Anatomie Pathologique Vétérinaire - Combinaison-DZVET360-Cours-veterinaires [PDF]

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2020

ANATOMIE PATHOLOGIQUE VETERINAIRE Toute l’anatomie pathologique vétérinaire en un seul document (S7 - PHYSIOPATHOLOGIE + S8 - ANATOMIE PATHOLOGIQUE SPECIALE)

DZVET 360

2020

Unité d'Enseignement Physiopathologie 2ème Année – S7

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UE : S7 - PHYSIOPATHOLOGIE OBJECTIFS D'ENSEIGNEMENT  Être capable de définir et d'expliquer les grands processus pathologiques susceptibles d'entrainer l'émergence de lésions cellulaires, tissulaires et organiques  Connaitre leurs principales causes et leurs évolutions  Être capable de décrire les caractéristiques morphologiques générale macroscopiques et microscopiques des lésions induites par ces grands processus pathologiques SOMMAIRE

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.

UE - PP - CM01-02 - Les lésions cellulaires UE - PP - CM03 - Les lésions vasculaires - Les œdèmes UE - PP - CM04 - Les lésions vasculaires - Hyperhémie et congestion passive UE - PP - CM05 - Les lésions vasculaires – hémostase UE - PP - CM06 - Les lésions vasculaires- La thrombose et ses conséquences UE - PP - CM07 - Les lésions vasculaires - CIVD - hémorragies et chocs UE - PP - CM09-12-13-14 – L’inflammation UE - PP - CM15-18 - L’immunité et ses dérèglements UE - PP - CM08-10-11-19 - Cancérologie générale-Oncogenèse UE - PP - CM16-17-20 - Génétique - Notion d’oncogenèse moléculaire et de virus oncogènes UE - PP - CM22-23-24-26-27 - Cancérologie-Cancérologie générale Evolution des tumeurs UE - PP - CM27-28-30 - Cancérologie générale-Morphologie des tumeurs UE - PP - CM25-29 - Etude de cas UE - PP - TD01-02 - Les lésions cellulaires UE - PP - TD1-2 - Fiche - Les lésions cellulaires

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

LES LESIONS CELLULAIRES BASES MORPHOLOGIQUES, BIOCHIMIQUES ET GENETIQUES

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INTRODUCTION ___________________________________________________________________2 I.PRINCIPALES CAUSES D’AGRESSION CELLULAIRE ___________________3 A. DEPRIVATION EN OXYGENE ______________________________________3 B. AGENTS PHYSIQUES ____________________________________________4 C. AGENTS INFECTIEUX ____________________________________________4 D. DEFICITS ET DESEQUILIBRES NUTRITIONNELS ________________________4 E. DEREGLEMENTS GENETIQUES ____________________________________4 F. DESEQUILIBRE DANS LA CHARGE DE TRAVAIL ________________________4 G. AGENTS CHIMIQUES, MEDICAMENTS ET TOXINES ____________________4 H. REACTIONS IMMUNOLOGIQUES __________________________________5

II. MECANISMES DE DEVELOPPEMENT DES LESIONS CELLULAIRES _______5 A. DEPLETION EN ATP _____________________________________________5 B. LESIONS MITOCHONDRIALES _____________________________________6 C. ENTREE DE CA2+ _______________________________________________7 D. AUGMENTATION DE LA CONCENTRATION EN ESPECES REACTIVES DE L’OXYGENE (ROS) ______________________________________________________8 E. MAUVAISE CONFORMATION DES PROTEINES, LESIONS DE L’ADN _________9

III. LES PRINCIPAUX TYPES DE LESIONS CELLULAIRES _________________9 A. LES LESIONS CELLULAIRES REVERSIBLES ___________________________10 B. LES LESIONS IRREVERSIBLES _____________________________________12 C. LESIONS CELLULAIRES CHRONIQUES ET ADAPTATIONS ________________27

IV. LES DEPOTS TISSULAIRES A. ACCUMULATIONS INTRACELLULAIRES B. ACCUMULATIONS EXTRACELLULAIRES C. CALCIFICATION PATHOLOGIQUE D. PIGMENTS CONCLUSION GENERALE

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Introduction INTRODUCTION A L’ANATOMIE PATHOLOGIQUE L’anatomie pathologique est la discipline médicale qui permet la reconnaissance des anomalies des cellules et des tissus d’un organisme. Elle participe au diagnostic des maladies, à l’évaluation du pronostic, des effets de la thérapeutique et participe de la compréhension des causes et des mécanismes des maladies. Ainsi la pathologie est au carrefour de nombreuses disciplines cliniques, paracliniques et fondamentales et permet de comprendre les problématiques de médecine, d’imagerie médicale, d’hématologie, … Une lésion correspond à une altération morphologique d’un organe ou d’une cellule, décelable par tout moyen d’observation. Les lésions sont des marqueurs des maladies (comme des signes cliniques) Tout vétérinaire est amené à réaliser des prélèvements (cytologie, tissulaires) et à utiliser des examens morphologiques appropriés (examen macroscopique (œil nu), microscopie photonique, immunohistochimie, microbiologique, biologie moléculaire, …)

INTRODUCTION AUX LESIONS CELLULAIRES Le développement de la quasi-totalité des maladies débute toujours par des altérations moléculaires ou structurales dans les cellules (« lésions cellulaires ») (Rudolf Virchow, 1821-1902). Ainsi, comprendre les causes et les mécanismes de développement des lésions cellulaires permet de comprendre les maladies, la symptomatologie associée et le type de stratégie thérapeutique à adopter. Les lésions cellulaires traduisent les modalités de réponses des cellules vis-à-vis d’un agent agresseur modifiant leur équilibre biologique normal (homéostasie cellulaire) L’objectif de ce document est de donner les clés pour comprendre comment une lésion peut se développer, quelles peuvent en être les causes et quelles sont les lésions de base qui peuvent affecter une cellule. Une fois les principes des lésions cellulaires maîtrisés, les grands schémas pathogéniques peuvent alors être abordés (lésions vasculaires, inflammatoires, tumorales, dysimmunitaires) : c’est l’ANATOMIE PATHOLOGIQUE GENERALE. Il faut ensuite pouvoir comprendre ces mécanismes en fonction des réponses spécifiques de chaque organe ou tissu : c’est l’ANATOMIE PATHOLOGIQUE SPECIALE. Page 3 sur 54

I.

Principales causes d’agressions cellulaires

Les causes d’agressions cellulaires sont nombreuses et très variables, allant de l’accident de la voie publique à la mutation d’un gène à l’origine du dysfonctionnement d’une enzyme.

A. Déprivation en oxygène L’apport en oxygène a une importance majeure dans le fonctionnement d’une cellule, à l’origine de la phosphorylation oxydative. Ainsi, un déficit en oxygène (= hypoxie) altère sévèrement le fonctionnement d’une cellule. L’hypoxie représente une des causes majeures d’agressions cellulaires. Plusieurs circonstances peuvent entraîner une hypoxie : • La réduction du flux sanguin : = ischémie, diminution de l’apport sanguin dans une région donnée, souvent dûe à une obstruction vasculaire • La mauvaise oxygénation du sang : lorsque le cœur ou les poumons fonctionnement mal • La diminution des capacités de transport du sang : lorsqu’il y a moins de globules rouges (anémie), lors de pertes sanguines massives (hémorragies) ou dans certains cas d’intoxication (cf. infra : intoxications au monoxyde de carbone) • Le blocage des enzymes de la chaine respiratoire (cas des intoxications au cyanure)

B. Agents physiques • Traumas : ils peuvent être à l’origine d’une rupture directe des cellules (parfois un grand nombre d’entre elles au même moment) ou d’une détérioration de l’apport sanguin (qui secondairement entraînera une hypoxie) • Températures extrêmes : le froid peut altérer le flux sanguin (vasoconstriction) ou être à l’origine de la formation de cristaux de glace en position intracellulaires, qui peuvent percer les membranes • Electricité • Rayonnements ionisants : ils sont à l’origine de radicaux libres

C. Agents infectieux Tous les agents infectieux peuvent être à l’origine de lésions cellulaires : des virus, des bactéries, des champignons, des protozoaires ou des parasites métazoaires. Les lésions cellulaires induites par ces agents pathogènes sont variées (mort cellulaire induite par des virus ou des protozoaires, transformation tumorale pour certains virus par exemple), avec des modes d’action divers (bactéries sécrétant des toxines, bactéries, champignons ou métazoaires à l’origine d’une réponse inflammatoire excessive, métazoaires à l’origine d’une déprivation en nutriments, …)

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D. Déficit et équilibre nutritionnel Des carences ou des excès en divers nutriments peuvent entraîner des lésions cellulaires. C’est le cas lors de carences en protéines et calories qui entraînent une fonte musculaire et adipeuse (= cachexie). A l’inverse, un excès de calories peut entraîner un état d’obésité et du diabète (avec possiblement des lésions d’athérosclérose dans les artères par exemple). Un déséquilibre en un seul nutriment peut entraîner à lui seul des lésions cellulaires. C’est le cas de la carence en vitamine E et ou en Sélénium, à l’origine de nécrose des cellules musculaires cardiaques, pouvant entraîner la mort des jeunes animaux (cf. rôle des radicaux libres).

E. Dérèglements génétiques Il existe de nombreux dérèglements génétiques possibles, avec des conséquences variées (mutations silencieuses, à l’origine d’une anomalie enzymatique, à l’origine de l’apparition de tumeurs, ou encore incompatibles avec la vie). La recherche permet de mettre en évidence une prédisposition génétique pour un nombre croissant d’affections (cf. synthèse « bases génétiques des maladies »).

F. Déséquilibre dans la charge de travail Cette notion sera étudiée en détail dans la partie « lésions chroniques et adaptation ». Le surmenage d’une cellule peut soit entraîner son adaptation, soit sa mort. A l’inverse, en cas de perte d’activité, la cellule peut s’atrophier ou présenter des lésions de dépérissement. C’est le cas par exemple des cellules des tissus endocrines qui réagissent à la présence ou à l’absence d’hormones, ou des fibres musculaires en cas de repos prolongé ou de dénervation.

G. Agents chimiques, médicaments et toxines De très nombreuses substances peuvent entraîner des lésions cellulaires, avec des mécanismes d’action très variés.

H. Réactions immunologiques Le système immunitaire joue un rôle de défense contre les agents pathogènes infectieux, notamment. Cependant, un dysfonctionnement du système immunitaire peut entraîner des lésions cellulaires.

1. Défaut de fonctionnement Lorsque le système immunitaire n’est pas suffisamment efficace, certains agents infectieux ou certains antigènes vont pouvoir exercer leurs effets délétères sur les cellules. C’est le cas lorsqu’il existe des défauts congénitaux du tissu lymphoïde ou de ses productions (aplasie congénitale du thymus, syndrome d’immunodéficience combinée sévère SCID du poulain Arabe), ou lors d’immunodéficience transitoire (après un premier passage infectieux ou de toxiques, ayant entraîné des lésions lymphoïdes)

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2. Excès de fonctionnement A l’inverse, le système immunitaire peut fonctionner de manière excessive et ainsi léser les cellules. C’est le cas lors de maladies auto-immunes où la réaction immune est dirigée contre des antigènes de la cellule-hôte, ou lors de réactions d’hypersensibilité (qui est une réponse inappropriée ou exagérée face à certains antigènes -asthme félin, anaphylaxie, allergie aux piqûres de puces…-).

II.

Mécanismes de développement des lésions cellulaires A. Déplétion en ATP

La déplétion en ATP représente l’un des mécanismes les plus importants dans le développement d’une lésion cellulaire. En effet, l’ATP est nécessaire à la quasi-totalité des processus métaboliques de synthèse ou de dégradation (transport membranaire, synthèse protéique, lipogenèse, …). Une diminution de 5 à 10% de la quantité d’ATP par rapport à la normale est susceptible d’entraîner des conséquences pour la cellule.

1. Causes La quantité d’ATP peut se trouver réduite dans une cellule par 3 grands mécanismes : • • •

Réduction de l’approvisionnement en oxygène et en nutriment Lésions mitochondriales Action de certains toxiques

2. Conséquences La déplétion en ATP a des conséquences sur de nombreux compartiments cellulaires : → Baisse de l’activité de la pompe Na+, K+ / ATPase au niveau de la membrane plasmique : elle est à l’origine d’une accumulation de Na+ dans le cytoplasme et d’une fuite de K+, à l’origine d’une entrée passive d’eau dans la cellule et donc d’un gonflement cellulaire et d’une dilatation des organites → Modifications du métabolisme énergétique de la cellule : la déplétion en ATP est à l’origine du passage à une glycolyse anaérobie, à l’origine d’une déplétion des stocks de glycogène, d’une accumulation d’acide lactique et d’une diminution du pH intracellulaire. Ceci entraîne une perte d’activité de nombreuses enzymes. → Défaillance de la pompe Ca2+ → Réduction de la synthèse protéique → Unfolded Protein Response : il s’agit d’une accumulation de protéines mal conformées, qui ne jouent plus (ou mal) leur rôle initial. Page 6 sur 54

→ Lésions irréversibles des membranes lysosomiales et mitochondriales

Les conséquences d’une déplétion en ATP sont résumées dans le schéma ci-dessous :

B. Lésions mitochondriales Les lésions mitochondriales apparaissent secondairement à :   

une déprivation en oxygène, une augmentation des espèces dérivées de l’oxygène, une augmentation de la concentration cytosolique en Ca2+

Deux grandes conséquences peuvent découler de ces lésions mitochondriales. L’ouverture du « Mitochondrial Permeability Transition Pore » qui correspond à une fuite des ions H+, à l’origine d’une perte du potentiel membranaire, d’un arrêt de la synthèse d’ATP, menant le plus souvent à une nécrose de la cellule. Le deuxième type de conséquence correspond à la fuite de protéines dites pro-apoptotiques (cytochrome C notamment) à l’origine de l’apoptose de la cellule.

Cette figure résume les lésions mitochondriales :

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C. Entrée de calcium Le calcium libre dans le cytosol est maintenu à de très faibles concentrations. Les ions calcium sont séquestrés dans les mitochondries et le réticulum endoplasmique.

La figure ci-contre résume les conséquences lors d’une augmentation de la teneur en calcium (par entrée directe dans la cellule ou par libération des stocks intracellulaires). Il en résulte une diminution de la teneur en ATP, des lésions nucléaires et membranaires notamment

D. Augmentation de la concentration en espèces réactives de l’oxygène (ROS) Le stress oxydatif est un mécanisme important dans le développement des lésions cellulaires. Les radicaux libres correspondent à des espèces ayant un électron non-apparié dans leur orbite externe et donc une conformation instable. Ce sont donc des molécules hautement réactives. La majorité des radicaux libres est issue de la molécule d’oxygène (peroxyde d’hydrogène H2O2, anion superoxyde O2- , radical hydroxyl .OH, peroxynitrite ONOO., …) De nombreuses circonstances, normales ou non, peuvent générer des radicaux libres dans une cellule :      

Réactions d’oxydoréduction des voies métaboliques normales Absorption des rayonnements (UV, RX) Inflammation (neutrophiles, macrophages) Métabolisme enzymatique des substances chimiques exogènes Métaux de transition (fer et cuivre) Oxyde nitrique (hémostase par exemple)

La présence de radicaux libres dans une cellule peut entraîner plusieurs conséquences : 

Une peroxydation des lipides membranaires (membrane plasmique et membranes des organites), qui s’auto-entretient et s’amplifie (libération de nouveaux peroxydes) Page 8 sur 54





L’oxydation des protéines (oxydation des chaînes d’acides aminés, formation des ponts disulfides entre protéines, altérations du site actif enzymatique, rupture de la conformation des protéines stucturales) Des lésions de l’ADN (cassure simple ou double brin, formation de ponts, cross-links…)

Remarque : Les cellules mettent en place de nombreux moyens de protection contre les radicaux libres leur permettant de faire face au stress oxydatif. Les radicaux libres peuvent être contrés par des anti-oxydants (vitamine E, acide ascorbique), par la séquestration du fer et du cuivre (transferrine, ferritine, lactoferrine, céruloplasmine, …) et par des réactions enzymatiques (catalase dans les peroxysomes, superoxyde dismutase et glutathion peroxydase dans les mitochondries et le cytoplasme).

E. Mauvaise conformation des protéines, lésions de l’ADN Cf. partie sur l’apoptose et sur les bases génétiques des maladies

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III. Les principaux types de lésions cellulaires En cas d’agressions, les cellules ont un répertoire de réponses plutôt limité. L’objectif principal est de maintenir l’homéostasie cellulaire. C’est seulement lorsque le maintien de l’homéostasie n’est pas possible que des lésions cellulaires apparaissent. Lorsque les stimuli physiologiques sont altérés ou non létaux, la cellule va s’adapter à son nouvel environnement. Lorsque les stimuli sont nocifs, la cellule ne va pas s’adapter mais présenter des lésions. Les lésions sont réversibles lorsque les stimuli nocifs sont modérés et/ou transitoires. Les lésions deviennent irréversibles lorsque les stimuli sont sévères ou progressifs, et conduisent à la mort cellulaire (par nécrose ou apoptose). Remarque : plusieurs facteurs peuvent influencer ces réponses cellulaires. La cause de l’agression, sa durée, sa sévérité, ou encore l’état physiologique de la cellule ou le type cellulaire (et sa capacité à s’adapter notamment) influencent ces réponses

Nature de l’agression

Réponse cellulaire

Stimuli physiologiques altérés, agressions non létales 1. Augmentation de la demande, stimulation augmentée 2. Diminution des nutriments, stimulation diminuée 3. Irritation chronique (physique ou chimique)

Adaptations cellulaires 1. Hyperplasie, hypertrophie 2. Atrophie 3. Métaplasie

Diminution de l’apport en oxygène, agressions chimiques, infection 1. Aiguë et transitoire

Lésions cellulaires

2. Progressive et sévère

1. Lésions réversibles aiguës (dégénérescence hydropique, dégénérescence lipidique) 2. Lésions irréversibles mort cellulaire (nécrose, apoptose)

Altérations métaboliques, génétiques ou acquises, lésions chroniques

Accumulations intracellulaires, calcification

Lésions cumulatives non létales tout au long de la vie

Vieillissement cellulaire

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A. Les lésions cellulaires réversibles Il existe deux types de lésions réversibles :  la dégénérescence hydropique, la plus fréquente et la plus fondamentale  la dégénérescence lipidique (« fatty change ») qui concerne des cellules qui ont un rôle dans le métabolisme des lipides.

1. La dégénérescence hydropique a) Définition Une cellule qui présente une dégénérescence hydropique augmente de taille et de volume. Il s’agit d’une surcharge hydrique due à l’impossibilité pour la cellule de maintenir un niveau d’homéostasie normal (cf. mécanismes du développement des lésions cellulaires, avec notamment la déplétion en ATP) Remarque : pour les cellules du système nerveux central, on parle d’œdème cytotoxique. Pour les cellules de l’épiderme, on parle de dégénérescence ballonisante.

b) Morphologie • Microscopie électronique : On reconnaît une cellule en dégénérescence hydropique par l’observation de modifications de la membrane plasmique, du cytoplasme, des organites (mitochondries et réticulum endoplasmique notamment) et du noyau. On retiendra particulièrement le gonflement des organites et les bourgeonnements à la surface de la membrane plasmique.

• Microscopie optique : L’examen histologique standard en pratique vétérinaire permet le diagnostic de dégénérescence hydropique par l’observation de cellules ayant un cytoplasme finement vacuolisé et pâle. On peut observer dans le cytoplasme de petites vacuoles pâles (indiquées par une flèche sur la figure) qui correspondent à des organites dilatés (mitochondries et citernes dilatées du Golgi) • Aspect macroscopique : Page 11 sur 54

Il est difficile à l’œil nu. On peut cependant noter une pâleur accentuée de l’organe qui peut apparaître gonflé et hypertrophié. Sa densité apparaît diminuée. Pour les organes entourés par une capsule (le foie par exemple), le tissu apparaît bombé à la section.

c) Conséquences de la dégénérescence hydropique Lorsqu’une cellule entre en dégénérescence, elle perd partiellement ou totalement ses capacités de régulation du volume et ses autres fonctions cellulaires. Ainsi, si la dégénérescence concerne les cellules épithéliales des tubes rénaux proximaux, un défaut de formation de l’urine pourra survenir. Des troubles du rythme et un défaut de contraction du rythme cardiaque pourront apparaître en cas de dégénérescence des cardiomyocytes.

d) Devenir des cellules en dégénérescence hydropique Si l’agression à l’origine de la dégénérescence cesse (par exemple avec un retour à un niveau d’oxygénation normal ou une réparation de lésions membranaires), la cellule peut retourner à la normale (ou dans un état proche de la normale) et retrouver sa structure et ses fonctions. Des traces de la dégénérescence peuvent persister dans la cellule, sous forme de lipofuscine notamment (cf. accumulations cellulaires). A l’inverse, si l’agression à l’origine de la dégénérescence persiste, la cellule va atteindre un « point de nonretour » et développer des lésions irréversibles à l’origine de la mort cellulaire.

2. La dégénérescence lipidique (« fatty change ») Cf. les accumulations cellulaires

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B. Les lésions irréversibles Les lésions irréversibles conduisent à la mort cellulaire. La mort cellulaire correspond à un arrêt irréversible des réactions chimiques qui permettent à la cellule d’utiliser de l’énergie pour bâtir des édifices moléculaires complexes. On distingue classiquement deux principaux types de mort cellulaire : la nécrose et l’apoptose

1. La nécrose La nécrose correspond à la mort « naturelle » de la cellule, devenue incapable de survivre à ses lésions ; elle aboutit à une fragmentation de la cellule avec libration directe de son contenu dans la MEC et déclenchement d’une réaction de la part de l’organisme (inflammation).

On peut également parler d’oncose ou de nécrose oncotique.

L’une des caractéristiques principales de la nécrose est qu’elle conduit à une inflammation du tissu nécrosé. En effet, lorsque les lésions cellulaires deviennent irréversibles, on observe une fuite du contenu des différents organites, notamment des lysosomes, à l’origine notamment d’une dégradation des composantes nucléaires et cytoplasmiques. Il en résulte une fuite massive de substances intracellulaires en dehors de la cellule, d’où l’inflammation.

a) Mécanismes de développement Les mécanismes sont ceux présentés précédemment. Reprenons ces mécanismes dans le contexte de l’hypoxie, qui correspond à l’une des causes les plus fréquentes de lésion cellulaire en médecine vétérinaire.

Lorsque, par exemple, un thrombus obstrue une artère, une ischémie se développe dans les territoires irrigués par ce vaisseau. L’ischémie est un phénomène hypoxique de grande sévérité car à l’absence d’oxygène s’ajoute l’absence d’apport en divers substrats nécessaires pour la glycolyse anaérobie (mécanismes qui prend normalement le relais). Les cellules présentent dans un premier temps des lésions réversibles de dégénérescence hydropique (gonflement cellulaire, dilatation des organites, fragmentation de la chromatine, dépôt de lipides, …). Après un certain délai si l’hypoxie persiste, les lésions deviennent irréversibles et les cellules se nécrosent (perte de phospholipides, altérations du cytosquelette, radicaux libres, ruptures membranaires, …).

Le délai d’apparition de nécrose dans les tissus hypoxiques dépend de la sensibilité des cellules qui les composent à la déprivation en oxygène :

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Sensibilité

Type cellulaire

Elevée

Neurones Cardiomyocytes Hépatocytes Epithélium rénal Fibroblastes Kératinocytes Myocytes

Intermédiaire

Basse

Délai d’apparition des lésions irréversibles 3 à 5 minutes 30 minutes à 1 heure

Plusieurs heures

→ Les dangers de reperfusion : La reperfusion correspond à la restauration du flux sanguin dans un tissu précédemment ischémique/hypoxique mais encore viable. La réoxygénation des cellules lésées entraîne la génération de nouveaux radicaux libres en grande quantité (due à la présence de mitochondries endommagées, à l’altération des mécanismes anti-oxydants et au début d’inflammation (arrivée de leucocytes)). Par ailleurs, un afflux marqué de Ca2+ survient (secondaire aux lésions membranaires et des pompes ioniques). S’ensuit une aggravation des lésions cellulaires et une nécrose additionnelle. Par exemple, ces lésions de reperfusion jouent un rôle majeur dans l’infarctus du myocarde chez l’homme après levée du blocage dans une artère coronaire. Il faudra donc prendre en compte ce type de lésions lorsque sera traitée une situation d’hypoxie tissulaire chez un animal.

b) Morphologie des cellules nécrotiques Avant d’étudier plus en détails comment reconnaître la nécrose, il est nécessaire de garder à l’esprit qu’il existe un décalage entre la mort d’une cellule et sa traduction morphologique. Il faut ainsi environ 6h pour que des lésions de nécrose ne soient visibles en microscopie électronique, 4 à 12h pour qu’elles le soient en microscopie optique et de 24 à 48h pour qu’elles soient observables à l’œil nu. Cette notion est importante à avoir en tête lorsque l’on veut diagnostiquer une nécrose tissulaire. La morphologie des cellules nécrosées est principalement due à la dénaturation des protéines intracellulaires et à la digestion enzymatique des cellules.

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α. Morphologie des cellules nécrotiques en microscopie électronique En microscopie électronique, deux phases sont visibles : une phase précoce et une phase avancée, dont les caractéristiques sont résumées dans les figures suivantes (pour information).

β. Morphologie des cellules nécrotiques en microscopie photonique → Evolution de la morphologie du noyau Les altérations du noyau sont de très bons marqueurs de la mort cellulaire. Lorsqu’une cellule se nécrose, le noyau change de morphologie et peut présenter des caractéristiques de pycnose ou de caryolyse ou de caryorrhexie.



Pycnose : la pycnose se reconnaît par l’observation d’un noyau rétréci, sombre, homogène et rond. C’est la phase qui succède à la condensation de la chromatine lors de la dégénérescence hydropique.

 Caryorrhexie : on observe la rupture de l’enveloppe nucléaire et la libération de fragments nucléaires sombres dans le cytoplasme.

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

Caryolyse : le noyau est devenu extrêmement pâle. Cette pâleur est due à la dissolution de la chromatine suite à l’activation de DNases et de RNases.

→ Altération du cytoplasme

Lorsqu’une cellule devient nécrotique, le cytoplasme prend un aspect éosinophile homogène (rose). Cette modification de couleur correspond à la perte de l’ARN ribosomal et à la consolidation des composantes du cytoplasme. Par la suite, la cellule prend un aspect plus pâle et évolue sous la forme de « fantôme cellulaire ». Elle perd ses adhérences et jonctions avec les cellules adjacentes et la matrice extracellulaire. On peut donc observer des cellules libres dans la lumière des tubes, des alvéoles, des follicules…

→ Rupture de l’intégrité des cellules

Par ailleurs, l’intégrité membranaire étant perdue, la forme des cellules nécrotiques peut être perdue également, et donc s’accompagner d’inflammation (cf. mécanismes, cf. cours sur l’inflammation).

γ. Aspect macroscopique de différents types de nécrose Il est important en pratique vétérinaire courante de reconnaître ou de suspecter un tissu qui présente une nécrose. L’aspect macroscopique de la nécrose est fonction de la durée et de la cause de l’agression, de l’organe en question, et comme mentionné plus haut, du délai entre l’agression et l’observation. De manière générale, un tissu nécrotique est plus friable, pâle et mou que du tissu normal, bien délimité du tissu viable par une zone inflammatoire. On notera d’ores et déjà des exceptions à cette morphologie avec notamment des zones nécrotiques rouges quand des lésions vasculaires sont associées à la nécrose. La délimitation nette entre tissu nécrosé et viable permet par exemple de différencier la nécrose (du vivant de l’animal) de l’altération cadavérique (cf. 3A et 4A). Page 16 sur 54

On distingue différents types de nécrose. Ces types forment une classification « pratique », basée sur des différences macroscopiques et sur le type d’organes atteints, et permettent notamment de privilégier une cause plutôt qu’une autre.

→ Nécrose de coagulation La nécrose de coagulation se caractérise par la préservation des contours cellulaires des cellules nécrotiques. Ceci est dû à la dénaturation des protéines structurales mais également des enzymes (qui ne lyseront pas les composantes cellulaires). Ainsi, macroscopiquement, un tissu nécrosé conserve sa forme. La nécrose apparaît pâle, et de texture sèche ; bien délimitée, le plus souvent par une zone d’inflammation.

Ce type de coagulation concerne tout type de tissu (muscle, reins, foie, …) excepté le parenchyme cérébral. Classiquement, la nécrose de coagulation se développe en cas d’hypoxie (secondaire à des états de chocs, des ischémies, …), secondairement à l’action de toxines bactériennes, chimiques, …

→ Nécrose gangréneuse : dans la nécrose de coagulation, on classe également la nécrose gangréneuse (ou gangrène), qui peut être de trois types : gangrène sèche, humide ou gazeuse.

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• Gangrène sèche : La gangrène sèche correspond à une nécrose de coagulation secondaire à un arrêt de la circulation (infarctus par exemple), suivi d’une momification des tissus. Il n’y a pas de proliférations bactériennes associées. La gangrène sèche concerne souvent les extrémités (membres, oreilles, queue, mamelles, …). Elle peut être secondaire à l’ingestion de toxines (empoisonnement à l’ergot de seigle ou à la fétuque qui entraînent une vasoconstriction artériolaire périphérique à l’origine d’une thrombose et d’un infarctus ; ou encore le froid). Lors de gangrène sèche, à terme, un détachement du tissu nécrosé est possible. • Gangrène humide : La gangrène humide correspond à une zone de nécrose de coagulation dégradée par l’action de bactéries saprophytes, dans un tissu vascularisé. Le tissu prend alors un aspect mou, humide, rouge sombre à noir, associé à une possible production de gaz, à odeur putride (sulfure d’hydrogène, ammoniac, mercaptans).

Mamelle (brebis)

Suite à une gangrène humide, une toxémie est possible, ou encore un détachement du tissu secondaire à une inflammation.

• Gangrène gazeuse : Lors de gangrène gazeuse, il y a prolifération de bactéries anaérobies associée à une production de toxine dans le tissu nécrotique. Les bactéries en cause sont des clostridies : Clostridium perfringens, Cl. chauvoei, Cl. Septicum… qui arrivent par ingestion ou à l’occasion d’une blessure pénétrante sous forme de spores. Lorsque le tissu dans lequel ces spores sont présentes perd son oxygénation et devient anaérobie, il y a germination de ces spores et libération de toxines. La gangrène gazeuse se traduit par la présence d’un tissu rouge foncé à noir, associé à une production de bulles de gaz et un exsudat liquide pouvant contenir du sang.

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→ Nécrose caséeuse La nécrose caséeuse est le résultat de la conversion des cellules mortes en masse granuleuse friable (lui donnant un aspect en « fromage blanc »). Il s’agit d’une lésion chronique qui associe la présence de bactéries ayant des lipides peu dégradable qui entraînent une inflammation granulomateuse (cf. inflammation chronique). Reconnaître une nécrose caséeuse est importante car seules quelques bactéries peuvent être responsables de ce type de lésions, notamment les bacilles de la tuberculose (mycobactéries). Des corynébactéries (C. pseudotuberculosis, responsables de la maladie des abcès chez le mouton) peuvent également entraîner une nécrose caséeuse.

→ Nécrose de liquéfaction La nécrose de liquéfaction correspond au type habituel de nécrose qui se développe dans le système nerveux central. La mort des cellules nerveuses est à l’origine d’une dissolution enzymatique rapide du neuropile qui entraîne alors la formation d’une cavité remplie de débris et de fluides.

La nécrose de liquéfaction est également observable dans des foyers infectieux dus à des bactéries pyogènes qui entraînent une inflammation suppurée (abcès…).

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→ Nécrose du tissu adipeux La nécrose du tissu adipeux, aussi appelée cytostéatonécrose, concerne le tissu adipeux qui prend un aspect typique lorsqu’il se nécrose. En effet, au lieu d’être mou ou friable, le tissu adipeux nécrosé a une consistance augmentée (classiquement décrite comme consistance « en cire de bougie »), et est de couleur blanchâtre. On distingue trois types de nécrose du tissu adipeux :

• Nécrose enzymatique du tissu adipeux : Aussi appelée nécrose pancréatique du tissu adipeux, elle correspond à la destruction du tissu adipeux de la cavité abdominale secondairement à la libération des lipases pancréatiques activées quand le pancréas est lésé. Ces enzymes entraînent une fragmentation des esters de triglycérides stockés dans les adipocytes, qui, par association avec les acides gras et le calcium, est à l’origine d’une saponification (d’où la consistance augmentée du tissu nécrosé).

• Nécrose traumatique du tissu adipeux : La nécrose traumatique du tissu adipeux fait suite à l’écrasement du tissu adipeux. Cela concerne principalement les graisses présentes dans la filière pelvienne lors de dystocie ou le tissu sous-cutané et le gras intra-musculaire du sternum sur des bovins en décubitus prolongé.

• Nécrose du tissu adipeux abdominal des bovins : Chez les bovins, il n’est pas rare d’observer des masses de tissu adipeux nécrosé de grande taille dans le mésentère, sur l’omentum ou en position rétropéritonéale. La cause de ces masses adipeuses nécrosées n’est pas connue. Le plus souvent, il n’y a aucune incidence clinique (très rarement, elles peuvent être à l’origine d’une compression et d’une sténose des intestins).

c) Devenir des cellules nécrotiques

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Les cellules nécrotiques sont à l’origine du développement d’une réaction inflammatoire dans les tissus atteints (système nerveux central excepté), elle a pour but d’éliminer les débris nécrotiques et de réparer les tissus endommagés (régénération ou cicatrisation). Elle se traduit par la présence d’une bande bien délimitée de leucocytes et d’hyperhémie (liseré rouge) autour de la zone nécrosée.

Par ailleurs, si les tissus nécrotiques persistent, ils peuvent se minéraliser (calcification dystrophique, cf. infra) ou former des séquestres (dans l’os).

2. L’apoptose a) Définition L’apoptose est un cas de mort cellulaire programmée suivant une séquence d’évènements cellulaires bien précis et initiée par un programme auto-induit finement régulé (« suicide cellulaire »). Elle permet l’élimination d’une cellule inutile ou potentiellement dangereuse, sans provoquer de dommages aux cellules environnantes. C’est un mécanisme rencontré dans des situations tout aussi bien physiologiques que pathologiques.

Le terme d’apoptose dérive du grec ἀπόπτωσις, par analogie avec la chute cyclique des feuilles et de la perte des pétales.

b) Bases moléculaires L’apoptose se développe suivant deux grandes phases :  

Une première phase d’initiation qui peut être intrinsèque (mitochondriale), extrinsèque (initiée par des récepteurs de mort), ou directe Une deuxième phase d’exécution.

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L’apoptose fait intervenir une famille particulière d’enzymes, appelées caspases, qui comportent deux groupes : les caspases dites initiatrices (caspases 8 et 9 par exemple) et les exécutants (caspases 3 et 6 par exemple). Les caspases sont synthétisées sous la forme de pro-enzymes inactives.

Ces phases sont résumées dans la figure ci-dessous :

α. Phase d’initiation • Voie intrinsèque : La voie intrinsèque se déclenche par exemple sous l’effet de radiations, toxines, radicaux libres, …, qui ont une action directe sur la structure membranaire et/ou entraînent des altérations de l’ADN ou des protéines. Par ailleurs, la perte de facteurs de croissance ou d’hormones peut également entraîner le déclenchement de cette voie d’apoptose. La voie intrinsèque survient suite à un déséquilibre entre des protéines anti- (exemples : Bcl-2) et des protéines pro-apoptotiques (exemples : Bim, Bid, Bad), à l’origine d’une augmentation de la perméabilité de la membrane mitochondriale externe. S’ensuit alors la libération de molécules pro-apoptotiques comme le cytochrome C contenues dans l’espace inter-membranaire, vers le cytoplasme. Un ensemble de réactions d’activations et de liaisons d’enzyme entraîne l’activation de caspase 9 notamment. La caspase 9 activée permet le déclenchement de la phase d’exécution. Page 22 sur 54

• Voie extrinsèque : La voie extrinsèque fait intervenir des « récepteurs de mort » membranaires. Ces molécules appartiennent principalement à la famille de récepteurs TNF (Tumor Necrosis Factor). Le récepteur (par exemple CD95) s’active lorsque le ligand s’y fixe. Une activation à terme de la caspase 8 est permise, qui à terme permettra le déclenchement de la phase d’exécution de l’apoptose.

• Voie directe : La voie directe fait intervenir l’action de perforine et de granzyme. Elle met en jeu l’action de lymphocytes T cytotoxiques CD8+, qui, après avoir reconnu la cellule à détruire, sécrètent la perforine, qui crée des pores dans la membrane de la cellule cible. La présence de ces pores permet le passage d’autres molécules sécrétées, appelées granzymes, qui permettent notamment l’activation de caspases. Il y a alors induction directe de la phase effectrice de l’apoptose.

β. Phase d’exécution et de phagocytose La phase d’exécution est permise par l’action d’autres caspases (notamment la caspase 3 et la caspase 6), faisant suite à la phase d’initiation. Ces caspases ont une action sur de nombreuses composantes cellulaires : elles activement par exemple des DNases qui clivent l’ADN en nucléosomes, permettent la dégradation du cytosquelette, des membranes. Elles aboutissent à la formation de corps apoptotiques (fragments de cellules entourés par la membrane plasmique et renfermant divers débris cytonucléaires). Ces corps apoptotiques sont alors phagocytés par des macrophages qui détectent rapidement divers signaux et molécules membranaires. La rapidité de la phagocytose explique l’absence d’inflammation associée à l’apoptose (il s’agit d’une différence fondamentale par rapport à la nécrose).

c) Méthodes de détection des cellules apoptotiques Plusieurs méthodes permettent de détecter la présence de cellules apoptotiques. En pratique vétérinaire courante, la détection passe majoritairement par l’observation de cellules apoptotiques en microscopie photonique.

α. Approche morphologique En microscopique électronique, la reconnaissance de cellules apoptotiques se base sur l’observation d’une diminution de la taille des cellules, la densification du cytoplasme, la formation de bourgeons de cytoplasme et de corps apoptotiques, et une condensation de la chromatine.

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En microscopie optique, la reconnaissance de cellules apoptotiques se base sur l’observation d’une contraction cellulaire et d’une condensation de la chromatine. La présence de bourgeons de cytoplasme et de corps apoptotiques isolés ou phagocytés facilite le diagnostic d’apoptose. Une des caractéristiques principales permettant la reconnaissance de l’apoptose est qu’elle concerne des cellules isolées dans un tissu. Rappelons par ailleurs qu’il n’y a pas d’inflammation associée.

β. Approche biologique Plusieurs techniques de biologie moléculaire permettent de détecter l’apoptose dans des tissus. Elles sont pour l’instant utilisées en recherche et peu en pratique courante. La figure ci-dessous résume les principales techniques utilisables (pour information).

Pour info

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d) Exemples d’apoptose α. Apoptose normale • En situation physiologique : L’apoptose existe en situation tout à fait physiologique. Elle permet d’éliminer des cellules âgées, devenues inutiles voire potientiellement dangereuses, et ce tout au long de la vie d’un animal. C’est le cas par exemple lors de l’embryogenèse (perte de la queue des têtards, formation des espaces interdigités), ou chez l’adulte lors de l’involution de tissus hormono-dépendants (régression du tissu mammaire au tarissement par exemple).

L’apoptose permet également d’éliminer des cellules au sein d’une population proliférante. Ainsi, dans le système immunitaire, la sélection positive et négative des lymphocytes immatures dans les organes lymphoïdes primaires est permise par l’apoptose.

• Dans des mécanismes réactionnels : L’apoptose joue également un rôle dans certains mécanismes réactionnels. Elle permet l’élimination de cellules ayant accompli leur rôle et devenues inutiles. C’est le cas par exemple pour les neutrophiles après une réaction inflammatoire ou pour les lymphocytes après la réponse immunitaire.

L’apoptose permet également l’élimination de cellules potentiellement dangereuses, sans dommage pour les cellules adjacentes. C’est le cas par exemple lors d’une papillomatose orale chez le chien (infection par le Canine Oral Papillomavirus qui entraîne le développement de multiples petites tumeurs bénignes appelées papillomes, dans la cavité buccale). Les papillomes régressent à terme, sans traitement, par le déclenchement de l’apoptose dans les cellules infectées par le virus et qui se sont tumorisées (probablement par la voie extrinsèque avec intervention de lymphocytes).

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β. Apoptose dérégulée Il est aujourd’hui montré que dans un grand nombre de maladies chez les animaux domestiques et chez l’homme, l’apoptose, lorsqu’elle est dérégulée et fonctionne mal, joue un rôle important dans leur apparition. Cette dérégulation peut être en excès ou en défaut. • Excès d’apoptose : Lorsqu’il y a trop d’apoptose dans un tissu, il y a donc un excès de mort cellulaire et une déplétion cellulaire. C’est ce qui est observé notamment dans des maladies neurodégénératives de type maladie d’Alzheimer. Chez les animaux, des affections proches sont décrites, où l’on observe la perte spécifique de neurones par apoptose.

C’est le cas également lors d’infections virales où l’infection par le virus peut entraîner la mort par apoptose de la cellule (et donc à terme une perte de tissu). C’est ce qui est observé par exemple chez les bovins infectés par le virus de la diarrhée bovine (Bovine Viral Diarrhea) qui développent une sévère ulcération de la muqueuse digestive notamment.

• Insuffisance d’apoptose : Les cellules voient leur durée de vie augmenter et le risque qu’elles survivent alors qu’elles sont anormales ou dangereuses est important. Cette insuffisance d’apoptose est un élément fondamental expliquant le développement des tumeurs (cf. cancérologie). Pour chaque tumeur, il est détecté une ou plusieurs anomalies spécifiques intervenant à des points particuliers des phases de l’apoptose, qui explique cette insuffisance (exemples sur la figure ci-dessous)

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C. Lésions cellulaires chroniques et adaptations Lorsqu’une agression n’est pas létale pour la cellule, elle occasionne un « stress cellulaire ». La cellule, qui survit, va donc s’adapter et évoluer vers un nouvel état d’équilibre. On peut alors parler de lésions cellulaires chroniques. Ces lésions chroniques regroupent les séquelles d’agressions non-létales, les adaptations et les accumulations, détaillées dans les paragraphes suivants.

1. Séquelles d’agressions non létales L’autophagie est une forme de mort cellulaire programmée, qui est en fait un mécanisme de survie. En cas de déplétion marquée en certains nutriments, la cellule se met à utiliser ses propres composantes pour y faire face. Cela met en jeu la digestion de ces composantes par les lysosomes. Il s’agit d’un mécanisme génétiquement programmé (il est montré l’existence de gènes de l’autophagie).

NB : les mécanismes d’autophagie jouent un rôle dans le développement de certaines maladies neurodégénératives (atteintes musculaires ou nerveuses).

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2. Adaptations Les adaptations regroupent les variations dans le nombre, la taille, la fonction ou l’aspect des cellules. Elles sont synthétisées dans la figure suivante.

a) L’hypertrophie L’hypertrophie cellulaire correspond à l’augmentation de la taille des cellules. Elle résulte d’une augmentation de la synthèse de nouveaux composants structuraux (organites, protéines). Il n’y a pas de synthèse de nouvelles cellules. L’hypertrophie est le plus souvent réversible. Le diagnostic histologique passe par l’observation de cellules de taille augmentée, sans modifications de l’architecture tissulaire. → Circonstances d’apparition

α. Augmentation des besoins fonctionnels L’augmentation des besoins fonctionnels peut entraîner l’hypertrophie des cellules. Cette augmentation peut être physiologique ou pathologique. • Augmentation physiologique :

L’hypertrophie physiologique peut se rencontrer par exemple lors du développement des muscles squelettiques. Le type d’hypertrophie sera variable en fonction de la sollicitation musculaire : pour des exercices d’endurance, l’hypertrophie concerne surtout l’augmentation du nombre et de la taille des Page 28 sur 54

mitochondries alors que pour des exercices avec forte résistance (type haltérophilie), il y a une augmentation surtout des protéines contractiles. Un autre exemple d’hypertrophie physiologique est l’utérus d’une femelle en gestation qui, de par les modifications hormonales, voit sa taille nettement augmenter

• Augmentation pathologique : L’augmentation des besoins peut également être pathologique. C’est par exemple le cas lors de certaines cardiopathies. Une surcharge hémodynamique chronique entraîne une augmentation de la pression sanguine (hypertension) ou du volume sanguin (insuffisance valvulaire par exemple). Pour pallier à ces modifications, les cardiomyocytes synthétisent plus de protéines et de myofilaments, à l’origine d’une augmentation du nombre de sarcomères, ce qui conduit à une hypertrophie de l’ensemble du muscle cardiaque.

β. Hypertrophie de compensation L’hypertrophie d’un tissu peut se développer pour compenser une perte tissulaire. C’est par exemple le cas après la perte d’une portion d’organe ou d’un de deux organes pairs (exemple de l’hypertrophie d’un rein après perte du rein controlatéral) Ce type d’hypertrophie se rencontre également après obstruction de la lumière d’un organe musculaire creux (certaines cardiopathies hypertrophiques par exemple)

γ. Excès de nutrition C’est le cas des animaux obèses (= augmentation de la taille des adipocytes)

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NB : à noter qu’il peut exister une hypertrophie sélective d’un organite en particulier. C’est le cas des chiens épileptiques traités au long cours par des barbituriques. Les barbituriques sont à l’origine d’une hypertrophie du réticulum endoplasmique lisse des hépatocytes et donc d’une augmentation de la quantité de cytochrome p450, d’où une métabolisation accrue des barbituriques. La dose doit donc être augmentée pour maintenir un effet (or les barbituriques peut entraîner à terme une cirrhose hépatique)

b) L’hyperplasie L’hyperplasie est l’augmentation du nombre de cellules dans un organe ou un tissu. Elle se fait par l’augmentation de l’activité mitotique. C’est un processus contrôlé qui cesse après arrêt de la stimulation. L’hyperplasie peut se faire en association ou indépendamment d’une hypertrophie, la traduction macroscopique étant similaire (augmentation de la taille de l’organe). Le diagnostic d’hyperplasie passe par l’observation d’une augmentation du nombre de cellules morphologiquement normales à l’histologie.

• Hyperplasie physiologique : L’hyperplasie physiologique peut être d’origine hormonale, ou compensatrice. Un exemple d’hyperplasie hormonale est l’évolution de la glande mammaire avant la lactation, qui prend du volume, grâce à une hyperplasie des acini mammaires notamment.

Lors de la gestation, l’utérus augmente de taille, de par une augmentation de la taille des cellules (cf. supra) mais également de par l’augmentation de la cellularité (hyperplasie). L’hyperplasie peut également être compensatrice, après la perte d’une portion d’organe par exemple. C’est le cas après une hépatectomie partielle (résection d’un ou plusieurs lobes de foie) où la taille normale du foie est restaurée par hyperplasie des hépatocytes restants. C’est également le cas lors de la cicatrisation cutanée après abrasion où il y a régénération de la membrane basale de l’épiderme par hyperplasie.

• Hyperplasie pathologique : Page 30 sur 54

L’hyperplasie peut également être pathologique. C’est souvent la conséquence d’une stimulation hormonale excessive des cellules cibles. Le goitre de la thyroïde en est un exemple. Lorsqu’il existe un déficit en iode au cours de la gestation, par rétrocontrôle, une augmentation de la sécrétion de TSH par l’hypophyse se met en place dans la thyroïde du fœtus. Il y a alors hyperplasie des cellules folliculaires thyroïdiennes à l’origine macroscopiquement d’une augmentation de la taille de cet organe.

L’hyperplasie glandulo-kystique de l’utérus chez la chienne est un autre exemple d’hyperplasie pathologique secondaire à une stimulation excessive par les oestrogènes.

Un dernier exemple correspond à un syndrome paranéoplasique (cf. cancérologie) dans le cas d’un certain type de tumeur testiculaire appelée sertolinome. Cela peut s’accompagner d’un syndrome de féminisation caractérisée notamment par une hyperplasie de la glande mammaire (chez un mâle donc).

c) Métaplasie La métaplasie correspond à un changement (potentiellement) réversible où un type cellulaire est remplacé par un autre type cellulaire. La lignée germinale reste identique. Elle concerne d’avantage les épithéliums que les tissus conjonctifs. La métaplasie fait suite à la dégradation d’un environnement tissulaire, ou à des irritations chroniques. Il y a alors reprogrammation des cellules souches ou de réserve vers une autre voie de différenciation.

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On peut observer une métaplasie lorsqu’un oiseau est carencé en vitamine A. Il y a par exemple une métaplasie squameuse des épithéliums transitionnels du tractus urinaire, de l’épithélium des glandes salivaires, œsophagiennes, … Lorsque les voies respiratoires sont irritées (fumée, particules, produits chimiques), l’épithélium cylindrique cilié est perdu après métaplasie squameuse. Cela s’accompagne donc d’une perte de fonction de cet épithélium. Remarque : il existe d’autres types de métaplasies rencontrés dans diverses situations, résumées sur cette figure : Pour info

d) Atrophie L’atrophie correspond à la diminution de la taille d’une cellule, d’un tissu ou d’un organe, après avoir atteint sa taille normale. Elle concerne tous types de tissus et est la conséquence d’agressions graduelles et continues. Lorsque la nutrition d’une cellule devient insuffisante, des mécanismes tels l’autophagie se développent, permettant de diminuer la quantité de protéines et d’organites dans la cellule. Un nouvel état d’équilibre est alors atteint permettant à la cellule de survivre. En cas d’aggravation, la mort cellulaire peut se déclencher. Un retour à la normale est également possible La figure suivante résume les principales caractéristiques morphologiques visibles dans un tissu atrophié :

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• Atrophie physiologique : L’atrophie est un mécanisme pouvant être tout à fait physiologique. C’est le cas par exemple de l’atrophie de certaines structures au cours du développement embryonnaire ou après la naissance de mécanismes d’involution (atrophie de l’organe par association entre atrophie et apoptose cellulaires) comme par exemple l’involution thymique ou l’involution de l’utérus post-partum • Atrophie pathologique : Plusieurs circonstances pathologiques peuvent entraîner l’atrophie d’un organe : → Diminution en apport nutritionnels :

Lorsque les apports nutritionnels sont sévèrement diminués, certains tissus peuvent s’atrophier. C’est le cas avec l’atrophie du tissu adipeux en cas d’inanition lors de déficit calorique majeur (pouvant être dû à de la malnutrition, un problème de malabsorption, d’infection chronique, de parasitisme, cancéreux…) où le tissu adipeux prend un aspect gélatineux œdémateux et pâle.

Lors de shunt porto-systémique, le foie n’est plus correctement vascularisé et ne bénéficie plus de l’apport en nutriment par la veine porte. Il s’atrophie donc. C’est un critère utile pour le diagnostic.

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→ Diminution de la charge de travail : Par exemple chez un animal sédentaire ou pour qui un membre est immobilisé (réparation d’une fracture par exemple), la musculature squelettique s’atrophie.

→ Dénervation : L’atrophie de dénervation est un exemple bien connu à l’origine du cornage laryngé (« roaring »). Le nerf laryngé récurrent dégénère, ce qui entraîne l’atrophie secondaire des muscles crico-aryténoïdiens innervés par celui-ci. Il en résulte un mauvais fonctionnement du larynx à l’origine du cornage.

→ Pression augmentée : L’augmentation de la pression dans un tissu peut entraîner l’atrophie de celui-ci, principalement du fait de la compromission de la vascularisation. → Perte de la stimulation hormonale : Elle peut entraîner l’atrophie de certains organes. Ainsi lors d’une thérapie aux stéroïdes, la zone fasciculée des glandes surrénales s’atrophie. → Vieillissement : Il entraîne l’atrophie de certains organes.

3. Accumulations Les accumulations, qu’elles soient intra- ou extracellulaires peuvent être la conséquence d’agressions cellulaires, mais pas seulement. Elles font donc l’objet d’une partie à part-entière.

IV. Les dépôts tissulaires Une substance qui s’accumule dans un tissu ou une cellule peut être le signe de plusieurs circonstances :   

Signe d’une altération dans le fonctionnement d’une cellule Signe d’une souffrance ou d’une agression cellulaire (adaptation, lésions réversible ou témoin de la mort cellulaire par nécrose) Présence sans lien avec une lésion cellulaire

Les accumulations peuvent être intracellulaires ou extracellulaires. Les désordres liés à la calcification et aux pigments sont traités spécifiquement.

A. Accumulations intracellulaires Les accumulations intracellulaires constituent l’un des marqueurs de désordres métaboliques dans les cellules. On en distingue 3 catégories :  Accumulation en excès d’une substance normale (eau, lipides, glycogènes, carbohydrates…) Page 34 sur 54

   

Accumulation d’une substance anormale Substance exogène (minéral, produit synthétisé par un agent infectieux…) Substance endogène (synthèse anormale au cours du métabolisme) Accumulation de pigments

1. Accumulations de lipides L’accumulation de lipides, aussi appelée dégénérescence lipidique, est le deuxième type de lésion cellulaire réversible (avec la dégénérescence hydropique). Elle consiste en l’accumulation de triglycérides (et d’autres produits du métabolisme lipidique), notamment dans les hépatocytes (on peut alors parler de stéatose hépatique). Cette préférence pour les hépatocytes s’explique par le rôle central du foie dans le métabolisme des lipides. On en retrouve cependant dans d’autres types cellulaires, tels que cellules musculaires et cellules des tubes rénaux. Plusieurs situations peuvent expliquer l’accumulation de triglycérides dans les hépatocytes. Elles sont résumées sur la figure ci-dessous.

Le diagnostic de dégénérescence lipidique peut se faire par examen histologique. Il est également aisé à l’œil nu. • L’examen microscopique met en évidence des vacuoles optiquement vides de taille variable, dans les hépatocytes qui ont tendance à repousser le noyau. Ces vacuoles sont bien délimitées.

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• A l’œil nu, la stéatose se caractérise par un foie de taille augmentée (hypertrophie) avec des bords des lobes arrondis, une couleur jaune à la section et une consistance molle à friable.

2. Accumulations de glycogène Le glycogène est normalement stocké majoritairement dans les hépatocytes et les myocytes, en quantité variable. Dans certaines situations pathologiques, il peut se retrouver en quantité augmentée dans certains tissus. Cette accumulation signe une altération du métabolisme du glucose ou du glycogène. C’est le cas lors de diabète, d’hypercorticisme ou dans certaines maladies génétiques de stockage du glycogène.

Le diagnostic d’accumulation de glycogène passe par l’observation en microscopie optique de vacuoles optiquement vides, mal délimitées et irrégulières (contrairement aux vacuoles lipidiques) ; le noyau n’est pas repoussé. On peut s’aider de la coloration à l’acide périodique de Schiff pour les mettre en évidence. L’observation macroscopique met en évidence un organe de taille augmentée (hypertrophie), avec une consistance diminuée, de couleur marron à beige pâle. A la section, contrairement à la lipidose, il n’y a pas d’aspect graisseux.

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3. Accumulations de protéines Plusieurs circonstances où certaines protéines peuvent s’accumuler dans les cellules sont rencontrées en médecine vétérinaire et son résumées sur la figure suivante : Dans ces circonstances, l’organe présente un aspect normal à l’œil nu.

Pour info

4. Autres accumulations intracellulaires D’autres types d’accumulations intracellulaires existent. Elles sont notamment importantes dans l’aide au diagnostic de certaines affections lors d’analyses de cytoponctions ou de coupes histologiques. C’est le cas de la présence de corps d’inclusions viraux (qui permettent parfois de diagnostique le virus incriminé) ou de corps d’inclusion de plomb lors d’intoxications chroniques.

Pour info

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B. Accumulations extracellulaires Les accumulations de substances extracellulaires font partie de la catégorie des lésions de la matrice extracellulaire. Les altérations de la matrice extracellulaire peuvent concerner la quantité d’une substance (par accumulation ou défaut de production) ou la qualité de la substance. Par exemple, si l’on s’intéresse aux fibres de collagène ou à la substance fondamentale qui constituent une part importante de la matrice extracellulaire, plusieurs lésions associées à ces altérations sont décrites, qui entraînent des troubles cliniques chez les animaux. Certaines sont résumées dans la figure suivante :

1. Fibrose La fibrose est une lésion élémentaire du tissu conjonctif caractérisée par l’augmentation des constituants fibrillaires de la matrice extracellulaire Elle résulte soit de l’augmentation de la synthèse et du dépôt des constituants, soit d’une diminution de leur dégradation, ou d’une multiplication des fibroblastes (production accrue de collagène).

a) Circonstances de développement La fibrose peut se développer dans plusieurs circonstances :  Réactions inflammatoires : la fibrose est un marqueur de l’inflammation chronique et de la cicatrisation (cf. cours sur l’inflammation)  Fibrose dystrophique : on parle de fibrose dystrophique lorsqu’elle se développe dans un tissu fonctionnel altéré. C’est le cas par exemple dans un organe souffrant d’hypoxie chronique, lorsqu’il y a atrophie, une sénescence ou lors d’un déficit hormonal.  Fibrose du stroma des tumeurs  Idiopathique

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b) Morphologie La fibrose se reconnaît facilement à l’œil nu : elle se caractérise par un tissu blanchâtre, de consistance ferme (voire dure). L’organe dans lequel elle se développe est souvent atrophié et déformé (le volume de tissu fibreux étant inférieur au volume tissulaire normal).

Remarque : il existe dans de rares circonstances des fibroses entraînant une hypertrophie de l’organe. C’est le cas des chéloïdes chez les chevaux (cicatrices hypertrophiques) par exemple.

Le diagnostic histologique passe par l’observation d’une augmentation de la quantité de collagène (qui se présente sous la forme d’un matériel éosinophile amorphe et homogène)

c) Evolution Au cours du temps, la fibrose peut se stabiliser ou s’aggraver (notamment si l’agent agresseur n’est pas éliminé). Quoique théoriquement possible, la régression de la fibrose n’est quasiment jamais effective.

2. Mucinose La mucinose est un syndrome causé par l’accumulation modérée à sévère de muco-polysaccharides (glycosaminoglycanes GAG) dans la substance fondamentale dermique. C’est donc une lésion cutanée. Le GAG le plus fréquemment accumulé est l’acide hyaluronique, qui est produit par les fibroblastes (du derme). On distingue la mucinose primaire de la mucinose secondaire dont les caractéristiques sont synthétisées dans le tableau suivant :

Mucinose primaire Maladie métabolique ou endocrine, acquise ou héréditaire Fréquent chez le Shar-Peï Myxoedème : mucinose lors d’hypothyroïdie Épaississement symétrique de la face

Mucinose secondaire Accompagnement d’une autre maladie (inflammation cutanée : allergies, pyodermite, inflammations éosinophiliques, lupus érythémateux) Cliniquement silencieuse

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• Morphologiue : On distingue une forme diffuse, qui se caractérise par un épaississement marqué et un plissage de la peau, et une forme nodulaire ou papuleuse (plus rare). L’aspect est synthétisé dans la figure ci-dessous :

Le diagnostic histologique passe par l’observation d’une accumulation dans le derme d’une substance gris-bleu pâle, fibrillaire à granuleuse, séparant les faisceaux de collagène (l’épiderme ne présente généralement pas d’anomalies). On peut s’aider pour confirmer le dépôt de mucine de la coloration au Bleu Alcian qui colore la mucine en bleu-vert.

3. Amyloïdose L’amyloïdose représente un groupe d’affections caractérisées par le dépôt dans la substance fondamentale d’un ou de plusieurs organe(s) d’un groupe de substances protéiques appelées « substance amyloïde ». Ce groupe de substances a des propriétés histologiques et ultrastructurales similaires. Elles sont constituées de fibrilles non ramifiées formant des feuillets β.

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a) Nature biochimique La substance amyloïde est majoritairement composée de protéines fibrillaires, dont la nature varie en fonction de la circonstance du développement (cf. infra). La nature biochimique de l’amyloïde est résumée dans la figure suivante :

b) Pathogénie L’amyloïde peut se déposer et persister dans un tissu car une de ces principales caractéristiques est d’être résistante à la protéolyse. En effet la substance amyloïde peut être formée de protéines normales ayant tendance à un mauvais repliement et à s’organiser en fibrilles lorsqu’elles sont produites en excès, ou alors formée de protéines anormales à la structure instable formant des fibrilles. Dans les deux cas, les macrophages n’ont pas les capacités pour dégrader ces substances en quantité suffisante.

c) Classification En fonction de sa nature biochimique et de son expression clinique, l’amyloïdose peut être classée comme suit :

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α. Amyloïdose systémique • Amyloïdose primaire : L’amyloïdose primaire est composée de substance amyloïde de type AL. Elle est la conséquence d’un dérèglement du système immunitaire (le plus souvent de type plasmocytome et myélome multiple), qui a pour conséquence une prolifération de plasmocytes et une production d’immunoglobulines qui vont entraîner le développement d’amyloïde. NB : Il ne faut pas confondre ce type d’amyloïde avec la gammapathie monoclonale et la protéinurie de Bence-Jones (cf. cancérologie et pathologie clinique)

• Amyloïdose secondaire : L’amyloïdose secondaire représente la forme la plus fréquente chez les mammifères domestiques. Elle se développe en cas d’inflammation chronique le plus souvent. En effet lors d’inflammation chronique (processus tissulaire destructeur (tuberculose, ostéomyélite, arthrite rhumatoïde, suppurations, …)), les macrophages sont activés et sont à l’origine de la production d’interleukines (Il-1 et Il-6 notamment). Ces interleukines entraînent une activation des hépatocytes qui produisent alors la protéine SAA qui est à l’origine de la substance amyloïde qui se dépose.

• Amyloïdose familiale : Il existe une forme d’amyloïdose familiale qui correspond à une forme systémique de dépôt d’amyloïde de type AA. C’est une forme héréditaire, que l’on décrit notamment chez les chats Abyssins et Siamois et chez le chien Shar-Peï.

β. Amyloïdose localisée Il existe plusieurs formes d’amyloïdose localisée rencontrées chez les mammifères domestiques :    

Tumeurs odontogènes productrices d’amyloïde Plaques amyloïdes dans certaines formes d’encéphalopathies spongiformes Vestibule nasal et portion rostrale du septum nasal et des turbinets chez le cheval Amyloïdose endocrine : dépôt dans le pancréas chez les chats, primates, lors de diabète de type 2 (dérivé de l’Islet Amyloid PolyPeptide (IAPP) sécrété par les cellules β)

Résumé des différentes formes d’amyloïdose décrite en médecine vétérinaire : Page 42 sur 54

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d) Morphologie Le diagnostic d’amyloïdose est histologique et passe par l’observation de substance amyloïde. Elle se met en évidence comme une substance extracellulaire, amorphe, éosinophile (rose) et hyaline, qui fait pression sur les cellules et tissus adjacents.

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La coloration au Rouge Congo est une aide permettant de révéler la substance amyloïde en rouge-orangé. Observée en lumière polarisée, elle présente une biréfringence verte.

A l’œil nu, un organe présentant un dépôt de substance amyloïde est de taille augmentée, de consistance modérément ferme, avec une pâleur accentuée.

L’application d’une solution iodée (type Lugol) colore l’amyloïde en sombre, qui devient bleu violacé après exposition à une solution d’acide sulfurique diluée.

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4. Goutte La goutte correspond à un dépôt de cristaux d’urate ou de sels d’urate dans les tissus. Elle concerne les oiseaux, les reptiles et l’homme principalement. L’acide urique et les urates sont des produits du métabolisme des bases puriques et sont éliminés sous forme semi- solide, du fait de l’absence d’uricase chez ces espèces (contrairement aux mammifères) La goutte est la conséquence d’une hyperuricémie. Cette augmentation du taux d’urates peut être la conséquence d’un défaut d’excrétion par les reins (en cas de déshydratation ou d’affection rénale) ou d’une production excessive d’acide urique (excès de protéines dans la ration par exemple). L’hyperuricémie entraîne alors une précipitation de ces molécules sous forme de cristaux.

On distingue deux grands types de goutte : la forme articulaire et la forme viscérale

Pour info

Le diagnostic histologique passe par l’observation de « tophi » (singulier tophus) qui correspondent aux cristaux d’urate apparaissant sous forme de longues aiguilles biréfringentes, entourés par une inflammation granulomateuse

C. Calcification pathologique La calcification correspond à un dépôt de sels de calcium (phosphates ou carbonates de calcium). On reconnaît deux types de calcification : la calcification dystrophique et la calcification métastatique.

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1. Calcification dystrophique La calcification dystrophique se développe dans les zones de nécrose, alors que la calcémie est normale. Il y a impossibilité pour les cellules en voie de mort de réguler l’influx de calcium, d’où son accumulation. La calcification dystrophique affecte principalement le myocarde, la peau (calcinose lors d’hyperadrénocorticisme, calcinosis circumscripta chez les chiens de grande taille), les lésions de tuberculose, et en périphérie des parasites morts.

2. Calcification métastasique La calcification métastatique survient dans les tissus sains secondairement à une hypercalcémie. L’augmentation de la quantité de calcium dans le sang entraîne une entrée de grandes quantités de cet ion dans les cellules, puis une précipitation dans les organites (notamment les mitochondries). Les causes de calcification métastatique correspondent donc aux circonstances entraînant une hypercalcémie, résumées dans la figure ci-dessous :

1. Insuffisance rénale

• Hyperparathyroïdisme secondaire d’origine rénale Cf Anapath Spéciale, médecine et endocrino 2. Intoxication par la vitamine D • Ingestion de plantes calcinogènes par les herbivores • Rodenticides contenant du cholécalciférol chez les carnivores 3. Parathormone (PTH) et protéine PTH-like • (hyperparathyroïdisme primaire) • Syndromes paranéoplasiques • Lymphomes malins canins • Adénocarcinome des glandes apocrines des sacs anaux 4. Destruction du tissu osseux • Tumeurs primitives ou métastatiques intra-osseuses

3. Morphologie La calcification dans un tissu se traduit par la présence d’un matériel blanc, dur qui crisse à la coupe. On l’observe le plus fréquemment à l’œil nu dans les poumons, la paroi de l’estomac, les reins et les vaisseaux sanguins.

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A l’examen histologique, la calcification apparaît sous forme de dépôts basophiles (bleus) en position intraou extracellulaire. On peut s’aider de colorations spéciales pour confirmer le diagnostic (von Kossa, Rouge Alizarine S, …)

D. Pigments Le dépôt de pigment donne la couleur d’un tissu. Les pigments forment un groupe très hétérogène, reliés ou non à un phénomène pathologique. On distingue des pigments exogènes et des pigments endogènes.

1. Pigments exogènes a) Anthracose L’anthracose correspond à l’accumulation de particules de carbone dans le cytoplasme des macrophages pulmonaires. Page 47 sur 54

Dans un environnement pollué, des particules de carbone sont inhalées, qui se déposent alors à la surface des alvéoles pulmonaires. Elles sont ensuite phagocytées par des macrophages qui n’ont cependant pas les capacités pour métaboliser ces particules inertes. Ces particules s’accumulent donc dans les macrophages qui migrent secondairement dans les nœuds lymphatiques de drainage des poumons.

A l’œil nu, l’anthracose apparaît sous forme de points gris à noirs dans les poumons ou les nœuds lymphatiques trachéobronchiques.

A l’examen histologique, elle se caractérise par la présence de fines granulations noires dans le cytoplasme des macrophages.

b) Tétracyclines Les tétracyclines donnent une coloration jaune à brune dans les dents en cours de formation.

c) Pigments caroténoïdes Ce sont des pigments dérivés des végétaux (β-carotène précurseur de la vitamine A par exemple) et solubles dans les tissu adipeux. Ils peuvent se déposer dans de nombreux tissus autres que les cellules adipeuses (cellules corticosurrénaliennes, corps jaunes, cellules testiculaires, cellules de Kupffer, …). Chez les chevaux, les vaches de race Jersey et Guernesey, le sérum, le plasma et le tissu adipeux sont naturellement riches en pigments caroténoïdes. Ces pigments donnent une coloration jaune-orangée aux tissus (à ne pas confondre avec de l’ictère, cf. infra).

2. Pigments endogènes a) Mélanine La mélanine est sécrétée par les mélanocytes puis transférée notamment aux kératinocytes. Elle est présente dans la peau, la rétine et l’iris (ainsi que dans l’arachnoïde et la pie-mère des animaux foncés (moutons Suffolk) et les muqueuses de certaines races (Jersey, Chow-chow).

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On reconnaît la mélanine à l’histologie sous forme de pigments intracytoplasmique granuleux, brunâtres. Il existe 2 situations pathologiques liées à la pigmentation mélanique : une pigmentation en excès ou en insuffisante.

• Mélanine augmentée : La mélanine peut se trouver augmenter dans plusieurs situations, notamment :   

Hyperpigmentation cutanée (en cas d’inflammation chronique ou d’endocrinopathies) Tumeurs mélanocytaires (et autres tumeurs pigmentées) Mélanose congénitale (aucune conséquence clinique, retrouvée dans les poumons, l’intima des gros vaisseaux et les leptoméninges)

• Mélanine diminuée : La mélanine peut se trouver diminuée lors d’affections à médiation immune (destruction des mélanocytes) comme par exemple le vitiligo ou en cas d’albinisme.

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b) Lipofuscine et céroïde L’aspect de ces deux pigments est similaire. Leurs caractéristiques sont résumées dans le tableau suivant : Lipofuscine (= témoin de l’oxydation de lipides endogènes) Physiologique Témoin du vieillissement cellulaire Accumulation dans les cellules ne se divisant plus

(neurones, cardiomyocytes, myocytes), ou lentement (hépatocytes, cellules gliales)

Céroïde (= témoin de l’oxydation des lipides exogènes) Pathologique Réponse à une malnutrition cellulaire sévère (carence en vitamine E - lipofuscinose intestinale du chien, panniculite nutritionnelle féline -), cachexie cancéreuse, rayonnements…

Le diagnostic histologique montre la présence de granules jaune-marron pâle à marron foncé, en position périnucléaire (plus rarement en position extracellulaire). A l’œil nu, ce type de pigments est rarement visible excepté dans quelques circonstances, comme la lipofuscinose intestinale canine (décoloration marron de la musculaire intestinale).

c) Pigments hématogènes α. Hémoglobine • Oxygénation sanguine insuffisante : Lorsque l’oxygénation est insuffisante, les tissus deviennent cyanosés et prennent une coloration bleutée.

• Intoxication toxique au cyanure : Lors d’intoxication au cyanure, le toxique se fixe à la cytochrome oxydase, à l’origine d’une paralysie de la respiration cellulaire. L’oxygène n’est alors plus utilisable par les tissus et le sang veineux garde un aspect rouge vif

• Methémoglobine : La méthémoglobine se développe lorsque le fer ferreux de l’hème est remplacé par du fer ferrique. C’est ce qui survient lors d’intoxication à l’acétaminophène, aux nitrites napthalènes, chlorate …. Le sang et les tissus prennent alors une coloration chocolat foncé

• Intoxication au monoxyde de carbone : En cas d’intoxication au monoxyde de carbone, il y a formation de carboxyhémoglobine donnant un aspect rouge cerise au sang.

• Hémoglobine stricto sensu : L’hémoglobine au sens strict peut pigmenter les tissus dans certaines circonstances pathologiques. C’est le cas lors d’hémolyse intravasculaire où le plasma devient de couleur rose et les reins de couleur rouge sombre à noire avec une urine rouge (les reins filtrant l’hémoglobine)

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β. Hémosidérine L’hémosidérine est issue du catabolisme des hématies. Pour rappel, ce schéma synthétise le devenir des différentes composantes des globules rouges :

Catabolisme des hématies

Globine

a.a.

Fer

Ferritine

Hème

bilirubine

Aggrégats de ferritine

Hémosidérine

Lorsqu’il y a accumulation en excès d’hémosidérine, on parle d’hémosidérose. L’hémosidérose peut être localisée dans différents organes comme lors d’hémorragie chronique, de congestion passive chronique (dans le foie et les poumons). L’hémosidérose concerne souvent la rate et/ou le foie, notamment en cas d’anémie hémolytique par exemple. Remarque : la présence d’hémosidérine est normale dans la moelle osseuse et la rate de par leur rôle dans la destruction des globules rouges (sénescence ou hémolyse).

Le diagnostic histologique d’accumulation d’hémosidérine est permis par l’observation de globules jaune doré à brun-doré en position intracytoplasmique dans les macrophages ou en position extracellulaire. La nature du dépôt peut être confirmée par une coloration au bleu de Prusse (qui colore spécifiquement le fer).

A l’œil nu, l’accumulation d’hémosidérine est rarement visible. Seulement dans les rares cas où l’hémosidérose est sévère, on observe une décoloration jaune à marron de l’organe.

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γ. Bilirubine La bilirubine est issue du métabolisme de l’hème de l’hémoglobine. Pour rappel, cette figure synthétise les principales étapes de la synthèse et de l’élimination de la bilirubine :

Dérivée du métabolisme de l’hème de l’hémoglobine Destruction dans les macrophages de la rate, du foie, de la moelle osseuse et dans les sites hémorragiques • Phagocytose des globules rouges sénescents

Dégradation de la porphyrine de l’hème en bilirubine

Passage dans le sang (liée à l’albumine) jusqu’au foie

Conjugaison dans les hépatocytes Excrétion dans les voies biliaires

La bilirubine peut s’accumuler dans les tissus lorsque sa production est augmentée et/ou lorsque son excrétion est diminuée. L’accumulation de bilirubine dans les tissus peut alors se traduire par une teinte jaune de ceux-ci. On parle alors d’ictère.

En médecine, savoir investiguer un ictère est important et passe par la recherche de l’origine de l’accumulation de la bilirubine. Cela permet alors de distinguer l’ictère pré-hépatique, l’ictère hépatique et l’ictère post- hépatique, dont les causes sont différentes et sont résumées dans la figure suivante :

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Le diagnostic clinique d’ictère est aisé et passe par l’observation à l’œil nu de tissus décolorés en jaune. La distribution est systémique (muqueuses de la cavité orale, urogénitale, sclère, omentum, mésentère, intima des gros vaisseaux, tissus adipeux sauf chez les chevaux, les vaches Jersey et Guernesey et les primates qui ont physiologiquement un tissu adipeux jaune).

L’ictère n’est pas détecté à l’examen histologique (c’est donc un diagnostic macroscopique).

δ. Porphyries Les porphyries forment un groupe d’affections lié à un déséquilibre dans le métabolisme des porphyrines. Ces affections peuvent être génétiques ou acquises. On décrit par exemple la porphyrie érythropoïétique congénitale (chez les veaux, chatons et porcelets) issus d’une déficience génétique en uroporphyrinogène III cosynthétase. Les porphyries donnent une coloration rose de la dentine et des os.

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Conclusion générale

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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LES PATHOLOGIES VASCULAIRES CM03 : Les œdèmes

Table des matières LES PATHOLOGIES VASCULAIRES ..........................................................................................................1 Introduction.......................................................................................................................................2 I - RAPPELS .........................................................................................................................................2 II - LES OEDEMES ...............................................................................................................................7 A - Définitions ................................................................................................................................7 B - Mécanismes .............................................................................................................................7 C - Aspects macroscopiques ........................................................................................................10 D - Aspects microscopiques ........................................................................................................13 E - Conséquences et évolutions ..................................................................................................14

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Introduction Les vertébrés sont des organismes pluricellulaires et ont donc besoin d’un système circulatoire contrairement aux unicellulaires. Ils sont dotés d'un système circulatoire composé d’une pompe, le cœur, qui permet la circulation d’un liquide chargé de nutriments et de déchets, le sang, ce qui assure l’irrigation des différents organes. Le sang artériel (système de distribution) afflue vers les organes, la microcirculation assure les échanges puis le sang retourne vers le cœur via les veines (système de retour). Nous allons étudier dans ce cours les grands mécanismes qui concernent le système circulatoire et les pathologies associées.

I - RAPPELS • Le système circulatoire :

La circulation sanguine se compose d’un cœur et de vaisseaux sanguins. Parmi les vaisseaux sanguins se distinguent :   

les artères : élastiques (grosses artères, type artères aorte, pulmonaires, ou carotides qui se dilatent rapidement et compensent la systole), musculaires, artérioles les capillaires : continus (les plus nombreux), fenêtrés, discontinus les veines et les veinules.

Parallèlement à la circulation sanguine, la circulation lymphatique démarre par des vaisseaux borgnes et draine toute l’eau émise au pôle artériel et non réabsorbée au pôle veineux.

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Les éléments qui composent le système circulatoire possèdent une structure de base commune : trois couches concentriques de composition variable. La dénomination change au niveau du cœur. -

Couche interne : une couche de cellules endothéliales au contact du sang, intima ou endocarde. L’endothélium, métaboliquement actif, repose sur une lame basale et est entouré de tissu conjonctif.

-

Couche intermédiaire : média ou myocarde (avec cellules musculaires striées cardiaques) constituée de cellules musculaires lisses et de fibres élastiques.

-

Couche externe : adventice ou épicarde, deux couches de tissu conjonctif périphérique. C’est la couche la plus épaisse pour les veines.

Paroi d'une artère

Les capillaires sont, comme les autres vaisseaux, composés de cellules endothéliales reposant sur une membrane basale mais il y a absence de couche musculaire et d’adventice. On trouve parfois des péricytes, cellules musculaires permettant des variations de calibre afin de réguler le débit sanguin. Le diamètre des capillaires est de l’ordre de celui des globules rouges (7µm ou moins). Il existe 3 types de capillaires, déterminant les éléments échangés et leur rôle :

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 Les capillaires continus : ce sont les plus nombreux (ex : poumon). Les cellules sont jointes par des jonctions occlusives, la membrane basale est continue et les échanges se font par diffusion pour les gaz, et par pinocytose ou transcytose pour les autres composés.

 Les capillaires fenêtrés : la membrane basale est continue, mais il y a des interruptions entre les cellules endothéliales soit totales, soit il reste un petit diaphragme. Ils sont présents dans les organes à échange important : intestins, glomérules rénaux et glandes endocrines. Les échanges se font par filtration par les pores.

 Les capillaires discontinus (ou sinusoïdes) : la membrane basale et les cellules endothéliales sont discontinues. Ils sont présents dans le foie et la rate. Ils permettent le passage des grosses molécules (ex : hématies dans la rate).

•

La microcirculation est la partie du système circulatoire concernée par les échanges de gaz, liquides, substances nutritives et déchets métaboliques. Elle se compose d’artérioles, de sphincters pré-capillaires (qui contrôlent le flux sanguin dans les capillaires en étant ouverts ou fermés), de capillaires (échanges entre sang et tissus), de veinules post-capillaires et de veinules collectrices. On peut avoir la présence de shunts artério-veineux (lorsque le sphincter pré-capillaire est fermé) qui correspondent à une communication directe entre artériole et veinule par la métartériole, sans passage par un capillaire. Par exemple, en cas d'hypovolémie, les shunts vont permettre l'irrigation des "organes nobles" en priorité (cœur, encéphale...), évitant ainsi les pertes sanguines pour ces organes.

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La microcirculation •

La matrice extracellulaire :

La matrice extracellulaire se compose d’une phase soluble (protéoglycanes) et d’une phase insoluble (collagène, fibronectine, élastine, réticuline et autres glycoprotéines de structure). Elle entoure complètement les cellules du tissu conjonctif (exemple : les cellules du tube contourné du rein) contrairement aux autres types de cellules (endothéliales) qui sont séparées de la MEC par une lame basale. On appelle interstitium (ou tissu interstitiel) l’espace compris entre les cellules et la microcirculation. C’est le lieu d’échange des liquides, des nutriments et des déchets entre les cellules et la microcirculation. C’est aussi là que naissent les capillaires lymphatiques. Les pressions oncotiques et hydrostatiques y sont constantes. •

L'équilibre des pressions : les pressions hydrostatique et oncotique du sang varient suite à ces échanges. (Il faut comprendre le principe plutôt que d'apprendre les chiffres !)

La pression hydrostatique de l'interstitium vaut 8 mm Hg, et sa pression oncotique vaut 10 mm Hg. 5 sur 16

On peut alors calculer l'équilibre de Starling : Ceci implique que les liquides circulent de l'artériole vers l'interstitium puis de l'interstitium vers la veinule. La différence entre les deux pressions n'étant pas nulle, une partie du liquide non réabsorbé par les veinules sera récupérée par le système lymphatique. •

au pôle artériel : Pression nette de filtration = (30-8) - (25-10) = 7 mm Hg

•

au pôle veineux : Pression nette d'absorption = (17-8) - (25-10) = - 6 mm Hg

La circulation lymphatique

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II - LES OEDEMES A - Définitions Un œdème : accumulation exagérée de liquide interstitiel dans un organe ou un tissu. Il résulte de l’altération d’un des facteurs qui régulent la distribution normale des liquides entre le plasma, la matrice extracellulaire et les cellules. Parmi ces facteurs, notons la pression oncotique, la pression hydrostatique et la circulation lymphatique.

B - Mécanismes Quatre mécanismes principaux sont à l’origine des œdèmes. Tous les quatre dépendent des facteurs de régulation de la circulation physiologique. • • • •

Augmentation de la pression hydrostatique Baisse de la pression oncotique Obstruction lymphatique Augmentation de la perméabilité vasculaire, visible dans les phénomènes inflammatoires (non traité ici, cf CM l’inflammation).

Ces 4 mécanismes sont à savoir (questions au partiel) ! Attention à ne pas confondre les mécanismes et les causes !

1-Augmentation de la pression hydrostatique (À décrire si elle demande le mécanisme pour cette première cause, texte + courbe)

L’augmentation de la pression hydrostatique résulte d’une accumulation de sang dans la microcirculation, le plus souvent du fait d’une stase (= accumulation et stagnation anormale de sang). La pression hydrostatique reste constamment supérieure à la pression oncotique normale, y compris au pôle veineux : la pression nette de filtration permet au liquide de sortir

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du capillaire mais la pression nette d'absorption est positive, le liquide ne peut alors pas être réabsorbé, le drainage de l’eau interstitielle est alors insuffisant. L’augmentation de la pression hydrostatique peut être généralisée ou localisée.  Augmentation généralisée : insuffisance cardiaque C’est un mécanisme plus complexe. La diminution du volume d’éjection cardiaque provoque une hypoperfusion des reins qui déclenche le système rénine-angiotensinealdostérone. Il y a donc rétention de Na et d’eau par les reins ce qui augmente le volume sanguin sans restaurer le volume d’éjection. Cela augmente encore la pression hydrostatique donc l’œdème apparait. L’augmentation généralisée de la pression hydrostatique (pour les deux circulations ou une seule) résulte d’une insuffisance cardiaque, qui peut être de plusieurs types : •

Insuffisance cardiaque gauche : le volume d’éjection du cœur gauche est diminué sans que le volume arrivant par la veine pulmonaire ne diminue. La stase sur le territoire de la petite circulation ainsi provoquée se traduit par un œdème pulmonaire par augmentation de la pression hydrostatique dans la circulation pulmonaire.

•

Insuffisance cardiaque droite : la pression hydrostatique augmente dans les veines caves. La stase se localise alors au niveau de la grande circulation d’où la formation d’œdèmes cavitaires (on parle d’ascite lorsque du liquide s’accumule dans la cavité abdominale) et d’œdèmes sous-cutanés dans les parties de l’animal les plus proches du sol. Dans le cas d’une insuffisance cardiaque globale, les œdèmes sont généralisés. Dans tous les cas, l’augmentation de la pression hydrostatique diminue la réabsorption des liquides dans les capillaires et modifie l’équilibre de Starling. Commence alors un phénomène d’auto-amplification (et d’auto-aggravation) :

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L'augmentation de la volémie de suffit pas à restaurer le volume d'éjection car le cœur n'est pas capable d'éjecter le sang.  Augmentation localisée de la pression hydrostatique L'augmentation localisée de la pression hydrostatique peut être due à 2 causes : •

une compression veineuse (ex : pansement trop serré, tumeur, abcès), d'autant plus que les veines ont une paroi fine. Le sang ne peut alors plus retourner au cœur. Dans ce cas-là, la cause est extérieure.

•

une obstruction veineuse (ex : caillot, thrombus, parasites). Ici la cause est intérieure. Dans les 2 situations, la pression hydrostatique augmente en amont à cause du ralentissement de la circulation veineuse. 2-Baisse de la pression oncotique Dans ce cas, la pression oncotique sanguine reste toujours inférieure à la pression hydrostatique normale. A nouveau, il y a absence de drainage du liquide interstitiel.

La baisse de la pression oncotique est due à l'hypoprotéinémie : diminution du taux de protéines sanguine et notamment de l’albumine (< taux protéines sanguines (>TB TM>>>TB TM uniquement

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Les cours de cancérologie vont être divisés en trois parties : •

Partie I « trouble irréversible de la multiplication cellulaire » : naissance d’une tumeur = carcinogenèse : les cibles, les causes, et les mécanismes.

•

Partie II « émergence et développement dans un tissu préexistant » : croissance d’une tumeur = schéma général de l’évolution d’une tumeur : les modèles théoriques de croissance, les phases précliniques et cliniques, et les effets de la tumeur sur le tissu hôte.

•

Partie III « une néoformation » : C'est l'étude des divers aspects des tumeurs = classement morphologique des tumeurs : les aspects macroscopiques et microscopiques (nomenclature).

I.

Les gènes régulateurs cibles

Les causes de cette prolifération incontrôlée et continue sont des dommages génétiques non létaux (mutations par délétions, translocations) d’origines diverses (produits chimiques, radiations, agents infectieux = virus...) sur des gènes régulateurs. Les dommages doivent être suffisamment importants pour altérer réellement les gènes, mais des dommages trop importants entraînent la mort cellulaire. Ces gènes régulateurs cibles sont : •

Des gènes proto-oncogènes : promoteurs de croissance, ils incitent la cellule à entrer en division, ils contribuent donc à la prolifération cellulaire. Leur mutation va les activer et donc favoriser la prolifération.

•

Des gènes anti-oncogènes : ils inhibent la prolifération cellulaire. Leur mutation entraîne l'activation de facteurs oncogènes, d'où la prolifération cellulaire.

•

Des gènes régulateurs de l’apoptose et de la réparation d’ADN : leur mutation provoque la désactivation des phénomènes régulateurs et apporte le caractère continu aux divisions cellulaires.

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A. Rappels : La croissance cellulaire normale et ses contrôles La croissance cellulaire normale nécessite des signaux extérieurs : des facteurs de croissance qui se fixent à des récepteurs particuliers, intra-membranaires. Cette fixation génère l’émission d’un signal dans le cytoplasme, via les protéines de transduction qui interagissent avec le génome en activant des facteurs de transcription nucléaires. Ceux-ci activent ou inhibent à leur tour certains gènes. Chacune de ces étapes peut être perturbée par diverses mutations. Il existe des points de contrôle ("check-point") entre les différentes phases du cycle cellulaire afin d’arrêter les divisions si des anomalies sont détectées et d’éviter la transmission de ces anomalies aux cellules-filles. Les cellules défectueuses sont menées vers la mort. •

Le premier point de contrôle a lieu entre les phases G1 et S du cycle de division cellulaire : - Les kinases CDK (Kinase Dépendante des Cyclines) sont sécrétées en permanence à dose faible et sont inactives. CDK4 et CDK6 sont activées après fixation de la cycline D (synthétisée lors de G1). -

Le complexe cycline - CDK phosphoryle la protéine RB (protéine du rétinoblastome)

-

Cette phosphorylation permet le passage à la phase S. Si la protéine RB n'est pas phosphorylée, il y a arrêt du cycle et donc mort cellulaire.

-

•

Une fois le passage en phase S effectué, les cyclines sont détruites et ne réapparaîtront qu’à la fin de la future phase G1, et les CDK sont alors inactivées.

Le second point de contrôle se situe entre les phases G2 et M. Le processus est globalement similaire au précédent, excepté qu’il s’agit de CDK1, CDK2 et de la cycline.

Ainsi, si la cellule ne présente pas d’anomalies, elle passe ces deux « checkpoints ». Une cellule tumorale ne retourne pas en G0. Normalement le nombre de mitose est limité (60 à 80 divisions), les cellules tumorales, elles restent en division.

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B. Les gènes promoteurs de croissance : Les proto-oncogènes Leur altération va favoriser directement la prolifération cellulaire (mutation ou délétion, amplification génique, réarrangement chromosomique…). Ces gènes codent pour les différents acteurs de la croissance cellulaire à savoir : •

les facteurs de croissance

•

les récepteurs de ces facteurs

•

les protéines de transduction du signal (transformation du extracellulaire en intracytoplasmique) les facteurs de transduction nucléaires (transformation signal intracytoplasmique en intranucléaire)

•

signal du

1. Altération des gènes codant pour les facteurs de croissance A l’état normal, une cellule va recevoir le signal de déclenchement de division par les facteurs de croissance d'une autre cellule par le mode paracrine.

Cellule normale

Cellule tumorale

La cellule tumorale va en revanche produire elle-même ses facteurs de croissance (mode autocrine) : cette cellule n’est plus dépendante de son environnement. La mutation à l'origine de cette anomalie entraîne la production d’une protéine qui « suractive» un autre gène qui produit des facteurs de croissance. Ainsi, la cellule ne dépend plus des autres cellules pour sa croissance. Parmi ces facteurs de croissance, il faut retenir PDGF (PlateletDerived Growth factor) et TGF-α (Transforming Growth Factor α). Il existe aussi l’EGF (pour les cellules épithéliales) et le FGF (pour les cellules mésenchymateuses Fibroblast Growth Factor) qui sont plus anecdotiques.

2. Altération des gènes codants pour les récepteurs des facteurs de croissance Des mutations sur les gènes codant pour les récepteurs aux facteurs de croissance peuvent entrainer une activation permanente de ces récepteurs (production d’un signal dans le cytoplasme sans avoir reçu de facteur de croissance, ou production de signal qui continue bien après la réception).

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➢ Exemple 1 : Mastocytome cutané du chien (à retenir) Cette tumeur est due à une mutation du gène Ckit qui code pour la protéine du récepteur du SCF (Stem Cell Factor). •

Lorsque le récepteur au SCF est normal, le domaine juxta-membranaire réalise une régulation négative qui bloque la division cellulaire en l’absence de facteurs de croissance SCF.

Schéma de la protéine C-kit

Lorsque SCF se fixe sur son récepteur, il y a transmission du signal ce qui induit les effets indiqués ci-contre dont : -

La multiplication cellulaire (mastocytes)

-

La suppression de l'apoptose (protection)

-

L’adhésion à la fibronectine (déplacement).

• Lors de mutations de la zone juxta-membranaire : il y a perte du contrôle négatif. Les cellules tumorales reçoivent des signaux de division (SCF), ce qui entraîne des divisions cellulaires, mais il n'y a pas de régulation négative par la suite, d'où la prolifération continue des cellules. La cellule s'est affranchie du récepteur de croissance. Remarque : Les mutations du domaine juxta-membranaire peuvent être des mutations ponctuelles, des délétions, ou encore des duplications au sein de domaines juxta-membranaires (tumeurs spontanées).

➢ Exemple 2 : Surexpression du récepteur à la surface de la cellule Lors de surexpressions du récepteur aux facteurs de croissance à la surface de la cellule, la multiplication est possible même en présence d’une faible quantité de facteur de croissance. Exemple : 25% des tumeurs du poumon chez l’Homme sont dues à la surexpression de HER2, récepteur à l ’EGF (Epidermal Growth Factor).

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3. Mutation des gènes codant pour les protéines de transduction du signal Dans une cellule normale, lors de la fixation du facteur de croissance sur son récepteur, il y a autophosphorylation du récepteur, puis fixation de protéines de pontage (bridging protein) sur la partie intra cytoplasmique du récepteur. Cela permet l’activation de la protéine RAS par phosphorylation, qui fixe alors la protéine RAF-1, ce qui aboutit à l’activation du système des MAP kinases qui constitue le signal intracellulaire. Ce qu’il faut retenir ! ce mécanisme est régulé par l’activation de la protéine de transduction GAP (GTPase Activating Protein) qui hydrolyse le GTP de la protéine RAS. Ce mécanisme inactive la protéine RAS et stoppe le signal intracellulaire.

Dans les cellules tumorales, la protéine RAS est mutée. Les mutations aboutissent à une absence d’hydrolyse du GTP par la protéine GAP donc la protéine RAS est activée en permanence, ce qui favorise en continu les divisions cellulaires. Cette mutation est responsable de 30% des tumeurs chez l'homme, c'est donc un facteur très important.

4. Altération de gènes codant pour les facteurs de transcription nucléaire La transcription nucléaire correspond à une transformation d’un signal intracytoplasmique en un signal intranucléaire sous forme d’un facteur de transcription nucléaire. Exemple : La protéine codée par le gène MYC se fixe sur l’ADN et active des gènes codant pour les CDK. Normalement, le taux de protéine MYC chute rapidement vers un niveau basal dès que le cycle cellulaire commence (début de G1). Lorsque le gène MYC est muté, la protéine MYC est alors surexprimée, ce qui entraîne un taux élevé de CDK qui persiste. Ainsi les divisions cellulaires sont facilitées par levée des checkpoints (il suffit juste qu’il y ait des cyclines).

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5. Mutations sur les gènes codant pour les facteurs de régulation du cycle cellulaire (les cyclines) Dans une cellule normale, le taux de cycline baisse rapidement après activation des kinases. Lors de la mutation des gènes codant pour les cyclines, il y a une surexpression persistante de ces cyclines et donc un maintien des cellules dans le cycle (qui vont toujours passer les checkpoints). Exemple : Lors de tumeurs hépatiques et œsophagiennes chez l'homme, il y a surexpression de la cycline D.

C. Les gènes codant pour l’inhibition de croissance des

tumeurs : Les antioncogènes Les anti-oncogènes sont des gènes censés freiner la prolifération cellulaire. Leur altération va favoriser indirectement la prolifération, puisqu'il y a une levée de l'inhibition de la prolifération. Par exemple, il peut y avoir des phénomènes épigénétiques d’hyperméthylation d’un promoteur ce qui va empêcher la formation de la protéine, ou bien production d’une protéine anormale inactive, qui ne pourra plus empêcher la prolifération cellulaire. Il y a trois groupes différents : RB, CDKN2A, APC

1. Exemple 1 : Le gène codant pour la protéine RB (à retenir) : la protéine du rétinoblastome Normalement, lorsque la protéine RB est hypophosphorylée (peu phosphorylée) et complexée au facteur de transcription nucléaire E2F, elle se fixe sur l’ADN et inhibe la transcription des gènes nécessaires au passage en phase S. Quand la protéine RB est hyperphosphorylée, elle libère le facteur de transcription nucléaire E2F qui active alors la transcription des gènes nécessaires au passage en phase S. Lors de la mutation du gène rétinoblastome (RB) (et même en cas d’absence de phosphorylation) : il y a libération permanente d’E2F et disparition du point de contrôle entre G1 et S, d'où des divisions continues.

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2. Exemple 2 : Défaut d’activation des gènes codant pour les CDKI (protéines inhibitrice des CDK) Les CDKI (I comme inhibiteur et non 1 comme 1 !) sont les inhibiteurs des CDK : tant qu’il y a des CDKI, la division cellulaire est impossible. Il existe 2 types de CDKI (pour information) : • La famille des CDKI à large spectre : P21, P27, P57 qui inhibent toutes les CDK. • La famille des CDKI à spectre étroit, notamment P15, P16, P18, P19 qui inhibent CDK4 et CDK6. Exemple : Les CDK sont régulées par le facteur TGF β (Transforming Growth factor) qui arrête le cycle en G1 par stimulation des gènes codant pour CDKI 4 et 6. Dans une cellule tumorale, les récepteurs à TGF β sont mutés, il n’y a donc pas de production de CDKI à spectre étroit et donc persistance de CDK 4 et 6, donc une prolifération continue. Il s’agit d’un des mécanismes des mélanomes et sarcomes très fréquents chez l’Homme.

3. Exemple 3 : Altération du gène codant pour la protéine APC (Adenomatous Polyposis Coli) La β-caténine est une protéine impliquée dans l’adhésion des cellules épithéliales du colon entre elles, notamment grâce à sa liaison avec l'E-cadhérine. •

Dans une cellule normale, quand le facteur de croissance WNT est absent et la βcaténine en fin de vie, celle-ci est détruite par le complexe APC. En présence du facteur de croissance WNT, le complexe APC se dissocie. La β-caténine n’est alors pas détruite et migre dans le noyau où elle stimule la prolifération cellulaire.

•

Lors d’une mutation du gène APC : il n'y a pas de complexe APC, la β- caténine n’est donc pas détruite et migre dans le noyau et stimule la prolifération cellulaire, sans qu'il n'y ait fixation du facteur de croissance. Chez l’homme, la mutation du gène APC est observée dans 70 % des cancers sporadiques du colon.

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D. Les gènes codant pour l’apoptose, les mécanismes de la sénescence et la réparation de l’ADN : Les gènes gardiens du génome 1. Les mécanismes normaux de l’apoptose Ceci est un rappel des mécanismes déjà vus dans le CM 1-5 : les lésions cellulaires. Il existe 2 voies d’apoptose : • Le système des caspases (intrinsèque) : Voie mettant en jeu les récepteurs membranaires qui vont activer les systèmes de caspases (la caspase 8 qui va activer la 3 qui entraine la mort cellulaire). • La voie des mitochondries (extrinsèque) : Suite au signal de P53, le cytochrome C est relargué par PCL2c et s’associe à APAF1 qui active la caspase 9 qui va activer la caspase

2. Echappement à l’apoptose Pour rappel : L’échappement peut intervenir à différentes étapes: 1 : mutation sur TP53 qui entraîne une disparition des récepteurs Fas, récepteurs de mort, pour la voie de la caspase 9 et diminution de CD 95. 2 : activation du gène FLIP qui empêche l’activation de la pro-caspase 8 en caspase 8 (fixation de la protéine FLIP). 3 : activation du gène BCL2 (qui normalement inhibe la sortie du cytochrome C) ce qui empêche le relargage du cytochrome C mitochondrial 4 : mutation sur TP53 qui agit sur le gène codant pour BAX (défaut de synthèse de BAX) qui fait normalement sortir le cytochrome C de la mitochondrie (le gène BAX est proapoptotique). 5 : mutation sur le gène APAF1 (Apoptotic Protease Activating Factor) qui empêche l’activation de la caspase 9.

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3. Echappement à la sénescence réplicative : activation des télomérases et échappement à la sénescence réplicative Une cellule humaine normale peut en moyenne se diviser 60 à 70 fois avant d’entrer en sénescence. La sénescence est un processus qui pousse la cellule dans un état pour lequel elle ne peut plus se diviser (la cellule est toujours vivante) et duquel elle ne peut plus sortir. Le mécanisme en jeu est le raccourcissement à chaque division des télomères jusqu’à l’apparition d’anomalies chromosomiques qui entrainent la mort cellulaire. Mais, dans 90% des cancers chez l’Homme, il y a activation de télomérases qui vont, entre chaque cycle, réparer les télomères. La cellule échappe alors à la sénescence et le nombre de divisions cellulaires n’est donc plus limité.

4. Altération des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN (125 gènes répertoriés) On a pu identifier plus de 125 gènes impliqués dans ces mécanismes. Exemple : BRCA 1 et BRCA 2 sont des gènes suppresseurs de tumeurs qui agissent comme des gardiens du génome. Une mutation sur l’un d’eux peut impliquer chez la femme des cancers du sein et des ovaires. Avec mutation

Sans mutation

Risque de développer un cancer du sein avant 70 ans

40-85 %

10%

Risque de développer un cancer de l’ovaire

10-63 %

1%

5. Le gène de la protéine P53 La protéine P53 est très importante et assure des rôles très variés dans la régulation du cycle cellulaire et ne laisse pas survivre une cellule avec une anomalie. P53 est une protéine fondamentale en cancérologie ! La mutation du gène p53 conduit donc à l'expansion de cellules mutantes, avec des cellules filles porteuses de l'anomalie.

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Remarque : trois quarts des tumeurs chez l’homme présentent une mutation sur ce gène.

Si réparations impossibles

Protéine P53 dans cellule normale

Mutation du gène P53

Arrêt du cycle de division en G1 pour une cellule Pas d’arrêt du cycle cellulaire dont le matériel génétique est endommagé, par activation des gènes CDKI Activation des gènes de réparation de l'ADN (gène GADD45)

Pas de réparation de l'ADN

Activation des gènes de l’apoptose si nécessaire (gène BAX)

Pas d'apoptose

NB : Une protéine P53 a normalement une durée de vie très courte et par conséquent est non détectable. En cas d’anomalie, elle devient par contre détectable.

II. Les agents carcinogènes et leurs effets A. Les agents chimiques Il existe plus de 1500 carcinogènes chimiques, qui sont répertoriés chez l’homme par le CIRC (Centre International de Recherche sur le Cancer) à partir d’études épidémiologiques. De nouveaux agents continuent de compléter cette liste chaque année. Ils sont susceptibles de modifier le génome et d’induire des tumeurs. Le groupe 1 rassemble les substances cancérogènes avérées, le groupe 2A les probablement cancérogènes et le groupe 2B les « peut-être » cancérogènes.

1. Mécanisme d’action des agents chimiques Il peut y avoir modification directe du génome : altération isolée d’une base, fixation sur les nucléoprotéines, formation de dimères pyrimidiques ou formation de liaisons covalentes entre bases de deux brins. Il peut également y avoir des modifications épigénétiques : méthylations, modifications posttraductionnelles des histones. La méthylation au niveau de promoteur provoque la formation d’îlots CpG qui provoque l’inactivation de la transcription du gène. C’est l’altération la plus fréquente dans les cancers, elle est précoce dans le déroulé de ce phénomène : elle permet l’inactivation de la transcription des gènes suppresseurs de tumeur, des gènes gardiens de l’intégrité du génome et des gènes impliqués dans la migration cellulaire. La méthylation est donc un bon outil diagnostic précoce et est un facteur pronostic en ce qui concerne l’évolution d’un cancer. Ces modifications sont de plus réversibles : de nouvelles approches thérapeutiques sont donc à envisager.

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2. Mécanismes de réparation Les principaux systèmes sont la réparation des erreurs de réplication = Miss Match Repair, la réparation des dimères pyrimidiques ou additions de grosses molécules à l’ADN = Nucleotide Excision Repair, la réparation des oxydations, méthylations ou désaminations des bases = Base Excision Repair et enfin les réparations des cassures. Les échecs de ces mécanismes de réparation sont dus à la vitesse et au taux de réparation de l’ADN qui dépend du type de cellule, de l’âge de la cellule et de son environnement cellulaire. L’altération d ’un mécanisme existant (altération des gènes réparateurs), la saturation des mécanismes de réparation font également partie des raisons d’échecs. Enfin, il y a « la réparation SOS » : elle se met en place si la lésion de l ’ADN survient pendant la phase S, l ’ADN-polymérase codée n ’est pas fiable et il y a des erreurs d ’appariements.

B. Exemples d’agents chimiques impliqués 1. Les substances minérales La plus connue est l’amiante, puisqu'elle est un problème de santé publique (ancien anti-feu dans les bâtiments). Il s’agit de silicates de Ca et Mg à texture fibreuse qui provoquent des mésothéliomes (cancer des séreuses) chez l’homme et le chien. Lors de son inhalation, ces fibres persistent dans l'organisme parce que les macrophages sont incapables de les phagocyter. C’est la chronicité de l’inflammation qui génère des tumeurs. Les macrophages synthétisent des cytokines qui provoquent la prolifération des cellules mésothéliales (=couche de cellules qui recouvre les organes internes et les cavités). Lieu d’action : au niveau des mésothélium, larynx, poumons, ovaires. Mécanismes : génotoxicité directe, modifications épigénétiques, activation des voies de transduction, et résistance à l'apoptose.

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En cas de dépistage de mésothéliome, il faut avertir le propriétaire qu'il a sûrement de l'amiante dans son environnement. Il n'y a pas de toxicité de relais connue (pas de contamination à l'autopsie). Il existe d'autres substances minérales cancérigènes, qui sont des polluants de plus en plus émergents (dans l'alimentation et l'eau), notamment : •

l’arsenic : responsable de tumeurs de la peau et des poumons (cancer professionnel chez les tanneurs de peau dans l'industrie du cuir) . Mécanismes : lésions oxydatives de l'ADN, amplification de gènes, méthylation de l’ADN inhibition de la réparation de l'ADN.

•

le chrome : responsable de tumeurs des poumons chez l’homme. Mécanisme : lésions directes de l'ADN

•

le cadmium : responsable de tumeurs de la prostate chez l’homme. L’effet cancérigène reste néanmoins à prouver chez l’animal. Mécanisme : inhibition de la réparation de l'ADN, dysfonctionnement des protéines suppresseurs de tumeurs

•

le composé du Nickel : responsable de tumeurs des poumons, des sinus et des fosses nasales chez l’Homme. Mécanismes : lésions de l'ADN, inhibition de la réparation de l'ADN, modification de la méthylation de l'ADN Les mécanismes ne sont pas à connaître, mais permettent de faire le lien avec ce qui a été vu précédemment.

2. Les substances organiques aromatiques •

Les hydrocarbures polycycliques (dérivés des goudrons) provoquent des cancers du poumon et du larynx. Le plus dangereux est le 3-4 benzopyrène,( Mutation d’une base purique (A ou G) en Thymidine ) retrouvé dans la fumée de cigarette (4000 composants chimiques dont 40 carcinogènes) . Leur rôle dans les cancers des mammifères domestiques n’est pas prouvé. On a simplement remarqué que les chats de fumeurs développaient plus souvent des lymphomes que les autres chats (peut-être par tabagisme passif ...).

•

Les amines provoquent des cancers de la vessie chez l’Homme et le chien. La biodégradation dans le foie de la 2naphylamine donne un métabolite carcinogène (= carcinogène ultime). On a donc ici un carcinogène à action indirecte. Il est ensuite glucoroconjugué et éliminé par voie urinaire. Dans les reins, la β-glucoronidase réactive le métabolite en 2- amino-1-napthol qui amène à des tumeurs vésicales car il s’accumule dans la vessie avant l’élimination.

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3. Les substances organiques aliphatiques Le chlorure de vinyle est responsable de tumeurs hépatiques chez l’homme. Dans l’industrie du plastique, les polymères de chlorure de vinyle sont stables et sans danger, mais les monomères (substance primaire de cette industrie) sont très carcinogènes.

4. Les substances alimentaires Il y a ici un problème de chronicité évident qui nous vient à l’esprit. •

Ces tumeurs concernent surtout les animaux d'expérimentation. Par exemple, l’additif AF-2 (dérivé du nitrofurane) est utilisé pour la conservation des aliments riches en protéines et provoque des cancers gastriques chez la souris (mais non prouvé chez l’Homme).

•

Dans les conservateurs, on peut citer les nitrates (carcinogène à action indirecte) utilisés dans les salaisons (charcuterie), responsables de cancers hépatiques chez le rat et le cobaye. Ils acquièrent leur rôle cancérigène uniquement après transformation en nitrites puis en nitrosamines (eux carcinogènes ultimes) par des bactéries spécialisées :

Remarque : Les preuves sont uniquement expérimentales à haute dose, rien n’a encore été prouvé chez l’homme.

5. Les contaminants •

Le benzopyrène, produit de la pyrolyse des graisses, lors de barbecues, est responsable de tumeurs digestives. Remarque : quand le gras de la viande tombe sur le feu, le benzopyrène remonte avec la chaleur dans les viandes).

•

Les aflatoxines d’Aspergillus Flavus, toxine mycélienne provenant de la mauvaise conservation (humidité et chaleur) des farines et tourteaux contenant de l’arachide qui provoquent des tumeurs hépatiques chez le porc.

•

Les fourrages dits « involontaires » comme la fougère Grand Aigle responsable de tumeurs vésicales chez les bovins. Cette fougère était notamment utilisée comme litière en Ardèche. Elle est normalement non ingérée, mais en hiver il peut y avoir une faible ingestion de litière. Ces tumeurs vésicales peuvent être vasculaires (hémangiomes : prolifération des cellules endothéliales) et/ou épithéliales (papillomes : prolifération des cellules épithéliales de revêtement de la vessie). Page 16 sur 34

6. Les nanomatériaux Ce sont des matériaux avec au moins une dimension entre 1 et 100 nanomètres. Ils ont donc une très grande réactivité surtout vis-à-vis des protéines. Il y a les particules ultrafines (d’origine naturelle, ou anthropique fumée volcanique, transport …), nanomatériaux manufacturés (Nanoparticules d’argent : industrie du vêtement (bactéricides), Nanotubes de carbone (classé 2B formations d’agglomérats, effets proches de l’amiante), Nanoparticules de dioxyde de Titane (classé 2B, colorant alimentaire E 171.), Nano-silices (industrie alimentaire : modificateur de viscosité). Un certain nombre d’études montrent qu’ils ont des capacités à induire des lésions de l’ADN mais peu de données sont disponibles sur leur potentiel cancérigène.

C. Les agents physiques : Les rayonnements 1. Rayonnements non ionisants Ces rayonnements résultent d’un phénomène d’excitation d’un atome, avec passage d’un électron proche du noyau à une orbite plus éloignée. Le retour à la normale s’accompagne d’une libération d’énergie et de la formation de radicaux libres, de peroxydes (en présence d’oxygène) et de dimères pyrimidiques. La principale source de rayonnements non ionisants est le soleil avec les UVA (315-400 nm) et les plus dangereux : les UVB (290-315 nm). UVA : formation de dimères pyrimidiques UVB : production de radicaux oxygénés ex : une bactérie exposée 1/4 heure aux UV contient ensuite entre 10 000 et 1 000 000 dimères Ces rayons peu pénétrants représentent un danger uniquement pour l’œil et la peau (organes de surface). Il existe une protection naturelle de la peau contre les UV : • la couche cornée absorbe presque la totalité des UVB par les acides aminés de la kératine et le film lipidique.

•

la mélanine absorbe les UVA en formant une coiffe qui entoure le noyau des cellules.

La surexposition a lieu en été sur les tissus où ces systèmes de protection sont inefficaces. Par exemple, les oreilles du chat ont moins de follicules pileux, donc moins de kératine et ainsi moins de protection contre les UVB. Les animaux blancs ont moins de mélanine, donc moins de protection contre les UVA. Page 17 sur 34

Finalement, 20 % des UVB atteignent la couche basale et provoquent des dysplasies (anomalies dans l’organisation des différentes couches de tissus) puis un carcinome. 10 % atteignent le derme et provoquent des tumeurs vasculaires. Exemple : le carcinome épidermoïde UV-induit C'est un exemple très important, qui concerne notamment les zones peu poilues du chat blanc. Ces tumeurs se développent au niveau des zones où il y a moins de poils : la truffe, les lèvres, les oreilles (bord libre du pavillon), les extrémités des pattes... •

Étape 1 : la kératose solaire

C'est un phénomène de dysplasie (= anomalie de constitution des tissus) au départ réversible, puis qui devient irréversible. On observe des anomalies cellulaires mais ce n’est pas encore tumoral, c’est-à-dire que si on protège le chat du soleil on n’ira pas jusqu’au cancer. On observe plusieurs types d'anomalies -

Parakératose

-

Dyskératose

-

Nucléolation

-

Perte de la stratification des kératinocytes

Ces lésions apparaissent en général en hiver sous forme de croutes (photos ci-dessous) qui vont sécher et tomber. Puis cela va recommencer d’année en année et les lésions vont devenir constantes : il s’agit alors d’un carcinome.

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•

Étape 2 : carcinome épidermoïde in situ irréversible

Il apparaît au bout de 3 ou 4 étés en surexposition. Il est irréversible, mais sans risque métastatique. Le tissu conjonctif (donc le tissu vasculaire) n'est pas encore envahi. A ce stade, il est encore traitable chirurgicalement (plus difficile si cela concerne la truffe). On observe alors un épaississmeent de l’épiderme, accompagné de l’apparition de mitoses, puis formation de crêtes. Les cordons de cellules épithéliales poussent dans le derme, mais la membrane basale persiste. Les mitoses sont nombreuses. Epaississement de la zone d’alopécie, qui persiste l’hiver

Croûte épaisse, recouvre un liquide

•

qui

Étape 3 : carcinome épidermoïde invasif

Les cellules tumorales poussent en profondeur, passent la lame basale et rongent l’organe. Il y a formation d’un ulcère (un trou). Les métastases sont possibles mais pas forcément présentes. Il faut amputer la partie externe de l’oreille pour résoudre le problème (plus difficile si cela touche la truffe). Prévention : limiter l'exposition au soleil, surveiller les oreilles et les yeux (en été comme en hiver). Les animaux les plus à risques sont ceux à poils ras et/ou de couleur blanche. Remarque : la crème sert plus à rassurer le propriétaire, puisqu'en quelques minutes le chat la lèche et se gratte.

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Ces tumeurs sont peu fréquentes chez le chien chez qui on retrouvera le plus souvent des tumeurs vasculaires (notamment chez le dogue argentin blanc à poil court). Cas particulier des rayonnements non–ionisants de basse fréquence (lignes à haute tension = champs extrêmement basse fréquence, antennes relais de téléphones mobiles = radio fréquences) Les radio fréquences constituent un risque 2B pour les gliomes. Les études épidémiologiques font un lien entre les leucémies infantiles et les expositions à des CEMEBF( pas de lien mécanistique, juste une étude épidémiologique).

2. Rayonnements ionisants Ces rayonnements sont moins fréquents que les UV. Ils provoquent une rupture entre le noyau d’un atome et l’un de ses électrons périphériques : l’atome ionisé est alors très réactif (effet direct) ou il permet la formation de peroxydes (effet indirect). Mécanismes : Cassures simple brin et double brins des liaisons Phosphodiesters entre deux dimères pyrimidiques. Endommagement des bases par destruction du groupe imidazole des purines hydrolyse de la thymine. Les principales sources sont les UVC qui sont arrêtés par la couche d’ozone (mais pas par la peau), les rayons α (charge +), les rayons β (charge -), les rayons γ (rayons X). Ces 3 derniers rayons sont générés par les machines (imagerie et radiothérapie anticancéreuse) : les tumeurs sont donc souvent dues à des surexpositions accidentelles lors des radiothérapies Ce sont des rayons très pénétrants et touchent les organes profonds. Les principaux tissus concernés sont ceux à index mitotique naturellement élevé : moelle osseuse, gonades, muqueuse digestive. Ces tumeurs sont rares chez nos animaux (absence d’exposition) mais des cas ont déjà été observés chez l’Homme (notamment à cause d'accidents industriels, par exemple Tchernobyl).

D. Les agents biologiques : rôle des virus Les virus sont à l’origine d’environ 15% des tumeurs. On observe 2 modes d’action des virus dans la tumorogénèse : •

Direct : introduction d’un gène proto-oncogène porté par le virus lors de l'insertion du génome viral au génome de la cellule cible qui pousse la cellule à se diviser ou interférence avec un proto ou un anti-oncogène de la cellule hôte.

•

Indirect : entretien d’un phénomène inflammatoire favorisant les dommages génomiques.

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Familles de virus

Familles à ADN

Familles à ARN

22 familles

7 familles

15 familles

Impliquées dans une tumeur : 6 familles

5 familles

1 famille

Poxviridae, Herpesviridae, Adénoviridae, Papovaviridiae, Hepadnaviridae

Retroviridae

Pour la culture générale : Virus oncogène connus chez l’homme : Virus à ADN : Human Papilloma Virus 16 et 18 : cancer du col de l’utérus (apparition du cancer 10 à 15 ans après une infection persistante par le virus, 12ème cause de cancer chez la femme) protéine virale E7 qui inhibe la fixation de la protéine Rb aux facteurs de transcription protéine virale E6 qui inhibe p53 et l’apoptose. Epstein-Bar Virus (Herpes Virus 4) (à retenir éventuellement) , à l’origine du lymphome de Burkitt, du lymphome de Hodgkin mais aussi mononucléose infectieuse. Expression de la protéine LMP-1 qui active, via le récepteur au TNF, la protéine NFκB qui migre dans le noyau et stimule la prolifération cellulaire. LMP-1 stimule également la production de protéines anti-apoptotiques. Human Herpès Virus 8 : sarcome de Kaposi rôle du virus dans la cancérogenèse ? Virus de l’hépatite B (hepadnavirus) : hépatocarcinome. Insertion du virus dans le gène de la cycline A avec allongement de la demi-vie de la cycline A) Virus oncogène connus chez l’homme : Virus à ARN : Human T-Leukemia Virus (rétrovirus) : leucémie lymphoide T de l’adulte. La protéine Tax du virus augmente la transcription de gènes de la prolifération cellulaire et bloque les régulateurs du cycle cellulaire : interaction avec CDK4 et cycline D2 ce qui rend le complexe résistant à l’inhibition par p21 (inhibitrice des kinases). D’autre part, elle active l’expression des gènes anti-apoptiques et bloque les complexes de réparation de l’ADN.

1. Les poxviridae Ce sont des virus à ADN, non intégrés au génome de la cellule hôte (réplication cytoplasmique). Ils affectent surtout les cellules mésenchymateuses (fibroblastes). Ils expriment un protooncogène codant pour un facteur de croissance l’EGF (= Epidermal Growth Factor) qui active la prolifération cellulaire des fibroblastes. La majorité est rejetée par le système immunitaire mais il arrive parfois qu’il y ait apparition de tumeurs bénignes (fibromes : tumeurs d'origine fibroblastique). Page 21 sur 34

Exemple : Fibrome de Shope sur un écureuil.

2. Les Herpesviridae Ce sont des virus à ADN. Il y en a 3 genres : • herpesvirus α à effets cytolytiques (pas de tumeurs) •

herpesvirus β à effets cytomégalocytiques (pas de tumeurs)

•

herpesvirus γ a un lymphotropisme responsable de tumeurs. Les lymphocytes sont les cellules cibles.

Exemple chez l’homme : Le lymphome de Burkitt (Epstein Barr Virus), fait partie des lymphomes B. Le mécanisme comprend 2 étapes •

translocation du gène MYC qui sera transcrit en permanence et agit sur les CDK.

•

expression de la protéine LMP-1 qui active, via le récepteur au TNF, la protéine NFκB qui migre dans le noyau et active la prolifération cellulaire.

Exemple chez la poule : La Maladie de Marek qui provoque des neurolymphomatoses chez la poule. Elle entraine une prolifération de lymphocytes néoplasiques dans le tissu nerveux.

