Chương 34 - Phản ứng pericyclic 1 [PDF]

Zitiervorschau

CHƯƠNG 34 Phản ứng pericyclic 1: Phản ứng cộng vòng Dịch giả: Phan Tại Tính Trí, trường THPT Chuyên Quốc Học Huế. SĐT: 0915558946. Gmail: [email protected] Cập nhật lần cuối: 11:50 PM 17/5/2021 ‘The property of the Half – Blood Prince’

Contents Một loại phản ứng mới ...................................................................................................................................... 3 Tổng quát về phản ứng Diels-Alder .................................................................................................................. 4 Diene .............................................................................................................................................................. 5 Dienophile...................................................................................................................................................... 6 Sản phẩm ....................................................................................................................................................... 8 Hóa lập thể của dienophile ............................................................................................................................ 9 Hóa lập thể của diene ................................................................................................................................... 11 Quy tắc endo trong phản ứng Diels-Alder ................................................................................................... 12 Đã đến lúc đi sâu hơn .................................................................................................................................. 15 Giản đồ orbital biên của phản ứng cộng vòng ................................................................................................. 16 Dimer hóa diene bằng phản ứng cộng vòng ................................................................................................ 18 Giải thích quy tắc endo của phản ứng Diels-Alder theo quan điểm orbital ................................................ 19 Dung môi của phản ứng Diels-Alder ........................................................................................................... 20 Phản ứng Diels–Alder nội phân tử .............................................................................................................. 20 Tính chọn lọc vị trí của phản ứng Diels-Alder ................................................................................................ 21 Tổng kết về tính chọn lọc vị trí của phản ứng Diels-Alder ......................................................................... 24 Xúc tác acid Lewis trong phản ứng Diels–Alder ......................................................................................... 24 Tính chọn lọc vị trí của phản ứng Diels–Alder nội phân tử ........................................................................ 25 Khảo sát phản ứng Diels–Alder theo quy tắc Woodward–Hoffmann ............................................................. 25 Bẫy trung gian hoạt động bằng phản ứng cộng vòng ...................................................................................... 28 Các phản ứng nhiệt cộng vòng khác................................................................................................................ 29 Phản ứng Alder ‘ene’ ................................................................................................................................... 29 Phản ứng cộng vòng quang hóa [2 + 2]........................................................................................................... 33 Tính chọn lọc vị trí của phản ứng cộng vòng quang hóa [2 + 2] ................................................................. 34 Phản ứng nhiệt cộng vòng [2 + 2] ................................................................................................................... 35 Phản ứng cộng vòng [2 + 2] của ketene ...................................................................................................... 37

1

Xác định tiền chất trong tổng hợp cyclobutanone ....................................................................................... 38 Tổng hợp β-lactam bằng phản ứng cộng vòng [2 + 2] ................................................................................ 38 Tổng hợp vòng 5 cạnh: phản ứng cộng 1,3-lưỡng cực.................................................................................... 40 Các 1,3-lưỡng cực cấu trúc thẳng ................................................................................................................ 42 Hai phản ứng kinh điển trong tổng hợp: phản ứng cộng vòng của alkene với osmium tetroxide và ozone ... 47 OsO4 thêm hai nhóm hydroxyl ở vị trí syn vào liên kết đôi ........................................................................ 47 Phản ứng cộng vòng phá vỡ liên kết: ozone phân ....................................................................................... 48 Tổng kết về phản ứng cộng vòng .................................................................................................................... 49 Đọc thêm ......................................................................................................................................................... 50

2

Một loại phản ứng mới Hầu hết các phản ứng hữu cơ đi theo cơ chế ion, trong đó electron đi từ nguyên tử có mật độ điện tử cao đến nguyên tử có mật độ điện tử thấp, với trung gian là anion hoặc cation. Sự tạo thành ester vòng (lactone) dưới đây là một ví dụ. Cơ chế phản ứng bao gồm năm giai đoạn và bốn trung gian. Chuyển hóa này được xúc tác bởi acid và mỗi trung gian đều là một cation. Trong tất cả giai đoạn, electron đều di chuyển đến vị trí mang điện dương. Đây là một phản ứng ion.

Chương sách này nói về một loại phản ứng hoàn toàn khác. Trong đó, electron chuyển động theo một đường tròn và các trung gian phản ứng không mang điện tích âm hay dương – hay nói đúng hơn là không có trung gian nào cả. Đây được gọi là phản ứng pericyclic, với ví dụ điển hình nhất là phản ứng Diels-Alder 1. Chuyển hóa này chỉ cần tác dụng nhiệt và chỉ đi qua một giai đoạn. Ta có thể biểu diễn cơ chế phản ứng như sau, trong đó electron di chuyển quanh một vòng sáu cạnh:

Trong đó, mũi tên này nối tiếp mũi tên kia, và mũi tên cuối cùng “tái hợp” với mũi tên đầu tiên. Electron di chuyển theo chiều kim đồng hồ, nhưng sẽ không thành vấn đề nếu chúng ta vẽ ngược chiều kim đồng hồ:

Cả hai cơ chế phản ứng đều tương đối đúng. Thế nhưng, các electron không hề di chuyển như vậy. Trên thực tế, trong phản ứng này, hai liên kết π bị phá vỡ và hai liên kết σ được tạo thành, trong đó các electron di chuyển từ orbital π sang orbital σ. Một quá trình như vậy được gọi là phản ứng cộng vòng (cycloaddition)2. Ta phải dành thời gian để tìm hiểu nguyên lý của nó. Đầu tiên, ta hãy xét các orbital tham gia xen phủ để tạo

Otto Diels (1876–1954) và nghiên cứu sinh Kurt Alder (1902–1958) cùng làm việc tại Đại học Kiel và phát hiện ra phản ứng này vào năm 1928. Họ đã cùng nhau giành giải thưởng Nobel vào năm 1950. Diels còn là người phát hiện ra carbon suboxide, C2O3. 2 Phản ứng cộng vòng là một trong ba loại phản ứng pericyclic chính, và ta sẽ dành toàn bộ chương này để nói về nó. Hai loại phản ứng còn lại – sigmatropic và điện vòng – được thảo luận ở chương 35. 1

3

thành các liên kết mới. Khi chúng ta sắp xếp và định hướng các chất nền theo đúng hướng, bức tranh cơ chế trở nên đơn giản hơn:

Với sự sắp xếp trên, các orbital p màu đen và màu lục xen phủ cực đại tạo thành hai liên kết σ, và các orbital màu nâu cũng xen phủ tạo thành liên kết π mới của vòng. Đây là chuyển hóa một giai đoạn nên không có trung gian phản ứng, và trạng thái chuyển tiếp của nó được minh họa ở dưới:

Từ đó, ta biết được một lý do mà phản ứng Diels-Alder diễn ra thuận lợi: trạng thái chuyển tiếp của nó có sáu electron π bất định xứ, do đó nó mang tính thơm và được bền hóa như benzene trên một mức độ nào đó. Bạn có thể coi nó như một vòng benzene thiếu đi hai liên kết σ. Cho đến đây, bức tranh cơ chế phản ứng vẫn ổn thỏa, nhưng nó chưa hoàn thiện. Sau khi khảo sát chi tiết hơn về phản ứng, ta sẽ phân tích sâu hơn về orbital. Captan Một trong những ứng dụng quan trọng của phản ứng Diels-Alder trong công nghiệp là tổng hợp thuốc diệt nấm Captan:

Tổng quát về phản ứng Diels-Alder Phản ứng Diels-Alder bao gồm hai chất nền, diene liên hợp và alkene (thường được gọi là dienophile). Dưới đây là một số ví dụ: đầu tiên, một diene mạch hở phản ứng với một aldehyde không no đóng vai trò dienophile:

4

Ta có thể viết cơ chế phản ứng tương tự, tạo thành sản phẩm vòng 6 cạnh có một liên kết đôi. Tiếp theo là phản ứng giữa một diene vòng với một nitroalkene:

Khi viết cơ chế như trên, ta dễ quen tay mà biểu diễn sản phẩm theo cách đầu tiên, nhưng vì đây là hệ vòng cầu nên cách thứ hai sẽ phù hợp hơn. Vòng 6 cạnh trong sản phẩm được vẽ với viền màu đen trong cả hai cách biểu diễn. Ví dụ phức tạp hơn dưới đây cho thấy đến cả những phân tử khá phức tạp cũng có thể được tổng hợp một cách dễ dàng nhờ phản ứng tuyệt diệu này.

Diene Hợp phần diene trong phản ứng Diels-Alder có thể là mạch hở hoặc mạch vòng, đồng thời có thể mang các nhóm thế khác nhau. Duy chỉ có một hạn chế: nó phải đủ khả năng chuyển thành cấu dạng cần thiết trong phản ứng. Cấu dạng ưu thế của butadiene là s-trans 3, trong đó hai liên kết đôi cách xa nhau nhiều nhất có thể do hiệu ứng lập thể. Tuy nhiên, diene này có hàng rào năng lượng của sự quay quanh trục liên kết σ thấp (khoảng 30 kJ/mol ở nhiệt độ phòng), nó chuyển sang cấu dạng s-cis kém ưu thế hơn nhưng hoạt động hơn một cách nhanh chóng.

3 Ký tự ‘s’ trong thuật ngữ ‘s-cis’ và ‘s-trans’ là để chỉ liên kết σ (sigma), do đó các thuật ngữ này được dùng để chỉ các cấu dạng của liên kết σ, không phải của liên kết π.

5

Những diene vòng chỉ tồn tại được ở cấu dạng s-cis là các chất nền lý tưởng trong phản ứng Diels-Alder – cyclopentadiene là một ví dụ điển hình – ngược lại, những diene vòng chỉ tồn tại được ở cấu dạng s-trans và không thể chuyển về dạng s-cis hoàn toàn không thể thực hiện phản ứng Diels-Alder. Hai đầu mút của các diene này không đủ gần để cùng tương tác với alkene và nếu phản ứng có xảy ra đi nữa, sản phẩm vòng 6 cạnh sẽ mang liên kết đôi ở dạng trans, đây là một điều bất khả thi. Các diene chỉ tồn tại ở cấu dạng s-cis

Các diene chỉ tồn tại ở cấu dạng s-trans

(chất nền lý tưởng của phản ứng Diels-Alder)

(không thực hiện phản ứng Diels-Alder)

Chất nền diene phải có khả năng mang cấu dạng s-cis. Dienophile Những dienophile trong các ví dụ trên có một điểm chung. Chúng đều có nhóm thế hút electron liên hợp với alkene. Đây là một đặc điểm thường gặp, nhưng không bắt buộc, của hợp phần dienophile trong phản ứng Diels-Alder. Nếu không có hiệu ứng “bồi” như vậy – ít nhất là với nhóm phenyl hoặc nguyên tử chlorine – phản ứng cộng vòng sẽ khó xảy ra. Các giáo trình khác thường lấy phản ứng giữa butadiene với một alkene đơn giản (ngay cả ethylene) làm ví dụ đơn giản cho phản ứng Diels-Alder 4. Nhưng những quá trình này đa phần có hiệu suất thấp. Ngay cả những diene hoạt động như cyclopentadiene cũng ưu tiên phản ứng với chính nó thay vì các alkene đơn giản. Trong các phản ứng dimer hóa này, một phân tử đóng vai trò diene và phân tử còn lại làm dienophile, tạo thành hệ vòng cầu như ví dụ ở dưới.

4 Hoặc dịch thành “Phản ứng giữa butadiene với một alkene đơn giản (ngay cả ethylene) làm ví dụ sách giáo khoa cho phản ứng Diels-Alder” (kiểu anh Huy).

6

Cyclopentadiene Cyclopentadiene được tạo thành với lượng đáng kể trong quá trình tinh chế dầu mỏ. Nó tồn tại chủ yếu ở dạng dimer ở nhiệt độ phòng nhưng có thể tách thành dạng monomer dưới tác dụng nhiệt – là do ở nhiệt độ cao, yếu tố entropy trở nên quan trọng hơn (chương 12). Nó có thể bị chlorine hóa tạo thành dẫn xuất hexachlorocyclopentadiene, phản ứng Diels-Alder với anhydride maleic tạo thành một chất chống cháy.

