een bloeding. In geval van een bloeding worden de lokalisatie hiervan, de datum van toediening en de gebruikte hoeveelheid van het stollingsfactorconcentraat vermeld, evenals het batchnummer en eventuele bijzonderheden. Bij patiënten in het ziekenhuis komen deze gegevens in de status. De hemofilieverpleegkundige houdt bij hoeveel stollingsfactorconcentraat de patiënt thuis gebruikt en hoeveel hij voor een volgende periode meekrijgt. 19.11.5 Het ondersteunen en begeleiden van het hemofiliespreekuur

Tijdens het spreekuur controleert de verpleegkundige het eerdergenoemde logboek. Deze controle omvat het aantal bloedingen dat is opgetreden, de lokalisatie ervan en het effect van de toegepaste behandeling. Op deze wijze wordt een optimaal gebruik van stollingsfactorconcentraten tijdens thuisbehandeling bevorderd, terwijl overmatig gebruik ervan wordt beperkt. Ook controleert de verpleegkundige de toedieningplaats en worden eventuele somatische en psychosociale problemen gesignaleerd. De oudere hemofiliepatiënt heeft in zijn leven regelmatig te maken gehad met een tijdelijke of langdurige beperking van het bewegingsapparaat. Deze kan leiden tot immobilisatie, ziekenhuisopname, operatie, fysiotherapie en onzekerheid over het ziektebeloop en de gevolgen van de ziekte, zoals arbeidsongeschiktheid. De hemofiliepatiënten met comorbiditeiten maken zich vooral zorgen over het gebrek aan coördinatie in de zorg en de effecten van de vele geneesmiddelen die door verschillende specialisten worden voorgeschreven. Ouders van een kind met hemofilie neigen begrijpelijk genoeg nogal eens tot een beschermende houding die de ontwikkeling van zelfstandigheid en het aangaan van sociale activiteiten kan belemmeren. Met de huidige middelen kan een kind met hemofilie een nagenoeg normaal leven leiden. Het is de taak van de arts en de verpleegkundige deze problemen tijdig te signaleren en bespreekbaar te maken. Zo nodig kunnen andere zorgverleners ingeschakeld worden, zoals de fysiotherapeut, orthopedisch chirurg en medisch maatschappelijk werker. De hemofilieverpleegkundige geeft voorlichting, die betrekking kan hebben op school, werk, sport en vakantie. Ook worden de patiënt en, in geval van kinderen, diens ouders geïnformeerd over kinderkampen en de activiteiten van de Nederlandse Vereniging van Hemofilie-Patiënten (NVHP). Ten slotte verzorgt de verpleegkundige de opleiding tot thuisbehandelaar.

19

260

Hoofdstuk 19 • Algemene verpleegkundige aandachtspunten

19.11.6 Thuisbehandeling

De thuisbehandeling bestaat uit het zelfstandig klaarmaken en intraveneus toedienen van stollingsfactorconcentraten door de patiënt met hemofilie of een andere, vergelijkbare stollingsstoornis, of door zijn partner of ouders. Hierdoor wordt de zelfstandigheid en de zelfredzaamheid van de patiënt bevorderd. Een thuisbehandelaar is degene die de intraveneuze toediening en alle erbij horende handelingen uitvoert. De intraveneuze toediening vindt plaats via een vene en in sommige gevallen via een Port-a-Cath®. Tot de voorwaarden waaraan een thuisbehandelaar moet voldoen behoren: motivatie, het mentale vermogen om de thuisbehandeling uit te voeren, de technische vaardigheid om het stollingsfactorconcentraat te bereiden en intraveneus toe te dienen en inzicht in de potentiële risico’s van thuisbehandeling. Daarnaast moet de patiënt beschikken over een telefoon (en het telefoonnummer van het behandelcentrum) voor overleg bij problemen of complicaties. Voor calamiteiten is een behandelplan vereist. Een stabiele sociale gezinssituatie is eveneens een voorwaarde. Voor kinderen wordt als minimumleeftijd voor zelfbehandeling twaalf jaar gehanteerd, afhankelijk van de mentale ontwikkeling van het kind en het vermogen van de ouders om mentale en praktische steun te verlenen. Tijdens de opleiding tot thuisbehandelaar in het hemofiliebehandelcentrum wordt de patiënt geïnformeerd over hemofilie, stollingsfactorconcentraten en potentiële risico’s van de behandeling. Naast de technische vaardigheden moet de thuisbehandelaar leren een bloeding te herkennen en wanneer en met welke dosis van het stollingsfactorconcentraat een bloeding behandeld moet worden. Hij moet weten in welke omstandigheden het behandelcentrum geraadpleegd moet worden en hoe er omgegaan moet worden met eventuele overgevoeligheidsreacties. Ten slotte moet hij weten welke risico’s zijn verbonden aan het omgaan met bloedproducten en hoe de gebruikte materialen moeten worden opgeruimd en afgevoerd. Zodra de verpleegkundige van het behandelcentrum, in overleg met de arts, zich ervan heeft verzekerd dat de thuisbehandelaar de opleiding met succes heeft gevolgd, ondertekenen de thuisbehandelaar en de opleider een ‘diploma’. Daarmee verklaren zij dat de opleiding is afgerond en dat de behandeling voortaan thuis zal plaatsvinden. Is het niet mogelijk, om wat voor reden ook, zelf (of door ouders/partner) intraveneus te prikken, dan wordt (tijdelijk) specialistische thuiszorg ingeschakeld. 19.12 Verpleegkundige zorg bij een patiënt met sikkelcelziekte

19

In Nederland is het aantal patiënten met sikkelcelziekte de laatste jaren toegenomen. Dit is vooral een gevolg van een toename van migranten uit niet-westerse landen. Daarnaast is de levensverwachting van patiënten met deze ziekte langer geworden door verbeterde behandelmethoden. De impact van sikkelcelziekte op het leven van de patiënt is groot. Hoewel de ernst van de ziekte per patiënt verschilt, worden de meeste patiënten al tijdens hun eerste levensjaar (meestal vanaf vier maanden) geconfronteerd met de gevolgen van het sikkelen van de erytrocyten. Onderstaande problemen zijn alle het gevolg van veno-occlusie, veroorzaakt door het agglutineren (aan elkaar kleven) van sikkelcellen: 55 crisis, een episode van ernstige pijn, meestal gelokaliseerd in botten, buik en/of longen; 55 acute chest syndrome (ACS), een ernstige longcrisis met infectiebeeld; 55 miltsequestratie, ophoping van sikkelcellen in de milt, met als gevolg functionele asplenie en verhoogd risico op infectie; 55 nierproblemen, missen van concentrerend vermogen;

19.12 • Verpleegkundige zorg bij een patiënt met sikkelcelziekte

55 55 55 55 55 55

261

botpijn met soms botschade (vaak heup- en schouderkop) als gevolg; priaprisme; retinopathie; ulcera, bijvoorbeeld ulcus cruris; CVA (of een stil infarct); pulmonale hypertensie door chronische hypoxie.

Naast de gevolgen van vaatafsluiting veroorzaken de sikkelcellen door hun kortere levensduur bloedarmoede. Dit brengt een cascade van complicaties teweeg, namelijk: 55 ijzerstapeling door afbraak van de sikkelcellen en door erytrocytentransfusies; 55 toename van bilirubine, een afbraakproduct van hemoglobine. Bilirubine wordt uitgescheiden via de galwegen. Bij een te hoge concentratie, vindt er binding aan calcium plaats. Dit veroorzaakt vervolgens pijnlijke zwarte galstenen. Sikkelcelziekte is niet te genezen, wel zijn er diverse behandelopties. Tijdens een crisis wordt de patiënt meestal opgenomen. Er dient zo snel mogelijk te worden gehandeld om de verergering van veno-occlusie met ernstige gevolgen tegen te gaan. De volgende interventies dienen ondernomen te worden. 55 Pijnbestrijding: Er zijn geen objectieve criteria waarmee men een crisis kan aantonen. Het lichamelijk onderzoek biedt weinig aanknopingspunten, de laboratoriumuitslagen zijn niet specifiek. Men dient op de klachten van de patiënt af te gaan. Vanwege eerdere crises weet de patiënt precies wanneer het zover is. Bij deze patiëntengroep bestaat het risico dat de pijn onderschat wordt. Naast bovengenoemde oorzaak kunnen hierbij ook taal- en cultuurverschillen een rol spelen. De opvatting van zorgverleners ten aanzien van pijnperceptie bij patiënten met een andere culturele achtergrond dient een klinische blik niet in de weg te staan. In de meeste ziekenhuizen gaat men bij een crisis direct over tot een behandeling met morfine (bijvoorbeeld elke 30 minuten 0,1 mg/kg intraveneus/subcutaan). Dit wordt herhaald totdat de pijn onder controle is. Daarna volgt een lagere onderhoudsdosering. Desnoods kan adjuvant de maximale dosering paracetamol, ibuprofen of diclofenac gegeven worden. Meestal duurt een crisis enkele dagen en kan de pijnmedicatie vervolgens worden afgebouwd. 55 Vochttoediening: Dehydratie bevordert het agglutineren van sikkelcellen. Daarnaast is bij de meeste patiënten het concentrerend vermogen van de nieren aangetast. Bij een crisis dient de vochtintake in ieder geval drie tot vier liter per 24 uur te bedragen. Omdat voor de pijnbestrijding een infuus wordt aangelegd, krijgt de patiënt in ieder geval intraveneus vocht toegediend. De hoeveelheid is afhankelijk van de orale intake. 55 Antibiotica: Doordat tijdens een crisis de patiënt in een minder goede conditie is en vanwege functionele asplenie worden vaak antibiotica voorgeschreven. Dit is tevens ter preventie van het acute chest syndrome (ACS). 55 Observeren op symptomen van ACS: Door een combinatie van factoren, waaronder het sikkelen in de longen, pulmonale infecties, postoperatieve periode en verminderd doorademen, kan ACS ontstaan. ACS is bekend vanwege een mogelijk ernstig beloop. De symptomen kunnen zijn: koorts, hoesten, tachypneu, hypoxie en thoracale pijn. De behandeling bestaat uit ondersteuning van de vitale functies, de behandeling van aanwezige infecties en (wissel)transfusies. 55 Erytrocytentransfusies: Hypoxie is één van de oorzaken dat cellen gaan sikkelen. Sikkelcellen kunnen zuurstof minder goed transporteren dan gezonde cellen, daardoor ontstaat hypoxie. Om deze cirkel te doorbreken kan men gezonde cellen aan de bloedbaan toevoe-