Filet nerveux

Lymphocytes néoplasiques

Nerf sciatique Nerf hypertrophié normal

sciatique

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D'autres organes peuvent être touchés, tels que le foie : Foie de poule hypertrophié (rempli de lymphocytes)

Foie de normal

poule

3. Les Adénoviridae Ce sont des virus à ADN, responsables de troubles digestifs et respiratoires, de tumeurs surtout expérimentales. En effet si on les inocule à des hamsters nouveau-nés, il y a formation de sarcomes et de lymphomes. Le mécanisme passe par la présence dans le génome du virus d’un gène qui code pour la protéine T qui inactive P 53 .

4. Les Papovaviridae On s’intéresse au genre Papillomavirus. Ce sont encore des virus à ADN qui ont besoin des ADN polymérases et des cyclines de la cellule hôte. Ils sont responsables de : •

tumeurs bénignes (les plus fréquentes) : Papillomes qui concernent les cellules épithéliales (chez le chien surtout jeune, et le chat) et Fibropapillomes qui concernent les cellules épithéliales et les fibroblastes (chez les bovins et chevaux). Ces lésions sont contagieuses (car virales). On observe une régression spontanée par action du système immunitaire. Les lésions blanches sont caractéristiques :

Ces lésions ne sont pas à enlever car elles partent toutes seules (sauf si elles empêchent la prise alimentaire, et dans ce cas on les opère). Rq : On parle de lésions en choux fleur !

Papillomatose buccale et pharyngée chez un chien

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•

tumeurs malignes : elles sont rares, et correspondent à des carcinomes.

Mécanisme d’action : •

les protéines du fragment E6 du virus facilitent la dégradation de la TP 53.

•

les protéines du fragment E7 du virus se fixent sur la forme non phosphorylée de la protéine du Rétinoblastome (1er check-point du cycle cellulaire) et provoquent un dysfonctionnement, comme si Rb était phosphorylée. Le fragment E7 va libérer le check point, il n’y a plus besoin que la molécule soit phosphorylée.

5. Les Hepadnaviridae Ce sont toujours des virus à ADN qui ne s’intègrent pas au génome et ne possèdent pas d’oncogène. Ils ne causent pas directement les tumeurs. C’est un facteur favorisant indirect : ces virus sont responsables d’hépatites (donc inflammation chronique), dues à un fort tropisme pour les hépatocytes. La destruction cellulaire importante entraîne un phénomène de régénération massive en plus des mutations spontanées qui sont nombreuses dans les hépatocytes en division active. Le virus favorise la prolifération de nodules de régénération (pool de cellules à risque) qui peuvent partir vers la voie de la néoplasie (action indirecte). Exemple : hépatite à virus du canard et de la marmotte (modèle de l’hépatite B de l’homme)

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6. Les Retroviridae Ce sont les seuls virus à ARN impliqués dans les tumeurs. Tous les Retrovirus ont 3 portions d'ARN caractéristiques : gag, pol et env.

Nous allons étudier deux sous-familles : les Oncovirinae et les Lentivirinae ➢ Sous famille des Oncovirinae Il existe deux types d’Onconvirinae • Les virus transformants rapides • Les virus transformants lents a) Les virus transformants rapides

Ils possèdent un oncogène v-onc dans leur génome, activé dès leur introduction dans la cellule cible.

Le virus peut s’intégrer n’importe où dans les cellules hôtes puisque l’expression de l’oncogène est sous son seul contrôle. Il y a alors rapidement une prolifération cellulaire polyclonale incontrôlée (= plusieurs cellules sont à l’origine de la tumeur). Quand l’animal est infecté, il a donc de fortes chances de développer plusieurs tumeurs. Ex : FeSV (Feline Sarcoma Virus) : Fibrosarcome du jeune chat

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b) Les virus transformants lents Ils ne possèdent pas d’oncogène. Il faut que le virus s’intègre immédiatement en amont d’un proto-oncogène de la cellule hôte pour pouvoir ensuite l’activer en activant son propre génome. Le risque que cela se produise est beaucoup plus faible que pour les virus transformant rapides. La prolifération sera monoclonale (= une seule cellule mère est à l’origine des cellules filles tumorales), donc d’expansion plus lente.

Ex : • FeLV (Féline Leukemia Virus)

•

BeLV (Bovine Leukemia Virus) : On observe l’émergence de nodules contenant des amas de lymphocytes néoplasiques sous la peau

• Leucose aviaire chez la poule : Le génome viral s’insère en amont du gène myc, d’où la prolifération cellulaire. Les lymphocytes se retrouvent au milieu du parenchyme hépatique et forment des « nodules blancs ».

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➢ Sous-famille des Lentivirinae Ces virus concernent surtout les pneumocytes. •

Exemple 1 : adénomatose chez un mouton : tumeur des pneumocytes de type II (cellules qui produisent le surfactant). C’est un cas très fréquent !

Prolifération de pneumocytes

•

Exemple 2 : chez le chat il y a des lymphomes induits par le FIV (on a surtout un syndrome). Les cellules cibles sont alors les lymphocytes.

Remarque : Aucune tumeur virale n’a été identifiée à ce jour chez le chien.

III. Les facteurs favorisants (= les promoteurs) A. Les hormones sexuelles C’est un facteur important à prendre en compte, notamment chez nos carnivores domestiques. Nous allons développer 4 exemples de tumeurs favorisées par les hormones sexuelles. •

Exemple 1 : Lésions de fibro-adénomatose chez la chatte

Cliniquement, on observe une hypertrophie extrêmement rapide des mamelles, ainsi que des lésions nécrotiques. Ça paraît très inquiétant, mais cela régresse aussi très vite dès que l’on castre l’animal : la castration (ovariectomie) est le meilleur traitement. Ceci prouve bien l’importance des hormones sexuelles.

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Cette tumeur est appelée fibro- adénomatose, (fibro- : prolifération de fibroblastes, adéno- : prolifération des cellules épithéliales glandulaires, -atose : lésions multiples = nombreuses mamelles concernées) dont l’émergence est gouvernée par les hormones sexuelles. Elle est dite mixte. L’Algepristone bloque les récepteurs de la progestérone, on observe alors une régression de la lésion. •

Exemple 2 : tumeur mammaire chez la chienne

Il a été prouvé que stériliser les chiennes diminue significativement l'apparition des tumeurs mammaires. L'âge de la castration est très important : •

La castration sur les chiennes de plus de 2 ans n’a plus aucun effet sur le risque d'avoir une tumeur mammaire.

•

Les chiennes de moins de 9 mois sont trop jeunes, n'ont pas encore suffisamment d'imprégnation hormonale. De plus, elles n'ont pas fini leur croissance donc il y a des risques de problèmes tels que l'atrésie des voies urinaires d'où des problèmes de miction, ce qui est très douloureux.

•

L'âge optimal de la castration est donc entre 9 mois et 2 ans. Au sein de cet intervalle, le plus tôt sera le mieux, puisque cela limite l'imprégnation progestéronique.

Remarque : ces âges de référence ne concernent que les tumeurs mammaires. •

Exemple 3 : Fibroléiomyome chez la chienne

Ces tumeurs se développent au niveau des organes génitaux à partir de cellules musculaires lisses (d’où le préfixe léiomyo) de l’utérus ou du vagin. Elles sont bénignes (d’où le suffixe –ome), avec souvent des nodules multiples. En cas de détection d’une tumeur, il est conseillé de stériliser la chienne tout de suite, sinon il y a un risque de prolifération de plusieurs tumeurs. La masse pâle homogène correspond à la zone tumorale. C’est une tumeur lente.

•

Exemple 4 : Leydigome et circumanalomes chez le chien

Le point de départ de la tumeur est localisé au niveau des testicules : les cellules de Leydig (situées entre les tubes séminifères) tumorales forment un leydigome. Elles vont alors produire une grande quantité de testostérone, ce qui provoque le circumanalome : tumeur bénigne des glandes anales (cellules dérivées des glandes sébacées qui sont hormono-dépendantes), autour de l'anus des chiens mâles. Page 28 sur 34

Lorsque l'on suspecte un circumanalome, il faut aussi explorer les testicules pour détecter un leydigome. Le meilleur traitement est la castration du chien. Remarque : Attention, le carcinome des glandes anales (malin) est une tumeur qui n’est plus hormono dépendante, la castration est donc inutile.

B. Les facteurs traumatiques •

Exemple 1 : Fibrosarcome du chat (très fréquent !)

Le point de départ des néoformations cutanées est un traumatisme dû à une injection d’une substance immunogène et rémanente (à durée de vie prolongée dans le tissu conjonctif). L’injection seule n’est pas suffisante : c’est l’ensemble injection et produit. Exemples de substances : adjuvants des vaccins, corticoïdes retard… L’effraction de la peau de l’animal et la mise en place d’une substance rémanente va provoquer un afflux de macrophages (qui vont internaliser la substance et produire des cytokines) et de fibroblastes qui persistent dans le tissu sous-cutané et se multiplient de manière incontrôlée.

Attention : Il est conseillé de faire les injections dans des zones où l’exérèse de la tumeur est facilitée (les pattes plutôt qu’entre les épaules). Outre-Atlantique, cela a abouti à des folies cliniques, telles que vacciner au bout de la queue ou des pattes, pour pouvoir amputer en cas de fibrosarcome… Ce type de cancer est assez peu rencontré chez le chien. •

Exemple 2 : Ostéosarcome (-sarcome : tumeur mésenchymateuse maligne) appendiculaire chez les chiens de grande taille

Il s’agit là d’une prolifération osseuse qui se produit principalement lorsque l’animal est de grande taille : le risque est 30 fois plus élevé chez les animaux dont le poids est supérieur à 40 kg, par rapport à ceux de moins de 10 kg. On ne sait pas la cause exacte à ce jour. Mais plusieurs causes sont tout de même privilégiées :

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o la prédisposition génétique à contrôler la prolifération des fibroblastes. o le poids : le soutien de poids important sur les articulations entraîne des microtraumatismes qui provoquent des divisions cellulaires et donc des phénomènes de réparation : c'est une phase à risque. o les fractures anciennes : elles sont des lieux de réparation, et donc de division des cellules osseuses, d'où un risque de tumeur.

On observe alors un gonflement important du membre, une lyse osseuse et une ostéo-prolifération.

C. Les facteurs liés à la race •

Exemple 1 : le Boxer

Cette race est un « catalogue à tumeurs », probablement à cause de la sélection génétique qui a été faite pour obtenir ces animaux. On retrouve tous les types de tumeurs, à un taux beaucoup plus élevé que la normale.

•

Exemple 2 : Bouvier Bernois et histiocytes malignes (sarcome histicytaire disséminé)

Dans cette race, il y a beaucoup plus de tumeurs dont l’origine est histiocytaire (macrophages, cellules dendritiques). Ces chiens semblent incapables de contrôler la prolifération des histiocytes et des cellules dendritiques.

Cellule tumorale : géante et plurinucléée

Ici, la tumeur du médiastin occupe la totalité de la cage thoracique et atteint les organes profonds. Page 30 sur 34

•

Exemple 3 : races brachycéphales

Les races brachycéphales développent beaucoup de tumeurs naso-sinusales et des tumeurs des baro- et chémorécepteurs au niveau de la base de l’aorte. Ce sont des chémodectomes. Les problèmes respiratoires de ces races semblent impliqués dans l’apparition de ces tumeurs, puisque les voies aérophores sont réduites et entraînent donc des variations de pression qui favoriseraient les chémodectomes.

Remarque : Ces tumeurs sont aussi connues chez l’homme, surtout dans les populations qui vivent en altitude. D’où l’hypothèse que la pression atmosphérique interviendrait dans ce genre de tumeur en stimulant les chémorécepteurs.

D. Maladies infectieuses 1. D’origine bactérienne Ici, on prendra l’exemple de la relation entre la présence d’Helicobacter pylori et l’apparition de carcinome gastrique chez l’homme. Les Helicobacter pylori sont des bactéries spiralées, qui vivent dans l'estomac. Ces bactéries sont pathogènes lorsqu’elles sont présentes dans les canalicules intra- cytoplasmiques des cellules pariétales. Elles sont alors à l’origine d’une inflammation chronique de la paroi stomacale (gastrite), qui a pour conséquences : • •

un afflux de macrophages la présence de radicaux libres dus à l’inflammation à l’origine de mutations

•

la libération de substances toxiques : la nitrite réductase des Helicobacter, qui dégrade le NO en nitrosamines, substance cancérigène une action de cette bactérie sur les cellules directement : elles répriment leur capacité de réparation de l'ADN

•

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On constate également qu’Helicobacter favorise des lymphomes de l’estomac, du fait de la stimulation importante du système immunitaire local. On les appelle des lymphomes MALT (Mucus Associated Lymphoïd Tissu), qui font partie des lymphomes B : ils sont développés à partir des zones marginales des ganglions. Le traitement en première intention contre ces lymphomes consiste juste à éliminer ces bactéries grâce à des antibiotiques, la chimiothérapie est rarement nécessaire. Remarque : Les chats possèdent naturellement des Helicobacter dans leur estomac. Cependant, il n’a pas été encore démontré de relation entre l’apparition de ces tumeurs et la présence de ces bactéries chez nos carnivores domestiques. Ces bactéries ne seraient pathogènes que lorsqu'elles atteignent un niveau profond dans les canalicules cytoplasmiques des cellules pariétales.

2. D’origine parasitaire C'est un phénomène rare, car peu de parasites induisent des tumeurs, il y a donc peu d'exemples. Ceux cités sont juste pour information. Exemple : chez le chien, le nématode Spirocerca lupi. C’est le seul exemple de parasite oncogène.

Ceci est un œsophage de chien

Macroscopiquement, on obtient des granulomes (nodules) strictement inflammatoires à paroi épaisse dans la sous-muqueuse de la partie caudale de l’œsophage qui contient des petits vers rouges (ce sont les adultes). Ce parasite va induire une tumeur conjonctive des fibroblastes.

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Cycle du parasite : • • •

Ingestion d'un scarabée contaminé (ou d'un insectivore) Pénétration de la larve de 3ème stade dans la paroi de l'estomac Migration vers l'aorte le long des artères de l'estomac

•

Formation dans l'adventice de la partie thoracique caudal de l'aorte d'un granulome où les larves persistent 2 à 4 mois, sans signes cliniques

•

Migration vers la sous-muqueuse de l'œsophage

•

Transformation en adulte et ramollissement du tissu œsophagien par des enzymes : c'est cette lésion qui peut dégénérer en tumeur Ponte des œufs dans la lumière de l'œsophage

•

Gravité de la lésion : Elle peut être mineure (grosse inflammation) ou majeure par stimulation répétée des fibroblastes et dérapage néoplasique (fibrosarcome).

CONCLUSION

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

NOTION D’ONCOGENESE MOLECULAIRE ET VIRUS ONCOGENES SOMMAIRE I/ DEFINITIONS ET RAPPELS SUR LE CYCLE CELLULAIRE ET SA REGULATION .......................................................... 3 A – Définitions ................................................................................................................................................... 3 B - Classification des protéines codées par certains oncogènes ...................................................................... 3 C - Régulation du cycle cellulaire ...................................................................................................................... 4 D – Les acteurs de cette régulation .................................................................................................................. 5 E- Bilan sur la vie et la mort des cellules ........................................................................................................... 8 F - Propriétés des cellules immortalisées et transformées............................................................................... 8 II/ ONCOGENESE ................................................................................................................................................. 11 A – Introduction .............................................................................................................................................. 11 B - Exemple du cancer du colon ...................................................................................................................... 12 C - Epigénétique et épigénome....................................................................................................................... 12 D - Mécanisme moléculaire de formation d’un oncogène ............................................................................. 13 III/ L’ONCOGENESE VIRALE ................................................................................................................................ 13 A - Introduction ............................................................................................................................................... 13 B - Les virus tumorigènes à ARN (retroviridae)............................................................................................... 14 c - Les virus tumorigènes lents (lentivirus) ..................................................................................................... 17 D - Les virus tumorigènes à ADN..................................................................................................................... 17 E - Bilan à retenir............................................................................................................................................. 18

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INTRODUCTION

DEF

Cancer : Maladie génétique de la cellule somatique. Cela résulte de l’accumulation de mutations multiples et de modifications épigénétiques entrainant une perte de contrôle de la prolifération cellulaire. L’environnement est associé à ce processus.

Le cancer est l'un des problèmes les plus fréquents et les plus graves en médecine. Le cancer est une maladie génétique de la cellule somatique. C'est un nom qui s'applique à un grand nombre de tumeurs malignes causées par un processus fondamental de croissance incontrôlée. De cette prolifération résulte une masse qui envahit les tissus environnants et peut métastaser jusqu'à des tissus éloignés. Le cancer résulte d'une accumulation de mutations multiples et de modifications épigénétiques qui conduisent à la perte du contrôle de la prolifération cellulaire. Les gènes cibles des anomalies sont les proto-oncogènes (qui deviennent oncogènes s'ils sont activés) ou les gènes suppresseurs de tumeurs. Ces évènements modificateurs surviennent : -

spontanément : ces anomalies sont nombreuses par jour et par génome. sous l'action de facteurs endogènes : immunitaires et hormonaux. sous l'action de facteurs exogènes : physiques (rayons, UV), chimiques (substances cancérigènes, polluants) et infectieux ((bactéries, virus, parasites), prépondérants chez les animaux).

On distingue les facteurs de risques initiateurs et promoteurs. Attention : Le cancer n'est pas héréditaire mais à prédisposition familiale. Une tumeur est composée de cellules en prolifération avec un stroma de tissu conjonctif et des vaisseaux sanguins. Les quatres formes principales de tumeurs sont : -

DEF

les sarcomes (tumeur des tissus mésenchymateux) les carcinomes (tumeur des tissus épithéliaux) les cancers hématopoïétiques (leucémie avec une origine des précurseurs hématopoïétiques) les lymphomes (tumeur au niveau des ganglions)

Tumeurs bénignes: Elles sont constituées de cellules normales entourées par une capsule fibreuse qui facilite leur ablation. Elles constituent un danger pour l’hôte lorsque leur volume augment ou lorsqu’elles contiennent une quantité importante de substances biologiquement actives. Tumeurs malignes : Elles sont disséminées dans l’hôte par la circulation sanguine et forment des métastases.

Le cancer est une tumeur maligne clonale : un agrégat de cellules dérivant d'une cellule fondatrice aberrante (anormale). Il s’agit essentiellement d’une maladie de gènes.

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I/ DEFINITIONS ET RAPPELS SUR LE CYCLE CELLULAIRE ET SA REGULATION A – DEFINITIONS

DEF

Proto-oncogènes : Gènes cellulaires normaux qui codent pour des protéines intervenant dans le contrôle de la division cellulaire. La protéine codée a pour fonction de transmettre un signal de prolifération cellulaire de l'extérieur jusqu'au noyau pour permettre l'expression des gènes. Ils codent pour des protéines intervenant dans des fonctions cellulaires importantes et régulant le cycle cellulaire de façon positive (=accélération du cycle). Oncogènes : Versions altérées du proto-oncogène. On distingue les oncogènes cellulaires ("c- onc") et les oncogènes viraux ("v-onc").

Les mutations des proto-oncogènes sont à l’origine de tumeurs car elles entrainent une prolifération excessive des cellules. Les oncogènes ont le potentiel d’induire la transformation néoplasique de cellules en conditions naturelles ou expérimentales. Leur expression favorise la prolifération tumorale cancéreuse. Ils ont une action dominante, c’est-à-dire qu’il suffit qu’un seul des deux allèles du proto-oncogène soit muté pour obtenir une prolifération cellulaire expressive. Il faut noter qu’ils ne sont pas systématiquement impliqués dans la prédisposition héréditaire au cancer.

DEF

Anti-oncogène : Gène suppresseur de tumeur, c'est un gène normal codant pour une protéine qui régule négativement la progression du cycle cellulaire. Son action s'oppose à celle des oncogènes.

Ce sont des gènes dont la perte de fonction conduit au développement tumoral. Leur action est elle aussi dominante mais leurs mutations sont récessives donc il faut qu’il y ait mutation des deux allèles pour qu’il y ait perte du contrôle de la prolifération cellulaire. Ils ont la capacité d’induire l’apoptose.

B - CLASSIFICATION DES PROTEINES CODEES PAR CERTAINS ONCOGENES

Lisez attentivement ce petit schéma …

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Pour ensuite aborder sereinement les différentes classes de prot’. Classe I : facteurs de croissance / molécules de signalisation Protéines de la famille des FGF (Fibroblast Grotwh Factor) Classe II : récepteurs des facteurs de croissance / molécules signalisation (membranaires et intracellulaires) Proto-oncogène erb B (récepteur mbR à l’EGF - Epidermal Growth Factor), proto-oncogène erb A (Récepteur cytosolique aux hormones thyroïdiennes) Classe III : transducteurs intracellulaires Proto-oncogène src (Tyrosine protéine-kinase cytosolique) Proto-oncogène ras (protéine-G) Classe IV : facteurs de transcription nucléaires Proto-oncogènes fos, jun et c-myc, anti-oncogène p53 Classe V : protéines pro-apoptotiques Anti-oncogène Bax , anti-oncogène p53 Classe VI : Protéines de contrôle du cycle cellulaire Cyclines, CDK, P53 et pRB Classe VII : Protéines de réparation de l’ADN BRCA1 et 2 (cancers familiaux du sein)

NB : Il ne faut pas savoir de manière exhaustive toutes les protéines, mais surtout bien avoir compris les rôles fonctionnels de celles-ci.

C - REGULATION DU CYCLE CELLULAIRE « Pour commencer : une petite mise en jambe sur les étapes du cycle » Le cycle cellulaire est une suite d'évènements entre 2 divisions. Elle est composée de plusieurs phases : -

la phase M (mitose et cytodiérèse) : 10% de la durée du cycle, séparation des chromosomes et division nucléaire, puis division cytosolique. l'interphase : 90 % du cycle la phase G1 (Gap 1) : activité biosynthétique (organites, protéines...). la phase S : réplication de l'ADN, 2h en 4n chromosomes. la phase G2 (Gap 2) : fin de l'activité biosynthétique.

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La phase G0 correspond à un stade de quiescence (dormance) comme les cellules souches. La durée de la phase G1 détermine la durée du cycle. Selon le type cellulaire et les conditions de croissance, la durée du cycle (quelques minutes à plusieurs heures) est principalement déterminée par la phase G1. Le volume cellulaire double pendant l'interphase pour que la cellule mère se divise en deux cellules filles identiques. « Pour continuer: une partie de jambes en l’air sur la régulation du cycle » Le cycle cellulaire est contrôlé entre certaines étapes : un système de contrôle vérifie que chaque étape est correctement réalisée. On doit retenir les trois principaux points de contrôle : aux jonctions G1-S, G2-M et à la sortie de M où les chromosomes sont répartis de façon homogène sur le fuseau mitotique. Le système de contrôle doit activer au bon moment chaque acteur puis ensuite les désactiver. Il doit aussi s’assurer que chaque stade du cycle est terminé avant de passer au suivant. LE PREMIER CHECK POINT, G1-S : C’est un contrôle de la taille de la cellule et l'environnement qui doit être favorable. Il conditionne l’entrée en phase S. LE SECOND CHECK POINT, G2-M : C’est un contrôle de la taille de la cellule et de l’environnement qui doit toujours être favorable. Il est aussi vérifié que la quantité d’ADN soit bien doublée. LE TROISIEME CHECK POINT, LA SORTIE DE LA PHASE M : Vérification de la bonne répartition des chromosomes sur le fuseau mitotique. Ces trois points de contrôles enregistrent les conditions intra et extra cellulaires.

D – LES ACTEURS DE CETTE REGULATION # LE COMPLEXE CYCLINE-CDK Le système de contrôle est en partie fondé sur des complexes composés de 2 types de polypeptides : -

des Cyclines qui sont synthétisées à un moment particulier du cycle cellulaire, leur taux d’expression varie au cours de la phase du cycle. des protéines Kinases dépendantes de la Cycline-CDK qui se lient à leurs cyclines spécifiques, elles sont activées et désactivées par des phosphorylations et déphosphorylations.

Par des jeux de phosphorylations et déphosphorylations, les complexes cyclines-CDK permettent la progression du cycle. Le mécanisme : La Cdk fixe la cycline à la fin de la phase G1. Ce complexe est alors phosphorylé. Cela active la Cdk, entraînant alors une machinerie de réplication de l'ADN par phosphorylation de diverses protéines ce qui enclenche la phase S. Le complexe est ensuite clivé et la cycline dégradée.

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En voici une illustration :

#LA PROTEINE RB C'est une phospho-nucléoprotéine, codée par un gène suppresseur de tumeur. Cette protéine RB est notamment impliqué dans les rétinoblastomes (cancer de la rétine) qui apparaît si les deux allèles du gène de cette protéine sont mutés/inactivés. Dans une cellule normale : - dans une cellule au repos en G0, RB n’est pas phosphorylée. RB est ensuite phosphorylée par un complexe Cycline-CDK en fin de phase G1 puis RB est déphosphorylée par un autre complexe au cours de phase M. - la forme non phosphorylée de RB fixe de nbx protéines, en particulier E2F qui est un facteur de transcription stimulant l’expression des gènes de la transition G1/S. - la forme phosphorylée de RB en fin de G1 libère ces protéines et E2F, qui activent alors l’expression des gènes cibles essentiels à la phase S (réplication ADN). Dans une cellule tumorale : Certains antigènes tumoraux viraux (T du virus SV40 et E1A Adénovirus) se fixent spécifiquement à la forme non phosphorylée de RB et entrent en compétition avec E2F Ce complexe Ag tumoral-RB ne peut plus fixer E2F ni d’autres protéines, le facteur de transcription agit ainsi en permanence et il y a expression excessivement anormale des gènes de phase S (et expression gènes viraux). La cellule est donc forcée à se diviser.

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# LA PROTEINE P53 (THE MOST IMPORTANT) La protéine P53 (qui pèse 53 kDa) est une phospho-nucléoprotéine codée par un gène suppresseur de tumeur. De nombreux cancers humains sont dus à une délétion des 2 allèles du gène de P53 (car c'est une mutation récessive), ce qui entraîne une croissance cellulaire illimitée. C’est la gardienne du génome ! Dans une cellule normale : P53 active la protéine P21 (qui pèse 21 kDa), qui elle-même inhibe les complexes Cycline-CDK. En fin de phase G1, P53 centralise toutes les informations des enzymes qui contrôlent la réparation du génome (arrêt du cycle cellulaire le temps de la dégradation) : Lorsque l'ADN est réparé, P53 est dégradée, d'où une levée de l'inhibition des complexes Cycline-CDK : le cycle peut continuer. Si la cellule a passé le check-point G1-S mais que l'ADN est endommagé, alors P53 induit l'apoptose de la cellule en activant des gènes codant pour des protéines pro-apoptotiques (Bax) et en réprimant les gènes de la voie anti-apoptotique (Bcl2). Dans une cellule tumorale : En cas d'absence de P53, il y a alors une croissance illimitée et anarchique puisqu'il n'y a plus de contrôle du check point G1-S. Le taux de mutation va progressivement augmenter et le tissu va évoluer en tumeur. L’agression de l’ADN se traduit par une augmentation de la synthèse de P53. P53 est un facteur de transcription qui agit dans 3 directions : -

active l’expression p21WAF arrêt du cycle cellulaire active la synthèse protéines de réparation de l’ADN  correction ADN induit l’apoptose  active les gènes pro-apototiques (Bax) et réprime les gènes anti-apoptotiques (Bcl2)

En bref, il y a trois décisions possibles au point de contrôle G1-S : poursuite du cycle, pause/réparation ou entrée en phase G0 (la cellule quitte le cycle et reste en G0 jusqu’à réactivation du cycle). NB : Au check point G2-M, le principe est le même que le check-point G1-S, sauf que les acteurs sont la cycline mitotique et la CDK mitotique. Le complexe de leur association forme le MPF actif (Phase M Promoting Factor) qui agit sur la phase M.

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E- BILAN SUR LA VIE ET LA MORT DES CELLULES

Cellule

Vie

Division

Mort

Quiescence

Accidentelle

Programmée

= lyse cellulaire accompagnée d'une inflammation

= apoptose

Remarque : l'apoptose peut être normale (recyclage cellulaire, développement embryonnaire, maturation lymphocytaire) ou anormale (phénotype cancéreux, artériosclérose ou infection virale).

F - PROPRIETES DES CELLULES IMMORTALISEES ET TRANSFORMEES 1-Les cellules immortalisées

DEF

Immortalisation : Transformation génétique d’un type de cellules en une lignée cellulaire au potentiel de division cellulaire illimité, c’est à dire échappant à la sénescence cellulaire normale. C’est une capacité de croissance indéfinie sans changement perceptible du phénotype. La régulation du cycle cellulaire est perturbée.

Les cellules normales, isolées à partir de cellules primaires issues de tissus d'un organisme, font un nombre fini de divisions puis meurent par sénescence cellulaire lors de culture in vitro. Cependant, certaines cellules peuvent subir des remaniements génétiques qui les rendent immortalisées. Attention à ne pas confondre avec "immortelles" : les cellules immortalisées ont besoin de conditions favorables à leur croissance contrairement aux cellules immortelles. Ces cellules ont besoin d'un milieu de culture favorable à leur croissance et peuvent alors se propager à l'infini pour donner une lignée cellulaire. Ces cellules expriment les mêmes caractères phénotypiques que la cellule primaire dont elles dérivent et les mêmes caractéristiques (exigence en facteurs de croissance, prolifération dépendante de l’ancrage à un support solide, inhibition de croissance lors de contact avec d’autres cellules). L'immortalisation est une étape avant la transformation.

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2-Les cellules transformées (=cancéreuses)

DEF

Transformation cellulaire : Absence totale de réponse aux éléments régulateurs habituels du cycle cellulaire. On assiste à des modifications génétiques et phénotypiques observables de la cellule par rapport aux cellules normales de même origine. La régulation du cycle cellulaire est inexistante. Il y a des mutations et des réarrangements du génome. Les cellules cancéreuses ont des propriétés particulières : - leur croissance est illimitée. - elles sont indépendantes par rapport au milieu (pas de besoin en facteurs de croissance exogènes). - elles sont insensibles à l'inhibition de contact - elles n'ont pas besoin d'un support solide pour se multiplier. - elles sont dotées de tumorigénicité : lorsqu'elles sont injectées à des souris « nude » (athymique donc incapable de rejeter une greffe de cellules étrangères) sous forme de suspension cellulaire, il y a développement d'une tumeur au point d'injection (cette tumeur est viable et va former un néoorgane). Par comparaison, lorsque des cellules non transformées sont injectées à ces souris, aucune tumeur ne se développe. - leurs divisions anarchiques sont à l'origine d'anomalie comme la polyploïdie ou des modifications cytogénétiques. 3-Les anomalies cellulaires Quel que soit le tissu d'origine, la cellule acquiert des anomalies phénotypiques et fonctionnelles : Anomalies phénotypiques Taille du noyau >> taille d'un noyau normal

Anomalies fonctionnelles Altération de l'expression ou de la fonction des molécules d'adhérence à la matrice extracellulaire (d'où un arrêt de l'ancrage et de l'inhibition de contact)

Morphologie arrondie (comme une cellule en mitose)

Réorganisation du cytosquelette (d'où un changement de morphologie)

Chromatine irrégulière et index mitotique élevé (grand nombre de mitoses)

Hausse de production des facteurs de croissance (grâce aux proto-oncogènes devenus oncogènes)

Toutefois, les principales anomalies fonctionnelles des cellules cancéreuses portent sur leur capacité de croissance et de division.

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4-Immortalisation et transformation In vitro, lorsque l’on observe une cellule cancéreuse, on observe : une croissance illimitée (immortalisation), une indépendance vis-à-vis des facteurs de croissance, une perte de l’inhibition de contact, une perte de contact vis-à-vis de l’ancrage à un support solide et une tumorigénicité in vivo (trasformation).

A partir de cellules normales en culture, il est possible de les modifier en cellules immortalisées ou transformées, en apportant des plasmides d'expression contenant les séquences d'ADN codant pour des protéines interférant avec la régulation du cycle cellulaire. Les séquences introduites sont des proto-oncogènes activés en oncogènes : myc, ras, moyen T et grand T.

L’immortalisation et la transformation d’une cellule impliquent différentes modifications géniques successives qui contribueront à perturber la régulation du cycle cellulaire. Interprétation : Lorsqu'on introduit le gène codant pour la protéine Myc ou celui codant pour la protéine T du SV40, la cellule normale devient immortalisée. Cette cellule devient cancéreuse si on y introduit le gène codant moyen T ou pour la protéine Ras activée. La cellule normale peut acquérir directement le phénotype transformé si on introduit le gène codant pour la protéine moyen T et celui codant pour la protéine T du SV40 ou le gène codant pour la protéine Myc et celui codant pour la protéine Ras activée.

Ainsi, par transformation expérimentale, on a décomposé l'influence de plusieurs gènes sur la modification du phénotype des cellules en une ou deux étapes. Page 10 sur 20

Remarque : -

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Voici quelques principaux oncogènes immortalisants : v-myc, v-jun, v-fos, E1A Adenovirus, T SV40, T polyomavirus. Ces trois derniers agissent en fixant les protéines RB et P53 qui ne peuvent donc plus fixer E2F. Les principaux oncogènes transformants sont E1B Adenovirus, v-ras et moyen T polyomavirus.

II/ ONCOGENESE A – INTRODUCTION

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Tumeur : clone de cellules dérivant d’une cellule ancestrale normale dans laquelle se sont accumulées des mutations et évènements modificateurs.

La formation d'une cellule cancéreuse peut être décomposée en 2 phases : -

la phase d'initiation : des mutations permettent une prolifération des cellules la phase de promotion : c'est une sélection naturelle des cellules viables.

En réalité, moins de 1% des cancers de l'homme sont réellement héréditaires. Bien qu’ils aient presque tous une composante héréditaire prédisposant à leur développement. Environ 5% sont des cancers "familiaux" ce qui suppose un rôle génétique prépondérant : exemple des cancers du sein et du côlon. A bien retenir : Une seule mutation ne suffit pas à induire l'apparition d'un cancer. Il faut 2 à 7 mutations/évènements modificateurs indépendants selon le gène touché, pour induire un cancer. Page 11 sur 20

Remarque : Pour de nombreux cancers, l'évolution jusqu'à l'état de métastases est graduelle. L’augmentation de l’instabilité génétique peut être : -

intrinsèque (défaut des voies du métabolisme des mutagènes et de la réparation du génome) extrinsèque (mutagènes)

B - EXEMPLE DU CANCER DU COLON La prédisposition familiale est fréquente pour ce cancer. Il évolue en plusieurs étapes : Etape 1 : Il y a un taux anormalement élevé de divisions des cellules de la muqueuse. Ces cellules ont toutefois un aspect normal. La raison de cette anomalie est variable : déséquilibre de la flore intestinale, infection parasitaire, allergie alimentaire (ex : gluten), maladie autoimmunes (maladie de Crohn). La régénération de la muqueuse est très importante et ce contexte de division cellulaire anormalement élevée favorise l’apparition d’erreurs non réparées. Etape 2 : Un peu plus tard, un polype (= tumeur bénigne) apparaît, c'est le premier signe de la maladie. Le dépistage est primordial à ce stade. Si le polype est enlevé chirurgicalement, alors les étapes suivantes n'auront pas lieu. Etape 3 : La tumeur devient un adénome qui évolue en Classe I (ras muté : activation de ras) puis Classe II (perte des 2 allèles d'un anti-oncogène) puis Classe III (perte des 2 allèles de P53). Si la tumeur n'est toujours pas enlevée, la prochaine étape a lieu. Etape 4 : La tumeur devient un carcinome, une tumeur maligne. Etape 5 : Des métastases se forment. Ce cancer a très souvent une origine clonale. La progression tumorale implique des cycles successifs de mutation et de sélection naturelle, en plus des modifications épigénétiques.

C - EPIGENETIQUE ET EPIGENOME

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Epigénétique: ensemble des modifications stables au cours des générations cellulaires n'impliquant aucun changement de la séquence du génome.

Ces mutations sont induites par l’environnement qu’ils s’agissent de signaux reçus de l’environnement cellulaire ou de signaux liés à notre comportement (tabagisme, alimentation, stress…). Elles peuvent être transitoires ou pérennes (persistent même lorsque le signal qui les a induit a disparu). Certaines marques sont trans-générationnelles, c’est-à-dire qu’elles seront transmises à la descendance sur plusieurs générations (environ 3). Les modifications sont de deux types : -

modifications post-traductionnelles des histones méthylation de l'ADN Page 12 sur 20

Le lien entre épigénétique et cancer provient du fait que les dérégulations épigénétiques participent fréquemment à la tumorigenèse par l'inactivation de gènes suppresseurs de tumeur ou la sur-expression d’un proto-oncogène. Ces dérégulations sont très nombreuses par rapport aux mutations par changement de séquence. Elles sont réversibles, ce qui permet des espoirs de traitement. La méthylation de l'ADN est notamment un mécanisme simple et bien caractérisé à l'heure actuelle. Des inhibiteurs de l'ADN méthyltransférase ou des histones-désacétylases font d’ailleurs partie de la pharmacopée anticancéreuse.

D - MECANISME MOLECULAIRE DE FORMATION D’UN ONCOGENE Il existe 4 types de mécanismes moléculaires permettant de convertir un proto-oncogène cellulaire en un oncogène : -

-

-

-

Mini-délétion ou mutation ponctuelles dans la séquence codante ou dans la séquence régulatrice : la séquence codant pour la protéine est modifiée ou il y a surexpression d'une protéine protooncogène. Ce cas est difficile à détecter. Amplification génique : multiplication du nombre de copies du proto-oncogène, ainsi le locus chromosomique est dupliqué un grand nombre de fois, ce qui entraîne une surexpression de la protéine codée par le proto-oncogène. Ceci a lieu lors d’un stress majeur subi par la cellule (hypoxie, chimiothérapie,…). Réarrangements chromosomiques : elles consistent à des rapprochements de gènes ou à un éloignement de leur séquence régulatrice, par translocation par exemple avec un proto-oncogène qui se trouve proche d'un enhancer induit la surexpression de la protéine normale. Ou encore, la fusion d’un gène A avec un gène B activement transcrit induit une importante transcription de A (protéine hybride hyperactive). Transposition de gènes ou d'éléments régulateurs : un provirus rétroviral s'intègre dans le génome et conduit aux mêmes résultats que les réarrangements chromosomiques.

Les 2 derniers points sont souvent accompagnés de grandes modifications chromosomiques, ils sont donc repérables par cytogénétique, ce sont aussi les anomalies les plus fréquemment rencontrées. Les aberrations chromosomiques sont de règle dans les cellules tumorales (polyploïdie, aneuploïdie, translocations, doublement localisés de L’ADN…)

III/ L’ONCOGENESE VIRALE A - INTRODUCTION Chez l'homme, il n'y a pas de transmission directe suite à l'infection de "virus oncogènes". Seulement 15% des cancers sont associés aux virus. Il s’agit simplement d’association entre des virus et des cancers. Exemples : Hépatocarcinomes (HBV, HCV), certains lymphomes (EBV, HTLV 1 et 2), cancer de l'utérus (HPV), Kaposi (HHV6, Sarcome de Human Herpèsvirus). On préconise la vaccination de prévention pour éviter ces cancers. Chez les animaux, la proportion de cancers viro-induits est nettement plus importante. Le virus peut entraîner l'apparition de cancers de 3 manières : -

Le virus apporte un oncogène contenu dans le génome viral Page 13 sur 20

-

Le virus bouleverse l'ADN cellulaire (par intégration) et affecte l'expression d'un proto- oncogène ou d'un gène suppresseur de tumeur L’agent pathogène induit une régénération cellulaire intense au sein du tissu infecté ce qui entraine une augmentation de l’apparition d’erreurs/mutations

Les modifications apportées par le virus au génome cellulaire ne représente qu'un évènement conduisant à l'oncogenèse, d'où la lenteur du processus (10 à 40 ans). Par exemple, le cancer du foie est lié au virus de l'hépatite B : il y a une division anormalement importante des hépatocytes. C’est la chronicité de l'infection qui conduit au cancer. Il est nécessaire qu'il y ait d'autres changements de l'ADN par des facteurs environnementaux. Parmi les virus responsables directement de l'apparition de cancers, on distingue les virus tumorigènes à ARN et ceux à ADN. On peut également retrouver des agents non viraux comme Helicobacter pylori ou Schistosoma.

B - LES VIRUS TUMORIGENES A ARN (RETROVIRIDAE ) Ce sont majoritairement des Oncoviridae et Lentiviridae. Les virus tumorigènes à ARN sont classés en 2 catégories selon la rapidité avec laquelle ils induisent l'apparition d'un cancer : Oncoviridae=rapide et Lentiviridae=lent. Les virus tumorigènes rapides contiennent dans leur génome un oncogène viral (v-onc) très actif qui induit très rapidement la transformation néoplasique des cellules infectées. Ils induisent toujours la formation de tumeurs d'origine polyclonale (= les différentes tumeurs sont indépendantes ; si on fait le caryotype de chaque tumeur, on observera qu’ils sont différents). Les virus tumorigènes lents ne contiennent pas d'oncogène viral. Ils contribuent à un évènement altérant la régulation du cycle cellulaire. Les tumeurs induites ont toujours une origine monoclonale (issues du clone tumoral initial = métastases). Les principales catégories de virus tumorigènes à ARN sont Type de virus

Tumorigènes rapides

Symbole

Virus de sarcomes aviaires

ASV

Espèce cible Poulet

Type de cancer

Virus érythroblastose aviaire

AEV

Poulet

Erythroblastose, sarcome

Virus sarcomes murins

MSV

Souris

Sarcomes, leucémies

Virus sarcomes félins

FeSV

Chat

Sarcomes

Sarcome

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Virus sarcomes simiens

SSV

Singe

Sarcomes

Virus leucose aviaire

ALV

Poulet

Lymphomes

MuLV

Souris

Leucémie

Virus tumeurs mammaires

MMTV

Souris

Carcinomes mammaires

Virus leucose féline

FELV

Chat

Lymphomes

HTLV I, HTLV II

Homme

Leucémies T

BLV

Vache

Lymphomes

Virus leucémies murines

Tumorigènes lents

Virus leucémies humaines

T

Virus leucose bovine

#EXEMPLE D’UN VIRUS TUMORIGENE RAPIDE (ONCOGENE) Nous allons étudier le virus du sarcome de Rous (RSV) dont l'oncogène est v-src. Lorsqu'on infecte un poulet, des tumeurs (sarcomes) apparaissent en quelques jours. Si on infecte des cellules fibroblastiques de poulet in vitro, les cellules sont transformées dès 24 heures. L'ARN génomique du RSV ressemble à celui de la majorité des rétrovirus avec les séquences : 5'R - U5 - gag - pol -env - oncogène v-src - U3 - R3'. R-U5 et U3-R sont les séquences régulatrices. La séquence v-src est une séquence supplémentaire de 1500 bases portée par le génome viral. Elle dérive de la séquence c-src présente dans toutes les cellules du poulet. Les deux séquences v-src et csrc codent pour une même protéine PP60 (phosphoprotéine de 60 kDa). La séquence v-src est la même que les séquences exoniques de c-src, sauf quelques codons du coté 3': les 19 derniers codons sont remplacés par 12 codons issus de l'aval de la séquence. Lors de l'expression du gène c-src, la protéine PP60 a une activité tyrosine kinase, mais sans pouvoir transformant. L'expression du gène v-src induit une protéine PP60 dont l'activité tyrosine kinase est très importante, et qui a un pouvoir transformant. Ainsi, le remplacement des codons de la séquence c-src modifie le comportement de la protéine PP60 et induit la capacité transformante.

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Tous les virus oncogènes rapides ont au moins une séquence v-onc. La majorité des autres virus rapides obtiennent également l'oncogène par gain de codons, mais ceux-ci prennent souvent la place d'autres codons indispensables, d'où des virus incomplets défectifs, qui ont besoin d'un virus helper. Leur génome est donc presque toujours incomplet. Pour l’origine des oncogènes viraux, on suppose qu’il y a transduction de proto-oncogènes cellulaires par des rétrovirus (le matériel génétique est transféré d’une cellule à une autre par l’intermédiaire d’un virus).

Mécanisme de transcription du proto-oncogène par les rétrovirus « A retenir » -

Les v-onc ne contiennent jamais de séquence intronique du proto- oncogène dont ils dérivent. La séquence ADNc du proto-oncogène a presque toujours subi des changements moléculaires qui modifient l'activité de la protéine codée par le v-onc. Les mutations peuvent être dominantes : une copie de la séquence oncogène suffit à induire l'apparition de la tumeur. Les mutations induisent un changement qualitatif de la protéine (modification du site actif ; exemple : vsrc) ou quantitatif (augmentation de la demie-vie de l’ARNm ou de la protéine).

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C - LES VIRUS TUMORIGENES LENTS (LENTIVIRUS )

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Transduction : Transfert de matériel génétique (ici un proto-oncogène) d’une cellule a une autre par l’intermédiaire d’un virus.

Ils agissent après une longue incubation. Leur intégration est localisée. Elle peut se faire à proximité du locus d’un proto-oncogène, il s’agit d’une cis-activation ou en amont du locus d’un proto- oncogène (insertion variable) et on a alors une trans-activation (dans ce cas, l’activation est encore plus lente).

D - LES VIRUS TUMORIGENES A ADN Lorsqu'ils infectent les cellules, il y a une multiplication rapide du cycle lytique mais qui n'aboutit pas à une transformation cellulaire. Mais certains virus à ADN peuvent provoquer une tumeur si : -

Ils intègrent leur génome dans le génome cellulaire : ceci peut mener à une transformation cellulaire (exemple : Hépatite B) mais il n'y a pas de multiplication virale intense et donc pas de cycle lytique. Il y a un oncogène viral dans le génome viral. Les oncogènes des virus à ADN n'ont pas d'équivalents cellulaires.

Les virus oncogènes à ADN infectent en général des cellules qui se divisent pas ou peu, il faut donc qu'ils les forcent à se diviser : ces virus forcent le check-point G1-S grâce à l'activation des effecteurs de ce point de contrôle. La protéine virale oncogène : -

neutralise les anti-oncogènes (par fixation ou inhibition de leur dégradation) force la prolifération en éliminant les freins du cycle cellulaire : P53 et PRB.

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Les Papovaviridae sont des petits virus à ADN non enveloppés au sein desquels on distingue les papillomavirus qui donnent des verrues, des papillomes, le cancer du col de l’utérus (HPV16 et 18). Ils apportent des oncogènes à effets immortalisant et transformant E7 et E6 qui fixent et inactivent respectivement PRB et P53. Il y a ausse les polyomavirus qui entrainent des infections inapparentes chez l’hôte naturel mais induisent des tumeurs chez les hôtes permissibles : apport de Grand T SV40 qui a un effet immortalisant et transformant.

E - BILAN À RETENIR -

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-

Retenir les définitions de proto-oncogène, oncogène (v et c) et anti-oncogène Existence de gènes qui régulent le cycle cellulaire et dont les produits appartiennent à différentes classes : Récepteurs membranaires et intracellulaires, Transducteurs intracellulaires, Facteurs de transcription nucléaires, Protéines pro-apoptotiques, Protéines de contrôle du cycle cellulaire, Protéines de réparation de l’ADN. 3 points de contrôle du cycle cellulaire : G1-S, G2-M, Sortie de la phase M Régulation par des complexes cyclines-CDK (plusieurs CDK par cycline) dont la quantité varie en fonction des besoins du cycle. Il se produit un jeu de phosphoryation/déphosphorylation pour activer/inactiver. Protéine P53 « gardienne du génome » gère la réparation du génome, contrôle le cycle et l’apoptose (voies pro et anti-apoptotique). En cas d’absence de P53, il y a une augmentation des dommages de l’ADN et donc une augmentation des mutations. Retenir les définitions et les propriétés des cellules normales, immortalisées et transformées. Retenir les gènes à effets immortalisants et transformants Une cellule cancéreuse est issue d’une progression clonale à la suite d’accumulation de mutations et d’évènements modificateurs. Ceci est lié à une augmentation de l’instabilité génétique extrinsèque et intrinsèque La progression tumorale se fait en 3 phases : initiation, promotion et progression Importance du rôle épigénétique Faible proportion de cancers associés aux virus chez l’homme. Les virus ou agents pathogènes sont un des évènements du processus oncogènes. Chez les animaux, cette proportion est plus élevée. Il existe des virus oncogènes (Rapides : contiennent des oncogènes v-onc, tumeur très rapide, origine polyclonale, Lents : ne contiennent pas de v-onc, tumeur lente, origine monoclonale)

CONCLUSION Le cancer est une maladie génétique de la cellule somatique qui apparaît après accumulation de plusieurs mutations dans des proto- ou anti-oncogènes cellulaires (sauf dans le cas d'infection par des virus oncogènes rapides à ARN) ou après modifications épigénétiques. Dans tous les cas, les cellules cancéreuses se divisent sans aucun contrôle et sont capables d'envahir d'autres tissus. Il semblerait que les cellules caractéristiques d'une tumeur primaires soient capables d'induire une tumeur secondaire sans métastaser, par émission de certains signaux. Le mécanisme, complexe est encore en recherche. Page 18 sur 20

Le cancer est un problème de santé publique. C'est une maladie des plus fréquentes et graves en médecine, ce qui justifie une recherche active. Pour qu'il y ait guérison, il faut que le cancer soit diagnostiqué le plus tôt possible (de préférence avant les symptômes). Les méthodes de génétique moléculaire sont des instruments précieux pour ce dépistage, mais aussi pour la thérapie.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

UE-Physiopathologie-Cancérologie-CM22-23-24-26-27- Cancérologie générale : Evolution des tumeurs (2/2)-RHL

Preneurs : Léo DUMORTIER Axel FABRE 25.10.17

Professeur: L’incourtournable Thierry MARCHAL CM22-23-24-26-27

CANCEROLOGIE GENERALE PARTIE II EVOLUTION DES TUMEURS SOMMAIRE CANCEROLOGIE GENERALE PARTIE II EVOLUTION DES TUMEURS ........................................................... 1 I/ Etude cinétique de la croissance tumorale....................................................................................... 2 A. Le temps de doublement .............................................................................................................. 2 B. Facteurs influençant le temps de doublement : type de tumeur et âge de la tumeur ................ 3 C. Conséquences pratiques pour le clinicien : L’émergence clinique ............................................. 6 II. La phase pré-clinique : phase de progression ................................................................................. 7 A. Rejet par le tissu hôte : 1er point chaud....................................................................................... 7 B. L’approvisionnement vasculaire ................................................................................................ 15 III. La phase clinique : phase de croissance, d’infiltration et de généralisation .......................... 19 A. Comparaison des périodes cliniques des tumeurs bénignes et malignes .................................. 19 B. Infiltration de la matrice extracellulaire ..................................................................................... 21 C. Le phénomène de dissémination métastatique ......................................................................... 26 D. Les relations hôte-tumeur ........................................................................................................... 39

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Au stade préclinique, aucun symptôme n'est visible. Le dysfonctionnement devient visible à l'émergence clinique. L’émergence clinique peut être synchrone à la phase de généralisation.

I/ ETUDE CINETIQUE DE LA CROISSANCE TUMORALE Dans un tissu normal, les gains cellulaires sont identiques aux pertes cellulaires : c'est l'homéostasie. Dans un tissu tumoral, les gains cellulaires sont supérieurs aux pertes, d’où une accumulation de cellules et donc une croissance de ce tissu.

A. LE TEMPS DE DOUBLEMENT

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Temps de doublement (TD) : temps mis par un néoplasme pour doubler de volume. Il permet d’apprécier la vitesse de croissance de la tumeur. Chez nos animaux domestiques: Les TD vont de 7 à 40 jours.

Le TD est mieux connu chez l'homme que chez les animaux. Quelques TD, pour information:

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Ce temps de doublement est variable et fonction de l’origine de la tumeur et de « l’âge » de cette tumeur.

B. FACTEURS INFLUENÇANT LE TEMPS DE DOUBLEMENT : TYPE DE TUMEUR ET AGE DE LA TUMEUR 1) Répartition de la population cellulaire tumorale On distingue trois compartiments au sein d’une tumeur : la fraction proliférante FP, la fraction G0 et le compartiment des pertes cellulaires PC.

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La Fraction Proliférante (FP) : C’est la somme des cellules engagées dans un cycle mitotique. La durée du cycle mitotique est peu différente entre une cellule normale et une cellule tumorale : médiane de 1 à 3 jours.

On définit alors un coefficient de prolifération, c’est-à-dire le pourcentage de cellules en cycle de division par rapport à l’ensemble de la population cellulaire. Il varie de 10% (adénocarcinomes) à 90% (tumeurs embryonnaires). Une tumeur ayant un coefficient de prolifération élevé sera très agressive contrairement à une tumeur ayant un faible coefficient de prolifération.

La Fraction G0 : C’est la somme des cellules au repos, « en phase G0 ».

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Le compartiment des Pertes Cellulaires (PC) : Il correspond à l'ensemble des cellules perdues pour la tumeur (destruction, migration, différenciation). On définit un coefficient de pertes cellulaires : pourcentage de cellules perdues par rapport aux cellules produites. Il est de l’ordre de 10 à 95% (en fonction des types de tumeur). Ce coefficient est souvent élevé car beaucoup de nouvelles cellules comportent des anomalies ce qui les rend non

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viables. La machinerie tumorale a donc un très mauvais rendement. Cette répartition de la population cellulaire tumorale est variable en fonction du type de tumeur. Il faut retenir que les deux grands paramètres qui varient sont PC ET FP. 2) Résultats des temps de doublement en fonction de l’origine tumorale Selon l'importance de ces compartiments, les tumeurs ont des temps de doublement courts ou longs.

VS Fraction proliférante importante, tumeur à TD court. La croissance de cette tumeur est rapide.

Fraction proliférante faible, tumeur à TD long. La croissance de cette tumeur est lente.

En espèce humaine : Les temps de doublement vont de 1 mois à 1 an chez l'homme. La radiothérapie et la chimiothérapie agissent seulement sur les cellules qui se divisent, elles seront donc beaucoup plus efficaces sur les tumeurs à TD court. 3) Relation entre TD et stratégie de traitement des tumeurs
Les tumeurs à TD court (donc à croissance rapide) ont un fort coefficient de pertes (jusqu’à 90%) et une haute sensibilité aux rayonnements du fait du nombre important de cellules en mitose. La radiothérapie est donc très efficace. Elles sont également sensibles à la chimiothérapie car il y a blocage de la division cellulaire à un certain stade. C’est le cas des tumeurs embryonnaires et des hématosarcomes. Exemple : lymphomes de haut grade, histiocytome cutané.
Les tumeurs à TD long (donc à croissance lente) ont un coefficient de pertes faible (6 à 25%) et une faible sensibilité aux rayonnements. C’est le cas des carcinomes épidermoïdes et des adénocarcinomes. Elles seront principalement traitées par chirurgie. Exemples de tumeurs à croissance lente : fibrome, léiomyome (fibre musculaire lisse). Page 4 sur 48

Remarque sur le phénomène de cytolyse aigue : la destruction d’un trop grand nombre de cellules suite à une action trop forte du traitement entraine la mort de l’animal. Une tumeur maligne a une croissance souvent rapide mais cela n’est pas toujours vrai. Mais une tumeur à croissance rapide ne signifie pas forcément une tumeur maligne. Ex : Histiocytome cutané canin. 4) Résultats des temps de doublement en fonction de l’âge de la tumeur Si tout était constant dans l'évolution de la tumeur (durée du cycle, coefficient de prolifération et coefficient de pertes cellulaires), on obtiendrait une prolifération exponentielle. Mais, pour une tumeur donnée, ce n’est jamais le cas ! La répartition des populations cellulaires dans les 3 compartiments (FP, G0, PC) varie en fonction du temps. On distingue alors trois temps dans l’évolution tumorale :
Temps 1 : « Croissance progressivement accélérée » Le temps de doublement diminue avec le temps. Il y a diminution de G1 et apparition de pertes cellulaires (échappement au système immunitaire). On a enfin une augmentation du coefficient de prolifération.
Temps 2: «Croissance exponentielle» Le temps de doublement est constant. G1 est court, les pertes sont minimes, le coefficient de prolifération est très important.
Temps 3: «Croissance continue mais ralentie» Le temps de doublement a une croissance ralentie. Il y a allongement de G1, majoration des pertes cellulaires, effondrement du coefficient de prolifération.

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C. CONSEQUENCES PRATIQUES POUR LE CLINICIEN : L’EMERGENCE CLINIQUE Les conséquences sont notables lors de l’émergence clinique du phénomène tumoral. Plus le diagnostic a lieu tôt, plus on a de chances de soigner la tumeur. Entre le moment où la tumeur émerge et sa détection, il y a souvent plus de 10 TD et c’est donc souvent trop tard pour soigner l’animal. Le diagnostic clinique se fait à partir d’une tumeur d’environ 1 cm en moyenne, soit 10^9/10^10 cellules tumorales, ce qui correspond à 30 TD (temps de doublement). La mort de l’animal a lieu lorsque la tumeur pèse environ 1 kg (1012 cellules), ce qui correspond à 40 TD.

La tumeur est aperçue à ses ¾ de sa vie, c’est malheureusement souvent trop tard… Application très importante : En moyenne, chez le chien, la période pré-clinique est de 2 ans et la période clinique de 8 mois. On pourra dire que l’animal est guéri s’il y a absence de récidive ou de métastase après une période de 2 ans. Il existe des cas isolés où il y a récidive plus tard, mais dans l’immense majorité des cas on retiendra cette période de 2 ans. HOMME

CHIEN

Période pré-clinique

2 à 30 ans

7 mois à 3 ans (env 2 ans)

Période clinique

1 à 10 ans

2 mois à 1 an (env 8 mois)


A partir de ces données, on peut globalement affirmer que si un chien ne présente pas de récidive tumorale ou métastase après 2 ans, alors il est guéri. Page 6 sur 48

II. LA PHASE PRE-CLINIQUE : PHASE DE PROGRESSION Durant cette phase, deux « points chauds » se révèlent importants. Les points chauds correspondent à des mécanismes qui permettent l’arrêt de la progression tumorale.
Point chaud n°1: Il est constitué de la tentative de rejet de la tumeur par le tissu hôte. Si le rejet est efficace, la tumeur ne se développera pas.
Point chaud n°2: Il correspond au défaut « d’intendance » : défaut de vascularisation de la tumeur. A ce moment-là, la tumeur ne croît plus, le volume reste constant.

A. REJET PAR LE TISSU HOTE : 1ER POINT CHAUD 1) Origine de ce rejet Le tissu va tenter de rejeter la tumeur car les altérations génétiques sont à l’origine de l’expression de protéines non reconnues comme étant du soi (Ag tumoraux). Cela aboutit à la mise en place d’une réponse immunitaire spécifique. 2) Les Antigènes tumoraux La cellule tumorale peut être reconnue comme anormale grâce à plusieurs types d’antigènes: ils peuvent être étrangers ou bien du soi mais dans ce cas leur expression sera anormale. #LES ANTIGENES CODES PAR DES VIRUS ONCOGENES -Virus à ADN : Exemple, le virus du papillome humain (HPV) responsable des carcinomes du col utérin. La cellule tumorale exprime une protéine (appelée E7 sur le schéma ci-dessous).

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Info : Une cellule normale possède 20 000 protéines contre une cellule tumorale qui en contient 1,5 millions. -Virus à ARN : Exemple, le virus 1 lymphotropique des cellules T de l’homme (HTLV-1) est responsable d’une leucémie aiguë lymphocytaire T CD4+. #LES ANTIGENES NORMAUX EXPRIMES DE MANIERE ABERRANTE -Antigènes surexprimés : Certains tissus néoplasiques expriment à des niveaux élevés certains antigènes qui sont exprimés à des niveaux très bas dans les tissus sains. Exemple : la surexpression de HER 2 (Human Epidermal Growth factor receptor-2) dans certains cancers du sein et des ovaires : le système immunitaire réagit contre l’abondance de cette protéine en surface. On passe de 20 000 protéines synthétisées dans une cellule normale à 1500 000 dans une anormale. - Antigènes oncofoetaux : Ces antigènes sont exprimés à des niveaux élevés lors de la vie fœtale mais à des niveaux très faibles chez l’adulte. En cas de néoplasie, ces antigènes peuvent être exprimés chez l'adulte ce qui correspond à une expression anormale. Exemple, l’antigène carcino-embryonnaire peut réapparaitre dans des circonstances néoplasiques. -Antigène « cancer-testicule » : Ces antigènes sont exprimés normalement uniquement sur les gamètes mais ils peuvent être exprimés par certaines tumeurs. A ce moment-là, ces antigènes ne sont pas dans la localisation normale d’où la présence d’une réponse immunitaire. Exemple, Melan-A d’origine mélanocytaire lors du cancer des testicules. -Les antigènes altérés : Une protéine normale est altérée dans les cellules tumorales et induit une réponse immunitaire. Exemple, la protéine RAS intervenant dans le cycle cellulaire, peut être altérée et se présente alors comme un antigène. 3) Les composantes de la réponse immunitaire aux tumeurs Le rejet de la tumeur fait intervenir le système immunitaire inné (précoce et à base de cellules cytotoxiques) et le système immunitaire acquis. C’est essentiellement un phénomène cellulaire. #LA REPONSE IMMUNITAIRE INNEE Les acteurs de cette réponse sont… (On souffle un coup, et allez hop on se relance !) -Les cellules NK : Elles agissent de 2 façons.
Avec des récepteurs de «protéines de stress » : une cellule tumorale exprime massivement ces protéines de stress qui sont reconnues par les cellules NK et qui détruisent alors la cellule.

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Grâce à une plus faible expression du CMH I des cellules tumorales : un inhibiteur des cellules NK reconnaît les CMH I sur les cellules de l’individu et un activateur s’exprime quand le signal inhibiteur est absent. -Les lymphocytes T γδ : Leur fonctionnement est à peu près similaire à celui des cellules NK. -Les macrophages : Ils sont aussi capables de détruire les cellules tumorales par sécrétion de produits toxiques tels que le TNF, le NO ou des métabolites de l’oxygène (superoxyde, anion hydroxyle, …), qui sont toxiques pour les cellules tumorales mais également pour les cellules saines du tissu. -Les NKT : Cellules intermédiaires LT/NK : elles possèdent une capacité cytotoxique ("NK") et se servent du récepteur T (du LT). Leur répertoire est beaucoup plus limité que ceux des LT mais elles peuvent reconnaître les grands groupes d’agents pathogènes. #LA REPONSE IMMUNITAIRE ACQUISE Les acteurs de cette réponse sont…(On souffle un deuxième coup, et allez hop on se relance !) -Les lymphocytes T CD8 : Ils luttent spécifiquement contre les cellules tumorales grâce à leur cytotoxicité, et sont activés suite au contact avec une cellule présentatrice d’antigène. -Les anticorps : Ils servent de lien entre les cellules immunitaires et tumorales. Il faut noter que la réponse immunitaire la plus efficace contre les cellules tumorales est l’action cytotoxique (par rapport à l’action des anticorps par exemple). 4) Résultats de l’interaction entre système immunitaire et cellules tumorales Il faut bien retenir les 3 phases décrivant les relations entre évolution tumorale et réaction du système immunitaire. C’est la règle des 3E : Elimination, Equilibre, Echappement. #ELIMINATION L'envahissement tissulaire par les cellules tumorales entraîne une inflammation discrète qui attire les cellules du système immunitaire non spécifique (macrophages, NK, NKT, LT γδ, cellules dendritiques). Ces cellules reconnaissent des structures à la surface des cellules anormales cancéreuses et sont activées pour produire de l'IFN-γ. L'IFN-γ a plusieurs effets : - blocage du cycle de divisions des cellules tumorales en G0 - apoptose des cellules tumorales. - induction de la sécrétion de chimiokines par les cellules tumorales et le tissu environnant sain (MIG IP-10, I-TAC). Page 9 sur 48

Les chimiokines ont ensuite plusieurs actions : - recrutement d’autres cellules NK et macrophages : amplification de la réponse immunitaire. -action angiostatique (blocage de la formation de nouveaux vaisseaux) empêchant les cellules tumorales de proliférer. Les cellules NK et les macrophages s'activent réciproquement par la production d'IFN-γ et d'IL-12. Cette activation leur permet de tuer les cellules tumorales (TNF, perforine, dérivés oxygénés). Enfin, lorsque les cellules tumorales sont tuées, les antigènes (débris cellulaires) libérés sont pris en charge par les cellules dendritiques qui migrent vers les ganglions lymphatiques.
On observe une transition entre immunité innée (« Je casse tout ») à immunité acquise (« Je casse plus finement »), un peu comme une nuit de choppe après une boum. Elles vont alors présenter ces antigènes aux LT CD4 helper et LT CD8.

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A retenir : lors de l'élimination, le système immunitaire gagne sur la tumeur. Celle-ci ne progresse pas. #EQUILIBRE Les cellules tumorales qui ont échappé au système immunitaire entrent dans une phase d'équilibre. Le système immunitaire va alors exercer une pression suffisante sur la tumeur pour la contenir. Durant cette phase, les cellules tumorales les plus immunogènes sont détruites par le système immunitaire, mais quelques cellules développent une certaine résistance. On parle de sélection "Darwinienne", la plupart des variants initiaux sont probablement détruits mais de nouveaux variants émergent continuellement. Cette phase peut durer des années. #ECHAPPEMENT Les variants qui ont réussi à échapper au système immunitaire finissent par proliférer de manière incontrôlée et aboutissent à une tumeur cliniquement observable. On entre à ce moment-là dans la phase clinique de la tumeur. Remarque importante : « A propos de la notion de cellules tumorales souches » Une tumeur est hétérogène et est constituée, à côté de cellules tumorales, de quelques cellules souches cancéreuses jouant un rôle de “meneuses”. Elles sont peu nombreuses, et ont la capacité d'échapper au système immunitaire. Lors de leur division, elles produisent une cellule fille qui deviendra tumorale et une autre qui deviendra aussi une de ces cellules souches. Ce sont elles qui seraient à l’origine des récidives et des métastases. L'objectif du traitement anticancéreux est l'identification des cellules souches pour les détruire spécifiquement mais elles sont difficiles à mettre en évidence, soit parce qu’elles se divisent vite puis se différencient (et ne sont donc plus des cellules souches en tant que telles), soit parce qu’elles se mettent au repos, avec la possibilité d’un réveil tardif engendrant des rechutes.

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5) Exemple d’élimination d’une tumeur : l’histiocytome cutané canin (HCC)/Important\ Dans de très rares cas, l’organisme peut parvenir au rejet d’une néoformation bien constituée : c’est le cas de l’histiocytome cutané canin. C’est une lésion qui touche les jeunes chiens (moins de 3 ans) et d’évolution très rapide (1 mois) qui se caractérise par un nodule en dôme, alopécique et érythémateux. Cette tumeur évolue en deux phases : une phase floride et une phase de rejet où la tumeur régresse. -Phase floride : Cette phase se caractérise par une tumeur du derme qui se compose de beaucoup de cellules tumorales (les cellules sont de type cellules de Langerhans) formant des plages homogènes riches en cellules se divisant. Cette phase dure environ 2 ans et la tumeur se voit cliniquement. -Phase de rejet : Il y a des amas de lymphocytes T (massif tumoral) autour des vaisseaux qui colonisent ensuite la tumeur ce qui forme des plages de nécrose de cellules tumorales. Ensuite, le dôme s'affaisse jusqu'à la disparition de la tumeur.

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On dit que c’est une tumeur auto-résolutive. Le nodule cesse de pousser, ramollit, s’affaisse, et en 23 mois la tumeur régresse et finit par disparaître. Si on diagnostique un HCC (avec une cytoponction du nodule pour confirmer), on considère que la guérison est spontanée. Selon sa localisation, on effectue le plus souvent une exérèse totale et on établit le diagnostic ensuite. 6) Mécanismes d’échappement à la réponse immunitaire #DIMINUER L’EFFICACITE DU SYSTEME IMMUNITAIRE Il existe plusieurs moyens pour une cellule tumorale de diminuer l’efficacité du système immunitaire : -Empêcher la maturation des cellules présentatrices d’antigènes (CPA) : Exemple, la production d’IL-10 ou de TGF-β qui vont induire un défaut de maturation des CPA. Les CPA ne peuvent donc plus jouer leur rôle et la voie des LT CD8 est bloquée. -Favoriser la destruction des cellules effectrices : Exemple, l’expression par les cellules tumorales du Fas L qui conduit à l’apoptose des lymphocytes T anti-tumoraux. -Recruter dans le micro environnement tumoral des cellules immunosuppressives : Exemple, les lymphocytes T régulateurs, les macrophages de type M2 ou les cellules dendritiques myéloïdes suppressives vont : - inhiber les lymphocytes T cytotoxiques - stimuler la production de facteurs de croissance - stimuler la production de facteurs pro-angiogéniques Notion de micro-environnement des cellules tumorales : La perspective de traitement consiste à ne pas tuer les cellules tumorales elles-mêmes mais à maitriser les cellules qui aident (en les supprimant) et qui tuent (en les favorisant) ces cellules tumorales. -Diminuer l’efficacité des cellules effectrices : Exemple, la diminution de l’expression du CMH I et II (pas d’action des LT à la surface des cellules tumorales), des molécules de co-stimulation (nécessaires à la cascade de stimulation de la réponse immunitaire), production de TGF-β inhibant les lymphocytes T cytotoxiques. #MIEUX RESISTER A L’APOPTOSE Cela peut se faire en diminuant l’expression de Fas (facteur pro apoptotique) à la surface des cellules tumorales ou en augmentant l’expression de molécules anti- apoptotiques comme Bcl-2 qui bloque la voie d’apoptose par les mitochondries.

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7) Perspectives en immunothérapie anti-cancéreuse L'immunothérapie anticancéreuse consiste à remettre en ordre le système immunitaire. #L’IMMUNOTHERAPIE ACTIVE Cette voie consiste à utiliser des cytokines pour stimuler le système immunitaire : il y a mobilisation ou renforcement du système immunitaire de l’individu. Exemple 1 : L’IL 2 est utilisé lors de cancer du rein métastatique et une réponse objective est obtenue dans 15 à 20 % des cas dont 5 % environ de réponse complète (=disparition de la tumeur). L’IL 2 active les NK, les LT cytotoxiques et les macrophages. Exemple 2 : Le traitement chat Oncepet IL2 Mérial : Canary pox recombinant exprimant IL2 féline. Utilisation pour les fibrosarcomes non métastasés en complément de la chirurgie et de la radiothérapie. Sur 71 chats traités et non traités, on a une récidive à 730 jours avec IL2 et une récidive à 287j sans IL2. Il y a donc un retard de récidive avec ce traitement proposé par Mérial. Exemple 3 : L’IFN-α est utilisé dans certaines Leucémies Myéloïdes Chroniques. L’IFN-α active les macrophages et les fonctions cytotoxiques des lymphocytes T et NK, ce qui augmente l’expression des molécules HLA (Human Leucocyte Antigen) de classe I et II. #L’IMMUNOTHERAPIE PASSIVE On utilise aussi des anticorps spécifiques d’antigènes tumoraux (Ac monoclonaux si possible), associés ou non (à gauche) à une molécule toxique (au centre) ou radioactive (à droite) :

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Exemples : -Rituximab : Ac anti CD20 présents sur les LB de l’homme, utilisés dans le traitementdes Lymphomes B. -Trastuzumab : anticorps anti-récepteur à l’EGF (facteur de croissance) utilisés dansle traitement de certains cancers du sein. -Utilisation d’inhibiteurs et récepteurs de la tyrosine kinase pour le mastocytome du chien. Cette molécule bloque le récepteur de SCF (ckit) ce qui est bénéfique à long terme pour la survie du chien pour les mastocytomes non opérables (40% de survie a 2 ans pour les animaux traités contre 15% normalement). Remarque : on cherche à utiliser les anticorps les plus spécifiques possibles pour ne pas avoir d’interférences. #L’IMMUNOTHERAPIE ADAPTATIVE On prélève des cellules de l’individu à partir du sang (cellules NK, lymphocytes T ou cellules dendritiques), on les stimule ex-vivo, puis on les réinjecte au patient. Cette technique est encore en recherche. C’est une technique plus lourde et plus compliquée à mettre en place. Ces méthodes de thérapie limitent l’utilisation de la thérapie classique et ses inconvénients mais ce n’est qu’un début de traitement. Principe du traitement en cancérologie : agir TOT et FORT pour que l’action soit efficace car il y a sélection des cellules qui ont résisté. Si la tumeur passe ce premier « check point » constitué de la réaction immunitaire, elle doit encore en franchir un second qui est constitué par l’approvisionnement vasculaire.

B. L’APPROVISIONNEMENT VASCULAIRE 1) Importance Dans un tissu, la distance maximale de diffusion de l’oxygène et des nutriments à partir des vaisseaux sanguins est de 1 mm. Au-delà de cette distance, il y a des risques d’hypoxie et donc d’activation de la P53 ce qui va déclencher l’apoptose. Il y a donc nécessité d’une néo angiogenèse pour qu’une tumeur se développe au-delà de 1 mm.

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2) Mécanismes Cela est permis grâce à la production de facteurs angiogéniques par : -Les cellules tumorales elles-mêmes (par activation des gènes correspondant à ces facteurs à la faveur d’une mutation). -La stimulation d’autres cellules normales du stroma.

Les deux principaux facteurs angiogéniques sont le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) et le BFGF (Basic Fibroblast Growth Factor). Grâce à ces facteurs, il y a formation de néo-capillaires à partir des vaisseaux préexistants en périphérie de la tumeur. Cela passe par 4 étapes : 1- lyse de la matrice extracellulaire 2 et 3 - migration et prolifération des cellules endothéliales : création et creusement du nouveau cordon Page 16 sur 48

4- formation d’une lumière entre les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses en périphérie, ce qui aboutit à la formation d’un néo-capillaire.

3) Conséquences
Pour la tumeur : La néo-angiogenèse a notamment pour conséquence de faciliter la dissémination métastatique : les vaisseaux sont plus dilatés, plus tortueux (le sang passe moins vite) et plus perméables car les néovaisseaux sont en général moins bien faits.
Pour le clinicien : Lors de l’exérèse d’une tumeur, en observant son centre et sa consistance on peut déjà donner une « tendance » sur l’agressivité de la tumeur : si le centre est mou et pâle, c'est un critère de sévérité et de malignité.

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Pour le pathologiste : facteur d’histopronostic Restucci a travaillé en 2000 sur 30 carcinomes mammaires chez des chiennes, de grade I à III et a apprécié la densité moyenne de micro-angiogenèse par marquage grâce au CD31. Il a ensuite relié ceci à leur degré de malignité. Quantifier la néo-vascularisation peut nous donner des informations sur la tumeur. Plus la tumeur est agressive, plus elle est vascularisée. Remarque : Dans une même tumeur, il peut y avoir différentes intensités d’angiogenèse en fonction de la coupe, il y a donc une certaine difficulté de mettre en œuvre cette technique.
Pour le thérapeute : Actuellement, les cancérologues font des recherches sur l’angiogenèse et son contrôle (via molécules thrombosantes et facteurs antiangiogéniques). Les pistes de traitements sont les suivantes. -Traitement par embolisation : injection dans les vaisseaux sanguins alimentant la tumeur de microsphères biomédicales venant boucher ces vaisseaux (pour les tumeurs hépatiques et endocrines). -Chimio-embolisation : association d’un traitement médicamenteux (chimiothérapie) et d’un blocage de l’alimentation sanguine (embolisation). Ceci permet de concentrer et d’augmenter la durée de la substance anti-tumorale au sein de cette tumeur. -Radio-embolisation : exemple de therasphère = petites radioactives utilisées dans le traitement du cancer du côlon.

billes

de

verre

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-Traitement anti-angiogénique : Le cas du cancer du colon avec Bevacizumab, Ac Mc, ciblant le VGEF, augmente la survie de 5 mois par rapport à la chimiothérapie seule.

III. LA

PHASE CLINIQUE : PHASE DE CROISSANCE, D’INFILTRATION ET DE GENERALISATION

Pour rappel, la phase clinique est une phase de croissance qui apparaît à partir de 1010 cellules tumorales et dure environ 10 TD.

A. COMPARAISON DES PERIODES CLINIQUES DES TU MEURS BENIGNES ET MALIGNES 1) Les tumeurs bénignes

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La plupart des tumeurs bénignes ont une croissance de type expansif : ces tumeurs n’ayant pas les moyens de lyser la matrice extracellulaire, leur seul moyen de s’étendre est de repousser le tissu avoisinant « comme à la mêlée ». Cela se fait par refoulement progressif du tissu conjonctif périphérique et formation d’une pseudo-capsule ("pseudo-" car c’est une réaction qui résulte du tassement du tissu conjonctif et pas une néoformation consécutive à une réaction de l’organisme face à la tumeur). Conséquences cliniques : A la palpation, une tumeur bénigne parait facilement mobilisable.

bien délimitée et

2) Les tumeurs malignes

A cause des défauts de réparation de l’ADN, il y a une instabilité génomique qui entraîne un changement de nature : la tumeur devient infiltrante. A l’échelle moléculaire, il y a une augmentation des fréquences d’amplification, de recombinaison, de conversion et de transposition des gènes. A l’échelle cellulaire, par l’acquisition de nouvelles capacités telle que la capacité à détruire la matrice et la disparition d'autres. Exemple d’acquisition de nouvelles capacités : la transformation épithéliale mésenchymateuse (TEM). En temps normal, les cellules épithéliales sont groupées et ne franchissent pas la lame basale. Or dans le tissu conjonctif sous-jacent, il y a présence de capillaires, intéressant pour les tumeurs : certaines tumeurs d’origine épithéliale peuvent franchir la membrane basale et atteindre le tissu conjonctif. Les cellules mésenchymateuses ont naturellement cette capacité, d'où le nom de TEM.

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B. INFILTRATION DE LA MATRICE EXTRACELLULAIRE 1) Exemple d’une tumeur épithéliale (1) On observe le détachement des cellules épithéliales tumorales les unes par rapport aux autres par perte des jonctions : les E cadhérines (protéines transmembranaires impliquées dans les ceintures d’adhérence). La cellule isolée ne subit pas d’apoptose car elle est bloquée par des processus propres aux cellules tumorales.

(2)

(1) (3)

(2) Puis il y a attachement aux composants de la matrice extra cellulaire, grâce à l’augmentation du nombre d’intégrines α- β. Celles-ci se fixent à la laminine et à la fibronectine du tissu conjonctif, ce qui permet la migration dans le tissu conjonctif. (3) Il y a ensuite dégradation de la matrice extracellulaire collagénique grâce à la sécrétion d’enzymes protéolytiques (métallo- protéinases) et à la réduction de la sécrétion des inhibiteurs des métallo-protéinases. La nature des métalloprotéinases est un facteur pronostic. La collagénase de type IV est très importante car le collagène IV est le constituant majeur de la membrane basale des vaisseaux sanguins et du tissu conjonctif.
La cellule épithéliale a acquis les fonctions de la cellule mésenchymateuse. C’est toutes ces étapes qui assurent la transformation épithéliale mésenchymateuse. Page 21 sur 48

Enfin, il y a migration des cellules tumorales à travers la membrane basale puis dans le tissu conjonctif grâce à un mécanisme qui se base sur la sécrétion autocrine de facteurs de motilité, la perte de l’inhibition de contact et l’augmentation de la quantité de microfilaments (mouvements pseudopodiques). Cette migration aboutit au passage dans le sang ou la lymphe des cellules tumorales à l’origine de la dispersion des métastases dans l’organisme. 2) Conséquences de l’infiltration : Formation d’un stroma (= Stroma réaction)

DEF

Stroma : Tissu conjonctif hôte envahi par les cellules tumorales, qui est transformé et ramnié par cette infiltration. On parle de « stroma réactionnel ». (Il est constitué du paléostroma et du néostroma) Il sert et dessert la tumeur : -Il assure la nutrition du tissu cancéreux (grâce à la néo-vascularisation). Il correspond au microenvironnement de la tumeur. -Il représente le terrain d’affrontement entre les cellules tumorales et les réactions de défense de l’hôte, le stroma est une réaction de l’organisme en vue de limiter la progression tumorale : encapsulation, fibrose limitant la progression, infiltration lymphoplasmocytaire, réponse immunospécifique, réaction exsudative à polynucléaires neutrophiles résultant de la lyse cellulaire. Il existe différents aspects morphologiques des stromas, ce qui explique les différents aspects microscopiques et macroscopiques des tumeurs. La masse tumorale est la conséquence du développement des cellules tumorales mais également de la stroma réaction. Pour votre culture générale, voici les différents types de stroma :
Stroma organoïde : Ce stroma est qualifié d’organoïde car son aspect est proche du TC normal de l’organe d’origine. Il est donc parfaitement adapté à la tumeur. Exemple : les tumeurs endocrines sont constituées d’un stroma organoïde ressemblant à une glande endocrine (fin tissu conjonctif entourant des lobules, riche en vaisseaux sanguins). On a un fin stroma conjonctif richement vascularisé autour des amas néoplasiques.

Réseau de vaisseaux sanguins (coloré en Rouge car contient des hématies)

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Stroma inflammatoire : On assiste dans ce stroma à une infiltration leucocytaire qui lyse et tue si possible des cellules tumorales isolées. Exemple : Le carcinome épidermoïde où on observe un lobule de cellule tumorale. On remarque un invité surprise, les PN qui tentent de détruire les cellules tumorales.


Stroma modifié : Il limite plus ou moins la propagation de la tumeur par une surproduction de collagène. La proportion stroma collagénique / cellules tumorales tumorales dépend beaucoup de la tumeur.

Zoom sur un abondant stroma collagénique collagénique entre lobules néoplasique

Exemple : carcinome épidermoïde avec un abondant stroma collagénique entre les lobules néoplasiques, formant une capsule conjonctive épaisse qui permet l’enkystement des cellules tumorales et évite donc leur progression. On parle de "stroma-réaction avec fibrose collagénique". Celui-ci est à l’origine d’une bonne partie de la taille de la tumeur et de sa consistance ferme à la palpation. Page 23 sur 48


Stroma remanié par métaplasie :

:

Exemple des différents types tissulaires possibles dans une tumeur mammaire mixte : Des plages de tissu inhabituel apparaissent dans le tissu hôte (cartilage, os). On assiste donc à une croissance de type invasif avec une destruction tissulaire importante, de nombreux micro- foyers inflammatoires ainsi que la présence de cellules tumorales très à distance du « cœur » de la tumeur. Dans le tissu hôte, celles-ci vont modifier les fibroblastes qui vont pouvoir produire le cartilage et/ou tissu osseux.

Remarque 1 : Parfois le stroma est tellement ferme qu’on ne peut pas le couper avec un bistouri. On utilisera alors une scie. Remarque 2 : Les stromas générés sont parfois beaucoup plus abondants que le tissu cancéreux luimême. Remarque 3 : Ici, il n’est pas certain que le but de la stroma-réaction soit de limiter la croissance de la tumeur, car elle peut facilement passer à travers le tissu osseux. Cependant, les cellules tumorales englobées dans le tissu osseux sont plus souffrantes. L'intérêt du tissu osseux reste un mystère, mais ce mécanisme pourrait permettre de former de l'os in vitro. 3) Conséquences cliniques et thérapeutiques de l’infiltration Il y a une relation entre le caractère infiltrant d’une tumeur et son degré de malignité. Ainsi, la limite entre la tumeur infiltrante et les cellules normales est peu distincte et on n’observe pas de Page 24 sur 48

pseudocapsule fibreuse. Cela a une conséquence clinique : lors de la palpation de tumeurs malignes, on note un aspect mal délimité et peu mobilisable, notamment à cause de la micro réaction inflammatoire qui solidarise la tumeur avec les tissus avoisinants. Cela entraîne une complication de la chirurgie qui devra être plus large. C’est le cas lors de mastocytomes chez les chiens, qui sont des tumeurs très infiltrantes. Il faut alors réaliser l’exérèse avec une marge chirurgicale de 3 cm (en largeur et en profondeur) en zone macroscopiquement saine par rapport à la masse palpée (la marge n’est que de 0.5 cm pour une tumeur bénigne). Ceci sera réalisé en fonction de la faisabilité de l’exérèse. Si on laisse la tumeur, le risque de récidive augmente et l’intervalle inter-récidives est de plus en plus court avec une malignité de plus en plus forte : en effet, il y a sélection des clones les plus résistants. De plus, la tumeur reprend son développement non pas à partir d’une cellule mais de quelques centaines de cellules tumorales (période pré-clinique de récidive plus courte).

Remarque : On rencontre beaucoup ce problème avec les fibrosarcomes chez le chat où lorsqu’on laisse des cellules tumorales en place après la chirurgie, l’intervalle inter-récidives passe de 8 mois à 6 mois, puis à 3 mois et même parfois des récidives avant même la cicatrisation totale. On sélectionne des cellules tumorales de plus en plus aggressives.

Ainsi, dans les exérèses de tumeurs malignes, il vaut mieux un geste plus agressif d’emblée car souvent on n’a pas de deuxième chance et les risques de récidives après une première récidive sont fortement augmentés. Le problème est qu’on ne sait jamais où finit la tumeur. Page 25 sur 48

C. LE PHENOMENE DE DISSEMINATION METASTATIQUE 1) Définition

DEF

Dissémination métastasique : développement d’un foyer lésionnel secondaire à partir de matériel transporté d’un foyer primitif. Embole : c’est lorsque les cellules tumorales circulent et de métastasent lorsqu’elles sont implantées. Une embole n’est pas forcément tumoral.

Mais cette définition est vraie aussi pour des phénomènes autres que tumoraux, par exemple des emboles septiques lors de la dissémination de bactéries.

La capacité à métastaser caractérise les tumeurs malignes par rapport aux tumeurs bénignes. 2) Mécanismes de la dissémination métastatique Le phénomène de dissémination métastatique se déroule en 4 étapes. -Phase locale au sein de la tumeur primaire : Elle se caractérise par la migration des cellules tumorales au sein de la MEC du stroma avec une effraction vasculaire (vaisseaux sanguins ou lymphatiques). Cela va nécessiter l’adhésion à la membrane basale (intégrines des cellules tumorales se liant aux laminines et collagène IV de la membrane basale). Il y a une lyse de la lame basale par des enzymes protéolytiques (collagénase IV). Enfin il la migration entre les cellules endothéliales.

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Les cellules vont ainsi pouvoir passer dans le torrent circulatoire sanguin ou dans la circulation lymphatique. -Phase de transport vasculaire : formation d’emboles tumoraux Il existe deux types d’emboles tumoraux : Les emboles homotypiques (qui contiennent uniquement des cellules tumorales) et les emboles hétérotypiques (qui contiennent des cellules tumorales, des lymphocytes et des plaquettes).

« Quels est l’intérêt du « voyage en groupe » des emboles hétérotypiques ? »
La formation d’emboles entourées de plaquettes sert de protection à ces emboles vis- à-vis des mécanismes de défense de l’hôte (par masquage des Ag tumoraux aux cellules NK = « camouflage »), mais aussi facilite l’immobilisation des cellules dans les vaisseaux de petit calibre, du fait de l’augmentation de volume des emboles. -Phase d’implantation : Les cellules tumorales vont d’abord s’immobiliser : -Soit dans les voies lymphatiques : cette immobilisation est facilitée dans les ganglions lymphatiques par la trame de réticuline qui porte les macrophages : le flux y est ralenti. Les ganglions drainent l'organe touché par la tumeur et constituent donc les premiers organes cibles pour l’installation des tumeurs. Ils nécessiteront donc un examen approfondi lors d’un bilan d’extension régionale. -Soit dans les voies sanguines : phénomène de "homing" : interaction entre des intégrines spécifiques des cellules tumorales et des ligands spécifiques de certains organes. La microcirculation va permettre aux cellules de stopper leur circulation et de traverser l’endothélium vasculaire, notamment dans les capillaires de très petit calibre. Ceci explique que les organes « filtres » tels que les poumons et les reins soient des zones fréquentes de métastases. Page 27 sur 48

-Phase de développement dans un tissu hôte : La cancérogenèse a un mauvais rendement : toutes les cellules tumorales disséminées ne donnent pas naissance à des métastases. Pour qu'UNE seule cellule tumorale s'implante il faut environ un million de cellules disséminées. Les cellules qui donnent des métastases recommencent pour leur propre compte le modèle de croissance « gompertzien », d'où une croissance généralement plus rapide que celle de la tumeur mère (tumeur mère en fin de phase T2 ou T3 : croissance ralentie, métastase en phase T1 : croissance forte). Cependant, généralement, le volume de chaque métastase demeure la plupart du temps inférieur à celui de la tumeur mère, permettant ainsi de définir la tumeur mère. Exemple d'exception : métastases des carcinomes épidermoïdes de l’amygdale (le point de départ est l'épithélium qui recouvre l’amygdale) : cancer très agressif qui métastase rapidement. Le signe d’attaque qui gêne d'abord l’animal est la croissance anormale du ganglion et pas l’atteinte des amygdales (alors que c'est la tumeur mère). Remarque : Certains phénomènes favorisent la dissémination métastatique. Les animaux anesthésiés ont plus de métastases car l’anesthésie diminue les réponses immunitaires. La manipulation d’une tumeur est à l’origine de brèches vasculaires. Attention toutefois, le risque d’essaimage de la tumeur lors de gestes médicaux est faible, il est négligeable comparé à l’intérêt de ce geste pour le malade.

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3) Facteurs conditionnant la dissémination métastatique #NATURE DE LA TUMEUR PRIMITIVE -Tumeurs à métastases précoces : La tumeur émet parfois des emboles très précocement, voire avant même la phase clinique. Les métastases sont visibles lors de l’exérèse de la tumeur primitive : elles sont déjà disséminées. Le pronostic n’est pas bon : il existe seulement des traitements pour ralentir le processus. Exemple : mélanome de la cavité orale, carcinome épidermoïde amygdalien. -Tumeurs à métastases tardives : Les métastases ne sont pas détectables lors de l’exérèse de la tumeur primitive, voire absentes. La chirurgie peut être possible mais il faut auparavant faire un bilan d’extension. Exemple : séminome, nombreux carcinomes épidermoïdes (sauf ceux qui touchent les amygdales). -Les explosions métastatiques : Dans les 2-3 mois qui suivent l’exérèse chirurgicale de la tumeur primitive que l’on pensait cantonnée, on observe une flambée métastatique (qui correspond à de très nombreuses métastases, dans tout l'organisme). En effet, quand on enlève la masse primitive volumineuse, on enlève une grande quantité d’antigènes qui limitaient la progression tumorale, le système immunitaire se relâche alors, ce qui profite aux cellules tumorales qui étaient en dissémination. Ce phénomène est peu fréquent. Exemple : mélanome de la cavité orale. #LA VOIE DE DISSEMINATION - Dissémination lymphatique : Elle est prépondérante pour les tumeurs épithéliales. Les tumeurs mammaires de la femelle sont les plus importantes, mais cela concerne aussi d’autres types de tumeurs (comme les mastocytomes cutanés ou des tumeurs mésenchymateuses, des mélanomes...). Les cellules tumorales sont emportées par le flux de la lymphe. Cellules tumorales dans un vaisseau lymphatique

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Les voies lymphatiques afférentes des ganglions satellites. Dans ce cas, les cellules tumorales s'implantent dans les vaisseaux et y créent des nodules de perméation. On finit par avoir un éclatement des vaisseaux lymphatiques, d'où la formation de plaques. Exemple : carcinome du côlon ci-dessous, carcinome du lit de l’ongle. Conséquence visible = œdème en aval des cellules tumorales.

Ici, les nodules de perméation donnent un aspect granuleux au côlon. Sur la coupe histologique, on observe un vaisseau lymphatique avec des cellules tumorales dans sa lumière. Ces cellules tumorales s’implantent et forment des nodules de perméation au niveau des valvules des vaisseaux lymphatiques (photo de gauche).


Les ganglions lymphatiques satellites. Le plus souvent les cellules tumorales vont être arrêtées dans le ganglion lymphatique de drainage par le filtre ganglionnaire : les cellules tumorales vont alors soit être détruites, soit proliférer. Quand le ganglion devient métastatique, il change de taille (adénomégalie par accumulation de cellules tumorales) et de consistance (plus ferme), mais pas de forme (il reste arrondi et lisse). On n’observe pas non plus de phénomène de douleur. A la palpation, le ganglion roule sous les doigts comme un ganglion sain car il n'a pas de moyen de fixité. Le ganglion est immobilisé en cas d'inflammation, ce qui n'est pas forcément dû à la tumeur.

L'augmentation de taille est proportionnelle au nombre de cellules tumorales : - Grand nombre de cellules tumorales : il y a adénomégalie. - Petit nombre de cellules tumorales : c'est les cas des micrométastases, qui peuvent être détectées par cytoponction ou exérèse, puis immunomarquage avec anticorps antikératine. Par exemple, si on détecte des cellules épithéliales (ce qui est totalement anormal dans les ganglions), il s'agit de métastases. Page 30 sur 48

Remarque : il n’y a pas forcément de métastases même si le ganglion est plus gros que la normale : une inflammation du ganglion peut entraîner une hypertrophie du ganglion, palpable et visible.
Les voies lymphatiques rétrogrades : Dans ce cas, les cellules tumorales ne vont pas suivre le trajet de la lymphe mais le remonter. Cela se produit surtout lors de carcinose mammaire cutanée : c'est une tumeur mammaire particulière, profonde (très mauvais pronostic). Les emboles ne vont pas suivre la lymphe pour atteindre les ganglions qui dépendent de la mamelle (M) dont il s’agit (axillaires si M1, M2, M3, ou inguinaux mésentériques si M3, M4, M5). Les vaisseaux lymphatiques qui passent dans la mamelle pour aller ensuite dans les ganglions viennent de la peau, donc les cellules tumorales se retrouvent dans la lumière lymphatique du derme, prolifèrent puis le vaisseau éclate et les cellules passent dans le derme : cela donne des nodules rouges (cf. photo). Le motif de consultation est un phénomène inflammatoire cutané. Le vétérinaire pense donc d’abord à une pyodermite (et prescrit des antibiotiques, inutiles). Puis lorsque l’on entame un diagnostic histologique, il est souvent trop tard.

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Dissémination sanguine : Elle est prépondérante pour les tumeurs conjonctives (par exemple les sarcomes : tumeurs malignes d’origine mésenchymateuse) et conditionnée par la topographie du réseau vasculaire dans lequel se développe la tumeur primitive et le réseau vasculaire des organes cibles. Les cibles principales seront les organes riches en capillaires de petit diamètre comme les poumons et les reins.

Loi de Walter: Elle permet de savoir où se situeront préférentiellement les métastases selon l’origine de la tumeur primaire en fonction du type de circulation emprunté.

Il existe 4 types de métastase :  Type 1 : Métastases de type hépatique : Remarque : Dans le cœur il y a peu de métastases car les vaisseaux sont de gros calibre et la pression est trop importante, ce qui ne facilite pas l’immobilisation et donc l’implantation des emboles

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Type 2 : Métastases de type pulmonaire : Ce type de tumeur métastase dans n’importe quel organe (surtout les viscères : reins, les surrénales, les os et le cerveau).

Exemple : chez le chat, on a souvent des tropismes des métastases pour les tissus musculaires et les doigts.

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 Type 3 : Métastases de type porte :

On peut aussi avoir des métastases secondaires pulmonaires à partir du foie. Type 4 : Métastases de type cave

:

Remarque : Chaque foyer métastatique primaire peut être à l’origine de dissémination métastiques secondaires. Par ailleurs, il existe une voie sanguine supplémentaire : la voie veineuse rétrograde par reflux des cellules tumorales. Exemple de métastases osseuses pelviennes des adenocarcinomes prostatiques : La tumeur est d'origine épithéliale et les emboles atteignent le ganglion de la prostate. Une partie des implantations métastatiques se fait dans le tissu osseux de la région proche de la prostate (dernières vertèbres et bassin). Dans un tiers des cas, la consultation ne concerne pas la tumeur prostatique mais une boiterie, une douleur lombaire ou une gêne lors de la miction. Page 34 sur 48


Dissémination par greffe Dans le cas de certaines tumeurs localisées dans une cavité, des cellules cellules peuvent se détacher et «tomber » au fond de cette cavité par gravité, avant de métastaser.

• Greffes dans les séreuses Exemple 1 : hémangiosarcome de la rate. Le point de départ est vasculaire. Cette tumeur est très volumineuse et peut atteindre plusieurs kilos. coagulé. La capsule splénique va finir par se La tumeur est remplie de cellules tumorales et de sang coagulé. rompre lorsque la pression devient trop importante, ce qui entraine une hémorragie : cela provoque la mort ou on peut observer une greffe en semis des cellules tumorales dans le péritoine.

L’implantation est facilitée dans les séreuses, ces tissus offrant une faible résistance et étant bien vascularisés. Exemple 2 : adénocarcinome ovarien chez la chienne Le terme est inadapté car le point de départ n'est pas l'épithélium mais les cellules qui tapissent l’ovaire, d'origine mésenchymateuse. La tumeur est volumineuse car pousse dans une cavité en ne comprimant aucun organe. Elle va finir par tomber dans la cavité abdominale en se décrochant. Elle s’implante alors, à la faveur de la gravité, gravité, dans le péritoine. L’implantation est facile car on est en présence d’un tissu conjonctif très vascularisé.

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Exemple 3 : mésothéliomes Des amas de cellules tumorales vont se détacher et coloniser le péritoine ou la plèvre. La tumer a pour origine le mésothélium, tissu conjonctif qui tapisse les cavités. Lorsque ces cellules évoluent en cellules tumorales, elles prolifèrent en surface et tombent dans la cavité abdominale, où elles se fixent sur les organes et prolifèrent.

Métastase sur le péritoine avec liquide inflammatoire

-

Greffes sur la peau et les muqueuses nasales, génitales et buccales

Le sarcome de Sticker (TVT : Transmissible Venerial Tumor), propre au chien. Il existe aussi chez le diable de Tasmanie mais l’origine n’est pas exactement la même. Les cellules responsables de la tumeur ont probablement comme origine les cellules histiocytaires, en particulier les cellules dendritiques, et la tumeur apparaît au départ sur les voies génitales. La dissémination de la tumeur est particulière car elle se fait par contact direct (muqueusemuqueuse), très importante, rapide et facile : Les femelles porteuses (atteintes au niveau de l'utérus, du vagin ou de la vulve) contaminent les mâles lors du coït, comme un processus infectieux. Puis le mâle contamine d'autres femelles. De plus, la reconnaissance entre animaux entraîne une greffe de la tumeur au niveau nasal. Et enfin, lors du toilettage, l'animal greffe les tumeurs génitales sur le pelage et le revêtement cutané. Cette tumeur est éradiquée en France, mais très fréquent en Afrique de Nord et aux Caraïbes. Elle se soigne très bien par chirurgie ou radiothérapie.

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Lésion granuleuse tumorale sur la vulve d’une chienne Tumeur en crête de coq sur le pénis d’un chien

4) Applications cliniques : les bilans d’extension Ce qui amène le clinicien à rechercher des preuves directes ou indirectes de la présence de métastases, et leur extension. Il faut alors réaliser un bilan d’extension. On distingue 3 étapes successives dans le bilan : -Bilan d’extension local : C’est l’examen de la tumeur primitive en elle-même : où ? comment ? quelle taille ? quelle forme ? délimitation ? caractère infiltrant ? -Bilan d’extension régional: C’est l’examen des ganglions lymphatiques satellites qui drainent la zone où se trouve la tumeur pour rechercher la présence d’emboles ou de phénomène métastatique. Le vétérinaire doit donc bien connaître les aires de drainage des ganglions et savoir apprécier leur normalité ou pas. Ce bilan peut s’effectuer : -Par palpation les principales modifications sont la taille et la consistance des ganglions (plus gros et plus fermes). Mais attention : Il n'y a pas forcément équivalence entre hypertrophie et présence de cellules tumorales. Il se peut qu'un phénomène inflammatoire active la production de macrophages et donc de lymphe dans le ganglion. Une taille normale n’induit pas forcément l’absence de cellules tumorales : la palpation n’est pas une étape suffisante. - Par cytoponction dans le ganglion, pour rechercher des cellules tumorales sur un étalement de cellules fraîches. Le vétérinaire doit faire des prélèvements à différents endroits du ganglion. C'est un examen complémentaire qui ne nécessite qu'une seringue, une aiguille. Il n’y a même pas besoin Page 37 sur 46

d'anesthésier l'animal, ni même souvent de le tranquilliser. Un cytologiste analyse les résultats et cherche les cellules anormales. S’il y a des cellules tumorales, alors la tumeur est maligne. Attention : cet examen n'est pas fiable à 100%, on peut passer à côté de cellules anormales (comme les micrométastases) : des examens complémentaires doivent être réalisés. - Par exérèse du ganglion qu’on envoie au pathologiste pour une analyse cytologique s’il reste un doute : en pratique, quand on enlève la tumeur primaire, on en profite pour enlever le ganglion et l’analyser. Remarque : L’exérèse de ganglions superficiels n’a pas de conséquences sur l’animal. -Bilan d'extension à distance : Il s’agit de la recherche de cellules tumorales dans les organes cibles des métastases sanguines. Il se fait le plus souvent par des méthodes d’imagerie médicale. (Exemple classique : dans le cas d’une tumeur mammaire chez la chienne, recherche de métastases au niveau des poumons par radiographie). Exemples :
Poumons : radiographie thoracique ou scanner. Sur la radio, on voit des lésions types de métastases : des nodules répartis en zone assez bien délimités, plus ou moins opaques. Les poumons apparaissent normaux. Attention : les lésions ne sont visibles qu'à partir de 5mm.


Rate, foie : échographie, puis cytoponction du foie s’il est anormal.
Prostate : radiographie du bassin (cf. dissémination sanguine rétrograde)
Tumeur thyroïdienne : scintigraphie Remarque importante : On réalise un bilan d’extension à distance même si la tumeur est disséminée par voie lymphatique, car si la tumeur a déjà atteint le ganglion et a réussi à le dépasser, c'est que les métastases peuvent gagner la circulation sanguine. Intérêts du bilan : - Donne un pronostic. - Oriente la nature de l’acte thérapeutique à utiliser. Si la tumeur est restée cantonnée au tissu d’origine , on traite par chirurgie (exérèse). Si la tumeur est partie au moins dans les ganglions : une chirurgie locale ne suffit pas, il faut associer un traitement systémique de type chimiothérapie. Attention la chimiothérapie ne permet pas de guérir l’animal mais elle lui donne de meilleures conditions de vie et freine le plus possible la maladie.

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D. LES RELATIONS HOTE-TUMEUR 1) Les conséquences liées à la croissance tumorale
Destruction du parenchyme normal : On distingue un dysfonctionnement plus ou moins marqué de l’organe touché selon le degré d’infiltration (l’intensité), selon l’organe touché ou si celui-ci est pair ou impair. Lorsque la tumeur se développe dans un organe impair : les signes cliniques sont visibles très rapidement (pas de compensation par l’autre organe, dysfonctionnement rapide, signes cliniques d'insuffisance). En revanche dans un organe pair ou plurilobé les signes cliniques ne sont visibles que lorsque le processus est très avancé.

Tumeur de l’hypophyse

Tumeur de la moelle épinière (cellules plus foncées)


Compression d’autres organes : Il peut y avoir développement de la tumeur au détriment du tissu avoisinant le plus mou, ce qui provoque des compressions ou des obstructions.

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Obstruction d’organes creux : La tumeur peut gêner un écoulement, ici on a une tumeur des voies biliaires qui provoque une réduction du canal biliaire qui gêne l’écoulement de la bile, elle peut entrainer un ictère.

De la même manière, des tumeurs qui se développent dans la paroi intestinale, à partir des cellules musculaires lisses, vont perturber la digestion.


Perforation d’organes creux : Il existe des tumeurs qui « creusent » dans les tissus. Ici, on observe un ulcère perforant dans l’intestin. Le contenu de l’intestin se déverse dans la cavité abdominale et provoque une péritonite, des douleurs abdominales aiguës …

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2) Conséquences liées à la sécrétion des cellules tumorales
Tumeurs endocrines : Dans un certain nombre de cas de tumeurs d’origine endocrine, les cellules tumorales continuent à produire la substance qu’elles produisent physiologiquement, en plus grande quantité. Exemple : chez le chat âgé, les tumeurs thyroïdiennes sont en général sécrétrice d'une quantité astronomique d'hormones thyroïdiennes et provoquent donc une hyperthyroïdie avec les symptômes associés : cela peut évoluer jusqu’à une thyréotoxicose cardiaque avec une hypertrophie du cœur.
Myélomes : tumeurs d’origine plasmocytaire Les plasmocytes produisent des immunoglobulines. Ce type de tumeur se développe en général dans la moëlle osseuse, et entraîne souvent une production massive d'immunoglobulines. Les myélomes ont 4 conséquences : lyse osseuse, dépôt de substance amyloïde, précipitation d’immuns complexes et hyperviscosité sanguine. Ci-dessous une lyse osseuse due à l’action des plasmocytes et une zone de nécrose due à une précipitation de complexes immuns.


Facteurs cachétisants : En fin d’évolution, les tumeurs produisent des facteurs cachéctisants responsables d’un amaigrissement sévère avec une fonte musculaire et perte de tissus adipeux, et ça même si l’animal se nourri correctement. Une forte perte de poids, de manière rapide doit être un signe d’appel pour une tumeur.

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3) Les syndromes paranéoplasiques

DEF

Syndromes paranéoplasiques : ensemble des dysfonctionnements (biochimiques, cliniques,) associés à la présence d’une tumeur, maligne ou bénigne, mais non reliés à sa taille, sa localisation, la présence de métastases ou à l’activité physiologique habituelle du tissu d’origine de la tumeur.

Par exemple, la production excessive d’hormones thyroïdiennes n’est pas considérée comme un phénomène paranéoplasique. En effet, la sécrétion de ces hormones correspond à l’activité physiologique habituelle de la thyroïde. Attention, selon les sources on peut trouver que ces sécrétions font partie des phénomènes paranéoplasiques. On distingue 3 applications majeures de ces syndromes paranéoplasiques : •

Signe d’appel pour un processus néoplasique non encore diagnostiqué

Exemple : chez le Berger Allemand, une fibromatose nodulaire (émergence de petits nodules très fermes dans le derme. À l’histologie on observe une prolifération fibroblastique bénigne) souvent associée à une tumeur rénale bilatérale kystique. Ces nodules sont visibles et sont souvent le but de la consultation, ils permettent ainsi de détecter la tumeur rénale. Les cellules tumorales rénales produisent des facteurs de croissance stimulant le développement des nodules.

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Fibromatose nodulaire

Tumeur rénale bilatérale kystique qui a été retirée

• Aggravation du pronostic Le pronostic est plus mauvais si on observe des syndromes paranéoplasiques. Exemple : dans le cas d’un Sertolinome (tumeur testiculaire qui a pour point de départ les cellules de Sertoli), il peut y avoir production d’œstrogènes par les cellules tumorales, qui imprègnent la moëlle osseuse, d’où une aplasie médullaire : thrombocytopénie (= destruction de la lignée des polynucléaires et de la lignée des plaquettes) qui se traduit par un purpura hémorragique (=hémorragies cutanées). Les chances de survie diminuent beaucoup lorsqu’on observe ce purpura associé à la tumeur.

• Témoigne de la présence de métastases Exemple : toujours dans le cas d’un Sertolinome, on peut observer une alopécie symétrique due à la production d’œstrogènes. Si trois mois après la castration (qui est le traitement de cette tumeur), ce syndrome d’alopécie ne disparaît pas, alors c’est qu’il y a des métastases qui continuent à produire des œstrogènes.

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Les principaux syndromes paranéoplasiques -Manifestations de type endocrine : -hypercalcémie maligne (le mot « maligne » permet de qualifier le support néoplasique de l’hypercalcémie et de la différencier d’une hypercalcémie classique). Le pronostic est sombre. -hypoglycémie maligne -hyperoestrogénisme -hyperhistaminémie (lors de mastocytomes par exemple, elle provoque des ulcères gastriques) -Manifestations cutanées : - syndrome hépato-cutané (lésions cutanées signes de tumeurs hépatiques) -dermatofibrose nodulaire -dermatite érythémato-squameuse (chat surtout : tumeur d’origine thymique)

-Manifestations osseuses : -ostéopathie hypertrophiante pneumique (élargissement de la partie corticale des os longs, apparition de tissu osseux réactionnel sur les os longs, elle est souvent liée à des tumeurs pulmonaires).

Exemple de l’hypercalcémie maligne : Importance ? Elle est fréquente (plus fréquente chez le chien que chez le chat) et le pronostic est considérablement assombri par des dépôts de calcium dans différents organes, notamment les reins ou les cellules musculaires cardiaques

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Ci-dessus : les cellules musculaires cardiaques plus foncées sont les cellules qui contiennent beaucoup de calcium), ce qui entraîne des dysfonctionnements cardiaques et rénaux graves. Signes d’appel : • Troubles rénaux : l’hypercalcémie entraîne une polyuro -polydipsie (PUPD), c’est le signal le plus constant et le plus précoce (mais attention, si PUPD, PUPD, il faut d'abord penser à un diabète, une insuffisance rénale chronique ou un syndrome de Cushing) • Troubles neuromusculaires : elle entraîne faiblesse musculaire, tremblements, somnolence, torpeur voire coma. • Troubles digestif : l’animal peut présenter une anorexie, des vomissements, une constipation ... • Troubles cardiaques : on peut observer une bradycardie, un intervalle PR augmenté et QT diminué (cf cours de RCV du S5) ...

Conduite diagnostique : Lorsque les causes classiques de PUPD sont écartées, on envisage une hypercalcémie : il faut doser la calcémie. Pour le chien, la calcémie normale se situe entre 90 et 120 mg/ml, l’hypercalcémie sera diagnostiquée si on obtient deux mesures supérieures à 120 mg/ml à 48h d’inter valle. Au-delà de 180 mg/ml, il s’agit d’une urgence médicale. Diagnostic étiologique : Une fois qu’on sait que la cause n’est pas rénale, il faut d’abord rechercher un lymphome ou une lymphomes T vont synthétiser leucémie car ce sont les principales causes d’hypercalcémie. Certains lymphomes un peptide PTH-like (semblable au PTH) qui va entraîner l’augmentation de la calcémie par plusieurs moyens : • favorise la réabsorption du calcium au niveau du rein. • favorise l’activité ostéoclastique dans l’os, ce qui va va induire une augmentation de la calcémie. • agit sur les reins pour favoriser la synthèse de vitamine D et donc l’absorption de calcium intestinal. Ces lymphomes libèrent également des substances ostéolytiques (IL1, TNF α, PGE1, PGE2,...).

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Si ces tumeurs ne sont pas présentes, il faut alors suspecter un adénocarcinome des glandes sudoripares apocrines des sacs anaux (cf photo : A= sac anaux R=rectum, la tumeur est pointée par les flèches) Rappel : X-carcinome : tumeur maligne à point de départ glandulaire. Cet adénocarcinome synthétise également un peptide PTH-like mais c’est beaucoup moins fréquent.

Le problème est qu’ils sont souvent de petite taille et donc difficile à distinguer surtout que tant qu’il y a de la place dans les cavités il n’y a aucun symptôme extérieur. Généralement quand on a fait le diagnostic c’est déjà trop tard. Remarque : Il touche surtout les femelles âgées.

C’EST L’HEURE DE LA BLAGUE !!!! 1)

La petite Laetitia (3ans, fille de parents chtis) demande à sa maman : -"Dis maman, comment ça s’écrit "bite" ? avec un "T" ou avec deux "T" ? -"Tu peux en mettre trois ; c’est jamais assez long !"

2)

Deux Bobby’s se croisent dans la rue accompagné de leur bobbinette…. -‘’Tu sais que ta femme se promène dans la rue sans p’tite culotte ?’’ -‘’ Hein ?! qui c’est qui te l’a dit ?’’ -‘’ Mon p’tit doigt...’’ C’est vraiment du tonnerre cette présentation

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

MORPHOLOGIE DES TUMEURS I.

Aspect macroscopique

Rappel : Une tumeur est un développement d’une néoformation dans un tissu préexistant. L’association entre cellules tumorales et stroma-réaction est très variable en fonction des tumeurs et du tissu d’origine.

A. Variables en fonction des tumeurs

1. Les tumeurs exophytiques Leur développement a lieu en surface et déforme les muqueuses ou la peau. Elles ont souvent une origine épithéliale mais attention aux exceptions (origine conjonctive). Page 1 / 26

Au sein de ces tumeurs, il existe 3 formes différentes : • •

Tumeurs sessiles Tumeurs papillaires

•

Tumeurs pédiculées a) Les tumeurs exophytiques sessiles

Elles sont en forme de plaque épaisse localisée, à base large. Exemple : fibrosarcome de la cavité orale : l'épithélium de revêtement n'est plus noir à cause de la néoplasie. Les cellules tumorales sont très larges et de type infiltrantes.

b) Les tumeurs exophytiques papillaires Elles sont ramifiées, en forme d'arbre. Exemple : les papillomes : les cellules tumorales prolifèrent autour de l'arborescence conjonctive.

c) Les tumeurs exophytiques pédiculées Pédicule

Masse tumorale

Elles présentent un pied, parfois large. Exemple: tumeur des voies urinaires

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2. Les tumeurs térébrantes Les tumeurs térébrantes se développent en creusant en profondeur après un départ en surface. Elles forment souvent des ulcères : les bords sont surélevés avec une dépression centrale où se situent les cellules tumorales. La présence de ce trou est due à une ischémie qui a entraîné la nécrose des cellules. Attention lors d’une biopsie, il faut donc prélever des cellules au centre et non en périphérie. Exemple 1 : carcinome colique chez un chien. Les cellules creusent dans ces ulcères. Rien ne les arrête, il peut ensuite y avoir perforation, puis péritonite, … La flèche pointe les cellules tumorales en dépression.

Exemple 2 : carcinome épidermoïde du chat (souvent UV-induit). Le bord de l'oreille est très épaissi : c'est la stroma-réaction. Il s'agit d'un ulcère. Attention, cliniquement on ne pense pas toujours à une tumeur. Pour le choix du site biopsique, il faut avoir une idée de la cause de l’ulcère avant le prélèvement : •

Lorsqu’on suspecte une tumeur, il vaut mieux prélever les cellules au centre de la lésion pour avoir des cellules tumorales et pas des cellules de la stroma réaction.

•

Si l’ulcère n’est pas d’origine tumorale, il faut au contraire prélever les bords pour en connaitre l’origine.

3. Les tumeurs nodulaires Elles se développent en profondeur. Elles peuvent être simples ou multiples. Attention : La différence entre masse et nodule (en toxicologie): => de 0 à 2 cm, on parle de nodule; Au-delà de 2 cm, on parle de masse. Exemple : Fibrosarcome du chat dû aux injections répétées

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B. Variabilités d’un même type de tumeur L’expression clinique d'un même type de tumeur peut être variable : dans le temps sur un même individu selon sa localisation ou selon l'espèce atteinte.

1. Exemple 1: Mycosis fongoïde (lymphome épidermoïde T) C’est une tumeur d’origine lymphoïde et épithéliotrope. Elle peut provoquer à la fois : des nodules cutanés ou muqueux, des épaississements en plaques, des érosions et ulcères, … Il y a une variation de la tumeur dans le temps pour un même animal. La plupart du temps c’est l’association de ces différentes formes qui permet de réaliser le diagnostic.

Nodule cutané et buccal d’un boxer

Remarque : Chez le boxer, on observera uniquement des nodules de la cavité buccale peu visibles. Cette tumeur est alors visible uniquement au niveau des ganglions mandibulaires. Souvent, ces lésions sont associées à des lésions cutanées, un prurit, qui sont les signes d'alerte.

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2. Exemple 2: Mastocytomes Il existe 4 formes de mastocytomes.

3. Exemple 3: Carcinome épidermoïde Cette tumeur a une expression variable selon l'espèce atteinte. Chez le chien, la tumeur peut être térébrante (sur le palais) ou exophytique (sur les coussinets), alors que chez le cheval (sur le pénis surtout) la tumeur est proliférative exophytique.

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II. Aspects microscopiques Les objectifs d'un examen histopathologique sont : •

de vérifier qu’il s'agisse bien d'une tumeur

•

de déterminer l’origine cytogénésique d’une tumeur, c'est-à-dire la cellule qui a donné naissance à cette tumeur, à partir de critères morphologiques et architecturaux.

•

de prédire sa possible évolution (bénignité ou malignité) et son agressivité (facteur histopronostique).

A. Critères de reconnaissance cellulaire 1. Critères architecturaux L’architecture de la tumeur permet souvent de la relier au type cellulaire d’origine.

➢ Tissu d’origine: épithélium de revêtement Plusieurs aspects microscopiques sont caractéristiques des carcinomes (tumeur épithélium de revêtement).

Papilles

Rubans

Cordons

Cordons

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➢ Tissu d’origine: épithélium glandulaire

➢ Tissu d’origine: endothelium

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➢ Cellules d’origine: fibroblastes Les cellules s’organisent en longs faisceaux orientés dans l’espace dans différentes directions, ou en amas divers.

➢ Cellules d’origine: Cellules de Schwann On a un empilement, évoquant des piles d’assiettes.

➢ Cellules d’origine: Cellules musculaires L’organisation de la tumeur ressemble à celles qui dérivent des fibroblastes. Les cellules s’organisent en faisceaux larges et parallèles, mais les cellules apparaissent plus larges et plus longues que lors d’une prolifération de fibroblastes.

➢ Cellules d’origine: Péricytes Ces cellules se localisent autour de certains capillaires et peuvent avoir des propriétés procontracturantes. Les cellules tumorales s’organisent en « Whorls » : c’est un arrangement en amas concentrique autour d’un point central. Cela fait penser à un oignon coupé transversalement.

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➢ Cellules en plage Dans certains cas, on n’a pas d’architecture nette et on observe des cellules en plages. Cette organisation ne donne pas d’indication sur la nature des cellules à l’origine de la tumeur : ce sont souvent des tumeurs à cellules rondes (très variées et d’origine cytogénésique variable : lymphocytes, mastocytes, plasmocytes, histiocytes, …).