Những alkene thực hiện được phản ứng Diels-Alder bao gồm các dẫn xuất liên hợp của hợp chất carbonyl, nitro, nitrile, sulfone, aryl alkene, vinyl ether/ester, haloalkene và diene. Bên cạnh những chất nền mà bạn đã bắt gặp, dưới đây là một số ví dụ khác. Trong hợp chất dưới cùng, tất nhiên, liên kết đôi cô lập ở bên phải vòng thơm mới là nơi phản ứng với diene. Hiệu ứng liên hợp của vòng benzene ở bên trái đã hoạt hóa alkene này. Nhưng ở đây ‘hoạt hóa’ nghĩa là gì? Chúng ta sẽ quay trở lại câu hỏi đó sau ít phút.

7

Dieldrin và Aldrin ‘Dieldrin’ và ‘Aldrin’ là hai hóa chất trừ sâu được ưa chuộng trong thập niên 1950. Cái tên nói lên tất cả, chúng được tổng hợp từ phản ứng Diels-Alder. Aldrin được tạo thành từ hai phản ứng Diels-Alder liên tiếp. Trong quá trình đầu tiên, cyclopentadiene phản ứng với acetylene tạo thành hợp chất vòng cầu đơn giản và đối xứng ‘norbornadiene’ (bicyclo[2.2.1]heptadiene). Norbornadiene không thể đóng vai trò diene liên hợp trong phản ứng Diels-Alder. Tuy nhiên, phân tử này chịu sức căng khá lớn và có thể phản ứng với perchlorocyclopentadiene đóng vai trò dienophile, tạo thành Aldrin.

Đây là một sản phẩm khá phức tạp, nhưng mong rằng bạn thấy được hai liên kết mới được tạo thành được vẽ màu đen. Dieldrin là dẫn xuất epoxide của Aldrin. Đến một hồi, các hóa chất này cũng bị cấm sử dụng như bao hợp chất cơ chlorine khác, do người ta phát hiện ra rằng chất bã chứa chlorine từ chúng có khả năng tích tụ trong mỡ của các sinh vật đứng đầu chuỗi thức ăn, chẳng hạn như chim săn mồi và con người. Sản phẩm Rất dễ để nhìn ra một sản phẩm Diels-Alder tiềm năng. Ta dựa vào ba đặc tính: cấu trúc vòng 6 cạnh, liên kết đôi trong vòng cùng với nhóm thế liên hợp ngoài vòng và đối diện với liên kết đôi ấy.

8

Trong phân tích tổng hợp lùi, cách đơn giản nhất để tìm ra chất đầu là phân cắt phân tử mục tiêu theo hướng hợp lý và thực tiễn nhất có thể. Đối với trường hợp trên, ta chỉ cần vẽ chiều nghịch của phản ứng Diels-Alder. Để làm được điều này, ta ve ba mũi tên chuyển động quanh vòng cyclohexene, bắt đầu từ liên kết đôi. Tất nhiên, chúng di chuyển theo chiều nào cũng được.

Phản ứng thực không thể nào đơn giản hơn – ta chỉ cần đun nóng các chất nền với nhau mà không cần dung môi hay xúc tác. Chuyển hóa thường xảy ra ở nhiệt độ trong khoảng 100-150 oC, do đó ta thường thực hiện nó trong bình phản ứng kín nếu các chất đầu dễ bay hơi.

Hóa lập thể của dienophile Phản ứng Diels-Alder có tính đặc thù lập thể. Hóa lập thể của dienophile ảnh hưởng trực tiếp đến sản phẩm. Do đó, hai dạng cis và trans của cùng một dienophile tạo thành hai sản phẩm là đồng phân lập thể không đối quang của nhau. Ta sẽ lấy ester của acid maleic và fumaric làm hai ví dụ đơn giản.

9

Trong cả hai phản ứng, các nhóm ester giữ nguyên vị trí tương đối của chúng. Trong phản ứng đầu tiên, chúng ở vị trí cis trong dienophile và giữ nguyên như vậy trong sản phẩm. Tương tự, trong phản ứng tiếp theo, chúng ở vị trí trans trong dienophile và giữ nguyên như vậy trong sản phẩm. Ví dụ thứ hai có thể hơi không thuyết phục – hãy nhớ rằng trên thực tế, chất nền diene tấn công dienophile từ trên xuống như hình dưới:

Trong trạng thái chuyển tiếp, một trong hai nhóm CO2Me được đặt phía dưới diene, và khi biểu diễn sản phẩm dưới dạng vòng phẳng, nhóm này sẽ nằm phía sau mặt phẳng giấy. Nguyên tử hydrogen màu nâu vẫn ở vị trí cis so với nhóm CO2Me còn lại. Nghiên cứu của công ty Parke–Davis để tìm ra dược chất có tiềm năng chữa đột quỵ dưới đây là một ứng dụng tuyệt vời về hóa lập thể của dienophile. Mục tiêu tổng hợp của họ là các amine ba vòng. Nó không hề giống một sản phẩm Diels-Alder. Tuy nhiên, nếu chúng ta thêm vào đó một liên kết đôi trong vòng cyclohexane, sự phân cắt theo Diels-Alder (D–A) trở nên khả thi.

Butadiene là một chất nền diene phù hợp, nhưng enamine ở trên không phải là một dienophile hoạt động. Ta phải đi từ một nhóm thế hút electron như carbonyl hoặc nitro. Trong nghiên cứu này, người ta sử dụng tác nhân (PhO)2PON3 để thực hiện chuyển vị [Curtius], chuyển nhóm carboxyl thành amine.

10

Hóa lập thể của liên kết đôi trong vòng phải là cis, vì những dienophile vòng chỉ có thể tồn tại ở dạng cis. Liên kết đôi tạo thành có thể bị loại bỏ bằng sự hydrogen hóa, cho thấy rằng phản ứng Diels-Alder rất hữu ích trong việc tổng hợp vòng no, đặc biệt là khi có thể khống chế hóa lập thể. Hóa lập thể của diene Câu chuyện trở nên phức tạp hơn một chút với diene, do nó có thể tồn tại ở ba cấu dạng cis,cis, cis,trans (chất nền diene bất đối xứng chỉ có thể tồn tại ở hai dạng này) hoặc trans,trans. Ta sẽ khảo sát từng trường hợp với dienophile là một dẫn xuất dicarboxylate của acetylene, do có thể bỏ qua hóa lập thể của dienophile. Ta cũng dễ dàng xuất phát từ một cis,cis-diene nếu đó là diene vòng.

Diene trên có hai loại nhóm thế – trong vòng và ngoài vòng. Nhóm trong vòng là cầu CH2 và nó phải nằm về một trong hai phía so với khung phân tử, trong khi hai nguyên tử hydrogen màu xanh nằm ở ngoài vòng trong cả chất nền lẫn sản phẩm. Trong cách biểu diễn thứ 2 của sản phẩm, ta thấy rằng chúng nằm bên dưới vòng 6 cạnh mới tạo thành. Đối với trans,trans-diene dưới đây, ta có một chút hiệu chỉnh: thay H bằng Ph và cầu CH2 bằng H:

Các nhóm Ph màu xanh nằm ở cùng vị trí so với các nguyên tử hydrogen trong ví dụ trước – bên dưới vòng 6 cạnh – và các nguyên tử hydrogen tương ứng nằm phía trên. Bạn có thể thấy hơi bối rối khi một trans,transdiene lại tạo thành sản phẩm có hai nhóm phenyl ở vị trí cis. Do đó, chúng ta tiếp tục nhìn nhận hai ví dụ trên theo tính đối xứng của chất đầu diene. Cả hai đều có mặt phẳng đối xứng, do đó sản phẩm cũng phải sở hữu mặt phẳng này, vì phản ứng mang tính đồng thời và các nhóm thế không thể xê dịch một cách đáng kể. Đường chấm chấm màu cam biểu diễn mặt phẳng đối xứng, nó nằm vuông góc với mặt phẳng giấy.

11

Trường hợp còn lại – cis,trans-diene – hiếm có hơn hai loại trên, nhưng không hẳn là khó tìm. Do diene này bất đối xứng nên trong sản phẩm vòng 6 cạnh, hai nhóm thế R của nó phải nằm khác phía với nhau.

Nhóm R màu đỏ có vẻ sẽ gây cản trở phản ứng, nhưng thực ra điều đó không thành vấn đề, vì dienophile không tiếp cận với diene trên cùng mặt phẳng, mà từ phía dưới. Thật khó để tìm ra một ví dụ thuyết phục cho các trường hợp này, phần vì khó có thể tổng hợp nên E,Z-diene. Ta sẽ tiếp cận vấn đề này bằng các chiến thuật khống chế lập thể của liên kết đôi đã học trong chương 29, được minh họa trong ví dụ dưới đây 5. Liên kết đôi cis được tổng hợp từ phản ứng cộng của methanol vào butadiyne, còn liên kết đôi trans được tạo thành từ phản ứng khử alcohol acetylenic bằng LiAlH4 6.

Dẫn xuất acetate của alcohol trên được ứng dụng trong phản ứng Diels–Alder với một dienophile thú vị, đó là DEAD 7 (diethyl azodicarboxylate – được tô màu cam). Phản ứng xảy ra với hiệu suất cao, tạo thành sản phẩm có hóa lập thể trans như đã dự đoán. Những nguyên tử nitrogen amide có dạng hình học phẳng, do đó có thể bỏ qua hóa lập thể của chúng. Bản thân DEAD có cân bằng nhanh giữa hai đồng phân E và Z, nhưng dạng E chiếm ưu thế.

Bây giờ, chúng ta khảo sát trường hợp khó nhằn hơn, khi cả diene và dienophile đều có hóa lập thể đặc thù. Quy tắc endo trong phản ứng Diels-Alder Cơ chế của các phản ứng này được minh họa ở trang 682 và 684. Dịch giả: Red-Al® là tác nhân thông dụng hơn trong mục đích này. 7 DEAD là tác nhân tối quan trọng trong phản ứng Mitsunobu. Xem thêm: trang 349. 5 6

12

Khi khảo sát trường hợp trên, sẽ dễ thở hơn nếu diene và dienophile đều là hợp chất vòng. Liên kết đôi trong các chất nền đều ở trạng thái cis và bức tranh hóa lập thể trở nên tường minh hơn. Phản ứng Diels-Alder giữa cyclopentadiene với anhydride maleic là một ví dụ kinh điển, với hai sản phẩm đều tuân thủ theo tất cả các quy tắc mà chúng ta đã khảo sát. Chúng là hai đồng phân lập thể không đối quang duy nhất có thể tạo thành, tuy sản phẩm có đến bốn tâm sinh lập thể, vì các đồng phân khác sẽ có sức căng rất lớn.

Hai nguyên tử hydrogen màu xanh phải ở vị trí cis trong sản phẩm, nhưng có đến hai đồng phân như thế, chúng được định danh bằng hai thuật ngữ exo và endo 8. Khi thực hiện phản ứng, ta chỉ thu được sản phẩm endo, là đồng phân lập thể không đối quang kém bền nhiệt động hơn. Làm sao để biết được điều này? Trong các phản ứng Diels-Alder thuận nghịch, khi khống chế nhiệt động, ta sẽ thu được sản phẩm exo mà không phải là đồng phân của nó 9. Để minh họa cho tính chất này, ta có thể thay thế cyclopentadiene bằng furan.

Tại sao sản phẩm exo bền nhiệt động hơn? Hãy nhìn kỹ vào hai đồng phân trên. Ở phía bên trái của mỗi phân tử, có hai nhóm cầu nối (được nêu bật bằng màu đen) khác nhau ở số nguyên tử: 1 và 2. Vòng anhydride sẽ bị che khuất bởi một trong hai, và nhóm cầu nối có ít nguyên tử hơn (1) sẽ gây hiệu ứng lập thể kém hơn, do đó sản phẩm exo bền hơn. Đồng phân endo kém bền chỉ được ưu tiên trong các phản ứng Diels–Alder bất thuận nghịch – do đó đây là sản phẩm động học. Sự tạo thành sản phẩm này nhanh hơn, nhờ vào tương tác bền hóa giữa các nhóm carbonyl nghèo mật độ điện tử của dienophile với liên kết π bán phần trong trạng thái chuyển tiếp, hạ thấp hàng rào năng lượng hoạt hóa.

