A ​farmakológia alapjai [PDF]

Zitiervorschau

A farmakológia alapjai

Gyires, Klára Fürst, Zsuzsanna

A farmakológia alapjai

írta Gyires, Klára és Fürst, Zsuzsanna Kiadás dátuma 2011-09-01 © 2011-09-01 Klára, Gyires; Zsuzsanna, Fürst; Szerzők Kivonat A könyv a gyógyszerek hatásmódjára és az ezeken alapuló, illetve ezektől független fő- és mellékhatásokra koncentrál – bár természetesen kitér a gyógyszerek klinikai felhasználásának lehetőségeire is.

Tartalom Előszó ....................................................................................................................... viii Előszó a második kiadáshoz ............................................................................................ x A könyv szerzői ................................................................................................... xi I. Általános gyógyszertan ................................................................................................ 1 1. A gyógyszertan tárgya és fejlődésének rövid áttekintése ............................................ 1 A gyógyszertan és tudományágai ...................................................................... 1 A gyógyszeres terápia kialakulása .................................................................... 1 Kísérletes farmakológia .................................................................................. 2 Új terápiás lehetőségek ................................................................................... 3 A farmakológia Magyarországon ...................................................................... 3 2. A farmakodinámia alapjai .................................................................................... 4 A hatóanyag-effektusok mennyiségi szempontjai: egy ligand, illetve ligandkölcsönhatások ...................................................................................... 5 Hatóanyagok célpontjául szolgáló makromolekulák ............................................ 16 3. A gyógyszerek sorsa a szervezetben. Farmakokinetika ............................................ 41 A gyógyszerek felszívódása ........................................................................... 41 4. A szervezet és a gyógyszerek kölcsönhatásait módosító tényezők .............................. 68 Belső tényezők ............................................................................................ 69 Külső tényezők ............................................................................................ 73 5. Bevezetés a farmakogenomikába ......................................................................... 77 A genomika korszaka ................................................................................... 77 Farmakogenomika – az orvosi genomika egyik sikertörténete ............................... 78 A farmakogenomika fő területei ..................................................................... 79 A farmakogenomika általános és speciális eszközrendszere .................................. 80 Gyakorlati példák a farmakogenetika és -genomika területéről .............................. 81 Populációgenetikai vonatkozások .................................................................... 83 Költség–hatékonyság és a farmakogenomika ..................................................... 83 Összefoglalás .............................................................................................. 83 II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana ....................................................................... 85 6. Bevezetés a vegetatív idegrendszer működésébe ..................................................... 85 A szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszer ............................................... 85 A kémiai ingerületátvitel általános jellemzői ..................................................... 87 7. Kolinerg transzmisszió és a transzmissziót fokozó szerek: direkt és indirekt kolinomimetikumok .............................................................................................. 93 Acetilkolin (ACh) ........................................................................................ 93 Kolinomimetikumok ................................................................................... 101 8. Kolinerg transzmissziót gátló szerek .................................................................. 108 Muszkarinreceptor-antagonisták .................................................................... 108 9. Adrenerg neurotranszmisszió és a transzmissziót fokozó szerek: szimpatomimetikumok ......................................................................................... 117 A katekolaminok bioszintézise, raktározása és metabolizmusa ............................ 117 Adrenerg receptorok (adrenoceptorok) ........................................................... 122 A szimpatikus tónus gyógyszeres befolyásolásának lehetőségei ........................... 126 Szimpatomimetikumok (α- és β-receptor-agonisták) .......................................... 127 10. Adrenerg transzmissziót gátló szerek: szimpatolitikumok ...................................... 140 α-szimpatolitikumok (α-receptor-antagonisták) ................................................. 141 β-szimpatolitikumok (β-receptor-antagonisták) ................................................. 145 Az idegingerület következtében felszabaduló noradrenalin mennyiségének csökkentésével ható szimpatikusbénítók ......................................................... 152 11. Non-adrenerg, non-kolinerg transzmisszió. Az adenozin és a nitrogén-monoxid szerepe a transzmisszióban ................................................................................... 156 Nukleotidok és nukleozidok ......................................................................... 157 III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana ............................................................ 168 12. Antihipertenzív szerek ................................................................................... 168 Az antihipertenzív szerek felosztása ............................................................... 169

iii

A farmakológia alapjai A szimpatikus rendszert gátló szerek ............................................................. 171 A renin–angiotenzin rendszer aktivitásának gátlói ............................................ 177 Kalciumcsatorna-gátlók ............................................................................... 187 A hypertonia kezelése ................................................................................. 191 13. Ischaemiás szívbetegségben ható szerek ............................................................ 193 Az ischaemiás szívbetegségben alkalmazott gyógyszerek ................................... 194 β-adrenerg receptor blokkolók ...................................................................... 206 ACE-gátlók ............................................................................................... 207 Anyagcsere-modulátorok ............................................................................. 207 Új irányok az ischaemiás szívbetegség gyógyszeres kezelésében ......................... 207 14. Perifériás és cerebralis keringésfokozók. A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok gyógyszerei .................................................................................. 210 Perifériás és cerebralis keringésfokozók ......................................................... 210 15. Szívelégtelenségben ható szerek ...................................................................... 222 A szívelégtelenség és gyógyszeres kezelésének célpontjai .................................. 222 Gyógyszercsoportok a szívelégtelenség kezelésére ............................................ 222 Kardiotonikus, pozitív inotrop hatású szerek ................................................... 223 Nem pozitív inotrop sajátságú, különböző hatástani csoportba tartozó szerek ......... 237 Újabb irányzatok a szív-elégtelenség gyógyszereinek kifejlesztésére .................... 238 16. Antihiperlipidémiás szerek .............................................................................. 239 Az atherosclerosis megelőzésének lehetőségei ................................................. 241 Dyslipidaemiák .......................................................................................... 244 Lipidszintcsökkentő szerek ........................................................................... 245 Egyéb lehetőségek az antihiper-lipidémiás terápiában ........................................ 250 17. Antiaritmiás szerek ........................................................................................ 251 A szívizom elektrofiziológiája és a szívritmuszavarok kialakulásának mechanizmusai ........................................................................................... 252 Az antiaritmiás szerek arrhythmogen (proaritmiás) hatása .................................. 263 18. A veseműködésre ható szerek .......................................................................... 276 Diuretikumok ............................................................................................. 276 Antidiuretikumok ....................................................................................... 292 IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek ................................................................. 297 19. Az asthma bronchiale gyógyszertana ................................................................ 297 Az asthma bronchiale patogenezise ............................................................... 297 Az asthma gyógyszerei ................................................................................ 300 20. Köhögéscsillapítók, köptetők ........................................................................... 311 Köhögéscsillapítók ...................................................................................... 311 Perifériás támadásponton ható köhögéscsillapítók ............................................. 312 Köptetők (expectoransok) ............................................................................ 313 Surfactantanyagok ...................................................................................... 316 V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek ................................................ 318 21. A simaizmok működésére ható szerek ............................................................... 318 Simaizom-összehúzódást, illetve -elernyedést kiváltó szerek ............................... 318 22. A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek: centrális támadáspontú izomrelaxánsok .................................................................................................. 327 A centrális támadáspontú izomrelaxánsok fogalma, indikációs területei és alapvető hatásmechanizmusai .................................................................................... 327 Csak spasticitasban hatékony szerek .............................................................. 329 23. A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek: perifériás támadáspontú izomrelaxánsok .................................................................................................. 333 A neuromuscularis szinapszis ....................................................................... 333 A neuromuscularis transzmisszió bénítói ........................................................ 336 Depolarizáló izomrelaxánsok ........................................................................ 343 A neuromuscularis bénítók klinikai alkalmazása .............................................. 344 A szarkoplazmatikus kalcium-felszabadulás gátlása .......................................... 345 VI. A központi idegrendszer gyógyszertana .................................................................... 348 24. Bevezetés a pszichotrop szerek farmakológiájába ................................................ 348 A központi idegrendszer transzmitterei ........................................................... 349 iv

A farmakológia alapjai 25. Nyugtatók, altatók és szorongáscsökkentő szerek. Alkohol .................................... 368 Szorongásoldók, nyugtatók, altatók (anxiolitikumok, szedatohipnotikumok) .......... 368 Alkohol .................................................................................................... 379 26. Antiepileptikumok ......................................................................................... 387 Az epilepszia jellemzői és fajtái .................................................................... 388 Az antiepileptikumok csoportosítása .............................................................. 391 27. Általános érzéstelenítők .................................................................................. 404 Az általános érzéstelenítők csoportosítása ....................................................... 405 A narkózis stádiumai .................................................................................. 406 Narkotikumok ............................................................................................ 410 28. Helyi érzéstelenítők ....................................................................................... 435 Kémia. Hatás–szerkezet összefüggések ........................................................... 435 Farmakodinámia ......................................................................................... 438 Farmakokinetika ......................................................................................... 441 A helyi érzéstelenítők klinikai alkalmazása ..................................................... 443 29. A neurodegeneratív betegségek gyógyszertana .................................................... 450 Az idegrendszeri károsodás mechanizmusai .................................................... 450 Neurodegeneratív kórképek .......................................................................... 453 30. Antipszichotikus hatású vegyületek (neuroleptikumok) ......................................... 466 A schizophrenia patomechanizmusa ............................................................... 467 Az antipszichotikumok hatásmechanizmusa .................................................... 467 31. Antidepresszív és antimániás vegyületek ........................................................... 480 A depresszió patogenezise ........................................................................... 480 Az antidepresszív vegyületek csoportjai ......................................................... 481 32. Opioidagonisták és opioidantagonisták .............................................................. 493 A fájdalom ................................................................................................ 494 A fájdalomcsillapító gyógyszerek felosztása .................................................... 497 Az opioidreceptorokon ható legfontosabb természetes, félszintetikus és szintetikus vegyületek ................................................................................................. 526 Tiszta opioidantagonisták ............................................................................. 533 Perspektívák a fájdalomcsillapításban ............................................................. 538 33. Kábítószer-abúzus. Élvezeti szerek ................................................................... 540 A kábítószer-abúzus általános kérdései ........................................................... 542 Opioidok ................................................................................................... 551 Központi idegrendszeri depresszánsok ............................................................ 557 Szimpatomimetikus pszichomotoros stimulánsok ............................................. 565 A nikotin és a dohányzás ............................................................................. 572 Pszichedelikumok (hallucinogének, pszichotomimetikumok) .............................. 579 Egyéb drogok, „prescribing” szerek ............................................................... 584 34. A táplálékfelvétel szabályozása ........................................................................ 585 Az energiaháztartás szabályozása .................................................................. 585 A táplálékfelvétel gyógyszeres befolyásolása. Étvágycsökkentők (fogyasztószerek, anorexigének) .................................................................... 588 VII. a vérképzés és a véralvadás gyógyszertana ............................................................... 591 35. A vérképzésre ható szerek .............................................................................. 591 Anaemiákban használt gyógyszerek ............................................................... 591 36. A véralvadást befolyásoló szerek ..................................................................... 599 A haemostasis alapmechanizmusai ................................................................ 599 Thrombocytagátlók (thrombocytaaggregáció-gátlók) ......................................... 603 Antikoagulánsok ........................................................................................ 607 Vérzéscsillapítók ........................................................................................ 620 VIII. Vitaminok ......................................................................................................... 624 37. Vitaminokról általában. Zsíroldékony vitaminok ................................................. 624 A-vitamin és egyéb retinoidok ...................................................................... 625 E-vitamin (α-tocopherol) .............................................................................. 629 38. Vízoldékony vitaminok .................................................................................. 630 B-vitamin-komplex ..................................................................................... 630 C-vitamin (acidum ascorbicum•) ................................................................... 635 v

A farmakológia alapjai Rutosid• .................................................................................................... 636 Tioktánsav (thioctic acid•) ........................................................................... 636 IX. Az emésztőrendszer gyógyszertana .......................................................................... 638 39. A gyomor- és nyombélfekély gyógyszerei ......................................................... 638 A gyomorsav-szekréció mechanizmusa és a gyomorvédelemben szerepet játszó tényezők ................................................................................................... 639 40. Az emésztés farmakológiája, a máj- és epeműködésre ható szerek .......................... 653 A gyomorsav-elválasztás fokozása, illetve hiányának pótlása .............................. 653 Az emésztőenzimek pótlása .......................................................................... 653 A máj- és epeműködésre ható szerek ............................................................. 654 41. Hashajtók és hasmenést gátló szerek ................................................................. 657 Hashajtók .................................................................................................. 657 42. Hánytatók, hányáscsillapítók és prokinetikus szerek ............................................ 667 Hánytatók és hányáscsillapítók ..................................................................... 668 43. A gyulladásos bélbetegségekben alkalmazott gyógyszerek .................................... 677 5-aminoszalicilsav ...................................................................................... 677 X. A gyulladás farmakológiája és a helyi hormonok ......................................................... 682 44. Nem szteroid gyulladásgátlók, nem opioid fájdalomcsillapítók, antireumatikumok és köszvényellenes szerek ........................................................................................ 682 A gyulladás mediátorai ................................................................................ 682 Nem szelektív ciklooxigenáz-gátlók ............................................................... 697 Rheumatoid arthritisben alkalmazott vegyületek ............................................... 712 45. Helyi hormonok (autakoidok) .......................................................................... 724 Hisztamin .................................................................................................. 724 Lipid eredetű lokális hormonok .................................................................... 737 XI. Az endokrin rendszer gyógyszertana ........................................................................ 753 46. Az adenohypophysis hormonjai és a termelésüket reguláló hypothalamicus hormonok .......................................................................................................... 753 Növekedési hormon (growth hormone, GH) .................................................... 755 47. Pajzsmirigyhormonok és antitireoid anyagok ...................................................... 767 Tiroxin, trijódtironin ................................................................................... 767 A hyperthyreosis gyógyszeres kezelése .......................................................... 771 48. Mellékvesekéreg-hormonok és antagonistáik ...................................................... 775 Mellékvesekéreg-hormonok .......................................................................... 775 49. Az ivarszervek gyógyszertana és a szexuális aktivitást befolyásoló szerek ................ 790 Az ivarszervek gyógyszertana ....................................................................... 790 50. A szénhidrát-anyagcsere gyógyszertana ............................................................. 835 Vércukorszintet csökkentő vegyületek ............................................................ 836 51. A kalcium- és csontanyagcserére ható gyógyszerek ............................................. 856 Kalcium .................................................................................................... 856 A csontanyagcsere legfontosabb hormonális szabályozói ................................... 858 A csontanyagcserére ható hormonszerű szintetikus vegyületek ............................ 862 A csontanyagcserére ható nem hormonális vegyületek ....................................... 863 XII. Antimikrobás kemoterápia ..................................................................................... 869 52. Az antimikrobás terápia alapelvei .................................................................... 869 53. Baktériumellenes szerek ................................................................................. 878 Béta-laktám antibiotikumok .......................................................................... 879 54. Vírusellenes szerek ........................................................................................ 935 Herpes simplex vírus (HSV) és varicella-zoster vírus (VZV) elleni szerek ............. 936 Hepatitis B, hepatitis C (HBV, HCV) ellenes gyógyszerek ................................. 939 55. Gombaellenes szerek ..................................................................................... 954 A gombás fertőzések kezelése ...................................................................... 954 Gombaellenes szerek ................................................................................... 958 56. Fertőtlenítők ................................................................................................. 970 A leggyakrabban használt fertőtlenítőszer-csoportok ......................................... 972 XIII. Paraziták okozta fertőzések terápiája ...................................................................... 977 57. Protozoonellenes szerek ................................................................................. 977 Amoebiasis ................................................................................................ 977 vi

A farmakológia alapjai Giardiasis .................................................................................................. 979 Trichomoniasis ........................................................................................... 981 Leishmaniasis ............................................................................................ 981 Malária ..................................................................................................... 982 Trypanosomiasis ......................................................................................... 987 58. Féreg- és rovarellenes szerek .......................................................................... 989 Féregűző és féregölő szerek (antihelmintikumok) ............................................. 989 XIV. Az immunrendszert befolyásoló szerek ................................................................... 998 Az immunrendszert befolyásoló szerek ................................................................... 998 59. Immunszuppresszió ....................................................................................... 998 Immunszuppresszív gyógyszerek ................................................................. 1000 60. Immunmodulátorok ...................................................................................... 1015 Természetes eredetű immunmodulátorok ....................................................... 1017 XV. A DAGANATOS MEGBETEGEDÉSEK GYÓGYSZEREI ....................................... 1022 61. A daganatterápia irányelvei és a kemoprevenció ................................................ 1022 Kemoprevenció ........................................................................................ 1024 62. Citotoxikus gyógyszerek ............................................................................... 1025 Antimetabolitok ........................................................................................ 1026 63. A sejtproliferáció szabályozását módosító gyógyszerek ....................................... 1049 Hormonok ............................................................................................... 1050 Citosztatikumok ........................................................................................ 1055 64. Antimetasztatikus hatóanyagok és a neovascularisatiót gátló vegyületek ................. 1061 Antimetasztatikus hatóanyagok ................................................................... 1061 65. A daganatos betegek életminőségét javító gyógyszerek ....................................... 1064 XVI. Méregtan ......................................................................................................... 1066 66. Általános méregtan ...................................................................................... 1066 Fogalmak és elvek .................................................................................... 1066 A mérgező hatáshoz vezető mechanizmusok .................................................. 1069 A mérgező hatás megnyilvánulását befolyásoló tényezők ................................. 1076 A toxikológia gyakorlata ............................................................................ 1078 67. Részletes méregtan: Fémek okozta mérgezések ................................................. 1086 A fémek mérgező hatásának és méregtelenítésének mechanizmusai .................... 1086 68. Részletes méregtan: Nemfémes elemek és egyéb toxikus szerek okozta mérgezések ...................................................................................................... 1104 Egyes nemfémes elemek okozta mérgezések .................................................. 1104 Marószermérgezések ................................................................................. 1105 Mérgezések radioaktív izotópokkal és a kémiai sugárvédők .............................. 1107 Szerves ipari mérgek ................................................................................. 1118 Peszticidek, növényvédő szerek ................................................................... 1148 XVII.Gyógyszerrendelés ............................................................................................ 1172 69. Gyógyszerek rendelése ................................................................................. 1172 A recept .................................................................................................. 1172 Magisztrális gyógyszerrendelés ................................................................... 1175 70. A gyógyszerek rendelését és kiadását szabályozó legfontosabb jogi előírások .......... 1181 Magisztrális gyógyszerkészítéshez felhasználható fontosabb hatóanyagok és vivőanyagok ............................................................................................ 1185 Függelék ................................................................................................................. 1196 A különböző farmakonok csoportosítása támadáspontjuk szerint ................................ 1196 Képletek .......................................................................................................... 1217 A forgalomban levő gyógyszerkészítmények nemzetközi szabadnév (INN) szerinti tárgymutatója ................................................................................................... 1226 Rövidítések jegyzéke* ....................................................................................... 1372

vii

Előszó A medicina egyik leggyorsabban fejlődő, változó tudományága a farmakológia, amellyel könyvíráskor lépést tartani igen nehéz és felelősségteljes feladat. Ebben a felelősségteljes munkában a jeles elődök tankönyvírói tevékenysége ma is meghatározó és példaértékű számunkra. Generációk nőttek fel Issekutz Béla, Knoll József gyógyszertani alapismereteket és a gyakorlati klinikai gyógyszeralkalmazásokat brilliánsan szintetizáló gyógyszertankönyvein. Jelen munkánk szervesen kapcsolódik a Fürst Zsuzsanna szerkesztette Farmakológia tankönyvhöz, amely az utóbbi években meghatározó forrásmunka volt a magyarországi farmakológia oktatásában és a korszerű farmakológiai szemlélet alakításában. Mivel az előző kiadás óta több év telt el, a farmakológia számos területén szükséges volt újraértelmezni és újra magyarázni a gyógyszerek hatásmechanizmusát a molekuláris biológia/farmakológia és farmakogenomika új eredményeinek fényében. A farmakológia szintetizáló tudomány, magában foglalja az elméleti orvostudomány számos – csaknem valamennyi – ágát. A könyv szerkesztésénél ez a szemléletmód volt számunkra irányadó és meghatározó. A szerkesztőknek mindenekelőtt azt kell eldönteniük, hogy egy újabb tankönyvvel vagy kézikönyvvel kívánják-e szolgálni tudományterületüket. A határt ugyanis a tankönyv és kézikönyv között sokszor igen nehéz meghúzni. Kétségtelen, hogy a hallgatók és a szakma iránt érdeklődők speciális kérdéseire, problémáira kiváló idegen nyelvű (elsősorban angol) forrásmunkák állnak rendelkezésre. Mégis a hallgatók, a gyakorló orvosok vagy a kutatók számára is könnyebben hozzáférhető egy olyan, anyanyelvükön írott könyv, amely a hagyományokra támaszkodva, a szakma legkiválóbb képviselőiből álló szerzői gárda tudásán, több évtizedes oktatói tapasztalatán keresztül átszűrve tartalmazza a gyógyszertan legújabb eredményeit és segít eligazodni abban a hatalmas ismeretanyagban, amely a klasszikus farmakológia mellett magában foglalja mind a molekuláris farmakológia legújabb eredményeit, mind pedig a gyógyszerek hatásaival, mellékhatásaival kapcsolatos, betegágy mellett szerzett fontos gyakorlati ismereteket. A sokféle elvárásnak megfelelően törekedtünk mind a tankönyv, mind a kézikönyv funkció kielégítésére. A kétféle ismeretanyag elkülönítése nyomdatechnikailag jól érzékelhető, a nem tankönyv célú szövegrészekre apró betűs szedés hívja fel a figyelmet. Reményeink szerint a Farmakológia tankönyvet/kézikönyvet, amely az elméleti alapok mellett számos, a klinikum számára is fontos ismeretanyagot tartalmaz, gyakorló orvos kollégáink is haszonnal fogják forgatni. A gyakorlati orvoslás, valamint az oktatás részéről már korábban felmerült és mára egyre sürgetőbbé vált egy klinikai farmakológiai, ill. bizonyíték alapú gyógyszeres terápiás ismereteket tartalmazó, a farmakológia tankönyvvel egységet képező II. kötet megjelentetése. Kerpel-Fronius Sándor szerkesztésében a Farmakológia tankönyvvel együtt, azonos külsővel és azonos szerkesztési elvek alapján jelenik meg a Farmakoterápia című kötet, amely válogatott betegségek kezelésének – az I. kötetben összefoglalt elméleti alapokra épülő – legújabb irányelveit tartalmazza. A két kötet egységét a közös cím – „Farmakológia és Farmakoterápia” is fémjelzi. Ebben a formában a könyv új koncepciót képvisel, amely sem hazai, sem külföldi előzményekkel nem rendelkezik. A Farmakoterápia kötetben előforduló esetleges redundanciák természetes velejárói annak a módszernek, amelynek kapcsán a legfontosabb, leggyakrabban előforduló betegségek terápiáját eltérő aspektusból ismételten megtárgyaljuk. Bízunk abban, hogy ez az ismeretanyag a tudás elmélyítését, az intelligens orvoslás elsajátítását, összességében a betegek érdekeit fogja szolgálni. Természetesen a II. kötetet is melegen ajánljuk a graduális orvos-, fogorvos-, és gyógyszerészhallgatók figyelmébe mint oktatásunk régóta hiányzó láncszemét, amelynek hiánya miatt klinikus koll;gáinktól sok kritikát kaptunk. A Farmakológia tankönyv megírásában az adott tudományterület legismertebb hazai képviselői – 44 szerző – vettek részt. Az egyes fejezetek természetesen magukon viselik írójuk gondolkodásmódját, viii

Előszó szemléletét, egyéni látásmódját, továbbá az egyes témák specialitását, ami bizonyos fokig nehezítette a könyv egységes voltának kialakítását. Egységes azonban a fejezetek felépítése, tagolása, egységes az ún. ablakok beépítése a szövegbe, amelyek bekeretezve foglalják össze az adott fejezet legfontosabb mondanivalóit, összefüggéseit. Az ábrákat és a táblázatokat úgy igyekeztünk szerkeszteni, hogy azok a közölt ismereteket szemléletessé, érthetővé tegyék. A szövegben elsősorban olyan kémiai szerkezetek szerepelnek, amelyek a hatás–szerkezeti összefüggések megértéséhez szükségesek. Azoknak a vegyületeknek a szerkezeti képleteit, melyek megjelenítését a szerzők nem tartották feltétlenül fontosnak a szövegkörnyezetben, külön függelékben tüntetjük föl. A könyvben, nemzetközi (generikus) nevükön (a magyar nyelv szabályainak jobban megfelelően, szóvégi e nélkül) említve a világon használatos gyógyszerek legfontosabb „képviselőit” tárgyaljuk. A Magyarországon forgalomban lévő gyógyszerek gyári neveit a nemzetközi szabadnevek alapján (INN) az Országos Gyógyszerészeti Intézet (OGYI) hivatalos kiadványa, a Gyógyszer Kompendium (2007) tartalmazza, amely ezen fejezetének anyagát a könyvhöz csatoljuk. A szövegben az első értelemszerű előfordulásnál a Magyarországon aktuálisan forgalomban levő gyógyszerek neveit felső indexbe tett • jellel láttuk el. Külön kis füzetben mellékeljük a könyv mindkét kötetéhez a Gyógyszer Kompendium alapján a Magyarországon forgalmazott gyógyszerek ún. ATC (anatómiai, terápiás, kémiai) kódok szerinti beosztását (amely nem minden esetben azonos a gyógyszerek farmakológiai besorolásával). A CMPMedica Információs Kft., a PHARMINDEX kiadójának és a Medicina Könyvkiadónak köszönhetően mellékeljük továbbá a PHARMINDEX CD-ROM-ot, amely a hivatalos Gyógyszer Kompendiumnak is melléklete, és tartalmazza a Gyógyszer Kompendium teljes anyagát, azaz a Magyarországon forgalomban lévő gyógyszerek részletes hivatalos alkalmazási előírását jól kereshető formában. A könyv mindenkori újranyomásakor a legújabb ATC kód szerinti lista, illetve PHARMINDEX CDROM kerül mellékletként a könyvbe. Köszönetet szeretnénk mondani a könyv valamenynyi szerzőjének, és azoknak a kollégáknak, akik a szerzők munkáját értékes megjegyzéseikkel segítették. E tekintetben kiemelkedő munkát végzett Dr. Friedmann Tamás, akinek ezúton is szeretnénk kifejezni köszönetünket. Köszönjük a Medicina Könyvkiadónak a könyv esztétikus kivitelezését, az újszerűen színezett ábrákat, a világosan szerkesztett táblázatokat. Végezetül arra szeretnénk kérni és biztatni a tisztelt Olvasót, hogy észrevételeit, megjegyzéseit szíveskedjék elküldeni címünkre (Gyires Klára, Fürst Zsuzsanna, Semmelweis Egyetem, Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet, 1089 Budapest, Nagyvárad tér 4.), hogy azt a könyv következő kiadásánál felhasználhassuk. Budapest, 2007 szeptemberGyires Klára–Fürst Zsuzsanna

ix

Előszó a második kiadáshoz Tisztelt Olvasó! 2007-ben jelent meg a Farmakológia című tankönyv/kézikönyv. Három év a farmakológia fejlődését, változását tekintve sok is, kevés is. Számos új vegyület jelent meg, miközben több gyógyszer alkalmazása visszaszorult. A molekuláris gyógyszercélpontok elterjedése, a transzportfehérjék jelentőségének újraértelmezése, a biológiai hatóanyagok megjelenése, a sejtterápia térhódítása új szemléletmód kialakítását, helyenként új szakmai nyelv használatát tette szükségessé. Szükségessé vált továbbá számos ismert gyógyszer hatásmódjának újraértelmezése is a tudomány haladásának tükrében. Teret adtunk a leghaladóbb irányzatok – a farmakogenetika, a személyre szabott orvoslás új irányvonalainak – kifejtéséhez. Ugyanakkor az is tény, hogy számos jól bevált, hatékony vegyület továbbra is forgalomban van, kiállta az idő próbáját, hatásmechanizmusa jól definiált, ma is érvényes. A könyv is ezt a kettőséget tükrözi, míg néhány fejezet igen alapos átdolgozásra szorult, addig a fejezetek egy része csak kisebb javításokat igényelt. Keveset változott a könyv struktúrája, hiszen az a tradicionálisan kialakított didaktikus szemléletre épül. Terjedelme – bár szándékunk szerint rövidíteni szerettük volna – az előző kiadáséhoz hasonló. Mint az előzőkben, ez esetben is szakszerű, érthető, olvasmányos fogalmazásra törekedtünk. Az előző kiadáshoz hasonlóan az információk részletességét, mélységét valahol a tankönyv és a kézikönyv között határoztuk meg, mivel magyar nyelven nincs hasonló témájú kézikönyv. Ezért kis betűs szedéssel igyekeztünk a többlet tudásanyagot megjeleníteni, hogy azok számára is vonzóvá tegyük a könyvet, akik nem csupán egyetemi tanulmányaik folyamán kívánják forgatni. Teljesen megújult a könyv megjelenési formája. Első ízben a magyar farmakológiai/gyógyszertani tankönyvek történetében, puha fedéllel és ennek megfelelő nagyfinomságú lapok felhasználásával készült. A könyv címe a korábbi Farmakológia helyett A farmakológia alapjai. Ezzel is kívánjuk hangsúlyozni, hogy a könyv elsősorban a gyógyszerek hatásmódjára és az ezeken alapuló, illetve ezektől független fő- és mellékhatásokra koncentrál – bár természetesen kitér a gyógyszerek klinikai felhasználásának lehetőségeire is. A Kerpel-Fronius Sándor szerkesztésében (és a jelen könyv szerkesztőinek társszerkesztésében) korábban megjelent II. kötet, a Farmakoterápia című tankönyv elsődleges célja épp a hatóanyagok klinikai szempontok szerinti tárgyalása. E kötet második kiadásának előkészítése Farmakoterápia és klinikai farmakológia címmel szintén folyamatban van. A tankönyvben következetesen a generikus (nemzetközi) neveket használjuk, a gyakorló orvosok (és a jövő orvosai) számára nyújtott segítségként viszont az aktuális Gyógyszerkompendium kivonatát (az ATC kódok alapján összeállított, hazánkban forgalmazott gyógyszerek listáját), valamint a VIII. Magyar Gyógyszerkönyvben megjelent magisztrálisan felírható, gyakrabban alkalmazott hatóanyagok és hordozóanyagok (vehiculumok) listáját is csatoljuk, amelyek egyben az Európai Unióban is a hivatalos nevek. A rövidítések listája – mellyel a jelen kiadás bővült – a tankönyv végén található. Ennek a listának az összeállításakor a tanulás könnyítése vezérelte a szerkesztőket, hisz a számos jól ismert rövidítés mellett újabb, kevéssé ismert és alkalmazott rövidítések jelentek meg az utóbbi évek során. A rövidítések magyarázatánál feltüntettük az eredeti (többnyire angol) kifejezést és az esetek többségében a magyar megfelelőjét is, sajnos néhány esetben a magyar fordítás értelemzavaró lett volna, ezeknél ettől eltekintettünk. Köszönetet mondunk valamennyi szerzőtársunknak az alapos, gondos munkát tükröző, korszerű fejezetekért, a Medicina Könyvkiadó munkatársainak odaadó, együttműködő hozzáállásáért, a Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet valamennyi munkatársának, akik a rajzok elkészítésében, a fejezetek bírálatában, a hibák kiküszöbölésében önzetlenül részt vettek. Köszönet illeti Mahmoud AlKhrasani munkatársunkat, aki a VIII. Magyar Gyógyszerkönyv alapján a már említett hatóanyaglistát x

