Az Orvosi Mikrobiológia Tankönyve 9789632264639 [PDF]

Zitiervorschau

AZ ORVOSI MIKROBIOLÓGIA TANKÖNYVE 2.

átdolgozott kiadás

PÁL TIBOR

AZ ORVOSI MIKROBIOLÓGIA tankönyve

AZ ORVOSI MIKROBIOLÓGIA tankönyve Szerkesztette

PÁL TIBOR

2. átdolgozott kiadás

MEDICINA KÖNYVKIADÓ ZRT.

BUDAPEST, 2013

Lektorálta: Emődy Levente professor emeritus © Pál Tibor, szerzők, 2012-2013 2. átdolgozott kiadás.

E könyv szövege, ábraanyaga és mindenféle tartozéka szerzői jogi oltalom és a kizárólagos kiadói felhasználási jog védelme alatt áll. Csak a szerzői jog tulajdonosának és a könyv kiadójának előzetes írásbeli engedélye alapján jogszerű a mű egészének vagy bármely részének felhasználása, illetve többszörözése akár mechanikai, akár fotó-, akár elektronikus úton. Ezen engedélyek hiányában mind a másolatkészítés, mind a sugárzás vagy a vezeték útján a nyilvánossághoz való közvetítés, mind a digitalizált formában való tárolás, mind a számítógépes hálózaton átvitt mű anyagi formában való megjelenítése jogszerűtlen.

ISBN 978 963 226 463 9

MEDICINA

A kiadásért felel a Medicina Könyvkiadó Zrt. igazgatója Felelős szerkesztő: dr. Bánki Judit Tipográfia és borítóterv: Bede Tamásné Az ábrákat rajzolta: dr. Bodor Zoltán Műszaki szerkesztő: Hajósi Lajosné Terjedelem: 70 (A/5) ív Azonossági szám: 3219

Nyomta és kötötte: Pauker Nyomdaipari Kft. Felelős vezető: Vértes Gábor ügyvezető igazgató

ELŐSZÓ

Az elmúlt évek, évtizedek hazai és külföldi Orvosi

tosabb fertőző betegségek klinikai mikrobiológiáját

mikrobiológiai tankönyvei eltérő mértékben hang­

tárgyaló fejezet. E könyv célközönsége egyértelműen az orvos-

súlyozták a tárgy mikrobiológiai, laboratóriumi-diag­ nosztikai és klinikai aspektusait. Bár igyekeztünk megtartani e tankönyvek hagyományos célját, azaz mikrobiológiai alapokat kívántunk nyújtani a medi­

tanhallgatók, a jövő orvosgenerációjának tagjai. Reményeink szerint néhány év múlva, már végzett, gyakorló orvosokként ők igazolják majd szándékunk

kusnak, hogy későbbi tanulmányai során megértse a fertőző betegségek klinikumát, járványtanát, a ke­

helyességét.

zelési és megelőzési lehetőségek (vagy azok hiányá­ nak) miértjét, szándékunk a hangsúlynak az utóbbi terület, a klinikum felé való eltolása volt. Miután ma­ napság egyre elfogadottabb itthon is, hogy az etiológiai diagnózis, a kezelési terv a klinikus és mikro­ biológus együttműködésének eredménye, ebben is szerettünk volna segítséget nyújtani a jövő gyakorló

Könyvkiadó Zrt.-nek a munka során nyújtott támo­

Köszönetünket szeretnénk kifejezni a Medicina gatásukért. Külön köszönet Dr. Bodor Zoltánnak az

ábrákért, Hajósi Lajosnénak a könyv tördeléséért és dr. Bánki Judit felelős szerkesztőnek hozzáértő se­ gítségéért (és e könyv szerkesztőjével szemben ta­ núsított végtelen türelméért, annak a magyar nyel­ vű szakmai helyesírás szabályaival folytatott - vélhe­

orvosainak (és - mivel e könyv szerzőinek többsége és szerkesztője gyakorló klinikai mikrobiológus - sa­ ját magunknak is). Igyekeztünk tehát a fenti célokat úgy elérni, hogy az egyes kórokozók tárgyalásakor azokat az ismereteket hangsúlyozzuk, illetve az in­ formációkat arra korlátozzuk, amiket a klinikus-mik­ robiológus konzultációk során szerzett saját tapasz­ talataink alapján „valóban jó, ha a klinikus kolléga

tően megnyerhetetlen - küzdelme során). Végül, de

tud" (pl. Mit várhat el - és mit nem - a klinikus a labortól? Milyen adatokra van a laboratóriumnak szüksége? Mi a vizsgálatok időigénye? Azok meny­ nyire megbízhatóak? Stb.). Ennek érdekében mini­ málisra csökkentettük a kórokozók azonosításához szükséges specifikus bélyegek ismertetését (ezeket általában elég, ha a mikrobiológus ismeri). Viszont a

fesszor úr, amellett, hogy maga is szerkesztője és

célt segítendő, a könyv végére került egy, a legfon­

tel e könyvet.

nem utolsó sorban köszönjük Farkasvölgyi Frigyesné

igazgatónőnek, hogy a csúszások, leállások idején is hitt ebben a könyvben. Már végéhez közeledtek e kötet szerkesztési

munkálatai, mikor hírét vettük Kétyi Iván professzor úr, a Pécsi Orvostudományi Egyetem Orvosi Mikro­ biológiai Intézete igazgatója halálának. Kétyi pro­

szerzője volt egy korábbi, több kiadást megért Or­ vosi Mikrobiológia tankönyvnek, e jelen könyv több szerzőjének, szakmai lektorának és szerkesztőjének pályafutásában, mikrobiológussá válásában megha­ tározó szerepet játszott. Az Ő emlékének ajánljuk tisztelettel és köszönet­

Pál Tibor

5

V

TARTALOMJEGYZÉK

1.

BEVEZETÉS

1.1. A MIKROBIOLÓGIA TÖRTÉNETE (Pál Tibor).............................................................................................................

17

1.2. A MIKROBIOLÓGIA, AZ ORVOSI ÉS A KLINIKAI MIKROBIOLÓGIA TÁRGYA (Pál Tibor)..............

21

2.

ÁLTALÁNOS ORVOSI MIKROBIOLÓGIA

2.1. A MIKROBÁK............................................................................................................................................... A fertőző ágensek rendszertana (Pál Tibor)................................................................................................................... A prionok (Fűzi Miklós)............................................................................................................................................................. A vírusok - általános virológia............................................................................................................................................... A vírusok szerkezete (Beck Zoltán).............................................................................................................................. A vírusok szaporodása (Beck Zoltán)........................................................................................................................... A vírusok genetikája (Kónya József)........................................................................................................................... A baktériumok - általános bakteriológia (Pál Tibor).................................................................................................. A baktériumsejt alakja és alkotórészei......................................................................................................................... A baktériumsejt anatómiája............................................................................................................................................ A baktériumok energiatermelése, tápanyagigénye és növekedése.............................................................. A baktériumok genetikája ............................................................................................................................................... A gombák - általános mikológia (Simon Gyula).......................................................................................................... A protozoonok és férgek - általános parazitológia (Pusztai Rozália).................................................................

25 25 27 28 28 31 35 37 37 38 51 57 73 77

2.2. A MIKROBÁK ÉS A GAZDASZERVEZET KÖLCSÖNHATÁSAI(Pál Tibor)..................................................... A normál flóra tagjai, a kórokozók és a fertőzés ........................................................................................................ Patogenitás és virulencia, virulenciafaktorok...................................................................................................................

81 81 87

2.3. IMMUNITÁS (Szekeres Júlia).................................................................................................................................................. Az immunrendszer működése............................................................................................................................................... Az antigén....................................................................................................................................................... ......................... Természetes immunitás....................................................................................................................................................... Az adaptív immunválasz..................................................................................................................................................... Mucosalis immunitás....................................................................................................................................................... ... Immunológiai védekezés a fertőzésekkel szemben..................................................................................................... Immunológiai védekezés extracelluláris baktériumokkal szemben................................................................. Immunológiai védekezés intracelluláris baktériumokkal szemben................................................................. Immunológiai védekezés gombákkal szemben........................................................................................................ Immunológiai védekezés a vírusfertőzésekkel szemben.................................................................................... Paraziták elleni immunológiai védekezés................................................................................................................... A fertőzésekkel szemben kialakuló immunválasz patogenetikai szerepe............................................................ A gyulladás....................................................................................................................................................... ......................... Autoimmunitás....................................................................................................................................................... .................

96 96 96 97 99 102 103 103 104 105 105 106 107 107 111 7

TARTALOMJEGYZÉK

2.4. DIAGNOSZTIKA, TERÁPIA, MEGELŐZÉS............................................................................................... Klinikai mikrobiológiai vizsgálatok (Pál Tibor)................................................................................................................ Antibiotikumok és kemoterápiás szerek........................................................................................................................... A vírusok ellen ható szerek (Kónya József)............................................................................................................. A baktériumok ellen ható szerek (Pál Tibor)............................................................................................................. A gombák ellen ható szerek (Simon Gyula)............................................................................................................. Parazitaellenes szerek (Pusztai Rozália)...................................................................................................................... Sterilizálás és dezinficiálás (Pál Tibor)................................................................................................................................. A tisztítás ....................................................................................................................................................... ......................... A sterilizálás módszerei....................................................................................................................................................... A dezinficiálás, fertőtlenítés módszerei..................................................................................................................... Védőoltások, immunprofilaxis, immunterápia (Pál Tibor).......................................................................................... Aktív immunizálás....................................................................................................................................................... ............ Passzív immunizálás....................................................................................................................................................... ...... A védőoltások alkalmazásának rendje........................................................................................................................

3.

8

114 114 128 128 136 152 155 157 157 158 158 160 161 164 165

RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

3.1. PRIONBETEGSÉGEK (Fűz/M/Ws)......................................................................................................................................

169

3.2. RÉSZLETES VIROLÓGIA............................................................................................................................. DNS-vírusok ....................................................................................................................................................... ............................ Poxvírusok (Kónya József).................................................................................................................................................. Humán herpesvírusok (Kónya József)........................................................................................................................ Adenovírusok (Kónya József......................................................................................................................................... Humán papillomavírusok (Kónya József)................................................................................................................... Polyomavírusok (Szűcs György)...................................................................................................................................... Hepatitis B- és D-vírus (Kónya József)........................................................................................................................... Parvovírusok (Kónya József)............................................................................................................................................ RNS vírusok....................................................................................................................................................... ............................... Reoviridae család (Bányai Krisztián).............................................................................................................................. Togavírusok - a rubeolavírus és az alphavírusok (Megyeri Klára)................................................................. Flavivírusok, hepatits C- és G-vírus (Megyeri Klára, Mándi Yvette)................................................................ Coronavírusok (Megyeri Klára)....................................................................................................................................... Paramyxovírusok (Mándi Yvette).................................................................................................................................... Rhabdovírusok (Nagy Károly)......................................................................................................................................... Filovírusok (Jakab Ferenc).................................................................................................................................................. Orthomyxovírusok (Reuter Gábor)................................................................................................................................. Bunyavírusok (Jakab Ferenc)............................................................................................................................................ Arenavírusok (Jakab Ferenc)............................................................................................................................................ Retrovírusok (Nagy Károly)............................................................................................................................................... Picornavírusok (Mándi Yvette)......................................................................................................................................... Calicivírusok és egyéb gastroenteritist okozó vírusok (Reuter Gábor)........................................................ Hepatitis E-vírus (Reuter Gábor)......................................................................................................................................

171 171 171 173 182 184 186 188 191 193 193 196 202 210 213 2Y7 221 223 228 231 233 247 253 255

3.3. RÉSZLETES BAKTERIOLÓGIA.................................................................................................................... Gennykeltő baktériumok (Pál Tibor).................................................................................................................................... Staphylococcus....................................................................................................................................................... ................. Streptococcusok és Enterococcusok............................................. ;.............................................................................. Egyéb kataláz negatív Gram-pozitív coccusok................................. Neisseria....................................................................................................................................................... ............................... Enterobacteriaceae család, a „bélbaktériumok" (Pál Tibor).................................................................................... Az Escherichia és Shigella genusok.............................................................................................................................. A Salmonella genus....................................................................................................................................................... ......

257 257 257 264 277 278 284 284 293

TARTALOMJEGYZÉK

A Yersinia genus....................................................................................................................................................... .............. Az Enterobacteriaceae család egyéb genusai........................................................................................................... A Vibrio és Aeromonas genusok (Pál Tibor)................................................................................................................... A Vibrio genus....................................................................................................................................................... ................. Az Aeromonas genus....................................................................................................................................................... ... Helicobacter és Campylobacter (Mándi Yvette)............................................................................................................. Helicobacter pylori....................................................................................................................................................... ......... Campylobacter ....................................................................................................................................................... .............. Parvobacteriumok (Pál Tibor).................................................................................................................................................. A Haemophilus genus....................................................................................................................................................... ... A Pasteurella genus....................................................................................................................................................... ...... A Brucella genus....................................................................................................................................................... .............. A Francisella genus....................................................................................................................................................... ......... A Bordetella genus....................................................................................................................................................... ......... Nem fermentáló Gram-negatív baktériumok (Pál Tibor)............................................................................................. Pseudomonas aeruginosa.................................................................................................................................................. Egyéb nem fermentáló Gram-negatív baktériumok............................................................................................. Egyéb Gram-negatív baktériumok (Pál Tibor)................................................................................................................ Legionellaceae....................................................................................................................................................... ................. Bartonella és egyéb Gram-negatív baktériumok (Deák Judit, Pál Tibor)..................................................... Spórát nem képező aerob Gram-pozitív pálcák és egyéb baktériumok (Mándi Yvette)............................ Listeria és Erysipelothrix..................................................................................................................................................... Corynebacterium és egyéb „coryneform" baktériumok.................................................................................... Mérsékelten saválló Gram-pozitív baktériumok - Nocardiák és Rhodococcusok..................................... Aerob spórás baktériumok (Mándi Yvette)...................................................................................................................... A Bacillus genus....................................................................................................................................................... .............. Anaerob baktériumok (Nagy Erzsébet).............................................................................................................................. Spóraképző anaerobok, Clostridiumok...................................................................................................................... Spórát nem képező anaerob baktériumok ............................................................................................................. Spirális mikrobák (Nagy Károly)............................................................................................................................................ Treponema....................................................................................................................................................... ......................... Borrelia....................................................................................................................................................... .................................. Leptospira....................................................................................................................................................... ............................ Spirillum....................................................................................................................................................... ............................... Mycobacteriumok (Mándi Yvette)...................................................................................................................................... A Mycobacterium tuberculosis komplex...................................................................................................................... Nem tuberculosist okozó Mycobacteriumok (NTM), atípusos Mycobacteriumok.................................. Mycobacterium leprae....................................................................................................................................................... Obiigát intracelluláris baktériumok (Deák Judit).......................................................................................................... Rickettsia és Orientia....................................................................................................................................................... ...... Ehrlichia, Anaplasma és Coxiella.................................................................................................................................... Chlamydia és Chlamydophila............................................................................................................................................ Sejtfal nélküli baktériumok (Deák Judit)...........................................................................................................................

297 301 303 303 307 307 307 311 314 314 317 317 319 321 324 324 327 329 329 332 335 335 338 343 345 345 350 353 361 366 366 373 376 378 378 380 385 386 387 388 391 394 399

3.4. RÉSZLETES MIKOLÓGIA (Simon Gyula)......................................................................................................................... A humán patológiai szempontból fontos gombák osztályozása............................................................................ Dermatophytonok....................................................................................................................................................... ........... Dimorf gombák....................................................................................................................................................... .............. Sarjadzógombák....................................................................................................................................................... .............. Penészek....................................................................................................................................................... ............................ Felszíni bőrmycosisok....................................................................................................................................................... ........... Dermatophytosisok....................................................................................................................................................... ......... Dermatomycosisok....................................................................................................................................................... ......... Subcutan mycosisok....................................................................................................................................................... ........... Sporotrichosis....................................................................................................................................................... ....................

403 403 405 405 405 406 406 406 410 413 414 9

TARTALOMJEGYZÉK

Chromoblastomycosis....................................................................................................................................................... ... Phaeohyphomycosis....................................................................................................................................................... ...... Hyalohyphomycosis....................................................................................................................................................... ......... Gombás (eumycotikus) mycetoma................................................................................................................................. Subcutan zygomycosis....................................................................................................................................................... A subcutan mycosisok laboratóriumi diagnosztikája és kezelése................................................................... Szisztémás, dimorf kórokozók által létrehozott fertőzések.............................................................................. Blastomycosis....................................................................................................................................................... .................... Histoplasmosis....................................................................................................................................................... ................. Coccidioidomycosis....................................................................................................................................................... ......... Paracoccioidomycosis....................................................................................................................................................... ... A szisztémás dimorf mycosisok laboratóriumi diagnosztikája és kezelése................................................ Opportunista (fakultatív pathogének okozta) szisztémás mycosisok................................................................ A Candida genus okozta szisztémás fertőzések..................................................................................................... Az Aspergillus genus okozta szisztémás fertőzések............................................................................................ Cryptococcosis....................................................................................................................................................... ................. Pneumocystosis....................................................................................................................................................... .............. Egyéb opportunista fertőzések......................................................................................................................................

415 415 415 416 416 417 417 418 418 420 421 421 422 422 425 427 428 428

3.5. RÉSZLETES PARAZITOLÓGIA (Pusztai Rozália).......................................................................................................... Protozoológia....................................................................................................................................................... .......................... Testüregi protozoonok....................................................................................................................................................... Szöveti protozoonok....................................................................................................................................................... ...... Helminthologia....................................................................................................................................................... ....................... Testüregekben, elsősorban a béltraktusban élő férgek....................................................................................... Szöveti férgek....................................................................................................................................................... ....................

429 429 429 439 451 451 473

4.

BEVEZETÉS A KLINIKAI MIKROBIOLÓGIÁBA

4.1. A HÚGYÚTI FERTŐZÉSEK KLINIKAI MIKROBIOLÓGIÁJA (Sonnevend Ágnes)..................................... Epidemiológia, patogenezis.................................................................................................................................................... Kórokozók....................................................................................................................................................... .................................. Klinikum....................................................................................................................................................... ..................................... Mintavétel és laboratóriumi diagnózis................................................................................................................................. Terápia....................................................................................................................................................... ........................................ Prostatitis....................................................................................................................................................... .....................................

481 481 481 482 482 483 484

4.2. LÉGÚTI FERTŐZÉSEK KLINIKAI MIKROBIOLÓGIÁJA (Deák Judit).............................................................. A légutak normál flórája....................................................................................................................................................... ... A fertőzés terjedése....................................................................................................................................................... .............. Felső légúti fertőzések....................................................................................................................................................... ......... Felső légúti fertőzések laboratóriumi diagnosztikája.................................................................................................. Alsó légúti fertőzések....................................................................................................................................................... ......... Az alsó légúti fertőzések laboratóriumi diagnosztikája............................................................................................ A leggyakoribb légúti fertőzések kezelésének alapvető kérdései.........................................................................

485 485 486 486 487 488 490 492

4.3. AZ ENTERÁLIS KÓRKÉPEK KLINIKAI MIKROBIOLÓGIÁJA (Pál Tibor)..................................................... A leggyakoribb kórokozók......................................................................

'S

IS

antibiotikum rezisztencia vagy toxin gén

IS

inverted repeats

67

2. ÁLTALÁNOS ORVOSI MIKROBIOLÓGIA

a gén közé kerülve megakadályozhatják annak átírását, vagy éppen ellenkezőleg, egy erős promóter „bevitelé­ vel" teszik lehetővé gyenge saját promóterrel rendelke­ ző gének (pl. egyes béta-laktám antibiotikumokat bontó enzimek) kifejeződését. Az IS elemeknek a genom plasz-

ticitásában viselt jelentőségét indirekt módon mutatja, hogy úgy tűnik, a patogén fajok, illetve a fajon belüli virulensebb törzsek genomjában nagyobb az IS elemek és transzpozonok száma és változatossága, mint az apatogen vagy a környezetben élő típusokéban.

2.1.12. szövegdoboz. Integronok és genomiális szigetek Az utóbbi időben felfedezett, rezisztenciagének egy­ máshoz rendeződést és egyben kifejeződést szolgáló struktúrák az ún. integronok. Úgy működnek, mint egy, a vagonokat (önálló promóterrel nem rendelke­ ző, cirkuláris olvasási kereteket, az ún. kazettákat) egy mozdony (a promoter) mögé szép sorban összekap­ csoló, és így azokból vonatot (kifejeződni képes gé­ neket) összeállító rendező pályaudvar. Könnyű belátni ennek jelentőségét: Túl azon, hogy saját promoter hi­

ányában nem átíródó olvasási keretek válnak így funk­ cionális génné, az egymás mögé felfűzött különböző rezisztenciagének értelemszerűen multi-rezisztenciát okoznak. Gyakori, hogy transzpozonokhoz kapcsol­ tak, illetve gyakran transzferábilis plazmidokon he­ lyezkednek el (ezek az ún. mobil integronok), ami biz­ tosítja horizontális terjedésüket. Számos típusuk közül a legelterjedtebbek az ún. 1 ,-es osztályú integronok (2.1.27. ábra)

promóter P offl

A integráz

konzervált szekvencia

attC

promóter

r

integráz

..

..

Ri_4

Rí

konzervált szekvencia

fordított szekvenciák („inverted repeats")

rezisztencia gének

V

2.1.27. ábra. Az 1-es osztályú integronok működése. Az integronok rendelkeznek egy kapcsolódó szekvenciával (attl) (a). Ezen keresztül az inti által kódolt integrázuk a saját promóter nélküli cirkuláris, antibiotikumrezisztencia géneket hordozó kazettákat (R,) - amennyiben rendelkeznek komplementer attC szekvenciával - integrálni tudja (b). A folyamat több génnel is megismétlődhet, multidrog rezisztens törzseket hozva létre (c)

68

2.1. A MIKROBÁK

kromoszóma vagy plazmid

>+< >*

o

IS elemek

integráz gén

„direct repeat"szekvenciák

tRNS gén

szigeten kívüli gének

A

B

C

D

E

specifikus„sziget" gének

2.1.28. ábra. A genomiális szigetek vázlatos szerkezete. Magyarázatot lásd a szövegben

Amellett, hogy, mint láttuk, a genomban adott az evolúció során a gének áthelyeződésének lehe­ tősége, a genetikai anyag horizontális átvitele során a baktériumok kész, már egymás mellé rendezett géncsomagokat is felvehetnek. Ezeket a genom töb­ bi részétől szigetszerűen elkülönülő, 10-200 kbp nagyságú géncsoportokat genomiális szigeteknek nevezzük. Szigetszerűségüket az adja, hogy bázisaik G+C aránya eltér a gazdafaj genomjára jellemzőtől igazolva ezzel, hogy eredetileg valamilyen más faj­ ból származnak. A genomba történő integrációs he­ lyük gyakran egy tRNS gén mellett van, feltehetően, mivel ezek meglehetősen konzerváltak a különböző fajokban. Gyakori, hogy ismétlődő rövid szekvenciák (direct repeats) határolják a szigetet, illetve, hogy a szigetben található gének között egyéb, integráci­

óra képes mobilis elemek, teljes vagy inkomplet IS elemek helyezkednek el. A szigetben elhelyezkedő néhány, vagy akár több tucat gén egy adott „na­ gyobb, összetett feladat" elemei. Ilyenek lehetnek például egy komplex metabolikus folyamat génjei (metabolikus szigetek) vagy valamely anyag lebontá­ sához szükséges gének (degradációs szigetek). Or­ vosi szempontból a legnagyobb jelentősége a több antibiotikummal, fémionnal szembeni rezisztenciát kódoló szigeteknek (rezisztenciaszigetek), és külö­ nösen a betegség okozó képességgel összefüggő virulenciafaktorokat (adhezinek, toxinok, transzport rendszerek) kódoló patogenitási szigeteknek van (2.1.28. ábra). Az első felfedezett genomszigetek patogenitási szigetek voltak, és ma már tudjuk, hogy ezek rendkívül elterjedtek a kórokozók között.

69

2. ÁLTALÁNOS ORVOSI MIKROBIOLÓGIA

Fenotípusos változások - modifikáció - génreguláció A genotípus által kódolt tulajdonságok közül adott kö­ rülmények között kifejeződő tulajdonságok jelentik a fenotípust. A génekhez hasonlóan a fenotípust is há­ rom betűs, de normál, nem dőlt betűkkel jelöljük (pl. a funkcionális pro gén hiányában (pro) megjelenő feno­ típus a Pro', azaz a mikroba nem képes prolint szinteti­ zálni, vagy a blaAMP béta-laktamáz gén jelenléte miatt a mikroba Ampr, azaz ampicillinre rezisztens. Azokat az eseteket, amikor a fenotípus alakulását nem a genotípus változása (mutáció vagy gén felvétel), hanem egy gén kifejeződésének megváltozása okozza, modifikációnak nevezzük. A modifikációs képesség je­ lentőségét nehéz lenne túlbecsülni. A genotípus által tartalmazott információnak ugyanis csak egy kis része szükséges mindig, minden növekedési körülmény kö­ zött. Ezek az ún. háztartási gének, de még az ezek termékeire sincs mindig ugyanolyan mennyiségben szükség. Számos termék folyamatos szintetizálása fe­ lesleges terhet, és így hátrányt jelentene a baktérium számára. A siker (túlélés) érdekében elengedhetetlen, hogy e gének kifejeződését a mikroba szabályozni, a megfelelő időben (azaz helyen, környezetben) ki-, vagy bekapcsolni, esetleg finoman szabályozni tudja. Ezen adaptív válasz során az információt a környezetről szig­ nálok hozzák, melyek érzékelését, a jel átvitelét, a gé­ nek be-, és kikapcsolásának (átírásának), illetve a fehér­ jék szintetizálásának lehetőségét bonyolult regulációs mechanizmusok biztosítják. A fentiekből érthető, hogy a fenotípus modifiká­ ció útján történő megváltozása - szemben a genotí­ pus változásával - mindig az egész populációt érinti

és reverzibilis, a mikroba átmeneti, a megváltozott kö­ rülményeknek megfelelő, rövidebb távú adaptációját szolgálja. Egy funkcionális fehérje termelését a baktériumok több szinten szabályozhatják. A transzkripciós szintű reguláció befolyásolja, hogy átíródik-e, illetve milyen gyakran íródik át a mRNS. A transzlációs szintű sza­ bályozás a fehérje szintézisét tartja kontrol alatt: mi­ lyen gyakran történik meg az átolvasás a már elkészült mRNS szálról. Végül lehetőség van „végtermék-szintű" szabályozásra is, azaz mindkét folyamat végterméke, a mRNS és a fehérjék is megváltoztathatóak úgy, hogy miután megszintetizálódtak, eredeti funkciójukat - vég­ legesen vagy időlegesen - nem, kevésbé vagy jobban képesek betölteni. A termékek degradációja mellett ilyen változás lehet pl. az RNS metilációja, térszerkeze­ tének megváltoztatása, vagy a fehérjék foszforilálása. A szabályozásnak ezeket a szintjeit poszt-transzkripci­ ós, illetve poszttranszlációs szabályozásnak nevezzük. Egy adott, komplex folyamat szabályozása során a kü­ lönböző regulációs mechanizmusok szinteket alkothat­ nak: pl. egy transzkripciós aktivátor termelésének sza­ bályozása történhet poszttranszkripciós szinten. Feltehetően, miután ez a leggazdaságosabb, a bak­ tériumokban a szabályozás általában - de nem kivétel nélkül - a transzkripció szintjén történik „megspórolva" ezzel úgy a felesleges átíráshoz, mint a fehérje szinté­ zishez szükséges energiát. Tekintve, hogy ez a leggya­ koribb - és leginkább tanulmányozott - mechanizmus, az alábbiakban erre hozunk néhány példát. Egy környezeti ingerekre adott válasz általában komplex folyamatok összessége, és több gén össze­ hangolt átírását igényeli. E gének rendeződhetnek egy operonba vagy egy regulonba (2.1.13. szövegdoboz).

2.1.13. szövegdoboz. Operonok és regulonok

Az operonba rendezett gének folyamatosan he­ lyezkednek el a DNS szálon és egy közös promoter szabályozása alatt álnak (2.1.29. ábra). A promoter közelében elhelyezkedő operátor szakaszhoz a regulátorfehérje kapcsolódik, ami lehet egy represszor (az­ az gátolja az átírást) (2.1.29. ábra, a) vagy aktivátor (azaz elősegíti azt) (2.1.29. ábra, b). Az operon klasszikus példája az E. coli laktóz felhasználásához szükséges három gént tartalmazó laktóz operon (2.1.30. ábra), melynél számos, lé­ nyegesen összetettebb működésű operont is isme­ rünk. A laktóz operon által kódolt gének termékeire két feltétel teljesülése esetén van szükség: ha jelen van laktóz, és ha nincs jelen glükóz, ami sokkal gaz70

daságosabban felhasználható a baktérium számára. A két feltételhez két regulációs kör tartozik. A gének átírása laktóz hiányában egy represszor fehérjének a regulátor szekvenciához való kötődése miatt gátolt. Ha a laktóz rendelkezésre áll, az allolaktóz formájá­ ban az kapcsolódik a represszorhoz, mely ezután már nem tud az operátorhoz kötődni - tovább már nem fogja gátolni a három gén policisztronos mRNS-é tör­ ténő átírását. Ez tehát megtörténik ugyan, de ha a sokkal jobban hasznosítható glükóz is jelen van, csak kis hatékonysággal (a). Az alacsony átírási frekven­ ciának az a magyarázata, hogy a laktóz operon promótere önmagában nem egy „erős" promoter, ehhez az RNS polimeráz-o70 holoenzim csak gyengén kap­ csolódik. Ezt jelentősen elő tudja segíteni, ha a pro-

2.1. A MIKROBÁK

b

represszor

P promóter

0 operátor

aktivátor

R regulátor gén

G gének

2.1.29. ábra. Az operon szerkezete. Magyarázatot lásd a szövegben

í

#

a

represszor

P promóter

0 operátor G gének

aktivátor

$

katabolíkus aktivátor fehérje

cAMP

cAMP

2.1.30. ábra. A laktóz operon. Magyarázatot lásd a szövegben

• 0G2 RNS rzX-] polimeráz o32J>

RNS polimerá;

0G3 RNS polimeráz o32 /

mRNS

b2 ZÁ recA

egy-szálú DNS

P promóter G gének

2.1.31. ábra. A regulonok működése. Magyarázatot lásd a szövegben 71

2. ÁLTALÁNOS ORVOSI MIKROBIOLÓGIA

móter elé egy, cAMP-ből és egy katabolikus aktiváló fehérjéből (CAP - catabolic activator protein) álló komplex kötődik. Ha azonban glükóz is rendelkezésre áll, ez alacsony cAMP-szinthez, következményesen a cAMP-CAP komplex hiányához, az átírás fokozásának elmaradásához vezet. Ha viszont csökken a glükóz­ szint, emelkedik a cAMP, a képződő nagy mennyiségű cAMP-CAP komplex már lehetővé teszi az RNS polime­ ráz kötődését. Ha a laktóz jelenléte miatt a represszió egyidejűleg megszűnt, az operon génjei most már hatékonyan íródnak át (b). A magas glükózszint által gyakorolt gátló, több operont is érintő hatást katabo­ likus repressziónak nevezzük, jóllehet inkább az ala­ csony glükózkoncentráció által kiváltott aktiválásról van szó. Az azonos szignálra adott válaszként átírandó gé­ nek nem minden esetben helyezkednek el fizikailag egymás szomszédságában, egy közös promoterről policisztronos mRNS-sé átíródva. Azt a regulációs egy­ séget, mely egymástól távol elhelyezkedő, saját, de azonos promóterrel rendelkező, illetve azonos szabá­ lyozásra átíródó génekből áll, regulonnak nevezzük. Nem ritka, hogy a baktériumot érő ún. globális inge­ rekre adott rendkívül összetett válaszokhoz szükséges gének rendeződnek ilyen ún. globális regulációs háló­ zatot alkotó regulonokba (2.1.31. ábra). A regulonok egyik klasszikus példája a hősokkra adott válasz (a). Hő hatására a fehérjék konformáci­ ójukat megváltoztatják, mely fiziológiás működésü­ ket gátolja. A baktériumsejt (és gyakorlatilag bármely más sejt) ezt oly módon próbálja, és egy ideig tudja is kompenzálni, hogy a konformációjukat megváltoz­

Felmerül persze a kérdés, hogy hogyan érzékelik a sejtek a környezet megváltozását, azt, hogy egyes gének be vagy kikapcsolására szükség van? A bakté­ riumok között ennek legelterjedtebb módja a jel át­ vitele ún. két komponensű regulációs rendszerekkel. A rendszer érzékelő része egy, valamilyen specifikus ingerre (pl. egy tápanyag jelenlétére, hőmérsékletre, ozmotikus nyomásra, a vas hiányára) az ATP terhére egyik hisztidin reziduumán autofoszforilációra képes, a sejt membránjában elhelyezkedő hisztidin-kináz. Ez a foszforilálódott szenzor adja át foszfát csoportját a vá­ laszt reguláié fehérje egyik aszparaginsavjának. Ennek foszforilációja olyan konformációs változásokat indu­ kál, mely megváltoztatja a regulátor más, a gének ki­ fejeződéshez szükséges molekulákkal (DNS, RNS vagy fehérjék) lérehozandó kapcsolatát, így befolyásolva az érintett gének kifejeződését (2.1.32. ábra). 72

tatott fehérjéket lebontó speciális proteázokat, illetve ún. kaperon fehérjéket termel. Ezen utóbbiak a sérült proteinhez kötődve próbálják azok hibás térszerkeze­ tét megszüntetni. Ezen ún. hősokk fehérjék génjei­ nek egyidőben, a hősokk hatására létrejövő átírását az teszi lehetővé, hogy speciális promótereikhez nem a „szokásos" a70, hanem a o32 faktor biztosítja az RNS polimeráz kötődését. Ha a o32 rendelkezésre áll, e gének, helyezkedjenek el bárhol a kromoszómában, átíródnak. Ismét csak a különböző regulációs szinték kapcsolódására példa, hogy a o32génje, az rpoH kons­ titutive átíródik minden hőmérsékleten, de egyrészt ennek hatékony átolvasása o32 termékké már csak emelkedett hőmérsékleten történik meg, azaz transz­ lációs szinten szabályozódik, illetve a hőérzékeny a32 is csak emelkedett hőmérsékleten stabil, tehát a sza­ bályozásnak van poszttranszlációs szintje is. Egy másik, globálisan reguláit történéssorozat az ún. SOS válasz, a sejt reakciója „nagy baj" esetén (b). A „nagy bajt" a normálisan kettős szálú DNS sérülése, az egyszálú fragmentumok felszaporodása jelzi és jelenti. A sejt osztódásának meg kell állnia, hogy a sérült kromoszóma ne kerülhessen át az utód sejtekbe, illetve azt reparációs enzimeknek ki kell ja­ vítaniuk. Az ehhez szükséges gének átírását normáli­ san egy, a promotereik közelében a DNS-hez kapcso­ lódó fehérje, a LexA gátolja (b, 1). Azonban ha az egyes szálú DNS mennyisége emelkedik a sejtben, az az ún. RecA fehérjével komplexet képez, amely így a LexA-hoz kapcsolódva annak autolízisét indukálja, mintegy szabaddá téve az utat az SOS gének átírása előtt (b, 2).

* *

génexpresszió szabályozás

2.1.32. ábra. Kétkomponensű regulációs rendszerek. Magyarázatot lásd a szövegben

2.1. A MIKROBÁK

A gombák - Általános mikológia SIMON GYULA

A „gomba", mint élőlény nehezen definiálható foga­ lom. Polifiietikus szerveződésű - azaz a törzsfejlődés során számos zsákutcát, még több előremutató evo­ lúciós jegyet hordozó - nevezéktanilag és rendszerta­ nig is heterogén eukaryota élőlények, azok között is önálló „országot" {„regnum") alkotva. Meglepő tény, hogy evolúciós szempontból a rDNS szekvenciatérké­ pük alapján sokkal közelebb állnak az állatvilághoz, mint a növényekhez. A több mint százezer ismert gom­ bafaj természetesen rendkívül változatos morfológiájú. Ez különösen igaz az ún. „kalapos gombákra", melyek látható része a gombák szexuális termötestje. Ugyan­ akkor a mikroszkopikus gombák is számtalan morfo­ lógiai sajátságot mutatnak, ez a későbbiekben tárgya­ landó azonosításuk alapja is. Változatosságuk az oka, hogy „gombasejtről", mint egységes sejttípusról nem is beszélhetünk. A gombák morfológiai alapegységét, a gombasejtet leginkább a magasabb rendű, ún. való­ di gombák szerveződésén keresztül ismertetjük, annak előrebocsátásával, hogy egyes gombacsoportok speciá­ lis tulajdonságokkal rendelkeznek. A gombák heterotróf élőlények, szerves szénfor­ rást igényelnek. Enzimjeik segítségével szubsztrátjukat a sejten kívül feloldják, és sejtfalukon át az emész­ tett összetevőket folyamatosan veszik fel. A legtöbb gomba mitokondriumai segítségével oxidatív energiatermelést folytat. Anaerob életmódra a gombáknak viszonylag kis hányada képes. Ezek azonban - ún. fa­ kultatív parazita életmódjuk révén - rendkívül fontos tagjai az orvosi mikológia látókörébe került gombák­ nak. Parazita létük alapja éppen az anaerob oxidatív energiatermelés.

A sejtfal a gombák speciális képlete, mely elkülöníti őket az állatvilágtól. Ugyanakkor - szemben a növény­ világgal - sejtfaluk fő építőeleme nem a cellulóz, ha­ nem a kitin. A magasabb rendű gombáknál a kitin vagy glükán, vagy mannán társaságában található. A gom­ bák egy része különböző heteropoliszacharidokat ter­ mel, melyek tokot alkotnak, és szerepet játszhatnak a gazdaszervezet felszíneivel történő kapcsolat kialakí­ tásában. Egyes gombacsoportoknál hasonló feladatot lát el a sejtfal melanin polimerje. E két sejtfalalkotó a gombacsoportok fontos virulenciafaktora. Az endoplazmatikus retikulum és a riboszómák a gombasejtek fehérjeszintézisében játszanak alapve­ tő szerepet. A gombasejtek vázát, az ún. citoszkeleton-rendszert mikrotubulusok, mikrofilamentumok és a hozzájuk kapcsolódó motor proteinek alkotják. A tubuláris rendszer fuőu//nfehérjékből épül fel, a mikrofilamentumokat aktin, a motoros proteineket főként miozin alkotja. A gomba tubulinok benzimidazol érzé­ kenyek, és mivel ez a molekula sem a növényi, sem az

A gombák morfológiája A gombasejt eukaryota jellege egyértelmű: genomjuk valódi sejtmagba szerveződik, melyet membrán vesz körül. A sejtmagok száma különböző gomba­ csoportokban eltérő, sőt akár ugyanazon faj fonál­ sejtjeiben is változhat, mivel a gombasejtek közötti pórusokon át a sejtmagok vándorlása is lehetséges (lásd később). A sejtmagot kétrétegű magmembrán veszi körül, amely elhatárolja a magot a citoplazmától. Rajta viszonylag nagyméretű pórusok találha­ tók, melyeken az anyagvándorlás a citoplazma és a sejtmag között biztosított. Ugyanez teszi lehetővé a nagy molekulájú mRNS-ek gyors eljutását a riboszómákhoz.

2.1.33. ábra. A gombák telepmorfológiája. a: fonalas gomba, b: sarjadzógomba 73

2. ÁLTALÁNOS ORVOSI MIKROBIOLÓGIA

állati sejtekre nem hat, tulajdonképpen a gombaellenes terápia kulcsmolekulájának tekinthető. A további fő sejtalkotók a mitokondriumok, vakuólumok, lipidtestek és egyéb raktározó, kiválasztó és sejtméreg-eltávolító elemek. Mikro-, és makroszkópos megjelenésük alapján a gombákat sarjadzó (élesztő) és fonalas (penész) gombákra, illetve a környezeti körülményektől füg­ gően mindkét formát felvenni képes dimorf gombák­ ra osztjuk. A gombák morfológiáját tekintve célszerű a gombatelep felépítéséből kiindulni. A telep (tallusz) a gombák szabad szemmel is látható képlete, mely a táptalajon és a penészes élelmiszeren, vagy a fürdőszo­ ba „bepenészedett" sarkában, de kinn az erdőben is a termőtest és a hozzá kapcsolódó fonálzat formájában észlelhető (2.1.33. ábra). A fonalas gombákra jellemző fonálzat (mycelium) (2.1.34. ábra) a gombafonalak és a rajtuk képződő aszexuális szaporító képletek, a conidiumok kusza szö­ vevénye. Építőelemei a gombafonalak (hyphák). Ezek általában a fajra jellemzően szeptáltak (2.1.34. ábra, a) henger alakú, megnyúlt sejtek láncolatából állóak. Kül­ ső faluk folyamatos, és a sejteket elválasztó szeptumon pórusok találhatók, melyeken át a sejtalkotók és a ge­ netikai állomány a sejtek között kicserélődhet. A mikro­ szkopikus gombák egy része (pl. az ún. járomspórás gombák, Zygomycota, lásd később) nem, vagy nagyon ritkán képez szeptumot, ezáltal olyan fonalrendszert hoz létre, mely egyetlen sejthalmaznak felel meg (2.1.34. ábra, b). A fonalas gombákra a polarizált, egy irányba törté­ nő növekedés jellemző. Ez eredményezi azt, hogy szi­ lárd táptalajon a telep építőelemei, a fonalak azonos növekedést mutatva, körkörösen egyre nagyobb tele­ peket hoznak létre. A természetben ennek megfelelő-

je a fonálszövedéken kialakuló „kalapok", azaz termő­ testek kialakulása, ún. boszorkánygyürü formájában. Mindehhez természetesen szükséges a gombafonalak elágazási képessége. A szeptumok határán az elágazódások multipolárisak, ráadásul mind a párhuzamo­ san futó hyphák, mind pedig az azonos hyphából ki­ induló oldalágak anasztomózisa is növeli a gombamycelium növekedési képességét. Ugyanakkor a gombák harmadik dimenzióban is nőnek: a táptalajról, vagy az élelmiszerről a felszíntől kiindulva, légmyceliumokat képezve, „felfelé" is növekednek, vegetatív szaporító képleteket képezve. Mindez szilárd felszínen, táptala­ jon növekedve eredményezi az e gombákra általában jellemző szétterülő, bársonyos, „szőrős" kinézetű te­ lepeket (2.1.33. ábra, a). Az ún. vegetatív hypháik a táptalajba hatolva a táplálék felvételében játszanak szerepet. A sarjadzógombák jelentős része folyadékközeg­ ben, levegőtől elzárva él, és a morfológiai szempont­ ból legoptimálisabb alakzatot, a gömbszerű formát alakította ki az evolúció során. A sejtek csak lazán kapcsolódnak egymáshoz. A „sarjadzás" mint asze­ xuális szaporodási mód éppen erre a sajátságra utal: az anyasejt utódsejteket, blastoconidiumokat termel, melyek sarjadzással képződnek, majd leválnak az anyasejtről. A sarjadzógombák is létrehozhatnak a gombafonalakhoz hasonló, de csak látszólag hason­ ló struktúrákat: az álfonalakat vagy pseudohyphákat. Az álfonalak tulajdonképpen megnyúlt, szét nem vált sarjadzósejtek, melyek láncolatot alkotnak. Szemben a valódi hyphákkal, az álfonállánc tagjai csak csúcsuk­ kal érintkeznek, külső faluk nem folyamatos, a sejtek egymástól könnyen elválnak (2.1.34. ábra, c). A sar­ jadzógombák mikrobiológiai táptalajokon általában a baktériumokhoz hasonló, kompakt telepeket hoznak létre (2.1.33. ábra, b).

A gombák szaporodása

®

w ©

HL. -.

©

w

©

Xp

©^

Xp *£)

2.1.34. ábra. A gombafonalak. a: szépiáit hifa, b: nem szépiáit hifa, c: pszeudohifa

74

A gombagenom információs anyaga kettős szálú DNS, kromoszomális tagoltsággal. A genom mérete a nö­ vény- és állatvilághoz képest kicsiny, de fajonként jelen­ tős eltérést mutat. A kromoszómaszám is változatos. A sejtmagállomány a vegetatív szaporodás fázisában - néhány kivételtől eltekintve - haploid. A diploid fá­ zis rövid, gyakran csak egyetlen sejtre, a zigótára korlátozódika szexuális ciklusban. A zygota fázist azonnal meiozis követi, haploid spórák létrejöttével, sőt, mint említettük, a gombák egy részénél az evolúció során a szexuális reprodukció lehetősége teljesen elveszett. Ez tulajdonképpen a parazita életmód kialakulásának „mellékterméke".

2.1. A MIKROBÁK

A gombák szaporodása lehet ivaros és/vagy ivarta­ lan (szexuális és/vagy aszexuális). A szexuális szaporo­ dást mutató telepet teleomorfnak, az aszexuálisan rep­ rodukálódó telepet anamorfnak, a mindkét sajátságot mutató telepet holomorfnak nevezzük. Hogy még bo­ nyolultabb legyen a képlet, egyes gombák holomorfjához két vagy több anamorf is tartozik; ezeket nevezzük szinanamorfoknak. Életciklusuk elvben az ivaros és ivar­ talan ciklus váltakozásából („nemzedékváltakozásból") állna. A szexuális szaporodás gyakorlatilag a genetikai diverzitást szolgálja, míg az aszexuális szaporodás szin­ te konzerválja a genetikai állományt. Az ivaros és ivar­ talan fázisok váltakozása rendkívül környezetfüggő, a környezeti adottságok megakadályozhatják a szexuális ciklus kialakulását (pl. száraz, forró időben az erdei „ka­

lapos" gombák megjelenését). Az evolúció során bizo­ nyos gombák el is veszítették a szexuális szaporodás képességét. A spórák és conidiumok fogalma rendszeresen össze­ keveredik a mikológiában és a köztudatban is. A „laikus" szemlélet a mindennapi szóhasználat alapján csak spórát ismer, a szakirodalom ennél sokkal változatosabb - és ka­ otikusabb. Szinte minden tankönyv egyenlőségjelet tesz a spóra és a conidium közé. Ennek tradicionális oka, hogy a mikroszkóp alatt egy-másfél évszázaddal ezelőtt nem tudtak morfológiai különbségeket tenni reprodukciós kép­ letek között. E fejezet nem titkolt célja, hogy ezt a nevezéktani káoszt lehetőség szerint oldja. A mai megítélés szerint az aszexuális (vegetatív) reprodukció szerve a coni­ dium (2.1.35. ábra), a szexuálisé pedig a spóra.

a

mycelium

►

2.1.35. ábra. A gombák aszexuális és szexuális szaporodása. Magyarázatot lásd a szövegben 75

2. ÁLTALÁNOS ORVOSI MIKROBIOLÓGIA

d 2.1.36. ábra. A gombák conidiumai. a: Blastoconidium képzés sarjadzás, bimbózás, b: hasadás során, c: Arthroconidium-képzés a hypha fragmentálódása révén, d: Sporangiospóra- és conidiospóra-termelés

2.1.14. szövegdoboz. A gombák ivaros és ivartalan szaporodása Az ivartalan szaporodás során (2.1.35. ábra, a) nem történik sejtmagegyesülés és meiosis. A különböző gombafajok között ennek több for­ mája is ismert. Már említettük az élesztőgombák „sarjadzását”, mikor egy kisebb leánysejt „bimbózik" és válik le az eredeti sejtből blastoconídiumokat eredmé­ nyezve (2.1.36. ábra, a). Ehhez hasonló a látszólag a baktériumoknál látottakra emlékeztető, két, közel azonos méretű leánysejtet eredményező osztódás (2.1.36. ábra, b). A fonalas gombák aszexuális sza­ porodása, egyes fajokra jellemző módon történhet a hyphák töredezésével, mikor ún. arthroconidiumok jönnek létre (2.1.36. ábra, c). Az aszexuális spórák,

A gombák rendszertana A klasszikus taxonómia alapja a szexuális reprodukció módja, azonban az orvosi mikológiában ez a rendsze­ rezés csak korlátozottan alkalmazható. Utóbbiban az elsősorban az anamorf képleteken alapuló, mestersé­ ges besorolás érvényes. 76

azaz a conidiumok kialkuIhatnak egyes fajok légmyceliumain elhelyezkedő speciális struktúrákon is, melyek alakja, szerkezete a gombák mikroszkópos azonosítá­ sának lényeges támpontjai. Ilyen conidiumok az ún. sporangiosporák is (2.1.36. ábra, d). A szexuális szaporodás során (2.1.35. ábra, b) két, azonos fajhoz tartozó, de genetikailag különböző haploid sejt citoplazmája az ún. plasmogamia során fúziónál átmenetileg két különböző magot tartalma­ zó (heterokaryotikus) állapotot hozva létre. A magok egyesülése, a karyogamia révén alakul ki a diploid sejt, a zygota, melyből a meiosis révén jönnek létre a szexuális (valódi) haploid spórák.

A közelmúltban még hat gombacsoportot (diví­ ziót) különböztettek meg a taxonómusok. A molekulá­ ris filogenetikai térképezés alapján néhány, korábban a gombák közé sorolt csoportot átsoroltak a prokaryoták közé, míg más - előzőleg másutt számon tartott or­ ganizmust, pl. a Pneumocystis jirovecii-t (korábban P. carinii') - a gombák közé emeltek át. Ez természetesen

2.1. A MIKROBÁK

azzal a hátrányos körülménnyel jár, hogy ezek a mikro­ bák „idegenek" a régi és új irányzatok között. A klasszikus taxonómia az Eumycotina (valódi gombák) divízión belül jelenleg négy csoportot különít el, szexuális reprodukciójuk alapján. Az olyan elneve­ zések, mint „álgombák", „félgombák" stb. csoportok még évtizedekig munkát (és megélhetést) biztosítanak az elméleti mikológusok számára, ám a gyakorlati mi­ kológiát csak nehezíti a sok átsorolás, mivel nemcsak gombák, hanem betegségek is elsikkadnak az elmé­ leti tudományok útvesztőjében. Ugyanakkor a klinikai szereppel bíró gombák száma exponenciálisan növek­ szik, ezért azokra a csoportokra is szeretnénk felhívni a figyelmet, melyek inkább a jövő kihívásai közé tar­ toznak.

A gombák taxonómiai csoportosítása 1. Chytridiomycota. A telepek többnyire kicsinyek, gyakran egysejtűek. A fajok legtöbbje nedves környe­ zethez, álló- vagy folyóvízhez köthető. Feltehetőleg az algákhoz legközelebb álló valódi gombák. Aszexuális reprodukciójukban az ivarsejtek egyesülésében a flagellumok játszanak szerepet. Állatorvosi szempontból van jelentőségük: kétéltűek, halak, emlősök zoonózisában írták le kóroki szerepüket. 2. Zygomycota. Az ún. „járomspórás" gombák jellegzetes szexuális szaporodási módjukról kapták ne­ vüket. Többnyire „primitív", a valódi gombák alacso­ nyabb régióiba sorolt fajokat foglalnak magukba. Fo­ nalaik gyakran szeptum-nélküliek, vagy kevés szeptummal tagoltak. Szaporító sejtjük a sporangium, amely számos sejtmaggal rendelkezik, ezek mindegyike ún. sporangiospórát képez, a citoplazmából való kiszaba­ dulás után. A „szülő" sejtek egymástól morfológiailag megkülönböztethetetlenek, a sejtfúzió pedig zygospóra (járomspóra) kialakulásához vezet. Ez egy morfoló­ giailag elkülöníthető megvastagodott falú képlet, mely a divízión belüli elkülönítéshez nyújt segítséget. Orvosi szempontból azonban ennek csekély jelentősége van: részben „primitívebb" szerveződése, részben pedig termotoleranciája és gyors szöveti szaporodása révén rit­ ka, igaz, akkor gyakran fatális kimenetelű fertőzések okozója lehet e csoport bármely tagja. Ez elsősorban immunkárosodott betegeknél fordul elő. A leggyako­ ribb kórokozók a Mucorales, Mortierellales, Entomphthorales rendbe tartoznak. A „zygomycosis" gyűjtőnév magába foglalja a korábbi „mucormycosist" és egyéb, járomspórás gombák okozta fertőzéseket. 3. Ascomycota. Az aszkuszos gombák szexuális szaporodása rendkívül változatos morfológiájú. Or­ vosi mikológiái szempontból az egyetlen jelentősége,

hogy nagyfokú morfológiai diverzitást tesz lehetővé a „hím" és „női" - morfológiailag külsőleg megegyező, de genetikailag eltérő - telepek genetikai állományá­ ban. Az orvosi szempontból fontos gombák anamorfjai többnyire ebbe a csoportba tartoznak. A Penicilliumok, Aspergillusok, az ún. dimorf gombák közül a Histoplasma, Coccidioides kórokozók, továbbá a bőrgom­ bák (dermatophytonok), melyeket manapság a körömgomba-ellenes terápiát hirdető cégek egyszerűen kö­ römgombának neveznek, mind ide tartoznak. Számos egyéb gombaanamorffal együtt ritka, de éppen ezért az orvosi mikológia szempontjából fontos fajok teleomorfjai is ascusos, azaz tömlősgombák. 4. Basidiomycota. A basidiumos gombák szexuá­ lis szaporítószerveinek nincs olyan egyértelmű gyűjtő­ neve, mint a tömlősgombákénak. Ennek elsődleges oka, hogy a basidiumos gombák a legmagasabb szer­ veződésű, többnyire a szabad természetben található gombák. Pontosan ezért, talán kevésbé alkalmasak magasabb rendű - emlős-, szárnyas stb. - gerincesek „parazitáiként" élni. Jellemző azonban, hogy a morfo­ lógiailag „sarjadzógombák" közé sorolt egyik basidiu­ mos gombacsoport anamorf képviselője, a Cryptococcus neoformans az egyik legveszélyesebb kórokozó az immunszupprimált szervezetekben, pl. HlV-fertőzöttekben is. Ugyanez a gomba Ausztráliában egyes euka­ liptuszfajokon, és az azokon „lakmározó" koalafajok székletében nagy mennyiségben található. Közép-Európában viszont ez a gomba a szárnyasok, elsősorban a városi, domesztikált galambok székletében található meg, fokozott veszélyt jelentve a galambokat etető, idős lakosság számára. A gombák klinikai, patogenitási szempontból törté­ nő csoportosításával a részletes mikológia fejezetben ismerkedünk meg.

A protozoonok és férgek - általános parazitológia PUSZTAI ROZÁLIA Az állati élősködőkkel, parazitákkal foglalkozó tudo­ mány a parazitológia magába foglalja, a protozoológiát (véglények tana), a helmintológiát (féregtan), és az entomológiát (rovartan). A paraziták táplálkozás céljából - nevüknek megfe­ lelően - rendszerint egy magasabb rendű szervezetben tartózkodnak, és azt különböző mértékben károsítják. Ezen fejezetben az orvosi szempontból jelentős parazi­ tákat, az emberben élősködő egysejtű protozoonokat (protozoa) és a többsejtű férgeket (metazoa) ismertet­ jük. Bár az entomológia tárgyal a fertőző betegségek 77

2. ÁLTALÁNOS ORVOSI MIKROBIOLÓGIA

szempontjából fontos vektorokat, illetve terjedni képes élősködőket (pl. fejtető), az előbbiekkel az egyes fertő­ zések kapcsán foglalkozunk, míg az utóbbiakat elsősor­ ban majd a bőrgyógyászati tanulmányok során fogjuk megismerni.

