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DIABETE MELLITO (Rotella) Def. Disordine del metabolismo glicidico causato da assenza di insulina o da inadeguata secrezione insulinica associata a insulino-resistenza, da cui deriva iperglicemia.
Diagnosi (ADA 1997 - WHO 1998) NGT (Normale tolleranza al glucosio): glicemia basale < 110 mg/dL (in America < 100 mg/dL); DM (Diabete mellito): glicemia basale ≥ 126 mg/dL, oppure glicemia > 200 mg/dL a 120' dell'OGTT; IGT (Impaired Glucose Tolerance - Intolleranza ai carboidrati): glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dL a 120' dell'OGTT; IFG (Impaired Fasting Glucose): glicemia basale compresa tra 110 e 126 mg/dL e glicemia < 140 mg/dL a 120' dell'OGTT. Nella IGT predomina l'insufficienza di secrezione insulinica, nella IFG l'insulino-resistenza.
Classificazione Diabete tipo 1 - Forma autoimmune 1A: malattia autoimmunitaria delle β-cellule del pancreas; - Forma idiopatica 1B: riscontrata nei neri americani e in una minoranza di caucasici, non c'è documentabile attività autoimmunitaria, ma riduzione dell'attività di tutto il pancreas (come in una pancreatite); Diabete tipo 2 - Obeso; - Non obeso; Altri specifici tipi di diabete - Difetti genetici di funzione della β-cellula (mai visti dal prof); - Difetti genetici di azione insulinica; - Patologie del pancreas esocrino: come la pancreatite, che distrugge tutto il pancreas, o un tumore, che porta a DM tipo 1 aggravato dalla mancanza delle altre cellule endocrine pancreatiche; - Endocrinopatie: come il feocromocitoma; - Farmaci e agenti chimici (che ora non si usano più); - Diabete legato a malnutrizione (Africa); - Infezioni gravi; - Forme autoimmunitarie meno comuni; - Altre sindromi genetiche associate al diabete; Diabete gestazionale (GDM): distinto dalla donna diabetica in gravidanza, e dal diabete sviluppato in occasione della gravidanza; è una alterazione del metabolismo glicidico che inizia al terzo mese di gravidanza e sparisce col parto, dopo qualche mese si fa la OGTT perché la paziente è a rischio; Intolleranza ai carboidrati (IGT); Impaired Fasting Glucose (IFG); Classi di rischio statistico: il soggetto non ha il diabete, ma alto rischio di svilupparlo, quindi è necessaria una sorveglianza: - Pregressa alterata tolleranza ai carboidrati (Prev-AGT): ad esempio nel morbo di Cushing, con assunzione di GC che causano diabete: all'interruzione della terapia il diabete scompare; - Potenziale alterata tolleranza ai carboidrati (Pot-AGT): soprattutto per il DM tipo 2, in soggetti con familiarità per il DM, con rischio aumentato a seconda del numero di parenti diabetici. Fattori di rischio: ipertrigliceridemia, ipertensione, obesità, PCOS.