2. Critères morphologiques des cellules Certains signes morphologiques sont caractéristiques :

Lorsqu’on n’a pas de critère aussi net, ce qui arrive très souvent, on cherche d’autres paramètres pour caractériser le point de départ de la tumeur.

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3. Association des critères topographiques et de la nature de la stroma-réaction ➢ L’épithéliotropisme: origine lymphocytaire Ceci nous oriente vers une origine lymphocytaire de la tumeurn car seuls les lymphocytes vivant dans les épithélium ont ce tropisme.

➢ Origine mastocytaire Lors de tumeur d'origine mastocytaire, 3 signes sont caractéristiques :

Les mastocytes tendent naturellement à attirer les polynucléaires éosinophiles. La dégranulation de ceux-ci entraîne une hyalinisation et une nécrose du collagène.

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➢ Origine plasmocytaire Le dépôt de la substance amyloïde est dû à un dépôt d’immunoglobulines, on en déduit que les cellules à l’origine de la tumeur sont des plasmocytes.

➢ Autres origines Si ces examens restent Insuffisants, on peut réaliser des colorations histochimiques ou immunohistochimiques.

Bleu de Toluidine : grains violets dans le cytoplasme: évoque une tumeur d’origine mastocytaire

4. Bilan

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Remarque 1 : Limites des critères architecturaux et morphologiques Parfois, les critères sont contradictoires et évoquent plusieurs types de tumeurs, on parle de "tumeur caméléon". Exemple du mélanome ("spécialiste du transformisme") : il présente deux types de plages : des plages avec des cellules en faisceau et fusiformes, évoquant une origine mésenchymateuse et des plages avec des cellules en lobules et polyédrique, évoquant une origine épithéliale. Ainsi, quand on a une tumeur « qui part dans tous les sens », on part d’abord sur un mélanome et on réalise un examen histologique. Remarque 2 : apport de l'immunohistochimie sur l’immunophénotype des tumeurs Sur différentes coupes histologiques, on utilise des anticorps (marqués) caractéristiques d'un type de tumeur, ce qui permet d'identifier l'origine de la tumeur. Exemple des tumeurs à cellules rondes : elles ne présentent aucun critère morphologique et architectural. Il existe alors de nombreux anticorps pour préciser l'origine de ces tumeurs : antikératine (cellule épithéliale), anti vimentine (cellules mésenchymateuse), anti desmine et anti α actine lisse (cellules musculaire), anti GFAP (cellule nerveuse), anti CD3 et anti CD79a (cellule lymphoïde). Ceci permet d’établir une carte d’identité immunologique de la tumeur.

B. Comportement de la tumeur On peut évaluer certains critères pouvant indiquer la malignité ou la bénignité de la tumeur. Ils n’ont pas tous le même poids et c’est la sommation de tous ces éléments qui va permettre de déterminer le degré de malignité et de mettre en place une gradation des tumeurs allant du grade I au grade III (le grade III étant de très mauvais prognostic).

1. Présence d’emboles et/ou de métastases C’est le CRITERE ABSOLU Lorsqu’il y a des métastases ou des emboles, la tumeur est maligne. Attention la réciproque n’est pas vraie : une tumeur maligne ne métastase pas toujours. La recherche des emboles se fait : • Dans la tumeur primitive : invasion vasculaire. •

Dans le ganglion de drainage (pour les tumeurs lymphophiles surtout : tumeurs épithéliales, mélanomes, mastocytomes…). Attention au cas des micrométastases : il faut réaliser un immunomarquage pour les détecter.

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Remarque : Les autres critères ci-dessous sont relatifs, ils font uniquement pencher la balance. On les cherche si on ne trouve pas d'emboles.

2. Mode de croissance On prend en compte le caractère infiltrant. Cela permet de dire avec une bonne certitude si la tumeur est maligne ou bénigne. Un amas bien défini (photos de gauche) correspond plutôt à une croissance expansive (→ tumeur bénigne). Le caractère infiltrant (photos de droite) correspond plutôt à une croissance infiltrante (→ tumeur maligne).

Attention : Il existe de nombreuses exceptions à cette règle. Il peut y avoir croissance infiltrante pour une tumeur bénigne. Pour soigner ce genre de tumeur, il faut souvent recourir à l’amputation lorsque la tumeur touche un membre. Un lipome est bénin, c'est-à-dire qu’il ne donne pas de métastases, mais il a une croissance importante et infiltrante dans le muscle qu’on ne sait pas arrêter. C’est également le cas pour les hémangiopéricytomes.

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3. Densité cellulaire Plus la densité cellulaire est élevée et plus on va vers une tumeur maligne. Cela concerne notamment les tumeurs mésenchymateuses.

Là encore, il existe de nombreuses exceptions avec une forte densité pour une tumeur. Exemple (photo ci-contre) : Histiocytome : forte densité cellulaire mais bénin car rejet par l’organisme

4. Différenciation cellulaire La différenciation cellulaire permet d’orienter sur la malignité, la bénignité ou l’agressivité dans le cas d’une tumeur maligne. En règle générale : moins les cellules seront différenciées, donc plus elles se distinguent des cellules de départ, et plus ce sera malin. Grade I : les cellules tumorales ressemblent aux cellules d’origine. Grade II : stade intermédiaire. Grade III : les cellules tumorales sont très différentes de celles d’origine. Exemple 1 : Tumeur d’origine Malpighienne Sur les trois photos ci-dessous, les cellules sont très différenciées (kératinisées, présence de ponts épineux caractéristiques des épithéliums, cellules plates, riches en kératine). La tumeur est maligne de grade I. Elle est donc peu agressive. La tumeur ressemble beaucoup au tissu d’origine (épithélium de revêtement pluristratifié pavimenteux qui se kératinise). Le phénomène est avant tout local et il n’y a que très rarement des emboles. Page 14 / 26

Ci-dessous, on a le même type de tumeur mais dans les cordons cellulaires, on observe une organisation anarchique, pas de kératinisation, pas de pont épineux. Les cellules sont donc peu différenciées. Il s'agit alors d'une tumeur maligne de grade III, très agressive avec la possibilité d’emboles et un mauvais pronostic.

Tumeur d’origine malphigienne de grade III : carcinome épidermoïde

Certaines cellules présentent toutefois une kératinisation individuelle (différenciation kératinocytaire). Ce carcinome épidermoïde sera beaucoup plus agressif, avec une forte probabilité d’emboles et de métastases.

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Exemple 2 : Tumeur sébacée Les tumeurs sébacées peuvent être de 2 types : •

Adénome sébacé : tumeur bénigne. Toutes les cellules sont différenciées et organisées en lobules.

•

Carcinome sébacé : tumeur maligne. Les cellules ne sont pas organisées, mais individuellement, quelques cellules sont différenciées.

Exemple 3 : Tumeur d’origine vasculaire

Ce type de tumeur concerne 3 types de cellules : pavimenteuse, polyédrique (de tailles variées) et dodues.

Exemple 4 : Tumeur d’origine adipocytaire Dans la forme bénigne, toutes les cellules sont vacuolisées. Dans la forme maligne (liposarcome), seulement quelques cellules sont vacuolisées.

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Exemple 5: Tumeur d’origine mastocytaire

Exemple 6: Tumeur d’origine fibroblastique

Tumeur bénigne

Tumeur maligne bien différenciée Tumeur maligne peu différenciée Page 17 / 26

5. Présence d’atypies cytonucléaires C'est une notion fondamentale en cancérologie. Les atypies cytonucléaires sont des irrégularités d’une cellule tumorale à une autre : Anisocaryose = diminution ou augmentation du noyau Anisocytose = diminution ou augmentation volume du cytoplasme Nucléolation =plus le nucléole est important, plus l'activité cellulaire est intense, plus la tumeur est aggressive Monstruosité nucléaire = présence de plusieurs noyaux Plus la morphologie de la cellule est différente de la cellule normale, plus la tumeur sera maligne et agressive.

6. Nombre et normalité des mitoses ➢ Le nombre de mitoses Le nombre de mitoses augmente avec la malignité et l’agressivité de la tumeur. On peut évaluer ce dernier avec l’index mitotique. Index mitotique (IM) : nombre de cellules en phase M du cycle de division par champ (ou pour 10 champs) de microscope au grossissement x 40. Attention, c’est donc une somme et non une moyenne. Il varie généralement de 0 à 30 pour 1 champ. Au microscope, on reconnaît les cellules en phase M dès lors qu'elles ont leurs chromosomes condensés sur la plaque équatoriale (photo ci-contre). Un IM élevé évoque une forte agressivité mais le seuil d'agressivité dépend du type de tumeur: une tumeur d'origine mastocytaire est considérée comme maligne à partir de 5 mitoses pour 10 champs, alors que le seuil du fibrosarcome est de 15-20 mitoses pour 1 champ. Exemple : fibrosarcome de chat, IM par champ = 9 ici. Chaque flèche pointe une cellule en phase M.

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Attention : il y a des exceptions, par exemple l'histiocytome cutané canin est bénin alors qu'il comporte de nombreuses mitoses. ➢ Anormalité des mitoses Il est aussi très important de regarder l’anormalité des mitoses. En effet, plus une tumeur est à un stade avancée, plus elle aura accumulé d'anomalies et plus il y aura d'erreurs de mitoses, notamment des anomalies du fuseau achromatique qui se traduisent par des malpositions d’un ou plusieurs chromosomes. Quelques mitoses anormales suffisent pour indiquer la malignité de la tumeur.

Exemple 1 : les chromosomes entourés ne sont pas tous sur la plaque équatoriale : certains sont en retard : chromosomes polaires excentrés (on parle de chromosomes retardataires), ce qui témoigne une anomalie génétique profonde.

Exemple 2 : les chromosomes peuvent former plusieurs plaques équatoriales dans la même cellule.

7. Bilan sur les aspects microscopiques des tumeurs Seule la présence d’emboles ou métastases est un critère absolu. Les autres ne sont que des suspicions, et doivent être interprétés prudemment. En effet, tous ces critères sont à pondérer par leur importance : soit pro-bénin, soit pro-malin. Ainsi les emboles/metastases, les atypies cytonucléaires, le nombre et la normalité des mitoses sont des critères qui ont plus de “poids” que la différenciation cellulaire, qui elle-même a plus de “poids” que le mode de croissance et la densité cellulaire.

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Remarque 1 : Il existe des exceptions. Exemple: l'insulinome du chien : de nombreux critères sont en faveur d'un type bénin => croissance expansive dans une capsule, cellules bien organisées en cordons comme les ilots de Langerhans, morphologie uniforme entre les cellules, pas de mitose. MAIS dans la capsule, on observe une infiltration de cellules néoplasiques, donc la capacité à entrer dans le tissu conjonctif qui est caractéristique du type malin. Post-mortem, on a analysé l'individu atteint : il y a des métastases hépatiques, donc c'était bien une tumeur maligne. Ceci concerne surtout les tumeurs endocrines. Remarque 2 : Différence entre malignité histopathologique et clinique. Exemple des séminomes = tumeurs de cellules de la lignée germinale. Les emboles dans les vaisseaux lymphatiques, les nombreuses mitoses et les monstruosités nucléaires indiquent une tumeur maligne, mais dans la majorité des cas il n'y a pas de métastases. Remarque 3 : Pour identifier les cellules en cycle de division mais pas uniquement en phase M, on détecte la fraction proliférante par immunomarquage, grâce à l'index de prolifération Ki67 : il permet de déterminer la quantité de cellules Ki67+ par rapport à 100 cellules tumorales. Exemple : pour les tumeurs mélaniques cutanées, l’index de prolifération est le seul critère qui ait du poids car pour ce type de tumeur, l'IM est souvent faible.

C. Nomenclature des tumeurs La nomenclature est basée sur le nom de la cellule d’origine de la tumeur et sa bénignité ou malignité. On distingue 2 grands types de tumeurs:

•

les tumeurs dysgénésiques

•

les tumeurs à tissus matures.

1. Tumeurs dysgéniques : anomalie embryonnaire à frme tumorale

du

développement

Tumeurs dysgénésiques : tumeurs qui résultent d’une anomalie du développement embryonnaire à forme tumorale. Les cellules embryonnaires ne se différencient pas, restent dans l'organisme, et se "réveillent" un jour pour se différencier dans une voie ou une autre, peu importe l'âge de l'individu. On en distingue 3 sous types : les hamartomes, les choristomes et les tératomes. ➢ Hamartome ou nevus collagène Hamartome : tumeur histologiquement correcte mais qui échappe à l’organisation habituelle: c'est-à dire que les structures observées sont des structures qui appartiennent normalement au tissu hôte mais que leur organisation n’est pas normale. Cette tumeur est toujours bénigne.

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Exemple 1 : On observe ci-dessous un hamartome cutané collagénique au niveau de la peau. La présence de collagène est normale au sein de la peau, mais ici l’organisation (la taille et la densité des fibres) et la quantité de ce collagène est anormale. Il y a apparition d’une néoformation exophytique et pédiculée.

Exemple 2 : Ci-contre, on observe un hamartome cutané folliculaire au niveau de la peau (nodule). On a bien une tumeur histologiquement normale puisqu’il existe de manière normale des follicules dans la peau. Mais on remarque ici que l’organisation de ces follicules n’est pas normale : ils sont gros et nombreux, la matrice extracellulaire est anormale et les glandes sébacées sont peu nombreuses . ➢ Choristome Choristome : tumeur qui est histologiquement correcte mais en situation topographique anormale. Elle peut être bénigne ou maligne. Exemple : La tumeur thyroïdienne de la base du cœur correspond à l’apparition de follicules qui ressemblent à des follicules thyroïdiens, à la base du cœur suite à un défaut lors de la migration des bourgeons thymiques lors du développement embryonnaire. Certaines cellules embryonnaires destinées à être des thyréocytes restent au niveau de la base du cœur et sont donc présentes dès la naissance de l’individu. Parfois, la présence de ces cellules ne pose aucun problème. Mais il arrive qu'elles se tumorisent. ➢ Tératome Tératome : tumeur constituée de tissus plus ou moins différenciés appartenant aux trois feuillets embryonnaires. Elle peut être bénigne ou maligne. C'est un type de tumeur peu frequent. Exemple : Il existe des tumeurs ovariennes contenant à la fois des poils (ectoderme), des plaques de cartilage (mésoderme), un épithélium respiratoire avec des cellules ciliées (endoderme). Remarque : Il est à noter que les tumeurs dysgénésiques sont rares. Et parmi ces trois sous types, c’est l’hamartome qui est le plus fréquent. Page 21 / 26

2. Tumeurs à tissus matures La nomenclature des tumeurs à tissus matures est à connaître et tombera au partiel. ➢ Tissus épithéliaux Ce tableau est à bien connaître, et les termes qui suivent sont aussi à retenir car ils sont utilisés dans les comptes rendu de description des tumeurs ou tout simplement dans l’information du type de tumeur qu’on observe.

A ces termes, on ajoute différentes particules ou qualificatifs afin de préciser son aspect ou son origine :

De plus, il existe des dénominations particulières : •

circumanalome bénin = adénome des glandes circumanales

•

circumanalome malin = adénocarcinome des glandes circumanales

•

céruminome bénin = adénome des glandes sudorales du conduit auditif

•

céruminome malin = adénocarcinome des glandes sudorales du conduit auditif Page 22 / 26

Attention aux exceptions : •

Le carcinoïde est une tumeur du système endocrinien diffus et non de l’épithelium de revêtement comme on pourrait le penser. Ce terme est cependant de moins en moins utilisé au profit du terme de carcinome endocrine.

•

Une lésion pré-tumorale est appelée kératose solaire dans le cas où l’agent étiologique est les UV. Ce terme désigne les lésions et non la tumeur. On reconnaît la kératose solaire par ces symptômes

➢ Tissus mésenchymateux et musculaires La nomenclature est simple : ▪

Tumeur bénigne : nom de la cellule d’origine + suffixe « - ome ».

▪

Tumeur maligne : nom de la cellule d’origine + suffixe « - sarcome ».

Il existe des exceptions à savoir : •

Si la cellule d’origine est le péricyte (cellule qui entoure les capillaires) on parle d’hémangiopéricytome bénin / malin.

•

Dans le cas du sarcome de Sticker (où la cellule d’origine est inconnue) et où il y a une dissémination possible par greffe (cf. les stickers qui collent : transmission par contact). On n’a pas de nom pour ces types de tumeurs.

•

Et le suffixe “-atose” sert encore à désigner des tumeurs multiples (ex : une fibromatose correspond à plusieurs nodules de fibroblastes).

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De plus, il y a aussi des associations de tumeurs possibles : •

Fibroléiomyome : une tumeur bénigne (au niveau des parois de l’intestin ou de l’utérus) avec des cellules qui ressemblent à des fibroblastes et d'autres qui ressemblent à des cellules musculaires lisses.

•

Quand on a 3 tissus mésenchymateux distincts (vaisseaux, fibroblastes et tissu musculaire), on parle de mésenchymome, (qui est plus court).

▪ ▪

Un angiofibroléiomyome devient alors un mésenchymome bénin. Un ostéochondromyxosarcome devient un mésenchymome malin (myxo=tissu embryonnaire riche en MEC, surtout en substance fondamentale) où une partie est constituée de tissu osseux, une autre de cartilage et une dernière de tissu embryonnaire.

➢ Cellules hémato-lympho-poïetiques On prend pour la nomenclature : nom de la cellule d’origine + suffixe « -ome » + grade. Elles sont toutes malignes (sauf histiocytome et parfois lors de plasmocytomes), c'est pourquoi on n'utilise plus le suffixe “-sarcome”.

Remarques :

▪ Leucémie : Tumeur d’emblée multicentrique avec atteinte de la moelle épinière et passage des cellules tumorales dans le sang. Ex : Leucémie lymphoide, myeloide, monocytoide, a plasmocytes, a mastocytes…

▪ Leucémie lymphoide + lymphome = hémopathies malignes lymphoides ➢ Tumeurs d’origine nerveuse •

Tumeur bénigne : nom de la cellule d’origine + suffixe « ome ».

•

Tumeur maligne : nom de la cellule d’origine + suffixe « ome » + adjectif « malin ».

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Exemples : Cellules de Schwann : - bénin : Schwannome

- malin (rare) : Schwannome malin Mélanocyte : - bénin : mélanocytome (anciennement «mélanome») - malin : mélanome (anciennement « mélanome malin »)

III. Conclusion et introduction à la demarche diagnostique en cancérologie, place de l’histopathologie En clinique, il faut savoir reconnaître les formes de tumeurs : c'est la suspicion clinique. Pour la confirmer, il faut faire un diagnostic par des examens complémentaires de confirmation par une étude morphologique au microscope (cytoponction analysée par un cytologiste ou biopsie/pièce d’exérèse chirurgicale analysée par un histologiste). L'histologiste doit répondre à 4 questions : •

Est-ce bien une tumeur ?

Les principaux paramètres morphologiques sont la désorganisation de l'architecture tissulaire, l'envahissement des tissus voisins, les caractères massif et monomorphe de l'infiltration cellulaire. Il est parfois difficile de différencier hyperplasie et néoplasie. En cas de doute, on s'aide de notre expérience, des commémoratifs précis du clinicien, on refait un examen un peu plus tard et on observe l’évolution clinique, puisque c'est le suivi clinique qui permet toujours de trancher. •

Est-ce une tumeur bénigne ou maligne ?

On utilise les critères morphologiques ou des indicateurs biologiques (Ki67).

•

Quelle est l’origine cellulaire de la tumeur ?

On utilise les critères architecturaux ou l'immunomarquage. •

Quel est le risqué pour l’animal ? = EVALUATION DU PRONOSTIC

En cas de tumeur bénigne, le pronostic dépend de la localisation anatomique : une chirurgie large permettra la guérison si l’accessibilité est satisfaisante.

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En cas de tumeur maligne, les facteurs sont : - les facteurs cliniques : le stade (degré d'envahissement), le volume, l'état général de l'animal, la présence d’insuffisances organiques, la qualité de la prise en charge médicale (expérience du clinicien). -

les facteurs biologiques = biomarqueurs

-

les facteurs histologiques (= facteurs histopronostiques), qui doivent permettre: o l'évaluation de l'agressivité de la tumeur par la notion de “grade”: il permet d’estimer la durée de survie probable de l’animal traité. Le grade dépend du type de tumeur, de sa localisation et de l'espèce atteinte. Un grade est défini par un chiffre : “I” correspond à une probabilité de survie élevée après mise en place d’un acte thérapeutique (tumeur peu aggressive), “II” est intermédiaire et “III” (voire IV) correspond à une probabilité de survie faible (tumeur très aggressive). Le grading n'a d'intérêt que s'il est relié à la survie de l'individu. Attention à ne pas confondre le grade (analyse histologique) et le stade (étude clinique des organes envahis). Culture G : exemple de grade : le grading de Patnaik pour les mastocytomes cutanés du chien. o l’évaluation du risque d'essaimage métastatique : il permet d’estimer la nécessité d’un traitement adjuvant. La présence d’un essaimage métastatique aggrave le prognostic, induisant la realisation d’un traitement systémique (= chimiothérapie). o l’évaluation du risque de récidive (évalué sur la pièce d'exérèse) : il permet d’estimer la nécessité d’une ré-intervention chirurgicale. On évalue le caractère inflitrant de la tumeur, ce qui dépend du type cellulaire, du grade et de la qualité des marges d'exérèse (marges saines (→ récidive peu probable), marges infiltrées (→ récidive probable) ou marges avec distance de sécurité insuffisante (→ récidive possible)).

Remarque : notion de distance de sécurité : pour les tumeurs peu différenciées (donc plus agressives), la distance à laisser avec les tissus sains est d’au moins 5 mm !

Dans l’avenir, on utilisera de plus en plus les biomarqueurs pronostiques, qui se basent sur l'étude des mécanismes moléculaires (détection de certains gènes,...). Par exemple, on a découvert chez les ostéosarcomes appendiculaires du chien, que les chiens qui ne survivaient pas plus de 6 mois avaient une surexpression de 37 de leurs gènes. Ce groupe de gènes représente donc un biomarqueur pronostique. A partir des facteurs cliniques, histopronotiques et biologiques, on peut proposer comme traitement la chirurgie, la chimiothérapie/immunothérapie ou la radiothérapie en mesurant dans chacune de ces mesures la balance bénéfice sur les contraintes occasionnées.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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ETUDE DE CAS Pour l’examen, il faut connaitre les mécanismes et aspects macroscopiques des lésions élémentaires. Il y aura une partie de connaissance et une partie étude de cas avec des photos projetées, un peu comme ceux présentés ci-dessous. Ceci permet d’introduire et de préparer l’Anatomie Pathologique du S8 (déclinaison selon l’organe et l’espèce).

I.

Nomenclature

Petit rappel de nomenclature : • • • • •

Pour l’inflammation, on met le nom de l’organe suivi de « ite ». Par exemple entérite. Type d’inflammation: suppurée, nécrotique, hémorragique Distribution: diffus,… Durée: aiguë, subaiguë, chronique Sévèrité

Par exemple dans ce cas-là on a une entérite nécrotique et hémorragique diffuse sévère.

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II. Etude de cas A. Partie de S. Belluco Rappel: Lors de la description d’une lesion, on doit parler de sa taille, sa forme, sa couleur et sa consistence.

Cas 1 : Bovin avec mort brutale Au niveau de l’aorte et des valvules sigmoïdes, on observe un matériel jaunâtre facilement déchirable, il s’agit donc de fibrine (dépôt jaune friable) et de fibrose (tissu ferme qui tient). La lésion est-elle aiguë / subaiguë / chronique ? Il s’agit d’une lésion chronique car il y a de la fibrose. Dans quelles conditions se développe une inflammation chronique ? Il faut qu’il y ait persistance des stimuli inflammatoires: infection difficile à éradiquer, exposition prolongée, cas où le stimulus est une molécule du soi. Pour rappel,

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Installation Durée Caractéristiques

INFLAMMATION AIGUE Rapide Courte (minutes, heures, 2-5 jours) Extravasation des leucocytes et des proteines plasmatiques

INFLAMMATION CHRONIQUE Après une inflammation aigüe apparente ou non Longue Leucocytes dominants: Lymphocytes et macrophages Angiogenèse Fibrose

Les lésions au niveau de l’aorte sont des lésions secondaires, conséquences de la lésion vasculaire. L’insuffisance cardiaque gauche entraine une congestion et un œdème pulmonaire avec des emboles. On a alors un infarctus blanc au niveau du rein et donc, une nécrose de coagulation due à un arrêt de la circulation cellulaire (la vascularisation est de type terminale au niveau du rein).

Cas 2 : Faucon trouvé mort Description des lésions: petits nodules blancs de consistance ferme, répartis de manière homogène. S’agit-il d’un abcès / granulome / kystes / tumeur? Ce ne peut pas être un abcès car il faut du pus. De même, pour un kyste il faudrait qu’il y ait présence de liquide. → Ici il s’agit de granulome multiple. C’est une lésion chronique qui apparait en présence d’un corps étranger (contrairement à la tumeur). ATTENTION à ne pas confondre le granulome et le tissu de granulation. Les cellules impliquées dans le granulome sont les lymphocytes, les macrophages et parfois les cellules géantes multinuclées. On distingue l’inflammation granulomateuse du granulome (généralement avec une capsule fibreuse et de la nécrose au centre).

Lymphocyte Lymphocyte Macrophage Cellule epitheloïde

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Les agents étiologiques sont les corps étrangers, les parasites, les bactéries intracellulaires. Ce sont souvent des agents difficiles à éradiquer. → Ici il s’agit de mycobactéries responsables de tuberculose.

Cas 3 : Cheval avec de la fièvre et tuméfaction de la gorge à droite Après ponction, on obtient un liquide épais jaune de densité élevée, avec de nombreuses protéines et neutrophiles. S’agit-il d’un transsudat ou d’un exsudat ? C’est un liquide riche en protéines et en leucocytes donc c’est un exsudat (exsudat = inflammation).

De quel type d’exsudat s’agit-il ? C’est de l’exsudat supuré. Sachant que celui-ci est localisé dans les poches gutturales, quel est le nom de cette lésion? C’est un empyème (pus dans une cavité préformée). A différencier de l’abcès et du phlegmon. L’agent étiologique est une bactérie intracellulaire (Streptococcus equi), on a donc traité avec des antibiotiques.

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Deux semaines plus tard, on observe une vascularite nécrosante avec la présence de neutrophiles au niveau des gencives. On a aussi fait des examens complémentaires qui ont mis en évidence la présence de complexe immuns. De quoi s’agit-il ? Cette réaction est caractéristique de l’hypersensibilité de type 3.

B. Partie de D. Watrelot Cas 1 : Rapport d’autopsie chez un boxer de 8 ans Ce chien a été euthanasié car il présentait une tumeur à la base du cœur qui se traduisait par de l’anorexie, léthargie et une fatigabilité à l’effort. A l’autopsie, le cœur présentait un centre remanié, nécrotique et hémorragique avec du liquide jaunâtre. De plus, le foie était de volume et de consistance augmentés avec une coloration rouge foncée centro-lobulaire et une décoloration périlobulaire.

Quel est le type d’épanchement et le mécanisme de formation associé ? Il s’agit d’un transsudat par augmentation de la pression hydrostatique qui entraine un phénomène de stase (congestion passive) chronique. En effet, si c’était un phénomène aigu, le foie serait très gros et plein de sang: les modifications macroscopiques n’auraient pas eu le temps de se faire.

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Cas 2 : Border collie de 6 ans en bon état général le matin et retrouvé mort le soir Les lésions sont une pâleur des muqueuses, une hémorragie multifocale de taille variée (pétéchies et hématomes) et environ 300 ml de sang non coagulé dans le sac péricardique (hémopéricarde).

La mort est due à une compression du cœur dans le sac péricardique. L’hémorragie provient d’un empoisonnement à la mort aux rats (pas de coagulation dans le sac péricardique). On a donc des troubles de la coagulation au niveau de l’hémostase secondaire. L’antidote est la vitamine K. Pour rappel, les facteurs de coagulation vitamine K dépendants sont les facteurs II, VII, IX et X.

Cas 3 : Poulain pur sang arabe de 6 mois Ce poulain présentait de la maigreur, une cachexie, une anémie et un retard de croissance. Sa mère avait été vue 15 jours auparavant pour les mêmes raisons. A l’examen nécroscopique, on retrouve 2L d’épanchement jaune clair transparent.

Quelle est la lésion et son mécanisme de formation associé ? C’est un transsudat par diminution de la pression oncotique qui entraine un oedème diffus marqué de la paroi stomacale. Page 6 / 8

La diminution de la pression oncotique est due à un manque de protéines. Trois causes peuvent expliquer un manque de protéines: une baisse de la production, un excès d’élimination ou un défaut d’apport. Ici, il s’agit très certainement d’un défaut d’apport car on a retrouvé des ténias dans les intestins du poulain.

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TD : LES LESIONS CELLULAIRES

Introduction : « Le développement de la quasi-totalité des maladies débute toujours par des altérations moléculaires ou structurales dans les cellules (« lésions cellulaires ») » Rudolf Virchow (1821-1902) L’anatomie pathologique consiste en la reconnaissance de ces lésions aux différentes échelles. Elle a pour but le diagnostic des maladies, leur pronostic, l’évaluation des effets de la thérapeutique, la compréhension des causes et des mécanismes des maladies. Définir la pathologie passe par étudier sa cause (Etiologie), sa pathogénie, les modifications morphologiques, et les conséquences cliniques attendues. Elle est au carrefour de nombreuses disciplines cliniques : Médecine et chirurgie, imagerie médicale, Hématologie, biochimie et cytologie, immunologie, microbiologie et biologie moléculaire.

I/ Les principales causes d’agressions cellulaires :

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Exemple 1 : Cas d’une thrombo-embolie aortique chez un chat, une urgence médicale. Pour quelle raison cette lésion peut-elle être à l’origine d’agressions cellulaires ? Présence d’une masse rouge obstruant la lumière au niveau de la partie terminale de l’aorte abdominale (bifurcation iliaque). S’en suit un arrêt d’apport de sang donc un arrêt de l’oxygénation. Les territoires situés en aval de cette lésion, soit l’ensemble des tissus présents au niveau des deux membres postérieurs, sont concernés par cette lésion

II/ Quiz : 1/L’un des mécanismes les plus importants dans le développement des lésions cellulaires est la déplétion en ATP : VRAI 2/Cette déplétion est à l’origine d’une fuite d’eau hors de la cellule secondairement à la fuite de Na+. FAUX (C’est le contraire, le Na+ rentre, l’eau suit) 3/La déplétion en ATP est à l’origine d’une défaillance de la pompe Ca2+ : VRAI 4/Elle entraîne une augmentation du pH intracellulaire : FAUX (diminution) 5/Les mitochondries jouent un rôle important dans le développement de lésions cellulaires : -Les lésions mitochondriales entraînent une fuite d’ion K+ à l’origine d’une perte de potentiel membranaire et d’une nécrose de la cellule FAUX -Fuite de protéines pro-apoptiques VRAI 6/ Vrai/Faux -Les voies métaboliques normales peuvent générer des radicaux libres VRAI -Des mécanismes tels que l’inflammation peuvent générer des radicaux libres VRAI -La vitamine E, la ferritine, la glutathion peroxydase sont des exemples d’agents anti-oxydants VRAI

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-Les radicaux libres entraînent une peroxydation des lipides membranaires et une oxydation des protéines VRAI -Les radicaux libres n’ont pas de conséquences sur le matériel génétique nucléaire FAUX (Les radicaux libres peuvent entrainer des lésions de l’ADN : cassures simple ou double brin, formation de ponts, cross-links…) 7/ Nature de l’agression/Réponse cellulaire: A : stimulus modéré et transitoire : le type de lésion est une dégénérescence hydropique B : Stress : le type de lésion est un ensemble d’adaptations cellulaires C : Stimulus progressif et/ou sévère : le type de lésion est une mort cellulaire D : Altérations métaboliques : le type de lésion est un ensemble d’accumulations intracellulaires. 8/ Biopsie rénale de chien.

Examen histologique : Structures sphériques avec cavité : Tube contourné proximal, caractérisés par des microvillosités au pôle apical des cellules. Aspect anormal : Pôle apical moins nette, villosités moins nettes. Le cytoplasme des cellules est plus pâle, avec un aspect vacuolisé, parfois plus éosinophile et hyalin. Cela correspond à : Une dégénérescence lipidique, une dégénérescence hydropique ( lésion réversible ), une nécrose des cellules épithéliales des tubes , une apoptose des cellules épithéliales des tubes ? On peut relier cette lésion à un rein de surface d’aspect normal. (Photo C). Ces lésions sont très peu visibles à l’œil nu. 9/ A quel processus de mort cellulaire ces affirmations se rapportent-elles ? Arrêt irréversible des réactions chimiques : Nécrose ou apoptose ? Page 3 sur 18

Libération directe du contenu dans la matrice extracellulaire avec secondairement le déclenchement d’une inflammation : Nécrose Processus de mort cellulaire génétiquement programmé et régulé : Apoptose Processus de mort cellulaire se développant toujours dans des circonstances pathologiques : Nécrose Intervention de caspases : Apoptose 10/ Homme d’environ 50 ans, décédé brutalement. Réalisation d’une autopsie médico légale. Cœur ayant un aspect normal. NB : La paroi des oreillettes est fine, il est normal qu’elles apparaissent un peu sombres. Peut-on suspecter un infarctus du myocarde : Oui. Cet homme est mort brutalement. Il existe un décalage entre le développement de la lésion et le moment où on peut la voir. Délai long à l’œil nu, plus court au microscope.

11/ Au cours d’une investigation clinique sur un chat présentant une altération rapide de son état général (avec notamment arrêt de l’émission d’urine, vomissements…) et des anomalies échographiques sur les reins, des biopsies échoguidées sont réalisées. Compte rendu de l’examen histologiques : Cellules parfois remplacées par un matériel éosinophile et des décris caryorrhectiques. Des cellules épithéliales hyper-eosinophiles avec un noyau condensé ou fragmenté ou lytique sont présentes. Ceci correspond à une nécrose des néphrocytes.

12/ Chat 8 ans, décédé d’une cardiomyopathie hypertrophique. Aspect anormal : Lésions bien délimitées, pâles, localisées principalement dans le cortex rénal, grossièrement triangulaires avec la base au niveau de la capsule et la pointe en direction de la jonction cortico-médullaire. Page 4 sur 18

Quel est le type de nécrose correspondant à ces lésions rénales? Nécrose de coagulation.

Examen histologique de la lésion rénale : On retrouve les lésions bien délimitées (rose plus foncé). En zoomant d’avantage :

A- L’architecture des tubules et glomérules est conservée, mais les cellules les constituant sont hyperéosinophiles ou noyau disparu (caryolyse). VRAI B-Leur structure est disparue et cellules en partie détruite, et d’autres avec cytoplasme vacuolisé. FAUX 1-En périphérie, nombreux débris cytonucléaires, issus de cellules inflammatoires sont visibles (PNN notamment, et lymphocytes) VRAI 2-En périphérie, des colonies bactériennes abondantes sont visibles. (non, particules trop grandes, débris cytolytiques plutôt) FAUX

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CCL : nécrose de coagulation du cortex rénal, bien délimitée, entourée par une inflammation secondaire. - A quelle cause pourrait-on penser ? Arrêt de la vascularisation, infection à bactéries pyogènes, à Mycobacterium, dérégulation de la voie intrinsèque de l’apoptose. 13/ Un veau est retrouvé plusieurs jours après s’être échappé de son élevage. Au niveau des membres postérieurs en partie distale, on observe une gangrène sèche. (Vasoconstriction puis hypoxie, due au froid…)

14/ Elevage de 200 moutons à viande, perdant 20% des agneaux. Agneaux souvent retrouvés morts sans signes cliniques ; rarement, observation de dyspnée. A l’autopsie, des lésions cardiaques sont observées, sur lesquelles un examen histologique est réalisé. Normalement, on devrait observer des cardiomyocytes avec striation. Or, on observe des cardiomyocytes hyperéosinophiles, avec un noyau basophile condensé, et une perte de la striation intracytroplasmique. Est-ce une nécrose de coagulation ? OUI

NB : carence de vitamine E, oxydation augmentée des cellules et donc nécrose de coagulation. Pourquoi des troubles respiratoires : on observe également une nécrose musculaire du diaphragme… 15/ Au cours d’une laparotomie exploratrice d’un chien adulte présentant d’importantes douleurs abdominales, on observe des lésions en relief, jaunes, de consistance augmentée (ferme). Cette lésion est-elle : une tumeur du péritoine, une cytostéatonécrose, gangrène humide de l’intestin, nécrose caséeuse des nœuds lymphatiques périphériques ? Quel organe est probablement responsable de cette lésion ? Foie, reins, pancréas, glandes surrénales ?

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NB : Normalement, synthèse des enzymes pancréatiques intervenant dans la digestion. Les lipases, au lieu d’aller dans le tube digestif, se retrouvent dans la cavité abdominale (suite à un traumatisme quelconque du pancréas). Saponification du tisseux adipeux, d’où une consistance augmentée (vs nécrose où la consistance est plutôt diminuée)

16/ Cochon d’Inde de 5 ans, présenté pour une masse ou niveau du cou. Quels sont les organes lésés : Thyroïdes, Glandes salivaires mandibulaires, nœuds lymphatiques cervicaux.

Biopsie : Cellules présentant un cytoplasme hyperéosinophile, un noyau pycnotique, ou caryorrhectique voire lytique. Association avec une perte des détails cellulaires. On observe une Macroscopiquement : Abcès du nœud lymphatique. NB : Quelle en est la cause : Bactérie pyogènes, Streptococcus zooepidemicus 17/ Relier les photos à la lésion correspondante.

Gangrène sèche

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Gangrène gazeuse

Nécrose de caséification

Gangrène humide

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Nécrose de liquéfaction

Nécrose de coagulation

18/L’apoptose est un mécanisme pouvant se rencontrer en situation physiologique ou pathologique : VRAI 19/ L’apoptose Qui de la voie intrinsèque ou extrinsèque fait intervenir les mitochondries et un déséquilibre entre protéines proapoptotiques et anti-apoptotiques ? Voie intrinsèque ou extrinsèque ? La voie directe de l’apoptose est typique des lymphocytes T CD4+ : FAUX

Parmi ces 3 molécules, laquelle intervient dans la phase d’exécution de l’apoptose ? Caspase 8 Caspase 9, Caspase 3 ? Les corps apoptotiques sont rapidement phagocytés et ne sont pas à l’origine d’une inflammation dans le tissu concerné : VRAI 20/ A propos de l’apoptose, Quelle est l’affirmation vraie ? A : Il est impossible de faire la différence par examen histologique entre de l’apoptose ou de la nécrose dans un tissu Page 9 sur 18

B : L’apoptose joue un rôle dans l’élimination de cellules ayant accompli leur rôle ou devenues inutiles C : Dans le développement des tumeurs, on note souvent des anomalies moléculaires à l’origine d’un excès d’apoptose 21/ A quelle adaptation correspondent ces définitions ? Augmentation de la taille des cellules dans un tissu : Hypertrophie Evolution d’un type cellulaire vers un autre : Métaplasie Diminution de la taille des cellules d’un tissu : Atrophie Augmentation du nombre de cellules dans un tissu : Hyperplasie Augmentation de la taille d’un organe : Hypertrophie 22/ Chien de 8 ans présenté pour augmentation de la prise de boisson et de l’émission d’urine (polyuro-polydipsie). On observe les lésions suivantes :

Hyperplasie

corticicurrénalienne

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Lésions cutanées :

On parle de dermatose atrophique.

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Ces images correspondent à une minéralisation cutanée. A : Les lésions d’hyperplasie corticosurrénaliennes sont secondaires à l’augmentation de la sécrétion d’une hormone. Laquelle ? Testostérone, Insuline, ACTH, Hormone de croissance ? B : L’organe à aller investiguer chez ce chien est : L’hypophyse, l’hypothalamus, le pancréas (partie endocrine), les thyroïdes ? CCL : Ce chien souffre d’un hypercorticisme d’origine hypophysaire (maladie de Cushing) 22/ Les photos suivantes représentent des organes/tissus atrophiés. Déterminer la cause la plus probable de leur atrophie :

Pression augmentée

Dénervation : Dégénérescence nerveuse (nerf laryngé récurrent) -> Atrophie des muscles cricoaryténoïdiens -> Cornage laryngé

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Diminution nutritionnels

Perte de hormonale

des

la

apports

stimulation

23/ A propos des dépôts tissulaires, quel est l’ensemble des affirmations correctes ? A : Une substance normale peut s’accumuler si le niveau de métabolisme n’est pas suffisant pour l’éliminer B : Une substance anormale endogène est produite et peut s’accumuler C : Les substances exogènes telles que les particules de carbone sont facilement métabolisées par les cellules spécialisées de l’organisme D : Les accumulations cellulaires sont synonymes de lésions cellulaires A et B 24/ Brebis adulte gestante, ayant présenté une toxémie de gestation quelques jours avant la parturition. La toxémie de gestation est caractérisée par un degré variable de la lésion hépatique : On a des hépatocytes de taille augmentée du fait de la présence de vacuoles intracytoplasmiques optiquement vides, de tailles variables. Ceci est à associer avec une stéatose hépatocytaire.

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25/ Parmi ces 3 lésions, choisir celle correspondant à ces définitions : C’est une substance amorphe s’accumulant en position extracellulaire En se déposant, la substance entraîne une augmentation de la taille de l’organe Le dépôt peut être héréditaire ou acquis Le dépôt de cette substance affecte génétiquement le Shar-Peï Cette substance se met en évidence par une coloration spéciale au Rouge Congo Fibrose Mucinose Amyloïdose 25/ Définir la lésions sur ces organes :

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26/ Foie d’un macaque ayant développé une cardiomyopathie dilatée. Pour s’aider, on peut utiliser une coloration : Trichrome de Masson. On observe alors un tissu éosinophile amorphe, homogène, en périphérie des espaces portes et épaississant les travées hépatocytaires. Il s’agit d’une fibrose hépatique.

27/ Ces photos représentent une lésion rénale de chien, laquelle ?

Il s’agit d’une amyloïdose rénale.

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28/Laquelle de ces affirmations relatives à l’amyloïdose est fausse : A : L’amyloïdose primaire est composée de substance AL et est secondaire à un dérèglement du système immunitaire (exemple : myélome multiple) B : L’amyloïdose secondaire se développe le plus souvent secondairement à une inflammation chronique et est de type AA C : Il existe des formes systémiques héréditaires qu’on retrouve par exemple chez le chat Abyssin D : L’amyloïdose est une atteinte systémique. Il n’existe pas d’atteintes localisées 29/ Quelle photo illustre une mucinose cutanée ?

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29/ Associer ces caractéristiques au type de calcification correspondant :

30/Laquelle de ces circonstances n’est pas une cause de calcification métastatique? Destruction du tissu osseux, carence en vitamine D, augmentation de la sécrétion de parathormone (PTH), insuffisance rénale ? 31/Parmi cette liste, retrouver les deux organes dans lesquels une anthracose peut se développer. A : Poumons et nœuds lymphatiques trachéobronchiques B : Foie et pancréas C : Organes génitaux et nœuds lymphatiques de drainage D : Cœur et gros vaisseaux 32/Laquelle de ces photos n’illustre pas une mélanose ? Photo B

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32/ Soit un chat obèse de 7 ans, ayant fugué pendant 4 jours. Depuis son retour, il est faible, désorienté. Apparition de vomissements. Aspect du chat au cours de l’examen clinique :

Cette lésion correspond à un ictère. Il s’agit d’une accumulation de bilirubine. Elle est à associer avec un dysfonctionnement du foie, du sang, des canaux biliaires, ce chat ayant développé une lipidose hépatique.

III/ Conclusion : Il existe des formes variées de dérèglements et d’adaptations cellulaires : l’adaptation de la taille des cellules, de leur croissance et de leur fonction, des lésions cellulaires aiguës (Formes réversibles et formes irréversibles), mort cellulaire programmée, altérations pathologiques dans les organites et accumulations et dépôts intra ou extra cellulaires. Ces notions de base sont utilisées en permanence (anatomie pathologique spéciale, médecine, infectiologie, …) pour toutes les espèces afin de comprendre l’ensemble des mécanismes de développement des maladies.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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TD 1&2: Les lésions cellulaires

I.

Lésions réversibles : hydropique

la

dégénérescence

La dégénérescence hydropique augmente la taille et le volume d’une cellule. Il s’agit d’une surcharge hydrique due à l’impossibilité pour la cellule de maintenir une homéostasie normale. Pour les cellules du SNC, on parle d’œdème cytotoxique. Pour celles de l’épiderme, on parle de dégénérescence ballonisante. D’un point de vue fonctionnel, la cellule touchée est affaiblie partiellement ou totalement. Selon l’épisode de dégénérescence hydropique (+/- fort, +/- long), la cellule est plus ou moins touchée : le plus souvent la cellule encaisse le coup et retourne à la normale, mais parfois cela peut conduire à une mort cellulaire. A l’œil nu, il est difficile de voir une dégénérescence hydropique. On peut cependant noter une pâleur accentuée de l’organe qui peut apparaitre gonflé et hypertrophié. Pour les organes à capsule (ex : foie), le tissu apparait bombé à la section. Histologiquement, cela se traduit par un cytoplasme finement vacuolisé.

II. Lésions irréversibles : nécroses et gangrènes A. Les nécroses Définition : La nécrose correspond à la mort naturelle de la cellule, devenue incapable de survivre à ses lésions. Elle aboutit à une fragmentation de la cellule avec libération directe de son contenu dans la MEC. Cela déclenche une réaction inflammatoire. « Mais dit nous Bobby, quelle est la grande différence entre nécrose et apoptose ? -Et bien la nécrose se caractérise principalement par une inflammation, pas l’apoptose. » On peut distinguer plusieurs types de nécrose : la nécrose de coagulation, la nécrose gangréneuse (les gangrènes), la nécrose caséeuse et la nécrose de liquéfaction. 1/4

NB : Les gangrènes sont des types de nécroses gangréneuses. Les gangrènes font donc partie des nécroses, plus particulièrement des nécroses de coagulation. Nécrose de coagulation

Nécrose caséeuse

Nécrose de liquéfaction

Microscopiquement

Préservations des contours cellulaires.

Amas de cellules mortes. Présence de bactéries notamment les bacilles (ex : tuberculose).

Digestion de cellules mortes qui forment une masse de liquide. Présence de bactérie pyogène.

Macroscopiquement

Le tissu nécrosé conserve sa forme. Nécrose pâle, sèche, délimitée le plus souvent par une inflammation.

Masse granuleuse friable aspect fromage blanc.

Pus, abcès, l’organe peut être localement hypertrophié.

Consistance augmentée, en cire de bougie, de couleur blanchâtre.

Causes

Hypoxie

Présence de bactérie et inflammation granulomateuse.

Inflammation suppurée d’origine bactérienne.

-enzymatique

Remarques

Touche tous les tissus sauf le parenchyme cérébral.

Nécrose du tissu adipeux ou cytostéatonécrose

-traumatique

Se développe souvent dans le SNC.

Nécrose de coagulation

Gangrène sèche

Gangrène humide

Gangrène gazeuse

Microscopiquement

Pas de prolifération bactérienne.

Présence de bactéries saprophytes. (Mais saprophyte à qui ?)

Présence de bactéries anaérobies (Clostridies)

Macroscopiquement

Aspect cartonné, sec.

Tissu mou, humide, rouge sombre à noir, odeur putride.

Couleur rouge foncé à noir, bulle de gaz et exsudat liquide pouvant contenir du sang.

Causes

Arrêt de la circulation (ex : infarctus) ou vasoconstriction prolongée.

Infection bactérienne saprophyte suite à une phase d’hypoxie.

Infection bactérienne anaérobies suite à une phase d’hypoxie.

Remarques

Touche surtout les extrémités.

B. Apoptose L’apoptose est un cas de mort cellulaire programmée suivant une séquence d’évènements cellulaires bien précis et initiée par un programme auto-induit finement régulé. Elle permet d’éliminer une cellule potentiellement dangereuse, sans provoquer de dommage aux cellules environnantes. Elle se rencontre en condition physiologique et pathologique. 2/4

En microscopie optique, la reconnaissance de cellules apoptotiques se base sur l’observation d’une contraction cellulaire et d’une condensation de la chromatine. La présence de bourgeons de cytoplasme et de corps apoptotiques isolés ou phagocytés facilite le diagnostic d’apoptose. Une des caractéristiques principales permettant la reconnaissance de l’apoptose est qu’elle concerne des cellules isolées dans un tissu. Il existe plusieurs voies de déclenchement de l’apoptose et la régulation de ce mécanisme peut être déréglée induisant des pathologies liées par exemple à un excès d’apoptose (cf cours).

III . Les termes classiques pour décrire une lésion cellulaire - Atrophie : Réduction de la taille des cellules après avoir atteint leur taille normale. Elle est la conséquence d’agressions graduelles et continues dans le temps. Elle peut être normale (ex : durant de développement embryonnaire) ou pathologique (ex : carence nutritionnelle sévère). - Hypertrophie : Augmentation de la taille des cellules. Il n’y a néanmoins pas obligatoirement d’hyperplasie. Elle peut être normale (ex : la musculation) ou pathologique (ex : cardiopathie). - Hyperplasie : Augmentation du nombre accompagnée d’une augmentation de l’activité mitotique. Ce processus n’est qu’une réponse à une stimulation. Elle peut être normale (ex : les glandes mammaires avant lactation) ou pathologique (ex : le goitre d’hyperthyroïdisme). - Métaplasie : Changement de type cellulaire par un autre. La lignée germinale reste identique. Cela concerne surtout les épithéliums.

III. Les différents cellulaires

types

d’accumulations

- La fibrose : C’est une lésion élémentaire du tissu conjonctif caractérisé par l’augmentation des constituants fibrillaires de la MEC. Elle se développe dans un contexte inflammatoire, dans des tissus fonctionnels mais altérés (fibrose dystrophique), dans le stroma des tumeurs et peut aussi être d’origine idiopathique. A l’œil nu, elle se reconnait facilement : tissu blanchâtre, consistance ferme, l’organe dans lequel elle se développe est souvent atrophié et déformé. Histologiquement, il y a une augmentation de l Masson).

a quantité de collagène (coloration de

Elle évolue soit en se stabilisant soit en s’aggravant, mais très rarement en régressant. 3/4

- La mucinose : C’est un syndrome causé par l’accumulation de muco-polysaccharides dans la MEC dermique. C’est une lésion cutanée. On distingue la mucinose primaire et secondaire. A l’œil nu, cela se traduit par un épaississement et un plissage de la peau. L’aspect peut être nodulaire ou papuleux. Histologiquement, il y a accumulation dans le derme d’une substance gris-bleu pâle entre les faisceaux de collagène. - L’amyloïdose : C’est un dépôt dans la substance fondamentale de protéines insolubles appelées « substance amyloïde ». Ces protéines sont résistantes à la protéolyse. Elle peut être systémique ou localisée. A l’œil nu, l’organe est de taille augmentée, de consistance modérément ferme, avec une pâleur accentuée. Histologiquement, il y a la substance amyloïde dans la MEC : elle apparait amorphe, éosinophile. La coloration au rouge de Congo peut s’avérer très utile dans ce cas. - La calcification : C’est un dépôt de sels de calcium. On reconnait deux types de calcification, la calcification dystrophique et la calcification métastatique. Pour la première, elle se développe dans les zones de nécrose, alors que la calcémie est normale. Cela résulte d’une mauvaise régulation cellulaire des flux de calcium dans un tissu. Pour la seconde, elle se développe dans les tissus sains secondairement à une hypercalcémie. A l’œil nu, cela se traduit par la présence d’un matériel blanc et dur qui crisse à la coupe. On le repère souvent dans les poumons, l’estomac, les reins et les vaisseaux sanguins. Histologiquement, il y a des dépôts basophiles en position intracellulaire ou extracellulaire. On peut aussi faire une coloration Von Kossa. - Accumulation de bilirubine : La bilirubine peut s’accumuler dans les tissus lorsque sa production est augmentée et/ou lorsque son excrétion est diminuée. L’accumulation de bilirubine se traduit alors par une teinte jaune des tissus. On parle d’ictère. Il y a trois grands types d’ictères (pré hépatique, hépatique ou post hépatique). L’ictère ne se repère qu’à l’œil nu au niveau des muqueuses, histologiquement on ne peut rien voir.

4/4

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PAR

REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

2020

Unité d'Enseignement Anatomie pathologique spéciale 2ème Année – S8

DZVET 360

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UE : S8 - ANATOMIE PATHOLOGIQUE SPECIALE OBJECTIFS D'ENSEIGNEMENT - être capable d'identifier, quel que soit l'organe, sur une image macroscopique ou microscopique, une lésion simple, en suivant une méthodologie rigoureuse et être capable d'exposer les mécanismes aboutissant à leur développement et de décrire leurs conséquences fonctionnelles - être capable pour chaque organe ou appareil, en partant des principales cause, de présenter les mécanismes pathogéniques observés et de décrire et nommer les lésions qui en sont les conséquences - être capable pour chaque organe ou appareil, d'identifier les dominantes lésionnelles selon les bases acquises en Anatomie Pathologique Générale, d'en citer la ou les causes et de nommer la ou les principales maladies au cours desquelles elles peuvent être observées

SOMMAIRE

1. CM 1-2 L'appareil génital 2. Introduction à l'anatomie pathologique 3. TD 1-2-3 La cavité orale 4. TD 4 Pré-estomacs des ruminants 5. TD 4bis Œsophage 6. TD 5 Estomac glandulaire 7. TD 6 Les intestins 8. TD 7-8 Appareil cardiovasculaire 9. TD 9-10 Pathologies rénales 10.TD 10bis Voies urinaires 11.TD 11 Foie 12.TD 12 Appareil respiratoire 13.TD 13 Appareil génital et système nerveux 14.TD 14 Rate 15.TD14bis Le thymus 16.TD 15 Nœuds lymphatiques 17.TD 16 – Autopsie 18.TD 16 - Exemples de Rapports d’Autopsie 19.BOOK – Color Atlas of Small Animal Necropsy 20.VIDEO - Necropsy Demonstration

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

Module Anatomie pathologique spéciale - L'appareil génital

L'APPAREIL GENITAL

PLAN

Introduction...................................................................................................................................2 I/. Pathologies de l'appareil génital femelle..................................................................................4 II/. Pathologies de l'appareil génital mâle.....................................................................................15 III/. Pathologies du fœtus et du placenta.....................................................................................22 IV/. Pathologies de la mamelle.....................................................................................................28

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Module Anatomie pathologique spéciale - L'appareil génital

INTRODUCTION Rappel : le développement des organes génitaux L'appareil génital est programmé pour se développer en appareil génital femelle. Chez les mâles, le chromosome Y porte le gène sry qui code pour la protéine SOX9. La protéine SOX9 stimule les cellules de Sertoli à produire l'Hormone Antimüllérienne : AMH, qui permet :  La régression du canal de Müller (organes femelles)  La différenciation des cellules de Leydig qui vont alors produire de la testostérone qui - permet la différenciation des canaux de Wolff (partie tubulaire). - devient de la di-hydrotestostérone qui permet la différenciation de la prostate, du scrotum et du pénis. En cas de perturbation de la production de la protéine SOX9, les organes génitaux seront de type femelle. On distingue 3 types de sexes : chromosomique (X ou Y, présence ou absence de sry), gonadique (ovaire, testicule, ovotestis (les deux mélangés au sein de la même gonade)), phénotypique (forme visible extérieurement).

1/. Les anomalies chromosomiques, gonadiques et phénotypiques de l'appareil génital Type d'anomalie Sexe Gonades

Pseudohermaphrodisme Hermaphrodisme XY XX Testicules Testicules + ovaires ou ovotestis Genitalia tubulaires Féminin Féminin / Masculin

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Module Anatomie pathologique spéciale - L'appareil génital

2/. Le pseudohermaphrodisme Il concerne surtout les mâles, mais avec un appareil génital femelle. Les testicules sont dans la cavité abdominale (et souvent découverts à l'occasion d'une chirurgie), et il n'y a pas d'ovaires. Les causes sont diverses  anomalie du récepteur à l'AMH : il n'y a pas de régression du canal de Müller  anomalie du récepteur à la testostérone : les testicules sont présents mais la testostérone est sans action.  anomalie enzymatique qui empêche la formation de la dihydrotestostérone : les organes mâles ne sont pas différenciés Testicule Vésicule séminale Utérus atrésique

Vulve et clitoris développés

Cornes utérines peu développées, atrésiques



Cas  du free -martinisme : C'est un cas fréquent chez les bovins . Lors de la gestation gémellaire avec des veaux de sexes différents, il y a anastomose placentaire et donc échange de sang entre les deux veaux. Or, le veau mâle se développe en premier et produit la protéine SOX9, qui va être transférée au veau femelle . Celle- ci aura alors des ovaires, un utérus malformé, des canaux de Wolff, un clitoris très développé et des vésicules séminales. Vésicule séminale

ovaires utérus

Canaux de Wolf

Vésicule séminale Clitoris très développé

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Module Anatomie pathologique spéciale - L'appareil génital

3/. L'hermaphrodisme Il concerne le sexe chromosomique femelle (XX) : ces animaux auront un mélange entre des testicules et des ovaires (un de chaque côté, ou un ovotestis : mélange entre ovaires et testicules), et un phénotype mâle ou femelle.

I/. PATHOLOGIES DE L’APPAREIL GENITAL FEMELLE A/. L’ovaire 1/. Rappel de physiologie A la naissance, une femelle a un quota d'ovocytes primordiaux (1) sous la capsule de l’ovaire (une couche de granulosa en cellules aplaties), qui se développent successivement en :

1

Follicule primaire (2) : les cellules de la granulosa deviennent cubiques.



Follicule secondaire (3) : les cellules de la granulosa sont plus grandes, il y a formation de liquide et des thèques



Follicule tertiaire (4) : les cellules de la granulosa grandissent encore, et le liquide s'accumule en vésicules



Follicule de De Graff (5): les vésicules de liquide fusionnent, et il se forme l'antrum, qui est rempli d'oestrogènes.



Puis un pic de LH entraine l'ovulation, les cellules de la granulosa et de la thèque forment le corps jaune (6) : source de progestérone.

2

3

5



4

6

Avant la puberté, cette cascade s'arrête au follicule secondaire. Lors de la puberté, l'hypophyse stimule la production de FSH qui permet la formation des follicules tertiaire et de De Graff.

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Module Anatomie pathologique spéciale - L'appareil génital

2/. Les kystes acquis Un kyste : cavité remplie de liquide tapissée par un épithélium. Pour un kyste ovarien, le liquide est le liquide antral et l’épithélium concerne les cellules de la granulosa. Les kystes ovariens sont de 3 types -folliculaires -lutéiniques -corps jaune kystiques. 2.1/. Kystes folliculaires

Remarque : Ces kystes existent aussi chez la vache (à tout âge). On considère qu'il y a un kyste si le follicule mesure plus de 2,5cm. Le kyste entraine un anœstrus, ce qui pose problème en élevage. Il faut alors traiter la cause du kyste.

2.2/. Kystes lutéiniques Cause : La LH est présente, mais en quantité insuffisante pour entraîner l'ovulation. Elle transforme les cellules de la granulosa en cellules lutéiniques. La conséquence est également un Anœstrus.

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Module Anatomie pathologique spéciale - L'appareil génital

2.3/. Corps jaunes kystiques Fosse d’ovulation

3/. Les tumeurs

Les différentes origines des tumeurs de l’appareil génital femelle Page 6 sur 30

Module Anatomie pathologique spéciale - L'appareil génital

Cellules d'origine Cellules germinales (oocytes) Cellules stromales gonadiques Epithélium de surface

Tumeur Dysgerminome Tératome Tératocarcinome Tumeur des cellules de la granulosa Techome Cystadenome Cystadenocarcinome

Commentaire Rare Forme la plus fréquente parmi les tumeurs des cellules germinales. Bénin Malin mais rare

Remarque : Un tératome est caractérisé par la présence d’au moins deux tissus venant de feuillets embryonnaires différents.

B/. Pathologies de l’utérus 1/. Les hyperplasies : Pathologies non inflammatoires 

Chez les carnivores domestiques :

Cause : Un kyste lutéinique (déséquilibre endocrinien) entraine une surproduction de progestérone pendant la phase lutéinique. Les traitements anti-chaleur à base de progestérone (surtout chez la chatte) ou l'introduction d'un corps étranger (stérile ou bactéries) dans l'utérus sont aussi responsable. Pathogénie : La progestérone stimule la prolifération endométriale.

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Module Anatomie pathologique spéciale - L'appareil génital

Lésions : Hyperplasie endométriale ou glandulo-kystique.

Nombreux kystes ("bulles") sur la paroi utérine.

Hydromètre, avec cornes utérines dilatées

Complications : Pyomètre si prolifération bactérienne, Hydro-mucomètre si accumulation de mucus (consistance visqueuse). 

Chez les ruminants, petits ruminants, truie et jument :

Cause : Un hyperœstrogénisme dû à un kyste folliculaire, ou une tumeur des cellules de la granulosa, ou une plante œstrogénique (comme le trèfle). Les glandes de l'utérus sont surdéveloppées, alors que les canaux excréteurs sont métaplasiés : ils vont se boucher et former des "petites bulles" le long de l'utérus, ce qui empêche l’implantation embryonnaire. Lésions : Hyperplasie endométriale éventuellement associée à une hypertrophie vulvaire et/ou une hyperplasie mammaire.

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Module Anatomie pathologique spéciale - L'appareil génital

Les glandes de l'utérus sont surdéveloppées, ce qui bouche les canaux excréteu rs et forme des "petites bulles" le long de l'utérus.

Hypertrophie vulvaire (truie)

Conséquences : L'implantation embryonnaire est impossible : l'animale est infertile ou risque de faire des dystocies.

2/. Les lésions inflammatoires

Rappel de la structure de la paroi utérine

Les principales pathologies inflammatoires de l'utérus sont l'endométrite, la métrite (endomètre + myomètre) et le pyomètre.

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

L’endomètrite

Endométrite : lésion inflammatoire de l'endomètre uniquement. Cause : Elle concerne les animaux non gestants, après un vêlage difficile. L'utérus est contaminé par l'extérieur (voie ascendante). Les agents pathogènes sont divers : sperme, bactéries (Taylorella equigenitalis, Trichomonas fœtus, E.coli) ou virus (Herpesvirus type 4). Conséquences : Si l'inflammation est faible, il y a alors peu de dégâts, l'animal pourra retourner en reproduction. Si l'inflammation est persistante ou sévère, il y a alors fibrose et donc stérilité. C'est important chez la jument quand on cherche à expliquer une stérilité.



La métrite

Métrite : lésion inflammatoire de l'endomètre et du myomètre. Cause : C'est une complication de l'endomètrite qui atteint la musculeuse. Lésions : - Métrite nécrotique-hémorragique : Hémorragie partout, et en coupe : exsudat hémorragique. - Métrite fibrino-nécrotique : de la fibrine se détache de la muqueuse - Métrite purulente = pyomètre - Métrite granulomateuse : typique de la tuberculose

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Le pyomètre

C’est une pathologie très importante chez la chienne et la chatte.

Cause : C’est une complication de l’endométrite pendant la phase lutéinique : le col se referme pendant la phase inflammatoire et le pus s’accumule dans l’utérus. Divers agents pathogènes sont en cause (E. coli, Streptocoques, Staphylocoques, Proteus spp, …)

Pathogénie : schéma ci-contre Lésions : Nécrose de la muqueuse, hyperplasie glandulo-kystique, pus dans la lumière utérine. Lésions associées : Kystes folliculaires ou lutéiniques, léiomyomes vaginaux (polypes blanchâtres dans le vagin, à savoir identifier pour faire le bon traitement : enlever les ovaires).

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Grande quantité de pus . La couleur du pus dépend de la bactérie pathogène : - chocolat : E. coli ou Proteus - jaune : Streptocoque ou Straphylocoque.

Pyomètre nécrotique. Les petits points sont des reliquats de l'hyperplasie des glandes.

Pyomètre segmentaire ("en saucisses")

Complications : Cystite, troubles rénaux (glomérulopathie à médiation immune à cause des antigènes et anticorps circulants), hyperplasie myéloïde, endotoxémie et mort. Conséquences cliniques : L'animal est en polyuro-polydipsie, abattu, et douloureux. Il y a un risque de choc endotoxémique : c'est une urgence vétérinaire. Il faut enlever l'utérus, en prenant le temps de bloquer le choc endotoxémique avant l'opération pour limiter les risques de l'anesthésie sur cet animal fragile. Souvent, l’animal ne pourra plus se reproduire par la suite.

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C/. Le vagin et la vulve 1/. Le fibroléiomyome Les chiennes âgées non stérilisées sont les plus à risque. Cause : Des kystes folliculaires ou des tumeurs de la granulosa entrainent une production d'oestrogènes qui est à l’origine de la métaplasie squameuse.

Tumeur qui peut atteindre de grandes dimensions (jusqu'a sortir du vagin)

Muqueuse vaginale : aspect cartonné à cause des œstrogènes

Cette photo est plus typique, avec plusieurs petites masses tumorales. Cette tumeur existe aussi dans l'utérus, mais plus rarement. Conseil : il faut stériliser l'animal, et ces tumeurs sont alors réversibles.

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2/. Transmissible venerial tumor : Syndrome de sticker C'est une tumeur de chien (mâles ou femelles) transmissible par simple contact (coït, léchage…) entre les animaux, mais l'agent étiologique est inconnu. Les organes génitaux (pénis et face dorsale du vagin) et la muqueuse orale sont les tissus-cibles. Les cellules de cette tumeur ont pour caractéristique d'avoir 59 chromosomes (cette particularité est étonnante pour une tumeur, qui est souvent due à des mutations diverses entre les cellules). Elles sont généralement bénignes et régressent spontanément.

Remarque culturelle : Il existe une tumeur de la face du Diable de Tasmanie qui a les mêmes particularités (transmissible par contact lors des bagarres, agent inconnu, nombre fixe de chromosomes), et qui va causer sa disparition (mort par impossibilité de prise alimentaire) d'ici une quinzaine d'années… Pauvre titi ! 3/. Le carcinome épidermoïde

Il concerne les Bovins et les chevaux.

Cause : Les radiations solaires lors de prolapsus de la vulve.

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II/. LES PATHOLOGIES DE L’APPAREIL GENITAL MALE A/. Le testicule et l’épididyme

Testicule

Attention, la localisation des testicules dépend de l’espèce ! Face thoracique d'un coq

1/. La cryptorchidie Cryptorchidie : Descente incomplète des testicules. Elle concerne toutes les espèces, est fréquente (13% des chiens), souvent unilatérale, avec une composante héréditaire (il faut donc les retirer de la reproduction car considérée comme un vice rédhibitoire. L’anomalie est autosomique récessive). Causes prédisposantes : - Anomalie du gubernaculum : le testicule n'est pas tiré dans le scrotum - Hypoplasie du testicule : il n'est pas tiré car il est trop léger - Oestrogènes pendant la gestation - Fermeture retardée du nombril : la fermeture du nombril exerce une pression sur l’abdomen facilitant la descente testiculaire. Si cette fermeture est retardée, la pression s’exerce plus tard.

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Rein Graisse Testicule resté dans la cavité abdominale

Lésion associée : Atrophie ou hypoplasie du testicule à cause de la chaleur de la cavité abdominale.

A gauche : testicule hypoplasique A droite : testicule normal

Complications: - Tumeurs (Sertolinome (test. Abdominaux) ou séminome (test inguinaux)) - Torsion lors de la tumorisation: nécrose et douleur qui est tellement intense qu’elle peut provoquer un choc. Conseil : Il faut retirer le testicule cryptorchide. 2/. Le granulome spermatique Granulome spermatique : Réaction inflammatoire au sperme. Cause : Lors de la vie fœtale, tous les antigènes passent par le thymus pour l'éducation des lymphocytes. Or, il n'y a pas de spermatozoïdes lors de la vie fœtale, donc ils sont considérés comme des corps étrangers pour le système immunitaire. Normalement ils ne sont pas en contact avec le sang sauf quand il y a traumatisme ou hypoplasie des canaux efférents. Pathogénie :

Atrésie des canaux efférents

Spermiostase = Accumulation de spermatozoïdes

Rupture des canaux efférents

Réaction spermatozoïdes système immunitaire

Epididymite granulomateuse

Le système immunitaire développe une réaction et une mémoire immunitaire contre les spermatozoïdes : ils sont tous des corps étrangers pour l'organisme (pas de CMH). Le granulome peut alors se développer au niveau du testicule. Ceci n'a lieu qu'à partir de la puberté. Page 16 sur 30

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Lésions : La tête épididymaire augmente de taille. Matériel caséeux dans la tête épididymaire Atteinte du testicule

Conséquences : Infertilité et atrophie testiculaire.

3/. Epididymite

Epididymite : Inflammation de l'épididyme. Attention à ne pas confondre le granulome spermatique (réaction immunitaire, touche d'abord la tête épididymaire car les canaux efférents sont atrésiques), et l'épididymite (due à un agent étiologique, touche d'abord la queue de l'épididyme). Toutes les espèces sont concernées, surtout le bélier et le chien. Cause : Principalement les bactéries Brucella, qui atteignent l'épididyme par voie hématogène pendant la saison reproductive, mais aussi Actinobacillus, Histophilus et E. coli par voie ascendante. Pathogénie : Les brucelles stimulent l'arrivée des neutrophiles et macrophages. Lésions pyogranulomateuses : - Forme aiguë : le testicule est chaud, mou, hypertrophié, avec du pus (photo ci-contre). - Forme chronique : le testicule est ferme et hypertrophique (granulome). L'inflammation s'étend ensuite au testicule entier. Evolution d’une épididymite Complications : granulomes spermatiques, dégénérescence testiculaire, périorchite, endotoxémie et septicémie.

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4/. Les tumeurs On distingue les tumeurs selon la cellule d'origine :

Cellules d'origine

Cellules germinales

Cellules de Sertoli

Cellules de Leydig

Tumeur

Commentaire

Fréquent, surtout dans les testicules cryptorchides. Cellule d'origine : Spermatogonie (cellules souches des spz) Morphologie : Blanc, mou, en relief. Sans tissu conjonctif ni d’hormones. Séminome Eclosion multicentrique (développement dans les 2 testicules, mais pas à cause de métastases), souvent bénin. Rares métastases. Caractéristique : les cellules souches se différencient en différents types Tératome cellulaires (cartilage, poils, tissu nerveux,...) Moins fréquent, surtout dans les testicules cryptorchides. Morphologie : Blanc, ferme, avec du tissu conjonctif en travées. Caractéristique : gros testicules qui produisent des œstrogènes, d'où des Sertolinome problèmes de peau et des comportements de femelle. Eclosion multicentrique. Les rares métastases sont dans les nœuds lymphatiques iliaques d’où des douleurs dans les vertèbres lombaires. Très fréquent chez chiens, chats et taureaux. Reconnaissance facile : jaune (production de testostérone = lipides), mou, avec peu de tissu conjonctif (tumeur endocrinienne), souvent Leydigome hémorragique. Connue comme une tumeur bénigne, mais pourrait devenir maligne. Caractéristique : hypertrophie de la prostate, hypertrophie des glandes hépatoïdes présentes sur la queue et autour de l’anus : dépilation.

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Séminome Blanc, en relief, mou,

Sertolinome Blanc, multinodulaire, ferme

Leydigome Jaune, possibles hémorragies, mou

Cas des mésothéliomes : ils concernent les bovins. Il s'agit d'une tumeur du péritoine, qui envahit les testicules en de nombreux nodules par la vaginale. C’est une tumeur généralement maligne.

B/. La prostate 1/. Hyperplasie prostatique (non inflammatoire) Le chien est la principale espèce concernée. Cause : Chez le chien âgé, l'origine est inconnue mais pourrait être un excès de testostérone, ou une sur-activation de l'enzyme convertissant la testostérone en dihydrotestostérone (Pour rappel, la dihydrotestostérone permet le développement des glandes). Un excès d'œstrogènes peut aussi être en cause.

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Lésions : Hypertrophie diffuse et hyperplasie glandulokystique. Le tissu conjonctif dense hypertrophié est retenu par la capsule, d'où une ischémie et des lésions vasculaires par compression. Remarque : chez le chien, l’hypertrophie est centrifuge ce qui est à l’origine de problèmes de défécation. Zones triangulaires noires : lésions caractéristiques

Urètre

Prostate normale de chien : tissu blanc, ferme Hyperplasie granulokystique : nombreux kystes dans l'épaisseur

Complications : Chez les bovins : métaplasies squameuses de l’épithélium (en cas d'injection d'œstrogènes). Chez le chien, il y a un risque lors de prostatite suppurée (E. coli, proteus vulgaris, brucella canis) avec abcès qui peut évoluer en péritonite septique s’il y a rupture. 2/. Adénocarcinome (4X / 5 a l’examen !) C'est un cas très rare en canine, mais méchant car très métastasique. L'adénocarcinome n'est pas secondaire à une hyperplasie prostatique. Le motif de consultation est une douleur lombaire, due aux métastases (apparaissent dans 80% des cas) au niveau de la colonne vertébrale, et une hypertrophie des NL iliaques.

Adénocarcinome testiculaire

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C/. Le pénis et le prépuce 1/. Balanoposthite = infection du prépuce et du pénis Diverses causes : • Bouc : Corynebacterium renale lors de stase urinaire • Traumatisme • Herpesvirus (BHV-1, EHV-3, CHV-1) • Parasites : Habronema spp Exemple : Habronema chez le cheval (Habronémiose) Pathogénie (voir cours de parasitologie) : Cycle normal : des larves sont déposées sur les muqueuses du cheval par une mouche, sont avalées par le cheval, puis migrent dans l'estomac où elles deviennent adultes. Les œufs sont expulsés dans les fèces. Les larves qui se développent sont déposées par les mouches sur les tissus des chevaux. Dans le cas pathologique, les œufs sont déposés sur des plaies au niveau du pénis, où ils provoquent une inflammation granulomateuse (les œufs étant des corps étrangers). Faire le diagnostic différentiel avec le carcinome épidermoïde.

2/. Carcinome épidermoïde

Il concerne le Cheval. Attention, la morphologie est la même que la balanoposthite (Habronémiose), on les différencie uniquement en coupe histologique. Caractéristiques : papillomes qui sont des tumeurs pré-malignes.

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3/. Fibropapillome

Fibropapillome chez un chien Il concerne les Bovins. L’agent étiologique est un virus (Papillomavirus bovin de type 2). La lésion est sous forme de nodules fibreux blancs.

III/. PATHOLOGIES DU FŒTUS ET DU PLACENTA A/. Terminologie

L'embryon est la partie qui se développera en organisme et membranes. Le fœtus est plus développé et on peut y reconnaitre les caractères phénotypiques de l'espèce et du sexe. Lors de mortalité embryonnaire, l'embryon est réabsorbé (sans séquelles), alors que lors d'un avortement, le fœtus est évacué avec un impact clinique. Le fœtus expulsé lors d'un avortement n’est pas indépendamment viable, tandis qu'un fœtus mort-né ("stillbirth") était potentiellement viable.

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B/. Les conséquences d’un avortement

1/. Macération :

Cause : Des bactéries sont présentes avec le fœtus mort (Bactéries responsables de l’avortement). Lésions : Le corps est désintégré, sauf les os, et provoque une inflammation. Ceci est à l’origine d’une odeur insupportable. Complications : - La mère risque une endométrite, puis une septicémie et la mort. - Les os du fœtus favorisent une perforation utérine, qui peut entrainer une rupture des vaisseaux (puis un hémopéritoine et la mort) ou une entrée de bactéries (puis une péritonite septique). - L'utérus plein produit moins de prostaglandine, il y a ainsi un risque d'anœstrus (car pas de lyse du corps jaune donc pas d'ouverture de l'utérus). Résolution : Il faut ouvrir et nettoyer l'utérus. La mère a peu de chance de revenir à la reproduction. 2/. Momification : Lors de rétention fœtale avec absence de bactéries, le fœtus se déshydrate. Les causes les plus fréquentes sont des problèmes circulatoires (retournement de la matrice) ou infections virales. Exemple : Chez la truie, la parvovirose atteint les porcelets un par un, d'où des stades de momification différents au sein de la même portée (photo ci-contre).

3/. Les modalités lésionnelles des avortements Voie d'infection : Le fœtus est infecté par voie hématogène, sauf chez la jument où elle se fait par voie ascendante. Page 23 sur 30

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Moment de l'avortement : L'avortement a principalement lieu au 3ème tiers de gestation. Causes : Elles sont très nombreuses, telles que : des septicémies, des virus (herpes, pestivirus), des bactéries (Brucella, leptospira), des champignons (aspergillus) et des parasites (toxoplasma, neosporum). Lésions : Elles sont souvent similaires entre les avortements : endométrite (chronique), placentite, pneumonie, hépatite, vascularite (les 3 dernières peuvent être aiguës : nécrosantes, ou chroniques : pyogranulomateuses). Il faut faire des analyses bactériologiques (PCR) pour les distinguer.

4/. Les avortements chroniques (infections bactériennes) Modèle de la brucellose Lésions : La mère a un œdème du placenta, qui a un aspect de cuir avec un exsudat marron, de la nécrose cotylédonaire et inter-cotylédonaire. Le fœtus a les poumons et le foie recouverts de fibrine : hépatite et pneumonie. Ces observations ne sont pas pathognomoniques. La bactérie : Brucella abortus est une bactérie Gram- à multiplication intracellulaire, qui infecte les bovins. La bactérie est excrétée dans le lait, le placenta et l'avorton. Pathogénie : Chez les bovins, au 3è trimestre de gestation, les bactéries passent dans l’utérus (probablement car le placenta produit un sucre qui les attire). Les cellules trophoblastiques sont infectées et nécrosées et la bactérie atteint le sang du fœtus où elle se dissémine. Lésions : non caractéristiques Cotylédons -

-

Chez la mère : placentite nécrosante et fibrineuse chronique (photo ci-contre). Chez le fœtus : hépatite (avec infiltration cellulaire et fibrine), bronchopneumonie, splénite et lymphadénite pyogranulomateuses.

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Autres Brucelles : B. canis infecte la chienne et le chien (épididymite), B ovis et B. melitensis infectent les moutons (épididymite) et B. suis infecte la truie (avec un tropisme pour les os et les articulations, et des endométrites non associées à la gestation). 5/. Les avortements aigues (infections virales) Le plus souvent, un virus provoque une nécrose du foie du fœtus (nombreux points blancs), ainsi qu’une pneumonie. Exemple 1 : Herpesvirus Equin de type 1 et 4 : la rhinopneumonie équine Ce virus a un tropisme pour les cellules épithéliales, endothéliales, et nerveuses. Il reste en latence dans les lymphocytes T et les ganglions nerveux. Il se transmet par voie génitale ou respiratoire. Pathogénie : Le placenta peut développer une vascularite (mort fœtale par anoxie, sans lésions) ou une septicémie du fœtus (à l’origine d’une nécrose hépatique).

Lésions : Chez le fœtus, lésions respiratoires et du système nerveux central, vascularite, hépatite nécrosante, bronchopneumonies, splénite et lymphadénite, inflammation et nécrose dans tous les organes.

Bronchopneumonie nécrosante aiguë

Empreintes des cotes  preuve d’une exsudation

Examen histologique : corps d'inclusion intranucléaires éosinophiliques caractéristiques des herpesvirus. On privilégiera le diagnostic par PCR. Page 25 sur 30

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Exemple 2 : La malade d'Aujeszky chez le porc Elle est due à un herpesvirus. Le fœtus présente une nécrose des amygdales et des hépatocytes. Chez les autres éspèces on rencontre des formes neurologiques.

6/. Les avortements aigus mycosiques  Aspergillus Lésions : Dermatite à champignons sur la peau du fœtus, placentite, et vascularite nécrosante. Tropisme pour les cellules épithéliales.

 Toxoplasma gondii L'hôte définitif est le chat, qui émet les ookystes dans ses fèces qui sont ensuite ingérés par des moutons ou chèvres. Le protozoaire ne touche que les cotylédons et pas le reste du placenta. On observe des kystes (petits points blancs) Photo à l’examen !

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Chez le chat, et les hôtes intermédiaires non immunodéficients, on n’observe pas de lésions : les ookystes sont ingérés, les tachyzoïtes en sortent et migrent par les vaisseaux, ils vont alors s’enkyster. En cas d’immunosuppresion, ces kystes se réactivent. Chez les individus immunodéficients, on va avoir des lésions de nécrose : inflammation granulomateuse nécrosée éosinophilique.

Enkystement cotylédonaire 

Neospora caninum

Les lésions sont les mêmes que Toxoplasma, on les différencie par PCR ou immunomarquage. L'hôte définitif est le chien, et tous les mammifères sont des hôtes intermédiaires. Il cause principalement des avortements tardifs chez les bovins. Il est transmis chez les bovins par les voies horizontale (ingestion des ookystes, passage des tachyzoïtes dans le sang) et verticale (infection aiguë de la mère : réactivation d'une infection latente).

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Chez le chien : Il n'y a pas de lésions sauf chez les chiots qui ont des lésions systémiques : neurologiques, myosiques et dermatiques. Lésions : Avortements tardifs avec placentite nécrosante, et le fœtus présente nécrose et inflammation (points blancs dans le foie, le cœur, les muscles, avec congestion passive chronique), surtout au niveau de l’encéphale : encéphalite nécrosante. Cliniquement, la vache a des problèmes reproductifs. Conséquences : Les avortements tardifs ont des conséquences économiques importantes, et il n'y a pas de traitement. Si la première infection a lieu pendant la gestation, le pathogène se multiplie et forme des lésions. Si l'infection est antécédente, il se forme des kystes qui se mobilisent pendant la gestation. Cette infection est donc persistante chez la vache : les avortements sont très fréquents dans les élevages atteints.

IV/. PATHOLOGIES DE LA MAMELLE 1/. Tumeur mammaire chez la chienne Facteurs prédisposants : Les tumeurs mammaires sont très fréquentes chez la chienne, notamment en cas de non stérilisation, ou de stérilisation après les 2èmes chaleurs, ou de traitement progestinique. Pronostic : 50% malin, 50% bénin. La chienne possède 10 mamelles, ainsi toutes les cellules de tous les lobules de toutes les mamelles peuvent présenter une tumeur particulière. On parle de tumeur multicentrique. Il est donc conseillé d'envoyer toute la chaîne mammaire en analyse, et de faire le bilan d’extension locorégional et à distance. Progression : hyperplasie > dysplasie > adénome > carcinome. En quelques années, ces tumeurs peuvent donc devenir malignes. Le pronostic dépend de nombreux critères (dont la taille : bénin < 3cm / malin > 5cm, les tissus environnants, les métastases, les symptômes). Toujours envoyer en analyse histo !

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gravité

Classification histologique (important) :  Tumeur des cellules épithéliales (productrices de lait) : adénome / adénocarcinome simple. Le carcinome a un pronostic très négatif.  Tumeurs des cellules épithéliales et des cellules myoépithéliales : - prolifération myoépithéliale : adénome / adénocarcinome complexe. Le carcinome a un pronostic négatif. - métaplasie cartilagineuse : adénome / adénocarcinome mixte. Le carcinome a un meilleur pronostic (à différencier de l'ostéosarcome mammaire).  Tumeur des canaux galactophores : adénome / adénocarcinome canalaire.

2/. Hyperplasie fibro-adénomateuse chez la chatte Chez la chatte de moins de 2 ans, non stérilisée ou sous traitement de progestérone, il peut se former des hyperplasies fibro-adénomateuses, qui ressemblent aux tumeurs mammaires mais qui sont réversibles (absolument bénin). C'est un trouble hormonal, il faut simplement arrêter le traitement ou attendre que les chaleurs se stabilisent. Il est fréquent au printemps, lorsque les premières chaleurs apparaissent en même temps que la phase lutéinique ou après traitement à la progestérone. A l’histologie on observe beaucoup de tissu fibreux autour des acini.

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3/. Tumeur mammaire chez la chatte Les tumeurs mammaires de la chatte sont à 90% malignes. Elles concernent les chattes d'au moins 7 ans au niveau des mamelles crâniales. Ces tumeurs sont multicentriques et simples. Les métastases sont fréquentes dans les nœuds lymphatiques et les poumons. La majeure partie est représentée par des adénomes ou adénocarcinomes simples. Chez les chattes les tumeurs complexes sont beaucoup plus rares.

4/. Carcinome inflammatoire Il ne s’agit pas en réalité d’une inflammation histologiquement parlant, seul l’aspect clinique (rougeur, chaleur) est responsable du nom. Existe chez la femme. Tous les vaisseaux lymphatiques du derme sont remplis d’emboles. Aucune chienne ne vit après 1 mois. Il y a donc une nécessité de réaliser un diagnostic rapide.

images : https://secure.vet.cornell.edu/nst/

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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Module Anatomie pathologique spéciale – Introduction à l’anatomie pathologique spéciale

INTRODUCTION A L’ANATOMIE PATHOLOGIQUE SPECIALE Ce semestre, l'objectif de l’anatomie pathologique spéciale est de nous sensibiliser aux pathologies importantes mais surtout à la démarche clinique : observation, description et analyse méthodique de façon à émettre une hypothèse puis la confirmer si possible. Les TD seront organisés de la manière suivante : - 1ère partie : rappels sur la physiologie de l’organe : rappels d’histologie, étude des différentes portes d’entrée des agents agresseurs, étude des mécanismes de défense spécifiques - 2ème partie : étude de lésions selon le plan de l’anatomie pathologique générale, à travers des exemples.

Rappel sur les mécanismes à l’origine d’une pathologie Mécanismes lésionnels Dégénérescence, mort cellulaire, troubles vasculaires, inflammation, prolifération cellulaire…

Agent causal Agent infectieux, problème métabolique (pathologie de surcharge, ..)

Lésions macroscopiques ou microscopiques

Dysfonctionnement des organes

Diagnostic et traitement

Symptômes visibles ou non

Consultation

Notre but en tant que vétérinaire est de remonter le schéma en sens inverse, des symptômes jusqu’à l’agent causal de manière à pouvoir proposer un traitement contre cet agent. Parfois ce n’est pas toujours possible, on va alors proposer un traitement symptomatique. On part donc des symptômes et des lésions, pour comprendre de quel type de mécanisme lésionnel il s’agit. L’objectif est d’apprendre à analyser ces lésions pour les comprendre. On pourra mettre cette analyse en pratique en 3A et 4A en salle d’autopsie. Page 1 sur 4

Module Anatomie pathologique spéciale – Introduction à l’anatomie pathologique spéciale

I/. ETAPE ANALYTIQUE Il s’agit de caractériser une lésion selon son aspect, sa topographie et son intensité.

A/. Description Il faut se poser 4 questions sur la lésion :  la taille  la forme Normale, augmentée ou diminuée  la couleur  la consistance Pour savoir décrire ce qui est anormal il faut d’abord savoir ce qui est normal : cela viendra avec les séances d’autopsie. A partir de la morphologie, on essaie de remonter au mécanisme d'origine (vasculaire, inflammatoire, tumoral, ..), puis à l'agent agresseur. ! Important : on commence par raisonner avec le paramètre qui est le plus modifié ! Exemple : Un foie hypertrophié de manière harmonieuse (on voit qu'il est hypertrophié par ses bords qui sont plus arrondis qu'un foie normal).  Si ce foie est surcoloré (marron foncé voire noir), alors le mécanisme est un trouble vasculaire.  Si ce foie est pâle (un foie normal a une couleur marron), il y a alors 2 hypothèses explicatives : - Hypothèse 1 : une infiltration cellulaire diffuse : étiologie de type tumorale. - Hypothèse 2 : une pathologie de surcharge (en lipides ou glucides). Pour choisir entre ces deux hypothèses on va donc utiliser le dernier paramètre : la consistance. Si l’hypothèse 1 est vraie, la consistance sera normale à augmentée. Si l’hypothèse 2 est vraie, la consistance sera diminuée (le parenchyme hépatique est fragilisé et voire présente des déchirures spontanées).

B/. Topographie L’étude de la topographie est très importante car elle est liée à la porte d’entrée de l’agent pathogène. L'atteinte peut être :  focale : zone atteinte plus ou moins bien délimitée, une partie de l’organe est concernée. Si la surface est grande, on parle de lésion focale étendue.  multifocale : plusieurs zones bien délimitées sur l’ensemble de l’organe, souvent signe d’une entrée vasculaire.  diffuse : lésion homogène sur l’ensemble de l’organe. (Ex : lors d’hypercalcémie, on a un dépôt de calcium diffus.

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Module Anatomie pathologique spéciale – Introduction à l’anatomie pathologique spéciale Exemple : En cas de lésion des lobes crâniaux du poumon, la porte d'entrée est très probablement les voies aérophores, alors que si la lésion est multifocale ou diffuse, c'est plutôt la voie sanguine.

C/. Intensité Elle permet d’apprécier la gravité de la lésion (et donc d’établir un pronostic) : • mineure : on ne peut pas affirmer avec précision si c’est normal ou non, en général pas de symptômes • modérée : la lésion se voit mais n'est pas de nature à donner un dysfonctionnement de l’organe, symptômes présents • majeure : lésion évidente, symptômes et vie en danger Avec l'habitude, ces 3 niveaux d’intensité sont insuffisants, on rajoute donc 2 états intermédiaires (mineure à modérée et modérée à majeure) pour former une échelle en 5 points.

II/. ETAPE DE SYNTHESE Cette étape est plus subjective car elle consiste en une interprétation visant à comprendre les mécanismes lésionnels, et les relier aux symptômes observés.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale

LA CAVITE ORALE PLAN

Partie 1 : Principes généraux sur le tube digestif I. La variabilité des pathologies du tube digestif ....................................................1 II. Les portes d'entrée des agents pathogènes.........................................................2 III. Les mécanismes de défense dans la cavité orale.................................................3 Partie 2 : Lésions de la cavité orale I. Les anomalies congénitales............................................................................5 II. Les lésions acquises........................................................................................6 Partie 3 : Lésions des dents

Partie 1 : Principes généraux sur le tube digestif I/. LA VARIABILITE DES PATHOLOGIES DU TUBE DIGESTIF

Les pathologies du tube digestif sont très variables en fonction des espèces. Les principales différences que nous pourrons observer s’expliquent par des : 

Diversités dans les habitudes alimentaires -

-

Herbivores : cuve à fermentation, remplie de bactéries, pour la digestion de la cellulose (rumen ou cæcum). Les anomalies sont donc dues à une accumulation excessive de gaz dans le tube digestif, ou des anomalies de la fermentation qui peuvent conduire à une baisse du pH (acidose). Carnivores : estomac glandulaire et gros intestin de faible longueur. Les pathologies gastriques proviennent plus souvent d'un déséquilibre entre mucus et acidité dans l'estomac.

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Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale  Durées et conditions de vie différentes Les carnivores ont, en moyenne, une durée de vie plus élevée que les animaux de rente, puisque tous leurs soins sont faits, jusqu'à la fin de leur vie. On rencontre donc principalement des maladies chroniques, comme les cancers, surtout dans la deuxième moitié de leur vie. Ce moment de la vie n'est pas souvent atteint par les animaux de rente qui sont abattus avant. Les dominantes pathologiques sont donc différentes.  Anatomies différentes La longueur de l’intestin, la fixité des viscères, et d'autres caractéristiques diffèrent selon les espèces, et sont à l'origine de différentes pathologies.

Bilan : Des dominantes pathologiques différentes - Les équidés ayant un sphincter du cardia puissant entre l'estomac et l'œsophage, ils ne peuvent pas vomir. En cas de surcharge, il y a alors un risque de déchirure de l'estomac. De plus, ils seront sujets à des déplacements de viscères (torsions d’organes surtout). - Les carnivores seront plus touchés par des phénomènes néoplasiques : ils ont une durée de vie longue et on cherche souvent à les maintenir en vie le plus longtemps possible. - Chez les animaux de rente, par leur mode de vie grégaire, seront plus sujets aux maladies infectieuses.

II/. LES PORTES D’ENTREES DES AGENTS PATHOGENES Le tube digestif est en relation avec le milieu extérieur. Les différentes portes d’entrées, classées par ordre d’importance, sont : 

La cavité orale : C'est la porte d’entrée essentielle (corps étrangers dans les fourrages, virus, ...). 4 rôles principaux de la cavité orale, donc 4 sites possibles de lésions - Préhension Langue-lèvre (BV langue, CV-petits Ru  lèvres supérieures). - Mastication Dents (gésier pour les oiseaux) - Déglutition - Organoleptique



La voie sanguine : Un foyer infectieux dans l'organisme peut engendrer une virémie, une bactériémie ou une septicémie, il peut alors y avoir un passage dans le tube digestif et le foie d’agent pathogène.



Les traumatismes : Les accidents (aiguille) ou la migration larvaire (hypodermose chez les ruminants) causent des lésions traumatiques : hémorragies et nécrose puis inflammation et fibrose, et peut véhiculer des bactéries commensales quand il y a Page 2 sur 42

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passage de la lumière au tissu. Par exemple, la migration larvaire du tube digestif vers le foie entraîne une inflammation suppurée, ainsi que des dégâts importants dans le foie.



La voie respiratoire : La zone pharyngée est le carrefour des voies digestives et aérophores. Un agent pathogène localisé dans la trachée peut alors parvenir à la cavité orale grâce à la ciliature (mécanisme de protection qui fait remonter le mucus jusqu’au pharynx). De plus, lors des vomissements, le contenu (et donc les bactéries) peut remonter jusqu'aux voies respiratoires et causer des inflammations destructrices. Remarque : A l’inverse, il peut aussi y avoir passage de matériel des voies digestives aux voies aérophores, notamment lors des fausses déglutitions où l’acide détruit alors les systèmes de protection des voies aérophores.

Remarques générales sur les traumatismes  Chez le chat la cause la plus importante de lésion traumatique est la morsure qui peut provoquer des abcès jusqu’aux perforations thoraciques, pyothorax, …  Les morsures d’arthropodes sont aussi classées dans les traumatismes. La salive des agents vecteurs joue d’ailleurs aussi un rôle en inhibant les systèmes de défense de l’hôte (Ex : la maladie de Lyme déprime les macrophages et le système de chimiotactisme).

III/. LES MECANISMES DE DEFENSE DANS LA CAVITE ORALE Il existe 5 mécanismes de défense : 

La salive est le principal acteur des défenses de la cavité orale, grâce à ces fonctions  Rôle mécanique lavant : l'eau présente en grande quantité permet de "laver" les surfaces, ce qui empêche les agents pathogènes (surtout les bactéries) de se fixer et donc de se multiplier  Rôle antibactérien des enzymes, surtout les lysozymes (pour les Gram+), lactoferrine (chélate le fer essentiel à la croissance bactérienne), et les lactoperoxydases avec comme substrat H2O2 + thiocyanates qui sont bactéricides.  Effet anti-dessiccation (mucus riche en mucine 1 et 2)  Rôle des IgA (Rappel : c'est l'anticorps n°1 des muqueuses), produites par des plasmocytes qui sont situés : 

À distance : dans les plaques de Peyer localisées dans l'intestin. Les IgA sont alors véhiculées par voie sanguine. Page 3 sur 42

Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale 

Localement : le tissu lymphoïde étant proche des glandes salivaires, les IgA (produites dans le tissu lymphoïde) sont excrétées dans le tissu conjonctif, passent dans l'épithélium glandulaire où elles acquièrent la particule sécrétoire (IgAs), puis sont excrétées par la salive.

Remarque : le pH est négligeable : Chez les Ruminants il est basique à rôle tampon. Chez les carnivores, il est proche de la neutralité. Attention lors d’anesthésie au dessèchement, car les glandes salivaires ne sont plus stimulées. 

La flore commensale (protection présente tout le long du tube digestif sauf dans l’estomac glandulaire, qui est stérile à cause du pH acide) : elle empêche la fixation des bactéries par compétition car elle occupe tous les sites de fixation et utilise les substrats présents. Il s'agit de bactéries et de champignons. Il y a près de 300 souches autochtones différentes dans la gueule d’un chien sain. Remarque : Lors d’une antibiothérapie à large spectre pendant un temps prolongé, il y a destruction des bactéries commensales et prolifération de champignons comme des candidoses (par Candida albicans), car la modification de l'environnement bactérien permet l'activation de la forme de spore inoffensive en une forme filamenteuse qui colonise l'épithélium grâce à des protéases. 

L'épithélium de revêtement pluristratifié et kératinisé : protection mécanique de la cavité buccale grâce aux couches de kératine. Il existe un lien entre le degré de stratification et de kératinisation, et le régime alimentaire (herbivores > carnivores). L’épithélium de revêtement empêche certains agents infectieux (surtout les bactéries) d’accéder au tissu conjonctif sous-jacent qui contient les vaisseaux sanguins par désquamation. Remarque : Les virus, en revanche, doivent rentrer dans les cellules épithéliales qui sont leur première cible (suffisante pour se disséminer), ou migrer grâce aux cellules circulantes (lymphocytes et cellules dendritiques) qui sont leur deuxième cible. 

Les formations lymphoïdes : Les tonsilles, surtout concentrées vers le fond de la cavité buccale.



Les bourgeons du goût : Ils permettent de détecter un aliment non comestible, ce qui permet de protéger l’organisme.



Facteurs de croissance (EGF) : Permet la maintenance de l’épithélium.

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Partie 2 : Les lésions de la cavité orale I/. LES ANOMALIES CONGENITALES Les modifications présentes dès la naissance sont nommées "anomalies" et non "lésions" car ce terme correspond aux phénomènes acquis. Les anomalies congénitales sont rares mais très variées.

A/. Palatoschisis

Cornets nasaux visibles à travers le palais fendu

Palatoschisis chez deux veaux charolais (fréquent)

On observe une discontinuité du palais dur : on peut voir les cornets nasaux. La question à se poser : le palais dur manquant était-il présent au départ ou non ? Il faut choisir entre une origine traumatique ou congénitale. En cas de traumatisme, on observerait les bords de la fente imprécis et : - si le traumatisme est récent : les bords enflammés et hémorragiques (surcolorés et noirs). - si le traumatisme est ancien : les bords cicatrisés (sur-épaissis blancs et fermes). Ce n’est pas le cas ici. La forme de la perte de substance qui est symétrique, sans hémorragie ni cicatrice, et la netteté des bords, infirme cette hypothèse : le tissu n’a jamais existé (= origine congénitale). Lors de l’embryogénèse, la migration du tissu s’est arrêtée. Cette fente du palais congénitale a un nom médical : palatoschisis ("-schisis" évoque une fente).

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Cette anomalie est grave car 

elle empêche la succion : la communication avec l'extérieur par la cavité nasale empêche la création d'une dépression nécessaire à la succion. La consommation de lait sera faible voire absente, ce qui va entraîner une hypoglycémie par manque de réserves, puis une hypothermie et la mort.



elle entraine une fausse déglutition du lait dans les poumons, et les lipides et l'acidité du le lait vont stimuler l'inflammation, ce qui risque d’entrainer d’importants problèmes respiratoires, comme une bronchopneumonie.

Un traitement chirurgical est possible (fixation de prothèse de revêtement), mais il n’est pas réalisé chez les animaux de rente en raison de son coût trop élevé.

B/. Cheiloschisis Par les mêmes observations que précédemment, on peut déduire qu'il s’agit d’une anomalie congénitale. La pathologie liée à l’absence de fusion des lèvres est nommée cheiloschisis ("cheilos" signifie lèvres en grec). Remarque : Une inflammation des lèvres est nommée chéilite.

Palatoschisis et cheiloschisis chez un chien

II/. LES LESIONS ACQUISES Dans la cavité orale, les lésions peuvent être, par ordre d'importance    

inflammatoires : très importantes chez les animaux de rente, et surtout dans la cavité orale néoplasiques : très importantes chez les carnivores domestiques vasculaires de dégénérescence ou de surcharge

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Remarque : Une stomatite désigne toute inflammation de la cavité buccale, et une glossite se rapporte à la langue. Ce sont des termes très généraux, non caractéristiques de l'agent causal.

A/. Lésions de dégénérescence et de surcharge Ces lésions sont très peu fréquentes dans la cavité orale. Exemple 1 : Dégénérescence

Muqueuse (pigmentation normale)

Zone plus foncée dans le muscle : due à la pigmentation normale de la muqueuse, ce ne sont pas des hémorragies !

Muscles Langue de bovin en coupe transversale 1-Observations : Sur cette coupe transversale de langue de bovin, on observe des foyers circonscrits décolorés sous la muqueuse (au bout des flèches sur la photo), avec une alternance tissu normal / tissu anormal. Dans chaque foyer circulaire, on distingue des fines compartimentations. De plus, ces anomalies sont réparties de façon symétrique et organisée, ce qui évoque qu'une structure histologique particulière est l'objet de l'anomalie. 2-Hypothèse 1 : Le tissu est pâle, décoloré, on peut penser à une nécrose. Mais la nécrose correspond à un tissu sec, ce qui n'est pas le cas puisqu'il y a une brillance (qui indique la présence de liquide). 3-Hypothèse 2 : Lésion de tissu musculaire. La langue contient effectivement des faisceaux musculaires dorsaux qui sont parallèles au grand axe de la langue, et les faisceaux musculaires présentent bien des compartimentations. C'est donc bien le cas. Il faut maintenant trouver ce qu'il s'est passé. 4-Trouver le mécanisme général à l'origine de ces lésions. Deux mécanismes sont possibles: la dégénérescence hydropique et la pathologie de surcharge. Les muscles lésés sont pâles et riches en liquide : c'est donc un cas de dégénérescence hydropique. 5-Identifier l'agent causal. Ces lésions sont dues à une carence en vitamine E et en sélénium (anti oxydants qui luttent contre les radicaux libres). En leur absence, les radicaux libres vont s'accumuler, oxyder les membranes, ce qui va augmenter la perméabilité membranaire et donc entraîner un phénomène de dégénérescence hydropique puis de nécrose. Cette pathologie est appelée le syndrome myopathie-dyspnée. Page 7 sur 42

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6-Prévoir la gravité de la lésion. Les zones les plus atteintes dans l'organisme sont les muscles les plus sollicités, donc le cœur et les membres. Ainsi, cette lésion est bénigne si elle est limitée à la langue, mais devient moyenne à majeure si elle atteint d'autres organes. Lorsque le tissu musculaire est atteint de façon plus grave, il prend un aspect blanc nacré de muscle cuit.

Exemple 2 : Surcharge

Lésion sur la face inférieure de la langue d’un chien

1- Observation : La lésion est focale, pâle, et relativement volumineuse et ferme. C’est la consistance qui est le paramètre le plus intéressant ici : elle est très ferme, et crisse à la coupe, ce qui indique qu'elle est due à une minéralisation : lésions par dépôt de sels minéraux (sels de calcium). 2- Deux mécanismes sont à envisager pour expliquer le dépôt de calcium :  Une hypercalcémie : l'augmentation de la calcémie provoque des dépôts diffus dans les membranes basales, et particulièrement celles des vaisseaux sanguins du rein ou des poumons. On parle de minéralisation de type métastatique. Ce n'est pas le cas ici.  Une minéralisation dystrophique (dystrophique : anomalie dans ce qui est apporté aux tissus) : Dans ce cas la calcémie est normale. Suite à une nécrose, les tissus manquent de nutriments, ce qui entraine une augmentation de l'affinité des fibres de collagène pour les sels de calcium, le tissu devient calciphile. C'est le cas ici ! (Ex : Nécrose caséeuse lors de tuberculose). Il s'agit donc d'une minéralisation dystrophique. La lésion est une calcinose circonscrite.

 

3- Identifier l'agent causal. On peut émettre 2 hypothèses : Un écrasement du tissu dû à un traumatisme a provoqué une nécrose et donc une minéralisation dystrophique. Un syndrome de Cushing (hypercorticisme chronique) provoque des plaques minéralisées diffuses dans le derme (il y a altération des fibroblastes, donc de la qualité du collagène qui va avoir une affinité plus forte pour les sels de calcium.). Rappel : le syndrome de Cushing entraine aussi une PUPD, de la polyphagie et une peau fine. Page 8 sur 42

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En cas de syndrome de Cushing : Amas violacés : dépôts calciques dans le derme

4- Prévoir la gravité de la lésion. Ce sont des lésions mineures à moyennes, uniquement focales. Les macrophages sont sollicités mais la phagocytose est insuffisante pour que les lésions disparaissent. Les macrophages fusionnent alors en cellules géantes plurinucléées (quand on est plus gros, on est plus fort), mais cela ne suffit pas non plus : il se forme un granulome inflammatoire. Ces lésions ne sont donc pas résorbables. Elles provoquent une gêne à la prise alimentaire, et peuvent être à l'origine de surinfections secondaires, des frottements sur les tissus avoisinants puis des érosions voire des ulcères, favorisant ainsi les proliférations bactériennes. On conseille donc un traitement chirurgical de confort, mais cela est discutable selon l'état général de l'animal. (Ex: peser la balance bénéfice/risque d'opérer un vieux animal insuffisant cardiaque).

B/. Lésions vasculaires non traumatiques 1/. Ulcères et érosions 1.1/.Description des ulcères  Stomatite ulcérative chez un chien : sur les crêtes palatines. 1- Observations : Au bout des flèches, le tissu lésé est décoloré, de couleur rosé et cerclé de blanc. Il forme des creux sur les crêtes palatines. 2- Mécanisme d’origine : La décoloration a 2 origines possibles : - Perte de fonction des mélanocytes. La muqueuse de l’épithélium est bien noire, donc les mélanocytes sont fonctionnels. - ulcère : Perte de l’épithélium avec la mélanine et centre rosé correspondant au tissu conjonctif. Page 9 sur 42

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3- Préciser le mécanisme. La lésion a une taille petite à moyenne, une faible profondeur. Le cerclage de blanc peut indiquer : une nécrose (ce n'est pas le cas, car le centre de la lésion serait aussi blanc) ou une cicatrice : c'est le cas ici. Ceci indique que les ulcères sont anciens. On appelle cette pathologie une stomatite ulcérative. 

Glossite ulcérative chez un chien : 1- Observations. Les lésions se situent sur les bords de la face inférieure de la langue, et sont d’une couleur jaune. (La déchirure centrale est due à la coupe du frein de la langue  non lésionnel.) Les lésions sont linéaires, et placées de chaque côté du plan médian de la langue de façon symétrique. Ce caractère régulier indique que la lésion touche une structure histologique caractéristique. Hypothèse 1 : Lésion des muscles. Ce n'est pas le cas car il n'y a pas de muscle aussi long dans la langue. Hypothèse 2 : Lésion des canaux salivaires sublinguales qui polystomatiques. 2- Mécanisme d'origine. On peut observer des plaques blanchâtres en lambeaux, qui correspondent à une mort cellulaire, sur un fond marron, qui correspond au tissu musculaire. L’ischémie est donc l’origine de la nécrose de surface.

Ceci entraine une perte de substance mais qui dans un premier temps ne concerne pas toute les couches épithéliales. C’est une érosion. L’ulcère est un stade plus avancée, avec perte de la totalité des couches épithéliales. 1.2/. Lien entre ces lésions et l’urémie Ces deux ulcères sont dus à un excès d'urée dans le sang, à cause d'une pathologie rénale. Si l’animal présente ces ulcères dans la cavité orale, il faudra donc explorer le fonctionnement rénal. Deux mécanismes relient l'urémie et ces lésions :

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Excès d'urée dans le sang

Elimination de l'urée dans la salive

Toxicité de l'urée : Vascularite (nécrose fibrinoïde des artérioles

Présence d'urée dans la salive

Thrombose Obstruction de la lumière des vaisseaux

Nécrose ischémique

)

Formation d' ammoniac à partir d'urée par les bactéries résidentes

Action toxique de l'ammoniac : brûlure chimique de l'épithélium

Ulcères superficiels (artérioles terminales ischémiées) Stomatite ulcérative

Ulcères Glossite ulcérative

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2/. Coloration anormale des muqueuses Exemple 1 : Ictère franc sur lèvre d’un chien Les muqueuses de ce chien ont une la couleur anormale, jaune safran : c’est un ictère. Celui -ci est du à une molécule, la bilirubine, anormalement accumulée dans le tissu conjonctif. Un ictère se manifeste quand la concentration en bilirubine dans le sang est supérieure à 2mg/dL chez le chien . La bilirubine est issue du mécanisme de dégradation de l'hémoglobine des hématies vieillissantes s .

Exemple 2 : sub-ictère (= ictère léger) sur un chien en décubitus latéral (la lèvre supérieure est rabattue) 1- Observations : on observe un territoire globalement pâle, qui indique une anémie. De plus, on observe au milieu de ce territoire une zone de couleur blanc sale qui indique un ictère. On observe aussi des pétéchies. Territoire blanc sale = ictère

2 – Mécanismes en cause : ces 3 lésions sont dues à une maladie virale : l’hépatite de Rubarth due à un Adénovirus. Ce virus présente un tropisme pour les cellules endothéliales des capillaires et les hépatocytes, ce qui explique les 3 lésions observables.

Remarque : On classe les ictères en fonction des différentes nuances de jaune, liées à différentes pathologies :  ictère franc : muqueuses couleur jaune safran, lorsque la pathologie est l’ictère seulement. (cf. Exemple 1)  sub-ictère : muqueuses jaunes pâles, lorsque l’ictère se complique d’une anémie (anémie -> destruction massive de GR -> muqueuses pâles). (cf. Exemple 2)  ictère flamboyant : muqueuses oranges due à une association avec un phénomène de congestion lors d’une inflammation. La bilirubine se fixe préférentiellement sur les fibres élastiques (élastine…) du chorion de l’aorte, des poumons ou du derme.

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

Rappel sur le métabolisme normal de la bilirubine

Hémoglobine

Bilirubine non conjuguée (BNC) Liposolubles

Les macrophages capturent les globules rouges vieillissants dans la moelle osseuse

Bilirubine conjuguée (BC) hydrosolubles Conjugaison dans le foie (la bilirubine hydrosoluble a une meilleure élimination urinaire

Remarque : Le foie et la rate peuvent intervenir dans le métabolisme de dégradation des globules rouges (en plus de la moelle osseuse), mais pas dans les conditions physiologiques (seulement lorsque les GR sont atteints par une pathologie). 

Rappel sur la disposition hépatocytaire et la conjugaison de la bilirubine

1- Arrivée de la BNC transportée par l’albumine dans les vaisseaux sanguins (capillaires sinusoïdes ). Entrée par transport actif dans l’hépatocyte Jonctions étanches 2 - Conjugaison de la bilirubine dans l'hépatocyte

3- Pôle biliaire de l’hépatocyte

:

Espace de Disse

transfert de la BC jusqu’aux canaux biliaires , puis trajet vers le duodénum

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Les 3 origines possibles de l’ictère : Attention, l'ictère n'est pas toujours une pathologie hépatique : la cause peut être pré- ou post-hépatocytaire ! 

Ictère post-hépatocytaire : la bilirubine est formée, conjuguée et excrétée normalement. Mais : - soit il y a un obstacle obstruant les voies biliaires (compression par une masse ou des calculs) - soit il y a arrêt de la mise en mouvement de la bile au niveau des canalicules (Ex: manque d’énergie, ou destruction des filaments contractiles des hépatocytes par une toxine bactérienne). Dans ces différents cas, la pression augmente dans les voies biliaires, les jonctions serrées lâchent et il y alors passage de la bilirubine conjuguée dans les espaces de Disse puis dans le sang, à l’origine d’ictères.



Ictère pré-hépatocytaire : Cette pathologie est due à une hémolyse intra- ou extravasculaire importante (hémolyse intra vasculaire : exemple de la piroplasmose, leptospirose ; hémolyse extra vasculaire : exemple d’une hémolyse dans la rate et le foie). Les globules rouges sont excessivement détruits, et le foie n'est pas capable de traiter autant de bilirubine non conjuguée, celle-ci s'accumule alors dans le sang puis dans le tissu conjonctif.



Ictère hépatocytaire : (plus rare) La quantité de bilirubine est normale mais le foie est en souffrance, il n'est pas en état de traiter la bilirubine non conjuguée : - soit il n’y a pas de conjugaison de la bilirubine puisqu’il y a trop peu d’hépatocytes fonctionnels pour la métaboliser - soit ceux-ci n'arrivent pas à excréter la bilirubine (manque d'énergie dû à une hypoxie par exemple, à l’origine d’un manque de conjugaison et d’un manque de transporteurs actifs) La bilirubine passe alors dans le sang et colore les tissus.

Remarque 1 : Attention, il existe des cas intermédiaires à cette classification théorique. Exemple : Dans le cas d’une hémolyse intra-vasculaire, l'ictère est mixte pré-hépatocytaire et hépatocytaire. En effet, en plus de l'excès de bilirubine non conjuguée (-> ictère préhépatocytaire), il y a un défaut d'hémoglobine, d'où une anémie et donc une hypoxie des hépatocytes (-> ictère hépatocytaire). Remarque 2 : A l'autopsie d'un animal ictérique, on vérifie la perméabilité des voies biliaires (de la vésicule biliaire au duodénum), et on étudie les répercussions sur les autres organes. Souvent la rate est activée puisque les macrophages sont activés. Remarque 3 : A l'autopsie, les organes sont plus ou moins jaunes. Les plus colorés sont ceux atteints en premier : les poumons, la rate et la paroi de l'aorte (car riches en fibres élastiques). La bilirubine a une forte affinité pour ces fibres. - La rate est naturellement pleine de sang, la couleur jaune est donc impossible à observer. La paroi de l'aorte est naturellement blanche, on voit donc plus facilement une modification Page 14 sur 42

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de couleur. C'est ainsi un bon marqueur, surtout en cas de très faible augmentation de la concentration en bilirubine sanguine. - Les poumons sont intermédiaires.

C/. Lésions inflammatoires Les lésions inflammatoires de la cavité orale sont beaucoup plus fréquentes. Les ruminants sont les plus concernés. Nous distinguerons ces lésions selon les agents responsables. Par ordre de fréquence décroissante on observe : les traumatismes (porte d’entrée aux bactéries), les virus, les agents chimiques, les antigènes. 1/. Agent causal : les traumatismes Souvent les traumatismes ne suffisent pas à induire une lésion inflammatoire, mais ils permettent une inoculation bactérienne (franchissement de l'épithélium pluristratifié). Ils peuvent être causés par des corps étrangers, par exemple les éléments vulnérants dans les fourrages des ruminants. Exemple 1 : inoculation d’actinobacillus ligneresi

On observe dans ce tissu conjonctif, une inflammation pyogranulomateuse : granulome inflammatoire avec polynucléaires neutrophiles dégénérés (pus) et macrophages. La caractéristique de cette lésion est la présence des corps de Splendor-Hoeppli qui correspondent à des protéines sériques coagulées (anticorps surtout). Souvent ces granulomes inflammatoires génèrent une production exagérée de collagène (par activation des fibroblastes) : on observe une fibrose inflammatoire autour des pyogranulomes. Le tissu musculaire est progressivement remplacé par du collagène, d'où une langue de plus en plus ferme. En général, ces réactions restent locales mais il peut parfois y avoir extension par voie lymphatique aux ganglions de drainage. Page 15 sur 42

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La langue est l’organe le plus souvent concerné : maladie de la langue de bois : la langue devient peu fonctionnelle avec perte de mobilité, l’animal devient anorexique. A cause de son rôle dans la préhension, elle est plus sujette aux traumatismes et est en contact direct avec les agents infectieux.

Exemple 2 : inoculation par fusobacterium necrophorum

Exemple 3 : inoculation d’agents moins pathogènes

traumatisme

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2/. Agent causal : les virus Les virus sont obligatoirement intracellulaires et génèrent donc peu d’inflammation. Néanmoins ils peuvent donner une porte d’entrée aux bactéries car leurs cellules cibles sont les cellules épithéliales (pour rentrer dans l'organe) et les cellules du système immunitaire (cellules circulantes). On distingue :  Les lésions primaires qui sont provoquées par un agent causal. Elles sont toujours spécifiques de l'agent causal.  Les lésions secondaires qui résultent de la transformation d’une lésion primaire. Ces lésions sont donc moins spécifiques de l’agent causal. Exemple : la multiplication bactérienne. 2.1/. Traduction macroscopique des lésions primaires On distingue 3 grandes catégories de lésions primaires :  La vésicule : soulèvement circonscrit de l'épithélium de revêtement, contenant une sérosité translucide (pas du pus, c’est transparent donc il y a peu de bactéries et pas de cellules). Une bulle est une grosse vésicule (qui se charge progressivement). L’évolution de la vésicule est son ouverture, le liquide se vide, on a donc une lésion secondaire qui est une perte de substance. 

L’érosion : perte partielle de l'épithélium de revêtement (Il reste les couches basales de l’épithélium). Une vésicule ouverte est une érosion. A différencier de l’ulcère : perte de la totalité de l’épithélium de revêtement, voire d'une partie du tissu conjonctif.

 La papule : élevure solide de forme et de taille variables formée par une infiltration cellulaire de la couche superficielle du chorion (ne contient pas de liquide). Il s’agit en général de cellules inflammatoires colonisant le derme. Ces lésions sont plus fermes, plus profondes, moins fragiles que les vésicules. Elles se traduisent en surface par un relief ou une déformation. Remarque : Les définitions des érosions et des ulcères sont valables pour des épithéliums pluristratifiés. Quand il s’agit d’un épithélium unistratifié, ces définitions changent (exemple de l’estomac glandulaire). On parle d’érosion quand il y a perte de la muqueuse et sans que cela atteigne la musculeuse. Pour un ulcère il y a atteinte de la musculeuse. Les conséquences cliniques de ces lésions sont :  Une douleur et donc une difficulté à mastiquer. Cela se traduit par une diminution de la prise alimentaire pouvant conduire à l’anorexie.  Une hypersalivation Page 17 sur 42

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Nous allons étudier successivement la formation et la structure de ces 3 types de lésions par des exemples.  Exemple de vésicule : stomatite vésiculeuse Plusieurs maladies virales sont à suspecter : Maladies

Virus en cause

Espèce cible

Fièvre aphteuse

Picornavirus

Porcs, Ruminants

Stomatite vésiculeuse

Rhabdovirus

Ruminants

Exanthème vésiculeux

Calicivirus

Porc

Maladie vésiculaire

Entérovirus

Porc

On prend ici l’exemple de vésicules causées par la fièvre aphteuse. On observe la présence de lésions vésiculeuses épithéliales, légèrement en dépression et contenant un liquide clair. La partie centrale d’une des lésions s’est affaissée sur elle-même.