19

262

Hoofdstuk 19 • Algemene verpleegkundige aandachtspunten

gen. Er kleven echter nadelen aan het transfunderen van sikkelcelpatiënten. Transfusies veroorzaken bij deze categorie patiënten nog meer afbraak van erytrocyten. Daarnaast neemt bij transfusies de viscositeit van het bloed toe en dit is juist een risicofactor voor sikkelen. Tot slot ontwikkelt 50% van de sikkelcelpatiënten na een transfusie alloantistoffen. Ondanks de nadelen is er een aantal indicaties waarbij getransfundeerd wordt: symptomatische acute anemie, chirurgische ingreep, Hb < 6 mmol/l, preventie CVA bij kinderen en bij ACS met hypoxie. Het voorschrijven van foliumzuur 0,5 mg eenmaal daags is een onderdeel van de behandeling om de bloedaanmaak te stimuleren. 55 Wisseltransfusies: Door de aferesetechniek is het mogelijk om het bloed van de patiënt te vervangen in plaats van alleen bloed toe te voegen. Dit heeft als voordeel dat er minder bloedafbraak en minder viscositeit optreden. Vaak worden meerdere eenheden erytrocyten getransfundeerd terwijl een equivalent aantal erytrocyten wordt gefereerd. Nadeel is het risico op antistofvorming. Toch is het voor sikkelcelpatiënten een verbetering ten opzichte van normale transfusies. 55 Hydroxyureum: Dit cytostaticum stimuleert de aanmaak van foetaal hemoglobine. Deze hemoglobine sikkelt niet. Op deze wijze kunnen crises gereduceerd worden. De belangrijkste bijwerkingen zijn gastro-intestinale klachten en beenmergsuppressie, hierdoor wordt hydroxyureum niet door alle patiënten verdragen. Indicaties zijn: recidiverende crises, ernstige anemie, status na ACS of andere vaso-occlusieve complicaties. 19.12.1 Preventie

19

De patiënt en diens familie komen in aanmerking voor genetische counseling. Hier wordt in kaart gebracht wie drager is, om welk type dragerschap het gaat en hoe groot de kans is dat er een kind met symptomatische sikkelcelziekte geboren wordt. Dit kan de keuze van ouders om een kind te verwekken beïnvloeden. Vanwege het feit dat sikkelcelziekte gebonden is aan niet-westerse landen, kan de verpleegkundige geconfronteerd worden met taalproblemen. Dit is geen specifiek hematologisch probleem, het is echter in deze context een relevant onderwerp. Het is aan de verpleegkundige om goede communicatie mogelijk te maken binnen de geleverde zorg. Wanneer de patiënt in diens eigen taal informatie krijgt en vragen kan stellen, zal dit de therapietrouw ten goede komen. Dit leidt weer tot het voorkomen van crises. Er zijn tal van oplossingen denkbaar voor deze problematiek. Er kan gedacht worden om de tolkentelefoon in te schakelen, of om boeken, plaatjesboeken of informatiefolders te gebruiken om het communiceren te vergemakkelijken. Het is niet gewenst om een familielid als tolk te laten optreden. Familie kan uit mededogen of culturele inslag bepaalde informatie niet aan hun familielid vertellen. Gezien ethische waarden is het van belang tijdens officiële gesprekken een tolk of tolkentelefoon in te schakelen. Afkoeling, uitdroging, hypoxie, acidose, infectie en hypotensie bevorderen de kans op sikkelen. Patiënten dienen te worden geïnformeerd over de volgende preventieve leefregels: niet roken, warm kleden, voldoende drinken (minimaal tweeënhalve liter per dag), vermijden van overmatige inspanning, vermijden van stress, gezond eten, voorzichtig met alcohol en regelmatig tandartsbezoek, ter preventie van infecties. Daarnaast is het van groot belang dat de voorgeschreven geneesmiddelen adequaat worden ingenomen. Er dient advies te worden gegeven ten aanzien van de slecht functionerende milt (7  par.  19.7). Tot slot dient de patiënt te weten wanneer er direct contact met het ziekenhuis opgenomen moet worden. Dit is bij: pijncrises met onvoldoende effect van de thuismedicatie, koorts, kortademigheid,

19.12 • Verpleegkundige zorg bij een patiënt met sikkelcelziekte

263

priapisme > 3 uur, infecties, pijn in de bovenbuik, neurologische klachten, pijn op de borst en verder bij alle klachten die op ischemie kunnen duiden. 19.12.2 Verpleegkundige zorg tijdens een sikkelcelcrisis

55 Ga bij elke klacht na of het een gevolg kan zijn van veno-occlusie, let daar waar het mogelijk is op tekenen van slechte doorbloeding. 55 Meet de vitale functies, want een toegenomen ademhalingsfrequentie, temperatuurstijging en een dalende saturatie kunnen een aanwijzing zijn voor ACS. 55 Een patiënt met hevige pijn is gebaat bij een rustige omgeving. Stel alleen noodzakelijke vragen aan de patiënt tot de situatie is gestabiliseerd. 55 Maak gebruik van een pijnschaal, bijvoorbeeld de visueel-analoge schaal (VAS) of de Numeric Rating Scale (NRS), om de pijn en het effect van de analgetica te objectiveren. Noteer de score, zodat het verloop van de pijn te objectiveren is. 55 Houd de vochtintake bij en stimuleer de patiënt om te drinken, wanneer deze daartoe in staat is. 19.12.3 Overige verpleegkundige zorg

Sikkelcelziekte is een uitermate grote belasting voor een patiënt. Het beeld is complex. De verpleegkundige komt een patiënt meestal tegen op de afdeling, tijdens of na een crisis. De verpleegkundige heeft een belangrijke rol bij het signaleren van hulpvragen, en het regelen en coördineren van adequate nazorg. Daarnaast dient er veel tijd te worden besteed aan de uitgebreide leefregels, het medicatieregime met daarbij nog de lijst met klachten waarbij het ziekenhuis gebeld moet worden. Veel ziekenhuizen hebben een folder of een zorggids voor sikkelcelpatiënten. Het vergt vaardigheid van de verpleegkundige om een patiënt te motiveren om dagelijkse discipline te betrachten, ook wanneer de patiënt nergens last van heeft. Zoals voor alle chronisch zieke patiënten geldt, is het ook voor sikkelcelpatiënten zoeken naar manieren om de ziekte in te passen in het dagelijkse leven. Er kan soms sprake zijn van bemoeilijkte therapietrouw. De verpleegkundige kan een belangrijke rol spelen, op de verpleegafdeling, maar ook op de polikliniek, om de patiënt handreikingen te geven om met de ziekte om te gaan. 55 Het stappenplan van Terra e.a. (2004) biedt een handvat bij deze opgave. 55 Daarnaast is continuïteit van zorg, ook tijdens polikliniekbezoeken, van belang. Een speciaal sikkelcelspreekuur, waar patiënten naast verschillende specialisten ook een verpleegkundige en andere zorgverleners zien. 55 Het is gebleken dat zelfmanagement ook de kwaliteit van leven van sikkelcelpatiënten verbetert. Participatie in het zorgproces werkt verantwoordelijkheidsgevoel en verbetering van het zelfbeeld in de hand. 55 Een patiëntenvereniging kan sociale ondersteuning bieden, evenals participatie van familieleden. 55 Er kunnen uit een gesprek hulpvragen naar voren komen die voortkomen uit de ziekte en de behandeling. Te denken valt aan problemen rond een kinderwens, erectieproblemen na priapisme, communicatie met de familie en (het risico op) morfineverslaving. Het is zaak om in overleg met de arts te zorgen dat de patiënt doorverwezen wordt.

19

264

Hoofdstuk 19 • Algemene verpleegkundige aandachtspunten

19.13 Overige relevante NANDA-I-diagnoses NANDA-I-diagnoses: Hoge consensus 80-99%

19

code

diagnose

definitie

00195

risico voor elektrolytenstoornis

Verhoogd risico dat het serumgehalte van elektrolyten dermate verandert dat de gezondheid erdoor achteruit gaat.

00028

risico voor vochttekort

Verhoogd risico op vasculaire, cellulaire of intracellulaire uitdroging.

00027

vochttekort

Intravasculaire, interstitiële en/of intracellulaire vloeistofdaling. Dit wijst op uitdroging: vochtverlies zonder verandering in het natriumgehalte.

00025

risico voor verstoorde vochtbalans

Verhoogd risico van afname, toename of snelle wisselingen van het intravasculaire, interstitiële en/of intracellulaire vocht duidend op verlies en/of overdaad van lichaamsvocht.

00026

overvulling van vocht

Verhoogde retentie van isotoon lichaamsvocht.

00179

risico voor instabiele glucosewaarden

Risico dat het bloedsuikergehalte buiten de normaalwaarden varieert.

00103

slikstoornis

Abnormaal functioneren van het slikmechanisme in verband met stoornissen in de structuur of functie van de mond, keel of slokdarm.

00015

risico voor obstipatie

Verhoogd risico op afname van de normale frequentie van de ontlasting, gepaard gaand met moeilijke of onvolledige stoelgang en/of uitzonderlijk harde, droge ontlasting.

00011

obstipatie

Afname van de normale frequentie van de ontlasting, gepaard gaand met moeilijke of onvolledige stoelgang en/of uitzonderlijk droge, harde ontlasting.

00197

risico voor disfunctionele peristaltiek van het maagdarmkanaal

Verhoogd risico op een toegenomen, verminderde, ineffectieve of afwezige motiliteit van het maagdarmsysteem.

00196

disfunctionele gastro-intestinale peristaltiek

Toegenomen, verminderde, ineffectieve of afwezige motiliteit van het maag-darmsysteem.

00014

incontinentie voor feces

Verandering van het defecatiepatroon, gekenmerkt door een onwillekeurige uitscheiding van ontlasting.

00092

verminderd activiteitsvermogen

Lichamelijk of psychisch energietekort om de vereiste of gewenste dagelijkse activiteiten vol te houden of te voltooien.

00198

verstoord slaappatroon

Tijdelijke onderbrekingen van de slaap in kwantiteit en/ of kwaliteit door externe factoren.

00094

risico voor verminderd activiteitsvermogen

Verhoogd risico lichamelijk of psychisch onvoldoende energie te hebben om de vereiste of gewenste dagelijkse activiteiten vol te houden of te voltooien.

00205

risico voor shock

Verhoogd risico voor onvoldoende circulatie naar de lichaamsweefsels waardoor levensbedreigende cellulaire disfunctie kan ontstaan.