Hai thuật ngữ này liên quan đến vị trí tương đối trong không gian giữa các nhóm carbonyl của dienophile với liên kết đôi mới tạo thành trong sản phẩm. Nếu chúng nằm cùng phía thì sản phẩm gọi là endo (trong), ngược lại, nếu chúng nằm khác phía thì sản phẩm gọi là exo (ngoài). 9 Tính chất khống chế nhiệt động và động học được thảo luận trong chương 12, và phản ứng Diels-Alder của dị vòng sẽ được gặp trong chương 30, trang 739. 8

13

Kết luận thu được cũng có thể áp dụng cho diene và dienophile mạch hở. Thông thường, phản ứng ưu tiên tạo thành một loại đồng phân lập thể không đối quang nhất định – trong trường hợp dưới đây, đó là sản phẩm có nhóm carbonyl của dienophile nằm gần nhất với liên kết π trong sản phẩm. Dưới đây là một ví dụ minh họa.

Phản ứng trên sử dụng một trans,trans-diene, và như đã nói, ta dự đoán rằng hai nhóm methyl của nó ở vị trí cis trong sản phẩm. Vấn đề duy nhất được đặt ra ở đây là hóa lập thể của nhóm aldehyde – nằm trên hay dưới mặt phẳng giấy? Nó sẽ nằm ở vị trí endo – nhưng là sản phẩm nào? Cách dễ nhất để giải đáp là biểu diễn các chất đầu trong không gian ba chiều. Chúng ta có thể làm theo cách sau. 1. Vẽ cơ chế phản ứng và các sản phẩm khả thi mà bạn phải lựa chọn. Có thể thêm vào hóa lập thể của chúng. Điều này đã được thực hiện ở trên. 2. Vẽ các phân tử trên măt phẳng giấy với diene nằm ở phía trên và nhóm carbonyl của dienophile nằm ngay phía dưới diene, để nó có thể nằm gần với liên kết π sẽ được tạo thành sau.

3. Biểu diễn tất cả các nguyên tử hydrogen trên những nguyên tử carbon sẽ trở thành tâm sinh lập thể trong sản phẩm 10. Chúng được nêu bật bằng màu xanh trong hình.

10

Dịch giả: Chính là những đầu mút của diene và dienophile.

14

4. Vẽ lại sản phẩm ở dạng vòng phẳng. Ta thấy các nhóm thế phía bên phải (tô màu xanh) đều nằm cùng phía với nhau trong sản phẩm. Thật vậy, các nguyên tử hydrogen đều nằm ở vị trí cis với nhau.

5. Biểu diễn sản phẩm với hóa lập thể phù hợp. Đây chính là sản phẩm endo của phản ứng Diels-Alder.

Đã đến lúc đi sâu hơn Cho đến nay, ta đã tích lũy được nhiều câu hỏi chưa có lời giải đáp. – Tại sao phản ứng Diels-Alder diễn ra thuận lợi như vậy? – Tại sao phải có một nhóm thế liên hợp trong dienophile? – Tại sao hóa lập thể của các chất đầu ảnh hưởng được giữ y nguyên trong sản phẩm? – Tại sao đồng phân endo là sản phẩm động học? Danh sách này vẫn chưa kết thúc. Bên cạnh đó, bức tranh phản ứng mà chúng ta bắt gặp ở đầu chương cũng không thể giải thích tại sao phản ứng Diels–Alder chỉ cần đến nhiệt độ để kích phát, trong khi phản ứng cộng giữa các alkene đơn giản (thay vì diene) với một alkene khác như anhydride maleic lại không thể được thực hiện dưới tác dụng nhiệt, nhưng lại xảy ra khi chiếu xạ bằng tia cực tím.

15

Ta sẽ giải đáp tất cả những câu hỏi này trong một phần duy nhất, sử dụng thuyết orbital phân tử biên. Trong số các loại phản ứng hữu cơ, phản ứng pericyclic liên quan mật thiết nhất với orbital, và công trình mà chúng ta sẽ đào sâu dưới đây là một trong những khúc khải hoàn vĩ đại nhất của hóa học lý thuyết hiện đại. Đây là một tập hợp ý tưởng tuyệt đẹp và được công nhận rộng rãi, dựa trên những nguyên lý rất đơn giản. Giản đồ orbital biên của phản ứng cộng vòng Khi một phản ứng đóng vòng theo cơ chế ion xảy ra, chẳng hạn như quá trình lactone hóa ở đầu chương, luôn có một liên kết quan trọng được tạo thành. Một orbital bão hòa sẽ xen phủ với một orbital trống, tạo thành liên kết mới. Tuy nhiên, trong một phản ứng cộng vòng, có đến hai liên kết mới được tạo thành đồng thời. Ta phải sắp xếp sao cho hai orbital p bão hòa và hai orbital p trống ở đúng nơi, đúng chỗ và phù hợp về tính đối xứng. Trong phản ứng vừa nói ở trên, ta có thể thử lấy HOMO (π) của alkene xen phủ với LUMO (π*) của anhydride, tương ứng với liên kết đôi. Sự xen phủ tạo ra tương tác liên kết ở một đầu, nhưng gây nên tương tác phản liên kết ở đầu còn lại, do đó không có phản ứng cộng vòng xảy ra. Tất nhiên, ta cũng không thể sử dụng HOMO của anhydride và LUMO của alkene, vì chúng cũng không cùng tính đối xứng.

Giờ hãy quan sát chuyện gì sẽ xảy ra nếu ta thay alkene ấy bằng một diene. Ta vẫn sẽ sử dụng LUMO của anhydride nghèo mật độ điện tử và HOMO của diene. Trong trường hợp này, chúng tương hợp về tính đối xứng, do HOMO (ψ2) của diene có một nút dọc ở chính giữa, giống với LUMO của dienophile. Thậm chí khi

16

ta thay đổi thứ tự orbital, LUMO của diene (ψ3, có hai nút) với HOMO của dienophile (không có nút nào) vẫn có cùng tính đối xứng. Do đó cả hai sự xen phủ đều hợp lý.

Thế nhưng trên thực tế, hầu hết phản ứng Diels-Alder đều sử dụng dienophile nghèo mật độ điện tử với diene giàu mật độ điện tử, do đó cách thứ nhất được ưu tiên hơn. Nói một cách chi tiết, trong trường hợp này, LUMO của dienophile có năng lượng thấp, còn HOMO của diene có năng lượng cao, do đó chúng xen phủ hiệu quả hơn trong trạng thái chuyển tiếp. Giản đồ mức năng lượng của các orbital được minh họa ở hình dưới, trong đó đường chấm chấm màu cam tương ứng với tương tác xen phủ ưu thế hơn, giữa hai orbital gần nhau về mức năng lượng hơn so với tương tác ứng với đường màu nâu.

17

Đó là lý do tại sao ta thường sử dụng các dienophile có nhóm thế liên hợp trong phản ứng Diels–Alder: Diene phản ứng nhanh chóng với electrophile vì HOMO của chúng có năng lượng tương đối cao, nhưng các alkene đơn giản không có đủ tính electrophile, vì LUMO của chúng cũng có năng lượng khá cao. Ta có thể hiệu chỉnh điều này, tức là giảm mức năng lượng LUMO của alkene bằng cách thêm nhóm thế hút electron liên hợp như carbonyl hay nitro vào liên kết đôi. Do đó, phản ứng Diels-Alder thông dụng nhất sử dụng chất nền là diene giàu mật độ điện tử và dienophile nghèo mật độ điện tử 11. Dimer hóa diene bằng phản ứng cộng vòng Do diene có HOMO và LUMO lần lượt tương đối cao và thấp về mặt năng lượng nên có thể dự đoán rằng chúng dễ dàng phản ứng cộng vòng với bản thân. Thật vậy, diene có thể bị dimer hóa theo phản ứng DielsAlder. Trong đó, một phân tử diene đóng vai trò dienophile. Tương tác giữa các orbital biên của chúng vẫn phù hợp về tính đối xứng, và chúng ta gọi những phản ứng này (cũng như tất cả các phản ứng Diels-Alder khác trong chương này) là ‘phản ứng cộng vòng [4 + 2]’ – các con số tương ứng với số nguyên tử tham gia phản ứng.

Một trường hợp hiếm gặp hơn là phản ứng Diels-Alder nghịch đảo nhu cầu điện tử, trong đó dienophile có nhóm thế đẩy điện tử và diene có nhóm thế hút điện tử liên hợp. Lúc đó, dienophile sử dụng HOMO để xen phủ với LUMO của diene. Tương tác này vẫn phù hợp về tính đối xứng orbital. 11

18

Tuy nhiên, các diene không thể tạo thành vòng 8 cạnh nhờ phản ứng cộng vòng [4 + 4] một giai đoạn (tuy nhiên, quá trình này vẫn có thể xảy ra nhờ tác dụng quang hóa hoặc xúc tác kim loại chuyển tiếp mà chúng ta sẽ được gặp sau này).

Bạn có thể dự đoán rằng phản ứng này không thể xảy ra, do các orbital biên của hai chất đầu không có cùng tính đối xứng, tương tự phản ứng dimer hóa của alkene.

Giải thích quy tắc endo của phản ứng Diels-Alder theo quan điểm orbital Ta sẽ tiếp tục sử dụng sự dimer hóa của diene để giải thích quy tắc endo trong phản ứng Diels-Alder. Để đơn giản hóa thêm nữa, ta sẽ khảo sát quá trình dimer hóa của các diene vòng, cụ thể là cyclopentadiene. Ta từng giải thích sự ưu tiên sản phẩm endo ở trang 885 bằng tương tác điện tử ưu thế giữa nhóm thế liên hợp của dienophile với liên kết đôi bán phần của diene [trong trạng thái chuyển tiếp].

Nếu biểu diễn các orbital biên của hai hợp phần trong quá trình chúng bắt đầu xen phủ với nhau, ta sẽ thấy ngay rằng chúng có cùng tính đối xứng và [các orbital màu đen] có thể xen phủ tạo liên kết. Nhưng bên cạnh đó, các orbital màu xanh của diene và dienophile cũng cùng tính đối xứng, gây ra tương tác bền hóa. Nó không tạo ra liên kết mới, nhưng ảnh hưởng mạnh đến hóa lập thể của sản phẩm. Tương tác trong không gian này giữa các orbital dẫn đến sự tạo thành ưu thế của sản phẩm endo.

19

Dung môi của phản ứng Diels-Alder Ta đã khảo sát ảnh hưởng của dung môi đối với phản ứng trong chương 12, và trong phần này, chúng tôi sẽ giới thiệu cho các bạn một hiệu ứng đặc biệt đáng chú ý và hữu dụng của dung môi trong phản ứng Diels– Alder. Như đã biết, chuyển hóa này không cần đến dung môi, chỉ cần trộn hai chất nền lại và đun nóng. Ta vẫn có thể sử dụng dung môi, nhưng do không có trung gian mang điện nào nên điều đó không mấy quan trọng – bất kỳ dung môi nào có thể hòa tan cả hai tác chất cũng đều thỏa mãn. Điều này đúng về mặt tổng quát và các dung môi hydrocarbon thường cho kết quả tốt nhất. Tuy nhiên, vào thập niên 1980, người ta đã phát hiện ra một kết quả bất ngờ: Nước, một trong những dung môi hiếm gặp nhất trong hóa hữu cơ lại có khả năng gia tốc phản ứng Diels-Alder. Ngay cả khi sử dụng dung môi hữu cơ, một vài giọt nước cũng đủ tăng tốc cho phản ứng. Chưa dừng lại ở đó, tính chọn lọc endo của các chuyển hóa này thường vượt trội so với những trường hợp không sử dụng dung môi, hay dung môi là hydrocarbon. Dưới đây là một ví dụ đơn giản để minh họa:

Dung môi

Tốc độ tương đối

Tỷ lệ endo:exo

Hydrocarbon (isooctane)

1

80:20

Nước

700

96:4

Người ta đề xuất rằng các chất nền do không tan trong nước nên kết thành những giọt dầu và được đưa đẩy sát lại gần nhau. Trong trường hợp này, nước không hẳn là một dung môi – nó có tác dụng gần như ngược lại với dung môi! Các phản ứng này thường được coi là thực hiện ‘trên [mặt] nước’, không phải ‘trong nước’. Phản ứng Diels–Alder nội phân tử Khi diene và dienophile đều là hợp phần của một phân tử, chúng không cần phải được kéo lại gần nhau nhờ tương tác liên kết qua không gian, đồng thời đồng phân exo lại là sản phẩm ưu thế. Thật vậy, đa số phản ứng Diels–Alder nội phân tử chịu ảnh hưởng từ hiệu ứng lập thể nhiều hơn quy tắc endo.