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Mécanisme de formation d’une vésicule (lésion précoce) : Pénétration par voie oro -nasale

Multiplication dans les tonsilles palatines Dissémination dans le tissu conjonctif par les cellules mononuclées sanguines Colonisation des cellules épithéliales

Effets cytopathogènes (épargnant la couche basale) : -- > oedème intracellulaire et acantholyse des cellules * -- > oedème intercellulaire : formation de la vésicule

* Les cellules de l'épithélium sont en souffrance : les desmosomes des cellules infectées sont détruits, leurs ponts épineux sont rétractés et les cellules deviennent rondes et ne sont plus cohésives. Les cellules meurent, libèrent des virions qui se répandent de manière centrifuge. Le liquide présent en profondeur dans l'épithélium s'accumule alors dans la cavité creusée par le massif, d'où la formation de la vésicule. On peut associer un diagnostic morphologique à cette lésion. Pour lui donner un nom : organe + aspect de la lésion + mécanisme lésionnel sous-jacent. On parlera ici de glossite vésiculeuse.

Epithélium normal Aspect histologique d’une vésicule

Le toit de la vésicule est constitué de cellules mortes kératinisées, elles sont donc insensibles au virus. Cette couche est très fine, ce qui explique que la vésicule soit si fragile. Lorsqu’elle se vide du liquide on observe à la place une érosion ou un ulcère. Remarque : un aphte est une vésicule rompue. Page 19 sur 42

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Exemple d’érosion : stomatite érosive et ulvérative

Lésion rose foncée = ulcère : absence d’épithélium, on voit le tissu conjonctif sous-jacent

Lésion rose pâle = érosion : il reste de l’épithélium Glossite ulcérative sur une langue de bovin

On observe ici des lésions de glossite ulcérative et érosive. Ces lésions peuvent être dues à un pestivirus responsable de la maladie des muqueuses (BVD), qui est complexe (nombreux porteurs sains et mutations, ..) et fréquente. On retrouvera dans ce cas des lésions dans l'œsophage, les estomacs et les intestins. Le virus est responsable de la nécrose des cellules épithéliales. Il est important de distinguer les ulcères des érosions. En effet, suite à une érosion, il reste une barrière épithéliale, donc la réparation sera plus rapide grâce aux cellules basales présentes. Il y aura un retour à la normale (restitutio ad integrum). En revanche, suite à un ulcère, il y a un risque d'extension en cas de surinfection bactérienne, et la réparation va nécessiter la multiplication et la migration des cellules épithéliales avoisinantes : ce sera beaucoup plus long. 

Exemple d’une stomatite ulcérative due au coryza gangreneux (herpes ᵧ)

Ulcère sur la lèvre. L’aspect est sanguinolent car l’ulcère est plus profond et le chorion est concerné.

Tissu de granulation qui bourgeonne (plus pâle, avec un peu de relief) : ulcère plus ancien.

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Ces ulcères, plus profonds et plus étendus, retrouvés au niveau du palais et des lèvres, sont dus à un γ-herpesvirus responsable du coryza gangréneux. Ce virus a pour particularité de ne pas provoquer de destruction cellulaire mais il provoque une prolifération de lymphocytes T grâce au dérèglement des lymphocyte T régulateurs. L'excès de lymphocytes T provoque une vascularite immunitaire avec in fine une nécrose ischémique : l'ulcère est plus profond et volumineux. 

Exemple de papules : stomatite papuleuse

Elle s’observe surtout chez des animaux immunodéprimés, le dysfonctionnement pouvant être d’origine infectieuse ou plus rarement d’origine congénitale. Cette lésion est due à un parapoxvirus, transmissible à l’homme.

Ecthyma contagieux chez un mouton

On parle de chéilite papuleuse pour les papules situées du bord des lèvres. Elles se forment sur les sites de micro-traumatismes. Mécanisme de formation d’une papule : Dans un premier temps, il y a un épaississement de l’épithélium dû à une prolifération cellulaire (plaque épaissie). Puis les cellules meurent, plus la nécrose génère une inflammation suppurée avec un afflux de polynucléaires neutrophiles. Cet infiltrat neutrophilique rend la lésion ferme : il se forme une papule. Les polynucléaires neutrophiles modifient la lésion en excrétant leurs granules, ce qui entraine la formation de pus en plus de la nécrose des kératinocytes. Ceci forme une nécrose de liquéfaction, qui entraine la transformation de la papule en pustule. Celle-ci finit par s’ouvrir, libère son contenu en surface, et sèche avec la formation d’une croûte. Si la croûte est arrachée il y a perte de substance et donc un ulcère.

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2.2/. Evolution des lésions primaires Nous allons voir successivement l'évolution des vésicules puis des papules. 2.2.1/. Evolution des vésicules Il existe 3 évolutions possibles des stomatites vésiculeuses : surinfection bactérienne, restitution ad integrum, ou surinfection mycosique. 

Surinfection bactérienne : ce que l’on observe le plus souvent !

Exemple 1 : Chez le chat

Glossite vésiculeuse : on observe des vésicules et des bulles.

Glossite ulcérative : formation d’un trou, porte d’entrées aux bactéries

Gingivite ulcérative : stade bactérien. Inflammation prononcée des gencives, à traiter avec des antibiotiques.

Exemple 2 : Chez les bovins, infection par Fusobacterium necrophorum Au départ, la lésion est superficielle. Elle va s'étendre grâce à des toxines nécrotiques qui provoquent une nécrose de coagulation et une inflammation. Les PNN affluent et sont détruits par les toxines. A leur mort, ils libèrent leur contenu qui entretient la nécrose, d'où la suppuration. On obtient une glossite nécrosante. fibrose 

Cas 1 : Si le traitement Antibiotiques ou système immunitaire est efficace, la nécrose est endiguée, Page 22 sur 42

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l’infection bactérienne maitrisée et le foyer détergé. Le tissu manquant (ici musculaire) est alors remplacé par du tissu cicatriciel fibreux de type collagénique.  Cas 2 : Extension locale des lésions : si cela empire (en l’absence de traitement ou si le système immunitaire est défaillant) le tissu est de plus en plus nécrotique et devient localement friable. La langue entière, ou une partie, peut être perdue, comme ici la partie apicale de la langue d’un veau. Rq : Chez l’Homme, les bactéries de la cavité orale peuvent engendrer des endocardites. Il s’agit plutôt d’hépatite pour les animaux.



Cas 3 : Extension à d’autres organes : les bactéries peuvent se retrouver dans le torrent circulatoire et être disséminées par embolie (même si le foyer primaire est guéri). Les emboles vont s’implanter dans le foie principalement (cœur chez l’Homme). Des foyers de suppuration puis des abcès s’y développent. Foyer primaire cicatriciel guéri Pus Coque fibreuse



Restitutio ad integrum Cette évolution est la plus favorable mais peu fréquente. Elle concerne les lésions superficielles et peu étendues (érosion ou ulcère peu profond). Il n’y a alors pas de complications (pas de surinfection bactérienne), le tissu manquant est réparé de manière presque intégrale par du tissu collagénique. Il n’y a pas ou peu de perte de fonctionnalité. Glossite et cicatrisation des lésions

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Surinfection fongique par Candida albicans plage de filaments mycéliens et de protéines sériques

Exemple ici d'œsophage, mais cela arrive également dans la cavité buccale. Les champignons profitent de l'absence d'épithélium pour s'implanter.

2.2.2/. Evolution des stomatites papuleuses

Papules

Ulcère

Pustules

En noir : stade hémorragique : formation de croûtes

Croûtes

Ulcères et lésions prolifératives

Lésion proliférative : masse compacte de cellules épithéliales

3/. Agent causal : agent chimique Les chiens sont le plus souvent concernés. On décrit un évolution en 4 étapes. Etape 1 : Coloration rouge de la lèvre : Erythème Aspect de poils agglomérés : Hypersalivation Page 24 sur 42

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Etape 2:

Aspect normal: lisse, brillant et bleuté (dû à l’épithélium) Aspect anormalement irrégulier: absence d’épithélium

Etape 3: Congestion et cyanose de la langue Zone rouge: Congestion Zone bleue/grise: Cyanosedue à un défaut d’oxygénation Etape 4: Quelques heures plus tard, glossite nécrosante Tissu marron altéré et gonflé : tissu musculaire mourant Tissu à aspect blanc radié : il ne reste plus que le collagène, tout ce qui était vivant a été nécrosé

Aspect histologique de la glossite nécrosante : Epithélium normal

Absence d’épithélium

Aspect bleu: accumulation de cellules inflammatoires

Partie rouge nécrosée, aspect strié Vaisseaux lymphatiques dilatés qui drainent l’œdème

Cellules musculaires dissociées(grands espaces intercellulaires) et cellules infiltrantes

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Agent figuré responsable de ces lésions : soie urticante Ici la glossite nécrosante est due aux soies des chenilles processionnaires. Ici la soie est encore intacte. Lorsque les soies sont cassées, leur contenu provoque une importante inflammation et de la nécrose (cf. page précédente).

Epines le long de la soie

Premiers soins : ne pas frotter, rincer abondamment et traiter avec des antiZone anormale : cellules musculaires détruites. inflammatoires et antidouleurs en Lésion limitée car le attendant que ça passe. Les soies sont contenu n'est pas encore projetées, elles peuvent donc atteindre libéré. les yeux, la langue et les cavités nasales. Si la langue est atteinte plus profondément que le frein de la langue, l'opération est impossible (pas de survie possible). Remarque : Le chat n'est jamais atteint, car il explore avec ses coussinets, qui sont plus résistants. Par contre, les petits enfants sont très sensibles. 4/. Agent causal : Antigène et hypersensibilité Ces agents se rencontrent surtout chez les chats. Ceux-ci, plus que les chiens, peuvent exprimer un état d'hypersensibilité systémique (exacerbation du système immunitaire spécifique) par des lésions buccales et/ou du revêtement cutané.  Exemple 1 : Glossite granulomateuse et nécrosante

Lésion du complexe granulome éosinophilique félin (CGEF) Territoire nécrotique : "bouillie" de polynucléaires éosinophiles en dégénérescence Infiltrat d'histiocytes, d'éosinophiles fonctionnels, de mastocytes, de plasmocytes et très peu de macrophages Les cellules citées ci-dessus sont caractéristiques du CGEF. Le terme "granulome" est abusif puisque ce terme confère une lésion circonscrite et des macrophages : ce n'est pas le cas ici ! Page 26 sur 42

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On observe des lésions en relief, bien délimitées, organisées en nodules rouges très inflammés et parsemés de point blancs (que les propriétaires décrivent souvent comme des « petites fraises »). Il s’agit du complexe granulome éosinophilique (« complexe », car les expressions cliniques sont différentes ; « granulome » désigne la présence de macrophages et la forme circonscrite de la lésion, souvent de type nodulaire ; « éosinophilique » car on rencontre principalement des polynucléaires éosinophiles.) Le point de départ est une hypersensibilité de type I à certains antigènes, comme certaine protéine de la salive de puce, amenée jusqu’à la bouche de l’animal lors du toilettage. Rappel : l'hypersensibilité de type I fait intervenir les IgE, fixées à la surface des plasmocytes. Lors d'hypersensibilité, il y a dégranulation des plasmocytes. Il existe en fait 5 expressions possibles très différentes de cette réaction d'hypersensibilité chez le chat : - Le complexe granulome éosinophilique felin (CGEF) que l'on vient de décrire. -

La chéilite ulcérative sur les lèvres supérieures le plus souvent : La lésion n’est pas rouge, il n’y a pas de congestion et la lésion ne semble pas évoluer. On parle aussi d'ulcère atone (n’évolue plus) ou indolent (évolue peu). C’est le même cadre d’hypersensibilité que le CGEF : on retrouve éosinophiles, histiocytes et mastocytes, mais il y a un ulcère en plus. Ces signes cliniques suffisent au diagnostic.

-

Les granulomes linéaires : Plusieurs granulomes donnent des grandes plaques par confluence sur la face postérieure des cuisses, souvent en bandes linéaires symétriques. L'hypersensibilité de type I provoque vasodilatation, douleur et prurit : le chat se lèche ce qui conduit à une alopécie et à un tissu ferme. (De nouveau, le terme granulome est abusif car lésion non circulaire et absence de macrophages)

-

La dermatite miliaire : Ce sont de tous petits granulomes cutanés avec des PNE, donnant à la peau une texture en grain de sable.

-

Le "syndrome tête et cou" : mutilation avec les griffes due au prurit au niveau de la tête de l’animal.

Remarque : Chez le chien il existe aussi un complexe granulome éosinophilique mais uniquement chez certaines races nordiques.

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Exemple 2 : Stomatite nodulaire

Il s’agit là aussi d’un état d'hypersensibilité. Elle est due à une sur-stimulation chronique du système immunitaire provoquée par des antigènes bactériens en cas de mauvais état de la cavité buccale (gingivite, tartre…). Ceci stimule les cellules du tissu lymphoïde qui devient hypertrophié. Obstruction des muqueuses lymphoïdes de l’arc palato-glosse

Stomatite nodulaire au niveau du pharynx d’un chat

Dans le nodule : hyperplasie plasmocytaire et quelques lymphocytes On parle de stomatite lympho-plasmocytaire

Si on améliore l'état de la cavité orale, les lésions régressent : - Hygiène de la cavité buccale : bien nettoyer toutes les dents, détartrage, enlèvement des dents non fixes... - Compléter, si besoin, avec des antibiotiques et des corticoïdes (diminution de l’inflammation). Les lésions peuvent réapparaître à la faveur d'une nouvelle prolifération bactérienne. Remarque : Attention au diagnostic différentiel avec une néoplasie. Ici la lésion a un caractère symétrique.

D/. Les lésions néoplasiques Elles affectent surtout les carnivores domestiques et plutôt les chiens. Chez les chats elles sont moins fréquentes mais plus agressives (très souvent malignes). Les animaux de rente sont très souvent abattus avant de développer ces lésions. Nous allons ici décrire les lésions des chiens uniquement.

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1/. Catégories tumorales et fréquences

La cavité buccale présente une grande diversité de tissus et est à l’origine de la diversité des origines tumorales : - épithélium de revêtement (kératinocytes, mélanocytes, lymphocytes) ou glandulaire (glandes salivaires) - tissus conjonctifs (fibroblastes, vaisseaux...), osseux (ostéoblastes, ostéoclastes), muscule strié, nerveux (cellules de Schwann) - les dents (améloblastes, odontoblastes) Chacune de ces catégories cellulaires peut proliférer, se transformer et former des tumeurs. Nous allons étudier successivement ces différentes catégories : épulis, mélanomes, carcinomes épidermoïdes, fibrosarcomes et papillomes. Les deux premières représentent 2/3 des tumeurs de la cavité orale des chiens. Chez le chat, il n'y a pas d'épulis mais majoritairement des mélanomes, carcinomes épidermoïdes et fibrosarcomes. 1.1/. Les épulis Ce sont les plus fréquentes : les épulis représentent 40 % des tumeurs buccales et se développent dans la gencive. Elles proviennent de la tumorisation des reliquats des ébauches dentaires. Remarque : "épulis" est un nom féminin, et on prononce le "s" final. La formation des dents : - Les odontoblastes, cellules mésenchymateuses qui produisent l’ivoire et proviennent de cellules du tissu conjonctif de la gencive qui se différencient. - Les améloblastes, cellules épithéliales qui produisent l’émail et proviennent de cellules de l’épithélium de la gencive qui se différencient. Selon les cellules qui tumorisent, les dénominations sont différentes :

Cellule de l'épithélium de la gencive

Différenciation -- > Améloblaste Tumeur correspondante : Améloblastome (rare )

Non différenciation Tumeur correspondante : Epulis acanthomateuses

Cellule du conjonctif de la gencive

Différenciation -- > Odontoblaste Tumeur correspondante : Odontoblastome (rare )

Non différenciation Tumeur correspondante : Epulis fibromateuses

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Remarque : Les deux épulis n’ont pas le même comportement : dans le cas des épulis acanthomateuses, il y a une lyse possible du tissu osseux, ce qui n’est pas le cas pour les épulis fibromateuses. Ces tumeurs se retrouvent uniquement dans la gencive au niveau des arcades dentaires, puisqu’elles se développent à partir des reliquats des ébauches dentaires. Ce sont des proliférations exophytiques, fermes, roses, lisses (non érodées et non ulcérées), qui émergent entre la gencive et la dent (on ne les voit qu’à un stade avancé) et poussent autour de la dent.

Pour la plupart des épulis, une chirurgie des tissus mous peut suffire et être curative, quitte à racler un peu l’os alvéolaire, sauf dans le cas d’une épulis acanthomateuse : les cellules pénètrent dans l’os de la mâchoire : il faut alors enlever chirurgicalement une partie de l’os. Le pronostic est moins bon. Le diagnostic différentiel doit être fait par un examen histologique avec : - les carcinomes épidermoïdes, qui sont de consistance plus molle et poussent plus rapidement. - les fibrosarcomes dont la base est plus large et les bords moins nets.

1.2/. Les mélanomes Ils représentent 25 % des tumeurs buccales. Les cellules d’origines sont les mélanocytes. Rappel de PP S7 : Si la tumeur est bénigne on parle de mélanocytome (très rare dans la cavité buccale), si elle est maligne on parle de mélanome (90% des cas). En revanche, le revêtement cutané présente une majorité de tumeurs bénignes, sauf dans le lit de l'ongle où il y a 50% de chaque. Ces tumeurs ont le même point de départ (les mélanocytes), ces différentes proportions sont encore un mystère à ce jour.

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Dans la cavité orale, la majorité des tumeurs sont des mélanomes, et lorsqu’on voit l’animal en consultation il y a déjà des métastases. Ce sont des tumeurs qu’on retrouve souvent chez des races à robe très pigmentée comme le Schnauzer géant. Le mélanome est constitué de tissu mou, donc qui pousse très rapidement : il y a souvent un défaut de vascularisation, donc nécrose d’une partie de la tumeur. Le motif de consultation est donc souvent une halitose (! bien penser à vérifier toute la cavité buccale en consultation !) et pas la présence d’une masse.

Mélanome : masse noire appendue au palais mou

1.3/. Les carcinomes épidermoïdes

Ils se rencontrent dans 15 % des tumeurs buccales. Il s’agit de tumeurs malignes qui se développent à partir de l'épithélium de revêtement. On distingue : Les carcinomes épidermoïdes hors amygdales : malins mais peu agressifs. Ils peuvent se présenter sous 2 formes : 

Forme nodulaire et exophytique (la moins fréquente) : lésion en relief, volumineuse et molle, à croissance rapide. Les dents à proximité tombent ou bougent car le carcinome détruit l’os et le ligament alvéolaire, ce qui désolidarise les dents.



Forme térébrante (la plus fréquente) : il y a aussi lyse de l’os et du ligament alvéolaire, donc chute des dents, et la lésion est en dépression : ulcère, caractéristique de ce type de tumeur. Les carcinomes épidermoïdes se développant au niveau des amygdales :

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La lésion est de grande taille, unilatérale, exophytique dans la majorité des cas. Ce genre de carcinome est caractérisé par un phénomène métastatique très précoce. La lésion en elle-même ne gêne pas l'animal. Le motif de consultation est souvent lié à une masse dans le cou de l’animal : cette tumeur est accompagnée d’une stroma réaction de type fibroblastique et collagénique, ce qui rend le ganglion mandibulaire hypertrophié (très ferme et développé). Dans ce cas il faut penser à regarder les amygdales de l’animal, ce qui est très peu commode!

1.4/. Les fibrosarcomes

Les fibrosarcomes correspondent à 7 % des tumeurs buccales. Ils sont d’origine fibroblastique. Ils sont malins (récidives de 50%) mais les métastases apparaissent très tard, donc le problème est le plus souvent local lorsqu’on voit l’animal. Ce sont des tumeurs très infiltrantes (cf photo) à base très large à bords mal délimités, nécrosées, hémorragiques, fermes et en relief. Elle est constituée de cellules capables de lyser le tissu osseux.

Attention : L’infiltration visible à l’œil nu est souvent différente de ce qu’on a à l’histologie : si on envisage une chirurgie, il faut faire une biopsie/un bilan d’extension. Si la tumeur dépasse le plan médian, la chirurgie est impossible (on peut vivre sans une demie mâchoire, mais pas plus). Si la chirurgie est impossible, il faut envisager une radiothérapie ou des soins palliatifs pour soulager la douleur de l’animal.

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1.5/. Les papillomes

Les lésions sont souvent situées sur les lèvres, mais peuvent aussi être sur les gencives, la langue et le pharynx. L'origine est virale (Papillomavirus), ainsi : C'est contagieux, lors de jeux entre chiens. Les jeunes chiens sont atteints au niveau de la cavité orale (surtout les lèvres), mais les adultes sont surtout atteints sur le revêtement cutané. Les virus infectent de nombreuses cellules, la lésion peut alors être multiple : on parle de papillomatose (photo ci-contre).

Aspect histologique des papillomes :

Axe conjonctif de la papille, tapissé de cellules tumorales

Koïlocyte = kératinocyte particulier : cytoplasme dilaté et pâle (état de spongiose) : début de dégénérescence hydropique

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Ces lésions sont bénignes et régressent spontanément. Si jamais elles sont en trop grand nombre et gênent l’animal, on peut les enlever chirurgicalement. 2/. Classification en fonction du pronostic

On classer les tumeurs en fonction du pronostic, et du caractère malin ou bénin :  Tumeurs bénignes de bon pronostic (40%) : Elles ne quittent pas la cavité orale, ne concernent que le tissu mou et sont d'évolution favorable. La plupart du temps on enlève chirurgicalement le tissu mou. - Épulis fibromateuses - Papillomes 

Tumeurs bénignes de pronostic réservé (3 %) : Elles sont bénignes mais peuvent s'infiltrer et lyser l’os. Cela complique la thérapie : il faudra enlever l’os pour guérir l’animal. La chirurgie et les soins postopératoires sont plus lourds. Épulis acanthomateuses

 Tumeurs malignes potentiellement curables (20 %) : Les métastases sont tardives. En général, il n’y a pas encore de métastases lors du diagnostic. Elles peuvent être soignées si elles sont retirées totalement et qu’il n’y a pas de métastase. - Fibrosarcomes : Ils sont infiltrants puisque les fibroblastes ont la capacité de migrer au niveau du tissu conjonctif (ils y vivent!). Attention il existe certains fibrosarcomes qui sont très infiltrant. La chirurgie doit alors être très large pour être curative, et il y a beaucoup de récidives (50 %). - Carcinomes épidermoïdes (hors amygdales) : Ils sont moins inflitrant que les fibrosarcomes, puisqu'il faut une mutation, la transformation épithéliale mésenchymateuse (vue en PP S7), permettant l'acquisition de la migration. Il y a moins de 10% de récidives. 

Tumeurs malignes de mauvais pronostic (27%) : Elles métastasent très rapidement : les métastases sont présentes lorsque le propriétaire amène son animal en consultation, il n’y a pas de guérison possible (trouble local et systémique), on peur seulement ralentir la progression par radio/chimiothérapie, et chirurgie palliative. - Mélanomes - Carcinomes épidermoïdes de l'amygdale : ils sont très agressifs mais rares. La dissémination métastatique serait favorisée par la présence de vaisseaux lymphatiques, grâce à la proximité des tissus lymphoïdes.

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3/. Bilan d’extension Le bilan d’extension permet de déterminer le stade de la maladie, et ainsi les pronostics et traitements. Il se fait en 3 étapes :  Bilan d’extension local (examen de la tumeur en elle-même, et ses alentours)  Bilan d’extension régional (examen des nœuds lymphatiques)  Bilan d’extension à distance (radiographie du poumon) 3.1 Bilan d’extension local

La particularité de la cavité buccale est la présence d’os. Il faut donc s’inquiéter de l’état de lyse du tissu osseux : en cas d'ostéolyse, il y a destruction de la matrice collagénique et disparition du calcium. A la radio, on observe alors une zone sombre alors que l'os devrait être blanc (photo cicontre). Dans ce cas, la chirurgie sera plus lourde puisqu’il ne suffit pas de retirer la masse tumorale, mais il faudra retirer une partie de la mâchoire pour retirer les cellules tumorales et limiter les récidives (maxillectomie). Il faut couper avec une marge d’au moins 1 cm. Portion de tissu qui apparaît gris : ostéolyse 3.2/. Bilan d’extension régional Il s’agit de l’examen des nœuds mandibulaires. Il permet de vérifier s’il y a eu métastase (sauf exceptions), et permet de justifier la chirurgie. 

Un examen par palpation, des deux côtés. Il faut alors analyser : - la taille du ganglion : augmentée. - la consistance du ganglion : plus ferme. - la mobilité : en cas de tumeur, le ganglion est fuyant sous les doigts, comme en situation normale. Il se forme des adhérences en cas d'inflammation. - la chaleur : elle ne change pas en cas de tumeur. - la forme : elle est inchangée. - La douleur : indolore

La palpation ne suffit pas à être sûr de la présence d'un processus tumoral. 

Une cytoponction : elle permet de s'assurer qu'il s'agit d'une tumeur.

Attention : Il existe des tumeurs malignes de la cavité orale qui n'entrainent pas de gonflement des ganglions. La cytoponction est quand même à faire. Page 35 sur 42

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Remarque : il est inutile de réaliser une cytoponction quand on sait que la tumeur est bénigne (exemple des papillomes).

3.3/. Bilan d’extension à distance Le bilan à distance permet de déterminer si la chirurgie se justifie ou non. Le poumon est un organe souvent impliqué dans les métastases. Un examen par imagerie médicale des poumons est donc indispensable. Métastases pulmonaires d’un mélanome (autopsie)

Tous les nodules visibles sur la photo sont des métastases de mélanome. En image radiographique, les métastases apparaissent comme des nodules plus pâles dans le parenchyme pulmonaire. Mais attention, ce ne sont pas forcément des métastases, on ne peut le vérifier qu’en ouvrant la cavité thoracique, ce qu’on ne fait pas en pratique. Les bilans d'extension permettent d'établir un stade clinique de la maladie. 4/. Différents stades de la maladie Le stade clinique permet de décrire l’évolution clinique de la maladie (à différencier du grade qui est une notion histopathologique !). Il existe 4 degrés d’envahissement de la cavité orale, donc 4 stades :  Stade 1 : La tumeur est cantonnée aux tissus mous, elle ne touche pas le tissu osseux. C’est le cas des papillomes et des épulis fibromateuses. Le traitement est curatif : exérèse de la tumeur.  Stade 2 : Par rapport au cas précédent, s’ajoute une infiltration du tissu osseux et une lyse osseuse. C'est le cas des épulis acanthomateuses, des carcinomes épidermoïdes et des fibrosarcomes. Le traitement peut être curatif, mais la chirurgie est lourde car elle Page 36 sur 42

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englobe le tissu osseux.

Tumeur qui a détruit le palais osseux, avant chirurgie

Volet osseux enlevé si bilan d’extension favorable (douleur importante, cicatrisation compliquée)

 Stade 3 : Il y a des métastases dans les ganglions lymphatiques de drainage. Cela peut être mis en évidence par des cytoponctions ganglionnaires. C'est le cas des carcinomes épidermoïdes de l'amygdale et les mélanomes. On peut mettre en place un traitement palliatif pour ralentir le processus tumoral, complété par une radio- ou chimiothérapie, pour freiner l'évolution de la tumeur et atténuer la douleur. Si celle-ci est trop élevée, l’euthanasie est à envisager. A ce stade, il n'y a plus de guérison possible, l’animal va se maintenir pendant un certain temps (entre 1 mois à 2 ans), puis le processus va s'aggraver. L’exérèse de la lésion n’est à faire que si cela améliore la qualité de vie de l’animal.  Stade 4 : Les métastases atteignent le poumon. On parle de stade terminal, il s’agit de toutes les lésions précédentes en fin d'évolution. C'est le cas des carcinomes épidermoïdes, des fibrosarcomes et des mélanomes. Le freinage n'est plus possible, on met en place un traitement symptomatique, c’est à dire qu’on administre des antalgiques à l’animal pour qu’il retrouve un certain confort. Il est généralement euthanasié quelques temps après : on laisse le temps au propriétaire de s’habituer à l'idée en prolongeant la vie de l’animal de quelques jours.

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Bilan des lésions acquises : Type de lésions De dégénérescence ou de surcharge Vasculaires (non traumatiques)

Inflammatoires

Mécanisme Dégénérescence Surcharge Ulcère et érosion Coloration anormale Traumatiques Virus Agent chimique Antigène

Néoplasiques

Epulis (40%) Mélanomes (25%) Carcinomes épidermoïdes (15%) Fibrosarcomes (7%) Papillomes (3%)

Exemples abordés Dégénérescence hydropique du tissu musculaire lingual Minéralisation dystrophique (calcinose circonscrite) Stomatite et glossite ulcératives Ictères Inoculation bactérienne Vésicule, érosion et papule Soies urticantes Glossite granulomateuse (CGEF) et stomatite nodulaire E. Acanthomateuses ou Fibromateuses

Hors amygdales, Des amygdales

Papillomavirus

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Partie 3 : Lésions des dents

RHRreReRappel sur la formation des dents :  

Les améloblastes sont des cellules épithéliales qui produisent l’émail. Les odontoblastes sont des cellules mésenchymateuses qui produisent l'ivoire.

I/. LESIONS AU NIVEAU DE L’EMAIL A/. Hypoplasie de l’émail chez un chien

Territoire jaune et rugueux : ivoire

Territoire blanc et lisse : émail

On observe chez ce chien une transition nette entre l’émail et l’ivoire, une partie de la dent n’est pas recouverte d’émail. Hypothèse 1 : Un traumatisme. Ce n'est pas le cas car ce phénomène touche plusieurs dents. Hypothèse 2 : Des caries. Ce n'est pas le cas car elles continueraient dans l’ivoire. Hypothèse 3 : Il n’y a jamais eu d’émail dans la partie sans émail. En effet, il y a eu arrêt de la production d’émail sans arrêter la production d’ivoire : il y a donc eu destruction des améloblastes sans destruction des odontoblastes. Ce n’est donc pas lié à un phénomène Page 39 sur 42

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inflammatoire car sinon les deux types de cellules seraient touchées. Cette maladie est due à un virus (affinité pour les cellules épithéliales) de la maladie de Carré. Le chien a été infecté alors qu'il changeait de dentition (avant 6 mois) : le virus a atteint les cellules épithéliales (donc améloblastes non fonctionnels) mais pas les cellules conjonctives (odontoblastes fonctionnels). On parle d’hypoplasie de l’émail.

B/. Intoxication au fluor chez un bovin Chez ce bovin, les limites entre l’émail et l’ivoire sont moins nettes, et on observe une surcoloration de l’émail en noir, avec des zones en dépression. Ceci nous laisse penser qu’ici il y a eu destruction de l’émail. Cette anomalie de coloration associée à une destruction de larges plaques d’émail mal minéralisé marque une intoxication chronique au fluor (par le biais de l’eau de boisson). L'excès de fluor est délétère pour le tissu qui se minéralise.

Hypominéralisation de la couche externe de l'émail

Fragilité et perte de substance

Oxydation de la matrice

Coloration noire

Intoxication chronique au fluor

II/. LESIONS DE LA PLAQUE DENTAIRE A/. La formation de la plaque dentaire : 

Elle débute par la formation d’un film en surface de l’émail, à partir de cellules de la salive qui empêchent l’action lavante du flux salivaire.



Ce film forme un dépôt irrégulier, qui favorise l'implantation de bactéries Gram+ (Streptocoques, Actinomyces), qui vont produire des polymères d’adhésion (donc vont Page 40 sur 42

Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale

augmenter la taille de la plaque) et favoriser l’implantation d’autres bactéries Gram+ et de bactéries Gram- : on est au stade de la plaque dentaire, la dent a une couleur modifiée, plus sombre. Les bactéries Gram- sont en profondeur (racine) tandis que les Gram+ sont au niveau de la racine. A ce stade un simple brossage mécanique permet d’enlever cette plaque dentaire.

On va ensuite distinguer la plaque qui est dans la partie aérienne de la dent (plaque supragingivale), et celle qui se trouve dans la partie gingivale (plaque sub-gingivale) :

B/.Plaque supra-gingivale : Les bactéries prolifèrent grâce aux sucres présents dans la salive, et produisent de l'acide lactique. Celui-ci détruit la matrice collagénique, ce qui libère le calcium (l'émail étant constitué à 95% de sels minéraux) et laisse un trou : lieu de formation de caries.

Les corps bactériens morts forment des nuclei, supports du dépôt des minéraux libérés dans la salive (carbonate de calcium) : c'est la formation de tartre (éléments nodulaires blancs sur la plaque marron), réversible mais difficile à enlever (par détartrage avec une fraise ou des ultrasons, et sous anesthésie).

Le tartre provoque une irritation de la gencive : la gingivite. Il se forme alors un bourrelet à la base de la dent : c'est une hyperplasie gingivale (Diagnostic différentiel à faire avec les épulis). S’il y a persistance de l’action de l’acide, celui-ci va déminéraliser l’ivoire (constitué à 65% de sels minéraux) puis atteindre la pulpe dentaire : les lésions sont douloureuses à chaque appui sur la dent.

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Module Anatomie pathologique spéciale – cavité orale

C/. Plaque sub-gingivale : Les plaques sub-gingivales se développent à l’intérieur de la gencive, entre la gencive et la dent. Ce phénomène peut donc passer inaperçu. On y trouve surtout des bactéries Gram(Bacteroïdes gingivalis), qui vont exposer le LPS : celui-ci génère une inflammation classique (gingivite), avec des PNN qui libèrent leurs enzymes protéolytiques. Il y a alors digestion de la gencive, qui entraine une rétraction de la gencive autour de la dent, à l’origine de déchaussement de dents (cf photo) et lyse de l’os alvéolaire (lyse du collagène). C’est la maladie périodontale.

A gauche : dent saine A droite : dent atteinte (lyse de la gencive)

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Module anatomie pathologique spéciale – L’œsophage

L’OESOPHAGE Les anomalies de l’œsophage concernent les chiens, bovins, chats et équidés.

I/. LES ANOMALIES DE FORME Anomalie de forme : Dilatation de l’œsophage provoquée par un défaut de péristaltisme dans la partie moyenne ou cervicale de l’œsophage. On en distingue deux types : 

Méga-œsophage qui concerne l’ensemble de l’œsophage



jabot œsophagien qui n’affecte qu’une portion.

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Module anatomie pathologique spéciale – L’œsophage Les origines de ces déformations de l’œsophage sont diverses 

congénitale : persistance du 4ème arc aortique, ce qui entourage et comprime l’œsophage, dénervation idiopathique



Acquise : Polymyosite, myasthenia gravis (origine auto immune avec présence d’Ac anti récepteur à l’acétyl choline), hypothyroïdisme.

La traduction clinique est majoritairement un phénomène d’irritation mécanique de la muqueuse par stagnation du bol ce qui provoque une régurgitation reflexe. C’est une lésion majeure. Cette régurgitation ne se rencontre qu’avec une alimentation solide, donc chez des individus sevrés. Rq : Chez l’homme, ces reflux gastriques s’expliquent par un phénomène anatomique : la hernie hiatale qui provoque des hypersécrétions et donc des remontées par le sphincter.

II/. REFLUX GASTRO-OESOPHAGIEN Chez un chien : Lésion érosives dues au reflux oesophagien. Rappel : Les glandes productrices de mucus dans l’estomac sont situées au niveau du cardia et du pylore. De plus l’épithélium de revêtement stomacal unistratifié sécrète également du mucus. Ce mucus protège de l’acidité. L’éptihélium oesophagien est kératinisé (chez les BV) et pluristratifié. Il n’y a pas de production de ce mucus, donc la protection vis-à-vis de l’acidité est plus faible. Il y a alors érosion voire ulcère lorsque cet épthélium est exposé à des reflux gastriques chroniques. Il s’en suit une inflammation avec fibrose et donc in fine une sténose oesophagienne.

Lésion erosive

Portion d’œsophage de chien

III/. PHENOMENE NEOPLASIQUE Les principales tumeurs qui affectent l’œsophage ou le cardia de l’estomac sont les léiomyomes (tumeur des muscles lisses). Elles empêchent la fermeture du sphincter oesophagien ce qui conduit à des reflux gastro-oesophagien.

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Module Anatomie pathologique spéciale - pré-estomacs des ruminants

PRE-ESTOMACS DES RUMINANTS PLAN

I/. La météorisation………………………………………………………………………………………..........................2 II/. L’acidose lactique et la ruminite…………………………………………………….....................................3 III/. Lésions dues à des corps étrangers……………………….……..................................................…..7

Rappel : les pré-estomacs des ruminants sont le rumen, le réseau (structure en nid d’abeille caractéristique), et le feuillet. Les dominantes pathologiques concernant les pré-estomacs des ruminants sont les indigestions du rumen et du réseau. Elles se traduisent cliniquement par -

une baisse de l’appétit des bouses de consistance anormale une fréquence de défécation anormale une distension du rumen

réseau

rumen

feuillet caillette

Il existe deux types d’indigestion :  les indigestions primaires, c'est à-dire dont la cause est située dans le tube digestif. Ces causes sont de deux types : - des anomalies de fermentation, qu’on va aborder dans ce TD (métérorisation, acidose lactique, ruminite) - des anomalies dans la motricité des pré-estomacs, qui sont le plus souvent secondaires à des troubles de la fermentation, ou bien la conséquence d’une réticulo péritonite traumatique, du syndrome de Hoflund ou de l’obstruction du cardia.  les indigestions secondaires, dues à un processus situé en dehors du tube digestif (exemple d’une hyperthermie suite à une inflammation, ce qui entraine une indigestion), on ne les abordera pas ici.

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Module Anatomie pathologique spéciale - pré-estomacs des ruminants

I/. LA METEORISATION (= tympanisme) Météorisation : distension exagérée du rumen et du réseau due à une augmentation de la quantité de gaz produit par la fermentation, par défaut d’éructation. La dilatation est dissymétrique et se fait du côté gauche. On parle aussi de tympanisme car on entend un bruit anormal lorsque l'on percute l'abdomen à l’auscultation. On distingue deux catégories de météorisation :  spumeuse (la plus fréquente)  gazeuse

A/. Météorisation spumeuse Dans ce type de météorisation, lorsqu’on ouvre le rumen, on voit de la mousse. Les gaz sont emprisonnés sous forme de bulles dans la mousse et ne sont donc pas éliminés. Il s’agit toujours d’un problème de surconsommation de certains aliments :  De tiges et feuilles de jeunes légumineuses (luzerne), de crucifères ou de jeunes graminées, riches en substances moussantes  De graines et céréales : ils entraînent une faible salivation, donc il n’y a plus d’effet anti-moussant  D’aliments avec peu de fibres qui causent un défaut de rumination, donc moins de brassage des strates du rumen : les gaz stagnent et sont moins libérés jusqu'à être emprisonnés. Si on observe ce genre de météorisation, il faut suspecter un problème au niveau du troupeau car il s’agit d’un problème d’alimentation.

B/. Météorisation gazeuse Elle est due à une obstruction, fonctionnelle ou physique, empêchant toute éructation. Son apparition est donc brutale. Les causes sont diverses : présence d'un corps étranger dans l'œsophage (comme une pomme par exemple), compression par une tumeur, sténose cicatricielle de l'œsophage, troubles de l'innervation (comme une lésion du nerf vague entraînant une atonie du rumen, c'est la maladie d’Hoflund).

C/. Conséquences de la météorisation La distension du rumen se fait au détriment des organes autour, qui se trouvent repoussés. On a alors : 

Compression du diaphragme et des lobes pulmonaires (écrasement du parenchyme = atéléctasie) : on observe des troubles respiratoires. Les poumons sont avancés, ce qui entraine des lésions des lobes crâniaux des poumons. Page 2 sur 10

Module Anatomie pathologique spéciale - pré-estomacs des ruminants 

Compression veineuse (à cause de la compression des viscères) et donc stase sanguine, ce qui est à l’origine d’une diminution du retour veineux (stase, collapsus).

Ces deux troubles peuvent être à l’origine d’un collapsus cardiaque pouvant aboutir à la mort de l'animal. Il sera alors nécessaire de réaliser un trocardage du rumen, pour éliminer mousse et gaz. La gravité de ces lésions est majeure : 50% de mortalité, d'autant qu'elle concerne souvent plusieurs animaux du troupeau. Lors d'un diagnostic post mortem, il n'est pas toujours facile de détecter une météorisation. En effet, la mousse disparaît rapidement après la mort, mais les bactéries survivent et produisent du gaz : il y a encore une distension du rumen, on parle de météorisation post mortem (visible 48h post mortem). Si l'autopsie est tardive, il n'y aura plus de gaz, alors pour prouver que la distension existait du vivant de l'animal, il faut trouver des organes dont la compression s’est produite avant la mort : la stase veineuse a surcoloré certains organes. L'œsophage présente particulièrement une la ligne de congestion, témoignant d'un défaut de retour veineux : on en déduit qu'il y a eu météorisation.

Partie crâniale de l’œsophage rouge foncée qui résulte d’une accumulation sanguine : le sang ne pouvait pas partir car le diaphragme était comprimé

Partie caudale de l’œsophage de couleur rose clair qui résulte d’une compression par le diaphragme : absence de sang

Pour différencier une météorisation spumeuse d'une gazeuse, il faut chercher un obstacle à la circulation, regarder le contenu du rumen, et si possible connaitre l'état de l'animal avant sa mort.

II/. L’ACIDOSE LACTIQUE ET LA RUMINITE Ce phénomène est dû à un changement brutal d’alimentation avec une ration trop riche en graines. Cette ration contient moins de cellulose et plus de sucre, ce qui favorise la prolifération de bactéries Gram+ au détriment des Gram-, entraînant donc un déséquilibre de la flore ruminale. La flore Gram+ génère de l'acide lactique (par fermentation des carbohydrates), ce qui aboutit à une diminution du pH du rumen qui peut passer en dessous de 5 (Norme : 5,5 à 7,5). On parle alors d’acidose ruminale. Page 3 sur 10

Module Anatomie pathologique spéciale - pré-estomacs des ruminants

Les mécanismes sont détaillés dans le schéma suivant.

Changement brutal du régime alimentaire (ration trop riche en grains)

Diminution de la flore Gram- et prolifération de la flore Gram+ (Lactobacillus, Streptococcus bovis) permettant la fermentation de carbohydrates

Diminution du pH ruminal < 5 par production d'acide lactique

Destruction de l'épithélium de revêtement par l'acide lactique --> Lésions de la muqueuse du rumen

Augmentation de l'osmolarité

Décapage de la muqueuse jusqu'au chorion Colonisation bactérienne

Passage de l'eau du sang vers le rumen

Colonisation mycosique Fusobacterium, arcanobacterium

Déshydratation et acidose sanguine

Bactériémie et extension des lésions à d'autres organes (foie : 1er organe cible

Hypoxie de tous les organes

Baisse de l'état général, baisse de production, mais pas de mort

Collapsus circulatoire, jusqu'à la mort

On peut conclure à une acidose ruminale lorsqu’on observe à l’autopsie : 

Un contenu ruminal surchargé en grains par rapport aux fourrages Ex : sur la photo il y a présence surtout de maïs).

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Module Anatomie pathologique spéciale - pré-estomacs des ruminants  Une ruminite congestive (1er stade) : les territoires rouges et congestionnés correspondent à des zones de lésions vasculaires.  Ruminite hémorragique Zone grisée : artefact : il s’agit de l’épithélium de revêtement qui se détache en grands lambeaux

Aspect normal des papilles ruminales

(2ème stade ) :  Une ruminite nécrotique l'épithélium et le chorion sont perdus, les plis de la muqueuse disparaissent (ulcère) . Il y a souvent une colonisation bactérienne. Plages grises : tissu nécrosé encore en place Plages rouges foncées : tissu ulcéré, absence de toute la muqueuse : épithélium et chorion

Champignons : Lésions étendues nécrotiques, très : L d’une  hémorragiques car les champignons ont une ors affinité bactériémie , les bactéries peuvent arriver jusqu’au foie pour les vaisseaux sanguins. où elles vont former de nombreux abcès. On peut aussi observer des lésions en cocarde dans la caillette (photo 

Lésion à d’autres organes : Lors d’une bactériémie, les bactéries peuvent arriver jusqu’au foie où elles vont former de nombreux abcès. On peut aussi observer des lésions en cocarde dans la caillette dues notamment à l’acide lactique qui passe dans le sang et circule jusqu’à la caillette (celle-ci est d'abord résistante à l'acidité puis les lésions apparaissent). A ce stade, il y a une surinfection mycosique, les formes filamenteuses entrent dans la lumière des vaisseaux sanguins (source de nutriments, d'oxygène), et l'obstrue : il y a nécrose ischémique. Ces lésions sont très nécrotiques et hémorragiques par rapport à une infection bactérienne.

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Abcès hépatique pyohémique

En périphérie : zone de congestion ( rouge)

Liseré noir : zone d’hémorragie (destruction vasculaire)

Au centre : zone de nécrose brune/violette)

La cicatrisation des lésions d’acidose ruminale : Si l'animal survit à ce type d'acidose, il présentera des cicatrices en étoiles blanches, plutôt en dépression. Ces étoiles sont dues au remplacement du tissu nécrotique par du collagène (la coloration claire correspond à la fibrose), puis au phénomène de rétraction selon les lignes de forces, lors de la phase de cicatrisation. Cette lésion est guérie, n'évoluera pas plus. Lorsqu'on observe cela à l'autopsie, on est sûr que l'animal a eu une acidose ruminale dans sa vie, mais sa datation est difficile. Dans tous les cas, il faut revoir la zootechnie de l'élevage.

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Remarque philosophique: A propos de l’examen nécropsique - Pour les animaux de compagnie : on le fait uniquement pour l’aspect scientifique : savoir ce qui nous a échappé pouvoir y penser au prochain cas clinique. - Pour les animaux de rente : On va souvent plus loin dans les examens complémentaires. On fait souvent un examen général, même sur ce qui n’a pas tué l'animal (examen parasitaire, ..). Ceci permet pouvoir traiter les autres animaux du cheptel, et d'améliorer le traitement, la gestion de l'alimentation, etc. Parfois, en plus des ruminites, les papilles sont surcolorées, ce qui correspond à une hyperparakératose, due elle aussi à une mauvaise gestion de l'alimentation. (Partie développée dans le cours des rhx, mais nous n'avons pas eu le temps de l'aborder cette année).

III/. LESIONS DUES A DES CORPS ETRANGERS Cette présence de corps étrangers est surtout un grand classique chez les bovins, elle est liée à la fois à leur régime alimentaire particulier et à l’anatomie du tube digestif. Les corps étrangers sont présents dans le réseau en majorité : c’est la première poche dans lequel le corps étranger va se retrouver. En général ce corps étranger est métallique, et l’importante force de contraction du réseau va favoriser son implantation dans la paroi. Remarque : Autrefois les corps étrangers que l’on retrouvait dans les pré-estomacs des ruminants étaient des morceaux de barbelés de clôture, maintenant ce sont des tiges métalliques très fines qui proviennent de carcasses de pneus qui servent à tenir les bâches sur l’ensilage. On peut observer différents types de lésions dues à l’implantation de ces corps étrangers dans la paroi : 

Lésions primaires

Le corps étranger est planté dans la paroi, poussé par le bol alimentaire. Il rentre progressivement dans la paroi, ce qui permet une inflammation, mais il peut même perforer la paroi : il y a alors une péritonite. Inflammation autour du corps étranger (ici un clou)

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Chez les bovins, dans le cas d’une péritonite, l'inflammation est très productive dans sa phase vasculaire, il y a une production massive de fibrine et de liquide dans la cavité abdominale, mais de l’extérieur on ne voit rien (différence avec les chevaux qui, eux, montrent des signes de colique). Au mieux on peut observer une baisse de l’appétit et des performances.

Réticulo-péritonite traumatique - Face externe (abdominale) de réseau

Perforation de la paroi du réseau et nécrose autour du corps étranger (zone grisée)

 Aggravation des lésions : péricardite En faveur des contractions, le clou va continuer son trajet, percer le diaphragme puis le sac péricardique. Il va s'en suivre la même évolution que dans l'abdomen avec une inflammation suppurée riche en liquide et fibrine. Le sac péricardique subira alors une distension maximale. Le cœur ne pourra plus se dilater ce qui va entraîner une tamponnade cardiaque et la mort de l’animal par arrêt cardiaque. Cliniquement, on observe un pouls rétrograde, mais il est déjà trop tard pour sauver l’animal à ce stade.

Liquide dans le sac péricardique

Fibrine (amas compacts jaunes) qui apparait une fois que le liquide est enlevé  omelette fibrineuse

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Module Anatomie pathologique spéciale - pré-estomacs des ruminants

Aspect du cœur suite à une péricardite fibrino-suppurée d’origine traumatique

 Prévention de ces accidents : On peut faire avaler à l'animal un aimant qui va directement dans le réseau et permettra d'agglomérer les corps métalliques.

Aimant retrouvé dans le réseau après l’autopsie d’un bovin

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Module anatomie pathologique spéciale – Estomac glandulaire

ESTOMAC GLANDULAIRE SOMMAIRE

I. II. III. IV. V.

Troubles liés à l’anatomie de l’estomac.....................................................................1 Troubles liés à la physiopathologie de l’estomac.......................................................4 Traduction macroscopique des lésions espèce par espèce.......................................10 Lésions tumorales.....................................................................................................12 Les lésions parasitaires…………………………………………………………………………………………14

On observe deux types de problèmes concernant les estomacs glandulaires  Ceux liés à l’anatomie : concerne les déplacements, dilatations, déchirures et torsions  Ceux liés à la physiopathologie de l’estomac glandulaire

I/. TROUBLES LIES A L’ANATOMIE DE L’ESTOMAC A/. Exemple 1 : Dilatation et déchirure chez le cheval Ces troubles sont surtout présents chez les équidés, qui ont la particularité de ne pas pouvoir vomir car ils ont un sphincter du cardia très puissant. Par conséquent, il peut y avoir une augmentation importante du volume stomacal. Quand il y a en plus un défaut de vidange de l’estomac, le contenu stomacal s’accumule, l'estomac est alors plein et donc fragile. Si ceci est associé à un traumatisme (même un traumatisme léger), on peut donc observer une déchirure, qui est une cause majeure de mort subite chez les équidés.

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Module anatomie pathologique spéciale – Estomac glandulaire

Déchirure de cheval

d’un

estomac

A ce stade de déchirure, on peut affirmer que c’est une hémorragie interne qui est survenue du vivant de l’animal. Si la déchirure avait été moins large, on aurait plutôt suspecté une péritonite.

Il faut faire la différence entre une déchirure ante-mortem et une altération post-mortem qui lors d'autopsies, l'estomac peut se déchirer à la faveur de manipulations un peu brusques ou lors de l'ouverture de l'abdomen. 

Cas 1 : lésions ante mortem. On observera la présence - d’une infiltration de sang dans le tissu conjonctif (signe MAJEUR) : quand on passe un coup d’éponge sur l’estomac, le sang NE PART PAS - d’hémorragies - de fibrine le long des bords de la déchirure (inflammation) - de contenu stomacal répandu dans la cavité abdominale, entre les anses intestinales.



Cas 2 : lésions post mortem. Dans ce cas il n’y a pas de sang dans le tissu conjonctif : quand on passe un coup d’éponge sur l’estomac, le sang PART.

B/. Exemple 2 : Dilatation et torsion chez le chien Le syndrome de dilatation-torsion de l’estomac n’arrive que chez les chiens de moyenne ou grande taille, lors d’une activité physique intense après un repas. On observe un estomac dilaté (mésentère tendu en surface), avec une paroi anormalement rouge, dû à la stase veineuse provoquée par l'écrasement des veines (absence de retour veineux, mais apport artériel persistant). La rate est également souvent congestionnée car elle est appendue à l'estomac, elle est donc entraînée dans la torsion ce qui peut engendrer un défaut de retour veineux (chez le chien la Page 2 sur 14

Module anatomie pathologique spéciale – Estomac glandulaire

rate peut stocker jusqu’à 1,5 à 2L de sang). On a alors un risque d’arrêt cardiaque : il s’agit d’une des seules véritables urgences vétérinaires (50% de mortalité). Evolution en 5-6h. Lorsqu’un chien arrive en clinique avec une suspicion de torsion de l’estomac, le diagnostic est peu difficile, mais on peut le confirmer par imagerie. Il faut à ce moment-là vérifier si le pylore est bien à sa place. ! Attention piège (rare) ! Il arrive que l’estomac ait tourné de 360° : le pylore semble alors être correctement placé. Dans ce cas on se base sur le fait que l’estomac apparaît très dilaté et qu’il contient beaucoup de gaz. Mécanisme d’apparition du syndrome de dilatation-torsion :

Dilatations de l'estomac répétées, de plus en plus importantes

Affaiblit le ligament gastro-hépatique : diminution de la fixité de l'estomac

Torsion de l'estomac

Remarque : Les dilatations répétées de l’estomac passent souvent inaperçues : on voit simplement que le chien, de temps en temps, ne se jette plus sur sa gamelle, mais il la mange plus tard dans la nuit par exemple. L’affaiblissement du ligament gastro-hépatique est souvent associé à certains facteurs prédisposant pour entraîner une torsion de l’estomac : - des facteurs héréditaires (les grandes races de chien) - l’absorption d’une trop grande quantité de liquide ou de nourriture en un temps réduit (souvent en une seule prise) - un exercice physique violent juste après cette prise alimentaire De plus, la torsion s’aggrave s’il n’y a pas de traitement car les gaz ne peuvent plus s’échapper. La prévention de cette pathologie est donc de fractionner l’alimentation, et de maintenir enfermés les chiens après leur avoir donné, au moins entre 2 et 3 heures, le temps que la vidange gastrique se fasse.

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C/. Exemple 3 : Déplacement et torsion de caillette chez les bovins Chez les bovins, en temps normal, la caillette se situe dans le plan médian, au-dessus du processus xiphoïde. Les déplacements sont plus fréquents que les torsions. Dans 90 % des cas, le déplacement s’effectuera à gauche. Normalement celle-ci se remet toute seule en place sauf s’il y a à la fois déplacement et torsion. Sur la photo ci-contre, on observe une caillette très congestionnée, avec sa paroi hémorragique et dilatée. Le phénomène est long à s’installer, les répercussions cliniques seront donc moins importantes que chez le chien par exemple (le seul signe clinique sera surtout l’anorexie). On observe ces lésions dans deux cas de figure  Les femelles hautes productrices laitières quelques semaines après la mise bas (environ 6 semaines). La gestation provoque la rupture ou une faiblesse du ligament attachant la caillette au grand omentum. La rupture des moyens de fixité de la caillette et la zone qu’occupait le fœtus se retrouvant soudainement vide facilitent le déplacement de la caillette.  Les veaux en post-sevrage souffrants d’une hypocalcémie (ce qui diminue donc la motricité de l’estomac) et/ou si leur ration est trop riche en grains (cas des sevrages trop précoces): importante formation d’acides gras volatiles qui favorisent une atonie, entrainant le déplacement et la torsion de la caillette.

II/. TROUBLES LIES A LA PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ESTOMACI. TROUBLES LIES A LA PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ESTOMAC

Ces troubles sont les gastrites érosives et ulcératives, qui sont des pertes de substance dans l’estomac. C’est un phénomène très fréquent mais dont on ne connaît pas forcément la cause. Ils sont surtout fréquents chez les animaux qui sont facilement stressés, comme les chevaux et les porcs. Il est important d’observer le nombre, la profondeur et la topographie de ces phénomènes dans l’estomac.

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! Attention, rappel à savoir ! Les définitions d’érosion et d’ulcère sont différentes dans l'estomac et dans la cavité buccale, car l’épithélium de l'estomac est unistratifié. Définition dans l’estomac : - Erosion = perte focale d’une partie de la muqueuse : perte d’épithélium + une partie du chorion. - Ulcère = perte focale de la totalité de la muqueuse : perte de l’épithélium + tissu conjonctif + musculeuse de la muqueuse (voire plus encore). Dans le cas d'un ulcère perforant, toutes les couches sont traversées (jusqu'à la séreuse). Un ulcère récent détruit les vaisseaux, il a donc un fond noir, tandis qu'un ulcère ancien est ferme et blanc (fibrosé). Les traductions cliniques d’une perte de substance au niveau de l'estomac sont les suivantes - Vomissements teintés de sang - Douleurs au niveau de la zone de palpation de l’estomac - Anorexie - Modification de la prise alimentaire : l’animal mange puis il ralentit car l’ulcère lui fait mal - Ptyalisme = hypersalivation

A/. Les mécanismes de protection de la muqueuse gastrique Dans l’estomac glandulaire des carnivores domestiques, le pH est compris entre 1 et 2, il faut donc un système de protection de l'épithélium. On retrouve 5 principaux mécanismes de protection des muqueuses : 

Sécrétion d’une couche de mucus par les glandes à mucus du cardia, du pylore et par l’épithélium de revêtement de l'estomac (cardia, pylore, et fundus). Le mucus se dépose en surface de l’épithélium, qui est un épithélium simple cylindrique, où le pH est alors de 6-7 alors qu'il est de 1-2 dans la lumière gastrique. Le mucus a un effet tampon grâce au bicarbonate qu’il contient. Ces carbonates sont acheminés par le sang.



Plasticité de l’épithélium : En cas de brèche dans l’épithélium, celle-ci sera comblée par :

Si la brèche n’est toujours pas comblée

- Aplatissement des cellules épithéliales voisines pour recouvrir le chorion (les cellules cylindriques deviennent pavimenteuses pour couvrir une plus grande surface protégée) - Migration rapide d’autres cellules (met quelques heures en moyenne) - Multiplication cellulaire intense et rapide

L'objectif est d’empêcher le contact entre HCl et le tissu conjonctif. En effet si l’acide parvient jusqu’au chorion, il stimulera les terminaisons nerveuses sous-jacentes, entrainant une action à distance (via la gastrine) sur les cellules pariétales qui produisent HCl : c'est un cercle vicieux, l'érosion s'élargit. Page 5 sur 14

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Il est donc très important, en cas de suspicion d’ulcères d’administrer des médicaments qui vont bloquer les pompes à protons. Les pansements gastriques ont le même effet que cette plasticité de l'épithélium. Remarque : L'estomac est un des organes où la multiplication cellulaire est la plus rapide. Ainsi, lors de chimiothérapies avec administration d'antimitotiques, il y a un risque de vomissements, de diarrhées ou d’ulcères. 

Sphincter entre le duodénum et le pylore : Il empêche les reflux de bile du duodénum vers l’estomac. La bile étant mucolytique, elle entraine des ulcères dans le pylore en cas de défaut de fermeture du sphincter, qui ont pour caractéristique d'être jaunes. Remarque : En cas de défaut de fermeture du sphincter œsophage-cardia, il y a des remontées acides. Or l'épithélium de l'œsophage est pluristratifié mais mal protégé, l'acidité va donc bruler les couches épithéliales et détruire cette muqueuse, qui en plus bénéficie d'une mauvaise cicatrisation.



Production locale de prostaglandine E2 qui favorise le système de défense de l’épithélium (stimule la production de bicarbonate et de mucus, stimule la prolifération cellulaire) et diminue la production d’HCl. Remarque : les anti-inflammatoires induisent la diminution de production de prostaglandines.



Production de TGF-α (cytokine produite localement par les cellules épithéliales) et d’EGF (= Epithelial Growth Factor, produite par la salive), qui favorisent la prolifération et la migration cellulaire de l’épithélium, et diminuent la production d’acide par les cellules pariétales.

B/. Les facteurs favorisant les ulcères Une perte de substance dans l'estomac est toujours due à un déséquilibre entre la production d’acide et les mécanismes de protection de la muqueuse gastrique. Cinq mécanismes sont à l’origine de ce déséquilibre. 1/. Perte focale de la barrière épithéliale

La perte de la barrière épithéliale se produit lors du reflux de sels biliaires, ou de l’ingestion de substances pouvant dissoudre les lipides (Ex : alcool, ce qui explique qu’on se sent barbouillé un lendemain de soirée : la muqueuse s’est faite décapée). 2/. Augmentation de la sécrétion de HCL Cette augmentation peut se faire par deux voies :  La voie nerveuse (paramètre fondamental !) : le stress entraine une hyperstimulation du système nerveux. Ceci est très observé chez les chevaux, chez qui on observerait pour Page 6 sur 14

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

90% d’entre eux des ulcères gastriques. On applique ceci en élevage porcins, où l’on introduit des jeux pour que les porcs soient moins stressés. La voie hormonale (moins fréquente) : Une hypersécrétion d'histamine ou de gastrine active les cellules pariétales (productrices d'HCl). - Les tumeurs produisant de la gastrine sont très rares. - L'histamine est produite par les mastocytes : lors de mastocytomes chez le chien, les premiers signes cliniques sont des vomissements dus aux ulcères, car les mastocytes tumorisent et certains meurent (faible rendement de la tumorisation) ce qui libère l’histamine et va stimuler les cellules pariétales à l’origine d’une hyperproduction d’HCl. Il s’agit d’un syndrome paranéoplasique classique.

Remarque : Les cellules pariétales possèdent 3 types de récepteurs différents (acétylcholine, H2, gastrine). Leur stimulation entraine la synthèse d’HCL. 3/. Phénomènes d’ischémie Une perturbation locale du flux sanguin artériel est à l’origine d’un moindre apport en bicarbonate, donc il y a moins de mucus produit. 4/. Administration d’AINS L’administration d’AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) provoque une diminution de la production de prostaglandines (PGE2), donc une diminution de la quantité de phospholipides protecteurs. Les chevaux sont très sensibles à ce phénomène. Les troubles dus aux AINS peuvent également se retrouver au niveau du colon ou des reins. 5/. Présence de pathogènes : Helicobacter pilori  Chez l’homme Helicobacter pylori est très fréquemment incriminée lors d’ulcères gastriques. Caractéristiques de la bactérie :  bactéries Gram- ! toujours extracellulaire !  mobiles grâce à des flagelles présentes à ses 2 extrémités, ce qui leur permet de traverser la couche de mucus  forme spiralée (intéressant du point de vue diagnostic : on les voit sur une coupe histologique)  Uréase + (survit dans le milieu acide) Les bactéries sont ingérées, puis survivent dans l'estomac grâce aux uréases qu'elles produisent. Elles traversent le mucus grâce à leurs flagelles, puis se fixent aux cellules antrales (=cellules pariétales) de l'estomac grâce à leurs adhésines. En restant extracellulaires, ces bactéries : - produisent des toxines (cytotoxines Vac A à effets vacuolisants) et des enzymes Page 7 sur 14

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entretiennent une inflammation par induction de la sécrétion d’IL 8. Les macrophages produisent alors des radicaux libres, qui augmentent la perméabilité membranaire et entrainent des altérations du génome altérent les systèmes de réparation de l’ADN des cellules épithéliales.

On a alors déclenchement d’un phénomène néoplasique : les 2/3 des tumeurs dans l’estomac chez l’homme sont dues à Helicobacter pylori : lymphomes et (adéno-)carcinomes. Pour explorer les douleurs gastriques, il faut donc réaliser des endoscopies, des biopsies et des mises en culture.

Muqueuse normale

.

Ingestion H.pylori par voie orale

Gastrite superficielle

Gastrite chronique

Aucun symptôme

1) Gastrite atrophique 2) Métaplasie intestinale (transformation en épithélium de type intestinal) 3) Dysplasie 4) Adénocarcinome

Maladie ulcéreuse 70% des cas chez l'adulte

Lymphome du MALT

Remarque 1 : Le lymphome du MALT Il concerne en majorité les lymphocytes B. Les H. pylori possèdent de nombreux antigènes exogènes qui déclenchent un flux lymphocytaire ainsi que l’apparition de follicules primaires où a lieu une production de plasmocytes. Ceci associé à une inflammation due à la présence de la bactérie (production de radicaux libres) génère des lymphomes de la zone marginale. Le traitement antibiotique suffit parfois à faire régresser la tumeur. Remarque 2 : Historiquement, l’unique traitement était un pansement gastrique à base d’aluminium, qui a été prouvé comme toxique pour le système nerveux central. Un autre essai de traitement a été l’utilisation d’antiacide, mais lorsqu’on arrêtait le traitement les troubles recommençaient. Désormais on associe des antiacides à des antibiotiques, et il n’y a pas de récidive.

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 Chez les animaux La quasi-totalité des chats sont porteurs d’Helicobacter (90% des chats), et sont des porteurs sains. Dans la majorité des cas, les bactéries ne sont pas pathogènes : elles sont dans le mucus de surface. Il faut se méfier lorsqu'elles s'insinuent dans les glandes pariétales et traiter lorsque les bactéries sont au niveau des canalicules intra cytoplasmiques. Chez les chiens on n’en voit pas aussi souvent, mais elles ne sont également peu pathogènes. On n’observe pas autant de lymphomes et de carcinomes que chez l’homme. Rappel sur la structure d’une cellule pariétale

H. pylori dans le mucus de surface d’un estomac de chien : non gênant à ce stade

H. pylori dans les canalicules intra cytoplasmiques : pathogène

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III/. TRADUCTION MACROSCOPIQUE DES LESIONS ESPECE PAR ESPECE A/. Chez les ruminants

En noir : méléna = sang digéré par l’acide chlorhydrique

Sur la photo de droite, on observe de nombreuses pertes de substances : érosions et ulcères. Ces pertes de substance peuvent être due à une mauvaise pratique alimentaire ou à un changement trop brutal d’alimentation (fourrage de mauvaise qualité provoquant une irritation mécanique). Sur la photo de gauche, on observe des ulcères récents (ils sont bordés de sang) et profonds (on voit la musculaire de la muqueuse sous-jacente). Il existe 3 causes principales chez les ruminants qui responsables de ce genre de lésions - Acidose lactique due à un déséquilibre alimentaire, - Maladie des muqueuses (virale) avec des ulcères en « coup d'ongle » caractéristiques - Déplacement ou torsion de la caillette entraînant une compression vasculaire et une ischémie.

B/. Chez le cheval Les causes des ulcères chez le cheval sont de 3 types : - Idiopathique, le plus souvent. - AINS : les chevaux y sont très sensibles. Si on les utilise, on veillera à mettre en place un traitement antiacide avec notamment des pansements gastriques. - Stress : 40 à 90 % des chevaux ont un syndrome ulcereux gastrique.

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La cause est le plus souvent inconnue , on fait donc un traitement symptomatique qui ne permet pas une guérison. Ce traitement est bien connu : on utilise d es antiacides, mais ceux -ci coûtent très cher (surtout chez le cheval, puisque la quantité à administrer est proportionnelle au poids).

C/. Chez le chien Les causes des ulcères chez le chien sont de 4 types : - Idiopathique le plus souvent (généralement ces ulcères ne sont pas graves, on en trouve très fréquemment à l’autopsie) - AINS - Mastocytomes -

Ulcères

Urémie : l’urée est toxique pour la paroi des petites artères, et va entrainer une nécrose ischémique des territoires irrigués. Ceci peut être à l’origine de gastrites érosives

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IV/. LES LESIONS TUMORALES Les tumeurs de l’estomac sont rares. Celles qui sont le plus souvent observées concernent soit l’épithélium de revêtement (carcinome), les glandes (adénocarcinomes) ou les cellules lymphoïdes (lymphomes).

A/. Carcinome épidermoïde de la partie non glandulaire chez le cheval En blanc : partie non glandulaire

En rose : partie glandulaire

Chez le cheval, la tumeur la plus classique est le carcinome épidermoïde (tumeur maligne) qui se forme à partir de l’épithélium pluristratifié pavimenteux de la partie non glandulaire de l’estomac (partie très développée chez le cheval). Le carcinome se présente sous la forme d’ulcères térébrants. On les traite peu car il y a peu de symptômes, sauf quand le carcinome finit par perforer l’estomac, une péritonite se développe alors et des métastases peuvent se disséminer. Ceci peut être à l’origine d’une colique et parfois de la mort du cheval. Remarque importante : différence entre ulcère et phénomène néoplasique : la lésion a un caractère unique et profond pour une lésion de type tumorale.

B/. Adénocarcinome et lymphome chez les carnivores : peu fréquent Chez les carnivores, on retrouve principalement 2 types de tumeurs 

L’adénocarcinome térébrant (la plus fréquente des tumeurs de l’estomac des carnivores). C’est une tumeur maligne issue des cellules glandulaires ou de l’épithélium sécrétant. Remarque : On parle d'adénocarcinome alors que cette tumeur maligne touche l’épithélium de revêtement et non l’épithélium glandulaire. En réalité, l'épithélium glandulaire est aussi touché, et on ne sait pas distinguer les deux. Cet adénocarcinome cause des ulcères perforants très larges et profonds, et des métastases en grenaille dans l’abdomen au niveau du mésentère. Les premiers symptômes seront des vomissements dus à l’ulcère et non dus à la masse qui prolifère. Page 12 sur 14

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Métastases « en semailles » dans le mésentère greffées par voie lymphatique ou par gravité Ulcère 

Bords de l’ulcère épaissis : stroma réaction collagénique

Le lymphome de type B : infiltration diffuse dans la muqueuse de l'estomac avec un épaississement et un plissement de la muqueuse ou sous-muqueuse gastrique sur une grande surface, due à une hypertrophie du tissu : prolifération des cellules tumorales lymphoïdes. Ce sont les chats qui sont les plus touchés par ces tumeurs.

Duodénum

Plis de la muqueuse épaissis : dus à une accu mulation de cellules donc phénomène néoplasique

Nodule : accumulation de cellules néoplasiques

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V/. LES LESIONS PARASITAIRES Essentiellement chez les ruminants et notamment dans la caillette des moutons. L’agent responsable est Haemonchus contortus. La gravité des lésions est due aux adultes hématophages qui provoquent des anémies parfois sévères et des hypo protéinémies.

Adulte H. contortus

Caillette de mouton hébergeant des adultes H. contortus

Cycle de Haemonchus contortus

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

Module anatomie pathologique - Les intestins

LES INTESTINS PLAN I.

II.

Les désordres mécaniques de l'intestin...............................................................................1 II. Les désordres histo-physiologiques de l’intestin............................................................12

I/. LES DESORDRE MECANIQUES DE L’INTESTIN Un intestin peut être schématisé par un long tube contenu dans la cavité abdominale et dans lequel circule les ingesta d'amont en aval. Il existe alors des désordres qui sont liés à la longueur des intestins (torsion, hernies, prolapsus et étranglement), et des désordres qui sont liés à la progression de l’ingesta (occlusion, modification de la vitesse du transit).

A/. Désordres liés à la longueur de l’intestin 1/. Les déplacements de l’intestin 1.1/. Les hernies herniaires Herniation interne : déplacement de l’intestin à travers une perforation normale ou pathologique dans la cavité abdominale, qui aboutit à une incarcération (fixation) puis à un étranglement de la portion herniée. C'est une pathologie que l’on retrouve surtout chez le cheval. Il existe un foramen naturel dans l’épiploon : le foramen épiploïque (photo ci-contre), dans lequel les anses intestinales peuvent glisser en cas de compression. Foramen épiploïque

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Module anatomie pathologique - Les intestins En cas d'étranglement, les anses intestinales ne peuvent pas ressortir, il y a alors infarcissement, stase sanguine, puis nécrose ischémique et prolifération bactérienne. Cliniquement, le cheval est en colique. Quand il y a stase sanguine, c’est une urgence : il faut ouvrir le sac herniaire et généralement sacrifier une partie des anses intestinales.

Anses intestinales herniées

Foramen épiploïque

1.2/. Les hernies externes Herniation externe : formation d’une poche de péritoine (sac herniaire) qui sort hors de la cavité abdominale. Les anses intestinales sortent de la cavité abdominale par le canal inguinal, par le diaphragme (cas fréquents d'AVP des chats), par la paroi abdominale… : on retrouve alors des hernies ombilicales, ventrales, diaphragmatiques, hiatales, inguinales, scrotales, périnéales… Hernie diaphragmatique chez un chat Ici le problème ne se pose pas tellement pour les anses intestinales , mais plutôt pour les poumons et le cœur qui sont compressés : le chat a des On difficultés respiratoires. peut essayer de suspendre le chat par les pattes avant, afin que les anses intestinales Anses intestinales redescendent dans la cavité dans la cavité abdominale, mais il faudra thoracique quand même suturer le diaphragme. Testicule

Hernie scrotale chez un porc Anses intestinales dans le scrotum (passage des anses à travers le canal inguinal)

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Hernie ombilicale chez un porcelet et chez un veau Les hernies ombilicales sont banales chez les très jeunes animaux et surtout les veaux. La gravité des hernies ombilicales est variable, de mineure à majeure : elles s’opèrent facilement. Ici, ces deux hernies sont de gravité majeure : les 2/3 de l’abdomen sont passés dans la hernie. 1.3/. Les prolapsus rectaux

Prolapsus rectal : éversion d’une partie de la muqueuse du colon à travers le rectum (hors de l'animal). Les causes sont essentiellement : • un effort expulsif violent des fèces (ténesme) : suite à une coprostase ou lors de diarrhée par péristaltisme (plus rare) • des efforts trop importants lors de la mise bas (surtout chez les bovins), suite à la pression importante qui s’exerce au niveau du bassin et au relâchement du système ligamentaire.

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La muqueuse éversée est très fragile (épithélium simple). Si la lésion perdure, il peut y avoir des problèmes liés au dessèchement de la muqueuse, tels que des érosions, des ulcérations et de la nécrose, ainsi que des contaminations bactériennes. Il faut essayer de remettre en place la muqueuse (attention : on remet en place une muqueuse non altérée !) sans la déchirer, et il faut en déterminer la cause pour éviter des récidives. Si l'intervention est trop tardive ou difficile, il y a un risque de perforer l'intestin, ce qui sera difficile à réparer chirurgicalement. Le prolapsus rectal est une lésion de gravité moyenne mais qui doit être traitée à temps.

Muqueuse digestive rouge vif

Prolapsus rectal chez un bovin en haut et chez un chat en bas 2/. Les torsions de l’intestin : les volvulus Volvulus : torsion des anses intestinales autour de l’axe mésentérique. En général, c’est au niveau de l’intestin grêle, sauf chez le cheval où le gros intestin est également concerné.

Torsion de l'intestin autour de son axe mésentérique

Obstruction veineuse

Congestion passive

Prolifération bactérienne (bactériémie, toxémie)

Distension par des liquides et gaz

Oedème et nécrose

Coloration rouge foncé à noire

Volvulus de l’intestin grêle chez un chien à gauche et chez un cheval à droite

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Module anatomie pathologique - Les intestins C'est une lésion majeure, souvent mortelle. Elle peut être traitée par entérectomie : il faut enlever toute la portion d'intestin prise dans la torsion, ce qui pose généralement problème car, souvent, une grande proportion d'intestin est concernée. Remarque importante : Il faut faire très attention au risque de lésion de reperfusion pour les anses intestinales qui ont été privées longtemps de sang. En effet, le torrent circulatoire va disséminer les toxines accumulées (action systémique) et va également apporter du Ca2+ aux cellules qui étaient en hypoxie, ce qui entraîne leur mort brutale.

Partie rouge : congestionnée

Volvulus du colon chez des chevaux (torsion sur son grand axe)

Zone de torsion

3/. Etranglements de l’intestin : lipomes pédiculés du cheval Mésentère

Chez les chevaux, les lipomes sont surtout situés dans le mésentère et sont pédiculés (possèdent un « pied »). Ce sont des tumeurs bénignes.

Pédicule Lipome

Remarque : Chez le chien, les lipomes sont surtout cutanés, et de morphologie variable (pas uniquement pédiculés). Les lipomes pédiculés du mésentère ne concernent que le cheval. Lorsque le lipome devient trop gros et trop lourd, le pied s'étire. Il va alors y avoir rotation du lipome (à la faveur des mouvements de l’animal), le pédicule tourne sur lui-même, et entraine le mésentère. Le mouvement rotatoire est transmis aux anses intestinales, jusqu'à étrangler une anse, avec arrêt de la vascularisation et accumulation de sang très importante Anse intestinale (stase sanguine). étranglée Lipome Page 5 sur 48

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B/. Les désordres liés à la progression de l’ingesta 1/. Les obstructions intestinales Remarque : Il existe des tumeurs intestinales, principalement épithéliales (les polypes) et lymphomateuses, mais qui ne vont pas jusqu’à former une occlusion. 1.1/. Atrésie L’atrésie intestinale : est le développement anormal de la paroi intestinale, à l’origine d’une occlusion et d’une stagnation des produits de digestion (accumulation en amont). C’est une anomalie congénitale due à un défaut d’organisation lors de l’embryogénèse (défaut d’invagination qui donne deux tubes borgnes car pas de fusion de l’endoderme et de l’ectoderme). La gravité dépend de la portion manquante au-delà de l'anus. Les animaux de rente atteints ne sont souvent pas opérés (à cause du coût). Atrésie de l’anus d’un chat: imperforation de l’anus 

1.2/. Corps étrangers A lui seul, le corps étranger ne suffit souvent pas à provoquer l’obstruction. Il va servir de nucléus. Les entérolithes (littéralement « pierres dans l’intestin ») sont constitués d'un «nucléus» central (petit caillou, corps étranger métallique par exemple), autour duquel se déposent des couches concentriques régulières de sels minéraux du tube digestif (phosphates ammoniacomagnésiens). Ils peuvent mesurer de 1 à 20 cm et peser jusqu'à plusieurs kg ! On les rencontre essentiellement chez le cheval et surtout le cheval arabe, au niveau de la flexion pelvienne du côlon transverse car les corps étrangers ne la passent pas.

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Caillou central

Couches concentriques de sels minéraux

Coupe transversale d’un entérolithe (issu du colon d'un cheval) 1.3/. Impactions Une impaction est une agrégation d’ingesta qui ne peut plus progresser dans l’intestin.



Exemple 1 : Ascaris du Cheval (après un traitement anthelminthique)

Les Ascaris adultes du cheval sont de très grande taille et vivent non fixés à la muqueuse. Ils se maintiennent à contre-courant des ingesta grâce à des ailettes sur leur face céphalique. Lors d'un traitement antiparasitaire, les ascaris sont tués. Ils sont alors emportés par le péristaltisme et forment des pelotes, c'est à ce moment qu'il peut y avoir obstruction de la lumière intestinale : c'est le phénomène d'impaction.

Pelote d’ascaris adultes morts dans un jéjunum de cheval



Exemple 2 : Accumulation de méconium

Chez les nouveaux nés, le méconium est le résidu de la digestion fœtale. Il est très collant et peut rester accroché à la paroi du tube digestif. L'absorption de colostrum favorise l'expulsion du méconium par hyperstimulation du péristaltisme. Il peut y avoir des impactions par non-élimination et accumulation du méconium après la naissance. Cela peut favoriser la prolifération bactérienne.

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Accumulation de méconium chez un agneau

1.4/. Sténoses cicatricielles Suite à une atteinte de la paroi intestinale, il peut y avoir une sténose (= rétrécissement) de la lumière lors de la phase de rétractation cicatricielle et une dilatation en amont. Ce phénomène se produit souvent après des phénomènes inflammatoires, par exemple chez le porc, c'est une complication des salmonelloses (lésions ulcérées multifocales). Selon le degré de sténose, gravité c’est une lésion de moyenne à majeure .

Sténose cicatricielle dans un côlon de porc

Dilatation du colon en amont de la zone de sténose

Zone de sténose

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Module anatomie pathologique - Les intestins 1.5/. Intussusception Intussusception : télescopage d’un segment d’intestin dans un segment plus distal. Lumière de l’intussuscipiens

Lumière de l’intussusceptum

L’intussusception entraî ne une stase sanguine (congestion passive), un œdème puis une nécrose ischémique et une hémorragie . La paroi de l’intestin étant très fragilisée, voire détruite, cela peut entrainer une perforation . Le contenu se déverse alors dans la cavité abdominale et entraine une péritonite. C’est une lésion de gravité majeure . Lorsqu'on opère, on peut essayer de tirer de chaque côté, mais il faut prendre beaucoup de précautions pour ne pas risquer de déchirer les

Si on intervient tardivement , il peut s'être formé des adhérences, qui fragilisent faut alors réaliser une entérectomie (qui pose peu de problèmes car seulement quelques centimètres sont retirés), en coupant un peu plus large car la paroi est fragilisée par la stase sanguine, et il faut suturer dans une paroi solide.

Les mécanismes sont encore peu connus. Une irrégularité du péristaltisme entre les anses est en cause (Comme sur la route : quand une voiture freine fort, celle de derrière lui rentre dans le coffre). Tout ce qui perturbe l’onde peut aboutir à une intussusception, mais le plus souvent elle est imputable à du parasitisme, un corps étranger ou une inflammation locale. On appelle tussusceptum la portion enveloppée et intussuscipiens la portion enveloppante. Page 9 sur 48

Module anatomie pathologique - Les intestins Remarque : Après la mort, les cellules musculaires survivent quelques minutes, les contractions intestinales continuent alors de manière anarchique et peuvent être à l’origine d’une intussusception post mortem. Il faut donc faire le diagnostic différentiel avec l’intussusception ante-mortem. En cas de lésion post-mortem, on observe : - réduction facile de l’intussusception en tirant sur les deux anses (absence d’inflammation, absence d’adhérences), - pas d’hyperhémie, donc pas de surcoloration -

pas de fibrine en surface. 2/. Modification de la vitesse du transit 2.1/. Hypotonicite 

Le mégacôlon

Mégacôlon : augmentation exagérée de la taille du côlon dont la lumière est distendue par accumulation de matières fécales. Le mégacôlon peut avoir 2 origines : -

Une origine congénitale (Maladie de Hirschprung) : Chez les porcelets, chiots, chatons et poulains. Lors de l'embryogénèse, il n'y a pas de formation du plexus nerveux myentérique (par défaut de migration des cellules nerveuses des crêtes neurales et défaut de formation des ganglions nerveux de l’intestin). Cela entraîne un défaut de stimulation nerveuse des cellules musculaires du côlon et donc un défaut de vidange par hypotonie.

Défaut de vidange du colon par hypotonie chez un chat

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Module anatomie pathologique - Les intestins - Une origine acquise suite à des lésions nerveuses d’origine traumatique (Accidents de la Voie Publique des chats) provoquant une compression ou un cisaillement des terminaisons nerveuses à l’origine d’un défaut de stimulation du tissu musculaire du colon (et du système urinaire souvent : rétention urinaire). Une imperforation de l’anus peut aussi entrainer un mégacôlon. Mégacôlon dans un intestin de chat (Le côlon est deux à trois fois plus gros que l’estomac). C’est une lésion de gravité majeure, et il n’y a pas grand chose à faire car les terminaisons mettent plusieurs mois à se régénérer. 

Les iléus paralytiques

Iléus paralytique : est une hypomotilité non mécanique (n’ayant pas pour origine une altération des cellules musculaires) qui aboutit à une obstruction de l'intestin. Il concerne surtout le cheval. Mécanisme : Péritonite Choc Douleur sévère Toxémie Hypokaliémie Urémie Tétanos

Stimulation continue des faisceaux nerveux qui deviennent réfractaires

Défaut de stimulation de la musculeuse

Hypomotilité

Cela mène à une stagnation du contenu intestinal pouvant parfois être accompagnée d'une prolifération bactérienne. 2.2/. Hypertonicité : les diarrhées parasitaires Il y a augmentation de l’intensité ou de la fréquence du péristaltisme, ce qui diminue le temps de contact avec la muqueuse. Cela est souvent dû à la présence de parasites dans les intestins (les diarrhées sont alors verdâtres). Remarque : Diarrhée : ramollissement des fèces imputable à une augmentation de la quantité de liquide, souvent accompagné d'une augmentation de fréquence des fèces. Page 11 sur 48

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Diarrhée chez un jeune veau

BILAN DES DESORDRES MECANIQUES DE L'INTESTIN : L'intestin :

Désordres mécaniques

un tube ... Occlusions : Atrésie, Impactions, Sténose, Intussusception Modification de la vitesse du transit : Hypotonie, Hypertonie

... long Déplacements : Hernies, Prolapsus Torsions : Volvulus Etranglements : Lipomes pédiculés

II/. LES DESORDRES HISTO-PHYSIOLOGIQUES DE L’INTESTIN A/. Histo-physiologie normale de l’intestin 1/. L’absorption des produits de la digestion L'intestin grêle possède un épithélium simple et cylindrique, il est formé de cellules peu larges et hautes, présentant des microvillosités à leur pôle apical (1 à 2 μm de hauteur, constituées de microfilaments) qui permettent d'augmenter la surface d'absorption.

Pathologie associée : En cas de perte ou d'effacement des villosités, les entérocytes ne peuvent plus absorber, d'où une diarrhée par malabsorption. Page 12 sur 48

Module anatomie pathologique - Les intestins 2/. Le passage dans le chorion : sortie des produits de la digestion Après avoir métabolisé les produits de la digestion, les entérocytes les émettent dans les espaces intercellulaires de Grünhagen, pour parvenir au chorion. Des jonctions étanches au pôle apical des entérocytes évitent le reflux dans la lumière intestinale.

Espace de Grünhagen

A gauche : trajet du produit de la digestion (en pointillés) au niveau des entérocytes A droite : schéma d’un entérocyte pour mieux visualiser l’espace de Grünhagen Pathologie associée : Si les entérocytes sont totalement détruits, alors le chorion est exposé dans la lumière intestinale, et il risque une érosion mécanique ainsi qu'une prolifération bactérienne, d'où une diarrhée hémorragique. Autre pathologie associée : La perte de jonctions étanches, due à des bactéries par exemple, a pour conséquences la sortie des produits de la digestion dans la lumière de l’intestin : phénomène d’exsudation. 3/. Le passage dans les chylifères Les villosités intestinales contiennent un vaisseau lymphatique central : le chylifère. Autour de celui-ci, il y a des cellules musculaires qui permettent l'entrée des nutriments dans le chylifère lorsqu'elles sont relâchées, ou le piégeage et la chasse des nutriments dans la circulation lymphatique lorsqu'elles sont contractées (puis jusqu’au système sanguin, jusqu’à la veine porte).

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Coupe longitudinale d’une villosité intestinale Pathologie associée : En cas d'un influx anormal de cellules dans le chorion, les nutriments ne peuvent plus atteindre le chylifère et restent dans les espaces de Grünhagen (C'est comme essayer de traverser la place Bellecour pendant la fête des Lumières!). Il y a alors une accumulation dans ces espaces, qui finit par altérer les jonctions étanches sous l’effet de la pression, d'où une diarrhée par exsudation. 4/. Quelques structures particulières



Les glandes de Lieberkühn déversent leur contenu dans la lumière intestinale.

Pathologies associées : Suractivité des enzymes productrices à cause des toxines, à l'origine d'une hypersécrétion des glandes, d'où une diarrhée par hypersécrétion. Le renouvellement cellulaire des glandes est également une cible de pathologies.  Les plaques de Peyer sont surmontées d'un épithélium contenant des cellules M, qui sont des cellules sans bordure en brosse. Elles permettent le passage d'antigène de la lumière intestinale au chorion, puis une cellule présentatrice d'antigène prend en charge l'antigène jusqu'aux plaques de Peyer. Les produits de la digestion ne doivent pas induire de réponse immunitaire, à l'inverse des agents pathogènes (virus, bactéries,..) : il s’agit d’un équilibre entre le déclenchement ou pas d’une réponse immunitaire. Pathologie associée : En cas de réponse immunitaire induite à partir d'un aliment (cas de l'intolérance au gluten), ou sans réponse immunitaire alors qu'il y a un agent pathogène. Les cellules M peuvent aussi faire passer des agents infectieux dans l'organisme. Nous allons étudier successivement les anomalies de ces mécanismes.

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B/. Absorption des produits de la digestion et diarrhées On distingue 4 types de diarrhées provoquées par des désordres histo-physiologiques de l’intestin : diarrhée par malabsorption, par hypersécrétion, par hyperpéristaltisme, et par exsudation. Nous allons ici étudier le premier type. 1/. Diarrhée par malabsorption 1.1/. Par effacement des villosités 1.1.1/. E.coli enteroadhérentes

Certaines souches d’E. Coli peuvent provoquer un effacement des microvillosités. C’est le cas d’E. Coli entéroadhérente. On parle de colibacilloses entéroadhérentes. Cela concerne les porcelets, agneaux, veaux, lapereaux, chiots autour de 2 semaines. Mécanisme : Pénétration de la bactérie dans le glycocalyx 1er contact : Adhésion à la surface des entérocytes par des pilis (codés par le gène bfd) 2ème contact (plus puissant) : Attachement aux entérocytes grâce à l'intimine (codée par le gène eae A, recherché lors de diagnostic par PCR) Activation d'une tyrosine phosphokinase des entérocytes grâce à l'EPEC Signaling Protein (codée par les gènes esp A et B)

Réarrangement du cytosquelette de l'entérocyte Collapsus et effacement des microvillosités (seule modification de l'entérocyte, il est toujours viable sinon) Maldigestion et malabsorption Diarrhée

Remarque : Ces diarrhées sont très souvent secondaires à l'infection par d’autres agents pathogènes : cryptosporidies, E. coli entérotoxinogènes, coronavirus, coccidies, etc. Ceci fait qu’un diagnostic ne prouve pas forcément l’origine complète des symptômes.

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Microvillosités normales

Bactérie Absence de microvillosités

Intestin de lapin infecté en microscopie électronique

1.1.2/. Les cryptosporidioses L'agent pathogène est Cryptosporidium parvum (protozoaire du même phyllum que les coccidies) et touche principalement les agneaux et veaux. Elle présente un cycle parasitaire identique à celui des coccidies, avec une reproduction sexuée et asexuée :

Les Cryptosporidies se posent en surface des entérocytes (contrairement aux Coccidies qui rentrent dans les cellules pour les détruire), et effectuent leurs cycles de multiplication asexuée puis sexuée. C'est un parasite intracellulaire extracytoplasmique : la membrane plasmique de l'entérocyte infecté l'enrobe au pôle apical, mais il est séparé du cytoplasme. Cette caractéristique complique le traitement (difficulté d'accès). Page 16 sur 48

Module anatomie pathologique - Les intestins Les Cryptosporidies ne détruisent pas les entérocytes, mais provoquent l'aplatissement de leurs microvillosités, d'où une diarrhée par malabsorption. Remarque importante : Il peut être transmis à l’homme (épisodes diarrhéiques), et concerne principalement les jeunes animaux (car les adultes ont déjà développé une immunité) ou les adultes immunodéprimés.

Cryptosporidie intracellulaire extracytoplasmique

Intestin de mouton infecté

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Module anatomie pathologique - Les intestins Microscopie électronique d’intestin de mouton - Un cratère est persistant même après détachement du parasite

Un diagnostic histologique est possible :

Cryptosporidies le long de l’épithélium

2/. Par destruction des entérocytes. 2.1/.Exemple1 : Rotaviroses du groupe A Les rotavirus ont pour caractéristiques : - bonne résistance dans le milieu extérieur - ubiquitaire - cytolytique - tropisme pour les entérocytes matures : limité à la partie supérieure des villosités de l'intestin grêle - infectent les jeunes animaux, surtout les veaux et porcelets Mécanisme : 1Le rotavirus rentre dans les entérocytes de la moitié supérieure des villosités et s’y multiplie. 2Dans les premières heures, les premiers signes de souffrance cellulaire apparaissent (gonflement des mitochondries, perte des microvillosités, vacuolisation des cellules, ..).

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Module anatomie pathologique - Les intestins Cellules de la moitié supérieure des entérocytes infectées (colorées en marron : marquage

Jéjunum de porcelet atteint d’une rotavirose

3- Suite à la disparition de l'épithélium, les villosités se tassent sur elles-mêmes et fusionnent. On parle d'atrophie villositaire régénérative, puisque l'épithélium est ensuite renouvelé grâce aux entéroblastes. Cette fusion entraine une diminution de la surface épithéliale, d'où une diminution des capacités d'absorption. Ces fusions sont toutefois limitées à l'échelle de l'intestin, et ont donc peu de conséquences.

Jéjunum de porcelet (fusion villositaire)

4- Réparation. Il y a successivement : - En 24h : ré-épithélialisation du tissu conjonctif. Les cellules persistantes s'aplatissent pour reformer une barrière (étanchéité retrouvée), mais il n'y a pas d'absorption possible. - Au bout de 4 jours : les plateaux striés sont formés, il y a donc un début d'absorption. - Au bout de 7 jours : le tissu est complètement réparé, avec des villosités normales.

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Module anatomie pathologique - Les intestins 2.2/. Exemple 2 : Coronaviroses Les coronavirus détruisent les entérocytes sur toute la longueur des villosités : il y a une atrophie subtotale. La villosité est presque totalement décapée, mais les capacités régénératives sont toujours intactes. On parle donc aussi d’atrophie régénérative. Ces virus provoquent une atrophie villositaire plus marquée que les rotavirus, d'où une réparation plus longue et donc une gravité plus importante. En particulier chez le porcelet, ils sont responsables de gastro-entérite transmissible (GET).

Coronavirose avec nécrose de l’épithélium villositaire – Bovin

Bordure en brosse normale

Cellules épithéliales détruites : Atrophie villositaire subtotale

Remarque : les coronaviroses concernent les veaux de moins de 3 semaines et les porcelets de moins de 10 jours.

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Module anatomie pathologique - Les intestins Bande plus colorée : entérocytes aplatis qui ont recouvert l’épithélium : début de réparation

Atrophie villositaire majeure – Porcelet

2.3/. Exemple 3 : Enterotoxémie de type B Les entérotoxémies forment un groupe de maladies qui résulte de la production de toxines par Clostridium perfringens. Clostridium perfringens possède 17 toxines, dont 4 pathogéniques :  Toxine alpha (α): action sécrétoire (stimule les glandes) Hyperstimulation des glandes Pas de surcoloration ni de lésion cellulaire

Au début de la maladie : action de la toxine α

 Toxine beta (β): action nécrosante, responsable de la dysentérie du mouton qui provoque une nécrose de coagulation

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Fantômes de villosités Muqueuse

Glandes (encore en vie) Sous muqueuse

Action de la toxine β Entérite hémorragique et nécrosante Surcoloration des intestins

Hémorragies

Nécrose de coagulation massive de la partie supérieure de la muqueuse – Bovin  Toxine epsilon (ε): angiotoxique Cette toxine entraine une autolyse accélérée des reins lors de la mort. A l'autopsie, les reins seront ramollis ("rein pulpeux") : l'emprunte des doigts y reste. En fait, cette toxine provoque une glycosurie, l'animal a donc beaucoup de sucres dans les reins et les bactéries y prolifèrent préférentiellement.  Toxine iota (ι)

2.4/. Exemple 4 : coccidiose Elles sont provoquées par des protozoaires : des coccidies du genre Eimeria ou Isospora, et concernent presque toutes les espèces animales. Page 22 sur 48

Module anatomie pathologique - Les intestins

Il faut retenir de ce cycle que la multiplication asexuée entraine une destruction importante des entérocytes, tandis que la multiplication sexuée détruit moins d'entérocytes. Il faut aussi retenir que, contrairement aux Cryptosporidies, les coccidies rentrent dans l’entérocyte.

Schizontes et gamontes – Bovins

Macrogamontes - Lapins

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Module anatomie pathologique - Les intestins Mécanisme lésionnel : Lors de la schizogonie

Lors de la gamétogénèse

Destruction de nombreux entérocytes

Production de nombreux entérocytes (réparation)

+

+

Chorion dénudé qui saigne facilement

Inflammation du chorion suite aux érosions

Entérite hémorragique

Entérite proliférative

Selon les espèces, une des phases est prépondérante, d'où des symptômes différents :  Mouton et Chèvre : entérite proliférative avec formation de polypes (prolifération endoluminale de la muqueuse, ici par hyperplasie : exagération de la réparation).

Plis épaissis et blancs

Entérite chronique hypertrophique – Agneau

Entérite chronique hypertrophique avec polypes – mouton

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 Chien, chat, bovins : entérite hémorragique  Porc : entérite fibrino-nécrotique (dominante inflammatoire) avec formation de pseudomembranes

C/. Diffusion des produits de la digestion Il existe des altérations de la diffusion des produits de la digestion à partir des espaces de Grünhagen. 1/. Passage dans le chorion : diarrhée par exsudation Exemple : les entérotoxémies de type A chez les carnivores et l’homme. On qualifie ces entérotoxémies de type A car elles sont dues à l’entérotoxine α de Clostridium perfringens. Le gène codant pour Cpe (Clostridium Perfringens entérotoxine) s'exprime lors de la sporulation.

Diarrhée par exsudation

2/. Passage dans les chylifères Au centre de chaque villosité se trouve un chylifère central (vaisseau lymphatique) et des cellules musculaires lisses associées. Il peut y avoir un défaut de diffusion à cet endroit, soit par défaut du système lymphatique, soit par accumulation de cellules dans le chorion. 2.1/. La lymphangiectasie : diarrhée par exsudation Remarque : lymph- : système lymphatique / ang- : vaisseaux / -ectasie = dilatation d’un canal ou d’un vaisseau. La lymphangiectasie se traduit par un épaississement de la muqueuse de l’intestin avec dilatation extrême des chylifères centraux et des vaisseaux lymphatiques du tube digestif.

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Module anatomie pathologique - Les intestins La lymphangiectasie peut avoir 2 formes : •

•

Une forme congénitale : lors de l’embryogénèse, il y a une anomalie dans le développement des vaisseaux lymphatiques (taille irrégulière, extrémité borgne,...). Il y a alors des troubles de la circulation, avec des zones de stagnation de la lymphe. Concerne essentiellement le chien. Une forme acquise : elle est provoquée par une compression des voies lymphatiques par une tumeur ou une inflammation granulomateuse ou idiopathique.

Aspect macroscopique : Sur un intestin sain, on ne distingue pas les villosités à cette échelle. Ici, les villosités sont hypertrophiées à cause de l'accumulation de lymphe dans les chylifères (villosités blanches dues à l’accumulation de chyle blanc riche en lipides). A ce jour, le mécanisme précis n’est pas connu.

Villosités hypertrophiées

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Module anatomie pathologique - Les intestins Aspect histologique Chylifères centraux dilatés par accumulation de lymphe

Sous -muqueuse intacte

V illosités avec lymphangiectasie

Traduction clinique La lymphangiectasie fait partie des entéropathies exsudatives par perte de protéines. L’absorption se fait correctement, mais du fait de l'obstruction lymphatique il y a fuite protéique dans la lumière de l’intestin. Les conséquences sont successivement : - Diarrhée par exsudation (le chyle ressort dans la lumière intestinale) - Hypoprotéinémie. Il faut alors explorer le foie (production protéique) par biochimie, le rein (élimination protéique) par biochimie et l'intestin (absorption) par endoscopie. - Fonte du tissu adipeux (l'organisme puise dans ses réserves protéiques) - Fonte du tissu musculaire : amyotrophie. - Ascite (= présence de liquide dans la cavité abdominale). La seule issue est l'euthanasie.

2.2/. Les entérites immunologiques Les entérites immunologiques se traduisent par l’accumulation dans le chorion d’une grande quantité de lymphocytes et de plasmocytes. Les entérites immunologiques concernent les chiens (berger allemand surtout) et les chats, et les symptômes sont ceux d’une diarrhée peu intense. Ce type de lésion est dû à la réponse immunitaire anormale mise en place par l’animal. On pense que cette réponse déséquilibrée est provoquée par une stimulation antigénique chronique (alimentation,...). Quand on soumet ces animaux à un régime alimentaire hypoallergénique, il y a dans certains cas une amélioration. Le cas échéant, il faut déprimer le système immunitaire.

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Module anatomie pathologique - Les intestins Le mécanisme est simple : la forte densité cellulaire perturbe la diffusion du produit de la digestion dans le chorion. Le produit de digestion s’accumule dans l’épithélium qui finit par se décoller sous l’effet de la pression. Le produit de la Points noirs nombreux dans le digestion ressort alors dans la chorion : lymphocytes lumière car il ne peut plus diffuser : cela provoque une malabsorption et une entéropathie par perte protéique. De plus, si l’infiltrat cellulaire est trop important, il peut y avoir une dilatation des voies lymphatiques (mais ce n’est pas systématique). Décollement de l'épithélium

Aspect macroscopique : La muqueuse est épaissie et apparait plus pâle (on parle d'aspect "velouté").

Entérite lympho-plasmocytaire chez un chien

Remarque : Il faut faire la distinction avec une inflammation classique, mais dans ces cas-là, il y aurait congestion. Il faut également écarter l’hypothèse d’un lymphome.

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D/. Activité sécrétoire : entérocytes immatures des glandes Les glandes intestinales ou cryptes de Lieberkühn sont composées de cellules caliciformes et d’entérocytes immatures, leurs microvillosités sont encore incomplètes, il n'y a donc pas d'absorption à ce niveau. Ces glandes assurent la sécrétion d’eau, d’électrolytes, de bicarbonates et d’entérokinase (permet l’activation du trypsinogène en trypsine). La sécrétion est activée via les systèmes d’adénylate et de guanylate cyclase. Remarque : Le liquide produit n'est pas négligeable, il représente 1 à 1,5L par jour chez l’homme. Il est normalement réabsorbé par les entérocytes matures. Exemple : Hypersécrétion des entérocytes immatures : diarrhée par hypersécrétion On étudie ici les colibacilloses entérotoxiques. Elles sont provoquées par certaines souches entérotoxinogènes d’Escherichia Coli. Ce sont des maladies qui concernent les très jeunes animaux de moins d’une semaine (porcelets, veaux, agneaux, poulains). A cet âge-là, la barrière acide de l’estomac n’est pas encore en place (pH>2), et les toxines peuvent donc passer dans le chorion. Ces souches entérotoxinogènes se fixent à la surface des entérocytes par des pilis bactériens (qui permettent de classer les bactéries : K88, K99, F17, F41, ..). Fixation des pilis bactériens (adhésines) à des récepteurs gangliosides à la surface des entérocytes de l'intestin grêle Multiplication bactérienne et sécrétion de 2 types de toxines

Toxine thermolabile

Toxine thermostable

Activation de l'adénylate cyclase

Activation de la guanylate cyclase

Action lente mais de longue durée

Blocage de l'absorption du NaCl par les entérocytes matures Ouverture des canaux Cl des entérocytes immatures

Action rapide mais de courte durée

Diarrhée aigue profuse sévère Déshydratation rapide Page 29 sur 48

Module anatomie pathologique - Les intestins L’animal présente une diarrhée très abondante, d’arrivée brutale, de couleur jaune à blanche. L'animal cible est le très jeune : les conséquences d'une telle déshydratation sont très rapides : il risque de collapsus cardiaque hypovolémique. Traduction clinique : Les animaux sont abattus, adynamiques. On observe une surcoloration des poils sur les bords de l’anus (souillés par la diarrhée). Cette diarrhée est collante, visqueuse. Attention, il n’y a pas de sang dans les fèces, il s’agit seulement d’une perte liquidienne ! Agneau : apathie, déshydratation, anus souillé par des fèces jaunes

Aspect macroscopique : A l’autopsie, on observe un contenu jaunâtre et abondant au niveau de l’intestin. Agneau : entérite catarrhale aiguë

Aspect histologique : Il y a peu ou pas de lésions microscopiques, les cellules ont une morphologie normale. Par contre on observe de nombreuses bactéries attachées au pôle apical des entérocytes (flèches):

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Module anatomie pathologique - Les intestins Colibacillose entérotoxique chez un porcelet (jéjunum)

E. Coli atta ché à un entérocyte par ses pilis (flèches)

E/. Renouvellement de l’épithélium : les enteroblastes Les entéroblastes sont les cellules souches de la plupart des cellules intestinales. Suite à leur multiplication, leurs cellules-filles vont emprunter différentes voies selon le microenvironnement (si on a une destruction massive d’entérocytes, les entéroblastes vont se diviser préférentiellement en entérocytes, s’il y a parasitose, elles vont plutôt donner des cellules caliciformes pour permettre l’élimination des parasites par le mucus). Les entéroblastes ont une grande importance puisqu'ils servent au renouvellement cellulaire des cellules épithéliales. Le cycle de renouvellement dure trois jours. Les entéroblastes sont localisés au fond des glandes intestinales (cellules à gros noyau pâle).

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Destruction des entéroblastes : exemple de la parvovirose Remarque : Chez le chien cette maladie s’appelle la parvovirose, alors que chez le chat elle s’appelle la panleucopénie infectieuse féline (PIF) différente de la péritonite infectieuse féline (PIF aussi !). La parvovirose est provoquée par un parvovirus, qui a différentes caractéristiques. - il a besoin de cellules en division pour se répliquer : les 2 cellules cibles dans l’intestin sont les entéroblastes et les lymphocytes. - cytolytique (destruction de la cellule après s'y être divisé) - très résistant dans le milieu extérieur : résistance aux agents chimiques, physiques et à la chaleur. Il faut donc faire une désinfection extrêmement poussée et minutieuse de l’environnement après une contamination. Mécanisme : Pénétration du virus (voie orale ou nasale : transmission par les matières fécales contaminées) Multiplication dans le tissu lymphoïde (amygdales)

Virémie

Contamination des entéroblastes via les plaques de Peyer Multiplication du virus dans les entéroblastes des cryptes intestinales Nécrose de l'épithélium des cryptes par effet cytolytique Défaut de renouvellement de l'épithélium Mise à nu progressive des villosités Atrophie villositaire hyporégénérative

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Nombreuses fusions villositaires, villosités tordues et atrophiées Réparation très très longue

Aspect histologique : Epithélium absent (détruit) Villosités aplaties

Aspect de la muqueuse intestinale d’un chien atteint de parvovirose

Amas de cellules entourées d'un halo clair : épithélium des glandes desquamé

La première multiplication au sein des cellules lymphoïdes passe en général inaperçue (un peu d’hyperthermie transitoire). Puis on observe une diarrhée (défaut d’absorption) qui devient hémorragique car le chorion est mis à nu. L'atrophie villositaire est hyporégénérative (il reste quelques cellules permettant le renouvellement) voire arégénérative (aucune cellule intacte) de pronostic reservé. Remarque : Généralement, la parvovirose entraîne la mort suite à une surinfection bactérienne (on observe une inflammation avec PNN, œdèmes…). C’est le stade de la diarrhée hémorragique.

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Glandes anormales lors d’une parvovirose

Les glandes ont perdu leur épithélium et des cellules mortes détachées sont à l’intérieur des glandes.

La présence de corps d’inclusion (en plus des circon stances vues précédemment) met en évidence une parvovirose.

Déplétion des plaques de Peyer (flèches) chez un chien atteint de parvovirose Normalement, les plaques de Peyer sont pleines de cellules lymphoïdes.

La parvovirose entraine une forte déplétion lymphocytaire au sein des formations lymphoïdes: il y a une hypoplasie lymphoïde. Le système immunitaire local est détruit, ce qui facilite encore plus les surinfections bactériennes. Page 34 sur 48

Module anatomie pathologique - Les intestins Aspect macroscopique : La partie proximale de l’intestin grêle est surcolorée et dilatée. Il y a une entérite hémorragique et il peut y avoir une très forte inflammation s’il y a des surinfections bactériennes. Congestion segmentaire de l’intestin qui apparait dilaté par un liquide de couleur marron chez un chien

Entérite nécrosante et hémorragique (fibrineuse) chez un chien Nécrose et pétéchies

La nécrose est ovalaire et bien délimitée : elle concerne une structure particulière : les plaques de Peyer.

Lésions de panleucopénie infectieuse chez un chat L'entérite hémorragique est étendue à toute la longueur de l'intestin grêle.

La champylobactériose est à l’inverse une maladie bactérienne où Champylobacter active la régénération des entéroblastes et leur différentiation, ce qui aboutit à un épithélium déséquilibré car enrichie en villosités mais déficitaire en cellules caliciformes donc peut de production de mucus. Il y aura alors une érosion par le bol alimentaire qui diminue in fine l’absorption.

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Module anatomie pathologique - Les intestins

F/. Les moyens de défense de l’intestin Les moyens de défense de l’intestin sont très divers - Les sécrétions intestinales et extra-intestinales des cellules de Paneth - La motilité intestinale - Le turnover rapide des entérocytes - La présence de sels biliaires - Le mucus riche en IgA - Les mécanismes immunologiques - Les bactéries autochtones du réservoir caecal 1/. Les cellules lymphoïdes

Les cellules lymphoïdes disséminées

Les lymphocytes T sont surtout au sommet des villosités. On retrouve surtout les CD8 au sommet des villosités, au milieu des villosités les CD4 et CD8 sont plus panachés. Les plasmocytes sont retrouvés à la base de la villosité, entre les glandes. Ils produisent de manière constante surtout des IgA et IgM qui passent dans les glandes et sont excrétées avec le mucus à la surface des villosités. Les IgA ont une activité bloquante : elles doivent être excrétées dans le mucus.

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Module anatomie pathologique - Les intestins La sécrétion d'IgA : Les IgA sont internalisées par les cellules épithéliales des glandes au pôle basal, et ré-excrétées au pôle apical dans le mucus , en dimère et avec la pièce sécrétoire (elle permet à la fois la diffusion de l’Ig et allonge sa durée de vie).

2/. La présence de sels biliaires secondaires Les sels biliaires représentent 70% de la bile. Elle est produite par les hépatocytes, déversée dans les canalicules biliaires puis dans les canaux biliaires jusqu’au duodénum. Le rôle des sels biliaires dans le duodénum est l’émulsion des lipides qui permet l’action des lipases et la formation de micelles pour permettre le passage dans les entérocytes. Après action, les sels biliaires repartent jusque dans la lumière de l’iléon où les bactéries autochtones vont les transformer en acides biliaires secondaires : rôle de contrôle de la prolifération bactérienne. Des récepteurs vont ensuite les capturer pour les recycler dans le foie. S'ils ne sont pas réabsorbés dans l’iléon, ils vont passer dans le côlon, ce qui va perturber la flore bactérienne, provoquer une hypersécrétion des glandes, une diarrhée et des coliques. 3/. Les cellules M Avec les amygdales, les cellules M font partie du système de tissu lymphoïde associé au tube digestif (Gut Associated Lymphoid Tissue ou GALT), sous-système du MALT (Mucosa Associated Lymphoid Tissue ou tissu lymphoïde associé aux muqueuses). Les cellules M (« microfolded ») se retrouvent uniquement dans l’épithélium au-dessus du tissu lymphoïde (au niveau des plaques de Peyer dans l’intestin grêle et au niveau des follicules clos dans le gros intestin).

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Module anatomie pathologique - Les intestins 3.1/. Exemple 1 : la paratuberculose ou maladie de Johne Il s’agit d’une maladie causée par Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis et qui concerne les ruminants (bovins et petits ruminants). La contamination se fait durant la première année de vie de l’animal mais les manifestations cliniques ne surviennent que beaucoup plus tard vers 1,5 – 2 ans : le temps de latence est important. Ce sont des bactéries intracellulaires, elles sont donc difficiles à atteindre par le système immunitaire. Il s’agit d’une maladie chronique dans laquelle on observe une accumulation lente et massive de cellules (souvent des macrophages) dans le chorion. Nous allons étudier successivement la maladie chez les bovins et les petits ruminants. 3.1.1/. Chez les bovins Mécanisme : Contamination par de l'alimentation souillée par des fèces

Prise en charge de la bactérie par les cellules M : portes d'entrée du chorion surtout dans la partie terminale de l'iléon

Passage de la bactérie dans le chorion

Contamination des macrophages présents Multiplication des bactéries dans les macrophages en résistant à la phagocytose et sans destruction de la cellule Stimulation des macrophages : sécrétion de cytokines

Accumulation de macrophages dans le chorion et la sous-muqueuse

Diarrhée profuse chronique

Hypoprotéinémie Emaciation (fonte musculaire)

L'accumulation de macrophages empêche la diffusion des produits de la digestion dans la muqueuse, et des vaisseaux sanguins à l’épithélium (entraîne une hypoxie), ce qui aboutit à une dissociation de l'épithélium, une augmentation de la perméabilité et donc une diarrhée exsudative. D'autres mécanismes provoquent la diarrhée, mais ils sont encore peu connus. Page 38 sur 48

Module anatomie pathologique - Les intestins Aspect histologique :

Entérite granulomateuse chez un bovin : forte densité en macrophages

Bovin atteint de paratuberculose : mise en évidence des bacilles acidoalcoolo -résistants (points bleus dans les macrophages) par la coloration de Ziehl

Aspect macroscopique Entérite granulomateuse d'un bovin  La muqueuse est pâ le et épaissie du fait de Cette maladie se nomme « l’accumulation de cellules. la maladie du gros boyau blanc », ou dit de manière plus scientifique « aspect encéphaloïde de la muqueuse ».

Bovin atteint de paratuberculose : émaciation et diarrhée chronique

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Module anatomie pathologique - Les intestins 3.1.2/. Chez les petits ruminants

Chez les petits ruminants, les manifestations de la paratuberculose ne sont pas les mêmes, alors que c'est toujours Mycobacterium qui est en cause. Il y a extension de la maladie dans les voies lymphatiques, ce qui donne des lymphangites granulomateuses et des adénites granulomateuses. Mécanisme :

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Module anatomie pathologique - Les intestins Aspect macroscopique: Lymphangite granulomateuse chez un mouton Intestin peu/pas épaissi

Voies lymphatiques hypertrophiées et irrégulières "en chapelet" : accumulation de macrophages dans la paroi

Lymphadénite granulomateuse et entérite granulomateuse chez un mouton Points blancs au niveau du ganglion mésentérique : granulomes contenant macrophages et Mycobactéries

3.2/.Exemple 2 : la salmonellose Elle est causée par des bactéries du genre Salmonella (Salmonella typhimurium, S.enteritidis, S. dublin, S. cholerasuis, S. typhosa). On considère que toutes les espèces sont pathogènes. Elles ont pour caractéristiques : - Survie dans ou hors des cellules (macrophages) - Flagelles : colonisation des tissus, bactérie invasive Toutes les espèces animales peuvent être touchées, même l’homme. Mécanisme : Il existe 2 modes de pénétration pour ces bactéries.

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Module anatomie pathologique - Les intestins

•

Par voie générale : formes aigues = « passage en force »

Adhérence de la bactérie aux entérocytes de l'iléon distal et du colon proximal par des pili

Pénétration dans les entérocytes (réarrangement du cytosquelette puis internalisation de la bactérie)

Production de 3 toxines

Toxine thermolabilelike

Diarrhée sécrétoire profuse

Toxine qui interrompt les synthèses protéiques de la cellule

Toxine à activité phopsholipase A

Nécrose des entérocytes

Fuite liquidienne : diarrhée exsudative

Chorion dénudé colonisé par les bactéries puis multiplication sous forme libre ou intramacrophagique

Transport par les macrophages aux ganglions lymphatiques et multiplication locale Bactériémie et sépticémie : phase générale

•

Par adhérence aux cellules M : formes chroniques

Une fois que les bactéries ont adhéré aux cellules M, elles colonisent les formations lymphoïdes sous-jacentes via les macrophages. Il y a alors multiplication bactérienne et nécrose du tissu lymphoïde. Il s’agit de lésions très localisées (plaques de Peyer de l'intestin et follicules clos du côlon). Cette voie est donc moins destructrice que la première où les lésions sont plus diffuses.

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Module anatomie pathologique - Les intestins

Les 3 formes cliniques : Plusieurs facteurs déterminent l’apparition d’une forme clinique: - La quantité de bactéries infectantes (plus elle est importante, plus on va vers une forme aiguë). - L’exposition antérieure à une salmonelle (développement d’une immunité spécifique qui oriente plutôt vers une forme chronique) - La concomitance d’un stress (surpopulation, transport, chute brutale de température, changement de lot, mise bas, gestation, administration d’antibiotiques) qui peut entrainer une rupture de l’état d’immunité. •

Forme septicémique (ou suraigüe) : la diarrhée n’a pas le temps de se mettre en place. Il y a développement d’une CIVD puis d’une nécrose fibrinoïde des vaisseaux (réaction de Schwartzman généralisée pour info). Il y a des pétéchies dans de nombreux organes.

•

Forme entérique aiguë : il y a développement d’une entérite catarrhale et d’une typhlocolite (typhlo- = caecum, col- = côlon, c’est donc une inflammation du caecum et du côlon) fibrino-nécrotique très sévère. La muqueuse intestinale apparaît congestionnée voire hémorragique avec un enduit rouge-gris.

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Entérite nécrotico-hémorragique chez un chien: salmonellose aiguë •

Colite nécrotico -hémorragique chez un cheval : salmonellose aiguë

Forme entérique chronique : on a une vascularite induite par les toxines bactériennes puis une thrombose des vaisseaux et une nécrose ischémique. Un phénomène de cicatrisation entraine alors une sténose de certaines portions du tube digestif. On observe également des lésions extrêmement localisées : des ulcères dits « en bouton » surtout dans le côlon (surtout en regard des formations lymphoïdes). Ulcères en bouton chez un porc avec nécrose des plaques de Peyer : salmonellose chronique Plaque de Peyer nécrosée Plaque de Peyer normale : chaque point blanc correspond à une formation lymphoïde

Nécrose de la muqueuse (flèche) et ulcère en bouton (caract éristique d’une entrée par les cellules M) dans le côlon d’un porc : salmonellose chronique

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G/. Expression clinique d’un dysfonctionnement intestinal : La diarrhée Diarrhée : sécrétion de fèces anormalement liquides qui s’accompagne d’une augmentation du volume des fèces et d’une augmentation de la fréquence de défécation. 1/. Mécanismes d’apparition Malabsorption par altération de la bordure en brosse ou destruction des entérocytes de l’intestin grêle. Secondairement à cause de la malabsorption des sels biliaires au niveau de l’intestin grêle, il y a une stimulation de la sécrétion de fluides au niveau du gros intestin. Il y aura donc en plus une diarrhée d’hypersécrétion au niveau du côlon.



Hypersécrétion : la muqueuse est intacte mais il y a hyperactivité des entérocytes des glandes intestinales.



Exsudation : il y a augmentation de la perméabilité des capillaires et/ou des entérocytes.



Hypermotilité : il y a augmentation de l’intensité ou de la fréquence du péristaltisme ce qui diminue le temps de contact avec la muqueuse.