Eziopatogenesi e clinica del DM tipo 1 Def. Disordine del metabolismo glicidico causato da una progressiva e selettiva distruzione, su base autoimmunitaria, delle cellule β del pancreas endocrino in soggetti geneticamente predisposti. Suscettibilità genetica
Non c'è una marcata ereditarietà (concordanza del 35% nei gemelli monozigoti): non si eredita la predisposizione al diabete, ma allo sviluppo di patologie autoimmunitarie (come tiroidite di Hashimoto o morbo di Basedow-Graves). Probabile coinvolgimento del sistema HLA sul cromosoma 6, in particolare HLA-DR (DR3 e DR4 rischio aumentato, DR2 rischio diminuito); l'aumentato rischio per HLA-DR3 e 4 sembra legato a un linkage disequilibrium con alcuni aplotipi DQ (alterazione del legame di alcuni geni al DNA): - Aplotipo HLA-DQ-B1: aplotipi ad alto rischio hanno in posizione 57 della catena beta del DQ un residuo diverso dall'acido aspartico (57 non Asp); aplotipi a basso rischio hanno un residuo di acido aspartico (57 Asp); è una delle più frequenti condizioni genetiche; - Aplotipo HLA-DQ-A (meno importante): aplotipi ad alto rischio hanno una arginina in posizione 52 (52 Arg) della catena alfa del DQ; aplotipi a basso rischio hanno un residuo diverso (52 non Arg) Si potrebbero fare analisi genetiche nei centri di Medicina, ma sono troppo costose per diventare routine. Fattori dietetici Poco importanti nella nostra popolazione. Meccanismo di mimetismo molecolare (molecole simili sono confuse) tra ICA69 e il peptide ABBos dell'albumina sierica bovina: nei paesi del Nord veniva dato latte vaccino ai neonati al posto del latte materno, mentre da noi si dà caprino o di asina per evitare questo inconveniente. Fattori ambientali Includono: Coxsackievirus B, virus rosolia, alcuni enterovirus. Meccanismo di mimetismo molecolare: Antigene pancreatico Antigene estraneo Insulina Proteina p73 di retrovirus endogeno di topo GAD Proteina PC2 di Coxsackievirus 38K CMV 52K Virus rosolia Storia naturale Un soggetto ha i geni alterati, e un evento scatenante (90% virus) provoca liberazione di citochine infiammatorie che causano lisi delle cellule β, e quindi esposizione di antigeni intracellulari che vengono presentati dalle APC: dopo 2-3 mesi iniziano i sintomi del DM tipo 1. Quadro clinico del DM tipo 1 - Soggetti normopeso; - Poliuria, polidipsia, polifagia (brusco e improvviso); - Insorgenza prevalentemente infanto-giovanile; - Disidratazione; - Esordio acuto (compare col coma); - Chetoacidosi di grado variabile fino al coma; - Perdita di peso notevole; - C-peptide indosabile (indice di secrezione endogena).
Eziopatogenesi e clinica del DM tipo 2 Def. Disordine metabolico causato dalla contemporanea presenza di insulino-resistenza ed inadeguata secrezione insulinica, che induce iperglicemia. Epidemiologia In Italia ~ 6% conclamato. Prevalenza molto alta negli indiani Pima, perché il governo USA li ha relegati nelle riserve e alimentati con carboidrati e carni grasse da allevamento: l'80% è obeso e il 60% diabetico. Secrezione di insulina -> Picchi di secrezione insulinica a inizio pasto: il pasto comporta rilascio di Glucosio (Alanina) e GLP-1 e GIP, e questi di insulina. Picco di secrezione insulinica ♀); Età; Durata della malattia diabetica. Fattori di rischio modificabili (metabolici) Iperglicemia cronica; Disordini emoreologici in senso protrombotico; Disfunzione endoteliale; Insulino-resistenza; Dislipidemia; Ipertensione arteriosa. Fattori di rischio modificabili (ambientali) Sedentarietà; Disordini nelle abitudini alimentari, in senso qualitativo e/o quantitativo; Tabagismo, potus. 1. Cardiopatia ischemica Lesioni più estese, spesso multisegmentarie, coinvolgenti i tre vasi ("malattia dei tre vasi"); episodi infartuali più estesi, multipli; IMA silenti per innalzamento della soglia dolorifica dovuta alla neuropatia viscerale; comparsa di aritmie anche mortali per interessamento del sistema di conduzione da parte della neuropatia autonomica. 2. Vasculopatia cerebrale Più spesso dovuta a fenomeni di natura tromboembolica, oltre che all'ipoafflusso conseguente all'aterosclerosi carotideo-vertebrale. Episodi ischemici transitori (TIA) od ictus ischemici con tendenza alla recidiva. 3. Arteriopatia periferica