265

19.13 • Overige relevante NANDA-I-diagnoses

NANDA-I-diagnoses: Hoge consensus 80-99% code

diagnose

definitie

00108

zelfstandigheidstekort in wassen

Verminderd vermogen om zich te wassen of andere activiteiten op het gebied van de persoonlijke hygiëne te verrichten.

00102

zelfstandigheidstekort in eten

Verminderd vermogen om activiteiten met betrekking tot het eten (geheel) te verrichten.

00110

zelfstandigheidstekort in toiletgang

Verminderd vermogen om zelfstandig naar het toilet te gaan.

00126

kennistekort

Afwezigheid van of gebrek aan cognitieve informatie over een bepaald onderwerp.

00173

risico voor acute verwardheid

Verhoogd risico van reversibele stoornissen in bewustzijnsgraad, aandacht, cognitie en/of waarneming die zich in korte tijd ontwikkelen.

00124

moedeloosheid

De subjectieve toestand waarin iemand weinig of geen alternatieven of persoonlijke keuze denkt te hebben en niet in staat is zich ten behoeve van zichzelf in te spannen.

00118

verstoord lichaamsbeeld

Verstoring in de beleving van het eigen lichaam.

00120

reactieve geringe zelfachting

Ontwikkeling van een negatieve perceptie van de eigenwaarde in reactie op een actuele situatie (specificeer).

00125

machteloosheid

Het subjectieve gevoel geen greep op een actuele situatie of plotselinge gebeurtenis te hebben en dat de eigen acties niet of nauwelijks van invloed zijn op de uitkomst.

00060

verstoorde gezinsprocessen

Verandering in gezinsrelaties en/of gezinsfunctioneren.

00055

ineffectieve rolvervulling

Gedragspatroon en zelfexpressie komen niet overeen met de context, normen en verwachtingen van de omgeving.

00052

inadequate sociale interactie

Onvoldoende of overmatige kwantiteit of ondoelmatige kwaliteit van de sociale omgang.

00059

seksueel disfunctioneren

De situatie waarin iemand een verandering ervaart in het seksueel functioneren tijdens een of meer van de seksuele-responsstadia verlangen, opwinding en/of orgasme, die als onbevredigend of inadequaat worden gezien.

00146

angst

Vaag gevoel van onbehagen of onveiligheid vergezeld van een autonome respons (met een voor de betrokkene meestal onduidelijke of onbekende bron); een gevoel van apprehensie door anticipatie op gevaar. Het is een signaal tot anticipatie dat waarschuwt voor naderend gevaar en dat de persoon in staat stelt maatregelen te nemen tegen de bedreiging.

00069

ineffectieve coping

Onvermogen om stressoren op hun waarde te schatten, inadequate keuze van aangeleerde responsen en/of onvermogen om beschikbare middelen te gebruiken.

19

266

Hoofdstuk 19 • Algemene verpleegkundige aandachtspunten

NANDA-I-diagnoses: Hoge consensus 80-99%

19

code

diagnose

definitie

00147

doodsangst

Vaag gevoel van onbehagen of onveiligheid, veroorzaakt door de perceptie van een vermeende of actuele bedreiging van het eigen bestaan.

00136

rouw

Normaal, complex proces van emotionele, fysiologische, geestelijke, sociale en intellectuele reacties en gedragingen waarmee individuen, gezinnen en gemeenschappen een actueel, verwacht of doorgemaakt verlies in hun dagelijks leven incorporeren.

00148

vrees

Reactie op ervaren bedreiging die bewust wordt opgevat als een gevaar.

00073

verstoorde gezinscoping

Gedrag van een significante ander (familielid of ander primair persoon) dat het voor zichzelf en de cliënt onmogelijk maakt effectief taken aan te pakken die essentieel zijn voor beider aanpassing aan de gezondheidsproblemen van de cliënt.

00210

verminderde individuele veerkracht

Verminderd vermogen een patroon van positieve reacties op een negatieve omstandigheid of crisis te handhaven.

00079

therapieontrouw

Gedrag van persoon en/of verzorger dat niet overeenstemt met een van tevoren in overleg tussen een professioneel zorgverlener en individu/familie/gemeenschap opgesteld plan voor gezondheidsbevordering of behandeling. De betrokkene of de verzorger gedraagt zich partieel of geheel niet volgens het overeengekomen plan, waardoor dit klinisch of partieel ineffectief kan zijn.

00213

risico voor vaattrauma

Verhoogd risico op beschadiging van een ader en omliggend weefsel in verband met de aanwezigheid van een katheter en/of infuusvloeistoffen.

00044

weefseldefect

Beschadigd slijmvlies, hoornvlies, huid of onderhuids weefsel.

00005

risico voor instabiele lichaamstemperatuur

Verhoogd risico de lichaamstemperatuur niet binnen de normaalwaarden te kunnen houden.

00133

chronische pijn

Onaangename zintuiglijke en emotionele gewaarwording als gevolg van een feitelijke of dreigende weefselbeschadiging of beschreven in termen van zo’n beschadiging (International Association for the Study of Pain) die plotseling of langzaam inzet met elke mogelijke intensiteit, van licht tot ernstig, continu of recidiverend zonder dat een einde in zicht of te verwachten is en met een duur van > 6 maanden.

00053

sociaal isolement

Gevoel van alleen zijn dat volgens de betrokkene is opgelegd door anderen, en dat door hem als negatief of bedreigend wordt ervaren.

Bepalende kenmerken/risicofactoren/samenhangende factoren zijn na te slaan in de NANDA-I-taxonomie 2009-2011 (Nanda International, 2011).

267

Literatuur

NANDA-I-diagnoses: Matige consensus 65-79% code

diagnose

Definitie

00163

bereidheid tot verbetering van de voeding

Patroon van inname van voedingsstoffen dat volstaat voor de stofwisselingsbehoefte en dat kan worden versterkt.

00162

bereidheid tot verbetering van het persoonlijke gezondheidsmanagement

Patroon van regulering en integratie in het dagelijks leven van een programma ter behandeling van ziekte en de gevolgen daarvan dat toereikend is voor de gestelde gezondheidsdoelen en dat kan worden versterkt.

00178

risico voor verstoorde leverfunctie

Verhoogd risico dat de leverfunctie dermate afneemt dat de gezondheid erdoor achteruit gaat.

00016

verstoorde urine-uitscheiding

Disfunctioneren van de urine-eliminatie.

00030

verstoorde gasuitwisseling

Verminderde of overmatige zuurstofopname en/of kooldioxide-uitscheiding in het alveolaire en capillaire membraan.

00109

zelfstandigheidstekort in kleden

Verminderd vermogen om zichzelf (geheel) te kleden of te verzorgen.

00085

mobiliteitstekort, lichamelijk

Beperking van het zelfstandig doelgericht bewegen van het hele lichaam of van een of meer ledematen.

00088

ambulantietekort

Beperkt vermogen om zich in de omgeving zelfstandig te voet voort te kunnen bewegen.

00128

acute verwardheid

Abrupt optreden van reversibele stoornissen in de bewustzijnsgraad, aandacht, cognitie en de waarneming die zich in korte tijd ontwikkelen.

00122

verstoorde zintuiglijke waarneming (specificeer: visueel, gehoor, kinesthesie, smaak, tast, reuk)

Verandering in de hoeveelheid of in de patronen van binnenkomende prikkels, waarop een verminderde, overdreven, vervormde of verstoorde reactie volgt.

00054

risico voor eenzaamheid

Verhoogd risico zich oncomfortabel te voelen door een behoefte of noodzaak meer contact te hebben met anderen.

Bepalende kenmerken/risicofactoren/samenhangende factoren zijn na te slaan in de NANDA-I-taxonomie 2009-2011 (Nanda International, 2011).

Literatuur Carlson LE, Bultz BD. Cancer distress screening. Needs, models, and methods. J Psychosom Res. 2003;55:403-9. Coyle MA. Transfer anxiety: preparing to leave intensive care. Intensive Crit Care Nurs. 2001;17:138-43. Dalen EC van, Mank A, Leclercq E, et al. Low bacterial diet versus control diet to prevent infection in cancer patients treated with chemotherapy causing episodes of neutropenia. Cochrane Database Syst Rev. 2012;9:CD006247. Gezondheidsraad. Nacontrole in de oncologie. Doelen onderscheiden, inhoud onderbouwen. Den Haag: Gezondheidsraad, 2007. 7 www.gezondheidsraad.nl/sites/default/files/200710.pdf. Geraadpleegd 21-08-2012. Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Cognitive behaviour therapy for fatigued cancer survivors: long-term follow-up. Br J Cancer. 2007;97:612-8. Gielissen MF, Verhagen S, Witjes F, Bleijenberg G. Effects of cognitive behavior therapy in severely fatigued disease-free cancer patients compared with patients waiting for cognitive behavior therapy: a randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2006;24:4882-7.