Előszó a második kiadáshoz összeállította. Külön köszönetünket fejezzük ki a UBM Medica Magyarország Kft.-nek, hogy a forgalomban levő gyógyszerkészítmények nemzetközi szabadnév szerinti tárgymutatójának, INN és ATC szerinti besorolásának szövegét (mely a könyvhöz mellékelve külön füzetben jelenik meg) rendelkezésünkre bocsátotta. Reményeink szerint egy sok tekintetben megújult, a legújabb ismereteket tartalmazó, modern szemléletű könyv került a könyvesboltok polcaira, mely kielégíti mind a hallgatók, mind pedig a gyakorló orvosok, kutatók igényeit, elvárásait. Budapest, 2011. januárGyires Klára–Fürst Zsuzsanna

A könyv szerzői BARTHÓ LORÁND tanszékvezető egyetemi tanár Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet BÁNHEGYI DÉNES egyetemi tanár Fővárosi Önkormányzat Egyesített Szent István és Szent László Kórház–Rendelőintézet ERDÉLYI DÁNIEL Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Genetikai Sejt- és Immunbiológiai Intézet FALUS ANDRÁS tanszékvezető egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Genetikai Sejt- és Immunbiológiai Intézet FERDINANDY PÉTER egyetemi tanár Szegedi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Biokémiai Intézet FRIEDMANN TAMÁS egyetemi adjunktus Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet FÜRST ZSUZSANNA egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar xi

Előszó a második kiadáshoz Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet GREGUS ZOLTÁN egyetemi tanár Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet GYARMATI ZSUZSANNA egyetemi adjunktus Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet GYIRES KLÁRA tanszékvezető egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet JENEY ANDRÁS ny. egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet KÁRPÁTI SAROLTA egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Bőr-, Nemikórtani és Bőronkológiai Klinika KECSKEMÉTI VALÉRIA ny. egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet KELEMEN KÁROLY ny. egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet KERPEL-FRONIUS SÁNDOR egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar xii

Előszó a második kiadáshoz Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet KIRÁLY KORNÉL egyetemi tanársegéd Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet KISS JÁNOS tudományos főmunkatárs MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet KOPA ZSOLT főorvos Állami Egészségügyi Központ, Urológiai Osztály KOVÁCS PÉTER egyetemi tanár Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet KÖLES LÁSZLÓ egyetemi adjunktus Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet KRALOVÁNSZKY JUDIT tudományos osztályvezető Országos Onkológiai Intézet LAKATOS PÉTER egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Belgyógyászati Klinika LEPRÁN ISTVÁN egyetemi tanár Szegedi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet LUDWIG ENDRE egyetemi tanár xiii

Előszó a második kiadáshoz Fővárosi Önkormányzat Egyesített Szent István és Szent László Kórház–Rendelőintézet MAGYAR KÁLMÁN Professor Emeritus Semmelweis Egyetem Gyógyszerésztudományi Kar Gyógyszerhatástani Intézet MAKARA GÁBOR egyetemi tanár MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet PAPP GYÖRGY főorvos Állami Egészségügyi Központ Urológiai Osztály PAPP GYULA Professor Emeritus Szegedi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet PETHŐ GÁBOR egyetemi docens Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet PINTÉR ERIKA egyetemi docens Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet RÁCZ KÁROLY egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar II. Belgyógyászati Klinika RIBA PÁL egyetemi adjunktus Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet xiv

Előszó a második kiadáshoz RÓNAI ANDRÁS egyetemi docens Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet SPERLÁGH BEÁTA tudományos igazgatóhelyettes MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet SZABÓ CSABA egyetemi tanár University of Medicine and Dentistry of New Jersey Department of Surgery, Newark, USA SZALKA ANDRÁS egyetemi tanár Fővárosi Önkormányzat Szent Imre Kórház SZEBENI ANDREA egyetemi tanársegéd Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet SZILVÁSSY ZOLTÁN tanszékvezető egyetemi tanár Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet SZOLCSÁNYI JÁNOS egyetemi tanár Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet SZÖKŐ ÉVA egyetemi docens Semmelweis Egyetem Gyógyszerésztudományi Kar Gyógyszerhatástani Intézet TEKES KORNÉLIA xv

Előszó a második kiadáshoz egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Gyógyszerésztudományi Kar Gyógyszerhatástani Intézet TIMÁR JÚLIA egyetemi docens Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet TÓTHFALUSI LÁSZLÓ egyetemi docens Semmelweis Egyetem Gyógyszerésztudományi Kar Gyógyszerhatástani Intézet VARRÓ ANDRÁS tanszékvezető egyetemi tanár Szegedi Tudományegyetem Általános Orvosi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet VIZI E. SZILVESZTER Professor Emeritus Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet zádori zoltán egyetemi adjunktus Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet ZELLES TIBOR tudományos főmunkatárs MTA Kísérleti Orvostudományi Kutató Intézet

xvi

I. Általános gyógyszertan 1. A gyógyszertan tárgya és fejlődésének rövid áttekintése 2. A farmakodinámia alapjai 3. A gyógyszerek sorsa a szervezetben. Farmakokinetika 4. A szervezet és a gyógyszerek kölcsönhatásait módosító tényezők 5. Bevezetés a farmakogenomikába

1. A gyógyszertan tárgya és fejlődésének rövid áttekintése Kelemen Károly

A gyógyszertan és tudományágai A gyógyszertan (farmakológia) az élő rendszerek és a működésüket befolyásoló anyagok (farmakonok) kölcsönhatásaival foglalkozó tudomány. E rendkívül szerteágazó tudománynak egyik legfontosabb részterülete az orvosi gyógyszertan, amelynek tárgya az élő rendszerek közül az ember (noha információinak jelentős részét állatkísérletekből nyeri), és amely a betegségek megelőzésére, diagnosztizálására, gyógyítására, valamint az emberi szervezet működésének javítására szolgáló anyagokkal (gyógyszerekkel) foglalkozik. A görög pharmacon (az angol drug szóhoz hasonlóan) egyaránt jelent gyógyszert, mérget és kábítószert, tehát nem azonos jelentésű a magyar gyógyszer szóval. A „drog” a magyar terminológiában eredetileg gyógyszerként használt növényi vagy állati szervet, illetve szövetet jelent. Ma a kábítószereket is gyakran „drog”-nak nevezik. Az élő szervezet és a gyógyszerek kölcsönhatásának két fő aspektusa van. Az egyik, a farmakodinámia, azokkal az eseményekkel foglalkozik, amelyeket a gyógyszer indít meg a szervezetben, azaz a gyógyszerek hatásait és hatásmechanizmusát elemzi. A kölcsönhatás másik aspektusa, a farmakokinetika, azt vizsgálja, hogy hogyan hat a szervezet a bejutó gyógyszerekre, azaz a gyógyszerek szervezeten belüli sorsát elemzi. Farmakokinetikai és farmakodinámiai ismereteink nagy részét laboratóriumi állatokon végzett kísérletek alapján az experimentális farmakológia szolgáltatja. A gyógyszeres terápia ezeknek az ismereteknek az emberre való alkalmazására épül. Ez utóbbi a klinikai farmakológia feladata, amely a humán farmakodinámián és farmakokinetikán túl objektív módszerekkel vizsgálja a gyógyszerek terápiás hatékonyságát és biztonságát (ártalmatlanságát) is. Az orvosi gyógyszertannak az experimentális és a klinikai farmakológia egyaránt részét képezi. A méregtan (toxikológia) a gyógyszertannak az az ága, amely az anyagoknak a szervezetre gyakorolt káros, nemkívánatos hatásaival foglalkozik. Az orvosi toxikológiának egyik legfontosabb feladata a gyógyszerek káros mellékhatásainak elemzése. A gyógyszerészet (farmácia) a gyógyszertantól (farmakológia) eltérően nem a gyógyszerek és az élő szervezet kölcsönhatásaival, hanem a gyógyszerek anyagi (fizikai, kémiai) tulajdonságaival foglalkozó tudomány.

A gyógyszeres terápia kialakulása A gyógyszeres terápia kezdetei az ember történelmének legősibb időszakára nyúlnak vissza. A tapasztalat már az ősembert hozzásegítette, hogy bódító, kábító, részegítő, izgató, fájdalomcsillapító, 1

I. Általános gyógyszertan hánytató, hashajtó stb. hatással rendelkező növényekre, illetve állati vagy ásványi eredetű anyagokra tegyen szert. Természetesen a gyógyítás csak kis részben támaszkodott az egészséges empíriára, és a természetfölöttinek hitt betegségtől elsősorban misztikus szertartásokkal próbáltak megszabadulni. Az európai fejlődés az ókori Görögországban kezdődött, a főleg indiai és egyiptomi empíriából származó ismeretek ésszerű rendezésével (Hippokratész). Gyógyszertanról mint tudományról a XIX. század közepéig alig beszélhetünk. A XVI. századig Galenus tanításai az egyház által védelmezett tekintélyelv alapján sérthetetlen dogmának számítottak, és új lökést csak Paracelsus fellépése jelentett, aki a skolasztikusokkal szembeszállva a tapasztalati út fontosságát hirdette. Hipotézise az volt, hogy a betegségek oka a szervezet kémiai folyamatainak zavara, és kémiai úton kívánt új gyógyszereket előállítani (iatrokémia). Már Paracelsusnál megjelent egyes anyagok (például arzén, higany) drasztikus dózisokban végzett adagolása. A XVIII. században az ún. allopátia irányzatában a legdrasztikusabb kezeléstől sem riadtak viszsza, virágzott az undorító anyagok használata a betegségek kezelésére („koproterápia”). Az allopátia tanának ellenhatásaként a XIX. században megjelent Hahnemann tanítása, az ún. homeopátia, amely az utóbbi időben újra divatba jött. Hahnemann azt hirdette, hogy a farmakológiának olyan experimentális tudománnyá kell válnia, amely a gyógyszer hatásaira vonatkozó megfigyeléseit egészséges embereken teszi. Ez a nézet bizonyos értelemben a modern tudománnyá fejlődött farmakológia kialakulásában is pozitív szerepet játszott. Hahnemann azonban két téveszmét hirdetett, és gyakorlati tevékenységét ezek bizonyítására szentelte. Az egyik az volt, hogy ugyanaz a vegyület, amelyik nagy adagban valamilyen ártalmat hoz létre, ezt az ártalmat kis adagban gyógyítja. Ezt a téveszmét valószínűleg arra alapozta, hogy egy alkalommal nagy dózis kínakérget vett be, és maláriás lázrohamot kapott. (Ennek természetesen az lehetett az oka, hogy krónikus maláriában szenvedett, és a kinin a lépből mobilizálta az ott meghúzódó plasmodiumokat). Hahnemann másik téveszméje az volt, hogy a gyógyszer gyógyító ereje immateriális, és hígítással fokozódik. Ennek az elméletnek eredményeként 10–30 hígítású oldatokat is készítettek, amelyekben így a hatóanyagnak egyetlen molekulája sincs jelen. A brutális terápiával szemben a homeopátia haszna az volt, hogy a szervezet természetes védekező reakciói akadálytalanul érvényesülhettek, és nyilvánvalóan ebben rejlik sokszor észlelt sikere. Tudnunk kell azonban, hogy az ősnépek sámánjai és a törzsi varázslók, a csodatévő kegyhelyek papjai és az állati ürülékkel vagy a homeopatikus „semmivel” operáló régi orvosok is gyógyítottak, a bizalommal hozzájuk forduló betegek panaszait gyakran enyhítették. Az orvos személyének és beavatkozásának szuggesztív hatása (placebo effektus) még a korszerű, hatékony kezelési eljárások mellett sem elhanyagolható, és ezzel magyarázható a manapság oly divatos „alternatív medicina” sikereinek nagy része is.

Kísérletes farmakológia A kísérletes farmakológia kezdete. A farmakoterápia tudományos alapját a gyógyszerek hatásmódjának kutatása, a farmakodinámia tudományának megalapítása és gyors fejlődése biztosította. Az első egzakt farmakológiai analízist a curare hatásmódjának kísérletes vizsgálatával 1850-ben Claude Bernard végezte el. Claude Bernard óta a farmakológiai kutatás az adott gyógyszer hatásának regisztrálását, kvantitatív mérését és hatásmódjának pontos elemzését jelenti állatkísérletekben, majd emberen. A gyógyszertan tudományának ezt a kibontakozását a kísérletes élettan, a kórélettan és a szerves kémia XIX. és XX. századi gyors fejlődése tette lehetővé. Az experimentális farmakológiai irányzat eredményei csak a XX. században kezdtek megmutatkozni. Száz évvel ezelőtt mai gyógyszerkincsünk még túlnyomó részben ismeretlen volt. A kemoterápia alapjainak lerakása (Ehrlich), az antibakteriális terápia kibontakozása (Domagk, Fleming, Waksman), az endokrinológia nagy felfedezései (Banting és Best, Minot és Murphy) jelentették a döntő áttörést, és egy emberöltő alatt példátlan fejlődés ment végbe. Rendkívüli jelentősége volt a gyógyszerreceptorok felismerésének, amelynek nyomán egyre többet tudunk a gyógyszerhatás molekuláris mechanizmusairól. 2

I. Általános gyógyszertan Míg korábban a természetes anyagok és a szintetikus kémia termékei voltak a gyógyszerek kizárólagos forrásai, az utóbbi években mind nagyobb jelentőségre tesznek szert a biotechnológiai vagy géntechnológiai eljárások, azaz aktív humán peptidek és fehérjék génjeinek bejuttatása baktériumokba, élesztőgombákba vagy tenyésztett emlőssejtekbe mint biológiai gyárakba. Ma már számos ilyen módon termelt gyógyszert használunk a klinikai gyakorlatban (humán insulin, humán növekedési hormon, humán interferon stb.). Az első önálló farmakológiai tanszéket, amelyet 1849-ben alapítottak a dorpati egyetemen (ma Tartu, Észtország), Buchheim vezette, és tanítványát, a lett származású Schmiedeberget, a farmakológia első főállású professzorát tekintik a modern farmakológia megalapítójának. Bizonyítékokon alapuló orvostudomány. Korszerű gyógyszeres kezelést csak a „bizonyítékokon alapuló orvostudomány” (Evidence Based Medicine) szellemében lehet folytatni. A bizonyítékokon alapuló orvostudomány elsősorban randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatok eredményeire épül, és az utóbbi évtizedekben felváltotta a régi, tekintélyelvre és szórványos, bizonytalan megfigyelésekre épülő orvostudományt. Ezzel értelmetlenné válik a „professzionális” és „alternatív” orvostudomány megkülönböztetése, mivel származásától függetlenül csak annak a kezelési módnak lehet létjogosultsága, amely megfelel a bizonyítékokon alapuló orvostudomány igényeinek. Egyéb (életmód, táplálkozás, higiénia stb.) tényezők mellett elsősorban a hatékony gyógyszerek racionális alkalmazásának köszönhető, hogy a születéskor várható átlagos élettartam a technikailag civilizált országokban a XX. század eleje óta megkétszereződött. A gyógyszerek, a korszerű technika sok más vívmányához hasonlóan, kétélű fegyverek. Többségük a kívánatos, terápiás hatás mellett enyhébb vagy súlyosabb nemkívánatos mellékhatásokat is kifejt. A gyógyszermellékhatások előfordulása és súlyossága nagymértékben függ az alkalmazás körülményeitől, ezért a beteg számára várható terápiás haszon és a vállalható kockázat arányának megítéléséhez az orvosnak alapos és beható farmakológiai ismeretekkel kell rendelkeznie, és ezeket az ismereteket a tárgy rendkívül gyors fejlődése miatt egész élete során folyamatosan újra meg újra fel kell frissítenie.

Új terápiás lehetőségek Az emberi genom és néhány más species genomjainak feltérképezése elvileg új utakat nyitott meg a kutatás számára. Noha az emberi génterápia még csak most van kibontakozóban, ez elvileg új lehetőségeket kínál nemcsak a hiányzó vagy hibás gének okozta zavarok kezelésében, hanem olyan „nem-genetikus” betegségek esetében is, ahol valamilyen szövetspecifikus fehérje szintézise járhat terápiás előnnyel.

A farmakológia Magyarországon Hazánkban a farmakológia első egyetemi tanárai a XVIII. században, illetve a XIX. század elején Prandt Ádám Ignác, Stipsics Ferdinánd Gáspár és Gebhardt Ferenc voltak. A tudományos kutatás a XIX. század második felében Balogh Kálmánnal vette kezdetét. Legkiemelkedőbb művelői közé Hőgyes Endre és Bókay Árpád tartozott. Az experimentális farmakológia fejlesztésében Vámossy Zoltánnak és Mansfeld Gézának volt jelentős szerepe. A modern gyógyszerkutatásnak, a kémiai szerkezet és a gyógyszerhatás közötti összefüggés korszerű analízisének tudományos megalapozása hazánkban Issekutz Béla nevéhez fűződik. Issekutz Béla és a Chinoin Gyógyszergyár szintetikus kémikusainak együttműködése nyomán a két világháború között több olyan eredeti magyar gyógyszer született, amelyeket a világ számos államában bevezettek és alkalmaztak. Ilyen volt a Novatropin (homatropin methylbromid), a Novurit (merkurofillin) és a Perparin (ethaverin). A homatropin methylbromid és az ethaverin kombinációk alkatrészeként ma is forgalomban van az Egyesült Államokban. Issekutz tanítványai közül az experimentális farmakológia művelőinek egész generációja került ki. Közéjük tartozott Jancsó Miklós, az elméleti munkásságával különösképpen kiemelkedő nagy magyar orvostudós. Ezekre a hagyományokra támaszkodik napjaink fejlett gyógyszerkutatása is, amelynek egyik mutatója, hogy a Knoll József és munkatársai által kifejlesztett deprenyl (selegilin, Jumex) világszerte használatos gyógyszerré vált. 3

I. Általános gyógyszertan

2. A farmakodinámia alapjai Rónai András A farmakológia az a tudományág/szakterület, amely viszonylag kis molekulatömegű hatóanyagok (természetes, félszintetikus, szintetikus kémiai szerkezetek) és a célszervezet élettani/kórtani, valamint biokémiai/patobiokémiai folyamatainak kölcsönhatásait vizsgálja, erősen szem előtt tartva a terápiás szempontokat. Érdeklődési területében és vizsgálati módszereiben rokonságban áll az élettannal – amelynek valójában egyik történeti „leágazása” –, valamint a biokémiával, amely hasonló módon vált ki az élettan tudományterületéből; talán az egyetlen alapvető különbség közöttük a terápiás orientáció kiemelt érvényesülése. A farmakológia több szempontból is felosztható. Tematikailag a legkézenfekvőbb a farmakodinámiára és farmakokinetikára való felosztás. Leegyszerűsítve, a farmakodinámia foglalkozik mindazon hatásokkal, amelyeket a hatóanyagok a célszervezetre kifejtenek, míg a farmakokinetika azokkal a hatásokkal, amelyeket a célszervezet a hatóanyagokra fejt ki. A farmakológiát „gyakorlók” tevékenységformái szerint elkülöníthetők – bár kevésbé élesen – az alapkutatási, a gyógyszerfejlesztési és a gyógyszer-alkalmazási fázisok. A humán vagy állatgyógyászati alkalmazásra engedélyezett hatóanyagok a gyógyszerek. A farmakodinámia elemzi a hatóanyagok „kívánatos” (azaz elsődleges terápiás célul kitűzött) hatásainak, valamint a nemkívánatos effektusok (mellékhatások, extrém esetben toxicitás) szerveződési mechanizmusait, ezek mennyiségi mutatóit. A kettő arányának kiemelt jelentősége indokolja azt, hogy a gyógyszerbiztonsággal – beleértve a fertilitás, a terhesség, a perinatalis időszak biztonsági tényezőit, valamint a generációs és a környezeti toxicitást is – önállósult szakágak foglalkoznak. A kívánatos/nemkívánatos hatások megfelelő aránya a szelektivitási tényező biztosításával teremthető meg, amely a gyógyszer kutatási/fejlesztési (K&F) stratégiák egyik legfontosabbika. Az emberi esendőség okán a gyógyászati törekvések, beleértve a farmakoterápiát is, egyidősek az emberiséggel. Kezdetben, érthetően, empirikus alapon választott természetes (növényi, állati eredetű vagy szervetlen) hatóanyagokat alkalmaztak, véletlenszerűen, majd egyre tudatosabbá váló módon fermentációs, kivonási és elválasztástechnikai eljárások használatával. Az alkalmazások és a primitív kutatási törekvések privilegizált személyek/csoportok tevékenységéhez kötődtek; a tapasztalatokat szájhagyomány útján, később írásos formában adták tovább. A máknövény alkaloidjait, az atropint és a scopolamint, a physostigmint és számos más természetes anyagot ma is alkalmazunk a gyógyászatban. A trópusi nyílméreg kuráre példája nyomán a trópusi növények, állatok (pókfélék, kígyók, békák, hidrák, tengeri csigák) mérgei nagy hatékonyságú és specifikus hatóanyag-tartalmuk révén ma is kiemelt jelentőségű gyógyszerkutatások célpontjai. Általánosnak tekinthető szabályszerűség az, hogy a matematika fejlődésének meg kell előznie a fizika felívelését, a fizikának a kémiáét, a kémiának pedig a biológiáét (bár kivételek, természetesen, lehetségesek). A szintetikus kémia, kémiai elválasztástechnika és analitika a XIX. század végén– XX. század elején jutott olyan fejlődési szintre, amely lehetővé tette a farmakológia gyorsabb előrehaladását. Ebben az időben a farmakológia – a kémia mellett – az élettudományok közül az immunológiával és a mikrobiológiával mutatott hasonló fejlődési ütemet. Ekkor fogalmazták meg először, hogy a hatóanyagok a szervezetben specifikus célpontokkal lépnek interakcióba. •A farmakológia sajátos kémiai szerkezetek, a hatóanyagok és a célszervezet kölcsönhatását vizsgálja, mindenkor szem előtt tartva a terápiás szempontokat. •A farmakodinámia elemzi a hatóanyagok kívánt (célhatás) és nem kívánt (mellékhatás) hatásainak szerveződési módját és ezek mennyiségi mutatóit. Ehrlich az antigén–antitest kölcsönhatás specificitását a zár és kulcs illeszkedés módjára képzelte el, amely a „protoplazma megfelelő felépítésű, specifikus oldalláncai” és az ezekkel komplementer ellenanyagok között jön létre. Hasonló koncepció vezette a kemoterápiás szerek terén kifejtett úttörő munkája során is. Langley a kuráréval végzett Claude Bernard-i kísérletek tanulságaira 4

I. Általános gyógyszertan építve felvetette, hogy a harántcsíkolt izmon léteznie kell egy specializált szerkezetnek, amelyet ő „receptív szubsztanciá”-nak nevezett el; ez a mai értelemben vett „receptor” első megfogalmazási módja. A farmakológia a XX. század középső-utolsó harmadában lépett intenzív fejlődési szakaszába; ennek előfeltétele volt a biokémia ezt megelőző intenzív fejlődése. Ebben a időszakban a hatóanyagok szervezetbeni makromolekuláris célpontjait nevesítették, jellemezték. Először a receptorok létét bizonyították közvetett, farmakológiai úton, majd a hetvenes években közvetlenül, az ún. receptorkötési eljárás alkalmazásával. Felismerték és jellemezték az ioncsatornákat, az enzimeket és a transzportproteineket, amelyek hatóanyagok célpontjául szolgálhatnak. Igen jelentős volt az előrehaladás a makromolekulák (elsősorban proteinek) elsődleges kémiai szerkezetének meghatározásában. Újabb mérföldkőnek tekinthető a „humán genom program” sikeres teljesülése (a hivatalos „draft” dátuma 2000. június 26.). Míg egy 1996-os felmérés szerint az akkor alkalmazott hatóanyagok mintegy 483 ismert makromolekulán fejtették ki hatásukat, a genom alapján előre jelezhető potenciális célpontok száma ugrásszerűen, közelítőleg 6500-ra nőtt. E mennyiségi mutató mellett a humán genom ismerete alapvetően megváltoztatta a gyógyszerkutatási/gyógyszerfejlesztési stratégiákat is. Az elkövetkező időszakban a farmakológia várhatóan fokozott mértékben épít a genomika és a bioinformatika tudományterület eredményeire, módszereire. A következő előre látható mérföldkő a „humán proteom projekt” teljesülése lesz, amelynek révén a gyógyszerkutatás még racionálisabb, hatékonyabb tevékenységgé válhat, mivel ekkor válik rendszerezetten ismertté az emberi szervezet fehérjekészlete, a genommal összevethető teljességben.

A hatóanyag-effektusok mennyiségi szempontjai: egy ligand, illetve ligandkölcsönhatások Dózis–hatás összefüggések, hatékonyság, hatáserősség Mind a kísérletező farmakológus, mind a farmakoterápiát alkalmazó orvos alapvetően hatóanyagok dózis–hatás összefüggéseit elemzi, illetve gyakorolja. Trivialitásnak tűnik, de a hatásnak mérhetőnek vagy legalábbis számértékben kifejezhető eseménynek kell lennie. Az elemzésnél a dózis–hatás összefüggéseket virtuális vagy valós xy koordinátarendszerben vesszük fel. A dózis (D) vagy koncentráció (C) a független változó, amelyet konvenció szerint az abszcisszán (x), míg a hatás (E, effektus) a függő változó, amelyet az ordinátán (y) ábrázolunk. A hatás a beadás után nem azonnali, tehát mértéke nemcsak dózis-, hanem időfüggő is (E = f (t, D). Hogy a dózis–hatás összefüggéseket az időtől függetlenítsük, az elemzés céljaira gyakran egyensúlyi vagy csúcshatásokat használunk. •A hatóanyagok által előidézett biológiai válasz (effektus, E) függ a dózistól/koncentrációtól, valamint a beadás után eltelt időtől, képletszerűen E = f(t,D). A dózis–hatás összefüggések mennyiségi elemzéséhez „időfüggetlen” közelítést alkalmazunk (egyensúlyi hatás, csúcshatás) •A biológiai válasz lehet a dózissal fokozatosan növekedő (egy lehetséges maximumig), és mérőszámmal, valamint mértékegységgel jellemezhető („paraméteres”). Lehet a válasz minden vagy semmi jellegű (kvantális, nem-paraméteres). Ez esetben a dózishoz rendelhető hatás mennyiségi mutatója a kritérium teljesülésének mértéke a vizsgált populációban. •A hatóanyagok hatásának jellemző mennyiségi mutatói a hatékonyság (effektivitás, efficacy) és a hatáserősség (potencia, potency). A hatékonyság jó kifejezője az aktuális hatásmaximum, míg a hatáserősség jellemzője az anyag dózis–hatás összefüggését leíró görbe jobb–bal pozíciója egy valós vagy virtuális koordinátarendszerben (azaz a hatást kiváltó dózis/koncentráció). A hatások egy része mérőszámmal és mértékegységgel kifejezhető, és a mérőszám, egy maximális lehetséges értékig, a dózis növelésével fokozatosan nő (lásd később). Más esetekben a hatás kvantális, azaz egy természetes (például halálozás) vagy kritériumszerűen választott (például egy sztereotip viselkedésmintázat teljesülése) esemény bekövetkezése jellemzi. Ilyenkor a dózis változtatásával az esemény bekövetkezésének gyakorisága változik egy adott populációban (2.1. ábra).

5

I. Általános gyógyszertan

2.1. ábra. A kvantális dózis-hatás összefüggés ábrázolása Egy hatóanyag hatását, függetlenül a szerveződés módjától, alapvetően két mennyiségi mutató jellemzi. A hatáserősség (potencia), amely megadja, hogy az anyag az adott biológiai hatást milyen dózisban/koncentrációban képes létrehozni, tehát a dózis–hatás összefüggést leíró görbe jobb–bal pozíciója a koordinátarendszerben (azaz az x tengely mentén jellemezhető mutató). A másik, a hatékonyság (effektivitás, efficacy) azt adja meg, hogy az anyag milyen mértékben képes létrehozni egy adott biológiai hatást (azaz mi az aktuális hatásmaximuma), tehát valójában az y tengely mentén jellemzett mutató (2.2. ábra).

