Cancérologie 3e Éd [PDF]

Zitiervorschau

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R É F É R E N T I E L

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C O U R S

LIVRE OFFICIEL DU

Collège National des Enseignants en Cancérologie (CNEC) Ouvrage coordonné par le Pr Philippe Giraud et le Pr Jean Trédaniel

Cancérologie 3e édition actualisée

R 2 C

• Le nouveau programme de connaissances R2C • L’ouvrage officiel de Cancérologie • Les objectifs de connaissances hiérarchisés : rangs A et B • Les situations de départ en lien avec les objectifs de connaissances

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R É F É R E N T I E L

LIVRE

OFFICIEL

DU

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M E D - L I N E

COLLÈGE

Collège National des Enseignants en Cancérologie (CNEC)

Cancérologie 3e édition actualisée

R2C

Ouvrage coordonné par le Pr Philippe Giraud et le Pr Jean Trédaniel

Collection dirigée par le Pr Serge Perrot Centre hospitalier Cochin, Paris

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Éditions MED-LINE Tél. : 09 70 77 11 48 e-mail : [email protected] www.med-line.fr

CANCÉROLOGIE - 3e ÉDITION ACTUALISÉE ISBN : 978-2-84678-305-7 © 2021 ÉDITIONS MED-LINE

Mise en pages : Meriem Rezgui Achevé d’imprimer par Pulsio en Juillet 2021. Dépôt légal Juillet 2021. Toute représentation ou reproduction, intégrale ou partielle, faite sans le consentement des auteurs, ou de leurs ayants droit ou ayants cause, est illicite (loi du 11 mars 1957, alinéa 1er de l’article 40). Cette représentation ou reproduction, par quelque procédé que ce soit, constituerait une contrefaçon sanctionnée par les articles 425 et suivants du Code Pénal.

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Sommaire

Chapitre 1 :

Épidémiologie, facteurs de risque, prévention et dépistage des cancers Item 290

Chapitre 2 :

Cancérogenèse, oncogénétique ................................................................................................................ 27 Item 291

Chapitre 3 :

Diagnostic des cancers, signes d’appel et investigations paracliniques, caractérisation du stade, pronostic ........................................................................................................ 45 Item 292

Chapitre 4 :

Le médecin préleveur de cellules et/ou de tissus pour des examens d’anatomie et cytologie pathologiques........................................................................................................................... 61 Item 293

Chapitre 5 :

Traitement des cancers : chirurgie, radiothérapie, traitements médicaux des cancers (chimiothérapie, thérapies ciblées, immunothérapie). La décision thérapeutique pluridisciplinaire et l’information du malade ..................... 73 Item 294

Chapitre 6 :

Prise en charge et accompagnement d’un malade cancéreux à tous les stades de la maladie .............................................................................................................. 101 Item 295

Chapitre 7 :

Cancers de l’enfant : particularités épidémiologiques, diagnostiques et thérapeutiques .......................................................................................................... 111 Item 297

Chapitre 8 :

Tumeurs de la cavité buccale, naso-sinusiennes et du cavum, et des voies aérodigestives supérieures ........................................................................................... 121 Item 298

Chapitre 9 :

Tumeurs intracrâniennes ............................................................................................................................ 135 Item 299

Chapitre 10 :

Tumeurs du col utérin, tumeurs du corps utérin ........................................................................... 153 Item 300

Chapitre 11 :

Tumeurs du côlon et du rectum ............................................................................................................... 175 Item 301

Chapitre 12 :

Tumeurs cutanées, épithéliales et mélaniques Item 302

Chapitre 13 :

Tumeurs de l’estomac ................................................................................................................................... 211 Item 303

Chapitre 14 :

Tumeurs du foie, primitives et secondaires ................................................................................... 227 Item 304

Chapitre 15 :

Tumeurs de l’œsophage Item 305

...................... 13

........................................................................... 193

............................................................................................................................ 247

4

3

Chapitre 16 :

Tumeurs de l’ovaire ....................................................................................................................................... 269 Item 306

Chapitre 17 :

Tumeurs des os primitives et secondaires ...................................................................................... 285 Item 307

Chapitre 18 :

Tumeurs du pancréas Item 308

Chapitre 19 :

Tumeurs du poumon, primitives et secondaires .......................................................................... 329 Item 309

Chapitre 20 :

Tumeurs de la prostate................................................................................................................................ 355 Item 310

Chapitre 21 :

Tumeurs du rein ............................................................................................................................................... 379 Item 311

Chapitre 22 :

Tumeurs du sein .............................................................................................................................................. 395 Item 312

Chapitre 23 :

Tumeurs du testicule ..................................................................................................................................... 417 Item 313

Chapitre 24 :

Tumeurs vésicales .......................................................................................................................................... 425 Item 314

.................................................................................................................................. 305

Attention : les photographies présentées sur un fond vert dans l’ouvrage correspondent à un contenu multimédia que l’étudiant doit connaître et sur lequel il peut être interrogé.

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Préface

C’est un grand honneur et un immense plaisir de présenter le Référentiel d’Oncologie du Collège National des Enseignants en Cancérologie (CNEC) dont l’objectif premier est de développer les chapitres les plus importants de notre discipline. Cet ouvrage est destiné aux étudiants du deuxième cycle des études médicales (DFASM) en leur permettant de compléter leur formation et leurs connaissances en Oncologie avec une vue transversale de la discipline. Cette approche est complémentaire de la Cancérologie enseignée par les spécialités d’organe, mais surtout est indispensable à l’appréhension et la compréhension de la maladie cancéreuse selon une approche multidisciplinaire. L’important travail accompli a permis d’aboutir à un savant mélange entre un haut niveau scientifique et l’accessibilité pédagogique aux étudiants. Il propose un support pédagogique basé sur des données actualisées et adapté à l’évolution récente des objectifs en lien avec la nouvelle réforme des études médicales. Je tiens à remercier chaleureusement tous les membres du CNEC et tous les auteurs pour leur travail et leur implication conséquente dans le respect des nouvelles mesures de la R2C. Les Professeurs Philippe Giraud et Jean Trédaniel doivent être particulièrement remerciés pour la coordination sans faille et la rigueur avec laquelle ils ont mené ce projet à son terme. En espérant que tous ces efforts aident les étudiants à réussir leurs épreuves dans le cadre de la réforme R2C et surtout que ce manuel puisse éveiller chez certains d’entre eux intérêt et curiosité pour notre belle spécialité. Bonne lecture à toutes et à tous.

Pr Jean-Philippe Spano Président du CNEC Au nom du bureau du CNEC

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Introduction

Sous l’égide du Collège National des Enseignants en Cancérologie (CNEC) cette nouvelle édition du cours Référentiel en cancérologie adopte le nouveau programme de connaissances de la « Réforme du second cycle des études médicales » (R2C), paru au Journal Officiel du 2 septembre 2020*, qui a fait l’objet d’une suppression des unités d’enseignement (UE), d’une nouvelle numérotation et d’une hiérarchisation des objectifs de connaissances en rang A (connaissances indispensables pour tout futur médecin) et rang B (à connaître à l’entrée dans une spécialité de troisième cycle). Il est réalisé avec le concours d’équipes universitaires impliquées dans l’enseignement de la cancérologie, discipline transversale s’il en est. Les auteurs, dont l’expertise est reconnue, doivent être ici chaleureusement remerciés de leur implication dans la réalisation de cet ouvrage. Comparativement à l’ancien programme, la liste des items de connaissances de la R2C est inchangée mais conformément aux recommandations du groupe de travail de la R2C, l’ensemble des connaissances a été en partie réduit pour se conformer au nouveau programme. Pour chacun des 24 items du programme de connaissances abordés, les objectifs hiérarchisés en rang A et rang B sont listés dans un tableau au début de chaque chapitre. Cette hiérarchisation respecte la docimologie imposée de la R2C mais ne reflète pas l’ensemble du corpus de connaissances nécessaires à la pratique de la Cancérologie. L’ouvrage prend en compte les situations de départ, en lien avec les objectifs de connaissances. Elles sont appelées dans le texte et sont récapitulées à la fin de chaque chapitre dans un tableau indiquant leur intitulé avec un bref descriptif. Le CNEC a fait également le choix de garder les points clés et le coup de pouce de l’enseignant de l’édition précédente dans le tableau des situations de départ afin de conserver les informations synthétiques essentielles. Nous espérons que cet ouvrage répondra à vos attentes et vous guidera au mieux dans votre préparation. Pr Philippe Giraud Pr Jean Trédaniel Coordonnateurs de l’ouvrage

*https://www.legifrance.gouv.fr/jorf/id/JORFTEXT000042320018: Arrêté du 2 septembre 2020 portant modification de diverses dispositions relatives au régime des études en vue du premier et du deuxième cycle des études médicales et à l’organisation des épreuves classantes nationales.

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C

Item 290

hapitre

Épidémiologie, facteurs de risque, prévention et dépistage des cancers

1

Pr Philippe Giraud1, Pr Jean Trédaniel2 1

Service d’Oncologie – Radiothérapie, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Paris 2 Unité de Cancérologie thoracique, Groupe Hospitalier Paris Saint-Joseph, Paris

OBJECTIFS : N° 290. Épidémiologie, facteurs de risque, prévention et dépistage des cancers Î Décrire l'épidémiologie des cancers les plus fréquents (sein, côlon-rectum, poumon, prostate). Incidence, prévalence, mortalité. Î Connaître et hiérarchiser les facteurs de risque de ces cancers. Î Expliquer les principes de prévention primaire et secondaire. Î Connaître les principes du dépistage du cancer (sein, côlon-rectum, col utérin).

1. Épidémiologie des cancers 1.1.   Notions générales 1.1.1. Définitions 1.1.2. Méthodes d’estimation 1.2.   Incidence et mortalité des cancers en France 1.3.   Épidémiologie des cancers les plus fréquents 1.3.1. Cancer du sein 1.3.2. Cancer de la prostate 1.3.3. Cancer du poumon 1.3.4. Cancer du côlon-rectum 1.4.   Facteurs de risque des cancers 1.4.1. Tabac 1.4.2. Alcool 1.4.3. Facteurs nutritionnels 1.4.4. Facteurs de risque environnementaux et expositions professionnelles 1.4.5. Facteurs de risque infectieux

Rang

2. Principes de prévention des cancers 2.1.   Définitions 2.2.   Prévention vis-à-vis des principaux facteurs de risque 2.2.1. Tabac 2.2.2. Alcool 2.2.3. Facteurs nutritionnels 2.2.4. Facteurs de risque environnementaux et expositions professionnelles 2.2.5. Facteurs de risque infectieux 3. Dépistage des cancers 3.1.   Notions générales 3.2.   Les principaux biais 3.3.   Cancers dépistés 3.3.1. Cancer du sein 3.3.2. Cancer du côlon-rectum 3.3.3. Cancer du côl utérin 3.3.4. Autres cancers

Rubrique

Intitulé

B

Prévalence, épidémiologie

Méthodes d'estimation de l'incidence, de la prévalence et de la mortalité des cancers

B

Prévalence, épidémiologie

Registres de cancers

A

Prévalence, épidémiologie

Incidence et mortalité des cancers en France : données générales des principaux cancers, variations selon l'âge et le sexe et tendances évolutives

A

Prévalence, épidémiologie

Savoir quels sont les cancers les plus fréquents

A

Prévalence, épidémiologie

Connaître l'incidence, la prévalence et la mortalité du cancer du sein

A

Prévalence, épidémiologie

Connaître l'incidence, la prévalence et la mortalité du cancer de la prostate

A

Prévalence, épidémiologie

Connaître l'incidence, la prévalence et la mortalité du cancer du côlon et du rectum

A

Prévalence, épidémiologie

Connaître l'incidence, la prévalence et la mortalité du cancer du poumon

I

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f a c t e u r s d e r i s q u e , p r é v e n t i o n e t d é p i s ta g e d e s c a n c e r s

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A

Étiologies

Connaître la notion de risque attribuable et les caractéristiques des 3 niveaux de risque

A

Étiologies

Connaître les principaux facteurs de risque de cancer : tabac, alcool, nutrition, environnement, expositions professionnelles, infection

A*

Étiologies

Connaître les facteurs de risque génétiques

A*

Étiologies

Connaître les facteurs de risque spécifiques des cancers du sein, du col, de l'endomètre, de l'ovaire

A*

Étiologies

Connaître les facteurs de risque des cancers du côlon et du rectum et leurs niveaux de risque

A*

Étiologies

Connaître les facteurs de risque du cancer de la prostate et leurs niveaux de risque (impact important : ATCD familiaux ; impact limité : environnement)

A*

Étiologies

Connaître les facteurs de risque du cancer du sein et leurs niveaux de risque (impact important : ex. : ATCD personnels ou familiaux ; impact limité ex. : exposition hormonale)

A*

Étiologies

Connaître les facteurs de risque (tabac, environnement, expositions professionnelles) du cancer du poumon et leurs niveaux de risque

B*

Étiologies

Connaître les facteurs de risque des cancers bronchiques et du mésothéliome en milieu professionnel

A

Définition

Niveaux de prévention : définitions et principes de prévention primaire, secondaire et tertiaire

B

Éléments physiopathologiques

Connaître les principaux types d'HPV oncogènes

A

Définition

Prévention selon la population : universelle, sélective ou ciblée

A

Définition

Connaître les modalités de prévention primaire du cancer épidermoïde du col de l'utérus (vaccination HPV et ses différents types)

A

Définition

Connaître les définitions du dépistage des cancers (organisé versus individuel), modalités (organisé versus opportuniste), principes et principaux biais

A

Définition

Dépistage des cancers : conditions pour réaliser un dépistage organisé

A

Définition

Connaître les modalités de dépistage individuel du cancer du sein et le programme de dépistage organisé

A

Définition

Connaître les modalités de dépistage individuel du cancer colorectal et le programme de dépistage organisé

A

Définition

Connaître les modalités de dépistage individuel du cancer du col de l'utérus et le programme de dépistage organisé

* Les rubriques marquées par une étoile sont abordées dans les chapitres concernés (items 291, 300, 301, 306, 309, 310 et 312).

Les situations de départ sont indiquées en violet et gras dans le texte. Elles sont ensuite listées à la fin du chapitre.

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Item 290

• Le cancer est une cause majeure de morbidité et mortalité. Pour la planète prise dans son ensemble, il a été responsable en 2018 de 18 millions de nouveaux cas (ou cas incidents) et de 9,6 millions de décès.

1. Épidémiologie des cancers B 1.1. Notions générales

1.1.1. Définitions

• L’incidence est le nombre de nouveaux cas par unité de temps (habituellement, un an) dans une population. La

mortalité est le nombre de décès par unité de temps dans une population. La prévalence est le nombre de personnes vivantes qui se sont vues porter le diagnostic à un moment quelconque de leur vie (et dont certaines sont peut-être déjà guéries).

1.1.2. Méthodes d’estimation

• L’incidence nationale est modélisée à partir de l’incidence observée par les registres départementaux alors que les données de mortalité sont fournies par l’INSERM (CépiDc-Inserm).

• L’Institut National du Cancer (INCa) publie régulièrement les principales données du cancer en France. A 1.2. Incidence et mortalité des cancers en France

• Le cancer est la première cause de mortalité en France. • L’incidence des cancers est en diminution chez l’homme depuis 2005 et s’est stabilisée chez la femme. La mortalité par cancer diminue régulièrement tant chez l’homme que chez la femme.

• Le cancer est encore une maladie majoritairement masculine (Figure 1). • C’est aussi une maladie de la seconde moitié de la vie. L’âge médian au diagnostic est, en 2018, de 68 ans chez les

hommes et 67 ans chez les femmes (l’âge médian au décès est respectivement de 73 ans et 75 ans). La part prise par des sujets de plus en plus âgés rend compte de l’importance croissante de l’évaluation et de la prise en charge gériatriques (« l’oncogériatrie »).

• En 2018, le nombre de nouveaux cancers en France métropolitaine est estimé à 382 000 (204 600 hommes et 177

400 femmes) (Figure 2). Chez l’homme, les trois tumeurs solides les plus fréquentes sont celles de la prostate (50 430 nouveaux cas), du poumon (31 231) et du côlon-rectum (23 216). Chez la femme, il s’agit des cancers du sein (58 459), du côlon-rectum (20 120) et du poumon (15 132). Ainsi, quatre localisations tumorales (prostate, sein, poumon, côlon-rectum) rendent compte de la moitié des nouveaux cas de cancer.

• Le nombre de décès par cancer en 2018 est estimé à 157 400 (89 600 hommes et 67 800 femmes). Le cancer du

poumon est la première cause de décès par cancer chez l’homme (20 761 décès) devant le cancer colorectal (9 209) et le cancer de la prostate (8 115). Chez la femme, le cancer du sein (12 146 décès) précède le cancer du poumon (10 356) et le cancer colorectal (7 908).

• L’incidence et la mortalité des principaux cancers diminuent régulièrement chez l’homme comme chez la femme, sauf le cancer du poumon de la femme qui continue à augmenter.

• Pour l’ensemble des cancers, la survie nette diminue avec l’âge. Pour la plupart des cancers, elle est meilleure chez la femme que chez l’homme.

• En 2017, la prévalence totale, qui regroupe tous les malades et anciens malades ayant eu un diagnostic de cancer au cours de leur vie, est de l’ordre de 3,8 millions.

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Figure 1. Projection de l’incidence et de la mortalité selon le sexe, France, 2018 Incidence

54%

Mortalité

Hommes Femmes

57%

Hommes Femmes

Figure 2. Données projetées de l’incidence des cancers en France, 2018

Sein Prostate Poumon Côlon-rectum Autres

Sein : 58 459 cas Prostate : 50 430 cas Poumon : 46 363 cas Côlon-rectum : 43 336 cas Autres : 183 412 cas Total : 382 000 cas

1.3. Épidémiologie des cancers les plus fréquents 1.3.1. Cancer du sein

• Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme (sans être totalement absent chez l’homme). Il représente 33 % de l’ensemble des nouveaux cas de cancers féminins.

• Son incidence augmente légèrement (+ 0,6 % par an entre 2010 et 2018). • L’âge médian au diagnostic est de 63 ans. • En 2017, la prévalence est estimée à 913 089 personnes. • Le cancer du sein est la première cause de mortalité par cancer chez la femme mais elle diminue (- 1,6 % par an entre 2010 et 2018).

1.3.2. Cancer de la prostate

• Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l’homme. Il représente 25 % de l’ensemble des nouveaux cas de cancers masculins.

• Son incidence diminue (- 3,5 % par an entre 2010 et 2018). • L’âge médian au diagnostic est de 68 ans. • En 2017, la prévalence est estimée à 643 156 personnes. • Le cancer de la prostate est la troisième cause de décès par cancer chez l’homme mais elle diminue (- 3,7 % par an entre 2010 et 2018).

1.3.3. Cancer du poumon

• Le cancer du poumon est le troisième cancer le plus fréquent en France. • Chez l’homme, l’incidence du cancer du poumon diminue lentement (- 0,3 % par an entre 2010 et 2018) mais augmente fortement sur la même période chez la femme (+ 5 % par an).

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• L’âge médian au diagnostic est de 67 ans chez l’homme et 65 ans chez la femme. • En 2017, la prévalence est estimée à 169 718 personnes. • Le cancer du poumon est la première cause de décès par cancer ; il représente 21 % de l’ensemble des décès par cancers (respectivement, 25 % et 15 % chez l’homme et la femme) (Figure 3).

Figure 3. Nombres projetés des décès par cancer en France, 2018 Poumon : 33 117 Côlon-rectum : 17 117 Sein : 12 146 Prostate : 8 115 Autres : 86 905 Total : 157 400

Poumon Côlon Sein Prostate Autres

1.3.4. Cancer du côlon-rectum

• Le cancer du côlon est le quatrième cancer le plus fréquent en France. • L’incidence diminue lentement chez l’homme (- 1,4 % par an entre 2010 et 2018) et est stable chez la femme. • L’âge médian au diagnostic est de 71 ans chez l’homme et 73 ans chez la femme. • En 2017, la prévalence est estimée à 418 491 personnes. • Le cancer colorectal est la deuxième cause de décès par cancer.

1.4. Facteurs de risque des cancers • Un facteur de risque est tout attribut, caractéristique ou exposition d’un sujet qui augmente la probabilité de

développer une maladie ou de souffrir d’un traumatisme. Le principal facteur de risque de développer un cancer est l’âge !

• On appelle risque attribuable (ou pourcentage de risque attribuable) la proportion de cas de la maladie que l’on peut directement attribuer à l’exposition au facteur de risque envisagé (Figure 4).

Figure 4. Nombre de cas de cancers attribuables aux différents facteurs de risque de cancer en France en 2000

Source : Les cancers en France, édition 2016, collection Les Données, Institut national du cancer

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1.4.1. Tabac

• Le tabac est le premier facteur de risque évitable de mortalité précoce par cancer, en France et dans le monde.

À l’échelle de la planète, 2,4 millions de décès par cancer attribuables au tabagisme sont comptabilisés chaque année.

• La fumée de tabac contient plus de 8000 composés chimiques, dont plus de 70 sont reconnus comme cancérogènes (hydrocarbures polycyliques aromatiques – « les goudrons » –, N-nitrosamines, amines aromatiques …).

• En France, le tabac a été responsable, toutes maladies confondues, de 75 000 décès en 2015, dont 46 500 décès

par cancer. Le tabac est impliqué, à des degrés divers (Figure 5) dans le développement de plusieurs localisations cancéreuses : cancer du poumon en premier, mais aussi cancers ORL (cavités nasales, bouche, pharynx, larynx), cancers digestifs (œsophage, estomac, pancréas, côlon-rectum, foie), cancers urologiques et gynécologiques (rein, vessie, sein, ovaire, col de l’utérus), leucémies myéloïdes. Il n’y a pas de seuil de consommation sans risque puisque même le tabagisme passif (ou involontaire) augmente le risque de cancer. Figure 5. Fraction (%) des décès attribuables au tabagisme, selon la localisation cancéreuse, France, 2015

100 80 60 40 20

Homme Femme mo n Po u

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1.4.2. Alcool

• L’alcool représente la deuxième cause de mortalité évitable par cancer. • En 2016, la consommation d’alcool a causé environ 3 millions de décès dans le monde, dont 376 000 décès par cancer.

• En France, l’alcool a été responsable en 2015 de 28 000 nouveaux cas de cancer et de 16 000 décès par cancer. • La consommation d’alcool augmente le risque de développer un cancer dans 8 localisations : bouche, pharynx, larynx, œsophage, estomac, côlon-rectum, sein et foie. Parmi les cancers attribuables à l’alcool, le cancer du sein est le plus fréquent (plus de 8 000 cas par an).

• Le risque de cancer augmente quel que soit le type de boisson alcoolisée consommée et de manière linéaire avec la dose, sans seuil en dessous duquel le risque serait nul : même une consommation faible augmente le risque.

• Les effets de l'alcool sont renforcés quand ils sont associés à ceux du tabac, particulièrement pour les cancers des voies aérodigestives supérieures.

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1.4.3. Facteurs nutritionnels

• La nutrition englobe l’alimentation (y compris l’alcool), le statut nutritionnel et l’activité physique. Elle est source de facteurs de risque et de facteurs protecteurs.

• On estime que 20 à 25 % des cancers sont imputables aux comportements alimentaires. • Les facteurs nutritionnels qui augmentent le risque de cancer sont : la consommation d’alcool, le surpoids et l’obésité, la consommation de viandes rouges et de charcuteries, la consommation de sel et d’aliments salés.

• Au contraire, réduisent le risque de cancer : l’activité physique, la consommation de fruits et légumes, la consommation de fibres alimentaires et l’allaitement.

1.4.4. Facteurs de risque environnementaux et expositions professionnelles

• On estime que 5 à 10 % des cancers seraient liés à des facteurs environnementaux. • Les expositions professionnelles sont traitées par l’item 291. • 3 % des cancers incidents sont attribuables à des expositions professionnelles et, dans plus de la moitié des cas, il s’agit d’un cancer du poumon.

• L’amiante, facteur de risque essentiel du mésothéliome pleural est l’exposition la plus fréquemment reconnue en pathologie professionnelle.

1.4.5. Facteurs de risque infectieux

• 4 % des cancers, en France, auraient une origine infectieuse. • Les principaux agents infectieux en cause sont : – les sous-types 16 et 18 du papillomavirus humain (HPV 16 et 18) qui sont responsables de la quasi totalité des cancers du col de l’utérus. Ils sont également associés à d’autres cancers plus rares de la sphère ano-génitale (vagin, vulve, pénis, anus) ainsi qu’à des cancers de la cavité buccale, de l’oropharynx et du larynx ; – les hépatites virales chroniques B et C qui sont à l’origine d’environ un tiers des cancers du foie ; – l’infection de la muqueuse gastrique par Helicobacter pylori qui est responsable de près de 80 % des cancers de l’estomac. Autres virus et parasites associés à la survenue de cancer chez l’homme :

–  –  –  –  –  – 

A

virus d’Epstein-Barr et lymphome de Burkitt ; virus d’Epstein-Barr et carcinome indifférencié du naso-pharynx ; virus HTLV1 et leucémie à cellules T ; virus herpès humain de type 8 (HSV8) et sarcome de Kaposi ; virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et lymphome non hodgkinien ; bilharziose et carcinome épidermoïde de la vessie.

2. Principes de prévention des cancers 2.1. Définitions • On estime à moins de 10 % les cancers héréditaires et à environ 40 % les cancers qui pourraient être évités grâce à des changements de comportements et de modes de vie.

• La prévention consiste à éviter l’apparition, le développement ou l’aggravation de maladies ou d’incapacités. On distingue classiquement :

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– la prévention primaire qui agit en amont de la maladie (ex. : action sur les facteurs de risque) afin de diminuer l’incidence ; – la prévention secondaire qui agit à un stade précoce de l’évolution (ex. : dépistage, traitement des états précancéreux) ; – et la prévention tertiaire qui agit sur les complications des traitements et les risques de récidive. Ainsi la prévention primaire intéresse les populations tandis que la prévention secondaire vise l’individu à haut risque.

•

2.2. Prévention vis-à-vis des principaux facteurs de risque Hormis la prévention de l’infection HPV, la prévention des facteurs de risque ne figure pas dans les objectifs de connaissance de cet item et ces informations sont données à titre indicatif.

2.2.1. Tabac

• Les mesures les plus importantes pour la lutte contre le tabagisme, et dont l’efficacité a été universellement vérifiée, sont :

•

– l’augmentation, forte et régulièrement répétée, des prix (prix du paquet de 20 cigarettes à 10 euros en novembre 2020) ; – l’interdiction de la publicité, directe et indirecte ; – l’interdiction de fumer dans les lieux publics clos ; – l’interdiction de la vente de tabac aux moins de 18 ans ; – l’apposition d'avertissements sanitaires illustrés sur les paquets de cigarettes. Cet arsenal de mesures a été renforcé par le lancement, en septembre 2014, du Programme national de réduction du tabagisme (PNRT), dans le cadre du Plan cancer 2014-2019 : – Depuis le 1er janvier 2017, les paquets de cigarettes « de marque » ont été remplacés par le paquet neutre. – De nouvelles professions (infirmiers, masseurs-kinésithérapeutes, dentistes, médecins du travail…) sont autorisées à prescrire des substituts nicotiniques. – Le forfait d’aide au sevrage a été porté à 150 € par an pour tous les assurés. – L’opération « Mois sans tabac », conçue pour inciter les fumeurs à arrêter de fumer durant un mois (ce qui multiplie par 5 les chances d’arrêter de fumer définitivement) a été lancée, pour la première fois, en novembre 2016 et a pour vocation de se dérouler tous les ans. – Chez les malades et anciens malades, un bénéfice significatif de l’arrêt du tabac, augmentant avec la durée de l’abstinence, a été observé pour tous les cancers majeurs associés au tabagisme. Ceci est particulièrement net pour les patients atteints d’un cancer du poumon localisé au thorax et qui sont en situation curatrice ; il est impératif, chez eux, d’obtenir un sevrage définitif. – La cigarette électronique (e-cigarette) est un dispositif permettant d’inhaler de la vapeur obtenue par chauffage d’une solution liquide composée principalement de propylène glycol, de glycérol, d’arômes et le plus souvent de nicotine. À la différence des cigarettes, elles ne contiennent pas de tabac, ne créent ni fumée ni combustion. Bien que la nicotine soit addictive et - à très haute dose - néfaste pour la santé, la cigarette électronique ne contient pas le vaste cocktail de produits chimiques cancérogènes trouvés dans le tabac combustible. Il est admis qu’utiliser la cigarette électronique est infiniment moins nocif que de continuer à fumer du tabac.

2.2.2. Alcool

• La lutte contre l’alcoolisme doit faire face à l’action de nombreux lobbies des producteurs. Là aussi, l’action passe par la fiscalité et l’encadrement de la publicité.

• Les recommandations sont de ne pas dépasser dix verres par semaine (un verre standard contient 10 gr d’alcool pur), pas plus de deux verres par jour et au moins deux jours sans alcool par semaine.

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2.2.3. Facteurs nutritionnels

• Plusieurs plans de santé publique regroupent leurs efforts sur le thème de la nutrition. • Les principaux objectifs de prévention nutritionnelle des cancers sont de réduire la consommation de boissons

alcoolisées et la prévalence du surpoids et de l’obésité, favoriser une alimentation équilibrée et diversifiée (en évitant de recourir aux compléments alimentaires) et promouvoir la pratique régulière d’une activité physique.

• Il est conseillé de :

– consommer au moins 5 portions de fruits et légumes par jour ; – consommer au moins deux fois par semaine des légumes secs (lentilles, haricots secs…) et au moins un produit céréalier complet par jour (pâtes complètes, riz complet, pain complet…) ; – limiter la consommation de viandes rouges à moins de 500 g par semaine (soit environ 3 à 4 steaks) ; – privilégier la volaille et alterner avec poissons, œufs et légumes secs ; – limiter la consommation de charcuterie à moins de 150 g par semaine ; – pratiquer tous les jours au moins 30 minutes d'activité physique dynamique.

2.2.4. Facteurs de risque environnementaux et expositions professionnelles

• C’est avant tout la pollution qui est l’objet de toutes les controverses. Quoique numériquement faible, son impact

est démontré (Figure 4). Les mesures envisagées pour lutter contre la pollution regroupent, entre autres, l’interdiction des véhicules polluants (ce qui pose, notamment, la question des véhicules à moteur diesel), les certificats sur la qualité de l’air pour les voitures, les subventions pour les transports écologiques…

• Le troisième Plan santé au travail met l’accent sur la prévention en milieu professionnel, ce qui inclut bien sûr les

produits chimiques cancérogènes. La Société Française de Médecine du Travail a publié des recommandations concernant la surveillance médico-professionnelle des travailleurs exposés, ou ayant été exposés, à des agents cancérogènes pulmonaires.

A

2.2.5. Facteurs de risque infectieux

• Il existe une dizaine d'agents biologiques susceptibles de favoriser l'apparition d'un cancer. Les plus fréquemment impliqués dans la survenue de cancers en France et accessibles à des mesures de prévention sont :

•

– les papillomavirus humains (HPV), responsables de huit localisations de cancers : col de l'utérus, vagin, vulve, anus, pénis, cavité buccale, oropharynx, larynx ; – les virus de l'hépatite B (VHB) et de l'hépatite C (VHC) ; – la bactérie Helicobacter pylori, en cause dans la majorité des cancers de l'estomac. On peut, en fonction des cas, prévenir la survenue de ces cancers : – en évitant la contamination : ➢ la vaccination contre HPV est recommandée pour les filles dès l'âge de 11 ans ; elle est étendue depuis le 1er janvier 2021 aux garçons de 11 à 14 ans révolus avec un rattrapage vaccinal pour ceux âgés entre 15 et 19 ans révolus (et jusqu’à 26 ans pour les hommes qui ont des relations sexuelles avec des hommes). Deux doses sont administrées entre 11 et 14 ans, trois doses entre 15 et 19 ans. Toute nouvelle vaccination contre les papillomavirus doit se faire avec le vaccin GARDASIL 9, actif contre 9 souches de papillomavirus. ➢ Ce vaccin est actif pour la prévention : • des lésions précancéreuses du col de l’utérus, de la vulve, du vagin et de l’anus et des cancers du col de l’utérus et de l’anus dus à certains papillomavirus humains ; • des verrues génitales dues à des papillomavirus spécifiques.

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➢ Il est pris en charge à 65 % par l’Assurance maladie. ➢ la vaccination contre l’hépatite B est obligatoire dès l’âge de 2 mois. – en détectant et en traitant précocement une éventuelle infection (ex. : Helicobacter pylori) ; – en surveillant régulièrement l'apparition de lésions précancéreuses (ex. : frottis cervico-utérin chez les femmes de 25 à 65 ans).

A

3. Dépistage des cancers 3.1. Notions générales • Le dépistage des cancers est une stratégie de prévention secondaire qui permet un traitement curatif lorsque la lésion est pré-néoplasique ou que le cancer est encore localisé.

• Le dépistage organisé par les autorités de santé est une mesure de santé publique qui s’oppose au dépistage individuel (« opportuniste »), effectué à l’initiative du sujet et/ou de son médecin (Tableau 1). Tableau 1. DÉPISTAGE ORGANISÉ VERSUS DÉPISTAGE INDIVIDUEL

Dépistage organisé • relève d’un protocole de santé publique • réalisé à l’initiative des pouvoirs publics • sur des populations bien définies • régulièrement évalué

Dépistage individuel • adapté à chaque individu • « anarchique » par nature • orienté en fonction des antécédents et des facteurs de risque spécifiques • laissé à l’initiative des médecins • non évalué

• Dans la médecine de soins, un sujet malade demande à être examiné et une obligation de moyens s’impose. Dans

le dépistage, on demande à examiner des sujets (qui se croient) bien portants et une obligation de résultat – diminution de la mortalité liée à la maladie dépistée – s’impose : la réussite du dépistage est le non-évènement (le décès ne se produit pas !).

3.2. Les principaux biais • Le critère absolu de jugement d’une campagne de dépistage d’une maladie donnée est la réduction, dans la popu-

lation dépistée, de la mortalité spécifique liée à cette maladie, voire de la mortalité globale si son impact sur celle-ci est majeur (par exemple, dans un essai américain, la réduction de 20 % de la mortalité par cancer du poumon s’est traduite par une diminution de 7 % de la mortalité globale). Il peut aussi s’agir d’une réduction de l’incidence (par exemple, le dépistage des adénomes coliques, qui sont des lésions pré-cancéreuses, peut se traduire par une diminution de l’incidence des cancers du côlon).

• Par contre, ce n’est pas l’augmentation de la durée de survie des malades chez qui la maladie est dépistée car elle est soumise à 3 biais :

– l’avance au diagnostic : le diagnostic est plus précoce mais le traitement n’est pas suffisamment efficace pour empêcher ou retarder le décès. La survie des malades paraît allongée mais sans bénéfice réel (Figure 6) ; – le biais d’évolutivité : la procédure de dépistage répétée à intervalles réguliers, fixés par le protocole (par exemple, mammographie tous les deux ans), dépiste préférentiellement des tumeurs d’évolution spontanément plus lente donnant l’impression d’un allongement de la durée de vie des malades dépistés (Figure 7) ; – le biais de sur-diagnostic : c’est le dépistage de tumeurs qui n’auraient jamais été diagnostiquées en l’absence de dépistage, soit que les sujets décèdent d’une autre maladie, soit que la tumeur serait restée spontanément indolente (c’est, par exemple, une question particulièrement discutée pour le dépistage du cancer de la prostate).

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Figure 6. Biais d’avance au diagnostic : (lead-time bias)

Figure 7. Biais d’évolutivité : (lenght-time bias) 

3.3. Cancers dépistés 3.3.1. Cancer du sein

• Le programme national de dépistage organisé du cancer du sein a été instauré en 2004. Il repose sur l’invitation systématique de l’ensemble des femmes de 50 à 74 ans, sans facteur de risque significatif autre que leur âge, à bénéficier tous les deux ans d’un examen clinique des seins et d’une mammographie de dépistage par un radiologue agréé.

• Les femmes à risque élevé ou très élevé ne sont pas éligibles à ce dépistage et doivent bénéficier d’un suivi spécifique.

• La mortalité par cancer du sein en France a diminué de 1,6 % par an entre 2010 et 2018. Environ 20 % de cette

réduction de mortalité est due au programme de dépistage organisé grâce auquel 150 à 300 décès par cancer du sein sont évités pour 100 000 femmes participant de manière régulière pendant 7 à 10 ans.

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3.3.2. Cancer du côlon-rectum

• Le programme national de dépistage organisé du cancer colorectal s’adresse aux personnes âgées de 50 à

74 ans, à risque moyen de cancer colorectal, qui sont invitées tous les deux ans à consulter leur médecin traitant pour réaliser un test de recherche de sang occulte dans les selles. Le test au gaïac (Hémoccult II) a été remplacé par le test immunologique, plus performant et plus facile d’utilisation. Il est suivi, en cas de positivité, par une coloscopie totale.

3.3.3. Cancer du col utérin

• Le dépistage organisé du cancer du col de l’utérus repose actuellement sur une analyse cytologique ou test HPV après frottis cervico-utérin (FCU). La Haute Autorité de Santé recommande, pour les femmes de 25 à 65 ans, un FCU tous les 3 ans après 2 FCU normaux à un an d’intervalle.

• Un programme organisé de dépistage a été lancé en 2018. • Le dépistage reste indispensable même après vaccination contre l’HPV.

3.3.4. Autres cancers pour lesquels aucun programme de dépistage n’est organisé 3.3.4.1. Cancer de prostate

• Les agences d’évaluation et les autorités sanitaires considèrent qu’il n’y a pas lieu, en France, de mettre en place

de programme de dépistage systématique du cancer de la prostate par dosage du PSA (et/ou toucher rectal), ni de recommander cette pratique, y compris pour les populations à risque.

• Néanmoins, les recommandations concluent également qu’une information éclairée du patient sur l’ensemble de la démarche de dépistage et ses conséquences, par le médecin, est nécessaire pour tout homme qui envisage (malgré tout) de faire ce dosage. 3.3.4.2. Cancer du poumon

• Au 1er janvier 2021, les conditions de qualité, d’efficacité et de sécurité nécessaires à la réalisation du dépistage

du cancer du poumon par scanner thoracique à faible dose de rayons X (‘low-dose CT scan’) chez des individus fumeurs ne semblaient pas réunies.

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Principales situations de départ en lien avec l’item 290 : « Épidémiologie, facteurs de risque, prévention et dépistage des cancers » Situation de départ

Descriptif

Prévention 303. Prévention/dépistage des cancers de l’adulte

• Le cancer est la première cause de mortalité en France. • Quatre localisations cancéreuses (prostate, sein, poumon, côlon-rectum) rendent compte de la moitié des cancers en France. • L’incidence et la mortalité de la plupart des cancers diminuent régulièrement à l’exception notable des cancers du poumon de la femme qui augmentent. • 40 % des cancers sont dépendants des comportements et modes de vie. • Le principal facteur de risque de développer un cancer est l’âge. • « La seule cigarette sans risque est celle qu’on ne fume pas ! » • L’alcool est responsable de 16 000 décès annuels par cancer. L’alcool serait responsable de 15 % des cancers du sein en 2015. • 20 à 25 % des cancers sont imputables aux comportements alimentaires. • Les papillomavirus humains (HPV) sont responsables de huit localisations de cancers : col de l'utérus, vagin, vulve, anus, pénis, cavité buccale, oropharynx, larynx ; • La prévention du cancer du col de l’utérus repose sur la vaccination contre HPV et le dépistage par frottis du col utérin. • La vaccination contre HPV se fait avec le vaccin Gardasil 9 TM. • Le critère de jugement d’une campagne organisée de dépistage d’un cancer est la réduction de la mortalité. • Les cancers du sein, du côlon-rectum et du col de l’utérus font l’objet d’un programme national de dépistage. • Le dépistage du cancer du sein concerne les femmes de 50 à 74 ans, sans risque particulier, et leur propose un examen clinique des seins et une mammographie tous les deux ans. • Le dépistage du cancer du côl concerne les femmes de 25 à 65 ans et leur propose un frottis cervicoutérin tous les 3 ans après 2 FCU normaux à un an d’intervalle.

313. Prévention des risques liés à l’alcool 314. Prévention des risques liés au tabac 315. Prévention des risques professionnels 319: Prévention du surpoids et de l’obésité 322: Vaccinations de l’adulte et de l’enfant

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100 dans la forme classique) dès un âge jeune (souvent dans l'enfance et/ou adolescence), et donc de développer un cancer avant l'âge de 40 ans. Il existe aussi des adénomes duodénaux à risque de dégénérescence et d'autres pathologies bénignes. • Le diagnostic de PAF implique une surveillance par coloscopie annuelle à partir de la puberté, une surveillance digestive haute: duodénoscopie avec biopsie de la papille tous les ans à tous les 2 ans et le plus souvent, dans les formes typiques, une colectomie (voire colo-proctectomie) prophylactique dès l'âge de 18-20 ans. 35

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Item 291

2.4.4. Autres syndromes • Il existe d'autre syndromes de prédisposition génétique à la survenue de polyp ose et de cancers colorectaux, avec des gènes identifiés ou non: ils doivent être référées à une consultation d'oncogénétique. Le séquençage à haut débit ne figure pas dans les objectifs de connaissance de cet item et ces informations sont données à titre indicatif. Transposition des données du séquençage à haut débit (NGS) au niveau constitutionnel en recommandations de prise en charge clinique, individuelle et familiale

Avec l'avènement des techniques de séquençage à haut débit et leur généralisation, la mise en œuvre de tests constitutionnels couvrant un éventail de multiples gènes susceptibles d'intervenir dans la prédisposition héréditaire au cancer est devenue réalité. Il faut aussi rappeler ici que devant l'identification d'un variant délétère d'un gène de prédisposition au cancer à l'occasion d'une analyse génomique tumorale, il est indispensable de prendre contact avec l'équipe d'oncogénétique pour engager les démarches nécessaires.

A

3. Cancers professionnels 3.1. Définitions, généralités • Les cancers professionnels correspondent à des cancers primitifs de divers organes, qui résultent d'une exposition professionnelle à certains produits ou procédés du milieu de travail. Sur le plan épidémiologique, des fractions de risque attribuable ont été calculées pour divers sites de cancer, et permettent d'estimer la fraction de l'ensemble des cancers qui ne serait pas survenue en l'absence des expositions professionnelles. Ainsi l'Institut National du Cancer rapporte récemment une estimation de fraction de risque attribuable de 3,6 % pour l'ensemble des cancers incidents, ce qui représente probablement entre 12 000 et 15 000 nouveaux cas par an en France.

B

• La fraction de risque attribuable aux facteurs de risque professionnels varie largement d'un site de cancer à un autre. Des estimations récentes du Centre International de Recherche sur le Cancer rapportent ainsi des valeurs de 14,6 % pour le poumon (19,3 % chez l'homme et 2,6 % chez la femme), 71,1% pour le mésothéliome (83,1 % chez l'homme et 41,7 % chez la femme), 2,4 % pour la vessie (2,9 % chez l'homme et 0,2 % chez la femme), 25 % pour la cavité nasale (32,9 % chez l'homme et 7,9 % chez la femme). Elle est très généralement plus élevée chez les hommes que chez les femmes, reflétant des expositions professionnelles antérieures nettement plus fréquentes chez les hommes.

• Les estimations effectuées à partir de l'étude SUMER diligentée par la Direction Générale du Travail font état d'environ 11 % de travailleurs exposés à au moins un agent cancérogène en France en 2017. Les agents cancéro­ gènes les plus fréquemment rapportés étant les émissions de moteurs diesel, les fumées de soudage et les pous­ sières de bois. • Du fait du long temps de latence de survenue (10 à plus de 40 ans, selon le typ e de cancer), la plupart des cancers liés au travail surviennent après la cessation de l'activité professionnelle. Le rôle des cliniciens prenant en charge ces patients est alors essentiel pour réaliser le repérage de ces expositions antérieures, compte tenu des droits médico-sociaux auxquels le patient peut prétendre (reconnaissance en maladie professionnelle, et indemnisation complémentaire par le Fonds d'Indemnisation des Victimes de l'Amiante pour les affections liées à l'amiante). • Il est actuellement connu que les statistiques annuelles des cas reconnus en maladie professionnelle (environ 2 000 cas par an) sous-estiment largement le nombre réel des cas de cancers professionnels (cela résultant de multiples facteurs intriqués, notamment: absence d'identification des expositions antérieures, sous-déclaration par les patients, refus de reconnaissance lié à l'absence de confirmation de l'exposition par la Sécurité sociale, en particulier en cas d'exposition très ancienne survenue plusieurs dizaines d'années auparavant). 36

A 3.2. Principaux facteurs de risque • Les principaux facteurs de risque sont résumés dans le Tableau 4. • En France, actuellement, l'immense majorité des cancers indemnisés chaque année par le régime général de la Sécurité sociale sont les cancers broncho-pulmonaires et les mésothéliomes pleuraux liés à des expositions antérieures à l'amiante. Tableau 4. PRINCIPAUX FACTEURS DE RISQUE DE CANCERS PROFESSIONNELS Exemples d'autres agents ou situations Principaux facteurs de risque professionnels identifiés, d'expositions professionnelles « hors Types/Sites de cancers tableaux » mais cancérogènes certains faisant l'objet de tableaux de maladie professionnelle selon le CIRC

Cancers du poumon

• amiante (nombreuses situations d'exposition antérieures, notamment dans les métiers du bâtiment) • gaz et poussières radioactives (radon) (travaux au fond des mines de fer) • certains métaux: arsenic, cadmium, certains dérivés du chrome et du nickel, cobalt associé au carbure de tungstène (industrie des métaux durs) • silice cristalline (en cas de silicose) • goudron de houille, brais de houille, suies

• béryllium • fumées de gaz d'échappement de moteurs diesel

• activité de peintre

• industrie de production du caoutchouc

(contenant des HAP) • bischlorométhyléther, chlorométhylméthyléther (rare++)

Mésothéliomes

• amiante (nombreuses situations d'exposition

Cancers de la vessie et des voies excrétrices supérieures

• certaines amines aromatiques (expositions anciennes: 4-aminobiphényl, benzidine et dérivés, 2naphtylamine; orthotoluidine....; MBOCA; concerne la synthèse des colorants, encres, peintures, industrie textile, imprimerie, industrie du cuir et papetière, caoutchouc) • certains travaux exposant à des HAP: production d'aluminium (ancien procédé Soderberg), travaux en cokerie, ramonage-entretien de chaudières/ chauffages au charbon, goudrons routiers (avant 1985)

• activité de peintre

Cancers naso-sinusiens

• poussières de bois (menuisiers, ébénistes) • certains dérivés du nickel (lors du raffinage du nickeO • certains dérivés du chrome

• poussières de cuir

Cancer du naso-pharynx

• formaldéhyde

• poussières de bois

Leucémies aiguës

• radiations ionisantes (radiologues, radiographies

(plèvre, péritoine, péricarde)

antérieures, notamment dans les métiers du bâtiment: isolation, plombier chauffagiste, emploi de fibrociment avant 1997, etc.)

industriel/es, utilisation de radioéléments)

• benzène

► 40

(ANCÊROGENÈSE, ONCOGÉNÉTIQUE

37

• industrie de production du caoutchouc

Item 291

Cancers cutanés

• arsenic • HAP (goudrons, brais de houille, huiles minérales peu raffinées, huiles de moteur usagées, suies de combustion) • radiations ionisantes

CIRC: Centre international de recherche sur le cancer. HAP: hydrocarbures aromatiques polycycliques. MBOCA: 4,4'-methylene bis (2-chloroaniline).

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PRINCIPALES SITUATIONS DE DÉPART EN LIEN AVEC L'ITEM «CANCER: CANCÉROGENÈSE, ONCOGÉNÉTIQUE

I

Situation de départ En lien avec cancérogénèse et oncogénétique

291:

»

Descriptif

178. Demande/prescription raisonnée et choix d'un La suspicion de syndrome de prédisposition au cancer examen diagnostique repose sur des éléments cliniques (types de cancer, âge au diagnostic), familiaux (ATCD de cancers) et parfois somatiques (caractéristiques tumorales). Elle conduit à une consultation d'oncogénétique spécialisée qui, si besoin, prescrira des analyses génétiques constitutionnelles dans un cadre réglementaire précis. 180. Interprétation d'un compte rendu d'anatomo­ La lecture d'un compte rendu d'anatomie pathologique pathologie doit permettre d'identifier le cas échéant 1) la présence d'une pathologie prédisposant au développement 181. Tumeurs malignes sur pièce opératoire/biopsie de lésions cancéreuses, 2) l'existence d'une lésion précancéreuse et 3) l'existence d'une lésion cancéreuse invasive. La description des caractéristiques morphologiques et architecturales de la tumeur permet de définir le type de tumeur maligne présente sur la biopsie ou la pièce opératoire et de connaître le degré d'invasion des tissus en profondeur, la présence d'une invasion vasculaire ou lymphatique, d'un envahissement des gaines nerveuses. 294. Consultation de suivi en gynécologie Les femmes porteuses d'un syndrome de prédisposition génétique au cancer du sein et/ou ovaire lié aux gènes BRCA relèvent d'un dépistage spécifique sénologique clinique dès l'âge de 20 ans et par imagerie dès 30 ans ; une annexectomie est proposée à partir de 40 ans. 303. Prévention/dépistage des cancers de l'adulte La recherche des antécédents personnels et familiaux de cancer est indispensable pour dépister un éventuel syndrome de prédisposition héréditaire au cancer. Si les éléments d'anamnèse sont en faveur d'un tel syndrome, une consultation d'oncogénétique spécialisée sera proposée au patient. En lien avec la prévention des cancers professionnels 178. Demande/prescription raisonnée et choix d'un examen diagnostique 231. Demande d'un examen d'imagerie 2 32. Demande d'explication d'un patient sur le déroulement, les risques et les bénéfices attendus d'un examen d'imagerie 303. Prévention/dépistage des cancers de l'adulte 315. Prévention des risques professionnels

► lf2

(ANCÊROGENÈSE, ONCOGÊNÊTIQUE

39

Plus de 10 % des travailleurs sont exposés à au moins un agent cancérogène au cours de leur travail. La priorité des actions à entreprendre vis-à-vis des cancers professionnels est la prévention de ces cancers en milieu de travail. L'accent doit être prioritairement mis sur la prévention primaire, avec un repérage et une maîtrise des situations d'exposition potentielle aux cancérogènes sur le lieu de travail. Les employeurs ont l'obligation d'évaluer les risques (exposition aux substances Cancérogènes Mutagènes ou Reprotoxiques CMR), de limiter au maximum cette exposition par la mise en œuvre de moyens de protection collectifs (substitution si possible, système clos, sinon captage à la source), de mettre en œuvre les moyens de protection individuels adaptés, d'en informer les salariés et de mettre en œuvre un suivi individuel renforcé des sujets exposés.

Sur le plan de la surveillance médicale, il convient de s'assurer que les travailleurs sont informés et portent le cas échéant des équipements de protection adaptés. Les dossiers médicaux doivent être conservés 50 ans. Une surveillance post-exposition (c'est-à-dire pendant que le sujet est encore en activité), assurée par le médecin du travail, et une surveillance post-professionnelle (après la cessation d'activité, en particulier à la retraite), assurée par le médecin traitant, sont proposées aux personnes antérieurement exposées. Il existe actuellement un nombre limité de recommandations de bonne pratique proposées par les Sociétés savantes concernées et validées par la Haute Autorité de Santé, sur les examens à mettre en œuvre après exposition à certains agents cancérogènes • pour les poussières de bois, il est recommandé de proposer un examen ORL et une naso-fibroscopie tous les 2 ans, à partir d'un délai de 30 ans après le début de l'exposition lorsque l'exposition cumulée a duré au moins 1 an ; • pour les groupes professionnels associés à un risque très élevé de cancer de vessie, il est proposé de réaliser une cytologie urinaire semestrielle, à partir d'un délai de 20 ans après le début de l'exposition ; • une réflexion est en cours sur le dépistage qu'il convient de proposer chez les sujets ayant eu une exposition antérieure à des cancérogènes pulmonaires professionnels (incluant l'amiante, qui est à l'origine du plus grand nombre des cancers professionnels). La surveillance qui a été préconisée par la Commission d'audition ad hoc réunie par la Haute Autorité de Santé en 2010, pour les sujets antérieurement exposés à l'amiante, visait en effet exclusivement le dépistage des affections bénignes (asbestose et fibrose pleurale, notamment plaques pleurales) et était inadaptée au dépistage des affections malignes. La recommandation de bonne pratique récente concernant la «surveillance médico­ professionnelle des travailleurs exposés ou ayant été exposés à des agents cancérogènes pulmonaires», labellisée fin 2015 par la Haute Autorité de Santé et l'Institut National du Cancer, préconise qu'une expérimentation soit mise en place pour évaluer la faisabilité et l'intérêt d'un dépistage par examen tomodensitométrique thoracique faiblement dosé, chez des sujets exposés ou ayant été exposés à des cancérogènes pulmonaires et classés à haut risque de cancer bronchopulmonaire. Il n'est donc pas préconisé de le réaliser à ce jour. Lorsque le sujet part en retraite, la surveillance post­ professionnelle assurée par le médecin choisi par l'assuré fait l'objet d'une prise en charge spécifique par la Sécurité sociale, dans le cadre de protocoles après accord de la Caisse primaire d'assurance maladie, et délivrance de volets de soins spécifiques à l'assuré.

40

En lien avec la prise en charge médico-sociale des cancers professionnels 180. Interprétation d'un compte-rendu anatomo­ pathologique 297. Consultation du suivi en cancérologie 333. Demande d'un certificat médical initial 316. Identifier les conséquences d'une pathologie/ situation sur le maintien d'un emploi

41

li est important de s'assurer que l'histologie d'un cancer pour lequel une déclaration de maladie professionnelle est envisagée est un cancer primitif (cas notamment des tumeurs pulmonaires). Lors du suivi en cancérologie, il est important de s'assurer, pour les sites de cancer pour lesquels des étiologies professionnelles sont connues, qu'un interrogatoire professionnel a bien été réalisé, et des démarches médico-sociales proposées si une exposition à un agent cancérogène connu est repérée (rédaction de certificat médical spécifique en vue de demande de reconnaissance en maladie professionnelle, et démarche complémentaire auprès du FIVA pour les cancers liés à l'amiante). Tout patient peut demander à effectuer une démarche de déclaration de maladie professionnelle, dès lors qu'il estime avoir été exposé à un agent cancérogène au cours d'une période d'activité salariée. Le médecin doit mentionner clairement la nature de l'affection sur son certificat, la date de diagnostic, mais ne doit pas certifier l'exposition (qu'il n'a pas pu personnellement constater).

Item 292

CHAPITRE

►,____D_ai_ _g__n _o s_t_ic_d_e_s_c_a_n_c_e_r_s_____ Signes d'appel et investigations paracliniques, caractérisation du stade, pronostic

Dr Romain Cohen', Pr Christophe Tournlgand 2 'Service d'Oncologle médicale, Hôpital Saint Antoine, AP-HP, Paris 'Service d'Oncologle médicale, Hôpital Henri Mondor, AP-HP, Créteil °

OBJECTIFS: N 292. DIAGNOSTIC DES CANCERS: SIGNES D'APPEL ET INVESTIGATIONS PARACLINIQUES; CARACTÉRISATION DU STADE ; PRONOSTIC

-+ Décrire les principes du raisonnement diagnostique en cancérologie. -+ Expliquer les bases des classifications qui ont une incidence pronostique. -+ Connaître les principaux marqueurs diagnostiques et prédictifs des cancers. -+ Les classifications de stade par cancer ne sont pas à connaître.

-' -- -- -- - - - - -- - - - - - - - - - - - ---- - - ------ - - ----- ------- - --- --- ------ - ---- -- ------- - ----- - --------- - ------ ------ ------ ·' '

i

i

2.2. Pr ncipes de nomenclature des tumeurs, princ paux types

1. Signes d'appel

1.1. Grands principes 1.2. Décrire les principaux tableaux cliniques généraux d'appel évoquant un cance r

histologiques (et leu r définition), stade, qualité d'exérèse

3. Bilan d'extension, bilan pré-thérapeutique i

3.1. Connaître la dist nction entre bilan d'extension et bilan pré-thérapeutique

1.3. Paraclinique 2. Diagnostic

3.2. Connaître le rationnel d'un bilan d'extension et ses d ifférents n iveaux d'exploration: local, régional, métastatique 3.3. Bilan pré-thérapeutique: basé su r le terrain, la stratégie

2.1. Connaître le pos itionnement de l'examen anatomopathologique dans le diagnostic (notion de "preuve anatomo-pathologique") du cance r et la prise en charge de la maladie (pronostic/ théranostic)

thérapeutique envisagée, les complications suspectées

·' - - - - - - - - - · · · · · · · - - - - - - - - - - - - - - - · · · · · · · · · · · - - - - - - - - - - - - - - - -4.- - Conclusion ---------------------------------------Rang

-----------

Intitulé

Rubrique i

i

i

i

i

A

Étiologies

A

Défin ition

A

Diagnostic pos itif

A

Diagnostic pos it if

B

i if

Diagnostic pos t

A

Diagnostic pos it if

Connaître les p r nc pales ma n festat ons cl n ques des synd r omes paranéoplasiq� __ _ _ _ Décrire les principaux s ignes généraux évoquant un cance r

A

Examens complémentaires

Décrire les principales altérations biologiques (générales ou spéc ifiques d'un cancer) permettant de suspecte r un cancer

A

Défin ition

Connaître la défin ition d'un marqueur tumoral et son intérêt dans le diagnostic et/ ou le su ivi des cancers

A

Diagnostic positif

Connaître le positionnement de l'examen anatomo-pathologique dans le diagnostic (notion de «preuve anatomo-pathologique») du cancer et la prise en charge de la maladie (pronostic/théranostic)

---

- - -

-----

r

Connaître la not on de te ra n préd sposant en cancérolog e (profess onnel et génétique) i

Connaître la défin ition des 3 grands syndromes : tumoral, paranéoplas que, cachectique Savoir distingue r les 3 démarches diagnostiques des cancers : sur point d'appel, fortu it, via le dépistage de masse Connaître les pri�cipaux syndromes pa_r:anéopl�siques i

i

i

42

i

i

i

B

Définition

Connaître le vocabulaire minimum nécessaire à la compréhension d'un compterendu anatomo-pathologique de tumeur (principes de nomenclature des tumeurs, principaux types histologiques -et leur définition- stade, concepts de grade/scores histopronostiques, qualité d'exérèse)

A

Examens complémentaires

Connaître la distinction entre bilan d'extension et bilan pré-thérapeutique

B

Examens complémentaires

Connaître le rationnel d'un bilan d'extension et ses différents niveaux d'exploration : local, régional, métastatique

B

Définition

Bilan préthérapeutique : connaître le performance status édicté par l'OMS et sa corrélation avec le pronostic, ainsi que l'évaluation oncogériatrique globale

A

Suivi et/ou pronostic

Connaître les principes de la classification TNM internationale, ses objectifs ainsi que les différentes méthodes d'évaluation du TNM

A

Suivi et/ou pronostic

Décrire les principaux facteurs pronostiques cliniques

B

Suivi et/ou pronostic

Connaître les principaux facteurs pronostiques anatomo-pathologiques (type histologique, stade, facteurs histopronostiques, qualité d'exérèse)

• Les situations de départ sont indiquées en violet et gras dans le texte. Elles sont ensuite listées à la fin du chapitre. • Le cancer est une pathologie fréquente potentiellement grave dont les circonstances de découverte sont le plus souvent une symptomatologie évocatrice, une découverte fortuite chez un patient exploré pour une autre raison ou à l'occasion d'un examen de dépistage. La vigilance du médecin face à l'hyp othèse néoplasique doit donc être constante. Une fois le cancer suspecté, des investigations cliniques et paracliniques doivent être organisées, dans un but diagnostique, pronostique et pré-thérapeutique, l'ensemble de ces explorations étant liées les unes par rapport aux autres. • Au cours de ce chapitre, nous aborderons tout d'abord les signes d'appel évocateurs de cancer, puis les éléments permettant d'affirmer le diagnostic, les bilans d'extension et pré-thérapeutique, et enfin, les éléments permettant d'évaluer le pronostic.

A 1.

Signes d'appel

1.1.

Grands principes

1..1..1..

Savoir distinguer les 3 démarches diagnostiques

• Le diagnostic de cancer peut se faire : - dans le cadre d'un dépistage organisé, auprès d'une population non sélectionnée, dans une classe d'âge précise; - de manière fortuite lors d'un examen complémentaire effectué pour une autre raison qu'un dépistage ou diagnostic de cancer ; - dans le cadre d'une démarche initiée du fait d'une suspicion clinique ou radiologique. 1..1..2.

ConnaÎtre la notion de terrain prédisposant en cancérologie

• De multiples signes peuvent et doivent faire évoquer le diagnostic de cancer. La présence de ces signes dits « d'appel» devra faire rechercher: - un terrain prédisposant: ► exposition à des agents cancérigènes, professionnelle ou personnelle (tabagisme, consommation d'alcool, infections chroniques, etc.);

► 46

DIAGNOSTIC DES CANCERS

43

Item 292

antécédents personnels ou familiaux de cancer pouvant faire suspecter un syndrome de prédisposition génétique au cancer.

►

- d'autres signes cliniques, biologiques ou d'imagerie; une association de signes renforce la présomption de cancer et, par conséquent, l'indication d'investigations complémentaires à visée diagnostique.

1..1..3. Connaitre la définition des 3 grands syndromes: tumoral, paranéoplasique, cachectique • Les signes cliniques, biologiques et d'imagerie retrouvés dans le cadre du bilan peuvent être regroupés en 3 grandes entités syndromiques - syndrome cachectique et inflammatoire: ensemble des signes en lien avec une altération de l'état général et un état inflammatoire liés au cancer ; - syndrome tumoral: ensemble des signes cliniques, radiologiques ou biologiques liés à la présence d'une masse tumorale primitive ou de métastases et à ses conséquences loco-régionales (compression, envahissement); - syndrome paranéoplasique : ensemble des signes liés à une tumeur fonctionnelle sécrétante ou à une maladie auto-immune associée au cancer (Tableau 1). Tableau 1. CONNAÎTRE LES PRINCIPAUX SYNDROMES PARANÉOPLASIQUES -----

Mécanisme (à titre indicatif)

Syndromes paranéoplasiques

Principaux cancers associés

Endocrinologiques SIADH

ADH

Poumon, SNC

Syndrome cushingoïde

ACTH ectopique

Poumon

--

Poumon, sein, rein, ovaire

Hypercalcémie

PTH-rp

Syndrome carcinoïde

Sérotonine, 5HIAA

Hypoglycémie

Insuline

Insulinome

Gastrine

Gastrinome

Glucagon

Glucagonome

-

Syndrome de Zollinger-Ellison Erythème nécrolytique migrateur Panniculite de Weber Christian Gynécomastie

Pancréas

hCG

Tumeurs germinales

---

-

--

--

Myasthénie

--

-

Polyglobulie

---

--- -

lmmunologique -Érythropoïétine

-- --

MVTE, syndrome de Trousseau, CIVD, MAT

---

Néphrologique

--

Ac anti AchR, Ac anti MuSK

Ané_i:i,ie hémolytiqu�

-- -

Glomérulonéphrite extra- membraneuse

-

-

- -----

Hématologiques

------

Poumon Poumon, sein, ovaire

Syndrome myasthéniforme de Lambert- Ac anti-canaux calciques Eaton

---

Poumon, sein, ovaire

Ac anti-NMDA, Ac anti-Hu

Neuropathie sensitive subaiguë de Denny- Ac anti-Hu Brown

---

--�-----

Ac anti-Hu, anti-Yo --

Encéphalite limbique

-

Lipase

Neurologiques Ataxie cérébelleuse subaiguë

Tumeurs neuro-endocrines du grêle

---

Hypercoagulabilité

--·

Auto-immunité

-

--

-

-

Poumon

-

Thymus

--

-

-

---

-- ---

Thy �� _ -

----= =-

--

-

---

Rein, hépatocarcinome, hémangioblastome

- -----

Tout cancer (notamment estomac, pancréas)

-

-

--

Poumon, estomac, ovaire, thymus

-

44 DIAGNOSTIC DES CANCERS

►

lmmunologique Dermatomyosite et polymyosite 0stéoarthopathie hypertrophiante pneumique de Pierre-Marie Syndrome de Stauffer Fièvre paranéoplasique

Auto-immunité Auto-immunité

Poumon, sein, ovaire Poumon

Auto-immunité IL-6, inflammation

Rein Tout cancer, surtout en cas de métastases hépatiques

Ac: anticorps ; Ac anti AchR : anticorps anti récepteur à !'acétylcholine ; CIVD: coagulation intravasculaire disséminée ; MAT: microangiopathie thrombotique; MVTE: maladie veineuse thrombo-embolique; SIADH : sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique; SNC: système nerveux central

Décrire les principaux tableaux cliniques généraux d'appel évoquant un cancer 1.2.

1..2.1..

Signes généraux d'appel

• Altération de l'état général: asthénie, anorexie, amaigrissement voire dénutrition et sarcopénie (il faut noter le poids actuel, le pourcentage de la perte de poids par comparaison au poids de base et le délai d'installation). • Fièvre et sueurs nocturnes. 1..2.2.

Signes d'appel par systèmes

• Vasculaire: signes en faveur d'une thrombose veineuse profonde ou d'une embolie pulmonaire, signes hémorra­ giques en lien avec la tumeur ou une coagulopathie, etc. • Neurologique: signes neurologiques centraux focaux, déficit neurologique sensitif ou moteur, atteinte centrale des paires crâniennes, tableau d'hypertension intracrânienne, signes de compression médullaire, syndrome du cône terminal ou de la queue de cheval, etc. • ORL: dysphonie, dysphagie, douleur de la sphère ORL, ulcération muqueuse et saignements, tuméfaction, etc. • Respiratoire: toux, hémoptysie, dyspnée, douleur thoracique, épanchement pleural. • Digestif: douleurs abdominales, troubles du transit dont syndrome occlusif, syndrome rectal, saignement diges­ tif (hématémèse, méléna, rectorragies), ascite, ictère, syndrome de masse à la palpation abdominale ou aux touchers pelviens, etc. • Urologique: signes fonctionnels urinaires, hématurie, orchidomégalie, dysfonction érectile, fécalurie ou pneu­ maturie (en rapport avec une fistule vésico-rectale), etc. • Orthopédique/rhumatologique: douleurs du rachis ou d'un membre (d'allure mécanique ou inflammatoire; spontanées et/ou reproduites à la palpation), fracture sans élément traumatique majeur, tuméfaction, etc. • Dermatologique: modification de l'aspect de la peau (apparition d'une tâche, modification d'un grain de beauté, ulcération, surtout si on retrouve les éléments de la règle ABCDE du mélanome): lésion cutanée Asymétrique, à Bords irréguliers, de Couleur non homogène, de Diamètre en Evolution), ulcération cutanée, douleurs, appari­ tion de nodules sous-cutanés (nodules de perméation, métastases en transit de mélanome), prurit, etc. • Hématologique: présence d'adénopathies et leurs caractéristiques (taille, localisation, dureté, caractère fixé, adé­ nopathies douloureuses), signes hémorragiques et notamment purpuriques dans le cadre d'une thrombopénie, syndrome anémique, splénomégalie, etc. 1..2.3.

Syndromes paranéoplasiques

• Les syndromes paranéoplasiques sont des manifestations systémiques, à distance du cancer, qui ne sont pas dus à la présence de métastases mais qui sont liés à la production tumorale d'une substance pseudo-hormonale ou à des phénomènes auto-immuns en rapport avec une réaction immunitaire anti-tumorale. 45

Item 292

• Les syndromes paranéoplasiques peuvent être regroupés en 2 grandes catégories: endocrinologique (syndrome sécrétant) et dysimmunitaire (Tableau 1). • La maladie veineuse thrombo-embolique est le plus fréquent des syndromes paranéoplasiques. Elle est parti­ culièrement fréquente dans les cancers du pancréas et de l'estomac. • Les syndromes paranéoplasiques liés à une auto-immunité sont rares, mais peuvent être inauguraux de n'im­ porte quel type de cancer et même parfois précéder leur détection. Les syndromes paranéoplasiques liés à un syndrome sécrétant (production anormale d'une substance par la tumeur) sont fréquemment associés aux can­ cers bronchiques à petites cellules et aux autres tumeurs de typ e neuro-endocrine (insulinome, gastrinome, les tumeurs carcinoïdes du grêle, carcinome médullaire thyroïdien, phéochromocytome, etc.). • Les syndromes paranéoplasiques régressent en général avec le traitement du cancer.

1.3. Paraclinique 1.3.1. Décrire les principales altérations biologiques (générales ou spécifiques d'un cancer) permettant de suspecter un cancer • Les analyses biologiques peuvent amener à suspecter un cancer ou renforcer la suspicion de cancer en cas de signes cliniques associés: - signes biologiques liés à un syndrome cachectique et inflammatoire : baisse de l'albumine et de la préalbumine, élévation de la CRP, du fibrinogène; - signes biologiques liés à un syndrome de masse: perturbations de fonctions d'organe, élévation des LDH, hypercalcémie (par métastase osseuse), syndrome de lyse tumorale spontanée biologique; - signes biologiques liés à un syndrome paranéoplasique : hypercalcémie (par sécrétion de PTH-rp), hyponatrémie (sécrétion inappropriée d'ADH), dosages hormonaux anormaux ou résultats évocateurs d'auto- immunité. • Les signes d'appels pourront ainsi être: - hématologiques: anémie microcytaire ferriprive sur saignement chronique, lymphopénie (de dénutrition ou liée à un envahissement médullaire), hyp erleucocytose et thrombocytémie secondaire à une inflammation chronique, pancytopénie d'origine centrale par envahissement médullaire, anémie hémolytique mécanique et thrombopénie dans le cadre d'une microangiopathie thrombotique. - biochimiques : ► fonction rénale et ionogramme sanguin : hyp onatrémie, hypercalcémie, hyp erphosphorémie, élévation de la créatininémie (obstacle sur les voies urinaires avec ou sans infection urinaire, microangiopathie thrombotique, atteinte glomérulaire); ► fonction hépatique: cholestase ictérique ou anictérique, cytolyse, diminution des facteurs de coagulation, hyp oglycémie en cas d'insuffisance hépatocellulaire; ► dans le cas des hémopathies : anomalies quantitative ou qualitative des lignées sanguines comme présence de myélémie, de blastes, anémie, neutropénie, lymphopénie, thrombopénie centrale (aplasie), polyglobulie (maladie de Vaquez), thrombocytémie, hyp erlymphocytose, hyperleucocytose; ► autres : élévation de la LDH en rapport avec un index de prolifération élevé (lymphome, etc.), élévation de la CRP, hyp oalbuminémie, diminution de la pré-albumine (transthyrétine), apparition d'un diabète (envahissement pancréatique), inhibition de la production d'insuline ou hyperproduction de gastrine ou cortisol, présence de sang dans les selles (test immunologique de dépistage du cancer colorectal).

1.3.2. Imagerie • Certains signes à l'imagerie (radiologie ou endoscopie) peuvent faire évoquer le diagnostic de cancer, princi­ palement par la mise en évidence d'un syndrome de masse(s).

46

• Il peut s'agir d'examens réalisés pour: un tableau clinique évocateur de cancer : signes cliniques en lien avec un syndrome de masse ; signes cliniques en lien avec un syndrome de cachexie ou une hyperthermie isolées ; signes cliniques en lien avec un syndrome paranéoplasique; - un dépistage organisé ou individuel du cancer; - une autre raison (découverte fortuite).

A 2.

Diagnostic

Connaitre le positionnement de l'examen anatomo-pathologique dans le diagnostic (notion de« preuve anatomo-pathologique ») du cancer et la prise en charge de la maladie (pronostic/théranostic) 2.1.

