Forme Farmaceutice Aerodisperse Utilizate În Afecțiunile Aparatului Respirator [PDF]

Zitiervorschau

CUPRINS

ARGUMENT...................................................................................................................................2 CAPITOLUL 1. DEFINIȚII ȘI GENERALITĂȚI.........................................................................4 1.1. AVANTAJE..................................................................................................................5 1.1.1. Avantajele aerosolilor pentru căile respiratorii..............................................6 1.1.2. Avantajele aerosolilor topici: piele și mucoase..............................................7 1.1.3. Avantajele eliberării intranazale....................................................................7 1.2. Dezavantaje...................................................................................................................7 1.3. Clasificare.....................................................................................................................8 1.4. Anatomia aparatului respirator....................................................................................11 1.4.1. Structura plămânilor.....................................................................................12 1.4.2. Vascularizaţia plămânilor.............................................................................13 1.4.3. Respirația pulmonară...................................................................................13 1.4.4. Volumele și capacitățile pulmonare.............................................................14 1.5. Absorbţia medicamentelor sub formă de aerosoli......................................................15 CAPITOLUL 2. FORMULAREA AEROSOLILOR...................................................................16 2.1. Tipuri de aerosoli........................................................................................................16 2.1.1. Aerosoli soluții.............................................................................................16 2.1.2. Aerosoli suspensii........................................................................................16 2.1.3. Aerosoli emulsii...........................................................................................17 2.1.4. Aerosoli cu produse semisolide...................................................................18 2.1.5.Aerosoli pudră..............................................................................................18 2.2. Formarea și stabilizarea aerosolilor...........................................................................18 2.3. Asigurarea stabilităţii fizice, chimice şi microbiologic..............................................19 2.4. Inocuitate, toleranţă şi eficacitate terapeutică…………………………………..…..19 CAPITOLUL 3. MATERII PRIME.............................................................................................21 3.1. Substanţe medicamentoase.........................................................................................21 3.2. Substanţe auxiliare......................................................................................................21 3.2.1.Solventi, vehicule, excipienti........................................................................22 3.2.2.Adjuvanţi şi aditivi........................................................................................22 3.2.3.Propulsorii.....................................................................................................22

1

CAPITOLUL 4. TEHNOLOGIA DE FABRICARE SI CONDITIONARE A AEROSOLILOR...........................................................................................................................23 4.1. Spaţii şi echipamente de producţie.............................................................................23 4.2. Recipiente de repartizare si expeditie.........................................................................23 4.3. Recipiente de depozitare şi expediţie..........................................................................25 4.4. Fazele procesului tehnologic.......................................................................................26 CAPITOLUL 5. CARACTERELE ȘI CONTROLUL AEROSOLILOR.....................................28 5.1. Controlul materiilor prime..........................................................................................28 5.2. Controlul în cursul fabricării.......................................................................................28 5.3. Controlul produsulul finit...........................................................................................29 5.3.1.Controlul fizico-chimic:................................................................................29 5.3.2.Controlul dimensiunii particulelor sau picăturilor........................................29 5.3.3.Controlul microbiologic................................................................................29 5.3.4.Testări biologice............................................................................................30 CAPITOLUL 6. BIODISPONIBILITATE....................................................................................31 6.1. Aerosoli pentru căile respiratorii.................................................................................33 6.1.1. Factorii care sunt responsabili de modificarea condiţiilor de depunere a particulelor de aerosol........................................................................................................34 6.1.2. Captarea sau depunerea aerosolului.............................................................35 6.2. Administrarea optimă a aerosolilor de inhalare..........................................................36 6.3. Exemple de Aerosoli...................................................................................................37 6.3.1. ALDECIN- aerosol......................................................................................37 6.3.2. ALUPENT- aerosol presurizat dozat (MDI)............................................................39 6.3.3. ATROVENT, aerosol presurizat dozat (MDI).........................................................40 6.3.4. BECLOCORT MITE-aerosol..................................................................................41 6.3.5. BERODUAL - aerosol presurizat dozat (MDI).......................................................42 6.3.6. SALBUTAMOL-aerosol.........................................................................................43 6.3.7. IPRADOL, aerosol dozat a 0,2 mg..........................................................................44 CONCLUZII..................................................................................................................................46 Anexa 1.........................................................................................................................................47 Anexa 2..........................................................................................................................................48 Anexa 3..........................................................................................................................................49 Anexa 4..........................................................................................................................................50 BIBLIOGRAFIE............................................................................................................................51

2

„Adevaratul obiect de studiu al omenirii este omul” GOETHE

ARGUMENT La începuturile anilor 1950, principiile tehnologiei aerosolilor au fost aplicate pentru dezvoltarea aerosolilor farmaceutici, în S.U.A, inițial pentru administrarea locală, pe piele, în tratamentul arsurilor, tăieturilor, rănilor, infecțiilor și a altor afecțiuni dermatologice, cât și pentru calea bucofaringiană (sprayuri). Aerosolii pentru tractul respirator au fost dezvoltați în 1955 când o soluție de clorhidrat de adrenalină a fost condiționat într-un recipient presurizat și s-a utilizat ca aerosol de inhala ție. Industria aerosolilor ia avânt în 1956, prin descoperirea unor gaze propulsoare netoxice și inerte chimic, astfel o mare dezvoltare o are fabricarea de aerosoli de uz topic mai ales după introducerea în terapeutică a antibioticelor. Alte substanțe medicamentoase sunt formulate ca aerosoli pentru acțiunile: antiseptică, germicidă, antimicotică, anestezică. În ultimii ani, problema inhalaţiilor şi aerosolilor a fost studiată mult; în acelaşi timp au fost propuse corpului medical noi substanţe medicamentoase foarte active, capabile să acţioneze:fie local, fie sistemic. Aerosolii se utilizează sub formă de inhalaţii: bronhodilatatoarele, corticosteroizii, anticolinergicele şi antialergicele. Terapia cu aerosoli este un tratament util pentru infecțiile respiratorii la copii. Statisticile evidențiază faptul că aproape 42% dintre copii se pot îmbolnăvi în sezonul rece de gripaă, iar 50% dintre afecțiunile acestei perioade la micuți sunt legate de aparatul respirator superior. Avantajul acestei terapii este că medicamentele folosite sunt pulverizate în forme suficient de mici pentru a ajunge chiar și în cele mai îndepărtatate zone ale plămânilor, atunci când situația o cere sau afecțiunea respiratorie se complică. În plus, substanța medicamentoasă acționează direct acolo unde este nevoie, fără a se dizolva în alte zone din organism. Așadar, aerosolii sunt mai benefici și utili decât alte forme de tratamente pentru astfel de afecțiuni pentru că se sedimentează lent, se resorb rapid prin bronhii și au capacitatea de a trece prin lichid fără a se dizolva. Am ales studierea acestei teme privind aerosolii medicamentoși deoarece, consider că voi fi mai informată în situația în care pacienții vor fi interesați de aceștia.

3

CAPITOLUL 1. DEFINIȚII ȘI GENERALITĂȚI

Produsele aerodisperse sunt forme farmaceutice dozate de substanțe medicamentoase dispersate ca particule fine lichide, lichido-cristaline, semisolide sau solide, în aer sau alt mediu de dispersie gazos, destinate afecțiunilor aparatului respirator, altor mucoase și pielii, în vederea unei acțiuni locale sau generale. Diametrul particulelor este cuprins între 0,001 și 100 μm. Dispersarea în particule fine a unei substanțe medicamentoase într-un lichid sau gaz, în care aceasta este insolubilă, conduce la sisteme disperse eterogene, bifazice: • emulsie: dispersia unui lichid în alt lichid; • suspensie: dispersia unui solid într-un lichid; • aerosol: dispersia unui lichid sau solid într-un gaz; • spumă: dispersia unui gaz într-un lichid. Termenul de aerosol are o dublă semnificatie: • un sistem fizic eterogen, bifazic: aerosolii reprezintă o dispersie coloidală de lichid sau solid într-o fază gazoasă; •

dispozitivul, care permite generarea aerosolilor.

Sistemul dispers eterogen bifazic sau trifazic este format dintr-o: •

fază dispersată, faza internă, un lichid care va fi eliberat sub formă de picături fine, cu diametrul cuprins între 0,05-5 μm sau un solid (o pulbere coloidală), ce are particulele de dimensiuni între 5 μm si 1000 μm;

•

faza dispersantă, faza externă, mediul de dispersie gazos, de obicei aer, vapori de apă, gaze comprimate sau gaze lichefiate. Formele farmaceutice lichide pot fi: soluții, emulsii, suspensii, iar formele solide: pudre,

comprimate capsule; acestea trebuie transformate în aerosoli în momentul administrării. Aerosolii sunt forme presurizate dozate bifazice sau trifazice, ce conțin una sau mai multe substanțe medicamentoase într-o formă farmaceutică, care prin activare va fi emisă din recipient sub forma unei dispersii fine de lichid, lichid cristalin, semisolid sau solid într-un mediu gazos. Aerosolii farmaceutici sunt asemănători altor forme dozate și necesită respectarea acelor considerații privind formularea, fabricarea, stabilitatea și eficacitatea terapeutică a produsului. Termenul de condiționare presurizată este frecvent utilizat când ne referim la un recipient de 4

aerosol sau la produsul complet. La sistemul de aerosol se va aplica o presiune prin utilizarea unuia sau mai multor propulsori gazoși sau lichefiați. După activarea sistemului de valvă a recipientului, propulsorii exercită o presiune, care formează conținutul să iasă prin deschiderea (orificiul) valvei și să producă o dispersare omogenă a produsului în faza gazoasă (aerul sau propulsorul evaporat).Produsele acestea se mai numesc forme farmaceutice presurizate sau impropriu bombe de aerosoli (deoarece pot exploda). Produsele de aerosoli pot fi astfel proiectate încât să expulzeze conținutul său ca o ceată fină, grosieră, spray de picături uscate sau umede, jet (curent) stabil sau sub formă de spume stabile ori spume care se sparg repede. Forma fizică selectată pentru a obţine un aerosol are la bază scopul de utilizare a produsului. Pentru terapia de inhalare, pentru tratamentul astmului emfizemului pulmonar, aerosolul trebuie să fie sub formă de picături foarte fine, pentru a fi eficace (2-6 μm), de aceea se numesc aerosoli adevăraţi. Prin administrarea aerosolilor farmaceutici se urmăreşte: Un efect terapeutic local, pentru tratamentul afecţiunilor - respiratorii: -mucoasele căii respiratorii superioare: nas, sinus, gură, faringe, laringe; - mucoasele căii pulmonare - căile respiratorii inferioare: plămâni, bronhii, branhiole, alveole pulmonare; - altor mucoase: oftalmică, otică, rectală şi vaginală; - pielii: arsuri, răni, infecţii şi alte afecţiuni dermatologice. Un efect terapeutic sistemic (general): circulaţia sangvină pulmonară, inima şi sistemul arterial. Având în vedere larga lor utilizare, aerosolii terapeutici reprezintă o formă de administrare importantă alături de alte forme farmaceutice ca: soluţiile, comprimatele şi capsulele. 1.1. AVANTAJE Aerosolii farmaceutici prezintă o serie de avantaje: •

Utilizarea diferitelor substanţe medicamentoase sub formă de aersoli este un mod avantajos

de administrare deoarece în urma dispersării (grad înalt de dispersare a substanţei) se măreşte suprafaţa de contact şi deci creşte mult eficacitatea terapeutică; •

Administrare comodă, prtactică, facilă şi rapidă, fără contact manual şi risc de

contaminare, comparativ cu calea digestivă sau parenterală, cu iritaţie minimă sau nulă şi uşor acceptată de pacienţi; •

La aerosoloterapia locală se recurge în cazul admnistrării de substanţe medicamentoase a

căror doză terapeutică este de ordinul centigramelor sau miligramelor, pentru că nu este posibil 5

să se pulverizeze substanţe prescrise în doze mari; aceste doze mici vor minimaliza reacţiile adverse; dozele pot fi stabilite în funcţie de necesităţile inividuale ale pacientului; •

Biodisponibilitatea aerosolilor este foarte bună şi permite reducerea dozelor cotidiene necesare; în multe cazuri injecţiile pot fi înlocuite prin inhalaţii şi aerosoli;

•

Permite tratamentul ambulatoriu;

•

Aerosolizarea este o tehnică eficace şi sigură: - depozitarea locală, directă permite obţinerea de efecte echivalente, în doze foarte mici, comparativ cu tratamentul sistemic, evitându-se în acest fel efectele adverse ale unui tratament pe cale generală.

•

Substanţele medicamentoase nu sunt degradate sub acţiune enzimelor digestive, evitânduse astfel biotransformarea prin barierele gastrointestinală şi hepatică, cuplare cu proteinele plasmatice, first pass effect, ca în cazul administrării orale (de exemplu, vaccinuri, hormoni).