Chuyển hóa trên có thể xảy ra chỉ vì nó là phản ứng nội phân tử. Trong đó, dienophile không hề có nhóm thế liên hợp nào, do đó không có tương tác bền hóa theo quy tắc endo. Phân tử này chỉ đơn thuần chuyển về cấu

20

dạng phản ứng ưu thế nhất về lập thể (giống cấu dạng ghế), tạo thành sản phẩm trans [-decaline]. Điều này được thể hiện qua vị trí tương đối của hai nguyên tử hydrogen.

Trong ví dụ tiếp theo, dienophile có một nhóm thế carbonyl liên hợp. Giờ đây, phản ứng tạo thành hệ vòng ngưng tụ cis, do phân tử có thể chuyển về cấu dạng phản ứng sao cho nhóm carbonyl tạo được tương tác bền hóa với phần sau của diene [tuân theo quy tắc endo] (giống cấu dạng thuyền).

Phản ứng Diels–Alder nội phân tử có thể có hoặc không tạo thành sản phẩm endo! Nói cách khác, sản phẩm có thể là đồng phân exo, endo, hay thậm chí là hỗn hợp giữa hai chất. Tính chọn lọc vị trí của phản ứng Diels-Alder Các hợp chất dienophile [có nhóm thế hút điện tử liên hợp] mà chúng ta khảo sát ở trên là điểm nhấn của chương 22 và 25, mà ở đó, chúng được gọi là chất nhận Michael, đóng vai trò hợp phần electrophile trong phản ứng cộng liên hợp. Nucleophile luôn cộng vào nguyên tử carbon β của những alkene này để tạo thành những [hợp chất kiểu] enolate bền vững. Alkene đơn giản không phản ứng với nucleophile.

Theo quan điểm orbital biên, điều này là do hiệu ứng liên hợp của nhóm carbonyl làm giảm năng lượng LUMO (orbital π* tương ứng với alkene), đồng thời làm biến dạng nó để hệ số MO trên carbon β lớn hơn carbon α. Hướng tấn công vào alkene liên hợp của nucleophile là đồng trục với orbital p của nguyên tử Cβ.

21

Tính chất này cũng có thể ảnh hưởng tương tự đến tính chọn lọc vị trí của phản ứng Diels–Alder. Dienophile vẫn sử dụng LUMO nói trên và nếu HOMO của diene cũng bất đối xứng, tính chọn lọc vị trí của phản ứng sẽ được khống chế bởi hai đầu mút có hệ số MO cao nhất. Hãy nói sơ lược về sự biến dạng [gây nên sự bất đối xứng] của HOMO của diene. Khi một diene phản ứng với electrophile, nguyên tử có hệ số MO lớn nhất trên HOMO sẽ định hướng phản ứng. Hãy xét HBr làm tác nhân electrophile. Ta dự đoán được rằng một đầu mút của diene sẽ là vị trí phản ứng, do quá trình này tạo thành carbocation bền nhất – cation allyl.

Nói theo ngôn ngữ orbital, tâm phản ứng là đầu mút của diene do hệ số MO ở đó là lớn nhất. Ta chỉ cần khảo sát HOMO (ψ2) của butadiene để thấy được điều này. Cũng không có gì đáng ngạc nhiên khi diene phản ứng ở hai đầu mút trong phản ứng Diels-Alder.

Nhưng nếu hai đầu mút này khác nhau thì chúng sẽ phản ứng như thế nào? Ta lại xét phản ứng với HBr làm kim chỉ nam. Đối với một diene bất đối xứng, phản ứng sẽ tạo thành tiểu phân bền hơn trong số hai cation allyl có thể tạo thành.

22

Lại nói theo ngôn ngữ orbital, điều này có nghĩa là HOMO của diene đã bị biến dạng, và tâm phản ứng chính là đầu mút có hệ số MO lớn hơn. Khi cả diene và dienophile trong một phản ứng Diels-Alder đều bất đối xứng, phản ứng cũng trở nên không cân xứng. Nó vẫn mang tính đồng thời, thế nhưng trong trạng thái chuyển tiếp, sự tạo thành liên kết giữa các đầu mút có hệ số MO lớn nhất xảy ra nhanh hơn, điều này quyết định tính chọn lọc vị trí của phản ứng.

Cách dễ nhất để viết sản phẩm chính là biểu diễn cơ chế ‘ion’ từng bước để xác định đầu mút nào của diene và dienophile sẽ phản ứng với nhau 12. Tất nhiên, cơ chế này không hoàn toàn đúng, nhưng nó cho biết chính xác sự phân bố giữa các chất nền, đến đây bạn có thể biểu diễn cơ chế chính xác. Chẳng hạn, hãy xét phản ứng sau:

Sử dụng tính chọn lọc vị trí của phản ứng hóa học để xác định vị trí có hệ số MO cao nhất không phải là ‘ăn gian’. Hóa học về bản chất là môn học sử dụng thực nghiệm để khám phá cơ sở lý thuyết, không phải là sử dụng các học thuyết để dự đoán điều gì sẽ xảy ra. Trên thực tế, các nhà hóa tin học đã tính toán năng lượng và các hệ số MO của HOMO của những diene bất đối xứng này và đưa ra cùng một kết luận. 12

23

Đầu tiên ta phải xác định tâm phản ứng của diene và dienophile. Nhờ đó, ta xác định được vị trí có hệ số MO cao nhất của các orbital biên của hai chất nền. Đó chính là hai nguyên tử được tô tròn.

Giờ ta sắp xếp các chất nền sao cho phù hợp, sau đó biểu diễn cơ chế đồng thời của phản ứng Diels-Alder.

Đây là một ví dụ quan trọng, do nhóm chức enol ether trong sản phẩm có thể bị thủy phân trong môi trường acid tạo thành ketone (chương 20). Tổng kết về tính chọn lọc vị trí của phản ứng Diels-Alder Mô típ nhóm thế của phản ứng là diene mang nhóm đẩy electron (X) ở một đầu mút hay ở giữa, còn dienophile mang nhóm hút electron (Z) ở một đầu mút. Dưới đây là các trường hợp có thể xảy ra:

Mẹo nhớ nhanh Nếu bạn cần một quy tắc để ghi nhớ, hãy thử nhớ như sau: phản ứng Diels-Alder là một quá trình cộng vòng có trạng thái chuyển tiếp thơm định hướng ortho và para. Để hiểu rõ hơn về mẹo này, ta sẽ khảo sát hai sản phẩm trên: ví dụ đầu tiên có hai nhóm thế X và Z ở vị trí kề cận nhau, hệt như hai nhóm thế ở vị trí ortho trong vòng benzene; trong khi đó, trong ví dụ thứ hai, hai nhóm X và Z ở vị trí tương hỗ 1,4 như là định hướng para so với nhau. Ta nói trạng thái chuyển tiếp này có tính thơm, do nó ở dạng vòng và có sáu electron. Hệ quả của tính chất này sẽ được tìm hiểu cụ thể trong thời gian không lâu. Xúc tác acid Lewis trong phản ứng Diels–Alder Khi các chất nền mang tính bất đối xứng, acid Lewis có thể tạo phối trí với nhóm hút điện tử của dienophile và làm giảm năng lượng của LUMO hơn nữa, do đó có khả năng xúc tác cho phản ứng. Bên cạnh đó, nó còn

24

làm tăng sự chênh lệch giữa các hệ số MO trong LUMO (nhóm carbonyl hút điện tử mạnh hơn khi phối trí với một acid Lewis), do đó làm tăng tính chọn lọc vị trí.

Phản ứng Diels–Alder trên rất hữu dụng, vì nó tạo thành sản phẩm chính có mô típ phân bố nhóm thế (para) thường gặp trong các terpene tự nhiên (xem chương 42). Nhưng nhóm methyl của diene không gây ra tính chọn lọc vị trí đáng kể – phản ứng chỉ cho tỷ lệ sản phẩm là 71:29 khi chất nền được đun nóng ở 120 oC trong ống phản ứng kín. Tuy nhiên, khi có mặt acid Lewis (SnCl4), phản ứng có thể được thực hiện ở nhiệt độ thấp hơn (dưới 25 oC) mà không cần có bình phản ứng kín, đồng thời tính chọn lọc vị trí tăng lên đến 93:7. Tính chọn lọc vị trí của phản ứng Diels–Alder nội phân tử Tương tự như tính chọn lọc lập thể, tính chọn lọc vị trí cũng bị ảnh hưởng ít nhiều trong phản ứng nội phân tử. Đôi khi, các hợp phần phản ứng không thể định hướng ‘phù hợp’ như mong đợi. Trong hai ví dụ dưới đây, các hợp phần diene và dienophile tương ứng chỉ cách nhau ba nguyên tử carbon, khoảng cách rất ngắn, do đó tính chọn lọc vị trí được giữ nguyên [sơ đồ phản ứng là giống nhau], bất kể vị trí của nhóm carbonyl liên hợp.

Trong ví dụ đầu tiên, các hợp phần đã định hướng ‘phù hợp’ (ortho), ngược lại với ví dụ thứ hai (meta). Khoảng cách ngắn ngủi giữa diene và dienophile không cho phép tồn tại bất kỳ cấu dạng phản ứng nào khác, nhưng vì đây là phản ứng nội phân tử nên nó vẫn có thể xảy ra. Chú ý rằng xúc tác acid Lewis (ROAlCl2) trong ví dụ thứ hai khiến cho phản ứng có thể được thực hiện ở nhiệt độ thấp hơn. Khảo sát phản ứng Diels–Alder theo quy tắc Woodward–Hoffmann Kenichi Fukui và Roald Hoffmann đã cùng nhau giành giải thưởng Nobel vào năm 1981 nhờ công trình ứng dụng tính đối xứng của orbital trong phản ứng pericyclic (Woodward qua đời vào năm 1979 và không thể góp mặt, tuy nhiên, trước đó ông đã giành được giải Nobel Hóa học năm 1965 nhờ những thành tựu trong tổng hợp hữu cơ). Quy tắc mà họ đặt ra là một lời giải thay thế cho phương pháp orbital biên mà chúng ta đã sử dụng, và bạn chỉ cần biết sơ qua về nó. Cụ thể, họ khảo sát mối tương quan cơ bản về tính đối xứng giữa tất

25

cả các orbital trong chất đầu và sản phẩm. Sẽ rất phức tạp để bao quát lý thuyết này ở đây, và chúng ta sẽ chỉ tập trung vào tập hợp các kết luận thu được – quy tắc Woodward–Hoffmann. Trong đó, kết luận quan trọng nhất là: Trong một phản ứng pericyclic nhiệt, tổng số các thành phần (4q + 2)s và (4r)a phải là số lẻ. Ta cần phải giải thích nhận định trên. Một thành phần được tính là một liên kết hay orbital tham gia vào phản ứng pericyclic như một đơn vị độc lập. Liên kết đôi là thành phần π2. Quan trọng nhất trong ký hiệu này là con số 2, dùng để chỉ số electron. Tiền tố π cho ta biết về loại electron. Một thành phần có thể có số điện tử tùy ý (diene là thành phần π4), nhưng chúng phải cùng loại, nghĩa là không thể có hai loại electron π và σ. Quay trở lại quy tắc. Ký hiệu (4q + 2) và (4r) chỉ dùng để chỉ số electron trong các thành phần, trong đó q và r là các số nguyên. Do đó, alkene thuộc loại (4q + 2) còn diene thuộc loại (4r). Trước đó, bạn đã biết được con số 4n + 2 quan trọng như thế nào đối với tính thơm; trong trường hợp này, nó cũng có tầm quan trọng tương tự. Vậy những hậu tố ‘s’ và ‘a’ thì sao? Chúng lần lượt viết tắt cho suprafacial và antarafacial. Một thành phần suprafacial/antarafacial phản ứng tạo ra các liên kết mới lần lượt ở cùng/trái phía [so với mặt phẳng π ban đầu của thành phần đó] 13,14. Một khi hiểu được các thuật ngữ này, bạn có thể phát biểu lại quy tắc Woodward– Hoffmann như sau: Trong một phản ứng pericyclic nhiệt khả thi: số thành phần đồng mặt có 2, 6 hoặc 10 electron + số thành phần đối mặt có 0, 4 hoặc 8 electron = một số lẻ. Ta chỉ xét tổng số các thành phần liên quan, và đó phải là số lẻ, nhưng tất nhiên tính chất này không áp dụng cho số electron. Đồng thời, bạn phải bỏ qua bất kỳ thành phần nào không được nhắc đến trong công thức trên (chẳng hạn, phản ứng có thể có tùy ý số thành phần đồng mặt 4 electron – nhưng chúng không được tính đến). Để áp dụng quy tắc này cho phản ứng Diels-Alder, ta áp dụng quy trình sau.