19

268

Hoofdstuk 19 • Algemene verpleegkundige aandachtspunten

Gordon M. Manual of nursing diagnosis. Boston: Jones & Bartlett, 2007. Knols R, Aaronson NK, Sanderman R, et al. Physical exercise in cancer patients during and after medical treatment: a systematic review of randomized and controlled clinical trials. J Cin Oncol. 2005;23:3830-42. Kyriacos U, Jelsma J, Jordan S. Monitoring vital signs using early warning scoring systems: a review of the literature. J Nurs Manag. 2011;19:311-30. Ludikhuize J, Smorenburg SM, Rooij SE de, Jonge E de. Identification of deteriorating patients on general wards; measurement of vital parameters and potential effectiveness of the modified early warning score. J Crit Care. 2012;4:424.e7-13. Mank A, Lelie H van der. Is there still an indication for nursing patients with prolonged neutropenia in protective isolation? An evidence-based nursing and medical study of 4 years experience for nursing patients with neutropenia without isolation. Eur J Oncol Nurs. 2003;7:17-23. McCloskey JC, Bulechek GM. Verpleegkundige interventies. Maarssen: Elsevier gezondheidszorg, 2005-2006. p. 729. Meer J van der, Laar A van ’t. Anamnese en lichamelijk onderzoek. Maarssen: Elsevier gezondheidszorg, 1997. p. 34-5. NANDA International. Verpleegkundige diagnoses. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2011. Netters FJS, Huls G, Tichelaar AKL, et al. Evidente toename in overleving van hematologische patiënten opgenomen op de intensive care. Ned Tijdschr Hematol. 2010;8:339-44. Osborn RL, Demoncada AC, Feuerstein M. Psychosocial interventions for depression, anxiety, and quality of life in cancer survivors: meta-analyses. Int J Psychiatry Med. 2006;36:13-34. Peigne V, Rusinova K, Karlin L, et al. Continued survival gains in recent years among critically ill myeloma patients. Intensive Care Med. 2009;35:512-8. Pryce J, Munir F, Haslam C. Cancer survivorship and work: symptoms, supervisor response, co-worker disclosure and work adjustment. J Occup Rehabil. 2007;17:83-92. Schmitz KH, Holtzman J, Courneya KS, et al. Controlled physical activity trials in cancer survivors: a systematic review and meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14:1588-95. Speksnijder HT, Mank AP, Achterberg T van. Nursing diagnoses (NANDA-I) in hematology-oncology: a Delphistudy. Int J Nurs Terminol Classif. 2011;22:77-91. Stone R, Fliedner MC, Smiet AC. Management of oral mucositis in patients with cancer. Eur J Oncol Nurs. 2005;9:S24-32. Terra B, Mechelen-Gevers E van, Burgt M van den. Doen wat kan. Patiëntenvoorlichting voor verpleegkundigen. Maarssen: Elsevier gezondheidszorg, 2004. Vademecum Hematologie. Vaccinaties en antibiotisch beleid bij splenectomie. 2012. 7 www. vademecumhematologie.nl/infectie-diagnostiek-en-beleid/vaccinatie-en-antibiotisch-beleid-bijsplenectomie. Geraadpleegd 21-08-2012. Ven M van de, Silderhuis VM, Brouwer RM, et al. Patiënten met een hematologische maligniteit op de Intensive Care. Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A582. Vereniging Integrale Kankercentra. Herstel na kanker landelijke richtlijn versie 1.0. 2011. 7 www.kwaliteitskoepel. nl/assets/structured-files/2011/Herstel-na-kanker1.pdf. Geraadpleegd 21-08-2012.

19

269

Bijlagen Nuttige adressen – 271 Bijlage: afbeeldingen van bloed, beenmerg en biopten – 275 Register – 281

271

Nuttige adressen

J.C. Kluin-Nelemans, E.A. Tanasale-Huisman (Red.), Hematologie, Zorg Rondom, DOI 10.1007/978-90-313-9906-2, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

272

Nuttige adressen

Beroepsverenigingen Verpleegkundigen Stamceltransplantatie

Special Interest Group Hematologie, SIG e-mail: [email protected] website: 7 http://oncologie.venvn.nl Nederlandse Vereniging van Hemofilieverpleegkundigen

Dr. Molenwaterplein 40 Hemofiliebehandelcentrum kamer D335 3015 GD Rotterdam e-mail [email protected] Vereniging van Oncologieverpleegkundigen (VvOV)

V&VN Oncologie Postbus 8212 3503 RE Utrecht e-mail: [email protected] website: 7 www.oncologieverpleging.nl World Federation of Haemophilia

website: 7 www.wfh.org

Patiëntenverenigingen Aplastische anemie en PNH

Stichting Zeldzame Bloedziekten (SZB) e-mail: [email protected] website: 7 www.bloedziekten.nl Essentiële trombocytemie (ET), polycythaemia vera (PV) en myelofibrose (MF)

MPN Stichting Postbus 10496 6000 GL Weert tel: 088 - 007 43 00 e-mail: [email protected] website: 7 www.mpn-stichting.nl Hemofilie, ziekte van Von Willebrand en andere erfelijke bloedingsziekten

Nederlandse Vereniging van Hemofilie-Patiënten (NVHP) Jan van Gentstraat 130 1171 GN Badhoevedorp tel: 020 - 659 90 21 (van 10.00-16.00 uur) website: 7 www.nvhp.nl

Nuttige adressen

273

ITP

ITP Patiëntenvereniging Nederland tel: 033 - 470 11 58 e-mail: [email protected] website: 7 www.itp-pv.nl Leukemie/lymfoom/multipel myeloom/stamceltransplantatie

De vier verschillende patiëntenverenigingen (Stichting Contactgroep Leukemie, Lymfklierkanker Vereniging Nederland, Contactgroep Myeloom en Waldenström Patiënten, en Contactgroep SCT) gaan samen tot één grote belangengroep: Hematon. Dit vindt plaats in de loop van 2013/2014. Tot dan blijven de adressen van de vier belangenorganisaties nog apart. Hematon Patiëntenorganisatie bloedkanker, lymfklierkanker en stamceltransplantaties Churchilllaanlaan 11 (4e etage) Postbus 8152 3503 RD Utrecht tel: 030 - 291 30 74 Leukemie (waarbij alle soorten leukemie, acute en chronische, myeloïde en lymfatische, betrokken zijn)

Stichting Contactgroep Leukemie Postbus 8152 3503 RD Utrecht tel: 030 - 291 60 91 website: 7 www.leukemie.nfk.nl Lymfklierkanker

LymfklierkankerVereniging Nederland Postbus 1809 3800 BV Amersfoort tel: 033 - 453 25 81 e-mail: [email protected] website: 7 www.lymfklierkanker.nl Multipel myeloom/ziekte van Kahler

Contactgroep Myeloom en Waldenström Patiënten Secretariaat CMWP Heerbaan 59 5721 LR Asten tel: 0493 - 69 30 17 e-mail: [email protected] website: 7 www.cmwp.nl

274

Nuttige adressen

Stamceltransplantatie

Contactgroep SCT Per adres: IKA Postbus 9236 1006 AE Amsterdam website: 7 www.kankerpatient.nl/sct Thalassemie en sikkelcelanemie

Oscar Nederland Postbus 4 3980 CA Bunnik website: 7 www.oscarnederland.nl Trombose en longembolie

Hartstichting Postbus 300 2501 CH Den Haag Informatielijn: 0900 -3000300 website: 7 www.hartstichting.nl Trombosestichting Nederland Postbus 100 2250 AC Voorschoten tel: 071 - 561 77 17 website: 7 www.trombosestichting.nl

Algemeen Het Behouden Huys (nazorg) Psycho-oncologisch therapiecentrum Rijksstraatweg 363-a 9752 CH Haren tel: 050 - 406 24 00 website: 7 www.behoudenhuys.nl Vereniging Ouders, Kinderen en Kanker Schouwstede 2d 3431 JB Nieuwegein tel: 030 - 242 29 44 e-mail: [email protected] Stichting Jongeren en Kanker (SJK) Postbus 9236 1006 AE Amsterdam tel: 020 - 570 05 45

275

Bijlage: afbeeldingen van bloed, beenmerg en biopten

J.C. Kluin-Nelemans, E.A. Tanasale-Huisman (Red.), Hematologie, Zorg Rondom, DOI 10.1007/978-90-313-9906-2, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

276

Bijlage: afbeeldingen van bloed, beenmerg en biopten

1a = basofiele granulocyt

1b = eosinofiele granulocyt

1c = neutrofiele granulocyt

1d = staafkernige granulocyt

1e = lymfocyt

1f = monocyt

. Figuur 1a–f  overzicht van circulerende leukocyten in normaal bloed.

Bijlage: afbeeldingen van bloed, beenmerg en biopten

2a = kleine vergroting waarin losse celelementen en vetcellen

. Figuur 2a–b  overzicht normaal beenmergaspiraat.

277

2b = hogere vergroting: mkc = megakaryocyt E = erytropoëse: orthochromatische erytroblasten My = myelopoëse: myelocyt B = blast, waarschijnlijk een myeloblast

278

Bijlage: afbeeldingen van bloed, beenmerg en biopten

3a = normaal rood bloedbeeld

3b = megaloblastair bloedbeeld: de erytrocyten zijn groter dan normaal, vaak ovaal van vorm; de pijl wijst naar een gehypersegmenteerde neutrofiele granulocyt

3c = microcytair bloedbeeld: de erytrocyten zijn kleiner dan normaal en vaak hypochroom

3d = sikkelcelcrise: de sterretjes wijzen naar erytrocyten die de sikkelvorm hebben aangenomen

. Figuur 3a–d  overzicht rode bloedbeelden.

4a = NHL, type diffuus grootcellig Bcellymfoom

4b = hodgkin-lymfoom: de pijl wijst naar een reed-stemberg-cel

. Figuur 4a–b  voorbeelden van een maligne lymfoom.

279

Bijlage: afbeeldingen van bloed, beenmerg en biopten

5a = chronisch lymfatische leukemie (bloed): de ster staat bij een Gumprechtse schol (kapot gestreken CLL-cel, ook wel smudge cell genoemd). Goed is te zien hoe klein de lymfocyten zijn bij een CLL

5b = bloedbeeld van chronisch myeloïde leukemie met karakteristiek mengbeeld van myeloïde cellen in verschillende rijpingsstadia

5c = beenmerg van een patiënt met een multipel myeloom. Het beeld wordt gedomineerd door grotendeels afwijkende plasmacellen.

5d = beenmerg met een acute myeloïde leukemie. De inzet toont een myeloblast met een fijne auerse staaf (zie pijl).

. Figuur 5a–d  overzicht van verschillende leukemieën en het multipel myeloom.