2.2. ábra. A hatékonyság és a hatáserősség grafikus értelmezése A hatás szerveződési módját is figyelembe véve (például receptoriális szerveződés) a hatékonyság fogalmi kiterjesztése némiképp módosul; receptoriális vonatkozásban csak a makromolekulán aktív változást létrehozó hatóanyagra értelmezhető (intrinsic hatékonyság). Az ED 50 (ED: effektív dózis) érték megadja azt a dózist (koncentrációt), amely a maximális hatás 50%-át hozza létre, illetve a kvantális dózis–hatás görbék esetében az a medián effektív dózis érték, amely a kezelt egyedek 50%-ában kiváltja a vizsgált hatást. Használatos a TD 50 , a medián toxikus dózis fogalma is, amely a kísérleti állatok 50%-ában vált ki egy adott toxikus tünetet. Ha a vizsgált toxikus hatás az állatok pusztulását jelenti, akkor a medián letális dózisról, az LD 50 értékről beszélünk. A terápiás index (TI) a TD50, (LD50) és ED50 aránya.

A receptoriális kötődés Az egyszerű fizikokémiai hatásoktól eltekintve a hatóanyagok hatásának első lépése a specifikus kötődés a célpont makromolekulán. A kötődés valójában a kötődő kismolekula (ligand) és a makromolekula komplementer szerkezeti elemei (ligandfelismerő helyei) között megfelelő sorrendben lezajló kölcsönhatás. A makromolekula azon régiója, amely az endogén ligandot (kémiai jelhordozó, szubsztrát) köti, az a primer vagy ortoszterikus kötőhely, a többi specifikus kötőhely alloszterikus (allotóp). A kötődés alapvető jellemzői a szelektivitás és az affinitás. A szelektivitás megkülönböztető tulajdonságú és mennyiségi jellemzőjű specifikus kötődés; a megkülönböztetés tárgya lehet például két különböző családba tartozó receptor, azonos családbeli receptortípus/altípus. 6

I. Általános gyógyszertan Gyakorlati szempontból két nagyságrendnyi szelektivitást jónak, három nagyságrendnyit (és e felett) kiválónak tekintünk. A meg-külön-böztetés szerkezeti háttere a kölcsönható kis- és makromolekula interaktív, töltéssel rendelkező, valamint lipofil elemeinek (ezen belül kiemelt jelentőséggel az aromás, planáris elemek) megfelelő geometriája. A makromolekulán sajátos elrendezésű kötőzsebek hordozzák a kötőhelyeket; a zsebek általános karaktere környezetüktől függ, de többségükben ún. hidrofób teret alkotnak. A ligand vizes közegben közelíti meg a célmolekulát, így hidrátburok veszi körül, úgyszintén hidrátburok fedi a kötőfelszín jelentős részét is a makromolekulán. Távolhatás okán a töltéssel rendelkező elemek „célozzák meg” a kötőhelyet, majd a hidrátburkok kiszorítása lehetővé teszi további kölcsönhatások (ezek az ún. hidrofób kölcsönhatások) kialakulását is, amelyeknél az egyedi kötéserő kicsiny, de ezek összege jelentős kötéserősséget eredményez. A hidrofób kölcsönhatások lehetnek magas szelektivitási, de nem-szelektivitási tényezők is. Számos endogén receptorligand (például katekolaminok, szerotonin) tartalmaz aromás gyűrűt, és ettől két szénatomnyi távolságban, egy flexibilis oldalláncon egy protonálható nitrogént. Jelentős számú félszintetikus és szintetikus hatóanyag tartalmaz kondenzált, aromás elemet is tartalmazó „hidrofób” gyűrűrendszert, és ezen belül vagy egy hajlékony oldalláncban 2-3 szénatomos távolságban egy protonálható nitrogént (triciklusos antidepresszánsok és neuroleptikumok, ergotszármazékok, opioidok stb.). Érthetően ezek a hatóanyagok, változó szelektivitással, több receptorféleség ligandjai lehetnek. A kis molekulatömegű ligand és a célpont makromolekula kötődési kinetikáját a Langmuir–Hillegyenlettel írjuk le. Az eredeti egyenletek az oxigén–hemoglobin kötődés és gázatomok fémfelszínre kötődésének jellemzésére szolgáltak. Biológiában az egyenlet egy biológiai rendszerben korlátozott számban jelen lévő makromolekula (esetünkben a receptor) és egy ehhez képest feleslegben lévő kismolekulájú anyag (ligand, hatóanyag) reverzibilis kölcsönhatását írja le, ahol a reakció a tömeghatás törvénye szerint zajlik. Az általános reakcióséma a következő:

(2.1) amelyben [A] a hatóanyag-molekulák száma (vagy moláris koncentrációja), [R] a receptormolekulák száma (vagy moláris koncentrációja), [AR] a hatóanyag-receptor komplex száma/koncentrációja, k+ az asszociáció, k– a disszociáció sebességi állandója. A tömeghatás törvénye szerint a reakció sebessége a reakcióba lépő szabad komponensek szorzatával arányos. A reakció bármely időpontjában az egyenlet bal oldalán szereplő szabad receptorszámot/koncentrációt a biológiai rendszerben jelen lévő összes receptorszám (RT) [AR]-rel csökkentett értéke, azaz [RT – AR] adja. Mivel [A] [RT]-hez képest (így [AR]-hez képest is) nagy feleslegben van, hasonló korrekció [A] értékénél általában nem szükséges. Egyensúlyi helyzetben (equilibriumb K+[A]([RT] – [AR]) = K–[AR](2.2) ahonnan [AR] = [A] [RT] / [A] + K(2.3) ahol K = k– / k+ a disszociációs konstans egyensúlyi helyzetben, amelyet receptorkötési viszonylatban KD-vel jelölünk. Minimális átrendezéssel ([AR] : [RT] (2.3) lényegében azonos a Hill-egyenlettel. [AR] : [RT] az elfoglalt receptorfrakciót jellemzi (okkupancia). Könnyen belátható, hogy [AR] = [RT] : 2 esetén [A] számszerűen egyenlő KD-vel, azaz KD számszerűen az a hatóanyag-koncentráció, amely a rendszerben lévő receptorok 50%-os hatóanyagtelítettségéhez (50%-os okkupancia) szükséges; a KD-érték a hatóanyag/ligand affinitásának jellemzője. A (2.3) egyenletből [AR]-t [A] ellenében ábrázolva egy hiperbola görbéjét kapjuk, x 7

I. Általános gyógyszertan ≥ 0 tartományban (2.3. ábra, a) (ez ligandkoncentrációkra természetszerűleg teljesül). Ha tehát a receptorkötési kísérletben a specifikusan kötött ligandkoncentrációt (2.3. ábra, c) ábrázoljuk az alkalmazott radioligand koncentrációjának függvényében, akkor hiperbolát kapunk (ún. telítési görbe, 2.3. ábra, b).

2.3. ábra. a), b), c) A receptoriális hatóanyagkötés különböző grafikus megjelenítési formái Ha az x tengelyt logaritmikus léptékben vesszük fel, akkor a hiperbola szigmoid görbévé alakul. A jelenlegi komputerprogramok lehetővé teszik, hogy nem-lineáris illesztéssel akár a hiperbolából, akár a szigmoid görbéből egzakt módon megkaphatók legyenek a kötődés jellemző paraméterei, az [RT] (biokémikus preferencia szerint Bmax) és a KD, valamint görbefelbontási programmal a kötőhelyek egyneműsége is eldönthető. Korábban a lineáris transzformációt alkalmazták ugyanerre a célra. Ha a (2.2) – (2.3) egyenletet

(2.4) szerint rendezzük, továbbrendezve a

(2.5) egyenletet kapjuk. Ha koordinátarendszerünkben – az x tengelyen [AR]-t, – az y tengelyen [AR] / [A]-t ábrázoljuk, akkor az (2.6) explicit egyenletű egyenes grafikonját kapjuk (2.4. ábra). Ez a Scatchard típusú ábrázolásmód (Scatchard-plot).

8

I. Általános gyógyszertan 2.4. ábra. A receptoriális hatóanyagkötés Scatchard szerinti ábrázolása Az egyenes meredeksége (slope) –1 / KD, amelyből KD egyszerűen számítható. Az x tengelymetszék a rendszerben lévő teljes receptorkoncentráció, azaz a rendszer receptorainak maximális hatóanyagkötőkapacitása (Bmax). Az y tengely dimenziója, biokémikusok preferenciája szerint, úgy is fogalmazható, mint a kötött és szabad hatóanyag-koncentráció hányadosa (bound/free, B/F). Ha a hatóanyagot a rendszerben egyetlen, homogén affinitási viszonyokat biztosító receptorpopuláció köti, akkor a Scatchard-plot egyszerű linearitást mutat. Fordítva ez nem feltétlenül igaz, ugyanis látszólag egyszerű lineáris plot mellett is lehet a receptorpopuláció heterogén. A receptorpopuláció heterogenitását azonban általában kimutatja a megtört, két egyenes komponensre bontható görbe, amelyből természetesen két-két KD- és Bmax-érték származtatható. Leszorítási kísérletnél egy választott jelzett ligandkoncentráció mellett a receptor más, nem jelzett ligandjai emelkedő koncentrációinak jelenlétében meghatározzuk a specifikus kötésben maradt jelzett ligandkoncentrációt. A „hideg” ligandok leszorítási görbéiből meghatározzuk az 50%-os leszorításhoz szükséges koncentrációt (IC50), amelyből a Cheng–Prusoff-egyenlet alapján számítható a hideg ligand leszorítási (vagy gátlási) konstansa (Ki), (2.7.) amelyben [Lx] a jelzett ligandkoncentráció és KDx a jelzett ligand disszociációs konstansa. •A receptorok ligandjai kötődhetnek ahhoz a kötőhelyhez, amelyen a „névadó” ligand a jelátviteli folyamatot elindítja; ez a primer vagy ortoszterikus kötőhely. A specifikus kötődés történhet ettől eltérő kötőhelyen/kötőhelyeken is, amelyről a primer jelátviteli folyamat valamely elemének modulálása szerveződhet. Ez(ek) az alloszterikus kötőhely(ek), ligandja(i) az alloszterikus ligand(ok). •A primer kötőhely ligandjai lehetnek teljes („full”) agonisták, ennek prototípusa a receptor endogén, jelhordozó ligandja. Lehetnek a ligandok parciális agonisták, neutrális (régebbi terminológia szerint tiszta kompetitív) antagonisták és inverz agonisták. •Valamennyi ligand kötődésének erősségére, aviditására jellemző mutató az affinitás; ez az interakció egyetlen mennyiségi mutatója neutrális antagonista esetén. A konvenció szerint ennek jellemző paramétere az a ligandkoncentráció, amely esetén equilibrium állapotában a jelen lévő receptorkészlet 50%-a van ligandkötött formában. Ez a paraméter az equilibrium disszociációs konstans, amelyet a származtatás módjától függően KD, Ki vagy Ke szimbólummal írunk le. •Az agonista ligand további tulajdonsága, hogy a kötődést követően a kötő makromolekulán olyan változást indukál, amely elindítja a jeltovábbítási folyamatot. Ezen változás indukálásának készségét mennyiségileg az agonista intrinsic hatékonysági tényezője jellemzi, amelyet ε vagy τ szimbólummal írunk le. A jeltovábbító makromolekula szintjén a teljes agonista valósítja meg ezt az indukciót maximális mértékben.

A receptoriális kötés és a biológiai hatás összefüggései Ha egy ligand a receptor primer, ortoszterikus kötőhelyén kötődik, három alapesemény történhet. Az első esetben a ligand olyan konformációváltozást idéz elő a makromolekula kötőegységén, amely a receptorra jellemző jeltovábbítási láncot/lehetséges láncok egyikét aktiválja. Ez a ligand a receptor agonistája. Attól függően, hogy a ligand a jeltovábbítás szempontjából „ideális” konformációt indukálja-e (ha ilyen egyáltalán definiálható) vagy egy átmeneti konformert, teljes („full”) vagy parciális agonistáról beszélünk. A másik végletet képviseli az a ligand, amely specifikusan kötődik a primer kötőhelyen, de jeltovábbításhoz vezető konformációváltozást nem indukál, és a receptor nyugalmi, referenciakonformációs spektrumát sem változtatja meg (G-proteinkapcsolt receptorra értelmezve). Ez a receptor neutrális antagonistája (régebbi terminológiával tiszta, kompetitív antagonistája). A neutrális antagonista észlelhető, aktív biológiai választ nem eredményez, illetve kizárólag a receptor endogén ligandjának leszorítása révén. Jelenlétét jelzi, hogy sajátos dinamikával antagonizálja a receptor agonista ligandjainak hatását (lásd később). A harmadik 9

I. Általános gyógyszertan lehetőség konstitutív aktivitással rendelkező receptorokra értelmezhető. Ez azt jelenti, hogy a receptor referenciakonformációjának spontán fluktuációja aktív konformációs tartományba is bekerülhet, agonista ligand jelenléte nélkül. Az a ligand, amely a referenciakonformációt inaktív tartományba kényszeríti (ezzel megakadályozva a spontán aktivációt), az a receptor inverz agonistája. Az inverz agonista hatása ellenkezője az agonisták hatásának; több, korábban tiszta, kompetitív antagonistaként kategorizált ligandról bebizonyosodott, hogy valójában inverz agonista. Ha agonista típusú hatóanyag dózis–hatás összefüggéseit ([E] / [A], ahol [E] a biológiai hatás, effektus, [A] a hatóanyag moláris koncentrációja/dózisa) vizsgáljuk, a Hill-egyenlet szerint

(2.8) ahol Emax a maximális biológiai hatás, nH a Hill-koefficiens, [A]50 az Emax 50%-át kifejtő hatóanyag-koncentráció (egyenértékű megnevezés az EC50, és mindkettőnek megadható tízes alapú negatív logaritmusa, a pEC50 vagy p[A]50). A (2.8) egyenlet erősen emlékeztet a (2.3) egyenlet kissé átrendezett alakjára; [E] [A] ellenében ábrázolva hiperbolát, logaritmikus x tengely esetén szigmoid görbét ad (2.5. ábra).

2.5. ábra. „Fokozatos” (graded) dózis–hatás összefüggés ábrázolása lineáris és fél-logaritmusos koordinátarendszerben A hatást levezető korai receptorkinetikai elméletek egytényezős összefüggést feltételeztek a hatóanyagkötés és a biológiai hatás között; ennek a szemléletnek Ariëns volt az utolsó jelentős képviselője. A jelenlegi szemlélet Stephenson, Gaddum, Furchgott, Leff és Kenakin munkája nyomán alakult ki. A levezetés az IUPHAR Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification ajánlásai, valamint Kenakin és Leff szerint kerül bemutatásra. Az érvényes, ún. okkupanciaelmélet szerint a biológiai hatás arányos a hatóanyag által elfoglalt receptorfrakcióval (Y), amely a (2.3) egyenlet alapján

(2.9) ahol KA a KD-nek megfelelő agonista disszociációs konstans. Az aktivált receptorfrakció által a rendszerrel közölt „stimulus” (S) S = εY(2.10) ahol 10

I. Általános gyógyszertan ε a Furchgott és Kenakin szerint definiált intrinsic hatékonyság, amely közelítőleg az agonista által kiváltott receptoraktiváció mértéke. A receptor által a rendszerrel közölt stimulus egy rendszer/szövet/ sejt függő jelerősítő funkció „f” függvényében jelenik meg a biológiai hatásban (E).

(2.11) A KA (amely közvetlenül nem határozható meg a biológiai mérésekből), valamint ε receptor- és hatóanyagfüggő tényező, RT, a jelerősítő funkció, „f” szövet/sejt függők, mint ahogy a biológiai hatás (például izomkontrakció, transzmitterfelszabadulás) lehetséges maximuma is. Így lehetséges, hogy a receptorfrakció egy kis hányadának teljes aktiválásakor a kimenő biológiai hatás már maximális lesz. A maradék receptorfrakció a „spare” receptorkészlet, amely szintén szövet/sejt/ funkció függő. Mindezek figyelembevételével a teljes („full”) és a parciális agonizmus többféleképpen is értelmezhető, valamennyi értelmezésnek lehet jogosultsága és farmakológiai jelentése. A teljes és a parciális agonizmus, valamint a neutrális antagonizmus alapértelmezését a 2.6. ábra mutatja be.

2.6. ábra. a) Teljes és parciális agonista receptorokkupanciájának és hatásának szemléltetése b) Az okkupancia és a hatás összefüggése antagonista, parciális agonista és teljes agonista esetén A jelerősítő tényező függvényében azonban a különböző rendszerekben a teljes és a parciális agonizmus eltérően jelenik meg (2.7. ábra). Az A, B és C hatóanyag közül alacsony jelerősítésű rendszerben (I) A teljes agonista, B parciális agonista és C neutrális antagonista. A közepes erősítési tényezőjű (II) rendszerben A és B teljes agonista, C parciális, míg a nagy hatékonyságú erősítéssel jellemzett (III) rendszerben mindhárom teljes agonista, ha úgy definiáljuk, hogy az adott rendszerben a lehetséges maximális hatást létrehozni képes valamennyi hatóanyag teljes agonistának minősül. Abszolút értelemben a teljes agonizmust úgy definiálhatjuk, hogy mely hatóanyag képes a maximális biológiai választ létrehozni „0” spare receptorkészlet esetén. Eszerint 3 + 2 kategóriára szűkül a minősítés, azaz teljes agonistára, parciális agonistára, neutrális antagonistára és inverz agonistára (amely szintén lehet teljes és parciális). Bármely receptoron a teljes agonista prototípusa a receptor endogén agonista ligandja.

Figyeljük meg, hogy a teljes agonista már alacsony receptorfrakció elfoglalásakor is maximális hatást vált ki, míg a parciális agonista még a teljes receptorkészlet elfoglalása esetén is csak a maximumnak egy töredékét képes produkálni 11

I. Általános gyógyszertan A parciális agonizmus jellemzése több közelítésben lehetséges. Ha találunk olyan rendszert, ahol a parciális agonista agonista hatása nem vagy csak kismértékben érvényesül, akkor meghatározhatjuk a kölcsönhatást egy nagyobb hatékonyságú agonistával (például teljes agonistával). Ilyen helyzetben a parciális agonista antagonizája a teljes agonista hatását; az antagonizmus paramétereiből (lásd később) az antagonista affinitását (Ke-értékét) Kosterlitz és Watt módszerével határozhatjuk meg. Az affinitás és az agonista hatás paramétere (EC50) ismeretében a parcialitás jellemezhető (lásd később). A teljes agonizmus abszolút közelítésű definiálása értelmében (lásd előbb) a parciális agonizmus pontosabban jellemezhető, ha az egy rendszerben jelen lévő receptorok számát csökkentjük, például specifikus, irreverzibilis frakcionális inaktivációval. A módszert és a levezetés egyik lehetséges módját Furchgott és Bursztyn dolgozta ki; a levezetési módot később „null”-módszernek nevezték el. A meghatározáshoz olyan irreverzibilisen ható anyagot kell alkalmazni, amely a biológiai rendszerben lévő receptorok bizonyos hányadát inaktiválja, anélkül hogy a receptoriális jeltovábbítás többi elemét megváltoztatná. Ha a receptorok egy hányada inaktivált, egy „q” frakció (q < 1) működő állapotban maradt, akkor A agonistánk [A] koncentrációját meg kell növelnünk [A’] ahhoz, hogy ugyanazt a biológiai hatást elérhessük. A korábban leírt (3) egyenlet szerint

(2.12) Átrendezés után:

(2.13) Ha teljes receptorkészletű és frakcionálisan inaktivált receptorkészletű biológiai rendszerben A agonista dózis–hatás görbéiből (2.8. ábra a) az azonos hatásokat adó A1–A’1, A2–A’2 ... Ai–A’i párokat kétszeresen reciprokális rendszerben ábrázoljuk (2.8. ábra b),

2.7. ábra. Különböző intrinsic hatékonyságú agonisták farmakológiai hatása különböző jelerősítési tényezőjű biológiai rendszerekben 12

I. Általános gyógyszertan akkor a (13) egyenlet szerint egyenest kapunk, amelynek meredeksége 1/q, y tengelymetszéke

(2.14) Az ún. operatív meghatározási módszert Leff és munkatársai vezették be. Az eljárás két lépést tartalmaz, valójában összehasonlító alapú. Az agonista affinitását jellemző értéket (KA) és hatékonyságát (τ) az

(2.15) egyenletből származtatjuk, amelyet a kísérletesen meghatározott E/[A] értékek pontjaihoz illesztünk. τ az intrinsic hatékonysággal rokon jelentésű, bár algebrai definíciója ε-tól különböző. A (2.15) egyenlethez Emax és nH értékét egy teljes agonista kísérletesen meghatározott E/[A] pontjaihoz a Hillegyenlet (2.8, átrendezve)

(2.16) szerinti illesztésből nyerjük. Ez esetben nH a rendszer jelerősítő tulajdonságával arányos, Emax a kimenő biológiai válasz lehetséges maximuma. A (2.15) egyenlet „manifeszt” parciális agonistára közvetlenül, teljes agonistára vagy látszólag teljes agonistára frakcionális receptorinaktivációt követően alkalmazható. τ értéke vagy a KA/[A50] hányados jellemzi a teljes vagy parciális agonistát.

Hatóanyagok farmakodinámiai kölcsönhatásai Két hatóanyag egymással különböző szinteken léphet kölcsönhatásba. Az interakció megvalósulhat azonos makromolekuláris célponton, ekkor receptorok esetén receptoriális kölcsönhatásról beszélünk. Az egymást módosító hatás létrejöhet azonos célsejten, de különböző jeltovábbítási láncolaton keresztül. Ennek egy speciális változata, amikor két különböző jeltovábbítási rendszerben működő receptor közül az egyik (ezáltal ennek hatóanyagai) funkcionális vagy molekuláris kapcsolatképzés révén módosítja a másik működését (lásd például receptormozaik). E speciális jelenséget Hollenberg heterológ modulációnak nevezte. Az előbbire (tehát a nem-speciális szituációra) példaként adható hörgősimaizom kontrakciója H1 hisztaminreceptor agonistával, elernyesztése β2 adrenoceptor agonistával. Végül a kölcsönhatás megvalósulhat különböző célsejteken. Részben ilyen az inzulin és a glukagon szénhidrát-háztartáson belüli interakciója, az artériás simaizom konstrikciója α1 adrencoceptor agonistával, dilatációja az endothelből mobilizált nitrogén-monoxiddal (endothelialis m3ACh, 5-HT2 vagy H1 receptorok aktivációja útján). A receptoriális kölcsönhatás és a receptormozaik kivételével e kölcsönhatásformákat funkcionális vagy élettani interakciónak nevezzük. Receptoriális kölcsönhatás esetén lehetséges A agonista és B antagonista „vetélkedése” a primer vagy ortoszterikus kötőhelyért, amikor is a vetélkedő anyagok reakciója a makromolekulával reverzibilis, és a tömeghatás törvényének megfelelően zajlik; ez a kompetitív antagonizmus hagyományos definíciója (2.9. ábra a).

13

I. Általános gyógyszertan

2.8. ábra. a), b) Agonista affinitásának meghatározása farmakológiai méréssel a receptorok részleges, irreverzibilis inaktiválása segítségével, Furchgott és Bursztyn szerint (magyarázatát lásd a szövegben) Jelenleg érvényes, óvatosabb megfogalmazás az „egymás kötődését kölcsönösen kizáró, reverzibilis és a tömeghatás törvényének megfelelően zajló interakció”. Az E/[A] görbék jellemző képe a B koncentrációkkal ([B]) arányos párhuzamos jobbra tolódás, azonos Emax-értékek mellett. Az ortoszterikus kötőhelyen történő kölcsönhatás létrejöhet úgy is, ha B antagonista kötődése irreverzibilis vagy igen lassú disszociációjú, „pszeudoirreverzibilis” (2.9. ábra b). Az utóbbi esetben az antagonizmus non-kompetitív. Alloszterikus kölcsönhatás ugyanazon makromolekula két különböző helyén kötődő ligandok interakciója; B ligand A ligand kötődését/hatását mind gátló (2.9. ábra c), mind fokozó (potencírozó) irányban modulálhatja (2.9. ábra d). Két anyag kölcsönhatásának tradicionális, bár igen kevéssé informatív vizsgálati/ábrázolási módja az ún. izobolikus forma (2.10. ábra).

14

I. Általános gyógyszertan 2.9. ábra. Kompetitív antagonizmus, pszeudoirreverzibilitáson antagonizmus” és alloszterikus interakció szemléltetése

alapuló

„non-kompetitív

Választjuk A és B hatóanyag azonos mértékű hatás kiváltásához szükséges dózisát/koncentrációját ([A],[B]), majd különböző hányadok szerinti kombinációik (például 0[A] + 1.0[B]; 0.1[A] + 0.9[B]; …. 0.1[B] + 0.9[A]; 0[B] + 1.0[A];) hatását vizsgáljuk, ábrázoljuk. Az ábrán a 2-es görbe egyszerű összeadódást (addíciót), az 1-es görbe potencírozó szinergizmust, a 3-as pedig antagonizmust jelez. A vizsgálati mód nem ad információt a kölcsönhatás szerveződési módjára és egzakt mennyiségi paramétereire. A kompetitív antagonizmus Arunlakshana és Schild szerinti elemzése jelenleg is jó színvonalúnak elfogadott módszer. Ha A agonista és B tiszta kompetitív (neutrális) antagonista esetében A E/ [A] összefüggéseit B növekvő koncentrációja mellett vizsgáljuk, a 2.11. ábra a) részén bemutatott szigmoid görbesort kapjuk.

2.10. ábra. Farmakonok kölcsönhatásának izobolikus ábrázolása (magyarázatát lásd a szövegben) 1. potencírozás, 2. összegződés, 3. antagonizmus Feltételezve, hogy az agonista az antagonista jelen- és távollétében azonos receptorfrakciók elfoglalása mellett hozza létre ugyanazt a mértékű biológiai hatást (azaz B antagonista a kompetíción kívül a jeltovábbítási lánc más elemét nem befolyásolja), akkor egyenletileg kiküszöbölhetjük az A agonista biológiai hatásában megjelenő, de matematikailag közvetlenül nem nyerhető elemeket (ε, KA, f). Ekkor

(2.17) ahol [A’] / [A] azonos biológiai hatást kifejtő agonistakoncentrációk hányadosa (az úgynevezett dose ratio, DR) [B] koncentrációjú, KB disszociációs konstansú antagonista jelenlétében, illetve antagonista távollétében. Átrendezés és tízes alapú logaritmusra térés után 15

I. Általános gyógyszertan log (DR–1) = log [B] – log KB(2.18) log (DR – 1) log [B] ellenében való ábrázolása (a számítási lépéseket lásd a 2.l. táblázaton) a Schild szerinti eljárás (plot). Kompetitív antagonista esetén 1.0 meredekségű egyenest kapunk, melynek x tengelymetszéke egyenlő log KB-vel. Ha log [B] helyett a negatív logaritmusokra (pAx) térünk, a meredekség –1.0, az x tengelymetszék pA2=-log KB (2.11. ábra b).

1. táblázat - 2.1. táblázat A Schild-plot paramétereinek számítása a 2.11a ábra adataiból Antagonista (B) Agonista (A) EC Dose Ratio (DR) koncentráció 50 (A 50 ) 0 (kontroll) –9

10

M

–8

10 M –7

10

M

10–8 M

Log (DR–1)

–Log (B)(pA

–

–

–

–8

M

5

0,602

9,0

–7

M

50

1,690

8,0

–6

M

500

2,698

7,0

5 × 10 5 × 10 5 × 10

x

)

Schild-regresszió: y = –1,048 × + 10,047 pA2 (x(y = 0) = 9,587 Ha egyszerűsített számítási eljárást követünk Kosterlitz és Watt szerint, az átrendezett (2.17) egyenlet alapján

(2.19) ahol Ke azonos KB-vel, az alsó index különbsége csak annak képzési módjára utal. •Mivel a biológiai rendszerekben a receptoriális szinten képződő jel felerősödhet, és mivel a rendszerek kimenő válaszadási készsége maximált, így számos különböző intrinsic hatékonyságú agonista képes lehet létrehozni a kimenő biológiai válasz maximumát, azaz látszólag (és gyakorlati szempontból valósan), full agonistaként működni. Közvetett módszerekkel azonban e rendszerekben is intrinsic hatékonysági sorrendbe rendezhetők az agonisták. Belátható, hogy számottevő jelerősítésű biológiai rendszerekben a jelen lévő receptorok akár kis hányadának maximális aktiválásakor is létrejöhet a kimenő válasz maximuma. Az efeletti receptorkészletet nevezzük spare receptorkészletnek. •A kis molekulatömegű ligandok és a kötő makromolekulák kölcsönhatását egyenletszerűen a farmakológia és a vele rokon tudományterületek (enzimbiokémia, receptorbiokémia) kissé eltérő közelítésben, de lényegében hasonló módon kezelik. A farmakológiában a hatóanyagok (leggyakrabban az agonista hatóanyagok) koncentrációja (A) és hatása (E) közötti összefüggés leírására konvencionálisan a Hill-egyenletet használjuk (lásd 2.8 képlet). •Neutrális antagonista és agonista kölcsönhatásának ajánlott elemzési módja az ún. Schild-analízis. •A és B hatóanyag több szinten léphet farmakodinámiai kölcsönhatásba. A kölcsönhatás létrejöhet azonos makromolekulán, ezen belül ennek ortoszterikus kötőhelyén, illetve egyik ligand az ortoszterikus, a másik (egy) alloszterikus kötőhelyen hatva (makromolekuláris kölcsönhatástípusok). A kölcsönhatás létrejöhet különböző makromolekulákon, azonos sejten és azonos vagy konvergáló jeltovábbítási láncon. Végül a kölcsönhatás létrejöhet különböző kiinduló sejteken indítva, amelyek egyedi válaszai valamely harmadik válaszelemen konvergálnak (élettani kölcsönhatástípusok).