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Module anatomie pathologique - Les intestins 2/. Conséquences

Diarrhée

Déshydratation

Hypovolémie (peut déjà tuer l'animal s'il est jeune : collapsus cardiaque)

Hémoconcentration : ralentit la diffusion d'oxygène aux hématies

Défaut de perfusion tissulaire

Production d'énergie par glycolyse anaérobie

Acidocétose (SNC 1er touché)

La mise en place de la glycolyse anaérobie est un système de secours. Cependant, celle - ci produit de l’acide lactique à l’origine d’une acido-cétose (la cétose proviendrait de la production de corps cétoniques par les hépatocytes hypoperfusés) . On observe des troubles neurologiques. Puis il y a coma et mort. 3/. Les différents types de diarrhée Les diarrhées peuvent présenter des couleurs et des consistances très différentes .  Le méconium ≠ diarrhée ! Chez cet agneau de 2 -3 jours, on observe une matière collante et pâteuse de couleur jaune -orangée restée collée aux poils autour de l'anus. Ici, il ne s'agit pas de diarrhée mais de l'expulsion du méconium .

•

Diarrhée de malabsorption

Diarrhée blanche/plâtreuse, d’aspect pâteux, souillant la zone péri-anale La couleur blanche correspond au lait non digéré. Il peut s'agir d'une coronavirose.

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Module anatomie pathologique - Les intestins

•

Diarrhée sécrétoire

Diarrhée jaunâtre et très muqueuse C’est dû à un phénomène d’hypersécrétion. Elles se rencontrent par exemple lors de colibacilloses où il y a production de toxines qui activent les systèmes enzymatiques des glandes.



Diarrhée hémorragique

Diarrhée marron foncé ("chocolat") à noire (due à des hémorragies) Ce type de diarrhée peut toucher de nombreuses espèces, par exemple lors de parvovirose chez le chiot ou d’entérotoxémie chez les bovins.



Diarrhée parasitaire

Diarrhée verte liquide Elles peuvent prendre un aspect très liquide (en «geyser») ou plus pâteux, mais sont presque toutes caractérisées par une couleur verdâtre. La couleur verte témoigne souvent d’une origine parasitaire (mais attention, ce n’est quand même pas exclusif).

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

Module anatomie pathologique spéciale - Pathologie cardio-vasculaire

PATHOLOGIE CARDIOVASCULAIRE SOMMAIRE

I. II. III. IV. V. VI. VII. VIII. IX. X.

Rappels anatomiques, histologiques et physiologiques……………........……............1 Phénomène de compensation…………………………………………......……...............……..5 Manifestations d’une insuffisance cardiaque…………………………......…...................6 Anomalies congénitales………………………………………………......….......................…....8 Lésions du myocarde……………………………………….…...………………….......…........…..10 Lésions de l’endocarde…………………………………………......…………………………...….…19 Lésions du péricarde…………………………………………….....…......….......................…..26 Lésions des vaisseaux sanguins et lymphatiques………………………...................….28 Exemples de pathologie vasculaire…………………………….................……................31 Examen post-mortem du cœur..........................................................................32

!Attention! : Pour l’examen, il faudra donner un diagnostic morphologique pour des photos qui seront projetées, il est donc très important d’aller voir les photos de TD en couleur pour mieux voir les détails, elles sont disponibles sur Vetotice et sur Bourgelat. ** Un récapitulatif photo par photo se trouve à la dernière page de ce cours **

I/. RAPPELS ANATOMIQUES, HISTOLOGIQUES ET PHYSIOLOPGIQUES A/. Rappels sur la circulation sanguine Avant la naissance, la veine ombilicale amène le sang oxygéné et se mêle à la veine cave caudale (mélange de sang oxygéné et non oxygéné). Comme les poumons ne sont pas encore fonctionnels, ils exercent une résistance importante, une partie du sang du cœur droit passe alors directement dans le cœur gauche : shunts par le trou de Botal (entre les oreillettes) et le canal artériel (entre l’artère pulmonaire et aorte).

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Poumons

Foie

Canal artériel

Trou de Botal

Veine ombilicale placenta et utérus

Veine ombilicale

Après la naissance, les poumons sont développés, il y a une baisse de pression, ce qui entraîne la fermeture des deux shunts (et la dégénérescence de la veine ombilicale).

Ceci explique les anomalies congénitales les plus rencontrées chez le chien : - Persistance du canal artériel - Anomalies du septum interventriculaire : haute ou basse (communication entre les ventricules) - Persistance du trou de Botal : communication entre les oreillettes

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B/. Rappels Anatomiques Le cœur est un organe situé dans la cavité thoracique. Il est formé d’une masse musculaire de forme générale conique contenant 4 cavités : 2 ventricules et 2 oreillettes. Du ventricule gauche, le sang est éjecté vers l’aorte. Du ventricule droit, le sang est éjecté vers l’artère pulmonaire. Le sang provenant des veines pulmonaires arrive à l’oreillette gauche tandis que le sang provenant des veines caves arrive à l’oreillette droite. Cœur normal de porc A : aorte, PA : artère pulmonaire, LA : atrium gauche, LV : ventricule gauche, RA : ventricule droit Quatre valvules sont observables : - la valvule atrio-ventriculaire gauche ou valvule mitrale - la valvule atrio-ventriculaire droite ou valvule tricuspide - la valvule sigmoïde aortique - la valvule sigmoïde pulmonaire

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C/. Rappels histologiques 1/. Le cœur

2/. Les vaisseaux sanguins Structure de base commune : -

-

-

Couche interne : intima = endothélium reposant sur une membrane basale + tissu conjonctif Couche moyenne : media = cellules musculaires lisses + lames et fibres élastiques en proportion variable suivant le type de vaisseau Couche externe : adventice = tissu conjonctif et fibres élastiques

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D/. Rappels physiologiques Le cycle cardiaque est une alternance de contractions et de relâchements :  Systole auriculaire : contraction de l’oreillette, valvule sigmoïde fermée, valvule auriculo-ventriculaire ouverte. Le sang remplit le ventricule.  Systole ventriculaire : la valvule auriculo-ventriculaire est fermée, les valvules sigmoïdes sont ouvertes. Le sang est éjecté dans les artères.  Diastole ventriculaire : phénomène de relâchement du ventricule à valvule sigmoïde fermée et valvule auriculo-ventriculaire ouverte correspondant à un remplissage du ventricule par aspiration.  Diastole auriculaire : relâchement de l’oreillette. Le cœur est une pompe aspirante et refoulante. Le bon fonctionnement cardiaque nécessite l’intégrité du muscle cardiaque ainsi que des valvules totalement fonctionnelles. Toute anomalie du fonctionnement cardiaque sera à l’origine de phénomènes réactionnels cardiaques et généraux qui sont appelés les phénomènes de compensation. Ils peuvent être suivis d’un tableau d’insuffisance cardiaque, c’est-à-dire d’un état où le cœur est incapable d’assurer correctement sa fonction. On appelle décompensation cardiaque le passage des phénomènes de compensation à l’insuffisance cardiaque.

II/. PHENOMENES DE COMPENSATION La diminution de l’efficacité du fonctionnement cardiaque entraîne une diminution du volume d’éjection systolique provoquant une diminution de la perfusion rénale à l’origine d’une hypoxie. Cette diminution de la perfusion rénale est à l’origine de la synthèse de rénine et de la sécrétion d’aldostérone entraînant une augmentation du volume liquidien et une rétention de sodium. Elle entraîne aussi une libération d’érythropoïétine qui provoque une hyperglobulie augmentant la viscosité du sang. Les phénomènes de compensation cardiaque sont l'augmentation de la fréquence des contractions (= tachycardie), puis l'adaptation du myocarde au stimulus provoquant une hypertrophie cardiaque. Cette hypertrophie est différente en fonction du stimulus initial :  Si le cœur subit une surcharge en pression (= augmentation de la pression intra ventriculaire au cours de la systole), on observera une addition de myofibrilles en parallèle entraînant une augmentation de l’épaisseur de la paroi cardiaque et une diminution de la taille de la lumière. Il s’agit d’une hypertrophie cardiaque concentrique.  Si le cœur subit une surcharge en volume (= stase sanguine au niveau des ventricules), l’addition des sarcomères se fait en série, provoquant un allongement des cellules musculaires et une augmentation de l’épaisseur de Page 5 sur 38

Module anatomie pathologique spéciale - Pathologie cardio-vasculaire myocarde avec augmentation du diamètre de la chambre ventriculaire. Il s’agit d’une hypertrophie ventriculaire excentrique. Conséquences de la compensation cardiaque :  Echelle tissulaire : une augmentation du volume du tissu sans augmentation de sa vascularisation capillaire, donc une moins grande efficacité des échanges gazeux et nutritifs.  Echelle cellulaire : une diminution du ratio mitochondrie/ myofibrilles provoqués par l’hypertrophie de la cellule et une désorganisation du système T (système membranaire transverse) avec mise en défaut du couple excitationcontraction.

Après une certaine valeur de masse cardiaque qui est appelé « masse critique », on assiste à des phénomènes de décompensation se traduisant par une dilatation ventriculaire cardiaque associée à une atrophie de la paroi ventriculaire.

III/. MANIFESTATONS D’UNE INSUFFISANCE CARDIAQUE A/. Insuffisance cardiaque d’installation brutale On observe des syncopes, c'est-à-dire des pertes de conscience et une mort plus ou moins brutale. Les lésions sont plus ou moins visibles. On observera le plus souvent un tableau de stase très importante sur l’ensemble du cadavre (d’où son nom d’insuffisance cardiaque congestive) associé fréquemment à un œdème pulmonaire aigu. Circonstances d’apparition :  nécrose myocardique aiguë sévère, quelle qu’en soit la cause  fibrillation ventriculaire  bloc auriculo-ventriculaire complet (arrêt de la conduction)  réflexe vagal Page 6 sur 38

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B/. Insuffisance cardiaque d’installation progressive On observe le plus souvent une insuffisance respiratoire, de la toux, une fatigabilité importante, des œdèmes sous-cutanés ou des épanchements dans les cavités. Le tableau lésionnel est variable en fonction de la cavité cardiaque atteinte, il correspondra toujours à une stase en amont de la cavité atteinte.

 Pour le cœur gauche, Stase pulmonaire associée à un œdème sévère évoluant vers un poumon cardiaque (cf cours anatomie pathologique générale). On observe ces lésions en cas de : - cardiomyopathie - nécrose du myocarde - lésions des valvules mitrales ou sigmoïdes aortiques - anomalies congénitales  Pour le cœur droit, les lésions siègent au niveau du foie essentiellement. On observe une congestion, une sclérose, une stéatose des hépatocytes = foie cardiaque (= foie muscade) (cf cours anatomie pathologique générale). Associé à ce foie cardiaque, on note un œdème principalement sous-cutané chez les ruminants et les chevaux (moins fréquents chez le chien), de l’ascite chez le chien, et un hydrothorax chez le chat. Ces lésions s’observent en cas de - cardiomyopathie - sclérose pulmonaire - lésions des valvules tricuspides - anomalies congénitales

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IV/. MALFORMATIONS CONGENITALES A/. Ectopie cardiaque Exemple de l’ectopie cardiaque : le cœur n’est pas en position médiastinale mais est développé en dehors et en avant de la cavité thoracique, en région cervicale postérieure. Cette ectopie est compatible avec la survie de l’animal au moins pendant quelques semaines.

PHOTO 27

Cœur ectopié de chiot

B/. Malformations cardiaques 1/. Malformations provoquant un shunt gauche-droit

PHOTO 1 communication inter-ventriculaire *basse *haute PHOTO 30

  

Persistance du foramen oval présent entre les 2 oreillettes ( = trou de Botal) (BV, CN, PC) Communication inter-auriculaire Communication interventriculaire : haute ou basse (CN, poule). Conséquence : le sang va du cœur gauche au cœur droit, d'où une surcharge en volume du cœur droit.

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Module anatomie pathologique spéciale - Pathologie cardio-vasculaire  Persistance du canal artériel (CN, CT)

PHOTO 2

PHOTO 35

PHOTO 3 2/. Malformations simples

Sténose de l’artère pulmonaire : entraîne une hypertrophie du ventricule droit  Valvulaire - Sténose pulmonaire - Sténose aortique et sous aortique - Dysplasie de la valvule tricuspide (CT) - Kystes hématiques valvulaires. Connus chez l’homme, le chien et le veau, rares dans les autres espèces. = petit kyste unique ou multiple de diamètre contenant du sang et localisée dans une valvule auriculo-ventriculaire. - Kystes lymphatiques : aspect voisin des kystes hématiques mais contenu liquidien clair.

4

11

Kyste hématique

33 Kyste lymphatique



Pariétale Fibro-élastose de l’endocarde Page 9 sur 38

Module anatomie pathologique spéciale - Pathologie cardio-vasculaire 3/. Malformations complexes  

Trilogie de Fallot : association sténose pulmonaire + communication interauriculaire + hypertrophie du ventricule droit Tétralogie de Fallot : association d’une sténose pulmonaire + dextropsition de l’aorte (= aorte à cheval) + communication interventriculaire + hypertrophie concentrique du ventricule droit

V/. LESIONS DU MYOCARDE A/. Cardiomyopathies Le terme de cardiomyopathie est restrictif et ne s’applique qu’à des affections primitives du myocarde d’étiologie inconnue et ne reconnaissant pas, en particulier, une origine ischémique (nécrose, infarctus) ou valvulaire (congénitale ou acquise) responsable de cardiomégalies secondaires. Il s’agira donc toujours d’un diagnostic qui sera réalisé par exclusion. Les cardiomyopathies sont toujours accompagnées d’une cardiomégalie, c’est-à-dire d’une forte augmentation du volume global du cœur. Il existe trois types majeurs de cardiomyopathies : les cardiomyopathies hypertrophiques, dilatées ou congestives, et restrictives.

1/. Les cardiomyopathies hypertrophiques

Elles sont initialement décrites chez PHOTO 5 l’homme avec les caractères suivants : - Hypertrophie sévère de la paroi de toutes les cavités - Hypertrophie asymétrique du septum - Réduction et déformation de la Cœur hypertrophié cavité ventriculaire gauche - Réduction de 50 à 75% du volume d’éjection systolique - Arrangement spatial désordonné des fibres myocardiques, Témoin notamment septales - Epaississement de l’intima et la média + fibrose de l’adventice des vaisseaux coronaires intra-muraux. Cette forme est connue chez le chien, le chat et le porc. Page 10 sur 38

Module anatomie pathologique spéciale - Pathologie cardio-vasculaire 1.1/. Exemple 1 : Cardiomyopathie hypertrophique du chat Caractéristiques : • Mâle > femelle • Apparition brutale d’un syndrome d’insuffisance cardiaque • Parésie postérieure due à une thrombose de l’aorte caudale dans 50% des cas • Mort subite Lésions macroscopiques : Hypertrophie PHOTO 22 diffuse du ventricule gauche, hypertrophie du septum interventriculaire et des muscles papillaires et dilatation de l’oreillette gauche. Cavité ventriculaire gauche de petite taille. Thrombo-embolie aortique Témoin postérieure, infarctus du rein, œdème et congestion pulmonaire. Hyperthyroïdie associée Souvent associé chez le chat à une à une hypertrophie hyperthyroïdie (adénome thyroïdien (légère) de la paroi sécrétant). Le lien entre la cardiaque cardiomyopathie et l'hyperthyroïdie est mal connu. Le diagnostic est souvent difficile, et repose alors sur le poids et la taille du cœur.

1.2/. Exemple 2 : Cardiomyopathie hypertrophique du chien Connue chez le Berger Allemand, le Saint-Bernard mais aussi dans quelques petites races. • Mâle > femelle • Mort brutale dans 50% des cas au cours d’un acte chirurgical • Lésion : hypertrophie cardiaque excentrique

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Module anatomie pathologique spéciale - Pathologie cardio-vasculaire 2/. Les cardiomyopathies dilatées = congestives

Ces lésions existent chez l’homme, chez le chien, le chat, les dindes, les poules, les oies et les bovins. Ce sont les cardiomyopathies les plus fréquentes. PHOTO 6

Ventricule gauche dilaté

Caractéristiques : • Mâle > femelle • Chez le chien : elles sont plus fréquentes chez les chiens de grande races (Dogue Allemand, Doberman, Irish Wolfhound, St Bernard...) de 2 à 9 ans • Chez le chat : elles sont plus fréquentes chez le siamois, le burmese et l’abyssin de 5 à 8 ans. Signes cliniques : apparition brutale d’une insuffisance cardiaque Lésions macroscopiques : dilatation des 4 cavités = "cœur en besace" associé à une stase hépatique, pulmonaire, à de l’ascite chez le chien ou à une thrombose de l’aorte postérieure dans 25% des cas chez le chat. Etiologie : une étiologie héréditaire est suspectée. Chez le chat, cette pathologie est associée à une carence en Taurine. Conséquence d’une endocardite valvulaire.

PHOTO 29

Lumière du ventricule gauche très dilatée

3.

L ES CAR DIOM YO PAT HIES RES TRICT IV ES

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Module anatomie pathologique spéciale - Pathologie cardio-vasculaire 3/. Les cardiomyopathies restrictives PHOTO 7 C’est une lésion provoquée par une diminution de l’aptitude du muscle cardiaque à se dilater au moment de la diastole, liée à une infiltration du myocarde ou de l’endocarde. Chez l’animal elles sont rares et s’observent principalement chez le chat (photo ci-contre), associées à une fibro-élastose de l’endocarde avec prédisposition des siamois et des burmese.

B/. Cardiomégalies acquises ou cardiomégalies secondaires Il s’agit de lésions cardiaques d’hypertrophie dont le mécanisme est une réponse adaptative à une augmentation de l’effort demandé au muscle cardiaque. On observera 3 types morphologiques : les hypertrophies concentriques, les hypertrophies excentriques, et l’atrophie –dilatation. 1/. Hypertrophie concentrique secondaire Rappel : Hypertrophie concentrique : augmentation de l’épaisseur de la paroi cardiaque et diminution de la taille de la lumière. Etiologie : C’est une réponse adaptative du cœur à une cause extracardiaque. Cette cause est à rechercher au niveau du système circulatoire : il s’agit d’une augmentation de la résistance à l’éjection systolique à l’origine de l’hypertrophie des cardiomyocytes.  En cas d'hypertrophie du ventricule droit, le trouble siège sur la petite circulation : - sténose de l’artère pulmonaire - sclérose pulmonaire = conséquence d’inflammation chronique - bronchiolite chronique obstructive du cheval (=emphysème pulmonaire) - persistance du canal artériel (augmentation de la pression dans la petite circulation identique à celle de la grande circulation) 

En cas d'hypertrophie du ventricule gauche, le trouble siège sur la grande circulation : - sténose aortique Page 13 sur 38

Module anatomie pathologique spéciale - Pathologie cardio-vasculaire -

hypertension artérielle (très souvent d’origine rénale chez les carnivores, due à une néphrite chronique = rein terminal)

Lésions : On observe une hypertrophie de la paroi ventriculaire avec une lumière ventriculaire qui reste de taille normale ou qui est diminuée. Evolution et conséquences : Au stade de l’hypertrophie, il y a peu de conséquences. C’est un phénomène de compensation. Evolution vers une atrophie avec dilatation. Cette évolution est probablement conditionnée par les compressions progressives des coronaires qui sont de moins en moins bien perfusées au fur et à mesure que croit l’épaisseur du myocarde. 2/. Hypertrophie excentrique secondaire Rappel : Hypertrophie excentrique : épaississement de la paroi et augmentation de la taille des cavités. Etiologie : Les lésions qui provoquent une augmentation du volume diastolique, c’est à dire une surcharge en volume sont des lésions intracardiaques. Ce sont des lésions de valvules : - défaut d’occlusion auriculo-ventriculaire provoquée par une endocardiose ou une endocardite chronique - défaut d’occlusion sigmoïdienne PHOTO 8 aortique ou pulmonaire - dirofilariose Dirofilaria immitis dans le Dans tous les cas on observe une stase sanguine ventricule droit intraventriculaire. Lésions : On observe une augmentation de l’épaisseur de la paroi ventriculaire avec dilatation de la cavité. Evolution et conséquences : Durant la période de compensation, on n’observe pas de signes cliniques à l’ exception de souffles. L’évolution vers la décompensation est plus rapide que dans l’hypertrophie concentrique secondaire. Elle se fera vers une atrophie dilatation cardiaque. 3/. Atrophie – dilatation secondaire C’est une lésion d’atrophie du myocarde et de dilatation des cavités qui est toujours associée à un syndrome d’insuffisance cardiaque. Etiologie :  secondaire par décompensation après une hypertrophie surtout Page 14 sur 38

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excentrique, ou à la suite d’une myocardite quelle qu’en soit l’origine

Lésions : Le cœur apparaît rond, flasque. Son apex est effacé. On observe une augmentation de la taille des cavités avec diminution de l’épaisseur des parois. Lorsque les lésions sont bilatérales, on parle de "cœur en besace". Conséquences : Les principales conséquences sont une stase en amont, c'est-à-dire une insuffisance cardiaque congestive.  Pour le cœur gauche, on observe un œdème aigu du poumon ou un œdème chronique associé à un hydropéricarde.  Pour le cœur droit on observe un foie cardiaque, de l’ascite et des œdèmes souscutanés. Il faut noter qu’une insuffisance unilatérale conduit à plus ou moins long terme à une atteinte de l’autre cavité. En cas de lésion valvulaire gauche provoquant un défaut d’occlusion mitrale, on observe une hypertrophie excentrique gauche qui peut se décompenser et être à l’origine d’un œdème du poumon. Cet œdème devient chronique et provoque une surcharge en pression de la cavité ventriculaire droite provoquant une hypertrophie concentrique droite qui peut se décompenser et être à l’origine d’une insuffisance cardiaque généralisée.

C/. Infiltration graisseuse Cette lésion est associée à l’obésité. Elle se traduit par une accumulation d’adipocytes entre les cardiomyocytes. Aspect macroscopique : abondant dépôt de tissu adipeux au niveau de l’épicarde et du myocarde, mais attention : aspect homogène.

D/. Dégénérescences 1/. Dégénérescence graisseuse (fatty change) Dégénérescence graisseuse : accumulation de nombreuses gouttelettes lipidiques dans le sarcoplasme des cellules musculaires. Macroscopiquement : Le myocarde est pâle et mou. Circonstances d’apparition : Maladies systémiques comme anémie sévère, toxémie carence en cuivre. 2/. Lipofuscinose (= atrophie brune) Elle survient chez les animaux âgés et chez les animaux avec une cachexie sévère. Aspect macroscopique : Coloration brune du myocarde Page 15 sur 38

Module anatomie pathologique spéciale - Pathologie cardio-vasculaire Aspect microscopique : Présence d’amas de granulations jaune-brun (lipofuscine) aux pôles du noyau des cardiomyocytes

E/. Nécrose et minéralisation myocardique Etiologie : Nombreuses causes  Carences nutritionnelles : carence en vitamine E et en Sélénium chez les bovins, les petits ruminants, le porc et les chevaux  Intoxication : ionophores (monensin) chez les chevaux et les ruminants, vitamine D et plantes calcinogènes (cestrum diurnum, solanum malacoxylon….)  Origine vasculaire : infarctus Aspect macroscopique : variable. On observe le plus souvent des zones de décoloration du muscle cardiaque plus ou moins étendue avec un aspect et une consistance de «muscle cuit» (consistance diminuée) : lésions de nécrose. Chez le porc en cas de carence en vitamine E et en Sélénium on observe des phénomènes hémorragiques (« Mulberry » (= mûre) heart disease). On peut observer le même phénomène sur des muscles striés squelettiques. Lésions de nécrose due à une carence nutritive chez un veau PHOTO 34

PHOTO S 21 Mulberry heart disease chez un porc : hétérogène, zones de nécroses/zones hémorragiques

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Aspect microscopique : dépend de l’âge de la lésion  Lésions récentes : fibres gonflées hyper éosinophile avec perte de la double striation et noyau pycnotique, et/ou minéralisation (granulations basophiles = mitochondries calcifiées), ou fibres hypercontractées  Après 24-48 heures, infiltration du foyer nécrotique par des macrophages essentiellement  Phase de cicatrisation avec fibrose Conséquences :  mort brutale si les lésions sont étendues ou atteignent le système de conduction  développement progressif d’une insuffisance cardiaque  si la lésion est peu étendue : asymptomatique

F/. Myocardites Lésion inflammatoire du myocarde survenant le plus souvent par voie hématogène. L’étiologie peut être virale, bactérienne ou parasitaire. Différents type d’inflammation existent :  Myocardite suppurée (ex : bactéries pyogènes)  Myocardite nécrosante (ex : toxoplasmose)  Myocardique lymphoplasmocytaire (myocardite virale : exemple d’une myocardite due à une parvovirose ci-contre)  Myocardite hémorragique (ex : Clostridium chauvei)  Myocardite éosinophilique (parasitaire : exemple d’une myocardite due à Cysticercus cellulosae ci-contre)  Myocardite granulomateuse (ex : tuberculose)

PHOTO 9

Myocardite :

PHOTO 10

L’aspect macroscopique est variable suivant le type de myocardite. Evolution : - résolution complète des lésions - cicatrices myocardiques sans symptômes - insuffisance cardiaque aiguë ou chronique

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Principales causes de myocardites chez les animaux domestiques

Myocardite virale

• • • • • •

Myocardite bactérienne

• • • • • • • •

Myocardite parasitaire

• •

Parvovirus : chien, oie, canard de Barbarie Herpesvirus : maladie d'Aujeszky (porc) Picornavirus : fièvre aphteuse Orthomyxovirus : grippe équine Morbillivirus (famille des Paramyxoviridae) : maladie de Carré Nécrobacillose (Fusobacterium necrophorum ) chez les bovins Maladie de Tyzzer (Clostridium piliformis) Staphylococcus sp Actinobacillus equuli Pseudomonas aeruginosa Streptococcus pneumoniae Tuberculose Toxoplasmose (Toxoplasma gondii) :myocardite nécrosante Sarcosporidiose (Sarcosystis sp) des ruminants : généralement sans conséquences Cysticercose :Cysticercus cellulosaedu porc, C. bovis des bovins Néosporose(Neospora caninum)

1/. Primitives 1. PR I(rares) MITIV ES (RA RES ) 

PHOTO 18 Tumeurs bénignesmymyxome, rhabdomyo me,

schwannome,

Schwannome épicardique  Maligne : fibrosarcome , rhabdomyosarcome, hémangiosarcome . La plus fréquente est l’hémangiosarcome de l’atrium droit, avec une prédisposition du berger Allemand. Les hémangiosarcomes sont des tumeurs très fragiles qui peuvent facileme nt entraîner des hémopéricardes, car elles renferment du sang.

PHOTO 36

Hémangiosarcome de l’atrium droit (caractéristique : plurinodulaire, très foncé)

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Module anatomie pathologique spéciale - Pathologie cardio-vasculaire 2/. Secondaires

Métastases (carcinome, sarcome, mélanomes) : relativement rares. Tumeurss nombreuses bien délimitées.

Lymphomes : infiltrations fréquentes du myocarde commençant au niveau de l’oreillette droite dans la leucose bovine.

PHOTO 32

PHOTO 40

Lésion multifocale, +/- nodulaire, blanche. En coupe : infiltrats cellulaires dans le myocarde. Prolifération de lymphocytes tumoraux = Lymphome.

Nodules foncés de taille variable dans le coeur et les poumons = Métastases. 2 origines possibles : - hémangiosarcome - mélanome malin (cutané, buccal ou de l'oeil)

VI/. LESIONS DE L’ENDOCARDE A/. Calcification de l’endocarde L’endocarde est une structure riche en fibres élastiques qui subit volontiers des calcifications hétérotopiques en cas d’hypercalcémie prolongée. Les calcifications endocardiques sont observées :

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Module anatomie pathologique spéciale - Pathologie cardio-vasculaire • Chez le cheval : en général un poulain chez lequel l’apport vitaminique et calcique a été forcé (accident iatrogène)

Minéralisation d’un endocarde de cheval PHOTO 12

• Chez les bovins et autre herbivores qui ont brouté des végétaux riches en analogues de la vitamine D ( Cestrum diurnum , trisetum flavescens , solanum malacoxylon ) • En cas PHOTO 13 d’hyperparathyroïdie (chien en urémie Nécrose et chronique) minéralisation d’un atrium gauche de chien

B/. Hémorragies sous-endocardique -

Souvent agoniques et dépourvue de spécificité notamment chez les bovins et les chevaux Accompagnent parfois un trouble de la coagulation Observées sous forme de suffusion dans les septicémies (pasteurellose, colibacillose, leptospirose) et dans les maladies virales (ex : peste porcine classique) PHOTO 14

PHOTO 28

Suffusions sous endocardiques d’un cœur de bovin Page 20 sur 38

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C/. Nécrose de l’endocarde Elle est essentiellement observée au cours du syndrome urémique chez le chien sur l’endocarde pariétal de l’atrium gauche et elle est associé à des calcifications (voir photo 13 à la page précédente).

D/. Endocardiose valvulaire = Dégénérescence valuvulaire myxoïde C’est une lésion d’une très grande fréquence chez le chien, caractérisée par un épaississement des valvules qui deviennent opaques associé à la présence de nodules blanc lisses au niveau du bord libre des valvules mitrales et tricuspides, plus rarement des sigmoïdes aortiques. Histologie : On observe une dégénérescence myxoïde du centre de la valvule, mais l’endocarde est normal. Localisation et fréquence : La valvule mitrale est la plus atteinte. Ces lésions varient également avec l’âge : on observe une augmentation de la fréquence ainsi qu’une augmentation de la sévérité des lésions avec le temps. Race prédisposée : Cavalier King Charles, cocker, caniche, teckel. Pour la valvule mitrale on observe 4 stades : Lame valvulaire

Cordage tendineux Stade I : Modification de la substance fondamentale. A spect myxoïde de la lame valvulaire

Stade III : Fu sion des nodules e t épaississement des cordages

Stade II : Apparition de nodules conjonctifs hyalins sur les bords libres de la lame valvulaire

Stade IV : Rétraction de la valve et rupture de certains cordages

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Module anatomie pathologique spéciale - Pathologie cardio-vasculaire Les stades III et IV sont à l’origine d’une mauvaise fermeture de la valvule provoquant une insuffisance mitrale. Evolution : Cette insuffisance mitrale a pour conséquences une surcharge en volume du ventricule gauche et ainsi une hypertrophie excentrique gauche à l’ origine d’une dilatation provoquant elle-même une stase pulmonaire (congestion pulmonaire chronique). Si cette compensation ne suffit pas, le cœur fatigue et s'atrophie. En cas d’insuffisance mitrale, à chaque systole ventriculaire, il y a régurgitation systolique c’est à dire passage d’un flux de sang du ventricule vers l’oreillette avec choc de ce jet de sang contre l'endocarde. Ce choc répété entraine une sclérose sous-endocardique localisée appelée « jet lesion » ou lésion de projection. A un stade plus avancé on note également une dilatation de l’atrium gauche.

Tissu blanc épaissi au niveau de l'endocarde de l'atrium gauche : fibrose due aux lésions de projection

PHOTO 20

Valvules opaques et épaissies avec des nodules blancs/transparents sur leur bord libre: endocardiose valvulaire mitrale

Les stades I et II sont considérés comme des lésions non significatives.

E/. Endocardites 1/. Etiologie Pratiquement toutes les endocardites animales sont d’origine bactérienne, exceptées celles produites par la migration des larves de Strongylus vulgaris chez les chevaux, et de très rares endocardites mycosiques. Les endocardites sont des lésions beaucoup plus fréquentes chez les ruminants et le porc que chez les équidés et les carnivores.

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Module anatomie pathologique spéciale - Pathologie cardio-vasculaire Principales espèces de bactéries à l’origine d’endocardites :

Bovin • Arcanobacteriu m pyogenes • Fusobacterium necrophorum

Porcin

Equin

Ovin

Chien

Chat

• Erysipelothrix rusiopathiae • Streptococcus suis E. • coli

• Stretococcus equi Actinobacillus • equuli Streptococcus • zooepidemicus

• Corynebacterium pyogene • Streptococcus sp.

• Streptococcus sp. • E. coli • Leptospira sp.

• Streptococcus sp.

Les endocardites microbiennes accompagnent les maladies infectieuses d’évolution chronique. La fixation endocardique de l’agent bactérien est rarement primitive mais se fait le plus souvent à partir d’un foyer infectieux persistant périphérique. Ce sont donc des lésions secondaires. Exemples : abcès interdigité ou hépatique, mammite, réticulo- péritonite, métrite chez les bovins, lésion oro-pharyngé, périodontite, prostatite chez le chien… La fixation de l’agent bactérien serait favorisée par un état d’hypersensibilité à l’agent infectieux développé à partir d’infections répétées ou au cours d’une infection persistante (épisodes répétés de bactériémie). Bien que les valvules cardiaques ne soient pas des structures très vascularisées, la fixation de l’agent infectieux est presque uniquement valvulaire et serait due à l’activité phagocytaire particulière des cellules endocardiques situées au niveau des valvules. Il en résulte que les endocardites sont presque toujours observées sur les valvules cardiaques ; les cas d’endocardites pariétales, trabéculaires (sur les cordages) ou papillaires (sur les muscles papillaires) sont beaucoup plus rares. Remarque : Les endocardites peuvent donner des néphrites emboliques : des bactéries sont emportées par le torrent circulatoire jusqu’au rein où on va observer de nombreux petits abcès au niveau des glomérules. 2/. Localisation   

Essentiellement valvulaire Valvules atrio-ventriculaires > valvules sigmoïdes Endocardites mitrales > tricuspides chez les carnivores et le porc MAIS Endocardites tricuspides > mitrales chez les bovins 3/. Morphologie et évolution

Histologie : on observe de très nombreuses cellules inflammatoires (polynucléaires), ainsi que de la fibrine et le plus souvent des colonies bactériennes.  endocardite œdémateuse Page 23 sur 38

Module anatomie pathologique spéciale - Pathologie cardio-vasculaire   

endocardite fibrineuse superficielle endocardite chronique sclérosante endocardite ulcéreuse et ulcéro-végétante : présence à la place des valvules d’un abondant matériel friable : fibrine jaune, et rouge, en relief formant des végétations : « végétante ». Tissu jaunâtre : fibrine + présence de sang = inflammation aiguë

PHOTO 24

Lésions en chou -fleur sur la valvule mitrale : endocardite valvulaire végétante aiguë sévère

Important : La présence de fibrine, de congestion et d’hémorragie prouve qu’on est face à une endocardite aiguë. En cas d'inflammation chronique, il y aurait de la fibrose.

PHOTO 37

endocardite de la valvule aortique Nodule en « choux-fleur » 4/. Conséquences Les conséquences pour l’animal sont  Locales : fermeture anormale des valves, sténose en phase d’endocardite chronique sclérosante.  Générales : - Insuffisance cardiaque droite/gauche - Emboles de fibrine (thrombo-embolie) qui peuvent se former et entraîner un infarctus (les reins surtout sont touchés) - Septicopyohémie

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Module anatomie pathologique spéciale - Pathologie cardio-vasculaire Remarque : conséquences d’une lésion valvulaire gauche - congestion et œdème pulmonaire - surcharge en volume, ce qui entraîne une dilatation : hypertrophie excentrique, puis le cœur fatigue et on observe une atrophie du myocarde. ! Important ! Rappel des différents types de lésions valvulaires :

Important ! : Savoir faire la différence entre une endocardiose et une endocardite.  Endocardite se caractérise par la présence de fibrine ET de tissu hémorragique.  Endocardiose se caractérise par la présence de lésions claires, blanches et lisses. Endocardiose

Endocardite

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VII/. LESIONS DU PERICARDE A/. Accumulation de fluide PHOTO 38

1/. Hydropéricarde hydropéricarde : Accumulation de liquide séreux, aqueux, jaune clair dans le sac péricardique qui devient distendu.

L’hydropéricarde survient dans les maladies avec un œdème généralisé (il est souvent associé à de l’ascite et un hydrothorax). Il peut également accompagner l’hypertension pulmonaire, l’insuffisance rénal, les hypoprotéinémies (baisse de la pression oncotique), ou une tumeur de la base du cœur (hausse de la pression hydrostatique). Si l’hydropéricarde se développe rapidement il y a un risque de tamponnade cardiaque ou compression qui interfère avec le remplissage du cœur. 2/. Hémopéricarde Causes d’un hémopéricarde :  chez le chien lors d’hémangiosarcome de l’atrium droit : tumeur rompue qui saigne dans le sac péricardique  traumatismes quels qu’il soit  rupture de l’aorte : plus fréquent chez le cheval  idiopathiques chez les chiens de grande race (Danois, Berger Allemand St Bernard, Montagne des Pyrénées, Golden retriever) PHOTO S 26 L’hémopéricarde est aussi fréquemment associé à des phénomènes de tamponnade (il y a trop de liquide pour que le coeur batte). Remarque : Si le sang n'était pas coagulé, il faudrait penser à une intoxication aux anticoagulants

Sang coagulé dans le péricarde

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B/. Hémorragies sous-épicardique Idem hémorragies sous-endocardiques.

C/. Altérations du métabolisme

AT Rséreuse OPHIE SER EUSE DE LA 1/.1.Atrophie de la graisse

PHOTO 25

PHOTO 15

GRAISSE

On observe une apparence gélatineuse de la anorexies graisse épicardique consécutive à des

2/. Dépôt d’urates 2.

PHOTO 16

D EPO TS D’UR AT ES

Chez les oisea ux et les serpents atteints de goutte viscérale. La su rface e st épaissie et blanche par dépôts de cristaux d’urates

D/. Péricardite Voies d’entrée :  Hématogène  Corps étranger (réticulo-péritonite traumatique des bovins)  Extension directe à partir de la plèvre ou du médiastin

PHOTO 17

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Type le plus fréquent : péricardite fibrineuse d’origine hématogène Macroscopiquement : surfaces viscérales et pariétales du péricarde couvertes par des dépôts de fibrine de couleur jaune : péricardite fibrinosuppurée (cf photo ci-contre). Evolution : souvent mort rapide car associé à des septicémies. Quand la survie est prolongée on observe une organisation fibreuse de l’exsudat. Etiologie : bactéries, mycoplasme

E/. Tumeurs 



Tumeurs primitives : - Mésothéliome (associée généralement aux tumeurs de la plèvre du à de l’amiante) - schwannome : au niveau de l’épicarde chez les bovins (cf photo 18, évoquée p.15) Tumeurs métastatiques (rare) : lymphomes, mélanomes, sarcomes…

VII/. LESIONS DES VAISSEAUX SANGUINS ET LYMPHATIQUES A/. Malformations congenitales persistance du IVème arc aortique droit (CN) = lésion principalement responsable d’un étranglement trachéooesophagien avec constitution d’un jabot œsophagien ou d’un mégaoesophage. Il n'y a pas de conséquence sur la circulation sanguine, mais sur le transit digestif ! Voir aussi la photo 3.

PHOTO 31

IVème arc aortique persistant

Mégaoesophage

B/. Réponses des vaisseaux aux aggressions 1/. Hémorragies 1.

H EMO RRAGIES

Cf. cours Anapath générale S7 : pathologie vasculaire. 2.

LES IO NS DEGE NE RAT IV ES

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2/. Lésions dégénératives -

Artériosclérose : caractérisée par une fibrose de l’intima entrainant secondairement une prolifération des fibres musculaires de la média. En relation avec l’âge. Entraine rarement des signes cliniques. PHOTO 19

-

Athérosclérose (rare chez les animaux) = dépôt de lipides, de tissu fibreux et de calcium dans la paroi des vaisseaux. S’observe chez les chiens hypothyroïdiens (photo ci-contre).

- Minéralisation : - dystrophique - métastatique secondaire à une hypercalcémie (cf cours Anapath générale : lésions des substances intercellulaires) 3/. Rupture artérielle et anévrisme



Rupture artérielle : - Rupture de l’artère utérine au moment du poulinage - Rupture de l’aorte chez l’étalon âgé (photo ci-contre)  Anévrisme (ou anévrysme) : dilatation localisée et anormale d’un vaisseau. Important quand localisé au niveau de l’aorte, ou des vaisseaux de l’encéphale. Chez l’homme souvent secondaire aux lésions d’athérosclérose. Rare chez les animaux domestiques. 4/. Thrombose et embolie

Lésion de rupture artérielle chez un cheval PHOTO 23

Thrombus à la bifurcation aorte/artère iliaque (bigarré rouge et blanc, friable)

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Cause : cardiomyopathie hypertrophique qui provoque des turbulences. Cliniquement, l'animal est paralysé, avec les membres froids (ce qui permet de différencier la paralysie d'une lésion nerveuse). Il y a souvent une mort subite. Remarque : Il faut différencier ce thrombus d'un caillot post-mortem, qui est non adhérent, élastique et biphasique (sédimentation du sang). 5/. Lésions tumorales  

Hémangiome = tumeur bénigne des cellules endothéliales souvent localisée au niveau de la peau Hémangiosarcome = tumeur maligne des cellules endothéliales fréquemment localisée à la rate, au niveau de l’atrium droit ou à la peau.

6. Vascularite VASCULARITE 6/.

La vascularite est très fréquente chez le chat

Lésions de vascularite pyogranulomateuse due à la PIF sur les vaisseaux rénaux

C/. Pathologies des vaisseaux lymphatiques

Œdème généralisé de la patte d’un chiot du a une anomalie congénitale affectant la perméabilité des vaisseaux lymphatiques.

PHOTO 41

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IX/. EXEMPLES DE PATHOLOGIE VASCULAIRE A/. Chez le cheval 

PHOTO 39

Artérite vermineuse : localisée préférentiellement à l’artère mésentérique crâniale. Elle est le résultat de la migration des Larves 4 de Strongylus vulgaris. Affection relativement rare aujourd’hui car les traitements antiparasitaires sont plus fréquents et plus efficaces. L’artère affectée est dilatée et sa paroi devient derme et fibreuse. On observe souvent au niveau de l’intima la présence d’un thrombus dans lequel on observe des larves.

Masse friable de couleur hétérogène, avec fibrine et sang = thrombus Présence de larves 4 de strongles (flèches) Dilatation de l'artère mésentérique crâniale = anévrisme Conséquences : possibilité de thrombo-embolie des artères intestinales pouvant entrainer des coliques, mais du fait de la circulation collatérale bien développée, les lésions d’infarctus intestinal sont rares.

B/. Chez le porc 

« Mulberry heart disease » due à une carence en vitamine E/sélénium. On a une nécrose fibrinoïde et une thrombose des petits vaisseaux entrainant des microhémorragies bien visibles sur le cœur. (voir photo 34, évoquée p.13)

C/. Chez le chien 

 

Dirofilariose : La maturation des adultes survient dans l’artère pulmonaire et peut s’étendre dans le cœur droit. L’artère pulmonaire présente une endartérite avec infiltration de l’intima par des polynucléaires éosinophiles associé à une prolifération fibromusculaire visible macroscopiquement. Thrombose de l’artère pulmonaire : Le plus souvent observée dans les hypoprotéinémies avec fuite d’antithrombine III (ex : amyloïdose rénale) Lymphangiectasie intestinale : maladie importante chez le chien entrainant une entéropathie avec perte de protéines. On observe une dilatation des chylifères centraux et des vaisseaux lymphatiques le long de l’intestin grêle.

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D/. Chez le chat 

Péritonite infectieuse féline (PIF) : coronavirus de la PIF : produit des phlébites dans différents organes = résultat du dépôt d’immuns complexes qui entraine une réaction inflammatoire au niveau des vaisseaux affectés.

X/. EXAMEN POST MORTEM DU CŒUR A/. Etape 1 : Préparation du coeur 

Ponction de l’apex du péricarde et incision jusqu’à sa base, dégagement du cœur de l’enveloppe péricardique



Séparation du cœur des poumons : section des artères et des veines pulmonaires le plus proche possible des poumons

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

Ouverture du cœur : 5 incisions 1. Section transversale au niveau de la limite 1/3 inférieur – 1/3 moyen Observation : comparer les tailles des ventricules, et leur proportion lumière / paroi.

2. Cœur placé la pointe vers soi, ventricule droit placé à gauche : branche des ciseaux dans le ventricule droit en direction de l’artère pulmonaire (en longeant le septum), incision jusqu’aux valves sigmoïdes pulmonaires Observation : les valvules sigmoïdes pulmonaires.

3. Incision le long du sillon auriculo-ventriculaire droit puis verticalement dans l’atrium droit. Observation des valvules tricuspides

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4. Incision en face caudale du ventricule direction de l’atrium gauche . Observation : les valvules mitrales .

gauche en

5. Incision en direction de l’aorte en plaçant une branche des ciseaux sous la valvule mitrale. Observation : les valvules sigmoïdes aortiques.

B/. Exemples d’observations post mortem

On pourrait penser qu’il s’agit d’un animal avec une cardiomyopathie hypertrophique. En réalité il s’agit du cœur d’un chat normal, qui a le myocarde plus développé que les autres espèces.

On observe un cœur qui est symétrique (on ne sait pas différencier le gauche du droit), c'est anormal. Comme c’est un animal jeune, on va rechercher plutôt des anomalies congénitales, telles qu'une communication gauche/droite.

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QUIZZ Questions 1- Quelles sont les lésions pouvant être secondaires à une endocardiose mitrale ? a) Congestion et œdème pulmonaire d) Hypertrophie concentrique b) Infarctus rénal e) Atrophie du myocarde c) Pneumonie embolique 2- Quelles sont les lésions secondaires à une insuffisance cardiaque droite ? a) Une ascite* et un foie cardiaque c) Œdème pulmonaire b) Thrombus aortique d) Œdème sous-cutané *ascite = épanchement liquidien intra-abdominal.

Réponses Question 1 : (Les détails de l'endocardiose mitrale : p.17) a) OUI car l'insuffisance cardiaque gauche entraine une stase en amont = dans les poumons. b) NON, l'infarctus rénal est dû à une obstruction d'une artère rénale. c) NON, la pneumonie embolique est la conséquence d'une endocardite droite. d) NON, le défaut de fermeture entraine une hypertrophie excentrique. e) OUI. Question 2 : (Les détails de l'insuffisance cardiaque : p.5-6) a) OUI car ils sont la conséquence de la congestion en amont du cœur droit. b) NON c) NON, car les poumons sont en aval du cœur droit. d) OUI

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Récapitulatif des photos "Anapath TD 07-8 Pathologie cardio-vasculaires PHOTOS".

Photo Nom de la pathologie 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29

Communication interventriculaire basse (congénitale) Persistance du canal artériel Persistance du IVème arc aortique qui entraine un mégaœsophage Sténose de l'artère pulmonaire Cardiomyopathie hypertrophique Cardiomyopathie dilatée Cardiomyopathie restrictive Dirofilariose : hypertrophie excentrique secondaire Myocardite due à la parvovirose Myocardite due à Cysticercus cellulosae Kyste hématique Minéralisation de l'endocarde (accident iatrogène chez un poulain) Minéralisation de l'atrium gauche (chien en urémie chronique) Hémorragies sous-endocardiques Atrophie séreuse du tissu adipeux Dépôt d'urates Péricardite Schwannome épicardique Athérosclérose (=dépôts dans la paroi des vaisseaux) Endocardiose valvulaire mitrale Nécrose du myocarde ("muscle cuit") Cardiomyopathie hypertrophique du chat (avec hyperthyroïdie) Thrombus à la bifurcation aorte / artère iliaque Endocardite aiguë Atrophie séreuse du tissu adipeux Hémopéricarde Ectopie cardiaque (congénitale) Hémorragies sous-endocardiques Cardiomyopathie dilatée (stade de l'atrophie)

Page du cours 8 9 9 9 10 12 13 14 17 17 9 20 20 20 27 27 27 18 29 22 16 11 29 24 27 26 8 20 12 Page 37 sur 38

Module anatomie pathologique spéciale - Pathologie cardio-vasculaire

30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41

Communication interventriculaire haute (congénitale) Persistance du IVème arc aortique qui entraine un mégaœsophage Lymphome Kyste lymphatique "Cœur en mûre" dû à une carence en Vitamine E et Sélénium Persistance du canal artériel Hémangiosarcome de l'atrium droit Endocardite de la valvule aortique Hydropéricarde Artérite vermineuse (thrombus, larves 4 de strongles, anévrisme) Hémangiosarcome ou mélanome malin Oedeme généralisé (congénital des vaisseaux lymphatiques)

8 23 19 9 16 9 18 24 26 31 19 30

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

Module anatomie pathologique – Pathologies rénales

PATHOLOGIE RENALE SOMMAIRE PARTIE 1 : INTRODUCTION A LA PATHOLOGIE RENALE I.

Rappels d’histophysiologie rénale………………………………………………….……………………2

II.

Perte de fonction du rein : l’insuffisance rénale….……………………………………………….2

III.

Bases de pathologies rénales……………………………………………………………………………...5

PARTIE 2 : PATHOLOGIE RENALE I.

Pathologie des glomérules……………………………………………………………………………….…7

II.

Pathologie des tubes rénaux…………………………………………………………………………..…23

III.

Pathologie du tissu interstitiel…………………………………………………………………………..37

IV.

Réponse des vaisseaux face aux agressions…………………………………………………….…47

V.

Maladies du pelvis rénal………………………………………………………………………………..….52

VI.

Pathologies tumorales………………………………………………………………………………..…….57

VII.

Pathologies du développement…………………………………………………………………………61

VIII.

Les lésions extra-rénales d’insuffisance rénale…………………………………………………..64

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PARTIE 1 : INTRODUCTION A LA PATHOLOGIE RENALE I/. RAPPELS D’HISTOPHYSIOLOGIE RENALE

II/. PERTE DE LA FONCTION DU REIN : INSSUFISANCE RENALE L’altération d’une ou plusieurs fonction(s) rénale(s) peut être à l’origine du développement d’un ensemble de signes cliniques importants à reconnaître. Cependant, la réserve fonctionnelle du rein est élevée ; il faut donc une perte de fonction de plus de 75 % des néphrons pour que ces signes cliniques d’insuffisance rénale puissent se développer. Les insuffisances rénales peuvent être divisées en deux catégories : les insuffisances rénales globale et partielle.

A/. Insuffisance rénale globale Remarque : Notion de stade clinique

1/. Signes biologiques et cliniques Lors d’insuffisance rénale globale, des signes biologiques et cliniques caractéristiques se développent. 1.1/. Signes biologiques Ils sont regroupés sous le terme d’azotémie : élévation de la concentration sanguine en urée et en créatinine. Page 2 sur 68

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1.2/. Signes cliniques On regroupe l’ensemble des manifestations cliniques de l’insuffisance rénale sous le terme d’urémie. L’urémie est liée à la fois à l’action directe des toxines urémiques, mais également aux lésions extra-rénales engendrées par l’insuffisance rénale. A noter que ces lésions extrarénales se développent rarement lors de développement aigu d’une insuffisance rénale. Ainsi, tout animal urémique présente une azotémie. Mais un animal azotémique peut ne pas présenter de signes cliniques d’urémie. L’insuffisance rénale globale peut être d’apparition aiguë, ou d’apparition chronique.

2/. Insuffisance rénale aigue Insuffisance rénale aigue (IRA) : Altération brutale (possiblement réversible) de la fonction rénale. 2.1/. Origine En fonction de la cause de l’altération de la fonction rénale, on distingue 3 formes d’insuffisance rénale aiguë. 

Origine rénale

Elle se développe lorsque la perte de fonction du rein est directement due à une lésion se développant dans le rein. La seule lésion rénale d’importance à l’origine du développement d’une insuffisance rénale aiguë est la nécrose des cellules épithéliales des tubes. Cette nécrose a deux grandes origines possibles : -

infectieuse, toxique ou chimique

-

vasculaire



Origine pré-rénale

Elle se développe lorsqu’il y a un défaut de perfusion du rein. 

Origine post-rénale

Elle se développe lorsque la cause primitive se situe dans les voies urinaires faisant suite au rein, à l’origine d’un défaut d’élimination de l’urine. Ce défaut est souvent la conséquence d’une obstruction dans les voies urinaires basses (tumeurs du bas appareil urinaire, urolithiases,…).

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2.1/. Conséquences Une insuffisance rénale aiguë peut entraîner divers signes cliniques. Oligurie/anurie : la production d’urine peut être diminuée (oligurie) voire stoppée (anurie). 

Perte de l’équilibre électrolytique : l’équilibre électrolytique de l’organisme peut être perdu, à l’origine d’une acidose métabolique et d’une élévation du taux de potassium (par diminution de la filtration des ions K+, par diminution de la sécrétion tubulaire des ions K+ et/ou diminution du transport des ions sodium). Cette hyperkaliémie est cardiotoxique.



Accumulation de déchets du métabolisme : les déchets du métabolisme ne sont plus filtrés et s’accumulent dans l’organisme. Ainsi, l’urée va s’accumuler et être progressivement dégradée en ammoniaque, qui sera, entre autre, responsable de l’apparition de lésions digestives (à l’origine de vomissements, diarrhée, …). 3/. Insuffisance rénale chronique

Insuffisance rénale chronique (IRC) : Altération progressive et irréversible de la fonction rénale. De nombreuses modifications et lésions extra-rénales sont associées à l’insuffisance rénale.

B/. Insuffisances rénales partielles On parle d’insuffisance rénale partielle lorsque la perte de fonction rénale ne concerne qu’un aspect particulier de l’ensemble des fonctions rénales.

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1/. Perte sélective de protéines Le type majeur d’insuffisance rénale partielle est la perte sélective de protéines, qui entraîne une fuite à travers les structures rénales, à l’origine d’une diminution de la teneur sanguine en albumine (hypoalbuminémie) et diverses protéines (hypoprotéinémie). La pression oncotique est alors diminuée, ce qui est à l’origine de l’apparition d’œdèmes (effusion pleurale par exemple). 2/. Dysfonctionnements partiels asymptomatiques (pour info) D’autres dysfonctionnements partiels du rein sont répertoriés en médecine vétérinaire, mais n’entraînent pas (ou très peu) de signes cliniques. On distingue notamment -

L’hématurie asymptomatique, glomérulaires minimes

-

Une protéinurie asymptomatique, due à des modifications glomérulaires minimes

-

Des dysfonctionnements tubulaires spécifiques, à l’origine d’un défaut d’excrétion de certaines molécules (glucose, ou urate, comme chez les porcelets nouveau-nés où il est décrit des lésions de précipitations de cristaux d’urate)

probablement

due

à

des

modifications

III/. BASES DE PATHOLOGIE RENALE A/. Voies d’entrées des pathologies rénales 1/. Voie hématogène Les agents agresseurs arrivant par voie hématogène peuvent atteindre tous types de structures vasculaires dans le rein •

Localisation dans les vaisseaux cortico-médullaires : c’est le cas d’agents septiques (qui seront responsables de néphrites emboliques) ou non septiques (à l’origine de nécrose et d’infarcti)

•

Localisation dans les gros vaisseaux rénaux, qui seront à l’origine du développement d’infarcti massifs

• •

Localisation dans les glomérules Localisation dans les vaisseaux de l’interstitium.

Par la diversité de la localisation au sein de la vascularisation rénale, les agressions par voie hématogène vont être à l’origine d’atteinte des glomérules, des tubes, du tissu interstitiel et de la vascularisation en tant que telle. Page 5 sur 68

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2/. Voie ascendante à partir des uretères Ces agressions se développent secondairement à partir du bas appareil urinaire puis s’étendent vers le rein. Elles peuvent provenir - d’une contamination à partir du tractus génital (pyomètre, chez les femelles exclusivement) - d’une contamination par du contenu digestif (diarrhée), chez les femelles principalement du fait d’une conformation anatomique favorisante - d’une contamination à partir de la peau (dermatite péri-vulvaire) Ces agressions provenant des voies urinaires basses vont être à l’origine du développement de lésions surtout dans les tubes et le tissu interstitiel. 3/. Pénétration directe Les agents agresseurs peuvent pénétrer directement dans le rein et être alors à l’origine du développement de lésions intéressant principalement les tubes rénaux. Ce type d’agression se rencontre par exemple après activation de substances dans les tubes proximaux. La présence de métaux lourds dans le rein (mercure, cadmium) est à l’origine de lésions directes dans cet organe. Une sursaturation en cristaux issus du filtrat glomérulaire ou des agents toxiques (comme le cisplatine, un agent de chimiothérapie) peuvent pénétrer directement le rein et entraîner le développement de lésions.

B/. Moyens de défense du rein Pour se protéger des agressions, plusieurs stratégies de défenses sont présentes dans le rein. 1/. Présence de barrières De nombreuses barrières physiques sont présentes pour empêcher le passage des agents agresseurs. 



Membrane basale glomérulaire : elle permet de séparer les substances en fonction de leur taille et de leur charge et de protéger les autres régions composant le néphron notamment face à des cellules inflammatoires ou des cytokines circulantes et face à des agents infectieux présents dans la circulation systémique Membrane basale des tubules : elle permet d’arrêter les organismes intra-luminaux (comme des bactéries pénétrant par voie ascendante dans le rein) qui ne peuvent alors pas pénétrer dans le tissu interstitiel. Elle joue également le rôle d’une trame pour permettre une ré-épithélialisation des tubes si nécessaire Page 6 sur 68

Module anatomie pathologique – Pathologies rénales 

Endothélium vasculaire : le revêtement endothélial des vaisseaux empêche le passage des pathogènes intravasculaires et permet également de prévenir l’activation de la cascade de la coagulation. 2/. Système des monocytes-macrophages et mésangium

Un ensemble de cellules macrophagiques et de cellules mésangiales est présent dans les diverses structures qui composent le rein, jouant un rôle important dans l’élimination des cellules, des débris cellulaires, des macromolécules et des agents pathogènes. 3/. Système immunitaire La mise en place d’une réponse immune joue également un rôle dans la protection du rein. Ces réponses peuvent être innées ou acquises. L’immunité acquise rénale concerne aussi bien les réponses humorales (protégeant les muqueuses, notamment au niveau du pelvis rénal) que cellulaires (cellules immunitaires situées principalement dans le tissu interstitiel).

C/. Réponse du rein face aux agressions Les réponses du rein face aux agressions seront détaillées en fonction des structures cellulaires atteintes. Quelques règles importantes sont d’ores et déjà à retenir. 



Plus les agressions sont chroniques, plus les modifications du rein liées à la perte globale du fonctionnement du néphron vont être importantes. Ces modifications ne seront alors plus spécifiques de la cause initiale. Une agression peut certes cibler une seule partie du néphron, mais l’ensemble du néphron sera impacté dans son fonctionnement.

PARTIE II : PATHOLOGIES RENALES I/. PATHOLOGIE DES GLOMERULES A/. Réponses des glomérules face aux agressions 1/. Causes principales de lésions des glomérules Les lésions primitives des glomérules sont la conséquence : - Du dépôt de complexes immuns - De la fixation de thrombo-embolies ou d’emboles bactériens

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Module anatomie pathologique – Pathologies rénales - D’une atteinte directe par des virus ou des bactéries qui ciblent les cellules glomérulaires 2/. Modalités de réponse (pour info) Face à ces agressions, les glomérules peuvent réagir selon diverses modalités :         

Inflammation aigue Nécrose glomérulaire Hypertrophie glomérulaire Prolifération des cellules (endothéliales, mésangiales, glomérulaires) Dépôt de substance amyloïde Prolifération – épaississement de la membrane basale glomérulaire Augmentation de la perméabilité vasculaire Atrophie du peloton capillaire Fibrose du peloton vasculaire

B/. Signes cliniques associés à une atteinte glomérulaire Les atteintes glomérulaires sont à l’origine d’une fuite de protéines de bas poids moléculaire dans le filtrat glomérulaire. Il en découle une hypoprotéinémie secondaire, à l’origine d’une diminution de la pression oncotique et d’une perte de protéines anti-coagulantes. Les conséquences de ces déséquilibres sont l’apparition d’œdème (ascite, effusion pleurale, …), et d’une hypercoagulabilité par perte de l’antithrombine III. Ces signes cliniques secondaires à la fuite de protéines constituent le Syndrome Néphrotique.

Syndrômes néphrotiques

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C/. Les pathologies glomérulaires On en distingue deux grandes catégories : inflammatoires (immunes ou infectieuses) et dépôt de substance amyloïde. 1/. Glomérulonéphrite à médiation immune 1.1/. Exemple à partir d’un cas clinique Cas d’un chien mâle de 7 ans, en PUPD, léthargique, présentant une ascite, azotémie (augmentation de l’urée et de la créatinine sanguine, et diminution de la protéinémie). Question 1 : Est-ce une atteinte rénale ? OUI car : urée et créatinine augmentées, et signes cliniques en faveur d’une atteinte rénale. Question 2 : Quelle zone est atteinte dans le rein? RPCU (rapport protéines/créatinine urinaire) =3.2 > 1  lésion d'origine glomérulaire Question 3 : Examens complémentaires ? On fait une échographie et une biopsie. Compte-rendu : glomérules de taille augmentés, membrane basale épaissie, nombreuses cellules mésangiale, foyers inflammatoires en pourtour. Question 4 : Diagnostic ? - Pas de problèmes vasculaires car pas d’infarcti - Pas d’atrophie car les glomérules sont élargis - Pas de pus ni de nécrose Il s’agit donc d’une glomérulonéphrite membrano-proliférative diffuse chronique (ici tableau clinique classique). 1.2/. Cause des glomérulonéphrites à médiation immune 1.2.1/. Formation d’Ac contre la membrane basale glomérulaire Il s’agit d’une cause rare chez les animaux domestiques.

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1.2.2/.Dépôts de complexes immuns glomérulaires C’est la conséquence d'une antigénémie prolongée : formation de nombreux complexes immuns dans le torrent circulatoire et dépôt dans le glomérule. Ils représentent la cause la plus fréquente des glomérulonéphrites chez les carnivores domestique. L’atteinte peut être primaire ou secondaire. a/. Atteinte primaire (idiopathique) L’antigène en cause est inconnu. b/. Atteinte secondaire Antigène connu : Il peut s’agir d’un antigène viral (FeLV, PIF), d’antigènes bactériens (lors d’infections bactériennes chroniques notamment telles qu’un pyomètre ou une pyodermite, qui sont des causes relativement fréquentes), d’antigènes parasitaires (cas des dirofilariose). Les maladies auto-immunes peuvent secondairement être à l’origine de glomérulonéphrites par dépôts de complexes immuns (cas du lupus érythémateux systémique). C’est également le cas de certaines tumeurs. 1.3/. Maladies associées à des glomérulonephrites immunes De nombreuses maladies peuvent entraîner des glomérulonéphrites à médiation immune. La figure ci-dessous liste les principales maladies en fonction des espèces, à l’origine du développement possible de ce type de lésions rénales (ne retenir que les principales qui sont en gras).

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1.4/. Pathogénie

Le dépôt de complexes immuns dans le glomérule est à l’origine d’une activation du complément qui déclenchera secondairement les lésions glomérulaires (par les deux voies des C3a C5a et par l’activation du complexe d’attaque membranaire CAM), notamment par l’attraction et l’activation de cellules inflammatoires (polynucléaires neutrophiles surtout). 1.5/. Evolution 1.5.1/. Exposition de courte durée aux complexes immuns : infections transitoires Les complexes immuns sont phagocytés par les macrophages et les cellules mésangiales, ce qui abouti à leur élimination. Une disparition des lésions est alors possible, avec résolution des signes cliniques. Page 11 sur 68

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1.5.2/. Exposition continue aux complexes immuns : infections persitantes En cas d’infections persistantes, les lésions glomérulaires progressent au cours du temps, à l’origine d’une aggravation des signes cliniques. 1.6/. Morphologie 1.6.1/. En microscopie électronique Complexes immuns denses aux electrons

1.6.2/. En immunofluorescene-immunohistochimie Cela permet de mettre un nom sur l’antigène et l’anticorps en question. On peut mettre en évidence les anticorps ou les composants du complément (C3) dans le glomérule. Chez le chien, les anticorps les plus fréquemment observés sont des IgG ou des IgM. Ils sont visibles sous la forme d’amas granulaires.

Méthode disponible uniquement en laboratoire spécialisé (pas à l’ENVL). 1.6.3/. Examen histologique A l’examen histologique, on fait une différence entre une distribution diffuse ou multifocale, et une atteinte globale ou segmentaire.

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



Distribution diffuse (multi)focale : On parle d’atteinte diffuse quand tous les glomérules sont atteints et d’atteinte focale ou multifocale quand seule une certaine proportion de ces glomérules est atteinte. Atteinte globale ou segmentaire : Quand la totalité des glomérules est atteinte, on parle d’atteinte globale, contrairement à l’atteinte segmentaire où une partie seulement de chaque glomérule est lésée.

On classe les glomérulonéphrites en 3 catégories, basées sur leur aspect histologique : GLOMERULONEPHRITE proliférative

Les glomérulonéphrites prolifératives représentent la forme la plus courante chez les chevaux . Elles sont caractérisées par une augmentation de la cellularité du glomérule , par la prolifération des cellules endothéliales, épithéliales et mésangiales, et par un afflux de neutrophiles et d’autres leucocytes.

GLOMERULONEPHRITE membraneuse

Les glomérulonéphrites membraneuses représentent la forme la plus fréquemment observée chez les chats . Elles se caractérisent par un épaississement diffu s de la membrane basale des capillaires glomérulaires, dont l’observation est facilitée par l’utilisation de coloration spéciale à l’Acide Périodique de Schiff (PAS ). Cet épaississement correspond au dépôt de complexes immuns en position sous-épithéliale.

GLOMERULONEPHRITE membranoproliférative

Les glomérulonéphrites membranoprolifératives représentent la forme la plus fréquente chez le chien . Elles se caractérisent par une hypercellularité du glomérule associée à un épaississement de la membrane basale capillaire du mésangium (cas du chien d’avant).

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1.6.5/. Examen macroscopique ATTEINTE AIGUË

Le diagnostic à l’œil nu de glomérulonéphrites d’apparition aiguë est difficile . Le parenchyme rénal prend un aspect plus pâle que la normale, avec des points rouges dans le cortex (hémorragies) correspondant à une accentuation des pelotons capillaires du glomérule.

ATTEINTE CHRONIQUE

Lors de glomérulonéphrites chroniques, les reins sont de taille diminuée, et présentent de fines granulations du cortex , facilement v isibles à la section. Des adhérences entre le tissu cortical et la capsule rénale sont possibles. Remarque : lors de glomérulonéphrite à médiation immune : les 2 reins sont atteints.

2/. Glomérulites infectieuses Glomérulonéphrite embolique: néphrite embolique . Conséquences d’une glomérulites suppurées aigues. bactériémie prolongée Les bactéries vont se loger aléatoirement (diffusion par voie sanguine) dans les capillaires glomérulaires, à l’origine de (micro-abcès).

multiples foyers d’inflammation

2.1/. Causes principales 

Chevaux : Actinobacillus equuli

C’est une bactérie commensale des muqueuses digestives qui vit surtout chez les adultes (plus résistants) mais qui va contaminer les poulains principalement par voie ombilicale, à l’origine d’une septicémie et de la formation de micro-abcès dans les reins (et dans d’autres organes).

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

Autres espèces

Certaines bactéries sont connues pour entraîner des néphrites emboliques dans diverses espèces : - porcs : Erysipelothrix rhusiopathiae - bovins : Arcanobacterium (=Trueperella) pyogenes (moins fréquemment Staphylococcus aureus, Mannheimia haemolytica, Streptococcus bovis) - petits ruminants : Corynebacterium pseudotuberculosis 2.1/. Examen histologique A l’examen histologique, ces lésions sont caractérisées par la présence de nombreuses colonies bactériennes dans les capillaires glomérulaires, variablement associées à des débris nécrotiques. Une inflammation composée surtout de polynucléaires neutrophiles s’installe.Ces lésions

Aggrégation bactérienne

peuvent aller jusqu’à oblitérer le glomérule. Dans certains cas, des hémorragies associées peuvent être présentes.

Si l’animal survit, ces lésions peuvent évoluer

- Persistance sous forme d’abcès - Remplacement par des lymphocytes, plasmocytes, macrophages et fibroblastes, à l’origine de la formation de cicatrices (points blanc en dépression).

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2.2/. Morphologie A l’œil nu, les néphrites emboliques sont caractérisées par de nombreux foyers multifocaux, surélevés et ponctiformes, de couleur pâle. Ils sont principalement situés sous la capsule, mais également dans tout le cortex (et sont alors visibles à la section). Micro abcès (lésions blanches surélevées)

2.3/. Glomérulites virales Certains virus peuvent cibler directement les glomérules, le plus souvent lors d’une infection systémique aiguë. C’est le cas de l’hépatite de Rubarth chez le chien (adénovirus), de l’artérite équine (arterivirus), de la peste porcine classique (pestivirus) et de la maladie de Newcastle chez les oiseaux (paramyxovirus)

Inclusion virale

Les lésions associées à cette atteinte sont le plus souvent modérées et transitoires, elles sont surtout localisées au niveau systémique et les atteintes rénales sont des découvertes au moment de l’autopsie. Les lésions ne sont pas toujours visibles à l’œil nu mais peuvent apparaître sous la forme d’un discret gonflement de reins, avec une capsule rénale prenant un aspect lisse. La couleur n’est pas modifiée ou peut être légèrement plus pâle que la normale. Les glomérules peuvent être bien visibles sous la forme de petits points rouges.

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L’examen histologique peut ne pas être spécifique, avec la présence d’hypertrophie ou de nécrose de l’endothélium, des hémorragies. Dans certaines maladies, le diagnostic peut être facilité par l’observation de corps d’inclusion viraux, comme c’est le cas dans l’hépatite de Rubarth chez le chien. 2.4./. Evolution 2.4.1/. Résolution La cause disparait. 2.4.2/.Glomérulosclérose (atteinte chronique) a/.Circonstances d’apparition Plusieurs circonstances peuvent entraîner le développement d’une glomérulosclérose.    

Evolution des glomérulo-néphrites chroniques Conséquences d'autres lésions affectant les néphrons Vieillissement : une forme modérée est souvent observée chez les animaux âgés Hypertension ou diabète b/. Conséquences

Le développement d’une glomérulosclérose a deux conséquences majeures 



Diminution de l’apport en oxygène des tubules : c’est la conséquence d’une diminution du flux sanguin dans les vasa recta qui irriguent les tubes (les vasa recta sont issues de la vascularisation des glomérules), ce qui entraîne une dégénérescence des tubes. Protéinurie chronique

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2.4.3/. Histologie La glomérulosclérose diagnostique à l’examen

se

histologique par l’observation d’un rétrécissement de la taille des glomérules, par l’augmentation de la quantité de tissu conjonctif et de matrice mésangiale, et par le développement d’une fibrose périglomérulaire.

Matériel rose sans cellules : fibrose

3/. Amyloïdose glomérulaire Cf diapo concernant l’amyloïdose des mammifères

3.1/. Circonstances d’apparition





Développement le plus souvent en association avec d’autres maladies : l’amyloïdose glomérulaire peut se développer secondairement à une inflammation chronique d’un organe (c’est la circonstance d’apparition essentielle chez les bovins notamment), à un développement tumoral. Elle peut également apparaître sans qu’une cause primaire ne soit détectée (idiopathique) Existence de prédisposition génétique au développement des amyloïdoses glomérulaires : cette prédisposition héréditaire est décrite pour le chat Abyssin, le Shar-Peï. On suspecte de possibles tendances familiales pour d’autres races de carnivores domestiques (Siamois, Beagle, Foxhound,…).

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3.2/. Conséquences d’une amyloïdose rénale Les glomérules représentent les sites de dépôt les plus fréquents pour la substance amyloïde. Cependant, dans la forme familiale du Shar-Peï et de l’Abyssin, l’amyloïde se dépose plutôt dans la médullaire. Le dépôt d’amyloïde dans le glomérule est à l’origine d’un dysfonctionnement de ces structures et donc d’une fuite de protéines, responsables du développement d’un syndrome néphrotique. Par ailleurs, l’oblitération du glomérule par l’amyloïde entraîne une diminution du flux sanguin dans les glomérules et les vasa recta à l’origine d’une hypoxie des tubes (cf. pathologie des tubes). A terme, une insuffisance rénale chronique va se développer. Lorsque l’amyloïde se dépose dans la médullaire, elle est à l’origine d’une nécrose des papilles rénales qui est le plus souvent d’extension limitée, et n’a alors pas de traduction clinique.

3.2/. Histologie A l’examen histologique, l’amyloïdose se diagnostique grâce à l’observation du dépôt de substance typique dans le mésangium et en position sous -endothéliale (ce dépôt entraîne alors une augmentation de la taille globale des glomérules). L’amyloïde se présente sous la forme d’une substance acellulaire homogène et éosinophile.

A noter que des lésions secondaires des tubes peuvent être observées (dilatation, atrophie, comme décrit plus haut dans les conséquences de l’amyloïdose). Une aide au diagnostic est l’utilisation de la coloration au Rouge Congo qui teinte la substance amyloïde en orange. L’observation en lumière polarisée permet alors d’observer une biréfringence verte caractéristique.

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3.3/. Morphologie Lors de dépôt de substance amyloïde, les reins sont de taille augmentée, de couleur plus pâle, de consistance augmentée et ont une surface lisse à finement granuleuse. Les glomérules peuvent être visibles sous la forme de points légèrement translucides.

Coloration au Rouge Congo

Coloration au Rouge Congo + lumière polarisée

Rein de chien : cortex plus pâle que la médulla (anatomiquement c’est l’inverse, sauf chez le chat !)

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L’application d’une solution iodinée de type Lugol donne une teinte rouge marron aux glomérules (comme pour l’amidon). L’ajout d’acide sulfurique dilué leur donne une couleur violette.

NB : lors d’amyloïdose médullaire, on n’observe pas de lésions macroscopiquement visibles 3.4/. Conséquences extra-rénale d’une amyloïdose glomérulaire Le dépôt d’amyloïde dans le glomérule étant responsable d’une fuite protéique, des protéines ayant des propriétés anti-coagulantes, comme l’anti-thrombine III, sont perdues par voie rénale. Il en résulte un état d’hypercoagulabilité facilitant l’apparition de thromboses et de thrombo-embolies artérielles. Ce type de lésions peut par exemple se retrouver dans le poumon et être à l’origine de signes cliniques respiratoires, parfois d’apparition brutale, graves en plus des signes cliniques associés au syndrome néphrotique. 4/. Autres lésions glomérulaires (Pour info) 4.1/. Glomérulopathies chimiques De nombreux agents chimiques peuvent entraîner le développement de glomérulonéphrites. - Doxorubicine, antagonistes des récepteurs à l’histamine - Lésions des cellules épithéliales des glomérules - Cyclosporine A - Dégradation de la perfusion rénale et donc de la filtration glomérulaire - Sérum hyper-immun, or, pénicillamine-D - Production de complexes immuns - Hydralazine, procaïnamide - Induction d’anticorps ciblant la membrane basale glomérulaire L’atteinte est alors souvent irréversible due à une perte de néphrons fonctionnels. Dans une certaine mesure, les néphrons restants peuvent compenser la perte des structures altérées, mais à terme, entraînent une hypertension et une hyperfiltration glomérulaires, puis une glomérulosclérose et une fibrose interstitielle. Page 21 sur 68

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4.2/. Lipidose glomérulaire La lipidose glomérulaire se caractérise par une accumulation de macrophages riches en lipides dans le glomérule. C’est une lésion de découverte fortuite chez le chien. En conditions pathologiques, on la trouve notamment chez des chats souffrant d’une hyperlipoprotéinémie héréditaire.

4.3/. Vasculopathies gomérulaires du Greyhoung Il s’agit d’un syndrome qui se caractérise cliniquement par des manifestations d’urémie associées à des lésions cutanées (ulcères, érythème et œdème des membres notamment). Ces signes sont la conséquence de lésions rénales et cutanées de type vasculopathie, dont l’origine n’est pas encore élucidée. Les reins des Greyhounds atteints sont gonflés, d’aspect congestif, avec des pétéchies réparties dans le cortex. L’examen histologique de ces lésions montre la présence de thrombi fibrineux, d’hémorragies et de nécrose dans les glomérules et les artérioles afférentes.

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II/. PATHOLOGIES DES TUBES RENAUX

A/. Réponses des tubes face aux agressions Face aux diverses agressions décrites dans la première partie, les différentes structures et cellules composant les tubes rénaux réagissent selon diverses modalités. 1/. Cellules épithéliales des tubes 





Atrophie : les cellules épithéliales des tubes peuvent diminuer de taille et s’atrophier. Cette atrophie est le plus souvent secondaire à une compression externe des tubes par une masse (peu importe sa nature, elle peut être tumorale ou inflammatoire de type abcès par exemple), à une fibrose du tissu interstitiel, à une obstruction dans la lumière même des tubes, à une réduction de la perfusion et de la filtration glomérulaire qui va se répercuter directement dans l’irrigation des tubes par le système des vasa recta, ou bien par une diminution de la tension en oxygène. Apoptose : les cellules épithéliales peuvent mourir par apoptose. Dans ce cas, les cellules meurent de manière isolée et les cellules adjacentes peuvent compenser jusque dans une certaine mesure cette perte, notamment en se multipliant. Les débris apoptotiques peuvent être éliminés dans la lumière tubulaire (parfois visible à l’examen histologique). Dégénérescence et régénération : cette réponse peut concerner de nombreuses cellules épithéliales, pouvant là encore être compensée par les cellules restantes. Cette compensation ne pourra se faire que si la membrane basale est intègre. La régénération prend un aspect facilement diagnostiquable à l’examen histologique par la formation d’un épithélium cubique bas et les tubes proximaux qui prennent un aspect dilaté. Si la phase de régénération est efficace, la fonction normale est retrouvée. 2/. Membrane basale

Lors d’agressions, la membrane basale peut soit se rompre et être détruite, soit s’épaissir. 3/. Régénération des cellules épithéliales Comme précisé plus haut, la régénération des cellules épithéliales n’est possible que si l’intégrité de la membrane basale est préservée.

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4/. Nécrose des cellules épithéliales des tubes : Néphrose La nécrose des cellules épithéliales des tubes (souvent raccourcie en nécrose des tubes) est aussi appelée néphrose. Elle représente la cause la plus importante d’insuffisance rénale aiguë en médecine vétérinaire. Comme mentionné plus haut, les conséquences cliniques associées seront de type oligurie (diminution de la production d’urine) et anurie (arrêt de la production d’urine), du fait de la fuite de l’ultrafiltrat glomérulaire à travers les tubes nécrosés jusque dans le tissu interstitiel et de l’obstruction de la lumière des tubes par les cellules nécrosées qui se sont détachées. La nécrose des tubes a deux origines principales : une origine toxique (néphrotoxicité) et une origine ischémique secondaire à une réduction ou à un arrêt de la perfusion rénale. 4.1/. Origine ischémique La diminution ou l’arrêt de la perfusion rénale peuvent être la conséquence de divers mécanismes, dont les deux plus importants sont la diminution de la volémie (par déshydratation, vomissements, diarrhée, hémorragies sévères, états de choc, …) et la réduction du débit cardiaque (insuffisance cardiaque congestive par exemple). De multiples autres circonstances peuvent entraîner une nécrose des tubes par ischémie, résumée dans la figure suivante.

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La figure ci-dessus résume les conséquences du développement d’une ischémie : l’ischémie entraîne des modifications vasculaires (vasoconstriction, qui va aggraver encore plus l’ischémie) et des lésions des tubes pouvant être réversibles ou irréversibles. Il en résulte une diminution du débit de filtration glomérulaire, à l’origine de l’oligurie (ou de l’anurie). 4.2/. Origine néphrotoxique De nombreux agents toxiques affectent préférentiellement les reins – on parle alors de néphrotoxines. Ceci est notamment dû au fait que les reins reçoivent 20 à 25% du débit cardiaque, que les substances filtrées par les glomérules sont retrouvées dans l’urine et donc que la concentration en toxines et/ou leur(s) métabolite(s) vont être en concentration plus élevée dans l’urine que dans le reste des fluides de l’organisme. 4.2.1/. Causes Parmi les néphrotoxines, on distingue celles d’origine exogène (qui ne proviennent pas de l’organisme) et celles d’origine endogène .

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a/. Origine exogène Les néphrotoxines d’origine exogène sont très nombreuses. On y retrouve des métaux lourds, de nombreux agents médicamenteux (antibiotiques, agents de chimiothérapie et antiinflammatoires non stéroïdiens notamment). Des toxines d’origine fongiques et végétales sont également décrites comme étant néphrotoxiques. C’est également le cas de l’antigel (Ethylène glycol). La figure ci-dessous liste de manière plus détaillée certaines de ces néphrotoxines (ne retenir que les grandes lignes).

b/. Origine endogène Seuls certains pigments (hémoglobine, myoglobine et bile/bilirubine) sont considérés comme des agents néphrotoxiques endogènes d’importance. 4.2.2/. Conséquences Les agents néphrotoxiques peuvent agir selon plusieurs modalités sur les cellules épithéliales des tubes : - Elles peuvent avoir une action directe, notamment sur les cellules des tubes contournés proximaux, surtout après avoir été convertis en métabolites réactifs dans ces cellules - Des métabolites réactifs peuvent être créés quand les néphrotoxines se retrouvent dans le filtrat tubulaire. Ils peuvent alors être réabsorbés par les néphrocytes qui seront alors lésés. Page 26 sur 68

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- Certains néphrotoxiques peuvent diffuser à travers la paroi des capillaires et les membranes basales et léser alors directement les cellules épithéliales - Certains néphrotoxiques entraînent de manière indirecte une vasoconstriction des capillaires intertubulaires, à l’origine d’une ischémie secondaire. -

L’ischémie peut également être directement liée à la substance toxique. a/. Nécrose tubulaire aiguë : aspect macrosopique

Peu de modifications visibles à l’œil nu peuvent être détectées, faisant du diagnostic de néphrose aiguë un diagnostic parfois difficile. On note un gonflement du cortex qui prend une teinte rouge pâle à beige. La capsule rénale paraît amincie et d’aspect plus lisse. A la section, le cortex semble faire protrusion, a un aspect « humide ».On peut parfois y voir de petites striations blanchâtres, qui correspondent à des taches de nécrose. La médullaire peut être pâle, ou, à l’inverse, congestive.

Rein normal

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b/. Nécrose tubulaire aiguë : aspect histologique L’examen histologique d’une nécrose tubulaire aiguë est plutôt facile. Il permet également de suspecter l’origine (ischémique ou toxique) de l’atteinte Au sein du cortex, les différents segments du néphron peuvent tous être atteints, et ceux de manière aléatoire, même si généralement, ce sont les cellules du tube contourné proximal qui présentent les lésions les plus sévères. La distinction entre une origine ischémique et ou néphrotoxique se fait grâce à l’étude de la membrane basale (on peut donc s’aider d’une coloration au PAS). Si la membrane basale est intègre, alors la nécrose est la conséquence de substances néphrotoxiques. A l’inverse, si la membrane basale est rompue, l’origine de la nécrose est une ischémie. Le corollaire de cette rupture est que la régénération épithéliales est difficile voire impossible après une atteinte ischémique. 5/. Autres modalités de réponses des tubes (pour info) 5.1/. Lipofuscinose

La lipofuscinose est visible dans les cellules épithéliales des tubes che z les bovins âgés. Elle est la conséquence de l’accumulation de pigments de lipofuscine, qui résultent d’une oxydation des lipides des membranes. La lipofuscinose se traduit rarement par des modifications visibles à l’œil nu ; on note parfois la présence de bandes de décoloration brunâtre dans le cortes. A l’histologie, on observe des granules jaune marron pâles à marron foncé dans la partie du cytoplasme entourant les noyaux (ces granules sont dans des lysosomes). Parfois, on peut retrouver ces pigments hors des cellules dans le tissu interstitiel. 5.2/. Dégénrescence glycogénique Cette anomalie est visible chez les carnivores domestiques qui souffrent de diabète et qui vont alors accumuler du glycogène dans le cytoplasme des néphrocytes. Cette accumulation n’a pas d’incidence sur le fonctionnement rénal. Le diagnostic passe par l’examen histologique où l’on observe des vacuoles abondantes dans le cytoplasme des cellules des tubes (notamment dans la partie interne du cortex, mais aussi dans la partie externe de la medulla). Page 28 sur 68

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5.3/. Accumulations d’hémosidérine et de ferritine Ces accumulations peuvent être secondaires à la dégradation de l’hémoglobine qui est résorbée dans le filtrat glomérulaire par les cellules des tubes contournés proximaux. Souvent, aucun signe clinique suggérant une anémie hémolytique par exemple n’explique cette dégradation de l’hémoglobine. L’accumulation d’hémosidérine est souvent une découverte fortuite de l’exploration de lésions rénales, surtout chez le chien. Un cas particulier existe chez la chèvre, où on décrit des « reins cloisonnés », qui prennent une coloration marron à noire diffuse dans le cortex (sans modifications de la médullaire). Le rein fonctionne normalement. Il s’agit en fait d’un épaississement de la membrane basale entourant les tubes contournés proximaux par un dépôt de ferritine et d’hémosidérine.

B/. Evolution des tubulopathies aiguës Une atteinte aiguë des tubes peut évoluer selon plusieurs modalités : 





si les lésions rénales et l’état clinique de l’animal ne sont pas trop sévères, une résolution des lésions avec une guérison sont possibles si les lésions sont trop sévères, l’insuffisance rénale aiguë peut entraîner la mort de l’animal, malgré les traitements mis en place les lésions peuvent évoluer vers la chronicité (cf. parties suivantes, pour les lésions tubulo-interstitielles et interstitielles)

NB : En médecine vétérinaire, il existe des maladies qui n’ont pas de traduction lésionnelle et qui sont donc uniquement la conséquence d’atteintes fonctionnelles. C’est le cas lorsqu’il existe des anomalies du métabolisme, du transport ou de la réabsorption de certaines molécules (glucose, acides aminés, ions ou protéines). On décrit alors des maladies telles que la glucosurie primaire ou le syndrome de type Fanconi (atteinte héréditaire, qui sur le long terme, pourra entraîner des lésions rénales secondairement). Page 29 sur 68

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C/. Maladies des tubes 1/. Leptospirose 1.1/. Introduction par un cas clinique Cas d’un cocker mâle de 1 an et demi, pas d'antécédent, bien vacciné. Subitement : fièvre, abattement, vomissements, ictère, oligoanurie, glucosurie sans hyperglycémie : diagnostic d'insuffisance rénale aigue. Traitement : symptomatique et fluidothérapie. Histologie demandée : réponse attendue : nécrose des tubes et infiltration neutrophilique. Analyses complémentaires : coloration spéciale de Warthin-Starry qui permet de mettre en évidence les leptospires directement (en noir) + diagnostic expérimental (PCR, sérologie). 1.2/. La leptospirose chez les animaux domestiques Les leptospires forment un groupe de bactéries spiralées, appartenant à l’ordre des spirochètes. Ce sont des bactéries douées de capacités de motilité, facilement reconnues par leur forme en point d’interrogation (on les nomme de ce fait Leptospira interrogans). 1.2.1/. Classification Les souches pathogènes d’intérêt vétérinaire appartiennent toutes au groupe des L. interrogans, qui est subdivisé en multiples sérogroupes et serovars. Ces subdivisions sont complexes. En fonction des espèces, les sérogroupes et serovars responsables de leptospirose ne sont pas les mêmes : - Chiens : sérovars canicola et icterohaemmoragiae principalement - Bovins : sérovars pomona et hardjo - Porcs : sérovars grippotyphosa, pomona et bratislava Par ailleurs, ces sérovars s’adaptent à des espèces hôtes (différentes pour chaque type de leptospire) qui jouent alors le rôle de réservoirs (rongeurs surtout). 1.2.2/. Pathogénie de la forme rénale La pathogénie de la forme rénale est complexe, et dépend des capacités de réponse du système immunitaire. Les espèces réservoirs hébergent des leptospires dans les tubes rénaux. Les leptospires sont donc excrétées dans l’urine. L’animal cible peut alors se contaminer (pénétration des leptospires au travers des muqueuses ou de la peau abrasée par exemple). Page 30 sur 68

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Les leptospires peuvent alors se multiplier rapidement dans le sang et colonisent de nombreux organes. L’évolution ultérieure dépend de l’efficacité de la réponse immune : 

Si la réponse immunitaire est efficace, les leptospires sont éliminées de tous (ou de la plupart) des organes



Si la réponse immunitaire est incomplète, les leptospires vont pouvoir migrer dans les capillaires interstitiels des reins, traverser l’endothélium vasculaire. Deux phénomènes peuvent alors se développer : - Les leptospires persistent dans les tubes et le tissu interstitiel rénal, migrent à travers les néphrocytes pour se retrouver dans la lumière. L’animal excrète alors les bactéries dans le milieu extérieur. - Les leptospires se localisent dans les néphrocytes, s’y maintiennent et sont à l’origine de l’installation de nécrose et d’inflammation dans le rein, entraînant une néphrite tubulo-interstitielle. 1.2.3/. Signes cliniques et quelques lésions macroscopiques associées (pour info en anapath)

Plusieurs formes cliniques, détaillées dans les cours de médecine, peuvent faire suite à une infection par des leptospires :

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Dans la forme aiguë, les reins prennent un aspect gonflé et de couleur rouge. Les muqueuses sont de couleur jaune

Leptospirose aiguë

(ictérique). Le développement d’une hémolyse extravasculaire va libérer de l’hémoglobine, qui donnera une teinte rouge à l’urine Dans la forme chronique, des lésions de néphrite interstitielle chronique sont observées. A l’examen histologique, on observe une nécrose des tubes (phénomène aigu), parfois associée à un début de régénération des cellules épithéliales. En cas de leptospirose aiguë, on note peu ou pas d’inflammation. Pour s’aider dans le diagnostic, on peut réaliser une coloration spéciale au Whartin-Starry, qui permet de colorer les leptospires en noir. Par ailleurs, le diagnostic se base aussi sur la mise en évidence expérimentale des leptospires par PCR et examen sérologique (test aux micro-cupules).

Coloration à l’Hemalun Eosine

Coloration au Whartin Starry

2/. Intoxication à l’éthylène glyco (antigel) L’intoxication à l’éthylène glycol (antigel) est plutôt fréquente chez les carnivores domestiques, notamment chez le chat.

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2.1/. Aspect des lésions Les reins des animaux atteints prennent une couleur beige, et présentent un aspect finement moucheté. A la coupe, le cortex a un aspect rayé et crisse à la coupe (présence de cristaux).

A l’examen histologique, cet aspect moucheté correspond à la présence de nombreux cristaux d’oxalate qui ont dilaté les tubes et comprimé l’épithélium, qui peut alors se nécroser (et éventuellement régénérer). Ces cristaux sont biréfringents en lumière polarisée.

Coloration à l’Hémalun Eosine

Observation en lumière polarisée

Ce type de lésions est typiquement susceptible d’entraîner un syndrome d’insuffisance rénale aiguë. 2.2/. Pathogénie Après ingestion, l’éthylène glycol est rapidement absorbé par les intestins. Il est ensuite métabolisé dans le foie par l’alcool déshydrogénase, sous forme d’acide glycolique, de glyoxylate et d’oxalate. Ces métabolites, l’acide glycolique surtout, vont alors pouvoir précipiter dans les tubules sous forme de cristaux d’oxalate de calcium. Page 33 sur 68

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3/. Néphrose hémoglobinurique

La néphrose hémoglobinurique résulte de l’association entre une hypoperfusion rénale et une hémoglobinurie. 3.1/. Circonstances d’apparition En fonction des espèces animales, les maladies pouvant être responsables du développement d’une néphrose hémoglobinurique ne sont pas les mêmes : •

Chez les moutons, la principale circonstance de développement est une intoxication chronique au cuivre

•

Chez les bovins, la néphrose hémoglobinurique est principalement secondaire à la leptospirose et à la babésiose (piroplasmose)

•

Chez les chevaux, elle est surtout consécutive à une intoxication par les feuilles d’érable

•

Chez les chiens, on la retrouve suite à des anémies hémolytiques auto-immunes et à la babésiose (piroplasmose) 3.2/. Pathogénie

Quelle que soit la circonstance d’apparition, il va en résulter une ischémie rénale à l’origine d’une nécrose des tubes. Par ailleurs, il apparaît une augmentation de la concentration en hémoglobine dans le sang, qui va dépasser les capacités de fixation par l’haptoglobine. L’hémoglobine restant libre va alors pouvoir passer à travers le glomérule et se retrouver dans l’ultrafiltrat glomérulaire (le complexe hémoglobine-haptoglobine étant quant à lui trop volumineux pour pouvoir être filtré). La concentration intraluminale en hémoglobine est donc augmentée. Cette concentration élevée est un facteur délétère additionnel qui aggrave les phénomènes de nécrose des néphrocytes. 3.3/. Morphologie Lors de néphrose hémoglobinurique, le cortex des reins prend une coloration rouge-marron à bleu-noir, souvent sous la forme d’une striation entre la surface capsulaire jusque dans la médullaire. Cet aspect correspond à la présence de cylindres d’hémoglobine présents dans la lumière des tubes, associé à une nécrose de leur épithélium de revêtement.

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4/. Néphrose myoglobinurique La néphrose myoglobinurique résulte de l’association entre une hypoperfusion rénale et une myoglobinurie. 4.1/. Circonstances d’apparition La néphrose myoglobinurique se retrouve surtout chez le cheval, où elle se développe secondairement au phénomène d’azoturie (aussi appelée maladie du lundi matin ou myoglobinurie paralytique équine). Chez les animaux sauvages, elle se déclenche souvent lors de myopathie de capture. La pathogénie de cette affection n’est pas encore complètement élucidée. On pense cependant que la survenue de lésions musculaires (dans l’azoturie ou la myopathie de capture) entraîne la libération de myoglobine, qui va passer au travers des glomérules et se retrouver dans l’urine. De la même manière que pour la néphrose hémoglobinurique, la présence de myoglobine va aggraver des lésions de nécrose pré-existantes des tubes secondaires à des phénomènes ischémiques. 4.2/. Facteurs prédisposants (pour info) Chez le cheval, plusieurs facteurs prédisposants ont été mis en évidence, favorisant la survenue de ces lésions de néphrose myoglobinurique :    

Alimentation et exercice : Développement chez des chevaux au repos pendant quelques jours, avec une ration non adaptée - Carence en thiamine (vit B1), vitamine E et Sélénium Entraînement inadapté Influence endocrine : hormones sexuelles (pouliches et juments), hypothyroïdie Influence génétique Page 35 sur 68

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4.3/. Morphologie Les lésions rénales de néphrose myoglobinurique sont caractérisées par une coloration diffuse rougeâtre-marron du cortex et de la médullaire. Cette couleur est due au dépôt de myoglobine. L’examen histologique est similaire à celui décrit lors de néphrose hémoglobinurique (présence de cylindres de myoglobine intraluminale, avec une nécrose possible de l’épithélium).

5/. Intoxication aux feuilles de chêne L’intoxication au chêne se rencontre principalement chez les bovins. Les feuilles, les bourgeons et les glands du chêne contiennent des tannins. En les ingérant, le bovin ingère ces tannins qui sont alors métabolisés sous forme d’acide tannique, d’acide gallique et de pyrogallol notamment. Ces métabolites sont toxiques pour les cellules épithéliales des reins, sans que le mécanisme précis n’ait pour le moment été élucidé.

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6/. Principales manifestations cliniques Les principaux signes cliniques et paracliniques sont synthétisés dans le tableau ci-dessous : Forme aiguë de gravité modérée Faiblesse des postérieurs Refus de bouger Rigidité musculaire Sudation Trémulations généralisées Récupération partielle ou complète

Forme sévère Quelques minutes après le début d’un exercice Urine marron foncé Myoglobinémie, Augmentation des AsAT (Aspartate AminoTransférase) et des CK (créatine kinase), hyperkaliémie Myoglobinurie

La figure ci-dessous est un rappel de notions clinique et biochimiques pour différencier hématurie, hémoglobinurie et myoglobinurie :

III/. PATHOLOGIES DU TISSU INTERSTITIEL A/. Néphrite interstitielle Il en résulte une néphrose, qui se traduit lésionnellement par des reins pâles, d’aspect gonflé avec parfois des hémorragies corticales. Un œdème périrénal est parfois possible. La néphrite interstitielle correspond à une inflammation primitive du tissu interstitiel. Les modifications macroscopiques associées y sont rares. A l’examen histologique, on observe la présence d’infiltrats lymphoplasmocytaires dans le tissu interstitiel. Page 37 sur 68

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La distinction entre une néphrite interstitielle pure et une néphrite tubulo-interstitielle reste difficile. Les signes cliniques associés à une néphrite interstitielle minime à modérée sont rares. Lorsque la néphrite est sévère, des signes d’insuffisance rénale peuvent cependant être présents. 1/. Origines La néphrite interstitielle peut avoir plusieurs origines, que l’on peut séparer en deux grandes catégories : les causes infectieuses et les causes non infectieuses. 1.1/. Origine infectieuse En contexte infectieux, les néphrites interstitielles peuvent se développer suit à une infection ascendante du tractus urinaire (y compris une pyélonéphrite). Une infection systémique peut également entraîner le développement d’une néphrite interstitielle. C’est le cas de certaines infections comme l’artérite virale équine, les reins à macules du veau, la leptospirose, la fièvre catarrhale maligne ou l’hépatite de Rubarth du chien. 1.2/ Origine non-infectieuse à médiation immune Les néphrites interstitielles peuvent également se développer en contexte non-infectieux, par intervention du système immunitaire. Celui-ci peut s’activer secondairement au passage de toxines ou à certaines lésions antérieures des tubes et/ou des glomérules. C’est le cas des néphrites interstitielles lors de rejets de greffe ou lors de réactions médicamenteuses allergiques.

B/. Néphrite tubulo-interstitielle Néphrite tubulo-interstitielle : Inflammation des tubules rénaux et du tissu interstitiel. En fonction de la durée de l’installation de ces lésions, on distingue les néphrites tubulointerstitielles d’apparition aiguë et d’apparition chronique. 1/. Néphrites tubulo-inerstitielles aiguës Elles sont souvent secondaires à une nécrose des tubes, plus particulièrement en contexte infectieux (leptospirose, adénovirus de l’hépatite de Rubarth, …).

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2/. Néphrites tubulo-interstitielles chroniques Les néphrites tubulo-interstitielles chroniques (ou progressives) peuvent être directement secondaires à une néphrite interstitielle pure, lorsque l’inflammation n’est pas résorbée et maintient ses conséquences délétères. Les causes sont donc similaires à celles des néphrites interstitielles. Elles peuvent également être secondaires à une glomérulonéphrite ou à une pyélonéphrite chronique. 3/. Morphologie L’aspect des reins lors de néphrites tubulo-interstitielles dépend de la chronicité des lésions. Lors d’atteinte chronique, les lésions sont tout à fait similaires à celles observées pour les « reins terminaux ». L’analyse de la distribution des lésions dans le rein permet de privilégier certaines hypothèses causales plutôt que d’autres. 3.1/. Distribution diffuse C’est le cas de leptospirose, où les reins ont un aspect gonflé, pâle, avec ou non des taches grisâtres au niveau de la surface capsulaire. Le tissu rénal fait protrusion à la section, avec parfois des infiltrats grisâtres visibles. L’aspect radié du cortex est parfois perdu. 3.2/. Distribution multifocale C’est typiquement le cas des reins à macules du veau. D’autres maladies comme l’hépatite de Rubarth, l’herpesvirose du chien, la fièvre catarrhale maligne et la leptospirose chez les bovins et les porcs, ont une distribution multifocale.

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4/. Aspect macroscopique Le diagnostic histologique de néphrite tubulo-interstitielle aiguë à subaiguë passe par la mise en évidence d’amas de lymphocytes, plasmocytes et macrophages disséminés dans le tissu interstitiel. Ce tissu est souvent œdématié et congestif. Les cellules des tubes sont également lésées avec des images de dégénérescence et de nécrose. Comme pour l’examen à l’œil nu, l’examen histologique de néphrite tubulo-interstitielle chronique ne permet pas de faire la différence avec un rein terminal.

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Exemple : Les reins à macule du veau Les reins à macule sont des lésions fréquemment retrouvées à l’examen nécropsique. On suspecte la formation de micro-abcès secondairement à une implantation de bactéries (Escherichia coli notamment, mais possiblement aussi des salmonelles ou Brucella sp.), sans qu’il n’y ait de signes cliniques associés. Avec le temps, ces micro-abcès sont remplacés par un infiltrat lymphoplasmocytaire et macrophagique qui pourra disparaître (résolution des lésions) ou évoluer en tissu cicatriciel. Chez le veau, les reins à macules sont des lésions non significatives qui n’ont aucune incidence clinique. Il est donc important de ne pas se focaliser sur ces lésions lors d’un examen nécropsique, mais de chercher une cause aux signes

Cas particuliers des néphrites granulomateuse Les néphrites granulomateuses forment un groupe particulier de néphrites tubulointerstitielles, pour lesquelles l’inflammation est de type granulomateux (c’est-à-dire essentiellement macrophagiques, avec des cellules épithélioïdes et des cellules géantes plurinucléées). Elles accompagnent souvent des maladies systémiques chroniques. En plus des reins, divers autres organes présentent donc des lésions granulomateuses, à l’origine d’un tableau clinique plus complexe qu’une simple atteinte rénale.

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La figure ci-dessous résume quelques-uns des principaux agents infectieux responsables du développement de ce type de lésions :

Cas de la péritonite infectieuse féline (PIF) La Péritonite Infectieuse Féline est une maladie importante et fréquente en médecine féline. Elle est due à une infection par un virus, le Coronavirus de la PIF. Ce virus est issu de la mutation dans le tube digestif de l’animal d’un coronavirus entérique félin, qui est souvent cliniquement silencieux et qui infecte et se multiplie dans les entérocytes uniquement.

Cliniquement, on distingue 3 formes dans cette maladie : une forme humide, une forme sèche et une forme mixte. Pathogénie Par rapport au coronavirus entérique, le coronavirus de la PIF a la particularité d’infecter et de se multiplier dans les macrophages. Les conséquences de cette infection vont alors dépendre de l’efficacité du système immunitaire dans sa lutte contre le virus. - Si la réponse immune est efficace, une guérison peut survenir - Si l’immunité cellulaire est faible, le virus va persister dans les macrophages et être à l’origine d’une inflammation granulomateuse, notamment dans les organes parenchymateux. Cliniquement, ces lésions s’expriment sous la forme sèche de la maladie Page 42 sur 68

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- Si l’immunité cellulaire est absente, des anticorps non-neutralisants sont produits et vont se déposer sous la forme de complexes immuns dans les parois vasculaires, des séreuses notamment (hypersensibilité de type III). La forme clinique sera la forme humide. Lésions de base : vascularite pygranulomateuse (notamment plhébite) Dans toutes les formes, la lésion de base est la même, puisqu’il s’agit d’une vascularite, et plus particulièrement d’une phlébite pyogranulomateuse (c’est-à-dire inflammation des veines et veinules). Il y a donc à la fois des macrophages et des neutrophiles dans ces lésions. L’inflammation des vaisseaux explique qu’il est parfois possible de voir des thromboses vasculaires.

Morphologie L’atteinte rénale se traduit morphologiquement par la présence de multiples foyers dans le cortex surtout en position sous-capsulaires, de taille variable et de forme irrégulière, faisant protrusion à la section. Ces lésions suivent souvent les trajets des gros vaisseaux.

C/. Fibrose et rein terminal 1/. Evolution des atteintes rénales De manière générale, les atteintes rénales ont toutes deux grandes modalités d’évolution : ou bien un retour à la normale est possible avec disparition de la lésion, ou bien l’atteinte est irréversible. Lorsque l’atteinte est irréversible, la lésion terminale est de type fibrose (cicatrisation). La fonction du tissu normal qui est détruit est alors perdue. Page 43 sur 68

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2/. Fibrose Fibrose : Remplacement du parenchyme rénal par du tissu conjonctif fibreux. Elle est un marqueur de la phase de cicatrisation d’une lésion (peu importe son origine (glomérulaire, tubulaire ou interstitielle)). C’est une phase commune à tous les types d’atteinte rénale, dont la sévérité est souvent corrélée à la sévérité de l’atteinte originelle. 2.1/. Principales causes de fibrose terminale Une fibrose cicatricielle terminale se développe pour plusieurs raisons : - Absence d’élimination de la toxine à l’origine des lésions rénales primitives - Rupture de la membrane basale des tubes - Perte d’un trop grand nombre de cellules épithéliales (il n’y a alors pas suffisamment de cellules épithéliales restantes pour permettre une bonne régénération) 2.2/. Principales agressions responsables de fibrose Ces différentes causes de déclenchement d’une fibrose rénale sont généralement issues des lésions rénales suivantes : - Infarctus - Glomérulonéphrite – amyloïdose - Néphrite tubulo-interstitielle (chronique) - Atteinte chronique du pelvis rénal 2.3/. Morphologie Les reins ayant des lésions de fibrose cicatricielles sont souvent appelés « reins terminaux ». Un rein terminal est de taille diminuée, plus ferme que la normale et dont l’architecture globale est déformée. Il est de pâleur accentuée, sa surface est irrégulière avec une capsule rénale souvent très adhérente au cortex sous-jacent. A la section, le cortex est aminci, parsemé de plus ou moins larges bandes de tissu blanchâtre de taille variable (allant de simples petits points donnant un aspect granuleux à des bandes plus larges formant des dépressions profondes).

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La cause initiale ne modifie le plus souvent pas l’aspect morphologique (c’est pourquoi des lésions de néphrite tubulo-interstitielle chronique sont par exemple indifférenciables d’un rein terminal). L’aspect particulier du rein terminal explique les caractéristiques échographiques particulières de cette affection et la sensation typique lors de palpation abdominale (qui est alors très suggestive de cette lésion).

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2.4/. Aspect microscopique L’examen histologique permet de conclure quant au diagnostic de rein terminal, grâce à un ensemble de lésions très évocatrices. 

Augmentation de la quantité de tissu conjonctif



Diminution du nombre de néphrons, avec une atrophie des tubes restants qui peuvent avoir une lumière réduite ou dilatée, un épithélium possiblement modifié (atrophique ou hyperplasique), et un épaississement de la membrane basale (photo 1)



Présence de kystes acquis, qui peuvent être secondaire à une dilatation extrême de la capsule de Bowman ou à une augmentation du diamètre de la lumière de certains tubes qui sont comprimés en aval par du tissu fibreux. Ces

1

2

kystes peuvent se voir à l’œil nu 

Glomérulosclérose (2)



Amas de lymphocytes et plasmocytes (photo 3)

Rappelons que ces lésions histologiques, tout en étant

2

diagnostiques d’un rein terminal, ne sont pas spécifiques d’une cause plutôt qu’une autre.

3

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2.5/. Importance de la fibrose rénale en médecine vétérinaire La fibrose rénale, ou le rein terminal, est une dominante clinique et pathologique en médecine vétérinaire, notamment chez les carnivores domestiques. La consultation est souvent motivée par des signes relatifs à l’urémie et à l’insuffisance rénale chronique. Comme il a déjà été fait mention, il est très difficile, lorsque les reins ont développé ces lésions terminales, de remonter à l’atteinte primitive. Cette difficulté de diagnostic de la pathologie primitive reste cependant sans conséquence sur le pronostic, les lésions rénales étant irréversibles et la réponse thérapeutique de ce fait limitée.

IV/. REPONSE DES VAISSEAUX FACE AUX AGRESSIONS A/. Hyperémie et congestion Hyperémie : Augmentation du flux artériel. Il s’agit d’un phénomène actif, correspondant à la première phase de l’inflammation. C’est donc un phénomène transitoire. Congestion : Augmentation du volume sanguin veineux, qui est un phénomène passif. La congestion peut être secondaire à un état de choc ou à une insuffisance cardiaque (terminale et agonique notamment).

Ces lésions se traduisent par une surcoloration rouge du cortex et de la médullaire des reins, avec possiblement du sang qui peut s’écouler à la section du rein. Ces lésions sont à différencier de l’hypostase cadavérique (stagnation de sang dans les parties déclives d’un cadavre) pour laquelle la surcoloration rouge est unilatérale (et non bilatérale).

B/. Hémorragie et infarcti 1/. Hémorragies Les hémorragies rénales forment un ensemble de lésions qui, en fonction de leur étendue, doivent évoquer certaines causes plutôt que d’autres. Page 47 sur 68

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1.1/. Hémorragie intra-rénale massive •

Traumatismes

•

Biopsie à l’aiguille Troubles de la coagulation

1.2/. Ecchymoses et pétéchies

(salmonellose et streptococcose) -Septicémie (herpesvirose du chiot, peste -Atteintes virales porcine classique (Pestivirus) ou Africaine (Asfarvirus)) -Vascularite thromboembolisme (endocardite valvulaire)

-CIVD : thrombose disséminée dans les capillaires

Pétéchies rénales

glomérulaires, les artérioles afférentes et les artères interlobulaires.

1.3/. Hémorragies peri-rénales Traumatisme intra-abdominal

1.4/. Association de lésions vasculaire et interstielles : herpes virose du chiot

Il est à noter que les lésions vasculaires ne se développent pas forcément de manière isolée mais peuvent apparaître en association avec d’autres mécanismes pathogéniques. C’est le cas de l’herpèsvirose chez le chiot, qui associe à la fois des lésions vasculaires et des lésions du tissu interstitiel. Ce sont principalement des chiots âgés de 4 à 6 semaines qui sont atteints (mais il n’est pas rare d’observer cette affection chez des chiots plus jeunes). Les lésions ne se développent plus après 12 à 16 semaines d’âge. L’infection est néonatale ou intra-utérine.

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Cette maladie associe des lésions de nécrose tubulaire aiguë (avec réaction du tissu interstitiel) et des hémorragies, qui donnent aux reins une apparence très caractéristique. Les lésions vasculaires ont cependant tendance à masquer les lésions de nécrose. Lors de mortalité dans certains élevages, il ne faut donc pas écarter cette hypothèse si les reins ne présentent macroscopiquement que des lésions hémorragiques.

2/. Infarctus Un infarctus rénal correspond à un foyer de nécrose de coagulation consécutif à une occlusion vasculaire, à l’origine d’une ischémie locale. 2.1/. Cause la plus fréquente : thrombose et thrombo-embolie

Les infarcti rénaux sont majoritairement secondaires à une thrombose ou à une thromboembolie. L’observation d’un infarctus doit donc conduire à l’exploration d’une autre pathologie sous-jacente : -

-

Thrombus mural des valves cardiaques (endocardite valvulaire), la cause la plus fréquente. L’endocardite valvulaire est le plus souvent secondaire au développement de bactéries telles qu’Arcanobacterium pyogenes (bovins), Erysipelothrix rhusiopathiae (porcs). Chez le chat, la cause la plus fréquente est une cardiomyopathie entraînant une thrombose murale de l’atrium. Artérite lors de maladie parasitaire (strongylose du cheval, dirofilariose du chien) Emboles de cellules tumorales Emboles bactériennes Thrombose a un sepsis et a un chox toxinique (infection par bactéries GRAM-) Thrombose secondaire a un état hypercoagulable (amyloïdose glomerulaire et fuite d’antithrombine III) Lésion de l’endothélium des capillaires glomérulaires (vasculopathie des grey hound)

Rappelons que parce que le rein reçoit 20 à 25% du débit cardiaque, c’est un organe privilégié comparé à d’autres dans le développement d’infarcti.

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2.2/. Type d’obstruction par ordre de fréquence (pour info) En fonction de la localisation du thrombus, l’infarctus ne concernera pas le même territoire. Par ordre du plus fréquent au moins fréquent, on retrouve : - Une obstruction de plusieurs vaisseaux de petite taille, comme les artères interlobulaires, à l’origine du développement de plusieurs petits infarcti affectant le cortex - Une occlusion des artères interlobaires et/ou arquées, qui entraînent le développement d’infarcti de forme triangulaire touchant le cortex et la médullaire - Une occlusion de l’artère rénale, plutôt rare, à l’origine d’un infarctus de la totalité du rein. 2.3/. Morphologie L’aspect d’un infarctus rénal dépend du délai entre l’apparition de l’occlusion et l’observation de la lésion. Ce délai est une notion importante à évaluer en clinique (observation directe ou indirecte par échographie par exemple), car l’impact clinique n’est pas le même (un infarctus en phase cicatricielle n’aura quasiment pas d’incidence clinique sur le motif de consultation par exemple). La figure ci-dessous résume les grandes variations morphologiques d’un infarctus rénal :

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2.4/. Histologie (pour info) L’examen histologique permet le diagnostic et la datation de l’infarctus. Il est éventuellement possible de retrouver l’endroit plus précis où se situe l’occlusion et parfois d’en déterminer la nature (type d’embole par exemple). - En début d’évolution, on observe une nécrose des néphrons associée à une nécrose des cellules présentes dans le tissu interstitiel. Des hémorragies sont également fréquemment visibles - Après quelques jours d’évolution, un infiltrat inflammatoire se développe en périphérie de l’infarctus, composé majoritairement de polynucléaires neutrophiles (associés à quelques macrophages et lymphocytes). Une hyperémie des capillaires adjacents à l’infarctus est également présente Infarctus aigu

Infarctus subaigu

Infarctus chronique

- La phase de cicatrisation se traduit histologiquement par la lyse et la phagocytose des cellules nécrotiques et leur remplacement par du tissu conjonctif fibreux. - A plus long terme, ce tissu fibreux va se contracter, à l’origine de la dépression visible à l’œil nu.

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V/. MALADAIE DU PELVIS RENAL A/. Hydronéphrose (dilataton du pelvis rénal) Hydronéphrose : Dilatation du pelvis rénal. 1/. Pathogénie L’hydronéphrose est une conséquence d’une obstruction des voies urinaires. Cette obstruction peut être secondaire à un blocage de ces voies urinaires par des calculs, par une inflammation chronique, une tumeur. Une atteinte neurologique des voies urinaires peut également être responsable de cette occlusion, tout comme une malformation congénitale (d’un uretère, de la jonction vessie-urètre, ou par une ectopie du rein). L’obstruction des voies urinaires conduit donc à une rétention d’urine en amont du site d’obstruction et donc à une augmentation de la pression dans le pelvis. Il s’ensuit alors une dilatation du pelvis rénal Cette pathogénie explique les cas d’obstruction d’évolution chronique. Lorsque l’obstruction apparaît brutalement (secondaire par exemple à la ligature d’un uretère), il n’y a pas de développement de lésions visibles. En fonction de l’origine de l’obstruction, l’hydronéphrose pourra être uni ou bi-latérale. Elle est unilatérale lorsque l’obstruction a lieu au niveau d’un uretère. L’unilatéralité explique qu’il faut un développement considérable de la lésion avant que n’apparaissent des signes cliniques (il y a compensation par l’autre rein). Si l’obstruction a lieu dans la vessie (trigone par exemple), dans l’urètre ou dans les deux uretères simultanément, l’hydronéphrose sera bilatérale. 2/. Morphologie A l’œil nu, on observe une dilatation du pelvis et des calices rénaux, un élargissement de la taille globale des reins qui prennent une forme arrondie, associé à un amincissement du cortex et de la médullaire. Lors de développement extrême, le rein n’est plus qu’un « sac rempli d’urine », entouré par une paroi mince (2-3mm). Parfois, une nécrose est visible, qui est secondaire à une compression de la vascularisation rénale par la dilatation du bassinet. Lorsque l’urine est remplacée par du pus, qui dilate le bassinet, on parle d’hydropyonéphrose. Page 52 sur 68

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B/. Pyelonéphrite Pyélonéphrite : Infection bactérienne du pelvis avec extension dans les tubes rénaux. Le plus souvent, cette infection s’accompagne d’une inflammation du tissu interstitiel. La pyélonéphrite peut donc être considérée comme une forme particulière de néphrite tubulointerstitielle. 1/. Bactéries en cause Par leurs facteurs de pathogénicité, certaines bactéries sont plus fréquemment responsables de l’apparition des pyélonéphrites. On notera par exemple la fréquence de l’implication d’Escherichia coli (qui possède des hémolysine α, des adhésines, des fimbriae, …), Proteus sp., Klebsiella sp., Staphylococcus sp., Streptococcus sp. ou encore Pseudomonas aeruginosa. Chez les bovins et les porcs, on retrouve également Corynebacterium renale, Arcanobacterium pyogenes et Eubacterium suis.

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2/. Pathogénie Une pyélonéphrite est la conséquence de l’extension d’une infection bactérienne des voies urinaires basses. Elle est donc plus fréquente chez les femelles, qui sont le plus souvent sujettes au développement d’infections urinaires de par la conformation de leur appareil urinaire (uretères et urètres plus courts). L’infection remonte via les uretères, grâce à des mécanismes de reflux qui sont augmentés en cas de cystite, de la présence d’une (sub)obstruction urétrale, ou de la présence de certaines endotoxines de bactéries Gram – (qui inhibent le péristaltisme normal). Il s’ensuit alors une atteinte du pelvis rénal et de la médullaire interne. Remarque : la médullaire est sensible à ce genre d’infections car sa vascularisation est moins bien développée que le cortex, son osmolalité/osmolarité est élevée et inhibe donc le fonctionnement des neutrophiles, et sa teneur en ammoniaque l’est également, inhibant ainsi le complément.

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3/. Morphologie Une pyélonéphrite peut être unilatérale ou bilatérale. Les muqueuses du pelvis (et des uretères) sont épaissies, rouges, d’aspect granuleux avec un exsudat inflammatoire les recouvrant. On observe parfois une dilatation du pelvis et de ces uretères, avec cet exsudat dans les lumières. La papille rénale apparaît souvent ulcérée et nécrotique.

A la section, on peut observer des rayons qui partent du pelvis et qui remontent vers le cortex, de couleur rouge à grise.

Lors d’atteinte plus chronique, le rein est déformé, par le développement d’une fibrose. Il est important de ne pas confondre cet aspect avec un infarctus, même si cela peut être difficile, car les causes à explorer ne sont pas les mêmes.

4/. Histologie En fonction de la durée d’évolution de la pyélonéphrite, des variations dans les lésions histologiques s’observent.  Pyélonéphrite aiguë : les lésions sont les plus sévères au niveau de la médullaire interne, avec une nécrose des cellules épithéliales et la présence de neutrophiles et d’autres cellules inflammatoires (photo 1)

1





2

Pyélonéphrite subaiguë : le contingent de cellules inflammatoires mononucléées augmente (plus de lymphocytes, de plasmocytes et de macrophages) et au contraire, la quantité de polynucléaires neutrophiles diminue (photo 2) Pyélonéphrite chronique : une fibrose se développe et on retrouve très majoritairement des lymphocytes, plasmocytes et macrophages. (photo 3) Page 55 sur 68

3

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Cependant, si l’infection à l’origine de la pyélonéphrite persiste dans le temps, des neutrophiles et de la suppuration pourront être observés en continu dans le rein.