281

Register

J.C. Kluin-Nelemans, E.A. Tanasale-Huisman (Red.), Hematologie, Zorg Rondom, DOI 10.1007/978-90-313-9906-2, © Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media 2013

282

Register

– B-lymfoblastaire leukemie  95 – T-lymfoblastaire leukemie  95 5-azacitidine  89, 102 5q-syndroom  102 6-mercaptopurine  89, 96

A

aangeboren immuunsysteem  10 ABO-incompatibiliteit  59 ABVD  118, 235 acceleratiefase  106–108 acenocoumarol (Sintrom®)  201, 203 ACE-remmers  48, 58 acetylsalicylzuur (Aspirine®)  227 aciclovir (Zovirax®)  215 acroleïne  235 ACS (acute chest syndrome)  260 acute chest syndrome (ACS)  260 acute lymfatische leukemie (ALL)  7, 83, 85, 92, 95, 96, 167, 168 acute myeloïde leukemie (AML)  7, 83, 85, 86, 88, 89, 102, 167 ADAMTS13  191 aderlating  46, 111 adriamycine  96, 118, 121, 235 aferese  56, 164 afweer  –– cellulaire  209 –– humorale  209 afweerstoornissen  114, 124 afweersysteem  10 aids  5, 51, 77 AIHA (auto-immuunhemolytische anemie)  32 ALAT  222 ALCL (anaplastisch grootcellig lymfoom)  124 alcoholmisbruik  26 alemtuzumab  125, 136, 236, 241 alertkaart  252 alkyleerders  88 alkylerende middelen  235 ALL (acute lymfatische leukemie)  7, 83, 85, 92, 95, 96, 167, 168 –– – precursor-T-cel  95 –– precursor-B-cel  95 all transretinoic acid (ATRA)  90 allergie  19 alloantistoffen  33, 39–43, 186 allogene stamcelinfusie  54 allogene stamceltransplantatie  167

allogene stamceltransplantatie (allo-SCT)  101, 149, 209 allo-SCT (allogene stamceltransplantatie)  89, 101, 209 ambulante zorgtrajecten  247 amfotericine (Ambisome®)  216 amfotericine B (Fungizone®)  215 aminoglycosiden  –– amikacine  216 –– gentamicine  216 –– tobramycine  216 AML (acute myeloïde leukemie)  7, 83, 85, 86, 88, 89, 102, 167 AML1-ETO  86 amoxicilline  123 amoxycilline  215 amyloïdose  181 anafylactische reacties  47, 58, 62 anafylaxie  27, 46, 57, 71 anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL)  124 androgenen  23 anemie  24, 25, 28, 99 –– aplastische  26, 167 –– auto-immuunhemolytische  32, 34, 45 –– bij chronische ziekten  28 –– hemolytische  30 –– ijzergebreks-  26, 30 –– macrocytaire  25, 26 –– megaloblastaire  27 –– microcytaire  25 –– normocytaire  26 –– sikkelcel-  30, 31, 34 anidulafungine  216 Ann Arbor-stadiëring  117 anthracyclinen  89 antibiotica  34, 135, 209, 210, 214, 215 –– cytotoxische  237 anticardiolipine antistoffen  199 anticoagulantia  187, 200 –– bijwerkingen  203 antifosfolipide antistoffen  199 antifosfolipidesyndroom  200 antigeen  10, 18 antigeenreceptor  14, 129, 132 antimetabolieten  238, 239 antistoffen  209 –– allo-  33, 39–43, 186 –– anticardiolipine  199 –– antifosfolipide  199 –– auto-  32, 39 –– bifasische IgG-  32 –– HLA-  72, 228 –– HPA-  50 –– IgG-  32, 34 –– IgM-  32

antistofvorming  15 anti-T-celglobuline (ATG)  30 anti-thymoglobuline (ATG)  101 antitrombine  179, 199, 200 antitrombotica  187, 188 aplastische anemie  167 aplastische crisis  32 apoptose  6, 18, 104, 128 aPTT (geactiveerde partiële tromboplastinetijd)  54, 178, 182 Ara-C  89 argatroban (Arganova®)  203 arseentrioxide  90, 109 arteriële trombose  110, 196, 205 ASAT  222 asparaginase  96, 236, 241 Aspergillus  211, 212 aspiraat  85, 225, 227 asplenie  260 astma  20 ATG (anti-T-celglobuline)  30 ATG (anti-thymoglobuline)  101 ATRA-syndroom  90 atriumfibrilleren  196 autoantistoffen  32, 39 auto-immune hemolytische anemie  251 auto-immuunhemolyse  25 auto-immuunhemolytische anemie (AIHA)  32, 34, 45 auto-immuunziekten  19 autologe stamceltransplantatie  134, 167 autorijden  255 azacitidine  236, 239

B

bactericiden  215 bacteriëmie, kathetergeassocieerde  219 bacteriën  10, 40, 45, 46, 129, 208 –– anaerobe  209 –– gramnegatieve  211, 214, 216 –– grampositieve  214 BAL (bronchoalveolaire lavage)  211 B-ALL  92 basofiele granulocyten  5, 6, 10 basofiele leukemie  –– acute  88 basofielen  222 basofilie  106 BCR-ABL  104, 107–109 BEACOPP  119, 235 BEAM-schema  166

283

Register

beenmergbiopt  2, 135, 223 beenmergkleuring  94 beenmergonderzoek  2, 3, 28, 83, 225 bekkenvenentrombose  198 belprocedures  253 bence-jones-eiwit  140 bendamustine  148, 235, 236 benzeen  84 bestraling  251 bestraling bloedproduct  51 bètathalassemie  169 bifasische IgG-antistoffen  32 bifenotypische leukemie, acute  88 Binet-stadia  131–133 bisfosfonaten  152 blastaire plasmacytoïde dendritische celneoplasma  88 blasten  8, 38, 82–84, 98, 100, 227 blastencrisis  104, 106–108 bleeding score  182 bleomycine  118, 235, 236 bloedarmoede  3, 23, 24, 26, 30, 33, 34, 77, 130 bloedbeeld  28, 222, 223 bloedgroep  39, 41, 42 –– antigenen  4 –– controle  77 bloeding  48, 50, 57, 83, 87, 178, 186, 203 bloedingsneiging  178, 181–183, 187, 189, 249 –– verworven  187 bloedonderzoek  2, 83 bloedplaatjes  178 bloedstolling  178 bloedtransfusie  38, 39, 41, 43, 52, 54, 62, 69 –– wetgeving  74 bloedverlies  –– acuut  24, 25 –– chronisch  25 –– excessief  183, 184, 186 –– langzaam  30 –– na kleine trauma’s  83 bloemen  255 B-lymfoblastair lymfoom  115 B-lymfocyten  6, 10, 14, 18, 129, 172, 209, 228 –– geheugen-B-cellen  129 –– naïeve B-cellen  129 bortezomib  138, 146, 147, 236 bosutinib  109 botpijn  93, 151 botten  31, 115, 117 bradykinine  48, 58

BRAF-oncogen  135 brentuximab  125 bronchoalveolaire lavage (BAL)  211 bronchoscopie  211 BSE (bezinkingssnelheid)  114, 224 BSE (boviene spongiforme encephalopathie)  52 B-symptomen  117, 118 buikvenentrombose  205 burkitt-lymfoom  123, 229 busulfan  107, 235, 236

C

calcium  39, 53 Candida albicans  212 captopril  48 carbasalaatcalcium (Ascal®)  227 carfilzomib  148 carmustine  235, 236 caspofungine  216 cast-nefropathie  144 CBFB-MYH11  86 CD (cluster of differentiation)  225 CD20  133, 225 CD34  164, 225 CD34-selectie  170 CD4-positieve T-lymfocyten  17 CD8-positieve T-lymfocyten  17 celcyclus  234 cellcept  172 cellen  –– dendritische  11, 13, 18 cellulaire afweer  209 celmembraan  170, 186 centraalveneuze katheter (CVC)  216, 217 centrale lijn  247 centrale zenuwstelsel  229, 231 chemotherapeutica  234 chemotherapie  82, 87, 90, 107, 118, 121, 125, 133, 165 chimerisme  162 chloorambucil  123, 133, 134, 235, 236 chloroom  84 CHOP  235 CHOP (cyclofosfamide, vincristine, prednison, doxorubicine)  133 chromosomaal onderzoek  86 chromosomale afwijkingen  145 chromosomenonderzoek  100 chromosoom  31, 39, 228 –– philadelphia-  93, 95, 104 chromosoom 22  104

A–C

chromosoom 8  86 chromosoom 9  104 chronische lymfatische leukemie (CLL)  7, 8, 128–130, 133, 134, 168, 209 chronische myeloïde leukemie (CML)  7, 8, 94, 104, 106, 108, 109, 167, 175 chronische myelomonocytenleukemie (CMML)  101 chronische myeloproliferatieve neoplasma’s (MPN)  104 ciclosporine  2, 30, 101, 124 ciprofloxacine  214 cisplatine  235, 236 citraat  53, 56, 59 cladribine  51, 135, 236, 239 claritromycine  123 CLL (chronische lymfatische leukemie)  7, 8, 128–130, 133, 134, 168, 209 cluster of differentiation (CD)  225 CML (chronische myeloïde leukemie)  7, 8, 104, 106, 108, 109, 167, 175 –– acceleratiefase  106 –– blastencrisis  106 CML (chronische myeloïde leukemie_  –– chronische fase  107 CMML (chronische myelomonocytenleukemie)  101 CMV (cytomegalovirus)  172, 212 coagulasenegatieve stafylokokken (CoNS)  208, 211, 216 coeliakie  27, 124 cognitieve gedragstherapie  256 colistine  214 combinatiechemotherapie  205 compatibiliteitsonderzoek  41, 45 complementlysis  12 complementsysteem  12 complete remissie (CR)  89, 230 compressie-echografie  198 compressietherapie  202, 204 computertomografie (CT)  230 conditionering  166 congenitale sferocytose  25 CoNS (coagulasenegatieve stafylokokken)  208, 211, 216 consolidatiekuur  89, 96 contactisolatie  213 coombs-test  32, 49 corticosteroïden  95, 133, 181 cotrimoxazol  214 counseling, genetische  262 C-reactieve proteïne (CRP)  210, 224

284

Register

Creutzfeldt-Jakob, ziekte van  52 cristabiopsie  85, 117 CRP (C-reactieve proteïne)  210, 224 cryopreservatie  –– van embryo’s  253 –– van ovariumweefsel  253 CT (computertomografie)  –– spiraal-  230 Cushing, ziekte van  181 CVC (centraalveneuze katheter)  216, 217 CVP (cyclofosfamide, vincristine, prednison)  121, 123, 133 cyclofosfamide  119, 121, 235, 236 cytarabine  89, 108, 235, 236, 239 cytochemie  82, 85 cytogenetica  86 cytogenetische afwijkingen  132 cytokinen  12, 170, 173 –– pro-inflammatoire  12 cytokinestorm  170, 173 cytomegalovirus (CMV)  172, 212 cytopenie  98, 99 cytostatica  84, 86, 87, 89, 109, 125, 128, 133, 135, 209 cytotoxie  16 cytotoxische antibiotica  237

D

dabigatran  202, 205 dacarbazine  118, 235, 236 dalteparine (Fragmin®)  201 danaparoïde (Orgaran®)  203 dasatinib  96, 109, 236 daunorubicine  89, 236 DDAVP (desmopressine, Minrin®)  178, 184 dehydratie  222 dendritische cellen  11, 13 desmopressine (DDAVP, Minrin®)  184, 186 dexamethason  149, 235 DHAP  235 diafragma  117 diarree  50, 171, 248 diathese hemorragische  249 diepe veneuze trombose  147 diepe veneuze trombose (DVT)  190, 196, 197, 205 dierenbeet  252 diffuse intravasale stolling (DIS)  46, 181, 189, 190 diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)  121 dimethylsulfoxide (DMSO)  45, 56