2.1..1..

Obtention d'un échantillon tumoral

• Le diagnostic de cancer est posé par l'examen histologique, ou cytologique, d'un échantillon de tissu tumoral (cf. item 293), que ce soit la tumeur primitive ou une lésion métastatique. • Le choix de l'examen invasif à visée diagnostique (ponction cytologique, biopsie, pièce opératoire) se fera en fonction de la balance bénéfice / risque des différents examens possibles, dépendant de: - l'accessibilité des différents sites tumoraux (privilégier le prélèvement d'une lésion mammaire, hépatique, ou ganglionnaire sus-claviculaire, plutôt que celui d'une lésion pancréatique ou ganglionnaire rétro-péritonéale); - la rentabilité du prélèvement : les biopsies permettent de ramener plus de tissu tumoral que les ponctions cytologiques (en cas de masse pancréatique avec métastases hépatiques, la biopsie sous scanner d'une métastase hépatique est préférable à une cytoponction sous écho-endoscopie de la masse pancréatique) ; les biopsies osseuses ont une rentabilité modeste en raison de la nécessité de décalcifier le fragment biopsique. 2.1..2.

L'examen cytopathologique, l'examen histopathologique

• Une analyse cytologique peut être réalisée à partir de cellules isolées prélevées dans des sécrétions naturelles (frottis cervico-vaginal, expectorations) ou au cours de ponction à l'aiguille fine d'un liquide (séreuse: pleurésie, ascite ; liquide céphalo-rachidien) ou dans un nodule plein (sein, foie). Un examen cytologique à la recherche d'un cancer n'a de valeur que positif (mauvaise valeur prédictive négative). L'affirmation du caractère malin des cellules repose sur l'existence d'anomalies nucléaires (anisocaryose, hyperchromatisme, augmentation du nombre de mitoses et mitoses anormales) ou cytoplasmiques (anisocytose, augmentation du rapport nucléo­ cytoplasmique). Les caractéristiques de la tumeur telles que son type histologique, son degré de différencia­ tion, ne peuvent être appréciées sur la cytologie. • L'examen histopathologique, à partir d'un échantillon tumoral au minimum biopsique (ponction biopsie, biop­ sie chirurgicale, pièce opératoire), permet d'étudier les anomalies cytologiques et également les anomalies de l'architecture du tissu tumoral (degré d'invasion, degré de différenciation, vascularisation). Sa valeur prédictive négative est supérieure à celle de l'examen cytologique. • L'obtention de tissu tumoral est requise pour faire un diagnostic histologique, mais également pour la plupart des cancers, faire des analyses à la recherche d'anomalies moléculaires qui aideront le choix des traitements. 2.1..3.

La preuve anatomo-pathologique

• L'examen anatomo-cytopathologique de l'échantillon tumoral permet de répondre à trois questions majeures: - confirmation du diagnostic(« preuve anatomo-pathologique »): tumeur bénigne/ maligne; tissu d'origine du cancer;

► 50

DIAGNOSTIC DES CANCERS

47

Item 292

- évaluation pronostique : ► degré d'invasion au travers des différentes couches du tissu atteint et présence d'emboles vasculaires, d'engainements périnerveux; ► degré de différenciation (perte des caractéristiques morphologiques du tissu d'origine, au niveau cytologique et histologique) ; ► activité mitotique ; ► pour certaines tumeurs, des grades histopronostiques sont validés (score de Gleason pour le cancer de la prostate, classification de Elston-Ellis (SBR modifié) pour le cancer du sein par exemple); ► pour certaines tumeurs, facteurs moléculaires pronostiques (mutation de BRAF associée à un mauvais pronostic dans le cancer colorectal métastatique, par exemple). - évaluation théranostique, à la recherche d'une anomalie moléculaire de la tumeur permettant d'individualiser les traitements (thérapie ciblée) : ► pour certaines tumeurs, marqueurs anatomo-pathologiques ou moléculaires prédictifs de l'efficacité des traitements anti-tumoraux : expression des récepteurs hormonaux et traitement anti-hormonal dans le cancer du sein; mutation de l'EGFR et traitement par inhibiteur de l'EGFR dans le cancer du poumon par exemple (Tableau 2).

Principes de nomenclature des tumeurs, principaux types histologiques (et leur définition), stade, qualité d'exérèse

B

2.2.

2.2.1.

Principaux types histologiques

• La nomenclature des tumeurs repose sur les catégories suivantes: carcinome (épithélium)/ mélanome/ sarcome (tissu conjonctif)/ gliome, astrocytome ... (tissu neurologique)/ myélome, lymphome et leucémie (tissu hémato­ poïétique)/ tumeur germinale et embryonnaire (séminome, blastome, tissu embryonnaire). • Dans certains cas difficiles, le diagnostic de l'organe d'origine du cancer peut parfois être guidé par des mar­ quages immunohistochimiques (cytokératine, alpha-fœtoprotéine, récepteurs hormonaux ...). • Le Tableau 2 résume les principaux types histologiques selon l'organe d'origine du cancer et les anomalies molé­ culaires qu'il faut rechercher pour l'évaluation pronostique et la décision thérapeutique. Tableau 2. SYNTHÈSE DES PRINCIPALES HISTOLOGIES ET ANOMALIES MOLÉCULAIRES EN FONCTION DU PRIMITIF TUMORAL -

1

Primitif

--

Anomalies moléculaires à rechercher en pratique courante -

Glioblastome

Tumeurs cérébrales

--

Histologies par ordre de fréquence

1

Tumeurs dermatologiques Carcinome basocellulaire

-- endocrines -Tumeurs Thyroïde

Carcinome spinocellulaire

-

Surrénale Tumeurs gynécologiques Seins

--

- -�Ovaire I

Mélanome

Métastatique: BRAF

Carcinome papillaire> vésiculaire> médullaire

BRAF

-

Phéochromocytome> corticosurrénalome

-- -

--

Carcinome canalaire infiltrant> carcinome lobulaire infiltrant

Adénocarcinome/ cystadénocarcinome/

endométrioïde --

48

Récepteurs aux œstrogènes, Récepteurs à la progésterone, HER2 Stade avancé: BRCA

ÜIAGNOSTIC DES CANCERS

► 1 ◄

►

Endomètre

Adénocarcinome endométrioïde/mucineux /séreux

Col de l'utérus

Carcinome épidermoïde> adénocarcinome

MSI

Tumeurs digestives Côlon - Rectum

Adénocarcinome lieberkühnien

Tout stade: MSI Métastatique: KRAS, NRAS, BRAF, MSI

Pancréas

Adénocarcinome> tumeur neuro-endocrine

BRCA

Estomac

Adénocarcinome

Métastatique: HER2

Foie

Carcinome hépatocellulaire

-

Voies biliaires

Cholangiocarcinome

Œsophage

Carcinome épidermoïde

Grêle

Adénocarcinome> tumeur neuro-endocrine

Anus

Carcinome épidermoïde

-

Tumeurs des VADS Base de langue, amygdale Carcinome épidermoïde Parotide

P16 (HPV)

Carcinome épidermoïde> adénocarcinome

Tumeurs urologiques Prostate

Adénocarcinome

Vessie et uretère

Carcinome urothélial

Rein

Carcinome à cellules claires> papillaire

Testicule

Tumeurs germinales non séminomateuses (TGNS) > séminome

Pénis

Carcinome épidermoïde

-

-

Tumeurs thoraciques Poumon

Non à petites cellules: adénocarcinome> épidermoïde Neuro-endocrine (petites cellules)

Thymus

Thymome, carcinome thymique

Métastatique: EGFR, ALK, ROS1, KRAS, BRAF, HER2, PDL-1 -

Tissus osseux et mous os

Ostéosarcome

Cartilage

Chondrosarcome

Mous

GIST (tumeur stromale gastro-intestinale) Sarcome pléioforme, liposarcome, léiomyosarcome

cKIT, PDGFR -

Cancers hématologiques Myéloïdes Lymphoïdes

Leucémies aiguës myéloïdes Leucémie myéloïde chronique

-

Réarrangement de BCR-ABL

Leucémie lymphoïde chronique, Lymphome B diffus à grandes cellules Lymphome folliculaire Myélome multiple

VADS: Voies aéro-digestives supérieures; RO: récepteurs des œstrogènes; RP: récepteur de la progestérone; MSI : microsatellite instability; HPV: human papilloma virus

► 52

DIAGNOSTIC DES CANCERS

49

"

A

Item 292 � --

ConnaÎtre les principes de la classification TNM internationale, ses objectifs ainsi que les différentes méthodes d'évaluation du TNM

2.2.2.

La classification des tumeurs a plusieurs objectifs: 1. Adapter la stratégie thérapeutique à la situation clinique à partir des recommandations qui se basent sur ces classifications; 2. Prévoir le pronostic ; 3. Comparer les résultats thérapeutiques dans les essais cliniques pour avoir des groupes homogènes.

• La classification de la tumeur doit être effectuée systématiquement pour adapter au mieux le traitement proposé et éviter les traitements inutiles (par exemple une chirurgie lourde alors que la maladie est métastatique). • La classification TNM est internationale. Elle est basée sur le degré d'extension de la tumeur primitive, l'enva­ hissement ganglionnaire loco-régional et l'atteinte métastatique à distance. • T (Tumor): taille de la tumeur primitive et/ou envahissement des tissus sous-jacents, classée de Tl à T4 (échelle propre à chaque tumeur); • N (Node): degré d'envahissement ganglionnaire, NO: indemne, Nl à N3 selon le nombre et/ou la localisation des ganglions atteints (propre à chaque tumeur); • M (Metastasis): existence ou absence de localisations métastatiques; Quand le T, le N ou le M ne sont pas précisés, on indique un x: Tx, Nx ou Mx.

• La classification TNM est en général précédée d'une lettre minuscule indiquant par quelle méthode elle a été effec­ tuée. Un malade peut ainsi avoir dans son dossier plusieurs classifications TNM selon la méthode d'évaluation: • cTNM: classification clinique; • pTN : classification pathologique (sur une pièce opératoire, ce qui explique l'impossibilité de donner un score M); • usTNM: classification échographique; • ypTNM: classification pathologique après traitement néo-adjuvant (pré-chirurgical).

• La lettre R donnée après le pTN précise les marges de résection : RO si les marges sont microscopiquement saines, Rl si les limites sont atteintes microscopiquement, R2 si les limites sont atteintes macroscopique­ ment.

• Une fois que la tumeur est classée selon le TNM, il est possible de proposer une stadification, parfois appelée « staging », qui regroupe des classes TNM relativement homogènes en termes de pronostic et de traitement. Ces stades ont également une reconnaissance internationale. Schématiquement, il s'agit de: • Stade O: cancer in situ; • Stade 1 : tumeur unique et de petite taille, pas d'atteinte ganglionnaire ou de métastase; • Stade 2: localisation limitée à l'organe d'origine, quasiment jamais d'atteinte ganglionnaire ; • Stade 3: extension loco-régionale aux organes de voisinage et/ou atteinte ganglionnaire; • Stade 4: atteinte métastatique à distance.

50

-

A

3. Bilan d'extension, bilan pré-thérapeutique 3.1. Connaitre la distinction entre bilan d'extension et bilan pré-thérapeutique • Une fois le diagnostic de malignité établi ou en cas de suspicion très forte de cancer (maladie multimétasta­ tique par exemple), des examens paracliniques sont prescrits avec deux objectifs: - évaluer l'extension de la maladie afin de différencier une situation de curabilité (objectif de guérison du cancer) et une situation d'incurabilité aussi appelée palliative; - évaluer le terrain, la gravité des comorbidités, les éventuelles complications du cancer afin de déterminer les traitements envisageables lors d'un bilan dit pré-thérapeutique.

B 3.2. Connaitre le rationnel d'un bilan d'extension et ses différents niveaux d'exploration : local, régional, métastatique 3.2.1.. Au stade localisé • Au stade apparemment localisé sur les données des premiers examens, le bilan d'extension doit être adapté au cancer primitif, au type histologique, et à l'évaluation pronostique initiale qui en découle. • Il comprend : - au minimum un bilan d'extension loco-régionale pour déterminer le stade clinico-radiologique (taille de la tumeur et/ou envahissement local par la tumeur, et recherche d'une atteinte ganglionnaire régionale) et les possibilités de traitements curatifs loco-régionaux (chirurgie± radiothérapie); - éventuellement un bilan d'extension à distance selon le risque de métastases synchrones (lui-même fonction du cancer primitif, et de son stade). • Le bilan paraclinique doit également prendre en compte le terrain sur lequel s'est développée la maladie can­ céreuse. Ainsi, pour les carcinomes épidermoïdes des voies aéra-digestives supérieures (VADS), la probabilité que le patient présente un cancer synchrone du fait du terrain (second cancer des VADS, cancer du poumon) est de l'ordre de 10-15 %. Aussi, le bilan d'extension local (scanner cervico-facial et IRM du massif facial) est complété par un scanner thoracique en coupes fines (recherche d'un primitif bronchique synchrone) et une pan­ endoscopie des VADS. • Le Tableau 3 indique le bilan d'extension recommandé pour les stades localisés en fonction du primitif et dans certains cas de son évaluation pronostique initiale.

Pronostic selon le primitif concerné et le stade de la maladie

Bilan d'extension recommandé

Cancer de bon pronostic = bilan d'imagerie loco-régional uniquement, voire aucun Prostate - faible risque

À discuter: IRM pelvienne+/- TOM abdomino-pelvienne

Sein T1, T2, No

Mammographie+ échographie mammaire

Thyroïde N-

Échographie cervicale et thyroïdienne

Col de l'utérus NCarcinome cutané

1 RM pelvienne Aucun,+/- échographie ganglionnaire du territoire de drainage

Testicule

TOM TAP (bon pronostic mais risque élevé de métastases) ►

51

Item 292

Cancer de pronostic intermédiaire

= bilan d'extension selon les recommandations nationales

SeinT3-T4et/ouN+

Mammographie+ échographie mammaire etTEP-TDM ou TDM TAP+ scintigraphie osseuse 1 RM pelvienne+TDM abdomino- pelvienne+ scintigraphie Prostate - risque intermédiaire et élevé osseuse Rein TDM TAP Panendoscopie des VADS+TDM massif facial, cervical et VADS thoracique +/- 1 RM massif facial si tissus mous Endomètre stade 1-2 selon FIGO 1 RM pelvienne+ lomboaortique Cancer de mauvais pronostic = bilan loco-régional et à distance Mammographie+ échographie mammaire Sein inflammatoire etTEP-TDM ou TOM TAP+ scintigraphie osseuse -Endoscopie digestive pour œsophage, estomac et Cancer digestif colorectal+TDM TAP UroTDM couplé auTDM TAP+/- scintigraphie osseuse Vessie TDM TAP+ 1 RM cérébrale (ou TDM cérébrale injectée) + Poumon TEPTDM Endomètre stade 3 selon FIGO IRM pelvienne+ lomboaortique+TDM TAP Échographie pelvienne+/- IRM pelvienne+ TDM TAP+/Ovaire coelioscopie exploratrice TDMTAP+ IRM hépatique Pancréas localisé

3.2.2. En cas de maladie métastatique suspectée ou avérée • Le bilan d'extension doit être adapté à l'état général du patient et aux signes cliniques retrouvés. Une altéra­ tion de l'état général oriente vraisemblablement vers une tumeur avancée et le scanner thoraco-abdomino-pel­ vien sera alors licite. Des douleurs osseuses intenses orienteront vers des localisations osseuses qui devront être explorées par une imagerie centrée sur les zones douloureuses. • En cas de maladie métastatique, le traitement est la plupart du temps systémique. Le bilan d'extension, dans la plupart des cas, sert principalement à avoir une imagerie de référence initiale et à choisir des cibles radiologiques. L'évolution de ces cibles sera suivie sur les scanners ultérieurs et permettra de déterminer l'efficacité des traite­ ments. Dans la plupart des cancers, l'examen de référence est le scanner thoraco-abdomino-pelvien.

A

3.2.3. Connaitre la définition d'un marqueur tumoral et son intérêt dans le diagnostic et/ou le suivi des cancers • Le dosage des marqueurs tumoraux permet d'identifier dans le sang, les urines ou certains tissus de l'organisme, différentes substances pouvant indiquer la présence d'un cancer. Cet examen peut s'avérer utile à différentes étapes de la prise en charge: du dépistage du cancer à l'évaluation de l'efficacité du traitement, ou encore lors du suivi des patients. Certains marqueurs tumoraux sont spécifiques d'un seul type de cancer, alors que d'autres sont associés à plusieurs types différents de cancer. Le dosage des marqueurs tumoraux peut aussi être élevé lors d'affections non cancéreuses. Certains marqueurs pourront être dosés à titre de dépistage ou de diagnostic, tandis que d'autres marqueurs tumoraux ne seront dosés que dans des situations où un cancer est déjà suspecté, à visée de suivi.

52

• Le Tableau 4 reprend les indications et les recommandations d'utilisation des marqueurs tumoraux à visée de dépistage, diagnostique ou de suivi thérapeutique. --------

Type tumoral

Tableau 4. MARQUEURS SÉRIQUES TUMORAUX, SYNTHÈSE DES RECOMMANDATIONS -- - - - ---~-Marqueurs

-

- -

Dépistage

Intérêt du dosage

Diagnostic

Pronostic

-

--

Surveillance

Selon l'histologie Adénocarcinome Épidermoïde

ACE

X

sec

Neuro-endocrine

NSE, chromogranine A

Germinale

hCG, alphaFP, LDH

X X X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Selon la localisation Poumon

Non recommandé

Sein

Non recommandé (CA 15-3)

Prostate

PSA total

Côlon - rectum

ACE

X*

(CA19-9 non recommandé) Œsophage

non recommandé (ACE et CA 19-9)

Estomac

non recommandé (ACE et CA 19-9)

Pancréas

CA 19-9

Hépatocarcinome alphaFP Canal anal

X**

sec

Option

Ovaire

CA 125

X

Endomètre

CA 125

Option

Thyroïde

Thyroglobuline

Col utérin

X

sec

Option

*Le PSA peut être dosé dans le cadre du dépistage individuel du cancer de la prostate. **L'alpha-foetoprotéine peut être surveillée chez le patient cirrhotique pour le dépistage d'hépatocarcinomes.

B 3.3. Bilan pré-thérapeutique : basé sur le terrain, la stratégie thérapeutique envisagée, les complications suspectées • Le bilan pré-thérapeutique vise à évaluer le terrain, les comorbidités et les complications éventuelles du cancer. Son objectif est de déterminer si le patient est capable de recevoir les traitements recommandés. Il apporte également des informations d'ordre pronostique.

3.3.1. ConnaÎtre le performance status édicté par /'OMS et sa corrélation avec le pronostic, ainsi que l'évaluation oncogériatrique globale • L'état général, évalué par le performance status (PS selon OMS/ ECOG) est corrélé au pronostic dans toutes les maladies oncologiques.

53

Item 292

- .. - - . - - - .. - ... - - - - - - ....... - - .. - - . - - . - . - - - - - - - . - . - - . - - - - - - - - - . -

--

---

. - - - - - - - - - ... - - . - - - - - - - . - - - - - - - - . - . - - - - . - .. - .

- ... - .. - - - - - - - - - . - - - - -

---

- . -.

-- .

Performance status • PS O: le patient est asymptomatique (activité normale: aucune restriction à poursuivre les activités précédant l'affection). • PS 1 : patient symptomatique (gêné pour les activités physiques soutenues mais capable de se déplacer seul et d'assurer un travail léger ou sédentaire, par exemple un travail de bureau ou le ménage). • PS 2: patient symptomatique, alité moins de 50 % de la journée (capable de se déplacer seul et de s'occuper de soi-même mais incapable de produire un travail léger). • PS 3: patient symptomatique, alité ou confiné au fauteuil plus de 50 % de la journée (capable de prendre soin de soi-même de manière limitée). • PS 4: malade grabataire, confiné au lit (totalement dépendant, incapable de prendre soin de soi-même).

• Certains traitements (chirurgicaux, chimio-radiothérapeutiques ou chimiothérapeutiques) ne sont possibles qu'en cas de bon état général. En cas de PS supérieur à 2, pour un cas de maladie incurable, il est habituel d'arrê­ ter les traitements spécifiques du fait du risque de toxicité et de décès à moyen ou court terme. • Cas particulier : évaluation oncogériatrique globale - Les patients âgés atteints de cancer présentent des spécificités liées en particulier à leur comordidités, aux syndromes gériatriques éventuellement associés. Après 75 ans, il est souhaitable que les patients soient évalués par un gériatre spécialisé afin de déterminer si les traitements sont envisageables et/ou de les adapter pour en faciliter la tolérance. Il existe plusieurs scores de fragilité notamment le score GS qui, selon le résultat, indique que le patient doit être référé ou pas à un oncogériatre pour poursuivre le bilan. • Consultation d'anesthésie avant toute chirurgie: obligatoire, elle détermine le risque lié à l'anesthésie générale et les risques de complications post-chirurgicales en fonction du terrain et des comordidités.

A

3.3.2. Décrire les principaux facteurs pronostiques cliniques • Au-delà du stade ou de la classification TNM, d'autres facteurs pronostiques peuvent être pris en compte dans la décision thérapeutique et en moduler la proposition: - propres au patient : le performance status, la dénutrition, les comorbidités; - propres au retentissement clinique du cancer : présence de métastases osseuses avec complications neurologiques, métastases à risque de saignement ou dysfonction d'organe liée à l'envahissement tumoral.

3.3.3. Bilan pré-thérapeutique paraclinique • Le bilan pré-thérapeutique biologique dépend des effets secondaires potentiels du traitement, et du métabo­ lisme des chimiothérapies prescrites. Il évalue classiquement les fonctions rénale, hépatique et hématologique. Il recherche aussi les anomalies liées au cancer, telles que l'hyp ercalcémie ou les conséquences de la dénutrition. Un bilan virologique (sérologies VIH, VHB et VHC) peut également être proposé, selon le type de cancer et le terrain. • Des explorations fonctionnelles peuvent également être réalisées, en fonction des traitements envisagées: - électrocardiogramme ; - pour les chirurgies« lourdes», en particulier en cas d'antécédents d'athérome, de facteurs de risque (tabac), il est fréquent de proposer une échographie cardiaque, une épreuve d'effort, parfois une coronarographie, une échographie des troncs supra-aortiques ou un écho-doppler artériel des membres inférieurs. • En cas de chirurgie et de radiothérapie thoraciques, une épreuve fonctionnelle respiratoire avec gazométrie arté­ rielle est, au minimum, réalisée.

54

4. Conclusion • La démarche diagnostique devant une maladie tumorale est fondamentale pour le patient (phase d'entrée dans la maladie cancéreuse) ou pour la prise en charge thérapeutique à venir. Elle permet d'évaluer le retentissement de la pathologie tumorale sur différents niveaux, clinique, biologique, et en imagerie. Guidé par les données de l'examen et de l'interrogatoire initiaux, le médecin doit proposer à la fois un bilan d'extension adapté à la gravité de la maladie et un bilan pré-thérapeutique. Le diagnostic de certitude est anatomo-pathologique. Il est de plus en plus souvent complété par une analyse moléculaire. L'ensemble de ces données permet de préciser le pronostic du patient et de proposer une stratégie thérapeutique adaptée, conforme aux recommandations nationales et internationales.

55

PRINCIPALES SITUATIONS DE DÉPART EN LIEN AVEC L'ITEM

292:

« DIAGNOSTIC DES CANCERS: SIGNES D'APPEL ET INVESTIGATIONS PARACLINIQUES, CARACTÉRISATION DU STADE, PRONOSTIC»

Situation de départ 303.

4.

Prévention/dépistage des cancers de l'adulte

Douleurs abdominales

Masse/tuméfaction pariétale 10. Méléna /rectorragie

9.

16.

Adénopathies unique ou multiples

17.

Amaigrissement

21.

Asthénie

44.

Hyperthermie/fièvre

47.

Ictère

52.

Odynophagie/dysphagie

7 1.

Douleur d'un membre

1

Descriptif Un cancer peut être suspecté de manière fortuite, en raison d'un signe clinique évocateur ou lors d'un examen de dépistage. De multiples signes peuvent et doivent faire évoquer le diagnostic de cancer. Les signes cliniques, biologiques et d'imagerie retrouvés dans le cadre du bilan peuvent être regroupés en 3 grandes entités syndromiques: syndrome cachectique et inflammatoire, syndrome tumoral et syndrome paranéoplasique.

Douleur du rachis 84. Lésion cutanée /« grain de beauté» 7 2.

89.

Purpura/ecchymose/hématome

92.

Ulcère cutané

121.

Déficit neurologique sensitif ou moteur

146.

Dysphonie

161.

Douleurs thoraciques

162. 167.

Dyspnée Toux

200.

Dyscalcémie

202.

Dysnatrémie

215.

Anomalie des plaquettes

216.

Anomalie des leucocytes

217.

Baisse de l'hémoglobine

198.

Cholestase

21.

Asthénie

Les anomalies biologiques faisant suspecter le cancer ou retrouvées lors du bilan diagnostique peuvent être dues au syndrome cachectique et inflammatoire, au syndrome tumoral ou au syndrome paranéoplasique.

Le pronostic du cancer est évalué par de multiples critères : cliniques avec l'indice de performance OMS, classification TNM, stadification, anatomo-pathologiques et moléculaires. La stratégie thérapeutique dépend intimement de l'évaluation pronostique.

56

178. Demande/prescription raisonnée et choix d'un Les examens à visée diagnostique, pronostique et préexamen diagnostique thérapeutique doivent être menés de front afin de ne pas retarder la prise en charge de la maladie cancéreuse. 231. Demande d'un examen d'imagerie

Le bilan d'extension doit être adapté au type de la tumeur primitive, et affiné en fonction du stade, les stratégies thérapeutiques pouvant différer en fonction du caractère localisé ou métastatique de la tumeur. La connaissance de l'histoire naturelle des cancers et de leur pronostic (bon, intermédiaire ou mauvais), selon leur organe d'origine, est nécessaire à la bonne réalisation des investigations paracliniques. Interprétation d'un compte rendu d'anatomopathologie

Le diagnostic des cancers est anatomo-pathologique.

180.

181.

Tumeurs malignes sur pièce opératoire/biopsie

264. Adaptation des traitements sur un terrain particulier L'évaluation du patient dans sa globalité, en tenant (insuffisant rénal, insuffisant hépatique, grossesse, compte de son performance status, de ses antécédents personne âgée...) et comorbidités, est primordiale dans la prise en charge diagnostique, pronostique et pré-thérapeutique du cancer. Chez les patients âgés, une évaluation gériatrique est nécessaire pour définir la stratégie thérapeutique.

57

Item 293

.

_ ec_ e__me _ ' d_ _ le_s_ _ l_ev_e_ _ np__ ré_ i_ h....,_______L _ ur_ _de__ ce_ ll_ u_

,,,- et/ou de tissus pour des examens d'anatomie

CHAPITRE

et cytologie pathologiques

Pr Lucie Karayan-Tapon 1, Pr Yves Allory 2, Pr Karen Leroy 3 'Unité fonctionnelle de Cancérologie Biologique, CHU de Poitiers 'Service de Pathologie, Institut Curie et Hôpital Foch, Suresnes 'Unité Fonctionnelle d'Oncologie Moléculaire, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Paris

OBJECTIFS: N ° 293. LE MÉDECIN PRÉLEVEUR DE CELLULES ET/ou DE TISSUS POUR DES EXAMENS D'ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES

➔ Connaître les principes de réalisation, transmission et utilisation des prélèvements à visée sanitaire et de recherche.

. '

.

·---------------------------------------------------------------------------------- --------------------- --------·

,

1. Modalités de réalisation d'un prélèvement cellulaire ou tissulaire pour études morphologiques et moléculaires 1.1. Modalités de réalisation d'un prélèvement pour l'étude des cellules isolées: examen cytologique 1.2. Modalités de réalisation d'un prélèvement pour l'étude des tissus: examen histologique 2. Modalités de transmission des prélèvements cellulaires et tissulaires pour études morphologiques et moléculaires 2.1. Conditionnement pour les examens cytologiques 2.2. Conditionnement pour l'étude des tissus 3. La fiche de renseignements 4. Principes de base de réalisation et d'interprétation des techniques morphologiques

4.1. Cytologie 4.2. Histologie 4.3. lmmunohistochimie (IHC) 4.4. Hybridation in situ (HIS) 5. Techniques de biologie moléculaire sur les prélèvements tissulaire /cellulaire 5.1. Principales techniques de biologie moléculaires pour la recherche d'altérations génomiques 5.2. Principales indications des techniques de biologie moléculaires 6. Examen extemporané 6.1. Définition et principales indications 6.2. Principes de réalisation et limites

,

6---------------------------------------------------------------------------------------------------------------·

Rang 1

Rubrique

-

-

-

---

-

-

-

-

-

-

Intitulé

--

--

B

Examens complémentaires

Décrire les modalités de réalisation de prélèvements cellulaires (frottis, cytoponction, liquide) ou tissulaires (biopsie, pièce opératoire) pour études morphologiques et moléculaires

B

Examens complémentaires

Décrire le conditionnement et les modalités d'acheminement des prélèvements à visée morphologique ou moléculaire vers le laboratoire

A

Examens complémentaires

Lister les informations impératives à préciser sur la fiche de renseignements pour la demande d'examen anatomo-pathologique

B

Examens complémentaires

Connaître les principes généraux de réalisation et les principaux résultats attendus selon les différentes techniques morphologiques (cytologie, histologie, 1 HC, HIS)

B

Examens complémentaires

Connaître les principales indications des techniques de biologie moléculaire non morphologique sur les prélèvements tissulaires/cellulaires: diagnostic, pronostic, théranostic

B

Examens complémentaires

Connaître les principales indications de l'examen extemporané, son principe de réalisation et ses limites

B

Examens complémentaires

Connaître les tumeurs devant impérativement être adressées à l'état frais au laboratoire d'ACP: hémopathies, sarcomes, tumeurs pédiatriques 58

•

Les situations de départ sont listées à la fin du

• Le diagnostic de cancer - et, donc, la prise en charge thérapeutique - passe obligatoirement par une preuve microscopique. • Le médecin anatomo-pathologiste, ainsi que le biologiste/pathologiste moléculaire, sont membres à part entière de l'équipe cancérologique. Leur tâche est non seulement de valider le diagnostic mais aussi, pour un nombre croissant de cancers, de guider la thérapeutique. • Ils doivent pour cela avoir pris connaissance (idéalement au cours de la Réunion de Concertation Pluridiscipli­ naire (RCP)) du dossier du patient, recevoir des prélèvements dûment identifiés et accompagnés de demandes précises de la part des cliniciens, s'assurer de leur bon conditionnement et maîtriser toutes les techniques adaptées à la question posée (examen à visée diagnostique, pronostique et/ou théranostique).

B

1.

Modalités de réalisation d'un prélèvement cellulaire ou tissulaire pour études morphologiques et moléculaires Les prélèvements se font dans la majorité des cas selon des techniques invasives. li s'agit de matériel précieux sur le­ quel seront fait des examens morphologiques pour le diagnostic anatomo-pathologique, mais aussi des recherches complémentaires, notamment de biologie moléculaire d'aide pour la médecine personnalisée en cancérologie. 11 est donc indispensable de préserver la qualité et la quantité des prélèvements et de mettre en place des protocoles de bonnes pratiques.

Modalités de réalisation d'un prélèvement pour l'étude des cellules isolées : examen cytologique 1.1.

• Recueil de liquides émis spontanément (urines, expectorations). • Frottis, écouvillonnage, aspiration des cellules (frottis cervico-utérin, bulle cutanéo-muqueuse, lavage bron­ chiolo-alvéolaire). • Ponction à l'aiguille d'un liquide (épanchement des séreuses, liquide céphalo-rachidien). • Cytoponction à l'aiguille d'organes pleins avec ou sans contrôle d'imagerie (ganglion, thyroïde, foie...).

Modalités de réalisation d'un prélèvement pour l'étude des tissus : examen histologique

1.2.

• Biopsie : prélèvement d'un fragment de tissu tumoral soit par ponction (trocart, aiguille) à l'aveugle ou après repérage par imagerie, soit pendant une exploration endoscopique, soit par chirurgie. • Pour être informatives, les biopsies doivent être faites en zones hors nécrose, en nombre suffisant afin de mettre en évidence une éventuelle lésion tumorale et réaliser les analyses complémentaires nécessaires, dans les conditions de préservation de tissus. • Pièces opératoires : exérèse partielle ou complète d'une tumeur ou d'un organe.

► 62

LE MÉDECIN PRÉLEVEUR DE CELLULES ...

59

Item 293 .

.

2.

Modalités de transmission des prélèvements cellulaires et tissulaires pour études morphologiques et moléculaires • Les prélèvements doivent être conditionnés et transmis dans les meilleurs délais accompagnés d'une fiche de renseignements remplie par le médecin préleveur. Au même titre que l'acte médical du prélèvement, l'acheminement de l'échantillon vers le laboratoire exige un protocole rigoureux: la transmission correcte du prélèvement engage la responsabilité médicale. • Les prélèvements tissulaires et cellulaires doivent permettre la réalisation des tests moléculaires et être com­ patibles avec la réalisation des techniques de biologie moléculaire à la recherche d'altérations génomiques. • Les prélèvements pour examen histologique doivent être envoyés fixés dans le formol neutre tamponné à 10 %, sauf pour les examens extemporanés et les prélèvements suspects d'hémopathies, sarcomes, tumeurs pédiatriques qui doivent être transmis à l'état frais sans délai. Pour les études de biologie moléculaire le temps de fixation doit-être compris entre 6 heures et 24 heures, notamment pour les biopsies. • Le médecin anatomo-pathologiste, après un contrôle morphologique, sélectionne des zones tumorales ; le prélèvement doit contenir au moins 25 % à 30 % de cellules tumorales, pour éviter les faux négatifs pour les tests de biologie moléculaire.

Conditionnement pour les examens cytologiques (morphologique et biologie moléculaire)

2.1.

• Le conditionnement du liquide de cytoponction ou d'un frottis est réalisé par le médecin préleveur par dépôt sur lames de verre dans des conditions permettant un bon étalement et en évitant l'écrasement des cellules. Les liquides (ascite, urines...) doivent être acheminés à l'état frais et rapidement dans le laboratoire où ils seront conditionnés dans les meilleurs délais. • Pour les études morphologiques, il convient de fixer les cellules à l'air pour coloration par May-Grunwald­ Giemsa (MGG) ou par pulvérisation d'une laque alcool-éther pour coloration de Papanicolaou. Les techniques de biologie moléculaire peuvent être réalisées à partir d'étalements cellulaires sur lames (frottis, cytocentrifugation) non colorées ou directement à partir de culot cellulaire obtenu après centrifugation d'un liquide. Les liquides peuvent être envoyés directement au laboratoire de biologie moléculaire qui procède à leur centrifugation et à la récupération du culot cellulaire, soit conditionnés dans le service d'anatomie pathologique par inclusion en paraffine après centrifugation (cytobloc).

Conditionnement pour l'étude des tissus (morphologique et biologie moléculaire)

2.2.

• Le conditionnement par fixation des biopsies ou des pièces opératoires doit être très rapide afin de conserver la morphologie cellulaire et d'éviter la dessiccation ou l'autolyse des tissus. • La fixation des échantillons de tissus pour l'examen histologique sera faite dans le formol à 10 % v/v neutre tam­ ponné. Idéalement, la proportion de fixateur représentera 10 fois le volume de l'échantillon. Il convient, selon le volume de l'échantillon, de le couper en tranches afin de faciliter la pénétration du fixateur. • Pour les études de biologie moléculaire le temps de fixation au formol 10 % doit-être compris entre 6 heures et 24 heures, notamment pour les biopsies. Le conditionnement est réalisé par le médecin anatomo-pathologiste qui sélectionne, après un contrôle morphologique au microscope, des zones tumorales d'intérêt, apprécie les zones de nécrose ainsi que le pourcentage de cellules tumorales afin d'éviter des résultats faussement négatifs. Le prélèvement doit contenir au moins 25 % à 30 % de cellules tumorales. Des coupes de tissus fixés et inclus en paraffine (4 copeaux de 10 µm d'épaisseur) sont ensuite réalisées sous forme de copeaux ou de lames blanches. Dans le cas d'une faible cellularité tumorale, une macrodissection de la région d'intérêt doit être réalisée à partir des zones sélectionnées sur les coupes. 60

LE MÉDECIN PRËLEVEUR DE CELLULES •••

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A

3. La fiche de renseignements • Pour les demandes d'examen anatomo-pathologique une fiche de renseignement doit accompagner le prélè­ vement; elle doit être remplie avec rigueur par le médecin préleveur. • Pour les études moléculaires, les prélèvements doivent être accompagnés d'une fiche de prescription selon les recommandations de l'INCa; certains items sont remplis par le médecin anatomo-pathologiste.

• Il est indispensable de préciser le type d'analyse demandée. C'est ce type d'analyse qui va déterminer quel labo­ ratoire sera destinataire de l'échantillon (anatomie pathologique, bactériologie, biologie moléculaire, etc.). Le contenant du prélèvement (tube, flacon, étui de lames...) doit porter l'identification du patient (nom, prénom, date de naissance). • Les informations impératives à préciser sur la feuille de demande pour un examen anatomo-pathologique sont: - l'identification du patient; - son adresse ou celle du service d'hospitalisation ou de consultation; - le nom du médecin préleveur et ses coordonnées; - le nom du médecin prescripteur du prélèvement et ses coordonnées; - éventuellement le caractère urgent de l'examen; - la date et l'heure de prélèvement; - la nature de l'échantillon; - le siège anatomique du prélèvement (et la latéralité pour les organes pairs); - les renseignements cliniques précis et pertinents; - les recherches particulières à faire s'il y a lieu. • Les informations impératives à préciser sur la fiche de prescription pour la biologie moléculaire selon les recommandations de l'INCa (Bonnes pratiques pour la recherche à visée théranostique de mutations somatiques dans les tumeurs solides) (http://www.e-cancer.fr/soins/plates-formes-hospitalieres-de-genetique-moleculaire) dont certains par le médecin anatomo-pathologiste sont :

►

-

la nature de la demande; nom, prénom et date de naissance du patient; nom, prénom et coordonnées du pathologiste responsable du diagnostic (pathologiste initial); date de prélèvement; fixateur utilisé;

-

numéro d'identification du bloc dans le laboratoire d'origine; organe et état tumoral, site du prélèvement (primitif, métastase ...); type de prélèvement (chirurgie, biopsie, cytologie ...); type histologique; nom, prénom et coordonnées du prescripteur; type d'analyse demandée et indication de l'analyse; date de prescription; pourcentage de cellules tumorales dans l'échantillon analysé.

LE MÉDECIN PRÉLEVEUR DE CELLULES •••

61

Item 293

B

4. Principes de base de réalisation et d'interprétation des techniques morphologiques • L'examen morphologique vise à établir un diagnostic et un pronostic. Il peut aussi apporter, particulièrement en cancérologie, des éléments nécessaires à l'établissement de la stratégie thérapeutique. • Le médecin anatomo-pathologiste recherche au microscope des lésions qui sont des altérations morpho­ logiques des cellules et des tissus. Il existe des lésions élémentaires (par exemple les atypies cytonucléaires, l'invasion du tissu, la nécrose cellulaire ou les emboles tumoraux) regroupées en ensembles (ou syndromes) lésionnels qui permettent de formuler un diagnostic. Le syndrome lésionnel doit souvent être interprété par le pathologiste en fonction du contexte clinique et éventuellement radiologique et biologique. • Le résultat de l'examen est consigné dans un compte rendu qui doit comporter des informations pour la prise en charge du patient. Des données minimales sont requises par l'Institut National du Cancer (INCa). (http:// www.e- cancer.fr/soins/anatomo-pathologie). La terminologie utilisée dans les comptes rendus est traitée dans l'item 292. • Une seconde lecture anatomo-pathologique par des réseaux de référence a été mise en place par l'INCa pour les lymphomes, les sarcomes, les mésothéliomes et les tumeurs neuro-endocrines rares.

4.1. Cytologie • Après conditionnement et fixation des prélèvements cytologiques, les échantillons sur lames sont réhydratés puis colorés selon diverses techniques (par exemple May-Grunwald-Giemsa pour la cytologie hématologique, Papanicolaou pour les frottis cervico-utérins...). La technique est rapide et l'étude des préparations au microscope permet d'obtenir une orientation diagnostique qui doit cependant souvent être confirmée par l'analyse histolo­ gique.

4.2. Histologie • Le préalable à la technique histologique standard est une fixation correcte qui exige plusieurs heures. La durée de fixation est variable en fonction du volume des échantillons. • Les petits échantillons pourront être traités directement après fixation. • Les pièces opératoires plus volumineuses doivent faire l'objet d'une étape complémentaire de dissection et d'échantillonnage puis de fixation complémentaire; l'ensemble représentant en général un délai supplémentaire de 24 heures. • Ensuite, les échantillons passeront par des phases de déshydratation, imprégnation et inclusion en paraffine avant l'obtention d'un bloc de paraffine qui fera l'objet de coupes de 4 micromètres (µm) d'épaisseur environ. • Ces coupes seront étalées sur lames de verre puis déparaffinées, réhydratées et colorées. La coloration usuelle est la coloration hématoxyline-éosine-safran (HES) permettant de faire l'analyse histologique du prélèvement (Figure 1).

4.3. lmmunohistochimie (IHC) L'immunohistochimie (IHC) utilise une réaction immunologique antigène-anticorps pour identifier et localiser des protéines sur des lames non colorées d'histologie ou de cytologie. Le complexe antigène-anticorps est visualisé au microscope par un fluorochrome (étude en fluorescence) ou par un complexe coloré (immunohistochimie en microscope standard).

62

Figure 1. Adénocarcinome peu différencié (Histologie standard - coloration HES)

• La technique peut être directe: l'anticorps spécifique est alors directement fixé à un fluorochrome, on parle alors d'immunofluorescence directe, qui est essentiellement utilisée pour la recherche de dépôts d'immunoglobulines et de complément sur coupes congelées de biopsies cutanées et rénales. • La technique peut être indirecte, c'est l'immunohistochimie indirecte qui concerne notamment le diagnostic des lésions tumorales. Après liaison de l'anticorps sur l'antigène étudié, le complexe antigène-anticorps est révélé par un second anticorps dirigé contre l'anticorps spécifique de l'antigène recherché. Ce second anticorps est lié à une enzyme à laquelle on fournit un substrat. L'activité enzymatique se traduit par une coloration différente selon le substrat utilisé et localisée au niveau des structures exprimant l'antigène étudié. Enfin, une contre-coloration des noyaux permet d'identifier les structures cellulaires et tissulaires et de localiser précisément l'antigène recherché (Figure 2). Figure 2. Récepteurs des œstrogènes dans un cancer du sein (lmmunohistochimie - marquage nucléaire)

► 66

LE MÉDECIN PRÉLEVEUR DE CELLULES ...

63

Item 293

4.4. Hybridation in situ (HIS) • Cette technique permet d'identifier à l'aide de sondes une séquence d'acide nucléique (ADN ou ARN) présente dans des cellules d'une préparation histologique ou cytologique. Le principe est basé sur la complémentarité des bases (A-T/G-C) des acides nucléiques et l'utilisation de sondes complémentaires à la séquence d'intérêt. • Le conditionnement du prélèvement est primordial. Pour de bons résultats, il convient d'utiliser pour la fixation des prélèvements du formol neutre tamponné 10 % pour une durée entre 6 heures et 48 heures. L'HIS est réa­ lisée sur des coupes de 3-4 µm étalées sur les lames de verre.

• La technique comporte : - une étape de déparaffinage et de réhydratation des lames; - une étape de digestion protéolytique permettant un meilleur accès de la sonde à la séquence cible; - une co-dénaturation de la sonde et de l'acide nucléique cible; - et enfin une étape d'hybridation de la sonde à la séquence cible. • Les sondes sont couplées à un traceur pour qu'elles puissent être repérées et visualisées. Ce traceur peut être un fluorochrome (étude FISH : fluroescence in situ hybridization, analysée en microscopie à fluorescence) ou une enzyme (étude CISH: chromogenic in situ hybridization, analysée en microscopie à fond clair). • L'immunohistochimie et les analyses par hybridation in situ ont une place incontournable dans la prise en charge en cancérologie. Par exemple, la recherche par FISH du statut du gène ALK dans les adénocarci­ nomes pulmonaires ou du statut du gène HER2 dans les cancers du sein et de l'estomac conditionne la prise en charge thérapeutique de ces pathologies (Figure 3).

Figure 3. Recherche d'amplification de HER2 (FISH)

64

LE MÉDECIN PRÉLEVEUR DE CELLULES ...

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e 5. Techniques de biologie moléculaire sur les prélèvements tissulaire/ cellulaire • La réalisation des tests moléculaires sur les prélèvements tumoraux est parfois primordiale pour la prise en charge des patients. • Le choix d'une thérapeutique ciblée est fondé sur la mise en évidence dans la tumeur d'anomalie(s) responsable(s) de l'activation d'une voie de signalisation essentielle pour la survie de la tumeur qu'il convient de bloquer (tests théranostiques). • La réalisation des tests moléculaires est aussi décisive pour le diagnostic et l'établissement d'un pronostic dans certaines pathologies. • La détection des altérations génomiques se fait à partir de l'ADN extrait de tissus fixés et inclus en paraffine dans la majorité des cas, et parfois à partir de l'ARN.11 convient donc de pouvoir obtenir de l'ADN de quantité suffisante et de bonne qualité.

5.1. Principales techniques de biologie moléculaire pour la recherche d'altérations génomiques • La première étape est l'extraction des acides nucléiques à partir des coupes de tissus en copeaux ou sur lames ou à partir de tissu macrodisséqué. Après une étape de déparaffinage, les tissus sont digérés enzymatiquement afin d'en éliminer les protéines et la purification des ADN ou ARN se fait dans la majorité des cas sur des colonnes ou des billes d'affinité (technique manuelle ou automatique). La fragilité des ARN rend leur extraction à partir de tissus inclus en paraffine plus délicate. Il convient de travailler par la suite sur des amplicons PCR de petite taille. • Après extraction des acides nucléiques, des techniques de biologie moléculaires sont mises en place pour répondre aux différentes indications des tests moléculaires : diagnostic, pronostic et théranostic. • La détection des altérations génomiques requiert au préalable, dans un grand nombre de cas, l'amplification par PCR (Polymerase Chain Reaction) du gène d'intérêt, soit directement pour !'ADN, soit après une transcription inverse (RT) suivie de PCR (RT-PCR) pour !'ARN. • L'étude des différentes anomalies : mutations ponctuelles, amplifications, translocations, délétions ... s'effectue ensuite par des techniques de biologie moléculaire comme le séquençage Sanger, le pyroséquençage, le Snaps­ hot, la PCR spécifique d'allèle, l'analyse de fragment ou le séquençage de nouvelle génération (NGS) sur ADN ou sur ARN (RNAseq).

5.2. Principales indications des techniques de biologie moléculaire 5.2.1.

Tests théranostiques permettant l'accès aux thérapies ciblées

• Cancers du côlon métastatique: recherche des mutations des gènes KRAS et NRAS (contre-indiquant la pres­ cription des anticorps monoclonaux anti-EGFR) (cf item 301). • Cancers bronchiques non à petites cellules: recherche des mutations du gène EGFR (indication à un traitement par inhibiteur de tyrosine kinase [ITK] anti-EGFR), recherche de translocation du gène ALK (indication à un traitement par inhibiteur de tyrosine kinase [ITK] anti-ALK), recherche de translocation du gène ROS (indica­ tion à un traitement par inhibiteur de tyrosine kinase [ITK] anti-ROS) (cf item 309). • Mélanome métastatique : recherche des mutations du gène BRAF (indication à un traitement par inhibiteur de BRAF) (cf item 302). • Cancer du sein métastatique: recherche de l'amplification du gène ERBB2 (indication à un traitement par anti­ corps monoclonaux anti-ERBB2) (cf item 312).

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65

Item 293

• Cancer de l'estomac métastatique: recherche de l'amplification du gène ERBB2 (indication à un traitement par anticorps monoclonaux anti-ERBB2) (cf item 303). • GIST: recherche des mutations du gène c-KIT et des mutations de PDGFRB (indication à un traitement par inhibiteur de tyrosine kinase [ITK] anti-KIT) (cf item 303).

5.2.2. Tests diagnostiques • Sarcomes: amplification des gènes MDM2 et C DK4 (cf item 307). • Cancer colorectaux: recherche d'une instabilité des microsatellites dans le cadre du dépistage des syndromes de Lynch (cf item 291 et 301). • Lymphomes: recherche de la clonalité Bou T (cf item 319). • Gliomes: recherche de la co-délétion lp/19q, recherche de mutations IDHl et 2 (cf item 299).

5.2.3. Tests pronostiques • Neuroblastomes: recherche de l'amplification du gène NMYC (cf item 297).

B

6. Examen extemporané 6.1. Définition et principales indications • Les examens extemporanés sont essentiellement réalisés en pathologie tumorale pour décider d'une exérèse com­ plémentaire, en répondant à différentes questions dépendant du contexte chirurgical : -

la lésion est-elle de nature tumorale ou non? s'agissant d'une tumeur, est-elle de nature bénigne, ou maligne? les limites de résection sont-elles saines ou atteintes par la tumeur, imposant dans ce cas d'étendre la chirurgie? le(s) ganglion(s) lymphatique(s) prélevé(s) est (sont)-il(s) sain(s), ou au contraire métastatique(s) et conduisant soit à étendre le curage, soit à arrêter l'intervention à cause du stade avancé de la maladie? - dans le cadre d'un prélèvement diagnostique difficile à réaliser, l'échantillon est-il représentatif et suffisant pour le diagnostic ultérieur, ou inadéquat?

6.2.

Principes de réalisation et limites

• Le prélèvement est adressé sans délai, à l'état frais, sans fixateur ni sérum physiologique. • Après examen macroscopique, le pathologiste sélectionne le fragment qu'il convient d'examiner au microscope. • Le fragment est durci par congélation dans une enceinte réfrigérée (cryostat) (-15 à - 20 degrés C), et une coupe de 3-4 µm d'épaisseur est réalisée à l'aide d'un microtome. • La coupe fait alors l'objet d'une coloration rapide et est examinée. • Le résultat est communiqué au chirurgien en règle en moins de 30 mn. • À cause des artefacts de congélation, les coupes extemporanées sont de moins bonne qualité que celles obtenues en routine après fixation et inclusion en paraffine. Les résultats sont donc moins fiables et moins précis. • L'examen extemporané n'apporte pas une réponse définitive, et une confirmation est toujours nécessaire après fixation du tissu restant. Il peut y avoir des discordances entre extemporané et examen définitif. • Si le prélèvement est trop petit, l'examen peut s'avérer impossible après fixation (matériel altéré par la congélation, ou pas de matériel restant après les coupes en congélation). Il convient dans ce cas de renoncer à l'examen extem­ porané pour préserver l'examen définitif.

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LE MÉDECIN PRËLEVEUR DE CELLULES ...

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• Les prélèvements calcifiés, par exemple les prélèvements osseux, ne peuvent pas être examinés en congélation, mais seulement après décalcification avant inclusion en paraffine. • Les délais opératoires sont allongés suite à l'examen extemporané.

e 7. Tumeurs devant impérativement être adressées à l'état frais au laboratoire d'ACP • Dans certains cas, les tissus ne doivent pas être fixés, mais adressés en anatomie pathologique dans un contenant sec dans les plus brefs délais et de façon impérative en moins de 30 minutes - les tumeurs pédiatriques ; - les sarcomes ; - les hémopathies.

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LE MÉDECIN PRÉLEVEUR DE CELLULES ...

67

PRINCIPALES SITUATIONS DE DÉPART EN LIEN AVEC L'ITEM 293:

« LE MÉDECIN PRÉLEVEUR DE CELLULES ET/ou DE TISSUS POUR DES EXAMENS D'ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES»

Situation de départ 180. Interprétation d'un compte rendu d'anatomo-pathologie 181. Tumeurs malignes sur pièce opératoire/biopsie

I

Descriptif • Les prélèvements cellulaires et tissulaires sont réalisés par des médecins, dans le respect des bonnes pratiques, selon des protocoles validés, en veillant à la préservation de leur qualité et de leur quantité. • Les prélèvements pour examen histologique doivent être transmis fixés dans le formol à 10 % neutre tamponné, mais impérativement à l'état frais dans le cas des examens extemporanés, de certaines pathologies (hémopathies, sarcomes, tumeurs pédiatriques), de recherches particulières (étude des graisses, examen en immunofluorescence directe) ou de cryopréservation sanitaire et pour la recherche. • La transmission doit être faite dans les meilleurs délais accompagnée d'une fiche de renseignements remplie par le médecin préleveur. La présence du médecin pathologiste à la RCP permet au mieux l'échange des informations et facilite la discussion des résultats. • L'acheminement de l'échantillon vers le laboratoire exige un protocole rigoureux: la transmission correcte du prélèvement engage la responsabilité médicale. • Une partie des cellules et des tissus prélevés peut faire l'objet de recherches de biologie moléculaire. Ces prélèvements doivent être fixés au formol 10 % le plus rapidement possible et le temps de fixation doit être compris entre 6 heures et 24 heures notamment pour les biopsies. • La cytologie permet une orientation diagnostique qui doit souvent être confirmée par l'analyse histologique. • L'examen morphologique est basé sur l'interprétation par le pathologiste des images des coupes des tumeurs par la coloration hématoxyline-éosine­ safran en fonction du contexte clinique et éventuellement radiologique et biologique. • Le résultat de l'examen morphologique est consigné dans un compte rendu qui doit comporter des informations pour la prise en charge du patient. Des données minimales sont requises par l'INCa. • La fixation des prélèvements doit être le formol à 10 % tamponné pour une durée de 6 heures à 48 heures afin d'obtenir des résultats concluants en immunohistochimie et en FISH. • L'immunohistochimie directe et indirecte est une aide au diagnostic morphologique par la recherche d'expression de protéines d'intérêt. • La FISH permet de mettre en évidence des amplifications ou des délétions de gènes ou des translocations. • La réalisation des tests moléculaires sur les prélèvements tumoraux est parfois primordiale pour la prise en charge des patients. • Les prélèvements à visée d'étude en biologie moléculaire doivent contenir au moins 25 % à 30 % de cellules tumorales, pour éviter les faux négatifs. • Les prélèvements pour l'étude en biologie moléculaire doivent être accompagnés d'une fiche de prescription selon les recommandations de l'INCa. • L'extraction des acides nucléiques est faite à partir de coupes de tissus fixés et inclus en paraffine. • Les indications des tests de biologie moléculaires sont diagnostiques, pronostiques, théranostiques.

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LE MÉDECIN PRÉLEVEUR DE CELLULES •••

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Item 294

Traitement des cancers :

CHAPITRE h...�--------------------------------------

,,. Chirurgie, radiothérapie, traitements médicaux des cancers (chimiothérapie, thérapies ciblées, immunothérapie). La décision thérapeutique pluridisciplinaire et l'information du malade

Pr Céline Bourgier', Dr Marc-Antoine Benderra2, Dr Mathieu Jamelot2, Dr Sandrine Richard2, Pr Frédéric Marchal', Pr David Azria', Pr Jean-Pierre Lotz2 1 Institut de Cancérologie de Montpellier, Unicancer, Montpellier 'Service d'Oncologie Médicale et de Thérapie Cellulaire, Hôpital Tenon, Groupe Hospitalier Est-Parisien, AP-HP, Paris 'Institut de Cancérologie de Lorraine, Centre Alexis Vautrin, Unicancer, Vandœuvre-lès-Nancy

OBJECTIFS:

N ° 294. TRAITEMENT DES CANCERS: PRINCIPALES MODALITÉS, CLASSES THÉRAPEUTIQUES ET LEURS

COMPLICATIONS MAJEURES. LA DÉCISION THÉRAPEUTIQUE PLURIDISCIPLINAIRE ET L'INFORMATION DU MALADE -+ Décrire les principes et risques des traitements en cancérologie (voir item 330). -+ Justifier l'utilité d'une concertation pluridisciplinaire. -+ Connaître les objectifs du dispositif d'annonce et de la mise en place d'un programme personnalisé des soins.

--------------------------------------------------------------------······------------------------------------- ·' 1. La chirurgie des cancers

2.4. Facteurs influençant l'effet des radiations

1.1. La prévention

2.5. Différents types de radiothérapie

1.2. Diagnostic et bilan d'extension

2.6. Doses de tolérance des tissus sains et doses nécessaires à la stérilisation des tumeurs

1.3. Traitements

2.7. Principaux effets secondaires

1.4. Réhabilitation 1.5. La chirurgie palliative

3. Traitements médicaux des cancers

1.6. La chirurgie de recours

3.1. Chimiothérapie

1.7. Le chirurgien cancérologue

3.2. Thérapies ciblées

2. Radiothérapie oncologique

3.3. Hormonothérapie

2.1. Introduction 2.2. Définitions

' '

3.4. Immunothérapie

4. Décision thérapeutique et mise en œuvre

2.3. Mécanismes d'action des radiations ionisantes

�----------- ------------- ------------------------------------------- ------ --------------------------- - - ---------·

70

TRAITEMENT DES CANCERS

Rang

•

► 7/f

Rubrique

Intitulé

B

Prise en charge

Diagnostic et bilan d'extension

A

Définition

Connaître les différents types de radiothérapie (radiothérapie externe, curiethérapie, radio-immunothérapie)

A

Définition

Connaître les principales thérapeutiques médicamenteuses spécifiques du traitement des cancers: chimiothérapie antitumorale, thérapie ciblée, hormonothérapie, immunothérapie

B

Éléments physiopathologiques

Connaître les facteurs influençant l'effet des rayons X

B

Éléments physiopathologiques

Connaître les doses d'efficacité permettant les contrôles tumoraux et de tolérance pour les tissus sains des rayons X

B

Éléments physiopathologiques

Connaître les principes généraux de la radiothérapie interne vectorisée

B

Éléments physiopathologiques

Connaître les effets secondaires radio-induits

B

Définition

Considérations générales sur la chimiothérapie antitumorale et les traitements systémiques anticancéreux: action sur les cellules en cycle, notion d'effet-dose, nécessité d'une preuve histologique

B

Définition

Connaître les définitions des différents types de traitement: adjuvant, néoadjuvant, concomitant ou séquentiel

B

Définition

Connaître les mesures d'initiation d'un traitement anticancéreux systémique (mesures sociales, voie veineuse centrale, bilan des grandes fonctions vitales)

B

Définition

Connaître les mécanismes d'action des différentes familles de chimiothérapie (alkylants, inhibiteurs de topo-isomérases, antimétabolites, poisons du fuseau)

A

Définition

Enumérer les complications des thérapeutiques médicamenteuses spécifiques du traitement des cancers

B

Éléments physiopathologiques

Décrire les toxicités spécifiques des chimiothérapies (cardiaques, rénales, vésicales, neurologiques, pulmonaires, gonadiques)

B

Diagnostic positif

Connaître le risque de syndrome de lyse tumorale et en apprécier le risque en fonction du type et de la masse tumorale, du terrain et de la chimiothérapie

B

Définition

B

Éléments physiopathologiques

Énoncer les principales classes et principes d'action des thérapies ciblées (anticorps monoclonaux et peptidomimétiques) -Connaître les principes généraux d'action de l'hormonothérapie

B

Éléments physiopathologiques

Connaître les principes généraux d'action de l'immunothérapie

A

Prise en charge

Connaître le processus de décision de la mise en oeuvre du traitement incluant la réunion de concertation multidisciplinaire (RCP), les principales étapes du dispositif d'annonce, le plan personnalisé de soins

-

Les situations de départ sont listées à la fin du

ÎRAITEMENT DES CANCERS

71

Item 294

A

• Le traitement d'un cancer peut faire appel à plusieurs modalités thérapeutiques, isolément, simultanément ou successivement (Figure 1). La décision thérapeutique ne peut donc reposer que sur une concertation multidisci­ plinaire. Les soins oncologiques de support ne sont pas réservés à la phase purement palliative de la fin de vie mais font partie intégrante de la prise en charge thérapeutique du malade dès le diagnostic. Figure 1. Traitement d'un cancer: plusieurs modalités thérapeutiques Méthodes thérapeutiques

1 Chirurgie

1

1

1 Traitements médicaux

Radiothérapie

1 Soins Oncologiques de Support

La chirurgie des cancers ne figure pas dans les objectifs de connaissance de cet item et ces informations sont données à titre indicatif.

1.

La chirurgie des cancers

• La chirurgie a une place essentielle dans le traitement des cancers. Elle s'intègre dans la pluridisciplinarité avec les autres méthodes de traitement que sont l'oncologie radiothérapie, l'oncologie médicale et les soins de support, ainsi qu'avec les spécialités diagnostiques, l'anatomie pathologique, l'imagerie et les spécialités d'organe. • La chirurgie est un traitement local ou loco-régional. Elle vise la tumeur, les aires ganglionnaires du drainage lymphatique et parfois des métastases. L'objectif est le contrôle de la maladie par !'exérèse du foyer pathologique en première intention ou après un traitement d'induction. Le risque de maladie métastatique, s'il est significatif, sera couvert par un traitement adjuvant. • On peut schématiquement placer l'acte chirurgical dans quatre grands domaines (Figure 2: prévention (éviter), diagnostic et bilan d'extension (affirmer et préciser), traitement (guérir et soulager) et réhabilitation (réparer). Figure 2. Les domaines de la chirurgie des cancers Les domaines de la chirurgie des cancers

1 Prévention

1

1

1

Diagnostic et bilan d'extension

Traitement

72

1 Réhabilitation

ÎRAITEMENT DES CANCERS

1.1.

La prévention

1..1..1..

La chirurgieprophylactique

• L'objectif est !'exérèse d'un organe apparemment sain, mais ayant un très fort risque de développement d'un cancer lié à l'identification d'une mutation génétique constitutionnelle. Exemple : Mastectomies et ovariectomies prophylactiques chez des patientes jeunes porteuses d'une mutation BRCA 1 ou 2. 1..1..2.

La chirurgie préventive

• L'objectif est !'exérèse complète d'états précancéreux assurant ainsi une prévention secondaire. La guérison est de 100 %. En principe les gestes sont limités, mais ce n'est pas toujours le cas. Exemples: - Conisation en cas de carcinome in situ du col utérin. - Colectomie totale+/- proctectomie en cas de polypose recto-colique.

• Toutes les lésions précancéreuses justifient un geste d'exérèse. Exemples: Dysplasies, leucoplasies et érythroplasies muqueuses, carcinomes in situ de l'œsophage ou de la vessie, carcinome intra-canalaire du sein (CCIS) ...

• L'alternative à la chirurgie est la résection endoscopique ou la destruction (laser, plasma argon, hyper­ fréquence ...). 1.2.

Diagnostic et bilan d'extension

1..2.1..

Diagnostic

• L'objectif est d'affirmer la malignité, de préciser le type histologique ainsi que d'autres paramètres biologiques pouvant modifier la décision thérapeutique. • L'évolution des techniques radiologiques interventionnelles a limité ces indications chirurgicales. Le chirurgien sera amené à faire un prélèvement là où le radiologue ne peut aller (accessibilité), si des prélèvements répétés n'apportent pas l'information utile ou si le geste participe au traitement. Exemples: - Biopsie du col utérin sous colposcopie. - Castration par voie inguinale pour le diagnostic de cancer du testicule.

• A contrario, la chirurgie peut permettre de corriger un diagnostic erroné de malignité ou de découvrir fortuite­ ment une tumeur maligne sur pièce opératoire. 1..2.2.

Bilan d'extension

• L'objectif est d'obtenir un classement par stade (OMS, FIGO ...) précis, nécessaire à la définition d'un programme thérapeutique. L'imagerie a ici une place essentielle en complément des données cliniques.

► 76

ÎRAITEMENT DES CANCERS

73

Item 294

Exemples: - La cœlioscopie pour un cancer de l'ovaire oriente le choix du premier traitement et permet d'obtenir une preuve histologique sur la tumeur, ses extensions et une cytologie sur le liquide péritonéal. - Une suspicion de carcinose péritonéale (mésothéliome, cancer de l'estomac) nécessite une cœlioscopie de classification de l'atteinte péritonéale pour estimer les chances de résection RO. • Le curage apporte une information sur l'atteinte des ganglions et sera utilisé pour poser une indication de chimio­ thérapie adjuvante (exemple: cancer du sein) et/ou d'une radiothérapie externe adaptée (exemples: cancer du col utérin, cancer de la prostate). Une atteinte ganglionnaire peut être une contre-indication relative à la chirurgie d'exérèse de l'organe en première intention (vessie, estomac, carcinome hépatocellulaire ...).

1.3. Traitements 1.3.1. Radicalité et qualité de vie • Les objectifs de la chirurgie sont la guérison et le maintien d'une bonne qualité de vie. Le principe de radicalité a pour objectif d'éviter les récidives locales; l'exérèse du cancer doit être totale et passer en tissu sain, sans effraction de la tumeur. L'évolution des pratiques chirurgicales a voulu préserver la radicalité du geste tout en réduisant les séquelles fonctionnelles ou mutilantes. Exemples: - Abandon de la mastectomie totale élargie à des méthodes conservatrices pour le cancer du sein. - Abandon des amputations et désarticulations de membre pour les sarcomes des tissus mous. • La règle générale de la chirurgie d'exérèse des cancers est l'exérèse anatomique. Exemples: - Pneumonectomie et curage ganglionnaire médiastinal pour un carcinome bronchique développé sur une bronche souche. - Hémi-colectomie droite pour un adénocarcinome du cëecum. - Ablation de toute la glande, y compris le prolongement axillaire, en cas de chirurgie non conservatrice pour un cancer du sein.

1.3.2. les marges • La marge est la distance entre la dernière cellule cancéreuse et le trait de coupe chirurgical ; elle se mesure macroscopiquement et microscopiquement. La notion de berge décrit une surface sur la pièce opératoire. Une berge envahie signifie que le chirurgien est passé dans la tumeur et qu'il reste un foyer tumoral massif; la marge est nulle (résection R2). Quand la tumeur affleure la berge (la surface de la pièce opératoire), la marge est quasi nulle (résection Rl) et le risque que des cellules résiduelles malignes soient restées en place est important. À l'in­ verse, si la berge est saine et si la marge est correcte, le geste est probablement localement efficace (résection RO). Exemples: - Lors de l'exérèse d'un cancer du sein, une marge entre 1 et 2 mm est suffisante à condition qu'il n'y ait pas de carcinome intra-canalaire (CCIS) associé car la marge exigée serait alors de 2 mm. - La marge d'exérèse d'un mélanome cutané dépend de l'indice de Breslow (plus la tumeur est épaisse, plus grandes devront être les marges).

74

ÎRAITEMENT DES CANCERS

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• On classe la qualité de !'exérèse en trois niveaux selon la présence ou non de foyers tumoraux résiduels après la chirurgie: - RO: il n'y a pas de résidu microscopique; - Rl : il n'y a pas de résidu macroscopique, mais un très fort risque de résidu microscopique; - R2: il persiste un résidu macroscopique.

1.3.3. Le curage ganglionnaire • Différentes stratégies sont possibles vis-à-vis des zones anatomiques de drainage lymphatique: - curage de nécessité : il existe une atteinte macroscopique prouvée qui justifie !'exérèse réglée des sites de drainage anatomique ; - curage de principe: il existe un risque d'atteinte ganglionnaire qui incite à faire un curage réglé si celui-ci a une valeur thérapeutique ou si l'information obtenue peut être décisive pour le choix du traitement à suivre ; - la technique du ganglion sentinelle a pour but de limiter le prélèvement au premier relais ganglionnaire (1 à 3 ganglions) et à n'élargir le curage que si ce premier relais est envahi.

1.3.4. La chirurgie mini-invasive • La chirurgie « ouverte » reste souvent nécessaire pour des tumeurs volumineuses, des situations complexes, les récidives ... • La cœliochirurgie est reconnue comme un standard pour la chirurgie de petites tumeurs. • Il est essentiel de garantir la même qualité de geste qu'en chirurgie ouverte et d'obtenir le même résultat carci­ nologique en survie sans récidive.

1.3.5. Les associations thérapeutiques • Les objectifs sont divers: traiter en priorité une maladie potentiellement métastatique infra-clinique, réduire le volume de la tumeur pour la rendre extirpable ou limiter l'importance de !'exérèse chirurgicale et permettre la conservation partielle de l'organe dans un but fonctionnel ou de qualité de vie. Exemples: - Un cancer du rectum sous péritonéal > T2 justifie une radiothérapie associée à une chimiothérapie, avant le temps chirurgical d'exérèse et sans préjuger de l'indication d'une chimiothérapie adjuvante. - Les métastases hépatiques des cancers colorectaux, de l'adénocarcinome du bas œsophage, des sarcomes des membres, etc. bénéficient d'un traitement d'induction pré-chirurgical.

1.3.6. Les alternatives à la chirurgie • La chimiothérapie et la radiothérapie permettent, dans certains cas, d'obtenir une réponse histologique complète ou une survie globale équivalente à la chirurgie avec une morbi-mortalité moindre. Exemples: Chimio-radiothérapie concomitante exclusive du carcinome épidermoïde du tiers supérieur de l'œsophage, du cancer de vessie T2 (après RTUV complète). - Le cancer de la prostate peut être traité par curiethérapie, par radiothérapie externe conformationnelle avec modulation d'intensité, par cryothérapie, etc. en lieu et place de la chirurgie. Chaque technique a des indications plus ou moins précises, mais qui dépendent également de l'accès au plateau technique correspondant.

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ÎRAITEMENT DES CANCERS

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Item 294

.

.

1..3.7. La chirurgie des masses résiduelles • Elle vise à enlever ce qui reste après les premières phases du traitement pour gérer un temps suivant. Exemple : La persistance de masses ganglionnaires après chimiothérapie pour une tumeur germinale non séminomateuse du testicule de stade Il (atteinte des ganglions régionaux : ganglions para-aortiques, pré-aortiques, inter-aortico-caves, pré-caves, para-caves, rétro-caves, rétro-aortiques et le long des veines spermatiques) peut correspondre à : ► des résidus tumoraux actifs qui vont imposer une chimiothérapie de deuxième ligne, voire une intensification de dose; ► du matériel nécrotique qui peut renseigner sur la nature d'images résiduelles en site métastatique (poumon, ganglions médiastinaux) dont la surveillance sera suffisante; ► une tumeur mature à type de tératome dont l'évolution sous forme de tératome croissant peut donner des complications à type de compression.

1..3.8. La chirurgie de rattrapage • L'échec d'un premier traitement non chirurgical, sans intervalle libre, peut parfois être rattrapé par la chirurgie. Dans tous les cas une évolution métastatique doit faire reconsidérer la chirurgie qui pourrait à la rigueur se justi­ fier à titre de « propreté ». Exemple: - Le cancer épidermoïde de la marge anale est traité en première intention par une association de chimio­ radiothérapie. Le résultat attendu est un contrôle de la maladie dans plus de 90 % des cas. L'échec est la persistance de tumeur vivace, de douleurs et souvent une incontinence des matières et des gaz. L'amputation ano-rectale par voie abdomino-périnéale est alors nécessaire. Elle se justifie d'autant plus que la maladie est à un stade local et si l'atteinte ganglionnaire a été contrôlée par le traitement.

1..3.9. Chirurgie des métastases • La chirurgie des métastases peut avoir une ambition curative. • Elle est souvent encadrée par un traitement systémique dont l'objectif est de réduire le volume de la (des) métastase(s) et de détruire la maladie métastatique infra-clinique. Elle s'adresse à des métastases synchrones ou métachrones de la tumeur primitive. La chirurgie se fait en un ou plusieurs temps. L'état général doit être compa­ tible avec une chirurgie étendue. La totalité des lésions visibles doit être réséquée ; l'objectif est un résultat RO afin d'améliorer la survie et la qualité de vie. • La chirurgie des métastases peut n'être que palliative. • L'objectif est la prévention de complications ou le traitement d'un symptôme. Exemples: - Laminectomie décompressive de la moëlle épinière pour éviter une paraplégie. - Ostéosynthèse en prévention d'une fracture pathologique.