•

Se realizează o administrare topică directă a medicamentelor, pe piele sau diferite

mucoase; prin pulverizare se asigura o distribuţie uniformă şi o penetrare mai bună pe pliurile mucoaselor, pe arsuri şi răni. •

Flacoanele presurizate sunt convenabile şi uşor de utilizat. Medicamentul este transformat

într-o formă farmaceutică gata de utilizat (instant) prin apăsarea unui buton; •

In recipientele închise etanş şi sub presiune, este asigurată stabilitatea fizico-chimică şi

micorbiologică a produsului; •

Se pot utiliza recipiente cu valvă dozatoare pentru acele produse care necesită reglarea

dozelor, astfel se va distribui o cantitate exactă de produs; •

Comparativ cu nebulizatoarele (atomizoarele) care sunt voluminoase şi necesită curăţire,

utilizarea recipientelor sub presiune este mai facilă. 1.1.1. Avantajele aerosolilor pentru căile respiratorii Inhaloterapia este o metoda ideală pentru a trata afecțiunile tractului respirator, deorece confera senzația ajungerii particulelor de substanța medicamentoasă direct la locul bolnav,ceea ce ii procură un beneficiu optim fără efecte secundare; Aerosoli se consideră o formă farmaceutică unică, prin care oferă o metodă de cedare a substanței medicamentoase la locurile de acțiune în tractul respirator; Prin administrarea pe cale transpulmonară se utilizează doze reduse de substanță comparativ cu alte căi; În funcție de gradul de dispersie a substanței medicamentoase se poate asigura o ac țiune dirijată, la diferite nivele ale căilor respiratorii. Medicația este disponibilă pentru utilizare imediată, chiar în momentul apariției crizei, 6

astfel medicamentul are timp să fie absorbit deoarece 1/3 din aerul inspirat poate rămâne ca aer rezidual, ce stagnează în plămâni; Aplicarea căii de inhalare pentru o absorbție rapidă a substanței medicamentoase prin transportul sistemic ulterior, spre locurile situate în afara tractului respirator. 1.1.2. Avantajele aerosolilor topici: piele și mucoase. - Condiționarea în general foarte atractivă, estetică și funcțională; - Sistemul de condționare cu închidere etanșă previne contaminarea conținutului nefolosit și asigură menținerea sterilității; - Prin pulverizare pe piele sau mucoase asigură o repartizare bună și rapidă; - Unii adjuvanți utilizați (surfactanții) favorizează penetrația substanței medicamentoase prin piele iar unele gaze propulsoare măresc efectul antipruriginos. - Prin utilizarea unor recipiente cu valvă dozatoare se distribuie o cantitate exactă de substanță medicamentoasă, atunci când se va acționa butonul de apăsare; - Se pretează pentru fabricarea de produse dermatologice cu antibiotice, antiinflamatoare etc. Și se administrează pe diferite mucoase: olfactivă, otică, rectală și vaginală. 1.1.3. Avantajele eliberării intranazale Această cale este mult mai utilizată pentru eliberarea intranazală a medicamentelor, pentru cercetarea și dezvoltarea sistemelor de eliberare, pentru administrarea agenților terapeutici locali și sistemici: vasoconstrictoare, hormoni etc. În scopul utilizării intranazale au fost studiate multe substanțe medicamentoase, atunci când alte modalități de administrare au eșuat; Calea nazală reprezintă o utilizare de elecție în cazul substanțelor inactive în segmentul inițial al tubului digestiv; Alți factori care au contribuit la interesul și succesul eliberării substanțelor intranazale includ: -tehnologiile de perfecționare cu privire la pompele cu valvă dozatoare; -dispozitivele de aerolizare cu valvă dozatoare; -diverse substanțe auxiliare descoperite. 1.2. Dezavantaje. • Recipiente de condiţionare specifice, tehnologia de fabricare costisitoare (recipiente şi gaze propulsoare); unele tipuri de dispozitive generatoare de aerosoli necesită personal calificat pentru administrarea şi întreţinerea acestora; 7

• Asigurarea unei dozări atente a aerosolilor în cazul unor tratamente comune în camera de aerosolizare (spital); •

Explicarea atentă a regulilor de utilizare a aerosolilor pentru a fi înţelese corect; mai mult de 50% din pacienţi realizează incorect administrarea aerosolilor; de asemenea, administrarea aerosolilor este mai greu de realizat de copii, bătrâni şi handicapaţi;

•

Comportamentul aerosolilor în momentul pătrunderii în arborele respirator este o problemă complexă;

•

Pulverizarea freonilor asupra pielii produce fenomene locale de frig, sensibilizare a conductului auditiv, congestia dermului şi hipodermului, cu diminuarea creşterii părului; frânează cicatrizarea plăgilor şi a arsurilor;

•

Folosirea propulsorilor clorofluorurați (derivați ai metanului și etanului) poate fi însoțită de o descompunere lentă prin hidroliză, cu eliberarea de: acid clorhidric, acid fluorhidric, oxiclorură de carbon (fosgen), care sunt toxice şi sufocante;

•

Inconveniente date de gazele propulsoare şi în special de hidrocarburile clorfluorurate, prin riscul distrugerii stratului de ozon din atmosferă (sub acțiunea radiaţiilor UV, hidrocarburile clorfluorurate acumulate în troposferă sunt descompuse, cu eliberarea de ioni de clor, care reacționează cu ozonul şi formează oxigen);

•

Uneori este necesară distrugerea aerosolilor, mai ales a acelora rezultați din industriile: chimică, metalurgică, a cimentului, a sticlăriei, care produc poluarea atmosferei și boli profesionale (de exemplu, silicoza);

•

Efecte alergice în cazul unor produse dermice şi cosmetice.

1.3. Clasificare Aerosolii pot fi clasificaţi în funcţie de criterii variate: tipul şi sistemul dispers - tabelul 1 origine, modul de formare şi domeniul de utilizare:  aerosoli naturali:  nisipul ridicat de vânt;  smogul (fumul şi particulele fine de cărbune care plutesc în aerul centrelor industriale mari);  ceaţa din zilele întunecate de toamnă;  cenuşa vulcanică dusă la distanţe enorme;  aerosolii marini, formaţi din particule fine de aer în suspensie ce conţin săruri, combinaţii organice şi gaze; aerosoli puternic ionizaţi sub acţiunea razelor ultraviolete;  aerosolii de pădure, formaţi din particule foarte fine de substanţe volatile pe care s-au 8

condensat picături de apă;  aerosoli aritificiali:  aerosoli farmaceutici;  aerosoli cosmetici;  aerosoli dezinfectanţi ai spaţiilor:  blocuri sterile pentru fabricarea medicamentelor sterile;  săli de operaţie (în chirurgie);  încăperi publice aglomerate (săli de spectacole etc.);  aerosoli pentru domeniul veterinar: sprayuri pentru tratamentul rănilor, dermatozelor, ectoparaziti etc.  aerosoli pentru domeniul alimentar (spume - de exemplu, frisca artificială); • modul de formulare:  aerosoli medicamentosi: aerosoli adevărati;  pseudoaerosoli; • metoda de preparare:  aerosoli obtinuti prin condensare:  aerosoli obtinuti prin evaporarea substantei medicamentoase volatile sau lichide (inhalatii);  aerosoli obtinuti prin combustia (arderea) unor produse vegetale şi inhalarea fumului: fumigatii;  aerosoli obţinuti prin dispersare (pulverizare, atomizare, nebulizare): se utilizează diferite dispozitive numite: pulverizatoare, nebulizatoare, atomizoare, aerosoli, sprayuri (forme nepresurizate sau presurizate); • forma farmaceutică a produsului repartizat în dispozitive:  forme lichide:solutie,emulsie,suspensie  forme solide:pudre,capsule,modul de repartizare  produse multidoze: soluţie, emulsie, suspensie, pudre;  produse unidoză: capsule, doze de pulbene în alveole; • numărul fazelor componente (din recipientele presurizate):  aerosoli bifazici: produse presurizate formate dintr-o fază lichidă şi una gazoasă; se utilizează ca propulsor gaze comprimate sau lichefiate, care sunt miscibile cu produsul medicamentos. Faza lichidă este formată din soluţia medicamentoasă şi gazul lichefiat, iar faza gazoasă este reprezentată de gazul propulsor destins; 9

 aerosoli trifazici (produse presurizate); în acest caz, faza lichidă este reprezentată de produsul medicamentos (soluţie, emulsie, suspensie); a doua fază este propulsorul gazos lichefiat, nemiscibil cu prima fază a treia fază este gazul propulsor destins; • modul de utilizare;  inhalaţii: vaporizare, fumigaţii, pudre;  insuflaţii: pulverizări de pudre;  pulvenizaţii: aerosoli, sprayuri, pudre; • starea de agregare a produsului utilizat: - vapori; - aerosoli: -adevăraţi (dim. 0,01- 5 μm); - pseudoaerosoli (8 - 25 μm);  sprayuri (250-1.000 μm);  pudre; • Modul de emisie a dispozitivului de aerosolizare (recipient presurizat):  cu valvă dozatoare;  valvă cu emisie continuă (cât durează apăsarea); • Calea de administrare  aerosoli administraţi pe piele: pentru tratamentul afecţiunilor pielii: dermatoze, arsuri, răni, plăgi; în general, produse cu acţiune antiseptică, cicatrizantă, anestezică, sicativă, deodorizantă; — aerosoli pentru căile respiratorii: • aerosoli pentru calea bronhopulmonară: tratamentul căilor respiratorii inferioare: aerosoli bronhopulmonari, cu particule foarte fine, al căror diametru permite vehicularea substanţei medicamentoase până la alveolele pulmonare. Sunt obţinuţi cu generatori de aerosoli bolnavul inhalează particulele printr-un embou nazal, bucal sau o mască. Durata de administrare: 15-30 de minute. • aerosoli O.R.L.: pentru tratamentul căilor respiratorii superioare. Tabelul 1. Clasificarea actuală a aerosolilor (FAULI I. TRILLO C. - 1993) Tipul de aerosoli

Sistemul dispers Faza internă/faza externă

1. Aerosoli – ceaţă

Lichid în gaz

2. Aerosoli - fum

Solid în gaz

Forma de administrare Vaporizare : vapori Pulverizare : pulverizaţi Nebulizare : nebulizanţi Atomizare: spraz sau aerosol sub presiune Combustie : fum

10

3. Aerosoli - pulbere

Solid în gaz

4. Aerosoli - spumă

Gaz în lichid

Insuflaţii : pulverizaţii de pulbere Atomizare : spray

1.4. Anatomia aparatului respirator Aparatul respirator cuprinde căile respiratorii sunt reprezentate de cavitatea nazală, faringe, laringe, trahee şi bronhii. Cavitatea nazală este formată din două spaţii simetrice numite fose nazale, situate sub baza craniului şi deasupra cavităţii bucale. Fosele nazale sunt despărţite de septul nazal şi comunică cu exteriorul prin orificiile narinare, iar cu faringele, prin coane. Anterior, fosele nazale prezintă piramida nazală, cu rolul de a le proteja, dar şi cu rol estetic. În jurul orificiilor narinare sunt muşchi ai mimicii. În interior, fosele sunt acoperite de mucoasă nazală, care are o structură deosebită în partea superioară, la acest nivel aflându-se mucoasa olfactivă, care conţine neuronii bipolari. De la aceste celule pleacă nervii olfactivi. Partea inferioară, numită mucoasă respiratorie, este mai întinsă şi are o vascularizaţie bogată. Are în structura sa un epiteliu cilindric ciliat. Din cavităţile nazale, aerul trece prin faringe, care reprezintă o răspântie între calea respiratorie şi cea digestivă. Laringele este un organ cu dublă funcţie: respiratorie şi fonatorie. Laringele are o formă de trunchi de piramidă triunghiulară cu baza în sus. Baza comunică cu faringele printr-un orificiul, delimitat anterior de epiglotă şi posterior de cartilajele aritenoide. Vârful laringelui se continuă în jos cu traheea. Laringele este format din cartilaje legate între ele prin ligamente şi articulaţii. Pe cartilajele prind muşchii laringelui, care sunt striaţi. Aspectul interior al laringelui. Pe pereţii laterali ai laringelui se află două perechi de pliuri cu direcţie antero-posterioară: două superioare – vestibularea şi două inferioare, corzile vocale, care delimitează orificiul glotic. Laringele este organul vorbirii, graţie corzilor vocale. Producerea sunetelor este determinată de apropierea corzilor vocale, care astfel îngreunează glota. Cu cât corzile vocale sunt mai apropiate una de cealaltă sunetele emise sunt mai înalte. Sunetele sunt produse prin vibraţia corzilor vocale la ieşirea aerului din plămâni. Ele vor fi întărite atât de cavităţile toracică, nazale, bucale, cât şi de sinusurile paranazale, care au rol de cutie de rezonanţă. La producerea sunetelor articulate mai participă limba, buzele, dinţii şi vălul palatin. Din combinarea sunetelor articulate rezultă vorbirea. Traheea este un organ sub formă de tub care continuă laringele până la vertebra toracală T4, unde se împarte în cele două bronhii. Are o lungime de 10 – 12 cm. 11

