Curs de Neurologie [PDF]

Zitiervorschau

Aurora Constantinescu

Dan Iulian Cuciureanu

CURS DE NEUROLOGIE

Editura „Gr. T. Popa", U.M.F. lași 2018

1

Descrierea CIP a Bibliotecii Naționale a României Curs de neurologie/ Aurora Constantinescu, Dan Iulian Cuciureanu. lași : Editura Gr.T. Popa, 2018 Conține bibliografie ISBN 978-606-544-xxx-x l. Dan Iulian Cuciureanu xxx Referenți științifici:

Prof. univ. dr. Eugen Târcoveanu Universitatea de Medicină și Farmacie„Grigore T. Popa” lași Prof. univ. dr.Doina Azoicăi

Universitatea de Medicină și Farmacie„Grigore T. Popa" lași

Tehnoredactare computerizată: ing. Sorin POPESCU

Coperta: Marius ATANASIU

„GO. T. POF” Universitatea de Medicină și Farmacie lași Str. Universității nr. 16 Toate drepturile asupra acestei lucrări aparțin autorilor și Editurii „Gr. T. Popa" lași. Nici o parte dinacest volum nu poatefi copiató sau transmisă prinnici un mijloc, electronic sau mecanic, inclusiv fotocopiere, fóró permisiunea scrisă dinpartea autorilor sau a editurii. Tiparul executat la Tipografia Universității de Medicină și Farmacie

2

"Grigore T. Popa" lași str. Universității nr. 16, cod. 700115, Tel. 0232 301678

Sub redactia Dr. Aurora Constantinescu

Dr. Dan Iulian Cuciureanu

Conferentiar universitar

Conferențiar universitar Medic primar neurolog Doctor în stiinte medicale Șef Clinica I Neurologie

Medic primar neurolog Doctor în științe medicale șef Clinica Recuperare Medicală Neurologie Spitalul Clinic de Recuperare Oblu”

Spitalul Clinic de Urgență ”Prof. Dr. N.

Colaboratori Dr. Diana Nicoleta Hodorog

Dr. Bogdan Ignat

Șef lucrări

Sef lucrări Medic primar neurolog Doctor în stiinte medicale

Medic primar neurolog Doctor în stiinte medicale Clinica I Neurologie Neurologie

Emilian

Clinica Recuperare Medicală

Spitalul Clinic de Urgență "Prof. Dr. N. Oblu”

Spitalul Clinic de Recuperare

Dr. Irina Moisei- Constantinescu

Dr. Cristina Grosu

Sef lucrări Medic specialist neurolog

Asistent universitar Medic specialist neurolog Doctor în stiinte medicale

Doctor în științe medicale Clinica I Neurologie Neurologie

Clinica Recuperare Medicală

Spitalul Clinic de Urgență "Prof. Dr. N. Oblu"

Spitalul Clinic de Recuperare

Dr. Daniel Alexa Asistent universitar Medic primar neurolog Doctor în stiinte medicale Clinica Recuperare Medicală Neurologie

Spitalul Clinic de Recuperare

CUVÂNT ÎNAINTE

3

Neurologia continuă să fie o disciplină vastă și complexă, cu interferențe multidisciplinare, care pentru a fi înțeleasă impune cunoștințe de bază legate de anatomia și fiziologia sistemului nervos, stăpânirea unor noțiuni de medicină internă și, mai ales, o gândire medicală structurată și logică. Această carte de curs se adresează studenților de medicină ai anului V, presupunându-se că au parcurs și și-au însușit, în anii precedenți, elemente de medicină pre-clinică și clinică, indispensabile abordării sistemului nervos. Cartea nu se vrea un tratat exhaustiv, deja existent în bibliografia neurologiei românești, ci un manual de informații la zi, necesare absolventului de medicină generală. Aspectele clasice, semiologice, au facut obiectul unor materiale didactice anterioare. Actualul curs abordează 17 capitole, cuprinzând cele mai frecvente patologii neurologice ale adultului. Ce se așteaptă de la studentul la medicină care descoperă neurologia? în primul rând, să înțeleagă, de unde rolul acestei cărți, apoi să judece (implicarea activă), să integreze (capacitatea de sinteză) în problematica globală a pacientului (vorbim de om, nu de părți anatomice sau sisteme izolate) diferitele aspecte ale patologiei sistemului nervos, pe axa de gândire: semiologie -> topografie-> etiologie.

Aurora Constantinescu Dan l. Cuciureanu 13 august 2018

4

CUPRINS Plexopatii, mononeuropatii, polineuropatii Poliradiculonevrite

46

Patologia

III.

35

Miastenia gravis IV.

27

musculară 83

Patologia medulară Scleroza laterală amiotrofică

Nervii cranieni

VIII.

Cefaleea și nevralgiile craniene 122

IX.

Durerea neuropată

102 VII. 109

151

Lobii cerebrali 163 Bolile cerebrovasculare Tratamentul bolilor cerebrovasculare

177 XII. 227

XIII.

Epilepsiile la adult 242

XIV.

Dementele 6

XV.

Tulburările de miscare 276

.

XVI.

Boli demielinizante ale SNC 294

.

26

.

XVII. Infectiile sistemului nervos 310

XVIII.

Tulburările

de

somn

la

adult

336 CAPITOLUL I

PLEXOPATII, MONONEUROPATII, POLINEUROPAT/I Cristina Grosu

A. Plexopatii, mononeuropatii 1. Definitie Sistemul nervos periferic este organizat începând de la nivelul măduvei spinale în: rădăcini nervoase, plexuri (la nivel cervical, brahial șilombosacrat) șinervi (spinali șicranieni). Neuronul motor periferic reprezintă calea finală comună a actului motor, având pericarionul în cornul anterior al măduvei spinării (pentru nervii spinali) șila nivelul nucleilor motori cranieni din trunchiul cerebral (pentru nervii cranieni). Axonul neuronului motor periferic iese din măduvă prin rădăcina anterioară, care la rândul ei se unește cu cea posterioară la ieșirea din gaura de conjugare, formând nervul radicular care se împarte în 2 ramuri: anterior (formând nervul intercostal ce se alatură plexurilor) și posterior (ce enervează musculatura paravertebrală). Pentru a părăsi canalul rahidian, rădăcinile iau o direcție din ce în ce mai oblică, de sus în jos pentru ca la nivelul vertebral LI-L2 (unde se termină măduvă) să formeze coada de cal cu filum terminale. Din plexurile nervoase iau naștere o serie de colaterale și ramuri terminale, care constituie nervii periferici. Din aceleași rădăcini pot lua naștere mai mulți nervi periferici, iar un nerv periferic poate lua naștere din mai multe rădăcini. Există 31 de perechi de rădăcini ale nervilor spinali: 8 cervicale, 12 dorsale, 5 lombare, 5 sacrate șil coccigiană. Dermatoamele sunt porțiuni cutanate inervate de două rădăcini senzitive, bilateral și simetric, fiind dispuse sub formă de benzi, orizontal la nivelul trunchiului și longitudinal la membre.

2. Etiologie Cauzele cele mai frecvente implicate în leziunile nervilor periferici sunt Traumatismele : leziuni penetrante, fracturi, de instrumentar medical (intraoperator, ace), luxații Compresiunea acută : în coma, în anestezie generală, somn profund, garou, ghips, hematom Compresiunea cronică : neuropatiile de compresiune (compresiune cronică a nervului în zone anatomic înguste), sindromul de tunel carpian, de

6

tunel cubital, purtarea de cârje, fistula afterio-venoasă la nivelul antebrațului, gonartroză

Ischemia acută : vasculite colagenozice, diabet zaharat. Tumorală - axilă, vârf de pulmon, micul bazin, metastaze osoase

3. Mecanisme patogenice Pentru determinarea procesului patologic este importantă identificarea tipurilor de fibre lezate. Mecanismul patogenetic de producere a leziunilor nervoase periferice este de excitație sau de inhibiție (deficit). Astfel: Excitarea neuronului senzitiv determină parestezii sau nevralgii.

• •

Lezarea fibrelor senzitive determină hipo- sau anestezii.

•

Leziunile distructive ale neuronului motor periferic determină pareze sau paralizii-

Leziunile iritative (excitatjve) ale neuronului motor periferic determină fasciculații.

•

Lezarea fibrelor vegetative motorii determină tulburări vasculotrofice. Lezarea fibrelor vegetative senzitive determină un tip particular de durere, cauzalgia. Există 4 tipuri de leziuni ale unui nerv periferic: Leziunea învelișului de mielină demielinizarea segmentară cu prognostic bun datorită integrității axonale

•

Leziunea axonală - degenerarea Walleriană cu prognostic mai prost ce depinde de buna aproximare a capetelor nervului, de bolile sistemice ale pacientului, de vârstă Leziunea pericarionului - leziunea corpului neuronal este urmată de degenerarea axonală, urmată de deenervarea musculară șiatrofia acestuia, recuperare cu prognostic rezervat. Leziunea vasei vasorum - pacienți cu boli sistemice cornice

4. Clasificare Conform distribuției leziunilor putem avea: a. Mononeuropatia: afectarea unui singur nerv periferic. Radiculopatia: afectarea rădăcinilor la locul de emergență din măduvă. c. Plexopatia: leziunea unui plex nervos d. Polineuropatja: afectarea concomitentă, simetrică, bilaterală, predominant distală a mai multor nervi e. Multinevrita: leziuni ale mai multor trunchiuri nervoase, cu repałtitie inegală și asimetrică f. Poliradiculonevrita: afectarea simetrică a mai multor rădăcini nervoase ( cu sau fără nervi cranieni, sindrom Guillain-Barre).

7

5. Diagnostic pozitiv (clinic șiparaclinic) Nervii periferici au un mod limitat de reacție la leziune indiferent de cauză șidin acest motiv multe patologii periferice au simptome similare în pofida unor etiologii variate. Clinic, leziunea de neuron motor periferic se caracterizează prin : > Deficit motor parțial, limitat la un grup muscular corespunzător segmentului afectat (plex, rădăcina, nerv) > Hipotonie musculară în acelașiteritoriu cu deficitul motor > Modificări de troficitate cu atrofii musculare (instalate precoce în leziunile în care integritatea nervului este afectată), tulburări cutanate > Reflexe osteotendinoase diminuate sau abolite, în funcție de intensitatea leziunii șiîn raport cu sediul leziunii; uneori poate apărea inversarea reflexului ca urmare a afectării căii eferente a reflexului > Dispariția contracției idiomusculare în atrofiile accentuate > Tulburări de sensibilitate: cu perturbarea sensibilității algice, termice, vibratorie, mioartrokinetice cu senzație de arsură, înțepături Tulburări musculare de tip fasciculații, crampe, miokimii, constrictive Paraclinic se efectuează analize biologice pentru a exclude anumite cauze sistemice, diverse investigații imagistice care să ajute la diferențierea diagnosticului (radiografie, IRM) șiexamen electrofiziologic.

Paralizia de plex brahial Plexul brahial se formează prin unirea rădăcinilor spinale de la nivelul C5, C6, C7, C8 șiT1 și se termină prin nervii periferici de la nivelul membrului superior. Din aceste rădăcini se desprind 3 trunchiuri primare: superior (C5 șiC6), mijlociu (C7) șiinferior (C8 și Tl), care la rândul lor dau naștere unor trunchiuri secundare localizate în funcție de poziția lor față de artera axilară: lateral (C5 șiC7), medial (C8 șiT1) șiposterior (C6, C7 șiC8). Ulterior, din trunchiul lateral ia naștere nervul median, din trunchiul posterior nervul radial șidin cel medial nervul cubital. Leziunile de plex brahial pot aparea în cadrul unor complicații obstetricale la nou născut (manevre de răsucire, aplicare de forceps), traumatisme (fractură de claviculă, umăr, elongație de braț), patologie tumorală (de axilă, de apex pulmonar, adenopatii, limfoame), infecții cu tropism nervos (virale, Coxackie), diabet zaharat, iradierea axilei, sindromul de coastă cervicalăClinic, se întâlnesc 2 forme: 1 . Paralizia totală de plex brahial - deficit motor complet pentru membrul superior cu poziție balantă, pe lângă corp, ROT abolite, atrofie musculară, pierderea sensibilității, tulburări trofice cu edem distal 2. Paralizia parțial[łncompletă de plex brahial: Forma superioară (C5-C6, Duchenne): afectați doar nervul musculocutanat șicircumflex cu imposibilitatea abducției brațului la 90 0 (prin muschiul deltoid), rotației externe (prin mușchii supra șisubspinos) șiflexia

8

antebrațului pe braț (prin mușchiul biceps); pierderea sensibilității în dermatoamele C5-C6 Forma mijlocie (C7, Remak): motor apare paralizia tricepsului și a mușchilor extensori ai mâinii șidegetelor cu hipoestezie pe fața dorsală a antebrațului și mâinii și absenta reflexului tricipital Forma inferioară (C8, Tl , Aran-Duchenne): apare deficit motor șisenzitiv în zona eminentelor tenare și hipotenare cu atrofii ale mușchilor interosoșiși flexori ai degetelor; poate apărea ca semn în cadrul sindromului Claude-Bernanrd Homer (ptoză palpebrală, enoftalmie și mioză). Prognosticul de recuperare depinde de cauză, demielinizarea având un progrnostic mai bun decât leziunea axonală, și de intervenția terapeutică precoce în cazul leziunilor cu întreruperea integrității axonului. Plexul brahial poate fi afectat șiîn sindromul de apertură toracicăce constă în prezenta coastei cervicale sau hipertrofia apofizei transverse C7 ce comprimă trunchiurile nervoase (cel mai frecvent C8-T1). Clinic pacientul prezintă parestezii în ultimele degete ale mâinii, deficit motor și atrofie la nivelul eminentei tenare, absența pulsului la radială și fenomen Raynaud la extensia forțată a brațului. Tratamentul este eminamente chirurgical cu îndepărtarea coastei sau rezecția apofizei. Nevrita de plex brahial apare în sindromul Parsonage-Turner (nevralgia amiotrofică), simetrică sau asimetrică, bilaterală, cauzată de mecanism imunalergic. Apare între 25 și60 ani cu durere la nivelul centurii scapulare urmată de atrofii la nivelul deltoidului, biceps, triceps, supra șiinfraspinos.

Paralizia de plex lombosacrat Plexul lombar se formează din primele 4 radacini lombare împreună cu un ram anastomotic provenit din D12. Ramurile terminale ale plexului lombar sunt nervul femurocutanat, obturator sicrural. Plexul sacrat se formează din anastomozarea unei ramuri din L4 cu rădăcina L5 și cu primele trei rădăcini sacrate SI-S3. Ramura terminală este nervul sciatic care la rândul sau se divide la nivelul spațiului popliteu în sciatic popliteu intern șiextern. Plexul lombosacrat poate fi lezat în traumatisme ale coloanei lombare sau pelvine, prin infiltrare neoplazică, inflamator, prin compresiune în sarcină sau diverse patologii din micul bazin, intraoperator în intervenții în zona abdominopelvină, anevrism de aortă, hematom retroperitoneal. Clinic apare deficit motor la nivelul mușchilor psoas șicvadriceps, cu limitarea flexiei și adducției coapsei și a extensiei gambei pe coapsă, abolirea reflexului rotulian, cu tulburări de sensibilitate pe fața anteroexternă șiinternă a coapsei Șipe fața anterointernă a gambei și atrofia mușchilor psoas și cvadriceps. Dacă leziunile sunt localizate strict la plexul sacrat pot apărea deficite motorii în teritoriul sciaticului, dar și tulburări sfincteriene cu anestezie în zona perineului.

9

Mononeuropatii ale membrului superior 1. Paralizia de nerv musculocutanat Nervul musculocutanat provine din ramurile laterale al plexului brahial, din fibrele rădăcinilor C5 și C6. Mușchii pe care îi inervează sunt: coracobrahialis, biceps și brahialis. Lezarea nervului musculocutanat poate apărea în fracturi ale humerusului, anevrisme ale arterei axilare, răni prin înjunghiere, răni prin împușcătură- Paralizia de cauza toxică, diabetică și infecțioasă este excepționalăClinic pacientul prezintă deficit motor pentru flexia și supinația antebrațului și proiecția înainte-înăuntru a membrului superior, cu antebrațul balant în prelungirea brațului șihipotonia și atrofia mușchilor biceps și brahial, cu imposibilitatea flexiei antebrațului. Reflexul bicipital este diminuat sau absent și apar tulburări de sensibilitate pe fața anterolaterală a antebratului.

2 Paralizia de nerv axilar (circumflex) Nervul axilar provine din ramurile posterioare ale plexului brahial- Ramurile sale motorii inervează mușchii deltoid și teres minor, iar cele senzoriale pielea zonei inferioare a umărului. Paralizia acestui nerv poate apărea în traumatisme cu luxarea capului humeral sau fracturi de col humeral, în traumatisme ale umărului prin înjunghiere, împușcare sau cădere, prin compresiune la purtătorii de cârje cu sprijin axilar sau în timpul somnului, prin anevrism de arteră axilară sau prin nevrite izolate. Clinic, pacientul prezintă deficit motor pentru abducția și flexia brațului, pentru ridicarea sa la orizontală, precum și rotația externă a brațului, aspectul global fiind de „umăr în epolet" cu brațul flasc șibalant

3. Paralizia de nerv radial Nervul radial provine din rădăcinile C5-C8 care formează trunchiul secundar posterior, ia naștere la vârful axilei, unde trece posterior de pachetul vasculonervos al brațului, apoi ajunge în loja posterioară a brațului, înconjoară fața posterioară a humerusului, trece în șanțul nervului radial, în contact direct cu osul, apoi în loja anterioară a antebrațului. Este nervul extensiei și supinației, motor inervând mușchiul triceps brahial, mușchii lojii posterioare a antebrațului șimușchii lojii laterale a antebrațului, realizând extensia antebrațului, extensia mâinii și primelor falange, extensia și abducția policelui, abducția mâinii șisupinația antebrațului și a mâinii. Teritoriul senzitiv unde se distribuie este reprezentat de fata posterioară a brațului, antebrațului, mâinii, suprapus peste teritoriul senzitiv al nervilor vecini, astfel încât numai o mică arie, corespunzătoare tabacherei anatomice îi aparține în exclusivitate. Leziunile de nerv radial apar în traumatisme (fracturi de humerus sau de radius, cu deplasare), compresiuni la nivel axilar prin tumori cu adenopatii axilare, anevrisme, cârje, compresiuni la nivel humeral prin calus vicios, compresiune în somn profund prin comprimare pe un plan dur osos în șantul radial („paralizia

10

indrăgostițiloč) sau cu garou, prin intoxicații (mai ales cu plumb), infecții, procese locale (lipoame,inflamații ale burselor tendinoase). Clinic apare o atitudine particulară cu antebraț în flexie, mâna balantă în hiperflexie și pronație (mâna „în gât de lebădă"), cu policele în abducȚie și ușor flectat șiultimele 4 degete ușor flectate. Apare imposibilitatea extensiei antebrațului prin paralizia tricepsului, a extensiei mâinii prin paralizia mușchilor lojii posterioare a antebrațului (testul salutului militar), a extensiei primelor falange, paralizia extensiei și abducției policelui prin afectarea lojii posterioare a brațului șia supinației, a abducției mâinii prin paralizia mușchilor lojii laterale a antebrațului, a flexiei antebrațului prin paralizia mușchiului brahioradial șidiminuarea flexiei degetelor. Reflexele tricipital și stiloradial sunt abolite șiapar tulburări de sensibilitate în tabachera anatomică, fața dorsală a policelui și primul spațiu interosos, însoțite de tulburări trofice cu diminuarea reliefului regiunii posterioare a brațului și antebrațului, cianoză și edem.

4

Paralizia de nerv median

Nervul median provine din rădăcinile C6-T1 , se formează la baza axilei, coboară pe fața internă a brațului, alături de artera humerală, trece anterior în regiunea mediană a antebrațului prin șanțul bicipital intern, coboară printre mușchii flexor superficial și flexor profund al degetelor șipătrunde prin canalul carpian spre mână, unde se termină la nivelul eminenței tenare. Este nervul opoziției policelui și motor inervează mușchii regiunii anterioare a antebrațului (rotund și pătrat pronator, flexor radial al carpului, flexor superficial al degetelor, o parte din flexorul profund al degetelor, flexor lung al policelui), mușchii eminenței tenare (flexor scurt al policelui, abductor scurt al policelui, opozantul policelui) șiprimii doi mușchi lombricali. Acesta realizează pronația antebrațului, flexia antebrațului, flexia mâinii, flexia falangelor doi și trei șiflexia și opoziția policelui, iar senzitiv se distribuie la fața palmară a mâinii (eminența tenară, degetele I-III, 1/2 medială a inelarului) șifața dorsală a mâinii (falanga distală a indexului și mediusuiui). Lezarea nervului median poate apărea în traumatisme, anevrisme ale arterei humerale, microtraumatisme profesionale (lăcătuși, frizeri, croitori, călcători de rufe etc.) prin compresiunea în canalul carpian, injectări paravenoase la plica cotului, tumori sau hematoame la nivelul antebratului, fistule arterio-venoase la nivelul antebrațului. Clinic apare o atitudine particulară cu antebrațul în ușoară supinație și policele în planul celorlalte degete (abducție și extensie), ceea ce dă aspectul de „mână simiană", cu deficit motor pentru flexia mâinii și degetelor (prin paralizia mușchilor regiunii anterioare a antebrațului), flexia, abducția și opoziția policelui (prin paralizia mușchilor eminentei tenare) șiflexia falangelor doi și trei. Reflexul mediopalmar (produs prin percuția tendoanelor mușchilor palmari în apropierea mâinii) este abolit și apar tulburările senzitive în teritoriul descris, însoțite de tulburări trofice cu atrofia musculaturii lojii anterioare a antebrațului și a eminenței tenare șitulburări vasomotorii cu piele roșie, lucioasă, uscată sau cu hipersudorație.

11

Sindromul de tunel carpian se datorează compresiunii nervului median la nivelul tunelului format de retinaculul flexorilor în partea de sus și planul tendoanelor flexorilor, așezate pe oasele carpului. Apare mai ales la femeile care efectuează muncă fizică (profesională), la acromegali, în afecțiuni reumatismale, în tenosinovite ale pumnului, la persoanele cu poziție vicioasă prelungită a mâinii (lucrul pe tastatura neergonomică). Clinic pacientul prezintă parestezii la nivelul palmei, policeiui, indexului, cu caracter de arsură sau furnicături, cu accentuare nocturnă, cu semnul Tinel pozitiv (hipoestezie în teritoriul nervului median, dificultate în realizarea pensei police-index cu atrofii ale eminenței tenare, oponentului policelui, scurtului abductor șicelor 2 lombricatori. Diagnosticul paraclinic constă în examen electrofiziologic unde se evidențiază viteze de conducere motorie scăzute și ecografie de pumn cu mărirea diametrului nervului. Tratamentul constă în kinetoterapie cu reeducarea poziției fiziologice a mâinii și/sau chirurgical cu eliberarea nervului din canalul carpian.

5

Paralizia de nerv cubital

Nervul cubital provine din C8 șiT1, coboară pe partea internă a brațului, trece în loja posterioară, apoi posterior de articulația cotului, pe marginea internă a antebrațului până la mână, unde trece superficial deasupra canalului carpian. Este nervul prehensiunii, iar motor inervează la nivelul antebrațului flexorul ulnar al carpului șifasciculele mediale ale flexorului profund al degetelor, iar la nivelul mâinii mușchii eminenței hipotenare, adductorul policelui, mușchii interosoși și ultimii doi lombricali, realizând flexia mâinii, flexia degetelor IV și V, adducția degetelor IV și V șiadducția policelui. Senzitiv se distribuie la 1/3 medială a feței plantare a mâinii, 1/2 laterală a inelarului, degetul V, atât pe fața palmară cât și pe cea dorsală, 1/2 medială a feței dorsale a mâinii, 1/2 intemă a degetului 4 șil/2 internă a primei falange a degetului 3. Leziunea de nerv cubital poate apărea în traumatismele epifizei distale a humerusului, traumatismele ulnei, afecțiuni ale articulației cotului (fracturi/luxații), microtraumatisme profesionale (tâmplari, brutari, sculptori, jucători de tenis), anevrisme ale arterei brahiale sau axilare, compresiuni (în special în zona scalenică șila nivelul șanțului epitrohleo-olecranian prin cârje, cotiere), în boli infecțioase (tifos, febră tifoidă) șisindromul de tunel cubital (comprimarea nervului printH) bandă fibroasăîntre cele două capete ale mușchiului flexor carpian cubital). Clinic, pacientul prezintă o atitudine particulară cu mâna în gheară sau grifă ulnară, constând în extensia primei falange și flexia ultimelor două falange ale degetelor IW, mai exprimate la degetele IV și V. Deficitul motor este pentru flexia primelor falange, extensia ultimelor două falange, abducȚia și adducția degetelor șiadducția policelui. Se cercetează semnul Fromet la nivelul policelui pentru a testa prehensiunea, care constă în prinderea unei coli de hârtie cu ambele mâini între police și index și șiexaminatorul trage lateral; de partea paralizată foaia îi scapă pacientului. Tulburările de sensibilitate apar pe fața palmară și dorsală a degetelor 4 și 5 și partea ulnară a mâinii, însoțite de tulburări trofice și vasomotorii, în urma

12

cărora mâna ia aspect scheletic prin atrofia interosoșilor, eminența tenară devine plată, pielea se subțiază, apărând cianoză și edem.

Mononeuropatii ale membrului inferior 1. Paralizia nervului obturator Nervul obturator provine din rădăcinile L2, L3 și L4 și inervează motor lungul și scurtul adductor al coapsei, pectineul, obturatorul extern și marele adductor, iar senzitiv se distribuie regiunii superointerne a coapsei. Lezarea sa poate apărea în fracturi de bazin, postpartum în timpul expulziei, în intervențiile chirurgicale în sfera genitourinară (îndeosebi la femei), în hernie obturatorie, în osteita pubiană. Clinic pacientul prezintă deficit motor pentru adducția și rotația internă a coapsei, durere la nivelul regiunii genitale, cu iradiere spre fața medială a coapsei, care se accentuează la compresiunea nervului în canalul suprapubian, la ortostațiune și mers și diminuă în poziție culcată șihipo sau anestezie în porțiunea superointernă a coapsei-

2 Paralizia nervului crural: Nervul crural (femural) provine din rădăcinile 1.2, L3 și L4. Este un nerv mixt, care inervează mușchii psoas și cvadriceps, asigurând flexia coapsei și extensia gambeiDin punct de vedere senzitiv ramurile sale se distribuie regiunii anterioare a coapsei cu o posibilă extensie sub genunchi pe partea medială. Lezarea nervului crural poate apărea în traumatisme ale bazinului șisoldului, intervenții chirurgicale pe micul bazin, compresiuni date de procese neoplazice abdomino-pelvine, hematom al psoasului (hemofilici, tratament anticoagulant, anevrisme rupte), abces de psoas; hernie femurală, anevrism de artera femurală sau în cateterizarea acesteia, afecțiuni generale (cea indusă de diabet --- amiotrofia Garland), rahianestezii, nevrite de etiologie infecțioasă sau inflamatorie. Clinic pacientul prezintă deficit motor cu limitarea extensiei gambei și flexiei coapsei, abolirea reflexului rotulian șidurere, parestezii, hipo sau anestezie în teritoriul senzitiv cutanat.

3. Paralizia de sciatic Nervul sciatic este cel mai lung nerv din corpul uman șiia naștere din rădăcinile 1.5, SI, S2 cu anastomoze din L4 și S3. Are un traiect descendent printre marele trohanter și ischion, inferior de marele fesier, pe fața posterioară a coapsei, până în fosa poplitee, unde se divide la nivelul fosei poplitee în ramurile sale terminale nervul peronier (sciatic popliteu extern) care se distribuie la mușchii lojii anteroexterne a gambei șinervul tibial (sciatic popliteu intern) care se distribuie la mușchii lojii posterioare a gambei. Teritoriul motor inervat este reprezentat de mușchii regiunii posterioare a coapsei și majoritatea mușchilor gambei și piciorului, iar senzitiv teritoriul de distributie cuprinde piciorul și se extinde spre partea laterală a gambei spre genunchi.

13

Lezarea sa apare în traumatisme (fractură de col femural, luxații coxofemurale, contuzii fesiere prin cădere, plagi penetrante fesiere, injectii i m. în cadran gresit), abcese sau hematoame ale fesei, compresiune externă prelungită (comăž anestezie generală) sau internă în sarcină, tumori pelvine șianevrisme, chirurgia soldului prin poziția intraoperatorie. Clinic pacientul prezintă picior balant cu mers șiortostatism imposibile, flexia și adducția genunchiului imposibile, mers stepat cu imposibilitatea mersului pe călcâie sau vârfuri (în cazul lezării inferioare), abolirea reflexurlui achilean și medioplantar, dureri și hipoestezie în teritoriul cutanat al ramurilor terminale și tulburări trofice exprimate prin amiotrofia mușchilor gambei.

4 Paralizia sciaticului popliteu extern (SPE, nerv peroneal) Nervul peroneal este un nerv mixt, ram terminal din sciatic, care la nivelul gâtului peroneului se divide într-unram superficial senzitiv pentru partea dorsolaterală a piciorului șiporțiunea laterală a gambei și un ram profund care inervează mușchii extensori ai piciorului șigambei și o zonă cutanată pe fața dorsală a piciorului între haluce și al doilea deget; teritoriul motor: mușchii lojii anteroexterne a gambei, asigurând dorsiflexia și statica piciorului. Lezarea sa are loc în fracturi ale colului peroneului, compresiuni prelungite în poziții vicioase (picior peste picior, ghemuit pe vine, în somn, aparat gipsat), plăgi penetrante. Clinic pacientul prezintă picior în picătură cu abolirea flexiei dorsale a piciorului șimers stepat, cu imposibilitatea mersului pe călcâie șia abducției și rotației externe a piciorului. Poate apărea hipoestezie în teritoriul inervat șiatrofia lojii anterolaterale a gambei. 5. Paralizia sciaticului popliteu intern (SPI, nerv tibial) Nervul tibial reprezintă celălalt ram terminal al sciaticului. Acesta inervează mușchii regiunii posterioare a gambei (molet) și mușchii plantei, iar senzitiv se distribuie la plantă, călcâi, marginea laterală a piciorului până la degetul mic. Lezarea apare în traumatisme în regiunea poplitee sau gambieră posterioară, tumori/anevrisme/chisturi în spațiul popliteu, sindromul de tunel tarsian. Clinic pacientul prezintă degete în ciocan și picior valg cu abolirea flexiei plantare a piciorului, imposibilitatea mersului pe vârfuri, diminuarea adducției și rotației interne a piciorului, areflexie achileană, anestezie plantară șiamiotrofie rapidă a moletului. Sindromul de tunel tarsian apare în compresiunea unei ramuri din sciaticul popliteu intern (nervul tibial posterior) în tunelul tarsian format între maleola internă și calcaneu. Clinic există parestezii și dureri de tip arsură la nivelul plantei, cu accentuare nocturnă, agravate de ortostatiune și mers, care uneori pot iradia spre molet 6. Sindromul de coadă de cal

14

Coada de cal este formată din rădăcinile lombosacrate L2-S5 și inervează musculatura membrelor inferioare și sfincterul extern striat al anusului și vezicii urinare, iar senzitiv perineul șiorganele genitale externe. De asemenea, prezintă șiramuri vegetative pentru vezica urinară, rect, organe genitale. Poate apărea în afecțiuni ale coloanei vertebrale lombosacrate (traumatisme, hernii de disc, spina bifida, spondilite, tumori), afecțiuni intrarahidiene (tumori ale măduvei; supurații, arahnoidite) șiprocese paravertebrale (supurații, adenopatii, anevrisme de aortă). Clinic pacientul prezintăparaplegie flască cu amiotrofii accentuate, areflexie osteotendinoasă rotuliană și achileană, tulburări de sensibilitate de la L2 în jos de tip anestezie în șa (în jurul organelor genitale), tulburări sfincteriene, sexuale șitulburări trofice la nivelul membrelor inferioare. 7. Sciatica comună Apare ca urmare a unui conflict disco-radicular, cu compresiunea discului asupra rădăcinii respective, care interesează fie discul L4-L5 și rădăcina L5, fie discul L5-S1 și rădăcina SI din diverse cauze (hernie de disc, spondilolistezis, fractură tasare L5, tumori, traumatisme, zona zoster, spondilite). Evoluția este în trei faze: faza algică (are loc triturarea nucleului pulpos din discul intervertebral), faza neurologică (hernia nucleului pulpos pe o direcție mediană, paramediană sau laterală în canalul vertebral (simptomatologie medulară) sau în gaura de conjugare (simptomatologie radiculară) șifaza neurologică cu modificări degenerative ale coloanei vertebrale. Clinic apare durere bruscă, precedată în aproximativ 1/2 din cazuri de lombalgie. în afectarea rădăcinii L5, durerea interesează fesa, fața posterioară a coapsei, fața externă a gambei, dosul piciorului și halucele, iar în afectarea rădăcinii SI, durerea cuprinde fesa, fața posterioară a coapsei, fața posterioară a gambei,moletul, planta și degetul V; se intensifică la tuse,defecație sau la mișcări bruște. Apare atitudine antalgică (scolioza coloanei lombare), cu contract pe musculatura paravertebrală. Probele de elongație sunt pozitive, aparând sensibilitate la presarea sau percuția apofizei spinoase (semnul clopoțelului) cu abolirea reflexului achileanEvoluția este trenantă, cu posibile recidive șilombalgii cronice după un episod sciatic- Tratamentul constă în repaus la pat, antialgice, antiinflamatorii, miorelaxante, neurotrofice, fizioterapie șiblocaje radiculare prin infiltrații- în sciaticile paralizante sau rezistente la tratament medicamentos se apelează la tratamentul chirugical cu laminectomie decompresivă. 6. Diagnostic diferențial Diagnosticul diferențial în patologiile de tip plexopatii sau mononeuropatii este destul de limitat. în primul rând se diferențiază tipul de deficit motor (periferic sau central), apoi în funcție de topografia și simptomatologia clinică se diferențiază plexul sau nervul afectat. Ulterior se investighează etiologia tulburării neurologice, urmată de tratamentul adecvat.

15

7. Abordare terapeutică Tratamentul neuropatiilor periferice depinde de etiologia acestora, putând fi conservator (repaus, medicație, tratament ortopedic) și/sau chirurgical. Lezarea traumatică directă (plagă, fractură, luxație) sau indirect (compresiuni, abcese, tumori) are indicație eminamente chirurgicală, urmată ulterior de un tratament de recuperare adecvat în cazul etiologiei sistemice (diabet zaharat), echilibrarea bolii de bază de obicei este urmată de remiterea problemelor neurologice. Limitarea mișcărilor în aria lezată este recomandată, dar în același timp se efectuează kinetoterapie activă și pasivă însoțită sau nu de terapie electrică de stimulare. Medicamentos se pot administra neurotrofice șivasodilatatoare periferice.

Monitorizarea pacientului cu plexopatie, mononeuropatie Prognosticul de recuperare în mononeuropatii este • Prost: în ischemia acută șiîn secțiunea totală a nervului; cu cât este mai proximală (refacerea axonală este dificilă, iar remielinizarea se face cu o rată de 1 mm/zi), în bolile cronice sistemice Bun: în compresiunile acute (pentru că axonul este intact și numai mielina afectată), neuropatiile de presiune (dacă factorul extern este înlăturat) Pacientul este monitorizat periodic prin reevaluare clinică și paraclinică (imagistică, examen electrofiziologic). Daca intervenția terapeutică nu este efectuată în timp util și cât mai rapid de la instalarea deficitului motor sau în situațiile când boala sistemică este necontrolată pot apărea complicații. Cea mai frecventă complicație în patologia periferică este algoneurodistrofia membrului afectat cu edem distal, durere, cianoză șiîn final cu modificări și redoare articulară, ce va împiedica procesul de recuperare cu posibilă compromitere motorie (paralizie) pe termen lung a membrului implicat. B- Polineuropatii 1. Definitie Polineuropatia este afectarea simetrică, bilaterală, de obicei distală și insidioasă a nervilor periferici. Acestia reacționează limitat la afectare, tabloul clinic fiind similar în ciuda etiologiilor variate.

2 Epidemiologie Sindromul polineuropat apare la 7-10% din populația generală, dintre care 2030% rămâne de etiologie idiopatică. Epidemiologia în polineuropatii depinde de tipul acesteia, de factorii externi șimai ales de stadiul bolii de bază. De exemplu, în boala Charcot-MarieĄooth prevalenta este de 1/2500 de cazuri în populația generală cu transmitere AD, AR sau X (varianta cu prognosticul nefavorabil fiind AR) cu mutație pe cromozomul 1 sau 17, cu o incidență maximă în primul și al doilea deceniu de viață. în boala Lyme, patologie infecțioasă produsă de Borellia burgdorferi, bacterie care este transmisă prin mușcătura căpușelor, 10-15% dintre pacienți dezvoltă simptome neurologice de tip polineuropat sau de tip central. în lupusul eritematos

16

sistemic, tulburările neurologice apar la 10% dintre pacienți și cel mai frecvent în stadiile avansate, rar în stadiul inițial de boală. Polineuropatia diabetică este cea mai frecventă formă de neuropatie periferică, ce apare la aproximativ 50% din pacienții cu diabet zaharat, dar dacă se utilizează investigații electrofiziologice, modificările specifice se întâlnesc la 90% dintre diabetici- Cel mai frecvent pacienții se adresează neurologului când apare simptomatologia dureroasă, moment în care deja 10 - 25% dintre aceștia au modificări de tip polineuropat.

3- Mecanisme patogenice Etiologia sindromului polineuropat stabilește de obicei mecanismul patogenic. De exemplu polineuropatia diabetică poate apărea șica simptom de debut în diabetul zaharat, sau datorită fluctuațiilor glicemice, a controlului prost glicemic.Este o polineuopatie axonală, dar șia mielinei în care apar modificări ale vasa nervorum, tulburări metabolice și autoimune însoțite de activarea celulelor gliale, modificări ale expresiei canalelor de sodiu și calciu, și, mai recent, contribuie șimecanismele centrale, cum ar fi cresterea vascularizatiei talamice si un dezechilibru al căilor descendente de facilitare/inhibiție. în plus, mai mulți factori de risc sunt asociați cu polineuropatia diabetică, incluzând agravarea toleranței la glucoză, vârsta înaintată, durata mai lungă a diabetului, consumul de alcool și fumatul. Literatura de specialitate împarte mecanismele patogenice din polineuropatii în 4 categorii: demielinizante (cu pierderea învelișului de mielină la nivelul nervilor periferici), axonale (cu pierderea axonilor neuronilor implicați), degenerative (cu mecanism mixt) șiischemice (afectare de vasa nervorum). 4. Clasificare Polineuropatiile se pot clasifica în funcție de tipul de nervi afectați (senzitive, motorii, autonome sau mixte), în funcție de mecanismul patogenic (demielinizante, axonale, degenerative, ischemice), în funcție de topografie (la membrele inferioare și/sau superioare, nervi cranieni) șimai ales în funcție de etiologie. Ultima clasificare este preferată de literatură, astfel existând neuropatii ereditare (Charcot-MarieTooth, Dejerine Sotas, Refsum) toxice (alcool, compuși organo fosforați, medicamente)

• •

5.

infecțioasă (HIV, herpes, botulism) alergică (post vaccinare/seroterapie) nutriționale (deficit vitamina Bl, B6, PP, malnutriție) dismetabolice (uremie, diabet, porfirie) paraneoplazică vasculare colagenoze (lupus) diverse

Diagnostic pozitiv (clinic șiparaclinic)

17

Clinic, sindromul polineuropatic poate prezenta > Manifestări motorii cu deficit de forță cu debut tipic la membrele inferioare, pe regiunea anterolaterală a piciorului sau inițial la membrele superioare (sindromul Guillan Barre), cu atrofie musculară ce apare în săptămâni/luni gradul de atrofie fiind direct proporțional cu numărul de fibre afectate > Diminuarea sau abolirea reflexelor aferente zonelor afectate, dar disproporționale față de deficitul motor, ci mai mult cu tulburarea de sensibilitate profundă > Fasciculații, crampe, spasme musculare - apar de obicei în perioada de reinervare > Tulburări de sensibilitate subiective (parestezii, arsură, cauzalgie) șiobiective (hipoestezie distală, simetrică, cu tendința ascendentă, afectând toate tipurile de sensibilitate cu dispoziție « în șosetă » sau « în manușă » ) > Tulburări trofice cu piele uscată, friabila, pierdera pilozității, unghiile fragile, ulcerul plantei, cu aspect de degete în ciocan sau mână în grifă sau Aran Duchenne > Tulburări vegetative cu hipotensiune ortostatică, motilitate intestinală afectată, tulburări sfincteriene (retenție sau incontinență urinară), tulburări de sudorație, salivare, tulburări ale pupilei (diabet, amiloidoză), disfunctie sexuală > Tulburări nervi cranieni cu retinopatia nervoasă (polineuropatia diabetică, saturniană, gravidă), nevrită cohleară, pareză nerv III sau VII în polineuropatia diabetică Manifestăriile bolii sistemice în cadrul careia apare polineuropatia Paraclinic, se pot efectua:

•

Examen electrofiziologic cu măsurarea vitezei de conducere nervoasă motorie si senzitivă: în demielinizare: scăderea vitezei de conducere nervoasă senzitivă cu latentă crescută și amplitudine scazută, bloc parțial sau complet de conducere

•

în leziunile axonale: viteza de conducere normală sau moderată scăzută, reducerea amplitudinii potențialului de actiune EMG: evidențiază un traseu neurogen cu potențiale de fibrilație în repaus, fasciculaȚii lente de denervare, în contracție recrutare spațială și temporală anormală cu amplitudinea descrescătoare a potențialului unității motorii

18

•

Potentialul evocat de somestezic și motor cu valori scăzute examenul lichidului cefalorahidian - de obicei normal; hiperalbuminorahia (diabet), disociere albumino-citologică (poliradiculonevrita) alte examene biologice: glicemie, hemoleucograma, profil hepatic qirenal, profil inflamator, tiroidian, metabolic qi nutritional, dozarea enzimelor musculare, anticorpi, profil imunologic qi alte teste în functie de etiologia suspectatà (genetice) biopsie muscularà - confirmarea caracterului neurogen biopsie nervoasâ- pentru cazurile cu etiologie neclare

Polineuropatiile ereditare Boala Charcot-Marie-Tooth Este o polineuropatie senzitivo-motorie, cu patologie ce constà în hipertrofia tecii de mielinà cu proliferarea celulelor Schwann în „bulb de ceapa"9i aspect EMG de degenerare axonalà, predominant în fibrele mari de demielinizare distal, cu denervare muscularà secundarà. Clinic are o evolutie lent progresivà, caracterizatà prin slâbiciune muscularà 9i atrofia regiunii exterioare a gambelor, a muçchilor mici la nivelul picioarelor 9i a mâinilor. Debutul este în copilàrie sau adolescentà, prin deficit motor simetric bilateral la nivelul gambelor, în special în regiunea cu aparitia atrofiilor musculare ce pot cauza deformarea piciorului cu aspect de "picior de coco$. Atrofia muscularà este limitatà la treimea inferioarâ a coapsei ("in jartierà") qi la muçchii mici ai pumnului qi mâinii ("în bràtara"). Reflexele sunt abolite çitulburàrile de sensibilitate constau în crampe musculare, amorteli, durere, hipoestezie tactilà, distal, simetric, cu dispozitie "în ìosetà" sau " în mànu9à". Tulburàrile autonome sunt rare qi sunt exprimate prin cianozà sau edem al extremitàtilor, hipotermie, nistagmus, anomalii ale pupilei, aritmii cardiaca Alte semne asociate sunt atrofia opticà, degenerarea retinei, sindromul piramidal sau cerebelos. Studiile electrofiziologice evidentiazà o scàdere semnificativà a vitezei de conducere nervoasà la nivelul nervilor periferici de la membra Examenul lichidului cefalorahidian este normal sau poate prezenta proteinorahie moderatà. Tratamentul constà în vitamine de grup B, analgezice, kinetoterapie sustinutà qi tratamente ortopedice (orteze, încàltàminte specialà)-

Polineuropatiile metabolice Polineuropatia diabeticà Este o neuropatie axonalâ qi demielinizantà cu patogenezâ încà neclarà. Câteva teorii au fost propuse pentru a explica durerea legatà de neuropatia diabeticà, cum ar fi modificàrile vaselor de sânge aferente nervilor periferici (vasa nervorum), tulburàri metabolice 9i autoimune însotite de activarea celulelor gliale(hiperglicemia persistentà, variatiile de hipo-hiperglicemie, infiltrate inflamatorii în ganglionii autonomi), modificâri ale expresiei canalelor de sodiu calciu, Fi, mai recent, mecanisme centrale, cum ar fi cresterea vascularizatiei talamice si un dezechilibru al càilor descendente de facilitare/inhibitie. În plus, mai multi factori de risc sunt

19

asociali cu polineuropatia diabeticà, incluzând agravarea tolerantei la glucozà, vârsta înaintată* durata mai lungă a diabetului, consumul de alcool și fumatul. Formele clinice, manifestate acut sau cronic, simetric sau asimetric, uneori suprapuse, includ: > Polineuropatia senzitivă (cea mai frecventă) - formă cronică și simetrică cu debut insidios prin pierderea sensibilității tactile și proprioceptive, abolirea reflexului achilian, senzație de furnicături, arsură și durere în zona membrelor inferioare, distală, cu dispoziție tipică "în șosetă", însoțite de tulburări trofice (mal plantar) > Polineuropatia senzorială ataxică (pseudotabetică) cu tulburări de sensibilitate profundă, tulburări de echilibru, mai severe atunci când se dezvolta incapacități gestuale la nivelul membrelor superioare. Polineuropatia senzitivo-motorie cu deficit distal și simetric în asociere cu alte patologii (de exemplu, alcoolism) > Poliradiculonevrita diabetică este rară, dificil de diferențiat de sindromul Guillan Barre > Neuropatia vegetativă (izolată sau asociată cu alte forme clinice) cu tulburări vaso-motorii precum hipotensiune ortostatică posturală și sincopă, transpirație anormală, anhidroza picioarelor cu hiperhidroza în alte teritorii, incontinență urinară, tulburări sexuale, tulburări digestive (diaree, greață, meteorism, constipație severă), reflex anormal pupilar, abolirea reflexului fotomotor, tulburări trofice mai ales ale membrelor inferioare cu piele uscată, unghii casante, păr friabil, ulcere plantare (datorită unei distribuții a presiunii anormale și asociate cu sensibilitate alterată), în special în falangele metatarsiene sau articulații interfalangiene cu pierderea senzației de durere, cu zone care pot duce la amputare sau deformări ale oaselor și articulațiilor (piciorul diabetic). > Mononevrita diabetică cu debut acut, care afectează în special nervul femural, sciatic, peronier, cubital; nervii cranieni pot fi de asemenea afectați (oftalmoplegia diabetică, pareză facială periferică, hipoestezie în nervul trigemen) în general, cu evoluție regresivă Multinevrita diabetică care apare frecvent în tranziția de la tratamentul cu antidiabetice orale la cel cu insulină (de exemplu, hiperglicemie marcată cu inițierea sau ajustarea tratamentului cu insulină), cu localizare mai ales la centura pelvină sau la nivelul rădăcinilor toracice Sindromul Garland, definit ca atrofia musculară proximală diabetică, ce se prezintă clinic cu deficit motor amiotrofic în principal la nivelul cvadricepsului, adductorilor coapsei, psoasului, simetric sau asimetric, cu abolirea reflexelor și crampe musculare. Explorările paraclinice din polineuropatia diabetică ar trebui să includă profilul glicemic, hemoglobina glicozilată} albuminorahia șiglucorahia, examen

20

electrofiziologic cu EMG și viteza de conducere nervoasă unde se evidențiază traseu neurogen cu viteze de conducere mici, mai ales în formele distale simetrice, cu demielinizare si deteriorarea axonală. Tratamentul constă într-un control strict al valorilor glicemice șial complicațiilor diabetului zaharat și un tratament simptomatic pentru durere cu analgezice, antiepileptice (carbamazepină, gabapentin, pregabalin), antidepresive (amitriptilină, sertralină, fluoxetină, opioizi), neurotrofice (acidul alfa lipoic) șivasoditatoare periferice, iar în cazuri severe se impun injecții epidurale și bloc nervos. Există studii privind ameliorarea durerii neuropate din polineuripatia diabetică cu administrare de factor de creștere endotelial și neuronal, dar fara a fi incluse încă în ghidurile de protocol.

Polineuropatiile infecțioase Neuroborelioza Manifestările neurologice ce pot aparea în infecția cu Borrellia burgdoferi sunt: > Acute (la 14 săptămâni după infectare) cu tulburări ale nervilor cranieni, cea mai frecventă fiind pareza facială periferica bilaterală, apoi poliradiculonevrita posibil aseptică șimeningoradiculonevrită Cronice (la luni după infecție) ce includ mononeuropatii, plexopatie lombară sau brahială, polineuropatie predominantă senzitiva la nivelul membrelor inferioare, polineuropatie cu encefalopatie, poliradiculonevrită, leziuni demielinizante cerebrale cu manifestări clinice de neuron motor central Diagnosticul este clinic, prin observarea eritemului inițial, apoi prin observarea manifestărilor neurologice, iar diagnosticul pozitiv este paraclinic prin determinarea anticorpilor anti Borrellia în sânge și lichidul cefalorahidian. Tratamentul infecției este antibiotic (ampicilină sau cu cefalosporine generația trei), însoțit de tratament suportiv șineurotrofic-

Infectia cu HIV HIV afectează toate structurile sistemului nervos central șiperiferic, provocând diverse forme clinice de afectare nervoasă. Stadiul incipient este caracterizat de neuropatie axonală senzitivă detectată de examenul electrofiziologic sau de mononeuropatie care afectează în principal nervii cranieni, cel mai frecvent nervul facial (dipareza facială). Toate acestea pot regresa spontan sau pot progresa la stadiul de multinevrită sau polineuropatie. De asemenea, pot apărea forme subacute multifocale exprimate prin parestezii distale, asimetrice la nivelul membrelor inferioare, care evoluează spre cele superioare cu tulburări de sensibilitate și deficit de motor, reflexe abolite sau exagerate, spre forma de poliradiculonevrită (care la rândul ei poate fi prima manifestare a infecției cu HIV). în stadiul final, o polineuropatie axonală distală poate fi predominant senzitivă, în special la membrele inferioare cu afectarea sensibilității termice și dureroase, cu evoluție lent progresivă, asociind șideficit motor. Rar apar neuropatii cu manifestări autonome.

21

Polineuropatii autoimune Vasculite (Chung Strauss, Wegener) Mecanismul de apariție a sindromului polineuropatic în aceste patologii este ischemic, cu leziuni ale vasa nervorum. Cea mai tipică manifestare este mononervita multiplex cu debut acut, prin deficit nervos și senzitiv inițial într-unteritoriu nervos, apoi cu implicarea aleatorie a altor nervi. Cel mai frecvent sunt afectate membrele, nervii cranieni și măduva spinării. Examenul lichidului cefalorahidian este normal, biopsia nervoasă evidențiind arterită necrotizantă a vasa nervorum (necroza fibrinoidă a peretelui vascular cu infiltrare eozinofilica) și cea musculară infiltrate inflamatorii perivasculare și necroză. Alte organe afectate sunt rinichii cu glomerulonefrită rapid progresivă și plămânii cu hemoragie pulmonară. Tratamentul implica corticoterapie, ciclofosfamidă, azatioprină sau metotrexat. Evoluția poate fi spontană cu remisiune, dar uneori (rareori) îmbunătățită sub tratament neurotrofic cu leziuni cornice ce pot persista după controlul bolii autoimune.

Lupus eritematos sistemic șisindromul Sjogren Polineuropatia din LES este simetrică, senzitiva și motorie, progresivă cu debut distal la membrele inferioare, afectând sensibilitatea vibratorie și proprioceptivă. Polineuropatia din sindromul Sjogren este predominant senzitivă, simetrică, cu parestezii distale, hipoestezie. Pot apărea și tulburări de sensibilitate proprioceptivă cu ataxie la nivelul membrelor și a mersului șireflexe abolite. Alte forme pot include mononeuropatii (cel mai frecvent nervul trigemen), neuropatie autonomă, polineuropatie senzitivomotorie, poliradiculopatie.

Polineuropatiile prin deficientă Polineuropatia alcoolică Este o neuropatie axonală cu demielinizare secundară, frecventă la bărbații cu alcoolism cronic. Severitatea sa este proporțională cu cantitatea de etanol consumata și este asociată cu patologie hepatică, atrofie cerebrală, cardiomiopatie datorată consumului de alcool. Mecanismele sale patogenice sunt: efectul toxic direct al alcoolului care provoacă leziuni axonale efectul indirect de deficitul de tiamină și malabsorbția secundară tulburărilor pancreatice induse de consumul cronic de etanol, care determină demielinizarea mai pronunțată în fibrele lungi. Tabloul clinic include un debut insidios în săptămâni sau luni cu crampe musculare nocturne la nivelul gambelor și parestezii distale. Forma clasică este polineuropatia senzitivo-motorie caracterizată prin deficit motor a mușchilor din zona anteroexterioară a gambei, durere în molet, crampe musculare, parestezii distale, senzație de arsură, hipoestezie 'Tn șosetă", anestezie dolorosa, mers ataxic, tulburări trofice plantare (ulcere), abolirea reflexului achilian. Formele subacute prezintă deficit motor întins, ce implică membrele proximal și distal, cu instalare rapidă, la care se poate asocia tulburări neuropsihiatrice, confuzie (sindromul Korsakoff), paralizie de oculomotori, sindrom cerebelos (encefalopatie Wernicke),

22

mielinoliză centrală pontină. Sindromul Strachan este o formă rară de polineuropatie alcoolică care include tulburări senzoriale, vizuale și cohleare, împreună cu hipoestezie la nivelul feței și a trunchiului. Diagnosticul se stabilește prin semnele clinice și de laborator ale intoxicației cu alcool (eritroză facială, halenă alcoolică, extremități tremurânde și biomarkeri precum macrocitoză, creșterea GGT). Tratamentul constă mai întâi în excluderea consumului de etanol împreună cu administrarea vitaminelor din grupa B și a kinetoterapiei susținute pentru prevenirea complicațiilor (escare, ulcere plantare, retracție tendinoasă).

Polineuropatia prin deficientă de vitamina Bf2 Etiologia constă în epuizarea depozitelor de vitamina B12 (sarcină, anorexie), tulburări de absorbție (anticorpi anti-factor intrinsec, gastrectomie, insuficiență pancreatică, rezecția ileon), efecte adverse ale unor medicamente (biguanidă, nitrofurantoină, primidonă, fenilbutazonă, fenobarbital, citostatice). Patogeneza constă în degenerarea subacută a cordoanelor posterioare și laterale ale măduvei spinării, vacuolarea tecii de mielină, pierderea axonală, glioza, toate acestea aparând îndeosebi la nivel dorsal superioare. Există, de asemenea, demielinizarea nervului optic, a chiasmei optice, substanței albe subcorticale, dar și demielinizarea nervilor periferici. Tabloul clinic este caracterizat de o polineuropatie senzorio-motorie cu deficit motor simetric sau asimetric, amorțeli și crampe la nivelul membrelor, tulburări de sensibilitate profundă cu ataxie și tulburări de mers, areflexie la membrele inferioare, simptome autonome (tulburări intestinale), tulburări sexuale. Simptomele gastrointestinale includ glosita Hunter, epigastralgii, diaree, pierdere în greutate, la care se pot asocia simptome psihiatrice (psihoză, halucinații). Paraclinic, se evidențiază anemie megaloblastică, trombocitopenie, nivel de B12 seric scăzut, testul Schilling (testează diferența între lipsa factorului intrinsec și alte etiologii). Tratamentul constă în administrare de vitamina B12 1 mg/zi i m. o lună, apoi 1 mgx2 pe săptămână, un an, apoi 1 mg/lună pentru o perioadă lungă de timp. Evoluția semnelor neurologice poate fi favorabilă dacă recuperarea este completă șidacă tratamentul este inițiat în primele 3 luni.

Polineuropatiile toxice Intoxicația cu plumb Se poate produce prin intoxicație profesională (vopsele de plumb în imprimare, fabrici de vopsea sau de baterii) sau consum de băuturi distilate în țevi de plumb. Clinic, pacientul prezintă polineuropatie pur motorie predominant ia membrele superioare, cu afinitate pentru nervul radial, uneori la membrele inferioare și poate asocia encefalopatie cu iritabilitate, deficit cognitive sau convulsii. Simptomele caracteristice sunt colorarea albastră a gingiilor (gingiile Burton), colică abdominală cu constipație, hipertensiunea arterială aparute în context de expunere la plumb. Examenele de laborator evidențiază anemie cu bazofilie, eritrocite "în țintă" pe

23

frotiu, concentrații crescute de plumb sangvin șiurinar, creșterea acidului deltaaminolevulinic urinar. Tratamentul se face cu chelator EDTA, simptomatic șikinetoterapic în cazul tulburarilor neurologice.

Intoxicația cu organofosforate Organofosforatele se găsesc de obicei în insecticide. Aceste substanțe au efecte anticholinesterazice, iar în intoxicația acută pacientul prezinta greață, vărsături, crampe abdominale, cefalee, transpirație abundentă, hipersalivațieă spasm bronsic, mioză și după 2-5 săptămâni apar leziuni ale sistemului nervos central șiperiferic. Polineuropatia senzitivo-motorie are debut acut sau subacut, apare de obicei la ieșirea din comă a pacientului cu intoxicație acută- Simptomatologia clinică este tipică, interesând nervii peronier și tibial, evoluția putând prezenta regresie sau progresie lentă la atrofii musculare- Tratamentul medicamentos include neurotrofice și vitaminele din grupa B.

Intoxicații cu diverse medicamente Medicamentele au diferite mecanisme de neurotoxicitate: metabolice (deficiențe ale vitaminelor - izoniazida), alergice (săruri de aur, sulfonamide), toxice axonale sau mielinice. Toxicitatea este dependentă de doză, prin urmare întreruperea administrarii poate îmbunătăți recuperarea. Polineuropatia din intoxicațiile medicamentoase are diferite forme: • Forme demielinizante: neuropatie predominant proximală, leziuni ale nervilor cranieni, acuitate vizuală redusă, papiloedem la amiodaronă, clorochine Forme axonale date de cliochinol (medicament antiparazitar), thalidemida ( folosita în lepră, eritem nodosum, ulcerații în boala Bechet și HIV). Medicatia tuberculostatică (Izoniazida) poate produce leziuni nervoase la 10% dintre pacienți, predominant polineuropatie senzitivă cu parestezii distale, furnicături, arsură. Nitrofurantoinul, streptomicina, gentamicina pot produce parestezii distiale inițiale ale membrelor inferioare, apoi superioare. Vincristina (folosită în limfom, leucemie) produce o neuropatie senzitivă, în special pe extensorii antebrațului și mânii, apoi inferior în regiunea anterioară exterioară a piciorului, însoțite de tulburări vizuale, vegetative, hipotensiune ortostatică, retenție urinară, ileus paralitic.

24

D RETINUT euronu tor rifen e rennta ea finala au tu urnot encanonu I comu antenor a mäduve s inäril ( ntru ervil s inali SI a Ive u nucaor o or rameniÆVtrunch11.l cerebra pen ervil crameni auzee cee mal frecvente lm ica e I eaunile nervil erifencl sun rauma smee m resiunea cutä sa romcä sc emi SI morile lini enunea de euron oto periferi se caracterizeazä ri defici otor segmentar dimnuare sa abolire OT hi otonie tulbuü trofice atrofii tulburän de ensibilitate

Ne u axlla rovine in amun e s enoare ae exu u rahia SI Ine eaza up II etoi s ee Ino ar enzona leea onei n enoare umaru UI ervybradla rov e I a aaril C s ese ervu e ensiel 9 uplnatlej e la es nervu pon o ice uls o o Inerveaza 'muschl regiunil a an e ratuul u c II eminen ev enar SI nmiido muphilombricall ind leza SI! Indromu d cana rpia pyyu ubita provine i C8si SIJ9Ste e pr ensunll ra fe ural provine i adacinile siguran flexl apse extensi gam I e u sciati st ce ma ung e I corpu ma a as ere I radacinilUL5 anastomoze i s I fOSa e diVld loyrnurilqsale e Inal e u e ome sciatic opie e e SI Äervu ibia saati plite In e Leztune de SP constä abolire exie orsale ICIorulÜl S mers epa m sibilitatea mersulul e cälcål + uune d SP nstä I abolirea flexlel lantar ICIorUlul C yrpposibilitate ersu ui evä urp es e afectare metnca i aterala Ice distala s gnsldioasq@pyqyildrperifen

•:vPolineuropatia poate avea cauzee edi re to*ice Infectjoase„a ergiceo nutritidnaiödismeiåbolice paraneop ancå vascu arä, autoimuna Clinic o polineuropatle se prezintä Cä Unsndrom de neüron motor periferw

Bibliografie selectivä 1. Landry G-J., Moneta G.L., Taylor L.M., et al.: Long4erm functional outcome of neurogenic thoracic outlet syndrome in surgically and conservatively treated patients. J Vasc Surge 2011 2 Schreiber AK, Nones CFM, Reis RC, Chichorro JG, Cunha JM- Diabetic neuropathic pain: Physiopathology and treatment World J Diabetes 2015; 6(3): 432-

25

3. Vinik A. Diabetic Sensory and Motor- N Engl J Med 2016; 374:1455-1464. 4. Hanewinckel R, van Oijen M, Ikram MA, van Doorn PA The epidemiology and risk factors of chronic polyneuropathy. EurJ Epidem 2016;31(1):5-20. 5. Zeng L, Alongkronrusmee D, van Rijn RM. An integrated perspective on diabetic, alcoholic, and drug-induced neuropathy, etiology, and treatment in the US. J Pain Res. 2017; 10: 219-2286. Bird TD Charcot-Marie-Tooth Hereditary Neuropathy Overview. 1998 Sep 28 [Updated 2016 Sep 11 In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editors. GeneReviews@ [Internet]. 7. Toledano P, Orueta R, RodrigueæPinto l, Valls-Sole AJ Peripheral nervous system involvement in systemic lupus erythematosus: Prevalence, clinical and immunological characteristics, treatment and outcome of a large cohort from a single centre. Autoimmun & Daroff BR, Fenichel GM, Jankovic J, Maziotta JC- Bradley's Neurology in clinical practice. Editors, Sixth Edition, Elsevier, 2012.

9. Jones HR. Netter's Neurology. Editor Elsevier Saunders, 2012 10. Hamel J, Logigian EL. Acute nutritional axonal neuropathyMuscle Nerve. 2017 May 26. doi: IOM 002/mus25702. [Epub ahead of print]

CAPITOLUL II

POLIRADICULONWRITE Diana Hodorog

1. Definiție Poliradiculonevritele(PRN) sunt afecțiuni ale sistemului nervos periferic caracterizate clinic prin tetraplegie senzitivo-motorie, cu instalare în decurs de câteva zile până la 4 săptămâni. Această patologie este datorată unui proces inflamator extensiv ce intereseaza rădăcinile nervoase, precum șinervii periferici, cu posibilă extensie la nervii cranieni. Poliradiculonevrita acută este denumită șisindrom GuillainBarró.

2. Istoric(14) 1834 - Wardrop și Ollivier - prima descriere; 1859 -z- Landry - paralizie motorie, acută, ascendentă cu tulburări respiratorii și exitus; 1916 Guillain, Barrć și Strohl - "radiculonevrită spontan curabilă" 1962 - Haymaker și Kernohan relevă edemul nervului; 1969 - Asbury și Adams relevă inflamația endoneurală în majoritatea cazurilor; 1969 - Wisniewski și colaboratorii - leziunea elementară este demielinizarea indusă de macrofage; 1964 - Lambert - încetinirea vitezelor de conducere motorie în nervii periferici;

26

1984 - Broxn și Feasby definesc criteriile blocului de conducție.

3. Epidemiologie Boala afectează ambele sexe în mod egal Poate interesa toate grupele de vârstă Survine mai rar la copii Circumstanțele clinice în care survine afecțiunea pot fi foarte variate La circa 40% din cazuri boala este aparent primitivă.

4. Etiopatogenie Se descriu: 1. PRN aparent primitive - survin în absența unei afecțiuni premonitorii

2.

PRN secundare - se dezvoltă într-unanumit context patologic sau reprezintă complicații ale unor afecțiuni inițiale: Infecțioase (zona zoster, hepatită B șic, parotidită epidemică, rujeolă, rubeolă, varicelă, leptospiroză, bruceloză, sepsis, abcese, infecții cu virusul citomegalic, virusul Epstein Barr,Campylobacter jejuni, HIV, Mycoplasma); Vaccinoterapie (antitifică, antirabică) și seroterapie (antitetanică, antidifterică); Intervenții chirurgicale, transfuzii; Limfoame (boala Hodgkin);

Paraneoplazice; Toxice (botulism, intoxicații cu triortocresilfosfat, taliu); Endocrin(HTłetabolice (diabet zaharat, porfirie, boala renală cronică); Colagenoze (lupus, sarcoidoză); în majoritatea cazurilor PRN survine la un interval de 14 săptămâni după un episod infecțios, de obicei interesând tractul respirator sau după un sindrom diareic infecțios. Patogenia PRN rămâne parțial cunoscută Intervenția unui proces autoimun este ipoteza cea mai plauzibila șiconduce la demielinizare si afectare axonală Demielinizarea acută blochează conducerea influxului nervos, favorizând apariția manifestărilor clinice- Când procesul cauzal încetează, procesul de mielinizare normală se reia. în cazul distructiei axonilor, regenerarea acestora este lentă sau absentă conducând la apariția unor sechele motorii. Evenimentul infecțios premonitor sau afecțiunea generală având drept complicație PRN, par să realizeze o sensibilizare a sistemului imun generand afectarea neurologică secundară.

27

Autoagresiunea structurilor nervoase se produce prin mecanisme mixte umorale și celulare. Se admite existența unei similitudini antigenice parțiale (mimetism antigenic) între diferite structuri antigenice străine și unele componente ale celulelor nervoase. Apariția în organism a unor antigene străine recunoscute de sistemul imunocompetent ca non-self determină proliferarea unor clone limfocitare sintetizatoare de anticorpi dirijați împotriva acestora. Reacția de tip II mediată prin anticorpi fixatori de complement și reacția de tip IV mediată celular par a fi implicate în agresarea structurilor nervoase (rolul antigenelor bacteriei Campylobacter jejuni este demonstrat) Acțiunea citotoxică directă a limfocitelor T pare a reprezenta un al doilea mecanism. Acestea recunosc și aderă de celula țintă, prin receptorii limfocitului T tip molecule CD8 ce se leagă de epitopul cuplat cu MHC I și exprimat de către celula recunoscută ca non self. Aderarea celor două celule determină eliberarea de enzime litice granzime și perforine - care prin breșele produse în membrana celulei țintă modifică echilibrul hidroelectrolitic; activează endonucleazele determinând fragmentarea nucleului și în final moartea celulară-

5. Morfopatologic Leziunile anatomo-patologice au două aspecte: inflamatorie și de demielinizare focală și segmentară. Leziunea inflamatorie este reprezentată de un infiltrat inflamator interstițial, predominent limfocitar, cu dispoziție perivasculară, în manșon, în jurul vaselor mici ale endonewului și ale perinervuluiLeziunile de demielinizare sunt segmentare șifocale în zonele cu infiltrat inflamator, predomină la nivelul rădăcinilor medulare, fiind în acelașitimp difuze în sistemul nervos periferic (plexuri, nervi periferici), dar interesând șinervii cranieni, ganglionii spinali, ganglioni și nervi simpatici.

Simptomatologie Debut prin senzație de disconfort și rahialgii lombare cu iradiere în membrele inferioare, accentuate la tuse, strănut, defecație șila manevrele de elongație (Lasćque, Bonnet).. Ulterior parestezii, mai ales în membrele inferioare, urmate de deficit motor. în câteva zile tulburările senzitive simotorii se extind la membrele superioare, uneori asociază interesarea nervilor cranieni. în final tablou clinic de tetraplegie flască, cu afectare atât proximală cât și distală. Reflexele osteotendinoase sunt abolite.

28

Tulburările de sensibilitatesunt atât subiective (parestezii și dureri spontane în membre) cât siobiective cu topografie radiculonevritică(sensibilitatea proprioceptivă este mai ales afectată). Tulburări trofice și vasomotorii ușoare (atrofii musculare discrete, tegumente uscate, cianoză tegumentară, edem al membrelor).

•

Nervii cranieni pot fi afectați (diplegie facială, paralizia nervilor oculomotori, afectarea componentei senzitive a nervului V, paralizia nervilor cranieni bulbari cu tulburări de deglutiție șifonatie) Tulburările vegetative pot fi prezente (constipație, retenție de urină, tulburări de termoreglare, hipo sau hipertensiune arterială) sau tulburări electrolitice. Uneori insuficiență respiratorie (15-30% cazuri) și tulburări cardiocirculatorii (tahicardie, bradicardie, aritmii cardiace, hipo- sau hipertensiune arterială) cu potențial risc vital (deces prin bronhopneumopatie de aspirație sau stop cardiorespirator). în unele cazuri se adaugă semne de afectare medulară (mielopoliradiculonevrită)

•

Unii pacienți prezintă un tablou clinic sugestiv pentru sindromul MillerFisher (oftalmoplegie externă, areflexie, ataxie).

7. Forme clinice a) Simptomatice. sindromul Guillain - Barrć (tetraplegie senzitivo-motorie cu disociație albumino-citologică în LCR) mielopoliradiculonevrita (extinderea leziunilor la nivel medular) encefalomielopoliradiculonevrita (extinderea procesului inflamator la nivel cerebral) sindromul Miller Fisher (oftalmoplegie, areflexie osteotendinoasă, ataxie cerebeloasă predominant statică, absența deficitului motor la membre, disociație albumino - citologică în LCR) Sindromul Young și Adams (fenomene de afectare disautonomă importantă)

b) Evolutive forma clinică obișnuită (evoluție favorabilă în săptămani luni) forme abortive (evoluție rapidă spre vindecare, tablou clinic discret, disociație albumino-citologică prezentă) forme cu evoluție rapidă cu paralizii ascendente tip Landry (afectare bulbară, insuficientă respiratorie, prognostic rezervat)

29

c) Imuno-clinice (asociate cu evidențierea unorimunoglobuline sau subtipuri de anticorpi - Ac) acute inflammatory demyelinating polyneuropathy (AIDP) sd. Guillain - Barre clasic (deficit senzitivo-motor bilateral, simetric și extensiv) forme asociate cu Ac (GMI , GM1b, GD1a): acute motor axonal neuropathy (AMAN) = forma motorie pură, rară, cu atingere axonală acute motor and sensory neuropathy (AMSAN) = forma senzitivomotorie cu prognostic sever sensory ataxic neuropathy (SAN) = forma senzitivă pură cu ataxie mai mult sau mai puțin severă, lgG anti-GD1b sindromul Fisher sindromul Guillain-Barre + oftalmoplegie sau cu paralizie bulbară Cercetarea antigangliozidelor circulante lgG și lgM (prezente în serul a 60 % cazuri) a permis diagnosticul diferitelor forme imunologice de PRN acută:

Profil lgG antiGMl și GD1b

- SGB axonal (AMAN = acute motor axonal neuropathy) sau - SGBsenzitivomotor (AMSAN = acute motor-sensory axonal neuropathy) - vârsta medie de debut50 ani - clasă lgG sau lgG + lgM antiGM1 și GD1b - severitatea tabloului clinic - examen electrofiziologic tip axonal pur sau (mai rar) mielinic episod infecțios în antecedente

Profil lgG antiGD1a SGB axonal sever

- simptomatologie motorie pură - vârsta medie 45 ani - clasă lgG sau lgG + lgM - posibilă extindere bulbară Profil lgG antiGQlb - asociat la sci- Miller Fisher

- vârsta medie 54 ani - clinic triada oftalmoplegie, areflexie, areflexie - episod infecțios în antecedente - evoluție bună Profil lgG anti GTlb, GQlb - asociat la 2 forme de SGB cu atingere predominantă de nervi cranieni III, IV, VI = SGB cu oftalmoplegie IX, X, XI, XII = SGB cu paralizie bulbară

- răspuns bun la tratamentul cu IG iv

30

Profil lgG antiGD1b

-

SGB senzitiv pur cu ataxie severă

precedat de infecții atingere senzitivă pură la examenul electrofiziologic Profil lgM antiGM2

- SGB formă clinică severă - infecție cu CMV în antecedente medie 35 ani - asociază atingere senzitivă și de nervi cranieni Profil necaracteristic de clasă lgM antiGM1 și GD1b

-

SGB clasic AIDP (acute inflammatory demyelinating polyneuropathy)

-

SGB de severitate moderată

evoluție favorabilă/spontan regresivă vârsta medie 45 ani

40 % infecție în antecedente Profil negativ pentru autoAc evoluție spontan regresivă

8. Diagnostic pozitiv Tabloul clinic tradus prin deficitul senzitivMłotor extins la cele patru membre asociat sau nu cu afectarea nervilor cranieni, la un pacient cu disociație albumino-citologică în LCR tranșează diagnosticul. ExamenulLCR evidențiaza disociația albumino-citologică (albuminorahie precoce, cu valori 1-2g%o, citologie normală, în unele cazuri albuminorahie normală) Electromiografiaevidențiazăhipoexcitabilitatea galvanofaradică (excepțional reacție de degenerescență neuromusculară), permite aprecierea prognosticului în primele săptămâni de boală, evidențiind două paternuri: Anomalii importante ale vitezei de conducere cu putine potențiale de fibrilație la examenul cu electrod-ac de detecție (se recuperează complet și rapid) Reducerea marcată a amplitudinii potențialelor de acțiune motorie compuse(CAMP), care indică degenerescenta axonală și un prognostic prost, vital și funcțional. Examenele electrofiziologice demonstrează demielinizarea multifocală evolutivă, evidențiind: scăderea vitezei de conducere nervoasă scăderea amplitudinii CAMP (compound action muscle potential), reducerea raportului răspunsurilor motorii obținute la stimularea proximală și distală bloc de conducere în absența unei pierderi axonale

31

• alterarea morfologiei CAMP (aspectul normal bifazic -> aspect polifazic) = semn precoce creșterea duratei CAMP alungirea latențelor distale (atingerea fibrelor rapide) dispersie temporală anormală

• anomalii

ale reflexului H (demielinizare proximală) Alte teste

alungirea latențelor undelor tardive F

• HLG, VSH, ionograma sanguină • glicemie, eletroforeza proteinelor • teste serologice (Lyme, HIV etc.) 9. Diagnostic diferențial Cu alte afecțiuni acute cu simptomatologie similară: Mielita acută (tulburări de sensibilitate cu limită, tulburări sfincteriene, semne de afectare a fascicolului piramidal, LCR cu disociație citoalbuminologică) Polineuropatii acute (deficit senzitivo-motor distal, manevre de elongație negative, LCR în general normal) Miopatii (sindrom miogen clinic și electrofiziologic, LCR normal, evoluție progresivă, factori ereditari) Miastenia gravis (fenomen miastenic, absența tulburărilor de sensibilitate, ROT prezervate) Diagnosticul diferențial între poliradiculonevrita primitivă și cea secundară: poliradiculonevrita asociata infecției cu HIV paraneoplazică

10- Evoluție și prognostic Recuperarea completă este posibilă, cu terapie adecvată, în majoritatea cazurilor, 10% din pacienți pot avea sechele neurologice. Evoluția poliradiculonevritei secundare se corelează cu severitatea afecțiunii de bază.

Cauze posibile de deces (330 din cazuri):

- stop

cardiaorespirator prin tulburări disautonome - tromboembolism pulmonar - sepsis în fazele tardive. Elemente de prognostic nefavorabil:

- vârsta înaintată evoluția rapidă, severă - prelungirea excesivă a fazei de platou; - severitatea deficitului motor în faza de platou - necesitatea asistării artificiale a respirației șiventilație mecanică prelungită

32

(>1 lună) areflexia completă precoce anomalii severe persistente la examenele electrofiziologice (scăderea amplitudinii CAMP)

- neutilizarea tratamentului cu lgG sau a plasmaferezei - sindrom diaric anterior debutului bolii 11. Tratament

- efectuat în spital (afecțiune cu risc de insuficiență respiratorie, tulburări de ritm cardiac, modificări tensionale), eventual în secția de terapie intensivă. tratamentul etiologic - nu este disponibil - tratament patogenic: 1. Plasmafereză (precoce, 5 ședințe alternative în primele 10 zile)

- scade proporția de pacienți ce necesită ventilație asistată - scade intervalul de timp dependent de ventilator pentru pacienții cu tulburări respiratorii

- scurtează intervalul de timp până la debutul recuperării motorii. 1.

Imunglobuline i.v. (0,4 g/kg.corp/zi timp de 5 zile)

- diminuă progresia paraliziilor - ameliorează tulburările neurovegetative - scurtarea duratei evoluției bolii 1.

1. 2. 3. 2. 3. 4.

Corticoterapie (Metilprednisolon 0,5 g/zi i.v., 5 zile, ulterior corticoterapie per os cu titrare descendentă durată zile - săptămani) eficiență controversată - prevenirea complicațiilor: Monitorizarea tensiunii arteriale, frecvenței cardiace, asistarea funcției de deglutiție (hipoxie, prevenirea aspirației pulmonare) Monitorizarea funcției respiratorii, inclusiv gazometrie Combaterea complicațiilor tromboembolice (heparine fracționate) Prevenirea hemoragiilor digestive de stres Corecția tulburărilor electrolitice Prevenirea complicațiilor de decubit (escare, pneumopatii, infecții urinare)

- tratament simptomatic (antialgic, corectarea ileusului paralitic) - tratament recuperator (precoce) - medicină fizică șirecuperarea funcțională tratament postural - mobilizare pasivă kinetoterapia activă

33

De reținut ! afecțiun e sis e ulu nervos periferic

• •

cufÔime Poliradłculonevritelęłșffqt clinłce multip e

•

Tratamentul patogenic al olłrądłculonevrlteł reprezentat de plasmafereză sa Imunoglobuline.

Sindromul Guillałn— Barre esteoa ecțiune Inflamatorłeți cea mai frecventă forma clinłca de poliradiculonevrltă acuta. acute

este

Bibliografiese/ectivă 1. Ghidurile Federatiei Europene a Societatilor de Neurologie pentru diagnosticul și tratamentul bolilor neurologice, Editura Medicala Amaltea, 2013, ISBN 978-973162118-0

2. Neurologie clinica - Stefanache F. șicolab., UMF lași1997 3. Adams & Victor - Principiile șipractica neurologiei clinice. Sub redactia Ropper AH, Samuels MA, Klein JP, Editia a zecea, 2014, ISBN 13: 978 - 606 - 8043 - 25 8

34

CAPITOLUL III

MIASTENIA GRAV/S Dan I Cuciureanu 1 *Definiție Miastenia gravis este o afecțiune autoimună, cronică, caracterizată printrunblocaj neuromuscular determinat de scăderea funcționalității receptorilor de acetilcolină de tip nicotinic, de la nivelul versantului postsinaptic al joncțiunii neuromusculare, care sunt blocați de autoanticorpi. Dinpunct de vedere clinic caracteristica dominantă este fatigabilitatea musculară accentuată după efort fizic, ameliorată în repaus cu interesarea: musculaturii axiale, a membrelor, oculare și bulbare.Termenul de miastenia gravis derivă dingreacă și semnifică „ gravă slăbiciune musculară". 2.Epidemiologie în ultimii 50 de ani se remarcă o creștere a prevalenței patologiei explicată în principal prinprogresul în diagnosticul bolii și a cazurilor cu debut tardiv. Se cunoaște faptul că miastenia gravis este o boală autoimună, însă etiologia este în prezent incertă, aspect evidențiat prinstudiile epidemiologice recente cu rezultate contradictorii. Au fost evocate mai multe etiologii dintre care implicarea factorilor genetici (predispoziție în dezvoltarea bolilor autoimune în familiile pacienților cu miastenia gravis explicată printransmiterea în bloc a genelor complexului HLA), factori de mediu, respectiv infecțioși.

Mecanisme patogenice Fibrele musculare scheletice sunt inervate de motoneuronii alfa dincornul anterior al măduvei spinării. Axonii mielinizati în porțiunea lor terminală se ramifică de mai multe ori participând la formarea joncțiunii neuro-musculare. Ansamblul format dinramificatiile axonale terminale împreună cu fibra musculară poartă numele de placă motorie ce prezintă: - un versant presinaptic reprezentat de terminația axonală unde sunt stocate veziculele de acetilcolină. Depolarizarea axonală determină deschiderea canalelor de Ca2+ voltaj dependente, acumulâdu-se cantități mari de Ca2+ intracelular ce produc andocarea (migrarea) veziculelor spre axolemă cu fuzionarea ulterioară și eliberarea mediatorului;

-

o fantă sinaptică: odată eliberată în spațiul sinaptic acetilcolina se

fixează pe receptorii specifici, activându-i, ulterior mediatorul fiind rapid distrus de acetilcolinesterază (enzimă atașată de lamina bazală);

-

un versant postsinaptic reprezentat de sarcolemă a cărei arie la acest nivel este crescută prinplierea în fante, pe suprafața cărora se găsesc receptorii de acetilcolina. Structural fiecare receptor este format din5 subunități proteice ce străbat în totalitate membrana, așezate în formă de cerc delimitând un canal tubular

35

ce rămâne închis până în momentul fixării acetilcolinei la una dinsubunitățile sale. Deschiderea determină influx de NC cu depolarizarea secundară a membranei și transmiterea mesajului ce va determină cuplarea excitației cu contracția musculară. Moleculele de acetilcolină desprinse de pe receptori sunt scindate prinacetilcolisterază în spațiul sinaptic, de unde sunt recaptate de butonul terminal și resintetizate prinintermediul enzimei acetilcolinsintetaza.

3. Fiziopatologia Miastenia gravis este un prototip de boală autoimună mediată de autoanticorpi a căror apariție și formare este intens cercetată. Până în prezent nu s-a decelat mecanismul patogenic primar responsabil de ințierea răspunsului imun, incriminându-se factori de mediu sau infecțioșice ar acționa fie prinmimetism molecular sau prinintewenția unor superantigene. Ulterior limfocitele T CD4+ eludează mecanismul selecției negative (procesul princare precursorii limfocitari care recunosc structurile self primesc semnale princare li se induce apoptoza) realizat la nivelul timusului. Un numar de molecule (incluzând canale de ioni de Ca 2+ șiK+ și alte proteine ale joncțiunii neuro-musculare - kinaze specifice musculare) au fost identificate ca ținte ale atacului imun. Cel mai bine studiat autoanticorp este cel impotriva receptorului de acetilcolină. Acesta este un anticorp policlonal care recunoaște o pleiadă heterogenă de epitopi ce diferă de la individ la individ. Anticorpii antireceptor de acetilcolină produc o întârziere a transmiterii neuromusculare printrei mecanisme: -legarea la receptorul de acetilcolină cu afectarea funcției acestuia creșterea turnover-ului receptorului de acetilcolină prin accentuarea ratei de degradare a acesuia activarea cascadei complementului ce duce la distrucția versantului postsinaptic Lipsa răspunsului muscular după un influx nervos sosit la nivelul joncțiunii poartă numele de bloc neuro-muscular- în raport cu sediul blocajului se disting:

a)

Blocul presinaptic - legat de o insuficiență în eliberarea de acetilcolina dinterminatiile nervoase care antrenează o depolarizare redusă a plăcii motorii (botulism și sindromul Lambert-Eaton)

b)

Blocul postsinaptic - acetilcolina este eliberată normal, dar ineficiența depolarizării se datorează fie diminuării numărului receptorilor pentru acetilcolina (miastenia gravis), acumulării excesive de acetilcolină ca în cazurile administrării inhibitorilor de colinesterază (criza colinergică), intoxicațiilor cu organofosforate, venin de șarpe, gaze de luptă, fie utilizarii curarizantelor acetilcolino-competitive (tip D tubocurarină) responsabile de o depolarizare insuficientă sau acetilcolinomimetice (tip II decametonium) responsabile de o depolarizare prelungită a membranei postsinaptice.

4.Clasificare clinică (Osserman)

36

Clasa I Miastenia pur oculară cu evoluție deobicei benignă, ce poate asocia rezistentă la anticolinergice; Clasa II Miastenia generalizată Ila Miastenie generalizată fără atingere de mușchi faringieni - cu prognostic bun și răspuns favorabil la anticolinergice; II b Miastenie generalizată cu atingerea mușchilor faringieni (prognostic rezervat); Clasa III Miastenie cu criza miastenică

răspuns

mediocru

la

anticolinesterazice (prognostic foarte rezervat); Clasa IV Miastenie cu evoluție de mai mulți ani în formele I și II, în prezent cu aspect de criză miastenică -- prognostic foarte rezervat.

5. Diagnosticul pozitiv Semnele și simptomele sunt determinate de fluctuațiile forței musculaturii voluntare prinblocajul la nivelul versantului postsinaptic al joncțiunii neuro-musculare (vezi fiziopatologia). Fatigabilitatea musculară se caracterizeazăprinagravare după efortul fizic și vesperal, cu ameliorare după repaus, matinal sau după administratarea de anticolinesterazice, aspect ce poartă numele de fenomen miastenie De obicei, miastenia gravis debutează princâteva semne izolate, nesistematizate pe un anumit teritoriu nervos sau troncular și apoi se poate exinde în luni, ani la alte grupe musculare. Uneori o serie de factori precum stările febrile, stresul psihoemoțional, distiroidiile (hipo/hipertiroidiile), consumul de antibiotice sau betablocante pot demasca formele subclinice. Manifestări determinate de afectarea musculaturii oculare Se caracterizează prinafectare strictă a musculaturii extrinseci a globilor oculari. Cele mai frecvente simptome sunt reprezentate de ptoza palpebrală, diplopia și strabismul. Astfel, o oftalmoplegie nesitematizată cu episoade recurente de ptoză palpebrală uni sau bilaterală, asociată cu diplopie intermitentă accentuată vesperal și ameliorată matinal este caracteristică miasteniei gravis. Manifestări determinate de afectarea musculaturii bulbare Manifestările bulbare se caracterizează prinafectarea nesitematizată a mușchilor inervați de nervi cu originea reală la nivelul bulbului și a punții (VII, IX, X, XI, XII). Astfel, pacientul poate prezenta: 1. dificultăȚi de vorbire caracterizate prindizartrie și voce nazonată după efortul de vorbire, ameliorate după repaus vocal. 2 tulburäri de deglutitie pentru lichide (refluarea lichidelor pe nas) solide, fenomene agravate spre finalul mesei, paradoxal ameliorate dupä consumul de alimente reci-

37

3. aspect de diparezä facialä caracterizatä prinasimetrie facialä cu >tergerea pliurilor fetei,cu aspect de facies trist, obosit, cu zambet distorsionat cu incapacitatea de a fluiera, säruta(orbicularis oris) a mentine ochii deschi9i (orbicularis oculi) 4. incapacitatea protruziei linguale sau de a atinge cu limba frenul buzei superioareManifestäri determinate de afectarea musculaturii axiale De obicei, musculatura afectatä este cea dinsegmentul cervical, cu tendintä la cäderea extremitätii cefalice (tendintä de a sus!ine capul cu måna). Manifestäri determinäte de afectarea musculaturii memebrelor, trunchiului, musculatura respiratorieFatigabilitatea muscularä dinmiastenie este de tip rizomelic cu afectare predominant a centurii scapulare. Prezenta semnelor fi simptomelor de atingere a musculaturii respiratorie inräutät#te prognosticul pacientului prinaparitia tulburärilor respiratorii, puse in evidentä princerecetarea capacitätii Vitale inainte fi dupä efort respirator (spirometrie).

6. Complicatiile miasteniei Agravarea bruscä a simptomatologiei se poate datora cresterii stimulärii colinergice, deobicei prinautomedicatie (criza colinergicä) sau prinaccentuarea blocului de transmisie nervoasä de cauze diferite: medicamente interzise, infectii, dezechilibre hidroelectrolitice, hormonale (criza miastenicä)- Ambele tipuri de crizä reprezintä situatii amenintätoare de viatä fi trebuiesc de urgentä spitalizate !!

7.Testäri diagnostice Testul de efort - pacientul este invitat sä realizeze miscari repetitive (ocluzie palpebralä, genoflexiuni) pana la aparitia fenomenului miastenic. 2 Testul ghetei - se aplicä o bucatä de gheatä pe pleoapa ptozatä timp de 34 minute cu ameliorare deficitului pentru scurt timp 1

8. Investiga!ii paraclinice Testul la anticolinesterazice neostigmina (miostin), tensilon(edofroniu) in practica curentä se utilizeazä testul la miostin prininjectarea i m a 0,04 mg/kg/corp, asociat cu 034 mg atropinä (pentru a combate efectele muscarinice exagerate hipersalivatie, transpiratie excesivä, lacrimare, diaree, crampe abdominale, incontinenta sfincterianä, bradicardie, hipotensiune, mioza) ce duce la ameliorarea fenomenelor miastenice în aproximativ 60 de minute și menținerea acestora 34 ore.

38

Electromiografia Principala metoda de screening a miasteniei, cu costuri puține dar șicu sensibilitate medie. Diagnosticul de miastenie este susținut de prezența reacției miastenice. Reacția miastenica: stimularea repetitivă a unui muschi cu o frecvență de 3-10 impulsuri / sec determină o diminuare a amplitudinii potențialului de acțiune (”decrement") mai mare de 10 % masurabilă la al V-Iea potențial ("reacție pozitivă"), urmată de o perioada de platou sau increment la contractie maximală, spre deosebire de alte afectiuni cu reactie miastenică la care decrementul continuă (miotonie, neuropatie, scleroza laterala amiotrofică). După repetarea stimulării apare o perioadă de epuizare (postetanică) cu accentuarea progresiva a decrementului daca se continuă stimularea la interval de 1 minut Reacția miastenicăeste prezenta la 75- 95 % dintre pacienții cu miastenie generalizată șinu apare deobicei în miastenia oculară. Specificitatea nu este mare căci reacția miastenică poate fi intilnită șiîn miozite, sd. Eaton Lambert, bolile neuronului motor periferic.

Electromiografia pe fibra unica crește fiabilitatea diagnosticului la 95 0/0. Testul măsoară variabilitatea în timpul de transmisie sinaptică ("jitteď) comparativ între 2 fibre inervate de acelașiaxon. în miastenie există o mare variabilitate în latențele fibrelor musculare ale aceleașiunitați motorii șipot apare blocaje ale potențialelor motorii daca transmisia impulsului cade.

Anticorpii antireceptori de acetilcolină

39

Sunt prezenți la 50% dintre pacienții cu miastenie oculară și la 80-90% i dintre pacienții cu formă generalizată, reflectând severitatea bolii la pacieții netratați. Pacienții la care nu se decelează acești anticorpi (”seronegativi”) pot prezenta (50%) anticorpi îndreptați către receptorii tirozin kinazei specific musculare (antiMusk), necesari pentru formarea joncțiunilor neuromusculare (acești anticorpi inhibă semnalizarea normală a Musk indusă de ligandul derivat dinnerv - "agrin"). La cei cu timom se pot decela anticorpi îndreptați împotriva unor proteine musculare: titina și ryanodina, fără a se putea preciza modul patogenic de acțiune al acestor anticorpi și fără a corela titrul cu intensitatea bolii- Uneori pot fi decelați anticorpi antimușchi sau antitiroidieni fără a se putea stabili o corelație între clinică și acești anticorpi-

Teste imunologice suplimentare Datorită asocierii cu boli tiroidiene, lupus eritematos diseminat, artrita reumatoidă sunt necesare investigații specifice acestor boli ca și cele necesare diagnosticului diferențial-

Computertomografia mediastinului anterior Obligatorie în algoritmul de diagnostic. 75 % dintre pacienți au anomalii timice : 15 % au timom, majoritatea au hiperplazie limfofoliculară.

Teste funcționale pulmonare Capacitatea vitala, VEMS șigazometria pot oferi date despre impactul bolii asupra muschilor respiratori.

Biopsia musculara Se efectuează în mod exceptional pentru diagnosticul diferențial al unei miopatii cu simptomatologie miastenică. Tehnica imunofluorescenței relevă depozite de anticorpi tip lg G la nivelul plăcii motorii (anticorpi dirijați către anticorpii patogeni anti AchR).