A protozoonok biológiája Osztályozás és morfológia A protozoonok eukaryoták, maggal, magvacskával és citoplazmával rendelkező egysejtű lények. A rendkívül nagyszámú protozoon faj közül csak néhány okoz em­ berben betegséget. Ezek a patogén fajok négy osztály­

ba tartoznak: Lobosea (amoebák), Zoomastigophora (flagelláták, ostorosok), Sporozoa (spórások), Ciliata (csillósok) (2.1.4. táblázat). Az emberben élősködő protozoonok nagysága 2 pm-tól 100 pm-ig terjed. Egyes esetekben a nagyság fajon belül is változhat. Sok protozoonfajnak két meg­ jelenési formája van (2.1.37. ábra). A vegetatív forma a trophozoita, mely táplálkozik, mozog, szaporodik. Citoplazmája külső (ektoplazma) és belső (endoplazma) részre különül el, benne szem­ csés vakuolák láthatók. Az optimális életkörülmények megszűnésekor (táplálékhiány, hőmérséklet-, pH-változás), vagy különböző kémiai anyagok hatására a pro­ tozoon egy vastag, ellenálló burkot képez, és kialakul a nyugalmi alak, a cysta. A folyamatot encisztációnak

megjelenési formái

érett cysta

2.1.4. táblázat. Az orvosi szempontból fontos protozoonok rendszertani csoportosítása Subregnum

Protozoa

Osztály

Lobosea (iebenyes állábúak)

Zoomastigophora (ostorosok)

Sporozoa (spórások)

Ciliata (csillósok)

Nem (genus)

Entamoeba Neagleria Acanthamoeba

Chilomastix Giardia Dientamoeba Trichomonas Trypanosoma Leishmania

Isospora Cryptosporidium Cyclospora Plasmodium Toxoplasma Babesia

Balantidium

78

2.1. A MIKROBÁK

nevezzük. A cystában tartalék tápanyag és több mag található. A cystáknak fontos szerepük van a protozoonos betegségek terjesztésében. A környezeti viszonyok optimálissá válásakor a cysta vizet vesz fel, és bekövet­ kezik az excisztáció, kialakul a vegetatív alak. Egyes protozoonok mozgása speciális organellumokkal {álláb, ostor, csilló) történik.

egyesült két különnemű gametából zygota képződik, amely burokba zárva (oocysta) akár a külvilágban, akár valamely alkalmas szervezetben sokszoros osztódás út­ ján új egyedeket, a sporozoitákat hozza létre. Ez a fo­ lyamat a sporogonia. A sporozoák szaporodási ciklusa vegyes, amely sok­ szor gazdacserével is kapcsolatos. A köztigazdában az aszexuális szaporodás zajlik, míg a végső gazda az, amelyben a szexuális szaporodás megy végbe.

Táplálkozás A legtöbb protozoon táplálékát - eltérően a prokaryo­ ta egysejtűektől - szilárd formában kebelezi be. Egyes protozoonok szájnyílással, a cytostomával rendelkez­ nek. A táplálékot elsősorban baktériumok, algák, más protozoonok jelentik. A bekebelezés után a táplálék vakuolába kerül, ahol enzimek hatására oldható anyaggá bomlik. A közelmúlt izgalmas felfedezése, hogy vannak ezt túlélni képes baktériumok (pl. a legionellák), me­ lyek az egysejtüekben egyenesen búvóhelyet találnak a külvilág rájuk nézve káros hatásai elől (lásd a Részletes Bakteriológia fejezetben). Az oldott táplálék a citoplazmába jutva részint ener­ giaforrást jelent a sejt számára, részint a sejt anyagai­ nak szintézisére szolgál. Az emésztetlen anyagok vagy eltávoznak az anális póruson, a cytopygen (pl. a ciliaták esetén), vagy a felszínhez közel kerülve a vacuola megreped és a szabadba ürülnek (pl. az amoebaknál). A protozoonok közül a spórások nem képesek szilárd táplálékfelvételére, így ezek a baktériumokhoz hason­ lóan táplálkoznak.

Szaporodás A protozoonok mind aszexuálisan, mind szexuálisan szaporodnak. Az aszexuális szaporodás során a szülő­ sejt osztódik, és egy vagy több utód képződik. Az asze­ xuális szaporodás leggyakoribb formája az osztódás. A többszörös osztódás vagy schizogonia során először több magvú organizmus képződik, majd a citoplazma is osztódik és nagyszámú, egy magot tartalmazó sejt keletkezik. A szexuális szaporodás két különnemű gameta egyesülésével, syngamiájával kezdődik. Az azonos ala­ kú és nagyságú gameták az isogameták, az isogamia a ciliatak szaporodási módja. Az isogameták a meg­ termékenyítés érdekében ideiglenesen összeolvadnak. A jelenséget konjugációnak nevezzük. Az egymástól jelentősen különböző ivarsejtek, gaméták az anisogameták: a hím egyedek a microgameták, a nőstények pedig a macrogameták. Az anisogamia a sporozoákra jellemző szaporodási mód. Az

Rezisztencia A protozoonok ellenállása a különböző fizikai behatások­ kal szemben általában hasonló az egyéb egysejtű orga­ nizmusokéhoz. A kiszáradást és a magasabb hőmérsék­ letet rosszul tűrik, a cysta is órákon belül elpusztul. Ned­ ves közegben, szobahőmérsékleten 8-10 napig, vízben 3-4 hétig, alacsonyabb hőmérsékleten pedig akár több hónapon át fertőzőképesek. Vegyszerekkel szemben a protozoonok rezisztenciája általában fokozottabb, mint a baktériumoké, és különösen rezisztensek a cysták: a szokványosán használt fertőtlenítőszerek nagy része nem károsítja őket. A szappanos-krezol készítményekkel szemben a legérzékenyebbek, amelyeknek 4-5%-os ol­ data 5-10 perc alatt a cystákat is elpusztítja.

A férgek biológiája A humán patogén férgek osztályozását a 2.1.5. táblá­ zat mutatja. A férgek soksejtű organizmusok, egyesek jól fejlett, differenciált szervekkel rendelkeznek. Számos képvise­ lőjük élősködik a bélben, egyesek eljutnak a májba, tü­ dőbe, vérbe, a bőralatti kötőszövetbe vagy az agyba. Rendszerint szabad szemmel is láthatók (< 1mm-től 1 vagy több m hosszúak is lehetnek), azonban a fertőzöttség kimutatása mikroszkópos vizsgálatot igényel: jellegzetes petéiket így lehet identifikálni. Táplálékukat a gazdaszervezet testnedveiből, emész­ tett szöveteiből vagy béltartalmából nyerik. Számos fé­ reg izomműködéséhez jelentős energiát igényel. A fér­ gek élettartalma hetek, hónapok, de egyesek, mint a horgasféreg, évtizedekig is élhetnek a gazdában. A laposférgek (Platyhelminthes) a legprimití­ vebb férgek, nincsen emésztőrendszerük, vagy csak csökevényes. Laposak, alakjuk levélhez, vagy mérősza­ laghoz hasonlít, a legtöbb esetben hímnősek (hermafroditák). Sok féreg életciklusa bonyolult, és fejlődésük során gazdacserét igényelnek. Az ember rendszerint a végső gazda, míg a lárvastádiumban állatok a közti­ gazdák. 79

2. ÁLTALÁNOS ORVOSI MIKROBIOLÓGIA

2.1.5. táblázat. Az orvosi szempontból fontos férgek rendszertani csoportosítása Subregnum

Metazoa

Törzs

Nematoda (fonalférgek)

Platyhelminthes (laposférgek)

Osztály

Trematoda (mételyek)

Cestoda (szalagférgek)

Secernentea (érzékpálcásak)

Adenophorea (érzékpálca nélküliek)

Nem (genus)

Fasciola Schistosoma Paragonimus

Diphyllobotrium Hymenolepis Taenia Echinococcus Dipylidium

Enterobius Ascaris Toxocara Ancylostoma Necator Stronglyloides Wuchereria Loa Oncocerca Dracunculus Dirofilaria

Trichinella Trichuris

A szalagférgek (Cestoda) rendszerint hosszúak, ízekből (proglottis) állnak. A fejen (sco/ex) szívókák vagy szívógödrök találhatók. A scolex elülső mellső végén gyakran kúp, vagy más alakú, tasakba vissza­ húzható kisebb-nagyobb képlet az ún. rostellum ta­ lálható. Ezen fajok fején gyakran 1-2, esetleg több sorban horgok találhatók, melyek alakja, nagysága a fajokra jellemző. A scolexet a nyak köti az éretlen proglottisokhoz. Az érett proglottisok hím és nőstény ivarszervekkel rendelkeznek. Ezekben találhatók a megtermékenyített peték. Az érett ízek a féregről le­ válnak, és a külvilágba jutnak. Egyes fajok embrionális fejlődése az ízekben, másoké a talajba, vagy a vízbe jutott petékben folytatódik. A posztembrionális fejlő­ dés egy vagy több köztigazda szervezetében megy végbe, ahol különféle felépítésű lárvaformák alakul­ nak ki. A mételyek (Trematoda) alakja megnyúlt levél-, lándzsaszerű. Két szívókorongjuk van, egyik a szájnyí­ lás körül, a másik lejjebb a hasi oldalon, mellyel a fé­ reg a gazda szöveteihez tapad. Életciklusuk bonyolult, a legtöbb hermafrodita. A petéből a csillés lárva, a miracidium kel ki. Alkalmas köztigazdába (pl. csiga) fúródva egyszerű hosszú, zsákszerű lárvává, a sporocystává alakul át. A sporocysta a csiga májszöve­ tébe vándorol, benne a csírasejtek száma növekszik. A schistosomák kivételével a többi faj sporocystáiban morfológiai változás következik be. Kialakulnak a rediák (szájjal és emésztőtraktussal rendelkező lárvák). Ezekből képződnek a végső lárva alakok, a cercariák. Ezek a fertőzőképes formák farki nyúlványaikkal élén­ ken mozognak. A schistosomák sporocystáiban vég­ bemenő aszexuális szaporodás eredménye a mozgó cercaria. A cercariák a vízben lévő végső gazda ép 80

bőrén aktívan átjutnak (pl. schistosomák), vagy a sza­ badban (pl. Fasciola), vagy újabb köztigazdában encisztálódnak (pl. Paragonimus). A két utóbbi esetben a végső gazda az encisztálódott, és nyersen elfogyasz­ tott metacercariák révén fertőződik. A végső gazdá­ ba jutott cercaria farkát elveszti és ivarérett féreggé fejlődik. Fonálférgek (Nematoda). A törzs osztályai kö­ zül humán patológiai szempontból a Secernentea és az Adenophorea osztálynak van jelentősége (2.1.5. táblázat). Fonál vagy orsó alakúak, hosszúságuk és vastagságuk változatos. Rendszerint jól fejlett emész­ tőtraktussal és ivarszervekkel rendelkező férgek. Kevés kivétellel váltivarúak. A hímek rendszerint rövidebbek a nőstényeknél. A hímek farki vége bekunkorodott, a nőstényeké egyenes. Fejlődésükbe két, biológiailag elkülöníthető sza­ kaszt különböztetünk meg. Az embrionális fejlődés a fajra jellemző módon indul el. Aszerint, hogy a baráz­ dálódás hol kezdődik és fejeződik be, illetve a lerakott pete az embrionális fejlődés milyen szakaszát érte el a fonalférgeket három csoportba osztjuk : • oviparok, nőstényeik nem barázdálódott petéket raknak (pl. A. lumblicoides), ovoviviparok, nőstényeik a barázdálódás bizonyos szakaszában lévő petéket raknak (pl. E. vermicularis) • viviparok, nőstényeik eleven lárvákat szülnek (pl. T. spirális).

Fejlődésük második szakaszában a posztembrioná­ lis fejlődés általában két részre oszlik, az első a lárva második vedlésének befejezéséig, a második pedig újabb két vedlés után az ivarérettség eléréséig tart.

2.2. A MIKROBÁK ÉS A GAZDASZERVEZET KÖLCSÖNHATÁSAI PÁL TIBOR

A normál flóra tagjai, a kórokozók és a fertőzés Egy mikroba és az egészséges védekező képességgel bíró gazdaszervezet egymásra hatásának, együtt­ élésének három alapvető formáját különítjük el. A mutualizmus mindkét fél számára előnyös, a kommenszalizmus esetén a gazda számára közömbös a mikroba jelenléte, míg a parazitizmus esetén a gazdaszervezeten/-ben szaporodó mikroba kifejezetten káros.

A normál flóra (mikrobiota) Az emberi test számos része, gyakorlatilag a külvilág­ gal érintkező minden szerv, szervrendszer rendelkezik saját, ún. normál flórával, mikrobiotával (2.2.1. ábra). Összességében a „velünk" élő mikrobasejtek mint­ egy tízszeresen haladják meg saját sejtjeink (kb. 1013) számát. A fenti szervrendszerekkel szemben az agy-ge­ rincvelői folyadék, a hasüreg és a keringési rendszer fiziológiásán mikrobamentes, mégha az utóbbiban rendszeresen elő is fordul pár perc időtartamra a min­ dennapi nyálkahártya-sérülések (pl. fogmosás, étkezés)

orr-garat: streptococcusok,

kötőhártya: staphylococcusok,

neisseriák, corynebacteriumok anaerobok, az orrüregben gyakran S. aureus

neisseriák, corynebacteriumok

szájüreg, garat: számos

bőr: a testtájéktól függően staphylococcusok, akár S. aureus,

anaerob, lactobacillusok, spirochaeták, mycoplasmák, streptococcusok, staphylococcusok, neisseriák, corynebactériumok, gombák

vékonybél: proximalisan kevés baktérium (CFU 101-3/ml), ami a vastagbél felé egyre gazdagabb lesz (CFU 104-7/ml) anaerobok, streptococcusok, esetleg bélbaktériumok

húgyutak, hüvely: A húgyutaknak nincs saját normál flórájuk, a húgycső külső nyílásának környéke kolonizált bőr és bélbaktériumokkal. A hüvely jellegzetes flórájában a lactobacillusok a meghatározóak

-- corynebacteriumok, propionibacteriumok, acinetobacter, gombák

alsó légutak: saját normál flórájuk nincs, de nem steril az átmenetileg ottlévő belélegzett mikrobák miatt

gyomor: esetleg kevés lactobacillus, fusobacterium (CFU 101-3/ml)

vastagbél: döntően anaerob flóra, (bifidobacteriumok, clostridiumok, bacteroidesek - több száz faj), ezen felül bélbaktériumok, enterococcusok, streptococcusok, gombák, összesen kb. 10l2CFU/ml

2.2.1. ábra. Az emberi test normál flórája 81

2. ÁLTALÁNOS ORVOSI MIKROBIOLÓGIA

révén oda bejutó néhány csíra. A normál flórát alkotó több száz faj, illetve törzs között találunk rezidenseket, melyek folyamatosan jelen vannak, illetve tranziense­ ket, melyek hosszabb időre nem tudnak a flóra részévé válni. E flóra tagjai kolonizálják a gazda egyes szerveit, azaz a hosszabb-rövidebb megtelepedés során nem hoznak ott létre kóros elváltozásokat. A normál flóra tagjaival mutuális-kommenzális kap­ csolatban élünk. Bár a határt a kettő között nehéz megvonni, a normál flóra egészét tekintve annak je­ lenléte feltétlenül előnyös a számunkra. Metabolikus funkcióit tekintve a bél normál flórája számos, a gazda által felvett vitamint (K, B12) termel, részt vesz a táplá­ lékkal bekerült karcinogének, illetve egyébként emészt­ hetetlen metabolitok lebontásában. Szerepet játszik az immunrendszer fejlődésében, a Peyer-plakkok, a muco­ salis lymphoid szövetek kialakulásában. Az antigénjei ellen termelt ellenanyagok jelentik az ún. természetes ellenanyagok többségét. Legfontosabb szerepe azon­ ban mindenképpen a behatoló fertőző ágensek távol­ tartása. Ennek alapja egyrészt a tápanyagokért, illetve a gazdaszervezet felszínein kötőhelyet biztosító recep­ torokért való vetélkedés, másrészt a normál flóra tagjai által termelt antimikrobás anyagok, ún. bacteriocinek, és metabolitok (pl. tejsav) hatása. E védőhatás jelen­ tősége nehezen túlértékelhető a klinikai gyakorlatban. A gyakori vaginális candidiosis mögött általában a hü­ vely lactobacillus flórájának eltűnése áll. Ennél is súlyo­ sabb következménnyel járhat a vastagbélflóra antibiotikus kezelést követő ritkulása után beálló Clostridium difficile túlsúly a következményes hasmenéssel, esetleg halálos kimenetelű vérzéses colitisszel (lásd a clostridiu­ mok tárgyalásánál). Mindezen pozitív hatások adják az alapját a gyógyászatban és a kereskedelemben is tért hódító ún. probiotikumok alkalmazásának.

A kórokozók A normál flóra tagjai számára a gazdaszervezet védeke­ ző mechanizmusai, anatómiai határai korlátokat szab­ nak. Ezzel szemben a kórokozók a gazdaszervezettel kialakított kölcsönhatásuk során sikerrel vetélkednek e flóra tagjaival. Képesek a mechanikus és funkcionális határokat áttörni és ezeken így, vagy sérülések révén túljutva, már a normál flórával való vetélkedés kénysze­ re nélkül, de a szervezet védekező mechanizmusainak sikeresen ellenállva, szaporodni. Mindeközben a gaz­ daszervezet funkcionális és/vagy anatómia integritása sérül, azaz fertőzés alakul ki. Ugyanakkor számos kór­ okozó akár hosszú időre is része lehet a normál flórá­ nak és csak a körülmények minimális megváltozása in­ dítja el az invazív fertőzéseket, aminek során a mikroba 82

teljes patogén képessége érvényre juthat. így például az orr-garat flórának nem ritkán része a Neisseria me­ ningitidis, a Streptococcus pneumoniae, vagy a bőrön, orr-üregben a Staphylococcus aureus, melyek adott esetben mind súlyos invazív fertőzésekért lehetnek fe­ lelősek (a részleteket lásd az egyes kórokozók tárgya­ lásánál).

A fertőzés kialakulásának feltételei, opportunista kórokozók Az, hogy egy mikrobával való találkozáskor létrejön-e ténylegesen fertőzés, több tényezőtől függ. A mikroba betegségokozó képességéről, azaz a patogenitásról és a fertőző törzs tényleges virulenciájáról a későbbiek­ ben részletesen lesz szó. Fontos az is, hogy hány fer­ tőző csírával találkozunk. A fertőzés létrehozásához szükséges fertőző dózis tekintetében rendkívül nagy az eltérés az egyes kórokozók között. Míg néhány száz, esetleg akár néhány tucat shigella képes enterális fer­ tőzést (vérhast) létrehozni, a salmonella gastroenteritishez néhány százezer, a kolerához több millió mikroba szükséges. Természetesen e tények alapvetően befolyá­ solják az egyes kórokozók terjedési módját, járványta­ nát. Végül a fertőzés létrejöttét jelentősen befolyásolja a gazdaszervezet érzékenysége is. Ez két részből tevő­ dik össze: a genetikai adottságokból, illetve a védeke­ zőképesség aktuális állapotától. Számos olyan genetikai konstellációt, illetve defek­ tust ismerünk, melyek az egyes fertőzésekkel szembeni érzékenységet befolyásolják. A sarlósejtes anaemia, a thalassaemia, a glükóz-6-főszfát dehidrogenáz defek­ tus csökkenti a maláriával szembeni érzékenységet. Egyes chemokin receptorok genetikus hiánya HIV-vírus­ sal szembeni rezisztenciát okoz. A P vércsoport anti­ génre negatív személyek húgyúti hámsejtjein a galaktóztartalmú receptorokra specifikus P fimbria adhezinnel rendelkező E. coli sejtek nem tudnak megtapadni, így bennük sokkal ritkábbak a húgyúti fertőzések. Genetikai tényezők, betegségek, sőt a kezelés ma­ ga is befolyásolhatja a beteg akut védekező képessé­ gét. Az ún. opportunista („a lehetőséget kihasználó") kórokozók invazivitását a szervezet mechanikai és funk­ cionális határai fiziológiás körülmények között sikeresen meggátolják, illetve a normális immunmechanizmusok sikeresen védik meg ellenük a gazdaszervezetet. Ha azonban a határok integritásában, illetve a védekező mechanizmusokban sérülés, zavar áll elő, e mikrobák „élve a lehetőséggel", súlyos, életveszélyes fertőzéseket tudnak létrehozni. E betegeket hívjuk immunkompromittáltaknak, tágabb értelemben ide sorolva nem csak az adaptív immunitás, de a természetes, akár mechanikus

2.2. A MIKROBÁK ÉS A GAZDASZERVEZET KÖLCSÖNHATÁSAI

védelem sérüléseit is - pl. égettek, katéterezettek. Nem ritkán e fertőzések endogén eredetűek, azaz a beteg saját normál flórájából származnak (pl. koaguláz negatív staphylococcusok), de lehetnek exogének is, környeze­ ti, amúgy egészségesekre általában nem veszélyes mik­ robák is. Az opportunista kórokozók között gyakori a széles körű természetes és szerzett antibiotikum-rezisz­ tencia (lásd később). Számos képviselőjük meglehetősen igénytelen, ellenálló, tehát a környezetben remekül túlél. E tulajdonságaik teszik érthetővé, hogy több közülük ve­ zető helyen szerepel a nosocomialis (azaz a kórházban szerzett) fertőzések okozói között.

Endogén és exogén fertőzések, a fertőzés forrása, rezervoárja A fertőzések forrásukat tekintve lehetnek belső, endo­ gén és külső, exogén fertőzések. Az endogén fertő­ zések kórokozói a szervezet saját, pl. bőr, bél, garat flórájából származnak. Az opportunista infekciók egy része mellett ez igaz néhány olyan kórokozóra is, me­ lyek kifejezett szerv-specifitással rendelkeznek. A húgy­ úti infekciók túlnyomó többségét a bélflórából szárma­ zó kórokozók, az aspirációs tüdőgyulladást a szájflóra tagjai, a katéterhez kötött véráram fertőzéseket a bőr­ flóra rezidensei hozzák létre, melyek eredeti helyükön semmilyen tünetet nem okoznak. Bár az endogén fer­ tőzéseket nem szoktuk járványosán terjedő infekciók­ nak tekinteni, ez a nézet az utóbbi időben módosulni látszik. Feltételezhető, és egyes esetekben igazolt is, hogy a normál flóra komponensei is egyénről egyénre terjednek. Ennek gyakorlati következménye pl. a kór­ házakban a személyzet és a betegek normál flórája részeként terjedő, majd nosocomialis járványokat oko­ zó mikrobák jelenléte (pl. MRSA, Acinetobacter baumannii, Clostridium difficile). Az exogén fertőzések kórokozói kívülről érik el a szervezetet. A fertőzés forrása az az élőlény, vagy élettelen tárgy, dolog ahonnan a fertőző ágens köz­ vetlenül átkerül a következő érzékeny gazdára. Étel, víz, tárgyak, állatok, és gyakran emberek szerepelnek a fertőzés forrásaiként. Emberek minden olyan esetben szóba jöhetnek, amikor ürítik a fertőzésre képes mikro­ bákat, azaz az inkubáció, a betegség, és a lábadozás, illetve a hordozás során. A hordozás az a tünetmentes állapot, mely létrejöhet a kórokozóval való találkozás­ kor a betegség kialakulás nélkül, vagy a fertőzés után (egyes infekciókra, pl. salmonellózis, jellemző módon), mikor a gazda a klinikai gyógyulás után nem szabadul meg a kórokozótól, azzal egy kommenzális kapcsola­ tot kialakítva krónikus ürítővé válik. Természetesen a legveszélyesebbek a kórokozót az inkubációs idő alatt,

illetve a tünetmentes hordozás során ürítők, hiszen ők, lévén tünetmentesek, „gyanún felül állnak". A fertőző ágens rezervoárja az a környezet, mely a mikroba megfertőzött szervezeten kívüli túlélését álta­ lában biztosítja. A rezervoár és a forrás lehet, de nem feltétlenül azonos. Amennyiben egy fertőző ágens élő rezervoárral rendelkezik, tehát közvetve vagy köz­ vetlenül egy, általában meghatározott fajról terjed az emberre, zoonozisról beszélünk. Értelemszerűen álla­ tokkal foglalkozók különösen veszélyeztetettek zoonózisok tekintetében. Az állati rezervoárokban élő mikro­ bák emberhez történő adaptálódása az új, most kelet­ kező humán patogének jelentős forrása.

A fertőző ciklus Ahhoz, hogy egy kórokozó faj sikeresen fennmarad­ jon több, részben ciklusosán ismétlődő feladatnak kell megfelelnie. A szervezeten kívül a mikrobának túl kell élnie és terjednie kell, sikeresen be kell hatolnia az érzé­ keny gazdába, a gazdán belül meg kell tapadnia, táplá­ lékot kell szereznie, ellen kell állnia a szervezet védeke­ zőmechanizmusaival szemben, és végül kellő számban kell elhagynia a gazdát, hogy sikeresen el tudja érni a következő érzékeny szervezetet (2.2.2. ábra). Természetesen az endogén fertőzések ágenseinek csak a szervezeten belüli lépéseket kell megoldaniuk, illetve a természetes környezetükből (pl. bélcsatorna) a szervezeten belül a fertőzés helyére (pl. húgyutak) jut­ niuk. A megoldási módok tekintetében jelentkező kü­ lönbségek határozzák meg az egyes kórképek járvány­ tani sajátosságait és tünettanát. Nem minden embere­ ket érintő fertőzés esetén vagyunk „normális körülmé­ nyek között" részei e ciklusnak. Ha mégis fogékonyak vagyunk ilyen kórokozókkal szemben, előfordul, hogy az ember a végső állomás, és a fertőzés emberről em­ berre nem, vagy csak ritkán terjed tovább. E kórokozók (pl. leptospirák) természetben való fennmaradását az embertől független gazdák biztosítják. A köznapi értelemben a fertőző betegségek „ter­ jedése" alatt az ún. horizontális terjedést értjük, azaz az ágens átvitelét egyik érzékeny gazdáról a másikra. A terjedés egy speciális formája a vertikális terjedés, mikor az anya in utero adja át a fertőzését magzatának (pl. syphilis, rubeola).

Túlélés és terjedés a környezetben Az evolúció során e feladatok megoldására egy-egy kórokozó esetén gyakran (bár nem feltétlenül) egy­ mással összefüggő megoldások fejlődtek ki. A leg83

2. ÁLTALÁNOS ORVOSI MIKROBIOLÓGIA

2.2.2. ábra. A fertőző ciklus lépései. A részletes magyarázatot lásd a szövegben

több tényleges exogén fertőzést okozó mikrobának a környezetben hosszabb-rövidebb ideig túl kell élnie. A környezet hatásaival (beszáradás, UV-sugárzás, táp­ anyag hiány) szemben mutatott ellenállás tekinteté­ ben jelentős a fertőző ágensek közötti különbség. Az erre nem, vagy csak nagyon rövid ideig képes mikro­ bák terjedése általában valamilyen közvetlen, nyálka­ hártyáról nyálkahártyára történő átvitelt (pl. szexuális úton terjedő betegségek), valamilyen köztes gazdát vagy vektort (lásd később) feltételez. Egyes kóroko­ zók ugyanakkor hosszú ideig képesek a környezetben életben maradni (pl. mycobacteriumok). Ennek ext­ rém példáját látjuk a spóraképző baktériumok esetén, melyek közül néhány faj spórái több évtizedig, egyes becslések szerint több évszázadig életképesek marad­ hatnak a szervezeten kívül. A kórokozók levegő, kontaktus, közvetítő eszközök és vektorok útján terjednek. Az egyes átviteli, terjedési módok gyakorlatilag meghatározzák, hogy mi a teen­ dő a fertőzések terjedésének megelőzése érdekében, és milyen hatásfokkal tehetjük azt. A levegő révén a mikrobák 1-5 p nagyságú vála­ dékcseppecskékhez, ún. csepp magvakhoz (droplet nuclei), esetleg apró szemcsékhez tapadva jutnak át az egyik gazdaszervezetről a másikra. Ezen apró cseppecs­ kék hosszú időre a levegőben maradnak, akár nagy távolságokat is képesek megtenni, és egészen a bronchiolusokig jutnak. Ez a tuberkulózis jellemző terjedési módja. A megelőzés nagyon nehéz, tekintve, hogy az 84

elkülönítés mellett csak a korlátozottan hatékony masz­ kok, arckendők jönnek szóba. A kontakt terjedés direkt, közvetlen módja során test a testre viszi át a fertőzést. Számos bőrbetegség, és a nemi úton terjedő betegségek, állati harapások okozta fertőzések tartoznak ide. Amennyiben a fer­ tőzés nem közvetlenül a forrástól, illetve rezervoártól terjed a fogékony szervezetre, hanem azt valami élet­ telen tárggyal (pl. használati eszközökkel, sztetoszkóp­ pal) létrejött érintkezés biztosítja, indirekt kontaktusról beszélünk. Tulajdonképpen ide tartozik az enterális fertőzések azon része is, ahol a fertőzés kiváltásához szükséges rendkívül alacsony csíraszám lehetővé teszi, hogy a fekáliával szennyezett tárgyak, kéz elegendő mikrobát hordozzon a betegség kiváltásához. Ezeket hívjuk „piszkos kéz betegségeknek" (pl. vérhas), az át­ viteli módot pedig feko-orális terjedésnek. Úgy a direkt, mint indirekt kontakt átvitelnek általában is nagyon nagy a jelentősége, de különösen az a kórházban terje­ dő fertőzéseknél. Megelőzésüknek viszonylag egysze­ rű, hatásos, de gyakran elmulasztott módja a személyi (kézfertőtlenítés!), tárgyi és környezeti higiénia fenn­ tartása. A kontakt terjedés harmadik, speciális formája a cseppfertőzés (nem összekeverendő a légúti terjedés­ sel, bár sok az átfedés!), melynek során a köhögéssel, tüsszögéssel „útnak indított", de csak kis távolságra (1-1,5 m) eljutó nagy cseppek terjesztik a kórokozót. A távolságtartás, szájkendő sokat segíthet e kórképek

2.2. A MIKROBÁK ÉS A GAZDASZERVEZET KÖLCSÖNHATÁSAI

(pl. nátha, influenza, meningitis, streptococcus torokgyulladás, tüdőpestis) megelőzésében. Ugyanakkor a cseppek tárgyakra ülepedve kontaminálhatják azokat megteremtve a további, indirekt kontaktus útján törté­ nő terjedés lehetőségét. Az ún. közös közvetítőkkel terjedő fertőzések na­ gyon vegyes csoportot képviselnek. A hangsúly a „kö­ zös" szón van, azaz egy közös élettelen elem (víz, étel, párologtató párája, vér, szennyezett oldat, infúziós ké­ szítmény) révén több személy is fertőződhet. Természe­ tesen e fertőzések járványtani szempontból, megelő­ zésük és megelőzhetőségük tekintetében - a terjesztő vehikulumtól függően - rendkívül eltérőek. A vektorok olyan ízeltlábúak, melyek fertőző be­ tegségek kórokozóit (vírusokat, baktériumokat, proto­ zoonokat, férgeket) terjesztik. A mikroba és a vektor kapcsolata rendkívül sokféle lehet. Egyes esetekben a kórokozó életciklusának elengedhetetlen része a vektor szervezetében sorrakerülő fejlődés (pl. malária plasmodium), más esetekben a vektor nem feltétlenül szüksé­ ges a mikroba életben maradásához, illetve terjedésé­ hez (pl. a pestis és pestisbolha kapcsolata). A tényleges vektorok általában nemcsak a mikroba túlélésében és terjesztésében, de az érzékeny szervezetbe való beju­ tásban (csípés, vérszívás) is fontos szerepet játszanak.

légutak: köhögés, tüsszögés,

Ezzel szemben az ún. passzív vektorok (pl. a vérhas kór­ okozója esetén a légy) a testfelszínükhöz tapadva ter­ jesztik a mikrobákat. A vektor útján terjedő betegségek megelőzésében meghatározó a vektor irtása (moszkitó irtás), illetve az azzal való kapcsolat megakadályozása (pl. kullancscsípés elkerülése).

Behatolás a szervezetbe, behatolási kapuk A behatolási kapuk alatt azt a szervrendszert, illetve annak felszíneit értjük, mellyel a mikroba először talál­ kozik a fertőzés során. A behatolás az esetek többsé­ gében komoly feladat elé állítja a mikrobákat, lévén, hogy ezek többsége számos természetes védekező me­ chanizmussal rendelkezik. Ezek bármelyikében beálló anatómiai vagy funkcionális zavar jelentősen növeli a fertőzés esélyét (pl. száraz, vagy gyulladt kötőhártya, köhögési képtelenség, gyomorsav hiánya, felázott bőr) (2.2.3. ábra). Az alsó és felső légutak nyálkahártyája elsősorban a légúti, míg a száj, illetve gastrointestinum az ente­ rális fertőzések számára szolgálnak behatolási kapu­ ként. A húgyivarszervek értelemszerűen a húgyúti és

kötőhártya: pislogás, könny, lizozim

nyák áramlás, csillómozgás, lizozim, phagocyták

száj, gastrointestinum: gyomorsav, normál flóra, perisztaltika

bőr: mechanikus határ, izzadság, faggyú, szerves savak, lizozim, normál flóra

urogenitális traktus: folyadékáramlás, vizelet pH, lizozim, hüvelyflóra

2.2.3. ábra. A kórokozók behatolási kapui és az ott meglévő védekező mechanizmusok 85

2. ÁLTALÁNOS ORVOSI MIKROBIOLÓGIA

szexuális úton átvihető betegségek esetén szolgálnak bejutási pontként, bár utóbbiak esetében számítani kell bármelyik más, fizikailag elérhető nyálkahártyafelszínre is. A kötőhártya a behatolási helye például a conjunctivitis és a trachoma kórokozóinak. Az ép bőrfelszín elvi­ leg megfelelő védelmet nyújt a legtöbb mikroba ellen, de általában mindig vannak rajta olyan mikrosérülések, melyeken a kórokozók átjutnak. Természetesen min­ den sérülés (valódi trauma, harapás, vektorok csípése, orvosi beavatkozások stb.) ezt a védőréteget áthatolva eleve a szövetekbe juttatja a kórokozókat. A behatolás nem jelent feltétlenül szöveti inváziót is, több olyan kórokozót ismerünk, melyek egyáltalán nem mutatnak inváziós készséget (pl. a kolera kórokozója). A behatolási kapukat jelentős mértékben meghatároz­ za a mikroba terjedési módja, és jellemzőek a mikro­ bára. Vannak kórokozók, melyek a szervezetbe külön­ böző pontokon tudnak behatolni eltérő klinikai képet hozva létre (pl. Staphylococcus aureus - bőr, lágyrész, alsó légúti és szisztémás fertőzések).

Megtapadás, táplálékszerzés, ellenállás a gazdaszervezeten belül, a szervezet elhagyása

E szervezeten belüli rendkívül összetett folyamatok során jön létre az a dinamikus kapcsolat a kórokozó és a gazdaszervezet között, melynek során az előb­ bi biztosítja rövidebb-hosszabb túlélését az utóbbin belül, de - eltérően a normál flóra tagjaitól - olyan módon, hogy a gazdaszervezet morfológiai és/vagy funkcionális integritása eközben sérül. E patológiás folyamatok alapja lehet a kórokozók szaporodása vagy toxinjaik hatása következtében beálló sejt- vagy szövetpusztulás, a gazdaszervezet fiziológiás folya­ matainak átalakítása, vagy a szervezet részéről bein­ duló, de kontrolálhatatlanná váló válaszreakció, ami megnyilvánulhat akár eltúlzott gyulladásos reakció­ ban, akár autoagresszív, autoimmun folyamatokban (2.2.1. szövegdoboz).

2.2.1. szövegdoboz. A kórokozók hatása a gazdaszervezetre

A patogén mikrobák gazdaszervezettel történő köl­ csönhatása változatos formákat ölthet (2.2.4. ábra). (1) Felszíni fertőzés. A tünetek kialakulásában elsősorban a helyileg termelt toxinoknak van sze­ repe, melyek a sejtek működésével interferálnak (pl. kolera), esetleg károsítják azokat (pl. torokgyík). (2) Szöveti invázió. A szöveti invázió lehet egészen korlátozott, lokális (pl. impetigo), maradhat lehatá­ rolt (pl. egy 5. aureus okozta tályog), de lehet gyor­ san terjedő is (pl. S. pyogenes által okozott orbánc, vagy C. perfringens által okozott gázödéma). (3) Vér­ áramfertőzés, szisztémás fertőzés A mikroba betörhet a véráramba is szepszist okozva. (4) Fokális fertőzés. A véráram révén a mikrobák külön­ böző szervekben megtelepedve fokális fertőzése­ ket, gócokat, tályogokat hozhatnak létre. A szervi lokalizáció lehet jellemző a kórokozóra, pl. viridans streptococcusok - szívbillentyűk, endocardium, de számos kórokozó hozhat így létre tüdő- vagy agy­ tályogot. (5) Lokálisan termelt toxin távolhatása. Egyes mikrobák egyáltalán nem invazívak, szaporo­ dás közben helyileg termelt toxinjuk azonban, az esetleges lokális hatás mellett, más szervekbe jutva hoz létre, akár az egész szervezetet érintő hatást. Pl. Corynebacterium diphtheriae - toxin lokális és távol (szív, idegek) hatása, Clostridium tetani - ideg­

86

rendszeri szinapszisok, enterohaemorrhagias E. coli - a toxin lokális és távol (vese) hatása. A toxin terje­ dése történhet a véráram útján (pl. diphtheria, enteroheamorrhagias E. coli), vagy pl. az idegek mentén (tetanus toxin). (6) A szuperantigén jellegű toxinok lokális termelése, akár a kórokozó invazivitása nélkül (pl. S. aureus fertőzések, hüvelytampon kolonizációja), vagy (7) a kórokozó által kiváltott invazív fertőzéshez kapcsoltan (pl. S. pyogens nekrotizáló lágyrészfertőzések) beindíthat egy kontrol nélküli gyulladásos reakciót, mely többszervi elég­ telenséghez, toxikus shock szimdrómához vezethet. (8) Intoxikáció. Ez tulajdonképpen nem fertőzés, a szervezetbe - általában étel útján - az abban meg­ termelt mikrobiális toxinok kerülnek (pl. Staphylo­ coccus aureus vagy Bacillus cereus enterotoxinok, botulinus toxin). (9) Fertőzés utáni - autoimmun - kórképek. Ezek közös jellemzője, hogy az ere­ deti fertőzés hatására, a kórokozó antigénjei ellen, akár a mikroba eliminálása után létrejött immunvá­ lasz a mikroba antigénjeivel azonos, vagy azokhoz hasonló antigéneket hordozó szervek ellen hat. Pl. post-strQptococcális reumás láz és glomerulonephritis, campylőbácter fertőzést követő Reiter-kór vagy Guillain-Barré-szindróma, enterális fertőzések (pl. yersiniozis) utáni reaktív arthritis.

2.2. A MIKROBÁK ÉS A GAZDASZERVEZET KÖLCSÖNHATÁSAI

1.

2.

OOtOO

3.

O-rO

go’OT /7TO® ooTv o°

To

4.

oTo 2o’o yTooT ° / OO o o 9 o T°~

Q-rO

go’Q

/

I

7

k?

o O

tT.

8. **J o

I

O^O aoao ow o

T T

y

’ EZ 9

B

A—►B í

7. a célreakció megkerülése

A/+B í

A/+B

A—>B í

6. a célmolekula túltermelése

az enzimet a antibiotikum gátolja

az A—>B reakciót a < enzim katalizálja

A—>B

antibiotikumot bontó enzim

o

uj enzim

2.4.13. ábra. A legfontosabb antibiotikum rezisztencia mechanizmusok egy hipotetikus A -> B fiziológiás reakció segítségével szemléltetve. Magyarázatot lásd a szövegben

mechanizmusaként. Előfordul, hogy egy-egy pumpa önmagában nem okoz magas fokú rezisztenciát, de elősegíti a klinikailag már jelentős mértékű ellenállás más mechanizmusokkal történő kialakulását (pl. fluoroquinolonok esetén). A Gram-negatívokban ez a tetracyclin rezisztencia legelterjedtebb mechanizmusa. Az antibiotikum célmolekulájának megváltoztatása az egyik legfontosabb rezisztencia mechanizmus. Lét­ rejöhet az antibiotikumot kötő hely aminosav sorrend­ jének mutáció okozta megváltozása révén (pl. a peni­ cillinkötő fehérjék megváltozása a S. pneumoniaeban, vagy különböző mikrobák giráz enzimjének változatai a quinolon rezisztencia esetén). Felvehet a baktérium olyan gént is, mely az antibiotikumot a továbbiakban nem kötő változatot kódol (pl. a PBP2a -t kódoló gén felvétele a Meticillin Rezisztens Staphylococcus aureus, MRSA törzsekben). Előfordul, hogy az antibiotikum a célmolekula enzimatikus megváltoztatása miatt nem kötődik (pl. a riboszomális kötőhelyek metilációja macrolid vagy aminoglycosid rezisztenciát eredményez, vagy a sejtfal prekurzorok terminális -D-ala-D-ala végé­ nek megváltoztatása glycopeptid rezisztenciát okoz).

A célmolekula védelme viszonylag újabban felfe­ dezett rezisztencia mechanizmus. A mikroba olyan fe­ hérjét termel, melynek jelenlétében az antibiotikum nem fér a célmolekulához. A mechanizmus ismert, mint a tetracyclin rezisztencia egyik lehetséges me­ chanizmusa, de az utóbbi években, mint plazmid-kódolt kinolon rezisztenciamechanizmus kapott különös figyelmet (lásd ott). Tekintve, hogy a szervezetbejuttatott antibiotikum­ dózis csak korlátozott mennyiségű célmolekulával tud kapcsolatba lépni, a célmolekula túltermelése egyes esetekben hatásos rezisztenciamechanizmusnak bizo­ nyul, mint azt a sulfonamid- és trimethoprim reziszten­ cia esetén látjuk. Egyes esetekben a mikroba az antibiotikum által gá­ tolt reakciót megkerüli, a feladatot másként végzi el. Előfordul, hogy ezt olyan új (általában plazmid kódolt) enzim termelése révén éri el, mely nem érzékeny a szer hatására. Ez történik egyes sulfonamid és trimethorpim rezisztens organizmusok esetén a folsavszintézist érin­ tő enzimekkel. Lényegében hasonló eset az is, amikor - a természetes rezisztencia megnyilvánulásaként 139

2. ÁLTALÁNOS ORVOSI MIKROBIOLÓGIA

a gátolt reakcióra nincs is szükség, mint a folsavat nem szintetizáló, így a folyamatot gátló sulfonamidokra nem érzékeny enterococcusoknál. A klinikailag releváns szintű (kellően magas MIC ér­ tékű) rezisztencia függően az organizmustól, a szertől és a rezisztencia mechanizmusától kialakulhat egy lé­ pésben (akár mutáció, akár génfelvétel révén), de lehet több, egyenként alacsonyabb szintű ellenállást biztosí­ tó rezisztencia mechanizmus fokozatos akkumuláció­ jának eredménye is. Nem ritka, hogy az egy törzsben összegyűlő ilyen mechanizmusok teljesen eltérő geneti­ kai háttérrel (plazmid és mutáció) rendelkeznek, eltérő mechanizmusokat kódolva (pl. a fluoroquinolonok ese­ tén a plazmid kódolt célmolekulát védő mechanizmus, vagy egy efflux pumpa jelenléte mellett a célmolekula megváltozását előidéző pontmutáció(k)).

A folsav szintézisre ható antimetabolitok Tekintve, hogy szemben a legtöbb baktériummal, az emberi szervezet nem szintetizálja a purin és pirimidin bázisok, illetve aminosavak előállításában kofaktorként közreműködő folsavat, minden olyan szer, mely

a bakteriális folsavszintézist gátolja, szelektíve toxikus a mikrobákra. A 30-as évek elején figyelték meg, hogy egy festék, a Prontozil bomlástermékének, a para-aminobenzol sulfonamidnak az antibakteriális hatását ez magyarázza. Azóta e vegyület sok származékát, a sul­ fonamidok és sulfonok több változatát állították elő. Bakteriosztatikus hatásuk alapja, hogy a folsavszintézis egy korai lépése során a reakció egyik szubsztrátjával, a para-aminobenzoesavval (PABA) mutatott szerkezeti hasonlóságuk miatt kompetitíven gátolják az azt katali­ záló dihidropteroát-szintáz enzimet (2.4.14. ábra). A legtöbb streptococcus, a staphylococcusok és bél­ baktériumok eredetileg érzékenyek voltak a sulfonamidokkal szemben, de a szerzett rezisztencia mára rend­ kívül elterjedt. Ennek részint mutáció lehet az oka, mely a PABA-termelést oly mértékben fokozza, hogy a szer alulmarad az enzim kötőhelyéért folyó vetélkedésben, részint olyan enzimváltozat termelése, mely nagyobb affinitást mutat a PABA-hoz. Plazmidhoz kötött rezisz­ tenciamechanizmus a szert hatástalanító acetiltranszferáz termelése. A sulfonamidok a baktériumok mellett hatnak a toxoplasmákra, malária plasmodiumokra, sőt a gombák közül a pneumocystisre is. Az enterococcusok, melyek

para-amino benzoesav

folsav

aminosavak

purinok pirimidinek

140

2.4.14. ábra. A folsav antagonisták hatása. Magyarázatot lásd a szövegben

2.4. DIAGNOSZTIKA, TERÁPIA, MEGELŐZÉS

folsavigényüket felvétel útján elégítik ki, természetes re­ zisztenciával rendelkeznek a sulfonamidokkal szemben. Ma elsősorban nem komplikált húgyúti fertőzések orá­ lis kezelésére használjuk e szereket. A folsavszintézis egy másik lépését blokkolja a trimethoprim (2.4.14. ábra). A szer a dihidrofolsavból tör­ ténő tetrahidrofolsav előállítást katalizáló enzim, a dihidrofolát reduktáz működését gátolja. Amellett, hogy hatása baktericid, és önmagában is jóval hatékonyabb, mint a sulfonamidok, a két szer szinergista módon hat. A trimethoprim-sulfametoxazol (elterjedt rövidítéssel TMP-SMX) keverék, melyben arányuk 1:5, rendkívül jó baktericid hatású szer. Jóllehet hatástalan az anaero­ bok és pseudomonasok ellen, számos Gram-negatív és Gram-pozitív organizmus megtartotta érzékenységét. A húgyúti fertőzések mellett otitisek, sinusitisek, pros­ tatitis kezelésében lehet jelentős szerepe, és értékes szer a chlamydia, nocardia fertőzések, illetve a Pneu­ mocystis jiroveci okozta tüdőgyulladás kezelésében is. A Stenotrophomonas maltophilia törzsek általában ér­ zékenyek, ami életmentő lehet az amúgy multirezisz­ tenciára hajlamos kórokozó által okozott fertőzések esetén. Korábban kiterjedten alkalmaztuk enterális fer­ tőzések kezelésére, de a salmonella és shigella törzsek

között a rezisztencia mára már rendkívül elterjedt. A re­ zisztencia egyaránt előfordul kromoszomális és plazmid által kódolt módon is. Leggyakoribb mechanizmusai a cél-enzim túltermelése, illetve a trimethoprimhoz mu­ tatott affinitásának csökkenése.

A sejtfal szintézisre ható antibiotikumok A rendkívül összetett folyamat az antibiotikumok több csoportjának támadáspontja (2.4.15. ábra). Ide tartoznak a legkiterjedtebben használt antibio­ tikumok, a béta-laktámok, a főleg MDR törzsekkel szemben alkalmazott glycopeptidek, a viszonylag rit­ kábban használt bacitracin és fosfomycin és a tuber­ kulózis kezelésében alkalmanként szerephez jutó cycloszerin. A sejtfal szintézis elméletileg rendkívül kedvező célpont az antibiotikumok szelektív toxicitása szem­ pontjából, hiszen a gazdaszervezet nem rendelkezik peptidoglikánnal. Ez általában igaz a béta-laktám anti­ biotikumokra, melyek az esetleges allergiás reakcióktól eltekintve a legbiztonságosabb antibiotikumok közé tartoznak. Ugyanakkor a glycopeptidek rendelkeznek bizonyos toxicitással.

SEJTMEMBRÁN CITOPLAZMA foszfoenolpiruvát \

SEJTFAL

NAG NAG

fosfomycin

NAM A-A-A-D-ala-D-ala

NAM

D-ala-D-ala-A-A-A

(giy)c

NAG nam

I

D-ala

A-A-A-D-ala-D-ala

glycopeptidek

90%), de a fertőzöttek többsé­ gében vagy nem, vagy csak egy-két alkalommal alakul ki herpeses megbetegedés egész életük során. A fertő­ zöttek egy kis részében viszont rendszeresen kialakul rekurrens herpeses megbetegedés: elsősorban herpes labiális, de vannak akikben herpes genitalis. Az egyéb herpeses megbetegedések előfordulása sporadikus. A primer HSV-1 fertőzés általában kisgyermekkorban következik be, míg a HSV-2 fertőzés inkább a szexuáli­ san aktív életkorban történik. A látens vagy akár a re­ aktiválódó HSV-1 fertőzés nem véd a HSV-2 fertőzés ellen. Azonban a rekurrens herpeses megbetegedések többnyire abban a régióban ismétlődnek, amelyben az első herpes simplex fertőzés következett be. Ily módon a korai életkorban szerzett orofaciális HSV-1 fertőzés után már kisebb az esélye, hogy más (pl. genitális) ré­ gióban szerzett HSV-2 fertőzés rendszeresen rekurrens megbetegedést okozzon.

Immunitás A herpes simplex vírusok szaporodására az immunrend­ szer határozott szisztémás válasszal reagál, amely mind humorális, mind celluláris mechanizmusokat felölel. Va­ lószínűleg a celluláris immunválasz hatékonysága hatá­ rozza meg, hogy egyesekben miért alakul rendszeresen rekurrens herpeszes megbetegedés, míg másokban nem. Az ellenanyagok nem képesek megakadályozni a reaktiválódó fertőzést. Immunkompetens szervezet­ ben a primer fertőzést követően a keringésben meg­ jelennek előbb az IgM, majd IgG vírusspecifikus ellen­ anyagok. A sorozatos szimptomás vagy tünetmentes 175

3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

reaktiválódásból eredő antigéninger következtében egyénenként is és időben is változatosan alakul a vírus­ specifikus IgG-szint. Az ellenanyagtermelő sejtek mind nagyobb részében bekövetkezik az izotípusváltás, ezért a késői reaktivációkban az IgM válasz elmaradhat.

primer és a rekurrens fertőzések elkülönítése terápiás következményekkel jár. Az újszülöttben az IgM típusú ellenanyagválasz alapján vagy szerológiai nyomonkövetéssel - pl. az anyai anti-HSV IgG-re jellemző titeresés elmaradása alapján - is lehet igazolni a perinatális fertőzést.

Laboratóriumi diagnosztika

Terápia Az orofacialis herpeszes megbetegedések általában fi­ zikális vizsgálattal felismerhetők. A HSV által okozott genitális fekélyek kóroki diagnózisa a fekély alapjáról vett festett kenetből (Tzank-kenet) felállítható a jelleg­ zetes citopátiás jelek (pl. sokmagvú óriássejtek) alapján (3.2.2. ábra). A friss bőr- vagy nyálkahártya-léziókból a vírus könynyen kitenyészthető. Ahogy a laesio öregszik, és egyre inkább a gyulladásos komponens lesz a meghatározó, úgy csökken a herpes simpex vírusok kitenyésztésének az esélye. A vírus DNS kimutatásán alapuló érzékeny laboratóriumi módszerek bármely herpeses megbete­ gedés diagnosztikájában alkalmazhatóak, azonban legfontosabb indikációs területük a terhesség alatti ge­ nitális és a központi idegrendszeri fertőzések diagnosz­ tikája. Az utóbbiban csak a DNS amplifikációs (PCR) módszerek elég érzékenyek ahhoz, hogy megbízható eredményt nyújtsanak. Az ellenanyagválasz diagnosztikus értéke a fen­ tebb leírtak alapján korlátozott. A szerológiai diag­ nosztikának a primer fertőzések azonosításában és a HSV-1, HSV-2 fertőzések elkülönítésében lehet sze­ repe. Fő indikációs területe a terhességi és a perinatalis herpes simplex fertőzések. A terhesség alatt a

Az alfa-herpesvírusok által kódolt virális DNS polimeráz és timidinkináz - amellett, hogy a vírusszaporodás ha­ tékonyságát fokozzák - kiváló célpontjai az antivirális terápiának. A virális timidinkinázra „tervezett" acyclovirnak, famcyclovirnak, valamint ezek per os adago­ lásra ajánlott észterszármazékainak, a valacyclovirnak, illetve pencyclovirnak a hatóanyagai csak a vírussal fer­ tőzött sejtben foszforilálódnak és állítják le a DNS-szinézist, ezért alig van mellékhatásuk. Hátrányuk, hogy a timidinkináz elvesztésével rezisztenssé válik a vírus velük szemben. Ha a rezisztencia gyanúja felmerül, ido­ xuridin, és a szisztémásán is alkalmazható vidarabin, adefovir jelent terápiás alternatívát.

Varicella-zoster vírus (VZV)

Szerkezet A bárányhimlő (varicella) és az övsömör (herpes zos­ ter) kórokozója, a varicella-zoster vírus (VZV, HHV-3) az Alphaherpesvirinae alcsaládba tartozó kettős szálú DA/5-genommal és burokkal rendelkező nagy méretű vírus.

Patogenezis és átvitel

3.2.2. ábra. HSV-2 citopátiás hatása Vero-sejteken. M: morfológiailag ép sejtek, K: lekerekedett sejtek, D: megduzzadt sejtek, F: sejtfúzióval létrejött több magvú óriássejtek 176

Citolitikus vírus, replikációs ciklusa és a szövetkároso­ dás üteme lassabb a herpes simplex vírusokénál. Álta­ lában cseppfertőzéssel terjed, de a bőrkiütés korai fázi­ sában képződő hólyagbennék is fertőző. A fertőzés be­ hatolási kapui a légutak vagya conjunctiva, ahol a vírus elkezd szaporodni, majd a regionális nyirokcsomókra terjed a fertőzés. Innen a véráramba kerül a vírus (pri­ mer viraemia), és eljut a májba, lépbe, ahonnan fertő­ zött mononukleáris sejtek (szekunder viraemia) révén a bőrre terjed a fertőzés. Az endotél- majd az epitélsejtek fertőződése következtében kialakul a jellegzetes bőr­ tünet, amelyet gyulladás, vesiculumképződés és fertő­ zött sejtek felpuffadása, lekerekedése, degenerációja jellemez. A vesiculum szakadása után pörk képződik az elváltozáson.

3.2. RÉSZLETES VIROLÓGIA

A virális látencia a dorzális érző ganglionokban ala­ kul ki, és általában évtizedekig nem okoz megbetege­ dést. Azonban az immunvédekezés involúciója követ­ keztében - rendszerint idős korban - reaktiválódhat a látens VZV fertőzés. A reaktiválódott fertőzés egy gang Honból agy dermatomban terjed, az érző ideg le­ futásának megfelelően a herpeszes laesiókra jellemző hólyagképződéssel, lokális gyulladással járó, fájdalmas bőrelváltozások alakulnak ki.

Megbetegedés Varicella. A pimer fertőzés következtében alakul ki a varicella, a báránybimlő. A betegség inkubációs ideje, azaz az inokulációtól a bőrkiütésekig eltelt idő két hét. A bőrkiütések megjelenésekor és az azt megelőző 1-2 napban a beteg nagy mennyiségben üríti a vírust, és fertőzésveszélyt jelent a környezetére. A kiütések alap­ ján fizikális vizsgálattal felállítható a diagnózis. A be­ tegség leggyakoribb szövődménye a viszketés-vakarózás következtében a kiütések másodlagos bakteriális felülfertőzése, amely heggel gyógyul. Ritka, de súlyos szövődménye lehet a varicellának az encephalitis. h va­ ricella fertőzések túlnyomó része kisgyermekkorban történik. Akiknél későbbi életkorban következik be, azok elhúzódóbb, súlyosabb lefolyásra, ismétlődő viraemiás fázisokra számíthatnak. Felnőtt korban súlyos szövőd­ mény a pneumonia. Ha a primer fertőzés immunológiailag károsodott szervezetet érint pl. gyermekkori hematológiai megbetegedés miatt, pneumonia, disszeminált varicella alakulhat ki. A terhesség alatt szerzett primer VZV fertőzés ki­ menetele a terhességi kortól függ. Korai terhességben az embrió elhalása valószínű, de ritkán súlyos fejlődé­ si rendellenességek (congenitalis varicella syndroma) is kialakulhatnak. Kritikus továbbá, ha az anyai varicella a szülést megelőző 5 napon és a szülést követő 2 na­ pon belül manifesztálódik ugyanis ekkor az anyai virémia miatt nagy valószínűséggel fertőződik az újszülött. Mivel ebben az időszakban még nincs megfelelő anyai ellenanyagválasz a vírusra, az anyai IgG védelem nél­ kül maradt újszülöttben progresszív neonatalis varicella alakulhat ki, amelyet bevérző bőrkiütések, pneumonia, hepatitis vagy a fertőzés disszeminálódása jellemez. Herpes zoster (övsömör). A varicellával szemben itt, a neuritis miatt, a fájdalom a vezető tünet, amely sokszor a bőrelváltozások kialakulását is megelőzi, és a bőrelváltozások gyógyulása után hónapokig fenn­ állhat (neuralgia). Az immunstátuszt befolyásoló meg­ betegedések, gyógykezelés következtében, valamint idős életkorban alakulhat ki a fertőzés reaktivációja kö­ vetkeztében. A hólyagképződéssel, lokális gyulladással

3.2.3. ábra. Herpes zooster, övsömör (CDC, PHIL, USA, No. 6886.)

járó, fájdalmas bőrelváltozások egy-egy dermatomban alakulnak ki és egyoldaliak, nem lépik át a test közép­ vonalát (3.2.3. ábra). A bőrelváltozásokból fertőző ví­ rus ürül a környezetbe.