În structura traheei se distinge un schelet fibrocartilaginos, format din inele cartilaginoase incomplete posterior, la acest nivel existând muşchiul traheal cu fibre musculare netede. Bronhiile. La nivelul vertebrei T4, traheea se împarte în cele două bronhii principale, dreaptă şi stângă. Aceste bronhii pătrund în plămân prin hil, unde se ramifică intrapulmonar, formând arborele bronşic. Structura bronhiilor principale este asemănătoare traheei, bronhiile principale fiind formate din inele cartilaginoase incomplete posterior. Plămânii sunt principalele organe ale respiraţiei. Sunt situaţi în cavitatea toracică, având o capacitate totală de 5.800 cm3 de aer, cu variaţii individuale. Consistenţa plămânilor este elastică, buretoasă. Faţa externă a plămânilor este convexă şi vine în raport cu coastele. Pe această faţă se găsesc şanţuri adânci, numite scizuri, care împart plămânii în lobi. Plămânul drept prezintă două scizuri, care îl împart în trei lobi: superior, mijlociu şi inferior. Plămânul stâng are o singură scizură, care îl împarte în doi lobi: superior şi inferior. Faţa internă este plană şi vine în raport cu organele din mediastin. Pe această faţă se află hilul pulmonar, pe unde intră sau ies din plămâni vasele, nervii şi bronhia principală. Baza plămânilor este concavă şi vine în raport cu diafragma. Vârful plămânului depăşeşte în sus prima coastă şi vine în raport cu organele de la baza gâtului. 1.4.1. Structura plămânilor Plămânii sunt constituiţi din: arborele bronşic, lobuli (formaţiuni piramidale situate la nivelul ultimelor ramificaţii ale arborului bronşic), ramificaţiile vaselor pulmonare şi bronşice, nervi şi vase limfatice, toate cuprinse în ţesutul conjunctiv. Arborele bronşic - bronhia principală, pătrunzând în plămân prin hil, se împarte în bronhii lombare, iar acestea, la rândul lor, se împart în bronhii segmentare, care asigură aeraţia segmentelor. Aceasta reprezintă unităţi anatomice şi patologice ale plămânilor. Acestea au limite, aeraţie, vascularizaţie şi patologie proprie. Plămânul drept are 10 segmente, iar cel stâng, 9. Pleura - fiecare plămân este învelit de o seroasă numită pleură care prezintă o foiţă parietală, ce căptuşeşte pereţii toracelui, şi o foiţă viscerală, care acoperă plămânul. Între cele două foiţe există o cavitate pleurală, în care se află o lamă fină de lichid pleural. Mediastinul - este spaţiul cuprins între cei doi plămâni. Anterior, ajunge până la stern, posterior, până la coloana vertebrală, inferior, până la diafragmă, iar superior comunică larg cu baza gâtului. Bronhiile segmentale se divid în bronhiole lobulare, care deservesc lobulii pulmonari, unităţi morfologice ale plămânului de formă piramidală, cu baza spre periferia plămânului şi vârful spre hil. Bronhiolele lobulare, la rândul lor, se ramifică în bronhiile terminale, care se continuă cu bronhiolele respiratorii, de la care pleacă ductele alveolare, terminate prin săculeţii 12

alveolari. Pereţii săculeţilor alveolari sunt compartimentaţii, împreună cu formaţiunile derivate din ele, ducte alveolare, săculeţii alveolari şi alveole pulmonare formează acinii pulmonari. Acinul este unitatea morfofuncţională a plămânului. Alveolele pulmonare au forma unui săculeţ mic, cu perete extrem de subţire, adaptat schimburilor gazoase. În jurul alveolelor se găseşte o bogată reţea de capilare, care, împreună cu pereţii alveolelor, formează membrana alveolocapilară (membrana respiratorie), la nivelul căreia au loc schimburile de gaze dintre alveole şi sânge. 1.4.2. Vascularizaţia plămânilor. Plămânii au o dublă vascularizaţie: nutritivă şi funcţională. Vascularizaţia nutritivă – este asigurată de arterele bronşice, din aorta toracală, care aduc la plămân sânge cu oxigen. Ele intră în plămân prin hil şi însoţesc arborele bronşic. Sângele venos ajunge în sistemul azygos, care se termină în vena cavă superioară. Vascularizaţia nutritivă a plămânului face parte din marea circulaţie. Vascularizaţia funcţională – aparţine micii circulaţii. Ea începe prin trunchiul arterei pulmonare drepte care îşi are originea în ventriculul drept. Trunchiul arterei pulmonare aduce la plămân sânge încărcat cu CO2. el se împarte în arterele pulmonare dreaptă şi stângă care, prin ramurile terminale, ajung în jurul alvelolelor, cedând CO2. sângele oxigenat este preluat de venele pulmonare şi transportat în atriul stâng. 1.4.3. Respirația pulmonară Această etapă a respirației cuprinde două faze: pătrunderea aerului în plămâni (inspirația); eliminarea aerului din plămâni (expirația), care durează mai mult decât inspirația. Un om adult aflat în repaus execută 16 mișcări respiratorii pe minut (ritmul respirator). Acest ritm este mai mare la femeie; el crește în timpul activității musculare, al exercițiilor fizice etc. Respirațiile normale sunt acte reflexe involuntare. Plămânii, neavând mușchi, urmează pasiv mișcările cutiei toracice. În timpul inspirației, volumul cutiei toracice crește datorită contracției mușchilor respiratori: diafragma se contractă și coboară, mușchii intercostali trag coastele și le ridică. Mișcarea coastelor împinge sternul înainte, iar plămânii se umplu cu aer. În momentul expirației, mușchii se relaxează, iar plămânii își micșorează volumul o dată cu cel al cutiei toracice, eliminând aerul. Inspirația este, deci, faza activă a respirației, iar expirația este faza pasivă. Intrările și ieșirile de aer din sistemul respirator prezintă ventilația pulmonară, care depinde de frecvența și profunzimea mișcărilor respiratorii. Acestea pot crește prin antrenament, gimnastică etc. Aerul este un amestec de gaze în următoarea proporție: 21% oxigen, 78% azot,

13

0,03% dioxid de carbon și alte gaze în cantități foarte mici. Caracteristicele aerului inspirat sunt diferite de cele ale aerului expirat. Astfel în plămâni, aerul pierde oxigen, se îmbogățește în dioxid de carbon și vapori de apă. Schimbările de gaze se produc la nivelul alveolelor pulmonare, unde sângele și aerul se găsesc în contact pe o mare suprafață. Dioxidul de carbon din sânge traversează pereții capilarelor și pereții alveolelor, de unde va fi eliminat prin expirație. Oxigenul din aerul ajuns în anveole în urma inspirației traversează pereții acestora, pereții capilarelor și ajunge în sânge, care îl transportă la organe. Schimbul de gaze la nivelul pulmonar are loc întotdeauna în acest fel, datorită diferențelor de presiune a acestor gaze în plămâni și sânge. 1.4.4. Volumele și capacitățile pulmonare Volumele și capacitățile pulmonare sunt metoda simplă pentru studiul ventilației pulmonare, reprezintă înregistrarea volumului aerului deplasat spre interiorul și respectiv exteriorul plămânilor – procedeu numit spirometrie, datorită numelui aparatului utilizat – spirometru. Există patru volume pulmonare diferite care adunate reprezintă volumul maxim pe care îl poate atinge expansiunea pulmonară. 

Volumele

- Volumul curent (VC) este volumul de aer inspirat și expirat în timpul respirației normale – 1500 ml. - Volumul inspirator de rezervă (VIR) este un volum suplimentar care poate fi inspirat în urma unei inspirații forțate, după inspirația unui volum curent, valoarea lui medie la adulți este de 3000 ml, ceea ce reprezintă 60% din capacitatea vitală. - Volumul expirator de rezervă (VER) reprezintă cantitatea suplimentară de aer ce poate fi expirată în urma unei expirații forțate după expirarea unui volum curent, valoare lui medie la adulți este de 1200 ml, aproximativ 25% din capacitatea vitală. - Volumul rezidual (VR) este volumul de aer care rămâne în plămâni și după o expira ție forțată, valoarea lui medie la adulți este de 1300 ml, adică aproximativ 25% din capacitatea vitală. 

Capacitățile

- Capacitatea pulmonară totală (CPT) reprezintă volumul de aer cuprins în plămâni la sfârșitul unei inspirații maxime, însumând toate volumele pulmonare menționate. - Capacitatea vitală (CV) reprezintă volumul de aer ce poate fi scos din plămâni printr-o expirație forțată efectuată după o inspirație maximă. - Capacitatea reziduală funcțională (CRF) reprezintă volumul de aer care rămâne în plămâni la sfârșitul unei expirații de repaus. 14

- Capacitatea inspiratorie (CI) reprezintă volumul de aer ce poate fi introdus în plămâni printr-o inspirație maximă care începe la sfârșitul unei expirații de repaus. 1.5. Absorbţia medicamentelor sub formă de aerosoli. Căile de administrare. Datorită avantajelor prezentate, inhalaţiile, sprayurile şi aerosolii pot fi administraţi pe mai multe căi, în vederea unei acţiuni locale, în cea mai mare parte, pentru tratamentul diferitelor afecţiuni, dar şi pentru o acţiune generală (sistemică): •

căile aeriene superioare, cu diferite nivele: •

fosele nazale (mucoasa nazală) şi sinus;

•

gura, organ comun căilor digestivă şi respiratorie (mucoasa orală, formată din

mucoasele: bucală, gingivală şi sublinguală);

•

•

faringe (mucoasa faringiană): rinofaringe, bucofaringe şi organele limfoide;

•

laringe (mucoasa laringiană)

căile aeriene inferioare (calea pulmonară), cu diferite nivele ca: traheea, bronhii, bronhiole şi alveole pulmonare (mucoasa pulmonară); acestea vor fi tratate în acest capitol (fig. 1);

•

căile transmucozale: oftalmică, rectală şi vaginală.

•

Calea cutanată (dermică).

Calea respiratorie se utilizează pentru administrarea (prin inhalație) anestezicelor generale volatile și a unor gaze ca oxigenul și bioxidul de carbon. Pe cale respiratorie se pot administra unele substanțe sub formă de aerosoli (penicilina,etc) sau injecții intratraheale. Scopul administrării medicamentelor pe această cale este: dezinfecția, decongestionarea mucoasei căilor respiratorii; îmbogățirea aerului inspirat în oxigen , pentru combaterea hipoxiei; fluidificarea sputei, expectorația. Eficiența unui tratament medicamentos depinde, în egală măsura, de biodisponibilitatea preparatului prescris și de aderența pacientului la administrare.

15

CAPITOLUL 2. FORMULAREA AEROSOLILOR

2.1. Tipuri de aerosoli. 2.1.1. Aerosoli soluții. a) Forme nepresurizate. În acest caz, formularea soluţiilor are ca obiectiv dizolvarea substanţei medicamentoase şi asigurarea stabilităţii fizico-chimice şi microbiologic, dar şi a inocuităţii, toleranței şi eficacităţii terapeutice. Principalii solvenţi folosiţi sunt apa distilată şi etanolul, de diferite concentraţii. Solventul utilizat pentru prepararea soluţiilor trebuie să fie izotonic, pentru a evita iritaţia, în cazul administrării aerosolului pe calea pulmonară. Pentru a mări solubilitatea unor substanţe medicamentoase greu solubile se pot aplica diferite metode: •

utilizarea de cosolvenţi: glicoli, polietilenglicol, propilenglicol;

•

asigurarea unui pH adecvat, pentru a dizolva şi a stabiliza substanţa medicamentoasă;

•

solubilizarea cu ajutorul surfactanţilor.

b) Forme presurizate. Soluţiile sunt uşor de formulat în cazul în care substanţa medicamentoasă este solubilă în agentul propulsor sau în amestecul de solvent-propulsor. La această asociere se recurge pentru a contracara proprietăţile apolare ale propulsorului şi pentru a limita utilizarea altor solvenţi, din considerente toxicologice. Propulsorii sunt de obicei substanțe nepolare şi în cele mai multe cazuri nu reprezintă buni solvenţi pentru unele substanţe medicamentoase utilizate în mod curent pentru aerosolizare. În recipientul sub presiune, formularea se poate afla în sistem bifazic : • faza 1: soluţia de substanţă medicamentoasă în propulsor sau în amestecul de propulsori cu cosolvenţi şi alţi adjuvanţi, în echilibru cu: • faza 2: faza gazoasă formată din propulsor şi eventual alte componente volatile. 2.1.2. Aerosoli suspensii. Se prepară prin dispersarea unei faze solide - particule micronizate, sub formă de suspensie în propulsori lichefiaţi, cu rol de fază lichidă, în prezenţa de diferiţi adjuvanţi care să 16

asigure stabilitatea fizico-chimică şi microbiologică. Prin apăsare digitală pe butonul presor, suspensia este expulzată datorită presiunii gazului, astfel în contact cu atmosfera, propulsorul se va evapora instantaneu și pe suprafața respectivă rămâne un strat fin de pulbere uscată. Dimensiunea particulelor solide astfel obținute, nu depinde decât de diamentrul lor inițial. Cele mai multe substanțe sunt hidrofile și nu se dizolvă în propulsorii hidrofobi. Pentru a evita o eventuală creștere a cristalelor de substanță, proporțional cu solubilitatea în propulsor se va selecta derivatul cel mai puțin solubil în propulsor sau cosolvenții utilizați în formulare. Aerosolii de tip suspensie sunt destinaţi în special pentru inhalarea pe căile respiratorii: mucoasele nazală şi orofaringiană, dar pot fi administrati şi pe piele. Aerosolii suspensie sunt utilizaţi cu succes în tratamentul astmului sau ca forme topice cu antibiotice şi corticosteroizi. Deși este mai ușor de formulat un aerosol soluție, comparativ cu un aerosol suspensie, ultimul sistem dispers este preferat, deoarece se poate obține un control mai riguros asupra distribuției mărimii particulelor solide de substanță medicamentoasă. În general, suspensiile prezintă o stabilitate chimică mai mare a substanței medicamentoase, comparativ cu forma de soluție. 2.1.3. Aerosoli emulsii. Multe substanțe medicamentoase sunt solubile în apă,dar soluția lor nu este miscibilă cu propulsorul lipofil, astfel prin adăugarea unui surfactant, soluția apoasă va fi emulsionată în propulsor sau invers, propulsorul va forma faza internă a emulsiei. Din aceste considerente, acești aerosoli se mai numesc și sisteme disperse bazate pe apă. Formularea ca emulsie este utilă pentru numeroase produse presurizate și conduce la un sistem dispers trifazic, care e format din: Faza 1: substanța medicamentoasă dizolvată într-un vehicul apos sau neapos ce conține un surfactant, pentru a fi emulsionat în: Faza 2: propulsor lichid, amestec de propulsori sau de solvent/propulsor lichid, nemiscibil cu faza1; la rândul său faza 2 este în echilibru cu: Faza 3: propulsorii sub formă de vapori (gazoși). Se pot forma în două moduri: 

Ca emulsie tip H/L, în care faza apoasă este emulsionată în faza lipofilă, constituită din propulsor, care va forma faza externă.