1..3.1.0. La chirurgie des rechutes • La récidive se définit comme une reprise évolutive du cancer après un intervalle libre. Les indications chirurgi­ cales sont peu fréquentes. Il faut préalablement s'assurer de l'absence de métastase. La chirurgie doit être capable d'enlever complétement le foyer tumoral (RO).

76

ÎRAIHMENT DES CANCERS

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Exemple : La récidive locale d'un cancer du sein après traitement conservateur relève d'une chirurgie radicale non conservatrice.

1.4. Réhabilitation • La chirurgie réparatrice s'adresse aux conséquences et séquelles de la chirurgie d'exérèse et aux complications des autres méthodes de traitement des cancers. Le geste peut être fait immédiatement par nécessité ou de manière différée.

1.4.1. Chirurgie des complications et des séquelles 1.4.1.1. Complications de laradiothérapie • Les facteurs favorisants sont une dénutrition, un diabète, un syndrome d'hyp ersensibilité à la radiothérapie, des adhérences post-opératoires, le tabagisme. • Les complications observées peuvent être: ulcération, fibrose, fistule, nécrose, perforation ... • Il était fréquent à l'époque de la radiothérapie par rayons y (cobalthérapie) d'observer des radio-nécroses. Actuel­ lement, l'énergie des rayonnements X et les progrès de la dosimétrie ont rendu ces complications exceptionnelles. Exemple : Le grêle radique, consécutif à une irradiation abdominale peut se manifester par une nécrose muqueuse sténosante limitée, en général en regard d'une bride adhérentielle. Il peut se manifester par des troubles de l'absorption et des troubles du transit par fibrose d'une longue portion du grêle. La chirurgie réalise la résection de tout le segment pathologique et s'assure d'une suture en zone saine.

• La chirurgie est parfois nécessaire dans des situations où la complication est liée à l'efficacité de la radiothérapie qui aboutit à la fonte tumorale et démasque une fistule, provoque un abcès sur nécrose, etc. 1.4.1.2. Complications de la chimiothérapie • L'extravasation des produits de chimiothérapie provoque des brûlures chimiques extensives et d'aggravation pro­ gressive dont le traitement est la lipoaspiration en urgence ou un débridement chirurgical si le patient est référé tardivement(> 12 h). Ensuite, il faut exciser les zones nécrosées quand elles sont bien délimitées et couvrir la perte de substance. Parallèlement, l'ablation du cathéter ou du site implantable est indispensable. • Le traitement par les bisphosphonates peut se compliquer d'une nécrose mandibulaire. La prévention est la mise en état dentaire en préalable de leur prescription. À un stade avancé, on observe une nécrose muqueuse gingivale et des séquestres osseux. Le traitement est l'arrêt des bisphosphonates, l'ablation des séquestres et la couverture de l'os sain.

1.4.2. Reconstructions immédiates • Les reconstructions immédiates sont des gestes courants en chirurgie des cancers. La plupart du temps, il s'agit de restaurer une fonction essentielle : rétablissements de continuité digestive, urinaire, bronchique, pharyngo­ laryngée ou vasculaire, réfection pariétale, couverture cutanée, etc. L'utilisation d'une technique de reconstruction a aussi l'avantage de pouvoir réaliser une exérèse plus large dont la valeur curative est potentiellement meilleure.

► 80

ÎRAITEMENT DES CANCERS

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'

Item 294

Exemples: - Une prostato-cystectomie totale pour un cancer de la vessie peut être compensée par une iléo-néo­ cystoplastie (reconstruction d'un réservoir in situ en utilisant le grêle« détubulé » et anastomoses urétro­ iléale et urétéro-iléales). - Une pharyngo-laryngectomie totale sera partiellement reconstruite en rétablissant la continuité de la voie digestive supérieure entre la cavité buccale et l'œsophage: lambeau libre jéjunal ou lambeau libre cutané ou plastie cutanée locale, etc. - Pour le cancer du sein nécessitant une mastectomie totale, il est possible de réaliser une reconstruction immédiate: ► pour un carcinome canalaire in situ étendu; ► pour un cancer ayant nécessité une chimiothérapie première que l'on fait suivre par une radiothérapie. La chirurgie clôt le traitement par une mastectomie totale et une reconstruction mammaire immédiate (RMI).

1.4.3. Reconstructions différées • Le premier objectif du traitement est de corriger des séquelles fonctionnelles ou esthétiques. Exemple: - La chirurgie du plancher de bouche nécessite parfois une interruption du maxillaire inférieur. Une reconstruction secondaire, après cicatrisation et éventuellement une radiothérapie, associe une greffe osseuse et dans les bons cas l'implantation d'orthèses. - La reconstruction différée du sein est largement répandue; le choix des techniques est large.

1.5. La chirurgie palliative • Les seules bonnes indications sont celles dont l'objectif est de soulager et d'améliorer la qualité de vie avec une efficacité immédiate et durable. Il peut s'agir de:

- Dérivations ► des urines par urétérostomies en cas d'urétéro-hydronéphrose ou de fistule et si les techniques interventionnelles (stent urétéral JJ, néphrostomie, cystostomie) ne sont pas applicables; ► des matières en cas d'occlusion. La colostomie ou l'iléostomie sont indiquées si la pose d'un stent colique n'est pas possible; ► de l'alimentation, de préférence à une gastrostomie chirurgicale, une gastrostomie percutanée ou la pose d'une prothèse œsophagienne permettra la reprise d'une alimentation per os. - Exérèses ► pour une perforation d'un organe creux (estomac, côlon ...); ► pour un saignement important (estomac, rein ...); ► pour une occlusion (carcinose péritonéale limitée, cancer colique sténosant métastatique ...). - Ligature vasculaire ► pour une rupture carotidienne dans l'évolution d'un cancer du pharynx. - Trachéotomie ► pour un cancer du larynx ou un cancer du pharynx propagé au larynx. - Ostéosynthèses ► pour fracture pathologique ayant un impact fonctionnel majeur (fémur, humérus, vertèbre ...).

78

ÎRAITEMENT DES CANCERS

81 ◄

1.6. La chirurgie de recours • Cette chirurgie est celle qui s'adresse aux situations les plus difficiles, souvent après chimiothérapie et/ou radio­ thérapie préalables: -

tumeurs rares pour lesquelles il est recommandé de faire appel à des centres de référence; rattrapage et récidives (cf. supra); zones anatomiques frontières: thorax/abdomen, pelvis/racine du membre inférieur,etc.; chirurgie lourde: exentérations pelviennes, exérèses multi-viscérales, carcinose péritonéale; participation à la recherche clinique.

1.7. Le chirurgien cancérologue • Tout chirurgien est confronté au cancer à un moment ou à un autre. • Il connaît les bases fondamentales de la cancérologie et les principes de la chirurgie cancérologique. • Il exerce dans un contexte de pluridisciplinarité et suit les référentiels. Il collabore avec l'oncologue médical, l'oncologue radiothérapeute, le radiologue et les spécialistes d'organe. • Il a une certaine polyvalence technique. • Il ne confond pas un débat technique et une stratégie thérapeutique. • Il contribue à l'information du patient et de ses proches.

2.

Radiothérapie oncologique

2.1.

Introduction

• C'est en 1895 que W.-C. Roentgen découvre les rayons X, mais ce n'est que vers les années 1920-1930 que la radiothérapie, en tant que discipline de traitement anticancéreux, va réellement se structurer. Le but de la radio­ thérapie est d'utiliser les radiations ionisantes à visée thérapeutique, afin de détruire les cellules cancéreuses. � · La fin du XX< siècle a vu se développer une double révolution en radiothérapie: - une révolution technologique avec la mise à disposition d'appareillages de plus en plus performants, en particulier les accélérateurs linéaires ; - une révolution biologique avec la compréhension de plus en plus précise des mécanismes d'action des rayonnements ionisants. • La radiothérapie s'intègre de plus en plus souvent dans des protocoles thérapeutiques multidisciplinaires, impli­ quant avec elle chirurgie et/ou chimiothérapie anticancéreuse. • La radiobiologie étudie les effets des radiations sur les cellules normales et tumorales. Son but ultime, en clinique, est de permettre l'amélioration de l'efficacité des radiations sur les tumeurs et de minimiser les effets secondaires sur les tissus sains traversés par les radiations ionisantes.

A

2.2.

Définitions

• Les radiations ionisantes sont des radiations capables de créer des ionisations dans la matière qu'elles traversent par« arrachement» d'électrons aux atomes des molécules du milieu. • Les photons correspondent à des« grains» d'énergie sans masse, se déplaçant à la vitesse de la lumière et trans­ portés par une onde électromagnétique. • On distingue les photons gamma, produits lors de la désintégration d'atomes radioactifs naturels ou artificiels, cobalt (Co60), iridium (Ir 1 92), césium (Cs 137), et les photons X, produits lors des interactions électrons-matière.

► 82

ÎRAITEMENT DES CANCERS

79

Item 294

En radiothérapie, il s'agit de photons produits par des tubes à rayons X ou par des accélérateurs linéaires à usage médical. À énergie égale, photons gamma ou X ont des propriétés biologiques identiques : seuls les distinguent leurs modes de production. • Les électrons correspondent à des particules élémentaires de matière chargée négativement. La masse d'un élec­ tron est environ deux mille fois plus petite que celle des particules constituant le noyau de l'atome (neutrons et protons). En radiothérapie, on utilise essentiellement des électrons produits par les accélérateurs linéaires (dans une gamme d'énergie allant de 4 à 32 MeV). • Le Gray (Gy) est l'unité de dose en radiothérapie. • Il s'agit d'une unité de dose absorbée, correspondant à une absorption d'énergie d'l joule par Kg (1 Gy= 1 J.Kg 1 ). Le mécanisme d'action des radiations ionisantes ne figure pas dans les objectifs de connaissance de cet item et ces informations sont données à titre indicatif.

2.3. Mécanismes d'action des radiations ionisantes • On distingue 4 phases successives (physique, chimique, cellulaire, tissulaire) (Figure 3). Figure 3. Phases successives d'action des radiations ionisantes

0 10-15 s 10-5 s

Radicaux libres

seconde minute heure

.---�

Réactions biochimiques

Réparation cellulaire

� Mort différée

jour semaine mois année descendance

l

Irradiation Ionisations-Excitations

Réparation tissulaire Cancéri�

Mutations

2.3.1. la phasephysique • Elle correspond aux évènements physiques initiaux (ionisations, excitations) déclenchés par l'interaction des rayonnements avec les atomes des molécules cellulaires. Ces évènements se produisent avec une extrême rapidité (de l'ordre de 10 15 à 10 16 seconde) - Interaction photons-matière : dans la gamme d'énergie des photons utilisés en radiothérapie, deux effets prédominent largement (Figure 4) : l'effet Compton (l'énergie d'un photon incident est transmise à un électron arraché à une couche périphérique d'un atome et à un photon dit« diffusé»), et l'effet photoélectrique (l'intégralité de l'énergie du photon incident est transférée à un électron arraché à une couche interne d'un atome ; le réarrangement électronique qui s'ensuit entraîne l'émission soit d'un photon dit de« fluorescence », soit d'un électron Auger). - Interaction électrons-matière: il peut s'agir soit des électrons« primaires», produits directement par les appareils de traitement, soit des électrons« secondaires», produits au cours des interactions photons-matière. Deux types de phénomènes prédominent : des interactions électron-électron, appelées collisions, entraînant 80

ÎRAITEMENT DES CANCERS

83 ◄

un transfert d'énergie qui s'épuise progressivement dans la matière et des interactions électron-noyau dits phénomènes de freinage [l'électron est freiné lors d'un passage à proximité d'un noyau (chargé positivement qui l'attire)]. L'énergie perdue lors du freinage de l'électron est à l'origine de la production de photons (X) dits «de freinage».

Figure 4. Principales interactions photon-matière

Effet compton

✓

o,., . ..t:::\:r··,, ,..,. ., .�-

électron Compton

-- --�-�-­ . ,. ., . ,. , 5 mm chez la patiente ménopausée): la sensibilité de ce critère est de 90 à 100 %, mais sa spécificité n'est que de 50 % environ; - l'adjonction d'un examen Doppler permet de préciser les anomalies de vascularisation, évocatrices d'une tumeur maligne. • Elle peut préciser les caractéristiques de la tumeur: taille et degré d'envahissement du myomètre, ainsi que l'ex­ tension loco-régionale: masse annexielle et recherche d'une carcinose péritonéale(ascite, nodule de carcinose du cul de sac de Douglas ...).

► 168

ÎUMEURS DU COL UTÉRIN ...

165

ltem300

11.2.

Bilan d'extension loco-régionale: l'IRM pelvienne

• Elle est systématique. Elle permet: - une visualisation de la tumeur : elle se manifeste par un épaississement de l'endomètre, plus ou moins hétérogène, le plus souvent hyp o-intense en T2. La tumeur peut ne pas être visible en IRM; - une évaluation de la profondeur de l'extension au myomètre: c'est l'examen le plus performant; - de rechercher une extension à l'isthme, au col, aux annexes; - la recherche d'adénopathies lomboaortiques et pelviennes.

Bilan d'extension métastatique: la tomodensitométrie thoraco­ abdomino-pelvienne 11.3.

• Elle n'est pas systématique. Elle est demandée en cas: - de contre-indication à l'IRM; en cas d'extension loco-régionale ou ganglionnaire (stade III), de susp1oon clinique de métastase et systématiquement dans les typ es 2 histologiques. Dans ces situations, la réalisation d'un TEP-TDM au lSFDG couplé à une TDM peut également être discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire. 11.4.

Bilan général

• Temps essentiel pour évaluer l'opérabilité car il s'agit souvent de femmes âgées, obèses, ayant de nombreux fac­ teurs de comorbidités pouvant interférer avec le plan de traitement chirurgical. Ce bilan permet également d'ap­ précier les autres indications thérapeutiques (radiothérapie, prise en charge médicale). Il inclut: - une évaluation clinique complète: âge, obésité, HTA, état cardio-circulatoire, indice de performance selon le score de Karnofsky ou l'échelle de !'OMS; - une évaluation oncogériatrique à la recherche de signe de vulnérabilité si âge > 70 ans; - une consultation pré-anesthésique (score ASA); - au besoin des examens complémentaires (bilan biologique, consultation cardiologique, échographie cardiaque, EFR ...); - un bilan nutritionnel est également indiqué chez les patientes âgées (la surcharge pondérale pouvant masquer certains critères de dénutrition, notamment protidique). 11.5.

Évaluation pronostique

• Les principaux facteurs de mauvais pronostic sont: - l'âge élevé et les comorbidités sévères: ils conditionnent la possibilité de réaliser le traitement optimal; - La classification anatomo-chirurgicale de la FIGO (2009) est le principal facteur pronostique (Tableau 5). Elle prend en compte le degré d'infiltration du myomètre ( à 50 %), l'extension au col, la présence ou non d'adénopathies.

- type histologique (2 versus 1); - pour les typ es 1, endométrioïdes: grade histopronostique élevé; - présence d'emboles tumoraux vasculaires ou lymphatiques. La classification FIGO des cancers du corps de l'utérus ne figure pas dans les objectifs de connaissance de cet item et ces informations sont données à titre indicatif.

166

ÎUMEURS DU COL UTÉRIN ...

169 ◄

FIGO

Tableau 5. CLASSIFICATION FIGO DES ADÉNOCARCINOMES DE L'ENDOMÈTRE (2009) Probabilité de survie sans rechute à 5 ans Description (à titre indicatif)

Stade 1 : Tumeur limitée au corps utérin Extension limitée à l'endomètre ou à moins de 50 % du myomètre IA Extension à;:: 50 % du myomètre 18 Stade Il : Tumeur envahissant le stroma cervical mais ne s'étendant pas au-delà du col Stade Ill: Extension au-delà du col Extension à la séreuse ou aux annexes IIIA Extension au vagin ou aux paramètres 1118 Présence de métastases ganglionnaires IIIC

Stade IV -IVA IV8

►

170

IIIC1

Pelviennes

111(2

Lombo-aortiques Extension aux organes de voisinage ou métastases à distance Extension à la muqueuse vésicale ou intestinale Présence de métastases à distance

ÎUMEURS DU COL UTÉRIN,.,

167

1

85 %

70 % 30 %

1 mm et,-; 2 mm d'épaisseur, sans ulcération

Stade IIA

Tumeur> 1 mm et,-; 2mm d'épaisseur, avec ulcération Tumeur>2mm et,-; 4 mm d'épaisseur, sans ulcération

Stade 118

Tumeur>2mm et,-; 4 mm d'épaisseur, avec ulcération Tumeur> 4 mm d'épaisseur, sans ulcération

Stade IIC Stade IIIA

Tumeur> 4 mm d'épaisseur, avec ulcération Tumeur sans ulcération, métastases microscopiques dans 1, 2ou 3 ganglions lymphatiques régionaux

Stade 1118

Tumeur sans ulcération, métastases macroscopiques dans 1, 2ou 3 ganglions lymphatiques régionaux ou métastases« en transit» Tumeur avec ulcération, métastases microscopiques dans 1, 2ou 3 ganglions lymphatiques régionaux ou métastases« en transit»

Stade IIIC

Tumeur avec ulcération, métastases macroscopiques dans 1, 2ou 3 ganglions lymphatiques régionaux Tumeurs avec ou sans ulcération (tous pT), métastases dans 4 ganglions lymphatiques régionaux ou plus ou métastases en transit avec métastase(s) ganglionnaire(s) régionale(s)

Stade IV

Métastases à distance

• Le traitement de la tumeur primitive consiste en une exérèse chirurgicale dont les marges sont conditionnées par l'épaisseur tumorale (Tableau 3). Les mélanomes superficiels de Dubreuilh nécessitent une marge de 1 cm. ---

--

Tableau 3. MARGES CHIRURGICALES POUR LA PRISE EN CHARGE DU MÉLANOME LOCALISÉ ---- -------------------

Marge

Épaisseur tumorale (8reslow)

0,5 cm

ln situ o-1 mm

1 cm

1,01-2mm

1-2cm

>2mm

2cm

• Il n'y a plus d'indication à réaliser des marges supérieures à 2 cm. • La procédure du ganglion sentinelle : - est recommandée pour les mélanomes de plus de 1 mm de Breslow sans ganglion identifié ; - peut être proposée dans les mélanomes de Breslow 0,8 à 1 mm, quel que soit le statut de l'ulcération et les mélanomes de moins de 0,8 mm ulcérés ; - n'a pas d'indication dans les mélanomes de moins de 0,8 mm de Breslow non ulcérés. • Compte-tenu de l'efficacité de l'immunothérapie (anti-PDL-1 et anti-CTL4) et des médicaments ciblant les voies RAS, MEK, ..., il faut s'attendre à des questions génériques sur ces médicaments, même si les stratégies thérapeu­ tiques ne sont pas au programme.

►

208

ÎUMEURS CUTANÉES ÉPITHÉLIALES ET MÉLANIQUES

205

Item 302

A 4.9. Suivi et prévention • Les modalités de suivi dépendent du stade de la tumeur (Tableau 4). • La prévention passe par l'information sur les risques des UV, la réduction de l'exposition solaire et la protection solaire, en particulier pendant l'enfance. • Dans les cas de prédisposition familiale, une surveillance rapprochée doit être mise en place. • L'auto-dépistage doit être fortement encouragé.

Les modalités du suivi des mélanomes ne figurent pas dans les objectifs de connaissance de cet item et ces informations sont données à titre indicatif.

Tableau 4. SUIVI EN FONCTION DES STADES

StadeAJCC Stade1

Modalités de surveillance Examen clinique tous les 6 mois pendant 3 ans puis annuel à vie Autodépistage et autosurveillance

StadeIA/B

Examen clinique tous les 3 à 6 mois pendant 3 ans puis annuel à vie L'échographie de la zone de drainage pourra éventuellement être utilisée Autodépistage et autosurveillance

Stades IIC/IIIA

Examen clinique complet tous les 3 mois pendant 3 ans, puis tous les 6 mois pendant 2 ans, puis annuel à vie. Autodépistage et autosurveillance. Échographie tous les 3 à 6 mois pendant 3 ans. Scanner ou 18FDG-TEP-TDM Scan 1 fois/an pendant 3 ans

Stades 111B/C

Examen clinique complet tous les 3 mois pendant 3 ans, puis tous les 6 mois pendant 2 ans, puis annuel à vie. Autodépistage et autosurveillance. Échographie tous les 3 à 6 mois pendant 3 ans. Scanner ou 18FDG-TEP-TDM Scan tous les 6 mois pendant 3 ans.

206

ÎUMEURS CUTANÉES ÉPITHÉLIALES ET MÉLANIQUES

209

◄

PRINCIPALES SITUATIONS DE DÉPART EN LIEN AVEC L'ITEM

302:

« TUMEURS CUTANÉES, ÉPITHÉLIALES ET MÉLANIQUES» Situation de départ En lien avec la prévention 303.

1

Prévention des cancers de l'adulte

Descriptif La protection solaire est l'élément essentiel, en particulier en cas de phénotype « clair » : limitation des expositions, protection vestimentaire, couvre-chef, crème anti-solaire à renouveler toutes les 2 heures.

En lien avec les signes et symptômes cliniques 81.

Anomalies des ongles

Penser à un mélanome sous-unguéal.

84.

Lésion cutanée / Grains de beauté

Bien connaître les signes en faveur d'un mélanome.

92.

Ulcère cutané

Biopsie au moindre doute, notamment sur cicatrice de brûlure ou dans le suivi d'un ulcère variqueux.

En lien avec les données paracliniques 1 80. Interprétation d'un compte-rendu La qualité de !'exérèse chirurgicale est un facteur pronostique majeur. Il faut donc vérifier l'absence d'atteinte tumorale et l'existence de anatomo-pathologique marges suffisamment larges (4 à 6 mm pour les carcinomes, jusqu'à 2 cm pour les mélanomes), y compris en profondeur. Bien que les stratégies thérapeutiques ne soient pas au programme, l'importance prise par les médicaments ciblés (anti-hedgehog dans les carcinomes basocellulaires, anti-EGFR dans les carcinomes épidermoïdes, visant les mutations K-RAS, MEK dans les mélanomes) et l'immunothérapie (anti-PDL-1, anti-CTLA4) dans les mélanomes peut se traduire par des questions précises concernant l'analyse du prélèvement.

En lien avec la prise en charge aiguë et chronique 291. Consultation de suivi d'un patient Prévoir une consultation annuelle systématique par un dermatologue. immunodéprimé 295.

Consultation de suivi gériatrique

La fréquence des tumeurs cutanées augmente avec l'âge et les lésions cutanées sont fréquemment négligées par le patient et son entourage. Prendre un avis dermatologique au moindre doute.

297.

Consultation de suivi cancérologique

Les récidives locales sont possibles, surtout en présence de facteurs de mauvais pronostic. Penser aussi à la fréquence des tumeurs multiples synchrones ou asynchrones.

298. Consultation de suivi d'un patient avec troubles cognitifs: cf. N ° 295

►

210

ÎUMEURS CUTANÉES ÉPITHÉLIALES ET MÉLANIQUES

207

Item 303

CHAPITR,

Tumeurs de l'estomac ►-------------------------------------Pr Christophe Tournigand', Pr Frédéric MarchaP 'Service d'Oncologie médicale, Hôpital Henri Mondor, AP- HP, Créteil 2 Département de Chirurgie, Institut de Cancérologie de Lorraine, CRAN, UMR 7039, Reims

OBJECTIFS: N ° 303. TUMEURS DE L'ESTOMAC

-+

Éléments cliniques et de diagnostic d'une tumeur de l'estomac.

.

·---------------------------------------------------------------------------------------------------------------·

' '

3.4. Formes particulières de cancers de l'estomac 3.5. Pronostic

1. Epidémiologie

1.1. Connaître l'incidence et la prévalence des cancers de l'estomac 1.2. Connaître les facteurs environnementaux et héréditaires

4. Diagnostic du cancer de l'estomac

4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5.

2. Décrire les grands principes de la cancérogenèse gastrique

2.1. Lésions gastriques prédisposantes 2.2. Helicobacter pylori 2.3. Évolution clinique 3. Description anatomique et principaux types histologiques

Circonstances de découverte Examen clinique Bilan biologique Bilan diagnostique Bilan général

5. Principes du traitement

3.1. Les différents types histologiques 3.2. Formes intestinales et formes diffuses 3.3. H ER2 et cancer de l'estomac métastatique

5.1. Traitement à visée curative 5.2. Traitement palliatif

• �-------------········------------------------------------------------------------------------------------------·

Rang A

J

�� - -Rubrique Définition

1 Définition des tumeurs de l'estomacIntitulé

B

Prévalence, épidémiologie

Épidémiologie descriptive : incidence et prévalence

A

Étiologies

Épidémiologie analytique : facteurs de risque (connaître les facteurs environnementaux et héréditaires)

B

Éléments physiopathologiques

Différents types de tumeurs : décrire les grands principes de la carcinogenèse gastrique, lésions prédisposantes

B

Prise en charge

Infection bactérienne: indications de la recherche d'HP

B

Éléments physiopathologiques

Différents types de tumeurs : détailler le type histologique le plus fréquent (adénocarcinome)

B

Éléments physiopathologiques

Différents types de tumeurs : détailler l'évolution naturelle du cancer gastrique

A

Diagnostic positif

Circonstances de découverte

A

Diagnostic positif

Examen clinique

A

Diagnostic positif

Bilan biologique

B

Examens complémentaires

Indications des examens endoscopiques et paracliniques

B

Examens complémentaires

Identifier les diagnostics différentiels

B

� Contenu multimédia

Gastroscopie avec biopsies ++

Sincères remerciements pour la relecture et l'iconographie aux:

1

Professeur lradj Sobhani, service de gastro-entérologie de !'Hôpital Henri Mondor, Créteil. Docteur Michaël Levy, service de gastroentérologie, Hôpital Henri Mondor, Créteil.

208

1

TUMEURS DE L'ESTOMAC

211

◄

• B 1.

Les situations de départ sont indiquées en violet et gras dans le texte. Elles sont ensuite listées à la fin du chapitre.

Épidémiologie

• Malgré une incidence en baisse, la mortalité par cancer de l'estomac reste élevée. 1.1.

Incidence et prévalence des cancers de l'estomac

• Le cancer de l'estomac est le 5' cancer le plus fréquent dans le monde, avec environ 952 000 nouveaux cas (7 % de l'incidence des cancers) et 783 000 décès en 2018. Il existe d'importantes variations d'incidence selon les pays: environ les trois quarts des nouveaux cas surviennent en Asie, en Amérique du sud et Amérique centrale. Globa­ lement, l'incidence des cancers de l'estomac est en baisse. • En France, on estime en 2018 une incidence de 6 557 nouveaux cas, 4 272 décès, et un sex-ratio H/F 1,86. Chez l'homme, le cancer de l'estomac survient majoritairement entre 65 et 74 ans, et chez la femme entre 75 et 84 ans. • Depuis 50 ans, on assiste à une baisse de l'incidence des cancers de l'estomac, en France comme dans les autres pays occidentaux, en rapport avec le mode de conservation des aliments par le froid et une alimentation plus riche en légumes et fruits frais, ainsi qu'une diminution de l'infection à Helicobacter pylori. • Au début du XX' siècle, la localisation distale, corps et antre, était prédominante. Actuellement, c'est la loca­ lisation proximale qui est le plus souvent rencontrée. L'adénocarcinome gastrique situé au niveau du cardia (jonction œso-gastrique) est en augmentation. • Malgré les progrès thérapeutiques, moins de 30 % des patients sont en vie après 5 ans. Il n'y a pas de dépistage de masse; il faut donc s'attacher à porter un diagnostic précoce. A 1.2.

Facteurs environnementaux et héréditaires

1..2.1..

Facteurs environnementaux

• Les principaux facteurs favorisants regroupent: - l'alimentation: ► la consommation élevée de sel: le sel peut entraîner des altérations de la muqueuse gastrique, et la formation dans l'estomac de composés N-nitrosés cancérigènes. ► une faible consommation de fruits et légumes. - le tabagisme (hydrocarbures); - un bas niveau socio-économique. • L'interaction entre ces facteurs et l'infection par Helicobacter pylori est probable. • Le rôle des facteurs environnementaux est étayé par le fait que les cancers de l'estomac sont moins fréquents chez les descendants de Japonais ayant émigré aux États-Unis que chez les Japonais vivant dans leur pays d'origine. 1..2.2.

Facteurs héréditaires

• Les cancers gastriques héréditaires représentent 3 % des cancers de l'estomac. La recherche d'une prédisposition familiale est suspectée dans 10 % des cas environ et doit faire adresser le patient en consultation d'oncogénétique. • Les cancers gastriques diffus héréditaires sont dus à une mutation germinale du gène CDHl à transmission autosomique dominante, à pénétrance variable, responsable de la perte de fonction de la protéine E-Cadhérine (molécule d'adhésion).

►

212

ÎUMEURS DE L'ESTOMAC

209

Item 303

• Le diagnostic doit être évoqué quand:

- au moins deux cas de cancers gastriques de type diffus sont avérés chez des apparentés au premier ou second degré, dont un cas diagnostiqué avant l'âge de 50 ans; - au moins trois cas de cancers gastriques de type diffus sont avérés chez des apparentés au premier ou deuxième degré, quels que soient les âges au diagnostic; - un cancer gastrique de type diffus est diagnostiqué à un âge inférieur à 45 ans; - il y a association d'un cancer gastrique de typ e diffus et d'un carcinome mammaire de type lobulaire infiltrant ou d'un carcinome colorectal à cellules indépendantes chez un même individu ou chez deux apparentés au premier ou au second degré. • Le risque de cancer gastrique est aussi augmenté chez: - les apparentés au premier degré de malades ayant un cancer de l'estomac; - les patients ayant un syndrome de Lynch (ou Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer= cancer colorectal non polyp osique familial); - les patients atteints de polypose adénomateuse familiale (PAF).

s

2.

Les grands principes de la cancérogenèse gastrique

• La carcinogenèse gastrique est un processus par étapes comportant l'évolution d'un épithélium gastrique

normal vers une gastrite chronique (inflammation chronique), une atrophie gastrique (avec perte des glandes gastriques), une métaplasie intestinale (évolution d'un épithélium gastrique vers un épithélium de type intestinal), puis une dysplasie (carcinome intra-épithelial) et enfin un carcinome invasif. Cette évolution peut se faire sur plusieurs années.

• Deux types d'adénocarcinomes gastriques peuvent être distingués selon leur localisation:

- l'adénocarcinome du cardia (jonction œso-gastrique) a une incidence qui reste stable ou est en légère augmentation. Il se développe indépendamment de l'infection par Helicobacter pylori et est favorisé par le reflux gastro-œsophagien et la surcharge pondérale; - l'adénocarcinome de l'estomac distal voit son incidence diminuer. Ceci serait lié à l'éradication de l' Helicobacter pylori qui diminue la fréquence des gastrites atrophiques distales. • Enfin, la maladie de Biermer, autre cause de gastrite chronique, peut favoriser la survenue d'un cancer de l'estomac. 2.1.

Lésions gastriques prédisposantes

• Les lésions prédisposantes au cancer de l'estomac sont:

- l'anémie de Biermer (gastrite auto-immune comprenant une atrophie des glandes et de l'épithélium gastrique qui est à l'origine d'une métaplasie intestinale majorant le risque de cancer); - la gastrite atrophique; - la métaplasie intestinale; - la maladie de Ménétrier (gastropathie hyp ertrophique qui dégénérerait dans 10 % des cas); - la gastrectomie partielle (risque de développement d'un cancer de l'estomac quinze ans après une gastrectomie partielle; le risque étant multiplié par huit après 25 ans); - les polyp es gastriques adénomateux. • L'ulcère gastrique a longtemps été considéré comme faisant le lit du cancer. En fait, cette éventualité est rare. • La dysplasie est un état précancéreux le plus souvent de découverte fortuite, précédant la forme superficielle du

cancer.

210

ÎUMEURS DE L'ESTOMAC

21]

◄

,

2.2.

Helicobacter pylori

2.2.1.

l'infection à Helicobacter pylori, une cause reconnue de cancer de l'estomac

• Helicobacter pylori est un bacille gram négatif à transmission oro-orale. L'infection à Helicobacter pylori est une cause reconnue de cancer de l'estomac par !'OMS depuis 2004 et justifie un traitement antibiotique. Toutefois, seulement 1 à 3 % des patients infectés par Helicobacter pylori développent un cancer gastrique. L'infection à Helicobacter pylori n'est donc pas suffisante à elle seule pour induire un cancer, mais elle intervient à un stade précoce de la cancérogenèse, associée à d'autres facteurs de risque. La gastrite (inflammation de la muqueuse) induite par Helicobacter pylori peut évoluer vers la gastrite chronique atrophique, la métaplasie puis la dysplasie et le cancer. L'adénocarcinome distal de type intestinal fait suite à l'évolution de cette gastrite chronique. 2.2.2.

la recherche de l'infection à Helicobacter pylori chez les apparentés

• Dans la famille d'un patient atteint de cancer de l'estomac, la recherche de l'infection à Helicobacter pylori chez les apparentés au 1'' degré (enfants, frères/sœurs, parents) du patient est recommandée car: - 80 % des cancers de l'estomac sont dus à la bactérie Helicobacter pylori (la plupart des 20 % restants sont des cancers du cardia associés au reflux gastro-œsophagien); - l'infection à Helicobacter pylori s'acquiert dans l'enfance et persiste toute la vie; - les apparentés au l" degré des personnes ayant un cancer de l'estomac ont un risque de cancer de l'estomac doublé, voire triplé par rapport au risque de la population générale; - la recherche puis l'éradication de la bactérie Helicobacter pylori constituent une méthode de prévention efficace contre le cancer gastrique, surtout lorsqu'elles sont mises en œuvre tôt, c'est-à-dire avant l'apparition d'une lésion gastrique précancéreuse.

Chez qui chercher Helicobacter pylori dans le cadre de la prévention du cancer?

2.2.3.

• Antécédent de résection localisée d'un cancer gastrique. • Mutation des gènes de réparation de !'ADN (syndrome de Lynch). • Lymphome de MALT. • Lésions muqueuses gastriques prénéoplasiques (atrophie-métaplasie-dysplasie). • Traitement par inhibiteurs de la pompe à protons au long cours (au moins 6 mois). • Avant by-pass gastrique (car une endoscopie ultérieure sera de réalisation difficile). 2.2.4.

Comment ?

• La méthode habituelle est celle de l'endoscopie avec biopsies. • Chez les apparentés d'un patient ayant un cancer gastrique, les méthodes de recherche de l'infection à Helicobac­ ter pylori seront choisies en fonction de l'âge: - Âge< 40 ans: test respiratoire à l'urée marquée au carbone 13 (Cl3) ou par sérologie Helicobacter pylori; - Âge> 40/45 ans: endoscopie et biopsies. • Test respiratoire à l'urée marquée (Heliki() : Helicobacter pylori est capable de transformer l'urée en dioxyde de carbone (C0 2 ) et en ammoniac. Le test respiratoire à l'urée consiste à faire ingérer de l'urée marquée avec du Cl3, puis à mesurer le Cl3 expiré. En cas d'infection à Helicobacter pylori, le C0 2 expiré contiendra du Cl3, ce qui n'est pas le cas en l'absence d'infection.

►

2-1lf -

ÎUMEURS DE L'ESTOMAC

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Item 303

2.2.5. Les traitements 2.2.5.1. Stratégie d'éradication d'Helicobacter pylori 2.2.5.1.1. L'éradication de la bactérie, pour être voisine de 90 %, nécessite l'utilisation de quadrithérapies compte tenu du fort taux de résistance à la clarithromycine en France (Figure 1). Figure 1. Traitement probabiliste d'Helicobacter pylori (en l'absence d'étude de sensibilité aux antibiotiques} Patient allergique à la pénicilline'

Patient non allergique à la pénicilline QUADRITHÉRAPIE BISMUTHÉE 10 jours

TRAITEMENT CONCOMITANT 14 jours

TRAITEMENT CONCOMITANT 14 jours

ou

QUADRITHÉRAPIE BISMUTHÉE 10 jours

QUADRITHÉRAPIE BISMUTHÉE 10 jours

PRISE EN CHARGE PAR GASTRO-ENTÉROLOGUE ENDOSCOPIE AVEC BIOPSIE pour culture avec antibiogramme ou PCR avec étude des résistances après un délai de 4 semaines sans antibiotique et de 2 semaines sans IPP Thérapie orientée par les résultats www.helicobacter.fr

's'assurer de la réalité de l'allergie

• Quadrithérapie bismuthée: 10 jours - Pylera• (association bismuth 140 mg, métronidazole 125 mg, tétracycline 125 mg): 3 gélules 4 fois par jour; - Oméprazole 20 mg : matin et soir ; • Traitement concomitant: 14 jours -

Amoxicilline 1 gramme : matin et soir ; Métronidazole 500 mg : matin et soir ; Clarithromycine 500 mg : matin et soir ; Inhibiteur de la pompe à proton (ésoméprazole 40 mg ou rabéprazole 20 mg): matin et soir.

212

TUMEURS DE L'ESTOMAC

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◄

2.2.5.1.2. Lorsqu'on dispose d'une étude de la sensibilité aux antibiotiques chez un patient, le traitement recommandé est une trithérapie guidée associant un inhibiteur de la pompe à protons et deux antibiotiques

pendant 10 jours.

2.2.5.2. Le contrôle de l'éradication

• La vérification de l'éradication de la bactérie Helicobacter pylori est réalisée par un test respiratoire à l'urée mar­ quée au Cl3 (4 semaines après l'arrêt de !'antibiothérapie et 2 semaines après l'arrêt du traitement IPP). Elle peut aussi être réalisée par biopsies lors d'une endoscopie de contrôle. La sérologie n'est pas adaptée au contrôle de l'éradication.

2.3. Évolution clinique • L'extension locale se fait vers la profondeur de la paroi gastrique pour se propager par contiguïté aux organes de voisinage, le péritoine étant le premier organe envahi. Le cancer peut ensuite s'étendre au pancréas, au foie, au diaphragme. • L'envahissement ganglionnaire est précoce et est présent dans 60 à 80 % des cas au moment du diagnostic. Il débute par les ganglions périgastriques proximaux puis s'étend vers les ganglions pédiculaires et enfin vers les ganglions distaux situés le long des gros axes vasculaires. • L'extension métastatique viscérale se fait principalement vers : -

A

le foie; le péritoine; les poumons; les os; plus rarement les ovaires (tumeur de Krükenberg), la thyroïde et la peau.

3. Description anatomique et principaux types histologiques 3.1. Les différents types histologiques • Il s'agit le plus souvent d'un adénocarcinome (95 % des cas) : - adénocarcinome tubuleux; - adénocarcinome papillaire; - adénocarcinome mucineux (colloïde muqueux); - adénocarcinome à cellules indépendantes (cellules en bague à chaton). • Plus rarement : -

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carcinome adéno-squameux; carcinome épidermoïde; carcinome à petites cellules; carcinome indifférencié; lymphome de MALT.

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Item 303

3.2. Formes intestinales et formes diffuses • La classification de Lauren distingue 2 formes d'adénocarcinomes de l'estomac: - les formes intestinales (tumeurs le plus souvent bourgeonnantes) (Figure 2); - les formes diffuses (tumeurs linitiques) (Figure 3). • La linite gastrique est une forme diffuse, touchant plus souvent les sujets jeunes, avec une prédominance fémi­ nine, et de pronostic péjoratif. Cliniquement, la linite se révèle souvent par une altération importante de l'état général avec amaigrissement, parfois des signes d'occlusion haute. L'endoscopie visualise de gros plis rigides sans aspect tumoral. L'insufflation complète de l'estomac n'est pas obtenue. Les biopsies sont souvent négatives compte tenu du respect fréquent de la muqueuse. Le diagnostic peut être facilité par l'écho-endoscopie qui montre un épaississement de la paroi gastrique prédominante au niveau de la sous-muqueuse. • L'examen anatomo-pathologique montre un aspect d'adénocarcinome peu différencié infiltrant, constitué le plus souvent de cellules indépendantes dites « en bague à chaton», envahissant les différentes couches de la paroi sans les détruire, et un stroma fibreux. • Les cellules en bague à chaton, bien que plus souvent présentes dans les formes linitiques, peuvent se voir dans une forme locale indifférenciée sans aspect de linite. Figure 2. � Contenu multimédia. Adénocarcinome de type intestinal :volumineuse tumeur ulcérée de l'antre avec une infiltration majeure en échoendoscopie

Figure 3. � Contenu multimédia. Linite:gros plis épais, indurés, pas d'expansion de l'estomac lors de l'insufflation; paroi épaisse en échoendoscopie de façon globale

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3.3. HER2 et cancer de l'estomac métastatique • Chez tout patient présentant un cancer de l'estomac métastatique, il est nécessaire d'effectuer une recherche de l'expression du récepteur HER2 (ErbB2). Elle est retrouvée dans environ 10-20 % des cancers de l'estomac. La recherche s'effectue en immunohistochimie (0, +, ++, +++).Une tumeur +++ est considérée comme positive pour HER2, une tumeur 0 ou + est considérée comme négative.Un test de FISH doit être effectué en cas de résultat ++. • En cas d'expression de HER2 chez un patient ayant des métastases, le trastuzumab sera ajouté à une chimio­ thérapie de première ligne.

3.4. Formes particulières de cancers de l'estomac 3.4.1. Adénocarcinome superficiel • L'adénocarcinome superficiel de l'estomac se définit comme un cancer ne dépassant pas la sous-muqueuse. Il se manifeste souvent sous une forme pseudo-ulcéreuse avec, en endoscopie, un aspect d'ulcère superficiel plus ou moins étendu. Il peut être aussi polypoïde, surélevé, plan ou déprimé. • Le pronostic après le traitement chirurgical des formes superficielles est bon avec une survie à 5 ans supérieure à 90 %.

3.4.2. lymphomes gastriques primitifs • Les lymphomes gastriques représentent 3 % des tumeurs gastriques, mais sont les plus fréquents des lym­ phomes non hodgkiniens non ganglionnaires. • Ils peuvent être de 2 types: lymphomes gastriques du Mucosa Associated Lymphoid Tissue (MALT) à petites cellules qui sont de bas grade de malignité et lymphomes à grandes cellules qui sont de haut grade de malignité. • Les lymphomes gastriques de type MALT sont souvent peu symptomatiques et sans signe biologique spéci­ fique. Le diagnostic repose sur l'endoscopie (lésions pseudo-inflammatoires ou tumorales) avec biopsies multiples. Ce lymphome est lié à l'infection chronique à Helicobacter pylori, avec une évolution très lente. Le traitement des formes localisées repose sur l'éradication de Helicobacter pylori qui permet la régression du lymphome dans 70 % des cas. • Les lymphomes gastriques à grandes cellules sont plus rares.

3.4.3. Tumeurs stroma/es gastro-intestinales (GIST) • Les tumeurs stromales gastro-intestinales sont des tumeurs mésenchymateuses rares se développant dans les deux tiers des cas aux dépens de la couche musculeuse de l'estomac. Elles sont caractérisées par l'expression positive en immunohistochimie d'un récepteur transmembranaire, c-kit. • Elles sont souvent asymptomatiques et de découverte fortuite. Les circonstances de découverte possibles sont une hémorragie digestive, une masse palpable ou une perforation. Le diagnostic repose sur l'endoscopie et l'écho­ endoscopie qui mettent en évidence une masse ronde sous-muqueuse, parfois ulcérée, avec développement exogastrique fréquent.

3.4.4. Tumeurs endocrines • Les tumeurs endocrines gastriques surviennent dans la majorité des cas sur un terrain de gastrite atrophique fundique auto-immune (maladie de Biermer). Elles sont alors multiples, de petite taille et d'évolution lente. Elles métastasent exceptionnellement et, de ce fait, ne nécessitent pas de traitement chirurgical. Il existe aussi des tumeurs endocrines sporadiques, notamment des carcinomes peu différenciés de mauvais pronostic. Le pronostic des cancers gastriques ne figure pas dans les objectifs de connaissance de cet item et ces informations sont données à titre indicatif.

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Item 303

3.5. Pronostic • Le pronostic dépend de l'extension tumorale pariétale et ganglionnaire qui est à la base de la classification TNM et du stade. Le nombre de ganglions examinés sur la pièce opératoire est primordial; en effet un ratio « nombre élevé de ganglions envahis/nombre total prélevé » a une valeur pronostique péjorative. • Tous stades confondus, le pronostic est mauvais avec une survie à 5 ans de 15 %. • Après exérèse chirurgicale à visée curative, le pronostic dépend surtout de l'envahissement ganglionnaire: - en l'absence de ganglion envahi (NO), la survie à 5 ans est de 60 %; - si Nl, la survie à 5 ans est de 35 %; - si N2 la survie à 5 ans est de 10 %.

A

4. Diagnostic du cancer de l'estomac 4.1. Circonstances de découverte • Le développement du cancer de l'estomac se fait de manière insidieuse. Le diagnostic n'est cliniquement évoqué que devant des signes non spécifiques témoignant d'une maladie avancée: - altération de l'état général; - douleurs épigastriques, pseudo-ulcéreuses (65 % des cas); - dysphagie des cancers du cardia; - vomissements des cancers prépyloriques; - anorexie; - dégoût des viandes; - amaigrissement (par réduction des apports alimentaires plus que par augmentation du catabolisme); - asthénie, pâleur et teint paille; - tumeur palpable; - ascite. • Pour porter un diagnostic précoce, on attachera une grande importance à une dyspepsie d'apparition récente et qui a tendance à s'accentuer. • Des symptômes fonctionnels devront être pris en compte: - une pesanteur épigastrique; - un inconfort prandial ou post-prandial; - une baisse de l'appétit; - une tendance aux éructations avec parfois pyrosis; - une digestion lente. • Les phénomènes douloureux à typ e de crampes épigastriques post-prandiales dont on ne retrouve pas la périodi­ cité classique de la maladie ulcéreuse doivent alerter autant qu'une symptomatologie typ ique d'ulcère. • Le siège du cancer peut avoir une traduction particulière: - une dysphagie progressive avec régurgitations et hoquet évoque une localisation œso-cardiale. Les douleurs sont rétrosternales; - un syndrome de sténose pylorique évoque une localisation antro-pylorique (50 % des cas). Lorsque celle-ci est complète, les vomissements ne contiennent pas de bile, mais des aliments ingérés lors des repas précédents. La dilatation gastrique est parfois spontanément visible, sous forme d'une tuméfaction de l'hyp ochondre gauche. La palpation abdominale à jeun met en évidence, lors de la mobilisation de l'abdomen, un clapotage traduisant la stase gastrique. 216

ÎUMEURS DE L'ESTOMAC

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◄

• Le cancer peut se révéler par une complication:

- hémorragique, révélée par une anémie hyp ochrome ou plus rarement par une hématémèse (émission de sang par la bouche) ou un méléna; - péritonite par perforation en péritoine libre ou cloisonné. • Le cancer peut se révéler par son extension régionale ou métastatique: - hépatomégalie (foie marronné);

- ascite, nodule de carcinose péritonéale perçu dans le cul-de-sac de Douglas, au TR; - tumeur de Krükenberg (métastase ovarienne, masse pelvienne); - tumeur épigastrique, ganglion de Troisier (adénopathie). • Les syndromes paranéoplasiques sont rares. On citera l'acanthosis nigricans (plaques hyperpigmentées symé­ triques localisées préferentiellement autour du nez, des aires axillaires ou de la région ano-génitale) et les syndromes ichtyosiformes, la diarrhée, des syndromes d'hypercoagulation (phlébite de Trousseau).

4.2. Examen clinique • L'examen clinique complet recherchera en particulier:

- un ganglion de Troisier; - une ascite; - une masse épigastrique; - une hépatomégalie. • Il est primordial d'évaluer: - l'état général (ou indice de performance) selon l'échelle de Karnofsky ou selon l'échelle OMS; - la douleur selon l'échelle visuelle analogique ou échelle numérique; - l'état nutritionnel (quantifier la perte de poids, albuminémie). • Il faut également effectuer une évaluation: - cardiologique (pré-opératoire ou avant chimiothérapie cardiotoxique); - rénale (clairance de la créatinine, avant chimiothérapie néphrotoxique); - évaluation oncogériatrique chez les patients de plus de 70 ans dont le score G8 est inférieur ou égal à 14.

4.3. Bilan biologique • Il comprendra au minimum:

- un bilan de la fonction rénale pour permettre l'injection de produit de contraste; - un bilan d'hémostase (NFS-plaquettes, TP-TCA) pour permettre les prélèvements biopsiques; - aucun dosage des marqueurs tumoraux n'est indiqué pour le diagnostic (ou l'évaluation pronostique) du cancer de l'estomac. • Le dosage de l'ACE et du CA19-9 permet seulement de suivre l'efficacité du traitement en situation métastatique en cas d'élévation de l'un et/ou l'autre de ces marqueurs avant traitement. • Il peut être complété par un bilan hépatique et un dosage de la calcémie.

►

220

ÎUMEURS DE L'ESTOMAC

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Item 303

B If.If. Bilan diagnostique 4.4.1. Endoscopie œsogastrique • L'examen clef du diagnostic est l'endoscopie œsogastrique. Associée à des biopsies, l'endoscopie permet le diagnostic dans 95 % des cas. Elle permet de préciser: - le siège de la lésion: ► antre (40 %); ► corps (20 %); ► grosse tubérosité (20 %); ► cardia (20 %). - son étendue, ainsi que la distance par rapport au cardia et au pylore. • L'aspect macroscopique peut être ulcéreux, végétant, le plus souvent ulcéra-végétant. • Le caractère irrégulier de la lésion, le saignement spontané ou au contact sont des signes très évocateurs. Une infiltration donne une rigidité plus ou moins étendue de la paroi, une muqueuse irrégulière aux plis épais. En pratique, tout aspect anormal de la muqueuse doit être biopsié. Les biopsies doivent être très nombreuses (au minimum 5 à 10), profondes, dirigées sur l'anomalie principale et à distance. • L'examen doit être recommencé en cas de biopsies négatives dès que l'on suspecte un cancer. • Les prélèvements bactériologiques à la recherche d'Helicobacter pylori seront systématiques.

4.4.2. le scanner thoraco-abdomino-pelvien • Il doit être effectué pour le bilan de résécabilité et la recherche de métastases à distance (hépatiques et pulmo­ naires).

4.4.3. l'échoendoscopie • Elle n'est pas systématique, mais elle est utile : -

en cas de suspicion de linite avec hyp ertrophie des plis gastriques sans histologie positive; pour évaluer l'extension des lésions sur l'œsophage, le pylore et le duodénum en cas de linite; pour évaluer les tumeurs superficielles afin de déterminer les indications de mucosectomie; pour déterminer l'infiltration pariétale d'une tumeur lorsqu'on envisage un traitement néo-adjuvant. Elle permet d'apprécier l'infiltration pariétale en visualisant les 5 couches de la paroi gastrique: épithélium, lamina propria, sous-muqueuse, musculeuse, sous-séreuse, séreuse (stade T de la classification TNM). • Cette échoendoscopie doit être réalisée dans des délais courts.

4.4.4. Diagnostic différentiel • Ulcère gastrique: si la découverte de cellules malignes permet d'affirmer le cancer, leur absence n'autorise pas à l'éliminer. Un suivi endoscopique est nécessaire pour formellement éliminer un cancer gastrique. • Tumeur gastrique bénigne: elle se révèle par des douleurs épigastriques atyp iques ou une hémorragie digestive. La fibroscopie montre la tumeur sans préjuger de sa nature histologique. Celle-ci n'est affirmée que par l'examen anatomo-pathologique aprés exérèse. • Envahissement gastrique de contiguité par une tumeur pancréatique ou colique transverse. Le scanner abdo­ mino-pelvien et la coloscopie permettent de mettre en évidence la lésion primitive. Les biopsies en confirment la nature histologique. • Bézoards ou corps étrangers sont diagnostiqués par l'endoscopie.

218

ÎUMEURS DE L'ESTOMAC

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◄

4.5. Bilan d'extension 4.5.1. Bilan d'extension • Il comporte : - un scanner thoraco-abdomino-pelvien, sans et avec injection, à la recherche de localisations secondaires hépatiques, pulmonaires, ganglionnaires, peritonéales; - une laparoscopie éventuelle en cas de volumineuse tumeur. La laparoscopie permet une exploration précise de la cavité abdominale pour identifier des nodules tumoraux et faire un lavage péritonéal pour une étude cytopathologique. Une atteinte péritonéale contre-indique !'exérèse chirurgicale. De petites métastases hépatiques superficielles passées inaperçues au scanner peuvent être visualisées. Cet examen peut éviter une laparotomie inutile jusqu'à 38 % des patients, notamment en cas de diagnostic de carcinose péritonéale ou de métastases hépatiques. • Le TEP-TDM n'est pas systématique. Il peut être discuté au cas par cas.

4.5.2. Bilan d'opérabilité • Le bilan d'opérabilité consiste à apprécier: - l'état nutritionnel (pourcentage d'amaigrissement, protidémie et albuminémie); - l'âge physiologique avec éventuelle évaluation cardiologique (ECG, échocardiographie) et pulmonaire (exploration fonctionnelle respiratoire) en fonction du terrain du patient. La classification TNM des cancers gastriques ne figure pas dans les objectifs de connaissance de cet item et ces informations sont données à titre indicatif. '.

- - · -- · - · · - - - · · -- - · . . - --· -- .. . - . . . ··- ----- . . . - . . ... . ---- ---- - --- ---- - - - ... - .. . . .. . .. . . .. . ... .. . . . . . . .. . . -- . . . - -- - - -- - . -- ---- --- - -- · -- - . -- - . ----·-- -- - ----- -- '. Au terme de ce bilan, le cancer est classé dans un stade cTNM (clinical TNM) puis pTNM après examen anatomo­ pathologique sur la pièce opératoire, ce qui autorise la présentation du dossier en réunion de concertation pluridis­ ciplinaire (RCP).

• Le stade TNM (Tumor Nodes Metastases) est établi de façon sûre et définitive après la chirurgie (pTNM = envahissement tumoral établi sur la pièce opératoire après examen anatomo-pathologique). CLASSIFICATION TNM CLINIQUE UICC S E ÉDITION (2017)

-

- ------� �-- - �-�

-

-- --- -

- - --

--

-

--

-

-

-- ---

Tis

Carcinome in situ: tumeur intra-épithéliale sans invasion de la lamina proprio (dysplasie de haut grade)

Tt

Tumeur limitée à la muqueuse ou à la sous-muqueuse (cancer superficiel)

T1a

T1b

Tumeur envahissant la lamina proprio ou la musculaire muqueuse Tumeur envahissant la sous-muqueuse

Î2

Tumeur envahissant la musculeuse (muscularis proprio)

T3

Tumeur envahissant la sous-séreuse

T4

Tumeur perforant la séreuse ou envahissant les organes de voisinage

T4a

T4b

► 222

Tumeur perforant la séreuse Tumeur envahissant un organe de voisinage (rate, côlon transverse, foie, diaphragme, pancréas, paroi abdominale, surrénale, rein, intestin grêle, rétropéritoine)

ÎUMEURS DE L'ESTOMAC

219

Item 303

1

No

Pas de signe d'atteinte des ganglions lymphatiques régionaux

N1

Envahissement de 1 à 2 ganglions lymphatiques régionaux

N2

Envahissement de 3 à 6 ganglions lymphatiques régionaux

N3

Envahissement de 7 ou plus ganglions lymphatiques régionaux

N3a

7 à 15 ganglions atteints

N3b

16

ganglions ou plus atteints

Mo

Pas de métastases à distance

M1

Présence de métastases à distance'

Les métastases à distance incluent les implants péritonéaux, une cytologie péritonéale positive ou une atteinte péritonéale

non contiguë à la tumeur.

---

--------

STADES CLINIQUES UICC S E ÉDITION (2017) -- --- ---- �- --

Stade 1

T1 ou Î2, NoMo

Stade IIA

T1, T2, N1, N2, N3, Mo

Stade 11B

T3, T4a, No, Mo

Stade Ill

T3, T4a, N1, N2, N3, Mo

Stade IVA

T4b, tout N, Mo

Stade IVB

Tout T, tout N, M1

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--

-- - -

~- - -

---

Le traitement des cancers gastriques ne figure pas dans les objectifs de connaissance de cet item et ces informations sont données à titre indicatif.

5. Principes de traitement 5.1. Traitement à visée curative • Le traitement à visée curative repose sur !'exérèse chirurgicale plus ou moins associée à un traitement par chimio­ thérapie ou chimio-radiothérapie.

5.1..1.. Traitement chirurgical • Le principe est !'exérèse complète de la tumeur associée à un curage ganglionnaire (au minimum 15 ganglions examinés). • L'étendue de l'exérèse dépend de la localisation initiale de la tumeur: - gastrectomie des 4/Y avec anastomose gastro-jéjunale pour les cancers de l'antre (Figure 4); - gastrectomie totale avec anse grêle montée en Y (Figure 5) pour les autres localisations.

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ÎUMEURS DE L'ESTOMAC

22] ◄

Figure 4. Gastrectomie des 4/S•

Figure S. Gastrectomie totale avec anse en Y

5.1..2. Traitement péri-opératoire • Une chimiothérapie péri-opératoire (pré et post-opératoire) doit être proposée à tous les malades de stade supérieur à I (cf infra) par cisplatine, 5 FU-épirubicine ou FLOT (5-FU, acide folinique, oxaliplatine, docétaxel) pré-opératoires et 4 cycles post-opératoires. Les alternatives sont 3 cycles de 2-3 mois de 5-FU/cisplatine ou 5-FU/ oxaliplatine pré-opératoire, suivi de 2-3 mois en post-opératoire.

5.1..3. Traitement adjuvant • Si le patient a dû être opéré sans traitement néo-adjuvant alors qu'il aurait dû être envisagé, une chimio-radiothé­ rapie post-opératoire (45 Gy+ 5-f!uorouracile) doit être proposée : - si le curage est insuffisant et que la tumeur est de stade supérieur à I; - en cas d'envahissement ganglionnaire pN2 ou pN3 quel que soit le type de curage réalisé; - en cas d'envahissement ganglionnaire pNl avec un curage ganglionnaire suffisant à discuter au cas par cas selon l'état général, nutritionnel du malade et son avis après information claire.

►

224

ÎUMEURS DE L'ESTOMAC

221

Item 303

5.2. Traitement

palliatif

• Il comporte la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie, et s'applique aux cancers gastriques non résé­ cables et/ou métastatiques. • La chirurgie d'exérèse palliative est indiquée pour les tumeurs symptomatiques (hémorragie nécessitant des transfusions itératives, perforation); elle est préférable à la chirurgie de dérivation. • La chimiothérapie permet d'améliorer la survie et la qualité de vie par rapport au simple traitement symptoma­ tique chez des patients sélectionnés à l'état général conservé. Les associations les plus fréquentes sont: - 5-fluorouracile et cisplatine; - 5-fluorouracile et oxaliplatine (Folfox); - 5-fluorouracile et irinotécan (Folfiri); - Le trastuzumab sera rajouté à la chimiothérapie en cas de surexpression d'HER2. • La radiothérapie est parfois indiquée dans les tumeurs hémorragiques à visée hémostatique, et/ou à titre antal­ gique en cas de métastase osseuse symptomatique ou en cas de métastase(s) cérébrale(s). • La pose d'une endoprothèse métallique par voie endoscopique permet dans certains cas de lever un obstacle tumoral responsable d'une occlusion haute.

222

ÎUMEURS DE L'ESTOMAC

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PRINCIPALES SITUATIONS DE DÉPART EN LIEN AVEC L'ITEM 303:

« TUMEURS DE L'ESTOMAC»

1

Situation de départ En lien avec la prévention

Descriptif Le cancer de l'estomac est favorisé par une alimentation riche en sel, pauvre en consommation de fruits et légumes. Il est également favorisé par le tabac. Helicobacter pylori est responsable dans 80 % des cas et doit être recherché et éradiqué dans l'entourage. Les localisations distales sont en diminution d'incidence, à l'inverse des localisations proximales en augmentation d'incidence. Les lésions prédisposantes sont les lésions gastriques de la maladie de Biermer, la gastrite atrophique.

314. Prévention des risques liés au tabac 303. Prévention/dépistage des cancers de l'adulte

En lien avec le diagnostic de cancer de l'estomac Signes digestifs Le développement du cancer de l'estomac se fait le plus souvent de façon insidieuse avec la survenue de signes cliniques peu spécifiques initialement : dysphagie lorsque la tumeur est proximale, vomissements alimentaires pour une tumeur distale sténosante.

52. Odynophagie/dysphagie 4. Douleur abdominale 12. Nausées 13. Vomissements 10. Méléna/rectorragie

Signes généraux et/ou en rapport avec une extension métastatique Les signes cliniques non spécifiques peuvent résulter d'une extension loco-régionale ou à distance (métastases): extension ganglionnaire, par contiguïté (carcinose péritonéale), hématogène (foie, poumon); tumeur de Krükenberg (métastase ovarienne).

3. Distension abdominale 6. Hépatomégalie 8. Masse abdominale 9. Masse/tuméfaction pariétale 16. Adénopathies unique ou multiples 21. Asthénie 17. Amaigrissement 30. Dénutrition/malnutrition 106. Masse pelvienne En lien avec le bilan diagnostique du cancer de l'estomac

178. Demande/prescription raisonnée et choix d'un examen Le diagnostic repose sur la preuve histologique diagnostique du cancer qui est obtenue par endoscopie 224. Découverte d'une anomalie abdominale à l'examen œsogastroduodénale avec biopsies multiples et recherche d'Helicobacter pylori, échoendoscopie si d'imagerie médicale petite tumeur pour connaître le stade exact. 231. Demande d'un examen d'imagerie La présentation initiale peut être également la 233. Identifier/reconnaître les différents examens d'imagerie découverte de métastases hépatiques, ganglionnaires ou péritonéales pour lesquelles un primitif gastrique (type/fenêtre/séquences/incidences/injection) est affirmé par une biopsie d'un site métastatique ou 232. Demande d'explication d'un patient sur le déroulement, de la tumeur primitive. les risques et les bénéfices attendus d'un examen d'imagerie Bilan d'extension: scanner thoraco-abdomino-pelvien 238. Demande et préparation aux examens endoscopiques +/- laparoscopie en cas de volumineuse tumeur pour éliminer une carcinose péritonéale infraclinique. 181. Tumeurs malignes sur pièce opératoire/biopsie 180. Interprétation d'un compte rendu d'anatomo-pathologie

►

226

ÎUMEURS DE L'ESTOMAC

223

Item 304

(HAPITRE

Tumeurs d u fo ie, �p-r-im-it_i_v_e _s _ e_ t_ s_ e_c_o_n_d_a_ir_e _s____

►

Pr Michel Ducreux', Pr Serge Evrard2, Pr Françoise Mornex', Pr Michel Rivoire•

'Service d'Oncologie Digestive, Institut Gustave Roussy, Villejuif 2Groupe des Tumeurs Digestives, Institut Bergonié, Bordeaux 'Département de Radiothérapie Oncologique, Centre Hospitalier Lyon Sud, Lyon •unité de Chirurgie Digestive, Centre Léon Bérard, Lyon OBJECTIFS: N ° 304. TUMEURS DU FOIE, PRIMITIVES ET SECONDAIRES

➔ Éléments cliniques et de diagnostic d'une tumeur du foie primitive et secondaire.

1. Connaître les principaux types histologiques des tumeurs bénignes et malignes 1.1. Les tumeurs bénignes 1.2. Les tumeurs malignes 2. Connaître la prévalence et l'épidémiologie des différentes tumeurs bénignes et malignes du foie 2.1. Tumeurs bénignes 2.2. Tumeurs malignes 3. Connaître la liste des principales hépatopathies augmentant le risque de survenue ultérieure d'un cancer du foie 3.1. Carcinome hépatocellulaire 3.2. Tumeurs des voies biliaires 4. La démarche diagnostique initiale 4.1. Circonstances de découverte fréquentes 4.2. Circonstances de découverte plus rares 4.3. Après contextualisation du patient, on demande une imagerie 4.4. Diagnostic différentiel : les abcès hépatiques et autres syndromes infectieux 4.5. Biopsie 5. Connaître la stratégie d'exploration en imagerie devant une tumeur du foie

Rang

5.1. En cas de cancer primitif connu 5.2. En cas d'hépatopathie chronique connue 5.3. En l'absence de pathologie associée 6. Connaître la présentation clinique d'une tumeur primitive du foie 6.1. Histoire naturelle 6.2. Symptomatologie, examen clinique 6.3. Examen général 7. Tumeurs des voies biliaires 7.1. Connaître la physiopathologie et les facteurs de risque des tumeurs biliaires 7.2. Connaître la présentation clinique des tumeurs des voies biliaires 8. Démarche diagnostique positive d'une métastase hépatique 8.1. Typologie des métastases 8.2. Imagerie 8.3. Démarche uniciste 9. Traitement: principes de la prise en charge 9.1. Carcinome hépatocellulaire 9.2. Tumeurs biliaires 9.3. Métastases hépatiques

Rubrique

----- -- ---- ---

B

Définition

Connaître les principaux types histologiques des tumeurs bénignes (hémangiome, hyperplasie nodulaire focale, adénome hépatocytaire) et malignes (carcinome hépato-cellulaire, cholangiocarcinome, métastases)

B

Prévalence, épidémiologie

Connaître la prévalence et l'épidémiologie des différentes tumeurs bénignes et malignes du foie

A

Étiologies

Connaître la liste des principales hépatopathies (cirrhose, stéato-hépatite) augmentant le risque de survenue ultérieure d'un cancer primitif du foie

A

Diagnostic positif

Démarche diagnostique initiale : circonstances de découverte, imagerie, biopsie d'une image hépatique

B

Examens complémentaires

Connaître la stratégie d'exploration en imagerie devant une tumeur du foie

B

Diagnostic positif

Démarche diagnostique positive (caractéristiques cliniques et radiologiques principales) d'une métastase hépatique 224

TUMEURS DU FOIE

227

◄

A

Diagnostic positif

Connaître la présentation clinique d'une tumeur primitive du foie. Énumérer les principaux facteurs prédisposants. Connaître l'histoire naturelle, la symptomatologie et l'examen clinique du carcinome hépatocellulaire

B

� Contenu multimédia

Scanner typique de métastases hépatiques

B

Éléments physiopathologiques

A

Diagnostic positif

B

Prise en charge

Connaître la physiopathologie et les facteurs de risque des tumeurs des voies biliaires Connaître la présentation clinique des tumeurs des voies biliaires Connaître les principes de la prise en charge des principales tumeurs bénignes et malignes du foie et des voies biliaires

•

Les situations de départ sont indiquées en violet et gras dans le texte. Elles sont ensuite listées à la fin du chapitre.

Ce chapitre recouvre un grand nombre de pathologies malignes et bénignes, primitives hépatiques ou secondaires à d'autres organes. La connaissance du terrain et les circonstances de découverte, les séquences d'imagerie et souvent la biopsie vont permettre de remonter progressivement au diagnostic.

B 1.

Principaux types histologiques des tumeurs bénignes et malignes

1.1.

Les tumeurs bénignes

1.1.1.

le kyste biliaire

• C'est un kyste à paroi unicellulaire, à contenu liquidien clair (ce n'est pas de la bile), ne communiquant pas avec l'arbre biliaire. • Il est bénin et souvent multiple. • S'ils sont très nombreux, ils peuvent constituer une polykystose hépatique, voire hépato-rénale, qui sont des affec­ tions héréditaires. Ils sont anéchogènes avec un cône de renforcement postérieur (les ultrasons sont accélérés par leur transmission dans l'eau). • Ils sont blancs en IRM T2. • Pas de traitement sauf cas exceptionnel de complication mécanique ; une fenestration peut alors être réalisée. 1.1.2.

l'hémangiome (ou angiome)

• Il est constitué de capillaires et de cavités vasculaires anarchiques dilatées tapissées d'endothélium. • Le diagnostic est porté par l'échographie et l'IRM (lésion hyp erintense en T2 avec un remplissage en mottes péri­ phériques se remplissant vers le centre). • La biopsie est contre-indiquée: inutile et pouvant entraîner des complications hémorragiques. 1.1.3.

l'hyperplasie nodulaire focale (HNF)

• C'est une zone de foie ne recevant que du sang artériel et pas portal avec le plus souvent une cicatrice fibreuse centrale.

►

228

ÎUMEURS DU FOIE

225

Item 304

• Le diagnostic se fait sur l'imagerie. À la phase artérielle: lésion hyp ervasculaire avec rehaussement important par rapport au parenchyme adjacent. Lésion bien limitée pouvant avoir des contours lobulés. Une cicatrice centrale qui demeure hyp odense est très évocatrice. Au temps porte: diminution rapide du rehaussement, la lésion devient iso- ou discrètement hyp erdense. • Parfois une biopsie est nécessaire. • Aucun traitement ni surveillance ne sont nécessaires. 1.1.4.

L'adénome hépatocytaire

• Le diagnostic est plus difficile. Il s'appuie sur l'imagerie (lésion hypoéchogène, hypodense au scanner, IRM hypoîl et hyp er T2) mais nécessite une biopsie: le diagnostic est parfois difficile avec un carcinome hépatocellulaire bien différencié ou une HNF. • Les indications chirurgicales formelles sont: une taille supérieure à 5 cm et le sexe masculin en raison du risque de complications, une mutation de la béta-caténine en raison du risque de transformation maligne. Dans les autres cas, une surveillance s'impose après arrêt de la contraception orale si présente au diagnostic. 1.2.

Les tumeurs malignes

1.2.1.

Les métastases hépatiques

• C'est la pathologie du foie la plus fréquente. Le foie est un site de métastase(s) habituel pour tous les cancers de la cavité abdominale (estomac, pancréas, colon, rectum, tumeurs neuro-endocrines de l'iléon ou du pancréas). Mais aussi pour des tumeurs non abdominales : cancer du sein, cancer des voies aérodigestives supérieures, cancer du poumon. • Si le cancer primitif est connu et que l'examen anatomo-pathologique de la tumeur primitive a été possible, il n'est le plus souvent pas nécessaire de biopsier les métastases dont l'aspect anatomo-pathologique et le profil en biologie moléculaire est similaire. • Si le cancer primitif n'est pas connu, la biopsie est rapidement réalisée permettant souvent une orientation dia­ gnostique et aidant à la décision thérapeutique, en particulier grâce aux études immunohistochimiques complé­ mentaires. • Sur le plan anatomo-pathologique : le parenchyme hépatique est reconnaissable en dehors des nodules métasta­ tiques avec ses travées d'hépatocytes disposées en lobules, ses capillaires sinusoïdes et les veines centrolobulaires, ses espaces portes entourant une veine porte, une artère hépatique, un canal biliaire. Les nodules métastatiques, grossièrement sphériques, possèdent une architecture complètement différente, sans aucun vestige de paren­ chyme résiduel. Le tissu tumoral habituellement riche en atyp ies cellulaires, peut élaborer des structures plus ou moins différenciées, telles que des lobules à centre kératinisé (carcinome épidermoïde) ou des tubes glanduli­ formes (adénocarcinomes). 1.2.2.