11. Diagnostic diferențial Stabilirea diagnosticului la un pacient cu sindrom miastenic cu anticorpi antireceptori de acetilcolina este facil- în situația unui sindrom miastenic seronegativ (fără anticorpi pozitivi putem lua în considerare ca și diagnostic diferențial: Sindroame miastenice determinate de afectarea joncțiunii neuro-musculare: 1 Sindrom Eaton-Lambert - patologie frecvent paraneoplazică datorată blocului neuromuscular presinaptic determinătă de afectarea canalelor de calciu voltaj dependente de la acest nivel prinautoanticorpi specifici. Se caracterizează clinic printr- un sindrom miastenic cu afectare predominant la nivelul membrelor inferioare, rar, cointeresând musculatura oculară și cea bulbară. Diagnosticul se pune prinstimulare nervoasă cu frecvență mare cu obținerea incrementului patologic 2 Botulismul determină o slăbiciune musculară progresivă simetrică ce apare la câteva zile după infecția cu toxină botulinică prinafectarea presinaptică a joncțiunii neuro-

40

musculare. Dinpunct de vedere clinic, inițial apar manifestări digestive (grețuri, vărsături) urmate de manifestări neurologice prinafectarea musculaturii intrinseci și extrinseci a globilor oculari (ptoza palebrală; oftalmopareze nesistematizate, midriază persistentă), urmate de slăbiciune musculară descendentă până la afectarea musculaturii respiratorii.

3.

Sindromul bulbar - diagnostic diferențial cu alte boli neuromusculare precum scleroză laterală amiotrofică, distrofie oculofaringiană, atrofia bulbară spinală. 4. Neuropatii periferice poliradiculonevrită, 5 Miopatii dobândite de diverese etiologii, polimiozită.

12. Abordare terapeutică Considerente generale Scopul terapiei miasteniei gravis constă în primul rând în ameliorarea deficitului muscular, creșterea duratei independentei de spital și uneori, vindecarea. Datorită potențialului agravant al bolii, pacientul va fi spitalizat încă dinmomentul diagnosticării până la inițierea terapiei anticolinesterazice și stabilizarea simptomatologiei. Tratamentul medicamentos și chirurgical este aplicabil la toți pacienții dar, se pare, că cele 2 vîrfuri de frecvență: la 30 de ani șiulterior la 70 de ani răspund diferit la medicație. Cei tinerii beneficiază de timectomie și anticolinesterazice cu răspunsuri variabile la corticoterapie, în timp ce grupul al doilea beneficiază de corticoterapie cu rezultate mai mici la anticolinesterazice sau timectomie.

13. Anticolinesterazicele Dat fiind mecanismul autoimun al bolii, cu apariția de autoanticorpi îndreptați împotriva receptorilor de Ach și a receptorilor de tirozinkinază (anti Musk), anticorpi care interferă cu funcționalitatea joncțiunii neuromusculare producând simptomatologia caracteristică, este logic că demersul terapeutic, în absența cunoașterii primului movens și deci a terapiei etiologice, să se focalizeze în 2 direcții patogenice. Tentativa de menținere la nivelul fantei sinaptice a unui titru suficient de acetilcolină pentru ameliorarea sau dispariția simptomatologiei clinice se realizează prininterferarea lanțului metabolic de degradare a acesteia, respectiv prinblocarea acetil colinesterazei, enzimă care degradează Ach în colină și grupări acetil, componente ale turnover-ului sinapticPe de altă parte scăderea reacției imunologice patologice prinmedicația imunomodulatoare ameliorează transmisia sinaptică. Medicația anticolinesterazică reprezintă încă medicația de primă intenție, utilizată și în testele diagnostice, dar efectul, uneori parțial, se poate epuiza după un timp, variabil de la individ la individ, datorită scăderii numărului de receptori. Nu este la fel de eficientă în miastenia oculară.

41

Fiind specifică sinapselor colinergice, deși ținta terapeutică o reprezintă joncțiunea neuromusculară, medicația are efecte și asupra sinapselor parasimpatice vegetative (postganglionare) inducând astfel efecte secundare nedorite. Manifestate în funcție de cantitatea de medicament administrat, dar se pare uneori șiîn funcție de sensibilitatea (farmacogenetică?) individuală, grețurile, colicile abdominale, fasciculațiile musculare cu creșterea blocadei musculare (nicotinice), pot fi evitate prinadministrarea postprandială și în doze mai mici, repetate, a drogului. Dozele orale trebuiesc individualizate pentru că există o variabilitate clinică atît în răspunsul terapeutic cît șiîn tolerabilitatea medicației datorită intensității bolii șiparticularitaților pacienților.

Piridostigminbromid (Mestinon) dg 60 mg Efectul debutează la 3000 min, atinge maximum la 2 h și durează aproximativ 6 ore. Dozare în funcție de simptomatologie fără a depăși 120 mg la 4 Copii: 7 mg/kg/zi în doze divizate per os ,5mg/kg la 34. Precauții de administrare în caz de: astm bronșic, infarct miocardic bradicardie, hipotensiune arterială, epilepsie, boala Parkinson, afecțiuni cauzate de vagotonie.

Neostigminbromid (Miostin) Se administrează per os 15 mg la 34 h, până la o doză de 150 mg/zi. Parenteral 0,5 - 2,5 mg iv/im/sc la 1-3 h fără a depăși în mod uzual 10 mg/zi. La copii: 2 mg/kg/zi în doze divizate la 34 h per os mg/kg la 2-4 h scliv/im.

14. Agenți imuomodulatori

Prednisonul Se recomandă independent de rezultatul terapeutic al anticolinesterazicelor sau a timectomiei. După o perioadă inițială de tratament se produce o înrăutățire a simptomelor urmată în 2-4 săptămâni de o ameliorare ce se poate menține 1-2 ani (remisie în 30%, ameliorare marcată în 40 % 80 0/0). Nu există scheme de tratament sau consensuri. Are efect și în forma oculară. Tratamentul cu doze mici progresiv crescânde !!! începe cu 25 mg la 2 zile, cu creșterea ulterioară săptămânală cu câte 12,5 mg până la 50 mg Izi sau 100 mg la 2 zile. Efectul benefic poate să apară după 6-7 săptămâini dar oricum terapia trebuie administrată măcar 3 luni. Recăderea este indicație de reluare a dozei inițiale maxime.

Azatioprina

42

Inhibă răspunsul imun dependent de limfocitele T. Se combină cu corticosteroizii în marea majoritate a cazurilor și se adaugă după plasmafereză pentru a menține efectul benefic al acesteia- Sunt necesare 3-12 luni pentru a obține efecte benefice, după care terapia se va menține 1-2 ani. Se începe cu lmg/kg/zi titrând până la 3 mg/kg/zi per os. La copii 1-2 mg/kg/zi per os. Necesită monitorizarea hemoleucogramei și a funcției hepatice.

Ciclosporina A Imunosupresor de linia a II-a, are efecte secundare mai importante decât azatioprina (HTA, renale), dar efectul pozitiv se obține în 1-2 luni. Se administrează 45 mg/kg/zi în 2 doze, monitorizând titrul seric la 150 -200 ng/l.

Imunglobulinele Reprezintă o alternativă la schimburile plasmatice și deși sunt utilizate cu succes în mai multe boli neurolgice cu patogenie autoimună nu se cunoaște încă modul de acțiune al acestora. Se administrează în cazurile grave, efectul aparând în câteva zile dar durând puțîn în majoritatea cazurilor. Doza de administrare: 0,4 g/kg/zi timp de 3-5 zile. Efecte secundare: anemie hemolitică, artralgii, crampe, mialgii, vomă, febră, cefalee, anxietate, tuse, hipertensiune arterială, anafilaxie, meningită aseptică, infarct miocardic, stroke.

Micofenolat mofetil Derivat al acidului micofenolic, actonează prininhibarea selectivă a activitațll limfocitelor, datorită blocării sintezei nucleotidei de guanozin, de care sunt dependente atât limfocitele B cât și cele T, spre deosebire de restul celulelor organismului ce pot folosicăi alternative. Reprezentând o alternativă la corticoterapie, se administrează lg x 2/ zi timp de 12 luni. Asocierea sa cu prednisonul nu a relevat efecte benefice suplimentare după 36 de saptamini. Tratamentul cu micofenolat mofetil necesită monitorizare hematologică datorită efectului inhibitor asupra măduvei hematopoietice.

15. Schimburi plasmatice Se recomandă la pacienții cu forme grave generalizate, care nu răspund la restul medicației și care pot obține o ameliorare tranzitorie (zile -luni), dar salutară, variabilă ca durată de la pacient la pacient. Eficiența maximă se poate obține princombinarea corticosteroizilor, plasmaferezei și a imunosupresivelor. Nu există protocoale terapeutice recomandate. Se practică 5 ședințe zilnice în zile alternative, timp de 10 zile. Dar uneori este necesar repetarea tehnicii pentru mai multe săptămîni.

16. Tratamentul crizei miastenice Medicația anticolinesterazică poate să ocupe aceeași receptori ca și Ach și astfel un exces de drog (criza colinergică) poate determina o reducere a

43

neurotransmisiei. Pacienții evocă simptome de supradozare anticolinergică și trebuiesc tratați cu atropină. Anticolinesterazicele pot avea un efect curara-like cu o scădere usoară a transmisiei ce poate determina la pacienții miastenici o deteriorare a situației clinice (criza miastenica). Pacientul va fi obligatoriu și în cel mai scurt timp internat în serviciul de terapie intensivă. Se va practica intubație orotraheală cu respirație asistată după care se poate proceda la diagnosticul tipului de criză- Se oprește sau se discontinuă medicația anticolinesterazică. Testul cu edrofoniu poate fi făcut dacă pacientul nu are apnee și dacă survine o îmbunătățire neechivocă se poate crește doza de anticolinesterazice. Dacă nu este prea clară îmbunătățirea la test, se va opri orice medicație anticolinesterazică pentru 72 h (desensibilizarea receptorilor). Testul se va repeta dar se va porni medicația pe termen lung. Principalul tratament al crizei miastenice este plasmafereza sau lg iv. Corticoterapia poate agrava sau prelungi criza princreșterea intensității deficitului motor și princreșterea riscului de infecție.

17- Medicatie interzisă Medicamentele sedative și cele care au acțiune blocantă a joncțiunii sunt contraindicate: 1 . Barbiturice 2. Benzodiazapine 3. Fenotiazine 4. Morfina 5. Lidocaina 6. Propranololul

T Chinina 8. Chinidina 9- Procainamida 10. Antibiotice aminoglicozidice 11. Polimixina 12 Colistina 13. Blocanții canalelor de calciu 14. Substanțe de contrast iodate 18. Tratamentul chirurgical Timectomia începând cu anul 1939 când îndepărtarea chirurgicală a unui chist timic a determinat ameliorarea marcată a simptomatologiei miastenice a pacientului, timectomia a devenit o practică de rutină în tratamentul bolii, la orice vârstă (în absența contraindicațiilor). Eficienta sa pare a crește dacă este efectuată în primii 2 ani de evoluție a bolii.

44

DE RETINUT Variabilitatea diurnă a unui deficit motor sugerează miastenia. Miastenia gravis, boală autoimună, diagnosticată corect are potențial curabil. Pacienții cu miastenie gravis au restricții la anumite medicamente. Agravarea manifestărilor clinice prezintă risc vital. Bibliografie selectiva 1. Cuciureanu I Dan, Investigatii si tratamentul miasteniei, in Actualitä!i in diagnosticul ?itratamentul patologiei timice" sub redactia Lidia lonescu, Casa editoriala Demiurg, 2010, lasi2 Chaudhry V, O'Brien R, Drachman DB, Mycophenolate mofetil: a safe and promising immunosuppressant in neuromuscular diseases. Neurology, 2001; 56:94 -

96. 3. Gajdos P, Chevret S, Toyka K. Plasma exchange for myasthenia gravis, Cochrane Database of Systematic Reviews, 2002, Issue 4. 4. Hart 1K, Sharshar T, Immunosuppressant drugs for myasthenia gravis, Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry

5. Kaminsky HJ, Myasthenia gravis and Related Disorders, Humana Press Inc, Toronto 2009 pag 1800. 6. Samuels MA, Manual of Neurologic Therapeutics, sixth edition, Lippincott Williams&Wilkins, 1999, pg 420.

7. Sathasivam S, Sharshar T. Immunosuppressive agents for myasthenia gravis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 4. 8. Sanders DB, Hart 1K, Mantegazza R, et al. 2008. An internätional, phase Ill randomized trial of mycophenolate mofetil in myasthenia gravis. Neurology. Published Online First: 23 April 2008 9- Sosinsky MS, Kaufman P, Myasthenia gravis and Others Disorders of the Neuromuscular Junction, from Curent Diagnosis & Treatment , Neurology, The McGraw -Hill Companies Inc„ USA, 2007, pg 350058.

10. Stefanache E, Neurologie clinicä, Ed. UMF la>i, 1997 pag 139.

CAPITOLUL IV

PATOLOGIA Daniel Alexa Definiție Bolile musculare cuprind un grup heterogen de afecțiuni care sunt fie moștenite, fie dobândite și se pot datora unor anomalii ale structurii mușchiului, unor perturbări

45

ale metabolismului sau disfuncții ale canalelor ionice musculare- Acestea se pot prezenta mare varietate de moduri, dar simptomul cel mai important atribuit bolii primare de mușchi este scăderea forței de contracție. Deficitul motor sau slăbiciunea musculară se poate întâlni într-un spectru larg de patologii dar istoricul și examenul clinic pot diferenția, de obicei, între atingerea sistemului nervos central, neuropatia periferică, tulburări ale joncțiunii neuromusculare și miopatie.

Clasificare Odată ce leziunea a fost localizată la muschi, clinicianul trebuie să stabilească apoi dacă este o tulburare primară a mușchiului sau dacă simptomele musculare fac parte dlntr-otulburare mai generalizată. în plus, clinicianul trebuie să stabilească dacă tulburarea este probabil moștenită sau dobândită, deoarece aceasta poate schimba ordinea în care sunt efectuate investigațiile. în tabelul I sunt listate principalele boli musculareTabelul I Clasificare tradi ională : mio atii ereditare versus mio atii dobândite

Mio atii mo tenite

Mio atii dobândite

Distrofinopatii

Miopatii inflamatorii idiopatice Polimiozita Dermatomiozita Miozita necrotizantă mediată imun Miozita cu co i inclu i Mio atii endocrine Mio atii în boli critice Mio atii asociate cu sarcoidoza

Distrofii forma centurilor Distrofii cu miotonie Distrofie facio-sca ulo-humerală Distrofie oculo-farin iană

Distrofie Eme Dreifuss Distrofii musculare con enitale Mio atii distale

Mio atii toxice simedicamentoase Mio atii induse de dezechilibre electrolitice Mio atii infec ioase

Mio atii con enitale Mio atii metabolice Mio atii mitocondriale

Paralizii eriodice sicanalo atii

46

Manifestări clinice Mușchii scheletici au doar un număr limitat de răspunsuri la o agresiune și, prin urmare, pacienții prezintă doar un număr limitat de simptome și semne. Simptomele pozitive includ mialgii, crampe, contracturi, miotonie, mioglobinurie și rigiditate musculară. Simptomele negative sunt slăbiciunea, atrofia musculară, intoleranța la efort, oboseala și paralizia periodică. În majoritatea miopatiilor slăbiciunea musculară este proximală, implicând mușchii șoldului și ai coapsei precum și ai umărului și brațului. Manevrele care implică ridicarea brațelor deasupra capului cum ar fi pieptănatul sau amplasarea unor obiecte pe rafturi înalte se execută cu greutate. La fel și urcatul (extensorii șoldului) și coborâtul (slăbiciunea cvadricepsului) scărilor sau ridicarea de pe scaun devin dificile. Mai rar deficitul motor este distalî afectând mușchii mâinii și ai degetelor sau ai picioarelor manifestându-se prin dificultăti la mișcările de supinație-pronație ale mâinii (desfiletarea capacului unui borcan sau răsucirea unei chei în broască) sau prin picior căzut. Ocazional slăbiciunea musculară apare la nivelul mușchilor cranieni, pacientul prezentânduse cu simptome oculare (ptoză palpebrală), disfagie sau dizartrie. De obicei deficitul motor se însoțește de atrofia mușchilor afectați dar uneori, în fazele inițiale ale bolii sau în atingeri ușoare, scăderea volumului muscular poate fi mai puțin evidentă. În aceste situații inspectarea cu atenție a primului spațiu interosos de la mână, a pliului axilar anterior care se prăbușește către peretele toracic în atrofii ale marelui pectoral sau observarea unor șanțuri lateral de creasta tibiei care apar în atrofii ale mușchilor din loja anterioară a gambei poate oferi indicii precoce privind prezența patologiei miopatice. Oboseala definită drept reducerea graduală a forței odată cu folosirea neîntreruptă a mușchiului și intoleranța la efort (fatigabilitate la exerciții fizice ușoare) sunt trăsături tipice pentru bolile musculare. Tipurile de miopatii în care sunt întâlnite frecvent includ distrofiile musculare, miopatiile congenitale, metabolice sau mitocondriale. Simptomele pozitive indică frecvent etiologia unei miopatii specifice. Astfel mialgiile se pot asocia cu miopatii toxice, infecțioase sau cu anumite forme de miopatii inflamatorii (întâlnite în bolile de colagen) și cu unele miopatii miotonice. Crampele reprezintă contracții involuntare, dureroase, de scurtă durată a unor mușchi sau grupe musculare și sugerează miopatii metabolice sau endocrine„ Rigiditatea sau afectarea relaxării musculare este întâlnită în miotonii iar mioglobinuria este înalt sugestivă pentru miopatii metabolice. Constelația simptomelor culese din istoric și a semnelor clinice identificate cu ocazia examinării poate sugera o anumită tulburare musculară iar investigatiile paraclinice ajută la confirmarea și rafinarea diagnosticului.

Investigații paraclinice Dintre examenele biologice dozarea serică a aldolazei, lactatdehidrogenazei (LDH) șimai ales a creatin-kinazei (CK) prezintă nivele crescute în bolile musculare

care evoluează cu necroză și tind sa fie normale în afecțiunile cu lezări minime ale membranei celulei musculare. Studiile electrodiagnostice(electromiografia) vor arăta potențiale de fibrilație și unde pozitive ascuțite în contextul unor miopatii agresive (cum sunt cele inflamatorii, toxice sau distrofice) dar în miopatiile congenitale sau endocrine aceste modificări nu apar. în aceste situații pot apare recrutări precoce, de mică amplitudine și durată scurtă. Vitezele de conducere nervoasă vor fi normale. Biopsia musculară rămâne un instrument util care permite clinicianului să diferențieze între o miopatie necrotizantă, inflamatorie sau metabolică și facilitează o abordare terapeutică țintită și rapidă. Modificările miopatice observate la biopsie includ caracteristici comune întâlnite în majoritatea bolilor musculare peste care se suprapun alterări structurale specifice unei anumite boli. Trăsăturile miopatice comune constau în variabilitatea dimensiunilor fibrelor, celule musculare atrofiate coexistând cu celule hipertrofiate. Fibrele atrofiate au de obicei o formă rotundă, spre deosebire de forma alungită, subțire și angulată observată în atrofia neurogenă. Fibrele hipertrofiate, pe măsură ce cresc pot să se împartă în două fibre ce vor fi considerate fibre fragmentate. în mușchiul miopatic se pot întâlni atât fibre degenerate cât și fibre în curs de regenerare- Degenerarea începe de obicei întG0 manieră segmentară afectând inițial o porțiune dintr-ofibră. Miocitele mici în curs de regenerare pot fi ușor identificate pe baza nucleilor mai voluminoși și a colorației albastre a interiorului fibrei determinată de concentrația crescută de ARN. Leziunile vechi pot fi identificate prin creșterea numărului nucleilor internalizați. îngroșarea epimisiumului și a perimisiumului apare odată cu progresia cronică a bolii în majoritatea miopatiilor. Exemple de anomalii histologice considerate înalt sugestive pentru o anumită patologie pot fi fibre roșii zdrențuite caracteristice bolilor mitocondriale, vacuole „tivite" intâlnite în miozita cu corpi de incluziune sau condensări centrale în miopatia cu incluziuni centraleImagistica prin rezonanțămagnetică a devenit o metodă utilă pentru aprecierea neinvazivă a volumului muscular și furnizează informații privind activitatea bolii și patternul implicării musculare. Edemațierea mușchiului scheletic poate fi observată în unele distrofii și în majoritatea miopatiilor inflamatorii (indicând boală activă și potențial pentru răspuns la tratament imunosupresor). Identificarea altor aspecte cum ar fi atrofia musculară sau înlocuirea cu țesut adipos pot fi markeri de prezență îndelungată a bolii cu răspuns slab la terapie. IRM poate fi utilizat și pentru ghidarea biopsiei pentru a fi siguri ca prelevarea s-a făcut dintM)zonă afectată. Testarea genetică. în cazurile în care se suspectează distrofia musculară dar studiile imunohistochimice nu reușesc să tranșeze diagnosticul, testarea moleculară prin analiza ADN-ului din leucocite poate confirma prezența distrofiei prin identificarea unei mutații genetice specifice.

Distrofiile musculare

48

Distrofiile musculare cuprind un grup de peste 30 de boli genetice caracterizate prin degenerare progresivă a fibrelor musculare scheletice. Cauza primară a diferitelor forme de distrofii musculare o reprezintă mutațiile survenite în genele individuale care codifică o mare varietate de proteine incluzând enzime citoplasmatice, proteine asociate membranei, proteine transmembranare și proteine ale matricei extracelulare. Anomaliile acestor proteine antrenează o serie de modificări secundare cum ar instabilitatea sarcolemei, influx de calciu, necroza fibrelor musculare, stres oxidativ, răspuns inflamator, distrugerea matricei extracelulare și eventual fibroză care vor determina pierderea ambulației, insuficiență respiratorie și cardiacă. Există suficiente dovezi care atestă că activarea aberantă a câtorva căi de semnalizare augmentează cascada patologică din distrofia musculară. Cele mai prevalente distrofii musculare sunt formele Duchenne, Becker, facioscapulohumerală și distrofiile miotonice care prezintă caracteristici clinice distincte sugestive pentru diagnostic. Distrofia forma centurilor, oculofaringiană și Emeny Dreifuss sunt mai puțin frecvente dar pot fi deasemenea diagnosticate pe baza fenotipului. în continuare vor fi prezentate principalele forme de distrofii musculare-

Distrofinopatiile Distrofinopatiile reprezintă un spectru de boli musculare caracterizate prin mutații ale genei distrofinei. Cea mai severă formă de distrofinopatie și prototipul acestui grup de boli este distrofia musculară progresivă Duchenne (DMD), în care distrofina este absentă complet- Distrofia musculară Becker (DMB) este o formă mai blândă în care distrofina este prezentă dar cu o structură modificată- O altă distrofinopatie este reprezentată de cardiomiopatia dilatativă X-Iinkată.

Distrofia musculară Duchenne Epidemiologie Incidența distrofiei musculare Duchenne a fost raportată ca fiind de 1:3500 de nou-născuți băieți„ Studii mai noi plasează incidenta acestei boli în jurul cifrei de

Mecanisme patogenice Gena distrofinei este cea mai mare genă descrisă în genomul uman și este exprimată în mușchii scheletici, în mușchiul cardiac și în cantități mici în creier. în mușchiul sănătos proteina distrofina este localizată pe fața internă a sarcolemei pe toată lungimea fibrei musculare. în asociere cu glicoproteine (distroglican, sarcoglican, oxid formează complexul distrofină-glicoproteine care are rolul de a stabiliza membrana musculară. Astfel distrofina acționează ca un absorbant al șocurilor în timpul contracției fibrei musculare conectând actina din aparatul

49

contractil cu epimisiumul care înconjoară fiecare fibră musculară și cu matricea extracelulară. Mutațiile care apar în distrofinopatii determină abolirea funcției distrofinei fie prin dezintegrarea matriței de citire fie prin generarea prematură a unui codon stop. În consecință legătura dintre citoscheletul actinic și țesutul conjunctiv înconjurător este pierdutăși fibrele musculare sunt distruse cu ușurințăîn timpul contracției conducând la leziuni musculare cronice, inflamație și eventual înlocuirea fibrelor musculare cu țesut conjunctiv și adipos. înfinal funcția musculară este pierdută definitiv. în schimb, pacienții cu DMB au mutații mai mici care mențin deschisă matrița de citire permițând astfel producerea distrofinei dar cu anomalii interne de tip deleții sau duplicări, conectarea actinei cu țesutul conjuctiv fiind posibilă dar parțial funcțională. în consecință indivizii cu DMB prezintă un debut mai tardiv și o progresie mai lentă a bolii, deși pot exista variații ale fenotipului, în unele cazuri boala debutând în copilărie și în altele fiind diagnosticată în perioada mijlocie a vieții sau chiar mai târziu.

Diagnostic pozitiv Semnele și simptomele distrofiei musculare Duchenne sunt observate de obicei la băieți între 3 și 5 ani- După debut forța musculară scade constant astfel încât pe la 1011 ani ar putea fi necesare orteze sau cârje pentru mers- în jurul vârstei de 13 ani majoritatea băieților cu distrofie musculară Duchenne sunt dependenți de fotoliu rulant. Primele semne care apar constau în durata mai lungă scursă până când sugarul reușește să stea în șezut, în picioare sau să meargă singur (întârziere în dezvoltarea motorie). Vârsta medie la care un copil cu DMD începe să meargă este de 18 luni. Pe parcursul copilăriei apar dificultăȚi la urcarea scărilor sau la alergat. Ridicarea de la podea poate fi dificilă, pacientul fiind nevoit să se sprijine cu mâinile pe proprii genunchi sau coapse, aspect cunoscut ca manevra Gowers. Dispariția fibrelor musculare și înlocuirea lor cu țesut conjunctiv și adipos determină o creștere a volumului muscular conferind mușchilor un aspect pseudohipertrofiat, vizibil mai ales la loja posterioară a gambei. Inițial vor fi afectați mușchii centurii pelvine și scapulare, ai coapselor și brațelor și mai târziu ai gambelor, antebrațelor și trunchiului. Pe măsură ce pierderea musculară avansează, articulațiile se rigidizează și dacă nu se intervine această anchilozare poate deveni severă determinând pe lângă disconfort și restricționarea mobilității și a flexibilității. Pot fi afectate articulațiile coxo-femurale, genunchii, coatele, gleznele precum și articulațiile mici ale mâinilor și picioarelor. La pacienții imobilizați în fotoliu rulant după câțiva ani se pot dezvolta scolioze severe iar la vârsta adolescenței miocardul și mușchii respiratori sunt deasemenea afectați. în fazele avansate, insuficiența respiratorie cauzată de afectarea diafragmului, a mușchilor intercostali șide diformitățile scheletice (scolioza) precum și insuficiența cardiacă indusă de cardiomiopatie pot fi fațale. Distrofina este prezentă nu doar în fibrele musculare ci și în unii neuroni din hipocamp și alte regiuni ale creierului astfel că pe lângă tulburările motorii în DMD se pot întâlni și deficite cognitive nonprogresive ce pot determina tulburări de

50

comunicare și comportament, dificultăȚi în adaptarea socială și performanțe școlare scăzute. Algoritmul de diagnostic prevede ca la indivizii cu suspiciune clinică de distrofie Duchenne următorul pas să fie dozarea enzimelor musculare- Dacă valorile sunt normale este puțin probabil ca pacientul să sufere de distrofie dar dacă creatinkinaza și celelalte enzime sunt mult crescute atunci se poate trece la secvențializarea genică pentru identificarea mutației sau biopsia musculară care va arăta absența distrofinei la nivelul mușchiului. Diagnostic diferențial afecțiuni cronice ale motoneuronului spinal: atrofiile musculare spinale tip II și III au tablou clinic asemănător dar cu enzime musculare normale, - miopatii congenitale care au debut neonatal sau în copilărie și care se manifestă prin atrofii simetrice, predominant axiale și proximale, afectarea mușchilor respiratori cu aplatizarea anteroposterioră a toracelui. Enzimele musculare sunt normale iar biopsia musculară tranșează diagnosticul distrofii musculare congenitale care pot debuta precoce în primul an de viață. Pot prezenta creșteri moderate ale enzimelor musculare dar la biopsie distrofina este prezentă. distrofia Becker - fenotipul este asemănător dar debutul este mai tardiv și speranța de viată mai mare, studiul cantitativ al al distrofinei arată valori peste 20% și reprezintă element de certitudine diagnostică.

Abordare terapeutică Corticosteroizii. Terapia gold standard care poate încetini progresia bolii Duchenne se bazează pe corticoizi, singurii agenți farmocologici cu beneficii documentate, chiar dacă sunt asociați cu efecte adverse (creștere în greutate, facies cushingoid, simptome gastrointestinale, osteoporoză cu risc de fracturi vertebrale, anomalii metabolice). Cei mai utilizați corticoizi în tratamentul distrofiei Duchenne sunt Prednison/Prednisolon și Deflazacort, un derivat oxazolin al prednisolonului, cu administrare zilnică sau interminentă. Dozele uzuale folosite sunt 0.9 mg/kgc/zi deflazacort și 075 mg/kg/zi prednison timp de 10 zile și 10 zile pauză. Studiile clinice au demonstrat că pentru perioade de tratament de cel puțin 2 ani, ambele medicamente au efecte benefice asupra ambulației șifunctiei cardiace, amână debutul scoliozei și a disfucției respiratorii și ameliorează în general calitatea viețiiMecanismul de acțiune al corticosteroizilor în DMD nu este pe deplin cunoscut. Studii pe șoareci au arătat că prednisonul are efect antiinflamator, nu influențează regenerarea musculară dar crește forța de contracție. Deflazacortul în schimb acționează asupra diferențierii și regenerării musculare și reduce patologia mușchiului scheletic. Terapia celulară. Terapia cu celule stem reprezintă o abordare promițătoare pentru regenerarea musculară datorită capacității lor de a se autoreplica și a se

51

diferenția în diferite tipuri celulare. Diverse tipuri de celule progenitoare derivate din mezoderm au fost izolate și s-a testat capacitatea lor de a se diferenția în miocite. Mezangioblastele, celule stem miogenice asociate vaselor sanguine prezintă o bună abilitate de a traversa peretele vascular și a induce regenerarea musculară cu ameliorarea fenotipului distrofic în diverse modele animale preclinice. Utilizarea de injecții musculare locale cu mioblaști derivați de la donatori sănătoși nu a dat rezultate datorită migrării reduse și a ratei mici de supraviețuire precum și rejetului imun al celulelor transplantateTerapia genică. Un tratament potențial pentru majoritatea pacienților cu DMD îl reprezintă livrarea unei gene normale care să restaureze proteina distrofina normală. Gena distrofinei este prea mare însă pentru a putea fi încorporată în virusul adeno recombinant asociat, vectorul selectat pentru transportul genei DMD datorită persistenței sale îndelungate în mușchi și a absenței patogenicității. Din aceste motive, se utilizează o versiune diferită a genei distrofinei, cu dimensiuni mai mici (mini sau microdistrofina) pornind de la observația că în distrofia musculară Becker o distrofină trunchiată duce la un fenotip mai blând al bolii. Studiile pe șoareci au demonstrat că injectarea intramusculară a virusului adeno asociat cu minidistrofina a reușit să inducă exprimarea distrofinei în mușchiul scheletic și cardiac, principalul obstacol fiind însă apariția imunogenicltațll. Suprimarea mutațiilor codon stop. Aproximativ 15% din pacienții cu DMD au un codon stop prematur ce determină oprirea precoce a translării proteinelor rezultând proteine trunchiate sau nefuncționale- Aminoglicozidele, antibiotice utilizate în tratarea infecțiilor cu germeni Gram negativi, se leagă de site-ul de decodificare al ARN ribozomal și interferă cu codonii stop prin introducerea unei secvențe nucleotide la locul aminoacil de acceptare al ARN de transfer, permițând astfel exprimarea unei distrofine funcționale, cu lungime normală. Aminoglicozidele prezintă numeroase limitări datorită efectelor adverse, administrarea cronică pe termen lung conducând la toxicitate renală și auditivă- Au fost dezvoltați alți compuși cu structură diferită față de aminoglicozide dar cu activitate asemănătoare și profil de siguranță ridicat. Ataluren este un agent oral, nonaminoglicozidic, fără proprietăți antibiotice dar cu activitate antistop. Studii preclinice pe șoareci au demonstrat exprimarea distrofinei în mușchii scheletici, miocard și diafragm iar studiile clinice au confirmat eficacitatea și siguranța ataluren la pacienții cu distrofinopatie prin mutații nonsens. în 2014 a fost aprobat de agenția europeană a medicamentului sub denumirea Translarna pentru tratamentul copiilor peste 5 ani și care sunt capabili să meargă, fiind primul tratament aprobat cu viză etiologică. Oligonucleotide antisens și omiterea exonilor. Oligonucleotidele antisens sunt grupuri a câte 2000 de nucleotide concepute pentru a ținti secvențe pre-ARNm specifice și de a omite exonii care delimitează regiunea de mutație, favorizând astfel transcripția unei distrofine incomplete dar funcționale datorită structurii corecte din punct de vedere a conținutului și ordonării aminoacizilor compononenți. Deși rezultatele păreau promițătoare, studii clinice recente au relevat beneficii insuficiente

52

datorită probabil penetrării reduse în țesuturi și producerea unor cantități prea mici de distrofină.

Monitorizarea pacientului cu boală Duchenne Durata medie de viață a pacienților cu distrofie Duchenne a crescut de la 20 la peste 25 de ani datorită îmbunătățirii tratamentului și utilizării corticoizilor. Monitorizarea pe termen lung necesită o echipă multidisciplinară compusă din neurolog, medic de recuperare, kinetoterapeut, ortoped, pneumolog și cardiolog. Boala Duchenne are un caracter progresiv, cu degenerarea lentă a musculaturii scheletice, pacientul fiind predispus la contracturi musculare și deformări scheletice. Scăderea forței de contracție și fibrozarea mușchilor respiratori duce la scăderea mobilității peretelui toracic și favorizarea unei disfuncții ventilatorii de tip restrictiv. Kinetoterapia activă și pasivă efectuată periodic are scopul de a menține gradul de mobilitate articulară și extensibilitatea musculară, de a preveni asimetriile musculare și fixarea articulațiilor în poziții vicioase, de a optimiza funcția respiratorie și de a păstra integritatea cutanată. în faze avansate pot fi utilizate orteze, splinturi sau intervenții chirurgicale pentru alungirea tendoanelor. Evaluarea scoliozei trebuie făcută anual după ce pacientul ajunge în fotoliu rulant, cu ajutorul radiografiei, urmărindu-se și apariția osteoporozei sau a tasărilor vertebrale. Osteoporoza poate fi favorizată și de utilizarea îndelungată a corticoizilor. În combinație cu miopatia progresivă poate avea drept consecință fracturarea oaselor lungi și a vertebrelor la traumatisme minore. Utilizarea ortezelor spinale nu este recomandată, în caz de scolioze severe peste 20 0 fiind indicată chirurgia spinală cu scopul de a reduce gradul de curbură al coloanei, de a preveni progresia scoliozei, de a îmbunătăți abilitatea de a sta în șezut și de a reduce durereaSuspectarea pe radiografia coloanei vertebrale a apariției ostoporozei impune confirmarea prin efectuarea testului DXA și tratarea cu bifosfonați administrați intravenos. Complicațiile respiratorii sunt o cauză majoră de morbiditate și mortalitate la pacienții cu DMD. Aceste complicații includ oboseala mușchilor respiratori, aderența mucusului, atelectazii, pneumonii și insuficiență respiratorie. în lipsa tratamentului pacienții riscă să dezvolte dispnee severă și eventual deces. O abordare preventivă include monitorizarea funcției respiratorii și introducerea la timp a ventilației nocturne asistate și ulterior și a ventilației diurne. Deficitul de distrofină de la nivel cardiac determină cardiomiopatie ce se manifestă prin insuficiență cardiacă și în fazele avansate tulburări de ritm ce pot fi amenințătoare de viață. Pacienții cu DMD trebuie evaluati cardiologic anual prin examen clinic, electrocardiogramă și imagistică neinvazivă de tip ecocardiografie sau rezonanță magnetică cardiovasculară- Odată cu instalarea primelor semne de insuficiență cardiacă sau obiectivarea imagistică a fibrozei miocardice sau a dilatării ventriculului stâng frecvența consultațiilor cardiologice poate crește. Strategiile terapeutice cuprind administrarea de medicamente betablocante, inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei sau antagoniști ai receptorilor

53

mineralocorticoizilor (eplerenonă). în caz de disfuncție ventriculară severă poate fi necesară prevenția fenomenelor tromboembolice. Indivizii cu risc crescut de tulburări de ritm (fibrilație sau flutter atrial, tahicardie sau fibrilație ventriculară) vor beneficia de tratament antiaritmic și monitorizare Holter. Transplantul cardiac poate fi deasemeni o opțiune.

Sfatul genetic Gena distrofinei este localizată pe cromozomul X. Băieții au un cromozom X și un cromozom Y în timp ce fetele au doi cromozomi X. Deoarece băieții au un singur cromozom X ei posedă o singură copie a genei distrofinei. Dacă această copie prezintă o mutație atunci individul va manifesta boala. Având doi cromozomi X fetele prezintă două copii ale genei distrofinei fiind puțin probabil ca ambele copii să fie modificate prin mutații. În cazul în care una din cele două copii prezintă mutații fata nu va face boala, va fi doar purtătoare a bolii dar va fi mai predispusă la dezvoltarea unor afecțiuni cardiace, inclusiv cardiomiopatii. Băieții primesc cromozomul X de la mamă și cromozomul Y de la tată. Dacă un băiat cu DMD va supraviețui până la vârsta adultă și va reuși sa aibă copii, toate fetele sale vor fi purtătoare, în timp ce băieții săi, primind cromozomul Y, nu vor moșteni boala. Femeile purtătoare ale genei modificate a distrofinei au 50% șanse să o transmită fiecarui copil. Astfel fiicele au 50% șanse să fie purtătoare și fiecare fiu are un risc de 50% de a avea boala Duchenne. în unele cazuri, un copil poate fi prima persoană din familia sa care să prezinte boala Duchennes Aceasta se poate întâmpla dacă mutația genei distrofinei apare de novo în timpul proceării. În acest caz, riscul ca mama să aibă un alt copil cu DMD este scăzut Existăși situații în care mama băiatului cu DMD să fie purtătoare a genei DMD, ea fiind prima persoană din linia genealogică la care apare modificarea geneiMutația în acest caz s-a produs în cursul formării zigotului din care a venit ea pe lume și riscul de transmitere a bolii va fi de 50%. În situații excepționale modificarea genei DMD poate surveni doar la unele din ovulule unei fetițe în timpul formării acestora în viața intrauterină și la vârsta adultă riscul de transmitere a bolii depinde de numărul de ovule care au suferit aceste modificări. Având în vedere toate aceste posibilități complicate de calculare a riscului de transmitere a bolii o familie cu un prim copil diagnosticat cu DMD ar trebui să apeleze la sfatul unui specialist genetician pentru a aprecia care este riscul de a avea și alți copii cu această boală și pentru a li se explica ce opțiuniexistă privind testarea genetică.

Distrofia musculară forma centurilor Definiție Distrofia musculară forma centurilor (DMFC) este un termen umbrelă care cuprinde un grup eterogen de boli rare care se manifestă clinic prin afectarea predilectă a musculaturii centurilor pelvine și scapulare și sunt caracterizate prin

54

transmitere autosomală- Termenul de DMFC a fost utilizat prima dată de John Walton și Frederick Nattrass în 1954 care au definit distrofiile musculare ale centurilor ca o entitate distinctă față de mai frecventele distrofinopatii X linkate cum sunt distrofiile musculare Becker și Duchenne. în prezent sunt identificate peste 30 de subtipuri distincte de DMFC, majoritatea moștenite pe cale autosomal recesivă.

Clasificare Toate formele sunt moștenite autosomal, predominând transmiterea recesivă. Doar 5-10% dintre DMFC sunt cu transmitere dominantă- Clasificarea lor este numerică, fiind atribuită cifra 1 pentru transmiterea dominantă și cifra 2 pentru transmiterea recesivă, la care se adaugă o literă ce reprezintă ordinea în care au fost descoperite.

Epidemiologie Prevalența globală a DMFC a fost estimată la un caz la 1450045000 locuitori. Există o mare varietate în funcție de etnie, sugerând un potential diferit pentru mutații. Cel mai frecvent tip de DMFC este 2A (30%) urmat de 21 (19%)- Datorită modului de transmitere autosomală DMFC afectează în mod egal ambele sexe.

Mecanisme patogenice Distrofiile musculare ale centurilor sunt cauzate de mutații ale genelor care codifică diverse proteine din sarcolema, citoplasma sau nucleul miocitelor. Această eterogenitate mare face dificilă descrierea unei căi comune prin care sunt distruse fibrele musculare. Mecanismele posibile includ instabilitatea membranară, erori în formarea unui complex distroglican funcțional și defecte ale mecanismelor de reparare musculară. Este foarte probabil ca în majoritatea DMFC să fie implicată instabilitatea membranară similar ca în distrofinopatii, conducând în final la degenerare musculară. S-a mai constatat că în fibrele lezate există un nivel crescut de calciu și deși nu se cunoaște exact mecanismul acestui influx masiv de calciu, se consideră că ionii de calciu activează proteoliza conducând la necroză celulară. Distrugerea miocitelor antrenează eliberarea de cytokine inflamatorii care vor activa neutrofilele și macrofagele pentru îndepărtarea detritusurilor celulare. Celulele musculare progenitoare nediferențiate vor încerca să reînlocuiască fibrele necrozate dar în final mecanismele de reparare musculară și populația de celule satelite vor fi depașite și se va instala fibroza și depunerea de țesut adipos.

Diagnostic pozitiv Cu excepția transmiterii autozomale, există puține trăsături comune între diferitele subtipuri de DMFC, cele mai relevante fiind:

55

debut tardiv în a două sau a treia decadă sau chiar la o vârstă medie, - debutul deficitului motor și a atrofiilor musculare fie la centura pelvină fie la cea scapulară, - cursul bolii este lent dar va conduce inexorabil spre dizabilitate și scurtarea speranței de viață Pacienții cu DMFC prezintă în general atrofii musculare simetrice, proximale, deși rareori poate fi întâlnită în unele subtipuri și afectare asimetrică sau distală. Alte caracteristici comune includ hipertrofia gambelor, „înariparea omoplaților, rigiditatea coloanei și contracturi musculare ale membrelor, cardiomiopatie și aritmii cardiace, precum și compromiterea funcției respiratorii. Creatin-kinaza are de obicei valori mari dar gradul de creștere variază în funcție de subtip, formele cu transmitere recesivă având nivele mai mari, uneori peste 2000 IUII Testarea genetică poate fi ghidată de istoric, antecedente familiale și rezultatele la alte investigații (electrofiziologie și biopsie). Electrofiziologia arată modificări nespecifice dar este utilă pentru a exclude neuropatiile, atrofiile spinale sau bolile joncțiunii neuromusculare. Imagistica prin rezonanță magnetică poate exclude miopatiile congenitale- Secvențializarea genică poate identifica precis subtipul de DMFC. Mai jos sunt descrise succint caracteristicile comune și distinctive ale principalelor subtipuri de DMFC.

LGMDIA (miotilinopatia) Debutul bolii apare tipic la vârsta adultă și pacienții prezintă nivele normale sau ușor crescute ale CK. Dintre mușchii centurii pelvine cel mai sever este afectat semimembranosul în timp ce semitendinosul este bine prezervat. Ale manifestări clinice includ dizartrie, cardiomiopatie și disfuncție ventilatorie. Biopsia musculară arată modificări caracteristice miopatiei miofibrilare.

LGMDIB (laminopatia) Poate debuta în primele patru decade de viată- Mușchii cei mai afectați sunt adductor magnus, semimembranosul, bicepsul femural și solearul. Nivelele CK sunt normale sau ușor crescute. Se caracterizează prin cardiomiopatie severă și aritmii cu potențial fatal. Supravegherea cardiologică este foarte importantă și este necesar ca la pacienții nou diagnosticați cu DMFC să fie exclusă prin testare genetică laminopatia pentru a fi siguri ca nu există risc vital.

LGMDIC (caveolinopatia) Caveolinopatia reprezintă aproximativ din toate DMFC. Debutează în prima decadă de viață. Cel mai frecvent simptom este mialgia, urmată de vălurirea musculară (rippling muscle - contracții repetitive fasciculare locale ce dau mușchiului un aspect de încrețire ce survine în valuri) și deficit muscular proximal. Fenomenul

56

„rippling” poate fi obținut prin percuția mușchiului cu ciocanul. Nivelele CK sunt moderat crescute, de 4- 25 de ori fată de normal. Ocazional se poate întâlni cardiomiopatie sau aritmii cardiace.

LGMD2A (calpainopatia) Calpainopatia este cea mai frecventă formă de DMFC și debutează tipic între 2 și 40 de ani. Compromiterea funcției respiratorii este comună în stadii mai tardive dar este mai puțin severă față de distrofinopatii- Nu apare afectare cardiacă. CK este moderat crescută, 3-20 de ori față de normal- Studiile IRM au arătat că afectarea cea mai severă este la nivelul musculaturii scapulare și a compartimentelor. posterioare ale gambelor, mușchii sartorius, vastul medial și gracilis nefiind implicați.

LGMD2B (disferlinopatia) Este una dîntre cele mai frecvente forme de DMFC. Vârsta de debut este variabilă, în general în decada a doua sau a treia. Cardiomiopatia apare foarte rar iar CK are valori mari, peste 40 de ori valoarea normală. Mușchii gluteali, semitendinosul, semimembranosul, bicepsul femural și tricepsul sural sunt cei mai implicați. Deficitul de disferlină cu afectarea predominentă a mușchilor distali ai membrelor inferioare este cunoscută drept miopatia Miyoshi.

LGMD2C, 21), 2E, 2F, (Sarcoglicanopatiile) Fenotipic, sarcoglicanopatiile se aseamănă cu distrofinopatiile, prezentând deficit motor proximal sever, progresiv. Simptomele pot apare precoce, în primii ani de viață, tipic între 4 și 7 ani. Insuficienta respiratorie și cardiomiopatia sunt constant prezente. CK are valori foarte mari iar la biopsie se evidențiază absenta sarcoglicanului. Mușchii gambei nu sunt afectați, doar cei ai centurilor.

LGMD21, 2K, 2M, 2N, 20, 2P, 2T, 2U (Distroglicanopatiile) Distroglicanopatiile sunt cauzate de defecte ale complexului distroglican, în special prin anomalii de glicozilare a cŔistroglicanului. Spectrul fenotipic este foarte variabil și debutul poate fi oricând între prima și a patra decadă de viață. Valorile CK sunt variabile iar afectarea cardiacă și respiratorie este foarte frecventă. La biopsie adistroglicanul are expresie anormală

Diagnostic diferențial Distrofinopatiile se pot prezenta cu debut și tablou clinic similar dar studiile genetice și imunohistochimice pot preciza diagnosticul. în distrofia facioscapulohumerală patternul implicării musculare poate fi variabil și progresia atrofiilor către musculatura facială poate întârzia astfel încât se poate suspecta DMFC. Tetstarea genetică confirmă forma de distrofie.

57

Distrofia Emery- Dreifuss (DED) poate predispune la confuzii cu DMFC- Cea mai proeminentămanifestare a DED este cardiomiopatiacu aritmii. Pacienții se prezintă cu contracturi progresive în prima decadă de viață, tipic fiind afectat cotul și șoldul. Amiotrofia spinală tip II și III poate prezenta atrofii musculare proximale progresive la fel ca în DMFC iar testarea genetică identifică deletii ale genei SMNI. Miopatiile inflamatorii (polimiozita, dermatomiozita și miozita cu corpi incluși) se pot prezenta cu deficit motor proximal și nivele mari ale CK dar modificările cutanate, articulare și prezenta markerilor inflamației sunt sugestive pentru diagnostic iar biopsia poate preciza diagnosticul de certitudine. Abordare terapeutică și monitorizare în prezent nu există tratament etiologic pentru nici unul din subtipurile DMFC. Există unele rapoarte privind beneficii limitate ale corticosteroizilor în unele DMFC. Pacienții cu DMFC dispun doar de tratament suportiv. Fizioterapia, kinetoterapia și intervențiile ortotice sunt sunt direcționate pentru a ajuta individul să-și mențină ambulația și independența funcțională cât mai mult posibil. Eforturile trebuie concentrate pe prevenirea contracturilor și atunci când este cazul se recomandă intervenția ortopedului. Exercițiile aerobe non-maximale trebuie încurajate. Insuficiența respiratorie se întâlnește în multe subtipuri de DMFC și impune evaluarea periodică a capacității vitale prin spirometrie și în timpul nopții. Echipamentele pentru asistarea tusei și ventilație mecanică vor fi recomandate în funcție de evoluția individuală a pacienților. Câteva DMFC sunt asociate cu cardiomiopatie și aritmii severe. Examinarea cardiologică periodică este foarte utilă și trebuie să includă și ecocardiografia și electrocardiograma-

Distrofia facio-scapulo-humerală Distrofia musculară facioscapulohumerală (FSHD) este una dintre cele mai răspândite distrofii musculare la adulți (1: 15 000 la 1: 20.000) Șise caracterizează prin slăbiciune asimetrică și deseori descendentă care afectează fața, umerii și brațele, urmată de slăbiciunea extremităților inferioare distal și a centurii pelvine. FSHD este clasificată ca tip 1 sau tip 2 pe baza leziunilor genetice subiacenteAproximativ 95% dintre pacienți vor moșteni boala întG0 manieră autosomală dominantă, asociată cu pierderea unei porțiuni din regiunea D4Z4 de pe cromozomul 4q35. în plus, 5% dintre pacienți vor avea un model variabil de moștenire cauzat de o cale independentă de deleție a D4Z4. Aproximativ 20% dintre pacienții cu FSHD cu vârsta peste 50 de ani vor necesita utilizarea unui fotoliu rulant. Ambele tipuri de FSHD 1 și 2 sunt clinic similare șisunt caracterizate prin: • Debutul simptomatologiei de obicei în prima sau a două decadă a vieții, dar poate apare șimai târziu • Adesea asimetrie marcată stângadreapta • Scăderea

forței mușchilor faciali văzută ca incapacitatea de a închide ochii strâns, de a încreți fruntea sau de a țuguia buzele

58

• Slăbiciune a umărului, adesea cu scapulae alatae și aplatizarea claviculelor

Slăbiciune a brațelor, inclusiv bicepsul și tricepsul, adesea cu cruțarea mușchilor antebrațului • Slăbiciune asimetrică abdominală (semnul Beevor) • De obicei, slăbiciunea membrelor inferioare întâi distal șiapoi proxima', debutând cu picior căzut Pacientii cu FSHDI au mai multe șanse de a avea manifestări extra-musculare ale FSHD, care includ boala vasculară retiniană simptomatică și pierderea auzului. FSHD poate afecta majoritatea mușchilor scheletici, dar în mod normal ocolește mușchii extra4)culari, mușchiul cardiac și mușchii bulbari. Pacienții pot dezvolta slăbiciune musculară paraspinală debilitantă, care poate fi manifestarea inițială. Deși FSHD nu limitează durata vieții poate provoca o morbiditate semnificativă Riscul la șase ani de utilizare a scaunului rulant este de aproximativ 24%. Implicarea respiratorie poate fi observată la aproximativ 10% dintre pacienți, cel mai frecvent la cei mai grav afectați sau la pacienții în scaun rulant Aritmiile atriale pot fi observate la aproximativ 5% dintre pacienții cu FSHD, dar sunt rareori simptomatice. Studiile recente sugerează că activarea unui regulator transcripțional care în mod normal este reprimat, DUX4, conținut în elementele de repetare D4Z4 de pe cromozomul 4q35, este elementul cheie în FSHD. Exprimarea DUX4 interferează cu diferențierea miogenică, determină moarte celulară apoptotică și sensibilizează celulele la stresul oxidativ. Electromiografia arată modificări caracteristice unei miopatii cronice, mici unități motorii polifazice, dar pot fi normală sau poate prezenta modificări numai în anumiți mușchi, cum ar fi serratus anterior sau marele pectoral. Biopsia musculară nu este necesară pentru diagnosticare, dar poate prezenta modificări nespecifice miopatice sau distrofice, incluzând variabilitatea dimensiunii fibrelor, fibre rotunjite, internalizarea nucleilor, fibre necrotice sau regenerânde, țesut conjunctiv crescut și depuneri adipoase- Până la 1/3 din biopsiile musculare pot prezenta un infiltrat inflamator mononuclear. în cele din urmă, diagnosticul de FSHD este confirmat prin teste genetice. în prezent nu există tratamente aprobate pentru FSHD. Un număr de strategii farmacologice au fost testate pentru a determină dacă acestea încetinesc sau opresc progresia bolii în FSHD: studiile cu agenți anabolizanți, inhibitori de miostatină, suplimente de creatină și corticosteroizi au fost fie negative, fie neconcludente. Strategiile viitoare de tratament pot fi împărțite în două categorii: 1) terapii de creștere a volumului muscular sau a forței musculare (agenți anabolizanți,inhibitori ai miostatinei sau ai folistatinei); 2) terapii pentru stoparea progresiei bolii (knockdown molecular al DUX4 sau țintele din aval ale DUX4).

59

Augmentarea forței musculare constă întGun program de supraîncărcare progresivă care include exerciții dinamice și izometrice concentrânduse asupra flexorilor cotului și a dorsiflexorilor gleznelor- Terapia aerobă este probabil benefică

în cazul FSHD, îmbunătățind nu doar sănătatea cardiovasculară ci șiforța musculară. Sindroame miotonice Miotonia reprezintă o stare de hiperexcitabilitate a fibrelor musculare care determină o descărcare repetitivă a potențialelor de acțiune în urma unei activări voluntare, mecanice sau electrice rezultând o întârziere a relaxării musculare (decontracție lentă). în miotoniile non-distrofice, studii genetice și fiziologice au demonstrat că miotonia poate fi cauzată de funcționarea deficitară a canalelor de clor sau de sodiu. Mutațiile genei care codifică CIC-1, un canal de clor cu specificitate și expresie musculară mare conduc la miotonie generalizată (miotonie congenitală). Mutații ale genei SCN4A care codifică subunitatea alfa a canalului de sodiu din mușchii scheletici determină deasemenea miotonie. în miotoniile din distrofiile musculare substratul fiziopatologic nu este încă elucidat. Fenomenul miotonic se manifestă doar la nivelul mușchilor scheletici, cu contracție voluntară, și nu afectează miocardul sau musculatura netedă gastrointestinală sau din alte teritorii. în funcție de gravitatea bolii miotonia poate afecta mușchii pleoapei, ai fetei, umărului, mâinii, coapselor sau picioarelor. Tipul de canal ionic afectat poate determina anumite particularități ale miotoniei- Astfel în paramiotoniile congenitale (afectarea canalelor de sodiu) reacția miotonică este declanșată mai ales de frig în timp ce în miotoniile congenitale (tulburări ale canalelor de clor) se întâlnește frecvent ”fenomenul de încălzire„ după contracții-relaxării succesive miotonia dispare. Miotonia poate surveni spontan în cursul mișcărilor voluntare sau poate fi evidențiată prin percuția mecanică sau stimularea electrică a mușchiului. Miotoniaspontană se poate observa cu ocazia mișcărilor active la nivelul membrelor superioare, mai ales mișcările de prehensiune - pacientul nu poate da drumul decât cu dificultate unui obiect pe care l-a apucat. Dacă miotonia cuprinde și membrele inferioare primii pași sunt dificili și bolnavul are impresia unei rigidități. La față fenomenul miotonic poate afecta orbicularul pleoapelor cu dificultate în deschiderea ochilor, mușchii pieloși ai fetei, masticatorii și mușchii limbii, contribuind la tulburări de deglutiție și fonație. Miotonia provocată se cercetează prin percuția mușchilor eminenței tenare sau a mușchilor feței posterioare a antebrațului când se evidențiază (datorită unei contracții idio-musculare anormal prelungite) fie o menținere prelungită a adducției policelui, sau o extensie prelungită a mâinii și degetelor (în raport cu mușchii

60

percurtați), fie un burelet de contracție anormală. Percuția limbii evidențiază bine persistența unui burelet de contracție. Miotonia electrică se caracterizează prin prezența salvei sau aversei miotonice și a unui „after discharge”- Salva miotonică este constituită din descărcări repetitive de potențiale de fibră musculară de mare frecvență. Ea este declanșată de mișcarea de inserție a acului-electrod în mușchi sau prin contracția mușchiului (voluntară sau prin percuție). Frecvența și amplitudinea potențialelor diminuă progresiv în cursul unei salve care poate dura între2 și 30 de secunde (acustic zgomot caracteristic de „avion în picaj"). Fenomenul „after discharge"constă în persistența activității interferențiale câteva secunde sau câteva minute după oprirea contracției voluntare care diminuă lent în amplitudine și frecvență până la dispariție.

Distrofii cu miotonie Sindroamele miotonice includ miotonii non-distrofice, cauzate de mutații ale genelor care codifică canale de clor și sodiu specifice mușchilor scheletici și distrofii miotonice. Distrofia miotonică (DM) este o boală multisistemică caracterizată prin miotonie, atrofii musculare progresive și o serie de manifestări sistemice care includ cataractă, defecte de conducere cardiacă, atrofie gonadală și tulburări psihiatrice- A fost descrisă de Steinert în urmă cu un secol și în 1992 sa constatat că este cauzată de o mutație genetică, o expansiune a tripletului CTG din gena DMPK (DM protein kinaza) de pe cromozomul 19. Fiind prima formă de distrofie miotonică descrisă, mai este cunoscută și ca DMI. în 2001 a fost descoperită o altă expansiune care implică secvența CCTG de pe primul intron al degetului de zinc 9. Fenotipul este asemănător bolii Steinert și a fost clasificată drept miopatie miotonică proximală (MMPRO) sau DM2.

Epidemiologie Studii epidemiologice de mică amploare au estimat o frecventă a distrofiilor cu miotonie de 1:1100 printre donatorii de sânge din Finlanda, egal distribuită între subtipurile DM 1 și DM2. O proporție similară a raportat și un studiu german, confirmând că în nordul Europei distrofia Steinert și miopatia miotonică proximală au o prevalență egală. Pentru toată Europa prevalența bolii Steinert a fost estimată la 1 din 7,400. în Statele Unite nu există studii epidemiologice dar experiența clinică sugerează că DMI este de 5 ori mai frecventă decât DM2

Mecanisme patogenice Descoperirea genelor DMI și DM2 a fost oarecum surprinzătoare deoarece DMPK și ZNF9 nu au conexiuni funcționale și expansiunea repetițiilor este localizată în segmente ale genomului care nu codifică proteine. Dovezile actuale susțin o teorie unificatoare a patogenezei mediate de ARN conform căreia ambele afecțiuni sunt

61

rezultatul toxicității ARN- în cazul DMI expansiunea repetițiilor are loc în porțiunea terminală a genei DMPK și nu blochează sinteza ARNm pentru DM protein-kinaza. în schimb acest ARNm are o structură modificată, conținând câteva mii de repetiții CTG. ARNm mutant nu este exportat în citoplasmă ci este reținut în nucleu sub forma unor mici grămezi. Acest proces are loc mai ales în celulele cu expresie ridicată a DM protein-kinazei cum sunt fibrele musculare striate: celulele musculare netede, cardiomiocitele și neuronii. Modificarea și blocarea în nucleu a ARNm determină formarea de isoforme mutante și în cantități mici de DM protein-kinază. Funcția acesteia nu este pe deplin cunoscută dar se pare că reglează producerea și funcționarea unor structuri importante intracelulare prin interacțiunea cu alte proteine. De exemplu sa demonstrat că DM protein-kinaza inhibă o porțiune din miozinfosfataza, o enzimă implicată în contracția și relaxarea musculară. Studiile efectuate până acum arată că și în patogeneza DM2 au loc procese asemănătoare.

Diagnostic pozitiv Spectrul clinic al distrofiei miotonice Steinert (DMI) variază ca severitate de la evoluție letală în prima copilărie până la simptome ușoare cu debut tardiv. Deși DMI se prezintă de obicei ca o boală multisistemică, degenerativă, cu debut la vârsta adultă, la indivizii care sunt purtători ai unor expansiuni mari se poate manifesta chiar din perioada intrauterină sau de sugar. Datorită aceste eterogenități extreme DMI poate fi divizată în subcategorii clinice care sunt utile pentru recunoaștere și prognostic. DMI Congenitală (DMC) în jur de 15% din pacienții cu DMI au debut fetal cu implicarea musculaturii și a sistemului nervos central. DMC apare când expansiunea CTG depășește 1000 de repetări. în general, expansiuni de asemenea dimensiuni sunt produse mai frecvent în cursul ovogenezei decât al spermatogenezei. Manifestările prenatale ale DMC includ reducerea mișcărilor fetale, polihidramnios sau ventriculomegalie. La naștere trăsăturile principale sunt hipotonia și dificultăȚi de hrănire sau respirație- Pe măsură ce înaintează în vârstă indivizii cu DMC prezintă întârzieri în dezvoltarea motorie și o serie de dizabilități de învățare inclusiv anomalii din spectrul autismului. Slăbiciunea musculară orofaringiană este marcată determinând diplegie facială, dizartrie marcată și conferind buzei superioare un aspect proeminent caracteristic (gura de crap sau buza de tapir). în decada a doua sau a treia de viață pacienții cu CDM vor dezvolta caracteristicile degenerative ale bolii întâlnite în DMI clasică.

DMI a copłlarłeł Debutează după vârsta de 1 an dar înainte de 10 ani și se prezintă frecvent cu tulburări predominant cognitive și de comportament și mai puțin musculare. Aproximativ 50% dintre copii au afectare intelectuală. Pot fi întâlnite o serie de

62

tulburări psihiatrice cum ar fi deficit de atenție, anxietate sau anomalii ale dispoziției dar autismul este rar. DMI clasică Aproximativ 75% din pacienți dezvoltă simptome în decada a două, a treia sau a patra de viață. Cel mai frecvent simptom inițial este miotonia, care este mai pronunțată după repaus și se îmbunătățește după activitatea musculară (fenomenul de încălzire). Miotonia din DMI afectează selectiv mușchii specifici ai mâinii, antebrațului, limbii și mandibulei. La examinarea clinică trăsătura principală este miopatia miotonică constând în miotonie de acțiune și percuție, deficit motor și atrofii musculare cu distribuție caracteristică la nivelul mușchilor distali ai membrelor, trunchiului și ai craniului. Toți mușchii cranieni pot fi implicați conducând la un aspect caracteristic de ptoză palpebrală, atrofie a maseterilor și a mușchilor temporali și slăbiciune facială. Flexorii cervicali sunt afectați precoce. Deficitul motor diafragmatic poate apare înaintea oricărei atingeri a mușchilor centurilor. Dintre mușchii membrelor sunt afectați preferențial flexorii lungi ai degetelor pentru membrele superioare și flexorii dorsali ai piciorului pentru membrele inferioare- Pe măsura ce simptomatologia progresează unii pacienți continuă să prezinte un gradient important distal versus proximal în timp ce alții suferă de slăbiciune a mușchilor șoldului și umărului mult mai devreme- Deficitul motor și hipotonia severă a flexorilor plantari și dorsali ai piciorului determină o flaciditate marcată a gleznei și instabilitate severă în ortostatism. în contrast cu alte distrofii, inclusiv DM2, în distrofia Steinert apare o slăbiciune importantă a limbii și uneori se poate observa o limitare modestă a mobilității globilor oculari.

DMI minimă Expansiuni CTG mici (de ordinul a 70-100 de repetări) sunt asociate de obicei cu miotonie, slăbiciune ușoară și cataractă ce survîn după 40 de ani-

Caracteristicile neuromusculare ale DM2 Simptomele DM2 încep de obicei în decadele a două până la a șasea. Pentru majoritatea pacienților primul simptom îl reprezintă miotonia de prehensiune. în unele cazuri miotonia poate lipsiși boala îmbracă aspectul unei distrofii musculare forma centurilor cu evoluție lentă. Miopatia miotonică proximală afectează selectiv mușchii centurilor, flexorii gâtului și extensorii cotului. Flexorii lungi ai degetelor pot fi afectați dar de o manieră mai blândă decât în DMI iar alți mușchi distali nu sunt atinși decât târziu în evoluția bolii. Comparativ cu DMI în DM2 nu există manifestări congenitale și implicarea mușchilor cranieni și respiratori este mult mai puțin severă. Atrofia musculară este mai puțin pronunțată. Durerea este un simptom frecvent care pare de origine musculară și nu este legată neapărat de miotonie. Frecvent pacienții sunt diagnosticați anterior cu fibromialgie.

63

Manifestări clinice sistemice

Boala cardiacă Afectarea cardiacă constă în principal în tulburări de conducere, aritmiile cardiace fiind a două cauză de mortalitate după insuficiența respiratorie. Defectele de conducere sunt progresive și determină bradicardie severă până la asistolie prin bloc atriFv'entricular. Tahiaritmiile atriale (flutter, fibrilație, tahicardie sinusală) sunt comune iar riscul de tahicardie ventriculară este deasemeni ridicat. Deși contractilitatea cardiacă este mult timp păstrată, în stadiile tardive se poate instala insuficienta cardiacă. Și în MMPRO pot apare tulburări cardiace dar cu frecvență mai redusă.

Manifestări oculare Cataracta instalată înaintea vârstei de 55 de ani sau istoric familial de cataractă precoce la pacienți cu simptome musculare sugerează diagnosticul de DMI sau DM2 La oftalmoscopia directă cataracta din distrofiile miotonice este nespecifică și apare ca opacități punctate. La examinarea cu lampa cu fantă aceste opacități au o apariție multicoloră iridescentă și sunt localizate în capsula posterioară a cristalinului, aspecte înalt sugestive pentru DMI sau DM2. Cataractă prematură poate deasemenea să apară în miopatii mitocondriale, centronucleare sau miofibrilare.

Manifestări SNC Afectarea SNC este variabilă printre pacienții cu distrofie Steinert, mai des fiind întâlnite tulburări de somn și de comportament precum și modificări cognitive. Cel mai frecvent simptom este somnolența diurnă (aproximativ 80% din pacienți). DMI este asociată cu o constelație de simptome neuropsihiatrice cum ar fi anxietate, apatie, tulburări de memorie, disfuncȚie executivă și dificultăți de procesare vizuospațială.

Alte manifestări sistemice Simptomele gastrointestinale au o prevalență mare la pacienții cu DMI. Dismotilitatea intestinală este comună, diareea alternând cu constipația. Hipogonadismul primar este frecvent la băieții cu DMI și proporție mai mică la cei cu DM2 Concentrațiile scăzute de testosteron determină atrofie gonadală, disfuncție erectilă și infertilitate. Deasemeni distrofiile miotonice se pot asocia cu anomalii metabolice cum sunt creșterea rezistentei la insulină, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie și creșterea transaminazelor. Diagnosticul de certitudine se pune prin testare genetică, fără a mai fi necesare alte investigații. La pacienții cu tablou clinic sugestiv este suficientă evidențierea expansiunii unei repetiții CTG sau CCTG, prin PCR, o metodă cost-eficientă. Dacă nu este disponibilă testarea genetică se poate apela la electrofiziologie care la examinarea cu ac arată descărcări miotonice predominant distale, recrutare

64

precoce și unități motorii miopatice. Miotonie electrică fără miotonie clinică de activare sau de percuție se întâlnește în boala Pompe, miopatii centronucleare și miofibrilare precum și în miopatia cu corpi incluși. Biopsia musculară nu a fost niciodată o investigație cheie în distrofiile miotonice iar în prezent este surclasată de testarea genetică. Diagnosticul poate fi sugerat de creștera dramatică a nucleilor centrali, fibre inelare, grămezi nucleare picnotice și atrofierea selectivă a fibrelor de tip 1 -

Abordare terapeutică și monitorizare Nu există tratament curativ sau care să modifice evoluția distrofiei miotonice. Management-ul DM se bazează pe consiliere genetică, prezervarea funcției și a independenței, prevenirea complicațiilor cardiopulmonare și furnizare de tratament simptomatic pentru durere, miotonie și hipersomnolență. Efectele combinate ale slăbiciunii diafragmului și a musculaturii orofaringiene cu creșterea adipozitațll abdominale și alterarea tiparului de somn conduc la hipoventilație nocturnă și insuficientă respiratorie. Pe parcursul evoluției majoritatea pacienților vor avea nevoie de ventilație nocturnă non-invazivă. Electrocardiograma și ecocardiografia trebuie urmărite anual iar monitorizarea Holter ajută la detectarea bradicardiei nocturne sau alte aritmii. Riscul de moarte subită crește dacă intervalul PR este peste 240 ms, durata QRS mai mare de 120 ms sau dacă survin tahiaritmii. Pacienții trebuie avizați ca în cazul apariției de palpitații sau sincope să se adreseze unui cardiolog. Hipersomnolența diurnă poate fi ameliorată cu medicamente stimulante de tip modafinil sau metilfenidat- îmbunătățirea miotoniei sa obținut folosind diverse medicamente antiepileptice sau antiaritmice cum ar fi mexiletina-

Miotonia congenitală Miotonia congenitală este o boală genetică caracterizată prin hiperexcitabilitatea membranei mușchilor scheletici datorită mutațiilor genei CLC-I care duc la scăderea conductanței prin canalele CIC-1, principalele canale de clor ale fibrei musculare. Boala poate fi transmisă în manieră autozomal dominantă (boala Thomsen) sau autozomal recesivă (boala Becker). Boala Thomsen debutează de obicei la vârste tinere (în copilărie) prin miotonieîn canalopatiile de clor miopatia se manifestă după perioade lungi de repaus (la ridicarea din pat sau de pe scaun) sau când pacientul începe să alerge și se ameliorează după repetarea contracțiilor musculare (fenomenul de încălzire). Contracțiile musculare prelungite pot induce o hipertrofie musculară veritabilă care conferă pacienților cu miotonie congenitală un aspect atletic. Spre deosebire de boala Thomsen, miotonia din paramiotonia congenitală (anomalii ale canalelor de sodiu) se agravează după contracții repetate sau la frig și se poate însoți de durere. Boala Thomsen se diferențiază de miotoniile distrofice prin absența manifestărilor sistemice și a atrofiilor musculare. în unele situații însă; cum ar fi DM2, în care anomaliile sistemice pot lipsi iar slăbiciunea musculară este discretă, s-ar putea impune

65

efectuarea unei biopsii pentru stabilirea clară a diagnosticului. în miotoniile nondistrofice biopsia musculară este normală sau cu ușoară reducere a fibrelor 2BElectromiografia poate confirma prezența miotoniei electrice la pacienții cu simptomatologie discretă la care examenul clinic este neconcludent Diagnosticul de certitudine se pune prin identificarea genei CLCNI mutante dar testarea genetică nu poate preciza modul de transmitere dominant sau recesiv. Pentru diferențierea dintre miotonia Thomsen și Becker este nevoie de un istoric familial amănunțit. Tratamentul este simptomatic și este rezervat cazurilor severe. Cel mai bine documentat este mexiletina. Pot fi utlizate și alte antiaritmice, antidepresive sau antiepileptice dar nu există suficiente studii clinice care să ateste eficacitatea lor.Tratament genetic nu există. Boala Thomsen, ca și Becker, este de obicei asociată cu un fenotip blând care are un impact minim asupra calității vieții. în caz de intervenții chirurgicale anesteziile generale trebuie utilizate cu precauție, mai ales medicamentele cu efect de depolarizare asupra mușchilor așa cum este suxametoniu-

Miopatii inflamatorii idiopatice Definiție Miopatiile inflamatorii idiopatice, mai cunoscute sub numele general de miozite, sunt un grup heterogen de afecțiuni cronice caracterizate prin deficit motor și inflamație cronică a mușchilor scheletici, mai ales a celor proximali- Prezența infiltratului inflamator celular în care limfocitele T ocupă un loc central la care se adaugă și identificarea de noi și noi anticorpi sugerează că aceste miopatii sunt de cauză autoimună. Frevent sunt implicate și alte organe cum ar fi pielea, inima, tractul gastrointestinal, articulațiile și plămânii, conferind un caracter multisistemic acestei patologii. Pe baza criteriilor clinice, electrofiziologice și histopatologice au fost identificate câteva subtipuri de miozite care tradițional sunt clasificate în polimiozite, dermatomiozite, miozite cu corpi incluși la care recent s-au adăugat și alte entități cum sunt miozita nespecifică și miozita necrotizantă mediată imun.

Clasificare Bohan și Peter au clasificat inițial miozita în două grupuri majore bazate pe trăsături clinice, electromiografice și imunohistologice: polimiozita și dermatomiozita, aceasta din urmă asociind manifestările cutanate cu slăbiciunea muscularăîntradevăr, prezența unui infiltrat inflamator muscular este un semn distinctiv în miopatiile autoimune (MAI), dar nu este suficient de discriminator, deoarece nu poate identifica în mod individual fiecare subtip de miopatie autoimună și poate fi prezent șiîn unele tipuri de distrofii musculare. Miozita cu corpi incluși, rezistentă la steroizi și care asociază componente autoimune și degenerative, a fost individualizată mai recent. Când a fost definită conform clasificării Bohan si Peter, PM a fost inițial considerată ca arhetipul miopatiilor autoimune, deși pare a fi o entitate patologică mai puțin frecventă: unii susținând chiar că abia există. într-adevăr, în conformitate cu

66

criterii mai noi, mai severe, cele mai multe miopatii autoimune inițial diagnosticate ca PM au fost reclasificate ca miozite suprapuse (overlap), o afecțiune cu implicare nu doar musculo-scheletică, ci și extramusculară și / sau asocierea cu autoanticorpi. Sindromul antisintetazei ARNt (sindromul ARS) este arhetipul miozitei overlap care combină miozita cu boala pulmonară interstițială, artrita, fenomenul Raynaud și mâinile de mecanic. Prin urmare, sindromul antisintetazei a fost considerat de unii autori ca o formă clinică atipică de DM. Miozita overlap și DM sunt cele mai frecvente miopatii autoimune- Aproximativ 60% dintre pacienții cu miopatii autoimune au autoanticorpi specifici miozitelor și se presupune că această frecvență va atinge niveluri mai ridicate atunci când imunoteste diagnostice adecvate vor fi utilizate mai mult și vor fi descoperite noi particularități. Entitatea mai recent identificată este reprezentată de miopatia autoimună necrotizantă (MAN). Acest grup de miopatii autoimune severe este caracterizat prin infiltrat inflamator minim, dar cu predominanța fibrelor necrotice la biopsia musculară. Descoperirea autoanticorpilor direcționați impotriva unor componente ale particulei de recunoaștere a semnalului (SRP) sau a 3-hidroxi-3-metilglutariuoenzima A reductaza (HMGC) a contribuit la identificarea acestei entități.

Epidemiologie Miopatiile inflamatorii (MII) sunt considerate boli rare ca entități separate dar împreună au o incidență destul de importantă- între 1947 și 1990 incidența anuală a MII a fost de 0,4 - 1,0 cazuri la 100 000 locuitori. Studii recente din Statele Unite au raportat o incidentă și o prevalență a DM de 1,4 și respectiv 5,8 la 100.000 de indivizi, cu o ușoară predominență a femeilor și a persoanelor mai vârstnice. Incidența PM ajustată cu vârsta și genul a fost de 3,8 iar prevalența de 9,7 la 100.000 locuitori. Unii experți consideră că incidența PM este supraestimată deoarece nu toate studiile au diagnosticul confirmat prin biopsie. Miozita necrotizantă a reprezentat întfrun studiu retrospectiv, 19% din toate MII (miozita cu corpi inclușinu a fost considerată) în timp ce DM și miozita nespecifică au contat pentru 36% și respectiv 39%. Un studiu al Mayo Clinic a arătat ca PM este cea mai frecventă formă de MII. Incidența PM și DM crește odată cu avansarea în vârstă și atinge un maxim între 50 și 59 de ani. Miozita cu corpi incluși este considerată cea mai frecventă dintre miopatiile dobândite după 50 de ani. în Australia prevalenta miozitei cu corpi incluși este de 9.3 la un milion de locuitori în populația generală și de 51 la persoanele peste 50 de ani, predominând la bărbați.

Mecanisme patogenice Dermatomiozita este o vasculopatie mediată umoral a vaselor mici din țesutul muscular. Cauza ar putea fi supraexprimarea interferonilor a / p de tip 1 (INF-1) de către celulele dendritice plasmocitoide(CDp) și creșterea transcripției genelor imunoglobulinelor șia complexului major de histocompatibilitate (MHC-I). CDp-urile produc interferon de tip 1 ca răspuns la acidul nucleic viral care se leagă de receptorii

67

lor Toll-like (TLR-7 și TLR-9). TLR activat conduce la generarea de citokine si chemokine incluzând TNF-a, IL4, ILO, IL-15 și IL-IT Citokinele duc Ia migrarea celulelor si infiltrarea celulelor mononucleare în fibrele musculare. Infiltrarea celulară constă din celule B și celule T CD4 + în zona perimisială și perivasculară și CDp în zone perifasciculare. Acest lucru va duce la anomalii atât Ia nivelul vaselor perimisiale cu dimensiuni medii, cât și la capilarele endomisiale din regiuni ale miofibrelor perifasciculare. Leziunile vasculare imune cronice pot provoca ischemie, atrofie miofibrilară și leziuni ale capilarelor aflate Ia periferia teritoriului de irigație- Ca urmare, biopsiile musculare demonstrează atrofie perifasciculară, adesea fără infiltrate inflamatorii. La microscopia electronică (EM), cele mai vechi modificări recunoscute sunt incluziile tubuloreticulare în arteriolele intramusculare și capilarele. Constatările histologice tipice pe biopsia cutanată sunt dermatita cu modificări vacuolare ale stratului bazal epidermal, apoptoza, keratinocitele necrotice și infiltratul limfocitic perivascular și depunerea mucinei în dermă. Polimiozita este un răspuns imunitar citotoxic. Celulele T CD8 + și macrofagele se extind în mod clonal și infiltrează endomisiumul. Ele înconjoară și invadează celulele musculare non-necrotice care exprimă MHC clasa l, atacă miocitele pe calea perforinei, provocând necroza fibrelor musculare și regenerarea. Microvascularizația nu este implicată. Modelul reticular sarcoplasmic al reactivității interne MHC-I este caracteristic. Există CDp-uri mieloide abundente care înconjoară fibrele nomecrotice și acționează ca celule prezentatoare de antigen (APC). Există o creștere a expresiei genelor imunoglobulinice, fără depunere în vasele de sânge musculare. Principalele caracteristici ale biopsiei musculare sunt variabilitatea dimensiunii fibrelor, invazia celulară a fibrelor musculare non-necrotice care exprimă antigene MHC-I și fibrele necrotice și în curs de regenerare împrăștiate. Miozita cu corpi de incluziune are mecanisme inflamatorii șidegenerative. Există o controversă dacă mecanismele inflamatorii sunt cauza sau consecința degenerării. Procesul inflamator este similar cu cel al PM cu invazia fibrelor necrotice prin macrofage și celule T CD8 citotoxice- Procesul degenerativ se caracterizează prin vacuole inelate, fibre rosii zdrobite cu exces mitocondrial șiincluziuni eozinofile. Prin microscopie electronică sunt detectate incluziuni nucleare și citoplasmatice. Prelucrarea macrofagică a fost considerată responsabilă de acumularea de proteine aberante, cum ar fi depozitele beta-amiloid intracelulare congenitale, presenilina 1, apolipoproteina E, tubulina y, a-sinucleina și proteinele tau fosforilate. Acestea se acumulează ca mase filamentoase de 12-16 nm, raportate a fi identice cu filamentele elicoidale descoperite în creierul pacienților cu boala Alzheimer. Miopatia autoimună necrotizantă se consideră a fi un răspuns imunitar mediat de macrofage. Alte studii sugerează un mecanism mediat de anticorpi la unele subtipuri (anti-SRP și anti-HMG-CoAR). Constatările majore la biopsie sunt fibrele musculare necrotice împrăștiate, înconjurate de celule inflamatorii rare, predominant limfocite și ocazional unele celule T CD4 + și CD8 + Supraexpresia MHC-I în fibrele necrotice și cele în curs de regenerare este variabilă- MAN împărtășește unele caracteristici cu

68

DM de depunere MAC în microvascularizație, dar fără inflamație perivasculară, atrofie perifasciculară sau incluziuni tubulo-reticulare în endoteliu. O varietate de constatări distincte apar în subtipurile specifice ale MAN. Evidențierea membranelor bazale îngroșate și a capilarelor cu calibru mărit este diagnostică pentru miopatia necrotizantă cu capilare tubulare.

Diagnostic pozitiv Diagnosticul MII se bazează pe tabloul clinic care este dominat de instalarea subacută a slăbiciunii și fatigabilitatii musculare simetrice mai evidente în mușchii proximali și pe investigațiile de laborator care susțin inflamația mușchilor scheletici și degenerarea și repararea fibrelor musculare. Dermatomiozita prezintă tipic un debut acut sau insidious cu slăbiciune musculară proximală progresivă acompaniată sau precedată de rash cutanat caracteristic. Pacienții se plâng de dificultăti la ridicarea din scaun sau la urcatul scărilor, ridicarea obiectelor și aranjarea părului- De obicei este nedureroasă dar în caz de debut acut sau calcificări subcutanate durerea poate deveni un simptom important Unii pacienți acuză dispnee legată de boala pulmonară interstițială sau de slăbiciunea mușchilor respiratori, disfagie dată de atingerea mușchilor esofagieni sau faringieni, insuficiență cardiacă congestivă sau tulburări de ritm secundare miocarditei și sângerări gastrointestinale în urma vasculopatiei intestinale. Rash-ul cutanat caracteristic se poate manifesta prin eritem fotosensibil la nivelul gâtului, spatelui și umerilor sau eritem malar și facial împreună cu purpură a pleoapelor (rash heliotrop) și edem periorbital. Uneori poate apare erupție cutanată eritematoasă lichenoidă papulară deasupra articulațiilor (papule Gottron). Mai rar rash-ul poate afecta fața anterioară a toracelui (semnul V) și fața volară a mâinilor. Alte manifestări cutanate includ bucle capilare dilatate în patul ungveal, telangiectazii periungveale și piele îngroșată, crăpată pe suprafețele dorsale și ventrale ale mâinilor (mâini de mecanic). Dermatomiozita poate fi o afecțiune de sine-stătătoare sau poate face parte din alte sindroame, de exemplu, sindromul antisintetazei și sindroamele overlapSindromul de antisintetază este o constelație compusă din fenomenul Raynaud, artrită, boală pulmonară interstițială. Se caracterizează prin prezența anticorpilor împotriva ARNsintetazei și se manifestă clinic prin „mâini de mecanic". Sindromul overlap este o entitate care satisface criteriile a cel puțin două boli ale țesutului conjunctiv, în special scleroza sistemică, PM / DM, sindromul Sjogrens și lupus eritametos sistemic. DM amiopatică prezintă manifestări cutanate fără implicare musculară (37), în timp ce DM adermatopatică prezintă miozită izolată și caracteristici patologice ale DM la biopsia musculară. Dermatomiozita juvenilă (DMJ) afectează copiii cu vârste sub 18 ani; se instalează frecvent după un episod febril și o erupție cutanată. Implicarea multisistemică este obișnuită în DMJ și este asociată cu calcinoză cutanată și vasculopatie care afectează tractul gastrointestinal-

69

Polimiozita este o entitate rară și un diagnostic de excludere. Prezintă implicare musculară și extramusculară similară cu DM dar fără erupție cutanată. Se manifestă, de obicei, la adulți, mai frecvent la femei cu vârsta peste 20 de ani. Spre deosebire de DM, PM nu apare de obicei în copilărie. Debutează în mod tipic prin slăbiciune progresivă simetrică a musculaturii proximale a membrelor și a flexorilor gâtului care se dezvoltă pe parcursul a mai multe săptămâni până la luni- Mialgiile sunt acuze comune. Disfagia apare la o treime din pacienți. Cea mai frecventă implicare extramusculară este boala pulmonară interstițială și miocardita. Miopatia autoimună necrotizantă (MAN) se manifestă la adulți prin slăbiciune musculară proximală progresivă, fără erupție cutanată. Slăbiciunea se dezvoltă în general mai rapid decât în PM, și este semnificativ mai severă. Se pot asocia mialgii și disfagie. CK este, de obicei, mai mare decât cel observat la alte MII. Se consideră că MAN este mediată imun și apare în urma acțiunii unui declanșator, cum ar fi medicamentele. MAN are mai multe variante, incluzând miopatia paraneoplazică, o boală severă și progresivă care afectează adulții cu vârsta peste 40 de ani. Miopatia necrotizantă cu capilare tubulareafectează o grupă de vârstă similară și este asociată cu slăbiciune subacută, infarcte cerebrale datorate vasculitei sau cu boală de țesut conjunctiv. Miozita necrotizantă indusă de statine afectează persoanele între 46 și89 de ani. Debutul poate fi întârziat până la 10 ani după inițierea statinei și poate apărea la câteva luni după întreruperea tratamentului cu statină Miozita cu corpi incluși apare la pacienți cu vârsta de peste 40 de ani, cu un raport bărbați - femei de 3: 1. Se instalează întG0 manieră insidioasă, cu o evoluție de mai mulți ani. Spre deosebire de alte MII, este unică prin faptul că implică atât musculatura proximală cât și pe cea distală întH) manieră simetrică sau asimetrică. Slăbiciunea începe la mușchii flexori ai antebrațului la două treimi dintre pacienți, împreună cu atrofie semnificativă, în special la flexorii profunzi ai degetelor. Cvadricepsul și mușchii tibiali anteriori sunt de asemenea afectați precoce, ducând la împiedicări și căderi. Disfagia este foarte frecventă în miopatia cu corpi incluși și poate fi manifestarea inițială. Spre deosebire de PM și DM, se întâlnește frecvent slăbiciune facială ușoară. Criteriile Griggs combina mai multe caracteristici clinice, de laborator și histopatologice: durata bolii mai lungă de 6 luni; vârstă la debut mai mare de 30 de ani; slăbiciune a mușchilor proximali și distali ai extremităților superioare și inferioare, slăbiciunea flexorilor degetelor șia flexorului pumnului mai mare decât slăbiciunea extensorului pumnului, slăbiciune a cvadricepsului; nivelul CK seric mai mic de 12 ori decât normal; și biopsie musculară cu dovezi de invazie a fibrelor nonnecrotice de către celulele mononucleare, fibre musculare vacuolate și depozite de amiloid intracelular sau tubulofilamente de 15-18 nm.

Explorări paraclinice

70

Cel mai simplu test disponibil pentru a demonstra implicarea mușchilor scheletici este cresterea nivelului seric al enzimelor musculare. Cel mai frecvent este dozată creatin-kinaza care nu se corelează cu severitatea simptomelor dar se poate îmbunătăți cu tratamentul. în DM, 70-80% din pacienți vor avea nivele de până la 50 de ori mai mari, în timp ce 20% vor avea nivele normale de (DK. Acești pacienți ar putea avea rareori valori crescute ale nivelului de aldolază- în PM, nivelurile ridicate variază de la 5 la 50 de ori mai mari decât cele normale. Nivelurile CK în MAN pot fi extrem de ridicate și ajung chiar și peste 100 de ori valoarea normală. în miozita cu corpi incluși, nivelurile de CK pot fi normale sau doar ușor crescute, mai puțin de 10 ori limitele superioare ale valorilor normale. Celelalte enzime musculare (lactat dehidrogenaza, aspartat aminotransferaza, alanin aminotransferaza și aldolaza) sunt mai putin sensibile și pot să nu fie ridicate. Este important faptul că nivelurile serice crescute ale enzimelor musculare nu sunt specifice pentru miozită, deoarece nivelurile ridicate pot fi observate în multe alte miopatii, iar enzimele normale ale muschilor nu exclud miozita. Testarea anticorpilor a devenit un instrument important pentru diagnosticarea MII și de asemenea pentru a identifica subgrupuri de MII cu fenotipuri clinice și prognostice diferite . Există anticorpi asociați miozitelor, care pot fi prezenți șiîn alte boli sistemice autoimune, de ex. în lupus eritematos sistemic (SLE), sindrom Sjôgren sau scleroză sistemică. Anticorpii antinucleari (ANA) sunt detectați în 24-60% din DM, 16-40% în PM și în 20% dintre pacienții cu miozită cu corpi incluși- De asemenea, trebuie verificați anticorpii anti-Ro (SSA) și Anti-La (SSB), antiRNP, antiSc170 si anticentromere. Deși acești autoanticorpi nu sunt specifici pentru miozită, prezența lor poate fi utilă pentru a distinge o miopatie inflamatorie de o miopatie non-autoimună. Există, de asemenea, șiautoanticorpi specifici pentru miozită (MSA). Aceștia sunt aproape exclusiv prezenti în MII sau în subgrupurile MII. Cei mai frecvenți dintre aceștia sunt anticorpii antŔJo-1, care sunt prezenți la aproximativ 2045% dintre pacienții cu PM sau DM. Anticorpii antŔJo-1, care vizează histidil-ARNt sintetaza, sunt puternic asociați cu manifestări clinice distincte: miozită, boală pulmonară interstițială (ILD), artrită, febră, fenomen Raynaud și erupții cutanate pe mâini (mâini de mecanic). Aceste caracteristici, denumite împreună sindromul anti-sintetazei (ASS), pot fi de asemenea prezente fără implicarea musculară clinică. Există încă șapte anticorpi antisintetază care pot fi intâlniți în ASS (PL-7, PL-12, EJ, KS, OJ, Ha și Zo), unii dintre acești autoanticorpi fiind asociați mai frecvent cu ILD, iar alții cu miozită. Toți acești autoanticorpi țintesc antigene care sunt exprimate ubicuitar în citoplasma tuturor celulelor nucleate, cu unele variații de exprimare între diferite organe care pot explica legătura dintre mușchi și plămân în sindromul antisintetazei. S-a descoperit un nou anticorp auto-specific pentru miozită care vizează o proteină specifică mușchiului. Acest anticorp a fost prezent în aproximativ 25% dintre pacienții cu PM, DM sau IBM la care clinic predomină atrofia musculară severă și disfagia, dar fără a implica plămânii sau articulațiile, susținând ipoteza că diferiți autoanticorpi sunt asociați cu

71

fenotipuri clinice distincte și căi moleculare diferite pot să predomine în diferite subtipuri de miozită.

Diagnostic diferențial Un diagnostic de miozită necesită excluderea unui număr de condiții care pot imita tabloul clinic, cum ar fi distrofii forma centurilor sau facioscapulohumerale, miopatii metabolice, mitocondriale, endocrine sau induse de medicamente. Anumite aspecte constatate la examenul clinic, cum ar fi hiperlordoza, mersul legănat, slăbiciunea mușchilor extraoculari, omoplați inaripati, pseudohipertrofia gambei, miotonie de acțiune sau percuție ar trebui să ridice suspiciunea unei alte etiologie decât IIM.