Hatóanyagok célpontjául szolgáló makromolekulák Igen kevés kivételtől (például savközömbösítők, kelátorok) eltekintve a hatóanyagok a célszervezetben specifikus makromolekulákkal lépnek kölcsönhatásba, és ezek révén fejtik ki hatásukat. A célpontok „tulajdonosa” többnyire maga a terápia célpontjául szolgáló szervezet, de lehet például egy exogén kórokozó is, amikor is a gyógyítandó szervezet „gazda” funkciójú. 16

I. Általános gyógyszertan A makromolekulák, kémiailag többnyire proteinek, • lokalizáció szerint lehetnek vagy extracellulárisak, vagy plazmamembránban/sejtfalban lokalizáltak, vagy a szubcelluláris térben kompartmenteket határoló membránban, sejtmagban vagy szolubilis állományban lokalizálódók (illetve ezek kombinációja); • funkciójuk alapján lehetnek receptorok, ioncsatornák/vízpórusok, transzportproteinek; ezt a funkcionális felosztást követem a leírás során.

enzimek,

valamint

Receptorok A receptorok definíciója, felosztása és funkcióik leírása kapcsán alkalmazott nómenklatúra az IUPHAR illetékes bizottsága ajánlásait (http://pharmrev.aspetjournals.org) követi. Bővebb információ található a kb. háromévenként megjelenő „The Sigma-RBI Handbook of Receptor Classification and Signal Transduction” című kézikönyvben (www.sigma-aldrich.com), valamint a Trends in Pharmacological Sciences szakfolyóirat (többnyire márciusi számában) évente közreadott „Receptor and Ion Channel Nomenclature” szupplementumában. Az élő szervezetek alapvető készségei közé tartozik a kommunikáció. A belső kommunikációs tevékenységek megvalósulhatnak elektromos és kémiai úton. A receptorok a kémiai típusú kommunikáció kiemelt jelentőségű makromolekuláris átkapcsolóhelyei. A receptorok rendelkeznek azzal a tulajdonsággal, hogy bizonyos kis molekulatömegű szerkezetcsoportokat megkülönböztető módon felismerjenek; a felismerés a kötés eseményében valósul meg. Valamennyi olyan kis molekulatömegű anyag, amelyet a receptor specifikusan, megkülönböztető módon köt, a receptor ligandja. Egy receptor-makromolekulának több specifikus kötő/felismerő helye lehet. Az a kötőhely, amelyhez a receptor endogén jelhordozó ligandja (neurotranszmitter, hormon, citokin, lokális mediátor, intracelluláris messenger stb.) kötődik, az a receptor primer vagy ortoszterikus kötőhelye, az összes többi specifikus kötőhelyre az alloszterikus kötőhely megnevezést alkalmazzuk. A receptor nemcsak specifikus kötőhely, hanem rendelkeznie kell a megkötött szerkezet által hordozott információ felismerésének, dekódolásának, valamint a jeltovábbításnak a készségével, amelynek révén változást kezdeményez az érintett sejt működésében. Egy receptor azáltal lehet egy belső jeltovábbítási láncolat tagja, hogy van endogén, jelhordozó ligandja; szűkebb értelemben tehát ez is beleértendő a receptor definíciójába. Tágabb értelemben receptornak tekinthetünk olyan makromolekulát is, amely rendelkezik a specifikus kötés és jeltovábbítás készségével, de jelenleg nem ismerjük megfelelő paraméterű endogén ligandját (például benzodiazepin-„receptor”, ryanodin„receptor”, dihydropyridin-„receptor”). A receptorokat nagycsaládokra (superfamily), családokra, a családokon belül típusokra és altípusokra osztjuk. •A hatóanyagok döntő többsége a célszervezetben (emlős, mikroba) makromolekuláris célpontokon fejti ki hatását/hatásait. •A hatóanyag célszervezetre kifejtett hatása lehet a makromolekulával történt kölcsönhatás közvetlen következménye, amikor is a hatás rövidebb időintervallumon belül realizálódik. Lehet a hatás a hatóanyag ismételt bevitele kapcsán a makromolekuláris célpontról indított, de lassabban realizálódó, komplex adaptív változások következménye. •A makromolekuláris célpont kémiailag többnyire protein, funkcionálisan pedig lehet receptor, enzim, ioncsatorna vagy transzportprotein. •A receptorok a kémiai jeltovábbítás átkapcsoló elemei a szervezetben. Rendelkezniük kell egy kémiai szerkezet felismerésének a készségével, amely a szelektív ligandkötésben realizálódik. Emellett a receptormolekulának jelképző tényezőként is kell működnie. •A receptorokat hagyományosan a jellemző endogén ligand alapján nevezik el, amelynek léte a szorosabb értelemben vett receptordefiníció egyik kritériuma; ritkábban az elnevezés alapja szintetikus ligand is lehet. 17

I. Általános gyógyszertan •A receptorok nagycsaládokba (superfamily) sorolása a lokalizáció, a szerkezeti felépítés és a jeltovábbítási mód alapján történik. •A plazmamembránban található receptorok az ioncsatorna-alkotó (ionotrop), a G-protein-kapcsolt és az enzimkapcsolt nagycsalád tagjai. A nagycsaládba sorolás alapja: a közös jelátviteli mód és/vagy azonos lokalizáció (2.2. táblázat; 2.12. ábra).

2. táblázat - 2.2. táblázat Receptor-nagycsaládok (super family) Jellemz ő

1. Ionotrop

2. G-protein- 3. Enzim kapcsolt 4. kapcsolt Sejtmagreceptor

tulajdons á gok

(ioncsatornaalkot ó )

Lokalizáció

sejtmembrán

sejtmembrán

Effektor

ioncsatorna

enzim ioncsatorna

Kapcsolat típusa

közvetlen

G-protein, egyéb

közvetlen

DNS-mediált

Példák

nAChR

mAChR

inzulin receptor

szteroid hormon-

GABAA

adrenerg receptorok

ANF-receptor

receptorok

sejtmembrán vagy enzim

sejtmag géntranszkripció

thyroidhormonreceptor

2.12. ábra. A receptor-nagycsaládok és jeltovábbítási módjaik sémája A következő nagycsaládok ismertek: •Ioncsatorna-alkotó (ionotrop) nagycsalád. •G-protein-kapcsolt nagycsalád. •Intrinsic enzimaktivitással rendelkező nagycsalád. Ezek a plazmamembránban helyezkednek el. Emellett elkülönítünk további nagycsaládokat is: •Egy jelenleg kevés tagot számláló valódi intracelluláris receptor nagycsaládot (ryanodin és inozitoltrisfoszfát-, IP3-receptor). •Egy jelentős tagszámú, sejtmagban lokalizált nagycsaládot. Az utóbbi esetben lehetséges egy átmeneti, citoplazmatikus receptorformáció is. •A G-protein-kapcsolt receptorok 7 transzmembrán hélixszel jellemzett ligandkötő egységből és egy funkcionálisan kapcsolódni képes heterotrimerikus (α, β, γ) egységből, a névadó G-proteinből állnak. •A 7 transzmembrán helixszel jellemzett receptorok jelátvitele végbemehet G-protein-kapcsolt úton, de ettől függetlenül is lehetséges jeltovábbítás (például arresztin mediálta internalizációs úton). 18

I. Általános gyógyszertan •A G-proteinek a heterogén szerkezetű α-alegység alapján αs, αq, α12,13, αi/o és αsens csoportba sorolhatók. •A receptoraktivációt követő, G-protein-kapcsolt jeltovábbítás történhet részint α-alegység, részint βγdimer útján. Az előbbi esetben ún. másodlagos kémiai jelhordozók (cAMP, prosztanoidok, IP3, DAG) képzése vagy a képzés gátlása a jelzés módja, az aktivált/gátolt enzim effektorok az adenilil-cikláz, a foszfolipáz A2 és C lehetnek. A βγ-alegység csatornamoduláció (K+, Ca++) útján továbbítja a jelet. •A 7 transzmembrán helixszel jellemzett receptor-nagycsalád a jelenleg ismert legnépesebb. Idetartozik a „muszkarinos” acetilkolin-receptor, a biogén amin receptorok (az 5-HT3 kivételével), a prosztanoid receptorok, a purinerg mediátorok, glutamát, aszpartát, GABA és glicin metabotrop receptorai és a legtöbb neuropeptid/peptidhormon receptora. •E receptor-nagycsalád tagjaira jellemző a homo- és heterodimerekbe, oligomerekbe rendeződés, valamint ún. receptormozaik kialakítása, esetlegesen más membránreceptor nagycsalád tagjainak bevonásával. •Az ionotrop receptorok négy transzmembrán hélixszel jellemzett alegységből épülnek fel. A csatornanyitási mechanizmus gyors jeltovábbítást biztosít. Jellemző képviselői a „nikotinos” acetilkolin-receptor, a glutamát, az aszpartát, valamint a GABA és a glicin ionotrop receptorai, az 5HT3 szerotonerg és a P2x purinerg receptor. •Az enzimkapcsolt receptorok „beépített” enzimaktivitással, legismertebb módon tirozin-kinázaktivitással, ritkábban guanilil-cikláz-aktivitással rendelkeznek, és szerkezetükre az 1 transzmembrán hélix jellemző. Az előbbi csoport tagjai az inzulin, számos növekedési faktor, citokinek, valamint a leptin receptora, az utóbbié az atrialis natriuretikus peptid receptora. •Az intracelluláris, citoplazmatikus receptorok nagycsaládja kevéssé feltárt, valószínűleg igen heterogén. Valójában a „sejtmagreceptor”-ként kategorizált receptorok is először a citoplazmában találkoznak ligandjaikkal. A jelentősebb ismert citoplazmatikus receptorok valamely sejtorganellum membránjának ligandvezérelt vagy ligandszenzitív ioncsatornái (például IP3-receptor, ryanodinreceptor). •A sejtmagreceptorok nagycsaládjába a szteroid- és a pajzsmirigyhormonok, valamint a D-vitamin és a retinoidok receptorai tartoznak. E receptorok a DNS-átíródást befolyásolják, így kulcsszerepük van a különböző funkciójú proteinek expressziójának szabályozásában. A családok elkülönítési alapja: az endogén ligandok alapján (acetilkolin, dopamin, adrenerg, szerotonin, tachykinin, opioid, prosztanoid stb.). A típusokba/altípusokba sorolás alapja: a jelátviteli mód különbségei, szerkezeti/alegység különbség(ek) és elkülönítő ligandkötési vagy lokalizációs sajátságok Előfordulhat olyan helyzet is, amikor ugyanazon receptorcsalád két típusa két különböző nagycsaládba tartozik (például az acetilkolin nikotinos és muszkarinos receptorai). Általános megjelölési elv, hogy ha egy endogén jelhordozónak ioncsatorna-alkotó és G-protein-kapcsolt receptora(i) is van(nak), akkor az előbbit ionotrop, utóbbit metabotrop receptoroknak nevezzük. Történetileg rögzült elnevezések (lásd nikotinos és muszkarinos acetilkolin-receptor) atavisztikusan színezik a nómenklatúrát.

Ioncsatorna-alkotó (ionotrop) plazmamembrán-receptorok A nagycsalád tagjai tételesen szerepelnek majd az ioncsatorna-szekcióban is, a ligandfüggő ioncsatorna csoportban. Az ionotrop receptorok a gyors jeltovábbítás eszközei, így elsődleges lokalizációjuk neuronalis, illetve a gyorsan kontraháló harántcsíkolt izom. Az idetartozó receptorok közül a nikotinos acetilkolin-receptor, az 5-HT3-receptor, a GABAA- és a glicinreceptor evolúciós rokonságban áll, így felépítésük is hasonló. Szerkezetileg ezek a receptorok alegységekből épülnek fel, leggyakrabban pentamerikus elrendeződésben. Az egyes alegységek négy transzmembrán helikális szegmentumot (TM1–4) tartalmaznak, amelyek közül a TM2 járul hozzá a pórus lumenének felépítéséhez (lásd 2.12. ábra a, 2.13. ábra a). 19

I. Általános gyógyszertan

2.13. ábra. Az egyes receptor-nagycsaládok általános molekuláris szerkezete Az előbbiektől és egymástól is eltérő szerkezetűek a glutamát ionotrop receptorai és a P2X receptor. A funkcionális ciklusok alapján a receptor–csatorna komplexek lehetnek nyugalmi, aktív (csatorna nyitott) és inaktív állapotban. A receptor primer kötőhelyén agonista típusú ligand (lásd később) kötődése olyan konformációváltozást indukál, amely a csatorna aktív, nyitott állapotát eredményezi. Egy ligandkötődési ciklushoz több nyitási ciklus is tartozhat. A receptorok alloszterikus kötőhelyein kötődő ligandok vagy a nyitási frekvencia, vagy a nyitvatartási idő, vagy egyéb paraméter változtatása útján modulálják a receptoraktiválás fő irányát. A receptor által alkotott ioncsatorna valódi blokkolói az ioncsatorna lumenében lévő kötőhely(ek)en kötődnek. Az ioncsatornák vagy nem szelektív, főleg monovalens kationra áteresztő pórusok, vagy Ca++-ot (is) áteresztők, illetve egy csatorna anionra (Cl–) átjárható (GABAA,C- és glicinreceptor). Nikotinos acetilkolin-receptor (nACh-R) A legrégebbi ismert ionotrop receptor.

20

I. Általános gyógyszertan Pentamerikus felépítése α- (10 izoforma), β- (4 izoforma), γ-, δ- és ε-alegységek homomerikus (α7) vagy heteromerikus elrendeződéséből adódik. Az acetilkolin-kötőhelyek dominánsan az α-alegység elemeiből szerveződnek, hozzájárulhatnak azonban a szomszédos alegység elemei is. A homomerek öt, a heteromerek tipikusan két kötőhelyet tartalmazhatnak. Lehetnek központi idegrendszeri és perifériás lokalizációjúak. Az előbbieket α-bungarotoxinra érzékeny, illetve inszenzitív altípusokra osztjuk, az utóbbiak lehetnek neuronalis (vegetatív ganglion) vagy harántcsíkolt izom véglemez altípusúak. 5-HT3-receptor A biogén aminok receptorai közül az egyetlen ionotrop receptortípus. Szerkezetileg ez a receptor mutatja a legnagyobb fokú homológiát a nikotinos acetilkolin-receptorral; hasonlóképpen az alkotott csatorna elsődlegesen monovalens kationokra, kisebb mértékben kalciumra átjárható. A receptor neuronalis lokalizációjú mind a központi idegrendszerben, mind a periférián. Farmakológiailag legnevezetesebb szerepe a daganatos betegségek kemoterápiájában alkalmazott szerek okozta hányinger-hányás mediációja. Ionotrop GABA- és glicinreceptorok GABA-receptorok. Az ionotrop GABA- (elsődlegesen a GABAA-), valamint a glicinreceptorok a gyors jelképzésű neuronalis gátlás legfontosabb szervezői a központi idegrendszerben. Ezek a receptorok kloridion-csatornát alkotnak; a csatorna nyitásával előidézett hiperpolarizáció a gátlás mechanizmusa. A GABAA-receptor elsősorban az előagyban és a felső agytörzsben, a glicin-R az alsó agytörzsben és a gerincvelőben fordul elő. A GABAA-receptor jellegzetes pentamerikus elrendezése α-alegységek (6 izoforma), háromféle β-, γ- és ρρ-, valamint egy-egy izoformában ismert δ-, π-, és θ- alegység kombinációjából adódik. Az előagyi–felső agytörzsi GABAA-receptor jellemző alegység-összetétele 2α1, 2β2, γ2. A GABACreceptor az ismert leglassabb aktivációs–inaktivációs kinetikájú ionotrop receptor; jellegzetes előfordulási helye a retina, de megtalálható az agyban is. A receptoralkotó alegységek között gyakoriak a ρ-izoformák, homo- vagy heterooligomerikus elrendezésben. A GABAA-receptor a primer kötőhely (agonistái a γ-aminovajsav és a GABA-analóg muscimol, antagonistája a bicucullin) mellett számos alloszterikus modulátor kötőhelyet tartalmaz. Ezek az egymástól is különböző lokalizációjú kötőhelyek a támadáspontjai számos ismert hatóanyagcsoportnak (benzodiazepineknek, barbiturátoknak, neuroszteroidoknak, számos általános anesztetikumnak, az etanolnak). Úgy tűnik, hogy több alloszterikus helyen mind agonista, mind antagonista, mind inverz agonista típusú ligandok (lásd 25. fejezet) kötődhetnek; ez a benzodiazepin kötőhely/receptor tekintetében a legalaposabban feltárt jelenség. Az agonisták pozitív modulátorok, azaz a GABA-erg transzmissziót serkentik, például a benzodiazepinek a csatornanyitási frekvencia, a barbiturátok a nyitvatartási idő fokozása útján. A pozitív modulátorok terápiásan szorongásoldó, szedatív, elalvást elősegítő, általános aneszteziát előidéző, antiepileptikus, centrális támadáspontú izomrelaxáns és – kevésbé kívánatos módon – anterográd amnéziát okozó hatást eredményezhetnek (lásd 22., 25., 26., 27. fejezet). A neuroszteroidok lehetséges kivételével egyik alloszterikus kötőhely esetén sem ismert olyan paraméterekkel bíró endogén ligand, amely felvetné egy élettani jeltovábbító láncolat meglétét. Nem egyértelműek az állásfoglalások a tekintetben, hogy a picrotoxin a Cl–-csatorna blokkolója vagy a receptorkomplex negatív modulátora-e. Glicinreceptorok A pentamerikus glicinreceptor négy izoformában ismert α-alegység és egyetlen izoforma β-alegység kombinációjából állhat össze. Lehetséges a csak α-alegységekből épülő homooligomer és a 3α2, 2β heterooligomerikus elrendezés is. A glicinreceptor primer kötőhelyének agonistái a glicin, a taurin és a β-alanin. A receptor ismert antagonistája a görcskeltő sztrichnin; bár a glicin- és sztrichninkötőhelyek kölcsönösen interaktívak vagy átfedőek (azaz egymást a kötésből leszorítják), nem tisztázott, hogy a ligandok kölcsönhatása valódi, kompetitív antagonizmus-e. A receptor alloszterikus, pozitív modulátorai a neuroszteroidok, az illékony általános anesztetikumok, a propofol és az etanol (lásd 27. fejezet). 21

I. Általános gyógyszertan Ionotrop glutamát/ receptorok (iGlu-R) Az agy és a gerincvelő izgató aminosavtranszmittereinek, a glutamátnak és az aszpartátnak ionotrop receptorai. Mivel a glutamát a domináns transzmitter, megjelöléskor csak ezt szokás feltüntetni. Az iGlu-receptorok szerkezetileg és alegységfelépítésükben közelebb állnak a 2TM alegységekből építkező, oligomerikus elrendezésű K+-csatorna-alcsoporthoz (lásd később), mint a 4TM alegységekből épülő, pentamerikus többi ionotrop receptorhoz. Az iGlu-receptorokat N-metil-D-aszpartát (NMDA), α-amino-3-hidroxi-5-metilizoxazol-4propionsav (AMPA) és kainát altípusba soroljuk; „orfan” státusú iGlu-receptor a δ1- és δ2-receptor. Az egyes altípusok a típusos aktiváló hatóanyag mellett különböznek alegységszerkezetükben, a kationpermeabilitási jellemzőkben és az aktiváció–inaktiváció kinetikai paramétereiben is. Valamennyi iGlu monovalens kationokat és Ca++-okat enged át; az NMDA-receptor permeabilitása Ca++ iránt nagy, az AMPA-receptoré kicsi. Az AMPA-receptor gyors, az NMDA relatíve lassú aktivációs–inaktivációs kinetikát mutat. NMDA-receptorok Az NMDA-receptor NR1-, 2A-D- és NR3A-alegységekből épülhet fel, oligomerikus elrendezésben. Az NMDA-receptor két aminosav-kötőhelyet tartalmaz, egyet a glutamát/aszpartát (primer kötőhely), a másikat a glicin számára; mindkét hely ligandkötése (agonista típusú liganddal) szükséges a receptoraktivációhoz. Nyugalmi membránpotenciálhoz közelálló feszültségeken a csatornát a lumenbe kötődő Mg++ blokkolja. Mivel a blokk depolarizációkor megszűnik, így az NMDA receptor– ioncsatorna együttes korlátozottan feszültségfüggőnek is tekinthető. A csatorna lumenébe kötődő, ismert blokkoló hatóanyagok a phencyclidin (PCP), a ketamin és a dizocilpin (MK-801). A receptor-makromolekulán számos moduláló kötőhely található, amelyen Zn++, H+, poliaminok, oxidáló és redukáló ágensek fejthetik ki hatásukat. Az NMDA-receptor gyakran extraszinaptikus elhelyezkedésű, aktivációjához excesszív vagy sajátos mintázatú szinaptikus aktivitás szükséges. A receptor plaszticitási, adaptív, indukción alapuló, valamint excitotoxikus jelenségek szerveződésének egyik központi eleme (29. fejezet). AMPA-receptorok Az oligomerikus elrendezésű AMPA-receptor lehetséges alegység-összetevői a GluR1–4 alegységek. A primer, glutamátkötőhely mellett a makromolekula, jelenlegi ismereteink szerint, egy alloszterikus kötőhelyet tartalmaz non-kompetitív inhibitorok (például GYKI 52466) számára és egy ettől különböző alloszterikus kötőhelyet a deszenzitizáció modulálására. Az AMPA-receptor gyakrabban fordul elő szinaptikus, mint extraszinaptikus relációban; ez az agyi és gerincvelői idegsejtek gyors excitatorikus kommunikációját bonyolító legjellemzőbb receptortípus. Kainátreceptorok. A kainátreceptorok élettani/kórtani szerepe kevésbé tisztázott, mint az NMDAés az AMPA-receptoroké. Szerkezetileg GluR5–7- és KA1,2-alegységekből épülhetnek fel. Purin P2X-receptor A hétféle (P2X1–7) altípus alegységeire jellemző az –intracelluláris N- és C-terminus, „konszenzus”-kötőhelyekkel különböző protein-kinázok számára, –két TM-régió, TM1 a csatornavezérlő, TM2 a pórusalkotó, –nagyméretű extracelluláris hurok, 10 konzervatív ciszteinnel, amelyek révén számos diszulfidhíd képződik, –a csatornavesztibulum közelében egy hidrofób H5-régió, amelyen Mg++, Ca++,Zn++, Cu++ és H+ fejthet ki moduláló hatást, 22

I. Általános gyógyszertan –egy ATP-kötőhely, amelyet valószínűleg az extracelluláris hurok TM1 és TM2 közeli részei alkotnak. Három alegység alkot egy feszített trimert; homomerikus elrendezés jellemző a P2X1–5,7 altípusokra de előfordulhatnak heteromerikus variánsok is (P2X2/3, P2X2/6, P2X4/6, P2X1/5). A receptornak az extracelluláris, transzmitter funkciójú ATP az endogén ligandja. A hétféle P2Xreceptor-altípus kationcsatonát alkot. Kiemelkedő a Ca++-permeabilitás a P2X1,3,4 esetén, jelentős a P2X2 altípusnál. Az egyes altípusok egymástól jelentősen eltérő deszenzitizációs tulajdonságokkal rendelkeznek. A P2X-receptorok jellemzően neuronális lokalizációjúak, de előfordulnak hámsejteken és osteoclastokon is. Jelentős mértékben részt vesznek a szenzoros jeltovábbításban. A P2X7 permanensen nyitott pórussá alakulhat, és sejtpusztulást okozhat.

G-protein-kapcsolt (7TM) receptorok Ez a jelenleg ismert legnépesebb receptor-nagycsalád. Idetartoznak az acetilkolin muszkarinos receptorai (mACh), az 5-HT3-receptor kivételével valamennyi biogén amin receptor, az izgató és gátló aminosav-transzmitterek metabotrop receptorai (mGlu, GABAB), a peptid mediátorok (neuropeptidek, peptidhormonok, lokális mediátorok) receptorainak legalább 90%-a, valamint az eikozanoidok és más lipid mediátorok receptorai és számos purinerg receptor (adenozin és P2Y). E receptorok funkcionális egységei a ligandkötő makromolekula, a jelátvitelt legjellemzőbben közvetítő heterotrimerikus (αβγ), guanil nukleotid kötő „G-protein” és az effektor egység, amely lehet másodlagos kémiai jelhordozót (second messenger) képző enzim vagy ioncsatorna. A ligandkötő makromolekula hét helikális transzmembrán régióval (7TM) jellemezhető, ez a második névadó (lásd 2.12. ábra b, 2.13. ábra b). A ligandkötő „zsebeket” a transzmembrán régiók alakítják ki, de hozzájárulhatnak az extracelluláris hurkok is. Nemcsak a zsebek, hanem a zsebek hozzáférhetősége is meghatározó az egyes receptor típusok-altípusok ligandkötési szelektivitásában. A G-protein-kötőhelyeket az intracelluláris Cterminális alalakítja ki, a harmadik citoplazmatikus hurok hozzájárulásával; az intracelluláris régiókban számos foszforilációs hely is található. A G-proteinek α-alegységei változatos szerkezetűek és funkciójúak, a βγ dimerek szerkezete konzervatív. Az α-alegységeket cholera (CTX) és pertussis (PTX) szenzitivitás, lokalizáció és funkció alapján öt családba soroljuk. Ezek a következők: •Az adenilil-cikláz-stimuláló αs-család (CTX-szenzitívek, tagjai az ubiquiter αs és a szaglóhámban található Golf). •A CTX-PTX inszenzitív αq-család, tagjai az ubiquiter αq, α11, 14, és a vérképző sejtekben található α15, 16. •A CTX- és PTX-inszenzitív, ubiquiter α12, 13-család. •Az αi-család (az αz kivételével valamennyi PTX-szenzitív), amelynek tagjai a főként neuronalis–glia– endokrin sejt lokalizációjú αo, αi1–i13 és a thrombocytákban található αz. •A CTX- és PTX-szenzitív, szenzoros α-alegység család (αrod és αgust ). A korábban egyedülállóként ismert jeltovábbítási séma szerint a ligandkötő egységre agonista kötésekor a korábban különálló, „nem elkötelezett” αβγ trimer (α-alegységen GDP) a receptorhoz kötődik, ahol is egy Mg++-függő GDP → GTP csere történik, amelyet követően az α(GTP) önállósul, és különböző effektorokhoz kötődve azokat aktiválja, míg a βγ dimer stacioner, passzív. Az αalegység intrinsic GTP-áz aktivitása visszaállítja az α(GDP) alaphelyzetet, amelyet követően ismét összeáll az „el nem kötelezett” állapotú αβγ trimer. Az α-alegység útján megvalósuló legismertebb 23

I. Általános gyógyszertan jeltovábbítási módok a serkentő és gátló kapcsolat az adenilil-cikláz enzimmel, illetve a stimulatív kapcsolat a foszfolipáz Cβ (PLC) és a foszfolipáz A2 (PLA) enzimmel; ezen esetekben a jeltovábbítás másodlagos kémiai jelhordozók (cAMP, inozitoltrisfoszfát – IP3, diacilglicerol – DAG, arachidonsavszármazékok) képzésével, illetve a képződés gátlásával történik. A jeltovábbítás közvetítője azonban a βγ-alegység is lehet; a két jeltovábbítási mód néhány példáját a 2.3. táblázat mutatja be. Kérdéses, hogy a K+-csatorna-aktiváció és a Ca++-csatorna-gátlás α-alegység vagy βγ dimer közvetítésével valósul-e meg, esetleg régió/funkció specifikus módon mindkét út lehetséges.

3. táblázat - 2.3. táblázat G-protein-mediált jeltovábbítási utak G-protein-alegység

Effektor

Receptor (példa)

αs

adenilil-cikláz-stimuláció

D1 dopamin, β1,2 adrenerg, melanokortin, EP2,4-prosztanoid

αi/o

adenilil-cikláz-gátlás

D2 dopamin, α2 m2ACh, GABAB, MOP, DOP, szomatosztatin

adrenerg,

KOP,

NOP,

K+ATP– ATP- és más K+- (?) α2 adrenerg, m2ACh, MOP, csatornák aktiválása DOP, KOP, NOP, GABAB, A1 adenozin 2+

L és N típusú Ca -csatornák (?) α2 adrenerg, m2ACh, gátlása GABAB, MOP, DOP, KOP, NOP, A1 adenozin αq/11

PLC-stimuláció

α1 adrenerg, m1,3ACh, EP1, FP, TP prosztanoid, angiotenzin, B1,2 bradykinin, neurotenzin, endothelin

βγ

K+ir-csatornák aktivációja

AT1 NT1,2

α2 adrenerg, m2ACh, GABAB, MOP, DOP, KOP, NOP, A1 adenozin ++

N, P/Q és R típusú Ca - α2 adrenerg, m2ACh, GABAB, csatornák gátlása MOP, DOP, KOP, NOP, A1 adenozin PLC-stimuláció foszfatidil-inozitol-3-kináz(PI-3-) stimuláció Ismeretlen

mitogénaktivált protein-kináz

AT1-angiotenzin, MOP, DOP, KOP, NOP (MAP-kináz) stimuláció

[Rövidítések – ACh: acetilkolin; DOP, KOP, NOP, MOP: δ-, κ-opioidreceptor, nociceptin- (ORL-1) receptor, μ-opioidreceptor] Látható, hogy egy receptor több G-protein-típushoz is kapcsolódhat (és viszont), illetve egy enzim effektor több másodlagos jelhordozót is képezhet. Ha tekintetbe vesszük azt is, hogy ugyanaz a másodlagos jelhordozó intracellulárisan több közvetítő molekulával (különböző protein-kinázok etc.) 24

I. Általános gyógyszertan is kölcsönhatásba léphet, könnyen belátható a lehetséges jeltovábbító láncolatok szerteágazósága. Bizonyos utak specificitását azonban egy dinamikus váz („wiring”) kiépülése biztosíthatja (lásd később); ez lehet egyszersmind számos plaszticitási, adaptív és egyszerű „tanulási” mechanizmus egyik alapja is. További komplexitást ad a 7TM-receptorok működésének, hogy a jeltovábbítás nemcsak G-proteinek útján, hanem egyéb módokon is szerveződhet. Szemléletileg talán helyesebb, ha a ligandkötő 7TM egységet úgy tekintjük, mint egy olyan makromolekulát, amelynek különböző (jellemzően agonista ligand indukált) konformációs állapotához más-más jelátviteli mód tartozik (2.14. ábra).