Le carcinome hépatocellulaire (CHC)

• Diagnostiqué le plus souvent sur cirrhose pré-existante, le carcinome hépatocellulaire est le cancer primitif du foie le plus fréquent. Si la cirrhose est connue et l'aspect morphologique typ ique, la biopsie n'est pas toujours réalisée. Le CHC sur foie sain correspond à 5 % des cas. • Dans tous les autres cas : cirrhose non connue, découverte fortuite, aspect non typique à l'imagerie, la biopsie est réalisée. Le CHC correspond à une tumeur épithéliale maligne de différenciation hépatocytaire. Au sens large, c'est un adénocarcinome glandulaire car les cellules hépatocytaires fabriquent et exportent des substances telles que la bile, l'albumine, etc. • Il existe une variante à connaître : - le carcinome hépatocellulaire fibro-lamellaire. Il survient chez le sujet jeune, habituellement sur foie non cirrhotique. Il n'est pas du tout sensible aux traitements médicaux habituels du CHC.

226

ÎUMEURS DU FOIE

229

◄

1.2.3.

Les tumeurs biliaires

• Les tumeurs hépatiques correspondant à des tumeurs biliaires sont des cholangiocarcinomes (CCA) intra-hépa­ tiques. Ils sont le plus souvent découverts de manière fortuite à l'occasion d'un examen d'imagerie, ou plus rare­ ment devant des symptômes tels que des hépatalgies ou un ictère. • La biopsie est systématique dans ce contexte afin de permettre le diagnostic. Le cholangiocarcinome correspond à une tumeur épithéliale maligne à différentiation biliaire: il s'agit d'un adénocarcinome. • Les tumeurs des voies biliaires peuvent être intra-hépatiques: cholangiocarcinome intra-hépatique correspon­ dant le plus souvent à une forme massive périphérique ; le type infiltrant péricanalaire qui s'étend le long des canaux biliaires, mal limité, correspond le plus souvent à l'atteinte de la voie biliaire haute (cholangiocarcinome hilaire ou tumeur de Klatskin). La forme intracanalaire qui atteint la voie biliaire principale ne donne donc pas de tumeur du foie à proprement parler. 1.2.4.

Les tumeurs exceptionnelles

• L'hépato-cholangiocarcinome: la tumeur présente deux contingents cellulaires intriqués: un contingent corres­ pondant à du CHC, un contingent correspondant à du cholangiocarcinome intra-hépatique. Ce cancer a un très mauvais pronostic. • Hépatoblastome, tumeur pédiatrique. • Hémangio-endothéliome épithélioïde, tumeur de faible malignité développée aux dépens des cellules endothé­ liales des vaisseaux sanguins. • Angiosarcome primitif du foie.

s

2.

Prévalence et épidémiologie des différentes tumeurs bénignes et malignes du foie

2.1.

Tumeurs bénignes

2.1.1.

Le kyste biliaire

• C'est une tumeur assez fréquente (5 % de la population). 2.1.2.

l'hémangiome (ou angiome)

• C'est une tumeur assez fréquente (3 % de la population, plutôt féminine) qui ne requiert aucun traitement. 2.1.3.

L'hyperplasie nodulaire focale (HNF)

• C'est une tumeur bénigne plus rare (1 % de la population), à prédominance féminine et non liée aux œstropro­ gestatifs (contrairement à l'adénome). 2.1.4.

l'adénome hépatocytaire

• C'est une tumeur bénigne à potentiel de dégénérescence maligne et hémorragipare (possibilité de rupture), de fréquence rare, touchant surtout les femmes prenant des contraceptifs oraux.

►

2]0

ÎUMEURS DU FOIE

227

Item 304 -

2.2.

Tumeurs malignes du foie

2.2.1. Métastases hépatiques (ou tumeurs secondaires) • C'est la pathologie maligne du foie la plus fréquente: le foie est en effet la cible de nombreuses métastases. 2.2.2.

Carcinome hépatocellulaire

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la tumeur hépatique primitive la plus fréquente.

• Le carcinome hépatocellulaire représente 80 % des tumeurs primitives du foie. • En France: rare, il survient après 45 ans et a touché 10 580 patients en 2018, soit 2,8 % de l'ensemble des cancers, incidence annuelle de 12,5 pour 100 000 chez l'homme et 2,9 pour 100 000 chez la femme (sex-ratio = 6). Il induit 8 697 décès annuels. • Développé principalement sur cirrhose éthylique. L'incidence croît en raison de l'infection à virus C, mais devrait diminuer à partir de 2020 en raison du traitement anti-viral efficace disponible. • En revanche, des carcinomes hépatocellulaires sur stéatose hépatique non alcoolique (NASH) dans le contexte d'un syndrome dysmétabolique apparaissent en raison de l'incidence croissante du surpoids dans la population. • Il est très fréquent en Afrique Noire et en Asie: jusqu'à 150 cas pour 100 000, développé sur cirrhose post-hépa­ tite B le plus souvent. 2.2.3.

Tumeurs des voies biliaires

• On estime à environ 3 000 le nombre de cas de tumeurs des voies biliaires par an en France.

A

3. Principales hépatopathies augmentant le risque de survenue ultérieure d'un cancer du foie 3.1. Carcinome hépatocellulaire

3.1.1. Facteurs prédisposants • La cirrhose hépatique, qu'elle soit d'origine alcoolique ou due au virus C, comme en Europe le plus souvent, ou d'origine virale (hépatite B surtout mais aussi hépatite C) comme en Afrique ou en Asie. Mais aussi sur cirrhose d'autres origines, en particulier hémochromatose, mais aussi sur cirrhose biliaire primitive et maintenant sur NASH. Le rôle de la NASH dans la survenue du carcinome hépatocellulaire va devenir de plus en plus important dans les années à venir, alors que les causes virales devraient régresser (en particulier les causes virales C en raison des traitements actifs de l'hépatite chronique C). • On estime que le risque cumulatif de développer un CHC à 5 ans sur cirrhose est de 5 à 30 % selon les facteurs liés à l'hôte, l'environnement et la maladie du foie elle-même_. • Rôle possible des toxines alimentaires, comme !'aflatoxine (farines, arachides) ou la lutéoskyrine (riz).

3.1.2. Physiopathologie • Il faut distinguer les carcinomes hépatocellulaires survenant sur cirrhose ou sans cirrhose préexistante : - Sans cirrhose, le mécanisme le mieux connu concerne le virus de l'hépatite B qui est un virus à ADN. Le génome du virus est capable de s'intégrer à !'ADN de la cellule hépatique du patient infecté entraînant des modifications génétiques conduisant au cancer (plus ou moins rapides en fonction de l'emplacement de l'ADN où le génome viral s'est intégré). L'aflatoxine donne également des carcinomes hépatocellulaires sur foie sain en provoquant des mutations de p53. 228

ÎUMEURS DU FOIE

231

◄

-

- Sur cirrhose, les mécanismes impliqués sont moins bien connus et multiples. Les phénomènes de nécrose/ régénération semblent impliqués; il existe également des altérations des mécanismes de réparation de l'ADN.

3.2. Tumeurs des voies biliaires • La présence d'une maladie chronique du foie (hépatites virales) ou d'une cirrhose sont des facteurs de risque d'apparition des CCA intra-hépatiques.

A

4. Démarche diagnostique initiale 4.1. Circonstances de découverte fréquentes • Suivi d'une pathologie hépatique connue comme une cirrhose, une hépatopathie virale ou métabolique. • Suivi d'une néoplasie primitive connue. De nombreuses tumeurs primitives peuvent donner des métastases hépa­ tiques : les cancers digestifs, du sein, des bronches, de la prostate, de la tête et du cou, les tumeurs neuro-endo­ crines, etc. • Un autre signe hépatique comme un ictère, une hypertension portale.

4.2. Circonstances de découverte plus rares • Découverte fortuite lors d'une imagerie de routine comme une échographie abdominale. • Gros foie palpable (marronné). • Une douleur hépatique (certains carcinomes hépato-cellulaires peuvent être en voie de fissuration et être doulou­ reux; abcès du foie).

4.3. Après contextualisation du patient, on demande une imagerie • L'échographie (Figure 1). C'est l'examen de base, peu coûteux et facile d'accès. Il permet une première orientation diagnostique sur la/les tumeurs et le parenchyme sain. L'échographie peut utiliser la technique de l'élastographie pour identifier une fibrose du foie sain (Fibroscan). • Le scanner (Figure 2). C'est l'imagerie obligatoire pour décrire le foie, mais aussi pour balayer les possibles patho­ logies extra-hépatiques. Il participe donc à la fois au diagnostic et au bilan d'extension. • L'IRM est nécessaire quand le scanner n'est pas capable de différencier certaines tumeurs bénignes et malignes. L'utilisation de produits de contraste spécifiques et les séquences de restriction de diffusion sont aujourd'hui considérées comme les plus utiles pour la caractérisation des lésions néoplasiques du foie. Figure 1. Métastase hépatique d'un cancer du côlon à l'échographie avec injection de produit de contraste

►

2]2

ÎUMEURS DU FOIE

229

ltem304

Figure 2. � Contenu multimédia. Métastases hépatiques d'un cancer du pancréas au scanner

4.4. Diagnostic différentiel : les abcès hépatiques et autres syndromes infectieux 4.4.1. Abcès à pyogènes • Situation rare qui comprend des contaminations hématogènes (la porte d'entrée n'est pas toujours retrouvée) ou biliaire (antécédents d'anastomose bilio-digestive). • Le contexte septique est marqué et s'accompagne de douleurs. • Imagerie variable avec lésions hypo-échogènes, hyp o-denses au scanner avec rehaussement périphérique. • La ponction confirme la nature septique et oriente !'antibiothérapie.

4.4.2. Abcès amibien • Une sérologie de l'amibiase doit être réalisée au moindre doute. • Le tableau infectieux est bruyant avec une lésion souvent unique et volumineuse. • Test thérapeutique au métronidazole.

4.4.3. Kyste hydatique • Abcès dû au parasite echinococcus granulosus. • Notion de contage avec un chien vivant en zone d'endémie (Afrique du Nord, sud de la France). Tumeurs de tailles variables pouvant mimer un kyste biliaire simple, ou aspect typique de membrane décollée de la coque voire kyste calcifié« mort». • Diagnostic de confirmation par sérologie et surtout pas par ponction, qui présente un risque de dissémina­ tion intrapéritonéale très grave.

► 230

ÎUMEURS DU FOIE

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4.4.4. Échinococcose alvéolaire • Abcès dû au parasite echnicoccus multilocularis. • Endémie rurale (Vosges, Ardenne, Jura, Alpes, Massif central). • Imagerie en faveur de nodules parfois infiltrants mimant une néoplasie. • Diagnostic par sérologie, même si réaction croisée possible avec le kyste hydatique.

4.5. Biopsie • Le plus souvent écho-guidée ou scanna-guidée. • Elle est nécessaire quand la séquence d'imagerie ne permet pas de retenir un diagnostic formel. • Elle est médico-légale pour déclencher un traitement oncologique comme une chimiothérapie, une radiothérapie sauf dans certains cas particuliers de carcinome hépatocellulaire (voir plus loin). • On peut s'en passer si une indication chirurgicale est retenue d'emblée car elle va entraîner une vérification pathologique a posteriori. • On peut s'en dispenser dans le cadre d'un raisonnement uniciste. Par exemple, un patient présente plusieurs lésions en cocarde dans le cadre du suivi d'un cancer colorectal avec une élévation de !'ACE. La biopsie ne sera le plus souvent pas jugée nécessaire pour déclencher un traitement spécifique. • La biopsie est strictement contre-indiquée en cas de suspicion de kyste hydatique. Elle laisse place à l'enquête épidémiologique et sérologique.

B

5. Stratégie d'exploration en imagerie devant une tumeur du foie • La stratégie d'exploration est très dépendante du contexte.

5.1. En cas de cancer primitif connu • Une image hépatique anormale doit être considérée comme une métastase hépatique jusqu'à preuve du contraire. Deux situations principales se présentent : - les images sont multiples et évocatrices de par leurs caractéristiques radiologiques en particulier scano­ graphiques de métastases et il n'y a pas lieu pour le diagnostic de poursuivre les investigations. Une IRM pourra être demandée à visée thérapeutique (cartographie des lésions avant chirurgie des métastases de cancers du côlon); - les images anormales sont en nombre limité et elles ne sont typiques à l'échographie et au scanner ni de lésions bénignes (kystes biliaires ou angiomes) ni de métastases et il faut poursuivre les explorations par IRM et éventuellement TEP-TDM, voire biopsie en cas de doute. • Les explorations vont être d'autant plus poussées qu'elles sont susceptibles d'influer la prise en charge thérapeu­ tique. Par exemple, un doute sur une métastase hépatique même unique en cas de cancer du pancréas étant une contre-indication à la chirurgie de la tumeur primitive, tout va être fait pour confirmer ou infirmer le diagnostic de métastase.

5.2. En cas d'hépatopathie chronique connue • Toute image nodulaire sur cirrhose est un carcinome hépatocellulaire jusqu'à preuve du contraire. Le diagnostic est initialement évoqué lors de la réalisation d'une échographie de surveillance faite à titre systématique au cours du suivi d'une cirrhose. L'existence de cette anomalie va nécessiter alors la mise en œuvre des différents examens (scanner, IRM, dosage de l'alpha-fœtoprotéine et biopsie) (Figure 3).

► 234

ÎUMEURS DU FOIE

231

ltem304

Figure 3. Algorithme de diagnostic d'une lésion hépatique survenue sur cirrhose Nodule découvert en échographie chez un malade atteint de cirrhose

< 1cm J ---- � � ____

2:1cm

Echo/3 mois

TDMou IRM

Image hypervascularisée avec wash-out

Stabilité

Augmentation diamètre/modification d'aspect

//

Non

Oui*

� ________,______ Autre examen

(TDM/IRM)*

Ou

PBH

* En l'absence de contre-indication à la biopsie chez un patient accessible à un traitement spécifique, la réalisation d'une biopsie en foie tumoral et non tumoral est cependant recommandée. Ref: Blanc JF, Barbare JC, Baumann AS, Boige V, Boudjema K, Bouattour Met al. «Carcinome hépatocellulaire». Thésaurus National de Cancérologie Digestive, mars 02019, en ligne [http://www.tncd] ..

Toute image nodulaire sur cirrhose est un CHC jusqu'à preuve du contraire.

• Dosage de l'alpha-fœtoprotéine

- Seul marqueur en cancérologie digestive qui a une certaine valeur diagnostique quand il est supérieur à 400 ng/mL sur foie cirrhotique (mais ne suffit pas à porter le diagnostic de CHC). - Normal dans 30 % des cas, n'élimine pas le diagnostic. • Examen de débrouillage: l'échographie - Montre un nodule sur un foie cirrhotique, une extension de ce nodule obstruant la veine porte. - Recherche des nodules filles. Elle évalue la possibilité de réaliser une biopsie. • L'examen suivant est le scanner thoraco-abdomino-pelvien - Réalisation d'un temps artériel, un temps portal, un temps tardif. - Mise en évidence des signes évocateurs de CHC : nodule hypo ou iso-dense rehaussé au temps artériel et se lavant au temps portal et tardif (wash-out) (Figure 4). - Permet le bilan d'extension à distance, reste du foie, vaisseaux portes (Figure 5) et veines sus-hépatiques, poumon, ganglions loco-régionaux, os. • L 'IRM est systématique si un traitement loco-régional est envisagé - Caractérise plus précisément les lésions hépatiques, en particulier un aspect typ ique d'angiome. - Le CHC est habituellement en hyp osignal/isosignal Tl, se rehaussant à l'injection de gadolinium puis à nouveau en hyposignal au temps tardif (confirmant le wash-out) (Figure 6). 232

ÎUMEURS DU FOIE

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Figure 4. Image de carcinome hépatocellulaire du foie droit au scanner

Figure S. Image de thrombose portale due à un carcinome hépatocellulaire au scanner

Figure 6. Image de carcinome hépatocellulaire à l'IRM

• L'examen anatomo-pathologique d'une biopsie hépatique n'est pas obligatoire pour affirmer le diagnostic si:

- patient cirrhotique et un examen d'imagerie (scanner ou IRM) évocateur, critères suffisants pour affirmer le diagnostic de CHC, biopsie dans les autres cas; - décision de transplantation sur nodule apparu sur cirrhose à fonction hépatique perturbée; Remarque : une élévation de l'alpha-fœtoprotéine, même supérieure à 400 ng/ml, n'est pas suffisante pour poser le diagnostic de CHC, celle-ci pouvant être liée à des tumeurs germinales ou d'autres tumeurs digestives.

► 236

ÎUMEURS DU FOIE

233

Item 304

• Prélèvements hépatiques: par ponction biopsie hépatique échoguidée, ou guidée par scanner ou per-opératoire. En foie tumoral et en foie sain si cirrhose non connue, afin de préciser l'état du parenchyme hépatique non tumo­ ral. Après contrôle de l'hémostase, chez un patient informé des risques (saignement, ensemencement tumoral du trajet de ponction). • La TEP-PDG ou mieux la TEP-choline: dans le cas d'une localisation hépatique isolée, peut aider à faire le diagnostic différentiel entre une métastase hépatique, un cholangiocarcinome et une tumeur bénigne (rarement utilisée). Bilan d'extension loco-régional • Examen clinique, échographie et scanner hépatique systématiques

• L'IRM est le plus souvent réalisée (cf. supra). • D'autres examens peuvent être proposés pour compléter le bilan, en particulier en cas de nodule isolé: scan­ ner lipiodolé (le lipiodol se fixe dans le tissu tumoral hépatique) pour juger de l'extension intra-hépatique et angiographie lipiodolée (à la recherche des tumeurs hépatiques de petite taille, en bilan pré-opératoire et qui permet un geste thérapeutique dans le même temps: la chimio-embolisation).

5.3. En l'absence de pathologie associée • L'image anormale est le plus souvent mise en évidence de manière fortuite à l'occasion d'un examen fait pour une autre pathologie (par exemple échographie hépatique à l'occasion d'une exploration de douleurs abdominales, ou de pathologie gynécologique). Après mise en évidence de l'anomalie hépatique à l'échographie, les caractéris­ tiques de l'image anormale devront être précisées par réalisation d'un scanner puis d'une IRM. Si l'ensemble de ces examens ne permet pas d'apporter un diagnostic précis, la biopsie est le plus souvent recommandée sauf si la situation du patient (comorbidités, état général, par exemple) ne permet pas d'envisager un traitement. Par ordre de fréquence, ces patients présentent des lésions bénignes, des métastases, un carcinome hépatocellulaire et enfin un cholangiocarcinome.

s 6. Présentation clinique d'une tumeur primitive du foie 6.1. Histoire naturelle • En cas de cirrhose constituée, l'échographie de surveillance est l'examen de premier choix pour le suivi des patients. La recherche bi-annuelle des complications de l'hépatopathie permet un diagnostic précoce (pas tou­ jours malheureusement) de carcinome hépatocellulaire avec une diminution des décès secondaires à ce cancer.

La dissémination du carcinome hépatocellulaire se fait essentiellement en intra-hépatique via les vaisseaux (thrombose portale tumorale++), ce qui explique la fréquence des récidives locales et la multifocalité.

6.2. Symptomatologie, examen clinique • Les signes fonctionnels ou généraux sont au premier plan : douleurs abdominales, troubles digestifs, fièvre, alté-

ration de l'état général.

• Hépatomégalie, ictère, ascite. • Aggravation d'une cirrhose connue, avec les signes d'insuffisance hépatocellulaire et d'hypertension portale. • Diagnostic de dépistage chez un cirrhotique connu lors du suivi échographique.

234

ÎUMEURS DU FOIE

237 ◄

6.3. Examen général • Amaigrissement, perte de poids et signes 60 % des cas sont diagnostiqués à un stade localement avancé ou métasta­ tique). La survie reste mauvaise même en cas de stade localisé(taux de survie< 40 % à 5 ans). Elle est quasiment nulle à 5 ans en cas de stade métastatique(taux de survie< 5 % à 5 ans).

1.3. Principaux types histologiques de cancer de l 1œsophage • Deux types histologiques principaux sont retrouvés (Tableau 1): - les carcinomes épidermoïdes, classiquement les plus fréquents; leur fréquence est en diminution. Ces tumeurs peuvent siéger tout le long de l'œsophage et se localisent le plus souvent au niveau de ses 2/3 supérieurs. On note une association fréquente, synchrone ou métachrone, avec des cancers des voies aéra-digestives supérieures et broncho-pulmonaires; - le deuxième type histologique est l'adénocarcinome dont la fréquence relative est en forte augmentation. Ces tumeurs siègent le plus souvent au niveau du tiers inférieur. L'incidence de l'adénocarcinome a considérablement augmenté ces dernières années aux États-Unis et en Europe occidentale pour rejoindre voire dépasser celle du carcinome épidermoïde en diminution; Tableau 1. CANCER DE L'ŒSOPHAGE: TYPES HISTOLOGIQUES Cancers épidermoïdes Incidence en diminution Homme> femme après 60 ans 1/3 supérieur et 1/3 moyen

Facteurs de risque : Alcool - tabac+++ Comorbidités et cancers associés : - Cirrhose - BPCO - CHC

Adénocarcinomes

1

Augmentation relative Homme> femme 1/3 inférieur++

Facteurs de risque : : RGO chronique avec EBO' de type intestinal++ -Obésité + - Rôle du tabac moins net

- Cancers ORL et bronchiques

1 EBO : Endobrachyoesophage

- les autres types histologiques sont rares: tumeurs neuro-endocrines, tumeurs stromales ...

A 1.4. Facteurs de risque et principales lésions augmentant le risque de survenue ultérieure d'un cancer de l'œsophage (Tableau 2) Les facteurs de risque du cancer de l'œsophage dépendent du type histologique.

1..4.1.. Carcinome épidermoïde • Ils sont principalement liés à l'intoxication alcoolo-tabagique avec un lien direct entre le risque de cancer et l'importance de l'intoxication : - l'alcool: lien direct avec la consommation alcoolique avec un risque x 20 en cas d'alcoolisme chronique; risque accru pour les alcools consommés chauds ; - le tabac: risque x 5 en cas de tabagisme actif;

246

- l'association alcool - tabac++: ► principal facteur de risque des cancers épidermoïdes++ ► synergie du risque cancérigène: le risque est multiplié par 100 ! ► responsable de 90 % des carcinomes épidermoïdes; ► lien direct entre le risque et l'importance de l'intoxication alcoolo-tabagique. • Ce terrain nécessite de rechercher des comorbidités liées à l'intoxication alcool-tabac ++ : - Cancer des voies aéro-digestives supérieures (VADS}, cancer broncho-pulmonaire: ► Réalisation systématique d'un examen ORL avec naso-fibroscopie + /-associée à une pan­ endoscopie des VADS et d'une fibroscopie bronchique lors du bilan initial des cancers épidermoïdes; - Bronchite chronique obstructive (BPCO); - Pathologies hép.atiques: hépatopathie alcoolique, cirrhose hépatique, carcinome hépatocellulaire... - autres facteurs de risque :

► ATCD de cancer des VADS++: association épidémiologique avec un risque de cancer œsophagien x 30; ► radiothérapie médiastinale (antécédent de radiothérapie pour lymphome ou maladie de Hodgkin, cancer du sein irradié parfois de nombreuses années auparavant); ► lésions précancéreuses à risque de dégénérescence tardive (au bout de nombreuses années): • achalasie = méga-œsophage idiopathique; • brûlures caustiques; • diverticules œsophagiens (Zenker); • sclérodermie; • tylose (kératodermie palmoplantaire). ► facteurs alimentaires (boissons chaudes [thé, maté chaud en Amérique du Sud], carences protidiques); ► rôle discuté du virus HPV (Human papillomavirus) en l'absence d'intoxication alcool-tabac. Tableau 2. CANCER DE L'ŒSOPHAGE : LÉSIONS PRÉCANCÉREUSES

Adénocarcinome

Cancer épidermoïde • Méga-œsophage idiopathique(= achalasie) • Œsophagite caustique • Diverticules œsophagiens (diverticule Zenker) • Sclérodermie • Œsophagite radique • Tylose

• Endobrachyœsophage (métaplasie intestinale)++ • Évoluant vers la dysplasie de bas grade, puis de haut grade

1.4.2. Adénocarcinome • Il provient le plus souvent de la transformation d'un endobrachyœsophage (EBO ou œsophage de Barrett) lui­ même secondaire à un reflux gastro-œsophagien (RGO) chronique. • L'adénocarcinome œsophagien est plus fréquent chez les patients en surpoids, obèses et/ou diabétiques de type 2. Il est alors lié à l'excès alimentaire, aux calories d'origine animale et à l'insuffisance d'activité physique. • Le tabac est également un facteur de risque dans ce type histologique. L'EBO est le facteur de risque principal de l'adénocarcinome+++.

247

Item 305

Endobrachyœsophage (œsophage de Barrett) • C'est la cicatrisation pathologique de la muqueuse œsophagienne sur des lésions d'œsophagite peptique (RGO chronique) avec remplacement (métaplasie) de l'épithélium malpighien du 1/3 inférieur en épithélium glandulaire cylindrique. La métaplasie glandulaire est fundique ou intestinale, cette dernière étant particuliè­ rement à risque de dysplasie et de dégénérescence. La présence d'un EBO multiplie par 30 à 100 le risque de cancer de l'œsophage par rapport à la population générale sans EBO et nécessite une surveillance rapprochée par endoscopie et biopsies. La plupart des adénocarcinomes sur EBO surviennent selon une séquence méta­ plasie intestinale/dysplasie de grade croissant/cancer: RGO chronique➔ œsophagite peptique➔ EBO (= métaplasie, sans dysplasie)➔ EBO avec dysplasie bas grade➔ EBO avec dysplasie de haut grade➔ dégénérescence en adénocarcinome • 10 % des œsophagites peptiques évoluent vers l'EBO. • 10 % des EBO évoluent vers la dysplasie avec le risque de dégénérescence. • But de la surveillance des EBO: diagnostiquer tôt une dysplasie ou une lésion invasive débutante et améliorer la survie. Surveillance par endoscopies avec biopsies multiples étagées. Pas de dysplasie : surveillance endoscopique tous les 2 à 5 ans (en fonction de la taille de l'EBO : endoscopies rapprochées en cas d'EBO long). - Dysplasie de bas grade suspectée : contrôle à 2 ou 3 mois après traitement par IPP à double dose (endoscopie+ biopsies avec double lecture). Dysplasie de bas grade confirmée : (endoscopie+ biopsies étagées) tous les 6 mois la première année puis une fois/an. Dysplasie de haut grade : contrôle à 1 mois ; si la dysplasie est confirmée (double lecture anatomo­ pathologique): traitement endoscopique (mucosectomie) ou chirurgical.

A 2.

Histoire naturelle

• Le cancer de l'œsophage se développe à partir de l'épithélium œsophagien puis a une extension en profon­ deur dans la paroi infiltrant progressivement les différentes couches de l'organe jusqu'au tissu médiastinal péri­ œsophagien. L'extension se fait alors vers les structures et organes médiastinaux adjacents (arbre trachéo-bron­ chique, péricarde, aorte ...) (Figures la-lb-le). • L'extension est également longitudinale le long de l'organe vers le haut ou le bas (atteinte possible de la jonction œsogastrique et de l'estomac) avec possibilité de ponts de muqueuse saine. • L'extension lymphatique est fréquente vers les ganglions péri-œsophagiens, médiastinaux, puis vers la petite courbure et la région cœliaque vers le bas ou les ganglions sus-claviculaires ou cervicaux vers le haut. • L'extension par voie hématogène avec métastases à distance (poumon, foie, principalement puis os, cerveau ...). • Le développement de la tumeur entraîne une altération de l'état général et une dénutrition sévère jusqu'à la cachexie par dysphagie et évolution tumorale. Des infections médiastinales et pulmonaires et des pneumopathies d'inhalation sont fréquentes (fausses-routes, fistule œso-trachéale ou bronchique). Des hématémèses sont pos­ sibles par rupture d'un gros vaisseau médiastinal.

248

Figure 1 a. Cancer de l'œsophage: corrélation anatomo-clinique Tumeur du tiers-supérieur • Se situe approximativement de l'orifice supérieur du thorax à la bifurcation trachéale (de 19 à 24 cm des arcades dentaires (AD)). • Défilé étroit en arrière de la membraneuse trachéale. • Extension rapide vers la membraneuse trachéale en avant. • Puis vers les gros vaisseaux (tronc artériel brachio­ céphalique (TABC), carotide), le nerf récurrent droit ou gauche.

Figure 1 b. Can cer de l'œsophage: corrélation an atomo-clinique Tumeur du tiers-moyen • Se situe sous la bifurcation trachéale de 25 à 32 cm des AD. • Se situe dans un défilé étroit entre la face postérieure de la carène et la bronche souche gauche ++. , En arrière peut envahir l'aorte descendante. • Envahissement possible par la tumeur ou par des adénopathies métastatiques du nerf récurrent gauche (dysphonie par paralysie récurentielle gauche).

249

Item 305 -

Figure 1 c. Cancer de l'œsophage: corrélation anatomo-clinique Tumeur du tiers-inférieur • Située de 32 cm à 40 cm des AD. • À un stade évolué peut envahir l'aorte en arrière ou le péricarde et le cœur en avant. • Extension verticale vers le bas vers la jonction œsogastrique et la petite courbure de l'estomac.

A

3. Principales circonstances de découverte et manifestations cliniques du cancer de l'œsophage 3.1. Rarement de découverte fortuite • Ce cancer est longtemps asymptomatique ++, expliquant un diagnostic souvent tardif: - en France, il n'existe pas de protocole de dépistage organisé dans la population générale (contrairement aux pays asiatiques); - il peut être de découverte fortuite sur un bilan endoscopique ou radiologique: bilan endoscopique systématique en cas d'ATCD de cancer ORL, bilan de cirrhose, surveillance régulière d'un EBO (dépistage individuel) ...

3.2. Le plus souvent le diagnostic se fait sur des symptômes thoraciques • Témoins le plus souvent de tumeurs déjà avancées: - dysphagie +++, organique C'est le principal signe clinique des cancers œsophagiens ++; Elle est progressive: au début simple accrochage intermittent des aliments; d'abord aux solides (initialement viande, croûte du pain ...), puis aux liquides, puis aggravation jusqu'à l'aphagie complète; permanente sans rétrocession. 250

-

-

Isolée, puis associée à des régurgitations, un hoquet, une haleine fétide (stase alimentaire), une odynophagie et des douleurs thoraciques. - plus rarement: hématémèse. TOUTE DYSPHAGIE PROGRESSIVE DOIT FAIRE RÉALISER UNE FIBROSCOPIE ŒSOGASTRODUODÉNALE (FOGD) AVEC BIOPSIES de toute lésion suspecte.

3.3. Signes en rapport avec une extension loco-régionale (tumeurs localement avancées) • Syndromes médiastinaux (envahissement des structures médiastinales): - dysphonie (voix bitonale et paralysie de la corde vocale gauche [par atteinte du nerf récurrent gauche]); - toux à la déglutition (2 mécanismes possibles : fausse route par paralysie de la corde vocale gauche [ envahissement du nerf récurrent] - fistule trachéo ou broncho-œsophagienne) ; - surinfections pulmonaires à répétition ; - douleurs thoraciques rétro-sternales ou inter-scapulaires.

3.4. Signes généraux (altération de l'état général = AEG) • Amaigrissement, asthénie, anorexie. • Parfois unique signe d'appel. Toute AEG importante chez un patient alcoolo-tabagique doit faire rechercher un cancer de l'œsophage.

3.5. Signes en rapport avec une extension métastatique révélatrice • Adénopathie sus-claviculaire notamment gauche (ganglion de Troisier). • Foie (douleurs abdominales, hépatomégalie nodulaire ...). • Poumon (dyspnée, épanchement pleural...). • Os (douleurs osseuses inflammatoires, hyp ercalcémie ...).

B

4. Diagnostic de certitude : indications de la fibroscopie œsogastriq ue Le DIAGNOSTIC de certitude repose sur l'endoscopie +++ œsogastrique et l'examen anatomo­ pathologique de biopsies.

• Fibroscopie œsogastrique ++ - Patient à jeun, informé, après vérification du bilan d'hémostase, sous anesthésie locale ou générale. - Visualisation de la tumeur œsophagienne : aspect, étendue sur la circonférence, franchissable ou non (une tumeur non franchissable par l'endoscope est très souvent de stade � T3 selon la classification TNM [voir ci- après]).

251

-

Item 305

- TOPOGRAPHIE (distance / arcades dentaires), hauteur de la lésion, distance par rapport à la ligne Z (= jonction des muqueuses œsophagienne et gastrique). - Permet la réalisation de biopsies multiples++ avec examen anatomo-pathologique++: type histologique, grade selon !'OMS, évaluation de l'expression d'HER2 par immunohistochimie (pour les adénocarcinomes de la jonction œsogastrique métastatiques). - Cancers superficiels et dépistage en cas de lésions précancéreuses: le diagnostic est parfois difficile (intérêt des colorations++: bleu et Lugo!, colorations virtuelles [NBI = narrow band imaging}).

B

5. Bilan pré-thérapeutique C'est une étape primordiale de la prise en charge des cancers œsophagiens, car les modalités du traitement dépendent de paramètres essentiels que sont le type histologique, l'extension du cancer, l'état général et nutritionnel et les comorbidités du malade. • Les objectifs du bilan pré-thérapeutique sont donc multiples: - Bilan d'extension (Figure 2): ► bilan d'extension local ; ► bilan d'extension loco-régional; ► bilan d'extension à distance ; - Bilan général (comorbidités, pathologies associées) et évaluation du statut nutritionnel. • Ce bilan permettra de déterminer le stade, le pronostic de la tumeur et son éventuelle opérabilité.

5.1. Examen clinique • Interrogatoire

- Antécédents et facteurs de risque (RGO, consommation alcool, tabac à quantifier) ... - Comorbidités connues (ATCD de cancers [ORL, pulmonaire], hépatopathie, diabète, coronaropathie, BPCO ...). - Signes fonctionnels (dysphagie, douleur, toux à la déglutition ...). - Poids, IMC, perte de poids à quantifier. - Statut de performance OMS. • Examen clinique - Signes en faveur d'une extension loco-régionale importante: ► dysphonie (voie bitonale) par paralysie récurentielle gauche (envahissement du nerf récurrent gauche par la tumeur ou des adénopathies métastatiques). ► Signes en faveur d'une extension métastatique: adénopathie sus-claviculaire gauche (ou ganglion de Troisier, qui témoigne toutefois d'une extension loco-régionale et non à distance pour les carcinomes œsophagiens du tiers supérieur de l'œsophage; à noter que le ganglion de Troisier se trouve parfois à droite). ► Signes cliniques à la recherche de comorbidités: signes cliniques de cirrhose ou de BPCO ... 3 signes cliniques sont évocateurs de tumeurs localement évoluées ou métastatiques non opérables : • toux à la déglutition; • dysphonie (voie bitonale) par paralysie de la corde vocale gauche (envahissement du récurrent gauche); • adénopathie sus-claviculaire gauche (Troisier).

252

-

5.2. Stratégie d'exploration par imagerie d'une tumeur de l'œsophage

5.2.1.. le scanner cervical et thoraco-abdomino-pelvien ++ (CTAP) • Avec et sans injection de produit de contraste iodé (en l'absence d'allergie et après vérification de la fonction rénale). • C'est le premier examen à demander après confirmation du diagnostic par la fibroscopie œsogastrique. • Il évalue l'extension loco-régionale de la tumeur: - visualisation de la tumeur: localisation, hauteur ... - rapport aux organes de voisinage ; - recherche des adénopathies médiastinales (fenêtres médiastinales). • Il évalue l'extension à distance de la tumeur: adénopathies cervicales ou cœliaques, adénopathies mésentériques, métastases pulmonaires, métastases hépatiques ...

5.2.2. le TEP-TOM • Examen non systématique. • Non indiqué en cas d'extension métastatique évidente au scanner TAP. • Imagerie morphologique et métabolique après injection de FDG marqué au fluor (TEP-TDM au 18-FDG). • Participe au bilan d'extension loco-régional (adénopathies médiastinales) et à distance. • De plus en plus utilisé.

• Dans certains cas, il permet l'évaluation de la réponse à une chimio-radiothérapie néo-adjuvante.

5.2.3. Échographie cervicale +/- biopsies ou cytoponction • Non systématique. • En cas d'adénopathie cervicale ou sus-claviculaire suspecte.

5.2.4. Transit œsophagien • Non systématique. • Permet de préciser la localisation et la hauteur de la tumeur et son extension sur l'estomac. • Parfois demandé avant la chirurgie.

5.2.5. Scintigraphie osseuse et scanner/lRM cérébrale • Non systématiques. • Ces examens ne sont prescrits que si point d'appel clinique++. • Ils permettent de détecter des métastases à distance (cérébrales pour le scanner/IRM cérébrale et osseuses pour la scintigraphie). • La scintigraphie osseuse n'est pas utile si un TEP-TDM au 18-FDG a été réalisé auparavant, car cet examen permet de détecter également les métastases osseuses.

253

Item 305

5.3. Les autres examens complémentaires 5.3.1.. L'écho-endoscopie œsophagienne • Examen non systématique (elle n'est pas indiquée en présence d'une tumeur manifestement localement avancée ou métastatique). • Évalue avec précision l'extension pariétale de la tumeur (T) et l'extension ganglionnaire loco-régionale (N). • Peut guider la biopsie d'adénopathies médiastinales suspectes (biopsies trans-œsophagiennes). • N'est possible que pour une tumeur franchissable (les tumeurs non franchissables sont le plus souvent de stade avancé� T3). • Intéressante dans les tumeurs superficielles pour différencier un stade intra-muqueux d'un stade sous-muqueux.

5.3.2. Examen ORL : naso-fibroscopie et pan-endoscopie des voies aérodigestives supérieures • Recherche de cancers associés. • SYSTÉMATIQUEMENT indiqué dans les cancers épidermoïdes quelle que soit la localisation (également dans les adénocarcinomes chez un patient fumeur) pour rechercher un second cancer ORL associé. • La naso-fibroscopie permet d'examiner les fosses nasales, le larynx et le pharynx en consultation. • La pan-endoscopie est un examen sous anesthésie générale, de deuxième intention, qui permet d'examiner en plus les 2/3 supérieurs de l'œsophage et l'arbre trachéo-bronchique ainsi que la réalisation de biopsies. • Recherche une paralysie récurentielle (cancers du 1/3 moyen ou supérieur). • Non indiqué pour les adénocarcinomes du 1/3 inférieur chez le non-fumeur.

5.3.3. Fibroscopie trachéo-bronchique • Extension loco-régionale : indication systématique pour les deux types histologiques dans les cancers du tiers supérieur et du tiers moyen pour rechercher une extension à la trachée (1/3 supérieur), la carène ou à la bronche souche gauche (1/3 moyen). • Recherche de cancers associés: systématiquement indiquée dans les cancers épidermoïdes (également dans les adénocarcinomes chez un patient fumeur) pour rechercher un second cancer bronchique associé. • Non indiquée pour les adénocarcinomes du 1/3 inférieur chez le non-fumeur. NE PAS OUBLIER DE RECHERCHER DES CANCERS ASSOCIÉS EN CAS DE CARCINOME ÉPIDERMOÏDE (20 % de cancers associés synchrones).

5.3.4. Marqueurs tumoraux • Non systématiques. • SCC pour les cancers épidermoïdes, ACE et CA19-9 pour les adénocarcinomes. • Ils n'ont pas d'indication pour le diagnostic++ . • Mais sont utilisés pour le suivi du patient s'ils sont élevés initialement.

5.3.5. Laparoscopie exploratrice • Non systématique. • Conseillée dans le bilan initial des adénocarcinomes œsophagiens ou de la jonction œsogastrique à la recherche d'une carcinose péritonéale.

254

• Chez un patient semblant, par ailleurs, accessible à un traitement curatif. • En l'absence d'extension péritonéale évidente sur le bilan radiologique. Figure 2. Bilan d'extension d'un cancer de l'œsophage

Comment hiérarchiser les examens....

Signes cliniques

Diagnostic positif: biopsies sous FOGD

TDMCTAP

Doute sur une extension métastatique

Extension métastatique évidente

Extension loco-régionale majeure

Fibroscopie pulmonaire, endoscopie ORL (naso-fibroscopie +/- pan-endoscopie) Écho-endoscopie

PROJET OPÉRATOIRE?

TEP-TDM

5.4. Bilan d'état général et d'opérabilité ++ • Il évalue le terrain, l'état général et nutritionnel et apprécie la faisabilité des différentes options thérapeutiques.

5.4.1. Bilan général et pré-opératoire • Clinique: évaluation du statut de performance OMS et examen général. • Bilan cardio-vasculaire: - Consultation cardiologique, ECG, échographie cardiaque trans-thoracique ... - Bilan respiratoire: ► explorations fonctionnelles respiratoires (EFR) +++ ► gazométrie artérielle. • Fonction hépatique. • Fonction rénale.

► 258

TUMEURS DE L'ŒSOPHAGE

255

Item 305

5.4.2. Bilan nutritionnel ++ • Essentiel dans le bilan initial et dans le suivi ++ : - Clinique : poids, indice de masse corporelle (IMC) et pourcentage d'amaigrissement par rapport au poids de forme. La perte de poids d'au moins 10 % témoin d'une dénutrition sévère est un facteur de mauvais pronostic. - Biologie : protidémie, albuminémie, pré-albuminémie.

5.4.3. Consultation d'aide au sevrage tabagique et alcoolique • Consultation d'aide au sevrage tabagique et alcoolique. La classification TNM des cancers de /'oesophage ne figure pas dans les objectifs de connaissance de cet item et ces informations sont données à titre indicatif.

6. Classification TNM des cancers de l'œsophage • La classification TNM (7 < édition) ne considère plus comme métastases les adénopathies cœliaques (qui sont considérées comme régionales). Par ailleurs, les adénopathies sus-claviculaires gauches ne sont pas des adénopa­ thies métastatiques mais loco-régionales pour les carcinomes du tiers supérieur de l'œsophage. T

Tumeur primitive

Tx

Renseignements insuffisants pour classer la tumeur primitive

To

Pas de signe de tumeur primitive

Tis Îl

Carcinome in situ/dysplasie de haut grade

Î2 T3 T4

T1a: Tumeur muqueuse envahissant la lamina propria ou la musculaire muqueuse T1b : Tumeur envahissant la sous-muqueuse Tumeur envahissant la musculeuse Tumeur envahissant l'adventice

N

T4a : Tumeur envahissant la plèvre, le péricarde ou le diaphragme T4b: Tumeur envahissant les autres structures adjacentes telles que l'aorte, le corps vertébral ou la trachée Adénopathies régionales

Nx

Renseignements insuffisants pour classer les adénopathies

No

Pas de signe d'atteinte des ganglions lymphatiques régionaux

N1

Métastases dans 1-2 ganglions lymphatiques régionaux

N2

Métastases dans 3-6 ganglions lymphatiques régionaux

N3

Métastases dans 7 ou plus ganglions lymphatiques régionaux

M

Métastases à distance

Mo

Pas de métastase à distance

M1

Présence de métastase(s) à distance

256

La classification de Siewert ne figure pas dans les objectifs de connaissance de cet item et ces informations sont données à titre indicatif.

7. Particularités des tumeurs de la jonction œsogastrique • La distance entre l'épicentre de la tumeur et le cardia anatomique détermine le type selon la classification de Siewert (Figure 3) - Type I: tumeur dont l'épicentre est situé entre 5 à 1 cm au-dessus du cardia anatomique. Ils sont apparentés aux cancers de l'œsophage et partagent des modalités de diagnostic et de traitement identiques; - Type II: tumeur dont l'épicentre est situé entre 1 cm au-dessus à 2 cm en dessous; - Type III: tumeur dont l'épicentre est situé de 2 à 5 cm en dessous du cardia anatomique. Figure 3. Classification de Siewert pour les tumeurs de la jonction œsogastrique

1

11

cardia anatomique 1

1114

Le traitement des cancers de /'oesophage ne figure pas dans les objectifs de connaissance de cet item et ces informations sont données à titre indicatif.

8. Prise en charge thérapeutique • Il nous a paru important de rapporter les grands principes de la prise en charge, les effets secondaires des traite­ ments et également les modalités des traitements symptomatiques (cf items 251 et 294).

8.1. Règles générales • La stratégie thérapeutique des cancers de l'œsophage relève d'une approche multidisciplinaire, s'attachant à associer les prises en charge chirurgicales et médicales, mais également les traitements spécifiques et les soins de support. • Les indications des différentes stratégies sont complexes, varient selon le type histologique, la localisation, le stade tumoral et les éventuelles comorbidités du patient. Cette complexité sous-entend la nécessité d'une prise en charge en centre spécialisé. 257

Item 305

Le traitement des cancers de l'œsophage est multidisciplinaire. Il varie en fonction de l'extension, du stade de la tumeur et également de l'état général du patient. • Chaque dossier est discuté en RCP(réunion de concertation pluridisciplinaire) avant toute prise en charge

thérapeutique

- Élaboration du PPS : programme personnalisé de soins remis au patient et adressé au médecin traitant. - Information du malade : ► sur l'histoire naturelle de sa maladie ; ► sur le rapport bénéfice/risque des actes thérapeutiques ainsi que les alternatives possibles ; ► dispositif d'annonce médical et infirmier. • Une évaluation oncogériatrique sera faite pour tout patient âgé de plus de 70 ans.

8.2.

Présentation des différents traitements (Figure 4)

8.2.1. Principes de la chirurgie des cancers de l'œsophage • La chirurgie des cancers œsophagiens est une chirurgie complexe associée à une morbidité élevée(30 à 50 %) et une mortalité significative( < 5-10 % dans les centres experts). Elle n'est envisageable que pour une minorité des patients atteints d'un cancer œsophagien(10 à 30 %). • Règles générales : elle comprend une exérèse œsogastrique plus ou moins étendue associée à une médiastinec­ tomie postérieure monobloc et à un curage ganglionnaire(curage médiastinal, de la petite courbure et ganglions cœliaques ...) suivis d'une reconstruction digestive. L'estomac est l'organe de remplacement le plus souvent utilisé par tubulisation gastrique(= gastroplastie). Cette chirurgie nécessite souvent plusieurs voies d'abord(abdomi­ nale, thoracique, cervicale ...). • L'intervention de Lewis-Santy est l'intervention de référence. Elle comporte une œsophagectomie avec gastrec­ tomie polaire supérieure par double voie(abdominale et thoracique droite). La reconstruction se fait par gastro­ plastie et anastomose œsogastrique intra-thoracique haute. Elle est applicable pour les tumeurs du 1/3 moyen et 1/3 inférieur. • Les cancers du tiers supérieur sont très rarement chirurgicaux, l'opération étant le plus souvent remplacée par une chimio-radiothérapie exclusive. ' '

. . . . .. . . . . . . . - . .. . .. . . . . . . . . ... . . ... . .. . . . . .. - - · · ·· - .. . . .. . . .. . . .. . . . . .. . . .. . . . ... . ... . . .. . . . .... . . . . .. . . .. .. .. . . . .. . . . .. . . .. . . .... . . .. . .... . . .... . . .. . . ... . . .. . . . '

La chirurgie des cancers œsophagiens doit être réservée à des équipes entraînées dans des centres experts.

8.2.2. Principes de la radiothérapie et de la chimio-radiothérapie (RCT) dans le cancer de l'œsophage • Elle est utilisée en situation curative en association à la chirurgie (néo-adjuvant) ou en remplacement (RCT exclusive= sans chirurgie). • Elle peut être également utilisée en situation palliative à visée symptomatique. • Elle dure 5 semaines à raison de 5 séances par semaine, une séance par jour. • Elle est le plus souvent associée à une chimiothérapie de type carboplatine-paclitaxel en pré-opératoire, ou sinon FOLFOX(5FU, oxaliplatine) si la chimio-radiothérapie est exclusive(pas de chirurgie).

258

8.2.3. Principes de la chimiothérapie dans les cancers de l'œsophage • La chimiothérapie fait appel le plus souvent à des associations comportant du 5-fluorouracile et un sel de platine. Elle comprend soit un schéma de type FOLFOX (SFU, oxaliplatine), ou cisplatine -SFU, parfois un schéma de type carboplatine-paclitaxel. • La chimiothérapie est bien validée en situation d'association à un traitement à visée curative (traitement péri­ opératoire, association à la radiothérapie). Par contre, l'effet est plus incertain et modeste en situation avancée. Elle doit alors être utilisée en complément des soins de support, dans une démarche d'intégration à des soins pal­ liatifs précoces chez ces patients souvent très symptomatiques sur le plan digestif, voire respiratoire. • L'immunothérapie devrait être bientôt disponible en situation avancée et adjuvante, en association aux autres traitements, ayant démontré son intérêt dans plusieurs études de phase 3.

8.2.4. Traitement endoscopique 8.2.4.1. À visée curative

• Une résection muqueuse endoscopique peut constituer un traitement à visée curative des cancers superficiels à faible risque d'atteinte ganglionnaire. Le risque d'atteinte ganglionnaire varie en fonction du type histolo­ gique (CE ou ADK), de la profondeur d'invasion, du grade de différentiation et de la présence ou non d'emboles lympho-vasculaires. • Pour le carcinome épidermoïde, le traitement endoscopique sera réservé aux lésions superficielles Ml ou M2 n'atteignant pas la musculaire muqueuse pour lesquelles le risque d'atteinte ganglionnaire est quasi-nul. À partir de lésions plus profondes, M3 (atteinte de la musculaire muqueuse) ou SMl, le risque d'extension ganglionnaire justifie d'une résection chirurgicale. • Pour l'adénocarcinome, un traitement endoscopique peut être proposé en cas de carcinome intra-muqueux (Ml­ M3) ou de lésion SMI bien différenciée et sans emboles. • La résection doit être réalisée de façon monobloc avec des marges latérales et profondes de sécurité. La dissection sous muqueuse est préférée à la mucosectomie. Si les critères histologiques ne sont pas respectés sur l'analyse défi­ nitive, une prise en charge chirurgicale complémentaire doit être discutée. Cette prise en charge doit être discutée avec des équipes expertes en endoscopie et en collaboration avec l'équipe chirurgicale. Figure 4. Arbre décisionnel du traitement des tumeurs œsophagiennes

,--------------------►[ Chimio-radiothérapie néo-adjuvante 2options -

Tumeur localisée cT3 et/ou N+

Chimio péri-opératoire

Plutôt AOK

Chirurgie

]

Chirurgie

Chirurgie

Chimio péri-opératoire

Chimio-radiothérapie exclusive

Tumeur localement avancée cT4

,....----------►► � '· ri&

259

I

Chimiothérapie palliative+/- traitements locaux palliatifs (radiothérapie, dilatation, prothèse...)

Item 305

8.2.4.2. À visée symptomatique ou palliative • Le traitement endoscopique est très utile dans la prise en charge des cancers œsophagiens à visée symptomatique en complément des autres traitements ou à visée palliative : prise en charge de la dysphagie par dilatations œso­ phagiennes, mise en place d'endoprothèses, techniques de destruction tumorale, mise en place d'une gastrostomie percutanée endoscopique ...

8.3. Effets indésirables des traitements 8.3.1. Complications de la chirurgie • Mortalité< 5-10 % dans les services spécialisés. • 30 à 50 % de complications: - Complications post-opératoires: ► essentiellement respiratoires: pneumopathies, syndrome de détresse respiratoire ... ► fistule œsophagienne avec risque de médiastinite. - À distance: ► troubles fonctionnels digestifs (par perte du réservoir gastrique), satiété précoce, syndrome du petit estomac, dénutrition; ► sténose anastomotique; ► reflux gastro-œsophagien.

8.3.2. Complications de la chimiothérapie • Complications communes: nausées, vomissements, toxicité hématologique, alopécie. • Complications spécifiques: - sels de platine : neuropathies périphériques, paresthésies; ototoxicité (cisplatine) ; toxicité rénale chronique (cisplatine) - 5-FU: mucite, syndrome main-pieds.

8.3.3. Complications de l'immunothérapie • Les effets secondaires de l'immunothérapie sont marqués par des réactions auto-immunes qui peuvent toucher tous les organes.

8.3.4. Principaux effets secondaires de la RTCT • Les effets secondaires de la radiothérapie se limitent en regard de la zone irradiée. On distingue: - les effets secondaires aigus, dus aux tissus à renouvellement rapide, qui sont réversibles après le traitement; - et les effets secondaires chroniques, dus aux tissus à renouvellement lent, pouvant être irréversibles. • En cours de RTCT, la prise en charge nutritionnelle est capitale du fait de la dysphagie provoquée par la maladie et par la radiothérapie++++ . • Complications de l'irradiation : ce sont celles des irradiations thoraciques et abdominales (en cas d'irradiation d'un cancer du tiers inférieur): - pneumopathie et alvéolite radique (toux, asthénie, douleur thoracique, dyspnée); - œsophagite++++ (douleur à la déglutition= odynophagie puis dysphagie): l'irradiation permet au début du traitement de nettement améliorer les symptômes locaux liés au cancer qui, ensuite, se ré-aggravent de façon systématique à cause de l'œsophagite radique; - péricardite, épanchement pleural; - surinfection mycotique de l'œsophagite;

260

- les complications radiques disparaissent après arrêt de l'irradiation, avec toutefois possibilité de séquelles minimes à modérées, à moyen ou long terme: alvéolite et/ou œsophagite tardive avec sténose, coronaropathies, péricardite chronique, et rarement cancers radio-induits (après 5 ans). • Traitement des complications radiques : - une corticothérapie permet de diminuer les symptômes et de poursuivre l'irradiation; - tout comme l'utilisation d'antiacides (inhibiteurs de la pompe à protons, alginate de sodium); - ou celle des antimycotiques (fluconazole).

8.4. Prise en charge nutritionnelle • À tous les stades de la maladie, la prise en charge nutritionnelle a une importance capitale. Le degré de dénutrition a un impact sur le pronostic de la maladie, sur les effets indésirables des traitements entrepris, et est responsable d'une dégradation de la qualité de vie. • La première étape est le diagnostic nutritionnel. En plus des données cliniques (poids actuel, poids de base, % de perte de poids) et paracliniques (albumine, pré-albumine), l'interrogatoire nutritionnel, aidé par un(e) diététicien(ne), permet de quantifier les apports. • La prise en charge dépend du degré de dénutrition, de la dysphagie ainsi que des risques d'aggravation par les traitements envisagés (majoration de la dysphagie en aigu lors de la radiothérapie). On privilégiera toujours la méthode de réalimentation la plus naturelle possible - optimisation des apports par voie orale. En plus de conseils nutritionnels d'enrichissement de l'alimentation, les compléments nutritionnels hyp ercaloriques sont faciles à ingérer même en cas de dysphagie. Des adaptations nutritionnelles sont parfois également nécessaires après chirurgie (fractionnement des repas). - alimentation entérale. À privilégier, habituellement par gastrostomie (posée par voie endoscopique ou radiologique). - alimentation parentérale. Elle est réalisée sur voie veineuse centrale, expose à des risques infectieux et est plus limitée en termes d'apports caloriques. Ne doit être utilisée que par courtes périodes. • La prise en charge est débutée précocement, dès avant la mise en route des traitements spécifiques. Son bon déroulement doit être surveillé de manière régulière, le principal critère d'évaluation étant la courbe pondérale.

9. Surveillance • Le cancer de l'œsophage est associé à un fort risque de récidive après traitement à visée curative. Cependant, la plupart des récidives ne sont pas accessibles à un traitement curatif. Pour cette raison, l'intérêt de la réalisation d'examens complémentaires systématiques est débattu. • Les 3 objectifs du suivi sont: - le diagnostic d'une récidive; - le diagnostic d'un second cancer; - la prise en charge des effets secondaires et séquelles des traitements. La surveillance va s'appuyer essentiellement sur une surveillance clinique.

261

Item 305

• En plus de la réapparition de symptômes, on s'attachera à vérifier le bon état nutritionnel. Chez les patients pou­ vant bénéficier d'un traitement de rattrapage (reprise chirurgicale, radiothérapie), une surveillance endoscopique (fibroscopie œsogastrique) et par scanner CTAP peut être proposée. Le rythme de surveillance est actuellement discuté. Un examen clinique et un scanner CTAP seront proposés tous les 4 à 6 mois pendant 2 ans puis tous les 6 mois pendant 3 ans. La FOGD sera réalisée à 2 ans en cas de chirurgie ou tous les 4 mois les 2 premières années en cas de chimio-radiothérapie exclusive. La surveillance est généralement planifiée pour 5 ans après la fin du traitement. En cas de cancer épidermoïde, un examen ORL annuel est indiqué. Il conviendra également de dépister un deuxième cancer métachrone (surtout ORL) chez les patients atteints de cancer épidermoïde (examen ORL annuel).

· · · · · · · · · · • · • • · · - · · · · · · · · · · - · · · · · · · · · ·· · · · · · ·· · · · · · ·- - - - - - · - • · · · · · · - · · · · · - · · ·· · · · · · · · · · · · · · · · · ·· · · · · · · ·· · · · · · · · · · · - · - · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·· · · · · · ·· · · · · · · · ·

• Chez ces patients, la prise en charge s'efforcera également de limiter l'exposition aux facteurs de risque, notam­ ment par les conseils de prise en charge du tabagisme et de la consommation excessive d'alcool.

262

PRINCIPALES SITUATIONS DE DÉPART EN LIEN AVEC L'ITEM 305:

« TUMEURS DE L'OESOPHAGE » 1

Situation de départ En lien avec la prévention 313. Prévention des risques liés à l'alcool

Descriptif Le cancer de l'œsophage est un cancer de mauvais pronostic. Le tabagisme, la consommation d'alcool et l'association alcool-tabac sont les premiers facteurs étiologiques du carcinome épidermoïde de l'œsophage et de certains adénocarcinomes. L'alcool et le tabac ont un effet synergique sur le risque de développement d'un cancer épidermoïde de l'œsophage. Le dépistage du cancer de l'œsophage n'est pas recommandé en France. Toute AEG importante chez un patient alcoolo-tabagique doit faire rechercher un cancer de l'œsophage. Le carcinome épidermoïde de l'œsophage est fréquemment associé à des comorbidités liées à l'intoxication alcool-tabac (cancers liés épidémiologiquement (cancers des voies aérodigestives supérieures, cancer broncho-pulmonaire), BPCO, cirrhose...).

314. Prévention des risques liés au tabac 303. Prévention/dépistage des cancers de l'adulte

En lien avec le diagnostic de cancer de l'œsophage Signes en rapport avec l'extension thoracique de la tumeur 52. Odynophagie/dysphagie

La dysphagie est le principal signe clinique des cancers œsophagiens. Il s'agit d'une dysphagie organique 146. Dysphonie d'aggravation progressive jusqu'à l'aphagie, sans 14. Émission de sang par la bouche rétrocession. Elle est isolée ou associée à d'autres symptômes (régurgitation, hoquet, odynophagie, douleur 13. Vomissements thoracique...). Toute dysphagie progressive impose la 162. Dyspnée réalisation d'une fibroscopie œsogastroduodénale. Plus 161. Douleur thoracique rarement, le diagnostic se fait sur des hématémèses ou des signes d'hémorragie digestive (méléna, anémie ferriprive...). 167. Toux À un stade localement avancé, le cancer de l'œsophage 10. Méléna/rectorragie peut être diagnostiqué sur des symptômes témoins 214. Anomalie des indices érythrocytaires (taux d'une extension loco-régionale (dysphonie par paralysie récurentielle gauche, toux à la déglutition par fausse-route hémoglobine, hématocrite...) ou fistule œso-trachéale ou œso-bronchique). Signes généraux et/ou en rapport avec une extension métastatique 158. Tuméfaction cervico-faciale 16. Adénopathie(s) unique ou multiples 17. Amaigrissement 21. Asthénie 30. Dénutrition/malnutrition

-

.

263

L'altération de l'état général (asthénie, amaigrissement, anorexie) est parfois le seul signe clinique d'appel d'un cancer de l'œsophage. Toute AEG importante chez un patient alcoolo-tabagique doit faire rechercher un cancer de l'œsophage. La dysphagie entraîne rapidement un amaigrissement et une dénutrition qui seront à prendre en charge de façon spécifique. L'extension métastatique peut être également révélatrice : adénopathie sus-claviculaire gauche (ganglion de Troisier), métastases hépatiques, pulmonaire ou osseuses révélatrices... - -

--

-

En lien avec le bilan du cancer de l'œsophage Le diagnos t ic de cer t itude repose sur l'endoscopie/ fibroscopie œsogas t rique+++ e t l'examen ana tomopathologique de biopsies. La fibroscopie apprécie la localisa tion de la lésion, son aspec t , sa hau teur, sa topographie par rappor t aux arcades den taires e t à la 232. Demande d'explica t ion d'un pa t ien t sur le jonc tion œsogastrique. Deux t ypes his tologiques son t déroulement, les risques et les bénéfices attendus d'un les plus fréquemment retrouvés sur l'examen anatomo­ pathologique des biopsies : les carcinomes épidermoïdes examen d'imagerie 1-----------------------l et l'adénocarcinome dont la prise en charge thérapeutique 233. Iden t ifier/reconnaît re les différen t s examens es t pot en tiellement différen te. L'analyse d'HER2 par d'imagerie ( t ype/fenê t re/séquences/i nci den ces/ immunohistochimie est utile pour les adénocarcinomes du injection) 1----------------------1 tiers inférieur et de la jonction œsogastrique métastatiques. 232. Demande d'explica t ion d'un pa t ient sur le Le scanner cervical et thoraco-abdomino-pelvien, sans et déroulement, les risques et les bénéfices attendus d'un avec injection de produit de contraste iodé (en l'absence examen d'imagerie d'allergie et après vérification de la fonction rénale), est 1-----------------------l 238. Demande e t prépara t ion aux examens le premier examen à demander après confirmation du diagnostic par la fibroscopie œsogastrique. Il visualise la endoscopiques (digestifs, bronchiques) 1------'-----'---------------------l tumeur (localisation, hauteur...), évalue son extension loco239· Explica t ion pré-opératoire e t recueil de régionale et ses rappor t aux organes de voisinage (arbre consentement d'un ges te invasif diagnos tique ou trachéo-bronchique, aor te, péricarde...) et recherche une 1-thérap_eut_iq_ue_ ______________--1 extension ganglionnaire (péri-œsophagienne, médiastinale, _ _ _ _ _ _ 181. Tumeurs malignes sur pièce opératoire/biopsie cervicale, cœliaque... ) ou métastatique (poumon, foie, 1- - - - _l_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ --1 adénopa thies distales...). 0 18 . n te r p r é t at ion d ' u n com p te rend u d 'ana toL'écho-endoscopie œsophagienne est un examen utile mopathologie pour apprécier l'ex t ension loco-régionale (ex t ension pariétale et ganglionnaire) de la tumeur ou dans le bilan précis de tumeurs superficielles. Elle peut guider la biopsie d'éven t uelles adénopat hies médias tinales. Elle n'es t possible qu'en cas de tumeur franchissable. Le TEP-TDM au 18-FDG, est un examen non systématique mais dont la prescription est croissante. Il n'est pas indiqué en cas d'extension métastatique évidente au scanner TAP. Il participe en complément du scanner au bilan d'extension loco-régionale (adénopathies médiastinales) et à distance (adénopathies cervicales et cœliaques, métastases foie, poumon, os...). Il est par ticulièrement utilisé pour le ciblage en cas de radiothérapie, pour la recherche d'une contre­ indication opératoire en cas de chirurgie programmée et également en cas de doute sur une lésion métastatique sur le scanner. 178. Demande/prescrip tion raisonnée et choix d'un examen diagnostique _ _ _ _ -------1 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 1-2-3_1__ Dem_an-de- d-'un examen d'- im-ager-ie 1-----------------------l 230. Rédaction de la demande d'un examen d'imagerie

264

265

Item 306

CHAPITRE

Tumeurs de l'ovaire ►�-------------------------------------Pr Christophe Pomel', Pr Pierre Emmanuel Colombo2, Pr Jean-Marc Classe', Pr Florence Joly" 'Service de Chirurgie Oncologique, Centre Jean Perrin, Clermont-Ferrand 'Service de chirurgie Oncologique, Centre Val d'Aurelle, Montpellier 'Service de Chirurgie Oncologique, Institut de Cancérologie de l'Ouest, Nantes 4Département d'Oncologie, Centre François Baclesse, Caen

OBJECTIFS: N ° 306. TUMEURS DE L'OVAIRE ➔ Éléments cliniques et de diagnostic d'une tumeur de l'ovaire.

1. Épidémiologie (PE) 1.1. Épidémiologie et pronostic des tumeurs bénignes 1.2. Connaître les particularités épidémiologiques et pronostiques du cancer de l'ovaire 2. Clinique 2.1. Présentation clinique 2.2. Examen clinique 3. Anatomo-pathologie des tumeurs de l'ovaire 3.1. Physiopathologie des cancers de l'ovaire 3.2. Principaux types de tumeurs primitives bénignes et malignes de l'ovaire 3.3. Connaître les principaux types histologiques des tumeurs bénignes et malignes

Rang A

1

L

Rubrique - -

3.4. Connaître l'intérêt diagnostique et pronostique de l'anatomie pathologique 4. Démarche diagnostique 4.1. Connaître les principaux facteurs de risque/protecteurs associés au cancer de l'ovaire 4.2. Connaître les indications de l'imagerie d'une tumeur de l'ovaire (bilan pré-thérapeutique) 4.3. Connaître les indications de la cœlioscopie S. Connaître les principaux marqueurs sériques et leur bon usage dans les tumeurs de l'ovaire 5.1. Bilan initial 5.2. Surveillance

1 - -1 -----

- -

- -- - -

Intitulé - - -- -

--- - - -- - - -------- - - -

Définition

Principaux types de tumeurs primitives bénignes et malignes de l'ovaire : tumeurs fonctionnelles, tumeurs organiques bénignes (adénomes, cystadénomes), cancers (adénocarcinomes).

B

Définition

Connaître les principaux types histologiques des tumeurs bénignes et malignes (adénocarcinomes séreux, mucineux ; variétés kystiques : cystadénocarcinomes; tumeurs à la limite de la malignité; métastases).

B

Prévalence, épidémiologie

Épidémiologie et pronostic des tumeurs bénignes et malignes.

B

Éléments physiopathologiques

Physiopathologie des cancers de l'ovaire. Connaître l'existence de formes génétiques.

A

Diagnostic positif

Connaître les principaux facteurs de risque/protecteurs associés au cancer de l'ovaire, notamment impact du THM, de la contraception, parité, infertilité, ligature tubaire, salpingectomie et FDR familiaux.

B

Diagnostic

Connaître les indications de la cœlioscopie (bilan diagnostique et initial d'une masse ovarienne suspecte).

266

• e

1.

B

Examens complémentaires

Connaître les indications de l'imagerie d'une tumeur de l'ovaire: échographie qui détecte et caractérise une majorité de tumeurs ovariennes ; IRM complémentaire en cas de masses annexielles indéterminées ou complexes; TDM pour le diagnostic de carcinose/ascite ou en cas de tératome ; indications limitées de la TEP-FDG.

B

Examens complémentaires

Savoir que le diagnostic de certitude du cancer de l'ovaire nécessite une preuve histologique et en connaître les modalités d'obtention.

B

Examens complémentaires

Connaître le bon usage des marqueurs sériques dans certaines formes de cancers (CA 125, CA19-9, H E4, AFP, hCG) et leur place dans le diagnostic d'une masse annexielle suspecte. Savoir ne pas prescrire de dosage de CA 125 en l'absence de tumeur ovarienne.

Les situations de départ sont indiquées en violet et gras dans le texte. Elles sont ensuite listées à la fin du chapitre.

Épidémiologie

1.1.

Épidémiologie et pronostic des tumeurs bénignes

• Les tumeurs bénignes (fibrothécome, cystadénome séreux ou mucineux...) sont définitivement guéries après exérèse chirurgicale.

Particularités épidémiologiques et pronostiques du cancer de l'ovaire 1.2.

• Le cancer de l'ovaire est une tumeur rare (avec: 5193 cas de cancers de l'ovaire ou des annexes en France en 2018). Le taux d'incidence est de 15/100 000 femmes. C'est la première cause de décès par cancer gynécologique en France (3 479 décès en 2018) et dans les pays développés. • Les cancers épithéliaux de l'ovaire (adénocarcinomes, qui représentent plus de 90 % des cancers de l'ovaire) sur­ viennent le plus souvent chez la femme ménopausée avec un âge moyen de 65 ans au diagnostic. Les tumeurs dérivées de la lignée germinale sont généralement rencontrées chez des femmes jeunes. • Malgré une diminution de l'incidence de 8 % sur les 10 dernières années et de 1,8 % de mortalité par an, le pro­ nostic des tumeurs épithéliales reste sombre avec un taux de survie à 5 ans de 35 %. • Cette gravité est le fait d'un diagnostic souvent tardif (70 % des cas sont diagnostiqués à un stade avancé) et de l'absence de symptômes spécifiques précurseurs. Il n'y a pas de possibilité de dépistage efficace dans la population générale. • Pourtant, lorsque le diagnostic est précoce (alors que la tumeur épithéliale est limitée aux ovaires), les chances de guérison sont réelles avec une survie à 5 ans de l'ordre de 90 %. • Les tumeurs germinales sont de meilleur pronostic que les tumeurs épithéliales et le diagnostic est plus souvent fait à un stade précoce. • Il est important devant toute symptomatologie abdominale et/ou pelvienne mal expliquée, de savoir penser au cancer de l'ovaire et de pratiquer un examen gynécologique approprié complété par une échographie abdomino-pelvienne qui est le maître examen du diagnostic de cette affection. • Les tumeurs de malignité intermédiaire dite« borderline » peuvent donner des implants péritonéaux non inva­ sifs et évoluer vers des tumeurs invasives de bas grade. Néanmoins elles sont de bon pronostic en cas d'exérèse complète au stade non-invasif. 267

Item 306

A 2.

Clinique

2.1.

Présentation clinique

• Du fait de la situation profonde des ovaires, ces tumeurs peuvent atteindre un volume important avant de provo­ quer des symptômes qui sont très variés et ne sont jamais spécifiques. Trois quarts des cas sont diagnostiqués à un stade avancé de carcinose péritonéale. • Un cortège clinique d'ascite, distension abdominale, de masse pelvienne/masse abdominale fixée et de nodules palpables au niveau de la paroi abdominale (tuméfaction pariétale) est très évocateur de cancer de l'ovaire.

• Les principaux symptômes sont les suivants : - des douleurs pelviennes ou des douleurs abdominales irradiant dans les régions lombaires ou inguinales; - une augmentation progressive du périmètre abdominal pouvant être due au volume tumoral et/ou à de l'ascite; - des saignements ou des pertes génitales anormales; - des troubles dus à la compression des organes adjacents, provoquée par la tumeur plus ou moins enclavée dans le petit bassin : troubles du transit, syndrome sub-occlusif, dysurie, pollakiurie, plus rarement œdèmes des membres inférieurs, phlébite des membres inférieurs ou sciatalgie; - une dyspnée en cas d'épanchement pleural concomitant à de l'ascite; - parfois, il s'agit simplement d'un inconfort abdominal associé à une discrète altération de l'état général. • Devant une symptomatologie aussi vague et peu caractéristique notamment après la ménopause il faut savoir penser au cancer de l'ovaire et procéder à un examen gynécologique.

2.2.

Examen clinique

• Il comprend l'inspection et la palpation de l'abdomen et des aires ganglionnaires à la recherche : - d'une distension abdominale liée à la tumeur dont le pôle supérieur est palpé au-dessus de la symphyse pubienne, ou à de l'ascite. On peut également palper des nodules péritonéaux indurés qui peuvent former un « gâteau tumoral épiploïque» s'ils sont nombreux et volumineux; - parfois l'inspection découvre un nodule ou une induration ombilicale appelée« nodule de Sœur Mary Joseph» qui correspond à une infiltration cancéreuse de l'ombilic; - d'adénopathies inguinales ou sus-claviculaires. • La suite de l'examen comprend un examen gynécologique: - au spéculum : le col a un aspect normal ; il peut y avoir des métrorragies et parfois le col peut être dévié et abaissé; - la masse annexielle ou des nodules péritonéaux peuvent être perçus lors des touchers pelviens à travers le cul­ de-sac vaginal. Aux stades avancés, il peut exister un« blindage» pelvien induré. Généralement les paramètres ne sont pas infiltrés. • L'examen clinique à lui seul ne permet pas d'affirmer le caractère malin d'une masse pelvienne ou annexielle ; en revanche, 4 éléments cliniques permettent de fortement l'évoquer: -

la présence d'une ascite; la fixité et la dureté aux touchers pelviens; des nodules palpables de la paroi abdominale, de l'ombilic ou du cul-de-sac de Douglas; l'altération de l'état général.