DIS (diffuse intravasale stolling)  181, 189, 190 DLI (donorleukocyteninfusie)  173 DNA  84, 129, 228, 234 donorleukocyteninfusie (DLI)  173 donorlymfocyteninfusies (DLI)  107 doxorubicine  236 drug fever  210 dry tap  85, 111, 135, 226 DVT (diepe veneuze trombose)  190, 196, 197, 205

E

EBMTR (European Bone Marrow Transplantation Registry)  163 EBV (epstein-barr-virus)  172, 212 EC (erytrocytenconcentraat)  –– gewassen  62 –– leukocytenarm  62 echografie  230 echografie, compressie-  198 ECP (extracorporele fotoferese)  172 eczeem  20 EDTA  4, 223 Ehlers-Danlos, syndroom van  181 eicellen  253 eiwitelektroferese  222 elotuzumab  148 eltrombopag  192 enalapril  48 endo-echografie  230 endogene flora  208 endotheel  179 engraftment  165 enoxaparine (Clexane®)  201 enzymdeficiënties  30 EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer)  117 eosinofiele granulocyten  5, 6, 10 eosinofilie  106 epo (erytropoëtine)  3, 23, 59, 101, 110, 154 epstein-barr-virus (EBV)  84, 114, 124, 172, 212 erytroblast  23 erytrocyten  3, 4, 23, 24, 32, 34, 58, 77 –– ABO-incompatibele  55 –– concentraat  35 erytrocytenantigenen  48 erytrocytenconcentraat (EC)  62 erytroïde leukemie, acute  88 erytromelalgie  110

erytropoëtine (epo)  3, 23, 59, 101, 110, 154 Escherichia coli  211 essentiële trombocytemie (ET)  7, 104, 111 esterasekleuring  85 ET (essentiële trombocytemie)  7, 104, 111 etoposide  89, 119, 235, 236 European Bone Marrow Transplantation Registry (EBMTR)  163 extracorporele fotoferese (ECP)  172

F

factor II  179 factor IX  257 factor VII  179 factor VIII  178, 183, 184, 257 factor X  179 factor XIII  179 factor-V-Leiden  199 fagocytose  11 FCR-schema (fludarabine, cyclofosfamide, rituximab)  128, 133 feneticilline (Broxil®)  215 fenprocoumon (Marcoumar®)  201, 203 ferritine  23, 53 ferrofumaraat  23, 26 fertiliteit  118 fever of unknown origin (FUO)  212 FFP (vers bevroren plasma)  64, 187, 203 fibrine  179 fibrinogeen  57, 179, 186 fibrinogenolyse  193 fibrinolyse  179, 183 fibrinolytica  187 filter  59, 69 –– HEPA-  213 FISH (fluorescentie-in-situ-hybridisatie)  228 flowcytometer  225 fluconazol  208, 214, 215 fludarabine  133, 236, 239 fluorescentie-in-situ-hybridisatie (FISH)  228 fluoroquinolonen  214 foliumzuur  27–29, 32, 33 foliumzuurantagonisten  239 folliculair lymfoom  120, 121 fondaparinux (Arixtra®)  203, 205 FUO (fever of unknown origin)  212

285

Register

G

G1-fase  234 G2-fase  234 G6PD (glucose-6-fosfaatdehydrogenase)  24 G6PD-deficiëntie  30, 31, 34 galactomannan  211 galbulten  47, 78 gammaglobulinen  222 ganciclovir  52 GC (granulocytenconcentraat)  64 G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor)  3, 101, 119, 121, 149, 164, 232 geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT)  54, 178, 182 geheugen-B-cellen  129 gekkekoeienziekte  52 genetic counseling  29, 32 genetische counseling  262 gentherapie  169, 185 geslachtsorganen  83 gewrichtsbloeding  257 gewrichtsklachten  171 gisten  208, 211, 212, 215, 216 Glanzmann, ziekte van  181, 186 glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)  24 graft-versus-hostziekte (GVHD)  110, 209 –– transfusiegeassocieerde  43 graft-versus-host-ziekte (GVHD)  169, 170 graft-versus-leukemie (GVL)  173 graft-versus-tumor (GVT)  168, 173 gramnegatieve bacteriën  211, 214 gramnegatieve staven  215 grampositieve bacteriën  214 granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF)  3, 101, 119, 121, 149, 164, 232 granulocyten  10, 209 –– basofiele  5, 6, 10 –– eosinofiele  5, 6, 10 –– neutrofiele  5, 6, 10 –– staafkernige  5, 6 granulocytenconcentraat (GC)  64 granulocytopenie  83 Gumprechtse schollen  130

H

Haemophilus influenzae  251 hairy-cell-leukemie (HCL)  7, 128, 135 handenalcohol (Sterillium®)  212

hartinfarct  48, 71, 224 HbS  32 HBsAg  51 HbSS  34 HCL (hairy-cell-leukemie)  7, 128, 135 Helicobacter pylori  114, 123 helper-T-lymfocyten  17 hematocriet  25, 62, 111 hematoom  49, 181, 204, 218 Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland (HOVON)  117 hematopoëse  2, 3, 7, 111, 222 hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT)  163, 173, 174 hematothorax  218 hemochromatose  52 hemofilie  256 –– verworven  190 hemofilie A  178, 183, 184, 257 hemofilie B  183, 184, 257 hemofiliebehandelcentrum  260 hemoglobine  4, 24, 28–30, 33 –– A (HbA)  24 –– A2 (HbA2)  24 –– F (HbF)  24 –– foetaal  262 hemoglobinopathie  31, 45, 169 hemoglobinurie  205 hemolyse  24, 25, 30, 32, 33, 45, 123, 205, 224 hemolytische anemie, autoimmune  251 hemolytische transfusiereactie  33, 42, 48, 49 hemolytisch-uremisch syndroom (HUS)  181, 191 hemorragische cystitis  235 hemorragische diathese  249 hemostase  178 –– primaire  182 –– secundaire  182 –– stoornissen  181, 183 HEPA-filter  213 heparine  4, 201 –– ongefractioneerde  203 heparinegeïnduceerde trombocytopenie (HIT)  201, 203 heparineslot  220 hepatitis  51, 258 hepatitis B-virus  30, 52, 258 hepatitis C-virus  30, 52, 184, 258 hereditaire sferocytose  24 herpessimplexvirus (HSV)  212 herpesvirussen  211, 212 –– cytomegalovirus (CMV)  51 –– epstein-barr-virus (EBV)  84, 124 hersenen  115, 117

C–H

herseninfarct  196 heterozygoot  31, 40 hickman-katheter  247 Hiroshima  84, 106 HIT (heparinegeïnduceerde trombocytopenie)  201, 203 hiv  51, 64, 135, 184, 259 HLA  –– antigeen  50, 170, 229 –– antistoffen  72, 228 –– identieke donor  107, 170, 229 –– moleculen  17 –– typering  228, 229 Hodgkin, ziekte van  114 hodgkin-lymfoom  114, 115, 118, 125, 167, 230 –– nodulair lymfocytenrijk  120 –– recidief  119 hogeresolutie-CT-scan (HRCT)  211 homozygoot  40 hooikoorts  20 HOVON (Hemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland)  117 HPA  –– 1a  49 –– antistoffen  50 –– typering  50 HRCT (hogeresolutie-CT-scan)  211 HSCT (hematopoëtische stamceltransplantatie)  163, 174 HSV (herpessimplexvirus)  212 HTL-virussen  84 huid  35, 45, 83, 125, 209 huidlymfomen  125 huidnecrose  204 huisdieren  254 huishoudelijke werkzaamheden  254 humorale afweer  209 HUS (hemolytisch-uremisch syndroom)  181, 191 hydroxycobalamine  28 hydroxyurea  89 hydroxyureum  32, 107, 111, 262 hypercalciëmie  143 hyperdiploïdie  94 hyperglykemie  58 hyperhemolyse  49 hyperkaliëmie  58, 59 hypertensie, pulmonale  197 hyperviscositeit  123, 144, 154 hyperviscositeitssyndroom  123 hypocalciëmie  53, 57–59 hypodiploïdie  94 hypomagnesiëmie  53, 59 hypotensie  48, 57, 71 hypothermie  53, 59 hypothyreoïdie  24, 181

286

I

Register

icterus  49, 171 idarubicine  89, 236 ifosfamide  235, 236 IgA  47, 57 –– deficiëntie  47, 62 IgE  –– antistoffen  19 IgG  57 –– antistoffen  32, 34 –– antistoffen, bifasische  32 IgM  57 –– antistoffen  32 IgV-genen  131, 134 ijzer  23, 24 –– stapeling  29, 35, 43, 52 ijzerchelatie  35 ijzerstapeling  169 imatinib  96, 109, 236 imatinib (Glivec®)  108 imipenem (Tienam®)  208 immune trombocytopenische purpura (ITP)  50, 181, 192, 205 immunoglobuline  139 immunologisch reconstitutiesyndroom  210 immunologische tolerantie  19 immunomodulatory drugs (IMiD’s)  146 immuundeficiëntie  19, 128, 135 immuunfenotypering  82, 85, 92, 94, 130, 132, 134, 225 immuungecompromitteerd  50, 51, 209, 211, 215 immuunglobuline  14, 15, 57, 129, 133, 209, 222 immuunsysteem  10 –– aangeboren  10 –– verworven  10, 18 increment  72 infectie  210 –– kathetergeassocieerde  219 infectiepreventie  246 infecties  –– opportunistische  19 infertiliteit  109, 119, 126 INR (International Normalized Ratio)  183, 201 intensive-care-afdeling  248 interferon  11, 170 interferon-alfa  107 –– bijwerkingen  108 interferon-alfa (IFN-α)  111 interleukine  12, 170 International Normalized Ratio (INR)  183, 201

International Prognostic Index (IPI)  120 internationale prognostische score (IPS)  118 intoxicatie  189 intra-uteriene transfusies  51 intraveneuze lijn  216 intrinsic factor  27 in-vitrofertilisatie (ivf )  253 involved node-bestraling  118 IPI-score (International Prognostic Index)  120 isolatie  247 –– contact-  213 –– omgekeerde  213 isolatie van patiënt  213 isotypen  15 ITP (immune trombocytopenische purpura)  50, 181, 192, 205 itraconazol  214 ivf (in-vitrofertilisatie)  253

J

JAK2, remming  112 JAK2-mutatie  110, 112 Jamshidi®-biopsienaald  225 Jehova’s getuigen  74 jeuk  47, 78, 111 jicht  84, 106, 110 jonge ouders, kanker  256