2.14. ábra. A hét transzmembrán helixszel jellemzett (7TM-) receptorok proteinjének konformációs állapotai és ezek funkcionális jellemzői Az ábra a nyugalmi, el nem kötelezett „referencia”-konformáció mellett a G-protein-kötést biztosító, foszforilációt lehetővé tévő, internalizációt előidéző és dimerizáló/oligomerizáló konformációs állapotok valószínűségi görbéit mutatja be. Az a terület, amelyet a referencia konformációs valószínűségi görbe más görbékkel átfed, a receptor konstitutív, spontán (azaz ligand nélküli) aktivitási állapota.

Intrinsic enzimaktivitású plazmamembrán-receptorok E nagycsaládba az inzulin, a leptin, növekedési faktorok, citokinek, számos onkogén-mitogén, valamint az atrialis natriureticus faktor receptora tartozik. Az intrinsic enzim kináz, legjellemzőbb módon tirozin-kináz aktivitású, ritkábban szerin- vagy treonin-kináz, míg az atrialis natriureticus faktor receptor integráns enzime a guanilil-cikláz. Ez utóbbi jeltovábbítása másodlagos kémiai jehordozó (cGMP) útján történik, a többi receptor a nagycsaládra jellemzően sajátos jelzési láncolattal rendelkezik (lásd 2.2. táblázat harmadik oszlop, 2.12. ábra c, 2.13. ábra c). A receptorok közös szerkezeti jellemzője, hogy a nagyméretű extra- (N-terminális) és intracelluláris (C-terminális) régiót egyetlen transzmembrán helix köti össze. Az inzulinreceptorban az extracelluláris polipeptidláncot diszulfidhíd köti a többi régióhoz, míg a növekedési faktor receptorokban a receptorprotein egyetlen összefüggő láncból áll. Az extracelluláris, hatóanyagkötő helyet tartalmazó régió összetétele nagy változatosságot mutat az egyes receptorok között. A receptoraktiváció első lépése a dimerizáció–oligomerizáció, amelyet jellemzően agonista ligand kötődése indukál, de kémiai keresztkötés is aktiváló hatású. A tirozin-kináz az inzulin- és növekedési 25

I. Általános gyógyszertan faktor receptoroknál az aktiváció előtt is a molekula integráns része, a citokinreceptoroknál viszont az aktivációt követően kapcsolódik a proteinlánc intracelluláris részéhez (2.15. ábra a).

2.15. ábra. A kinázkapcsolt receptorok működési sémája (Rövidítések – Grb2: growth factor receptorbound protein 2; Jak: Janus-kináz; MAP-kináz: mitogénaktivált protein-kináz; Mek: mitogenactivated extracellular signal-regulated kinase; Ras: rat sarcoma; Raf: receptor activated factor; SH2: Src homology 2; Stat: signal transduction and activation of transcription) Jelenleg két fő jeltovábbítási láncot ismerünk, a Ras/Raf/MAP kináz útvonalat és a Jak/Stat utat; az előbbi a növekedési faktorok és számos mitogén, az utóbbi a citokinek jellemző jeltovábbítási módja. Az előbbi út első lépéseként a dimerizációt követően az integráns tirozin-kináz autofoszforilálja az intracelluláris lánc tirozinjait, amelyek kötőhelyet alakítanak ki a számos SH2-domén [rövidítés az src-(onkogén)-homológia alapján] protein egyike, a Grb2 számára. Az SH2-domén proteinek közös jellemzője, hogy komplementer kötőzsebeket tartalmaznak a receptoron kialakított foszfotirozin formációk felismerésére. A kötött Grb2-t a receptor tirozin-kináza szintén foszforilálja, és a ledisszociált Grb2-foszfát aktiválja a Ras- (név a „rat sarcoma” alapján) egységet GDP/GTP cserével, mely utóbbi ezt követően Gprotein-szerűen vesz részt a jelzésben. Az aktivált Ras aktiválja a Raf egységet, ez egy szerin/treonin kináz lánc első tagja, amelyek mindegyike foszforilációval aktiválja a következő jeltovábbító elemet. A lánc utolsó tagja a MAP-kináz (mitogénaktivált protein-kináz), amely foszforilációval egy vagy több transzkripciós faktort aktivál, ez utóbbiak génexpresszió kezdeményezésével számos sejtválaszt (például sejtosztódás) indukálhatnak. A Jak/Stat útvonal első lépéseként a citoszolikus Janus-kinázok egyike kötődik a dimerizált receptorhoz, amelyet autofoszforiláció és a receptoron tirozinfoszforiláció követ (2.15. ábra b). A kialakított foszfotirozin kötőhelyhez a Stat (szignál transzducer és transzkripció aktivátor) protein kötődik, amely szintén az SH2-domén proteinek csoportjának egy tagja. A Stat foszforilálódik, ledisszociál, majd dimer képződése után a dimerizált egység transzkripciós folyamatot aktivál. Az intrinsic kináz aktivitású receptorok és a jeltovábbítási lánc elemei ígéretes célpontok gyulladásos folyamatok, immunológiai hátterű kórképek és malignus proliferatív folyamatok terápiáját szolgáló hatóanyagok kifejlesztésére.

Intracelluláris, citoplazmatikus receptorok Kevéssé feltárt, valószínűleg igen heterogén nagycsalád. Valójában a kortikoszteroid-receptorok, amelyeket hagyományosan a sejtmagreceptorok nagycsaládjába sorolunk, heat-shock proteinhez 26

I. Általános gyógyszertan (hsp), főként hsp90-hez kötődve a citoplazmában „találkoznak” először a plazmamembránon átjutó liganddal, majd a ligandkötődés után a hsp90-ről leváló együttes kerül a sejtmagba. A valós citoplazmatikus receptorok valamely sejtorganellum membránjában található ligandvezérelt vagy ligandszenzitív ioncsatornák. Ilyenek a ryanodinreceptorok (RyR) és az inozitoltrisfoszfát- (IP3-) receptorok, amelyek a kalcium intracelluláris raktárakból való felszabadulását szervezik. Szerepük lehet epileptiform jelenségek, malignus hyperthermia és hirtelen szívhalál bekövetkezésében. Emlősökön a RyR három, genetikusan is különböző izoformáját ismerjük. A RyR1 a domináns izoforma harántcsíkolt izmon, a RyR2 szívizmon, a RyR3 pedig ubiquiter. A mitokondriális ATPszenzitív K+-csatornák (mito KATP) szíven az ischaemiás prekondicionálásként ismert jelenség szervezésében játszhatnak szerepet.

Sejtmagreceptorok A szteroid hormonok, a pajzsmirigyhormon (T3), a D-vitamin és a retinoidok receptorai tartoznak a nagycsaládba. Az előző szekcióban említett módon a szteroid hormonok lipofil jellegük folytán szabadon belépnek a plazmamembránon, kötődnek receporaik ligandkötő doménjéhez, majd bejutnak a sejtmagba. A ligandkötő domén mellett jellemzően megtalálható a receptormolekulán a DNS „hormon-reszponzív elemét” kötő domén („cink-zsebek”) és a transzkripciót moduláló domén (lásd 2.12 ábra d, 2.13 ábra d, 2.16 ábra).

2.16. ábra. A szteroidhormon-receptor működési sémája (Rövidítés – hsp: heat shock protein) Az aktivált receptorok többnyire dimerizációt követően kötik a DNS-t, majd speciális gének transzkripciójának szabályozása (serkentése vagy gátlása) útján fejtik ki hatásukat. Példaként a glukokortikoidok gyulladásos folyamatokra kifejtett több támadáspontú hatásai közül az egyik a 27

I. Általános gyógyszertan ciklooxigenáz-2 expressziójának a gátlása, másrészt a lipokortin-expresszálás révén a foszfolipáz A2 gátlása. A mineralokortikoid aldoszteron rendelkezik olyan hatással is, amely nem sejtmagszinten szerveződik. A vese-gyűjtőcsatornában serkenti a preformált Na+-csatornák luminalis membránba helyeződését és sejtmagbeli támadásponttal fokozza a csatornaprotein expresszióját.

Ioncsatornák és vízpórusok (aquaporinok) A szekció anyaga a 2003-ban a Pharmacological Reviewsban megjelent „IUPHAR Compendium of Voltage-Gated Ion Channels” összefoglaló-sorozatra és a Sigma-RBI (sigma-aldrich.com/ cellsignaling) „Ion Channels” ismertetőjére (2004) épül. Az egyes csatornákra vonatkozó összefoglaló irodalmat alszekciók tartalmazzák. Az ioncsatornák farmakológiájának áttekintését a tankönyv jelen fejezetében, a nátriumcsatornák részletes farmakológiáját a Helyi érzéstelenítők, Antiaritmiás szerek és az Antiepileptikumok fejezetben, a kalciumcsatornákét a Vegetatív idegrendszer, A simaizom farmakológiája, az Antiaritmiás szerek és az Antihipertenzív szerek, a káliumcsatornákét pedig az Antiaritmiás szerek, Érsimaizomra ható szerek és az Oralis antidiabetikumok fejezetben/ szekcióban találja meg az olvasó. Jelen áttekintés az általános szerkezeti és működési elveket mutatja be, az egyes csatorna-makromolekulák szerkezetének specifikus helyeihez rendelve a különböző hatóanyagcsoportok hatását. Bővebben kerülnek tárgyalásra azok a szempontok, amelyek jelentősek lehetnek ugyan, de szűkebb értelemben nem tartoznak az egyes fejezetek anyagához, vagy ismertetésük ott nem lehetséges súlyuknak megfelelő módon. Az ioncsatornák alapvetően két nagycsaládba sorolhatók: •Ligandfüggő nagycsalád. •Feszültségfüggő nagycsalád. Kisebb önálló csoportokat alkotnak a következők: •A két transzmembrán (2TM) és négy transzmembrán (4TM) káliumcsatorna (lásd később). •A heterogén szerkezetű, lokalizációjú és működésű kloridion-csatornák. •Aquaporinok. Ligandfüggő ioncsatornák. A ligandfüggő ioncsatornák „Ioncsatorna-alkotó (ionotrop) receptorok” címszó alatt a megelőző szekcióban kerültek tárgyalásra. Feszültségfüggő ioncsatornák. A nagycsalád magját a nátrium- és a kalciumcsatornák alkotják, mind szerkezeti elv, mind valódi feszültségfüggés tekintetében, de jól besorolhatók a feszültségfüggő káliumcsatornák is. A közös szerkezeti jellemző a hat transzmembrán helikális (6TM) szegmensből álló domén, amelyből négy vagy összekapcsoltan, vagy tetramerikusan rendeződve adja a makromolekuláris együttes centrális alegységét (jellemzően az α-alegységet). Mind a feszültségszenzor helye és felépítése, mind a pórusalkotó TM szegmensek erősen konzervatívak (lásd később). A nagycsaládba sorolt „ciklikus nukleotid modulált” (CNG vagy HCN, lásd később) és „tranziens receptor potenciál”-lal jellemzett ioncsatornák (TRP, legismertebb képviselői az. ún. vanilloid receptorok, lásd később) feszültségfüggése kismértékű, de szerkezetükben némiképp hasonlóak a 6TM családhoz.

Nátriumcsatornák A nátriumcsatornák a leghagyományosabb, relatíve legegyszerűbb feszültségfüggő ioncsatornacsalád. A működésért alapvetően az α-alegység felelős, a β-alegységek a működési kinetikát modulálják. Az α-alegység négy (I–IV) homológ, 6TM helixet tatalmazó doménből áll (2.17. ábra).

28

I. Általános gyógyszertan

2.17. ábra. A feszültségfüggő nátriumcsatornák szerkezeti sémája, funkcionális és ligandkötő helyei (Rövidítések – LA: „helyi érzéstelenítő” kötőhely; P: pórus; a-ScTX: a-skorpiótoxinok kötőhelye; b-ScTX: b-skorpiótoxinok kötőhelye; TTX: tetrodotoxin-kötőhely; TX: neurotoxin-kötőhelyek; VS: feszültségérzékelő) Doménenként a 4. TM helix a feszültségszenzor, az 5 és 6 TM helixek a pórusalkotók, és közöttük található egy járulékos extracelluláris hurok, amely a csatornabemenetet szűkíti. A csatornaalegységen kötődő nevezetes toxinokat, farmakonokat, ezek kötődési helyeit a 2.17. ábra, illetve a 2.4. táblázat mutatja be.

4. táblázat - 2.4. táblázat A feszültségfüggő nátriumcsatornák ligandkötő helyei Kötőhely

Ligand

Domén

neurotoxin (TX) 1

tetrodotoxin (TTX), saxitoxin (I)S5-6, (II)S5-6, (blokkolók) (IV)S5-6

neurotoxin (TX) 2

veratridin, aktiválók)

neurotoxin (TX) 3

α-skorpiótoxinok, anemona (inaktivációlassítók)

neurotoxin (TX) 4

β-skorpiótoxinok (aktivációfokozók)

neurotoxin (TX) 5

brevetoxinok, ciguatoxinok (I)S6, (IV)S5 (serkentő modulátorok)

neurotoxin (TX) 6

δ-konotoxinok (inaktivációlassítók)

„helyi érzéstelenítő”

helyi érzéstelenítők, I. osztályú (I)S6, (III)S6, (IV)S6 antiaritmiás szerek, számos antiepileptikum (blokkolók)

akonitin

(III)S5-6,

(tartós (I)S6, (IV)S6 tengeri (I)S5-6, (IV)S3-4, (IV)S5-6 toxin (II)S1-2, (II)S3-4

ismeretlen

A feszültségfüggő ioncsatornák általános felosztási rendje az α-alegység szerint osztályoz. Az első jelzés az ionpermeabilitást (Na), a második a fő élettani szabályzó (voltage, NaV), a harmadik a génalcsaládot (mivel nátriumcsatornáknál jelenleg csak egyet ismerünk, így NaV1), a negyedik pedig az izoformákat adja meg. Ez utóbbiból Na+-csatornák esetében kilencet ismerünk, amelyek legalább 50%-os szekvenciaazonosságot mutatnak. A NaV1.1–3 és 1.7 egymással közeli filogenetikai rokonságban állnak, neuronokban fordulnak elő, és erősen tetrodotoxinszenzitívek. Hasonlóképpen magas a rokonsági fok a NaV1.5 és 1.8, 1.9 között, amelyek szívben és hátsó gyöki ganglionban találhatók, és 29

I. Általános gyógyszertan tetrodotoxinérzékenységük változó mértékű. A NaV1.4 izoforma a vázizomban, az 1.6 elsősorban a központi idegrendszerben fordul elő. A hagyományos nátriumcsatornákat depolarizáció aktiválja, működési ciklusuk nyugalmi („m”kapu zárt), aktív, áteresztő („m”-kapu nyitott) és inaktivált (inaktivációs, „h”-kapu zárt) (lásd Helyi érzéstelenítők fejezet). Akciós potenciál képzésében, vezetésében, inváziójában, valamint repetitív firing-ben játszanak szerepet. Az előbbiektől eltérő sajátságú a hiperpolarizációra aktiválódó nátriumcsatorna (Ih), amely valójában a ciklikus nukleotid modulált csatornák csoportjába (HCN) tartozik. A cAMP-szint növekedése serkentő irányba tolja el a csatornaáramot, amely közvetlen cAMP– csatorna kölcsönhatás, és nem csatornafoszforiláció következménye. Neuronalis pacemakereken található, nevezetes lokalizációja a sinoatrialis csomó, ahol a diastolés depolarizációt szervezi. β1adrenoceptor-agonisták cAMP-növekmény révén a pacemakeráramot serkentik (pozitív kronotropia), az m2ACh-receptorok agonistái (negatív kapcsolódás adenilil-ciklázzal) ellentétes hatásúak (negatív kronotropia). A feszültségfüggő nátriumcsatornák később ismertetendő, terápiásan kiemelkedően jelentős farmakológiai profiljai mellett egyre több kórállapotot ismerünk, ahol az eltérő genotípusú/fenotípusú csatornák adják a patomechanizmus egyik jelentős hátterét. Ilyenek a veleszületett vagy gyógyszerindukált hosszú QT-szindrómát kísérő arrhythtmiák (ahol káliumcsatorna genotípus/fenotípus-variáns is valószínű), valamint a neuropathiás fájdalmak (traumás neuropathia, diabeteses neuropathia, neuralgiák, migrénfajták, toxikus neuropathiák), ahol indukált fenotípuseltolódás adja az egyik fontos hátteret. Nem feszültségfüggő nátriumcsatornák a savérzékelő nátriumcsatornák (ASIC), amelyek bizonyos neuronokban találhatók, és a periférián a szöveti acidosis okozta fájdalom percepcióját szervezik, valamint az epithelialis nátriumcsatornák (ENaC), amelyek a vese-gyűjtőcsatornában, a légutakban és a distalis colonban lokalizálódnak. Szerepük a nátriumforgalom helyi szabályozása, de érintve lehetnek a cysticus fibrosis patomechanizmusában is. Az ASIC és ENaC populáció közös farmakológiai sajátsága, hogy a legtöbb idetartozó csatornát az aldoszteron szabályozta nátriumcsatorna (vese-gyűjtőcsatorna, lásd diuretikumok) blokkolója, az amilorid szintén blokkolja.

Kalciumcsatornák A kalciumcsatornák legnagyobb csoportját a feszültségfüggő csatornák képezik, de emellett ismerünk intracelluláris, ligandfüggő csatornákat (IP3- és ryanodinreceptorok, lásd az Intracelluláris receptorok részben) és raktárfüggő, Ca++-felszabadulás útján aktivált csatornákat (ICRAC) is. Felosztásuk alapja: •Elektrofiziológiai sajátságaik. •Inhibitorprofiljuk. Így elkülönítettek magas (HVA) (L, P/Q, N, R) és alacsony (LVA) (T) feszültséggel aktiválható csatornákat, amelyek közül az L-csatornák tartós (long-lasting), a T-csatornák átmeneti (tranziens) áramvezetéssel jellemezhetők. Az L-csatornák az ún. organikus csatornablokkolókkal (dihydropyridinek, fenilalkilaminok, benzothiazepinek) gátolhatók, míg a P/Q, N- és R-csatornák ezekre inszenzitívek, de ismertek specifikusan gátló toxinok. A dihidropiridinek, fenilalkilaminok és benzothiazepinek további szelektivitási tényezőit szöveti, membránpotenciál és dinamikus működési sajátságok határozzák meg (lásd a Vérnyomáscsökkentők és az Antianginás szerek fejezet). Az organikus csatornablokkolókkal foglalkozó későbbi fejezetek és a 2.5. táblázat adatainak összevetésekor felvetődhet, hogy ezek a hatóanyagok miért nem fejtenek ki jelentősebb hatást a vázizom működésére, noha receptoraik itt is megtalálhatók. A vázizom organikus kalciumcsatornablokkoló receptorainak szerkezete jelentősen eltér mind a szívizom, mind a simaizom hasonló receptoraitól, mint ahogy a plazmamembrán kalciumcsatornáinak a funkciója is jellemzően eltérő 30

I. Általános gyógyszertan a három izomtípuson. A szívizom excitáció–kontrakció folyamata erősen, a simaizomé jelentősen extracelluláris kalcium függő, a vázizmon azonban mérsékelten. Az utóbbi esetén jellemző a plazmamembrán folytatásaként működő T-csatornák és a szarkoplazmatikus retikulum szoros térbeli kapcsolata. E kapcsolatba épül bele az organikus csatornablokkoló receptor, leginkább feszültségszenzorként értelmezhető szerepben. Az L- és T-csatornák további felosztására előfordulási helyüket és funkciójukat használták (2.5. táblázat). Jelenleg ajánlott felosztásuk alapja – a feszültségfüggő nátriumcsatornákéval analóg módon – az α1-alegység.

5. táblázat - 2.5. táblázat A kalciumcsatornák felosztása, lokalizációja és funkciói Ca

Típus

Aktivációs feszültség

Inhibítor

Lokalizáció

Funkció

1.1

L

HVA

organikus blokkolók

vázizom

excitáció– kontrakció

1.2

L

HVA

organikus blokkolók

szívsimaizom,

V

és excitáció– kontrakció

idegsejt, integráció, szekretoros sejt hormonfelszabadítás 1.3

L

HVA

organikus blokkolók

1.4

L

HVA

? organikus retina blokkolók

transzmitterfelszabadítás

2.1

P/Q

HVA

ω-agatoxin IVA

idegvégződés, dendrit

transzmitterfelszabadítás

2.2

N

HVA

ω-conotoxin GVIA

idegvégződés, dendrit (periféria)

transzmitterfelszabadítás

2.3

R

HVA

SNX-482*

idegsejttest

repetitív firing

3.1

T

LVA

nem ismert

idegsejttest, dendrit, szív

repetitív firing, pacemaker

3.2

T

LVA

nem ismert

idegsejttest, dendrit, szív

repetitív firing, pacemaker

3.3

T

LVA

nem ismert

idegsejttest, dendrit, szív

repetitív firing, pacemaker

*

idegsejt, integráció, szekretoros sejt hormonfelszabadítás

tarantellatoxin-analóg

Jelenleg ugyanis három α1-gén-alcsaládot ismerünk, az elsődleges osztás CaV1–3, az alcsaládon belüli sorrend megközelítőleg a felfedezés időrendjét követi (lásd 2.5. táblázat); a csatorna felépítési sémáját a 2.18. ábra mutatja be.

31

I. Általános gyógyszertan 2.18. ábra. A feszültségfüggő Ca++-csatornák alegységszerkezete Szembetűnő az α1-alegység és a nátriumcsatorna hasonló egysége közötti analógia. Az ún. organikus kalciumcsatorna-blokkolók közül csak a fenilalkilaminok a valódi blokkolók, amelyek a nátriumcsatornák helyi érzéstelenítő kötőhelyének megfelelő kalciumcsatorna-szegmensen kötődnek. A dihidropiridinek alloszterikus modulátorok (mind a terápiásan jelentősebb gátlás, mind serkentő hatás lehetséges); a kötőhely részlegesen átfed a fenilalkilaminokéval, de nem a lumen felől. A benzothiazepinek is modulátorok, és egy harmadik, szintén részlegesen átfedő kötőhelyhez kapcsolódnak. Számos second messenger jelzési láncolat módosíthatja a kalciumcsatornák működését, mind serkentőleg, mind gátlólag. Ennek leggyakoribb módja a foszforiláció, amelynek példái az L típusú csatornák serkentése cAMP-függő protein-kináz útján (például szív), illetve a PKC általi szabályozás. Emellett azonban főként neuronalis, GV2. alcsaládbeli N és P/Q típusú csatornákat G-protein-kapcsolt (Gi/o) receptorok, így α2 adrenoceptorok, μ-, δ-, és κ-opioidreceptorok és nociceptin (ORL1, NOP), valamint GABAB és A1 adenozinreceptorok βγ-alegység direkt kapcsolódása útján gátolják (lásd 2. 3. táblázat). Ez a mechanizmus jelentős több transzmitter felszabadulásának szabályozásában. A gátlás a csatornaáram aktivációs kinetikájának megváltoztatásán alapul, és nagy depolarizációk esetén a gátló hatás megszűnik. Több sejtféleségen, így T-lymphocytákon, fibroblastokon és bizonyos daganatsejteken a proliferációt eredményező kezdeti eseménysor jelentős tényezője a raktárfüggő, Ca++-felszabadulás útján aktivált kalciumcsatornák (ICRAC) működése, amelyet K+-csatornák is szabályoznak (lásd később).

Káliumcsatornák Szerkezetileg a legheterogénebb és működésileg is a legszerteágazóbb kationcsatorna-csoport. A terápiás célú hatóanyag-fejlesztések látókörébe eddig elsősorban az akciós potenciál repolarizációs szakaszában szereplő feszültségfüggő csatornák és az ún. ATP-szenzitív K+-csatornák kerültek (lásd Antiarithmiás szerek, Vérnyomáscsökkentők fejezet), de a lehetőségek ennél lényegesen kiterjedtebbek (lásd később). Számos felosztási elvet alkalmaztak, a működési jellemzők, a pórusalkotó α-alegység szerkezete és ennek genomikai meghatározottsága (Human Genome Organization, HUGO) alapján. Alapvetően a következőket különítik el: •Feszültségfüggő (KV) csatorna. •Ca++-aktivált (KCa) csatorna. •Befelé egyenirányító (inward rectifier, Kir) csatorna. (Ezek valamennyien egypórusú, P1-csatornák). •Kétpórusú (2P, K2P) csatornák. A feszültségfüggő nátrium- és kalciumcsatornákkal rokon szerkezetűek a KV-csatornák és az alacsony és közepes konduktanciájú KCa-csatornák α-alegységei (6 TM régió, pórusformáló a TM5 és a TM6). A 6TM alegységek nem eleve összekapcsoltak, hanem tetramerikus elrendeződésben alakítják ki az egy közös pórust. Két transzmembrán helix (2TM) jellemzi az egyszerű befelé egyenirányítókat, a KATP Kir-csatornákat és a G-protein-kapcsolt Kir-csatornákat. C- és N-terminálisok citoplazmatikusak, tetramerek adják az egy közös pórust. 7TM csatorna a magas konduktanciájú KCa-csatorna (Slo), pórusalkotó a TM6 és TM7. A C-terminális intracelluláris, N-terminális extracelluláris, tetramerikus elrendeződés adja a közös pórust. A negyedik formánál 6TM/1P szegmens kapcsolódik 2TM/1P szegmenshez, és a 8TM/2P egységek dimerikus elrendeződése adja a működő csatornát. Végül a K2Pcsoportban két 2TM/1P kapcsolódik, és a 4TM/2P dimerizációja képezi a csatornaformációt. A káliumcsatornák jelenleg ajánlott felosztását, feltüntetve a hagyományos neveket is, az 2.6. táblázat tartalmazza. 32

I. Általános gyógyszertan

6. táblázat - 2.6. táblázat A káliumcsatornák felosztása α-alegység-szerkezet, alosztály, működés

K

xxx

kód

Hagyományos név

6TM, 1P Feszültségfüggő, K

V

– feszültségfüggő

KV 1.1–1.7

Shaker

– feszültségfüggő

KV 2.1–2.2

Shab

– feszültségfüggő

KV 3.1–3.4

Shaw

– feszültségfüggő

KV 4.1–4.3

Shal

– feszültségfüggő

KV 5.1

Silent

KV 6.1–6.3 KV 8.1 KV 9.1–9.3 – feszültségfüggő

– feszültségfüggő related) Kalciumaktivált, K

KV 10.1

EAG

KV 10.2

EAG2

KV 11.1–11.3

RG1–3

KV 12.1–12.3

ELK1–3

(KVLQT- KV 7.1–7.5

KCNQ1-5

Ca

– kalciumaktivált, konduktancia

alacsony KCa 2.1–2.3

SK1–3

– kalciumaktivált, konduktancia

közepes KCa 3.1

IKCA

magas KCa 1.1

Slo-1

7TM, 1P – kalciumaktivált, konduktancia

4.1

Slo-2 (Slack)

5.1

Slo-3

– befelé egyenirányító

Kir 1.1

ROMK1

– befelé egyenirányító

Kir 2.1–2.4

– befelé egyenirányító

Kir 3.1–3.4

– befelé egyenirányító

Kir 4.1–4.2, 5.1, 7.1

– befelé egyenirányító

Kir 6.1–6.2

ATP-szenzitív

K2P 1.1

TWIK-1

K2P 6.1

TWIK-2

K2P 2.1

TREK-1

K2P 10.1

TREK-2

K2P 3.1

TASK

K2P 5.1

TASK-2

2TM, 1P Befelé egyenirányító, K

4TM, 2P (K

2P

ir

G-protein-szabályozott

)

33

I. Általános gyógyszertan K2P 9.1

TASK-3

K2P 15.1

TASK-5

K2P 7.1

KCNK7

K2P 4.1

TRAAK

K2P 13.1

THIK-1

K2P 12.1

THIK-2

K2P 16.1

TALK-1

K2P 17.1

TALK-2

A moduláló β-alegységek szintén sokféle szerkezetűek, lokalizációjúak és működésűek lehetnek. Lehetnek egyszeres transzmembránproteinek [minK és minK-related (mirp) proteinek], intracelluláris proteinek, és egy nevezetes csoport tagjai, az ún. sulfonylurea-receptorok (SUR) a „nagy ATPkötő kazettás” transzportproteinekkel mutatnak felépítési rokonságot. Az ismert β-alegységeket és az azonosított partnercsatornákat a 2.7. táblázat mutatja be.