268

3. Anatomo-pathologie des tumeurs de l'ovaire A 3.1. Physiopathologie des cancers de l 1ovaire • Les facteurs de risque des cancers ovariens sont liés à la vie reproductive ou sont d'origine génétique. Le risque de cancer de l'ovaire a été clairement montré comme inversement proportionnel au nombre total d'ovulations au cours de la vie génitale. Il a été évoqué que la stimulation de la surface ovarienne par des ovulations ininter­ rompues au cours de la vie génitale favoriserait la transformation maligne de l'épithélium ovarien ( « théorie de l'ovulation incessante » ). • Les antécédents familiaux de cancers du sein et/ou de l'ovaire représentent le facteur de risque le plus important des cancers de l'ovaire (voir 4.1.2).

B 3.2. Principaux types de tumeurs primitives bénignes et malignes de l'ovaire 3.2.1. Rappel anatomique • L'ovaire est une glande mixte constituée de plusieurs tissus aux fonctions différentes. Il est revêtu par un épithé­ lium pavimenteux ou cubique simple. L'ovaire comprend deux zones: la corticale et la médullaire. • La zone corticale est épaisse, située à la périphérie, elle comporte des follicules ovariens contenant les ovocytes et le stroma ovarien. • La zone médullaire située au centre de l'ovaire est faite d'un tissu conjonctif lâche. Elle contient des nerfs, des vaisseaux sanguins et lymphatiques (Figure 1). Figure 1. Coupe transversale d'un ovaire

Vaisseaux sanguins

Cellules germinales

1---- Capsule

_,._____ Épithélium

• Chacun de ces tissus peut être à l'origine d'une transformation tumorale bénigne ou maligne, ce qui explique la très grande variété des lésions ovariennes. • On distingue 3 types histologiques principaux en fonction de l'origine de la tumeur:

- les tumeurs épithéliales ovariennes développées à partir de la surface épithéliale du stroma (les plus fréquentes : 90 % des tumeurs organiques); - les tumeurs des cellules germinales; - les tumeurs des cordons sexuels et du stroma gonadique.

269

Item 306

3.2.2. Les tumeurs bénignes • Les tumeurs bénignes regroupent des tumeurs fonctionnelles et les tumeurs organiques. • Les tumeurs bénignes sont les tumeurs les plus fréquentes et il s'agit le plus souvent de tumeurs fonctionnelles. • Les tumeurs fonctionnelles correspondent à des kystes folliculaires qui surviennent en première partie de cycle et les kystes du corps jaune (ou kystes lutéaux) qui apparaissent en deuxième partie de cycle (après l'ovulation). Ils disparaissent spontanément lors du contrôle échographique et ne nécessitent aucun traitement. • Les tumeurs bénignes organiques peuvent être d'origine épithéliale (cas le plus fréquent) : il s'agit d'adénomes ou de cystadénomes (en cas de composante kystique). Les autres origines sont issues des cellules germinales (ex.: les kystes dermoïdes, les tératomes matures) ou dérivées du stroma (fibrothécomes).

3.2.3. Les tumeurs malignes • Les formes histologiques les plus fréquentes sont les tumeurs épithéliales de type adénocarcinome qui repré­ sentent plus de 3/4 des tumeurs ovariennes malignes primitives. Elles sont volontiers bilatérales. On parlera de cystadénocarcinome s'il y a une composante kystique et de tumeur papillaire s'il y a une architecture papillaire, c'est-à-dire dessinant des projections bordées de cellules épithéliales et centrées par un axe conjonctif. • En plus de l'histologie, les tumeurs seront caractérisées en fonction de leur différenciation cellulaire (grade cel­ lulaire) leur conférant des pronostics différents.

3.3. Les principaux types histologiques des tumeurs bénignes et malignes • Les principaux différents types histologiques des tumeurs organiques de l'ovaire sont présentés dans la Figure 2. Figure 2. 3 types histologiques en fonction de l'origine de la tumeur

[

Tumeurs ovariennes

1

Tumeurs épithéliales (90 %) 1

1

1

1 Séreux (46 %)

1 Mucineux (36 %)

1

1

Tumeurs malignes = adénocarcinomes (35 %)

Tumeurs bénignes (50 %)

Tumeurs germinales

Endométrioïde (8 %)

Tumeurs à malignité atténuée (15 %)

- Séminome - Dysembryome - Choriocarcinome

1

1

À cellules claires

Autres

(3 %)

270

(7 %)

1

Tumeurs des cordons sexuels et du stroma gonadique

3.3.1.. Les tumeurs épithéliales de l'ovaire • Ces tumeurs sont développées à partir de l'épithélium qui recouvre les ovaires et qui est en continuité avec la séreuse péritonéale. • De cet épithélium naissent les tumeurs épithéliales qui rendent compte de 90 % des cancers de l'ovaire. Celles-ci peuvent être bénignes (dans 50 % des cas), malignes (dans 35 % des cas) ou à malignité atténuée, dites encore «frontières» ou«borderline» (15 % des cas). Ces dernières tumeurs sont une entité particulière, situées entre les lésions morphologiquement bénignes et les tumeurs malignes mais sans infiltration du stroma. Le diagnostic doit être fait sur la lésion ovarienne même s'il y a des implants à distance. • La répartition des sous-types histologiques des cancers épithéliaux de l'ovaire est présentée dans le Tableau 1. En fonction de la différenciation cellulaire (haut ou bas grade), les adénocarcinomes séreux et endométrioïdes ont des pronostics différents. Tableau 1. FRÉQUENCE DES SOUS-TYPES HISTOLOGIQUES DES CANCERS ÉPITHÉLIAUX DE L'OVAIRE

Fréquence des tumeurs épithéliales selon les sous-types histologiques OMS

séreux 46%

à cellules à cellules transitionmucineux endoméclaires trioïde nelles 36%

8%

3%

2%

indifférenciés 2%

mixtes 3%

3.3.2. Les tumeurs non épithéliales de l'ovaire • Elles sont beaucoup plus rares. • La lignée germinale peut être à l'origine de séminomes, de dysembryomes plus ou moins matures et de choriocar­ cinomes. Ces tumeurs surviennent plus volontiers chez la femme jeune. • Les tissus de soutien et les thèques sont à l'origine des tumeurs des cordons sexuels et du stroma gonadique comme les tumeurs de la granulosa, les fibrothécomes ou de tumeurs à cellules de Leydig ou de Sertoli qui sont souvent responsables d'une sécrétion hormonale anormale. • Enfin, l'ovaire peut être le siège de tumeurs secondaires, métastases d'autres cancers. En cas de tumeur bilatérale mucineuse il faut rechercher de principe une origine digestive colorectale ou gastrique (syndrome de Kruken­ berg).

3.4. L'intérêt diagnostique et pronostique de l'anatomie pathologique • Grâce à l'apport de la génomique, des profils moléculaires spécifiques tumoraux correspondant à des profils pro­ nostiques différents ont été identifiés et certaines anomalies moléculaires sont des cibles thérapeutiques spéci­ fiques. • Ainsi, par exemple, les carcinomes séreux de haut grade présentent dans plus de 90 % des cas une mutation du gène P53 et dans environ 20 % des cas une inactivation des gènes BRCAl/2 par mutation ou par hyper-méthyla­ tion. En cas d'anomalie tumorale des gènes BRCA 1/2, des traitements ciblant la réparation de !'ADN (i.e. inhibi­ teur de PARP) sont envisagés.

► 27/t

ÎUMEURS DE L'OVAIRE

271

'

A

4. Démarche diagnostique 4.1. Principaux facteurs de risque/protecteurs associés au cancer de l'ovaire 4.1..1.. Facteurs environnementaux • Dans la majorité des cas, le cancer de l'ovaire est sporadique.

• Certains facteurs de risque liés à la reproduction et aux traitements hormonaux de synthèse ont été identifiés : - une puberté précoce ; - une ménopause tardive ; - un traitement de stimulation de l'ovulation pour infertilité ; - un traitement hormonal substitutif de la ménopause. • À l'opposé, plusieurs facteurs liés au système reproducteur et à l'allaitement seraient protecteurs comme l'usage de contraceptifs oraux, une ligature des trompes, une hystérectomie, un nombre élevé de grossesses et une durée d'allaitement d'au moins 6 mois (Tableau 2). Tableau 2. FACTEURS DE RISQUE ET FACTEURS PROTECTEURS ASSOCIÉS AU CANCER DE L'OVAIRE -

-

Facteurs de risque

Facteurs protecteurs

Histoire familiale de cancers du sein et/ou de l'ovaire(+++) Antécédent personnel de cancer du sein Nulliparité(++)

Multiparité(++)

Infertilité(+/-) et stimulation de l'ovulation et traitement de l'infertilité(+)

Pilule œstroprogestative(++)

Traitement hormonal substitutif(+/-)

Allaitement(+)

Endométriose

Hystérectomie - Ligature de trompe(+/-)

4.1..2. Facteurs de risque familiaux • Le cancer de l'ovaire est d'origine héréditaire chez 10 à 20 % des patientes.

• Les antécédents personnels de cancer du sein avant l'âge de 50 ans ou des antécédents familiaux (entre parents au premier degré} de cancer de l'ovaire, du sein, de l'endomètre ou du côlon font évoquer une prédisposition familiale au cancer de l'ovaire qui impose systématiquement une consultation d'oncogénétique systématique­ ment. Toutefois une forme héréditaire peut exister même en l'absence d'antécédent et une consultation d'onco­ génétique peut également être proposée pour toute tumeur épithéliale de haut grade en l'absence d'antécédents familiaux et quel que soit l'âge. • Le syndrome sein-ovaire par mutation constitutionnelle BRCAI ou BRCA2 rend compte de 80 % des formes héréditaires. Pour les femmes porteuses de la mutation BRCAl, le risque estimé de développer un cancer de l'ovaire au cours de la vie se situe entre 26 et 54 %. Il se situe entre 10 et 23 % pour celles porteuses de la mutation BRCA2. La transmission de ces mutations est autosomique dominante. Une consultation d'oncogénétique et/ou une recherche mutationnelle tumorale sont ainsi systématiquement réalisées chez les patientes diagnostiquées.

• D'autres syndromes sont moins fréquents comme le syndrome de Lynch, associant des cancers avec des instabi­ lités microsatellitaires (MSI) (dont les plus fréquents sont les cancers du côlon et de l'endomètre}. 272

Item 306

• L'endométriose a été associée du point de vue épidémiologique aux cancers de l'ovaire. Ce risque est néanmoins faible ( < 1 % des patientes ayant une endométriose développeront un cancer de l'ovaire). Ce lien concerne princi­ palement des sous-types histologiques rares: carcinome endométrioïde et carcinome à cellules claires.

B 4.2. Indications de l'imagerie d'une tumeur de l'ovaire (bilan pré-thérapeutique) 4.2.1. Échographie Devant une masse ovarienne, l'échographie pelvienne est un examen diagnostique clé.

4.2.1.1. Technique • Elle doit se faire par voie sus-pubienne à vessie pleine et par voie transvaginale à vessie vide. Elle doit être complé­ tée par une échographie abdominale. Elle peut éventuellement bénéficier de l'apport de l'écho-doppler couleur. • Elle permet d'explorer les ovaires et l'utérus, ainsi que la cavité péritonéale, le foie, les reins et dans des circons­ tances favorables les chaînes ganglionnaires rétropéritonéales. 4.2.1.2. Résultats • C'est un examen très sensible ; cependant seule l'analyse histologique de la lésion affirmera son caractère bénin ou malin. • L'échographie permet le plus souvent de faire le diagnostic de masse annexielle et de caractériser sa structure: - aspect liquidien pur en faveur de kystes ; - solide, plus ou moins homogène ; - mixte, plus ou moins hétérogène. • Le signe majeur en faveur de la malignité est la présence d'irrégularités de la paroi interne ou externe de la masse qui peuvent prendre l'aspect de végétations plus ou moins épaisses et plus ou moins confluentes (Figure 3). • L'écho-doppler est intéressant pour explorer la vascularisation du kyste, de ses cloisons et/ou de ses végétations: la néovascularisation qui accompagne les lésions néoplasiques se caractérise par sa richesse (hyp ervascularisation) et la vitesse de circulation sanguine (diminution de la résistivité). Figure 3. Échographie

• Echographie : - Par voie abdominale et endo-vaginale ++, avec doppler - Critères de malignité des masses annexielles: • • • • • • • • •

Taille > 6 cm Parois épaisses et Irrégulières Contenu hétérogène/ cloisons intrakystiques Végétation endo et/ou exo-kystiques Hypervascularisation centrale (doppler) Bilatérallté (atteinte de l'ovaire controlatéral) Masses solides ou mixtes Ascite Implants péritonéaux, gâteau épiploique

273

Item 306 -

• La constatation de signes suspects, en particulier l'hétérogénéité et les végétations, doit faire compléter l'explo­ ration aux niveaux pelvien et abdominal. • L'autre ovaire et l'utérus doivent être examinés, car la bilatéralité des lésions malignes est fréquente et des méta­ stases au niveau de l'endomètre sont possibles. • Le cul-de-sac de Douglas doit faire l'objet d'une attention particulière, car du liquide d'ascite peut s'y accumuler et l'on peut y retrouver des nodules de carcinose. • L'exploration abdominale doit être complète et rechercher un épanchement liquidien à l'étage supérieur (rétro­ et sous-hépatique, espace de Morisson) ainsi que des nodules de carcinose au niveau des coupoles diaphragma­ tiques, du péritoine pariétal et de l'épiploon. • Le foie doit être examiné; il est souvent le siège de nodules sur la capsule de Glisson, plus rarement de métastases intra-parenchymateuses. • Les reins sont rarement intéressés; on recherchera cependant une dilatation de leurs cavités par compression des uretères pelviens. • Enfin, si la morphologie le permet, une exploration des chaînes ganglionnaires rétro-péritonéales peut mettre en évidence des adénomégalies pelviennes ou lombo-aortiques. 4.2.2. IRM

• Lorsque l'échographie est incertaine ou indéterminée, l'IRM est le meilleur examen pour caractériser une tumeur ovarienne isolée+++ alors que le scanner pelvien seul n'a aucun intérêt (Figure 4) - le contenu hématique des kystes endométriosiques a un signal assez caractéristique à l'IRM qui permet d'orienter vers ce diagnostic dans un contexte clinique évocateur; - les différents temps d'injection permettent avec une forte probabilité d'écarter ou d'affirmer le diagnostic de malignité; - on réservera l'IRM pour l'exploration des masses ovariennes isolées; elle n'est pas nécessaire en routine pour caractériser une masse ovarienne lorsque l'échographie suspecte d'emblée une maladie avancée avec carcinose péritonéale. Figure 4. Clichés IRM montrant des masses annexielles solides et liquides se réhaussant après injection 4a. Coupe coronale

Masse solide

Masse liquide

274

- --- -

4b. Coupe transversale

Masse solide

Masse liquide

4c. Coupe sagittale médiane Masse pelvienne avec ascite et nodules de carcinose

Masse pelvienne

Nodules de carcinose

Ascite

4.2.3. Scanner • Lorsque l'échographie et/ou l'IRM sont fortement suspects de malignité, la réalisation d'un scanner thoraco­ abdominal est nécessaire pour le bilan d'extension (Figure 5). • Il permet d'apprécier au mieux l'importance et la distribution de la carcinose péritonéale surtout à l'étage supé­ rieur de l'abdomen et d'explorer les chaînes ganglionnaires rétro-péritonéales, pelviennes et lombo-aortiques. • Les coupes abdominales hautes permettent d'évaluer l'étendue de l'atteinte sus-mésocolique, en particulier au niveau de l'espace inter-hépato-diaphragmatique. • Les coupes thoraciques complètent le bilan d'extension à la recherche notamment d'un épanchement pleural, fréquemment associé dans les stades IV, et/ou de ganglions médiastinaux voire sus-claviculaires. • Le kyste dermoïde peut être diagnostiqué grâce au scanner, lequel met facilement en évidence son contenu grais­ seux caractéristique ainsi que la présence de calcifications qui sont visibles dès la radiographie d'abdomen sans préparation.

275

Item 306

Figure 5. Reconstruction coronale montrant de l'ascite en abondance et des nodules en regard du diaphragme

Nodule

Ascite

Coupes transversales: Nodules de carcinose dans l'épiploon, le mésentère et le pelvis

Nodules de carcinose

4.2.4. TEP-TOM • Le TEP-TDM n'a pas d'indication en routine dans le cadre du diagnostic du cancer de l'ovaire. Il peut être utile dans le suivi, en cas de suspicion de rechute avec un scanner normal et pour faire le bilan d'extension en cas de récidive (si une chirurgie est envisagée).

4.3. Indications de la cœlioscopie • Le diagnostic de certitude anatomo-pathologique est chirurgical dans la grande majorité des cas. • Dès que le diagnostic de masse annexielle organique est évoqué, une exploration chirurgicale - idéalement par cœlioscopie (ou laparoscopie) - s'impose. • Pour les tumeurs de moins de 10 cm, la cœlioscopie est la voie d'abord privilégiée. Pour les tumeurs plus volumi­ neuses et de diagnostic incertain, la laparotomie est réalisée afin d'éviter de rompre la tumeur.

276

• À l'opposé, en cas de suspicion de carcinose péritonéale, la cœlioscopie ne sera que diagnostique pour évaluer la résécabilité chirurgicale. En effet seule les patientes présentant une carcinose dite résécable en totalité peuvent bénéficier d'une chirurgie de réduction tumorale maximale réalisée par laparotomie médiane.

Lorsque la carcinose est jugée inextirpable (Figure 6), seules des biopsies tumorales sont effectuées en volume suffisant pour l'analyse tumorale et la recherche de mutation somatique (BRCA). Dans cette situation le traitement débutera par une chimiothérapie dite néo-adjuvante.

Figure 6. Nodules de carcinose sur le mésentère et les tuniques de l'intestin grèle

Il est essentiel de savoir qu'il existe une CONTRE-INDICATION ABSOLUE à la réalisation d'une biopsie trans-pariétale ou trans-vaginale d'une masse annexielle suspecte isolée. Elle peut être responsable d'un risque de dissémination et de propagation ++.

• La preuve et l'analyse histologique sont donc obtenues: - aux stades précoces (stades FIGO 1 et 2) par exploration chirurgicale (sous laparotomie ou cœlioscopie en fonction du risque pré-opératoire de malignité) pour réalisation d'une annexectomie et examen histologique (ATTENTION: il faut éviter autant que possible la rupture des masses annexielles suspectes lorsqu'elles sont d'aspect kystique++); - aux stades avancés (ou stades FIGO III ou IV) par cœlioscopie diagnostique pour réalisation de biopsies. • Chez des patientes ne pouvant supporter un acte chirurgical ou pour les stades IV radiologiques, la biopsie percu­ tanée (sous TDM ou échographie d'un nodule de carcinose) est une option qui doit être discutée en RCP. • L'exploration chirurgicale par cœlioscopie en cas de stade avancé permet de réaliser une exploration de l'ensemble de la cavité abdominale et de définir si l'étendue de la tumeur permet une exérèse chirurgicale complète d'emblée.

277

Item 306

s 5. Principaux marqueurs sériques et leur bon usage dans les tumeurs de l 1ovaire 5.1. Bilan initial 5.1..1.. En cas de tumeur épithéliale • Les marqueurs biologiques présents dans les cancers épithéliaux de l'ovaire (CA 125, CA 19-9 et ACE) manquent à la fois de spécificité et de sensibilité. Ils ne sont pas nécessaires pour le diagnostic de tumeur maligne. • Pour les tumeurs épithéliales, le CA 125 est plus le témoin d'une irritation de la séreuse péritonéale que de la tumeur de l'ovaire. Le CA 19-9 est le plus souvent élevé dans les formes mucineuses. D'autres pathologies, malignes ou non, peuvent être à l'origine d'élévation de ces marqueurs. À l'inverse, leur sensibilité peut être prise en défaut par certaines tumeurs peu différenciées qui ne sécrètent aucun marqueur. En pratique, les dosages des marqueurs tumoraux sont prescrits de façon systématique en cas de suspicion de malignité.

5.1..2. En cas de tumeur de la lignée germinale • Dans cette situation, les marqueurs sont à la fois plus spécifiques et plus fiables. Ils peuvent également être le reflet du type histologique donc utiles au diagnostic. Ainsi, l'alpha-fœtoprotéine et les LDH sont élevés dans les dysembryomes. Les bêta HCG dans les choriocarcinomes. • Pour les tumeurs des cordons sexuels il faut ajouter le dosage de l'estradiol, de l'hormone anti-Müllérienne et de l'inhibine B.

5.2. Surveillance • La décroissance des marqueurs tumoraux permet de juger en partie de l'efficacité des traitements médicaux mis en œuvre. • Dans le cadre de la surveillance, la mise en évidence d'une élévation du marqueur CA 125 peut correspondre à une récidive. Cette élévation peut précéder les signes cliniques de récidive. Dans la mesure où le traitement par chirurgie complète d'une récidive améliore le pronostic de la patiente, il est important de diagnostiquer tôt la récidive de façon à ce qu'elle soit éventuellement accessible à un traitement chirurgical. Lorsque le CA 125 en fin de traitement est inférieur à 10 UI/ml, toute élévation supérieure à 20 UI/ml contrôlée à 15 jours d'intervalle est suspecte de récidive.

278

'

PRINCIPALES SITUATIONS EN LIEN AVEC L'ITEM 306:

« TUMEURS DE L'OVAIRE»

1

Situation de départ En lien avec le type histologique 180. Interprétation d'un compte rendu d'anatomopathologie 181.

Descriptif Le diagnostic de certitude d'une tumeur ovarienne (diagnostic de malignité, type histologique) repose sur l'examen histologique de la tumeur ovarienne ou de prélèvements péritonéaux (en cas d'extension métastatique de la tumeur sur le péritoine). On distingue : i) les tumeurs bénignes (tumeurs fonctionnelles, tumeurs organiques bénignes (adénomes/ cystadénomes), ii) les tumeurs à la limite de la malignité (tumeurs borderline) iii) et les tumeurs malignes ou cancers. Parmi les tumeurs cancéreuses, les tumeurs épithéliales sont les plus fréquentes : adénocarcinomes (principaux types : cystadénocarcinomes séreux, mucineux, carcinomes à cellules claires ...). Les métastases ovariennes d'autres cancers sont également possibles (tumeurs de Krukenberg) dont l'origine est variable : estomac, côlon...

Tumeurs malignes sur pièce opératoire/biopsie

En lien avec l'épidémiologie, les facteurs de risque et la physiopathologie du cancer de l'ovaire 303. Prévention/dépistage des cancers de l'adulte Il n'y a pas de possibilité de dépistage efficace dans la population générale du cancer de l'ovaire. Les facteurs suivants ont été associés au risque de cancer de l'ovaire : nulliparité, infertilité et traitements de l'infertilité, ménopause tardive et puberté précoce, endométriose ainsi que les FDR familiaux. Jusqu'à 20 % des cancers de l'ovaire sont héréditaires (mutation constitutionnelle des gènes BRCA1 ou 2, syndrome de Lynch...). Le diagnostic d'un cancer de l'ovaire de haut grade justifie d'une consultation oncogénétique systématique. Les femmes porteuses d'une mutation constitutionnelle délétère du gène BRCA1 ou 2 justifient d'une annexectomie prophylactique après un certain âge en raison de leur risque élevé de développer un cancer de l'ovaire. En lien avec le diagnostic clinique du cancer de l'ovaire 3. Distension abdominale Le diagnostic clinique des tumeurs de l'ovaire et du cancer de l'ovaire est souvent tardif. L'évolution est 4. Douleur abdominale souvent insidieuse et il n'existe pas de signes cliniques 8. Masse abdominale ·- précurseurs ou spécifiques. En présence d'une masse pelvienne importante ou en 16. Adénopathies unique ou multiples cas de stade avancé (extension péritonéale ou pleurale), 17. Amaigrissement des symptômes pelviens ou abdominaux peuvent donner 21. Asthénie -- l'alerte : pesanteur et douleurs abdominopelviennes, inconfort abdominal, métrorragies, troubles du transit, 23. Anomalie de la miction troubles urinaires: (pollakiurie, urgences mictionnelles). 30. Dénutrition/malnutrition En cas d'ascite on peut observer une augmentation du 95. Découverte d'une anomalie au toucher rectal périmètre abdominal, une prise de poids. L'examen gynécologique peut orienter le diagnostic en mettant 99. Douleur pelvienne en évidence une masse pelvienne au toucher vaginal ou 106. Masse pelvienne rectal. 112. Saignement génital anormal (hors grossesse connue)

-

279

Parfois les signes généraux sont au premier plan (anorexie, asthénie, amaigrissement...). Le diagnostic peut également se faire sur une extension métastatique (ganglion inguinal ou sus-claviculaire palpable ou épanchement pleural (dyspnée)). Tous ces signes cliniques sont peu spécifiques mais doivent donner l'alerte chez une patiente ménopausée. En lien avec le diagnostic paraclinique du cancer de l'ovaire : Imagerie/ marqueurs sériques 178. Demande/prescription raisonnée et choix d'un examen diagnostique

L'échographie est l'examen de débrouillage de choix pour le diagnostic de tumeurs ovariennes. L'I RM permet de mieux la caractériser quand le doute de néoplasie est 230. Rédaction de la demande d'un examen d'imagerie évoqué. 231. Demande d'un examen d'imagerie Le scanner thoraco-abdomino-pelvien est l'examen de référence en bilan d'extension de tumeur malignes de 233. Identifier/reconnaître les différents examens l'ovaire ou considérées comme telle. d'imagerie (type/fenêtre/séquences/incidences/ Le CA 125 est le marqueur sanguin sérique des cancers injection) de l'ovaire et dans leur suivi. Néanmoins, son élévation 232. Demande d'explication d'un patient sur le ne remplace pas l'histologie qui établit le diagnostic de déroulement, les risques et les bénéfices attendus d'un certitude. examen d'imagerie 229. Découverte d'une anomalie pelvienne à l'examen d'imagerie médicale 224. Découverte d'une anomalie abdominale à l'examen d'imagerie médicale

En lien avec le diagnostic de certitude 181.

Tumeurs malignes sur pièce opératoire/biopsie

Explication pré-opératoire et recueil de consentement d'un geste invasif diagnostique ou thérapeutique 239.

Exploration chirurgicale/cœlioscopie: La laparoscopie est la voie d'abord privilégiée pour retirer les tumeurs de moins de 10 cm isolées et/ou pour explorer la cavité abdominale dans les situations de cancer de l'ovaire avancé avec carcinose péritonéale. Dans cette situation, la cœlioscopie permet d'apprécier l'importance des lésions de carcinose et leur résécabilité et permet d'obtenir le diagnostic histologique par la réalisation de biopsies sur les implants péritonéaux.

280

-

281

Item 307

(HAPITRE

Tumeurs des os -p- r-im-it_i_v_e_s e_ _ t_ s_e_c_o_n_d_a_ir _e _s____

►

Pr Jean-Yves Blay', Pr François Gouin2, Dr Marie-Hélène Vieillard', Pr Jean-Michel Coindre•, Pr Nicolas Penel5 'Centre Léon Bérard, Lyon 'Service d'Orthopédie, CHU Nantes 3Service de Rhumatologie, CHRU de Lille •Institut Bergonié, Bordeaux •Centre Oscar Lambret, Lille

OBJECTIFS: N ° 307. TUMEURS DES OS PRIMITIVES ET SECONDAIRES

➔ Éléments cliniques et de diagnostic d'une tumeur des os primitive et secondaire.

4.3. 4.4. 4.5. 4.6. 4.7.

1. Définition 2. Épidémiologie

2.1. Épidémiologie descriptive des tumeurs osseuses primitives 2.2. Facteurs de risque des tumeurs osseuses primitives 2.3. Épidémiologie des métastases osseuses 3. Diagnostic anatomo-pathologique

3.1. Tumeurs osseuses primitives 3.2. Diagnostic anatomo-pathologique des métastases osseuses 4. Diagnostic des tumeurs osseuses primitives

S. Diagnostic des métastases osseuses

5.1. Circonstances de découverte 5.2. Imagerie des métastases osseuses 6. Orientations thérapeutiques

6.1. Sarcomes osseux 6.2. Métastases osseuses

4.1. Points-clés 4.2. Circonstances de découverte

Rang A

•

1

Rubrique Définition

L'.examen clinique La radiographie standard (l'os et l'articulation adjacente) Bilan biologique Tomodensitométrie et IRM Diagnostic de certitude: biopsie et examen anatomo­ pathologique

11

Intitulé Connaître les 2 grandes catégories de tumeurs osseuses (primitive, secondaire)

B

Diagnostic positif

Connaître les circonstances de découverte, les manifestations cliniques et radiologiques des tumeurs osseuses

B

Examens complémentaires

Connaître le bilan biologique à pratiquer devant une suspicion de tumeur osseuse

B

Examens complémentaires

Connaître les principaux examens d'imagerie à pratiquer devant une suspicion de tumeur osseuse

A

Prise en charge

Savoir orienter un patient vers une prise en charge spécialisée

A

Prévalence, épidémiologie

Connaître les cancers qui sont le plus fréquemment responsables des métastases osseuses et les circonstances de découverte

B

Diagnostic positif

Connaître les principaux éléments de l'enquête étiologique devant une métastase osseuse inaugurale

Les situations de départ sont indiquées en violet et gras dans le texte. Elles sont ensuite listées à la fin du chapitre. 282

A 1.

Définition

• Les tumeurs osseuses comprennent deux catégories : - les tumeurs osseuses primitives, développées au sein d'une pièce osseuse. Elles peuvent être bénignes ou malignes. Les principales tumeurs osseuses primitives sont des sarcomes (cancers du tissu conjonctif) dont l'ostéosarcome, le sarcome d'Ewing et le chondrosarcome. Il s'agit beaucoup plus rarement de localisation osseuse de lymphomes. Le myélome multiple est une maladie de la moelle osseuse. Myélomes et lymphomes font l'objet d'une question spécifique et ne sont pas traités ici. - les métastases osseuses, issues de la dissémination par voie hématogène de cellules tumorales provenant d'un cancer primitif situé dans un autre organe. Les principaux cancers responsables de métastases osseuses sont les cancers bronchiques, du sein, du rein, de la prostate et de la thyroïde. Elles peuvent révéler le cancer ou survenir lors de la rechute métastatique de ce cancer. Les métastases osseuses multiples signent le caractère incurable de la maladie et la nécessité d'une prise en charge palliative.

2.

Epidémiologie ;

L'épidémiologie des tumeurs osseuses primitives ne figure pas dans les objectifs de connaissance de cet item et ces informations sont données à titre indicatif.

2.1.

Épidémiologie descriptive des tumeurs osseuses primitives

• Les sarcomes osseux sont rares : 500 nouveaux cas par an en France, dont un tiers environ surviennent dans l'enfance et l'adolescence. Les sarcomes osseux peuvent être diagnostiqués à tout âge. • On observe une prédominance masculine avec un sex-ratio voisin de 1,5. • Les ostéosarcomes et les sarcomes d'Ewing ont deux pics d'incidence : vers 14 ans puis vers 60 ans pour les ostéosarcomes; vers 16 ans puis vers 50 ans pour les sarcomes d'Ewing. En revanche, les chondrosarcomes ont un pic d'incidence plus tardif, vers 50 ans.

2.2.

Facteurs de risque des tumeurs osseuses primitives

• Ces facteurs de risque sont assez mal établis. 2.2.:1.

Radiothérapie antérieure

• L'administration d'une radiothérapie antérieure pour une autre tumeur maligne (par exemple, cancer du sein, cancer de la prostate, lymphome de Hodgkin... ) constitue un facteur de risque établi pour la survenue d'un sarcome osseux. Il s'agit cependant d'une complication rare, survenant chez moins de 1 % des patients. Le dia­ gnostic de cancer osseux en territoire irradié est le plus souvent porté entre 4 et 20 ans suivant l'administration de la radiothérapie. 2.2.2.

Facteurs de risque personnels

• La maladie de Paget osseuse est associée à un risque de transformation en ostéosarcome. Il s'agit d'un évènement rare, notamment depuis l'utilisation des bisphosphonates. • Infarctus osseux, fractures avec mise en place de matériel orthopédique ont été rapportés comme facteurs poten­ tiellement contributifs.

283

Item 307

2.2.3. Susceptibilité génétique • Les sarcomes osseux peuvent survenir dans un contexte de syndrome de prédisposition génétique familiale au cancer, notamment: - le syndrome de Li-Fraumeni (mutation germinale de p53), qui augmente le risque d'ostéosarcome et de sarcome indifférencié des os; - le rétinoblastome familial (mutation germinale du gène Rb), qui augmente le risque d'ostéosarcome et de sarcome indifférencié des os, le plus souvent après 16 ans; - la maladie des exostoses multiples et la maladie des enchondromes multiples (maladie d'Ollier), qui augmentent le risque de développer des chondrosarcomes. Les gènes mutés en cause sont multiples, et comprennent des gènes codant pour des protéines de la matrice extracellulaire.

A 2.3. Épidémiologie des métastases osseuses • Il s'agit d'une situation clinique très fréquente en cancérologie. L'épidémiologie des métastases osseuses corres­ pond à l'épidémiologie du cancer primitif. La plupart des métastases osseuses surviennent chez l'adulte de 50 ans et plus; cependant chez le jeune enfant (4-5 ans), on peut observer des métastases osseuses de neuroblastomes. • En phase métastatique, on observe des métastases osseuses dans 50 à 80 % des cancers du sein, 50 à 70 % des can­ cers de la prostate, 40 % des cancers de la thyroïde, 30 à 40 % des cancers du rein, 30 % des cancers bronchiques. Une dissémination métastatique osseuse peut s'observer dans quasiment tout cancer. • Les facteurs de risque des métastases osseuses sont les facteurs de risque du cancer primitif.

A

3. Diagnostic anatomo-pathologique 3.1. Tumeurs osseuses primitives 3.1.1. Considérations générales • Les tumeurs osseuses primitives rassemblent une large variété de sous-types histologiques. Les plus fréquents sont l'ostéosarcome, le sarcome d'Ewing et le chondrosarcome. Certains sont de haut grade (comme les sarcomes d'Ewing et la plupart des ostéosarcomes). D'autres sont de bas grade comme la plupart des chondrosarcomes. • Les tumeurs osseuses primitives comprennent également des tumeurs « à malignité intermédiaire » se présentant comme des tumeurs malignes, mais avec un risque d'évolution surtout locale et plus rarement métastatique. Parmi les formes histologiques à connaître: les chordomes et les tumeurs à cellules géantes des os (anciennement appelées tumeurs des ostéoclastes). • Plusieurs points importants sont à savoir: - l'examen anatomo-pathologique requiert une biopsie chirurgicale qui ne doit être effectuée que par une équipe multidisciplinaire (radiologue, chirurgien, anatomo-pathologiste) entraînée à ces cancers rares. Une Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) spécialisée doit être consultée en cas de suspicion de tumeur osseuse primitive. Il y en a une vingtaine sur le territoire national (adulte et pédiatrique); - ce sont des tumeurs rares et le risque d'erreurs diagnostiques (bénin/malin ; sous-type ...) est important. L'Institut National du Cancer recommande une deuxième lecture histologique par un expert dans un centre de référence; - un grade histo-pronostique doit être attribué au cancer et permet de différencier des sous-groupes parmi les types histologiques: on distingue ainsi des ostéosarcomes et des chondrosarcomes de bas grade, dont le risque de rechute métastatique est limité. Le risque de rechute métastatique est plus élevé dans les tumeurs de haut grade. Le système de grade est différent entre les ostéosarcomes, les chondrosarcomes, et les autres sarcomes.

284

3.1.2. Ostéosarcomes • Les ostéosarcomes sont des sarcomes osseux qui produisent une matrice ostéoïde tumorale anormale (Figure 1). • L'ostéosarcome peut affecter tous les os mais survient principalement sur les os longs, au niveau de la méta­ physe. Chez l'adolescent, il survient le plus souvent, « près du genou et loin du coude », sur l'extrémité inférieure du fémur, l'extrémité supérieure du tibia, l'extrémité supérieure de l'humérus. • Les ostéosarcomes sont le plus souvent (90 %) des cancers de haut grade histologique, avec un risque métas­ tatique élevé en l'absence de traitement par chimiothérapie (80 % de risque de rechute métastatique sans chimio­ thérapie). Le traitement classique des ostéosarcomes de haut grade comporte plusieurs cures de chimiothérapie néo-adjuvante avant l'intervention chirurgicale : l'examen histologique effectué sur la pièce de résection de la tumeur permet de déterminer le pourcentage de cellules tumorales résiduelles viables après chimiothérapie, ce qui est un facteur pronostique majeur et permet d'orienter le traitement par chimiothérapie adjuvante post­ opératoire. • Environ 10 % des ostéosarcomes sont de bas grade histologique. Leur risque de rechute métastatique est faible (les ostéosarcomes de bas grade sont traités habituellement par chirurgie seule). Figure 1. Coupe anatomo-pathologique d'un sarcome ostéogénique: cellules tumorales pléiomorphes produisant une matrice ostéoïde

3.1.3. Le sarcome d'Ewing • Le sarcome d'Ewing est une tumeur à petites cellules rondes (Figure 2). • Le sarcome d'Ewing peut affecter tous les os mais survient plus souvent que l'ostéosarcome sur les os plats bassin, vertèbre, omoplate. Sur les os longs, il peut avoir une topographie diaphysaire ou métaphysaire. Le sar­ come d'Ewing peut affecter cependant tous les os longs et tous les os plats. • Les sarcomes d'Ewing sont toujours des cancers de haut grade histologique, avec un risque métastatique élevé en l'absence de traitement par chimiothérapie (80 % de risque de rechute métastatique sans chimiothérapie). • Sur le plan moléculaire, les sarcomes d'Ewing présentent une translocation spécifique caractéristique. Cette trans­ location (11, 22) juxtapose le gène EWS et un gène appelé Flil, donnant lieu à un gène codant pour un facteur de transcription anormal. Cette anomalie génomique est caractéristique et est utilisée à visée diagnostique (FISH ou PCR). La confirmation moléculaire du diagnostic de sarcome d'Ewing explique pourquoi les biopsies osseuses réalisées pour le diagnostic d'une tumeur osseuse primitive doivent être transmises à l'état frais au laboratoire d'anatomo-pathologie.

285

Item 307

• Le traitement classique des sarcomes d'Ewing, comme pour les ostéosarcomes, comporte plusieurs cures de chimiothérapie néo-adjuvante avant l'intervention chirurgicale: l'examen histologique effectué sur la pièce de résection de la tumeur permet de déterminer le pourcentage de cellules tumorales résiduelles après chimiothéra­ pie, ce qui est un facteur pronostique majeur. Figure 2. Coupe anatomo-pathologique d'un sarcome d'Ewing petites cellules rondes présentant des caractéristiques cytologiques de cellules néoplasiques

3.1..4. les chondrosarcomes • Les chondrosarcomes sont des sarcomes osseux qui produisent une matrice cartilagineuse anormale (Figure 3). • Le chondrosarcome peut affecter tous les os mais survient principalement sur les os plats {bassin, vertèbres, omo­ plate), l'extrémité supérieure du fémur et de l'humérus. • Les chondrosarcomes sont beaucoup plus hétérogènes que les ostéosarcomes: on distingue les chondrosarcomes de grade 1, 2, et 3, et des formes rares {dédifférenciés, mésenchymateux, myxoïdes). Leurs pronostics respectifs sont totalement différents. • Ils peuvent survenir sur une tumeur bénigne pré-existante : maladie exostosante (ou exostoses multiples), enchondromes multiples (ou maladie d'Ollier) sont les plus fréquentes. • Les chondrosarcomes sont le plus souvent {70 %) des cancers de bas grade histopronostique avec un risque métastatique faible. L'examen histologique permet parfois difficilement de les distinguer d'un enchondrome, tumeur bénigne dont la topographie est similaire. • Le diagnostic des chondrosarcomes de grade 1 repose sur des critères histologiques, mais aussi cliniques (dou­ leurs) et radiologiques (érosions corticales). Douleurs et érosions corticales les distinguent des tumeurs cartila­ gineuses bénignes. • Sur le plan thérapeutique, ces tumeurs sont peu ou pas sensibles à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Leur traitement repose donc essentiellement sur la chirurgie.

286

Figure 3. Coupe anatomo-pathologique d'un chondrosarcome de grade 2 : chondroblastes atypiques au sein d'une matrice chondroïde

3.1.5. Autres tumeurs primitives osseuses • Les sarcomes osseux d'autres histologies (sarcomes osseux indifférenciés, leiomyosarcomes osseux primitifs, etc.) se présentent cliniquement comme des ostéosarcomes, mais surviennent à un âge moyen plus tardif (40 ans). Ils sont presque toujours de haut grade histopronostique. • Les chordomes sont des cancers rares dérivés de résidus de la notochorde, et se développent sur les os de la ligne médiane (base du crâne, vertèbres, sacrum). Ils présentent un aspect histologique caractéristique, et rechutent souvent sur un mode loco-régional, avec un pronostic redoutable. • Les tumeurs à cellules géantes des os sont des tumeurs de l'adolescent et de l'adulte jeune le plus souvent. Elles comportent un important contingent d'ostéoclastes, activés par des cellules tumorales stromales. Les ostéoclastes résorbent l'os et donnent à l'examen radiologique simple une allure ostéolytique pure, épiphysaire, caractéris­ tique. Ces tumeurs donnent rarement des métastases. • Les tumeurs osseuses bénignes sont plus fréquentes et hétérogènes: on peut citer les ostéochondromes (encore appelés exostoses) développés à la surface de l'os ; les enchondromes, tumeurs cartilagineuses bénignes ; les ostéomes ostéoïdes ; les fibromes non ossifiants ; les granulomes éosinophiles, les kystes anévrysmatiques (ou kyste osseux anévrysmal (KOA)). Leur diagnostic, souvent complexe, est clinique et radiologique, parfois histo­ logique. Ils nécessitent un avis par une équipe spécialisée. Parmi les tumeurs bénignes, l'ostéome ostéoïde mérite d'être connu. Il se manifeste par des douleurs de tonalité inflammatoire, avec une nette recrudescence nocturne, exquises, localisées au niveau de l'os atteint. Ces douleurs sont très sensibles à l'aspirine et aux anti-inflamma­ toires non-stéroïdiens. L'aspect radiologique est caractéristique avec un épaississement périosté entourant une zone centrale claire, le nidus. Le traitement de cette lésion qui ne présente aucun risque d'évolution ou de trans­ formation repose sur la destruction du nidus par radiofréquence/cryothérapie ou par chirurgie pour supprimer les douleurs très invalidantes.

3.2. Diagnostic anatomo-pathologique des métastases osseuses • Le diagnostic de métastases osseuses n'est pas nécessairement anatomo-pathologique (cf infra). • Lorsque le cancer primitif est connu, en cours de bilan d'extension ou en cas de rechute, un diagnostic anatomo­ pathologique soit sur biopsie (radio-guidée) ou pièce opératoire sera nécessaire si la métastase est unique afin d'exclure d'autres diagnostics.

►

290

287 ÎUMEURS DES OS PRIMITIVES ET SECONDAIRES

Item 307

• Lorsque le cancer n'est pas connu (métastases osseuses« inaugurales»), on cherchera la tumeur primitive que l'on biopsiera prioritairement. Si la tumeur primitive est difficilement repérable ou accessible, on biopsiera le site métastatique le plus accessible (ganglionnaire, pulmonaire, hépatique, osseux). La préparation des biopsies osseuses pour examen anatomo-pathologique nécessite une étape de décalcification.

B

4. Diagnostic des tumeurs osseuses primitives 4.1. Points-dés • L'anamnèse identifie l'absence d'antécédent de cancer (un antécédent de cancer n'exclut pas une tumeur osseuse primitive). • Le tableau clinique évocateur doit conduire à un bilan sans délai. • L'examen radiologique simple doit être le premier examen. • Il est recommandé de rechercher d'éventuels documents radiologiques antérieurs. • La biopsie ne doit être entreprise qu'après avis d'une équipe inter-disciplinaire spécialisée dans les tumeurs osseuses (Centres labellisés par l'Institut National du Cancer).

4.2. Circonstances de découverte

4.2.1. Signes et symptômes en rapport avec l'extension locale ou régionale • Les symptômes révélateurs sont : - la douleur, en fonction de la localisation de la tumeur : douleur d'un membre, d'une articulation, du rachis, souvent de caractère inflammatoire, parfois résistante aux antalgiques; - une augmentation de volume d'une pièce osseuse ou d'une articulation sans facteur traumatique déclenchant : ne pas se laisser piéger par un traumatisme minime présenté comme causal par le patient ou sa famille et qui est en fait révélateur; - impotence fonctionnelle, boiterie. • Ces symptômes, persistants ou évolutifs, doivent attirer l'attention et conduire à un examen radiologique. Ils sont particulièrement évocateurs chez l'adolescent et le jeune adulte (une douleur persistante au-delà de 3 semaines est suspecte en l'absence de traumatisme). • Plus rarement les tumeurs osseuses primitives sont révélées par : - une fracture spontanée ou après un traumatisme minime (fracture pathologique sur un os fragilisé par la tumeur); - une compression nerveuse ou vasculaire (par exemple, compression radiculaire ou médullaire d'un sarcome vertébral); - une inégalité de longueur ou déformation acquise chez l'enfant en croissance.

4.2.2. Signes en rapport avec une extension métastatique • Les métastases sont exceptionnellement révélatrices de tumeurs osseuses primitives.

4.2.3. Signes généraux • Contrairement aux métastases osseuses, les tumeurs osseuses primitives malignes sont rarement associées à des signes généraux. D'ailleurs, l'absence de signes généraux peut rassurer à tort. Néanmoins, rarement, peuvent être observés - surtout dans le sarcome d'Ewing : - asthénie, anorexie, amaigrissement inexpliqué; - fièvre (habituellement peu élevée, sans signe infectieux caractérisé et répondant aux anti-inflammatoires non stéroïdiens). Le principal diagnostic différentiel est alors l'ostéomyélite ou l'ostéite. 288

4.3. L'examen clinique • En fonction des signes d'appel, il s'attachera à rechercher: -

une tuméfaction palpable sur une zone douloureuse; une impotence fonctionnelle; une compression vasculaire ou nerveuse; un point d'appel infectieux récent (diagnostic différentiel d'ostéomyélite) ; les aires ganglionnaires: les sarcomes osseux n'envahissent pratiquement jamais les aires ganglionnaires; certains symptômes pouvant témoigner d'une atteinte métastatique: douleur osseuse sur d'autres segments osseux, symptômes respiratoires. • Il appréciera en outre l'importance de l'amaigrissement (qui sera chiffré par rapport au poids de base) et le niveau d'altération de l'état général à partir de l'indice d'activité ou« de performance» (index de Karnofsky ou grade OMS) .

4.4. La radiographie standard (l'os et l'articulation adjacente) • L'examen est toujours demandé de face et de profil. Il s'agit d'une étape essentielle et incontournable (l'IRM ne remplace pas la radiographie standard) en cas de suspicion de tumeur primitive osseuse, car la normalité de la radiographie de la pièce osseuse rend peu probable le diagnostic de tumeur osseuse.

• Les signes radiologiques classiques évoquant une lésion osseuse maligne sont: -

ostéolyse à limite floue (Figure 4); rupture de la corticale; appositions périostées (classiquement en bulbe d'oignon pour le sarcome d'Ewing); ossifications ou calcifications des parties molles par envahissement (classiquement en feu d'herbe ou rayons de soleil pour l'ostéosarcome) (Figures 5, 6a, 6b). Figure 4. Métastase ostéolytique d'une vertèbre dorsale - « vertèbre borgne» (rechute métastatique d'un cancer du sein)

289

Item 307 -

Figure S. 21 ans, douleurs sourdes de la jambe droite, empêchant la pratique sportive. Lésion mixte à limite floue du 1/3 inférieur du tibia. Ossifications extra-osseuses (qui signent l'extension extra-osseuses) et appositions périostées en feu d'herbe. À la biopsie: diagnostic d'ostéosarcome de haut grade.

Figure 6 a et b. Homme 20 ans. Douleurs du genou droit d'horaire inflammatoire depuis 2 mois. Impotence fonctionnelle. Lésion mixte, mal limitée, aux limites floues de l'extrémité proximale du tibia. Ossifications extra-osseuses et appositions périostées en feu d'herbe. Ostéosarcome de haut grade.

290

--

A

Devant toute suspicion de tumeur osseuse primitive, le patient doit être adressé vers un centre spécialisé de prise en charge des sarcomes osseux (Centres de référence du réseau NETSARC+ qui organisent les RCP labellisées par l'Institut National du Cancer).

B 4.5. Bilan biologique • Il comprend au minimum : - un bilan de la fonction rénale pour permettre l'injection de produit de contraste ; - un bilan d'hémostase (NFS-plaquettes, TP/INR, TCA) avant les prélèvements biopsiques. • Il peut être complété par un dosage des phosphatases alcalines, des transaminases ASAT/ALAT, des LDH et des gamma-GT : un taux élevé des phosphatases alcalines et des LDH est parfois observé en cas de sarcome osseux en l'absence de pathologie hépatique. • Aucun dosage de marqueur tumoral n'est indiqué pour le diagnostic (ou l'évaluation pronostique). Les hypercal­ cémies sont exceptionnelles en cas de tumeur osseuse primitive (contrairement aux métastases osseuses). • Une NFS et CRP peuvent être pratiquées s'il existe un doute avec une ostéite ou une ostéomyélite, diagnostic différentiel des tumeurs osseuses primitives. • Il sera complété après réception de l'examen histologique en fonction de la nature de la maladie.

4.6. Tomodensitométrie et I RM • Si la lésion suspecte est située sur un membre, le bilan morphologique est complété par une IRM avec séquences Tl et T2 et injection de gadolinium prenant l'ensemble de la pièce osseuse et de l'articulation adjacente à la tumeur. • Cet examen permettra d'apprécier l'extension osseuse et dans les parties molles, l'atteinte articulaire, rarement l'atteinte trans-articulaire. L'ensemble de la pièce osseuse doit être analysée pour recherche d'une métastase osseuse dans le même os ( « skip métastase » ). • Si la lésion suspecte est située sur le tronc, le bilan morphologique est complété par une TDM avec injection de produit de contraste prenant l'ensemble de la pièce osseuse et de l'articulation adjacente à la tumeur. Cet examen est souvent réalisé avec des coupes thoraciques, abdominales et pelviennes, permettant d'apprécier également l'extension métastatique.

4.7. Diagnostic de certitude: biopsie et examen anatomo-pathologique Le diagnostic de sarcome osseux repose sur l'examen anatomo-pathologique d'une biopsie chirurgicale. Dans tous les cas, la biopsie doit être transmise à l'état frais au laboratoire d'anatomo-pathologie afin de

permettre les analyses moléculaires (nécessaires au diagnostic du sarcome d'Ewing).

• Le malade doit être d'emblée prévenu de la possibilité d'échec technique du prélèvement et de la nécessité absolue qu'il y a à obtenir des prélèvements de bonne qualité et de taille suffisante pour affirmer le diagnostic et guider le traitement. • Une biopsie mal réalisée peut affecter les chances de chirurgie conservatrice du fait de la contamination régionale et augmenter les risques de rechute locale et métastatique. La biopsie est indispensable: aucun traitement ne peut être entrepris sans diagnostic anatomo-pathologique.

291

ÎUMEURS DES OS PRIMITIVES ET SECONDAIRES

Item 307

• Le standard est la biopsie chirurgicale. Celle-ci doit être précédée d'une RCP avec radiologue, chirurgien spé­ cialisé, et anatomo-pathologiste. La cicatrice de biopsie devra être réséquée en monobloc au moment du geste chirurgical d'exérèse de la tumeur osseuse. Idéalement, l'équipe chirurgicale qui réalise la biopsie est la même qui réalisera le geste à visée carcinologique.

À NE PAS FAIRE : L'enclouage ou la mise en place de matériel orthopédique (vis, plaque) sur un os fracturé suspect de tumeur osseuse primitive est absolument proscrit, car il expose à la contamination loco-régionale et/ou de tout l'os. Un tel geste majore le risque de rechute et peut contraindre à une amputation ou une désarticulation pour un cancer primitif qui aurait été candidat à un traitement conservateur du membre.

A

5. Diagnostic des métastases osseuses • Tout cancer peut se compliquer de dissémination métastatique osseuse, mais les principaux cancers concernés sont les cancers du poumon, du sein, de la prostate, de la thyroïde et du rein.

5.1. Circonstances de découverte • Les métastases osseuses sont beaucoup plus fréquentes que les tumeurs osseuses primitives. Leur diagnostic sera porté dans des circonstances assez différentes: - le patient a un (des) antécédent(s) personnel(s) de cancer:

en cas de métastase(s) déjà documentée(s) histologiquement sur d'autres organes: le diagnostic anatomo-pathologique des métastases osseuses ne sera pas nécessairement requis, il dépendra de la présentation clinique, et de la concordance entre l'aspect radiologique des lésions osseuses et le type de cancer primitif connu. ► en cas de suspicion de métastase(s) osseuse(s) chez un patient avec un antécédent de cancer sans métastase connues : le diagnostic anatomo-pathologique sera en général requis et reposera sur la même stratégie de biopsie au trocart radio-guidée, le plus souvent. - le patient n'a pas d'antécédent personnel de cancer: une démarche diagnostique est nécessaire pour trouver la tumeur primitive (Tableaux 1 et 2). ►

Tableau 1. EXAMENS À DISCUTER DEVANT UNE DISSÉMINATION SECONDAIRE OSSEUSE MÉTASTATIQUE

Cancer - préalablement connu

Examen demandé

Question(s) posée(s)

Examen clinique

État général? Métastases extra-osseuses menaçantes ? Tumeur primitive si non connue --

Numération formule sanguine

-

-�--

Calcémie- Albuminémie Scintigraphie osseuse corps entier ---

1

Aplasie par envahissement médullaire? Erythro-myélémie, très évocatrice d'un------envahissement médullaire? -Hypercalcémie aigüe associée?

Autres métastases osseuses -- - --·-·- -----,..._ -

Tomographie par émission de positions

-

Métastases osseuses et extra-osseuses

Radiographies standard des os douloureux ou des os Dépistage des zones ostéolytiques avec risque de fracture longs associés à une hyperfixatio� scintig�phique__..2_athologique ·Imagerie par résonance magnétique du rachis complet

+/- Biopsie osseuse --- -

-

-

-

-

-

---

--

Au moindre signe d'appel, prévention de la compression médullaire par envahissement vertébral ou épidurite néoplasique -------

Lésion unique, ou d'aspect atypique ; dissémination secondaire-osseuse inattendue -- ---292

Cancer non connu préalablement Les mêmes examens que ci-dessus, auxquels s'ajoute pour le diagnostic étiologique : Examen clinique complet

Élément suggérant la tumeur primitive (par exemple, tabagisme et hémoptysie, hématurie, nodule mammaire, induration prostatique au toucher rectal... ) - Site métastatique extra-osseux facilement accessible à une biopsie (métastase cutanée, adénopathie superficielle ...?)

Mammographie chez la femme

Cancer du sein?

Dosage des PSA chez l'homme

Combiné au toucher rectal, au caractère ostéocondensant des métastases, fait évoquer le diagnostic de cancer de la prostate

Tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne

Bilan d'extension, bilan étiologique

Dosage de 2 marqueurs: alpha-fœtoprotéine et �-HCG

Éliminer une tumeur germinale métastatique

Biopsie de la lésion la plus accessible

Diagnostic anatomo-pathologique

Electrophorèse des protéines sériques, recherche d'une Éliminer un myélome multiple protéinurie de Bence-Jones, immunoélectrophorèse et éventuellement médullogramme Tableau 2. ÉLÉMENTS D'ORIENTATION DEVANT CERTAINS ASPECTS RADIOLOGIQUES DE MÉTASTASES OSSEUSES--------------- -------� ----- Métastases Cancers

----- -

--

-

Ostéocondensantes

Prostate+++ (1)

Ostéolytiques

Rein, thyroïde, sein, poumon

Corticales

Poumon

Des doigts et des orteils

Poumon

---

(1) Diagnostics différentiels classiques : la maladie de Paget, intoxication par le fluor et ostéites primitives (SAPHO), spondylite infectieuse (tuberculose essentiellement), lymphome (de Hodgkin surtout), myélome condensant (POEMS syndrome), ostéite et ostéomyélite bactérienne.

5.1..1.. Signes et symptômes en rapport avec l'extension locale ou régionale • Il s'agit globalement des mêmes symptômes que pour les tumeurs osseuses primitives, mais dans le cas des métas­ tases osseuses, les signes peuvent être diffus car les métastases osseuses sont le plus souvent multiples. Ces signes sont: - douleurs diffuses, plus rarement unique, souvent de caractère inflammatoire, parfois résistante au traitement antalgique : douleur d'un membre, d'une articulation, du rachis ; - impotence fonctionnelle, boiterie, apparition d'une difficulté à la marche ; - fracture spontanée ou après un traumatisme minime, vertébrale ou d'un os long ; - compression médullaire, compression radiculaire, syndrome de la queue de cheval ( constipation, douleur, brûlure, crampes et paresthésies, rétention aiguë d'urines, déficit neurologique sensitif et/ou moteur) ; - augmentation de volume d'une pièce osseuse sans traumatisme déclenchant.

5.1..2. Signes généraux • Les signes généraux peuvent être marqués : - asthénie, anorexie, amaigrissement inexpliqué ; - fièvre; - hypercalcémie.

293

Item 307

B 5.2. 1 magerie des métastases osseuses • Radiographies simples et TDM identifient des formes ostéolytiques (Figures 7, 8), ostéocondensantes (Figures 9, 10a, 10b, 10c, IOd), plus rares, et mixtes de métastases osseuses. Les cancers de la prostate (surtout), du sein et du poumon (plus rarement) sont pourvoyeurs de métastases ostéocondensantes. Quelle que soit la forme, elles présentent des signes d'agressivité radiographiques: contours mal limités - effraction corticale - extension dans les parties molles, plus rarement appositions périostées. Figure 7. Métastases osseuses ostéolytiques

Figure 8. Patiente de 67 ans aux antécédents de cancer du sein. Admise aux urgences pour douleur aiguë de hanche et impotence fonctionnelle, suite à une chute de sa hauteur. Fracture pathologique sous-trochantérienne droite sur vaste zone d'ostéolyse. Diagnostic de rechute métastatique

294

Figure 9. Métastases osseuses du bassin ostéocondensantes

Figure 10. a, b, c, d. Homme de 68 ans consultant pour douleurs osseuses du bassin et du rachis lombaire. Radiographie standard: aspect de métastases ostéocondensantes du bassin et du rachis lombaire, avec aspect de vertèbre d'ivoire. PSA à 1800 ng/ml. A la scintigraphie osseuse: zones d'hyperfixation scintigraphique. Scanner du bassin et du rachis lombaire, confirmant la présence de métastases osseuses condensantes caractéristiques d'un cancer de la prostate.

295

Item 307

I

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F'AC PO"SlliRIEURE

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296

5.3. Autres examens • La scintigraphie osseuse au 99mTc permet de rechercher d'autres sites métastatiques sur l'ensemble du squelette. Le TEP-TDM explore le squelette mais également les autres sites métastatiques non osseux (ganglions, poumon, foie...). • Des examens radiologiques (scanner) centrés sur les zones à risque de fracture sont demandés. L'IRM recherche des signes de compression neurologique. • On recherche systématiquement une hypercalcémie. • D'autres examens peuvent être indiqués. La démarche varie en fonction du fait que le cancer primitif soit connu ou pas. L'indication de chaque examen se discute au cas par cas, en fonction de l'état général du patient et des possibilités de traitement.

Le traitement des tumeurs osseuses primitives ne figure pas dans les objectifs de connaissance de cet item et ces informations sont données à titre indicatif.

6. Orientations thérapeutiques • De manière schématique (Tableau 3), on peut dissocier la prise en charge des deux grands types de tumeurs osseuses. Tableau 3. PRINCIPAUX ÉLÉMENTS D'ORIENTATION VERS UNE TUMEUR OSSEUSE PRIMITIVE --- OU SECONDAIRE --

Métastases osseuses

Tumeurs osseuses primitives malignes

Âge

;, 40 ans

Enfant, adolescent, adulte jeune

Altération de l'état général

+

-

Lésions osseuses

Habituellement multiples

Habituellement unique

Lésions extra-osseuses

+

+

Diagnostics différentiels majeurs

Myélome, ou infections osseuses multifocales

Métastase osseuse inaugurale isolée (cancer de la thyroïde, du rein), plasmocytome, tumeur osseuse bénigne

Bilan

Mener de front: bilan étiologique, bilan Orienter dès la suspicion vers un centre de et prise en charge des complications et référence traitement systémique de la maladie cancéreuse - -

Prise en charge-

-

-

Palliative

- -- -

-

-

Curative

297

-

Item 307

6.1. Sarcomes osseux 6.1..1.. Bilan pré-thérapeutique des tumeurs osseuses primitives malignes • C'est une étape essentielle de la prise en charge des tumeurs osseuses primitives (Tableau 4) car les modalités du traitement dépendent du type histologique, de l'extension du cancer, et comme toujours de l'état général du patient et de ses comorbidités éventuelles. Tableau 4. BILAN PRÉ-THÉRAPEUTIQUE D'UNE TUMEUR OSSEUSE PRIMITIVE

BILAN D'EXTENSION LOCO-RÉGIONAL - Radiographie simple de l'os et de l'articulation face et profil - IRM et/ou TDM avec injection de produit de contraste de la totalité de l'os atteint

BILAN D'EXTENSION MÉTAS TATIQUE - Scanner thoracique, abdominal et pelvien - Scintigraphie osseuse au technétium 99m Toute image métastatique apparemment isolée doit faire l'objet d'une preuve histologique si elle est techniquement accessible

BILAN GÉNÉRAL - Indice d'activité (grade OMS) - Statut de croissance (maturité squelettique) - Quantifier amaigrissement et dénutrition - Bilan cardio-vasculaire, avec mesure de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (les anthracyclines sont utilisées pour le traitement des sarcomes d'Ewing et des ostéosarcomes de haut grade) - Sérologies VIH, syphilis, hépatites B et C, cryoconservation de sperme

• Le bilan d'extension a trois objectifs principaux : - d'une part, évaluer l'extension loco-régionale et la résécabilité de la tumeur; - établir le type de geste chirurgical qui sera effectué : chirurgie conservatrice du membre avec reconstruction ostéo-articulaire (90 %) ou amputation (10 %); - rechercher une dissémination métastatique principalement au niveau des poumons (90 % des métastases), des os, de la moelle osseuse (Ewing) ou d'autres organes. 6.1.1.1. Bilan d'extension loco-régional • L'évaluation du statut tumoral (T) repose sur les radiographies simples, l'IRM et/ou la TDM. Ces examens per­ mettent de préciser la topographie, la taille de la tumeur, son extension intra-osseuse et dans les parties molles, ses rapports avec les structures vasculonerveuses. • L'injection de produit de contraste est indispensable à la discrimination des structures vasculaires. • Une scintigraphie osseuse au 99mTc permet d'apprécier l'activité fonctionnelle de la tumeur et pourra per­ mettre, après comparaison à un examen post-thérapeutique, d'apprécier la réponse au traitement néo-adjuvant par chimiothérapie. Cet examen permet en outre d'identifier des métastases osseuses dans la même pièce osseuse ou à distance parfois non identifiées sur la TDM. 6.1.1.2. Bilan d'extension métastatique • Le poumon et la plèvre sont les principaux sites métastatiques des tumeurs osseuses primitives malignes. Les autres sites métastatiques classiques sont plus rares: os, parties molles, moelle osseuse (Ewing), encéphale. • Le bilan d'extension comprend donc: - Un examen tomodensitométrique thoracique, abdominal et pelvien qui doit être réalisé selon une technique rigoureuse: acquisition spiralée volumique des apex aux glandes surrénales incluses, coupes fines avec fenêtres parenchymateuses et médiastinales, injection de produit de contraste iodé afin de visualiser correctement 298

les structures médiastinales, les éventuelles adénopathies et la prise de contraste d'une opacité tumorale. Les fenêtres osseuses doivent être regardées. C'est un examen essentiel au bilan d'extension loco-régional; - Une scintigraphie osseuse au technétium 99m; - Un examen médullaire (myélogramme et/ou biopsie de moelle) pour les sarcomes d'Ewing; - L'IRM cérébrale ne doit pas être systématique en l'absence de symptôme. 6.1.1.3. Bilan général Il doit comprendre : - dans tous les cas, une évaluation clinique globale du malade ; l'amaigrissement éventuel est chiffré en pourcentage par rapport au poids de base et sa vitesse d'installation est notée ; l'indice d'activité est soigneusement évalué par un interrogatoire précis des capacités d'activité du patient; - bilan cardio-vasculaire: au minimum, électrocardiogramme et échographie cardiaque (permettant d'apprécier la fraction d'éjection ventriculaire gauche et les pressions artérielles pulmonaires) obligatoires avant traitement par anthracyclines; - un bilan biologique évaluant NFS-plaquettes, fonction rénale et hépatique chez les patients requérant une chimiothérapie (ostéosarcomes et Ewing notamment); - un bilan biologique avec sérologies virales dans la perspective de conservation de spermatozoïdes au CECOS pour les tumeurs osseuses requérant une chimiothérapie cytotoxique (potentiellement stérilisante); - une consultation en gynécologie et en médecine de la reproduction pour évaluer les besoins de contraception, et les techniques de protection de la fertilité chez les patientes en âge de procréer; - une consultation de psycho-oncologie; - une prise en charge spécifique par une équipe de soins de support en oncogériatrie, ou de cancérologie de l'adolescent et de l'adulte jeune (en fonction de l'âge).

6.1.2. Grandes lignes du traitement • Pour les chondrosarcomes et les chordomes, le traitement est essentiellement chirurgical, avec une exérèse chirur­ gicale monobloc enlevant le trajet de biopsie. Lorsque la chirurgie n'est pas réalisable ou trop mutilante, une radiothérapie par protons peut être proposée. Les taux de guérison dépendent du grade,> 90 % pour les grades 1, et < 50 % pour les grades 3. • Pour les ostéosarcomes de haut grade, Ewing ou autre type histologique, le traitement associe chimiothérapie néo-adjuvante (doxorubicine, cisplatine, méthotrexate à haute dose, ifosfamide) puis chirurgie de résection avec les mêmes règles, puis chimiothérapie adjuvante, post-opératoire. Une radiothérapie adjuvante est utilisée pour les sarcomes d'Ewing. Les taux de guérison sont supérieurs à 50 %, mais dépendent de l'âge et de la présentation clinique. • Une surveillance semestrielle pendant au moins 5 ans, avec examen radiologique de la tumeur primitive et TDM thoracique est proposée pour dépister des métastases de petite taille accessibles à un traitement curatif. Un suivi à long terme doit être organisé pour la gestion des complications à long terme des traitements généraux et ortho­ pédiques.

6.2.

Métastases osseuses

• Le traitement systémique est adapté au type histologique du cancer primitif. Un traitement inhibiteur de la résorp­ tion osseuse induite par les métastases est souvent proposé (bisphosphonate, dénosumab). Des gestes locaux de stabilisation osseuse telles que la chirurgie (ostéosynthèse, arthroplasties ...), les gestes de radiologie intervention­ nelle (ostéoplasties ...), la radiothérapie à visée consolidatrice, peuvent être proposés pour réduire le risque de complications osseuses (fractures, compression médullaire). • Cependant la dissémination métastatique signe le caractère incurable de la maladie même si dans certains cancers métastatiques à l'os, la survie peut être prolongée (cancer du sein par exemple). Les traitements systémiques sont adaptés à la phase métastatique et la qualité de vie doit être préservée. 299

PRINCIPALES SITUATIONS EN LIEN AVEC L'ITEM 307:

»

« TUMEURS DES OS PRIMITIVES ET SECONDAIRES

1

Situation de départ En lien avec le diagnostic clinique 71. Douleur d'un membre 67. Douleur d'une articulation 68. Boiterie 66. Apparition d'une difficulté à la marche 21. Asthénie

Descriptif Ces signes doivent faire évoquer le diagnostic de tumeur osseuse. Une douleur osseuse ou articulaire persistante chez un adolescent, un jeune adulte doit faire évoquer un sarcome osseux sans délais. Des douleurs osseuses diffuses, associées à un fléchissement de l'état général font évoquer des métastases osseuses. Les signes généraux sont présents en cas de métastases osseuses et plus rares en cas de sarcomes osseux.

17. Amaigrissement 44. Fièvre En lien avec le diagnostic biologique

Les anomalies biologiques sont aspécifiques avec un syndrome inflammatoire, et plus rarement des cytopénies en rapport avec un envahissement médullaire massif.

215. Anomalie des plaquettes 216. Anomalie des leucocytes 217. Baisse de l'hémoglobine 203. Élévation de la CRP 186. Syndrome inflammatoire chronique

i

200. Dyscalcémie

L'hypercalcémie est rare pour les sarcomes osseux; ma s au contraire très fréquente pour les métastases osseuses. Elle doit être recherchée et traitée.

En lien avec le diagnostic de certitude 180. Interprétation d'un compte-rendu anatomopathologique i

181. Tumeurs malignes su r pièce opérato re/biopsie

-

Le dia gnostic des sa r comes osseux est anatomoi i i patholog que, su r biopsie ch r u r g cale. Une seconde i i lecture en centre spéc alisé est obligato re pour valider le diagnostic de sarcome.

En lien avec les complications - situations d'urgence 71. Douleu r d' un membre (supérieu r ou inférieur) 72. Douleu r du rachis (ce rvical, dorsal ou lombaire) 66. Apparition d'une d ifficulté à la marche 121. Déficit neurologique sens it if et/ou moteu r

1. Constipation

i

i

Un tableau de douleu r ou d' mpotence fonct onnelle i i i i a guës do t fa re évoque r une fracture patholog que (y r compris une fracture ve tébrale).

--

.,___

Évoque r un syndrome de la queue de cheval l ié à une tumeu r ve r tébrale lombaire.

97. Rétention aiguë d'urines 119. Confusion mentale/désorientation 61. Syndrome po lyuro-po lydypsique

-

,-

-�

En lien avec la prise en charge

250. Prescrire des antalgiques

--

245. Prescription d'un appareillage simple

-

247. Prescription d'une rééducation

i

i

i

i

Dans le contexte d'une d ssém nat on métastat que i i osseuse, évoque r et tra ite r une hypercalcém e a güe i en cas de co nfus on mentale, sy ndrome polyuroi po lydipsique à g lycémie normale, const pation opiniâtre, i déshydratation extracellulaire avec nsuffisance rénale aigüe fonctionne - -lle ... -

--

----

Les tumeurs sont douloureuses et nécess itent la i prescription d'anta lgiques. La ch rurgie, la radiologie i inte rve ntionnelle, les inhib teurs de la résorption osseuse et la radiothérapie antalgique contribuent à la gestion des dou leurs des métastases -- osseuses. --

La prise en charge globale des sarcomes osseux implique une rééducation fonctionnell - e. 300

301

Item 308

(HAPITRE

►_T_u_m_e_u _rs_d_ u_p_ a_n_c_r_é_a_s ______ Pr Thierry Conroy', Pr Jean-Marc Régimbeau2, Pr Michel Ducreux 3 'Département d'Oncologie médicale, Institut de Cancérologie de Lorraine, Vandœuvre-lès-Nancy 'Département de Chirurgie digestive, CHU d'Amiens 3Département de Médecine Oncologique, Institut Gustave-Roussy, Villejuif

OBJECTIFS : N ° 308. TUMEURS DU PANCRÉAS -+ Éléments cliniques et de diagnostic d'une tumeur du pancréas.