Abordare terapeutică Principalele obiective ale terapiei MII sunt restabilirea forței musculare, limitarea/eliminarea inflamației și prevenirea deteriorării altor organe. Este ideal dacă tratamentul implică o abordare multidisciplinară: neurologie, reumatologie, dermatologie, pneumologie, kinetoterapie și terapie logopedică. În general, MAN este mai rezistentă la terapia imunosupresivă decât DM și PM, în special dacă există o malignitate de bază sau un declanșator de tip statine- Marea majoritate a pacienților cu miopatie cu incluziuni au o reacție slabă la imunoterapie. Corticosteroizii (în doza mare) reprezintă prima linie de tratament pentru DM, PM și MAN cu debut la adulți. Doza inițială de prednison este de 0,5-1 mg / kg și zi (60100 mg o dată pe zi). în funcție de răspunsul pacientului, scăderea dozei are de obicei loc după 4$ săptămâni sau când îmbunătățirea forței musculare atinge un platou. Au fost utilizate scheme multiple de reducere; unul dintre regimurile de reducere este de 10 mg la două săptămâni pentru a ajunge la 30 mg I zi, apoi 5 mg la două săptămâni pentru a ajunge la 20 mg / zi, apoi 2,5 mg la două săptămâni până la eliminarea completă sau până când se ajunge la cea mai mică doza care va menține pacientul în remisie susținută. Administarea lunară a unui puls oral de 40 mg dexametazonă/zi timp de 4 zile a prezentat o eficacitate comparabilă cu cea a prednisonului zilnic, dar cu mult mai puține efecte secundare- Nivelurile CK serice trebuie monitorizate, însă ajustările tratamentului trebuie să se bazeze pe examinarea clinică obiectivă. Dacă nu se obține nici un răspuns după o administrare adecvată a prednisonului în doză mare ar trebui să se ridice suspiciunea unor diagnostice alternative, cum ar fi miozita cu incluziuni sau distrofia musculară. Repetarea biopsiei musculare trebuie luată în considerare. Creșterea slăbiciunii după un răspuns inițial se poate datora unei recidive sau miopatiei induse de corticosteroizi. Recidiva este mai frecventă în timpul scăderii dozei. Miopatia asociată corticosteroizilor nu prezintă iritabilitate membranară la EMG. Reactiile adverse frecvente ale corticosteroizilor cu doză mare includ tulburări de somn, exacerbarea tulburărilor de dispoziție, psihoză, glaucom, cataractă, necroză avasculară, osteoporoză și fracturi patologice, hipertensiune

72

arterială și hiperglicemie. Examinarea DXA trebuie obținută la momentul inițial și anual, atunici când pacienții primesc corticosteroizi. Calciul (1 g / zi) și vitamina D (400-800 UI / zi) sunt inițiate pentru profilaxia împotriva osteoporozei induse de steroizi. Bisfosfonatul poate fi adăugat la femeile aflate în postmenopauză. Inhibitorii pompei de protoni sunt utili în prevenirea complicațiilor gastro-intestinale. Este recomandată monitorizarea periodică oftalmologică pentru glaucom și cataractă. De asemenea, trebuie monitorizate concentrațiile plasmatice de glucoză din sânge și de potasiu. Suplimentarea cu potasiu poate fi necesară dacă terapia conduce la hipopotasemie. Decizia privind calendarul adăugării unui al doilea agent de linie poate varia în funcție de severitatea slăbiciunii, de răspunsul inițial la prednison, de apariția recăderilor și la pacienții cu risc crescut de complicații ale steroizilor (diabetici, osteoporoză). în majoritatea cazurilor, este necesară inițierea unui medicament imunosupresor la momentul inițierii tratamentului cu steroizi. Alegerile obișnuite sunt metotrexat (MTX), azatioprină și micofenolat mofetil (MMF). Nu există studii care să compare acești agenți cap la cap, prin urmare, nu există superioritate în alegerea unuia dintre ele față de celelalte. Metotrexatul este un antifolat care inhibă proliferarea limfocitelor. Doza inițială este de 7,5 mg o dată pe săptămână. Acidul folic 1 mg pe zi sau leucovorina 5 mg pe săptămână în ziua următoare sunt importante pentru a limita unele reacții adverse. Doza poate fi crescută cu 2,5 mg săptămânal pentru a atinge doza țintă de 25 mg o dată pe săptămână. La doze mai mari, MTX poate fi administrat în trei prize divizate la 12 ore. Efectele terapeutice ale MTX pe cale orală sunt adesea vizibile după 4-8 săptămâni. Dacă nu există nici o îmbunătățire după o perioadă de o săptămână de 25 mg pe săptămână cu MTX pe cale orală, unii experți trec la MTX subcutanat săptămânal și doză crescută cu 5 mg săptămânal până la 60 mg pe săptămână Reacțiile adverse gastrointestinale și alopecia sunt frecvente. Azatioprina este un antimetabolit care blochează proliferarea limfocitelor T. Doza inițială este de 25-50 mg pe zi; cu o creștere de 25 mg [săptămână până la obiectivul de 20 mg / kg de greutate corporală (100-250 mg zilnic). Doza poate fi administrată zilnic sau poate fi împărțită în regim de două ori pe zi. Azatioprina are unrăspuns lent, care începe în 4-8 luni și are vârfuri la 1-2 ani- Reacțiile adverse frecvente ale azatioprinei includ greață și scaune moi. O reacție sistemică reversibilă flu-like afectează 12% din pacienți în primele 2 săptămâni de tratament. Micofenolatul de mofetil (MMF) este un inhibitor al inozin monofosfat dehidrogenazei care blochează sinteza purinică și inhibă proliferarea celulelor T și B. Pacienții cu sindrom anti-sintetază pot răspunde favorabil la MMF. Se inițiază la 500 mg de două ori pe zi și crește cu 500 mg săptămânal până la obiectivul de 1000 mg de două ori pe zi sau, uneori, de 1500 mg de două ori pe zi. Doza trebuie scăzută Ia pacienții cu insuficiență renală (1000 mg doză totală). Micofenolatul de mofetil este un medicament bine tolerat, cu unele efecte secundare la doze mai mari, în principal greață și scaune moi. Pot surveni infecții severe. Femeile trebui să evite să rămână gravide timp de mai multe luni după întreruperea tratamentului imunosupresor-

73

Abordarea tratamentului pentru boală severă sau refractară Uneori, pacienții cu IIM pot fi refractari la tratamentul standard sau pot avea manifestări severe, inclusiv simptome cutanate severe, slăbiciune musculară severă, disfagie sau pierdere semnificativă în greutate- Pentru aceste grupuri ar trebui ales un tratament mai agresiv. Se poate utiliza metilprednisolon intravenos- Doza este de obicei 500-1000 mg zilnic timp de 3 zile, urmată de doză mare de prednison cu sădere treptată. Imunoglobulina intravenoasă poate fi folosită pentru cazuri refractare sau ca un addal în timpul recidivelor. Este o bună alternativă la medicamentele imunosupresoare la pacienții care suferă de reacții adverse sau la femeile gravide. Doza este de 2 g/ kg administrată în 2 sau 5 zile o dată pe lună până la 6 luni. lgA seric trebuie verificat înainte de începerea tratamentului, deoarece deficitul de lgA poate determina anafilaxie severă cauzată de complexe formate între anticorpii lgA infuzati și anticorpii anti-lgA. Rituximabul este un anticorp monoclonal uman anti CD20 care acționează prin depletizarea limfocitelor B din circulație. Se administrează în două doze, 1000 mg, în interval de 2 săptămâni Șise poate repeta după luni. Studiile recente au arătat că rituximabul este o alegere eficientă pentru tratamentul MII rezistente la tratament, în special în asociere cu sindromul antisintezazei. Ciclofosfamida (CYC) este un agent de alchilare care blochează proliferarea celulelor T si B. Se utilizează atunci când toate celelalte tratamente eșuează sau în caz de manifestări multiorganice severe- Aceasta se datorează efectelor adverse grave, incluzând citopenia, cistită hemoragică datorată metabolizarll In acroleină, insuficiență ovariană prematură și infecții severe. Alte reacții adverse majore sunt tulburarea Gl, alopecia, teratogenitatea și oncogenicitatea- Aceasta poate fi administrată sub formă de perfuzie intravenoasă săptămânală de 0,6-1 g / m2. după o hidratare adecvată orală și intravenoasă și antiemetice. Infuzările săptămânale pot fi acordate până la 6 luni și uneori 12 luni. Ciclosporina A și Tacrolimus sunt inhibitori de calcineurină care suprimă limfocitele T helper și blochează producerea și secreția de interleukinăQ. îmbunătățirea pulmonară a fost observată la pacienții cu anticorpi anti-Jo-1 și antiSRP care au fost tratați cu tacrolimus- Ambele medicamente ar trebui să înceapă la o doză mică și să fie titrate încet la 6 mg / kg / zi pentru CSA și la 0,2 mg / kg / zi pentru tacrolimus. Utilizarea ciclosporinei și a tacrolimus este limitată din cauza efectelor adverse grave, cum ar fi hipertensiunea arterială, dezechilibrul electroliților si insuficienta renală Blocanții factorului de necroză tumorală alfa (TNF-a), cum ar fi infliximab și etanercept, au fost încercați și au prezentat un efect de reducere a steroizilor. Anakinra este un antagonist recombinant uman al receptorului IL-1 utilizat în mod obișnuit pentru tratamentul artritei reumatoide și este un medicament nou în tratamentul MII. Un studiu de urmărire de 12 luni a arătat efectele benefice ale Anakinra. Cincisprezece pacienți cu miozită refractară au fost tratați cu Anakinra timp

74

de 12 luni, iar răspunsul la tratament s-a încadrat în parametrii stabiliți de grupul IMACS (Internătional Myositis Assessment and Clinical Studies) și de indexul funcțional (FI) Alemtuzumab este un anticorp anti-CD52 monoclonal umanizat care provoacă o depleție imediată și severă în limfocitele din sângele periferic. Sa dovedit a fi un medicament promițător pentru tratamentul miozitei cu incluziuni, având în vedere că miozita cu incluziuni este în mare măsură rezistentă la tratamentul cu steroizi și agenți imunosupresori și are o evolutie cu deteriorare rapidă.

Miozita cu incluziuni Tratamentul miozitei cu incluziuni este o provocare, deoarece boala este în mod tipic rezistentă la imunoterapia standard- Prednisonul nu este de obicei eficient și poate duce la o progresie mai rapidă. Cu toate acestea, unii pacienți pot prezenta cel puțin o îmbunătățire temporară. Unii tratează pacienții nou diagnosticați cu imunosupresoare. Argumentul este că suprimarea timpurie a cascadei inflamatorii poate împiedica efectele din aval care conduc la degenerarea musculară- Studii cu metotrexat, etanercept, oxandrolona sau interferon p nu au reușit să demonstreze eficiența clinică. Deși imunoglobulinele intravenose pot imbunătăti disfagia, nu sunt eficiente pentru creșterea forței musculare. Cel mai încurajator studiu a folosit alemtuzumab, care pare să întârzie progresia bolii cu până la 6 luni, iar la unii pacienți, puterea musculară a fost îmbunatațlta.

Monitorizarea pacientului cu miopatii inflamatorii idiopatice Odată ce s-a stabilit un diagnostic de IIM, se recomandă efectuarea unor investigații suplimentare pentru a clarifica implicarea extra-musculară deoarece afectarea altor organe poate afecta managementul și prognosticul. în mod special, plămânii și tractul gastro-intestinal sunt frecvent implicați. în consecință, se recomandă investigarea atingerii pulmonare cu tomografie computerizată de înaltă rezoluție (HRCT) și teste funcționale pulmonare chiar și la pacienții fără simptome clinic pulmonare. De asemenea, radiografia sau videofibroscopia faringelui și esofagului sunt recomandate ca parte a procesului de diagnosticare, deoarece problemele de înghițire pot duce la pneumonie de aspirație și la moarte timpurie. Se recomandă ECG și ecocardiografie pentru a examina implicarea mușchiului cardiac în cazurile cu IIM, deoarece implicarea cardiacă poate fi, de asemenea, subclinică. Miopatiile inflamatorii idiopatice se asociază frecvent cu boli neoplazice (DM 25%, PM 10% și au fost observate cu MAN). Majoritatea sunt diagnosticate în termen de 1 an, dar pot dura până la 5 ani. Cancerul mamar și cel ovarian sunt frecvente la femei, în timp ce cancerul pulmonar și de prostată predomină la bărbați. Alte afecțiuni maligne includ limfoame, cancer de colon, pancreas și vezică urinară. Federația Europeană a Societăților Neurologice a recomandat ca pacienții cu DM să efectueze computeŔtomografie toraco-abdominală, ecografie pelvină și mamografie la femei, ecografia testiculelor la bărbați și colonoscopia la bărbați și femei peste 50 de ani.

75

Dacă screeningul primar este negativ, repetarea screening-ului este recomandată după 3$ luni; după aceea se recomandă screening-ul la fiecare 6 luni timp de 4 ani. Se pot verifica, de asemenea, markerii tumorali periodic (antigenul prostatic specific CA-125, CAI 9-9, CEA și AFP).

Miopatii endocrine Oboseala musculară este mai frecventă decât slăbiciunea adevărată. Cauza slăbiciunii musculare din aceste afecțiuni rămâne neclară. Nivelele CK sunt normale cu excepția hipotirodismului. Aproximativ toate miopatiile endocrine răspund la tratament.

Boli tiroidiene Anomaliile funcției tiroidiene pot cauza o largă varietate de tulburări musculare. Hormonii tiroidieni au un rol foarte important în reglarea metabolismului carbohidraților, proteinelor și lipidelor și sunt deasemeni implicați în calorigeneza musculară și în creșterea sensibilității musculare la catecolaminele circulante. Hipotiroidia

Pacienții cu hipotiroidie au frecvent acuze musculare iar slăbiciunea musculară apare în aproximativ o treime din cazuri. Mialgii, crampe musculare și redoarea sunt frecvente. CK este frecvent crescută (peste 10% valoarea normală) chiar și atunci când semnele clinice de afectare musculară sunt minime. Hipertiroidia în tireotoxicoză întâlnim adeseori atrofii musculare proximale însoțite de deficit motor dar de obicei pacienții nu se plâng în mod deosebit de aceste simptome. Mușchii respiratori, bulbari și uneori chiar esofagieni pot fi ocazional afectați determinând disfagie și disfonie. Alte anomalii neuromusculare ce pot apare în asociere cu hipertiroidia includ paralizia periodică hipokalemică, miastenia gravis și miopatia oculară progresivăNivelele serice ale CK sunt normale iar biopsia evidențiază atrofia fibrelor musculare. Hipoparatiroidismul. O miopatie evidentă datorată hipocalcemiei apare rareori. Simptomele neuromusculare sunt legate de obicei de tetania locală sau generalizată. CK seric poate crește secundar leziunilor musculare ce survin în caz de tetanie susținută. Hiporeflexia sau areflexia se poate instala în contrast cu hiperreflexia din hiperparatiroidism. Hiperparatiroidismul determină deficit motor proximal, atrofii și reflexe vii. CK este normal sau ușor crescut. Nivelele serice ale calciului și fosforului nu se corelează cu manifestările clinice neuromusculare. Biopsia musculară obiectivează doar grade variabile de atrofie fără degenerarea fibrelor.

Boli adrenale

76

Atât excesul cât și deficitul pot provoca o varietate de probleme. Excesul de glucocorticoizi, endogeni sau exogeni, determină deficit motor proximal. Miopatia steroidiană este cea mai frecventă afectare musculară endocrină Atrofia musculară poate fi izbitoare. O impregnare cushingoidă acompaniază de obicei semnele clinice de miopatie. Biopsia musculară identifică atrofia fibrelor de tip II. Insuficiența adrenală cauzează oboseală musculară. Gradul de slăbiciune poate fi dificil de evaluat dar de obicei este ușor. în hiperaldosteronismul primar (boala Conn) complicațiile neuromusculare cu deficit motor proximal se datorează depleției de potasiu. Nivelele de CK pot fi crescute iar biopsia demonstrează degenerarea fibrelor asociind uneori și vacuole. Aceste modificări sunt legate de hipokaliemie și nu reprezintă un efect direct al aldosteronului asupra mușchilor scheletici.

Boli hipofizare. Pacienții cu acromegalie au de obicei un grad de deficit motor proximal fără atrofie musculară, mușchii părând mai degrabă hipertrofiați. Severitatea miopatiei se corelează mai mult cu vechimea acromegaliei și mai putin cu nivelul seric al hormonului de creștere.

Miopatia din boli infecțioase Deficitul motor instalat acut asociat cu crampe musculare dureroase, rabdomioliză șimioglobinurie se poate datora unei afecțiuni metabolice sau unei boli infecțioase. Dintre etiologiile infecțioase cele mai frecvente sunt infecțiile virale. Miozita cu virusul Influenza se caracterizează prin durere severă, edem șiindurație afectând predominant musculatura gambelor șiuneori poate fi implicată musculatura coapsei- Mialgia este cel mai frecvent simptom șiapare de obicei la o săptămână de la debutul infecției cu influenza șipoate dura încă două -trei săptămâni. Boala este de obicei autolimitată dar în cazuri severe există riscul de mioglobinurie șiinsuficiență renalăCaracteristicile clinice șihistopatologice sunt identice cu cele din polimiozita idiopatică șiaceastă afecțiune este frecvent etichetată drept polimiozită HIV.Poate surveni în orice stadiu al infecției HIV dar rareori poate reprezenta manifestarea de debut a infecției HIV.Polimiozita HIV poate varia în severitate de la o creștere asimptomatică a valorilor creatinkinazei până la un sindrom subacut caracterizat prin slăbiciune proximală. Se descrie șio formă de miozită cu corpi de incluziune asociata infecției HIV. Tratamentul polimiozitei HIV este similar cu cel al polimiozitei idiopatice șiconstă în administrarea de glucocorticoizi, azatioprină, ciclofosfamidă șiimunoglobulină intravenos. Tratamentul imunosupresor trebuie administrat cu atenție la pacienții cu infecție HIV deoarece administrarea orală prelungită a glucocorticoizilor se asociază cu creșterea riscului de infecții cu germeni oportuniști . Administrarea glucocorticoizilor în pulsuri intravenoase poate reprezenta o alternativă mai atractivă-

77

Unii paraziți cum ar fi protozoarele (Toxoplasma, Tripanosoma), cestodele (cisticerci), nematodele (Trichinella) pot produce miopatii inflamatorii focale sau difuze cunoscute ca șipolimiozite parazitare.Tripanosomiaza Americana (boala Chagas) este cauzată de Tripanosoma cruzi șipoate determina atât miopatie inflamatorie cât șineuropatie supraadăugată. Pe de alta parte Tripanosomiaza Africana se poate manifesta cu miocardită ,polimiozită șiencefalopatie.Cisticercoza rezultă din infecția cu larvele Taeniei soliurn. Parazitul închistat poate fi identificat în mușchii scheletici, în miocard precum șiîn ochi sau creier. Manifestările clinice pot varia în funcție de numarul șilocalizarea chiștilor.Trichinoza este determinată de larva Trichinellei spiralis Șise asociază cu febră,mialgii, scăderea forței musculare proximal, edem facial șiperiorbitar- Trichinoza poate mima uneori dermatomiozita ușoară. Stafilococcus aureus, Yersinia, Streptococcus sau alte bacterii anaerobe cum ar fi Clostridium pot produce o miozită supurativă cunoscută ca șipiomiozită. Alte bacterii cum ar fi Borellia burgdorferi șiLegionella pneumophila pot cauza rareori miozite . La pacienții imunocompromiși(SlDA, neoplazii) pot apare uneori miozite fungice. Sporotrichoza, histoplasmoza, mucormicoza, criptococoza și candidozasunt toate asociate cu miozite. Mucormicoza se poate răspândi la orbită producând oftalmoplegie și edem palpebral. Sporotrichoza și histoplasmoza pot afecta un singur mușchi sau un grup de mușchi cu formare de abces. Pacienții cu candidoză diseminată pot dezvolta erupții papulare, mialgii și slăbiciune musculară difuză.

Miopatii induse de medicamente și toxine Miopatiile induse de medicamente sunt relativ rare în practica clinică, cu excepția celor cauzate de agenții de scădere a colesterolului și de glucocorticoizi. Cunoașterea acestor miopatii este importantă, deoarece diagnosticarea în timp util permite recuperarea deficitelor. Miopatia determinată de hipolipemiante Toate clasele de hipolipemiante au fost implicate în toxicitatea musculară, incluzând fibrați (clofibrat, gemfibrozil), inhibitori ai HMGCoA reductazei (statine) și niacină (acid nicotinic). Mialgia, indispoziția și sensibilitatea musculară sunt cele mai frecvente manifestări. Durerea musculară poate fi cauzată de exercițiu. Pacienții pot prezenta slăbiciune proximală. Se observă grade diferite de necroză a mușchilor, iar în cazul reacțiilor severe există rabdomioliză și mioglobinurie. Toxicitatea este legată de doză si de durata de administrare, secundară inițierii inhibitorului HMG-CoA reductazei. Utilizarea concomitentă a statinelor cu fibrați și ciclosporină are mai multe șanse de a provoca reacții adverse decât utilizarea unui singur agent. CK-ul seric crescut este o indicație importantă a toxicității. Slăbiciunea musculară este însoțită de EMG miopatic, iar necroza musculară este evidențiată prin biopsie musculară. Reacțiile miopatice impun oprirea medicamentului și după sistarea administrării simptomatologia pacienților se îmbunătățește. în majoritatea cazurilor, a fost

78

recomandată trecerea la doze mai mici sau chiar la doze din două în două zile a unor statine cu acțiune de lungă durată ca alternativă la întreruperea completă a tratamentului cu statine. Miopatia glucocorticoidă este cel mai frecvent tip de miopatie indusă de medicamente. Apare după tratament cronic șidebutează prin slăbiciune proximală însoțită de manifestări de tip cushingoid. Utilizarea cronică a prednisonului la o doză zilnică de 30 mg/zi este cel mai des asociată cu toxicitatea. Pacienții care iau glucocorticoizi fluorinizați (triamcinolonă, betamethazonă, dexametazonă) par a prezenta un risc deosebit de mare pentru miopatie. Pacienții cărora li se administrează doze mari deglucocorticoizi intravenos pentru status astmatic, boală pulmonară obstructivă cronică sau alte afecțiuni pot dezvolta o slăbiciune generalizată severă. în cazul miopatiei cronice induse de steroizi, CK seric este de obicei normal, dar potasiul seric poate fi scăzut. în cazurile acute cu miopatie quadriplegică, biopsia musculară este anormală și prezintă o pierdere distinctă de filamente groase (miozină). Biopsia musculară în cazurile cronice prezintă atrofie preferențială a fibrelor de tip 2 EMG este de obicei normală, deoarece măsoară doar funcționarea fibrelor de tip l. Având în vedere că tratamentul constă în primul rând în reducerea sau întreruperea steroizilor, este foarte important să se facă distincția între miopatia glucocorticoidă versus miopatia inflamatorie. în miopatia quadriplegică acută, recuperarea este lentă, iar pacienții au nevoie de terapie suportivă și de reabilitare.

Miopatia din bolile critice O miopatie acută care afectează pacienții cu boli critice a fost etichetată cu termeni diferiți inclusiv miopatie tetraplegică acută sau miopatie în boli critice(MBC). Spre deosebire de miopatiile inflamatorii, mialgiile sunt mai puțin frecvent observate în MBC. Caracteristicile clinice sunt identice cu miopatia acută tetraplegică secundară gluco-cofticoizilor. Criteriile majore cuprind o boală critică (sepsis, insuficienta de organe multiple), dificultăți la întreruperea ventilației asistate și posibil deficit motor al membrelor. MBC poate apărea sub forme variate, incluzând miopatia filamentelor groase, miopatia necrotizantă acută sau miopatia cașectică. De obicei, miopatia filamentelor groase este observată la pacienții cu astm sever, care necesită adesea suport ventilator, corticosteroizi în doze mari sau agenți de blocare neuromusculară (pancuroniu). Nivelurile CK serice sunt ușor crescute. Biopsia musculară arată distrugerea filamentelor groase de miozină. Miopatia necrotizantă acută este adesea precipitată de multiple etiologii șicauzează mioglobinurie. Nivelurile serice ale CK sunt semnificativ crescute. Studiile electrofiziologice demonstrează o miopatie severă. Biopsiile musculare prezintă necroza pe scară largă a fibrelor musculare. Miopatia cașectică este, de asemenea, cunoscută sub numele de atrofie de neutilizare, fiind responsabilă de atrofia marcată și scăderea severă a forței musculare. Studiile de laborator sunt, în general, nespecifice. Biopsia musculară poate prezenta atrofia fibrelor de tip 2 Miopatia cașectică rămâne un diagnostic de excludere. Biopsia

79

musculară este indicată ocazional pentru a diferenția MBC de alte miopatii sau de polineuropatia din bolile critice în vederea unui tratament corect și a unui prognostic exact Managementul MBC necesită evitarea corticosteroizilor și a agenților de blocare neuromusculară sau utilizarea celor mai mici doze posibile și numai pentru o perioadă scurtă de timp. Prognosticul este bun cu recuperarea completă în cazuri ușoare sau moderate. în cazuri grave, recuperarea poate fi mai lungă sau incompletă. Cazurile severe, în special cu miopatie necrotizantă, sunt asociate cu o rată ridicată a mortalitațll.

Miopatii metabolice Evaluarea pacienților cu etiologie metabolică a slăbiciunii musculare rămâne o provocare din cauza lipsei frecvente de simptome clinice. Printre manifestările tipice se numără mialgii induse de efort, intoleranță la efort și crampe. Miopatiile sunt cauzate fie de exces, fie de deficiențe ale unora dintre electroliți, cum ar fi potasiu, calciu, fosfor, magneziu și vitamina DDeficitul de vitamina D poate apărea din scăderea aportului, scăderea absorbției sau tulburarea metabolismului vitaminei D (așa cum apare în cazul bolii renale). Manifestările clinice includ neuropatia ataxică datorată pierderii propriocepției și miopatie cu slăbiciune proximală. Durerea reflectă boala osoasă subiacentă (osteomalacia). Oftalmoplegia externă progresivă este o manifestare distinctă- Nu s-a stabilit dacă deficiența altor vitamine poate provoca miopatie. Screeningul pentru deficiența vitaminei D este esențial deoarece este una din cauzele tratabile ale miopatiilor dobândite Hipokaliemia cauzează deseori slăbiciune proximală sau generalizată, de obicei nedureroasă. în paralizia hipokalemică acută, potasiul seric este cu mult sub 3,0 mEq / L; slăbiciunea se îmbunătățește în 1-2 ore Șise rezolvă după câteva ore sau zile de la refacerea nivelelor de potasiu. în cazul în care hipopotasemia a fost severă sau asociată cu alcoolismul, poate apărea o miopatie necrotizantă acută cu rabdomioliză și insuficiență renală, care se îmbunătățește parțial sau complet în zile sau săptămâni. Hiperkaliemia are efecte severe și acute atât asupra mușchilor scheletici cât și asupra mușchiului cardiac, cauzând tetrapareză rapid ascendentă, insuficiență respiratorie și stop cardiac. Potasiul seric este de obicei> 7,5 mEq / L. CK și biopsia musculară sunt, de obicei, normale. Slăbiciunea mușchilor scheletici se rezolvă de obicei în câteva ore, chiar dacă potasiul seric nu s-a normalizat. Prezența frecventă a paresteziilor și a semnului Chvostek sugerează că hiperkaliemia determină slăbiciune mai mult prin efectele sale asupra nervului decât asupra mușchilor. Hipernatremia este rară, dar este cunoscută că provoacă slăbiciune musculară proximală. CK seric și nivelul de sodiu sunt ridicate cu modificări miogene la EMG. Slăbiciunea musculară se îmbunătățește pe măsura ce hipernatremia se corecteazăFiziopatologia este probabil datorată epuizării stocurilor de energie intramusculară ale pompei Na-K care lucrează excesiv pentru corectarea dezechilibrului electrolitic intracellular

80

Anomaliile homeostaziei calciului si fosforului și a metabolismului osos în cazul insuficientei renale cronice rezultă dintr-oreducere a 1,25 dihidroxi vitaminei D, ceea ce duce la scäderea absorbtiei intestinale a calciului. Hipocalcemia provoacä parestezii disfunctii motorii mai mult de tip tetanie decät släbiciune veritabilä, cu prezen!a semnelor lui Chvostek 9i Trousseau. Semnele >isimptomele sunt mai bine explicate astfel prin activitatea spontanä a nervului periferic decåt prin miopatie. Hipercalcemia determinä släbiciune cu hiperreflexie, sugeränd efecte mai degrabä asupra sistemului nervos central decät asupra mu9chilor. Hipofosfatemia severä (fosfat seric mai mic de 0,4mM / L) determinä släbiciune acutä severä cu rabdomiolizä. Deoarece hipofosfatemia u}oarä poate fi cauzatä de hiperventila!ie, numai nivelurile serice ale fosforului mai mici de 1,0 mM / L ar trebui considerate ca fiind suficient de severe pentru a provoca släbiciune sau rabdomiolizä Imaginea clinicä a miopatiei din insuficien!a renalä cronicä este identicä cu cea din hiperparatiroidismului primar osteomalacie. Existä o släbiciune proximala a membrelor cu dureri osoase. Se poate produce calcificare gangrenoasä, necrozä cutanatä extensivä, miopatie dureroasä chiar mioglobinurie.

Bibliografie selectiva 1. Ghaoui R, Clarke N, Hollingworth P, Needham M : Muscle disorders: the latest 2 Falzarano M, Scotton, Passarelli, Ferlini : Duchenne Muscular Dystrophy: From Diagnosis to Therapy, Molecules. 2015 Oct 3. Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, Apkon SD, Blackwell A, Brumbaugh D Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy : diagnosis, and neuromuscular, rehabilitation, endocrine, and gastrointestinal and nutritional management, Lancet Neurol- 2018 doi: 10.1016/S1474 Epub 2018 Feb 3. 4. Mah JK: Current and emerging treatment strategies for Duchenne muscular dystrophy, Neuropsychiatr Dis Treat. 2016 Jul doi: 10.2147/NDT.S93873. 2016. 5. Cotta A, Carvalho E, da-Cunha-Jünior AL, Paim JF, Navarro MM, Valicek J, Menezes MM : Common recessive limb girdle muscular dystrophies differential diagnosis: why and how? Arq Neuropsiquiatr. 2014 Sep;72(9):721-34. 6. Joyce NC, Oskarsson B, Jin LW : Muscle biopsy evaluation in neuromuscular disorders, Phys Med Rehabil Clin N Am. 2012 Aug;23(3):609-31.

81

T Statland J, Tawil R : Facioscapulohumeral muscular dystrophy, Neurol Clin- 2014 ik doi: IOM 016/j.nc1 9014.04.003. Epub 2014 May 15 8. Nigro V, Piluso G : Spectrum of muscular dystrophies associated with sarcolemmalprotein genetic defects, Biochim Biophys Acta 2015 Apr;1852(4):58593. doi: 10.1016/j hbadis.2014 07.023. 9- AR Findlay, N.A. Goyal, T. Mozaffar : An overview of polymyositis and dermatomyositis, Muscle and Nerve, 51 (5) 01-01-2015 doi: 10.1002/mus-2456 10. J P. Simon, I. Marie, F. Jouen, O Boyer, J. Martinet : Autoimmune Myopathies: Where Do We Stand? Front. Immunol., 14 June 2016, 11. Lundberg IE, Miller FW, Tjärnlund, Bottai S : Diagnosis and classification of idiopathic inflammatory myopathies, J Intern Med. 2016 Jul;280(1):39-51. doi:

12.

Aartsma-Rus A, Ginjaar 1B, Bushby K : The importance of genetic diagnosis for Duchenne muscular dystrophy, J Med Genet. 2016 doi: 10.11360medgenet-2015-103387

13. Shin J, Tajrishi MM, Ogura Y, Kumar A : Wasting mechanisms in muscular dystrophy, Int J Biochem Cell Biol. 2013 doi: 10.1016/j hiocel.201305.OOl. 14. Wenninger S, Montagnese F, Schoser B : Core Clinical Phenotypes in Myotonic Dystrophies, Front 2018 May do: 10.3389/fneur.2018.00303 15. Heatwole CR, Statland JM, Logigian EL : The diagnosis and treatment of myotonic disorders, Muscle Nerve- 2013 May;47(5):63248. doi: 10.10021mus23683 16. Thornton CA : Myotonic dystrophy, Neurol Clim 2014 viii. doi: IOM016/j.ncl.2014 04 011

17. J Cambier, M. Masson, C. Masson, H. Dehen : Neurologie, Elsevier Masson ,13éme édition, 01/2012 18. A Ropper, M. Samuels, J. Klein : Adams & Victor Principiile 9iPractica Neurologiei Clinice, Editura Medicala CALLISTO, 2017 Traducere in limba romånä sub coordonarea- OvidiuAexandru Bäjenaru

82

CAPITOLUL V

PATOLOGIA Cristina Grosu Măduva spinării face parte din sistemul nervos central, cu o lungime de 4345 cm. începe în mod obișnuit prîntr-unplan orizontal care trece prin atlas și se termină la nivelul vertebrei L2, unde canalul spinal este ocupat de o parte a cozii de cal- Este compusă din cordoane de substanța albă și materie cenușie, dispusă în jurul canalului ependimar ce formează coarnele anterioare, posterioare și laterale. în plan vertical este compusă din 31 de mielomere distribuite la același număr de dermatoame. Există 8 perechi de rădăcini cervicale, 12 toracice, 5 lombare, 5 sacrate și 1 coccigiană- Din fiecare mielomer se desprinde o rădăcină anterioară (motorie) și una posterioară (senzorială). Punctul de detașare a acestor rădăcini și leziunea cordoanelor senzitive sunt importante pentru clinician care caută așa-numitul "nivel de sensibilitate", ce poate semnala segmentul medular afectat. Nivelul de sensibilitate poate fi unilateral, bilateral, simetric sau asimetric. Identificarea acestui nivel permite efectuarea de investigații paraclinice precise pentru a identifica localizarea și/sau etiologia bolii. Măduva spinării se termină la nivelul vertebrei L2, creând astfel discrepanțe între nivelul vertebral și cel medular. în regiunea cervicală există o corespondență între mielomerul spinal și corpul vertebral (legea lui Chipault). în regiunea dorsală superioară, numărul mielomerului se obține prin scăderea cifrei 1 din numărul vertebrei corespunzătoare. Pentru regiunea inferioară dorsală, mielomerul afectat poate fi identificat scăzând numărul 2 din numarul vertebrei în care se dezvoltă un proces patologic- Posterior vertebrei T12 găsim mielomerele L2, L3, 1.4. Vertebra LI corespunde mielomerelor L5, SI, S2 și S3, iar în spatele vertebrei L2 sunt mielomerele S4 și S5- Terminarea măduvei spinării la vertebra L2 face posibilă efectuarea puncției lombare la acest nivel, evitând lezarea acesteia. în cazul în care puncția lombară se practică la nivelul D12-L1 și LI-L2 există riscul lezării măduvei șiproducerii unui sindrom de con medular însoțit de incontinență urinară. Leziunile măduvei generează sindroame de cordoane sau coarne medulare, cu simptomatologie specifică fiecărui nivel cu tablou clinic ce constă în semne și simptome de aceeași parte cu leziunea, superior și inferior de segmentul lezat. Astfel, pot exista sindromul de corn anterior, sindrom medular central, sindromul de corn posterior și combinațiile leziunilor de substanță cenușie și albă (cordoane laterale sau posterioare). Leziunile medulare pot fi complete sau parțiale. Cele mai frecvente tipuri de leziuni medulare sunt prezentate în tabelul următor.

Sediul leziunii Superior

Tablou clinic

Etiologie de Traumatică, degenerativă, inflamatorie, demielinizantă

neoplazică,

Tetraplegie flască cu tulburări respiratorii} uneori incompatibile cu viața

84

CMI

T2-TfO

Inferior de LI

Sectiune transversală incompletă

Sectiune medulară completă

Corn

Traumatică, neoplazică, degenerativă, inflamatorie, demielinizantă Traumatică, neoplazică (sdr. PancoasbTobias), degenerativă, inflamatorie, demielinizantă Traumattică, neoplazică, degenerativă, ischemică,demielinizantă Traumatică, degenerativă (hernia de disc, spondilolistezis), neoplazică

Tetraplegie cu semne radiculare la nivelul C5

Durere si sindrom radicular la nivelul membrelor superioare, pe partea internă a brațului și antebrațului; asociate cu sindromul Claude Bernard Horner (mioză, enoftalmie și mi orarea fantei al ebrale

Paraplegie flască cu durere radiculară și anestezie completă sublezională

Sindromul de con medular disfunctie multiradiculară asociată cu semnul Babinski, deficit motor cu hipotonie, absența reflexelor osteotendinoase la nivelul membrelor inferioare și tulburări de sensibilitate în zona erineala de ti anestezi "în sa" Traumatică, degenerativă Sindromul de coadă de cal - sindrom de (hernia de disc, neuron motor periferic, slăbiciune musculară, spondilolistezis), neo Iazică hipotonie, areflexie și tulburări senzitive în teritoriul afectat. Traumatică, ischemică, Sindromul Brown-Sequard hemi sau tumorală monopareze unilaterale, cu pierderea sensibilitații tactile și vibratorie sublezional și controlateral, iar sub leziune, pierderea sensibilitătii dureroase i termice. Traumatică, neoplazică, Sublezional tetra sau paraplegie, hipotonie, degenerativă, inflamatorie abolirea ROT și a reflexelor cutanate, anestezie globală a cărei limită superioară poate fi depășită de o zonă de hipoestezie termoalgezică, tulburări sfincteriene Există trei faze: socul medular (plegie, absenta ROT și anestezie), de automatism medular (se instalează după 3-8 săptămâni și apare o activitate medulară reflexă, ROT sau cele vegetative) și stadiul de recuperare sau final (dispare orice activitate reflexă medulară; deces consecutiv septicemiei cu care se pot complica infecțiile recurente care apar în acest context urinare, escare Degenerativă (atrofie Afectarea joncțiunii dintre neuronul motor

84

anterior

Cordoane posterioare

Centromedul ar

spinală, mielopatia artrozică, scleroza laterală amiotrofică infectioasă (poliomielită), ischemică (sindromul arterei spinale anterioare), turrłorală, traumatică Degenerativă (ataxi Friedreich), (tabes, e furunculară), infecțioas (deficit B12, ă mieloză tumorală, carențială traumatică alcoolism) , Siringomielie, tumorală, traumatic

central și periferic deficit motor moderat, atrofii, hipotonie, diminuarea sau lipsa ROT; distributia semnelor clinice oate fi unică sau bilaterală, segmentală sau multisegmentală.

Disociația tabetică pierderea sensibilitațll profunde și vibratorii sublezional, cu păstrarea celor termice și dureroase, astereognozia, adermolexia, ataxia proprioceptivă cu Romberg pozitiv, semn Lhermitte Disociatia siringomielică pierderea sensibilității termice și dureroase sublezional cu ăstrarea celei rofunde i vibratorii

SIRINGOMIELIA 1. Definitie Siringomielia este o tulburare degenerativă, cronică a măduvei spinării și trunchiului cerebral, caracterizată prin prezența unor cavități înconjurate de glioză care determină pierderea sensibilității dureroase și termice în dermatoamele corespondente mielomerelor afectate și, sublezional, un sindrom piramidal. Extinderea cavității la nivelul bulbului rahidian se numește siringobulbie.

2- Epidemiologie Simptomatologia de acest tip apare la 8 persoane din 100 000 locuitori, fără diferențe de prevalență geografică. Debutul se situează între 25 și 40 de ani, cunoscându-se însă și cazuri cu vârste situate în prima sau a două decadă de viață, dar și peste 60 de ani. Bărbații sunt afectați mai des decât femeile. 90% dintre pacienții cu siringomielie au malformație ArnoldChiari tip l, dar doar 50% din pacienții cu malformație au siringomielie.

3. Mecanisme patogenice Procesul patogenic este reprezentat de apariția uneia sau mai multor cavități intramedulare localizate cu preponderență în regiunea cervicală sau dorsală. Au fost sugerate mai multe teorii privind etiologia acestei boli. Astfel, teoriile infecțioase, tumorale, vasculare (ischemie spinală), traumatice, malformative, disembrioplaste, degenerative (mielopatia de iradiere) au explicat parțial evoluția acestei boli. Teoria disembrioplastică susține faptul că aceste cavități sau format în viața intrauterină ca urmare a unei dezvoltări necorespunzătoare a măduvei. Prezența concomitentă a altor malformații de tip vertebral superior (fuziunea vertebrelor cervicale - sindrom Klippel Feil), medulare, ale craniului (platibazią impresiunea bazilară) și cerebrale (poziția joasă a ventriculului IV) susțin această teorie.

85

O altă teorie (hidrodinamică), sugerată de Gardner, este absența congenitală a comunicării dîntre ventriculul IV și spațiile subarahnoidiene pericerebrale, situație în care lichidul cefalorahidian este împins la fiecare pulsație spre canalul centromedular, formânduse astfel o cavitate. în funcție de rezistența țesutului periependimar cavitățile se pot extinde pe verticală și pe orizontală, simetric sau asimetric, incluzând o anumită simptomatologie care evoluează ușor progresiv.

4. Clasificare Sindroamele siringomielice pot fi clasificate în următoarele 4 tipuri: > tip I -cu obstrucție a foramen magnum și dilatarea canalului ependimar > tip II - fără obstrucția foramenului magnum > tip III - asociate cu tumori ale măduvei spinării, mielopatie traumatică, arahnoidită spinală și pahimeningită > tipul IV - hidromelie pură, cu sau fără hidrocefalie.

5. Diagnostic pozitiv (clinic și paraclinic) Simptomatologia depinde de localizarea cavităților și extinderea acestora în plan transversal- Cavitățile se pot extinde asociindu-se cu o glioză marginală- Progresivitatea bolii este marcată de pierderea neuronilor din cornul anterior, dar și de compresia dinspre interior a cordoanelor laterale prin care trec fasciculele cortico-spinale. Debutul este insidios, cu amiotrofii ale membrelor superioare, pierderea sensibilitatii dureroase și termice ce provoacă arsuri și traumatisme la nivelul mâinii. Uneori, pacientul observă doar o toleranță crescută la manipularea obiectelor fierbinți. Pe măsură ce boala progresează, atrofia membrelor superioare devine mai pronunțată, apar tulburări de mers și disfunctii bulbare. Clinic obiectiv apare un sindrom centromedular cu disociație siringomielică specifică "suspendat" în regiunea gâtului, a umerilor și a părții superioare a brațelor și care se întinde șila maini (”în capelină"). Analgezia antrenează apariția plăgilor, arsurilor șiulcerațiilor la vârful degetelor. La nivelul membrelor inferioare poate surveni o pierdere a sensibilitaȚll dureroase șitermice, dar mai frecvent apare o afectare a sensibilității mioartrokinetice șivibratorii, indice al unei leziuni a cordoanelor posterioare și cauza ataxiei. Tulburările trofice vegetative sunt datorate leziunii centrilor de la baza coarnelor anterioare șia celor din cornul lateral șidetermină un sindrom neurotrofic suspendat cu pielea de la nivelul mâinilor hiperemică, cianotică, uscată, aspră, scuamoasă, ajungând pânăla aspectul de "piele de broascâ țestoasă". Apar ragade, flictene, aspect de dermatită buloasă și pielea uscată, dă uneori aspectul de stereodactilie, iar alterori apare un edem dur, cu piele lucioasă, dând aspectul de "mâini suculente". Unghiile se modifică devin curbate, cafenii, sfărmicioase, apare hipo- sau hipertrichoză. Tulburarile motorii sunt de tip neuron motor periferic cu pareze cu hipotonie șiatrofie (leziunea cornului anterior) ce pot prinde muschii centurii scapulare, dar amiotrofia mâinii este cea caracteristică: atingerea progresivă a mușchilor mici ai mâinii tinde să producă o atrofie Aran-Duchenne, asociată unor deformări date de atingerea inegală a mușchilor antagoniști șide o hipertonie cu caracterizată de contractură spasmodică a flexorilor U

este asociată o hiperextensie a mâinii cu

86

degetelor, dând mâna în grifă" la care uneori aspect de "mână de predicator". Reflexele osteotendinoase din teritoriul afectat sunt abolite. Sublezional, afectarea cordoanelor laterale generează un sindrom de neuron motor central manifestat prin parapareză spastică, ataxică (prin afectarea tracturilor corticospinale, posibil la nivelul decusației), exagerarea reflexelor șisemnul Babinski (apare mai tardiv în evoluție, când cavitatea crește și comprimă lent și progresiv tractul piramidal). Extinderea cavităților la nivelul trunchiului cerebral provoacă leziuni ale nervilor cranieni VIII-XII, ale rădăcinii descendente a nervului trigemen, nucleului ambiguu, șiconexiunilor nucleilor vestibulari cu bandeleta longitudinală posterioară. De asemenea, asociaza modificări ale coloanei vertebrale cu cifoscolioza cervico-toracică, artropatii nedureroase ale pumnului, cotului, alte semne ale patologiei de baza (malformații, infiltrație neoplazică, etc). Diagnosticul paraclinic de elecție este examenul RMN cu substanță de constrast a segmentului afectat unde se pot observa cavitățile (localizare exactă, dimensiuni) sianomaliile cervico-cefalice asociate. Examenul lichidului cefalorahidian este normal de obicei, dar poate prezenta o hiperproteinorahie, xantocromie și rareori o pleiocitoză modestă- Radiografia cervicală evidențiază creșterea diametrului sagital al canalului spinal și poate identifica malformațiile osoase asociate. Mielografia se efectuează în cazuri particulare sau preoperator, în vederea evidențierii comunicării dintre cavitatea siringomielică și spațiul de curgere al LCR. Examenul electrofiziologic se poate folosi șipentru evaluarea unei eventuale leziuni subclinice a zonei cornului anterior, respectiv a căilor ascendente șidescendente. Diagnosticul pozitiv se pune pe baza diagnosticului clinic șia examenului IRM cu evidențierea cavităților intramedulare.

6. Diagnostic diferențial Diferențierea siringomieliei clinic șiparaclinic se poate face cu > tumori intramedulare - hemangioblastom, ependimom, astrocitom; necesar IRM cu substanță de contrast; au o evoluție clinică mai rapidă spre sindromul de compresiune medulară tumori extramedulare pot simula o siringomielie, dar tulburările de sensibilitate inițiale de tip radicular, predominanța sindromului algic și evoluția spre compresiune cu instalarea deseori a sindromului Brown Sequard, examenul de laborator șiradiologic pun diagnosticul scleroza multiplă- evoluează foarte rar cu amiotrofii, dar prezența sindromului cerebelos, piramidal și vestibular tranșează diagnosticul hematomielia - puncția lombară și IRM tranșează diagnosticul > mielopatia indusă de radiații istoric de radioterapie > poliomielita anterioară cronică - cu un sindrom Aran-Duchenne tipic se însoțește de fasciculații intense; lipsesc tulburările piramidale, cele de sensibilitate sitrofice artropatiile tabetice - sunt asemănătoare cu cele din siringomielie, dar apar mai ales la membrele inferioare, tulburările de sensibilitate constau în tabes, cu pierderea sensibilității profunde cu păstrarea sensibilității termoalgezice (disociație de tip tabetic), reflexele osteotendinoase sunt abolite la membrele inferioare și este prezent semnul lui Argyll-Robertson.

87

sindroame pseudomielice - determinate de neuropatii ale fibrelor mici (ex. amiloidoza, toxice - chimioterapie, boala Fabry) > afecțiuni care dau sindrom de disociație ale sensibilitaȚll afectare talamică, leziuni dorsobulbare (ex. Wallenberg), sindromul Brown$equard > pentru siringobulbie - sindroame bulbare vasculare sau infecțioase -- au evoluția mai precipitată, lipsește disociația siringomielică în teritoriul trigemenului și asociază de obicei semne de atingere a diverselor fascicule motorii, senzitive sicerebeloase.

7. Abordare terapeutică a pacientului cu siringomielie Tratamentul siringomieliei este modal șimultidisciplinar .

• • •

medical - simptomatic kinetoterapic - pentru evitarea complicațiilor (pareze, poziții vicioase, artropatii) chirurgical - în cazul progresiei simptomatologiei clinice, în cazul obstrucției de foramen magnum și eventual ca indicație profilactică, se poate monta șunt ventriculo-peritoneal dacă se suspicionează ca și cauză a siringomieliei comunicarea directăîntre V4 și măduva cervicală.

8. Monitorizarea pacientului cu siringomielie Dacă boala nu are indicație chirurgicală și este o formă ușoară* monitorizarea se face prin examen clinic periodic sau oricând există o agravare a simptomatologiei. Apariția unor semne sau acuze noi impun reevaluare imagistică cu substanță de contrast. De asemenea, se monitorizează șiboala sistemică de bază în cazul siringomieliei de etiologie neoplazică, traumatică sau infecțioasă. Evoluția bolii este variabilă, putând fi staționară sau progresivă- în formele la caresimptomatologia debutează în cursul adolescenței sau la vârstă adultă, evoluția este neregulată și rămân adesea stabile mulți ani. Progresia este dată atât de creșterea în dimensiuni a cavității siringomielice, cât șide creșterea presiunii LCR. Postchirurgical, în cazul malformației Arnold Chiari I evoluția este bună în 75% din cazuri cu ameliorare în 50 % din cazurile cu coborârea minoră a amigdalelor cerebeloase șidoar în 12% din cele cu ectopie cerebeloasăimportantă. Post inserție de șunt ventriculoperitoneal regăsim o ameliorare în 50% din cazuri cu stabilitatea simptomatologiei până la 10 ani. Totuși, mulți pacienți prezintă recăderi în statusul lor prechirurgical, urmând progresia obișnuită a bolii. în cazul siringomieliei posttraumatice rezultatele sunt satisfăcătoare la aproximativ 85% din pacienți.

BOLI VASCULARE MEDULARE Vascularizația aŔerială a măduvei spinale este derivată dintM)serie de vase segmentale ce iau nastere din aorta, precum șidin ramuri ale arterelor subclaviculare șiiliace interne. Cele mai importante ramuri ale arterelor subclaviculare sunt arterele vertebrale din care se formează arterele spinale anterioare șiposterioare, constituind astfel alimentarea majoră cu sânge arterial a măduvei.

88

Artera spinală anterioară ia naștere la nivelul găurii cervicale din uniunea a 2 ramuri descendente spinale anterioare ce provin din arterele vertebrale, înainte de a forma trunchiul bazilar. Se situează în scizura mediană anterioară a măduvei până la C5-C6 și este alimentată de artere radiculo-medulare anterioare, ce vin spre măduvă din lateral cu distribuție neregulată. Se distribuie în mare parte coarnelor anterioare șiporțiunii ventrale a coarnelor posterioare. Arterele spinale posterioare deriva fie direct din arterele vertebrale, fie din arterele cerebeloase posteroinferioare (PICA). Se situează în partea postero-laterala a măduvei, medial față de rădăcinile posterioare până la C5-C6, iar inferior e alimentată de arterele radiculare. Se distribuie la 1/3 posterioară a măduvei prin vase penetrante direct șiun plex de vase piale (similar cu cel medular anterior, cu care se anastomozează). La nivelul conului medular, arterele spinală anterioară șispinale posterioare formează o ansă anastomotică ce primește artere radiculare sacrate, putând uneori asigura o anumită supleere suplimentarăArterele radiculare sunt prezente în viața fetală pentru fiecare metamer, dar din cele 31 de perechi majoritatea regresează, astfel încât la adult măduva este deservită de 3-10 perechi de artere radiculo-medulare pentru axul anterior și6-25 pentru cel posterior. Se distribuie măduvei toracice silombare ca ramuri din aortă șiarterele iliace interne și măduvei sacrate ca ramuri ale arterelor sacrate laterale. O arteră radiculară tipicăse împarte întrunram anterior și unul posterior, distribuinduse și ganglionului spinal, rădăcinilor nervoase, corpilor vertebrali precum șiligamentelor înconjurătoare. Ramul anterior și cel posterior acompaniază rădăcinile aferente și se împart în câte un ram ascendent și descendent continuând astfel să alimenteze trunchiul spinal anterior și pe cele posterioare până la măduva terminală. Teritoriile cu irigație critică sunt:

•

Longitudinal - C3-C4, T9Ą10, LI și în special L4 situat la confluenta a două mari curente, unul depinzând de arterele vertebrale și altul, distal, de vasele aortice Tranversal - zona de capilare unde ramurile penetrante ale arterelor spinale anterioare le întâlnesc pe cele ale posterioare și pe cele ale rețelei piale circumferențiale

•

Substanța cenușie centrală șiariile piramidale șirespectiv tractul spinotalamic destinat membrelor inferioare Vascularizația venoasă spinală include venele intramedulare care sunt drenate spre 6 trunchiuri venoase longitudinale, colectoare: unul median anterior, unul median posterior și patru vene laterale situate în dreptul șanțurilor colaterale- Acestea sunt legate între ele printr-oretea de anastomoză din care pleacă venele radiculare spre găurile de conjugare și mai departe spre plexul venos vertebral extern care drenează în venele sacrate, lombare, intercostale, cervicale și vertebrale. Rețeaua venelor vertebrală e avalvulară și comunică liber în ambele sensuri cu sinusurile venoase intracraniene intracraniene superior șiplexurile pelvine inferior, fără a trece prin plămâni (plex Baston).

Ischemia medulară 1. Definitie

89

Ischemia medularä se produce ca o consecintä a insuficientei debitului sanguin arterial care se poate instala brusc sau progresiv si interesa un segment mai mult sau mai putin intins al mäduvei.

2. Epidemiologie Reprezintä 1 ,2% din accidentele vasculare fica factori de risc sunt ateroscleroza sau tromboza arterelor spinale anterioare (rar) chirurgie aorticä - anevrisme aoftice, disectii aortice, coarctatia aortei, mai ales la nivel toracic prin 2 mecanisme (hipoperfuzia legatä de clamparea aortei mai mult de 30 min ?isacrificarea arterelor radiculare importante pentru vasculariza!ia mäduvei); paraplegia poate apärea la 5-10% din pacienti dupä cura anevrismelor toracoabdominale chirurgie cardiacä (mecanism asemänätor ca la chirurgia aorticä) interventii ce implicä sacrificarea arterelor intercostale sau lombare: pneumectomie, simpatectomie, esofagectomie, chirurgia ortopedicä vertebralä afectiuni aortice: aterom aortic - reprezintä cauza cea mai frecventä a infarctelor spontane in mäduva toraco-lombarä; pe längä mecanismul ocluziv, ateromul poate provoca infarct medular #iprin embolii de origine arterialä disectia aortei - se complicä cu paraplegie in 2-5,4% din cazuri prin hematom intraparietal ce determinä excluderea arterelor segmentare ce vascularizeazä mäduva cu hipoperfuzie in aval de o disectie a aortei ascendente angiografiile diagnostice sau terapeutice arteriografiile aortice 9iangiografii vertebrale prin spasmul vascular ocluzia vascularä sau prin cauza toxicä de la substanta de contrast ocluzia arterei vertebrale ocluzie ateromatoasä sau disec!ie de arterä vertebralä extracranianä, uni sau bilateralä cardiopatii emboligene - dau rar infarcte medulare deoarece arterele din care iau nastere cele radiculare ies in unghi drept din marile trunchiuri arteriale embolii -- legate de migrarea materialului discal (mici fragmente de nucleus pulposum) in vasele perimedulare, mai frecvent la nivel cervical cauze sistemice hipotensiune, anemie, embolii, coma diabeticä vasculite - cele ce afecteaza arterele de calibru mediu sau mic (sifilitis, TB, fungicä, poliarterita nodoasä, angeita zosterianä) cauze mecanjce - prolaps median al discurilor intervertebrale, spondiloza, tumori, traumatisme, manevre chiropractice mielopatie ischemicä a consumatorilor de cocainä

3. Mecanisme patogenice Cele mai multe ischemii medulare au ca sediu umfläturile, sunt rare in regiunea dorsalä medie si exceptionale in partea cervicalä inaltä. Ramolismentele intereseazä de obicei mai multe segmente, teritoriul cel mai afectat fiind cel al arterei spinale anterioare- Vascularizatia arterială, având un caracter teritorial și superficial, nu realizează o comunicare corespunzătoare între teritorii, iar debitul sanguin medular nu este uniform. Numărul variabil al arterelor aferente eficace creează situații de irigație sanguină optimă sau minimă, realizându-se astfel așa-numitele "zone critice" longitudinale șiorizontale, predispuse la ischemie- în plan orizontal, în rețeaua intramedulară, o ischemie prelungită interesează în special partea centrală a măduvei, reprezentată de substanța cenușie și nu nzona critică" situată între cele două curente arteriale, central și periferic. Vulnerabilitatea acestei regiuni (situată în teritoriul arterei spinale anterioare) este în raport cu fragilitatea deosebită la anoxie a substanței cenușii și cu faptul că vasele sunt anatomic și funcțional terminale. Morfopatologic necroza ischemică medulara este asemănătoare cu cea cerebrală-

90

4. Diagnostic pozitiv (clinic șiparaclinic) Clinic ca simptom inițial apare durere sub forma de centură, iar celelalte simptome în funcție de localizare se instaleaza mai lent decat în cazul ischemiei cerebrale: 30% timp de 30 de minute, 30% în cateva ore, 20% în cateva zile. Din punct de vedere clinic ischemia medulară se clasifică în: > sindromul de arteră spinală anterioară - este cel mai frecvent, la nivelul măduvei cervicale sidorso-lombare, de obicei bilateral interesând cele 2/3 ant. ale măduvei; clinic apar tulburări senzitive cu durere rahidiană și/sau radiculară ce preced instalarea deficitului neurologic cu ore, zile de tip claudicație intermitentă medulară cu tulburare de mers, parestezii ce cedează la repaus, tulburări sfincteriene minore (disurie, polakiurie) sau majore (episoade scurte de retenție urinară); în final apare parapareza flască cu ROT abolite șisemn Babinski șitulburare de sensibilitate cu nivel net sublezional de tip anestezie sau disociație siringomielică, tulburări de dinamică sexuală, tulburări trofice cu escare precoce și extensive, amiotrofiile apar mai târziu și sunt difuze și moderate, tulburări vaso-motorii șivegetative sublezional; infarctul unilateral clinic se prezintă ca un sindrom Brown Sequard, depinzând de nivelul afectat > infarctele în teritoriul anerei Adamkiewicz - apare de obicei la vârstnici, cu leziuni vertebrale TIOĄII și afectează frecvent măduva lombosacrată pe toată lungimea ei; clinic apare paraplegie, anestezie cu nivel pentru toate modurile de sensibilitate și tulburări sfincteriene > sindromul de alteră spinală posterioară - rar deoarece aferentele radiculo-medulare către acest sistem sunt numeroase șidistribuite regulat; clinic apare anestezie profundă sublezională (afectarea cordoanelor post.) responsabilă de ataxie, anestezie pentru toate tipurile de sensibilitate cu caracter suspendat la nivelul leziunii (prin distrugerea coarnelor posterioare), abolirea reflexelor cutanate și osteotendinoase și uneori sindrom piramidal (prin edemul perilezional sau variațiile anatomice ale liniei de departajare între teritoriul anterior și posterior) > sindromul de ischemie medularăcronică - determinat de reducerea prelungită a irigației arteriale a măduvei șifavorizat de vulnerabilitatea deosebită la anoxie a diferitelor structuri ale măduvei: alterările anoxice se manifestă întâi la nivelul substanței cenușii, iar degenerarea ischemică a substanței albe este mai tardivă și interesează mai întâi fasciculul piramidal și spino-talamic și, apoi, cordoanele posterioare cu apariția clinică a unui deficit motor insidious, progresiv cu caracteristici de sindrom de neuron motor central. sindromul de hipoperfuzie intermitentă medulară — apare în afecțiuni ce interferă cu vascularizația medulară (malformații arterio-venoase), stenoza arterelor ce hrănesc măduva, insuficiență cardiacă, atunci când perfuzia medulară, deja la limită în starea bazală, devine insuficientă (de ex. în cursul unui exercițiu), din cauza unui furt vascular sau a creșterii nevoilor metabolice medulare; clinic se traduce printr-un sindrom de transecție medulară reversibil complet sau parțial, posibil recurent prezent zile sau săptamâni, mai frecvent la vârstnici Diagnosticul paraclinic constă în:

91

•

Examen IRM medular cu substanța de contrast - care în primele ore/zile poate fi normal, apoi apare hipersemnal T2, reflectând edemul medular; secțiunile sagitale evidentiază întinderea pe înălțime a leziunii, iar secțiunile axiale teritoriul arterial implicat (în cel anterior are aspect de "ochi de bufniță", cu atingerea predominantă a subsanței. cenușii), pentru ca apoi în stadiile comice să evidențieze colapsul regiunii infarctate șiimagini atenuate pe IRM; folosit șipentru excluderea proceselor compresive sau identificarea modificărilor caracteristice malformațiilor arteriovenoase Examenul lichidului cefalorahidian - de obicei este normal sau arată doar o hiperproteinorahie ușoară și o pleiocitoză moderată; folosit șipentru excluderea cauzelor inflamatorii, infecțioase ale simptomatologiei spinale Analize biologice - folosite îndeosebi pentru excluderea altor cauze sau pentru stabilirea etiologiei (ex. serologie lues, profil lipidic, profil pentru vasculită, profil pentru trombofllie) Examen electrofiziologic --2 nu aduce date suplimentare

•

Angiografie spinală - este utilă la cazurile care asociază malformații arteri0Ałenoase

Diagnosticul pozitiv se emite pe baza examenului clinic și al imaginilor IRM. Dacă examenul imagistic nu este concludent, atunci diagnosticul se va preciza prin excludere.

5. Diagnostic diferențial Ischemia medulară poate fi diferențiată de: mielita acută - examenul LCR este de tip inflamator compresiuni spinale (tumori, hernii, hematom sub sau epidural)- imagistica IRM tranșează diagnosticul hematomielia - imagistica IRM cu secvență angiografică evidențiază hematomul intramedular malformațiile arterio-venoase angiografia medulară pune diagnosticul scleroza multiplă tabloul clinic, examenul IRM și puncția lombară tranșează diagnosticul mielopatia postiradiere - istoric de iradiere în zona vertebrală respectivă

6. Abordare terapeutică Tratamentul ischemiei medulare poate fi Simptomatic - echilibrarea stării generale (TA, puls, glicemie), cu recuperare activă după 10-14 zile, cu kinetoterapie activă și pasivă, manevre de evitare a leziunilor de decubit, profilaxia infecțiilor pulmonare siurinare Etiologic - în cazul compresiunilor, malformațiilor arterio-venoase de obicei chirurgical

•

Patogenic - încă nu există metode de tratament standardizate dar se poate folosicorticoterapia sistemică pentru reducerea edemului, blocanți calcici pentru vasospasm, neurotrofice sau antiagregante plachetare Există studii care susțin șitromboliza în ischemia medulară dar rezultatele sunt neconcludente, nefiind o practică încă intrată în ghidurile clinice șiprotocoalele de tratament

92

7. Monitorizarea pacientului cu ischemie medulară Examenul clinic periodic sau la orice semn de agravare a simptomatologiei nu ar trebui să lipsească din monitorizarea pe termen lung al pacientului cu infarct medular. Daca simptomatologia se agraveazăse impune reevaluare imagistică IRM, mai ales în patologiile tumorale sau malformative. Prevenția complicațiilor (escare, infecții, retracții tendinoase, poziții vicioase) trebuie să fie riguroasă, cât și tratamentul bolii de bază. Pe lângă tratamentul medicamentos, pe termen lung este recomandată kinetoterapie, masaj șiîn fazele cronice, atrofice, terapie de stimulare electrică-

Malformațiile arterio-venoase medulare Sunt anomalii congenitale ce constau într-un simplu șunt arterio-venos (fistulă) sau malformații mai complexe, care pot cauza leziuni ischemice sau hemoragice medulare. Apar mai frecvent la nivel lombar inferior, la barbati îndeosebi șil/3 sunt localizate în duramater, iar restul sunt intradurale, inclusiv intramedulare. Se pot clasifica în: fistule durale pure fistule intradurale perimedulare - pe suprafața subpială medulară malformații arterio-venoase strict intramedulare, sau care implică șimeningele și structurile înconjurătoare (ex. corpii vertebrali) Clinic se manifestă de obicei în decadele 2, 3, 4 de viață cu debut acut sau subacut, dar poate fi șiprogresiv, în context traumatic sau de stres fizic. Simptomatologia inițială poate fi exprimată prin durere locală sau radiculară, urmată mai mult sau mai puțin rapid de un sindrom de transectiune medulară, complet sau incomplet (ex. sdr- BrownSequard). Tulburările sfincteriene urinare sunt prezente precoce, iar la examenul clinic general se poate decela prezența unui suflu superior de leziune atât în repaus cât șila efort. Cea mai frecventă este fistula arterio-venoasă durală ce poate cauza o mielopatie chiar la câteva segmente distanță de nidusul vascular. Are un sistem venos limitat de drenaj șiunele fistule par a fi situate în tecile durale ale rădăcinilor șidrenează în plexul venos coronar perimedular. Simptomatologia este de tip transectiune spinală lent progresivă, asimetrică ce implică deficit motor al membrelor inferioare și tulburări senzitive variabile. Pe măsură ce evoluează, apar tulburările sfincteriene, parestezii la nivelul membrelor inferioare și feselor. Mielopatia ce rezultă are evoluție saltatorie subacută apărând un sindrom de claudicație intermitentă la activitățile ce cresc presiunea venoasă (manevra Valsalva). în cadrul diagnosticului paraclinic cel mai util este IRM medular cu evidențierea venelor dilatate, edem cu hipersemnal centromedular în T2 și lărgirea măduvei la nivelul leziunii. Examenul LCR este normal sau cu o ușoară creștere a proteinorahiei. Mielografia cu sau fără examen CT evidențiază venele dilatate șitortuoase la suprafața măduvei. Angiografia selectivă este utilă în luarea deciziei terapeutice și relevă malformația aderiF, łenoasă cât șivena de drenaj. Diagnosticul pozitiv este clinic (indicat de faptul că deficitul rămâne mereu la acelașinivel acompaniat de durere) coroborat cu un diagnostic probabil prin IRM și urmat de evidențiere șiclasificare prin angiografie. Diagnosticul diferențial se poate face cu mielita (dacă tablooul clinic este acut), cu compresiunile medulare (dacă clinica este progresivă), cu scleroza multiplă (dacă prezintă elemente de claudicație), hematomielia, infarcte medulare. Tratamentul depinde de debutul simptomatologiei, de tipul șicaracteristicile malformației (mărime, poziție, alimentare vasculară). Uneori tratatarea congestiei venoase șievitarea infarctului medular poate fi o urgență, alteori se temporizează șidepinde de

93

investigațiile paraclinice. Embolizarea selectivă prin tehnici endovasculare este metoda de elecție, cu identificarea șiembolizarea tuturor vaselor ce hranesc malformația șirecontrol angiografic la 6 luni șil an. Uneori apare recanalizare sau ocluzie distală a venelor de drenaj, preferânduse ligaturarea arterială pentru malformațiile mari. Unii chirurgi vasculari recomandă o abordare în trepte în care dimensiunile malfomației sunt reduse prin tehnici endovasculare, ceea ce ușurează chirurgia ulterioară- Tratamentul chirurgical are indicație atunci când nu este posibilă (tehnic) embolizarea din cauza unor probleme de cateterizare, alte surse de alimentare a arterelor spinale anterioare sau când embolizarea nu a avut succes. Prognosticul este prost dacă a aparut un infarct spinal sau o hemoragie intramedulară. Rareori, mai ales în caz de fistulă durală, tratamentul precoce poate fi urmat de ameliorare clinică.

Hemoragia intramedulară (hematomielia) Este o hemoragie dezvoltată în interiorul măduvei spinării, care predomină în substanță cenușie. Etiologia poate fi primitivă (complicație a traumatismelor vertebrale directe (căderi grave pe spate, lovire cu obiecte contondente) sau indirecte (manevre de elongație, patologie obstetricală) sau secundară (rar, apare în cursul unor boli infecțioase ca varicela hemoragică, meningomielită, tratament anticoagulant, coagulopatii). De obicei apare în regiunea cervicală, cu debut brusc, spontan sau în cursul unui traumatism, cu dureri vii și sindrom de secțiune medulară totală. După faza acută și dispariția edemului aspectul este de atrofie medulară cu disociație siringomielică, abolirea reflexelor osteotendinoase, tulburări trofice cutanate, sindrom sublezional cu deficite motorii piramidale, tulburări sfincteriene. Paraclinic, examenul LCR evidențiază lichid sanguinolent sau xantocrom, examenul IRM cu substanță de contrast evidențiază hematomul șieventual asocierea cu o hemoragie subarahnoidiană, iar angiografia spinală este utilă în detectarea unei malformații arteriovenoase. Diagnosticul diferențial poate fi făcut cu infarctul medular în special de arteră spinală anterioară sau mielitele acute (absența sindromului febril și infecțios). Tratamentul în faza acută este chirugical cu laminectomie și aspirația hematomului, iar în faza cronică simptomatic și însoțit de terapie de recuperare susținută.

Hemoragiile spinale extramedulare Hemoragia spinală epidurală spontană are o incidență de 1/1mil și cea post anestezie spinală 1/200 000, fiind de 4 ori mai frecventa la bărbați decât la femei. Apare de obicei la nivelul regiunii posterioare a coloanei toracice sau lombare, de-a lungul câtorva nivele vertebrale. Dintre cauze menționăm traumatismele, puncția lombară cu sau fără anestezie epidurală, boala Paget osoasă, manevre chiropractice, manevra Valsalva, tratament anticoagulant, trombocitopenie, coagulopatii, boala hepatică, neoplasme, malformații arterio-venoase, hipertensiune arterială. Clinic apar rahialgii localizate, cu iradiere radiculară tardivă ce poate mima o hernie de disc șisimptome asociate datorate compresiunii medulare (deficit motor, senzitiv uni sau bilateral, modificări de reflexe, incontinență sfincteriană). Diagnosticul paraclinic consta în radiografie coloană fața și profil pentru identificarea traumatismelor, examen IRM cu

94

secvență angio unde se evidențiază hematomul epidural și o eventuală malformație vasculară, angiografie selectivă dacă se suspicionează o malformație, eventual mielografie pentru a evalua suplimentare integritatea măduvei. Puncția lombară cu examenul LCR aduce puține informații și poate agrava starea clinică a pacientului, deci se efectuează cu precauție. în cadrul diagnosticului diferențial se poate lua în considerație spondilita ankilozantă (efectuare suplimentară de profil immunologic și genetic), spondiloza cervicală (examenul IRM diferențiazădiagnosticul), hemoragia spinală, abcesul spinal (asocierea de sindrom inflamator biologic), hernia de disc (examnul IRM este util). Tratamentul este conservator pentru hematoamele mici, cu corticoterapie sistemică daca există compresie medulară și tratamentul bolii de bază (coagulopatie, boala hepatică) sau chirurgical cu laminectomie șievacuarea hematomului în cazul celor mai mari. Prognosticul este favorabil dacă tratamentul este precoce șinu există leziuni medulare. Complicațiile apar în urma mielopatiei cu deficit neurologic persistent, spasticitate și tulburări urinare. Hemoragia spinală subdurală este rară și asemănătoare clinic și etiologic cu cea epidurală. Sângerarea poate surveni și în doi sau chiar trei timpi, cu formarea de obicei a unui hematom cu compresie medulară consecutivă. Clinic se adaugă redoare de ceafă cu cefalee pe lângă durere rahidiană șisindromul de compresiune medulară. Diagnosticul paraclinic include examenul RMN unde se observă colecția subdurală și puncția lombară cu LCR galben-brun închis (culoare dată de methemoglobină și arată prezenta sângelui adiacent) și sânge roșu (ce sugerează infiltrarea subarahnoidiană). Tratamentul de elecție este chirurgical în urgență cu drenarea colecției și evoluție postoperatorie favorabilă în aproximativ 2 săptămâni. Hemoragia subarahnoidiană spinală este cauzată de o malformație arterio-venoasă ruptă, de o tumoră, de o puncție lombară cu defect de tehnică, de tratament anticoagulant prost controlat sau de coagulopatii. Clinica are un debut brusc cu dureri radiculare urmate rapid de semne meningene datorită difuziunii craniale a sângelui, dureri spinale șideficit neurologic corespunzător zonei dureroase. Tratamentul este chirugical cu evacuarea colecției cât mai precoce șitratament simptomatic ulterior în funcție de complicații. Infarctul venos spinal este rar șietiologia este reprezentat de trombozele de la nivelul venelor intra șiperimedulare sau epidurale, tulburări inflamatorii ale venelor spinale sau accidente de decompresie la persoanele ce fac scufundări șiascensiunea la suprafață este prea rapidă (boala Caisson). Cel mai frecvent este hemoragic cu evoluție acută cu extindere pe lungime și lățime mai importantă decât cea observată în infarctele arteriale, iar clinic apare un sindrom de transecțiune medulară cu evoluție progresivă sau în trepte. Tratamentul este conservator, simptomatic șikinetoterapeutic pe termen lung. în cazul accidentelor de decompresie tratamentul imediat este introducerea în camera hiperbară șiulterior, după caz, simptomatic. Mielomalacia angiodisgenetică (Sdr. Foix-Alajouanine, mielita necrozantă subacută) este o varietate de malformație arterivv'enoasă dorsală cu un sindrom intramedular progresiv în prim plan, descrisă în asociere cu o mielopatie necrotică de vecinătate. Sunt afectați cu precădere barbații în a 5-a și a 6-a decadă de viată. Patogenia acestei boli rămâne controversată, anatomopatologic apărând o necroză severă a substanței albe și cenușii, cu reacție macrocitară și astrocitară; caracteristic - creșterea nr. vaselor mici ce au pereți groși,

95

celulari, fibroși(angiodisplazici), cu lumenul noM)cluzat; vene îngroșate și înconjurate de limfocite, mononucleare, macrofage. Dacă vasele fistulei sunt lărgite șianormale situate la suprafață șiadiacent parenchimului medular vorbim de sindrom Foix-Alajouanine, restul sunt afecțiuni inflamatorii-necrozante (vezi mielitele). Clinic pacientul are o simptomatologie medulară de tip transvers, fluctuantă, cu paraplegie spastică precoce ce evoluează în câteva săptămâni într-una flască, areflexică, cu tulburări de sensibilitate inițial disociate, apoi complete și incontinență sfincteriană- Angiografia spinală pune diagnosticul pozitiv, IRM spinal evidențiind doar edem, iar examenul LCR creșterea proteinorahiei. Tratamentul constă în embolizare care se poate face în acceași ședință în care se practică angiografia.

MIELITELE 1. Definitie Măduva spinală are un tropism selectiv pentru infecții șiprocese inflamatorii ce cauzeaza leziuni neuronale cu sau fără implicarea meningelui. Sunt reprezentate de un grup de neuroinfecții în care procesul patologic inflamator predomină sau interesează exclusiv măduva. Terminologia folosită este de poliomielită (afectarea substanței cenușii), leucomielita (afectarea substanței albe), mielita transversă (interesează o secțiune medulară întreagă), mielita difuză/diseminată(mai multe segmente pe verticală), meningomielita (inflamația meningelui și a măduvei).

2, Epidemiologie Epidemiologia mielitei depinde de etiologia acesteia- Incidența anuală a mielitei idiopatice este incertă, însă studiile efectuate pe populația americană, europeană și israeliană estimează incidența de 14/1 milion, cu un maxim între vârstele de 10-19 ani și 3039 ani. Rata medie anuală de incidență este de 0,82/100.000 persoane, iar în SUA 1400 de cazuri de mielită transversă sunt diagnosticate în fiecare an. Mielita din scleroza multiplă afectează până la 0,3% din persoanele cu scleroză multiplă apărând la o vârstă medie de 29 ani, iar cea din boala Devic reprezintă 1% din toate bolile demielinizante ale SNC în populația nord americană și europeană și apare la o vârstă medie de 39 ani. Există o predominanță feminină în toate subtipurile și poate apărea și la populația pediatrică, deși incidența nu este cunoscută. Epidemiologia altor mielite infecțioase și inflamatorii variază în funcție de etiologia care stă la baza acestora.

3. Mecanisme patogenice Patogenia mielitelor depinde îndeosebi de etiologia lor. Una dintre teorii este aceea a atacului autoimunitar, care susține că o persoană trebuie să prezinte o predispoziție genetică la tulburări autoimune care favorizată de factorii de mediu ar declanșa boala. Mecanismul genetic specific din mielită nu este complet înțeles, dar studiile susțin că răspunsul sistemului imunitar ar putea fi infecția virală, bacteriană, fungică sau parazitară, dar, pentru ca sistemul imunitar să producă răspuns inflamator oriunde în sistemul nervos central, celulele din sistemul imunitar trebuie să treacă bariera hematoencefalică. În cazul mielitei, nu numai sistemul imunitar este disfuncțional, dar există șio deficiență în permeabilitatea barierei hematoencefalice. Pentru mielita din scleroză multiplă sau boala Devic există teoria demielinizării, în care celulele T activate împotriva unui antigen necunoscut declanșează o cascadă a inflamației,

96

demielinizării șipierderii neuronale. In neuromielita optică anticorpii antiaquaporina 4 produșide către limfocitele B sunt cei care activează complementul și declanșează demielinizarea. Mielita idiopatică este deseori para-infectioasă, ridicându-se suspiciunea că răspunsul imun împotriva unui microorganism rezultă de fapt într-unatac autoimun cu mecanisme precum mimetismul molecular, când anticorpii sau limfocitele T de pe agentul infecțios reacționează încrucișat cu cele din sistemul nervos central, sau inducția unui răspuns al organismului împotriva unui așa numit "super-antigen"

4. Clasificare Clasificarea se poate face în funcție de debut și evoluție în mielita acută (< 2 săptămâni), subacută (2-6 săptămâni) sau cronică (>6 săptămâni). O altă clasificare se poate face în funcție de agentul patogen în mielite virale (enterovirusuri, herpes simplex, Epstein Barr, CMV, variceloąosterian, arbovirusuri* HTLV-I), bacteriene, fungice, parazitare șigranulomatoase (Mycoplasma pneumonia, Borrelia burgdoferi, Stafilococus aureus, bacilul Koch, Treponema palidum, etc), de tip inflamator non infecțios (postvaccinală, din scleroza multiplă, din boala Devic, din LES, din sindromul Sjogren, paraneoplazică) și de cauză nedeterminată (probabil virale).

5. Diagnosticul pozitiv (clinic 9iparaclinic) Tabloul clinic al mielitelor este destul de polimorf, dat pe de o parte de formele clasice evolutive (acut, subacut, cronic), iar pe de altâ parte de tipul fundamental qide repartizarea leziunilor (mielita transversà sau sdr. Brown Sequard). Mielita transversà se realizeazà atunci când leziunea intereseazâ mai multe neuromere qicuprinde întreaga suprafatâ de sectiune a màduvei.Debutul este acut sau subacut prin rahialgii, cu durere în centurà, disurie, febrà moderatà, fenomene ce preced cu câteva ore pânà la 1-3 zile instalarea suferintei medulares Ulterior apare paraplegia sau tetraplegia (în functie de mielomerul afectat) însotite de tulburàri de sensibilitate cu limità, tulburàri sfincteriene qitrofice. În perioada de stare qi de soc spinal; paraplegia sau tetraplegia sunt însotite de hipotonie muscularà, de areflexie osteo-tendinoasà qi cutanatâ, dar cu semn Babinski prezentTulburàrile de sensibilitate constau în anestezie completà, interesând toate tipurile ìiau limita superioarâ relativ netà, iar cele sfincteriene în retentie urinarà (uneori cu incontinentà prin prea plin) 9i de materii fecale. Tulburàrile trofice 9ivasomotorii sunt reprezentate prin edem 9icianoza, flictene aparitia de escare a càror suprainfectare poate duce la stare septicà ce agraveazà mult prognosticul. Paraclinic examenul LCR este esential evidentiind pleiocitozà discretà sau moderatà, intensà daci afecteazà qimeningele cu albuminorahia uneori crescutà, cu disociatie albumino-citologicà. Examenul IRM evidentiazà hiperdensitate T2 la nivelul leziunii cu captarea substantei de constrast. Examenul CT aratà eventualele leziuni osoase. Mielografia are utilitate restrânsà, ca 9i exploràrile neurofiziologiceEvolutia este în functie de intensitatea leziunii: în caz de sectiune incompletâ, dupà starea de 90c medular apar fenomenele de automatism medular cu regresia partialà a tulburârilor motorii qisenzitive sublezionale, cu reflexe de apàrare, hipertonie piramidalà, ROT exagerate, Babinski bilateral, apare automatismul vezical, tulburàrile vasomotorii trofice se amelioreazà, tabloul clinic fiind de para/tetraparezâ spasticà.

97

dacà existà o sec(iune totalà 9i definitivà, dupà starea de soc medular apar fenomenele de automatism medular, reflexe de apàrare, ROT, dar motilitatea 9i sensibilitatea ràmân compromise permanent, mictiunea este inconstientà Fi automatâ, tabloul clinic fiind de para/tetraplegie cu prognostic nefavorabil. rar simptomele capàtà caracter ascendent cuprinzând structurile bulbare, cu semne respiratorii qi circulatorii grave, cu evolutie spre exitus (paralizie ascendentà Landy).

6.Diagnostic diferengial Pentru a diferentia mielitele de alte patologii se efectueazà initial un examen clinic care orienteazà diagnosticul càtre o patologie medularà (centralà). Ulterior, debutul, evolutia çianalizele biologice uzuale (sindrom inflamator) diferentiazà mielita de o patologie cronicâ, trenantâ cum ar fi hernia de disc. Examenul IRM medular cu substantà de contrast trançeazà 9i mai mult diagnosticul diferentiind o mielità de un proces neoplazic primar sau secundar, de un abces medular, de epidurità supuratà, de infarct medular sau eventual de un sindrom Guillan Barre sau chiar o patologie perifericà acutizatà. Dupâ excluderea unor diagnostice se pot efectua analize de laborator specifice șiinvestigarea altor organe pentru a elucida etiologia procesului infecțios medular și încadrarea acestuia într-undiagnostic cert.

7. Abordarea terapeutică a pacientului cu mielită în faza acută tratamentul este simptomatic (antialgice, suportiv) împreuna cu măsuri igieno-dietetice de prevenție a escarelor sau infecțiilor urinare. Dacă starea generală a pacientului o permite atunci se poate începe kinetoterapia pasivă la pat însoțită de măsuri de drenaj pulmonar. Ulterior, dacă etiologia a fost stabilită se începe tratamentul bolii de bază (corticoterapie, antibioterapie, imunoterapie, imunomodulatoare, etc). pe termen lung, în funcție de evoluția deficitului motor, se optează pentru un tratament simptomatic și se practică kinetoterapie periodică și sustinută pentru evitarea complicațiilor spasticitațll (redoare articulară, retracții tendinoase, poziții vicioase) șia decubitului prelungit (escare, escoriații, suprainfectare, atrofiile musculare).Prognostic grav îl au pacienții care asociază escare suprainfectare și tulburări sfincteriene, cei care rămân para sau tetraplegici, imobilizați la pat. Oamenii de stiintă studiază mecanismele celulare care controlează generarea, maturarea șiproliferarea oligodendrocitelor pentru a permite remielinizarea, care ar putea fi o terapie eficientă pentru mielita transversă și traumatismele măduvei spinării. De asemenea, sunt cercetători care speră să dezvolte o mai bună înțelegere a controlului molecular al mielinizării și remielinizării sistemului nervos central, prin studierea genei Brgl (Brahma) care pare să fie implicată în mielinizarea oligodendrocitelor. Obiectivul pe termen lung al acestei cercetări este de a dezvolta compuși care modulează activitatea Brgl și a altor gene pentru a promova mielinizarea și remielinizarea. Multe studii încearcă să înțeleagă mai bine rolul astrocitelor în bolile autoimune ale sistemului nervos central. Neurologii împreuna cu bioinginerii dezvoltă, de asemenea, interfețe creier-computer șiproteze neurale pentru a ajuta pacienții cu leziuni ale măduvei spinării recapete funcțiile prin ocolirea (șuntarea) ariei lezate de traumatism. Aceste dispozitive sofisticate electronice și mecanice se conectează cu sistemul nervos pentru a suplimenta sau înlocui funcția motorie șisenzorială pierdută- Alte direcții de cercetare sunt inserția la locul leziunii medulare a unui hidrogel care acționează ca un canal pentru a furniza substrat de crestere șistructural neuronilor, fiind biodegradabil

98

și biosolvabil, fără îndepărtare chirurgicală. Terapiile cu factor de creștere neurotrofic, cele genice și cele cu celule stem sunt încă în faza de cercetare, dar rezultatele preliminarii sunt promițătoare.

8. Monitorizarea pacientului cu mielită în primul rând pacienții cu mielită trebuiesc evaluați periodic pentru a observa evoluția deficitului motor, dar mai ales a complicațiilor ce pot apărea șitratarea acestora în stadiile incipiente. Unele boli sistemice ce asociază mielită în simptomatologie au o evoluție în pusee, care trebuie identificate șitratate corespunzător etiologic și patogenic. Pe lângă tratamentul medicamentos șiidentificarea perioadelor de acutizare șicomplicațiilor pacienții trebuie să urmeze un program kineto șiergoterapic unde se va monitoriza și nota evoluția acestora (scara Barthel, EDSS, Ranke, etc.) Dintre toate procesele de tip mielită cele mai frecvente și mai întâlnite în practica curentă sunt: 1 . mielita postinfecțioasă șipostvaccinală - simptomele neurologice apar cu o întârziere de câteva zile față de un episod infecțios (de obicei respirator sau digestiv) sau efectuarea unui vaccin, având o evoluție monofazică (un singur atac cu durata de câteva săptămâni cu grad variabil de recuperare și fără reapariție); în cazul în care este afectat si encefalul, atunci este numită encefalomielită diseminată acută, cu debut cu deficit motor al membrelor inferioare, mai rar cu afectarea membrelor superioare, care apare în câteva zile, iar simptomatologia senzitivă are caracter ascendent de la membrele inferioare la trunchi; pot apărea parestezii în membrele inferioare sugerând o polineuropatie sau tulburări sfincteriene; simptomatologia este ușor asimetrică, tulburările de sensibilitate sunt cu nivel, iar prezența semnului Babinski face diagnosticul diferențial cu sdr. Guillain Barre; etiologia infecțioasă a encefalomielitei acute diseminată este dată de rubeolă, rujeolă, varicelă, citomegalovirus, Epstein Barr, Mycoplasma, iar modificările patologice la nivel cerebral includ zone de demielinizare subpială și perivenulară, cu infiltrate meningeale șiperivasculare de limfocite șialte mononucleare, celule microgliale șihistiocite pleomorfe paraadventiciale; tratamentul este corticoterapic, plasma exchange șiimunoglobuline i.v.

2

mielita din scleroză multiplă - se caracterizează prin parestezii asociate cu scăderea forței musculare asimetric urmate de paralizii, cu sau fără tulburări sfincteriene; examenl LCR evidențiază ușoară limfocitoză cu sau fără benzi oligoclonale (pot lipsila primul puseu); leziunile IRM sunt mai puțin extinse vertical, cuprinzând un număr mic de segmente medulare, spre deosebire de mielitele infecțioase; nu este însoțită de febră și durere, iar semnele regresează total sau parțial. 3. mielita din boala Devic- se caracterizează prin paraplegie sau tetraplegie subacută, tulburări senzitive șisfincteriene, areflexie fiind o mielopatie necrozantă ce afectează atât substanța albă cât și cenușie, cu extindere verticală mai mult de 3 nivele (diferențierea de cea din scleroză multiplă) și se asociază cu nevrită optică bilaterală; examenl LCR evidențiază hiperproteinorahie, mononucleare crescute, benzile oligoclonale de obicei lipsesc; în peste 50% cazuri se detectează anticorpi antiaquaporină 4, ce pun diagnosticul cert; are caracter remitent, fiecare recădere fiind mai severă, iar remisiunile limitate; tratamentul este cu imunosupresoare pe termen lung șicorticoterapie în cazul puseelor.

99

4. mielopatia din LES - are o evoluție subacută, ca substrat patogenic presupunându-se microvasculită și clinic are aspect de mielită transversă; examenul LCR arată pleiocitoză, analizele de laborator specifice punând diagnosticul. 5. mielopatia din sdn Sjogren - se poate întâlni o mielită inflamatorie acută, cronică sau remitentă.

6. mielopatia paraneoplazică - este asociată în special carcinomului bronșic, cu aspect de mielită tranversă.

DE RETINUT :• Mäduva spinaril estepmpusa I e leomere distribuit a acelasl numär e dermatoame Imcare e formeazä erechl de ädäcinl cervicale toracice om sacra e cocaganä unctia lombarä se efectueazä la ivelul vertebra unde se termtnä aduva Sectiuneanedularä completä constä Tm!etra sau paraplege depn e de nwelul medular abolireaRO si tuturor tipurilor de sensibilitat subleziona iringomielia m lica prvezenta no cavi tnconjurate e gliozä care determnä disocia!le ermo-ajdezica sub enona un sindrom piramida . eritoriile u are cu Iriga!le critiCä sunt longitudinal C3-C4 9-TIO, Ll 4) anversa zona de confulentä anterioarä cu sterioara si circumferenpalä) substanta cenusie entralä ytractul s inotalamic schemia medularä are debut bruse prin sindrom de transec!iune satpnsldio ri ers sensibilitate dure ahidiene + Malformatiile arteno-venoase edu are syo!pnomalil congenitale de ti sunt arterio enos fistålä ce cauza enuni Ischemce sau hemoragi edulare irale

Bibliografie selectivä l. Roy AK, Slimack NP, Ganju A Idiopathic syringomyelia: retrospective case series, comprehensive review, and update on management. Neurosurg Focus 2011 ;31 (6):E15 2. Nasr DM, Rabinstein A Spinal cord infarcts: risk factors, management and prognosis. Curr Treat Options Neuro

3. Pollock NW, Buteau D Updates in decompression illness. Emerg Med Clin North Am.

4. Robertson CE, Brown RD Jr, Wijdicks EF, Rabinstein AA Recovery after spinal cord infarcts: long4erm outcome in 115 patients. Neurology 2012;78(2):114-21. 5. Heldner MR, Arnold M, Nedeltchev K, Gralla J, Beck J, Fischer U. Vascular diseases of the spinal cord: a review. Curr Treat Options Neurol- 2012;14(6):509-20. 6. Mihai C, Jubelt B. Infectious myelitis- Curr Neurol Neurosci Rep 7. Kitley J, Leite M, George J, Palace J. The differential diagnosis of longitudinally extensive transverse myelitis. Multiple Sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England)

8. NINDS. NIONDaS. Transverse Myelitis Fact Sheet. 2012. Available online.

100

9. West TW, Hess C, Cree BA. Acute transverse myelitis: demyelinating, inflammatory, and infectious myelopathies. Semin Neurol 2012;32(2):97-113. 10. West TW- Transverse myelitis - a review of the presentation, diagnosis and initial management Discov Med 2013;

101

CAPITOLUL VI

SCLEROZA

AMIOTROFICA Diana Hodorog

Definitie Scleroza laterală amiotrofică (SLA), este o afecțiune progresivă caracterizată printro simptomatologie heterogenă determinată de leziunile degenerative ale neuronului motor periferic (NMP) și ale neuronului motor central (NMC). Ea face parte din tabloul complex al degenerării neuronilor motori, deocamdată de cauză necunoscută. Există patru tipuri principale ale bolii neuronului motor cu o încadrare exactă dificilă, deoarece acestea au unele simptome comune Scleroza laterală amiotrofică (SLA) Paralizia bulbară progresivă (PBP): afectează mai puține persoane decât SLA și în stadiile incipiente are tendința să apară la nivelul mușchilor feței, gâtului și limbii. Atrofie musculară progresivă (AMP): deficit motor cu progresie lentă, reflexe abolite, atrofii musculare (afectare NMP) Scleroza laterală primară (SLP): deficite motorii predominent crurale cu semne de leziune a neuronului motor central.

Epidemiologie Incidența SLA este de Se pot diferentia 3 forme de boală: - forma sporadică Charcot - forma familială (10% din cazuri, transmitere autosomal dominantă) forma complex Parkinson-Demență-SLA (complex Guam). Varsta de debut a afecțiunii este 58$3 ani în cazurile sporadice și respectiv 47-52 ani în cazurile familiale.

Factorii de risc pentru aceasta boală sunt reprezentati de: - sexul masculin

- predispoziția ereditară - vârsta înaintată. Etiopatogenie Mecanismul de producerea leziunilor degenerative neuronale este încă incomplet elucidat Este presupusă afectarea neuronilor motori prin inervenția de tip neurotoxic a aminoacizilor neuroexcitatori, cum ar fi glutamatul. Acțiunea unui factor toxic exogen, aminoacidul b-N-metilamino - L - alanine prezent în semințele de cycas, a fost implicată în geneza formei de SLA din Complexul SLA Parkinson Demență. O serie de defecte genetice au fost asociate cu SLA în forma ereditară dar și cu formele sporadice: C90rf72 SODI FUS, TARDP5P, DCTN cytoc, VAPB(debutul afectiunii

103

la adult), ALS2, SETX (determină debutul juvenil al bolii). Mecanismul afectării neuronilor motori ar fi determinat de anomalii ale proteinelor care se leagă de ARN, uneori fiind implicată acumularea proteinelor TDP43 si FUS în neuronii motori. Tulburările disimune, traumatismele craniene sau vertebromedulare repetate, asocierea paraproteinemiilor, reactivarea virală sau a altor agenti infectioași au fost factori etiopatogenici posibili studiați.

Morfopatologie Modificările macroscopice sunt reprezentate de: atrofia medulară în porțiunea anterioară cu mielomalacie interesand cordoanele laterale, atrofie corticală a circumvoluției frontale ascendente. Aspectele microscopice constau în diminuarea numerică a neuronilor motori la nivelul umflăturii cervicale și respectiv lombare,precum și din nucleii nervilor cranieni bulbari și nucleul nervului V- Neuronii motori prezintă degenerare lipopigmentară, pierderea neurofibrilelor și omogenizarea nucleului. Degenerarea tractului corticospinal (de tip degenerare transneuronală) este prezentă încă din circumvoluția frontală ascendentă.

Tablou clinic

103

Simptomatologia SLA este reprezentată de combinația semnelor de leziune a NMP (ce constituie sindromul amiotrofic și respectiv sindromul bulbar) și NMC( grupate în sindromul piramidal și sindromul pseudobulbar). Boala debutează insidios, prin deficite motorii asociind atrofii musculare ce interesează membrele superioare distal, mai rar proximal sau membrele inferioare distal. Alteori afecțiunea debutează printGun sindrom bulbar sau cu parapareză spastică, alteori fasciculațiile musculare domină tabloul clinic de debut.

Sindromul de NMP 1.