Dịch giả: Do đó có thể dịch hai thuật ngữ này là cùng mặt/trái mặt, đồng mặt/đối mặt hoặc nghịch diện/thuận diện. Từ đây, tôi sẽ dịch thành đồng mặt/đối mặt để đồng bộ với đồng quay/đối quay (conrotatory/disrotatory), vì đây là hai thuật ngữ liên quan mật thiết với nhau. 14 Dịch giả: Xem hình sau để hiểu rõ hơn: 13

26

1. Vẽ cơ chế phản ứng (chọn cách biểu diễn chung).

2. Định danh các thành phần. Chỉ xét tất cả các liên kết tham gia trực tiếp vào cơ chế phản ứng.

3. Vẽ giản đồ ba chiều của phản ứng, (chỉ) thêm các orbital vào đầu mút của các thành phần. Chúng chỉ là những orbital p đơn điệu, không màu, đừng vẽ cụ thể HOMO, LUMO hay bất kỳ MO nào. Nói cách khác, đừng trộn chung thuyết orbital biên với quy tắc Woodward–Hoffmann cho phản ứng pericyclic.

4. Kết nối các thành phần (thường dùng các đường chấm chấm có màu) ở các liên kết sẽ được tạo thành.

5. Tiếp tục định danh các thành phần bằng ký hiệu ‘s’ hoặc ‘a’, tùy thuộc vào việc các liên kết mới hình thành ở cùng hay trái phía [so với mặt phẳng π của thành phần đó]. Trong hầu hết các phản ứng cộng vòng mà bạn đã, đang và sẽ gặp, hai thành phần phản ứng với nhau theo kiểu đồng mặt.

6. Tính tổng số thành phần (4q + 2)s và (4r)a. Nếu con số này lẻ thì phản ứng khả thi. Trong trường hợp trên, chỉ có một thành phần (4q + 2)s (alkene) và không có thành phần (4r)a. Do đó tổng số bằng 1 nên phản ứng có thể xảy ra. Những thành phần có tính đối xứng khác, (4q + 2)a và (4r)s không được tính vào. Chúng không ảnh hưởng đến quy tắc, bất kể số lượng.

27

Bạn sẽ thấy rằng việc áp dụng quy tắc Woodward–Hoffmann 15 cho phản ứng Diels–Alder không đem lại hệ quả gì nhiều. Nó không giải thích được quy tắc endo và tính chọn lọc vị trí của phản ứng. Tuy nhiên, quy tắc này rất hữu dụng đối với các loại phản ứng pericyclic khác (đặc biệt là phản ứng điện vòng trong chương sau). Bẫy trung gian hoạt động bằng phản ứng cộng vòng Ở chương 22, bạn đã bắt gặp benzyne là một trung gian hoạt động đáng chú ý. Một trong những bằng chứng thuyết phục nhất cho sự tồn tại của cấu trúc dường như bất khả thi này là hoạt tính của nó trong một phản ứng Diels–Alder. Một cách để tổng hợp benzyne là diazo hóa acid anthranilic (acid 2-aminobenzoic).

Benzyne có vẻ không phải là một dienophile tốt, nhưng đây là một tác nhân electrophile kém bền, do đó nó phải có LUMO năng lượng thấp (π*, tương ứng với liên kết ba). Nếu benzyne được tạo thành trong hệ có mặt diene, phản ứng Diels–Alder sẽ xảy ra. Sử dụng anthracene, người ta tạo được một sản phẩm đặc thù có cấu trúc hệ vòng cầu đối xứng.

Thật khó để biểu diễn cơ chế phản ứng sao cho thuyết phục. Hai phân tử phẳng này phải tiếp cận với nhau trên hai mặt phẳng vuông góc, để các orbital của liên kết π định xứ của benzyne có thể tương tác với các orbital p của vòng 6 ở chính giữa anthracene.

Một trung gian khác cho phản ứng cộng vòng, với đầy đủ bằng chứng thực nghiệm là cation oxyallyl. Tiểu phân này có thể được tổng hợp từ phản ứng giữa α,α’-dibromoketone với kim loại kẽm. Giai đoạn đầu tiên là sự tạo thành một enolate kẽm (tương tự phản ứng Reformatsky), ta có thể vẽ mũi tên xuất phát từ kẽm đến

Nó còn giải thích được tại sao các phản ứng cộng vòng [4 + 4] ở trang 887 và cộng vòng [2 + 2] ở trang 886 lại không thể xảy ra: Không hề có thành phần (4q + 2)s và (4r)a nào, mà tổng số của chúng phải là số lẻ để phản ứng xảy ra.

15

28

oxygen hay bromine đều được. Nguyên tử bromine còn lại đóng vai trò nhóm đi ra. Trước đó, nó không thể làm vậy vì đứng gần nhóm carbonyl hút điện tử. Cation tạo thành được bền hóa bởi sự cộng hưởng.

Cation allyl có ba nguyên tử, nhưng chỉ dùng hai electron để tham gia phản ứng cộng vòng với diene – tổng số electron là 6, giống như phản ứng Diels-Alder. Đây là phản ứng cộng vòng toàn-đồng mặt [4 + 3] 16.

Các phản ứng nhiệt cộng vòng khác Một hệ quả đơn giản của quy tắc Woodward–Hoffmann là các phản ứng cộng vòng có tổng số (4n + 2) electron luôn có thể xảy ra nếu các thành phần chỉ phản ứng theo kiểu đồng mặt: Nói cách khác, chúng phải có số lẻ thành phần (4q + 2)s. Trạng thái chuyển tiếp của các phản ứng này được coi là ‘thơm’, do mối liên hệ với quy tắc (4n + 2) của tính thơm. 6 là con số thường gặp nhất, nhưng có một số phản ứng cộng vòng có đến 10 electron tham gia. Đây thường là phản ứng cộng giữa diene với triene, hay giữa các thành phần π4s + π6s.

Phản ứng đầu tiên tuân theo quy tắc endo – sản phẩm này được tạo thành với hiệu suất 100%. Trong ví dụ thứ hai, sản phẩm đầu tiên mất đi một phân tử Et2NH, tạo thành hydrocarbon cuối cùng. Loại phản ứng này hơi hiếm gặp, và cho đến nay, đối với phản ứng cộng vòng, quan trọng nhất vẫn là Diels-Alder. Phản ứng Alder ‘ene’

Hãy nhớ rằng những con số trong ngoặc vuông, ví dụ như [4 + 2] dùng để chỉ số nguyên tử. Những con số (4q + 2)s và (4r)a trong quy tắc Woodward–Hoffman mới dùng để chỉ số electron. Phản ứng cộng vòng [4 + 3] ở trên vẫn bao gồm hai thành phần π4s và π2s (tức là có một thành phần (4q + 2)s và không có thành phần (4r)a nào, do đó phản ứng có thể xảy ra. 16

29

Phản ứng Diels–Alder ban đầu được gọi là ‘phản ứng diene’, mà khi một trong hai khoa học gia (Kurt Alder) phát hiện ra phản ứng tương tự, trong đó diene được thay thế bằng alkene, người ta đã đặt tên nó là phản ứng Alder ene và giữ đến bây giờ. Ta hãy so sánh hai phản ứng này.

Để cho dễ hiểu, ta hãy nhìn nhận phản ứng ene như là một phản ứng Diels–Alder, trong đó một liên kết đôi của diene được thay thế bằng một liên kết C–H (màu xanh). Phản ứng này không tạo ra hệ vòng mới, và nguyên tử hydrogen được dời chuyển qua không gian. Đáng chú ý là hai phản ứng này giống nhau ở nhiều khía cạnh khác. Tuy nhiên, phản ứng ene có sự khác biệt về mặt orbital. Như đã nói, nó thay thế hai electron π của diene trong phản ứng Diels-Alder bằng hai electron σ C–H, đây là điều cần phải lưu ý khi áp dụng quy tắc Woodward– Hoffmann. Bên cạnh đó, ta cũng phải đảm bảo rằng các orbital định hướng song song với nhau, như minh họa ở hình dưới.

Liên kết C–H song song với các orbital p của hợp phần ene, do đó các orbital dùng để tạo thành các liên kết π mới song song với nhau. Hai phân tử tiếp cận với nhau trên các mặt phẳng song song, để các orbital dùng để tạo ra các liên kết σ mới hướng về phía nhau. Vì phản ứng có hai loại electron π và σ tham gia nên ta phải chia hợp phần ene thành hai thành phần, π2 và σ217. Do đó, đây là phản ứng toàn-đồng mặt với ba thành phần đều thuộc dạng (4q + 2)s, tổng số là 3 – số lẻ, do đó phản ứng có thể xảy ra. Ta đã bỏ qua quy trình tiếp cận từng bước đã sử dụng cho phản ứng Diels-Alder, vì đây là hai phản ứng tương tự, nhưng bạn cũng nên thử làm điều đó.

Trong chương 35, ta sẽ học cách định danh s hoặc a cho liên kết σ. Trong trường hợp này, liên kết C–H phản ứng đồng mặt, do orbital 1s của H không có nút.

17

30

Hãy xét một số kết quả thực nghiệm. Hầu hết các phản ứng ene sử dụng chất nền là alkene đơn giản và anhydride maleic. Các ‘dienophile’ khác – hay trong trường hợp này gọi là enophile – không phản ứng hiệu quả cho lắm. Tuy nhiên, một alkene đặc thù, β-pinene, một terpene tự nhiên được chiết xuất từ nhựa thông lại phản ứng được với các enophile yếu hơn như acrylate.

Tương tác quan trọng nhất trong phản ứng này là giữa đầu nucleophile của nhánh alkene ngoài vòng với đầu electrophile của dẫn xuất acrylate. Các nguyên tử này có hệ số MO lớn nhất trong HOMO và LUMO tương ứng, thế nên trong trạng thái chuyển tiếp, sự tạo thành liên kết giữa hai đầu mút này sẽ chiếm ưu thế. Với hầu hết các alkene và enophile đơn giản hơn, ta có thể sử dụng xúc tác acid Lewis để tăng tính electrophile của enophile, hoặc thực hiện phản ứng nội phân tử (hoặc cả hai!) để tăng hiệu suất cho phản ứng ene.

Thành phần ‘ene’ tấn công từ mặt dưới của enone tạo thành hệ vòng ngưng tụ cis, do nó không cách enone đủ xa để có thể tấn công từ mặt trên 18. Hóa lập thể của nguyên tử còn lại có thể được thấy rõ trong công thức chiếu Newman của sản phẩm (chương 16), được cho ở dưới đây. Để cho dễ nhìn hơn, ta sẽ sử dụng màu sắc để phân biệt:

18

Ta đã khảo sát việc sử dụng cầu nối để khống chế tính chọn lọc đồng phân lập thể không đối quang ở chương 32, trang 847.

31

Do enophile bị tấn công bởi liên kết đôi C=C và proton nên nhóm carbonyl là một enophile lý tưởng. Các phản ứng này thường được gọi là ‘carbonyl ene’. Tương tác quan trọng nhất là giữa HOMO của hợp phần ene với LUMO của nhóm carbonyl – có thể giảm năng lượng của MO này bằng một xúc tác acid Lewis.

Nếu chất nền enophile có nhiều hơn một nhóm carbonyl, nhóm có hoạt tính electrophile cao hơn (tương ứng với MO phản liên kết có năng lượng thấp hơn) sẽ phản ứng.