.

·---------------------------------------------------------------------------------------------------------------· ' 1. Diagnostic d'un adénocarcinome primitif du pancréas

1.1. 1.2. 1.3. 1.4. 1.5. 1.6. 1.7. 1.8. 1.9.

Épidémiologie Facteurs de risque Sous-catégories anatomiques Connaître la démarche diagnostique devant une tumeur du pancréas exocrine Bilan préthérapeutique Diagnostic différentiel Principaux types histologiques des cancers pancréatiques Critères de résécabilité ou de non-résécabilité Que faire au terme du bilan d'extension ?

2. Les tumeurs neuro-endocrines du pancréas {TNE)

2.1. Épidémiologie 2.2. Connaître les principaux signes cliniques des tumeurs neuro-endocrines 2.3. Bilan préthérapeutique 2.4. Principaux types histologiques 2.5. Focus sur l'insulinome 3. Diagnostic d'une tumeur kystique du pancréas

3.1. Épidémiologie descriptive et notions générales 3.2. Prescription raisonnée d'un examen d'imagerie 3.3. Principales tumeurs kystiques

·---------------------------·······----------------------------------------------------------------------------Ran gJ _

Rubrique -- � -

----

1

Intitulé

~ ---------� -

-

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A

Définition

B

Prévalence, épidémiologie

Épidémiologie et facteurs de risque de l'adénocarcinome du pancréas et des tumeurs neuro-endrocines

A

Diagnostic positif

Connaître les principaux signes cliniques de l'adénocarcinome du pancréas et des tumeurs neuro-endrocines

A

Examens complémentaires

Connaître les indications des examens de biologie devant une tumeur du pancréas

A

Examens complémentaires

Connaître les indications des examens d'imagerie d'une tumeur du pancréas

B

Prévalence, épidémiologie

Épidémiologie descriptive d'une tumeur kystique du pancréas

•

Connaître les deux principaux types histologiques (adénocarcinome, tumeur neuroendocrine) des tumeurs du pancréas

--

Les situations de départ sont indiquées en violet et gras dans le texte. Elles sont ensuite listées à la fin du chapitre.

• Le terme « tumeurs du pancréas » comprend les tumeurs bénignes ou malignes, solides ou kystiques, développées à partir du tissu exocrine ou endocrine. • Les tumeurs neuro-endocrines (TNE) peuvent être bénignes et sont souvent curables. • Parmi les cancers, 2 groupes bien distincts sont définis: les TNE malignes (2-4 %) et les tumeurs issues du pan­ créas exocrine (95 %), dominées par l'adénocarcinome canalaire. 302

1.

Diagnostic d'un adénocarcinome primitif du pancréas

• L'adénocarcinome pancréatique exocrine constitue un problème majeur de santé publique. C'est une urgence diagnostique et thérapeutique. Le pronostic défavorable s'explique par l'apparition tardive des symptômes, la localisation profonde du pancréas, l'absence de test de dépistage, le potentiel métastatique précoce et l'agressivité de la maladie. Le seul espoir de guérison repose sur l'association exérèse chirurgicale et chimiothérapie.

B

1.1.

Épidémiologie

1.1.1.

Au niveau mondial

• 459 000 nouveaux cas estimés en 2018 (GLOBOCAN). • 7e cause de décès par cancer (432 000 décès estimés en 2018, GLOBOCAN). • Survient surtout dans les pays à haut niveau de développement où l'incidence augmente. • 3e cause de mortalité par cancer en Europe en 2018 et sera la seconde cause de mortalité par cancer aux USA d'ici 2030. • Survie nette à 5 ans: 9 % en 2018 (GLOBOCAN). 1.1.2.

En France

• 6e cancer le plus fréquent ; 4e cause de décès par cancer chez la femme et 5e chez l'homme. • Estimations 2018: 14 200 nouveaux cas et 11500 décès. • Incidence:+ 3 % par an depuis 1980 (Figure 1), + 250 % entre 1980 et 2012. • Âge médian au diagnostic: 71 ans. • Sex-ratio de 1,37 en France en 2017 (prédominance masculine). Figure 1. Incidence en France de 1980 à 2010 (INVS) Incidence

o _ ________ _ ____ _ _________________ _ 0..

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ô-------------------------------- - ô 1980

1985

1990

1995

2000

2005

2010

Année □ -- Incidence estimée Homme L>. -- Incidence estimée Femme 303

Item 308

1.2.

Facteurs de risque

• Âge: c'est une maladie du vieillissement, dont l'incidence augmente avec l'âge (Figure 2). La courbe d'incidence décline après 85 ans (sous-diagnostic?). Figure 2. Incidence par âge en 2012 (INVS) 0

0

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20

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90

Âge en 2012

□

--

Incidence Homme

1:1

Incidence Femme

• Tabagisme: 1re cause du cancer du pancréas (qui explique 20 % des cas), avec un risque relatif (RR) de 1,74 pour le fumeur et de 1,20 pour les anciens fumeurs. • Obésité: un BMI > 30 kg/m2 est associé à un RR de 1,72. • Pancréatite chronique : le risque est encore plus élevé en cas de pancréatite chronique héréditaire et est potentialisé par le tabac. • Diabète de type 2: RR 1,12. Le diabète de type 1 n'est pas un facteur de risque. • Alcool: l'alcool est un facteur de risque, en particulier via la survenue d'une pancréatite chronique. • Formes à prédisposition familiale : environ 10 %. Mutations constitutionnelles prédisposantes : -

gène BRCA2 (plus rarement BRCAl) associé au cancer du sein et de l'ovaire; gènes de réparation des mésappariements de l'ADN (syndrome de Lynch); gène CDKN2a (mélanome malin familial syndrome FAMMM); gène de l'ataxie télangiectasie; gène STKl1 (syndrome de Peutz-Jeghers); gènes PRSSl ou PRSS2, SPINKl et pancréatites chroniques héréditaires. Ces mutations n'expliquent toutefois pas tous les cas d'agrégation familiale. Le risque de cancer du pancréas est augmenté par 3,2 si un parent au 1er degré est atteint.

304

Indications de consultation en oncogénétique et d'éventuelle surveillance

• Les critères de cancer pancréatique familial sont: - 2 apparentés touchés par un cancer du pancréas, dont au moins un au 1 ., degré. - 3 cancers du pancréas chez des apparentés au 1 er, 2•, ou 3• degré. ou mutation génétique prédisposante : apparentés des personnes mutées BRCA 1, CDKN2a, ou d'un syndrome de Lynch ou d'une pancréatite héréditaire, ou ayant elles-mêmes une mutation. • Une surveillance des sujets à haut risque de cancer du pancréas, dont l'efficacité n'est pas prouvée, peut être proposée dans les familles concernées. Le bilan initial (non consensuel) comporte une échoendoscopie et une IRM pancréatique annuelles, à partir de 40 ans en cas de pancréatite héréditaire et de 50 ans sinon. L'arrêt du tabac, qui potentialise le risque familial, est impératif.

1.3. Sous-catégories anatomiques • Les tumeurs de la tête (60-70 %) apparaissent à droite du bord gauche de la veine mésentérique supérieure (VMS). Le crochet (processus unciné) et l'isthme (col) sont considérés comme faisant partie de la tête du pancréas. • Les tumeurs du corps (20 %) surviennent entre le bord gauche de la VMS et le bord gauche de l'aorte. • Les tumeurs de la queue (10 %) se développent entre le bord gauche de l'aorte et le hile de la rate. • Le cancer peut également toucher la totalité du pancréas.

A 1.4. Démarche diagnostique devant une tumeur du pancréas exocrine • Les buts de l'étape diagnostique sont de: - préciser le diagnostic lui-même; - déterminer le stade de la maladie et son éventuelle résécabilité; - et préciser le but du traitement.

1.4.1. Principaux signes cliniques de l'adénocarcinome du pancréas • Le diagnostic est le plus souvent tardif; la symptomatologie diffère selon le siège de la tumeur. • Douleur: - signe révélateur le plus fréquent (70-75 %); - souvent de type solaire, transfixiante, insomniante et favorisée par le décubitus (tumeur du corps); - elle témoigne d'un envahissement des plexus nerveux cœliaques; - elle peut se projeter parfois uniquement dans le dos (certains patients consultent d'abord un rhumatologue). • Ictère: - présent au diagnostic une fois sur deux; il révèle la plupart des tumeurs de la tête; - «nu», sans fièvre, ni colique hépatique (diagnostic différentiel avec la lithiase biliaire); - cholestatique, avec urines foncées et selles décolorées, puis prurit et lésions de grattage; - lentement progressif, il évolue sans rémission; - il peut évoluer vers une angiocholite (fièvre, frissons, septicémie). • Altération de l'état général : anorexie, asthénie, amaigrissement souvent rapide et important. L'origine est multi-factorielle : anorexie, douleurs, ictère, diabète et stéatorrhée. Un avis nutritionnel ou diététique doit être demandé.

305

Item 308

• Autres symptômes : -

phlébites migratrices et récidivantes et embolies pulmonaires; vomissements, en particulier par sténose duodénale parfois révélatrice; pancréatite aiguë révélatrice (1-5 % des cas); diarrhée avec ou sans stéatorrhée;

- syndrome dépressif ou anxiété fréquemment associés, Prise en charge adaptée à prévoir; - douleurs, occlusion révélatrices de métastases (foie, péritoine .. ,); - par hasard à l'occasion d'un examen d'imagerie, ou lors de la surveillance d'une lésion kystique du pancréas.

1.4.2. Examen clinique • L'interrogatoire précisera: -

le performance status OMS ; le score de douleur sur une EVA; le poids: le poids habituel, le % de perte de poids, l'IMC; les antécédents familiaux (rechercher une histoire familiale de pancréatite, de cancer du pancréas, du sein ou de mélanome); - les comorbidités (+++), un tabagisme; - le score oncogériatrique G8 si âge > 70 ans. • L'examen clinique recherchera: - un subictère ou ictère ; - une hépatomégalie soit à bord lisse (foie de cholestase), soit dure et/ou nodulaire (métastases hépatiques); - une grosse vésicule tendue et indolore (loi de Courvoisier et Terrier), palpable une fois sur deux en cas de cancer de la tête du pancréas; - parfois, une masse abdominale pancréatique est palpable; - une ascite, des métastases péritonéales palpables (abdomen, ombilic, cul de sac de Douglas); - une adénopathie sus-claviculaire gauche (adénopathie de Troisier); - au toucher rectal, des selles décolorées; - des urines foncées.

1.5. Bilan préthérapeutique

----

Bilan d'extension loco-régionale

• Échographie abdominale • Scanner thoraco-abdomino-pelvien (TAP) • Échoendoscopie (éventuellement IRM pancréatique)

Bilan d'extension métastatique

• CA 19.9 • Scanner TAP • Éventuellement cœlioscopie

,-

---

---

Bilan général

-

• Chiffrer le pourcentage de perte de poids • Indice d'activité OMS • Comorbidités • Bilan cardiovasculaire • Évaluation gériatrique si score G8,; 14 • Éventuelle consultation en oncogénétique

306

1..5.1.. Biologie : prescription raisonnée d'un examen biologique 1.5.1.1. Marqueurs tumoraux

• Il n'existe pas de marqueur tumoral permettant le dépistage ou le diagnostic. • CA 19-9: valeur pronostique - sialoglycoprotéine onco-fœtale, c'est un déterminant antigénique du groupe sanguin Lewis a. 3 à 7 % de la population est Lewis a- b- et ne peut synthétiser le CA 19-9 (qui est alors toujours négatif); - valeur normale< 37 U/ml; - sensibilité 81 %; - spécificité de 80-90 % pour la valeur seuil de 37 U/ml et faible valeur prédictive positive ; nombreux faux positifs: ► autres adénocarcinomes (voies biliaires, estomac, côlon-rectum et mucineux de l'ovaire); ► hémochromatose, diabète, pancréatites, mucoviscidose (généralement< 100 U/ml); ► cholestase y compris bénigne (hépatite, lithiase biliaire, cirrhose). Le dosage doit donc être répété après résolution d'une hyperbilirubinémie. - un taux élevé de CA 19-9 a une valeur pronostique défavorable. Il n'y a pas de consensus sur une valeur seuil qui exclurait une exérèse chirurgicale. Il est corrélé à la masse tumorale en cas de maladie métastatique. 1.5.1.2. Bilan biologique • Cholestase: élévation de la bilirubine totale, libre et conjuguée, des phosphatases alcalines et des yGT, en cas de cancer obstructif de la tête.

• Lipase et amylases: pas d'intérêt sauf si pancréatite révélatrice où les valeurs seront élevées. • Hyperglycémie: 15 à 50 % des cas. • Syndrome inflammatoire. • Coagulation (taux de prothrombine TP, TCA, taux de plaquettes) : TP abaissé en cas de cholestase prolongée (coagulation à vérifier et normaliser avant toute biopsie ou geste interventionnel). • Créatininémie, clairance calculée (avant scanner). • Préalbumine et albuminémie pour évaluer la dénutrition. Une dénutrition sévère est définie par une perte de poids supérieure à 15 % du poids de référence en 6 mois ou supérieure à 10 % en un mois ou, sur le plan biologique, par un taux d'albuminémie inférieur à 25 g/1 ou de préalbumine inférieur à 50 mg/1. En cas d'ictère avec dénutrition, il faut réaliser un drainage biliaire préopératoire et une renutrition avant la chirurgie.

1..5.2. Prescription raisonnée d'un examen d'imagerie 1.5.2.1. L'échographie abdominale

• Examen d'imagerie opérateur dépendant, et donc non recommandé isolément. • Sensibilité: 55 à 90 %. Ininterprétable dans 20 % des cas (obésité, interposition digestive). Sa normalité n'exclut pas le diagnostic de cancer du pancréas. • Signes échographiques de cancer: - tumeur = formation hypoéchogène, à contours flous, rarement avec partie kystique; - signes indirects: dilatation de l'ensemble des voies biliaires intra et extra-hépatiques, grosse vésicule (une fois sur deux), dilatation du canal de Wirsung > 2 mm, adénopathies, ascite, métastases hépatiques, thrombose portale. 307

Item 308

• Principales limites de l'échographie: - tumeurs < 2 cm ; - tumeurs de la queue; - lésions diffuses à tout le pancréas.

1.5.2.2. TDM TAP • Le scanner TAP (avec protocole pancréas) est l'examen indispensable pour le diagnostic et le bilan d'extension. • C'est l'examen de première intention lorsqu'une tumeur est fortement suspectée, par exemple ictère nu avec altération de l'état général.

• Objectifs : - évoquer le diagnostic de cancer du pancréas; - effectuer le bilan d'extension à distance et le bilan loco-régional pour évaluer la résécabilité RO. Points clés pour l'évaluation de la résécabilité : 1. L'espace graisseux péri-artériel (de l'artère mésentérique supérieure [AMS], du tronc cœliaque et de l'artère hépatique commune). La disparition de l'espace graisseux sur> 180 ° de la circonférence de l'AMS signe la non-résécabilité. 2. L'axe veineux mésentérico-portal. Rechercher: - un contact tumoral; - l'envahissement et la perméabilité de la veine mésentérique supérieure (VMS) et de la veine porte. Une sténose ou thrombose veineuse est un signe d'envahissement; - une éventuelle circulation collatérale, ou des signes d'hypertension portale (contre-indication chirurgicale).

· · · · · · • · • · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·· · · ·· · · ·· · · · · · ···· · · · · · ·· ·· - · · ·· · · · · · · · · · · · · ·· ·· · ··· · · · · · · · · · · · · · · · ·· · · · · · · · · · · ·· · · · ·· · · · · · · · · · · · · · · · ·· · · · · · · · ·

• Modalités du scanner pancréatique : - réalisé avant toute pose de prothèse biliaire ; - en mode hélicoïdal multi-coupes avec 3 temps, sans injection, artériel et portal, et coupes fines millimétriques; - avec injection de produit de contraste iodé (sauf contre-indication); - images axiales et reconstructions multi-planaires. • Résultats attendus du scanner : -

taille de la lésion (dimensions maximales); localisation de la tumeur et de ses contacts artériels et veineux (Figures 3 et 4) ; aspect du canal de Wirsung et de l'arbre biliaire; présence ou non de variantes anatomiques artérielles : leur méconnaissance peut conduire à une ischémie hépatique artérielle lors de la chirurgie ; - extension extra-pancréatique : lésions hépatiques ou péritonéales, ascite, adénopathies, envahissement d'organes adjacents. Les métastases les plus fréquentes sont hépatiques, péritonéales et pulmonaires.

308

Figure 3. Adénocarcinome de la tête du pancréas résécable d'emblée {masse hypodense sans contact artériel ni veineux [flèches]) sur un TDM abdominal injecté

Figure 4. Adénocarcinome de la tête du pancréas non-résécable d'emblée {masse hypodense avec contact artériel et veineux [flèche]) sur un TDM abdominal injecté

• Les signes de cancer sont : - lésion hypodense pancréatique (80 à 95 %) à la phase parenchymateuse; - dilatation des voies biliaires intra/extra-hépatiques et distension vésiculaire; - dilatation du Wirsung : une dilatation bicanalaire pancréatique et des voies biliaires est très évocatrice de cancer du pancréas. Le niveau d'arrêt de la dilatation canalaire pancréatique ou biliaire marque le niveau de l'obstacle tumoral; - une atrophie parenchymateuse d'amont; - un pseudo-kyste d'amont (8 à 10 %) secondaire à une pancréatite. 1.5.2.3. Écho-endoscopie • Examen opérateur-dépendant, et nécessitant une sédation. • Impossible en cas de sténose digestive infranchissable ou d'antécédent de gastrectomie partielle. • Sensibilité: 72 %. • Spécificité: 90 % pour les tumeurs; c'est le meilleur examen pour les tumeurs< 2 cm et pour le diagnostic d'enva­ hissement ganglionnaire.

309

Item 308

• Elle est surtout utilisée pour obtenir une preuve cytologique ou histologique par cytoponction transgastrique ou trans-duodénale (lorsqu'une chirurgie n'est pas indiquée en première intention). • Elle peut aider à préciser l'envahissement vasculaire si le scanner est douteux.

1.5.2.4. IRM pancréatique • Elle est recommandée avant chirurgie pour éliminer des métastases hépatiques occultes. Elle est aussi utile en cas de doute diagnostique et pour : - les patients intolérants à l'iode; - le diagnostic probable de cancer du pancréas sans lésion identifiée au scanner; - les tumeurs kystiques du pancréas.

1.5.2.5. Autres examens • Le scanner thoracique n'est pas coût-efficace (les métastases pulmonaires isolées sont exceptionnelles). En pratique cependant, tous les patients ont un scanner TAP. • Cholangio-pancréatographie rétrograde par voie endoscopique : pas de place dans le bilan diagnostique. À envisager avant pose de prothèse pour décompression biliaire. • TEP-TDM: pas d'intérêt dans le cancer du pancréas car il ne différencie pas pancréatite chronique et cancer. • À noter que malgré un bilan bien mené, des métastases hépatiques ou péritonéales sont découvertes en per­ opératoire dans 10 % des cas.

1.5.2.6. Drainage biliaire • La pose d'une prothèse biliaire (pour drainage préopératoire si indiqué) ne doit être réalisée qu'après une ima­ gerie complète et de qualité, car une prothèse biliaire, surtout si métallique, va gêner considérablement le bilan d'extension loco-régionale. • L'indication de drainage biliaire doit donc être posée en RCP avec l'équipe chirurgicale, ou en cas d'urgence avec une certitude de maladie non-résécable. • Le drainage systématique augmente le risque infectieux et la mortalité postopératoire. • Risques d'angiocholite et de pancréatite aiguë. .... ········································································································································· ···-···········' ' ''

''

Indications de drainage biliaire

• Ictère avec l'une des situations suivantes: angiocholite, permettant d'obtenir un prélèvement bactériologique de bile et d'adapter !'antibiothérapie; - bilirubine> 250 µmol/L; - dénutrition majeure; - maladie non-résécable ou patient inopérable; traitement néo-adjuvant envisagé.

1..5.3. Quand faut-il effectuer une biopsie ? • Objectif : obtenir une preuve histologique avant tout traitement et éliminer les histologies rares (TNE, lymphome ...) ou les autres diagnostics (pancréatite chronique ...). • Précédée d'une information du patient et d'un contrôle de coagulation. • Indications de biopsie : - de la tumeur pancréatique par voie percutanée (sous guidage échographique ou tomodensitométrique) : tumeur non-résécable ou métastatique. Ne pas ponctionner une tumeur résécable chez un patient opérable.

310

- d'une métastase : ► si métastases péritonéales isolées : biopsies sous cœlioscopie; ► ponction biopsie d'une métastase hépatique, d'une adénopathie sus-claviculaire.

1.6. Diagnostic différentiel • Évoquer les ictères rétentionnels d'autres étiologies: lithiase, pancréatite chronique, cholangiocarcinome, ampul­ lome vatérien, etc. • Parfois difficile avec une pancréatite chronique: confronter les données cliniques, biologiques et morphologiques et en discuter en RCP pour définir les indications de surveillance, de biopsie ou de chirurgie. • Pancréatite chronique auto-immune (PCAI): maladie rare ( < 2 % des pancréatites chroniques). La forme pseudo­ tumorale correspond à la présence d'une ou plusieurs masses intra-pancréatiques avec possible infiltration péri­ pancréatique ressemblant à un envahissement tumoral. Y penser si : - non-visualisation d'une longue portion ou absence de dilatation du Wirsung sur une IRM; - peu d'altération de l'état général; - association à d'autres maladies auto-immunes. La classification TNM des adénocarcinomes du pancréas ne figure pas dans les objectifs de connaissance de cet item et ces informations sont données à titre indicatif.

Classification TNM • La classification TNM UICC 2017, 8e édition, s'applique aux carcinomes du pancréas exocrine et aux carcinomes neuro-endocrines de haut grade. La maladie doit être confirmée histologiquement ou par cytologie. • Adénopathies régionales - Les ganglions lymphatiques régionaux pour les tumeurs de la tête et de l'isthme sont ceux du canal biliaire commun, de l'artère hépatique commune, de la veine porte, pyloriques, infra-pyloriques, sous­ pyloriques, mésentériques proximaux, cœliaques, antérieurs ou postérieurs aux vaisseaux pancréatico­ duodénaux, et le long de la VMS et du bord latéral droit de l'AMS. - Les ganglions lymphatiques régionaux pour les tumeurs du corps et de la queue sont ceux situés le long de l'artère hépatique commune, de l'axe cœliaque, de l'artère splénique, du hile splénique, et ceux rétro-péritonéaux et latéro-aortiques. • Classification clinique TNM (Tableau 1)

-

-

-

Tableau 1. CLASSIFICATION CLINIQUE TNM -

T - Tumeur primitive

-Tis T1

T2 T3 T4

--

----

----

-

---

- - - --

-

-

-

Carcinome in situ Tumeurs 2 cm

T10

Tumeurs 0,5 cm

T1b

Tumeur> 0,5 cm et :S 1 cm

T1e

Tumeur> 1 cm ets 2 cm Tumeur> 2 cm ets 4 cm Tumeur> 4 cm

-

--- ---- -- --

Tumeur étendue à l'axe cœliaque, à l'AMS et/ou à l'artère hépatique commune

311

-

'

N - Adénopathies régionales No

Pas de métastase ganglionnaire régionale

N1

Envahissement de 1 à 3 ganglions lymphatiques régionaux

N2

Envahissement" 4 ganglions lymphatiques régionaux

M - Métastases à distance Mo

Pas de métastase à distance

M1

Présence de métastases à distance

A 1.7. Principaux types histologiques des cancers pancréatiques • Aspect macroscopique : - Nodule mal limité, induré, scléreux. - Le pancréas d'amont peut être le siège d'une pancréatite ou de lésions de type PanIN. • Aspect microscopique :

- Adénocarcinome canalaire ou ductal (90 % des cas). Les cellules tumorales expriment les cytokératines 7 et 19, mais la cytokératine 20 est négative. Des emboles périnerveux et/ou un abondant stroma desmoplastique sont caractéristiques. Un grade histologique est établi selon la différenciation glandulaire, la production de mucus, l'index mitotique et les atypies nucléaires. Il a une valeur pronostique. - Carcinomes neuro-endocrines ( 1-2 % ) , développés à partir des îlots de Langerhans. Les critères de résécabilité des cancers du pancréas ne figurent pas dans les objectifs de connaissance de cet item et ces informations sont données à titre indicatif.

1.8. Critères de résécabilité ou de non-résécabilité 1.8.1. Critères de résécabilité • La proposition thérapeutique est faite en RCP après relecture de l'imagerie. • La décision repose sur: - l'état général du patient et les comorbidités; - le dépistage oncogériatrique si score� 14 au questionnaire G8. • Tumeur d'emblée résécable si tous les critères suivants sont réunis: - pas de métastase à distance, ni d'hypertension portale; - présence d'un espace graisseux entre la tumeur et l'axe cœliaque, l'artère hépatique et l'AMS; - VMS et veine porte libres (ou atteinte courte réparable).

1.8.2. Critères de non-résécabilité • Métastases à distance. • Engainement ou contact avec l'AMS > 180 °, contact ou engainement du tronc cœliaque, atteinte de l'aorte. • Thrombose de la VMS ou de la veine porte non réparable, ou associée à un cavernome portal. • Envahissement ganglionnaire à distance (adénopathie rétro-péritonéale ou inter-aortico-cave). 312

Item 308

1..8.3. Tumeur à la limite de la résécabilité • Ce sont les tumeurs potentiellement résécables pour lesquelles l'envahissement vasculaire est limité ou réparable, mais avec un haut risque de résection Rl =tumeur« borderline ». Les critères sont les suivants: pas de métastase à distance; contact ou engainement de l'AMS < 180° ; atteinte réparable de l'artère hépatique; atteinte unilatérale ou bilatérale de la VMS ou de la veine porte> 180° ; thrombose de la VMS courte et réparable.

-

1.9. Que faire au terme du bilan d'extension ? • Déterminer clairement le but du traitement: curatif ou palliatif. • La proposition thérapeutique sera établie en RCP: - les traitements proposés sont inscrits dans un plan personnalisé de soins (PPS) remis au patient; - l'inclusion dans un essai thérapeutique est à proposer chaque fois que possible. • En cas de traitement palliatif: - discuter précocement la prise en charge en binôme (oncologue médical, spécialiste de soins palliatifs); - donner des informations sur la maladie, son évolution et le devenir en cas de non-réponse au traitement; - proposer la rédaction de directives anticipées. • Situation au diagnostic : - 10 à 15 % de tumeurs d'emblée résécables. - Environ 5 % de tumeurs à la limite de la résécabilité, nécessitant un traitement d'induction pour éviter une résection incomplète (R1 ). - Environ 30 % de tumeurs« localement avancées » en raison d'un envahissement vasculaire rendant la tumeur non-résécable, du moins sans traitement d'induction. - 50 % de maladies d'emblée métastatiques.

2. B

Les tumeurs neuro-endocrines du pancréas (TNE)

2.1.

Épidémiologie

• Tumeurs rares: 1,2/100 000 habitants, en incidence croissante. • 2-4 % des tumeurs du pancréas. • Elles surviennent plutôt entre 30 et 60 ans. • Elles sont associées dans 5 % des cas à des syndromes de prédisposition familiale tels que les néoplasies endo­ criniennes multiples de type 1 (NEM 1, pouvant associer TNE hypophysaires, parathyroïdiennes, duodénales, pancréatiques, bronchiques, thymiques, gastriques, et cortico-surrénaliennes), la maladie de von Hippel-Lindau et plus rarement la sclérose tubéreuse de Bourneville. Leur potentiel évolutif est très hautement variable. • Certaines sécrétions tumorales (insuline, gastrine) peuvent mettre la vie en danger.

313

Item 308

A

2.2.

Principaux signes cliniques des tumeurs neuro-endocrines

• À l'exception de l'insulinome (risque métastatique de 10 %), les TNE du pancréas sont malignes dans plus de 60 % des cas. • Les TNE regroupent des entités très différentes par leur agressivité (niveau de différenciation, grade tumoral), l'extension locale ou métastatique et les symptômes. • On distingue des tumeurs dites fonctionnelles (25 %) s'il existe des symptômes liés à la sécrétion tumorale et « non fonctionnelles» (75 %) en leur absence, même si la tumeur est sécrétante. • Diagnostic tardif: - interrogatoire et recueil des antécédents familiaux; - symptômes peu spécifiques : amaigrissement, douleur abdominale, ictère; - découverte fortuite, parfois à l'occasion de symptômes spécifiques liés à la production d'une hormone (par exemple, hypoglycémie dans le cas d'un insulinome); - à l'occasion du bilan d'une forme familiale. Indications de consultation en oncogénétique à la recherche d'une NEM 1 : âges; 50 ans histoire familiale évocatrice atteinte de 2 organes ou tumeurs duodénopancréatiques multiples syndrome de Zollinger-Ellison hypercalcémie ou hyperparathyroïdie

B

Tableau 2. PRINCIPALES TNE FONCTIONNELLES DU PANCRÉAS ------ - -- - ---

Tumeur

- - ----

Incidence

Présentation

�--- �--

% Malignité

lnsulinome

70-80%

Asthénie, sueurs, tremblements, tachycardie, désorientation, crises comitiales, coma

0,6 ng/ml au moment d'une hypoglycémie. Ce dosage permet le diagnostic différentiel avec des auto-injections d'insuline. • L'épreuve de jeûne de 72 h est à réaliser en milieu hospitalier sous surveillance médicale stricte. Réalisation d'une insulinémie, du dosage du peptide-C et de la pro-insuline lors d'un malaise avec hypoglycémie. Une hyp oglycé­ mie associée à une insulinémie et un peptide-C augmentés ou non freinés sont en faveur d'un insulinome. • Recherche d'une NEM 1: voir chapitre TNE.

2.4.5. Imagerie : voir chapitre TNE. 2.4.6. Anatomo-pathologie • Le plus souvent de petite taille< 15 mm, unique et bénin. L'insulinome peut être extra-pancréatique dans 2 % des cas (pancréas aberrant, duodénum, antre, hile de la rate). • Immunohistochimie : marquage de la tumeur par CGA, synaptophysine, insuline, pro-insuline. Il faut évaluer l'index mitotique et l'indice de prolifération Ki67 comme pour les autres TNE.

2.4.7. Diagnostics différentiels • Autres causes d'hypoglycémie: hyperinsulinisme exogène (auto-injection d'insuline), auto-anticorps anti-insuline, alcoolisation aiguë, insuffisance rénale ou hépatique, chirurgie gastrique, insuffisances surrénalienne ou antéhypo­ physaire, hypoglycémie fonctionnelle médicamenteuse.

s 3. Diagnostic d'une tumeur kystique du pancréas 3.1. Épidémiologie descriptive et notions générales • La découverte fortuite de lésions kystiques pancréatiques est de plus en plus fréquente depuis l'utilisation courante de l'imagerie (scanner abdominal, IRM abdominale, écho-endoscopie pancréatique). • Les lésions kystiques du pancréas sont pour 90 % d'entre elles des pseudo-kystes pancréatiques compliquant des pancréatites aiguës ou chroniques. • Les tumeurs kystiques du pancréas représentent les 10 % restants et 5 % des tumeurs du pancréas. • La découverte fortuite de lésions kystiques pancréatiques est de plus en plus fréquente. • Prévalence: - 2,4 % ; - elle augmente avec l'âge: 10 % après 70 ans. 318

• Pour le malade, c'est une situation stressante, marquée par un risque de multiplication d'examens. • L'évaluation du risque de cancérisation est l'enjeu principal de la stratégie diagnostique. On distingue: - des lésions sans risque de dégénérescence ou avec un risque négligeable (pseudokyste, cystadénome séreux, kystes congénitaux, kystes rétentionnels); - des lésions à risque de dégénérescence faible (TIPMP des canaux secondaires, tumeur endocrine kystique); - des lésions à risque de dégénérescence élevé (cystadénome mucineux, TIPMP du canal principal). Les lésions sécrétant de la mucine (cystadénome mucineux, TIPMP) sont les plus à risque; - et des tumeurs kystiques dégénérées (cystadénocarcinome). • Prise en charge diagnostique - anamnèse: consommation d'alcool, antécédents de pancréatites aiguë ou chronique; - examens morphologiques (TDM, IRM, écho-endoscopie). • Diagnostic différentiel Les pseudo-kystes pancréatiques compliquant des pancréatites aiguës ou chroniques ne dégénèrent jamais ; en leur faveur: sexe masculin, facteurs de risque, aspect de la lésion kystique mais surtout du pancréas (parenchyme et canaux pancréatiques).

A 3.2. Prescription raisonnée d'un examen d'imagerie • Les examens de première intention sont le scanner thoraco-abdominal et l'IRM pancréatique, pour analyser le parenchyme pancréatique non tumoral (atrophie, calcifications), les canaux pancréatiques, et décrire la lésion aux phases non injectée et injectée.

• L'écho-endoscopie est indispensable sauf si les examens précédents concluent formellement à un cystadénome séreux typique ou au diagnostic de cancer; elle permet de recueillir du matériel, à partager entre l'analyse bio­ chimique (taux d'ACE bas permet la distinction entre tumeur séreuse et autre lésion kystique, CA 19-9, lipase) et l'analyse cytologique.

3.3. Principales tumeurs kystiques 3.3.1. Cystadénome séreux • Atteint la femme de plus de 50 ans dans 75 % des cas. • Symptomatique seulement s'il comprime une structure canalaire de voisinage. • Le plus souvent unique, localisé au niveau de la tête du pancréas. • C'est la tumeur kystique du pancréas la plus fréquente après les pseudokystes. • Nombreux kystes millimétriques donnant un aspect loculaire, alvéolaire en nid d'abeille: lésions arrondies ou polylobées, à paroi fine, contenant de multiples logettes. La cicatrice centrale typique, parfois calcifiée, peut être visualisée.

• Imagerie (Figure 5) : -

Lésion siège de microkystes ( < 2 mm) d'aspect aréolaire, en nid d'abeille; Taille > 2 cm, calcification centrale; Absence de nodule endokystique ou d'épaississement des septas; Absence de communication avec le canal pancréatique principal.

319

Item 308

Figure S. Cystadénome séreux microkystique (flèches)

• En ce cas, la ponction est inutile et non dénuée de risque. • L'analyse cytologique ou histologique est rarement contributive, car le liquide est pauci-cellulaire. • Les marqueurs tumoraux sont peu élevés : - ACE intra-kystique < 5 ng/ml; - CA 19-9 < 120 U/ml; - lipase intra-kystique basse. • Le cystadénome séreux ne dégénère qu'exceptionnellement et justifie une surveillance allégée comprenant un seul examen d'imagerie de confirmation réalisé entre 6 mois et 1 an après le diagnostic initial.

3.3.2. Cystadénome mucineux • Il survient dans 90 % des cas chez la femme de 30-50 ans. • Il peut se révéler par un ictère, une pancréatite ou une hémorragie digestive dans 10 % des cas. • Le plus souvent unique, 10-30 mm, localisé au niveau du corps ou de la queue du pancréas. • C'est une lésion uni-kystique ou oligo-kystique ( < 6 kystes) limitée par un épithélium cylindrique muco-sécrétant reposant sur un stroma pseudo-ovarien caractéristique. • Imagerie (Figure 6) : 320

Figure 6. Kyste mucineux non dégénéré du corps (TDM injecté; IRM en coupe coronale et T2 FS; échoendoscopie) : lésion unique, parois fines, sans cloisons ni bourgeon endokystique (flèches)

-

TDM injecté

IRM en coupe coronale

IRM en T2 FS

Échoendoscopie lésion unique, parois fines, sans cloisons ni bourgeon endokystique

aspect macro-kystique unique ; présence de septas possible ; absence de communication avec le canal pancréatique principal ; discret hypersignal du contenu sur les séquences en pondération Tl ; absence de calcification ; absence de prise de contraste ; absence de bourgeon endokystique.

• L'analyse du liquide de ponction a un intérêt diagnostique, notamment lorsque ACE intra-kystique > 300 ng/ml ou CA 19-9 > 50 000 U/ml. • Il requiert une chirurgie d'exérèse pancréatique réglée systématique, compte tenu du risque de transformation maligne en cystadénocarcinome.

3.3.3. TIPMP • Il survient vers 65 ans et touche les 2 sexes. • Ce sont des lésions fréquentes, survenant jusqu'à 2 % des adultes et plus de 10 % des personnes� 70 ans. • 50 % des TIPMP sont de découverte fortuite lors d'une imagerie et moins d'un tiers sont révélés par une pancréa­ tite aiguë. Révélation possible par des douleurs solaires, une stéatorrhée, un diabète, voire des signes cliniques de tumeur maligne.

321

Item 308

• C'est un état précancéreux résultant de la prolifération anormale (susceptible de dégénérescence) de l'épithélium d'un canal pancréatique secrétant du mucus (qui obstrue la lumière des canaux biliaires générant poussées de pancréatites et dilatations kystiques). Il peut toucher tout ou partie du système canalaire. • L'enjeu est de savoir si le canal principal est touché, ce qui augmente le risque de dégénérescence.

Que faire face à une TIPMP? Se poser 4 questions: - sa localisation? - cette TIPMP atteint-elle le canal pancréatique principal et/ou secondaire? - existe-t-il des signes d'alarme en faveur d'une dégénérescence? - faut-il opérer, et si oui, quel geste proposer au patient? 3.3.3.1. Imagerie Scanographie avec injection de produit de contraste, IRM et écho-endoscopie, ponction peu contributive. • Objectifs : mettre en évidence: - la communication entre le kyste et un canal pancréatique; - la présence ou non de bourgeons (= cancer); - le caractère multiple ou multifocal de l'atteinte canalaire: caractéristique, surtout au niveau du crochet et de la queue du pancréas; - des calcifications, présentes dans 10 à 15 % des cas. • Résultats d'imagerie : - Atteinte du canal pancréatique principal (Figure 7) : ► dilatation du canal de Wirsung > 3 mm, pathognomonique si > 15 mm, augmentant vers la papille (accumulation du mucus dans le sens du flux); ► sans image de sténose; ► atteinte diffuse ou segmentaire; ► atrophie parenchymateuse dans 1/3 des cas. Figure 7. IRM d'une TIPMP: dilatation du canal principal> 1 cm (flèches)

- Atteinte des canaux secondaires (Figure 8): ► lésion d'allure kystique; ► caractère communiquant avec le canal pancréatique principal (l'IRM est l'examen de référence); ► uni ou multiloculé séparé par de fins septa prenant un aspect en grappe de raisin. 322

Figure 8. IRM d'une TIPMP : dilatations des canaux secondaires de la tête (flèches)

- Au total: ► atteinte isolée du canal principal rare ; ► atteinte des canaux secondaires : 30 % des cas ; ► atteintes du canal principal et des canaux secondaires : > 2/3 des cas. • L'endoscopie visualise une béance papillaire avec écoulement pathognomonique de mucus. • L'écho-endoscopie confirme la communication entre les canaux secondaires ectasiques et le canal de Wirsung. Elle recherche des nodules muraux (dégénérescence) et fait le diagnostic différentiel avec des bouchons de mucus. 3.3.3.2. Diagnostic différentiel • En cas d'atteinte du canal principal, le diagnostic différentiel en imagerie se fait avec l'adénocarcinome et la pan­ créatite chronique. • En cas d'atteinte des canaux secondaires, le diagnostic différentiel se pose avec un cystadénome séreux ou muci­ neux, mais surtout avec un pseudo-kyste. 3.3.3.3. Diagnostic de malignité • Envahissement du parenchyme pancréatique. • Présence d'un bourgeon tissulaire endocanalaire ou d'un nodule mural (carcinome in situ). • Prise de contraste de la paroi du canal pancréatique principal. • Envahissement vasculaire veineux de contiguïté. • Infiltration de la graisse péri-pancréatique, atteinte ganglionnaire. 3.3.3.4. Conduite à tenir • L'atteinte du canal principal (dilatation> 1 cm)) amène un risque de dégénérescence à 5 ans de 50 %, d'où une indication opératoire formelle. • En cas d'atteinte isolée des canaux secondaires, le risque de dégénérescence à 5 ans est de 5 à 15 %.

323

PRINCIPALES SITUATIONS DE DÉPART EN LIEN AVEC L'ITEM 308:

« TUMEURS DU PANCRÉAS»

1

Situation de départ En lien avec la prévention

Descriptif

Prévention des risques liés au tabac

Le tabagisme est le premier facteur étiologique. Le surpoids et l'obésité expliquent en grande partie l'augmentation 313. Prévention des risques liés à l'alcool d'incidence du cancer du pancréas dans les pays à haut niveau de 319 . Prévention du surpoids et de l'obésité développement. L'alcool est un facteur de risque important via la pancréatite chronique. Les formes familiales doivent faire l'objet 303. Prévention/ dépistage des cancers de d'un dépistage et d'une surveillance lorsqu'une mutation délétère l'adulte est découverte. 314.

En lien avec le diagnostic de cancer du pancréas Signes cliniques 17.

Amaigrissement

4.

Douleurs abdominales

47.

Ictère

13.

Vomissements

2.

Diarrhée

8.

Masse abdominale

123.

Un ictère nu avec amaigrissement est très évocateur du diagnostic de cancer du pancréas et impose la réalisation rapide d'un scanner thoraco-abdomino-pelvien. Une dépression doit systématiquement être recherchée au diagnostic et en cours d'évolution, compte tenu de son incidence élevée.

Piège à éviter, celui qui serait de poser rapidement sans concertation une prothèse biliaire en cas d'ictère : une prothèse biliaire n'est mise en place qu'après une imagerie complète et de qualité. L'indication de drainage biliaire doit être posée en RCP en présence de chirurgiens spécialisés.

Humeur triste/douleur morale

Signes généraux et/ou en rapport avec une extension métastatique 30.

Dénutrition

35.

Douleurs chroniques

16.

Adénopathie(s) unique ou multiples

21.

Asthénie

50% des cancers du pancréas exocrine sont métastatiques au diagnostic, avec surtout des métastases hépatiques, péritonéales, et ganglionnaires.

En lien avec le bilan diagnostique du cancer du pancréas 178. Demande/prescription raisonnée et choix Les marqueurs tumoraux sanguins ne sont d'aucune utilité pour le d'un examen diagnostique dépistage. Le CA 19.9 est le moins mauvais marqueur diagnostique et pronostique.

-

231.

Demande d'un examen d'imagerie

Le scanner thoraco-abdominopelvien est effectué en première intention. Le TEP-TDM ne se demande jamais en 1ère intention.

198.

Cholestase

Le diagnostic de cholestase repose sur l'augmentation des phosphatases alcalines qui constitue l'élément clé du diagnostic de cholestase. L'augmentation de la bilirubine conjuguée, responsable de l'ictère, évoque une obstruction biliaire. Cliniquement, la présence d'une grosse vésicule évoque un cancer de laJ_ête du Pjncréas. -

-

--

-

-

--

--

-

Découverte d'une anomalie abdominale à Pour un examen du pancréas par scanographie, les critères l'examen d'imagerie médicale qualité (3 temps, sans injection, artériel et portal, coupes fines, injection d'iode) ont une importance majeure pour la performance diagnostique, d'où l'importance de renseigner la demande de scanner en indiquant la suspicion clinique de cancer du pancréas. Piège : il ne faut pas biopsier une tumeur résécable chez un patient opérable. C'est une perte de temps inutile et un risque --- potentiel. ----- -224.

--

324

-

325

Item 309

r _ e _u _ m _ _ _ s u (HAPITRE�_T

I"

, m d _ u_p o _ _ _ u _ _ on _ _ ______

pr imitives e t

secondaires

Pr Jean Trédaniel', Pr Philippe Giraud2

'Unité de cancérologie thoracique, Groupe Hospitalier Paris Saint-Joseph, Paris 'Service d'oncologie - radiothérapie, Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris

OBJECTIFS:

N ° 309. TUMEURS DU POUMON, PRIMITIVES ET SECONDAIRES

-+ Eléments cliniques et de diagnostic d'une tumeur du poumon primitive et secondaire. 1. Epidémiologie 1.1. Epidémiologie descriptive 1.2. Connaître les principaux facteurs de risque professionnels et environnementaux 2. Principaux types histologiques des cancers broncho­ pulmonaires 2.1. Classification anatomo-pathologique 2.2. Sous-types moléculaires 3. Connaître la démarche diagnostique devant une tumeur du poumon 3.1. Connaître les circonstances de découverte et les manifestations cliniques des tumeurs du poumon (y compris syndromes paranéoplasiques) 3.2. Examen clinique 3.3. Bilan biologique

Rang'

Rubrique

- --

- --

3.4. Connaître les principales investigations à visée diagnostique d'un cancer bronchique 4. Connaître les examens d'imagerie et leurs indications dans l'exploration d'une tumeur primitive du poumon (bilan pré-thérapeutique) 4.1. Bilan d'extension loco-régionale 4.2. Bilan d'extension métastatique 4.3. Bilan général 5. Particularités du cancer bronchique à petites cellules 6. Connaître les principes de la prise en charge d'une tumeur primitive ou secondaire 6.1. Cancers bronchiques non à petites cellules 6.2. Cancers bronchiques à petites cellules 7. Principes de la surveillance 8. Tumeurs secondaires du poumon

-- ---

-

-

-

-

Intitulé -

- -

-

B

Définition

Principaux types histologiques des cancers broncho-pulmonaires

B

Prévalence, épidémiologie

Epidémiologie descriptive

--

--- --

A

Etiologie

Connaître les principaux facteurs de risque professionnels et environnementaux

A

Diagnostic positif

Connaître les circonstances de découverte et les manifestations cliniques des tumeurs du poumon (y compris syndromes paranéoplasiques)

A

Diagnostic positif

Connaître la démarche diagnostique devant une tumeur du poumon

B

Définition

Particularités du cancer à petites cellules

B

Examens complémentaires

A

½ Contenu multimédia

Connaître les examens d'imagerie et leurs indications dans l'exploration d'une tumeur primitive du poumon

B

� Contenu multimédia

A

Examens complémentaires

Connaître les principales investigations à visée diagnostique d'un cancer bronchique

A

Prise en charge

Connaître les principes de la prise en charge d'une tumeur primitive ou secondaire

Exemple de radiographie de face d'un adénocarcinome pulmonaire Exemple de TDM thoracique en fenêtre parenchymateuse d'une tumeur primitive du poumon

326

•

Les situations de départ sont indiquées en violet et gras dans le texte. Elles sont ensuite listées à la fin du chapitre.

• Le cancer du poumon, ou cancer bronchique primitif, est la première cause de mortalité par cancer en France, en Europe et dans le monde.

• Le tabagisme est le principal facteur de risque, mais des cancers bronchiques surviennent en nombre croissant chez des non-fumeurs. • On sépare les cancers bronchiques en cancers non à petites cellules, les plus fréquents, et en cancers à petites cellules dont les stratégies thérapeutiques diffèrent. • L'obtention du type microscopique précis est indispensable au choix du traitement; la recherche de mutations conductrices, relevant de traitements spécifiques, est obligatoire en cas d'adénocarcinome métastatique. L'évalua­ tion du marquage PDL-1 est également indispensable pour guider une éventuelle immunothérapie. • 40 % des cancers du poumon sont localisés au thorax au diagnostic et relèvent d'une stratégie à visée curatrice, par chirurgie ou association chimio-radiothérapie concomitante. • 60 % des cancers du poumon sont métastatiques au diagnostic. • Il est indispensable d'encourager et d'accompagner le sevrage tabagique en prévention primaire. • La poursuite du tabagisme, après traitement, majore le risque de complications des traitements, augmente le risque de second cancer et diminue la survie. • Le poumon est un site privilégié pour la dissémination métastatique de nombreux cancers. Les stratégies diagnos­ tiques et thérapeutiques dépendent du tableau clinique et de la localisation du cancer primitif.

s

1. 1.1.

Epidémiologie ;

Epidémiologie descriptive • En 2018, le cancer du poumon était le premier cancer diagnostiqué dans le monde. Il y a eu 2,1 million de nouveaux cas de cancer du poumon en 2018 (11,6 % de tous les cas) et 1,8 million de décès (18 % du total de la mortalité par cancer). • 46 000 nouveaux cas ont été diagnostiqués en France en 2018, plaçant le cancer du poumon au 3• rang des cancers incidents (derrière les cancers du sein et de la prostate). Il a été responsable de 33 000 décès, au premier rang de la mortalité par cancer.

• Il représente 12 % des cas incidents et 20 % de la mortalité par cancer (25 % chez l'homme, 15 % chez la femme). • C'est encore une maladie majoritairement masculine (67 % des cas incidents et 69 % des décès surviennent chez l'homme) mais la proportion de femmes atteintes augmente régulièrement, alors que la tendance est à la stabilité de l'incidence et à la diminution de la mortalité chez l'homme (Figure 1). • D'une façon générale, l'incidence du cancer bronchique est élevée dans les pays à forte consommation taba­ gique alors que, au contraire, elle décroit dans les pays où les campagnes anti-tabac ont été instituées précocement (États-Unis, Grande-Bretagne). L'augmentation de l'incidence et de la mortalité est particulièrement marquée dans les pays émergents où l'épidémie tabagique s'est installée récemment (par exemple, plus d'un tiers des cas incidents est survenu en 2012 en Chine). • En France, l'âge médian au diagnostic était, en 2018, de 67 ans chez l'homme et 65 ans chez la femme. L'intro­ duction des nouveaux traitements (thérapies ciblées, notamment) se traduit (enfin) par une amélioration de la survie, déjà démontrée pour les cancers non à petites cellules : la survie à 2 ans est passée, chez l'homme, de 26 % à 35 % de 2001 à 2014 et, chez la femme, de 35 % à 44 %. L'effet indéniable de l'immunothérapie n'est pas encore mesuré. Cette amélioration de la survie se traduit par une augmentation de la prévalence. 327

Item 309

• L'initiation précoce du tabagisme (qui provoque des cancers chez des malades jeunes) associée à la prise en charge de sujets âgés a entraîné un étalement important de la pyramide des âges des patients traités. Figure 1. Évolution de l'incidence et de la mortalité (taux standardisé monde) par cancer du poumon selon le sexe, en France, 1980-2018. 60

50 40

30

20 10 0

1980

1990

1995

-incidence hommes

A

1.2.

2000

2005

-Mortalité hommes

2010

2015

-Incidence femmes

2018 -Mortalité femmes

Principaux facteurs de risque professionnels et environnementaux

1.2.1.

Le tabagisme

Le tabagisme est la principale cause des cancers du poumon. La fraction des décès par cancer du poumon attribuable au tabagisme était, en France en 2015, de 88 % chez l'homme et 67 % chez la femme.

• La fumée de tabac contient plus de 7000 composants chimiques dont plus de 60 sont reconnus comme can­ cérigènes (notamment les hydrocarbures polycycliques aromatiques, dont le benzo(a)pyrène, les nitrosamines spécifiques de la fumée de tabac, le benzène, le formaldéhyde et des composés radioactifs, comme le polonium). Ces composants de la fumée de tabac contribuent à la carcinogenèse par de multiples voies, incluant la liaison à l'ADN et la survenue de mutations, l'inflammation, le stress oxydatif, la survenue de modifications épigénétiques. • C'est la combustion du tabac et l'inhalation de la fumée, rendue possible grâce à l'introduction au _xxe siècle des cigarettes manufacturées, qui est responsable de l'épidémie de cancers du poumon. • Le risque relatif de cancer du poumon associé au tabagisme est considérable, évalué selon les études entre 10 et 20, par rapport au risque du non-fumeur (qui est défini comme ayant fumé moins de 100 cigarettes au cours de la vie), par convention égal à 1 (or, passer d'un risque relatif de 1 à 2 signifie augmenter le risque de 100 %). Le risque augmente de façon linéaire avec la consommation quotidienne (ou cumulée, exprimée en paquets-années) mais surtout de façon exponentielle avec la durée du tabagisme (Figure 2); de ce fait, même une consommation quotidienne « faible », mais étalée sur une longue durée, expose le fumeur au risque de cancer du poumon. Il n'y a pas de seuil de consommation en dessous duquel le tabagisme serait sans risque. • Le sevrage tabagique est bénéfique à tout âge mais le risque ne revient jamais au niveau de celui des non-fumeurs.

328

Figure 2. Les déterminants du risque de cancer bronchique associé au tabagisme. A: la consommation quotidienne ou cumulée, B: la durée d'exposition au risque RR

RR

0

10

15

20

20

30

40

50

60

70

B : Âge (années)

A: Cigarettes par jour

Le rôle cancérigène du tabagisme involontaire, ou tabagisme passif, est reconnu dans la survenue de cancers du poumon chez les non-fumeurs. L'exposition passive à la fumée de tabac augmente le risque de cancer du poumon d'environ 25 % (risque relatif= 1,25). Le tabagisme passif serait responsable d'environ 25 % des cancers du poumon du non-fumeur. 1.2.2.

Expositions professionnelles

Globalement, on estime - sans préjuger de la consommation tabagique des malades - que 10 % des cancers du poumon chez l'homme et 5 % chez la femme seraient attribuables à une exposition à un ou plusieurs parmi 8 produits cancérigènes (amiante, arsenic, béryllium, cadmium, chrome hexavalent, composés du nickel, silice cristalline et fumées diesel).

• En France, l'estimation est de 11 % des cancers de l'homme et 4 % des cancers de la femme qui seraient d'ori­ gine professionnelle (quel que soit par ailleurs le tabagisme des malades). • La participation de ces expositions professionnelles (qui donnent droit à réparation au titre des maladies professionnelles) est sous-estimée, notamment du fait du rôle confondant du tabagisme souvent associé. Elle justifie un interrogatoire professionnel systématique lors du diagnostic de tout cancer bronchique. 1.2.3.

Expositions environnementales

1.2.3.1. Le radon • Le radon est un gaz radioactif, invisible, sans odeur et sans goût, qui se propage des roches et du sol. Il est en cause dans 5 à 10 % des cas de cancer du poumon. 1.2.3.2. La pollution atmosphérique • La pollution de l'air est un mélange complexe de gaz (SO2, N02, NOx, 03) et de fines particules (PM), qui sont particulièrement émises par les véhicules diesel. Son rôle cancérigène pour le poumon est désormais reconnu. 329

Item 309

1..2.4.

Facteurs diététiques

• Les fumeurs adoptent généralement des habitudes diététiques favorisant le cancer du poumon (faible consomma­ tion de fruits et légumes, forte consommation de viande). 1..2.5.

Facteurs de risque personnels

• Le risque de cancer bronchique est accru en cas de lien de parenté au premier degré avec un malade. • Il est également augmenté chez les sujets ayant déjà une maladie ou un antécédent de maladie respiratoire (bron­ chopneumopathie chronique obstructive - BPCO, emphysème, pneumonie, tuberculose). • L'activité physique régulière diminue le risque de cancer bronchique. • Le surpoids est inversement associé au risque de cancer bronchique. 1..2.6.

Susceptibilité génétique

• Les études génétiques ont identifié des loci de susceptibilité au cancer du poumon en 15q, Sp et 6p.

B 2.

Principaux types histologiques des cancers broncho-pulmonaires

2.1.

Classification anatomo-pathologique

2.1..1..

Considérations générales

Les cancers du poumon sont séparés en cancers bronchiques non à petites cellules (qui représentent 85 % des cas) et cancers bronchiques (neuro-endocrines) à petites cellules (15 %).

• Les cancers bronchiques non à petites cellules doivent eux-mêmes être distingués entre adénocarcinomes (50 % de la totalité des cancers) et cancers épidermoïdes (25 %). Cette distinction a une importance prédictive de la réponse au traitement (le pémétrexed est contre-indiqué dans les cancers épidermoïdes ; les mutations de l'EGFR et les translocations ALK sont plus fréquentes dans les adénocarcinomes) et de sa toxicité (le bévacizumab est contre-indiqué dans les tumeurs épidermoïdes). • L'appellation carcinome à grandes cellules doit être réservée aux pièces opératoires où la tumeur est suffi­ samment échantillonnée pour exclure toute différentiation (en adénocarcinome ou épidermoïde) ; dans le cas des prélèvements biopsiques, c'est l'acronyme NSCLC-NOS (non small cell lung cancer - not otherwise specified) qui doit être employé. • L'immunohistochimie permet le plus souvent, associée à l'aspect morphologique, la distinction entre adé­ nocarcinome et épidermoïde. Le marquage de la tumeur par le TTFl signe l'adénocarcinome bronchique; le marquage par p40 (les marqueurs p63 et cytokératine 5/6 sont moins spécifiques) signe le cancer épidermoïde. En l'absence de signature morphologique conventionnelle, une tumeur positive pour TTFl et négative pour p40, est classée comme cancer bronchique non à petites cellules, en faveur d'un adénocarcinome; une tumeur positive pour p40 et négative pourTTFl, est classée comme cancer bronchique non à petites cellules, en faveur d'un carcinome épidermoïde. Lorsque tous les marqueurs sont positifs, le cancer est dit adénosquameux. Lorsque tous les marqueurs sont négatifs, la tumeur est considérée comme un carcinome à grandes cellules.

• La recherche par immunohistochimie de l'expression de PD L-1 (programmed death ligand 1) sur les cellules tumorales doit être systématique pour tous les cancers non à petites cellules (épidermoïdes et adénocarci­ nomes) de stade avancé ou métastatique. 330

'

2.1.2.

Adénocarcinome

• La plupart des adénocarcinomes sont diagnostiqués en périphérie du poumon (ils sont donc souvent inacces­ sibles à l'exploration par fibroscopie bronchique et leur diagnostic repose sur la ponction sous scanner). • La classification des adénocarcinomes sépare des lésions pré-invasives, avec invasion minime et invasives (Tableau 1). Tableau 1. CLASSIFICATION DES ADÉNOCARCINOMES

- -

-

-

• Lésions pré-invasives - Hyperplasie adénomateuse atypique -Adénocarcinome in situ (AIS::; 3 cm) ► Non mucineux ► Mucineux

• Adénocarcinome avec invasion minime (AIM::; 3 cm): tumeur à prédominance lépidique mais présentant une zone invasive::; 5 mm

• Adénocarcinome invasif -À prédominance lépidique -À prédominance acinaire -À prédominance papillaire -À prédominance micro-papillaire -À prédominance solide

• L'adénocarcinome in situ mesure moins de 3 cm dans son grand axe et a une croissance purement lépidique (le long des parois alvéolaires), donnant au scanner une image en verre dépoli pur (Figure 3). Plusieurs adénocarci­ nomes in situ sont souvent reconnus de façon synchrone ou métachrone. Figure 3. Adénocarcinome in situ (plage en verre dépoli du culmen, < 3 cm)

• L'adénocarcinome avec invasion minime présente le même aspect en verre dépoli de moins de 3 cm de grand axe mais contient un composant solide de moins de 5 mm (Figure 4). • Un adénocarcinome est invasif dès qu'existe au moins une zone solide de plus de 5 mm. Il doit être classé selon son sous-type prédominant : lépidique, acinaire, papillaire, micro-papillaire ou solide prédominant. Plusieurs sous-types sont habituellement présents dans la même tumeur et leur proportion respective doit être indiquée dans le compte-rendu; ceci doit permettre, en cas de tumeurs multiples synchrones ou métachrones, de distin­ guer des carcinomes indépendants les uns des autres par rapport à des métastases d'un cancer primitif unique.

331

Item 309

• Il existe une corrélation entre le sous-type de l'adénocarcinome et la survie marquée par des catégories de pro­ nostic favorable (carcinome in situ, avec invasion minime ou lépidique prédominant), intermédiaire (acinaire, papillaire) ou plus péjoratif (micro-papillaire et solide). • Le marquage par les cytokératines 7 et 20 peut parfois aider à la distinction entre un adénocarcinome bron­ chique primitif (CK7+, CK20-) ou métastatique d'une tumeur digestive (CK7-, CK20+). Figure 4. Adénocarcinome avec invasion minime (zone invasive - solide - de moins de 5 mm, au sein d'une plage en verre dépoli< 3 cm)

2.1.3. Carcinome épidermoïde • Ils sont le plus souvent situés en zone centrale, dans les grosses bronches et accessibles à la fibroscopie bronchique. • La différenciation épidermoïde se traduit morphologiquement par des ponts inter cellulaires et des foyers de kératinisation (avec parfois l'aspect de globes cornés).

2.1.4. Tumeurs neuro-endocrines 2.1.4.1. Cancer bronchique (neuro-endocrine) à petites cellules • Il s'agit de tumeurs habituellement proximales, mal limitées, à forte potentialité invasive et dont l'extension loco-régionale (lymphatique, ganglionnaire et vasculaire) est précoce. La diffusion métastatique est également précoce et quasi-constante (70-75 %) lors du diagnostic initial. • Histologiquement, il s'agit de tumeurs neuro-endocrines (présence de granules neurosécrétoires intracytoplas­ miques en microscopie électronique). Les zones de nécrose sont étendues. • En immunohistochimie, 3 marquages signant la nature neuro-endocrine sont recherchés: CD56 (ou N-CAM), chromogranine A et synaptophysine. • La majorité des cancers à petites cellules expriment également TTFl. • L'index mitotique est élevé (au minimum, 10 mitoses/ 2 mm2, en moyenne supérieur à 60 mitoses/ 2 mm2 ). • L'index de prolifération, évalué par le marquage immunohistochimique de l'antigène Ki-67, est également élevé, en moyenne ;::: 80 %. • Une différenciation neuro-endocrine peut être reconnue par immunohistochimie dans 5 à 10 % des carcinomes bronchiques non à petites cellules qui ne présentent pas de morphologie neuro-endocrine ; leur signification clinique et thérapeutique n'est pas établie (et la recherche des marqueurs neuro-endocrines en l'absence de mor­ phologie concordante doit être évitée).

332

2.1.4.2. Carcinome bronchique neuro-endocrine à grandes cellules Ce sont des tumeurs rares (1 à 2 % des cancers du poumon). • Ils ont une morphologie neuro-endocrine mais des caractéristiques cytologiques de cancer non à petites cel­ lules (cellules de grande taille, cytoplasme abondant). Ils expriment en immunohistochimie les marqueurs neuro­ endocrines. Les zones de nécrose sont étendues. • L'index mitotique est élevé (au minimum, 10 mitoses/2 mm2 , en moyenne supérieur à 60 mitoses/ 2 mm2 ). • L'index de prolifération, évalué par le marquage immunohistochimique de l'antigène Ki-67, est également élevé, le plus souvent entre 40 et 80 %. Ils partagent avec les cancers à petites cellules la plupart de leurs caractéristiques biologiques et évolutives agressives et sont généralement traités comme eux. 2.1.4.3. Tumeurs carcinoïdes Elles représentent moins de 1 % des tumeurs bronchiques et ne sont pas associées au tabagisme. • On distingue : - les tumeurs carcinoïdes typiques qui ont moins de 2 mitoses/ 2 mm2 et pas de nécrose. Elles mesurent plus des mm; - les tumeurs carcinoïdes atypiques qui ont de 2 à 10 mitoses/ 2 mm2 et / ou des foyers de nécrose. • Il n'y a pas de continuum évolutif entre les différentes tumeurs neuro-endocrines (les tumeurs carcinoïdes ne sont pas les précurseurs des tumeurs neuro-endocrines de haut grade de malignité, carcinomes bronchiques à petites cellules et carcinomes neuro-endocrines à grandes cellules). 2.2.

Sous-types moléculaires

• Les cancers du poumon sont classés de façon croissante selon les anomalies génétiques dont ils sont porteurs et dont certaines peuvent conduire ( « driver mutation ») et maintenir la cancérogenèse. Ce typage moléculaire se modifie rapidement avec l'évolution des connaissances. • Tous les cancers bronchiques non à petites cellules, non épidermoïdes (c'est-à-dire une majorité d'adéno­ carcinomes), métastatiques, doivent faire l'objet d'une recherche génétique qui comprend, au minimum, la recherche de mutation ou de translocation de EGFR, ALK, ROSI, K-RAS, B-RAF, HER2; PIK3CA et MET sont régulièrement ajoutés. L'analyse complète du génome et l'évaluation de la charge mutationnelle sont effectuées de façon croissante par la technique de NGS ( « next generation sequencing »). • Une mutation de l'EGFR est présente dans 12 % des adénocarcinomes, une translocation de ALK dans 5 % et appellent respectivement un traitement par un inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR ou de ALK. Les muta­ tions de K-RAS, retrouvées dans 30 % des cas, sont mutuellement exclusives avec les précédentes. • Dans le cas des cancers survenant chez les non fumeurs, une mutation de l'EGFR est retrouvée dans 44 % des cas et une translocation de ALK dans 14 % (Figure 5). • La recherche des mutations peut être demandée dans le cas, rare, d'un cancer épidermoïde survenant chez un non fumeur.

333

Item 309

Figure S. Répartition(%) des mutations conductrices dans les adénocarcinomes métastatiques

Tous adénocarcinomes

■ EGFR

■ ALK

■ KRAS

• BRAF

■ HER2 ■ Inconnu

A

Jamais fumeurs

• PIK3CA

■ KRAS ■ HER2

■ ALK ■ BRAF ■ PIK3CA

• Aucune mutation

• Inconnu

• Aucune mutation

■ EGFR

3. Démarche diagnostique devant une tumeur du poumon • • • •

Le bilan doit être entrepris sans délai. Il est recommandé de rechercher d'éventuels documents radiologiques antérieurs. L'absence de facteur de risque n'exclut pas le diagnostic et ne doit pas retarder le bilan. Le cas échéant, c'est l'occasion d'évaluer la dépendance au tabagisme et d'encourager le sevrage.

3.1. Circonstances de découverte et manifestations cliniques des tumeurs du poumon (y compris syndromes paranéoplasiques) • Tout symptôme récent et persistant doit attirer l'attention notamment chez un sujet à risque (fumeur ou ex fumeur). Aucun n'est spécifique. Il peut s'agir (Tableau 2):

3.1..1.. De signes et symptômes respiratoires • Toux d'apparition récente, souvent négligée, ou modification d'une toux ancienne. • Hémoptysie, généralement de faible abondance. • Dyspnée récente ou d'aggravation récente chez un sujet souffrant d'une BPCO. • Expectoration purulente (due à une infection en aval d'une sténose ou à une nécrose tumorale). • Pneumopathie aiguë, abcès du poumon, parfois récidivants dans un même territoire.

334

Tableau 2. CIRCONSTANCES DE DÉCOUVERTE D'UN CANCER DU POUMON

Symptômes respiratoires

• Toux • Hémoptysie • Dyspnée • Expectoration purulente • Pneumopathie aiguë

Extension loco-régionale

• Pleurésie • Douleur thoracique • Syndrome médiastinal • Syndrome de Pancoast-Tobias

Extension métastatique Signes généraux

• Osseuse, cérébrale, hépatique, cutanée... • Asthénie, anorexie, amaigrissement • Fièvre • Manifestation thrombo-embolique

Syndrome paranéoplasique

• Évocateurs d'un cancer non à petites cellules -Hippocratisme digital/ OAHP -Hypercalcémie -Dermato-polymyosite • Évocateurs d'un cancer à petites cellules -SIADH -Syndrome de Cushing - Syndromes neurologiques - Gynécomastie • Syndromes hématologiques

Découverte fortuite et dépistage

3.1.2. De signes en rapport avec une extension loco-régionale • Épanchement pleural liquidien séro-fibrineux ou séro-hémorragique, parfois réactionnel à une atélectasie ou à une pneumopathie infectieuse, souvent secondaire à l'envahissement de la plèvre viscérale; la présence de cellules néoplasiques dans le liquide ou à la biopsie pleurale affirme le caractère néoplasique. • Douleur thoracique par atteinte pleurale ou pariétale. • Syndrome médiastinal lié à la compression ou à l'envahissement des organes du médiastin: - syndrome cave supérieur (circulation veineuse collatérale thoracique, comblement des creux sus-claviculaires et œdème en pèlerine, turgescence jugulaire, cyanose) en rapport avec l'engainement néoplasique ou la compression de la veine cave supérieure ; - dysphonie par compression du nerf récurrent gauche ; - dysphagie par compression œsophagienne ; - hoquet ou paralysie phrénique; - péricardite avec tamponnade ou arythmie récente. • Syndrome de Pancoast-Tobias, spécifique des tumeurs de l'apex, associant des douleurs thoraco-scapulaires par lyse des deux premiers arcs costaux, une névralgie cervico-brachiale C8-Dl (par envahissement du plexus brachial), un syndrome de Claude Bernard-Homer (ptosis, myosis, énophtalmie) homolatéral. Le diagnostic est tardif car la douleur est souvent attribuée à une hernie discale cervicale ou une périarthrite scapulo-humérale ; aussi, toute douleur persistante de l'épaule chez un fumeur doit conduire à la réalisation d'un bilan thoracique, comprenant un scanner car les images de l'apex sont souvent peu visibles sur les clichés thoraciques standard.

335

Item 309

Tous les signes en rapport avec une extension loco-régionale éliminent d'emblée un recours chirurgical, l'exception parfois de l'envahissement pariétal.

à

3.1.3. De signes en rapport avec une extension métastatique • Osseuse (douleurs, fracture spontanée, tassement vertébral, hypercalcémie). • Neurologique (céphalée, crise comitiale, déficit moteur, signes d'hypertension intracrânienne, compression médullaire, syndrome de la queue de cheval). • Hépatique (hépatalgies, hépatomégalie douloureuse, perturbation du bilan biologique). • Plus rarement ganglionnaire (adénopathie superficielle), cutanée (nodules sous-cutanés), péritonéale (douleurs abdominales, troubles du transit), méningée (le tableau neurologique s'aggrave rapidement et n'est pas concor­ dant avec une localisation spécifique). • Les métastases surrénaliennes, également fréquentes, sont habituellement asymptomatiques.

3.1.4. De signes généraux • Asthénie. • Anorexie. • Amaigrissement inexpliqué. • Fièvre (habituellement peu élevée, sans signe infectieux caractérisé et répondant aux anti-inflammatoires non stéroïdiens). • Manifestations thrombo-emboliques souvent extensives et/ou de localisation inhabituelle, survenant sans cir­ constance favorisante et résistant parfois au traitement anticoagulant.

3.1.5. D'un syndrome paranéoplasique Ils peuvent précéder l'apparition radio-clinique du cancer et doivent inciter à ne pas relâcher la surveillance chez les patients à risque. Ils peuvent évoluer ensuite pour leur propre compte indépendamment du cancer primitif.

• Certains se rencontrent plus fréquemment dans les cancers bronchiques non à petites cellules : - Hippocratisme digital d'apparition récente ou, plus rarement, tableau complet de l'ostéoarthropathie hypertrophiante pneumique - OAHP - associant un hippocratisme digital, des douleurs des articulations des membres (prédominant sur les segments distaux) et radiologiquement une périostose engainante à ne pas confondre avec des métastases osseuses (liseré radio-opaque doublant la corticale osseuse au niveau des os longs) ; - Hypercalcémie le plus souvent secondaire à une lyse osseuse métastatique, plus rarement par production tumorale d'un peptide PTH-like, parfois symptomatique (nausées, douleurs abdominales, polyurie, syndrome confusionnel) ; - Dermato-polymyosite. • D'autres sont plus évocateurs du cancer bronchique à petites cellules: - Syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone anti-diurétique - SIADH - (ou syndrome de Schwartz­ Bartter: hyponatrémie avec natriurèse conservée) ; - Syndrome de Cushing (plus souvent biologique que clinique) ; - Syndromes neurologiques auto-immuns: pseudo-myasthénie de Lambert-Eaton, neuropathie périphérique sensitivo-motrice, polyoencéphalomyélite subaiguë du syndrome anti-Hu avec dégénérescence cérébelleuse et neuropathie périphérique, etc. ; - Gynécomastie. 336

• Les syndromes hématologiques s'observent quelquesoit le type histologique du cancer bronchique : anémie, hyperleucocytose, thrombocytose, état d'hypercoagulabilité.