Ca emulsie de tip L/H în care propulsorul va forma faza internă, iar faza hidrofilă va fi continuă, externă. În acest caz, produsul va fi dispersat în exteriorul recipientului sub formă de spumă, deoarece picăturile de propulsor lichid, prin evaporare produc bule. 17

Ca și în cazul unor aerosoli suspensie se vor utiliza valve speciale, de tip’’robinet de vapori”, cu deschidere largă și tub capilar, care să producă particule fin dispersate. 2.1.4. Aerosoli cu produse semisolide Sunt forme moderne de aerosoli presurizați. Frecvent se utilizează produse mai viscoase decât cele prezentate, ca: unguente, creme de tip emulsie H/L sau LIFT, paste de dinţi. Aceste produse semisolide sunt expulzate ca atare din recipient datorită presiunii unui gaz, ca azotul. În aceste produse este important un control atent al viscozităţii, care va fi reglementată în raport cu presiunea maximă obţinută cu propulsorul. 2.1.5.Aerosoli pudră. Sunt forme nepresurizate, unidoză sau multidoză. Pulberea fină, pudră este condiţionată într-o capsulă de gelatină dură sau în alveole din plastomer. Aceste forme moderne se introduc în dispozitive speciale, care eliberează pudra prin diferite mecanisme. Pudra este dezagregată mecanic şi prin inspiraţia pacientului va fi antrenată în căile respiratorii: prin nas sau prin gură. 2.2. Formarea și stabilizarea aerosolilor. Formele farmaceutice aerodisperse se pot obţine prin următoarele două metode: •

de condensare:- evaporare; - combustie (ardere);

•

de dispersare (pulverizare), care utilizează dispozitive variate sau aparate care

funcționează după diferite principii fizice, transformând produsul medicamentos în picături sau particule fine. a). Aerosoli obţinuţi prin evaporare Prin metoda de evaporare se obţin inhalaţiile. Se formează aerosoli de tip lichid în gaz (L1/G2). Se utilizează substanţe volatile, lichide sau solide (de exemplu, uleiuri volatile) care sunt introduse în apă caldă; vaporii formaţi sunt antrenaţi cu vaporii de apă. Pacientul inspiră direct acești vapori prin mucoasele nazală și bucofaringiană, astfel vaporii se vor condensa și se vor depune la diferite niveluri ale tractului respirator. b). Aerosoli obţinuţi prin combustie Acest tip de aerosoli se numesc fumigaţii, sunt aerosoli care conţin substanţe solide dispersate în gaz (S1/G2). Se obţin prin arderea unor produse medicamentoase hârtii fumigene antiastmatice sau hârtii pentru dezinfecţia spaţiilor închise sau deschise .Prin ardere degaja un 18

fum de particule solide în aer care este inhalat de pacient. c). Aerosoli obţinuţi prin dispersare (pulverizare). Pulverizarea în picături sau particule foarte fine se poate efectua prin diferite procedee, utilizând aparate presurizate sau nepresurizate. Pe acest principiu funcţionează diferite pulverizatoare manuale, mecanice sau cu ultrasunete. 2.3. Asigurarea stabilităţii fizice, chimice şi microbiologic. 

Stabilitatea fizică. Instabilitatea fizică a aerosolilor generaţi în momentul administrării se manifestă prin

următoarele fenomene: • sedimentare; • aglomerare, coagulare a particulelor sau picături1or. Sedimentarea. Se ştie că în mediul de dispersie lichid, moleculele de substanţă medicamentoasă şi cele ale vehiculului sunt foarte apropiate unele de altele. Aglomerare, coagulare. Acest fenomen de instabilitate a aerosolilor se va produce în aerosolii ce conţin particule cu dimensiuni mari sau în sisteme disperse concentrate, în care mişcarea browniană va favoriza ciocnirile dintre particule. 

Stabilitatea chimică În procesul de formulare a aerosolilor se va ţine seama de stabilitatea chimică a substanţei

medicamentoase din forma farmaceutică respectivă (soluţie, emulsie, suspensie, pudră, formă solidă), care se va condiţiona într-un recipient presurizat sau nepresurizat. 

Stabilitatea microbiologică Aerosolii sunt în general forme multidoze. Pentru asigurarea stabilităţii microbiologice,

în timp, în forma farmaceutică respectivă, condiţionată într-un recipient presurizat sau nepresurizat, se pot adăuga agenţi conservanţi antimicrobieni. 2.4. Inocuitate, toleranţă şi eficacitate terapeutică. Formulările de aerosoli vor include numai componente lipsite de toxicitate, bine tolerate, care să nu fie alergizante. Toate materiile prime utilizate trebuie să corespundă condiţiilor de calitate înscrise în farmacopee sau în fişa producătorului. Pentru aerosolii presurizați în plus față de ceilalți apare problema propulsorilor. S-a atras atenția asupra pericolelor inerente utilizării aerosolilor comerciali, condiționați în recipiente sub presiune, care au invadat, datorită manipulării foarte comode și elegante, comerțul în domeniul farmaceutic și cosmetic.

19

Există doar un număr limitat de substanțe ce sunt capabile să producă leziuni localizate. Este cunoscută posibilitatea de a produce reacţii iritante, alergice sau de intoxicaţie, care nu sunt limitate doar la aparatul respirator, ci pot afecta pielea, mucoasele, ochii şi părul, chiar dacă principalul pericol toxic al aerosolilor derivă din inhalarea lor. Toxicitatea aerosolilor survine în urma inhaloterapiei excesive sau în cazul expunerii la concentrații toxice în mediul industrial. Asemănător gazelor sau vaporilor, particulele de aerosoli solubili ori insolubili pot determina efecte nedorite locale care depind de regiunea țintă a acțiunii și/sau efecte generale, care apar după dizolvare, absorbție și metabolizare. La apariţia unei absorbţii transpulmonare pot apărea următoarele probleme: •

tuse iritativă sau reacţii bronbospastice, provocate de o iritare fizică;

•

pericolul unei alergizări, cum ar fi acela provocat de inhalaţiile cu penicilină sau în domeniul cosmetic, de parfumuri şi coloranţi;

•

probleme legate de dozare; este posibil să fie înghiţită o cantitate necontrolată de substanţă medicamentoasă în anumite cazuri 90 %. Deși utilizarea principală a aerosolilor farmaceutici este pentru obținerea efectelor

locale, ei mai pot produce și acțiuni sistemice, ca urmare a caracteristicilor aparatului respirator, care permite absorbția substanțelor care la rândul lor își manifestă activitatea ce poate fi comparataă cu ceea a unei injecții intravenoase. Această absorbție mare se datorează suprafeței mari, de 30-100cm 2 determinată de ramificarea intensă cu formarea de alveole. În felul acesta este creată o suprafață mare necesară schimbului de gaze, dar și pentru absorbția alveolară. Căile de absorbție ale medicamentelor se pot schimba datorită creșterii solubilității particulelor fine produse de către aerosoli. În studierea mecanismelor de absorbție și eliminare în vederea locălizării nivelelor organice pe care le pot afecta aerosolii trebuie să se acorde o atenție specială procedeelor de inhalare pulmonară, cu toate că aparatul respirator este primul prejudiciat atât de aerosolii naturali, cât și de cei artificiali (medicamentoși).

20

CAPITOLUL 3. MATERII PRIME

În formularea şi fabricarea diferitelor tipuri de aerosoli se utilizează diverse materii prime: • substanţe medicamentoase; • substanţe auxiliare:vehicule,adjuvanți și aditivi, propulsori. • materiale şi recipiente de condiţionare. 3.1. Substanţe medicamentoase. Aerosolii terapeutici sunt sisteme disperse bifazice sau trifazice şi conţin ca fază internă (faza dispersată) una sau mai multe substanţe medicamentoase, care pot fi formulate în diferite forme farmaceutice: soluţii, emulsii, suspensii, semisolide, pudre. Toate substanţele medicamentoase utilizate pentru producţia aerosolilor trebuie să îndeplinească condiţiile de calitate înscrise în farmacopee sau în fişa de fabricare. Substanţele medicamentoase vor fi selectate de către formulator în funcţie de forma farmaceutică care urmează să fie aerosolizată, dar şi de calea de administrare. Selectarea substanţelor medicamentoase utilizate pentru formularea aerosolilor de uz pulmonar are la bază următoarele criterii: • pentru acţiunea sa proprie la nivelul tractului pulmonar; • se bazează pe următorul principiu: utilizarea formei de aerosol nu este interesantă pentru o substanţă dată, decât dacă se obţine o concentraţie locală superioară faţă de aceea realizată după o administrare pe cale generală; • posibilitatea utilizării repetate a medicamentului; în cursul unui tratament lung, fără riscuri şi fenomene secundare; În cazul aerosolilor destinaţi administrării pe piele sau pe căile: rectală şi vaginală sub formă de suspensii sau pudre se utilizează substanţe: antiseptice, antiinflamatoare, cicatrizante, sicative etc. 3.2. Substanţe auxiliare. Aceste materii prime sunt reprezentate în principal de: •

faza internă: 21

 solvenţi, vehicule sau excipienţi, care sunt utilizaţi pentru a prepara forma farmaceutică ce va fi aerosolizată;  adjuvanţi şi aditivi, necesari pentru a asigura calitatea formei farmaceutice selectate. •

faza externă, faza dispersantă, care este un gaz, de obicei, aerul, vapori de apă, un gaz

comprimat sau un gaz lichefiat, numit şi mediu vehiculizant propulsor. Aceste materii prime sunt selectate în funcţie de forma farmaceutică şi de calea de administrare şi trebuie să corespundă condiţiilor de calitate prevăzute. 3.2.1.Solventi, vehicule, excipienti -aceste materii prime sunt selectate în funcție de forma farmaceutică și de calea de administrare și trebuie să corespundă condițiilor de calitate prevăzute. 3.2.2.Adjuvanţi şi aditivi -aceste materii prime se utilizează în proporţii mici şi ele sunt specifice formei farmaceutice care se va aerosoliza: •

în soluţii se adaugă: agenţi de mărire a solubilităţii, antioxidanţi, conservanţi,

modificatori de pH, izotonizanţi etc. •

în emulsiile de tip L/H; emulgatori, promotori de absorbţie;

•

în suspensii: umectanţi, agenţi de stabilitate, promotori de absorbţie etc.

•

în unguente: antioxidanţi, emulgatori, emolienţi, promotori de absorbţie ca: uleiuri

volatile, azone, săruri biliare etc. •

În formele solide: pudre şi comprimate: lubrifianţi etc. Ca emulgatori sunt preferate:

lecitinele, esterii de sorbitan (trioleat de sorbitan, polisorbaţi), stearat de trietanolamină, ceruri emulgatoare. 3.2.3.Propulsorii -aceste materii prime sunt substanţe auxiliare specifice pentru forma farmaceutică de aerosol, reprezentate printr-un gaz.