C/. Nécrose de la papille rénale 1/. Circonstances d’apparition2 La nécrose de la papille rénale est une réponse de la médullaire interne à une ischémie. On distingue une origine primaire et une origine secondaire entraînant son apparition. 1.1/. Atteinte primaire Des traitements aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) peuvent entraîner l’apparition d’une nécrose de la papille rénale. Chez les chevaux, c’est surtout lors d’utilisation de phénylbutazone ou de flunixine. Chez les carnivores domestiques, c’est plutôt secondaire à une ingestion accidentelle d’ibuprofène, d’aspirine ou d’acétaminophène. Remarque (pour info) : Ces molécules vont détruire les cellules du tissu interstitiel de la médullaire. Or ce sont ces cellules qui dans le rein, produisent les prostaglandines, des facteurs anti-hypertenseurs et la matrice de la médullaire. La synthèse des prostaglandines est donc diminuée, à l’origine d’une diminution du flux sanguin dans la médullaire et donc d’une ischémie qui va alors entraîner une dégénérescence et une nécrose des tubes. Tout cela conduit alors à une nécrose ischémique de la papille rénale. 1.2/. Atteinte secondaire La nécrose de la papille rénale peut se développer secondairement à : 



Une diminution du flux sanguin dans les vasa recta, qui peut survenir en cas de lésions glomérulaires, ou de compression de ces vasa recta (par de la fibrose, de l’amyloïdose dans la médullaire ou de l’inflammation) Une compression de la papille rénale, en cas de présence de calculs, d’obstruction des voies urinaires basses ou de reflux vésico-urétral

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2/. Morphologie Lorsqu’une nécrose de la papille rénale se développe, le tissu nécrotique prend un aspect irrégulier, de couleur grisâtre à verte (parfois rose), de consistance friable. La délimitation est nette avec le tissu médullaire viable. Avec le temps, la médullaire interne s’amincit et une hydronéphrose secondaire peut apparaître, dans laquelle il sera possible de retrouver des morceaux de tissu nécrotique s’étant détachés, dans la lumière de l’uretère (potentiellement à l’origine du blocage du flux d’urine). En dépit de son aspect parfois inquiétant, ces lésions n’ont que très peu d’incidence clinique. Elles peuvent dans de rares cas être à l’origine d’une insuffisance rénale. Le plus souvent, cela sera une trouvaille d’autopsie, qu’il ne faudra pas confondre comme une lésion responsable des symptômes présentés par l’animal.

VI/. PATHOLOGIE TUMORALE A/. Tumeurs primitives Les tumeurs primitives sont rares. Elles représentent en effet moins de 1% de l’ensemble des tumeurs. On distingue des tumeurs se développant à partir des cellules épithéliales du rein et celles se développant à partir des cellules mésenchymateuses. 1/. Tumeurs épithéliales On distingue les tumeurs bénignes (adénomes) des tumeurs malignes (adénocarcinomes) 1.1/. Adénomes Ce sont des tumeurs que l’on retrouve plus fréquemment chez les chiens, les chats et les chevaux. Elles restent rares néanmoins. Le plus souvent, on les reconnaît par leur aspect de masse blanche à jaune, unique et bien circonscrite.

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1.2/. Adenocarcinome A l’inverse, les adénocarcinomes sont nettement observés chez les chiens âgés chez qui elles forment les tumeurs primitives les plus fréquentes. Elles ont un aspect nettement moins bien circonscrit. Ce sont des tumeurs qui métastasent fréquemment au niveau des poumons, des nœuds lymphatiques, du foie et des glandes surrénales.

Les tumeurs épithéliales, bénignes ou malignes, peuvent être à l’origine d’un syndrome paranéoplasique, la polycythémie, qui est secondaire à la synthèse et à la sécrétion d’EPO par les cellules tumorales. 1.3/. Cas particuliers Chez le Berger Allemand, on décrit l’association entre des tumeurs rénales de type cystadénome ou cystadénocarcinome (ie des tumeurs épithéliales kystiques) avec des lésions de dermatofibrose nodulaires cutanée (qui sont des petites masses de fibrose disséminées dans la peau). Une transmission héréditaire est suspectée, selon un mode autosomique dominant. On a d’ailleurs mis en évidence le gène en cause, qui est l’équivalent du gène responsable de cette maladie chez l’homme (gène de Birt-Hogg-Dubé sur le chromosome 5). On n’explique cependant pas pourquoi ces deux lésions se développent ensemble (syndrome paranéoplasique ou deux affections indépendantes ayant la même origine génétique ?).

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2/. Tumeurs mesanchymateuses (rares, pour info) Les tumeurs mésenchymateuses sont rares. On reconnaît des fibromes, des fibrosarcomes, des hémangiosarcomes.

3/. Tumeurs d’origine embryonnaire : néphroblastique (encore plus rare)

Le néphroblastome est une tumeur fréquemment rencontrée chez les porcs et les volailles (et nettement plus rarement chez le chien ou le mouton), qui se développe chez le jeune animal à partir du blastème métanéphrique (structure embryonnaire). C’est une lésion sans incidence clinique, sauf chez le chien où son développement peut comprimer la moelle épinière, et qui a tendance à facilement métastaser.

B/. Tumeurs métastatiques Les métastases rénales de tumeurs extra-rénales entraînent la formation de masses multiples, à disposition et à forme aléatoire. Les deux reins sont fréquemment atteints.

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Les lymphomes sont des tumeurs fréquemment retrouvées chez les chats et les bovins, qui sont composées d’un tissu blanchâtre et mou faisant protrusion à la section. L’atteinte est souvent bilatérale.

1/. Cas d’un lymphome

Reins de chat

Rein de bovin

Ce sont des tumeurs qui peuvent poser un problème dans leur diagnostic car pouvant ressembler à des lésions non tumorales : 

Chez les bovins par exemple, il peut parfois être difficile de faire la différence entre un lymphome et un rein à macules. Pour s’aider, il faut se rappeler que dans les reins à macules, il y a formation de « nodules » bien délimités et une atteinte le plus souvent du cortex seul. A l’inverse, les lymphomes auront tendance à former des masses mal délimitées et à détruire le tissu rénal normal. Page 60 sur 68

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

Chez le chat, le diagnostic différentiel entre des reins atteints de Péritonite Infectieuse Féline et des reins atteints de lymphome peut parfois être difficile. On s’aide le plus souvent par le fait que les lésions de PIF ont tendance à suivre le trajet des vaisseaux et que la distribution des lésions dans les lymphomes est plus aléatoire. L’examen histopathologique reste souvent l’examen de choix pour trancher entre ces deux lésions.

VII/. PATHOLOGIE DU DEVELOPPEMENT Les lésions congénitales liées à des anomalies de développement sont de plusieurs natures.

A/. Aplasie et hypoplasie rénale Aplasie : absence du développement d’un ou deux reins. L’atteinte unilatérale n’a souvent pas de répercussion sur le pronostic vital tant que le second rein fonctionne normalement. Il a été montré une tendance familiale chez certaines races comme le Doberman ou le Beagle.

L’hydroplasie rénale : développement incomplet. On le décrit chez les chevaux, les chiens et les chats. L’atteint peut être uni- ou bilatérale. La plupart du temps, il n’y a pas de conséquences cliniques (compensation par le tissu sain).

B/. Dysplasie rénale La dysplasie rénale correspond à une différenciation anormale des structures rénales au cours du développement. Elle peut considérer tout ou partie d’un ou des deux reins. Chez le chien, on parle de néphropathie progressive juvénile, qui est une maladie familiale touchant plus particulièrement certaines races (Lhassa Apso, Shih Tzu, Golden Retriever, ..). Page 61 sur 68

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Le mode de transmission est variable selon les races. Ces lésions évoluent en fibrose chez le chien plutôt jeune (entre 2 mois et 2 ans) à l’origine du développement d’une insuffisance rénale chronique. Des reins dysplasiques sont souvent de petite taille et/ou déformés. Leur couleur est plus pâle que la normale, avec une consistance plus ferme. La surface du cortex est souvent bosselée, d’aspect irrégulier. A la section, le cortex est aminci, la médullaire souvent fibrosée. Des kystes sont visibles.

Remarque (pour info) : Le diagnostic de certitude de ces lésions passe par l’examen histologique. On utilise 5 critères principaux pour aboutir au diagnostic de dysplasie : - Différenciation asynchrone des néphrons - Persistance de mésenchyme primitif - Persistance des canaux métanéphriques - Présence d’épithélium tubulaire atypique (adénomatoïde) - Présence de tissu osseux et/ou cartilagineux

C/. Reins ectopiques ou fusionnés Les reins sont dits ectopiques quand ils sont mal placés dans la cavité abdominale. C’est une anomalie secondaire à une migration anormale au cours du développement. L’atteinte est le plus souvent unilatérale. Le principal risque est une malposition des uretères qui pourra être à l’origine d’une obstruction de voies urinaires.

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Les reins fusionnés sont aussi appelés « reins en fer à cheval ». Les deux pôles crâniaux (ou caudaux) des reins sont fusionnés.

D/. Kystes rénaux Les kystes rénaux sont des structures sphériques , à paroi fine , de taille variable, remplies d’un liquide clair et aqueux , résultant de la distension de tubules rénaux (corticaux ou médullaires) ou de glomérules. Ils peuvent être d’ origine congénitale , primitive, ou secondaire à une dysplasie rénale. Ils peuvent d’être d’origine acquise (comme décrit dans la partie sur le rein terminal).

Cas particulier du rein polykystiques On parle de reins polykystiques lorsque de multiples kystes sont présents sur chacun des deux reins. Ils peuvent apparaître de manière sporadique, mais sont le plus souvent d’ origine génétique.

On peut les classer selon le type d’anomalie génétique en cause. Transmission autosomique dominante : elle concerne surtout le chat Persan et le Bull-Terrier et représente l’équivalent de la forme adulte humaine de la maladie polykystique. Il a été retrouvé des mutations des gènes PKD-1 et/ou PKD-2, à l’origine d’anomalies dans la fonction des protéines polycystines 1 et/ou 2. En plus des lésions rénales, on peut retrouver des kystes dans le foie ou le pancréas. Page 63 sur 68

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Transmission autosomique récessive : elle concerne des chiens de race WestHighland-White Terriers, des Cairns Terrier, des agneaux, des porcelets et certains chats Persans. Elle représente l’équivalent de la forme juvénile humaine de la maladie polykystique. En plus des lésions rénales, on peut retrouver des kystes dans les voies biliaires.

VII/. LES LESIONS EXTRE-RENALES D’INSUFFISANCE RENALE Lors d’insuffisance rénale chronique, les lésions et les signes cliniques ne sont pas seulement cantonnés aux seuls reins. Il est important de reconnaître en médecine l’ensemble des lésions extra-rénales associées. En effet, ce sont parfois ces lésions extra-rénales qui sont le motif de consultation, ou qui inquiètent le propriétaire, et qui doivent motiver le clinicien à aller explorer l’état des reins. Ces lésions extra-rénales sont également importantes à prendre en charge dans la démarche thérapeutique. Plusieurs types de lésions existent, en fonction de leur origine.

A/. Lésions vasculaires et augmentation du taux d’urée L’augmentation du taux d’urée dans le sang est à l’origine d’une dégénérescence et d’une nécrose des cellules endothéliales tapissant les vaisseaux. Il en résulte alors des vascularites, des thromboses et/ou des infarcti. Par ailleurs, l’urémie se traduit également par une augmentation de la quantité d’urée dans la salive et les sucs gastriques, à l’origine de la formation d’ammoniac par les bactéries résidentes dans le tube digestif, ce qui entraîne le développement de lésions caustiques au niveau des épithéliums de la cavité orale et de l’estomac. De plus cela favorise le dépôt de tartre sur les dents. L’animal peut donc présenter ces lésions suivantes, qui peuvent entraîner des symptômes autres que ceux habituellement décrits pour une atteinte rénale seule.

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B/. Troubles du métabolisme phospho-calcique Lors d’insuffisance rénale chronique, les désordres électrolytiques se traduisent par une acidose métabolique et une augmentation de la concentration sanguine en phosphore. Le calcium ionisé précipite alors avec le phosphore en excès. De plus, les reins lésés ne synthétisent plus suffisamment de vitamine D et donc l’absorption de calcium par voie intestinale est diminuée. La diminution de l’absorption et la précipitation du calcium entraînent une diminution de la concentration sanguine en calcium ionisé. Cette hypocalcémie entraîne une stimulation de la synthèse de PTH par les parathyroïdes. On parle alors d’hyperparathyroïdie secondaire d’origine rénale.

L’augmentation de PTH va alors activer la lyse du tissu osseux et permettre la libération de calcium et de phosphore. Il peut alors en résulter une maladie appelée l’ostéodystrophie fibreuse, où le tissu osseux lysé est remplacé par du tissu fibreux, pouvant aller jusqu’à donner un aspect caoutchouteux à certains os, de la mâchoire notamment, visible également à la radiographie.

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La libération de calcium peut également entraîner une minéralisation de divers organes (reins, poumons, muscles intercostaux, paroi de l’estomac, …). C’est le principe de la calcification métastatique.

Paroi de l’estomac

Poumon

Rein

Muscles intercostaux et vre plè

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C/. Diminution de la synthèse d’erythropoïetine (EPO)

Les lésions rénales entraînent une diminution de la production d’érythropoïétine par les reins. Il en résulte une diminution d e la stimulation de l’hématopoïèse, à ), qui se l’origine d’une anémie (non régénérative traduit cliniquement notamment par une pâleur des muqueuses .

D/. Activation du système rénine-angiotensine Lors d’insuffisance rénale, on observe plutôt fréquemment un e hypertension artérielle , pouvant notamment entraîner des cardiomyopathies hypertrophiques, entre autres lésions. L’origine de cette hypertension n’est pas encore élucidée. Elle peut s’envisager comme étant la cause des lésions rénales, avec l’activation du système rénine -angiotensinealdostérone, ou bien, à l’inverse, comme étant la conséquence de l’insuffisance rénale, secondairement à la diminution de l’excrétion des ions sodium et donc à une rétention d’eau.

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

Module anatomie pathologique – Pathologies des voies urinaires

PATHOLOGIE DES VOIES URINAIRES PLAN I. II. III. IV.

Rappels sur la structure et la fonction des voies urinaires....................................................1 Bases de pathologie des voies urinaires...............................................................................2 Pathologie des voies urinaires..............................................................................................3 Pathologie tumorale..........................................................................................................12

I/. RAPPELS SUR LA STRUCTURE ET LA FONCTION DES VOIES URINAIRES Les voies urinaires regroupent l’ensemble des structures permettant de transporter l’urine vers le milieu extérieur. De chaque rein part un uretère. Les deux uretères s’abouchent dans une vessie unique de laquelle part un urètre.

A/. Uretères Les uretères permettent de propulser l’urine du rein jusqu’à la vessie, notamment grâce à des mécanismes de péristaltisme. La présence d’un volet muqueux, appelé la valve vésico-urétérale, permet d’empêcher tout reflux d’urine de la vessie vers les uretères et le pelvis rénal.

B/. Vessie La vessie est l’organe permettant le stockage et l’expulsion de l’urine (via l’urètre) en dehors de l’organisme, et ce grâce aux contractions du muscle detrusor. Cette musculature pariétale de la vessie est très développée. Ainsi, lorsque l’agonie ou la mort survient à un moment où la vessie est vide, la musculature se contracte de manière désorganisée ("contraction agonique"), donnant alors à l’organe un aspect épaissi. A l’autopsie, il est alors facile d’étirer la muqueuse, lui rendant un aspect lisse, fin et brillant.

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Module anatomie pathologique – Pathologies des voies urinaires

Remarque : A cause de la présence de glandes muqueuses dans le pelvis rénal et les uretères, l’urine chez le cheval prend un aspect trouble ou « puriforme », qu’il ne faut pas confondre avec une urine pathologique (pyélonéphrite).

II/. BASES DE PATHOLOGIE DES VOIES URINAIRES A/. Voies d’entrée des agressions Plusieurs voies d’entrée sont décrites dans les agressions des voies urinaires. Elles sont synthétisées dans la figure ci-dessous.

B/. Moyens de défense et de protection Plusieurs stratégies sont misent en place par les différentes structures urinaires permettant de faire face à ces agressions : -

Flux urinaire et vidange du tractus urinaire : le flux d’urine constant et la miction permettent de minimiser le risque de remontée des bactéries, et d’éliminer les agents agresseurs qui ne peuvent alors pas stagner dans la lumière des voies urinaires.

-

Péristaltisme : le péristaltisme permet l’élimination des bactéries qui ont des capacités d’adhérence

-

pH urinaire : le pH urinaire permet de créer un environnement peu favorable au développement bactérien Couche protectrice de mucus : le mucus est produit par les cellules urothéliales Réponse immunitaire : elle comprend aussi bien les mécanismes liés à l’immunité innée que ceux liés à l’immunité acquise (IgAs, …)

-

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C/. Réponses des voies urinaires face aux aggressions En présence d’agents agresseurs, trois grands types de lésions et de réponses peuvent survenir dans les voies urinaires : - Une dilatation et/ou une nécrose, le plus souvent consécutive à une augmentation de la pression intraluminale. Cette augmentation de pression est secondaire à une obstruction des voies urinaires basses. - Une inflammation - Une transformation tumorale.

III/. PATHLOGIE DES VOIES URINAIRES A/. Anomalies de développement

Plusieurs lésions des voies urinaires issues d’anomalies lors du développement embryonnaire sont décrites chez les animaux domestiques. 1/. Aplasie et hypoplasie des uretères Aplasie : absence de la structure en question. Ici, l’uretère est absent. Une aplasie urétérale n’est souvent pas isolée, mais associée à une aplasie rénale (absence du rein) Hypoplasie : lorsque la structure est présente mais que sa taille est diminuée. Ici, une hypoplasie urétérale consiste donc en la présence d’un uretère de plus petite taille que la normale. Si un seul des deux uretères est concerné par ce type de lésions, une hydronéphrose unilatérale se met en place. Si ce type de lésion est associé à une agénésie rénale, les conséquences cliniques vont varier selon leur caractère unilatéral ou bilatéral. Si l’aplasie concerne un seul rein et son uretère, l’anomalie est cliniquement silencieuse car le rein fonctionnel compense. Si l’atteinte est bilatérale, ce sont des anomalies totalement incompatibles avec la vie.

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2/. Uretères ectopiques La région de la vessie où s’abouchent normalement les uretères est la région du trigone vésical. Lorsque cet abouchement ne se fait pas à cet endroit, on parle d’uretère ectopique. Un uretère ectopique peut s’aboucher dans l’urètre, le vagin, le canal déférent, la prostate, … Cet abouchement ectopique pourra notamment être à l’origine d’une obstruction des voies urinaires, d’une infection (voire d’une pyélonéphrite secondaire).

3/. Persistance du canal de l’ouraque

Il s’agit de la malformation la plus fréquente dela vessie, notamment rencontrée chez les poulains. Elle est la conséquence d’une absence de fermeture de l’ouraque fœtale, à l’origine de l’établissement d’une continuité chez le nouveau-né entre l’apex de la vessie et l’ombilic (et donc la peau). Cette continuité est souvent favorisée par le développement d’une omphalite peu après la naissance, ou lors d’une obstruction congénitale de l’urètre.

L’existence d’une telle continuité entre la vessie et la peau via l’ombilic est à l’origine d’un écoulement d’urine et de possibles surinfections secondaires des voies urinaires.

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4/. Diverticule de la vessie Il s’agit d’une anomalie congénitale de la vessie secondaire à une fermeture incomplète du canal de l’ouraque, et plus précisément lorsque la muqueuse se ferme mais pas la musculeuse. Il en résulte donc une évagination de la muqueuse sous forme de diverticule, dans lequel va pouvoir stagner de l’urine, favorisant le développement d’une inflammation de l’organe (cystite) ou le développement de calculs urinaires.

B/. Hydro-uretère et hydro-urètre On parle d’hydro-uretère et d’hydro-urètre lorsqu’il existe une dilatation respectivement de l’uretère et de l’urètre. Ces dilatations sont secondaires à une obstruction de l’urètre ou d’un (ou des deux) uretère(s). Cette obstruction peut être la conséquence du développement de calculs urinaires, d’une inflammation chronique ou bien du développement d’une tumeur dans la lumière ou la paroi de l’urètre ou de l’uretère. La dilatation de ces voies accompagne souvent une hydronéphrose.

C/. Urolithiases Des calculs urinaires, aussi appelés urolithes, peuvent se former dans les voies urinaires, secondairement à la précipitation de divers métabolites, et être excrétés dans l’urine. La précipitation de ces éléments peut se faire dans n’importe quelle portion des voies urinaires. Elle affecte cependant plus fréquemment l’urètre, et plus rarement le pelvis rénal. 1/. Composition Schématiquement, un calcul urinaire se compose comme suit : -

Une partie externe formée de couches concentriques de composés organiques ou inorganiques (minéraux), incorporés dans une matrice protéique Page 5 sur 16

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-

Une partie interne formée d’un « nid », qui peut être de nature cristalloïde (lorsque les urines sont sursaturées), ou composé de débris cellulaires, de bactéries et de leucocytes. 2/. Facteurs favorisants et prédisposants

Plusieurs facteurs peuvent favoriser (ou prédisposer) la précipitation de ces composés organiques ou inorganiques qui se déposent sur le nid plus central. - Une inflammation de la vessie (cystite) est un élément favorisant bien connu. - Le pH de l’urine joue également un rôle. En effet, certains cristaux ne peuvent se former qu’en milieu acide (cas des cristaux d’oxalate) alors que d’autres ne peuvent se développer qu’en milieu basique (cas des cristaux de struvite ou des carbonates). - La diminution de la prise de boisson entraîne l’augmentation de la concentration des urines et favorise de ce fait la sursaturation en minéraux. - L’alimentation joue également un rôle dans le développement des calculs :  L’ingestion excessive de certaines substances peut favoriser l’apparition d’urolithes. C’est le cas du mouton chez qui un régime alimentaire riche en phosphates favorisera le développement de calculs de struvite. De manière générale, un régime riche en oxalates chez les ruminants favorisera le développement de calculs du même nom. La richesse en magnésium de certains aliments pour chat peut également jouer un rôle favorisant l’apparition de calculs urinaires. De nombreuses autres substances ingérées sont décrites comme facteurs favorisants  A l’inverse, une carence en certains éléments peut également, dans certaines conditions, favoriser l’apparition de calculs. Une carence en vitamine A est à l’origine d’une métaplasie squameuse des épithéliums, qui auront alors tendance à desquamer plus facilement, facilitant ainsi la formation des « nids » sur lesquels vont se déposer les composés précipitants. - La race : Chez le chien notamment, certaines races sont plus sujettes au développement de certains calculs, du fait d’une excrétion urinaire anormale ou augmentée de certaines substances. Ainsi, le Dalmatien, qui excrète une quantité augmentée d’acide urique, est plus souvent atteint par des lésions dues au développement de cristaux d’urates. De nombreuses autres prédispositions raciales sont décrites (Teckel et Terrier Irlandais, et cristaux de cystine …) 3/. Morphologie

Les calculs urinaires forment le plus souvent des agrégats visibles à l’œil nu. Un calcul peut être isolé dans une voie urinaire ou bien plusieurs calculs peuvent être présents. Page 6 sur 16

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La morphologie des calculs urinaires est très variée. Le plus souvent, ils apparaissent sous la forme de masses rondes à ovalaires, dont la consistance peut être dure, molle voire friable. Leur surface peut être lisse ou rugueuse. Leur taille est variable. Parfois, les calculs prennent l’aspect de grains de sable, qui donneront alors un aspect trouble à l’urine. La couleur des calculs est également diverse et varie en fonction de leur composition. Les cristaux de struvite et d’oxalates sont le plus souvent blancs à gris. Les cristaux d’urate, de cystine ou de xanthine auront tendance à être jaunes, alors que les cristaux de silice, certains cristaux d’urate et les cristaux de xanthine seront plutôt marron. Il ne faut pas se fier à la couleur des cristaux pour déterminer leur nature.

4/. Conséquences 4.1/. Obstruction urinaire

La présence de calculs dans les voies urinaires est souvent à l’origine de symptômes liés à une obstruction urinaire. L’obstruction secondaire à des calculs se rencontre plus fréquemment chez le mâle que chez la femelle. En effet, l’urètre du mâle est plus long et a un diamètre plus étroit.

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La configuration anatomique de l’urètre variant d’une espèce à l’autre, les localisations principales où vont se loger les calculs varient : -

Appendice vermiforme de l’urètre chez les béliers et les boucs

-

Position proximale à la base de l’os pénien chez le chien Arc ischiatique ou terminaison proximale de la flexure sigmoïde chez les bovins

-

Pas de localisation préférentielle dans l’urètre chez le chat

L’obstruction des voies urinaires, en fonction de leur localisation, peut entraîner le développement de plusieurs lésions secondaires : -

-

La vessie peut se distendre, jusqu’au point de rompre. Cette distension peut s’accompagner d’hémorragies dans la muqueuse (hémorragies pouvant également être dues à des irritations si des calculs sont dans la vessie) Un, ou les deux, uretère peuvent se dilater (hydro-uretère) Le pelvis rénal peut également se dilater (hydronéphrose)

4.2/. Conséquences locales : compression tissulaire

La présence de calculs urinaires dans les voies

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Cliniquement, la présence de calculs dans les voies urinaires peut se traduire par une miction difficile et douloureuse (dysurie, strangurie). Du sang peut être visible dans les urines (hématurie). En cas d’obstruction, des manifestations d’urémie peuvent apparaître.

D/. Cystites Il s’agit d’inflammation de la vessie. 1/. Causes étiologiques Plusieurs origines sont possibles : bactérienne, virale, mycosique ou chimique. L'origine bactérienne est à connaitre, les autres sont citées pour information. 1.1/. Origine bactérienne Elle est la plus fréquente. Ce sont les femelles qui sont les plus souvent affectées, du fait de leur urètre plus court. Divers éléments favorisent le développement et la migration des bactéries à l’origine de la cystite. On décrit notamment la stagnation de l’urine (secondaire à une obstruction urinaire, une vidange incomplète, des traumatismes de l’urothélium, …), mais aussi la présence augmentée de glucose dans les urines (en cas de diabète notamment), une immunodépression, ou d’autres éléments comme des cathéterismes, une vaginoscopie, une vaginite, l’administration prolongée d’antibiotiques, … Les bactéries à l’origine de ces cystites sont capables de contrer les mécanismes de protection de la vessie énoncés plus haut, notamment grâce à leur capacité d’adhésion (fimbriae, pili, …). Cela explique qu’Escherichia coli soit une des bactéries les plus fréquemment impliquées dans ces cystites. En fonction des espèces, d’autres bactéries sont fréquemment en cause : Corynebacterium renale chez les bovins, Actinobaculum suis chez les porcs, Enterococcus faecalis chez les chats et Klebsiella sp. chez les chevaux. 1.2/. Origine virale Les cystites d’origine virale sont rares. Il a été décrit quelques cas de cystites à herpèsvirus chez le chat et des cystites hémorragiques lors de coryza gangréneux (fièvre catarrhale maligne) chez les bovins. 1.3/. Origine fongique En cas d’immunodépression, de thérapie antibactérienne prolongée ou secondairement à une cystite bactérienne chronique, des champignons opportunistes peuvent se développer, tels que Candida albicans, ou Aspergillus sp., et entraîner (ou aggraver) une cystite. Page 9 sur 16

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1.4/. Origine chimique Des substances chimiques, par leur effet irritant direct, peuvent entraîner le développement de cystites. C’est le cas du cyclophosphamide (un agent de chimiothérapie), de la cantharidine ou de la fougère aigle. 2/. Morphologie L’aspect des lésions varie en fonction du caractère aigu ou chronique de la cystite. 2.1/. Cystite aigue

épaissie.

2.2/. Cystite chronique Lors d’inflammation chronique, la vessie peut prendre plusieurs aspects différents. Page 10 sur 16

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Une forme diffuse où la muqueuse est épaissie et rougeâtre. La vessie est épaissie par une augmentation de la quantité de tissu conjonctif et par une hypertrophie de la tunique musculeuse. Dans la forme folliculaire (photo ci-contre), de nombreux nodules disséminés sur la muqueuse vésicale, de quelques millimètres de diamètre, sont visibles. Ils correspondent à des proliférations lymphoïdes dans la sous-muqueuse. C’est une forme fréquente de cystite chronique associée à des urolithiases.

La forme polypoïde se caractérise par la présence de nombreuses masses qui correspondent à des proliférations nodulaires de tissu conjonctif associées à de l’inflammation, recouvertes par un urothélium hyperplasique. Cette forme est souvent consécutive à une infection bactérienne persistante chez la chienne.

3/. Cas des maladies du bas appareil urinaire felin (MBAUF) Il s’agit d’un syndrome plutôt fréquent, affectant préférentiellement les chats mâles. Il regroupe plusieurs entités cliniques, et notamment : -

Des troubles liés au développement d’urolithiases (calculs de struvite principalement) Des bouchons urétraux : il s’agit d’accumulations de protéines, de débris cellulaires et de cristaux sous forme de sable (fin et granuleux), affectant les chats mâles castrés d’âge moyen.

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-

Une cystite idiopathique : il s’agit d’une irritation chronique de la vessie qui n’est pas due à une infection (les urines sont stériles). Il s’agit d’une inflammation neurogénique, à l’origine de l’apparition d’hémorragies dans la sousmuqueuse, d’œdème, de congestion et d’inflammation. Elle ressemble à la cystite aiguë.

IV/. PATHOLOGIE TUMORALE Les tumeurs des voies urinaires affectent essentiellement la vessie. Ce sont les chiens qui sont le plus souvent affectés, même si les tumeurs vésicales restent rares (moins d’1% des tumeurs), et les chats dans une moindre mesure. Plusieurs facteurs de risques ont été démontrés, ou suspectés, dans le développement de ces tumeurs : - Une exposition à des cancérigènes (insecticides, colorants, hydrocarbones aromatiques, …) -

Les femelles sont plus affectées que les mâles

-

L’obésité Des prédispositions raciales sont décrites (atteinte plus fréquente du Scottish Terrier par exemple)

A/. Tumeurs épithéliales Le plus fréquemment, les tumeurs vésicales sont d’origine épithéliale. Elles peuvent être bénignes (ce sont alors des papillomes), ou malignes (ce sont alors des carcinomes, qui en fonction de leur origine peuvent être des adénocarcinomes, des carcinomes transitionnels ou des carcinomes épidermoïdes). Une particularité de la chienne est la possibilité d’un développement multicentrique de ces tumeurs (qui peuvent survenir au même moment dans la vessie, les uretères et le pelvis rénal). Les carcinomes vésicaux peuvent métastaser, notamment aux nœuds lymphatiques de drainage, mais également, dans les poumons et les reins. Le type de carcinome le plus fréquent est le carcinome transitionnel, qui affecte préférentiellement la région du trigone vésical. A l’œil nu ou à l’examen échographique, il peut Page 12 sur 16

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apparaître sous la forme d’un épaississement diffus de la région, ou sous une forme nodulaire enchâssée dans la muqueuse. Le développement d’un carcinome transitionnel dans la région du trigone peut boucher l’arrivée des deux (plus rarement d’un seul) uretères, à l’origine d’hydro-uretères et d’hydronéphrose secondaires.

B/. Tumeurs mésenchymateuses Les tumeurs vésicales peuvent également être d’origine mésenchymateuse. En fonction de l’origine cellulaire, on décrit des tumeurs musculaires (léiomyomes par exemple), des tumeurs vasculaires (hémangiomes et hémangiosarcomes), des tumeurs des fibroblastes (fibromes et fibrosarcomes). La vessie peut également être infiltrée par un lymphome.

Cas particulier d’un rhabdomyosarcome botryoïde Chez les chiens plutôt jeunes (âgés de moins de 18 mois), de grande race , il existe une tumeur de la vessie, le rhabdomyosarcome botryoïde (qui doit son nom à son aspect souvent plurilobulé, en grappe). Cette tumeur est localement invasive. Occasionnellement, elle pourra entraîner l’apparition de métastases dans les nœuds lymphatiques.

Remarque : c'est un cas rare où il ne faut pas exclure la tumeur alors que l'animal est jeune !

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C/. Ingestion de fougère aigle chez les ruminants La consommation de Fougère Aigle chez les Ruminants (Pteridium aquilinum) est à l’origine de lésions et de signes cliniques variés. Cette intoxication est due à la présence de diverses substances toxiques présentes dans cette plante : thiaminase, substances cancérigènes quercetine, ptaquiloside, …), des « facteurs de saignement », des substances immunosuprressives, … L’ingestion de ces substances est à l’origine de deux types d’intoxication : une intoxication aiguë, et une intoxication chronique. 1/. Intoxication aigue

Elle est responsable de divers syndromes qui ne sont pas cantonnés à la seule sphère des voies urinaires, et qui n’affectent pas uniquement les ruminants : - Bovins (photo ci -contre) : pancytopénies et aplasie médullaire, qui seront notamment à syndrome hémorragique l’origine d’un (diminution des plaquettes et présence de « facteurs de saignement » entre autres)

-

Chevaux : lésions neurologiques secondaires à la carence en thiamine, du fait de l’ingestion de thiaminase

-

Porcs : lésions cardiaques secondaires à la carence en thiamine

-

Moutons : polioencéphalomalacie (nécrose de la substance grise de l’encéphale)

-

Toutes espèces : diminution de l’hématopoïèse 2/. Ingestion chronique

Lors d’ingestion chronique, deux grandes conséquences sont rapportées : l'hématurie ou l’apparition de tumeurs.

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2.1/. Hématurie

2.2/. Tumeur induite par la fougère En effet, lors d’atteinte chronique, une ou plusieurs tumeurs peuvent se développer dans la vessie, notamment dans ses parois ventrale et latérale, qui sont les zones en contact constant avec l’urine et les substances cancérigènes qu’elle contient. On suspecte également un rôle possible d’une infection latente par le Bovine Papillomavirus de type 2 (BPV-2). Ces tumeurs sont pour moitié d’origine épithéliale (carcinome transitionnel, carcinome épidermoïde, papillome, adénome). Environ 17% sont des tumeurs mésenchymateuses (hémangiomes, hémangiosarcomes, léiomyosarcomes, fibromes, fibrosarcomes, …). Dans 1/3 des cas, les tumeurs induites par la Fougère sont mixtes quant à leur origine. Les tumeurs malignes secondaires à l’ingestion de Fougère peuvent métastaser. Remarque : l'effet cancérigène d'une intoxication a été prouvé uniquement pour les fougères Paroi de la vessie avec carcinome transitionnel

Hématurie

Sur la paroi de la vessie : hémangiome Page 15 sur 16

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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PATHOLOGIE DU FOIE SOMMAIRE I/. Rappels d’histophysiologie hépatique et notions importantes …………………………………… 2 A/. Généralités de 1A ………………………………………………………………………………………….. 2 B/. Répartition des lésions : indice sur l’étiologie ………………………………………………… 3 C/. Réponses du foie face à une agression ………………………………………………………….. 4 D/. Signes cliniques d’une insuffisance hépatique ………………………………………………. 6 II/. Les lésions post-mortem ………………………………………………………………………………………….. 7 III/. Les anomalies congénitales ……………………………………………………………………………………… 7 A/. Shunts porto-systémiques congénitaux …………………………………………………………. 7 B/. Kystes biliaires ……………………………………………………………………………………………….. 8 IV/. Les troubles circulatoires …………………………………………………………………………………………. 9 A/. Congestion passive ……………………………………………………………………………………….. 9 B/. Hypertension portale ……………………………………………………………………………………. 11 C/. Télangiectasie = péliose hépatique ………………………………………………………………. 12 V/. Les pathologies de surcharges ………………………………………………………………………………….. 13 A /. Lipidose hépatique ………………………………………………………………………………………. 13 B/. Accumulation de glycogène ………………………………………………………………………….. 14 C/. Surcharges biliaires ………………………………………………………………………….…………….15 VI/. Les maladies infectieuses ……………………………………………………………………………..……..….. 16 A/. Virus : exemple de l’herpèsvirose de type 1 …………………………………………..……… 16 B/. Bactéries ……………………………………………………………………………………………………….. 17 VII/. Les maladies parasitaires ………………………………………………………………………………………… 19 A/. Protozoaires …………………………………………………………………………………………….……. 19 B/. Nématodes ………………………………………………………………………………………….………… 19 C/. Céstodes ………………………………………………………………………………………………….……. 19 D/. Trématodes ………………………………………………………………………………..………………… 20 VIII/. Les lésions d’origine toxique …………………………………………………………………………………. 21 IX/. Les lésions prolifératives …………………………………………………………………………..……………… 22 A/. Nodules d’hyperplasie ………………………………………………………………..…………………. 22 B/. Tumeurs primitives …………………………………………………………………………..…………… 23 C/. Métastases tumorales …………………………………………………………………………………… 25

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I/. RAPPELS D’HISTOPHYSIOLOGIE HEPATIQUE ET NOTIONS IMPORTANTES

Aorte Droit

Rate Pancréas

Artère hépatique

Veine hépatique Veine cave CD

Veine porte

Voies biliaires Veine ombilicale

Remarque 1 Une tumeur dans la rate envoie des emboles dans la circulation sanguine et peut donner des métastases dans le foie. Remarque 2 Des toxines ou bactéries intestinales peuvent aller jusque dans le foie.

A/. Généralités de 1A Le foie est en relation via la veine porte avec les intestins (grêle et colon), l’estomac, le pancréas et la rate. La veine porte est la porte d’entrée principale des agents pathogènes. Pour sécuriser cette voie d’entrée il y a la présence des cellules de Küpffer apparentés à des macrophages et doué de phagocytose. Ces cellules sont situées en partie dans les capillaires sinusoïdes et au niveau des espaces de Disse. Le sang est un mélange du sang veineux de différents organes. Au moment de l’arrivée dans le parenchyme hépatique, ce mélange n’est pas totalement aboli. On a alors une distribution différentielle du sang dans les lobes en fonction de son origine. Ex : Chez le mouton, intoxication à la sporidesmine qui touche préférentiellement le lobe gauche. De plus, la répartition du sang dans le foie n’est pas homogène. En cas de phénomène délétère, la partie du foie la plus irriguée est la plus exposée aux lésions. Lors d’un phénomène chronique les lésions seront plus réparties et toucheront l’ensemble du foie.

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Omphalite et abcès hépatique d’un agneau La seconde voie d’entrée est constituée par l’artère hépatique qui provient de l’aorte abdominale. La protection est également réalisée par les cellules de Küpffer. Le sang artériel est très précocement mélangé au sang veineux à l’entrée dans le foie. La troisième modalité d’entrée est par la veine ombicale qui persiste seulement quelques mois (1-2 mois) après la naissance sous forme d’un cordon fibreux. La sécurisation ici n’est pas réalisée par les cellules de Küpffer. Enfin, la quatrième voie d’entrée se fait par voie biliaire rétrograde. La protection naturelle est la sécrétion d’IgA-sécrétoires. La possibilité d’infection du foie peut également être directe par traumatisme (infection bactérienne) ou parasitaire à travers l’intestin (grande douve).

B/. Répartition des lésions : indice sur l’étiologie La répartition des lésions hépatiques dans les lobules. Cette notion est très importante car elle permet à elle seule d’avoir une idée de l’étiologie de la lésion. 2 Cas différents !  Les lésions ont une répartition aléatoire, nécrose multifocale aléatoire  agents infectieux par la voie hématogène Microscopique (nécrose multifocale aléatoire) Ex : Salmonellose du porc

Macroscopique (anomalies de couleur, multifocales, de petite taille, de répartition aléatoire) Ex Herpès virus du cheval

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La cause la plus fréquente lors de lésions avec une répartition aléatoire = agents figurés venant par voie sanguine (virus, bactéries, protozoaires)



Les lésions sont zonaires (renforcement de l’aspect lobulaire du foie), nécrose centrolobulaire  Maladies systémiques de type surcharge provoquée par une hypoxie ou des xénobiotiques

Microscopique (lésions centrolobulaires)

Macroscopique (anomalie de coloration de répartition régulière, lésions zonaires)

Foie de porc Foie de cheval

Les causes les plus fréquentes lors de lésions zonaires = - privation d’oxygène (Hypoxie ou anoxie) : anémie, insuffisance cardiaque - résultat de la biotransformation des xénobiotiques

C/. Réponses du foie face à une agression Il existe 2 types de réparations hépatiques  

Réparation cellulaire (2 cas) Réparation matricielle

Ces deux mécanismes sont en compétition au sein du foie. 1/. Réparation cellulaire Cette réparation est possible uniquement si les zones de multiplication cellulaire sont intactes (lames bordantes) - MEC intacte

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La restitution sera ad integrum et les lobules fonctionnels. Il y a repeuplement des travées hépatocytaires et reconstitution de l’épitélium des voies biliaires et des endothéliums. - MEC altérée La reconstitution sera imparfaite avec formation de nodules de régénération comprenant une vascularisation et une excrétion biliaire désorganisées.

2/. Réparation matricielle = Fibrose hépatique L’augmentation globale de la quantité de matrice extracellulaire (jusqu’à 6 fois la norme) présente dans le foie, accompagnée d’une modification du type de collagène produit et de son lieu de dépôt (apparition de collagène I, II et XVIII dans les espaces de Disse à la place du collagène VII). Elle se produit en cas d’altérations de la matrice extracellulaire (inflammation) soit lors d’agressions modérées mais répétées, soit lors d’agression massive. Cellules de Kupffer activées par inflammation

Cellules ITO

Multiplication

MYOFIBROBLASTE contraction de la MEC (collagène I diminution des échanges avec le plasma

L’altération peut être peu étendue et aiguë (restitution possible) ou étendue et chronique (nodules de régénération et fibrose)

Fibrose diffuse (chien congestion passive chronique)

Cicatrisation post nécrotique Agneau (migration de larves de céstodes)

Foie terminal (cirrhose) : lésion chronique aboutissant à l’association de plages de fibrose et de nodules de régénération (alcoolisme chronique, virus de l’hépatite B, stase sanguine)

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3/. Réparation biliaire = Hyperplasie Il y a une prolifération dans les espaces portes et les espaces péri-portaux de petits canaux biliaires. C’est une réponse non spécifique à de nombreuses agressions, plutôt chroniques et concernant les voies biliaires.

D/. Signes cliniques d’une insuffisance hépatique Il y a apparition de signes clinique hépatiques uniquement lors de lésions massives ou obstruction des voies biliaires. On peut donc prélever 2/3 du foie sans que cela n’induise de signes cliniques.



   



Encéphalose hépatique : trouble de la conduction neuro-neuronale ou neuromusculaire aboutissant à un état convulsif ou dépressif Cause supputée : concentration trop élevée en ammoniaque (qui n’est plus métabolisée par les hépatocytes) Des saignements (par défaut de synthèse en facteur de coagulation ou par inactivation des facteurs II,VII,IX et X) Apparition d’œdèmes Présence d’ascite Manifestations cutanées (syndrome hépatocutané du Chien = croûtes et ulcérations sur les coussinets les jonctions cutanéo-muqueuses de la face et les points de pression)

Photosensibilisation des herbivores Page 6 sur 26

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

Hyperbilirubinémie (ictère)

bilirubine > 2 mg/dL Ictère pré-hépatique : par surproduction de bilirubine ex: hémolyses extravasculaires Ictère hépatocytaire : par altération des fonctions hépatocytaires Ictère post-hépatique : par choléstase

II/. LES ALTERATIONS POST-MORTEM Il s’agit là de 3 pièges à schtroumpfs ! Ne pas confondre ces lésions avec des lésions apparu lors du vivant de l’animal 

Foyers d’autolyse = multiples plages de couleur claire (en surface et en profondeur)

Ne pas confondre cette lésion avec un phénomène dégénératif.  

Imbibition par la bile Imprégnation par la sulfmethémoglobine

III/. LES ANOMALIES CONGENITALES A/. Shunts porto-systémiques congénitaux

Anomalie peu fréquente Concerne les chiens (et les chats) Mécanisme : anomalie circulatoire permettant au sang de la veine porte de court-circuiter le foie et de passer directement dans la circulation générale

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- shunt intra-hépatique (chiens de grande race) résulte souvent du défaut de fermeture du ductus venosus (conduit intrahépatique qui fait passer le sang de la veine porte directement dans la veine cave et qui se ferme à la naissance) - shunt extra-hépatique (chiens de petite race) résulte d’une communication anormale d’une portion du système porte avec la veine cave caudale ou la veine azygos (le plus souvent chez le chien ces shunts prennent naissance à la jonction entre la veine splénique et la veine gastrique gauche) Conséquences : - macroscopiques : atrophie hépatique - microscopiques : absence de structures veineuses dans les espaces portes - cliniques : augmentation de l’ammoniémie et formation de cristaux de biurate d’ammonium dans la vessie

Shunt extra-hépatique (jonction entre la veine gastrique G et la veine cave CR) Shunt intra-hépatique (Persistance du ductus venosus)

B/. Kystes biliaires Présent chez le chien, le chat et le porc. Il s’agit d’une lésion unique, kyste à paroi fine et à contenu clair.

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Il faudra faire le diagnostic différentiel avec un cholangiome ou une tumeur kystique bénigne Prédispositions raciales des maladies polykystiques (foie et reins) CN = Cairn terrier, Westie CT = Persan

Foie

Reins

IV/. LES TROUBLES CIRCULATOIRES

A/. Congestion passive C’est une lésion fréquente qui concerne toutes les espèces. Mécanisme insuffisance cardiaque droite (le plus souvent)

pression augmentée dans la veine cave caudale

pression augmentée dans la veine hépatique

dilatation des veines centrolobulaires et des capillaires sinusoïdes du centre des lobules

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Dans les premiers temps, on observe une augmentation régulière de la taille et une couleur très foncée

Puis il y a une dilatation des veines centrolobulaires et des capillaires sinusoïdes du centre des lobules entrainant une atrophie puis nécrose des hépatocytes du centre des lobules suivie d’une extravasation des globules rouges. Si le processus continue : passage d’un lobule à l’autre de la zone de dilatation des capillaires sinusoïdes

Lobule hépatique

Acinus hépatique 2 conséquences  

dans les zones 1 et 2 des acini : stéatose et hyperplasie dans les zones 3 des acini : atrophie et nécrose hépatocytaire avec distension des capillaires sinusoïdes

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Notion de Foie muscade ! La veine hépatique se jette ensuite dans la veine cave caudale qui ensuite rejoint l’atrium droit du cœur. En cas d’une défaillance cardiaque, le foie est en première ligne face aux conséquences néfastes de la stase sanguine. Les lésions se localisent au niveau des veines centro-lobulaires. En cas de stase, les lobules hépatiques vont donc être comprimé et donc à terme se nécroser. L’étirement des cellules endothéliales des capillaires sinusoïdes vont laisser passer les hématies par perte de la perméabilité (extravasation des hématies). Il y aura donc des nappes d’hématies diffuses dans le lobule. On qualifiera donc le foie de « foie muscade ». Foie muscade a un stade avancé.

B/. Hypertension portale De faible fréquence Causes : - pré-hépatique : compression externe de la veine porte (tumeur, abcès) thrombose de la veine porte - intra-hépatique : fibrose et défaut de perfusion perte de l’architecture (formation de nodules de régénération) - post-hépatique : thrombose de la veine hépatique ou de la veine cave caudale Conséquences : formation de shunts (acquis) et développement d’une ascite.

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Vascularisation normale

Shunt acquis

C/. Télangiectasie = péliose hépatique De fréquence relativement élevée chez le chat âgé et les bovines Cause : ectasie des capillaires sinusoïdes (l’obstruction de petites ramifications de la veine porte entraine une hypoperfusion focale puis une atrophie hépatocytaire qui favorise la dilatation des capillaires sinusoïdes) Aspect macroscopique : multiples kystes de couleur sombre contenant du sang en nature Gravité : non lésion

Attention à ne pas confondre avec des métastases d’un hémangiosarcome

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V/. LES PATHOLOGIES DE SURCHARGE Liées principalement à une surcharge en triglycérides ou glycogène, les conséquences macroscopiques au niveau du foie sont une hypertrophie homogène, une décoloration diffuse et une diminution de consistance. La différence à l’échelle macroscopique entre TG et glycogène est impossible, on recourt dans ce cas-là à l’échelle microscopique. Schéma du devenir des AGL dans les hépatocytes

A /. Lipidose hépatique Lésion très fréquente, il s’agit d’une accumulation de triglycérides (TG) dans les hépatocytes. Causes : - trop d’apports : excès alimentaires ou excès de mobilisation de graisses (lactation, jeûn, diabète)

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-défaut d’oxydation dans les hépatocytes par insuffisance d’énergie (hypoxie) ou lésions mitochondriales (toxiques) - régime alimentaire trop riche en sucres (excès de formation de triglycérides dans les hépatocytes) - défaut de production d’apoprotéines (qui entraine une diminution de l’exportation des lipoproteines) - défaut d’exportation des lipoprotéines par les hépatocytes (effet de certaines toxines) Conséquences macroscopiques : augmentation diffuse de la taille du foie, décoloration zonaire le plus souvent généralisée et diminution de consistance

Chien avec lipidose (décoloration zonaire généralisée)

Conséquences microscopiques : micro et/ou macrovacuolisation des hépatocytes

Stéatose microvacuolaire

Stéatose macrovacuolaire

B/. Accumulation de glycogène Egalement très fréquent, les causes principales sont : - diabète - hypercorticisme Page 14 sur 26

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Conséquences macroscopie : augmentation diffuse de la taille, décoloration zonaire généralisée et diminution de consistance microscopie : augmentation de taille des hépatocyte surtout du centre des lobules avec clarification du cytoplasme

Hépatopathie stéroidoinduite

C/. Surcharges biliaires De moindre fréquence !

Causes - stases biliaires intra-hépatiques : nombreuses maladies ayant pour cible le foie - stases biliaires extra-hépatiques : obstruction des voies biliaires (calcul, hyperplasie mucineuse kystique de la muqueuse) ou compression des voies biliaires (tumeur, inflammation) Conséquences : macroscopie : coloration « verte » du foie microscopie :  stase intra-hépatique (lésion intralobulaire) : -présence d’emboles de bile entre les hépatocytes - phagocytose d’amas de bile par les macrophages  stase extra-hépatique (lésion portale) : - hyperplasie des canaux biliaires - infiltration neutrophilique puis macrophagique - fibrose portale péricanalaire

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Gravité : dépend de la cause de la stase Stase biliaire intrahépatique, embole de bile en « bois de cerf » entre les hépatocytes

VI/. LES MALADIES INFECTIEUSES

A/. Virus : exemple de l’herpèsvirose de type 1 Cette maladie concerne les fœtus (avortons) et nouveaux nés de Chiens, Chats, Bovins et Equidés. Mécanisme pénétration du virus par voie orale

multiplication dans l’épithélium

passage dans le sang grâce aux monocytes dissémination à de nombreux organes foie

Ce virus est responsable de nécroses hépatocytaires individuelles sans disposition topographique particulière à l’origine ou non d’une petite réaction inflammatoire (foyers < à 1mm) Poulain avec de multiples foyers de nécrose de disposition aléatoire

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B/. Bactéries De nombreuses bactéries sont en cause : E.Coli, Streptococcus, Pasteurella, Salmonella, Brucella, Yersinia, Nocardia, Actinomyces Clostridium piliformis, Leptospira + fusobacterium necrophorum chez les ruminants Il existe de nombreuses portes d’entrée possibles : veine porte, veine ombilicale, artère hépatique, voies biliaires, migrations parasitaires Donc toujours des lésions multifocales sans disposition particulière, atteignant plusieurs organes dont le foie. Le plus souvent il y a formations d’abcès ou de microabcès, quelques fois uniquement des foyers de nécrose, parfois seulement des granulomes et enfin dans quelques cas, seul le foie est concerné. Formation d’abcès

Fusobacterium necrophorum, Bovins

Corynobactérium pseudotuberculosis, Ovins

Exemple de la maladie de Tyzzer Le germe responsable de cette maladie est Clostridium piliforme (G-, intracellulaire obligatoire) et concerne tous les animaux et principalement problématiques avec les animaux de laboratoires car cette bactérie peut ruiner des années de recherches. Page 17 sur 26

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Mécanisme pénétration de la bactérie par voie orale

passage à travers l’épithélium intestinal

migration jusqu’au foie par la veine porte

contamination des hépatocytes

Poulain avec de multiples foyers de nécrose

Cytoplasme d’hépatocytes viables sur les bords de la lésion de nécrose présence de bacilles longs et larges = maladie de Tyzzer, coloration spéciale de Warthin-Starry

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VII/. LES MALADIES PARASITAIRES A/. Protozoaires Exemple de toxoplasma gondii et Neospora sp Ces parasites engendrent des nécroses hépatocytaires multifocales avec inflammation (macrophages et polynucléaires neutrophiles)

Présence des agents figurés dans les hépatocytes

B/. Nématodes Les principales lesions associées sont dues aux migrations larvaires responsables d’hémorragies, nécrose et inflammation puis fibrose

Strongylus equinus

C/. Céstodes Principalement à cause des Taenia Adultes dans la lumière du tube digestif de l’hôte définitif (carnivore) larves enkystées dans de nombreux organes (dont surtout le foie) de l’hôte intermédiaire Page 19 sur 26

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= Hydatidose

D/. Trématodes Ils engendrent principalement des lésions des voies biliaires chez les Ruminants Exemple de la grande Douve adultes dans les voies biliaires oeufs dans les fèces via les voies biliaires larves qui se développent dans un escargot (genre lymnea) cercaires qui quittent l’escargot et s’enkystent sur des herbes puis se transforment en métacercaires métacercaires ingérées par un ruminant puis passage à travers la paroi du duodénum migration dans la cavité abdominale jusqu’au foie Hémorragies et nécrose puis fibrose

migration dans les voies biliaires développement en adultes dans les voies biliaires

Cholangite chronique, ectasie et fibrose péricanalaire

Migration de larves de Fasciola hepatica  trajets hémorragiques

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Exemple de la petite Douve (Dicrocoelium dentriticum)

VIII/. LES LESIONS D’ORIGINE TOXIQUE Cible principale : l’hépatocyte Lésion la plus courante : nécrose centrolobulaire Les effets des différents toxiques : 1- action par l’intermédiaire du cytochrome P450 En vue de l’élimination par la bile ou les urines des xénobiotiques liposolubles, il y a biotransformation pour les rendre hydrosolubles. La première étape transforme le produit en molécule réactive à haute énergie avant de lui faire subir une glucuronoconjugaison Cette molécule peut former dans l’hépatocyte soit des liaisons covalents avec des enzymes essentielles à la vie cellulaire (l’acétaminophène chez les carnivores) soit des liaisons covalentes avec des enzymes, des acides nucléiques, des protéines et induire la formation de néoantigènes à l’origine d’une réponse immunitaire humorale ou cellulaire (halothane). 2- altération de la perméabilité membranaire par liaison aux membranes cellulaires et afflux de calcium dans l’hépatocyte ce qui active des protéases qui vont détruire les filaments d’actine et provoquer une lyse des membranes cellulaires ex: le chloroforme 3- altération des sécrétions biliaire par inactivation de la pompe qui permet la sécrétion de la bile dans les canalicules ou par désorganisation des filaments d’actine autour des canalicules et inhibition des contractions pulsatiles permettant la mise en mouvement de la bile dans les canalicules ex : erythromycine cholestase

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4- altération du bon fonctionnement des mitochondries ce qui peut provoquer soit le relargage de cytochrome-c (apoptose) soit une accumulation d’AGL et de triglycérides (stéatose). Exemples  toxicité provoquée par des végétaux (légumineuse …) porcs >>> moutons > bovins et chevaux Par la présence d’alcaloïdes. Celui-ci est transformé en esters pyrroliques via le cyt P450. Cet ester est un agent alkylant empêchant les divisions cellulaires par défaut de synthèse de l’ADN. 

toxicité provoquée par des champignons

- aflatoxine = Mycotoxine produite par aspergillus flavus intoxication aiguë (chien) : nécrose centrolobulaire généralisée intoxication chronique : hyperplasie biliaire, fibrose, atypies hépatocytaires, lipidose et nécroses hépatocytaires - sporidesmine = Mycotoxine produite par Pithomyces chartrarum choléstase et cholangite chronique avec fibrose des voies biliaires photosensibilisation par défaut d’élimination de la phylloérythrine  toxicité provoquée par des produits chimiques ex : phosphore utilisé dans le rodenticides, nécrose périportale (cytotoxicté directe sans passage par une biotransformation)  toxicité provoquée par des médicaments ex : l’acétaminophène chez le chat à cause de la déficience en glucuronoconjugaison chez le chat, il y aura production de métabolites par le cytochrome P450 qui ne seront pas stabilisé ex : le diazepam (tranquilisant) : toxique idiosyncrasique (toxicité non prédictible affectant une minorité de patients)

IX/. LES LESIONS PROLIFERATIVES A/. Nodules d’hyperplasie 1/. Sans fibrose Très fréquent et concerne surtout le chien (> 6 ans) Macroscopiquement : multiples nodules en dôme de 0,5 à 3 cm de diamètre de couleur claire de consistance friable nettement délimités, mais non encapsulé comprimant le parenchyme adjacent lobulation à peu près respectée Page 22 sur 26

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Microscopiquement : délimitation nette, lipidose fréquente

2/. Avec fibrose

= Cirrhose

B/. Tumeurs primitives 1/. Adénomes Peu fréquent ( +chat que chien) Masse de couleur claire, bien délimitée

travées d’hépatocytes de plusieurs couches d’épaisseur, séparées par des sinusoïdes dilatés ou des Page 23 sur 26

Module anatomie pathologique – Pathologie du foie

lacunes remplies de sang, absence d’espaces portes et de veines centrolobulaires Caractère très uniforme des hépatocytes, lipidose et surcharge glycogénique fréquentes 2/. Adénocarcinomes Rare lésion unique ou multiple, à caractère infiltrant plus marqué

pléomorphisme cellulaire plus prononcé

3/. Cholangiomes Très rare chez le chien, plus fréquent chez le chat

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Module anatomie pathologique – Pathologie du foie

Lésion d’aspect kystique

4/. Cholangiocarcinomes rare, très agressifs, métastases en semaille

C/. Métastases tumorales Les lymphomes : hypertrophie diffuse généralisée avec décoloration sans diminution notable de consistance

Les hémangiosarcomes : multiples lésions cavitaires de couleur noire remplies de sang

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Module anatomie pathologique – Pathologie du foie

Les carcinomes et adénocarcinomes : multiples lésions de couleur claire de consistance ferme

Carcinome mammaire

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CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire

PATHOLOGIES DE L’APPAREIL RESPIRATOIRE PLAN

I. Rappels : structure et fonction.........................................................................................................1 II. Flore normale de l'appareil respiratoire...........................................................................................5 III. Portes d'entrée dans le système respiratoire..................................................................................5 IV. Mécanismes de défense de l'appareil respiratoire...........................................................................6 V. Examen post-mortem de l'appareil respiratoire............................................................................11 VI. Les principales lésions de l'appareil respiratoire............................................................................12 VII. Photos à reconnaitre.....................................................................................................................70 VIII. Corrélation histologie - macroscopie...........................................................................................77

I/. RAPPELS : STRUCTURE ET FONCTION L’appareil respiratoire est composé de 3 parties 

Les voies de conduction de l’air, avec les voies aériennes supérieures et les voies aériennes inférieures



Les voies transitionnelles



Le système d'échange gazeux

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire

A/. Les voies de conduction de l’air Les voies de conduction de l'air incluent - les cavités nasales et les sinus - le nasopharynx - le larynx - la trachée - les bronches extra et intrapulmonaires L’ensemble de ces voies de conduction est tapissé par un épithélium pseudostratifié cilié renfermant une proportion variable de cellules caliciformes. Epithélium de type respiratoire L’épithélium est dit pseudostratifié car il semble pluristratifié mais les cellules reposent toutes sur une lame basale. Il est constitué de cellules cylindriques ciliées au niveau de leur pôle apical, de cellules de réserve à la base de l’épithélium (flèches en pointillées) et de cellules caliciformes (flèches pleines), régulièrement réparties.

Représentation schématique de l’appareil mucociliaire : les cellules ciliées et les cellules caliciformes reposent sur la membrane basale. Le mucus sécrété par les cellules caliciformes forme en surface une couche dans laquelle sont piégées les particules inhalées qui sont ensuite drainées, grâce aux mouvements synchrones des cils, vers le carrefour pharyngé. A ce niveau, il est dégluti ou expectoré.

B/. Les voies transitionnelles Elles sont composées des bronchioles qui servent de zone de transition entre les voies de conduction (ciliées) et le système d’échange gazeux (alvéoles). La disparition des cils dans le système transitionnel est progressive. Dans les bronchioles proximales ils deviennent espacés et moins hauts pour disparaitre complètement dans les bronchioles distales. Les bronchioles normales ne renferment pas de cellules caliciformes mais d’autres types de cellules sécrétrices notamment les cellules de Clara et des cellules neuroendocrines. Les cellules de Clara appelées également cellules sécrétrices bronchiolaires, renferment de nombreux organites qui jouent un rôle actif dans la détoxification des xénobiotiques (substances étrangères). Elles ont également un rôle de cellules souches dans la réparation et le remodeling de l’appareil respiratoire. Enfin elles ont un rôle dans l’immunité innée par sécrétion de protéines (collectines) et de surfactant. Page 2 sur 80

Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire Chez les carnivores et les singes et dans une moindre mesure chez les chevaux on observe dans les bronchioles terminales des interruptions de l’épithélium cubique mettant en communication la lumière bronchiolaire avec les alvéoles (= bronchioles respiratoires) (cf cours d’histologie appareil respiratoire).

Bronchiole normale de rat : Paroi fine composée d’une membrane basale, de muscle lisse et de tissu conjonctif. Au niveau de la lumière on observe des cellules de Clara faisant protrusion (flèches) (Mac Gavin, coloration HE).

Bronchiole respiratoire normale de chien : La paroi de la bronchiole est tapissée par un épithélium cubique reposant sur une membrane basale, du muscle lisse et du tissu conjonctif. La paroi est parfois interrompue formant des communications entre la lumière de la bronchiole et les alvéoles (flèches).

C/. Le système d’échanges gazeux Le système d’échange gazeux dans l’appareil respiratoire de tous les mammifères est composé de canaux alvéolaires et de millions d’alvéoles. Les alvéoles sont tapissées par un épithélium simple formé de pneumocytes de type I et de pneumocytes de type II. Les pneumocytes I sont majoritaires. Ce sont des cellules pavimenteuses : seuls leurs noyaux sont visibles en microscopie optique et font saillie dans la lumière. Les pneumocytes II, moins nombreux, sécrètent le surfactant. Cet épithélium repose sur une membrane basale.

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire Les septa interalvéolaires (entre 2 alvéoles) sont composés d’un tissu conjonctif lâche renfermant les capillaires de l’hématose et des cellules septales, qui ont un rôle de soutien et de défense.

Poumon de rat normal B : bronchioles Flèche : plèvre viscérale * : alvéoles

Barrière air-sang : une fine membrane sépare le compartiment sanguin de l'air alvéolaire. Elle est composée des extensions cytoplasmiques des pneumocytes de type I, d'une double membrane basale et des extensions cytoplasmiques des cellules endothéliales. Les trois parties de l’appareil respiratoire peuvent être lésées secondairement à l’exposition à de nombreux agents infectieux, à des particules, à des gaz et des vapeurs toxiques présentes dans l’air. Page 4 sur 80

Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire La vulnérabilité par voie aérogène est due :  A la surface importante des alvéoles pulmonaires qui est l’interface entre le sang et l’air inspiré 

Au grand volume d’air passant continuellement dans les poumons



A la grande quantité d’éléments pathogènes pouvant être présents dans l’air

Chez l’Homme il est estimé que la surface des alvéoles pulmonaires est environ de 200m 2, soit l’équivalent d’un court de tennis, et la quantité d’air atteignant les poumons chaque jour de 9000 litres. La surface d’un poumon de cheval est estimée à environ 2000m2. Les poumons sont également sensibles aux agents pathogènes (agents infectieux, toxines, emboles) présents dans le sang. Ceci s’explique par le fait que la totalité du volume d’éjection du ventricule droit va aux poumons et environ 9% du volume sanguin total est localisée dans les vaisseaux pulmonaires. Le lit capillaire pulmonaire est le plus étendu du corps avec une surface de 70m 2 chez l’homme (= équivalent de 2400 km de capillaires avec 1ml de sang remplissant 16km de capillaires).

II/. FLORE NORMALE DE L’APPAREIL RESPIRATOIRE Le système respiratoire a sa propre flore bactérienne comme tout système en contact avec le milieu extérieur. Chez un animal en bonne santé, la mise en culture d’un écouvillon stérile introduit dans les cavités nasales met en évidence de nombreuses bactéries comme Mannheimia haemolytica chez les bovins, Pasteurella multocida chez les chats, les bovins et les porcins et Bordetella bronchiseptica chez les chiens et les porcins. La flore normale ne se retrouve que dans les parties proximales du système de conduction. La partie thoracique de la trachée, les bronches et les poumons sont normalement stériles. Le type de bactéries présentes dans la flore nasale varie considérablement suivant l’espèce et la localisation géographique. Certaines bactéries de la flore normale sont potentiellement pathogènes et peuvent causer des infections respiratoires importantes, quand les moyens de défense ne sont plus efficaces (ex : Mannheimia haemolytica). Il a été démontré expérimentalement qu’en permanence des microorganismes de la flore nasale arrivent dans les poumons. Mais grâce aux moyens de défense, le poumon normal reste stérile.

III/. PORTES D’ENTREE DANS LE SYSTEME RESPIRATOIRE Il existe 3 portes d'entrée :  la voie aérogène : entrée d’agents pathogènes tels que virus, bactéries, mycoplasmes et champignons, mais aussi des corps étrangers (dont des particules alimentaires), des gaz toxiques… . Il s’agit de la voie la plus fréquente des infections respiratoires chez les animaux domestiques.  la voie hématogène : agents infectieux, toxines et emboles. Cette porte d’entrée est fréquemment observée dans les septicémies, les bactériémies et pour les protozoaires et les virus ayant pour cible les cellules endothéliales. Page 5 sur 80

Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire 

par extension directe : passage dans la cavité thoracique lors de plaies pénétrantes, de morsures, de rupture de l’œsophage thoracique, de perforation du diaphragme…

Agents pathogènes, allergènes et substances toxiques retrouvés dans l'air inhalé : Type de pathogènes Agents infectieux Productions animales ou végétales

Gaz toxiques Produits chimiques

Agents pathogènes Virus, chlamydia, bactéries, champignons, protozoaires Squames, plumes, chitine des insectes, acariens, graine, bois, coton NH3, H2S, NO2, SO2 Solvants organiques et inorganiques, herbicides, amiante, nickel, plomb

IV/. MECANISMES DE DEFENSE DE L’APPAREIL RESPIRATOIRE Les caractéristiques de taille, forme, dispersion et dépôt des particules dans l’air inspiré sont étudiées en aérobiologie. Il est important de connaitre la différence entre dépôt, clairance et rétention des particules inhalées : - Le dépôt est le processus par lequel les particules de différentes taille et forme sont piégées dans des régions spécifiques de l’appareil respiratoire. - La clairance est le processus par lequel les particules déposées sont détruites, neutralisées ou enlevées de la muqueuse. Les principaux mécanismes impliqués dans la clairance sont le jetage, la toux, le transport muco-ciliaire et la phagocytose. - La différence entre dépôt et clairance s’appelle la rétention. Une rétention anormale de particules, résultant de l’augmentation du dépôt, de la diminution de la clairance ou d’une combinaison des deux, est le mécanisme pathogénique sous-jacent de nombreuses maladies pulmonaires. La configuration anatomique des cavités nasales et des bronches joue un rôle unique en prévenant ou en réduisant la pénétration d’agents nuisibles pour les poumons particulièrement dans les alvéoles qui sont la partie la plus vulnérable de l’appareil respiratoire : • •

•

L’étroitesse du méat des cavités nasales et la structure des cornets nasaux créent des turbulences qui entrainent le dépôt des particules de taille ≥ à 10μ sur la muqueuse nasale. Les particules < à 10μ rencontrent une seconde barrière au niveau du carrefour trachéobronchique et de la bifurcation des grosses bronches. Les changements abrupts de direction de l’air entrainent le dépôt des particules de 2 à 10μ sur la muqueuse bronchique. Dans le système transitionnel et le système d’échange, la vitesse de l’air est relativement lente et les particules de 2μ ou moins se déposent par sédimentation ou par diffusion. Les aérosols infectieux renfermant des virus ou des bactéries de taille variable (0.01 à 2μ) peuvent typiquement accéder à la région bronchiolo-alvéolaire. Page 6 sur 80

Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire En plus de la taille, il est important de considérer la forme, la longueur, la charge électrique et l’humidité des particules. Exemple : l’amiante est une très longue particule (200μ) mais dont le diamètre est faible (1μ). Quand elle est inhalée, elle peut arriver jusqu’au poumon. Elle y est responsable d’inflammation chronique et de fibrose, et peut être à l’origine d’une tumeur (mésothéliome).

A/. Mécanismes de défense du système de conduction 1/. La clairance muco-ciliaire La clairance muco-ciliaire est le principal mécanisme de défense du système de conduction. L’appareil muco-ciliaire est un moyen de défense mécanique de l’appareil respiratoire au niveau des cavités nasales, de la trachée et des bronches. Il appartient aux mécanismes de défenses non spécifiques de l’organisme. Il comprend les cils et le mucus. Le mucus est synthétisé par les cellules caliciformes et les glandes muqueuses, puis sécrété à la surface de l’épithélium. Il est formé de 2 phases : - une phase liquide au contact des cellules, phase dans laquelle les cils peuvent battre - une phase solide en surface, à l’extrémité des cils et au contact de l’air Le film solide agglutine les particules, les agents pathogènes. Il migre sur le film liquide grâce aux mouvements synchrones des cils, et permet ainsi le drainage du film de mucus de la profondeur vers le carrefour pharyngé. S’il est abondant, il peut être à l’origine d’une toux. Le transport muco-ciliaire est physiologiquement plus rapide dans les voies proximales que dans le voies distales. L’escalator muco-ciliaire joue également un rôle important dans la prévention des lésions causées par les gaz toxiques. Si un gaz toxique soluble rentre en contact avec le mucus il peut se dissoudre et diminuer la concentration de gaz atteignant les alvéoles. Si le transport ciliaire est réduit (perte des cils) ou la production de mucus excessive, la toux est un mécanisme important pour nettoyer les voies aérophores. Le mucus est composé : - d’eau à 96% - de glycoprotéines - d’immunoglobulines : surtout Ig A sécrétoires mais aussi Ig G, Ig M - d’α1-antitrypsine, lysozyme, interféron, lipides… .L’ α1-antitrypsine neutralise la trypsine relarguée par les polynucléaires lors de leur mort et donc limite son action sur les parois des voies respiratoires. L’efficacité de l’appareil muco-ciliaire dépend de l’intégrité : • des mouvements ciliaires. La fumée, les gaz irritants, ainsi que les virus peuvent altérer les cils et leurs mouvements, provoquant une cilio-stase • de la qualité et de la quantité de mucus. Un air très sec peut déshydrater le mucus le rendant moins fonctionnel (perte des 2 phases), tout comme les polluants, la diminution de la température de l’air inspiré…

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire 2/. Cellules associées à l’épithélium cilié : les cellules M

Les cellules M sont des cellules épithéliales modifiées recouvrant le tissu lymphoïde associé aux bronches (BALT), situées stratégiquement au carrefour des bronches et des bronchioles. A ce niveau les particules inhalées et les antigènes solubles sont phagocytés et transportés par les macrophages, les cellules dendritiques ou d’autres cellules présentatrices d’Ag dans le BALT permettant aux lymphocytes B et T d’entrer en contact avec les substances pathogènes. Les lymphocytes pulmonaires ne sont pas quiescents dans le BALT mais sont en continuelle recirculation avec d’autres organes et contribuent aux réponses immunitaires cellulaires (lymphocytes T helper, cytotoxiques ou suppresseurs) et humorales. Les immunoglobines A (IgA) produites par les plasmocytes de la muqueuse et à un moindre degré les IgG et IgM jouent un rôle dans l’immunité locale du système de conduction particulièrement en empêchant l’attachement des pathogènes aux Cils.

B/. Mécanismes de défense du système d’échange Les alvéoles n’ont ni cils, ni mucus, leur moyen de défense provient donc essentiellement de la phagocytose effectuée par les macrophages alvéolaires. Ces cellules hautement phagocytaires (qui ne doivent pas être confondues avec les macrophages intravasculaires) proviennent en grande partie des monocytes sanguins et à un moindre degré de macrophages interstitiels. Le nombre de macrophages alvéolaires dans la lumière alvéolaire est en relation avec le nombre de particules inhalées atteignant les poumons. La capacité d’augmenter rapidement (quelques heures) le nombre de cellules phagocytaires est vitale pour protéger le poumon contre du matériel étranger particulièrement quand la charge de particules inhalées est élevée. Contrairement aux macrophages tissulaires, la durée de vie des macrophages alvéolaires est relativement courte (quelques jours) et ils sont continuellement renouvelés par la migration de monocytes sanguins. Ils jouent un rôle important dans les mécanismes de défense innée contre les bactéries inhalées sans nécessité d’une réaction inflammatoire. Les bactéries atteignant les alvéoles sont rapidement phagocytées et les enzymes lysosomiales sont déversées dans les phagosomes. Excepté pour les bactéries résistantes à la phagocytose intracellulaire (ex : Mycobacterium tuberculosis, Listeria monocytogenes, Brucella abortus, certaines Salmonella), la majorité des bactéries sont détruites par les macrophages alvéolaires activés. Les poussières, le pollen, les spores ou des hématies sont phagocytés de la même façon. Les macrophages quittent les alvéoles soit en migrant au niveau des bronchioles puis en atteignant le pharynx par l’appareil muco-ciliaire, soit par drainage dans les noeuds lymphatiques trachéobronchiques. La destruction des agents infectieux et des particules inhalées et un mécanisme faisant intervenir de nombreux récepteurs (comme les récepteurs Fc, récepteurs pour le complément C3b, C3a, C5a, récepteur pour TNF, récepteurs Toll like… ) et des sécrétions pulmonaires. Les interactions cellulaires sont complexes et font intervenir les macrophages alvéolaires, les pneumocytes, les cellules endothéliales, les lymphocytes, les plasmocytes, les natural killer (NK) et les cellules dendritiques. Les anticorps (réponse immunitaire acquise) sont également importants dans la protection de tractus respiratoire contre les pathogènes inhalés. Les IgG sont les anticorps les plus importants au niveau des alvéoles et agissent essentiellement comme anticorps opsonisants. En plus des anticorps il y a différentes sécrétions libérées dans l’alvéole et qui contribuent à la défense des poumons. Les plus importants sont la transferrine, les peptides anioniques et le surfactant. Page 8 sur 80

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Macrophages alvéolaires : lavage broncho-alvéolaire d’un porc sain. Les macrophages alvéolaires, caractérisés par un abondant cytoplasme vacuolisé sont les cellules prédominantes chez un animal en bonne santé.

Représentation schématique d’un macrophage alvéolaire : A noter : les récepteurs membranaires, l’attachement des bactéries aux récepteurs, la présence de pseudopodes permettant l’internalisation de la bactérie et la formation des phagolysosomes permettant la destruction de la bactérie ingérée.

C/. Mécanismes de défense contre les agents pathogènes sanguins Les poumons sont également sensibles aux pathogènes sanguins (agents infectieux, toxine, emboles).  Les cellules de Küpffer et les macrophages spléniques sont les premières cellules responsables de l’élimination des pathogènes sanguins chez le chien, quelques rongeurs et l’homme.  En revanche les cellules responsables de l’élimination des particules circulantes, des bactéries et les toxines, chez les ruminants, le chat, le cheval et le porc sont les macrophages intravasculaires, une population distincte de phagocytes résidents dans les capillaires pulmonaires. Chez le porc 16% de la surface des capillaires pulmonaires est bordée de macrophages intravasculaires. Chez les ruminants, 95 % de particules ou de bactéries marquées sont rapidement phagocytées par les macrophages intravasculaires. Dans des conditions anormales (comme des sépticémies), la libération excessive de cytokines par les macrophages intravasculaires peut entrainer des lésions aiguës des poumons.

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D/. Mécanismes de défense contre les agents oxydants Les poumons (compte tenu de leur environnement riche en oxygène et des nombreuses réactions métaboliques) ont besoin de moyens de défense efficace contre le stress oxydatif. Ces lésions cellulaires sont causées par des gaz oxydants (NO2, ozone SO2, fumée de cigarette), par des métabolites toxiques produits localement ou arrivant par voie sanguine (3 méthyl indole par exemple) ou par des radicaux libres libérés par les cellules phagocytaires pendant l’inflammation. Les principaux moyens de défense sont des antioxydants dont les principaux sont :  la superoxyde dismutase  la glutathion peroxydase  la catalase  la vitamine C et la vitamine E Ces antioxydants sont présents dans les cellules alvéolaires et bronchiolaires ainsi que dans le tissu interstitiel. Résumé des principaux mécanismes de défense de l’appareil respiratoire : Régions de l’appareil respiratoire Système de conduction : nez, trachée et bronches Système transitionnel : bronchioles Système d’échange : alvéoles

Mécanismes de défense Clairance muco-ciliaire, anticorps, lysozyme, mucus Cellules de Clara, antioxydants, lysozyme, anticorps Macrophages alvéolaires (pathogènes inhalés), macrophages intravasculaires (pathogènes circulants), anticorps opsonisants, surfactant, antioxydants

E/. Dysfonctionnement des mécanismes de défense de l’appareil respiratoire Il peut y avoir un dysfonctionnement des mécanismes de défense lors :  d’infections virales. On observe une diminution de la fonction phagocytaire des macrophages alvéolaires, généralement associée à une diminution de la clairance mucociliaire, d’une ciliostase, une diminution de la phagocytose, une apoptose des macrophages alvéolaires… Dans de nombreux cas une immunisation contre les infections virales prévient ou réduit l’effet synergique des virus et donc l’incidence des pneumonies bactériennes secondaires.  d’inhalation de gaz toxiques : notamment l’hydrogène sulfuré (H2S) et l’ammoniaque (fréquents dans les bâtiments d’élevage mal ventilés).  d’une immunodéficience congénitale ou acquise (virus)  d’une déshydratation, d’une acidose, d’une endotoxémie, d’un stress, d’une anesthésie, d’une urémie…

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Clairance pulmonaire et rétention après inhalation expérimentale de bactéries. Quand de nombreuses bactéries sont inhalées, les défenses normales éliminent rapidement les micro-organismes des poumons (ligne de ronds). Lorsque les mécanismes de défense sont modifiés par une infection virale, les bactéries ne sont plus éliminées et elles se multiplient (ligne de triangles).

V/. EXAMEN POST-MORTEM DE L’APPAREIL RESPIRATOIRE Le tractus respiratoire doit être examiné de façon systématique :  vérification du vide pleural avant section du diaphragme  recherche d’éventuelles adhérences entre les séreuses  recherche d’un épanchement thoracique avec caractérisation et quantification (exemple : présence de 300 ml d’un liquide jaune clair transparent)  la langue, le pharynx, l’œsophage, la trachée et les viscères thoraciques sont enlevés ensemble  incision du larynx, de la trachée et des bronches. La muqueuse normale est rose et lisse. La présence d’un liquide spumeux signe un œdème souvent agonique (cf. lésions vasculaires du poumon). On peut également observer la présence de particules alimentaires. Un examen attentif de la muqueuse est alors nécessaire, ces débris alimentaires pouvant être un reflux agonique ou secondaire au déplacement de la carcasse.

Poumon normal de porc. La couleur très pâle est due à la saignée. Un poumon non exsanguiné est rose plus foncé.

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire Comme pour tous les autres organes, il faut observer la taille, la forme la couleur, la consistance et l’aspect de la tranche de section. La consistance est un critère très important pour les poumons (cf. pneumonie). Les principales modifications observées sont une augmentation de la consistance (ferme à dure), un aspect élastique (caoutchouc) ou crépitant (emphysème). La palpation des poumons peut également permettre de détecter des nodules ou des abcès non visibles extérieurement. La distribution des lésions est généralement décrite comme focale, multifocale, localement extensive ou diffuse. La topographie des lésions est également importante (lésions cranio-ventrales, dorsocaudales, diffuse….). Dans le rapport d’autopsie il faut également estimer l’extension des lésions le plus souvent exprimés en % (exemple : consolidation cranio-ventrale de 40 % des poumons). Deux méthodes sont utilisées pour examiner les structures nasales ; soit une section longitudinale, soit une section transverse au niveau de la 2ème prémolaire. Cette dernière méthode est celle utilisé chez les porcs suspects de rhinite atrophique.

VI/. LES PRINCIPALES LESIONS DE L’APPAREIL RESPIRATOIRE A/. Lésions des cavités nasales et des sinus 1/. Rappels histologiques Les cavités nasales sont tapissées d’une muqueuse constituée d’un épithélium reposant sur un chorion. L’épithélium est cylindrique cilié pseudotratifié comportant de nombreuses cellules caliciformes. Sous cet épithélium, le chorion, richement vascularisé renferme des glandes séreuses et des glandes muqueuses. La partie crâniale de chaque cavité nasale est bordée par un épithélium malpighien kératinisé (épithélium plus résistant). Il existe une zone de transition entre cet épithélium et l’épithélium de type respiratoire. Dans la partie dorso-caudale des cavités nasales l’épithélium est olfactif (épithélium cylindrique pseudostratifié fait de 3 types de cellules : les cellules sensorielles olfactives, des cellules sustentaculaires et des cellules basales). 2/. Pattern de réaction aux lésions L’épithélium cilié, pseudostratifié est très sensible aux agents pathogènes. Il répond à une agression par : - exfoliation-régénération (cf. photo et schéma ci-dessous) lors d’infection virale par exemple (Herpes virus bovin de type 1, Herpes virus félin de type 1, Adénovirus canin de type 2, para influenza canin de type 2…) - hyperplasie des cellules caliciformes, lors d’un phénomène chronique. Il y a hyperplasie des cellules caliciformes avec hyperproduction de mucus et dysfonctionnement de l’appareil mucociliaire. Page 12 sur 80

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métaplasie malpighienne, lors d’un phénomène chronique sévère. L’épithélium cilié est transformé en un épithélium de remplacement de type malpighien pluristratifié, plus résistant. Mais l’appareil muco-ciliaire est alors non fonctionnel, les cils disparaissent, le mucus n’est plus synthétisé et les défenses diminuent. Cette réaction est fréquente chez les fumeurs….

L’épithélium olfactif répond par le même pattern d’exfoliation-régénération que l’épithélium cilié mais il a des capacités plus limitées de régénération (bien que les neurones de le la muqueuse olfactives aient la capacité unique de régénérer). Quand les lésions sont extensives, les zones ulcérées sont remplacées par un épithélium cilié ou malpighien : diminution ou perte de l’olfaction L’épithélium malpighien comparé aux 2 autres types d’épithélium est relativement résistant. Rappel : la métaplasie est un phénomène qui transforme un type cellulaire en un autre type cellulaire. Par exemple, la métaplasie malpighienne transforme l’épithélium respiratoire en épithélium malpighien. La métaplasie malpighienne est un phénomène focal. De ce fait, en aval de la lésion le mucus est produit et l’appareil muco-ciliaire est fonctionnel. Les poussières, piégées par le mucus, remonteront jusqu’au niveau de la lésion. En aval de la lésion, le mucus s’accumule. Les particules seront éliminées par la toux. Epithélium normal et lésé après exposition à un gaz irritant dans une muqueuse nasale de rat :

1er jour : lors de la destruction des cellules par l’agent pathogène, il ne reste que la membrane basale. 2ème jour : si l’agent pathogène est peu agressif et si la membrane basale n’est pas lésée, la multiplication des cellules basales de réserve permet la régénération de l’épithélium. Au début, les cellules sont peu différenciées (non ciliées). 10ème jour : la régénération est totale, l’épithélium est de nouveau fonctionnel (cellules ciliées…). Il n’y a aucune séquelle pour l’animal.

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Polynucléaires neutrophiles

Cellules caliciformes

Cellules ciliées

Représentation schématique des lésions et de la réparation de l’épithélium respiratoire Si la membrane basale est détruite, la régénération ne peut plus se faire et la cicatrisation se fera par formation d’un tissu de granulation et fibrose.

3/. Lésions métaboliques

Elles sont rares dans les cavités nasales et les sinus. On peut observer chez les chevaux une amyloidose nasale. Macroscopiquement on observe un épaississement diffus ou nodulaire de la muqueuse formant une pseudotumeur avec un rétrécissement des cavités nasales. A l’histologie on observe le dépôt d’une substance éosinophile colorée par le rouge Congo. La substance amyloïde est de type AL. 4/. Lésions vasculaires • •

•

Congestion active ou hyperémie, elle correspond au premier temps de l’inflammation (phase vasculaire). Congestion passive consécutif à un mauvais retour veineux. Elle est souvent non spécifique à l’autopsie et survient de façon agonique. Au moment de la mort les battements cardiaques sont de plus en plus faibles. Le retour veineux se fait moins bien, d’où la congestion. Les muqueuses sont alors très rouges. Hémorragies : -

épistaxis : terme clinique employé pour désigner un écoulement de sang par le nez quelle qu’en soit l’origine (muqueuse nasale ou parenchyme pulmonaire). Le sang peut provenir de traumatismes, d’érosions des vaisseaux sous-muqueux par une inflammation (ex : mycose des poches gutturales) ou de tumeurs.

-

hématome progressif de l’ethmoïde, uniquement chez le cheval : C’est une formation pseudo tumorale, à l’origine d’une épistaxis unilatérale. On le rencontre plus fréquemment chez les chevaux âgés, mais on n’en connaît pas la cause. Il peut progressivement augmenter de taille et obstruer la cavité nasale. L’animal présente des pertes chroniques de sang et des troubles respiratoires. Page 14 sur 80

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1

On observe dans l’éthmoïde la formation d’un hématome encapsulé.

5/. Lésions inflammatoires Suivant la localisation de l’inflammation on distingue des rhinites (inflammation de la muqueuse nasale) et des sinusites (inflammation des sinus). Ces 2 lésions sont assez fréquemment associées. On parle alors de rhino-sinusite. 5.1/. Rhinites Les différentes rhinites sont classées en fonction de la nature de l’exsudat en rhinites séreuse, catarrhale, suppurée, fibrineuse ou granulomateuse : 





Séreuses, les plus banales, bénignes. Elles se caractérisent par une hyperhémie et des écoulements clairs. Elles peuvent être causées par des irritants, de l’air froid, des phénomènes allergiques ou des virus. Ce sont « les rhumes ». Catarrhales : rhinites un peu plus sévères avec augmentation de la production de mucus par augmentation de l’activité des cellules caliciformes et des glandes muqueuses. Les écoulements sont plus muqueux renfermant parfois quelques cellules desquamées, des leucocytes et des débris cellulaires. Si la rhinite devient chronique on observera une hyperplasie des cellules caliciformes. Suppurées : caractérisées par un exsudat neutrophilique. Elles sont plus sévères et accompagnées par une nécrose de la muqueuse et une infection bactérienne secondaire. Exsudat épais et opaque de couleur blanche à verte en fonction de la bactérie en cause et du type de leucocytes prédominant dans l’exsudat (polynucléaires neutrophiles ou éosinophiles).

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire Rhinite suppurée chez un porc : le septum nasal a été enlevé, pour permettre de voir les cornets. La muqueuse est hyperhémique, recouverte d’un exsudat purulent.



Fibrineuses : elles surviennent quand la lésion entraine une augmentation marquée de la perméabilité vasculaire avec exsudation du fibrinogène plasmatique qui coagule en fibrine. Cette fibrine s’accumule à la surface de la muqueuse sous forme de « fausses membranes ». Si l’exsudat fibrineux peut être enlevé laissant une muqueuse sous-jacente intacte, on parle de rhinites pseudodiphtériques. Si les pseudomembranes sont difficiles à enlever et entrainent une ulcération de la muqueuse, on parle de rhinite fibrino-nécrotique ou diphtérique (photo 3). Les champignons comme les aspergillus causent des rhinites fibrino-nécrotiques sévères (photo4).

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Coupe transversale de cavités nasales de chien

Coupe sagittale de tête de bovin On observe un enduit fibrinonécrotique (flèche) dans les cavités nasales. Il s’ag it d’une rhinite fibrino-nécrotique. Elle est associée à des lésions identiques dans le larynx (laryngite) et la trachée: IBR.

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire 

Granulomateuses : caractérisées par l’infiltration de la muqueuse et de la sous-muqueuse par des macrophages activés mêlés à des lymphocytes et des plasmocytes. Quand l’inflammation est sévère, elle peut donner naissance à des nodules polypoïdes qui peuvent secondairement entrainer une obstruction des cavités nasales. Les rhinites granulomateuses sont généralement associées à une inflammation allergique chronique ou à une infection par des agents infectieux spécifiques comme dans la tuberculose, la rhinosporidiose (photo 5) ou les mycoses systémiques. Des corps étranger peuvent également entrainer une rhinite granulomateuse. Ces différents types d’inflammation peuvent se succéder dans le temps (séreuse -> catarrhale-> suppurée) ou être associées (inflammation muco-purulente, fibrino-hémorragique, pyogranulomateuse..).

5.2/. Etiologie des rhinites

L’étiologie peut être :  Virale - Herpesvirus chez le chat, le chien, le cheval et les bovins. L’IBR (infectious bovine rhinotracheitis) due au BHV1 (Bovine herpes virus de type1) provoque des rhinites fibrineuses et fibrino-nécrotiques après surinfection par Fusobacterium necrophorum. - Adénovirus canin de type 2 (un des agents étiologiques de la toux de chenil) - Cytomégalovirus (β-herpes virus), responsable de la rhinite à inclusions du porc. Elle se rencontre chez les porcelets de moins de 5 semaines. Des inclusions basophiles de grande taille s’observent dans le noyau des cellules de l’épithélium nasal et des glandes. - Calicivirus : chez le chat - Influenza virus  -

bactérienne Bordetella bronchiseptica Pasteurella multocida, chez les bovins, lapins, chiens… Streptococcus equi (gourme) Chlamydophila psittaci, chlamydia felis mycoplasmes



fongique : Aspergillus, Cryptococcus neoformans, chez le chat et plus rarement le chien

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire

 parasitaire : - Oestrus ovis, chez les ovins. C’est une myiase, les larves de diptères se développant dans les sinus et les cavités nasales. Observée surtout chez le mouton mais décrite chez les chèvres, les chiens et l’homme. La présence des larves cause une irritation chronique et une rhino sinusite érosive et purulente. Rarement, lors d’infestation massive, le parasite peut traverser la lame criblée de l’éthmoïde, et passer dans la boîte crânienne

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7 - Linguatula serrata : paras ite hématophage en forme de langue de 1 à 2cm de long. Rare. S’observe chez les carnivores. Coupe transversale des cavités nasales de chien : présence de Linguatula serrata (flèche)

- Rhinosporidium Seeberi : protiste pouvant entrainer une rhinite granulomateuse chez les chevaux, les bovins, les chiens et les chats.

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Rhinite granulomateuse : Rhinosporidium seeberi

allergique, ce sont souvent des rhinites séreuses entrainant le développement d’une méningite

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire 5.3/. Rhinite atrophique du porc Etiologie : La rhinite atrophique du porc est une dominante pathologique de l’espèce porcine, observée chez les porcelets. Son étiologie est complexe. L’association de 2 bactéries est essentielle :  Pasteurella multocida : certaines souches sont toxinogènes. Leur toxine provoque la diminution de l’ostéogenèse.  Bordetella bronchiseptica : elle possède un Ag capsulaire qui entraîne une augmentation de l’ostéoclasie (= lyse osseuse). De plus, des facteurs environnementaux, génétiques et nutritionnels ainsi que des virus peuvent intervenir dans l’étiologie de cette pathologie. Aspect macroscopique : Le diagnostic peut se faire à l’abattoir sur une coupe transversale des cavités nasales (entre la première et la deuxième prémolaire) L’atrophie des cornets nasaux est unilatérale ou bilatérale, et débute en général par les cornets ventraux. La sévérité des lésions n’est pas proportionnelle à la sévérité des signes cliniques (jetage, toux).

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Lésions de rhinite atrophique (coupe transversale) A: cornets normaux. De B à D : différents degrés de rhinite atrophique : B : atrophie modérée symétrique. C : atrophie unilatérale droite avec déviation du septum à gauche D : atrophie bilatérale symétrique marquée.

Lésion de rhinite atrophique avec déviation du groin. Si la maladie est à un stade évolué, le septum nas al est dévié. La lésion se traduit macroscopiquement par la déviation du groin de l’animal.

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire 6/. Lésions tumorales Les tumeurs sont soit primitives soit secondaires. Elles sont rares dans les deux cas. 6.1/. Tumeurs primitives Les tumeurs surviennent à partir d’un des tissus constituant les cavités nasales : l’os, le cartilage, le tissu conjonctif, les vaisseaux, les cellules glandulaires, l’épithélium de surface. En théorie, il existe donc une grande variété de tumeurs, mais en général, les tumeurs sont d’origine épithéliale et maligne. Ce sont donc des carcinomes. Elles s’observent plus fréquemment chez les chiens doligocéphales (Colley, Berger Allemand, Airedale terrier… : crâne allongé). Elles sont assez rarement à l’origine des métastases, mais sont envahissantes et donc de mauvais pronostic.

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Coupe sagittale de tête de chien avec carcinome nasal. La tumeur provoque une ostéolyse unilatérale au départ. L’accroissement de la tumeur entraine souvent un effondrement du septum nasal et permet à la tumeur d’envahir l’autre cavité nasale. Bien que les métastases soient rares, les récidives fréquentes associées à l’envahissement local en font une tumeur de mauvais pronostic.

Les tumeurs primitives sont rares chez l’animal, excepté la tumeur nasale enzootique d’origine virale, due à un rétrovirus survenant chez les petits ruminants et les bovins. Il s’agit d’un adénocarcinome localement invasif mais ne donnant pas de métastases.

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Coupe sagittale de tête d’ovin Aspect macroscopique d’un carcinome nasal enzootique chez un mouton, il envahit la cavité nasale.

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Mouton atteint d’un carcinome nasal enzootique. On remarque une déformation des cavités nasales et une hypersécrétion de mucus, la tumeur étant formée de cellules sécrétantes.

12 Histologie du carcinome nasal enzootique chez un mouton. Les cellules tumorales sont bien différenciées. Elles ressemblent aux cellules d’origine qui sont donc reconnaissables : polarisées, noyau basal, peu de mitoses, peu d’atypies. La tumeur est à la limite d’être histologiquement bénigne, mais elle est envahissante.

6.2/. Tumeurs secondaires Elles sont rares. Le plus souvent, ce sont des métastases de lymphome (fréquent chez le chat). B/. Lésions des poches gutturales, du larynx et de la trachée 1/. Lésions des poches gutturales Les poches gutturales sont des diverticules de 300 à 500 ml présents à la partie ventrale de la trompe d’Eustache, uniquement chez le cheval. Elles sont exposées au mêmes pathogènes que les voies respiratoires supérieures et ont des problèmes de drainage (comme les sinus). Les lésions sont essentiellement inflammatoires. Les 2 plus fréquentes sont :  l’empyème des poches gutturales dû à Streptococcus equi. Il s’agit souvent d’une séquelle de la gourme, les poches sont alors remplies de pus.

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Empyème des poches gutturales : gonflement en région cervicale (à gauche), poche gutturale remplie d'un exsudat purulent (à droite)



mycose des poches gutturales souvent due à Aspergillus fumigatus ou parfois à d’autres espèces d’Aspergillus. Cette lésion est habituellement unilatérale et est souvent secondaire à l’inhalation de foin moisi. Macroscopiquement les parois dorsale et latérale sont recouvertes par un exsudat fibrinonécrotique.

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On note la présence d’exsudat fibrinonécrotique hémorragique (flèche)

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire A l’histologie, l’inflammation nécrotique est sévère avec vascularite et présence d’hyphes fongiques. Présence de nombreux hyphes fongiques mêlés à de la nécrose (Coloration HE)

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Les champignons ont en effet un tropisme particulier pour les vaisseaux sanguins et provoquent des vascularites. Il y a un risque de rupture de la carotide interne.

17 Hémorragie unilatérale (flèche) par rupture de la carotide interne secondaire à une mycose des poches gutturales.

2/. Lésions du larynx La majorité des lésions inflammatoires ont un aspect identique aux lésions inflammatoires décrites dans les cavités nasales. Ne seront citées dans cette partie que les lésions du larynx ayant une importance particulière, notamment l’hémiplégie laryngée, l’œdème laryngé et la laryngite nécrotique. 2.1/. Hémiplégie laryngée chez le cheval Cette lésion est relativement fréquente. Pendant l’inspiration, le larynx se dilate mal. Les cordes vocales sont alors distendues et leurs vibrations lors de la respiration produit des bruits caractéristiques de ronflement, en particulier pendant l’effort (d’où le nom de l’affection = cornage). Il s’agit d’un vice rédhibitoire. L’hémiplégie laryngée entraine l’atrophie des muscles crico-aryténoïdiens (dorsal et latéral), le plus souvent du côté gauche. L’atrophie musculaire est due à une neuropathie du nerf laryngé récurrent (entrainant une atrophie de dénervation). Ces neuropathies sont :  Idiopathiques (le plus souvent)

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire 

Secondaires à des compressions ou des lésions inflammatoires en périphérie de ce nerf. Par exemple, suite à une mycose des poches gutturales, à un abcès du noeud lymphatique rétropharyngien, à la gourme…

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Lésions de cornage chez un cheval. A droite, les muscles sont normaux ; à gauche atrophie des muscles cricoaryténoïdiens Cette pathologie est aussi décrite chez le chien de grande taille (prédisposition héréditaire chez le Husky et le Bouvier des Flandres). 2.2/. l’Œdème laryngée

Cette lésion a une importance particulière du fait de son potentiel à obstruer l’orifice laryngé pouvant entrainer une asphyxie. Macroscopiquement la muqueuse laryngée est épaissie et molle.

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Œdème laryngé, vache adulte. Epaississement œdémateux de la muqueuse laryngée et des cordes vocales (flèches) qui peut entrainer une détresse respiratoire secondaire au rétrécissement de la lumière trachéal.

Cet œdème peut survenir chez le porc lors de la maladie de l’œdème, chez le cheval présentant un purpura hémorragique, chez les bovins en cas de pneumonie interstitielle aiguë et chez le chat lors d’anaphylaxie systémique. Dans toutes les espèces elle peut également résulter d’un traumatisme, d’une intubation mal faite, d’inhalation de gaz irritant, d’inflammation locale et de réactions allergiques. 2.3/. Laryngite nécrotique (diphtérie du veau, nécrobacllose oro-laryngée) La laryngite nécrotique, dont l’étiologie est Fusobacterium necrophorum, fait partie de la nécrobacillose oro-laryngée qui peut atteindre la langue, les gencives, le palais et le pharynx. Fusobacterium necrophorum est un pathogène opportuniste qui produit des endotoxines et des exotoxines secondairement à une atteinte virale (IBR, stomatite exsudative) ou des lésions traumatiques. Macroscopiquement les lésions sont sèches jaune-grises recouvertes d’un exsudat fibrino-nécrotique. 3/. Lésions de la trachée Rappel histologique sur la structure de la trachée et bronches extrapulmonaires : L’épithélium est de type respiratoire. Le chorion et la sous muqueuse sont composés d’un tissu conjonctif lâche renfermant des fibres élastiques orientées, des lymphocytes, des plasmocytes et des glandes tubulo-acineuses séro-muqueuses. Présence d’un anneau incomplet de cartilage hyalin. Le périchondre est entouré de l’adventice (tissu conjonctif lâche).

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire 3.1/. Collapsus et sténose trachéale Il survient le plus souvent chez les chien de races miniatures, mais est observé également chez les chevaux, les bovins et les caprins. Il s’agit d’un aplatissement dorso-ventral de la trachée avec élargissement de la membrane trachéale dorsale qui peut faire prolapsus dans la lumière de la trachée. Le plus souvent cette anomalie s’observe sur toute la longueur de la trachée.

Collapsus trachéal (poney) La surface dorsale de la trachée est aplatie dorso ventralement avec élargissement de la membrane trachéale dorsale

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3.2/. Lésions inflammatoires Ce sont essentiellement les mêmes que pour les cavités nasales. Les causes les plus fréquentes sont des infections virales (comme celles causées par IBR, l’Equine herpes virus, la maladie de Carré, la rhinotrachéite féline). Les lésions virales sont souvent modérées et transitoires mais peuvent être compliquées par des infections bactériennes. Trachéite fibrino-purulente (chat). Ce chat présentait également une bronchopneumonie et Pasteurella multocida a été isolée de la trachée et des poumons.

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Exemple de la trachéite fibrino-nécrotique due à Fusobacterium necrophorum le plus souvent secondaire à une atteinte par le virus de l’IBR chez les bovins. Il est également décrit des trachéites chimiques après aspiration ou inhalation de fumées lors d’un incendie par exemple. En pathologie médico- légale la présence de suie au niveau de la muqueuse de la trachée, des bronches et des bronchioles signifie que l’animal était vivant pendant l’incendie. La trachéo-bronchite infectieuse canine (toux de chenil) est une affection très contagieuse se traduisant cliniquement par de la toux exacerbé par l’exercice. La cause est complexe et associe plusieurs Page 25 sur 80

Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire agents pathogènes (Bordetella bronchiseptica, Adénovirus canin de type2, parainfluenza canin de type 2) et des facteurs environnementaux. 3.3/. Lésions parasitaires Exemple d’Oslerus osleri chez le chien. Ce parasite est responsable de nodules au carrefour trachéobronchique. Il est considéré comme le nématode respiratoire le plus fréquent chez le chien. L’animal présente des symptômes cliniques variables (asymptomatique, toux chronique exacerbée par l’exercice). En cas d’infestation importante, les nodules présents au niveau du carrefour trachéobronchique peuvent être à l’origine d’une dyspnée, d’une intolérance à l’effort, d’une cyanose et même de la mort chez des animaux jeunes.

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Les nodules sont riches en parasites. Ils déclenchent une réaction inflammatoire modérée. Mais, à la mort du parasite on observe une importante réaction à corps étranger.

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Histologie de muqueuse trachéale renfermant de nombreuses sections d’Oslerus osleri (flèche). Les parasites sont entourés de nombreux infiltrats à prédominance lymphoplasmocytaire. (Coloration HE).

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C/. Lésions du poumon 1/. Différences spécifiques Chaque poumon est divisé en un certain nombre de lobes définis par les ramifications de l’arbre bronchique. Ainsi le poumon gauche de tous les mammifères domestiques est divisé en un lobe crânial et un lobe caudal alors que le poumon droit est suivant les espèces composé de lobes crânial, moyen (absent chez le cheval), caudal et accessoire. Chaque lobe pulmonaire est ensuite divisé par du tissu conjonctif en lobules. Il existe des différences inter-espèces concernant l’aspect du parenchyme pulmonaire :  chez les porcs et les bovins : la lobation et la lobulation sont bien visibles. Les septa interlobulaires sont bien individualisés et épais (visibles macroscopiquement), ce qui fait qu’il n’y a pas de communication entre les lobules adjacents et donc pas de ventilation collatérale.  chez les carnivores et les petits ruminants : la lobation est bien visible et la lobulation peu visibles. Les septa interlobulaires sont fins, il existe alors une ventilation collatérale fonctionnelle.  chez le cheval : la lobation et la lobulation sont peu visibles. La ventilation collatérale existe mais est peu fonctionnelle. Le poumon a un réseau interconnecté de stroma supportant le sang, les vaisseaux lymphatiques, les nerfs, les bronches, les bronchioles et les alvéoles. L’interstitium peut être divisé anatomiquement en 3 compartiments contigus :  l’interstitium broncho vasculaire dans lequel la majorité des bronches et des vaisseaux pulmonaires sont présents. 

l’interstitium interlobulaire séparant les lobules pulmonaires et supportant les petits vaisseaux sanguins et lymphatiques.



l’interstitium alvéolaire supportant les parois alvéolaires renfermant les capillaires de l’hématose et tapissé par les pneumocytes.

2/. Anomalies congénitales Elles sont rares. La plus fréquente est la mélanose maculeuse des bovins et des porcins.

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire La mélanose maculeuse est due à un trouble de la migration des mélanocytes dans des organes où ils ne sont normalement pas présents : les poumons, la plèvre, le foie, l’intima de l’aorte et les méninges chez les ruminants. Mais il n’y a pas de prolifération des cellules. Ce n’est qu’une modification de la couleur avec apparition de taches noires multifocales. Cette remarque sert au diagnostic différentiel avec des métastases d’un mélanome. Dans ce dernier cas, la prolifération cellulaire forme des nodules. Il n’y a pas de conséquences sur les capacités respiratoires de l’animal. C’est une découverte d’autopsie ou d’abattoir. A l’abattoir, il y a saisie des poumons pour aspect anormal. Lorsque les macules sont localisées à certains lobes et de forme géométrique, le poumon est dit « en damier » (photo 26). 3/. Lésions non inflammatoires 3.1/. Métaplasie osseuse Cette pathologie se rencontre chez les chiens âgés, au niveau de la plèvre viscérale. Le tissu fibreux est remplacé par du tissu osseux, renfermant des ostéoblastes, des travées osseuses,... Les lésions (photo 27) sont de petite taille et multifocales. A l’examen nécropsique, les lésions sont palpables, de consistance très dure. Il n’y a pas de conséquences cliniques. 3.2/. Anthracose L’anthracose est due à l’inhalation de poussières, notamment celles de charbon. Les nœuds lymphatiques trachéo-bronchiques sont colorés en noir. Le poumon présente un piqueté noir.

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Flèche en pointillé : métaplasie osseuse Flèche pleine : anthracose

La couleur est due à la grande quantité de particules phagocytées par les macrophages alvéolaires, ceux-ci n’arrivant pas à les détruire. pas de conséquences sur les capacités Cette lésion n’a respiratoires de l’animal. C’est une découverte d’autopsie . Elle est présente dans toutes les espèces mais plus ou moins marquée selon le mode de vie et l’âge de l’animal. , comme lors Il n’y a pas de fibrose ni d’inflammation d’inhalation d’autres substances comme l’amiante. Elle se retrouve également au niveau des nœuds lymphatiques trachéo-bronchiques qui sont plus ou moins noirs suivant l’intensité de la lésion

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C)

TROUBLES METABOLIQUE S

3.3/. Troubles métaboliques La principale lésion est la calcinose. Il s’agit d’un dépôt de sels calcaires au niveau des poumons secondaire à une hypercalcémie. Les principales causes des hypercalcémies sont : - une hypervitaminose D iatrogène - une origine toxique : plantes renfermant des substances analogues à la Vitamine D telles que Solanum malacoxylon - une urémie, suite à une insuffisance rénale chronique Les poumons présentant une calcinose importante ne s’affaissent pas à l’ouverture de la cavité thoracique et ont une consistance irrégulièrement augmentée.

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire Pneumopathie urémique chez un chien présentant une insuffisance rénale chronique. On note l’absence de collapsus pulmonaire après ouverture du thorax secondaire à une minéralisation des septas alvéolaires. En bas à gauche histologie du poumon après coloration de Von Kossa mettant en évidence le dépôt linéaire de sels calcaires (flèches).

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3.4/. Atelectasie C’est une lésion spécifique des poumons. Elle est caractérisée par une distension incomplète des alvéoles. Les alvéoles sont réduites à une fente, il y a un manque d’air dans les poumons. 

Elle peut être congénitale :

Pendant la vie fœtale, les poumons ne sont pas complètement distendus et les alvéoles ne renferment pas de l’air mais sont partiellement remplies par un fluide pulmonaire fœtal. Les poumons d’un avorton ou d’un animal mort-né ne vont pas flotter après immersion dans un liquide. Normalement au moment de la naissance, le fluide fœtal est rapidement résorbé et remplacé par l’air inspiré. L’atélectasie congénitale survient chez les nouveau-nés qui ne remplissent pas leurs alvéoles après les premiers mouvements respiratoires. Ce phénomène peut être secondaire à l’obstruction des voies respiratoires par aspiration du liquide amniotique ou du méconium. Une autre cause d’atélectasie congénitale est une anomalie de la quantité ou de la qualité du surfactant (important chez l’homme et notamment chez les prématurés = syndrome de détresse respiratoire aiguë, maladie des membranes hyalines). Cette lésion a été décrite occasionnellement chez les porcelets et les poulains prématurés.

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Atélectasie néonatale multifocale . Aspect de mosaïque avec les zones normales (claires) et les zones atélectasiées (plus sombre). Ici tous les lobes sont atteints. Le plus souvent les lésions sont focales et sans conséquences cliniques.  -

d'un

Elle peut également être acquise. On distingue les atélectasies :

par obstruction : Cette atélectasie survient quand il y a une réduction du diamètre des voies aériennes par un oedème ou une inflammation de la muqueuse ou quand la lumière des bronches ou des bronchioles est obstruée par des bouchons de mucus, un exsudat, un corps étranger ou des parasites. Les zones rouges correspondent aux lésions. Ces lésions sont pauvres en air : un fragment de poumon atélectasié, placé dans un liquide coule au fond du récipient.

-

Atélectasie pulmonaire. Atélectasie lobule superficiel sur une vache

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par compression : C’est le cas lors de la présence : - d’une masse dans la cavité thoracique (tumeur, abcès volumineux) - d’un liquide (quel que soit sa nature : hydrothorax, chylothorax, exsudat), - d’un pneumothorax (présence d’air dans la cavité thoracique). Page 31 sur 80

Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire

La cause initiale est un hydrothorax (= présence de liquide dans la cavité thoracique). La lésion est localisée à la partie ventrale des poumons. Représentation schématique des différents types d’atélectasie :

Alvéole normale

Atelectasie par obstuction des voies respiratoires (parasites exsudat)

Atelectasie par compression (abcès, tumeur…)

Macroscopiquement, la taille des poumons est diminuée. Les lésions sont en dépression, de couleur plus foncée. En effet, il y a moins d’air et les capillaires sont plus proches les uns des autres. La consistance est plus ferme par manque d’air : un fragment de poumon ne flotte plus quand il est immergé dans un liquide. 3.4/. Emphysème L’emphysème se caractérise par des quantités excessives d’air dans les espaces aériens du poumon. Chez les animaux c’est toujours une lésion secondaire soit à une obstruction partielle des voies de conduction de l’air, soit agonique. Il existe deux types d’emphysème : l’emphysème alvéolaire, le plus fréquent, et l’emphysème interstitiel (chez les bovins). 3.4.1/. Emphysème alvéolaire L’excès d’air se trouve dans les alvéoles. L’ origine est une obstruction partielle des bronches ou bronchioles . L’air entre lors de l’inspiration qui est un phénomène actif. Mais lors de l’expiration, l’air reste piégé. Les alvéoles sont alors dilatées, jusqu’à rupture de certaines cloisonsinteralvéolaires.

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Souvent les lésions sont peu étendues et/ou peu intenses et ne résultent que d’une obstruction temporaire des voies respiratoires. Elles se localisentsurtout sur les bords des poumons et n’entrainent pas de répercussions graves sur les capacités respiratoires de l’animal. Page 32 sur 80

Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire La destruction de certaines cloisons interalvéolaires entraine la formation d’une rupture de bulle d’emphysème. En cas de bulles d’emphysème , l’air inspiré passe dans la cavité th oracique et peut être à l’origine d’un pneumothorax.

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Macroscopiquement, les lésions sont plus claires (car il y a plus d’air et les parois sont minces), en relief , de consistance . Elles sont souvent localisées crépitante en périphérie des poumons.

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Histologiquement, on observe un amincissement et une rupture de certaines cloisons alvéolaires , entraînant une diminution du lit vasculaire . Les surfaces d’échange sont donc réduites, surtout si l’emphysème est important.

Les maladies importantes qui entrainent un emphysème secondaire chez les animaux sont : - la maladie obstructive des petites voies respiratoires chez le cheval. Les bronchioles sont partiellement obstruées par du mucus mêlé à des cellules inflammatoires. Le mucus provient de la métaplasie caliciforme de certaines cellules du revêtement bronchiolaire (les cellules caliciformes sont normalement absentes du revêtement bronchiolaire). - l’œdème et l’emphysème pulmonaire chez les bovins (fog fever) (cf pneumonie atypique des bovins). - l’asthme félin.

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire 3.4.2/. Emphysème interstitiel

L’excès d’air se trouve dans les cloisons interlobulaires qui deviennent alors très visibles. On parle d’emphysème interstitiel. Cette lésion s’observe chez les bovins qui ont des cloisons interlobulaires bien dévelo ppées et pas de ventilation collatérale.

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Les lésions agoniques, dues à une inspiration forcée lors de la mort, donnent des lésions d’emphysème interstitiel. Pour établir le diagnostic différentiel, il faut rechercher des lésions pouvant causer l’emphysème comme des lésions d’obstruction bronchique (exsudat purulent, parasites…) ou des lésions de pneumonies atypiques.

D/. Lésions vasculaires Les poumons sont des organes très vascularisés avec une double circulation provenant des artères pulmonaires et bronchiques. Les perturbations dans la circulation pulmonaire ont des effets notables sur les échanges gazeux et peuvent entrainer hypoxie et acidose. Les lésions les plus importantes sont l’hyperémie et la congestion, les hémorragies, l’œdème, les embolies, les infarctus. 1/. Hyperhémie et congestion L’hyperhémie est un processus actif faisant partie de l’inflammation aiguë alors que la congestion est un processus passif résultant d’un mauvais retour veineux comme dans les insuffisances cardiaques (cf. oedème chronique du poumon). Dans le premier temps d’une congestion, il y a trop de sang dans les capillaires de l’hématose. Les vaisseaux sont alors dilatés, puis on observe une exsudation dans la lumière alvéolaire (c’est un œdème pulmonaire) et un passage d’hématies dans la lumière alvéolaire. Lorsque la congestion devient chronique les hématies sont phagocytées par les macrophages alvéolaires et on observe une érythrophagocytose puis une hémosidérose (cf. cours de PP : pathologie vasculaire : œdème pulmonaire chronique).

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38 Congestion pulmonaire

Une autre forme de congestion est la congestion hypostatique qui résulte de des effets de la gravité et de la mauvaise circulation sur un tissu très vascularisé comme le poumon. Ce type de congestion est caractérisé par une augmentation de la quantité de sang du côté sur lequel l’animal est couché, surtout chez les bovins et les chevaux. Les parties affectées du poumon sont plus rouges et plus fermes. Chez les animaux qui sont restés en décubitus latéral pendant longtemps, la congestion hypostatique peut être suivie par un œdème hypostatique et une pneumonie hypostatique (l’œdème interférant localement avec les mécanismes de défense contre les bactéries).

Cette congestion hypostatique ne doit pas être confondue avec l’hypostase cadavérique survenant après la mort.

B)

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HEMORRAGIES

On peut observer des hémorragies à la suite de : • traumatismes • troubles de la coagulation • thromboembolie pulmonaire secondaire à une thrombose jugulaire ou d’emboles à partir d’abcès hépatique s’étant rompus dans la veine cave caudale (bovins) • septicémies vascularites • CIVD.

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire Chez les bovins, on peut observer la rupture de gros vaisseaux pulmonaires secondaire au développement d’un abcès qui envahit et détruit la paroi d’une artère ou une veine (cf schéma ci-contre). Dans la plupart des cas, l’animal meurt rapidement avec une hémoptysie spectaculaire et à l’examen post-mortem les bronches sont remplies de sang. Schéma d’un abcès (flèche) érodant la paroi d’une artère pulmonaire (en haut) et entrainant des saignements dans les bronches (en bas).

40 Coupe de poumon de bovin montrant les grosses bronches et la trachée remplies de caillots sanguins . Épistaxis secondaire à la rupture d’un vaisseau pulmonaire majeur érodé par un volumineux abcès pulmonaire.

Chez les bovins les hémorragies pulmonaires sont à différencier à l’abattoir d’une aspiration de sang secondaire à la section de la carotide lors de la saignée (piquetage et aillotage). Chez les chevaux de course il existe des hémorragies induites par l’exercice entrainant des épistaxis. Cette lésion est de pathogénie controversée (rôles possibles de la paralysie du larynx, de bronchiolites et de l’augmentation des pressions vasculaire et alvéolaire au cours de l’exercice). Cette lésion est rarement fatale. L’examen post-mortem de chevaux ayant eu des épisodes d’hémorragies induites par l’exercice montre de larges zones colorées en brun souvent dans les lobes caudaux. A l’histologie on observe des hémorragies alvéolaires avec de nombreux macrophages renfermant de l’hémosidérine et une fibrose interstitielle modérée. 2/. Œdème L’œdème est une lésion pulmonaire importante. Dans un poumon normal le liquide provenant des vaisseaux passe doucement mais continuellement dans le tissu interstitiel où il est rapidement drainé par les vaisseaux lymphatiques pulmonaires et pleuraux et par l’épithélium alvéolaire. L’œdème se développe quand le taux de transsudation excède la possibilité de drainage.



Œdèmes non inflammatoires

Ils sont de 3 types selon leur cause : Page 36 sur 80

Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire 1. augmentation de la pression hydrostatique 2. baisse de la pression oncotique 3. obstruction lymphatique (1) L’augmentation de la pression hydrostatique est à l’origine d’une dissociation des cellules endothéliales entraînant le passage de liquide dans le tissu interstitiel puis dans la lumière alvéolaire. Exemples : - l’œdème dû à une insuffisance cardiaque gauche. - la perfusion excessive entraînant une hypervolémie. - tumeur comprimant les vaisseaux diminuant ainsi le retour veineux… (2) La baisse de la pression oncotique est due le plus souvent à une hypoalbuminémie. Exemples : - syndrome néphrotique entraînant une fuite de protéines. - hépatopathie chronique à l’origine d’un défaut de production de protéines. - entéropathie avec perte de protéines… (3) L’obstruction lymphatique est le plus souvent secondaire à la présence d’emboles tumoraux.