Immunitás Életreszóló immunitás alakul ki a varicelláva\ szemben. Mind celluláris immunválasz, mind neutralizáló ellen­ anyagok képződnek. A herpes zoster valószínűleg a celluláris immunitás átmeneti vagy tartós gyengülése következtében alakulhat ki.

Laboratóriumi diagnosztika Tipikus, szövődménymentes lefolyás esetén laborató­ riumi háttér nélkül is felállítható a diagnózis. Differen­ ciáldiagnosztikai céllal szükség lehet a VZV fertőzés megerősítésére vagy kizárására. A vesiculumok aljából a vírus antigén kimutatható vagy a vírus kitenyészthe­ tő. A DNS alapú diagnosztikának a belső szervek fer­ tőzésekor van kiemelt jelentősége, encephalitisben a liquorból kimutatható a virális DNS. Az IgM típusú VZV ellenanyagok megjelenése, illetve az IgG típusúak titeremelkedése szintén diagnosztikus, bár súlyos lefolyású szövődményes esetekben inkább csak retrospektív ér­ tékelésre ad lehetőséget.

Megelőzés Élő attenuált vakcina van forgalomban, amelynek védő hatása ugyan nem teljes, de a primer fertőzés súlyos szövődményei ellen véd és csökkenti a herpes zoster kialakulásának esélyét is. 177

3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

Terápia A szövődménymentes, primer fertőzés nem igényel antivirális kezelést, míg a herpes zoster akut szakaszá­ ban az időben elkezdett gyulladáscsökkentő és antivi­ rális kezelés jelentősen mérsékli a fájdalmat. A VZV is saját timidinkinázt kódol, az acyclovir, famcyclovir ha­ tóanyagú antivirális készítmények jól alkalmazhatók. Az encephalitisnek már a gyanúja esetén is meg kell kezdeni az antivirális terápiát. Az újszülöttek és immu­ nológiailag károsodott egyének varicellás megbetege­ désében a terápiát varicella-zoster immunglobulinnal egészítik ki.

Epidemiológia A \/7.\l világszerte okoz fertőzéseket. Azokban a popu­ lációkban, ahol a védőoltás nincs elterjedve, kisgyer­ mekkorban alakul ki a varicella, míg a herpes zoster a felnőttek 10-20%-ában jelentkezik jellemzően 50 év felett. A varicella a hideg évszakokban járványosán for­ dul elő, a herpes zoster előfordulása sporadikus. A vari­ cellás beteg elsősorban a légúti váladékkal üríti a vírust, míg a zosteres beteg a bőrlaesiókból.

Cytomegalovírus Szerkezet A cytomegalovírus (CMV, HHV-5) a Betaherpesvirinae alcsaládba tartozó kettős szálú DNS genommal és bu­ rokkal rendelkező nagy méretű vírus.

Patogenezis és átvitel Cytopathiás hatású vírus, a replikációs ciklus hosszabb, mint az alfa-herpesvírusoké, a fertőzött sejtből a vi­ rionok folyamatosan ürülnek, míg gazdasejt forrásai ki nem merülnek és a sejt maga el nem pusztul. A fertő­ zött szövetekben gyulladás és funkcionális károsodás alakul ki. A vírus a nevét arról kapta, hogy a fertőzött sejt jelentősen megnagyobbodik. További jellegzetes cytopathiás hatás, hogy a magzárványok mellett peri­ nukleáris citoplazmatikus zárványtest is kialakul, amit „bagolyszem" (owl's eye) elváltozásnak neveznek a szakirodalomban (3.2.4. ábra). A CMV-fertőzés célsejtjei az exocrin mirigyek és a vesetubulusok hámja, valamint a monocyták és az endotélsejtek. Igazi látencia a monocytákban alakul ki, amelyből a reaktiválódást a macrophaggá alakulás 178

•-

#4

$

3.2.4. ábra. „Bagoly szem" sejtek CMV-vel fertőzött tüdő biopsziás mintájából. A nyilak néhány tipikus „bagoly szem" sejtre mutatnak. CMV-vírusra specifikus immunhisztokémiai festés (Dr. Gulfaraz Khan szívességéből, Department of Microbiology and Immunology, UAE University, UAE)

stimulálja. Az immunrendszer elől rejtett vesetubulus hámsejtekben kismértékű tartós vírusszaporodás ma­ radhat fenn az akut fertőzési szakasz lezajlása után. Ép immunrendszer mellett a fertőzés reaktivációja nem okoz megbetegedést, de tünetmentes ürítés előfor­ dulhat. A fertőzés elsősorban nyállal terjed, de a ge­ nitális váladékban, anyatejben is ürülhet a CMV, azaz szexuális úton, és anyáról újszülöttre is terjedhet a ví­ rus. A mononukleáris sejtek révén transzplacentárisan anyáról magzatra, illetve transzfúzióval és szervtransz­ plantációval is átvihető a CMV-fertőzés.

Megbetegedések Ép immunrendszer mellett a primer fertőzés lehet tünetmentes vagy mononucleosis infectiosa alakulhat ki, amelyben a heterofil agglutinációs teszt (lásd Eps­ tein-Barr-vírus) negatív, abnormális májfunkció, esetleg enyhe hepatitis jellemzi. Immunológiailag károsodott egyénekben, kü­ lönösen a celluláris immunitás gyengülése miatt mind a primer, mind a reaktiválódó fertőzés súlyos megbe­ tegedést okozhat. A szervtranszplantációkat követő antirejekciós terápia egyik leggyakoribb mellékhatása a CMV pneumonitis. AIDS-ben inkább chorioretinitis, colitis, encephalitis formájában jelentkezik a CMV-fer­ tőzés. Congenitalis és perinatalis CMV-fertőzések. A Ch/ÍVdnfekció a leggyakoribb congenitalis fertő­ zés. Elsősorban a terhesség alatt bekövetkező primer CMV-fertőzés következtében alakul ki, de nagyon kis eséllyel korábban megszerzett és a terhesség alatt reaktiválódó CMV-fertőzés is fertőzheti a magzatot.

3.2. RÉSZLETES VIROLÓGIA

A congenitalisan fertőzött újszülöttek kb. 10%-ában fi­ gyelhetők meg a tünetek, és további kb. 15%-ukban évek múlva fejlődhetnek ki rendellenességek. A szüle­ téskor tüneteket okozó congenitalis CMV-fertőzést cytomegaliás zárványbetegségnek nevezik, melynek tünetei az idegrendszerben microcephalia, mentális re­ tardáció, epilepsia, periventrikuláris kalcifikáció, szenzorineurális süketség, a szemben chorioretinítis, opti­ kus atrófia, a májban hepatosplenomegalia, hepatitis (sárgaság), a tüdőben pneumonitis lehetnek, valamint thrombocytopeniás purpurák, haemolyticus anaemia is kialakulhat. A születéskor tünetmentes congenitalis CMV-fertőzés késői szövődményei halláskárosodás, mentális károsodás lehetnek. A CMV-ürítés sajátosságai miatt a fertőzés a szülés alatt, vagy nem sokkal utána is bekövetkezhet. Érett újszülöttekben általában tünet­ mentesen zajlik mind az intranatalis mind a postnatalis CMV-fertőzés, de pneumonitis is kialakulhat. Az intra­ natalis és a postnatalis CMV-fertőzést évekig elhúzódó tartós vírusürítés követi.

Laboratóriumi diagnosztika A mononucleosis infectiosa etiológiai diagnosztikája az ellenanyagválaszon alapul. Atípusos hematológiai lelet mellett IgM típusú CMV-ellenanyagok mutathatók ki. Az életreszóló IgG-ellenanyagválasz az IgM után alakul ki. A látens fertőzés reaktivációja szintén az IgM-ellenanyagok megjelenésével jár. Az immunológiailag károsodott személyek CMV-fertőzéseiben az IgM-ellenanyagválasz elmaradhat, vagy ha meg is jelenik, csak késéssel követi a gyors lefolyást, ezért magát a vírust kell közvetlenül kimutatni. Az aktív vírusszaporodásra utal, ha • alvadásgátolt vérben kvantitatív PCR módszerrel emelkedett vírusmennyiség mutatható ki, a keringő fehérvérsejtekben CMV-struktúrfehérjék akkumulációja található (CMV antigenemia), vérplazmában, liquorban, biopsziás anyagban CMV DNS található, ami PCR módszerrel mutatható ki.

A terhességi CMV-fertőzések igazolását nehezíti a nem ritka álpozitív IgM válasz, ezért terhességben minden anti-CMV IgM pozitív eredményt független módszerrel meg kell erősíteni. A primer fertőzés alacsony aviditású IgG ellenanyagok jelenlétével igazolható (az ellenanya­ gok affinitásérése több hónapot vesz igénybe, a primer fertőzést követő kb. 3 hónapig még alacsony a kór­ okozóra specifikus ellenanyagok aviditása). A magzati fertőzést az amnionfolyadékból kimutatott CMV DNS alapján lehet igazolni.

Az újszülöttben IgM típusú ellenanyagok alapján, vagy a szülést követő 3 napon belül vizeletben kimuta­ tott vírusürítés alapján lehet bizonyítani az intrauterin fertőzést.

Megelőzés és terápia Megelőzni csak egyes átviteli lehetőségeket lehet. Transzfúziónál fehérvérsejtszűrőt lehet alkalmazni, transzplantációnál pedig figyelembe kell venni a do­ nor és a recipiens CMV szerológiai státuszát. Antivi­ rális kezelésre az újszülöttek és az immunológiailag károsodottak CMV-fertőzéseiben van szükség. Gan­ cyclovir, cidofovir, foscarnet hatásosak CMV-fertőzésben. CMV retinitisben lokálisan fomivirsen alkal­ mazható. Az immunglobulin terápia az utóbbi időben visszaszorult.

Epidemiológia A CMV-fertőzések rossz higiénés körülmények kö­ zött kisgyermekkorban és rendszerint tünetmentesen lezajlanak. A jó higiénés körülmények elterjedésével egyre későbbi életkorban következik be a fertőzés, a terhes nőknek akár fele is még fogékony a primer fer­ tőzésre, amely a fő forrása a congenitalis CMV-fertőzéseknek.

Epstein-Barr-vírus

Szerkezet Az Epstein-Barr-vírus (EBV, HHV-4) a Gammaherpesviri­ nae alcsaládba tartozó, kettős szálú DA/5-genommal és burokkal rendelkező nagyméretű vírus.

Patogenezis Az EBV célsejtjei a nyálkahártyák el nem szarusodó hámja és a B-lymphocyták. Az utóbbiakban alakul ki a virális látencia. A vírus receptora a célsejtek felszínén a CD21 molekula. Transzformáló hatású vírus, a teljes vírusciklus egy adott időben csak a fertőzött sejtek kis hányadában megy végbe. A gének és géntermékek a funkció és az időzítés alapján négy csoportba osz­ tályozhatók. A többi alcsaládhoz képest új csoportot jelentenek a látencia géntermékek: Epstein-Barr-vírus nukleáris antigének (EBNA1-6), látens membrán pro­ teinek (LMP) és fehérjét nem kódoló EBER RNS-ek. 179

3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

Az EBNA-1 a látens EBV genomot kapcsolja a gazdasejt kromatinállományához, míg a többi látens EBV fehér­ je a sejtciklust serkenti. Ily módon immortalizálhatja a gazdasejtet és tumort indukálhat. Az ép celluláris im­ munitás elpusztítja azokat a sejteket, amelyekben az EBNA-1-n kívül más látens EBV fehérje is termelődik, károsodott celluláris immunitás mellett viszont érvénye­ sülhet az EBVonkogén tulajdonsága. A látens állapotból történő reaktiválódást elindító transzaktivátor proteinek funkcionálisan a többi herpesvírus nagyon korai (IE) fehérjéinek felelnek meg, míg a korai (E) és késői (L) fehérjék szerepe hasonló a többi herpesvírushoz, azzal a különbséggel, hogy köz­ tük gazdaszervezeti regulátor fehérjék (pl. IL-10) virális homológjai is megtalálhatók.

ki régióban előforduló carcinomához hasonlóan - az életvitelbeli és a környezeti tényezők jelentős szerepet játszhatnak. Lymphoproliferatív betegségek immunológiailag károsodott egyénekben Szervtranszplantáltakban és AIDS-ben szenvedő betegekben poliklonális B-lymphocyta proliferáció alakulhat ki valószínűleg transzformáló látens EBV proteinek hatására, amelye­ ket a legyengült celluláris immunitás nem tud haté­ konyan kontrollálni. Aggresszív monoklonális B-sejtes lymphomák is kialakulhatnak. Orális hajas leukoplakia. AIDS-ben szenvedő be tegekben, ritkábban transzplantáltakban megjelenő fehér hámszaporulat a nyelv laterális oldalán. A laesióban az EBV minden esetben kimutatható. Szövettani­ lag jóindulatú, nem malignizálódik, de megjelenése az alapbetegség prognózisa szemponjából kedvezőtlen.

Megbetegedések A primer fertőzés lehet tünetmentes vagy mononucleosis infectiosa alakulhat ki, amelyet magas láz, nyaki lymphadenopathia, jelentősen megduzzadt, lepedékes mandulák jellemeznek. A gazdaszervezet reakciója kö­ vetkeztében a keringésben nagy atípusos mononucleáris sejtek jelennek meg, festett vérkenet alapján a megbetegedés diagnosztizálható. A mononucleosis in­ fectiosa általában 2-4 hét alatt spontán gyógyul. A fer­ tőzés időről időre reaktiválódhat, ami tünetmentes víru­ sürítést eredményez elősorban a száj és garat területén. Burkitt-lymphoma. Az afrikai típusú Burkitt-lymphoma EBV fertőzött B-lymphocytákból fejlődik ki. En­ démiás elterjedése egybeesik a maláriáéval, a malária­ mentesítés (a maláriaszúnyog élőhelyeinek a felszámo­ lásával) egyben a Burkitt-lymphoma endémiás jellegét is megszünteti. Sporadikus formában a világon bárhol előfordulhat a betegség, és a sporadikus eseteknek csak töredéke hordoz EBV-t. Klinikai és epidemiológiai adatok alapján a malária kofaktor szerepe abban nyil­ vánul meg, hogy a celluláris és a humorális immunitás közötti egyensúlyt felborítja, és stimulálja a B-lymphocyták poliferációját. A csökkent celluláris védekezés az immortalizálódott B-lymphocyták túlélését segíti elő, a fokozott poliferációs stimuláció a Burkit-lymphomára jellemző kromoszómaátrendeződések esélyét növeli. Nasopharyngealis carcinoma. Dél-Kínában endé­ miás megbetegedés. Jellemző az IgA és az igen ma­ gas titerű IgG anti-EBV ellenanyagok jelenléte. Egyes HLA haplotípusok (pl. A11) és T-lymphocyta epitópokat érintő mutációk a virális DNS-ben fokozzák a betegség kockázatát, ami arra utal, hogy a csökkent hatékonysá­ gú immunológiai felügyelet mellett jobban érvényesül az EBV transzformáló, immortalizáló hatása. A naso­ pharyngealis carcinoma kialakulásában - a többi fej-nya180

Laboratóriumi diagnosztika Az EBV-fertőzések laboratóriumi diagnosztikája első­ sorban az ellenanyagválaszon alapul. Az EBV által okozott mononucleosis infectiosa alatt heterofil ellen­ anyagok termelődnek, a beteg széruma birka vagy ló vörösvértesteket agglutinál (heterofil agglutináció, PaulBunnel-reakció). A mononucleosis infectiosa gyorstesz­ tek ezen az elven alapulnak, a teszt megfelelő fajlagossággal, de mérsékelt érzékenységgel jelzi a betegséget. A víruskapszid antigénekkel (VCA) szemben IgM majd IgG ellenanyagok jelennek meg. Az anti-EBNA-1 IgG ellenanyagok típusosán a primer fertőzés után 3-4 hó­ nappal jelennek meg. Az említett három szerológiai markerrel nagy biztonsággal lehet diagnosztizálni vagy kizárni a primer EBV-fertőzést. A legyengült immunvédekezés mellett kialakuló EBV-betegségeket víruskapszid és a korai antigénekre specifikus IgA és magas titerű IgG ellenanyagok je­ lenléte jelezheti. A lymphoproliferatív betegségek hát­ terét transzformáló látens géntermékek (EBNA-2, LMP) kimutatásával lehet igazolni. Ennek az a jelentősé­ ge, hogy az immunszuppresszió csökkentésével (pl. a transzplantáltak anti-rejekciós terápiájának módosításá­ val) a szervezet képes lehet spontán kilökni a lympho­ proliferatív sejteket.

Epidemiológia és átvitel Az EBV-hordozó emberből rendszeresen ürül a vírus, legnagyobb mennyiségben a nyállal. Az EBV-fertőzések rossz higiénés körülmények között kisgyermekkorban és rendszerint tünetmentesen lezajlanak. A jó higiénés

3.2. RÉSZLETES VIROLÓGIA

körülmények elterjedésével egyre későbbi életkorban következik be a fertőzés, ami ilyenkor egyre jobban megviseli a szervezetet. A fejlett társadalmakban a fer­ tőzések egyre nagyobb hányada esik egybe fiatalok a szexuális érdeklődésének kialakulásával és az ezzel járó csókolózással, amire a mononucleosis infectiosa egyik elnevezése, a „kissing disease" is utal.

T-lymphocytákat fertőzi, de a közös célsejt ellenére sem befolyásolja a HÍV szaporodását. Két-három éves korra a populáció nagy része átesik a fertőzésen. A nyállal ürülő HHV-7 patogén szerepe kevéssé ismert. Jelenleg a pytiriasis rosea és roseola infantum egyik kóroko­ zójaként tartják számon.

Humán herpesvírus 8 Humán herpesvírus 6

Szerkezet Szerkezet A humán herpesvírus 6 (HHV-6) a Betaherpesvirinae al­ családba tartozó kettős szálú CWS-genommal és burok­ kal rendelkező nagyméretű vírus. Két klinikailag eltérő viselkedésű altípusa van, a HHV-6A és a HHV-6B.

A humán herpesvírus 8 (HHV-8) a Gammaherpesvirinae alcsaládba tartozó kettős szálú DNS genommal és burokkal rendelkező nagy méretű vírus.

Patogenezis Patogenezis és megbetegedések A humán herpesvírus 6 közvetlen kontaktussal - va­ lószínűleg nyállal - terjed. A HHV-6B által okozott pri­ mer fertőzés kisgyermekkorban a roseola infantum (más néven exanthema subitum) kiütéses betegsé­ get okozza, míg a HHV-6A által okozott primer fertő­ zés tünetmentesen zajlik. A jelentős celluláris immunszuppresszió mellett reaktiválódó fertőzésből kialakuló betegségeket jellemzően a HHV-6A okozza. Leginkább AIDS-ben okoz problémát, a manifesztációk gyakorisá­ gi sorrendben encephalitis, chorioretinitis, pneumo­ nitis A HHV-6 a gazdasejt CD46 receptorát ismeri fel. Fő célsejtjei a CD4+ T-lymphocyták, látens fertőzés a monocitákban alakul ki. A HHV-6 és a HÍV vírusok együtte­ sen is fertőzhetnek, és egymást aktiválják, ami magya­ rázatot ad arra, hogy miért az AIDS-ben manifesztáló­ dik súlyos tünetekkel a reaktiválódó fertőzés.

Laboratóriumi diagnosztika A primer fertőzés az ellenanyagválasz alapján diag­ nosztizálható, bár erre az enyhe lefolyás miatt alig van igény. A immunológiailag károsodott betegekben PCR módszerrel kell a vírust kimutatni.

A vírusgenom szerveződése és a gének funkcionális cso­ portosítása nagyon hasonló az EBV-hez. Transzformáló hatású vírus, a primer fertőzés tünetmentes. A látens géntermékek részben tumorszuppresszor fehérjéket (p53, Rb) inaktiválnak, részben a sejtciklust aktiválják. Az EBV-hez hasonlóan az onkogén hatás a celluláris im­ munitás károsodása (HIV-fertőzés, szervtranszplantá­ ció) vagy időskori involúciója mellett érvényesülhet. Cél­ sejtjeik közül eddig a B-lymphocytákat azonosították.

Megbetegedések A Kaposi-sarcoma angiogenetikus daganat. A keze­ letlen HIV-fertőzésben még viszonylag jó immunstátusz mellett jelenik meg, megjelenése viszont a HlV-fertőzésre vonatkozóan rossz prognózist jelent. Történeti érdekesség, hogy az AIDS tünetegyüttes felismerését az indította el, hogy fiatal felnőtt (homoszexuális) fér­ fiakban szokatlanul halmozódni kezdtek a Kaposi-sar­ coma esetek. A megfelelő antiretrovirális terápiával a HIV-hez kapcsolódó Kaposi-sarcoma is megelőzhető. Okozhat primer effúziós lymphomát, amely jó eséllyel infiltrál zsigeri szerveket, savós hártyákat, és okozhat multicentrikus Gastleman-betegséget.

Laboratóriumi diagnosztika Humán herpesvírus 7 A humán herpesvírus 7 (HHV-7) szintén a Betaherpes­ virinae alcsaládba tartozik, és nagyfokú hasonlósá­ got mutat a HHV-6-hoz. T-lymphotrop vírus, a CD4+

A fertőzés az ellenanyagválasz vagy a virális DNS PCR-rel történő kimutatása alapján diagnosztizálható. Azonban a HHV-8 által okozott megbetegedések jelle­ ge és kezelési lehetőségei miatt a virológiái diagnózis­ nak inkább differenciáldiagnosztikai értéke van. 181

3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

Epidemiológia és átvitel A szubszaharai övezetben jelentős a populáció átfertőzöttsége, az ellenanyagstátusz alapján becsült prevalencia északra haladva egyre csökken, a legalacsonyabb a skandináv országokban. Az endémiás területeken a közvetlen kontaktus, illetve az anyáról gyermekre ter­ jedés az elsődleges átviteli mód, míg alacsony prevalenciájú populációkban inkább a szexuális átvitel játszik szerepet a prevalencia fenntartásában.

Adenovírusok KÓNYA JÓZSEF

Szerkezet Az adenovírusok (Adenoviridae család) közepes mére­ tű (70-90 nm), kubikális kapszidszimmetriával, kettős szálú lineáris DNS genommal rendelkező vírusok. Bu­ rokkal nem rendelkeznek. Az adenovírusok szerkeze­ te részleteibe menően ismert, a vírusok felépítésének, szaporodásának számos általános törvényszerűségére éppen az adenovírusok tanulmányozása révén derült fény (3.2.5. ábra). Az adenovírusok 11 virionfehérjét kódolnak, amelyek részben a kapszidot alkotják, rész­ ben a DNS genomot stabilizálják. Az ikozaéder alakú kapszid lapjait és éleit alkotó kapszomer a hexon, a csú­ csokban elhelyezkedő kapszomer a penton. A pentoncsúcsból fiberantigének nyúlnak a külvilágba. A hexon

antigén csoportspecifikus, minden humán adenovírusban ugyanaz a hexonantigén található meg. A fiberantigén típusspecifikus, hozzávetőlegesen 50 különböző humán szerotípust ismernek. A fiberantigének felelő­ sek az adenovírusok hemagglutináló tulajdonságáért, ami lehetővé teszi a hemagglutináció gátlás módszeré­ vel történő szerotipizálást.

Patogenezis Az adenovírusok elsődleges célsejtjei a légutak, az emésztőszervek vagy a kötőhártya hámsejtéi. A fertő­ zés a regionális nyirokcsomókon rendszerint nem terjed túl. Az adenovírus fertőzés ritkán perzisztálhat a tonsillákban vagy az adenoid vegetációban. A vírus a nevét is onnan kapta, hogy először adenoidból izolálták. A virion a fiberen keresztül kapcsolódik a célsejten található receptorokhoz (szerotípustól függően coxsackie-adenovírus receptorhoz vagy egyéb receptorokhoz), majd a penton lép kapcsolatba a sejtfelszíni integrinekkel és megkezdődik a penetráció. A virionok előbb az endoszómákba, majd a citoplazmába kerülnek. Megkez­ dődik a dekapszidáció, ami a sejtmagban fejeződik be. Először a korai vírusfehérjék szintetizálódnak, átprogra­ mozzák a gazdasejtet, és megtörténik a DNS-genom replikációja. A fertőzés következő szakaszában szinte­ tizálódnak a késői vírusfehérjék és az üres kapszidok, amelyekbe beépül az újonnan képződött vírusgenom.

Virális onkogének

•

1 ÍRHl* wV

* X

T

Adenovírus

£

3.2.5. ábra. Az adenovírus szerkezete. (Dr. Richard Feldmann komputergrafikája, National Cancer Institute, USA, AV-8203-3130, public domain)

182

A korai vírusfehérjék közül az E1A szükséges a többi korai fehérje szintéziséhez, de ugyanakkor a sejtciklust is aktiválja, ami viszont az apoptotikus folyamatokat ak­ tivál. Magát a vírusszaporodást is gátolná a fertőzött sejt apoptózisa, azonban az E1B korai vírus fehérje p53 inaktiválás révén felfüggeszti az apoptózist. Az E1A és az E1B együttes hatására a sejt transzformálódhat. A malignus transzformáció szerencsére nem fenyegeti az adott adenovírus természetes gazdafaját, amelyben produktív vírusfertőzés zajlik le, és a fertőzött sejtek a virionok kiszabadulása után elpusztulnak. Más fajt mes­ terségesen megfertőzve viszont abortív fertőzés alakul ki, az abortívan fertőzött sejt a „csapdába esett" vírus E1A és E1B fehérjéi hatására előbb vagy utóbb malignusan transzformálódik. A humán adenovírusok emberbeh-nem, de egyes emlősökben, pl. rágcsálókban daganatképződést indukálnak mesterséges beoltást követően.

3.2. RÉSZLETES VIROLÓGIA

Génterápiás vírusvektor

Egyéb fertőzések

Egyes korai vírusfehérjéket kódoló gének helyére rekombináns úton más fehérjéket kódoló szekvenciákat lehet beilleszteni. A rekombináns genomot hordozó virionok ugyanúgy jutnak be a célsejtbe, mint a vad vírusok. A cél­ sejtben a beillesztett idegen génről fehérje szintetizálódik, amelyik a célsejt genetikai defektusát kompenzálhatja.

• Akut haemorrhagiás cystitis. Elsősorban fiúgyerme­ keket érint. A vírus - többnyire a 11. és 21. szero­ típus - a vizeletből kimutatható. • Genitális fertőzések. 9 Encephalitis. • Myocarditis. • Immunszupprimáltak adenovírus fertőzései. AIDSben súlyos lefolyású gastroenteritist, szervtranszplantáltakban légúti fertőzést vagy a transzplantátum súlyos fertőzését okozhatják.

Megbetegedések Egy szerotípus többféle megbetegedést is tud okozni, és egy megbetegedést több szerotípus is okozhat.

Immunitás Légúti fertőzések Tipikus tünetei a köhögés, orrdugulás, torokfájás, láz. A légúti fertőzéseket az 1.-7., a 14. és a 21. szerotípusok okozzák. Az alábbi légúti tünetegyüttesek alakul­ hatnak ki adenovírus-fertőzés következtében: • Akut légúti betegség. Járványosán jelentkezik zárt közösségekben pl. a hadseregben. Az általános lég­ úti tünetek mellett izomfájdalom, elesettség jellemzi. • Akut lázas pharyngitis. Kisdedek és csecsemők eny­ he lefolyású megbetegedése. • Pneumonia. Az előző megbetegedések szövődmé­ nyeként alakulhat ki a súlyos, akár életveszélyes tü­ dőgyulladás. • Pertussis szindróma. Az 5. szerotípus okozza. Első­ sorban járványtani jelentősége van a kórokozó azo­ nosításának.

Szem fertőzések • Pharyngoconjunctivális láz. Enyhe lefolyású, iskolás­ korú gyermekek között járványosán előforduló kö­ tőhártya-gyulladás, mely 1-2 hétig tart. • Keratoconjuctivitis epidemica. Súlyosabb, a szaru­ hártyára is ráterjedhet, ami homályosodással gyó­ gyulhat. • Akut haemorrhagiás conjunctivitis. A kötőhártnya masszív egyenletes bevérzésével járó gyulladás, amelynek gyógyhajlama jó.

Enterális fertőzések Kisdedek és csecsemők gastroenetritisét leggyakrab­ ban a 40. és 41. szerotípus okozza, de más szerotípusok is okozhatnak enteritist, mesenterialis lymphadenitist.

Mind a típusspecifikus fiberantigénnel, mind a cso­ portspecifikus antigénekkel szemben kialakul az ellen­ anyagválasz. Mivel az adszorpciós lépést a fiberantigén mediálja, a fiberspecifikus ellenanyagok lesznek képe­ sek a fertőzést semlegesíteni, azaz neutralizálni. Ezért típusspecifikus védettség fejlődik ki akár a természetes fertőzés, akár a vakcinálás után. Az így szerzett ellen­ anyag közvetítette védettség tartós és hatékony. A csoportspecifikus antigénekkel szemben képző­ dött ellenanyagválasz kimutatása a vírusfertőzés labo­ ratóriumi diagnosztikáját segíti. A celluláris immunitás kevéssé hatékony, mert az E3 korai fehérje gátolja az antigénprezentációt és kivédi a TNF-alfa hatását.

Laboratóriumi diagnosztika

Adenovírusok direkt kimutatása, tenyésztése A fertőzött területről kell mintát venni. Vattapálcás min­ tavétel végezhető torokból, kötőhártyáról, végbélből. A vírus kimutatható székletből és vizeletből. A vírus jelenlétét antigén kimutatással (ELISA, immunkromato­ gráfiás gyorstesztek) vagy DNS technikával (PCR, hibri­ dizáció) lehet igazolni. A tenyésztést humán hámsejtvo­ nalakon lehet végezni, ami után hemagglutináció gát­ lással vagy vírusneutralizációval szerotipizálható a vírus.

Szerológia A csoportspecifikus ellenanyagválasz komplementköté­ si, immun fluoreszcens vagy ELISA módszerekkel mutat­ ható ki. A fertőzés savópárból kimutatott titeremelkedéssel igazolható. Az IgM-kimutatás érzékenysége ala­ csony, az eredménye csak tájékoztató jellegű, amit IgG titeremelkedéssel vagy szerokonverzióval úgyis meg kell erősíteni. 183

3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

Epidemiológia és átvitel Humán adenovírusok az egész világon elterjedtek, köz­ vetlen kontaktussal, fekál-orál úton, cseppfertőzéssel, szennyezett tárgyakkal terjednek. A fertőzések egész évben egyenletesen oszlanak el, nincs szezonalitás. Zárt közösségekben a légúti megbetegedések járvá­ nyosán jelentkezhetnek.

Megelőzés Élő attenuált vakcinával sikeresen megelőzhető az akut légúti megbetegedés zárt közösségekben. A közvetlen kontaktussal, szennyezett tárgyakkal vagy fekális-orális úton terjedés megelőzhető gondos kézfertőtlenítéssel, papírtörülközők alkalmazásával, úszómedencék klóro­ zásával, orvosi eszközök megfelelő sterilezésével.

Humán papillomavírusok KÓNYA JÓZSEF

sejtciklust, a HPV E6 fehérje a p53 megkötésével kikap­ csolja az apoptotikus védelmet. Mind az E6, mind az E7 fehérjék aminosavszekvenciái és biológiai tulajdonságai különböznek a különböző típusokban. A sejtciklusra erősebb hatást kifejtő típusok jóval nagyobb eséllyel indukálnak malignus transzformációt a gazdasejtben, mint a többi típus, ezért onkológiai szempontból ma­ gas onkogén kockázatú és alacsony kockázatú cso­ portokba lehet sorolni a típusokat. A malignus transzformáció a fertőzött sejtek töredékében bekövetkező véletlen esemény, amely nemcsak a gazdaszervezetnek káros, hanem a vírus számára is zsákutcát jelent, mivel a transzformált sejt elveszti differenciálódási képessé­ gét, ami miatt a produktív vírusciklus is félbeszakad. Az osztályozás további szempontja, hogy bőr elszarusodó laphámját vagy a nyálkahártyák el nem szarusodó laphámját fertőzi-e a vizsgált típus. Az el nem szarusodó laphámot fertőző (mucosotrop) típusok leg­ többször az anogenitális régióban fordulnak elő, de ké­ pesek a szájüreg és a felső légutak laphám területeit is fertőzni. A kután típusok a bőrt fertőzik, az EV típusok pedig egy ritka örökletes betegségben az epidermodysplasia verruciformisóan okoznak malignizációra haj­ lamos bőrelváltozásokat (3.2.3. táblázat).

Szerkezet A humán papillomavírusok (HPV) az állatokat fertőző papillomavírusokkal együtt a Papillomaviridae családba tar­ toznak. Kisméretű, burokkal nem rendelkező, kettősszá­ lú cirkuláris DNS genomot hordozó virionok, a kapszid kubikális szerkezetű. A papillomavírusok osztályozása a genom DNS szekvenciája alapján történik. Az osztályozás alapja a gazdaspecificitás és a sorszámmal jelzett típus (pl humán papillomavírus 16). Egy-egy típus mind egy-egy genotípusnak, mind egy-egy antigéntípusnak megfelel.

Patogenezis A papillomavírusok a többrétegű hámok bazális sejtjeit fertőzik, a produktív vírusciklus a hám differenciálódá­ sához kötődik. A HPV-k 6 korai (E: early) és 2 késői (L: laté) fehérjét kódolnak. Az előbbiek a gazdasejtet programozzák át, az utóbbiak a víruskapszidot alkot­ ják. Az újonnan képződött virionok a felső réteg pusz­ tuló sejttörmelékével ürülnek a külvilágba. A papillomavírus genom replikációjának nagyobb része a stratum granulosumban történik, ahol fizioló­ giásán már nincs sejtosztódás, DNS-szintézis. A papillo­ mavírusok egyedi orvosi jelentősége abból származik, hogy a gazdasejt DNS szintetizáló rendszerét a sejt­ ciklus indukálásával aktiválják. A HPV E7 fehérje a retinoblastoma család tagjainak megkötésével indukálja a 184

Megbetegedések

Mucosotrop genotípusok A fertőzések nagy része tünetmentesen vagy szubklinikus formában zajlik le. Az alacsony kockázatú típusok (pl. HPV6, HPV11) jóindulatú hámburjánzást, enyhe fo­ kú laphámsejtes intraepithelialis laesiót (low-grade squamous intarepithelial lesion, LSIL) vagy condyloma acuminatumot okoznak. Az alacsony kockázatú HPV-fertőzésekben nem várható a malignus elfajulás. Az alacsony kockázatú típusok a szülés alatt anyáról újszülöttre ter­ jedve laryngealis papillomatosist okozhatnak. A magas onkogén kockázatú típusok (elsősor­ ban a HPV16 és HPV18) súlyos laphámsejtes intraepi­ thelialis laesiót (high-grade squamous intarepithelial lesion, HSIL) okozhatnak, amely rákmegelőző elválto­ zás. Elvileg az anogenitális régióban bárhol kialakul­ hat HPV indukált tumor, messze a legnagyobb eséllyel mégis a méhnyak transzformációs zónájában követke­ zik ez be, ahol az ectocervix többrétegű laphámja át­ megy az endocervix egyrétegű hengerhámjába. Ahol nincs nőgyógyászati szűrés, ott a méhnyakrák a nők egyik leggyakoribb malignus daganata, a HPV pedig a legtöbb malignus daganatot okozó humán tumorvírus. HPV indukált malignus daganatok kialakulhatnak még a vulván, penisen, nyelvgyökön, tonsillán, gégében.

3.2. RÉSZLETES VIROLÓGIA

3.2.3. táblázat. Humán papillomavírusok taxonómiai és biológiai osztályozása NEMZETSÉG

Alfa-papillomavírus

FAJ**

ál

Gamma-papillomavírus

Mu-papillomavirus

Nu-papillomavirus

ORIENTÁCIÓ

ONKOGENITÁS

32, 42

mucosotrop

3, 10, 28, 29, 77, 78, 94

cutan

a3

61, 62, 72, 81,83, 84, 86, 87, 89

mucosotrop

a4

2, 27, 57

cutan

a5

26, 51, 69, 82

mucosotrop

+

a6

30, 53, 56, 66

mucosotrop

+

mucosotrop

++

a7

Béta-papillomavírus

HPV GENOTÍPUS

18, 39, 45, 59, 68, 70, 85

a8

7, 40, 43, 91

cutan

104/ml vérben, >107/ml vizeletben) az immunoszuppresszió fokát kell csökkenteni a vírusmennyiség rend­ szeres meghatározása alapján, illetve vesebiopsziát kell végezni a BKAN/PVAN igazolására.

Patogenezis, klinikai kép h pontos fertőzési út és az elsődleges fertőzés helye nem ismert. A korai életkorban bekövetkező tünetmen­ tes fertőződés valószínűleg légúti szekrécióval vagy feko-orális úton történik. A vírusfertőzést követően a po­ lyomavírusok élethosszán tartó latens fertőzést hoznak létre, elsősorban a vesékben, de a JC vírus esetében a B-lymphocytákban és a központi idegrendszerben is. A vesékben történő perzisztens replikációt igazolja, hogy a JC vírus, és ritkábban a BK vírus is egészséges egyé­ nek vizeletéből kimutatható. A BK vírust gyermekek székletében is megtalálták. A két vírussal a fertőződés minden földrészen általános, és a 20. életév előtt a la­ kosság 70-95%-a már ellenanyaggal rendelkezik. A BK és JC vírusoknak klinikai jelentősége az immunoszupprimált, illetve immunodeficiens állapotokban

Egyéb polyomavírusok A simian vírus 40 (SV40) emberben való előfordulásá­ ról is vannak közlemények. A vírus a majomvesesejtekben előállított korai poliovakcinák kontaminációjaként került be az emberi populációba. A nagyon ritkán ki­ mutatott SV40-szerű vírusok előfordulását önmagában azonban ezzel a ténnyel nem sikerült igazolni. Találtak SV40 genom-szekvenciákat humán malignus mesothelioma tumorokban is, de ezek szerepét is vitatják a da­ ganatok kialakulásában. A KI és WU vírusokat légúti mintákból mutatták ki, de klinikai jelentőségüket jelenleg még nem ismerjük. Ez igaz a bőrmintákból kimutatott HPyV6, HPyV7 és HPyV9 típusokra is. Az MC vírus szerepe a ritka, de 187

3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

aggresszív Merkei-sejtes bőrrákban valószínű; bennük 80%-ban kimutatható. TS vírust 4%-ban találtak immunoszuppresszáltaknál kialakult Trichodysplasia Spinulosa bőrbetegségben, de szeroprevalenciája a lakosság­ ban igen magas (~70 %).

Hepatitis B- és D-vírus

sejtből. A genomi RNS kapszidba csomagolásának haté­ konysága alacsony, ezért üres (genomot nem hordozó) ví­ ruspartikulák is nagy mennyiségben ürülnek a keringésbe. A HBV önmagában nem citotoxikus vírus, viszont a fertőzött májsejtek ellen kialakuló immunválasz kö­ vetkeztében jelentős sejtpusztulás következik be, ami a májfunkciók zavarával, sárgasággal jár. Ilyenkor a HBeAg is nagy mennyiségben kijut a keringésbe.

KÓNYA JÓZSEF

Hepatitis B-vírus (HBV) Szerkezet A Hepadnaviridae családba tartozó hepatitis B-vírus ku­ bikális kapszidszimmetriájú, burokkal rendelkező vírus, amelynek genomja részlegesen kettősszálú cirkuláris DNS. A virionban található core antigén (HBcAg) a kap­ szidot alkotja, míg a felületi antigén, a HBsAg a burok­ ban található és a gazdasejten történő megtapadást (adszorpció') szolgálja. A HBV egyike a környezeti hatá­ soknak legjobban ellenálló vírusoknak. Megbízhatóan elölni csak autoklávban vagy hőlégsterilizátorban lehet.

Patogenezis A HBV-fertőzés célsejtjei a hepatocyták. A fertőzött sejtben a részlegesen kettősszálú cirkuláris genom tel­ jes hosszában kettős szálúvá egészül ki, a sejtmagba jut, és megkezdődik az mRNS-szintézise a vírusgenom egymást átfedő génrégióiról. A C- régióról 2 fehérje képződik, a HBeAg és a már említett, virionhoz kötött HBcAg. A HBV egy transzaktivátor proteint (X) is kódol, amely a virális expresszió szabályozása mellett mitotikus jelátviteli folyamatokat is aktivál és a p53 fehérjétköti meg. A HBsAg-t az S régió kódolja. A HBV saját virális polimerázt kódol (P), amely reverz transzkriptázként működik. A replikációhoz szükséges vírusfehérjék szintézisét követően teljes genom hoszszúságú RNS íródik át és a virális polimerázzal együtt a citoplazmában összeszerelődő üres kapszidba csomagolódik. Itt a genomi RNS-ről a P polimeráz elkezd cDNS-t szintetizálni, előbb a komplementer szálat, majd az RNS templát lebontása után a másik DNS szálat is, amely vi­ szont csak részben készül el a virion kiszabadulásáig. A reverz transzkripció következménye, hogy egyes reverz transzkriptázgátló antivirális szerek a HBV terá­ piájában is használhatók. Azonban a reverz transzkrip­ ció pontatlansága miatt könnyen szelektálódnak rezisz­ tens mutánsok. Az összeszerelődött kapszid magára ölti a HBsAg-t tartalmazó burkot, és folyamatosan ürül a fertőzött máj­ 188

Megbetegedés A HBV által okozott betegséget szérumhepatitisnek ne­ vezik, mert felfedezésekor a HBV-fertőzések elsősorban vérrel, vérkészítményekkel, nem megfelelően sterilezett orvosi eszközökkel terjedtek. A fertőzés inkubációs ideje hosszú, 30-180 nap. Az akut szakasz lefolyhat szubklinikus formában vagy megnyilvánulhat akut hepatitisben. HBV-fertőzésben fennáll a magas halálozással járó akut fulmináns hepatitis kialakulásának a veszélye is. A fertőzés akut szakasza után a gazdaszervezet vagy eradikálja a vírust és a beteg meggyógyul, vagy a HBV-fertőzés krónikussá válik. A krónikus HBV-fertőzés megnyilvánulhat krónikus perzisztáló hepatitisben, amely egy tünetmentes vagy szubklinikus vírushordo­ zó állapot, de kialakulhat krónikus aktív hepatitis is, amelyet lassú, de progresszív májkárosodás és folyama­ tos gyulladás jellemez. A tartós gyulladás következtében májcirrhosis alakul ki, amely végül májelégtelenséghez, halálhoz vezet. A krónikus HBV-fertőzés következménye lehet a hepatocellularis carcinoma, amelynek kialaku­ lásában részben a virális transzaktivátor (X) gazdasejtre kifejtett hatása, részben a májsejtpusztulás által kiváltott regeneráció, azaz a fokozott májsejtosztódás játszik sze­ repet. HBV endémiás területeken (Nyugat-Afrika) az As­ pergillus flavus által szennyezett élelmiszerben felhalmo­ zódó aflatoxin szinergista módon tovább növeli a HBV indukált hepatocellularis carcinoma kockázatát.

Átvitel A HBV-fertőzések parenterális úton terjednek: vérrel, szexuális úton vagy perinatalisan. A fertőzött szemé­ lyek keringésében igen nagy mennyiségben van jelen a fertőzőképes vírus (akár 101°/ml), így kicsi, szemmel nem látható vérszennyezések is szolgálhatnak fertőző­ forrásként, ha közvetlen kapcsolatba kerülnek bőr-vagy nyálkahártya sérülésekkel. Az egészségügyi felhaszná­ lású vérkészítmények, illetve a donorok HBV-szűrésével, egyszer használatos eszközök alkalmazásával, valamint az orvosi eszközök szabályos sterilezésével a iatrogén átvitel teljes mértékben megelőzhető.

3.2. RÉSZLETES VIROLÓGIA

Fokozott veszélynek vannak kitéve viszont az intra­ vénás kábítószerélvezők a közös tű és fecskendő hasz­ nálata miatt. A HBV vérrel történő átvitele a civilizáció terméke. Természetes körülmények között a vírus fő terjedési módja valószínűleg a szexuális terjedés, bár endémiás területen rossz higiénés és zsúfolt lakókö­ rülmények között a környezetbe került vér és genitális váladék eredetű HBV sokáig fertözőképes marad, és sé­ rüléseken keresztül másokat is fertőzhet. A perinatalis átvitel elsősorban szülés alatt következik be.

Immunitás A felszíni antigénnel (HBsAg) szemben kialakuló ellen­ anyagoknak (anti-HBs) neutralizáló hatása van, meg­ akadályozza a virion adszorpcióját a gazdasejthez. Amíg a HBV replikálódik a gazdaszervezetben, olyan nagy mennyiségben képződik HBsAg, hogy nem marad kimutatható mennyiségű szabad anti-HBs ellenanyag a keringésben. A HBV-fertőzés sikeres eradikálása után az anti-HBs ellenanyagtermelés hosszan, akár életreszólóan is fennmarad. Anti-HBs ellenanyag-termelést vált ki a védőoltás is. Az anti-HBs ellenanyagok jelenléte a kerin­ gésben tehát azt jelenti, hogy HBV expozíció esetén a gazdaszervezet védve van a fertőzéstől. A HBsAg-nek 4

fő (major) szerotípusa van (adr, adw, ayr, ayw), amelyek mellett további 5 minor szerotípust is azonosítottak. Az „a" epitóp stabil volta miatt az egyik szerotípus által ki­ váltott anti-HBs ellenanyagválasz a többi szerotípus el­ len is véd. Újabb keletű probléma az olyan HBsAg mu­ tánsok megjelenése, melyeket az anti-HBs ellenanyagok nem ismernek fel. Ezen mutánsok oltott egyénekben is okozhatnak HBV-fertőzést és a mutáns HBsAg-eket a la­ boratóriumi tesztek sem ismerik fel minden esetben. A HBV-fertőzött májsejtet a celluláris és a komple­ ment médiáit immunválasz támadja, amelyek lokális gyulladást okoznak. A gyulladás következtében rész­ ben direkt módon, részben az elfolyásban akadályozott epe hatására sejtduzzadás és necrosis alakul ki.

Laboratóriumi diagnosztika A szérumhepatitis laboratóriumi diagnosztikája el­ sősorban szerológiai, a keringésbe jutó két antigén {HBsAg, HBeAg) és a vírusfehérjék ellen termelődött háromféle ellenanyag (anti-HBs, anti-HBc és anti-HBe) kimutatásán alapul. Ezek közül az anti-HBs, anti-HBc ellenanyagokkal, valamint a HBsAg-nel lehet diag­ nosztizálni, hogy megtörtént-e a fertőzés, és melyik szakaszban tart (3.2.7. ábra). A fertőzés akut szaka­

HBsAg

+

-

-

+

+

fertőzésveszély

++

+

-

++

+

anti-HBc-lgM

+

+

-

+

anti-HBc.IgG

-

+

+

-

anti-HBs

-

-

+

+

3.2.7. ábra. Az akut és krónikus HBV-fertőzés lefolyása és laboratóriumi diagnózisa 189

3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

szát nagymértékű vírusszaporodás és fertőzésveszély jellemzi, és ebben a szakaszban még nem lehet tudni, hogy meggyógyul-e a beteg vagy krónikussá válik a fertőzés. Gyógyulás esetén először a keringő HBsAg szintje esik a kimutathatósági határ alá, de ekkor a fertőzésveszély még fennáll. Az ún. ablak periódus a HBsAg el­ tűnésétől az anti-HBs ellenanyagok megjelenéséig tart. Ezen szakaszban a legfontosabb az anti-HBc-lgM vagy az össz-anti-HBc ellenanyagok kimutatása, mert enél­ kül tévesen nem fertőzőnek értékelhetnénk a beteget. A gyógyulást és a fertőzésveszély elmúlását az anti-HBs ellenanyagok megjelenése jelzi. Ezzel szemben a kró­ nikus fertőzést a HBsAg perzisztálása az anti-HBc-IgG ellenanyagok jelenléte, valamint a szabad anti-HBs ellenanyagok hiánya alapján lehet diagnosztizálni szé­ rumból. Kiegészítő laboratóriumi vizsgálatok. Az akut szakaszban HBeAg is kimutatható a keringésben, ami a nagymértékű vírusreplikációt és a beteg fokozott fer­ tőzőképességét jelzi. Jó prognosztikai jel, ha a HBeAg eltűnik a keringésből, és megjelenik az anti-HBe ellen­ anyag. Krónikus fertőzésben a HBeAg jelenléte a szé­ rumban a rosszabb, míg az anti-HBe ellenanyag a jobb kórformát prognosztizálja. A vírus DNS kimutatását használhatják pozitív HBsAg eredmény megerősítésére vagy szérumtól kü­ lönböző mintában, pl. biopsziában a fertőzés kimuta­ tására. Kvantitaív PCR módszerrel az antivirális terápia hatékonyságát lehet követni. A virális DNS szekvencia analízisével a rezisztencia mutációkat lehet az adott be­ teg vonatkozásában feltárni, illetve a genotípusok és szerológiai alcsoportok epidemiológiáját vizsgálni.

Megelőzés A HBV terjedési módjai lehetőséget teremtenek olyan hatékony, nem specifikus megelőző tevékenységek tu­ datos alkalmazására, mint a donorok szűrése, orvosi és kozmetikai eszközök megfelelő sterilezése, mechanikus védekezés alkalmi szexuális partner esetén, vérző be­ teg ellátása gumikesztyűben. Specifikus megelőzésre teremt lehetőséget a re­ kombináns HBsAg vakcina és az anti-hepatitis B hiperimmunglobulin. Mivel a HBV tumorvírus és onkogén hatású vírusfehérjét kódol, alegység típusú vakcinát alkalmaznak, amelyik csak a védőválaszt kiváltó anti­ gént tartalmazza. Az alapimmunizálás háromszori dó­ zisból áll, utána 5 évenként az anti-HBs ellenanyagszint monitorozásával kell követni, hogy a védettség bizto­ san fennáll-e még. Ha az anti-HBs ellenanyagszint nem elégséges, emlékeztető oltást kell adni. 190

Ha fogékony (nem vakcináit) személy fertőződik, akkor a feltételezett fertőzést követő 48 órán belül hiperimmunglobulinnal passzív immunizálást keli végezni és lehetőség szerint minél rövidebb időn belül megkez­ deni a vakcinálást. HBsAg hordozó anyák újszülöttjeit szintén ellenanyag-védelemben kell részesíteni.

Antivirális terápia A fejlett világban a megelőzési lehetőségek tudatos al­ kalmazása jelentősen csökkentette a HBV fertőzések elő­ fordulását. Terápiás beavatkozásra leginkább a krónikus aggresszív fertőzésben van szükség, interferon, entecavir vagy a HIV-terápiában is használt lamivudin alkalmazha­ tó. Az utóbbival szemben könnyen kialakul a rezisztencia.

Hepatitis D-vírus (HDV) Jóllehet, a HDV RNS vírus, azaz RNS genomja van, a HBV-vel való speciális kapcsolata miatt itt tárgyaljuk.

Szerkezet A hepatitis D-vírus (HDV) negatív egyszálú cirkuláris RNS-vírus. Burokkal rendelkezik, amelyet a hepatitis B-vírus által kódolt HBsAg alkot. A HDV detektív vírus, csak hepatitis B-vírussal fertőzött humán májsejtben szaporodik, azaz a hepatitis B helper vírusa a HDV-nek.

Patogenezis A HDV és a hepatitis B-vírus az azonos HBsAg burok­ nak köszönhetően hasonló módon fertőznek. Mindkét vírus májsejtkárosító hatása indirekt, a gazdaszervezet válaszreakciója következtében alakul ki. A HDV számos tulajdonságában eltér a többi humán vírustól: • A legkisebb méretű genommal (1,7 kb) rendelkező humán vírus, egy génje van, amelyik a kapszidot al­ kotó delta antigént kódolja. • A cirkuláris RNS genom jelentős része önmagával komplementer, emiatt fonalszerű szerkezetet vesz fel a két végén egy-egy hurokkal. A gördülőkerék mechanizmussal replikálódó vírus RNS-nek ribozim aktivitása van, katalizálja saját maga hasítását az egyik hurok melletti ribozim hasító helyen. • Az'egyetlen humán RNS vírus, amely nem kódol sa­ ját nukleinsav polimerázt. Replikációját valószínűleg a humán RNS-polimeráz II végzi. • A helper vírus a detektív vírus egyik struktúrfehérjéjét (a burokantigént) kódolja.

3.2. RÉSZLETES VIROLÓGIA

Megbetegedések A fertőzés forrása csak olyan személy lehet, aki mind HBV-, mind HDV-vírussal fertőzött. A fertőzés vagy koinfekció vagy szuperinfekció formájában történik. Koinfekció, azaz a helper és a detektív vírussal egyidőben történő fertőzés akkor következhet be, ha a recipiens még fogékony a HBV-fertőzésre. A koin­ fekció következtében kialakult hepatitisre a kétfázi­ sú lefolyás jellemző, a májfunkció átmeneti javulása után a HDV replikáció felfutása miatt ismét fokozó­ dik a májkárosodás. A HBV monoinfekcióhoz képest koinfekcióban a krónikus szövődmények nem gyako­ ribbak, de fokozódik a súlyos, akut fulmináns lefolyás kockázata. Szuperinfekció, azaz felülfertőződés króni­ kus HBV-fertőzésben szenvedő recipiensben követke­ zik be általában. A HDV szuperinfekció súlyosbítja a fennálló krónikus HBV-fertőzést, súlyos szövődménye lehet magas letalitású, fulmináns hepatitis. A krónikus HBV-fertőzés mellett a HDV-fertőzés lefolyhat akut fertőzésként is, de krónikussá is válhat. A krónikus HDV-fertőzés prognózisa szintén rossz, néhány éven belül májcirrhosishoz vezet.

Epidemiológia és átvitel A HDV elterjedtsége a helper HBV elterjedtségétől függ, endémiás előfordulásuk és terjedésük megegye­ zik, bár a szexuális átvitel a HDV terjedésében kisebb szerepet játszik, mint a HBV-víruséban. Nem endémiás területeken az intravénás kábítószerélvezők vannak ki­ téve HDV-fertőzésnek.

HBV-fertőzésben szenvedő szervezet HBV-vakcinálás után sem képes szabad anti-HBs ellenanyagot termelni, ezért ilyen esetben a HDV-szuperinfekció sem előzhető meg a HBV vakcinával.

Parvovírusok KÓNYA JÓZSEF

Szerkezet A Parvoviridae családba tartozó vírusok kisméretű, egyszálú DNS-t tartalmazó kubikális kapszidszimmet­ riájú vírusok. Burokkal nem rendelkeznek. A virionok viszonylag ellenállóak környezeti hatásokkal és hőha­ tással szemben. Az egyszálú DNS a virionok egy ré­ szében negatív szál, más részében pozitív. A Parvovi­ ridae családba tartozó vírusok különböző gerinceseket és gerincteleneket fertőznek. Humán fertőzéseket az Erythrovírus nemzetségbe tartozó parvovírus B19, a Bocavírus nemzetségbe tartozó humán bocavírus és a Dependovírus nemzetségbe tartozó adenoasszociált vírusok képesek okozni. Az adenoasszociált vírusok ún. replikáció defektív vírusok. Adenovírussal vagy herpesvírussal együtt fertőzve tudnak hatékonyan szaporod­ ni, de speciális körülmények között helper vírus nélkül is történhet némi vírus replikáció. Az adenoasszociált vírusok patogén szerepét eddig nem sikerült igazolni, és sajátos replikációs tulajdonságaik miatt potenciális génterápiás vírusvektorok.