7. táblázat - 2.7. táblázat A káliumcsatornák moduláló β-alegységei β-alegység

Partnercsatorna

minK

KCNQ1, ERG1

mirpl

ERG1, KCNQ2, KCNQ3, Kv4.2

mirp2

KCNQ1, KCNQ4, Kv3.4

BK β1 – β4

Slo-1

Kv β1 – β3

Kv1.x

KCHIP1-3

Kv4.x

KCHAP

KV2.1, KV4.3

SUR1, SUR2

Kir6.1, 6.2

A feszültségfüggő káliumcsatornák az elektromos jeltovábbítás készségével is jellemzett szöveteken (izom, ideg) leginkább az akciós potenciál repolarizációjában játszott szerepükről nevezetesek. A kalciumaktivált káliumcsatornák feszültségfüggése változó mértékű, és szerepük eltérő elektromosan excitabilis, illetve más sejtféleségeken. Ideg- és izomsejteken szerepük az intracelluláris Ca++-szint kontrollja (excesszív értékek megakadályozása). T-nyiroksejteken, bizonyos daganatsejteken és fibroblastokon a tartós Ca++-áram a raktárfüggő, Ca+ + -felszabadulás aktiválta Ca++-csatornákon (ICRAC, lásd előző rész) proliferációt eredményez; az aktivációs kaszkád korai lépése az IP3→Ca++ felszabadulás. T-nyiroksejten (valószínűleg a többi proliferáló sejtfélén is) két káliumcsatorna-populáció is található, bármelyik aktiválása az elektromos hajtóerő révén kedvez a Ca++-belépésnek. Az egyik K+-populáció-szerkezet és inhibitorprofil alapján KV1.3-nak megfelelő, ez a nyugvó nyiroksejtek fázisos aktivációjában lehet jelentős. A Ca++-aktivált csatornák száma mitogén stimulus hatására drámaian megnövekszik, és ez a populáció lehet a proliferáció szempontjából jelentősebb. A befelé egyenirányító káliumcsatornák (Kir) elsősorban hiperpolarizációs feszültségtartományban működnek, depolarizált membrán mellett Mg++ és poliaminok zárva tartják. Nevüknek megfelelően aktivációjuk esetén több K+ áramlik intracelluláris irányba, mint kifelé; jelentős szerepük van a nyugalmi potenciál fenntartásában. Speciális jelentőségű a Kir-csoporton belül az ATP-szenzitív és a G-protein-aktivált káliumcsatorna-populáció. Az előbbieknél az intracelluláris ATP-szint növekedése gátolja az aktivációt, ezzel funkcionális kapcsolat létesül a sejtmetabolizmus és a membránpotenciál között. Szerepüket az inzulinszekrécióban és különböző simaizmok elernyedésében további fejezetek ismertetik. 34

I. Általános gyógyszertan Hypoxiás szívizmon szerepük érthető módon fokozott, és arhythmiák képződését segíthetik elő. Nem plazmamembránban, hanem mitokondriálisan lokalizált KATP-csatornák (mito-KATP) játszanak szerepet az ischaemiás prekondicionálás jelenségében, ahol rövidebb ischaemiás időszakok cardioprotectiv hatásúak lehetnek a hosszabb időtartamú ischaemiás insultusokkal szemben. Káliumcsatornák G-protein-aktivációja a kalciumcsatornák negatív modulációjával analóg szerveződésű és jelentőségű. Gi/o-kapcsolt receptorok (lásd korábban) βγ-alegység útján transzmitterek felszabadulását modulálják (gátlás); szíven az m2ACh-receptorok atrialis hatásai jelentős mértékben ezen az úton érvényesülnek. Velőshüvellyel rendelkező idegrostokon a fedett szakaszokon a káliumcsatornák funkcionálisan inaktívak, azonban demyelinisatiókor aktiválódásuk szerepet játszhat a neurológiai tünetek kialakulásában.

Ciklikus nukleotid aktivált csatornák Bár a csatornák feszültségfüggése mérsékelt, szerkezeti rokonság (6TM) alapján a feszültségfüggő csatornák közé tartoznak. Elsősorban monovalens kationokra permeabilisak; bár a csatornák kalciumra is átjárhatók, a Ca++ feszültségfüggő módon blokkoló is lehet. Két csoportra oszthatók, a ciklikus nukleotid függő (CNG) csatornákra és a hiperpolarizációra aktivált, cilikus nukleotid függő (HCN) csoportra. A CNG-csatornákat cGMP vagy cAMP csatornaproteinhez kötődése aktiválja; a szaglóhám neuronjaiban és a fotoreceptor-neuronokban fordulnak elő. A HCN-csatornák legismertebb képviselője a sinoatrialis csomó pacemakeráramát adó Ih-nátriumcsatorna (lásd ott).

Tranziens receptorpotenciállal jellemzett (TRP) csatornák Tágabb értelemben ez a receptorcsalád is a 6TM nagycsaládhoz tartozik, bár a transzmembrán régiók keverten hordozzák a bakteriális káliumcsatornákra (KcsA) és a hagyományos 6TM nagycsaládra jellemző szerkezeti elemeket. Három nagy (TRPC1–7, TRPV1–6 és TRPM1–8) és két kisebb (TRPP és TRPML) alcsaládra oszthatók. A TRP-csatornák általában nem-szelektív kationcsatornák. Kivétel a TRPM5, amely monovalens kation szelektív, a TRPV5, 6 ahol a Ca++-permeabilitás mintegy százszorosa a nátriuménak, és a TPRV1, amely bár kisebb mértékben, de szintén Ca++-preferenciát mutat. A legismertebb TRP receptor a VR-1 vanilloidreceptor (TRPV1). Ennek ismert aktivátora a vanilloid szerkezetű kapszaicin, lehetséges endogén ligandja a kannabinoid receptoragonista anandamid. A csatorna 43 ºC-nál magasabb hőre aktiválódik; az aktivációs áramot savas pH növeli, és az aktivációs hőmérsékletet intracelluláris foszfoinozitol-difoszfát is módosítja (gátlás). Ez a csatorna szerepet játszhat a fájdalom intenzitású hőérzékelésben és a gyulladás és egyéb szöveti károsodás okozta fájdalom szerveződésében.

Kloridion-csatornák Változatos szerkezetű, funkciójú és lokalizációjú csatornacsalád. A plazmamembránban található csatornák a szervezet ionháztartása egyensúlyának fenntartásában, a sejttérfogat szabályozásában, transepithelialis transzportfolyamatokban, valamint az izmok és az idegek excitációs folyamatainak szabályozásában játszanak szerepet. Az intracelluláris csatornáknak a sejtszervekbe irányuló anionos szubsztrátok transzportjában, a térfogat-szabályozásban és a kompartmentek savas pH-jának beállításában jelentős a szerepük. A csatornák öt alcsaládba sorolhatók: –Feszültségérzékeny csatornák (9 csoport). –Volumenregulált csatornák. –cAMP-regulált, cysticus fibrosis transzmembrán konduktancia szabályozó csatornák. –Kalciumaktivált csatornák. 35

I. Általános gyógyszertan –Maxi vagy magas konduktanciájú csatornák.

Vízpórusok (aquaporinok) Az aquaporinok a „major intrinsic protein” családként ismert csatornaalkotó proteinek közé tartoznak. Szerkezetükre jellemző a 6 TM helix, C- és N-terminális intracellulárisan. A TM2 és 3, illetve TM5 és 6 közötti hurkok, a bennük található igen konzervatív NPA-szekvenciával, alkotják a két „félpórust”, amelyek óraüveg-formációba összeállva alakítják ki a csatornát. Emlősökön 10 + 1 csatornát (AQP0–10) különítünk el. Az AQP0 a szemlencsében található, adhéziós szerepű, a cataracta patofiziológiájában érintett. A többi vagy vízcsatorna, vagy vízmolekulák mellett glicerint és egyéb kis molekulákat is átengedő pórus (3, 7, 9). Nevezetes a vesében található, ADHszabályozott AQP2 és a szekretoros epitheliumban (könnymirigy, nyálmirigy, verejtékmirigy, légút, cornea) lokalizálódó AQP5 (asthma, Sjögren-szindróma). Transzportproteinek Farmakológiai szempontból nevezetes transzportproteinek a vesében a proximalis tubulus szerves sav transzportere, a Na+,K+,2Cl–-kotranszporter (kacsdiuretikumok támadáspontja), a distalis tubulusban a Na+,Cl–-transzporter (ún. thiazid diuretikumok támadáspontja), az ubiquiter Na+-pumpa [Na+,K+ (Mg++)-aktivált ATP-áz] (szívglikozidok), valamint a gyomorban a protonpumpa (H+,K+-aktivált ATP-áz) (omeprazol). Neuronalis vonatkozású transzporterek a vezikuláris biogén amin transzporter (gátló reserpin), a biogén amin transzporterek („újrafelvétel”, uptake I) a plazmamembránban (gátló cocain, triciklusos antidepresszánsok, szelektív szerotonin-reuptake-inhibitorok), a nagy affinitású kolintranszporterek (gátló hemikolinium) és a glialis GABA- és glicintranszport. Metabolikus szempontból jelentősek a glukóztranszporterek és az aminosavtranszporterek. Enzimek Az enzimműködéseket befolyásoló hatóanyagok rendszerezett listáját a függelék (XVIII.) adja meg, itt csak néhány példát említek meg. Az antimikrobiális szerek jelentős része enziminhibitor vagy valamely mikrobiális enzim hamis szubsztrátja. Hatóanyagok célpontjául szolgáló neuralis vonatkozású enzimek a biogén amin szintetikus láncok enzimei, az aminosav-transzmitterek készleteit meghatározó enzimek, a kolin-észterázok, valamint a monoamino-oxidáz A és B. Farmakológiai „sikertörténetként” említhetők a ciklooxigenáz-inhibitorok, valamint az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok. A karboanhidráz enzim mind a vesében (bikarbonátreszorpció a proximalis tubulusban), mind a csarnokvíz és a liquor cerebrospinalis termelésében jelentős szerepet tölt be, és így inhibitorai számos kórállapot kezelésére alkalmazhatók.

A jeltovábbítás szupramolekuláris szerveződési formái A G-protein-kapcsolt receptorok, a másodlagos jelhordozók és intracelluláris kommunikációs partnereik kutatásának korai szakaszában is feltűnt az az ellentmondás, ami a jeltovábbítás lehetőségeinek szerteágazósága, az intracelluláris partnerek felkeresésének esetlegessége és a neuronalis jelzési láncolatok ismert hatékonysága és specificitása között fennállt. A lehetséges racionális magyarázatokhoz először a receptorkötési technikának és az értékelő eljárások precizitásának, majd a G-protein útján – helyesebben a 7TM receptorok által – megvalósított jeltovábbítást elemezni, mennyiségileg jellemezni képes eljárások kellő fejlesztésére volt szükség. A szupramolekuláris szerveződés jelenleg ismert formái a receptor dimerizáció/oligomerizáció, „receptormozaikok” kialakulása a plazmamembránban és kiépült, dinamikus jeltovábbítási váz intracellulárisan, beleértve a sejtmag irányába mutató kommunikációs utakat.

Receptor dimerizáció/oligomerizáció Limbird és munkatársai 1975/76 során a β-adrenoceptorok kötési kinetikáját elemezve ún. negatív kooperativitási jelenséget észleltek, amelynek egyik legkézenfekvőbb lehetséges magyarázata a dimer forma léte. Jelenleg olyan jelentős számú dimert/oligomert ismerünk (homo és hetero elrendezésben, lásd később), nemcsak 7TM receptorok ligandkötő egységei, hanem 7TM receptor–ionotrop receptor, 36

I. Általános gyógyszertan valamint 7TM receptor–intrinsic enzimaktivitású receptor között is, hogy joggal felvetődik, hogy nem ez-e az általános, funkcionális receptorszerveződési forma. A tirozin-kináz aktivitású receptoroknál már korábban ismert volt, hogy az aktiválás dimerizáció útján valósul meg. Emlékeztetőül, évtizedekig az uralkodó Dale–Eccles-szabály értelmében az „egy neuron–egy transzmitter” elvben hittünk, jelenlegi ismereteink szerint viszont a kotranszmissziós forma tűnik általánosnak. Mivel a jelenlegi géntechnológiai eljárások lehetővé tették, hogy „végtelenített” sejtvonalak stabil módon expresszáljanak jóformán tetszőlegesen választott receptorspeciest, felvetődött a műtermék lehetősége is, azaz hogy az afiziológiás feleslegben előállított receptorok jellemzője volna a dimerképződés. A jelenség azonban natív receptorpopuláción in situ is kimutatható, mind biokémiai/ morfológiai, mind funkcionális módon. Mivel a jelenséget legkiterjedtebben 7TM receptorok vonatkozásában tanulmányozták, a leírás is elsősorban ezekre vonatkozik. A kapcsolódási felszíneket a ligandkötő egység 5 és 6 TM helikális szegmense alakítja ki, ezeket köti össze a leghosszabb intracelluláris hurok, amely fokozott mobilitást biztosít; a kapcsolódás dinamikájában ritkábban részt vehet a C-terminális szegmens is. A dimerizáció/oligomerizáció lehet homológ, amikor is azonos receptortípus/altípus ligandkötő egységei kapcsolódnak, de képződhetnek heterodimerek/oligomerek is. A dimerizációt/ oligomerizációt jellemzően agonista ligand kapcsolódása indukálja a „társuló” receptorokon, de megtörténhet ligand kapcsolódása nélkül is. Nevezetesebb heterodimerek a GABAB1/GABAB2 komplex, a δ/μ és a δ/κ opioidreceptor dimer és a striatalis A2A adenozin/D2 dopamin- és mGlu5/D2 dopaminreceptor komplex. A komplexálás megváltoztathatja az egyes résztvevők ligandkötési affinitását és szelektivitási sorrendjét, valamint a jeltovábbítási sajátságokat, beleértve az internalizációt és új típusú G-protein felhasználását is (például Gz δ/μ opioidreceptor komplex esetén). GABAB-receptorok esetén a heteromerizáció kiemelt jelentőségét bizonyítja, hogy míg a GABAB1 és GABAB2 monomerek nem kapcsolódnak funkcionálisan (G-protein-közvetítéssel) a K+ircsatornákhoz (aktiváció), Ca++-csatornákhoz és adenilil-ciklázhoz (gátlás), addig a heterodimerek funkcionálisan kapcsolttá válnak. Ebből következik, hogy valószínűleg a dimer az uralkodó, natív GABAB-receptorforma. Továbbá az antiepileptikus hatású gabapentin hatásmechanizmusára korábban csak bizonytalan magyarázatok adódtak; bebizonyosodott azonban, hogy a szer a heteromerikus GABABreceptorkomplexek szelektív agonistája. E mechanizmus jó morfológiai háttere a GABAB1- és GABAB2-receptorok ismert ko-lokalizációja agykérgi neuronok dendrittüskéin. Az antagonisztikus működésű A2A/D2 és mGlu5/D2 dimer (az A2A és az mGlu5 receptor a D2-receptor modulációja tekintetében szinergisztikus) eltérő módon szabályozza a dorsalis striopallidalis GABA-erg neuronok és a striatumból a ventralis pallidalis régióba vetülő GABA-erg neuronok működését. Ez az ismeret új utakat nyithat az atípusos neuroleptikumok új generációjának tervezésében. Receptormozaik A mozaik az oligomerikus receptorkomplexek magasabb rendű szerveződési formája a plazmamembránban. A receptoregyüttes kialakulását, majd a formáció rögzülését ún. adapter proteinek segíthetik elő a szinaptikus membrán környezetében. A mozaik egy integráló egység, amelyben nemcsak 7TM receptor mono-, di- és oligomerek, hanem ionotrop receptorok és intrinsic enzimaktivitású receptorok is találhatók, egymás működését programozottan befolyásoló együttesben. A mozaikoknak az intracelluláris tér felé történő kommunikációját egy kiépült váz („scaffold”) teszi rendezetté (lásd később). A mozaikok kezdeti, átmeneti stabilizálása lehet a rövid távú memória szerveződési alapja, amely egy adott mintázatú bemeneti információhoz kiemelt szinaptikus mintázatot rendel. Intracelluláris jeltovábbítási váz A mozaikok kommunikációját az intracelluláris tér felé egy dinamikus váz rendezi (vázképző, „scaffolding” és horgonyzó, „anchoring” proteinek révén), amelynek mentén a másodlagos 37

I. Általános gyógyszertan jelhordozók irányítottan felkereshetik partnermolekuláikat, enzimek szubsztrátjaikat. Ez biztosítja a korai célsejtválasz gyors, hatékony és specifikus lezajlását, amely szabad diffúziós rendszerben nem jöhetne létre hasonló módon. Ugyanez a vázrendszer irányítja hosszabb távú működések kiépülését is, amilyenek az adaptív jelenségek és a hosszú távú memória. Ezekhez az szükséges, hogy az intracelluláris jelzések továbbvezetődjenek a sejtmag felé, és ott transzkripciós folyamatokat aktiváljanak. A c-fos gén által kódolt indukálható transzkripciós faktor, a c-Fos expresszióját konstitutív transzkripciós faktorok, úgy mint CREB (cAMP response element binding protein) és TCF/Elk-1 protein (ternary complex factor/Elk-1) szabályozzák. Foszforilációt követően a CREB és a TCF/ Elk-1 a c-fos promoter szabályozó elemeihez kötődve aktiválja az átírást. Régebbi álláspont szerint a CREB-et elsősorban a PKA (protein-kináz A), a TCF/Elk-1-et a MAPK (mitogén aktivált protein-kináz, aktivációs út PKC vagy CaMK) foszforilálja. Úgy tűnik azonban, hogy a CREB és a MAPK aktivációját konvergens módon mind a cAMP/PKA, mind a PLC/PKC-CaMK (Ca++/ calmodulindependens protein-kinázok) jeltovábbítási vonal elemei elvégezhetik. További interaktív út lehet a nem receptoriális tirozin-kináz Src 7TM receptorok általi aktivációja, G-protein-független módon.

Adaptív mechanizmusok: ismételt hatóanyag-bevitel kapcsán észlelhető jelenségek Ismételt, illetve folyamatos hatóanyag-bevitelkor megváltozhat a biológiai rendszer válaszkészsége az adagolt farmakon iránt. Ha a válaszkészség csökkenő tendenciájú, akkor a jelenséget a legáltalánosabban toleranciának nevezzük; ha ez rövid idő alatt létrejön, akkor a tachyphylaxia vagy akut tolerancia kifejezés használható. Kissé pontatlanul bár, de szinonimaként alkalmazzák még a refrakterré válás, a rezisztencia és a deszenzitizáció kifejezést is. A rezisztencia kifejezés használatát elsősorban antimikrobiális és daganatellenes terápia kapcsán javasoljuk; ennek szerveződési módjai speciálisak, és így ezzel a megfelelő fejezetek foglalkoznak. A „refrakterré válás” kifejezést csak általános szóhasználat szintjén tartjuk elfogadhatónak. A „deszenzitizáció”, különösen, ha hozzátesszük a „receptoriális” jelzőt, már a mechanizmusra is utal, míg a többi megjelölés nem tartalmaz információt a mechanizmust illetően. A válaszkészség változása (csökkenése, ritkábban növekedése) hátterében lehet farmakokinetikai vagy farmakodinámiai tényező. Mindkét mechanizmuscsoport valójában adaptív jellegű, azaz a szervezetnek a farmakológiai beavatkozással kapcsolatos alkalmazkodása. Nem farmakodinámiai hátterű hatáscsökkenéshez vezet a farmakonok ismételt vagy tartós bevitelekor jelentkező fokozott metabolikus degradáció; részmechanizmusként ez is szerepel a barbiturát-, illetve etanoltoleranciában. Farmakodinámiai okokra vezethetők vissza a receptoriális szintű adaptív változások (affinitásváltozás, jelátviteli hatékonyság változása, receptorszám-változás), az esetleges mediátorkészletek kimerülése és az élettani adaptív mechanizmusok. A receptordeszenzitizációnak az a módja, mikor az agonista affinitása a receptoron csökken, viszonylag ritka, de ismert. Gyakoribb a receptordeszenzitizáció korai szakaszában az agonistakötődés és az effektorrendszer működésének „szétkapcsolása” mind ioncsatorna-alkotó, mind G-protein-kapcsolt receptoron. A receptoriális deszenzitizáció következő fázisa a receptorszám csökkenése. Ennek korai szakaszában a receptor még a sejtmembránban van, de ligand számára nem elérhető; a későbbiekben a receptorok bizonyos hányada bekerül a sejt belsejébe, azaz internalizálódik. A receptoriális működés csökkenésével járó adaptív jelenséget szokás a receptor down-regulációjaként is jelölni; van olyan állásfoglalás is, hogy ezt helyesebb azon esetekre alkalmazni, ahol az elérhető receptorkészlet csökken. A receptoriális tolerancia minden részjelenségében kulcsszerepet játszik a receptorprotein foszforilációja; erre receptoronként megvannak a jellemző foszforilációs helyek és a sejtekben a különböző specificitású foszforiláló enzimek. Ha egy receptoragonistával kiváltott tolerancia hatóanyag/receptor specifikus, homológ regulációról (homológ tolerancia) beszélünk, ha kiterjed más receptorra is, heterológ vagy keresztregulációról beszélünk. 38

I. Általános gyógyszertan Nemcsak a receptorszám csökkenése, hanem növekedése is előidézhető farmakológiailag. Óvatos általánosítással állítható, hogy tartós expozíció receptorantagonistával a receptorszám növekedéséhez (up-reguláció) vezet. Valószínűsíthető, hogy receptorokról indított homológ és keresztregulációs folyamatok több farmakon hatásában játszhatnak döntő szerepet, mint azt jelenleg sejtjük. Ismert példaként említhetjük a biogén amin reuptake-gátló típusú antidepresszánsokat. Antidepresszív hatásuk nem vezethető le közvetlenül akut hatásukból, és nem is azonnal, hanem bizonyos kezelési idő után válnak hatékonnyá. A hatékonyság megjelenésével azonos időállandójú a központi idegrendszeri α2- és β-adrenoceptorok downregulációja. Típusos, magas potenciájú neuroleptikumkezelés kapcsán fellépő ún. késői extrapyramidalis tünet a tardív dyskinesia, amelynek hátterében a D2 típusú dopaminreceptorok régióspecifikus up-regulációja áll. A mediátorkészletek kimerülése lehet az oka például a rövid intervallumonként ismételt, biogén amin felszabadító indirekt szimpatomimetikumok hatáscsökkenésének. Élettani adaptív mechanizmusok. Minden hatóanyag-bevitel a primer válasz mellett helyreállító, homeosztatikus folyamatokat is elindít a szervezetben. Valójában a receptoriális szintű regulációs események is homeosztatikus jellegűek, az „élettani” jelzőt azokra a folyamatokra alkalmazzuk, ahol ezek a homeosztatikus működések összetettebbek, és a reguláció szintje „távolabb” esik a kiváltó beavatkozástól. Tolerancia és fizikai dependencia. Gyakran együtt járó, de nem azonos lényegű jelenségek. Általános közelítésben egy farmakonhoz fizikai dependencia akkor alakul ki, ha a szervezet egy tartós gyógyszerjelenlét alatt olyan adaptív mechanizmusokat épít ki, amelyek a gyógyszer jelenlétét „feltételezve” (mintegy beépítve) biztosítják az érintett rendszerek normális élettani paraméterű működését. Gyógyszerelvonáskor vagy gyógyszer-antagonista alkalmazásakor ezért az adaptív mechanizmus jellegétől függően vagy túlműködési, vagy hiánytünetek lépnek fel az érintett rendszerekben (lásd Kábítószerabúzus című fejezet). Végül egy, az említett kategóriákba rosszul illeszthető, de farmakológiailag fontos jelenséget említenék. Enziminhibitorok tartós alkalmazásakor a gátolt enzim endogén szubsztrátjának átalakulása eltolódhat más enzimatikus irányokba, és így olyan produktum(ok) jelenhet(nek) meg nagyobb mennyiségben, amely(ek) terápiásan kedvező vagy kedvezőtlen hatást fejt(enek) ki. Tartós angiotenzinkonvertáló enzim inhibitor terápia kapcsán (lásd A szív és az érrendszer gyógyszertana című fejezetet) bizonyos érterületeken (például koszorúserek) az angiotenzin (1–7) fokozott mennyiségben keletkezhet, és ez értágító hatása révén kedvező irányba szélesíti az antihipertenzív spektrumot.

A hatóanyagok lehetséges szelektivitási tényezői A racionális hatóanyag-tervezés és a biztonságos farmakoterápia alapvető tényezője a hatóanyagok szelektivitásának mértéke, azaz a kívánt terápiás hatás eléréséhez, illetve a nemkívánatos hatások megjelenéséhez rendelhető hatóanyag-koncentrációk/dózisok aránya. A szelektivitást biztosíthatják egyrészt farmakodinámiai, másrészt farmakokinetikai mechanizmusok. A farmakodinámiai hátterű legnagyobb szelektivitást az antimikrobiális kemoterapeutikumok néhány csoportjában tapasztalhatjuk. Ez azon alapulhat, hogy a makromolekuláris célpontul szolgáló mikrobiális alkotóelem (például a sejtfalszintézis elemei) nem található meg a „gazdaszervezetben”, vagy egy mikrobiális makromolekula hatóanyag-kötési paraméterei 3-4 nagyságrendű eltérést mutatnak a hasonló funkciójú, emlősállatbeli makromolekulához képest (például dihidrofólsavreduktáz enzim). Ha a makromolekuláris célpont az emlősszervezetben van (ez a gyakoribb alaphelyzet), akkor a kívánt szelektivitást a következő farmakodinámiai tényezők biztosíthatják: •Választhatunk hatóanyag-fejlesztés célpontjául olyan makromolekulát, amelynek expressziója élettani körülmények között igen alacsony szintű, de az expresszió kórfolyamat-specifikus módon 39

I. Általános gyógyszertan fokozódhat (indukció). Példái a ciklooxigenáz-2 (COX-2), az „indukálható” NO-szintáz és a bradykinin B1 típusú receptora. Lehetséges olyan kórfolyamat is, amelynek kapcsán egy funkcionális makromolekula vonatkozásában fenotípuseltolódás történik (Na+-csatorna-protein, K+-csatornaprotein), és ezek lehetnek hatóanyagok célpontjai (neuropathiás fájdalom, arhythmiák bizonyos típusai). •Ha a makromolekula receptor, és fenti szelektivitási mechanizmus nem adódik, a hatóanyag receptorspecificitása, receptorosztály-, típus- és altípusszelektivitása lehet differenciáló tényező. További lehetséges szelektivitási faktor egy agonista ligand parciális vagy teljes agonista hatásjellege. A korábbi szekcióban levezetett összefüggések alapján egy parciális agonista hatása annak is a függvénye, hogy egy adott funkció tekintetében milyen a „spare receptor” készlet. Nagy spare receptor hányad esetén egy parciális agonista is lehet teljes hatékonyságú agonista, míg csekély vagy nem létező spare receptor készlettel jellemzett funkcióban antagonistaként viselkedik (lásd 2.7. ábra). •Ha a makromolekula enzim vagy transzportprotein, a hatóanyag szelektivitása függvénye részint annak, hogy a különböző izoformákhoz milyen mértékben kötődik, illetve a célpontmakromolekula szubsztrátszelektivitása milyen mértékű (például angiotenzinkonvertáló enzim széles szubsztrátskálája, többszubsztrátú biogén amin transzporterek). •A hatóanyag-fejlesztés során a szelektivitási tényező felmérését egy humán makromolekuláris célpont csomagon (50–200 célpont) elvégzett szűrővizsgálat szolgálja. Még e kiterjesztett szűrővizsgálat mellett is lehetséges, hogy bizonyos kis előfordulási valószínűségű nemkívánatos hatásokat csak a gyakorlati alkalmazás során, nagyobb betegpopuláción gyűjtött adatok alapján ismerhetünk fel. Az előzetes felismerési arányt javíthatja a teljesített humán genom program után indított humán proteom program előrehaladása. Az azonosított és rendszerezett funkcionális proteinszerkezetek ismeretében a fejlesztésre szánt hatóanyagokra modellezhető lesz a lehetséges „kis affinitású, de specifikus kötőhelyek” csaknem teljes listája. •A farmakokinetikai és/vagy metabolizációs mechanizmusú szelektivitás szerkezeti feltételei viszonylag egyszerűen biztosíthatók, de az alkalmazási terület korlátozott. Egyszerű szerkezeti módosítással elérhető az, hogy egy hatóanyag ne penetráljon a vér-agy gáton, így hatásai a perifériára korlátozódjanak. Példái a nem penetráló kolin-észteráz-inhibitorok, muszkarinos és nikotinos acetilkolin-receptor-antagonisták, valamint az l-DOPA kombinációja perifériás DOPAdekarboxiláz inhibitorral. Irodalom Agnati, L. F., Ferré, S., Luis, C., Franco, R., Fuxe, K.: Molecular mechanisms and therapeutical implications of intramembrane receptor/receptor interactions among heptahelical receptors with examples from the striopallidal GABA neurons. Pharmacol. Rev. 55:509–550, 2003. Arunlakshana, O., Schild, H., O.: Some quantitative uses of drug antagonists. Br. J. Pharmacol. 14:48– 58, 1959. Cheng, Y. C., Prusoff, W., H.: Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (I50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol. 22:3099–3108, 1973. Furchgott, R. F., Bursztyn, P.: Comparison of dissociation constants and of relative efficacies of selected agonists acting on parasympathetic receptors. Annals N. Y. Acad. Sci. 144:882–899, 1967. Ion channels (2004–2005) www.sigma-aldrich.com/cellsignaling Kenakin, T., Onaran, O.: The ligand paradox between affinity and efficacy: can you be there and not make a difference? Trends in Pharmacol. Sci. 23:275–280, 2002. Leff, P., Prentice, D. J., Giles, H. et al: Estimation of agonist affinity and efficacy by direct, operational model-fitting. J. Pharmacol. Methods 23: 225–237, 1990. Pharmacological Reviews (2003) 55:575–596 (http://www.iuphar-db.org/iuphar-ic/) 40

I. Általános gyógyszertan Ross, E. M., Kenakin, T. P.: Pharmacodynamics. Mechanisms of drug action and the relationship between drug concentration and effect. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E. (eds.): Goodman & Gilman’s „The pharmacological basis of therapeutics” Consulting. 10th Ed. Chapter 2, pp. 31–43. Goodman Gilman A., McGraw-Hill, New York, 2001. Stephenson, R. P.: A modification of receptor theory. Br. J. Pharmacol. 11:379–393, 1956. Tallarida, R. J., Jacob, L.: The dose-response relation in pharmacology. Springer, New York, 1979. Terstappen, G., C., Reggiani, A.: In silico research in drug discovery. Trends in Pharmacol. Sci. 22: 23–26, 2001. The Sigma-RBI handbook of receptor classification and signal transduction. 4th Ed. Watling K. J., Sigma-RBI, Natick, USA, 2001. www.sigma-aldrich.com

3. A gyógyszerek sorsa a szervezetben. Farmakokinetika Magyar Kálmán, Tóthfalusi László A gyógyszerhatás létrejöttéhez a gyógyszernek el kell jutnia a célszervhez, hogy ott megfelelő koncentrációt érjen el. A farmakológiai hatás időbeni lefutása általában párhuzamos a célszerv gyógyszer-koncentrációjának változásával. Csak kivételesen fordul elő néhány irreverzibilis hatású vegyületnél, hogy a hatás akkor is fennmarad, amikor a gyógyszer koncentrációja akár nullára csökken a célszervben. Ilyenkor a molekula találkozása a receptorával olyan irreverzibilis változást hoz létre, amely a molekula eltávozása után is megmarad („hit and run” effektus). Ez a fejezet a gyógyszerek felszívódásának, eloszlásának, metabolizmusának, kötődésének és kiürülésének törvényszerűségeivel foglalkozik.