K

Kahler, ziekte van  7, 139, 222 karyotype  86 karyotypering  104 kathetercontaminatie  219 kathetergeassocieerde bacteriëmie  219 kathetergeassocieerde infectie  219 katheterkolonisatie  219 katheters  –– polyurethaan-  217 –– siliconen  217 kiemarme dieet  247 kinaseremmers  134 kinderwens  109, 118 klasse I-moleculen  17 Klebsiella pneumoniae  211 klonaal  7 kobalt  23 kolonisatieresistentie (KR)  209

koorts  44, 71, 84, 210, 215, 216, 218, 220, 224, 252 –– neutropene  211 koude agglutinine  32, 45 koudeagglutinatiesyndroom  123 KR (kolonisatieresistentie)  209 kruisserum  43 kuitvenentrombose  198 kunsthartklep  196 kwaliteit van leven  255 kweken  210

L

laagmoleculaire heparine (LMWH)  201, 203, 205 lactaatdehydrogenase (LDH)  224 late toxiciteit  119, 125 LDH (lactaatdehydrogenase)  224 LDT (lymfocytenverdubbelingstijd)  131 leefregels  253 Leiden, factor-V-  199 lenalidomide  102, 134, 146, 147, 205, 236, 241 leukemie  26, 29, 82, 83, 98 –– – B-lymfoblastaire  95 –– – T-lymfoblastaire  95 –– acute basofiele  88 –– acute bifenotypische  88 –– acute erytroïde  88 –– acute lymfatische  7, 83, 85, 92, 95, 96, 167, 168 –– acute megakaryocyten-  88 –– acute monoblasten/monocyten-  88 –– acute myeloïde  7, 83, 85, 86, 88, 89, 102, 167 –– acute myelomonocyten-  88 –– acute ongedifferentieerde (AUL)  88 –– bifenotypische  87, 88 –– burkitt-type  95 –– chronische lymfatische  7, 8, 128–130, 133, 134, 168, 209 –– chronische myeloïde  7, 8, 94, 104, 106, 108, 109, 167, 175 –– chronische myelomonocyten  101 –– gemengde acute  94 –– hairy-cell- (HCL)  7, 128, 135 –– meningeale  93, 95 –– prolymfocyten (PLL)  135 –– promyelocyten (APL)  89 –– recidief  89 –– relapse  89

287

Register

–– secundaire  84 –– WHO-indeling  87 leukemogene stoffen  87 leukocytopenie  30, 222, 225 leukocytose  106, 111, 118 leukopenie  99 leukostase  106 leveraandoeningen  186, 189, 224 lichaambestraling, totale  251 lijn  –– PICC  216, 218 lijn, centrale  247 lijnsepsis  208, 209, 247 liquor  122, 229 liquoronderzoek  229 LMWH (laagmoleculaire heparine)  201, 203, 205 lomustine  235, 236 longembolie  57, 71, 147, 190, 196–199, 202, 205 lupus  –– anticoagulans  199 lymfadenopathie  95 lymfeklieren  10, 18 lymfoblastaire lymfomen  124 lymfocyten  5, 6, 10 lymfocytenverdubbelingstijd (LDT)  131 lymfoïde organen  10, 18 lymfoïde weefsel  18 lymfoom  –– hodgkin  114, 230 –– lymfoblastair  124 –– lymfoplasmacytair  115, 123 –– maligne  32, 116, 230 –– MALT  122 –– mantelcel  115, 122 –– marginalezone  122 –– non-hodgkin  168 –– non-hodgkin-  7, 8, 114, 115, 120, 230 –– perifeer T-cel-  115 –– primair, huid  125 –– T-celtype  124 lymfoplasmacytair lymfoom  115, 123

M

macrocytaire anemie  25 macrofagen  6, 11, 23, 228 macroglobulinemie  141 magnesium  23, 53 magnetic resonance imaging (MRI)  231 malabsorptie  28, 222

malaria  252 maligne lymfoom  32, 230 MALT-lymfoom  114, 122 mantelcellymfoom  115, 122 marginalezone-lymfoom  122 massale transfusie  43, 53 MDS (myelodysplastisch syndroom)  7, 87, 98, 99 MDS, niet-classificeerbare  101 mean corpuscular volume (MCV)  25, 33 megakaryoblastaire AML  88 megakaryocyten  101, 111 megakaryocytenleukemie, acute  88 melfalan  146, 235, 236 meningeale leukemie  93, 95 meningokokken  251 mercapto-ethaansulfonzuur (Mesna)  235 mercaptopurine  236, 239 mesenchymale stamcellen  172 Mesna (mercapto-ethaansulfonzuur)  235 mestcellen  19 methemoglobine  24 methotrexaat  236, 239 methotrexaat (MTX)  96 M-fase  234 MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance)  141 microangiopathische hemolytische anemie  191 microcytaire anemie  25 micro-organismen  10, 208, 209, 214, 215 milt  2, 6, 10, 18, 31, 111, 114, 123, 250 minimal residual disease (MRD)  225, 228 Mirena-spiraal  196 mitoxantron  89, 236 mixed phenotype acute leukemia (MPAL)  88, 94 Modified Early Warning Score  248 moleculen  –– klasse I  17 monitoring  65 monoblasten/monocytenleukemie, acute  88 monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS)  141 monocyten  4–6, 10, 135, 209, 228 monoklonaal  222 monoklonaal eiwit  123 monoklonale antilichamen  240

I–N

monoklonale plasmacelaandoening  139 mononucleosis infectiosa  32 monosomie  86 MPAL (mixed phenotype acute leukemia)  94 MPN (chronische myeloproliferatieve neoplasma’s)  104 M-proteïne  138, 222 M-proteïnemie  181 MRD (minimal residual disease)  225, 228 MRI (magnetic resonance imaging)  231 Mucor  212 mucosa associated tissue (MALT)  122 mucosageassocieerde lymfoom (MALT)  114 mucositis  209, 246, 247 multilineage dysplasie  88 multipel myeloom  7, 8, 19, 138, 205, 208, 209, 222, 227, 231 multiple sclerose  168 mutaties  109, 129, 132 mutatiestatus  131 mycofenolaatmofetil  124 Mycoplasma pneumoniae  32 myeloablatieve allogene stamceltransplantatie  134 myeloblastensarcoom  84 myelodysplasie  98, 101 myelodysplastisch syndroom (MDS)  7, 87, 98, 99 myelofibrose  104, 110, 111 myelomonocytenleukemie, acute  88 myeloomnier  144 myelotoxiciteit  166 myocardinfarct  83, 110, 196

N

NaCl  34, 44–46, 48 nadroparine (Fraxiparine®)  201 naïeve B-cellen  129 NANDA-I (North American Nursing Diagnoses Association International  245 naturalkillercellen (NK-cellen)  11, 170, 209 navelstrengbloed  58, 163, 174 nazorg  255 neonaten  43, 58, 59 neutrofiele granulocyten  5, 6, 10 neutropene koorts  211

288

Register

neutropenie  209, 210, 213, 215 NHL (non-hodgkin-lymfoom)  7, 8, 114, 120, 168, 230 nieraandoeningen  189 nierinsufficiëntie  146 niet-myeloablatieve conditionering  170 niet-myeloablatieve stamceltransplantatie  134 nieuwe orale anticoagulantia (NOAC’s)  202, 203 nilotinib  109, 236 NK-cellen  11, 170, 209 NOAC’s (nieuwe orale anticoagulantia)  202, 203 nodulair lymfocytenrijk hodgkinlymfoom  120 non-hodgkin-lymfoom  141 –– extranodale lokalisatie  115 non-hodgkin-lymfoom (NHL)  7, 8, 114, 120, 168, 209, 230 normoblasten  23 North American Nursing Diagnoses Association International (NANDA-I)  245 NSAID’s (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen)  204, 210 nystatine  214

O

obinutuzumab  133 obstipatie  250 ofatumumab  236, 240 omeprazol  123 omgekeerde isolatie  213 ommaya-reservoir  96, 229 oncolytica  234, 236, 237 oncovin  119 onderhoudsbehandeling  32, 96, 122 ongedifferentieerde leukemie (AUL)  92 ongedifferentieerde leukemie, acute (AUL)  88 ontstekingsreactie  210 onvruchtbaarheid  252 opportunistische infecties  19, 172 opsonisatie  11 osteonecrose  152 osteopenie  152 osteoporose  53, 152 overgang  253

P

PAD (partiële antibiotische decontaminatie)  214 panabinostat  148 pancytopenie  2, 123, 135, 225 paracetamol  204, 210 paraproteïne  123, 222 parasieten  10 parasitaire organismen  211 paroxismale nachtelijke hemoglobinurie  205 paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH)  30 partiële antibiotische decontaminatie (PAD)  214 partiële remissie  230 parvovirus B19  32 PCC (protrombinecomplexconcentraat)  203 PCR (polymerasekettingreactie)  106, 228 peg-asparaginase  236 penicilline-G  215 pentostatine (Nipent®)  51, 135 pericardtamponnade  218 perifeer T-cellymfoom  115 peroxidase  85, 94 PET (positronemissietomografie)  231 petechiae/petechiën  2, 181 Pfeiffer, ziekte van  84 Ph-chromosoom  104, 107, 111 philadelphia-chromosoom  93, 95, 104, 107, 109, 111 PICC-lijn  216, 218 piperacilline/tazobactam (Tazocin®)  208 plaatjesaggregatietest  182 planten  255 plasma  4 plasmacellen  6, 15, 222 plasmaferese  56, 57, 154, 191 plasmine  179 plasminogeen  179 plasmocytoom  142 platelet function analyzer (PFA)  182 platinaverbindingen  235 plerixafor (Mozobil®)  165 PLL (prolymfocytenleukemie)  135 PML-RARA  86, 89 Pneumocystis carinii  212 Pneumocystis jiroveci  212 pneumokokken  31, 211, 251 pneumothorax  217, 218 PNH (paroxismale nachtelijke hemoglobinurie)  30

polycythaemia vera  205 polycythaemia vera (PV)  7, 104, 110 polyklonaal  7 polymerasekettingreactie (PCR)  106, 228 polyneuropathie  153 polytransfusé  229 polyurethaankatheters  217 pomalidomide  147 ponatinib  109 positronemissietomografie (PET)  231 posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES)  48 postsplenectomie-sepsissyndroom  251 posttransfusiepurpura (PTP)  43, 49 post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD)  124 posttrombotisch syndroom  197, 201, 203, 204 precursor lymfoïde neoplasmata  95 prednisolon  3, 235 prednison  19, 33, 119, 172 PRES (posterior reversible encephalopathy syndrome)  48 priapisme  31, 106 priaprisme  261 prioninfectie  51 procarbazine  119, 235 pro-erytroblast  23 profylaxe  200 –– trombose-  204 profylaxe, trombose-  57, 205 pro-inflammatoire cytokinen  12 prolymfocytenleukemie (PLL)  135 promyelocytenleukemie  193 promyelocytenleukemie (APL)  89 protaminesulfaat  203 proteaseremmers  146, 239 proteïne C  179, 199, 200, 204 proteïne S  179, 199, 200, 204 protonpompremmer  123 protrombinecomplexconcentraat (FEIBA®)  185 protrombinecomplexconcentraat (PCC)  203 protrombinetijd (PT)  54 Pruisisch blauw  99 Pseudomonas aeruginosa  211, 215 pseudo-pelger-huët-cellen  98 psychosociale aspecten  255 PTLD (post-transplant lymphoproliferative disorder)  124 PTP (posttransfusiepurpura)  49