4

Sindromul amiotrofic - amiotrofii și deficit motor cu debut distal la membrele superioare (tip Aran-Duchenne) ce se extind progresiv proximal. Mușchiul adductor al policelui este afectat precoce, cu imposibilitatea opoziției degetului mare și atitudine de "mână simiană". Amiotrofiile cuprind eminenta tenară, interosoșii, cu aspect de "mană în gheară", cu extensie la mușchii flexori ai degetelor și mâinii Atrofiile musculare progresează spre antebraț și centura scapulară, avand caracter simetric. Amiotrofia membrelor inferioare se asociază ulterior, cu debut distal și extindere proximală, precum și atrofia musculaturii gâtului. în final amiotrofiile devin generalizate.în teritoriile interesate de amiotrofii sunt prezente fasciculațiile musculare, ce atestă afectarea pericarionului NMP. 2. Sindromul bulbar - poate fi prezent de la debut sau este asociat în evoluția bolii și constă într-o afectare Limba prezintă atrofie și fasciculații (prin interesarea nucleului nervului hipoglos). Tulburările de fonație, dizartria, vocea nazonată, refluarea lichidelor pe nas se datorează afectarii vălului palatin și laringelui (lezarea NMP din nuclei motori ai nervilor X,Xl).Examinarea pacientului evidențiază hipotonia vălului palatin, cu lueta coborată la baza limbii.Disfagia pentru solide prin paralizia constrictorului superior al faringelui se datorează afectării NMP ai nervului IX.Reflexele velopalatin și faringian sunt abolite. Funcționalitatea mușchilor peribucali și masticatori este de asemenea afectată, aceștia fiind interesați de atrofii care determină un aspect scobit al feței, cu adancirea șanturilor naso-geniene, căderea buzei inferioare (facies ”plangaret"), iar actul masticator se realizează cu dificultate sau devine imposibil. Paralizia mușchiului orbicular al buzelor, care este atrofiat, participă la tulburările de pronunție, impiedicând inchiderea gurii din care saliva se scurge. Formarea și proiecția posterioară a bolului alimentar este afectată prin paralizia și atrofia mușchilor limbii. în timp se instalează afonia, afagia, ce impun alimentarea pacientului pe sondă nazogastrică sau gastrostomă Afectarea nucleului pneumogastric, a mușchilor dilatatori ai glotei, a diafragmului și mușchilor intercostali determină insuficiență respiratorie, pacientul prezintă dispnee cu tahicardie și uneori sincope.

Sindromul de NMC 1. Sindromul piramidal- reflexele oste04endinoase sunt inițial exagerate în teritoriile interesate de amiotrofii, când amiotrofiile devin importante reflexele se abolesc. Sunt prezente reflexe patologice: semnul Babinski, reflexele Rossolimo, Bechterev-Mendel, semnul Hoffman, clonusul.Hipertonia piramidală este evidentă mai ales la membrele inferioare.

104

2.

Sindromul pseudobulbar - este determinat de afectarea bilaterală a fascicolului corticonuclear bilateral; se traduce prin exagerarea reflexelor maseterin, palmomentonier și bucal, precum și prin ”incontinența mimică"( râs sau plâns spastic)Pot fi prezente tulburări de sensibilitate subiectivă (crampe musculare la membrele inferioare).

Examene paraclinice EMG - evidentiaza potențiale de fibrilație (ce atestă denervarea activa), fasciculații și potențiale de unitate motorie de amplitudine mare (ce suțin procesul de reinervare), inclusiv în regiuni fără afectare clinică evidentă. Este importantă evidențierea denewării în minim 3 membre. în unele cazuri cu dificultati de diagnostic poate fi testată denervarea la nivelul musculaturii faciale, a mușchiului genioglos sau a mușchilor paraspinali.

Potentialele evocate motorii corticale pot fi alungite. Biopsia musculară poate fi utilă pentru a susține denervarea. Examenul LCR evidențiază uneori creșterea usoară a proteinorahiei. IRM cerebral și medular poate arăta atrofia cortexului frontal motor, precum și hipersemnal T2 și FLAIR pe fascicolului piramidal (la nivelul capsulei interne, trunchiului cerebral, a măduvei spinarii) ca expresie a degenerării walleriene. Examenele biologice la pacientul cu SLA sunt normale, dar sunt necesare urmatoarele teste pentru diagnosticul diferențial: VSH, proteina C reactiva: probe hepatice, hormoni tiroidieni* creatinkinaza, electroliti, anticorpi antigangliozid GM-2, anti Hu, antiMAG, anti AND, ANA, anti AChR, anti-Musk, serologie pentru Borellia și HIV.

Evoluție șiprognostic SLA este o afecțiune progresivă, cu evoluție inexorabilă spre deces prin tulburări respiratorii într-un interval de 24 ani de la debutul bolii. Diagnostic pozitiv Criterii pozitive: prezența semnelor de afectare a NMP (inclusive traseu EMG caracteristic în teritorii fără afectare clinică) prezenta semnelor de afectare a NMC - semnele și simptomele neurologice sunt progresive Criterii negative (semne și simptome absente): - tulburări obiective de sensibilitate - tulburări sfincteriene - tulburări vizuale - semne de disautonomie - afectarea ganglionilor bazali - demența de tip Alzheimer - semnele sindroamelor de SLA

105

Stabilirea diagnosticului de SLA este susținută de prezența fasciculaților în unul sau mai multe teritorii, traseu EMG de tip neurogen, absența blocului de conducere și viteze de conducere nervoasă sensitive și motorii normale. Au fost elaborate criteriile El Escorial (prezentate în continuare) pentru diagnosticul SLA dar fiind restrictive pentru practica curentă, nu pot fi utilizate în stabilirea unui diagnostic precoce: 1- SLA clinic definită - semne de afectare NMP șiNMC în 3 regiuni

2

SLA clinic definită susținută de date paraclinice - semne de afectare NMP și/sau NMC întH) regiune, pacientul fiind purtătorul unei mutații genetice patogenice

3

SLA probabilă clinic semne de afectare NMP șiNMC în 2 regiuni cu unele semne de afectare a NMC rostral de cele ale NMP 4. SLA probabilă clinic susținută de date paraclinice semne de afectare a NMC în una sau mai multe regiuni și semne de afectare a NMP la EMG în cel puțin 2 regiuni 5. SLA posibilă clinic - semne de afectare a NMP și NMC întG0 regiune, sau - semne de afectare NMC în cel puțin 2 regiuni, sau semne de afectare NMP și NMC în 2 regiuni, fără semne de afectare NMC rostral de afectarea NMP Comunicarea diagnosticului acestei boli fatale către pacient sau familia acestuia trebuie realizată adecvat.

Diagnostic diferențial Se face cu sindroamele de scleroză laterală amiotrofică care sunt determinate de: 1. Sindroame de compresie sau modificări anatomice: tumori de fosă posterioară$onctiune craniospinală/cervicale malformația ArnoldChiari tip 1

- hernia de disc cervicală - siringomielia - mielopatie/radiculopatie motorie cervicală spondilotică 2. Boli infectioase

- sindromul postpoliomielitic - mielopatia vacuolară din infectia cu HIV=I - pahimeningita hipertrofică luetică - forma spinală a encefalitei letargice -- neuroborelioza boli prionice 3. Factori toxici plumb

- mercur - cadmiu - aluminiu - pesticide organice

106

4. Afectiuni autoimmune

- neuropatia

motorie multifocală

gamapatia monoclonală cu neuropatie

motorie

- sindromul disimun de NMP - scleroza multiplă - miastenia gravis 5. Miopatii 6. Sindroame paraneoplazice

- leucemia limfatică cronică - afecțiuni limfoproliferative cu paraproteinemii - encefalomielita paraneoplazică 7. Boli vasculare

- malformatii arteriovenoase medulare - vasculite 8. Deficite enzimatice - boala Pompe

- gangliozidoza adultului GM2 9. Alte afecȚiuni neurologice

- atrofia multisistem - paraplegia spastică ereditară - atrofia musculară spinală progresivă

107

- polineuropatii cu simptome motorii predominante Abordare terapeutica Tratamentul SLA ar trebuie realizat în clinici specializate care implică o echipă de medici multidisciplinară ce include: neurolog, gastroenterolog, pneumolog, logoped, specialist în recuperare medicală, consilier psihologic, fizioterapeut, specialist în ingrijire paleativăa 1. Tratament etiopatogenic Au fost realizate numeroase studii terapeutice controlate la pacienții cu SLA, dar singurul medicament care și-a arătat eficacitatea în incetinirea evoluției bolii este riluzolul. Este un medicament cu activitate antiglutamatergică, a cărui administrare în doza de 100mg/zi, poate crește cu 15% supraviețuirea pacientilor la 1 an și prelungește cu 3 luni durata de viață după 18 luni de tratament. 2. Tratament simptomatic: sialoreea poate beneficia de tratament cu Amitriptilina 25 - 50 mg de 2-3 ori/zi, atropină picaturi 0,5 - 1% picături sublingual de 3 - 4 ori/zi sau scopolamină transdermic 1,5 mg la 3 zile secrețiile bronșice beneficiază de tratament cu mucolitice (N-acetilcisteina), tratament cu antagoniști ai receptorilor beta(metoprolol, propranolol), bronhodilatatoare anticolinergice(teofilina, ipratropium) labilitatea emoțională asociată sindromului pseudobulbar poate beneficia de tratament cu antidepresive triciclice, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei(SSRl) crampele musculare pot beneficia de masaj, exercițiu fizic, hidroterapie sau tratament cu fenitoină, carbamazepină, diazepam, verapamil. spasticitatea poate fi combătută prin ultrasunete, stimulare electrică, hidroterapie sau chimiodenervare, baclofen intratecal, gabapentin 900Q400mg/zi, tizanidină 6-24mg/zi, dantrolene 25-100mg/zi, diazepam 10-30 mg/zi depresia poate fi combătută folosind antidepresive triciclice sau SSRI (escitalopram) - oboseala ar putea beneficia de tratament cu modafinil durerea poate fi tratată cu antiinflamatorii nesteroidiene, opioide(tramadol, morfină) insuficiența respiratorie testată prin aprecierea capacității vitale forțate și a capacității vitale, precum și presiunea de aspirație nazală determină necesitatea ventilației noninvazive cu presiune pozitiva sau a ventilației mecanice invazive nutriția enterală poate fi realizată prin sondă nazogastrică sau gastrostomă percutană montată endoscopic sau sub ghidaj radiologic

DE RETINUT Scleroza laterala amiotrofica este o boala degenerativa progresiva care afecteaza neuronul motor central si periferic. Diagnosticul diferential este complex si include in primul rand diferentierea de sindroamele de SLA

Singurul tratament etipatogenic care si-a dovedit eficacitatea este riluzolul.

8 Bibliografieselectivă 1. Ghidurile Federatiei Europene a Societatilor de Neurologie pentru diagnosticul și tratamentul bolilor neurologice, editura medicala Amaltea, 2013, ISBN 978-973-162-1184) 2 Neurologie clinica - Stefanache F. șicolab., UMF lași1997 3. Principiile șipractica neurologiei clinice - Adams & Victor, Editia a zecea, 2014, ISBN 13: 978 - 606 8043 - 25-8

109

CAPITOLUL VII

NERVII CRANIENI Cristina Grosu Perechea I (nervii olfactivi) Nervul olfactiv este primul nerv cranian și conduce informații senzoriale legate de miros. Este un nerv senzitiv și își are originea la nivelul epiteliului olfactiv al mucoasei nazale, fiind unul dintre singurii nervi care nu au originea în trunchiul cerebral. Pierderea simtului mirosului se numește anosmie si poate apărea în leziuni ale mucoasei sau căilor olfactive. Hiposmia reprezintă scăderea cantitativă a simțului mirosului și poate apărea ca semn precoce în boala Parkinson sau în alte patologii degenerative cerebrale. Exagerarea simțului olfactiv se numește hiperosmie și poate apărea fiziologic (în primele luni de sarcină) sau în patologie ORL, migrene, alergii. Halucinațiile olfactive sunt percepții olfactive aparent fără o cauză obiectivă generatoare, apărând în boli psihice, în epilepsie (ca aură sau criză propiu zisă, senzorială- criză uncinată în leziunile uncuslui hipocampic).

Perechea II (nervii optici) Nervul optic este un nerv senzitiv care preia și receptează prin neuronii bipolari (primul neuron al căii optice) informațiile vizuale cu ajutorul celulelor specializate cu conuri și bastonașe de la nivelul retinei. Axonii neuronilor multipolari (deutoneuronii căii optice) converg, formând nervul optic, care părăsește globul ocular prin pata oarbă, iar axonii proveniți din câmpul intern al retinei (partea nazală) se încrucișează, formând chiasma optică, ajungând în tractul optic opus. Axonii neuronilor din partea temporală a nervului optic nu se încrucișează la nivelul chiasmei și trec în tractul optic de aceeași parte. De la acest nivel, tracturile optice înconjoară pedunculii cerebral ajungând la nucleul geniculat lateral, o stație de releu talamic, pentru ca apoi să devină radiațiile optice ale lui Gratiolet care se proiectează pe aria vizuală primară de la nivelul lobului occipital. Examinarea nervului optic constă în determinarea acuității vizuale și examinarea câmpului vizual și a fundului de ochi. Diminuarea acuității vizuale se numește ambliopie, iar pierderea vederii prin lezarea porțiunii periferice a analizatorului se numește amauroză. Nictalopia reprezintă scăderea acuității vizuale ziua, iar hemeralopia scăderea acuității vizuale seara. Leziunea de new optic, denumită nevrită optică, implică de obicei modificări ale acuității vizuale, ulterior sau simultan ale câmplui vizual sau a fundului de ochi. Astfel, tulburări ale acuității vizuale pot fi întâlnite în patologii inflamatorii sau autoimune (sifilis, TB, meningoencefalite, rujeola, rubeola, gripa), când procesul se poate localiza de-a lungul traiectului nervului, sau în porțiunea juxtabulbară (leziune papilară) sau în zona posterioară (nevrita optică retrobulbară). În bolile demielinizante (scleroza multiplă, boala Devic) leziunea de nerv optic are caracteristici specifice și poate fi pusă în evidență atât subclinic (prin potențiale electrice vizuale), clinic, dar și paraclinic imagistic (computer tomograf optic). Alte etiologii includ: intoxicațiile (alcool etilic, alcool meticlic), paraneoplazică, tumorală, traumatisme, avitaminoze, vasculare (ocluzia arterei centrale a retinei). Câmpul vizual este spațiul perceput de un ochi menținut în poziție intermediarăși poate fi îngustat concentric sau periferic. Anopsia este pierderea completă a unui câmp

110

vizual, hemiaopsia a unei jumătăți dintr-un câmp, iar cvadranopsia reprezintă pierderea unui cadran din câmpul vizual a unui sau a ambilor ochi. Denumirea hemianopsiei se face după hemicâmpul în care pacientul nu vede. Astfel:

1 . Hemianopsie omonimă: pierderea vederii din 1/2 stângă sau dreaptă ale ambelor câmpuri vizuale, cu leziuni ale căii optice înapoia chiasmei (la nivelul bandeletei optice, corpului geniculat lateral ,radiațiilor Gratiolet sau scizura calcarină) și apare de partea opusă leziunii

2 Heminanopsia heteronimă: pierderea vederii în ambele hemicâmpuri temporale sau în ambele hemicâmpuri nazale ce apare mai ales în leziuni ale chiasmei optice; poate fi bitemporală ( leziune pe porțiunea mediană a chiasmei) sau binazale (leziuni în porțiunile laterale ale chiasmei, bilateral) 3. Hemianopsia în cadran ce apare în leziuni occipitale, leziuni la nivelul radiațiilor optice, corpilor geniculati sau chiar la nivelul chiasmei Alte tulburări ale câmpului vizual includ metamorfopsiile (tulburări ale percepției spațiale), discromatopsiile (tulburări în percepția culorilor), agnozia vizuală (perturbarea integrării senzațiilor vizuale în percepții). Cecitatea corticală apare dacă sunt lezate ambele scizuri calcarine și ambii poli occipitali. Bolnavul are anosognozia orbirii sale (nu vede, dar susține că vede). Poate apărea în traumatisme occipitale, meningioame occipitale de linie mediană, tromboza trunchiului bazilar, tromboza bilaterală de arteră cerebrală posterioară. Examenul fundului de ochi se efectuează cu oftalmoscopul și se examinează papila nervului optic (aspect, contur, culoare), pata galbenă și vasele sanguine. Modificările ce pot apărea sunt edemul și staza papilară (denotă prezența hipertensiunii intracraniene), papilita (inflamația acută ale porțiunii anterioare a nervului optic; diferențierea din sindromul de HIC se face prin faptul că este unilaterală, însoțită de durere oculară spontană sau la mișcarea globilor oculari) și atrofia optică primitivă ( cu papila albă, cretacee; apare în scleroza multiplă, tabes, etc).

Perechile de nervi oculomotori (III, IV si VI) Miscările globilor oculari sunt realizate de către 6 mușchi inervați de trei nervi oculomotori care permit mișcări în toate direcțiile: nervul oculomotor (III) ce inervează mușchii drepți superior, inferior, medial și oblic inferior, dar și mușchiul levator al pleoapei superioare nervul abducens (VI) ce inervează mușchiul drept lateral nervul trohlear (IV) ce inervează mușchiul oblic superior Sinergismul fin al diferitelor mișcări oculare este controlat central prin mecanisme destul de complicate, astfel încât globii oculari se pot mișca atât voluntar, cât și reflex, dar doar conjugat prin contracția unor mușchi și relaxarea altora. Mișcările conjugate ale globilor oculari sunt integrate central în lobul frontal (aria 8), iar cele reflexe în lobul occipital (aria 19) și cel temporal (prin calea auditivă). Impulsul pentru mișcările oculare voluntare și reflexe este trimis prin intermediul căii vizuale descendente către nucleii motori ai nervilor III, IV și VI din trunchiul cerebral și, de aici, prin nervii oculomotori la mușchii ce realizează mișcarea. Calea supranucleară ce pornește din cortexul frontal străbate centrul semioval și capsula internă, se alătură fasciculului geniculat, pătrunde în trunchiul cerebral,

111

se încrucișează la nivel pontin și asigură conexiuni între nervii responsabili cu mișcările oculare prin intermediul bandeletei longitudinale posterioare. Centrii supranucleari de la nivelul mezencefalului sunt responsabili pentru mișcările de verticalitate și convergență, iar cei de la nivel pontin de mișcările de lateralitate. în funcție de sediul leziunii la nivelul nucleilor oculomotori, căilor și nervilor propriuziși putem discuta despre: paraliziile oculare supranucleare: afectează mișcările conjugate ale globilor oculari prin diminuarea sau abolirea mișcărilor voluntare ale acestora și exagerarea reflexelor de fixație (ochii nu pot fi deplasați spre o anumită direcție și nu pot fi deviați ușor de la un obiect spre care priveau); leziunile pot fi în lobul frontal (cu devierea globilor oculari spre partea lezată), la nivel peduncular (unde realizează sindroamele Foville superior, mijlociu și inferior cu paralizia mișcărilor de lateralitate, devierea globilor oculari și a capului spre partea leziunii (Foville superior), spre partea opusă leziunii (mijlociu și inferior) însoțite de pareză facială de tip central și hemiplegie de partea opusă leziunii) sau la nivelul comisurii albe posterioare, a nucleului Cajal și a substanței cenușii periapeductale din regiunea tuberculilor cvadrigemeni anteriori manifestată prin paralizia mișcării de verticalitate (sindrom Parinaud) paraliziile privirii reflexe: apar în leziunile centrilor oculomotori sau ale căilor occipito-mezencefalice determinând tulburări ale mecanismelor reflexe pentru fixare și declanșare acustică și senzorială a mișcărilor globilor oculari; în leziunile bilaterale apare sindromul Balint („ataxia optică") când pacientul nu poate fixa și nici îndrepta privirea spre un obiect paralizia de convergență (apare în leziuni superioare mezencefalice sau occipitale bilaterale și se însoțește de diplopie încrucișată) și de divergentă (constă în fixarea globilor oculari în poziție convergentă la care se asociază diplopie omonimă la privirea îndepărtată cu dispariția acesteia la privirea apropiată) paraliziile internucleare: apar datorită lezării bandeletei longitudinale posterioare și se caracterizează prin paralizie de drept intern pentru mișcarea conjugată de lateralitate cu păstrarea convergenței, prezența nistagmusului monocular la ochiul în abducție, prezenta paralelismului globilor oculari în ciuda parezei de drept intern; poate fi anterioară (paralizie de drept intern de partea leziunii, dar în privirea laterală convergenta este posibilă) sau posterioară (convergenta se produce normal, mușchiul drept extern de partea leziunii nu funcționează în mișcarea de lateralitate, nistagmusul apare de partea opusă leziunii, la ochiul în abducție). -1 paraliziile nucleare:

a. Nv III la nivelul pedunculului determinând ptoză palpebrală, strabism divergent, midriază fixă cu abolirea refelexului fotomotor, diplopie când examinatorul ridică pleoapa; se întâlnește în sindromul Weber (adaugă hemiplegie controlaterală); poate fi lezat în leziuni vasculare, infecții (polioencefalită acută hemoragică, patologie ORC), tumori, diabet zaharat, deficit de tiamină, lues, boli de colagen

112

b. NV IV - determină diplopie cu imaginea falsă inferior față de cea reală, mai ales când pacientul privește inferior și extern; este cel mai subțire și vulnerabil nerv oculomotor fiind lezat îndeosebi în procesele inflamatorii, vasculare (hemoragiile subarahnoidiene) și traumatisme; paralizia controlaterală leziunii apare în sindromul de arteră cerebeloasă superioară (însoțit de hemisindrom senzitiv de tip sirimgomielic) și homolaterală în sindromul Claude Bernard Horner

c. NV VI - determină strabism convergent, diplopie cu imagine falsă medial de cea reală, cu poziție compensatorie a capului spre direcția ochiului paralizat; poate fi lezat în traumatisme, infecții, sindrom de hipertensiune intracraniană, tumori, vascular (sindrom Millard-Gubler când asociază hemipareză controlaterală) paraliziile infranucleare: pot rezulta din leziuni extranevraxiale, anevrisme, patologii ale bazei craniului, traume orbitale, tumori de vârf de orbită, de fisură sfenoidală, de sinus cavernos, diabet zaharat, sarcoidoză, panarterită nodoasă; pot fi implicați și nervii din apropiere, cum ar fi nervii trigemeni și cei optici; paraliziile acute pot fi cauzate de anevrism de arteră carotidă internă rupt sau de hematom orbital traumatic.

Perechea V (nervul trigemen) Nervul trigemen are o componenta senzitivă și una motorie. Fibrele senzitive au protoneuronul în ganglionul Gasser și dendritele protoneuronilor formează trei ramuri: oftalmic (distribuit la nivelul scalpului, frunții până la vertex, pleoapa superioară, rădăcină nas, conjunctivă, cornee, sinus frontal și sfenoidal, celule etmoidale; atașat ganglionului ciliar), maxilar superior (pleoapa inferioară, aripă nazală, regiune malară, regiune temporală anterioară, buză superioară, gingii superioare, palat dur și dinții superiori; atașat ganglionului sfenopalatin) și cel mandibular (buza inferioară, partea posterioară și inferioară a obrazului, tegumentele tâmplei, bărbia, gingii și dinți inferiori, planșeul bucal, limba în cele 2/3 anterioare cu inervație senzitivă, nu senzorială; atașat ganglionului otic). Fibrele motorii au originea reală în nucleul masticator din punte, care când ies din punte se alătură nervului V senzitiv, ajunge în ganglionul Gasser, de unde intră în constituția ramurii inferioare (nervul mandibular), prin care se distribuie la mușchii masticatori, pterigoid temporal, tensor al timpanului și al vălului palatin, burta anterioară a digastricului și milohioid. Examinarea trigemenului motor constă în inspecția regiunii masticatorii, cu urmărirea ridicării, coborârii, proiectării înainte și retracției mandibulei ce poate decela o eventuală scădere a forței musculare a ridicătorilor mandibulei (pacientul strânge o spatulă între dinți la nivelul premolarilor, iar examinatorul încearcă să o scoată). Trismusul reprezintă contracții musculare la nivelul mușchilor ridicători ai mandibulei și poate semnifica descărcări extrapiramidale sau iritarea nucleilor masticatori în context infecțios (bruxismul constă în apariția unor crize de trismus în somn). De asemenea, se cercetează și prezența sau diminuarea reflexului corneean conjunctival și maseterin- Clinic pacientul nu va putea mesteca pe partea lezată, cu coborarea și proiecția anterioară a mandibulei, cu apariția trismusului sau a bruxismului și hipoestezie sau durere la nivel superficial pe partea afectată* Lezarea componentei senzitive duce la nevralgia de trigemen esențială sau secundară (vezi capitolul Cefaleea și nevralgiile craniene). Etiologia leziunilor motorii ale

113

trigemenului poate fi tumorală, inflitrativă, siringobulbie, infecțioasă, traumatică, compresivă, infecțioasă (lues, TB)-

Perechea VII (nervul facial) Nervul facial este format din fibre motorii, senzitive, senzoriale și vegetative (parasimpatice). Neuronul motor al nervului facial se află în porțiunea caudală a punții, ajunge până la nivelul ganglionului geniculat, pentru ca ulterior să se distribuie motor la nivelul pielii fetei și a frunții (musculatura mimicii), mușchilor stiloid, platysima și digastric posterior. Nucleul nervului facial primește fibre din tracturile corticobulbare și extrapiramidale ipsilaterale și controlaterale; astfel tractul corticobulbar controlateral inervează nucleul inferior al nervului facial, iar o leziune controlaterală la acest nivel cauzează paralizie facială centrală (supranucleară). Fibrele senzoriale provin de la neuronii din ganglionul geniculat și sunt responsabile de gustul din cele două treimi anterioare ale limbii, distribuinduse și la glanda parotidă, formând împreună cu cele senzitive nervul intermediar Wriesberg. Fibrele parasimpatice provin din nucleul salivar superior, fiind distribuite la glandele lacrimale, glandele salivare sublinguale și mucoasa nazală și orală. Ele urmează două direcții: prin marele nerv superficial pietros și ganglionul sfenopalatin la glandele lacrimale și mucoasa nazală și prin nervul coarda tympani și ganglionul submaxilar la glandele salivare și glandele sublinguale ale mucoasei orale.După traiectul la nivelul punții, nervul facial traversează unghiul pontocerebelos, intră în meatul auditiv intern, trece prin urechea mijlocie și părăsește craniul prin foramenul stilomastoid, de unde traversează glanda parotidă împărținduse în cele două ramuri terminale: nervii temporofaciali (pentru mușchii frontali și orbicularul pleoapei) și nervii cervicofaciali (pentru mușchii din zona nasului, obrazului, urechii externe, mentalis și platysma).

f. Paralizia facială de tip periferic: reprezintă afectarea ramurilor temporo faciale și cervico-faciale (întreg hemifaciesul) pacientul prezintă lagoftalmie, epifora, ștergerea pliurilor frontale, a șanțului nazolabial pe partea afectată, căderea comisurii bucale, absenta clipitului; în dinamică apare semnul Charles-Bell (când pacientul încearcă să închidă ochiul pe partea afectată globul ocular se îndreaptă în sus și în exterior), devierea comisurii bucale de partea sănătoasă, nu poate sufla sau fluiera, nu poate pronunța corect consoanele B, P, M, absența reflexului cornean, diminuarea gustului în 2/3 anterioare ale limbii etiologia de cele mai multe ori este necunoscută, apărută a frigore (paralizie Bell), când se datorează probabil unei infecții virale, care inițiază un proces inflamator la nivelul nervului, determinănd o creștere a volumului acestuia, realizând astfel compresiune în canalul pietros, în final ajungândse la o nevrită segmentară periaxială cu degenerescență waleriană alte etiologii pot fi: traumatică, tumorală, infecțioasă, demielinizantă, autoimună, vasculară (sindromul Foville, sindromul Millard-Gubler) paraclinic examinarea electrică este utilă pentru evidențierea hiperexcitabilității neuromusculare și degenerării totale sau parțiale a nervilor sau a mușchilor, cu importanță pentru prognostic tratamentul poate fi etiologic dacă este posibil, și

114

simptomatic antiinflamator (corticoterapie cu lmg/kgc/zi Prednison dacă nu există contraindicații), neurotrofice (vitamine de grup B) și fiziokinetoterapie cu scop antiinflamator și de stimulare nervoasă ( masaj, ultrasunete, ionizări, stimulare periferică). • evoluția este în general favorabilă în cazul paraliziei Bell, în aproximativ 14 luni 70-80% cu restituio ad integrum

2 Paralizia facială de tip central:

•

reprezintă afectarea facialului la nivel supranuclear cu manifestări clinice în jumatatea inferioară a hemifaciesului pe famul cervicofacial

•

de obicei este însoțită de hemipareză sau hemiplegie controlaterală de origine vasculară, tumorală, traumatică, inflamatorie, datorită rapoartelor căilor corticonucleare cu tractul corticospinal.

•

clinic pacientul prezintă ștergerea șantului nasolabial, căderea comisurii bucale cu devierea acesteia de partea sanatoasă în dinamică, nu poate sulfa sau fluiera

3. Dipareza facială:

• •

reprezintă o paralizie facială periferică bilaterală etiologia poate fi infecțioasă (encefalită, poliradiculonevrită, borelioză), infliltrativă tumorală la nivelul bazei craniului

•

clinic prezintă aspectul unei paralizii periferice în ambele hemifaciesuri, cu facies inexpresibil, cu reducerea vorbitului și a mimicii Complicațiile paraliziei faciale (îndeosebi a celei periferice) constau în hemispasmul; facial clinic manifestat prin contracții involuntare paroxistice pe arii mici la nivelul hemifaciesului afectat, ulcerații corneene datorită lagoftalmiei prin lipsa protecției globului ocular, sindormul de lacrimi de crocodil cu hiperlacrimație homolaterală declanșată de actul alimentar și deficit motor restant la paraliziile cu evoluție nefavorabilă-

Perechea VIII (nervii vestibulocohleari) Nervul vestibulocohlear sau acusticovestibular este un nerv senzorial, alcătuit din două căi, mai exact nervii vestibular și cohlear. Nervul vestibulocohlear transmite informații senzoriale auditorii și vestibulare (de echilibru) de la urechea internă către creierOriginea sa aparentă este în șanțul bulbopontin și originea reală în ganglionul Corti (pentru ramura cohleară) și ganglionul Scarpa (pentru ramura vestibulară). Examinarea nervului cohlear se poate face calitativ prin acumetrie fonica (cu voce tare sau șoptită; teoretic șoaptele trebuie să fie auzite de la distanța de 6 metri, iar vocea de intensitate medie de la aproximativ 30 metri) sau instrumentală (cu diapazon), prin proba Rinne (diapazonul se poziționează pe mastoidă și se solicită pacientului să spună când nu

115

mai aude sunetul- în mod normal în 20 secunde) si Weber (diapazonul așezat pe linia sagitală a craniului vertex, frunte, oase nazale - și se solicită pacientului să spună în care ureche aude sunetul; daca aude în urechea surdă semnifică hipoacuzie de transmisie, iar dacă aude în urechea bună semnifică hipoacuzie neurosenzorială). Audiometria reprezinta metoda cantitativă de determinare a auzului, testându-se pragul de recepționare a 10-12 sunete diferite cu înregistrarea de curbe pentru fiecare ureche ce se compară cu pragul de recepționare pentru frecvențe specifice. Astfel, pragul ridicat pentru sunete cu frecvență joasă semnifică hipoacuzie de transmisie, iar pragul ridicat pentru sunete cu frecvență ridicată diagnostichează hipoacuzia de percepție. Lezarea analizatorului auditiv poate fi de tip iritativ (hiperacuzia, acufene - apar în afecțiuni otologice, nevrite acustice, malformații vasculare, halucinații auditive - epilepsie, boli psihice) sau de tip deficitar (hipoacuzia, surditatea)-

Semiologia nervului vestibular constă în: • vertij - simptom subiectiv, caracterizat prin senzația de rotire a spațiului din jur (vertij subiectiv) sau prin senzația de deplasare a propriului corp (vertij obiectiv); poate surveni paroxistic sau poate fi permanent, însoțit de greață și fenomene vegetative (paloare, transpirații reci, lipotimie) tulburări de echilibru static și dynamic - în formele severe nu se poate păstra echilibrul static, iar bolnavul evită mișcările capului, care îi pot provoca vertij; se testează cu proba Romberg când bolnavul este poziționat în ortostatism cu mâinile întinse (în prezența leziunilor vestibulare se produce devierea corpului la închiderea globilor oculari) sau cu proba mersului în stea (Babinski4Neil): la mersul înainte devierea se produce spre partea lezată, iar la mersul înapoi spre partea opusă (o deviere de cel puțin 900 se consideră patologică) nistagmus: constă în mișcări involuntare, ritmice, sincrone și în aceeași direcție ale globilor oculari; are o componentă lentă (tonică), care demască de fapt elementul vestibular al nistagmusului, și o componentă rapidă (clonică), care este reacția de readucere a globului ocular în poziția normală și este cea care dă sensul nistagmusului: orizontal, vertical, rotator, disjunctiv (are direcții contrare la cei doi ochi); diagnosticul diferențial se face cu nistagmusul paralitic din lezările nervilor oculomotori (care este de intensitate mare, neregulat si pendular), cu nistagmusul de fixație (care apare fiziologic la privirea laterală extremă și care se epuizează după câteva secuse) și cu nistagmusul optokinetic (care apare în tulburările de refracție ale globilor oculari). În funcție de sediul leziunii, sindroamele vestibulare se împart în: a) sindrom vestibular periferic apare în leziunile de labirint sau de nerv vestibular, în procese inflamatorii ale urechii interne sau medii, nevrite vestibulare, sindrom de unghi pontocerebelos, fracturi de stâncă de temporal, tulburări circulatorii pe traseul arterei auditive interne; se caracterizează prin vertij intens, chiar paroxistic, care poate fi generat de mișcările capului, deviații tonice ale capului, trunchiului, brațelor spre partea lezată, nistagmus orizontal cu bătaie contralaterală devierilor, acuze auditive și tulburări vegetative accentuate-

116

b) sindrom vestibular central - manifestat prin vertij de intensitate mică* uneori continuu, nistagmus, adesea în două

deviere tonică

nesistematizată a corpului, de obicei însoțit de alte simptome de leziuni ale trunchiului cerebral; poate apărea în scleroză multiplă, afecțiuni vasculare, tumorale, toxice, infecțioase etcBoala Menjere reprezintă un sindrom vestibular periferic de origine labirintică, compusă din triada vertij, tinitus si modificarea auzului. Se manifestă sub formă de crize care survin brusc, în plină sănătate, brutal și cu manifestări vegetative foarte accentuate. Tulburările sunt determinate de suferințe acute ale canalelor semicirculare, elementul de bază fiind hidropsul endolimfei labirintului, de cauza încă necunoscută. Complicația pe termen lung este persistența vertijului și/sau surditatea. Tratamentul poate fi conservator (utilizarea unei diete cu continut redus de sodiu, administrarea de diuretice, de hidroclorura de betahistina), manevre de rehabilitate vestibulara (manevra Epley)) sau chirurgical cu rol de a scădea presiunea din urechea internă-

Perechea IX (nervii glosofaringieni) Nervul glosofaringian este un netv mixt ce conține fibre motorii, senzitive și vegetative.Fibrele senzitive își au originea în ganglionii inferior și superior, cele motorii IȘI au originea în nucleul ambiguu din bulb, iar cele vegetative își au originea în nucleul salivator inferior din bulb. Originea aparentă a nervului glosofaringian se află în porțiunea superioară a șanțului retroolivar, înapoia olivei bulbare și deasupra emergenței nervilor vag și accesor Ramurile sale colaterale sunt nervul timpanic (Jacobson), ramurile carotidiene, ramurile faringiene, pentru mușchiul stilofaringian, pentru mușchiul stiloglos, ramurile tonsilare si ramurile linguale. Ramurile terminale se distribuie la baza limbii și se anastomozează cu ramurile de pe panea opusă formând plexul lingual Din acesta pornesc filete pentru mucoasa limbii situată posterior de „V"-ul lingual, precum și pentru mucoasa limbii din jurul papilelor „V%ului lingual. Nervul glosofaringian se anastomozează cu nervul facial prin ansa lui Haller, nervii pietroși superficiali și ramura linguală a facialului, cu nenuul trigemen sub mucoasa limbii, la nivelul „ V"-uluî lingual si cu nervul vag și simpaticul prin plexul faringian și intercarotidian Leziunea unilaterală constă în paralizia constrictorului superior al faringelui cu jenă la deglutiția solidelor, hipo sau anestezie în 1/3 posterioară a limbii, palat moale posterior, faringe și aguezie, mai ales pentru gustul amar, diminuarea sau abolirea reflexului faringian si semnul cołtinei ( la pronunția vocalei A sau E se evidențiază deplasarea peretelui posterior al faringelui și a vălului palatin spre partea indemnă). Leziunea bilaterală se manifestă prin tulburări grave de deglutiție, în special pentru solide, tulburări de fonație (voce nazonată, vorbire dificilă) și se asociază frecvent cu leziuni ale nervului vag, ceea ce face ca vălul palatin să fie căzut, flasc, cu lueta atârnând la baza limbii. Vălul nu se mai ridică la pronunțarea vocalei A și reflexele faringiene sunt abolite cu tulburări de deglutiție pronunțate și pentru lichide. Nevralgia glosofaringiană este o entitate rară, ce poate apărea de obicei în neurinomul de glosofaringian sau al nervilor cu care are raporturi, în tumori de bază de craniu, angioame, anevrisme, afectări ale meningelui la nivelul sinusului lateral. Clinic

117

pacientul prezintă dureri la baza limbii și la nivelul istmului bucofaringîan, cu iradiere spre unghiul mandibulei și urechea homolaterală, cu durată scurtă, intensitate mare, cu o frecventă a crizelor destul de mare- Tratamentul poate fi medicamentos (carbamazepină, fenitoin) sau chirugical (secționarea nervului aproape de bulbul rahidian sau rizotomie percutană a fibrelor glosofaringiene și vagale în gaura ruptă posterioară).

Perechea X (nervii vagi) Nervul vag este un nerv mixt cu originea aparentă în șantul retrolivar din bulbul rahidian, fiind nervul cranian cu cea mai extinsă distribuție în corp. Prezintă două fascicule inferior și superior, ce părăsesc cutia craniană prin prin foramenul jugular și formează ganglionul jugular (superior) si nodos (inferior). Teritoriul de distribuție motor asigură inervația mușchiilor tensor al vălului palatin, ridicător al vălului palatin, constrictor superior al faringelui, parțial constrictor mijlociu al faringelui și musculaturii intrinseci. Senzitiv trimite fibre la nivelul tegumentelor ce constituie zona Ramsay-Hunt, mucoasa cavității laringiene și a bucofaringelui. Senzorial primește aferente de la receptorii gustativi, situați în 1/3 posterioară a limbii. Teritoriul de distribuție vegetativ estereprezentat de fibre parasimpatice preganglionare ce asigură inervația miocardului, a musculaturii netede a plămânilor, traheei și esofagului, a organelor situate în etajul supramezocolic al cavității abdominale: ficat, stomac, splină, a intestinului subțire și parțial a intestinului gros. Semiologic în leziunile unilaterale apare devierea vălului și luetei spre partea indemnă, voce bitonal, tulburări de sensibilitate obiectivă și abolirea reflexelor faringian și velopalatin unilateral. În leziunile bilaterale de nerv vag apare căderea vălului palatin și luetei, voce nazonată, tulburări de deglutiție, mai ales pentru lichide, tulburări respiratorii grave și manifestări cardioinhibitorii și tensiodepresive, care pot atinge intensități sincopale. Etiologia parezei de nerv vag este multiplă printre care amintim scleroza laterală amiotrofică, poliradiculonevrite, patologie vasculară bulbară, anevrisme ale arterei carotide interne, tumori mediastinale, etc.

Perechea XI (nervii accesori sau spinali) Nervul accesor este alcătuit din fibre motorii ce prezintă două rădăcini: cranială și spinală. Originea reală este în nucleul motor format din neuronii somatomotorii ai grupului anterolateral din substanța cenușie a coarnelor anterioare ale măduvei spinării cervicale și accesorul bulbar își are originea în nucleul ambigu alături de nucleii motori ai nervilor glosofaringian si vag. Fibrele motorii ale nervului accesor își au originea în porțiunea inferioară a nucleului ambiguu ce poartă denumirea de nucleul vagospinal situat între nucleul ambiguu și nucleul motor principal al nervului hipoglos. Originea aparentă este la nivelul măduvei spinale cervicale, sub forma a 10- 12 filete nervoase, la mijlocul distanței dintre șanțul anterolateral și șanțul posterolateral, iar accesorul bulbar în șanțul retrolivar, împreună cu nervul glosofaringian și nervul vag. Nervul accesor străbate gaura jugulară, alături de nervii cranieni glosofaringian și vag, apoi pătrunde în spațiul laterofaringian, unde ocupă compartimentul retrostilian. La acest nivel realizează următoarele raporturi: anterior cu artera carotidă internă, posterior cu vena jugulară internă și medial cu nervul glosofaringian, cu nervul vag, cu nervul hipoglos, cu ganglionul cervical superior. Ulterior se împarte în două ramuri: internă (formată din fibre

118

nervoase ce își au originea în nucleul ambiguu) și externă (formată din fibre nervoase ce își au originea în nucleul motor spinal și asigură inervația mușchilor sternocleidomastoidian și trapez. Leziunile unilaterale constau în tulburări de fonație cu voce bitonală (laringoscopic pareza corzii vocale homolaterale), umăr căzut cu omoplatul deplasat inferior și înafară prin paralizia mușchiului trapez, care este hipoton cu limitarea mișcării de ridicare a umărului, rotirea capului spre partea opusă leziunii prin paralizia sternocleidomastoidianului. Leziunile bilaterale de nerv spinal se manifestă prin afonie și tulburări respiratorii grave, aparând în neoplasme de faringe, laringe, esofag, tiroidă, sau în anevrisme aortice, sarcoame, limfosarcoame cervicale, intervenții chirurgicale la nivel cervical sau mediastinal.

Perechea XII (nervii hipogloși) Nervul hipoglos este un nerv motor și controlează mișcarea mușchilor limbii. Are originea aparentă în șanțul preolivar și originea reală în nucleul motor al hipoglosului din bulbul rahidian. În leziunile unilaterale hemilimba homolaterală este paralizată sau paretică, producându-se devierea sa spre partea sănătoasă, iar la protruzie, devierea se face spre partea lezată, datorită intervenției genioglosului din partea sănătoasă. Mișcările de lateralitate și verticalitate sunt deficitare, iar în timp apar fasciculațiile și atrofia linguală. Leziunile bilaterale de hipoglos se prezintă cu paralizie completă a limbii, cu imposibilitatea protruziei, atrofie globală cu fasciculații difuze și tulburări de masticație, fonație, deglutiție Etiologia leziunilor poate fi vasculară bulbară, tumorală (îndeosebi de fosă posterioară), traumatică (în fractură de bază de craniu), degenerativă (scleroza laterala amiotrofică, siringobulbie)-

119

De etmut Ifactl s primu e crama on u enzorlal le a enuro Exammarea nervu ul optl onsta etermmarea culta Vlzua exammarea campu u Izua

sc el ne

c

globilor ocularl sunt realizat de catr cu omoton Ill

Sl

car

ermlt ca

erva!l oa dlrec!llle

ectarea ne acla re ta m parahn facrala enfencä intre hemifaclesul aucentralä umätatea mfenoara aunul ermfaues xamlnarea tngemen moto nsta ectl regmm masticatorn c urmänrea dlcärll o orarn rolectan alnt retrac el mandibulel ervul estibulocohle transm orma! enzon u Ito 1 vestibu are echllibru d a echeamterna a cru evralgta glosofaringlanaes entita ara oa a area Icel eurlnom loso annglan a e 1 0 ar rapo

ervu a r on dlStn lilt a ve u farmge ul Sl cele ege tl a organele Ital acces ngmea par nta u m uver man e pog o es e o or 1 ontro eaza nnscare usc o Imbll

Bibliografie selectivä l . Netter FH. Atlas of human anatomy, 2011, Philadelphia, PA: Saunders/Elsevier. 2. Ropper AH, Samuels MA, Klein JP. Adams & Victor - Principiile si practica neurologiei clinice, ed Medicalä Callisto, 201 T

3. Herrera E, Murcia-Belmonte V. Cranial Pair Il: The optic Nerves. Anal-aecIHQbQ&nL 2018 doi: 10.1002/ar23922. [Epub ahead of print] 4. Rea P. Clinical Anatomy of the Cranial Nerves, 2014, Elsevier Publishing. 5. Modi P, Arsiwalla T. Cranial Nerve Ill Palsy. StatPearls Publishing; 2018.

6. Hardv A, Muzaffar J, Kumar R, Irvinq R The surgical management of bilateral facial paralysis: case report. 2018;132(9):842-845.

120

CAPITOLUL VIII

CEFALEEA Șl NEVRALGIILE CRANIENE Dan I.Cuciureanu

Definiție Unul dintre cele mai întâlnite simptome în serviciile de medicină, cefaleea definește "o senzație și o experiență senzitivă și emoțională neplăcute asociate cu o leziune tisulară existentă sau potențială, sau descrisă ca o astfel de leziune" (Merskey, 1986). Dinpunct de vedere topografic cefaleea descrie o senzație difuză sau nesistematizată la nivelul extremității cefalice, durerea cu descriere topografică precisă definind una dintre nevralgiile cefalice (ale nervilor senzitivi cranieni)-

Epidemiologie Prevalența și incidența cefaleei sunt estimate diferit în raport cu tipul serviciului medical și standardizarea diagnosticelor utilizate. Există peste 300 de cauze medicale provocatoare de cefalee dar, doar 2-3 % dintre ele pun în pericol în mod real viața pacientului. Costurile sociale, profesionale, suferința umană necuantificabilă fac dincefalee o problemă de sănătate importantă în întreaga lume.

Mecanisme patogenice Durerea nu poate fi obiectivată și nici cuantificată (deși există scale de autoapreciere a intensității acesteia). Perceperea cefaleei implică un factor psihologic, emoțional care este responsabil de coloratura diferită a descrierilor caracterelor și intensității durerii. Inițial cefaleea determină un răspuns complex neuro-umoral în scopul menținerii homeostaziei în prezența unei injurii tisulare sau funcționale, ea constituind un semnal de alarmă. în unele situații cefaleea însăși poate deveni cauzatoare de morbiditateReceptorii pentru durere se numesc nociceptori și sunt dinpunct de vedere histologic terminații nervoase libere cu dispunere plexiformă. Durerea nu are ca punct de plecare țesutul cerebral, acesta nefiind dotat cu receptori pentru durere, ci alte organe ale extremității cefalice, intra- sau extracraniene. Cunoașterea structurilor susceptibile de a fi surse de durere și mecanismele implicate în producerea acesteia sunt absolut necesare unui diagnostic corect și unui tratament adecvatStructuri extracraniene: tegumentele capului și feței, mușchii, periostul și arterele extracraniene, organele anexe (ochi, urechi, nas, sinusuri, dinți) și rahisul cervical superior pot reprezenta surse ale cefaleei cu implicații multidisciplinare și de diagnostice diferențiale uzuale. Căile aferente sunt nervii V, IX, X și primele două rădăcini cervicale. Structurile intracraniene sunt implicate în cefaleele primare și în cele secundare determinate de afecțiuni cu risc vital.

123

Vasele cerebrale meningiene sunt inervate motor și senzitiv de terminații trigeminale (ramuri oftalmice pentru etajul anterior și pentru etajul posterior unde contribuie și rădăcinile cervicale C2 și C3 (cu fibre simpatice dinlanțul ganglionar paravertebral) care în final stabilesc relații cu neuronii trigeminali secundari dinnucleul caudal trigeminal. Dendritele neuronilor bipolari dinganglionul lui Gasser culeg astfel informații de la receptorii nociceptivi dindura mater dar și dinperetele vaselor cerebrale și le conduc către nucleul trigeminal, talamus și scoarța parietală controlaterală. Dinpunct de vedere motor se disting două tipuri de inervație vasculară cerebrală: una extrinsecă pentru vasele meningeene provenind dinganglionii cervicali (simpatică) otic, sfenopalatin (parasimpatică), și trigeminal, și una intrinsecă pentru vasele mici intraparechimatoase provenind dinnucleii trunchiului cerebral - locus coeruleus. Informațiile senzitive (nociceptive) provenind de la extremitatea cefalică, inclusiv vasele cerebrale sunt modulate în drumul lor către scoarță de sistemul analgezic al substanței gri periapeductale Complexul periapeductal este parte componentă a sistemului analgeziei endogene alături de nucleul magnus al rafeului și de sistemul de inhibiție a durerii din cornul posterior al măduvei uniți princonexiuni biunivoce. Neuronii periapeductali secretă enkefaline dirijate către nucleul magnum producător al serotoninei, intermediar necesar în expresia locală, spinală și trigeminală, a enkefalinelor ce determinină inhibiția presinaptică a impulsurilor nociceptive prinfixarea pe receptorii opioizi blocând influxul de calciu necesar exocitozei substanței P și deci în final analgezie. Majoritatea fibrelor C aferente conțin substanța P, CGRP (peptidul asociat genei calcitoninei) și neurokinina, împreună cu neurotransmițătorul primar glutamatul. Activarea nociceptorilor periferici determină apariția unui curent de depolarizare care se deplasează de-a lungul fibrelor C, ducând la eliberarea centrală a glutamatului și neuropeptidelor în spațiul sinaptic. Legarea glutamatului de receptorii specifici are ca rezultat final producerea unui potențial membranar de repaus cu apariția unui influx de ioni de Ca2+ și Na+ și creșterea excitației neuronului post-sinaptic. Informațiile legate de nocicepție vor fi apoi modulate de-a lungul căilor trigeminocorticale, atât în sens facilitator cât și supresor: Activarea aferențelor primare nociceptive crește excitabilitatea neuronilor dinnucleul trigeminal caudal, având drept consecință o serie de modificări funcționale cunoscute ca „sensibilizarea centrală"-

- Modularea inhibitorie se poate realiza prininterneuronii inhibitori la nivelul NTC, de către nucleii trigeminali mai rostrali, nucleul magnus al rafeului și sistemul inhibitor cortical descendent. Sistemul inhibitor descendent cel mai puternic este reprezentat de către proiecțiile ariilor insulare corticale și hipotalamice spre substanța cenușie periapeductală și dinproiecțiile zonei medulare medioventrale spre lamina superficială a NTC și cornul dorsal cervical superiorMecanismele puse în joc în producerea durerilor „spontane" ale extremității cefalice sunt incomplet cunoscute. Diverse și deseori intricate, ele se discută astăzi:

- dilatatia si tractiunea arterelor extra/intracraniene; 122

- tracțiunea, deplasarea, inflamația sinusurilor venoase craniene sau a venelor; inflamația, compresiunea sau tracțiuni ale structurilor nervoase senzitive:

nervii V, IX, X;

- contractiile sustinute ale mușchilor cranieni sau cervicali;

iritația meningeală -

dilatarea sau inflamația vaselor meningiene;

- perturbări ale unor neuromediatori - serotonină,chinine plasmatice etc.; percepții anormale de origine corticală.

Clasificare Numeroase clasificări ale cefaleelor și nevralgiilor craniene propuse și utilizate dea lungul timpului, precum și diversele apelative utilizate pentru aceeași entitate au făcut dificil, pentru medicul practician, diagnosticul unei asemenea stări dureroase și, în consecință, tratamentul acesteia. în sprijinul unei unitare diagnosticări, Societatea Internațională a cefaleei (International Headache Society) a revizuit, în 2018, o nouă clasificare a tulburărilor cefalalgice stabilind în același timp și criteriile de diagnostic proprii fiecărei entități nozologice: Cefaleea acută primară este definită de modificări funcționale neuronale și neurovasculare fără substrat anatomic lezional în timp ce cefaleea acută secundară este expresia unei modificări structurale sau metabolice, patologice, a sistemului nervos. în funcție de modul de instalare și profilul evolutiv al cefaleei distingem cefalei acute și cronice. Cefaleea acută se poate instala brusc, brutal sau progresiv, cefaleea cronică poate îmbrăca aspect continuu sau paroxistic.

Cefalee primare 1. Migrena

2 Cefaleea de tensiune

3. 4.

Cefalalgii vegetative trigeminale Alte cefalei primare

Cefalee secundare

5. 6. 7. 8. 9. 10.

Cefaleea atribuită traumatismului capului și/sau cervical Cefaleea atribuită patologiei vasculare craniene sau cervicale Cefaleea atribuită afecțiunilor intracraniene novłasculare Cefaleea atribuită unei substanțe sau sevrajului acesteia Cefaleea atribuită infecției Cefaleea atribuită perturbării homeostaziei

123

11. Cefalee sau durere facială atribuită afecțiunilor craniului, gâtului, ochilor, urechilor, nasului, sinusurilor, dinților, gurii sau altor structuri faciale sau craniene 12 Cefaleea atribuită unei boli psihice

Nevralgii craniene, durerea facială primară, centrală și alte cefalee 13. Nevralgii craniene și cauze centrale de durere facială 14. Alte cefalee, nevralgii craniene, dureri faciale centrale sau primare

Diagnostic pozitiv Diagnosticul unei cefalei reprezintă întotdeauna o provocare pentru medicul de orice specialitate. Principiile de bază constau întH) corectă și exhaustivă anamneză urmată de explorări paraclinice focalizate pe suspiciunea clinică și diagnosticele diferențiale.

ALGORITM DE DIAGNOSTIC AL CEFALEEL ANAMNEZĂ

EVA ARE

EX. OBIECTIV IDENTIFICAREA SEMNELOR DE ALARMĂ INVESTIGAȚII în Tratament

EROR de managemen

INTERNARE

l. ANAMNEZA Anamneza trebuie să precizeze: Momentul și modalitatea debutului durerii Profilul evolutiv al durerii Există dureri regulate, dacă da șiau schimbat caracterul acum? Caracterul durerii: pulsatil, surd, lovitură de pumnal Intensitatea 1-10, chestionarul MIDAS

Durata Topografia, iradierea Condiții declanșante, agravante și de ameliorare

124

Simptome asociate și premergătoare (ex. stare febrilă, stare de confuzie) Medicație preexistentă Motivul prezentării la camera de gardă: cefaleea sau și alte simptome pregnante Condiția medicală precedentă Intensitatea cea mai importantă a durerii se notează în: HSA de cauză anevrismală, HTA malignă, meningită, migrenă, febră. Mai puțin intense sunt: cefaleea dintumori cerebrale, abcese cerebrale, cefaleea de tensiune, afecțiuni sinusale, oculare, otice. Localizarea și iradierea durerii pot aduce informații utile orientând diagnosticul spre unele afectiuni: -- hemicranie pulsatilă (uneori altemantă), migrenă;

alteori occipital —+

- fronto-orbitar, fixă, totdeauna de aceeași parte cefalee în „ciorchine"; - predominant posterior, în regiunea occipitală spre ceafă, uneori afectând regiunea frontală --9 cefalee de tensiune;

- temporal unilaterală (uneori bilaterală), descrisă ca superficială, în zona externă a craniului —Y arterita temporală Horton;

- bitemporal —+ adenom hipofizar, tumori paraselare; - fronto-orbitar însoțită de tulburarea vederii colorate —+ glaucom acut; - difuză brutal, iradiind spre ceafă, de intensitate extremă, asociată cu redoarea cefei HSA;

- teritoriul unui sau tuturor ramurilor nervului trigemen (mai frecvent VP) —ș nevralgie esențială de trigemen;

- lateralizată în zona de proiecție sau vecinătatea focarului lezional (cel mai frecvent fronto-parietal) —+ hematom subdural cronic;

- frontal, iradiind occipital sau cervical --9 durere dentară, sinusală, oculară etc. în general, leziunile supratentoriale localizează cefaleea frontal, cele infratentoriale occipitale Cefaleea focală persistentă implică frecvent o afecțiune focală de obicei afectiuni ale sinusurilor, ochilor, nasului, rareori malformații arterio-venoase; anevrismele sunt nedureroase până la ruperea lor.

125

Influența activităților zilnice, a somnului, poziției capului și corpului trebuie cercetată, întrucât și ea poate orienta diagnosticul. Factori declanșatori, agravanți sau amelioranți

Factori agravanți:

- alimentele ce conțîn nitrați (nitratul de Na, conservant pentru produsele dincarne), aspartam (îndulcitor artificial) și glutamatul monosodic (potențator de gust) precipită apariția migrenei. Nitratul de Na induce o vasodilatație periferică ce scade tranzitor TA Aceasta activează compensator sistemul nervos simpatic, care determină vasoconstricție. Cefaleea se dezvoltă când activarea sistemului nervos simpatic este terminată și apare vasodilatație craniană. consumul de cafea, ciocolată, vin roșu. Cafeina și aminele simpatomimetice (tiramina și feniletilamina - prezente în vin roșu, brânză veche, ciocolată neagră) acționează pe fibrele simpatice, eliberând adrenalină și noradrenalină, agenți vasoconstrictori. Cefaleea se dezvoltă ca urmare a vasodilatației, rebound al acestei vasoconstricții-

- stresul poate fi factor declanșator comun pentru cefalee - cefaleea migrenoasă declanșată de stres survine tardiv, în timpul relaxării. alți factori precipitanți: lumina puternică, oboseala, privarea de somn, hipoglicemia, ciclul menstrual, exercițiul fizic sau orgasmul, traumatismul cranian pot precipita apariția migrenei, cefaleei de tensiune, cefaleei În „ciorchine" etc.

Factori amelioranti

- liniștea, întunericul, somnul pot ameliora sau întrerupe criza de migrenă,

masajul

arterei temporale superficiale ameliorează durerea în migrenă pe timpul compresiei,

- poziția verticală, legănatul și balansarea, mersul sau mișcările bruște ale capului ameliorează cefaleea în „ciorchine",

- relaxarea, odihna, somnul ameliorează cefaleea de tensiune. Consumul de medicamente, toxice sau sevrajul O analiză extinsă a datelor dinliteratură evidențiază peste 1000 de medicamente având cefaleea drept efect secundar, medicamentele cele mai frecvent responsabile de cefalee fiind: (Hilimeticele, amfetamina, antidepresivele imipraminice, antihistaminicele H2, antihipertensivele inhibitoare ale enzimelor de conversie, antiinflamatoare nesteroidiene, antiulceroasele inhibitoare ale pompei de protoni, g-blocante, P-mimetice, glucocorticoizii, hormonii tiroidieni, estroprogestativele, parasimpaticomimeticele, progestativele etc

126

Contraceptivele orale nu sunt surse particulare de cefalee, dar survenirea acesteia la o pacientă ce le utilizează trebuie să ne facă să suspectăm o tromboză venoasă sau un sindrom de hipertensiune intracraniană benignă. Cefaleea cronică cotidiană prinabuz de antalgice poate apărea la migrenoși sau la pacienții cu cefalee de tensiune care iau prize cotidiene de ergotamină, triptani, aspirină sau paracetamol, în special dacă sunt asociate cu cofeină sau codeină.

II. EXAMENUL CLINIC Trebuie să cuprindă: examen clinic general și examen neurologicExamenul clinic general impune:

- cercetarea semnelor meningiene, - examenul pe aparate pentru a depista, eventual, semnele unei boli generale; măsurarea temperaturii, TA și pulsului,

- ascultarea arterelor carotide, vertebrale, palparea arterei temporale, - examenul FO (pentru a cerceta un edem papilar), - cercetarea semnelor locale la nivelul capului și gâtului: - sensibilitatea la nivelul părții dureroase a capului, sinusurilor, dinților, urechii, a musculaturii, durere la presiunea sinusurilor;

- se vor examina structurile faciale și ale gâtului, orbită, glob ocular, articulația temporo-mandibulară;

- congestie oculară, lăcrimare, rinoree, edem palpebral —Y cefalee cluster „ochi roșu" + creșterea tonusului globului ocular —+ glaucom acut,

- congestie oculară, chemosis, edem palpebral și paralizii de nervi oculomotori (unisau bilateral) secundar unei infecții la nivelul feței —+ tromboză de sinus cavernos,

- cracmente, blocaj al articulației temporo-mandibulare, contractură locală, puncte dureroase la nivelul mușchilor masticatori —ș artrită temporomandibulară (sindrom Costen).

- Examenul neurologic pentru: 127

- evidentierea eventualelor semne de focalizare; - cunoasterea statusului mental; - aprecierea nivelului de conștiență, orientării în timp și spațiu și a tulburărilor de comportament.

III. EXAMENE COMPLEMENTARE Anamneza, examenul clinic general și examenul neurologic vor identifica elementele care impun examene complementare specifice, în funcție de etiologia suspectată a cefaleei. • Examene biochimice, uzuale, hematologice, toxice sau imunologice vor fi indicate când se suspectează cefalee de cauze toxice, metabolice, inflamatorii, infecțioase sau boli autoimune. Examene radiologice: pulmonare, craniene, vertebrale, sinusale, vor fi recomandate în afecțiuni traumatice, infecțioase, sinusale, degenerativ reumatismale. • Examenul LCR - efectuarea PL trebuie precedată de explorarea imagistică, în suspiciunea de meningită/encefalită, HSA, limfomatoză, carcinomatoză meningeală, Investigațiile neuroimagistice se vor recomanda atunci când anamneza și examenul clinic identifică „semnale de alarmă” -„steaguri roșii", pentru cefaleea cu posibile probleme grave. Acestea sunt reprezentate de: • instalarea brutală a unei cefalee severe, • agravarea progresivă a intensității și frecvenței unei cefalee, • vârsta peste 50 ani,

cefalee cu semne de boală generală febră, redoare de ceafă, vomă, artralgii, mialgii, • •

cefalee cu semne neurologice focale,

•

cefaleea în relatie cu un TCC, edem papilar,

• cefalee de novo la pacienții cu risc pentru HIV/cancer, cefalee cu istoric de epilepsie, • cefalee apărută la efort, manevra Valsalva, activitate sexuală,

DE REȚINUT -cefaleea este o problemă importantă de sănătate, care se Impune obligatoriu investigată etiologic -cunoașterea obligatorie a semnelor Ude alarmă” -explorare neuroimagistică obligatorie

128

Dinmultitudinea de forme clinice ale cefaleelor primare, migrena și algiile vasculare ale feței se disting ca frecvență și formează entități de sine stătătoareMigrena

Definiție Reprezentând a 6-a cauză de boală provocatoare de dizabilități (OMS, 2013) și afectând aproximativ 10% dintotalul populației globului, migrena se definește ca fiind o cefalee cronică cu caracter familial, recurentă, cu topografie frecvent unilaterală, pulsatilă, care debutează în copilărie, adolescență sau la adultul tânăr, diminuând ca frecvență odată cu înaintarea în vârstă, asociată cu fenomene oculare și vegetative.

Mecanisme patogenice Atacul migrenos apare în contextul existenței unor factori predispozanți și este precipitat de o serie de factori declanșatori.

Factorii predispozanți: sexul (raportul B/F = 1/5); vârsta (după 40 de ani scade frecvența și intensitatea crizelor); ereditatea pare a interveni în 50-90% dintre cazuri, determinând o predispoziție migrenoasă transmisă poligenic (scăderea pragului cefalalgic față de vasodilatatoare, dezechilibrul funcțiilor vegetative, endocrine, vasculare), dar și monogenic (modificări ale genei CACNAIA de pe cromozomul 19 în „Migrena familială hemiplegică"). Factorii declanșatoriai migrenei sunt diverși: variații extreme ale mediului extern (lumină, zgomot, mirosuri, modificări ale presiunii atmosferice și temperaturii); • unele tipuri de alimente (alcool, ciocolată), unele medicamente; • stres, emoții, privarea de somn, febra, stările fiziologice, efortul intelectual prelungit, fumatul etc. Conform ipotezei principale admisă astăzi, sub impactul factorilor declanșatori exogeni sau endogeni (hipoglicemie, stress) ce suprasolicită sistemul nervos central al pacientului migrenos (cu o sensibilitate crescută indusă genetic), se produc o serie de evenimente în cascadă: • supraîncărcare a mecanismelor trunchiului cerebral (care în mod fiziologic modulează nocicepția extremității cefalice); cresterea activitătii nucleului locus coeruleus cu eliberare crescută de noradrenalină si a nucleului dorsal al rafeului cu creșterea eliberării de serotonină; neuromediatorii astfel eliberați, prinproiecțiile căilor monoaminergice la nivel cortical, determină, inițial, o scurtă fază de hiperemie cu hiperoxigenare în microcirculația corticală la nivelul lobului occipital ipsilateral, urmată de o scădere a debitului sanguinlocal ce se propagă către lobul frontal „hipoperfuzie invadantă" fără a respecta o topografie arterială precisă, frecvent bilateral; scăderea debitului sanguinlocal cu aproximativ 20% determină o suferință neuronală focală, • la nivelul lobului occipital, o scădere a activității neuronale, o depresie electrică, ce se propagă topografic similar cu fenomenul oligemic („spreading cortical depression”) și care ar sta la baza manifestărilor aurei neurologice în migrenă, extensia fenomenului neuronal cortical depolarizează terminațiile nervoase trigeminale ce înconjură • • •

129

vasele piale, determinând eliberarea locală a substanței P, a peptidului dependent de gena calcitoninei, a neurokininei 1; aceste peptide produc vasodilatație cu creșterea permeabilității vasculare și extravazarea proteinelor, favorizează sinteza tromboxanilor de către macrofage, activează limfocitele, degranulează mastocitele cu eliberare de histamină rezultând o inflamație aseptică neurogenă algogenă, susținută și de activarea complexului parasimpaticotrigeminc»nscular cefalic de către depresia neuronală corticală invadantă; transmiterea antidromică a influxului nervos, printGunmecanism încă nedeterminat, produce o nouă depolarizare cu eliberare de noi neuropeptide constituind elementul de extensie a fenomenelor inflamatoare locale; • neuropeptidele eliberate determină o sensibilizare a structurilor trigeminale periferice determinând o hipersensibilitate intracraniană (accentuarea durerii la tuse, la mișcări bruște ale capului și caracterul său pulsatil), în timp ce sensibilizarea structurilor trigeminale centrale este responsabilă de creșterea duratei și intensității crizei, de hipersensibilitatea extracraniană (alodinie cutanată). în procesele complexe de vasodilatație și inflamație neurogenă un rol important pare a reveni serotoninei. Receptorii 5-HT, cu o largă răspândire în substanța cerebrală, par a declanșa criza migrenoasă, favorizând eliberarea de oxid nitric cu rol vasodilatator și de inițiere a „inflamației aseptice neurogene" prineliberarea peptidului legat de gena calcitoninei. Repetarea frecventă a atacurilor migrenoase produce o alterare progresivă a substanței cenușii periapeductale (important centru neuromodulator al nocicepției) prinstres oxidativ, determinând o sensibilizare a structurilor centrale implicate, cu modificarea fenotipică (cronicizarea) a cefaleei.

Diagnostic pozitiv

130

Pornind de la caracterele clinice ale atacurilor cefalalgice, de la simptomatologia asociată, vârsta de apariție și profilul evolutiv, Societatea Internațională a Cefaleei (International Headache Society) individualizează mai multe forme de migrenă, dintre care se detașează prinfrecvență „Migrena cu aură" și „Migrena fără aură"

Migrena fără aură Forma cel mai frecvent întâlnită în practica medicală (80%), prezentând o rată crescută a recurentei si fiind mult mai invalidantă decât celelalte forme. A. Cel puțîn 5 crize cefalalgice îndeplinind criteriile B-D:

B. Durata crizelor între 4-72 de ore; C. Cefaleea prezintă cel puțin 2 dintre următoarele criterii: • localizare unilaterală;

pulsatilitate; intensitate medie

sau severă; • agravare prinactivitate fizică cotidiană.

D.

În timpul crizei să existe cel puțin unul dintre următoarele simptome: grețuri sau vomă; fotofobie sau fonofobie. E. Excluderea altor cauze de cefalee: Crizele cefalalgice sunt: precedate uneori de semne prodromale (60%), începând chiar cu 24 de ore înainte (irascibilitate/euforie, hipersomnie, astenie, anorexie, foame, tulburări de tranzit, congestie conjunctivală sau nazală); • instalate brusc în contextul unor condiții declanșante, terminânduse în lisis; • cu o topografie frecvent unilaterală, fronto-orbitară cu posibilă iradiere occipitocervicală (dar și bilaterală uneori); cu evoluție recurentă și relativ stereotipă: debutează la pubertate, frecvent în contextul unui istoric familial, se agravează în timpul vieții active și se atenuează progresiv în jurul menopauzei. Migrena cu aură întâlnită cu o frecvență mai mică decât forma precedentă, alternând uneori cu crize fără aură, se caracterizează prinexistența unei simptomatologii neurologice (aură) variate, expresie a suferinței neuronale focale, care precede, de obicei, criza cefalalgică, instalată progresiv „în pată de ulei" întGun interval de timp mai mare de 5 minute și total reversibilă într-un interval de 1 oră. Simptomatologia aurei recunoaște o gamă largă de manifestări neurologice, definind subtipurile acestei forme:

Aura este definită de: scotoame scintilante, extensive, dinamice, fosfene, vedereîn mozaic; • tulburări de hemicâmp vizual homolaterale, metamorfopsii, macropsii, micropsii, toate având o mare variabilitate de descriere de la pacient la pacient, evoluând 10-15 minute și lăsând o vedere încețoșată pe parcursul perioadei cefalalgice; • parestezii migratoare într-un segment de hemicorp, mai rar hipoestezie delimitată; •

131

•

tulburări de limbaj de tip disfazic și rar de tip afazic.

Migrena cu aură tipică A. Cel puțin 2 crize îndeplinind criteriile B B. Aură migrenoasă îndeplinind criteriile B și C pentru unul dintre subtipuri C. Excluderea cauzelor organice

Complicații ale migrenei •

Migrena cronică. Se caracterizează prin:

• •

istoric de migrenă fără aură; cefaleea își pierde progresiv dincaracterele entității inițiale;

•

crize migrenoase cu durată peste 15 zile și până la 3 luni de zile.

Statusul migrenos. Va fi diagnosticat în prezența unor: • crize migrenoase de mare intensitante, invalidante; • cu o durată depășind 72 de ore (fără a ține cont de ușoarele ameliorări prinsomn sau prinmedicație)Mecanismul patogenic este încă necunoscut. Se discută posibilitatea asocierii migrenei cu cefaleea de tensiune și depresia anxioasă (cefalee cu pattern complex) sau existența unei intoxicații medicamentoase cu preparate antimigrenoase. • Infarctul migrenos. Existența migrenei pare a mări de două ori riscul de infarct cerebral, prevalența migrenei cu aură fiind semnificativ crescută la pacienții ce au prezentat un AVC ischemic (13%) față de martori (5%). Diagnosticul va fi stabilit în contextul: persistenței simptomatologiei aurei peste 60 de minute; • cu identificarea neuro-imagistică a unui infarct cerebral răspunzător de simptomatologie; • și prinexcluderea altor afecțiuni. Cauzele incriminate în determinismul infarctului cerebral asociat migrenei sunt numeroase, dar, în majoritatea cazurilor nu îl pot explica în întregime: • agregarea plachetară, • spasmul arterial prelungit, • edemul pereților vasculari, • modificările coagulabilității, „arteriopatia cronică a migrenoșiloť, disecția arterială prinvasospasme repetate și prelungite. •

Crize epileptice declanșate de migrenă (migralepsie). Expresie a hiperexcitabilității corticale paroxistice comune în patogeniile celor două boli, o criză epileptică poate surveni în timpul sau imediat (1/2-1 oră) după atacul migrenos cu aură.

Investigațiile paraclinice Nu există investigații paraclinice specifice migrenei. Explorarea unui pacient cu o cefalee ce sugerează migrena derivă dinnecesitatea eliminării unei cauze organice acute, localizate și generalizate sau a celorlalte tipuri de cefalee primară. Explorările biochimice,

132

hematologice, toxicologice, imunologice, adaptate la caz, sunt necesare pentru bilanțul general și diagnosticul diferențial. Examenele CT și IRM nu au indicație de rutină în migrena tipică, dar ele vor fi indicate în suspiciunea de: HIV, hemoragie subarahnoidiană, proces expansiv intracranian, antecedente de traumatism cranio-cerebral, abces cerebral, sindrom de hipertensiune intracraniană, la pacienții care asociază unei simptomatologii migrenoase un examen neurologic obiectiv anormal sau care acuză schimbarea patternului cefaleei. Diagnostic diferențial Diagnosticul migrenei fiind eminamente clinic sunt necesare trecerea în revistă în cadrul raționamentului clinic și a altor cauze de cefalee ce pot simula migrena. Vom diferentia:

Migrena fără aură de. • cefaleea tusigenă, alimentară, de efort, sexuală, după expunere la frig, • cefaleea dinparoxismele tensionale arteriale (feocromocitom), • cefaleea dinhemoragia subarahnoidiană, cefaleea dinalgiile vasculare ale feței.

Migrena cu aură de: • cefaleea dinatacul ischemic tranzitor, • cefaleea simptomatică tumorală, • cefaleea dinepilepsia focală, cefaleea simptomatică dinmalformațiile vasculare

cerebrale-

Abordare terapeutică Tratamentul pacientului migrenos este etapizat, în funcție de severitatea disabllltaȚll (identificată pe scala MIDAS), implicând: • măsuri generale nonfarmacologice; • tratamentul farmacologic abortiv al crizelor; • tratamentul farmacologic profilactic.

A. Măsuri generale nonfarmacologice Vor fi instituite după efectuarea unei anamneze minuțioase și stabilirea unei strânse cooperări între pacient și medic, aspectele psihologice și complianța pacientului având o mare pondere în obținerea unor rezultate favorabile. Particularizând după caz, acestea vor include: • regim alimentar cu evitarea alcoolului, brânzeturilor fermentate, ciocolatei, produselor cafeinizate, conservanților; evitarea medicației vasodilatatoare și contraceptivelor orale; • menținerea unei igiene a somnului; • evitarea hipoglicemiei, a temperaturilor extreme, a oboselii și a efortului fizic exagerat; • metode de training autogen prinbiofeedóack, al căror mod de acțiune rămâne încă necunoscut, dar cu eficacitate probată. •

133

în timpul crizei migrenoase: • repaus în cameră liniștită, întunecoasă; • comprese reci front04emporale.

B. Tratamentul crizei Are drept scop îndepărtarea cefaleei, prevenirea dizabilităȚilor, într-un interval de 24 ore de la inițierea terapiei. Inițierea sa va avea în vedere o serie de principii generale: majoritatea medicației antimigrenoase trebuie administrată încă de la apariția primelor semne ale crizei cefalalgice, cu excepția triptanilor care nu și-au dovedit eficacitatea în administrare precoce, ci după debutul cefaleei (administrarea precoce a acestora este justificată doar de existența unor prodroame bine definite, când pot cupa criza); • se va monitoriza și înlătura tendința la automedicație cu supradozare, având în vedere pericolul transformării migrenei într-o cefalee cronică zilnică Tratamentul crizelor migrenoase trebuie adaptat intensității acestora apreciate după gradul de tolerabilitate a crizei de către pacient, după intensitatea fenomenelor vegetative însotitoarez

Bl -În formele cu cefalee usoară cu o duratăa crizei < 2 h se va folosi: l. Medicația antiinflamatoare nesteroidiană care, inhibând acțiunea cyclo-oxigenazei sau accelerând transformarea endoperoxidului PGG2 în endoperoxid PGH2 cu capturarea radicalului liber astfel format, inhibă mecanismul de formare a prostaglandinelor implicate în dezvoltarea „inflamației aseptice neurogene", exercitând și efecte inhibitorii în procesarea centrală a aferențelor nociceptive trigeminale. Se vor utiliza:

1. Paracetamol în doze de 500-1000 mg, per os; 2 Acid acetilsalicilic în doze similare, se poate folosisingur sau în asocieri medicamentoase cu cafeina, barbituricele; 3. Naproxen sodic (250 mg la interval de 6 ore, per os), sub diferite forme de condiționare, pare a avea cele mai favorabile rezultate dinaceastă categorie de medicamente; 4. Ibuprofen mg x 24/zi); 5. Diclofenac (50-100 mg/zi); IL Se vor asocia pentru fenomenele digestive: metoclopramid 10-30 mg/zi, domperidon 1040 mg/zi.

BZ Formele de migrenă de intensitate medie cu durată < 4 h beneficiază de: l. Aceeași schemă terapeutică la care se pot adăuga: II- Agoniști selectivi ai receptorilor serotoninergici 5-HTIB- triptani, ce exercită o acțiune vasoconstrictoare marcată asupra arterelor cerebrale, opunându-se vasodilatației dinfaza dureroasă, deschiderii anastomozelor afierio-venoase și fenomenelor inflamatoare aseptice determinate de eliberarea peptidului calcitonin-genă dependent. Vom administra: 1. Sumatriptan 100 mg/zi p.o, subcutan 6 mg (doză repetabilă după o oră, dar nu mai mult de 12 mg pe zi) sau intranazal (2040 mg) cu efect mai rapid, care permite automanagementul crizelor ambulator. Efectele secundare legate de acțiunea sa vasoconstrictoare par a fi eliminate progresiv de compușii dinnoile generații:

134

B3.În formele severe cu durata crizei între 2-6 h se vor administra: l. Antiemetice (metoclopramid 10 mg i m. sau i.v., domperidon) II. Triptani III. Derivați de ergot Dihidroergotamină - 0,5-1 mg i m. sau 1 mg - spray nazal doză repetabilă la 4 ore cu o doză maximă zilnică de 2 mg (< 4 mg/săptămână), cu respectarea strictă a contraindicațiilor derivate dinacțiunea sa vasoconstrictoare și la un interval de timp mai mare de 12 ore de la ultima doză de triptani.

B4. în cazurile cu cefalee severă refractară la protocoalele anterioare sau cu o durată între 6-72 h vom recurge la: l. Hidratare parenterală Antiemetice: clorpromazin 12,5 mg iv- în 20 min, metoclopramid 10 mg i.v. III. Agoniști serotoninergici: dihidroergotamină, triptaniIV. Anticonvulsivante 1. Acid valproic 300-1000 mg iv în 30 minreprezintă actualmente o alternativă pentru tratamentul abortiv al migrenei. Acțiunea sa pare a se datora creșterii titrului intracerebral de GABA Cl] efect inhibitor asupra fenomenului de „depresie corticală extensivă", discutându-se și un efect direct asupra nucleului caudat trigeminal cu interferarea eliberării de serotonină. V. Antipsihotice (analgezice și antiemetice): haloperidol 5 mg ivVI- Corticoterapie iv: dexametazon 8-16 mg, HHC 50-100 mg, methyprednisolon 40 125 mg

VII.

Opioide: tramadol 50-100 mg per os, sc, im, butorfanol 1-2 mg x 2/zi (de evitat dacă este posibil). VIII. Măsuri generale nonfarmacologice.

C. Tratament profilactic Are drept scopuri reducerea frecvenței, intensității șiduratei atacurilor migrenoase cu îmbunătățirea răspunsului la terapia abortivă, prevenirea cronicizării și reducerea disabilitătilor. Este necesar dacă: • pacientul prezintă mai mult de 2 atacuri migrenoase întG0 lună; • severitatea crizelor impietează calitatea vieții pacientului său Rezultate evidente se vor obține după 34 luni de tratament, fapt ce trebuie explicat pacientului pentru a mări complianța tratamentului și a descuraja schimbarea frecventă a terapiei. Majoritatea agenților terapeutici profilactici reduc cu aproximativ 40% frecvența crizelor comparativ cu placebo, utilizarea acestora fiind recomandată pentru un interval cuprins între 6 și 12 luni. Se pot utiliza:

l. Beta-blocante. 1. Metoprolol (50-200 mg/zi); 2 Atenolol (25-100 mg/zi), în doze progresive, cu respectarea contraindicațiilor, pot da rezultate benefice întGun interval de 2-3 luni.

135

II. Antidepresivele triciclice își datorează efectul antimigrenos acțiunii antagoniste asupra receptorilor 5-HT centrali, inhibării recaptării serotoninei, dar mai probabil acțiunii lor asupra componentei anxio-depresive ce însoțește criza de migrenă.

1. Amitriptilina (25-75 mg/zi); 2. Doxepin (10-150 mg/zi). III. Inhibitorii canalelor de calciu sunt indicați în eșecul primelor două categorii, în special la pacienții cu infarct migrenos. 1. Verapamil (240-360 mg/zi); 2 Amlodipină (5-10 mg/zi).

IV. Medicatie anticonvulsivantă - ce stabilizează echilibrul ionic membranar 1. A'cidul valproic (500-1500 mg/zi); 2. Gabapentin (1800-2400 mg/zi); 3. Topiramat (50-100 mg/zi, în 2 prize cu titrare săptămânală cu 25 mg). Tratamentul migrenei catameniale comportă refacerea dezechilibrului estrogenic survenit în faza precatamenială prinadministrarea percutană de estradiol 1,5 mg/zi, timp de 7 zile, debutând cu 48 de ore înainte de ciclu, tamoxifen 5-15 mg/zi între zilele 7 și 14 ale ciclului Se află în studiu următoarele medicamente: toxina botulinică A-25 U, levetiracetam, zonisamid, tizanidine, steroizi neuroactivi (ganaxolone), octreoctid, inhibitori ai sintetazei oxidului nitric (546C88)Stimularea magnetică transcorticala. Anticorpi monoclonali (Erenumab).

ȚINUT -nu orice cefalee repetată este młgrenă -młgrena prezłntă cnteril de diagnostic exacte -cefaleile pulsatile trebuiesc obligatoriu Investigate

-nu trebułe încurajată polipragmazia si automedicația Cefaleea vegetativă trigeminală Dinaceastă categorie fac parte o serie de entități constând dincrize de cefalee, de scurtă durată, asociată cu semne vegetative, care au în comun activarea reflexului trigeminal parasimpatic și semne clinice de disfuncție craniană simpatice, secundare.

Clasificare Conform clasificării IHS din2013 în acest capitol se încadrează:

•

Algii vasculare ale feței (cefaleea "în ciorchine", cluster):

Episodică Cronică

•

Hemicrania paroxistică

Episodică

136

Cronică Atacuri de cefalee unilaterală de tip nevralgic, de scurtă durată, cu hiperemie conjunctivală și lăcrimare (Short lasting unilateral neuralgiform headache, attacks with conjunctival injection and tearing - SUNCT)

Algiile vasculare ale feței (cefaleea în ”ciorchine”, cluster headache) Definiție Reprezintă o entitate clinică individualizată prinsurvenirea unor noi crize dureroase strict unilaterale, de intensitate mare și durată scurtă, acompaniate de semne vasomotorii și evoluând în episoade de cefalee ce au tendința de a se grupa în timp ("cluster pattern") și a se repeat periodic. Termeni utilizați anterior: cefalee histaminică Horton, eritroprosopalgie, nevralgie ciliară Harris, nevralgie de nerv vidian, nevralgie de nerv pietros. în funcție de evoluția temporală a atacurilor recurente se disting:

Forma episodică

•

Forma cronică

Epidemiolgie incidență rară, predominant la sexul masculin - 5/1 , vârsta medie de debut între 2040 ani, morfotip particular: tip robust, cu trăsături grosolane, piele frontală "în coajă de portocală", față ridată, aspect hipermasculinizat, chiar la persoanele de sex feminin, psihotip particular - personalitate tip A cu un amestec de iritabilitate, culpabilitate și ambiție excesivă, factorii declanșatori: alcoolul,derivații nitrați (donatorii de NO ce acționează ca vasodilatatori) și histamina precipită criza în perioadele cluster, modificările ritmului de viată, variațiile ritmurilor biologice, în special ale somnului.

Mecanisme patogenice Incomplet elucidată, patogeneza cefaleei ciorchine" trebuie să justifice cele trei caracteristici majore ale acestei entități:

• • •

distribuția trigeminală a durerilor, manifestări vegetative ipsilaterale și

aspectul circadian și circanual al atacurilor de cefaleeAceste caracteristici incriminează concomitant implicarea căilor trigeminale ipsilaterale nociceptive, activarea sistemului cranial parasimpatic și simpatic și intervenția unui pacemaker central. Orologiu biologic este localizat la om în nucleul suprachiasmatic hipotalamic. Dura și vasele sanguine (structuri algogene dincraniu) sunt inervate de fibrele neuronilor dinganglionul trigemenului, fibre care au ca neuromediatori CGRP (peptidul calcitoninȚnadependent) și SP;

Aceste fibre fac sinapsă în nucleul trigeminal caudal (NTC) (inclusiv în extensia caudală și în cornul dorsal Cl, C2);

137

Semnalele dureroase sunt transmise pe calea neuronilor secundari spre talamus și apoi spre cortex pentru aprecierea dureriiLa nivelul trunchiului cerebral există o conexiune funcțională între NTC și nucleul salivar superior (NSS), Acesta conține neuroni parasimpatici preganglionari, originea fibrelor care vor călători pe nervul VII și vor face sinapsă în ganglionul pterigopalatin; Eferentele postganglionare ale acestor neuroni vor inerva vasomotor vasele sanguine cerebrale, secreto-motor glandele secretorii ale mucoasei nazale și glandele lacrimale. Eferențele vasomotorii contin VIP (peptidul intestinal vasoactiv). Stimularea ganglionului trigeminal determină vasodilatație cerebrală cu creșterea fluxului sangvin cerebral. Acest efect este mediat prinactivarea antidromică a aferentelor trigeminale cu eliberarea de CGRP cât și prinstimularea efluxului parasimpatic ce se realizează prinintermediul reflexului funcțional între nucleul caudat trigeminal și cel parasimpatic cranian - nucleul salivar superior. Bazele anatomice expuse permit susținerea implicării sistemelor trigemino-vascular și parasimpatic cranian în cefaleea "în ciorchine", explicând topografia durerii în teritoriul primului ram trigeminal și simptomele vegetative ipsilaterale. Se explică astfel inflamația neurogenă și dilatația arterei carotide la nivelul sinusului cavernos precum și secreția la nivelul glandelor lacrimale și al mucoasei nazale, cauza durerii pulsatile periorbitare și a simptomelor vegetative craniene- Fibrele simpatice care însoțesc artera carotidă internă sunt interesate secundar explicând apariția sd. Claude-Bernard-Homer parțialActivarea duală a sistemului trigemino-vascular și parasimpatic cranian de către factori trigger se poate produce în perioadele cluster, perioade determinate de un pacemaker hipotalamic disfunctional. Datele actuale de imagerie funcțională, PET sau IRM funcțional arată o activare a hipotalamusului posterior în cursul crizelor conform ipotezei unei disfuncții inițiale a sistemului nervos autonon la nivelul hipotalamusului posterior a cărei declanșare ar putea fi ritmată de hipotalamusul posterior-

Diagnostic pozitiv Tabloul clinic este caracteristic, suficient cel mai adesea pentru diagnostic. • Elementul dominant este durerea care: Survine sub formă de accese ce debutează brusc și ating maximul în câteva minute (5-10 minute); Este localizată periocular, retroocular și periorbitar, poate iradia în tâmple, frunte și obraz (formă superioară) sau gât, ceafă, regiunea occipitală (forma inferioară); Este strict unilaterală, întotdeauna de aceiași parte a craniului; nu se suprapune niciodată teritoriului ramurilor nervului trigemen, dar se localizează în zonele de distribuție a ramurilor arterei carotide externe (a. temporală superficială, a- facială) sau arterei carotidă internă (a. oftalmică) îmbracă aspect de sfâșiere a globului ocular, arsură sau zdrobire, „cefalee cu caracter suicidar";

138

Survine în crize cu durată adesea constantă la același pacient, de 20-180 minute; Survine în serii de crize (ca un „ciorchine" „perioadă cluster'), de până la 8 pe zi, durând mai multe săptămâni sau luni, separate prinperioade libere de luni sau ani. Crizele apar în general la ore fixe, în special noaptea, trezind bolnavul dinsomm Perioadele dureroase survin o dată sau de mai multe ori pe an (cu durată cel mai frecvent de săptămâni) în special primăvara și toamna. în timpul crizelor dureroase, constant se asociază homolateral: hiperemie conjunctivală, lăcrimare, edem palpebral, obstrucție nazală sau catar nazal unilateral, cu lichid clar, o reliefare anormală a arterei temporale superficiale care este hiperpulsatilă și dureroasă la palpare, roșeața și edem discret al hemifaciesului, predominant periorbitar; sudația frunții și fetei, sindrom Claude-Bemard-Horner, adesea incomplet cu mioză și ptoză (fără enoftalie), care pot persista după mai multe atacuri. Semne de acompaniament rare: grețuri, vărsături, diaree, hipersalivatie, fono-, fotofobie, fluctuații de frecvență cardiacă, hipertensiune arterială, creșterea secreției gastrice. • Comportamentul în timpul crize: bolnavul rămâne în picioare, are tendința să se miște, să fugă, uneori își comprimă cu mâna globul ocular, exceptionalș amnezie tranzitorie sau adevărată stare de transăDiagnosticul de certitudine trebuie însă să respecte criteriile de diagnostic impuse de IHS, 2013:

A. Cel puțîn 5 atacuri ce corespund criteriilor B-D; B. Cefalee severă/foarte severă, unilaterală orbitară/supraorbitară și/sau temporală cu durată de 15-180 minute fără tratament; C- Cefaleea asociază cel puțin una dintre semnele sau simptomele: congestie conjunctivală și/sau lăcrimare sau ambele ipsilateral, congestie nazală și/sau rinoree, ipsilateral, edem al ploapei, ipsilateral, sudație frontală, facială, ipsilateral, mioză și/sau ptoză palpebrală, ipsilateral stare de neliniște sau agitație. D Frecvența atacurilor de la 1 la 2 zile, până la 8 atacuri pe zi; E Nu este atribuită altor tulburări. Diagnosticul diferențial se impune cu: Nevralgia esențială de trigemen, Migrena, Hemicrania cronică paroxistică, Arterita Horton, Disecția de arteră carotidă, Sindromul paratrigeminal Raeder, Sindromul SUNCT.

139

Abordare terapeutică O serie de medicamente și-au dovedit eficiența la pacienții cu algii vasculare fără însă, că mecanismul lor de acțiune să fie perfect elucidat, ceea ce reflectă cunoașterea insuficientă a fiziopatologiei bolii. Tratamentul poate fi medical sau chirurgical (recomandat în special cazurilor rezistente la tratamentul medical). A. Medical preventiv, de scurtă sau lungă durată, tratamentul atacului. Al. Tratamentul medical preventiv de scułtă durată (2-3 săptămâni) utilizat în forma episodică în scopul de a preveni crizele în cursul perioadelor dureroase („cluster'), întreruperea sa făcându-se apoi treptat la sfârșitul perioadelor „cluster". Se pot utiliza: Derivați de ergot - nu se administrează concomitent cu sumatriptan (interval liber de 24 ore) sau methyserigid (risc de potențare a efectelorvasoconstrictive). l. Ergotamină (tartrat) 1-2 mg per os seara, cotidian poate preveni crizele nocturne;

2. Dihidroergotamină0.5-1 mg/zi i.m. sau 1 mg spray nazal, doza maximă zilnic 2 mg.

II.

Corticoizi

l. Prednison 60 mg/zi -3 zile, scăzând apoi 10 mg la fiecare 3 zile - 18 zile.

III.

2. Dexametazonă4 mg x 2/zi - 2 săptămâni urmată de 4mg/zi 1 săptămână. Inhibitorii canalelor de calciu: verapamil 240-720 mg/zi (în 2-3 prize). Poate fi asociat cu triptani, prudență în asocierea cu beta-blocante sau carbamazepina

A2 Tratamentul de menținere a profilaxiei - se referă la folosirea medicației preventive în perioada anticipată dureroasă. Verapamil - în doză de 80-720 mg/zi în 2-3 prize cu EKG de control înainte de inițierea tratamentului și la fiecare creștere de doză ce depășește 240 mg/zi. Poate fi utilizat în combinație cu triptani [ergotamină/cotticoizi. 11. Carbonat de litiu sau gluconat de Litiu - 150400 mg/zi, foarte eficace la 50% dintre pacienți. Necesită dozaj repetat cu menținerea litemiei între 0,8-1 mmol/l.

III.

Anticonvulsivante Valproat de sodiu (6004000 mg/zi)- se începe cu 250 mg x 2/zi, se crește cu 250 mg/zi până se ajunge la cea mai mică doză eficientă.

2. 3. IV. VI.

Topiramat 50-150 mg/zi, în 2 prize, cu titrare săptămânală cu 25 mg. Gabapentin 400-1800 mg/zi.

Antiinflamatoare nesteroidiene - Indometacin 25-50 mg/zi. Capsaicina 0,025% x 2/zi, aplicator cu vârf de bumbac în nara ipsilaterala zile. Melatonină 10 mg/zi (în studiu) per os.

140

Aceste medicamente se pot utiliza și în forma cronică când tratamentul trebuie să fie practic neîntrerupt (periodic poate fi utilă cercetarea dozei minime eficiente). A3 Tratamentul atacului Se pot utiliza: Triptanii - agoniști ai receptorilor de 5HT IB/D, receptori localizați la nivelul terminațiilor perivasculare ale fibrelor senzitive trigeminale și peretelui vascular. Acțiunea lor provoacă vasoconstricție și inhibiția mesajului nociceptiv trigeminal1. Sumatriptan (Imigran) per os 50-100 mg (nu se repetă doza la același atac, maxim 300 mg/24 ore), 6 mg s.c. (maxim 2 fiole/24 ore când frecventa crizelor este mare 8/24 ore - fără a depăși 10 zile consecutiv)

2. Imigran spray- 20 mg pe cale nazală 3. Zolmitriptan - 5-10 mg P.O. Triptanii nu se asociază cu: IMAO, derivati de secară cornută, inhibitori ai recaptarii serotoninei. II. Derivați de ergot 1. Dîhidroergotaminăparenteral 1 mg i m. sau spray nazal, 2. Ergotamină tartrat (Cofedol: ergotamină 1 mg + cafeină 0,10 g).