Khó để thấy được sự ảnh hưởng của tính đối xứng của hợp phần ene vào phản ứng này. Trên thực tế, liên kết đôi của sản phẩm không nằm cùng vị trí so với ở chất đầu, như cơ chế phản ứng đã cho thấy. Phản ứng carbonyl ene nội phân tử (của một dẫn xuất terpene khác) dưới đây mang ý nghĩa lớn trong thương mại, do đây là một giai đoạn trong sản xuất menthol, một hương liệu bạc hà được sử dụng rộng rãi.

Hơi khó để thấy được chuyện gì đã xảy ra trong bước đầu tiên, nhưng sự chuyển dịch liên kết đôi, cùng với sự đóng vòng tạo thành một (không phải hai) liên kết C–C mới là minh chứng của một phản ứng carbonyl ene xúc tác acid Lewis.

32

Hóa lập thể của phản ứng đến từ cấu dạng của trạng thái chuyển tiếp, với cấu trúc giống với một hệ transdecaline. Nhóm methyl nằm ở vị trí biên trong cấu dạng này, khống chế sự định hướng của các liên kết còn lại. Việc sử dụng màu sắc sẽ giúp bạn thấy rõ hơn về điều này.

Sản xuất menthol Hẳn bạn sẽ thấy rất kỳ lạ khi menthol, một hợp chất tự nhiên có sẵn trong cây bạc hà lại cần được sản xuất trong công nghiệp hóa học. Tuy nhiên, quy trình này chiếm tỷ trọng cao trong tổng sản lượng menthol trên thế giới, nên chắc hẳn nó phải có ưu điểm gì đó! Sự thật là việc trồng cây bạc hà làm lãng phí đất tốt có thể dùng cho cây lương thực như lúa. Trong khi β-pinene, chất đầu của quy trình sản xuất menthol ở trên có trữ lượng rất lớn, từ nhựa của những cây thông có thể được trồng trên đất xấu. Các giai đoạn đầu của chuỗi tổng hợp này được thảo luận trong chương 41. Phản ứng cộng vòng quang hóa [2 + 2] Ta sẽ gác lại các phản ứng cộng vòng sáu electron như phản ứng Diels–Alder và phản ứng ene để đến với một số phản ứng cộng vòng bốn electron. Tất nhiên, 4 không nằm trong dãy số (4n + 2), nhưng khi nói đến quy tắc Woodward–Hoffman, ta chỉ mới xét các phản ứng ‘khả thi’ bởi tác dụng nhiệt 19. Các phản ứng cộng vòng đồng mặt có 4n electron tham gia vẫn khả thi nếu sử dụng quang năng thay cho nhiệt năng để kích phát phản ứng. Mọi quy tắc đều được thay đổi để các phản ứng ‘bất khả thi’ trong điều kiện nhiệt trở nên ‘khả thi’ trong điều kiện quang hóa. Chướng ngại mang tên ‘không cùng tính đối xứng’ trong phản ứng cộng vòng giữa hai alkene sẽ được giải quyết bằng việc đưa một trong hai chất nền lên trạng thái kích thích bằng tác dụng quang. Ban đầu, một electron được kích thích từ orbital π đến orbital π* nhờ quang năng.

Kết hợp một alkene ở trạng thái kích thích với alkene khác ở trạng thái cơ bản sẽ giải quyết vấn đề về tính đối xứng. Hai orbital π xen phủ với nhau tạo thành hai MO mới, trong đó hai electron hạ mức năng lượng và chỉ

Một phản ứng ‘khả thi’ không nhất thiết phải xảy ra được trong thực nghiệm. Ta chỉ có thể nói rằng nó khả thi về mặt lý thuyết. Cũng giống như việc nhảy xuống từ một bức tường cao 3 mét là ‘khả thi’, nhưng không ai dại dột đến mức làm như vậy.

19

33

có một electron là tăng. Sự xen phủ giữa hai orbital π* cũng rất thuận lợi – một electron hạ mức năng lượng và không có electron nào tăng. Kết quả là có đến ba electron hạ mức năng lượng và chỉ có một electron tăng. Điều này dẫn đến sự tạo thành liên kết.

Alkene có thể dimer hóa nhờ tác dụng quang hóa, nhưng phản ứng giữa hai alkene khác nhau thú vị và hữu dụng hơn. Nếu một alkene liên kết với một nhóm thế liên hợp, nó sẽ là nguồn hấp thụ tia UV và đi lên trạng thái kích thích, trong khi chất còn lại vẫn ở trạng thái cơ bản. Thật khó để viết cơ chế của các phản ứng này, do ta không có cách nào đơn giản để biểu diễn alkene bị kích thích. Một số người biểu diễn nó thành lưỡng gốc tự do (do hai electron nằm trên hai orbital khác nhau); số khác lại vẽ cơ chế phản ứng đồng thời, trong đó alkene bị kích thích được ký hiệu bằng dấu hoa thị.

Phản ứng có tính đặc thù lập thể với mỗi thành phần, nhưng không thể đặt ra quy tắc endo trong trường hợp này. Sản phẩm chính thường đến từ trạng thái chuyển tiếp chịu ít hiệu ứng lập thể hơn. Các đường chấm chấm trong sơ đồ dưới đây định vị các liên kết được tạo thành trong phản ứng. Hai vòng 4 và 6 cạnh cách xa nhau nhiều nhất có thể trong tiến trình phản ứng, và cấu dạng của sản phẩm cuối trông rất thoáng lập thể.

Bạn sẽ tự hỏi làm sao phản ứng này có thể xảy ra, trong khi vòng 4 cạnh rất căng: tại sao sản phẩm không tách thành hai chất đầu? Phản ứng nghịch này cũng chịu ảnh hưởng của quy tắc Woodward–Hoffmann như chiều thuận, và để quá trình này xảy ra, vòng 4 cạnh ấy phải hấp thụ ánh sáng. Nhưng chúng không còn liên kết π nào, đồng nghĩa với việc không còn orbital trống có năng lượng đủ thấp để nhận các electron được kích thích bởi ánh sáng (xem chương 7). Phản ứng quang hóa nghịch này đơn thuần là bất khả thi. Tính chọn lọc vị trí của phản ứng cộng vòng quang hóa [2 + 2]

34

Tính chọn lọc vị trí của phản ứng được minh họa ở bên dưới. Nếu đây là phản ứng nhiệt cộng vòng, trong đó HOMO của alkene xen phủ với LUMO của enone, đáng lẽ các chất nền đã tấn công theo hướng bên phải để các đầu mút có hệ số MO lớn nhất tạo liên kết với nhau, đồng thời có sự bền hóa điện tích trong trạng thái chuyển tiếp.

Thế nhưng, đây không phải là phản ứng nhiệt cộng vòng. Nếu nhìn vào giản đồ orbital ở trang 897, bạn sẽ thấy rằng trong phản ứng ở trạng thái kích thích, các tương tác quan trọng nhất phải là HOMO/HOMO và LUMO/LUMO 20. Đối với alkene, [giá trị tuyệt đối của] hệ số MO của hai đầu mút trong HOMO được luân phiên trong LUMO. Do enone bị kích thích bởi ánh sáng nên LUMO của nó đã nhận một electron, do đó có khả năng xen phủ tạo liên kết với LUMO của alkene còn lại, tạo thành sản phẩm thực nghiệm. Cách dễ nhất để xác định sản phẩm của các phản ứng này là làm ngược lại với thuyết orbital biên hay cơ chế ion như chúng ta đã áp dụng ở phản ứng nhiệt cộng vòng.

Phản ứng nhiệt cộng vòng [2 + 2] Người ta có câu: “Học đã khó mà còn có ngoại lệ”. Thực vậy, vẫn tồn tại một số phản ứng nhiệt cộng vòng [2 + 2] tạo thành vòng 4 cạnh. Đó là khi một alkene đơn giản phản ứng với một alkene có cấu trúc đặc thù mang tính electrophile. Nó phải có hai liên kết đôi nằm trên cùng một nguyên tử carbon. Có hai ví dụ điển hình cho loại hợp chất này là ketene và isocyanate. Chúng có hai liên kết π định hướng vuông góc với nhau.

Dịch giả: Nhớ rằng khi xét alkene bị kích thích, giáo trình này gọi hai orbital đó là HOMO và LUMO, như thể đang xét trạng thái cơ bản của alkene đó. Đáng ra phải gọi chúng là SOMO, nhưng để không phức tạp hóa vấn đề thì gọi như sách là được.

20

35

Dưới đây là hai phản ứng đặc thù của dimethyl ketene và chlorosulfonyl isocyanate, lần lượt tạo thành sản phẩm cyclobutanone và β-lactam.

Để hiểu được nguyên lý của các phản ứng này, ta phải xét một hướng tiếp cận mới giữa hai liên kết đôi. Như đã nói ở trang 886, phản ứng nhiệt cộng vòng của hai alkene thông thường không xảy ra, do tương tác HOMO – LUMO có một nút phản liên kết ở một đầu. Tuy nhiên, nếu chúng định hướng vuông góc với nhau, HOMO của alkene này giờ có thể tương tác với LUMO của alkene kia.

Ta bắt đầu với HOMO của một alkene, xoay nó theo trục liên kết một góc 90o, như vậy góc nhìn là từ trên xuống dưới các thùy orbital. Sau đó, ta đặt LUMO của alkene còn lại lên phía trên và vuông góc với HOMO này để sự xen phủ giữa chúng có thể xảy ra. Sự phân bố này có vẻ hứa hẹn, thế nhưng vẫn có hai tương tác phản liên kết ở hai thùy orbital còn lại. Liệu rằng không có liên kết nào được tạo thành? Ta sẽ lật ngược thế cờ bằng cách thêm một orbital p vuông góc vào một đầu mút của LUMO, để hai đầu mút của HOMO đều có tương tác liên kết với orbital này. Giờ đây, ta đã có bốn tương tác tạo liên kết và chỉ có hai tương tác phản liên kết. Do đó, phản ứng có thể xảy ra, tuy rằng rất khó để hình dung 21!

21

Ta sẽ biểu diễn giản đồ orbital trong không gian ba chiều để thấy rõ hơn (trang sau):

36

Nguyên tử carbon chính giữa của ketene lai hóa sp, trong đó các orbital π của C=O định hướng vuông góc với orbital của liên kết đôi – khiến cho ketene trở thành chất nền lý tưởng của phản ứng nhiệt cộng vòng [2 + 2]. Chúng cũng có tính electrophile cao và năng lượng LUMO đủ thấp. Phản ứng cộng vòng [2 + 2] của ketene Ketene (H2C=C=O) thường được tổng hợp từ phản ứng nhiệt phân acetone ở nhiệt độ cao, nhưng một số ketene khác có thể được tổng hợp một cách êm dịu trong dung dịch. Dichloroacetyl chloride có thể bị deproton hóa bởi amine bậc 3, enolate tạo thành tách anion chloride theo cơ chế E1cB tạo thành dichloroketene. Nếu sự tách này xảy ra khi trong hệ có mặt cyclopentadiene, một phản ứng cộng vòng [2 + 2] đặc thù về vị trí và lập thể sẽ xảy ra giữa hai chất.

Tâm nucleophile của diene sẽ cộng vào tâm electrophile của ketene, đồng thời sản phẩm tạo thành là hệ vòng ngưng tụ kiểu cis, giống với cấu hình liên kết đôi của cyclopentadiene. Đáng chú ý là diene này không thực

37

hiện phản ứng Diels–Alder với ketene làm dienophile. Điều đó có nghĩa là phản ứng cộng vòng [2 + 2] xảy ra nhanh hơn nhiều. Sử dụng sản phẩm Dichloroketene có hoạt tính cao, nhưng nhiều khi ta không cần dùng đến hai nguyên tử chlorine trong sản phẩm. May mắn thay, chúng có thể được loại bỏ bằng Zn/AcOH. Kẽm phản ứng với hợp chất này tạo thành enolate tương ứng, nó được proton hóa bởi acid tạo thành ketone. Lặp lại giai đoạn này, ta có thể loại bỏ nguyên tử chlorine còn lại. Bạn đã bắt gặp phản ứng khử tạo thành enolate kẽm trong chương này (trang 894) và trong phản ứng Reformatsky (chương 26, trang 631).