Interessamento prevalente delle arterie distali di minor calibro (aa. tibiali, peroneali, rami arteriolari del piede) in maniera multisegmentaria e bilaterale. Possibile interessamento anche delle arterie di maggior calibro (aa. femorali, iliache) con ischemia critica dell'arto. Claudicatio intermittens, assenza dei polsi periferici, cute fredda, pallida e/o cianotica, alterazioni distrofiche della cute e degli annessi, dolore a riposo (specie notturno), tendenza alla formazione di ulcere, facilità alla sovrammissione infettiva, gangrena delle estremità. Strategie di prevenzione Controllo glicometabolico adeguato: HbA1c < 0.7%, glicemie a digiuno < 120 mg/dL, glicemie postprandiali < 140 mg/dL; Correzione della dislipidemia: c-LDL < 100 mg/dL in assenza di fattori di rischio associati, < 70 mg/dL con fattori di rischio aggiuntivi, trigliceridi < 150 mg/dL; con regime alimentare ipolipidico, o con impiego di statine, fibrati, ω-3 ad alte dosi, acido nicotinico; Riduzione dei valori pressori: PAD < 80 mmHg, PAS < 130 mmHg; Riduzione dello stato di sovrappeso: BMI < 27 kg/m2, circonferenza della vita < 88-102, mediante un regime dietetico ipocalorico ed un programma di attività fisica adeguati; Abolizione dell'abuso di tabacco e alcolici; Trattamento del diabete con dietoterapia, eventualmente associata a terapia antidiabetica orale (metformina, sulfaniluree, acarbose, tiazolidinedioni, GLP-1 an. o DPP4 in) e/o insulinica; Correzione dei disordini emocoagulativi, con farmaci anticoagulanti e/o antitrombotici (attenzione perché l'aspirinetta aumenta il rischio di sanguinamento gastrico e quindi di gastrectomia); Monitoraggio ECG periodico: sotto sforzo in caso di sospetto, approfondimento invasivo se ischemia, ma non è detto si debba fare la coronarografia; Misurazione periodica della PA; Esecuzione di ecodoppler carotideo-vertebrale, specie se coesiste dislipidemia; Esecuzione di doppler arterioso degli arti inferiori, specie in presenza di segni e/o sintomi indicativi di arteriopatia obliterante.
Neuropatia Diabetica La più frequente e insidiosa complicanza cronica del DM. Epidemiologia estremamente variabile perché solo di recente sono state standardizzate le tecniche di rilevazione. Caratteri clinici Dolori acuti trafittivi e profondi ad arti inferiori; Sindromi da intrappolamento agli arti superiori (STC: tunnel carpale); Ipoestesie, disestesie, ridotta sensibilità termo-dolorifica agli arti inferiori (piede diabetico); Ipotensione ortostatica, alterata FC, denervazione cardiaca, ischemie cardiache silenti (dead in bed syndrome); Deficit della vis, disfunzioni vescicali; Alterata motilità gastro-esofagea (gastroparesi) e intestinale (incontinenza); Alterate risposte oculari alla luce. Classificazione (da Dyck) Polineuropatia simmetrica distale (>80%): sensitiva, motoria, mista, autonomica; Neuropatia simmetrica prossimale: - Craniale; - Mononeuropatie multiple; - Truncale (radicolopatia); - Neuropatie da intrappolamento (STC); - Mononeuropatia o neuropatia dei plessi. Neuropatia asimmetrica. Patogenesi Eccesso di sorbitolo (via dei polioli); Deficit di mioinositolo e della pompa ATPasi Na +/K+ con ridotti trasporti assonali; Glicazione di proteine substrato (mielina); Macroangiopatia (vasa nervorum): ischemie; Ridotto trasporto assonale di NGF (riduzione del tropismo); Danni assonali da autoimmunità.