 Œdèmes par augmentation de la perméabilité (œdèmes inflammatoires) Suite à des lésions épithéliales (pneumocytes de type I) et/ou vasculaires (endothélium), la perméabilité de la barrière air-sang est augmentée. C’est le premier temps de la réponse inflammatoire. Ces lésions de la barrière air-sang peuvent être provoquées par : - des gaz irritants, tels le chlore, l’H2S …. - des toxiques tels que 3 méthyl-indole - des toxines, telles les endotoxines bactériennes - des virus pneumotropes (influenza……) - des chocs anaphylactiques - des CIVD - des radicaux libres La concentration en protéine dans le liquide d’œdème est plus grande dans les œdèmes non cardiogéniques (exsudat) que dans les œdèmes cardiogéniques (transsudat). Suivant la vitesse d’installation et la durée d’évolution on distingue des œdèmes aigus et des œdèmes chroniques :

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire 

Les œdèmes aigus :

Les OAP (Œdème Aigu du Poumon) (photo 42) sont rares et se traduisent par la présence d’un liquide spumeux souvent rosé abondant retrouvé jusque dans les cavités nasales. Ils sont à l’origine d’une dyspnée sévère chez l’animal atteint. Macroscopiquement, la taille et la consistance sont augmentées de manière diffuse et modérée (il y a du liquide spumeux à la place de l’air), la couleur est plus foncée (due à la vasodilatation). Les cloisons interlobulaires sont dilatées. On les observe lors d’une insuffisance cardiaque brutale ou de choc anaphylactique, mais cela reste relativement rare. A l’histologie, ils se caractérisent par une congestion et par la présence de liquide dans les 42 alvéoles et le tissu interstitiel. Le liquide présent Coupe transversale de dans les alvéoles est plus ou moins éosinophile poumon montrant la selon la quantité de protéines qu’il contient. La distension marquée quantité de protéine est liée au mode de formation des cloisons interlobulaires par de de l’œdème. Les œdèmes par augmentation de l’œdème perméabilité de la barrière air-sang sont plus riches en protéines que les œdèmes par trouble hémodynamique. Les capillaires sont dilatés. Il y a du liquide dans la lumière des alvéoles associé à des bulles d’air.

41 Macroscopiquement,

42

la taille et la consistance sont augmentées de manière diffuse et modérée (il y a du liquide à la place de l’air), la couleur est pl us foncée (due à la vasodilatation). Les cloisons interlobulaires sont dilatées.

!Attention ! : lors d’une euthanasie, le cœur s’arrête de battre progressivement et le retour veineux diminue, entraînant une hypertension au niveau pulmonaire. Celle-ci provoque souvent une congestion et un œdème agonique, même si la mort est rapide. Les lésions observées seront très voisines de celles d’un OAP. La différence se fait essentiellement par connaissance des circonstances Page 38 sur 80

Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire de la mort. En effet l’œdème aigu du poumon entraine des troubles respiratoires majeurs avec dyspnée et présence de liquide spumeux au niveau des narines. Si ces signes sont absents, on peut conclure à un œdème agonique. Ces œdèmes agoniques sont fréquents. En salle d’autopsie dans plus de 90 % des cas, l’œdème observé est un œdème agonique.

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43 Œdème pulmonaire (mouton). Présence d'un abondant liquide spumeux dans la trachée.

Liquide spumeux d’œdème agonique d’origine pulmonaire dans la lumière de la trachée.

Lors d’une mort subite, une cause possible (mais peu fréquente) est un œdème aigu du poumon. Des lésions cardiaques peuvent en expliquer l’origine. En l’absence de lésions cardiaques, l’œdème aigu peut être d’origine allergique c’est-à-dire consécutif à un choc anaphylactique. Le diagnostic différentiel avec un œdème agonique sera alors difficile voire impossible si l’animal a été retrouvé mort et que la période agonique n’a pas été observée.



Les œdèmes chroniques :

A l’histologie, il se caractérise par une vasodilatation, la présence de liquide d’œdème, d’hématies et de macrophages pigmentés par de l’hémosidérine dans la lumière alvéolaire et par une fibrose septale. L’œdème chronique peut être provoqué par un mauvais retour veineux au cœur, une compression, un mauvais fonctionnement cardiaque. Lors d’une insuffisance cardiaque gauche progressive, une congestion chronique s’installe. Elle entraîne le passage d’hématies hors des vaisseaux, on parle d’érythrodiapédèse. Les globules rouges sont ensuite phagocytés (= érythrophagocytose). Il y a dégradation de l’hémoglobine en hémosidérine. Elle est caractéristique d’un œdème chronique : couleur brune.

Aspect histologique d’un œdème chronique d’un poumon de chien. Les vaisseaux sont dilatés ainsi que les capillaires de l’hématose. Les macrophages sont nombreux et pigmentés (marrons), du fait de la présence d’hémosidérine. L’hémosidérine peut être mis en évidence par la coloration de Perls. Page 39 sur 80

Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire

45

La couleur brune de certaines

zones est due à l’hémosidérine. La consistance est plus ferme à cause de la fibrose. La taille est augmentée. Le liquide qui s’écoule, suite à une section, est moins spumeux que lors d’un œdème aigu.

46

3/. L’embolie pulmonaire Les embolies les plus fréquentes chez les animaux domestiques sont les thromboembolies, les emboles septiques et les emboles tumoraux. 

Les thromboembolies pulmonaires surviennent à partir d’un thrombus présent n'importe où dans la circulation veineuse. Thrombophlébite pulmonaire. Thrombus de grande taille dans la veine jugulaire

47 47 Thromboembolie pulmonaire. Présence d'un thrombus (flèche) dans l'artère pulmonaire

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire Les fragments libérés atteignent inévitablement les poumons et sont séquestrés dans les vaisseaux pulmonaires. Des petits emboles stériles ont généralement peu de conséquences cliniques car ils sont dégradés par le système fibrinolytique. Chez le chien, des parasites tels que Dirofilaria immitis et Angiostrongylus vasorum, des endocrinopathies telles que l’hyperadrénocorticisme et l’hypothyroïdie, des glomérulopathies et des états d’hypercoagulabilité peuvent être à l’origine de thrombose de l’artère pulmonaire et de thromboembolie. Des thromboembolies pulmonaires peuvent survenir chez des chevaux après une anesthésie prolongée, chez des vaches couchées ou chez tout animal avec un cathéter restant en place longtemps. 

Des emboles septiques, des fragments de thrombus contaminé par des bactéries ou des champignons détachés de lésions cardiaques (valvulaires ou murales) peuvent s’arrêter dans la circulation pulmonaire. Ces emboles proviennent le plus souvent d’endocardite bactérienne (à droite), de thrombophlébites jugulaires (dans toutes les espèces), d’abcès hépatique qui ont déchargé leur contenu dans la veine cave (chez les bovins), d’arthrite septique ou d’omphalophlébites (animaux de rente). Remarque : Des emboles hépatiques formés de fragment de parenchyme peuvent parfois s’observer dans les vaisseaux pulmonaires après des traumatismes abdominaux avec rupture hépatique. 

Les emboles tumoraux peuvent être nombreux et être la cause de la mort de l’animal. Exemples : - Ostéosarcome et hémangiosarcome chez le chien - Carcinome utérin chez les bovins Schéma résumant les différentes origines d’une embolie pulmonaire.

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire 4/. et infarcissement E) Infarctus INFARCTUS ET INFARCI SSEMENT

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49

Un infarcissement survient dans un territoire quand le sang artériel continue à arriver et que le retour veineux n’est plus possible (veines collabées). Dans les poumons cette lésion s’observera lors de torsion d ’un lobe (photo ci contre, chez un chien).

F)5/. Pattern P ATTERN LA REPONSE DU PARENCHYME PULMON AIRE AUX de laDEréponse du parenchyme pulmonaire aux agressions AGRESSIONS PULMONAIR ES

A cause de la double vascularisation (pulmonaire et bronchique), les infarctus sont rares et souvent asymptomatiques. Les infarctus sont rouges (photo ci-contre, chez un chat) car la vascularisation n’est pas terminale, contrairement au rein.

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire

Rappel histologique sur la structure des bronches intrapulmonaires et des bronchioles :  Bronches intrapulmonaires : La structure est voisine de celles des bronches extrapulmonaires, mais les différentes couches sont plus minces. La sous muqueuse renferme des fibres musculaires lisses et une charpente cartilagineuse sous forme d’anneau discontinu. Enfin, l’adventice renferme des formations lymphoïdes. Bronche. E : épithélium pseudostratifié cilié caliciformes

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avec cellules

LP : lamina propria Mu : muscle lisse C : cartilage  Bronchioles : L’épithélium devient simple (unistratifié), cubique, cilié. Il y a perte des cellules caliciformes et disparition progressive des cils et apparition d’un nouveau type de cellules : les cellules de Clara. Le chorion et la sous muqueuse sont peu abondants. Ils renfermant le muscle de Reissessen. Il s’agit d’un muscle lisse. Il n’y a plus de cartilage ni de glandes séro-muqueuses au niveau des bronchioles. Les fibres élastiques se raréfient. L’adventice est mince et sans formation lymphoïde. Pattern de la réponse aux agressions :  Bronches : Le pattern de nécrose, inflammation et réparation dans les bronches est identique à celui décrit dans les cavités nasales. En bref, des lésions des cellules ciliées entrainent la dégénérescence, le détachement et l’exfoliation des cellules nécrosée. Dans les circonstances normales, l’exfoliation est suivie par une inflammation, des mitoses, la prolifération et la différenciation cellulaire et finalement la réparation. Suivant le type d’exsudat, la bronchite peut être catarrhale, purulente, fibrineuse, fibrinonécrotique et parfois granulomateuse. Quand la lésion devient chronique, la production de mucus augmente via l’hyperplasie des cellules caliciformes. Cette hypersécrétion de mucus peut parfois entrainer des bronchites obstructives chroniques et secondairement de l’emphysème ou une bronchiectasie. Des irritations chroniques des bronches causent également une métaplasie malpighienne de l’épithélium bronchique (perte de fonction de l’appareil muco-ciliaire). Une hyperplasie des glandes bronchiques survient fréquemment dans les bronchites chroniques. Les bronchiectasies sont des séquelles importantes des bronchites chroniques. Il s’agit d’une dilatation permanente des bronches avec rupture de la paroi et accumulation d’exsudat. Page 43 sur 80

Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire

Représentation schématique d'une bronchiectasie :

Bronche normale

Bronchiectasie : la bronche affectée est dilatée, a perdu les projections de la muqueuse dans la lumière. On note une infiltration par des polynucléaires, la perte de la muqueuse et la destruction de la paroi bronchique avec fibrose et dégénérescence des glandes bronchiques et du cartilage.

Bronchiectasie sévère secondaire à une bronchopneumonie chronique poumon droit de veau :

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La bronche supportant la partie ventrale du lobe crânial droit est bosselée. Le parenchyme environnant est atélectasié.

51

La bronche dilatée renferme un exsudat suppuré

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire Bronchioles : L’épithélium bordant les bronchioles est très sensible aux agressions causées par certains virus (para influenza-3, adénovirus, virus respiratoire syncytial, morbillivirus de la maladie de Carré), des gaz irritants (NO2, SO2, O3) et des substances toxiques (3 méthyl-indole). •

Réparation dans les lésions bronchiolaires aiguës modérées : Quand les lésions deviennent irréversibles, les cellules bronchiolaires ciliées dégénèrent et s’exfolient dans la lumière avec mise à nu de la membrane basale. La réparation est identique à celle des épithéliums des cavités nasales et de la trachée mais elle est moins efficace. Des macrophages sont recrutés pour phagocyter l’exsudat et les débris cellulaires, préparant ainsi la membrane basale à être colonisée par des cellules indifférenciées qui redonneront en quelques jours un épithélium bronchiolaire cilié normal. • Réparation dans les lésions bronchiolaires aiguës sévères : Dans les lésions sévères, telles que celles provoquées par des pneumonies par aspiration, l’exsudat ne peut être enlevé de la membrane basale, et il devient infiltré par des fibroblastes qui forment des petites masses de tissu fibrovasculaire bien organisé, qui peuvent secondairement être recouvertes de cellules ciliées. Cette lésion est appelée bronchiolite oblitérante.

Schéma illustrant l’organisation de l’exsudat formé par du tissu conjonctif, des macrophages, des lymphocytes et des neutrophiles, surmonté par un épithélium cilié.

52 Bronchiolite oblitérante : inflammation chronique dans la paroi bronch iolaire entrainant la formation d’un tissu de granulation faisant protrusion dans la lumière.

• Réparation dans les lésions bronchiolaires chroniques : Si la lésion est modérée mais persistante, les cellules caliciformes, normalement absentes du revêtement bronchiolaire, prolifèrent à partir des cellules basales (métaplasie caliciforme). Les propriétés physico-chimiques des sécrétions bronchiolaires sont modifiées (sécrétion séreuse des cellules de Clara → sécrétion muqueuse des cellules caliciformes). Elles ne peuvent plus être éliminées par les cils et s’accumulent dans les voies distales. Dans ces conditions la toux est nécessaire à l’élimination du mucus. De l’emphysème et de l’atélectasie pulmonaire sont des Page 45 sur 80

Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire séquelles de la métaplasie et de l’obstruction partielle des voies respiratoires. L’hyperplasie du BALT est également fréquente dans les bronchiolites chroniques. Ces lésions sont observées dans la maladie obstructive des petites voies respiratoires chez le cheval (COPD= chronique obstructive pulmonary disease) (cf schéma). C’est un syndrome ressemblant à de l’asthme, décrit chez les chevaux et les poneys, caractérisé par de la détresse respiratoire et de la toux chronique. La pathogénie n’est pas élucidée mais on incrimine à la fois des prédispositions génétiques [prédominance de la voie TH2 (allergique)] et la sensibilité des voies aérophores aux allergènes environnementaux.

53 COPD chez un cheval : la bronchiole est remplie de mucus mêlé à des débris cellulaires et des neutrophiles.

L’asthme félin aussi connu comme bronchite allergique féline est un syndrome clinique atteignant les chats de tout âge et caractérisé par des épisodes récidivants de broncho constriction, de toux ou de dyspnée. La pathogénie incrimine une hypersensibilité de type I à des allergènes inhalés. Cette pathologie est rarement la cause de mortalité. Une éosinophilie est parfois observée.

Schéma d’une bronchiole normale (en haut) et d’une bronchiole avec métaplasie caliciforme (en bas)

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire Schéma du pattern des réponses des bronches et des bronchioles aux agressions :

Alvéoles : Les pneumocytes de type I sont particulièrement sensibles aux agents pathogènes qui atteignent la région alvéolaire par voie aérogène ou hématogène. Quand les lésions deviennent irréversibles, les pneumocytes de type I se détachent, laissant à nu la membrane basale et augmentant ainsi la perméabilité alvéolaire. La réparation alvéolaire est possible si la membrane basale reste intacte et les lésions non compliquées. Dans les 3 jours les pneumocytes de type II qui sont des précurseurs plus résistants aux agressions, présentent des mitoses et produisent un pool important de nouvelles cellules indifférenciées. Ces nouvelles cellules recouvrent la membrane basale et se différencient en pneumocytes de type I. Quand la lésion alvéolaire est diffuse, la prolifération des pneumocytes de type II devient si importante que les alvéoles ressemblent à une glande ou à un poumon fœtal. Cette lésion est appelée épithélialisation ou foetalisation. Bien que ce phénomène (hyperplasie des pneumocytes de type II) fasse partie de la réparation alvéolaire normale, il peut interférer avec les échanges gazeux et entrainer une hypoxie. Dans les cas non compliqués, les pneumocytes de type II peuvent se différencier en pneumocytes de type I et entrainer une restitution ad integrum.

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire Les pneumocytes de type I sont une des trois composants de la barrière air-sang, aussi quand ces cellules sont lésées, il y a augmentation de la perméabilité et passage transitoire dans la lumière alvéolaire, de plasma, de protéines et de fibrine. Normalement ces fluides sont rapidement éliminés par drainage lymphatique et alvéolaire, et les pneumocytes nécrotiques et la fibrine, phagocytés par les macrophages alvéolaires. Quand les lésions sont persistantes et sévères, les fibroblastes et les myofibroblastes peuvent proliférer dans la paroi alvéolaire (interstitium alvéolaire) provoquant une fibrose interalvéolaire, alors que dans d’autres formes de lésions sévères, les fibroblastes et les myofibroblastes migrent activement dans la lumière alvéolaire et provoquent une fibrose intralavéolaire. Hyperplasie des pneumocytes de type II :

54

Lésion alvéolaire aiguë chez un bovin par aspiration d’huile. Noter la prolifération des pneumocytes de type II (flèches).

54

Lésion alvéolaire chronique lors d’une pneumonie interstitielle chez le cheval. La membrane alvéolaire est totalement tapissée de pneumocytes de type II cubiques (tête de flèche). L’interstitium est épaissi par des cellules inflammatoires et la lumière alvéolaire renferme des débris cellulaires mélangé à des leucocytes.

Les cellules endothéliales jouent un rôle majeur dans le fonctionnement normal et anormal de l’alvéole. La jonction entre les cellules endothéliales n’est pas aussi jointive qu’entre les pneumocytes et permet le mouvement de fluide et de protéines de faible poids moléculaire dans l’interstitium alvéolaire. Les cellules endothéliales ont un contact étroit avec les hématies et les leucocytes puisque le diamètre des capillaires (5μ) alvéolaires est légèrement plus petit que le diamètre des hématies et des leucocytes. Les hématies sont facilement déformables et leur temps de transit est plus court que celui des leucocytes qui sont des cellules moins déformables. Ce temps de transit élevé des leucocytes et leur contact étroit avec les cellules endothéliales a un impact majeur dans l’inflammation pulmonaire et le syndrome de détresse respiratoire aigu (ARDS= acute respiratory distress disease).

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire 6/. Les lésions inflammatoire des poumons = pneumonies Les pneumonies des animaux domestiques peuvent être classées en 4 catégories suivant la distribution des lésions, la consistance, la couleur et la morphologie : 1. bronchopneumonies 2. pneumonies interstitielles 3. pneumonies emboliques 4. pneumonies granulomateuses

Tableau résumant la morphologie des différents types de pneumonie : Type de pneumonie

Porte d’entrée Bronchopneumonie aérogène suppurée

Bronchopneumonie fibrineuse Pneumonie interstitielle

Distribution Consistance des lésions du poumon crânioventrale ferme

aérogène

crânioventrale dure

aérogène ou hématogène

diffuse

Pneumonie embolique

hématogène

multifocal

Elastique avec empreinte des côtes nodulaire

Pneumonie granulomateuse

aérogène ou hématogène

multifocal

nodulaire

Exsudat visible Exemple de macroscopiquement maladie Exsudat purulent Complication dans les bronches maladie de Carré Fibrine dans poumon Mannhémiose et plèvres Non visible (présent Influenza dans les septa Alvéolite alvéolaires) allergique extrinsèque Purulent entouré par Endocardite 1 liseré Rupture d’un hémorragique abcès hépatique Pyogranulomateux Tuberculose Caséeux Nécrotique parfois calcifiés

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire Schéma de répartition des lésions dans les pneumonies et dans quelques autres pathologies pulmonaires:

Nous allons maintenant les étudier une par une. 6.1/. Les bronchopneumonies

Les bronchopneumonies sont des pneumonies exsudatives débutant primitivement au niveau des bronchioles et s’étendant aux bronches et aux alvéoles. C’est le type le plus fréquent chez les animaux domestiques. Les lésions sont localisées aux parties crânio-ventrales du poumon, sauf exception. Elles peuvent s’étendre aux parties ventrales des autres lobes. Page 50 sur 80

Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire Les broncho-pneumonies sont arbitrairement subdivisées en suppurée ou fibrineuse suivant la prédominance de polynucléaires neutrophiles ou de fibrine dans l’exsudat. L’étiologie principale est bactérienne : • pour les broncho-pneumonies suppurées : Pasteurella multocida, Bordetella bronchiseptica, Arcanobacterium pyogenes, Streptococcus spp, Escherichia coli… • pour les broncho-pneumonies fibrineuses : Mannheimia haemolytica, (anciennement Pasteurella) chez les bovins, Actinobacillus pleuropneumoniae chez les porcins, Histophilus somni chez les bovins. Une autre étiologie peut être les Mycoplasmes. Des bronchopneumonies peuvent également être consécutives à des fausses déglutitions (broncho aspiration de nourriture ou de contenu gastrique). Bacillus anthracis peut entrainer des bronchopneumonies hémorragiques fulminantes. Bien que l’anthrax soit le plus souvent une septicémie, il doit être suspecté sur un animal présentant une pneumonie fibrino-hémorragique aiguë sévère associée à une splénomégalie et des hémorragies multiples. La porte d’entrée est la voie aérogène. On distingue les bronchopneumonies suppurées et fibrineuses : 6.1.1/. Bronchopneumonies suppurées Une bronchopneumonie suppurée est caractérisée par une consolidation cranioventrale des poumons avec un exsudat purulent ou mucopurulent dans les voies aérophores. Il s’agit souvent d’une complication de la maladie de Carré, [due à un morbillivirus (la famille des Paramyxoviridae)]. La baisse des moyens de défense due à l’infection virale facilite une surinfection bactérienne (le plus souvent Bordetella bronchiseptica). Les différentes phases des bronchopneumonies suppurées peuvent être résumées comme suit :  Dans les 12 premières heures quand les bactéries se multiplient, le poumon devient hyperhémique et oedémateux. 

Après pendant 48h : diapédèse des neutrophiles avec consolidation des poumons Les lésions sont crânio-ventrales, très rouges. Initialement, il y a beaucoup de congestion. La consistance est augmentée car la lumière des alvéoles renferme des PNN et un peu de fibrine. Un fragment ne flottera pas quand il sera immergé dans un liquide comme l’eau ou le formol. La consistance de ce poumon ressemble à celle du foie. On parlait d’«hépatisation du poumon».

55

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire 

3 à 5 jours plus tard, la congestion diminue mais les bronches, les bronchioles et les alvéoles renferment encore un grand nombre de neutrophiles. Le poumon devient gris rose et un exsudat purulent est présent dans les bronches.

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Il y a un début de suppuration. La congestion est encore présente mais plus faible, d’où une couleur rouge moins foncé. Plus les lésions évolueront, plus elles deviendront claires, presque grises. En revanche, l’exsudation neutrophilique est plus importante.



Dans les conditions favorables, le phénomène inflammatoire régresse. Cette phase est appelée résolution. Elle prend 1 à 2 semaines.



Chez les animaux pour lesquels l’infection n’est pas rapidement résolue, les lésions deviennent chroniques. 7 à 10 jours après l’infection, les poumons deviennent gris pâle avec un aspect en « chair de poisson ». Cet aspect est la conséquence de l’inflammation suppurée et catarrhale, de l’atélectasie par obstruction, de l’hyperplasie lymphoïde et de la fibrose alvéolaire débutante.

La résolution complète est inhabituelle dans les bronchopneumonies chroniques. Le plus souvent on observe de la fibrose (pulmonaire et pleurale), des bronchiectasies et des abcès. Remarque : L’estimation de la consistance d’un poumon en salle d’autopsie est subjective. Pour aider à cette estimation, on considère de façon classique que la consistance normale d’un poumon est celle du creux de la joue. Une consistance un peu plus ferme correspond à celle du bout du nez. Enfin, une consistance très ferme correspond à celle du front. Histologiquement, on définit différentes phases au niveau des alvéoles. Elles suivent les phases de l’inflammation : 1.

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alvéolite congestive et oedémateuse correspondant à la phase vasculaire de l’inflammation.

On observe une dilatation des capillaires de l’hématose et un œdème inflammatoire (substance éosinophile homogène). Page 52 sur 80

Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire

2. alvéolite fibrino-leucocytaire correspondant à la phase cellulaire de l’inflammation - si les PN sont prédominants, on parle de broncho-pneumonie suppurée - si la fibrine est prédominante, on parle de broncho-pneumonie fibrineuse

58 Alvéolite leucocytaire

Sur une lame, il y a souvent association des 2 types d’alvéolite (œdémateuse et fibrino-leucocytaire). En effet, l’agent pathogène diffuse de manière centrifuge à partir de la lésion initiale. La lésion la plus évoluée se situe au niveau de la bronchiole, point de départ de l’inflammation.

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Bronchopne umonie suppurée (chez un porc) : la bronchiole au centre renferme un exsudat purulent.

Schéma montrant une bronchiolite aiguë . Les polynucléaires neutrophiles traversent les capillaires de la sous -muqueuse et migrent à travers la paroi dans la lumiè re de la bronchiole .

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire 6.1.2/. Bronchopneumonies fibrineuse La caractéristique de ces bronchopneumonies est la prédominance de la fibrine dans l’exsudat. Plus fréquente chez les bovins, comme dans les infections par Mannhemia haemolytica, la bronchopneumonie fibrineuse se caractérise par un épaississement marqué des cloisons interlobulaires. La consistance est très ferme car la fibrine est abondante. Les lésions sont hétérogènes selon les lésions associées, c’est -à-dire de la nécrose, des hémorragies ou de la congestion.

61

62 Microscopie optique de bronchopneumonie fibrino-nécrotique (Mannhémiose) chez un bovin. On observe deux lobules pulmonaires séparés par des cloisons interlobulaires hypertrophiées par de l’oedème, un dépôt de fibrine , une congestion marquée des vaisseaux et des lymphatiques (dans lesquels on observe des thrombi fibrineux).

Au niveau histologique on observe des lésions d’alvéolite fibrineuse (photo ci-contre: fibrine) et des cellules inflammatoires, surtout des polynucléaires neutrophiles (PNN) associées à des colonies bactériennes. Les noyaux des PNN ne sont pas polylobés mais allongés et plus ou moins parallèles les uns aux autres. On parle de cellules « en grains d’avoine » (photo 64) ou de «oat cells». Cette modification de forme est due à une toxine de Mannheimia haemolytica qui modifie la morphologie cellulaire. (Voir aussi photo 64)

63

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire Ces broncho-pneumonies sont souvent associées à des lésions de pleurésie par extension. On observe des placards jaunes, essentiellement constitués de fibrine (notée * sur la photo), pouvant se détacher de la surface de la plèvre viscérale. On parle alors également de pleuropneumonie.

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Evolution des broncho-pneumonies :  la résolution, lors de broncho-pneumonie suppurée, si l’agent étiologique est peu agressif ou si le traitement est approprié.  la suppuration se traduira par la présence d’abcès ou de bronchiectasie. Lors d’une bronchiectasie, les PNN s’accumulent en grand nombre dans la lumière bronchique. Leurs enzymes détruisent la paroi des bronches ce qui provoque une accumulation de pus et une dilatation localisée de la bronche. Souvent la différence entre une bronchiectasie et un abcès ne peut se faire que par l’histologie (présence de fragments de paroi bronchique dans les bronchiectasies).  la fibrose, fréquente lors de bronchopneumonies fibrineuses. La fibrine est trop abondante par rapport à la quantité de macrophages pouvant la phagocyter. On a donc une organisation conjonctive avec fibrose intra-alvéolaire.  la mort. Elle ne survient pas le plus souvent par insuffisance respiratoire (les lésions, localisées en partie crânio-ventrale, laissent suffisamment de poumon fonctionnel pour que la respiration reste correcte) mais souvent par choc toxémique. Cela dépend de l’agent étiologique : les bactéries Gram - sont plus fréquemment responsables de choc.

6.2/. Pneumonies interstitielles Ce sont des pneumonies dans lesquelles la lésion primitive est localisée dans une des trois couches de la paroi alvéolaire : l’endothélium, la membrane basale, l’épithélium alvéolaire (en général les pneumocytes de type I). Ce type de pneumonie est difficile à diagnostiquer à l’examen nécropsique et nécessite une confirmation histologique. Tout le poumon est atteint. Il est globalement hypertrophié et présente parfois l’empreinte des côtes. Page 55 sur 80

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 Portes d’entrée : Il y a deux voies d’entrée possibles :  la voie aérogène : - inhalation de gaz toxiques, de fumées - infection par des virus pneumotropes (influenza virus, IBR…)  la voie hématogène : - lésions de l’endothélium vasculaire - les CIVD - toxines absorbées par le tractus digestif - métabolites toxiques générés par le poumon (exemple : 3-méthyl-indole, paraquat = pesticide) transformé en métabolite encore plus toxique par les cellules de Clara - infection par des virus endothéliotropes (adénovirus canin, virus de la peste porcine classique…)  Pathogénie : Les pneumonies interstitielles sont subdivisées en aiguë et chronique.  Pneumonies interstitielles aiguës : Les pneumonies interstitielles aiguës débutent par des lésions soit des pneumocytes de type I, soit des cellules endothéliales. Cela entraîne la rupture de la barrière air-sang, puis l’exsudation des protéines plasmatiques dans la lumière alvéolaire et dans la paroi interalvéolaire. C’est la phase exsudative de la pneumonie interstitielle aiguë. Elle dure quelques jours. Parfois, les lésions sont associées à des membranes hyalines. Il s’agit de membranes éosinophiles plaquées contre les parois alvéolaires. Elles sont composées d’amas de protéines plasmatiques, de débris de pneumocytes I plus ou moins dégénérés et de surfactant. Leur nom provient de leur aspect histologique (éosinophile, amorphe et homogène).

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En plus de l’exsudation intra-alvéolaire, il y a un œdème et la présence de neutrophiles dans la paroi alvéolaire, ce qui entraine un épaississement de la paroi alvéolaire.

Puis quelques jours plus tard se met en place la phase proliférative caractérisée par une hyperplasie des pneumocytes de type II. Leur multiplication permet de remplacer les pneumocytes de type I lésés. L’épithélium pavimenteux, devient cubique. La paroi alvéolaire s’épaissit. Cette lésion explique l’augmentation modérée de consistance (caoutchouc). Page 56 sur 80

Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire Les pneumonies interstitielles aiguës présentent donc 2 phases successives dans le temps : une phase exsudative puis une phase proliférative. Ces pneumonies sont fréquentes mais souvent modérées et transitoires. Dans les formes sévères, l’animal peut mourir d’une insuffisance respiratoire secondaire à des lésions alvéolaires diffuses (exemple : œdème et emphysème pulmonaire bovin ou emphysème des regains cf ci-dessous).

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Aspect macroscopique : La consistance est simplement augmentée, le poumon a une texture caoutchouteuse. La consistance est cependant moins ferme que celle d’une broncho-pneumonie. Un fragment de ce poumon flottera ou flottera entre 2 eaux, dans le cas de la forme exsudative aiguë. En tout cas, il ne coulera pas complètement comme lors d’une bronchopneumonie. Cette lésion est difficile à mettre en évidence macroscopiquement, surtout sans renseignement clinique ou suspicion. Elle nécessite une confirmation histologique.  Pneumonies interstitielles chroniques : Elles se développent quand l’agent pathogène est persistant. Le passage au stade chronique est caractérisé par : - une fibrose des parois interalvéolaires (avec ou sans fibrose intra-alvéolaire) - une accumulation de cellules inflammatoires mononucléées dans l’interstitium - la persistance de l’hyperplasie des pneumocytes de type II Ces 3 modifications entrainent un épaississement marqué de la paroi alvéolaire et les échanges gazeux deviennent difficiles.

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Il y a souvent une hyperplasie des muscles lisses des vaisseaux et des voies aérophores, ainsi qu’une hyperplasie du BALT. Voir aussi photo 69B sur Vetotice et 70.

69 est bien L’hyperplasie des pneumocytes II bien épithélium cubique marquée ce qui rend l’ visible. Des infiltrats de cellules inflammatoires sont présents mononucléées et du tissu fibreux dans les septa. La barrière air/sang est épaissie et les échanges gazeux se font mal.

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Exemples : - pneumonie progressive ovine due au virus de Visna/Maedi. - CAEV (Caprine Arthritis Encephalitis Virus) chez la chèvre. - pneumonies par hypersensibilité chez les bovins. - migration pulmonaire massive de larves d’ascaris chez le porc. 6.3/. Pneumonies emboliques

Les pneumonies emboliques regroupent l’ensemble des pneumonies suppurées d’origine hématogène. La réponse inflammatoire sera centrée sur les artérioles pulmonaires et les capillaires alvéolaires. Le poumon, avec le rein, est un organe filtre pour les particules circulantes. La majorité des particules filtrées est éliminée par phagocytose grâce aux macrophages intravasculaires. Cependant certaines bactéries peuvent s’arrêter au niveau du poumon : - soit par adhésion à l’endothélium par des protéines spécifiques - soit grâce à la formation de thrombi infectés par adhésion à la fibrine intravasculaire Une fois arrêtées dans les vaisseaux pulmonaires, en général les petites artérioles ou les capillaires alvéolaires, les bactéries détruisent l’endothélium et la membrane basale et diffusent dans l’interstitium. Les pneumonies emboliques sont caractérisées par des lésions multifocales réparties de façon aléatoire dans tous les lobes pulmonaires (photos 71 et 72). Les lésions précoces sont de petite taille (1 à 10 mm), blanches entourées d’un halo hémorragique ou congestif. Sauf si les emboles bactériens sont massifs, les pneumonies emboliques sont rarement fatales. Les lésions aiguës sont donc assez rarement observées en autopsie. Le plus souvent les lésions évoluent en abcès pulmonaires. Ils sont répartis de façon aléatoire et non localisés uniquement en zone cranioventrale comme dans les bronchopneumonies suppurées.

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Pneumonie embolique chez un chiot de 6 semaines, due à Pseudomonas aeruginosa provenant d'une entérite nécrosante.

72 Pneumonie embolique sur un poumon de cheval. De petits abcès et des plages de e suppuration, entourées par une zon d’inflammation aiguë s’observent si le germe est très pathogène.

Les lésions histologiques précoces sont toujours focales ou multifocales (voir photo 73). Les causes les plus fréquentes sont : 1. la rupture d’abcès hépatique avec passage de bactéries dans la veine cave caudale chez les bovins. Elles transitent ainsi par le cœur droit et gagnent le poumon où elles s’arrêtent au niveau des artérioles ou des capillaires 2. les omphalophlébites chez les animaux de rente 3. les infections bactériennes chroniques de la peau ou des sabots 4. un cathéter jugulaire infecté dans toutes les espèces, avec passage de germes dans la veine cave crâniale 5. les endocardites murales ou valvulaires du cœur droit 6. les thromboses veineuses profondes L’étiologie est essentiellement bactérienne : Arcanobacterium pyogenes, Fusobacterium necrophorum, Erysipelothrix rhusiopathiae, Staphylococcus aureus, Streptococcus equi, Streptococcus spp… Les lésions sont de type suppurées, multifocales dans tous les lobes pulmonaires. Leurs gravités varient avec la pathogénicité de la souche bactérienne en cause.

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire 6.4/. Pneumonies granulomateuses Les pneumonies granulomateuses sont un type particulier de pneumonies causées par des microorganismes ou des particules qui ne peuvent être éliminés par phagocytose. Deux portes d’entrée : la voie aérogène et la voie hématogène. L’étiologie est multiple :  bactéries : notamment les Mycobactéries (photo ci-dessous : tuberculoses)

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 champignons : Cryptococcus chez le chat (photo ci-contre), Aspergillus dans les autres espèces …

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77  parasites : Fasciola hepatica (peu fréquent), strongles pulmonaires (Dictyocaulus, Angiostrongylus…) (photo ci-contre : strongles)

 corps étrangers

La caractéristique principale est la formation de granulomes centrés sur un corps étranger, une mycobactérie, ou tout autre agent causal. Ils peuvent être associés ou non à de la nécrose. Quand on a au centre du granulome des polynucléaires neutrophiles plus ou moins dégénérés, on parle de pyogranulome.

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Autour de l’agent causal, la cellule caractéristique est le macrophage. Il peut donner des cellules épithélioïdes ou fusionner avec d’autres macrophages pour donner des cellules géantes de type de Langhans (Ces cellules se reconnaissent à leurs noyaux en fer à cheval, situés en périphérie de la cellule, voir photo ci-contre) ou des cellules géantes à corps étranger (noyaux répartis de façon aléatoire dans le cytoplasme). Les cellules de Langhans sont caractéristiques de la tuberculose mais non pathognomoniques. Autour se développe une couronne de lymphocytes et plasmocytes. Si le granulome est encore plus ancien, une capsule de tissu fibreux se met en place.

76 Les lésions nodulaires , centrées sur de la nécrose de caséification (caractéristique de la tuberculose), renferme nt des restes de noyaux. Cette nécrose est bordée d’une couronne de macrophages parfois épithélioïdes mêlés à d es lymphocytes et des plasmocytes.

6.5/. Exemples de pneumonies 6.5.1/. Rhodococcose equine Rhodococcus equi est une cause importante de morbidité et de mortalité chez les poulains. C’est une bactérie Gram +, intracellulaire facultative, responsable de 2 formes cliniques : soit une entérocolite ulcérative, soit une bronchopneumonie souvent fatale. Des facteurs de virulence codés par des plasmides sont à l’origine de la survie de Rhodococcus dans les macrophages. Les Rhodococcus sont plus facilement détruits pas les neutrophiles que par les macrophages. Suivant le stade de l’infection et le statut immunitaire, les lésions induites par Rhodococcus varient de la bronchopneumonie suppurée à la pneumonie pyogranulomateuse.

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire 6.5.2/. Pneumonies atypiques bovines Elles regroupent un ensemble de pneumonies caractérisées par un œdème, des membranes hyalines et une hyperplasie des pneumocytes de type II. Les causes les plus fréquentes sont : - l’oedème et l’emphysème pulmonaire bovin (emphysème des regains ou fog fever). Cette pathologie s’observe lors de la mise à l’herbe de bovins sur un pré déjà fauché. La repousse est plus riche en tryptophane, métabolisé par le foie en 3-méthyl-indole. Cette molécule, métabolisée par les cellules de Clara, donne un métabolite très pneumotoxique, qui provoque des lésions des pneumocytes I. - l’alvéolite extrinsèque allergique, qui s’observe le plus souvent sur des bovins restés à l’intérieur pendant l’hiver et respirant du foin moisi. L’inhalation de spores est à l’origine de la production d’Ac et du dépôt d’immun-complexes au niveau de la paroi alvéolaire qui activent le complément et entrainent des lésions de la paroi alvéolaire. Saccharopolyspora rectivirgula est la moisissure la plus fréquente. - le syndrome de réinfestation par Dictyocaulus, syndrome allergique consécutif à la réinfestation par un grand nombre de larves de Dictyocaulus (sur des animaux ayant déjà été en contact avec le parasite) et donnant des lésions identiques à la « fog fever » excepté la présence de polynucléaires éosinophiles et parfois de larves vues à l’histologie. Pathogénie des pneumonies atypiques des bovins (! important !) : Inhalation de spores Réinfestation par D. viviparus Hypersensibilité à BRSV Herbe plus riche en tryptophane 3-methylindole dans le rumen 3-methylindole dans les poumons (métabolisé par les cellules de Clara en pneumotoxique) Dépôt de complexes Ag-Ac Activation de la cascade du complément

Génération locale de radicaux libres Lésion et nécrose des pneumocytes 1

Phase aigüe exsudative Emphysème Œdèmes et membranes hyalines

MORT

Phase aigüe proliférative Hyperplasie des pneumocytes II

Pneumonie chronique interstitielle Fibrose, emphysème, infiltrat de cellules interstitielles

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire 6.5.3/. Pneumonies parasitaires Les parasites peuvent être à l’origine de différents types de pneumonie : 1. interstitielle (avec éventuellement quelques polynucléaires éosinophiles), due à la migration des 80 larves. 2. granulomateuses assez souvent dues aux parasites adultes ou larves mortes.

Granulome centré sur des larves de Dictyocaulus viviparus (voir aussi photo 80A sur Vetotice)

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Dans ce cas, les pneumonies sont associées à des lésions de bronchites et de bronchiolites. Les lésions sont souvent localisées à la face dorsale des lobes caudaux des poumons, surtout chez les petits ruminants. Voir aussi photo 83.

Les parasites peuvent également être à l’origine de l’obstruction des voies aérophores, ce qui entraine des lésions d’atélectasie et d’emphysème, plus ou moins sévères. Les principaux strongles pulmonaires sont: - Dictyocaulus viviparus chez les bovins (voir photo 81) - Dictyocaulus filaria, Protostrongylus rufescens, Mullerius capillaria chez les petits ruminants - Dictyocaulus arnfieldi chez les équins. L’hôte naturel est l’âne mais infestation possible des chevaux qui pâturent avec des ânes. - Metastrongylus spp chez les porcins - Angiostrongylus vasorum chez le chien - Aelurostrongylus abstrusus chez le chat (voir photo 84) Des informations supplémentaires sur les différentes pneumonies observées suivant les espèces sont disponibles dans le livre Pathologic basis of veterinary disease de Zachary et Mac Gavin (5ème édition) pages 504 à 531 .

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire 6.6/. Pneumonies fœtales et perinatales (info) 6.6.1/. Pneumonies foetales Les pneumonies sont une des lésions les plus fréquemment retrouvées à l’examen postmortem de fœtus, particulièrement chez les poulains et les animaux de rente. Dans le poumon fœtal, les alvéoles renferment un liquide visqueux produit localement appelé fluide ou liquide pulmonaire. Normalement ce fluide remonte le long de l’arbre trachéobronchique et au niveau de l’oropharynx, une partie est déglutie et une petite partie est relarguée dans le liquide amniotique. L’aspiration de liquide amniotique contaminé par du méconium ou des bactéries (placentite) est la voie la plus fréquente par laquelle les pathogènes atteignent le poumon. Cette forme de pneumonie est secondaire à l’hypoxie et l’acidose fœtale qui entraine un relâchement du sphincter anal et la contamination du liquide amniotique, qui est inspiré (glotte ouverte) au stade terminal. Les lésions macroscopiques sont souvent peu visibles, mais histologiquement on observe des lésions identiques aux bronchopneumonies. Contrairement aux bronchopneumonies postnatales, les lésions ne sont pas crânio-ventrales mais présentes dans tous les lobes. Chez les bovins, Brucella abortus et Arcanobacterium pyogenes sont les deux bactéries le plus fréquemment isolées à partir des fœtus avortés. Ces bactéries sont généralement présentes en grand nombre dans le liquide amniotique des vaches ayant une placentite bactérienne. L’inflammation du placenta interfère avec les échanges foeto-maternels entrainant une hypoxie fœtale qui induit le fœtus à « respirer » glotte ouverte et donc à aspirer du liquide amniotique contaminé. En plus de la voie respiratoire, les pathogènes (bactéries ou virus) peuvent arriver aux poumons par le sang fœtal et entrainer des pneumonies interstitielles. Ex : listériose, salmonellose, chlamydiose chez les animaux de rente. Le plus souvent les lésions ne sont pas visibles macroscopiquement mais visibles histologiquement sous forme de pneumonie interstitielle nécrosante, et de foyers de nécrose dans le foie, la rate ou l’encéphale. Des pneumonies fœtales broncho-interstitielles peuvent survenir lors d’avortement d’origine virale (Virus IBR, para influenza 3, chez les bovins, virus herpès équin chez le cheval).

6.6.2/. Pneumonies neonatales et septicémiques Ces entités sont plus fréquentes chez les animaux n‘ayant pas reçu d’immunité passive (pas de prise de colostrum). Les pneumonies observées sont soit des pneumonies interstitielles en cas de septicémie, ou des bronchopneumonies lors d’inhalation de bactéries pathogènes. Les germes les plus souvent isolés sont : Histophilus somni et Pasteurella multocida chez les veaux, Streptococcus spp. chez les poulains, Escherichia coli, Listeria monocytogenes et Streptococcus suis chez les porcelets.

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire 6.6.3/. Syndrome d’aspiration du méconium Le syndrome d’aspiration du méconium est important, mais peut être prévenu chez les humains. Il survient quand du liquide amniotique contaminé par le méconium est aspiré pendant le travail ou juste après la naissance. La pathogénie est la même que pour les pneumonies fœtales (cf schéma cidessous). L’hypoxie fœtale fréquente lors de dystocies ou d’une parturition prolongée entraine un relâchement du sphincter anal et la libération de méconium dans le liquide amniotique. La contamination peut se faire directement par aspiration du liquide amniotique contaminé (mouvements respiratoires) ou tout de suite après la naissance, quand le méconium présent dans le nasopharynx est entrainé dans les poumons par les premières inspirations d’air. Ce syndrome d’aspiration du méconium reste mal connu chez les animaux. Il a été décrit chez les veaux, les poulains, les porcelets et les chiots. Souvent les lésions pulmonaires sont modérées et transitoires, mais elles peuvent parfois être plus grave car survenant sur des nouveau-nés ayant souffert d’hypoxie et d’acidose intra utérines Des séquelles fréquentes sont des lésions d’atélectasie lobulaire. Histologiquement, le méconium et la kératine exfoliée de la peau du fœtus dans le liquide amniotique s’observe dans les bronches, bronchioles et alvéoles accompagnés par une alvéolite modérée. Schéma de l’aspiration du méconium secondaire à une hypoxie intra-utérine 1= augmentation du péristaltisme intestinal avec relâchement du sphincter anal 2 = contamination du liquide amniotique par le méconium 3= méconium dans l’oropharynx 4= aspiration intra -utérine avec la glotte ouverte entrainant une aspiration du méconium et du liquide amniotique

7/. Tumeurs pulmonaires Les tumeurs sont soit primitives soit secondaires. 7.1/. Tumeurs primitives Les tumeurs primitives sont rares chez les animaux. Elles sont plus fréquentes chez les chiens et les chats, surtout quand ils sont âgés. Leur origine peut être épithéliale ou conjonctive. Les plus fréquentes sont les tumeurs malignes d’origine épithéliale. Dans les différents types de carcinomes ce sont les carcinomes bronchiolo-alvéolaires qui sont les plus fréquents. Ces tumeurs ont pour origine les cellules de Clara ou des pneumocytes de type II. Page 65 sur 80

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Chez les ovins, on décrit une tumeur d’origine virale, spécifique : l’adénomatose pulmonaire ou carcinome pulmonaire des ovins. L’étiologie est un rétrovirus (voir aussi photo 86, 87 & 88).

85

7.2/. Tumeurs secondaires Les tumeurs métastatiques sont fréquentes. Elles sont consécutives au développement :  de carcinomes (photo 89)  de tumeurs mésenchymateuses (photos 90, 91 et 92)  de mélanomes (photo 93) Les métastases sont généralement multifocales et forment des nodules bien délimités, de forme et de couleur variables selon l’origine de la tumeur primitive.

E/. Lésions des plèvres La séreuse pulmonaire est constituée d’une plèvre pariétale qui se réfléchit et recouvre le poumon, là elle forme la plèvre viscérale. Les 2 plèvres délimitent entre elles la cavité pleurale. Elle est composée d’un épithélium simple pavimenteux, le mésothélium, reposant sur du tissu conjonctif lâche, riche en vaisseaux. Les différentes lésions rencontrées sont :  des lésions élémentaires  des lésions d’origine vasculaire  des lésions inflammatoires  des lésions tumorales

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire 1/. Lésions élémentaires Les lésions élémentaires sont de 2 types : 1. Nécrose et minéralisation : Observé chez les chiens 94 présentant une insuffisance rénale chronique avec une urémie. Leslésions apparaissent comme des lignes blanches parallèles entre elles et perpendiculaires aux côtes au niveau de la plèvre pariétale des premiers espaces intercostaux. 2. Pneumothorax: Un pneumothorax est la présence d’air dans la cavité thoracique. Il y a 2 formes de pneumothorax :  spontané. L’air venant des poumons et passant dans la cavité pleurale. Il n’est associé à aucune maladie sous-jacente ni traumatisme.  secondaire. En médecine vétérinaire les causes les plus fréquentes sont les plaies pénétrantes dans la paroi thoracique, la rupture de l’œsophage, les traumatismes iatrogènes (thoracoscopie), les ruptures de la trachée secondaires à des intubations mal faites et la rupture de bulles d’emphysème ou de kystes parasitaires. Si le pneumothorax est important, le vide pleural peut disparaitre et provoquer le collapsus des poumons.

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire Remarque : A l’autopsie d’un animal sain, la coupole diaphragmatique est bien concave et si on la perce, elle recule avec un bruit particulier. Dans le cas d’un pneumothorax, ce bruit est absent. Il faut cependant vérifier qu’il n’y a pas eu de perforation du diaphragme avant lors de l’autopsie. 2/.2.LésionLESIONS péri-vasculaires D’ORIGINE VA

SCULAIRE

On décrit 3 types de lésions d’origine vasculaire : 1. hydrothorax, présence de transsudat dans la cavité

95

On observe un liquide transparent, clair, jaune, sans lésions associées des plèvres.

2. hémothorax, présence de

sang dans la cavité

Les causes d’hémothorax sont : - la rupture d’un gros vaisseau sanguin à la

96

suite d’un

- des érosions de la paroi d’un vaisseau par une inflammation (Spirocerca lupi chez le chien) ou par des cellules tumorales - la rupture d’anévrysmes - des troubles de la coagulation et notamment chez le chien une intoxication par les anticoagulants

3. chylothorax, présence de

lymphe dans la cavité

3/. 3. LésionsLEinflammatoires

97

ES

Les lésions inflammatoires des plèvres s’appellent des pleurésies. Les différentes voies d’entrée sont:  les plaies pénétrantes thoracique.

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire  la voie hématogène  l’extension directe (rupture de l’œsophage, extension d’une bronchopneumonie à la plèvre) L’étiologie est :

   

1. bactérienne, principalement (voir photos 98, 99, 100 & 101) cheval : Streptococcus equi, Streptococcus zooepidemicus bovin : Escherichia coli, Arcanobacterium spp (réticulopéritonite traumatique) carnivore : Nocardia spp, Actinomyces spp, Bacteroides spp porcin : Hemophilus parasuis, Streptococcus suis type II, Pasteurella multocida 2. virale : le seul exemple est la Péritonite Infectieuse Féline (PIF) chez le chat 4/. Lésions tumorales

Comme dans tous les organes on distingue les tumeurs primitives, et les tumeurs secondaires ou tumeurs métastatiques.

105 Métastases mélanome

pleurales

d'un

Les tumeurs primitives sont des mésothéliomes (voir photos 102, 103 et 104). Ces tumeurs sont rares, mais plus fréquentes chez le veau. Elles sont envahissantes localement mais les métastases sont exceptionnelles. Elles peuvent infiltrer toute la cavité thoracique et donc comprimer les poumons. Chez les carnivores, il est suspecté que les mésothéliomes, comme chez l’homme, puissent être dus à l’inhalation répétée de particules d’amiante.

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VII/. PHOTOS A RECONNAITRE  Photo 1 : Poumon de porc Description : Tâches noires sur le poumon et le foie (à gauche). Diagnostic morphologique : Mélanose maculeuse Diagnostic différentiel : Métastases de mélanome (les tâches noires seraient alors en relief : nodules) Remarque : les mélanoses maculeuses sont fréquentes chez les ruminants.

 Photo 2 : Poumon de bovin Description : Cloisons épaissies par des bulles d'air dans les espaces interlobulaires Diagnostic morphologique : Emphysème interstitiel modéré Circonstances d’apparition chez les bovins :  inspirations forcées  obstructions non complètes d’une bronche ou d’une bronchiole Remarque : S’il n'y a pas d'autre lésion sur le reste du poumon, alors cette lésion est due à une inspiration forcée lors de la mort. S’il y a d'autres lésions, alors l'animal avait des troubles respiratoires de son vivant.  Photo 3 : Coupe de tête de cheval Description : Néoformation anormale rouge foncée au niveau de l’ethmoïde Diagnostic morphologique : Hématome progressif de l'éthmoïde. Cette lésion est souvent unilatérale. Signes cliniques : Epistaxis, troubles respiratoires

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire  Photo 4 : Larynx de cheval Description : Atrophie des muscles cricoarythénoïdiens unilatérale gauche Diagnostic morphologique : Hémiplégie laryngée. Elle est due à une neuropathie : lésion du nerf laryngé : -soit idiopathique (origine non connue) - soit secondaire à une inflammation (gourme, abcès des poches gutturales...). Cette pathologie est assez fréquente. Signe clinique : cornage (bruit particulier due aux cordes vocales qui sont plus tendues).  Photo 5 : Poumon de bovin Description : Epaississement des cloisons interlobulaires, parenchyme nécrosé (en bas à droite) et hémorragique, très ferme. Il n’y a plus d’air dans le poumon (car présence de fibrine…) : il coule dans l’eau. Diagnostic morphologique : Bronchopneumonie fibrineuse, due à Mannheimia haemolytica. (Cette photo en est très typique : épaississement des cloisons inter lobulaires très marqué)

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire  Photo 6 : Poumon (en bas) et paroi thoracique (soulevée) de cheval Description : Adhérence de fibrine entre le poumon et la paroi thoracique Diagnostic morphologique : Pleurésie fibrineuse marquée à sévère (souvent dû a des bactéries qui entrent par voie hématogène ou traumatique ou extension de lésions de broncho pneumonie : bronchopleuro-pneumonie) !Attention! : Fibrine = jaune, se détache facilement, signe d'une inflammation aigue // Fibrose = se coupe au couteau, signe d'une inflammation chronique.

 Photo 7 : Poumon de cheval Description : Nombreuses lésions multifocales à coalescentes blanches avec liseré rouge, en relief. En coupe, ces nodules contiennent du pus. Diagnostic morphologique : Pneumonie embolique Diagnostic différentiel : -métastases (pas le cas ici car présence de pus) -lésions inflammatoires : pneumonie granulomateuse (lésions non centrées sur les vaisseaux) ou embolique (lésions centrées sur les vaisseaux).

 Photo 8 : Poumon de chat Diagnostic morphologique : Thrombus (consistance friable alors que caillot post mortem élastique) : flèche. Remarque : Ce thrombus devrait entrainer une nécrose du poumon, mais l'animal meurt avant.  Photo 9 : Poumon de chien Description : Nodules rouges-noirs sur tous les lobes du poumon, en relief. Diagnostic morphologique : Métastases d'hémangiosarcome Diagnostic différentiel : Métastases de mélanome (le diagnostic différentiel est fait par recherche de métastases sur la peau, la muqueuse buccale, parfois l’œil, histologiquement).

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Remarque : recherche de métastases d’hémangiosarcome : au niveau de la rate, ou au niveau de l’atrium droit (hémangiosarcome de l’atrium droit). Photo 10 : Poumons de chèvre Description : Lésions sur le lobe caudal, partie dorsale. Diagnostic morphologique : Pneumonie interstitielle localisée. Fréquente chez les petits ruminants. Etiologie : Souvent due à des strongles

 Photo 11 : Poumon d'ovin Description : Consistance modérément augmentée (poumon qui flotte dans l'eau : donc il reste de l'air dans les alvéoles), épaississement des cloisons interalvéolaires. Diagnostic morphologique : Pneumonie interstitielle Etiologie : Chez les ovins, elle est due à des lentivirus. Remarque : différence avec la calcinose : pas d’aspect homogène, moins d’hypertrophie.

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire  Photo 12 : Poumons de chat Description : Lésions en relief, claires, crépitantes. Diagnostic morphologique : Emphysème alvéolaire marqué Circonstances d'apparition : Asthme félin Remarque : Cette pathologie n'entraine pas la mort de l'animal.  Photo 13 : Porc Description : Lésions noires multifocales à coalescentes sur les poumons, le foie, la plèvre, la peau. Diagnostic morphologique : Métastases de mélanome Remarque : Certaines races de porcs sont prédisposées.



photo14 : Poumon de bovin

Description : Lésions multifocales rouges sombres, qui ne déforment pas le poumon. Lésions hémorragiques, plus grandes que des pétéchies : on parle de suffusions. Diagnostic morphologique : Suffusions pulmonaires multifocales Causes : Trouble de la coagulation, septicémie (qui provoquent des lésions endothéliales diffuses) ou CIVD. Ici, c'était dû à une thrombopénie.

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Module anatomie pathologique – L’appareil respiratoire  Photo 15 : Tête de chien, coupée et vue de dessus (les yeux sont en haut et en bas à gauche, le museau à droite) Description : Destruction du septum. Diagnostic morphologique : Tumeur des cavités nasales : carcinome surtout chez le chien Signes cliniques : Troubles respiratoires marqués, donne peu de métastases.

 Photo 16 : Poumons d'ovin Description : Lésions sombres crânio-ventrales (donc phénomène vasculaire de congestion). Consistance augmentée, ne flotte pas dans l'eau (donc sans air : alvéoles remplies de fibrine = alvéolite) : on parle d’hépatisation car le poumon a une consistance de foie. Diagnostic morphologique : Bronchopneumonie au stade aigu (vasculaire). Etiologie : pasteurellose surtout  Photo 17 : Poumons de cheval Description : Lésions multifocales. En coupe : lésion bien délimitée, rouge-noire. Diagnostic morphologique : Infarctus rouge. La nécrose est due à l'arrêt de la circulation artérielle. Il y a une double vascularisation pulmonaire et bronchique, d'où un infarctus rouge. (cf cours de PP S7) Cause : Thrombose, emboles.

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 Photo 18 : Carrefour trachéo-bronchique de chien Description : Nodules bruns multifocaux, en relief, au carrefour trachéo-bronchique. Etiologie : Oslerus osleri Remarque : Les signes cliniques sont variables.

 Photo 19 : Poumons de chien Description : Nodules clairs multifocaux, en relief. Diagnostic morphologique : Métastases pulmonaires (tumeur secondaire). Pour connaitre la tumeur primaire, il faut faire un examen histologique. (Ici, il s'agissait de métastases de tumeur mammaire.) Diagnostic différentiel : tumeur primaire : il y aurait une lésion principale et des métastases périphériques. granulomes : ils sont dus à des agents étiologiques particuliers (chez le chien : la tuberculose).  Photo 20 : Poumon de bovin Description : Zones sombres en dépression (donc alvéoles collabées), poumon qui ne flotte pas. Diagnostic morphologique : Atélectasie due à : une obstruction bronchique ou une compression. Elle est souvent associée à un emphysème (portion de poumon plus claire en relief en bas).

 Photo 21 : Poumons d'ovin Description : Lésion rouge foncée unilatérale gauche. Diagnostic morphologique : Hypostase cadavérique (l'animal était couché à gauche) Remarque : On parle de lésion si le phénomène a eu lieu du vivant de l'animal, et d'altération lorsque c'est postmortem.

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 Photo 22 : Poumon d'ovin Description : Poumon hétérogène. Histologie : alvéoles remplies de cellules jointives cylindriques. Diagnostic morphologique : Adénomatose pulmonaire (etiologie virale : rétrovirus)

VIII/. CORRELATION HISTOLOGIE-MACROSCOPIE A/. Emphysème et atelectasie 

Poumon normal (bovin)



Emphysème pulmonaire :

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

Atelectasie par obstruction :

B/. Les pneumonies ! Bien savoir reconnaitre pneumonies interstitielle, suppurée, granulomateuse et embolique ! 

Pneumonie interstitielle

L'épaississement des cloisons interalvéolaires est dû à un revêtement cubique. Normalement, le revêtement est principalement constitué de pneumocytes I, mais ici les pneumocytes II sont majoritaires. L'hyperplasie des pneumocytes II est due à une destruction des pneumocytes I (par des toxiques ou des bactéries). On observe également des cellules inflammatoires (mononuclées) et de la fibrose.

Macroscopie : couleur et consistance peu modifiées, difficiles à mettre en évidence. A noter : l’empreinte des côtes.

Histologie : principale lésion observée ; hyperplasie marquée des pneumocytes II. Consistance modérément augmentée.

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

Pneumonie suppurée

Au niveau d'une bronchiole, on observe un amas cellulaire, avec de nombreux neutrophiles plus ou moins dégénérés et quelques macrophages. Il manque du cartilage, on n’a que la muqueuse. Grossissement plus fort : substance éosinophile homogène et polynucléaires dégénérés + macrophages. Elle a une distribution crânioventrale et est fréquente chez les carnivores.



Pneumonie granulomateuse

On observe des nodules de taille variable. A l'histologie, on distingue 2 zones: - à droite : une substance éosinophile, acellulaire: nécrose de caséification - à gauche : lésion granulaire : macrophagiques, quelques cellules plurinuclées avec leur noyau en couronne = cellules géantes plurinuclées = macrophages qui ont fusionné = cellules de Langhans, témoins d’un granulome tuberculeux.

Cellule de Langhans

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

Pneumonie embolique

On observe des lésions multifocales, rouges foncées, claires au centre.

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L'APPAREIL GENITAL LE SYSTEME NERVEUX A l'observation d'une lésion, il faut préciser : - Description : organe, taille, forme, couleur, consistance. - Diagnostic morphologique : interprétation de ce que l'on voit. - Etiologie : le plus précis possible. - Pathogénie : comment l'agent étiologique a causé la lésion. Faire un schéma avec des flèches si possible. - Nom de la maladie

PARTIE 1 : L’APPAREIL GENITAL Pathologie 1 : Description : Présence de testicules/ovotestis + cornes utérines et épididyme

Ovotestis Epididyme

Nom de la maladie : hermaphrodisme (A différencier du pseudohermaphrodisme où il y a des testicules sans ovaires) Vagin très prononcé Testicule

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Pathologie 2 Description : Lésions circulaires qui contiennent du liquide clair, de 1 à 2 cm : kystes sur les ovaires. Diagnostic morphologique : kystes folliculaires

Kystes sur les ovaires

Altérations hormonales : Production d'œstrogènes augmentée (déséquilibre FSH/LH). Conséquences : anoestrus et kystes persistants.

Pathologie 3 : Description : Poils dans les ovaires Diagnostic morphologique : Tératome (rappel : néoplasie des cellules germinales, avec au moins 2 tissus d'origine embryonnaire différente). Il est bénin et ne produit pas d'hormone. Ce n’est pas un dysgerminome car c’est plutôt une masse blanche. Masse avec poils dans les ovaires

Pathologie 4 : Description : Nombreux kystes (une centaine), jaunes, de petite taille (2-4 cm). Diagnostic morphologique : Tumeur des cellules de la granulosa (qui essaie de reproduire de nombreux follicules) C’est la tumeur ovarienne la plus fréquente chez les grands animaux, surtout chez le cheval où elle produit des œstrogènes et de la testostérone. Chez les carnivores, elle est aussi fréquente et il existe également des tumeurs de la granulosa et des thèques (bénignes ou malignes). Diagnostic différentiel : - Tumeur des cellules folliculaires - Cystadenocarcinome : souvent bilatéral, métastases intra-cavitaires, ascite, souvent malin.

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Lésions associées : Production d’œstrogènes et de progestérone, à l’origine d’une hyperplasie glandulo-kystique de l’utérus, d’une vaginite squameuse. Pathologie 5 Utérus Description : Utérus plus dilaté, rouge sombre dû à gravide une ischémie Diagnostic morphologique : Torsion utérine. Elle concerne toutes les espèces, et est secondaire à une augmentation du volume de l'utérus (gestation, mucomètre, pyomètre). La torsion est pathologique quand la torsion est supérieure à 180°. La différence entre la vache et la Torsion jument est le lieu de la torsion (base du col chez la utérine jument). Lésions : La compression veineuse entraine un infarcissement, une mort fœtale, et une nécrose utérine. Complications : rupture utérine > saignement très important > mort par choc hypovolémique.

Pathologie 6 : Description : Utérus gonflé et sorti, muqueuse

rouge, sèche. Diagnostic morphologique : Prolapsus utérin Concerne la chèvre, la vache, et la truie. Cause : inertie utérine (dystocie, hypocalcémie, plantes ostrogéniques). Pathogénie : inertie > prolapsus > infarcissement > augmentation de taille : irréductibilité, sécheresse, traumatisme, nécrose > choc et mort. Lésions : infarcissement, œdème, nécrose utérine. Complications : hernie de la vessie, septicémie (car l'utérus est dans un environnement non stérile). Pour réduire l'œdème, on peut appliquer du sucre qui va empêcher la prolifération bactérienne et créer un appel d'eau.

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Pathologie 7 : Description : Utérus gonflé, œdémateux, pâle. Nombreuses irrégularités de la paroi, points transparents = glandes dilatées. Diagnostic morphologique : Hyperplasie glandulo kystique Cause : déséquilibres hormonaux à l’origine de l’hyperplasie des glandes. Complications : pyomètre, mucomètre, hydromètre

Pathologie 8 Description : Utérus rouge, gonflé, pus qui sort à la coupe Diagnostic morphologique : Pyomètre Lésions : hyperplasie glandulokystique, nécrose de la muqueuse, pus dans la lumière Cause prédisposante : endométrite. Favorable pendant la phase lutéinique car il y a fermeture du col de l’utérus ce qui séquestre les éventuelles bactéries présentes.

Pathologie 9 : Description : Structure rouge inflammée qui sort au niveau de la vulve Diagnostic morphologique : Prolapsus vaginal. Se produit surtout chez les races brachycéphales, ou lors d’une hypersensibilité aux œstrogènes pendant les premières chaleurs.

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Pathologie 10 : Description : Vulve gonflée, couleur normale Diagnostic morphologique : Œdème dû à la période d'œstrus, ou à un hyperœstrogénisme (chez la truie : ingestion de zearalenone, chez la brebis : ingestion de trèfle, chez la vache : présence de tumeur des cellules de la granulosa ou kystes ovariens).

Pathologie 11 : Description : Testicule et épididyme de petite taille, situés dans la cavité abdominale. Diagnostic morphologique : Cryptorchidie Diagnostic différentiel : hypoplasie et atrophie - Hypoplasie : lésion congénitale caractérisée par un défaut de développement après la puberté, associée à une cryptorchidie ou des ambigüités sexuelles, et une hypoplasie de l’épididyme. - Atrophie : lésion acquise (infection, lésion nécrotique, ..) caractérisée par une réduction de taille de l'organe après la puberté. Le testicule est mou, petit, voire minéralisé.

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Pathologie 12 : A gauche : Description : Lésion jaunâtre avec des points rouges, ferme, en relief, d'environ 3 cm. Diagnostic morphologique : Leydigome, tumeur très fréquente, toujours décrite comme bénigne. A droite : Description : Testicule hypertrophié (environ 5 cm), en relief, mou Diagnostic morphologique : Séminome.

Pathologie 13 : Description : Présence de poils dans les testicules Diagnostic morphologique : Tératome.

Pathologie 14 : Description : Prostate de taille augmentée, avec des kystes. Diagnostic morphologique : Hyperplasie glandulo-kystique (points transparents = glandes dilatées remplies de liquide transparent). Fréquent chez le chien. Complications : Hyperplasie centrifuge : défécation. Terrain optimal pour la prolifération bactérienne (puis abcès et péritonite septique). Cause : Excès de testostérone (tumeurs testiculaires ou déséquilibre lié à l'âge : la castration suffit à résoudre le problème). Pathologie 15 : Description : Pénis d'un cheval avec lésions noires en chou fleur, qui peuvent être de la mélanine ou du sang séché.

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Diagnostic morphologique : lésions multinodulaires, aspect granulaire : epidermoïde. Diagnostic différentiel : Granulome à Habronema.

Pathologie 16 : Description : Points blancs sur les cotylédons Diagnostic morphologique : Infection à Toxoplasma gondii (lésion pathognomonique)

Pathologies 17 et 18 : les mammites ! Important ! On classe les mammites en 3 genres : - Mammite nécrosante : Agent : Staphylococcus aureus Pathogénèse : production de toxines > chémiotaxie de neutrophiles > nécrose due aux enzymes > nécrose cellulaire > suppuration. Les lésions sont uniquement au niveau de la mamelle. Mammite gangréneuse («blue bag », pathologie très rapide) : Agents : E.coli, Mannheimia, Staphyloccocus. Pathogénèse : toxines bactériennes > lésions vasculaires > nécrose de coagulation > gangrène. En coupe : Aspect en triangle noir et rouge qui confirme une lésion vasculaire. Les lésions vasculaires permettent de la différencier cliniquement de la mammite nécrosante. La vache meurt rapidement en l'absence de traitement, notamment à cause du risque d'endotoxémie. -

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Mammite suppurée (summer mastitis) : Galactophorite nécrosante et suppurée : Agent : Trueperella pyogenes La lésion remonte dans tout le quartier concerné.

PARTIE 2 : LE SYSTEME NERVEUX

Pathologie 1 : Description : Encéphale d’aspect lisse, sans circonvolutions, disparition des sillons. Diagnostic morphologique : Lissencéphalie (chez un chat) Chez les oiseaux, elle peut être physiologique.

Pathologie 2 : Description : Extrémité caudale : ouverture de la peau, des muscles, et même lésions au niveau du crâne : on voit l’encéphale. Diagnostic morphologique : Dysraphie Cause : Chez le porc : héréditaire, et chez le chat : intoxication à la griseofulvine pendant les première semaines de gestation. Lésions : - spina bifida : défaut de fermeture de la colonne vertébrale/peau - cranium bifidum : défaut de fermeture de la boîte crânienne

Moelle épinière qu’on devine (absence de peau et de muscles)

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Pathologie 3 : Description : encéphale et cervelet de taille réduite. Diagnostic morphologique : hypoplasie cérébelleuse Causes : - panleucopénie chez le chat - pestivirus chez les porcins et bovins Mécanisme : tropisme de ces virus pour les cellules en réplication : entraîne une nécrose des neuroblastes du cervelet (encore en réplication en fin de gestation et au début de la vie néonatale).

Pathologie 4 : Description : Tranches de moelle épinière. On observe un canal épendymaire dilaté dans la coupe 2 et un 2ème canal dans la coupe 3. Diagnostic morphologique : Hydromyélie (coupe 2) et syringomyélie (coupe 3)

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Pathologie 5 : Description : Absence de substance blanche, remplacée par du LCR. Diagnostic morphologique : Porencéphalie Pathogénie : Tropisme de l’agent pathogène pour les cellules en division, donc après multiplication il y a lyse des neurones.

Pathologie 6 : Description : Absence d'hémisphères cérébraux. On ne voit que les méninges. Diagnostic morphologique : Hydrencéphalie C'est une lésion viable.

Pathologie 7 : Description : A gauche : encéphale et cervelet normaux A droite : circonvolutions de l’encéphale gonflées, lésions rouges pâles Diagnostic morphologique : oedème cérébral.

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Conséquences : la boîte crânienne n’est pas extensible, il peut alors y avoir d’abord des douleurs à la tête (l’animal essaie de comprimer sa tête contre les murs), puis à terme une herniation du cervelet par le foramen occipital, qui entraine une compression du tronc cérébral avec, entre autres, des problèmes cardiaques et respiratoires (voire la mort). Rappels sur les oedèmes : ils peuvent être dus :  à une augmentation de la pression hydrostatique - dans les vaisseaux : hypertension > altération de la barrière hémato-encéphalique > oedème extracellulaire périvasculaire - dans les ventricules : hydrocéphalie > altération de la barriere LCR/encephale > oedeme extracellulaire dans la substance blanche péri ventriculaire 

à une baisse de la pression oncotique

Intoxication par excès d’eau > hypo osmose plasmatique > œdème extracellulaire Cas particulier de l'intoxication à l'eau chez le porc. Lorsque l'éleveur oublie de donner à boire aux porcs pendant un moment, il leur donne ensuite une grande quantité en une fois. Les métabolites attirent alors l'eau dans le cerveau, d'où un oedème spécifique avec de nombreux polynucléaires éosinophiles autour des vaisseaux. Remarque : La cause de l'oedème peut être une encéphalopathie, c’est alors un œdème cytotoxique. Encéphalopathie hépatique : production de catabolites par le foie > intoxication des astrocytes > oedème extracellulaire > démyélinisation.

Pathologie 8 : Description : zones hémorragiques, et zones plus foncées, consistance molle, liquide visqueux Diagnostic morphologique : malacie Cause : nécrose de liquéfaction, un oedème et/ou une démyélinisation = pathologie dégénérative. Ces causes sont souvent associées. Cas particulier de la polio-encéphalo-malacie chez les ruminants due à une carence en thiamine (ingestion de fougères, de composés sulfurés), une intoxication au plomb, ou une intoxication à l’eau. Elle concerne surtout les animaux jeunes (avant 18 mois), dans la région postérieure du cortex, d'où des animaux aveugles sans lésion oculaire. (Polio = substance grise).

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Remarque 1 : La malacie peut parfois être discrète (grisâtre). Remarque 2 : Si l'animal survit (= n'est pas euthanasié), il aura une atrophie cérébrale, avec moins de circonvolutions. Pathologie 9 : Description : Masse translucide, pus. Diagnostic morphologique : Abcès. Chez le cheval : dû à Streptococcus equi, transmis par voie respiratoire (puis amygdales, empyème et dissémination). Lésions associées : lymphadénite suppurée, empyème des poches gutturales, pneumonie suppurée embolique, abcès systémiques. Chez les petits ruminants : dû à Corynebacterium ("maladie des abcès"). Infection par contamination des blessures muqueuses. Lésions associées : lymphadénite suppurée multifocale. (La photo ci-contre est un cas extrême, ou la moitié du cerveau est remplie de pus).

Pathologie 10 : Description : cervelet de couleur rouge et très noire Diagnostic morphologique : mélanose congénitale Concerne surtout les petits ruminants et les porcs.

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Pathologie 11 : Description : cerveau petit par rapport au cervelet, qui est plus allongé. Diagnostic morphologique : Herniation du cervelet dans le foramen magnum due à une augmentation de la pression intra-cranienne : entraîne une compression du tronc cérébral.

Pathologie 12 : Description : dans le plexus choroïde : masse multinodulaire, crissant à la coupe. Diagnostic morphologique : Choléstéatome (cristaux de cholestérol et d’hémosidérine). Il concerne le cheval : un granulome contenant du cholestérol se forme dans les plexus choroïdes, d'une cause inconnue. Complications : si le pédicule rétrécit, il y aura moins de LCR pouvant circuler, et donc une hydrocéphalie.

Pathologie 13 : Description : plaques blanchâtres et rougeâtres dans les méninges : moelle osseuse dans les méninges. Diagnostic morphologique : osseous pachymeningitis miscellanées Complications : les masses compriment la moelle épinière, ce qui peut être à l’origine de paralysie et de problèmes neurologiques.

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Les agents pathogènes importants du système nerveux central 

La BVD (Pestivirus) :

Ce virus entraîne des lésions congénitales au niveau du SNC. Etiologie : Pestivirus, Flavivirus. Le virus peut passer d’un effet non cytopathique à cytopathique. Il existe plusieurs formes chez les animaux non gestants : - BVD 1 NCP : forme subclinique - BVD 1 NCP : diarrhée virale transitoire - BVD 2 NCP : forme sévère lésions similaire à la MD - BVD 2 NCP : syndrome thrombocytopénique : MD + hémorragies Selon l'animal, l'infection entraine diverses lésions :  Animal non gestant: - Diarrhée inaperçue - Forme sévère : maladie des muqueuses (ulcères et érosions) - Forme thrombocytopénique : hémorragies et pétéchies.  Animal gestant : - Infection foetale avant 100 jours : Avortements. Le virus possède un tropisme pour les cellules en réplication : entraîne une nécrose et une inflammation histiocytaire (foie, rate, myocarde, NL, peau). - Infection foetale entre 100 et 170 jours : Le système nerveux central est en formation. Les neuroblastes et les formations vasculaires sont les cibles du virus, d'où une hypoplasie cérébrale, une porencéphalie, une hydrancéphalie. Le virus entraine aussi une vascularite, puis ischémie et nécrose causent des malformations cérébrales et oculaires. - Infection foetale après 170 jours : Le virus est reconnu comme un élément du soi, se transforme en sa forme cytopathique et cause la maladie des muqueuses. Le veau n'a pas de thymus, un retard de croissance et est immunodéprimé.  Listeria monocytogenes : (demandé à l’examen) C'est une bactérie Gram +, qui cause une zoonose. Elle vit dans l'environnement.

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Pathogénie : ingestion d’aliments contaminés > pénétration, puis 2 voies possibles : - passe dans le nerf trijumeau > SNC > encéphalite - voie hématogène > utérus > avortements, métrite, placentites suppurées Les symptômes sont donc ceux d'une paralysie du nerf trijumeau : tête penchée, bave, langue qui pend. On ne voit les abcès qu'à l'examen histologique (avec des PNN). Chez les BV il y a des formes nerveuses mais sans lésions macroscopiques visibles. Il y a seulement la présence à l’histologie des bactéries dans l’encéphale. Chez les autres espèces on retrouve des atteintes systémiques et des lésions génitales avec des avortements.  Virus d'Aujeszky Il cause des avortements chez le porc, et une forme nerveuse chez les autres espèces (prurit avec auto mutilation). On parle de "pseudo-rage". - Chez le porc : inhalation puis infection des amygdales Voie 1 : transport axonal rétrograde > noyau trijumeau > encéphalite Voie 2 : bactériémie > placenta > lésions systémiques de l’avorton (nécrose au niveau des amygdales et points blancs au niveau du foie) - Chez les autres espèces : 2 modes de contamination Cas 1 : Ingestion de viande contaminée crue : passage dans l’intestin, dans les plexus myentériques et remontée dans la moelle. Cas 2 : Contamination des blessures. Puis transport axonal rétrograde, il y a alors une encéphalite lymphocytaire et plasmocytaire, une méningite. Histologiquement, on voit des corps d'inclusion intranucléaire éosinophilique.  La rage Tous les mammifères sont concernés. Il y a encéphalite lymphocytaire et plasmocytaire. Transmission : contamination des blessures avec de la salive / inhalation des fèces de chauve souris. Pathogénie : contamination > repli dans les myocytes > entrée dans le nerf au niveau de la jonction neuro-musculaire > transport axonale rétrograde rapide > cerveau A partir du SNC, il peut y avoir transport axonal antérograde > infection de plusieurs tissus dont les glandes salivaires. Lésions : leptoméningite et encéphalite non suppurée, ganglio-neurite.

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Module anatomie pathologique – Pathologie de l’appareil génital et du système nerveux  La maladie de Carré (canine distemper disease) Elle concerne le chien et le furet. Le virus est transmis par inhalation et a un tropisme pour toutes les cellules en division (cellules épithéliales, macrophages…) mais surtout les cellules lymphoïdes. Pathogénie : Inhalation > réplication dans les NL > virémie > infection du système lymphoïde : immunodépression > virémie > le virus atteint le SNC et les cellules épithéliales en général. Le motif de consultation est : pneumonie, conjonctivite, problème de l'émail, augmentation de taille du coussinet (hyperkératose). Il existe diverses formes : encéphalique, pneumonie, conjonctivite, rhinite suppurée, entérite. La forme encéphalique correspond à 30% des cas, avec au cours de l'infection : - Forme aiguë (à 7 jours) : tous les organes sont touchés, avec notamment une encéphalite nécrosante (le virus est dans le LCR). - Forme chronique (à 21 jours) : l'animal peut être sauvé par traitement, mais il aura des symptômes neurologiques un mois plus tard (tremblements dus à la démyélinisation : infection des oligodendrocytes). - Forme tardive : animaux atteints lorsqu'ils sont jeunes ou vaccinés. Histologiquement, on observe des corps d'inclusion intranucléaires.

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Module anatomie pathologique – Pathologie de la rate

LESIONS DE LA RATE PLAN Partie 1 : bases de pathologie splénique I/. Fonction de la rate…………………………………………………………………………………………………………………………….2 II/. Bases de pathologie splénique………………………………………………………………………………………………………….3 III/. Etude des lésions de la rate.………………………………………………………………………………………..………………….4 Partie 2 : Lésions de la rate I/. Splénomégalie uniforme avec une consistance sanguine………………………………………………………………….5 II/. Splénomégalie uniforme avec une consistance ferme…………………………………………………………………….10 III/. Nodules spléniques avec une consistance sanguine……………………………………………………………………….18 IV/. Nodules spléniques avec une consistance ferme……………………………………………………………………………24 V/. Rate de taille diminuée………………………………………………………………………………………………..………………..29 VI/. Lésions de la rate ne modifiant ni la forme ni la taille…….……………………………………………………………….32 VII/. Synthèse sur les lésions spléniques……………………………………………………………………………………………….35

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Module anatomie pathologique – Pathologie de la rate

PARTIE 1 : BASES DE PATHOLOGIE SPLENIQUE

I/ FONCTIONS DE LA RATE Les bases nécessaires pour comprendre le fonctionnement de la rate sont présentées dans le cours d’histologie des organes lymphoïdes

2015 La rate est un organe ayant principalement 4 fonctions.

A/ Filtration du sang

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Module anatomie pathologique – Pathologie de la rate La filtration du sang par la rate permet l’élimination des érythrocytes. En conditions physiologiques, cette élimination concerne les globules rouges sénescents. En conditions pathologiques, la rate permet également l’élimination des érythrocytes présentant des anomalies, ainsi que ceux portant des parasites hémotropes (babésies par exemple). La filtration du sang est assurée par l’ensemble du réseau de monocytes et de macrophages présents dans la pulpe rouge.

B/. Rôles immunitaires La rate a également un rôle immunitaire au travers de plusieurs activités : -

La phagocytose et la présentation d’antigènes

-

La circulation et le « homing » des lymphocytes circulants à partir du sang

-

L’activation, la transformation et la prolifération lymphocytaires - La production d’anticorps et de cytokines - L’activation macrophagique.

Ce sont les lymphocytes (T et B) de la pulpe blanche et les monocytes-macrophages de la pulpe rouge qui permettent cela. Rappelons que la pulpe blanche est composée des manchons péri-artériolaires lymphoïdes, des follicules lymphoïdes et de la zone marginale

C/. Rôle de stockage Par sa structure (pulpe rouge sinusale et/ou non-sinusale et présence de muscles lisses dans les travées et la capsule spléniques), la rate est un organe permettant le stockage de sang et de divers éléments comment le fer et ses dérivés. Ce stockage est variable en fonction des conditions physiologiques et des besoins de l’organisme.

D/. Hématopoïèse La rate est un organe dans lequel peut se mettre en place une hématopoïèse extra-médullaire. Celle-ci est physiologique chez le fœtus. Chez l’adulte, elle se développe lorsque les besoins de l’organisme sont augmentés.

II/. BASES DE PATHOLOGIE SPLENIQUE A/. Voie d’entrée des agressions spléniques Les agents agresseurs pénètrent dans la rate selon deux modalités principales -

Une pénétration via le passage par les voies sanguines

-

Une pénétration directe dans le tissu splénique. Cette modalité est nettement moins fréquente, notamment du fait de la présence d’une capsule épaisse entourant cet organe.

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Module anatomie pathologique – Pathologie de la rate Rappelons que contrairement à d’autres organes, il n’existe pas de vaisseaux lymphatiques afférents dans la rate, empêchant l’arrivée d’agents agresseurs par la circulation lymphoïde.

B/. Moyens de défenses et de protection de la rate, réponses face aux agressions Face à des agressions, la rate est capable de développer des réponses immunitaires, qui peuvent mettre en jeu l’immunité innée et/ou l’immunité acquise. La capsule splénique joue également un rôle dans la protection de cet organe.

III/. ETUDES DES LESIONS DE LA RATE A/. Signes cliniques associés aux lésions Comme cela apparaîtra ultérieurement, les lésions spléniques se développent souvent lors d’atteinte systémique. Les signes cliniques développés par l’animal seront donc le plus fréquemment des signes généraux liés à cette atteinte systémique. Cependant, certaines lésions spléniques peuvent entraîner des signes cliniques plus spécifiques, qui seront détaillés le cas échéant. Il est également important de savoir reconnaître les lésions spléniques qui sont dites non-significatives. Ce sont des lésions qui n’ont aucune incidence clinique et ne sont pas à l’origine de symptômes. Les reconnaître permet donc de ne pas se focaliser sur celles-ci et de poursuivre la démarche clinique, pour mettre en évidence les lésions et dysfonctionnements responsables des signes cliniques ou des anomalies observés.

B/. Examen macroscopique de la rate En fonction des espèces, il existe une grande variabilité dans la localisation, la taille, la forme et l’aspect de la rate qu’il est important de connaître en pratique clinique courante. L’évaluation de la rate se fait une fois l’organe libéré de ses insertions ligamentaires, après avoir vérifié l’état de celles-ci (ligament gastrosplénique particulièrement). Quatre éléments sont à prendre en compte dans l’analyse de l’organe :  



La taille globale de la rate (qui peut être diminuée, normale ou augmentée) La couleur : Rappelons que la couleur normale de la rate est fonction de l’épaisseur de la capsule. La rate est souvent plus rouge chez les carnivores domestiques et le porc, qui ont une capsule fine, alors qu’elle sera plutôt bleutée chez les chevaux et les ruminants, du fait d’une capsule plus épaisse. La « distension » de la capsule.

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Module anatomie pathologique – Pathologie de la rate 

L’aspect à la coupe : Cette observation est permise par la réalisation de sections régulières transversales de toute la rate. Cet aspect est variable en fonction du ratio entre pulpe rouge et pulpe blanche.

L’ensemble de ces observations permet de classer les lésions de la rate dans les catégories présentées sur la figure suivante :

Partie 2 : LESIONS DE LA RATE I/. SPLENOMEGALIE UNIFORME AVEC UNE CONSISTANCE SANGUINE Il s’agit de lésions où la rate est uniformément de taille augmentée et où il y a exsudation de sang à la section.

Plusieurs circonstances entraînent le développement de ce type de lésions.

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A/. Congestion splénique Une congestion splénique peut avoir deux causes étiologiques : volvulus et anesthésie / sédation / euthanasie aux barbituriques. 1/. Torsion (volvulus) splénique et torsion gastrique avec accompagnent de la rate Il s’agit de lésions fréquentes chez le chien et le porc. En effet chez ces espèces, le ligament gastrosplénique est plutôt lâche et permet à la rate de subir des torsions seule, ou en accompagnement de torsions gastriques. Les torsions spléniques et les torsions gastriques constituent des urgences absolues chez le chien, qui présentera des signes d’état de choc et dont la prise en charge nécessitera la réalisation de soins intensifs. 1.1/. Pathogénie La torsion entraîne une occlusion veineuse mais l’apport de sang artériel est maintenu (plus grande résistance des artères à la torsion). Du sang s’accumule alors dans la rate. La torsion s’aggravant, l’artère s’occlut, à l’origine d’une nécrose hémorragique de la rate (aussi appelée infarcissement).

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Module anatomie pathologique – Pathologie de la rate 1.2/. Morphologie

1.3/. histologie

2/. Anesthésie, sédation ou euthanasie aux barbituriques Ce sont des actes qui, très fréquemment chez les chevaux, entraînent une congestion parfois très marquée. C’est également visible chez les chiens et les ruminants. Cette congestion est probablement secondaire à la relaxation des muscles lisses de la capsule et des travées.

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B/. Hyperémie splénique (congestion aiguë) Ce type de lésions apparaît lors de septicémies, lorsque les capacités de phagocytose intra-spléniques sont dépassées ou inefficaces.

On observe alors une splénomégalie plutôt modérée, avec une rate de couleur rouge et du sang s’écoulant à la section.

A l’examen histologique, on peut faire la distinction entre une septicémie aiguë (par exemple dans le cas d’anthrax ou de salmonellose fulminante) où l’on note une distension de la pulpe rouge par du sang uniquement. A l’inverse, lors d’une septicémie subaiguë, comme celle observée lors de rouget (dû à Erysipelothrix rhusiopathiae) ou de salmonellose, la pulpe rouge splénique sera distendue par du sang, mais on notera en outre une accumulation possible de polynucléaires neutrophiles et de macrophages. 1/. Cas particulier de l’anthrax 1.1/. Cause C’est une maladie, aussi appelée fièvre charbonneuse, due à Bacillus anthracis, une bactérie Gram +, de grande taille, en forme de bâtonnet, qui a la capacité de sporuler. Elle affecte préférentiellement les ruminants (bovins et ovins). 1.2/. Pathogénie L’animal se contamine en ingérant des spores de la bactérie. Ces spores peuvent alors germiner et se répliquer dans le tube digestif. Les bactéries passent alors dans les nœuds lymphatiques puis rejoignent la circulation sanguine où elles vont produire des toxines. Ces toxines ont la capacité de dégrader les membranes des cellules endothéliales et les systèmes enzymatiques des cellules. Cette intoxination et la multiplication des bacilles est à l’origine d’un choc septique et de la mort le plus souvent brutale de l’animal.

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Module anatomie pathologique – Pathologie de la rate 1.3/. Morphologie

L’anthrax est une zoonose fatale chez l’homme. Ces bactéries étant capables de sporuler à l’air libre, l’autopsie des cas suspects est strictement à proscrire ! Lors de suspicion de cas de charbon, un prélèvement et une observation microscopique du sang seront réalisés. L’observation de bacilles conduira à la mise en place d’une conduite réglementée dont le détail est présenté en cours de PI.

C/. Anémie hémolytique aigue Les circonstances d’apparition des anémies hémolytiques aiguës sont variées. On retiendra notamment: -

La babésiose aiguë chez le chien

-

L’anémie infectieuse équine (AIE) lors de crises hémolytiques typiques de cette maladie

-

Certaines formes d’anémies hémolytiques à médiation immune.

La splénomégalie est secondaire à la dégradation massive des parasites ou des érythrocytes.

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A l’inverse, les anémies hémolytiques chroniques auront une morphologie différente.

II/. SPLENOMEGALIE UNIFORME AVEC UNE CONSISTANCE FERME Plusieurs circonstances d’apparition résumées dans la figure suivante sont à prendre en compte lorsque la rate observée est de taille augmentée, uniformément, et que la consistance est ferme, c’est-à-dire qu’il n’y a pas ou peu de sang s’écoulant à la section.

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A/. Phagocytose Lorsque l’activité phagocytaire dans la rate est accrue, la taille globale de la rate est augmentée. Cette splénomégalie est due à l’hyperplasie macrophagique associée, le plus souvent, à une hyperplasie lymphoïde. C’est le type de lésion observé par exemple lors d’atteinte par le rétrovirus de l’anémie infectieuse équine. La rate est de taille augmentée avec des bords arrondis (distension de la capsule). La consistance est ferme. A la section, un tissu de couleur rouge, plus pâle que la normale, fait protrusion à la section.

B/. Prolifération de cellules Dans la rate, des proliférations de cellules peuvent se développer. Il s’agit de proliférations contrôlées (hyperplasies) ou non (tumeurs, primitives ou métastatiques) 1/. Hyperplasie 1.1/. Hyperplasie lymphoide L’hyperplasie lymphoïde splénique est secondaire à une stimulation de la réponse immunitaire. Les follicules lymphoïdes sont alors de taille augmentée et visibles à l’œil nu sous forme de points ou de taches grisées qui font protrusion au sein de la pulpe rouge.

1.2/. Hyperplasie des macrophages Lors d’infections par des bactéries intracellulaires ou des champignons notamment, une inflammation se développe dans la rate, caractérisée par une hyperplasie des macrophages et à terme une inflammation granulomateuse. Page 11 sur 38

Module anatomie pathologique – Pathologie de la rate 1.2.1/. Cause Les splénites granulomateuses diffuses sont secondaires à une infection par plusieurs types d’agents pathogènes  Bactérie (pathogènes intracellulaires facultatifs pour les macrophages) : c’est notamment le cas des mycobactéries (Mycobacterium bovis, responsable de la tuberculose), de Brucella sp., ou de l’agent de la tularémie (Francisella tularensis)  

Mycose systémique : on retiendra notamment des champignons tels que Blastomyces dermatitidis ou encore Histoplasma capsulatum. Protozoaire : c’est le cas des leishmanies. 1.2.2/. Morphologie et histologie

Ces splénites granulomateuses sont responsables d’une splénomégalie diffuse, uniforme, avec une surface le plus souvent d’aspect moucheté et à la section, un tissu ferme. L’examen histologique met en évidence une prolifération macrophagique et une inflammation granulomateuse diffusément répartie dans la rate.

1.3/. Hyperplasie des cellules hematopoïetiques 1.3.1/. Circonstances d’apparition Au cours du développement fœtal, la présence de cellules hématopoïétiques dans la rate est normale. De même, chez le chien adulte, sa présence quasi constante en fait un phénomène que l’on peut considérer comme physiologique.

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Module anatomie pathologique – Pathologie de la rate A l’inverse, quand il existe une demande accrue de cellules sanguines dans l’organisme, comme par exemple lors d’anémies chroniques ou de maladies suppurées, une hyperplasie des cellules hématopoïétiques se développe. Elle concerne toutes les lignées, même si en fonction des cas, une lignée peut être prédominante sur les autres. 1.3.2/. Morphologie Macroscopiquement, la rate peut être d’aspect normal ou être de taille diffusément et harmonieusement augmentée, de consistance ferme et de couleur généralement plus so mbre que la normale. Il n’y a pas d’écoulement de sang à la section.

1.3.3/. Histologie L’examen histologique révèle la présence de cellules hématopoïétiques en quantité variable disséminées dans la pulpe rouge. Les trois lignées (érythroïdes, myéloïdes et mégacaryocytaires) sont concernées, dans des proportions variables. Il en ressort une cellularité augmentée de la pulpe rouge

2/. Tumeurs primitives 2.1/. Lymphome splénique Il s’agit d’une prolifération tumorale des lymphocytes résidents dans la rate. Page 13 sur 38

Module anatomie pathologique – Pathologie de la rate 2.1.1/. Histologie A l’examen histologique, on observe une compression ou une disparition de la pulpe blanche et une infiltration de la pulpe rouge par une prolifération de lymphocytes tumoraux.

2.1.2/. Morphologie Un lymphome splénique peut avoir plusieurs aspects, dont une forme diffuse ou une forme (multi)nodulaire. Dans sa forme diffuse, la rate peut présenter une hypertrophie diffuse et harmonieuse, avec une consistance ferme, une couleur plus claire et homogène.

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Il est également possible d’observer une rate avec une hypertrophie là encore diffuse et harmonieuse, une consistance ferme, une couleur plus claire à la section, mais cette fois-ci sous forme de « spots »

2.2/. Mastocytome splénique Un autre type de tumeur pouvant entraîner une atteinte diffuse est le mastocytome, qui correspond à la prolifération tumorale des mastocytes résidents du parenchyme splénique. C’est surtout chez le chat que le mastocytome se développe sous une forme viscérale (et donc affectant la rate). Chez le chien par exemple, c’est surtout une tumeur cutanée. Un mastocytome splénique entraîne une hypertrophie diffuse et harmonieuse de cet organe, avec une consistance plus ferme que la normale et une couleur plus claire.

3/. Tumeurs secondaires ou métastatiques diffuses Lors de phénomènes métastatiques dans la rate, l’atteinte diffuse est nettement plus rare que l’atteinte nodulaire, qui sera détaillée ultérieurement. Elle ne survient que dans certaines circonstances, notamment lors d’envahissement secondaire par des tumeurs hématopoïétiques (lymphome malin primitivement extra-splénique, ou extension de leucémie aiguë ou chronique).

C/. Stockage de substances acellulaires 1/. Amyloïdose La rate est un organe dans lequel peut s’accumuler de la substance amyloïde, qui en fonction des circonstances d’apparition peut être de type AL ou AA.

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Module anatomie pathologique – Pathologie de la rate 1.1/. Morphologie La présence d’amyloïdose ne se traduit pas toujours par des modifications visibles à l’œil nu. En effet, une splénomégalie est plutôt rare. La rate est cependant de consistance plus ferme, voire caoutchouteuse à cireuse, avec une couleur beige à orangée.

1.2/. Histologie Microscopiquement, on observe une accumulation dans la pulpe blanche puis dans l’ensemble de la rate d’une substance acidophile amorphe homogène. La coloration au Rouge Congo permet de s’aider pour établir le diagnostic d’amyloïdose.

2/.2.Maladies de stockage MALADIES DE STOCKAGE 2.1/. Pathogénie On regroupe sous le terme « maladies de stockage » un groupe hétérogène de troubles génétiques ou acquis. Ces affections sont secondaires à l’absence d’une ou de plusieurs enzymes, notamment Page 16 sur 38

Module anatomie pathologique – Pathologie de la rate lysosomiales, nécessaires au métabolisme de certains substrats. Ces substrats peuvent être des mucopolysaccharides, des sphingolipides, des lipides, du glycogène, des glycoprotéines, … L’accumulation ultime de ces substrats se fait dans les macrophages qui n’ont donc pas le matériel enzymatique nécessaire pour dégrader ces substances. Ces maladies affectent surtout les animaux jeunes et entraînent plus particulièrement des troubles nerveux. La rate est un organe très rarement atteint et lorsqu’elle l’est, fait partie d’un tableau lésionnel plus vaste intéressant plusieurs autres organes (atteinte et symptômes systémiques). 2.2/. Histologie L’examen

2.3/. Morphologie A l’œil nu, dans la majorité des cas, on n’observe pas de lésions visibles. Dans d’autres cas, une splénomégalie diffuse peut être notée.

2.4/. Microscopie électronique

Des études d’enzymologie permettent de confirmer quelle enzyme est en cause.

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III/. NODULES SPLENIQUES AVEC UNE CONSISTANCE DE TYPE SANGUINE Quatre grands types de lésions peuvent entraîner cet aspect macroscopique.

A/. Hématome Les hématomes sont un type de lésions nodulaires parmi les plus fréquents, notamment chez le chien. Ils correspondent à des saignements dans la pulpe rouge, délimités par la capsule splénique. 1/. Circonstances d’apparition 1.1/. Traumatismes Les hématomes spléniques peuvent être secondaires à un traumatisme (AVP, coup de pied, …) 1.2/. Développement secondaire Ils peuvent également être secondaires au développement d’autres lésions spléniques. 1.2.1/. Nodules d’hyperplasie lymphoide La présence préalable de nodules d’hyperplasie lymphoïde peut être à l’origine du développement d’hématomes. En effet, la croissance de ces nodules d’hyperplasie peut entraîner une distorsion de l’architecture de la rate. Il s’ensuit alors une accumulation et une stagnation de sang en périphérie du nodule, qui favorise l’apparition d’une hypoxie et d’une nécrose des cellules localisées à cet endroit, permettant le développement de l’hématome. 1.2.2/. Tumeurs vasculaires La présence de tumeurs vasculaires spléniques favorise l’apparition d’hématomes secondairement à la rupture dans le parenchyme splénique lui-même (rupture intrasplénique) de ces tumeurs. Une autre possibilité d’apparition d’hématomes est la distorsion du parenchyme splénique par la masse tumorale et la stagnation sanguine consécutive (pathogénie similaire aux nodules d’hyperplasie lymphoïde) 2/. Morphologie Il s’agit de masses, le plus souvent unique, rouge à rouge sombre, molle, qui font protrusion. Leur taille est variable.

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3/. Evolution 3. EVOLUTION Il est possible de dater l’hématome splénique et donc de définir le « rôle » de la formation de l’hématome dans les signes cliniques ayant motivé une consultation : •

En début d’évolution (photo 1), l’hématome se caractérise par la présence du sang qui coagule à l’origine de la formation d’une masse sombre et molle.

•

Puis, dans l’hématome (photo 2), il y a infiltration macrophagique à l’origine d’une dégradation de l’hémoglobine (et formation secondaire de bilirubine et d’hémosidérine). De la fibrine qui se dépose dans l’hématome peut être détectée.

•

A plus long terme (photo 3), l’hématome « se cicatrise », avec une réparation tissulaire. Il a alors un aspect plus sec et compact, de couleur pâle (fibrose)

3 1

2

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Module anatomie pathologique – Pathologie de la rate 4/. Conséquences cliniques La capsule splénique entourant l’hématome peut se rompre. Cette rupture entraîne le déversement de sang dans la cavité abdominale (hémopéritoine), à l’origine d’un choc hypovolémique et de la mort de l’animal.

B/. Vidange incomplète de la rate Il s’agit de zones dans la rate qui ne se contractent pas suffisamment. Cela est dû à une contraction inadaptée des fibres musculaires lisses dans certaines travées. Ce type de contractions inadaptées peut être induit lors d’états de chocs (hypovolémique, cardiogénique, septique), ou en réponse à une activation du système parasympathique (en situations de stress). Ces zones de vidange incomplète sont le plus souvent nombreuses, de taille variable, de couleur rouge sombre à noirâtre, en surélévation, de consistance molle et remplies de sang. Elles sont fréquemment localisées sur les bords de l’organe. Le tissu splénique situé entre ces zones semble être en dépression. Un diagnostic différentiel important est à effectuer avec les lésions d’infarcti aigus (pathogénies et conséquences cliniques différentes).

C/. Infarcti aigue 1/. Circonstances d’apparition Les infarcti aigus de la rate peuvent se développer secondairement à des thromboses ou à des embolies. 1.1/. Thrombose Ces thrombi peuvent apparaître suite à   

Des Maladies à l’origine de lésions vasculaires, telles que des septicémies ou certaines maladies virales (Peste Porcine Classique (Pestivirus) ou Peste Porcine Africaine (Asfarvirus) par exemple) Des Etat d’hypercoagulabilité, tels que le syndrome néphrotique, des anémies hémolytiques auto-immunes, un syndrome de Cushing, une corticothérapie ou des tumeurs Une splénomégalie, entraînant une stagnation de sang dans l’organe, qui va pouvoir coaguler

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Module anatomie pathologique – Pathologie de la rate 1.2/. Embolie Les emboles sont souvent d’origine septique. C’est typiquement le cas des emboles se détachant lors d’endocardite valvulaire gauche, lors de thrombose de la veine cave ou de la veine porte, chez les bovins notamment. 2/. Morphologie Les lésions d’infarcti aigus se présentent sous la forme de zones le plus souvent de petite taille, légèrement surélevées, de couleur rouge sombre. Elles sont le plus souvent localisées sur les marges de la rate.

Lors d’évolution plus chronique, leur délimitation devient plus nette. Ces lésions sont alors plus pâles, de consistance plus ferme. L’évolution se termine par la formation d’une cicatrice fibreuse blanche en dépression.

3.3/. Histologie HISTOLOGIE L’examen histologique de ces lésions montre des zones de nécrose et d’hémorragies, plus ou moins bien circonscrites.

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D/. Tumeurs vasculaires Les tumeurs vasculaires comptent parmi les causes les plus fréquentes d’apparition de nodules spléniques « sanguins ». Ce sont des tumeurs se développant à partir des cellules endothéliales, pouvant être bénignes (hémangiomes) ou malignes (hémangiosarcomes). 1/. L’hémangiome Ce sont des tumeurs à point de départ vasculaire, bénignes, plutôt rares. Ces tumeurs se présentent le plus souvent sous la forme d’une masse unique, de couleur rouge sombre et de consistance molle à friable. On en fait le diagnostic à l’examen histologique par la mise en évidence de cellules endothéliales tumorales bien différenciées, organisées en espaces vasculaires bien formés.

2/. 2.L’hémangiosarcome HEMANGIOSARCOME Ce sont des tumeurs malignes qui se développement plus fréquemment que les hémangiomes. C’est en effet la tumeur splénique la plus fréquente chez le chien, avec une prédisposition bien décrite pour le Berger Allemand.

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Module anatomie pathologique – Pathologie de la rate Les hémangiosarcomes se reconnaissent par leur aspect de masse friable, plus ou moins bien délimitée, de couleur rouge sombre. Ces tumeurs peuvent être uniques ou multiples (et coalescentes). La multiplicité des masses dans la rate peut être considérée comme de possibles métastases intraspléniques à partir de masses primitives (souvent la masse de plus gros volume). Par ailleurs, comme expliqué plus haut, des hématomes peuvent être associés à ces tumeurs. A l’examen histologique, les hémangiosarcomes sont composés de cellules endothéliales tumorales d’aspect anaplasique, formant des lacunes vasculaires mal définies, orientées aléatoirement, comprenant des amas de sang non coagulé.

Le pronostic des hémangiosarcomes spléniques est sombre. En effet, ce sont des tumeurs qui métastasent fréquemment et précocement. Les métastases peuvent se faire en semailles dans la cavité péritonéale (cf. photo), ou se développer dans le foie ou les poumons notamment. Par ailleurs, la capsule entourant les hémangiosarcomes est fragile (car souvent infiltrée par des cellules tumorales) à l’origine d’une rupture splénique et d’un hémopéritoine. Enfin, les hémangiosarcomes sont des tumeur s qui entraînent fréquemment un état d’hypocoagulabilité ou des états de coagulation intra-vasculaire disséminée.

3/. différentielDIFFERENT 3.Diagnostic DIAGNOSTIC

IEL

Le diagnostic différentiel entre hématome, hémangiome et hémangiosarcome peut être difficile à faire (à l’œil nu ou par imagerie médicale). Page 23 sur 38

Module anatomie pathologique – Pathologie de la rate Les pronostics et la prise en charge étant différents en fonction de ces entités, il est souvent nécessaire de recourir à l’examen histologique pour les différencier.

IV/. NODULES SPLENIQUES AVEC UNE CONSISTANCE FERME A/. Nodules d’hyperplasie splénique Il s’agit d’une lésion fréquente chez le chien âgé, qui n’a pas de conséquences cliniques sur la santé de l’animal (lésion non significative autrefois appelée splénome). 1/. histologique 1. Composition COMPOSITION HISTOLOG

IQUE

Ces nodules sont composés de cellules lymphoïdes hyperplasiques qui peuvent être seules ou associées à des cellules hématopoïétiques hyperplasiques, infiltrant et déformant la pulpe rouge dans des proportions variables.

2/. Morphologie

2.

MORPHOLOGIE

L’examen à l’œil nu de la rate montre un ou plusieurs nodules surélevés, de couleur variable (pâle à rouge sombre). La variation dans la couleur correspond aux variations dans le rapport pulpe rouge – pulpe blanche. Souvent la couleur est bigarrée. La taille de ces nodules d’hyperplasie est variable, le plus souvent de diamètre inférieur à 2 cm. Il n’est cependant pas rare d’observer des nodules de diamètre supérieur à 5 cm.

3/. Conséquences

3.

CONSEQUENCES

Comme mentionné plus haut, ce sont des lésions non significatives qui n’ont le plus souvent aucune conséquence clinique. Dans un petit nombre de cas cependant, un hématome peut se développer secondairement à l’apparition du nodule, puis se rompre, entraînant un hémopéritoine. Page 24 sur 38

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B/. Tumeurs primitives 1/. Lymphome En plus de l’atteinte diffuse précédemment décrite, les lymphomes malins affectant la rate peuvent se présenter sous la forme de nodules, uniques ou multiples, de consistance ferme.

2/. Sarcome histiocytaire

2.

SARCOME HISTIOCYTAIR

E

Il s’agit d’une tumeur à point de départ macrophagique ou de cellules dendritiques. C’est une tumeur peu fréquente, au pronostic vital sombre. La rate se présente alors sous forme d’une hypertrophie focale nodulaire, de consistance ferme et de couleur claire. L’examen histologique met en évidence une infiltration mal délimitée de la rate par une population de cellules néoplasiques, entraînant une destruction des structures normales de cet organe.

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Module anatomie pathologique – Pathologie de la rate 3/. mésenchymateuses 3. Tumeurs TUMEURS MESENCHYMATE

USES Dans la rate, les cellules mésenchymateuses peuvent également se tumoriser et former des nodules spléniques de consistance ferme On reconnaît des léiomyomes, léiomyosarcomes, fibrosarcomes, …

Ces tumeurs forment des masses isolées ou multiples, surélevées, de consistance ferme. A la section, le tissu tumoral fait protrusion et est de couleur pâle.

Cas des myélomes Ce sont des tumeurs constituées pour moitié de cellules hématopoïétiques et pour moitié de cellules adipeuses. Par rapport aux autres tumeurs mésenchymateuses, à la section, le tissu tumoral est plus mou (dû aux adipocytes tumoraux). Ce sont des tumeurs bénignes.

C/. Métastases spléniques de tumeurs extra-spléniques Les métastases dans la rate de tumeurs extra-spléniques sont plutôt rares. Les tumeurs primitives peuvent être des sarcomes, des carcinomes ou des tumeurs hématopoïétiques.

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Module anatomie pathologique – Pathologie de la rate Ces métastases forment des néoformations isolées ou multiples, de taille très variable. Les métastases de tumeurs mésenchymateuses prennent un aspect « fibrillaire » à la section. La section peut-elle même être rendue difficile (crissement) en cas de minéralisation (cas des métastases d’ostéosarcome par exemple). La consistance de ces métastases est plutôt ferme. Anapath TD 14 - La rate

Les métastases des tumeurs épithéliales peuvent se reconnaître par leur aspect plus lobulé à la section, avec un tissu tumoral faisant protrusion. Le seul diagnostic de certitude de l’origine cellulaire des métastases est l’examen histologique.

D/. Granulome Dans la rate, des granulomes peuvent se développer. Les causes sont identiques à celles présentées lors de l’étude des splénites granulomateuses diffuses, et sont synthétisées dans le tableau ci-dessous. Origine Non-infectieuse

Causes d’inflammation granulomateuse Corps étrangers Bactéries Mycobactéries Francisella tularensis (Tularémie) Yersinia pseudotuberculosis Brucella sp. Champignons

Infectieuse

Blastomyces dermatitidis Histoplasma capsulatum Coccidiomyces sp. Sporothrix sp. Protozoaires Leishmania sp. Toxoplasma gondii

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Tularémie (chat)

E/. Abcès splénique 1/. Circonstances d’apparition Les abcès spléniques, aussi appelés splénite suppurative multifocale chronique, sont peu fréquents. Ils se développent après un épisode de bactériémie ou de septicémie. Les bactéries les plus fréquemment responsables d’abcès spléniques varient en fonction des espèces. 1.1/. Chevaux Les abcès splénique sont le plus souvent dus à une infection par Streptococcus equi (même si l’atteinte de la rate reste occasionnelle avec cette bactérie) ou par Rhodoccus equi (qui affecte primitivement les poumons, puis possiblement à l’origine d’une extension aux intestins et aux nœuds lymphatiques mésentériques, et à la rate dans une moindre mesure). 1.2/. Bovins Les abcès spléniques sont le plus souvent dus à une infection par Arcanobacteriu (truperella) pyogene. 1.3/. Petits ruminants La bactérie la plus pseudotuberculosis.

fréquemment

responsable

d’abcès

spléniques

est

Corynebacterium

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Module anatomie pathologique – Pathologie de la rate 2/. 2. Morphologie MORPHOLOGIE Le nombre et la taille des abcès spléniques est très variable d’un cas à l’autre. Les abcès ont une délimitation plutôt nette (encapsulation progressive avec le temps) et renferment un matériel pâteux clair à la section (pus).

3/. 3.Histologie HISTOLOGIE Les abcès sont composés de polynucléaires neutrophiles viables et dégénérés associées à des débris nécrotiques.

V/. RATE DE TAILLE DIMINUEE Par opposition aux rates de taille augmentée, on peut également observer des rates de taille diminuée, qui apparaissent dans diverses circonstances. A/. Anomalies de développement 1/. Hypoplasie splénique On observe des hypoplasies dans la rate lors d’états d’immunodéficience congénitale chez les jeunes animaux.

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Module anatomie pathologique – Pathologie de la rate SCID : Syndrome d’immunodéficience aigue combiné sévère C’est le cas dans le syndrome d’Immunodéficience Combinée Sévère (SCID), qui affecte entre autres, les poulains pur-sang Arabe. Il s’agit d’une maladie génétique qui se transmet de manière autosomique récessive. C’est une enzyme, la DNA-PK (DNA-Dependant Protein Kinase) qui est déficiente. Cette enzyme à un rôle dans la recombinaison des segments V, D et J lors de la maturation lymphocytaire. L’absence d’enzyme fonctionnelle entraîne une absence de lymphocytes T et B fonctionnels et donc une immunité acquise non fonctionnelle. Cet état d’immunodéficience congénitale se traduit par une rate d’aspect normal ou de taille diminuée, de couleur rouge pâle. Les autres organes lymphoïdes sont également atteints (hypoplasie thymique et des nœuds lymphatiques). En microscopie, on met en évidence une diminution de taille de la pulpe blanche, avec une absence de follicules lymphoïdes et des manchons péri-artériolaires.

Les conséquences cliniques de ce syndrome sont directement liées à l’état d’immunodéficience du jeune animal, qui est alors très sensible aux infections secondaires (bactéries, champignons, adénovirus, …). Il existe de nombreuses formes de SCID dans plusieurs espèces (chiens, souris, …) à transmission héréditaire (récessive, liée à l’X, …) et dont la pathogénie est variable.

2/. Rate accessoire

2.

RATES ACCESSOIRES

On parle de rates accessoires pour décrire la présence de petites rates disséminées au sein de l’épiploon (et plus particulièrement au niveau du ligament gastrosplénique) Ces rates accessoires forment de peti ts fragments bien délimités de parenchyme de couleur marron, disséminés

dans l’omentum. A l’examen histologique, leur structure est en tout point semblable à celle d’une rate normale. Ce sont des lésions non significatives qui doivent être différenciées de la splénose ou de métastases d’hémangiosarcome.

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Module anatomie pathologique – Pathologie de la rate 3/. Fissures spléniques Ce sont des lésions non significatives fréquentes chez les chevaux, qui se présentent sous la forme de rainures allongées dans la capsule, parallèles aux bords de la rate.

B/. Atrophie liée à l’âge Au cours du vieillissement, le nombre de lymphocytes T et B dans les organes lymphoïdes diminue, à l’origine d’une atrophie lymphoïde, donnant notamment une rate de petite taille. La capsule splénique prend un aspect ridé. A l’histologie, une diminution de la pulpe blanche et une condensation de la pulpe rouge (qui a un aspect fibreux) sont notables.

C/. Dépérissement et maladies chachectisantes Une atrophie de la rate est présente lors de cachexie. La cachexie peut apparaître en cas de malnutrition sévère, de tumeur systémique, de syndrome sévère de malabsorption ou de syndrome paranéoplasique. Cette cachexie a un effet important de déplétion de la population des lymphocytes T (cf. pathologie du thymus). Au contraire, peu d’effets sont visibles sur la population des lymphocytes B.

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D/. Splénocontraction On parle de splénocontraction lorsqu’il y a une contraction des muscles lisses de la capsule et des travées. Cette contraction peut être secondaire à un relargage des catécholamines (lors de stress ou de situations mettant en péril la survie de l’animal) ou à un choc cardiogénique, hypovolémique ou septique (lors de rupture splénique par exemple).

Après splénocontraction, la rate est de petite taille, d’aspect ridé. A la section, le parenchyme splénique a un aspect sec.

VI/. LESIONS SPLENIQUES NE MODIFIANT PAS LA TAILLE NI LA FORME DE LA RATE Certaines lésions ne modifient pas la taille ou la forme de la rate

A/. Hémosidérose Lors d’hémosidérose, il y a stockage sous forme d’hémosidérine du fer issu de la dégradation des érythrocytes. Le stockage du fer fait partie des fonctions normales de la rate, mais lors d’hémosidérose, il y a un excès d’hémosidérine dans la rate. Trois grandes circonstances entraînent une hémosidérose   

Une diminution de l’érythropoïèse (demande moindre en fer) Une destruction rapide des érythrocytes (par des parasites hémotropes ou lors d’anémies hémolytiques) Une insuffisance cardiaque droit (avec une stase sanguine dans la rate)

Aucune lésion n’est visible à l’œil nu. A l’examen histologique, on observe une accumulation de pigments de couleur brune ou jaune-doré dans le cytoplasme des macrophages.

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B/. Nodules d’incrustation sidéro calcaires Aussi appelés corps de Gamna-Gandy, ce sont des lésions non significatives qui se présentent sous la forme d’incrustations sèches, fermes (voire dures) enchâssées dans la capsule splénique, de couleur jaunâtre à gris blanc. Ces nodules sont fréquemment localisées sur les marges de la rate (toute portion de la rate peut être atteinte ; il est également possible que la rate soit complètement recouverte).

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Module anatomie pathologique – Pathologie de la rate A l’examen histologique, on observe une association de pigments jaunâtre (bilirubine), bleus (calcium) et jaune doré (hémosidérine), au sein d’un tissu conjonctif fibreux.

Les circonstances d’apparition de ces nodules ne sont pas encore bien comprises. On pense à de possibles séquelles d’anciennes hémorragies secondaires à des traumatismes. C’est une lésion sans aucune incidence clinique, même si elle peut parfois être spectaculaire, particulièrement fréquente chez le chien âgé.

C/. Rupture splénique Chez le chien notamment, la rupture splénique est plutôt commune. Elle est secondaire à des traumatismes. Toute splénomégalie constitue un facteur favorisant puisqu’elle entraîne une fragilisation de la capsule dont la rupture sera d’autant facilitée.

Morphologie L’aspect d’une rupture splénique évolue avec le temps  



rupture aigue : Il y a une splénocontraction associée avec une déchirure plus ou moins complète de la capsule. splénose : On parle de splénose quand il y a essaimage de morceaux de rate dans la cavité abdominale, qui peuvent s’implanter au niveau des séreuses. Ils constituent alors des rates accessoires de petite taille, dont le rôle reste cependant limité. rupture chronique : Une cicatrisation des bords de la rupture est visible.

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VII/. SYNTHESE SUR LES LESIONS DE LA RATE LESIONS EN FONCTION DES ROLES DE LA RATE Une autre façon d’envisager les lésions de la rate, plus théorique, consiste à les regrouper en fonction des structures lésées et des fonctions atteintes. AGRESSION

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Module anatomie pathologique – Pathologie de la rate Hypoplasie / Immunodéficience Anomalies de développement

Rates accessoires

Atrophie liée à l’âge

Fissures spléniques

Dépérissement et maladies cachectisantes Splénocontraction

Hémosidérose Nodules d’incrustation sidéro -calcaires Rupture splénique

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Module anatomie pathologique – Pathologie du thymus

LESIONS DU THYMUS I/. FONCTIONS DU THYMUS Les bases nécessaires pour comprendre le fonctionnement du thymus sont présentées dans le cours d’histologie des organes lymphoïdes.

A/. Composition du thymus

Le thymus est un organe lymphoïde primaire, lobulé, qui se divise en un cortex et une médulla. Le cortex est composé d’un réseau de cellules épithéliales et de cellules lymphoïdes T. La médullaire, quant à elle, est majoritairement composée de cellules épithéliales réticulaires. On y retrouve également des structures appelées corpuscules de Hassal.