Nhưng làm sao để thu được sản phẩm cộng vòng [4 + 2] của ketene? Ta không sử dụng chất này trực tiếp, mà thay bằng một hợp phần không phải là ketene nhưng sau đó có thể chuyển hóa thành nhóm ketone trong sản phẩm – đây được gọi là một ketene ngụy trang, hay đương lượng ketene. Hai ví dụ quan trọng nhất là nitroalkene và các hợp chất tương tự ‘cyanohydrin ester’ trong ví dụ thứ 2 22.

Xác định tiền chất trong tổng hợp cyclobutanone Theo phân tích tổng hợp lùi, việc phân cắt một vòng bốn cạnh là rất đơn giản – bạn chỉ cần chia nó thành hai mảnh alkene. Có hai hướng phân cắt đối với cyclobutanone:

Cả hai hướng trông đều khá ổn – hướng đầu tiên có thể xảy ra nhờ tính chọn lọc vị trí, còn hướng thứ hai không có giới hạn nào. Tuy nhiên, ta ưu tiên sử dụng hướng thứ hai, do có thể khống chế hóa lập thể của phản ứng nhờ cis-butene, đồng thời có thể thay thế ketene bằng dichloroketene cho hiệu suất tốt hơn. Tổng hợp β-lactam bằng phản ứng cộng vòng [2 + 2]

Phản ứng chuyển nhóm nitro thành ketone bằng TiCl3 là biến thể của phản ứng Nef đã được nhắc đến trong chương 26 (trang 631), và chắc hẳn bạn đủ khả năng để viết cơ chế thủy phân cyanohydrin ester trong kiềm. 22

38

Đối với β-lactam, sự phân cắt trở nên khác đi – hướng đầu tiên là giữa ketene với imine, còn hướng thứ hai là giữa isocyanate với alkene. Isocyanate có cùng cấu trúc và giản đồ orbital với ketene, chỉ khác là thay nguyên tử carbon đầu mút bằng nitrogen.

May mắn thay, cả hai hướng phân cắt đều khả thi, miễn là nitrogen chứa nhóm thế phù hợp. Thủ thuật sử dụng dichloroacetyl chloride cho hiệu suất cao với imine, và như mọi người có thể dự đoán, nguyên tử nitrogen có tính nucleophile cao sẽ tấn công vào nhóm carbonyl của ketene, do đó phản ứng có tính chọn lọc vị trí, tạo thành β-lactam.

Nếu cả hai thành phần đều phân nhánh, các nhóm thế của chúng sẽ định hướng trans so với nhau trong vòng 4 cạnh, cốt để tránh xa nhau nhiều nhất có thể. Trong ví dụ dưới đây, sản phẩm tạo thành được dùng để tổng hợp các dẫn xuất β-lactam có hoạt tính kháng sinh.

Để ý rằng trong cả hai trường hợp, nguyên tử nitrogen imine đều liên kết với một nhóm aryl. Đó là do N-aryl imine bền hơn dẫn xuất NH của chúng (chương 11, trang 231). Nếu muốn thử hướng phân cắt còn lại, tức là tổng hợp β-lactam từ phản ứng cộng giữa isocyanate với alkene, nguyên tử nitrogen vẫn cần có một nhóm thế, nhưng không phải vì lý do bền hóa. Tính nucleophile của alkene chỉ nằm ở mức trung bình, do đó ta cần thêm một nhóm hút điện tử mạnh vào isocyanate, mà nhóm này phải dễ bị loại bỏ sau phản ứng cộng vòng. Ví dụ kinh điển nhất là nhóm chlorosulfonyl, vì dẫn xuất isocyanate của nó rất phổ biến trong thương mại. Nó sẵn sàng phản ứng ngay cả với những alkene đơn giản nhất.

39

HOMO của alkene sẽ tương tác với LUMO của isocyanate, và nguyên tử carbon đầu mạch của alkene sẽ tấn công vào nguyên tử carbon carbonyl là vị trí có tính electrophile cao nhất. Nhóm chlorosulfonyl có thể bị loại bỏ dễ dàng bằng sự thủy phân trong môi trường êm dịu. Với một alkene giàu điện tử hơn – chẳng hạn như enol ether, hoặc chất tương đồng của nó là vinyl sulfide – phản ứng không thể mang tính đồng thời, mà đi theo cơ chế từng bước. Điều đó đặc biệt đúng trong trường hợp sau, vì chất đầu là một hỗn hợp E/Z, nhưng lại tạo thành sản phẩm duy nhất có hóa lập thể trans: ta nói phản ứng có tính chọn lọc lập thể, không phải đặc thù lập thể23. Quá trình này đi qua một trung gian có thể quay tự do.

Tổng hợp vòng 5 cạnh: phản ứng cộng 1,3-lưỡng cực Ta đã học cách tổng hợp vòng 4 và 6 cạnh lần lượt bằng phản ứng cộng vòng [2 + 2] và [4 + 2], đồng thời khảo sát một ví dụ về quá trình [4 + 3] tạo thành vòng 7 cạnh. Nhưng còn vòng 5 cạnh thì sao? Ta cần một thành phần ba nguyên tử, bốn electron (tương đương với một ‘diene’) để phản ứng với một alkene. Những hợp chất này có tồn tại: chúng được gọi là 1,3-lưỡng cực và là những tác nhân hiệu quả cho phản ứng cộng vòng [3 + 2]. Hợp chất của N và O được định danh ‘thành phần bốn electron’ (four-electron component) dưới đây là một ví dụ. Nó có đầu nucleophile (O-) và đầu electrophile – đầu mút của liên kết đôi kề cận với nguyên tử N+ chính giữa. Chúng nằm ở vị trí tương hỗ 1,3, đó là nguồn gốc của cái tên 24.

23 24

Sự thiếu vắng tính đặc thù lập thể của một số phản ứng không đồng thời được thảo luận trong chương 38 và liên hệ với carbene. Sự phân bố điện tích làm nó giống như 1,2-lưỡng cực, nhưng nucleophile không thể tấn công vào N+.

40

Nhóm chức này được gọi là nitrone 25. Bạn có thể liên tưởng đến nó như là N-oxide của imine. Hợp chất này có hai electron π ở liên kết đôi N=C và đôi điện tử tự do của nguyên tử oxygen. Nếu trong phản ứng DielsAlder, thành phần alkene được gọi là dienophile thì trong trường hợp này, nó là một chất ái lưỡng cực. Các alkene đơn giản không phải là một dienophile tốt, nhưng lại là những chất ái lưỡng cực hiệu quả, cũng như các alkene nghèo điện tử. Sự khác biệt giữa diene với 1,3-lưỡng cực là diene có tính nucleophile và thường dùng HOMO trong phản ứng cộng vòng, còn 1,3-lưỡng cực, cái tên nói lên tất cả, có cả hai tính nucleophile và electrophile. Trong phản ứng [3 + 2], chúng có thể sử dụng HOMO hoặc LUMO, phụ thuộc vào việc chất ái lưỡng cực nghèo hay giàu điện tử.

Hợp chất vòng sau là một dẫn xuất nitrone quan trọng, nó phản ứng cộng vòng [3 + 2] với chất ái lưỡng cực (bất kỳ alkene nào) tạo thành hệ hai vòng 5 cạnh ngưng tụ với nhau. Hóa lập thể của phản ứng đến từ hướng tấn công ít bị cản trở lập thể nhất. Ta vẫn không thể thiết lập quy tắc endo cho loại phản ứng này. Sản phẩm dưới đây là đồng phân exo bền hơn.

Nếu hai hợp phần alkene và nitrone đều có mặt trong một phân tử, chuyển hóa trở thành phản ứng cộng vòng lưỡng cực nội phân tử, nó có thể tạo ra một sản phẩm duy nhất nếu các hướng phản ứng khác là bất khả thi 26. Trong ví dụ đơn giản bên dưới, sản phẩm tạo thành là một hệ vòng cầu đối xứng tuyệt đẹp. Cơ chế sau biểu diễn cấu dạng duy nhất của chất đầu có thể tham gia phản ứng cộng vòng 1,3-lưỡng cực.

Có nhiều nhóm chức khác cũng chứa liên kết N–O, chẳng hạn như: hydroxylamine, nitroso, nitro, nitrite, nitrate, N-oxide, oxime, nitrile oxide. 26 Dịch giả: “Một khi đã loại bỏ hết tất cả những trường hợp bất khả thi, thì tình huống còn lại dù có vô lý đến đâu cũng phải là sự thật.” (Sherlock Holmes) 25

41

Tổng hợp nitrone Phương pháp tổng hợp quan trọng nhất của nitrone đi từ phản ứng ngưng tụ của hydroxylamine và aldehyde.

Ứng dụng quan trọng nhất của phản ứng Diels–Alder là tổng hợp vòng 6 cạnh khống chế lập thể. Ứng dụng của phản ứng cộng vòng 1,3-lưỡng cực trong tổng hợp dị vòng không to lớn đến vậy, nhưng sản phẩm của chúng lại là những tiền chất quan trọng. Hầu hết các dị vòng tạo thành từ phương pháp này đều được phân cắt bởi một số phản ứng được khống chế cẩn thận. Sản phẩm cộng của nitrone chứa một liên kết đơn N–O yếu, dễ bị phân cắt chọn lọc bởi phản ứng khử. Các tác nhân như LiAlH4, kẽm kim loại trong nhiều dung môi (tiêu biểu như acid acetic) hoặc phản ứng hydrogen hóa xúc tác kim loại chuyển tiếp (như Ni) có thể khử hóa liên két này tạo thành hai nhóm chức NH và OH tương ứng mà không thay đổi hóa lập thể của phân tử. Đi từ những sản phẩm trên, ta có thể tạo ra các dẫn chất sau:

Các phản ứng cộng vòng đã nêu đều tạo ra một liên kết C–C bền vững và một liên kết C–O (màu nâu). Chúng được giữ nguyên trong quá trình khử liên kết N–O. Sản phẩm cuối là một amino alcohol có hai nhóm NH và OH ở vị trí 1,3 với nhau. Các 1,3-lưỡng cực cấu trúc thẳng Trong phản ứng Diels–Alder, các diene phải có khả năng chuyển về cấu dạng s-cis. Tuy nhiên, có rất nhiều hợp chất 1,3-lưỡng cực hữu dụng trong tổng hợp lại có cấu trúc thẳng. Trên thực tế, phản ứng cộng vòng của chúng vẫn xảy ra êm đẹp, tuy ta sẽ thấy hơi ‘ngượng tay’ khi biểu diễn cơ chế. Ví dụ đầu tiên được khảo sát là nitrile oxide, hợp chất này có một liên kết ba trong khi nitrone có liên kết đôi.

42

Tổng hợp nitrile oxide Có hai phương pháp tổng hợp quan trọng đối với loại hợp chất này, dựa trên những tính chất hóa học thú vị. Trong phương pháp đầu tiên, đầu tiên người ta chlorine hóa oxime, hợp chất có thể được tổng hợp từ aldehyde và hydroxylamine (NH2–OH). Hợp chất này tương tự enol và phản ứng ở tâm carbon.

Xử lý chloro-oxime bằng tác nhân base (Et3N là đủ mạnh), tách một phân tử HCl sẽ trực tiếp tạo thành nitrile oxide. Đây là một phản ứng tách thú vị, do ta không thể gói gọn nó vào một giai đoạn. Ta phải đi qua hai giai đoạn – tách proton của OH, sau đó tách chlorine. Đây được gọi là phản ứng tách γ, khác với sự tách β thông thường.

Phương pháp thứ hai là sự dehydrate hóa nitroalkane. Khi xét hai phân tử, bạn sẽ thấy rằng công thức phân tử của hợp chất nitro nhiều hơn nitrile oxide một phân tử nước. Nhưng làm sao để loại bỏ nó? Tác nhân dehydrate hóa thường dùng là phenyl isocyanate (Ph–N=C=O), sau phản ứng tạo thành aniline (PhNH2) và CO2. Đây là cơ chế phù hợp cho phản ứng, tuy rằng giai đoạn cuối không nhất thiết phải mang tính đồng thời như đã biểu diễn.