289

Register

pulmonale hypertensie  197 purging  169 purineantagonisten  239 purinethol  96 PUVA  125 PV (polycythaemia vera)  7, 104, 110 pyridoxine  23 pyrimidineantagonisten  239

R

RA (refractaire anemie)  100 radiotherapie  118, 119, 121, 133 RAEB (RA met excesblasten)  100 RAEB-t (RAEB in transformatie)  100 Rai-stadia  132 RARS (refractaire anemie  –– met ringsideroblasten)  100 rattengif  190 R-CHOP (rituximab-CHOP)  121 RCMD-RS (RCMD met ringsideroblasten)  98, 100 recombinant geactiveerde factor VII (NovoSeven®)  185, 187, 203 recombinant-weefselplasminogeenactivator (rTPA)  200 reduced intensity transplantation (RIST)  134 reduced-intensity conditioning (RIC)  166, 170 refractaire anemie (RA)  100 –– met ringsideroblasten (RARS)  100 refractaire cytopenie  98 –– met multilineage dysplasie (RCMD)  100 regulatoire T-lymfocyten (Treg)  17 related organ or tissue impairment (ROTI)  138 remissie-inductie  96 repairmechanisme  84 resusantagonisme  33 reticulocyten  23, 25, 26, 29 reumatoïde artritis  168 riboflavine  23 RIC (reduced-intensity conditioning)  166, 170 ringsideroblasten  98–100 RIST (reduced intensity transplantation)  134 rituximab  19, 120, 121, 124, 133, 172, 234, 236, 240 rivaroxaban  202, 203, 205 roken  125 romiplostim  192 röntgenstraling  84

ROTI (related organ or tissue impairment)  138 RUNX1-RUNX1T1  86 ruxolitinib  112

S

sanctuary sites  93 scheren  250 schildklierfunctie  125 schimmelinfectie  211 schimmels  10, 129, 211, 212, 216 schistocyten  191 SCID (severe combined immune deficiency)  169 sclerodermie  168, 171 SCT (stamceltransplantatie)  229 SC-ziekte  31 SDD (selectieve darmdecontaminatie)  214, 247 secundaire leukemieën  84 selectieve darmdecontaminatie (SDD)  214, 247 serum free light chain assay (SFLC)  145 severe combined immune deficiency (SCID)  169 S-fase  234 sferocytose  251 –– congenitale  25 –– hereditaire  24 sideroblasten  99 sikkelcelanemie  31, 34 sikkelcelcrisis  31, 34, 205, 260, 263 sikkelcelziekte  49, 251, 260 siliconenkatheters  217 sirolimus  124 SMM (smoldering multiple myeloma)  141 smoldering multiple myeloma (SMM)  141 sociale activiteiten  255 sperma  252 splenectomie  192, 251 splenomegalie  135 sport  255 staafkernige granulocyten  5, 6 stadiëringslaparotomie  251 stadiëringsonderzoek  116 stamcelaferese  149 stamcellen  –– mesenchymale  172 stamceltransplantatie  –– allogene  149, 167 –– allogene (allo-SCT)  209 –– autologe  134, 167 –– myeloablatieve allogene  134

N–T

–– niet-myeloablatieve  134 stamceltransplantatie (SCT)  229 Staphylococcus aureus  211, 215 sternumpunctie  227 stollingseiwitten  179 stollingsonderzoek  182 stollingsstoornissen  177, 189 –– erfelijke  187 –– hematologische aandoeningen  192 –– verworven  187 stollingstijd  54, 57, 72, 182 stomatitis  209, 247 straling  84 Streptococcus pneumonia  211 streptokinase  200 Sudan black  85, 94 surveillancekweken  215 syndroom  –– 5q-  101 –– antifosfolipide-  200 –– hyperviscositeits-  123 –– immunologisch reconstitutie-  210 –– koudeagglutinatie-  123 –– myelodysplastisch  7, 98, 99 –– posttrombotisch  197, 201, 203, 204 –– van Ehlers-Danlos  181 –– van Wiskott-Aldrich  167 syngeen  163

T

tacrolimus  124 TA-GVHD (transfusion associated graft-versus-host-disease)  50 T-ALL  92 tandenborstel  250 tandslijmvlies  83 TBI (totale lichaamsbestraling)  166 TC (trombocytenconcentraat)  63 T-celdepletie  107 T-celreceptor  14 T-celtype maligne lymfoom  124 TdT (terminaal nucleotidyltransferase)  94 teicoplanine (Targocid®)  208, 216 testes  115 testislymfoom  122, 229 TF (trombaferese)  63 thalassemie  25, 29, 251 –– alfa-  29 –– bèta-  29, 31, 34, 169 thalidomide  146, 205, 237, 241 therapiegerelateerde AML  88 thermometer  250

290

Register

thiamine  23 thuisbehandeling  184, 260 thyroxine  23 tinzaparine (Innohep®)  201 tissue factor  179 T-lymfoblastair lymfoom  93 T-lymfocyten  10, 14, 18, 172, 209 –– CD4-positieve  17 –– CD8-positieve  17 –– regulatoire  17 tobramycine  214 tolerantie, immunologische  19 tonsillen  10 topo-isomeraseremmers  88, 238 totaaleiwit  222 totale lichaamsbestraling (TBI)  166 toxoplasmose  254 TPO (trombopoëtine)  3 TPO-R-agonisten  192 TRALI (transfusion related acute lung injury)  47 tranexaminezuur (Cyklokapron®)  178, 186, 193, 203, 258 transfusie  –– monitoring  65 transfusiegeassocieerde graftversus-hostziekte  43 transfusiereactie  210 transfusiereactie, hemolytische  33, 42, 48 transfusiereacties  43, 47, 58, 65, 71, 73 transfusion associated graft-versus-host-disease (TA-GVHD)  50 transfusion related acute lung injury (TRALI)  47 translocatie  86 transplantaatafstoting  170 tretinoïne (Vesanoid®)  90 tripeltherapie  123 trisomie  86 trombaferese (TF)  63 trombine  179 trombocyten  178, 222, 228, 229 trombocytenaggregatieremmers  187 trombocytenconcentraat (TC)  63 trombocytentransfusies  63, 205 trombocytopathie  106, 111, 179, 181, 182, 186 trombocytopenie  83, 99, 106, 181, 189, 192, 205, 225, 227 trombocytose  26, 104, 106, 111, 205 –– essentiële  110 trombo-embolie  203 –– veneuze  197 tromboflebitis  208

trombopathie  54, 63 trombopoëtine (TPO)  3 trombopoëtinereceptoragonisten  192 trombose  106, 110 –– arteriële  196, 205 –– veneuze  110, 196, 205 tromboseneiging  178 tromboseprofylaxe  57, 204, 205 trombotische trombocytopenische purpura (TTP)  50, 181, 191 Tsjernobyl  84 TTP (trombotische trombocytopenische purpura)  181, 191 tuberculose  211 tuinieren  255 tumoren, tweede  125 tumornecrosefactor alfa  12 tunnelinfectie  218–220 tyflitis  208 type en screen  42, 43 tyrosinekinase  108 tyrosinekinaseremmers  109, 110, 239

U

ulcus cruris  197 urinezuur  106 urokinase  200 urticaria  47

V

vaatwand  178 vaccinatie  31, 209, 252 vaccineren  251 valaciclovir (Zelitrex®)  215 vancomycine  216 VAP (venous access port)  217 varicellazostervirus (VZV)  212 vena femoralis  216 vena jugularis  216 vena subclavia  216 veneuze trombo-embolie  197, 205 –– risicofactoren  199 veneuze trombose  196, 205 venous access port (VAP)  217 verantwoordelijkheden  68 vermoeidheid  256 vers bevroren plasma (FFP)  64, 187, 203 verworven immuunsysteem  10 Vidaza®  89

vierfactorenconcentraat  203 vinblastine  118, 235, 237 vinca-alkaloïden  238 vincristine  96, 121, 235, 237 virussen  10, 84, 129, 211, 212, 215 viscositeit  123, 226 vitamine B12  23, 27 vitamine B6  23 vitamine C  23, 181, 190 vitamine E1  23 vitamine K  181, 189, 208 vitamine K-antagonisten (VKA)  201, 203, 204 vitamine K-deficiëntie  189 VKA (vitamine K-antagonisten)  201, 203, 204 vlokatrofie  27, 124 voedingsdeficiënties  189 voedsel  213 voedselallergie  20 Von Willebrand, ziekte van  181, 185 voorlopercel  6 voriconazol (Vfend®)  208, 216 vorinostat  148 VP16  89 VWF (Von Willebrand-factor)  179, 185 VWF-concentraat  186 VZV (varicellazostervirus)  212

W

wait-and-see-beleid  121, 133 Waldenström, ziekte van  123, 141 Wells-score  197 –– aangepaste  198 werkhervatting  256 Wet op de geneeskundige behandelingsovereenkomst (WGBO)  75 wetgeving, bloedtransfusie  74 WHO-classificatie  114 Willebrand-factor, Von (VWF)  178, 185 Wiskott-Aldrich, syndroom van  167 wisseltransfusie  34, 58, 59 wisseltransfusies  262

X

X-skelet  231

Register

Z

ZAP-70  132 ziekte van  –– Cushing  181 –– Glanzmann  181, 186 –– Kahler  222 –– Von Willebrand  181, 185 ziekte van Kahler  139 zorgtrajecten, ambulante  247 zwangerschap  33, 41–43, 49, 65, 186, 199, 228, 253 α2-antiplasminedeficiëntie  181 β2-microglobuline  224 β2-microglobuline (β2M)  138

291

T–Z