A gyógyszerek felszívódása A gyógyszerek általában nem az alkalmazás helyén fejtik ki hatásukat. Ahhoz, hogy eljussanak a célszervhez, először be kell jutniuk a véráramba. A gyógyszermolekulák azonban nem is az érrendszeren belül hatnak. El kell hagyniuk az érpályát ahhoz, hogy a sejtközötti (extracelluláris) vagy a sejten belüli (intracelluláris) térbe, vagyis a hatás helyére jussanak. Az alkalmazás helyéről a vérbe jutás folyamatát felszívódásnak, a vérből a hatás helyére (szövetekbe) való transzportot eloszlásnak nevezzük. A felszívódás és az eloszlás során a gyógyszermolekuláknak biológiai barriereken, membránokon kell átjutni.

A biológiai membránok felépítése, tulajdonságai A biológiai membrán mozaik felépítésű, bimolekuláris lipoid rétegből áll, amely nem tekinthető merev struktúrának, inkább folyadék konzisztenciájú (3.1. ábra). A lipoidrétegben a membránt átérő fehérjék (gliko- és lipoprotein-elemek) is megtalálhatók, amelyek a membrán mindkét oldalán poláros csoportokat is tartalmaznak. A membrán gyors strukturális átrendeződésre képes. A fehérjeelemek mintegy úsznak a membránban, és geometriai struktúrájukat úgy változtathatják, hogy akár pórusok vagy csatornák alakulnak ki köztük vagy bennük. A pórusokon keresztül a vízoldékony kis molekulák, a csatornákon át a nagyobb molekulatömegű vízoldékony anyagok és ionok is bejuthatnak a sejt belsejébe. A membránok, túlnyomóan lipoid összetételüknél fogva, a lipoidoldékony molekulák számára nem jelentenek akadályt. A sejtmembrán a barrier funkción túl mintegy vázat képez ahhoz, hogy rajta vagy benne receptormolekulák és enzimek helyezkedjenek el.

41

I. Általános gyógyszertan

3.1. ábra. A sejtmembrán mozaikmodellje (Sci. Am. 253:104, 1985)

A gyógyszermolekulák fizikokémiai tulajdonságai és a pH hatása a felszívódásra A gyógyszerek átjutását a membránokon – a membránok túlnyomóan lipoid felépítéséből adódóan – a lipoid-víz közötti megoszlásuk határozza meg. Ennek jellemzője a megoszlási hányados, ami azt mutatja, hogy egy vegyület milyen arányban oszlik meg a két fázis között, ahol az organikus fázis a membránt, a vizes puffer (pH 7,4) pedig a plazmát reprezentálja. Ha növeljük a molekula polaritását – akár úgy, hogy növeljük ionizációjának a mértékét, akár úgy, hogy karboxil-, hidroxil- vagy aminocsoportokat viszünk rá – csökkenteni tudjuk a lipoid-víz megoszlási hányadost. Visszaszorítva az ionizációt vagy apoláros csoportokat víve a molekulára (butil-, fenil-) ugyanakkor növelhetjük a vegyület megoszlási hányadosát. A gyógyszerek általában szerves elektrolitok (zömmel gyenge bázisok), amelyek vizes közegben, a szervezet pH-ján csak részben disszociálnak. Az ionizáció mértéke befolyásolja a gyógyszerek lipoid-víz megoszlási hányadosát és ezzel átjutásukat is a membránokon, hiszen csak a gyógyszerek lipoidoldékony, nem ionizált frakciója számára szabadon átjárható a membrán. Hogy egy adott gyógyszermennyiség milyen hányada ionizált, illetve nem ionizált, azt a vegyület disszociációs konstansa (Kd) és annak a közegnek a pH-ja határozza meg, amelyben a gyógyszer oldva van. A pH és a Kd összefüggését savanyú és bázikus vegyületek esetén a Henderson–Hasselbalch-féle egyenletek mutatják.

(3.1)

(3.2) ahol: pKd = a disszociációs konstans negatív logaritmusa (–lgKd), [C]= koncentráció. Ha egy vegyület esetében a pKd = 7,4, akkor az egyenlet alapján a szervezet 7,4-es pH-ján a molekulák fele disszociált, fele pedig disszociálatlan állapotban van. Ilyenkor ugyanis az egyenlet bal oldalának értéke 0, a tört értéke pedig 1 és [lg(1) = 0].

A gyógyszermolekulák transzportjának törvényszerűségei Az intravénás beadás kivételével minden más beadási módban a gyógyszerhatás kiváltásának előfeltétele, hogy a gyógyszer az alkalmazás helyéről a szisztémás keringésbe jusson. A gyógyszernek biológiailag csak az a része hasznosul, amelyik bejut a keringésbe. Ehhez a molekuláknak biológiai membránokon, barriereken kell átjutni. 42

I. Általános gyógyszertan A gyógyszermolekulák transzportjában a következő folyamatok vesznek részt: •Passzív diffúzió. •Filtráció. •Tömeges szállítás („bulk flow”). •Aktív transzport. •Endocitózis.

Passzív diffúzió A gyógyszerek membránokon való átjutásának leggyakoribb és egyben legfontosabb útja a passzív diffúzió. Azok a gyógyszermolekulák, amelyekben az elektronok eloszlása egyenletes, vagyis a pozitív és a negatív töltésű részecskék nincsenek szeparálva (apoláros anyagok), jól oldódnak a membránlipoidokban, ezért a koncentrációgradiens irányába szinte akadálytalanul vándorolnak át a membránokon. A passzív diffúzió intenzitását elsősorban a molekulák lipoid-víz megoszlási hányadosa jellemzi, sokkal inkább, mint a lipoidoldékonyságuk egyedül. Erre példa a jó lipoidoldékonyságú barbitál, ami a szervezet pH-ján szinte teljesen ionizálatlan, mégsem jut be gyorsan a központi idegrendszerbe, mivel a lipoid-víz megoszlási hányadosa kicsi. A passzív diffúzió során a gyógyszer lipoidoldékony része addig kumulálódik a membránlipoidokban, amíg az extracelluláris tér és a membrán közötti megoszlás eléri a megoszlási hányados értékét. Eközben a membrán és az intracelluláris tér között is elkezdődik az egyensúlyi helyzet kialakulása. A folyamat addig tart, amíg a membrán két oldalán az ionizálatlan molekulák száma nem lesz egyenlő. A folyamat mozgatóereje a koncentrációgradiens, és nem igényel energiabefektetést. A passzív diffúzió szabályait a Fick-törvény írja le, amelynek alapján a sebesség arányos (~): v ~ D × A × K/L(3.3) ahol: v= a transzport sebessége (mol/idő), D= a diffúziós koefficiens, L= a membrán vastagsága, A= a membrán területe, K= a megoszlási hányados A folyamat meghatározó tényezője elsősorban a megoszlási hányados. Sokkal fontosabb, mint a diffúziós koefficiens, ami a molekulák lipoidállományon belüli mobilitását jellemzi. Az utóbbi a molekulatömeg négyzetgyökével arányos, így a 200–1000 molekulatömegű gyógyszerek között csak kisfokú eltérést eredményez.

Filtráció A molekulák filtrációját részben a membrán két oldalán lévő nyomáskülönbség, részben a filtrálandó molekulák mérete, valamint a membrán pórusnagysága határozza meg, amelyen a molekuláknak át kell férniük. A nyomáskülönbség, vagyis a filtrációs nyomás a vérnyomásból ered. A membránpórusok átmérője kisebb mint 0,4 nm, ezen legfeljebb a százas molekulatömegnél kisebb, vízoldékony molekulák (karbamid) képesek átjutni. A membránpórusok pozitív vagy negatív töltéssel rendelkeznek. A filtrálandó molekula azonos töltés esetén rosszabbul vagy egyáltalán nem, ellentétes töltésnél könnyebben átjut a pórusokon. Az ionok hidrációja megnöveli funkcionális átmérőjüket, és így csökkenti filtrációjuk sebességét. Az ozmolaritás fenntartása érdekében a molekulák vízzel együtt transzportálódnak. 43

I. Általános gyógyszertan

A gyógyszerek vérárammal való tömeges szállítása A gyógyszerek vérárammal való szállítását a molekulák fizikai, kémiai sajátságai (így méretük, lipoidoldékonyságuk) szinte egyáltalán nem befolyásolják. A vérkeringés másodpercek alatt a test legtávolabbi pontjára is eljuttatja a benne oldott anyagokat. Azok átjutása a kapilláris falán összehasonlíthatatlanul gyorsabb, mint a penetráció bármilyen formája más membránok esetében. Az átjutás ilyenkor a kapillárisendothelben lévő intercelluláris csatornákon keresztül történik, hajtóereje a vérnyomás. A csatornák átmérője a gyógyszerek molekulatömegének nagyságrendjében (200 és 1000 között) nem jelent ellenállást. Egyetlen kivétel a központi idegrendszer, ahol a kapilláris endothelsejtjei hézagmentesen illeszkednek egymáshoz. Mindezek alapján a tömeges szállítás („bulk flow”) teljesítőképessége egyedül a keringés, illetve a perctérfogat függvénye.

Aktív transzport A vegyületek koncentrációgradiens ellenében („uphill”) való energiaigényes szállítását nevezzük aktív transzportnak. Az aktív transzport egyfelől az endogén anyagok szállítására épült ki (cukrok, aminosavak, nukleinsav-prekurzorok), és korábbi ismereteink szerint szerepe elhanyagolható volt a gyógyszerek – a szervezet számára idegen anyagok – szállításában. A transzport nélkülözhetetlen eleme egy hordozó (karrier vagy pumpa), amely a membrán alkotórésze. A karrier fehérje szelektíven megköti a szállítandó molekulákat. A szelektív kötődésen, valamint az energiaigényes működésen túl a transzport jellemzője még, hogy telíthető folyamat és működési intenzitása hőmérsékletfüggő. Az aktív transzport általánosan elterjedt mechanizmus az élő szervezetben, de csak az utóbbi évek kutatásai hívták fel a figyelmet arra, hogy a gyógyszerek szervezetbeni sorsában is alapvető szerepet játszik. Mai elképzelés szerint a gyógyszertranszporterek – hasonlóan a gyógyszer-metabolizáló enzimekhez – a szervezet azon védekezőrendszerének részei, amelyek megakadályozzák, hogy a környezetből bekerülő lipofil jellegű idegen anyagok (xenobiotikumok) felhalmozódjanak. A gyógyszertranszporter molekulák sokfélék, elnevezésük nehezen áttekinthető. Leegyszerűsítve négy transzportercsaládot különböztetünk meg: •Organikus kation transzporterek (OCT). •Organikus anion transzporterek (OAT, OATP). •„Multidrug resistance protein” (MDR). •„Multi resistance associated protein” (MRP). A két utóbbi transzportercsaládot a rákkemoterápia során fedezték fel, amikor azt találták, hogy a rákos sejtek gyorsan rezisztenssé válnak a kemoterápiás kezelésre. Ennek egyik oka, hogy az MDR1-nek nevezett transzporter (régi nevén P-glukoprotein) a rákos sejtekben fokozott mértékben szintetizálódik a kezelés során, és kipumpálja a sejtekből a citosztatikumot. A transzport hajtóereje az ATP direkt hidrolízise. Mind az MDR, mind az MRP transzporterek az úgynevezett ABC (ATP Binding Casette) pumpák nagycsaládjához tartoznak. Az energiát mindkét esetben ATP szolgáltatja. Ezzel ellentétben az organikus anion és kation transzporterek energiaforrása a sejtmembrán két oldala között fennálló elektrokémiai potenciálkülönbség. Funkció szempontjából bemenő (influx) és kimenő (efflux) pumpákat különböztetünk meg. Az OATP inkább influx, az MDR és az MRP inkább efflux jellegű transzporterek. Egy adott sejtben általában mind az influx, mind az efflux transzporter egyszerre előfordulhat, gyakran a sejt más-más oldalán. A transzporterek közötti munkamegosztást jól példázza a májsejt, amelybe a vérből irányuló aktív transzport meggyorsítja a gyógyszermolekulák bejutását és ezzel metabolizmusukat. Az így keletkező metabolitok közül a konjugátumok túlságosan polárosak ahhoz, hogy passzív diffúzióval elhagyják a májsejtet. A májsejtben azonban MRP családba tartozó transzporterek is találhatók, amelyeknek kiváló szubsztrátjai a glukuronid- és glutationszármazékok, amelyeket az epébe szekretálnak. Egyes szervek sejtjeiben a transzport egyirányú. Az MDR1 többek között a vékonybél hámsejtjeiben, a vér–agy gát kapillárisainak endothelsejtjeiben, valamint a placentában expresszálódik. Funkciója, 44

I. Általános gyógyszertan hogy kipumpálja a belépő lipofil vegyületeket azonmód, amint azok a felszívódás során a sejtbe lépnek. Így biztosítja e szövetek biológiai barrier funkcióját.

Endocitózis Endocitózis alatt azt a folyamatot értjük, amikor a sejt plazmamembránja körülfogja, bekebelezi a különböző részecskéket. Két fajtája van. A sejt felszínére adszorbeált részecskéket (baktériumok, vírusok, gyógyszerkristály) a sejt fagocitózissal, az oldatban lévő molekulákat pinocitózissal veszi fel. A sejtbe jutott, membrándarabból képzett hólyagból a lizoszómák emésztőenzimei hatására a bekebelezett partikulum, így a gyógyszer is kiszabadul. A sejtek endocitózisképességét ma felhasználják arra, hogy liposzómákba zárt vagy monoklonális antitestekhez kapcsolt, elsősorban daganatgátló vegyületeket juttassanak be így a sejtekbe. Ilyenkor a gyógyszer mintegy konténerbe zárva szelektíven felhalmozódhat a daganatban, ahonnan felszabadul, ennek révén terápiás hatása kevesebb mellékhatással érvényesülhet. Gyógyszerek transzportja •A gyógyszerek sejtmembránokon keresztül passzív diffúzióval vagy aktív transzport segítségével jutnak át. •A passzív diffúzió sebessége a gyógyszermolekula fizikai-kémiai paramétereitől függ. •Az aktív transzportot számos, de még nem eléggé ismert gyógyszertranszporter molekula végzi. A gyógyszertranszporterek – hasonlóan a gyógyszermetabolizáló enzimekhez – a szervezet azon védekezőrendszerének részei, melyek megakadályozzák, hogy a környezetből bekerülő lipofil jellegű idegen anyagok (xenobiotikumok) felhalmozódjanak. •Az aktív transzportnak jelentős szerepe van a rák-kemoterápia során kialakuló rezisztenciában, a központi idegrendszer védelmében (vér-agy gát) és általában a gyógyszer-eliminációban. •A legismertebb transzporter az MDR1, amelyet régebben P-gp-nek is neveztek. •A transzporterek nem csak az eliminációt, az abszorpciót is befolyásolják. Így a bélhámsejtekben található MDR1 transzporter visszapumpálhatja a vegyületet a bél lumenébe, ami lipofil vegyületek esetén oka lehet a rossz felszívódásnak.

A gyógyszerek felszívódása különböző helyekről A gyógyszerek felszívódása a szájüregből A gyógyszerek adagolására leggyakrabban szájon át, per os kerül sor (3.1. táblázat). A szájüreget bő vérellátása és vékony epitheliuma viszonylag kis felülete ellenére is alkalmassá teszi gyógyszerek felszívódására. A szájüreg pH-ja közel neutrális (pH 6), ahol az enyhén bázikus elektrolitok jelentős hányada disszociálatlan, így ezek lipoid-víz megoszlási hányadosuk alapján jól felszívódhatnak a szájüregből. Egy adott vegyület felszívódását elsősorban disszociációs konstansa határozza meg. Így a nikotin, ami gyenge bázis (pKd = 8,5), négyszer gyorsabban szívódik fel a szájüregből, mint a gyomorbél traktusból, ahol a pH 1,0–5,0 között van, amikor a nikotin zöme ionizált. A szájüreg pH-ján ugyanis a Henderson–Hasselbalch-egyenlet szerint a nikotin fele ionizálatlan, vagyis jól penetrál a membránon keresztül. A pöfékelő dohányos nikotinadagja ennélfogva a szájüregből is jól biztosított.

8. táblázat - 3.1. táblázat A gyógyszerbejuttatás lehetőségei Alkalmazás helye

Alkalmazás módja

az emésztőrendszer per os nyálkahártyái

Legalkalmasabb gyógyszerformák tabletta, oldat, keverék, kapszula

perlingualis

tabletta

sublingualis

tabletta

rectalis

kúp, csőre 45

I. Általános gyógyszertan egyéb nyálkahártyák

orr

spray, cseppek, szippantópor

hörgők, tüdő

spray, aerosol, gáz, illékony folyadék

kötőhártya

oldat, cseppek

hüvely

kúp, golyó

húgycső

pálca, oldat

bőr

felület

kenőcs, paszta, rázókeverék

injekció (parenteralis)

intracutan

alkalmas összetételű steril oldat

subcutan intramuscularis intraarterialis intravénás intrathecalis intraperitonealis intrapleuralis intraarticularis csontvelő intracardialis implantáció

subcutan

implantációs tabletta mikrokristályok

A szilárd gyógyszerformák általában rövid ideig tartózkodnak a szájüregben ahhoz hogy felszívódjanak, de ha a tablettát a nyelv alatt (sublingualisan) nyelés nélkül szopogatják, a felszívódás teljessé tehető. Ez történik a nitroglycerin esetében (coronariatágító). A szájüregből felszívódó gyógyszer azonnal a szisztémás keringésbe jut, nem úgy, mintha a bélből szívódna fel, amikor a portalis vénán keresztül először a májba kerül, ahol jelentős hányada metabolizálódhat, mielőtt még eljuthatna a szisztémás keringésbe, illetve a hatás helyére. Az utóbbi folyamatot nevezzük „first pass” metabolizmusnak. A nitroglicerintablettát azért előnyös sublingualisan alkalmazni, mert – a gyors hatás biztosításán túl – elkerüljük a hatóanyag májban történő intenzív lebomlását. A gyógyszerek fizikai-kémia tulajdonságai és felszívódásuk, eloszlásuk közötti kapcsolat megismerésének jelentősége az utóbbi években felértékelődött. A kombinatorikus kémia, valamint a nagy áteresztőképességű szűrővizsgálatok a hatékony molekulák sokaságát eredményezik. A hatás azonban még nem minden. Ma is igaz, hogy tízezer molekulából legfeljebb egy-kettő jut el a klinikai kipróbálásig. Mivel a vizsgálatok pénzbe kerülnek, nem mindegy, hogy a vegyületet mikor – a kutatás melyik fázisában – nyilvánítják alkalmatlanná. Terjedőben vannak az úgynevezett in silico eljárások, amelyek segítségével a vegyület szerkezeti tulajdonságai alapján farmakokinetikai tulajdonsága megjósolható. Ilyen Lipinski tapasztalati szabálya, miszerint egy vegyülettől kedvezőtlen felszívódási tulajdonságok várhatók, ha a következők közül két feltétel egyidejűleg teljesül: 1.A molekula tömege nagyobb mint 500. 2.Több mint 5 hidrogéndonor szubsztituenst (OH, NH) tartalmaz. 3.Több mint 10 hidrogénakceptort (O, N, S) tartalmaz. 4.Az n-oktanol–víz megoszlási hányadosa nagyobb mint 5. 46

I. Általános gyógyszertan

A gyógyszerek felszívódása a gyomorból A gyomor nagy felszíne, bő vérellátása jó feltételeket teremt a gyógyszerek felszívódására. A gyomornedv alacsony pH-ja (pH 1–2) miatt azonban a bázikus gyógyszerek (a gyógyszerek zöme bázikus karakterű) ionizálódnak a gyomorban, így csökken a lipoid-víz megoszlási hányadosuk. Emiatt a bázikus vegyületek nem szívódnak fel a gyomorból, ahhoz a béltraktusba kell eljutniuk. A gyomor ürülési sebessége határozza meg, hogy meddig marad a gyógyszer a gyomorban, ami nem közömbös a bázikus karakterű gyógyszerek hatáskezdete szempontjából. A gyomor motilitását több tényező befolyásolja (a fogyasztott táplálék mennyisége, viszkozitása, testhelyzet, pszichés állapot). A gyomor legintenzívebb kontrakciói éppen éhség idején vannak. Csökkenti a motilitást például a jóllakottság, a fekvő helyzet, antikolinerg gyógyszerek jelenléte. Nem utolsósorban azonban fontos a gyomor egyedi anatómiai variációja (például gyomorsüllyedés), ami úgyszintén befolyásolhatja a gyomor folyamatos kiürülését. Nem mindegy tehát, hogy az orvos milyen utasítást ad a gyógyszer bevételére (étkezés előtt vagy után bevenni). Figyelembe veendő, hogy éhesen a gyomorsav töményebb, mint amikor a gyomor telt, ezért a savra érzékeny vagy a gyomor falát izgató gyógyszereket étkezés után ajánlatos bevenni. A savas karakterű gyógyszerek az ismertetett mechanizmusok révén jól felszívódhatnak a gyomorból. A gyomor az egyetlen szerv, ahol a gyomor lumene (pH 1–2) és a gyomor falát ellátó vérpálya (pH 7,4) közötti biológiai membrán ekkora pH-különbséget határol el egymástól. Ennek az a következménye, hogy a vérből a lipoidoldékony, nem ionizált bázikus molekulák bejutnak a gyomor lumenébe, ahol ionizálódnak, és emiatt számukra visszafelé már átjárhatatlan a membrán. Ez a folyamat addig tart, amíg az ionizálatlan molekulák koncentrációja a membrán mindkét oldalán egyenlő nem lesz. Véghelyzetben a gyomor lumenében a vérét akár 40-szeresen meghaladó gyógyszer-koncentráció jöhet létre a folyamat következtében. Ezt a felhalmozási folyamatot „ion trapping” mechanizmusnak nevezi az angol nyelvű irodalom. Ez a mechanizmus különösen szemléletes a gyógyszerek intravénás beadása után. Ilyenkor – az intravénás beadás ellenére – a gyomorba jutott gyógyszer a belekből úgy szívódik fel, mintha szájon át adtuk volna be. Az előbbi mechanizmus ellentéteként a savanyú karakterű vegyületek disszociációja visszaszorul a gyomor pH-ján, és ezek az ionizálatlan molekulák lipoid-víz megoszlási hányadosuk arányában átjutnak a gyomor falán, és a gyomrot ellátó erekbe kerülnek. Az erekben a pH 7,4, ahol a molekulák ismételten ionizálódnak. Minthogy a vérkeringés miatt az ionizálatlan molekulák egyensúlya a membrán két oldalán sohasem jöhet létre, a folyamat intenzív, és a felszívódás teljes befejezéséig tart.

Felszívódás a belekből A vékonybelek (duodenum, jejunum, ileum) abszorptív felszínét egyrétegű hengerhám fedi, amelyet erősen megnövelnek a bélbolyhok. A belek vér- és nyirokkeringése kiváló, továbbá a bélrendszer pH-ja (pH 5–6) is alkalmasabb, mint a gyomoré, főleg a bázikus karakterű gyógyszerek felszívódására. A jejunum felső szakaszán (emberben 1–2 m) – bár az alsóbb részek is alkalmasak lennének a felszívódásra – a gyógyszerfelszívódás általában befejeződik. A belekből történő gyógyszerfelszívódásban szinte valamennyi mechanizmus szerepelhet (passzív diffúzió, aktív transzport, endocitózis), domináns szerepet azonban a passzív diffúzió játszik benne. Így a vegyületek pKd-értéke és a környezeti pH (pH 5) meghatározó a felszívódásban. Példa erre a phenobarbital, ami gyenge sav (pKd = 7,4), ezért felszívódása részben már a gyomorban elkezdődik, de számottevő intenzitással csak a béltraktusban fejeződik be. A beleken történő áthaladás sebessége is (főleg a végletek: székrekedés, hasmenés) befolyásolja a felszívódást. A rövid tranzitidő csökkenti, a hosszabb növeli a felszívódás intenzitását. A vastagbél felszíne relatíve kisebb, mint a vékonybélé, de még így is alkalmas lenne a gyógyszerek felszívódására, csakhogy azok felszívódása már korábban befejeződik. Heves bélperisztaltika esetén (hasmenés) a vastagbelek is részt vehetnek a felszívódásban. A vastagbélnél fontosabb szerepe van a felszívódásban a végbélnek. Különösen fontos a rectalis adagolás, ha a beteg nem kooperál az orvossal (gyerek, eszméletlen beteg), vagy ha a gyógyszer súlyos gyomornyálkahártya-irritációt okoz (hányinger, hányás). Bár a végbél abszorptív felszíne kicsiny, 47

I. Általános gyógyszertan az innen felszívódó gyógyszerek jelentős része elkerüli a májat, így a „first pass” metabolizmust is, helyette azonnal a szisztémás keringésbe jut. Kerülni kell a végbél nyálkahártyáját izgató gyógyszerek rectalis adagolását. Említésre érdemes, hogy a gyógyszerek már a gyomor-bél traktusban inaktiválódhatnak. Így pl. az oxytocint a proteolitikus enzimek, más gyógyszereket a béltraktus baktériumflórája inaktiválhat.

A gyomor-bél traktusból való felszívódást befolyásoló egyéb tényezők A gyógyszerek felszívódását lipoid-víz megoszlási hányadosukon, a vérkeringés intenzitásán, a felszívódási felület nagyságán túl számos más tényező befolyásolja a gyomor-bél traktusban. Közülük – mint írtuk – a gyomor ürülési sebessége az egyik legfontosabb tényező. Az ürülés sebességét fokozó gyógyszerek általában gyorsítják a bázikus karakterű gyógyszerek felszívódását. Fiziológiai, patológiai és farmakológiai hatások mindkét irányban befolyásolhatják a gyomor ürülését (3.2. táblázat).

9. táblázat - 3.2. táblázat A gyomor ürülését befolyásoló tényezők Faktor

Ürülést gyorsító

Ürülést lassító

fiziológiai

folyadék

szilárd táplálék, zsír, sav

patológiai

duodenumfekély,

hasi trauma, fájdalom, szülés,

gastroenterostomia, pancreatitis bélelzáródás, diabetes mellitus farmakológiai

reserpin, kolin-észteráz-bénítók, opioid fájdalomcsillapítók (μopioid agonisták) kolinerg vegyületek, guanetidin antikolinerg vegyületek, ganglionbénítók

A belek megfelelő szintű motilitása (főleg a keverő mozgások) előnyösen befolyásolja a felszívódást. Ugyanakkor a hasmenés csökkenti a felszívódás lehetséges időtartamát. A táplálék jelenléte lassítja a felszívódást. A komplexképző vegyületek felszívódását a fémek, a Ca+ + jelenléte lassítja (tetraciklinek). Az oldott anyagok gyorsabban szívódnak fel, mint a szilárd gyógyszerformák (tabletták). A gyomorsav hatására kicsapódó vegyületek is sokkal lassabban szívódnak fel, mint az oldatok. Több hatóanyagot intestinosolvens bevonattal védenek a gyomorsósav hatásától. Fontos a gyógyszerek szemcsemérete: a nagyobb szemcsék felszívódása rosszabb. Újabban azt is megértettük, hogy miért van az, hogy számos lipofil vegyület felszívódása rosszabb, mint a struktúra alapján következne (lásd Lipinski-szabályok). Ennek oka, hogy a bélhámsejtekben található MDR1 transzporter visszapumpálja a vegyületet a bél lumenébe. Példa erre a cyclosporin. A transzplantált betegek cyclosporinkoncentrációja attól függ, hogy az MDR1 milyen mértékben expresszált a bélhámsejtekben. A vékonybél aktív transzporterei fontos interakciók forrásai is lehetnek. A grapefruit például olyan természetes aktív vegyületeket tartalmaz, amelyek gátolják az MDR1 működését. Ennek következtében a felszívódott gyógyszermennyiség jelentősen megnőhet. Ezért tilos cyclosporinnal kezelt betegnek egyidejűleg grapefruitot is fogyasztania. A bélhámsejtek metabolizálni is képesek a gyógyszereket. Bennük a metabolizáló enzimek mennyisége a májsejtekkel összehasonlítva ugyan csekély, mégis a gyógyszertranszporter rendszerrel együtt jelentősen befolyásolhatják a farmakológiai hatást.