22

CAPITOLUL 4. TEHNOLOGIA DE FABRICARE SI CONDITIONARE A AEROSOLILOR

Diferitele forme farmaceutice care se aerodispersează sunt produse industriale, care se fabrică după regulile generale descrise în capitolele de: soluţii, emulsii, suspensii, unguente, pulberi comprimate etc. Deosebirea constă în condiţionarea primară a acestora nepresurizată sau presurizată. Fabricarea formelor farmaceutice aerodisperse se pretează la un proces tehnologic automatizat şi computerizat. Se respectă regulile generale prevăzute în: G.M. P., ghidul naţional: Buna producţie farmaceutică sau fişa de fabricaţie. 4.1. Spaţii şi echipamente de producţie. Ca şi pentru alte forme farmaceutice care au fost descrise sunt necesare spaţii de producţie adecvate ce cuprind următoarele compartimente de: receptie şi depozitare, fabricare, condiţionare, ambalare şi expediţie. Echipamentul de fabricare diferă în funcţie de forma farmaceutică: lichidă, semisolidă sau solidă, dar şi de tipul de condiţionare a acestuia, nepresurizată sau presurizată. Diferitele dispozitive şi instalaţii de fabricare şi condiţionare a formelor farmaceutice care vor fi aerosolizate vor fi descrise în cadrul procesului tehnologic. 4.2. Recipiente de repartizare si expeditie. Acestea diferă în funcţie de forma farmaceutică ce va fi aerosolizată, de procedeul de transformare în aerosoli şi de tipul de dozare: - fie într-un recipient separat, din care se va utiliza cantitatea (doza) necesară; aceasta se va introduce în dispozitivul de aerosolizat în momentul administrării. - fie într-un dispozitiv de aerosolizare, ce serveşte şi pentru păstrarea produsului, în care forma farmaceutică este închisă etanş, sub presiune. Aceste forme, care se fabrică numai industrial au dobândit o mare dezvoltare şi diversificare. Forma farmaceutică a substanţei medicamentoase poate fi la fel: lichidă, semisolidă sau solidă şi este repartizată într-un recipient închis etanş, presurizat, ce are o formă şi este dintrun material variat. 23

Pentru a asigura rolul de recipient de condiţionare şi în acelaşi timp şi rolul funcţional, un recipient de aerosol, care conţine o formă farmaceutică presurizată are un design specific, particular şi în principiu trebuie să fie format din trei componente: •

recipientul adevărat sau butelia;

•

valva;

•

distribuitorul. Pentru fabricarea recipientelor se utilizează diferite materiale ca:

•

sticla;

•

metale (aluminiu, oţel inoxidabil, tabla galvanizată);

•

materiale plastice;

•

materiale combinate. Dintre acestea sticla şi aluminiul sunt larg întrebuinţate în industria farmaceutică pentru

fabricarea de recipiente ale aerosolilor, datorită esteticii şi compatibilităţii foarte bune cu substanţele medicamentoase. Recipiente din sticlă. Recipientele din sticlă sunt preferate pentru următoarele proprietăţi:  inerţie chimică şi deci absenţa interacţiunilor, având avantajul unei excelente compatibilităţi cu substanţele medicamentoase;  nu oferă procese de coroziune ca metalele;  oferă o bună transparenţă;  valoare estetică;  oferă posibilitatea unui design mai mare pentru recipiente (în industria cosmetică şi mai ales a parfumurilor, a apelor de colonie, dar şi a produselor farmaceutice);  fabricarea recipientelor în diferite forme: rotunde, ovale, cilindrice etc. Ca dezavantaje ale recipientelor din sticlă enumerăm:  sunt fragile, casante, se pot sparge uşor la şoc; riscurile de explozie la şocul mecanic sunt foarte mari, ceea ce impune acoperirea cu plastomeri;  sunt grele;  trebuie să fie precis proiectate pentru a asigura o securitate maximă sub presiune şi rezistenţă la impact;  când este necesar, suprafaţa internă a recipientelor poate fi acoperită cu un strat inert (silicone, răşini epoxidice), spre a realiza o rezistenţă chimică crescută pentru componentele formulării. Recipiente din metal 24

Astăzi sunt cel mai frecvent utilizate în industria aerosolilor. Recipientele metalice prezintă o serie de avantaje:  rezistenţă mecanică bună la presiune (rezistă la 30 kg/cm2);  rezistenţă mecanică bună la şoc şi explozie;  sunt uşoare, cu excepţia celor din oţel, cu greutatea relativ constantă;  pot fi uşor manipulate, transportate şi depozitate;  au preţ de cost convenabil, dar mai scump decât sticla. Dintre dezavantaje:  nu prezintă transparenţă;  nu se pot fabrica decât în forme cilindrice;  nu prezintă rezistentă la coroziune; acesta este principalul dezavantaj al recipientelor metalice. Se corodează sub influenţa propulsorului. Recipiente din plastomeri În general, piastomerii nu sunt utilizaţi frecvent pentru fabricarea recipienteior, deşi oferă următoarele avantaje:  materiale foarte uşoare;  prezintă o stabilitate fizico-chimică bună;  sunt transparente;  relativ inerte faţă de substanţele chimice şi produsele farmaceutice utilizate în formularea aerosoliior. Ca dezavantaje:  nu oferă o siguranţă mare (rezistenţă mecanică şi la presiune)  sunt permeabile la vapori;  pot produce interacţiuni medicament-plastomer, care afectează eliberarea medicamentului din recipient şi reduce eficacitatea produsului. Pentru fabricarea formelor presurizate, spre deosebire de formele nepresurizate, sunt necesare instalaţii şi aparatură speciale, care funcţionează la temperatură scăzută (în jur de -30o C, -40o C), sau la presiune înaltă, care nu pot fi utilizate şi pentru alte operaţii farmaceutice. La scară mică, se pot prepara în laborator forme presurizate, utilizând instalaţii simple, dar în industrie pentru randamente mari se foloseşte o linie automată de umplere şi închidere. 4.3. Recipiente de depozitare şi expediţie Produsele finite, ambalate, însoţite de buletinul de analiză de la Laboratorul de control 25

sunt transportate în depozitul central, în vederea expediţiei. Recipientele se vor depozita în locuri ferite de îngheţ, la o temperatură între 15 şi 30°C; să nu depăşească 50°C. Pentru siguranţă, pe fiecare recipient sunt prevăzute condiţii speciale de utilizare şi păstrare. Pacientul nu trebuie să găurească sau să spargă recipientul sub presiune după utilizare, nici să-l păstreze lângă surse de căldură sau foc deschis şi să nu-l arunce în foc (pericol de explozie!). De asemenea, expunerea la temperaturi ridicate, peste 50°C, poate cauza explozia recipientelor. Cele mai multe medicamente sub formă de aerosoli sunt destinate a fi utilizate la temperatura camerei. Când recipientele sunt reci, poate rezulta o cantitate mai mică de spray, decât de obicei acest fapt are o mare importanţă în cazul inhalatoarelor cu valvă dozatoare, deoarece nu se eliberează doza necesară. Transportul produselor presurizate se efectuează numai cu mijloace acoperite, în containere închise, prevăzute cu menţiunile: ,,Fragil!“, ,,Produs inflamabil!” şi ,,Atenţie Pericol de explozie!” Pulverizator cu gaz comprimat -gaze inerte; -presiunea internă variază foarte puțin în funcție de temperatură; -riscurile de explozie sunt mici dacă aparatul este plasat la temperatură crescută; -preț de cost scăzut. Pulverizator cu gaz lichefiat -dispersie mai fină și pulverizare mai eficace; -presiunea internă constantă pe toată durata utilizării; -umplerea recipientelor cu forma farmaceutică este 80% -volumul ocupat de faza gazoasă este mai mic 25%. 4.4. Fazele procesului tehnologic În industria de medicamente se fabrică diferite tipuri de produse care pot fi aerosolizate: lichide, semisolide, solide. Din punct de vedere farmaceutic un generator de aerosoli trebuie să prezinte trei caracteristici importante: -eliberarea totală a substanței medicamentoase; -distribuirea masei de substanță medicamentoase în diferite fracțiuni de mărimea aerodinamică; -reproductibilitatea operației. Pentru fabricarea şi condiţionarea aerosolilor sunt necesare următoarele faze: 1. livrarea materiilor prime; 2. pregătirea recipientelor; 26

3. fabricarea formei farmaceutice: soluţie, suspensie, emulsie, pudră; 4. umplerea recipientelor cu forma farmaceutică sub presiune sau la temperatură scăzută; controlul umplerii; 5. eliminarea aerului din recipiente; 6. asamblarea valvei şi sertizarea recipientelor; 7. introducerea propulsorului (gaz comprimat sau gaz lichefiat); 8. controlul în cursul fabricării: • controlul dozării propulsorului; • controlul etanşeităţii recipientului; 9. asamblarea actuatorului şi verificarea funcţionării valvei; 10. asamblarea piesei de siguranţă şi a capacului de protecţie; 11. marcare, grupare, ambalare. Figura 4.1. Fluxul tehnologic de fabricare a formelor farmaceutice presurizate

27

CAPITOLUL 5. CARACTERELE ȘI CONTROLUL AEROSOLILOR.

Pentru caracterizarea şi controlul calităţii formelor farmaceutice aerodisperse au fost elaborate numeroase teste adecvate cu formularea şi dispozitivele de aerosolizat. Pentru produsele care generează aerosolul în momentul utilizării se efectuează diferite determinări specifice atât materiilor prime, cât şi recipientelor de condiţionare şi a produselor finale: soluţie, emulsie, suspensie, pudră etc. 5.1. Controlul materiilor prime. Acest control se referă la: •

substanţele medicamentoase; substanţe auxiliare:-solvenţi; -adjuvanţi; - propulsori.

•

recipiente de condiţionare, după testele din FR sau normele de fabricare. Pentru propulsori se determină:

•

presiunea de vapori;

•

densitatea;

•

tipul de propulsor, care se identifică prin cromatografia în gaz;

•

puritatea, prin determinarea halogenului, a umidităţii şi a reziduului nevolatil. Materiile prime sunt verificate înainte de a intra în procesul de producţie pentru a fi

siguri de calitatea lor, cât şi de faptul că nu au fost contaminate sau deteriorate în timpul transportului de la firma producătoare. 5.2. Controlul în cursul fabricării Ca şi în cazul altor forme farmaceutice, în cursul fabricării produselor presurizate se efectuează o serie de controale specifice. Acestea cuprind: •

controlul umplerii recipientelor

•

controlul umplerii şi aspectul intern prin transparenţă: se urmăreşte numai în cazul 28

recipientelor din sticlă transparentă •

controlul presiunii interne: toate recipientele trebuie verificate cu ajutorul unui manometru, care se va adapta la valvă, după termostatare la 25°C;

•

controlul pierderilor prin scurgere; Un detector pentru compuşii halogenaţi poate activa automat respingerea unui recipient

cu defecte. •

controlul etanşeităţii. Recipientele umplute şi închise cu valva sunt introduse în baia de apă termostatată la

temperatura de 50 - 60°C şi se observă eventuala degajare a bulelor de gaz. 5.3. Controlul produsulul finit. 5.3.1.Controlul fizico-chimic: Concentraţia de substanţă medicamentoasă din interiorul recipientului presurizat poate fi stabilită prin punerea în libertate a unei porţiuni din conţinut sub suprafaţa unui solvent adecvat, determinându-se apoi cantitatea de substanţă capturată (m 1) şi notându-se pierderea greutăţii (m2) din recipient. 5.3.2.Controlul dimensiunii particulelor sau picăturilor. Deoarece în cazul aerosolilor de uz topic majoritatea produselor sunt distribuite ca spray, nu se acordă o atenţie deosebită diametrului picăturilor sau particulelor emise. Pentru inhalatoarele cu valvă dozatoare, determinarea mărimii particulelor este o caracteristică foarte importantă. Formularea, valva şi piesa bucală sunt responsabile de emisiunea substanţei medicamentoase la nivelul căilor respiratorii. De aceea atât medicul, cât şi farmacistul au datoria să sfătuiască şi să instruiască pacientul cu privire la folosirea corectă a inhalatorului. 5.3.3.Controlul microbiologic Acest control se referă la:  evaluarea conţinutului şi eficacităţii conservantului antimicrobian adăugat în produsele multidoză; se efectuează cel puţin două determinări: una la început şi alta la sfârşitul perioadei de valabilitate;  testarea sterilităţii aerosolilor lipsiţi de conservant, limita încărcăturii microbiene: lipsa germenilor patogeni, în principal Staphylococcus aureus, Salmonella sp., Escherichia coli, şi respectiv înscrierea maximă admisă a microorganismelor condiţionat patogene.

29

5.3.4.Testări biologice. Acestea includ consideraţii asupra eficacităţii terapeutice, a inocuităţii (lipsei de toxicitate). 

Activitatea terapeutică Produsele topice sunt aplicate pe suprafaţa de testat ca şi alte forme farmaceutice, pentru

a se determina gradul de absorbţie a substanţei medicamentoase. 

Toxicitatea Testele de verificare a toxicităţii includ efectele la nivel local, cât şi după administrarea

prin inhalare. Aerosolii de uz topic pot fi iritanţi pentru zona afectată şi/sau pot produce un efect răcoritor; acesta depinde de tipul şi de cantitatea de propulsor prezent în formulare. 

Toxicitatea la inhalare trebuie luată în considerare chiar dacă produsul este destinat unei administrări locale.

30

CAPITOLUL 6. BIODISPONIBILITATE

Formele farmaceutice aerodisperse sunt pentru pacient un produs practic, uşor de utilizat pe majoritatea căilor de administrare şi care prezintă în final o activitate terapeutică mai eficace decât sunt calităţile sale tehnice. Cu toate acestea, sunt considerate în general unele din cele mai complicate sisteme de administrare a medicamentelor comercializate în prezent de industria farmaceutică, dacă ne referim la inhalatoarele cu valvă dozatoare. Terapia cu aersoli ocupă un loc important în tratamentul local, cât şi general (sistemic). Având în vedere diversitatea căilor de administrare şi varietatea substanțelor medicamentoase, pacientul are la dispoziţie numeroase produse medicamentoase şi cosmetice care se aerosolizează. 

Sprayuri dermice și transmucozale. Acestea conțin substanțe medicamentoase utilizate în tratamentul diferitelor afecțiuni

ale pielii și mucoaselor (olfactivă, vaginală, rectală). Altele sunt utilizate împotriva arsurilor solare sau a căldurii și conțin:substanțe anestezice locale, antiseptice, protectoare, antimicotice, antibiotice etc. Pentru administrarea topică a aerosolilor dozați, pacientul trebuie învățat să își curățe ușor mai întâi zona afectată și să o usuce. Ținânâd recipientul cu orificiul de emisie spre zona corpului afectată la o distanță de 30 de cm, pacientul trebuie să apese pe actuator pentru a elibera suficient produs medicamentos ca sa acopere zona. Pacientul trebuie să permită zonei pulverizate să fie ușor uscată și să nu o acopere cu bandaje sau obiecte de îmbrăcăminte fără a fi instruit de către medic să procedeze astfel. Pacientul trebuie să evite pulverizarea accidentală în ochi sau gură. Dacă este necesar să aplice produsul pe zona facială, pacientul va pulveriza produsul în palmă și îl va aplica pe aceasta cale. 