Bạn có thể dự đoán được rằng phản ứng cộng vòng [3 + 2] này có sự xen phủ giữa HOMO của alkene với LUMO của nitrile oxide, do đó tương tác dưới đây quyết định đến cấu trúc của sản phẩm:

43

Hóa lập thể của chất đầu alkene được giữ nguyên trong sản phẩm cộng lưỡng cực, giống như những phản ứng cộng vòng đồng thời khác.

Chất nền còn lại trong phản ứng cộng của nitrile oxide cũng có thể là alkyne – tạo thành sản phẩm dị vòng thơm bền vững được gọi là isoxazole.

Phản ứng khử các liên kết N–O và C=N của sản phẩm cộng vòng của nitrile oxide cũng tạo thành amino alcohol có các nhóm chức ở vị trí tương hỗ 1,3. Do liên kết N–O yếu hơn C=N nên có thể bị khử chọn lọc, tạo thành imine, hợp chất này thường bị thủy phân trong quá trình xử lý hỗn hợp sau phản ứng, tạo thành ketone.

Hóa lập thể của sản phẩm cộng ban đầu được giữ nguyên trong quá trình khử và thủy phân: bạn có thể so sánh dẫn chất thu được với sản phẩm của phản ứng aldol chọn lọc lập thể trong chương 33.

44

Ta sẽ kết thúc chương này bằng một phản ứng cộng vòng 1,3-lưỡng cực nội phân tử tuyệt đẹp được sử dụng trong chuỗi tổng hợp vitamin biotin. Nhưng trước tiên, ta sẽ đi từ những giai đoạn đầu tiên của chuỗi để giúp bạn ôn lại một số phản ứng từ các chương trước. Chất đầu là một hợp chất bromide allylic vòng đơn giản, thực hiện phản ứng SN2 với một nucleophile của lưu huỳnh. Trên thực tế, chúng ta không biết (và cũng không quan tâm!) liệu đây là phản ứng SN2 hay SN2’, do chúng cho cùng một sản phẩm. Tính chất này được thảo luận trong chương 24 nếu bạn cần phải đọc lại. Chú ý rằng tâm phản ứng là lưu huỳnh, không phải oxygen – đây là một nucleophile mềm, thường thực hiện phản ứng SN2. Giai đoạn tiếp theo là sự cồn phân nhóm ester, tạo thành anion thiolate.

Sau đó, anion thiolate cộng liên hợp (chương 22) vào một nitroalkene.

Giờ mới đến đoạn cao trào. Hợp phần nitroalkene bị dehydrate hóa bởi PhN=C=O, trực tiếp tạo thành nitrile oxide tương ứng. Phản ứng cộng vòng xảy ra một cách tự phát, theo một hướng duy nhất, vì đây là chuyển hóa nội phân tử.

45

Hướng tấn công của các hợp phần được minh họa ở dưới đây – nitrile oxide tiếp cận từ phía dưới vòng 7 cạnh, đẩy các nguyên tử hydrogen màu đen lên phía trên và tạo ra hệ vòng ngưng tụ dạng cis.

Sau đó, sản phẩm cộng vòng bị khử hoàn toàn bởi LiAlH4, khi đó các liên kết N–O và C=N đều bị phân cắt. Giai đoạn này có tính chọn lọc lập thể cao, do đó liên kết C=N bị khử trước N–O, đồng thời hydride phải tấn công từ bên ngoài (mặt trên 27) của phân tử. Những tính chất này được thảo luận sâu hơn trong chương 32.

Dị vòng chứa lưu huỳnh và hóa lập thể của khung biotin đã được thiết lập. Chuỗi tổng hợp được hoàn thiện trong bảy giai đoạn, với chuyển hóa quan trọng nhất là sự phá vỡ vòng 7 bằng chuyển vị Beckmann (sẽ được gặp trong chương 36).

Biotin Biotin là một cofactor enzyme có khả năng hoạt hóa và vận chuyển CO2 cho việc sử dụng làm tác nhân electrophile trong các phản ứng sinh hóa.

27

Hay nói đúng hơn là mặt lồi (convex), vì đây là hệ có cấu dạng giống mái vòm.

46

Hai phản ứng kinh điển trong tổng hợp: phản ứng cộng vòng của alkene với osmium tetroxide và ozone Ta sẽ kết thúc toàn bộ chương này với hai phản ứng kinh điển trong tổng hợp đã được nhắc đến trong phần trước (chương 19). Những phản ứng này đáng chú ý không chỉ vì cơ chế của nó, mà còn vì tính ứng dụng cao của chúng trong hóa tổng hợp. Do đó, riêng trong chương này, tầm quan trọng của chúng chỉ đứng sau phản ứng Diels-Alder. Chúng đều là các phản ứng oxy hóa – một bên sử dụng osmium tetroxide (OsO4), một bên sử dụng ozone (O3), và cả hai đều là phản ứng cộng vòng. OsO4 thêm hai nhóm hydroxyl ở vị trí syn vào liên kết đôi Trong chương 19, chúng ta đã nói về tính đặc thù lập thể của phản ứng này, nhưng trong chương này, ta sẽ đi sâu hơn về bản chất của giai đoạn đầu tiên (được đóng khung màu xanh). Đây là một phản ứng cộng vòng giữa osmium tetroxide với alkene. Bạn có thể coi OsO4 là một lưỡng cực, tuy nó không thường được biểu diễn như vậy, cũng do osmium có đủ số orbital để tạo bốn liên kết đôi. Đây có thể gọi là phản ứng cộng vòng [3 + 2] hoặc cộng vòng 1,3-lưỡng cực.

Ester osmate không phải là mục tiêu tổng hợp, nhưng nó có thể bị thủy phân thành diol vì môi trường có mặt nước (dung môi thường gặp của phản ứng là hỗn hợp t-BuOH-H2O). Do cả hai nguyên tử oxygen được thêm vào phân tử theo một quá trình đồng hời, hóa lập thể tương đối của chúng phải là syn. Chú ý rằng trong quá trình cộng vòng, một mũi tên dừng lại ở nguyên tử osmium và mũi tên còn lại bắt đầu ở phía khác. Do đó, osmium nhận một đôi điện tử và bị khử từ Os(VIII) về Os(VI) – do đó, đây là một phản ứng oxy hóa, đặc thù cho liên kết đôi C=C (như đã nói ở chương 23). Theo sơ đồ phản ứng, ta phải sử dụng ít nhất một đương lượng osmium tetroxide đắt đỏ, độc hại và còn là hợp chất của kim loại nặng. Tuy nhiên, nó có thể được giảm thiểu về lượng xúc tác bằng một tác nhân có khả năng oxy hóa Os(VI) ngược trở lại thành Os(VIII). Tác nhân thường dùng là N-methylmorpholine-N-oxide (NMO) hoặc Fe(III). Điều kiện thường gặp của phản ứng osmyl hóa, hay dihydroxyl hóa được cho ở dưới đây.

47

OsO4 thực hiện phản ứng cộng vòng 1,3-lưỡng cực với alkene giàu điện tử lẫn nghèo điện tử. Tùy trường hợp mà nó sẽ sử dụng HOMO hay LUMO để tương tác với LUMO hay HOMO của alkene. Điều này hơi khác so với phản ứng cộng electrophile của m-CPBA hay Br2 vào alkene.

Phản ứng cộng vòng phá vỡ liên kết: ozone phân Loại phản ứng cộng vòng cuối cùng mà chúng ta sẽ thảo luận ở đây là chuyển hóa lạ thường nhất. Nó có giai đoạn đầu là cộng vòng 1,3-lưỡng cực nhưng dần dà trở thành một quá trình phân cắt – oxy hóa liên kết π, tạo thành hai nhóm carbonyl. Tác nhân được sử dụng là ozone, O3. Bạn đã bắt gặp phản ứng này ở chương 19, nhưng hôm nay, chúng tôi sẽ cho bạn thấy bức tranh toàn cảnh của cơ chế phản ứng. Ozone là một phân tử đối xứng dạng góc, với nguyên tử oxygen mang điện dương nằm ở giữa và hai nguyên tử oxygen khác cùng giải tỏa điện tích âm.

Đây là một 1,3-lưỡng cực và có thể thực hiện phản ứng cộng vòng [3 + 2] với alkene. Sản phẩm là một hợp chất cực kỳ kém bền. Liên kết đơn O–O (140 kJ/mol) là một liên kết rất kém bền – yếu hơn cả liên kết N–O (180 kJ/mol) trong các ví dụ trước – và dị vòng này có hai liên kết như thế. Nó phân hủy ngay lập tức bằng phản ứng retro-[3 + 2].

Sản phẩm phản ứng bao gồm một aldehyde ở bên trái và một phân tử trông rất kém bền ở bên phải – đó là một 1,3-lưỡng cực khác có tên là carbonyl oxide. Ít ra, nó không còn liên kết đơn O–O thuần túy nào nữa (nối 48

O–O trong đó được giải tỏa điện tích). Là một 1,3-lưỡng cực, nó có khả năng cộng vòng [3 + 2] vào aldehyde. Có hai hướng phản ứng, một hướng sẽ tạo lại chất đầu, nhưng hướng còn lại được ưu tiên hơn, với nucleophile là oxyanion tấn công vào nguyên tử carbon carbonyl như hình sau.

Hợp chất này – tên gọi là ozonide – là trung gian bền đầu tiên trong phản ứng với ozone. Nó là sản phẩm của hai phản ứng cộng vòng 1,3-lưỡng cực và một phản ứng nghịch. Nó vẫn không bền và khá dễ gây nổ, do đó chỉ có tác dụng làm tiền chất, phân hủy ra sản phẩm bền hơn. Ta thường xử lý nó với dimethylsulfide hoặc Ph3P, tạo thành DMSO và hai hợp chất carbonyl.

Ozonide cũng phản ứng với tác nhân oxy hóa như H2O2 tạo thành acid carboxylic, hoặc các tác nhân khử mạnh hơn như NaBH4 tạo thành alcohol. Dưới đây là các chuyển hóa tổng quát, gọi chung là phản ứng ozone phân.

Tổng kết về phản ứng cộng vòng – Phản ứng cộng vòng là phản ứng đóng vòng một giai đoạn giữa hai hệ liên hợp π, tạo thành hai liên kết σ mới và kết nối hai chất đầu ở các đầu mút. Chuyển hóa đi theo cơ chế một giai đoạn, không có trung gian phản ứng, và mọi mũi tên đều bắt đầu từ liên kết π và di chuyển quanh một đường tròn.

49

– Các phản ứng cộng vòng diễn biến theo kiểu đồng mặt – chúng chỉ xảy ra trên một mặt phẳng so với các hệ π – và có thể xảy ra bằng tác dụng nhiệt nếu có 4n + 2 electron tham gia vào cơ chế, nhưng với các phản ứng cộng vòng quang hóa, con số đó phải là 4n. Những quy tắc này được quyết định bởi tính đối xứng orbital. – Cân bằng thường chuyển dịch theo chiều thuận đối với phản ứng nhiệt cộng vòng, vì liên kết σ C–C bền hơn π C–C. Trong một phản ứng cộng vòng quang hóa, sản phẩm mất đi các liên kết π, do đó khó hấp thụ quang năng hơn. Do đó, nó là sản phẩm động học của phản ứng, cho dù có là cấu trúc kém bền như vòng 4 cạnh đi chăng nữa. – Hóa lập thể của mỗi thành phần được giữ nguyên trong sản phẩm – phản ứng này có tính đặc thù lập thể cao – và quan hệ về hóa lập thể giữa chúng có thể bị khống chế bởi sự xen phủ orbital, tạo thành sản phẩm endo. Trong chương sau, chúng ta sẽ tìm hiểu thêm hai loại phản ứng pericyclic: phản ứng điện vòng và chuyển vị sigmatropic. Đọc thêm Để tìm hiểu nguyên lý của các phản ứng pericyclic và các chuyển hóa khác bằng quan điểm orbital phân tử, hãy tham khảo: Ian Fleming, Molecular Orbitals and Organic Chemical Reactions, Student Edition, Wiley, Chichester 2009. Tìm hiểu ứng dụng của phản ứng cộng vòng trong tổng hợp các dị vòng nitrogen: P. Wyatt và S. Warren, Organic Synthesis: Strategy and Control, Wiley, Chichester, 2007, chương 34. Chuỗi tổng hợp biotin ở trang 904 được phát triển bởi nhóm nghiên cứu của P. Confalone, J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 1954.

50