111 IV.

Inhalarea de 02 100% - 10-12 1/min- 15 minute. Lidocaină 4-6% instilare în nara ipsilaterală ca terapie adjuvantă.

A. Tratament chirurgical Pacienții refractari necesită tratament chirurgical pentru controlul durerii: 10% dintre pacienți dezvoltă o cefalee în „ciorchine" cronică care nu răspunde la monoterapie; Unii pacienți dezvoltă rezistență, intoleranță sau au contraindicații pentru tratamentul medicamentos; înaintea deciziei de tratament chirurgical trebuie încercate combinații medicamentoase care pot da rezultate mai bune decât monodrogul în doze maxime: de exemplu litiu + verapamil; litiu + verapamil + ergotamină Se pot utiliza: l . Rizotomia trigeminală prinradiofrecvență; 2. Injectarea de glicerol retrogasserian;

3. Radiochirurgia gamma4nife; 4. Injectarea de alcool în nervul supraorbitar sau infraorbitar, ganglionul gasserian 5. Decompresia microvasculara (MVD) secționarea sau MVD a nervului intermediar; Proceduri care se adresează căilor vegetative: Secționarea marelui nerv pietros superficial sau nervului intermediar;

2. Secționarea sau cocainizarea ganglionului sfeno-palatin. B. Recomandări pentru pacient:

în perioada atacurilor („cluster") se vor evita: consumul de alcool (inclusiv vin sau bere), somnul de după-amiază, expunerea prelungită la substanțe volatile (solvenți, benzină, vopsele pe bază de ulei); stresul, furia sau frustararea, efortul fizic excesiv (perioada de relaxare care urmează poate favoriza atacul); hipoxemia de altitudine (în timpul călătoriilor cu avionul prevenția atacurilor se poate face cu acetazolamidă 25 mg x 2/zi - 4 zile, începând cu 2 zile înaintea zborului). Schimbarea modului de viață, cu alterarea patternului somrHeghe, poate precipita apariția unei perioade cluster.

Nevralgia trigeminală Nevralgia esențială de trigemen Definiție Este o afecțiune unilaterală caracterizată prindureri de scurtă durată (secunde, minute), fulgurante, lancinante, ca un „șoc electriď, cu debut și sfârșit brusc, limitate în teritoriul senzitiv de distribuție al nervului trigemen (una sau două dintre ramurile acestuia, mai rar cele trei ramuri). Evoluția este variabilă, cu remisiuni tot mai scufie și perioade dureroase tot mai lungi și mai intense; uneori simptomatologia poate deveni atipică, cu persistența unui fond dureros și diminuarea răspunsului terapeutic.

Mecanism patogenic în apariția ei se discută: Teoria centrală -- perturbarea funcțională a sistemului nervos central cu hiperexcitabilitate a nucleului nervului trigemen, de tip epileptiform. Teoria periferică: perturbarea funcțională a sistemului nervos periferic pe rădăcina nervului V determinătă de demielinizarea segmentară care generează scurtcircuite și descărcări dureroase nevralgice, leziunile de demielinizare s-ar datora agresiunii excitate de factori mecanici compresivi în contact cu rădăcina nervului trigemen la intrarea în trunchiul cerebral sau factori hipoxici-ischemici, pulsațiile vaselor irită nervul V, produc modificări funcționale cu sinapse artificiale rapide între fibrele pentru tact și cele pentru sensibilitatea dureroasă, ce determină paroxismul dureros, ca urmare a conflictului neurovascular rădăcina trigeminală generează impulsuri ectopice, compresia radiculară determinând o alterare a aferentelor dinfibrele senzitive cu dezinhibiția circuitelor pentru durere dinnucleul trigeminal; persistența conflictului neurovascular determină hiperactivitate a nucleului trigeminal cu apariția durerii. Teoria mixtă - o hiperexcitabilitate a nucleului V combinată cu un factor mecanic periferic-

Diagnostic pozitiv Pe baza existenței durerii cu următoarele caracteristici:

sediul - teritoriul nervului trigemen, interesând cel mai frecvent ramul maxilar, mandibular și mai rar cel oftalmic, unilaterală, rar bilaterală (când are o cauză centrală) sau altemantă; durata - paroxismul dureros are durată de câteva secunde - 2 minute, atacurile dureroase se pot grupa în salve de minute, urmate de acalmie totală de secunde 1 minut și dinnou paroxism dureros; perioadele libere dedurere pot fi de săptămâni, luni sau chiar ani, perioadele dureroase alternând cu cele asimptomatice; este declanșată de stimuli obișnuiți, numiți factori trigger (atingere, spălat, ras, fumat, vorbit, mâncat* mestecat, băut, spălatul dinților, pieptănat) sau poate apărea spontan; caracterul durerii - este descris ca o lovitură de pumnal sau șoc electric, maximă de la debut și cu final abrupt; asocierea de zone trigger - stimularea acestor regiuni tegumentare sau mucoase (aripa nasului, regiunea labială a mentonului, mucoasa jugală, gingivală) prinfactori trigger (stimuli mecanici minimali, sau vorbit, mestecat, râs) declanșează durerea; pacientul evită orice manevră ce duce la declanșarea durerii (nu se alimentează, nu vorbește, nu se spală), iar față capătă aspect de grimasă dureroasă, comportamentul de evitare fiind util ca indiciu pentru diagnostic, deoarece, în orice alt tip de durere facială, pacientul are tendința de a masa zona dureroasă, de a aplica comprese calde sau reci; semne asociate spasm palpebral, labial, al musculaturii hemifaciesului afectat, manifestări vegetative (congestia hemifaciesului, hiperlacrimare); crizele dureroase au același aspect la un anume pacient, nu există modificări neurologice obiective în teritoriul nervului V.

Investigații paraclinice Sunt necesare pentru infirmarea unei patologii intracraniene: Angio IRM printehnica achiziției 3-D. Alte explorări radiologice/imagistice pot fi necesare pentru excluderea unei nevralgii simptomatice. Diagnostic diferențial nevralgia trigeminală simptomatică, durerea facială atipică, afecțiunile articulației temporo-mandibulare, algii vasculare ale feței, migrena, sindromul de sinus cavernos, tumorile cerebrale, nevralgia postherpetica. Abordare terapeutică utilizarea unui jurnal al durerii este utilă pentru evaluarea frecvenței și severității atacurilor, a răspunsului la tratament, dar și pentru titrarea dozelor; tratamentul medical este de primă intenție, în caz de eșec fiind urmat de terapia chirurgicalăA Tratament medical - de primă intenție Tratament medicamentos - se începe cu un singur medicament (carbamazepină sau gabapentin), doza se crește progresiv până devine eficientă fără a apărea efecte secundare. Dacă un anume preparat se dovedește insuficient, se încearcă un alt medicament, singur sau în asociere.

143

Antiepileptice - inhibă transmisia sinaptică și determină dispariția durerii, diminuează sensibilitatea zonelor trigger, scad frecvența crizelor dureroase prindiminuarea hipereactivitatii nucleului nervului trigemen dintrunchiul cerebral și limitarea transmiterii aberante a impulsurilor nervoase. l. Carbamazepina - se începe cu doze mici (200400 mg/zi), apoi titrare progresivă cu 100200 mg/săptămână, pentru obținerea efectului analgezic până la doze de 600-800 mg/zi, rareori fiind necesare 1200-1600 mg/zi. 2- Oxacarbazepina -300 mg în două prize/zi, titrare progresivă până se obține controlul durerii, doza maximă 2400-3000 mg/zi. 3. Gabapentin, analog GABA ce nu interacționează cu receptorii pentru GABA, se leagă la subunitățile canalelor de calciu voltajdependente dinneuroni- Doza inițială este 300 mg/zi în 3 prize pe zi, suplimentată cu 300 mg/zi la 24 zile până la 15001800 mg/zi. 4 Pregabalin doze 75-300 mg/zi. 5. Lamotrigina inhibă eliberarea glutamatului și canalele de sodiu voltaj dependente, stabilizând membrana neuronală. Doza inițială de 25 mg/zi per os se crește cu 25 mg la 3 zile, până la 100400 mg/zi; doza optimă trebuie să fie individualizată. 6. Valproat - 600-1200 mg/zi. 7. Topiramat - 50400 mg/zi. II. Baclofen utilizat în asociere cu carbamazepina. Mecanismul de acțiune implică inducerea hiperpolarizarii terminațiilor aferente, inhibiția reflexelor monoși polisinaptice la nivel medular. Doza inițială este de 5 mg x 2-3/zi, se crește progresiv cu 5-10 mg la 2-3zile, maxim 60-80 mg/zi.a 111. Antidepresive efectul analgezic este bazat pe influența asupra sistemelor modulatoare monoaminergice endogene ale durerii. l. Amitriptilina: doze de 25 mg x 2/zi, se crește cu 25 mg la 2 zilei până la 75100 mg/zi,

2 3

Doxipine 10-150 mg/zi, Nołtriptilina 10-150 mg/zi.

A2 Termocoagularea percutană (metoda Sweet) a ganglionului Gasser sau a rădăcinii trigeminale în regiunea retrogasseriană, cu distrugerea fibrelor A delta și C. B. Tratament chirurgicalactual recomandat: Metode percutane: microcompresia percutană cu balon a ganglionului Gasser; rizotomia retrogasseriană percutană cu glicerol; ganglioliza trigeminală percutanăprin radiofrecvență; injectarea percutană de adramicină. Decompresia microvasculară. Radiochirurgia cu gamma-Knife. Radiochirurgia printehnica LINAC (Linear Accelerator Radiosurgery).

DE REȚINUT

-medicamentele trebuie administrate în dozele prescrise de medic -adresați-vă medicului dacă durerea este insuportabilă, medicația nu mai are efect sau dacă apar słmptome noi de boală

Nevralgia trigeminală simptomatică (secundară) Definiție Se caracterizează prindureri continue, de mai mică intensitate, peste care survin exacerbări paroxistice, localizate pe tot hemifaciesul; este determinătă de o leziune structurală care interesează nervul trigemen. Mecanism etiopatogenic: cauze tumorale (tumori ale capului și gâtului extinse perineural cu neuropatie trigeminală sau compresie directă), cauze vasculare (malformații arteriovenoase, anevrisme de trunchi bazilar sau carotidă internă, infarct retroolivar), factori traumatici (traumatisme faciale, de bază de craniu, dentare), factori toxici, cauze infecțioase și inflamatorii (herpes zoster, abcese dentare), alte cauze (scleroza multiplă, siringobulbie etc).

Diagnostic pozitiv crize dureroase paroxistice, durată de secunde-2 minute, durere intensă, ascuțită, în lovitură de pumnal, durerea persistă între crize, surdă, simptomatologia algică afectează ramurile nervului V și este precipitată de stimuli triggeri sau provocată în zonele trigger,

145

prezența tulburărilor obiective de sensibilitate, a modificărilor de reflexe în teritoriul ramurilor afectate ale nervului V și semne de lezare a altor nervi cranieni, tulburări vegetative simpatice, nu există perioadă refractară după atacul dureros. Diagnosticul diferențial -- se va face cu afecțiunile citate la nevralgia trigeminală clasică.

Investigații paraclinice Necesare pentru a evidenția o cauză organică: examene de neuroimagerie craniocerebrală, • examenul LCR, teste biologice, teste imunologice etc-

Abordare terapeutică Medicamentos cu preparate similare celor dinnevralgia trigeminală clasică, până la îndepărtarea chirurgicală a leziunii structuraleNevralgia glosofaringiană

Nevralgia glosofaringiană esențială Afecțiune manifestată princrize dureroase (durere ascuțită, severă), cu debut și sfârșit brutal, localizată la nivelul bazei limbii, istmului bucofaringian, lojei amigdaliene, iradiind spre unghiul mandibulei și conductul auditiv extern. în producerea ei se discută: existența unui conflict neurovascular cu artera cerebeloasă poestero-inferioară sau vertebrală, hiperexcitabilitate a nervului glosofaringian, tulburările cardiovasculare sar explica priniradierea impulsurilor dinnervul IX via tractul solitar spre nucleul dorsal vagal sau chiar o hiperexcitabilitate a nervului X. dezvoltarea unor sinapse anormale în porțiuneaproximală a nervului glosofaringian ar determină stimularea fibrelor dinnervul sinusal Hering de către impulsurile transmise prinfibrele somatosenzoriale sau motorii ale nervului IX. Diagnostic crize paroxistice de durere facială, cu durată de secunde - 2 minute, localizate unilateral, durere în partea posterioară a limbii, loja amigdaliană, faringe, sub unghiul mandibulei și/sau în ureche, durere ascuțită, severă, în lovitură de pumnal, determinată de înghițit, mestecat, vorbit, tușit, căscat, strănut, deglutiția alimentelor prea calde sau prea reci sau a salivei,

•

durerea survine în atacuri de mai multe ori pe zi, grupate în salve, și poate asocia bradicardie, bloc cardiac, sincopă, stop cardiac, crizele algice au același aspect la un anume pacient, examenul neurologic obiectiv nu identifică modificări patologice în teritoriul nervului IX sau X.

Investigații paraclinice

146

Necesare pentru infirmarea unei leziuni cauzale.

Tratament A. Medical Anestezice locale. l. lidocaină 5mg/kg/zi, administrată întG0 oră și 30 minute; 2. soluție de cocaină 10% local în regiunea tonsilara, faringiană. II. Antiepileptice: carbamazepină phenition, gabapentin, după scheme similare celor dinnevralgia de trigemen. III. Ketamină 60 mg/zi în 6 prize. B. Chirurgical Intervenții percutane:

• •

termocoagularea ganglionului Andersch, coagularea prinradiofrecvență a nervului IX în foramenul jugular.

Decompresia microvasculara Sincopele necesită tratament prinimplantarea de pacemaker (cele datorate pauzelor de asistolie).

Nevralgia glosofaringiană simptomatică Se caracterizează prindureri mai atenuate, ca în nevralgia clasică, însă continue, pe acest fond survenind exacerbări ce nu ating intensitatea durerilor primitive. Poate apărea în: tumori (în sfera ORL, de fosă posterioară, infiltrative de bază de craniu, neurinoame, meningioame), arahnoidite cerebrale, infecții, traumatisme craniene, iritarea nervului IX prinmegaapofiza stiloidă (sindrom Eagle).

Diagnostic crize paroxistice de durere facialä ascutitä, severä, in loviturä de pumnal, duratä de secunde-2minute, durerea persistä nu intre paroxisme, localizatä unilateral, in partea posterioarä a limbii, loja amigdalianä, faringe, sub unghiul mandibulei, in ureche, simptomatologia algicä este declansatä la inghitit, mestecat* vorbit, tusit, cäscat, examenul obiectiv evidentiazä semne de afectare a nervului IX si a altor nervi cranieni bulbari, ale structurilor trunchiului cerebral.

Investigatii paraclinice Evidentiazä o leziune cauzalä: examen ORL, CT craniocerebral, teste bilogice etc.

Tratament

147

Cauzal, al afec!iunii de bazä.

Bibliografie selectivä l. Aurora SK. Is chronic migraine one end of a spectrum of migraine or a separate entity? Cephalalgia 2009; 29: 597-605.

2.

Bendtsen L and Jensen R. Tension4ype headache: The most common, but also the most neglected, headache disorder. Curr Opin Neurol 2006; 19: 305-309. 3. Chen WT, Lin YY, Fuh JL, et al. Sustained visual cortex hyperexcitability in migraine with persistent visual aura. Brain 2011; 134 (Pt 8):2387-2395.

4.

Cuciureanu Dan lulian, Constantinescu Irina, Constantinescu Victor, Corciova Calin and Matei Daniela,Primary Headaches and their Relationship with the Autonomic Nervous Systemby, Chapter 3, pg 45-76, in Current Perspectives on Less-known Aspects of Headache Edited by Hande Turker, ISBN 978-95&51-3076-5, Print ISBN 978-953$1-30758, 164 pages, Publisher: lnTech, Chapters published April 12, 2017 under CC BY 3.0 license DOI: 10.5772/62616 5. Goadsby PJ. Pathophysiology of cluster headache: A trigeminal autonomic cephalgia Lancet Neurol 2002; l: 3743. 6. Kandan SR, Khan S, Jeyaretna DS, et al. Neuralgia of the glossopharyngeal and vagal nerves: Long-term outcome following surgical treatment and literature review. Br J Neurosurg 2010; 24: 441-446

7.

Lauritzen M- Pathophysiology of the migraine aura The spreading depression theory. Brain 1994; 1 17 (Pt & Merskey, 1986 https://wwwncbi.nlm nih.gov/pubmed/3461421

9- Maizels M and Burchette R Somatic symptoms in headache patients: The influence of headache diagnosis, frequency, and comorbidity. Headache 2004; 44: 983-993. 10. Salhofer-Polanyi S, Frantal S, Brannath W, et al. Prospective analysis of factors related to migraine aura - The PAMINA Study. Headache 2012; 52:1236-1245

ll. Stefanache Felicia, Cuciureanu Dan, Diana Hodorog, Rodica Prodan, Migrena; Cefaleea de tensiune, cap 5, Ghiduri de diagnostic 9itratament in neurologie, sub red. Bäjenaru O, Ed. Almatea , 2005, Bucuresti 12. Silberstein SD, Niknam R, Rozen TD and Young WB- Cluster headache with aura. Neurology 2000; 54: 219-221. 13. The Internätional Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version) Cephalalgia, 2013, 33(9) 629-808 Zakrzewska JM- Diagnosis and differential diagnosis of trigeminal neuralgia Clin J Pain 2002; 18: 14—2

148

CAPITOLUL IX

DUREREA NEUROPATA Dan Cuciureanu

Definitie Durerea neuropată este algia cauzată de leziuni sau modificări patologice survenite la nivelul sistemului nervos periferic sau central (cu impact asupra nervilor periferici, rădăcinilor posterioare, măduvei spinării sau asupra unor regiuni cerebrale), fără o stimulare nociceptivă periferică. Evoluția este de obicei cronică și durerea poate persista luni sau ani după vindecarea leziunii. Este recunoscută ca fiind unul dincele mai dificil de tratat sindroame, iar rezultatele nu sunt întotdeauna satisfăcătoare, datorită refractivității la tratamentele uzuale ale durerii neuropate. Are un impact major asupra calității vieții, determinând apariția tulburărilor de somn, diminuarea apetitului, pierdere în greutate, afectare cognitivă, creșterea gradului de dependență cu limitarea activităților cotidiene, tulburări psihice, anxioase și depresive, izolare de societate.

Epidemiologie Datele diverselor studii despre incidența și prevalența durerii neuropate diferă în funcție de zonele în care sau realizat, diferențele socio-demografice, metodele de colectare a datelor, precum și de definiția durerii cronice (unele studii o definesc ca fiind durerea persistentă sau intermitentă, cu durată mai mare de 3 luni, fără deosebire de intensitate sau frecvență).

Caracteristicile durerii: Durerea neuropată are: z

- debutul acesteia poate fi imediat după leziune, sau poate apărea tardiv - caracter de arsură, înjunghiere, durere Iacinantă, fulgerătoare; - este slab localizată, de cele mai multe ori este difuză; - fiind amplificată de emoții, oboseală; fenomene vegetative asociate. Se însoțește de cele mai multe ori de fenomene ca alodinie, hiperalgezie și hiperpatie. Alodinia este numită o durere intensă și prelungită care este declanșată de stimuli inofensivi mecanici și termici. Hiperalgezia este o durere prelungită și anormal de intensă declanșată de stimuli noxici.

Mecanisme patogenice: Durerea este un mecanism de apărare fiziologic pentru prevenirea unor leziuni întrun organism viu. Mecanismele defensive includ transmiterea unui semnal dureros de la nocireceptorii sistemului nervos periferic la coarnele posterioare ale măduvei spinăriitalamuscortex și sistemul de control al durerii dincortex- substanța cenușie periapeductalănucleul

152 marelui rafeu- coarnele posterioare ale măduvei spinării. Durerea apare în urma dezechilibrului dintre semnalul dureros transmis și sistemele de control ale durerii. Mai multe mecanisme pot cauza, sau pot coexista la producerea durerii neuropate: sensibilizarea periferică, generarea de impulsuri ectopice, pierderea controlului inhibitor, sensibilizare și reorganizare centralăImpulsurile dureroase sunt generate independent de acțiunea vreunui stimul. Expresia anormală a canalelor de sodiu ar putea sta la baza generării de impulsuri ectopice. A fost detectat un număr crescut de canale de Na membranare, 6 tipuri diferite, în apropierea transsecțiunii nervoase. Pragurile scăzute determină stimularea repetitivă a neuronilor lezați, ceea ce a fost considerat un mecanism de generare a impulsurilor ectopice. Blocarea acestor subtipuri de canale de Na ar putea fi o etapă importantă în tratamentul pacienților cu durere neuropată. Atenția cercetătorilor a fost îndreptată asupra mecanismului de producere a durerii prinsensibilizarea centrală apărută în urma leziunii nervoase. S-a arătat că se eliberează o serie de mediatori, dintre care ATP, GABA substanță P, glutamat, oxid nitric, prostaglandine care duc la apariția de modificări la nivelul SNC, soldate cu alterări permanente ale procesării sinaptice. Sistemul imun, cu participarea celulelor gliale, determină modificări neuronale și biochimice în durerea neuropată, la nivelul cornului posterior al măduvei spinării. Numeroase căi de activare celulară intră în acțiune în durerea neuropată, cu eliberare de citokine proinflamatorii care participă la semnalizarea dureroase: IL-łp, TNF Mononeuropatia diabetică; > Nevralgia post-herpetică;

150

> Nevralgiile craniene (de exemplu: nevralgia de trigemen, nevralgia de glosofaringian); > Sindroamele de compresiune nervoasă; > Plexopatia malignă sau postiradiere; > Durerea membrelor fantomă; > Neuropatia ischemică; > Nevralgia posttraumatică (compresiuni pe rădăcini nervoase, posțtoracotomie). 2. Polineuropatii generalizate care afectează sistemul nenłos periferic: > Toxice (alcool, chimioterapice, izoniazida, agenți retrovirali); Metabolice/nutritionale (dindiabet zaharat, amiloidoză, deficiențe nutriționale, hipotiroidism); > Ereditare (Boala Fabry); > Maligne (carcinomatoze); > Atele (neuropatia idiopatică). 3 Leziuni ale sistemului nervos central: Leziuni ale măduvei spinării;

> Prolaps discal; Accidente vasculare cerebrale; > Scleroză multiplă;

Boala Parkinson; Leziuni chirurgicale4. Neuropatii complexe: Sindroame de durere regionale tip I și II. Cele mai frecvente cauze ale durerii neuropate:

NEVRALGIA DE TRIGEMEN Nevralgia de trigemen apare la multi pacienți, cauzată de vasele tortuoase care comprimă rădăcina trigemenului la ieșirea dintrunchiul cerebral. Neurinoamele acustice, colesteatomul, anevrisme, angioame sau alte anormalități pot produce, de asemenea, compresiuni pe nerv.

NEVRALGIA Nevralgia post-herpetică este una dincele mai greu de tratat dureri neuropate și afectează 10% dinpacienții cu herpes zoster acut. Comorbidităti asociate, ca diabetul zaharat, predispun la apariția nevralgiei post-herpetice. Cei mai importanți factori de risc sunt vârsta înaintată și durerea acută severă. Specialiștii în durere consideră că un tratament agresiv împotriva herpes zoster acut poate ajuta la prevenirea nevralgiei posțherpetice. Simptomatologie: La unii pacienți durerea persistă după rezolvarea afectării cutanate. Durerea dinnevralgia postherpetică este caracterizată de o disestezie care poate fi exacerbată de mișcare sau atingerea regiunii cutanate. Este o durere cu caracter de arsură, constantă, intermitentă, cu caracter lancinant.

151

NEVRALGIA OCCIPIALĂ Este cauzată de leziuni la nivelul nervului mare șimic occipital. Marele nerv Arnold primește fibre de la rădăcina lui C2; cel mic, de la nivelul rădăcinilor C2,C3 ale măduvei cervicale. Simptomatic, se manifestă prindurere pe teritoriul de distribuție al celor doi nervi la palparea punctelor de emergență (durere occipitală cu iradiere spre vertex). Unii pacient acuză apariția durerii și la rotația sau mișcarea de lateralitate a coloanei cervicale.

DUREREA MEMBRELOR FANTOMĂ Reprezintă percepția dureroasă față de un membru care nu mai este atașat fizic de corp. Apare, de obicei, după o amputație, avulsie de nerv, paralizie sau lipsa congenitală a membrului. Pe lângă senzația de durere neuropată, se poate însoți de senzație de căldură locală, parestezii, amorțeală, prurit, constricție.

NEUROPATIA DIABETICĂ Dindiverse studii reiese că aproximativ 35% dinpacienții diabetici prezintă neuropatie diabetică. Prevalența crește cu vârsta, ajungând până la 44% în rândul populației peste 70 de ani. Principala cauză este controlul inadecvat al valorilor glicemice, iar mecanismul de producere este complex, multifactorial. Sa demonstrat că are loc o acumulare de fructoză și sorbitol, alături de o depleție de NADPH, prinurmare este limitată capacitatea nervului de a folosispecii reactive de oxigen și de a produce NO. Hiperglicemia duce la formarea de produși finali de glicare, cu eliberare de radicali liberi toxici și prinurmare, contribuie la disfuncțiile structurale și la exacerbările dureroase. Este activată și proteinkinaza C care determină vasoconstricție și ischemia nervului. Sa observat și o inflamație mediată imun ce determină perivasculită, depozite endoteliale și intramurale de lgM și complement activat în polineuropatia diabetică, fibrele senzitive subțiri și fibrele autonome se pierd timpuriu și au capacitate de regenerare redusă. Termenul de neuropatie diabetică este folosit pentru a descrie un grup heterogen de boli care afectează sistemul nervos periferic și autonom al pacienților care suferă de diabet zaharat Este una dincele mai frecvente forme de neuropatie periferică. Simptomatologia este dominată de sindromul polineuropatic senzitivo-motor: parestezii sub formă de amorțeli în treimea distală a membrelor inferioare bilateral, în "șosetă" hiperestezii cutanate, hiposensibilitate tactilă, termică și dureroasă, dureri la compresiunea maselor musculare, reflexe achiliene diminuate/abolite.

SINDROMUL GUILLAIN-BARRE Polineuropatia inflamatorie acută demielinizantă este cea mai frecventă formă de manifestare a acestei poliradiculonevrite acute. Apare la 60-90% dincazuri- Reacția imună a limfocitelor T și B este împotriva mielinei și axolemei nervului periferic- Mecanismul de inducere al bolii nu este pe deplin cunoscut, diverse studii pe RMN obiectivează semne de inflamație la nivelul rădăcinii nervoase, cu mărirea în dimensiuni a acesteia.

NEUROPATIA DININFECȚIA CU HIV Este în 10-30% dincazuri o neuropatie senzitivă, cu simptome limitate la picioare și se datorează îngroșării capilarelor endoneurale și atrofiei axonale. Afectarea acestora se

152

datorează atât producerii de citokine proinflamatorii, cât și de potențialul infecției retrovirale directe a celulelor ganglionului rădăcinii dorsale, cu degenerarea axonului consecutivă.

NEUROPATIA PARANEOPLAZICĂ Apare la pacienții cu afecțiuni maligne, fie datorită acțiunii directe a tumorii, fie ca urmare a toxicității crescute a tratamentului*

NEUROPATIA INDUSĂ DE MEDICAMENTE Neuropatiile induse de medicamente sunt, de obicei, distale și simetrice, debutează cu deficite senzoriale și ajung până la pareze. Acestea se datorează afectării axonale, cu degenerarea acestora în funcție de doza de medicament, datorită reacțiilor toxice și modificărilor metabolice de la nivel neuronal. Exemple de medicamente care duc la neuropatii: citostatice, Izoniazida, Etambutolul, Dapsona, Gentamicina, Amiodarona, Nitrofurantoin, Amfotericina B, Cimetidina, Colchicina, Săruri de aur, Interferonul, agentii antiretrovirali-

NEUROPATIA ALCOOLICĂ Cea mai comună cauză de neurotoxicitate asupra sistemului nervos periferic, datorată atât nutriției inadecvate, cât și efectului neurotoxic direct al alcoolului.

DUREREA CENTRALĂ Se datorează leziunilor dinsistemul nervos central. Apare ca urmare a accidentelor vasculare cerebrale, sclerozei multiple, traumatismelor spinale și altele. Are următoarele caracteristici: durerea poate fi sub formă de arsură, înțepătură și se asociază frecvent cu hiperalgezie, alodinie, disestezie. Diagnosticul pozitiv în prezent nu există proceduri standard de diagnostic pentru durerea neuropată, motiv pentru care acesta se bazează în primul rând pe anamneza completă și întocmirea corectă a istoricului bolii, completat de examenul clinic neurologicMetodele de screening pentru durerea neuropată includ o serie de teste simple cum ar fi scala durerii LANSS (Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs), Neuropathic Pain Questionnaire (NPQ) sau chestionarul pain DETECT, care impreună cu raționamentul clinic reușesc să orienteze diagnosticul (Bennett Ml, et all 2007) -Diagnosticul în Nevralgia de trigemen se pune în exlusivitate clinic. Acesta se bazează pe fenotipul durerii descrise de către pacient unilateral, pe una, două sau toate cele trei ramuri de distribuție ale nervului V. Foarte importantă este stabilirea caracterului nevralgiei de trigemen: "clasic" (nu există modificări obiective de sensibilitate) sau "simptomatic/secunda(' (Cruccu G, et all, 2016) -în nevralgia posherpetică diagnosticul se bazează pe istoricul de infecție cu virsul Herpes Zoster pe același traiect al durerii, caracterul durerii (arsură, durere intermitentă cu caracter lancinant), prezența la examenul clinic a modificărilor cutanate, a manifestărilor subiective (alodinie, hiperalgezie, disestezie) și obiective (tulburări obiective de sensibilitatetactilă* termică, dureroasă) (Mallick-Searle Th, Snodgrass B, Brant JM, 2016).

153

-Criteriile de diagnostic în Nevralgia occipitală sunt următoarele: durere paroxistică cu sau fără perioade de acalmie în teritoriul de distribuție a nervilor occipitali (occipital mare, occipital mic și/sau al treilea nerv occipital), sensibilitatea teritoriului inervat de aceștia și dispariția durerii în urma blocului anestezic. Durerea suboccipitală iradiază spre vertex, în partea superioară a gâtului și în spatele globilor oculari și se accentuează la hiperextensia și rotirea gâtului. La palparea zonelor de emergență a nervului occipital mare (cel mai frecvent implicat) și a nervului occipital mic, acestea sunt dureroase. Investigațiile paraclinice utile sunt reprezentate de radiografia cervicală, IRM sau CT cranio-cerebral și de coloanăcervicală (II sang RJ, 2016). Dignosticul în Polineuropatia diabetică are în vedere istoricul de diabet zaharat (indiferent de tipul acestuia), manifestările clinice (parestezii ale membrelor inferioare, senzația de arsură, dureri cu caracter fulgurant), completate de examenul clinic obiectiv (hipoestezie distală „în șosetă", predominant pentru sensibilitatea termo-algezică, abolirea reflexelor achiliene, tulburări trofice). Examenele paraclinice pun în evidență existența diabetului zaharat, viteza de conducere nervoasă încetinită și o reducere precoce a potențialului senzitiv distal. Polineuropatia senzitivă este forma cea mai comună, survenind insidios, la un pacient cu diabet vechi și dezechilibrat (Stefanache F, 1997). TRATAMENTUL MEDICAMENTOS ÎN DUREREA NEUROPATĂ în 2006 Federația Europeană a Societăților de Neurologie (EFNS) a elaborat primul ghid de tratament farmacologic în durerea neuropată. Principalele clase terapeutice utilizate în durerea neuropată sunt reprezentate de:

Antidepresivele triciclice (ATC)

•

Amitriptilina, monoamine.

Imipramina,

Clomipramina

-inhibă

recaptarea

de

•

Nortriptilina, Desipramina- inhibă recaptarea de noradrenalină. Antidepresivele triciclice selective (Nortriptilina) sunt mai bine tolerate decât cele neselective, având mai puține efecte adverse anticolinergice și sedative. ATC ridică probleme de siguranță la doze mari, la pacienții cu afecțiuni cardiovasculare și la vârstnici. Se recomandă inițierea în doze mici (10-25mg/zi), cu titrare progresivă, dozele eficiente variind în funcție de pacient

•

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei și noradrenalinei (Duloxetina, Venlafaxine). Aceștia au o siguranță mai mare decât ATC și sunt o alegere mai potrivită pentru pacienții cu afecțiuni cardiace. Principalele efecte adverse ale Duloxetinei sunt grețurile, vărsăturile, constipația, somnolența, uscăciunea mucoasei bucale, iar cele ale Venlafaxinei sunt agitația, hipertensiunea, hiponatremia, creșterea enzimelor hepatice și diareea.

Anticonvulsivantele Carbamazepina- blochează canalele de sodiu voltaj-dependente. Poate influența metabolizarea altor droguri prininducția sistemului microzomal. Este necesară monitorizarea enzimelor hepatice, a hemoleucogramei și ionogramei, datorită riscului de afectare hepatică, reacții anaplazice și hiponatremie.

154

Oxcarbazepina - blochează canalele de calciu și sodiu voltajdependente. în contrast cu Carbamazepina, aceasta nu determină inducție enzimatică, însă are risc de hiponatremie. Gabapentin, Pregabalin -se leagă de subunitatea alfa a canalelor presinaptice de calciu voltajdependente cu reducerea eliberării presinaptice de mediatori. Ambele au eficacitate si tolerabilitatea similară. Cele mai comune reacții adverse sunt somnolența, amențelile, edemul periferic și uscăciunea mucoaselor. Gabapentinul se administrează de 3 ori pe zi, în timp ce Pregabalin doar de 2 ori pe ziLamotrigina - inhibă canalele presinaptice de sodiu voltajdependente cu reducerea eliberării presinaptice de mediatori (glutamat), stabilizând membrana neuronală. Este în general bine tolerată, principalele reacții adverse fiind amețeala, greața, cefaleea, oboseala. Apariția reacțiilor alergice cutanate severe impune titrarea lentă a dozelor și evitarea asocierii cu Valproat Se inițiază cu 25 mg/zi, cu creștere cu 25 mg/săptămână până la doze de 200400mg/zi. Topiramat - blochează canalele de sodiu voltaj dependente și inhibăeliberarea glutamatului prinacțiunea pe receptorii AMPA/kainat Valproat -crește eliberarea de GABA la nivelul creierului. Opioidele (Oxicodona, Tramadol, Tramadol/Acetaminofen(Doreta))

• Oxicodon -agonist al receptorilor opioizi. Tramadol - agonist al receptorilor opioizi și inhibitor al recaptării de monoamine. Acesta poate determina greață, amețeală, uscăciunea mucoaselor, constipație și somnolență. Există un risc crescut de crize epileptice la cei cu istoric de epilepsie sau care primesc medicație antiepileptică- Trebuie inițiat în doze mici, mai ales la vârstnici (50 mg/zi) și titrat în limita toleranței până la 200400 mg/zi. Lidocaina (topic) -blochează canalele de sodiu periferice. Utilizarea este sigură, cu absorbtie sistemică redusă si efecte adverse locale ușoare„ Nu este necesară titrarea Capsaicina (topic) - depolarizează membrana nervoasă printGunreceptor vanilod, inițial stimulând apoi blocând fibrele nervoase dinpiele.

Agonistul receptorului GABA-B (Baclofen). Terapiile combinate pot fi propuse doar când monoterapia nu este satisfăcătoare. Se vor asocia medicamente cu mecanisme de acțiune complementareTerapia durerii în leziunile focale și multifocale ale sistemului nervos periferic

1) în Nevralgia de trigemen medicația de primă linie este reprezentată de Carbamazepină (Nivel A) cu doze cuprinse între 200-1200mg/zi sau Oxcarbazepină (Nivel B) cu doze între 600-1800 mg/zi, medicația de linie a doua fiind reprezentată de Lamotrigină (Nivel C) în doză de 25-400 mg/zi și Baclofen (Nivel C) Cabamazepina se începe cu doze mici (200400 mg/zi), cu titrare progresivă cu 100200mg/săptămână. Aceasta dă reacții adverse în special la vârstnici, însă eficacitatea

155

ei foarte bună compensează tolerabilitatea scăzută. Oxcarbazepina poate fi preferată datorită potențialului scăzut de interacțiuni medicamentoase în comparație cu Carbamazepina. Baclofenul și Lamotrigina sunt recomandate atunci când pacienții sunt refractari la tratamenul cu Carbamazepină sau Oxcarbazepină. Doza inițială de Lamotrigină este de 25mg/zi, cu creștere progresivă până la 100400 mg/zi, iar doza inițială de Baclofen este de 5 mg de 230ri/zi cu titrare până la mg/zi. Eficacitatea Carbamazepinei și Oxcarbazepinei scade cu timpul (în aproimativ 10 ani) cu aproape 50%Pacienții cu Nevralgie de trigemen secundară (simptomatică) răspund mai puțin la terapie. La pacienții la care tratamentul medicamentos nu dă rezultate, trebuie luat în considerarea și tratamentul neurochirurgical-

2) în Nevralgia postherpetică ghidurile actuale recomandă ca și conduită terapeutică de primă linie antidepresivele triciclice (Amitriptilina, Nortriptilina, Desipramina), anticonvulsivantele (Gabapentin, Pregabalin ) (Nivel A) și Lidocaina topic (Nivel B). Recomandările de a doua sau a treia linie sunt reprezentate de opioide (Tramadol, Oxicodon, Morfină), Valproat, Capsaicina topic (Mallick-Searle Th, Snodgrass B, Brant JM, 2016). Sunt recomandate ca primă linie de tratamentAmitriptilina în doză maximă de 65100 mg/zi, Gabapentin (se inițiază în doză de 100000mg de 3 ori/zi, cu creștere progresivă câte 100-300 mg/săptămână până la o dozămaximă de 1800-3600 mg/zi) și Pregabalin (se inițiază în doză de 50 mg x3/zi sau 75 mg x2/zi cu creștere progresivă până la o dozămaximă de 150000 mg/zi). Lidocaina topiceste de preferat ca primă linie de tratament la pacienții vârstnici, ce asociază alodinie. Plasturii cu Lidocaină (5%, 0,075%) au absorbție sistemică scăzută și toleranță bună, având doar efecte adverse locale (reacții cutanate ușoare). Se recomandă până la 3 plasturi/zi la interval de 4-12 ore. • Plasturii cu Capsaicină (8%) determină reacții adverse cutanate importante (arsuri, eritem, edem, papule, prurit) după apilcări repetate pe termen lung. Opioidele sunt recomandate ca terapie de a doua linie, datorită reacțiilor adverse.

3) Durerea ”memebrelor fantomă"- există studii pentru Gabapentin (până la 2400mg/zi), Tramadol si Morfină-

4) în cazul Nevralgiei postraumatice sau postchirurgicale există studii pentru Gabapentin, antidepresive de tipul Amitriptilinei (25-100 mg/zi) sau Venlafaxinei(37,5-75 mg/zi).

5) Nevralgia occipitalăbeneficiază de tratament cu antiinflamatoare nesteroidiene, paracetamol, antidepresive triciclice, anticonvulsivante, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei și noradrenalinei și opioide, existând în prezent studii care arată beneficiile Infliximabului (II Choi, Sang RJ, 2016). Tratamentul medicamentos al durerii dinpolineuropatiile generalizate

156

1) Polineuropatia diabetică și non-diabetică dureroasă are simptomatologie și răspuns terapeutic asemănător. Terapia de primă linie este reprezentată de anticonvulsivante (Nivel A) de tipul Gabapentin (1200-3600mg/zi) și Pregabalin (150000 mg/zi)) și de antidepresivele triciclice (Nivel A) (Amitriptilina,Notriptilina). A doua opțiune de tratament disponibilăeste reprezentată de Lamotrigină, inhibitorii recaptării serotoninei (Duloxetina, Venlafaxina) (Nivel B) și opioidele (Tramadol, Combinația Tramadol/Acetaminofen). A treia linie de tratament este reprezentatăde opioidele puternice, datorită problemelor legate de siguranța lor pe termen lung în ceea ce privește comportamentul adictiv și utilizarea lor greșită.

2) Tratametul durerii în Neuropatia asociată infecției HIV la pacienții aflați în terapie cu antiretrovirale se referă la utilizarea Lamotriginei, însă studiile eficacitătii sunt controversate.

3) Durerea dinSindromul Guillian-Barre a beneficiat de studii ce au arătat rolul Carbamazepinei și Gabapentinei în faza acută a bolii.

4) Durerea neuropata datorată infiltrării canceroaseeste frecvent refractară la terapia medicamentoasă, probabil datorită caraterului său progresiv. Studiile au arătat că asocierea la opioide de Gabapentin (pânăla 1800 mg/zi) sau Amitriptilină (30-50 mg/zi) are efecte beneficeTratamentul medicamentos al durerii neuropate de cauză centrală beneficiază de un număr mic de studii randomizat-controlate, astfel că acesta se bazează pe principiile generale ale durerii neuropatice periferice și pe profilul de siguranță al medicamentului. Prima linie de tratament este reprezentatä de Amitriptilinä, Gabapentin 9iPregabalin (Nivel B), iar ca o a doua op!iune sunt Lamotrigina (Nivel B) >iopioidele (Tramadol)- Opioidele putemice sunt recomandate ca o a doua sau a treia linie1) Durerea centralä post accident vascular cerebral- poate fi tratatä cu Amitriptilinä (75 mg/zi) sau Lamotriginä (200 mg/zi). durerea centralä dinScleroza Multiplä, canabinoidele (Tetrahidrocananabinol) au aratat eficien!ä semnificativä, dar existä anumite limitäri datoritä siguran!ei utilizärii, astfel incåt vor fi recomandate doar atunci cånd celelalte tratamente e}ueazä.

3) Durerea centralä dinleziunile mäduvei spinärii beneficiazä de studii pentru Gabapentin (pänä la 3600 mg/zi) Pregabalin (460 mg/zi).

TERAPIA PRIN NEUROSTIMULARE Altemativä la tratamentul medicamentos in durerea neuropatä sunt tehnicile de neurostimulare, care sunt diferite ca grad de invazivitate, structuri stimulate 9i indicatii, dar sunt ajustabile 9i reversibileStimularea electricä nenuoasä transcutanatä (TENS)

157

Stimularea nervoasä perifericä (PNS) Stimularea rädäcinei nervoase (NRS) Stimularea mäduvei spinärii (SCS) Stimularea cerebralä profundä (DBS) Stimularea epiduralä a cortexului motor (MCS) Stimularea repetitivä magneticä transcranianä (rTMS) Trebuie avut in vedere cä anumite proceduri neurostimulatoare utilizate pentru ameliorarea durerii sunt relativ noi, neexiständ studii suficiente pentru utilizarea lor in practica curentä.

Bibliografie selectivä: 1. Waldman S.D.: Atlas of common pain syndromes, third edition, 2012, pg.29-32, 221-224;

2 3

Bäjenaru O: Ghiduri de diagnostic si tratament in neurologie, 2009, pg. 348-387;

Long-Sun Ro, Kuo-Hsuan Chang: Neuropathic pain: mechanisms and treatments vol 28, no 9, 2005; 4. Treede RD., Jensen TR., Campbell J.N., Cruccu (Y, et all: Neuropathic pain: redefinition and a grading szstem for clinical and research purposes, 2008; 5 Hecke O, Austin S.K-, Khan R-A., Smith B.H., Torrance N.: Neuropathic pain in the general population: A systematic review of epidemiological studies, 2014, 654$62; 6. Finnerup N.B., Jensen T R.: Mechanisms of disease: mechanism]oased classification of neurophatic pain- a critical analysis, 2006; 7. Inoue S., Taguchi T., Yamashita T., Nakamura M„ Ushida T.: The prevalence and impact of chronic neurophatic pain on daily and social life: A nationwide study in a japanesse population, 2017, 727-737; 8. Feldman EL, Russell JW, Sullivan KA, Golovoy D - New insights into the pathogenesis of diabetic neuropathy. Curr Opin Neurol 1999; 12:553-563 9. Jovin Y., Cvijanovic Ma, Ilin M„ Kopitovic A, Jesic A: Assessment of neurophatic pain and clinical evaluation of patients with suspected neurophatic pain;

10.

Bäjenaru O, Ghiduri de diagnostic tratament in neurologie, Editia a 2-a, Editura Amalta, Bucuresti, 2010; 11. Bäjenaru O, Ghidurile Federatiei Europene a Societätilor de Neurologie pentru diagnosticul tratamentul bolilor neurologice, Editura Amalta, Bucure$i, 2013; 12 Mallick-Searle Th, Snodgrass B, Brant JM, Postherpetic neuralgia: Epidemiology, pathophysiology and pain management pharmacology, Journal of Multidiscilpinary Healthcare, Stanford, 2016:9 447-454;

158

13. Cruccu G, Finnerup NB, Jensen TS, Scholz J, Sindou M, Svensson P, Treede RD, Zakrzewska JM, Nurmikko T, Trigeminal neuralgia- New classification and diagnostic grading for practice and research, American Academy of Neurology, Neurology, 2016, 87(2):220228, 14. Il Choi, Sang RJ, Neuralgias of the Head: Occipital Neuralgia, Journal of the Korean medical science 2016, 31 15. Bennett Ml, Attal N, Backonja MM, Baron R, Bouhassira D, Freynhagen R, 12 et all. Using screening tools to identify neuropathic pain (topical review). Pain 2007; 127:199-203; 16. Stefanache F, Popescu C.D, Prodan R, Cuciureanu DI, Constantinescu A, Neurologie Clinicä, Universitatea de medicina >ifarmacie „ Gr. T. Popa",1997, lasi, pag 89-91 ; 17- 2. Inoue K, Koizumi S, Tsuda M, Shigemoto-Mogami Y. - Signaling of ATP receptors in glimeuron interaction and pain. Life Sci 2003; 74: 189-97. 13. Ji RR Kohno T, Moore KA, Woolf CJ- - Central sensitization and LTP: do pain and memory share similar mechanisms? Trends Neurosci 2003; 26:696-705 Motoc D, Turtoi N et al, Neuropathic pain - physiological and physiopathological features.

Therapeutic trends , REVISTA MEDICALÅ ROMÅNÅ - VOLUMUL LVIII, NR l, An 2011

159

CAPITOLUL X

LOBII CEREBRALI -

și SINDROAME CUNICE Bogdan Ignat

Date generale de anatomie funcțională în cadrul SNC cortexul este considerat structura superioară de control. Cu toate acestea separarea netă a funcțiilor de comandă și limitarea lor la o singură structură nu este adecvată, în realitate interacțiunea dintre cortex și structurile subcorticale fiind mult mai complexă și bidirectională. Deșianatomic apar ca entități compacte, lobii nu au o funcție unitară și cuprind structuri implicate în funcții diverse. Fiecare dintre emisfere coordonează activitatea jumătății opuse a corpului, și în mare măsură este independentă de cealaltă. Multe dintre funcții sunt reprezentate simetric (de exemplu mișcarea voluntară, vederea sau sensibilitatea elementară) dar, în acelașitimp, fiecare dintre emisfere are și atribuții unice, care nu se regăsesc în zonele omoloage de pe partea opusă. Cel mai cunoscut exemplu este limbajul: localizat la nivelul emisferei stângi, „dominante", la persoanele nativ dreptace, în timp ce emisfera dreaptă „nedominanta"este implicată în procesarea emoțiilor, informațiilor spațiale, atenției. Reprezentarea grafica a funcțiilor (figura 1) este relativă - deșiîn general sunt desenate în acest fel, ariile au de fapt limite imprecise și se întrepătrund, porțiuni largi având atribuții legate de mai multe procese diferite. Un alt element care trebuie reținut este faptul că doar o parte dintre funcțiile creierului sunt înțelese complet sau pot fi identificate conștient de exemplu cogniția, personalitatea, memoria sunt localizate global și aproximativ și de cele mai multe ori nu poate fi precizat clar unde se găsește suportul unui anumit proces psihologic. în cadrul ariilor funcționale există organizare topografică - de exemplu în ariile motorii existăporțiuni care reglează funcția membrului superior, și în cadrul acestora zone care corespund mișcărilor brațului, antebrațului și degetelor, și analog, proiecții ale celorlalte părți ale corpului. Delimitarea de teritorii corticale omogene dinpunct de vedere citoarhitectonic a fost făcută la începutul secolului trecut de Brodmanm Deșicorespondența între funcțieșistructura cortexului nu este o regulă absolută, ariile identificate de acesta sunt în continuare utile pentru localizarea și înțelegerea funcționării creierului. Sindroamele neurologice de suferință a lobilor cerebrali nu respectă delimitări citoarhitectonice, ci mai mult elemente de anatomie macroscopică/ extracerebrală - în primul rând vasculară- Astfel, de cele mai multe ori o tumoră sau un traumatism pot implica structuri diferite funcțional dar vecine anatomic; un accident vascular va duce la disfuncția tuturor teritoriilor dependente de artera implicată.

163

Arie motorie principala (aria 4) Ana somatosenzitiva pnrnan (amle 1-3) Exp>$ie veBala

Cortex panetal posterior (cortex de

(aria hi Bpca) 44)

rtÜtorié suplireritarä coriexul

(arie 6,8)?

asociere a sembilitatii) (ariib 5,6)

Intelegemvob ilii (am lui Wemicke) Cortex

de

asociere

parieto-

(asociere

complexa

terrporo

Coit鱕 occipital

multimodala)

Göcieie de asociere

(mile ex vizual Cortex pnmar (aha

17)

auditiv (am 41 ) Cortex de asociere auditiva (aria 42)

Cortex

limbic

de

asociere

(fata inferioara si intema a lobului temporal)

Fig. 1. Arii corticale functionale

Lobul frontal Lobul frontal ocupä portiuneaanterioarä a cutiei craniene; este cel mai mare ultimul apärut filogenetic. Este delimitat posterior de scizura rolandicä (care-I separä de lobul parietal) inferior (pe fa!aexternä a emisferei) de scizura sylviana (care-I separä de lobul temporal). Are atributii importante in mi?carea voluntarä (coordoneazä toate structurile majore implicate in generarea controlul mipärii), vorbire limbaj, are un rol major in func!iile psihocognitive: aten!ie, concentrare, flexibilitate cognitivä, initiativä, spontaneitate, integrarea fi interpretarea consecintelor actiunilor (alegerea unei atitudini comportamentale in defavoarea altora), determinarea similaritätilor diferen!elor intre evenimente sau situatii, reglarea suprimarea comportamentelor ii räspunsurilor emotionale sau motorii acceptabile sau nu dinpunct de vedere social. Functia motorie De$ganglionii bazali au un rol esential in initierea comportamentelor motorii, lobul frontal este structura cea mai importantä din acest punct de vedere. Cea mai mare parte a axonilor descendenti destinati mäduvei provinde aici- Planificarea ulterior executia miscärilor depind de integritatea ariilor motorii frontale. Functiile motorii sunt cantonate in por!iuneaposterioarä$ superioarä a lobului frontal. Aria motorie principalä este originea celui mai important contingent de fibre dinfasciculul piramidal. Este localizatä la nivelul girusului precentral (aria 4 Brodmann). Are organizare topograficä, cu proiectia membrului inferior pe fata medialä a emisferei, in timp ce trunchiul, membrul superior și fața se proiectează, în aceasta ordine, de sus în jos, pe fața

161

laterală. Stimularea electrica sau, dimpotrivă, distrugerea unor poltiuni ale acestei arii duc la mișcări involuntare (respectiv paralizii în cazul distrugerii) ale porțiunilor corespunzătoare ale jumătății opuse a corpului. în cadrul proiecțiilor pot fi identificate subdiviziuni, până la proiecția individuală a grupelor musculare importante. Totuși, a afirma că există o proiecție unică pentru fiecare mușchi este o simplificare - în realitate structurarea se face mai complex, posibil sub formă de sisteme funcționale responsabile de anumite tipuri de activare sau inhibiție. Simplificând, putem spune că aria motorie principală are o funcție executivă, codificândșitrimițând mișcarea proiectată anterior spre centrii motori periferici. Distrugerea completă a ariei motorii principale (cu diverse etiologii) se manifestă prin deficit motor hemiplegic contralateral, iar hiperactivitatea acestei arii se traduce prin descarcare electrică anormală (criza epileptică) cu aspect tonico-clonic a membrelor de partea opusă. Porțiunile corticale situate anterior ariei motorii principale - ariile 6 și 8 Brodmann constituie aria motorie suplimentară. Similar cu aria 4, lezarea acestora are drept consecință deficite motorii, dar cu caracteristici putindiferite - spasticitatea se menține, dar deficitul de forță este mai mic, putând lua forma unei pierderi a îndemânării, preciziei, o dificultate de control a mișcării (care rămâne totușiposibilă între anumite limite), întârziere a mișcării sau întrerupere a acesteia, tulburări ale tonusului. Stimularea cortexului motor suplimentar generează mișcări mai ample, coordonate, aceste arii fiind implicate în planificarea și inițierea secvențelor de mișcare. Activarea anormala a acestor arii poate genera mișcări ale hemicorpului opus, posturi bizare sau automatisme. Aria 8 este în mod normal responsabilă de dirijarea voluntara a capului și globilor oculari în direcția opusă (mișcările rapide, sacadice ale globilor oculari). Distrugerea acestei zone duce la direcționarea globilor oculari și extremității cefalice spre leziune și dificultate la tentativa de a privi în direcția opusă. Similar, stimularea acestei arii duce la dirijarea forțată a privirii și capului spre partea opusă (cum seîntamplă în crizele epileptice „oculocefalogire"). De cele mai multe ori aceasta tulburare are evouție favorabilă - prinajustarea acțiunii centrului omolog de pe emisfera contralaterală. Leziuni ale porțiunilor mai anterioare ale lobilor frontali pot duce la tulburări motorii diferite - de cele mai multe ori în aceste cazuri tulburările depașesc limitele mșcării voluntare pure și afectează și alte tipuri de comportament. în aceasta situatie se încadrează, printre altele: comportamentul de utilizare (pacientul va începe să foloseasca (în mod corect) un obiect plasat în fața sa, fără a conta că momentul este inadecvat de exemplu ar putea lua stiloul examinatorului pus pe birou și ar putea începe să scrie cu el), comportamentul de imitație (pacientul imită gesturile examinatorului chiar dacă acestea nu au sens sau, uneori, chiar dacă este instruit să nu o facă), reflexul de urmărire (pacientul urmărește cu ochii și membrul superior un obiect prezentat și deplasat prin fața sa ca și cum ar fi atras de el, sau ca și cum ar dori/trebui săîl prindă, deșinu este cazul) perseverarea motorie (pacientul repetă un gest în pofida încetării/absenței stimulului care a generat primul răspuns) reapariția/eliberarea unor reflexe primitive care sunt în mod normal inhibate la adult - reflexul de prindere (sau de apucare forțată), reflexul de sucțiune. O altă tulburare motorie datorată lezării cortexului frontal sau conexiunilor sale este tulburarea mersului de tip frontal (apraxia mersului, ataxie frontală). în general apare în

162

leziuni difuze, bilaterale (demența Pick, alte boli degenerative) sau extinse, sau leziuni multiple de mici dimensiuni (ateroscleroză, infarcte cerebrale multiple, scleroză multiplă). Pacientul demonstreaza în proporții variabile tulburări de echilibru, mers cu bază lărgită de susținere, devierea trunchiului și tulburări ale controlului postural, deficit de inițiere a mersului, mers cu pașimici, fără ridicarea suficientă a piciorului, blocaj, caderi frecvente, lipsa ajustarii posturale. Deșiexistă unele caracteristici clinice comune cu sindromul cerebelos și cu cel parkinsonian, acestea nu sunt prezente (fapt ușor de pus în evidență la examenul clinic prinlipsa celorlalte elemente caracteristice fiecăruia). în plus, deșimersul este foarte dificil sau imposibil, deplasarea voluntară a membrelor poate fi menținută surprinzător de bine dacă pacientul este așezat sau culcat în general tulburarea mersului de tip frontal este acompaniată de fenomene psihiatrice datorate leziunilor lobilor frontali. Vorbirea si limbajul Limbajul reprezintă un cod de comunicare. Expresia verbală și limbajul sunt legate de ariile 44 și 45 de pe emisfera dominantă (zona Broca), precum și de porțiunile vecine ale cortexului insular si motor- Rolul acestora este de a traduce ideile într-o succesiune de simboluri care, transformate în program motor, se vor concretiza în expresie orală (cu participarea cortexului motor corespunzător mușchilor respiratori și ai feței) sau scrisă (prinintermediul proiecției mâinii). Leziunile acestor zone duc la reducerea sau pierderea discursului motor (afazie motorie sau expresivă) și la agrafie. Este o afazie non41uentă. în formele severe pacientul nu se poate exprima prinlimbaj (oral, în scris sau în orice alt mod). Sunt menținute modurile de comunicare asociate nonverbale - gesturi, mimică. în afazia amnestică (anomică) pacientul nu găsește cuvintele (în general verbe sau substantive) de care are nevoie pentru a se exprimă. Vorbirea este săracă, laconica: lipsită de fluență. Vorbirea telegrafică (cu agramatisme și simplificari extreme ale structurii frazei) reprezintă un grad mai sever de afectare. Comunicarea ariei Broca cu celelalte structuri cerebrale este critică pentru a menține expresia verbală corectă. în situația întreruperii comunicării cu ariile motorii care comandă mișcările mâinii va apare de exemplu agrafie, iar afazia de conducție este datorată întreruperii comunicării cu centrul temporal de înțelegere a limbajului„ Altă tulburare care poate duce la pierderea expresiei verbale este apraxia faciobucolinguală.

Recuperarea vorbirii după o leziune a ariei Broca (în cazul în care aceasta se întâmplă) se face treptat, începând cu elemente automate (da, nu, salut, au, continuarea unor serii cum sunt unu, doi, zilele săptămânii sau lunile anului), și continuând cu elemente dince în ce mai complexe. Ariile prefrontale Funcția părților celor mai anterioare, inferioare și mediale ale lobului frontal este mai puțin clară —aceste arii par a fi responsabile de alegerea comportamentului corespunzător șide planificarea acțiunilor astfel încât individul să acționeze în mod

163

corespunzător în mediul înconjurător. Acesteintegrează atât experiențe și concepte din trecut cât și condițiile actuale. Lobul frontal are un rol important în clasificarea și compararea obiectelor și conceptelor, atât în timp real cât și cu noțiuni stocate în memorie. Extragerea caracteristicilor cheie și integrarea unei noțiuni într-o categorie (necesară pentru alocarea în clasa corespunzătoareșicompararea cu elemente similare) este de asemenea dependentă de lobul frontal. Deșilobul frontal nu este în sensul strict răspunzator de memorie, stocarea informației depinde mult de circuitele frontale, inclusiv de atenție și de modul de gestionare a acesteia - formarea amintirilor pe termen lung poate fi afectată în leziunile frontale. Motivația și comportamentele de căutare a recompenselor sunt dependente de circuite complexe între nucleii dintrunchi, ganglionii bazali și cortexul frontal orbitar și medial. Acesta este destinația finală a circuitelor dopaminergice. Functiile frontale sunt: înțelegerea și reacția la sentimentele celorlalți: lobul frontal este vital pentru empatie. formarea personalității: interacțiunea complexă dintre controlul impulsurilor, memorie și alte sarcini ajută la formarea caracteristicilor cheie ale unei persoane. Deteriorarea lobului frontal poate modifica radical personalitatea. comportamentul și motivația legate de recompensă: circuitele dopaminergice ale placerii și recompensei se închid la nivelul cortexului frontal. Ariile prefrontale sunt importante în controlul dispoziției. Lezarea cortexului prefrontal dorsolateral duce la scăderea fluenței (verbale și nonverbale), tulburări de raționament, lipsă de inhibiție, perseverări, diminuarea capacității de ajustare a acțiunilor în funcție de recompensă, reducerea atenției, reducerea memorizării- Lezarea cortexului orbitofrontal duce la dezinhibiție ("moria": ușoară hiperexcitație, locvacitate, tendința de a face glume necorespunzătoare, lipsa tactului, dificultăți în adaptarea reacțiilor), anosmie. Lezarea cortexului frontal mezial, a cortexului cingulat anterior duce la apatie, abulie, afectarea memoriei. Abulia sau mutismul akinetic sunt caracterizate de activitate motorie redusă pacient liniștit, nemișcat și tăcut, deși este atent și capabil de mișcare și vorbire). Teste psihologicecare pot fi utilizate în evaluarea funcției lobului frontal sunt testul de sortare a cărților Wiscosin, testulStroop de numire a culorilor, testele Luria (pacientul este rugat sa imite și apoi să efectueze independent o succesiune de trei gesturi efectuate cu mâna/membrul superior palmă, pumn, inel), teste de fluență verbală- Mai puțin specifice pentru disfuncția lobului frontal sunt MMS, testul de scădere în serie, interpretarea proverbelor, testarea răspunsului motor rapid.

Deretinut Lobul frontal are functivmotorîi (lezareąyiilór motorie rincipala si suplimenta a ț'?łŕpilepsł c manifes arimotor i si functiipsihocognitive dist ugerea po luni o orsolatera e remotorii or91tareș media e uce a ulbu a cog itłvesła so a itatii comportamentului expresła verbala este reprezentata o ulțpnta o mina n——

164

Lobul temporal Lobul temporal este situat în partea laterală a fiecărei emisfere cerebrale, fiind separat prin scizura sylviană de lobul frontal și de cel parietal (în porțiunea posterioară delimitarea față de lobii occipital si parietal nu este netă). Este alcătuit din girusurile temporale superior,mijlociu și inferior, hipocamp, parahipocamp, lobul insulei și girusul transvers al lui Heschl. Cele mai importante funcții ale lobului temporal sunt legate de procesul memoriei (hipocamp), sentimente și emotii (sistemul limbic), funcția auditivă (aria auditivă primară și secundară, arii de asociație), limbaj (ariile 41 și 42 din emisferul dominant). Lobul temporal integrează toate funcțiile senzoriale în conștiința de sine, în strânsă corelatie cu viata instinctivă si emotională. Leziunile bilaterale ale girusului transvers provoacă surditate corticală, în timp ce leziunile unilaterale provoacă de obicei deficite discrete, detectabile numai în urma unei testări atente. Leziunile ariilor auditive de asociație nu influențează percepția sunetelor, dar prejudiciază interpretarea și percepția combinațiilor complexe de sunete, ducând la agnozii auditive - senzațiile auditive nu pot fi diferențiate sau asociate unor surse specifice. Leziunile emisferului drept alterează recunoașterea melodicii și armoniei. Amuzia (recunoașterea sau producerea defectuoasă a melodiilor sau a trăsăturilor lor caracteristice) nu este obligatoriu asociată cu surditatea verbală. Deși cortexul temporal nu are funcții vizuale, lezarea lobului temporal poate genera hemianopsie sau quadrananopsie superioară prin afectarea radiațiilor optice din cadrul căii geniculo-calcarine. Înțeleqerea limbajului Emisfera stângă (dominantă) este responsabilă pentru recunoașterea limbajului traducerea unei informații codificate în idee; înțelegerea informației codificate prin limbaj (fie verbal fie scris). Leziunile girusului angular sau supramarginal (ariile 37, 39, 40) și ale părții posterioare ale girusului temporal superior (aria 22) din emisfera dominantă duce la afazie senzorială (receptivă sau fluentă) (numită și afazie Wernicke). în această situație pacientul nu poate să înțeleagă ce i se spune și este incapabil să citească (alexie), să scrie într-un limbaj inteligibil (agrafie), prezentând în același timp un discurs discurs parafazic fluent. Pacienții parafazici produc expresie verbală clară, fluentă și melodică, dar conținutul acesteia este ininteligibil din cauza frecventelor erori de selecție a cuvintelor, a utilizării inadecvate a acestora, folosirii unor cuvinte inventate, fără sens (tulburarea este uneori numită "salată de cuvinte"). Surditatea pentru cuvinte (agnozia verbală auditivă) poate să apară separat de afazia Wernicke, la fel cum se pot apărea și alexia sau agrafia, în cazul unor leziuni localizate mai discrete care afectează etapele preliminare ale înțelegerii finale (de exemplu leziuni ale lobului occipital pentru alexie). Comportament Se presupune că originea corticală a emoțiilor se găsește în regiunile cortexului cingulat și hipocampului, și că influența acestor teritorii este transmisă corpului mamilar prin intermediul fornixului. Nucleul mamilar proiectează spre nucleul anterior al talamusului, și

165

apoi către girusul cingulat. Această cale anatomică este numită ”circuitul lui Papez” structurile care o compun au un rol esențial în controlul emoțiilor și în memorie. Leziunile temporale bilaterale care afectează complexul amigdaloid provoacă o asociere de modificări comportamentale - sindromul KlUver-Bucy. Pacientul nu mai este capabil să recunoască vizual obiectele (agnozie vizuală), putând asemenea prezenta agnozie tactilă și auditivă. Acesta explorează și examinează obiectele exclusiv la nivelul cavității bucale (hiperoralitate) și are tendința de a explora compulsiv mediul imediat înconjurător și de a reacționa disproporționat la stimuli vizuali. Poate prezenta hiperfagie (consum exagerat de alimente neraportat la senzația de foame) și consumul unor substanțe neadecvate (nonalimentare sau improprii pentru specia sa un om poate mânca frunze sau o maimuță poate să mănânce came). Există de asemenea o exacerbare frapantă a comportamentului sexual (hipersexualitate). în funcție de amploarea leziunilor din zonele învecinate, apar amnezia, demența sau afazia. Memoria Stimularea porțiunilor posterioare ale primei și celei de a doua circumvoluțiuni temporale poate trezi amintiri complexe, generând imagini vizuale și auditive, unele cu un puternic conținut emoțional. Una dintre funcțiile importante ale hipocampului pare să fie consolidarea amintirilor imediate (trecerea de la memoria pe termen scurt la cea pe termen lung). Pacienții cu disfuncție hipocampică (cum este de exemplu boala Alzheimer) sunt capabili să execute corecto sarcină timp de câteva secunde sau minute dar, dacă li se distrage atenția, nu sunt capabili să revină la ceea ce făceau. în sindromul Korsakof (cauzat de deficitul de tiamină, de obicei la alcoolici) sunt implicați corpii mamilari (dar și nucleul dorsomedian al talamusului, fornixul, hipocampul). Acești pacienți prezintă un deficit al memoriei pe termen scurt (și prin urmare și al memoriei pe termen lung) pentru evenimentele petrecute după debutul bolii, sunt predispuși la alterarea realității - au tendința să pună laolaltă amintiri din întâmplări diferite pentru a forma o nouă "amintire" care nu a avut loc niciodată.

Alte functii

Echilibrul, și în special gustul și mirosul au localizări anatomice mai puțin precise, deși perturbările echilibrului, mirosului sau a capacității de a percepe gustul apar în disfuncțiile lobului temporal. Descărcările epileptice localizate în lobii temporali pot lua forma halucinațiilor olfactive, însoțite de obicei de o stare de visare, halucinații gustative și automatisme masticatorii (crize uncinate). Halucinațiile auditive pot fi elementare (murmur, sirene, apă care curge) sau complexe (teme muzicale, voci). Acestea apar izolat sau în asociere cu alte tulburări vizuale sau gustative, sau în cadrul unor halucinații bazate pe experiențe din trecut. în crizele de lob temporal, pacienții pot să experimenta perturbări ale percepției timpului timpul poate părea că stă pe loc sau trece cu viteză foarte mare - și de asemenea tulburări de recunoaștere și amintire - fenomene cum sunt "deja vu" (deja văzut), "jamais vu” (niciodată văzut), când pacientul are impresia că un anumit context îi este familiar și cunoscut sau, din contra, nu reușește să recunoască lucruri pe care ar trebui să le stie.

166

De retinut Lobul Îemporal Contine ariile responsabâle dęprocesarea mirosu ui, echilibrului, stimulilor auditiv! Inte egerea limbaJului este dependentă lobula temporal dominan o Iun

are dedicată a

Afecearea tegnpora poa e uceoę tulburari eme

Epi temporalăasocłazagarufestari complexe psihocognitive cu tulburarea s arijde constłenta, modificari ale percepției ti pului, spațłuluwamintirilor Lobul parietal Lobul parietal se găsește în partea exterioară a emisferelor, posterior de scizura centrala (Rolando) și deasupra fisurii laterale (Sylvius) care îl separă de lobii frontal și temporal. Limitele posterioare sunt mai puțin clar marcate - numai pe partea mediană a emisferei granița dintre lobii parietal și temporal este stabilită de fisura parieto-occipitală. Există diferențe între funcția celor doi lobi parietali - se poate considera că lobul parietal drept este implicat în realizarea unor secvențe de acțiune cu componentă spațială, în timp ce cel stâng este impicat în interpretarea experiențelor și simbolurilorSensibilitatea Lobul parietal reprezintă etapa finală a integrării sensibilitații. Găzduiește aria somatosenzorială primară (ariile 3,2, 1 din girusul postcentral) și ariile de asociere senzoriale (atât unimodale cât și multimodale)- Acesta integrează toate tipurile de informații senzoriale (și motorii), generând o stare de conștiență a propriului corp și a relațiilor dintre acesta cu spațiul înconjurător extrapersonal. Ariile parietale asociative ajung Ia funcționalitate deplină târziu peparcursul vieții (în jurul vârstei de 7 ani), împreună cu zonele învecinate din lobii occipital și temporalGirusul postcentral primește cea mai mare parte din aferențe din nucleul ventropostero-lateral al talamusului. Hemicorpul opus este reprezentat somatotopic la nivelul fiecărui lob parietal; diferitele tipuri de sensibilitate se proiectează în porțiuni diferite. Tulburările corticale de sensibilitate sunt adesea relativ discrete, luând forma unei afectări a sensibilității discriminatorii, a capacității de localizare a stimulului sau a direcției acestuia, de identificare a texturii, formei sau dimensiunilor. Percepția stimulilor elementari dureroși, tactili, vibratori sau termici rămânând relativ intactă. Neatenția tactilă (sau extincția) reprezintă tendința de a nu lua în considerare stimulii pe partea afectată atunci când partea sănătoasă este stimulată simultan (pacientul percepe doar stimulii de pe partea sănătoasă). Crizele epileptice senzitive pot avea aspect de parestezii și, mai puțin frecvent, de senzație dureroasă. Printre consecințele disfuncției lobului parietal se numără tulburările de sensibilitate, agnozia, apraxia, tulburările percepției spațiului și de asemenea probleme de limbaj, motricitate, vedere-

167

Aqnozia Se referă la incapacitatea de a identifica o entitate pe baza caracteristicilor elementare, incapacitate care nu poate fi pusă pe seama unui defect al modurilor senzoriale primare. Tulburările de tip agnozic nu sunt limitate la lobul parietal ci pot caracteriza perturbarea sensibilității/informațiilor integrate în alte regiuni (vizuale, auditive). Informațiile vizuale și senzorialesunt integrate întH) schemă a propriului corp și a relațiilor dintre componentele acestuia. Capacitatea de a-și recunoaște propriul corp se numește somatognozie. în leziunile lobului parietal este posibilă apariția asomatognoziei pierderea schemei corporale - în hemiasomatognozie pacientul ignoră/nu mai identifică o jumătate a corpului ca aparținânduă. Asomatognozia unilaterală este mai frecventă pe partea stângă (doar parțial din cauza afaziei care maschează simptomele leziunilor din emisfera stângă) Fste posibil ca pacientul să nu reușească să îmbrace, bărbierească sau să își îngrijească o parte a corpului (în cazul în care îmbrăcarea este afectată pe ambele jumătăți ale corpului, vorbim de "apraxie de îmbrăcare"). O altă perturbare care apare în cazul leziunilor lobului parietal (mult mai frecvent în leziuni ale emisferei nedominante) este anosognozia pacientul nu conștientizează boala la nivel conceptual, se poartă ca și cum nimic nu s-ar fi întâmplat, nu recunoaște membrele paralizate ca fiind ale sale, și poate chiar să solicite personalului să scoată "cealaltă persoană" din pat Anosognozia este asociată de obicei cu afectivitate atenuată, apatie, diferite grade de neatenție, confuzie, și uneori cu iluzii tactile și vizuale, halucinații de mișcare. Anosodiaforia însemană că pacientul este indiferent din punct de vedere emoțional fată de boala sa. Modelul propriului corp stocat/generat în lobul parietal este extins asupra întregului spațiu, ceea ce ne permite să ne integrăm și să navigăm în armonie cu ceea ce ne înconjoară. Pierderea acestei abilități (a reprezentării parietale a spațiului înconjurător) (denumită "neglijență spațială", frecvent în formă de "hemineglijență” sau agnozie spațială) face ca pacientul să nu mai acorde atenție obiectelor sau stimulilor din jumătate din mediu (de pe partea opusă leziunii parietale). Tulburarea se extinde la nivelul reprezentării conceptuale a spațiului - jumătatea respectivă nu lipsește doar din percepția realitațll obiective ci și din imaginație sau reprezentările mentale ale pacientului. Dezorientarea vizuală și tulburările de localizare spațială includ agnozia topografică (pacientul nu este capabil să deseneze o hartă a unei camere, să descrie un traseu cunoscut), incapacitatea de a se orienta într-un mediu virtual (o hartă). Acestea au tendința de a apărea mai ales în tulburările lobului parietal nedominant. Prosopagnozia (incapacitatea de a recunoaște figuri cunoscute) și simultanagnozia (dificultăți în a face legătura între diferiți stimuli vizuali) sunt prezente. Leziunile din lobul parietal dominant pot duce la sindromul Gerstmann (probabil cea mai evidentă situație de asomatognozie bilaterală) - care asociază agnozia degetelor (incapacitatea de a desemna numele degetelor), agnozia dreapta-stânga, discalculia, și disgrafiaApraxia Reprezintă incapacitatea efectuării unui act motor precizat în condiȚiile unei cogniții relativ intacte (pacientul înțelege ce are de făcut) și a unei funcții motorii normale (lipsa deficitului motor sau a tulburărilor de coordonare).

168

Este cauzată de incapacitatea de a folosi informațiile despre relațiile spațiale (mai ales în praxia constructivă) sau de a secvențializa acțiunea. Apraxia constructivă este o formă specială de neglijare a spațiului, în care pacientul nu este capabil să reproducă o figură geometrică - o incapacitate de a însuma o serie de "impresii spațiale" în înțelegerea relațiilor spațiale dintre părțile unui întreg. Este mai frecventă în leziunile lobului parietal nedominant Testele utilizate pentru această tulburare includ așezarea acului unui ceas (sau desenarea acestuia), reproducerea unei construcții din blocuri sau bete sau a unui desen. Pacienții cu leziuni ale emisferei dominante prezintă apraxie ideomotorie - o imposibilitate de a executa activități motorii învățate (la comandă sau prin imitație) în absența unor deficiențe motorii sau senzoriale. Pacientul nu mai poate folosi instrumente (cum ar fi periuța de dinți sau pieptănul, cheia, stiloul), sau nu poate executa gesturi învățate anterior - nu mai "stie" să salute, să încheie un nasture: să semnalizeze ”la revedere" sau "liniște” - la solicitarea de a efectua aceste gesturi realizează acțiuni incorecte, fără sens sau incomplete. Cauza ar putea fi o problemă de succesiune/secvențializare a acțiunilor, sau o perturbare în procesul de aplicare a unei scheme motorii preexistente (gestul învățat anterior) în condițiile "stării prezente" (centralizate în lobul parietal). Evaluarea se face solicitându-i să mimeze folosirea unui obiect, să efectueze un gest obișnuit sau să imite un gest al evaluatorului. Este posibil ca unii pacienți sa nu poată mima la comandă folosirea unui obiect, dar să îl poată folosi în condiții normale ("automate”) - de exemplu nu poate mima folosirea periuței de dinți la omandă dar reușește să își spele dinții dimineața). Afectarea vizuală din leziunile lobului parietal include hemianopsia sau cuadrantanopsia cauzate de leziuni ale radiațiilor genulocalcarine, neglijență vizuală (uneori ca parte a neglijenței hemispațiale). Tulburările motorii pot apărea în leziunile lobului parietal (o mare parte din tractul corticospinal își are originea în lobul parietal, atât în ariile sensibilității primare cât și în cele de asociere) de la o hemipareză ușoară la insuficiența de mișcare, sindromul pseudocerebelos, stângăcia/lipsa de îndemânare, dificultaȚi în dirijarea membrelor sub control vizual. Membrele afectate tind să rămână hipotone, iar musculatura poate să sufere atrofii mai severe decât ar explica neutilizarea membrelor respective (amiotrofie parietală).

De retinut Lobul parietal Are un rol esențial în procesarea informațiilor somatosenzoriale, ariile cele mai anterioare (aria somestezică primară) sunt dedicate procesarii acestui tip de informații. Lezarea acestor arii duce Ia hipoestezieă Lobul parietal (precum si ariile contigue din lobii occipital si temporal) integreaza informația (uni sau multimodal) și asociază semnificație elementelor primare de sensibilitate Tulburarea integrarii sensibilității poate lua forma agnoziei (incapacitatea de a utiliza informații elementare pentru a

169

ideptifîca Intregul), apraxłei (incapacitatea efectuarii unui act motorînvățatîn condițiile unei funcții motorii intacte), tulburarilor de integrare a corpulłnși spațiului (asomatognozîe, neglijență spațială) Lobul occipital Lobii occipitali constituie destinația finală a căii geniculocalcarine, care concentrează și face disponibilă informația vizuală. Suprafața lor este delimitată de către fisura pe suprafața medială a emisferelor, dar pe fața externă și pe cea bazală delimiterea față de lobii parietal și temporal este mult mai puțin precisă. Este important să conștientizăm faptul că aceste porțiuni sunt implicate în asocierea și interpretarea informațiilor senzitive, zonele de trecere fiind arii de asociere multimodale. Cortexul vizual primar (aria 17) este localizat pe marginile scizurii calcarine, care se întinde de la polul occipital până la corpul calos. Ariile vizuale asociative (18 și 19) sunt dispuse concentric la distanță progresiv mai mare față de scizura calcarină. Cortexul occipital de la nivelul fiecărui emisfer primește informații de la hemicâmpul vizual opus. Aria maculară proiectează spre polul occipital (trebuie menționat ca deși lobul occipital este vascularizat de arterele cerebrale posterioare, proiecția maculei primește uneori un aport special de sânge de la artera cerebrală mijlocie). La nivelul ariilor vizuale pot fi identificate locații separate pentru diferite caracteristici ale imaginii (formă, locație, mișcare și formă). Afectiunile câmpului vizual Distrugerea completă a unuia dintre lobii occipitali duce la hemianopie omonimă pe partea opusă, în timp ce leziunile parțiale au ca efect diferite grade de pierdere a vederii, însoțite de fenomene pozitive (halucinații vizuale în câmpurile vizuale cu deficiențe). Reflexele pupilare la lumină se păstreazăîn cazul în care leziunea este bilaterală (aria 17 pe ambele părți), apare cecitatea corticală (pierderea vederii și pierderea reflexelor vizuale de apărare). Pacienții IȘI păstrează imaginația vizuală și visele. O situație specială este o reprezintă sindromul Anton, când pacientul neagă pierderea vederii și se comportă ca și cum ar vedeaîn sindromul Anton pacienții suferă de o tulburare a atenției vizuale (care afectează în principal periferia câmpurilor vizuale) care îi împiedică să perceapă *'întregul" deși atenția pentru elementele individuale și pentru alte modalități senzoriale se menține. O altă caracteristică a sindromului este deficiența în atingerea și apucarea obiectelor sub ghidare vizuală- Pacienții nu pot explora vizual spațiul periferic (incapacitatea de a privi voluntar direct - paralizia psihică a privirii de fixație), în ciuda faptului că mișcarea voluntară a ochilor este posibilă. Aqnozia vizuală Se referă la incapacitatea de identificare corectă (recunoaștere) a unui obiect (sau a unora dintre caracteristicile acestuia) în urma examinării vizuale. Același obiect este identificat eficient tactil sau cu ajutorul altor simțuri. Recunoașterea vizuală a obiectelor depinde în concepția lui Lissauer de două etape: construcția unei imagini perceptive pornind de la văz și apoi cartografierea acestei reprezentări perceptive în engrame înmagazinate care identifică funcțiile și asocierile obiectului (compararea cu tipare stocate anterior).

170

Prosopagnozia (incapacitatea de a identifica fețele) și simultanagnozia (pacientul nu este capabil să perceapă simultan toate aspectele unei scene și semnificația sa globală, și vede doar elemente izolate) (ambele discutate la disfuncția lobului parietal) semnalează de obicei disfuncții ale ariilor de asociere multimodale (parietooccipitală și temporooccipitală). Agnozia pentru culori ia fie forma incapacității de a numi sau arăta culorile care sunt corect percepute (probabil ca rezultat al decuplării ariilor vizulae și a vorbirii), fie forma percepțieidefectuoase a culorilor (acromatopsie centrală) - aceasta afectează de obicei cadranele superioare și este asociată cu alte tulburări de vedere. Simptome pozitive Iluziile se prezintă ca distorsiuni ale imaginilor existente în câmpul vizual, în ceea ce privește forma, mărimea, conturul, culoarea sau mișcarea. Acestea apar atât ca urmare a unor leziuni limitate la lobii occipitali, dar și ale ariilor occipitoparietale sau occipitotemporale și sunt mai frecvente în cazul în care este implicată emisfera dreaptă. Alte tipuri de iluzii vizuale includ modificări ale culorii (eritropsia sau acromatopsia), imagini multiple ale aceluiași obiect (poliopia), persistența imaginii după ce obiectul s-a mișcaUa dispărut din vedere (palinopsia),percepții eronate ale relațiilor spațiale și ale mișcării. Halucina!iile reprezintä apari!ia unor imagini inexistente tn cåmpurile vizuale. Acestea sunt fie identificate ca fiind false, fie considerate obiecte reale la care pacientul reactioneazä. Halucina!iile elementare iau forma unor sclipiri de luminä, stele, puncte luminoase, linii alte forme geometrice, in timp ce halucina!iile formate (complexe) pot reprezenta persoane, obiecte, animale, sau aranjamente mai complexe ale unor apari!ii nenaturale, normale sau distorsionate. Halucina!iile pot fi stationare sau in mi#care, in päliile normale din punct de vedere vizual ale cåmpului vizual sau in ariile cu defecte de vedere.

De retinut Lobul occipital Este specializattn aoaliza informatiilor vlzuale Lezarea ariilorvizuale principale duce la deficite ale cåmpului vizual, hemiapopsie, cecitate corticalä iar leziunile iritative genereaza halucina!ii, tulburäri de perceptie vizualä Lezarea ariilor vizuale de asociere duce la agnozie vizuala (imposibilitatea identificärii unui obiect pe baza informa!iilor vizuale) Bibliografie selectivä 1. Akinyemi R, Mukaetova-Ladinska E, Attems J, Attems J, Ihara M, Kalaria RN. Vascular Risk Factors and Neurodegeneration in Ageing related Dementias: Alzheimer's Disease and Vascular Dementia. Curr Alzheimer Res. 2013;10:642-653 2. Al-Qazzaz NK, Ali SHY Ahmad SA, Islam S. Cognitive assessments for the early diagnosis of dementia after stroke. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2014;10:17431751. doi:10 2147/NDT.S68443. 3. Bond, M; Rogers, G; Peters, J; Anderson, R; Hoyle, M; Miners, A; Moxham, T; Davis, S; Thokala, P; Wailoo, A; Jeffreys, M; Hyde, C (2012). "The effectiveness and costeffectiveness of donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the

171

treatment of Alzheimer's disease (review of Technology Appraisal No. 111): a systematic review and economic model."- Health technology assessment (Winchester, England)16 (21): 1470. 4. Charidimou A} Gang Q Werring DU Sporadic cerebral amyloid angiopathy revisited: recent insights into pathophysiology and clinical spectrum. J Neurol Neurosurg Psychiatry 5. De Souza LC, Guimaräes HC, Teixeira AL, et al. Frontal lobe neurology and the creative mind. Frontiers tn Psychology doi:10 3389/fpsyg.2014 00761. 6. Fernando MS Simpson JE, Matthews F, Brayne C, Lewis CEY Barber R, Kalaria RN, Forster G, Esteves F, Wharton SB, Shaw Pot , OBrien JT, Ince PG. MRC Cognitive Function and Ageing Neuropathology Study Group . White matter lesions tn an unselected cohort of the elderly: molecular pathology suggests origin from chronic hypoperfusion injury. Stroke. 7. FOLSTEtN MF, FOLSTEiN SE, MCHUGH PR: "Mini-mental status": A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 12:189, 1975. 8. Harrison's Neurology in Clinical Medicine, Hauser SL Editor, Second Edition, McGraw Hill, Medical, 2010; 9. Hufschmidt A, Lücking CH, Neurologie integralä, De la simptom la tratament, Editor Popescu CD, Edit. Polirom, 2002; 10. ladecola CThe pathobiology of vascular dementia. Neuron

11. Kim WS, Kågedal K, Halliday GM. Alpha-synuclein biology in Lewy body diseases. Alzheimer's Research & Therapy 12. Kirshner HSS Frontotemporal dementia and primary progressive aphasia, a review. Neuropsychiatric Disease and Treatment doi:10.2147/NDT.S38821. 13. Lisak RP, Truong DD, Carroll WM, Bhidayasiri R Internätional Neurology - A Clinical Approach. Wiley-Blackwell, 2009

14. Madhusoodanan S, Ting MB. Pharmacological management of behavioural symptoms associated with dementia. World Journal of Psychiatry 2014;4(4):72-79.

15. Mummenthaler M, Mattle H, Fundamentals of Neurology, Georg Thieme Verlag, 2006; 16. Riedl L, Mackenzie IR, Förstl H, Kurz A, Diehl-Schmid J Frontotemporal lobar degeneration: current perspectives. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2014;10:297310. doi:10.2147/NDT S38706.

17. Roh JH, Lee J-H. Recent Updates on Subcortical Ischemic Vascular Dementia Journal of Stroke 18. Ropper AH, Derangement of Intellect, Behaviour, and Language due to diffuse and focal cerebral disease fn Adams and Victor's Principles of Neurology, Eighth Edition, McGrawHill, 2005 Wolozin B, Behl C- Mechanisms of neurodegenerative disorders: part 1: protein aggregates. Arch Neurol.

172

CAPITOLUL XI

BOLILE VASCUIARECEREBRALE Diana Hodorog

Definitie Accidentul vascular cerebral (AVC) este definit prin instalarea brutală a unor leziuni specifice parenchimului cerebral, ca urmare a unei suferințe a vaselor cerebrale (prezența factorilor de risc vascular). Scăderea semnificativă și de durată a DSC în teritoriul unui vas sanguin cerebral generează un AVC ischemic, iar efracția unui vas sanguin intracranian generează un AVC hemoragic. Deficitul neurologic poate evolua spre stabilizare sau regresie. Cel mai frecvent, aceste situații se referă la un vas arterial, dar se pot produce și în teritoriul venelor și sinusurilor venoase cerebrale, generând tromboze venoase cerebrale.

Epidemiologie AVC constituie o problemă majoră de sănătate la nivel mondial și național din următoarele motive: reprezintă prima cauză de morbiditate și dizabilitate pe termen lung în țările industrializate,

- au o rată crescută a morbidității; - bolile cerebro-vasculare sunt a doua cauză de apariție a demenței; patologia vasculară cerebralăeste cea mai frecventă cauză deepilepsie ia vârstnici; -- sunt o cauză frecventă de depresie.

Date de anatomie a circulației cerebrale La nivel cerebral sunt descrise: sistemul arterial, sistemul capilar și sistemul venos. Sistemul arterial cerebral este reprezentat de sistemul carotidian (circulația anterioară) și sistemul vertebro-bazilar (circulația posterioară), ambele cu origine în crosa aortei.

Sistemul carotidian Are ca punct de plecare cele două artere carotide comune (ACC), cu originea din aortă (ACC stângă) și respectiv, din trunchiul brahiocefalic (ACC dreaptă). La nivel cervical cele două ACC se divid în artera carotidă internă (ACI) și respectiv, artera caro-tidă externă (ACE). Pe traiectul ACI se descriu mai multe porțiuni: segmentul cervical, segmentul intrapietros (porțiunea ce traversează canalul carotidian al stâncii osului temporal), segmentul intracavemos (străbate sinusul cavernos, prezintă sinuozități similare unui S italic). La nivel endocranian, ACI dă cel mai important ram colateral - artera oftalmică. Ulterior, ACI se divide în 4 ramuri terminale: - artera cerebrală anterioară (ACA); - artera cerebrală medie (ACM), numită și artera sylviană; - artera coroidiană anterioară (ACorA);

177 - artera comunicantă posterioară (AComP). Teritoriul de vascularizatie arterială ACA ACA se dirijează pe fața internă a lobului frontal și în jurul corpului calos (artera pericaloasă), cele două artere fiind unite prin artera comunicantă anterioară (AComA). Se descriu 2 teritorii de vascularizatie: teritoriul superficial: o porțiune subțire situată superior, pe fața externă a emisferelor cerebrale, fața internă a lobului frontal și parietal, porțiunea internă a feței inferioare a lobului frontal, corpul calos (cele 4/5 anterioare), comisura albă anterioară, pilierii trigonului, septum pelucidum; teritoriul profund: capul nucleului caudat, nucleul lenticular (porțiunea anterioară), brațul anterior al capsulei interne (partea inferioară), hipotalamusul (porțiunea anterioară), ramul arterial cel mai important la acest nivel fiind artera lui Heubner.

Teritoriul de vascularizatie arterială ACM Această arteră continuă traiectul ACI, este ramul terminal cu cel mai mare calibru, pătrunde în scizura lui Sylvius (valea sylviană) și se termină prin artera parietH)ccipitală (artera plicii curbe). teritoriul superficial: fața externă a emisferelor cerebrale (exceptând marginea superioară, porțiunea anterioară și extremitatea posterioară, precum și circumvoluțiunile temporale 3,4 și 5), fața inferioară a lobului frontal (porțiunea extemă),lobul insulei, substanța albă subcorticală, radiațiile optice; teritoriul profund: capsula internă (brațul anterior și posterior în porțiunea superioară), capsula externă, antezidul, nucleii gri centrali (nucleul caudat - cap și corp, putamen, palidum - porțiunea externă).

Teritoriul de vascularizatie arterială ACorA

- corpul geniculat extern, bandeletele optice, palidum (porțiunea internă). Sistemul vertebro-bazilar Arterele vertebrale (AV) au originea din arterele subclaviare și pe traiectul lor se descriu 4 porțiuni: - pretransversală - de la origine până la vertebra C6; - intratransversală - în canalul osos rezultat din suprapunerea găurilor apofizelor transverse ale vertebrelor C6-C2; - atloidiană - înconjoară atlasul și intră în cavitatea craniană prin gaura occipitală; - intracraniană - de la baza craniului până la șanțul bulbo-pontin, unde cele două AV se unesc formând artera bazilară.

Teritoriul de vascularizatie AV 2/3 anterioare ale măduvei cervicale în porțiunea superioară prin artera spinală anterioară;

- bulbul rahidian prin arterele perforante; - porțiunea laterală a bulbului și fața inferioară a emisferelor cerebeloase prin artera cerebeloasă postero-inferioară (altera cerebeloasă inferioară).

174

Artera bazilara (AB) Are un traiect pe fața anterioară a punții, iar la nivelul șanțului ponto-mezencefalic se termină prin cele două artere cerebrale posterioare.

Teritoriul de vascularizație AB - porțiunea ventrală și paramediană a punții - arterele mediane;

porțiunea laterală pontină, olivele superioare și pedunculul cerebelos mijlociu arterele circumferențiale scurte; teritoriul de vascularizație al arterelor circumferențiale lungi: 1. Artera cerebeloasă antero-inferioară (artera cerebeloasă mijlocie) - porțiunea laterală a punții, pedunculul cerebelos mijlociu, o portiune din fața inferioară a cerebelului, nucleul dintat; 2. Artera cerebeloasă antero-superioară (artera cerebeloasă superioară) porțiunea superioară a emisferelor cerebeloase și a vermisului, pedunculul cerebelos superior, porțiunea superioară a punții; 3. Artera auditivă internă - nervul acustico-vestibular, urechea internă. Artera cerebrală posterioară (ACP) - înconjoară pedunculul cerebral, ajunge pe fața inferioară a lobului occipital, apoi are un traiect posterior către scizura calcarină la nivelul căreia se termină prin arterele calcarine. Teritoriul de vascularizație ACP Este asigurat de:

1. Ramuri colaterale

- pediculul talamo-perforat; pediculul talamcFgeniculat; - arterele quadrigeminale; - artera coroidiană posterioară. Teritoriul irigat de ramurile colaterale include porțiuni din mezencefal, talamus și hipotalamusul posterior.