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B/. Multiplication et différenciation des lymphocytes T Le thymus est colonisé par des cellules souches T synthétisées dans la moelle osseuse. S’ensuit une différenciation au sein de cet organe de ces précurseurs, qui évoluent alors en lymphocytes pro-T, puis pré-T, lymphocytes double positifs et enfin lymphocytes simple positifs. Au cours de cette différenciation, des processus de sélection positive et négative ont lieu. Les lymphocytes T matures quittent alors le thymus et rejoignent les organes lymphoïdes secondaires.

II/. PATHOLOGIES DU THYMUS Quatre grands types lésionnels peuvent se développer dans le thymus et ont une incidence clinique.

A/. Atrophie lymphoïde La diminution de la population lymphocytaire dans le thymus est à l’origine d’une atrophie de cet organe. Deux grandes circonstances d’apparition peuvent entraîner une telle lésion.

Normal

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Module anatomie pathologique – Pathologie du thymus 1/. Hypoplasie congénitale Le thymus n’est pas un organe hématopoïétique. En effet, toutes les cellules lymphoïdes T présentes dans le cortex sont directement issues de la colonisation par des cellules souches synthétisées dans la moelle osseuse. Un apport insuffisant (voire absent) de ces cellules souches entraîne donc une hypoplasie lymphoïde dans le thymus. Cette hypoplasie est typiquement la conséquence de syndromes d’immunodéficience chez le jeune, notamment le syndrome d’immunodéficience combiné sévère (SCID). C’est un syndrome qui affecte entre autres, le poulain Arabe. Il s’agit d’une maladie génétique qui se transmet de manière autosomique récessive. C’est une enzyme, la DNA-PK (DNA-Dependant Protein Kinase) qui est déficiente. Cette enzyme à un rôle dans la recombinaison des segments V, D et J lors de la maturation lymphocytaire. L’absence d’enzyme fonctionnelle entraîne une absence de lymphocytes T et B fonctionnels et donc une immunité acquise non Anapath TD 14 - Le thymus fonctionnelle.

Cet état d’immunodéficience congénitale se traduit par un thymus de taille nettement diminuée, voire invisible à l’œil nu dans le médiastin. Les autres organes lymphoïdes sont également atteints (rate d’aspect normal ou de taille diminuée, de couleur rouge pâle et hypoplasie des nœuds lymphatiques). En microscopie, on met en évidence une atrophie sévère du cortex thymique, dans lequel on n’observe quasiment plus que des cellules épithéliales. Les conséquences cliniques de ce syndrome sont directement liées à l’état d’immunodéficience du jeune animal, qui est alors très sensible aux infections secondaires (bactéries, champignons, adénovirus, …) Il existe de nombreuses formes de SCID dans plusieurs espèces (chiens, souris, …) à transmission héréditaire (récessive, liée à l’X, …) et dont la pathogénie est variable.

2/. Déplétion acquise Dans plusieurs circonstances, c’est une augmentation de la lyse des lymphocytes qui est à l’origine d’une diminution de la taille du thymus. On parle alors de déplétion lymphocytaire. Plusieurs causes sont à l’origine d’une déplétion.

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Module anatomie pathologique – Pathologie du thymus 2.1/. Toxines Des toxines telles que le plomb, le mercure ou des bisphénols polychlorés sont responsables de de ce type de lésions. On retrouve également des toxines produites par des champignons, telles que les fumonisines B1 (produites par des Fusarium) ou des aflatoxines. 2.2/. Agents de chimiothérapie et rayonnements ionisants Lors de traitement anticancéreux notamment, certaines modalités thérapeutiques peuvent entraîner une destruction de la population lymphoïde du thymus. C’est le cas de certains agents de chimiothérapie et de certains rayonnements ionisants. Ils ont effet la particularité de cibler les cellules qui sont entrées dans un cycle de division. C’est le cas d’une certaine proportion de cellules tumorales, mais également des cellules lymphoïdes qui se divisent dans le thymus, et qui sont donc détruites (effet collatéral de ces traitements). 2.3/. Agents infectieux Certains agents infectieux peuvent entre autres cibler des cellules lymphoïdes (tous les organes lymphoïdes sont alors atteints). C’est le cas du virus de la maladie de Carré chez le chien, des parvovirus canin et félin, du FIV chez le chat, de l’herpès virus de type 1 du poulain, ou du virus de la diarrhée virale bovine (BVD). En plus des signes cliniques et lésions associés aux autres effets du virus, cette destruction des lymphocytes entraîne un état d’immunodépression favorisant des infections secondaires. 2.4/. Malnutrition et cachexie En cas de malnutrition, voire de cachexie, le tissu adipeux s’atrophie. Il sécrète alors moins de leptine dans le sang. Cette diminution de la concentration de leptine a des conséquences sur le développement des lymphocytes T dans le thymus, qui entraînent une diminution du nombre de lymphocytes T circulants, une diminution du nombre de lymphocytes T migrant dans les organes lymphoïdes secondaires, et un mauvais fonctionnement de ces lymphocytes T. 3/. L’involution thymique Le thymus est un organe particulier en ce sens qu’il s’atrophie naturellement avec l’âge. On parle d’involution thymique. En effet, chez le jeune, le thymus est à son activité maximale et a donc atteint sa taille maximale. A partir de la puberté, la taille du cortex diminue (par diminution du nombre de lymphocytes) et la médullaire augmente de taille (par invasion par des adipocytes issus du tissu conjonctif interlobulaire). A l’âge adulte, il ne reste alors plus que de fins cordons de lymphocytes entourés par du tissu adipeux dans le médiastin crânial, invisibles à l’œil nu.

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Module anatomie pathologique – Pathologie du thymus A partir de la puberté de l’animal, il est donc potentiellement difficile de faire la différence entre une involution thymique normale, et une atrophie pathologique (diminution accélérée de l’organe). Cette difficulté peut être surmontée si l’on peut observer le thymus d’un animal contrôle (très peu probable en médecine vétérinaire courante, excepté en médecine d’élevage), ou si les lésions d’atrophie sont très sévères.

A noter que chez certaines espèces (souches de souris notamment), le thymus peut persister à l’âge adulte.

B/. Inflammation du thymus L’inflammation du thymus est un phénomène rare qui ne s’observe que dans un nombre très restreint de maladies. C’est le cas du syndrome de dépérissement multisystémique post-sevrage du porc. Ce syndrome résulte d’une infection virale, dont l’agent est le circovirus porcin de type 2. Les porcs atteints sont en mauvais état général, présentent une lymphadénopathie généralisée et une pneumonie interstitielle. A l’examen histologique, le diagnostic se fait par observation d’une déplétion lymphocytaire T dans le thymus,, à l’origine d’une immunodépression clinique, et d’une inflammation granulomateuse du thymus dans laquelle on peut observer des corps d’inclusion viraux spécifiques de la maladie, qu’on appelle des corps botryoïdes. Ce type d’inflammation se retrouve dans les autres organes lymphoïdes.

C/. Hémorragies et hématomes du thymus Ce type de lésions n’est décrit que chez le jeune chien.

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Module anatomie pathologique – Pathologie du thymus Plusieurs hypothèses sont avancées pour expliquer l’apparition de ces hémorragies (ou hématomes) dans le thymus : -

rupture d’un anévrisme disséquant de l’aorte

-

traumatismes (ruptures vasculaire secondaires à des traumatismes, tractions excessives avec un collier)

-

intoxication aux anti-vitamines K1 (rodenticides coagulants)

-

origine idiopathique possible

La survenue d’hémorragies ou d’hématome au niveau du thymus peut potentiellement être fatale, de par le développement d’un choc hypovolémique secondaire aux pertes sanguines massives (qui peuvent s’épancher dans l’ensemble du médiastin).

D/. Tumeurs thymiques primitives On distingue deux grands types tumoraux dans le thymus, en fonction du point de départ cellulaire, le lymphome thymique et le thymome. 1/. Lymphome thymique Le lymphome se développe à partir de la composante lymphocytaire du thymus. Il s’agit donc quasi exclusivement de lymphocytes T. Les lymphomes thymiques touchent préférentiellement les animaux plutôt jeunes, et notamment les jeunes chats et les bovins. Par définition, les lymphomes sont malins et se présentent sous la forme d'une masse peu ou pas encapsulée.

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Module anatomie pathologique – Pathologie du thymus La présence de cette masse tumorale dans le médiastin crânial entraîne des signes cliniques secondaires à la compression des appareils adjacents, à savoir des signes respiratoires (dyspnée), digestifs ou cardiaques. Les lymphomes thymiques sont souvent à l’origine d’une effusion thoracique. La suspicion diagnostique (voire le diagnostic) peut donc se faire par examen cytologique de l’épanchement.

2/. Thymome Les thymomes se développent à p artir de la composante épithéliale du thymus . Elle atteint préférentiellement les animaux plutôt âgés . C’est une tumeur le plus souvent bénigne , morphologiquement bien encapsulée, multilobulée et à croissance lente. Les métastases ne sont pas fréquentes.

Les signes cliniques visibles lors de thymome sont de deux types : 

une première catégorie liée à l’effet de masse dans le médiastin crânial (comme pour le lymphome)



une seconde catégorie liée à l’existence de syndromes paranéoplasiques. -

Le plus fréquent est la myasthénia gravis, qui se caractérise notamment par le développement d’un mégaoesophage. Ce syndrome est probablement secondaire à la production d’anticorps ciblant le récepteur à l’acétylcholine des jonctions neuromusculaires Page 7 sur 8

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-

Le développement d’une polymyosite (inflammation de plusieurs muscles striés squelettiques) Une dermatite exfoliative généralisée, visible chez le chat

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Module anatomie pathologique – pathologie des nœuds lymphatiques

LESIONS DES NŒUDS LYMPHATIQUES Les bases nécessaires pour comprendre le fonctionnement des nœuds lymphatiques sont présentées dans le cours d’histologie des organes lymphoïdes.

I/. RAPPELS D’HYSTOPHYSIOLOGIE Les nœuds lymphatiques constituent l’une des premières lignes de défense contre les agents infectieux et non-infectieux présents dans le sang et/ou la lymphe. Par leur structure, ils filtrent la lymphe de ses particules et des micro-organismes, permettent et facilitent la surveillance des antigènes arrivant dans l’organe. Dans cet organe ont lieu les interactions entre lymphocytes T et B et la production de plasmocytes.

A/. Filtration de la lymphe Trois groupes d’éléments arrivant au nœud lymphatique peuvent être filtrés :   

particules et molécules de grande taille molécules de petite taille des antigènes apportés par les cellules présentatrices d’antigènes

B/. Développement de la réponse immunitaire La mise en place de la réponse immunitaire peut passer directement par l’activation des lymphocytes B via le BCR ou par l’activation préalable des lymphocytes T helper, comme résumés sur les deux figures suivantes.

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Module anatomie pathologique – pathologie des nœuds lymphatiques

Activation via le BCR

Activation via les lymphocytes T helper

Le centre germinatif des follicules lymphoïde se développe alors, correspondant à la prolifération des lymphocytes B qui se différencient en plasmocytes. La reconnaissance antigénique par les lymphocytes T naïfs entraîne également leur activation et leur propre différenciation en lymphocytes T effecteurs ou mémoire.

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II/. BASE DE PATHOLOGIE DES NŒUDS LYMPHATIQUES A/. Porte d’entrée des agressions Plusieurs voies d’entrée des agents agresseurs dans un nœud lymphatique sont possibles. 1/. Vaisseaux lymphatiques afférents Ils constituent la voie d’entrée principale et correspondent au drainage d’un territoire anatomiquement défini. Le nœud lymphatique sera alors le témoin des phénomènes et des lésions se développant dans ce territoire. Ainsi, la présence de micro-organismes dans le tissu drainé peut entraîner leur migration jusque dans le nœud lymphatique de drainage ; une pathologie de surcharge (carbone, lipides, …), une pathologie vasculaire (oedèmes, hémorragies, …), de l’inflammation (drainage des cellules inflammatoires, à différencier d’une inflammation du nœud lymphatique stricto sensu) ou un développement tumoral pourront avoir des conséquences lésionnelles dans le nœud lymphatique. 2/. Vascularisation sanguine Les agressions peuvent également pénétrer dans le nœud lymphatique par voie sanguine. C’est le cas des bactéries lors de bactériémie ou de septicémie, ou encore des lymphocytes et macrophages qui migrent jusque dans le nœud lymphatique.

3/. Capsule La pénétration directe au travers de la capsule est une troisième modalité, peu fréquente, d’arrivée des agents agresseurs. Cette pénétration est facilitée en cas d’inflammation, de trauma ou de développement tumoral.

B/. Réponse des nœuds lymphatiques aux agressions Quatre grandes modalités réactionnelles des nœuds lymphatiques sont à prendre en compte 

  

Hyperplasie: l’hyperplasie peut concerner des cellules du système des monocytes-macrophages (cas de l’histiocytose des sinus) ou les cellules lymphoïdes (hyperplasie folliculaire des lymphocytes B avec à terme production d’anticorps et/ou hyperplasie du paracortex des lymphocytes T) Atrophie : le tissu lymphoïde est capable de s’atrophier Inflammation : l’inflammation peut être aiguë ou chronique Développement tumoral

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III/. LES LESIONS DES NŒUDS LYMPHATIQUES A/. Examen macroscopique 1/. Règles d’observation Les nœuds lymphatiques s’observent après dissection et retrait des tissus adipeux et conjonctifs environnants, ainsi que de tout autre tissu d’attachement. Cette étape permet de prendre en compte toute infiltration en périphérie du nœud lymphatique (cas de certaines tumeurs notamment). L’observation des nœuds lymphatiques doit prendre en compte leur taille, leur forme et le caractère intègre ou non de leur capsule. Les nœuds lymphatiques sont ensuite examinés après section où l’on analysera l’aspect du tissu (si celuici fait protrusion, sa couleur, sa consistance) ainsi que, dans la mesure du possible, le ratio entre cortex et médullaire. 2/. Localisation des nœuds lymphatiques lésés En fonction de la localisation du ou des nœuds lymphatiques lésés, des éléments de compréhension pour la pathogénie en cause peuvent être déduits. 2.1/. Lésions généralisées à tous les nœuds lymphatiques L’atteinte généralisée des nœuds lymphatiques doit faire évoquer une atteinte systémique, qu’elle soit infectieuse, inflammatoire ou tumorale. 2.2/. Lésions d’un nœud lymphatique « loco-régional » Cette observation doit faire suspecter une atteinte régionale et conduire à la recherche d’un foyer infectieux, inflammatoire, tumoral ou autre dans les tissus drainés par ce nœud lymphatique. Il existe quelques pièges dans la relation nœud lymphatique et tissu drainé : par exemple les nœuds lymphatiques sternal caudal et médiastinal caudal, en position intra-thoracique donc, drainent l’abdomen crânial.

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Module anatomie pathologique – pathologie des nœuds lymphatiques 2.3/. Cas particulier des nœuds lymphatiques mésentériques Les nœuds lymphatiques mésentériques drainent les intestins et ont par conséquent un apport constant en antigènes et bactéries issues du contenu digestif. Il en résulte pour ces nœuds lymphatiques une taille supérieure à la moyenne des autres nœuds lymphatiques, ainsi que des follicules lymphoïdes bien visibles (« hypeprlasie » folliculaire). L’analyse des lésions des nœuds lymphatiques se basent en premier lieu sur la prise en compte de la taille de l’organe : celui-ci pourra être de taille diminuée, augmentée ou inchangée.

B/. Nœuds lymphatiques de taille diminuée Pour un nœud lymphatique, une taille diminuée est synonyme d’atrophie lymphoïde. Plusieurs situations pathologiques sont responsables d’une atrophie lymphoïde. 1/. Syndrome d’immunodéficience On observe une atrophie lymphoïde dans les nœuds lymphatiques lors d’états d’immunodéficience congénitale chez les jeunes animaux. 1.1/. Syndrome d’immunodéficience combinée sévère (SCID) C’est le cas dans le syndrome d’ImmunoDéficience Combinée Sévère (SCID), qui affecte entre autres, le poulain Arabe. Il s’agit d’une maladie génétique qui se transmet de manière autosomique récessive. C’est une enzyme, la DNA-PK (DNA-Dependant Protein Kinase) qui est déficiente. Cette enzyme à un rôle dans la recombinaison des segments V, D et J lors de la maturation lymphocytaire. L’absence d’enzyme fonctionnelle entraîne une absence de lymphocytes T et B fonctionnels et donc une immunité acquise non fonctionnelle. Cet état d’immunodéficience congénitale se traduit par des nœuds lymphatiques diffusément de taille diminuée (diminution minime à marquée). Les autres organes lymphoïdes sont également atteints (hypoplasie thymique et rate d’aspect normal ou de taille diminuée, de couleur rouge pâle). En microscopie, on met en évidence une hypoplasie voire une absence de follicules lymphoïdes.

Les conséquences cliniques de ce syndrome sont directement liées à l’état d’immunodéficience du jeune animal, qui est alors très sensible aux infections secondaires (bactéries, champignons, adénovirus, …). Page 5 sur 28

Module anatomie pathologique – pathologie des nœuds lymphatiques Il existe de nombreuses formes de SCID dans plusieurs espèces (chiens, souris, …) à transmission héréditaire (récessive, liée à l’X, …) et dont la pathogénie est variable. 1.2/. Cachexie et malnutrition

Lorsqu’il y a fonte du tissu adipeux associée à une fonte du tissu musculaire, on parle de cachexie. 1.2.1/. Causes possibles Toute maladie chronique est susceptible d’entraîner le développement d’une cachexie :  Malnutrition sévère : fréquente chez les chèvres et les moutons âgés ayant des problèmes de dentition  Tumeur systémique : associée ou non à un syndrome paranéoplasique 

Syndrome de malabsorption 1.2.2/. Conséquences

Les nœuds lymphatiques, et plus généralement les organes lymphoïdes, d’animaux cachectiques présentent une diminution de la production de lymphocytes T, caractérisée par une atrophie des zones T paracorticales, avec peu ou pas de conséquences directes sur les zones B. Il en résulte un état d’immunodépression ou d’immunosuppression. 1.3/. Vieillissement Avec l’âge, on observe une diminution du nombre de lymphocytes B et T dans les organes lymphoïdes. Cette diminution s’observe principalement chez les chiens, chats et primates âgés. 1.4/. Infections virales Certains virus ciblent les lymphocytes, entraînant la destruction des tissus lympoïdes (lymphocytolyse). Une évolution plus chronique de ces infections virales est susceptible d’entraîner une atrophie des nœuds lymphatiques, visibles à l’œil nu. C’est le cas du parvovirus chez le chien, du parvovirus du chat (virus de la panleucopénie infectieuse féline, ou typhus), du virus FIV chez le chat et du virus de la BVD (Bovine Viral Diarrhea) chez les bovins, chez le poulain on retrouvera l’herpès virus.

C/. Nœuds lymphatiques de taille augmentée De manière générale, on parle de lymphadénopathie pour évoquer toute augmentation de taille du/des nœud(s) lymphatique(s), de cause indéterminée. Une lymphadénopathie peut être locale ou généralisée Plusieurs situations sont responsables d’une augmentation de la taille des nœuds lymphatiques.

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Module anatomie pathologique – pathologie des nœuds lymphatiques

1/. Hyperplasie lymphoïde 1.1/. Circonstances d’apparition Elle est à différencier de la lymphadénite (qui sera étudiée ultérieurement) : une hyperplasie lymphoïde est réactionnelle et correspond au développement d’une réponse immunitaire face à un antigène. A l’inverse une lymphadénite est une réponse inflammatoire à un agent infectieux au sein même du nœud lymphatique. L’hyperplasie réactionnelle peut être une hyperplasie folliculaire (lymphocytes B) et/ou une hyperplasie paracorticale (lymphocytes T). Elle est le témoin de la mise en place d’une réaction immune face à une stimulation antigénique ou à une sécrétion d’interleukines.

1.2/. Morphologie

1.3/. Histologie

2/. Lymphadénite Il s’agit d’une inflammation centrée sur le nœud lymphatique.

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Module anatomie pathologique – pathologie des nœuds lymphatiques 2.1/. Lymphadenite aigue 2.1.1/. Pathogénie Le plus souvent, il s’agit d’une infection secondaire du nœud lymphatique drainant une région elle-même préalablement enflammée. Le matériel drainé peut être des bactéries elles-mêmes, ou des médiateurs de l’inflammation, des substances irritantes (stériles), des parasites, … Le tableau ci-dessous résume quelques cas de lymphadénites de certains nœuds lymphatiques en fonction de l’origine de l’inflammation. Point de départ de l’inflammation Nœud lymphatique atteint secondairement

Rhinite aiguë

Pneumonie

Nœud Nœud lymphatique rétrolymphatique pharyngien trachéobronchique médial

Mammite aiguë

Nœud lymphatique supramammaire

Entérite

Sepsis

Nœuds Touts lymphatiques nœuds mésentériques lymphatiques

(2) Morphologie MORPHOLOGIE 2.2.2/. Lors de lymphadénite, le nœud lymphatique est de taille augmentée, de consistance variable, qui dépend de la quantité d’œdème et d’exsudat. Sa couleur est rouge.

Un diagnostic différentiel est à réaliser entre une lymphadénite, une congestion passive et une hypostase cadavérique. Lors de congestion passive et d’hypostase cadavérique, il n’y a pas de protrusion du tissu lymphoïde, ni de sang ou de pus visible à la section.

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Module anatomie pathologique – pathologie des nœuds lymphatiques 2.2.3/. Cas de lymphadénite aigue suppurée Elles sont la conséquence d’une infection par des bactéries pyogènes (par exemple Streptococcus equi subsp. equi chez le cheval ou Arcanobacterium pyogenes chez les bovins et ovins). Ces bactéries sont responsables d’une inflammation nettement neutrophilique, qui va évoluer rapidement en lymphadénite suppurée sous forme chronique. 2.2/. Lymphadénite chronique Les inflammations chroniques des nœuds lymphatiques peuvent se diviser en deux grandes catégories : celles où le type de cellules inflammatoires majoritaire est de type neutrophiles (on parle alors de lymphadénite chronique suppurée, ou d’abcès), et celles où ce sont les macrophages et cellules apparentées qui dominent (on parle alors de lymphadénite chronique granulomateuse).

2.2.1/. Lymphadenite chronique suppurée (abcès) Lors de lymphadénite chronique suppurée, les nœuds lymphatiques sont de taille augmentée et ont une forme irrégulière. Une fois sectionnés, on note la présence d’un centre nécrotique associé à un matériel crémeux, pâle, parfois teinté de rouge (sang), qui a une mauvaise odeur. Il s’agit de pus. On parle d’ abcès quand le pus est bien délimité par une capsule fibreuse. Le nombre et la taille des abcès peuvent varier, un abcès pouvant aller jusqu’à remplacer tout le nœud lymphatique. Il est par ailleurs possible d’observer des fistulisations jusque dans la peau (évacuation du pus). Plusieurs situations pathologiques dans lesquelles des abcès ganglionnaires se développent sont importantes à reconnaître et à gérer en médecine vétérinaire.

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Module anatomie pathologique – pathologie des nœuds lymphatiques a/. Gourme équine

b/. Lymphadénite caséeuse des ovins Cette affection, aussi appelée maladie des abcès, est due à une bactérie appelée Corynebacterium pseudotuberculosis. Cette bactérie pénètre par des lésions cutanées (à l’occasion de blessures occasionnées par la tonte des animaux), et nettement plus rarement par inhalation. Les bactéries migrent alors vers les nœuds lymphatiques de drainage, ce qui explique l’atteinte plus fréquente dans cette affection des nœuds lymphatiques superficiels. L’évolution de la maladie peut se poursuivre par une extension progressive vers les organes intracavitaires (poumons, foie, rate, …).

La reconnaissance de cette maladie est assez aisée grace à la morphologie caractéristique des nœuds lymphatiques atteints. En effet, on note une lymphadénomégalie et la présence de nécrose caséeuse associées à du pus disposé en laminations concentriques. Cet aspect en « pelures d’oignon », qui correspond à des cycles successifs de nécrose et de reformation d’une capsule conjonctive, est caractéristique de la maladie.

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Module anatomie pathologique – pathologie des nœuds lymphatiques Chez la chèvre, cette maladie existe également et touche plus fréquemment les nœuds lymphatiques de la tête et du cou.

Cette bactérie est responsable d’autres maladies, notamment la lymphangite ulcéreuse chez les chevaux et les bovins, et d’abcès pectoraux chez les chevaux. 2.2.2/. Lymphadénite chronique granulomateuse a/. Causes principales On distingue les atteintes nodulaires (ou focales) des atteintes diffuses. Cette distinction permet de faire une première discrimination entre les agents impliqués dans les lymphadénites granulomateuses. Agents pathogènes impliqués dans les atteintes nodulaires Mycobacterium bovis Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis Actinobacillus lignieresii Migrations larvaires

Agents pathogènes impliqués dans les atteintes diffuses Leishmania sp. Rhodococcus equi Agents fongiques (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans, …) Circovirus porcin de type 2

b/. Morphologie Lors d’inflammation granulomateuse, les nœuds lymphatiques sont de taille augmentée et de consistance ferme à solide. Après section, on observe des zones de nécrose caséeuse dans certains cas, ainsi que de la minéralisation. 2.2.3/. Lymphadénite chronique granulomateuse nodulaire (focale) a/. Mycobacterium tuberculosis et bovis Les lésions sont similaires lorsque les animaux sont infectés par des mycobactéries du complexe Mycobacterium avium. Les lésions des nœuds lymphatiques se développent d’abord dans les nœuds loco-régionaux. La tuberculose étant le plus fréquemment une forme pulmonaire, ce seront donc les nœuds lymphatiques trachéo-bronchiques qui seront augmentés. Dans certains cas, des macrophages infectés peuvent circuler dans la circulation sanguine et être à l’origine d’une dissémination de l’infection et d’une atteinte généralisée : tuberculose miliaire. Page 11 sur 28

Module anatomie pathologique – pathologie des nœuds lymphatiques

L’aspect des nœuds lymphatiques infectés par le bacille de la tuberculose est caractéristique. En effet on observe la formation de granulomes avec une nécrose caséeuse, multiples, parfois coalescents, fréquemment associée à de la minéralisation.

L’examen histologique confirme la présence de nécrose et de minéralisation, avec une inflammation granulomateuse typique composée de cellules géantes plurinucléées, de cellules épithélioïdes et de macrophages. Le diagnostic peut être affiné grâce à l’utilisation d’une coloration de Ziehl-Neelsen, qui met en évidence de rares bacilles acido-alcoolo-résistants.

b/. Paratuberculose des bovins

Cette maladie est due à une infection par Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis. La lésion principale de la paratuberculose est une entérite granulomateuse diffuse sévère. Elle est également à l’origine de granulomes multiples dans les nœuds lymphatiques mésentériques, sans caséification (permettant de la différencier de la tuberculose), ainsi que dans les vaisseaux lymphatiques.

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Module anatomie pathologique – pathologie des nœuds lymphatiques

c/. Maladie de la langue de bois des bovins La bactérie responsable est Actinobacillus lignieresii. Il y a une infection et une atteinte primitive des tissus mous de la tête et du cou, notamment la langue dont l’aspect a donné son nom à la maladie. Une extension par voie lymphatique peut survenir dans un second temps à l’origine d’une lymphadénite granulomateuse focale.

A l’examen histologique, le diagnostic est facile de par la présence typique de colonies bactériennes bien visibles, ainsi que de structures spécifiques appelées corps de Splendore Hoeppli. Il n’y a donc pas de confusion possible avec la tuberculose.

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Module anatomie pathologique – pathologie des nœuds lymphatiques 2.2.4/. Lymphadénite chronique granuleuse diffuse a/. Leishmaniose

La leishmaniose est une maladie due à un protozoaire appelé Leishmania sp., transmis par un phlébotome. Ce protozoaire est parasite des cellules du système monocytes-macrophages. La maladie se caractérise par des lésions cutanées, notamment des ulcères, et dans un second temps par une atteinte viscérale (nœuds lymphatiques abdominaux, rate et foie par exemple). L’examen histologique permet de mettre en évidence une inflammation granulomateuse avec une prolifération abondante d’histiocytes et de plasmocytes, ainsi que les parasites, le plus souvent en position intracellulaire, sous leur forme amastigote.

b/. Rhodococcose Il s’agit d’une infection par Rhodococcus equi, qui touche le poulain. L’infection est d’abord pulmonaire, puis atteint secondairement les intestins. Dans ces deux situations, il y a un drainage de la bactérie dans les nœuds lymphatiques loco-régionaux, notamment les nœuds mésentériques. Il en résulte une inflammation granulomateuse, possiblement mélangée à de l’inflammation suppurée.

c/. Agents fongiques Plusieurs agents fongiques peuvent être responsables d’une lymphadénite granulomateuse. On reconnaît notamment Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans. En plus des nœuds lymphatiques, divers autres organes peuvent être atteints. Les nœuds lymphatiques affectés sont de taille augmentée et renferme un tissu uniforme et blanchâtre, leur donnant un aspect similaire à celui d’un lymphome.

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Module anatomie pathologique – pathologie des nœuds lymphatiques Le diagnostic histologique passe par la reconnaissance de l’inflammation granulomateuse associée à la présence d’agents figurés dont la morphologie permet de reconnaître l’étiologie. SYNDROME DE DEPERISSEMENT MULTISYSTEMIQUE POST-SEVRAGE DU PORC

Elle résulte d’une infection virale, dont l’agent est le circovirus porcin de type 2. Les porcs atteints sont en mauvais état général, présentent une lymphadénopathie généralisée et une pneumonie interstitielle. A l’examen histologique, le diagnostic se fait par observation d’une déplétion lymphocytaire (T et B), à l’origine d’une immunodépression clinique, d’une lymphadénite granulomateuse et par l’observation de corps d’inclusion viraux spécifiques, qui ont un aspect spécifique de corps botryoïdes.

3/. Tumeurs primitives : lymphome malin Les lymphomes malins représentent l’une des tumeurs malignes les plus fréquentes chez les animaux domestiques. 3.1/. Classification La classification des lymphomes se base sur plusieurs caractéristiques différentes. 3.1.1/. Organe atteint On distingue les lymphomes 



Multicentriques, qui associent une atteinte de plusieurs nœuds lymphatiques, avec ou sans une atteinte du foie, de la rate, de la moelle osseuse et de possibles autres organes Digestifs, avec une infiltration lymphomateuse segmentaire ou nodulaire du tractus digestif (intestins le plus souvent) Médiastinaux et thymique



Cutanés



La forme Leucémique, dans lesquels il y a invasion secondaire de la moelle osseuse et donc présence de cellules tumorales dans le sang



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Module anatomie pathologique – pathologie des nœuds lymphatiques 

D’autres formes sont possibles, en fonction des organes atteints (Formes nerveuses, rénales, cardiaques…).

3.1.2/. Morphologie cellulaire

La classification des lymphomes passe également par l’analyse de la morphologie des lymphocytes tumoraux (taille, forme et caractéristiques du noyau, index mitotique). Il en résulte une classification assez variée et complexe, où l’on parle de lymphomes à petites cellules, à grande cellules, de lymphomes immunoblastiques, centroblastiques, plasmocytoïdes, à grains, … 3.1.3/. L’immunophénotype Les lymphocytes pouvant être de phénotype varié, il en est de même pour les lymphocytes tumoraux. A l’aide d’analyses immunohistochimiques, on fait la distinction entre lymphomes à cellules B (marquage positif au CD79a), à cellules T (marquage positif au CD3), ou à cellules non-T et non-B. 3.1.4/. Le comportement biologique En fonction de l’agressivité biologique et clinique des lymphomes, on distingue les lymphomes de bas grade (ou indolent), les lymphomes intermédiaires et les lymphomes de haut grade (à comportement agressif). 3.2/. Signes cliniques associés aux lymphomes Les formes ganglionnaires se traduisent par un élargissement non douloureux des nœuds lymphatiques (atteinte souvent généralisée). En fonction des organes atteints, les signes cliniques sont variés. Des exemples sont décrits dans le tableau ci-dessous : Organe(s) atteint(s)

Signes cliniques associés possibles

Nœud lymphatyique rétrobulbaire

Exophtalmie Dyspnée, obstruction œsophagienne, compression de la veine jugulaire Diarrhée, obstructions intestinales, méléna, …

Thymus Intestins

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Module anatomie pathologique – pathologie des nœuds lymphatiques Cas des syndromes paranéoplasiques Par ailleurs, les lymphomes sont souvent décrits comme étant à l’origine de syndromes paranéoplasiques, notamment le Syndrome d’hypercalcémie maligne. Plusieurs mécanismes sont responsables de l’apparition de ce syndrome. Il peut y avoir sécrétion d’un analogue de la parathormone (PTH-rp), une sécrétion d’autres facteurs humoraux ou encore une lyse osseuse secondaire à une infiltration tumorale de la moelle osseuse. Dans tous les cas, il y a libération d’une quantité excessive de calcium dans le torrent circulatoire, à l’origine d’une polyuro-polydipsie, de faiblesse, et des troubles digestifs notamment. De nombreux organes sont lésés et présentent une minéralisation de leurs tissus (calcification métastatique).

3.3/. Morphologie 3.3.1/. Nœuds lymphatiques Les nœuds lymphatiques tumoraux sont de taille modérément à sévèrement augmentée, avec une consistance molle à ferme. A la section, le tissu tumoral fait protrusion et a un aspect homogène pâle à blanchâtre, éventuellement associé à des zones de nécrose et/ou d’hémorragies.

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Module anatomie pathologique – pathologie des nœuds lymphatiques Les nœuds lymphatiques sont adhérents aux tissus conjonctifs adjacents. Cette adhérence est due à l’invasion tumorale péri-nodale et à une fibrose consécutive.

3.3.2/. Autres organes Une grande diversité dans la présentation morphologique des organes lymphomateux existe en médecine vétérinaire. ORGANOMEGALIE DIFFUSE

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Module anatomie pathologique – pathologie des nœuds lymphatiques NODULES ISOLES OU MULTIPLES DANS TOUT ORGANE ATTEINT

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Module anatomie pathologique – pathologie des nœuds lymphatiques EPAISSISSEMENT FOCAL OU DIFFUS DE LA PAROI D’ORGANES CREUX (INTESTINS, UTERUS, ESTOMAC)

3.3.3/. Histologie

3.3.4/. Particularités spécifiques des lymphomes a/. Lymphome malin chez le chien

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Module anatomie pathologique – pathologie des nœuds lymphatiques Anapath TD 15 - Les nœuds lymphatiques

b/. Lymphome malin chez le chat

Les formes les plus fréquentes chez le chat sont la forme alimentaire, suivie de la forme multicentrique, puis de la forme thymique. Viennent ensuite les autres formes de lymphome (notamment lymphome rénal bilatéral, lymphome oculaire). Contrairement au chien, les lymphomes félins affectent peu les nœuds lymphatiques périphériques.

Dans 10 à 20% des cas de chats atteints de lymphome, il a été montré une infection par le FeLV (les chats lymphomateux sont alors plutôt jeunes). c/. Lymphome malin chez les bovins

Chez les bovins, on distingue deux formes : la forme enzootique, aussi appelée leucose bovine, et la forme sporadique. Page 21 sur 28

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Forme enzootique : leucose bovine

abdominaux ou pelviens). D’autres organes sont également atteints, seuls ou en association : atrium droit, abomasum, utérus, canal vertébral. Formes sporadiques Dans ces formes, il n’y a pas d’infection par le BLV. On distingue trois présentations différentes dans la forme sporadique : 

Forme du veau de 3-6mois

Elle touche les veaux âgés d’environ 3 à 6 mois et se caractérise par une atteinte multicentrique des nœuds lymphatiques et de nombreux autres organes. Une leucémie est fréquemment retrouvée.



Forme du juvénil (6-24 mois)

Elle affecte des bovins âgés d’environ 6 à 24 mois. Il s’agit d’une forme thymique avec développement d’un lymphome dans cet organe. Page 22 sur 28

Module anatomie pathologique – pathologie des nœuds lymphatiques



Forme cutanée (2-3 ans)

Cette forme touche des jeunes adultes âgés de 2 à 3 ans. Les lymphomes sont alors plutôt cutanés, avec développement de lésions cutanées en plaques, surélevées et souvent ulcérées. Secondairement, il peut y avoir une atteinte des organes internes, similaire à celle de la forme enzootique.

d/. Lymphome malin chez les chevaux On reconnaît plusieurs formes :    

Une forme multicentrique Une forme alimentaire, affectant surtout la partie antérieure de l’intestin grêle Une forme abdominale, avec atteinte des nœuds lymphatiques, et des viscères abdominaux (colon, rate, foie, péritoine, …) Une forme cutanée Page 23 sur 28

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e/. Lymphome malin chez le porc On reconnaît une forme multicentrique et une forme médiastinale (qui elle, touche des jeunes âgés de moins d’un an). 4/. Tumeurs secondaires (métastatique) 4.1/. Pathogénie Par leur fonction de filtration de la lymphe, les nœuds lymphatiques sont des organes nettement susceptibles de voir s’y développer des métastases. En effet, la filtration de la lymphe permet l’arrêt d’emboles tumoraux qui migrent par voie lymphatique. Ces emboles peuvent alors s’implanter dans le nœud lymphatique en question, à l’origine du développement de métastases ganglionnaires. Les tumeurs les plus susceptibles de s’implanter dans les nœuds lymphatiques de drainage sont donc des tumeurs lymphophiles, dont les emboles circulent de manière privilégiée dans les voies lymphatiques. C’est notamment le cas des carcinomes, des mastocytomes ou encore des mélanomes. 4.2/. Morphologie

4.2.1/. Macrométastases

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4.2.2/. (2) Micrométastase CAS DES MICROMETASTA SES C’est le cas le plus difficile à apprécier en médecine, où bien qu’infiltré, le nœud lymphatique ne présente pas de lésions macroscopiques et aucune modification n’est détectable à la palpation lors de l’examen clinique. Cependant, à l’examen histologique, on observe des cellules tumorales isolées ou en petits amas, implantées dans les nœuds lymphatiques. Dans ce cas, l’examen histologique (ou cytologique) reste difficile, car l’observation d’une cellule tumorale au sein des plages lymphocytaires reste une gageure. Pour s’affranchir de cette difficulté, il est possible de réaliser des examens immunohistochimiques complémentaires facilitant la détection de ces micrométastases. La détection de celles-ci reste importante, dans la gestion clinique et thérapeutique de l’animal cancéreux. 4.3/. Bases du staging en cancérologie clinique Dans l’approche clinique de l’animal ayant une suspicion d’infiltration tumorale dans un ou plusieurs organe(s), il est important d’apprécier l’extension du processus tumoral, et notamment si les premières phases d’un phénomène métastatique ont déjà pu débuter. Les organes en première ligne à prendre en compte sont donc les nœuds lymphatiques. En fonction, des résultats, on définit trois stades : Stade 0

Stade 1

Stade 3

Nœud(s) lymphatique(s) drainant la région d’intérêt Nœud lymphatique normal Nœud(s) lymphatiques(s) augmentés de taille, mais (ou non palpable) fixes(s), de taille augmentée mobilisables Ce staging conditionne la poursuite ultérieure des démarches diagnostique, pronostique et thérapeutique.

5. Emphysème EMPHYSEME GANGLIONNA 5/. ganglionnaire

IRE

L’emphysème ganglionnaire est la conséquence directe de la présence d’emphysème dans le tissu drainé.

Les bovins ont tendance à développer de l’emphysème interstitiel dans les poumons, qui peut se traduire par de l’emphysème dans les nœuds lymphatiques trachéobronchiques. Chez les porcs, il n’est pas rare d’observer de l’emphysème intestinal, qui peut conduire à de l’emphysème dans les nœuds lymphatiques mésentériques.

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D/. Nœuds lymphatiques de taille inchangée Les seules lésions d’importance ne se traduisant pas par une modification de la taille des nœuds lymphatiques correspondent à des changements de la couleur de ceux-ci. 1/. Couleur rouge Une couleur plus rouge des nœuds lymphatiques traduit la présence de globules rouges en quantité augmentée. 3 grandes situations peuvent en être à l’origine :   

drainage en zone d’hémorragie ou d’inflammation aiguë Septicémie ou CIVD : à terme, il y a alors évolution de l’hémoglobine sous forme d’hémosidérine, par érythrophagocytose par les macrophages intra-ganglionnaires Stase sanguine post-mortem

2/. Couleur marron Une pigmentation marron des nœuds lymphatiques peut traduire deux phénomènes principaux. 2.1/. Présence d’hemosidérine La présence d’hémosidérine en quantité suffisamment augmentée pour être détectable à l’œil nu peut être la conséquence de : •

drainage d’hémosidérine à partir d’organes avec une congestion passive chronique (foie, poumons)

•

dégradation de l’hémoglobine intra-ganglionnaire 2.2/. Présence de mélanine

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3/. Couleur noire La pigmentation noire des nœuds lymphatiques correspond à de l’anthracose. Il s’agit d’une accumulation de particules de carbone dans le cytoplasme des macrophages pulmonaires et des nœuds lymphatiques de drainage. Les particules de carbone de l’air sont inhalées et se déposent à la surface des alvéoles pulmonaires. Ces particules sont alors phagocytées par des macrophages, qui n’ont pas la capacité de les métaboliser, entraînant leur accumulation. Les macrophages migrent dans les nœuds lymphatiques de drainage, à l’origine de la pigmentation noirâtre d’anthracose visible dans ces organes. L’examen histologique met en évidence des fines granulations noires dans le cytoplasme des macrophages.

4/. Couleur verte La couleur verte est souvent une altération cadavérique observée lors d’autopsies, qu’il ne faut pas prendre en compte dans le tableau lésionnel. Dans certaines conditions du vivant de l’animal, la couleur verte peut être due à la présence d’un contingent massif de polynucléaires éosinophiles dans le nœud lymphatique, secondaire le plus souvent à une lymphadénite éosinophilique (il y aura alors souvent une adénomégalie associée).

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Module anatomie pathologique – pathologie des nœuds lymphatiques

RECAPTIULATIF DES COURS/TD D'ANAPATH de S8                

Introduction à l'anatomie pathologique TD 1-2-3 La cavité orale TD 4 Pré-estomacs des ruminants TD 4bis Œsophage TD 5 Estomac glandulaire TD 6 Les intestins TD 7-8 Appareil cardio vasculaire TD 9-10 Pathologies rénales TD 10bis Voies urinaires TD 11 Foie TD 12 Appareil respiratoire TD 13 Appareil génital et système nerveux TD 14 Rate TD14bis Le thymus TD 15 Nœuds lymphatiques

 CM 1-2 L'appareil génital

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Ronéoteurs : MAURIER et SPIZZO

Date : 15/05/2017

Chefs de matière : MERINDOL et TILMANT

Cours dispensé par : Edouard REYES-GOMEZ

UC 105 : Anatomie pathologique spéciale

AUTOPSIE : BUTS ET MÉTHODES Objectifs du cours Être capable : D’expliquer les objectifs, méthodes et limites de l’autopsie D’expliquer les étapes de l’autopsie, en incluant les grandes étapes de la dissection des carnivores D’appliquer les règles d’hygiène et de sécurité en autopsie De décrire le contenu d’un compte-rendu d’autopsie D’expliquer les étapes de la description du cadavre et les principes de description d’une lésion D’expliquer les étapes du prélèvement histologique en autopsie De décrire et de reconnaître les principales altérations cadavérique L’autopsie est un examen médical util à la base de la médecine moderne. Elle sert notamment à faire faire la corrélation entre les symptômes observés antemortem et les lésions. Cette corrélation est dite “corrélation anatomo-clinique”. L’autopsie est un examen pratiqué par tous les vétérinaires (santé publique vétérinaire, canine, rurale, industrie, recherche). C’est également un examen exigeant : il demande de bonnes connaissances d’anatomie, d’histologie et d’anatomie pathologique d’une part et une technique rigoureuse d’autre part. Elle dispose d’un aspect ludique de par sa ressemblance avec une enquête policière. D’un point de vue étymologique le terme “autopsie” vient de l’union de deux mots grecs : “auto” qui signifie “soi-même” et “opsis” qui se traduit par “la vue”. Autopsie signifie donc “voir par soi-même”. Le dictionnaire Larousse donne une définition incomplète de l’examen : “dissection et examen du cadavre pour déterminer les causes de la mort ou pour la recherche”. En médecine vétérinaire, il faudrait étendre cette définition : “examen médico-scientifique consistant en une dissection avec examen, recensant et décrivant des lésions sur un ou plusieurs cadavres afin de déterminer la ou les causes de la mort et/ou de morbidité”. L’examen d’autopsie est également appelé : nécropsie, examen nécropsique, examen post-mortem. L’autopsie des animaux se traduit par “necropsy” en anglais, le terme “autopsy” étant réservé à la médecine humaine. Cette distinction est due à une mauvaise interprétation du terme grec, traduit non pas par “voir par soi-même” mais par “se voir soi-même”, et donc “voir sa propre espèce” par extension.

1

I.

Généralités

A. Méthode de l’examen Le diagnostic nécropsique se compose de plusieurs étapes : le diagnostic lésionnel qui fait l’inventaire des lésions pour chaque organe, le diagnostic anatomopathologique global et enfin si possible le diagnostic étiologique qui établit la ou les causes des lésions. Ce diagnostic nécropsique est formalisé par un rapport. Ce document est remis au demandeur, il engage la responsabilité de son auteur. Comme dit plus haut, l’autopsie obéit à une méthode bien déterminée. En effet, l’étape de dissection est effectuée selon une technique standardisée. L’examen de chaque organe est régi par une méthode propre. Enfin la conclusion fait la synthèse ordonnée des informations recueillies. Par ailleurs, au besoin, des prélèvements sont réalisés et expédiés pour examens complémentaires dans l’optique de confirmer un diagnostic ou de choisir entre plusieurs hypothèses. L’autopsie se compose de plusieurs étapes, ce sont toujours les mêmes et elles s’effectuent toujours dans le même ordre. En premier lieu, l’opérateur prend possession du cas, il lit le dossier médical, prend connaissance des commémoratifs, le cas échéant, il réceptionne les propriétaires et/ou effectue l’euthanasie. Ensuite, il faut faire la dissection de l’animal, appareil par appareil. Au fur et à mesure, les lésions des organes sont relevées. Ces lésions sont hiérarchisées. La conclusion de l’examen est rédigée. On réalise ensuite les prélèvements pour les examens complémentaires. Enfin, le cadavre et les déchets associés sont éliminés, d’où l’importance de la méthode pour ne rien oublier, car, une fois le cadavre éliminé, il est trop tard. Dans un second temps, le rapport d'autopsie est rédigé. B. Conditions de réussite La réussite d’une autopsie repose sur plusieurs conditions. Il est indispensable d’avoir une tenue vestimentaire et un équipement adapté. Il faut également être à la fois patient et attentif car une autopsie peut être chronophage, soit parce que les lésions sont nombreuses et complexes soit parce que le cadavre est volumineux. La méthode, démarche systématique et rigoureuse doit être respectée. Il est nécessaire que l’opérateur dispose de connaissances conséquentes en anatomie, histologie et anatomie pathologique. Enfin, ce dernier doit également savoir chercher les informations manquantes auprès des propriétaires, du vétérinaire référent ou grâce à la littérature scientifique. C. Contextes de l’examen L’examen nécropsique peut être réalisé dans de nombreux contextes différents. Il peut être effectué en milieu universitaire, dans des écoles vétérinaires par exemple. En clientèle, la pratique de l’autopsie est courante que ce soit dans les locaux de la 2

clinique ou en extérieur (au pré ou au box). Dans ce dernier cas, il faut prendre des précautions spécifiques si l’on suspecte une maladie contagieuse afin de ne pas répandre d’agent pathogène dans l’environnement. L’autopsie se pratique aussi à l’équarrissage ou à l’abattoir sous une forme moins aboutie dite “inspection sanitaire”. Enfin, elle peut être réalisée en laboratoire, dans le cadre de la recherche en toxicologie et en pharmacologie notamment. L’examen d’autopsie peut avoir différents demandeurs. Il peut s’agir d’un particulier, en général un propriétaire mais pas toujours, les retraités concernés par le sort réservé aux chats errants de leur quartier peuvent amener un cadavre pour connaître la cause de la mort. Une institution peut être à l’origine de la demande d’autopsie, c’est notamment le cas pour les animaux appartenant aux mairies. Dans certains cas des associations, de protection animale le plus souvent, peuvent également faire la demande pour prouver une maltraitance. Il arrive fréquemment que le vétérinaire soit à l’origine de l’autopsie, il la réalise alors lui-même ou la fait faire par un confrère. Plus rarement un magistrat peut ordonner une autopsie dans le cadre d’une enquête. La loi peut exiger une autopsie lors de suspicion de maladie réglementée, la rage par exemple, ou lors de développement de produits médicamenteux. Enfin un chercheur peut demander une autopsie dans un contexte expérimental. Ces différents contextes d’autopsie définissent donc des types d’autopsie distincts. Il peut s’agir d’une autopsie diagnostique. On réalise alors une nécropsie d’un ou plusieurs animaux malades dans un troupeau pour trouver la ou les maladies en cours et proposer un traitement. Les autopsies dites médicales ou « à la demande du clinicien » visent à comprendre le cas, à vérifier le diagnostic ou à identifier les causes d’un échec thérapeutique. Les autopsies « à la demande du propriétaire » permettent d’identifier une faute médicale ou une erreur de diagnostic pour se retourner contre le vétérinaire. Elles peuvent avoir comme objectif de mettre en évidence un vice caché ou un vice rédhibitoire pour se retourner contre l’éleveur. Elles permettent aussi de prouver un empoisonnement ou une maltraitance pour porter plainte. Comme vu plus haut, l’autopsie peut se faire sous réquisition judiciaire et servir dans le cadre d’une enquête. Une autopsie peut être dite scientifique dans le cadre de la recherche ou toxicologique pour étudier la toxicité des médicaments ou des produits phytosanitaires. D. Les limites de l’examen L’examen post-mortem comporte cependant des limites. Ainsi, les cadavres fortement altérés que ce soit par le temps, l’humidité ou la température forment des supports de travail difficiles sur lesquels la probabilité de trouver la cause de morbidité/mortalité est faible. Les autopsies réalisées sur des animaux morts durant une anesthésie générale restent souvent sans résultat, on dit que l’autopsie est blanche. Une anamnèse incomplète peut compromettre les chances de réussite de 3

l’examen. Certaines maladies ne présentent pas de lésions macroscopiques. C’est par exemple le cas de la rage, du tétanos ou des ESB. Dans ce cas l’autopsie ne pourra pas faire avancer le diagnostic. Il existe également des limites d’ordre technique, les moyens mis à la disposition de l’opérateur en autopsie vétérinaire sont ainsi considérablement moindres que dans un contexte de médecine légale humaine. Les limites financières du demandeur peuvent constituer un frein à la bonne conduite de l’examen, notamment pour les examens complémentaires. Il est possible que les lacunes dans les connaissances de l’opérateur mettent en péril la réussite de l’examen. Enfin, l’intérêt scientifique pour ce domaine, bien qu’en progression, reste limité. L’état de l’art peut donc s’avérer insuffisant dans certains cas.

II.

Analyse des lésions et diagnostic nécropsique

Il faut analyser dans l’ordre l’état général et les lésions systémiques, puis les lésions des cavités, puis celles des organes en prenant compte des particularités de ces derniers. Une fois les lésions analysées, on réalise un diagnostic des lésions élémentaires pour chaque organe. Enfin, un diagnostic nécropsique global sera fait à l’aune de ces observations et de l’anamnèse. A. Etat général et anomalies systémiques L’analyse de l’état général commence par le signalement et l’identification de l’animal. Il faut ainsi vérifier la correspondance de l’âge, du sexe, de l’espèce et de la race de l’individu avec les commémoratifs. Il est également nécessaire de vérifier le tatouage, le transpondeur, la boucle ou le marquage de l’animal. Ces vérifications ont pour but d’être certain de l’identité de l’individu, elles sont d’autant plus importantes dans un contexte judiciaire. Par la suite, il faut déterminer le développement de l’animal. La stature physique, à nuancer en fonction de l’âge, le poids, les éventuelles déformations sont donc notifiés. Il est également nécessaire d’estimer le volume des masses musculaires : l’animal présente-t-il une amyotrophie, une musculature normale ou développée ? Les réserves adipeuses sont aussi évaluées : l’animal est-il maigre, normal, en surpoids ? Il faut ensuite déterminer l’état d’hydratation. Une énophtalmie et un tissu souscutané collant sont des indicateurs de déshydratation. La persistance du pli de peau n’est pas un indicateur fiable en nécropsie. Attention : l’énophtalmie peut également signer une maigreur, par consommation des réserves adipeuses orbitaires. Sur la photo ci-dessous, l’enophtalmie est due à la fois à la maigreur et à la déshydratation. Par la suite, la coloration des muqueuses est évaluée : une pâleur ou un ictère peuvent ainsi être observés.

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Vient le tour de l’examen de la peau et des phanères. Il a notamment pour objectif de mettre en évidence des traces de soin : des zones de tonte, des traces de cathéter, de suture qui ont tenu ou pas, de pansement, de déhiscences ou des cicatrices par exemple. Ces signes sont très importants dans un contexte de conflit avec un vétérinaire car ils peuvent mettre en évidence des erreurs médicales. On pourra également trouver des signes de trauma ou de maltraitance comme des plaies ou des contusions. Pour faciliter l’examen de la peau, il est conseillé de tondre l’animal. Enfin, il faut vérifier si l’animal présente des mamelles manquantes. Cela pourrait indiquer la présence ancienne d’une tumeur mammaire, d’où la présence de métastases sans tumeur primaire par exemple. B. Examen des cavités Il intervient dans un second temps. On commencera par déterminer si le contenu des cavités, qu’il soit liquide ou gazeux, est anormal ou pas. Si une cavité présente un contenu liquide anormal, il faut le recueillir, le décrire et le quantifier (voir cours et TD sur l’analyse des épanchements). On prendra garde à vérifier le vide pleural en écoutant le bruit produit lors de l’ouverture de la cavité correspondante. On évaluera ensuite la position des organes dans les cavités. Il est ainsi possible de mettre en évidence des déplacements ou des torsions. Il faut cependant garder à l’esprit que les déplacements post-mortem sont fréquents chez les bovins et les chevaux dont les cadavres ont été déplacés. De même, si l’animal est suspendu, la laparotomie doit être progressive pour éviter que tous les organes ne se répandent sur le sol, ce qui compromet l’évaluation des déplacements des organes. Par exemple, la photo ci-dessous présente une dilatation-torsion de l'estomac qui modifie les rapports anatomiques et l’aspect de cet organe. Enfin, on examine l’aspect des séreuses. Une congestion, de la fibrine – signe d’une inflammation aiguë - , des adhérences – signe d’une fibrose et donc d’une inflammation chronique - peuvent alors être observées. C. Examen des organes Il faut évaluer, pour chaque organe sa position, ses rapports anatomiques, sa taille et sa forme, sa couleur, l’aspect de sa surface – surtout si l’organe en question dispose d’une séreuse ou d’une capsule - , l’aspect et la consistance à la coupe. S’il s’agit d’un organe creux, on prendra garde à examiner le contenu et le revêtement interne. Par exemple, les photos ci-dessous présentent une tumeur thymique volumineuse blanchâtre, lobulée, ferme à la coupe, déplaçant les poumons caudodorsalement et présentant de multiples petits kystes à la coupe.

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Il est possible de ne faire figurer dans l’inventaire écrit des lésions que les organes lésés. Cependant, en cas de suspicion d’atteinte d’un organe au vu des commémoratifs, il faut signaler l’état de cet organe, même s’il apparaît sain à l’autopsie. Certains opérateurs font ainsi figurer tous les organes dans leurs rapports qu’ils soient sains ou non. D. Cas particuliers Lors de l’examen des poumons, il faut analyser le contenu trachéo-bronchique. Attention, un œdème pulmonaire apparaît de façon très fréquente lors de la phase agonique, surtout chez les bovins. Cet œdème est caractérisé par un liquide mousseux dans la tranchée, un tel contenu n’est donc pas significatif. On réalisera également un test de densité par flottaison, un morceau de poumon sain restera en surface lors de ce test. Enfin on estime la texture par palpation. L’encéphale doit être systématique examiné, d’autant plus aucune autre lésion n’a pu être mise en évidence sur les autres appareils. Si une lésion est suspectée, il faut fixer l’organe dans sa totalité dans du formol pendant 1 ou 2 jours avant de le sectionner. La coupe est ainsi plus nette et l’examen est facilité. En revanche, la moelle épinière et le SNP ne sont examinés que si une lésion y est suspectée, dans le cadre d’une paraplégie par exemple. La photo ci-dessous fait figurer un encéphale de chat après fixation, on voit que le LCR est si riche en protéine qu’il a été gélifié ce qui signe une PIF.

En conclusion partielle, l’examen de chaque organe débouche sur l’énoncé des lésions élémentaires. Il peut être utile de se munir d’une feuille de relevés déjà prête ainsi que d’une liste d’organe à examiner pour ne rien oublier. 6

Par exemple, voici l’énoncé des lésions élémentaires d’un individu : État général : hydrocachexie modérée ; ictère franc, Cavité abdominale : ascite passive, eau de roche, environ 1L Foie : multiples taches de mélanose congénitale ; cirrhose macronodulaire sévère, de type post-nécrotique E. Diagnostic nécropsique Le diagnostic nécropsique, qui intervient après l’énoncé des lésions, est global. Il résume et hiérarchise les lésions élémentaires en mettant en valeur leurs éventuels liens pathogéniques. Le diagnostic peut aussi fournir une ou plusieurs hypothèses étiologiques. Enfin, il compare l’anamnèse et les conclusions afin d’en vérifier la cohérence. Par exemple, en prenant le même individu que dans le paragraphe précédent, on aura le diagnostic suivant : Cirrhose hépatique sévère, de type post-nécrotique, ayant entrainé́un ictère franc, une hydrocachexie et une ascite. Lésions congénitales non significatives (mélanose hépatique) Les lésions observées résultent vraisemblablement de l’évolution d’une hépatite nécrosante bactérienne, notamment d’une nécrobacillose. F. Anamnèse : aide et danger L’anamnèse peut s’avérer être une aide précieuse dans le diagnostic mais elle peut également mener à la faillite de l’examen. En effet, l’anamnèse permet de prendre les précautions hygiéniques nécessaires, dans les cas de suspicion de maladies zoonotiques par exemple. Elle permet aussi d’adapter le protocole de l’examen. Par exemple, en cas de symptômes neurologiques du vivant de l’animal, il faudra examiner le système nerveux de façon attentive, ce qui n’est pas réalisé en routine. Si les commémoratifs font état d’une diarrhée, il faudra réaliser en priorité des prélèvements du tube digestif avant l’autolyse de ce dernier en vue d’une analyse bactériologique. Cependant, l’anamnèse présente le risque non négligeable d’influencer jugement et de mettre l’opérateur sur une fausse piste. Par conséquent, en routine, il faut prendre connaissance de l’anamnèse avant de réaliser l’autopsie, elle permet de prendre des précautions hygiéniques et/ou réglementaires. Grâce à l’anamnèse, on peut également éviter de négliger une lésion peu évidente, mais très significative. Enfin, l’anamnèse oriente la réalisation des prélèvements complémentaires lors de la dissection. Dans le cadre de la recherche, la démarche expérimentale nécessite généralement un travail « en aveugle », garante de l’objectivité des observations. Ce n’est qu’après la réalisation de l’ensemble des examens nécropsiques que les lésions sont comparées entre groupes témoins et traités, et en fonction du protocole. L’analyse de l'anamnèse 7

se fait donc après l’examen nécropsique.

III.

Quelques fausses lésions

A. Définitions Avant de définir une fausse lésion, il est nécessaire de savoir définir une lésion. Une lésion est une modification macroscopique ou microscopique, présentant un caractère morphologique et non physiologique, survenant du vivant de l’individu, elle traduit un processus pathologique. A titre d’exemple : les nécroses, les inflammations, les tumeurs sont des lésions. Les fausses lésions, dites aussi non-lésions, couvrent un vaste ensemble regroupant : les modifications banales et normales pour l’espèce - la mélanose buccale du chien par exemple - , les variations anatomiques propres à une espèce l’absence de vésicule biliaire chez le cheval et le rat par exemple - , les altérations dues à la méthode d’euthanasie et les altérations cadavériques. B. Altérations liées à l’euthanasie Les altérations liées à l’euthanasie sont notamment provoquées par les barbituriques, dont le principal produit commercialisé est le dolethal. Il est notamment possible d’observer des cristaux blanchâtres en flocons de neige dans l’endocarde ou sur le site d’injection, ces lésions figurent sur la photo ci-dessous. Le sang peut présenter un aspect dit « cuit » soit une consistance pâteuse et une couleur brunâtre. Une splénomégalie diffuse est également possible, la rate apparaît alors rouge et de grande taille. Cependant, tous ces signes sont inconstants.

C. Altérations cadavériques Les altérations cadavériques sont des signes positifs de mort, c’est à dire qu’ils prouvent que l’individu est bien passé de l’autre côté. On observe donc une autolyse, soit une autodigestion des tissus par libération des enzymes des lysozymes. Les organes sécrétant des enzymes sont donc atteints de façon prioritaire, c’est le cas du pancréas et du tractus digestif. 8

La putréfaction est une autre altération. Elle se caractérise par une destruction des tissus par les bactéries. Les organes riches en bactéries, les intestins donc, sont atteints en premier, en particulier ceux des herbivores, ces derniers présentant une flore bactérienne plus riches. En cas de diarrhée, qui implique des prélèvements digestifs, il est préférable de travailler sur des animaux qui ont été euthanasiés et non morts de causes naturelles afin de limiter au maximum le temps de l’autolyse. Par exemple, ces photos présentent un rat frais à gauche et un rat altéré. La graisse verte signe la putréfaction. En effet, lors de la putréfaction, les bactéries prolifèrent et produisent du sulfure d’hydrogène, gaz qui diffuse depuis tractus digestif vers la graisse. Il s’y conjugue à l’hémoglobine pour donner un pigment vert. Quelques heures après la mort, la rigidité cadavérique, ou rigor mortis, s’installe. Elle a d’abord lieu au niveau de la tête, du tronc puis des membres. Elle dure quelques jours puis disparaît selon le même ordre. Cette rigidité s’explique par le mécanisme suivant : après la mort, les réserves d’ATP s’épuisent mais le calcium continue d’affluer dans les muscles, alors les tête myosine passent en position chargée grâce au calcium mais ne peuvent pas passer en position non chargée, faute d’énergie fournie par l’ATP. Dès lors les muscles restent rigides jusqu’à leur autolyse. La lividité cadavérique ou livor mortis est également une altération à prendre en compte lors de l’autopsie. Cette lividité est la conséquence du déplacement passif des masses sanguines dans les parties déclives. Quelques temps après la mort, les masses sanguines restent en place même si le cadavre est déplacé. Par exemple, si le cadavre est resté sur le côté droit après la mort, on pourra observer un poumon droit plus rouge que le gauche. Enfin le refroidissement, dit aussi algor mortis fait aussi partie de ces « fausses lésions ». Plus d’informations sont disponibles sur le site suivant (mais c’est un site lyonnais, il est donc fortement recommandé d’adopter la plus grande prudence face aux données mises à disposition) : http://www3.vetagro-sup.fr/ens/FaussesLesions/frame.html

9

IV.

Prélèvements histologiques

Dans ce cours, seuls les prélèvements histologiques ont été développés mais l’autopsie peut faire appel à de très nombreux examens complémentaires différents comme les analyses bactériologiques, virologiques, sérologiques, parasitologiques etc. A. Indications Les prélèvements histologiques sont réalisés dans plusieurs cas. Un aspect macroscopique ambigu d’une lésion appelle un prélèvement histologique. Dans le cadre de suspicion de maladie à lésions pathognomoniques microscopiques, un prélèvement histologique peut permettre d’objectiver l’affection. C’est notamment le cas pour la rage dans les laboratoires nationaux de référence. Une analyse histologique peut aussi permettre que vérifier un diagnostic macroscopique. Dans le cas inverse, elle peut confirmer qu’un organisme est sain. En cas d’autopsie blanche, il est nécessaire de réaliser de nombreux prélèvements en divers organes : cœur, poumons, encéphale, tractus digestif, foie, rein etc. B. Exigences Un bon prélèvement doit répondre à certaines exigences. D'une part, il doit être précoce, représentatif et bien délimité (à cheval entre tissu sain et anormal si la lésion est trop volumineuse). Il doit d'autre part satisfaire des normes de fixation (formol à 10% ou autre truc à 4%), d'identification (on identifie le flacon lui-même et non le bouchon qui peut se perdre) et d'expédition (au bon endroit et assez rapidement). 1) La précocité du prélèvement Elle permet d'obtenir un échantillon qui n'a que peu subi les altérations cadavériques (autolyse et putréfaction). Ces altérations sont ralenties par le froid (idéal = 4°C) mais la congélation doit être proscrite sauf nécessité. Dans ce cas, il faut mettre les organes à décongeler dans le formol afin de limiter les altérations provoquées par la congélation à savoir la déformation de tissus par les cristaux de glace. Il faut noter que l'autolyse et la putréfaction sont plus rapides à température élevée, chez les très petits animaux (car leur paroi digestive est très fine ce qui cause une diffusion plus rapide de la putréfaction) et chez les herbivores (car ils possèdent de nombreuses bactéries dans leur tube digestif → putréfaction intense), mais aussi au niveau du tube digestif et des glandes annexes et du système nerveux central. En revanche, l'autolyse et la putréfaction sont plus lentes à température froide, chez les carnivores, ainsi que dans les muscles et la peau. Si une maladie digestive est suspectée dans un élevage il est donc recommandé de sacrifier des animaux malades pour avoir du tissu frais et de réaliser le prélèvement du tube digestif rapidement. Pour les mêmes raisons de conservation, il est recommandé de ne pas fermer de façon étanche les sacs contenant des cadavres volumineux, la chaleur émise par le cadavre est en effet retenue dans le sac et accélère le processus de dégradation. 10

2) Echantillonnage et délimitation Il ne faut pas hésiter à prendre plusieurs organes lésés ou susceptibles de l'être, ou même plusieurs échantillons d'un même organe. Pour ce qui est des lésions volumineuses et hétérogènes on doit prélever des échantillons représentatifs des différentes zones de la lésion. Enfin, dans le cas d'organes comportant différentes zones topographiques il faut essayer de prendre tous les territoires lors de prélèvements (ex rein : cortex, medulla et bassinet). 3) Fixation du prélèvement Pour bien fixer le prélèvement, on utilise une solution à 10% de formol isotonique tamponné (=4% de formaldéhyde), qui doit idéalement représenter 10 fois le volume de l'échantillon. Ce dernier doit faire 1cm maximum d'épaisseur, ce qui est d'autant plus important pour le foie et la rate qui sont très denses. Il est nécessaire de manipuler avec précaution les organes creux, pour ne pas altérer la muqueuse. Pour ces mêmes prélèvements, il faut s’assurer que la lumière soit directement en contact avec le formol afin de fixer directement la muqueuse. Une fois le prélèvement plongé dans le formol, celui-ci doit rester le plus clair possible, il faut donc d'abord rincer au sérum physiologique les prélèvements trop sanguinolents. 4) L'identification Elle doit être réalisée sur le corps du flacon (et non sur le bouchon qui peut se perdre), à l'encre indélébile. 5) Envoi du prélèvement Les prélèvements doivent être adressés, en emballage étanche, à un laboratoire d’histopathologie vétérinaire, accompagnés de commémoratifs et d’une anamnèse précise mentionnant notamment : − vos coordonnées et celles du propriétaire ; − l’identification de l’animal (espèce, race, âge, sexe…) ; − les commémoratifs cliniques et nécropsiques ; − la nature et la localisation des prélèvements ; − les références portées sur les flacons. 6) Matériel nécessaire Pour réaliser un prélèvement, on a besoin de scalpel ou couteau tranchant, de flacons plastiques étanches, de pinces et de marqueur indélébile.

V.

Compte-rendu d’autopsie

Le compte-rendu d'autopsie contient trois types d'informations : les données administratives, la description des lésions et la conclusion. A. Données administratives Le nom de l'auteur du compte-rendu et sa raison sociale (vétérinaire traitant par 11

exemple), identité du propriétaire de l'animal, le signalement de l'animal (espèce, race, âge, sexe, numéro de tatouage → informations à vérifier !), le nom/adresse des confrères éventuellement concernés (car ils nous ont référé le cas par exemple), l'anamnèse avec les circonstances de la mort, le motif de l'autopsie, le numéro d'enregistrement, le mode de conservation, la date de réalisation de l'autopsie, et enfin date de rédaction du compte-rendu et signature. Ci-dessous un exemple de compte-rendu d'autopsie.

B. Description des lésions Il faut être capable d'émettre des réserves si jamais l'animal est mal conservé. De plus on ne donne un diagnostic lésionnel que si on est sûr de soi. Il faut privilégier la description factuelle des lésions, accompagnée d'une ou plusieurs hypothèses diagnostiques si possible. Il faut dans tous les cas décrire avant d'interpréter. On peut également ajouter des précisions sur la sévérité des lésions ou leur signification (a pu causer la mort ou non…). Pour obtenir une description de qualité : on doit se mettre à la place de quelqu'un n'ayant pas assisté à l'autopsie : il doit "voir" les mêmes choses que nous et arriver à la même conclusion que nous grâce à notre description des lésions. Il faut pour cela utiliser des données objectives, exhaustives, précises. On décrit toujours les organes selon le même schéma : localisation, taille, forme, couleur, consistance, aspect à la coupe, rapport aux autres tissus, distribution des lésions, intensité… La prise de photographie peut en ce sens apporter une aide précieuse. Encore une fois, il faut séparer l'interprétation de la description. L'observation ne doit pas être contestable. Exemple d'une rate : − Description non contestable : splénomégalie diffuse, modérée, avec aspect charnu et « lie de vin » du parenchyme splénique à la coupe − Entre parenthèses, interprétation : (aspect d’hématopoïèse extramédullaire) La prise de photo est par ailleurs très vivement conseillée. C. Conclusion Elle doit être aussi claire que possible, surtout si le nombre de lésions est 12

important. Selon les cas, il s'agit soit d'un récapitulatif ordonné des lésions significatives observées, permettant d'aboutir soit à un diagnostic final, lésionnel, et éventuellement étiologique (ex: mort naturelle dont la cause est un hémangiosarcome de la rate s’étant rompu et responsable d’une hémorragie interne fatale), soit à un énoncé de la ou des hypothèses diagnostiques (ex: la seule anomalie observée est une congestion généralisée du cadavre ; cette lésion, non spécifique, est compatible avec une hypothèse d’intoxication aiguë par un toxique convulsivant). Il faut enfin préciser si des examens complémentaires sont en cours ou nécessaires. Remarque : un compte-rendu d'autopsie en médecine humaine doit indiquer trois choses : les circonstances de mort, la cause de la mort (lésion à la base de tout et dont découle tous les mécanismes ayant mené à la mort), et le mécanisme conduisant à la mort (ex hémorragie fatale si rupture de l'artère fémorale).

VI.

Hygiène et sécurité

Ceci est une présentation du fonctionnement du service d'autopsie pour nous préparer à la A4. La tenue vestimentaire doit être adaptée et comprend : une blouse/côte non fournie, des gants (fournis, youhou), un tablier de caoutchouc (fourni et à nettoyer en fin de séance), des bottes (fournies), les cheveux longs doivent être attachés, bijoux et téléphones portables sont interdits. Si nécessaire, des masques, protections oculaires, gants anti-coupure, ou charlotte seront fournis. Concernant l'hygiène générale il faut travailler le plus proprement possible, c’està-dire éviter les éclaboussures et ne pas porter les mains au visage, mais aussi bien se laver les mains, en salle et au vestiaire. Pour ce qui est de la prévention des accidents, interdiction de courir, de plaisanter, ne pas laisser de couteaux sur les tables notamment pointes vers l'extérieur, et ne pas stationner inutilement aux endroits dangereux (sous les palans, rails plafonniers…) Afin de prévenir les infections, il faut au préalable être correctement vacciné (tétanos, rage, BCG, autres si cas particuliers), et faire attention en cas de grossesse ou immunodépression. En salle, il faut faire attention à sa tenue vestimentaire, se laver les mains, porter des gants et mettre des pansements étanches sur ses plaies. L'entretien des blouses, bottes et tabliers est également important. Il ne faut pas non plus sucer ses pinces, ses doigts (etc….) et ne pas plonger son stylo dans les matières souillées ou échanger de matériel entre les tables. Il est enfin formellement interdit de manger, boire, introduire de la nourriture ou fumer en salle d'autopsie, et de sortir du matériel de la salle (ex nos notes seront scannées puis envoyées). Les cas autopsiés sont sélectionnés selon différents critères afin de garantir notre sécurité : sont exclus les animaux suspects de rage, les psittacidés et primates, les ruminants à suspicion d'ESST et plus généralement le SNC des ruminants. Les animaux suspects de zoonose (tuberculose, listériose) ainsi que les espèces non domestiques sont autopsiés avec un soin particulier et les cas à risque sont suivis. 13

Ex : si on diagnostique une échinococcose à l'autopsie on va prévenir les propriétaires. Il faut avoir la bonne attitude vis-à-vis de la rage : on ne peut pas euthanasier un animal sous surveillance sanitaire sauf dérogation de la DDPP. De même, on ne pratique pas directement une autopsie sur un suspect clinique de rage, on envoie la tête à Pasteur. Si le résultat du test est négatif on pourra alors autopsier le cadavre (qui aura été congelé en attendant, faute de mieux). L'autopsie est en revanche possible directement si l'animal n'est pas suspect clinique mais uniquement sous surveillance sanitaire mordeur (la tête est alors adressée au laboratoire de diagnostic agréé). En cas d'accidents il ne faut pas paniquer, on prévient l'encadrant, on soigne ses blessures, on déclare l'accident et la scolarité et on va voir un médecin pour toute plaie, même minime. Enfin afin de protéger l'environnement il faut avoir une tenue vestimentaire adaptée, veiller à son hygiène corporelle et à la propreté des prélèvements, l'accès est interdit aux animaux, nettoyer et désinfecter après toute autopsie et enfin gérer les effluents. Ces règles d'hygiène permettent par ailleurs de ne pas transmettre de maladies à nos animaux domestiques en rentrant chez nous.

Présentation des autopsies à l’ENVA Ceci est une présentation rapide du service d'autopsie de l'ENVA, et ce qu'il faut savoir dire à un client du ChuvA qui nous demanderait des informations : Le service traite 450 cas par an en moyenne, dont 20% à la demande du propriétaire : Les locaux sont situés en BCG, et le service est ouvert le matin du lundi au vendredi, 9.5 mois par an (fermé juillet-août et à Noël). Le responsable est Edouardo. Les tarifs sont de 114€ pour CN/CT, 60€ pour les NAC, 360€ pour un cheval adulte, 144 € pour les ruminants, porcs, gibiers. A noter que le tarif est doublé lors d'expertise, et que le prix de l'équarrissage et de l'éventuelle euthanasie ne sont pas compris dans ces tarifs. L'autopsie en elle-même comprend un examen macroscopique, la réalisation des prélèvements (histologiques et éventuellement virologiques, bactériologiques…), un examen histopathologique des tissus prélevés, et la rédaction d'un compte-rendu détaillé (communiqué par courrier dans un délai d'un mois à cause du temps que prend l'histologie). En revanche les examens complémentaires (toxicologiques, bactériologiques,

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virologiques et autres) ne sont pas compris et on ne peut pas restituer le corps au propriétaire pour des raisons à la fois réglementaires et hygiéniques (à bien préciser car ils sont nombreux à préférer récupérer le corps plutôt que de connaitre la cause de la mort).

Rotation autopsie-biopôle On présente ici rapidement les modalités de notre rotation de l'an prochain : le responsable est Sylvain Bellier, Edouard Reyes-Gomes est le co-responsable. La rotation sera de 2 semaines pendant le semestre DPASP, par groupes de 7-10… Les modalités précises sont dans le diaporama mais nous seront présentées à nouveau donc on ne va pas s'étendre sur le sujet.

Conclusion Tout le monde doit savoir faire une autopsie (en revanche l'interpréter est une autre histoire), et il faut avoir une démarche rigoureuse afin de ne rien oublier. Enfin les connaissances de base sont primordiales : anatomie et histologie, APS, biologie clinique (inflammation, épanchements, cancérologie reviennent le plus souvent à l’interrogation de fin de rotation et doivent donc être particulièrement bien connus).

VII. Technique générale de l’autopsie des carnivores On voit dans ce paragraphe les différentes étapes d'une autopsie à travers l'exemple d'un chat cachectique. L'animal doit être placé en décubitus dorsal (les américains le font en décubitus latéral mais bon c'est des américains), les gros animaux sont en décubitus latéral ou suspendus. Une des premières étapes est de vérifier l'identification de l'animal, c’est-à-dire contrôler que les informations qu'on a sur lui correspondent bien à ce qu'on a devant nous (sinon on trouve parfois des testicules sur une femelle présumée…) Vient ensuite l'examen externe global qui nous donne de premières informations : par exemple des griffes déchiquetées, fragmentées sont le signe d'un AVP ou de chats parachutistes (tendance à essayer de se rattraper au mur avec leurs griffes quand ils réalisent finalement que ce n'est pas une si bonne idée que ça …). Il est important de réaliser cet examen en premier car une fois l'animal vidé il est trop tard. Cela permet d'évaluer l'état général de l'animal, sa NEC, l'état du poil… On réalise alors une incision du menton jusqu'à l'appareil génital puis une incision transverse en croix vers les membres. On peut alors récliner la peau. Une étape importante à ce stade est la ligature des jugulaires et veines brachiales, afin de ne pas mettre du sang partout. Par la suite on ligaturera systématiquement les gros vaisseaux pour cette raison. On peut à présent ouvrir la cavité abdominale, voir si les organes sont en place, et prélever les éventuels liquides. Il ne faut pas oublier cette étape car après il sera trop tard (fluides partis et organes déplacés). 15

On sectionne ensuite le ligament hépato-rénal et on ligature la veine cave caudale. On réalise alors une double ligature puis la section du rectum. On ponctionne le diaphragme afin de vérifier le vide pleural : on doit entendre l'air entrer, dans le cas contraire on recueille le liquide éventuellement présent. Il faut alors préparer la découpe des côtes (on peut tracer la limite de coupe au marqueur, à mi-hauteur de la côte), on découpe et on récline le plastron costal. On peut à présent tirer sur la langue, sectionner le palais mou, les muscles et le branches de l'os hyoïde, et en tirant assez fort sur la langue on entraine œsophage, trachée, tube digestif, poumons, cœur, foie, rate. Il reste les reins, surrénales et l'appareil uro-génital sur le cadavre. On sépare œsophage et appareil respiratoire, on ligature les gros vaisseaux au fur et à mesure. Il faut vérifier la perméabilité du canal cholédoque, surtout sur un animal ictérique (ce qui peut être causé par un ictère cholestatique). On incise le foie pour inspecter le parenchyme. On prélève du contenu de l'estomac et des intestins si l’on suspecte un empoisonnement On ouvre le péricarde puis le cœur, en lui-même. On ouvre la trachée jusqu’à la bifurcation bronchique. On ouvre aussi le palais mou (ce qui permet une vision des amygdales). Il faut savoir qu'on trouve souvent de la mousse dans la trachée du fait de l'emphysème d'agonie des bovins (la mousse peut même ressortir par les naseaux). On extrait les reins, on les décapsule et on les incise. On ouvre la vessie pour recueillir l'urine et le plancher du bassin pour voir l'urètre, les organes génitaux… Il faut aussi regarder les surrénales, les nœuds lymphatiques et les glandes salivaires. En clinique il ne faut pas confondre ganglions et glandes salivaires. Enfin on ouvre la boîte crânienne de cette manière : on recline la peau du crâne et on désinsère les muscles, on découpe un triangle dans l’os du crâne pour voir les cavités nasales et sinus, et on relie ensuite ce triangle au foramen magnum en partie caudale du crâne. On soulève le volet ainsi formé et on accède ainsi à l'encéphale. Il faut désinsérer les nerfs au niveau du chiasma optique afin de pouvoir retirer le tout. Il est conseillé de laisser tremper l'encéphale dans du formol si on veut ensuite réaliser des coupes, cela améliore sa tenue. Dans le cadre d’un prélèvement de tête d’un individu suspect de rage, il ne faut pas procéder à la dissection mais désarticuler au niveau de la jonction atlanto-occipitale et envoyer la tête dans son entier. Il faut revoir cette méthode globale avant la rotation d'autopsie pour être opérationnel dès le premier jour. A la fin de la rotation, on doit connaître ce qui est anormal (et donc les fausses lésions), et savoir prélever et décrire (l'interprétation est moins importante).

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RAPPORT D’AUTOPSIE N° A11/801 SIGNALEMENT Brebis Texel, robe blanche, n° de boucle BE988123, âge estimé à moins de 2 ans. VÉTÉRINAIRE Thissen Anne-France Rue de Battice 110, 4880 Aubel Tel: 087/44.65.53

PROPRIÉTAIRE M. Barth Martial Rue de Vaals 86, 4851 Gemmenich Tel: 0494/43.77.06

ANAMNÈSE Brebis traitée il y a 15 jours pour diarrhée, coliques et abattement sévère. Elle récupère bien mais le jeudi 16 décembre, le propriétaire la retrouve toute raide, le cou tendu avec de la bave qui lui coule de la bouche. L’animal ne se relève plus, il décide de l’égorger. AUTOPSIE • DESCRIPTION : - Aspect extérieur : L’embonpoint est difficile à évaluer à ce stade étant donné le gonflement du cadavre causé par la putréfaction. L’état du poil est correct excepté au niveau de l’arrière-train souillé par les matières fécales de l’animal. Absence d’énophtalmie. - À l’ouverture : L’état de putréfaction est très avancé, celui-ci limite l’examen nécropsique. Absence de liquide dans la cavité abdominale. La quantité de graisse répartie sur le cadavre est normale ce qui laisse penser que l’embonpoint était correct. - Tractus respiratoire : Putréfaction de la muqueuse trachéale, aucune autre anomalie. Les poumons sont de forme et de volume normaux, leur couleur est rose, homogène. La consistance ne peut pas être interprétée. - Tractus digestif : La paroi du rumen se moule sur son contenu, celui-ci est sec et fibreux. La phase liquidienne n’est pas présente. Il y a peu de contenu dans la caillette, celui-ci est plutôt liquidien, la muqueuse est putréfiée. L’intestin grêle est vide, sa muqueuse est pâle. Le contenu du caecum est trop sec, sa muqueuse est putréfiée. La muqueuse du gros intestin est claire, pas de contenu. Le foie est putréfié. Ganglions de volume normal. - Coeur : Celui-ci est trop putréfié pour les mesures, le volume global en est augmenté. Il n’y a ni communication inter-ventriculaire, ni communication inter-auriculaire. Les valvules et les piliers ne présentent pas d’anomalie. - Tractus urinaire : Pas d’anomalie. Reins putréfiés. - Tractus génital : Pas d’anomalie. L’utérus est petit, absence de gestation. • INTERPRÉTATION : L’interprétation est difficile étant donné l’état de putréfaction avancé du cadavre et le fait que l’animal ai été traité. Il n’y a néanmoins pas de signes d’inflammation. L’absence de contenu dans les intestins et le côlon est suspect. L’assèchement du rumen laisse entendre que l’animal présentait des désordres électrolytiques. La cause de la mort ne peut pas être déterminée. PRÉLÈVEMENTS Matières fécales en vue d’une coprologie pour la recherche de parasites.

RAPPORT D’AUTOPSIE N° A11/811 SIGNALEMENT Vache BBB, robe pie-noire, 6 ans, 763 kg, n° de boucle BE61402882 VÉTÉRINAIRE (RUPO) Dr J-F Brillon Rue Sylvain Panis 91 4367 Crisnée Tel: 04/257.42.60

PROPRIÉTAIRE Serge Boldrin Rue de Honon 4460 Honon Hozemont Tel: 04/250.23.86

ANAMNÈSE Césarienne effectuée il y a 8 jours, depuis l’animal présente de l’anorexie. Le 18, il est pris en charge à la faculté par le Dr. Léonard Théron, l’examen clinique révèle des signes de choc. L’echographie abdominale montre un épanchement. L’Hématocrite est à 45%, PT= 55g/l. A la paracenthèse l’animal présente un exsudat avec PT=39g/l et neutrophiles. L’animal est traité par laparotomie. 16L d’exsudat nauséabond sont récoltés, il y a des adhérences sur le rumen et la matrice. Un lavage est effectué avec 100L d’eau, du chlore et 12 L de Nacl stérile. L’animal reçoit de l’Excenel© et du Rapidexon© en IV. L’animal meurt de mort naturelle le 21 décembre. AUTOPSIE • DESCRIPTION : - Aspect extérieur : L’animal est gras, l’état du poil est bon, le flanc gauche présente 4 plaies chirurgicales cutanées: En arrière de la dernière côte se trouve la plaie de césarienne d’une longueur de 25 cm. Parallèlement à celle-ci, 3 cm plus caudalement on trouve deux plaies chirurgicales, la plus dorsale aillant une longueur de 15 cm, la plus ventrale 10 cm. Une dernière plaie chirurgicale de 15 cm parallèle aux autres est présente dans le flanc 3 cm en arrière. Les sutures cutanées sont belles. - À l’ouverture : La paroi abdominale présente de la nécrose sous cutanée en regard de la plaie de césarienne et de la 2eme plaie décrite qui entreprends les différentes couches musculaires et s’étend jusqu’à la ligne blanche. Il s’agit d’un clapier gangréneux. De la fibrine est présente dans la cavité abdominale, surtout dans les parties supérieures ainsi que 10L de liquide serohémorragique. Les adhérences fibrineuses avec le péritoine et la paroi abdominale sont nombreuses sur le rumen et la caillette. Ces anomalies traduisent une péritonite fibrineuse (aigüe). La quantité de graisse est correcte. - Tractus respiratoire : Présence de mousse dans la trachée. Les poumons sont de forme, de volume et de consistance normale, la couleur est bordeaux homogène et luisante à la section, le test de docimasie est négatif. Ceci traduit une congestion active. - Tractus digestif : La séreuse est de couleur hétérogène sur toute la surface du tractus digestif, cependant la muqueuse est uniforme. Ceci est explicable par la péritonite. Le foie est de volume augmenté et de couleur claire traduisant de la stéatose. Le parenchyme est jaune. - Tractus génital : L’utérus est correctement involué. Une plaie chirurgicale suturée de 20 cm est présente, elle est intacte et étanche. • INTERPRÉTATION : Péritonite et gangrène sous cutanée ayant pour origine la plaie de césarienne.

RAPPORT D’AUTOPSIE N° A11/820 SIGNALEMENT Busco, chien bulldog anglais de 10 ans, 25 kg, bicolore blanc-beige VÉTÉRINAIRE Peduzzi

PROPRIÉTAIRE Arabia

ANAMNÈSE Le 25 décembre, l’animal fait une crise d’épilepsie avec hyperthermie. Il est traité avec du Valium, 2 ampoules de valium en intra-rectal. Le 26 décembre, l’animal meurt au domicile. Arrêt cardiaque? AUTOPSIE • DESCRIPTION : - Aspect extérieur : Petites zones (1 cm) de dépilation sur les membres antérieurs en regard du carpe, compatibles avec des lésions de couchage. - À l’ouverture : L’animal est très gras. Présence de 15ml de liquide séro-hémorragique dans la cavité thoracique droite. Grosses pétéchies sur la paroi thoracique droite. - Tractus respiratoire : Sur l’ensemble des poumons mais plus marqué à droite, il y a hétérogénéité de couleurs et de consistance à la section. Le test de docimasie est négatif sur l’ensemble des lobes à l’exception du lobe apical droit. Ceci est compatible avec une pneumonie interstitielle diffuse bilatérale plus marquée à droite qu’à gauche. -

Le coeur est rond. Le rapport entre les ventricules est anormal, il est de 1/2, le volume de l’oreillette droite est augmenté. Les cavités sont petites.Ces constatations combinées à la pneumonie intertitielle diffuse bilatérale, nous font penser que celle-ci est chronique et qu’il y a donc cardiomyopathie hypertrophique du cœur droit.

- Tractus digestif : Absence de contenu dans l’estomac et l’iléon. Peu de contenu liquidien verdâtre de type bileux dans le duodénum et l’iléon. Peu de matières fécales mais d’aspect normal dans le rectum. Le reste est normal. L’animal présentait donc de l’anorexie. - Section sagittale de la tête : Présence d’une quantité anormale de liquide transparent dans les différents sinus correspondant à de l’hydrocéphalie. Ceci est fréquemment rencontré chez le bulldog. • INTERPRÉTATION : La cause de la mort ne peut pas être déterminée. On peut néanmoins suspecter que la cardiomyopathie hypertrophique du cœur droit entrainée par une augmentation de résistance dans les poumons, suite à la pneumonie interstitielle diffuse chronique, ai entrainé des modifications dans la conduction électrique au niveau des tissus cardiaques. L’hyperthermie devait sans doute provenir de l’excitation de l’animal lors de la crise. PRÉLÈVEMENTS Poumon et Cerveau en vue de coupes histo-pathologiques.

RAPPORT D’AUTOPSIE N° A11/843 SIGNALEMENT Veau mixte de 15 jours, mâle, robe blanche et noire, 45 kg. N° BE4.2698.5574 VÉTÉRINAIRE De vries Annie 0477/98.30.50

PROPRIÉTAIRE Monsieur Du Chemin rue voie taillé 6230 BUZET

ANAMNÈSE 2 veaux mort. Suspicion d’entérite et pneumonie à confirmer. AUTOPSIE • DESCRIPTION : - Aspect extérieur : Veau sale sur l’ensemble du corps, arrière train anormalement souillé. Celui-ci présente en outre une énophtalmie bilatérale qui peut être compatible avec un état de déshydratation ou/et de cachexie. - À l’ouverture : Peu de graisse. La cavité abdominale est en état de putréfaction avancé par rapport à la conservation de l’ensemble du cadavre, celle-ci ne permet pas le prélèvement pour analyse pour déterminé la nature de l’entérite. L’ombilic est induré, présence d’un nodule de 1,5 cm de diamètre foncé verdâtre en sous-cutané sur le trajet de l’ombilic. Son involution est donc retardée. L’aspect des muscles est humide à la coupe. - Tractus digestif : Les ganglions sont fusionnés sur l’ensemble du trajet de l’intestin formant un «cordon» ganglionnaire. Le contenu digestif est liquide, de couleur gris-vert, sur toute la longueur du tractus. Ceci est compatible avec une entérite. La muqueuse de la caillette présente par endroit des petits foyers rouges érithémateux non significatifs. - Tractus respiratoire : Rien à signaler. - Coeur : Il n’y a pas de graisse dans les sillons coronaires, signant l’état cachectique du veau. Le rapport entre les ventricules D/G est de 1/2, le canal artériel n’est pas complètement fermé, l’oreillette droite est un petit peu augmentée en taille. L’ensemble de ces éléments plaide pour un retard de croissance. - Le diamètre des artères ombilicales est large par rapport à l’âge du veau signant un retard d’involution. • INTERPRÉTATION : - L’ensemble de ces éléments plaide pour un état post-septicémique associé à une entérite ayant provoqué de la déshydratation et un retard de croissance et ayant entrainé la mort de l’animal. L’origine du problème remonte aux alentours de la naissance. Le veau a donc d’emblée mal démarré.

RAPPORT D’AUTOPSIE N° A11/864 SIGNALEMENT Veau pie-noir holstein, 15 jours Femelle 50kg N° BE3.5574.6912 VÉTÉRINAIRE UYSTEPRUYST

PROPRIÉTAIRE Inconnu

ANAMNÈSE Inconnue AUTOPSIE • DESCRIPTION : - Aspect extérieur : propre, pas d’énophtalmie, le cordon est bien involué. - À l’ouverture : Les organes de la cavité abdominale sont anormalement clairs. Le veau est un peu maigre au vu de la quantité de graisse mais reste dans la normalité. - Tractus respiratoire : Les ganglions sous maxillaires sont augmentés en volume, le droit + fort que le gauche; Les ganglions pulmonaires également. Il y a du liquide jaune crémeux dans la trachée pouvant correspondre à du pus. Une grande quantité de micros abcès sont disséminés dans les parties antérieures des poumons gauche et droit entreprenant 30% de ceux-ci. Dans ces mêmes zones la couleur des poumons est rouge bordeaux et le test de docimasie est positif. Tout ceci est compatible avec une pneumonie alvéolaire abcédative multifocale antérieure entreprenant 30% du parenchyme pulmonaire. - Tractus digestif : Le Foie est clair. A l’extérieur comme à la section, la couleur est hétérogène, entre le beige et le rose pâle. Ceci est compatible avec une dégénérescance graisseuse du foie causé par une balance énergétique négative. Au niveau des intestins, les ganglions sont fusionnés, formant un cordon sur toute la longueur du jéjunum. Le contenu est liquide, y compris dans le gros intestin et le caecum. Ceci est compatible avec une entérite. Il n’ y pas de lésion sur la muqueuse. - La taille du thymus est augmentée. - Rien à signaler au niveau des articulations. • INTERPRÉTATION : Deux infections concomitantes ont provoqué la mort de l’animal: d’une part une pneumonie alvéolaire abcédative multifocale antérieure entreprenant 30%, d’autre part une entérite. La Balance énergétique négative révélée par la couleur du foie trouve son origine d’une part dans la mal absorption énergétique causée par l’entérite, d’autre par par une augmentation généralisée du métabolisme due à l’infection. Remarques: Les deux infections pourraient être liées. Ici cela n’est probablement pas le cas car l’infestation est aérogène pour le poumon, au vu de la localisation antérieure de l’infection, et il est peu probable qu’une infection pulmonaire ait pu se propager à l’intestin. Il s’agit donc bien de deux infections concomitantes. La pression d’infection était peut-être trop forte, ou l’immunité du veau trop faible. Mais on aurait pu imaginer que l’entérite ai été provoquée par une dérive de flore suite à la prise d’antibiotiques pour soigner la pneumonie, c’est une autre possibilité. Si la pneumonie avait été multifocale, on aurait pu envisager la possibilité que les bactéries de l’entérite ai infesté le poumon par voie sanguine. PRÉLÈVEMENTS Prélèvement de la rate et congélation pour analyse virologique. Contenu intestinal pour virologie, bactériologie avec kit digestif.

RAPPORT D’AUTOPSIE Autopsie pratiquée au CHV des Cordeliers, 29 ave du Maréchal Joffre à Meaux, le 24/05/2010. Date de la mort : le 23/05/2010. Identification de l’animal :

Chat British Short Hair, femelle, âge : 1 jour. Poids : 0,2 kg.

Propriétaire : Vétérinaire traitant :

LEONARD Cécile, 47 rue de Meaux 77450 Isles les Villenoy Pas d’information.

1. ANAMNESE Animal amené décédé aux urgences du CHV dans la soirée du 23/05/2010 par son propriétaire. 2. EXAMEN NECROPSIQUE DU 24 Mai 2010 

Aspect extérieur

Absence de plaie, absence de souillure périnéale, beau poil. Absence de sang sur la face et dans la cavité buccale. Muqueuses pâles. Les yeux sont fermés mais présents. Arcades dentaires normales. À la palpation, pas de fracture des membres. Palpation de l’abdomen sans anomalie. 

Ouverture des cavités

État d’engraissement normal. Absence d’épanchement cavitaire. 

Système nerveux

Pas d’anomalies constatées. 

Viscères abdominaux

- Œsophage : absence de modifications lésionnelles significatives à l’examen macroscopique. - Estomac : absence de contenu alimentaire. Muqueuse ne montrant pas de modifications lésionnelles visibles à l’examen macroscopique. - Masse intestinale : contenu qui apparaît normal à gazeux, probablement dû à la colonisation bactérienne post mortem du tube digestif. - Glandes annexes : * Foie : l’aspect extérieur montre un foie dont le volume est normal, la forme homogène, la surface lisse, et de couleur marron foncée. A la coupe, la lobulation hépatique se discerne macroscopiquement, le parenchyme est homogène et de couleur marron foncée. Vésicule biliaire intègre. * Pancréas : absence de modifications lésionnelles significatives à l’examen macroscopique.

- Appareil urinaire : * Reins : absence de modifications lésionnelles significatives à l’examen macroscopique. Aspect normal des glandes surrénales à l’échelle macroscopique. * Vessie : présence de contenu urinaire (0,5 ml). Muqueuse ne montrant pas de modifications lésionnelles visibles à l’examen macroscopique. - Réseau artériel et veineux ombilical présent et integre. - Système lymphoïde : * Rate : absence de modifications lésionnelles significatives à l’examen macroscopique. 

Viscères thoraciques

- Diaphragme : pas de modifications lésionnelles significatives à l’échelle macroscopique. - Cœur : Le tronc aortique apparaît normal. Les autres structures cardiaques ne présentent pas de modifications lésionnelles significatives à l’échelle macroscopique. -Trachée : absence de modifications lésionnelles significatives à l’échelle macroscopique. Présence de sang dans les bronches. - Poumons : * Aspect extérieur : congestion passive des lobes pulmonaires gauches. *A la coupe : coloration homogène, absence de modifications lésionnelles significatives à l’échelle macroscopique. 3. BILAN LESIONNEL La congestion pulmonaire est consécutive au décès. Absence de modification organique macroscopique pouvant expliquer le décès. 4. PRELEVEMENTS REALISES, EXAMEN MICROSCOPIQUE Néant.

RAPPORT D’AUTOPSIE Autopsie pratiquée au CHV des Cordeliers, 29 avenue du Maréchal Joffre à Meaux, le 12/07/2010. Date de la mort : le 11/07/2010. Identification de l’animal :

Panthère noire, femelle, âge : 14 ans.

Propriétaire : Vétérinaire traitant :

Parc des Félins Pas d’information.

1. ANAMNESE Animal amené décédé au CHV le 12/07/10. Décès ayant eu lieu le 11 juillet suite à une bagarre entre congénères. 2. EXAMEN NECROPSIQUE DU 24 Mai 2010 

Aspect extérieur

Présence de souillures de sang sur la face. Traces de crocs au dessus de la paupière gauche. Présence de sang sur la face et dans la cavité buccale. Muqueuses pâles. Les yeux sont fermés mais présents. Arcades dentaires normales. À la palpation, pas de fracture des membres. Palpation de l’abdomen sans anomalie. 

Ouverture des cavités

État d’engraissement normal. Absence d’épanchement cavitaire. 

Système nerveux

Pas d’anomalies constatées. 

Viscères abdominaux

- Œsophage : absence de modifications lésionnelles significatives à l’examen macroscopique. - Estomac : Présence de contenu alimentaire (restes de poulet et os). Muqueuse ne montrant pas de modifications lésionnelles visibles à l’examen macroscopique. - Masse intestinale : contenu qui apparaît normal à gazeux, probablement dû à la colonisation bactérienne post mortem du tube digestif. - Glandes annexes : * Foie : l’aspect extérieur montre un foie dont le volume est normal, la forme homogène, la surface lisse, et de couleur marron foncée. A la coupe, la lobulation hépatique se discerne macroscopiquement, le parenchyme est homogène et de couleur marron foncée. Vésicule biliaire intègre. * Pancréas : absence de modifications lésionnelles significatives à l’examen macroscopique. - Appareil urinaire : Absence de modifications lésionnelles.

* Reins : absence de modifications lésionnelles significatives à l’examen macroscopique. Aspect normal des glandes surrénales à l’échelle macroscopique. * Vessie : présence de contenu urinaire (0,5 ml). Muqueuse ne montrant pas de modifications lésionnelles visibles à l’examen macroscopique.

- Système lymphoïde : * Rate : absence de modifications lésionnelles significatives à l’examen macroscopique. - Appareil reproducteur : * Utérus et cornes utérines d’aspect macroscopique normal. Présence de quelques nodules sur l’ovaire gauche. Ovaires de taille normale. 

Viscères thoraciques

- Diaphragme : pas de modifications lésionnelles significatives à l’échelle macroscopique. 3. BILAN LESIONNEL Absence de modification organique macroscopique pouvant expliquer le décès. 4. PRELEVEMENTS REALISES, EXAMEN MICROSCOPIQUE Prélèvements des deux ovaires pour analyse histologique.

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

CE DOCUMENT A ETE OFFERT AUX VETERINAIRES ALGERIENS PAR REDA MOHAMED GUESSOUM, DVM

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Color Atlas of Small Animal Necropsy

First Edition

by

Richard E. Moreland, BS, DVM Necropsy Coordinator Antech Diagnostics Irvine, CA

REMSOFT PUBLISHING www.remsoftpublishing.com

2009

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Statement of Copyright Copyright 2009 © by Remsoft Publishing. All rights reserved.

No part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system, or transmitted in any form or by any means electronic, mechanical, photocopying, recording or otherwise without the prior permission of the publisher. ISBN: 978-0-557-07597-3 102509V15

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Table of Contents CHAPTER 1: BASIC PATHOLOGY DEFINITIONS • Importance of Necropsy.. .... ......... ...... ................................... ............ .................. 7 • Basic Pathology Definitions.. ........... . .. ................ ...... ..... .................. .................... 7 • Basic Pathological Changes........... ....... ............................................................... 8 CHAPTER 2: Pre-Necropsy and General Considerations • When and Where To Do A Necropsy ........................................ ... .......................... 10 • Basic Equipment ................................................................................................ 11 • Protective Clothing ..................................... .......... ............................. .. ............... 12 • The Submission Form ...................................................................... ... .... ............ 13 • Ancillary Specimen Submissions ..... ... .............. ..... ................................. ......... .... 14 • Common Postmortem Changes ............................................................................ 15 • Describing Gross Lesions ......................................... .. ......................................... 17 • History ............ .................... . .... ......... ............ ................................... ..... ............. 18 • Routine vs. Cosmetic Necropsy ..................... ....... ... ............................. ................ 19 CHAPTER 3: THE NECROPV PROCEDURE Overview ................... .. ................ . ............................................ ........ ....... .......... 21 • External Exam .... .. ............................................................................................. 21 • Limb and Skin Reflection .......................................................... .......................... 23 • Icterus .. ..... .......... .. .......... .. ............. .... ..... ...... .. ................ ..... .... .................... 24 • Removal of the Tongue and Trachea .................................................. ................ .. 25 • Opening and Examining the Abdominal Cavity .................................................... 27 • Feline Infectious Peritonitis ... '" ...... .......... ... ........ ..... .............. ..... ...... ....... ....... 29

• Malpositions ........... .. ............................. .. ... .......... ...... ...... ........... ...... ......... .. 31 • Opening and Examining the Thoracic Cavity .......................... ............................. 32 • Removing the Heart and Lungs ........... ....... ............. ............................................ 34 • Pneumonia ......................... ..... ....... ....... ................................. ........ .......... .... 37 • Opening and Examining the Heart .......... .. .......................................................... 38 • Thrombosis and Postmortem Clotting ...... ......................... ..... ............ ...... ... ...... 42 • Removal and Examination of the Liver ............................ .... ... .. ............. ... .......... .. 44 • Necrosis ................................... .. ................................................. ... ............... 46 • Opening and Examining the Intestine .................................................................. 50 • Examination of the Pancreas ........... .................................................................... 54 • Removal and Examination of the Spleen .............................................................. 55 • Hemangiosarcoma .......................................... ............................................... 57 • Removal and Examination of the Adrenals ........................................................... 59 • Removal and Examination of the Kidneys .................................................. .... ..... . 60 • Amyloidosis ........................... ..... ........... ....... ................................................ 62 • Removal and Examination of the Bladder ............................................................ 65 • Removal and Examination of the Brain ................................................................ 66 CHAPTER 4: THE NECROPSY REPORT • Writing the Necropsy Report ........................ ·.......................... .......... ................... 70 • Writing the Necropsy Conclusion ....................... .... ... ............................... ........... 70 CHAPTER 5: COMPLETE NECROPSY REPORT EXAMPLE.......................................... 71

Preface Necropsy is the purest form of pathology. It involves the direct visualization of diseased organs and tissues and can provide invaluable infortQation, not only about the animal being necropsied, but about the cause, progression, and possible outcome of diseases in other patients. Necropsy results can provide feedback on implemented therapies and confirm or deny clinical assumptions and diagnoses. (

Most people consider necropsy as just the gross dissection of a carcass. A complete necropsy, however can be considered to be a 4 stage process. • The first stage is the pre-dissection preparation. Proper preparation includes consideration of where and when the necropsy will be done, as well as the gathering of all necessary equipment and supplies. Proper preparation significantly increases the efficiency of the dissection and the prosector's ability to recognize and interpret lesions. Part of the pre-dissection stage is the gathering and consideration of the history. History is of paramount importance, impacting-not only the course of the dissection itself, but the final conclusions as well . • The second stage is the gross necropsy dissection itself. As with all diagnostic procedures, the usefulness of a necropsy for drawing proper conclusions is only as good as the data (in the case of necropsy, lesions) from which those conclusions are drawn. The primary goal of the dissection stage of a necropsy is to dissect the carcass in a systematic manner to assure that all important organs and tissues are visualized with maximal exposure to avoid overlooking important lesions. Specimen collection for ancillary tests are also carried out during the dissection stage. . • The third stage is the handling of collected specimens taken during dissection for ancillary testing. These specimens are submitted to the proper laboratories for processing, and the results compiled on completion . The premier ancillary test associated with necropsy is histopathology, however other tests such as microbiology, virology, and toxicoJogy may be very important, even pivotal, in reaching proper conclusions. • The fourth stage is the writing of the necropsy report and the conclusions. The necropsy report is the compilation of all of the data collected from the other three stages. The conclusion is the comprehensive interpretation of all of the data, including the history, the gross lesions, and the results of ancillary tests. The stronger the data from all stages, the more accurate the conclusions. The main goal of this book is to outline the proper standardized necropsy dissection procedure for small companion animals . It is an attempt to increase the usefulness of necropsies in the clinical setting by 1) insuring all gross lesions are visualized for interpretation, 2) familiarizing the prosector with examples of common gross lesions, and 3) refreshing the understanding of basic pathology concepts and pathogeneses important in the proper interpretation of necropsy findings.

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Acknowledgements First and foremost I would like to thank my family (Cynthia, Miles, Amber, and Kristen) for their patience and understanding throughout this long and time consuming process. Special thanks to my daughter Kristen for her help with some of the book's graphics and cover art. I am very grateful to Dr. Earmie Edwards of Lancaster Pet Clinic in Lancaster, CA for her invaluable help in editing the manuscript. Lastly, I extend my appreciation to the professionals and staff at Antech Diagnostic in Irvine, CA for their assistance, both direct and indirect, on this project.

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Chapter 1

Basic Pathology Definitions

THE IMPORTANCE OF NECROPSY Necropsy is the animal analogy to human autopsy. At its core, it is the systematic dissection and examination of an animal carcass to search for abnormal anatomical changes (lesions) in the tissues. It is generally used to determine the cause of death, but is also used to chronicle disease progression. Necropsy is the purest form of pathology. It involves the direct visualization of diseased organs and tissues (grossly and/ or microscopically) and can provide a wealth of information, not only about the animal being necropsied, but about the cause, progression, and possible outcome of diseases in other patients. Necropsy results can provide feedback on implemented therapies, and confirm or deny clinical assumptions and diagnoses. ?bviously, a knowledge of the normal anatomy necessary to make a distinction between normal tissues and lesions. The proper, standardized necropsy procedures are designed to allow the prosector (the person doing the necropsy) maximal exposure of organs for maximum visualization of possible lesions.

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Obtaining the maximum benefit and information from a necropsy requires not only knowledge of the proper necropsy dissection procedure, but knowledge of basic disease processes. In particular an understandil).g of basic pathology processes is paramount, starting with standard basic pathological definitions.

BASIC PATHOLOGY DEFINITIONS Pathology is the study of disease . Disease is any variation from the normal morphology or physiology of a living organism. Disease results from various causes, such as infection, genetic defect, or environmental stress, and is characterized by an identifiable group of lesions, clinical signs, and/ or symptoms. Diagnosis of disease is important for proper treatment. Anatomical pathology strives to diagnose disease by concentrating on those anatomical (morphological) changes in living tissue at the gross and microscopic levels.

Clinical pathology strives to diagnose disease by the use of tests on various body fluids and body waste products. These include blood plasma, urine, cerebrospinal fluid, sputum', saliva, peritoneal fluid, thoracic fluid, and feces. Lesions are recognizable morphologic (anatomic) changes in tissues, either grossly or microscopically. Clinical signs are changes in behavior or function that are observable by a third party which indicates disease. Limping is an example of a clinical sign which would suggest a broken leg (a lesion). The terms "clinical signs" and "symptoms" are often used interchangeably, although technically symptoms are changes in behavior or_function which cannot be observed objectively by a third party. Symptoms can only be detected by the individual (such as the pain of a headache), however it may cause the animal to behave in a way that is detectible as a clinical sign (such as head pressing). Morphologic diagnosis is a short phrase in which the most important aspects of tissue changes (either gross or microscopic) are summed up and communicated. The most important part of the morphologic diagnosis is the naming of the lesion, with other components giving specific information about the lesion . The elements of the morphologic diagnosis are: • • • • •

Severity Duration Distribution Anatomic site Miscellaneous adjectives/modifiers

• Lesion Examples of a complete morphologic diagnosis:

• Severe, acute, multifocal, renal tubular coagulation necrosis" • Marked, chronic, focally extensive, lymphoplasmacytic, cholangiohepatitis"

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Chapter 1

Basic Pathology Definitions

An etiology is the cause of a disease or lesion. Etiologies are numerous and diverse and include infectious agents such as bacteria, fungi, or parasites, and physical damage such as blunt force trauma or thermal burns (to name a very few). An etiologic diagnosis names the etiology (ex. Histoplasmosis) . Determining the etiology when possible is very important as it often dictates proper treatment.

Inflammation is the vascular and cellular response of the body to injury. Grossly, inflammation is characterized by a swelling and reddening of the affected tissue. Microscopically, inflamed tissues feature the presence of vascular congestion, edema, and the presence of one or more types of inflammatory cells. The types of inflammatory cells present usually give some indication of the cause of the inflammation.

Disease Names: When a condition features a unique combination of lesions, clinical signs, and/ or symptoms, that condition may be given a name. For example, a disease of young puppies caused by a morbillivirus that results in pneumonia, encephalitis, and the formation of eosinophilic inclusion bodies in epithelial tissues has been named Canine Distemper.

Neoplasia (tumor, cancer) is the abnormal and uncontrolled proliferation of body cells. All tumors originate from some existing tissue/body cell. Neoplastic cells usually try to mimic their tissue of origin, which is an important feature in helping to identify them. Broadly, all body cells can be classified as either epithelial or non-epithelial.

BASIC PATHOLOGICAL TISSUE CHANGES (LESIC}NS) Broadly speaking, the primary lesions detectib1e grossly and/ or microscopically in body tissues include degeneration, necrosis, inflammation, and neoplasia.

Degeneration represents the gradual deterioration of cells or tissue due to the loss of specific cellular functions and manifested in specific morphologic abnormalities. Degeneration is usually reversible if the cause is reversed. Examples include cloudy swelling and hydropic change of hepatocytes, resulting from the failure of plasma membranes sodiumpotassium pump to keep out water.

In naming tumors, those that arise from epithelial cells and are determined to be benign are designated with the suffIx -oma appended to their tissue / cell type (hepatoma, mammary adenoma). Those that arise from epithelial tissue and determined to be malignant are designated with the suffIx -carcinoma (hepatocellular carcinoma, mammary adenocarcinoma). Tumors of non-epithelial origin and determined to be benign also use the suffIx -oma (fibroma, osteoma). Tumors of nonepithelial origin and determined to be malignant use the suffix -sarcoma (fibrosarcoma, osteosarcoma). There are numerous exceptions to these rules, with lymphoma and melanoma being two glaring examples.

Necrosis is the morphologically recognizable death of cells and/ or tissue. Necrosis is not reversible. In general, changes in the nucleus of cells are the primary indicators of necrosis. These changes include pyknosis, karyorrhexis, and karyolysis. A pyknotic nucleus is one which has shrunken and become very dense and dark, with little if any recognizable chromatin. A karyorrhectic nucleus is one which has fragmented into several pieces. A karyolytic nucleus features a slow loss of nuclear chromatin, resulting in a very faded appearance.

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Chapter 2

Pre-Necropsy and General Considerations

WHEN AND WHERE TO DO A NECROPSY The best time to do a necropsy is immediately after the death of an animal to minimize postmortem autolysis. When a necropsy has to be delayed, the carcass should be refrigerated. Refrigeration slows, but does not stop, autolysis by slowing down enzymatic reactions. If possible, avoid freezing the carcass. For one thing, it is impossible to necropsy a frozen carcass and thawing can take 24 hours or more depending on the size of the carcass. More importantly, however, ice crystals which form during freezing damages the tissues at the microscopic level making histopathology more difficult~. However, if the necropsy is to be delayed for a week or more, freezing is preferable to the prolonged but continuing slow autolysis of refrigeration,. The necropsy location should have adequate light, water, ventilation, drainage, and provisions for cadaver storage and disposal. In clinical settings, necropsies are often done on an exam table, however these tables do not provide for drainage of blood and fluids (except over the side on to your shoes). Ideally, a bathtub with a slatted grate or a wet prep table should be used to allow drainage. Larger, dedicated necropsy rooms may have a customized stainless steel necropsy table. Some feature downdraft ventilation in the table to minimize odor. Wherever the necropsy is done, the pro sectors should have easy access to their basic necropsy equipment, a lined biohazard garbage can for excised tissue, formalin containers, and toxicology and microbiology collection materials. Pre- and post storage of the cadaver and necropsy remains requires some form of refrigeration. This can be problematic for large animals. In larger dedicated necropsy rooms, large walk-in coolers are often used. In smaller necropsy rooms, an open top refrigerator may suffice .

Figure 1: Wet prep table.

Figure 2 : Dedicated necropsy room and necropsy table.

Figure 3: Specialized necropsy table with downdraft ventilation and built-in disposal.

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Chapter 2

Pre-Necropsy and General Considerations

BASIC NECROPSY EQUIPMENT The choice of equipment for necropsy depends in part on the size and type animal, the type of examination requested, and the individual prefer ences of the examiner. Most small animal necr opsies will require: • One or more sharp boning knives • Scalpel • One or more pairs of specialized scissors • One or more pairs of specialized forceps • A ruler (plastic or metal) and a tape measure • An ink pen/marking pen and note paper

Figure 1: Basic necropsy equipment

• A plastic cutting board • Large syringes for collecting and measuring fluids Some means of cutting bone; either manual hacksaw, bone shears, and/or a Stryker saw. • Plastic or metal containers for temporary viscera holding G

A scale of some type for weighing organs

• Formalin-filled container for collection of tissues for histopath Multiple, variably-sized Whirl-Pak or Ziploc bags for fresh tissue collection Digital camera (optional) Supplies and containers for collecting specimens (formalin jars and whirl-pak bags)

Figure 3: 10% neutral buffered formalin

Figure 2: The Stryker saw is a special motorized saw used for cutting bone. Essentially the same as a cast cutter, it is used primarily for cutting the flat bones of the skull to remove the brain. The blade oscillates, so it only cuts bone and not soft tissue.

Figure 4: Whirl-pak bag

Figure 5: Digital camera

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Chapter 2

Pre-Necropsy and General Considerations

:PROTECTIVE

CL9THI~G

The wearing of protective clothing is meant to protect the examiner from contamination with blood, tissues and body fluids from the cadaver that are potential carriers of infectious particles. The best protective clothing should provide comfort to the examiner while not compromising protection against possible contamination. The primary clothing should be either surgical scrubs or cotton utility coveralls. Ideally, a second outer covering such as a surgical gown or a plastic apron should be worn to give added protection. Unless they are disposable, these articles must be washed clean and disinfected after each use.

Figure 1: Scrubs

Figure 2: Plastic apron

Figure 3: Paper booties

Figure 4: Rubber boots

Disposable paper booties are good for providing protection for your footwear from contamination, however, many formal necropsy rooms are often wet environments. If the necropsy is done in such a wet environment, rubber boots should be worn. Proper gloves are paramount when performing a necropsy. Although latex surgery or examination gloves are often used, they generally are not hardy enough for a full necropsy on animals larger than small rodents, young kittens, or puppies. A pair of ordinary garden or kitchen latex gloves of appropriate size are best for performing a necropsy on most dogs, cats, and large animals. Compared with the latex glove, the latter are less expensive, more durable and provide greater protection. The gloves should fit the hands and fingers of the examiner without interfering with manual dexterity and causing numbness. Facemasks, face shields, or goggles are generally not used doing a routine necropsy unless a contagious zoonotic disease is suspected and additional protection is deemed necessary. Disposable paper facemasks cleared by the FDA for use as medical devices have been determined to have specific levels of protection from penetration of blood and body fluids, keeping unlikely splashes or sprays from reaching the mouth and nose. They are not designed to protect against breathing in very small particle aerosols that may contain viruses. Contrary to popular belief, face masks do not mute odors. Odors from a recently deceased or quickly refrigerated carcass should be minimal. Obviously the more autolytic the carcass, the worst the odor will be. Most prosectors generally get use to even strong odors within the first few minutes of the necropsy. In particularly autolytic and rank carcasses, practical techniques such as placing Vicks VapoRub® ointment underneath the nostrils to mask the odor can be employed.

Figure 5: Gloves

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Figure 6: Disposable paper facemask

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Chapter 2

Pre-Necropsy and General Considerations

THE SUBMISSION FORM The style and type of necropsy submission forms vary from laboratory to laboratory, depending on the mode of document storage and retrieval system in use, At a minimum, submission forms should include the following information: Clinic Identification - Clinic name, ID#, address, phone number, doctor's name • Case Identification - Assigned necropsy case number, clinical case number, and the date of submission and examination Owner's Identification - Owner's name, address (optional), and phone number (optional) • Specimen Identification - Animal's name, species, breed, age, weight, and sex • Clinical History! - Includes the details of clinical findings, signs and symptoms observed (especially perimortem signs), and the clinical diagnosis, Use the back or additional sheets of paper if necessary, ..".",:;a..:rzc::~ , 0

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