Diagnostica Anamnesi; Misurazione della sensibilità pallestesica (diapason e/o biotensiometro), tattile (monofilamento) e termica; Valutazione riflessi rotuleo e achilleo; EMG/ENG arti superiori/inferiori; Test autonomici: postural hypotension test, deep breathing, lying-to-standing, standing-to-lying, manovra di Valsalva, hand-grip sustained test; Misurazione intervallo QT in ECG a riposo; Analisi spettrale di FC (Heart Rate Variability: HRV) su ECG a riposo o su ECG Holter. Terapia È quella che si cura peggio: FANS e antidolorifici, acido α-lipoico, gabapentin e carbamazepina nelle fasi intermedie, capsaicina, inibitori dell'aldoso-reduttasi (ancora non disponibili), NGF ricombinante (miglioramento della rigenerazione nervosa), migliorare il controllo glicemico.
Nefropatia Diabetica Porta a una IR terminale, è puramente microangiopatica. Evoluzione: Assenza di nefropatia; Iperfiltrazione con assenza di microalbuminuria; Microalbuminuria con PA normale; Microalbuminuria con PA alterata; Proteinuria con PA alterata; Insufficienza renale end-stage. Classificazione clinica (Mogensen) 1° stadio (ipertrofia, iperfunzione renale): aumento della clearance della creatinina e del volume renale; 2° stadio (danno anatomico glomerulare): MB ispessita, filtrato glomerulare aumentato, microalbuminuria (20-200 μg/min), può durare tutta la vita; 3° stadio (Nefropatia Diabetica incipiente): filtrato normale, macroalbuminuria, aumento della PA; può durare diversi anni; 4° stadio (Nefropatia Diabetica conclamata): filtrato glomerulare ridotto (< 30 mL/min), macroalbuminuria, ipertensione; 5° stadio (Insufficienza Renale terminale): filtrato glomerulare < 10 mL/min, glomerulosclerosi, riduzione della proteinuria, ipertensione. Farmaci a disposizione ACE-i e sartani (bloccano la proteinuria), diuretici (nelle fasi più avanzate), β-bloccanti, Ca 2+-antagonisti, αbloccanti (per l'ipertensione). Associazioni più indicate nel paziente diabetico: ACE-i e/o sartani + αbloccanti e Ca2+-antagonisti.
Piede Diabetico Def. Insieme di lesioni del piede (che diventa quadrato) la cui insorgenza è favorita dal diabete. Deformità osteoarticolari (neuropatia); Ulcere e gangrene (neuropatia e arteropatia); Infezioni fungine (disturbo metabolico); Infezioni batteriche complicanti le ulcere. Classificazione delle ulcere: neuropatiche, arteriopatiche e miste (DD con esame clinico e indagini strumentali).
Deficit erettile Vascolare: lesioni del microcircolo; Neurologico: neuropatia autonomica o somatica; Psicogeno; Misto.
Screening delle complicanze croniche del diabete mellito Microalbuminuria notturna; Elettromiografia arti inferiori; Creatininemia, clearance creatinina; Doppler arterioso arti inferiori; Visita oculistica con esame del fundus; ECG. Tests neurologici; Una diagnosi precoce consente di evitare molti degli effetti delle complicanze.
Terapia del DM tipo 1 Essendoci un deficit assoluto di insulina, si basa sulla somministrazione di insulina esogena, ormone proteico, per via parenterale (sottocutanea). Si utilizzano soprattutto analoghi dell'insulina (per sostituzione di un AA) con caratteristiche migliori (assorbimento più rapido o più lento, più riproducibile). LysPro e Aspart sono gli analoghi rapidi, mentre Glargine è lento, quindi ha durata d'azione più lunga, senza picco e quindi rischio di ipoglicemia. I rapidi vanno somministrati prima dei pasti, i lenti la sera prima di dormire.