2. Ramurile terminale Vascularizează fața internă a lobului occipital, spleniumul corpuluicalos, o parte din corpul geniculat extern, circumvoluțiunile 3,4, 5 din lobul temporal. Astfel, în cadrul circulaȚiei posterioare, la nivelul trunchiului cerebral se descriu 3 teritorii arteriale: teritoriul median și paramedian - irigat de arterele perforante scurte (paramediane) cu origine în AB și ACP; teritoriul lateral asigurat de arterele circumferențiale scurte (artere perforante); teritoriul posterior - vascularizat de arterele circumferențiale lungi. Având în vedere că arterele cerebrale sunt de tip terminal, ocluzia acestora conduce la ischemia parenchimului cerebral vascularizat} dar există în același timp căi anastomotice care pot compensa anumită proporție efectele ocluziei arteriale într-un anumit teritoriu. Aceste anastomoze sunt reprezentate de: 1. Poligonul lui Willis format din: - 3 laturi anterioare (2 ACA + AComA); - 2 laturi laterale (AComP); - 2 laturi posterioare (ACP). Această cale anastomotică permite compensarea între circulația anterioară și circulația posterioară, precum și între sistemul carotidian drept și respectiv, stâng, această

175

compensare fiind eficientă mai ales în contextul existenței unui poligon ideal. Există însă numeroase variante anatomice la nivelul acestui poligon. 2 Sistemul extracranian: - carotidian: între ramuri ale arterei carotide externe (ACE) și arterele subclaviculare (nivelul inferior) și respectiv, între ramuri ale ACI și artera oftalmică și ramuri ale ACE și artera maxilară internă (nivelul superior); - vertebral - intervertebral prin ramuri din cele două AV și intravertebral prin ramuri musculare;

- vertebral - carotidian - ramuri din artera subclaviară și ramuri ale ACE. 3 Sistemul anastomotic al ramurilor meningee din ACA, ACM și ACP și al arterelor cerebeloase.

176

Sistemul capilar Capilarele cerebrale provin din arteriolele de calibru mic. Sunt de 2 tipuri: capilare continui formate din celule endoteliale cu joncțiuni intercelulare cu dimensiuni extrem de reduse si o lamă bazală cotinuă, capilare fenestrate ce prezintă spații de dimensiuni variabile, ceea ce le face permeabile, exceptând porțiunile în care există o membrană endotelială continuă. în jurul capilarelor sunt prezente astrocitele care constituie manșoane și mediază transportul electroliților, gazelor și a apei către neuroni. Endoteliul capilar și astroglia constituie bariera hematoencefalică cu permeabilitate pentru glucoză, acizi aminați, 02, dar cu impermeabilitate pentru macromolecule.

Sistemul venos Este reprezentat de venele cerebrale și sinusurile venoase, care sunt structurate în: sistemul cortical (superficial) ce include venele superficiale din rețeaua pială ce drenează circulația din emisferele cerebrale: sângele de la nivelul convexității este colectat în sinusul longitudinal superior, cel de pe fața interemisferică în sinusul longitudinal superior și respectiv, în cel inferior, iar sângele de pe fața inferioară este colectat în sinusul cavernos, pietros și lateral; sistemul central drenează sângele de la capsula internă, corpii striați, talamus, ventriculi, plexurile coroide, centrul oval și în final, converg către marea vena a lui Galen; sistemul bazal drenează sângele venos de la baza creierului în vena bazilară ce converge spre marea venă Galen, care se unește cu sinusul longitudinal inferior, formând sinusul drept. Prin confluența sinusurilor longitudinal superi0E drept, a sinusurilor laterale și occipital posterioare se formează teascul lui Herophile. Sângele venos este apoi drenat prin sinusurile laterale, sinusul sigmoid în vena jugulară internă.

Debitul sanguin cerebral Circulația cerebrală este condiționată de debitul sanguin cerebral (DSC)- Acesta depinde de: presiunea de perfuzie (PP) în relație cu: debitul cardiac(DC) și tonusul vasomotor periferic; -rezistenta vasculară (RV) dependentă de următorii parametri: vâscozitatea sanguină; presiunea intracraniană; starea patului vascular cerebral; tonusul vaselor cerebrale. RV se manifestă mai ales la nivelul vaselor de calibru mic (sub 300 microni) și se exprimă întm masură mult mai mică la nivelul arterelor de calibru mare, acolo unde doar stenozele arteriale importante (peste 80%) vor avea un impact asupra DSC. DSC global normal este de 54-55 ml/100g/minut (20% din debitul cardiac), existând diferențe între DSC cortical care este de 80 ml/100g/min și respectiv, DSC în substanța albă cu valori de 20 ml/100 g/min- Vârsta, intensitatea metabolismului sau fazele somnului reprezintă factori care pot influența valoarea DSC. Scăderea DSC până la 20 ml/100g/min nu determină modificări ale parenchimului cerebral. Atunci când DSC ajunge la valori de 20 - 12 ml/100g/min,se înregistrează alterarea

177

funcțională a celulei nervoase, dar integritatea celulară este păstrată un timp, cu posibilitatea reluării funcțiilor cerebrale în condițiile în care ischemia nu durează mult. Dacă DSC scade la valori sub 12 ml/100g/min se înregistrează moartea neuronală și perturbări electrolitice majore la nivelul membranei celulare (ionii de sodiu și de calciu pătrund intracelular, ionii de potasiu părăsesc celula). DSC este mentinut constant deoarece circulația cerebrală beneficiază de un mecanism de autoreglare. Acesta intervine la valori ale presiunii arteriale medii sub 60 mmHg sau peste 160 mmHg, în primul caz protejând parenchimul cerebral de ischemie, iar în cel de al doilea caz împiedicând afectarea pereților capilari care ar conduce la producerea edemului cerebral. Mecanismele de autoreglare intervin foarte rapid (secunde) atunci când survin modificări brutale ale PP, calibrul arterial suferind modificări corespunzătoare susținerii unui DSC corespunzător- Tipul arterelor care intervin este diferit în funcție de valorile presiunii arteriale medii: la valori de 60-100 mmHg intervin mai ales arterele de calibru mic, iar la peste 110 mmHg arterele de calibru mare joacă rolul important. Menținerea DSC la valori corespunzătoare are drept scop asigurarea aportului permanent de 02 și glucoză către parenchimul cerebral, precum și eliminarea produșilor de metabolism din circulația cerebrală. Țesutul nervos este deosebit de sensibil la privarea de 02 și glucoză, motiv pentru care circulația cerebrală trebuie sa fie capabilă să reacționeze extrem de rapid la modificările hemodinamice, ale presiunii parțiale a gazelor arteriale (C02 și 02), la variațiile nevoilor metabolice, precum și în situații patologice (ex. ocluzia arterială)Atunci când neuronul este privat de 02, metabolismul celular este afectat de glicoliza anaerobă, ceea ce conduce la acumulare de lactat și acidoză locală. Decarboxilarea piruvatului nu se mai produce, iar producția ATP-ului ca sursă energetică metabolică în cadrul ciclului Krebs este insuficientă. Ciclul Krebs este afectat și prin privarea de glucoză, care determină disfuncția căii glicolitice (în condițiile unor rezerve intraneuronale de glicogen limitate), cu scăderea producției de piruvat care nu mai poate fi furnizat ciclului Krebs. La acest deficit energetic acut se adaugă producerea celulară de metaboliți toxici (radicali liberi, lactat, prostaglandine), conducând la moartea celulară. Menținerea DSC corespunzător presupune existența unei autoreglări a circulației cerebrale.

Mecanisme de autoreglare 1. Factorul miogen - creșterea presiunii în interiorul arterei cerebrale duce la vasoconstricție prin reacția fibrei musculare la întindere, ceea ce evită creșterea excesivă a DSC; scăderea presiunii intraluminale determină vasodilatație, evitând scăderea DSC; 2 Factorul metabolic - se bazează pe variațiile presiunii parțiale ale C02 (PC02) și respectiv, presiunii 02 (P02), dar cu un rol mai puțin important. Astfel, creșterea PC02 duce la creșterea DSC, scăderea PC02 duce la vasoconstricție cerebrală- Metabolismul cerebral este generator de C02, iar acesta este principalul factor de impact pe vasomotricitatea cerebrală. Variațiile P02 acționează invers comparativ cu cele ale PC02. Reacția celulei endoteliale este, de asemenea, implicată ca răspuns al autoreglării la variațiile de presiune: secreția de „endothelium- derived relaxing factor' (EDRF) care determină vasodilatație ca răspuns al receptorilor endoteliali la variațiile de flux sanguin;

178

- secreția de endotelină care determină vasoconstricție prin reacția receptorilor la variația presiunii transmurale. 3 Factorul nervos - implică două tipuri de inervație: - inełvatia extrinsecă ce implică sistemul vegetativ simpatic cu punct de plecare în ganglionul cervical superior și stelat, pe calea fibrelor simpatice, bine reprezentate în arterele mari (dar prezente până la nivelul arteriolelor); aceste fibre pătrund în adventice și în stratul extern al tunicii medii, folosesc ca neuromediator noradrenalina și determină vasoconstricție. La aceste fibre se adaugă inervația extrinsecă parasimpatică, prin fibre din ganglionul sfenopalatin și nervul VII, implicate în vasodilatație (de mică importanță); -inervația intrinsecă este reprezentată de fibrele parasimpatice din microganglionii poziționați pe traiectul vaselor intracraniene, care determină vasodilatație intra- sau extracraniană, dar de mai mică importanță.

Abordarea AVC etape de diagnostic Recunoa9terea rapidä a caracterului ischemic sau hemoragic este capitalä pentru instituirea terapiei (fereastra terapeuticä de 34 ore),cu scopul reducerii consecintelor clinice invalidante sau cu risc vital;

2. Stabilirea etiologiei; 3. Stabilirea schemei terapeutice si de preventie a recidivelor. 1. Recunoasterea unui AVC ischemic Se bazeazä pe examenul clinic 9i imagistic: Sindroamele clinice determinate de AVC ischemice se pot clasifica in douä categorii majore in functie de tipul de artere (mari sau mici) de localizarea lor in raport cu structurile cerebrale (profunde sau corticale). tn acest sens, se pot recunoa$e douä categorii de sindroame, importante din punct de vedere clinic, evolutiv, fiziopatologic si terapeutic: sindroamele vasculare lacunare si sindroamele vasculare corticaleExamenul CT cerebral de maximä urgentä poate exclude cu certitudine un AVC hemoragic sau altä patologie care poate mima un AVC ischemic (inclusiv tumori cerebrale); CT cerebral aparent Onormaloconfirmä de fapt natura ischemicä a accidentului si permite instituirea de urgentä a tratamentului adecvat* Poate fi vizualizatä prezenta unei hiperdensitä!i intraarteriale (tromb intravascular). tn cele mai multe situatii insä examenul CT cerebral de urgentä poate aduce mult mai multe informatii, deoarece tehnologia actualä permite adesea identificarea unor semne precoce tomodensitometrice care confirmä natura ischemicä a AVC. Prezen!a unei hipodensitäti parenchimatoase focale dupä 24 ore este sugestivä pentru AVC ischemic Examenul IRM cerebral poate indica o leziune cu hipersemnal pe imaginile ponderate T2 9i respectiv, hiposemnal TI;IRM ponderat cu difuzie (DWI - Diffusion Weighted Imaging ) poate evidentia ischemia cerebralä la 30 minute de la debut

Recunoa$erea unui AVC hemoragic Se bazeazä pe examenul clinic neurologic fi examenul imagistic (CT cerebral obligatoriu, sau IRM cånd este posibil). Examenul clinic neurologic relevä un istoric cu debut brutal cel mai frecvent cu cefalee intensä 9i instalarea unui deficit neurologic, adesea urmat de alterarea rapidä a stärii

179

de con9tientä care poate evolua rapid pånä in stadiul de comä profundä; obiectiv se constatä semne neurologice focale care indicä localizarea leziunii hemoragice, la care se adaugä semne de hipertensiune intracranianä, de suferintä cerebralä difuzä fi mai ales de trunchi cerebral (la pacientii cu stare de con$ientä alteratä). In acest stadiu, singura modalitate rapidä 'i de cettitudine pentru a confirma diagnosticul de hemoragie cerebralä este efectuarea de urgentä a unui examen CT cerebral. in cazul AVC hemoragic se observä cu usurintä, incä de la debut, un revärsat sanguin hiperdens caracteristic, care transeazä diferen!a cu infarctul cerebral. Examenul CT cerebral (sau IRM, cånd este posibil) exclude, in plus, si alte patologii care pot mima un AVC (procese expansive intracraniene, encefalite).

2. Stabilirea diagnosticului etiologic prin investiga!ii paraclinice 3. Stabilirea schemei terapeutice și a tratamentului de prevenție specific pentru tipul de AVC

DEREȚINUT - AVC reprezintă:

- pnma cauză de handicap motor la adult; - a doua cauză de demență după demența dm boala Alzheimer; - a treia cauză de mortalitate la bărbați (după cancer Șl cardiopatie ischemłcă) și prima cauză pentru femei (înaintea cardiopatłei ischemłce și cancer); - prognosticul depmde de calitatea prevenției pnmare și secundare și de rapiditatea stabilirii diagnosticului și terapiei în faza acută a AVO

180

Bolile vasculare cerebrale ischemice Ischemia cerebrală se datorează scăderii prin diverse mecanisme a DSC într-un teritoriu vascular al unei artere cerebrale șicare se traduce printGun tablou clinic care este sugestiv pentru suferința parțială sau completă a structurilor cerebrale vascularizate de artera afectată. Infarctul cerebral (necroza parenchimului cerebral) se produce în condițiile în care ischemia este severă și persistentă. Dacă această ischemie este de durată scurtă șimai puțin severă, survine un atac ischemic tranzitor (parenchimul cerebral își recapătă funcționalitatea, iar deficitul neurologic se remite spontan și complet). Atunci când severitatea și durata scăderii debitului sanguin în teritoriul unui vas cerebral sunt mai mari și nu se produce o revascularizare eficientă într-un interval de timp suficient de scurt, în țesutul cerebral apar leziuni necrotice în focar prin moarte celulară rapidă, ducând la constituirea unui infarct cerebral (care este forma definitivă, ireversibilă de AVC ischemic)-

ATACUL ISCHEMIC TRANZITOR Definitie Atacul ischemic tranzitor (AIT) este un AVC prezumtiv ischemic caracterizat printG un deficit neurologic focal cu o durată de maxim 1 orăși o tendință spre rezoluție, fără sechele clinice și fără infarct cerebral.

Etiopatogenie Factorii de risc pentru AIT sunt similari cu cei implicați în etiopatogenia infarctelor cerebrale: Ateroscleroza (după 45 ani); Arteriopatii non-aterosclerotice (arterite cu celule gigante, lupus eritematos, panarterita nodoasă, lues, angeita granulomatoasă, displazia fibromusculară); Cardiopatii emboligene (fibrilația atrială, endocardite, valvulopatii reumatismale, infarctul miocardic, proteze valvulare, mixomul cardiac); Afecțiuni hematologice și stări protrombotice (sindromul anticorpilor antifosfolipidici, leucemii, policitemia, trombocitoza); Tulburări hemodinamice generale (hipotensiune arterială, hipotensiune ortostatică, tulburări de ritm, compresiuni ale arterelor cervicale, șunt arterio-venos). AIT poate fi produs printr-un mecanism ocluziv sau printr-un mecanism hemodinamic. în ceea ce privește mecanismul ocluziv, poate fi vorba de ocluzii arteriale embolice saurespectiv, neembolice. Ocluzii arteriale embolice - embolii pot fi agregate plachetare, fragmente de trombi fibrino-cruorici sau cristale de colesterol și pot fi embolii arterio-arteriale sau cardioembolii. Altera embolizată se repermeabilizează foarte repede, deoarece materialul ocluziv este foarte friabil și se dezagregă rapid; Ocluzii arteriale neembolice - se produc prin spasm arterial în anumite circumstanțe (coronarografie, angiopatii posțadministrare de simpatomimetice sau cocaină, migrenă).

181

Atunci când în determinarea AIT este implicat mecanismul hemodinamic, se produce o scădere a DSC, dar fără ocluzie arterială. Acest mecanism intervine în relație cu: o perturbare hemodinamică generală sau localizată; pierderea sau depășirea posibilităților de autoreglare circulatorie cerebrală focală (ex- AIT în teritoriile infarctelor constituite, tumori cerebrale, puseu hipertensiv); intrarea insuficientă în funcție a circulației colaterale, fie datorită unor leziuni ateromatoase multiple, fie prin compresie arterială (ex. AIT în sistemul vertebrobazilar după rotația capului și compresia arterelor vertebrale); accentuarea bruscă a unei stenoze arteriale prin hemoragie la nivelul unei plăci ateromatoase

Tablou clinic Sunt importante criteriile de diagnostic ale AIT: deficit neurologic focal; instalarea instantanee a simptomatologiei sau în câteva secunde; durata simptomelor cuprinsă între câteva minute și maxim 1 oră; reversibilitatea totală a simptomatologiei, iar examenul neurologic este normal; lipsesc semnele de hipertensiune intracraniană; poate exista un caracter repetitiv al tabloului clinic. Simptomatologia clinică tranzitorie este caracteristică teritoriului arterial afectat de ischemie, care poate fi reprezentat de sistemul carotidian, de cel vertebro-bazilar sau chiar ramuri perforante pentru trunchiul cerebral, talamus sau capsula internă în cazul AIT lacunar. AT poate fi: - unic - de obicei de durată mai lungă, datorat unei embolii; - repetitiv - mai frecvent în sistemul carotidian, simptomatologia clinică este identică pentru fiecare episod, reprezintă un simptom de alarmă pentru iminența unei ocluzii arteriale. AIT este un factor de risc pentru AVC ischemic constituit, deoarece infarctul cerebral survine după 1 lună de la AIT în 20% dintre cazuri și respectiv, în primul an în 50% dintre cazuri. A fost elaborată scala ABCD cu variantele sale (scala ABCD2 fiind cea mai utilizată pentru predicția riscului de AVCI) ca și instrument de evaluare a riscului de infarct cerebral pe termen scurt după un AIT.

Factor de risc Vârsta 60 ani Tensiunea arterială TA sistolică 140 mmH sau TA diastolică 90 mmH Aspectul clinic al AIT Deficit motor unilateral cu sau fără tulburări de limbaj SAU Tulburări de limba- fără deficit motor unilateral

Puncta

Scor

1 1 2 1

Durata Durata AIT 60 minute Durata AIT 10 - 59 minute Diabet zaharat

2 1 1

182

Scor total ABCD2

0-7

Scorurile mai mari pe scala ABCD2 sunt asociate cu un risc mai mare de AVC ischemic la 2, 7, 30 și 90 zile după AIT. AIT în sistemul carotidian reprezintă un factor de risc atât pentru infarctul cerebral, cât și pentru infarctul miocardic. Aproximativ 2/3 dintre cazurile cu AIT aparțin sexului masculin și asociază HTA ceea ce se corelează cu o incidență crescută a aterosclerozei în acest grup.

AIT aterosclerotic Se caracterizează prin: absenta cardiopatiei emboligene; AIT au durată scurtă și sunt repetitive, de obicei în același teritoriu arterial; se decelează sufluri cervicale ascultator sau o stenoză semnificativă hemodinamic la echografia Doppler a arterelor cervicale cu destinație cerebrală; vârstă pacienților, în general, peste 55 ani; sunt asociate alte semne de ateroscleroză (coronariană sau boală arterială periferică); HTA, DZ, dislipidemia sunt comorbidități prezente; survine în teritoriul carotidian, vertebro-bazilar sau în ambele-

AIT carotidian Este cel mai frecvent tip de AIT- Simptomatologia clinică constă în: hemipareză egal repartizată sau brahio-facială (teritoriul ACM) sau hemipareză predominant crurală; tulburări de sensibilitate (în special, parestezii) într-un hemicorp; hemianopsie omonimă laterală (ACM sau artera coroidiană anterioară); cecitate monoculară tranzitorie (afectarea întregului câmp vizual sau doar a unei porțiuni a acestuia); afazie (parafazie, jargonofazie, tulburări de lectură sau scris).

AIT vertebro-bazilar Se caracterizează clinic prin: paralizia în basculă a unuia sau mai multor membre sau tetraplegie; parestezii ale feței, membrelor, cu diverse topografii, în basculă sau bilaterale; crize de drop-attacks; ataxie cu tulburări de echilibru, fără vertij; hemianopsie homonimă laterală; tulburări de vedere bilaterale totale sau parțiale (dublă hemianopsie sau cecitate corticală); diplopie, vertij și dizartrie.

AIT lacunar A fost descris "sindromul capsular de alarmă" manifestat prin episoade repetate și escaladante de deficit motor întGun hemicorp, interesând și fața, care preced producerea unui infarct lacunar în capsula internă-

Explorări paraclinice Ghidurile actuale recomandă evaluarea și tratamentul în urgență a pacienților care au prezentat un AIT- Astfel, sunt necesare următoarele: Evaluarea inițială în primele 12 ore cu finalizarea acesteia în 48 ore;

183

Internarea pacientului cu AIT este recomandată pentru a permite instituirea unei terapii precoce și a prevenției secundare; Teste de laborator - hemoleucograma completă, ionograma serică, glicemia a jeun, lipidograma completă, creatinina serică; Electrocardiogramaîn primele 48 ore și monitorizarea TA pe 24 ore;

Explorare imagistică cerebrală CT sau IRM în primele 48 ore; Explorare imagistică arterială - pe axul carotidian, angiom sau angio-lRM sau Doppler transcranian efectuate în primele 48 ore; Alte analize biologice uzuale și evaluarea FO pot fi utile pentru bilanțul etiologic. Diagnostic pozitiv: este foarte importantă anamneza coroborată cu factorii de risc ai pacientului. Diagnostic diferențial: vertijul rotator; scurte pierderi ale stării de conștientă/sincopă; PEIC(meningiom, glioblastom, MTS cerebrale cu topografie peri/intra-corticală) și malformații vasculare; hematomul subdural; hipoglicemia, hiponatremia, hipercalcemia; epilepsia focală; migrena acompaniată; amnezia globală tranzitorie. Evoluție și prognostic caracter repetitiv (frecvent în primul an - SVB); crește mortalitatea de 3 ori în 10 ani.

Accidentul vascular cerebral ischemic constituit (infarctul cerebral) Definitie Infarctul cerebral reprezintă necroza parenchimului cerebral datorată afectării metabolismului energetic prin deprivarea de 02 și glucoză ca urmare a unui aport sanguin insuficient. Etiopatogenie în etiologia AVC ischemice intervin numeroși factori de risc vascular, care pe de o parte contribuie la dezvoltarea bolii aterosclerotice (ea însăși factor etiologic pentru infarctul cerebral) și pe de altă parte intervin direct în producerea AVCInfarctele cerebrale pot fi clasificate în funcție de cauza ocluziei vasculare în: AVC ischemice datorate aterosclerozei complicate cu tromboza arterelor mari cerebrale sau a arterelor extracerebrale; - AVC ischemice datorate emboliei cerebrale; AVC ischemice datorate ocluziei vaselor mici cerebrale. O altă clasificare bazată pe criterii clinice a fost elaborată de Oxfordshire Community Stroke Project (OCSP):

-

infarcte totale ale circulației anterioare (total anterior circulation infarcts - TACI); infarcte parțiale ale circulației anterioare (partial anterior circulation infarcts PACI); infarcte lacunare (lacunar infarcts - LACI); infarcte ale circulației posterioare (posterior circulation infarcts - POCI). Pacienții cu AVC au, în general, un cumul de factori de risc, iar cauzele infarctului cerebral sunt diferite în funcție de vârstă.

184

1. Ateroscleroza Este o boală sistemică responsabilă de 70% dintre AVCI. Implică leziuni infiltrative cu depozite lipidice la nivelul intimei arteriale și leziuni degenerative ce presupun o reacție fibroconjunctivă. Leziunile aterosclerotice, reprezentate în principal de placa de aterom, au o distribuție preferențială, fiind mai importante în circulația anterioară (originea ACI, sinusul și sifonul carotidian, originea ACM), iar în circulația posterioară se regăsesc la originea arterei bazilare si la bifurcarea în cele două ACR Plăcile aterosclerotice au o structură, oarecum, diferită în sistemul carotidian: plăci cu „miez" lipidic bine reprezentat, fragile, predispuse la ulcerare și complicații, spre deosebire de plăcile din sistemul vertebro-bazilar care sunt predominent fibroase, „dure", ce conduc la complicații dacă determină stenoze semnificative hemodinamicPlăcile de aterom pot avea o evoluție variabilă: - pot suferi calcificări, ulcerații sau hemoragie în placă; - determină stenoze de diferite grade; - leziunile endoteliale ale plăcii ulcerate se complică prin formarea unui tromb mural, dat fiind stresul determinat de turbulența fluxului sanguin; s - trombul mural poate fi instabil și se fragmentează, embolizând în arterele din aval, ceea ce determină producerea fie a unui infarct cerebral, fie a unui AIT, dacă agregatul plachetar se dezagregă rapid; - trombul mural poate suferi fibrinoliză și încorporare în inimă și agravarea stenozei arteriale;

- tromboza pe placa de aterom se poate extinde În aval pe artera Și pe ramurile colaterale ale acesteia, trombul extins poate la rândul său să reprezinte o sursă de embolie arterio-arterială. 2. Hipertensiunea arterială Este întâlnită ca factor de risc în proporție de 70% din AVC ischemice. HTA determină apariția mai precoce a leziunilor de aterosclerozž, precum și progresia acestora către artere cu calibru mai mic. La nivelul arteriolelor cerebrale determină leziuni de lipohialinoză, necroză fibrinoidă și scleroza peretelui arterial, iar ulterior, datorită arteriolosclerozei se produc obstrucții arteriolare ce conduc la apariția infarctelor lacunare.

3. Cardiopatiile emboligene Sunt responsabile de25% din infarctele cerebrale și AIT- în această categorie sunt incluse:

- boala coronariană (IMA, anevrisme ventriculare, trombi murali, hipokinezie focală); cardiomiopatii și endocardiopatii (cardiomiopatia etilică, cocainică, fibroelastoza endocardică, miocardită, sarcoidoză, amiloidoză); boli valvulare (stenoza mitrală, stenoza aortică, bicuspidia aortei, calcificarea valvulelor aortice și mitrale, prolapsul de valvă mitrală cu degenerescență mixomatoasă, endocardita bacteriană/non-bacteriană, valve protetice); aritmii (fibrilația atrială permanentă sau paroxistică, flutterul atrial, boala nodului sinusal); leziuni, defecte, șunturi intracardiace (mixom, fibroelastom, tumori maligne cardiace primare/ secundare);

185

- anomalii cavitare cardiace (tromb atrial/ventricular); anomalii septale pentru emboliile paradoxale (defecte septale atriale, foramen ovale persistent, anevrisme septale atriale, fistule pulmonare - favorizează embolia paradoxală, din inima dreaptă în inima stângă, în condițiile existenței unei tromboze venoase periferice). Pentru evaluarea riscului de AVC ischemic la pacienții cu fibrilație atrială au fost elaborate o serie de scale care calculează acest risc, din care menționăm:

Scorul CHADS2 Insuficienta cardiacă 1 Hipertensiune arterială 1 AVCI, AIT în antecedente 2

Boala vasculară 1 Diabet zaharat 1 Sex feminîn 1

Vârsta < 65 ani 0 6574 ani 1 ani 2 Scorul CHA2DS2 - VASC Insuficiența cardiacă sau fracție de ejecție igenerarea de potentiale de actiune repetitive. Hiperpolarizarea ulterioarä este mediatä de receptorii inhibitori GABA >ide influxul de Cl- sau de efluxul de K+, depinzänd de tipul de celulä. Propagarea activitätii epileptice

Activitatea epilepticä se propagä prin retele neuronale. Propagarea activitätii epileptice implicä pierderea inhibitiei din jurul zonei unde a fost initiatä criza epilepticä >iräspåndirea activitätii epileptice la alte arii cerebrale, prin conexiuni locale, dar fila distantä, prin cäi asociative (cum sunt prezente, de exemplu, la nivelul corpului calos), determinånd sincronizäri neuronale locale >iglobale. Crizele epileptice (indiferent de etiologie) au la bazä disfunctia balantei dintre excita!ie cu consecin!e asupra activitä!ii ionice extracelulare, proceselor metabolice intracelulare }iasupra homeostaziei receptorilor membranari. Propagarea activitä!ii epileptice este in mod normal prevenitä de hiperpolarizare fiprin mecanisme neuronale inhibitorii- Propagarea activitätii epileptice implicä : o cre#tere a

K+ extracelular, acumulare a Ca++ în terminațiile presinaptice, cu creșterea eliberării sale, activarea receptorilor NMDA, determinând activare neuronală. Bazându-se pe circuite anatomo-funcționale relativ bine organizate Și Simple, sistemul limbic (mezio-temporal) a fost intens studiat, considerânduse "un model" pentru înțelegerea mecanismelor epilepsiei. Hipocampusul, prin microcircuitele sale susceptibile pentru epileptogenicitate, dar șicortexul enthorinal șiamigdala sunt, de altfel, frecvent investigate în epilepsia rezistentă la tratamentul medicamentos și cu indicație pentru chirurgia epilepsiei. Au fost descrise, în mare parte, experimental, diferite mecanisme excitatorii la nivel de rețele neuronale ale structurilor mezo-temporale, dar șiextra-temporale, uneori coexistând în creierul uman epileptic. O mențiune pentru crizele așa numite ”primar" generalizate, ale căror mecanisme nu sunt complet descifrate ; par a fi generate prin activarea simultană a unor zone corticale întinse. Un tip de criză generalizată este criza de tip "absentă" (percepută în special de anturajul pacientului ca o suspendare a contactului timp de cateva secunde). La nivel de activitate electrică se regăsesc în timpul acestui tip de

236

CURS DE NEUROLOGIE criză epileptică, complexe "vâlț undă", care se presupun ca reflectă, de fapt, oscilații aberante ale unor ritmuri prezente în timpul somnului, implicând conexiuni între talamus șicortex. Electroencefalograma ca reflectare a activității electrice corticale Fără a pretinde exhaustivitate, câteva detalii despre electroencefalograma (EEG), ca modalitate pivot de diagnostic șiurmărire a pacienților cu epilepsieElectroencefalograma reprezintă înregistrarea activității electrice de la nivelul cortexului cerebral, prin intermediul electrozilor plasați pe scalp. Se efectuează ideal în condiții de liniște absolută șisemiobscuritate, pacientul fiind cu ochii închișișirelaxat. EEG-ul prezintă o excelentă rezoluție temporală (arată desfășurarea în dinamică a eventualelor modificări patologice), spre deosebire de datele imagistice (IRM), care prezintă o excelentă rezoluție spațială. EEG măsoară potențiale electrice ale dendritelor neuronilor corticali- Neuronii piramidali corticali sunt aliniați perpendicular pe suprafața corticală. Alinierea spațială șitemporală a potențialului membranar generează un dipol. Semnalul excitator antrenează la nivelul neuronului post-sinaptic un potențial postsinaptic (engl.« post synaptic potentials prin intrarea în celulă a ionilor încărcați pozitivAcest proces determină o sarcină negativă în spațiul extracelular din vecinătatea sinapsei. Se formează astfel un dipol la nivel neuronal, cu sarcina negativă la nivelul părții distale a dendritei șisarcina pozitivă aproape de corpul celular. Electrodul de scalp captează potențialul negativ al dendritei neuronale. Undele EEG se împart în patru frecvente majore: delta (0-3 Hz), teta (44 Hz), alfa (8-13 Hz), beta (> 14 Hz). Bazele fiziologice ale acestor ritmuri cerebrale au fost șisunt intens studiate, descriindu-se un "pacemakef' intrinsec la nivel de cortex șitalamus, cu rol de generator electric. în general, undele EEG se caracterizează în funcție de câțiva parametri: frecvență (alfa este frecvența « de bază » normală a creierului adult, evidențiată în starea de veghe relaxată, cu ochii închiși), amplitudine, localizare, organizare, reactivitate (la stimuli cum ar fi

244

zgomotul sau rostirea numelui pacientului) șidesigur, se ține cont de starea clinică a pacientului în momentul înregistrării EEG (exemplu: comă, somn profund, afecțiune neurodegenerativă cunoscută). Activitatea epileptiformă la pacienții cu epilepsie include vârfuri, unde ascuțite șicomplexe de vârf-undă, evidențiate sporadic pe înregistrarea EEG, între crize (modificări intercritice) sau, în salve prelungite (în general peste 10 secunde), « recrutante în timpul unei crize epileptice. Alterarea funcției cerebrale poate rezulta, în anumite situații, în încetinirea difuză sau localizată (« focală ») a activității EEG, reflectată prin ritmuri lente pe EEG (delta, teta). Atunci când este localizată, încetinirea patologică a activității cerebrale, poate fi corelată cu leziuni focale cerebrale (exemplu, tumoră cerebrală sau AVC); când este difuză, încetinirea patologică semnalează, de cele mai multe ori, o suferință de tip ”encefalopatie". Cauzele suferinței focale sau difuze se stabilesc combinând datele clinice, cu cele EEG șicu datele imagistice (de preferat IRM cerebral). Metode de " activare" EEG : închiderea șideschiderea ochilor, respirația profundă timp de 3 minute (hiperpnee), stimularea luminoasă intermitentă, privarea de somn reprezintă modalități de a crește valența diagnostică a EEG, « stimulând » apariția modificărilor epileptice, în unele situații, dacă nu există contraindicații (de exemplu, un AVC recent pentru hiperpnee). Aceste metodesunt aplicate curent. Este de preferat să se asocieze și înregistrare video (camera video centrată pe jumatatea superioară a corpului pacientului) la traseul EEG, pentru a capta eventualele modificări de comportament ale pacientului corelate cu anomaliile EEG.

237

Scleroza laterală amiotrofică

înregistrarea EEG, indiferent de durată (minimum 20-30 min) trebuie să asocieze șio derivație ECG, importantă pentru monitorizarea ritmului cardiac șia modificărilor de ritm, legate sau nu de fenomene epileptice.

Clasificarea crizelor epileptice Liga Internațională de luptăîmpotriva epilepsiei (ILAE) a propus în ultimii ani noi I clasificări ale crizelor epileptice, bazate pe progresele recente șiimportante în intelegerea mecanismelor fiziopatologice, implicând modificări ale perspectivei de abordare diagnostică șiterapeutică. Astfel, ILAE a propus în 2016-2017 0 clasificare numită « operațională » (practică) a crizelor epileptice, reflectând progresul permanent al conceptelor șial categorizării tipurilor de epilepsie în activitatea clinică curentă. Desigur, ne asteptăm ca aceste clasificări să fie supuse în continuare unui proces continuu de ameliorare. Clasificarea operațională a crizelor epileptice se dorește a fi un instrument de lucru pentru clinician șiare la bază descrierea modului de debut al crizelor. Prin debutul unei crize epileptice se înțelege prima/primele manifestări perceptibile, de unde importanța capitală a anamnezei, a informațiilor culese de la martorii crizelor șia observației clinice.

Debut focal: motor/ non-motor A. Motor: comportamente motorii, simple sau complexe; de exemplu : automatisme

l

masticatorii, clonii2 ale unui membru, mioclonii3 ale unei extremități, atonie4 a unui membru, tonic5

B. Non-motor: vegetativ (senzația de căldură ascendentă, transpirații, roșeața feței, etc); senzorial (vizuale, auditive, olfactive, vestibulare, cum ar fi senzația de plutire); cognitiv (tulburări de limbaj, senzația de «dójâ-vu»ž iluzii, halucinații, etc); emoțional (anxietate, frică, extaz, etc) ; baraj comportamental (se oprește brusc și temporar din activitatea în curs, de exemplu scris) Debut generalizat: motor/non-motor A Motor: tonic, clonic, tonico6 clonic , etc. B. Non-motor (absență): tipici, atipic8, mioclonii Debut focal cu propagare bilaterală: o criză care debutează focal și se propagă rapid, cuprinzând rețele neuronale din ambele emisfere cerebrale Debut neprecizabil ("unknownt informațiile la dispoziție sunt incomplete, permit însă anumite presupuneri până la completarea acestora): motor/non-motor Debut neclasificabil: informațiile sunt insuficiente șinu permit o clasificare sau imposibilitate de a încadra în celelalte categorii Față de vechile clasificări, conceptul de "pierdere sau suspendare a stării de conștientă", în sensul deaferentării temporare de la mediul extern, devine mai nuanțat, bazat pe date subiective șiobiective, de la caz la caz.

Terminologie I

Automatism epileptic= activitate motorie involuntară și fără scop precis, însoțind unele crize, cu absența temporară a contactului cu mediul înconjurător 2 Clonii - contracții musculare involuntare, susținute, repetitive (de obicei 1 contracție la 2-3 sec), de amploare variabilă 3 Mioclonii = contracții musculare involuntare, de durată foarte scurtă (sub 1 sec), de amplitudine redusă, la nivelul unui mușchi sau a unor grupe musculare

238

CURS DE NEUROLOGIE Atonic = pierdere bruscă a tonusului muscular Tonic = creșterea bruscă a tonusului mușchilor extensori 6 Tonicodonic = descrie succesiunea a două faze ale unei crize epileptice: inițial componenta tonică, însoțită de cădere șiapoi clonică, reprezentată de secuse repetitive ale membrelor 7 Absența tipică = pierdere bruscă, bine delimitată, de scurtă durată a contactului cu mediul înconjurător (conștienta), cu întreruperea activității în curs și lipsa răspunsului la stimulare; durată de câteva secunde, cu reluarea activității, ca și cum nu ar fi fost întreruptă; este descrisă specific clinic și electroencefalografie 8 Absența atipică = debutul și sfârșitul suspendării conștientei mai puțin nete, poate fi însoțită de fenomene de tip mioclonic (palpebral), pierderea subtilă a tonusului muscular la nivel de extremitate cefalică, trunchi sau un membru. 4 5

Diagnostic pozitiv Diagnosticul de epilepsie se afirmă, în general, când există cel puțin două crize epileptice neprovocate survenite la mai mult de 24h distanță una de alta. Termenul de « neprovocate » precizează absența unui context acut cu rol favorizant asupra crizelor, cum ar fi consumul excesiv de alcool sau sevrajul, de etiologie

239

Scleroza laterală amiotrofică

246

medicamentoasă (exemplu, sevrajul brusc de benzodiazepine) sau de alcool, consumul excesiv de droguri, anumite tulburări electrolitice, metabolice (exemplu, insuficienta hepatică, hipoglicemia), insuficiența renală, hipoxia cerebrală de diferite cauze, etc- Privarea de somn este cunoscută ca favorizând crizele de epilepsie- Cu toate acestea, privarea de somn nu este considerată în sine, un factor provocator, ci revelator al fenomenelor epileptice- Toate acestea subliniază, încă o dată, importanța capitală a unei anamneze detaliate șiefectuată prompt la internare. Este majoră diferența, cu impact direct asupra pacientului, între un diagnostic de criză epileptică provocată (se corectează factorii provocatori, nu se administrează în general tratament antiepileptic) și un diagnostic de epilepsie, implicând riscul de recurență al crizelor spontane. Prima criza epileptică. Noi date bazate pe evidențe clinice (engl.«evidence-based medicine») recomandă considerarea unui tratament antiepileptic,încă de la apariția primei crize neprovocate, cu scopul de a diminua riscul de recurență a crizelor, considerat la adulți, mai mare în primii doi ani de la prima criză (21%-45%). Astfel, pre-existența unor modificări cerebrale (exemplu, leziuni post traumatism cerebral sever în antecedente), depistarea unor anomalii cerebrale semnificative (exemplu, un AVC major), detectarea unor anomalii epileptiforme de la prima înregistrare EEG sau apariția nocturnă a crizei, recomandă inițierea tratamentului antiepileptic. Sa constatat că tratamentul antiepileptic inițiat încă de la prima criză, reduce riscul de recurență în primii doi ani, nu însă șidupă 3 ani. Ramâne la latitudinea clinicianului, în funcție de datele la dispoziție șide discuția informată cu pacientul, luând în calcul șiefectele secundare posibile ale tratamentului antiepileptic, abordarea terapeutică după o primă criză epileptică, de la caz la caz Statusul epileptic. Defineștecrize cu durată prelungită sau repetate la intervale scurte,cu absența recuperării între crize. Este o urgență medicală.

Diagnosticul pozitiv de epilepsie presupune mai multe etape A Etapa CLINICĂ (fundamentală !) l. Este evenimentul descris o criză de epilepsie ? Anamneza detaliată șidate de la anturaj, eventual înregistrări video ale crizei, daca este posibil (contributive)

Observația clinică atunci când obiectivăm o criză Modul de debut al crizei (ajută la clasificarea operațională, valența localizatoare a zonei de inițiere a descărcării epileptice) (Tabel 1) Modificările premergătoare crizei, fenomenul de aură9 Circumstanțele de apariție (unde, când, ce activitate desfășura pacientul, etc) Simptome șielemente clinice în timpul crizei Durata (aproximativă) Starea clinică reziduală (post-crjtică) : caracterizare (somnolență, confuzie, agitație, cefalee, etc), durata (în general, durată între 5-30 minute; revenirea bruscă la « normalitate după câteva secunde, ridicăîntrebări de diagnostic diferențial, în special cu sincopa sau alte disfuncȚii cardiovasculare). Fenomenul Todd constă în prezența unui deficit temporar motor al unui membru post criză epileptică, de amploare șide durată

240

CURS DE NEUROLOGIE variabilă (în general între 30 minute și36h, ceea ce ridică probleme de diagnostic

diferențial uneori, cu fenomene cerebro-vasculare acute); însoțește aproximativ 13% dintre crizele epileptice focale sau focale cu propagare bilaterală. Incontinenta urinară, mușcătura limbii sunt fenomene care, deși impresionează anturajul, reflectând «generalizarea» crizei epileptice, nu constituie factori patognomonici pentru epilepsie (pot fi întâlnite șiîn sincopa convulsivantă de exemplu) sau nu constituie factori de gravitate ai prognosticului, semnalează doar amploarea fenomenului. Antecedentele personale (vârsta de apariție a crizelor, prezența suferinței la naștere, etc.), familiale Prezența sau nu a crizelor nocturne (morfeice) 9 Aura epileptică = fenomen ictal subiectiv, care poate preceda o criză "observabil㔕 electrofiziologic, se produc descărcări epileptice în regiuni cerebrale accesibile conștientei șideci, cu potențial de memorare. Aura este stereotipă (mereu aceeași) pentru un pacient cu un singur tip de crize. Sa demonstrat că o anamneză minuțioasă relevă fenomene compatibile cu crize epileptice anterior crizei care a adus efectiv pacientul la medic/spital (deci nu este o primă criză), cu implicații terapeutice șide urmărire ulterioară. Tabel 1 -Exemplificări de corespondențe semiologico-topografice pentru simptomele care caracterizează debutul unei crize epileptice, cu valențe localizatoare în vederea unui tratament neurochirur ical

Ex resia clinică

Ti de criză focală

Contracții tonice sau clonice ale unui membru

Criză motorie

Hipersalivație, masticație Percepție vizuală deformată Halucinații auditive

Criză motorie Criză senzorială

Localizare Arie motorie primară aria 4 Brodmann Operculo-insulară Occipito-temporală

vizuală Criză

senzorială

Gust sau miros ireale

Criză olfactivă

senzorială

Senzația de plutire

Criză senzorială vestibulară Criză non-motorie cu com onentă emo ională Criză senzitivă

Mezi04emporală (ami dala) Parietal

Criză nomłotorie, com onentă co nitivă

Fronto-temporal anterior (centrii limba 'ului)

Senzația de teamă Parestezii la nivel de un hemicorp Afazie

Temporală

auditivă

241

Uncus hipocampic Temporală

Scleroza laterală amiotrofică

248

2. Care este tipul de criză epileptică, conform clasificării operaționale ILAE (debut focal, debut generalizat, debut focal cu propagare ulterioară, debut neprecizat sau neclasificabil) ? 3. Care este tipul de epilepsie?*

_ Focal

-

Generalizat Focal + generalizat

-

Imposibil de precizat

Conform rapoartelor ILAE, aceasta este etapa de clasificare diagnostică la care ar trebui ajuns cel mai frecvent în practica uzuală 4. Este vorba de un sindrom epileptic? Prin sindrom epileptic se înțelege o entitate diagnostică bazată pe un fenotip clinic (simptome șisemne) șiEEG distinct, cu debut tipic la anumite vârste (nou-născut, copil, adolescent, mai rar, la adult). Se caracterizează prin particularități etiologice, de prognostic șide tratament șiau, de cele mai multe ori, o bază genetică. Identificarea la timp a unui sindrom epileptic facilitează alegerea medicației adecvate, anumite sindroame epileptice agravându-se dacă se administrează anumite antiepileptice. Exemple: sindromul Dravet, o formă rară șiseveră de epilepsie, diagnosticată la nounăscut sau la copilul mic, însoțită de tulburări de dezvoltare psihomotorie (« encefalopatie epileptică »); debut relevat în 60% din cazuri printpocriză epileptică asociată cu un sindrom febril; aproximativ 75% dintre pacienții cu sindromul Dravet prezintă mutații ale genei SCNIA, codând subunități ale canalului de sodiu membranar la nivel de sistem nervos central ; epilepsia de tip absente a copilului: forma genetică de epilepsie generalizată asociată cu descărcări epileptice caracteristice, generalizate, prezentă la copii cu dezvoltare, de altfel, normală ; debut între 2 și12 ani, crizele de tip absență pot fi zilnice șinumeroase, autolimitânduse, în general, cu vârsta ; poate fi asociată cu un substrat genetic epilepsia mioclonică juvenilă (debut între 845 ani) caracterizată prin crize mioclonice asociate cu crize generalizate tonico-clonice, cu un examen neurologic normal intercritic ; poate avea un substrat genetic. epilepsiile reflexe : declanșate numai de un stimul specific (exemplu, actul cititului) ; poate fi, în anumite cazuri, o componentă genetică. 5. Se poate afirma o etiologie specifică a epilepsiei ?

242

CURS DE NEUROLOGIE Task Force ILAE propune în 2016 0 grupare în 6 mari categorii a principalelor cauze posibile pentru epilepsie, lăsând loc pentru noi categorii în paralel cu dezvoltarea înțelegerii mecanismelor epilepsiei (există categoria etiologiilor « necunoscute »):

1. Genetică 2. Structurală 3 Metabolică 4. Imunologică 5. Infecțioasă 6. Necunoscută Cauza genetică șistructurală au beneficiat în mod special în ultimul deceniu de evoluția metodelor de diagnostic, genetic șirespectiv de imagistică cerebralăComisia ILAE include, în cadrul protocolului de identificare șiclasificare al epilepsiilor, și contribuțiacomorbidităților, abordate de la caz la caz, pentru construirea diagnosticului pozitiv de epilepsie. 1. Cauze genetice: anomalii de canale ionice, anomalii mitocondriale, etc. Exemple: epilepsia frontală nocturnă autosomal dominantă, epilepsia mioclonică juvenilă, anumite tipuri de epilepsie la nou-născut șicopil, inițial clasificate drept "idiopatice" (în prezent, s-au descris mutații genetice responsabile de modificări ale canalelor ionice de sodiu membranar). 2. Cauze structurale (lezionale, evidențiate de imagistica cerebrală, în special IRM cerebral) : A) anomalii de dezvoltare corticală (prin defect de migrare neuronală) . cauze frecvente de farmacorezistentă ; mai multe tipuri de malformații, cea mai frecventă fiind displazia corticală focală ; simptome de apariție la vârste variabile. B) tumorale : se presupune ca 10-15% dintre epilepsiile adultului sunt cauzate de tumori supratentoriale, implicând precoce cortexul . astrocitom de grad mic, oligodendrogliom, meningiom C) vasculare o AVC (ischemic sau hemoragic, arterial sau venos) : în faza acută, în special AVC hemoragic șitromboflebitele cerebrale generează crize de epilepsie ; la distanță: leziuni sechelare post AVC una dintre cauzele cele mai frecvente de AVC la vârstnic O Malformații vasculare : arteri0Aenoase, cavernoame D) traumatisme o Crize de apariție precoce (în prima săptămână, risc de recrudescentă) o Crize la distantă, în primii 2 ani (perioada de latență clinică, în care se produc remanieri ale hiperexcitabilității neuronale) NB: prezenta unui traumatism cranio-cerebral, chiar și ușor, crește riscul de apariție a crizelor epileptice 3. Cauze metabolice (non-lezionale) o Hipoglicemie : crize tonico-clonice

250 243

Scleroza laterală amiotrofică

o Hiperglicemie cu hiperosmolaritate o Hiponatremie, hipocalcemie o Insuficienta renalá

4

Cauze imunologice: afectiuni inflamatorii $imunologice sistemice, cum ar fi lupusul eritematos diseminat ; encefalita Rassmusen (afectiune neurologicá rará $cronicá, caracterizatã prin fenomene de inflamatie cerebralã, unilateralá, mediate imun, insotite clinic de epilepsie farmaco-rezistentã, deteriorare neurologicã} cognitivã progresivá)

5

Cauze infectioase- infectii virale pi bacteriene cu atingere parenchimatoasá cerebralã: encefalite (exemplu, encefalita herpeticã), meningo-encefalita, abcese cerebrale ; cisticercoza, tuberculoza (tuberculoame) ; HIVB. Etapa PARACLINICÃ

Schematic, etapa paraclinicá de diagnostic ar putea fi inscrisá in triunghiul EEGIMAGISTICÃ-GENETICÃ-

Examen EEG -intr-oprimá etapá, examen « standard », insemnând o inregistrare in timpul stárii de veghe, de scurtá duratá (2000 minute), de preferat cât mai apropiat in timp de momentul survenirii crizei (in primele 2 sáptãmâni) , -se poate completa, in centre specializate, cu EEG « prelungit », insemnând, fie EEG prelungit de veghecu siestã (somnul favorizeazá, asa cum am mai spus, reliefarea eventualelor modificári epileptice), fie EEG nocturn (somn) sau EEG inregistrat continuu pe parcursul a 24-72h. - relevá modificári epileptiforme « intercritice » (in afara crizelor, dificil de surprins pe inregistrári de scurtá duratá), utile pentru diagnosticul pozitiv. Bilant imagistic : se bazeazá pe examenul IRM cerebral, « protocol epilepsie », in care se efectueazá secvente dedicate, fine (milimetrice), permitând evidentierea unor anomalii structurale sau a unor leziuni care stau Ia baza disfunctiei epileptice (cum ar fi scleroza hipocampicã, displazia corticalá focalá sau alte anomalii de dezvoltare corticalã, dar $sechele post-AVC sau traumatice sau tumori de grad mic). Bilantul imagistic are o importan!á deosebitã in managementul pacientului cu epilepsie Ia care se pune problema unei abordári neurochirurgicale rezective. Orice pacient cu diagnostic afirmat de epilepsie ar trebui sá beneficieze de un IRM cerebral, dedicat- MB. aproximativ 25% dintre pacienti au un IRM fárá leziunL Diagnostic genetic : testarea geneticá utilá fie pentru a clarifica un diagnostic sau pentru a evalua riscul de epilepsie atunci când existá agregare familialá importantá. N.B. farmacogenetica, o ramurá foarte activá a geneticii, promite prin descoperiri recente, afirmarea cu precizie a asocierii dintre anumite variante genetice de epilepsie ráspunsul Ia tratament-

244

CURS DE NEUROLOGIE Alte teste de laborator : biochimice (glicemie, ionograma sanguină, teste hepatice, teste renale, hemoleucograma), examenul LCR, teste toxicologice se efectuează în funcție de contextul anamnestic șiclinic al fiecarui pacient. 6 Diagnostic diferențial

Pentru crize de aspect tonico-clonic: > Sincopa (poate fi convulsivantă, cu pierdere de urină). Elemente de orientare diagnostică : contextul declanșator, istoric cardio-vascular cunoscut, durata scurtă șirevenirea la normal rapidă, fără confuzie sau deficit postcritic > Crize psihogene, non-epileptice. Elemente de orientare diagnostică producerea în anumite contexte emoționale sau de stres. De multe ori însă diagnosticul este dificil, crizele psihogene coexistând cu crizele epileptice. înregistrarea se dovedește în mod particular utilă.

Pentru crize de aspect focal • Crize de angoasă/atacuri de panică. Elemente de orientare diagnostică : în general de durată mai prelungă decât o criză de natură epileptică. Contextul de apariție. Absență sau puține elemente stereotipe. Dificultate de diagnostic atunci când co-există cu crize epileptice de etiologie mezio-temporală/frontală. Parasomnie (somnambulism, teroare nocturnă). Elemente de orientare diagnostică : anamneza detaliată ; aspectul stereotip al comportamentului nocturn trebuie să ridice un semnal de alarmă privind o etiologie posibil epileptică. Contribuția importantă a înregistrării video-EEG nocturnMigrenă cu aură. Elemente de orientare diagnostică : modul de derulare progresiv, crescendo. Atacul ischemic tranzitor (AIT) (de exemplu, în teritoriul vertebrobazilar). Elemente de orientare diagnostică : deficit neurologic prezent inițial, uneori mai multe deficite în acelașitimp, în funcție de topografia zonei cerebrale afectate, istoricul vascular, durata mai mare a fenomenului neurologic. Ictus amnezic. Elemente de orientare diagnostică : componenta amnezică dominantă, durata în medie de câteva ore, absența altor modificări neurologice. Prezența unui martor facilitează diagnosticul de ictus amnezic. 7. Aspecte particulare în abordarea epilepsiei:

Tl. Epilepsia de lob temporal > Cea mai frecventă formă de epilepsie cu crize focale la adult

245

25 2 > Cri zel e de but eaz ă la niv elu l lob ulu i te mp ora l (m ezi al sau lat era l) ; la niv el me zio te mp ora l, scl ero za hip oca mp

CURS DE NEUROLOGIE

ică (ev ide nți ată pri n IR M cer ebr al) est e, de exe mp lu, o lezi un e îna lt epi lep tog en ă > Se car act eriz eaz ă pri n fen om en e de tip aur

24 7

ă (a se ved ea de fini ția de ma i sus ), cu se mi olo gie cor esp unz ân d arii lor fun cți on ale lez ate situ lbu rări de me mo rie int erc riti ce Aur a în epil eps

CURS DE NEUROLOGIE

ia te mp ora lă po ate ave a asp ect e vari ate Sen zați a de « dćj âvu »(a ma i trăi t exa ct ace lași epi sod , în con tex t ide nti c, în tre cut

24 9

), de per son aliz are , sta re de plu tire , etc

Sentim ente de frică/fu rie/plăc ere/agr esivitat e/râs/p lâns Si mp to me veg eta tiv e : car dia ce (ta hic ard ie, bra dic ard ie, asi

CURS DE NEUROLOGIE

stol a)/ tra nsp iraț ii/ înr oși rea feț ei/ mo difi cări res pir ato rii > P o a t e fi di fi ci l d e di a g n o s ti c a t (s i

25 1

m p t o m e c a r e s e p r e t e a z ă la di f e ri t e di a g n o s ti c e di f e r e n ți al

CURS DE NEUROLOGIE

e ) Este frecv ent farm acore ziste ntă > E p il e p si a t e m p o r al ă f a r m a c o r e zi st e n t ă el ig i

25 3

b il ă p e n tr u c h ir u r gi a e p il e p si ei c u n o a șt e r e z u lt a t e f o a rt e b u n

CURS DE NEUROLOGIE

e p o st i n t e r v e n ți e, c u o r a t ă m a r e d e s u c c e s ( a m el i o r a r e

25 5

s a u c h ia r d is p a ri ți a c ri z el o r e p il e p ti c e la 7 0 8 0 % d i n tr e p a ci e n

CURS DE NEUROLOGIE

ți , d a c ă s el e c ți a p a ci e n ți l o r p e n tr u c h ir u r gi e a f o st e f e c t u a

25 7

t ă c o r e s p u n z ă t o r) 72 Epilepsia farmacorezistentă

> >

Definiție : Eșec a două antiepileptice, bine tolerate șicu indicație corectă (utilizate fie în monoterapie, fie în asociere), pe o durată adecvată de timp (12 luni), în a controla crizele (pacient fără crize). Aproximativ 40% dintre pacienții diagnosticați cu epilepsie se dovedesc a fi farmacorezistenți Riscul de moarte este mai ridicat la pacienții cu epilepsie farmacorezistentă (de la 210 ori decât în populația generală) ; Fenomenul « SUDEP » (Sudden Unexplained Death în Epilepsy) este cauza principală de mortalitate, mecanismul fiind insuficient cunoscut (examenele anatomopatologice au exclus leziuni traumatice sau toxice) ; Problematica: evaluarea corectă a farmacorezistenței în centre specializate, prin mijloace de evaluare corespunzătoare ("pseudo M et od e co m pl e m en tar e/ ad ju va nt e: ex e m pl u, sti m ul ar ea ne rv ul

CURS DE NEUROLOGIE

ui va g (a se ve de a ab or da re a ter ap eu tic ă) > Ev ol uți e : la pa cie nți i co re ct sel ec taț i, chi ru rgi a ep ile psi ei es

26 3

te fo art e efi cie nt ă; cel e m ai bu ne re zul tat e se ob țin la pa cie nți i cu ep ile psi e de lo b te m po ral , ap oi pe nt ru pa

CURS DE NEUROLOGIE

cie nți i cu ep ile psi e ex tra 4e m po ral ă. Se co ns tat ă o pe rsi st en tă a un ui re zul tat po stc hir ur gie sa tis făc ăt or (re du

26 5

ce re cu pe st e 50 % a cri zel or) la 5 sa u 10 an i de ur m ări re.

7 3. Epil epsi a la fem eia grav idă > 9 0 % d i n t r e

CURS DE NEUROLOGIE

f e m e il e d i a g n o s ti c a t e c u e p il e p s i e , s u b t r a t a m e n t ș i u

26 7

r m ă ri r e m e d i c a l ă a d e c v a t ă , n a s c c o p ii s ă n ă t o ș i, d u c â n d

CURS DE NEUROLOGIE

c u b i n e l a t e r m e n o s a r c i n ă > S u n t n e c e s a r e î n s ă p r e c a

26 9

u ți i s u p li m e n t a r e f a ț ă d e s a r c i n a l a o f e m e i e f ă r ă e p il e p

CURS DE NEUROLOGIE

si e o î n p ri m u l r â n d , « p l a n i fi c a r e a » s a r c i n ii , d is c u ți a a

27 1

n ti c i p a ti v ă d i n t r e p a c i e n t ă și s p e c i a li ș ti i i m p li c a ți î n î n

CURS DE NEUROLOGIE

g ri ji r e a s a d e s p r e d o ri n ț a d e a a v e a o s a r c i n ă , p e r m iț â n d

27 3

n e u r o l o g u l u i și m e d i c u l u i o b s t e t ri c i a n s ă p u n ă î n a p li c

CURS DE NEUROLOGIE

a r e , p ri n t G 0 c o l a b o r a r e a p r o p i a t ă , m ă s u ri p r e v e n ti v e

27 5

p e n t r u m a m a și v ii t o r u l c o p il , c u m a r fi d o z a r e a și a d a p t a r

CURS DE NEUROLOGIE

e a t r a t a m e n t u l u i a n ti e p il e p ti c s u p li m e n t a r e a c u a c i d

27 7

f o li c ( n e c e s a r d e z v o lt ă ri i e m b ri o n u l u i, u n e l e a n ti e p il e p ti

CURS DE NEUROLOGIE

c e p o t e n ț e a z ă e x c r e ți a a c i d u l u i f o li c d i n o r g a n is m ) c u

27 9

c e l p u ți n o l u n ă î n a i n t e d e s a r c i n ă (î n g e n e r a l, î n c e p â n d

CURS DE NEUROLOGIE

c u 2 l u n i î n a i n t e d e s a r c i n ă , 5 m g / zi ) și p â n ă l a s f â r și t u

28 1

l p ri m u l u i t ri m e s t r u d e s a r c i n ă ( a c e a s t ă m ă s u r ă n u î n l o

CURS DE NEUROLOGIE

c u i e ș t e î n s ă d is c u ți a c u n e u r o l o g u l s p e c i a li z a t)

2 5 4 28 3

a numi te antie pilep tice sunt cu risc terat ogen mai impo rtant , de acee a, trata ment ul treb uie adap tat în cons ecinț ă, pent ru a mini miza pote nțial ele efect e nefa ste, modi ficân duse de la caz la

CURS DE NEUROLOGIE

caz, tipul de trata ment antie pilep tic, num ărul de medi cam ente șidoz a de medi cam ent (peri odic, prin urmă rirea nivel ului sang uin de medi cam ent, înain te de doza de dimi neaț ă) frecv enta șiam ploar ea

28 5

crizel or epile ptice se poat e agra va pe parc ursul sarci nii, cu cons ecinț e nefa ste pote nțial e pent ru mam ă șicop il, de unde nece sitat ea menț inerii trata ment ului antie pilep tic, însă sub urmă rire strict

CURS DE NEUROLOGIE

ă siinf orma tă antie pilep ticel e în timp ul sarci nii pot pres upun e două tipuri de riscu ri pent ru copil : malf orma ții (mai ales în prim ele 4-5 luni de sarci nă, frecv ența 68/0 ) șiafe ctare

28 7

cogni tivă. N.B. Valpr oatul de sodi u impli că un risc terat ogen șide dezv oltar e majo r la copiii expu șiin uter o. Se reco man dă în prez ent evita rea folos irii acest ui antie pilep tic la feme ile tiner e, aflat e la vârst

CURS DE NEUROLOGIE

a de procr eere modi ficări le hor mon ale com plexe din timp ul sarci nii contr ibuie la mod ulare a activi tății epile ptice (se pres upun e că estro genii contr ibuie la hiper excit abilit atea elect rică, iar prog

28 9

ester onul o dimi nuă, însă date rece nte aduc noi contr over se) 7 4. Epil eps ia și con dus ul aut o Pro ble ma tică cu con sec inț e me dic oleg ale, nec esit ă o eva lua

CURS DE NEUROLOGIE

re ate ntă din par tea spe cial istu lui ne uro log > Fie car e țar ă are pro pri ul sist em de con sid era re a nor mel or pe ntr u con dui ta aut o la per soa

29 1

nel e cu epil eps ie; în țar a no ast ră, Or din ul 116 2/2 010 reg lem ent eaz ă nor mel e mi ni me pe ntr u con dus ul aut o la per soa nel e cu epil eps ie:

CURS DE NEUROLOGIE

se dif ere nți ază con duc ăto rii aut o gru pa 1 (co nd ucă tori aut o ai aut ove hic ulel or din cat ego riil e A, Al, A2, AM B, Bl șiB E) de cei din gru pa 2

29 3

(co nd ucă tori aut o ai aut ove hic ulel or din cat ego riil e C, CE, Cl, CIE, D, DE, Dl șiDl E) Con duc ător ilor aut o cu epil epsi e din gru pa 1: "tre buie să li se mo nito rize

CURS DE NEUROLOGIE

ze cap acit atea de a con duc e pân ă cân d trec cel puți n 5 ani fără nici o criz ă". Con duc ător ilor aut o cu epil epsi e din gru pa 2: "tre bui e să trea că o peri oad ă de

29 5

10 ani fără criz e șifăr ă ad min istr are a unu i trat am ent me dica me nto s anti epil epti c". Se stip ulea ză, de ase me nea, nua nțat , con diții le min ime pen tru relu

CURS DE NEUROLOGIE

are con dus aut o la paci enți i cu o criz ă unic ă sau prez ent ând excl usiv criz e în tim pul som nul ui ; inte rpre tare a ace stor nor me min ime nec esit ă însă o foar te mar

29 7

e ate nție și doc um ent are com plet ă a criz elor de epil epsi e din part ea spe ciali stul ui, de la caz la caz, pen tru o deci zie just ă. Abor dare terapeu tică

CURS DE NEUROLOGIE

Obi ecti ve

a) C o nt ro lul (« re zo lv ar ea ») cri ze lo r (c o m pl et sa u m ăc ar a m eli or ar ea fr ec ve nt ei și a m pl

29 9

or ii)

b) Su sți n er ea pa ci e nt ul ui pr in in fo r m ar e as u pr a af ec ți u nii și a ev e nt ua lel or co ns ec in țe ,

CURS DE NEUROLOGIE

e d uc aț ie te ra p e u tic ă, su p or t ps ih ol og ic av iz at , ad ap ta re în co nt ex t so ci al și ca lit at e a vi

30 1

eț ii (ș co la riz ar e, pr of es ie, co n d ui tă au to ). N. B. D e m ul te or i, ac es te o bi ec tiv e su nt m ini m iz at e

CURS DE NEUROLOGIE

în ab or da re a pa ci e nt ul ui cu e pil e ps ie, co nt ri b ui n d, di n pă ca te , la ad er e nt a sc ăz ut ă la tr at

30 3

a m e nt a pa ci e nt ul ui. c) A b or da re m ul ti di sc ipl in ar ă, p er so na liz at ă d e la ca z la ca z. N R. Si nt ag

CURS DE NEUROLOGIE

m a « tr at ă m pa ci e nț i și n u b oli » es te cu at ât m ai ap lic ab ilă în ca zu l pa ci e nt ul ui cu e pil e ps

30 5

ie, pr ac tic ân d m e di ci na zil el or n oa st re . Pr in ab or da re m ul ti di sc ipl in ar ă se în țe le ge co la b or ar ea

CURS DE NEUROLOGIE

în tr e di fe riț ii sp ec ial iș ti i m pli ca ți în în gr iji re a pa ci e nt ul ui : n e ur ol og , m e di c d e fa m

30 7

ili e, ps ihi at ru /p si h ol og , n e ur oc hi ru rg , n e ur or ad iol og , in te rn ist , as ist e nt so ci al, et c. Pri nci pii

CURS DE NEUROLOGIE

gen era le: > Trat ame nt etiol ogic (de exe mpl u, atun ci când se evid enți ază o ano mali e corti cală, care ben efici ază de trata men t neur ochi rurgi cal) > Tratame nt simpto matic

30 9

a) Administrar ea de antiepileptic e judicios alese șiîn doze adecvate deocamdată , este baza abordării pacientului cu epilepsie confirmată. Este cunoscut că numai 60% dintre pacienți răspund la tratamentul medicament os, 40% din pacienți fiind « farmacc)rezistenti » ; b) Evitarea factorilor favorizanți (igiena de viață) : toxice, expunerea la lumină intermitentă în cazul epilepsiei fotosensibil e, etc. Prin cipii de trat ame

CURS DE NEUROLOGIE

nt la paci enții «no u» diag nos ticaț i cu epil epsi e > Iniție rea trata men tului antie pilep tic nece sităc onsi dera tie apro fund ată în cont extul speci fic al fiecă rui paci ent (con secin țe pe term en

31 1

lung, impli cații asup ra calit ății vieții paci entu lui) >

Tipul de antie pilep tic treb uie ales în func ție de tipul de crize (de unde impo rtanț a cuno așter ii detal iate a semi ologi ei crize lor, recu noaș tere

CURS DE NEUROLOGIE

a șidif eren țiere a crize lor focal e de cele cu debu t gene raliz at). Treb uie avut în vede re că anu mite antie pilep tice agra veaz ă anu mite tipur i de crize (de exe mplu , carb ama zepi na agra

31 3

veaz ă crize le mioc lonic e) Profi lul farm acok ineti c al fiecă rui anti epil epti c este imp orta nt biod ispo nibili tate, timp de înju măt ățire , mod de acți une, lega re de prot eine seric e

CURS DE NEUROLOGIE

(co mpo nent a nele gată de prot eine este cea activ ă), met abol izare , excr eție, etc Se pres crie infra l un sing ur med icam ent anti epile ptic (mo note rapi e) cons ider at a aduc e cel mai bun

31 5

răsp uns tera peu tic, cu mini me efec te toxic e în cont extul paci entu lui (Tab el 2) Doza de iniți ere a trat ame ntul ui și titra rea (cre șter ea prog resiv ă a doze lor) se efec tuea ză în func ție de

CURS DE NEUROLOGIE

reco man dăril e spec ifice vârs tei și greu tății paci entu lui, pent ru fieca re anti epil epti c

2 5 6

>

31 7

Se cons ideră doza de medi cam ent « adec vată », cea mai mică doză care

asig ură «con trolu l» crize lor, fără efect e secu ndar e

>

Se expli că cu aten ție (de pref erat șiîn scris ) paci entu lui mod ul în care va creș te trep tat trat ame ntul anti epil epti

CURS DE NEUROLOGIE

cž prez entâ nduise efec tele secu ndar e pote nțial e > Mon oter apia poat e cont rola crize le în apro xima tiv 5070% dintr e paci enții farm acoresp onsi vi, 3050% dintr e paci enți

31 9

nece sită polit erapi e > Polit erapi a (aso ciere de două sau mai mult e medi cam ente ) se cons ideră atun ci când mon oter apia nu a adus rezul tatel e scon tate, după o anu mită peri oadă de timp (impl

CURS DE NEUROLOGIE

ică moni toriz area peri odic ă a paci entu lui) > Aleg erea unui al 2lea med icam ent treb uie sătin ă cont din nou de tipul de crize , toler anța , dar șide inter acțiu nile cu prim ul anti epile ptic

32 1

cons ider at > Trat ame ntul nu se opre ște brus c decâ t în anu mite situa ții, justi ficat e (de exe mpl u, efect e toxic e ale medi cație i)

Tabel 2 Exem lificare antie ile tice de rima side a 2-a enera ie *

CURS DE NEUROLOGIE

Antiepileptice de pr (apărute mai demult) Fenitoina Fenobarbital

Carbamaze ina Val roat Ethosuximide *Al ege rea an tie pile ptic ului se fac e indi vid ual pe ntr u fiec are pac ien t și în fun cție de car act eris ticil e me dic am

32 3

ent ului Mo dalit ăți de trat ame nt non $ar mac olog ic > Chirur gia epilep siei (în cazul epilep siei farma corezist ente): lezion ecto mie (excizi a leziun ii epilep togen e) sau corte ctomi e (rezec ția precis ă

CURS DE NEUROLOGIE

șilimit ată a unei parți din corte xul cereb ral, unde este localiz at focar ul epilep tic) în funcți e de evalu area prech irurgi cală detali ată, permi țând ablați a unei zone nonfuncți onale (zona a cărei rezecț ie chirur gicală ar produ ce

32 5

conse cințe funcți onale mini me) șicare , desig ur, este accesi bil din punct de veder e al tehni cii neuro chirur gicale ; este neces ară conti nuare a medic ației antie pilep tice o anum ită perio adă de timp după interv enție > Stimu larea

CURS DE NEUROLOGIE

nervu lui vag: indica ție compl emen tară de luat în discuț ie atunci când nu se obțin e răspu nsul scont at la trata ment ul medic amen tos la un pacie nt cu epilep sie nerez olvabi lă chiurg ical sau când interv enția neuro chirur

32 7

gicală efect uată nu a adus rezult ate; meca nismu l de acțiun e este incom plet elucid at, se bazea ză pe activa rea exoge nă a nervu lui vag: la interv ale regul ate, prin inter medi ul unui gener ator fixat sub piele (asem ănăto r unui pace make

CURS DE NEUROLOGIE

r) ; presu pune un gest chirur gical ; prin proie cțiile centr ale șivast e ale nervu lui vag, se antre nează o

modu lare a activit ății epile ptice, putân d duce la dimin uarea frecv enței șiamp lorii crizel or, după folosi rea la

32 9

inten sități progr esive, pe o anum ită durat ă de timp a dispo zitivul ui (studi i au arătat reduc erea cu aprox imati v 30% a frecv enței crizel or după 3 luni de stimu lare progr esivă)

Tra ta me ntu l de urg enț

CURS DE NEUROLOGIE

ă în epil eps ie S tat usu l epil ep tic con vul siv ant * (du pă ghi dur ile Soc iet ății Am eric ane de Epil eps ie, 201 6): > Pasul 1 : Sta bili

33 1

zar ea pac ien tul ui o se asi gur ă per me abil itat ea căil or aer ien e (co ntr ar a cee a ce se știe în gen era l în me diil e no nme dic ale, nu se fol ose

CURS DE NEUROLOGIE

sc obi ect e pe ntr u me nți ner ea des chi să a cav ităț ii buc ale, căc i exi stă risc de lezi uni gra ve! ) o se exa mi nea ză pro mp t pac ien tul la niv

33 3

el car dio vas cul ar, res pir ato r șin eur olo gic o se not eaz ă ora de but ului sim pto mel or șic ons tan tel e vita le o se efe ctu eaz ă EC G, tes tar ea

CURS DE NEUROLOGIE

glic emi ei cap ilar e a for mu lei san gui ne o un eor i se im pu ne doz are toxi ce sau /șia nti epil ep tice (de pin zân d de con tex t) > Pas ul 2 : Tra ta

33 5

me nt an tie pile ptic iniț ial (în pri mel e 5 mi nut e) A d m i n i s t r a r e a d e b e n z o d i a z e p i

CURS DE NEUROLOGIE

n e ( s e î n c e p e t r a t a m e n t u l d e u r g e n ț ă î n t o t d e a u

33 7

n a c u b e n z o d i a z e p i n e , n i v e l d e e v i d e n ț ă A e f i c

CURS DE NEUROLOGIE

i e n ț ă c e r t ă a f i r m a t ă d e s t u d i i c l i n i c e ) Diazepam 10 mg iav(0.2 mg/kg, fără a depăși10

33 9

mg), poate repeta dată, nevoie, după minute Clon azep am (Rivo tril) 1 mg i.v (0.01 mg/k g fără a depa șidoz a de 1 mg, se poat e repe ta o dată, după 5 min) sau Lora zepa m (disp onibi l în mult e țări euro pene

se o la 5

CURS DE NEUROLOGIE

în form ulă i.v.) 0.1 mg/k g (max im 4 mg), i.v Mida zola m 10 mg i m. (sau 5 mg dacă greu tatea paci entul ui se esti mea ză între 1340 kg) o Dacă mole culel e de mai sus (ben zodi azepi ne) sunt indis poni bile,

34 1

se reco man dă Fenobarbital 15 mg/kg i.v. fără repetarea ulterioară a dozei (nivel de evidentă A) Diazepam intra rectal (0 5 mg/kg, max 20 mg) fără repetarea ulterioară a dozei (nivel de evidență A)

Mid azol am (p.o sau intr anaz al) (niv el de evi den ță B)

CURS DE NEUROLOGIE

Pasul 3: Tra ta me nt de lini a a 2a, dac ă nu se obț ine am elio rar e cu trat am ent ul iniț ial (în pri mel e 20 mi nut e)

34 3

mg (nivel de evidență necunoscut, sunt necesare mai multe studii)

CURS DE NEUROLOGIE

258

Fosfenitoina (precursor solubil în soluție apoasă al Fenitoinei, cu mai puține efecte secundare) 20 mg echivalent de Fenitoina (EF)/kg, fără a depăși 1500 EF (nivel de evidență necunoscut, sunt necesare mai multe studii) Dacă moleculele de mai sus nu sunt disponibile: Fenobarbital 15 mg/kg i.v., fără repetarea dozei (nivel de evidență B) Pasul 4: Tratament de linia a 3-a, dacă nu se obține ameliorare (după 40 minute) o Administrarea de anestezic (Propofol, Fenobarbital, Tiopental) în unitatea de terapie intensivă o Administrarea unui antiepileptic de linia a 2-a, dacă nu a fost utilizat încă * în cadrul urgențelor în epilepsie, se definește șistatusul epileptic nonconvulsivant (nu ne-am propus dezvoltarea acestui subiect în capitolul de față) ** dacă valorile glicemice sunt sub 0 6 g/l, se recomandă administrarea de Glucoză 50% i v- 50 ml șiTiamină (vitamina Bl) 100 mg [v. Statusul epileptic refractar > Aproximativ 40% dintre statusurile epileptice sunt refractare la prima șia 2a linie de tratament Mortalitatea simorbiditatea sunt ridicate Encefalita autoimună (non-paraneoplazică sau paraneoplazică) trebuie avută în vedere în diagnosticul diferențial, fiind responsabilă de aproximativ 50 % dintre cazurile refractare (50% dintre etiologii rămân criptogenice) ; se efectuează IRM cerebral șipuncție lombară cu testarea de anticorpi Atunci când etiologia auto-imună este suspectată (se folosește un scor de probabilitate a unui status epileptic de etiologie auto-imună, care include mai mulți itemi, dintre care, apariția recentă șide novo a unor tulburări de comportament sau crize epileptice rapid progresive, a unor tulburări psihiatrice, fenomene de disautonomie, prezența modificărilor inflamatorii în LCR), intervenția promptă a terapiei cu viză imunologică (imunoglobuline i.v., plasmafereză, corticoizi, imunosupresoare) poate ameliora prognosticul 9. Evoluția pacientului cu epilepsie Este variabilă, de la caz la caz, depinzând de tipul de epilepsie, de severitatea clinică, de răspunsul la diferitele posibilități terapeutice, de aderență la tratament, de comorbidități. Calitatea vieții pacientului cu epilepsie depinde de o multitudine de factori, între care, frecventa crizelor rămâne un element principal. Co-existența depresiei, a anxietății amplifică problematica existențială a acestor pacienți. Este necesară și se impune o atitudine solidară, informată și comunicativă pe plan medical, familial, social, educațional, profesional pentru a susține pacienții cu epilepsie în cotidian-

345

Scleroza laterală amiotrofică

DE REȚINUT epilepsia se definește ca o disfuncȚie complexă a rețelelor neuronale ale SNC șinu doar ca un simplu cumul de simptome rezultante ale unei anomalii cerebrale locale - crizele pot surveni la orice vârstă ghidurile de diagnostic șitratament ale epilepsiei cunosc o dinamică permanentă, cu scopul de a racorda progresul datelor șial observației științifice cu aspectele practice, utile clinicianului

-clasificarea tipurilor de epilepsie se bazează în primul rând pe descrierea clinică, minuțioasą a crizelor (în special, a modului de debut) -diagnosticul de epilepsie se afirmă, în general, când există cel puțin două crize epileptice neprovocate survenite la mai mult de 24h distantă una de alta -noi criterii nuanțează afirmarea diagnosticului de epilepsie de la prima criză neprovocată, atunci când coexistă anumite modificări (EEG, imagistice, crize nocturne), cu scopul de a diminua riscul de recurență a crizelor (considerat la adulți mai mare în primii doi ani de la prima criză) diagnosticul diferențial al unei prime crize epileptice necesită o atitudine aprofundată șidocumentată (examen cardiologic, psihiatric, etc), pentru a evita consecințe inutile, însă serioase pentru pacient diagnosticul de epilepsie se formulează de specialist, urmând mai multe etape, cuprinzând discuția cu pacientul șianturajul, clinica, datele EEG șiimagistica tratamentul șiurmărirea pacienților cu epilepsie implică o abordare multidisciplinară, periodică, neputând fi neglijate aspectele psihologice, educaționale șisociale care influențează calitatea vieții pacienților șia anturajului acestora se estimează că femeile cu epilepsie sub tratament antiepileptic pot duce la termen o sarcină șinaște copii sănătoșiîn 90% din cazuri, sub urmărłre corectă șisistematică de către neurologul specializat în tratarea epilepsiei șide către obstetrician

Bibliografie selectivă 1

2

3

- Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, et al. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia 2014; 55:475Fisher RS, Cross JH, French JA et al. Operational classification of seizure types by the Internătional League Against Epilepsy: Position Paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia. 2017 Apr;58(4):522-530 An Introduction to Epilepsy. Bromfield EB, Cavazos JE, Sirven JI, editors. West Hartford

(CT): ALęLłen-E21EžLSggeLy;

2006

-

4.

Evidence-based guideline: Management of an unprovoked first seizure în adults: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology and

260

the American Epilepsy Society. Krumholz A, Shinnar S, French J, Gronseth G, Wiebe S. Neurology. 2015 Oct

346

CURS DE NEUROLOGIE

5. Evidence-Based Guideline: Treatment of Convulsive Status Epilepticus tn Children and Adults: Report of the Guideline Committee of the American Epilepsy Society. Glauser T, Shinnar S, Gloss D, et al. Epilepsy Currentsdoi:105698/1535459716.1 .48.

7. Early specialized care after a first unprovoked epileptic seizure. Fisch L, Lascano AM, Vernaz Hegi N, Girardin F, Kapina V, Heydrich L, Rutschmann O, Sarasin F, Vargas Ml, Picard F, Vulliémoz S, Héritier-Barras

Seeck M. J

347

2016

Scleroza laterală amiotrofică

CAPITOLUL XIV

DEMENTELE Daniel Alexa Definiție Simptomele comune celor mai multe demențe includ uitarea, deteriorarea limbajului, schimbările de dispoziție, compromiterea raționamentului și pierderea inițiativei. Cu toate acestea, nu există o definiție general acceptată a "demenței", caracterizată în general ca un sindrom. în cadrul multitudinii de definiții, criteriile de diagnosticare includ în mod obișnuit afectarea memoriei, scăderea funcției sociale sau profesionale, deteriorarea progresivă incurabilă și ireversibilă. în timp ce asocierea dintre demență și tulburări de memorie este aproape omniprezentă, amnezia semnificativă nu este o caracteristică esențială a fiecărei boli demențiale. Dovezile declinului funcȚional, de exemplu, în igiena personală, plata facturilor, curățarea casei, personalitatea etc., reprezintă, în prezent, cel puțin pentru scopuri de cercetare, markerul clinic care separă "demența posibilă" și "îmbătrânirea normală" de demența propriu-zisă. Mulți factori pot totuși masca sau întârzia incompetența profesională sau socială și este necesară o definiție mai amplă. ”Demența" este un sindrom caracterizat prin tulburări intelectuale persistente, dobândite, progresive, care implică deteriorarea a cel puțin două dintre următoarele domenii: memorie, limbaj, abilități vizuospațiale, personalitate sau comportament și manipularea cunoștințelor dobândite (inclusiv funcția executivă).

Epidemiologie Deoarece populația globală îmbătrânește rapid, demența a devenit o problemă la nivel mondial; boala pune o povară considerabilă asupra indivizilor și a familiilor acestora, precum și asupra furnizorilor de servicii medicale și sociale. Se estimează că aproximativ 40 de milioane de persoane, în majoritate peste 60 de ani, au demență în întreaga lume, iar această cifră se va dubla la fiecare 20 de ani până în 2050. în cadrul acestor estimări, atât numărul persoanelor care dezvoltă boala la o vârstă specifică cât și timpul de supraviețuire al bolnavilor se presupune că rămâne stabil pentru o anumită regiune. Creșteri prognozate ale prevalenței demenței sunt proportional mult mai mari pentru țările în curs de dezvoltare decât pentru Europa și Statele Unite, care au deja o populație mult mai în vârstă. Estimări fiabile ale prevalenței demenței cu debut precoce și a bolii Alzheimer (înainte de vârsta de 65 de ani) sunt rare. Prevalența demenței înainte de vârsta de 50 de ani este mai mică de 1 la 4000, cu aproximativ 30% din cazuri fiind atribuită bolii Alzheimer.

Etiologie Recunoașterea demenței este un lucru, diagnosticarea bolii responsabile de demență este altceva. Demența apare de obicei ca rezultat al unor leziuni ce implică ambele emisfere cerebrale, mai exact regiunile corticale cu funcții asociative multimodale. Mai rar, leziunile subcorticale bilaterale, care pot fi limitate, pot duce la demență prin intefferența cu activarea ordonată și coerentă a cortexului cerebral. în multe dintre aceste condiții, diagnosticul bolii în cauză poate și trebuie făcut înainte de etapa de demență care este

262 348

CURS DE NEUROLOGIE târzie. Boala Alzheimer este cel mai frecvent subtip de demență, urmată de dementa vasculară, demența frontotemporală și demența cu corpi Lewy.

Tablou clinic Prezenta unei demente este sustinută de o combinatie între o analiză atentă a istoricului, examinarea fizică și psihică, o afectare semnificativă a testelor neuropsihologice corectate pentru vârstă și educație și o schimbare a scorului testului pe un interval de 6 până la 12 luni. Persoanele cu intelect premorbid superior și o rezervă cognitivă mare pot suferi scăderea performanței ocupaționale, care totuși scapă chiar și de cea mai detaliată evaluare clinică si care nu are ca rezultat nici o altă deteriorare functională obiectivă. Unele tulburări demențiale se pot manifesta de ani de zile, deoarece deteriorarea treptată se limitează la un singur domeniu cognitiv care la rândul său poate influența executarea și interpretarea altor funcții cognitive. Insuficiența cognitivă sau comportamentală implică cel puțin două dintre următoarele domenii: (a) pierderea abilitații de a dobândi și de a-și aminti informațiile noi - întrebări sau conversații repetitive, pierderea obiectelor personale, uitarea evenimentelor sau întâlnirilor și rătăcirea pe un traseu familiar. (b) raționament defectuos în tratarea sarcinilor complexe, judecarea necorespunzătoare simptomele includ înțelegerea slabă a riscurilor de siguranță, incapacitatea de a gestiona finanțele, incapacitatea de a planifica activități complexe sau secventiale sau de a lua decizii. (c) afectarea abilităților vizuospațiale incapacitatea de a recunoaște fețe sau de a găsi obiecte aflate în vederea directă, în ciuda acuitațll vizuale bune, precum și incapacitatea de a opera unelte simple. (d) Disfuncționalități ale limbajului (vorbire, lectură, scriere) - căutarea îndelungată a cuvintelor obișnuite în timp ce vorbește, ezitări și erori de vorbire, ortografie și scriere(e) Modificări ale personalității sau comportamentului - scăderea motivației, a inițiativei, creșterea apatiei, retragere socială, scăderea interesului față de activitățile anterioare, pierderea empatiei, comportamente compulsive sau obsesive și comportamente inacceptabile din punct de vedere social. Demențele neurodegenerative sunt precedate de o perioadă de tulburare cognitivă ușoară caracterizată prin existența unui deficit cognitiv ușor în absența unei demențe propriu zise și a unor repercusiuni notabile asupra vieții cotidiene. Atunci când se constată un deficit de acest tip se pune problema dacă este vorba despre o tulburare cognitivă benignă legată de vârstă sau o etapă preaemențială. Riscul de a progresa spre boala Alzheimer, cauza principală a demenței, este important atunci când tulburarea cognitivă este de tip amnezie hipocampică, obiectivată prin teste clinice. Pe de altă parte, o tulburare cognitivă ușoară de tip disexecutiv duce la o demență

Diagnostic diferențial Demența este un sindrom cu multiple cauze posibile. înainte ca medicul să fixeze definitiv diagnosticul de dementă primitivă ar trebui să ia în considerare în mod sistematic

349

Scleroza laterală amiotrofică

alte tulburări (dementa simptomatică) Polipragmazia, depresia și tulburările metabolice sunt cauze relativ comune ale sindromului de demență și sunt cel puțin parțial tratabile dacă nu chiar complet reversibile. Categoriile de boli trebuie avute În vedere sunt trecute În tabelul 1. Depresia, o boală foarte frecventă a persoanelor în vârstă, este demnă de o mențiune specială. Statusul depresiv poate fi responsabil de tulburări de atenție și o inhibare a gândirii ce pot mima o deteriorare intelectuală. Diagnosticul de depresie poate fi sugerat de istoricul și antecedentele familiale ale pacientului, asocierea cu insomnii și variabilitatea simptomelor care au tendința de a se ameliora pe parcursul zilei, răspunsurile la întrebări devenind tardive și ezitante mai degrabă decât greșite.

Tabelul I Dia nosticul diferen ial al sindromului de demen

Cate oria de boală

Exem le

Infecții SNC

Bolile prionice, sifilisul, boala Lyme, meningită cronică, HIV, boala Whi le Tumorile primare sau metastatice, (în special cele localizate în frontal , encefalita araneo Iazică, limfoame Hematom subdural cronic, leziune, axonală difuză, hidrocefalie, dementă u ilistică, hidrocefalie Scleroză multiplă, angiită primară a SNC, lupus și alte vasculite, sarcoidoză Insuficiență renală și hepatică, hiper sau hipo - tiroidie/calcemie/ natremie, boala Wilson, adrenoleucodistrofie metacromatică Medicamente: antidepresive, anxiolitice, sedative, hipnotice, anticolinergice, neuroleptice, narcotice, litiu, antineoplazice, antiepileptice Metale (arsenic, taliu, plumb, mangan) Agenții industriali (CCI , organofosforate) Encefalo atie de iradiere Deficit de vitamina BIZ folat și alte vitamine Sindromul Wernicke - Korsakoff

Neoplazii Boala cerebrală traumatică Boli autoimune Boli metabolice Boli toxice

Boli

de nutritie/ de

rivare Demente neurode enerative

Boala Alzheimer, demență frontotemporală

Demențe vasculare

dementă multiinfarct Boala Binswanger

Dementa din boala Parkinson, boala Huntin ton

Boala ischemică a vaselor mici

CADASIL Boli psihiatrice

Schizofrenie Boli obsesiv-compulsive Boli bipolare Sindromul de resie-demen ă

350

Scleroza laterală amiotrofică

264

Vârsta de debut, anamneza, antecedentele familiale și personale, examenul clinic și neurologic pot oferi indicii importante pentru stabilirea etiologiei unei demențe. Spre exemplu demențele primitive apar după vârsta de 60 de ani. Un bilanț biologic obișnuit completat cu dozarea TSH , a vitaminei B12, a folaților și ionograma trebuie practicat de rutină. Uneori se impun explorări suplimentare cum ar fi EEG, serologie HIV și sifilis, bilanț imunologic sau examen LCR cu dozarea proteinelor. Examinarea IRM cerebrală are un rol central în orientarea diagnosticului etiologic în demente. Astfel, în dementele degenerative primitive procesul lezional interesează aproape exclusiv substanța cenusie și în special scoarța cerebrală, leziunile substanței albe fiind absente sau cel mult discrete- Atunci când imagistica prin rezonanța magnetică evidențiază atingere importantă a substanței albe trebuie căutate alte cauze de demență: leucoencefalite, scleroză multiplă, leucodistrofie, leucoencefalopatie de origine vasculară. De asemeni IRM-ul permite identificarea altor cauze rare de demență cum ar fi procese expansive sau hidrocefalie.

Boala Alzheimer Definiție Un diagnostic al bolii Alzheimer (BA) necesită debut insidios și o progresie treptată a deficitelor în două domenii cognitive, unul dintre ele fiind memoria. Aceste criterii inițiale de diagnostic au fost revizuite pentru a încorpora biomarkeri în vivo ai procesului patologic.