Sprayuri orofaringiene Au rol medicamentos sau pentru igiena cavității bucale: acestea conțin substanțe

antiseptice, aromatizante, deodorizante, care se utilizează în diferite infecții ale gâtului, laringită sau în cazuri de halitoză, ele acționând local. O utilizare cu acțiune generală o constituie calea sublinguală a cărei importanță este foarte mare. Aceasta este utilizată în caz de urgență, deoarece 31

oferă o absorbție foarte rapidă a substanțelor puternic active hidrosolubile și în doze foarte mici. O mare importanță se acordă aerosolilor pe căile respiratorii: nazală și pulmonară, pentru care sunt diponibile diferite dispozitive. 

Sprayuri intranazale Mucoasa nazală a fost utilizată pentru administrarea locală, dar și sistemică, deoarece

suprafața mucoasei nazale nu este atât de mare cât cea a alveolelor pulmonare, fiind bogat vascularizată, substanța absorbită la acest nivel trece direct în circulația sangvină. 

Importanța parametrilor care intervin în absorbția prin mucoasa nazală a aerosolilor:  Parametri fizico-chimici ai substanței medicamentoase. Pe calea nazală se administrează aerosoli de diferite substanțe medicamentoase cu acțiune

antiinflamatoare, decongestionantă, antihistaminice sau pentru combaterea infecțiilor: antibiotice și chimioterapice. Ele pot avea caracter lipofil sau hidrofil și în general au masa moleculară mică. S–a demonstrat ca unele substanțe medicamentoase care nu pot fi administrate pe cale orală, deoarece suferă o biotrabsformare crescută la nivelul ficatului sunt bine absorbite la nivelul mucoasei nazale.  Parametri farmaceutico-tehnologici. Unele substanțe medicamentoase pot fi bine absorbite prin mucoasa nazală, fără a necesita un sistem de eliberare specific. Ceea ce interesează este doza și posibilitatea iritației locale. Cantitatea totală de substanță medicamentoasă depinde de natura formulării produs lichid sau pudră. În mod normal valoarea maximă de soluție poate fi administrată într-o nară este de 150μl și de pudră de 50mg. Administrarea pe cale nazală sub forma de aerosoli este sigura și reproductibilă. Unele substanțe, în funcție de natura lor chimică sau de concentrația utilizată determină iritații ale căilor nazale. De aceea toleranța este un factor important în procesul de formare al aerosolilor. O absorbție crescută se poate obține utilizând formulări solide ca pudre ce conțin numai chitozansau sub forma de microsfere, utilizând chitozan asociat cu gelatină. Din cauza unor probleme de stabilitate pentru unele substanțe se pot folosi formulări lichide, astfel că pentru acestea se prefera forma de pudre care conduce la o absorbițe buna a hormonului.  Parametri fiziologici Aceștia se referă la starea fiziologică a căilor respiratorii superioare: cavitate nazală în principal, starea de boală: rinite, răceală, schimburi patologice. Acestea pot produce, prin procesul de inflamație obstrurarea căilor nazale. Cand un produs sub formă de soluție sau pudră este introdus în cavitatea nazală, acesta poate fi eliminat destul de rapid prin procesul de clearance mucociliar. În stările patologice și uneori în cele fiziologice normale, noi utilizăm numai o nară pentru respirație.Un mecanism 32

ciclic constă în schimbarea stării fiziologice a nării liberă de la obstrurată, după perioada de 8 ore. În cazul în care se utilizează o formulare bioadezivă sau un gel este posibil să se reducă clerance-ul mucociliar și remanenta produsului la nivelul cavității nazale să fie mai lungă (de la 3 la 4 ore). Această situație poate fi utilă atunci când se urmărește:  Un efect local al unor substanțe medicamentoase: decongestionante antialergice, steroizi, antihistaminice.  O acțiune prelungită: utilizând o formulare cu eliberare prelungită sau controlată. 6.1. Aerosoli pentru căile respiratorii. Utilizate pentru a introduce medicamentele în alveolele pulmonare, fără reţinerea prealabilă în căile respiratorii superioare, inhalaţiile, transformate în aerosoli, reprezintă singura formă farmaceutică destinată căii pulmonare. Tradiţional, calea pulmonară este considerată ca un mod de administrare locală, de uz extern, dar ea permite şi absorbţia unor substanţe medicamentoase prin alveolele pulmonare şi trecerea în sânge. În general, administrarea de medicamente direct în tractul respirator este considerată ca o metodă de alegere în tratamentul bolilor respiratorii. Tractul respirator, fiind singurul organ în contact direct în acelaşi timp cu mediul extern ambiant şi mediul intern, poate şi trebuie să se apere contra tuturor agresiunilor, chiar dacă ele sunt terapeutice. În aceste condiţii, dacă agentul inhalat nu este eliminat, el va rămâne depozitat şi va putea provoca un efect patogen, sau dacă este medicamentos va trata local sau va trece în circulaţie generală, pentru a exercita un efect sistemic. Comportamentul particulelor de aerosol, de la ieşirea din dispozitivul de generare şi până în momentul pătrunderii în arborele respirator, în vederea absorbţiei, pentru a produce efectul terapeutic, este o problemă complexă. Medicamentul inhalat trebuie să treacă printr-un ansamblu de ,,tuburi” al căror diametru este din ce în ce mai mic, cu un debit de aer care scade progresiv, ceea ce tinde să crească dificultăţile pentru a obţine o formă farmaceutică care să prezinte cele mai bune caracteristici de depunere în tractul respirator. Drumul aersolului din dispozitivul de generare până la punctul de fixare pe epiteliul respirator reprezintă procesul de inhalare sau tranzitul prin calea nazală sau cavitatea bucală. Particulele sau picăturile inhalate ating mai întâi cavitatea nazală sau bucală, apoi sunt 33

atrase spre trahee, bronhii, bronhiole, canalele alveolare şi alveolele pulmonare.

34

Tabel 6.1. Tranzitul particulelor de aerosol de-a lungul tractului respirator, în funcție de dimensiune. Diametrul particulelor aerosolizate

Nivelul maxim de penetratie Foze nazale Faringe Laringe

>30 µm 20-30 μm 10-20 µm 3-5 µm

Trahee Bronhii si bronhiole Bronhiole terminale Canale alveolare Alveole pulmonare

>3 µm

6.1.1. Factorii care sunt responsabili de modificarea condiţiilor de depunere a particulelor de aerosol: •

anatomia şi fiziopatologia tractului respirator;

•

proprietăţile fizico-chimice ale particulelor;

•

factori farmaceutico-tehnologici. 1.

Factori anatomo-fiziologici ai tractului respirator

Aceştia sunt reprezentaţi de dimensiunile căilor respiratorii (diminuarea progresivă a mărimii căilor aeriene), frecvenţa diviziunilor, numărul şi valorea unghiurilor de ramificare ce vor influenţa depunerea particulelor de aerosoli. 2.

Factori fizico-chimici ai particulelor

Cele trei variabile ce caracterizează particulele de aerosol şi care influentează depunerea sunt: mărimea, forma şi densitatea, care definesc diametrul aerodinamic D A (parametru descris la stabilizarea aerosolilor). 3.

Factori farmaceutico-tehnologici

Cunoaşterea diferitelor tehnici de generare a aerosolilor şi de dirijare a comportamentului lor în momentul inhalaţiei trebuie să permită o mai bună utilizare a acestui important mijloc terapeutic. Produsele pentru inhalaţii care trebuie transformate în aerosoli sunt în general administrate cu ajutorul a trei dispozitive: • inhalatori dozatori presurizaţi; • inhalatori cu pudră uscată; • nebulizatoare. În concluzie aerosolii inhalaţi direct din piesa bucală sunt formaţi esenţial din picături cu diametrul mare, având o viteză importantă şi majoritatea lor nu pot atinge căile respiratorii.

35

6.1.2. Captarea sau depunerea aerosolului. Efectele posibile ale unei substanțe medicamentoase inhalate depind de cantitatea efectivă depusă de-a lungul tractului respirator, pe celulele receptoare. În această etapa particulele de aerosol sunt fixate pe epiteliul bronhoalveolar; o parte din ele vor fi captate și o altă parte vor fi eliminate prin expirație. 

Reţinerea şi clearance-ul După captare, particulele sau picăturile cu substanţa medicamentoasă inhalate sub formă

de aerosol pot fi reţinute, un timp mai lung sau mai puţin lung, la locul lor de depunere. Aceasta depinde de: •

viteza de dizolvare;

•

viteza de difuzie prin stratul mucos;

•

gradientul vitezei de progresie;

•

eliminarea stratului de mucus. Captarea particulelor de aerosol în mucus, urmată de transportul spre căile aeriene

superioare, se produce în tot tractul respirator, cu excepţia canalelor, sacilor alveolari şi a alevolelor pulmonare, cu rolul de a aduce aceste particule spre zonele de mucus. După depozitare, medicamentele inhalate activează mecanismele de apărare pulmonară. Particulele fine depozitate pe pneuomocitele alveolare ajung în spaţiile interstiţiale prin endocitoză. La concentraţia toxică, pneumocitele sunt distruse, fagocitate de macrofagele alveolare şi transportate în spaţiul interstiţial. De aici, aceste particule urmează calea comună a circulaţiei de retur limfatică sau venoasă. Particularităţile structurale ale sistemului limfatic intrapulmonar şi în special dispoziţia în reţea permit ca, după un traseu endolimfatic variabil, aceste particule să poată fi retransferate în lurnenul căilor respiratorii şi supuse clearance-ului mucociliar. Eliminarea particulelor se efectuează prin mişcările mucociliare şi durata acestui clearance este de 100 ore; 30-40 % din particule sunt eliminate în primele 24 ore. Dacă mişcările ciliare sunt perturbate datorită unor afecţiuni sau printr-un mediu defavorabil, eliminarea particulelor va fi întârziată. Eliminarea pulmonară se efectuează prin:



•

distrugere enzimatică;

•

clearance mucociliar

•

absorbție consecutivă rapidă.

Absorbţia Procesul de absorbţie reprezintă cea de a patra etapă în care o parte din substanţa

medicamentoasă inhalată sub formă de aerosol şi fixată în tractul respirator va fi transportată prin mucoasa căii pulmonare. 36

Absorbţia se produce la diferite niveluri. Nivelul de absorbţie specific fiecărui segment al aparatului respirator, nas, gură, alveole pulmonare, este dificil de evaluat, dar absorbţia poate fi dovedită prin măsurarea nivelurilor plasmatice sau urinare ale substanței medicamentoase. Deoarece plămânul este un organ metabolic important, în cazul inhalării se va ţine seama dacă substanţele medicamentoase sunt destinate unui tratament local sau pentru o absorbţie sistemică. Absorbția substanței medicamentoase produce diluarea sa în circulația sistemică și o scădere a concentrației terapeutice. Aceasta absorbție depinde puternic de natura fizico-chimică a moleculelor de substanță medicamentoasă și viteza de absorbție a substanței medicamentoase din căile respiratorii în circulația sangvină poate fi limitată de anumiți factori: - masa moleculară a substanței medicamentoase; - viteza de dizolvare; - diametrul particulelor aerosolilor; - dozele de substanță medicamentoasă; - grosimea stratului de mucus; - adâncimea de penetrare a aerosolilor. Pe planul formulării aerosolilor vor trebui să fie utilizate substanțe medicamentoase mai puțin hidrosolubile sau acoperiri cu eliberare incetinită, biocompatibile, cu dondiția să nu crească mărimea particulelor. Dar acest lucru nu pare evident chiar dacă se rezolvă problemele toxicologice puse de utilizarea unui excipient de acoperire hidrofob. Se recomandă utilizarea de substanțe medicamentoase la care doza eficace nu este apropiată de cea toxică, ca să fie incluse în dispozitivele de inhalare, de uz personal. 6.2. Administrarea optimă a aerosolilor de inhalare. Mulți pacienți consideră acest sistem mai simplu de utilizat decât cel injectabil, care este traumatizant, chiar dacă produsele inhalatorii necesită adeseori 10 până la 15 manipulări din partea bolnavului pe parcursul folosirii lor. Farmacistul trebuie să educe pacientul privind folosirea aerosolilor, în special a acelora pentru administrare orală sau nazală, deoarece aceştia sunt singurii eficace când sunt utiliza ți optim. Pentru a completa instrucţiunile verbale, farmacistul trebuie să asigure pacientului şi instrucţiuni scrise ce pot fi găsite în ambalajul produsului. Astfel, farmacistul trebuie să transmită verbal indicaţiile asupra utilizării optime. Prin explicaţii, utilizând un aerosol dozator drept model, farmacistul trebuie să prezinte cum este asamblat, depozitat şi curăţat inhalatorul. Pacientul trebuie informat că inhalatorul trebuie agitat înainte de a fi utilizat şi cum trebuie ţinut între index şi degetul mare, astfel încât recipientul aerosolului să fie întors invers. Pacientul 37

trebuie să înţeleagă cum să obţină o coordonare între inhalarea şi apăsarea inhalatorului pentru a elibera o doză. Pacientul trebuie instruit să-şi ţină respiraţia câteva secunde sau cât de mult pentru a căpăta maximum de beneficiu terapeutic. Apoi pacientul trebuie să-şi scoată inhalatorul din gură şi să expire uşor printre buzele lipite. Unii pacienți nu pot utiliza corect aerosolii dozați. Pentru a asigura continuitatea terapiei, farmacistul trebuie să discute cu pacientul modurile de apreciere a cantităţii de medicament rămas în recipient. Este important să se asigure continuitatea terapiei, în special pentru pacienţii care suferă de probleme respiratorii şi pot avea nevoie de medicaţia lor la un anumit moment. Biodisponibilitatea unui medicament aerosolizat va fi influeţată de modul de formulare, de dispozitivul de generare, de modul de utilizare şi de caracterele anatomofiziologice ale pacientului. Substanţa medicamentoasă absorbită se va distribui conform farmacocineticii sale, determinată de proprietăţile fizico-chimice şi relaţiei cu organismul, care vor conduce la răspunsul farmacologic şi la efectul terapeutic urmărit. 6.3. Exemple de Aerosoli 6.3.1. ALDECIN- aerosol este un flacon presurizat dozat care conține o suspensie de microcristale de dipropionat de beclometazona într-un gaz inert propulsator ce conține acid oleic ca agent dispersant. Fiecare pulverizare eliberează o cantitate fixă de 50 mcg de dipropionat de beclometazona pentru fiecare inhalație. •