Terapia del DM tipo 2 La secrezione insulinica tende a peggiorare e la sensibilità all'insulina diminuisce con il progredire dell'età: la terapia è molto più complessa; la risposta insulinemica è elevata all'inizio della malattia. Ipoglicemizzanti orali Farmaci insulino-sensibilizzanti: metformina, tiazolidinedioni; Farmaci stimolatori della secrezione insulinica: sulfaniluree, derivati dell'acido benzoico; Farmaci inibenti l'assorbimento dei glucidi: inibitori α-glucosidasi. 1. Metformina: unica biguanide, riduce la glicemia mediante inibizione della gluconeogenesi epatica e aumento della glicolisi muscolare, e l'insulinemia, migliorando la sensibilità all'insulina; non agisce sul pancreas. Meccanismo d'azione: in parte sconosciuto, comprende la stimolazione della secrezione di GLP-1; ha anche azione sui fattori di rischio CV. Dose: 1500-3000 mg/die in 2-3 somministrazioni. Effetti collaterali: GI gravi, acidosi lattica (per blocco del metabolismo glicidico, rarissima). Controindicazioni: IR, SC classe III-IV, insufficienza respiratoria grave. 2. Pioglitazone: della classe dei tiazolidinedioni. Indicazioni: in associazione a metformina nei pazienti obesi non controllati solo da met; in associazione a sulfaniluree in pz non controllati con le sole SU, con controindicazioni o intolleranza alla metformina; in monoterapia in caso di controindicazioni o intolleranza agli altri due farmaci. Meccanismo d'azione: riduzione glicemia e insulinemia, per aumento della sensibilità insulinica epatica e muscolare; attivazione del recettore nucleare PPAR-γ; riduzione trigliceridi e PA. Effetti collaterali: epatotossicità grave, ritenzione idrica e edemi periferici (soprattutto donne anziane), aumento di peso (causa riduzione della compliance del paziente, ma è adipe sottocutaneo e non viscerale), aumento di c-LDL. Controindicazioni: SC classe II-IV, grave IR. 3. Sulfaniluree: farmaci secretagoghi, agiscono stimolando direttamente la cellula β-pancreatica: aprono i canali del K+ determinando uptake di glucosio, con brusca riduzione della glicemia indipendentemente dal suo valore. Effetti collaterali: ipoglicemia (< 60 mg/dL), aumento di peso (variabile), ritenzione idrica, forse tossicità miocardica, raramente epatotossicità. Controindicazioni: DM tipo 1 (non c'è secrezione di insulina), epatopatie, insufficienza epatica, alcolismo, IR (per pericolo di accumulo). 4. Repaglinide: derivato dell'acido benzoico, ha lo stesso meccanismo ma agisce più rapidamente: miglior controllo della glicemia postprandiale, meno efficace nella glicemia a digiuno. 5. Acarbosio: inibisce l'α-glucosidasi intestinale, rallentando l'assorbimento postprandiale dei carboidrati. Dose: 50-100 mg 1-3 volte/die. Effetti collaterali: meteorismo (per fermentazione batterica), dolori addominali (frequenti).
Controindicazioni: malattie GI in atto. 6. GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1): enterormone attivato nel periodo postprandiale dai carboidrati, rafforza la secrezione insulinica, è ridotto nei pazienti diabetici. Quando entra in circolo è rapidamente idrolizzato da enzimi (DPP-IV): si possono somministrare analoghi sc a emivita maggiore, o inibitori delle DPP-IV. Il primo farmaco che si usa è la metformina, ma è difficile scegliere il secondo. La soglia di aggiustamento terapeutico è la HbA1c al 7% (ridurla al 4-6%). Attualmente si somministra subito metformina alla diagnosi di DM.
Ipoglicemia Ci sono pazienti con una strana sintomatologia (vertigini, riduzione PA): devono fare uno stick glicemico, e l'ipoglicemia può essere a digiuno o post-prandiale. Nel 95% dei casi è post-prandiale, causata da una iperreattività β-cellulare. Sintomi Sudorazione fredda, tachicardia, vasocostrizione periferica (pallore), tremore, aumento PA, stato d'ansia e aggressivo. Terapia Pasti piccoli e frequenti (anche 5 al giorno) e con alimenti a basso indice glicemico.