3.1.6. Découverte fortuite et dépistage • Certains cancers bronchiques, notamment les tumeurs périphériques, sont parfois détectés lors d'un examen d'imagerie effectué à l'occasion d'une autre pathologie. • Le dépistage du cancer du poumon n'est pas recommandé en France(et ne devrait être effectué que dans le cadre d'essais cliniques). Dans tous les cas, il est admis qu'il ne doit pas être fait par la radiographie thoracique mais par la réalisation d'un scanner à faible débit de dose d'irradiation(« scanner low-dose » ), et sans injection de produit de contraste, chez des sujets à risque(âgés de 55 à 74 ans, ayant fumé au moins 30 paquets-années, éventuellement sevrés mais depuis moins de 15 ans et s'engageant, s'ils sont toujours fumeurs, à entamer un sevrage tabagique).

3.2. Examen clinique • En fonction des signes d'appel, il s'attachera à rechercher: - des anomalies thoraciques et notamment des symptômes pouvant témoigner d'une atteinte pleurale(matité, abolition des vibrations vocales et du murmure vésiculaire) ou d'un envahissement médiastinal (circulation veineuse collatérale); - des adénopathies sus-claviculaires; - certains symptômes pouvant témoigner d'une atteinte métastatique: hépatomégalie nodulaire, douleur osseuse à la pression, déficit neurologique; - des symptômes en rapport avec un syndrome paranéoplasique : hippocratisme digital, gynécomastie. • Il appréciera en outre l'importance de l'amaigrissement(qui sera chiffré par rapport au poids de base) et le niveau d'altération de l'état général à partir de l'indice d'activité ou« performance status »(grade OMS).

3.3. Bilan biologique • Il comprend au minimum :

- un bilan de la fonction rénale pour permettre l'injection de produit de contraste; - un bilan d'hémostase (NFS-plaquettes, TP-TCA) pour permettre les prélèvements biopsiques; aucun dosage des marqueurs tumoraux n'est indiqué pour le diagnostic (ou l'évaluation pronostique) du cancer du poumon. Il peut être complété par un bilan hépatique, un dosage de la calcémie et de l'albuminémie.

3.lf. Principales investigations à visée diagnostique d'un cancer bronchique 3.4.1. Radiographie thoracique • L'examen est toujours demandé de face et de profil. • Il s'agit d'une étape essentielle en cas de suspicion de carcinome bronchique car la normalité de la radiographie thoracique standard est rare en présence d'un carcinome bronchique avéré(< 5 %). La radiographie thoracique peut mettre en évidence des signes directs et/ou des images indirectes en rapport avec l'obstruction bronchique ou avec l'extension loco-régionale; elle permet en outre souvent de différencier d'emblée les cancers proximaux des cancers périphériques.

337

Item 309

• Les signes directs les plus habituels sont: - une opacité hilaire ou péri-hilaire dense, homogène, à limites externes irrégulières, parfois spiculée et dont la limite interne est noyée dans la silhouette médiastinale (Figure 6); - une opacité périphérique arrondie non systématisée, dense, à limites irrégulières, parfois excavée par nécrose centrale (Figure 7). • Les images indirectes les plus habituelles sont: - un trouble de ventilation lié à l'obstruction bronchique avec atélectasie segmentaire, lobaire ou de l'ensemble d'un poumon; - un épanchement pleural liquidien traduisant souvent une extension pleurale; - des adénopathies hilaires ou médiastinales; - une lyse costale ou vertébrale par atteinte de contiguïté; - l'ascension d'une coupole diaphragmatique par paralysie phrénique.

Figure 6. � Contenu multimédia. Tumeur lobaire supérieure droite

Figure 7. � Contenu multimédia. Tumeur lobaire supérieure gauche

338

3.4.2. Tomodensitométrie thoracique (TOM) • En cas de forte suspicion de cancer du poumon, le scanner est l'examen de référence. • Il doit être pratiqué avant la fibroscopie bronchique qu'il va guider. • L'examen tomodensitométrique doit être réalisé selon une technique rigoureuse : acquisition spiralée volu­

mique des apex aux glandes surrénales incluses, coupes fines avec fenêtres parenchymateuses et médiastinales, injection de produit de contraste iodé afin de visualiser correctement les structures médiastinales, les éventuelles adénopathies et la prise de contraste d'une opacité tumorale. Les fenêtres osseuses doivent être regardées. • Il permet de préciser l'aspect ( un aspect spiculé est en faveur de la malignité) (Figure 8), la taille, la densité, le raccordement éventuel à la paroi (Figure 9) d'une image radiologique anormale présumée tumorale. C'est un examen essentiel au bilan d'extension loco-régional.

• Il peut mettre en évidence des anomalies associées (emphysème, fibrose, calcifications coronaires, etc.). • L'examen scanographique permet également la détection des quelques petites tumeurs à radiographie normale

ou sub-normale et peut dans certains cas guider la stratégie diagnostique.

Figure 8. � Contenu multimédia. Tumeur lobaire moyenne, 16 mm, fenêtre parenchymateuse

Figure 9. Tumeu r lobaire supérieure dro ite, spiculée et présentant des raccordements pleuraux. Adénopathie de la loge de Baréty {latéro-trachéale droite)

339 I

Item 309

3.4.3. Confirmation histologique • Le diagnostic du cancer du poumon repose sur l'examen anatomo-pathologique.

• La cytologie seule (obtenue par cytoponction d'un site tumoral) n'est pas un standard. • Le malade doit être d'emblée prévenu de la possibilité d'échec technique du prélèvement et de la nécessité absolue qu'il y a à obtenir des prélèvements de bonne qualité pour affirmer le diagnostic et guider le traite­ ment.

3.4.3.1. Fibroscopie bronchique (bronchoscopie souple)

• La fibroscopie bronchique est systématique en cas de suspicion de cancer bronchique, en dehors des quelques rares contre-indications à l'examen (hypoxémie sévère réfractaire à une oxygénothérapie adaptée, anomalies majeures de la coagulation). Elle permet un bilan macroscopique et peut objectiver différents aspects évocateurs, principalement dans les cancers proximaux : bourgeon endobronchique irrégulier et hémorragique, végétation, infiltration de la muqueuse bronchique, sténose irrégulière, épaississement des éperons de division, aspect de compression extrinsèque. • La fibroscopie bronchique peut être normale, notamment dans les cancers périphériques, ce qui n'élimine pas le diagnostic; dans ce cas, elle reste systématique pour la recherche d'autres lésions radio-occultes. • Si la lésion est proximale, des biopsies de toute anomalie macroscopique seront réalisées (au minimum, 3 à 5 biopsies; chaque fois que possible, un maximum de biopsies sera prélevé pour permettre le diagnostic morpholo­ gique initial, l'envoi de prélèvements à la plate-forme de biologie moléculaire et la conservation de prélèvements en cas d'inclusion dans un protocole de recherche ou l'analyse ultérieure, par exemple, après découverte d'une nouvelle mutation conductrice) ; chaque fois que possible, des biopsies systématiques de l'éperon sus-jacent et de la carène seront effectuées. Ces prélèvements permettent d'obtenir une confirmation diagnostique dans 75 % des cas. • Les prélèvements histologiques doivent être fixés dans le formol. 3.4.3.2. Echo-endoscopie bronchique (EBUS) ou œsophagienne (EUS)

• Effectuée le plus souvent sous anesthésie générale par le pneumologue (EBUS) ou le gastro-entérologue (EUS), elle permet la ponction directe d'une tumeur centrale sous-muqueuse ou péri-bronchique ou d'une (ou plusieurs) adénopathies médiastinales. 3.4.3.3. Ponction-biopsie transpariétale à l'aiguille

• En cas de négativité des procédures endoscopiques, la ponction-biopsie transpariétale à l'aiguille sous contrôle scanographique est d'une bonne rentabilité diagnostique dans les tumeurs périphériques relativement proches de la paroi (sensibilité 90 %). Plusieurs prélèvements doivent être réalisés. La négativité de l'examen (10-15 %) n'exclut pas le diagnostic. L'examen peut se compliquer de pneumothorax (dans environ 10 % des cas, nécessitant rarement un drainage) ou plus rarement d'hémoptysie. 3.4.3.4. Autres techniques diagnostiques

• D'autres techniques diagnostiques peuvent être envisagées si l'endoscopie bronchique et/ou la ponction transpariétale ne sont pas contributives : -

biopsie pleurale en cas d'épanchement pleural suffisamment abondant; biopsie d'une adénopathie sus-claviculaire; biopsie ou ponction échoguidée d'une localisation métastatique, notamment hépatique ou osseuse; voire abord chirurgical direct par médiastinoscopie (en cas d'adénopathies médiastinales significatives et accessibles) ou thoracoscopie vidéo-assistée en cas de lésion périphérique. • L'analyse cytologique de l'expectoration n'est pas indiquée.

340

e 4. Les examens d'imagerie et leurs indications dans l'exploration d'une tumeur primitive du poumon {bilan pré-thérapeutique) C'est une étape essentielle de la prise en charge des cancers bronchiques car les modalités du traitement dépendent, outre de la nature non à petites cellules (et, au-delà, du type épidermoïde ou adénocarcinome) ou à petites cellules du cancer, de paramètres essentiels que sont l'extension du cancer, l'état général et les comorbidités du malade (Tableau 3). Tableau 3. BILAN PRÉ-THÉRAPEUTIQUE D'UN CANCER DU POUMON

Bilan d'extension loco-régionale

• Bronchoscopie souple • Scanner thoracique (évaluation du T) • TEP-TDM (évaluation du N)

Bilan d'extension métastatique

• TEP-TDM • IRM cérébrale ou TDM cérébrale avec injection de produit de contraste • Toute image métastatique apparemment isolée doit faire l'objet d'une preuve histologique

r-- --

-

Bilan général

• Chiffrer l'amaigrissement • Indice d'activité (grade OMS) • Bilan fonctionnel respiratoire • Bilan cardio-vasculaire • Évaluation gériatrique

_____________________

__,

• Le bilan d'extension a deux objectifs principaux: - d'une part, évaluer l'extension loco-régionale et l'éventuelle résécabilité de la tumeur; - d'autre part, rechercher une dissémination métastatique principalement au niveau du poumon contra-latéral, du foie, des surrénales, des os (Figure 10) et du cerveau, sites les plus fréquemment atteints. • Ce bilan est aujourd'hui fondamentalement identique quelle que soit la nature microscopique du cancer (petites cellules ou non à petites cellules). Il doit permettre d'aboutir à la classification TNM du cancer. Figure 10. Fracture sur métastase de la 6• côte droite et métastase sur la 6° côte gauche

341

·

4.1.

Item 309

Bilan d'extension loco-régionale

• L'évaluation du statut tumoral (T) repose sur le scanner thoracique et la bronchoscopie souple. Le scanner permet de préciser la topographie et la taille de la tumeur, ses rapports avec la paroi et les structures médiastinales. L'injection de produit de contraste est indispensable à la discrimination des structures vasculaires. Un ganglion est radiologiquement pathologique si son petit diamètre est supérieur à 10 mm (mais ceci ne préjuge pas de sa nature néoplasique ou bénigne). • La tomographie par émission de positons au 18-Fluorodéoxyglucose (PET-FDG), couplée au scanner (TEP­ TDM), possède une sensibilité et une spécificité supérieures à celles du TDM. • Le TEP-TDM n'est pas indiqué comme examen d'imagerie de première intention. Il ne se conçoit que dans un deuxième temps, chez un patient ayant un cancer apparemment localisé au thorax et donc potentiellement éligible à un traitement curatif (par chirurgie ou association chimio-radiothérapie concomitante) ! • Le TEP-TDM est plus performant que le scanner pour l'évaluation de l'atteinte ganglionnaire médiastinale (N). Il est cependant recommandé d'obtenir une preuve microscopique du statut ganglionnaire si cela doit chan­ ger la stratégie thérapeutique; plusieurs techniques peuvent être envisagées (EBUS, EUS, médiastinoscopie, vidéo­ thoracoscopie). • En cas d'épanchement pleural présumé d'origine tumorale, le TEP-TDM peut montrer la fixation hypermé­ tabolique des feuillets pleuraux. Si la tumeur est potentiellement accessible à une résection chirurgicale, une exploration par thoracoscopie première sera proposée. La thoracoscopie permet par ailleurs la réalisation d'une symphyse pleurale, indiquée dès lors qu'il existe une pleurésie néoplasique de grande abondance et/ou récidivante. • L'IRM thoracique n'a que des indications restreintes et, comme le TEP-TDM, n'est jamais demandée en pre­ mière intention: elle est utile en cas de suspicion d'envahissement pariétal ou vertébral, bilan d'extension précis des tumeurs de l'apex, suspicion d'envahissement du cœur et des gros vaisseaux.

4.2.

Bilan d'extension métastatique

• Toute tumeur localisée au thorax est potentiellement curable. Il importe de s'assurer par un TEP-TDM de l'absence de métastase à distance; il est inutile de demander en plus la réalisation d'une scintigraphie osseuse ou d'une échographie sus-mésocolique. • IRM cérébrale (Figure 11) ou, à défaut, scanner cérébral à condition qu'il y ait injection de produit de contraste; en l'absence d'injection, un scanner cérébral normal n'élimine pas l'existence de métastase cérébrale et ne doit pas être réalisé. Figure 11. IRM cérébrale: localisations métastatiques multiples

342

• Toute image métastatique apparemment isolée doit faire l'objet d'une preuve histologique. • La réalisation d'un bilan exhaustif est inutile en cas de tumeur d'emblée métastatique puisque sans incidence thérapeutique. En particulier, un TEP-TDM n'est pas recommandé en cas de tumeur d'emblée métastatique sur l'examen tomodensitométrique. Le bilan est alors fonction de la symptomatologie (par exemple, une scintigraphie peut être demandée en cas de localisation osseuse si son résultat peut conduire à un changement de traitement).

4.3. Bilan général • Il doit comprendre : - dans tous les cas, une évaluation clinique globale du malade ; l'amaigrissement éventuel est chiffré en pourcentage par rapport au poids de base et sa vitesse d'installation est notée; l'indice d'activité («performance status ») est soigneusement évalué par un interrogatoire précis des capacités d'activité du patient. - selon les cas, en particulier en cas de tumeur localisée au thorax et accessible à un traitement chirurgical ou par radiothérapie : ► bilan fonctionnel respiratoire, comprenant au minimum une spirométrie associée à une mesure de la diffusion de l'oxyde de carbone (DLCO) et parfois à une mesure de la consommation maximale d'oxygène (VO2 max). Une scintigraphie de perfusion (+/- ventilation) quantifiée est parfois demandée pour évaluer la participation respective de chaque poumon ou lobe pulmonaire à la fonction ventilatoire globale et calculer la fonction respiratoire post-opératoire prévisible (si une intervention chirurgicale est envisagée); ► bilan cardio-vasculaire : au minimum, électrocardiogramme et échographie cardiaque (permettant d'apprécier la fraction d'éjection ventriculaire gauche et les pressions artérielles pulmonaires) ; selon les cas, épreuve d'effort, scintigraphie myocardique, coronarographie, échographie des troncs artériels supra­ aortiques peuvent être utiles; ► une évaluation gériatrique est recommandée pour les sujets âgés de plus de 75 ans. La classification TNM des cancers bronchiques ne figure pas dans les objectifs de connaissance de cet item et ces informations sont données à titre indicatif.

• Au terme de ce bilan, le cancer est classé dans un stade cTNM (clinical TNM) (Tableaux 4 et S), ce qui autorise la présentation du dossier en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP). • Les cancers bronchiques à petites cellules sont classés selon le même TNM que les cancers bronchiques non à petites cellules. Cependant, l'usage est de distinguer les cancers localisés (définis comme incluables dans un protocole de radiothérapie) et les cancers disséminés (non irradiables).

Tableau 4A. CLASSIFICATION TNM, ÉVALUATION DUT ------------- -Tumeur primaire non connue ou prouvée par la présence de cellules tumorales dans les sécrétions broncho-pulmonaires mais non visible aux examens d'imagerie et à l'endoscopie

Tx To

Tis

-

T1

--

-Absence de tumeur - identifiable - -

Carcinome in situ

--- -- ------1

Tumeur de 3 cm ou moins dans ses plus grandes dimensions, entourée par du poumon ou de la plèvre viscérale, et n'atteignant pas la bronche souche :

-

T1a T1b

T1c

-

< 1 cm

---- -- - 2 1 cm mais< 2 cm ------

--

2 2 cm mais< 3 cm

-

--

-

------343

Item 309

Î2

Tumeur de plus de 3 cm mais moins des cm et/ou envahissant la plèvre viscérale, envahissant une bronche souche ou s'accompagnant d'une atélectasie (lobaire ou pulmonaire)

T2a

T3

T2b

;:,: 3 cm mais< 4 cm ;:,: 4 cm mais< 5 cm Tumeur de plus des cm et moins de 7 cm ou atteignant la paroi thoracique (ce qui inclut les tumeurs du sommet), atteignant le nerf phrénique, la plèvre pariétale ou le péricarde ou nodules tumoraux distincts mais dans le même lobe

T4

Tumeur de plus de 7 cm ou envahissant le médiastin, le cœur ou les gros vaisseaux, la trachée, le diaphragme, le nerf récurrent, l'œsophage, les corps vertébraux, la carène ou nodules tumoraux distincts dans au moins deux lobes différents du même poumon

Tableau 4B. CLASSIFICATION TNM, ÉVALUATION DU N ET DU M

Nx

Envahissement ganglionnaire inconnu

No

Absence de localisation tumorale dans les ganglions lymphatiques régionaux

N1

Localisation(s) ganglionnaire(s) péri-bronchique(s), interlobaire(s) et/ou hilaire(s) homolatérale(s) (y compris extension directe par contiguïté)

N2

Localisation(s) ganglionnaire(s) médiastinale(s) homolatérale(s) à la tumeur

N3

Localisation(s) ganglionnaire(s) hilaire(s) et/ou médiastinale(s) controlatérale(s) à la tumeur ou atteinte sus-claviculaire (homo et/ou controlatérale à la tumeur)

Mo

Pas de métastase (reconnue) à distance

M1

Présence de métastase(s) :

M1a

atteinte du poumon controlatéral et/ou nodules tumoraux pleuraux ou péricardiques et/ou pleurésie ou péricardite tumorale

M1b

métastase unique dans un seul site métastatique

M1c

plusieurs métastases dans un seul site ou plusieurs sites atteints

T1a T1b Î1C T2a T2b T3 T4

IA-1 IA-2 IA-3 1B IIA 11B IIIA

11B 11B 11B 11B 11B IIIA IIIA

IIIA IIIA IIIA IIIA IIIA 111B 111B

344

111B 111B 111B me mB me me

IV-A IV-A IV-A IV-A IV-A IV-A IV-A

IV-B IV-B IV-B IV-B IV-B IV-B IV-B

�

B

5. Particularités du cancer bronchique à petites cellules • Représentant 15 % des cancers du poumon, ils se caractérisent classiquement par:

- une très grande évolutivité locale et métastatique ; - une présentation clinique souvent « explosive » : ► volumineuses masses ganglio-tumorales médiastinales (syndromes de compression) (Figure 12) ; ► fréquence des syndromes para-néoplasiques. - une grande chimiosensibilité initiale ; - mais une évolution rapide avec risque élevé de rechute précoce, notamment cérébrale. Figure 12. Cancer à petites cellules {volumineuse masse médiastinale)

A

6. Principes de la prise en charge d'une tumeur primitive ou secondaire • Toute tumeur localisée au thorax peut bénéficier d'un traitement à visée curatrice, que ce soit par chirurgie ou association chimio-radiothérapie concomitante. • La stratégie thérapeutique fait appel à plusieurs modalités de traitement (Tableau 6). Elle diffère selon qu'il s'agit d'un cancer bronchique non à petites cellules ou à petites cellules. Les cancers non à petites cellules peuvent (environ 20 % des cas) relever d'un traitement chirurgical. Un cancer à petites cellules n'est qu'ex­ ceptionnellement opérable. • La prise en charge optimale du cancer broncho-pulmonaire ne se conçoit qu'au travers d'une étroite colla­ boration multidisciplinaire, regroupant chirurgien, oncologue radiothérapeute, oncologue médical, anatomo­ pathologiste et pneumologue. Elle est définie en RCP et fait l'objet d'un Programme Personnalisé de Soins (PPS) remis au patient lors de la consultation d'annonce.

345

Item 309

Tableau 6. MÉTHODES THÉRAPEUTIQUES APPLICABLES AUX CANCERS DU POUMON • Chirurgie • Radiothérapie • Chimiothérapie • Thérapies biologiques« ciblées» • Immunothérapie • Traitement symptomatique(« best supportive care »)

6.1. Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) • Trois tableaux clinico-radiologiques se détachent à l'issue du bilan (Figure 13).

6.1.1. Cancer opérable • L'exérèse chirurgicale est le traitement de référence, à condition que le malade soit fonctionnellement opé­ rable. Le type de résection chirurgicale (lobectomie, bi lobectomie, ou pneumonectomie) dépend du siège et de l'extension loco-régionale de la tumeur. La résection doit être la plus conservatrice possible, à condition d'être carcinologiquement satisfaisante. Un curage ganglionnaire hilaire et médiastinal homolatéral est systématique­ ment associé. • Les constatations opératoires et l'examen anatomo-pathologique de la pièce opératoire permettent de définir le pTN (pathological TN) guidant les modalités de prise en charge post-opératoire: - en l'absence d'atteinte ganglionnaire (pNO) et si la tumeur fait moins de 4 cm de grand axe, le malade doit simplement être surveillé (tout en étant prévenu du risque potentiel de rechute); - en cas d'atteinte ganglionnaire Nl ou N2 et/ou si la tumeur mesure plus de 4 cm, une chimiothérapie adjuvante comprenant 4 cycles de chimiothérapie doit être proposée au patient et débutée avant la fin du 2e mois post­ opératoire. Cette chimiothérapie adjuvante diminue (mais n'annule pas) le risque de rechute à long terme; - il n'y a aucune indication à la radiothérapie médiastinale post-opératoire en cas de statut ganglionnaire pNO ou pNl. Son indication est à discuter au cas par cas, en RCP, en cas d'atteinte N2; - une option parfois employée est la réalisation d'une chimiothérapie première, pré-opératoire (dite aussi, chimiothérapie d'induction ou néo-adjuvante). Figure 13. 3 situations à l'issue de la RCP Éléments indispensables pour statuer en RCP: - Histologie - Bilan d'extension · Bilan général (OMS, EFR)

i Cancer opérable

, Cancer localisé au thorax mais inopérable

346

+ Cancer métastatique

6.1..2. Cancer localisé au thorax mais inopérable 6.1.2.1. Cas général des tumeurs cN2 • Il s'agit essentiellement des cancers classés cN2 par adénopathie médiastinale homolatérale à la tumeur. Ce sont les situations les plus difficiles en termes de prise de décision - le traitement fait appel à une association de chimio-radiothérapie concomitante ; celle-ci est suivie d'une immunothérapie adjuvante par durvalumab qui est administrée pendant un an ; - certaines de ces tumeurs sont (potentiellement) opérables lorsqu'il y a atteinte d'un seul site ganglionnaire. L'intervention doit être précédée d'une chimiothérapie d'induction. 6.1.2.2. Cas particuliers des tumeurs T4 et du syndrome de Pancoast-Tobias • La chirurgie des tumeurs T4 est exceptionnellement possible. L'atteinte pleurale, du tronc de l'artère pulmo­ naire, de l'aorte, sont des contre-indications opératoires formelles. Par contre, une résection est parfois possible en cas d'atteinte limitée des vaisseaux pulmonaires, de la veine cave supérieure (résection et remplacement pro­ thétique), de la trachée basse (résection de la carène) et des couches externes de l'œsophage. Un avis orthopédique et une IRM sont nécessaires en cas d'atteinte d'un corps vertébral ; la chirurgie, très lourde, peut parfois être envisagée (hémi-corporectomie vertébrale avec ostéosynthèse). • En cas de tumeur apicale (syndrome de Pancoast-Tobias), le traitement optimal comporte une chimio-radio­ thérapie d'induction précédant une exérèse chirurgicale. S'il existe une contre-indication opératoire, la prise en charge thérapeutique comporte une chimiothérapie associée à une radiothérapie concomitante.

6.1..3. Cancer métastatique (stade IV) • L'arbre décisionnel est susceptible d'évoluer très rapidement au gré de l'acquisition des connaissances. Le traitement, en première ligne, est fonction de l'état général du patient et de son âge. • Les malades dont la tumeur exprime une mutation de l'EGFR, de ALK ou de ROSI reçoivent un inhibiteur de l'EGFR (erlotinib, géfitinib ou afatinib) ou de ALK/ROSI (alectinib, crizotinib). • Dans environ 30 % des cas, plus de 50 % des cellules tumorales expriment PDL-1, un des points de contrôle du système immunitaire ( « checkpoint inhibitor ») : le traitement fait appel à un anticorps anti PD-1 (récepteur sur le lymphocyte du ligand PDL-1), le pembrolizumab, qui est donné en monothérapie. • Dans les autres cas, la prise en charge thérapeutique repose sur une chimiothérapie, désormais associée à une immunothérapie. La plupart des chimiothérapies proposées en première ligne font appel à un doublet à base de platine (cisplatine plus que carboplatine). L'agent cytotoxique associé au platine est choisi parmi la vinorel­ bine, la gemcitabine, le pémétrexed (qui est cependant réservé aux cancers non épidermoïdes), le paclitaxel ou le docétaxel. En l'absence de contre-indication (cancer épidermoïde, hémoptysie, envahissement médiastinal), du bévacizumab (anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF) peut être associé à la chimiothérapie. Un maximum de 4 à 6 cures est délivré. • A l'issue de cette phase d'induction, essentiellement en cas de cancer non épidermoïde, un traitement de main­ tenance par le médicament associé au platine et la poursuite de l'immunothérapie peut être proposé au patient. • En cas de métastase unique, il faut discuter - en RCP - un traitement bifocal (cancer bronchique primitif et métastase) à visée curative, associé ou non à une chimiothérapie. • Les patients âgés(> 70 ans), en bon état général, bénéficient d'un doublet par l'association carboplatine -pacli­ taxel. • Au moment de la rechute, le traitement de seconde ligne fait appel à l'immunothérapie (par un anticorps mono­ clonal anti-PD-1, nivolumab ou pembrolizumab ou anti-PDL-1, l'atézolizumab) si elle n'a pas déjà été donnée en première ligne. • Les poussées ultérieures sont traitées par la reprise de la chimiothérapie (docétaxel, pémétrexed - si cancer non épidermoïde).

347

Item 309

6.1..4. Traitement symptomatique • Quel que soit le stade du cancer, une prise en charge des symptômes s'impose : kinésithérapie respiratoire, oxygénothérapie, prise en charge de la douleur, prise en charge de l'anémie, prise en charge psychologique, sup­ pléments diététiques. • Une radiothérapie peut être proposée à visée antalgique ou symptomatique, notamment en cas de métastase osseuse ou cérébrale. • L'endoscopie interventionnelle peut être utilisée à visée curative sur de petites lésions (carcinome in situ; lésions multiples de petite taille) avec d'excellents résultats. Les techniques actuelles permettent essentiellement la des­ truction de tumeurs obstructives et/ou hémorragiques (thermocoagulation, cryothérapie, laser) ou la pose de prothèses endobronchiques en cas de compression extrinsèque. • Si l'état général du malade est médiocre (performance status à 3 ou plus), seul un traitement symptomatique peut être proposé (corticothérapie, évacuation d'épanchements au niveau des séreuses, traitement antalgique). L'équipe soignante se doit d'« accompagner» le malade et sa famille.

6.1..5. Mesures systématiques • • • • •

Demande d'exonération du ticket modérateur (ALD 30). Consultation d'annonce. Interrogatoire professionnel et déclaration éventuelle en maladie professionnelle. Sevrage tabagique indispensable pour tout patient atteint d'un cancer localisé au thorax, en situation curative. Introduction des soins de support dès le diagnostic: prise en charge de la douleur, soutien psychologique, prise en charge diététique et sociale.

6.2. Cancer

bronchique à petites cellules

• Les modalités de traitement d'un malade atteint de carcinome à petites cellules dépendent essentiellement du stade de la maladie (localisé ou disséminé) et de l'état général. - Le traitement des formes limitées (« incluables dans un champ de radiothérapie») repose sur l'association d'une chimiothérapie et d'une radiothérapie thoracique concomitante. Celle-ci doit être pratiquée précocement, simultanément à la chimiothérapie. Quatre à six cures de chimiothérapie sont indiquées. L'association la plus couramment utilisée est un sel de platine (cisplatine ou carboplatine) et l'étoposide. Les malades en réponse complète bénéficient d'une irradiation prophylactique cérébrale. - Le traitement des formes diffuses repose sur la chimiothérapie associée à l'immunothérapie. Le doublet de chimiothérapie le plus utilisé est également sel de platine + étoposide. La surveillance ne figure pas dans les objectifs de connaissance de cet item et ces informations sont données à titre indicatif.

7. Principes de la surveillance • L'objectif de la surveillance est de détecter: - les complications du traitement, précoces (par exemple, aplasie fébrile en cours de chimiothérapie) ou tardives (par exemple, neuropathie périphérique tardive liée au cisplatine); - la survenue de poussées évolutives du cancer (hypothèse dont il est préférable que le malade ait été d'emblée prévenu); - la survenue d'un second cancer lié au tabagisme.

348

• Il n'y a pas de consensus sur les modalités et la durée de cette surveillance. Chez les patients traités à visée cura­ tive, la majorité des rechutes survient dans les deux années suivant le diagnostic. • Les marqueurs tumoraux sanguins n'ont aucune utilité pour le suivi et ne doivent pas être prélevés. Le risque de survenue d'un second cancer incite à ne jamais arrêter la surveillance.

• Chez les patients qui ont été traités à visée curative, l'obtention du sevrage tabagique est impérative.

A

8. Tumeurs secondaires du poumon • Le poumon est un site fréquent de métastase. • Les tumeurs primitives les plus fréquemment en cause sont le poumon, le sein, le colon-rectum, la thyroïde, le mélanome, le rein. • L'expression radiologique se fait sous la forme de nodule(s) parenchymateux unique ou multiples (« lâcher de ballons ») (Figure 14), d'une atteinte interstitielle (« miliaire carcinomateuse »), d'adénopathies médiastinales ou d'une pleurésie. • Le bilan dépend de l'âge, du sexe, du contexte. • Le traitement est celui de la tumeur primitive.

Figure 14. Lâcher de ballons métastatique

349

PRINCIPALES SITUATIONS DE DÉPART EN LIEN AVEC L'ITEM 309:

« TUMEURS DU POUMON, PRIMITIVES ET SECONDAIRES» Situation de départ

/

Descriptif

En lien avec la prévention

Le cancer du poumon est la première cause de 314. prévention des risques liés au tabac 1------------------------l mortalité par cancer en France, en Europe et dans . prévention / dépistage des cancers de l'adulte 0 3 3 le monde. Le tabagisme est le premier facteur étiologique. C'est la durée de l'exposition au tabac qui est le déterminant principal du risque (plus que la consommation cumulée). Le dépistage du cancer du poumon n'est pas recommandé (hors essai clinique) en France. Un interrogatoire professionnel doit être systématique. Certaines expositions (au premier rang desquelles l'amiante) justifient une déclaration (suivie d'indemnisation) de maladie professionnelle. En lien avec le diagnostic de cancer bronchique : Signes respiratoires

167. toux Tout signe respiratoire persistant chez un fumeur ou un ------------------1 ex-fumeur doit faire évoquer le diagnostic. Le bilan doit t-1-6_3 _ e_xp_ e_ _c-to_r_a-ti-on 1--------------------------l être entrepris sans délai. 10 % des cancers bronchiques ,_14_ ._ é_ _m_is_s_io_n_d_e s_ _an_g_p _ar_ l _a_ b_o_u_ch_ e_ ________ -< surviennent chez des non fumeurs; c'est dans cette population que l'on retrouve, chez plus de 50 % des 162. dyspnée 1---------------------------< malades, les mutations conductrices (EGFR et ALK) qui ,_1_6_1-_ d_o_ul_ e_u_r_t_ho_ _ra_c_iq_ ue_ _____ ____ ___, relèvent d'une thérapie ciblée spécifique. _ _ 146. dysphonie 20. découverte d'anomalies à l'auscultation pulmonaire

Signes généraux et/ou en rapport avec une extension métastatique

118. céphalée

60 % des cancers sont métastatiques au diagnostic. Le scanner thoracique est pratiqué avant la fibroscopie 121. déficit neurologique 1-----------------------J (qu'il doit guider). Le TEP-TDM ne se demande jamais 226. découverte d'une anomalie du cerveau à l'examen en 1ère intention. En cas de tumeur apparemment ,_d_'i_ m_ag_er_ _ie_m_éd_ _ic_al_ e___________ ___, localisée au thorax, le bilan doit comprendre un TEP_ TDM et une I RM cérébrale (ou un scanner cérébral à 6l . adénopathie(s) unique ou multiples condition qu'il y ait injection de produit de contraste). ,17._ amaigrissement __ _____________________, Toute localisation métastatique apparemment isolée 21. asthénie doit faire l'objet d'une vérification histologique. Les 1-------------------------l marqueurs tumoraux sanguins ne sont d'aucune utilité 200• dyscalcémie 1-------------------------i pour le dépistage, le diagnostic et le suivi des cancers 202. dysnatrémie bronchiques. En lien avec le bilan diagnostique du cancer du poumon

178. demande / prescription raisonnée et choix d'un examen diagnostique ---------l _ _e _n _ d'_ _ima_ g_ e_ r_ -ie-_ a_ -nd_e_d-'u_n_e_xa_ m t-23_ _1_. d_em 1-------------------------< 233. identifier / reconnaître les différents examens d'imagerie (type/fenêtre/séquences/incidences/injection)

232. demande d'explication d'un patient sur le déroulement, les risques et les bénéfices attendus d'un examen d'imagerie 1------------------------i 238. demande et préparation aux examens endoscopiques bronchique_s) ,__( _ _ _ _ _ _ _ ___________________, 181. tumeurs malignes sur pièce opératoire / biopsie 1---------------------------l 180 .interprétation d'un compte rendu d'anatomo-pathologie

Le diagnostic repose sur la preuve histologique du cancer qui est obtenue par bronchoscopie souple ou ponction trans pariétale guidée par le scanner. Les cancers non à petites cellules (adénocarcinome et épidermoïde) représentent 85 % des cancers du poumon. L'obtention du type histologique est indispensable pour le choix du traitement. Les adénocarcinomes sont marqués en immunohistochimie par le TTF1; les épidermoïdes par p40. Tous les cancers non-épidermoïdes métastatiques doivent faire l'objet d'une analyse moléculaire (comprenant au minimum la recherche des mutations de EGFR, ALK, ROS1, KRAS, HER2, BRAF).

�---------------------�-------------------� 350

En lien avec la prise en charge thérapeutique 327. annonce d'un diagnostic de maladie grave au patient La stratégie thérapeutique dépend du bilan d'extension et à sa famille et du bilan fonctionnel (état général, fonction respiratoire). Après chirurgie, la chimiothérapie 254. prescrire des soins associés à l'initiation d'une adjuvante est indiquée si la tumeur mesure 4 cm ou chimiothérapie plus et/ou s'il y a envahissement ganglionnaire Nt 297. consultation du suivi en cancérologie ou N2. La radiothérapie médiastinale adjuvante est 337. identification, prise en soin et suivi d'un patient en formellement contre-indiquée en cas de tumeur pNo ou pN1. Le sevrage tabagique est indispensable après situation palliative traitement à visée curatrice. Le risque de second cancer lié au tabagisme justifie une surveillance définitive.

ÎUMEURS DU POUMON, PRIMITIVES ET SECONDAIRES

351

Item 310

CHAPITRE

►

__ _ __ _ t t o a a p s _ s l r r e e e d_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ u u m T Pr Karim Fizazi', Pr Jacques lrani2, Dr Julia Arfi-Rouche3, Pr Olivier Chapet• 'Service d'Oncologie médicale, Institut Gustave Roussy, Villejuif 'Service d'Urologie, CHU de Bicêtre 'Service de Radiologie, Institut Gustave Roussy, Villejuif 'Service de Radiothérapie, CHU de Lyon

OBJECTIFS: N ° 310. TUMEURS DE LA PROSTATE

-+ Éléments cliniques et de diagnostic d'une tumeur maligne de la prostate.

··········------------------------------------------------------------------------------------------------------· 1. Connaître l'épidémiologie du cancer de la prostate 1.1. Données épidémiologiques générales 1.2. Connaître les principaux facteurs de risque du cancer de la prostate 2. Connaître l'axe oncogénique majeur (l'axe du récepteur des androgènes) et le mode d'extension du cancer de la prostate 2.1. Oncogenèse et rôle du récepteur des androgènes 2.2. Histoire naturelle 3. Connaître les grandes présentations cliniques du cancer de la prostate 3.1. Les signes fonctionnels 3.2. l'examen clinique 4. Connaître les examens paracliniques de première intention devant une suspicion de cancer de la prostate, les règles de bon usage du dosage du PSA et les modalités du bilan d'extension 4.1. Les biopsies de la prostate écho-guidées 4.2. Anatomo-pathologie - score histopronostique de Gleason 4.3. Un marqueur majeur: le PSA 5. Bilan d'extension 5.1. Les examens classiques du bilan d'extension 5.2. Les imageries de nouvelle génération 5.3. Les indications actuelles du bilan d'extension métastatique 5.4. La classification TNM

6. Évolution et pronostic 6.1. Pronostic des formes localisées de cancer de la prostate 6.2. Diagnostic de rechute après traitement local 6.3. Pronostic des formes en rechute biochimique de cancer de la prostate 7. Diagnostics différentiels 8. Connaissances générales sur les modalités de prise en charge des stades localisés de cancer de la prostate 8.1. Les armes thérapeutiques et leurs effets secondaires 8.2. Les indications de traitement des formes localisées 9. Approches thérapeutiques des rechutes biochimiques de cancer de la prostate 10. Connaissances générales sur les modalités de prise en charge des stades métastatiques de cancer de la prostate 10.1. Les armes thérapeutiques des formes métastatiques et leurs effets secondaires 10.2. Les indications de traitement des formes métastatiques non prétraitées par hormonothérapie 11. Approches thérapeutiques des formes métastatiques de cancer de la prostate devenues résistantes à la castration 11.1. Les armes thérapeutiques des formes résistantes à la castration et leurs effets secondaires 11.2. Les indications de traitement des formes métastatiques résistantes à la castration

352

Rang B

1

Rubrique Définition

1

Intitulé Connaître les principales lésions bénignes (hyperplasie prostatique bénigne) et malignes (adénocarcinome) de la prostate.

B

Prévalence, épidémiologie

Connaître l'épidémiologie du cancer de la prostate : rang de classement par rapport aux principaux cancers, incidence, prévalence, mortalité, âge du pic de fréquence, éléments pronostiques.

A

Étiologie

Connaître les principaux facteurs de risque du cancer de la prostate. Savoir qu'il n'y a pas de chimio-prévention.

B

Éléments physiopathologiques

Connaître le mode d'extension du cancer de la prostate: extension locale, principales voies lymphatiques et sites de dissémination métastatique.

A

Diagnostic positif

Connaître les grandes présentations cliniques du cancer de la prostate. Savoir que la plupart des cancers de la prostate sont asymptomatiques. Savoir suspecter un cancer de la prostate dans sa forme avancée devant un tableau de rétention urinaire, d'insuffisance rénale, de métastases osseuses diffuses. Savoir que l'hémospermie n'est pas un signe de cancer de la prostate.

A

Examens complémentaires Connaître les examens paracliniques de première intention devant une suspicion de cancer de la prostate et les règles de bon usage et de pertinence du dosage de PSA pour le diagnostic individuel précoce. Prise en charge Connaissances générales sur les différentes prises en charge au stade localisé. Connaître les modalités: • d'abstention-surveillance active chez les patients fragiles et son bénéfice/ risque, • de prostatectomie radicale et son rapport bénéfice/risque, • de radiothérapie externe et son rapport bénéfice/risque, • de prise en charge par curiethérapie interstitielle et son bénéfice/risque, L'hormonothérapie peut être associée au traitement local dans certaines situations.

B

• Les situations de départ sont indiquées en violet et gras dans le texte. Elles sont ensuite listées à la fin du chapitre. • Le cancer de la prostate est le premier cancer masculin en France. Du fait de son évolution portant souvent sur des décennies, des centaines de milliers de patients vivent avec un cancer de la prostate en France, si bien que tout médecin sera amené à prendre en charge au moins l'un d'entre eux.

e

1. 1.1.

Épidémiologie du cancer de la prostate Données épidémiologiques générales

• Avec environ 50 000 nouveaux cas estimés en 2015 (chiffres de l'Institut National du Cancer), le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent en France métropolitaine. L'incidence du cancer de la prostate en France a triplé entre 1990 et 2005 (essentiellement du fait du dépistage par le PSA) ; on assiste depuis à une légère diminution d'incidence. Le cancer de la prostate représente 1/4 des cancers masculins. • La mortalité estimée en 2018 est de 8 115 décès environ en France métropolitaine. La mortalité diminue de

manière continue depuis 1990.

• Le cancer de la prostate est très rare avant 50 ans et son incidence augmente ensuite rapidement avec l'âge. L'âge

moyen au moment du diagnostic en France est de 68 ans.

353

'

1.2.

Item 310

Principaux facteurs de risque du cancer de la prostate

• Les facteurs de risque connus sont les suivants : - l'âge: le risque augmente avec l'âge; - l'ethnicité: risque des hommes de peau noire> caucasiens> asiatiques. La population antillaise est une des populations les plus à risque au monde; - les antécédents familiaux de cancer de la prostate (les gènes de prédisposition pour beaucoup de formes familiales n'ont pas été identifiés); - une mutation constitutionnelle du gène BRCA2 (qui prédispose aussi au cancer du sein et de l'ovaire) : environ 5 % des hommes atteints de forme localisée et 10 % des patients atteints de forme métastatique en sont porteurs (contre 2 % dans la population générale). Cette incidence élevée fait recommander une consultation d'onco-génétique chez les hommes atteints de métastases afin d'identifier la présence d'une mutation de BRCA2, susceptible de déboucher sur un dépistage précoce chez les membres de la famille du malade; - probablement l'exposition au chlordécone, un pesticide employé pendant 20 ans aux Antilles françaises à partir de 1973 et qui reste actuellement présent dans l'environnement; - possiblement les habitudes alimentaires (une alimentation riche en graisses animales pourrait augmenter le risque). • Des études autopsiques anciennes indiquent que presque tous les hommes centenaires (le plus souvent décédés d'autres causes) présentent des cellules cancéreuses dans leur prostate, sans que ces hommes aient nécessairement développé la « maladie » cancer de la prostate. • Il n'existe pas de chimio-prévention du cancer de prostate.

A 2.

L'axe oncogénique majeur (l'axe du récepteur des androgènes) et le mode d'extension du cancer de la prostate

2.1.

Oncogénèse et rôle du récepteur des androgènes

• L'axe du récepteur des androgènes joue un rôle majeur dans la prolifération tumorale (Figure 1): - presque tous les cancers de la prostate possèdent le récepteur des androgènes dans leurs cellules; - le récepteur des androgènes est une protéine biologiquement inactive en situation cytoplasmique; - l'androgène principal chez l'homme est la testostérone, produite par les testicules et transformée en son métabolite le plus actif, la di-hydro-testostérone (DHT); - les surrénales produisent également des androgènes ayant une moindre affinité pour le récepteur des androgènes (DHEA, etc.); - La fixation des androgènes sur le récepteur des androgènes entraîne la dimérisation de celui-ci, son internalisation dans le noyau de la cellule, et sa fixation à l'ADN sur des gènes cibles qui sont ainsi activés (le récepteur des androgènes est un facteur de transcription); - La transcription des gènes cibles induit une résistance à l'apoptose (mort cellulaire), permettant aux cellules cancéreuses de survivre et de proliférer.

354

Figure 1. Cancer de la prostate: rôle majeur de l'axe du récepteur des androgènes Commande hypothalamo-hypophysaire (LHRH)

\ LH ,

ACTH /

_

r 1

J (__ _

surre- nales _ _ _ __ _ _ � _ _

Ablra(é,o,e � Inhibiteurs du réce pte ur des androgènes (Enzalutamide, Bicalutamide)

resticules

i:...J-&• &

Cast,atloa chlru,,Ocale

Secrétion « autocrine »

Abiratérone

/

Cellule de cancer de la prostate

2.2.

_

_ _ _ _ _ _ _

Te stostérone +++ et autres androgènes

Réce pteur des a,dmgèaes

B

FSH

..

Résistance à l'apoptose Prolifération tumorale

Histoire naturelle

• Les cancers de la prostate ont souvent une évolution lente : des cellules tumorales sont souvent présentes dès la cinquantaine, les symptômes apparaissent en moyenne vers l'âge de 65 ans et la majorité des décès surviennent au-delà de 75 ans. • L'extension locale se fait volontiers à travers la capsule prostatique, vers les vésicules séminales et le trigone vésical. • Les deux sites métastatiques prédominants sont les os et les ganglions lymphatiques (classiquement les ganglions ilio-obturateurs, en fait une grande variété de ganglions pelviens peuvent être concernés).

• La morbidité est essentiellement osseuse. Les métastases osseuses sont classiquement ostéo-condensantes, en fait biologiquement mixtes {avec un excès de résorption et un excès de fabrication osseuse).

► 358

ÎUMEURS DE LA PROSTATE

355

Item 310

A

3. Présentations cliniques du cancer de la prostate 3.1. Signes fonctionnels • Le cancer de la prostate est très souvent asymptomatique dans les formes localisées et précoces de la maladie: - L'évolution intra-prostatique de la tumeur peut induire des symptômes principalement urinaires : le plus souvent une pollakiurie ou une dysurie, plus rarement une rétention aiguë d'urine, une incontinence, une hématurie, ou une insuffisance rénale obstructive. En cas de métastases, différents symptômes sont possibles : douleurs osseuses révélatrices de métastases osseuses, signes neurologiques en lien avec une compression médullaire par des métastases rachidiennes, altération de l'état général. En France, des métastases osseuses ou ganglionnaires sont présentes dans environ 10 % des cas au moment du diagnostic.

3.2. Examen clinique • L'examen clinique repose sur le toucher rectal. Un toucher rectal normal n'élimine pas un cancer de la prostate. Un cancer de la prostate peut être évoqué devant un nodule irrégulier, dur, non douloureux. • Le médecin doit préciser la localisation du nodule dans la prostate, sa taille, l'atteinte d'un seul lobe ou des deux lobes, l'existence d'une atteinte manifeste de la capsule, voire des vésicules séminales (plus difficile à évaluer). Il est recommandé d'effectuer un dosage du PSA avant la réalisation du toucher rectal (celui-ci peut légèrement en augmenter la valeur). • En dehors du toucher rectal, l'examen clinique est souvent peu informatif surtout dans les formes précoces de la maladie. • La palpation de ganglions au niveau des aires ganglionnaires inguinales ou sus-claviculaires est rare. La présence d'un œdème des membres inférieurs (surtout s'il est asymétrique) peut être le signe indirect d'une extension gan­ glionnaire pelvienne avec compression veineuse. • L'extension métastatique osseuse peut générer des douleurs à la palpation des os atteints, des signes neurolo­ giques de compression médullaire.

A

4. Examens paracliniques de première intention devant une suspicion de cancer de la prostate; règles de bon usage du dosage du PSA et modalités du bilan d'extension

4.1. Biopsies de la prostate écho-guidées • Le diagnostic de cancer de la prostate est anatomo-pathologique: les biopsies de la prostate sont donc indispen­ sables. Elles sont indiquées en cas de toucher rectal anormal ou d'élévation du taux de PSA. • Elles permettent de: - faire le diagnostic de cancer par la mise en évidence de cellules cancéreuses ; - préciser l'agressivité de la tumeur par le score de Gleason (cf.§ 4.2); - apporter des informations sur l'extension tumorale intra-prostatique: nombre de biopsies positives sur la totalité des biopsies réalisées, longueur d'envahissement du cancer sur les biopsies.

356

• Le nombre de biopsies recommandé est de 12: 2 à la base, 2 à la partie moyenne et 2 à l'apex dans chacun des deux lobes de la prostate. Elles sont réalisées en consultation par voie transrectale, sous guidage échographique, sous anesthésie locale (Figure 2). Une antibioprophylaxie et un lavement rectal doivent être réalisés avant le geste. Les 12 biopsies doivent être complétées par des biopsies ciblées sur une lésion visible en IRM. • La réalisation des biopsies peut être source de complications: douleurs pelviennes, rétention d'urine, rectorragie, hémospermie, hématurie (en particulier en présence d'un traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire), prostatite aiguë (2 % des biopsies) pouvant se compliquer d'une septicémie et exceptionnellement d'un décès. Figure 2. Biopsies de la prostate et examen anatomo-pathologique

4.2. Anatomo-pathologie - score histopronostique de Gleason • L'adénocarcinome est de très loin la forme la plus fréquente (> 95 %). Il se développe principalement dans la partie périphérique de la prostate. Au sein de la prostate, des foyers cellulaires tumoraux d'architecture et d'agressivité différentes (différenciation cellulaire) peuvent être présents. Un grade histologique (Figure 3) allant de 1 à 5 a été créé pour caractériser le stade de différenciation de ces foyers. Toutefois, les anatomo-pathologistes considèrent actuellement que les cancers de prostate sont au moins de grade 3 et que les grades 1 et 2 ne doivent plus être retenus (ce ne sont en fait pas des cancers). • Sur les biopsies: le score de Gleason est obtenu en additionnant le grade le plus représenté+ le grade le plus élevé. • En cas de prostatectomie, le score de Gleason est obtenu en additionnant les deux grades les plus représentés. • S'il n'y a qu'un grade présent, il est doublé (3+3, 4+4, 5+5).

Le score de Gleason 6 (3+3) correspond au cancer le plus différencié et est associé à un excellent pronostic (presque aucun décès). Le score de Gleason 10 (5+5) correspond au cancer le moins différencié et est associé au pronostic le plus grave (il est presque systématiquement létal). Le score 7 se divise en 3+4 (lorsque le grade 3 est prédominant) ou 4+3 (lorsque le grade 4 est prédominant) ayant une agressivité différente. De manière plus générale, la présence d'un grade 4 prédominant ou d'une grade 5 signe une tumeur agressive.

► ]60

ÎUMEURS DE LA PROSTATE

357

Item 310

Figure 3. Score de Gleason

Adénocarcinome prostatique Grade histologique

Somme des 2 contingents les plus représentés : Grade contingent A + Grade contingent B = Score de Gleason

Importance pronostique ++

Gleason DF. Classification of prostatic carcinomas. Cancer Chemother Rep 1966.

• Le score de Gleason est donc un score histopronostique caractérisant le degré de différenciation de la tumeur. • Sa valeur pronostique est majeure dans la prise en charge thérapeutique du cancer de la prostate. • La classification histopronostique ISUP issue du score de Gleason permet de séparer le score de Gleason 7 (3+4 et 4+3) dans deux groupes de pronostic différent. Elle regroupe aussi les scores de Gleason 9 et 10.

Groupe 1 = Gleason 6 Groupe 2 = Gleason 3+4 Groupe 3 = Gleason 4+3 Groupe 4 = Gleason 8 Groupe 5 = Gleason 9 et 10

4.3. Un marqueur majeur: le PSA • Le Prostate Specific Antigen (PSA) (Figure 4) est une glycoprotéine qui participe à la liquéfaction du sperme. Il signe la présence d'épithélium prostatique (sain ou tumoral). Il n'est donc pas spécifique du cancer de la pros­ tate. • Le taux sérique « normal » du PSA proposé par les laboratoires est < 4 ng/ml, mais il augmente en fait avec l'âge: un homme de moins de 50 ans a le plus souvent un taux< 1 ng/mL, alors qu'un taux de 4 ng/mL sans cancer clinique est fréquent à 80 ans.

358

• Le PSA est un marqueur de pathologies prostatiques, son taux sérique augmente en cas de : - cancer de la prostate; - prostatite; - hypertrophie bénigne de la prostate(à moindre degré). • Lorsqu'il existe une suspicion modérée de cancer(par exemple TR normal, PSA peu élevé entre 4 et 10 ng/mL), le rapport PSA libre/total peut orienter la décision de réaliser ou non des biopsies : - un rapport PSA libre/PSA total bas( < 15-20 %) est en faveur d'un cancer(ou d'une prostatite); - un rapport élevé(> 25 %) est en faveur d'une hypertrophie bénigne. • En cas de diagnostic de cancer de la prostate, le taux du PSA est corrélé à la présence de métastases (un taux > 15-20 ng/mL doit faire pratiquer un bilan d'extension). Figure 4. Utilité du PSA

-- -

-

Situation clinique -

--

--

-

Dépistage

___l__

Utilité

-

Commentaire -

-

-

+

Très controversé

Pronostic/stadification

++

Utile

Surveillance après traitement local (guérison/rechute)

++++

Très utile

Réponse aux hormonothérapies

++++

Très utile

Réponse aux autres traitements systémiques

++

Très variable Dépend du traitement

Le dilemme du dépistage : • L'emploi du PSA comme outil de dépistage fait l'objet d'un débat intense depuis 20 ans. Trois essais randomisés ont testé la question: l'essai américain PLCO est ininterprétable; l'essai européen ERSPC (160 000 hommes) montre une réduction significative du risque relatif de décès par cancer de la prostate de 29 % (il faut dépister 37 cancers pour sauver une vie); - l'étude de Goteborg (20 000 hommes) montre une réduction significative du risque relatif de décès par cancer de la prostate de 44 % (il faut dépister 12 cancers pour sauver une vie). • L'interprétation pratique de ces données reste débattue car: la mortalité par cancer de la prostate est très faible au cours des 10 premières années de suivi; - la plupart des cancers mis en évidence par le dépistage sont en fait indolents, si bien que le dépistage aboutit à un sur-traitement massif. • À ce jour, aucun système de santé au monde ne recommande de dépistage organisé. La réalisation d'un dosage (au besoin unique) du PSA vers l'âge de 50 ans pourrait aboutir à une clarification de la situation: le dépistage ne serait alors poursuivi que pour les hommes ayant déjà à cet âge un taux de PSA au-dessus de la médiane.

359

Item 310

A

5. Bilan d'extension 5.1. Examens classiques du bilan d'extension • Trois examens d'imagerie sont classiquement discutés lors du diagnostic de cancer de la prostate: - L'IRM multi-paramétrique de la prostate (Figure 5) (qui ne nécessite plus de sonde endorectale) doit si possible être réalisée avant la réalisation des biopsies. La suspicion de cancer va être cotée de manière croissante selon le score PIRADS de 1 à 5. Les principaux intérêts de l'IRM prostatique sont : ► de fournir un argument supplémentaire en faveur ou en défaveur d'un cancer dans une situation où le clinicien est hésitant à poser l'indication de biopsies de la prostate à partir des données du TR, du PSA et de l'échographie; ► de permettre la réalisation de biopsies ciblées sur une tumeur visible ( « cible »); ► surtout, de visualiser une atteinte extra-capsulaire ou des vésicules séminales (qui change le pronostic et la prise en charge thérapeutique) ; ► éventuellement de visualiser la présence d'adénopathies pelviennes; ► enfin, dans la perspective d'une surveillance active, l'IRM permet de rechercher des tumeurs bien visualisées (souvent plus agressives et donc susceptibles de justifier un traitement). Figure 5. IRM {T2): Cancer de la prostate Cancer de la prostate

Rupture capsulaire Prostate saine

- La scintigraphie osseuse: permet de suspecter la présence de métastases osseuses (Figure 6). - Le scanner (thoraco)-abdomino-pelvien : permet d'identifier la présence de métastases ganglionnaires, osseuses, et plus rarement viscérales. Le scanner thoracique est optionnel, sachant que des métastases médiastinales ou pulmonaires sans métastase sous-diaphragmatiques peuvent exister. - Une IRM osseuse est demandée en cas de doute diagnostique concernant une lésion suspecte de métastase. Une IRM du rachis peut être demandée en cas d'atteinte vertébrale afin d'identifier une épidurite ou une lésion à risque de compression médullaire.

360

Figure 6. La scintigraphie osseuse: une visualisation indirecte des métastases osseuses

• • • •

Technetium-99 injecté IV (3 h avant l'examen) Affinité pour l'os néoformé (activité ostéoblastique) Ne montre pas directement les cellules tumorales ! Moins sensible que les techniques de nouvelle génération (IRM corps entier, TEP-choline ou TEP-PSMA) • Peut être complétée par la visualisation des métastases sur le scanner (typiquement ostéocondensantes).

B 5.2. Imageries de nouvelle génération • Le PET scanner à la 18F Choline a une sensibilité supérieure au couple scintigraphie osseuse+ scanner et tend à les remplacer. Il est indiqué principalement en cas de récidive biologique après un premier traitement local à visée curative. Il recherche le site (local ou métastatique) de la récidive à l'origine de l'augmentation du PSA. Le PET scanner peut aussi avoir un intérêt dans le bilan des formes localisées à haut risque (T3, Gleason 8-10, PSA > 20 ng/mL).

5.3. Indications actuelles du bilan d'extension métastatique • Un bilan d'extension métastatique comprenant au minimum une scintigraphie osseuse et un scanner (thoraco)­ abdomino-pelvien est recommandé dès que le risque de métastase devient significatif, c'est-à-dire systémati­ quement pour les formes localisées à haut risque (cf Figure 7) et pour les formes de pronostic intermédiaire, au moins les plus agressives (c'est-à-dire par exemple en cas de PSA sérique> 15 ng/mL ou de score de Gleason 4+3). • Ce bilan est inutile dans les formes localisées de bon pronostic. La classification TNM des cancers de prostate ne figure pas dans les objectifs de connaissance de cet item et ces informations sont données à titre indicatif.

5.4. Classification TNM

--- --Tx To -T1

-- --·-

---�

-�

CLASSIFICATION TNM

Tumeur non évaluée

---------

Tumeur non retrouvée Tumeur non palpable ni visible en imagerie

T1a < 5 % du tissu réséqué -T1b- > 5 % du tissu réséqué Tumeur découverte après augmentation du PSA sur biopsies T1c � --- ------ - -- -

361

-

�-�

�

Item 310

Î2

T3 T4 No N1 Nx Mo Ml

Mx

Tumeur limitée à la prostate

T2a T2b Î2C

Jusqu'à la moitié d'un lobe

T3a T3b

Extracapsulaire

> la moitié d'un lobe 2 lobes touchés Extension au-delà de la capsule Vésicule séminale Extension aux autres structures Pas d'atteinte ganglionnaire Atteinte ganglionnaire pelvienne Statut ganglionnaire inconnu Pas d'atteinte métastatique Atteinte métastatique

M1a M1b M1c

Atteinte ganglionnaire extra-pelvienne Atteinte osseuse Atteinte métastatique d'autres organes Statut métastatique inconnu

Les considérations sur l'évolution et le pronostic des cancers de prostate ne figurent pas dans les objectifs de connaissance de cet item et ces informations sont données à titre indicatif.

..

6. Evolution et pronostic 6.1. Pronostic des formes localisées de cancer de la prostate • Le pronostic des formes localisées dépend de 3 éléments indépendants : - l'extension tumorale (le T du TNM); - le score de Gleason ; - le taux de PSA sérique. • La figure 7 montre les 3 groupes pronostiques. Pour les cancers de risque faible, la probabilité de rechute est de l'ordre de 5 %. Cette probabilité augmente à 20-30 % pour les formes de risque intermédiaire. Elle dépasse 50 % à long terme pour les formes à haut risque. Même si historiquement un T2c (c'est-à-dire touchant les deux lobes) fait classer une tumeur en haut risque, en pratique clinique seul un dépassement capsulaire (T3) est le critère d'extension locale qui définit réellement ce haut risque. Figure 7. Classification pronostique historique des formes localisées

Faible risque

Risque intermédiaire

Haut risque

Tumeur< T2b

TumeurT2b

Tumeur;:: T2c

fil

fil[ou

et/ou

PSA entre 10 et 20 ng/ml

PSA > 20 ng/ml

PSA $ 10 ng/ml

fil

Gleason $ 6

et/ou

et/ou

Gleason 7

Gleason ;:: 8

362

}

6.2.

Diagnostic de rechute après traitement local

• Une élévation du PSA sérique est habituellement le premier signe de rechute qui survient dans environ 30 % des cas après traitement local. • Cette rechute biochimique précède le plus souvent de plusieurs années les signes radiologiques ou cliniques de rechute. • La définition de la rechute biochimique dépend du traitement local initialement reçu (car la prostate normale peut continuer de produire un peu de PSA) : - en cas de traitement initial par radiothérapie ou par curiethérapie, on parle de rechute si le PSA augmente de plus de 2 ng/mL au-dessus de la valeur la plus basse observée au cours de la surveillance (définition dite « nadir + 2 ») ; - en cas de traitement initial par prostatectomie, on parle de rechute lorsque le PSA sérique est > 0,2 ng/mL, contrôlé à deux reprises.

6.3. Pronostic des formes en rechute biochimique de cancer de la prostate Toutes les rechutes biochimiques ne sont pas graves!

• En cas de ré-élévation du PSA après traitement local, trois facteurs pronostiques principaux permettent d'identi­ fier les rechutes graves : - un temps de doublement du PSA court ( < 6 mois) ; - un score de Gleason � 8 ; - un délai court entre le traitement local et la rechute (< 2 ans).

7. Diagnostics différentiels • Une élévation du PSA sérique est fréquemment observée en cas de prostatite, parfois à un taux très élevé (par exemple 50 ng/mL) et, à bien moindre mesure, en cas d'hyp ertrophie bénigne de la prostate (typ iquement PSA < 10 ng/mL). • Les symptômes urinaires du cancer de la prostate (pollakiurie nocturne, dysurie) ne sont pas spécifiques et peuvent en particulier être observés en cas d'hypertrophie bénigne/adénome de la prostate. • La découverte d'un tableau métastatique osseux ou ganglionnaire n'est bien sûr pas spécifique et une preuve de l'origine primitive prostatique doit être apportée (biopsie des métastases avec immuno-marquage pour le PSA ou le récepteur des androgènes par exemple).

363

Item 310

e 8. Modalités de prise en charge des stades localisés de cancer de la prostate De vieux termes inappropriés à éviter Plusieurs appellations anciennes devraient disparaître du langage médical, car biologiquement erronées: - « Anti-androgènes» est un terme ancien qui désignait les inhibiteurs du récepteur des androgènes: en fait totalement inadapté car ces médicaments ne sont pas dirigés contre les ligands (les androgènes), mais leur récepteur; - « Blocage androgénique complet»: ce terme désignait l'association d'une castration avec un inhibiteur du récepteur des androgènes. Ce « blocage » n'a en fait rien de « complet » car, d'une part, du côté des ligands les surrénales et les cellules tumorales produisent des androgènes malgré la castration, et d'autre part côté récepteur, la DHT garde une affinité pour celui-bien supérieure à celle des inhibiteurs du récepteur des androgènes inventés à ce jour!

8.1. Les armes thérapeutiques et leurs effets secondaires 8.1.1.

La radiothérapie externe

• La radiothérapie externe (Figure 8) peut être employée comme traitement principal du cancer de la prostate. La dose d'irradiation classique est de 70 à 80 Gy à raison d'une séance par jour de 2 Gy et une durée totale de traitement de 7 à 8 semaines. Une radiothérapie hypofractionnée (plus courte et avec des doses quotidiennes plus élevées) peut remplacer l'étalement classique, évitant ainsi la répétition des transports des patients à l'hôpital. • La radiothérapie peut être utilisée seule ou associée à une hormonothérapie par agoniste ou antagoniste de la LHRH d'une durée de 6 à 36 mois en fonction du risque de rechute. Une technique de radiothérapie de confor­ mation avec modulation d'intensité (RCMI ou IMRT en anglais) est requise pour optimiser la dose aux organes critiques (vessie, rectum, têtes fémorales et intestin grêle). À chaque séance, une précision de repositionnement est exigée avec des systèmes d'imagerie embarquée sur l'accélérateur: radiothérapie guidée par l'image (IGRT). Les volumes traités sont la prostate, les vésicules séminales et, au cas par cas, les aires ganglionnaires pelviennes. Figure 8. Radiothérapie conformationnelle de la prostate

364

• La radiothérapie externe peut aussi être employée à la suite d'une prostatectomie radicale : - soit comme traitement adjuvant (après chirurgie), en particulier en cas de marge positive significative et/ou extension extra-prostatique; - soit, et surtout, comme traitement de rattrapage d'une récidive biologique (augmentation du PSA au-delà de 0,2 ng/ml). La dose est de 60 Gy (radiothérapie adjuvante) à 66 Gy (radiothérapie de rattrapage) en 6 à 6,5 semaines (2 Gy par jour). Une technique de RCMI est recommandée. Les volumes irradiés sont la loge de prostatectomie et, au cas par cas, les aires ganglionnaires pelviennes. • Les effets secondaires de la radiothérapie peuvent être : - précoces : dysurie, pollakiurie et accélération du transit en cours d'irradiation, asthénie modérée. Une majoration des fuites urinaires peut se voir en cas d'irradiation adjuvante après prostatectomie radicale. Ces symptômes régressent habituellement dans les 3 semaines suivant la fin du traitement. - tardifs : ils apparaissent plusieurs mois à plusieurs années après le traitement et sont définitifs : dysurie chronique, rectite sous forme de traces de sang dans les selles, troubles de l'érection, cystite hémorragique. Les traces de sang dans les selles (5 à 10 % des patients) imposent la réalisation d'une exploration endoscopique afin d'éliminer une autre pathologie (tumeur du rectum).

8.1.2. La curiethérapie • La curiethérapie (Figure 9) consiste à implanter dans la prostate des sources radioactives sous anesthésie générale ou rachianesthésie. On distingue la curiethérapie à bas débit utilisant des sources permanentes (laissées en place) d'iode 125 et la curiethérapie à haut débit (HDR) utilisant des sources temporaires (retirées à la fin du traitement) d'iridium 192. Les sources sont implantées sous contrôle échographique au bloc opératoire. La curie­ thérapie est principalement utilisée comme un traitement exclusif du cancer de la prostate mais peut aussi être associée à de la radiothérapie externe. • Les effets secondaires de la curiethérapie sont essentiellement urinaires: pollakiurie et dysurie, rarement rétention aiguë d'urine. Les effets tardifs possibles sont la persistance d'une dysurie, une rectite radique (moins de 5 %) et des troubles de l'érection, moins fréquente (25-30 %) qu'après chirurgie ou radiothérapie externe. Figure 9. Curiethérapie de la prostate

365

Item 310

8.1.3. La prostatectomie radicale • La prostatectomie radicale (Figure 10) consiste en l'ablation de la prostate et des vésicules séminales suivie d'une anastomose vésico-urétrale. Pour les cancers de risque intermédiaire ou haut risque, un curage ganglion­ naire est associé. Il existe 3 voies d'abord chirurgicales: ouverte rétropubienne, laparoscopique et laparoscopique assistée par robot. Aucune voie d'abord n'a montré une supériorité sur les autres. En l'absence de risque d'exten­ sion extracapsulaire et pour des tumeurs de faible agressivité, une préservation des bandelettes neurovasculaires peut être réalisée pour tenter de conserver les érections. La prostatectomie n'est habituellement pas proposée au­ delà de 70 ans en raison de son impact défavorable sur la qualité de vie. • Les principaux effets secondaires de la prostatectomie sont : - urinaires : les fuites urinaires sont fréquentes immédiatement après chirurgie et régressent dans les mois qui suivent. Il peut persister de manière définitive une incontinence totale (rare) ou à l'effort (plus fréquentes : 15- 20 %); - sexuels : en l'absence de préservation des bandelettes neurovasculaires commandant l'érection (situées au contact de la capsule prostatique), l'impuissance est quasi systématique. La conservation des bandelettes neurovasculaires peut permettre la préservation des érections sans éjaculation dans environ un cas sur deux. Figure 1 O. Prostatectomie radicale

• •

Ablation de la prostate et des vésicules séminales Au besoin précédée par un curage ganglionnaire

Incision réalisée pour ablation de la prostate

Le chirurgien reconstruit le tractus urinaire en tirant la vessie vers le bas pour réaliser une anastomose entre l'urètre et la vessie.

Vessie

• Uretère

D'après : Dr Patrick Walsh's Guide te Surviving prostate Cancer by Patrick C. Walsh M.D and Janet Farrar Worthington illustration by Dan Ion The Wall street Journal

8.1.4. La surveillance active • La surveillance active est proposée pour des cancers de la prostate cliniquement localisés et à faible risque de progression chez des patients ayant une espérance de vie supérieure à 10 ans. Elle repose sur la notion que le risque de progression de la maladie est suffisamment faible pour ne pas justifier d'exposer les patients à un sur­ traitement avec ses effets secondaires urinaires, digestifs ou sexuels associés. • Les indications de la surveillance active se limitent à des patients avec un PSA < 10 ng/ml, un score de Gleason < 7. Le nombre de biopsies positives ( < 3) et la longueur de cancer par biopsie ( < 3 mm) sont souvent retenus en France comme critères complémentaires. • La surveillance active impose un dosage du PSA tous les 6 mois et la réalisation systématique d'une nouvelle série de biopsies dans les 18 mois suivant le début de la surveillance active. La progression du PSA justifie la réalisation 366

de biopsies anticipées. L'augmentation du nombre ou de la longueur de biopsies positives ou l'apparition d'un Grade 4 de Gleason justifient un traitement à visée curative.

8.1..5. Un traitement à visée symptomatique : la résection trans-uréthrale de la prostate (RTUP) • En cas de dysurie importante pouvant conduire à une rétention aiguë d'urine ou altérant la qualité de vie du patient, une résection trans-uréthrale de la prostate peut être proposée, par exemple: - avant un traitement par radiothérapie externe ; - chez un patient en rechute locale après traitement local à visée curatrice ; - chez un patient porteur de métastases et jamais traité localement.

8.1..6. les traitements expérimentaux (ultrasons, cryothérapie) • Différents traitements locaux sont en cours d'évaluation, principalement dans les formes précoces et peu agres­ sives de la maladie: - les utrasons focalisés traitent une partie ou la totalité de la prostate en créant un choc hyp erthermique au niveau des cellules cancéreuses. Les ultrasons sont produits par une sonde endorectale et sont guidés par une imagerie échographique et IRM ; - la cryothérapie consiste à implanter dans la prostate des aiguilles vectrices d'azote liquide. Il s'agit d'un choc thermique par le froid ; - la photothérapie dynamique est en phase précoce d'évaluation.

8.1..7. l'hormonothérapie peut être associée au traitement local dans certaines situations

8.2. Indications de traitement des formes localisées • Les indications de traitement des formes localisées reposent sur la classification pronostique NCCN (Figure 11). Figure 11. Cancer de la prostate localisé: petit résumé thérapeutique

PSA 30 ans). • L'absence d'allaitement. • L'utilisation de traitements hormonaux. Traitements hormonaux et risque de cancers • D'après le World Cancer Report de 2014: - les traitements hormonaux substitutifs de la ménopause majorent légèrement le risque de cancer du sein (combinaison œstrogène + certains progestatifs) ; cela dépend également du schéma d'administration (nombre de jours/mois avec progestérone) et de la durée totale du traitement; l'utilisation des contraceptifs œstro-progestatifs augmente très légèrement le risque de cancers du sein, du col utérin, du foie et diminue le risque de cancers de l'endomètre et de l'ovaire; • À titre individuel, le sur-risque reste très faible et ne contre-indique pas ces traitements. 1.2.3.