Indicații Administrarea orală: Aldecin este indicat în tratamentul astmului bronșic, în mod

special în tratamentul pacienților care devin dependenți în urma administrării de corticosteroizi sistemici sau de ACTH, dar și în cazul pacienților a căror afecțiune nu mai poate fi controlată de către alte medicamente. Administrarea orală de Aldecin este indicată în special în următoarele situații: - La pacienții astmatici care necesită un tratament de intreținere de lungă durată. La pacienții astmatici dependenți de administrarea sistemică de corticosteroizi sau ACTH. - La pacienții astmatici care urmează un tratament intermitent cu corticosteroizi sistemici. - La pacienții astmatici ale căror simptome cedează din ce în ce mai greu la administrarea de bronhodilatatoare și care necesită deci creșterea progresivă a dozelor în vederea ameliorării simptomatologiei. - La pacienții astmatici cărora le este contraindicat tratamentul bronhodilatator (cum ar fi de exemplu cei suferinzi de afecțiuni cardiace). - La pacienții astmatici ale căror simptome sunt insuficient controlate de tratamentul combinat cu bronhodilatatoare și cromoglicat de sodiu. 38

- La copiii care suferă de astm bronșic sever. S-a obținut astfel un control eficient al simptomelor fără apariția întârzierii de creștere care este asociată administrării sistemice de corticosteroizi. Administrarea nazală: Aldecin este indicat în tratamentul rinitei alergice sezoniere sau perene sau al rinitei vasomotorii precum și ca terapie adjuvantă în cadrul tratamentului medical al polipilor nazali. Hipersensibilitatea la unul dintre componentele sale contraindică de asemenea utilizarea sa. •

Reactii adverse Administrare orală: Au fost menționate cazuri de deces prin insuficiență

corticosuprarenaliană la pacienții astmatici în cursul și după trecerea de la tratamentul corticosteroid sistemic la cel cu aerosoli cu dipropionat de beclometazona. De asemenea, au fost menționate scăderi ale nivelului plasmatic matinal de cortizol la pacienții adulți care au primit doze de 1600 mcg de Aldecin pe zi, timp de o lună. În schimb au fost destul de rare cazurile la care s-au observat efecte sistemice de tip corticosteroid în cazul administrării de Aldecin. Dacă dozele recomandate sunt depășite sau dacă pacienții prezintă o sensibilitate deosebită sau o predispoziție în urma unui tratament sistemic cu corticosteroizi pot apărea semne de hipercorticism. În astfel de situații, trebuie întrerupt progresiv tratamentul cu Aldecin, în conformitate cu schemele cunoscute de intrerupere a tratamentului oral cu corticosteroizi. În cazul unui număr redus de pacienți au fost menționate apariția răgușelii și a senzației de uscăciune la nivelul gurii. Reacțiile de hipersensibilitate imediată și întârziată includ bronhospasmul, rash-ul cutanat, urticaria, edemul angioneurotic Quinke, cu Candida albicans și Aspergillus niger localizate la nivelul cavității bucale, a faringelui, laringelui, bronhiilor și esofagului. Administrarea nazală: Efectele secundare menționate au fost senzația de iritație și de arsură de la nivelul mucoasei nazale, tusea, episoadele pasagere de strănuturi, epistaxisul tranzitor sau apariția de scurtă durată a unor secreții nazale cu striații sanguinolente. Foarte rar au fost menționate și infecțiile locale ale foselor nazale și ale faringelui cu Candida albicans, ulcerații ale mucoasei nazale, perforații ale septului nazal, creșterea presiunii intraoculare, precum și reacții de hipersensibilitate cum ar fi urticaria, rash-ul cutanat, edemul angioneurotic Quincke și bronhospasmul. •

Contraindicații

Aldecin este contraindicat în tratamentul primar al stărilor de rău astmatic sau în cursul altor episoade acute de astm, când se impun alte mijloace de tratament. Hipersensibilitatea la unul dintre componentele sale contraindică de asemenea utilizarea sa. 39

•

Precauții Cu toate ca frecvența de apariție a infecțiilor clinice aparente localizate cu Candida

albicans sau Aspergillus niger este rară, aceste infecții necesită totuși un tratament corespunzător antifungic sau întreruperea tratamentului oral cu Aldecin. Aldecin nu trebuie privit ca un bronhodilatator puternic și nu este indicat în vederea ameliorării rapide a bronhospasmului. Pacienții trebuie instruiți să contacteze medicul imediat dacă pe parcursul tratamentului cu Aldecin crizele astmatice nu răspund la administrarea de bronhodilatatoare. Utilizarea de Aldecin, fie ea orală sau nazală, trebuie facută cu multă precauție în cazul pacienților care suferă de tuberculoză activă sau nemanifestă a tractului respirator, precum și de alte infecții sistemice netratate bacteriene, fungice sau virale sau în cazul existenței unei infecții oculare cu virusul herpes simplex. Având în vedere faptul că unul dintre efectele secundare ale corticosteroizilor este întârzierea în vindecarea rănilor, nu se vor administra corticosteroizi topici până nu are loc vindecarea completă la pacienții care au avut un ulcer septal nazal recent, au suferit o intervenție chirurgicală la nivelul nasului sau un traumatism nazal. Nu au fost încă stabilite siguranța și eficacitatea utilizării medicamentului la copii mai mici de 6 ani. 6.3.2. ALUPENT- aerosol presurizat dozat (MDI) Forma de prezentare: Flacon de 15 ml cu 300 pufuri a 0,75 mg orciprenalină sulfat/puf. Comprimate a 20 mg orciprenalină sulfat. •

Indicatii

Alupent se recomandă în tratamentul bronhospasmului din astmul bronșic, BPOC, bron șită obstructivă cronică. Administrat pe cale inhalatorie, poate fi folosit în tratamentul crizei de astm bronșic. Prin efectul sau bronhodilatator, Alupent favorizează pătrunderea în căile aerifere a aerosolilor cu antibiotice, mucolitice, cromoglicat disodic, corticosteroizi, ser fiziologic etc. Se poate administra în cadrul testului de bronhodilatație în explorarea funcțională pulmonară. •

Acțiune terapeutică

Alupent este un produs simpatomimetic beta-adrenergic neselectiv, cu efect predominant asupra receptorilor beta2-adrenergici, deci bronhodilatator. Acționând însă și pe receptorii beta1adrenergici, stimulează toate funcțiile cardiace. Alupent este un bronhodilatator care reduce bronhospasmul reversibil sau numai parțial reversibil, asociat unor afecțiuni respiratorii obstructive

cronice:

astm bronsic,

BPOC, bronșită

obstructivă

cronică,

ameliorând

simptomatologia respiratorie asociată bronhospasmului. În cazul administrării pe cale

40

inhalatorie, efectul se instalează aproape imediat după inhalare, se menține la nivel maxim timp de 60-90 min și durează 3-6 ore. •

Contraindicații.

Hipertiroidism, stenoza subaortică hipertrofică idiopatică, tahiaritmii. •

Precauții

Administrarea Alupent pe cale orală, în special în doze care depășesc dozele recomandate, la pacienții cu infarct miocardic recent și/sau tulburări cardiovasculare severe, se va face sub strictă supraveghere medicală. La fel ca alte medicamente simpatomimetice, Alupent trebuie folosit cu prudență la pacienții cu hipertensiune arterială, boli coronariene, insuficiență cardiacă și diabet zaharat; se recomandă deosebita precauție la pacienții cu diabet zaharat insuficient controlat. Asocierea cu alte bronhodilatatoare simpatomimetice se va face sub stricta supraveghere medicală. Se poate asocia cu bronhodilatatoare anticolinergice. 6.3.3. ATROVENT, aerosol presurizat dozat (MDI) •

Forma de prezentare

Flacon de 15 ml cu 300 pufuri a 0,02 mg bromura de ipratropium/puf. •

Acțiune terapeutică

Atrovent - derivat cuaternar de amoniu al atropinei este primul bronhodilatator anticolinergic acceptat clinic ca inhibitor al răspunsului parasimpatic. Prin blocarea receptorilor colinergici și impiedicarea acetilcolinei de a-și exercita efectul bronhoconstrictor, Atrovent are un mecanism de acțiune complet diferit de alte bronhodilatatoare, dar sinergic. Chiar și la doze foarte reduse, Atrovent are efect bronhodilatator asupra căilor aerifere, demonstrând un grad înalt de specificitate. Atrovent este practic lipsit de efecte secundare sistemice datorită absorbției reduse. Prin urmare, se poate recomanda pacienților cu tulburări circulatorii și cardiace. Efectul bronhodilatator se instalează după 5-10 minute de la inhalare și durează 6-8 ore. •

Indicații

Atrovent este un bronhodilatator indicat în prevenirea și tratamentul simptomelor datorate obstrucției cronice reversibile sau numai parțial reversibile a căilor aeriene din BPOC (bronșita cronică + emfizem pulmonar), bronșita obstructivă cronică, astm bronsic cu manifestari nocturne. În tratamentul simptomatic al astmului bronșic persistent ușor, moderat, sever se recomandă asocierea produsului cu un bronhodilatator beta2-agonist. •

Contraindicații

Atrovent este contraindicat pacienților cu hipersensibilitate cunoscută la atropină, derivați atropinici sau propulsanți de aerosoli.

41

•

Precauții

Atrovent nu este indicat în tratamentul crizei de astm bronșic deoarece efectul său bronhodilatator se instalează mai lent, comparativ cu cel al unui bronhodilatator simpatomimetic. La contactul substanței cu ochii, la pacienții cu glaucom poate apărea o creștere a tensiunii intraoculare. Prin urmare, se recomandă evitarea pulverizării produsului în ochi. 6.3.4. BECLOCORT MITE-aerosol •

Compoziție Substanța activă este Dipropionat de beclometazonă 10 mg. Excipienți: trioleat de

sorbitan, triclorofluorometan, diclorofluorometan. Beclocort Forte Substanța activă este Dipropionat de beclometazona 50 mg. Excipienți: trioleat de sorbitan, triclorofluorometan, diclorofluorometan. •

Acțiune terapeutică

Dipropionatul de beclometazonă este un glucocorticoid care se administrează pe cale inhalatorie, având o puternică acțiune antiinflamatoare și puține efecte secundare dacă se administrează în dozele terapeutice recomandate. •

Indicații

Beclocort mite/forte este indicat pentru profilaxia atacurilor de astm bronșic, în special la următoarele grupe de pacienți: cei cu atacuri dispneice recurente în ciuda utilizării periodice a agenților bronhodilatatori, cei care necesită tratament cronic cu medicamente antiastmatice, în special dacă dozele de agenți bronhodilatatori trebuie mărite periodic, cei tratați cu glucocorticoizi sistemici și la care se planifică reducerea dozei sau întreruperea administrării orale a glucocorticoizilor. •

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare din compușii preparatului. •

Precauții Necesitatea crescută de 2-agoniști bronhodilatatori (creșterea periodică a dozelor) indică

un control slab al astmului bronșic tratat exclusiv cu 2-agoniști. Deteriorarea bruscă a evoluției astmului bronșic poate pune în pericol viața pacientului și necesită administrarea de glucocorticoizi sau creșterea dozelor acestora. Beclocort nu este recomandat pentru fazele terminale ale atacurilor de astm, ci numai pentru profilaxia atacurilor de astm bronșic. Întreruperea atacurilor de astm bronșic poate fi obținută cu diferiți bronhodilatatori, de ex. salbutamol. Doze de până la 1500 mg de dipropionat de beclometazona pe zi nu inhibă (la majoritatea pacienților) funcția cortexului adrenal. La unele persoane tratate cu dipropionat de 42

beclometazonă în doze de 2000 mg pe zi s-a raportat o scădere a concentrațiilor plasmatice ale cortizolului. Administrarea prelungită de doze mari din acest preparat poate duce, consecutiv, la inhibarea funcției axului hipofizo-adrenal și la tulburări de creștere la copii. Nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului cu Beclocort. În timpul tratamentului trebuie acordată o atenție deosebită pacienților cu tuberculoză sau cu antecedente ale acestei boli. 6.3.5. BERODUAL - aerosol presurizat dozat (MDI) •

Compoziție

Flacon de 15 ml cu 300 pufuri a 0,02 mg bromura de ipratropium + 0,05 mg fenoterol bromhidrat/puf. •

Acțiune terapeutică

Berodual este un bronhodilatator cu dublu mecanism de acțiune: bromura de ipratropium (anticolinergic) blochează receptorii colinergici astfel încât acetilcolina nu-și mai poate exercita efectul bronhoconstrictor, iar fenoterolul (beta2-adrenergic) se cuplează la receptorii adrenergici determinând bronhodilatație. Mecanismele de acțiune bronhodilatatoare sunt diferite, dar sinergice, cu acțiune la nivele diferite ale tractului respirator: bromura de ipratropium acționează la nivelul căilor aerifere mari, iar fenoterolul la nivelul căilor aerifere mici. Fenoterolul determină un răspuns rapid postinhalație, iar bromura de ipratropium crește durata bronhodilatației. Prin asocierea celor două substanțe într-un singur produs - Berodual - se obține un efect bronhodilatator mai puternic, în comparație cu monopreparatele. Scăderea necesarului de fenoterol/doza are ca rezultat reducerea efectelor secundare ale fenoterolului, iar bromura de ipratropium este practic lipsită de efecte secundare sistemice. Berodual este folosit în terapia bolilor respiratorii obstructive cronice. Instalarea rapidă a efectului bronhodilatator (prin acțiunea fenoterolului) permite folosirea produsului în tratamentul crizei de astm bronșic și al dispneei paroxistice din BPOC. •

Indicații

Berodual este un bronhodilatator indicat în prevenirea și tratamentul simptomelor datorate bronhospasmului din bolile respiratorii obstructive cronice: BPOC, bronșita obstructivă cronică, astm bronșic persistent ușor, moderat, sever. •

Contraindicații

Cardiomiopatia

obstructivă

hipertrofică,

tahiaritmii.