Parvovírus B19 Laboratóriumi diagnosztika

Patogenezis

HDV-fertőzésben a delta antigén (HD-Ag) kimutatható a keringésből. A fertőzés akut szakaszában IgM típusú anti-HDV ellenanyagok mutathatók ki, később megje­ lennek az IgG típusúak is. Az anti-HDV IgG titer a fer­ tőzés lezajlása után fokozatosan csökken, és gyakran el is tűnik. A HDV szerológiai markerek klinikai interpretá­ lását csak a HBV szerológiai markerekkel együtt szabad végezni.

Számos más DNS-vírussal szemben nem képes a sejt­ ciklus beindítására, és DNS-polimerázt sem kódol, ezért csak aktívan osztódó gazdasejtben képes replikálódni. A parvovírus B19 receptora a P vércsoport antigén, a citolitikus vírus az aktívan osztódó erythroid progenitor sejtekben szaporodik. Parvovírus B19 fertőzésben a progenitor sejtek lízise miatt a vörösvértestképzés gyakorlatilag leáll. Ép immunrendszer mellett a fertő­ zés egy-két héten belül lezajlik. Ilyenkor a fertőzés előtt képződött egészséges vörösvértestek 120 napos élet­ tartama biztosítja a vér megfelelő oxigénszállító kapaci­ tását. Azonban az immunrendszer elégtelensége miatt elhúzódó, perzisztáló parvovírusfertőzés mellett vagy krónikus haemolyticus anaemiás betegekben a csök­ kent élettartamú vörösvértestek miatt súlyos anaemia alakulhat ki.

Megelőzés A HBV vakcina alkalmas koinfekciós HDV-fertőzés megelőzésére az egyén szintjén. Populációs szinten, a HBV-vakcinálás a helper vírus eradikálásával a HDV terjedését is megelőzheti. Azonban akut vagy krónikus

191

3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

Megbetegedések

Epidemiológia és átvitel

Erythema infectiosum. Bőrkiütéssel járó, enyhe le­ folyású, jellemzően gyermekkori fertőző betegség, mely kétfázisban zajlik. Az első fázisban fejlődik ki a viraemia: influenzaszerű, nem specifikus tünetek je­ lentkeznek és a felső légutakból vírust ürít a beteg. Az első fázisban a reticulocyták eltűnnek a keringés­ ből, amelyhez leukocytopenia és thrombopenia társul­ hat. A második fázisban már nem ürít vírust a beteg, viszont ekkor jelentkeznek a jellegzetes bőrkiütések. A második fázis tüneteit immunkomplexeknek tulaj­ donítják. Először az arcon szimmetrikus pillangó ala­ kú bőrpír jelenik meg, ami alapján az angol nyelvű szakirodalom pofoncsapott gyermek (slapped cheek) szindrómának is nevezi a megbetegedést. A későb­ biekben a törzsön, végtagokon jelenhetnek meg nagyméretű vándorló kiütések, amelyeknek köszön­ hető a betegség másik elnevezése a megalerythema. A német szakirodalomban „gyűrűs rubeolának" is nevezik, ami a törzsön jelentkező jellegzetes bőr­ tünetekre utal. A kiütések 2-4 nap alatt eltűnnek, a megbetegedés leggyakoribb szövődményei, az arthralgia, arthritis hosszabban fennállhatnak, és inkább a felnőttkori fertőzésekben fordulnak elő. Aplasztikus krízis. A parvovírus B19 átmeneti ap­ lasztikus krízist okozhat, amelyre jellemző az erythroid progenitor sejtek eltűnése csontvelőből, ami krónikus haemolyticus anaemiás {sarlós sejtes anaemia, thalassaemiák stb.) betegekben az anaemia gyors romlását eredményezi. A tünetek az első, azaz a viraemiás fázis­ ban jelentkeznek. Perzisztens fertőzés. Veleszületett immundeficienciákban, HIV-fertőzésben, szervtranszplantáltakban krónikus anaemiával járó perzisztáló B19 fertőzés alakulhat ki. Az anaemia súlyos, tünetileg lehet kezelni rendszeres vértranszfúzióval. Congenitalis fertőzés. Terhes nők parvovírus B19 primer fertőzése transzplacentárisan ráterjedhet a magzatra. Az intrauterin fertőzés az első trimeszterben többnyire spontán abortuszhoz vezet. Későbbi terhességben az intrauterin magzatkárosodás domi­ nál. Először a kompenzatórikus elváltozások jelennek meg: hepatosplenomegalia, keringő erythroblastok {erythroblastosis foetalis), cardiomegalia, kongesztív szívelégtelenség, majd a hypoxiás károsodások {agyi ischaemia, generalizált oedema, ascites, hemosiderosis, maeconium peritonitis) alakulnak ki, és vezetnek hydrops foetalishoz. A congenitalis parvovírus B19 fer­ tőzés nem fejlődési rendellenességeket okoz, hanem hypoxiás magzatkárosodást.

A parvovírus B19 elsősorban légúti fertőzéssel terjed, de a viraemiás szakaszban vérrel, vérkészítményekkel is terjedhet. A felnőttkorra a populáció jelentős része átesik a fertőzésen, amit a keringő anti-BI 9 IgG ellen­ anyagok jeleznek. Az erythema infectiosum jelentkezé­ sekor a beteg már nem fertőz, elkülönítése nem szük­ séges, viszont a megelőző 1-2 héten a beteggel kon­ taktusba került terhes anyákat szűrni kell a fertőzésre. Az aplasztikus krízisben vagy perzisztens fertőzésben a beteg fertőzőnek tekintendő.

192

Laboratóriumi diagnosztika A friss fertőzést követően 2-3 hónapig mutathatók ki IgM típusú anti-BI9 ellenanyagok. A virális DNS-t szé­ rumból, légúti mintából, biopsziából PCR módszerrel le­ het kimutatni. Magzati szövetekben és csontvelőbiopsziában magas titerű fertőzést immunhisztokémiával is ki lehet mutatni.

Terápia Transzfúziókkal tüneti terápia, humán immunglobulin adásával antivirális terápia végezhető. Az utóbbi alap­ jául az szolgál, hogy a véradók jelentős részének van­ nak neutralizáló ellenanyagai.

Humán Bocavírus

Előzmény A kórházi kezelést igénylő légúti fertőzések egy ré­ szében nem lehetett és mind a mai napig nem lehet kimutatni egyik igazoltan légúti kórokozó jelenlétét sem. Ezekből az ismeretlen etiológiájú fertőzésekből újabb és újabb mikrobákat próbálnak azonosítani. Az egyén élete során leginkább kisdedkorban hal­ mozódnak a légúti fertőzések. Ekkor a kórokozókkal szembeni általános fogékonyság és a sajátos anató­ miai viszonyok miatt a légúti fertőzések lényegesen gyakrabban igényelnek kórházi kezelést, mint más korosztályokban. Az utóbbi években legalább 5 új ví­ rust azonosítottak légúti megbetegedésekben, ame­ lyek kézül az egyik a parvovírusok családjába tartozó humán Bocavírus.

3.2. RÉSZLETES VIROLÓGIA

Előfordulás A humán Bocavírust először a DNS-genom alapján azo­ nosították légúti mintákból és a vírus kimutatása azóta is PCR módszerrel történik. Eddig világszerte észlelték szórványos előfordulását. Obstruktív alsó légúti beteg­ ségekben, bronchiolitisben, asthma bronchiale akut exacerbációjában mutatták ki humán Bocavírus jelenlétét. A humán Bocavírus epidemiológiai sajátosságai azon­ ban erősen hátráltatják a vírus kórokozó szerepének iga­ zolását. Az ismeretlen etiológiájú légúti fertőzéseknek csak a töredékében mutatható ki humán Bocavírus, és még ezen esetek egy részében is valamely más vírussal együtt fertőzve fordul elő. Járványszerű halmozódás va­ lószínűleg nem jellemző a humán Bocavírusra. Az ellen­ anyagválaszra alapozott szeroepidemiológiai vizsgálatok lefolytatása és kiértékelése még várat magára.

gően 18,5-29 Kbp nagyságú. Az egyes szegmenseken kódolt fehérjék száma egy és három közötti, leggyakrab­ ban egy. A virion átmérője általában 70-90 nm és több, koncentrikusan egymásra épülő fehérjerétegből áll. Az érett víruspartikulát nem fedi lipidburok. A virion szerke­ zetében felismerhető az ikozaéderes szimmetria.

Rotavírusok A rotavírus genom 7 7 duplaszálú RNS szegmensből áll. A nukleokapszid körül két fehérjeréteg található, a bel­ ső rétegben egy (VP6), a külső, felszíni rétegben két (VP4 és VP7) fehérjével. A VP6 virionon belüli elrende­ ződése elektronmikroszkópos felvételen küllős kerékre emlékeztető megjelenést kölcsönöz a vírusnak (3.2.8. ábra); innen ered a nevük is (rota = lat. kerék). A rota-

RNS-VÍRUSOK Reoviridae család BÁNYAI KRISZTIÁN A reovírusok családjába (Reoviridae) tartozó vírusnem­ zetségek közül ötnek van orvosi szempontból jelentő­ sége (3.2.4. táblázat). A Reoviridae család vírusainak genomja szegmentált, duplaszálú RNS, a genomszegmensek száma 10-12. Genetikai kompatibilitás fennállása esetén bármely nem­ zetségen belül az egymással közeli rokonságban levő vírustörzsek képesek lehetnek az egymás közötti génszegmenscserére (reasszortáció), ami fontos motorja e vírusok evolúciójának. A teljes genom nemzetségtől füg­

3.2.8. ábra. Rotavírus partikulák elektronmikroszkópos felvételen. A vonalmérték 100 nm-nek felel meg. (A felvételt Charles D. Humphrey, CDC, Atlanta, GA, készítette)

3.2.4. táblázat. A Reoviridae család humán patogén vírusnemzetségei GENOM SZEGMENSEK SZÁMA

TERJEDÉS

BETEGSÉG

ELŐFORDULÁS

11

Feko-orális

Gastroenteritis

Világszerte*

Emlős reovírusok

10

Feko-orális Aeroszol

Enyhe felső légúti és enterális megbetegedés

Világszerte

Orbivírus

Kemerovo vírus

10

ízeltlábúak (pl. csípőszúnyogok)

Lázas megbetegedések, meningo-encephalitis

Vírustól függ; főleg trópusi, szubtrópusi területeken

Coltivírus

Colorado kullancs lázvírus

12

Kullancsok

Influenzaszerű betegség, neuropathiák

Észak-Amerika, Európa

Seadornavírus

Bánná vírus

12

Csípő szúnyogok

Encephalitis

Délkelet-Ázsia

VÍRUS NEMZETSÉG

TÍPUS FAJ

Rotavírus

A, B és C csoportú rotavírusok

Orthoreovírus

*B csoportú rotavírusokat emberben eddig csak Dél- és Kelet-Ázsiában azonosítottak 193

3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

vírusokat (szero)csoportokba és szerotípusokba sorol­ juk. A csoport determináns antigén a VP6; a szerotípus specificitást a felszíni fehérjék, a VP4 (P típus) és VP7 (G típus) adják. Megbetegedést emberben elsősorban az A csoportú, kisebb részben a B és C csoportú rota­ vírusok okoznak.

Patogenezis és kórképek A hasmenéssel, hányással és lázzal járó betegség a fertőzést követő 48-72 órán belül alakul ki és 5-7 napig tart. A napi székletürítések száma gyakran 7-10, a hányásoké 3-4. Immunhiányos állapotokban a be­ tegség és a vírusürítés hónapokig elhúzódhat. A folya­ dékvesztés gyors és olykor irreverzibilis dehidrációhoz vezethet. Számos klinikai megfigyelés társítja a rotavírus-fertőzést extraintesztinális manifesztációkka\ (pl. légúti- és idegrendszeri tünetekkel, esetenként emel­ kedett májenzimszinttel), amiben szerepet játszhat a csak nemrég felismert viraemiás állapot a fertőzés akut szakaszában. A rotavírus-fertőzést kísérő intenzív hasmenés patofiziológiai hátterében több mechanizmust feltételez­ nek. A vírus a vékonybélbolyhok csúcsán elhelyezkedő érett enterocytákat fertőzi meg. A fertőzés következ­ ményeként az endoplazmatikus retikulum ciszternái ki­ tágulnak, a mikrofilamentáris rendszer szétdarabolódik és ezzel együtt a mikrovillus régió elpusztul, a szoros sejtkapcsolatok feloldódnak, a szomszédos sejtek kö­ zött hézagok keletkeznek, végül a sejtek leválnak a bazális membránról, f\z enterocyták pusztulása másodla­ gosan maiabszorpciót okoz. A szövettani elváltozáso­ kat tekintve a bélbolyhok megrövidülése, mononukleá­ ris sejtek lamina propriába történő beszűrődése, és a csökkent diszaccharidáz szint említendők meg. A bél epitheliális felszínének pótlása éretlen, crypta erede­ tű, szekretoros sejtekkel történik, ami a vékonybél ab­ szorpciós-szekréciós fiziológiás egyensúlyát a szekréció irányába tolja el. Jellemző, hogy a kórszövettani elváltozások gyak­ ran hiányoznak vagy nem olyan mértékűek, amelyek­ kel magyarázni lehetne az olykor igen súlyos hasme­ nést, ráadásul a hasmenés már gyakran az intenzív ví­ rusreplikáció előtt kialakul. A jelenség megértéséhez a kulcsot az egyik vírusfehérje, az NSP4 toxikus hatá­ sának felismerése adta. Ez a fehérje a szekretoros sej­ tekben Ca+T függő Cl' szekréciót (és következményes vízvesztést) idéz elő, és gátolja a vízreszorpcióban szerepet játszó Na+-D-glükóz symporter aktivitást. Már ez a két hatás is jelentős mértékben hozzájárul a folyadék béllumenben történő felhalmozódásához. Ezenkívül az NSP4 mikrotubulus-kötő aktivitása ré­ 194

vén akadályozza az endoplazmatikus retikulumból a Golgi-apparátusba irányuló transzportot, ami meg­ magyarázhatja a kefeszegély diszacharidázszintjének csökkenését. Újabb felismerés az, hogy a rotavírus-fertőzés az enterális idegrendszer szekretoros reflexeinek aktiválásával további jelentős folyadék­ veszteséget okoz, ami egyes nézetek szerint - mégha csak közvetve is, de - szintén az NSP4 által kiváltott hatásokon alapszik.

Immunválasz Az immunitás legfontosabb jellemzője, hogy az újrafertőződés ellen nem véd tökéletesen, a fertőzést kí­ sérő súlyos klinikai tünetek kialakulásával szemben vi­ szont már a 2.-3. epizód után hatékony védelem alakul ki. Az anyai eredetű ellenanyagok 3-4 hónapos korig védelmet nyújtanak a rotavírus okozta betegség kivé­ désében; a rotavírus-fertőzés ebben a korban általá­ ban inapparens formában zajlik. Később a csecsemők fogékonnyá válnak a klinikailag manifeszt fertőzéssel szemben. Súlyos lefolyású eseteket leginkább a 6-24 hónapos korú gyermekeknél lehet látni. Az aktív védelem alapját a mucosalis lg/\ adja. A fer­ tőzést követően IgM, IgG és IgA osztályú ellenanyagok is megjelennek a vérben. A szérum IgA- és IgG-szintje jól korrelál a védelem hatékonyságával. A primer fer­ tőzés során kialakuló immunválasz döntően szerotípus specifikus (homotípusos), míg a soron következő fertő­ zések szerotípustól független, keresztvédelmet nyújtó (heterotípusos) ellenanyagokat is indukálnak. A T-sejtek szerepéről keveset tudunk. A citotoxikus T-sejtek a vírussal fertőzött enterocyták elpusztítása ré­ vén részt vesznek a vírus clearance-ében. A CD4+ T sej­ tek támogatják a humorális oldalt, de szerepük - úgy tűnik - nem esszenciális.

Diagnózis Klinikai megjelenés alapján nem lehet a rotavírus-fer­ tőzést más vírus etiológiájú gastroenterális fertőzéstől elkülöníteni. Egyértelműen csak laboratóriumi vizsgá­ lattal alátámasztva mondható ki a végső diagnózis. A legtöbb humán rotavírus törzs nem, vagy csak ne­ hezen tenyészthető szövetkultúrán. A székletprepará­ tum elektronmikroszkópos diagnosztikája a rotavírus partikula jellegzetes morfológiáján alapszik (3.2.8.

ábra). A vírus örökítőanyagának gélelektroforetikus elválasz­ tásán alapuló laboratóriumi diagnosztika szintén nagy specificitású módszer (3.2.9. ábra).

3.2. RÉSZLETES VIROLÓGIA

Megelőzés A hagyományos járványügyi megelőzés a mindennapi életben nem elég hatásos, hiszen a fertőzésen 5 éves koráig mindenki átesik. 2006-tól, illetve 2007-től két, élő, attenuált, szájon át adható vakcina kapható a nemzetközi oltóanyagpiacon, így Magyarországon is. Az egyik egy pentavalens - azaz öt humán szerotípust tartalmazó (G1, G2, G3, G4 és P1 A[8]) - vakcina; ennek kifejlesztését úgy oldották meg, hogy az ember számá­ ra természeténél fogva attenuált, szarvasmarhából izo­ lált rotavírus törzs 11 génszegmense közül a felszíni antigéneket (VP4 és VP7) kódoló génszegmenseket humán rotavírus törzsek megfelelő génszegmenseivel helyettesítették. A másik vakcina monovalens, amit egy eredetileg virulens humán G1P1 A[8] szerotípusú törzs szövettenyészeten történő attenuálásával állítottak elő.

Járványtan

3.2.9. ábra. „A" csoportú rotavírusok genom mintázata poliakrilamid gélben. A genommintázat-elemzés molekuláris epidemiológiai vizsgálatokban is felhasználható; segítségével jól nyomon követhető az egyes törzsek terjedése. (Domonkos Gertrud [ÁNTSZ, Pécs] felvétele)

Mára azonban ezeket kiszorították az antigén-anti­ test kapcsolódáson alapuló, kereskedelmi forgalomban kapható, kis eszközigényű, antigénkimutatásra kifej­ lesztett tesztek, úm EIA, latex-agglutináció, és immunkromatográfia.

Terápia A rotavírus-fertőzés terápiája az orális rehidrációs fo­ lyadékra épül. Intravénás folyadék- és elektrolitpótlásra van szükség akkor, ha a beteg sokkos állapotban van, hány, vagy más okból nem alkalmazható, esetleg nem eredményes az orális folyadékpótlás. A beteg táplálásá­ nak folytatása indokolt, azonban az esetenként fellépő laktózintolerancia miatt mellőzni kell a laktóztartalmú élelmiszerek adását. Egyes adatok szerint immunkáro­ sodott, immunhiányos állapotban anyatej, immunsavó orális alkalmazása gyorsíthatja a gyógyulást és a vírus­ ürítés megszűnését.

A rotavírusok ubiquiter előfordulásúak. Adott terüle­ ten egyidőben több rotavírus törzs is keringhet. A ma uralkodó szerotípusok (G1P1 A[8], G2P1 [4], G3P1A[8], G4P1A[8] és G9P1 A[8]) mutathatók ki a súlyos lefolyá­ sú rotavírus-fertőzések ~90%-ából. A rotavírus terjedése feko-orális úton történik, melyben elsődleges közvetítő szerepe a személyes kontaktusnak és a közös használatban levő tárgyak­ nak van. Az élelmiszer és víz eredetű rotavírus fertőzé­ sek nagyságrendje nem ismert, de valószínűleg nem számottevő. Bár a rotavírusok gazdaspecifikus kóroko­ zók, időnként állatról emberre való átjutás (zoonózis) is előfordul. A vírus jól ellenáll a fizikai hatásoknak, így környezetünkben (pl. tárgyak felszínére jutva) he­ tekig, hónapokig megőrizheti fertőzőképességét. Ez részben oka lehet a gyakori és sokszor elhúzódó kór­ házi járványoknak is. Három-öt éves korára mindenki átesik legalább egy rotavírus-fertőzésen. E fertőzések az esetek nagy hányadában enyhe lefolyásúak, azonban világszerte évi 500 ezer gyermek haláláért a rotavírusok tehetők felelőssé. Az iskolás kor kezdetétől a rotavírus-fertő­ zések típusosán enyhék vagy teljesen tünetmentesek, idős korban azonban nem ritkák a súlyos lefolyású fer­ tőzések. Az esetek a mérsékelt éghajlaton tipikusan szezo­ nális előfordulásúak, és minden évben visszatérnek. A vakcinák bevezetése előtti időszakban jellemző volt, hogy a téli, kora tavasz/járványcsúcsok idején az akut, kisgyermekkori, kórházi ápolást igénylő gastroenteritisek 70-80%-ának kóroki hátterében a rotavírusok álltak. Azokban az országokban, ahol az oltóanyagot 195

3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

2006-2007-ben beillesztették a gyermekkori oltási programba, 2008-2009-ben már 65-80%-os csökke­ nést tapasztaltak a rotavírus-fertőzéssel kapcsolatos kórházi felvételek számában.

Egyéb reovírusok Az Orthoreovírus genusba sorolt vírusok genomja 10 szegmensből áll. Emberben három szerotípusukat is­ merjük; ezek mindegyike alacsony patogenitású vírus, amelyek enyhe felsőlégúti és bélrendszeri megbetege­ désekkel hozhatók kapcsolatba, elsősorban gyermek­ korban. Az orthoreovírusok terjedése feko-orális úton (és valószínűleg levegőben, aeroszollal) történik. Világ­ szerte előforduló vírusok; antitestek mindhárom típus ellen kimutathatók a serdülőkor vége felé. Az orbivírusok, coltivírusok, és seadornavírusok kü­ lön nemzetségekbe sorolt kórokozók, melyek közös tulajdonsága, hogy ízeltlábúak terjesztik őket (arthropod-borne vírusok vagy arbovírusok). Az orbivírusokat szerológiai keresztreakciók alap­ ján szerocsoportokba sorolják, melyek közül néhány (pl. a bluetongue (= kéknyelv) vírus) időnként komoly veszteségeket okoz az állattenyésztés egyes terüle­ tein. Jelenlegi ismereteink szerint humán orvosi szem­ pontból az orbivírusok jelentősége elhanyagolható. Egyes orbivírusok emberben lázas megbetegedést okozhatnak, illetve a Kemerovo vírust meningoencephalitisszel hozták összefüggésbe. E vírusok több­ ségét trópusi, szubtrópusi országokból ismerjük; ter­ jesztésükben kétszárnyúak (csípőszúnyogok, lepke­ szúnyogok, szakállas szúnyogok) és kullancsok játsza­ nak szerepet. A coltivírusok a Colorado kullancs láz (Colora­ do tick fever) vírusáról kapták nevüket. Genomjuk 12 szegmensből áll. Ez a vírus elsősorban Észak-Amerika nyugati részén 1500 m feletti magasságban endémiás, ahol egyes kullancsfajok, valamint rágcsálók és patások jelentik a vírus természetes ökológiai közegét. Az ember csak véletlenül kerül bele ebbe a körforgásba (pl. foglalkozás, szabaidőtevékenység végzése közben). A Colorado kullancs láz vírusa jellemzően többfázisú lázas betegséget okoz, leukopeniaval és trombocitopeniaval. Szövődményként encephalitis, myocarditis, vérzés léphet fel. Súlyos lefolyású betegség általában csak gyermekkorban alakul ki. Európában is előfordul­ nak coltivírusok, ezek prototípusa az Eyach vírus. Az Eyach vírust eredetileg kullancsokból izolálták, majd idegrendszeri megbetegedésekkel (encephalitis, polyradiculoneuritis) hozták őket összefüggésbe. A seadornavírusoknak ugyanúgy 12 génszeg­ mensből álló genomjuk van, mint a coltivírusoknak, 196

azonban genetikai kapcsolataik alapján indokolttá vált külön kezelni a két csoportot. Ezenkívül a seadornavírusokat szúnyogok terjesztik. A Bánná vírus a csoport egyik típustörzse, melyet encephalitises be­ tegekből izoláltak. Előfordulásuk Dél-kelet Ázsia, ne­ vük is erre utal (Southeast Asian dodeca RNA víruses; Dél-kelet Ázsiai 12 RNS szegmenssel rendelkező (reo) vírusok).

Togavírusok - a rubeolavírus és az alphavírusok MEGYERI KLÁRA A Togaviridae családba kisméretű, burokkal rendelke­ ző, pozitív egyszálú RNS-t tartalmazó vírusokat soro­ lunk. A „togavírus" név a latin „tóga" szóból szárma­ zik, ami köpönyeget, palástot jelent és a virion burkára utal. A Togaviridae családba két genus, a Rubivírus és az Alphavírus tartozik. A Rubivírus genus egyetlen tag­ ja a rubeolavírus. A rubeolavírus egyedüli gazdája az ember és a vírus légúti infekció révén terjed. Az Alpha­ vírus genus tagjai arbovírusok. Az alphavírusok ízeltlá­ bú vektorai szúnyogok, rezervoárjai madarak, rágcsá­ lók és egyéb állatok. Az Alphavírus genusba 28 species tartozik, közülük legnagyobb orvosi jelentőséggel a ke­ leti lóencephalitis vírus, a nyugati lóencephalitis vírus, a venezuelai lóencephalitis vírus, a Chikungunya-vírus, az O'nyong-nyong-vírus, a Mayaro-vírus, a Sindbis-vírus, a Semliki Forest vírus, a Ross River vírus és a Barmah Forest vírus rendelkezik.

Rubeolavírus A virion szerkezete és szaporodása A virion gömb alakú, átmérője 60-70 nm. A rubeo­ lavírus genomja pozitív, egyszálú RNS. A kapszid iko­ zahedrális szimmetriájú, amelyet a kapszid protein (C protein) épít fel. A virion burokkal rendelkezik, amely­ ből glikoprotein tüskék emelkednek ki. A tüskéket a virion E1 és E2 glikoproteinjei alkotják. Az E1 és E2 heterodimert képez, amelyet diszulfid-híd kapcsol össze. A rubeolavírusnak egy szerotípusa van. Két fő antigén komponessel rendelkezik. Az egyik a C protein, a másik az E1/E2 heterodimer, melyek számos B-sejt és T-sejt epitópot-hordoznak. A virion antigénjei hemagglutináló, komplementkötő és precipitáló aktivitást mutatnak. Hemagglutináló hatása az E1/E2 heterodimernek van, mely csirke, galamb és emberi 0-típusú vörösvérsejteket agglutinál.

3.2. RÉSZLETES VIROLÓGIA

Patogenezis A rubeolavírus szaporodásának jellegzetes tulajdonsá­ ga, hogy lassú, aszinkronitás jellemzi és intracelluláris membránokhoz kötötten zajlik. A vírus replikáció citomorfológiai változásokat eredményez, befolyásolja a durvafelszínű endoplazmatikus retikulum, a mitokondriumok és a citoszkeleton működését, valamint kromo­ szóma törések kialakulását idézi elő. Egyik nem-struktúr proteinje (p90) kölcsönhatásba lép a sejtciklust szabá­ lyozó retinoblastoma proteinnel (pRb) és a cytokinesist szabályozó citron-kinázzal (CK). A p90/pRb és p90/CK interakció gátolja a sejtosztódás folyamatát. Bizonyos szövettani típusú sejtekben rubeolavírus fertőzés ha­ tására apoptotikus sejtpusztulás jön létre, melyben p53-dependens és p53-independens folyamatok játsza­ nak szerepet.

Kórképek A rubeolavírus postnatalis és intrauterin fertőzéseket okoz (3.2.10. ábra). A postnatalis fertőzés általában enyhe lefolyású, kiütéssel, lázzal és lymphadenopathiával járó megbetegedés. Az intrauterin fertőzés rend­ kívül súlyos fejlődési rendellenességek kialakulásához vezethet, ami a rubeolavírust a legerősebb teratogén (magzatkárosító) ágensek közé emeli.

Postnatalis rubeolavírus fertőzés („rózsahim­ lő"). A vírus cseppfertőzéssel ]ut a felső légutakon át a szervezetbe, onnan a regionális nyirokcsomókba, majd pedig a véráramba. A primer viraemia után a vírus a RÉS sejtekben szaporodik, és ismét bekerül a vérbe. A szekunder viraemia révén a fertőzés szétterjed a szervezetben. A primer fertőzés rendszerint gyermekkorban zaj­ lik le. A betegség tünetei általában enyhék, sok a tü­ netmentes fertőzés. A rubeola lappangási ideje 14-21 nap. A betegség során először az arcon, majd a tör­ zsön, később pedig a végtagokon pár milliméter nagy­ ságú maculopapularis exanthemák jelennek meg. Ezzel egy időben lymphadenopathia lép fel, amely legkifejezettebb a suboccipitalis, retroauricularis és a cervicalis nyirokcsomókon. További jellemző tünet a láz. Arthritis és arthralgia is kialakulhat, különösen serdülő és felnőtt nőbetegeken. A betegség szövődménye ritkán thrombocytopenia, illetve encephalitis lehet. A beteg már 1 héttel a kiütések megjelenése előtt és még 7-10 nap­ pal utána is fertőző. A vírus a betegek légúti váladékai­ ban, székletében és vizeletében is kimutatható; a fertő­ zés a légúti váladékokkal terjed (3.2.11. ábra). Congenitalis rubeola szindróma. Terhes anyák primer rubeola fertőzése során a vírus megfertőzheti a placentát, és átjuthat a magzatba. A magzatban ge­ neralizált, perzisztens fertőzés alakul ki, ami gátolja a sejtek osztódási folyamatát, apoptotikus és nekrotikus

viraemia

V

congenitalis rubeola 3.2.10.

ábra. A rubeola patogenezise és a fertőzés formái

197

3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

a fertőzés követő idő (nap) 2

4

6

8

10

12

16

14

18

20

22

24

26

28

30

klinikai tünetek

szerológia

__ t_____ I_____ I______|______|______|______ |______L_____ I______I________I____ I_______ I____ I______l neut. + HÁG Ea

specifikus IgM specifikus IgG

kiütés 39 °C 38 °C -

láz

37 X -

-

arthalgia

vírus izolálás

lymphadenopathia torok vér

széklet vizelet

I..................................... ............................................................................ ................................................................. ................... 1 1 i í i i-------1------ 1 ( l I I I I l 2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

28

30

3.2.11. ábra. A postnatalis rubeola jellemzői és lefolyása (Neut. + HÁG Ea: neutralizáló és hemagglutinációt gátló ellen­ anyagok) 3.2.5.

táblázat. A congenitális rubeola szindróma jellegzetes tünetei ÉRZÉKSZERVEK

ÁLLANDÓ/ FEJLŐDÉSI RENDELLENESSÉG

szem

Chorioretinítis, retinopathia Cataracta Microphthalmia Strabismus Nystagmus

fül

Senzorineurális süketség

szív

Ductus arteriosus Botalli persistens Pitvari szeptum defektus Kamrai szeptum defektus Artéria pulmonalis stenosis

kir

Microcephalia Mentális retardáció

egyéb

Diabetes mellitus Cryptorchidismus Hernia inguinalis

ÁTMENETI TÜNETEK

k

RITKA TÜNETEK

KIR: központi idegrendszer

198

TÜNETEK

Alacsony születési súly Thrombocytopenia Hepatosplenomegalia Meningoencephalitis Csont laesiók

Generalizált lymphadenopathia, haemolyticus anaemia, pneumonitis, hepatitis, thyreoiditis, myopia, glaucoma, myocarditis, progresszív rubeola panencephalitis

3.2. RÉSZLETES VIROLÓGIA

sejtpusztulást idéz elő. Ennek következtében az embrió intrauterin fejlődése lelassul, és mélyreható zavar lép fel a foetalis szervek ontogenezisének folyamatában. A magzati fertőzés hatására létrejövő fejlődési rend­ ellenességeket és átmeneti szervi eltéréseket együtte­ sen congenitalis rubeola syndromának (CR5) nevezzük. A teratogén hatás mértéke és a CRS súlyossága főleg a magzati rubeolafertőzés időpontjától függ. Mivel a magzati szervek fejlődése a 12. gesztációs héten zárul le, az első trimeszterben bekövetkezett fertőzés a leg­ veszélyesebb. A terhesség első 6 hetében fertőződött anyák magzatai 75-100%-ban szenvedhetnek fejlődé­ si rendellenességben, míg a 7.-12. gesztációs héten 80%-ban, a 13.-16. héten 45-50%-ban, a 17.-20. hé­ ten pedig 6%-ban mutatkoznak a CRS tünetei. A 20. gesztációs hét után a CRS kialakulásának kockázata rendkívül csekély. A CRS következménye lehet koraszülés vagy halva­ szülés. A fejlődési rendellenességek a szívet és az érzék­ szerveket érintik. A magzati rubeolavírus-fertőzés hatá­ sára látáskárosodás (cataracta, glaucoma, retinitis), halláskárosodás (sensorineuralis süketség), congeni­ talis vitium (ductus arteriosus Botalli persistens, pitva­ ri- kamrai- septum defectus, artéria pulmonalis stenosis) és mentális retardatio jöhetnek létre. Ezek a fejlődési rendellenességek kombináltan is jelentkezhetnek. Jel­ lemző a kis születési súly. A fejlődési rendellenességeket egyéb szervi eltérések, így diabetes mellitus, throm­ bocytopenia és csontelváltozások kísérhetik. A fer­ tőzést követően ritkán progresszív postrubeolás pa­ nencephalitis léphet fel (3.2.5. táblázat). A veleszületett fertőzés következtében az újszülöt­ tek vírusürítők és fertőzés forrásai lehetnek az extrauterin életben. A CR szindrómás újszülöttek vérében IgM mutatható ki, mely még az intrauterin élet során kép­ ződött. A csecsemőkben a harmadik hónaptól kezdve indul meg az IgG osztályba tartozó ellenanyagok kép­ ződése.

Laboratóriumi diagnózis A vírus kimutatása nasopharyngeális váladékból, eset­ leg székletből, vizeletből és amniális folyadékból tör­ ténhet. A rubeolavírus tenyésztésére fogékony sejt­ kultúrákat használnak: a vírus majom- (BSC-1, Verő), nyúl- (RK-13, SIRC) vagy hörcsög- (BHK-21) veséből származó sejtvonalakban, valamint primer majomvese sejtkultúrában tenyészthető. A folyamatos sejtvonalak fertőzése kismértékű citopátiás hatást, azaz lekereke­ dett, mazsolaszerűen összetöpörödött sejteket ered­ ményez, melyek egy része rátapad az egyrétegű sejt­ kultúrára, többi része pedig leúszik a tenyésztőedény

faláról. Primer sejtkultúrákban a rubeolavírus nem okoz cytopathiás hatást, így jelenléte csak egyéb módsze­ rek, interferencia, illetve immunfluoreszcencia alkalma­ zásával mutatható ki. Az interferencia vizsgálathoz a Coxsackie A9 vagy az echovírus 11 típusát használják. A rubeolavírus gátolja a Coxsackie A9 és az echovírus 11 szaporodását, és ily módon az enterovírusok cyto­ pathiás hatása nem jelenik meg rubeolavírussal előze­ tesen megfertőzött sejteken. A vírus kimutatása végezhető reverz transzkripció­ val kombinált polimeráz láncreakció segítségével is. A szerológiai próbák közül a rubeola diagnosztiká­ jában a hemagglutináció gátlási próbát, az ELISA-t, az IgG-capture RIA-t és a Western biot analízist alkalmaz­ zák. A postnatalis rubeola diagnózisának felállításához két savómintában kell meghatározni a rubeolavírus-specifikus IgM- és IgG-szintet. Az első vérmintáknak az ex­ pozíciót követő 7 napon belüli, illetve rubeolagyanús esetekben a kiütés megjelenését követő 3 napon be­ lüli időpontból kell származnia. A második vérmintát ezt követően 10-14 nap múlva kell levenni. Ha az első vérmintában nincs ellenanyag vagy titere nagyon ala­ csony, viszont a másodikban már kimutatható és leg­ alább négyszeres a titeremelkedés, akkor bizonyítottan friss rubeolavírus-fertőzés zajlott le. Ha az első vérminta levétele nem történik meg röviddel a fertőződést kö­ vetően és csak későbbi időpontból származó minta áll rendelkezésre, a primer fertőzés és a reinfekció elkülö­ nítése rendkívül nehéz, mivel ebben a stádiumban az IgG-szint már nem változik. Ekkor az IgG aviditásának meghatározása nyújthat segítséget. Az alacsony avidi­ tású IgG jelenléte primer fertőzésre utal, míg a magas aviditású IgG kimutatása azt bizonyítja, hogy reinfekció történt. A primer infekció tisztázása terhes nő esetében alapvetően fontos. A CRS diagnózisának felállításához elengedhetetlen a vírus izolálása vagy RT-PCR-rel történő kimutatása, és rubeolavírus-specifikus IgM jelenlétének igazolása az újszülöttből származó klinikai vizsgálati anyagokban. A CRS diagnózisát alátámasztja perzisztáló rubeolaví­ rus-specifikus IgG, mely akkor is kimutatható, amikor az anyai IgG szintje már nem detektálható az újszülött­ ben (8 hónapos kor után).

Kezelés, megelőzés A postnatalis rubeola általában enyhe lefolyású beteg­ ség, mely speciális kezelést nem igényel. A CR szindró­ más betegek kezelése tüneti. A rubeola megelőzésére életkorhoz kötött kötelező védőoltást alkalmaznak. A trivalens vakcina élő, attenuált mumps-, morbilli199

3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

és rubeolavírust tartalmaz (MMR vakcina), először 15 hónapos korban adják. A revakcinációt 11 éves korban végzik.

Járványtan A rubeolavírus cseppfertőzéssel, közvetlen érintkezés­ sel, ritkábban a beteg váladékaival frissen szennyezett tárgyak révén terjed. A postnatalis rubeolában szenve­ dő beteg 1 héttel a kiütések megjelenése előtt és még 7-10 nappal utána is nasopharyngeális váladékával üríti a kórokozót. A congenitális rubeolában szenvedő újszülöttek hónapokig üríthetik a vírust, és fertőzőké­ pesek lehetnek. A betegeket oltatlan gyermekektől és terhes nőktől távol kell tartani.

Alphavírusok

Patogenezis Az Alphavírusok által okozott fertőzések (3.2.6. táb­ lázat) a zoonózisokhoz tartoznak, melyek meghatáro­ zott földrajzi környezetben fordulnak elő.

Az Alphavírusok szúnyogcsípéssel közvetlenül a véráramba kerülnek és primer viraemiát alakítanak ki. Sokféle szövettani típusú sejtet megfertőznek, így sza­ porodnak az endothelsejtekben, macrophagokban, izomsejtekben, hepatocytákban, a lépben és a nyirok­ csomókban. Ezt követően szekunder viraemiát hoznak létre, és számos szervbe eljutva szisztémás fertőzést okoznak. Az alphavírus infekciók - a venezuelai lóencephalitis vírus, a Chikungunya-vírus és a Ross River vírus kivételével - emberről emberre szúnyogcsípéssel nem terjednek, mivel az emberben nem alakul ki a fertőzés továbbviteléhez szükséges, magas titerű viraemia.

Encephalitist okozó alphavírusok A keleti lóencephalitis vírus (Eastern equine encephali­ tis vírus (EEEV)) a természetes környezetben madarakat fertőz. A madarak között a fertőzést Culiseta szúnyo­ gok tartják fenn. A madár rezervoárokból a fertőzés lovakra és emberekre más szúnyog fajok (un. „híd vek­ torok") közvetítésével jut. Az EEEV-fertőzés lappangási ideje 4-10 nap. Ezt követően láz, fejfájás, szédülés, há­ nyás, lethargia, tarkókötöttség és zavartság alakul ki. Számos esetben a beteg állapota fokozatosan romlik,

3.2.6. táblázat. Az alphavírusok és az általuk okozott fertőzések

VÍRUS

VEKTOR

GAZDA

ELŐFORDULÁS

BETEGSÉG

Keleti lóencephalitis

Culiseta

Madarak

Észak-, Dél- és KözépAmeríka

Szisztémás betegség; encephalitis

Nyugati lóencephalitis

számos szúnyogfajta

Madarak

Észak-, Dél- és KözépAmerika

Szisztémás betegség; encephalitis

Venezuelai lóencephalitis

számos szúnyogfajta

Rágcsálók, madarak

Észak-, Dél- és KözépAmerika

Szisztémás betegség; encephalitis

Chikungunya

Aedes

Emberek, majmok

Afrika, Ázsia, Európa

Láz, arthritis/arthralgia exanthema

O'nyong-nyong

Anopheles

Emberek, majmok

Afrika, Ázsia

Láz, arthritis/arthralgia exanthema

Mayaro

Haemagogus

Emberek, majmok

Közép- és Dél- Amerika

Láz, arthritis/arthralgia exanthema

Sindbis

számos szúnyogfajta

Madarak

Európa, Ázsia, Afrika, Ausztrália

Láz, arthritis/arthralgia exanthema

Semliki Forest

számos szúnyogfajta

Madarak

Afrika, Ázsia

Láz, arthritis/arthralgia exanthema

Ross River

számos szúnyogfajta

Emberek, házi- és vadállatok (kenguru, nyúl, róka, egér, oposszum)

Ausztrália

Láz, arthritis/arthralgia exanthema

Barmah Forest

számos szúnyogfajta

Emberek, állatok (kenguru)

Ausztrália

Láz, arthritis/arthralgia exanthema

200

3.2. RÉSZLETES VIROLÓGIA

delirium és végül coma lép fel. A betegséget neurológiai eltérések széles skálája jellemzi, így kóros reflexek, spasticitás, paralysis és craniális idegbénulások észlelhetők. Az EEEV fertőzés súlyos, maradandó központi idegrend­ szeri károsodással jár, halálozása közelítőleg 33%. A nyugati lóencephalitis vírus (Western equine en­ cephalitis vírus (WEEV)) a természetes környezetben madarakat, rágcsálókat és emlősállatokat fertőz. A rezervoárokból a fertőzés lovakra és emberekre számos szúnyogfaj közvetítésével juthat át. A WEEV-fertőzések többsége tünetmentes, vagy enyhe, lázzal, fejfájással és fáradékonysággal járó megbetegedés formájában zajlik. A WEEV által okozott encephalitis tünetei az EEEV-fertőzéshez hasonlóak, azonban a halálozási arány kisebb, átlag 4%. A venezuelai lóencephalitis vírus (Venezuelán equi­ ne encephalitis vírus (VEEV)) a természetes környezet­ ben rágcsálókat fertőz, és számos szúnyog faj közvetí­ tésével jut át lovakra, sertésekre és emberekre. A lo­ vakat megbetegítő VEEV törzsek az állatokban magas titerű viraemiát okoznak, ami az emberi fertőzések kialakulásának kockázatát nagymértékben fokozza. A VEEV fertőzések többsége enyhe, lázzal, levertség­ gel, fejfájással, hányással és hasmenéssel járó megbe­ tegedés formájában zajlik. A betegek egy részénél sú­ lyos központi idegrendszeri és belszervi eltérések alakulnak ki. Necrosis, oedema, vérzések és vasculitis lép fel az agyban, a gastrointestinális traktusban, a tüdőkben, a májban, a nyirokcsomókban és a lépben. Az encephalitis mellett interstitialis pneumonia, hepatocelluláris degeneráció és gastrointestinális tünetek észlelhetők. A betegség halálozása átlag 0,5%. A VE­ EV teratogén hatású, terhes nők fertőződése magzati halálozáshoz vezethet.

az ízületi fájdalom hónapokig is fennállhat és sú­ lyos mozgáskorlátozottságot okoz. A CHIKV-fertőzést egyéb tünetek, így fejfájás, myalgia, anorexia, conjunctivitis és obstipáció kísérhetik. A fertőzés előfordulására afrikai és ázsiai országokon kívül az európai mediterrán országokban is számítani lehet. Az ONNV-fertőzés afrikai országokra korlátozódik, klinikai tünetei megegyeznek a CHIKV által okozott betegségével. A MAYV szintén lázzal, hidegrázással, fejfájással, myalgiával, arthritisszel és maculopapuláris exanthemával járó kórképet idéz elő. A Sindbis-vírus (SINV) természetes környezetében madarakat fertőz, számos szúnyogfaj terjeszti. A SINV vírusnak számos altípusa létezik, az általuk okozott betegséget Svédországban és Norvégiában ockelbobetegségnek, Finnországban pogosta-betegségnek, Oroszországban pedig Karelian-betegségnek neve­ zik. A SINV-fertőzések többsége tünetmentes, vagy enyhe, lázzal, kiütéssel és arthritis-szel járó megbete­ gedés formájában zajlik. A Semliki Forest vírus (SFV) többnyire tünetmentes fertőzést vagy enyhe, lázzal, ízületi fájdalmmal járó be­ tegséget okoz. A Ross River vírus (RRV) és a Barmah Forest vírus (BFV) különféle házi- és vadállatokat fertőz, számos szúnyogfaj terjeszti. A két vírus által okozott betegség klinikai tünetei hasonlóak. A fertőzések során láz, maculopapuláris vagy vesicularis exanthemák, és arthritis alakul ki. Az arthralgia a kéz és a láb kisízületeit érinti, perzisztál és akár egy évvel a fertőződés után is relapszus léphet fel. Fejfájás, fotofóbia, anorexia és lymphadenopathia is társulhat a vezető tünetekhez.

Laboratóriumi diagnózis

Lázat, polyarthritist és exanthemát okozó alphavírusok A Chikungunya-vírus (CHIKV), az O'nyong-nyong-ví­ rus (ONNV) és a Mayaro-vírus (MAYV) közeli rokon­ ságban állnak egymással. A chikungunya szó szuahéli nyelven azt jelenti, hogy „az, aki kétrét görnyedve jár". Az o'nyong-nyong kifejezés jelentése acholi nyel­ ven „ízülettörő". Mindkét elnevezés a CHIKV és az ONNV által okozott megbetegedés legmarkánsabb tünetére, a kínzó ízületi fájdalomra utal. A CHIKV vektorai az Aedes, az ONNV terjesztői pedig az Anopheles szúnyogok. A CHIKV-fertőzés lappangási ideje 2-4 nap. A megbetegedés során láz, morbilliform exanthemák és arthritis lép fel. Az ízületi gyulladás a metakarpophalangeális, csukló, könyök, váll, térd, boka és metatarzális ízületeket érinti. Az arthritis és

A diagnózis felállítható a vírus izolálásával és a Wus-sgecifikus IgM, illetve IgG kimutatásával. A szerodiagnózishoz ELISA, komplement kötési reakció, neutralizációs próba és hemagglutináció gátlási próba alkalmazható.

Megelőzés Az emberi alphavírus fertőzések megelőzésére vak­ cina nem áll rendelkezésre. A lovak oltására használt elölt EEEV, elölt WEEV és élő attenuált VEEV vakcinák alkalmazásával nemcsak a fertőzések által okozott gazdasági kár mérsékelhető, hanem az emberi meg­ betegedések kialakulásának kockázata is csökkenthető. Az alphavírus-fertőzések megelőzésében fontos sze­ repe van a szervezett szúnyogirtásnak és a csípéssel szembeni személyes védekezési módszereknek. 201

3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

Flavivírusok, hepatits C- és G-vírus MEGYERI KLÁRA, MÁNDI YVETTE

A Flaviviridae családba kisméretű, burokkal rendelkező, pozitív egyszálú RNS-t tartalmazó vírusokat sorolunk. A családba a Flavivírus, a Pestivírus és a Hepacivírus genusok és a hepatitis G-vírus tartoznak. A Pestivírus genus nem tartalmaz jelentős emberi kórokozót.

Flavivírus A Flavivírus genus majdnem 70 fajt számlál, melyből közelítőleg 50 arbovírus, azaz ízeltlábúak által tetsze­ tett vírus. A Flavivírusok gömb alakú, 40-60 nm átmé­ rőjű mikroorganizmusok. Genomjuk 3 szerkezeti fehér­ jét (C, M és E) és 7 nemstrukturális (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B és NS5) proteint kódol. A C protein építi fel a kapszidot, az M fehérje a vírus érésében ját­ szik szerepet. Az E protein a burokban helyezkedik el, a receptorhoz való kötődésért felelős, mutációja befo­ lyásolja a virulenciát. Az E proteinnel szemben terme­ lődő ellenanyagok neutralizáló hatással rendelkeznek, jelenlétük protektív hatású. A nem strukturális fehérjék a virális gének transzkripciójában és a genom replikácójában vesznek részt, valamint gátolják a szervezet antivirális védekező mechanizmusainak működését. A Flavivírus genus 3 csoportba sorolható: (1) a szú­

nyogok terjesztette flavivírusok, (2) a kullancsok ter­ jesztette flavivírusok és (3) azok a flavivírusok, melyek vektora ismeretlen.

Szúnyogok által terjesztett flavivírusok Sárgaláz vírus

A virion szerkezete, antigenitása, szaporodása A burokkal rendelkező virion gömb alakú, átmérője 45-55 nm. A vírus a gazdasejt citoplazmájában sza­ porodik és bimbózással kerül ki a sejtből. A sárgaláz vírusnak egy szerotípusa van.

Patogenezis, kórképek A sárgaláznak járványtanilag két formája van, a dzsun­ gel sárgaláz és a városi sárgaláz, melyeknek eltérőek a vektorai és a rezervoárjai. A dzsungel sárgaláz a maj­ mok betegsége, melyet Dél-Amerikában a Haemago­ gus szúnyogfajok, míg Afrikában az Aedes szúnyogok terjesztenek. Az emberek sporadikusan fertőződhet­ nek, ha olyan szúnyog csípi meg őket, ami előzőleg fer­ tőzött majom vérével táplálkozott. A városi sárgaláz az emberek betegsége, vektora az Aedes aegypti (3.2.12. ábra). A sárgaláz vírus a szúnyog csípésével a bőrbe és közvetlenül a véráramba kerül. Először a regionális nyi­ rokcsomókban szaporodik, majd számos belső szerv­

dzsungel sárgaláz

MAJOM

SZÚNYOG

>-

EMBER

Haemagogus spp.

SZÚNYOG Aedes aegypti

Aedes africanus

SZÚNYOG Haemagogus spp.

Aedes africanus

3.2.12. 202

MAJOM

SZÚNYOG Aedes aegypti

ábra. A dzsungel sárgaláz és a városi sárgaláz járványtani jellemzői

EMBER

3.2. RÉSZLETES VIROLÓGIA

a fertőzés szakasza 3-6 nap (viraemia)

a rekonovaleszcencia szakasza 2-4 hét

,intoxikáció" szakasza 3-8 nap

«o N ÍS fX5 in vn N 5 nap

Az anya fertőzése

rendszeres

ritka

Fertőzés forrása

intrauterin fertőzés

hospitalizációs, ellátással kapcsolatos fertőzés

Tünetek

disszeminált fertőzés, hepatosplenomegalia

meningitis, sepsis

Pozitív minták eredete

vér, amnion folyadék

liquor, vér

Halálozás

30-60%

10-12%

3.3. RÉSZLETES BAKTERIOLÓGIA

Diagnózis A vizsgálati anyag általában a vér, liquor. A mikroszkó­ pos vizsgálat gyakran negatív, a kórokozó általában túl alacsony csíraszámban van jelen az agy-gerincvelői folyadékban, hogy így észlelhető legyen. Amennyiben látjuk a baktériumokat, a rövid, nem ritkán párosán, esetleg rövid láncokba rendezett pálcák streptococcusokra emlékeztethetnek. Felnőttek liquor mintája ese­ tén ezt Streptococcus pneumoniae-tó\, újszülöttkorban a S. agalactiaetól kell elkülöníteni. Vegyes vizsgálati anyagban a kórokozó arányát a minta hidegben törté­ nő előinkubálásával, „hidegdúsításával" növelni lehet. Könnyen tenyészthető baktérium, bár nem biztos, hogy 1 nap után a telepek jól láthatóak. Telepmorfoló­ giája, jellegzetes, hőmérséklet-függő mozgása, hemolízise, mely Staphylococcus aureus mellett növekedve erősebb (ez az ún. CAMP - Christie, Atkins, MunchPetersen - teszt, mely tehát a korábban már tárgyalt 5. agalactiae mellett (lásd 3.3.8 ábra), e kórokozó ese­ tén is pozitív) és néhány biokémiai reakció segítségével azonosítása általában nem jelent gondot.

Terápia Nagyon lényeges, hogy a meningitisek empirikus keze­ lésében széles körben alkalmazott cephalosporinokkal szemben a listeriák természetes rezisztenciával rendel­ keznek, viszont érzékenyek az ampicillinnel szemben. Éppen ezért a mikrobiológia diagnózis előtt a rizikócsoportokban (pl. idősek, immunkompromittáltak, új­ szülöttek) a meningitises, szisztémás fertőzésben szen­ vedő beteg antibiotikus kezelését javasolt kiegészíteni az ampicillin+aminoglycosid kombinációval. Penicillinal­ lergia esetében a macrolidok jönnek szóba, általában hatásos a trimethoprim-sulphamethoxazol.

Epidemiológia A listeriák ubiquiter, mindenütt előforduló baktériu­ mok, számos állat nagy gyakorisággal hordozza őket. Az egészséges emberek néhány százalékának székle­ tében szintén jelen vannak. A kórokozó földben, rot­ hadó növényzeten, vizekben sokáig túlél. Elsősorban kontaminált tejtermék, különösen lágy sajtok, illetve fertőzött hús (marhahús, pulyka) fogyasztása vezethet L. monocytogenes fertőzéshez. Töltött hentesárúk is lehetnek fertőzés forrásai, ez ipari méretű előállításuk okán nagy tömegeket érinthet. Az ilyen esetektől el­ tekintve a fertőzések túlnyomó többsége sporadikus.

Hazánkban a bejelentett évenkénti esetszám egy-két tucat körül mozog. Jelentős tényező, hogy a baktérium alacsony hőmér­ sékleten is képes szaporodni, tehát a hűtőszekrényben tárolt ételekben is. Immunszuppresszált egyénekben a L. monocytogenes eredetű fertőzések mortalitása akár 20-30% is lehet, ami az élelmiszer eredetű fertőzések között a legmagasabb.

Erysipelothrix rhusiopathiae

A genus tagjai microaerophil, Gram-pozitív pálcák. A genus tagjai általában a háziállatok betegségét okoz­ zak. Az emberre is patogén E. rhusiopathiae is első­ sorban a disznók, pulykák komoly gazdasági károkat ki­ váltó kórokozója, de számos egyéb vad és háziállatban is megtalálható. Ennek megfelelően az emberi fertőzés zoonozis, mely viszonylag ritka, elsősorban foglalkozás­ hoz (állatgondozók, hentesek, állatorvosok) kötötten fordul elő. Karcsú, rövid pálcák, melyek gyakran összecsapód­ va hajfonat szerű képet mutatnak. Bár Gram-pozitív, kenetben viszonylag könnyű elszínteleníteni, hamisan Gram-negatív szerű képet eredményezve. Apró, alfa haemolysaló telepei 2-3 nap alatt fejlődnek ki. A fertőzés általában apró sérülések révén a bőr­ be, lágyrészekbe történő direkt inokuláció révén tör­ ténik. Virulencia faktorairól keveset tudunk, hialuronidázának, neuraminidázának tulajdonítanak szerepet. A fertőzés lokalizált formája az erysipeloid (sertésorbánc). Általában a végtagokon, ujjakon (a sérülés helyén) jelentkező, kiemelkedő, fájdalmas, viszkető, lassan növekvő laesio, melyet a gyorsan terjedő gyulla­ dás hiánya jól elkülönít a valódi, Streptococcus pyoge­ nes által okozott orbánctól. Az elváltozás antibiotikus kezelésre jól reagál. Ritkán szisztémás fertőzés is kialakulhat, sepsissel, endocarditisszel. A kórokozó kimutatható laesiókból vett biopsziá­ ból (egyszerű vatta-tamponos mintavétel általában nem megfelelő), szisztémás fertőzés esetén vérből. Ha Gram-festéssel látunk mikrobákat, az a hajfonat sze­ rű elrendeződés miatt gyanúkeltő lehet, de e vizsgá­ lat gyakran negatív. Két-három nap alatt, mikroaerofil körülmények között a kórokozó kitenyészthető. A hoszszabb tenyésztési időigény miatt a gyanút a laborató­ riummal közölni kell. Penicillinre, egyéb béta-laktámokra, macrolidokra jól reagál. A sertések oltására van le­ hetőség, mely jelentősen csökkenti a humán infekciók lehetőségét is.