Facteurs génétiques

• Certaines personnes sont porteuses des mutations constitutionnelles (présentes dans toutes les cellules de leur organisme et héréditaires) qui les prédisposent aux cancers du sein et de l'ovaire. • Les 2 principaux gènes en cause sont BRCAl et BRCA2 (cf paragraphe 2.2).

A 2. 2.1.

Physiopathologie des tumeurs du sein Histoire naturelle du cancer du sein et ses modes de dissémination

• Le cancer du sein naît des cellules de l'appareil sécrétoire du sein constitué des lobules et des canaux galactophores. • Dans une première étape, l'évolution est intra-épithéliale, sans franchissement de la membrane basale: ces lésions sont nommées cancers(ou carcinomes) in situ. • Quand il n'existe pas d'invasion de la membrane basale(donc dans les carcinomes in situ), l'évolution est exclusi­ vement mammaire et conditionne les modalités du traitement local. 394

• Le risque est l'évolution en plusieurs années vers un cancer invasif après franchissement de la membrane basale, qui constitue la pathologie étudiée dans ce chapitre. • La diffusion des cellules néoplasiques devient alors possible par voie vasculaire et/ou lymphatique à l'ensemble de l'organisme, expliquant la prise en charge multidisciplinaire de cette pathologie (Figure 1). Figure 1. Physiopathologie du cancer du sein Carcinome in situ

•

(

Extension par contigu'1lé (T4)

B

2.2.

Franchissement membrane basale Carcinome infiltrant

• 1

Extension lymphatique

Adénopathies des chaînes axillaire, sous et sus-claviculaire, mammaire interne Métastases

J• Extension hématogène :

Métastases (os, peau, foie poumons, plèvre, système nerveux central)

Prédispositions génétiques du cancer du sein

• Des mutations germinales dans les gènes suppresseurs de tumeur BRCAl et BRCA2 (pour BReast CAncer) sont les deux principales causes de cancers du sein et de l'ovaire familiaux, classiquement appelés par les anglo-saxons « hereditary breast and ovarian cancer syndrome» (HBOC). • Elles expliquent environ 20 % des cancers du sein familiaux mais moins de 5 % de l'ensemble des cancers du sein. À l'interrogatoire, il est important de rechercher les antécédents familiaux de cancer du sein et de l'ovaire et, le cas échéant, de réaliser un arbre généalogique. • D'autres gènes beaucoup plus rarement mutés peuvent être impliqués. Le généticien proposera à la personne chez qui il suspecte une prédisposition génétique aux cancers du sein de rechercher des mutations dans un panel d'une quinzaine de gènes. • Il existe également de multiples variants génétiques décrits (plus de 200 publiés à ce jour) qui confèrent un petit sur-risque de cancer du sein et peuvent être additionnés en un score de risque.

BRCA1. et BRCA2 • Ce sont des gènes suppresseurs de tumeurs impliqués dans la réparation de l'ADN. La mutation d'un allèle de l'un de ces deux gènes entraîne une prédisposition à développer des cancers du sein et de l'ovaire. • Lorsqu'une cellule mammaire est porteuse d'une mutation sur l'un des allèles de BRCA 1 ou de BRCA2, l'allèle non muté permet de coder pour une protéine fonctionnelle et les fonctions cellulaires sont assurées. • Lors de !'oncogenèse, la première anomalie est germinale (perte du 1 °' allèle fonctionnel), la 2• anomalie est acquise dans les cellules mammaires au cours des divisions cellulaires successives (perte du 2• allèle qui était initialement non muté). Ceci entraîne des anomalies de réparation de l'ADN qui aboutissent à une cancérisa­ tion de la cellule. • En cas de suspicion de mutation (cancer du sein avant 40 ans, cancer du sein bilatéral ou association cancers du sein et de l'ovaire, cancer du sein chez l'homme, antécédents familiaux évocateurs), la patiente sera orientée en consultation d'oncogénétique. • Une patiente porteuse d'une mutation BRCA doit bénéficier soit d'une surveillance spécifique annuelle incluant notamment une IRM mammaire soit d'une mastectomie bilatérale prophylactique (comme Angelina Jolie !). Une annexectomie bilatérale prophylactique est systématiquement recommandée (entre 40 et 45 ans).

► 398

ÎUMEURS DU SEIN

395

Item 312

A

3. Démarche diagnostique devant une tumeur du sein 3.1. Les différentes modalités de dépistage • Prévention/dépistage des cancers de l'adulte: Le dépistage du cancer du sein est justifié par son incidence, l'exis­ tence d'un test sensible et non invasif (la mammographie) et l'impact démontré sur la morbidité et la mortalité des femmes dépistées. Par définition, le dépistage de masse s'envisage en l'absence de signes cliniques et chez des femmes n'ayant pas de sur-risque particulier de développer un cancer du sein. • Un dépistage individuel basé sur un examen clinique associé à une mammographie, échographie et IRM mam­ maire annuelles est proposé aux femmes à haut risque (ex.: mutation constitutionnelle BRCA1/BRCA2; antécé­ dents d'irradiation thoracique) à partir de 30 ans. • La mammographie n'affirme pas le diagnostic et doit entraîner la mise en œuvre d'autres explorations en cas d'image suspecte. Toute image anormale doit faire l'objet d'exploration complémentaire. Les recommandations nationales du dépistage de masse organisé sont les suivantes : Le dépistage est réalisé: - en l'absence de signe clinique (examen clinique systématique avec palpation mammaire dans la étape du dépistage); - par mammographie bilatérale; - avec deux incidences (au minimum); - avec double lecture; - tous les deux ans; - de 50 à 74 ans.

1

ère

3.2. Présentations cliniques des tumeurs du sein 3.2.1.

Examen clinique et présentations cliniques

• L'examen physique du sein comporte une inspection en position assise (les bras ballants puis relevés) puis en décubitus dorsal, à la recherche de : -

déformation cutanée (par un nodule, ou au contraire fossette ou méplat cutané) (Figures 2 et 3); inflammation cutanée (œdème, érythème, chaleur) (Figures 4, 5, 6 et 7); aspect en peau d'orange (Figure 7); nodules de perméation, ulcère cutané (Figure 8); écoulement mamelonnaire (Figure 9, Figure 10); rétraction du mamelon (Figures 2, 3, 6, 7 et 9); modification de l'aspect du mamelon avec notamment l'aspect eczématiforme qui évoque une maladie de Paget (Figure 11); - squirrhe mammaire (tumeur dure, avec épaississement+/- bourgeonnement des tissus) (Figure 7). • Puis la palpation s'effectue dans les mêmes positions, en comprimant la glande contre le gril costal par petits mouvements circulaires (quadrant par quadrant) à la recherche d'un nodule, d'une masse. En cas de détection d'une telle lésion, il faudra préciser sa position dans le sein (quadrant atteint), sa taille, sa dureté, sa mobilité par rapport au plan superficiel et aux plans profonds musculaires.

396

ÎUMEURS DU SEIN

399 ◄

• On recherche ensuite des adénopathies unique ou multiples et des signes évoquant des métastases à distance : - un examen clinique régional recherche des adénopathies axillaires homolatérales et sous et sus-claviculaires ; - un examen clinique général recherche des signes cliniques de métastases. Sont à rechercher une altération de l'état général (asthénie, amaigrissement), une hépatomégalie, des douleurs du rachis (cervical, dorsal ou lombaire), une diminution du murmure vésiculaire (découverte d'anomalies à l'auscultation pulmonaire) associée à une matité évoquant un épanchement pleural.

3.2.2. Clichés photographiques avec anomalies cutanées du sein à l'inspection Figure 2. � Contenu multimédia. Déformation cutanée {fossette ou méplat cutané)

Fossette ou Méplat cutané

Figure 3. Déformation cutanée

�======t=======--

Rétraction cutanée

-----+-- Rétraction du mamelon

Figure 4. � Contenu multimédia. Sein inflammatoire PEV 3

►

400

ÎUMEURS DU SEIN

Figure 5. � Contenu multimédia. Sein inflammatoire PEV 3

397

Item 312

Figure 6. � Contenu multimédia. Majoration du volume du sein+ léger érythème= sein inflammatoire (PEV 2) (+ rétraction du mamelon)

Figure 7. � Contenu multimédia. Cancer du sein inflammatoire

Aspect en peau d'orange (êpalsslssement de la peau+ accentuation des pores)

Inflammation discrète (PEV a)

Figure 8. � Con'tenu multimédia. Nodule de perméation ulcéré ( situé dans le prolongement axillaire de la glande mammaire)

398

Figure 9. Squirrhe mammaire (dans ce cas, tumeur d'évolution lente négligée sur plusieurs années) Squirrhe

Hématome post-biopsie

Zone d'écoulement du mamelon

Rétraction cutanée traduisant une tumeur controlatérale

Rétractation du mamelon

Figure 10. � Contenu multimédia. Écoulement mammaire (lactescent, séro-hématique et hématique)

Figure 11. � Contenu multimédia. Aspect eczématiforme du mamelon évoquant une maladie de Paget

►

402

ÎUMEURS DU SEIN

399

Item 312

3.3. Indications de la mammographie • La mammographie bilatérale associée à l'échographie mammaire bilatérale et des aires ganglionnaires sont réali­ sées systématiquement devant toute anomalie de l'examen clinique mammaire (ou toute anomalie radiologique faisant suspecter une tumeur du sein). Deux incidences au minimum sont réalisées, correspondant aux incidences du dépistage de masse: cliché de face (aussi appelé crânio-caudal) et cliché oblique (aussi appelé oblique externe ou médiolatéral oblique). Des clichés de profil strict, centrés ou agrandis sur l'anomalie détectée peuvent être faits en complément. Chez les femmes non ménopausées, la mammographie doit être réalisée de préférence en 1 partie de cycle. ère

• Les images suspectes à la mammographie peuvent être notamment des opacités spiculées, irrégulières ou des amas de microcalcifications irrégulières (Figure 12). Les macrocalcifications évoquent des lésions bénignes. • Les images mammographiques sont classées avec la classification BI-RADS de l'ACR (Breast Imaging-Reporting And Data System de l'American College of Radiology). La classification simplifiée BI-RADS de l'ACR ne figure pas dans les objectifs de connaissance de cet item et ces informations sont données à titre indicatif. Tableau 1. CLASSIFICATION SIMPLIFIÉE BI-RADS DE L'ACR ACR ACRo ACR1 ACR 2

Pas de conclusion possible, des investigations complémentaires sont nécessaires Mammographie normale Images bénignes ne nécessitant ni surveillance ni examen complémentaire

ACR3

Images évoquant une lésion probablement bénigne pour laquelle une surveillance à court terme est conseillée

ACR4

Images évoquant une anomalie potentiellement suspecte qui nécessite une vérification histologique

ACR5

Anomalie extrêmement évocatrice d'un cancer qui nécessite une vérification histologique

Définitions

Figure 12. Mammographie

400

B 3.4. Indications de la biopsie mammaire • Toute anomalie clinique mammaire doit faire l'objet d'une mammographie bilatérale associée à une échographie mammaire et des aires ganglionnaires axillaires. • En cas d'anomalie à la mammographie faisant suspecter une lésion précancéreuse ou cancéreuse (qu'il y ait ou non des signes cliniques), une biopsie est systématiquement indiquée. Toute anomalie radiologique classée ACR4 ou ACRS doit faire réaliser sans délai une biopsie (Figure 13). Figure 13. Démarche diagnostique et indications de biopsie mammaire

Dépistage

Anomalie mammaire clinique

Mammographie bilatérale

• Si anomalie clinique: avis spécialisé+/- IRM mammaire • Sinon, poursuite du dépistage (mammographie à 2 ans si dans le cadre du dépistage de masse)

Échographie mammaire et des aires _ ganglionnaires axillaires si: _ T • Signe clinique • Image douteuse à la mammographie • Mammographie non informative/ seins denses

Biopsie percutanée mammaire: • Systématique si ACR4 ou ACR5 • À discuter si ACR3

s 4. Principaux types de lésions bénignes et de tumeurs malignes du sein 4.1. Classification anatomo-pathologique • L'anatomo-pathologie permet de déterminer s'il s'agit: - de lésions bénignes: mastopathie fibrokystique et adénofibrome pour les plus fréquentes (à noter que l'imagerie est généralement rassurante dans ce contexte, ce qui permet d'éviter les biopsies); - de lésions précancéreuses : carcinome in situ; - de lésions cancéreuses.

401

Item 312

4.2. Principaux types de tumeurs malignes : éléments diagnostiques obtenus par l'examen anatomo-pathologique • C'est l'anatomo-pathologie qui affirme le diagnostic de cancer du sein : devant toute anomalie clinique et/ou radiologique, un prélèvement pour diagnostic histologique s'impose. Les prélèvements se font sous forme de biopsies percutanées mammaires (microbiopsie pour des masses ou opacités suspectes, macrobiopsie pour des foyers de microcalcifications) guidées par la clinique ou par échographie ou par mammographie (ponction en conditions stéréotaxiques). • L'analyse anatomo-pathologique permet d'affirmer le diagnostic et de préciser le risque évolutif. Des histolo­ gies rares sont possibles comme les lymphomes, les sarcomes, les métastases intra-mammaires d'autres cancers primitifs. Dans la majorité des cas, les cancers du sein sont des adénocarcinomes (abrégés en carcinomes le plus souvent) infiltrants non spécifiques (aussi appelés carcinome canalaire infiltrant). • L'examen anatomo-pathologique précisera: - Sur la biopsie: ► le type de cancer du sein (carcinome infiltrant de type non spécifique - également appelé carcinome canalaire infiltrant - dans 75 %-80 % des cas, carcinome lobulaire infiltrant dans 15 % des cas, autres formes rares dans 10 % des cas); ► le grade histopronostique. Le grade Elston et Ellis actuellement recommandé en Europe correspond au grade SBR (Scarff-Bloom et Richardson) modifié. Il s'agit d'un score correspondant à la somme de trois critères, architectural, nucléaire et compte mitotique, côtés de 1 à 3. Le grade est pronostic : • un score total de 3, 4 ou 5 correspond à un grade Elston et Ellis I; • un score total de 6 ou 7 correspond à un grade Elston et Ellis II; • un score total de 8 ou 9 correspond à un grade Elston et Ellis III. ► l'expression immunohistochimique des récepteurs hormonaux, œstrogène et progestérone. Le seuil de positivité retenu en Europe est de 10 % d'expression. Ces récepteurs sont l'outil de transmission de la stimulation de la prolifération entre les hormones stéroïdiennes circulantes et !'ADN de la cellule tumorale. Leur présence représente un facteur pronostique et un facteur prédictif de réponse à l'hormonothérapie (qui est malgré son nom un traitement anti-hormonal); ► le statut HER2. HER2 est un oncogène qui code pour une protéine transmembranaire de type récepteur tyrosine kinase impliquée dans la survie et la prolifération cellulaire. La recherche d'une surexpression de la protéine HER2 est faite en immunohistochimie; l'amplification du gène HER2 est recherchée par des techniques d'hybridation in situ (cf 290). HER2 est un facteur à la fois pronostique et prédictif de la réponse au trastuzumab; ► le Ki67, qui traduit la prolifération cellulaire (protéine exprimée lors du cycle cellulaire), est également évalué en immunohistochimie. Comment connaître le statut HER2 ? En immunohistochimie: - si HER2 est évalué à O ou 1 +, le cancer est HER2-négatif; si HER2 est évalué à 3+, le cancer est HER2-positif; si HER2 est évalué à 2+, on ne peut pas conclure. Il est alors nécessaire de faire une technique d'hybridation in situ (par exemple FISH) pour regarder si le gène HER2 est amplifié (cancer HER2-positif) ou non amplifié (cancer HER2-négatif).

• Sur la pièce opératoire: Une fois le diagnostic et le type histologique confirmés, l'anatomo-pathologie précisera: ► le nombre de tumeur(s); ► la taille de la (les) tumeur(s); 402

► la présence ou non de métastase(s) ganglionnaire(s) axillaire(s) ; ► la présence embole(s) vasculaire(s); ► la qualité de !'exérèse : l'envahissement des marges d'exérèse augmente le risque de récidive locale et nécessite une reprise chirurgicale; ► en cas de chimiothérapie néo-adjuvante, l'examen anatomo-pathologique permet d'évaluer l'efficacité du traitement (pourcentage de tumeur résiduelle, atteinte ganglionnaire). • L'ensemble de ces éléments permet d'établir la classification pTNM ou ypTNM Mémo : les éléments obtenus par l'examen anatomo-pathologique - Nombre de lésion(s) tumorale(s) - Taille - Type histologique - Grade de Elston et Ellis (Scarff-Bloom et Richardson modifié) - Pourcentage de l'expression des récepteurs hormonaux (œstrogène et progestérone) Statut HER2 - Ki67 - Nombre de ganglion(s) axillaire(s) envahi(s) - Embole(s) vasculaire(s) Exérèse microscopiquement complète (RO) ou marges d'exérèse envahies (Rl) Si chimiothérapie néo-adjuvante: effet du traitement (% cellules tumorales vivantes/mortes)

4.3. Principaux types de tumeurs malignes : classification basée sur le statut HER2 et l'expression des récepteurs hormonaux • On distingue 3 types de cancer du sein selon l'expression des récepteurs hormonaux (aux œstrogènes et à la pro­ gestérone) et selon le statut HER2. Cette distinction est à la fois pronostique et prédictive. • Elle permet de définir les indications des traitements systémiques; à titre indicatif: - les cancers HER2-positifs (environ 15 % des cancers du sein) reçoivent systématiquement un traitement par trastuzumab associé à une chimiothérapie ; - les cancers dits triple-négatifs (environ 15 % des cancers du sein) qui n'expriment ni HER2, ni les récepteurs hormonaux, sont systématiquement traités par chimiothérapie; - les cancers dits hormona-sensibles ou parfois appelés par excès« luminaux » (environ 70 % des cancers du sein) expriment les récepteurs aux hormones et n'expriment pas HER2. Ils seront traités à base d'hormonothérapie et parfois avec chimiothérapie selon les facteurs pronostiques. Rappel : la différence entre pronostique et prédictif (item 292) - Un facteur pronostique permet d'évaluer la gravité de la maladie. - Un facteur prédictif permet d'évaluer l'intérêt d'un traitement (autrement dit, il permet de« prédire» si le traitement va marcher).

403

·

Figure 14. Comment définir les différents sous-types de cancer du sein?

Positif*

Négatif*

Cancer du sein HER2 positif (quel que soit le statut des récepteurs hormonaux) Négatif**

hormona-sensibles *Cf. encadré du paragraphe 3.3.2 pour déterminer si HER2 est positif. ** Récepteurs hormonaux positifs = récepteurs aux œstrogènes ou à la progestérone > 10 % en immunohistochimie.

B

5. Principes du bilan d'extension d'un cancer du sein • Le bilan d'extension a pour but de savoir si le cancer du sein est localisé, défini par une atteinte du sein+/- des ganglions de drainage loco-régionaux, ou métastatique. 5.1.

Bilan d'extension clinique

• Cf paragraphe 3.2.

5.2. Bilan d'extension paraclinique 5.2.1.. Bilan loco-régional • La mammographie bilatérale et l'échographie mammaire bilatérale associées à une échographie des aires gan­ glionnaires axillaires suffisent dans la grande majorité des cas. • L'IRM mammaire n'est pas réalisée systématiquement et est réservée à des situations bien spécifiques, notamment: - dépistage des femmes porteuses de mutations BRCA; - bilan d'extension local des carcinomes infiltrants de type lobulaire devant le risque de multi-focalité; - discordance clinico-radiologique (signes cliniques au niveau du sein sans anomalie retrouvée par la mammographie et l'échographie mammaire); - seins denses non évaluables en mammographie/échographie; - suivi sous chimiothérapie néoadjuvante; - recherche de tumeur primitive si la mammographie/échographie ne permettent pas de trouver de lésion (ex: métastase ou adénopathie biopsiées retrouvant un primitif mammaire, suspicion de récidive locale...).

404

Item 312

5.2.2. Bilan à distance • Le bilan d'extension à la recherche de métastase(s) viscérale(s) ou osseuse(s) n'est pas systématique. Il ne doit pas retarder l'orientation en milieu spécialisé où il sera décidé si nécessaire (d'après les recommandations IN Ca Juin 2020). • Il s'adresse aux patientes ayant un cancer du sein associé à des facteurs de mauvais pronostic. Il doit toujours être réalisé en cas d'envahissement ganglionnaire ou de lésion de plus de 5 cm. • Il peut être réalisé : - soit par un scanner thoraco-abdomino-pelvien injecté en l'absence de contre-indication et une scintigraphie osseuse; - soit par TEP-TDM. • Aucun bilan d'extension biologique n'est systématiquement recommandé. Un bilan pré-thérapeutique standard est souvent réalisé (numération formule sanguine et plaquettaire, bilan de coagulation, calcémie corrigée à la recherche d'une dyscalcémie de typ e hypercalcémie, bilan hépatique). Le CA 15.3 : Cancer Antigen 15.3 • Ce marqueur du « cancer du sein» est dosable dans le sang mais n'apparaît dans aucune recommandation. Et pour cause, il est peu sensible (il peut être normal chez une patiente ayant un cancer du sein) et peu spécifique (il peut être augmenté par certaines pathologies bénignes et par des cancers non mammaires). Au final, ce marqueur n'a aucune valeur diagnostique, pronostique ou prédictive démontrée. • Si vous passez en stage en oncologie, vous verrez peut-être le CA 15.3 dosé: - soit dans le cadre du bilan d'extension d'un cancer du sein (une valeur élevée fera alors rechercher plus « activement» des métastases) ; - soit dans le cadre du suivi d'un cancer du sein métastatique: dans certains cas, le CA 15.3 peut varier en parallèle des phases de progression/régression de la maladie métastatique.

A

6. Objectifs et principes de traitement du cancer du sein 6.1. Objectifs des traitements • La survie globale à 5 ans tous stades confondus est de 87 %. Dans les stades localisés, le traitement est réalisé dans un but curatif. Malgré un traitement mené selon les recommandations, 15-30 % des cancers du sein localisés vont avoir une évolution métastatique. • Dans les stades localisés, le traitement comprend toujours une chirurgie mammaire et une chirurgie des ganglions axillaires homolatéraux. En fonction des différents facteurs pronostiques et prédictifs (cités dans le tableau 2 ci­ dessous, en lien avec l'item 292) et du typ e de chirurgie, peuvent être réalisés en situation (néo)adjuvante, une chimiothérapie et/ou une hormonothérapie et/ou un traitement par trastuzumab (anticorps anti-HER2) et/ou une radiothérapie.

405

Item 312

Tableau 2. FACTEURS PRONOSTIQUES ET PRÉDICTIFS DES FORMES LOCALISÉES Facteurs pronostiques

Facteurs pronostiques et prédictifs

Envahissement ganglionnaire (N) :

Récepteurs hormonaux (aux œstrogènes et à la

facteur pronostique principal

progestérone)

(Si N+= mauvais pronostic)

(= bon pronostic) HER2

Grade

(grade Ill= mauvais pronostic)

(= mauvais pronostic)

Taille (T)

c� T2 = mauvais pronostic)

Âge (< 35 ans= mauvais pronostic) Inflammation

(= mauvais pronostic) Emboles

(= mauvais pronostic)

• Dans le cas des cancers du sein métastatiques, le traitement ne peut être curatif et est essentiellement basé sur les traitements systémiques (chimiothérapie, hormonothérapie, thérapies ciblées). L'objectif des traitements est d'augmenter la survie des patientes et d'améliorer leur qualité de vie. La survie globale médiane est d'environ 3 ans mais varie de moins de 2 ans (cancers triple négatifs) à plus de 5 ans (cancers du sein HER2-positif et cancers hormona-sensibles) avec la possibilité d'avoir des patientes longues survivantes à plus de 10 ans.

Ne pas oublier les mesures associées : - Discussion de la stratégie thérapeutique en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) pour définir le traitement optimal pour la patiente. - Consultation d'annonce, explication du Programme Personnalisé de Soins (PPS). - Demande d'exonération du ticket modérateur (ALD 30). - Prise en charge globale, notamment psychologique, sociale, diététique. - Les soins de support prennent en charge les conséquences de la maladie et de ses traitements et peuvent inclure, entre autres : prise en charge de la douleur, nutrition, fatigue, fertilité/sexualité, séances d'activité physique adaptée, art-thérapie, conseils socio-esthétiques ...

6.2.

Principes de traitement d'un cancer du sein localisé

• Le traitement du cancer du sein localisé inclut des traitements loco-régionaux et des traitements systémiques. La chirurgie est systématique. Les autres traitements se discutent au cas par cas selon les facteurs pronostiques et prédictifs précédemment notés (Tableau 2).

6.2.1. Traitement loco-régional chirurgical • Le traitement chirurgical permet le recueil des éléments pronostiques issus de l'examen anatomo-pathologique de la tumeur ainsi que de l'étude des ganglions axillaires. - Traitement chirurgical conservateur Il consiste en !'exérèse en totalité de la tumeur. Il s'agit d'une tumorectomie (tumeur palpable) ou d'une mastectomie partielle (exérèse de la zone repérée par imagerie avec mise en place d'un clip dans le cas des tumeurs non palpables, aussi appelée zonectomie).

406 ÎUMEURS DU SEIN

lf09 ◄

- Traitement chirurgical radical (mastectomie) Il consiste en l'ablation du sein et de son revêtement cutané ainsi que du mamelon. À titre indicatif, il est nécessaire si le cancer du sein est volumineux et non suffisamment réduit par les traitements systémiques initiaux ou s'il y a une inflammation cutanée. - Curage ganglionnaire axillaire - technique du ganglion sentinelle Le curage ganglionnaire homolatéral est un élément essentiel du bilan d'extension, effectué dans le même temps chirurgical que le sein. L'examen anatomo-pathologique de tous les ganglions prélevés sera systéma­ tique. Le curage axillaire est la principale cause de morbidité du geste chirurgical par les douleurs résiduelles, le risque de périarthrite scapulo-humérale, de lymphœdème avec les contraintes que cette complication impose. Pour éviter ces complications, en l'absence de signe clinique d'infiltration axillaire, une stratégie de prélève­ ment des ganglions sentinelles est la règle. L'étude du ganglion sentinelle a pour but de prélever les premiers relais ganglionnaires de drainage afin d'épargner un curage extensif et de limiter les effets secondaires. En cas d'absence d'atteinte ganglionnaire significative, le curage pourra être évité. La technique la plus fiable com­ porte une injection, la veille de l'intervention, d'un traceur radioactif à proximité de la tumeur, puis le jour de l'intervention d'un colorant vital et seul(s) le(s) ganglion(s) coloré(s) et/ou radioactif(s) et/ou suspect(s) cliniquement est (sont) prélevé(s) et examiné(s). En cas d'atteinte histologique, le curage ganglionnaire sera complété de façon à préciser l'importance de celle-ci.

6.2.2. Radiothérapie loco-régionale • L'intérêt de la radiothérapie dans le cancer du sein est de diminuer le risque de récidive loco-régionale et d'aug­ menter ainsi la survie globale des patientes. • La radiothérapie mammaire est systématique après une chirurgie conservatrice. Elle associe une radiothérapie externe de l'ensemble du sein et un complément d'irradiation sur le lit opératoire ( « boost ») par des photons ou des électrons ou une curiethérapie interstitielle. La radiothérapie pariétale (après mastectomie) associée à un complément de dose dans le lit opératoire est indiquée en présence de plusieurs facteurs de mauvais pronostic (à titre indicatif: les tumeurs de plus de 5 cm, atteinte ganglionnaire (pN+ ), âge jeune ( < 35 ans), grade III, présence d'emboles tumoraux. • Les effets aigus de la radiothérapie externe comprennent essentiellement un érythème cutané, pouvant aller jusqu'à une épidermite exsudative en fin de radiothérapie. Parmi les effets secondaires tardifs (survenant au-delà de 6 mois après la radiothérapie), l'hyperpigmentation, la fibrose mammaire et des douleurs post-thérapeutiques sont les plus fréquentes. • La radiothérapie des aires ganglionnaires est justifiée en cas d'atteinte ganglionnaire axillaire. Elle comporte une irradiation du creux sus-claviculaire et de la chaîne mammaire interne.

6.2.3. Traitements adjuvants systémiques • L'objectif d'un traitement adjuvant est de détruire des micro-métastases à distance qui ne sont pas décelées par le bilan d'extension. L'efficacité des traitements adjuvants en termes de réduction des rechutes et de réduction de la mortalité par cancer du sein est établie. • Ces traitements adjuvants incluent trois familles d'agents qui seront proposées, et quelques fois associées, en fonc­ tion des caractéristiques tumorales et des facteurs pronostiques et prédictifs. Les principaux traitements utilisés sont (rappel de l'item 294): 6.2.3.1. Traitements adjuvants anti-hormonaux • Un traitement anti-hormonal (paradoxalement appelé hormonothérapie) peut comporter un traitement par: - Anti-œstrogènes: tamoxifène Il agit par liaison compétitive aux récepteurs aux œstrogènes au niveau des cellules mammaires, tout en possédant des effets estrogéniques sur d'autres tissus (os, endomètre...). Les effets indésirables sont dominés par une majoration des bouffées de chaleur, une prise de poids, des leucorrhées, des accidents thromboemboliques et une augmentation du risque de cancer de l'endomètre.

►

410

ÎUMEURS DU SEIN

407

Item 312

- Inhibiteurs de l'aromatase : anastrozole, létrozole, exémestane

Ils inhibent la conversion des stéroïdes surrénaliens (androgènes) en œstrogènes dans les tissus périphériques. Ils n'ont pas d'effet sur la production d'œstrogènes par les ovaires et leur administration est donc réservée à la femme ménopausée. Les principaux effets secondaires sont des bouffées de chaleur, des arthralgies, une dyslipidémie et une ostéoporose. 6.2.3.2. Chimiothérapie (néo)adjuvante • La chimiothérapie peut être réalisée après la chirurgie: elle est dite adjuvante. • Elle peut être réalisée avant la chirurgie en cas de tumeur volumineuse par rapport au volume mammaire ou en cas de cancer du sein localement avancé (à titre indicatif: tumeurs de plus de 5 cm, cancers du sein inflamma­ toires): elle sera alors néo-adjuvante. • Les effets secondaires sont fréquents et traités dans l'item 294. Pour mémoire, les principaux sont: -

toxicité veineuse justifiant la mise en place d'un site d'accès veineux central; toxicité hématologique (leucopénie et neutropénie) avec un risque d'infection; toxicité cutanée, sur les muqueuses et sur les phanères (alopécie, quasiment constante); nausées et vomissements dont la prévention est assurée selon les chimiothérapies prescrites par l'emploi de sétrons, de corticoïdes et d'un inhibiteur NKl ; ménopause induite dépendant de l'âge au moment du traitement et altération de la fertilité; neurotoxicité pour les taxanes; cardiotoxicité dépendant de la dose cumulative pour les anthracyclines; risque de leucémie secondaire dépendant des types de chimiothérapies et des doses utilisées.

6.2.3.3. Thérapie ciblée par anticorps anti-HER2: trastuzumab Il s'agit d'un anticorps humanisé reconnaissant un récepteur de la famille des récepteurs des facteurs de croissance épithéliaux, HER2, exprimé par environ 15 % des cancers du sein. La toxicité est essentiellement le risque de développer une toxicité cardiaque qui justifie un contrôle de la fonction cardiaque pendant la durée d'administration du trastuzumab par échographie ou par scintigraphie cardiaque (évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire).

6.2.4. Prise en charge de formes cliniques particulières • Cancer du sein inflammatoire Le diagnostic repose sur la clinique : inflammation cutanée (rougeur, chaleur, œdème), peau d'orange, augmentation du volume mammaire et parfois douleur. C'est une urgence diagnostique, la mammographie bilatérale associée à une échographie mammaire et des aires ganglionnaires doivent être faites en urgence avec biopsie si indiquée (cf paragraphe 3.4). La (le) patient(e) doit être rapidement référé(e) dans un centre spécialisé. • Carcinome in situ Il s'agit d'une lésion pré-cancéreuse dans laquelle les cellules tumorales n'ont pas franchi la membrane basale. Le risque métastatique est nul, il n'y a pas lieu de faire de bilan d'extension. Seuls un traitement local (chirurgie+/­ radiothérapie) est à envisager.

6.3. Principes de traitement des formes métastatiques • Dans 1 % à 35 %* des cas selon les cohortes, le diagnostic de maladie métastatique est synchrone du diagnostic de tumeur mammaire primitive. * Pour comprendre ces chiffres très variables : dans les cohortes de patientes pour lesquelles le cancer est découvert par mammographie de dépistage, c'est < 5 % de patientes métastatiques d'emblée ; dans les cohortes de patientes suivies en oncologie médicale, le pourcentage peut atteindre 35 % ! 408

ÎUMEURS DU SEIN

lf11

◄

-

• Le délai entre le diagnostic initial et l'apparition des métastases est variable, mais le risque est plus important lors des 5 premières années, voire dans les 2-3 premières années pour les cancers triple-négatifs. • Les suspicions de métastase justifient une confirmation histologique à chaque fois que possible. Les sites métas­ tatiques par ordre de fréquence sont : os, peau, ganglions, foie, plèvre/poumon. Les métastases cérébrales sont fréquentes dans certains sous-typ es comme les HER2-positifs. • La réalisation d'un bilan d'extension complet par scanner thoraco-abdomino-pelvien et scintigraphie osseuse ou par TEP-TDM en cas de détection d'une lésion métastatique s'impose, de même que la recherche d'un deuxième cancer du sein primitif ou d'une récidive locale (examen clinique, mammographie, échographie mammaire). Le bilan biologique comportera: numération formule sanguine et plaquettaire, bilan de coagulation, calcémie corri­ gée, bilan hépatique, créatininémie +/- CA 15.3 (cf supra). • Les traitements systémiques sont privilégiés et permettent d'améliorer la survie ainsi que la qualité de vie. Selon les cas seront préconisés : - une hormonothérapie, souvent associée à une thérapie ciblée; - une chimiothérapie, souvent une mono-chimiothérapie; - des traitements à base de thérapies anti-HER2 (par exemple sous formes d'anticorps anti-HER2 associés à une chimiothérapie). • Les traitements locaux ne sont pas systématiques et sont discutés au cas par cas. • Dans cette situation, la stratégie thérapeutique a un objectif non curatif, mais certaines patientes peuvent obtenir de longues survies.

6.4. Soins de support • De nombreux soins de support permettent d'améliorer la qualité de vie des patient(e)s mais aussi, dans certains cas, d'augmenter leur survie globale et spécifique. Il est donc indispensable de les proposer au même titre que les traitements spécifiques oncologiques. Deux types de soins de support détaillés ci-dessous sont très fréquemment utilisés dans le cadre des cancers du sein (rappel de l'item 295).

6.4.1.. Bisphosphonates et dénosumab • Plus de la moitié des cancers du sein métastatiques présentent une atteinte osseuse. Bisphosphonates ou dénosu­ mab sont systématiquement indiqués en cas de métastases osseuses et ont pour objectif de diminuer les compli­ cations induites par ces métastases (fractures, compressions médullaires, douleurs ...). • Les bisphosphonates sont également indispensables en cas d'hyp ercalcémie (dyscalcémie). • Les deux principaux effets secondaires sont le risque d'ostéonécrose de la mâchoire et le risque d'hypocalcémie. Un bilan bucco-dentaire est systématique avant toute prescription.

6.4.2. Activité physique adaptée • Une activité physique adaptée et régulière permet, chez les patientes qui ont eu un cancer du sein localisé, de diminuer la mortalité et le risque de récidive et d'agir sur les symptômes liés au cancer et aux effets indésirables des traitements. • Une situation de déconditionnement à l'effort résulte de l'adaptation de l'ensemble des systèmes de l'organisme à un état de moindre activité et de faible dépense énergétique. Le processus de déconditionnement peut aboutir à un état d'intolérance à l'exercice qui se caractérise par la survenue rapide d'un état de fatigue invalidant, imposant la réduction ou l'arrêt d'activités de la vie quotidienne. Différents signes peuvent évoquer un déconditionnement à l'effort chez un patient atteint de cancer: - une asthénie retentissant sur les activités de la vie quotidienne (activité physique habituelle, reprise du travail. ..) ; - une modification du poids (prise ou perte) non directement liée au cancer;

►

412

ÎUMEURS DU SEIN

409

Item 312

- une tachycardie au repos; - une diminution de la tolérance à l'effort, une dyspnée au moindre effort (sous réserve que les autres diagnostics - anémie, embolie pulmonaire ... - ne soient pas retenus); - une diminution de la force et/ou de la souplesse et/ou de l'endurance musculaire; - une atrophie musculaire, des douleurs musculo-squelettiques à l'effort. • L'identification d'une situation de déconditionnement à l'effort permet de proposer un bilan complémentaire spécialisé et un réentrainement à l'effort. Une prescription d'activité physique adaptée à la pathologie, individua­ lisée, réaliste et réalisable permet de lutter contre le déconditionnement à l'effort (cf item 249).

6.5. Suivi des patient(e)s présentant un cancer du sein 6.5.1.. Cancer du sein localisé traité • Une consultation de suivi en cancérologie (d'après les recommandations de l'INCa) dans le cadre d'un cancer du sein localisé a plusieurs objectifs : - détecter les récidives locales ou à distance et la survenue d'un nouveau cancer du sein homo ou controlatéral ; - rechercher et gérer les complications tardives liées aux traitements et les séquelles, veiller à la qualité de vie, encourager l'observance du traitement hormonal; - organiser les soins de support nécessaires; - permettre un accompagnement médicosocial et une aide à la réinsertion professionnelle; - détecter précocement un second cancer; - avoir une approche médicale globale sur les différents risques à prévenir pour la santé (en priorité, accompagnement à l'arrêt du tabac, encouragement de la pratique d'une activité physique, mise à jour de la vaccination...). • Le suivi consiste en : - un examen clinique (palpation des seins, des aires ganglionnaires, surveillance des cicatrices) doit être réalisé tous les 3 à 6 mois pendant 5 ans puis tous les ans à vie; le seul examen radiologique recommandé est la mammographie bilatérale (sous réserve d'absence de mastectomie!) et échographie mammaire annuelle à vie.

6.5.2. Cancer du sein métastatique • La surveillance est variable et elle est adaptée aux traitements proposés, à l'évolutivité tumorale, aux sites métas­ tatiques.

410 ÎUMEURS DU SEIN

lf1]

◄

PRINCIPALES SITUATIONS DE DÉPART EN LIEN AVEC L'ITEM 312:

« TUMEUR DU SEIN » Situation de départ En lien avec la prévention

Descriptif

303. Prévention/dépistage des cancers de l'adulte

Le dépistage de masse du cancer du sein est réalisé, en France, par mammographie bilatérale tous les 2 ans chez les femmes de 50 à 74 ans sans facteur de sur-risque identifié. Il a permis de réduire la mortalité liée au cancer du sein. Parmi les facteurs de risque modifiables du cancer du sein figurent le surpoids, l'obésité, la consommation d'alcool et de tabac (lien indirect avec les situations de départ 51, 313, 314, 319).

En lien avec le diagnostic de cancer du sein localisé

16. Adénopat unique ou multiples L'examen physique du sein comporte une inspection --'- hies 1-------'---=--------------, suivie d'une palpation mammaire et des aires 40. coulement mammelonaire

É r------- ---------------1 1--85_.É_ _ry_t_h_èm _ e_ ____ ____ _ __ _______, 92. Ulc ère cutané 1-- -- ------------------l - de l'examen clinique mammaire 164. Anomalie

ganglionnaires axillaires et sous et sus-claviculaires. Tout signe clinique (no du I e, é cou I e ment, inflammation, lésions cutanées, ulcération...) doit conduire à la réalisation d'une mammographie bilatérale avec échographie mammaire.

:..._-,---------------------1

En lien avec le diagnostic de cancer du sein métastatique

i 6. Hépatomégalie Ma l gré un tra t e me n t mené s e l o n l e s r ecommandations, 15- 0 % des cance r s du sein 3 r1-7-. A�m-aig- r- -is-se- me_ n_ _t --- - ---- ---- ---- 1 ir une évolution métastatique et, localisés vont avo i 20. Découve r te d'anomalies à l'auscultation pu l mona re _ en l'absence de dépistage, 20-35°;0 des cancers sont d'emblée métastatiques. Les sites métastatiques par 21. Asthénie i ---------ordre de fréquence sont : os, peau, gang l ions, fo e, i 72. Douleu r du rachi� (c_ _er_vical, dorsal ou lombaire) plèvre/poumon. Une biopsie do t chaque fois que i i i 200. Dyscalcémie poss ble confirme r la réc d ive métastat que. -En lien avec le bilan diagnostique du cancer du sein

- -- -

--

-

-- -------- -- --- ___:,____-1

-

178. Demande/prescription raisonnée et choix d'un examen Le d i agnost i c repose sur une preuve anatomo­ i i i i diagnostique patholog que obtenue pa r b ops e mamma re i i i i i 18o. Interprétation d'un compte rendu d'anatomo-pathologie ou b opsi e d 'une lés on métastat que. Le b lan d'extens on comprend au choix un scanne r thoracos_m_a_l-'ig_ne _18_1. _ T_u_m_eu_ _r_ _ s_ _su_ _r pi '- _è_ce_op-'-é_ ra_ to _ i_ r_ e/_ b _ _io-'p_s_ie___--1 a bdom i no-pelv i en assoc i é à une sc i nt igraph i e i i osseuse ou un TEP-TDM. Il est ndispensable en cas 231. Demande d'un ex- a---men d' magerie i i de lésion mamma re de grande ta lle (> 5 cm) ou 232. Demande d'explication d'un patient su r le déroulement, i i i d'atte nte ganglionna re. L'anatomo-pathologique les risques et les bénéfices attendus d'un examen d' magerie r met, en plus d'affi r me r le d i agnost i c pos i t i f, pe i i i i 233. Ident fier/reconnaître les d fférents examens d' mager e d'obten ir des données pronostiques et prédict ives (type/fenêtre/séquences/incidences/injection) permettant de guide r le tra itement. i 239. Explication pré-opératoire et recue l de consentement d'un geste invas if d�gnostique ou thérapeutique

-

► 414

-- -

ÎUMEURS DU SEIN

- --------

411

En lien avec la prise en charge thérapeutique 2 54. Prescrire des soins associés à l'initiation d'une La prise en charge dépend du stade de la maladie chimiothérapie (localisé versus métastatique) et du sous-type de cancer du sein (hormona-sensible versus triple297. Consultation du suivi en cancérologie négatif versus HER2-positif ). Les traitements des 324. Modification thérapeutique du mode de vie (sommeil, formes localisées sont basés sur des traitements activité physique, alimentation...) locaux (chirurgie+/- radiothérapie) auxquels peuvent 327. Annonce d'un diagnostic de maladie grave au patient et être associés selon les facteurs pronostiques et prédictifs de la maladie des traitements systémiques à sa famille adjuvants ou néoadjuvants. Les soins de support 337. Identification, prise en soin et suivi d'un patient en à proposer sont très larges. Ils comprennent situation palliative entre autres : des prémédications associées aux 353. Identifier une situation de déconditionnement à l'effort chimiothérapies (anti-émétiques notamment); des bisphosphonates ou dénosumab pour prévenir les complications des métastases osseuses ; des prescriptions d'activité physique adaptée pour lutter contre le déconditionnment à l'effort; une prise en charge par des équipes spécialisées en soins palliatifs pour les formes métastatiques.

412

ÎUMEURS DU SEIN

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413

'

(HAPIT RE

Item 313

Tumeurs du testicule ►--------------------------------------Pr Stéphane Culine', Dr Aude Fléchon2, Pr Nicolas Mottet3, Pr Karim Fizazi• 'Service d'Oncologie Médicale, Hôpital Saint-Louis, AP-HP, Paris 2 0épartement d'Oncologie Médicale, Centre Léon Bérard, Lyon 'Service d'Urologie, CHU Saint-Etienne 4 0épartement de Médecine Oncologique, Gustave Roussy, Villejuif

OBJECTIFS: N ° 313. TUMEURS DU TESTICULE

� Éléments cliniques et de diagnostic d'une tumeur du testicule.

''·--------------------------------------------------------------------------------------------------------------'

1. Définition

S. Bilan d'extension

2. Prévalence, épidémiologie 3. Étiologie

6. Diagnostics différentiels 7. Synthèse de la démarche diagnostique

3.1. Histoire naturelle 3.2. Facteurs de risque

8. Prise en charge andrologique

4. Diagnostic

4.1. 4.2. 4.3. 4.4.

Circonstances de découverte Examen clinique Échographie scrotale Marqueurs tumoraux

·--------------------------------------------------------------------------------------------------------------Intitulé

Rubrique

Rang A

Définition

Connaître les principaux types histologiques des tumeurs du testicule

B

Prévalence, épidémiologie

Connaître les principales données épidémiologiques des tumeurs germinales du testicule

B

Étiologie

Connaître l'histoire naturelle des tumeurs germinales du testicule

B

Étiologie

Connaître les principaux facteurs de risque des tumeurs germinales du testicule

A

Diagnostic positif

Connaître les présentations cliniques des tumeurs germinales du testicule

A

Diagnostic positif

Savoir réaliser l'examen clinique d'un testicule tumoral

A

Examens complémentaires

Connaître les examens à réaliser à visée diagnostique

B

Examens complémentaires

Connaître les examens à réaliser dans le cadre du bilan d'extension

B

Diagnostic positif

Connaître les autres causes d'anomalies des bourses

A

Diagnostic positif

Connaître la démarche diagnostique

B

Suivi et/ou pronostic

Connaître la prise en charge andrologique au décours de l'orchidectomie

•

Les situations de départ sont indiquées en violet et gras dans le texte. Elles sont ensuite listées à la fin du chapitre.

414 ÎUMEURS DU TESTICULE

lf17 ◄

A 1.

Définition

• La très grande majorité(> 90 %) des tumeurs du testicule correspond à des tumeurs germinales(Tableau 1). • Les séminomes purs sont constitués d'une seule composante tumorale. Les tumeurs non séminomateuses sont caractérisées par la présence d'une ou plusieurs composantes tumorales. • Les tumeurs non germinales(< 10 % ) constituent un groupe de tumeurs très hétérogènes, bénignes ou malignes, principalement issues des tissus de soutien du testicule. --

-

-

DU TESTICULE - -TUMEURS DES ANATOMO-PATHOLOGIQUE 1. CLASSIFICATION Tableau -- --- � - - -- • Tumeurs à cellules de Leydig • Tumeurs à cellules de Sertoli • Gonadoblastomes • Adénocarcinomes du rete testis • Mésothéliomes de la vaginale • Lymphomes • Métastases

• Séminomes purs • Tumeurs non séminomateuses - Carcinome embryonnaire - Tumeur vitelline - Choriocarcinome - Tératome

e

2.

- --- ----

Tumeurs non germinales

Tumeurs germinales

Prévalence, épidémiologie

• Les tumeurs germinales du testicule sont des cancers rares (1 % des cancers de l'homme) mais représentent les tumeurs malignes les plus fréquentes chez l'homme jeune. • L'incidence est en augmentation, avec un nombre de nouveaux cas d'environ 2 500 par an en France (7/100 000 hommes). • L'âge de survenue se situe classiquement au cours de la 3 e décennie, avec un deuxième pic autour de la cinquan­ taine pour les séminomes purs.

3. Étiologie 3.1. Histoire naturelle • La croissance volumique locale des tumeurs germinales est variable, volontiers plus rapide pour les tumeurs non séminomateuses. • La dissémination tumorale s'effectue préférentiellement par voie lymphatique. Les premiers relais ganglion­ naires sont rétropéritonéaux(Figure 1). La dissémination hématogène donne lieu à des métastases avant tout pulmonaires.

► 418

TUMEURS DU TESTICULE

415

Item 313

Figure 1. Métastases ganglionnaires rétropéritonéales (interaorticocaves) et métastase hépatique d'une tumeur germinale non séminomateuse du testicule droit

3.2. Facteurs de risque • Les principaux facteurs de risque identifiés sont décrits dans le tableau 2. Tableau 2. FACTEURS DE RISQUE DES TUMEURS GERMINALES DU TESTICULE -- - - -

-

-

- ----

-- - - -

• Antécédent de cryptorchidie (risque persistant après abaissement testiculaire) • Antécédents familiaux du premier degré • Antécédent personnel de tumeur germinale du testicule controlatéral • Consommation régulière et prolongée de cannabis (pour les tumeurs non séminomateuses) • Trisomie 21 • Et à un moindre degré l'infertilité

A

4. Diagnostic 4.1. Circonstances de découverte • Les tumeurs germinales du testicule sont souvent diagnostiquées à l'occasion de symptômes en rapport avec le développement local de la tumeur: anomalies des bourses (augmentation de volume) et/ou douleurs testicu­ laires. • Une découverte fortuite, lors d'une échographie réalisée dans le cadre d'un bilan d'infertilité par exemple, est aussi possible. • Plus rarement, le diagnostic est porté au cours du bilan d'une masse abdominale responsable de douleurs abdo­ minales et/ou de la région lombaire, d'une adénopathie sus-claviculaire gauche (ganglion de Troisier), d'une gynécomastie (liée à la sécrétion tumorale d'hormone chorionique gonadotrope), ou encore d'une altération de l'état général avec asthénie et amaigrissement ou d'une dyspnée dans les formes métastatiques d'emblée.

416

TUMEURS DU TESTICULE

IJ19 ◄

4.2. Examen clinique • La palpation scrotale doit être bilatérale et comparative. • Les éléments en faveur d'une tumeur maligne sont la palpation d'un nodule ou d'une masse développée aux dépens du testicule, de consistance dure, et indépendant(e) de l'épididyme (avec conservation du sillon épidi­ dymo-testiculaire ou signe de Chevassu). • La recherche d'une dissémination métastatique à l'examen clinique doit comporter la palpation de l'aire gan­ glionnaire sus-claviculaire gauche et la palpation abdominale (à la recherche d'une hépatomégalie ou d'une masse abdominale).

4.3. Échographie scrotale • Toute suspicion clinique de tumeur testiculaire doit faire réaliser une échographie scrotale. • Cet examen permet : - de confirmer la localisation intra-testiculaire du nodule palpé (et d'éliminer ainsi une origine extra-testiculaire comme un kyste de l'épididyme); - d'orienter vers la nature maligne du nodule (aspect souvent homogène et hypoéchogène pour les séminomes, plus hétérogène pour les tumeurs non séminomateuses, volontiers hypervascularisé en mode doppler) ; - d'explorer le testicule controlatéral.

4.4. Marqueurs tumoraux

e

• Les trois marqueurs d'intérêt sont l'alpha-fœtoprotéin (AFP), l'hormone chorionique gonadotrope (hCG) totale et les lactates déshydrogénases (LDH).

- L'AFP n'est élevée qu'en cas de tumeur germinale non séminomateuse; sa demi-vie est de 5 à 6 jours; une élévation peut également être retrouvée de manière physiologique et dans certaines pathologies hépatiques. - L'hCG totale peut être élevée en cas de tumeur germinale séminomateuse ou non séminomateuse; sa demi-vie est de 2 à 3 jours. - Les LDH n'ont pas de spécificité d'organe mais reflètent la masse tumorale.

e 5. Bilan d'extension • La tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne est l'examen d'imagerie de référence pour le bilan d'extension de la maladie. Les principales régions d'intérêt à la recherche d'une dissémination métastatique sont le rétropéritoine, le foie, le médiastin et les poumons. • Les marqueurs tumoraux interviennent également dans le bilan d'extension. Ainsi, leur absence de normalisation au décours de l'orchidectomie témoigne d'une maladie métastatique, même si la tomodensitométrie est normale.

6. Diagnostics différentiels • Le principal diagnostic différentiel est l'orchi-épididymite, qui se distingue par la présence de signes infectieux pouvant être marqués (fièvre, douleur), de troubles urinaires ou d'un ECBU positif, et l'absence du signe de Che­ vassu. En cas de doute, l'échographie testiculaire pourra trancher en mettant en évidence un épaississement et un aspect hyp ervascularisé de l'épididyme. • L'hydrocèle vaginale est facilement reconnaissable par son aspect régulier et de consistance hydrique. • Les autres diagnostics différentiels peuvent facilement être éliminés cliniquement ou à l'échographie (kyste de l'épididyme, varicocèle, hernie inguino-scrotale ...).

►

,420

ÎUMEURS DU TESTICULE

417

Item 313

A

7. Synthèse de la démarche diagnostique Figure 2. Démarche diagnostique d'une tumeur du testicule Circonstances de découverte Le plus souvent

Signes locaux (augmentation de volume, douleur)

Plus rarement

Gynécomastie (penser tumeur germinale+++) Signes de dissémination métastatique

!

Échographie scrotale Nodule intra-testiculaire

t Diagnostic présomptif de tumeur germinale... jusqu'à preuve du contraire

+

Bilan avant orchidectomie Cryoconservation de sperme Dosage des marqueurs tumoraux sériques Tomodensitométrie thoraco-abdomino-pelvienne

+

Orchidectomie Séminome pur Tumeur germinale non séminomateuse

+

Stadification Stade localisé Marqueurs tumoraux sériques normaux ou normalisés et TOM thoraco-abdomino-pelvienne normale

Stade métastatique Marqueurs tumoraux sériques non normalisés et/ou TOM thoraco-abdomino-pelvienne anormale

B

8. Prise en charge andrologique • Le diagnostic positif final d'une tumeur germinale du testicule repose sur l'analyse anatomo-pathologique de la pièce d'orchidectomie. • Une tumeur testiculaire ne doit jamais être biopsiée : toute découverte d'une masse intra-testiculaire est un cancer jusqu'à preuve anatomo-pathologique du contraire et doit conduire à la réalisation d'une exploration par voie inguinale. Celle-ci se fait après clampage haut et premier du cordon spermatique à l'orifice inguinal profond pour éviter toute dissémination. La pièce opératoire comporte ainsi le testicule, ses annexes et le cordon sperma­ tique jusqu'à l'orifice inguinal. 418

TUMEURS DU TESTICULE

If 21 ◄

• Une prothèse testiculaire peut être mise en place dans le même temps ou à distance. • Un recueil de sperme pour cryoconservation doit être systématiquement proposé au patient, au mieux avant l'orchidectomie, au sein d'un CECOS (Centre d'Étude et de Conservation des Œufs et du Sperme humain). Il s'agit d'une mesure médico-légale dans la mesure où la maladie elle-même et les traitements peuvent être respon­ sables de troubles de la fertilité. • Après l'orchidectomie, il n'est pas nécessaire d'envisager une supplémentation hormonale dans la mesure où le testicule controlatéral assure le plus souvent une synthèse suffisante de testostérone. • Les tumeurs germinales du testicule sont associées à un très bon pronostic, avec une survie à 5 ans de plus de 95 % tous stades confondus.

►

/t22

ÎUMEURS DU TESTICULE

419

PRINCIPALES SITUATIONS DE DÉPART EN LIEN AVEC L'ITEM 313:

« TUMEURS

DU TESTICULE

Situation de départ En lien avec le diagnostic de tumeur du testicule

» Descriptif

-~

Signes locaux Toute douleur/augmentation de volume du testicule chez un homme jeune doit faire évoquer une tumeur 108. Anomalie des bourses germinale du testicule. Signes généraux et/ou en rapport avec une extension métastatique 41. Gynécomastie Une gynécomastie bilatérale chez un homme jeune doit faire évoquer le diagnostic de tumeur germinale du testicule ; elle est liée à la sécrétion par les cellules tumorales d'hormone chorionique gonadotrope. 16. Adénopathie(s) unique ou multiples La diffusion métastatique ganglionnaire est 36. Douleur de la région lombaire prédominante et peut se traduire par une masse 4. Douleur abdominale ganglionnaire rétropéritonéale volumineuse et/ou une adénopathie de Troisier. 8. Masse abdominale 100. Douleur testiculaire

17. Amaigrissement 21. Asthénie

Une maladie métastatique étendue peut entraîner une altération de l'état général.

En lien avec le bilan diagnostique d'une tumeur germinale 178. Demande/prescription raisonnée et choix d'un L'échographie scrotale est le premier examen d'imagerie examen diagnostique à demander en cas de suspicion de tumeur germinale du testicule. En cas de tumeur testiculaire confirmée, les dosages sériques de l'alpha-fœtoprotéine et de l'hormone 231. Demande d'un examen d'imagerie chorionique gonadotrope permettent d'orienter le diagnostic vers une tumeur germinale. La confirmation définitive du diagnostic est apportée 180. Interprétation d'un compte rendu d'anatomopar l'analyse anatomo-pathologique de la pièce pathologie d'orchidectomie ; les deux grands types de tumeurs germinales sont les séminomes purs d'une part et les tumeurs non séminomateuses d'autre part.

420

ÎUMEURS DU TESTICULE

423 ◄

-

421

Item 314

CHAPITRE

Tumeurs vésicales ►-------------------------------------Dr François Audenet', Pr Catherine Durdux 2, Pr Nadine Houede 3, Pr Marc-Olivier Timsit• Dr Constance Thibault', Pr Stéphane Oudard' 'Service d'Urologie, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Paris 'Service de Radiothérapie, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Paris 'Service d'Oncologie médicale, Centre Hospitalier Universitaire de Nîmes •service d'Urologie, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Paris 'Service d'Oncologie médicale, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Paris

OBJECTIFS: N ° 314. TUMEURS VÉSICALES � Éléments cliniques et de diagnostic d'une tumeur vésicale.

·----------------------------------------------------------------------------------------------------------------' 1. Définition 1.1. Lésion cancéreuse de l'urothélium 1.2. Connaître le principal type histologique de tumeur vésicale 1.3. Classification tumorale 2. Épidémiologie: connaître l'épidémiologie et les facteurs de risque des tumeurs vésicales 2.1. Incidence et mortalité 2.2. Facteurs de risque 2.3. Connaître les expositions professionnelles prédisposantes

Rang [

'

3. Démarche diagnostique 3.1. Connaître les signes fonctionnels (hématurie et autres signes fonctionnels) révélateurs d'une tumeur de vessie 3.2. Connaître les anomalies de l'examen clinique associées 3.3. Connaître l'indication des examens d'imagerie d'une tumeur vésicale 3.4. Stratégie des examens complémentaires, cytologie urinaire et cystoscopie 3.5. Connaître l'indication d'une résection transurétrale de vessie (RTUV)

A

Définition

- --� - -Intitulé Connaître le principal type histologique de tumeur vésicale : carcinome urothélial

B

Prévalence, épidémiologie

Connaître l'épidémiologie et les facteurs de risque des tumeurs vésicales

B

Prévalence, épidémiologie

Connaître les principales lésions tissulaires précancéreuses

B

Étiologie

Connaître les expositions professionnelles prédisposantes

A

Diagnostic positif

Connaître les signes fonctionnels (hématurie et autres signes fonctionnels) révélateurs d'une tumeur de vessie et les anomalies de l'examen clinique associées

B

Diagnostic positif

Connaître l'indication d'une résection transurétrale de vessie

B

Diagnostic positif

Stratégie des examens complémentaires, cytologie urinaire et cystoscopie

B

Examens complémentaires

Connaître l'indication des examens d'imagerie d'une tumeur vésicale

•

Rubrique

-���-�

-------

Les situations de départ sont indiquées en violet et gras dans le texte. Elles sont ensuite listées à la fin du chapitre.

422

ÎUMEURS VÉSICALES

,425 ◄

Définition

A 1. 1.1.

Lésion cancéreuse de l'urothélium

• L'urothélium ou épithélium transitionnel est l'épithélium de recouvrement de l'arbre urinaire. Les lésions cancé­ reuses de l'urothélium peuvent donc toucher, de manière synchrone ou métachrone, calices, bassinets, uretères, vessie et urètre. • La vessie est plus fréquemment atteinte (95 %) en raison de la surface importante d'urothélium et du temps de contact prolongé avec les carcinogènes présents dans les urines (rôle de réservoir capacitatif). 1.2.

Principaux types histologiques des tumeurs vésicales

• Le carcinome urothélial est le type histologique de tumeur vésicale le plus fréquent: il est retrouvé dans 90 % des cas en France et dans les pays occidentaux. • Le carcinome épidermoïde représente environ 6 % des tumeurs vésicales en France. Ce type histologique est plus fréquent dans les zones d'endémie de la bilharziose (Égypte, Moyen-Orient). • D'autres typ es histologiques peuvent être retrouvés plus rarement: adénocarcinomes, carcinomes micro-papil­ laires, carcinomes neuro-endocrines, sarcomes. • Les lésions précancéreuses représentent un continuum depuis l'hyperplasie, les atyp ies, la dysplasie et finalement le cancer. Le carcinome in situ correspond à une lésion maligne de haut grade.

B 1.3. Classification tumorale 1..3.1.. Stade tumoral • Le stade tumoral correspond au degré de pénétration dans la paroi vésicale (Figure 1). • Les tumeurs de stade pTis, pTa et pîl sont des tumeurs de vessie n'infiltrant pas le muscle vésical (TVNIM). • Les tumeurs de stade pT2 à pT4 sont des tumeurs de vessie infiltrant le muscle vésical (TVIM). Toute la démarche diagnostique et thérapeutique des tumeurs vésicales repose sur la distinction entre TVNIM et TVIM, dont le pronostic et la prise en charge sont extrêmement différents.

• · · • • · · · · · · · · · · ········ · · · · · · ·· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ···· ·· · · · · ·· · · ·· · · - · · ·· · · ·· - - · · · ·· · · · · · · · · · · --·· · · · · · · · · · · · · · · • · · · · · · - - · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·· · · ·· ·

1..3.2. Grade tumoral • Les TVNIM peuvent être de bas grade ou de haut grade ; le haut grade étant associé à un risque plus élevé de récidive et de progression. • Par définition, les TVIM sont toujours des tumeurs de haut grade. La classification TNM des tumeurs de vessie ne figure pas dans les objectifs de connaissance de cet item et ces informations sont données à titre indicatif.

► 426

ÎUMEURS VÉSICALES

423

Item 314

Figure 1. Schéma des différents stades tumoraux (d'après l'Institut National du Cancer) TVNIM Ta

TVIM

Tis

T1

T2

T3

T4

Muqueuse Sous-muqueuse Muscle superficiel

Muscle profond Graisse périvésicale Organes voisins

80% des cas

20%des cas

Tableau 1. CLASSIFICATION TNM DES TUMEURS DE VESSIE Description

Dénomination

pTa pTis pT1

• Tumeur papillaire de grade variable sans infiltration du chorion • Tumeur plane de haut grade sans infiltration du chorion -Carcinome in situ • Tumeur papillaire de grade variable avec infiltration du chorion mais sans infiltration du muscle

TVNIM

pT2 pT2a pT2b

• Tumeur envahissant la musculeuse -Tumeur envahissant la musculeuse superficielle (moitié interne) -Tumeur envahissant la musculeuse profonde (moitié externe)

pT3 pT3a pT3b

• Tumeur envahissant le tissu péri-vésical -Atteinte microscopique -Atteinte macroscopique (masse extra-vésicale)

pT4 pT4a pT4b

• Tumeur envahissant l'une ou l'autre des structures suivantes: - Prostate, vésicules séminales, vagin ou utérus - Paroi pelvienne ou paroi abdominale

Stade Stade T

TVIM

Stade N No N1 N2 N3

• Pas d'atteinte des ganglions lymphatiques régionaux • Atteinte d'un seul ganglion lymphatique pelvien (hypogastrique, obturateur, iliaque externe ou présacré) • Atteinte de multiples ganglions pelviens (hypogastrique, obturateur, iliaque externe ou présacré) • Atteinte d'un ou plusieurs ganglions lymphatiques iliaques primitifs

Stade M

- Mo M1

• Absence de métastase à distance • Métastase(s) à distance

424

TUMEURS VÉSICALES

/f 27 ◄

e

2.

Épidémiologie et facteurs de risque des tumeurs vésicales Incidence et mortalité

2.1.

• En France, avec une incidence annuelle d'environ 13 000 cas/an, les tumeurs vésicales représentent le sixième cancer en incidence et le troisième cancer urologique après le cancer de la prostate et le cancer du rein. • Les tumeurs vésicales sont responsables de 3 % des décès par cancer. • Elles touchent essentiellement les sujets âgés, avec une nette prédominance masculine: l'âge moyen au diagnostic est de 70 ans, et le sex-ratio de 4 hommes pour 1 femme.

• Au moment du diagnostic, 80 % des tumeurs vésicales sont des TVNIM et 20 % sont des TVIM. • L'incidence augmente d'environ 1 % par an depuis 1975, principalement chez les femmes, du fait de l'intoxication tabagique.

2.2.

Facteurs de risque

• L'intoxication tabagique est le principal facteur de risque: il multiplie par 3 le risque de tumeur de vessie. • D'autres facteurs de risque sont également associés aux tumeurs de vessie: - la bilharziose, qui est associée au carcinome épidermoïde ; - la radiothérapie pelvienne, souvent de manière tardive (délai> 5 ans); - le cyclophosphamide, en cas d'exposition au long cours.

2.3. Expositions professionnelles prédisposantes • La découverte d'une tumeur de la vessie doit faire évoquer systématiquement une exposition professionnelle. • Les facteurs de risque professionnels sont liés à l'exposition professionnelle aux produits suivants:

- amines aromatiques : colorants, industrie textile, caoutchouc, produits chimiques, pétrochimie, plasturgie, mines de charbon ; - hydrocarbures polycycliques: production d'aluminium, de coke, combustion du charbon, industries du fer et de l'acier; - solvants chlorés: imprimerie, fabrication des encres, des colles, nettoyage à sec. • La reconnaissance en maladie professionnelle (tableau 15 ter et 16 bis) ouvre des droits d'indemnisation spéci­ fiques.

A

3. Démarche diagnostique 3.1. Signes fonctionnels (hématurie et autres signes fonctionnels) révélateurs d'une tumeur de vessie • L'hématurie macroscopique est le signe révélateur le plus fréquent des tumeurs de vessie (80 %). • Il s'agit classiquement d'une hématurie terminale, associée à des caillots. • Si l'hématurie est abondante, elle peut être totale et se compliquer d'une rétention aiguë d'urines par caillotage intravésical.

► 428

ÎUMEURS VÉSICALES

425

Item 314

• La démarche diagnostique est comparable en cas d'hématurie microscopique persistante : toute hématurie microscopique ou macroscopique doit faire rechercher une tumeur de vessie, mais aussi du rein ou de l'uretère. • Un autre mode de révélation possible est la survenue de troubles mictionnels de la phase de remplissage : les signes irritatifs vésicaux (pollakiurie, urgenturies, brûlures mictionnelles) moins fréquents (20 %), doivent faire évoquer le diagnostic s'ils sont d'apparition récente et persistent après avoir éliminé une infection urinaire (ECBU).

3.2. Examen clinique 3.2.1. Interrogatoire • L'interrogatoire a pour but de rechercher: - les facteurs de risque de tumeurs de vessie : intoxication tabagique, exposition professionnelle, voyage en zone d'endémie de la bilharziose; - la date de début des symptômes; - les symptômes locaux : type d'hématurie (terminale ou totale), présence de caillots (affirme l'origine urologique), présence de signes irritatifs; - les signes 80%

Organigramme pour la démarche diagnostique et thérapeutique devant une tumeur de vessie [ H ém at rie �-- - _ _ u_ _ _

_]

ECBU, créat ininémie, échographie, uro-scanner, cytologie, cystoscopie

[� _

; ie_ e de _ _ _ T_u _m_ _u_, � _ _v_e_ss_ _

_ ___�)

RTUV

\

TVNIM pîa, pîl, pîis 80 % des cas

TVIM � pT2 20 % des cas

+/- installations endovésicales en fonction du risque de récid ive et de la progression

Biland'extension : TDMTAP Métastatique

Localisée Surveillance - Cystoscopie -Cytologie - Uro-scanner

i

Ch miothérapie i néo-adjuvante si élig ble Cystectomie+ dérivation urnaire

Surveillance : -Clinique - Créatininémie -TDMTAP

Récidive

► /f32

ÎUMEURS VÉSICALES

Chimiothérapie +/- immunothérapie Soins de support

429

PRINCIPALES SITUATIONS DE DÉPART EN LIEN AVEC L'ITEM

« TUMEURS VislCALES » Situation de départ En lien avec la prévention 303. Prévention/dépistage des cancers de l'adulte 314. Prévention des risques liés au tabac 315. Prévention des risques professionnels

1

314:

Descriptif L'intoxication tabagique est le principal facteur de risque des tumeurs de vessie (il multiplie par 3 le risque de tumeur de la vessie). La découverte d'une tumeur de vessie doit faire évoquer systématiquement une exposition professionnelle.

En lien avec le diagnostic positif Signes fonctionnels évocateurs 23. Anomalies de la miction L'hématurie macroscopique est le signe révélateur le plus fréquent (80 %). Toute hématurie microscopique ou 96. Brûlures mictionnelles macroscopique doit faire rechercher une tumeur de la vessie (mais aussi du rein ou de la voie excrétrice urinaire 97. Rétention aiguë d'urines supérieure). L'hématurie macroscopique caillotante peut se compliquer de rétention aigüe d'urines. Les signes irritatifs vésicaux (pollakiurie, urgenturies, 102. Hématurie brûlures mictionnelles) sont moins fréquents (20 %), mais ils doivent faire évoquer le diagnostic s'ils sont d'apparition récente et persistent après avoir éliminé une infection urinaire (ECBU). - --��---En lien avec les signes généraux et/ou en rapport avec une extension loco-régionale ou métastatique 16. Adénopathie(s) unique ou multiples Environ 5 % des patients atteints d'une tumeur de vessie sont métastatiques d'emblée et 40 % vont progresser 17. Amaigrissement secondairement vers une forme métastatique. 21. Asthénie Les principales localisations secondaires des tumeurs de vessie sont ganglionnaires, pulmonaires, hépatiques et 106. Masse pelvienne osseuses. En cas de maladie localement avancée, les touchers pelviens peuvent trouver une masse pelvienne ou un ---�- envahissement pelvien (bl�ndage). -En lien avec les examens complémentaires

-- -- ----- -

-- - -- --

----Examen cytobactériologique des urines (ECBU)

-- - --

189. Analyse d'un examen cytobactériologique des urines L'hématurie est définie par la présence dans les urines (ECBU) de sang émis lors de la miction avec un seuil d'hématies ;, 10/mm3 • Il n'y a pas de corrélation entre l'intensité de l'hématurie et la gravité de la cause.

-

430

---

---

ÎUMEURS VÉSICALES

lt33 ◄

Imagerie 178. Demande/prescription raisonnée et choix d'un L'uro-scanner est l'examen morphologique de référence pour rechercher une tumeur vésicale. Il permet de examen diagnostique visualiser l'ensemble de la voie excrétrice urinaire (rein, 229. Découverte d'une anomalie pelvienne à l'examen uretère, vessie). d'imagerie médicale En cas de signe évocateur, un uro-scanner normal ne dispense pas de poursuivre les explorations par une 231. Demande d'un examen d'imagerie fibroscopie vésicale. 233. Identifier/reconnaître les différents examens d'imagerie (type/fenêtre/séquences/incidences/ injection) 232. Demande d'explication d'un patient sur le déroulement, les risques et les bénéfices attendus d'un examen d'imagerie En lien avec la prise en charge thérapeutique La résection transurétrale de vessie au bloc opératoire 181. Tumeurs malignes sur pièce opératoire / biopsie est le premier temps de la prise en charge des tumeurs de vessie: c'est un geste chirurgical à la fois diagnostique (examen anatomo-pathologique) et thérapeutique (pour les TVNIM). 180. Interprétation d'un compte rendu d'anatomo- L'analyse anatomo-pathologique permet de faire la pathologie distinction entre TVNIM et TVIM dont le pronostic et la prise charge sont radicalement différents.

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ÎUMEURS VÉSICALES

431