Tablou clinic Diagnosticul BA poate fi sporadic (majoritatea cazurilor) sau familial. BA sporadică este predominant o demență cu debut târziu, instalanduse după decada a șasea până la a șaptea a vieții, pe când BA familială se prezintă mai devreme. în rândul adulților afectați de BA, un procent estimat de 1-5% au debut precoce. Boala Alzheimer cu debut precoce (BADP) este complexă din punct de vedere genetic și doar 1040% din pacienți prezintă clar modelul mendelian de moștenire. Genele cele mai frecvent implicate în BADP sunt PSENI , PSEN2 si APP. Transmiterea lor este autosomal dominantă. Boala Alzheimer tipică. Boala Alzheimer cu debut tardiv (BADT) sporadică este prototipul sindromului Alzheimer. Tulburarea cognitivă ușoară (TCU) amnezică, definită ca dificultăți izolate în formarea de noi memorii episodice, cu independență funcțională conservată, este frecvent prima prezentare clinică a BA tipice sau amnestice. Afectarea fluentei semantice se poate observa pe teste neuropsihologice. în ansamblu, BA tipică este definită de deficitele proeminente de memorie episodică precoce, reflectând neurodegenerarea sistemului limbic și a lobului temporal medial. Deficitele adiționale, cum ar fi acalculia și disfuncția visuospațială, se localizează la lobii parietali. Deficitele noradrenergice și colinergice pot fi proeminente, afectând dispoziția și funcția lobului frontal, cu diminuarea atenției și a concentrarii. Participarea timpurie și proeminentă a altor domenii cognitive, altele decât memoria sunt sugestive pentru boala Alzheimer atipică. Boala Alzheimer atipică. în BA atipică, deficitele de limbaj, procesare vizuală și executivă și / sau funcțiile comportamentale constituie primele simptome, și frecvent umbresc tulburările mai blânde ale memoriei episodice din cursul inițial al bolii. Aceste prezentări corticale focale

351

Scleroza laterală amiotrofică

au loc cu o frecvență mai mare la pacienții cu BADP. Există trei sindroame

bine descrise z- afazie primară progresivă logopenică (APPI), atrofie corticală posterioară (ACP), și BA disexecutivă comportamentală care încep în lobulul inferior parietal sau girusul temporal superior, În regiunea occipitoparietală sau În rețelele neuronale frontoparietale, unde poate fi observată atrofia cea mai severă. Având în vedere că APPI este un sindrom afazic, simptomul cel mai precoce și mai debilitant trebuie să fie deprecierea limbajului, chiar și în prezența altor deficite, inclusiv afectarea memoriei episodice. Frecvent, pacienții se prezintă cu anomie din cauza dificultăȚilor de evocare a unui cuvânt, cu pauze frecvente și ezitări în vorbirea spontană și pierderea fluenței. Deoarece pacienții încearcă să eludeze blocajele de evocare a cuvintelor prin simplificări, substituții și perifraze, crește frecventa folosirii pronumelor nedefinite sau demonstrative și a substantivelor nespecifice cum ar fi „chestii", cu creșterea impreciziei limbajului. Limitarea memoriei de lucru auditive poate duce la dificultăȚi în înțelegerea sau repetarea frazelor lungi. La debutul APPI, mica conversație de rutină (small talk) poate părea normală, deficitele devenind evidente atunci când se încearcă utilizarea unor cuvinte mai neobișnuite. Pe măsură ce boala progresează pacienții dezvoltă caracteristici comune altor afazii, precum și deficite ale memoriei episodice verbale, tipice pentru BA limbică (hipocampică). Concordanța dintre simptomatologie, atrofie și hipoperfuzia sau hipometabolismul regiunii posterioare perisylviane și/ sau lobul parietal la IRM, SPECT și PET confirmă diagnosticul. Atrofia corticală posterioară (ACP), cunoscută și ca BA vizuală, presupune o serie de semne și simptome care reflectă degenerarea occipitoparietală și, uneori, a lobilor temporali posteriori. Deficitele includ afectarea procesării vizuale de ordin superior, cum ar fi agnozie vizuală, apraxie de îmbrăcare sau ideomotorie, elemente ale sindromului Balint și Gerstmann, alexie și prosopagnozie. Unii pacienți prezintă amputări ale câmpului vizual la începutul cursului bolii, iar mulți dezvoltă în cele din urmă cecitate corticală. Dimpotrivă, afectarea memoriei și a fluenței verbale este de obicei mai modestă. Modificările cortexului posterior, consemnate în testele auxiliare, susțin diagnosticul. ACP și demența cu corpuri Lewy, țintesc regiunile corticale posterioare și, prin urmare, împărtășesc schimbările înregistrate în procesarea vizuală de ordin superior. Aceste boli diferă totuși între ele în funcție de vârsta specifică de debut și de alte criterii specifice. în medie, ACP debutează în decada a cincea sau a șasea a vieții - mai devreme decât demența cu corpi Lewy, care este de obicei o demență cu debut tardiv. Varianta de discriminare comportamentală a BA, denumită și BA variantă frontală se poate prezenta cu predominanța disfuncțiel comportamentalE și/sau executive. în subtipul comportamental, studiile morfometrice relevă atrofia temporoparietală cu conservarea relativă a materiei cenușii frontale. Prin urmare, unii autori preferă utilizarea variantei comportamentale dissexecutive, mai degrabă decât variantă frontală. Varianta comportamentală poate fi ușor de confundat cu o posibilă variantă de comportament a demenței frontotemporale. Cu toate acestea, se caracterizează perturbare comportamentală mai redusă și mai restrictivă. Deși deficitele de memorie pot surveni după instalarea disfuncției comportamentale, acestea au tendința să apară mai precoce decât în demența frontotemporală sporadică.

352

CURS DE NEUROLOGIE

Epidemiologie

266

BA reprezintă aproximativ 55 - 70% din demențele cu debut la adulți în țările industrializate și este a 5-a cauză de deces la pacienții cu vârsta mai mare de 65 de aniIncidența BA este legată de vârstă și se dublează la fiecare cinci ani de la 65 până la 90 de ani.în prezent, peste 5 milioane de americani au BA, un caz nou survenind la fiecare 70 de secunde. în Statele Unite, vor exista cel puțin 8,5 milioane de persoane cu BA până în anul 2030, aproximativ 13-25 milioane până în 2050.

Neuropatologie Demențele sunt clasificate pe baza patologiilor lor subiacente și sunt definite în mare măsură prin acumularea de agregate anormale de proteine în neuroni și celule gliale, precum și în compartimentul extracelular, în zonele vulnerabile ale creierului. Vasta majoritate a demențelor novasculare se încadrează în șase categorii de proteinopatii neurodegenerative: -P-amiloid (AP), proteină tau asociată microtubulilor, proteină de legare a ADN TAR 43 (TDP43), sarcom fuzionat (FUS), a synucleină și proteina prionică. Deseori, prezența proteinopatiilor precede deficitele clinice cu ani de zile. încă se dezbate dacă aceste proteine sunt pur și simplu biomarkeri care reflectă mediul molecular toxic, agenți activi de toxicitate sau combinația celor două. Proteina prionică se propagă dea lungul rețelelor neuronale și poate însămănta celulele sănătoase. Dovezile apărute în ultimii ani sugerează că alte proteinopatii neurodegenerative - în special tau și asynucleină - au mecanisme similare de propagare. întGadevăr, în studiile în vivo indică faptul că majoritea bolilor neurodegenerative începe focal într-un subset de glii sau neuroni vulnerabili, cu răspândirea ulterioară în creier de-a lungul căilor specifice. în plus, în loc să fie un proces omogen, demențele par a fi un continuum al schimbărilor patofiziologice, la rândul lor dând naștere unui spectru de simptome de severitate variabilă. Prin urmare, definițiile patologiilor subiacente se schimbă pentru a reflecta stadiile asimptomatice (sau presimptomatice) și simptomatice ale bolii, denumită și preclinice și respectiv, clinice. Trei categorii clinice dihotomice - dominantă versus recesivă, precoce versus tardivă și sporadică față de familială - se aplică distinct sau în combinație spectrului proceselor care conduc la demență. Limita de vârstă pentru debutul precoce versus tardiv al demenței este stabilita In mod arbitrar la 65 de ani, adică vârsta tipică pentru pensionare. Cu toate acestea, incidența a numeroase patologii crește odată cu vârsta, astfel încât frecvent coexistă patologii mixte care șterg delimitările sindromice din ultimele decenii de viață. Patologia BA este o dublă proteinopatie definită prin coexistența agregatelor extracelulare ale fibrelor AP42 - și într-o măsură mai mică a fibrelor AHO - care formează plachete neuritice AP (denumite în continuare amiloid) și agregate intracelulare de tau hiperfosforilat (P4au ), denumite ghemuri neurofibrilare (NFT- neurofibrilar tangles). NET rezultă din acumularea în neuroni și dendrite de proteine tau sub formă de ghemuri sau clustere fibrilare formate din perechi de filamente helicoidale. Aceste filamente conțin o izoformă anormală, hipeffosforilată, a proteinei tau. Plăcile de amiloid apar prin acumularea unui peptid format din 3643 aminoacizi (peptid p amiloid sau AP). Acest peptid derivă dintr-un precursor de talie mai mare, proteină

353

Scleroza laterală amiotrofică

precursoare a amiloidului (APP), o proteină transmembranară codificată de o genă situată pe cromozomul 21. Peptidul p amiloid rezultă din clivajul APP prin acțiunea secvențială a unei Psecretaze și a unei y-secretaze formând un complex proteic cu presenilină 1. Un

dezechilibru între formarea și eliminarea peptidului AP conduce la acumularea sa. Depozitele de amiloid care conțin în special peptid AH2 au o mare tendință de agregare. în ipoteza amiloidă a patologiei AD, plăcile de amiloid sunt toxice pentru neuroni și mai ales pentru sinapse. Răspândirea graduală a NFT (etapele Braak I-VI) se corelează mai bine cu progresia deficitelor cognitive decât depunerea de amiloid, care este adesea difuză la momentul prezentării simptomelor. Ordinea în care se dezvoltă aceste proteinopatii și relația potențial sinergică cu neurodegenerarea continuă să fie investigată. în BA sporadică, ambele proteinopatii precedă apariția simptomelor cu ani. întG0 serie de autopsii pe 2332 creiere, Braak și colegii au găsit NFT în absența amiloidului în primele etape ale BA în schimb, cu excepția unui individ cu o cauză genetică dominantă autosomală a amiloidopatiei (triplicarea genei proteinei precursoare a amiloidului (APP) în sindromul Down), cercetătorii nu au detectat plăci amiloide în absența NFT. Observarea patologiei tau la începutul cursului bolii și asocierea strânsă cu severitatea neurodegenerării a determinat reconsiderarea AD ca taupatie- Cu toate acestea, prin definiție, demența asociată AD rămâne o dublă proteinopatie cu o sinergie postulată între tau și amiloid în progresia spre demență. Din punct de vedere anatomic, agregatele tau intracelulare anormale pot apărea inițial subcortical în neuronii de proiecție noradrenergici ai locusului coeruleus, care se extind de-a lungul rețelelor funcționale aparținând sistemului limbic. Deficitul noradrenergic și simptomele ulterioare, cum ar fi deficiențele de atenție, sunt strâns legate de substraturile neuroanatomice ale AD. în plus, implicarea neuronilor colinergici din nucleul bazal al lui Meynert are ca rezultat un deficit colinergic important, iar pierderea de neuroni serotoninergici din nucleul dorsal al rafeului contribuie la manifestările psihiatrice ale bolii. Primele regiuni corticale care prezintă acumularea de tau anormal includ cortexul transentorinal al lobilor temporali mediali, hipocampul și cortexul prefrontal bazal, urmat de alocortex si restul neocortexului. Din punct de vedere molecular, tau fosforilat anormal nu se mai leagă de microtubuli, ducând la o plicaturare greșită și agregare, formând care umplu gradual neuronii afectați. se transformă în ghemuri de fibre insolubile și argirofilice. în plus, tau este implicat extensiv în căile de semnalizare neuronale, care devin afectate de progresia bolii. Celulele afectate supraviețuiesc de ani de zile, eventual supuse apoptozei premature, ceea ce duce la pierderea substanței cenușii și progresia simptomatologiei Factori de risc în ADA) autozomal, mutațiile în genele cunoscute a fi asociate bolii, incluzând APP, presenilina-l (PSENI) și presenilina-2 (PSEN2), contribuie direct la creșterea producției de AP42, formarea amiloidului și inflamație. BA sporadică este o boală complexă din punct de vedere genetic, pentru care cel mai puternic factor de risc monogenic rămâne alela apolipoproteinei E €4 (APOE * E4): homozigoții pentru această alelă au șanse de a dezvolta BA de 15 ori mai mari decat populația generală, iar heterozigoții doar de trei ori. Alți

354

CURS DE NEUROLOGIE factori de risc pentru BA includ vârsta, istoricul familial al BA, boala cerebrovasculară (CVD) și factorii de risc asociați (inclusiv hipertensiunea și diabetul), inflamația cronică, apneea obstructivă de somn, leziunile cerebrale traumatice (TBI). Mecanismele bolii vasculare, în

268

special boala vaselor mici (SVD) - și neurodegenerarea legata de BA ar putea fi strâns interdependente.

Biomarkeri Biomarkerii utilizați cel mai frecvent în vivo ai neuropatologiei BA sunt nivelele AP42, tau și P-tau în lichidul cefalorahidian (LCR). Scăderea în LCR a AP42 poate fi observată în stadiile incipiente ale bolii, înainte de apariția neurodegenerării aparente și poate precede cresterea tau si P-tau în LCR cu ani sau chiar decenii în cazul BA autozomal dominantă. Dintre diferitele combinații de biomarkeri investigate, raportul AP42: AP40 arată cea mai bună corelație cu depunerea amiloidului în stadiul tulburării cognitive ușoare și cea mai mare precizie diagnostică pentru BA față de alte demențe. Stadiile BA pot fi determinate cu certitudine numai post mortem, deși progresele în neuroimagistica structurală și moleculară fac posibilă determinarea și ante-mortem. Mai mulți liganzi PET tau reprezintă o promisiune, cu absorbția trasorilor potrivindu-se cu stadializarea Braak a NFT în BA Cu toate acestea, numai PET de amiloid, utilizând liganzi marcați cu 18F florbetapir, flutemetamol și florbetaben, este disponibil clinic. Studiile efectuate în ADAD sugerează că nivelurile de AP42 din LCR sunt mai sensibile decât amiloid, care poate rămâne în urmă cu un deceniu în BA autozomal dominantă. IRM structural și 18F-FDG-PET sunt metode topografice de evaluare a neurodegenerării și a disfuncției neuronale (de exemplu, pierderile sinaptice). Anterior atrofiei, hipometabolismul implică în mod caracteristic lobii temporali mediali și parietali mediali (precuneus), cortexul cingular posterior și cortexul de asociație temporo-parietal. în BA tipică amnestică, atrofia este mai întâi observată în lobii temporali mediali, implicând treptat cortexul temporoparietal odată cu progresia bolii. Din perspectivă clinică, biomarkerii ar trebui utilizați pentru a conferi încredere diagnosticului clinic sau pentru a determina stadiul bolii, interpretarea lor fiind condiționată de fenotipul clinicBiomarkerii iși diminuă utilitatea cu vârsta, deoarece incidența neuropatologiei AD asimptomatice crește dramatic după vârsta de 70 de ani. în consecință, biomarkerii sunt utili în diagnosticarea BA cu debut precoce sau în prezența unor caracteristici atipice, cum ar fi rata rapidă de progresie, simptomele comportamentale proeminente sau disfuncția motorie. în BADT, neuroimagistica structurală (RMN sau CT) rămân utile în determinarea factorilor care contribuie, cum ar fi boala vasculară, și evaluarea prezenței patologiilor alternative cum ar fi accidente vasculare cerebrale sau malignități.

Diagnostic La indivizii cu tulburare cognitivă ușoară (MCI - mild cognitiv impairment) de tip amnezic, riscul de a dezvolta BA este de 8,3% comparativ cu 1,7% în populația generală. Examenul IRM poate fi edificator deoarece poate identifica atrofie corticală predominant în regiunile hipocampice. De asemeni risc crescut pentru BA pot avea indivizii care prezintă în LCR concentrații scăzute de peptid-AP42 și concentrații mari de P4au.

355

Scleroza laterală amiotrofică

Diagnosticul întGun stadiu foarte timpuriu, chiar și etapă preclinică, va fi de mare interes atunci când vom avea tratament neuroprotector. În prezent, este o condiție prealabilă pentru includerea pacienților în studiile terapeutice pentru a evalua eficacitatea unor astfel de tratamente neuroprotective

Evolutie Evoluția bolii este lent progresivă. Se observă o reducere a activităților zilnice și apariția unor erori în recunoașterea prietenilor și a locurilor. Tulburările psihiatrice pot complica situația: depresie, idei delirante, halucinații, tulburări de comportament. Mai devreme sau mai târziu există o pierdere de autonomie, adesea ducând la instituționalizare. Crizele epileptice și miocloniile pot fi observate mai tarziu. în final pacientul este imobilizat în pat, cu o pierdere totală a comunicării.

Tratament Principalul pilon al tratamentului pentru boala Alzheimer este susținerea din partea familiei și a altor îngrijitori- Pacienții cu demență au o calitate mai bună a vieții în mediu previzibil de acasă care satisface nevoile lor zilnice. Patru medicamente sunt utilizate pentru tratamentul fazei de demență: inhibitorii de colinesterază donepezil, rivastigmină și galantamină și antagonistul glutamatului memantina. Inhibitorii de acetilcolinesterază tind să stabilizeze performanțele cognitive și funcționarea zilnică în primul an de tratament. Chiar dacă declinul continuă, administrarea tratamentului a la long ar putea genera anumite beneficii. Memantina ar putea oferi un beneficiu pentru pacienții cu demență moderată până la severă, fie ca monoterapie sau în asociere cu un inhibitor de colinesterază- Noi tratamente care vor preveni, întârzia sau trata simptomele bolii Alzheimer sunt urgent necesare. Cercetătorii sau concentrat asupra abordărilor antiamiloid, incluzând strategiile de imunizare activă și pasivă, inhibitorii y-secretazei și P-secretazei și medicamentele antiagregante.

Demența cu corpi Lewy Demența cu corpi Lewy sau boala difuză cu corpi Lewy (DLB) este caracterizată de agregatele caracteristice intracelulari a-sinucleinice (corpii Lewy) care cauzează disfuncția rețelelor neuronale cerebrale. împreună cu boala Parkinson aparțin grupului sinucleinopatiilor. Progresul patologic al DLB rămâne neclar, la examenul anatomo-patologic constatându-se prezența corpilor Lewy în trunchiul cerebral, nucleii subcorticali, cortexul limbic și neocortex. DLB și boala Parkinson (BP) se manifestă, de obicei, simptomatic, la vârste cuprinse între 60 și 90 de ani. Diferența principală dintre DLB și BP constă în relația temporală a declinului cognitiv și a simptomelor neuropsihiatrice cu parkinsonismul. Descrierile originale ale BP accentuează absența inițială a deficitelor cognitive: acestea survenind după cațiva ani de evoluție a sindromului parkinsonian, în timp ce în boala difuză cu corpi Lewy dementa debutează înainte sau uneori în același timp cu parkinsonismul. Caracteristicile clinice definitorii ale DLB sunt determinate de localizarea la structurile corticale și subcorticale, cu combinația caracteristică a disfuncției cognitive și motorie. Boala progresează în mod obișnuit lent; cu toate acestea, este posibil și un sindrom de demență rapid progresivă. Caracteristicile de bază ale diagnosticului DLB includ cogniția

356

CURS DE NEUROLOGIE fluctuantă; halucinațiile vizuale recurente, sindrom parkinsonian (de obicei simetric) și tulburare de comportament asociată somnului REM. Fluctuațiile stării mentale, concepute ca un delir cronic de grad scăzut, pot fi datorate deficitelor colinergice profunde, în plus față de patologia neocorticală cu corpi Lewy. Deficiențele de construcție și visuospatiale sunt frecvent observate la începutul BA, dar sunt, de asemenea, sugestive pentru patologia cu

270

corpi Lewy, în cazul în care acestea prefigurează un declin mai rapid și halucinaȚii vizuale. în comparație cu BA, totuși, funcțiile memoriei sunt adesea conservate în stadiile incipiente ale DLB, deși deficitele de memorie episodică sunt raportate frecvent la vârste mai înaintate, posibil datorită patologiei mixte cu BA Alte caracteristici includ anxietatea și depresia, simptome autonome (inclusiv constipația și hipersialoreea), disfuncția olfactivă și sensibilitatea neuroleptică, provocând exacerbarea parkinsonismului. Tulburarea de comportament asociată somnului REM are o mare utilitate diagnostică datorită valorii sale predictive pozitive ridicate (> 80%) pentru neurodegenerarea asociată cu a-synucleina. Această tulburare este o parasomnie caracterizată de vocalizări anormale, comportament motor și visare, în care pacienții par să*i exteriorizeze visele prin strigăt, țipăt, fluturarea membrelor și lovire. Aceste vise implică de obicei perceperea unui atacator, cum ar fi un om, un animal sau o insectă, spre care sunt îndreptate vocalizările și mișcările membrelorSe datorează afectării circuitelor cerebrale implicate în controlul somnului și a mișcărilor oculare rapide. Degenerarea regiunii subcoeruleus sau a formațiunii reticulare magnocelulare (sau ambele) a fost propusă a fi responsabilă. Aceste regiuni sunt afectate de boala cu corpi Lewy și, în conformitate cu stadializarea Braak, sunt implicate mai devreme decât substanța neagră, sisternul limbic și neocortexul. Acest model de dezvoltare a patologiei ar explica de ce tulburarea de comportament asociată somnului REM precede adesea manifestările tipice motorii, cognitive și neuropsihiatrice aie demenței cu corpi Lewy cu ani sau decenii* Gestionarea pacienților cu demență de corp Lewy este o provocare- Nu există medicamente care modifică boala, astfel încât tratamentul este îndreptat spre simptome. Inhibitorul de acetilcolinesterază rivastigmină a îmbunătățit atenția și memoria întrun mic studiu, dar nu a modificat scorul de examinare Mini-Mental State sau impresia clinică. Au fost raportate două studii mari controlate cu placebo, care au demonstrat efecte atât asupra scorului Mini-Mental State Examination, cât și asupra impresiei clinice globale după 12 săptămâni de tratament cu donepezil în doze de 5 mg și 10 mg. Aceste îmbunătățiri au fost menținute timp de 52 de săptămâni în ambele studii. Elementele parkinsoniene pot răspunde favorabil la levodopa dar numai pentru o perioadă limitată de timp, uneori cu prețul inducerii unui delirium sau halucinațiilor.

Demența frontotemporală Dementa frontotemporală (boala Pick) este un termen clinic umbrelă care cuprinde un grup de boli neurodegenerative caracterizate prin deficiențe progresive în comportament, funcție executivă sau limbaj. Tulburarea este a treia dintre cele mai comune forme de demență în toate grupele de vârstă, după boala Alzheimer și demența cu corpi Lewy și este tipul cel mai frecvent de demență cu debut precoce. Demența frontotemporală

357

Scleroza laterală amiotrofică

este clasificată în trei variante clinice: demența frontotemporală varianta comportamentală , care este asociată cu deficiențe comportamentale și executive precoce; afazie primară progresivă varianta non-fluentă, cu deficiențe progresive în vorbire, gramatică și exprimarea cuvintelor; și afazie primară progresivă varianta semantică, o tulburare progresivă a înțelegerii semantice și a denumirilor. Sindroamele frontotemporale apar din degenerarea lobară frontotemporală, un termen patologic brut care denotă degenerarea structurilor corticale și subcorticale din regiunile frontale și temporale ale creierului. Structurile afectate

includ cortexul fronto-insular, polii temporali anteriori, ganglionii bazali, trunchiul cerebral și talamusul, precum și cerebelul în anumite forme genetice ale bolii. Treptat, rețelele neuronale care deservesc personalitatea, comportamentul, funcțiile executive, limbajul și abilitățile motorii sunt perturbate, cu o relativă prezervare a memoriei și funcțiilor visuospatiale. Pe măsură ce demența frontotemporală progresează, simptomele celor trei variante clinice pot converge, deoarece degenerarea inițială focală devine din ce în ce mai difuză și cuprinde regiuni mari din lobii frontali și temporali. în timp, pacienții dezvoltă tulburări cognitive globale și deficite motorii, inclusiv parkinsonism iar la unii pacienți apare boala neuronului motor . Pacienții în stadiu final au o dificultăți în alimentație datorită disfagiei severe și miscarea devine din ce în ce mai dificilă. Decesul survine de obicei la aproximativ 8 ani după debutul simptomelor și este, de obicei, cauzat de pneumonie sau alte infectii secundare. Demența frontotemporală varianta comportamentală. Cele mai precoce simptome ale acestei forme includ schimbări de personalitate, dezinhibare și apatie. Dezinhibarea comportamentală poate duce la un comportament inacceptabil și social inadecvat (de exemplu, apropierea de străini fără respect pentru limitele fizice și sociale); actiuni impulsive sau neglijente (cum ar fi cheltuieli nesăbuite); noi comportamente criminale (de exemplu, furt, urinare în public, avansuri sexuale sau accidente de tip lovește și fugi) precum și remarci personale jenante. Inhibiția redusă are ca rezultat adesea decizii nefavorabile care pot duce la ruinare financiară. Deși pacienții ar putea face comentarii sexuale inadecvate, au de obicei libidou scăzut . Apatia se manifestă ca un interes redus pentru muncă, hobby-uri, interacțiune socială și igienă și poate fi confundată cu depresia„ Pacienții manifestă o pierdere de simpatie și empatie față de familiile și prietenii lor și o scădere a interesului social și a reacției față de emoțiile și nevoile altor persoane. Pacienții prezintă comportamente stereotipice, inclusiv mișcări repetitive simple, comportamente ritualice compulsive și utilizarea repetitivă a unor fraze verbale-Pot prezenta adesea deficiențe în diverse sarcini executive, deși abilitățile lor vizuospațiale sunt destul de normale la prima vedere. Pacienții au puține informații despre propriul comportament și tind să nu recunoască multe dintre schimbările care sunt raportate de un informator avizat. Unii pacienți au scăzută sensibilitatea la durere. Demențe frontotemporale centrate pe limbaj. Pacienții cu afazie primară progresivă au un declin progresiv, insidios în aptitudinile lingvistice în faza inițială a bolii. Disfuncția limbajului este principalul simptom pentru primii doi ani de boală. Deficitele includ producția de limbaj, denumirea obiectului, sintaxa sau înțelegerea cuvântului și sunt evidente în timpul conversației sau prin evaluarea limbajului și a vorbirii. Deficiențele de limbaj sunt principala cauză de depreciere a activităților de zi cu zi. Deși cauza principală este deseori demența

358

CURS DE NEUROLOGIE frontotemporală, afazia primară progresivă poate fi asociată și cu boala Alzheimer. Dacă sunt prezente tulburări vizuospațiale proeminente sau tulburări de memorie episodică sau vizuală, trebuie luată în considerare boala Alzheimer. Pacientul nu trebuie să prezinte tulburări de comportament în timpul fazei inițiale a bolii; astfel de modificări sunt sugestive pentru demența frontotemporală varianta comportamentală. Afazia primară progresivă varianta semantică. Termenul de demență semantică a fost folosit pentru a descrie un sindrom caracterizat prin afazie semantică și agnozie asociativă. Simptomele sunt rezultatul degenerării timpurii asimetrice a lobilor temporali

272

anteriori și a amigdalei. Pierderea intelegerii semanticii cauzează anomie pentru oameni, locuri și obiecte; dificultăți în înțelegerea cuvintelor precum și în evocarea lor. Varianta în care este afectat lobulul temporal stâng prezintă cu preponderență pierderi semantice lingvistice (afazie primară progresivă varianta semantică), în timp ce varianta lobului temporal drept prezintă modificări comportamentale. Varianta lobului temporal stâng este aproximativ de trei ori mai frecventă decât cea a lobului temporal drept. înțelegerea cuvintelor individuale este afectată, în special pentru cuvintele care nu sunt utilizate în mod obișnuit de către pacient. Anomia tinde să fie mai pronunțată pentru substantive decât pentru verbe sau pronume. Alte domenii ale limbajului sunt scutite, în special în faza inițială a bolii, iar pacienții păstrează o gramatică corectă și o vorbire fluentă. Deficitele în recunoașterea obiectelor și a oamenilor depășesc domeniul vizual, iar indiciile tactile, olfactive sau gustative nu ajută. Deoarece boala se răspândește din lobii temporali în cortexul orbitofrontal, apar schimbări de comportament, cum ar fi iritabilitatea, retragerea emoțională, insomnia și alimentarea strictă sau selectivă, adesea concentrată în jurul unui anumit tip de hrană; uneori apare și depresia. Deși semantica este pierdută în varianta lobului temporal stâng, funcțiile legate de partea dreaptă, cum ar fi atenția vizuală, sunt câteodată intensificate. Prin urmare, pacienții cu varianta lobului temporal stâng au tendința de a dezvolta compulsii vizuale, cum ar fi jocul repetitiv cu puzzle-uri, colectarea de monede, grădinărit, pictură și colectarea obiectelor colorate. Spre deosebire de aceasta, pacienții cu varianta lobului temporal drept dezvoltă compulsii verbale care implică cuvinte și simboluri, cum ar fi scrierea de note, litere si numere de telefon Afazia primară progresivă varianta non-fluentă este caracterizată prin vorbire lentă, îndelung elaborată și chiar cu blocaje precum și prin omisiuni sau greseli de gramatică (agramatism). Pacienții fac adesea erori de vorbire inconsistente, inclusiv inserții, ștergeri, substituții, transpoziții și distorsiuni. Pacienții ar putea avea probleme în a înțelege propozițiile cu construcții sintactice complexe (de exemplu, "fata pe care băiatul o place"), dar păstrează abilitatea de a înțelege fraze mai simple cu același conținut semantic (de exemplu, "băiatului îi place o fată La începutul bolii, testele de scriere a limbajului și testele de înțelegere sintactică relevă greșeli gramaticale ușoare. Unii pacienți mențin scrisul intact, în ciuda prezenței deficiențelor marcate în limba vorbită- Recunoașterea și ințelegerea unui singur cuvânt sau obiect nu sunt afectate, deși pacienții pot avea o anomie ușoară, care este de obicei mai pronunțată pentru verbe decât pentru substantive.

359

Scleroza laterală amiotrofică

Neuropatologie. Degenerarea lobară frontotemporală este caracterizată prin pierderi neuronale, glioză și modificări microvacuolare ale lobilor frontali, lobilor temporali anteriori, cortexul cingular anterior și cortexul insular. Subtipurile sunt asociate cu patternuri caracteristice de depunere de proteine anormale. Schimbările inițiale apar în cortexul cingular anterior, cortexul fronto-insular, cortexul orbitofrontal. Neuronii din stratul 5 al cortexului din aceste regiuni joacă un rol central în integrarea rețelelor corticale și subcorticale și degenerează foarte devreme în demența frontotemporală varianta comportamentală. Din punct de vedere molecular degenerarea lobară frontotemporală poate fi cauzată de agregarea proteinei tau asociată cu microtubulii (MAPT), a proteinei de legare a ADN-ului TAR cu greutate moleculară 43 kDa (TDP43) sau a proteinei fuzionată în sarcom (FUS). Subtipurile patologice corespunzătoare sunt degenerarea lobară

frontotemporalà tau, degenerarea lobarà frontotemporalà-TDP qi degenerarea lobarà frontotemporalà-FUS. Degenerarea lobarà frontotemporalà tau - reprezintà 36-50% din toate cazurile de degenerare lombarà frontotemporalà. Cele mai frecvente subtipuri ale degenerârii lobare frontotemporale tau sunt boala Pick, degenerarea corticobazalà qi paralizia supranuclearà progresivà . Boala Pick constituie 5% din toate cazurile de dementâ qi pânà la 30% din cazurile de degenerare lobarà frontotemporalà4au în diferite serii de autopsie- Boala se caracterizeazâ prin atrofia lobului frontal, temporal 9i girusul cingular cu o delimitare izbitoare fata de lobul parietal care este bine conservat Degenerarea corticobazalà reprezintà aproximativ 35% din cazurile de degenerare lobarà frontotemporalà-tau. Degenerarea corticobazalà prezintà implicarea predominantà a cortexului prefrontal dorsal, a ariei motorii suplimentare, cortexului periolandic qi a nucleilor subcorticali. Microscopic, degenerarea corticobazalâ se caracterizeazà prin prelungiri, fire neuritice, neuroni balonati, plàci astrocitare corpuri spiralate oligodendrogliale. Paralizia supranuclearà progresivà reprezintà aproximativ 31% din toate cazurile de degenerare frontotemporalà4au. Paralizia supranuclearà progresivà este asociatà cu atrofia convexitàtii frontale, mai 1190arà decât în degenerarea corticobazalà. Atrofia subcorticalà este severà la nivelul nucleului globus pallidus, al nucleului subtalamic qi al nucleilor trunchiului cerebralDegenerarea lobarà frontotemporalà - TDP reprezintà aproximativ 50% din toate cazurile de degenerare lombarà frontotemporale- Trei subtipuri majore ale degeneràrii lombare frontotemporale - TDP (tipurile A, B 9i C) sunt recunoscute pe baza modelelor de patologie citoplasmaticà sau intranuclearà qi asocierea corticalâ. Degenerarea lobarâ frontotemporalà-TDP de tip A reprezintâ aproximativ 50% din toate cazurile de afazie progresivà nonfluentà, 25% din cazurile de degenerare corticobazalà suspectatà o micà proportie de cazuri de dementà frontotemporalâ comportamentalà cu sau fârà boalâ a neuronului motor, în timp ce degenerarea lobarà frontotemporalâ-TDP tip B reprezintà aproximativ douà treimi din dementa frontotemporalà-boala de neuron motor Fi 25% din cazurile de dementâ frontotemporalà comportamentalâ- Degenerarea lobarà frontotemporala TDP de tip C, reprezintà aproximativ 90% din toate cazurile de afazie primarà progresivà varianta semanticà (stânga) sau dementà frontotemporalâ comportamentalâ4tarianta temporalà (dreapta).

360

CURS DE NEUROLOGIE Degenerarea lobarà frontotemporalà - FUS - conteazà pentru aproximativ 10% din toate cazurile de degenerare lobarà frontotemporalà varianta comportamentalà. Aceastà entitate este caracterizatà de dementà front04emporalâ sporadicà, cu dezinhibare severà, uneori psihozà, ìi alte anomalii psihiatrice qi comportamentale în absenta unor deficiente motorii sau lingvistice. Pacientii prezintà incluziuni distincte FUS imuno-reactive care sunt abundente în girusul dentat atrofie striatalà severà. Genetica. Un istoric familial de demen!à este raportat la 40% din cazurile de degenerare lobarà frontotemporalà, deçi un istoric clar de transmitere autosomalà dominantà apare la doar 10% din cazuri. Mutatiile în genele C90rf72, MAPT 9i GRN reprezintà aproximativ 60% toate cazurile de degenerare lobarà frontotemporalà moqtenitàMutatiile genei C90rf72 reprezintà aproximativ 25% din cazurile familiale de degenerare lobarà frontotemporalà sunt cea mai comunà cauzà geneticà a dementei frontotemporale

361

Scleroza laterală amiotrofică

274

și a sclerozei laterale amiotrofice. Mutațiile MAPT și GRN reprezintă fiecare câte 5Q0% din cazurile de degenerare lobară frontotemporală familială. Tratament. Nu sunt disponibile medicamente modificatoare de boala pentru tratamentul demenței frontotemporale. Managementul este axat pe gestionarea simptomelor comportamentale. Severitatea compulsiei, agitației, agresivității, impulsivitațll și comportamentului alimentar aberant se poate îmbunătăți prin utilizarea inhibitorilor selectivi ai recaptării serotoninei. Anomaliile comportamentale pot fi controlate cu doze mici de antipsihotice atipice. Se recomandă prudență la tratarea pacienților vârstnici cu demență cu antipsihotice atipice din cauza riscului crescut de mortalitate secundar evenimentelor cardiace, căderilor și infecțiilor. Inhibitorii de colinesterază nu sunt benefici și pot agrava anomaliile comportamentale observate la pacienții cu demență frontotemporală. Memantina nu ameliorează și nu întârzie progresia simptomelor de demență frontotemporală

Demența vasculară Bolile vasculare cerebrale care afectează vase de diferite calibre pot provoca infarcte și hemoragii, precum și boala cronică progresivă a materiei albe, incluzând demielinizări, leziuni axonale, astrocitoză și edem, cu infiltrare a macrofagelor și activarea microgliilor. în contrast cu alte boli neurodegenerative, afectarea cognitivă vasculară (VCI) și demența vasculară (VAD) nu sunt caracterizate neuropatologic prin acumularea de proteine anormale. Cu toate acestea, boala vasculară tinde să fie progresivă și degenerativă, cu tulburări cognitive urmând unui accident vascular cerebral major sau care rezultă din leziuni cerebrale vasculare subclinice. Boala cerebrovasculară aterosclerotjcă (boala vaselor mari) poate determina multiple focare de infarct atât în zone corticale considerate strategice cum ar fi girusul angular, porțiunea inferomedială a lobului temporal, lobul frontal cât și în regiuni subcorticale care conțin circuite cognitive cortico-subcorticale (partea anterioară sau paramediană a talamusului, nucleul caudat). Accidentele vasculare cerebrale repetate au un efect cumulativ, deteriorarea cognitivă avansând cu fiecare infarct (demență multiinfarct). Factorii de risc pentru demența poststroke, care includ vârsta, educația scăzută, sexul feminin, factorii de risc vascular și atrofia lobară temporală globală și mediană la imagistica structurală, se suprapun extensiv cu cei identificați pentru BA, sugerând posibilele interacțiuni patologice și risc cumulativ al acestor două patologii. Boala vaselor mici (SVD- small vessel disease), subtipul cel mai insidios, prezintă cea mai puternică asociere cu tulburări cognitive. Din perspectivă microstructurală, SVD este asociată cu compromiterea barierei hemato-encefalice (BBB), având ca rezultat scurgerea fluidelor și macromoleculelor și afectarea cronică a substanței albe. SVD poate provoca microinfarcte corticale și subcorticale, accidente vasculare lacunare, o stare cronică de hipoperfuzie cerebrală, atrofie a hipocampului și scleroză. Interesant, SVD este, de asemenea, un factor important de risc pentru boala vaselor mari. Substratul histopatologic al SVD include hialinizarea vaselor, formarea de microaterome în interiorul vaselor, necroza fibroasă, lărgirea spațiilor Virchow-Robin, paloarea mielinei perivasculare, glioza astrocitară. în plus față de interacțiunile legate de vârstă și posibil sinergice între patologia SVD și BA, angiopatia cerebrală amiloidă poate provoca o SVD inflamatorie și neinflamatoare puternică, cu

362

CURS DE NEUROLOGIE microsângerări și infarcte- Demielinizarea substanței albe periventriculare determină un aspect caracteristic descris pe imaginile CT sau IRM cu termenul de leucoaraioză. Demența determinată de ocluzia arterelor cu calibru de mici dimensiuni apare mai ales când este interesată regiunea frontală și poate fi precedată de alte manifestari neurologice (ex. tulburari de mers). Schimbările timpurii la stadiul VCI prodromal includ deficitele în flexibilitatea cognitivă și evocarea memoriei verbale. Deoarece substanța albă frontală este deosebit de vulnerabilă la SVD, deficitele cognitive tipice cu progresia bolii includ disfuncția executivă, diminuarea atenției și concentrarii și scăderea evocarii spontane a memoriei stocate. Modificările comportamentale, cum ar fi iritabilitatea și parkinsonismul (adeseori simetric) sunt frecvente. în cercetare, noi tehnici de imagistică, inclusiv imagistica tensor difuzie (DTI), spectroscopia de rezonantă magnetică protonică și RMN dinamic amplificat de contrast, sunt folosite pentru a cuantifica afectarea materiei albe și perturbarea BBB. O cauză frecventă a SVD o poate reprezenta hipertensiunea arterială de lungă durată și neglijată terapeutic (encefalopatia arteriosclerotică Binswanger) Alte patologii vasculare cerebrale care se pot manifesta cu demență sunt angiopatia amiloidă cerebrală) CADASIL și CARASIL

DE REȚINUT

Bibliografie selectivă 19.

F.M. Elahi, BL- Miller: A clinicopathological approach to the diagnosis of dementia, Nature Reviewes - Neurology Volume 13, August 2017

20. P. Scheltens, K. Blennow, M.MB Breteler, B. Strooper, GB Frisoni, S Salloway, WM Van der Flier : Alzheimer's disease, Lancet 2016; 388: 505-17 21. 3KA.Q. Cousins, M Grossman : Evidence of semantic processing impairments, Curr opîn Neurol 2017, 30:617-622 DOI:lO.1097 22 J Rang, S. Spina, BL. Miller: Frontotemporal dementia, Lancet 2015; 386: 1672-82 23. Z Walker, KL. Possin, B.F. Boeve, D. Aarsland : Lewy body dementias, Lancet 2015;

386: 1683-97 24. J.T. O'Brien, A Thomas : Vascular dementia; Lancet 2015; 386: 1698-706 25. J Cambier, M. Masson, C. Masson, H. Dehen : Neurologie, Elsevier Masson y13ôme ćdition, 01/2012

26. A Ropper, M. Samuels, J Kleîn : Adams & Victor Principiile șiPractica Neurologiei Clinice, Editura Medicala CALLISTO, 2017 Traducere în limba română sub coordonarea Prof. Dr. Ovidiu*lexandru Băjenaru 363

CAPITOLUL XV

TULBURARILE DE MIȘCARE Aurora Constantinescu Definitie Tulburările de mișcare reprezintă un grup de sindroame neurologice care au ca manifestare dominantă o activitate motorie redusă sau excesivă, ritmică sau aritmică independent de voință, survenită în stare de veghe,în absența deficitelor motorii uper se” (primare)sau a spasticitațll.

Mecanisme patogenice Motilitatea (mișcarea) este apanajul unei integrități anatomo$unctionale a cortexului motor,cerebelului, ganglionilor bazali,trunchiului cerebral șiconexiunilor dintre ele. Aceste structuri anatomice comandă și coordonează motilitatea, în condițiile unei integrități a sistemului osteo-articular.

Ganglionii bazali au un rol primordial în: a) controlul activității motorii b)controlul activității cognitive, percepției șicomportamentului. Controlulactivității motorii implică: - inițierea mișcării voluntare -derularea mișcării automate menținerea posturii controlul amplitudinii șivitezei de derulare a programelor motorii. Ganglionii bazali sunt conectați cu arii ce conțin neuroni motori: aria motorie principală,cortexul premotor șitrunchiul cerebral și descarcă impulsuri anticipat activării neuronilor motori corticali,inițiind astfel mișcarea voluntară normală. Din punct de vedere funcțional, există o cale directa (care activează și dezactivează cortexul motor) și una indirectă (care moduleaza calea directă). La nivelul sriatului există două tipuri de receptori dopamînergjci a căror activitate este modulată de dopamină, care este un neuromodulator. Dopamina facilitează calea directă șiinhibă calea indirectă. Clasa Dl de receptori dopaminergici (cuprinde receptorii Dl și D5) facilitează mișcarea rapidă,fazică,scurtă.Clasa D2 (cuprinde receptorii D2, D3, D4) este implicată în mișcarea lentă,tonică,permanentă. La nivelul ganglionilor bazali* pe lângă dopamină există șialți neurotransmițători, interneuronii colinergici excitatori: serotonina, enkefalina, somatostatina, colecistokinina, substanta P si dinorfłnaComanda unei mișcări voluntare este inițiată în cortexul motor,unde se formează un impuls electric care urmează calea neuronului motor central dea lungul parcursului său anatomic (prin trunchiul cerebral spre măduva spinării,sinapsa cu al doilea neuron motor din coarnele anterioare ale substanței cenușii spinale),ajunge la nivelul organului efector (tendoane,mușchi), generând mișcarea.Contractia voluntară a unui mușchi este automat urmată de blocarea mușchiului antagonist cerebelului îi revine rolul armonizării (asamblării) mișcării diferitelor segmente conform scopului gândit.Cortexul motor și cerebelul informează

364

CURS DE NEUROLOGIE ganglionii bazali care redirecționeaza informații de inițiere a mișcării înapoi, către cortexul motor.Circuitele cortex bazali sunt foarte complexe șiafectarea lor la oricare nivel anatomo-funcțional poate genera tulburări de mișcare distincte.

Clasificarea tulburărilor de mișcare Clasificarea modernă se bazează mai mult pe aspectul clinic al mișcării decât pe substratul anatomic: 1-tulburări de mișcare de aspect hipokinetic (mișcări reduse) caracteristice oricărei afecțiuni cu sindrom parkinsonian (cu bradikinezie, hipokinezie, akinezie) de ex: Boala Parkinson (BP), atrofia multisistemică (AMS), paralizia supranucleară progresivă(PSP), degenerescența cortico-bazală (DCB). 2- tulburări de mișcare de tip hiperkinetic(mișcări excesive) :tremorul, distonia, mioclonusul, coreea, balismul, ticurile, akatisia, atetoza, ataxia, sindromul picioarelor neliniștite, hemispasmul facial.

Pentru o corectă apreciere semiologică, se impun: -stare de conștientă păstrată (pacient cooperant) 2 -istoric medical minuțios (când au apărut,în ce circumstanțe, cum au progresat ca intensitate șica extindere la segmentele corpului, de ce factori sunt influențate, istoric familial, mediu de viață) 3 -examinare clinică generalăși biochimică atentă pentru excluderea altor cauze posibile responsabile de apariția tulburărilor de mișcare (intoxicații,afecțiuni hepatice,etc) 1

BOALA PARKINSON Definitie Boala Parkinson (BP) este o afecțiune neurodegenerativă progresivă, cauzată de pirderea nuronilor pigmentați dopaminergici,având ca substrat histopatologic prezenta unor agregate intracitoplasmatice numite corpi Lewy formate din filamente de alphasynucleinăNeurodegenerarea afectează sistemul nervos central inclusiv retina (circuitele dopaminergice și nondpoaminergice) și sistemul nervos autonom.

Epidemiologie Aceasta entitate clinică descrisă de James Parkinson în 1817 ca "paralysis agitans” este în prezent a doua afecțiune neurodegenerativă ca frecvență în populația peste 65 ani,după boala Alzheimer. Debutul este între 40-70 ani,cu un vârf de incidență în decada a șasea Prevalenta crește odata cu vârsta: sub 40 ani este 34/100000 locuitori, iar după 70 ani crește peste 600/100000 locuitori.Prevalența variază în funcție de zona geografică:1600 cazuri/100000 locuitori în Europa, America de N, Australia și 646 cazuri/100000 locuitori în

Asia. Incidența anuală -1„5 - 346/ 100000 în diferite țări

-bărbații sunt de 1 ,5 ori mai afectați decât femeile

365

Scleroza laterală amiotrofică

278

Astfel,BP este o problemă majoră de sănătate odată cu înaintarea în vârstă.

Patogenie Conceptele fiziopatologice actuale despre BP nu au elucidat încă dacă este vorba despre o proteinopatie,o mitocondropatie,sau dacă există o progresie”prion-like". Nu s-au clarificat încă mecanismele lezionale non-dopaminergice șinici nu s-au descris cauzele neurodegenerării primare. Se pune întrebarea daca BP reprezintă o singură afecțiune sau un grup de afectiuniasemănătoare, dar cu mecanisme fiziopatologice diferite. Haas Braak a demonstrat că în BP neurodegenerarea începe cu câteva decade înaintea apariției primelor simptome,la nivelul nucleului motor dorsal al vagului și bulbului olfactiv, (reprezentând stadiile 1 și2 din clasificarea Braak), extindere ulterioară spre substanța neagră și centrii de releu senzorial de la nivelul trunchiului cerebral (stadiile 3 și4). în final,degenerarea se extinde spre neocortex, generând stadiile 5 și 6 ale bolii. Dizabilitate

Boala Parkinson este o afecțiune specifică omului,modelele experimentale reproducând numai un sindrom parkinsonian indus toxic. Studiile au arătat că există un cumulum de condiții implicate în transformarea și agregarea proteinelor și moartea neuronală prematură:

-

factori genomici

-

disfuncții ale sistemului ubiquitin-proteasomic

modificări epigenetice

factori toxici anomalii ale stress-ului oxidativ neuroimune/neuroinflamatorii condiții hipoxic-ischemice - deficiențe metabolice

366

reacții

CURS DE NEUROLOGIE Mutații la nivelul unor gene primare pot fi cauza formelor de BP autosomal dominanta sirecesivă.

Mutații la nivelul unor gene ca Synuclein (SNCA), Parkin 2 (PARK2), PTEN-induced putative kinase 1 (PINKI), PARK7, repeat kinase 2 (LRRK2), Bone narrow stromal cell antigen 1 (BSTI), microtubule-associated protein tau (MAPT)sunt incriminate în formele familiale sau formele sporadice de BP, fără istoric familial.

în concluzie, există "3 piese de puzzle" a căror asamblare este discutată ca sursă de mare variabilitate clinicoevolutivă în BP,care generează șiparticularități ale unui tratament personalizat: 1) patologia legată de alpha-synucleină 2) genetica 3) disfuncția organitelor

Diagnosticul BP Definirea BPcuprinde o faza preclinică, caracterizată prin prezența semnelor nonmotorii non-dopaminergice,care este deschisă cercetării. Este perioada când neurodegenerarea începe șiare un caracter progresiv. Când procesul de neurodegenerare ajunge în jur de 80%, apar șisemnele clinice de afectare motorie. Deci, diagnosticul în BP este posibil într-ofază avansată a neurodegenerării, în stadiul III Braak când se conturează un sindrom parkinsonian motor,caracterizat prin:

bradikinezie (mișcări lente) și unul dintre următoarele simptome:

- rigiditate musculară crescută - tremor pseudogestual de repaos cu frecvența de 4-6 Hz Aceste semne clinice: -sunt unilaterale la debut;asimetria poate persista - au răspuns terapeutic favorabil la tratamentul substitutiv cu levodopa, mai mult de 5 ani

Criterii de excludere pentru BP (”red flags")

-

Istoric de AVC repetitive Traumatisme cranio-cerebrale repetate Medicație antipsihotică existentă Istoric de encefalită Tumoră cerebrală sau prezența hidrocefaliei la explorarea imagistică cerebrală - Remisiune clinică susținută Răspuns negativ la doze mari de levodopa(peste 1.000-1 500 mg/zi ) dacă nu există fenomene de malabsorbție - Manifestări clinice rămase strict unilateral după 3 ani de evoluție - Prezenta altor manifestări neurologice:paralizia mișcărilor de verticalitate a globilor oculari, semne cerebeloase, manifestări vegetative severe precoce instalate, prezenta semnului Babinski, demența severă precoce instalată cu perturbări de memorie,limbaj și praxie -Expunere necunoscută la toxice cu tropism nervos

367

Scleroza laterală amiotrofică

Proba la levodopa-esențială în diagnosticul de boală Parkinson După precizarea clinică a sindromului motor parkinsonian și excluderea unor cauze secundare,este extrem de important săverificăm răspunsul terapeutic la levodopa. în România nu avem apomorfłnă (agonist dopaminergic) utilizată pentru a vedea în scurt timp

280

(15 min) ameliorarea rigidității parkinsoniene, din acest motiv apelăm la un cp MADOPAR 125 mg solubil, (100/25 levodopa/carbidopa) pe care-l dizolvăm în 2540 ml apă carbogazoasă. Urmărim comportamentul motor al pacientului rigid la jumătate de oră după ingestia levodopei dizolvate șiapreciem ameliorarea motorie. în funcție de experiența neurologului,putem folosișio cantitate mai mare de levodopa, adică un cp de levodopa/carbidopa 250/25 care se găsește în România sub denumirea de Isicom,pe care-l pisăm șidizolvăm în 25-50 ml apă carbogazoasă- Aprecierea răspunsului la levodopa se face prin examinarea clinică a probelor de rigiditate extrapiramidală șimai corect,prin calcularea scorului motor din scala UPDRS-înainte șila 1 h după administrarea levodopei. Se consideră pozitiv,dacă se ameliorează motor cu 50 0/0. O altă manieră de testare a răspunsului la levodopa constă în administrarea unei cantități de 125/25 mg levodopa/carbidopa de 3 ori pe zi,echidistant (ex. ora 8,14,20), cu ținerea unui jurnal de către pacient în care acesta să noteze aspectul rigidității la 1 oră 2 ore șiora luării următoarei prize . Va comunica medicului neurolog beneficiul acestei probe și neurologul va aprecia mărirea dozelor pentru testarea răspunsului. Se pot administra până la 1200-1500 mg levodopa pe zi pentru a vedea pe termen mai lung răspunsul pozitiv.

Detalii clinice Tremorul în BP este static, atenuat de mișcarea activă,agravat de emoții sau concentrare intelectuală. Rigiditatea musculară este de aspect plastic,generând micrografie,facies hipomimic, scăderea abilității pentru gesturi fine (încheiat nasturi, bărbierit, încălțat ciorapi, tăiat alimente); ridicarea de pe scaun este lentă, cu efort repetitiv; apar blocaje articulare adesea confundabile cu afecțiuni reumatologice. Simptomele nonmotorii 1) neuropsihiatrice: depresie,delirum,halucinatii și psihoza - disfuncții cognitive și demența - comportament obsesiv Depresia are prevalență de 25-40 % și poate fi prezentă în orice stadiu de evoluție a bolii, inclusiv în faza premotorie- Simptomele depresiei sunt: oboseala psihică, apatia, lipsa de motivație, tulburări de somn,anorexia sau bulimia, ideație suicidară. Depresia este cauzată de pierderile neuronale noradrenergice, serotoninergice și dopaminergice. Pacienții cu depresie șiBP au nivelul acidului 5-hidroxi-indoacetic mai scăzut decât cei cu BP fără depresie. Delirum reprezintă o modificare acută sau subacută a conștientei sau cogniției, asociată cu iluzii și/sau halucinații.

368

CURS DE NEUROLOGIE Halucinațiile sunt mai frecvente în timpul nopții și sunt exclusiv vizuale.Ele pot apare în orice stadiu de evoluție a bolii- Când sunt pregnante încă de la început, se impune diagnosticuldiferențial cu dementa cu corpi Lewy. Psihoza (cauzată de perturbările serotoninergice) cu halucinații și/sau iluzii, transformă pacientul întG0 persoană agresivă și agitată.

Toate aceste situații impun reevaluarea medicatiei,balanței elecrolitice și posibilele infecții.

Disfuncțiile cognitive caracterizate prin diminuarea atenției,fluentei verbale șifuncțiilor executive,ajungând la apatie,sunt frecvent asociate cu depresia șisunt cauzate de afectarea proiecțiilor talamice spre ariile orbito-frontale și girusul cingular_ Demența caracterizează ultimele stadii ale BP,fiind în corelație cu vârsta înaintată, disabilitatea motorie severă șiintensitatea depresiei. Apariția ei în stadiile incipiente ale BP impune reevaluare diagnostică. Cuantificarea demenței se face prin utilizarea scalelor adecvate. Tulburările obsesive pot fi prezente începând din stadiile 4, cuprinzând idei șigânduri persistente, impulsuri pentru activități anormale situației date, cauzatoare de neînțelegeri familiale șio scădere a calității vieții.

2) gastro-intestinale: -disfagia șialte tulburări de deglutiție (control precar al deglutitiei, dilatația esofagiană, refluxul gastroesofagian, achalasia) sunt cauzate de perturbarea mecanismelor colinergice.

-sialoreea (saliva excesivă în gură) este consecința tulburărilor de deglutiție. -gastropareza (golirea întârziată a stomacului) este frecventă în BP, determinând o sațietate precoce, greață, vărsături, scădere în greutate până la malnutriție. Evacuarea gastricăîntârziată contribuie la apariția fluctuațiilor nivelului plasmatic al levodopei,corelate cu fluctuațiile motorii în stadiile avansate ale bolii BP. Perturbarea funcției autonome a tractului gastro-intestinal generează șiconstipație cronică, cel mai frecvent simptom în BP,încă din stadiile precoce ale bolii. Scăderea în greutate este frecventă în BP,generată de hiposmia care poate ajunge la anosmie,ceea ce contribuie evident la reducerea aportului alimentar. 3) disfuncția sistemului nervos vegetativ - tulburări gastro-intestinale pe care l+am menționat mai sus tulburările sfincteriene: micțiuni imperioase, frecvente, nicturie- La bărbați se suprapune hipertrofia benignă de prostată care contribuie la perturbarea funcției sfincteriene. - hipotensiune ortostatică, hipotensiune post prandială, tahicardie ortostatică, -disfuncții sexuale cu pierderea libidoului, disfuncție erectilă. în formele avansate de boală, legat de medicația cu agoniști dopaminergici, la bărbați poate apare hipersexualitatea. - tulburări de termoreglare, seboree.

4) tulburari de somn -sindromul picioarelor neliniștite șimișcări periodice ale membrelor 4ulburări ale fazei REM (rapid eye movement) șinon REM

369

Scleroza laterală amiotrofică

-somnolența diurnă excesivă (mai ales după medicația cu agoniști dopaminergici șilevodopa) -coșmaruri -insomnie, -tulburări respiratorii în timpul somnului 5) simptome senzitive cu durere generalizată,parestezii ale membrelor pot contribui la tulburarea somnului.

Diagnostic diferențial în boala Parkinson

370

CURS DE NEUROLOGIE

282

Sindromul parkinsonian se găsește și în:(l)alte afecțiuni primar neurodegenerative și impune un diagnostic diferențial atent, fiecare dintre aceste entități având alte caracteristici clinice: - demența cu corpi Lewy (demența apare în stadiile precoce ale bolii) - atrofia multisistemică (tulburările vegetative sunt severe și precoce) paralizia supranucleară progresivă (paralizia privirii pe verticală și deteriorarea psihică alături de răspunsul slab la tratament) degenerescenta cortico-bazală (cu modificări evidente ale praxiei încă de la început) boala Alzheimer (tabloul dementei predomină alături de lipsade răspuns la terapia dopaminergică) demența frontotemporală cu parkinsonism(predomină demența și lipsa răspunsului la medicația antiparkinsoniană) boala Huntington - atrofii spino-cerebeloase (semne cerebeloase pe prim plan) Sindromul parkinsonian poate fi și (2)simptomatic (secundar) în următoarele condiții: - iatrogenic: intoxicația cu lithium, alpha-metildopa, phenothiazine, rezerpine, sodiumvalproat, tetrabenazine - toxic: CO, mangan, methyl-phenyl-tetrahydropyridine, organofosforate - infecțios: encefalite, HIV, infecții prionice metabolic: boaiaWilson, hipoparatiroidism - hidrocefalia cu presiune normală - parkinsonism vascular cu predominanță la membrele inferioare șirăspuns terapeutic precar sau inexistent - traumatisme craniene repetate(boxeri)

Stadializarea bolii Parkinson Odată diagnosticată BP, folosim scale de apreciere a stadiului de evoluție a bolii.

Clasificarea Hoehn si Yahr: - stadiul (Mără semne clinice de boală - stadiul 1-prezența unilaterală a simptomelor motorii - stadiul 15- cele din stadiul precedent la care se adaugă rigiditatea axiala - stadiul 20ilateralizarea bolii,fără a fi încă instabilitate motorie - stadiul 2,5 -afectare moderată bilaterală,cu redresare la testul de retropulsie -stadiul 3-afectare motorie evidentă bilaterală cu instabilitate la testul de retropulsie.Păstrază independența fizică - stadiul 4-afectare motorie severă,dar cu capacitate de deplasare neasistată păstrată - stadiul 5-necesitate de ajutor permanent pentru mobilizare/deplasare Scala UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale) pentru aprecierea stadiului bolii, scala pentru simptome nonmotorii, scala Schwab și England pentru activitatile zilnice curente.

371

Scleroza laterală amiotrofică

Investigații Nu există markeri biochimici caracteristici BP. Totuși* evaluarea hematologică șibiochimică trebuie efectuată pentru depistarea unor comorbidități care pot genera tablou clinic parkinsonian. Evaluarea cardio-vasculară a pacientului cu sindrom parkinsonian aduce informații utile pentru diagnosticul unor aspecte clinice atribuite parkinsonismului vascular,sau stabilirii cauzelor exacte pentru unele tulburări legate de hipotensiunea ortostatică,o complicație nonmotorie neplăcută în BP. Evaluarea psihologică cu utilizarea unor baterii de teste pentru statusul cognitiv șiafectiv foarte util pentru diagnosticImagistica cerebrală este o investigație primordială în afecțiunile neurodegenerative. În BP este utilă pentru diagnosticul diferențial, dacăținem cont atât de paleta largă a cauzelor sindromului parkinsonian secundar, dar șisubtilități în cadrul cauzelor primar neurodegenerative. Imagistica structural,lRM cerebral și CT cerebral,exclude etiologia vasculară, tumorală, infecțioasă, hidrocefalia, aspectele post-traumatice. Imagistica funcțională PET și SPECT, IRM funcțional aduc informații metabolice șifuncționale. DaTScan este o tehnică de imagistică funcțională, utilizând transportori ai dopaminei (DaT = Dopamine Transporter) folosită în detectarea degenerescentei nigro striatale.

Examenul anatomo-patologic al creierului după deces (autopsia), cu căutarea corpilor Lewy, este singura certitudine diagnostică pentru BP.

Principii de tratament Tratamentul se începe imediat ce neurologul a diagnosticat un sindrom parkinsonian levodopa responsiv, excluzând cauzele unui parkinsonism secundar și având o rigurozitate de eliminare (pe cât posibil) a "red-flags-urilof' care sugerează o altă afecțiune neurodegenerativă. Scopul tratamentului antiparkinsonian este de a reduce sindromul parkinsonian motor si fluctuațiile sale.Unele clase de medicamente antiparkinsoniene au și acțiune de reducere a simptomelor nonmotorii, contribuind astfel la obținerea unei bune calități a vieții cotidiene. Sub terapie adecvată, un pacient cu BP poate fi motorie bună care se numește momentul epuizării efectului medicației substitutive,pacientul resimte instalarea lentă a semnelor motorii de rigiditate cu tremor,ceea ce definește ”faza OFF" Trebuie explicat acest lucru pacientului, căci în funcție de observațiile proprii referitoare la apariția acestor fluctuatii, specialistul neurolog poate gândi schema terapeutică. Un alt deziderat al terapiei orale antiparkinsoniene este administrarea medicației la intervaleechidistante,prima doză fiind recomandată la sculare,ultima doză la culcare și intervalul dintre cele două repere se împarte egal. Se tinde astfel spre respectarea unei condiții fiziologice de "eliberare dopaminergicăcontinuă", deziderat care în fazele avansate ale bolii devine posibil numai prin utilizarea gelului intestinal levodopa/carbidopa,introdus intraduodenal prin PEG, pacientul beneficiind în acest stadiu de o terapie asistată prin dispozitiv.

284

în practică, avem ghiduri orientative a claselor farmacologice utilizate în diversele stadii ale BP, dar acestea trebuie utilizate ca sugetie șinu ca obligativitate,tratamentul în boala Parkinson având particularități individuale.

372

CURS DE NEUROLOGIE Tratamentul se inițiază numai de neurolog, urmând a fi continuat o perioadă de timp,cât pacientul este stabil,sub supravegherea medicului de familie.Orice schimbare a terapiei va fi făcută numai de neurolog.

Alegerea medicației antiparkinsoniene este în funcție de: 1) vârsta pacientului în momentul diagnosticului 2) aspectul clinic cu predominanța rigidității sau tremorului în momentul inițierii,deoarece pacientul poate avea o vechime mai mare a bolii la un prim consult de initiere a terapiei (deci un diagnostic poate fi pus în diverse stadii ale unei boli neglijate până în acel moment), 3) activitatea pe care trebuie so depună pacientul (vârsta activă reclamă o medicație cu răspuns terapeutic mai prompt).

1)

Tratamentul BP cuprinde Tratamentul farmacologic.Mecanismul de acțiune a agenților farmacologici sunt: 1.1 dopaminergic

a)

mențin nivelul plasmatic al dopaminei sanguine Levodopa este metabolizată de către enzima dopaaecarboxilază. la nivel periferic și de aceea preparatele levodopa sunt asociate cu un inhibitor al decarboxilazei, astfel: levodopa/carbidopa (Isicom 250/25 mg, Nakom 250/25 mg) sau levodopa /benserazidă (Madopar 250/50 mg). Absorbția se face la nivelul mucoasei duodenale, nu în stomac(element definitoriu pentru fazele avansate ale bolii,când golirea gastrică este deficitară, antrenând șidificultăți de absorbție a levodopei care nu ajunge ritmic în duoden,deci,apariția unui răspuns terapeutic haotic,cu aspect clinic de fluctuații motorii). Terapia cu levodopa se începe cu doze mici care se cresc gradat până când pacientul consideră că este în "on". Nu se administrează levodopa la interval mai mic de 2 ore. Când boala avansează,necesarul de doze devine mereu mai mare (se tinde spre o stimulare dopaminergică continuă). b) activarea receptorilor specifici:agoniști dopaminergici (AD). Aceștia pot fi nonergot (pramipexole, ropinirole, rotigotine, apomorphine, piribedil), și ergot (bromocriptine, cabergoline, pergolide, lisuride). Există medicație cu eliberare imediată șieliberare prelungită. Agoniștii dopaminergici se leagă direct și activează receptorii de dopamină mimând efectele dopaminei. Receptorii dopaminergici sunt divizați în 5 tipuri: Dl și D5 stimulează calea adenylab cyclazei, în timp ce [)2, D3 și D4 0 inhibă. Receptorii Dl șiD2 sunt concentrați postsinaptic la nivelul striatumului și substantia nigra șistimularea lor mediază activitatea motorie Receptorii D3 sunt locali- zați la nivelul nucleului accumbens. Ca regulă generală,tratamentul cu AD se începe cu doze mici care se cresc progresiv conform unor scheme. c) prelungesc biodisponibilitatea levodopei, prin blocarea degradării dopaminei: inhibitori ai monoamino-oxidazei-B (Inhibitori MAO-B) (selegilina, rasagilina) IMAO-B sunt folosiți ca monoterapie în stadiile incipiente ale BP, sau ca terapie

adjuvantă în alte stadii ale bolii (add-on therapy), contribuind la reducerea perioadelor "off' și prelungind perioadele ”on". Avem disponibile preparatele Selegilină 5 mg care se administrează de 2 ori pe zi șiRasagilina 1 mg care se administrează odata pe zi; d) prelungesc biodisponibilitatea levodopei: inhibitori COMT (entacapone, tolcapone). Această clasă de medicamente inhibă acțiunea enzimei catechol-O-metyl transferazei implicată în degradarea neurotransmițătorilor la nivel periferic (în afara SNC). Ca preparate

373

Scleroza laterală amiotrofică

comerciale avem disponibile în România Entacapone 200mg, ca produs izolat, sau combinații cu diferitegramaje pentru levodopalevodopa/carbidopa/entacapone. 1.2antiglutamatergic (mecanism de acțiune incomplet cunoscut): Amatadine. Produsul comercial se numeste Viregyt, capsule de 100 mg

1.3anticolinergic: Trihexyphenidyl.

2)

Tratamentul chirurgical. Această procedură este aplicată în stadiile avansate ale BP, când nu mai există răspuns eficient la terapia orală. Tehnicile chirurgicale actuale au ca scop blocarea semnalelor electrice la nivelul nucleului subtalamic (STN) și partea internă a globus palidus(GPi). Stimularea cerebrală profundă (DBS) utilizează un neurostimulator(similar cu pacemakeFJl cardiac)care generează semnale electrice către zonele cerebrale menționate care controlează mișcarea. Sunt protocoale care permit specialistului neurolog aprecierea indicațiilor exacte utilizarii acestei metode invazive. 3) Tratamentul recuperator constă în: reabilitare motorie efectuată de kinetoterapeuti cunoscători ai tulburărilor de mișcare,cu învățarea tehnicilor de deblocare;terapiavorbirji care include șimetode de recuperarea tulburărilor de deglutitie;terapie ocupațională care învață pacientul să se integreze în viața activă familială șisocială cu toate dificultăȚile generate de BP

Evoluția bolii Parkinson și tratamentul stadiilor avansate Evoluția bolii este cu degenerare neuronală progresivă,ceea ce generează următoarele aspecte: -necesar mereu crescut de levodopa,tinzând la o frecvență mare a dozelor. Criteriile diagnostice în vigoare afirmă că atunci când pacientul necesită mai mult de 5 doze de levodopa pe zi,se va lua în discuție terapia adecvată stadiului avansat al bolii, indiferent de ce asocieri medicamentoase antiparkinsoniene se folosesc. -apar fluctuațiile motorii, nonmotorii șidiskineziile ca urmare a dozelor crescute de levodopa; evacuare stomacului se face cu dificultate,ceea ce atrage întârzierea absobției levodopei la nivel intestinal. Aceste fluctuații sunt prezente la 80% din pacienții cu BP cu o vechime a bolii mai mare de 6-10 ani. - apar complicațiile neuropsihice. Fluctuațiile motorii sunt: deteriorarea de sfârșit de doză (fenomenul wearing-ofP) răspuns On” intârziat sau lipsa de fază "on" după administrarea medicației perioade "off' imprevizibile freezing (blocaj motor în plină desfășurare a mersului,cu posibile căderi) diskinezii de vârf de doză (impun reducerea dozelor) ,sau de sfârșit de doză

286

mișcări distonice legate de atingerea vârfului de concentrație sanguină de levodopa în stadiile avansate ale BP se trece la principiul stimularii dopaminergice continue. Stimularea dopaminergică continuă se obține utilizând: apomorfina - agonist dopaminergic cu acțiune directă pe receptorii dopaminergici post sinaptici Dl și D2 Se aplică injectabil s.c., este repede absorbită în 15 min, ameliorând spectacular complicația motorie a pacientului,dar are o perioadă scurtă de acțiune (40 min)

374

CURS DE NEUROLOGIE

- infuzia continuă subcutan de apomorfină (pompa cu apomorfłnă) este superuară administrării inj s.c. Pacienții care utilizează acest sistem 16 ore pe zi timp de un an de zile pot dezvolta tulburări de control al impulsurilor. gelul intestinal levodopa/carbidopa (LClG),prin intermediul pompei DOUDOPA;generează un nivel plasmatic stabil de levodopa, conducând la perioade mai rare șimai puțin severe de diskinezie,evită fluctuațiile motorii și ameliorează simptomele nonmotorii.

- stimularea cerebrală continua (am

la tratamentul chirurgical)

Dispensarizarea pacientului cu boală Parkinson Se face de către medicul neurolog, prin consultații periodice impuse de alterarea stării clinice, sau obligatorii la un anumit interval stabilit de medic. Ingrijirea pacientului cu BP se face de către o echipă specializată în care neurologul este pionul principal,având alături medicul de familie, pe kinetoterapeut, dietetician, psiholog șiasistentul social. Un rol extrem de important revine familiei, care trebuie antrenată în înțelegerea elementelor de evoluție a bolii, și mai ales în actul de îngrijire șisusținere morală.

DE RETINUT în BOALA PARKINSON

I

-cauzata de pierderea progresiva âneuronilordopamłnergłcł ałcałi nigrostriatale, triada parkinsoniană asociazatremor de repaus akłnezłe(bradikinezłe și rigiditate, 4remorul de repaus este patognomonic,dar nu obligatoriU pentru diagnostic(prezent la 2/3din de exclus altęcauze al? unul scfparkinsonian; dg se baĘează pe istorłcul și aspectul semnelor clłnłcecaredëfinesc un sdr.parkinsonian și răspunsul favorabil la proba cu levodopa fl susține prłn reducerea semnelor motorii, excpmplementare se impun în prezența "red flags" evoluția cuprinde: faza diagnostică$aza unui bun control al semnelor motorii,faza complicațiilor motorii legate de tratamentul dopaminergic și faza de declin cu semne axiale, tulburări cognitive și de comportament

COREEA CRONICA Definitie Coreea cronică, numită și boala Huntington (descrisă de George Huntington în 1872) este o afecțiune neurodegenerativă autosomal dominantă caracterizată prin triada clinică: sindrom coreic,modificări de personalitate și dementă.

Patogenie Coreea conică este cauzată de o mutație autosomal dominantăîntr-una din cele două copii ale genei numită Huntingtin (ceea ce presupune ca un copil al unei persoane afectate ar putea moșteni

375

Scleroza laterală amiotrofică

afectunea într-un procent de 50% ). Gena Huntingtin codează o proteina numită de asemenea "huntingtin". Expansiunea tripletului (CAG) în gena care codifică proteina "huntingtin" rezultă într-oproteină anormală, care treptat, afectează neuronii, prin mecanisme încă incomplet cunoscute(prin stres oxidativ,pierderea suportului trofic pentru creier). Diagnosticul presupune deci teste genetice„

Modificări anatomo-patologice Receptorii NMDA sunt epuizați în striatum la pacienții cu coree cronică. Microscopia electronică descrie degenerarea neuronilor de talie mică de la nivelul neostriatului (nucleul caudat și putamen), a substantia nigra, cortexului cerebral, hipocampului, cerebelului, nuclei tuberali laterali ai hipotalamusului și o parte din talamus. Se produce și creșterea anormală a astrocitelor și activarea microgliei. Această afectare extinsă la nivelul ganglionilor bazali explică combinația de tulburări de mișcare și deteriorare psihică a pacientului cu coree cronică.

Epidemiologie Prevalența coreei cronice în SUA este între 4,1-8,4/100000 locuitori. Prevalența bolii în cele mai multe țări europene oscilează între 1.63-9.95/100000 locuitori. Diagnostic clinic 1. Debutul clinic între 30 și40 ani,dar există șiforme juvenile cu instalare sub 20 ani ,precum șiforme tardive,peste 60 ani. Tulburările de memorie sunt primele manifestări clinice.în scurt timp se asociazămodificărj depersonalitate ca:suspiciune,iritabilitate,impulsivitate,religiozitate excesivă.Toate acestea evoluiază spre o psihoză.Depresiapoate fi alt aspect de debut.Acest tablou de modificare a personalității conduce de cele mai multe ori pacientul către psihiatrie.Specîalistul psihiatru trebuie să aibă în vedere debutul unei afecțiuni neurodegenerative cu manifestări psihiatrice pe prim plan Șiva colabora cu neurologul pentru un diagnostic corect 2. Diagnostic de certitudine în momentul aparițieitulburărilor de mișcare: a)-aspect hipekinetic: afectează la început fața șimembrele superioare,cu extindere treptată la toate segmentele corpului.Mișcările voluntare sunt inițiate mai lent,tonusul muscular este variabil,reflexele osteoĄendinoase pot fi pendulare Nu există ataxie șinici tremor. b)-aspect hemibalic: mișcările involuntare sunt localizate Ia nivelul umărului,generează un aspect de mișcare amplă a întregului segment; c)- aspect atetozic trecere treptată de la o grupă musculară la alta(ex extensie$lexie a unui segment, pronație-supinație, eversie-inversie a unui picior,protruzie-retractie a buzelor sau limbii);

376

CURS DE NEUROLOGIE

288

d) - aspect coreic, cu mișcări aritmice, rapide, bruște, generalizate la toate segmentele; simple (fără scop) sau elaborate(încadrate întGun act motor cum ar fi mersul), grimaze ale feții, vorbire dizartrică, explozivă;

e)- aspect combinat,coreo-atetozic;pacientul are aspect de ”neliniștit, nervos" Deteriorarea psihică evoluiază către demență. Coreea juvenilă-forma Westphal formă clinică rigidă, akinetică, cu crize epileptice tonicodonic,cu deteriorare psihică ce evoluiază către dementă, cu cașexie.Tulburarea de mișcare devine invalidantă,determinând dependență totală de un aparținător,deplasarea în fotoliu rulant șidispensarizare susținută neurologică șipsihiatrică.Supravietuirea este în jur de 19-20 ani,iar decesul survine printroinfecție intercurentă.

Investigatii IRM cerebral arată creșterea indexului bicaudațcranialla majoritatea pacienților. PET indică o scădere a utilizării glucozei, care apare precoce în evoluția bolii șiprecede fenomenele de apoptoză.

Diagnosticul diferențial cu sindromul coreic aparut în copilarie -icterul noHăscutuluicuencefalopatie bilirubinemică -forma coreică a encefalopatiei cronice infantile -boli cu de cauză genetică:boli mitocondriale, ataxia telangiectazică,etc -post infecțios:strecptococic (coree acuta)

Sindromul coreic la adult -coreea drog-indusă: post levodopa (la parkinsonienii în tratament), post neuroleptice, antiemetice (metoclopramid),antiepileptice - cauze infectioase:neurosifilis,HlV,toxoplasmoza Creutzfeldt-Jakob,post streptococica -degenerescența hepato-lenticulară -tireotoxicoza -boala celiaca -hemicoreea acuta tranzitorie in leziunile acute ale striatumului -encefalopatia uremică -inflamatorii:LES,sdr.antifosfolipidic,tiroidita Hashimoto

-cauze paraneoplazice Tratament Medicația coreei cronice cuprinde principii farmacologicereglatoare a receptorilor dopaminergici: blocanți ai receptorilor (rispćridone, tiapride, pimozide) sau agenți de depleție presinaptică a dopaminei (tetrabenazine). Neurolepticele (olanzapine, zotepina) și benzodiazepinele reduc mișcările coreice. Hipokinezia și rigiditatea pot fi parțial combătute cu medicație antiparkinsoniană, iar hiperkinezia poate răspunde uneori la tratamentul cu acid valproic.

377

Scleroza laterală amiotrofică

Simptomele psihiatrice pot fi tratate cu medicație similară folosită în populația generală: inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (SSRI) și mirtazapine recomandați pentru depresie;medicație antipsihotică pentru psihoză șitulburări de comportament Tratament simptomatic pentru disfagie,cu alimentație semisolidă și chiar gastrostomă la nevoie. Tratamentul recuperator impune programe personalizate în funcție de gradul de disabilitate a pacientului-

DE RETINIJT in COREE -dg este sugerat de asocierea tulburărilor psihice cu apariția mișcărilor coreice -evaluarea genetică obligatorie -coreea poate fi primul semn în unele afecțiuni autoimune, hipertiroidie, paraneoplazie (a se vedea dg diferențial al sdr.coreic la adult)

378

CURS DE NEUROLOGIE

290

DEGENERESCENȚA HEPATO-LENTICULARĂ (Boala WILSON) Definiție: afecțiune ereditară, cu transmitere autosomal recesivă, a excreției hepatice de cupru, conducând la o acumulare toxică a cuprului la nivel hepatic, cerebral, cornee șialte organe. Fiziopatologie Cuprul este un cofactor al numeroaselor proteine din organism, datorită proprietaților sale redox. Cuprul absorbit prin alimentație este transportat în circulația portală și legat de albumină sau de acizi aminați, cum ar fi histidina. Este internalizat în hepatocite cu ajutorul transportorului CTRI (copper transporter 1). în hepatocit, este transmis proteinei ATP7B, o ATP-ază membranară care facilitează transportul transmembranar și încorporarea în ceruloplasmină. Ceruloplasmina este o feroxidază implicată în homeostazia fierului, neavând un rol esențial în metabolismul cuprului. în context creșterii concentrației de cupru în celula hepatică, proteina ATP7B este transferată la nivelul membranelor canaliculelor biliare pentru excreția cuprului în exces în bilă, singura cale de eliminare, de unde este eliminată prin materiile fecaleMutațiile genei ATP7B (mai mult de 300 de mutații au fost puse în evidență) localizate pe cromosomul 13 sunt asociate apariției bolii Wilson. Excreția diminuată a cuprului prin pierderea funcției proteinei transportoare ATP7B antrenează acumularea sa toxică în ficat. Reacții de oxidare secundare, cu crearea de radicali liberi, antrenează moartea celulară, cu eliberarea cuprului în circulația sanguină. Cuprul se va distribui astfel în tot organismul, însă cu predilecție la nivel de creier, cornee sirinichi. Pierderea funcției proteinei ATP7B duce de asemenea la pierderea încorporării cuprului la nivel de ceruloplasmina, care devine, în consecință, ineficientă enzimatic.

Degradarea sa este accelerată șinivelul sanguin scade. Epidemiologie Prevalenta 30/1 million de persoane, fără particularități etniceAfecțiunea este dignosticată în general între 5 și40 ani, unele cazuri noi pot fi însă diagnosticate până la 70 ani (vârsta în sine nu permite deci excluderea diagnosticului de boală Wilson) Clinica Prezentarea clinică este heterogenă. Aproximativ 45% din cazuri, debutează cu simptome hepatice, 35% cu simptome neurologice și10% cu simptome psihiatrice ; 10% din cazuri pot prezenta la debut simptome mai puțin specifice, cum ar fi anemie hemolitică sau cardiomiopatie.Atingerea hepatică precede apariția simptomelor neurologice sau psihiatrice cu aproximativ 10 ani. în consecință, în momentul diagnosticului, pacienții prezintă atingere hepatică. Manifestările hepatice sunt variabile : de la o perturbare cronică, asimptomatică a transaminazelor,la hepatită cronică, ciroză hepatică, până la insuficientă hepatică acută. Diagnosticul de boală Wilson trebuie evocat șievaluat la orice pacient cu hepatită cronică de etiologie inexplicabilă-

379

Scleroza laterală amiotrofică

Manifestările neurologice sunt, la fel ca șitabloul suferinței hepatice, polimorfel)iferite aspecte clinice ale tulburărilor de mișcare pot fi prezente :sindrom akinetic rigid comparabil cu boala Parkinson, tremor șiataxie, un sindrom distonic. Modificările psihiatrice sunt, de asemenea, nuanțate, oscilând de la modificări subtile de comportament, până la forme severe de psihoze- Aceste manifestări psihiatrice pot fi primele care apar, iar la copil pot fi prezente sub formă de labilitate emoțională, impulsivitate, exhibiționism, scădere a performanțelor școlare. Atingereaoftalmologică este caracterizată de inelul Kays+Fleischer, reprezentând depozite de cupru de culoare brună la nivelul membranei Descemet a corneii. Se observă cel mai bine cu ajutorul lampei cu fantă. Examenul oftalmologic trebuie deci efectuat la pacienții cu suspiciune de boală Wilson : inelul Kayser-Fleischer este patognomonic pentru boala Wilson șieste vizibil la peste 90% dintre pacienții cu atingere neurologică, însă numai la 50% dintre pacienții cu atingere hepatică. La examenul oftalmologic, se pot regăsișicataracte, vizibile la examinarea cu lampă cu fantă(sunflower catarct). Alte organe pot fi de asemenea atinse : rinichi (aminoacidurie sau nefrolitiază)ș afectare osoasă (osteoporoza prematură sau artrite), afectare cardiacă (cardiomiopatie), afectare endocrinologică (infertilitate). Anemia hemolitică cu test Coombs negativ este frecvent asociată cu insuficiența hepatică acută. Investigații

Examene biochimice Dozare TGP, TGO : frecvent anormale (moderat crescute), nu se coreleaza cu severitatea atingerii hepatice. Dozare ceruloplasmină< 0,20 g/l (7CM00%) Cuprurie > 0,6-1 h Cuprul seric «liber» (nelegat la ceruloplasmină) > 150-250 pg/l Nivelul de cupru hepatic > 250 pg/g 690%) Analiza genetică: identifică mutațiile genei ATP7B și confirmă diagnosticul Puncția-biopsie hepatică : histologie hepatică variabilă și non-specifică Imagistica : examenul IRM cerebral evidențiază modificări la nivelul ganglionilor bazali (hipersemnal în secvențele T2). în general: detectarea unei ceruplasmine scăzute asociată prezentei inelului KayserFleischer este definitorie pentru boala Wilson- Pe de alta parte; nici un test de laborator nu deține sensibilitatea necesară pentru a exclude boala Wilson. Boala Wilson trebuie investigată la pacienții cu hepatopatie și tulburări neurologice inexplicabile.

Tratament Se bazează pe chelatori de cupru, în administrare orală Șipe un regim fără alimente conținând cupru (ex- ciuperci, ficat, ciocolată).

DTenîcilamina este primul chelator de cupru descris. Posologia este între 7501500 mg/zi în 34 doze, 1h sau 2h înainte de masă. Se asociază cu vitamina B6. Se poate utiliza și la femeia gravidă. Zincul este utilizat pentru propritatea de activare a unei metalothionine eritrocitare, chelator endogen al cuprului. Cuprul este astfel internalizat în eritrocite și eliminat prin

380

CURS DE NEUROLOGIE

292

fecale. Dozajul recomandat este de 150 mg/zi,tn 3 prize, inainte de mese Existä efecte de intolerantä gastricä. Eficacitatea tratamentului este evaluatä prin mäsurarea periodicä a cupruriei pe 24 ore 9idozarea cuprului seric liber. Atingerea oftalmo!ogicä se atenuiaza pånä la disparitie sub acest tratament, dacä este corect urmat. In insuficienta hepaticä acutä sau ciroza decompensatä, eliminarea cuprului este ingreunatä fi se poate ajunge la transplant hepatic,cu un prognostic vital foarte bun. Prognostic Evolutia este consideratä bunä sub un tratament corect urmat. Se impune dispensarizare corectä prinefectuarea la 6 luni interval a ecografiei abdominale a alfafetoproteinei.

DE RETINUT DEGENERESCENTA HEPATO-LENTICULARÄ -afectiune ereditarä, cu transmitere autosomalrecesivä, a excretiei hepatice de Cu -clinic:manifestari hepatice tulburan de mscare,modificarj psihiatnce sv inel KayserFleischer -ceruloplasmina,cupruria cupremia transeaza diagnosticul -tratamrnt cu chelaton de Cu

Bibliografie selectiva 1 2

htt s://www-nature.com/suWects/movemenVdisorders)

3

M. W.C. Rousseaux J. M. Shulman J Jankovic: Progress toward an integratedunderstanding of Parkinson's diseaseResearch2017, 6(F1000 Faculty Rev):1121 Last updated: 12 JUL 2017 Ramon Cacabelos: Parkinson's Disease: From Pathogenesis to Pharmacogenomics Internätional Journal of Molecular Sciences 4 March,2017

H.FChien, O.G-P.Barsotini: Movement Disorders Rehabilitation Springer Intemätional Publishing ,Switzerland 2017

4 5

UK National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE Parkinson's Disease

Guidelines Lü2dUuuuLeug.uUgu±ælCQU) 6

A New Definition of Parkinson's DiseasePosted on June 4 2015 by QL-Qgu4Bj12Y

(beinmotion.org/2015/new-definition/)

7

H.Braak ,K.Del Tredici,U Rub. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's Disease. Neurobiol Aging 2003;24:197-211 7 N Fxner The EMBO Journal 8 M.Tir, C.Delmaire, P.Besson L.Defebvre The value of novel MRI techniques in Parkinsonplus syndromes: diffusion tensor imaging and anatomical connectivity studies

PUBLICATIE

381

Scleroza laterală amiotrofică

9 2014 Apr; doi:10.1016/j.neur01

2013.lO.013.

Epub 2014 Mar 20. 10 A.Sauerbier, MA Qamar et al. New concepts in the pathogenesis and presentation of

Parkinson's Disease, Clin-Med

365-370

11 H.Reichmann,MD Brandt Klingelhoefer The nonmotor features of PD; pathopsiology and management advances Curr Opin Neurol 2016;29(4):467-73

12 Azher S-N., Jankovic J. Camptocormia: pathogensis, classification, and response to therapy. Neurology 65353-359 2005 13 Cardoso F., Seppi K., Mair K.J., et al. Seminar on choreas. Lancet Neurol. 5:589602 2006 14 Frank ss, Jankovic J. Advances in the pharmacological management of Huntington's disease. Drugs. 70:561-571 2010

15 Galvin J.E-, Pollack J., Morris J.C. Clinical phenotype of Parkinson disease dementia. Neurology 67:1605-1611 2006 16 Goetz C.G., Tilley B.C., Shaftman S.R., et al. Movement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS): Scale presentation and clinimetric testing results- Mov Disord 23:2129-2170 2008

17 Jankovic J Pathophysiology and assessment of parkinsonian symptoms and signs.. Pahwa R Lyons K. Koller W.C. Handbook of Parkinson's Disease. forth ed. 2007 Taylor & Francis New York 18 Jankovic J. Parkinson's disease: clinical features and diagnosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 79:36836 2008 19 Lorincz M.T- Neurologic Wilson's disease. Ann N YAcad Sci-1184:173-187 2010 20 Ala A,Walker AP,Ashkan K,Dooley JS,Schilsky MLS Wilson's diseaseLancet 21 Ferenci P,Czlonkowska A,Merle U,Lateonset Wilson' disease Gastroenterology 22 .Lorincz MT,Neurologic Wilson' disease-Ann NY Acad Sci 23 .Ferenci P,Pathophysiology and clinical features of Wilson disease-Metab Brain Dis 2004; 19929039* 24 Roberts EA,Schilsky ML.Diagnosis and treatment of Wilson disease:an update Hepat010gy 20084790890111. 25 Svetel M,KozicD,Stefanova E,Semnic R,DragasevicN,Kostic VS,Dystonia in Disord 2001 26 Schneider SA,Bhatia KP,Secondaty dystoniadinical clues and syndromic associations Fur J Neurol.2010;l ISI

382

CAPITOLUL XVI

BOU DEMIELINIZANTE ALE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL Bogdan Ignat

Definitie Scleroza multiplă este o boală demielinizantă autoimună a sistemului nervos central.

Epidemiologie Deși în țările dezvoltate este cea mai frecventă afecțiune neurologică disabilitantă a adultului tânăr, prevalența sclerozei multiple nu este mare, pentru Romania înscriindu-se probabil în zona a 40/100 000 locuitori (30-80/100 000 persoane în Europa). Există un gradient geografic în distribuția bolii, riscul crescând odată cu creșterea latitudinii (incidență mai mare în zonele mai reci -o reflectă probabil o influență a factorilor de mediu asupra riscului de boală).

Etiologia Nu este cunoscută, în prezent acceptându-se faptul că boala apare într-un context genetic și imunitar susceptibil asupra căruia acționează un cumul de factori externi. Deși există gene a căror prezență se asociază cu o incidență mai mare a sclerozei multiple (risc ușor crescut pentru rudele pacienților, până la 20% dintre bolnavi având o rudă cu scleroză multiplă, diferit în funcție de gradul de identitate genetică, afectare diferită a unor populații/rase diferite), în prezent nu există un marker genetic util care să poata fi asociat cu predispoziția pentru scleroza multiplă sau cu un tipar evolutiv specific. Factorii de mediu și antecedentele personale aduse în discuție în legătură cu riscul de scleroză multiplă sunt numeroși: - risc mai mare pentru cei născuți în luna mai comparativ cu noiembrie nivelul de expunere la soare - nivelul vitaminei D - infectiile virale, fumatul, stress-ul - componența fratriei, dar nu există încă elemente utile în predicția clinică a debutului sau evoluției bolii. Boala este frecventă la adultul tânăr - în general vârsta de debut este între 20 și 40 ani, cu maxim în decada a treia, dar sunt citate cazuri cu debut înainte de 10 ani sau după 70 ani. Există diferențe între formele evolutive ale bolii în privința vârstei de debut„ în ansamblu femeile sunt afectate mai frecvent fața de bărbati (cu un raport de 1 ,5-1 boala debutând de asemenea mai devreme. Afectarea mai frecventă a sexului femin nu este prezentă în forma evolutivă primar progresivă.

Anatomopatologie. Patogenie 383

Infectiile sistemului nervos Boala este caracterizată de apariția de arii focale de demielinizare la nivelul sistemului nervos central (creier, măduvă, nervi optici). Leziunile au cauză autoimună imunitatea celulară joacă rolul cel mai impoltant în patogenia sclerozei multipleInițial leziunile au natură în principal inflamatorie, ele transformându-se în timp în cicatrici gliale (care apar ca și "plăci" alb sidefii la examenul anatomopatologic, și sunt la originea vechii denumiri a bolii - "scleroză în plăci"). Apariția inflamației intraparenchimatoase este asociată afectării permeabilitațll barierei hematoencefalice, cu migrarea leucocitelor în SNC (limfocite T, macrofage, monocite), eliberarea de citokine și mediatori ai inflamației, care duc în final la distrugerea oligodendrocitului (implicit a tecii de mielină) și a neuronilor. La nivelul leziunilor se desfășoară procese de neuroinflamație, neurodegenerare, dar și de refacere (remielinizare) care coexistă în proporții diferite în funcție de momentul și de tipul evolutiv al bolii. Leziunile sunt localizate cu predilecție în vecinătatea venulelor (și mai general a vaselor mici de sânge), de unde și tiparul caracteristic de distribuție. în timp, modificările induc neurodegenerare chiar în absența fenomenelor inflamatorii supraacute (cum se întâmplă în forma primar progresivă).

Tipuri evolutive Tipurile evolutive ale sclerozei multiple sunt definite în funcție de prezența sau absența episoadelor de agravare acuta și în funcție de stabilitatea clinică în perioadele dintre acestea (fig. 1). Puseul (recăderea) este definit ca fiind o agravare neurologică (apariția unor semne sau simptome noi sau reagravarea unora preexistente și stabile anterior) survenită relativ brusc, și având o durată de cel puțin 24 ore. De cele mai multe ori agravarea este urmată de ameliorare (mai mult sau mai puțin apropiată de remisiune clinică completă). Mai ales în etapele inițiale ale bolii recuperarea post recădere este foarte bună (aparent cu remisiune funcționala completă), dar pe măsură ce aceasta avansează recuperarea după puseu este mai puțin completă, ducând la acumularea de disabilitate. Cea mai frecventă formă a sclerozei multiple este forma recurent remisivă (denumită și ”cu pusee și remisiuni"). Pacientul prezintă pusee repetate separate de perioade de stabilitate neurologică. Acumularea de disabilitate se face în trepte, aceasta crescând după fiecare puseu cu remisie incompletăAceastă formă se regăsește la peste 70% dintre pacienți. Este mai frecventă la femei (aproximativ 60% din cazuri). Afectează mai ales pacienți de vârste tinere (2040 ani). Din punct de vedere al mecanismului predomină fenomenele inflamatorii. A două formă importantă este forma primar progresivă. în această formă lipsesc complet recăderile, evoluția este progresivă (disabilitatea se acumulează lent, fără a există momente de agravare bruscă). Pot exista perioade de stabilitate, precum și perioade cu ritmuri diferite ale progresiei- în această formă predomină fenomenele neurodegenerative. Sunt afectate relativ egal ambele sexe- Vârsta medie a pacienților este mai mare, în general peste 40 ani.

296

384

CURS DE NEUROLOGIE Forma secundar progresivă este caracterizată de o evoluție inițial recurent remisivă; la un moment dat perioada de stabilitate dintre pusee este înlocuită de progresie lentă, eventual cu suprapunerea de pusee. în forma progresivă cu pusee sunt prezente recăderile, dar perioadele dintre acestea nu sunt caracterizate de stabilitate ci de progresie lentă. Un moment special în evoluția bolii este cel de sindrom clinic izolat Termenul denumește scleroza multiplă la debut - după apariția primului puseu (din punct de vedere al criteriilor în acest moment nu se poate vorbi încă de scleroză multiplă). Evoluția naturală a bolii este în general nefavorabilă. Deși există o proporție mică de pacienți (în general cu forma recurent remisivă) care prezintă un număr redus de pusee fără acumulare de disabilitate (așa numită "formă benigna"), majoritatea pacienților vor continua să acumuleze deficite neurologice până la disabilitate severă. După 50 ani unii dintre pacienții cu forma recurent remisivă trec în forma secundar progresivă, în timp ce evoluția altor pacienți se stabilizează după această vârstă (boala "se oprește"). Cel mai sever evoluează pacienții cu formă primar progresivă.