337

3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

Corynebacterium és egyéb „coryneform" baktériumok A Corynebacterium genus tagjai aerob, spórát nem képző, Gram-pozitív, egyik végükön gyakran megvas­ tagodott (kory görögül bunkó-szerű') pálcák. Sejtfaluk speciális, a Gram-pozitívokra jellemző szerkezethez számos szénhidrát, és rövid láncú mikolsav molekulák csatlakoznak. Ennek ellenére, szemben a hosszabb mi­ kolsav molekulákkal rendelkező baktériumokkal (pl. my­ cobacteriumok), a corynebacteriumok nem savállóak. Festődésük egyenetlen, citoplazmájukban jellegzetes, tápanyagtartalékul szolgáló granulumok, szemcsék ta­ lálhatóak. Ezek a megfelelő festési eljárással (pl. Albert vagy Neisser festések) ún. metakromáziásan, azaz a festék színétől eltérő színűre festődnek. Szokás a sej­ teket kiszórt, össze-vissza elhelyezkedő gyufaszálakhoz hasonlítani. A genus mintegy 100 fajból áll, melyek túlnyomó többsége nem patogén, míg számos faj opportunista kórokozó. E két csoport tagjai a növényeken, állatok­ ban, illetve minden olyan szervünkben megtalálható, amely rendelkezik normál flórával (3.3.13. táblázat).

Corynebacterium diphtheriae A genus legfontosabb faja. Morfológiája megfelel a többi corynebacteriuménak, esetében a jellegzetes metakromáziás szemcséket Babes-Ernst-szemcséknek

•. 3.3.45. ábra. Corynebacterium diphtheriae. Neisserfestés, a pálcák végén jól láthatóak a metakromáziásan festődő polimetafoszfát granulumok, a Babes-Ernstszemcsék (A SOTE Mikrobiológiai Intézetének anyagából)

nevezzük (3.3.45. ábra). A fajon belül biokémiai reak­ cióik és telepmorfológiájuk alapján négy biotípust külö­ nítünk el (gravis, mitis, intermedius, belfanti), melyek közül az emberi megbetegedések többségét az első kettő okozza (3.3.46. ábra).

3.3.13. táblázat. A legfontosabb humán patogén Corynebacteriumok

BAKTÉRIUM

DIPHTHERIA TOXIN

C. diphtheriae

+

Diphtheria, pharyngitis, endocarditis, neuropathia

C. ulcerans

+

Exudatív pharyngitis, ritkán diphtheria

C. pseudotuberculosis

+

Lymphadenitis, ulceratív lymphangitis, abscessusok

KÓRKÉP

ANTIBIOTIKUM REZISZTENCIA

C. jeikeium (JK)

Sepsis, endocarditis, sebfertőzés, katéterfertőzés

MDR*

C. urealyticum (D2)

Húgyúti fertőzés, sztruvit kövek, sebfertőzés, endocarditis, sepsis

MDR

C. amycolatum

Bőrfertőzések, lágyrész, tüdőfertőzés

MDR

C. glucuronolyticum

Utrehritis, prostalitis

C. minutissimus

Erythrasma

*MDR - hajlam a multidrog-rezisztenciára

338

3.3. RÉSZLETES BAKTERIOLÓGIA

3.3.46. ábra. A Corynebacterium diphtheriae telep­ típusai. Clauberg táptalaj, a: gravis, b: intermedius c: mitis. (A SZTE Orvosi Mikrobiológiai és Immunbiológai Intézete anyagából)

Patogenezis A fertőzés alapvetően két formában jelentkezik: a lég­ utakat, illetve a bőrt és nyálkahártyákat érintő infekci­ óként. Mindkét esetben a kórokozó csak lokálisan sza­ porodik, de a kórlefolyás központi részévé válhatnak a helyileg termelt toxin által létrehozott távolhatások. A kórokozó meghatározó virulencia faktora exotoxinja, a fehérje szintézist gátló diphtheria toxin (3.3.22. szövegdoboz).

3.3.22. szövegdoboz. A diphtheria toxin hatása

A diphtheria toxin tipikus A-B toxin, azaz egy, a recep­ torhoz kötődő (fi - Binding) és egy aktív (A) elegységgel rendelkezik. A toxintermelés képessége a toxin gént hordozó ún. ^-phaggal történt lizogén konverzió eredménye. A toxin egyike a szabad vas hiányában ter­ melődő virulencia faktoroknak, ugyanis az emelkedett ferri ion koncentráció aktiválja a toxin termelését gátló represszor (DTxR) kifejeződését. A B alegység a leg­ különbözőbb sejtek felszínén fellelhető Heparin-kötő epidermális Növekedési Faktorhoz kapcsolódik, ami a sejtben endocytosist indukál (3.3.47. ábra, 1). A to­

xint tartalmazó endoszóma savanyodik (2), aminek ha­ tására a toxinmolekulában konformáció változás jön létre (3). A molekula ún. transzlokációs régiója az en­ doszóma membránjába inzertálódik (4), ami lehetővé teszi az A alegység kijutását a citoplazmába (5). Itt az a fehérjeszintézis során a peptidlánc hosszabbodásá­ hoz szükséges elongációs faktor 2-t (EF-2) ADP-ribozilálja és így inaktiválja azt (6). Tekintve, hogy a sejtben az EF-2 csak korlátozottan áll rendelkezésre és pótlása lassú, akár egyetlen felvett toxinmolekula képes a sejt teljes fehérje szintézisét leállítani.

339

3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

légcsőre. Az alapjáról leváló álhártya az alsó légutakba jutva elzáródást, fulladást okozhat. A beteg lázas, in­ tenzív torokfájás, rekedtség, nehézlégzés jellemzi a lég­ úti tüneteket. A submandibuláris nyirokcsomók meg­ nagyobbodása, az oedema miatt kialakul a jellegzetes „bika-nyak" „bull-neck" ábrázat. A véráram révén a toxin eljut a szívizomhoz, ahol, általában a felsőlégúti tünetek enyhülése idején, a kór­ lefolyás 2. hetében, szívizomgyulladást, degenerá­ ciót, akut dilatációt vált ki. Az álhártya okozta gége­ lezáródás mellett a szívizom-degeneráció a halálozás legfőbb oka. Súlyos esetekben a toxin az idegsejteket

3.3.47. ábra. A diphtheria toxin hatása. Magyarázatot lásd a szövegben

Kórképek A felsőlégúti infekció cseppfertőzés eredménye. A baktérium a garatképletek nyálkahártyáján szaporo­ dik. Megfelelő specifikus védettséggel rendelkezőkben a fertőzés, a mikroba hordozása tünetmentes lehet. Csökkent védettségűekben felső légúti tünetek for­ májában folyhat le a fertőzése, míg specifikus védett­ ség hiányában kialakul az akár életet is veszélyeztető diphtheria, a torokgyík. A garatképleteken a mikro­ ba szaporodása, illetve a nyálkahártya sejtjeinek fehér­ jeszintézisét gátló toxin helyi termélése hozza létre a fibrinből, elhalt fehérvérsejtekből, vörösvértestekből, baktériumokból és elpusztult sejtekből álló álhártyát (3.3.48. ábra, a). Ez olyan erősen tapad a nyálkahártya felszínhez, hogy jellemző módon, ha egy vattapálcával megpróbáljuk elmozdítani, alatta vérzéses laesio látha­ tó. A folyamat ráterjedhet az orrgaratra, epiglottisra, 340

3.3.48. ábra A diphtheria klinikai megjelenési formái. a: torokdiphtheria. A képen jól megfigyelhetőek a légutakat beszűkítő álhártyával fedett garatképletek, b: bőrdiphtheria (Immunization Action Coalition, eredeti felvételek: CDC, USA)

3.3. RÉSZLETES BAKTERIOLÓGIA

is érinti. Ennek következményeként elsődlegesen a fi­ nom innervációjú izmok (szájpad, gége, szemmozgató izmok) érintettek, de perifériás neuropathia is kiala­ kulhat. A bőr- és nyálkahártya-fertőzés váladékkal szenynyezett bőrrel létrejövő kontaktussal terjed, a mikroba a hám sérülésein át jut a bőrbe, szövetekbe. Az ered­ mény a gyakran más baktériumokkal felülfertőzött, krónikus, nem gyógyuló fekély (3.3.48. ábra, b). Különleges, ma már ritka, elsősorban a fejlődő orszá­ gokban előforduló formája a kórképnek az újszülöttek köldöksebén kialakuló köldökdiphtheria. Nagy veszé­ lye, hogy az esetleg nem vakcináit anyától antitesteket nem kapott újszülöttben a szaporodó baktérium által termelt toxin halálos intoxikációt okozhat. A fertőzés kiállása antitoxikus ellenanyagokon ala­ puló védettséget hagy maga után. A toxint nem termelő, tehát nem lizogenizált C. diphtheriae törzsek sem tekinthetőek teljesen avirulensnek. Ritkán, különösen immunkompromittáltak­ ban, a legkülönbözőbb fertőzés (ízületi, csont és lágy­ rész fertőzések, esetleg szepszis) létrehozói lehetnek.

Laboratóriumi diagnózis A diagnózis felállítása elsősorban a klinikai kép alapján történik, a mielőbbi, késedelem nélküli terápia megkez­ dése érdekében. A mintavétel az álhártyás területről történik. Nagyon kell azonban vigyázni, nehogy azt a légutakba sodorva fulladást idézzünk elő. A mintából végezhetünk közvetlen festést, de ennek értéke kor­

látozott. Festésre általában a Neisser vagy Albert fes­ tést használjuk, melyek segítségével megfigyelhetőek a sejtek szemcséi (lásd 3.3.45. ábra). A szemcsék sokkal jobban láthatóak előzetes, alvasztott savót tartalmazó, ún. Löffler-táptalajon történt tenyésztés után. A normál flórát is tartalmazó mintából a baktérium speciális kitenyésztése szelektív lemezeken történik, ilyen a tellúr tartalmú Clauberg, vagy az antibiotikum­ mal szelektívvé tett Tinsdale táptalaj. A faj meghatáro­ zása biokémiai reakciók segítségével történik. Alapvető fontosságú a törzs toxintermelésének igazolása. Ennek hagyományos módszere az ún. Elek teszt, egy gélprecipitációs eljárás (3.3.49. ábra). Az eljárást ma már egyre több laboratóriumban váltja fel az ELISA, illetve a mikroba toxingénjének kimutatása PCR-ral. Fentiekből látható, hogy a laboratóriumi eljárá­ sok a szokásos rutinétól eltérő táptalajokat, módszere­ ket igényelnek (nem is minden laboratórium felkészült a vizsgálatokra). Ennek megfelelően, túl azon, hogy már a betegség gyanúja is bejelentendő, a laboratóriu­ mot is értesíteni kell a vélt diagnózisról. A védettség igazolására használatos, a keringő anti­ toxikus ellenanyagok kimutatásán alapuló bőrpróba a Magyarországról elszármazott Schick Béla által kidol­ gozott „Schick teszt". A vizsgált személy bőrébe kis mennyiségű toxint injektálva a védelem híján induráció keletkezik, míg ennek elmaradása az antitoxin jelenlét igazolja. (Ez tehát nem allergiás bőrpróba hanem in vi­ vő toxin neutralizáció). Napjainkban már inkább törté­ nelmi jelentősége van a valaha igen fontos eljárásnak, tekintve, hogy ma a specifikus ellenanyagok mennyisé­ ge in vitro, pl. ELISA-val könnyen mérhető.

diphteria antitoxinnal átitatott

a szűrőpapírb6|

szűrőpapír esik,

diffundáló

3.3.49. ábra. Az Elek-teszt. A vizsgálandó baktériumokat a táptalajra oltjuk csíkok formájában, majd, még az inkubáció előtt, keresztbe fektetünk rajtuk egy diphtheria antitoxinnal átitatott szűröpapírcsíkot. Az inkubáció során az antitoxin, és amennyiben a törzs toxintermelő, a szaporodó mikrobák által termel toxin a táp­ talajba diffundál. Ahol a toxin és antitoxin arány megfelelő, precipitációs csík jön létre

341

3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

Terápia Amennyiben diphtheria gyanúja felmerül, a kezelést a klinikai kép alapján, még a mikrobiológiai eredmény megérkezése előtt, azonnal el kell kezdeni. A terápia kettős: egyrészt azonnal antitoxint kell alkalmazni a keringő toxin lekötése céljából. A gyorsaság döntő, az egyszer már a receptorához kötött toxinmolekula, te­ kintve, hogy endocytosist indukál, nem hozzáférhető többé az ellenanyag számára. Lovakban termelt ellen­ anyag áll rendelkezésre. Megemlítjük, hogy a XIX. szá­ zad végén a von Behring és Kitasato nevéhez fűződő, a diphtheria-antitoxin terápiás alkalmazása volt az első eset, hogy egy fertőző betegséget specifikusan gyógyí­ tani lehetett. Emellett haladéktalanul meg kell kezde­ ni a betegek antibiotikus, kezelését pencillinnel vagy macrolidokkal. Az igazolt esetek kontaktjait szűrni kell a baktérium jelenlétére, és pencillin vagy erythromycin kemoprofilaxisban kell részesíteni. A teljes oltási prog­ ramon még át nem esetteket, vagy akik régen voltak oltva, ismétlő oltásban kell részesíteni.

Védőoltás A diphtheria elleni védőoltásunk az egyik leghatáso­ sabb vakcina. Formalinnal hatástalanított toxint, azaz toxoidot tartalmaz, mely a diphtheria-pertussis-tetanus kombinált kötelező védőoltás része (lásd 2.4.5. táblá­ zat)

Epidemiológia Szemben más corynebacteriumokkal, a C. diphtheriae egyetlen hordozója az ember. A védőoltások bevezeté­ se a fejlett országokban a betegség előfordulását mini­ málisra csökkentette, hazánkban évek óta nem fordult elő eset. Figyelmeztető jel, hogy a Szovjetunió utódál­ lamaiban, feltehetően az ország szétesése miatt a köz­ egészségügyi rendszerben, a vakcinálási fegyelemben bekövetkező hiányosságok miatt 1990 és 1996 között mintegy 50 000 esetről számoltak be. Ez mindenkép­ pen felhívja a figyelmet arra, hogy a populációban vi­ rulens törzsek jelen lehetnek permanensen, hordozók­ ban vagy behurcolt törzsek formájában, legfeljebb a megfelelő vakcinációs program hatására a klinikailag manifeszt betegség nem alakul ki. Ez érthető, hiszen a vakcina által létrehozott védettség antitoxikus, és nem antibakteriális, azaz a hordozást, a kolonizációt nem gátolja, mégha a fertőzött, kolonizált egyént hatáso­ san védi is. A védettség a gyermekkori vakcináció után nem életre szóló. Ha az utolsó oltás 10 évnél korábbi, 342

a kontaktokat kötelezően, az olyan országokba utazó­ kat, ahol a betegség endémiás ajánlottan re-vakcinációban kell részesíteni. Természetesen a betegség gyanúja is bejelentendő.

Egyéb Corynebacteriumok A magyar orvosok nagy része napjainkban már nem­ igen találkozik klasszikus, C. diphtheriae által okozott diphtheriával (bár behurcolt esetekre mindig számítani kell), de egyre nagyobb számban fordulnak elő egyéb corynebactériumok (lásd 3.3.13. táblázat) által kivál­ tott megbetegedések, melyek ismerete differenciál­ diagnosztikai és terápiás szempontból is szükséges. A C. ulcerans fertőzés zoonosis, azaz állatról em­ berre terjed. A fertőzött állatok teje vagy más terméke lehet a fertőzés forrása, de ugyanúgy háziállatok, be­ teg kutyák, macskák is közvetíthetik a fertőzést. A be­ tegség exudatív pharyngitis, ritkán lágyrészfertőzések, esetenként a diphtheriához hasonló formában zajlik, bár valamivel enyhébb lefolyású, mint a C. diphtheriae okozta infekció. A faj diphtheria toxint termel, mely né­ hány aminosavnyi eltérést mutat a C. diphtheriae toxinjához képest. A klinikai kép, az álhártyás gyulladás és a légzési nehézség, valamint a bakteriológiai eredmé­ nyek, az igazolt toxin termelés alapján állítható fel a pontos diagnózis. Az antibiotikus kezelés megegyezik a diphtheria terápiával, amit súlyos esetben antitoxin alkalmazásával is kiegészíthetünk. A C. pseudotuberculosis elsősorban állatok kóroko­ zója kifekélyesedő lymphadenitist okoz birkákban, kecskékben, és innen terjedhet emberre. A humán infekciók szubakut vagy krónikus, granulomatózus lymphadenitis formájában zajlanak esetleg társuló pneumoniával. Noha egyes törzsei termelnek diphtheria toxint, torokgyíkszerű megbetegedést nem okoz, a kli­ nikai kép inkább emlékeztethet tuberkulózisra. A hoszszantartó antibiotikus kezelés mellett gyakran sebészi beavatkozásra is szükség van. A C. jeikeium (nevét a korábban elterjedt, az USA Betegség Ellenőrzési Központja [CDC] által hasz­ nált házi elnevezésből kapta: „CDC coryneform cso­ port JK") hospitalizált betegek elsősorban hónalji, lágyéki, valamint a perianális tájéka bőrflórájának tagja. A közösségben élők bőrén sokkal ritkábban fordul elő. Ennek, és relatíve alacsony patogén képességének megfelelően szinte kizárólag nosocomialis fertőzé­ sekét okoz. Részint bármilyen beültetett implantátum, intravénás kanülök, műbillentyűk fertőzését okozhat­ ja, részint ezek kolonizálásából kiindulva hozhat létre generalizált vagy fokális fertőzéseket. A hosszantartó kórházi tartózkodás, széles spektrumú antibiotikus ke-

r_

zelés a legfontosabb rizikó faktorok a C. jeikeium in­ fekciók tekintetében. A törzsek többsége rezisztens a béta-laktámokkal, macrolidokkal, aminoglycosidokkal szemben. Súlyos esetek kezelésében leginkább a glyco­ peptidek (vancomycin) váltak be. A C. urealyticum (korábban CDC D2 csoport) szin­ tén a kórházban fekvők bőrflórájának gyakori kom­ ponense. Elsősorban húgyúti infekciókat, akár pyelonephritist is okozhat, melyet tovább komplikálhatnak az intenzív ureáz termelés miatt lúgosított vizeletben keletkezett sztruvit kövek. A szisztémás fertőzés ritka, de előfordulhat. C. urealyticum esetében szintén gya­ kori a széleskörű antibiotikum rezisztencia, szükség le­ het glycopeptidek alkalmazására. A C. amycolatum nevét onnan kapta, hogy sejtfalá­ ból hiányoznak a rövid láncú mikolsav molekulák. A ru­ tinszerű fajmeghatározás hiányosságai miatt csak va­ lószínűsíteni lehet, hogy ez a bőrön gyakran fellelhető faj a leggyakrabban izolált opportunista, magasfokban antibiotikum rezisztens corynebacterium. Gyakorlatilag bármilyen szisztémás vagy sebfertőzésben előfordul­ hat. Biztosan csak a glycopeptidekre érzékeny. A C. glucuronolyticum (C. seminale) férfiak húgy­ csőgyulladását, és különösen prostatitisét okozza. Anti­ biotikumokra viszonylag érzékeny. A C. minutissimum az erythrasma, a testhajlatok (lágyék, hónalj, könyökhajlat, mell alatti, nagy lábujj melletti terület) bőrének barnás elszíneződését oko­ zó, a stratum corneumra lokalizálódó hámló bőrfertő­ zés okozója (3.3.50. ábra). Az elváltozások sötétben, UV-fény hatására korallvörös fluroreszcenciát mutat­ nak. Nagyon gyakori fertőzés, a populáció 2-4% érin­ tett. A kórkép jól reagál erythromycinre, pencillinre.

3.3. RÉSZLETES BAKTERIOLÓGIA

„Coryneform" baktériumok A corynebactériumokhoz hasonló, a laboratóriumi gya­ korlatban nem ritkán észlelt mikrobák (Arcanobacterium, Brevibacterium, Rothia) többsége a festő légutak, bőr flórájához tartoznak, azonban különösen immunkopromittáltakban okozhatnak szisztémás, implantátum- vagy katéterfertőzéseket, endocarditis, lágyrész­ fertőzéseket. Az Arcanobacter skarlát szerű kiütésekkel járó torokgyulladást okozhat. A Tropheryma whipplei, ez a mindmáig megbízha­ tóan nem tenyészthető mikroba a Whipple-kór kór­ okozója. Az általában elhúzódó klinikai tünetek (ízületi fájdalmak, hasmenés, hasi fájdalmak, láz, lymphadeno­ pathia, súlyvesztés, bőr pigmentáció) és szövettani jelek (a vékonybél lamina propriát infiltráló habos szerkeze­ tű, PÁS pozitív zárványokat tartalmazó macrophagok) alapján diagnoztizát kórkép esetén molekuláris módsze­ rekkel igazolták a kórokozó jelenlétét. Bár a T. whipp­ lei meglehetős nehézségek árán szaporítható in vitro sejtkultúrákban, kimutatása ma is a biopsziás mintában fellelhető, a mikrobára jellemző 16S riboszomális gén szekvencia detektálásán alapul. A kezelés kezdeti paren­ terális penicillin+streptomycin kombinációból, majd orá­ lis trimethoprim-sulphamethoxazolból áll.

Mérsékelten saválló Gram-pozitív baktériumok - Nocardiák és Rhodococcusok Gram-pozitív, szigorúan aerob, esetenként elágazódó pálcák. Sejtfalszerkezetük sok tekintetben hasonló a gyorsan növekedő mycobacteriumokéhoz, ugyanis az egyébként Gram-pozitívokra jellemző struktúra köze­ pes hosszúságú mikolsav molekulákat tartalmaz. Mind­ ezek miatt bár festhetőek Gram szerint, de nehezeb­ ben, mint a többi baktérium, és jellemzően rendelkez­ nek némi savállósággal is, ha nem is olyan mértékben, mint a hosszú láncú mikolsav tartalmú mycobacteriu­ mok. Fakultatív, intracelluláris kórokozók, melyek első­ sorban, de egyáltalán nem kizárólag, immunkompro­ mittált betegek fertőzéseit okozzák.

Nocardia

Morfológia és biológiai tulajdonságok 3.3.50. ábra. Erythrasma - Corynebacterium minutis­ simum fertőzés. Spasoje Radovanovic, MD. Nyangabgwe Kórház, Francistown, Botswana felvétele (J. Feit, H. Jedlickova, D. Dobrosavljevic et al.'Hypertext Atlas of Dermatopathology; www.muni.cz/atlases, 1998- 2010. No. 2925.)

A nocardiák a környezetben, talajban szaprofitaként élő mikroorganizmusok. A rendszertant tekintve a ge­ nuson belül még a bakteriológiában egyébként meg­ szokottnál is több a bizonytalanság: a jelenlegi fajok 343

L

3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

Klinikai kép

3.3.51. ábra. Nocardia filamentumok köpetben. Gram-festés. (Dr. Mohamed Al Kaabi szívességéből, Tawam Kórház, Al Ain, Egyesült Arab Emírségek)

száma száz körül van. A leggyakoribbak a Nocardia as­ teroides, N. brasiliensis, N. farcink:; az emberi fertőzé­ sek többségéért a N. asteroides a felelős (bár a pontos fajmeghatározás nehézségei miatt a legtöbb laborató­ rium megelégszik a genus szintű azonosítással). Általában hosszú, elágazódó, gombafonalakra vagy actinomycesekre emlékeztető filamentumokat alkot­ nak. Mikolsavtartalmú sejtfaluk miatt jellemző a töké­ letlen Gram-festés: gyakori, hogy hosszú, Gram-pozitív gyöngysoroknak tűnnek (3.3.51. ábra). Természetesen e sejtfalszerkezet miatt gyengén savállóak. Táptalajon tenyésztve 3-5 nap alatt (egyes fajoknál még hosszabb idő alatt) alakulnak ki az általában krétafehér, esetleg viaszos sárgás telepek, melyeken - ismét csak a gom­ bákra emlékeztető bélyegként - levegő hyphakat látunk.

Patogenezis A nocardiozisok exogén eredetű, légúti, vagy a bőr­ be közvetlenül apró sérülések révén inokulált fertőzés eredményei. A fajok fakultatív intracelluláris kórokozók. Virulenciájuk egyrészt annak köszönhető, hogy ellenáll­ nak a phagocytákon belül az antimikrobiális oxidációs hatásoknak: kataláz és szuperoxid dizmutáz enzimjeik sikeresen semlegesítik e reaktív termékeket. Másrészt a macrophagokban képes szaporodni: a phagosoma-lysosoma fúzió gátlásával elkerüli utóbbi mikrobicid enzimjeinek hatását. A fúzió meggátlásában a mikroba - mycobakteriumokra emlékeztető - ún. Cord-faktorának van szerepe. 344

Fertőzés, ritkán, kialakulhat immunkompetens sze­ mélyben is, bár a primer tüdőfertőzésnél itt is gya­ kori a krónikus bornchitises, emphysemas, asthmas előzmény. E betegek esetén általában lokális tüdő­ fertőzésről van szó. Sokkal gyakoribbak, és súlyosabb lefolyásúak a nocardia fertőzések immunvédekezé­ sükben, elsősorban a T-sejtes funkciókban sérült be­ tegekben. A légúti fertőzésre jellemző az általában lassú progresszió, mely gyakran okoz cavernaképzést, cavitatiót, pleura érintettséget, lágyrészgócokat. E be­ tegekben a fertőzés jellemzően terjed, gyakori (2030%) a központi idegrendszer érintettsége, az agy­ tályog. A bőr- és lágyrészfertőzések részben (micro)traumás eredetűek, részben a primer tüdőfertőzésekről ter­ jednek a lágyrészekre. Klinikailag sok tekintetben emlé­ keztetnek a subcután mycosisokra. A primer fertőzések földrajzi megoszlása egyenetlen, gyakoribbak Afriká­ ban, Észak és Dél-Amerikában, mint Európában. A kró­ nikus, több sipollyal rendelkező, fájdalmatlan, kiterjed subcután, a kötőszövetekre és csontokra is ráterjedő gyulladás a mycetoma, melynek leggyakoribb okozója a N. brasiliensis. Ennek súlyos, Afrikában, Indiában elő­ forduló, csontdeformitásokhoz, esetleg amputációhoz vezető formája a Madura láb. Emellett krónikus feké­ lyek, tályogok, esetleg cellulitis, a nyirokrendszer gyul­ ladása jellemezhetik a fertőzést.

Laboratóriumi diagnózis Tüdő nocardiosis esetén a köpet közvetlen mikroszkó­ pos vizsgálata informatív lehet. A nagyszámú fehér­ vérsejt, sok lymphocyta és macrophag társaságában hosszú, egyenlőtlen festődésű Gram-pozitív pálcákat látunk. Az esetenként hasonló képet mutató actinomycesektől a nocardiák enyhén saválló (tehát híg sa­ vaknak ellenálló) festődésük alapján különíthetőek el. Bár a szükséges tápanyagok tekintetében nem külö­ nösebben igényesek, a gyakorlatban jól bevált szelek­ tív táptalaj a legionellosis diagnosztikájában alkalma­ zott BCYA (Buffered Charoal Yeast Extract) táptalaj. Tekintve hogy ennek alkalmazása, illetve a hosszú tenyésztési idő (3-5 nap) nem része a légúti minták feldolgozása során alkalmazott rutinnak, a gyanút (pl. immunkompromittált beteg krónikus, különösen kaviféló. légúti fertőzése esetén) a laboratóriummal meg kell osztani. Pontos fajmeghatározásra ritkán kerül sor. Fontos az antibiotikum érzékenység vizsgálata. A súlyos fer­ tőzések esetén a carbapenem (esetleg széles spekt­

3.3. RÉSZLETES BAKTERIOLÓGIA

rumú cephalosporin) - aminoglycosid kombináció hosszantartó alkalmazása vezethet eredményre, bár rezisztencia előfordul. A fajok/törzsek többsége érzé­ keny sulfonamidokra.

Rhodococcus Gram-pozitív, a nocardiákhoz hasonlóan enyhén sav­ álló, de azoknál lényegesen kevésbé elágazó, gyakran coccoid baktérium. Eredetileg szinte kizárólag állati kórokozóknak, illetve esetenként foglalkozáshoz kö­ tött, elsősorban lágyrészfertőzések okozóinak gondol­ ták őket. Az immunkompromittált betegek számának növekedésével azonban a genus legfontosabb tagja, a R. equi egyre gyakrabban kerül izolálásra. A R.equi a macrophagokban túlélő fakultatív int­ racelluláris mikroba mely granulomatózus, bealvadó, tályogképzésre hajlamos gyulladásokat, invazív tüdőgyulladást, esetleg meningitist, szisztémás fertőzést képes a különösen T-sejtes immunitásban károsodott betegekben okozni. A tüdőfolyamatok tuberculosistól való elkülönítése klinikai alapon nem mindig le­ hetséges. Tenyésztése alsó légúti váladékból, bronchoszkópos mintából, liquorból, vérből lágyrész mintából inkább idő, mint tápanyag igényes: 3-4 nap alatt jelennek meg a kis műkőid telepek a nem szelektív lemezeken. Mérsékelten saválló festődése segít az azonosításban. A fertőzések kezelése nem egyszerű, a szisztémás ese­ teknél általában parenterális vancomycinre vagy imipenemre van szükség, melyet az akut tünetek elmúlása után hetekig tartó orális fluoroquinolon vagy macrolid fenntartó kezelés követ.

Aerob spórás baktériumok MÁNDI YVETTE

A Bacillus genus Az aerob spóraképző baktériumok a Bacillaceae család Bacillus genusába tartoznak. A genusnak mintegy 200 tagja van, melyek többsége a környezetben, talajban rendkívül elterjedt. Humán kórokozó képességgel csak néhányuk rendelkezik: a lépfene kórokozója, a Bacillus anthracis, illetve az ételmérgezéseket, ritkán szem- és egyéb szervfertőzéseket okozó a B.cereus. E nagy vas­ kos, hosszú Gram-pozitív pálcák közös jellemzője mint nevük is mutatja - a spóraképzés. Ovális spóráik általában centrálisán helyezkednek el, átmérőjük nem haladja meg a sejt átmérőjét (3.3.52. ábra, a).

Bacillus anthracis

Morfológia, biológiai tulajdonságok Nagyméretű (8 pm) Gram-pozitív, spóraképző bakté­ rium. Mikroszkópos képére jellemző a kettesével, eset­ leg rövid láncokba való elrendeződés. A spórák 2-3 nap alatt alakulnak ki a mikroba számára szuboptimális környezetben, így az akut fertőzés során klinikai min­ tában nem láthatóak (legfeljebb a kórlefolyás termi­ nális állapotában). A fajra jellemző, hogy tokot képez. A tok nem poliszacharidból, hanem D-glutaminsavból álló, minden törzsben egységes antigenitású polipep­ tid, melynek kémiai mibenlétét a magyar Ivánovics és Bruckner tárták fel. Csiliója - szemben számos egyéb Bacillussal - nincs. A baktérium fakultatív anaerob, széles hőmérsék­ let határok között (12-45 °C) jól szaporodik. Telepei nagyok, laposak, szabálytalan szélűek, nem haemolysalóak. A telepekből kinyúló rövid kinövések a régi mik­ robiológusokat a Perzeusz által levágott fejű, kígyóhajú Medúzára emlékeztették, innen a máig megtartott le­ írás: „Medúza-fő telepek" (3.3.52. b ábra). A B. anthracis tudománytörténeti jelentősége, hogy mikor Róbert Koch először izolálta elhullott állatok vé­ réből, ennek kapcsán állította fel - egy mikroba etio­ lógiai szerepét igazolandó - híres posztulátumait (lásd a 2.2. fejezet második alfejezetét). Az anthraxkutatás másik jelentős eredménye, hogy Pasteur állatok anthraxfertőzését megelőzendő használt először attenuált organizmust aktív immunizálás céljára.

Patogenezis Az anthrax vadonélő és háziállatok betegsége. Az em­ ber bőrön át, a spórákat belélegezve vagy alimentárisan fertőződhet. A vegetatív sejtek infektivitása, különösen a légúti fertőzést tekintve elhanyagolha­ tó a spórákéhoz képest. A sejteket és spórákat mac­ rophagok phagocytálják, majd a vegetatív baktériumo­ kat hordozó macrophagok a regionális nyirokcsomókba jutnak. A fertőzés hatására a macrophagok egy része elpusztul, és a kijutó baktériumok a nyirokcsomókban szaporodva haemorrhagiás lymphadenitist okoznak. A véráramba kerülve tovább szaporodnak, számuk akár 108/ml csíraszámot is elérhet a vérben. A megfelelő testhőmérséklet és a szervezetben le­ vő CO2-tartalom kiváló feltételeket biztosít a tokot és a toxinokat kódoló gének transzkripciójához. Ezek a kórokozó legfontosabb virulenciafaktorai, melyek gén­ jei plazmidokon helyezkednek el. A pXO2 plazmidon találhatóak a törzsek poli-D-glutaminsav tokjának gén345

3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

3.3.52. ábra. Bacillusok mikroszkópos és telepmorfológiája, a: Bacillus sejtek és Gram-negatív pálcák vegyes tenyészetben. Gram-festés. A nyilak a sejtette! egyező átmérőjű ovális, szubterminálisan elhelyezkedő spórákra mutatnak. b: Bacillus anthracis telepek véres agaron. A száraz, „csiszolt üveg" szerű telepek egyenetlen szélűek, belőlük apró nyúlványok indúlnak, „Medúzafő-szerűek". Bacillus anthracis avirulens Pasteur törzs. (CDC, USA, PHIL, No. 1897. Larry Stauffer, Oregon State Public Health Laboratory felvétele), c: Bacillus anthracisszal oltott egér lépkenete. Intraperitoneális oltás, Gram-festés. A vaskos pálcák egyesével-kettesével helyezkedek el. Spórát nem látunk, viszont festődési hiányként jól megfigyelhető a sejteket körülvevő vastag tok. (A PTE ÁOK Orvosi Mikrobiológiai és Immunitástani Intézetének anyagából)

jei. A gének csak in vivő fejeződnek ki, táptalajon te­ nyésztve a toktermelés lecsökken, illetve hiányzik, ha­ csak nem biztosítunk megfelelően magas CO2-tartalmú miliőt. A tok legfontosabb szerepe, hogy a phagocyto­ sist gátolja (3.3.52. ábra, c). Egy másik plazmid, a pX01, kódolja a B. antharcis két toxinját, illetve velük együtt a sejtbe jutásukat szol­ gáló ún. protektív antigént (PA). A protektív antigén az ún. oedema faktorral (OF) együtt alkotja az oedema toxint (OT), míg a letális faktorral (LF) együtt a letális toxint (LT). Az EF és az LF önmagukban nem toxikusak (csak „faktorok"), egyedül ugyanis nem képesek bejut­ ni a sejtbe. Ennek mechanizmusát a 3.3.23. szöveg­ dobozban mutatjuk be. Úgy az OT, mint az LT A-B típusú toxinok, az aktív alegységek az OF és LF, míg a receptorhoz kötő B al­ egység a PA. Utóbbi nevét - „protektív" - onnan kapta, 346

hogy az ellene termelt ellenanyagok értelemszerűen meggátolják e toxinok hatását. Az intenzív baktériumszaporodás következtében ki­ alakuló szisztémás fertőzés, szepszis önmagában is éle­ tet veszélyeztető állapot, de azt a toxinok hatása még súlyosabbá teszi.

Klinikai kép A fertőzés hatására kialakuló klinikai kép a behatolási kapunak felel meg, bár végül bármelyik kórforma progredíaJhat szisztémás fertőzéssé, lépfenévé. Ebben a stádiumban, függetlenül az eredeti fertőzési kaputól, a szepszis, hypovolaemiás shock a jellemző. A bőrön keresztül történő inokuláció hatására jellegzetes, kezdetben fájdalmatlan, közepén gyorsan

3.3. RÉSZLETES BAKTERIOLÓGIA

3.3.23. szövegdoboz. Az anthrax toxin hatása

A Protektv antigén (PA) specifikusan kötődik a sejtfelszíni receptoraihoz, az anthrax toxin receptorok­ hoz (ATR) (3.3.53. ábra, 1). Ezek a receptorok (pl. a tumor endothel marker 8 (TEM8), illetve a capillaris morphogenesis protein2 (CMG2) majdnem minden sejtféleségen megtalálhatók, ami megmagyarázza az anthraxtoxin által érintett szervek széles skáláját (szív, tüdő, bél, lép, máj, vese, izom, bőr). Miután a PA kapcsolódik a receptorokhoz, pro­ teázok hasítják (2), majd hét egységből álló receptor-PA konglomerátumok alakulnak ki (3). E heptamerekhez összesen három B alegység, azaz a Letális faktor (LF) és/vagy Oedema toxin (OF) képes kötődni (4). A kötődés endocytosist indukál (5), majd intracel­ lulárisan az endosoma savanyodik (6). A pH csökke­ nés hatására konformáció változás alakul ki a moleku­ lában, melynek révén a PA mintegy pórust formálva az endosoma mebránban lehetővé teszi a B alegy­

ségek (LF és/vagy OF) kijutását a citoplazmába (7). A citoplazmában kijutott oedema faktor a calmodulinnal komplexet képezve hatásos adenil cikláz és az intracelluláris cAMP szintet emeli, aminek a sejt víz és ionháztartás megbomlása, oedema, hypovolaemiás shock lesz az eredménye (8). Növeli az IL-6 és csök­ kenti a TNF a termelését, gátolja a neutrophil leuko­ cyta funkciókat. A fatális kimenetelért kétségkívül a letális fak­ tor a felelős. A LF mint cink-metalloproteáz hasítja a mitogén aktivált protein kinázt (MAPK) és ezzel számos folyamatot gátol (9). Zavart szenved az im­ munválaszban nélkülözhetetlen cytokin gének át­ írása, alapvető sejtfunkciók esnek ki, melynek ered­ ményeképpen apoptotikus sejtpusztulás következik be. Alapvetően gátolja a dendritikus sejtek antigén prezentációját, a neutrophil funkciókat, károsítja az endothel sejteket.

ö anthraxtoxin receptor

9

protektív antigén oedema faktor

letális faktor

o calmodulin

3.3.53. ábra. Az anthrax toxin endocytosisa. Magyarázatot lásd a szövegben

fekélyesedő, nekrotizáló varral, kívül hólyagokkal kö­ rülvett elváltozás alakul ki. Láttató régi magyar neve a pokolvar (3.3.54. ábra). A fertőzés mértékétől, a beteg ellenállóképességétől függően a fertőzés terjed­ het, fájdalmas lymphadenopathia, szisztémás fertőzés

jöhet létre. Kezelés nélkül még e legenyhébb forma ha­ lálozása is közelít a 20%-hoz. A fertőzött állatok húsának fogyasztása vezet a gastrointestinális anthraxhoz. A primer fertőzések a gastrointestinum teljes hosszában kialakulhatnak a 347

3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

Terápia és védőoltás

3.3.54. ábra. Bőranthrax (pokolvar). (CDC, USA, PHIL, No. 1933)

szájüregtől a nyelőcsövön át a coecum-tájig, természe­ tesen a regionális nyirokcsomók érintettségével. Vérzé­ ses hasmenés, hányás, görcsök, magas láz jellemzik. A fertőzés nagyon gyorsan szisztémássá válik, az azon­ nal megkezdett kezelés némileg javíthatja a beteg esé­ lyeit, enélkül a betegség gyakorlatilag biztosan halálos. A tüdőanthrax a spórák belégzése után alakul ki. Érdekes, hogy az inkubációs idő nagyon változó lehet, a spórák megbújhatnak a felső légutakban, orrüregben. Amennyiben megtörénik a fertőzés, kezdeti bizonyta­ lan tünetek után a progresszió rendkívül gyors. Nem klasszikus pneumonia, inkább vérzéses tüdőszövet pusztulás alakul ki, a mediastinális képletek gyulladásá­ val, kiszélesedésével. A mikroba gyorsan a véráramba tör, a fertőzés szisztémás lesz. Gyakori komplikáció a vérzéses meningitis. Kezelés nélkül a kórkép halálos.

Laboratóriumi diagnózis A minta a klinikai megjelenési formától függ. Bőranth­ rax esetén a fekély közepéről nem biztos, hogy tudunk mintát venni, inkább az azt körülvevő vezikulumok szol­ gálhatnak hasznos mintával. Egyébként köpet, széklet és elsősorban vér lehet a vizsgálati anyag. A mikroszkópos vizsgálat iránymutató lehet, akár a vérben is létrejöhet olyan baktériumszám, hogy a kór­ kozó mikroszkóppal látható legyen. A szövetekben jel­ lemző a tok jelenléte (lásd 3.3.52. ábra, c) (ez az egyik fontos elkülönítő bélyeg az egyéb Bacillusoktól), melyet akár közvetlen immunfluoreszcenciás eljárással, vagy az ún. McFadyean-festéssel is kimutathatunk. A tenyésztés során a jellegzetes medúza-fő szerű, nem haemolysáló, nem mozgó telepek (3.3.52. b ábra) fel kell, hogy hívják a figyelmet a kórokozóra. A meg­ erősítést általában speciális laboratóriumok végzik phagoldás alapján, immunfluoreszcens eljárásokkal, illetve egyre terjedően molekuláris módszerekkel. 348

A törzsek érzékenyek penicillinre, fluoroquinolonokra, doxycyclinre. A kezelésben meghatározó az idő: min­ den perc késlekedés jelentősen rontja a beteg túlélési esélyeit. Feltételezett fertőzés, feltételezett expozíció esetén az érintetteket e szerekkel kemoprofilaxisban kell részesíteni. Endémiás területen, ahol az anthrax enzootikus, el­ engedhetetlen a háziállatok oltása. Erre a célra atte­ nuált, illetve attenuált spóravakcinák állnak rendelke­ zésre, ezek emberi oltásra azonban nem alkalmasak. Jelenleg a veszélyeztetettek vakcinálására egy tok- és letális faktormentes törzs tenyészetének szűrletéből, alumínium-hidroxidhoz adszorbeált oltóanyag áll ren­ delkezésre. A hatásos komponens elsősorban a protek­ tív antigén. Számos egyéb alegység vakcina van jelen­ leg is fejlesztés alatt. A fejlett országokban jelentősen csökkent a köre azoknak, akiknek az oltást javasolják, tekintve, hogy a humán fertőzések gyakorisága egyér­ telműen az állatállomány fertőzöttségével arányos.

Epidemiológia Az anthrax vad és háziasított emlősállatok betegsége igen nagy állategészségügyi jelentőséggel. Legfogéko­ nyabbak a fertőzésre a kérődzők. Az ember fertőzése a szándékolt infekcióktól eltekintve - tehát tipikus zoo­ nosis. Az állatok ürülékével, oszló tetemével a kórokozó kikerül a külvilágba. Érdekes, hogy a már terminális fá­ zisban lévő beteg állatban, illetve a tetemben már meg­ kezdődik a spóraképzés. A spórák hosszú évekig, év­ tizedekig, egyes becslések szerint akár még hosszabb ideig is életképesek maradnak. Az kísérletileg is igazolt, hogy a skóciai Gruinard szigetén 1942-ben mestersé­ gesen előidézett anthrax kontamináció után még negy­ ven évvel később is formaldehides permetezésre, a talaj felső rétegének elégetésére volt szükség ahhoz, hogy a szigetet anthraxmentesnek tekinthessék. Az állatok általában a fertőzött területen legelve (ezek a népnyelv „elátkozott legelői") a füvön, növé­ nyeken, talajban lévő spórákkal fertőződnek. Az elhul­ lott állatok tetemei is évekig fertőzőek; a spórák évekig a földben maradhatnak, így a dekontaminálás rendkí­ vül nehéz. Sokkal egyszerűbb az állatállomány oltásá­ val a betegséget visszaszorítani, így a kört megállítani. A beteg állatok számának csökkentésével előzhetőek meg-a -leghatásosabban a humán esetek is. Az emberi fertőzések elsősorban foglalkozáshoz kötöttek. Állatgondozók, állatorvosok az elsősorban a veszélyeztetettek. Speciális formája a betegségnek a „wool-sorter's disease": lényegében az állati gyapjúkat

3.3. RÉSZLETES BAKTERIOLÓGIA

válogatók között a szennyezett gyapjúban található spórák által kiváltott tüdőanthrax. A betegek elkülönítése, bár általában megtörténik, igazából nem szükséges: emberről emberre történő átvitel gyakorlatilag nem fordul elő. Ennek oka, hogy a - legalábbis légúti módon - fertőző forma a spóra. Természetesen a betegség bejelentendő úgy a humán, mint az állatorvosi közegészségügyi szolgálat felé. Az anthrax (spórák) magasfokú infektivitása, a kór­ kép súlyos lefolyása teret enged egy speciális felhasz­ nálásnak, akár államok, akár terrorista csoportok által biológiai fegyverként való alkalmazásnak. A kórokozó könnyen tenyészthető, legnagyobb, de nem megold­ hatatlan technikai problémát a szárított spórák kellő fo­ kú diszpergálása jelenti. Ehhez kapcsolódik a közelmúlt egyik legtragikusabb balesete is: 1979-ben, Szverdlovszkban egy biológia fegyvergyárban bekövetkezett baleset okán a levegőbe kikerülő spórák 69 ember ha­ lálát okozták. Bár vannak kétségek atekintetben, hogy a kormányok mennyire tartják be önként vállalt ezirányú moratóriumukat, további aggodalomra ad okot, hogy a spórákból hatásos fegyver kisüzemi módszerek­ kel is előállítható. Ezt igazolták 2001-ben, az USA-ban történt, halálos áldozatokat is követelő, levélben kül­ dött „fehér por" (azaz lépfene spórák) által elkövetett merényletek. Aggasztó, hogy az ilyen irányú kutatások egyik feltételezhető célja ezt a mindezidáig relatíve ér­ zékeny kórokozót multirezisztenssé tenni.

Egyéb Bacillus speciesek A Bacillus genus többi tagja alapvetően opportunista fertőzéseket okoz; megtalálhatók a környezetben, ta­ lajban, vizekben, növényzeten. E mikrobák közül leg­ nagyobb jelentősége a B. cereusnak van.

Bacillus cereus A B. cereus sejt morfológiája hasonló a B. anthraciséhoz: spóraképző nagy Gram-pozitív pálca. Az elkülöní­ tést lehetővé teszi azonban, hogy szemben a lépfene kórokozójával, e mikroba nem haemolysal, tokot nem képez, viszont csillós, mozog.

Patogenezis és klinikai kép A kórokozó elsősorban ételmérgezések - minden való­ színűség szerint - gyakori kórokozója. Kétféle betegsé­ get okoz. Az ún. emetikus típusú betegség nem fer­ tőzés, hanem intoxikáció. Az élelmiszerben, elsősorban

gabonafélékben és főleg rizsben elszaporodott, abban igen magas csíraszámot is elérni képes baktérium spó­ rái a főzés során túlélnek. A kész, fel nem használt étel­ ben megindul a germináció, és eközben a vegetatív sejtek egy toxint, az ún. emetikus toxint termelik, mely hörezisztens. Ennek következtében az étel fogyasztás előtti újramelegítését kibírja, és az étel elfogyasztását követően nagyon rövid, néhány órás inkubáció után tüneteket okoz. Ezt elsősorban a hányás jellemzi, a tü­ netek néhány óra múlva általában maguktól elmúlnak. A másik kórkép a hasmenéses forma, valódi fer­ tőzés, a baktérium a kontaminált étellel a szervezetbe kerülve termeli hőérzékeny enterotoxinját, mely a sejt cAMP szintjének növelése révén okoz fokozott folya­ dék és só-szekréció által kiváltott hasmenést. Természe­ tesen, mivel a toxin termeléséhez idő kell, az inkubációs idő, hasonlóan a legtöbb bakteriális gastroenteritishez, elérheti a fél-másfél napot is. Súlyos, de szerencsére ritka formája a B. cereus fer­ tőzéseknek a szem szöveteit rapid módon roncsoló, felehetően mikro-traumás eredetű panophthalmitis. Hasonlóan egyéb Bacillusokhoz, immunkompromit­ tált betegek esetén a B. cereus is szerepelhet eszkö­ zökhöz, implantátumokhoz kötött lokális és szisztémás fertőzések kiváltójaként.

Laboratóriumi diagnózis és kezelés A mikroba tenyésztése könnyű, elkülöníteni elsősorban a B. anthracistól kell, a fentebb már tárgyaltak szerint. Ennek ellenére az ételmérgezéseknek valószínűleg sok­ kal gyakoribb kiváltója, mint az a valóságban vizsgálat­ ra és igazolásra kerül. Az ételmérgezések általában enyhe lefolyásúak, 24 órán belül megszűnnek a tünetek, antibiotikum keze­ lést nem igényelnek. A B. cereus rezisztens penicillinre, az esetenként előforduló egyéb fertőzések kezelésé­ ben elsősorban a glycopeptidek, clindamycin, fluoro­ quinolonok, aminoglycosidok jönnek szóba. Az ételmérgezések elkerülése végett a potenciáli­ san B. cereus-sa\ ferőződött ételeket (tészták, rizs) nem tanácsos 10 °C felett tárolni. A Bacillus subtilis, Bacillus megaterium, Bacillus pumilis, Bacillus licheniformis általában kontaminánsként fordulnak izolálásra, mivel a környezetben igen elterjedtek, és spóráik hosszú időn át fennmaradnak a külvilágban. Nagy mennyiségben szintén képesek ételmérgezést okozni, de toxint nem termelnek. Ritkábban égési sérülések, sebek felülfertőződését okozhatják, különösen immunszupprimált betegekben. A Bacillus stearotermophilus spórái 121 °C-on 12 percig kezelve még fertőzőképesek, ezért kiválóan al­ 349

3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

kalmasak az autoklávok és más, túlnyomással és ma­ gas hőmérséklettel működő sterilizáló berendezések hatásfokának ellenőrzésére. Nem véletlen, hogy a gáz­ sterilizálás és az ionizáló sugárral történő sterilizálás ha­ tásfokának ellenőrzésére is spórás baktériumokat, pl. a B. globigiit, és a B. pumilist használják.

Anaerob baktériumok NAGY ERZSÉBET

Az anaerob baktériumok részint a normál flóra meg­ határozó komponenseiként, részint kórokozóként rendkívüli jelentőséggel bírnak az orvosi mikrobiológiá­ ban. E tény felismerésének, értékelésének sokáig gátat szabtak az e fajok biológiai tulajdonságaiból, anaerob mivoltukból eredő, tenyésztésükkel, azonosításukkal kapcsolatos technikai nehézségek. Ennek megfelelően, különösen a nem spórás fajok különböző kórképekben játszott szerepének felismerésére akkor került csak sor, amikor a laboratóriumi technika fejlődése lehetővé tet­ te, hogy egyes vizsgálati anyagokat szilárd táptalajok felszínén az oxigén teljes kizárásával tudjunk tenyész­ teni. Az anaerob mikrobák tárgyalásakor használt alap­ fogalmakat a 3.3.14. táblázatban foglaljuk össze. Az anaerob baktériumok nem képesek szaporod­ ni az oxigén jelenlétében, illetve rövidebb-hosszabb idő alatt elpusztulnak a légköri oxigén hatására az oxi­ gén metabolizmusa során keletkező toxikus anyagok felhalmozódása miatt. Az oxigén metabolizmusában számos enzimrendszer vesz részt (lásd 2.1.17. ábra) melyek teljesen (citokrómrendszer), vagy részben (szuper-oxid-dizmutáz, kataláz, peroxidáz) hiányoznak az anaerob baktériumokból. Lényeges különbség figyelhe­ tő meg az egyes humán patogén anaerob baktériumok

között atekintetben, hogy az oxigén milyen mértékben toxikus a számukra, gátolja szaporodásukat vagy pusz­ títja el őket. Az egyik legfontosabb anaerob humán pa­ togén baktérium csoport tagjai, a Bacteroides genusba tartozó törzsek legtöbbje például képes kis mennyiség­ ben termelni a katalázt és a szuperoxid dizmutázt, így túlélésük hosszabb a levett vizsgálati anyagban, mint más anaerob fajoké. A környezet pH-ja szintén befolyá­ solja az anaerob baktériumok túlélését és szaporodá­ sát. A Clostridium perfringens például pH 6-os környe­ zetben (savanyú vegyhatás mellett, pl. tályogban) ma­ gasabb oxigenizáltság mellett képes szaporodni, mint a pH 7,8-as környezetben. Az anaerob baktériumok jelentős részét képezik a test normál flórájának, mennyiségük a legtöbb testtá­ jon jelentősen meghaladja az aerob, illetve fakultatív anaerob baktériumok számát (3.3.15. táblázat). Az anaerob baktériumok legnagyobb számban a vastagbélben találhatók meg, a különböző fajok száma a 300-400-at is eléri. így nem véletlen, hogy egy, a perianalis régióban - bármely ok miatt - kialakuló tályog esetén gondolni kell az anaerob baktériumok jelenlé­ tére. Szerepet játszanak a K- és B-vitamin termelésével a gazdaszervezet szükségleteinek kielégítésében, az epesavak bélben történő átalakításában és a kolonizációs rezisztencia fenntartásában azáltal, hogy gátolják a potenciálisan patogén baktériumok megtelepedését és invázióját. Az aerob és anaerob baktériumok egyen­ súlyának megbomlása számos kórkép kialakulásához vezethet. Az anaerobok számának megszaporodása a szájüregben és a hüvelyben komoly problémákat okoz (parodontitis, illetve bacterialis vaginosis kialakulása), melyeknek nem csak helyi hatása lehet, hanem az anaerob baktériumok transzlokációja révén azok nem szokványos kórképekben is megjelenhetnek (koraszü­ lés, endocarditis stb.). Arányuk lecsökkenése, ugyan-

3.3.14. táblázat. Alapfogalmak

FOGALOM

MEGHATÁROZÁS

Aerob baktériumok

Szaporodásuk során oxigént igényelnek, mint végső elektronfelvevő és nem szaporodnak anaerob körülmények között (azaz oxigén jelenléte nélkül). Néhány mikroorganizmus, mint például a Nocardia asteroides, obiigát aerob, túléléséhez oxigénnek jelen kell lennie a környezetben.

Anaerob baktériumok

Nem használnak oxigént a növekedésükhöz és a metabolizmusokhoz az energiát fermentatív fo­ lyamatokból nyerik. A gyakorlati megfogalmazás szerint az anaerobok csökkentett oxigéntenziót igényelnek szaporodásukhoz, azaz nem képesek szaporodni szilárd táptalaj felszínén 10% CO2 és levegő (18% oxigén) jelenlétében.

Kapnofil baktériumok

Emelt CO2 mennyiséget igényelnek szaporodásukhoz.

Fakultatív anaerob baktériumok

Oxidatív és fermentatív úton is képesek energiát nyerni. Számos humán patogén baktérium tar­ tozik ebbe a csoportba, mint pl. az Enterobacteriaceae csoport tagjai (pl. Escherichia coli). Miután általában így tenyésztjük őket, gyakran - tévesen - a fakultatív anaerob baktériumokat is „aeroboknak" nevezik.

350

3.3. RÉSZLETES BAKTERIOLÓGIA

3.3.15. táblázat. Anaerob mikrobák a szervezet normál flórájában ANAEROB BAKTÉRIUMOK

BŐR

SZÁJÜREG

VASTAGBÉL

HÜVELY

aerob : anaerob

10:1

1:10

1:1000-10 000

1:10-1:100

Actinomyces

-

+

+

+

Bifidobacterium

-

+

+

+

Clostridium

-

-

+

+

Eubacterium

-

+

+

+

Lactobacillus

-

+

+

+

Propionibacterium

+

+

+

+

Coprococcus

-

-

+

-

Gaffkya

-

-

+

-

Peptococcus

+

-

+

+

Peptostreptococcus

+

+

+

+

Ruminococcus

-

-

+

-

Sarcina

-

-

+

+

+

+

+

+

Bacteroides

-

+

+

+

Porphyromonas

-

+

+

-

Prevotella

-

-

+

+

Butyrivibrio

-

-

+

-

Desulfonomas

-

-

+

-

Fusobacterium

-

+

+

+

Leptotrichia

-

+

+

-

Selenomonas

-

+

(?)

-

Succinimonas

-

-

+

-

Succinivibrio

-

-

+

-

Wolinella

-

+

+

-

Acidaminacoccus

-

-

+

+

Megasphera

-

-

+

-

Veillonella

-

+

+

+

Treponema

-

+

(?)