Hipersensibilitate

la

fenoterol

bromhidrat, la derivații atropinici sau la propulsanții de aerosoli. •

Precauții

Asocierea cu bronhodilatatoare simpatomimetice se va face sub stricta supraveghere medicală. Se va evalua raportul risc/beneficiu în cazul administrării produsului în doze mai mari 43

decât cele uzuale la pacienți cu diabet zaharat insuficient controlat, infarct miocardic recent, hipertiroidism. Berodual este un produs recomandat pentru tratamentul simptomatic, la nevoie, al bolilor pulmonare obstructive cronice. În special în astmul bronșic persistent, utilizarea zilnică și/sau creșterea necesarului de bronhodilatatoare pot sugera scăderea controlului asupra bolii. Diminuarea simptomelor sub tratament bronhodilatator maschează uneori agravarea astmului, deoarece bronhodilatatorul reduce bronhospasmul, dar nu tratează inflamația. În aceste cazuri trebuie avut în vedere tratamentul antiinflamator (de exemplu, cu corticosteroizi administra ți pe cale inhalatorie) care se asociază cu tratamentul bronhodilatator. 6.3.6. SALBUTAMOL-aerosol •

Compoziție

Substanța activă este salbutamol 20 mg. Excipienți: trioleat de sorbitan; gaz propulsor: triclorofluorometan și diclorofluorometan până la 10 ml. •

Acțiune terapeutică

Salbutamolul este un agonist specific pentru receptorii adrenergici localizați în mușchii netezi ai bronhiilor. Stimularea receptorilor adrenergici produce dilatarea mușchilor netezi ai bronhiilor. Receptorii sunt stimulați numai dacă sunt administrate doze crescute de medicament. Salbutamol este eficace în tratamentul obturației reversibile a bronhiilor din cursul crizei de astm bronșic și în tratamentul bronșitelor cronice spastice și a emfizemului pulmonar. La administrare pe cale orală efectul începe după 15 minute, este maxim după 2 ore și persistă câteva ore. •

Indicații

Salbutamol aerosol este folosit pentru tratamentul astmului bronșic, eliminarea spasmelor bronhiilor și înlăturarea obturării reversibile a tractului respirator. Medicamentul poate fi folosit profilactic înainte de efort la persoanele care suferă de astm indus de efortul fizic, și înaintea unor contacte anticipate cu alergeni, care în mod obișnuit produc atacurile de dispnee. Salbutamol este folosit în special în tratamentul astmului ușor, mediu și sever, cu condiția ca administrarea să nu întârzie administrarea de glucorticoizi inhalatori. •

Contraindicații Salbutamol aerosol nu va fi administrat la pacienții sensibili la substanța activă sau la

celelalte componente ale aerosolului. •

Măsuri de precauție Medicamentele bronhodilatatoare nu trebuie folosite ca singurul sau principalul tratament

al formelor severe de astm sau caracterizate printr-un curs instabil sau al altor afecțiuni ale tractului respirator. Acești pacienți necesită un tratament medical atent deoarece evoluția severă a

44

astmului le poate pune viața în pericol. Evoluția severă a bolii este caracterizată prin simptome permanente și exacerbări frecvente. Toleranța la efortul fizic este limitată și PEF este mai mic de 60% din valoarea normală, cu variații mai mari de 30% și în mod obișnuit sub valorile normale după administrarea de medicamente bronhodilatatoare. În aceste cazuri se administrează doze mari de glucocorticoizi inhalatori (de ex. mai mult de 1mg/zi de dipropionat de beclometazona) sau glucocorticoizi orali. După administrarea tratamentului glucocorticoid adecvat, salbutamol poate fi folosit ca medicament bronhodilatator în tratarea astmului sever și a exacerbărilor sale. Se recomandă precauții la pacienții suferinzi de tireotoxicoză. Exacerbarea bruscă și progresivă a astmului poate pune în pericol viața bolnavului. În aceste cazuri se va considera inițierea unei terapii cu glucocosticoizi sau se vor crește dozele de glucocorticoizi administrate. În cazul în care doza de salbutamol recomandată aduce o îmbunătățire a simptomelor cu durata mai mică de 3 ore, se recomandă consultarea medicului. Administrarea de agonisti 2, în special parental sau prin nebulizare, poate provoca hipokaliemie potențial periculoasă. Sunt necesare precauții speciale în cazul astmului acut și sever, deoarece poate fi agravat de hipoxie și tratamentul simultan cu derivați ai xantinei, steroizi și diuretice. În aceste cazuri concentrația de potasiu din sânge trebuie monitorizată. Efectele secundare pentru comprimate sau sirop depind în general de doza, cele mai frecvente fiind: tahicardie, palpita ții, vasodilata ție periferică, rar tulburări digestive (greață, vomă, creșterea apetitului), tulburări SNC (stimulare cerebrală, iritabilitate, insomnie). 6.3.7. IPRADOL, aerosol dozat a 0,2 mg •

Compoziție Fiecare doză unitară (un puf) conține 0,2 mg de sulfat de hexoprenalină. Conținutul

flaconului aerosolului dozat: 93 mg sulfat de hexoprenalina (=aprox. 400 pufuri). •

Acțiune terapeutică

Prin inhalarea de 0,2 mg aerosol dozat de Ipradol, prin acțiunea spasmolitică a acestuia asupra musculaturii bronșice, se obține o ameliorare instantanee țn cazul tulburărilor respiratorii prin bronhospasm. Prin apăsare cu vârful degetului, valva aparatului eliberează o cantitate fixă de substanță activă sub forma unei pulberi pentru inhalație. Aerosolii ajung cu usurință până în cele mai mici ramificații ale sistemului bronșic și își manifestă acțiunea spasmolitică direct în tractul respirator. De regulă, doza recomandată de medic nu prezintă nici un efect asupra cordului sau sistemului circulator (palpitații).

45

•

Indicații

Tratamentul și profilaxia dispneei în cazul astmului bronșic sau bronșitei spastice. •

Mod de administrare

Inhalare. Tratamentul cu acest produs va da rezultate satisfăcătoare terapeutic numai dacă se vor urma cu strictețe instrucțiunile din prospect. •

Contraindicații

Ipradol nu trebuie folosit în caz de: anumite tipuri de boli cardiace, infarct miocardic recent, hipertensiune arterială severă, afecțiuni hepatice sau renale severe, hipertiroidism, glaucom. •

Efecte secundare

În timpul tratamentului (în special dacă se folosesc doze mari) pot apărea: agitație, amețeală, tremur ușor al degetelor, transpirație, palpitații, creștere a frecvenței pulsului (peste 100 bătăi pe minut) și dureri precordiale. În cazuri rare pot apărea greața sau vărsături. •

Interacțiuni

Ipradol interacționează cu unele medicamente. Anumite medicamente folosite împotriva hipertensiunii arteriale (de exemplu blocanții receptorilor beta) scad sau neutralizează complet acțiunea produsă de Ipradol. Efectul medicamentelor antidiabetice este intensificat. Anumite medicamente folosite pentru circulația sanguină sau pentru astm (cu acțiune simpaticomimetică) intensifică în mod special efectele secundare produse de Ipradol (palpitații, tahicardie). Ipradol nu trebuie administrat împreună cu alcaloizi de ergotamina. Administrarea simultană a anumitor narcotice (de exemplu halotan) crește riscul aritmiilor cardiace. Ipradol nu se va folosi în timpul sarcinii în combinație cu medicamente ce conțin calciu, vitamina D sau dihidrotahisterol. A se informa medicul cu privire la toate medicamentele pe care le folosiți curent, în special dacă au fost prescrise de un alt specialist. •

Precauții speciale

Se va informa medicul în cazul în care apar contraindicații sau efecte secundare. Diabeticii care folosesc Ipradol trebuie să verifice nivelul glicemiei la intervale regulate. Administrarea la copii de 3 ani sau mai mari se va face numai sub supravegherea permanentă a unui adult.

46

CONCLUZII

Aerosolii medicamentoși sunt produse farmaceutice utilizate la nivelul căilor respiratorii. Fumigațiile antiasmatice sunt cunoscute din timpul lui Hipocrate și Galien. Avantajele utilizării acestei forme farmaceutice sunt multiple printre care administrarea mult mai comodă, substanțele active nu ajung în contact cu sucurile digestive, suprafața de absorbire este foarte mare 100 m2 fiind mai intensă decât pe cale intravenoasă, se utilizează doze mai reduse. Avantajul acestei terapii este ca medicamentele folosite sunt pulverizate în forme suficient de mici pentru a ajunge chiar și în cele mai îndepărtate zone ale plămânilor, atunci când situația o cere sau afecțiunea respiratorie se complică. În plus, substanța medicamentoasă acționează direct acolo unde este nevoie, fără a se dizolva în alte zone din organism. Așadar, aerosolii sunt mai benefici și utili decât alte forme de tratamente pentru astfel de afecțiuni pentru că se sedimentează lent, se resorb rapid prin bronhii și au capacitatea de a trece prin lichid fără a se dizolva. Efectele tratamentului cu aerosoli variază în funcție de substanța medicamentoasă folosită. Ei pot acționa în scop: 

antibacterian;



bronhodilatator;



antiinflamator;



vasoconstrictor.

47

Anexa 1 Fig.1. CAVITATEA NAZALĂ ȘI SEPTUL NAZAL

Fig.2. LARINGELE

48

Anexa 2 Fig.3. TRAHEE BROMHII

Fig.4. PULMONUL DREPT ȘI STÂNG

49

Anexa 3 Fig.5. PLĂMÂNUL DREPT ȘI STÂNG - VEDERE MEDIASTINALĂ

Fig.6. CĂILE RESPIRATORII SUPERIOARE ȘI INFERIOARE

50

Anexa 4 Fig.7. AEROSOL BIFAZIC

AEROSOL TRIFAZIC

Fig.8.

RECIPIENTE DE CONDIȚIONARE PRESURIZATE

51

1,2,5 – flacoane de sticlă acoperite de PVC si valvă de sertizare¸3 – recipient din aluminiu monobloc; 4 – recipient din otel inoxidabil; 6 – recipient din aluminiu specific cu linie verticală de închidere.

52

BIBLIOGRAFIE

1. Popovici Iuliana, Lupuleasa D. Tehnologie farmaceutică industrială, vol.1, Ed. Polirom, Iasi, 1997, p.590-591. 2. Lecuța S., Tehnologia farmaceutică industrială, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 2001,p. 529-532. 3. Lecuța S., Tehnologia formelor farmaceutice, Ed. Dacia, Cluj-Napoca, 1995, p.70-85. 4. Stănescu V., Tehnica farmaceutică, Ed.Medicală, Bucurețti, 1993, p.1650-200. 5. Aciu Mariana, Introducere în Tehnica farmaceutică Ed. Aius Craiova, 1998, p.87-93. 6. Grecu I.,Popovici V.,Substanțe farmaceutice auxiliare, Ed.Facla, Timișoara, 1988, p.35-60. 7. Grecu I., Curea Elena, Stabilitatea medicamentelor, Ed. Medicală, București, 1987, p.45-69. 8. Dumitrescu Ana-Maria, Lupuleasa D., Hîrjău Victoria, Curs de Tehnică farmaceutică, vol.1, Ed. Tehnoplast Company S.R.L., București, 1995, p.5-12. 9. Pica Cornelia, Tehnica Farmaceutică pentru cadre medii, Ed. Medicală, București, 1997, p.467-482, 495-496. 10. Farmacopeea Română, ediția a X-a, Ed. Medicală, București 1993, p.951-960.

53