Fig. 1. Evoluția disabilității în scleroza multiplă recurent remisivă (1), secundar progresivă (2), progresivă cu pusee (3) și primar progresivă

Principii de diagnostic Nu există un test patognomonic pentru SM. Procesul de diagnostic include istoricul, tabloul clinic neurologic precum și aspecte paraclinice (IRM, potențiale evocate, analiza lichidului cefalo-rahidian (LCR), ca și orice alte teste folosite pentru excluderea altor tipuri de patologie). Criteriile Mc Donald (revizuite) sistematizează elementele importante și asigură o sensibilitate și specificitate bună pentru diagnostic. Este necesară demonstrarea diseminării în spațiu și a diseminării în timp. Cu alte cuvinte, trebuie demonstrat că boala afectează cel puțin două locații în sistemul nervos central (diseminarea în spațiu) și că este recurentă (există cel puțin două momente separate în care apare agresiunea asupra SNC - diseminarea în timp).

Imposibilitatea demonstrării diseminării în timp la un pacient (la pacienți cu manifestare unică - primul puseu) duce la imposibilitatea încadrării în "scleroza multiplă" diagnosticul fiind în acest caz cel de sindrom clinic izolat. Cei mai multi pacienți cu sindrom clinic izolat vor prezenta la un moment dat o noua manifestare, fie clinică (trecând în forma

385

Infectiile sistemului nervos "clinic definită"), fie radiologică. Este important de reținut că și în acest caz este necesară infirmarea altor tipuri de patologie. Demonstrarea diseminării în spațiu poate fi făcută •clinic prin evidențierea de semne sau simptome caracteristice afectării a cel puțin două zone separate din sistemul nervos central (de exemplu nevrită optică și sindrom de leziune medulară) 'folosind IRM - prezența de leziuni în cel puțin două regiuni cerebrale si/sau medular; 'folosind investigațiile accesorii potențiale evocate (pentru evidențierea de leziuni la nivelul NO), puncția lombară (sugerează prezența de leziuni medulare) •Demonstrarea diseminării în timp poate fi făcută: •clinic prin prezența a cel puțin două pusee; 'folosind IRM prin demonstrarea apariției unor leziuni noi la IRM seriat sau prin evidentierea coexistenței de leziuni active și inactive 'demonstrarea apariției unor modificări noi la evaluarea repetată a LCR sau potențialelor evocate

Tablou clinic Leziunile pot apare oriunde în sistemul nervos central, de aceea majoritatea sindroamelor neurologice pot fi prezente. Unele tipuri de afectare sunt mai frecvente ca și simptome de debut (este posibil să fie raportate mai frecvent datorită severitațll). Nevrita optică retrobulbară Leziune demielinizantă la nivelul nervului optic, ducând la scăderea acuității vizuale. Pacientul poate acuza, în funcție de severitate, de la vedere incețoșată până la pierderea completă a acuității vizuale. Este de obicei asociată durere retroorbitară (mai ales la mobilizarea globului ocular). Cel mai frecvent este unilaterală, dar poate apărea și afectare secvențială a ambilor nervi optici, episoade repetate pe aceeași parte. Este necaracteristică afectarea simultană severă bilaterală. Sindroame de sectjune medulară completă/incompletă Cel mai frecvent este prezentă parapareza spastică (prin lezarea cordoanelor laterale la nivel toracic), frecvent asimetrică, însoțită sau nu de tulburări de sensibilitate cu nivel superior și tulburări sfincteriene, dar pot fi prezente tetrapareză (în cazul leziunilor cervicale) sau monopareze. în funcție de dimensiunea și poziția leziunii pot fi prezente tulburări izolate de sensibilitate, tulburări sfincteriene izolate sau alte sindroame medulare incomplete.

298

Tulburările de sensibilitate pot fi extinse (cu nivel superior, uni sau bilaterale), dar pot fi limitate și la un număr restrâns de dermatoame (de exemplu disestezie în centură).

386

CURS DE NEUROLOGIE Poate fi afectat oricare tip de sensibilitate (inclusiv tulburări disociative). Pot fi prezente semne obiective de afectare sau pacientul poate prezenta doar manifestări subiective (parestezii, semnul Lhermitte - destul de caracteristic dar nu patognomonic senzatia de curentare în lungul coloanei apărută la flexia capului). Tulburările sfincteriene Pot fi de tip incontinență (urinară sau anală) sau retenție urinară, constipație; sunt asociate relativ frecvent tulburări de dinamică sexuală.

Sindroame de trunchi cerebral Pot fi prezente tulburări de oculomotricitate (pareze unice sau multiple de nervi cranieni, pareze internucleare ale oculomotricității), însoțite de tulburări de vedere de tip diplopie. Pot fi intâlnite pareze ale altor nervi cranieni (facial), afectarea sensibilității faciale (nerv trigemen). Sindromul vestibular Este relativ frecvent întâlnit, fiind reprezentat de semne discrete de tip nistagmus până la tulburări semnificative de echilibru. Sindromul cerebelos Poate fi datorat leziunilor la nivelul căilor cerebeloase (în trunchi) sau cerebelului propriuzis. Sunt posibile orice combinații/severitate a simptomelor și semnelor de afectare cerebeloasă, uni sau bilaterală - tulburări de echilibru, ataxie a membrelor, ataxie axială, ataxia mersului, disartrie. Afectarea supratentorială (cerebrală) în funcție de localizarea leziunilor pacientul poate prezenta afectare motorie (de tip hemipareză cel mai frecvent), tulburări de sensibilitate, tulburări de vedere (mai puțin frecvente decat cele datorate afectării nervului optic). Deși tulburările psihice au fost mult timp considerate de importanță minoră în SM, în cursul ultimelor decade acestea au fost studiate și evaluate mult mai atent, stabilindu-se corelatii cu severitatea leziunilor demielinizante. Atât afectarea psihocognitivă cât și oboseala pot apare din stadiile incipiente ale bolii. Sunt intalnite relativ frecvent tulburări ale afectului, dispoziției și comportamentului de tip depresie, tulburare bipolară, euforie, ras/plans patologic, sindroame psihotice. DisfuncȚia cognitivă imbracă forma tulburărilor de memorie, cu probleme în achizitia și evocarea informației; tulburări de atenție și concentrare (prin deficit al memoriei de lucru); afectarea vitezei de procesare a informației, a funcțiilor executive, organizarii vizuospatiale sau fluenței verbale. De cele mai multe ori severitatea nu este suficient de mare pentru a putea fi îndeplinite criteriile unui diagnostic de demență. Pacienții uită însă

conversații sau evenimente recente, pierd schemele de tratament, sunt ușor de distras și nu reușesc să reacționeze adecvat atunci când primesc rapid cantități mari de informație, nu reușesc să urmărească idei sau activități complexe sau se rătăcesc-

387

Infectiile sistemului nervos Evaluarea corectă a acestui tip de tulburări poate fi realizată prin folosirea unor baterii de teste. Acestea se adresează diferitelor funcții psihice sau cognitive. Administrarea unei baterii rapide necesită cel puțin 30 minute, iar o evaluare completă poate dura mai mult de 3 ore - din acest motiv de cele mai multe ori nu sunt incluse în evaluările de rutină ale pacienților, Oboseala este o altă manifestare clinică (frecventă) care afectează calitatea vieții pacienților cu scleroză multiplă. Poate apare în toate formele evolutive și în toate momentele bolii. Oboseala fizică poate apare împreună sau separat de oboseala cognitivă. Prezența acesteia nu se corelează cu funcția cognitivă sau cu nivelul global de disabilitate.

Diagnostic imagistic Examenul CT nu este util în scleroza multiplă. în situații deosebite (contraindicații ale IRM) poate evidenția leziunile foarte mari, dar majoritatea plăcilor de demielinizare se situează sub limita sa de rezoluție. Investigatia de elecție pentru diagnosticul SM este examenul IRM. Leziunile caracteristice apar în substanța albă. Leziunile "demielinizante" nu apar exclusiv în scleroza multiplă (nu sunt patognomonice)- Diagnosticul diferențial imagistic al SM este complex, și ia în calcul forma, dimensiunile, comportamentul în diferite tehnici de examinare IRM precum și localizarea leziunilor. Au fost dezvoltate criterii imagistice care asigură o specificitate și sensibilitate bună diagnosticului (de exemplu criteriile MAGNIMS 2017). Leziunile demielinizante sugestive pentru SM sunt descrise ca fiind rotund ovalare, cu dimensiuni de 0,5 până la 1-2 cm, localizate caracteristic periventricular, cu axul lung perpendicular pe suprafața ventriculului. Pentru diagnosticul de scleroză multiplă (diseminarea în spațiu) este necesară evidențierea unei combinații variabile de leziuni periventriculare, corticale/subcorticale, subtentoriale și medulare. în sectiunile sagitale leziunile perpendiculare pe corpul calos au aspect caracteristic de "creastă de cocoș” (sau "Dawson's fingers"). Leziunile pot conflua, dând naștere la "plaje" extinse de anomalii imagistice. Leziunile au aspect hiperintens în secvențele T2 și FLAIR și hipointens în Tl . Diseminarea în timp poate fi demonstrată fie prin evidențierea unor leziuni noi la examinări IRM succesive, fie prin folosirea substanței de contrast. Substanța de contrast apare ca și hiperintensă (albă) în toate secvențele IRM. Evaluarea activitatii leziunilor se face din acest motiv în Tl, unde plăcile demielinizante sunt hipointense (negre) în mod obisnuit. Leziunile recente pot capta substanța de contrast paramagnetic (în general timp de 2-3 luni), în timp ce leziunile vechi nu captează. Diseminarea în timp este demonstrată de coexistența unor leziuni active (recente, care captează substanță de contrast) și inactive (vechi).

300

388

CURS DE NEUROLOGIE Substanța de contrast paramagnetic conține Gadoliniu. Studii recente au demonstrat persistenta cerebrală a unor cantități mici de Gd, cu semnificație necunoscută de aceea în acest moment este recomandată folosirea substanței de contrast doar în cazurile unde beneficiul anticipat este important.

Fig. 2 Aspectul leziunilor în T2 (hiperintense, LCR hiperintens), Tl (hipointense, LCR hipointens) și FLAIR (hiperintense, LCR hipointens). în FLAIR (ultima imagine) sunt bine vizibile leziuni subcorticale (1) și periventriculare (2)

83

62.0 degăees

Fig. 3„ Leziuni perpendiculare pe corpul calos ("Dawson's fingers") - aspect în T2 (leziuni hiperintense) și respectiv în Tl (leziuni hipointense). în a doua imagine sunt vizibile leziuni cerebeloase (în Tl )

389

Infectiile sistemului nervos Fig. 4. Leziuni subtentoriale (la nivelul bulbului și joncțiunii bulbopontine; aspect în T2 - prima imagine - și la nivel medular, în T2 în a doua imagine) Parametrii urmăriti la IRM sunt numărul total de leziuni în T2, numărul de leziuni active, numărul de "gauri negre" (leziuni persistent hipointenske în Tl), gradul de atrofie cerebrală.

Alte metode de diagnostic Potentialele evocate Potențialele evocate vizuale, auditive și somatosenzoriale (somestezice) se bazează pe stimularea repetată a unui analizor și înregistrarea răspunsului centrilor specifici. Cel mai sensibil și util dintre acestea este potențialul evocat vizual (singurul inclus (deși inconstant) în criteriile de diagnostic al SM). Metoda clasică implică stimularea vizuală repetată (tipic o imagine de tip "tablă de șah" cu alb și negru, ale cărei pătrate își alternează culoarea) și înregistrarea răspunsului cortical occipital (cea mai importanță undă este pozitivă, cu latența de 100 ms - este denumită PIOO), dar sunt propuse metode noi care cresc nivelul de informație furnizat de procedeu. Modificările PE sugestive pentru scleroza multiplă constau în întârzierea răspunsului înregistrat (creșterea latențelor undelor urmărite; demielinizarea scade viteza de conducere în fibrele afectate). Totusi, în nevrita optică acută sau în leziunile foarte severe, pe lângă creșterea latenței, undele pot avea și amplitudine scăzută (sau pot chiar lipsi), traducând disfunctia axonală. Potențialul evocat motor se bazează pe stimularea magnetică a cortexului motor, care generează potențial de acțiune și eventual activare musculară vizibilă. Similar cu stimularea ascendentă (PEV, PEA, PES), întârzierea latenței PEM (potențial evocat motor) (înregistrat prin EMG) semnifică existența unei leziuni demielinizante la nivelul căii piramidale.

Sinteza intratecală de imunoglobuline

390

Infectiile sistemului nervos 302

în mod normal în sistemul nervos central nu sunt sintetizate imunoglobuline. Aceasta se constată însă relativ constant în scleroza multiplă. Analiza LCR în comparație cu plasma poate evidenția acest proces, fie prin realizarea unui raport între cantitatea de IG din LCR și plasmă, fie, mai sensibil și specific, prin evidențierea la imunelectroforeză a unor benzi oligoclonale care apar în LCR dar nu și în plasmă. Prezența benzilor oligoclonale poate fi folosită ca și criteriu accesor în diagnosticul SM. Deși sunt relativ caracteristice, BOC nu sunt în niciun caz specifice SM (apar și în alte boli autoimune, infecții). Absența BOC este un argument puternic însă impotriva diagnosticului de SM.

Optical coherence tomography (OCT) OCT este o tehnică bazată pe ultrasunet (în cazul aplicației utilizate în SM) care permite obținerea de imagini ale țesuturilor aflate sub suprafața retinei; imaginile au rezoluție foarte bună (la nivelul a 10 Pm). în acest fel poate fi măsurată grosimea straturilor nervoase retiniene, oferind informații asupra leziunilor NO. Studiile din ultimii ani sugerează un potențial bun al metodei în diagnosticul și urmarirea evolutiei SM, dar în acest moment nu este inclusă în criteriile standard de diagnostic-

Diagnostic diferențial Diagnosticul diferențial a devenit mult mai facil odată cu avansul tehnicilor de laborator, si, mai ales, al evaluării IRM. Poate fi luat în discuție diagnosticul diferențial "clinic" și diagnosticul diferențial "IRM". Deși indeplinirea corectă a criteriilor duce la un nivel satisfacator de sensibilitate și de specificitate, există situații în care alte afecțiuni mimează atât aspectul clinic cât și pe cel imagistic. O problemă relativ recentă este descoperirea accidentală a unor anomalii IRM care sugerează SM, - "sindrom radiologic izolat”în această situație diagnosticul de scleroză multiplă nu poate fi luat în calcul în lipsa unor semne clinice și a istoricului clinic. Totusi, eliminarea altor tipuri de patologie trebuie urmarită similar cu situațiile în care criteriile de SM sau CIS sunt îndeplinite. în acest moment în RIS nu se instituie tratament specific. Bolile din spectrul neuromielitei optice constituie o alternativă de diagnostic în cazuri cu afectare demielinizantă medulară

391

Infectiile sistemului nervos Manifestari similare SM pot fi intâlnite cel mai frecvent în alte boli autoimune inflamatorii, cum sunt lupusul eritematos sistemic, boala Behęet, sindromul Sjôgren, arterite (PAN, angeită granulomatoasă).

Este necesar diagnosticul diferențial cu bolile infecțioase care au modificari imagistice demielinizante: HIV/SIDA, ocazional neuroborrelioza, luesul. O situație specială este diagnosticul diferențiai al PML (encefalita acută diseminată cu virusul JC în timpul tratamentului cu Natalizumab) față de puseul din scleroză multiplăUneori confirmarea diagnosticului de SM poate implica excluderea bolii Wilson, a sclerozei combinate (prin deficit de vitamină Bl 2), a diferite tipuri de leziuni medulare sau de fosă posterioară (cu afectare cerebeloasă și piramidală), sau a unor afecțiuni genetice (mai ales în formele primar progresive), a patologiei neurovasculare. Sunt folosite în mod curent probe imunologice prezența Ac anti ADNdc, ANA, Ac anti RO, Ac anti La, Ac antifosfolipidici, PANCA, cANCA - excluderea unui sindrom procoagulant (dozarea proteinelor S și C, testare genetică), testarea HIV și evidențierea Ac anti Borrelia (în mod curent test ELISA din sânge, eventual confirmat prin Western Blot sau testare din LCR).

Tratament Tratamentul sclerozei multiple se desfășoară simultan în cel puțin 3 direcții: tratamentul puseelor - tratament imunosupresor de scuîtă durată; tratamentul modificator al bolii - imunomodu/ator și imunosupresor (care schimbă evoluția naturală); tratamentul simptomatic și recuperator.

Tratamentul puseului Se administrează corticoterapie în doză mare și pe durată scurtă (puls4erapie) după confirmarea puseului. Se recomandă folosirea metil-prednisolonului în doză de 500-1000 mg/zi în p-i.v. timp de 3-5 zile (doze totale între 1500 și 5000 mg/zi). în situații speciale se poate inlocui cu Dexametazona. în general nu se administrează terapie orală (deși uneori se administrează metil-prednisolon oral în continuarea curei i.v. dacă se doreste accentuarea efectului acesteia). în general se asociază medicatie gastroprotectoare și este recomandat regim sarac în sare. Efectele adverse ale corticoterapiei sunt cele cunoscute, dar se incearcă scăderea riscului prin administrarea sub formă de puls-terapie. Când evoluția clinică severă impune interventia, dar răspunsul terapeutic după administrarea unei cure corecte și complete de corticoterapie este insuficient, puseul poate fi tratat prin administrarea intravenoasă de imunoglobuline. Acestea pot fi folosite și în cazul copiilor.

392

CURS DE NEUROLOGIE

Tratamentul de fond (modificator al evoluției bolii)

304

Conceptul de imunomodulare continuă (prin administrarea frecventă a medicatiei - interferoni beta, giatiramer acetat, dimetilfumarat, teriflunomide, și întM) oarecare măsură fingolimod (care produce imunosupresie mai evidentă)) a dominat terapia SM în primii 15 ani. în prezent tinde să fie înlocuit de imunosupresia permanentă (natalizumab și ocrelizumab) și de resetarea sistemului imun (intervenție agresivă asupra sistemului imun care se regenerează ulterior fără "erori" alemtuzumab, cladribina). Diferă tiparul de administrare (permanent cu frecvență mare/permanent cu frecvență redusa/câteva cure limitate ca timp), eficiență (mai mare pentru a doua și a treia variantă) și riscul de efecte adverse (similar, mai mare pentru a doua și a treia variantă). Principii generale

Substanțele utilizate modifică răspunsul imun în sensul reducerii autoagresiunii. Principiile de acțiune sunt diferite. în acest moment nu există terapie care să repare elementele deteriorate (leziunile existente), toate abordările disponibile realizând în măsură variată reducerea activității bolii (oprirea sau încetinirea evoluției). Eficiența terapiei este judecată în funcție de parametri clinici și imagistici. Cei mai folositi parametri pentru urmărirea clinică sunt numărul de pusee și acumularea disabllltaȚll majoritatea substanțelor active sunt evaluate în funcție de acestia. Tendinta actuală este de "tolerantă zero" fată de orice semn de activitate a bolii - studiile mai recente iau în calcul atât parametrii clinici cât și pe cei IRM (număr de leziuni in T2, prezența leziunilor active, atrofie cerebrală, etc). Deși nu există un termen limită pentru durata terapiei (aceasta va fi continuată "toată viata"), de multe ori în decada a șasea a vieții apare o stabilizare a evoluției care permite întreruperea tratamentului. Eficiența terapiei poate fi evaluată după cel puțin 6 luni de tratament. Sarcina este contraindicată în timpul terapiei (pentru toate tipurile de tratament, deși este posibil ca în viitor unele substanțe să poată fi administrate în timpul sarcinii). Terapia se întrerupe în vederea concepției și pe durata sarcinii și alăptarii. Există informații care par să permită continuarea terapiei cu Glatiramer acetat în cursul sarcinii. în prezent terapia cu acest produs poate fi continuată până la confirmarea sarcinii. Substanțele utilizate pot fi clasificate în funcție de eficiență și toxicitate în substanțe cu eficiență mică și toxicitate redusă - terapie de prima linie (Beta interferoni, Glatiramer acetat, Teriflunomide), substanțe cu eficiență medie (prima sau a două linie) (Fingolimond, Dimetil fumarat, Ocrelizumab, Cladribina), substanțe cu eficiență mare și riscuri de siguranță mari (în general a două linie de tratament) (Natalizumab, Alemtuzumab). în forma secundar progresivă a sclerozei multiple au eficiență limitată doar Interferonul beta 1 b, Interferonul beta 1 a administrat subcutanat, Mitoxantrona (conform protocoalelor în vigoare în Romania în acest moment). Niciun alt medicament (aici fiind incluse cele inovative

393

Infectiile sistemului nervos sau cu eficiență maximă) nu a demonstrat efecte terapeutice semnificative în formele secundar progresive-

Singura terapie cu eficiență dovedită în forma primar progresivă a sclerozei multiple este Ocrelizumab (în acest moment disponibil doar contra cost în Romania) Interferonii beta Se administrează injectabil. Produsele folosite și modul de administrare sunt prezentate în tabelul 1. Reduc numărul de pusee. Profilul de siguranță este foarte bun- Cele mai frecvente efecte adverse sunt cele imediate, legate de injectare: sindrom pseudogripal (durere musculară, astenie, stare de curbatură), febră și eventual frison. Din acest motiv se asociază administrarea unui antipiretic (cel puțin în primele luni de tratament). Alte efecte adverse relativ frecvent intalnite sunt hepatopatia toxică (de cele mai multe ori doar o creștere a valorilor enzimelor hepatice fără impact clinic), accentuarea depresiei, mai rar anomalii hematologice sau endocrine. cal de Frecventă de Produs administrare administrare s.c. Interferon beta O dată la două zile Betaferon @ Interferon beta 1 a s.c. De trei ori/săptămână Rebif @ Interferon beta 1 a i m. O data/ săptămână Avonex @ Tabelul 1. Tipuri de interferon beta folosite în SM Glatiramer acetat (Copaxone@, Remurel@) Eficiență similară cu beta interferonii, dar profil de siguranță mai bun (poate fi folosit la pacienții cu patologie hepatică sau depresie). Există o formă cu administrare zilnică și o formă cu administrare de 3 ori/ săptămână. Teriflunomide (Aubagio@) Administrare orală; efecte adverse hepatice și hematologice (profil de eficiență și siguranță similar cu beta interferonii și GA). Natalizumab (Tysabrfr@) Anticorp monoclonal cu eficiență semnificativ superioară. Rezervat formelor cu debut sever sau în linia a doua de tratament (după demonstrarea ineficienței unei terapii de linia întâi). Administrare lunară în perfuzie i.v. Efecte adverse relativ rare (reacții alergice) legate de administrare, dar asociază riscul apariției leucoencefalopatiei multifocale progresive - encefalită de substanță albă cu un virus oportunist comensal (virusul JC) afecțiune potențial fatală și cu evoluție neurologică severă (riscul poate fi ”stratificat" și se

394

CURS DE NEUROLOGIE situează între mai puțin de 1/1000 și aproximativ 1/100 din pacienții tratați, în funcție de grupul de risc).

306

Leucoencefalopatia multifocală progresivă trebuie surprinsă cât mai precoce pentru a evita apariția de leziuni extinse - în general există un program special de monitorizare. Evoluția este relativ lentă (pe parcursul câtorva luni), asociind alterarea progresivă a funcțiilor cognitive și motorii (spre deosebire de pusee, unde agravarea este mult mai rapidă). Alemtuzumab (Lemtrada@) Anticorp monoclonal cu eficiență mare (un procent important dintre pacienții tratati vor prezenta "remisiune completă de lungă durată"). Administrare în 2 cure (5 și respectiv 2 zile) la distantă de 1 an. Efecte adverse importante și potențial severe (similare cu cele din terapia oncologică, de unde este preluat medicamentul) pentru un număr mare de pacienți; încă nu este disponibil în Romania. Alte medicamente folosite in UE (costurile niciuneia dintre aceste substanțe "noi" nu sunt acoperite de sistemul de asigurari de sănătate din Romania în prezent!): Fingolimod (administrare orală zilnică; clasa medie de eficiență; imunosupresor ușor; bradicardie), Dimetil Fumarat (oral, 2/zi; clasa medie de eficiență; profil de siguranță bun, dar cu probleme de tolerabilitate digestivă pentru multi pacienți), Ocrelizumab (anticorp monoclonal care acționează la nivelul Limfocitului B, bine tolerat, eficiență mediesuperioară, administrare iov. bianual, eficient și în forma primar progresivă), Cladribina (analog purinic, distruge limfocitele, administrare orală în două cure la interval de 1 an, bine tolerat).

Tratamentul recuperator și simptomatic Recuperarea deficitelor neurologice se bazează în mare măsură pe procese compensatorii și nu pe reluarea funcționarii normale a structurilor afectate. Facând abstractie de recuperarea imediată posbpuseu, datorată remisiunii proceselor inflamatorii și remielinizării (adică unor mecanisme de reluare a funcției în structurile lezate), scleroza multiplă nu este o excepție de la această regulă. Cel puțin inițial, potențialul recuperator este mare. Reeducarea motorie și menținerea unei condiții fizice bune joacă un rol important în evoluția pacienților - atât din punct de vedere motor, cât și psihosocial. Deficitele motorii beneficiază deci de integrarea într-un program de recuperare motorie. Tratamentul simptomatic se poate adresa oricărui aspect clinic: spasticitatea poate fi tratată cu miorelaxante (Baclofen, Tolperison); tulburările sfincteriene de tip incontinență pot fi ameliorate de antispastice cum sunt clorhidratul de oxibutinina (Driptane @) sau clorura de trospiu

395

Infectiile sistemului nervos (Inkontane@); hiperactivitatea vezicală poate fi ameliorată prin administrare locală de toxină botulinica; disfunctia erectilă - sildenafil

oboseala poate fi ameliorată cu modafinil sau amantadina tulburările de echilibru (vertijul) ar putea fi ameliorate de Arlevert @ sau de betahistina durerea (în special cea legată de imobilizare și redori articulare) poate fi abordată cu AINS dar și cu alte tipuri de antalgice tulburările psihiatrice (depresia) este recomandabilă evaluarea de specialitate pentru alegerea antidepresivului potrivit Un medicament simptomatic cu efect interesant este fampridina (Fampyra @) acesta ameliorează conducerea în axonii demielinizati, ducând la îmbunătațirea mersului la aproximativ o treime dintre pacienții care il testează. Există date care sugerează eficiența lui și în privința oboselii sau a altor disfuncȚii care apar în scleroza multiplă.

Evoluție și prognostic în lipsa tratamentului majoritatea pacienților evoluează irevocabil spre acumularea de disabilitate și declin fizic și cognitiv. Vârsta de deces este ușor scăzută față de populația generală, în general decesele fiind datorate complicațiilor imobilizarii. Terapia modificatoare a bolii a îmbunătatit radical prognosticul, în acest moment persoanele care suferă de scleroză multiplă putânduși continua viața și activitatea în condiții aproape normale.

Afecțiunile din spectrul neuromielitei optice Cuprinse inițial în scleroza multiplă, boala Devic și celelalte afecțiuni incluse acum în NMOS (afecțiuni din spectrul neuromielitei optice) s-au dovedit distincte din punct de vedere al procesului patogenic și al evoluției. Neuromielita optică (boala Devic) este caracterizată prin episoade repetate de nevrită optică (în general cu evoluție bilaterală și mai severă) și de afectare medulară. Lipsesc (sau sunt discrete) semnele de afectare cerebrală (clinică și imagistică). Aspectul IRM al leziunilor medulare este diferit de cel întalnit în SM (leziunile sunt mai difuze și se întind pe mai multe mielomere). Descoperirea anticorpilor împotriva aquaporinei 4 (canal de apa), implicați în patogenia bolii, a facilitat desprinderea de SM (acesti anticorpi pot fi evidențiati și sunt verificati în cazul suspiciunii de SM la pacienții cu afectare predominant optică și medulară, infirmând diagnosticul de SM si confirmându-l pe cel de NMOS)Există forme seronegative de boală. în aceste situații poate fi testată prezența anticorpilor anti MOG (care pot fi prezenți la o parte dintre pacienții fără Ac anti Aq4) și care confirmă NMOSD. Evoluția este în general mai nefavorabilă, cu tendință la acumularea disabilității.

396

CURS DE NEUROLOGIE Tratamentul episoadelor de agravare (similare recăderilor din SM) se face cu corticosteroizi (aceleași doze și substanțe ca și în SM) sau schimb plasmatic dacă nu se

308

obtin amelioräri semnificative. Administrarea de lg intravenos este o optiune pentru cazurile cu räspuns insuficient. Pånä in prezent nu a fost demonstratä corect eficien!a vreunei terapii pentru influentarea semnificativä a evolu!iei pe termen lung a neuromielitei optice. Existä date care sugereazä utilitatea terapiei imunosupresoare (numeroase studii de micä amploare, färä loturi de control) cu Azathioprina, Mycofenolat. Cele mai bune rezultate par a fi obtinute de Rituximab (anticorp monoclonal anti CD20 care eliminä LfB) (in prezent in Romania doar contra cost pentru aceastä indicatie). in unele entitäti ale spectrului bolii este utilä corticoterapia permanentä.

DE RETINUT Boalä demielinizantä autoimunä cu etiologie neclarä (factori de mediu genetici) • Adult tånär Inflamatie (manifestäri acute) si/sau procese egenerative (progresie lentä) Forme evolutive delimitate de prezenta recäderilor si de stabilitatea clinicä dintre acestea Manifestäri clinice variate Aspect IRM relativ caracteristic Diagostic bazat pe demonstrarea diseminär!l l timp sia Iserp!pärii in spatiu; criteriile urmäresc clinica aspectui IRM Tratament modificator al bolii (imuno o ulator/imunosupresor), tratament al puseului (corticoterapie); tratament simptpmatic recuperatr • Diagnostic diferential cu afetiuni care pot evolua similar clinic 9i/sau imagistic Bibliografie selectiva 1.

Allan Ropper, Martin Samuels , Joshua Klein. Adams and Victors Principles of Neurology. ISBN: 9780071794794, McGraw Hill Professional 2014

2.

Filippi M, Rocca MA, Ciccarelli O et al. MRI criteria for the diagnosis of multiple sclerosis: MAGNIMS consensus guidelines. Lancet Neurol- 2016; 15: 292-303 3 Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: the 2013 revisions. Neurology 2014;83:278-286

397

Infectiile sistemului nervos

4.

Miller DH, Weinshenker BG, Filippi M et al. Differential diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach. Mult Sclen 2008; 14: 1157-1174 5. Montalban X, Gold R, Thompson AJ et al. ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2018; 25: 215-

237 6. summary: Neurology

Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA, et al. Practice guideline recommendations disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al- Diagnosis of multiple sclerosis:

2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol 2018;17:162-173. Review

398

CURS DE NEUROLOGIE

CAPITOLUL XVII

DE SOMN LA ADULT Irina Moisei-Constantinescu

1) Somnul normal Structura somnului Somnul reprezintă un comportament" universal (nu este caracteristic numai primatelor), periodic șicomplet reversibil. Deșiatitudinea cuiva care doarme pare pasivă, relativ ușor șisimplu de descris, procesele cerebrale care susțin starea de somn sunt extrem de complexe, intricate șiincomplet elucidate în prezent. Structura somnului evoluează cu vârsta șicunoaște particularități în funcție de fiecare individ (fiecare avem o « semnătură » proprie a somnului, deșicriteriile de definire sunt aceleași)ă Se știe în zilele noastre, că durata șiunele proprietăți ale somnului sunt determinate genetic (așa numitele « clock genes » de exemplu, intervenind în controlul periodicitațll somnului, atât de importantă pentru adaptarea organismului la mediul înconjurător).

Durata medie de somn la adult : între 7 și8 h. Existăînsă adulți care au nevoie de un somn sub 5h, așa cum există adulți care au nevoie de un timp de somn peste 10h, pentru a fi în formă.

Stadiile somnului Somnul este definit de succesiunea unor etape distincte, numite « stadii ». Aceste stadii sunt caracterizate de trei parametri de bază : (a) activitatea cerebrală (vizibilă cu ajutorul electrozilor plasați pe scalp - electroencefalograma), (b) mișcările oculare (captate cu ajutorul unor electrozi plasați periocular - oculograma), (c) activitatea musculară (captată cu ajutorul unor electrozi plasați în general la nivel mentonier - electromiograma). Aceste trei tipuri de semnale sunt indispensabile definirii stării de somn, cu diferitele sale stadii șisunt captate în cursul unei proceduri specializate, numite polisomnografie. Succesiunea stadiilor somnului definește o hipnograma în general, se atașează șio cameră video care monitorizează (infraroșu) comportamentul în timpul somnului (video-polisomnografie). Se definesc astfel Somnul lent lejer (convențional incluzând stadiile NI șiN2) Somnul lent profund (convențional denumind stadiul N3) Somnul paradoxal Schematic, caracteristicile diferitelor stadii de somn prinprisma celor 3 parametri mentionați mai sus sunt:

Somnul lent

•

(a) activitate cerebrală lentă (de unde șidenumirea), prezența anumitor grafoelemente specifice (« fusuri » de somn șicomplexe K) ;

399

(b) activitate musculară : prezentă, însă diminuată față de activitatea musculară a stării de veghe (c) mișcări oculare : în mod normal, sunt minime. Nota: Unul dintre pionerii la nivel mondial ai descrierii în profunzime a activitatll cerebrale șia undelor cerebrale prezente în timpul somnului lent este profesorul Mircea Steriade, savant român stabilit în Canada, care, împreună cu o echipă de cercetători (dintre care, prof. Florin Amzica, etc) au deschis calea înțelegerii fenomenelor celulare șide interconectare celulară care fundamentează arhitectura șidinamica somnului. Somnul paradoxal

•

(a) activitate cerebrală asemănătoare stării de veghe (frecvențe mixte) (b) activitate musculară : abolită (intermitent pot fi prezente scurte tresăriri, numite în engleză « twitches »)

•

(c) mișcări oculare : prezente, rapide, izolate sau grupate. Aceste caracteristici contrastante (activitate cerebrală asemănătoare stării de veghe șitonus muscular complet abolit) au dat denumirea de somn « paradoxal » (Michel Jouvet, 1959). Somnul paradoxal se mai numește în literatura de specialitate șisomn REM (engl. « rapid eye movement sleep ») ilustrând mișcările oculare rapide observate în acest stadiu (Aserinsky șiKleitman, 1957). Prinabsenta mișcărilor oculare, somnul lent este definit NREM (engl. « non rapid eye movement sleep »). Ambele terminologii (somn lent sau NREM/ somn paradoxal/REM) pot fi folosite în egală măsură. Pentru consecvență, în cele ce urmează, vom utiliza preponderent, termenii de "somn lenť și"somn paradoxal" Fiecare stadiu are caracteristicile sale în termeni de activitate cerebrală, oculară, tonus muscular simecanisme biochimice subiacente. Sucesiunea de somn lent șisomn paradoxal formează cicluri de somn. Durata unui ciclu de somn este în medie 60-90 minuteîn cursul unei nopți, se succed între 4 și6 cicluri de somn. în mod normal, după perioada de adormire, urmează somnul lent lejer, apoi somnul lent profund șisomnul paradoxal, în sensul unei aprofundări progresive. Primele cicluri de somn sunt deci mai bogate în somn lent profund (în prima parte a nopții), în timp ce ultimele cicluri de somn sunt mai bogate în somn paradoxal. Parametri de caracterizare a somnului normal: latenta de adormire : în mod normal inferioară a 30 min; durata totală de somn : în medie între 7-8h, însă este o dimensiune individuală, așa cum menționat mai sus , procentajul de somn în fiecare stadiu : somnul lent reprezintă dindurata totală de somn, somnul paradoxal între 17-23% eficiența somnului (raport între timpul de somn versus timpul total petrecut în pat) în mod normal trebuie să fie mai mare de 90%

Reglarea proceselor de somn : 1 2

. Homeostatică

Circadiană 1. Reglarea homeostatică corespunde acumulării unei « presiuni de somn » în timpul stării de veghe. Cu cât timpul petrecut în starea de veghe este mai

400

CURS DE NEUROLOGIE

prelungit, cu atât « datoria » de somn devine mai importantășiimplicit, « presiunea » de somn este mai crescută. Unul dintre neuromodulatorii esențiali în reglarea homeostatică a somnului este adenozina, rezultată dindegradarea ATP-ului. Acumularea progresivă de adenozină la nivel cerebral, în timpul stării de veghe,facilitează procesul de adormire, permițând instalarea stării de somm S-a demonstrat că privarea de somn determină o amplificare a profunzimii somnului (reflectată pe electroencefalograma de somn prinunde lente abundente).

2. Reglarea circadiană reprezintă organizarea alternanței somn-veghe întrunritm de 24h. Acest tip de reglare, se dobândește progresiv, începând de la naștere șieste sub controlul nucleilor suprachiasmatici hipotalamici (« orologiul intern ») ; melatonina este principalul hormon cu rol reglator asupra cronobiologiei somnului. Sintetizată de glanda pineală (epifiza) în cursul nopții, exercită un efect hipnogen (generează somn). Lumina este principalul « sincronizator » extern al ritmului circadian veghe-somn, inhibând sinteza de melatonină șiexercitând un efect de trezire- Ritmul socio-profesional șialimentar contribuie, de asemenea, la ritmarea somrweghe. Trebuie menționat că factorii genetici joacă un rol în geneza ritmurilor circadiene, prin expresia ritmică a activității unor gene cu impact asupra periodicității mecanismelor metabolice și neurochimice celulare. De asemenea, este știut că în obscuritate, ritmurile circadiene persistă, cu o perioadă "endogenă" de aproximativ 24h,18min.

1.2. Noțiuni de neurobiologie a stărilor de veghe șisomn Mecanismele stărilor de veghe șisomn sunt complexe și rămân încă incomplet elucidate, în pofida progreselor științifice majore dinultimele decenii, de la studiul celular la nivel macroscopic, comportamental. Starea de somn este un fenomen activ, implicând atât rețele permisive (controlează instalarea unui anumit stadiu), cât șirețele executive (responsabile de menținerea unui anumit stadiu). Este necesară o bună funcționare șiinterrelaționare a tuturor acestor procese neuronale pentru a menține calitativ starea de veghe, respectiv starea de somn. Noțiunea de retea implică mai multe grupe de neuroni care utilizează diferiți neurotransmițători. La nivel neurobiochimic, fiecare stadiu de somn este modulat specific prinacțiunea concertată a mai multor structuri cerebrale șimultipli neurotransmițători. Pentru a înțelege mai bine reglarea stărilor de veghe șisomn, s-a comparat de multe ori activitatea populațiilor neuronale asociate stărilor de veghe, de somn lent sau somn paradoxal cu (întrerupători electrici»: când una dintre populațiile neuronale se activează, celelalte devin «silentioase». Spre exemplu, menținerea stării de veghe depinde de o serie de rețele neurale dintalamus șicortexul cerebral. Se poate spune că este, efectiv, un «switch» («comutare») Ia nivel de hipotalamus care «închide» sistemul de veghe (mecanism de «flipflop», adenozina contribuind esențial la "contrabalansarea" stării de veghe cu inducerea somnului). Astfel, neuronii activi în timpul stării de veghe șiîn timpul somnului paradoxal sunt mai puținactivi în cursul somnului lent.

401

Nu se poate vorbi despre reglarea sistemelor de veghe fără a considera rețelele moderatoare ale somnului șiviceversa. Cum, la fel de bine, tulburările de somn nu pot fi în general disociate de tulburările stării de veghe. Somnul nu este o "stare" (în sens de configurație comportamentală și neurobiochimică) omogenă, ci o mixtură complexă. în regiunile cerebrale implicate în reglarea somnului, descrierea neurotransmițătorilor șia precursorilor acestora a motivat dezvoltarea farmacologiei somnului. Mecanismele de control ale somnului se manifestă de la gene șimecanisme intracelulare până la populații neuronale care generează modele (engl. «patterns») de activitate implicate în controlul mișcării, în comportament și cogniție. De aceea, mecanismele modulatorii ale stării de somn trebuiesc înțelese pe mai multe niveluri: celular, rețele șisisteme neuronale interactive șicomplexe:

• Sistemele

dinparte anterioară a emisferelor cerebrale, alături de talamus șihipotalamus (engl. "forebrain") susțin șimodulează procese legate de neuropsihologia șifenomenologia viselor (activitate onirica, Oniros este, în mitologia greacă, personificarea visului)

• Sistemul

talamo-cortical modulează ritmurile cerebrale legate de somnul lent • Sistemul hipocampocortical este implicat în procesele de consolidare ale memoriei în timpul somnului

• Nucleii

hipotalamici (suprachiasmatici, dar nu numai) intervin în mod esențial în reglarea ritmului circardian

• Nuclei

pontini sunt implicați în controlul alternanței periodice între somnul lent șisomnul paradoxal

• Populatiile neuronale care promovează starea de veghe se află la nivelul trunchiului cerebral, hipotalamus șipartea bazală a creierului anterior. Principalii centri care promovează starea de veghe sunt la nivel pontin și sunt reprezentați de nuclei noradrenergici, cum ar fi locus coeruleus, neuroni serotoninergici ai nucleului rafeului dorsal șineuroni colinergici ai nucleului pedunculopontin tegmental șinucleul tegmental laterodorsal

• Neuroni promotori ai stării de veghe la nivel de mezencefal sunt de tip glutamatergic ai formațiunii reticulate a mezencefalului, neuroni dopaminergici ai substanței negre șiaria ventral tegmentală

• Structurile pontine șimezencefalice promovatoare ale stării de veghe trimit proiecții la nivelul sistemului talamo-cortical hipotalamocorticale sicortico-bazale

(dorsal)

șiventral

la

nivelul

sistemelor

• Sunt neuroni histaminergici la nivel hipotalamic care promovează starea de veghe la nivelul hipotalamusului posterior șinuclei orexinergici la nivel de hipotalamus lateral • Neuronii colinergici de la nivelul creierului anterior, partea bazală, dețin, pe lângă funcția de menținere a stării de veghe, șiroluri în procesarea atenției șiîn fenomenele de învățare

402

CURS DE NEUROLOGIE

• S-a demonstrat că aria preoptică a hipotalamusului, situată strategic privind controlul unor funcții vitale cum ar fi termoreglarea, senzația de foame șinevoia de reproducere, favorizează procesele de adormire (adaptânduse în funcție de starea funcțională a organismului)

1.3. Funcții ale somnului În pofida progresului înregistrat în înțelegerea mecanismelor somnului, încă nu se cunosc pe deplin funcțiile somnului- Se știe (prinstudii animale în special) că deprivarea de somn de 2-3 săptămâni este fatalăSomnul contribuie în mod important la homeostazia funcțiilor cu impact vital ventilatorii, cardiocirculatorii, neurovegetative, endocrinologice șide termoreglare. Trebuie știut că somnul joacă un rol important în fenomenele de neuroplasticitate șimaturare cerebrală, în restaurarea metabolicășienergetică, în imunitate. S-a arătat de asemenea că somnul contribuie în mod esențial la consolidarea proceselor de învățare șimemorizare. Este cunoscut faptul că privarea de somn antrenează fenomene de tip anxiodepresiv, deci somnul pare să joace un rol șiîn reglarea emoțională. Nota: deșiîn prezent nu este stabilită o bază neuroștiințifică clară a producerii viselor, se știe că activitatea mentală în timpul somnului sau cea care însoțește inițierea sau finalizarea perioadei de somn (așa numitele halucinații de adormire șide trezire fenomene fiziologice) este complexă șimultifactorială, neuropsihologia, neuro-imagistica funcțională (IRM funcțional, PET) aducând contribuții marcante la revelarea corelațiilor neuronale ale activității cerebrale în timpul somnului, șiîn special, în perioadele de activitate onirică. S-a demonstrat că în timpul somnului, informațiile recent achiziționate șirelevante sunt « rejucate », « retrăite », « reorganizate » la nivel de dinamicăcerebrală, determinând consolidarea acestora șio mai bună performanță ulterioară.

1.4. Metode de explorare ale somnului șiale stării de vigilență

• Anamneza detaliată siexamenul clinic • Agenda de somn: se completează de către pacient timp de câteva săptămâni • Teste șichestionare: apreciază calitatea somnului, somnolenta, diurna șitulburările de somn

• Video-polisomnografia: în laboratoare de somn, specializate • Poligrafia ventilatorie : permite diagnosticul tulburărilor respiratorii dintimpul nopții (înregistrează parametrii respiratori, saturația 02, sforăit) ; este, în general, efectuată de pneumologi, fie în condiții de spitalizare sau în ambulator.

Video-polisomnografia

• permite

evaluarea arhitecturii somnului (de noapte sau de siestă) șia diferitelor aspecte patologice ale acesteia, împreună cu monitorizarea diferitelor variabile fiziologice (respiratorii, cardiace, mișcările gambelor, etc) în timpul somnului

403

• se poate efectua pe parcursul unei scurte spitalizări (în general apanajul activității multidisciplinare în așa numitele « unități sau laboratoare de somn »)

• condiții

de monitorizare stricte, de liniște, confort șisupraveghere specializată continuă presupune co-înregistrarea EEG (electrozi plasați pe scalp), a mișcărilor oculare (ECG) șia tonusului muscular (EMG al mușchilor mentonieri în general), pentru analiza stadiilor șia structurii somnului, la care se recomandă adăugarea coînregistrării video (infraroșu) pentru monitorizarea comportamentului motor în timpul somnului ; mișcările respiratorii (captori la nivel toracic șiabdominal), saturația în 02 (pulsoximetru), ECG (de obicei, o singură derivație), microfon pentru înregistrare sforăit, captori pentru măsurarea presiunii nazale și a efortului respirator

• EMG

al mușchilor gambieri anteriori (pentru diagnosticul mișcărilor periodice ale gambelor în timpul nopții)

• în

funcție de necesitatea de orientare diagnostică, se pot adauga șialti captori (exemplu, EMG la nivel de antebraț)

Alte explorări .

• actigrafia

: un dispozitiv simplu, purtat la mână, timp de cateva zile/săptămâni, permite aprecierea tulburărilor de ritm circadian

• profilul secreției de melatonină (tulburări de ritm circadian), tipajul HLA (bilanț al hipersomniilor de origine centrală)

1.5. Structura somnului la persoanele în vârstă Creșterea speranței de viață în populația generală, face ca problematica evoluției somnului cu vârsta să necesite atenție în practica medicală curentă, cu atât mai mult în cadrul patologiilor neurologice. Marea majoritate a ritmurilor biologice se modifică odată cu înaintarea în vârstă temperatura, activitatea hormonală, alternanța somn-veghe. Astfel, atât arhitectura cât și durata somnului suferă modificări dea lungul timpului. La persoanele în vârstă, se remarcă o alterare a continuității somnului pe timpul nopții, cu creșterea numărului de treziri șifragmentarea somnului, în paralel cu diminuarea duratei totale de somn șia calității somnului. Arhitectura somnului la vârstnic suferă modificări : somnul lent profund diminuă inițial, ulterior fiind afectat șisomnul paradoxal. Desigur, comorbiditățile (cardiace, respiratorii, algice, etc.) care devin mai frecvente la vârste avansate, medicația aferentă, schimbarea stilului de viață (activități sedentare, absența unui program ritmat cotidian, prezența siestei care « scade » dindatoria de somn nocturn) cu desincronizarea « orologiului » intern, contribuie la modificările calității șicantității de somn la persoanele în vârstă.

2. Tulburările de somn

404

CURS DE NEUROLOGIE

Noua clasificare internațională a tulburărilor de somn (International Classification of Sleep Disorders, ICSD -3, 2014) propune următoarele entități: 1. Insomnia 2. Tulburări respiratorii legate de somn 3. Hipersomnolența de origine centrală 4. Tulburări ale ritmului circadian somn-veghe

5. Parasomnii 6- Tulburări de mișcare legate de somn în capitolul de față, dinmotive didactice, vom aborda somnolenta diurnă excesivă separat, pentru sensibilizarea abordării acesteia în practica medicală curentă.

2.1 *Somnolența diurnă excesivă Definiție: Somnolența excesivă corespunde unei diminuări a stării de veghe fiziologică șiamplificarea nevoii de somn. A se diferenția de starea de «oboseală», care nu presupune neapărat fenomene de somnolență șichiar somn Fiziopatologie: depinde de interacțiunea între procesul de reglare homeostatică (ex. privarea de somn) șicircadiană (ex. momentul dincursul zilei propice somnului)

Clinic: Anamneza: precizează circumstanțele de instalare a stării de somn; se afirmă «somnolenta» patologică atunci când somnul apare anormal de rapid în circumstanțe uzuale sau atunci când se produce în circumstanțe inadecvate-

Epidemiologie

• •

Prevalenta între 420% în funcție de diferitele studii (frecvent subestimată) Multe dinaccidentele rutiere grave sunt cauzate de somnolența la volan Repercursiuni importante asupra funcționării diume șia performanțelor cognitive

Metode de explorare (a) Aprecierea subiectivă : exemplu, chestionarul Epworth, bazat pe autoaprecierea probabilității de a adormi în anumite condiții ale vieții curente, cu potențial soporific (care pot induce somn, de exemplu, situația de pasager într-unvehicul în mers de apx 1 oră) NB. în anamneza oricărui pacient ar trebui incluse câteva întrebări legate de calitatea somnului șiprezența sau nu a somnolentei diurne excesive (b) Explorarea obiectivă teste în timpul stării de veghe care apreciază viteza șipromptitudinea de reacție (exemplu, cuantificarea răspunsurilor motorii la apariția unui semnal luminos intermitent pe un ecran) testul iteratif al latentei de adormire, care presupune înregistrarea polisomnografică, pe baza unor protocoale standardizate, a unor perioade de siestă diurne, efectuate în condiții favorizante ale adormirii (obscuritate, liniște, etc.) ; se cuantifică latenta de apariție a somnului Șise determină

405

valorile fiziologice sau patologice testul de menținere a stării de veghe : contrar testului precedent, pacientului i se cere să rămână trează în condiții favorizante ale somnului Șise observă apariția somnului-

Etiologie a) indusă

privarea de somn (frecvent la pacienții tineri) • consumul excesiv de alcool sau sedative ture de noapte, zborurile intercontinentale b) secundară unor afecțiuni care alterează calitatea somnului nocturn

• •

sindromul de apnee de somn

•

afecțiuni neuropsihiatrice

sindromul picioarelor neliniștite respiratorii, etc)

patologii cronice severe (algii, afecțiuni

c) afectare intrinsecă a mecanismelor somn-veghe hipersomnolența de origine centrală (narcolepsia) tulburari de ritm circadian Etiologiile sunt multiple, important este istoricul minuțios șine-neglijarea somnolenței excesive, având în vedere co-morbiditățile fiecărui pacient șiconsecintele importante pe care le presupune acest simptom, indiferent de vârstă.

2.2. Insomnia Această afecțiune frecventă (se estimează că cca. 19 % dinpopulația generală suferă de insomnie cronică) șipeflurbatoare (consecințe individuale șisociale importante), indiferent de vârsta de apariție, implică nu numai fenomene disfuncționale legate de somn, dar șide starea de veghe. Este mai frecventă la persoanele de sex feminin șila persoanele în vârstă.

Definitie: Dificultate persistentă în inițierea, menținerea, consolidarea somnului sau trezire precoce, apărută în pofida unor condiții adecvate șipermisive pentru somn, implicând afectarea funcționării diurne sub diferite forme. Noua clasificare internațională a tulburărilor de somn (ICSD-3, 2014) diferențiază în principal *:

•

Insomnie de scurtă durată : presupune prezenta unui factor (stresor)/context favorizant temporar

• •

Insomnie cronică : simptome prezente cel puțin3 luni, de 3 ori/săptămână clasificarea include mai multe subtipuri, nu ne-am propus să intrăm în detalii de

specialitate

406

CURS DE NEUROLOGIE

Co-morbiditățile atunci când sunt prezente, trebuie citate împreună cu diagnosticul de insomnie cronică, rolul acestora în agravarea tulburării de somn trebuind luat în considerare de fiecare data

•

Patologie psihiatrică (frecvent) disfuncții timice (ex- sindrom depresiv) tulburări anxioase NB : în depresie, insomnia poate fi o manifestare precoce, persistând însă șidupă ameliorarea simptomatologiei depresive ; în tulburările anxioase : frecvent, insomnie cu dificultate de adormire psihoze (în timpul episoadelor de hiperactivitate) Patologie n "intrinsecă de somn:

• • • • • •

sindromul picioarelor neliniștite/mișcări periodice ale gambelor în somn sindromul de apnee de somn Alte patologii: sindroame algice/inflamatorii cronice astm cu exacerbări nocturne

reflux gastroesofagian iatrogen (de cele mai multe ori, polimedicație în exces)

Abordare diagnostică Anamneza este esențială : evaluarea detaliată a caracteristicilor somnului, dar șia funcționării diurne Agenda de somn : se cere pacientului să noteze timp de minim 14 zile, la domiciliu, orele de somn, trezirile eventuale nocturne, se estimează de către pacient retrospectiv, calitatea somnului Examene complementare : polisomnografia nocturnă se impune atunci când se suspectează o patologie specifică somnului (ex. tulburări respiratorii în somn) sau o percepție inadecvată a cantității șicalității somnului de către pacient Diagnostic diferențial în principal, cu unele afectări ale ritmului circadian (decalaj de faza de somn)

Tratament în primul rând, tratarea cauzei medicale asociate cu insomnia, dacă este evidențiată (a se vedea mai sus)

Abordarea non-medicamentoasă este considerată, în prezent, axul principal de tratare a insomniei :

•

Terapia (restricția timpului petrecut în pat fără somn, decondiționarea asocierilor negative față de somn, etc) Educația individualizată privind igiena somnului șia regulilor pentru un somn odihnitor (fără TV în dormitor, nu se lucrează intensiv la laptop, PC imediat înainte de somn, se evită alimentația în exces seara, etc) Tehnici de relaxare

Medicația hipnotică(nu există medicație ideală, cu eficiență maximă șifără efecte secundare !) 407

• •

Indicată pentru tratament de scurtă durată

•

Se poate constata pierderea eficientei obiective a medicației în timp Melatonina

•

compusul exogen, asemenea melatoninei produsă la nivel de glandă pineală, acționează asupra ritmului sornvełeghe la nivel central (nucleu suprachiasmatic), promovând starea de somn

• •

este considerată a avea efect hipnogen, nu este însă un hipnotic

Administrată pe termen mediu șilung, determină efecte adverse importante somnolență diurnă, cu risc de accidente, tulburări mnezice șichiar episoade confuzionale Atenție la fenomenele de sevraj : se efectueazăîntotdeauna o scădere progresivă a dozelor

existăîn formă cu eliberare imediată (utilă în abordarea insomniei cu dificultate de adormire) șicu eliberare prelungită (în tratamentul insomniei cu dificultate de menținere a somnului)

2.3. Tulburări respiratorii legate de somn Definesc un spectru vast de afecțiuni, rolul neurologului fiind: în principal, de a identifică pacienții cu risc, orientarea corectă diagnostică fiind prețioasă prinposibilitatea de contracarare sau prevenire a consecințelor sistemice pe care le presupun aceste afecțiuni. în sens larg, presupun «pauze respiratorii în cursul somnului», asociind simptome șisemne clinice nocturne șidiurne. Mecanismele sunt complexe și încă incomplet înțelese, de reținut însă, amploarea multisistemicăa tulburărilor respiratorii dintimpul somnului : neurologică, metabolică, cardiovasculară, etc. în continuare, vom aborda, succint, doar 2 entități : sindromul de apnee obstructivă de somn șisindromul de apnee de somn de tip central.

Definitii:

•

apnee /hipopnee obstructivă de somn: obstrucția completă/parțială a căilor aeriene superioare (cauzată de malformații în sfera ORL sau maxilo-facială, obezitate cu scăderea elasticității țesuturilor faringiene, etc) în timpul somnului, determinând o creștere a efortului respirator

•

apnee/hipopnee centrală de somn: suprimarea sau diminuarea atât a fluxului de aer, cât șia efortului respirator

Pentru evidențierea șicuantificarea gravității tulburărilor respiratorii de somn este necesară, pe lângă un istoric aprofundat, înregistrarea polisomnografică (incluzând și analiza stadiilor somnului) sau poligrafică. Severitatea tulburărilor respiratorii este reflectată de numărul de evenimente respiratorii/oră (indice apnee-hipopnee, IAH) ; astfel, princonvenție, se consideră

408

CURS DE NEUROLOGIE

• • •

IAH 5-15 : forma ușoară IAH 15-29 : forma medie

IAH >30 : forma severă

Cu titlu informativ, înregistrarea polisomnografică : cuantifică drept apnee, diminuarea cu peste 90% a fluxului respirator timp de 10 secunde ; hipopnee : diminuarea cu peste 30% a presiunii nazale, pe o durată de minim 10 secunde, însoțită de o desaturare în 02 egală sau peste 3% față de nivelul de bază sau de o micro-trezire (definiții tehnice ale fenomenelor respiratorii, propuse de Academia Americană de Medicină a Somnului, 2016). Mai multe detalii privind mecanismele șiconsecintele tulburărilor respiratorii legate de somn sunt oferite de cursurile de pneumologie ; ne-am propus trecerea în revistă a principalelor aspecte cu care se poate confrunta neurologul în abordarea acestor afecțiuni.

Sindromul de apnee obstructivă de somn

•

cea mai comună formă de afectare a respirației în somn (se estimează că apx. 15% dinadulți prezintă o formă moderată sau severă de apnee obstructivă de somn !) prevalența la pacienții neurologici cu AVC sau epilepsie depășește pe cea din populația normală (cca 50-70 % dintre pacienții cu AVC prezintă sdr. de apnee obstructivă de somn; se estimeaza ca cca 30% dintre pacienții cu epilepsie prezintă un sindrom de apnee de somn)

•

consecințe cardiovasculare (amplifică potențialul trombogen, determină disfuncȚie endotelială, modificări ale răspunsului autonom, modificări ale reglării TA nocturne, etc) șimetabolice majore (scăderea tolerantei la glucoză, creșterea nivelului de cortizol, etc), efecte proinflamatorii

Diagnostic 1) Evaluarea clinică include

•

un istoric detaliat al modificărilor de somn șial consecințelor diurne Simptomele secundare sdr- de apnee de somn sunt multiple șipot aduce pacientul cu apnee de somn inițial la neurolog șinu la pneumolog > Simptome diurne: somnolența diurnă excesivă (incluzând la volan !) oboseală cefalee matinală iritabilitate, tulburări de tip depresiv scăderea memoriei șia capacității de concentrare scăderea libidoului > Simptome nocturne sforăit (deranjant mai ales pentru anturaj) pauze respiratorii (constatate de anturaj) treziri multiple nocturne, somn neodihnitor transpirații nocturne gură uscată reflux gastroesofagian nocturn

•

evaluare co-morbidități (insistând pe cele cerebvłasculare, cardiovasculare și metabolice)

409

•

aplicarea unor chestionare validate și ușor de aplicat (evaluare/autoevaluare) : STOP-BANG (estimează prezența apneei obstructive de somn); Epworth (estimează somnolența diurnă excesivă) 2) Examenul clinic: include măsurarea perimetrului gâtului (>40 5 cm la femei și> 43 cm la bărbați, predictiv al sdr. de apnee de somn), măsurarea greutății (IMC >30 kg/m2 asociat frecvent cu sdr. de apnee de somn), evaluarea morfologiei cranio$aciale șifaringiene (realizată ulterior în detaliu de specialistul ORL, dacă este necesar) care ar putea contribui la obstrucția căilor aeriene superioare în timpul somnului 3) Poligrafia respiratorie: examen de depistaj, realizat de pneumolog, suficient per se pentru a evidenția formele severe de apnee obstructivă 4) Polisomnografia : examen de elecție, realizat de pneumolog sau neurolog specializat, aduce detalii necesare privind modificările structurii somnului asociate sdr. de apnee de somn 5) Calcularea IAH permite evaluarea severității sdr. de apnee obstructivă de somn Conform ghidurilor actuale, diagnosticul presupune: A. cel puținun simptom de mai jos: 1. somnolență diurnă excesivă, somn neodihnitor, oboseală sau insomnie

2 treziri nocturne fără aer sau cu senzația de înecare sau lipsă de aer 3- observare de către anturaj ale pauzelor respiratorii în somn sau sforăit 4. istoric de HTA, fibrilație atrială, boală coronariană, insuficiența cardiacă, AVC, afecțiune cognitivă sau tulburări de tip anxio-depresiv, diabet tip 2 B- demonstrarea prinpolisomnografie sau testarea ambulatorie a apneii de somn a minim 5 evenimente nocturne de tip apnee predominant obstructivă/oră de somn

Tratament al sindromului de apnee obstructivă de somn (apanajul pneumologului):

• se

discută în funcție de severitatea simptomelor, indicele IAH și co-morbidităti • ventilația cu presiune continuă pozitivă : tratamentul de referință, cu efecte imediate, atâta timp cât aderența la tratament este bună

• metode ORL : variabile ca eficiență • igiena de viață șisomn : scăderea ponderală, evitarea consumului de alcool șia meselor excesive seara, evitarea abuzului de hipnotice, etc. N.B. Directiva 2014/85/UE a Comisiei Europene, aplicată din2015 șiîn țara noastră (ordinul Ministerului Sănătătii nr. 1255/2015), prevede eliberarea permiselor auto, candidaților sau conducătorilor auto pentru care există suspiciune de sindrom de apnee moderată sau severă în somn de tip obstructiv, care dovedesc că își controlează afecțiunea în mod corespunzător, că respectă un tratament adecvat și că prezintă îmbunătățiri în ceea ce privește somnolența diurna, dacă este cazul, fapt confirmat de un aviz medical autorizat.

410

CURS DE NEUROLOGIE

Sindromul de apnee centrală de somn Se poate manifesta întnpaletă largă de afecțiuni : exemplu, respirația CheyneStokes în insuficiența cardiacă sau postAVC masiv, afecțiuni neuro-musculare.

Factori de risc:

• vârsta > 65 ani • sex masculin • folosirea medicației opioide • ccFmorbidități importante : insuficiența cardiacă, AVC, fibrilația atrială, insuficiență renală Poate fi asociat cu sindromul de apnee de somn, formă obstructivă, însă mecanismele de producere nu se suprapun.

Elemente de fiziopatologie 2 elemente contribuie în mod principal la producerea sdr. de apnee centrală de somn .

• instabilitatea ventilatorie în timpul somnului • depresia centrilor respiratori la nivel de trunchi

cerebral(de diferite etiologii) sau disfuncția chemoreceptorilor (la nivel medular șila nivel carotidian) care contribuie la controlul respirației în timpul somnului

• O notă aparte pentru apneea centralăîntalnită în diferite afecțiuni neuromusculare, miotonii, boala neuronului motor, atrofia multisistemică, disfuncții ale sistemului nervos autonom ; aceste afecțiuni au un impact asupra controlului motor al respirației, cu implicații asupra răspunsului ventilator, producând hipercapnie șiapnee centrală. Pe lângă efectele cauzate de slăbiciunea musculară șiafectarea centrilor respiratori de control, se adaugă la pacienții cu aceste afecțiuni, efectele secundare ale medicației șide multe ori, creșterea ponderală prininactivitate ; desigur, acești pacienți pot prezenta concomitent șiapnee obstructivă de somn.

• Abordarea diagnostică : centrată pe identificarea cauzei (co-morbidități), alături de celelalte examene care cuantifică, precum pentru apneea obstructivă, prezența șiamploarea fenomenelor respiratorii centrale în timpul somnului. Tratament: efectuat de pneumolog, în general mai complex în abordare decât pentru apneea obstructivă.

Pentru neurolog, este important de știut :

411

• riscul

de AVC crește de 2-3 ori la pacienții cu sdr. de apnee de somn obstructivă* formă severă

• tulburările respiratorii legate de somn sunt un factor de risc modificabil în abordarea AVC-ului, de aici, necesitatea efectuării depistajului apneii de somn în cadrul protocoalelor clinice de rutină pentru pacientii cu AVC

• respirația Cheyne-Stokes este întâlnită la 1040% dintre pacienții cu AVC, ameliorânduse după primele 3 luni post-AVC s-a constatat o prevalență de aproximativ 30% a sdr- de apnee obstructivă de somn la pacienții cu epilepsie (de 2 ori mai mult ca la persoanele fără epilepsie), independent de tipul de epilepsie șide frecvența crizelor

• terapia prinstimularea nervului vag la pacienții cu epilepsie farmacMezistentă poate amplifica sdr. de apnee obstructivă de somn (mecanisme incomplet cunoscute), de aceea, este necesară, documentarea tulburării respiratorii legate de somn înainte de gestul invaziv al aplicării stimulării vagale

2.4. Hipersomnolența de origine centrală Cuprinde un grup de afecțiuni relativ rare, cu mecanisme încă insuficient clarificate, implicând afectarea sistemelor care mențin starea de veghe, însă cu consecințe potențial severe asupra calității vieții, de unde necesitatea de a le cunoaște șide a le dignostica precoce. Noua clasificare internațională a afecțiunilor de somn propune Narcolepsia tip 1 (anterior cunoscută ca narcolepsia cu cataplexie)

Narcolepsia tip 2 Hipersomnia idiopatică

Sindromul Kleine-Levin Elemente de fiziopatologie Deșiprimele descrieri clinice există încă dinsecolul XIX: mecanismele au început să fie înțelese în urmă cu aproximativ 20 ani, demonstrându-se asociat afecțiunii, o pierdere selectivă șiireversibilă a unei populații de neuroni situați la nivelul hipotalamusului lateral, care secretă neuropeptidul numit hipocretină ; s-a demonstrat ca existădouă tipuri de neurotransmițători : hipocretina-l (localizare în hipotalamus) numită (efecte orexigene, stimulatoare de apetit demonstrate) șihipocretina-2 sau orexina-B. două grupuri de cercetatori diferite au descris independent șisimultan acelasineurotransmitator, numindu-l însă diferit. Neuronii secretori de hipocretină de la nivel de hipotalamus sunt implicați în mai multe procese importante promovează starea de veghe prin conexiuni cu neuronii altor structuri corticale sau la nivel de trunchi cerebral - suprimă somnul REM prinproiecții la nivel de tegmentum lateral pontin prinproiecțiile spre alte regiuni cerebrale, sunt implicați în funcții legate de comportamente motivate, bazate pe recompensă, metabolism, activitate a sistemului nervos autonom șiprocesare a emoțiilor

412

CURS DE NEUROLOGIE

Dince în ce mai multe dovezi pledează pentru o etiologie autoimună a distrugerii selective neuronale la nivel de hipotalamus lateral, cel puțin în ceea ce privește narcolepsia de tip 1. In 2009, sa constatat ca neuronii secretori de hipocretină sunt în mod particular susceptibili acțiunii virusului influenza A (Hl NI)Mecanismele care stau la baza producerii narcolepsiei tip 2 par a fi mai heterogene, încă insuficient clarificate.

Substratul genetic este important : peste 98% dintre pacienții cu narcolepsie tip 1 sunt purtători ai HLA clasa II, alela HLA-DQB1*0602 (față de 12-30% în populația generală) în cele ce urmează, vom insista asupra entității definită ca narcolepsie tipl, reprezentativă pentru acest grup de afecțiuni.

Narcolepsia tip 1 Diagnostic: în principal bazat pe clinică 1) Istoric medical

•

Frecvența narcolepsiei de tip 1 este de 1/2000 persoane în întreaga lume, cu vârsta de debut întrel 5-35 ani.

•

Simptomul principal este reprezentat de somnolenta diurnă excesivă pacienții descriu somnolență de apariție recentă (cel puțin în ultimele 3 luni, pentru criterii de diagnostic), fără o cauză detectabilă, mai ales în condiții monotone (cum ar fi asistarea la un curs, repaos, etc), siestele având un caracter revigorant Cataplexia simptom patognomonic pentru narcolepsia de tip 1 reprezintă pierderea bruscă a tonusului muscular, de scurtă durată (de la câteva secunde, la câteva minute), starea de conștientă fiind pastrată, declanșată în cea mai mare parte de emoții pozitive (râs, surprize plăcute) determină căderi atunci când este totală sau colaps al unui membru sau al capului, atunci când este parțială ROT sunt abolite în timpul unui episod cataplectic generalizat mecanism: intruziuni ale fenomenelor de atonie proprii somnului REM în timpul stării de veghe episoadele sunt frecvente (pot fi șizilnice) Atenție : dacă episoadele sunt rare, durata este relativ lungă, iar starea de conștientă nu este păstrată, trebuie căutate alte piste etiologice poate fi util sa cerem pacientului sau anturajului, dacă sunt de acord, o înregistrare video cu episodul cataplectic, contribuind la diagnosticul clinic Alte simptome, nespecifice: paralizii de somn, durată de câteva secunde, apar fie la inițierea sau la terminarea somnului

413

halucinații de adormire sau de trezire NB : atât paraliziile de somn, cât șihalucinațiile legate de somn pot apare șiîn populația generală, Însă cu amploare mai mică creștere în greutate somn fragmentat, treziri nocturne frecvente, comportamente motorii în timpul somnului REM 2) Jurnalul de somn : util în excluderea unei privări de somn, responsabilă de fenomenele diurne 3) Polisomnografia șitestul iterativ al latenței de adormire (descrise la capitolul somnolența diurnă excesivă) : evidențiază adormire în somn REM șio latentă foarte scurtă de adormire (sub 8 min în medie) - în sprijinul diagnosticului de narcolepsie 4) Tipaj HLA șidozarea hipocretinei în LCR (niveluri foarte scăzute în narcolepsie) pot fi utile în cazurile de dubiu clinic Evoluție: afecțiune cronică: relativ stabilă, simptomele se pot ameliora cu vârsta Tratament: simptomatic, realizat de medicul specialist Somnolenta diurnă excesivă : se preferăîncă Modafinil (deșimecanismele de acțiune rămân insuficient cunoscute), 100 400 mg/zi, cu urmărire periodică, inclusiv ECG șihemoleucogramă ; oxibat de sodiu : pentru formele asociind cataplexie • Cataplexie : oxibat de sodiu ; antidepresori (triciclici, inhibitori ai recaptării de adrenalină șiserotonină) Igienă a somnului, suport psihosocial șitratarea celorlalte co-morbidități (obezitate de exemplu) Terapiile imunologice nu sunt confirmate în prezent în această afecțiune Atenție : de la caz la caz, în funcție de severitatea simptomelor, conducerea auto poate fi restricționată

25. Tulburări ale ritmului circadian somn-veghe Grup de afecțiuni frecvente șineglijate de multe ori • Important de cunoscut de către neurolog: mai ales când se suprapun cu alte afecțiuni neurologice (frecvent) Reflectă un decalaj al perioadelor de somn șiveghe, cu repercursiuni asupra calității somnului șia stării de vigilență

Elemente de fiziopatologie Ritmurile circadiene endogene susțin în mod esențial procesele de somn (a se vedea anterior, la subcapitolul privind reglarea somnului) Nucleu suprachiasmatic al hipotalamusului joacă un rol cheie în reglarea ritmului circadian de somn, prininformații directe de la calea retino-hipotalamică Ritmurile circadiene afectează marea majoritate a funcțiilor organismului, sunt « autoăntreținute », cu o periodicitate de aproximativ 24h, antrenabile prinsincronizatori externi (lumina, alimentația, programul de muncă, exercițiul fizic) Tulburările de ritm

414

CURS DE NEUROLOGIE

circadian pot fi, deci, o consecință a perturbării « intrinseci » a sistemului circadian sau « extrinseci » (de exemplu, munca în ture de noapte, o igienă neglijentă a orelor de somn) Se descriu mai multe tipuri de afectare a ritmului circadian:

Sindrom de retard de fază Frecvent în rândurile adolescenților șila adultul tânăr Caracterizat prinadormirea târzie șitrezirea târzie Prezența somnolenței diurne excesive când sunt constrângeri de trezit devreme

Sindrom de avans de fază Mai rar, mai ales la persoanele în vârstă Adorm devreme Șise trezesc foarte devreme dimineața Decalaj orar prin« jet lag » • Tranzitoriu, mai ales în zborurile cu avionul, intercontinentale

Afectare a ritmului circadian mai ales în călătoriile spre est Afectarea ritmului circadian printure de noapte • Somnolența diurnă excesivă, insomnie, necesită câteva zile de readaptare la un ritm circadian «normal» O notă aparte, de reținut, pentru tulburările de ritm circadian care însoțesc anumite afecțiuni neurologice Demențe : modificări ale ritmului circadian de somn explicate prinextensia proceselor neurodegenerative la nivelul structurilor implicate în reglarea circadiană, rezultând un somn fragmentat șidecalaje de fază ale somnului Epilepsia : s-a constat un anumit profil circadian în funcție de zona epileptogenă implicată (de exemplu, crizele temporale tind să apară mai mult dupăamiaza, în timp ce crizele frontale apar predilect nocturn), ceea ce poate avea implicații terapeutice practice AVC : reglarea circadiană este implicată în apariția modificărilor pro-trombotice în special la începutul dimineții ; este cunoscută ora 6.30 (aproximativ) ca un moment vulnerabil pentru apariția evenimentelor cardi0Ałasculare nefaste, cu potențiale consecințe la nivel cerebral.

Diagnostic 1) Istoricul clinic, ca în toate afecțiunile de somn, are rol principal ; se schițează cu pacientul orarele de somn șiveghe, se descriu somnolenta diurnă excesivă, uneori scăderea performantelor cognitive 2) Agenda de somn, actimetrie : documentează timp de câteva zile sau chiar săptămâni, orele de somn șiveghe, evidențiind profilul tulburării de ritm 3) Alte teste : măsurarea melatoninei, a cortizolului (profil circadian de secreție), etc

Tratament Reglarea progresivă a orelor de somn (de cele mai multe ori, dificil de obținut) prinrespectarea igienii de somn șiveghe

415

Administrarea de melatonină (0.5-6 mg/zi), cu cel puțin5h înainte de ora de culcare (date variabile) Luminoterapie (lămpi de luminoterapie)

2.6. Parasomnii Termenul denumește un ansamblu de manifestări clinice heterogene, motorii, verbale, senzoriale, indezirabile, survenind în timpul somnului, imediat după trezire sau la adormire. în general, definesc co-existența unor elemente de somn, cu elemente de veghe, în mod normal, frontiera dintre starea de somn șistarea de veghe fiind netă (a se vedea mecanismul de « flip-flop » precizat la reglarea somnului). Sunt clasificate în funcție de momentul în care survin șide etapele somnului. în cele ce urmează, vom detalia: Parasomniile legate de somnul REM, în special, tulburarea de comportament în timpul somnului REM (dinengl: "REM sleep behavior disordefl) Parasomniile legate de somnul NREM (somn lent), în special, somnambulismul Necesitatea de a cunoaște aceste afecțiuni provine dinimplicațiile diagnosticului, diferențierea corectă de alte afecțiuni cu manifestări similare, evitând investigații șiuneori tratamente ne-necesare.

Parasomniile legate de somnul REM Tulburarea de comportament în timpul somnului REM

Coșmaruri Paralizii de somn Tulburarea de comportament în timpul somnului REM în general, mai frecventă la populația adultă (peste 50 ani), cu o netă prevalentă la persoanele de sex masculin Apare în timpul episoadelor de somn REM, mai ales în a doua parte a nopții Se caracterizează printr-uncompoftament motor, de cele mai multe ori elaborat, mimând activități dinviața curentă (de exemplu, tâmplărie sau urcatul scărilor), dar șicomportamente de defensivă șiagresivitate, în general, fără părăsirea patului ; unele comportamente pot răni partenerul/a de pat Pacientul își« exprimă » visul, prinsuprimarea atoniei fiziologice proprii somnului REM (acțiunile dintimpul acestor episoade corespund descrierii visului persoanei în cauză) ; sunt ușor de trezit dinsomn șirapid orientați în timp, spatiu șifață de propria persoană. Interesul deosebit pentru această afecțiune s-a dezvoltat, dincolo de clasificarea ca parasomnie, prinidentificarea acestei entități ca formă timpurie de expresie a unor afecțiuni neurodegenerative (sinucleopatii : boala Parkinson, boala difuză cu corpi Lewy, atrofia multisistemică)

416

CURS DE NEUROLOGIE

Diagnostic 1) Istoricul clinic : o importanță particulară o au relatările partenerului în acest context 2) Examinarea video-polisomnografică : ilustrând creșterea anormală a tonusului muscular ilustrată prin EMG mentonier sau/șila nivel de membre superioare în timpul somnului REM, este esențială pentru un diagnostic cert al afecțiunii (somn REM fără atonie) Este împaflită în o Tulburarea de comportament în somnul REM idiopatică : este, în prezent, considerată mai mult, o formă « criptogenică », deoarece s-a constatat că cca 38-45 % dintre pacienții inițial diagnosticați cu forma idiopatică (numai afectarea de somn, fără alte simptome descrise de ordin motor, disautonom sau cognitiv) dezvoltă o afectiune neurodegenerativă în intervalul 4-5 ani de la diagnosticul afecțiunii de somn ; de aceea, pacienții care prezintă, de exemplu, tulburarea de comportament motor în somnul REM în paralel cu afectare cognitivă (chiar și ușoară), nu ar trebui considerați ca având formă « idiopatică », ci un debut de sinucleopatie NB- Este încă subiect de controversă, dacă să se comunice pacientului care prezintă ca unic simptom tulburarea de comportament în somnul REM, riscul de evoluție spre o afecțiune neuro-degenerativă în următorii ani ; se preferă, în general, discuția deschisă șiinformativă cu pacientul, permițând controale periodice șio mai bună monitorizare a evoluției Tulburarea de comportament în somnul REM secundară : în afecțiunile neurodegenerative deja afirmate, în unele afecțiuni autoimune (cum ar fi narcolepsia, unele forme de encefalită, datele sunt încă puține privind formele de encefalită), în scleroza multiplă, posVAVC ; o atenție deosebită trebuie acordată medicației în evaluarea cauzei tulburării de comportament în somnul REM : antidepresoarele, în special, inhibitorii selectivi ai recaptării de serotonină sau de norepinefrină șiserotonină, unele beta-blocante (bisoprolol)

Tratament Măsuri de protecție în timpul somnului, cum ar fi plasarea de perne în jurul patului, înlăturarea obiectelor potențial contingent dinjurul patului Clonazepam sau melatoninăînainte de culcare : pot reduce simptomele nocturne, însă nu împiedică dezvoltarea eventuală a afecțiunii neurodegenerative Urmărirea periodică a pacientului pentru a surprinde precoce eventuale noi simptome dinspectrul parkinsonismului, anosmie, etc. Măsurile terapeutice sunt încă limitate, dată fiindîntelegerea limitată a mecanismelor de producere a acestor fenomene

Cosmaruri • Apar mai ales în timpul somnului REM, însă pot însoți șicelelalte faze ale somnului Sunt vise cu conținut negativ, amenințător, care trezesc persoana dinsomn, trezirea fiind cu orientare rapidă Dacă sunt rare șifără consecințe asupra funcționării cotidiene, nu necesită un tratament specific

417

Coșmarurile recurente, mai ales din sindromul de stres post-traumatic necesită abordare de specialitate: medicamentoasă, însă mai ales, cognitivocomportamentală, prinantrenarea modificării voluntare, conștiente, a conținutului negativ al viselor.

Paralizia de somn Fenomen asociat somnuluiREM, atonia musculară caracteristică acestui stadiu de somn persistând șiîn etapa de trezire ; fenomen neplăcut, creează panică, putând fi confundat cu simptome ale unui AIT La fel ca șipentru coșmaruri, dacă parasomniile sunt rare, nu necesită tratament Atunci când sunt frecvente, trebuie căutat factorul declanșator (apneea de somn, deprivarea de somn, etc.) sau exclusă narcolepsia care este însoțită frecvent de astfel de fenomene

Parasomnii legate de somnul NREM (lent) Intruziuni ale elementelor de trezire în etapa de somn lent profund, în special în prima parte a nopții Sunt comportamente motorii relativ simple (mai simple decât comportamentul anormal dinsomnul REM), legate de mers, alimentare, etc, urmate de amnezia episodului Poate exista o componentă familială Pot fi circumstanțe favorizante, care contribuie la amplificarea somnului profund sau la fragmentarea somnului : privare importantă de somn, excesul de alcool, apnee de somn, zgomote, durere, etc

Somnambulism Deambularea este elementul principal, subiectul părăsindu-șipatul (spre deosebire de comportamentul în somnul REM), ochii sunt deschiși(însă dacă am efectua o înregistrare de somn în momentul episodului, am surprinde somn lent profund) Percepția mediului înconjurător este foarte bună} poate deschide uși, ferestre, conduce mașina, de unde riscuri șicomponentă uneori medicolegală a acestor episoade Este dificil de trezit, poate deveni chiar agresiv la trezire, prezintă amnezie a episodului Durata unui episod : în general, câteva minute Important de reținut diagnosticul diferenȚial (uneori dificil de tranșat) cu epilepsia nocturnă (frontală) ; argumente în favoarea epilepsiei : mișcările stereotipe (repetă acelașicomportament la fiecare episod) șidesigur istoricul aprofundat șidate\e EEG nocturn (se adaugăîn general mai multe canale EEG la video-polisomnografie, în această situație) Tratament: dinnou, ține de frecvența, vârsta de apariție șigravitatea episoadelor • în primul rând, evaluarea factorilor favorizanți (exemplu, evitarea privării marcate de somn) șia patologiilor asociate (exemplu, tratarea sindromului de apnee de somn) Dacă episoadele sunt frecvente șipot periclita viața pacientului : un tratament medicamentos poate fi recomandat de specialist, sub forma benzodiazepinelor, de

418

CURS DE NEUROLOGIE

preferat, cu durată scurtă de acțiune, pe perioade limitate de timp șisub urmărire medicală periodică (clobazam, lorazepam, clonazepam) ; inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (paroxetina, de exemplu) șiau dovedit, de asemenea, eficiența Un tratament cognitivo-comportamental sau chiar alte terapii (hipnoza, de exemplu, și-a demonstrat eficienta), după bilanț psihologic

Terori nocturne Se întâlnesc rar la adult, în principal la copil Manifestat printreziri bruște, cu țipăt sau plâns strident șifenomene vegetative (tahicardie, roșeața feței, etc), amnezie a episodului (impresionant ca manifestări)

Treziri confuzionale

• •

Confuzie spațio-temporală, cu limbaj incoerent, mișcări automate în special la copil, diminuă cu vârsta, poate fi întâlnit șila adult, de multe ori în context medicamentos (sub tratament sedativ) Necesită de cele mai multe ori, examen video- polisomnografic Tratament : evitarea factorilor favorizanți (dinnou, privarea de somn, orare neregulate de somn), securizarea mediului unde se desfășoară somnul, rareori tratament medicamentos

Alte forme de parasomnie: Enurezis nocturn: micțiuni involuntare după varsta de 5 ani (țin de abordarea pediatrică) Somnilocvie: vorbit în somn, fără valență patologică Tulburări de comportament alimentar în timpul somnului : ingestia recurentă șiinvoluntară de alimente solide sau lichide (în general, alimente cu înalt potențial caloric) pe parcursul nopții

2.7. Tulburări de mișcare legate de somn Grupează manifestări care apar în timpul somnului sau cu puțintimp înainte de somn: Sindromul picioarelor neliniștite Mișcările periodice ale gambelor Crampe ale membrelor inferioare legate de somn Bruxism Mișcări ritmice legate de somn Mioclonus fiziologic (spasm hipnic) Mioclonus propriospinal în cele ce urmează, vom detalia sindromul picioarelor neliniștite, frecvent întâlnit în practica medicală.

Sindromul picioarelor neliniștite Afecțiune senziti\vomotorie, implicând necesitatea imperioasă de a mișca membrele inferioare (poate implica însă,mai rar, și membrele superioare), deosebit de supărătoare pentru pacient

419

Este bazat pe simptome, deci pe percepția pacientului și însoțește multe afecțiuni neurologice (asociat AVC, sclerozei multiple, migrenei), vasculare, inflamatorii, psihiatrice Poate fi agravat de medicație (în special, medicație antidepresivă : mirtazapina, duloxetina, etc.) Afectează mai mult femeile decât bărbații șiprezintă o aglomerare familială Elemente de fiziopatologie : s-a demonstrat implicarea metabolismului fierului șial dopaminei (fierul, este, așa cum se știe, un cofactor în producerea dopaminei via tirozin hidroxilaza; sa evidențiat clinic, o ameliorare a simptomelor prinfolosirea agoniștilor dopaminergici), pe fondul predispoziției genetice ; existăînsă controverse privind mecanismele exacte de producere

Asociere importantă cu sarcina (se ameliorează după sarcină), deficitul de fier (2535% dintre pacienții cu anemie hemolitică) șiboală renală terminală (care nu mai raspunde la dializă) Poate fi întâlnit frecvent în asociere cu unele tulburări psihice (depresie de exemplu), independent de efectele medicației ; Unele studii au sugerat o asociere între riscul de afecțiune cardiovasculară șiprezența sindromului picioarelor neliniștite (prinactivare probabilă a sistemului simpatic) Diagnostic: istoricul indică criteriile de diagnostic 1) Necesitatea imperioasă de a mobiliza membrele inferioare, însoțită deseori de disconfort

2) 3) 4) 5)

Imobilizarea accentuează nevoia imperioasă de a mișca membrele inferioare Ridicarea dinpat șimobilizarea diminuă simptomele Simptomele sunt agravate seara și noaptea S-au exclus alte afecțiuni ce mimează sindromul picioarelor neliniștite

Anumiți alți factori pot susține orientarea diagnostică : detectarea unor mișcări periodice ale gambelor la înregistrarea nocturnă, istoric familial, răspunsul la terapia dopaminergică ; dozarea elementelor ce țin de metabolismul fierului (fier seric, saturația în fier, feritina, etc). • Tratament Discontinuitatea medicației care exacerbează simptomele : antidepresive, antipsihotice, metoclopramid Substituirea Fierului, dacă este nevoie Administrarea de agoniști dopaminergici (rotigotina, patch transdermic , pramipexol, ropinirol), în doze mai mici decât cele administrate în tratamentul bolii Parkinson ; atenție însă la efectele secundare (precizate la capitolul privind Boala Parkinson) Administrarea de liganzi ai canalelor de calciu alfaQdelta (gabapentina, pregabalina, etc) Opiozi, atunci când celelalte măsuri terapeutice eșuează

420

CURS DE NEUROLOGIE

Alte tulburări de mișcare legate de somn Bruxism: automatism masticator format dinmișcări repetitive șibruște (« scrâșnitul dinților ») în timpul somnului (lent, lejer), poate coexista cu apnea de somn; uneori necesită tratament ortodontic Mișcări ritmice nocturne: mișcări repetitive șiritmice la tranziția între veghe șisomn (comportament pentru a facilita adormirea) prezent mai ales la copiii mici, se poate însăprelungi șila vârsta adultă (de obicei, asociat cu retard de dezvoltare psiho motorie) Mioclonus fiziologic (hipnic) : « tresărire » la tranziția între somn șiveghe sau viceversa, este fiziologic, poate fi asociat excesului de cofeina sau stărilor de anxietate sistres Mioclonus propriospinal: condiție rară, la tranziția întreveghe șisomn, denumind mișcări bruște la nivel axial, care se pot extinde la nivel de membre inferioare, necesită studii aprofundate de EMG nocturn (video-polisomnografie) pentru diagnostic diferențial, dificil de tratat

421

DEĘEȚINUT Somnul reprezintă un fenomen complex, implicând o constelație de neuromediatori șiinteracțiuni multiple între diferite arii cerebrale Funcțiile somnului sunt multiple, asa cum au demonstraînumeroase studii de la metabolism șirestaurare energetică, până la consolidarea memonei sła proceselor de invățare Tulburările de somn au un Impact considerabil asupra calității vieți( individului șinecesită abordare sistematică în cadrul oricărei anamneze peurplogice Investigațiile tulburărilor de somn sunt multidisciplinare, implicând specialiști cu competenta în domeniu (pneumolog, neurolog, ORL, pediatru psihiatru, psiholog, etc) sunclude, de ceľ mav multe on analiza structurii somnului șia fenomenelor legate de somn prłnexamenul videopolisomnografic ș/ Somnolența diurnă excesivă este frecventă, nu trebułe neglijată ca simptom , poate fi indusă, determinată de afecțiuni care alterează calitatea somnului nocturn sau d? afectarea primară a mecanismelor somn-veghe Sindromul de apnee de somn este frecvent prezent la pacienții neurologici, cu implicații considerabile cardio-vasculare, metabolice słpro-inflamat0fll Narcolepsia este o afecțiune neurologică cronica, rară, dingrupul hipersomnolențelor de origine centrală, având ca principal simptom somnolența diurnă excesłva , narcolepsia de tip 1 prezintă, în plus patognomonic, fenomenul de cataplexłe Parasomniile presupun Intruziuni ale elementelor de somncu elemente de veghe, însoțesc frecvent diferite afecțiuni neurologice , tulburarea de comportament în somnul REM precede cu cațiva ani afirmarea unor afecțiuni neuro-degenerative Sindromul picioarelor nelinłștite se bazează pe simptomatologia exprimată de pacient, poate apare legat de anumite patologii, în sarcłnă, în deficitul de fier, asociat anumitor medicatii (mai ales antidepresive)

Bibliografie selectivă 1.

American Academy of Sleep Medicine. Internătional classification of sleep disorders. 3rd ed. Darien, IL: American Academy of Sleep Medicine, 2014.

2. ESRS European Sleep Medecine Texbook, Editors-in-Chief: Claudio L. Bassetti, Zoran Đogaš, Philippe Peigneux, European Sleep Research Society, 2014 3 Continuum: Lifelong Learning în Neurology—Sleep Neurology; Volume 23, Issue 4, Aug 2017

4. Saper CB, Chou TC, Scammell TE. The sleep switch: hypothalamic control of sleep and wakefulness. Trends Neurosci 2001 5. Iranzo A, Molinuevo JL, Santamarła J, et al Rapid-eye-movement sleep behavior disorder as an early marker for a neurodegenerative disorder: a descriptive study. Lancet

422

CURS DE NEUROLOGIE

6.

Dauvilliers Y, Arnulf 2007;369(9560):499Y511

l,

Mignot

E

423

Narcolepsy

with

catapiexy.

Lancet

CAPITOLUL XVIII

INFECȚIILE SISTEMULUI NERVOS Bogdan Ignat Afecțiunile infecțioase ale sistemului nervos pot fi clasificate în funcție de factorul etiologic, de evoluția în timp (acute sau cronice), de structurile afectate (meningită, encefalită, mielită, nevrită) sau de mecanismul prin care se produce agresiunea sistemului nervos (invazie directă, toxicitate, autoimunitate). Agenții patologici implicați pot fi bacterii (în meningita acută bacteriană, abcesul cerebral), micobacterii (meningita tuberculoasă, lepră), spirochete (lues, boala Lyme),virusuri (encefalita acută, encefalita herpetică, poliomielita, rabia, infecția zosteriană, infecția HIV/SIDA); boli prionice, boli produse de paraziți și protozoare (neurocisticercoza, trichineloza, boala somnului).

Meningita acută bacteriana Este o infecție fulminantă, purulentă a leptomeningelor. Etiologia este diferită în funcție de vârstă, condițiile economice, programele de vaccinare, statusul imunitar; sunt implicați Streptococcus peumoniae, Neisseria meningitidis și mai puțin H. influenzae în țările dezvoltate. S. pneumoniae poate fi asociat cu pneumonie sau sinuzită, ca și alti germeni frecvent prezenti în nazofaringe. în meningita de șunt sau meningita post chirurgicală sunt frecvent implicați S. aureus, bacili gram negativi. Situatii cum sunt traumatismele, fracturile bazei craniului, rino/otolicvoreea, meningomielocelul, prezența unor focare de infecție parameningeale sau deficite ale sistemului imun (complement) se asociază cu risc crescut de meningită. Bacteriile pătrundîn plexurile coroide și în LCR (unde se pot multiplica la adăpost de sistemul imun), eliberând toxine și generând inflamație; rezultatul este alterarea BHE, edem I vasogen, tromboze microvasculare, edem citotoxic. Din punct de vedere clinic sunt prezente de obicei febră, semne de iritatie meningeană (cefalee, greață/vomă, fotofobie, semne meningeene), afectarea stării de conștiență (iritabilitate sau letargie la copil, somnonentă, stare confuzională sau comă la adult), fiind posibilă afectarea secundară a encefalului (inflamatorie sau prin alte mecanisme) (manifestată prin semne de focar, semne de HIC, convulsii (la aproape jumatate dintrepacienți), alterarea stării de conștientă). Evoluția poate fi fulminantă (ore) sau subacută (zile). Semnele asociate pot sugera etiologia - rash maculopapular - infecție cu meningococ sau enterovirusi. Diagnosticul meningitei bacteriene presupune evidențierea sindromului inflamator meningian și identificarea agentului patogen responsabil„ Examenul LCR pune în evidență creșterea presiunii la peste 180 mm H20, leucocitoză cu polimoffonucleare (>100/mm3), scăderea glicorahiei (