+

Egyéb spirochaeták

-

(?)

+

(?)

Gram-pozitív pákák

Gram-pozitív coccusok

Microaerophil

Streptococcus Gram-negatív pálcák

Gram-negatív coccusok

Spirochaeták

351

’l 3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

akkor jelentős hatással van az egyes testtájékok ún. kolonizációs rezisztenciájára, kórokozókkal szemben mutatott ellenállására. Az anaerob baktériumok által okozott kórképek két csoportra oszthatók. Az ún. klasszikus anaerob kór­ képeket spórás Gram-pozitív anaerob pálcák, a clostri­ diumok okozzák. Az infekció legtöbbször exogén úton jön létre és sokszor a diagnózis klinikai diagnózis. Ez­ zel szemben a nem spórás anaerob baktériumok által kiváltott kórképek általában endogén infekciók, több különböző aerob és anaerob speciesbe tartozó bakté­ rium együttesen hozza létre a fertőzést. Ezen vegyes in­ fekciók kialakulását elősegítheti minden olyan tényező, mely során a nyálkahártyákon normál flóraként jelen levő anaerob baktériumok számukra kedvező, alacsony oxigenizáltságú, devitalizált szövetek közé kerülnek. Az ilyen fertőzésekben jelenlévő aerob baktériumok felhasználva az infekció helyén a maradék oxigént, szi­ nergista módon elősegítik az anaerob baktériumok el­ szaporodását.

Anaerob baktériumok okozta infekciók laboratóriumi diagnózisának általános szabályai Tekintve, hogy az anaerob organizmusok számára a le­ vegő oxigénje toxikus lehet, laboratóriumi vizsgálatuk során létezik néhány olyan alapszabály, mely függetle­ nül a fajtól mindegyikük esetén érvényes. Ezeket tekint­ jük most át röviden, míg az egyes fajok esetén csak a speciális eljárásokra utalunk. A mintavétel során különösen ügyelni kell arra, hogy a test különböző régióiban normál flóraként je­ lenlevő anaerob baktériumokkal a mintavétel során ne szennyeződjön a vizsgálati anyag. Mivel gyakran polimikrobiális infekcióról van szó fontos, hogy a vizsgá­ lati anyag mielőbb a laboratóriumba jusson, hiszen a gyorsabban szaporodó fakultatív anaerob baktériumok túlnőhetik az oxigénérzékeny, és még anaerob körül­ mények között is lassan osztódó, szigorúan anaerob fajokat. A vizsgálat sikerének alapfeltétele, hogy a kli­ nikus a mintavétel során nyert váladékot anaerob kö­ rülmények között (megfelelő transzportközeg) küldje a laboratóriumba (3.3.55. abra, a). A sima steril csőben beküldött vizsgálati anyag anaerob vizsgálatra nem al­ kalmas, a laboratórium ilyen mintából anaerob vizsgá­ latot nem végez. A direkt Gram-festett kenet vizsgálata utalhat anae­ rob infekcióra, ha a kenetben jellegzetes morfológiá­ jú anaerob baktériumok láthatók (clostridiumok) vagy vegyes Gram-pozitív, Gram-negatív pálcák, coccusok együttes előfordulását találjuk. A tenyésztést megfelelő 352

összetételű véres és szelektív (az aerob baktériumok szaporodását gátló) táptalajokon, anaerob légtérben végezzük (3.3.55. ábra, b és c). A biokémiai próbák mellett a rövid szénláncú zsírsavak gázkromatográfiás analízise segítheti a species meghatározást. Mivel az anaerob speciesek között nagy különbségek lehetnek a szaporodás gyorsaságában, sokszor 4-7 napig is inkubálni kell az eredeti lemezeket ahhoz, hogy egyes, lassan növő speciesek telepei megjelenjenek a táptalaj felszínén. Az anaerob baktériumok klasszikus besorolása fenotípusos tulajdonságaikon (morfológia, biokémiai reakciók, az általuk termelt rövidszénláncú zsírsavak gázkromatográfiás kimutatása) alapszik. Ezeket a fe­ notípusos tulajdonságokat az alapvetően lassabban szaporodó és speciális légköri viszonyokat igénylő anaerob baktériumok esetén a tenyésztés körülmé­ nyei még jobban befolyásolják, mint az aerob és fa­ kultatív anaerob baktériumokét. így nem csodálkoz­ hatunk, hogy a molekuláris genetikai módszerek tér­ hódításával számos taxonómiai változásra, új genusok és speciesek bevezetésére került sor. Jelen tankönyv­ ben a klinikum által is már elfogadott baktériumneve­ ket használjuk. A fakultatív anaerob baktériumok esetében rutin­ szerűen használt automatizált identifikáló rendszerek legfeljebb a gyorsan növő anaerob baktériumok (clost­ ridiumok, B. fragilis és rokon törzsek) esetében adnak használható eredményt. Az anaerob baktériumok anti­ biotikum rezisztencia vizsgálata során a szemikvantitatív korongdiffúziós módszer használata nem ajánlott, az antibiotikum érzékenységet E-teszt módszerrel, a minimális gátló koncentráció megadásával határozzuk meg. A laboratóriumi diagnózis eredménye súlyos, éle­ tet veszélyeztető anaerob infekciók esetén legtöbbször nem várható meg, az empirikus antibiotikum terápia elindítása indokolt. Bár az anaerob baktériumok körében az antibioti­ kum rezisztencia terjedése nem olyan mértékű, mint a fakultatív anaerob vagy aerob baktériumok között, a klinikusnak tudatában kell lenni, hogy nem minden antibiotikum használható az anaerob infekciók terá­ piájában. Az aminoglycosidok nem hatnak az anaerob kórokozókra, mert a sejtbe jutásuk oxigénigényes ak­ tív transzport útján történik. Az aminopenicillinek és a tetracyclinek nem minden anaerob baktériumra hatnak (a törzsek egy jelentős része termel p-laktamáz enzimet ésfca tetracyclin szerzett rezisztencia is igen elterjedt az anaerob baktériumok között). A fluoroquinolonok kö­ zül csak a legújabb vegyületeknek (moxifloxacin, gatifloxacin) van anti-anaerob hatása. Fontos, hogy a nem spórás anaerob baktériumok által okozott vegyes infek­ ciókban olyan antibiotikumot válasszon a klinikus, mely

3.3. RÉSZLETES BAKTERIOLÓGIA

a 3.3.55. ábra. Anaerob mintavétel és tenyésztés. a: a fecskendőbe szívott genny oxigénmentesen juttat­ ható a transzportközeg felszínére. A légtér szintén nem tartalmaz oxigént (1). A tamponnal nyert vizsgálati anya­ got mélyen a cső aljára juttatjuk, ahol a transzportközeg oxidoredukciós potenciálja (oxigenizáltsága) elég alacsony az anaerob baktériumok túlélésére. A rózsaszín gyűrű az oxigéndiffúzió mértékét mutatja (2), b: a légmentesen le­ zárt tartályban a gázfejlesztő tasak víz hozzáadásával és katalizátor segítségével oxigénmentes környezetet hoz lét­ re, melyet az alufóliába csomagolt redoxindikátorral (rezazurin) átitatott szűrőpapír elszíntelenedése jelez. A tartály­ ban lévő táptalajok anaerob környezetben inkubálódnak, c: teljesen légmenetes környezetben manipulációt is lehető­ vé tévő anaerob szekrény

egyedül (carbapenemek), vagy kombinációban (pl. a klasszikus kombináció: aminoglycosid és clindamycin) lefedi a folyamatban szerepet játszó különböző fakulta­ tív és strikt anaerob és aerob kórokozókat is.

Spóraképző anaerobok, Clostridiumok Történetileg mindazokat a Gram-pozitív anaerob bak­ tériumokat, melyek spórát képeznek a Clostridium genusba sorolták az alapján hogy (1) endospórát ké­ peznek, (2) szigorúan anaerob metabolizmussal ren­ delkeznek, (3) a szulfát - szulfitté történő redukciójára nem képesek és (4) Gram-pozitív sejtfal struktúrával rendelkeznek. Mindezek alapján azonban néhány fon­ tos humán patogén Clostridium besorolása nehézzé válhat, hiszen vannak speciesek, melyek csak igen rit­

kán képeznek spórát (C. perfringens, C. ramosum), vannak amelyek aerotoleránsak, azaz képesek oxigén jelenlétében is szaporodni (C. tertium, C. histolyticum) és néhány Clostridium következetesen Gram-negatívan festődik (C. ramosum, C. clostridiforme). A gén szekvenálási módszereket alkalmazva így ebben a baktérium genusban is számos változás történt. A clostridiumok természetes előfordulási helye a ter­ mőtalaj, ahová trágyával jutnak. Mind az állatok, mind az ember bélflórájában előfordulnak, mint a normál flóra tagjai. A gazdaszervezet halála után a bélflóra egyéb tagjaival együtt elárasztják a szöveteket és el­ sődleges szerepük van a test rothadásában. A széklet­ tel vagy a bomló állati tetemmel a földbe jutó bak­ tériumok spórát képezve túlélnek, így az élőlények gyomrába visszakerülve elterjedésükre igen sok lehe­ tőség adódik. Legtöbb species szaprofita, de vannak 353

1 3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

3.3.16. táblázat. Humán-patogén clostridiumok

ELŐFORDULÁS

SPECIES

KÓRKÉP

C. difficile

Antibiotikum adását követő hasmenés, pseudomemberanos enterocolitis

gyakori

C. perfringens

• lágyrész infekciók (pl. cellulitis, suppurativ myonecrosis, gázgangraena) • ételmérgezés, • enteritis necrotisans, • sepsis

gyakori

C. septicum

gázgangraena

nem gyakori

C. botulinum

botulizmus

nem gyakori

C. tetani

tetanus

nem gyakori

C. tertium

opportunista fertőzések

nem gyakori

C. baratii

botulizmus

ritka

C. butyricum

botulizmus

ritka

C. clostridioforme

opportunista fertőzések

ritka

C. histolyticum

gázgangraena

ritka

C. innocuum

opportunista fertőzések

ritka

C. novyi

gázgangraena

ritka

C. sordelii

gázgangraena

ritka

C. sporogenes

opportunista fertőzések

ritka

Vastag betűvel a legfontosabb fajok neve szerepel

régóta jól ismert humán patogén speciesek (3.3.16. táblázat). A hisztotoxikus clostridiumok elsősorban kiterjedt szövetroncsolás útján fejtik ki hatásukat (gázgangraena clostridiumok: C. perfringens, C. novyi, C. septicum, C. histolyticum). A neurotoxikus clostridiumok a teta­ nus (C. tetani) és a botulizmus (C. botulinum, C. bara­ tii, C. butyricum) kórokozói. A C. difficile nemrégiben felfedezett enterális patogén, nosocomialis terjedése bizonyított kórházi körülmények között és az antibioti­ kum adását követően kialakuló enteritis és colitis („antibiotic-associated enteritis, pseudomembranous colitis") leggyakoribb kórokozója.

Clostridium perfringens

Morfológia és biológiai tulajdonságok A C. perfringens rövid, vaskos, csilló nélküli, polisza­ charid tokkal rendelkező Gram-pozitív pálca. Többnyire egyesével vagy párokban helyezkedik el. Spórái ováli­ sak, centrálisán helyezkednek el és baktérium testét 354

kidomborítják. Vizsgálati anyagból vagy tenyészetből készült kenetben ritkán látunk spórás alakokat. Szilárd táptalaj felszínén (véres agar) vaskos, sima felszínű, el­ terülő telepeket képez, melyeket kettős haemolyticus zóna vesz körül. (3.3.56. ábra, a). Az egyik leggyorsab­ ban szaporodó anaerob baktérium. Főtt húst és dextrózt tartalmazó anaerob levesben jól nő és egyenletes zavarosodás mellett igen nagy mennyiségű bűzös gázt fejleszt. Ez az oka, hogy a gázgangraena esetén a szö­ vetekben krepitáció észlelhető.

Virulenciafaktorok és patogenezis A C. perfringens különböző törzsei igen erős, nekroti­ záló és haemolysáló hatású toxinokat, enzimeket ter­ melnek. Ez alapján a törzseket A, B, C, D és E típusokra osztjuk (3.3.17. táblázat). Valamennyi típus termeli az a-toxint, de legnagyobb mennyiségben az A típus. Az a-toxin egy lecitináz, mely a roncsolja a sejtek, a vörös-, és fehérvérsejtek membránját, feloldja azokat. Terme­ lése a Nagler-reakcióval mutatható ki (3.3.56. ábra, b). A C. perfringens többi toxinja haemolysáló, nekrotizáló

3.3. RÉSZLETES BAKTERIOLÓGIA

3.3.56. ábra. Clostridium perfringens. a: C. perfringens tenyészet véres agar táptalajon. Jól megfigyelhető a telepeket körülvevő kettős haemolysis, b: pozitív Nagler-teszt, mely a kórokozó egyik legfontosabb virulencia faktorát, a lecitinázt (a-toxin) mutatja ki tojássárgáját tartalmazó táptalajon. A lemez felső részén jól látszik az enzim hatása, melyet az alsó részen specifikus ellenanyaggal gátoltunk

és kardiotoxikus hatású (3.3.16. táblázat). További en­ zimjei közül a legfontosabbak a kollagenáz, a hialuronidáz és a dezoxiribonukleáz. Hőstabil tok antigénje po­ liszacharid természetű, a szerológiai csoportosításnak nincs jelentősége. A fertőzés az estek többségében exogén, roncsolt sérülések földdel történő kontaminációja révén törté­ nik. Ritkábban endogén infekcióként jön létre a fer­ tőzés, a bél normál flórájaként jelenlévő Clostridium törzsek a perforáló appendicitis vagy bélruptúra kö­ vetkeztében kerülnek a hasüregbe, majd a devitalizált szövetek közé. Szeptikus abortus során is fennáll a gázgangréna kialakulásának veszélye. A csökkent perfúziójú, devitalizált szövetek közé ke­ rült kórokozó gyorsan szaporodik, enzimjei, toxinjai ré­ vén rendkívül invaziv, nekrotizáló hatású, gyorsan terjed.

Az A típusú törzsek egy része sporulációjuk közben (ami gyakran történik a viszonylag magas pH-jú vékony­ bélben) bőlabilis enterotoxint termel, melynek aktivitá­ sát a tripszines emésztés jelentősen növeli. A vékony­ bél hámsejtek membránjához kötődve hoz létre fo­ lyadék- és sókiáramlást. Az enterotoxin szuperantigén tulajdonsággal rendelkezik.

Klinikai kép A tünetek legtöbbször a traumát vagy a kontaminá­ ciót okozó műtétet követő egy héttel jelentkeznek erős fájdalommal. A C. perfringens által okozott lágy­ rész infekció lehet cellulitis, fascitis, suppurativ myositis, myonecrosis vagy gázgangraena. A C. perfringens

3.3.17. táblázat. A C. perfringens törzsek típusai a letális toxin termelése alapján LETÁLIS TOXIN

TÍPUS

ALFA

BÉTA

EPSZILON

IÓTA

A

+

-

-

-

B

+

+

+

-

C

+

+

-

-

D

+

-

+

-

E

+

-

-

+

HATÁS

Lecitináz hatás sejtoldás, haemolysis necrosis bradycardia vérnyomásesés

Bélmotilitási zavar Nyálkahártya necrosis Tripszin inaktiválja

Tripszin aktiválja Ér permeabilitás fokozódás

Necrosis Ér permeabilitás fokozódás

355

L

3. RÉSZLETES MIKROBIOLOGIA

mellett más Clostridium speciesek (C. septicum, C. novyi, C. histo/yticum) is okozhatják e kórképeket (lásd 3.3.16. táblázat). A gázgangréna lehet polimikrobiális folyamat is. A C. perfringens mellett más Clostridium speciesek, valamint pyogen infekciót okozó aerob bak­ tériumok is jelen lehetnek a folyamatban. A cellulitisre a rendkívül gyors terjedés és a bőr alatti kötő­ szövetben a mikroba metabolizmusa során képződött gáz felszaporodása a jellemző. Ennek következménye a krepitáció, a „lószőr párna" tapintat, esetleg a bőr alatti bullák megjelenése. A suppuratív myositis során genny jelenik meg a izomszövet rései között necrosis és általános tüne­ tek nélkül. A clostridiumok által okozott myonecrosis - gázgangréna életet veszélyeztető súlyos infek­ ció. Utóbbi régi szép magyar neve a „sercegő üszők". A sebészi beavatkozás során ejtett metszéskor a szöve­ tek mikrobiális „feloldása" miatt azokból „húslé" vagy körömlakkszerű folyadék távozik. A kialakuló shock és veseelégtelenség gyakran igen hamar, akár 2-3 napon belül halálhoz vezet. Érdekes, hogy bár egyértelműen kórokozókról van szó, nem ritka, hogy a különböző sebváladékokból gázödéma clostridium törzseket izo­ lálunk a sebet kolonizáló flóraként, a jellemző klinikai tünetek nélkül. Az adott izolátum jelentősége csak a klinikus és a laboratórium közötti konzultáció során dönthető el. A C. perfringens egyes törzsei halmozott vagy sporadikus ételmérgezést is okozhatnak. Az entero­ toxint termelő A-típusú C. perfringens hő rezisztens spórái szennyezik az ételt, főleg húskészítményeket. A spórák túlélhetnek a nagy tömegben hőkezelt ké­ szítmények belsejében, és a lehűlés periódusában sza­ porodásnak indulhatnak. A béltraktusba kerülve az ott termelt toxin hatását a tripszin fokozza. A kórképre jel­ lemző, hogy rövid inkubációs idő után jelentkeznek a tünetek (hasi görcsök, vizes hasmenés, láz és hányás nélkül). A klinikai tünetek 24-48 óra múlva maguktól elmúlnak, az esetleges folyadékpótlás mellett nincs szükség terápiára. A kórkép valószínűleg nagyságren­ dekkel gyakrabban fordul elő, mint amennyi ténylege­ sen igazolódik. A nekrotizáló enteritis („pig-bel") az új-guineai bennszülötteknél megfigyelt kórkép. Sporadikus ese­ tek más országokban is előfordulhatnak, elsősorban olyanok között, akiknél a tripszintermelést lecsökkentő hosszú éhezés után hirtelen nagy terhelés éri a bél­ csatornát. A kórképért a C. perfringens C-típusa által termelt fi-toxin a felelős. A hőrezisztens spórákkal fer­ tőzött, nem megfelelően hőkezelt disznóhússal kerül be a baktérium a gyomor-bél traktusba. A húst a benn­ szülöttek édes burgonyával fogyasztják, mely egy hőre­ zisztens tripszin inhibitort tartalmaz, mely meggátolja 356

a |3-toxin tripszin által történő inaktiválását. A kórkép kialakulását elősegíti az alultápláltság is. A tünetek akutan lépnek fel hasfájás, hányás, véres széklet kíséreté­ ben. A jejunumra lokalizálódó necrosis és fekélyképző­ dés peritonitishez és shockhoz vezethet. A C. perfringes, illetve más Clostridium species vér­ ből történő izolálása, ha lágyrész fertőzésekhez tár­ sul, rossz prognosztikai jel. Ezek hiányában, nem ritkán csak átmeneti bacteriaemiát lehet bizonyítani.

Laboratóriumi diagnózis A vizsgálati anyag általában sebváladék, melyben a nagyszámú vaskos Gram-pozitív pálca, illetve a fehér­ vérsejtek hiánya (a clostridiumok által termelt toxinok litikus hatásának következtében) a jellemző. Könnyen, gyorsan tenyészthető baktériumok, felismerésük jelleg­ zetes telepmorfológiájuk (lásd 3.3.56. ábra, a) alapján egyszerű.

Terápia és megelőzés A C. perfringens és egyéb clostridiumok által okozott lágyrészinfekciók esetén elsődleges a megfelelő sebel­ látás, a devitalizált szövetek sebészi eltávolítása, a seb nyitott kezelése mellett a mielőbbi nagy dózisú antibio­ tikus terápia indítása. A penicillin mellett (a Clostridium törzsek penicillin érzékenyek) - vegyes fertőzés lehe­ tőségére is gondolva - aminoglycosid és clindamycin kombináció vagy carbapenem terápia indokolt lehet. A betegek hiperbarikus oxigénkezelése csökkentheti a radikális sebészi beavatkozások szükségességét. Meg­ előzés szempontjából a megfelelő sebellátás és a meg­ gondolt antibiotikumprofilaxis a megoldás.

Clostridium tetani A C. tetani emberek és állatok (főleg lovak) bélcsator­ nájában fordul elő. Az állati széklettel szennyezett ter­ mőföld, por közvetíti a fertőzést.

Morfológia és biológiai tulajdonságok A baktérium 2-5 pm hosszú, karcsú, Gram-pozitív spó­ rás',-csillós pálca. A spórák terminálisán helyezkednek el, erősen deformálva a pálca végét jellegzetes dobverő alakot kölcsönözve a spórás alakoknak (3.3.57. ábra). Peritrich csilióval rendelkező, obiigát anaerob bakté­ rium. A szilárd vértartalmú táptalaj felszínén csak akkor

3.3. RÉSZLETES BAKTERIOLÓGIA

körül. Az oxigén labilis haemolysin (tetanolysin) és fibrinolysin termelésének nincs jelentősége a patogenitás szempontjából. A plazmidon kódolt hőstabil, fehérje természetű exotoxin (mely minden törzsben azonos) neurotoxin, a tetanospazmin.

Patogenezis

3.3.57. ábra. Clostridium tetani spórák. Jól megfigyelhetőek a sejtet kidomborító, terminális, a mikrobának a jellegzetes dobverő alakot kölcsönző spórák (CDC, PHIL, USA, No. 6372)

képes szaporodni, ha teljesen oxigénmentes környeze­ tet tudunk biztosítani a számára. Növekedés közben finom lepedőket képez a táptalaj felszínén a rajzás kö­ vetkeztében. Véres táptalajon haemolyticus udvar veszi

A C. tetani baktérium, de főleg a spórái a szervezet­ be sérüléseken, égési sebeken, újszülötteknél a köldök­ csonkon keresztül juthatnak be. Ha a sérülés roncsolt vagy mély szúrt, lőtt seb, ahol a devitalizált szövetek között anaerob körülmények alakulnak ki, a baktérium szaporodásnak indul. Tetanus kialakulhat egészen ap­ ró, keskeny bejáratú sebből (pl. tövis szúrás) is. Maga a baktérium nem invazív, kizárólag a fertőzés helyén szaporodik. A tetanospasmin, a kórokozó fő virulencia faktora, a mikrobasejt feloldódásával szabadul ki. Tipikus A-B to­ xin. Részben a vérárammal, részben lymphatikus úton,

kortikospinális neuron

preszinaptikus gátló interneuron

izomgörcs

0 acetilkolin © GABA

© tetanospasmin

botulinus toxin

3.3.58. ábra. A Clostridium neurotoxinok hatásának vázlatos ábrázolása. a: Tetanus toxin, b: Botulinus toxin. Magyarázatot lásd a szövegben 357

3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

a rossz higiénés viszonyok mellett jelentős szerepe van az anyai vakcináció elmaradása miatt hiányzó transzplacentáris antitesteknek is.

de főleg és jellemzően a perifériás neurononok által fel­ véve, azokban retrográd axonális transzporttal jut el a gerincvelő első szarvában a szinapszisokig. Itt az aktív, A alegység, mely egy cink-endopeptidáz, a gátló neuronokból történő, gátló hatású neurotranszmitterek, a glicin és y-aminovajsav (GABA) felszabadulását gátolja meg. így, a „gátlás gátlása” révén a felszaporodó acetilkolin egy folyamatos aktiválást hoz létre, aminek ered­ ménye a spasztikus, görcsös bénulás (3.3.58. ábra, a).

A diagnózis elsősorban klinikai, a kórokozót ritkán sike­ rül kitenyészteni.

Klinikai kép

Terápia és megelőzés

Az inkubációs idő jelentős mértékben függ a sérülés és a központi idegrendszer távolságától, néhány nap­ tól hetekig tarthat. A retrográd axonális transzporttal a toxin naponta mintegy 7-25 cm-t tud megtenni. A vér­ áramba került nagy mennyiségű toxin esetén a szállítás gyorsabb, a tünetek gyorsan generalizálttá válhatnak. A generalizált tetanus során az izomgörcs első tünetei a száj körüli izmokat érinti trismust (szájzár), illetve a faciális izomzat bénulása miatt „kaján", ún. sardonikus mosolyt (risus sardonicus) okozva. A spazmus lefelé haladva az egész testre kiterjedhet a hátizmok súlyos, a testet íjszerűen meghajlító, akár gerinctörés­ hez vezető görcse (opistotonus) (3.3.59. ábra). A be­ teg rendkívül irritábilis, a legkisebb ingerre generalizált görcsökkel reagál. A halál a légzőizmok görcse és a ke­ ringési elégtelenség miatt következik be. A lokalizált tetanus esetén a folyamat a primér infekció közvetlen környezetében lévő izmokra terjed csak ki. Ennek egy formája, ha a sérülés a fejre lokali­ zálódik, a folyamat progressziója igen gyors és gyakran vezet halálhoz. Az újszülöttkori tetanuszt elsősorban a harmadik világ országaiban észlelik. Itt a baktérium behatolási kapuja a köldökcsonk, a folyamat gyorsan progrediál és az esetek 90%-a halállal végződik. Ebben,

A tetanus gyanúja esetén elsődleges a sérült szövetek sebészi úton történő eltávolítása, a megfelelő sebtoa­ lett. A sérülés jellegétől, szennyezettségétől, a sérült oltási anamnézisétől függően kell eldöntenünk, hogy a beteget nem kell oltásban részesítenünk (tiszta, eny­ he sérülés, és a beteg megkapta mind a három aktív immunizáló dózist kevesebb mint 10 éve), vagy aktív emlékeztető oltásban részesítjük, ha az utolsó oltás 10 évnél korábban történt. Nagymértékben szennyezett, tetanusra fokozottan gyanús sérülés esetén passzív im­ munizálásban kell részesíteni a sérültet a Humán Teta­ nus Immunglobulinnal (TÉTIG). Amennyiben az utolsó aktív immunizálás 10 évnél régebben történt, aktív, toxoidot tartalmazó oltást is kell adni a TÉTIG oltás­ tól eltérő helyre. Penicillin (napi 24 millió egység) vagy metronidazol adása indokolt lehet a C. tetani esetleges szaporodásának megakadályozása céljából. A már kifejlődött kórkép esetén intenzív terápiás ápolás, izomgörcsoldók adagolása mellett mesterséges lélegeztetés jön szóba. Hazánkban az évenként beje­ lentett esetszám 10 alatti. A megelőzés leghatékonyabb módszere az aktív immunizálás tetanus toxoiddal az aktuális oltási séma alapján. Az aktív immunizálás hatásának időtartama 10-15 év. Emlékeztető oltás adása tetanusfertőzés gyanúja esetén, illetve időskorban indokolt. Egyes or­ szágokban a 10 évenkénti emlékeztető oltás adását ja­ vasolják az alapimmunizálást követően.

Laboratóriumi diagnózis

Clostridium botulinum

3.3.59. ábra. A tetanus klinikai tünetei. Jól megfigyelhe­ tő a paravertebrális izomzat testet meggörbítő görcse, az opistotonus (CDC, PHIL, USA, No. 6373) 358

A kórokozó neve a latin botulus (hurka) szóból szárma­ zik, mely egyrészt utalhat alakjára, másrészt a terjesz­ tésében gyakran szerepet játszó élelmiszerek egyikére. A tünetekért a kórokozó hasonló hatású, de különböző antigenitású toxinjai a felelősek, melyek közül néhányat más fajok (pl. C. butyricum, C. baratii, C. argentinense) is termelhetnek, melyek esetenként emberi megbete­ gedésekért is felelősek.

3.3. RÉSZLETES BAKTERIOLÓGIA

Morfológiai és biológiai tulajdonságok A C. botulinum a botulizmus kórokozója egy meglehe­ tősen heterogén morfológiát mutató oxigénérzékeny, különböző hosszúságú (3-20 pm) Gram-pozitív anae­ rob baktérium. Egyes törzsei nem csak 35 °C-on, de akár 1-5 °C-on is képesek osztódni és toxint termel­ ni. Megtalálhatók a talajban, zöldségféléken, tengeri iszapban, állatok bélcsatornájában. Spórái subtermi­ nálisan vagy centrálisán helyezkednek el, és külső be­ hatásokkal, hővel, dezinficiensekkel szemben is igen ellenállóak A táptalaj felszínén szabálytalan szemcsés telepeket alkotnak. Exotoxinja, a lizogén konverzió eredményeként termelt botulinus toxin vagy botulotoxin hét, antigén szerkezetileg különböző változatban ismert (A-G), melyek közül az A, B, E és F toxint írták le emberi megbetegedésekben. A törzsek közös O-antigénnel és különböző H-antigénnel rendelkeznek. Bár ezek alapján a törzsek osztá­ lyozhatók, de ennél fontosabb a törzsek által termelt exotoxinok alapján történő megkülönböztetésük.

Patogenezis A kórkép minden tünetéért, függetlenül attól, hogy a szervezetbe a már preformált toxin kerül-e be (klaszszikus ételmérgezés), vagy a szervezetben esetleg sza­ porodó mikroba által termelt toxin hatásáról van-e szó (csecsemőkori és seb-botulizmus) a tünetekért a botu­ linus toxin a felelős. A botulinus toxin igen erős méreg. Szemben az egyéb toxinokkal, a bélcsatorna fehérjebontó enzimjei nem hidrolizálják, de hőlabilis, így az élelmiszer megfelelő hőkezelése (80 °C-on 10 perc) in­ aktiválja azt. Sok tekintetben hasonló a tetanus toxinhoz, szintén A-B típusú cink-endopeptidáz. Azonban a botulinus to­ xin, miután a neuromusculáris junctiókban endocytosis­ sal bejut az idegvégződésbe, eltérően a tetanustoxintól, nem vándorol retrográd módon az idegsejt felé. Helyi­ leg, a preszinaptikus neuronban hasítja az acetilkolin felszabaduláshoz szükséges fehérjét. Az acetilkolin felszabadulás így elmarad, a neurotranszmitter hiányában petyhüdt bénulás ]ön létre (lásd 3.3.58. ábra, B.)

Klinikai kép A klasszikus botulizmus nem valódi fertőző beteg­ ség, sokkal inkább ételmérgezés. A nem megfelelően kezelt füstölt vagy pácolt hentesáruban, hús, hal vagy zöldség konzervekben a baktérium szennyeződésként bejutott spórái túlélnek, a vegetatív sejtek elszapo­

rodnak, és toxint termelnek. A toxintartalmú étel el­ fogyasztása után jelentkeznek a tünetek, de csak ak­ kor, ha az élelmiszert nem főzik meg fogyasztás előtt. A házilagosan készült hús, konzervek esetén az A és B toxint, a halkonzervek esetén az E toxint termelő tör­ zsek a gyakoribb etiológiai ágensek. Az élelmiszer nem tűnik romlottnak, és már kis mennyiség elfogyasztása is súlyos intoxikációhoz vezethet. A lappangási idő az elfogyasztott toxin mennyiség­ től függően néhány órától 1-2 napig terjedhet. Az el­ ső tünetek a nagyon finom innervációval rendelkező izmok (szemmozgató izmok, gége és garat izmok) bénulásával függ össze: kettős látás fixált, kitágult pu­ pillákkal, rekedtség, nyelési zavarok. Később jelentkez­ het székrekedés, hasi fájdalom. A petyhüdt bénulásos tünetek felszálló módon jelentkeznek, és végül légzés­ bénulás és szívelégtelenség vezet a halálhoz. A csecsemőkori botulizmust először 1976-ban ír­ ták le. Szemben a klasszikus ételmérgezéssel, itt a kolo­ nizációs rezisztenciával még nem rendelkező, legtöbb­ ször 6 hónapos kornál fiatalabb csecsemő bélcsatorná­ jába bekerülő C. botulinum spórák a bélcsatornában indulnak szaporodásnak és ezzel párhuzamosan indul meg a toxintermelés. Az esetek többségében szenynyezett méz, tejpor szerepel a spórák terjesztőjeként. A tünetek igen változatosak lehetnek, kezdetben szék­ rekedés, gyönge sírás, a fejlődés elmaradása, illetve a bénulásoktól a hirtelen csecsemőhalálig tarthat. A sebbotulizmus jellemzően egy sebfertőzési fo­ lyamat és bár a tünetek megegyeznek a klasszikus ételmérgezés formájában zajló botulizmussal, az inkubá­ ciós idő legtöbbször hosszabb (4 vagy akár több nap). Az inhalációs botulizmus lehetőségére a bioter­ rorizmus irányította a figyelmet. A botulinus toxin kon­ centrálható és aerosolként történő alkalmazása csábító megoldás lehet az ilyen felhasználásra kaphatók sze­ mében. A kialakuló mérgezés várhatóan gyorsan fel­ lép, és valószínűleg igen nagy mortalitással jár.

Laboratóriumi diagnózis A beteg mintái mellett mindenképpen vizsgálni kell a gyanúba hozható élelmiszert is. A tenyésztés elsősor­ ban ez utóbbiakból, illetve csecsemő- és sebbotulizmus esetén a székletből és sebváladékból kísérelhető meg. A kísérő flórát célszerű a minta előzetes hőkezelésével (10 perc, 80 °C) elpusztítani, tekintve, hogy a C. botu­ linum által igényelt gazdag táptalajban azok könnyen túlnőhetik a kórokozót. Megbízhatóbb a toxin kimutatása állatoltással. Vér­ ből, székletből, élelmiszer mintákból készült kivonattal oltunk i.p. egereket, míg egy párhuzamos csoportnál a 359

3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

hatást a mintához kevert polivalens toxin-specifikus ellen­ anyaggal próbáljuk kivédeni. Amennyiben az állatok csak az első csoportban pusztulnak el, ez igazolja az etiológiát.

Terápia, megelőzés Elsődleges feladat a még fel nem szívódott toxin el­ távolítása a gyomorból és a béltraktusból az esetleg ott replikálódó sejtek miatt penicillin és metronidazol terápia mellett. A még le nem kötődött toxint minél előbb közömbösíteni kell megfelelő polivalens (A, B, E,) antitoxint tartalmazó savó adásával. Fokozott intenzív terápia, lélegeztetés segítheti a beteg túlélését. A házilagosan előállított élelmiszerek megfelelő ke­ zelésével, étkezés előtti forralásával lehet megelőzni a botulizmus kialakulását. A csecsemőkori botulizmus el­ kerülhető, ha a csecsemők 1 éves korukig nem fogyasz­ tanak mézet. Magyarországon minden évben előfordul néhány eset.

Clostridium difficile Az 1970-es évekig a C. difficile klinikai jelentősége nem volt ismert. Miután rendszeresen izolálták egészségesek székletmintáiból is, szerepe humán megbetegedések­ ben sokáig kérdéses maradt: neve is a dilemmával kap­ csolatos hajdani nehézségekre utal. Mára jelentőségét jól mutatja, hogy egyike lett a médiák által érthetően felkapott „superbug"-nak, amit elsősorban laikus körök­ ben elterjedt becenevének megjelenése (C.diff. - „szídiff") is mutat.

Morfológia és biológiai tulajdonságok A C. difficile Gram-pozitív, mozgó, spórás anaerob pál­ ca, melyben a spóra többnyire centrálisán helyezkedik el. A szilárd táptalaj felszínén jellegzetes telepeket ké­ pező baktérium a székletből csak a normál székletflórát gátló szelektív táptalajon, szigorúan anaerob körülmé­ nyek között izolálható (3.3.60. ábra). Gyakran fordul elő tünetmentes újszülöttek és csecsemők székletében (40-70%), ez a hordozás jelentősen csökken a normál bélflóra kialakulását követően. Felnőttkorban a hordo­ zás gyakorisága 1-2%.

Patogenezis A C. difficile által okozott kórképek tüneteiért exotoxinjai a felelősek. Az A-toxin egy enterotoxin, melynek ha­ tására a bélhám sejtek közötti kapcsolat sérülése miatt folyadék-kiáramlás, hasmenés jön létre. Emellett fokozza 360

3.3.60. ábra. A Clostridium difficile. a: Jellegzetes telepek véres agar felszínén, b: Telepek cycloserint és cefoxitin tartalmazó szelektív táptalajon

a fehérvérsejtek beáramlását, a helyi gyulladásos reak­ ciót. A B-toxin egy citotoxin, mely az intracelluláris aktin depolimerizálása révén a sejtek cytoskeletonját károsítja, a szövetkultúrában a sejtek lekerekedését hozza létre. A két toxin szinergista módon hat a kórkép kialakításá­ ban, azonban úgy tűnik, hogy az A-toxin negatív tör­ zsek is képesek megbetegedést, sőt kórházi járványokat is okozni. A harmadik toxin az ún. „bináris toxin". Bár e toxin pontos hatásmódja nem ismert, felismerésére egy, a világ több országában, az utóbbi években kór­ házi környezetben terjedő hiper-virulens kiónban (027 ribo-típus) került sor. E klón az A és B toxinokat is sokkal nagyobb mennyiségben termeli, mint a többi törzs.

Klinikai kép A baktérium része lehet a normál bélflórának. Amenynyiben annak egyensúlyát antibiotikus kezelés (elvileg bármi; -de leggyakrabban clindamycin, amoxicillin/kla­ vulánsav, cephalosporinok, esetleg citosztatikumok) megbontja, a C. difficile elszaporodhat, illetve a be­ teg fokozottan érzékennyé válik az exogén fertőzéssel szemben.

3.3. RÉSZLETES BAKTERIOLÓGIA

A kép változatos: a gastrointestinális diszkomforttól az enyhe, spontán gyógyuló hasmenésen át (antibio­ tikumhoz kapcsolódó hasmenés - Antibiotic Asso­ ciated Diarrhea) egészen a rendkívül fájdalmas, véres hasmenéssel, a vastagbélben álhártya képződéssel járó, életet veszélyeztető pseudomembrános enterocolitisig terjed.

Laboratóriumi diagnózis A kórokozó szelektív táptalajon kitenyészthető, de ez csak a kolonizáció tényét igazolja, a törzs toxintermelését bizonyítani kell. Ennek megfelelően a diagnózis alapja a toxinkimutatás, amit végezhetünk közvetlenül a széklet­ mintából is. Erre a hagyományos módszer a sejtkultúra alkalmazása a hatás specifikus ellenanyaggal történő gátlásával kombinálva. Az eljárás rendkívül körülményes, a gyakorlati diagnosztikában nem alkalmazzuk. Erre a célra számos immunassay áll rendelkezésre - meglehe­ tősen eltérő teljesítménnyel. Tekintve az A toxint nem termelő törzseket, mindenképpen úgy az A, mint a B toxin kimutatását meg kell kísérelni. Az utóbbi időben az A és B toxin gének kimutatására közvetlenül a széklet­ mintából vagy baktérium tenyészetéből gyári molekulá­ ris genetikai módszert használó kitteket is kifejlesztettek.

Terápia Az antibiotikum elhagyása az enyhe tünetekkel járó enteritisek esetében gyógyuláshoz vezet. A súlyos hasme­ néssel járó esetekben specifikus terápia (orális metro­ nidazol, vagy vancomycin) adása szükséges. Relapszus alakulhat ki az esetek 20-30%-ában, mert csak a vege­ tatív C. difficile alakok érzékenyek az antibiotikumra, a spórák túlélhetik a terápiát. Ilyenkor egy második kúra segíthet. Súlyos presudomembranas colitis esetén se­ bészi beavatkozás is szükséges.

otthoni környezetben, vagy krónikus ápolási osztályon jelentkeznek. Egyre több esetben írják le a C. difficile okozta hasmenést otthon szerzett infekció során, ami­ kor megelőző kórházi ápolást nem lehet igazolni. A kórházi környezetben igen fontos a C. difficile hasmenésben szenvedő betegek elkülönítése, a szék­ let szóródás megakadályozása, a higiénés szabályok betartása. A C. difficile spórák hónapokig életben ma­ radhatnak kórházi környezetben és újabb nosocomiális járványok kialakulását teszik lehetővé.

Egyéb clostridiumok Számos egyéb clostridium faj szerepel esetenként em­ beri kórképek etiológiai tényezőjeként. Talán a két legfontosabb a C. septicum és C. sordellii. Az előbbi a vastagbél nyálkahártyájának bármi okból létrejövő ká­ rosodása (pl. tumor) következtében onnan kiszabadul­ va hozhat létre invazív, necrosissal, gázképződéssel járó súlyos, gyakran halállal végződő fertőzést. A C. sordellii elsősorban szüléssel, abortusszal kapcsolatban hozhat létre szintén magas letalitású toxikus shockot.

Spórát nem képező anaerob baktériumok A nem spórás anaerob baktériumok okozta fertőzések döntő többségükben polimikrobiális fertőzések, több aerob és anaerob species együttesen hozza létre a kór­ képet, és sokszor nehéz megítélni, hogy melyik kóroko­ zónak van nagyobb szerepe a kórkép kialakításában (3.3.61. ábra).

Epidemiológia A C. difficile ma elfogadottan a leggyakoribb nosocomialis enterális patogén. A pseudomembrános enterocolitis esetén gyakorlatilag ez az egyedüli kórokozó és az antibiotikum adását követő kórházi hasmenések jelen­ tős részében is ez a baktérium felelős a tünetekért. Ha a tünetek a kórházi bennfekvést követő 3. nap után je­ lentkeznek a székletvizsgálat során a laboratóriumnak el­ sődlegesen a C. difficile A és B toxin és/vagy a C. difficile kimutatását kell megkísérelnie. A tünetek sokszor nem a kórházi bennfekvés során, hanem már azt követően,

3.3.61. ábra. Vegyes anaerob tenyészet. Gangraenás appendicitis során kialakult hashártyagyulladás műtéti megoldása során vett minta 48 órás anaerob tenyésztési eredménye (különböző telepmorfológiájú fakultatív anaerob és szigorúan anaerob baktériumok vegyes tenyészete)

361

3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

Az egyes fajok előfordulási gyakorisága függ az in­ fekció helyétől. Minden olyan esetben számítani kell anaerob baktériumok jelenlétére, amikor a folyamat olyan nyálkahártyák sérülésével hozható összefüg­ gésbe, ahol az anaerob baktériumok a normál flóra alkotórészei. Ha szövetek oxigenizáltsága csökken (pl. diabetes mellitus, shock, angiopathia esetén, illetve aspiraciós pneumoniánál), az anaerob baktériumok számára ideális körülmények teremtődnek. A hasüri, nőgyógyászati, szájsebészeti műtéteket követően kialakuló infekcióknál nagy százalékban találjuk meg a nem spórás anaerob kórokozókat (3.3.18. táblázat). A nem spórás anaerob baktériumok által kiváltott ve­ gyes infekciók során kialakuló genny, váladék gyak­ ran igen bűzös. Az anaerob baktériumok által termelt illő, rövid szénláncú zsírsavak adják ezt a kellemetlen szagot.

3.3.18. táblázat. Anaerob baktériumok előfordulási gyakorisága különböző kórképekben (Finegold, S. M. szerint, 1977)

KÓRKÉP

Bakteriaemia

%

5-10

Fej-nyaki régió infekciói Agytályog Subduralis empyema Krónikus sinusitis Krónikus otitis média Fej-nyak műtét utáni sebfertőzés Peritonsilláris tályog

89 10 52 33-52 95 76-94

Mellkasi infekciók Aspiratiós pneumonia Tüdőtályog Bronchiectasia Empyema

93 95 17-56 76

Hasi infekciók Abdominalis infekció (műtétet követően) Májtályog Appendicitis, peritonitis Epeúti infekciók

93 50-100 96 41-56

Szülészeti-nőgyógyászati infekciók Septicus abortus Vulvovaginalis tályog Kismedencei tályog Endometritis Bakteriális vaginosis

63-69 74 92 73 100

Bőr, kötő- és lágyszöveti infekciók Harapott sebek fertőzései Kutyaharapás Emberi harapás Diabeteses lábfekély Kötő- és lágyszöveti tályog Decubitus fekély

362

Gram-negatív anaerob pálcák A hasi, nőgyógyászati, szájsebészeti műtéteket követő vegyes infekciókban, aspirációs pneumoniában, agy­ tályogban gyakran, vagy éppen a leggyakrabban elő­ forduló anaerob baktériumok a Gram-negatív anaerob pálcák és coccusok. Normál flóraként mind a szájüreg­ ben, mind a bélflórában, egyes tagjaik a hüvelyben is megtalálhatók. Az öt genus, melyek a legfontosabb patogén Gram-negatív anaerob pálcákat tartalmazzák a Bacteroides, Porphyromonas, Prevotella, Fusobacterium és Leptotrichia (3.3.19. táblázat).

Bacteroides A Bacteroides, Porphyromonas, Prevotella törzseket korábban egy genusba sorolták, ma cukorbontásuk alapján különítjük el őket. Gram-negatív apró, sok esetben igen polimorf pálcák. A Bacteroides genus­ ba tartozó fajok epe rezisztensek, azaz 20% epét tar­ talmazó levesben is képesek szaporodni. A csoport leggyakrabban izolálásra kerülő faja a B. fragilis, mely poliszacharid tokkal rendelkezik. Számos Bacteroides faj gyakran izolálható egyéb anaerob baktériumokkal együtt, elsősorban hasűri folyamatokból. Egyes fajok patogén szerepe ép immunrendszerű egyénekben kérdéses (fí. caccae, B. merdae és B. stercoris), gya­ korlatilag csak mint a normál székletflóra része for­ dulnak elő.

Prevotella A Prevotella genusba sorolt fajok közepes cukorbon­ tást mutatnak. Egy részük hosszabb inkubálás után a véres táptalaj felszínén fekete vagy sötétbarna, pig­ mentált telepeket képez. Többségük a szájüregben a normál flóra tagja, ezek különböző szájüregi műtéteket követő tályogképződésben, periodontitisben játszanak szerepet Fusobacterium nucleatummal és anaerob coc­ cusokkal együtt. A P. bivia és P. disiens a hüvely normál flórájához tartozik, de kismedencei gyulladásos folya­ matokból is gyakran izolálhatok.

Porphyromonas 30-41 50-56 95 60 63

A Porphyromonas fajok gyenge cukorbontók és szin­ tén pigmentált telepeket képeznek hosszabb inkubálás után, véres táptalaj felszínén. Elsősorban szájüregi in­ fekciókban van kóroki szerepük.

3.3. RÉSZLETES BAKTERIOLÓGIA

3.3.19. táblázat. A leggyakoribb Gram-negatív anaerob pálcák GENUS/SPECIES

ELŐFORDULÁS, JELLEMZŐ TULAJDONSÁG

Bacteroides

erősen cukorbontó speciesek eperezisztencia

B. fragilis

gyakori klinikai izolátum

B. distasonis

gyakori klinikai izolátum

B. óva tus

gyakori klinikai izolátum

B. thetaiotaomicron

gyakori klinikai izolátum

B. vuIga tus

gyakori klinikai izolátum

B. caccae

csak székletben

B. merdae

csak székletben

B. stercolis

csak székletben

Prevotella

közepesen cukorbontó speciesek

P. melaninogenica

pigmentképzés, főleg szájüregben

P. in térmédia

pigmentképzés, főleg szájüregben

P. denticola

pigment képzés, főleg szájüregben

P. loescheii

pigmentképzés, főleg szájüregben

P. disiens

hüvelyben gyakori

P. bivia

hüvelyben gyakori

P. buccae

szájüregben gyakori

P. buccalis

szájüregben gyakori

Porphyromonas

gyengén cukorbontó speciesek

P. endodontalis

pigmentképzés, főleg szájüregben

P. gingivalis

pigmentképzés, főleg szájüregben

Fusobacterium F. nucleatum

főleg szájüregben

F. perodonticum

főleg szájüregben

F. mortiferum

főleg béltraktusban, hüvelyben

F. necrophorum

főleg béltraktusban, hüvelyben

F varium

főleg béltraktusban, hüvelyben

Leptotrichia buccalis

főleg szájüregben

Fusobacteriumok A fusobacteriumok közül a F. nucleatum és F. perodonticum a szájüregben, a többi faj a béltraktusban és a hüvelyben fordul elő. A F. nucleatum igen jellegze­ tes hosszú, mindkét végén kihegyezett Gram-negatív karcsú pálca. A többi species mikroszkópos képe igen polimorf. A F. nucleatum szájüregi folyamatokban, a F. necrophorum és F. mortiferum a hasüregi műtétek után kialakuló infekciókban játszik szerepet

ható, összefüggésbe hozzák nekrotizáló ulcerativ gingivitisszel. A folyamat során legtöbbször Treponema, Porphyromonas és Fusobacterium speciesekkel együtt fordul elő.

Gram-negatív anaerob coccusok A Gram-negatív anaerob coccusok közül az Acidaminococcus és a Megasphaera mellett (melyek el­ sősorban a normál flóra tagjaiként fordulnak elő) a Veillonella parvula kórokozóként is szerepelhet. Főleg nőgyógyászati és szájsebészeti műtétet követő infek­ ciókból izolálják.

Gram-negativ anaerob baktériumok okozta kórképek terápiája, megelőzése A Gram-negatív anaerob baktériumok egyöntetűen érzé­ kenyek metronidazollal, chloramphenicollal, amoxicillin/ klavulánsawal és carbapenemekkel szemben. A törzsek egy része béta-laktamáz-termelő, így a penicillinekkel szemben rezisztens törzsek fordulnak elő. Clindamycin és cefoxitin rezisztencia elsősorban B. fragilis törzsek kö­ zött figyelhető meg. Az anaerob hatású antibiotikumok mellett, ha a folyamat tályogképződéssel jár, sebészi be­ avatkozásra is szükség van a devitalizált szövetek és tá­ lyogok eltávolítása és a tályogok drenálása céljából.

Gram-pozitív anaerob pálcák Annak ellenére, hogy a Gram-pozitív nem spórás anae­ rob pálcák különböző genusaiba tartozó törzsek köz­ ismerten jelen vannak a test normál flóráját képező anaerob baktériumok között, patogén szerepük jelen ismereteink szerint messze elmarad a többi anaerob baktériumokétól. Közöttük szigorúan anaerob, mikro­ aerofil és fakultatív anaerob speciesek is megtalálha­ tók, elsődleges izolálásukra azonban legtöbbször az anaerob körülmények között inkubált táptalajokon ke­ rül sor. Az egyes genusok egymástól való elkülönítésé­ ben a sejtek morfológiája mellett a glükóz fermentáció végtermékeként jelentkező rövid szénláncú zsírsavak analízise segít (3.3.20. táblázat).

Leptotrichia buccalis

Actinomyces

A L. buccalis egyetlen faja ennek a genusnak, sok te­ kintetben hasonlít az F. nucleatum sejtjeihez, azonban kicsit vaskosabbak a hosszú pálcák. Szájüregből izolál­

Mikroszkópos morfológiáját tekintve (elágazó Gram-po­ zitív, gombaszerű - innen a név, Sugárgomba - fona­ lak) az actimomycesek emlékeztetnek a nocardiákra, 363

3. RÉSZLETES MIKROBIOLÓGIA

3.3.20. táblázat. Nem spórás anaerob Gram-pozitív pálcák GENUS

ELŐFORDULÁS

JELLEMZŐ ZSÍRSAVTERMELÉS

Propionibacterium

bőr, szájüreg, bél, hüvely

propionsav

Bifidobacterium

bőr, szájüreg, hüvely

ecetsav, tejsav

Lactobacillus

szájüreg, bél, hüvely

tejsav

Actinomyces

szájüreg, bél, hüvely

borostyánkősav, tejsav, ecetsav

Eubacterium

szájüreg, bél, hüvely

vajsav és egyéb zsírsavak

Mobiluncus

bél, hüvely

ecetsav

*
□ re 2 N in

in '

k.

'n

++

++

Gram-negatív baktériumok

++

+

+

+

Haemophilus influenzáé Gombák Propionibacterium

vetek infekciójának és a szepszis kialakulásának a ve­ szélyével jár. A különböző érbe vezetett kanülök, húgyhólyagba felhelyezett katéterek közvetlen behatolási kaput jelen­ tenek, így a nagyon gondos használat mellett is fertő­ zés forrásai lehetnek. A beültetett idegen anyag, imp­ lantátum felületén könnyen megtapadhat olyan bak­ térium, amely ezt megelőzően átmeneti bacteriaemiát okozott. Ilyen átmeneti bacteriaemia jöhet létre egy erőteljesebb fogmosás, urológiai, gasztroenterológiai, fogászati eszközös beavatkozás során fellépő nyálka­ hártya-sérülés esetén is. A tüdő természetes tisztulási folyamata károsodik a gépi lélegeztetés, illetve a sűrű nyáktermeléssel já­ ró cystás fibrosis fennálltakor. Mindkét esetben jellem­ zőek a multidrog rezisztens, opportunista mikrobák okozta fertőzések.

Az adaptív védekező rendszer károsodásai Bár az adaptív immunrendszer defektusai érinthetik a különböző effektor mechanizmusokat és faktorokat szelektíven is, nem ritka, hogy ezek kombinált zavara a jellemző. Ennek oka egyrészt, hogy a T sejtes oldal szá­ mos rendellenessége nem csak a sejt által közvetített

+

+

+

választ érinti, de hatással van a humorális válasz kiala­ kulására is. A „vegyes" kép előfordulhat veleszületett betegségek részeként (pl. a SCID - Severe Combined Immundeficiency - súlyos kombinált immundeficien­ cia különböző formái esetén), de létrejöhet másodla­ gosan is. A veleszületett és a későbbi életkorban kialakuló hypogammaglobulinaemiák, a különböző osztályo­ kat és típusokat érintő lg hiányok közül egyesek izolál­ tan, mások a védekező rendszer egyéb effektor részeit is érintve fordulnak elő. A viszonylag gyakori IgA deficiencia következményei az ismétlődő nyálkahártya, elsősorban sinopulmonáris és bélfertőzések, és hason­ ló lehet a következménye egyes IgG alosztályokban jelentkező szelektív hiányoknak is. Az IgG szint nagy­ fokú csökkenése esetén, különösen az anyai eredetű ellenanyagok szintjének lecsökkenése után, az ismét­ lődő invaziv fertőzések (5. pneumoniae, H. influenzáé) mellett gyakrabban fordulnak elő enterovírusok okozta központ idegrendszeri fertőzések, és e betegekben bé­ nulások is előfordulhatnak élő polio vakcinával történő oltást követően (4.8.2. táblázat). A veleszületett T-sejt deficienciák viszonylag rit­ kák, sokkal gyakoribbak a sejtes vonal másodlagos károsodásai. Önmagában a sejt médiáit immunválasz elégtelensége elsősorban az intracelluláris kórokozók­ kal szembeni védettség csökkenését vonja maga után 521

4. BEVEZETÉS A KLINIKAI MIKROBIOLÓGIÁBA

4.8.2. táblázat. Gyakori fertőző ágensek az adaptív immunrendszer zavaraiban A HUMORÁLIS IMMUNRENDSZER KÁROSODÁSA

Hematológiai és csontvelőtranszplantált betegek infekciói

Vírusok

Herpesvírusok CMV Légúti vírusok

Baktériumok

Listeria monocytogenes Nocardia spp Mycobacterium tuberculosis Atípusos Mycobacterium

A rosszindulatú hematológiai folyamatokhoz, illetve a csontvelő transzplantációhoz társuló fertőzések első­ sorban a cirkuláló neutrofil leukocyták hiánya miatt alakulnak ki. A gyakorlatban általában külön névvel is illetjük e klinikai szituációt: lázas neutropenia (4.8.3. táblázat). A neutropenia (< 0,5 G/l neutrophil szám) létrejö­ het a kezelésként alkalmazott indukciós kemoterápia miatt, és ezt követően néhány naptól kezdve akár né­ hány hétig is fennállhat. A csontvelő transzplantáció után szintén hosszú neutropeniás periódussal kell szá­ molni. A neutropenia fennállásának időtartama mutat némi összefüggést a kialakuló infekció kórokozójával

Gombák

Pneumocystis jeroveci Aspergillus species Cryptococcus species Histoplasma capsulatum Coccidioides species Penicillium marneffei

4.8.3. táblázat. Lázas neutropeniás betegek és szervtranszplantáltak infekciói során izolált leggyakoribb opportunista patogének

Vírusok

Enterovírusok

Baktériumok

Streptococcus pneumoniae Haemophilis influenzáé

A CELLULÁRIS IMMUNRENDSZER KÁROSODÁSA

Protozoonok

Toxoplasma gondii

(4.8.2. táblázat). Ennek következtében súlyos, illetve ismétlődő HSV, CMV, EBV, VZV fertőzésekkel kell az ilyen betegeknél számolnunk. A baktériumok közül a M. tuberculosis és a különböző atípusos mycobacteriumok mellett e betegek gyakran szenvednek Listeria monocytogenes fertőzéstől, shigellosistól. Míg a fel­ színes mycosisok e betegcsoportnál nem gyakoribbak, a szisztémás gombafertőzések, nyelőcső candidiasis, histoplasmosis, cryptococcosis, a Pneumocystis jiroveci fertőzések súlyos problémát jelentenek. Ugyancsak gyakran látható e betegeknél a reaktiválódó toxoplasmosis, súlyos cryptosporidiosis, súlyos lefolyású Isospo­ ra és Strongyloides fertőzések. Tekintve, hogy egyes alapbetegségekhez, klinikai helyzetekhez bizonyos fertőzések jellemzően társulnak, ezek közül néhányat röviden ismertetünk.

Gram-pozitív baktériumok

Staphylococcus aureus

coagulase-negatív staphylococcusok streptococcusok

Listeria spp.

Nocardia asteroides Mycobacterium tuberculosis

Mycobacterium avium-intracellulare Gram-negatív baktériumok

Enterobacteriaceae

Pseudomonas aeruginosa Legionella spp. Bacteroides spp.

Gombák

Candida spp.

Aspergillus spp.

Cryptococcus neoformans Histoplasma capsulatum Pneumocystis jiroveci Paraziták

Speciális betegcsoportok fertőzései Splenectomizált betegek fertőzései Akár anatómiai (trauma vagy műtéti eltávolítás) akár funkcionális (pl. sarló sejtes anaemia) oka van, az asplenia fokozott sepsis és agyhártyagyulladás veszéllyel jár, külö­ nösen (de nem kizárólag) a gyermekekben. E betegek­ nek fokozott az érzékenységük elsősorban a S. pneumo­ niae, H. influenzáé, N. meningitidis, E. coli fertőzésekkel szemben, így a különböző etiológiájú bakteriális meningitiseket megelőző vakcinációjuk feltétlenül indokolt. 522

Toxoplasma gondii Strongyloides stercoralis

Vírusok

Herpesvírusok pl. HSV, CMV, VZV, EBV, HHV6, HHV7 hepatitis B hepatitis C

polyomavírusok pl. BKV, JCV adenovírusok

HÍV*

* amennyiben nem szűrt HIV-pozitív egyén szervével vagy vérével átkerül a vírus a recipiensbe

4.8. CSÖKKENT VÉDEKEZŐKÉPESSÉGÜ BETEGEK INFEKCIÓINAK KLINIKAI MIKROBIOLÓGIÁJA

- pl. gomba infekcióval gyakrabban kell számolni, ha a neutropenia hosszabb ideig áll fenn mint 21 nap. A neutropenia korai szakaszában egyrészt a bélflórából származó Gram-negatív baktériumok (£. coli, P. aerugi­ nosa vagy egyéb Gram-negatív baktérium) okozhatnak septicaemiát, de igen gyakori a Gram-pozitív baktériu­ mok okozta szepszis (S. aureus, streptococcusok, en­ terococcusok), illetve a kanül eredetű szepszis esetén kórokozó lehet a S. epidermidis is. Ezek mellett e be­ tegcsoportban számolni kell olyan, más betegek ese­ tében ritkán izolált, eredendően multirezisztens bak­ tériumokkal is, melyek esetleg éppen a profilaktikusan használt antibiotikumok és antifungális szerek szelektív nyomása révén kerülnek előnyös helyzetbe. A csont­ velő transzplantáltak esetében gyakori a súlyos CMV in­ fekció, de számos más opportunista mikroorganizmus okozta infekció is kialakulhat.

Szervtranszplantált betegek infekciói A szervtranszplantáción átesett betegek infekcióinak legnagyobb része a beavatkozást követő 3-4 hónapon belül lép fel. A beültetett szerv kilökődését a sejtes im­ munitás gyógyszerekkel történő szuppressziójával pró­ bálják megelőzni. A kezelés sokszor cytotoxikus hatással is bír, mely a humorális immunválaszt is károsítja. A te­ rápia részeként nagy adagban adott kortikoszteroidok a gyulladásos reakciókat gátolják megfelelő körülménye­ ket teremtve a szertranszplantáltakban (pl. vese, szív, tüdő vagy máj) az infekciók kialakulására. Az, hogy mi­ lyen mikroorganizmus lesz az infekció okozója függ at­ tól, hogy milyen volt a beteg transzplantációt megelőző általános állapota, milyen látens infekciói voltak, mely szerv transzplantációjára került sor, milyen volt az im­ munszuppresszió mértéke, és milyen mikroorganizmu­ soknak volt a beteg kitéve a transzplantációt követően. A vese transzplantáció után a korai szakaszban (0-1 hónap) elsősorban nosocomiális infekciók (i.v. ka­ nül infekció, pneumonia, húgyúti infekció, sebfertőzés) alakulnak ki. Ehhez társul a beteg korábbi, látens infek­ ciói reaktivációjának lehetősége (pl. CMV, Toxoplasma, tuberculosis), illetve, a transzplantációt megelőző meg­ felelő szűrővizsgálatok elmaradása esetén az átültetett szervvel átvitt infekciók (CMV, HSV, LCV, HÍV, Toxop­ lasma') manifesztálódása. A második periódusban (1-6 hónapig) az immuszuppresszió mértékétől függően nem szokványos kórképek alakulhatnak ki (pl. mediastinitis, mediasztinális empyema) és ritka vagy „exotikus" kórokozók (pl. Rhodococcus equi) okoznak infekciót. A transzplantációt követő 6. hónaptól a fertőzésre való fogékonyság csökken, de a közösségben szerzett fer­ tőzések, a fonalas gomba és vírusok okozta infekciók

gyakoribbak. Az immunszuppresszió mértékének csök­ kenésével a kórokozók összetétele is kezd hasonlítani az egyéb betegekben megszokottakhoz.

Szerzett immunhiányos megbetegedés (AIDS) Az új fertőzések mellett ebben a betegcsoportban gya­ kori a korábban átvészelt, intracelluláris kórokozók ál­ tal létrehozott fertőzések reaktivációi, ráadásul olyan formában, amelyet más betegségekben csak ritkán lehet észlelni. A vírusok okozta betegségek közül szá­ molnunk kell disszeminált CMV-fertőzéssel, amely érint­ heti a gyomor-bél rendszert, a retinát, a központi és a perifériás idegrendszert. A HSV infekció reaktiválódása során tüdő, gasztrointesztinális, bőr és központi idegrendszeri tünetek léphetnek fel. Gyakori az EBV okozta lymphoma és hajas-sejtes leukaemia, a HHV 6 gyakran okoz halálos kimenetelű infekciót, de gyakoriak a JC polyomavírus, a HBV és az adenovírus fertőzések is. A baktériumok közül a mycobactériumok disszeminált, extrapulmonáris fertőzései, a salmonellák visszatérő, szepszist okozó infekciói gyakoriak és felhívhatják az esetleg korábban nem diagnosztizált HÍV fertőzésre a gyanút. A szokásos gennykeltő baktériumok, így a Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Hae­ mophilus influenzáé okozta fertőzések is gyakoriak. Az általuk okozott infekciók nem szokványos megjelené­ se - pneumonia, meningitis, osteomyelitis, arthritis, multiplex, rekurráló fertőzés, szepszis - jellemző a HÍV fertőzöttekre. Gyakran a száj és nyelőcső extrém candidiasisa a figyelemfelkeltő klinikai kép, amelyet leggyak­ rabban Candida albicans okoz. A gombafertőzések közül számolnunk kell a normál immunállapotú em­ berre teljesen veszélytelen Pneumocystis jiroveci okoz­ ta pneumoniával is. Főként a trópusokon, vagy az ott járt betegeknél fordul elő extrapulmonáris megjelenésű histoplasmosis és coccidiomycosis. A parazitózisok kö­ zül súlyos hasmenést okozhat a Cryptosporidium vagy az Isospora belli fertőzés. A disszeminált Toxoplasma gondii fertőzés és a Cryptococcus neoformans okozta meningitis gyakran halálos kimenetelű. A fentieken kí­ vül természetesen minden egyéb, a normál védekező képességgel rendelkező embert megbetegítő kórokozó is létrehozhat fertőzést, ami azonban súlyosabb vagy a szokványostól eltérő tünetekkel jár. Bár a HIV-fertőzés következtében kialakuló immun­ hiányos állapot világszerte óriási, és hazánkban is jelen­ tős, növekvő problémát jelent, az arányok tekintetében reálisnak kell lennünk. Az AIDS-szel kapcsolatos rend­ kívüli média figyelem ellenére tudnunk kell, hogy az immunhiányos állapot nem egyenlő az AIDS-szel. Jólle523

4. BEVEZETÉS A KLINIKAI MIKROBIOLÓGIÁBA

hét immunhiányos betegnél lehetőségként az AIDS-nek mindig fel kell merülnie, de míg egy átlagos magyar orvos napi szinten kerül szembe az egyéb, sokszor azo­ nos súlyosságú immunhiányt indukáló állapotokkal, HIV-vírussal fertőzött beteggel - egyes speciális szak­ mák képviselőitől eltekintve - csak kivételesen.

A mikrobiológiai diagnosztika elvei csökkent védekezőképességű beteg infekciója esetén A gyakorlatban a számos infekcióra hajlamosító folya­ mat közül leggyakrabban a rosszindulatú hematológiai megbetegedések, a csontvelő és szerv transzplantáció, rosszindulatú folyamat miatt indított kemoterápia, vala­ mint a szerzett immunhiányos megbetegedés, az AIDS okozza a legtöbb problémát a mikrobiológiai diagnózis és kezelés vonatkozásában, így ezek speciális klinikai mikrobiológiájával röviden külön is foglalkozunk. Te­ kintve, hogy a különböző mikrobákkal szemben más és más védekező mechanizmusok a hatásosak, az immunszuppresszió jellege, azaz hogy elsősorban mely mechanizmusok sérültek, illetve annak időtartama befolyásolja, hogy főként mely kórokozó csoportok­ kal szemben válik a szervezet fogékonnyá. A legtöbb esetben azonban az aetiológiai ágens tisztázása érde­ kében a legkülönbözőbb mikrobiológiai diagnosztikai módszereket kell párhuzamosan vagy megfelelő straté­ gia szerint alkalmazni. A csökkent védekezőképességű betegek infekciói­ nak korrekt aetiológiai diagnosztikája és terápiája szük­ ségessé teszi a mikroorganizmusok patogenitásáról alkotott klasszikus szemléletünk módosítását. E beteg csoportban az egyes baktériumok a jól ismert szere­ pükön túl más típusú kórképekben is megjelenhetnek. Például az a-haemolysaló streptococcusok, melyeket elsősorban mint az infektív endocarditis kórokozóit ismerjük, a malignus hematológiai betegek és csontvelőtranszplantáltak esetében endocarditis nélkül zaj­ ló szepszist hoznak gyakran létre. Ennek megfelelően egyéb endocarditisre utaló tünetek hiányában vérből történő izolálásukkor a lázas neutropeniás betegek ese­ tében sokkal inkább gondolni kell kórokozó szerepük­ re, mint egyéb betegeknél, akiknél egy ilyen lelet ese­ tén inkább merül fel a kontamináció lehetősége. Egyébként szigorúan apatogénnek vagy fakultatív patogénnek tartott baktériumok (pl. koaguláz-negatív staphylococcusok, Bacillus cereus, Stomatococcus mucilagenosus, Corynebacterium jeikeium stb), egyéb mikroorganizmusok (pl. Cryptosporidium parvum) a csökkent védekezőképességű betegekben súlyos, nehe­ 524

zen diagnosztizálható és gyógyítható kórfolyamatokat okozhatnak. Míg az ép immunrendszerrel rendelkező betegeknél ezek többségét elsősorban kontaminánsnak tartjuk, immunkompromittáltaknál etiológiai szere­ pük komoly lehetőségként gondos mérlegelést igényel. Speciális problémát jelentenek a korábban elsősorban csak állati infekciókból ismert kórokozok (pl. Rhodococcus equi), melyek szintén egyre sűrűbben jelennek meg a csökkent védekezőképességű betegek infekcióiban E betegeknél különösen fontos, hogy mielőbb klini­ kailag hasznosítható eredményhez jusson a laborató­ rium és ezt haladéktalanul közölje a klinikussal, hiszen az empirikusan elkezdett antimikrobás terápia célzottá tétele elsődleges fontosságú a beteg túlélése szem­ pontjából. Ehhez számos feltételnek kell teljesülnie: • A szokásosan elvárható információn túl is tudnia kell a laboratóriumnak a csökkent védekezőképes­ ségű beteggel kapcsolatos klinikai adatokat. • Csak a kellő számú és megfelelő gondossággal vett hemokultúra, illetve egyéb steril testtájakról (pl. pleurális folyadék, ízületi folyadék vagy liquor stb.) vett minta tenyésztési eredménye vezethet a beteg infekcióját okozó mikroba azonosításához. • Mélyben zajló infekció gyanúja esetén elsősorban az invazív (kontaminációnak kevésbé kitett) minta­ vétel (pl. bronchoszkóppal vett mély légúti minta vagy biopsziás minta a bőrből vagy belső szervek­ ből) segítheti a kórokozó megtalálását abban az esetben, ha a beteg állapota (pl. trombocytopenia) nem teszi kontraindikálttá az ilyen típusú mintavé­ telt. • Nem szokványos mikroorganizmusok (pl. állat-patogének, egyébként csak a környezetben megtalál­ ható mikrobák vagy a normál flóra tagjai) izolálása esetén is gondolni kell azok esetleges kórokozó sze­ repére. • Sokszor nem elegendő a legkülönbözőbb mikro­ biológiai diagnosztikai eljárások (tenyésztés, di­ rekt mikroszkópos eljárások, antigén kimutatás, szerológiai módszerek, molekuláris diagnosztikai eljárások) alkalmazása, szükség lehet a patológussal való szoros együttműködésre is (pl. diabéteses beteg életét is veszélyeztető invazív mucormycosis tenyésztéssel történő kimutatása lehet sikertelen, ugyanakkor a patológus az eltávolított szövetben felismeri a jellegzetes gombafonalakat). A hemato­ lógiai betegek tüdő aspergillózisa sokszor csak post mortem, ^patológiai, szövettani vizsgálatokkal iga­ zolható. • A beteget kezelő klinikusok és a mikrobiológusok együttgondolkodása ezen betegek esetén különö­ sen fontos lehet az infekciós kórkép etiológiájának tisztázása és a beteg gyógyulása érdekében.

4.9. A HASÜRI INFEKCIÓK KLINIKAI MIKROBIOLÓGIÁJA NAGY ERZSÉBET

Az intraabdominális infekciók súlyossága, megjelenési formái eltérőek lehetnek, de a megbetegedések száma és magas letalitása miatt ma is a legproblematikusabb sebészeti infekciók közé tartoznak. A fertőzés kórle­ folyása függ attól, hogy mely hasűri szerv az infekció kiindulási pontja, függ továbbá a kórokozók típusától, a folyamatban szerepet játszó baktériumok virulenciájától, a szervezet általános immunstátuszától és a vé­ dekező mechanizmusok működésétől.

4.9.1. táblázat. Intraabdominális infekciók etiológiai felosztása Primer peritonitis

Spontán peritonitis gyerekben Spontán peritonitis felnőttben CAPD-hez társuló peritonitis Tuberculosis okozta peritonitis Secunder peritonitis Akut perforációs peritonitis gastrointestinalis tractus perforációit követően fellépő bélfal necrosisát követően fellépő kismedencei gyulladást követő

Postoperatív peritonitis anastomosis elégtelenség varratelégtelenség csonkelégtelenség

Posttraumás peritonitis tompa ütést követő peritonitis áthatoló hasi traumát követő peritonitis

Tertier peritonitis

Peritonitis kimutatható pathogen nélkül Gombák okozta peritonitis Alacsony patogenitású baktériumok okozta peritonitis Intraabdominális tályogok Társulhat a primer, a secunder vagy a tertier peri­ tonitishez

Hasűri szervekben kialakuló tályogok Cholacystitis, cholangitis

Diverticulitis Perforált pepticus fekély

A hasűri infekciókkal szembeni védekező mechaniz­ musok között a phagocytosis, a fibrinkiválás, a bakté­ riumok nyirokkeringés útján történő eltávolítása elsőd­ leges szerepet játszanak. Emellett a cseplesz letapadási készsége a sérült szerv területén egyrészt a hasüregbe került baktériumok lokalizálását, másrészt eliminációját segíti elő. A mikroorganizmusok által kiváltott gyulla­ dásos tünetek szintén a védekezést szolgálják. Bár a hasűri infekciók kórokozói kevés kivételtől eltekintve a gastrointestinális traktus normál baktérium flórájá­ nak tagjaiból kerülnek ki, e rendkívül sok fajt tartal­ mazó baktérium tömegből - a perforációt követően - mindössze néhány patogén species szelektálódik ki a migráció révén a peritoneális űrbe kerülve. Ennek ma­ gyarázata, hogy a normál flóra tagjai, kevés kivételtől eltekintve csak a természetes előfordulási területükön, azaz a béltraktusban életképesek, ahol adottak a szá­ mukra ideális körülmények, illetve ahol nem aktiválják a szervezet védekező mechanizmusait. Ez különösen igaz az obiigát anaerob baktériumokra, melyek előfordulási gyakorisága a bélflórában az aerobokhoz viszonyítva 1000-10000:1, míg az előfordulási gyakoriságuk a has­ űri infekciókban ennél lényegesen ritkább. A hasűri infekciók felosztását az 4.9.1. táblázat mutatja. A hasűri infekciók túlnyomó részét a szabad hasüreg bakteriális, gombás jellegű fertőzései teszik ki, melyek mind a viscerális, mind a parietális peritoneumot érinthetik.

Peritonitis A peritonitisnél a hashártya diffúz vagy körülírt gyulla­ dása figyelhető meg. A peritoneum gyulladását okoz­ hatják baktériumok és/vagy gombák által létrehozott fertőzések, kémiai anyagok által kiváltott irritáció (pl. epe, gyomor, vagy pankreas nedv) vagy mindkettő. Primer (spontán, vagy idiopathiás) peritonitisről be­ szélünk, ha nem tisztázható az infekció elsődleges he­ lye. Felnőttek esetében a primer peritonitist leggyak­ rabban cirrhoticus betegek ascitesében fellépő fertőzés okozza. A kórokozó legtöbbször Escherichia coli, vagy Streptococcus pneumoniae, de számos más baktérium 525

4. BEVEZETÉS A KLINIKAI MIKROBIOLÓGIÁBA

okozta primer peritonitist is leírtak. Anaerob baktériu­ mok (clostridiumok, bacteroidesek) kórokozó szerepé­ vel ilyen esetben ritkán kell számolni. Néhány évtized­ del ezelőtt a gyermekkorban észlelt primer peritonitis esetében a kórokozó szinte kizárólag S. pneumoniae, vagy p-haemolysaló Streptococcus volt. Ma jóval gyak­ rabban találkozunk Gram-negatív bélbaktériumok és staphylococcusok által okozott primer peritonitissel, fő­ leg nephrosis syndromában szenvedő gyerekeknél. Rit­ kán primer peritonitist okozhat a M. tuberculosis, haematogen szóródás útján távoli, fel nem ismert gócból a hasűrbe jutva. A N. gonorrhoeae, vagy C. trachomatis nőknél haematogén terjedés útján, vagy közvetlenül a petevezetéken át juthat a hasüregbe és okozhat peri­ hepatitist. Az ambuláns peritoenális dialysis, CAPD (continous ambulatory peritoneal dialysis) kapcsán kiala­ kuló peritonitis során többnyire egyetlen baktérium izolálható. A fertőzést a katéter kontaminációja indítja el, leggyakoribb kórokozó az 5. epidermidis, vagy Co­ rynebacterium fajok. Ha a beteg az orrában hordozza a S. aureust, gyakran megfigyelhető az általa okozott peritonitis is ilyen betegekben. Sokszor a peritoneális dialysisen áteső betegek bőrflórája megváltozik és Gram-negatív bélbaktériumok kolonizálják a bőrt és esetleg a katétert is, ami peritonitishez vezethet. Anae­ rob baktériumok nem, vagy csak ritkán fordulnak elő. Ritkán sarjadzó gombák pl. C. parapsilosis, által oko­ zott peritonitist is megfigyeltek CAPD-re szoruló bete­ geknél. A secunder peritonitis kialakulásához számos té­ nyező vezethet (4.9.1. táblázat), így hasi szervek akut perforációja, műtétet követően kialakuló infekció, il­ letve trauma (tompa ütés, vagy átható hasi sérülés)

következtében is létrejöhet. A szekunder peritonitis típusos polimikrobás infekció, ahol számos aerob és anaerob baktérium parallel jelenlétével kell számolni. A bakteriális peritonitis kialakulását elősegíti minden, a hasüregbe került idegen anyag, epe, vér, faeces, nekrotikus szövet. A leggyakoribb aerob kórokozók az E. coli és egyéb Enterobacteriaceae családba tar­ tozó baktériumok, Enterococcus fajok. Az anaerob baktériumok közül a B. fragilis a leggyakoribb izolá­ tum, azonban esetenként egyéb Bacteroides spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp., Clostridium spp. és anaerob streptococcusok is izolálhatok. Gyakori - könnyű tenyészthetőségénél fogva - hogy az E. coli uralja az első időszakban a képet és csak kis szám­ ban találunk anaerob baktériumot (leggyarabban B. fragilis-t) a vizsgálati anyagban. Amennyiben ilyenkor az antibiotikum-terápia csak az aerob baktérium ellen irányul (pl. aminoglycosid monoterápia) a kisszámú anaerob baktérium - pl. a B. fragilis - elszaporodik, és tályogképződés alakul ki a hasüregben (4.9.1. ábra) A klasszikus antibiotikum kombináció ilyen esetben az aminoglycosid (amikacin), mely jól hat az E. coli-ra, va­ lamint a metronidazol, melynek kifejezett antianaerob hatása van. A tertier peritonitis leggyakrabban hatékony an­ tibiotikum védelemben végzett ismételt műtéteket követően, a szervezet védekező mechanizmusainak elégtelensége miatt keletkezik. Ezeknél a betegeknél a szepszis klinikai képe figyelhető meg anélkül, hogy az infekció helye felderíthető lenne. Sokszor alacsony patogenitású (opportunista) és az előzetesen alkalma­ zott antibiotikum terápia által kiszelektált rezisztens, nosocomiális baktérium áll a folyamat mögött, mint pl. multirezisztens koaguláz-negatív Staphylococcus, Pseu­ domonas vagy sarjadzó gomba. A célzott antimikrobás terápia sikertelensége ezekben az esetekben az általá­ nos védekező mechanizmus súlyos defektusát jelzi.

Intraabdominális tályogok

B. fragilis

4.9.1. ábra. Hasi szerv perforációját követő hasűri infekció lefolyásának kinetikája 526

A hasűri tályog letokolt, a szabad hasüregtől többé-ke­ vésbé elhatárolt gennygyülem, a lokális peritonitis kü­ lönleges formájának tekinthető. A peritonitis valamenynyi formájának következményeként a hasüregben bár­ hol képződhet tályog, leggyakrabban a subphrenicus, subhepatikus, paracolicus területeken, periappendicularisan, illetv^ kismedencében. A hasi szervek spontán perforációját,'vágy műtéti beavatkozást követően kiala­ kult tályog a primer elváltozás helyét jelzi. A tályog min­ dig polimikrobás, mind aerob (£. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., ritkábban S. aureus), mind anaerob baktériumok (fí. fragilis, egyéb Bacteroides, Porphyro-

4.9. A HASÜRI INFEKCIÓK KLINIKAI MIKROBIOLÓGIÁJA

monas, Prevotella, Fusobacterium, anaerob coccusok) jelenlétével kell számolni. Fontos, hogy a hasüregben kialakuló esetleges többszörös tályogképződés eseté­ ben nem elegendő egy eltávolított tályogból mintát venni mikrobiológiai tenyésztésre, hanem a fellelhető és eltávolításra kerülő minden tályogból kell tenyészté­ ses vizsgálatot végezni.

Hasi szervekben kialakuló tályogok A pancreas tályogok kialakulására a különböző ere­ detű (epe, alkohol, műtéti, poszttraumás) akut pancre­ atitis komplikációjaként kerül sor az esetek 3-9%-ában. A pancreas pseudocysta másodlagos fertőződése is vezethet pancreastályog kialakulásához. A pancreastályog ritkán monobacteriális, ilyenkor legtöbbször 5. aureus hematogén szóródása következtében jön létre. Sokkal gyakoribbak a vegyes enterális flórát tartalma­ zó polimikrobás tályogok. A baktériumok valószínűleg direkt bakteriális transzlokációval, hemotagén, lymphaticus úton, vagy a kontaminált epe refluxa útján érik el a pancreast. Kezdetben az E. coli, egyéb Enterobac­ teriaceae családba tartozó törzsek, enterococcusok és a-haemolysáló streptococcusok patogén szerepét hangsúlyozták. Az anaerob tenyésztési technikák fejlő­ désével itt is tisztázódott, hogy az aerob baktériumok mellett a vegyes anaerob flóra is izolálható - annak minden terápiás következményével. Az utóbbi években egyre gyakrabban figyelhető meg Candida spp. előfor­ dulása pancreas tályogban. A májtályogok döntő többsége hematogén úton történő szóródás útján jön létre az appendix és a vas­ tagbél fertőzéseiből, vagy különböző intraperitoneális tályogokból. Cholangitis, illetve az epevezeték elzáró­ dása is vezethet májtályoghoz. Húgyúti infekció, pneu­ monia és endocarditis részjelenségeként is létrejöhet májtályog. A tályog leggyakrabban a máj jobb lebenyé­ ben alakul ki. Az újabb vizsgálatok szerint a májtályo­ gok polymikrobás eredetűek, ahol az E. coli és egyéb Gram-negatív fakultatív pálcák mellett anaerob coccu­ sok, B. fragilis, Fusobacterium, ritkán Actinomyces izo­ lálható. Szisztémás infekció részeként S. aureus okozta mikrotályogok vagy Candida okozta máj- és léptályog jöhet létre immunkárosodott betegekben (pl. akut leu­ kémia). Főleg a trópusokon fordul elő az Entamoeba histolytica okozta infekció részjelenségeként az amoe­ bás májtályog. A léptályogok kialakulása történhet bacteriaemia következtében, mint az endocarditis komplikációja, illetve immunszupresszált betegekben pl. hematoló­ giai betegség okozta lépinfarktus fertőződése útján. Kialakulhat tompa hasi traumát követően, illetve gyak­

ran a környező szervek felöl terjed rá a fertőzés a lépre pl. akut pancreatitis során. A kórokozók elsősorban Gram-negatív baktériumok, ritkábban Staphylococcus, illetve Streptococcus spp. ezek mellett sarjadzó gomba és Actinomyces fertőzés is előfordulhat. Leggyakoribb anaerob izolátumként Bacteroides törzseket írtak le. Szisztémás gombainfekció részeként candidák okozta léptályog gyakran előfordul -nagydózisú corticosteroid vagy tumorterápia során. A retroperitoneális tályogok elsősorban a külön­ böző vesefolyamatok következtében kialakuló vesekö­ rüli tályogokat jelentik. A kórokozók döntő többsége E. coli, Proteus, Enterobacter, Enterococcus, kisebb százaléka anaerob baktériumok. A gerincre lokalizáló­ dó osteomyelitisnek a retroperitoneális térben történő betörése is vezethet tályogképződéshez ezen a terüle­ ten. Ebben az esetben 5. aureus a leggyakoribb kóroko­ zó. Ritka kórkép a M. tuberculosis okozta osteomyelitis, ahol szintén meg van az esélye annak, hogy a kórokozó a retroperitoneális térbejusson.

Cholecystitis és cholangitis Az epehólyag és az epevezetékek normálisan sterilek, de kő, epeúti elzáródás következtében kolonizálódhatnak, gyulladásuk jöhet létre, akár az epehólyag empyemája is kialakulhat. A bélflóra baktériumai feltehetően a duodenumból felfelé vándorolva kerülnek az epeutakba. Az anaerobok, rendszerint más baktériumok­ kal együtt elsősorban az idősebb betegekben fordul­ nak elő. Endoszkópos drenázst követően a Gram-ne­ gatív aerob és az anaerob baktériumok dominálnak, perkután drenázs után a Gram-pozitív baktériumok fordulnak elő gyakrabban. A Pseudomonas infekciókat rendszerint szennyeződött endoszkóp, vagy öblítő ol­ dat okozza, míg a staphylococcusok, enterobacterek, pseudomonasok és a gombák tartós belső őrénekkel kapcsolatos nosocomiális infekciók okozói. Ha műtétre kerül sor, a mintavétel és az epe bakteriológiai feldol­ gozása mindenképpen indokolt, mivel ez teszi lehetővé az esetleg fellépő posztoperatív infekció célzott anti­ biotikum kezelését.

Diverticulitis A vastagbélben található diverticulumok mintegy 1530%-ban fertőződnek. Mivel a diverticulum lumene a nagy nyomás következtében viszonylag megnövekszik a vastagbéllel kommunikáló csatornáéhoz képest, a béltartalom bejut a diverticulum belsejében, de onnan nem áramlik vissza. A széklettartalom megrekedése kö527

4. BEVEZETÉS A KLINIKAI MIKROBIOLÓGIÁBA

vetkeztében a vastagbél normál flórájának valamennyi aerob és anaerob baktériuma eláraszthatja a bélnyálka­ hártyát, valamint a környező szöveteket és gyulladást okozhat.

Perforált peptikus fekély A perforált gyomorfekélynek csak mintegy fele bakteriológiailag pozitív, hiszen a hyperacid fekélybetegek gyomrában és duodenumában csekély a baktérium­ szám. A perforált gyomor, vagy duodenum fekélyekből izolált baktériumok nagy része aerob. Az achlorhydriás gyomorfekélyes betegek gyomrát könnyen kolonizálják a gombák.

Mikrobiológiai diagnózis A hasűri infekciók kimenetele nagymértékben függ a korai felismeréstől és a korrekt laboratóriumi vizsgálat eredményétől. Kevés kivételtől eltekintve a kiváltó ok sebészi megoldása az elsődleges kezelési mód. Történ­ jék a mintavétel akár perkután ultrahang, vagy CT ve­ zérelte aspirációval, akár a műtét közben, a vizsgálati anyag beküldése és feldolgozása során mindig gondol­ ni kell anaerob baktériumok jelenlétére. A beküldésre a gyári transzportközegek alkalmasak, bár a közvetlen kenet ebben az esetben nehezebben értékelhető, vi­ szont a mintából az aerob/anaerob leoltás párhuza­ mosan elvégezhető. Amennyiben a hasűri folyamatból

akár műtét alatt, akár perkután punkcióval nagyobb mennyiségű (1-3 ml) vizsgálati anyag vételére van le­ hetőség, érdemes azt egyszerhasználatos fecskendőbe szívni, majd megfelelő anaerob transzport csőbe fecs­ kendezni és úgy beküldeni a laboratóriumba. A Gram-festett közvetlen kenet vizsgálata előzete­ sen jelezheti a vegyes, vagy domináló anaerob bakté­ rium flóra jelenlétét, különösen negatív primer aerob tenyésztési lelet mellett. A párhuzamos feldolgozás, vagy sarjadzó gombák jelenlétének keresése közvetlen kenetbe, illetve tenyésztéssel igen fontos lehet. A szokványos tenyésztési idő mellett aerob/anaerob negatív vizsgálati anyagok esetén érdemes az anaerob dúsító folyadék további inkubálása (3-5 napig), majd fá­ ziskontraszt mikroszkópos vizsgálatot követően aerob/ anaerob kioltás elvégzése. Egyes anaerob izolátumok (pl. Bilophila wadsworthia, illetve Prevotella, Porphyro­ monas törzsek) csak hosszabb dúsítás, illetve a primer lemezek hosszabb inkubálása során izolálhatok. A legtöbb esetben a súlyos hasűri infekciók során érdemes hemokultúra vizsgálatot is végezni aerob/ anaerob palack szabályszerű beoltásával. Primer peri­ tonitis esetén fokozhatja a bakteriológiai lelet pozitivitását, ha a steril körülmények között leszívott ascitest aerob és anaerob hemokultúra palackba oltva küldik a laboratóriumba. Amennyiben nem műtét során, vagy percután aspirációval vett vizsgálati minta kerül a labo­ ratóriumba, hanem tartós belső őrénekből történik a mintavétel, nehezen eldönthető, hogy az eredeti kór­ okozókat, vagy a kolonizáló, majd nosocomiális infek­ ciót okozó kórházi törzseket izolálja-e a laboratórium.

V

528

4.10. FOGÁSZATI FERTŐZÉSEK KLINIKAI MIKROBIOLÓGIÁJA KÓNYA JÓZSEF

Az evolúció során a szájüreg volt legjobban kitéve a környezeti hatásoknak, így a környezetből származó mikrobáknak. Ennek következtében alakult ki minden gerinces szájüregében az igen komplex mikrobiális öko­ szisztéma, a szájüreg rezidens mikroftórája. A rezidens mikroflóra összetételét részben a szájüregi környezet­ hez legjobban alkalmazkodott, részben a táplálkozási szokásokat legjobban kihasználó baktériumok hatá­ rozzák meg. Kis csíraszámban gombák, főleg Candi­ da fajok és protozoonok (pl. Entamoeba gingivalis) is megtalálhatók a száj rezidens flórájában. A mikroflóra és gazdaszervezet között fiziológiás egyensúly alakul ki, amelynek fenntartásában kiemelt jelentősége van a szájüreg védekező mechanizmusainak. A mikrofló­ ra véd a külvilágból származó, azaz exogén kóroko­ zók megtelepedése ellen, de ugyanakkor a fiziológiás egyensúly megbomlása endogén eredetű szájüregi fer­ tőzésekhez vezethet. A szájüregi nyálkahártyának az infekciós vonatko­ zásai nagyon hasonlóak más nyálkahártya területeké­ hez, az itt jelentkező megbetegedéseket exogén vírusfertőzések vagy exogén gennykeltő baktériumok vagy immunszuppresszió esetén akár endogén, akár exogén opportunista gombás fertőzések okozzák. Sajátos hely­ zetet teremtenek viszont a szájüregben a rágóképletek, a fogak és a fogágy. Jelen fejezet a fogak és a fogágy mikrobiológiáját és fertőzések következtében kialakuló primer és szekunder megbetegedéseket tárgyalja.

A fogak mikrobiológiája A szervezetben a külvilág hatásainak kitett egyéb bio­ lógiai felszínekkel szemben a fogaké nem élő sejtekből felépülő és nem megújuló felszín. A rágási igénybevé­ telnek megfelelő és a kopásnak ellenálló fogzománc szervetlen anyagból, hidroxiapatitból, illetve fluoriapatitból épül fel. A zománc réteg alatt található dentináliomány felépítésében a szervetlen kalcium sók mellett már mikrobiális tápanyagforrásként is hasznosítható szerves anyagok is részt vesznek. A fogak alakja, el­ helyezkedése szintén meghatározó a mikrobiális élőhe­ lyek kialakulásában. A sima zománcfelszínekhez képest

eltérő környezetet biztosítanak a rágófelszínen a fog­ barázdák (fissura) és a fogak érintkezésénél kialakuló approximális felszínek. Ismétlődő vagy tartósan fennálló fogágyi (parodontális) betegségek következtében a gingiva sorvadhat, visszahúzódhat, aminek következtében a foggyökér felső része közvetlen kapcsolatba kerül a szájüreg rezi­ dens flórájával. A gyökerek felszínén a vékony cementum réteggel vagy ha ez már sérült, akkor közvetlenül a dentinnel kerülnek kapcsolatba a szájüregi mikrobák. Ha valaki kivehető állandó fogpótlásra szorul, az egy­ ben új felszíni tulajdonságok és mikrobiális változások kialakulásával is jár.

Bio film kialakulása a zománcfelszínen A szájüregi mikrobákból, mikrobiális termékekből és gazdaszervezeti eredetű makromolekulákból és ás­ ványi anyagokból álló biofilm élettani képződmény, amelynek kialakulását az összetett folyamatok biztosít­ ják. Az alaposan megtisztított zománc felszínen percek alatt vékony réteg az ún. akvirált pellicula képződik a nyálban található glikoproteinekből, ásványi anyagok­ ból és a sulcus gingivalisban (I. később) képződő fehér­ jében és immunglobulinokban dús folyadékból. A nyál révén baktériumok kerülnek kapcsolatba az akvirált pelliculával. Elsőként a viridans streptococcusok közé tartozó 5. mitis, 5. orális, S. sanguis telepszik meg de korai kolonizáló lehet a cariogén 5. mutáns is. A meg­ telepedett baktériumok a táplálkozási szénhidrátokból részben saját energiaszükségletüket fedezik, részben extracelluláris poliszacharidokat, glukánokat és fruktánokat képeznek, amelyek lepelként borítják be az őket termelő baktériumokat és a köztük szabadon maradt zománcterületet. A glukánok egy része, különösen a 5. mutáns által termelt glukán vízben nem oldódó po­ limer, amely a biofilm szerkezeti stabilitását és további mikrobák megtelepedését biztosítja. Ahogy vastagszik a biofilm réteg úgy nyer teret a baktériumok fermentatív energiatermelése és redukáló környezet alakul ki. Ekkor tudnak tartósan megteleped­ ni sorrendben az Actinomyces fajok (anaerob Gram-po529

4. BEVEZETÉS A KLINIKAI MIKROBIOLÓGIÁBA

zitív pálca), a Veillonella fajok (anaerob Gram-negatív coccus) majd Gram-negatív pálca alakú baktériumokat képviselő kapnofil Capnocytophaga és anaerob Prevo­ tella fajok. A kolonizációban aktív szerepet játszanak az adhéziós folyamatok. A különböző baktérium-fajok egymáshoz tapadását co-aggregációnak, az akvirált extracelluláris mátrixhoz tapadását coadhéziónak ne­ vezik.

A dentális plakk A dentális plakk a fogak felszínét borító biofilm lokális megvastagodása, amelyben a baktériumok anyagcsere termékei felhalmozódnak és megváltozott környezet újabb fajok megtelepedést teszi lehetővé. A biofilm megvastagodása az alábbi mikrobiális változásokkal jár: A biofilmet alkotó korai kolonizálok és a dentális plakk kialakulásában szerepet játszó késői kolonizálok között a hidat a Fusobacterium nucleatum (anaerob Gram-negatív hosszú pálca) alkotja, a dentális plakkban előforduló baktériumok többségével képes koaggregálni. A késői kolonizálok elsősorban Gram-negatív anaerob baktériumok mint a Prevotella intermedia, Porphyromonas gingivalis és az orális treponemák, de a Gram-pozitív Eubacterium fajok és a fakultatív anae­ rob Gram-negatív Aggregatibacter (Actinobacillus) ac­ tinomycetemcomitans is megtelepedhet. Az említett fajösszetétel a sima felszíni plakkra jel­ lemző. A fissura és az approximalis plakkban döntően Gram pozitív baktériumok fordulnak elő Streptococcus és Actinomyces fajok dominanciájával. A subgingivalis plakkok összetételét a parodontális megbetegedések kapcsán tekintjük át. A fogpótlásokon kialakuló plak­ kok S. mutáns, S. aureus és C.albicans megtelepedésé­ nek kedveznek. Fogkő (calculus) alakul ki, ha nyálban kiválasztott kalcium és foszfát lerakódik a dentális plakkban. A fog­ kő elhelyezkedésétől függően okozhat cariest vagy pa­ rodontális megbetegedéseket. Eltávolítása fogászati beavatkozást igényel.

A caries (fogszuvasodás) A caries endogén eredetű mikrobiális hatások követ­ keztében alakul ki. A dentális plakk bázisán felhalmozó­ dó szerves savak, elsősorban a tejsav hatására megkez­ dődik a szervetlen zománcréteg kémiai oldódása. A zo­ mánc integritását megszüntető üregképződés egyrészt még rejtettebb, nehezebben tisztítható élőhelyet bizto­ sít a plakk baktériumai számára, másrészt megnyitja az

530

utat a kevésbé ellenálló dentin felé. A cariesképződés multifaktoriális folyamat: A fogak alakja, a zománc, a nyál összetétele meg­ határozza a car/esszel szembeni ellenálló képességet. Életviteli tényezők közül a cukrok bevitele, különösen a nassolással történő folyamatos fogyasztásuk jelent állandó gyorsan fermentálható táplálékforrást a plakk baktériumok számára. A caries szempontjából a legve­ szélyesebb a szacharóz (répacukor, nádcukor, kristálycukor), de a természetes monoszacharidokat (glükóz, fruktóz) is jól tudják hasznosítani a plakk baktériumok. A modern malom- és élelmiszeriparnak köszönhető fi­ nom pékáruk keményítő komponense megragadhat a barázdákban, folyamatos szénhidrátforrást biztosítva. Lényeges, hogy mennyi ideig áll fenn a bőséges táp­ lálékforrás, ebből következően milyen hosszan áll fenn a fermentáció következtében kialakuló zománckárosító savanyú közeg. Étkezés után fogmosással vagy a száj­ üreg savas vegyhatásának neutralizálásával lehet az időfaktor szerepét lényegesen csökkenteni. Meghatározó a plakk bakteriális összetétele. Há­ rom baktérium csoport (ezek a cariogén baktériu­ mok) játszik lényeges szerepet a caries kialakulásában. A S. mutáns gyorsan metabolizálja a cukrokat szerves savakká, elsősorban tejsavvá. Mivel a plakkban a diffú­ zió korlátozott a gyors savtermelés következtében ki­ alakuló lokális pH a zománckárosító küszöb alá csökken és kémiailag megindul a zománc oldódása. Az anaerob Lactobacillus casei és L. fermentum a már kialakult cariesben dúsul fel, tejsavtermelés révén erősen savanyú közeget hoz létre. Ezek elsősorban a caries progreszsziójában játszanak szerepet. Az Actinomyces fajok a foggyökéren megtelepedve gyökércariest okozhatnak. A fentiekkel ellentétes hatást fejtenek ki a plakkban ta­ lálható anticariogén Veillonella fajok a tejsav acetáttá alakításával csökkentik a savanyú hatást és a caries koc­ kázatot.

Parodontális megbetegedések Bár a parodontális fertőzések nagy többsége szintén endogén eredetű, ritkán exogén kórokozók is okozhat­ nak gingivitist. Míg az endogén parodontális fertőzé­ sek multibakteriálisak, addig az exogén fertőzések spe­ cifikusak egy-egy mikrobára. A gingiva oedemás duz­ zanatával, gennyes álhártyaképződésvel járhat az orális szex következtében szerzett, azaz exogén Neisseria gonorrhoeae'fértőzés. Szintén gingivát érintő exogén fertőzés lehet herpeszes gingivitis, gingivostomati­ tis, herpes zoster, illetve a szájüregi syphilises kifekély­ esedő és felülfertőződő laesio. Specifikus ínygyulladást

4.10. FOGÁSZATI FERTŐZÉSEK KLINIKAI MIKROBIOLÓGIÁJA

gombák, elsősorban Candida fajok is okozhatnak, ha a háttérben immunszuppresszió áll. A gombás eredetű lineáris gingivalis erythema HIV-fertőzöttekben ala­ kulhat ki. A parodontális fertőzések kiinduló pontja a kb. 1 mm mélységű sulcus gingivalis, amelynek egyik falát a fogzománc, alapját a dentogingivalis junctio, másik falát az ínyszél (marginális gingiva) alkotja. A sulcus gingivalis a maradandó fogakkal együtt jelenik meg. A sulcus gingivalisban aktív védekező mechanizmusok (immunglobulin szekréció, phagocyta sejtek) és az ál­ landóan ürülő sulcus folyadék biztosítják a gazdaszer­ vezet és a mikroflóra közötti egyensúlyt. Sulcus gingivalis mikroflórája szintén összetett. A zománcfelszínen S. mitis, S. orális, 5. sanguis és Ac­ tinomyces fajok telepednek meg. A sulcus gingivalis rejtett elhelyezkedése elősegíti további anaerob flóra feldúsulását. A fehérjedús közegben elsősorban a fe­ hérje táplálékforráshoz alkalmazkodott Prevotella, Porhyromonas és orális Treponema fajok szaporodnak fel, de kisebb csíraszámban megtalálhatók Fusobacterium, Peptostreptococcus, orális Campylobacter fajok vala­ mint Eikenella corrodens és Aggregatibacter (Actino­ bacillus) actinomycetemcomitans. A sulcus mikroflórájának lokális felszaporodása kö­ vetkeztében alakul ki a subgingivalis plakk. A plakk baktériumok felszaporodása és az általuk kiválasztott extracelluláris proteázok közvetlenül károsak a szöve­ tekre, míg a szervezeti védekezés részét képező komp­ lement aktiválódás, elpusztuló phagocytákból kiszaba­ duló lizoszomális enzimek indirekt módon károsítják a szöveteket. Minden egyes személyben és minden egyes ponton létezik egy olyan mikrobiális küszöbérték, amit meghaladva progresszív szövetkárosodás indul meg. Ha a subgingivalis plakk fogkővé mineralizálódik, a ká­ ros mikrobiális hatások állandósulnak és fenntartják a szövetkárosodást. A krónikus marginális gingivitis kialakulásában több stádium figyelhető meg. A kezdeti lézió klinikailag akut gyulladás formájában jelentkezik, a mikroflórában Gram-pozitív coccusok dominálnak. A korai lézió már krónikus gingivitisnek felel meg, az Actinomyces és a kapnofil Capnocytophaga fajok felszaporodása vala­ mint phagocyta infiltráció jellemzi. A kifejlett lézióban plazmasejtes infiltráció látható, a bakteriális flórában feldúsulnak az igazi parodontopatogén Gram-nega­ tív anaerobok, mint a Porphyromonas gingivalis és a Prevotella intermedia. Ha ez a stádium tartósan fenn­ marad, a dentogingivalis junctio mélyebbre húzódik, parodontális tasak képződik, a fertőzés ráterjed a fogágyra és krónikus parodontitis alakul ki. A végső szakasz az előrehaladott laesio, amelyet fogágy destruk­

tív elváltozásai, alveolaris resorbtio és az ebből eredő fogmobilitás, fogvándorlás jellemez. A dentális plakk­ hoz társuló parodontális megbetegedések a fejlett országokban a leggyakrabban előforduló (a cariest is megelőző) fogászati megbetegedések. Az aggresszív parodontitis hátterében az áll, hogy a betegek leukocytái csökkent mértékben ké­ pesek aktiválódni. A betegségben az Aggregatibac­ ter (Actinobacillus) actinomycetemcomitans dominál, amely leukotoxinja, endotoxinja és proteázai révén gyorsan progrediáló parodontitist okoz. Másodlagosan társulhatnak és folyamat progresszióját fokozhatják Capnocytophaga fajok és a Porphyromonas gingivalis. Az akut nekrotizáló gingivitis (ANUG - Acute necrotising ulcerative gingivitis) és parodontitis kilalkulását súlyos alultápláltság vagy immunszuppreszszió segíti elő. A vérzésre hajlamos nekrotikus álhártyá­ val fedett fekélyek nagyon fájdalmasak. Polimikrobás fertőzés, Fusobacterium és orális Treponema fajok fusospirochaetalis komplexet alkotnak, amely közvetlen mikroszkópos vizsgálattal felismerhető.

Endogén fertőzések következtében kialakuló szekunder megbetegedések A szekunder megbetegedések mikrobiális hátterét a primer fertőzésben szerepet játszó mikrobák alkot­ ják. A parodontális abscessus a parodontális tasak szájának elzáródása következtében alakul ki. Pulpitist okozhat a pulpát elérő caries, a pulpa megnyílásával járó trauma, illetve a foramen apicale felől betörő parodontalis fertőzés vagy ritkán hematogén úton is fer­ tőződhet a pulpa. A pulpitis többnyire akutan zajlik le, heves kisugárzó fájdalommal jár és kezelés hiányában pulpanecrosishoz vezet. Ha a fertőzés átterjed a gyö­ kércsúcs környéki szövetekre, periapicalis abscessus alakul ki, amelynek szövődménye lehet periostitis, osteomyelitis, Ludwig-angina, parapharyngealis vagy retropharyngealis abscessus. A pulpába hae­ matogén úton érkező, ott lerakódó, esetleg cariest is eredményező fertőzés az anachoresis. A Ludwig angi­ na a régió lágy szöveteinek cellulitise, amely ugyanúgy életet veszélyeztető állapot, mint a parapharyngealis vagy retropharyngealis abscessus. A fogászati eredetű fertőzések gyakran szerepelnek más szervrendszerek betegségeiben gyulladásos gócként. Ennek megfele­ lően a fogászati vizsgálat fontos lépés a „góckutatás" során. A távolra szóródó fogeredetű infekciók követ­ keztében változatos fertőzések, pl. agytályog is kiala­ kulhat.

531

4. BEVEZETÉS A KLINIKAI MIKROBIOLÓGIÁBA

A fogászati fertőzések la bora tóriumi diagn osztikája és kezelésük A mindennapos esetek kezelése elsősorban fogászati, gyakran antibiotikus kezeléssel kombinálva. E kórképek laboratóriumi diagnosztikáját alapvetően meghatároz­ za a szennyező szájflóra mindenkori jelenléte, a leg­ több kórkép esetén a nagy biztonsággal vélelmezhető aetiológia és az anaerob komponensek szinte kötelező

532

jelenléte. Ennek megfelelően a mindennapi fogászati gyakorlatban a kezelés elveit befolyásoló mikrobiológiai vizsgálatra viszonylag ritkábban kerül sor, elsősorban a szájüreg és a fogak körüli lágyabb szövetek fertőzései esetén. Amennyiben ilyen vizsgálatot kérünk, mintavé­ tel során a kísérő flóra miatt a felszíni vattapálcás min­ tavételnek sok értelme nincs, előnybe kell részesíteni a mélyebb, műtéti, esetleg biopsziás mintákat. A minta­ vételnél gondosan ügyelni kell az anaerobok életben tartására, és ezt kell figyelembe venni a kezelés során is, szinte függetlenül a tenyésztés eredményétől.

TÁRGYMUTATÓ

A abortus 401,450 - spontán 312 Acanthamoeba 439-440, 499, 500 Acinetobacter 328, 482, 484 - baumannii 489 Actinomyces 363, 364, 527, 529 actinomycosis 364, 414 acydovir 131, 134, 176, 178 adenil cikláz 321 Adenoviridae család 182 adenovírusok 30, 182-184, 489, 494 - enterális 255 adhezin 88-89, 258 aerob spórás baktériumok 345 Aeromonas 303-307, 494 agglutináció 124, 316 Aggregatibacter 334 agyhártyagyulladás 44 agyi cysták 502 agyi ischaemia 192 agyi paragonimiasis 472 agytályog 364, 366, 499, 501, 502 agyvelőgyulladás 219 AIDS 175, 180, 181, 183, 240, 242, 372, 512, 513, 380, 384, 427, 437, 511 - -beteg 150, 428, 438, 439, 443 ~ -hez társuló demencia 243 - -hez társult daganatok 243 - -hez társult komplex ARC 242 -járványok 242, 246-47 - tünetek 242 albendazol 439, 452, 453, 460 Albert-festés 116, 341 aldehid 160 alkohol 52, 410 álláb 79 allergiás gyulladás 471 allergiás megbetegedés 426 allergiás reakció 475 allilaminok 154 álomkór 440-442 Alphaherpesvirinae alcsalád 176 alphavírusok 200-201 alsó légúti fertőzések 488-492 - diagnózis 490-492 - terápia 492 alsó légúti manifesztáció 328

alultápláltság 454, 495 alumínium-hidroxid 348 amikacin 146, 526 aminoglycosid 146, 151, 307, 337, 343, 345, 352, 356, 385, 320, 328, 504, 526 aminosav 44, 148, 304 ammónia 21 amnionzsák 122 amoeba 329, 429-440, 499 amoebás dysenteria 429, 430 amoebás meningoencephalitis 439 amoebás tályog 430 amoebiasis 155, 430 amoeboma 430 amoxicillin 144, 316-317, 363, 492 amoxicillin-klavulánsav 366, 484, 492 amphotericin B 422, 425, 427, 428, 440, 444 ampicillin 144, 293, 316, 337, 503 amplifikációs eljárás 119 amycolatum 343 anachoresis 531 anaemia 148, 370, 450, 458, 462 - sarlósejtes 447, 522 - megaloblastos 462 anaerob baktériumok 350-366, 485 anafilaxiás reakció 109, 466 anafilaxiás shock 109, 465 Anaplasmataceae család 388, 391 Anopheles szúnyog 444, 445 anthrax 345, 349 - bőr 348 - gastrointestinális 347 - tüdő 348 - -toxin 347 antibiotikum 128-156, 292, 384, 423 - -érzékenység 401, 513 - -kezelés 118, 293, 498 - mellékhatásai 137 - -profilaxis 270 --rezisztencia 20, 83, 138-152, 293, 297, 314, 360, 482 - szemcsepp 397 - támadáspontja 137 antigén 96, 111, 112, 154 aoritis 369 aorta aneurisma 369 appendicitis 361, 452 arachidonsav 110

archeák 21, 25 arcidegbénulás 37 arenavírusok 31, 231- 232 arteriosclerosis 398 arthralgia 471 arthritis 261, 276, 279, 282, 507 ascariasis (orsóférgesség) 453 ascites 192 ascomycota 77 aspergilloma 426 aspergillosis 154, 428 - allergiás bronchopulmonális 425 - diagnosztikája 426 Aspergillus 153, 154, 412, 422, 425, 490 asthma 193, 398 aszexuális ciklus (schizogonia) 444 aszexuális reprodukció 75, 79, 436 atrophiás gastritis 309 autoimmunitás 86, 111-113 autoinfekció 451,452, 456 azithromycin 317, 333, 397, 437 azolok 153 ázsiai influenza 227

B Babes-Ernst szemcsék 39, 338 Babesia 448 babesiosis 448 Baciilaris angiomatosis 332, 333 Bacillus 27, 50, 345, 349 - anthracis 104, 118, 345-349 - burgdorferi 374 - cereus 349, 494, 495, 524 - globigii 350 - licheniformis 349 - megaterium 349 - pertussis 488 - pumilis 349, 350 - stearotermophilus 51, 349 - subtilis 349 bacteriaemia 268, 333, 362, 372, 499, 516, 521 bacteriuria 287 Bacterorides fajok 485, 528 bakteriális exotoxin 96 bakteriális meningitis 276 bakteriális tok 45, 94 baktériumok 21, 25, 37-72, 257-402 - anabolizmusa 54

533

TÁRGYMUTATÓ

baktériumok ellen ható szerek 136-152 - energiatermelése, növekedése 51 - főbb morfológiai típusai 38 - genetikája 57 - katabolizmusa 51-53 - szaporodása 54-57 - transzfomációja 64 balanitis 410 Balantidium coli 435, 494 Bang betegség 317 bányaférgesség 458 bárányhimlő (varicella) 176, 177 Bartonella 332 - bacilliformis 332 - henselae 333 - quintana 332 bartonellosis 393 Beataherpesvirinae 181 behatolási kapuk 85-86 bélmételykór 468, 469 benzatin-penicillin G-t 371 benzimidazolok 156 béta-laktám 68, 148, 262, 263, 337, 343, 504 -antibiotikumok 142-146 béta-laktamáz 145, 316, 328 béta-laktámok 141, 145, 484, 503 bilharziasis 470 biofilm 49, 529 biológiai fegyver 321 biopszia 386, 399, 422, 428, 431, 433, 437, 442, 450, 460, 466, 475, 476, 490, 502, 508, 532 bithionol 469, 472 blastoconidium 74 Blastomyces dermatitis 490 blastomycosis 418 Blatomyces 405 blepharoplast 432 B-lymphocyta 102, 204, 179 bocavírus 191, 193 Bordetella 321-324 - bronchiseptica 324 - pertussis 118, 321-324, 488 - parapertussis 324 Bornholm-betegség Járványos pleuro­ dynia) 251, 506 Borrelia 373-376 - burgdorferi 39 - recurrentis 94 botulizmus 359, 493 bovin spongiform encephalopathia (BSE)170 Bovine leukaemia vírus BLV 234 bozótláz 388, 390 bőramoebiasis 430 bőrfertőzések 174, 175, 338, 341, 344, 411,440, 362, 505, 508 bőrmycosisok 406-417 bőrpróba 123, 444 Brill—Zinsser-betegség 390, 391 bronchiolitis 193, 488

534

bronchitis 328, 488, 492 bronchoalveaolaris lavage (BAL) 426, 490 bronchoszkóp 490, 524 Brucella 318, 317-319, 320, 508, 517 brucellin 319 brucellosis 317 B-sejt 100, 101, 102, 104, 105, 112, 1 13, 208, 309 bunyavírusok 31, 228-231 Bunyaviridae 228 Burkitt-lymphoma 180

C Calabar duzzanat 474 Caliciviriadae család 23, 254 calicivírusok 30, 253-256, 494 calicivírusok CAMP teszt 337 Campylobacter 46, 243, 307-314, 493, 496, 498 -jejuni 112, 311-314 - upsaliensis 312-314 campylobacteriosis 293, 494 Candida 153, 405, 422, 481, 499, 517 - albicans 403, 405, 410, 422, 497, 511, 513, 517 - endophthalmitís 424 - meningitis 423 - onychomycosis 413 - peritonitis 423 candidaemia 424 - szepszis 423 candidiasis 405 candidosis 153, 405, 410, 411,423 carbapenem 144, 145, 302, 328, 363, 365, 366, 385 carboxipeptidáz 42 carbunculus 505 Cardiobacterium 334 cardiomegalia 192 cardiovascularis laesio 370 Carrion-betegség 332 caspofungin 425, 427 Castleman-betegség 181 cefalexin 484 cefoxitin 366 ceftazidim 328 ceftriaxon 317, 503 celluitis lymphadentis 317 cellulitis 268, 307, 344, 356, 506 célmolekula 139, 145, 149 cephalosporin 143-144, 276, 281, 317, 334, 336, 345 cephamycin 143-144 cervicitis 279, 401 Chagas-kór 440-442 Chediak-Higashi-szindróma 520 Chikungunya-vírus 201 Chlamydia 148, 372, 394-399, 491, 512, 513

Chlamydia trachomatis 280, 395, 395397, 489, 511, 512 Chlamydiaceae család 388, 394-399 Chlamydophila 394—399 - chlamydiales 392 - psittaci 399, 489 Chlamydophila 394 - pneumoniae 394, 398, 489 - psittaci 394 chloramphenicol 146, 148, 320, 333, 363, 366, 372, 297, 503 chloroquin 447 cholangitis, cholecystitis 525, 527 chorioretinitis 175, 178, 179, 181 chromoblastomycosis 415 chytridiomycota 77 cidofovir 179 Ciliata (csillós protozoonok) 435-450 citidin-kináz 130 citokromrendszer 350 citolitikus vírus 176 citoplazma 39-42, 292 citoszkeleton-rendszer 73 citotoxin 266, 430 citrátkör 52 Citrobacter 302, 482 clindamycin 155, 356, 365, 366, 447 clofazimin 387 Clostridium 50, 353-361 - botulinum 120, 358, 359 -difficile 119, 120, 360, 493, 494 - perfringens 48, 350, 354, 494 - tetani 356, 357 cloxacillin 262 CMV-fertőzés 523 coagulopathia 294 Coccidioides 405 - immitis 490, 499 coccidioidomycosis 420 coccobacillus 319 colitis 64, 178, 290, 498 Colorado kullancs láz 196 colpitis 482 coma 203 congenitalis fertőzés 450 congenitalis rubeola szindróma 197 congenitalis varicella szindróma 177 conidium 75, 421 conjunctivitis 183, 222, 251, 333 COPD 314 Coronaviridae család 210 coronavírusok 31, 210 Corynebacterium 485 - diphtheriae 64, 338, 342, 488 - jeikeium 342, 524 coryneform baktériumok 343 Coxiella 388, 391 - burnetii 393-394, 489 Coxiellaceae család 388 Coxsackie 250-251, 506 Coxsackie A vírus 247, 248, 250, 506 Coxsackie B vírus 247, 248, 250

TÁRGYMUTATÓ

Creutzfeldt-Jakob-betegség 169 Crynebacterium 338 cryptococcosis 427-428 Cryptococcus 105, 422 - neoformans 116, 153, 154, 427, 490, 499, 500, 523 cryptosporidiosis 438 Cryptosporidium 436-437, 497, 523, 524 CT 528 cukor 44, 411 cukorbeteg 416 cydoserin 146 Cyclospora cayetanensis 437 cyclosporin 154 cysta 429-440, 449, 459, 465, 466, 490, 497 cystás fibrosis 150, 521 cystaürítők 431, 433 cystitis 183, 187, 482 cytokin 101, 103, 108, 111 cytomegalovírus 178-179

CS csecsemők hasmenése 288 csecsemőkori botulizmus 359 csecsemőkori pneumonia 396 csepp magvak 84 cseppfertőzés 84 csíktesztek 483 csilló 39, 46-48, 79, 304, 308, 324, 329, 349, 356, 373, 435, 439, csillómozgás 47 csillószőr 325 csíraplazma 453 csíratömlő 423, 414 csontdeformitás 370 csontelváltozás 199 csontfertőzés 507, 508 csontvelő-elváltozás 443 csontvelőgyulladás 261, 507 csontvelőfertőzés 326, 507-508 csontvelőtranszplantáltak 425, 427, 522 csőagglutináció 124, 299

D DAF fehérje 291 daganatképződés 182 daptomycin 263 dekapszidáció 32, 33, 129 dendritikus 204, 318, 380 dendrogram 26 Dengue-láz vírusa 204 dependovírus 191 deréktáji fájdalom 482 dermatitis 326, 506 dermatomycosis 406, 410- 411, 506 dermatophytonok 403-405, 413 dermatophytosis 406

dezoxiribonukleáz 355 D-glutaminsav 345 diabetes mellitus 199 diabeteses angiopathia 508 diabeteses láb 260 diamidin 155 diarrhoea 390 Dientamoeba fragilis 432, 434-435 diethylcarbamazone 476 dimorf gombák 403, 404, 405, 414 diphtheria 338, 340, 342 -toxin 93, 317, 339 diphyllobothriasis 460 Diphyllobothrium latum 460 diplococcusok 38 Dipylidium caninum 466 Dirofilaria fajok 476 disszeminált aspergillosis 426 diverticulitis 525, 527-528 DNS 28, 29, 30, 33-35, 36, 39, 57, 61, 96, 130, 176, 177, 179, 187, 190, 193,233, 234, 236, 237, 239, 241 DNS-vírusok 171, 242 doxycyclin 147, 391,397, 492 dracunculiasis 477 dum-dum láz (visceralis leishmaniasis) 443 duodenális aspirátum 456 dysuria 471 dzsungel sárgaláz 202

E, É Ebola 221-223 Echinococcosis 464 Echinococcus 465, 490 echinokandinok 154 echovírus 247, 248, 251 egératka 390 egértífusz 390 égető érzés 406, 482 éhínség 391 Ehrlichia anaplasma 391-393 Eikenella 334 Elek-teszt 341 elephantiasis 473, 475 élesztőgomba 423 ELISA (enzim kötésű immun assay)119, 124, 125, 244, 299, 316, 319, 323, 331, 341, 375, 397, 401,421, 428, 450, 487, 497, 513 empyema 489, 501 encephalitis 15, 177, 178, 181, 183, 201, 215, 233, 333, 375, 440, 450, 455 encephalopathia 28, 169 endocarditis 272, 276, 279, 282, 283, 326, 333-338, 423, 517, 518 - subacut 332 endocytosis 32, 97, 102, 225, 335 endoflagellum 366

endospóra 50-56, 420 endothel sejt 210, 389 endotoxin 91-92, 103 endotracheális aspirátum 490 enfuvirtid 129 Entamoeba coli 432 Entamoeba histolytica 107, 429-432, 432, 435, 494, 527 enterális fertőzések 183 Enterális kórképek 493-498 enterális láz 294 enterális tünet 298, 307 enteritis 294, 356 Enterobacter 302, 482, 527 Enterobacteriaceae család 284-303, 507, 515 enterobiasis (oxyuriasis, cérnagiliszta-betegség) 451, 497 Enterococcus 264, 277, 527 - faecalis 43 enterocyta 102 enterovírus 68-71, 247-249, 251 Entner-Doudoroff útvonal 52 eosinophilia 455-457, 460, 473, 497 Epidemophyton 405, 407, 409 epididymitis 279, 396 epilepsia 179 epismastigota 440 epithel sejt 210, 335 Epstein-Barr-vírus (EBV) 32, 179-181, 243 erysipeloid (sertésorbánc) 337, 506 Erysipelothrix 335 - rhusiopathiae 337 erythema 374 - lineáris gingivalis 531 - infectiosum 192 - marginatum 269 - migrans 375 erythromycin 270, 342, 343, 371, 397 erythrovirus 191 Escherichia 27, 284-292 - coli 26, 39, 44, 46, 57, 58, 67, 152, 284-292, 312, 314, 319, 443, 482, 483, 494, 496, 498, 527 ételmérgezés 261, 356, 359 ethambutol 151, 384 Eubacterium 365 eukaryota 21, 25, 26, 37, 58, 59, 73, 118, 147, exacerbáció 326 excystatio 432 ezüst-festés 310

F facies leonina 387 faggyúmirigy 411 fájdalom 463, 469 famcyclovir 134, 178 fáradékonyság 256 fáradtság 320, 375

535

TÁRGYMUTATÓ

Fasciola 468-470 - buski 468-470 - hepatica 468-469 fatális familiáris insomnia 169, 170 fehérje burok (tok) 312 fehérjeszintézis 58, 155 fehérvérsejt 483, 496, 482, 484 fejfájás 222, 229, 320, 375, 390, 464 fej-nyaki régió infekciói 362 fejtetü 389 fekális-orális 84, 306, 311, 435, 437 fekély 174, 309, 341, 369, 372, 430, 477, 525, 528 - Buruli- 385 - keleti 443 - képződése 506 - peptikus 525, 528 feketehimlő 171-173 felső légutak 114 felső légúti fertőzés 340, 486 - 488 fenolok 156, 159 fényérzékenység (photophobia) 222, 229, 390 férgek 26, 77-80, 451-478 - testüregekben élő 451-473 - szöveti férgek 473-478 féreghajtás, féregtelenítés 456, 466 fertőzés 83, 153, 154, 183, 307, 338, 385, 397, 413, 417, 425, 523 fertőző ciklus 83, 84 filariasis 473 filariform lárva 456, 457 Filoviridae család 221-223 filovírusok 31, 221-223 - Ebola 221 - Marburg- 221-222 fimbria 39, 49, 291, 323 Flagellata (ostoros protozoonok) 432435, 440-444 flagellin 97 flavivírus 31, 202-207 - hepatitis C- és G-vírus 202 - szúnyogok által terjesztett flavivírusok 202- 206 flekktifusz 389, 391 fluconazol 153, 425 flucystin 440 flucytosin 428 fluoroquinolon 149, 151, 276, 293, 307, 317, 332, 345, 348, 352, 394, 483, 484, 492 - rezisztencia 297, 314 fogak mikrobiológiája 529 fogászati fertőzések 529-532 fogdeformitás 370 fogkő 530 fogszuvasodás 272, 530 fogzománc 529 folliculitis 260, 326, 505 folsav 140, 155 folyadékpótlás 291, 306 folyadékvesztés 305 536

fonalas gomba 74, 420 fonalférgek (Nematodák) 80, 156, 451-460 ~ Ancylostoma duodenale 451, 457, 494, 506 - Ascaris lumbricoides 451,453 - Necator americanus 451, 457 - Strongyloides stercoralis 421,456, 494 formaldehid 160 forralt, szűrt víz fogyasztása 434 foszfolipáz 335, 389 foszfor 21 framboesia 366, 372 Frandsella 147, 319-321 fungaemia 417 fungisztatikus szer 153, 154 furunkulus 260, 505 fusobacteriumok 363, 527

G gairdiasis 155 galaktóz 297 galandférgek (cestoda) 80, 460-468 gammasugárzás 158 gammopathia 471 gancyclovir 131, 179 gastritis 309 gastroenteritis 21 1, 253-256, 312, 314 gatifloxacin 352 gazdaszervezet 21,81-95, 171,231, 295, 353, 407, 454, 438 - baromfi 308, 312, - birka 312 - bolha 298, 300, 332, 460, 468 - delfin 317 - denevér 217, 223, 419 - egér 200, 231, 234, 253, 390 -fóka 317 - galamb 427 - hal 460 - hód 433 - homoki légy 332, 442 - hörcsög 231, 394, 448 -juh 240, 290, 317, 460, 465, 469 - kecske 234, 290, 317 ~ kullancs 193, 206-207, 321, 375, 376, 390, 392, 393 ~ kutya 308, 312, 317, 342, 392, 419, 442, 454, 456, 460, 465 466, 468 ~ ló 217, 234 - macska 234, 312, 333, 342, 394, 442, 448-450, 454, 456, 460 - macskafélék 234, 240, 399 - madár 200, 228, 312, 419 - majom 246, 442 - medve 460 - nyérc 312 - nyestkutya 213 ~ nyúl 200, 312, 321, 468 - oposszum 200

gazdaszervezet, patkány 233, 256, 298, 390, 459, 460 - poloska 442 - rablópoloska 440 - rágcsáló 200, 321, 334, 390, 392, 442, 460, 465, 500 - rák 460, 468, 472, 477 - róka 200, 442, 460, 465 - sertés 45, 217, 228, 308, 312, 317, 394, 460, 465, 256 - szarvas 392, 433 - szarvasmarha 290, 312, 317, 460, 465 - szúnyog 193, 200, 306, 442, 444, 448, 473, 475 - tengerimalac 231, 394 -tetű 332, 333, 376 - teve 317 - vaddisznó 256, 459 genitális fekély 176 genitális fertőzés 183 genom szerveződése 67 genomiális sziget 68, 69 genotípus 70 génreguláció 70 gentamicin 146, 320 gennykeltő baktérium 257 geophagia 456 germináció 50 Gerstmann-StrussIer-Scheinker-kór 169, 170 Giardia lamblia 432, 494 giardiasis 497 gidofovir 131 Giemsa-festés 1 18, 280, 373, 375, 473 Giemsa-oldat 442 gingivitis 372, 530 gingivostomatitis 174, 530 glikoprotein 96 glomerulonephritis 269, 492 glükóz 250, 306, 390 glycopeptid 42, 141, 144 glycylcyclin 146, 148 Golgi-apparátus 33 gombafonalak 74, 420 gombák 73-80, 403-428 - dermatophytonok 403-405, 406410, 413 - dimorf gombák 74, 403, 405 - ellen ható szerek 152-155 - fonalas (penész) 74, 403, 406, 420 - morfológiája 73 - osztályozása 76, 403 - sarjadzó (élesztő) 73, 74, 405 - szaporodása 74-76 gombaszerológia 423 gonococcus 372 gonorrhoea 44 görcs 233, 464 ~ hasi 254, 356, 433

TÁRGYMUTATÓ

Gram-festés 1 16, 117, 276, 280, 282, 310,311, 316, 323, 331, 337, 377, 483, 503, 528 Gram-negatív baktériumok 324-334 Gram-negatív coccusok 351, 363, 378 Gram-negatív pálcák 362, 363, 378, 527 Gram-pozitív baktériumok 25, 40, 43, 335, 343-345, 490, 505 Gram-pozitív coccusok 277-278, 351, 366 Gram-pozitív pálcák 351, 354, 363, 365 granulocyta 250, 392 granulocytás anaplasmosis 392 granulocytás ehrlichiosis 392 granuloma 302, 369, 381, 415, 430, 455, 476 - inguinale 302 - képzés 419 - képződés 471 granulomatosis 520 gray baby szindróma 148 Guillain-Barré-szindróma 312 guineai féreg 477

GY gyakori vizelési kényszer 471 gyengeség 254 gyermekágyi láz 268 gyomor adenocarcinoma 309 gyomornedv 434, 477 gyulladás 107-108, 298, 471, 475

H H1N1 227,228 H3N2 227 H5N1 227, 228 H9N2 228 HAART-terápia 428 HACEK csoport 334, 518 haematuria 204 haematoxilin-eozin 118 haemolysis 121 haemolyticus uraemiás szindróma 290 Haemophilus 314-317, 491 - aegyptius 315 - aphrophilus 334 - influenzáé 46, 94, 150, 215, 225, 314, 485, 487, 488-490, 499, 503, 507, 523 - parainfluenzae 485 hajas fejbőr 407 hajszál fertőzései 407 halálozás 221, 223, 228, 229, 246, 297, 301, 307, 422, 455, 456 hal-galandférgesség 460 halláskárosodás 199 halogének 159 hámlás 409 hantavírusok 228-230

hányás 194, 222, 229, 256, 356, 390, 447, 464, 495 hányinger 222, 254, 256, 390, 433 három pohár próba 484 hasfájás 254, 356, 452, 471 hasi, hasűri infekciók 362, 525-528 hasmenés 194, 222, 229, 291, 293, 294, 298, 303, 305, 349, 435, 437, 447, 452, 462, 463, 469, 471,493, 495 - antibiotikumhoz kapcsolódó 361 - nosocomiális 493 - súlyos 439, 447 - véres 498 -vizes 312, 356, 495 hastífusz 97, 294, 295, 297, 494 házi és vadállatok 468 HCV fertőzés 210 Helicobacter 307-314, 493 -pylori 46, 91,95, 307-311 helminthologia 451-478 helper (segítő) vírus 35 hemagglutináció 124, 182, 299 - -gátlás 225 - -s próba 371 hemagglutinin 224, 321 hematológiai vizsgálat 487 hematoxilin-eozin 310 hemokultúra 115, 423, 490, 497, 503, 508, 515, 516, 524, 528 hepadnavírusok 30 heparin 110 hepatitis 179, 256, 393, 399, 439, 450 - A-vírus (HAV) 247, 252-253 - B-vírus (HBV) 188-191, 509 - C-vírus 207-210, 509 - D-vírus 35, 188-191 - E-vírus 255-256 - G-vírus 210-213 hepatocelluláris carcinoma 188, 209 hepatocyta 471 hepatomegalia 455 hepatosplenomegalia 179, 192, 370 Hepeviridae család 255 hermaphrodita féreg 468, 469 herpangina 251 Herpesviridae család 173 herpesvírusok 30, 174-178, 503 - genitális 175 - labiális 174 -simplex 174, 176, 506 - zoster (övsömör) 176-178, 506 herpeszes gingivitis 530 hialuronidáz 355 hibridizáció 26, 119 hidegrázás 229, 375, 390, 471 hidrofil gél 45 hidrogén-peroxid 159 higiénés rendszabályok 292, 297, 453, 456, 498 hipopigmentált tünet 411 Histoplasma 405, 490

histoplasmosis 419 hisztamin 110 hisztonszerű fehérjék 39 HÍV (humán immunodeficiency vírus) 122, 135, 235, 236, 238, 240-242, 245, 246, 372, 448, 513 - -fertőzésre alkalmazott gyógyszerek 244 - -fertőzött 153, 450, 509 - prototípus vakcina 245 Hodgkin-lymphoma 427 hólyagbiopszia 471 hólyagcarcinoma 471 hólyagfertőzés 483 hólyagképződés 374 hólyagpunkció 483 hólyaggyulladás 481,482 hormonális változás 174 hőkezelés 292, 464 HSV-fertőzés 175, 508, 512 húgycső mucopurulens váladékozása 396 húgyúti candidosis 423 húgyúti fertőzés 153, 277, 301, 302, 326, 328, 481-484 - diagnózis 482-483 - közösségi és kórházi 302 - terápia 483 - -t okozó UPEC törzsek 287 humán Bocavírus 192-193 humán calicivírusok 253 humán diploid-sejt vakcina (HDCV) 220 humán herpesvírusok 173-182 - 6 181, 506 - 7 181 -8 181 humán metapneumovírus 217, 489 humán papillomavírusok 184-186 humán T-lymphotrop vírus (HTLV) 234, 238 - okozta betegségek 239 HTLV-1 239 humorális immunitás 305 humorális immunválasz 123, 124 húsvizsgálat 464 Hutchinson triász 370 hüvely 114, 153 HV-teszt 244 hyalohyphomycosis 415 hydrocephalia 450 hymenolepidosis 462 Hymenolepis nana 462 hypergamma-globulinaemia 455-456 hyperplasia 438 hypertensio 466 hypha 424 hypochrom microciter anaemia 457 hypoproteinaemia 390 hypotensio 294 hypothermia 203 hypovolaemia 390 hypovolaemiás shock 346 537

TÁRGYMUTATÓ

I icterus 203 idegrendszeri károsodás 323 idegrendszeri tünet 466 idegsebészeti fertőzés 328 idegsejt elfajulás 219 idoxuridin 176 imipenem 345 immunfestés 391,439 immunglobulin osztályok 101 aktív immunizálás 161-166, 345, 358 passzív immunizálás 164-166, 358 immunkomplex reakció 110 immunkompromittált beteg (csökkent védekezőképességű) 292, 428, 437, 498, 500, 520-524 immunológiai védekezés 103 - vírus fertőzések ellen 105 -gombákkal szemben 105 - paraziták ellen 106 immunprofilaxis 160-166 immunrendszer működése 96-103 immunszuppesszív kezelés 174 immunterápia 160-166 immuntolerancia 111 immunválasz vizsgálata 123-125 impetigo 260, 267, 505 implantátum 521 in vitro vizsgálatok 123, 125-127 in vivő vizsgálatok 123, 125, 126 incineráció 158 indentificatio 25 influenza A és B 489 influenzavírus-törzsek 224, 226 inhalációs botulizmus 359 inhalációs infekció 437 interferon 136 Interferon Gamma Release Assay (IGRA) módszer 383 interferon-alfa 209 intersticiális keratitis 370 intestinalis amoeba 432 intoxikáció 86 intoxikációk 261 intraabdominális tályog 277 intracelluláris baktériumok 104 intraconazol 422 intrauterin fertőzés 192 invazív fertőzés 425, 426 inzulin 96 ipari civilizáció 173 Isospora belli 437, 494, 523 italfogyasztás 153 itraconasol 153, 417 ivermectin 476 ivóvíz 290 ivóvíz klórozása 433 ízeltlábú 376, 463 izomfájdalom 222, 390, 460 izomtrichinella 459 538

izonikotinsav-hidrazid (INH) 384 ízületi fájdalom 201 ízületi arthritis 269 ízületi fertőzés 326, 507-508 ízületi gyulladás, reaktív 298 izzadás 390 izzadságmirigyek 505

J japán encephalitis vírus 206 Jarisch-Herxheimer-reakció 371 járomspórás gombák 153, 416, 417 járvány (pandémia) 19, 83, 170, 178, 204, 207, 212, 223, 226, 227, 293, 301, 306, 321, 329, 332, 398, 402, 437, 493

K kala-azar (visceralis leishmaniasis) 442, 443 kalciumkoncentráció 307 Kaliforniai encephalitis 230-231 káliumhiány 305 kanamicin 147 kanül 518, 521 kanyaró 214, 206, 489 kanyaróvírus 489 Kaposi-sarcoma 136, 181 kapszid 28, 29 karbunkulus 260 karcinogén baktérium 311 kataláz 53, 350 Katayama-szindróma 471 katéter 481, 483 - -rel kapcsolatos fertőzés 301, 302, 338 kavernaképzés 419 kecske 234, 290 - tej 207 kemoprofilaxis 270, 271, 292, 317, 333, 342, 402, 450, 498 kemoterápiás szerek 128-156 kén 21 keratitis 326, 439, 440 keratoconjunctivitis 174, 175, 183 keringési elégtelenség 110, 204 ketaconazol 422, 440 ketolid 146, 148 kéz gombás fertőzése 410 kézfertőtlenítés 184 kéz-láb és szájbetegség 251 kézmosás 292 kinetoplast 432 Kingella 334 kinin 447 kismedencei gyulladásos betegség 279, 401, 509 kitin 73 kiütés 390 kiütéses tífusz 388, 391

klamidospóra-képzés 424 klavulánsav 317, 363, 492 Klebsiella 301, 302, 484 - granulomatis 302 - oxytoca 301 - ozaenae 301 - pneumoniae 301, 302, 489 - rhinoscleromatis 301 klór 159 klórtartalmú dezinficiálás 329 koaguláz-negatív staphylococcusok 262, 518, 519 Koch-posztulátumok 88 kolera 304-307, 498 kollagén betegség 427 kollagenáz 355 kolonizáció 326 komplement rendszer 99, 103, 106, 466 konjugáció 59, 65, 66 kontaktlencse 440 kontaktus 84, 406, 486 koraszülés 401, 450 kortikoszteroid 423, 523 köhögés 390, 471,472 köldökdiphtheria 341 körömgombásodás 153, 410, 411 kötőhártya-gyulladás 183 - gennyes 314, 315 középfülgyulladás 275, 328, 485, 492 - akut 487 - krónikus 487 központi idegrendszeri fertőzés 175, 499-504 köztigazda 460-462, 465, 467, 471-474, ~ bolha 460 - csiga 470, 472 -hal 460, 461 - kutya 475, 476 - macska 475, 476 - ragadozó 475 - rágcsáló 460, 475 ~ rák 460, 461,473, 477, 478 - sertés 460, 463, 466,468 - szarvasmarha 460, 463 - szúnyog 473, 476 - vízicsiga 468, 469 közvetítő eszközök 84 Krebs-ciklus 53 Krími-kongói vérzéses láz 228, 229 kromatográfiás immunassay 118 kromogén anyagok 119 kromogén rendszer 124 krónikus ürítő 83 kullancs 193, 206-207, 375, 376, 390, 392, 393, 375, 376, 390, 392, 393 - csípés 206-207, 320, 321,448, 500 Kupffer-sejt 295 kuru 169, 170 kutya-galandférgesség 465, 466

TÁRGYMUTATÓ

L lábgomba 407, 409 Lactobacillus 52, 57, 365 Lady Windermere szindróma 385 lágyfekély 512 laktoferrin 51 lamina propria 102 Langerhans-sejtek 206, 386 lárva 454, 455, 459, 464, 465, 469, 473, 475, 477, 478 Lassa vírus 231, 233 látáskárosodás 199 immun-kromatográfia 195 láz 174, 183, 194, 222, 229, 230, 317, 320, 332, 356, 366, 375, 376, 390, 450, 471,482, 497 lecitináz 354 leforrázott bőr szindróma 505 légionárius betegség 330, 331 Legionella 148, 320, 330, 332, 490 ~ fertőzés 118 ~ pneumophila 94, 329, 489 Legionellaceae 329-332 legionellosis 329, 331, 332, 344, 491 légkondicionáló rendszer 332 légúti fertőzés 211, 394, 485 légúti megbetegedés 183, 401, 486-492 Leishmania 107, 442-444 leishmaniasis 155, 442-444, 506 lektin 99 lentivírusok 240-247 leoltás 483 lépfene 118, 345, 346, 349 lepra 123, 150, 378, 386-387 Leptospira 366, 376 leptospirosis 366, 376-378 Leptotrichia buccalis 363 leukaemia 238, 239 leukocyták 300, 430 leukocytosis 471 leukoencephalopathia 187 leukopenia 196, 392 levamisol 156, 458, 454 lincosamid 146, 149 lipoteikolsav 97, 258 liquor 114, 115 Listeria 335-337 ~ ivanovi 335 ~ monocytogenes 48, 90, 335-337 L. monocytogenes 336, 503 listeriák 335-337 listeriosis 336 loa loa 474 loiasis 474 Lyme-arthritis 375 Lyme-kór 39, 366, 373-376 lymphadenitis 342, 450 lymphadenopathia 222, 242, 244, 471,487 lymphangitis 338, 506

lymphocyta 123, 383, 386, 428 lymphocytosis 323 lymphoma 181, 309, 523 lysosoma 335, 380 lysozim 505 lyssavírus 218-220

M macrogametocyta 445 macrolid 146, 148, 156, 276, 281, 317, 332, 333, 337, 342, 343, 345, 365, 385, 397, 484, 492 macrophag 99, 101, 103, 104, 111, 204, 241, 298, 318, 319, 330, 336, 344, 345, 380, 392, 295, 442 macska-galandférgesség 466 macskakarmolási betegség 332, 333 maeconium pritonitis 192 máj betegségei 188, 423, 443, 447, 450, 469 májtranszplantáció 209, 425 májmételykór 468, 469 majom 172, 200, 223, 231, 234, 240, 246, 250 makroszkópos vizsgálat 421,496, 497 malária 155, 447-448 mandulagyulladás 38 Mantoux-próba 123, 129, 383 Marburg-vírusok 221-223 másodlagos bakteriális fertőzés 452 May-Grünwald-Giemsa-festés 392 mebendazol 452-454, 458, 460, 466 mefloquin 447 megelőzhető vakság 398 melarsoprol 442 melioidosis 327 melléküreg-gyulladás 275, 328 mellkasi infekciók 362, 364 membránfúzió 32 meningitis 115,127,175, 207, 216, 233, 268, 279, 282, 298, 312, 317, 336, 337, 375, 376, 428, 499 ~ asepticus meningitis 249, 251 ~ virális meningitis 377 ~ basilaris 381 meningococcaemia 282 Meningococcus 281, 282 meningoencephalitis 196, 207, 216, 399, 499 mentális retardáció 179, 199, 450 Merkel-sejt 187, 188 metabolikus acidózis 305 metabolikus szigetek 69 metacercaria 469 mételyek (trematodák) 80, 468-472 methicillin 262, 515 metronidazol 150, 360, 361, 363, 431, 433-435 micelium 74 miconazol 440

microcephalia 179, 450 microaerophilek 373 microfilaria 473-476 Microsporidia 438-439 Microsporum 405, 407, 506 Microsporum mikológia 403-428 mikolsav 338, 343, 344 mikrobák 25-95, 1 14, 1 17 mikroimmunfluoreszencia MIF 391 mikroszkópia 116-118, 512 mikroszkopikus gombák 21 mikroszkópos vizsgálat 370, 377, 382, 401, 421,424, 428, 431, 433, 434, 435, 444, 447, 452, 475, 483, 496, 491,497 mimikri 94 minocyclin 147 miracidium 470, 472 mitokondriumok 438 mobiluncus 365 mokasszin-láb 409 molekuláris módszerek PCR 431 molekuláris teszt 402 molekuláris vizsgálat 375, 444, 491, 498, 512 Mollicutes 399 Molluscipoxvirus nemzetség 172 Molluscum contagiosum vírus 172-173 monobactám 144 monocyta 106, 204, 380, 392, 258, 335 mononucleosis infectiosa 178-181 Moraxella 328, 485 ~ catarrhalis 487, 489 morbiditás 329 morbilli (kanyaró) vírus 213-215 Morganella genus 302 mortalitás 337, 493 morula 392 moxifloxacin 352, 492 M protein 265, 269 MRSA sejtek 440 mucicarmin festés 428 mucináza 304 mucopurulens cervicitis 396 Mucoraceae 417 mucosalis immunitás 102-103 mucoviscidosis (cystás fibrosis) 326, 490 multi locus szekvencia analízis (MLSA) 26 multi-drog efflux pumpa 138, 147 multi-drog rezisztens 302, 384 mumps 111, 216 mupirocin 149 murein zsák 43 mutáció 61-62 műbillentyű-beültetés 423 műbillentyű-endocarditis 518 myalgia 375, 450 Mycbacterium avium Complex (MAC) 385 539

TÁRGYMUTATÓ

mycetoma 344, 417 - granulumok 417 mycobacterium 118, mycobacteriumok 385 Mycobacterium 343, 378-387, 490, 491, 508, 517 ~ atípusos 385 - avium-intracellulare 490 - bovis 380 - leprae 386- 387 - tuberculosis 94, 105, 378, 380-384, 527 Mycoplasma 37, 485, 512 - genitalium 401,402 ~ hominis 401 - orale 399 ~ pneumoniae 400-402, 500 ~ salivarium 399 mycosisok 406-428 - barbae 407, 408 ~bőr 406-413 - capitis 406-408 ~ corporis 407, 409 ~ subcután 405, 413-417, 506 myeloperoxidase hiány 520 myocardiális infarktus 398 myocarditis 183, 251, 399, 423, 450, 455 myonecrosis - gázgangréna 356 myopericarditis 375 myositis 439

N N. mucosa 283 N. sicca 283 Naegleria 439—440, 499 Naegleria fowleri 439, 499 Nagler-reakció 354 nalidixsav 293 nasopharyngeális 487 - aspirátum 488 - carcinoma 180 - minta 487 - mosófolyadék 488 nátha 253, 393, 486, 487 necrosis 298 Negri-testek 220 negyednapos (quartan láz) 447 nehéz légzés 472 nehézfémionok 155 Neisser-festés 39, 116, 338, 341 Neisseria 278-283, 485 - gonorrhoeae 26, 27, 94, 1 16, 278281, 512, 520 - meningitidis 26, 27, 46, 48, 94, 114, 150, 281-283, 485, 487, 499, 504, 520 ~~ B 94, 317 nekrotizáló fascitis 268, 506 nekrózis 330, 374 Nelson-teszt 371

540

nem palackozott víz 431 nem produktív köhögés 390 Nematodák, szöveti 473 neomycin 147 neonatalis fertőzés 270 neonatalis meningitist 288 Neorickettsia 392 netilmicin 146 neuralgia 177 neuramidáza 304 neuraminidáz NA 224 neuritis 177 neuropathia 338, 341 neurotikus panaszok 452 neutorphil sejtek 428, 430 ~ granulocyták 91, 520 - phagocyták 319 neutropenia 406 N-formilmethionin 97 niclosamid 462, 464 nifurtimox 442 nikotin abuzus 410 nikotin-acetilkolin 219 Nipah- és Hendra-vírusok 217 nitofurán 150 nitrifikálás 21 Nitrobacter fajok 21 nitrofurantoin 484 nitrogén 21 nitroimidazol 155 Nitrosomonas 21 NK receptor (család) 98, 102 NK-sejtek 98, 105, 110 Nocardia 343-345 nonparalyticus poliomyelitis 249 normál flóra 82, 114 nosocomiális fertőzés 83, 301, 342, 422, 489, 493, 523 nőgyógyászati műtétet követő infekció 366 nukleinsav amplifikálás 397 nukleinsav hibridizáció 434 numerikus rendszertan 26

Ny nyálkahártya-gyulladás 438 nyálkahártya kifekélyeződése 292, 469 nyálkahártya védelme 297 nyálkahártya-atrophia 437 nyálkahártya-candidosis 154 nyers hal 392, 462 nyers vagy félig főtt hús 450 nyers zöldség és gyümölcs 431

O, Ó obiigát intracelluláris baktériumok 387 obstruktív pulmonaris betegség 488 obstruktív tüdőbetegség 314 oculoglanduláris szindróma 333 oculoglanduláris forma 320

oldalfájás 472 oliguria 203 oltás (vakcináció) 160-166, 321, 323, 342, 358, 383, 387, 391, 394, 402, 444, 487 Oncocerca volvulus 475 oncocerciasis (folyómenti vakság) 475 oncosphera 465 onkogén retrovírusok 238 onychomycosis 406, 411 - pedis 412 oocysta 436-438, 449, 450 operonok 70, 71 ophthalmia neonatorum 279, 396 opistotonus 358 opportunista fakultatív patogének szisztémás mycosisok 422-428 opportunista fertőzések 242-243 opportunista kórokozók 82-83, 302, 422, 302 orbánc (erysipelas) 267, 506 orbivírus 196 orchitis 279 Orientia 388 -tsutsugamushi 389, 390 ornithosis 399 orofaciális fertőzés 174, 175 oropharyngeális nyálkahártya lézió 320 orosz influenza 227 Oroya-láz 332 Orthomyxoviridae család 223 - influenza A, B, C vírus223-228 orthomyxovírusok 31, 130, 223-228 oseltamivir 136 osteochondritise 370 osteomyelitis 507, 508, 531 ostor 78, 432, 442 ostorférgesség 453 osztódás 78 otitis externa 326 otitis média 314 oxacillin 262 oxazolidinon 146, 149 oxigén 53 oxigéngyökök 53 ozena 301

P pajzsmirigy antigének 111 pancreatitis 222, 251 panophthalmitis 349 Pantoea genus 302 Pánton Valentiné Leukocidin 259 papagájkor 399 Papillomaviridae család 184 papillomavírusok 30, 506 Paracoccidioides 405 - brasiliensis 421,490 paracoccioidomycosis 421 paragonimiasis (tüdőmételykór) 472 Paragonimus westermani 490

TÁRGYMUTATÓ

parainfluenza 489 parainfluenza vírusok 215 paralysis progressiva 369 paralyticus polio (gyermekbénulás, Hei­ ne—Medin-kór) 250 Paramyxoviridae család 213 paramyxovírusok 31, 213-218 paraziquantel 472 parazitaellenes szerek 155-156 parazitaemia 447 paraziták 21, 429-478, 499 parodontális betegségek 530-531 parodontitis 531 paronychia 411, 506 parvobacteriumok 314-324 parvovírusok 30, 191-193, 506 Pasteruella genus 317 passzív immunitás, anyatej révén szer­ zett 305 pasztörizálás 159, 335 patkányharapási betegség 334 patkányharapásos láz 366, 378 patkánymentesítés 460 paziquantel 464 PCR 323, 331 pencyclovir 131, 134 penész penészgomba 403, 406, 411,414, 417, 425 penésztelep 425 penetráció 32, 129 penicillin 18, 42, 142-143, 270, 273, 276, 280, 317, 334, 337, 342, 343, 348, 356, 358, 360, 365, 366, 371, 372, 492, 504 penicillináz 142, 143, 145, 262 Penicillium 18 pentamidin 428, 440, 444 peplon 28, 30 peptidoglikán 40, 97 Peptococcus 366 Peptostreptococcus 485 pericarditis 251, 423 perinatalis fertőzés 175 periodontitis 334 periodontosis 312 periportális fibrosis 471 peritonitis 295, 439, 525-526 periventrikuláris kalcifikáció 179 peroxidáz 53, 350 pertaktin 321, 323 pertussis szindróma 183 perui szemölcs (verruga peruana) 332, 333 pestis 97, 147 pete 452, 453, 454, 456, 457, 463, 464, 470-472 ~ tok 453 ~ zsák 467, 468 Peyer-plakkok 102, 295 phaeohyphomycosis 415 phagok 18, 33, 39, 44, 63-67, 299

phagocyták 91, 93, 97, 103, 104, 316, 392 phagocytosis 46, 94, 104, 106, 258, 274, 300, 321, 326, 330 phagosoma 107, 292, 335, 380 phagosoma-lysosoma 330, 344 pharyngitis 183, 342, 401 photophobia 222 picornavírusok 30, 49, 247-253 ~ enterovírus 247 ~ hepatovírus 247 ~ rhinovírus 247 ~ cardiovírus 247 ~ aphtovírus 247 PID - pelvic inflammatory disease 396 piperazinok 156 pirimidin 132 piruvát 52 pityriasis versicolor 411 planocellularis carcinoma 185 Plasmodium 436, 444 - 448 ~ falciparum 447-448 ~ malariae 446 ~ ovale 446 ~ vivax 446 Plaut-Vincent angina 372 plazmahíd 65 plazmidok 59, 60, 66 plerocercoid lárva 462 Plesiomonas 494 pleuraváladék 491 pneumococcus 274, 491, 517 Pneumocystis jirovecii 428, 490, 522 pneumocystosis 428 pneumonia 177, 183, 225, 282, 320, 327, 399, 455, 490 ~ akut 488 ~ aspirációs 489, 492 ~ atípusos 399, 401 ~ lobáris 301,489 ~ óriássejtes 215 pneumonitis 178, 179, 181, 428, 456 pokolvarr 347 polimerázgátlók 129-135 poliovírusok 247, 249 polipeptid 150, 151 poliszacharidok 52, 104, 136 poloskacsípés 441 Polyomaviridae család 186 polyomavírusok 30, 186-188 Pontiac-láz 330, 331, 332 Porphyromonas 362, 528 postnatalis rubeola 197, 199 postpolio szindróma 250 posztinfekciós encephalitis 215 Poxviriadae család 171 poxvírusok 30, 34, 171-174 pörk 390 praziquantel 462, 469, 471 Prevotella 362, 528 primaquin 447 prionbetegségek 169-172

prionfertőzések patogenezise 28 prionok 21, 27-28 pritonitis 277 probiotikum 365, 498 proglottis 462, 465, 467, 468 prokaryoták 21, 25, 26, 37 prokaryoták 40 Propionibacterium acnes 365 prostatitis 279, 338, 396, 434, 484 prostitúció 372 prosztaglandinok 110 proteinuria 203 Proteus 302, 527 ~ mirabilis 46, 121 protozoológia 429-450 protozoonok 21, 26, 77-80, 429-450 ~ amoeba 429-439 ~ csillósok (Ciliata) 435-450 ~ ostorosok (Flagellata 432-435 ~ spórások (Sporozoa) 435-450 ~ testüregi 429-439 Providencia genus 302 Pseudallescheria boydii 428 pseudohypha 424 pseudomembrános enterocolitis 361 Pseudomonas 484 ~ aeruginosa 48, 93, 324-327, 481, 482, 489, 490, 497, 506 pseudomonas sepsis 36 psittacosis 399 pulmonáris 425 pulpanecrosis 531 purin 132 Purkinje-sejt 219 pyelonephritis 302 pyrazinamid 151, 384 pyrazino-isoquinolinok 156 pyrethamin + sulfadiazine 450 pyrimethamin 450 pyrimethamin teratogén 450 pyuria 484

Q Q (Query)-láz 393 quartan láz 447 quinolon 149, 397

R radiológiai vagy egyéb képalkotó 423 ragasztócsík 452 rákhús 472 reactiv arthritis 312, 396, 507 Reiter-kór 396 rendszertan (taxonómia) 25-27 Reoviridae család 193-196 reovírusok 30 Respiratory syncytial vírus (RSV) 216 retinitis 464 retopharyngealis tályog 487 retrotonsillaris 487 541

TÁRGYMUTATÓ

Retroviridae víruscsalád 240 retrovírusok 31, 35, 233-247 reumás láz 272 akut reumás láz 268 reverztranszkriptáz-aktivitás 29 Reye-szindróma 225 rezervoár (gazdaszervezet) 83, 206, 217, 221, 389, 390, 434, 444, 459, 475, rezisztenciaszigetek 69 rhabditiform lárva 456, 457 rhabdovírusok 31, 217- 221 rhagadok 370 rhinovírusok 253 Rhodococcus 343-345 ribavirin 131, 133, 217, 229, 233 riboszómák 38, 73 Rickettsia 388, 391 rickettsia himlő 390 rifampicin 150, 151, 317, 332, 384, 394, 440, 484, 503 - rezisztencia 383 - + dapsone 387 Rift-völgyi láz 231 Rikettsiaceae család 387, 388 rimantadin 129 risus sardonicus 358 RNS 25, 26, 28, 29, 33-36, 39, 96, 196, 223, 233, 244, 256 RNS-vírusok 30 roseola infantum 181 Ross River vírus RRV 201 rotavírusok 118, 193, 494 rubeolavírus 196-200, 506 ruhatetű 389 Runyon-féle beosztás 378

S Sabin-Feldman-teszt 450 Salmonella 46, 243, 293-297, 320, 482, 493 - budapest 294 - gastroenteritis 295, 297, 497 - shigella yersinia 496 -typhi 93, 389 - typhimurium 62, 294 Salmonella-Shigella-Campylobacter triász 496 salmonellosis 293, 313, 494 Sandfly láz 231 sarcoidosis 427 sarcoma 238 sárgaláz 202 sárgaság 222, 256, 469 sarjadzógomba 74, 154, 403-405, 410, 411, 413, 421, 423, 427 SARS 211 saválló baktérium 118 Schistosoma 470, 471, 506 - haematobium 470, 471 - japonicum 470

542

Schistosoma mansoni 470 schizogonia 437 SCID 521 scolex 462, 465 Scopulariopsis brevicaulis 412 scrapie 27, 169, 170 seadornavírus 196 seb- és sebészeti fertőzés 260, 301, 302, 307, 328, 338 sebbotulizmus 359 sebtoalett 508 sejtburok (envelop) 40 sejtfal nélküli baktériumok 399-402 sejtmembrán 42 sejttranszformáció 238 Semliki Forest vírus 201 sennetsu láz 392 senyvesztő betegség 169 septicaemia 312 Serratia 302, 482 sesquiterpének 155 sex pilus 62 Shick teszt 341 Shiga toxin 290, 293, 498 Shigella 26, 45, 90, 243, 284, 291, 292-293, 336, 493, 494 498 - boydii 292 - dysenteriae 292, 293 - flexneri 292, 293 - sonnei 292, 293 shock 203, 204, 294, 305 simian vírus 187 Simulium 475 Sindbis-vírus 201 sinusitis 314 sipoly 416, 430 skarlát (vörheny) 267, 505 só 306 solex 467 somatostatin 309 spanyolnátha 227 spherula 420 spirális mikrobák 366-378 - Borrelia 366 - Leptospira 366 - Treponema 366 spiramycin 450 Spirillaceae család 378 Spirillum 366, 378 spirochaeták 351 Spirochaetales 366 splenectomizált betegek 522-524 splenomegalia 448, 471 spóra 39, 75, 349, 418, 420 spóraképző anaerobok 353-361 spórát nem képző anaerob baktériumok 361-366 > sporocysta 438, 470 sporoplasma 439 Sporothrix schenckii 405, 414, 490 sporotrichosis 414

Sporozoa (spórás protozoonok) 435-436, 444-450 St. Louis encephalitis vírus 206 Staphylococcus 257-264, 481, 485 - aureus 27, 38, 43, 57, 94, 108, 114, 139, 146, 225, 257-262, 316, 485, 482, 489, 490, 494, 496, 497, 502, 506, 515, 517, 523, 527 - epidermidis 482 - saprophyticus 482 Stenotrophomonas maltophilia 328, 489, 490 sterilizálás 157, 184 Streptobacillus 334 Streptococcus 52, 264-276, 485 - agalactiae 270-271, 499, 503 - anginosus 271 - bovis 272 - dysgalactiae 271 - gangréna 268 - intermedius 271 - mitis 271, 529 - mutáns 46, 271, 529 - orális 529 - pneumoniae 27, 38, 46, 61, 94, 114, 125, 142, 264-270, 273-275, 485, 487-489, 492, 499, 500, 503, 515 - pyogenes 38, 43, 54, 64, 151, 264270, 482, 485, 487, 506, 515, 523 - salivarius 271 - sanguis 529 - toxikus shock szindróma 268 - viridans 271-273 streptogramin 146, 149 streptolizin 104 streptomycin 18, 147, 151, 300, 320, 343 stressz 174 strongiloidosis 456 Strongyloides 490, 522 - stercoralis 456 subcután cysta 415 subcután zygomycosis 416 subcutan csomók 476 sulfonamid 140, 307, 385, 439, 450 suppurativ myositis 356 súrlókór 27, 169, 170 süketség 179, 370 sympathiás opthalmia 111 syphilis (vérbaj) 116, 366, 367, 369371, 51 1, 512, 375

sz száj- és körömfájás 247 szájpenész 410 szamárköhögés 93, 1 18, 321-323, 485, 491 szaruréteg 505 széklet 294, 406, 433, 435, 454, 471, 486, 493 szemlencse antigénjei 111

TÁRGYMUTATÓ

szemölcs 506, 508 szén-dioxid 21 Szentgyörgyi-Krebs-ciklus 53 szepsis/sepsis 92, 115, 127, 294, 302, 307, 327, 336-338, 346, 514-519, 520, 526 ~ diagnózisa 516-519 szeptikus embolizáció 261 szeptikus shock 108 szeroepidemiológiai vizsgálat 331 szerológia 370, 375, 377, 391, 442, 460, 476, 486, 487, 512 ~ módszerek 393, 471,473, 448, 498 -vizsgálat 394, 421, 450, 466, 475, 488 szerotipizálási eljárások 119 szerotípus 26 szerotonin 110 szérumfehérjék 96 szervátültetés 406, 515, 523 szexfimbriák 32 szexuális ciklus (sporogonia) 444 szexuális élet 186, 369, 397, 401,434 szexuális reprodukció 75 szexuális úton terjedő betegségek 401, 434, 509-513 sziderofórok 95 sziklás-hegységi láz 390 szisztémás fertőzés 86, 280, 294, 298, 307, 325, 337, 346, 417-423, 439, 482 szívbelhártya-elégtelenség 269 szívbelhártya-gyulladás 261, 393 szívbillentyű-károsodott 151 szívizomgyulladás 340 szívultrahang 423 szöveti férgek 473—478 szúnyog 193, 200, 306, 444, 448, 473 szúnyogháló 444 szuperantigén 92, 104 szuperoxid-dízmutáz 53, 350 szülés 186 szülés és abortus utáni láz 401 szülészeti-nőgyógyászati infekciók 362 szűrés 209, 244, 456

T tabes dorsalis 369 tachyzoitok 449 Taenia 463-464 ~ pete 465 ~ saginata 463, 494 ~ solium 463, 464 taeniasis 464 takonykor 327 tályog 260, 271, 312, 344, 364, 419, 503,506 ~ -aspirátum 502 ~ epidurális 499, 501 ~ intraabdominális 525, 526-527 ~ pancreas 527

tályog, máj, lép 527 ~ retroperitoneális 527 táptalaj 120-122, 483, 496, 417, - agar121, 316 ~ ~ csokoládé 121,317 ~ ~ Thayer-Martin 280 ~~ véres 121, 272, 317, 334, 346, 362, 417, 483 ~ félkemény 120,121 ~ Fletcher 377 ~ folyékony! 20 ~ Korthof táptalaj 377 ~ szilárd 120 ~ szelektív 121 tehénhimlő vírus 172 teimethoprim-sulphamethoxazol 343 telep (tallusz) 74 tenezmus 293 tenofovir 131 tenyésztés 120, 122, 353, 370, 375, 377, 383, 399, 400, 421,428, 434, 435, 483, 491,496, 512, 532 terbinafin 417 terhes anyák 336 természetes immunválasz 93 tertian láz 446 testsúlyvesztés 433 tetanus 357, 358 ~ toxin 93 tetracyclin 146, 147, 281, 306, 332, 333, 371, 372, 397, 435, 352 tetrahydropirimidinek 156 thrombocytopenia 196, 199, 392, 524 ~ -ás purpur 290 Th-sejt 101, 112 tiabendazol 454, 456, 458, 460 tífusz csoport 389 timidin-kináz 130 tinidazol 431, 433, 434 T-lymphocyta 204, 237, 269 TNF-alfa 91, 105, 108, 205, 279, 380, 401 tobramycin 146 Togaviridae 196 togavírusok 31, 196-201 tok 45-46, 345, 354, 459 tok nélkül törzsek 314 Toll-like receptorok 97 torokgyulladás 267, 333, 492 torokgyík 64, 340, 485, 487 torokváladék 487 toxikus shock 361 toxikus shock szindróma 261, 505 toxocariasis 455, 456 Toxoplasma gondii 94, 107, 448-450, 500, 523 toxoplasmosis 448, 450 törpegalandférgesség 462 tracheobronchitis 401,488 trachoma 398 transzdukció 63, 64 transzfúzió 450, 458

transzpeptidáz 42 traszferrin 51 trauma 174 trematodák 468-472 Treponema 366-368, 485 ~ carateum 372 ~ pallidum 116, 368-372, 500 Trichinella 107 ~ spirális, 458 trichinosis 459 Trichomonas hominis 432, 434 Trichomonas vaginalis 120, 434, 482, 513 Trichophyton 405, 407, 409 ~ interdigitale 407 ~ mentagrophytes 407 ~ rubrum 407 trichuriasis 452 trichuris trichuira 452 triclabendazol 469 trimethoprim 141 --sulfamethoxazol 293, 328, 428, 437, 438, 483, 484 trophoblast sejt 319 trophozoita 43, 429, 431,434, 436, 448 Trypanosoma 440-442 - brucei 94, 441 ~ - rhodesiense 441, 442 - cruzi 107 trypanosomiasis 155 trypomastigota 440 T-sejt 96, 98-102, 105, 108, 111-113, 194, 204, 208, 234, 237, 241,244, 344, 345, 380, 384, 411,456, 521 tuberculin allergia 111 tuberculoid lepra 386 tuberculosis (tbc) 150, 378, 380-384, 414, 419, 426 - elleni szerek 150 - primer A 381 tuberkulin 123, 380, 383 tularaemia 97, 319, 320 túlérzékenységi reakció (allergiás) 109 tüdő embolizációja 261 tüdő soliter noduláris elváltozása 385 tüdőbiopszia 490 tüdőfertőzés 338, 344, 421, 261, 520 tüdőgyulladás 268, 275, 298, 326, 385, 393, 419, 428, 454, 485, 489, 504 ~ közösségben szerzett 314, 492 ~ nekrotizáló 489 - nosocomiális tüdőgyulladás 301, 489 tüdőmétely 472 tüdőpestis 298 tüdőtályogok 327

U, Ú újszülöttek listeriosisa 336 újszülöttek conjunctivitise 401 ultrahang 528

543

TÁRGYMUTATÓ

unduláló hártya 432 unduláló láz 317, 318 urea kilégzési teszt 310 Ureaplasma urealyticum 401, 402, 512 ureázok 95 ureáztermelés 310 urethra strictura 396 urethralis szindróma 396 urethritis 279, 282, 338, 434 ~ endometritis 401 urogenitális fertőzések kórokozói 401 urticaria 471 utazók hasmenése 290 UV-fény 174, 438, 497 UV-hatás413 UV-mikroszkóp 118 UV-sugár(zás) 50, 61, 84, 218

V Vaccinia vírus 172 vaginítis, prepubertás korban 279 vajsav 52 vakság 370, 450, 475 valacyclovir 134 vancomycin 152, 343, 345, 361, 503, 515 varicella 177 varicella-zoster vírus 176-178 variola vera 171 vázizomfájdalmak 375 végbéigyulladás 279 vegetatív sejt 50 vékonybél epitheliumfertőzése 450 ~ akut 450 vektor 84, 85 ~ cecelégy 440, 442 ~ homoki légy 442 ~ kullancs 448 ~ nőstény lepkeszúnyog 442 vénás sinus fertőzések 501

544

venezuelai lóencephalitis vírus 201 vér-agy gát 147 véráramfertőzés 261,301,302, 307, 328 vérhas 293, 312, 431, 494, 495 vérkép 486 vérköpés 427 vérnyomás 471 vér-szövet gát 111 vérvizelés 471 vesebetegség 450 vesecandidosis 423 veseelégtelenség 203, 448 vesemedence gyulladás 482, 484 Vesicularis stomtitis vírus VSV 217 vesiculumok 174, 425 veszettség 219-221 Vibrio 46, 303-307, 496 ~ cholerae 57, 303-307, 319, 494 ~ parahaemolyticus 307 ~ vulnificus 307, 506 vidarabin 131, 133, 176 viraemia 205, 209 virion 28, 33, 36, 63 virológia 115, 171-256 virulenciafaktorok 87-88, 120, 278, 281-282, 354 virulencia plazmid 295 vírusfehérjék 29 vírusok 21, vírusok 28-37, 171-256 ~ ellen ható szerek 128-136 ~ szaporodása 31-35 ~ szerkezete 28-31 visceralis leishmaniasis (kala-azar) 443 viscerális megbetegedés 333, 444 Visna-fertőzés 240 vizelési kényszer gyakori sürgető 482 vizelési zavarok 471 vizelettenyésztés 482, 423 vizsgálatot kérő lap 115 voriconazol 425, 427 vulvovaginitis 410

W Warthin-Starry ezüstfestés 333 Waterhouse-Friderichsen-szindróma 282 Weil-betegség 377 Weil—Félix reakció 391 West Nile vírus 205, 500 Western biot 125, 299, 513 Whipple-kór 343 WHO 311, 447 Widal-csőagglutinációs teszt 297, 497 wool-sorter's disease 348 Wright-festés 373, 375 Wuchereia 474 ~ bancrofti 473 wuchereriasis 473 Xenopsylla cheopis 390

X, Y Xenopsylla cheopis 390 yaws 372 Yersinia 45, 297-301, 319, 320, 493 ~ enterocolitica 298, 497 ~ pseudotuberculosis 298, 497 ~ pestis 298

Z zanamivir 136 zárvány 394, 399 zárványtestes inklúziós conjunctivitis 396 Ziehl-Neelsen-festés 118, 382, 387 zoonosis 83, 290, 337, 342, 394, 388, 399, 444 zoophil M. canis 407 Zygomycetes 490 zygomycosis 417 zygomycota 77