Felszívódás a tüdőből A tüdő nagy alveolaris felülete (50–100 m2), vékony membránja (0,2 mm), jó vérellátása (az egyetlen szerv, amelyen a perctérfogat 100%-a átmegy) révén kiváló felszívódási felületül szolgál. Számos vegyület fő alkalmazási helye a tüdő. Gázok, illékony folyadék anesztetikumok, aeroszolok (levegőben szuszpendált folyadékcseppek vagy szilárd anyagok) alkalmazhatók ezen az úton. A tüdőből való felszívódást a vér és a levegő közötti megoszlási hányados jelentősen 48

I. Általános gyógyszertan befolyásolja. A levegőáramlástól függően a tüdő különböző lebenyei különbözőképpen vesznek részt a felszívódásban. A tüdőben a felszívódás a passzív diffúzió szabályai szerint megy végbe, de a szilárd részecskék fagocitózisa is jelentős. A vegyületek nagy lipid-víz megoszlási hányadosa, valamint kis molekulaátmérője következtében a folyamat nagyon gyors, fő hajtóereje a lipid-víz megoszlási hányados, de alapvető a vér és a levegő közötti partiticiós koefficiens is, ami a vegyület vérben való oldékonyságára utal. Az equilibrium akkor jön létre, ha a vegyület parciális nyomása a vérben és az alveolaris levegőben egyenlő. Ha például az anesztetikum jól oldódik a vérben (nagy a vér-levegő közötti megoszlási hányadosa), hosszabb idő és több anesztetikum kell az egyensúly beálltához. Az eredmény lassú elalvás és lassú ébredés. Az aeroszolok a részecskék méretétől függően a tracheobronchialis fal mentén kiválnak, vagy a kisebb szemcséjűek (>1 mm) lejutnak az alveolusokba is, ahol a nagyobb felület következtében intenzívebb a felszívódás. A lipoidoldékony szilárd szemcsék endocitózissal vagy a nyirokerek útján, esetleg direkt abszorpcióval jutnak be a tüdőből a keringésbe. A vízoldékony, töltéssel rendelkező vegyületek a tüdőből csak a membránpórusokon keresztül juthatnak a keringésbe. A transzport sebessége a tömegükkel fordítottan arányos. A lipoidoldékony, nem ionizált, szilárd szemcsék, mint a dinátrium-kromoglikát, direkt vagy karriermediált diffúzióval szívódnak fel a tüdőből.

Felszívódás a bőr felületéről A bőrt nagy felülete, jó vér- és nyirokérellátása alkalmassá teszi a gyógyszerek felszívódására, bár az elszarusodó laphám elhatároló barriert jelent az idegen anyagokkal szemben. Az elszarusodott sejtek lipoid- és víztartalma kisebb, mint a nyálkahártyáé, ami rontja a bőrön át történő felszívódást. Krémek, kenőcsök általában helyi hatást idéznek elő a bőr felszínén. A nagy lipoid-víz megoszlási hányadossal rendelkező molekulák felszívódása mégis jelentős lehet a bőrön át. Ezt fokozni lehet, ha a párolgást megakadályozó anyagokkal fedjük a bőrt (okkluzív tapasz). Ennek hatására akár 40–50%-kal nő a hámréteg víztartalma, a duzzadás pedig a sejtek fellazulásához és a felszívódás esélyének növeléséhez vezet. Ilyenkor például a zsíroldékony kortikoszteroidok felszívódása a kontrollnak akár 100-szorosára nőhet. A verejték- és a faggyúmirigyek, valamint a szőrtüszők környékén a vízoldékony molekulák felszívódhatnak, ezeket a nyirokrendszer szállítja el. A bőrfelület mégis főleg a lipidoldékony molekulák számára átjárható. A bőrfelszívódást az utóbbi időben egyre többször veszik igénybe és teszik terápiás értékűvé a gyakorlatban, a bőrre felhelyezhető tapaszok formájában (például fentanyl, nitroglycerin). Előnye, hogy kényelmes, a felszívódás jól szabályozható, túladagolásnál a tapaszt el lehet távolítani, és nem kollaboráló betegen is alkalmazható. A technológiai lehetőségek igen sokrétűek. A gyógyszert abszorbenshez, gyantához lehet kötni, és akár egy hétre elégséges, konstans gyógyszerszint is elérhető a programozott kioldódású készítményekkel. Tapasz alkalmazásával elkerülhető a frakcionált gyógyszeradagolás esetében tapasztalt fluktuáló vérkoncentráció. A témakörnek kiterjedt irodalma van. A bőrön keresztül juttathatunk be liposzómához kötött gyógyszereket. A tapasszal szemben a liposzómához kötött gyógyszer gyorsan bejut a bőrbe, és ott képződik belőle raktár. A további felszívódás mértéke, vagyis a biológiai hozzáférhetőség főleg a liposzóma méretétől, de más tulajdonságaitól is függ (például koleszterin jelenléte). Túladagolás esetén ilyenkor nem lehet megszüntetni a gyógyszer további invázióját.

A gyógyszerek parenteralis felszívódása Mindkét adagolási mód gyors felszívódást biztosít, de a kettő közül az im. gyorsabb. A felszívódást jelentősen befolyásolja a vérellátás, a kötőszövet denzitása. Érszűkítő vagy -tágító gyógyszerek együttes adása jelentősen befolyásolja a folyamat sebességét. Főleg a helyi érzéstelenítőket adják együtt érszűkítőkkel, felszívódásuk lassítására. A hialuronidázkezelés csökkenti a szöveti rezisztenciát és növeli az im. felszívódást. Az adagolt gyógyszer fizikokémiai tulajdonságai jelentősen befolyásolják a felszívódást. Fontos a lipoid-víz megoszlási hányados, a viszkozitás, a pH, a koncentráció, a volumen, az oldószer stb. Ismeretesek olyan subcutan és intramuscularis készítmények, amelyek depót képeznek a beadás helyén, és napokig vagy hetekig terápiás vérszintet 49

I. Általános gyógyszertan biztosítanak. Ilyenek: vizes gyógyszerszuszpenziók (szteroidok), olajos oldatok, bőr alá implantálható komprimátumok. Ennek az adagolási formának a gyors és biztonságos felszívódás az előnye, de hátrányai is vannak. Az injekció fájdalmas lehet, befertőződhet, lokális szöveti izgalmat válthat ki (főleg a koncentrált oldatok). Az erősen bázikus injekciók akár szövetelhalást is okozhatnak. Nem ritka olajgranuloma kifejlődése. A parenteralis adagolás gyakori formája az intravénás (iv.) beadási mód, amikor nem beszélhetünk felszívódásról, hiszen felszívódás alatt a gyógyszernek az alkalmazás helyéről a vérbe jutását értjük. Ekkor pedig a gyógyszert egyenesen a vérbe juttatjuk. Az intravénás beadás azonnali gyógyszerhatást eredményez. Olyankor alkalmazzuk, ha gyors hatást kívánunk elérni, vagy a gyógyszer bizonytalanul szívódik fel, esetleg erősen szövetizgató, vagy akár gyorsan metabolizálódik per os adagolás után. Az intravénás adagolás fő veszélye a túladagolás, hiszen ilyenkor nincsen mód a gyógyszer egyszerű eltávolítására a szervezetből. Általános szabály, hogy az intravénás injekciót lassan kell adni. Rosszullét esetén azonnal meg kell szakítani a további beadást. Fel nem oldott gyógyszerszemcsék emboliát is okozhatnak. A fertőzés veszélye is fennáll. A sterilitás szabályainak be nem tartása vezethet az öninjekciózó kábítószeresek HIV-fertőzéséhez. A gyógyszerek felszívódása •Rossz lipoidoldékonyságú gyógyszerek (erős savak, bázisok) alig vagy egyáltalán nem szívódnak fel a gyomor–bél traktusból. •Néhány gyógyszer (levodopa) karriertranszport segítségével szívódik fel. •A felszívódást befolyásoló tényezők: – a gyomor–bél traktus motilitása – a gyomor–bél traktus pH-ja – a gyógyszer kristálymérete – fizikai-kémiai interakció a gyomortartalommal (Ca++ és tetracyclin interakció) •Biológiai hozzáférhetőség – a beadott gyógyszernek az a frakciója, mely változatlanul bekerül a szisztémás keringésbe; rossz felszívódás, intenzív first pass metabolizmus csökkenti a biológiai hasznosulást •Bioekvivalencia – a főbb farmakokinetikai paraméterek (AUC, Cmax, tmax) összehasonlítása alapján két azonos hatású gyógyszerforma között nem tapasztalható szignifikáns eltérés

A gyógyszerek eloszlása Eloszlás alatt azt a folyamatot értjük, amikor a gyógyszer a szisztémás vérkeringésből a szövetekbe jut. A folyamatot több tényező befolyásolhatja: •A kapillárisok permeabilitása. •A szövetek vérellátása, a perfúzió sebessége. •A gyógyszerek plazma- és szövetfehérjéhez kötődése. •A lokális pH eltérései. •A transzportmechanizmusok fajtái. •A különböző szöveti membránok permeabilitási tulajdonságai. A gyógyszermolekuláknak a kapillárisokból a sejt közötti térbe jutása gyorsabb folyamat, mint a molekulák diffúziója a biológiai membránokon keresztül. A kapillárisok belső fala, endothelje 50

I. Általános gyógyszertan (kivéve a központi idegrendszer endotheljét) laza felépítésű. Hézagain a fehérjéhez nem kötött, oldott molekulák méretük szerint és nem lipoidoldékonyságuk folytán a vérnyomás erejével az interstitialis térbe filtrálódnak. Különösen a máj- és a vesekapillárisok áteresztőképessége, fenesztrációja nagy. A vérkeringés sebessége révén a szívhez közeli és távoli szervek szinte egyszerre kapják meg – a vérellátástól függően – a vérből a gyógyszerkínálatot. Hogy a szervek menynyit vesznek fel ebből a kínálatból, a szövetek permeabilitási, kötési és egyéb konstitucionális tulajdonságaitól függ. Leegyszerűsítve, a gyógyszerek a szervezet vízterében oszlanak el (kompartment), amely a testsúly mintegy 60%-a, vagyis 70 kg-os emberre számítva kb. 42 liter (3.2. ábra). Jelentős a nemi eltérés; nőkben a folyadéktér kisebb, mint férfiakban. A 42 literen belül 5 litert képvisel a vér, 10 litert az interstitialis és 20 litert az intracelluláris tér. A maradék a zsírszövetre jut (5 l), amelynek a térfogata nagyon változó. Beszélünk még transzcelluláris térről is, ami a cerebrospinalis, a peritonealis, a pleuralis és a synovialis folyadékot, valamint a szem csarnokvizét és az emésztőnedveket foglalja magába, és annak fogható fel a foetus is.

3.2. ábra. A szervezet kompartmentjei literben (l), 70 kg-os emberre számítva

A gyógyszerek szelektív akkumulációja a szervezetben A gyógyszerek nem egyenletesen oszlanak el a szervezetben, hanem az egyes szervekben szelektív felhalmozódásuk tapasztalható. Ezt demonstrálják az állatokból készült egésztest-autoradiogramok radioaktív gyógyszerekkel végzett előkezelés után (3.3. ábra). A szelektív felhalmozódás részben a szervek szövettani, kémiai felépítésétől, részben a vérellátásától függ (3.3. táblázat).

3.3. ábra. 14C-jelzett No-Spa eloszlása egérben egy perccel a vegyület iv. beadása után (egésztestautoradiogram)

10. táblázat - 3.3. táblázat A szövetek vérellátá a felnőttben Sz ö vet

A sz í v perc-t é V é r á raml á s (l/ A sz ö vet s ú lya a Perf ú zi ó s ar á rfogat á nak %-a perc) tests ú ly %- á ban ny (ml/perc/100 g sz ö vet) 51

I. Általános gyógyszertan vese

20

1,23

0,5

350

agy

12

0,75

2,0

55

tüdő

100

5,40

1,5

400

máj

24

1,55

2,8

85

szív

4

0,25

0,5

84

izom

25

0,80

40,0

5

bőr

6

0,40

10,0

5

zsírszövet

10

0,25

19,0

5

A vese a keringésből a perctérfogat 20–25%-át kapja. A nagy gyógyszerkínálat folytán sokszor észlelünk felhalmozódást a vesében, ami a gyógyszerek kiválasztásában is fő szerepet játszik. A szív jobb kamrájából az összes vér átáramlik a tüdőn, ezért a tüdő gyógyszerkínálata a legbőségesebb. A felülete is alkalmas a gyógyszerek megkötésére. Főleg a bázikus karakterű vegyületek akkumulációja tapasztalható a tüdőben. Az amphetamin például a vér koncentrációjának akár a 200-szorosát is elérheti ebben a szervben. A lipoidoldékony bázikus molekulák felhalmozódása olyan mértékű lehet a tüdőben, hogy felvételükben karrier mediált transzport valószínűsíthető. A zsírszövetben a nagy lipoid-víz megoszlási hányadossal rendelkező molekulák halmozódnak fel. Az intravénás altató thiopentalnak akár 70%-a a zsírszövetben akkumulálódik 2–3 órával a beadás után. Ha egy adott gyógyszer esetében a hatáshoz a célszervben magas gyógyszerszintre van szükség, a zsírszövetben történő gyors raktározódás hamar a hatás megszűnéséhez vezet (redisztribúció). Nagyon hatékony gyógyszereknél a zsírszövet raktárként viselkedik, ahonnan hosszú ideig hatékony gyógyszermennyiség áramolhat a célszervhez. Éhezés csökkenti a zsírszövet mennyiségét, és mobilizálhatja az ott tartósan raktározott anyagokat (DDT). Néhány gyógyszer nagy affinitással kötődik a retina pigmentjéhez, a melaninhoz. Különösen a fenotiazinszármazékok és az antimaláriás chloroquin affinitása nagy. Ezeknek a túladagolása veszélyes látási zavarokat okozhat. A csontszövet viszonylag kisebb jelentőségű a gyógyszerek kötődése szempontjából, de pl. a Ca++-nal komplexet képző tetraciklinek lerakódhatnak a növekvő csontokban, és gyermekekben csontképződési zavarokat idézhetnek elő. A nehézfémek, mint az ólom, a stroncium, a kadmium sói szintén lerakódhatnak a csontokban.

Biológiai barrierek a szervezetben A vízoldékony vegyületek bejutása sokkal rosszabb a központi idegrendszerbe, mint más szövetekbe. Ennek az a szövettani alapja, hogy a központi idegrendszert ellátó kapillárisok endothelje tömöttebb, mint más kapillárisoké. Az endothelnek ezt a visszatartó funkcióját vér–agy gátnak (blood-brain barrier) nevezzük. A zárt endothel miatt a gyógyszerek nem filtrálódhatnak a sejtek közötti pórusokon, hanem lipoid-víz megoszlási hányadosuk alapján az endothelsejt membránján kell átdiffundálniuk ahhoz, hogy bejussanak a központi idegrendszer sejtjeibe. Gyulladás vagy bakteriális fertőzés következtében gyengülhet a kapillárisendothel barrierfunkciója, és olyan gyógyszerek is bejuthatnak az agyba, amelyeket egyébként a vér–agy gát visszatart. Néha ilyenkor derül ki egy-egy gyógyszer neurotoxicitása (penicillin, ampicillin). Gyakorlati jelentőségű annak ismerete is, hogy a magzatban vagy az újszülöttben a vér–agy gát még nem teljesen funkcionál, ezért olyan gyógyszerek is bejuthatnak az agyba, amelyek felnőttkorban már nem penetrálódnak. Megfigyelték, hogy nemcsak hidrofil, hanem számos lipofil vegyület sem képes bejutni a központi idegrendszerbe. Ennek oka, hogy a már ismertetett MDR1 transzporter meggátolja a gyógyszer átjutását az endothelsejteken. Az MDR1 pumpa ezen funkciójának gátlása terápiás lehetőség lehet egyes HIV-ellenes vagy rákkemoterápiás gyógyszerek esetén, ahol a kezelés kudarcát okozhatja, hogy a gyógyszer nem jut be az agyba, illetve más célszervbe. 52

I. Általános gyógyszertan A központi idegrendszeren kívül a placenta is rendelkezik barrierfunkcióval. A placenta fejlődéstanilag részben anyai, részben magzati eredetű, és vérellátásában is mindkét szervezet keringése részt vesz. Az anyai és a magzati ereket komplex biológiai membrán választja el egymástól, amelynek szelektív funkcióját placentabarriernek nevezzük. A placentabarrier funkciója nem abszolút. A lipoidoldékony molekulák jól penetrálnak a barrieren keresztül lipoid-víz megoszlási hányadosuk arányában, ugyanakkor a gát a lipofób molekulákat megakadályozza abban, hogy a magzatba jussanak. Az állatkísérleti eredmények arra utalnak, hogy az MDR1 pumpa a placentában is védő szerepet játszik a lipofil vegyületekkel szemben. Egyes gyógyszereket, mint a digoxin vagy a paclitaxel, nem enged bejutni a magzatba. A gyógyszerek molekulatömege is befolyásolja a placentapenetrációt, különösen a kis lipoidoldékonyságú vegyületek esetében. A 600 alatti molekulatömegű vegyületek jól, a 600–1000 közöttiek gyengén, az 1000-es molekulatömegnél nagyobbak nem jutnak be a magzati keringésbe. A penetráció a koncentrációgradiens irányában megy végbe. Minél nagyobb az anyai gyógyszerdózis, annál nagyobb a magzati koncentráció. A placenta az anyai perctérfogat 10%-át kapja, ami 500 ml vér/perc, így jelentős a magzat gyógyszerkínálata. A magzatban tehát nagy gyógyszer-koncentráció alakulhat ki, ugyanakkor a magzati máj még nem rendelkezik jelentős metabolizáló, inaktiváló képességgel. Az anyára veszélytelen gyógyszermennyiségek ennélfogva könnyen lehetnek toxikusak a magzatra. Miközben a kiürülés következtében csökken az anya szervezetében a gyógyszer-koncentráció, a magzatba került vegyület visszajut az anyába. Főleg a lipofób gyógyszerek ürülnek gyorsan, a zsíroldékonyak tartósan a magzatban maradnak, annál is inkább, mivel a metabolizmus nem vagy csak lassan alakítja át azokat polárosabb karakterű vegyületekké. Emiatt okoznak egyes lipoidoldékony vegyületek magzati károsodást (thalidomid). Az alkohol jól penetrál az anya szervezetéből a magzatba. A dohányzó anya vérének nagy karboxihemoglobin-koncentrációja a magzatban is rontja a szövetek oxigenizációját. Ezek hátráltatják a magzat fejlődését, koraszülést okozhatnak. Férfiakban a herének is van bizonyos védelmi lehetősége a gyógyszerekkel szemben. Ezt a védelmi gátat here–vér gátnak nevezik, védi a gyógyszerektől a reproduktív hímivarsejteket. A védelem szelektivitása és kapacitása hasonló a placentabarrieréhez. Itt is szerepet játszhat az MDR1 pumpa, amely a már bejutott xenobiotikumokat kiüríti.

A gyógyszerek fehérjekötődése A gyógyszerek az érpályában reverzibilisen kötődnek a vér makromolekuláihoz. Ezek közül legtömegesebb, ennélfogva a kötődés szempontjából legjelentősebb az albumin, de a globulinok, a transzferrin, a cöruloplazmin, a glikoproteinek, az alfa- és béta-lipoproteinek is szerepet játszanak a kötődésben. A kötődés befolyásolja a gyógyszer eloszlását, kiürülését, metabolizmusát, hiszen a makromolekulákhoz kapcsolódó vegyület nem tudja elhagyni a vérpályát, nem jut el a hatás és a metabolizmus helyére. A kötött molekulák nem vesznek részt a farmakológiai hatásban. A kötött és a szabad molekulák között dinamikus egyensúly áll fenn a tömeghatás törvénye szerint: szabad gyógyszer + fehérje = fehérje–gyógyszer komplex A kötődési kapacitás telíthető, ennélfogva egy erősen kötődő gyógyszer kis koncentrációban nem hatékony, hiszen szinte teljes mennyisége fehérjéhez kapcsolódik. Ha növeljük a dózist, a telítési szint elérése után ugrásszerűen megnövekszik a hatás. Annak ellenére, hogy a kötött molekulák hatástalanok, a kötődés nem akadályozza meg a gyógyszerhatást, mert a szabad molekulák kijutnak a keringésből, az egyensúlyra törekvés pedig a kötött frakcióból újra pótolja a szabad frakciót. Ennélfogva a szérumkötődés mintegy raktárt képez, és elnyújtja a gyógyszerhatást. A gyógyszerek és a makromolekulák kötődése lehet ionos jellegű, de fontos szerepe van a hidrogénhidak, a van der Waals-erők és hidrofób kapcsolatok létrejöttének is. Egy albuminmolekula két savanyú karakterű gyógyszermolekula megkötésére képes, de ennél több bázikus jellegű molekulát tud megkötni, igaz kisebb kötési erősséggel. A kötési helyek nem teljesen specifikusak, ennélfogva két vagy több gyógyszer együttes adása esetén számolni lehet a kompetícióval, aminek gyakorlati jelentősége 53

I. Általános gyógyszertan van. Ha például phenylbutazont adunk előzetes szulfonamidkezelés után, az tapasztalható, hogy az előbbi leszorítja a szulfonamidot a kötődés helyéről, és megnöveli a szabad szulfonamid-molekulák koncentrációját. A leszorítás következménye lehet adott esetben a hatás, a toxicitás, esetleg a kiürülés vagy a metabolizmus fokozódása. A szérumkötődés tehát a gyógyszer-interakció létrejöttének is egyik alapját képezi, ezért a szérumfehérjék koncentrációjában kialakuló eltérések (hypo- vagy hyperalbuminaemia) jelentősen befolyásolják a gyógyszerhatást. A leszorításon alapuló interakció látszólag logikus teória, azonban egyes nézetek szerint szerepe in vivo csak ritkán érvényesül. Ennek részben az az oka, hogy – még az extrém módon kötődő gyógyszerek esetében is – a beadott mennyiség legfeljebb harmada (30%) kötődik a plazmafehérjékhez. Még nagymértékű kompetíció esetén is a leszorított mennyiség nem több a kötött rész 10%-ánál (a beadott mennyiség 3, maximum 5%-a). Így a szabad gyógyszerkoncentráció növekedése legfeljebb 3–5%-os lehet, ami felhígul a teljes eloszlási térfogatban, vagyis a gyógyszerhatás szempontjából lényegtelen a szabad koncentráció változása a hatás helyén. Közrejátszik az is, hogy a szabad gyógyszer-koncentráció növekedésével, változatlan clearance mellett is, növekszik a kiürülő gyógyszer mennyisége. A tapasztalatok mégis azt mutatják, hogy a nagyon hatékony és erősen kötődő gyógyszereknél (warfarin) számolni kell a gyakorlatban is a szérumkötődésen alapuló interakcióval. A fehérjekötődésen túl a molekulák (különösen a lipoidoldékonyak) mintegy beleoldódhatnak a vér lipoproteinjeibe. Ez a kapcsolat is megakadályozza a gyógyszerek Gyógyszerek eloszlása •Fő eloszlási térfogatok (a testsúly százalékában): – plazma (5%) – interstitialis tér (16%) – intracelluláris tér (35%) – transzcelluláris tér (2%) – zsírszövet (20%) •Látszólagos eloszlási térfogat (Vd): – az a térfogat, amelyben ha a beadott gyógyszermennyiség eloszlana, koncentrációja megegyezne a mérési időpontban tapasztalt plazmakoncentrációval (dózis/plazmakoncentráció) – rossz lipoidoldékonyságú gyógyszerek a plazmában és az interstitialis folyadéktérben oszlanak el; nem jutnak be az agyba – lipoidoldékony gyógyszerek eljutnak minden kompartmentbe, miközben felgyülemlenek a zsírszövetben – azon gyógyszerek esetében, melyek felgyülemlenek a véren kívüli kompartmentekben, a Vd nagyobb lehet a teljes eloszlási térfogatnál

Gyógyszer-metabolizmus A gyógyszerek a szervezet számára idegen anyagok, amelyeket a szervezet nem épít be szerkezeti elemeibe és nem használ fel energiaforrásként. Testidegen jellegük miatt a gyógyszerektől a szervezetnek meg is kell szabadulnia. A gyógyszerek fizikokémiai tulajdonságuk következtében felszívódnak, bejutnak a szervezetbe. Kérdés, hogy miért hagyják el a szervezetet, miért változtatják meg az először megválasztott helyüket? Erre az a válasz, hogy a kiürülés esélyét a gyógyszer-metabolizmus növeli, mivel a metabolitok vízoldékonysága nagyobb, mint az eredeti vegyületeké. Kiszámították, hogy ha nem változna meg a pentobarbital fizikokémiai tulajdonsága (lipoidoldékonysága) a szervezetben, akkor olyan lassan 54

I. Általános gyógyszertan ürülne ki a vesén keresztül, hogy egy dózis kb. 100 évig tartó farmakológiai hatást váltana ki. A változatlan lipoidoldékony pentobarbitalnak még az a része is, amely glomerulusfiltrációval kiürülne, reabszorbeálódhatna a vesetubulusokban, és újra visszajutna a keringésbe, minimálisra csökkentve ezzel a kiürülést. A vegyületek kémiai szerkezetét és fizikai-kémiai tulajdonságát megváltoztató folyamat a metabolizmus. A metabolizmus, más szóval biotranszformáció általában csökkenti vagy megszünteti a gyógyszerhatást, de: •Van olyan eset is, amikor a metabolit hatékony, illetve még hatékonyabb, mint az eredeti vegyület. Ilyenkor a terméket aktív metabolitnak nevezzük (például oxazepam, normorphin). •Van olyan eset is amikor maga a gyógyszermolekula teljesen hatástalan, és hatását csakis a belőle képződött aktív metabolit(ok) útján fejti ki. A Parkinson-kórban adott l-DOPA például hatástalan, a terápiás hatásért csakis az l-DOPA-ból képződő dopamin a felelős. Általánosságban „prodrug”-nak nevezzük azokat gyógyszermolekulákat, amelyek önmagukban hatástalanok, hatásukat metabolitjaik útján fejtik ki. •Megjegyezendő, hogy a metabolizmus az előbbi lehetőségeken túl növelheti az eredeti vegyület toxicitását is (paracetamol-N-acetylbenzoquinon). A metabolizmus, ha nem is mindig inaktivál, általában fokozza a vegyületek polaritását, és ezáltal növeli a gyógyszerek kiürülési esélyét. A gyógyszerhatás megszűnéséért mindezek alapján a metabolizmus és a kiürülés a felelős. A hatás megszűnéséhez vezethet még a redisztribúció is, amikor a gyógyszer még eredeti formájában megváltoztatja az először megválasztott helyét (intravénás barbiturátok). A gyógyszerek metabolikus átalakítását nem azok az enzimek végzik, amelyek a szénhidrátok, a fehérjék és a zsírok intermedier anyagcseréjében játszanak szerepet. A gyógyszerek biotranszformációját végző enzimeket gyógyszer-metabolizáló enzimeknek nevezzük, bár a név szűkebb fogalmat takar, mint az enzimek valós funkciója. Hiszen a gyógyszereken kívül endogén anyagok (szteroidok, bilirubin, tiroxin), illetve peszticidek, táplálékadalékok biotranszformációját is végzik. A májsejtek különösen gazdagok gyógyszer-metabolizáló enzimekben. Emiatt és a szerv nagy tömegénél fogva a máj a gyógyszerek metabolikus átalakításának a kulcsszerve. Más szervek – a tüdő, a vese, a bélnyálkahártya, a bőr, a placenta – is részt vesznek a gyógyszer-metabolizmusban, de szerepük a májhoz viszonyítva általában másodlagos jelentőségű. A gyógyszerek metabolikus átalakítása a szervezetben két fázisban megy végbe. Az I. fázisba tartozó gyógyszer-átalakítási utakat (oxidáció, redukció, hidrolízis) a 3.4. táblázat foglalja össze; II. fázis alatt a konjugációs típusú reakciókat értjük, ezeket a 3.5. táblázat mutatja.

11. táblázat - 3.4. táblázat Az I. fázisú metabolikus reakciók típusai 1. Mikroszomális (P450-függő) oxidációk –aromás oxidációalifás oxidáció –epoxidképzésN-, O-, S-dealkilezés –oxidatív dezaminálásS-, N-oxidáció –dehalogénezésalkoholoxidáció 2.Nem mikroszomális oxidációk –alkohol-dehidrogenázaldehid-oxidáz –aromatázamin-oxidáz 3.Redukció 55

I. Általános gyógyszertan –azoreduktáznitroreduktáz –epoxidok redukciójaheterociklusos vegyületek redukciója 4.Hidrolízis –észter-hidrolízisamid-hidrolízis –azid-hidrolízis 5.Hidratáció 6.Izomerizáció 7.Vegyes reakciók –gyűrűzárásgyűrűnyitás –N-karboxilezésdimerizáció –transzamidálásdekarboxilezés

12. táblázat - 3.5. táblázat A konjugáció típusai Reakció

Enzim

Funkcionális csoport

glukuronidképződés

UDP-glukuronil-transzferáz

–OH; –COOH; –NH2; –SH

szulfonálás

szulfotranszferáz

–OH; –NH2; –SO2NH2

metilezés

metil-transzferáz

–OH; –NH2

acetilezés

acetil-transzferáz

–OH; –NH2

aminosav-konjugáció glutationkonjugáció

–SO2NH2; –COOH glutation-S-transzferáz

epoxidok

zsírsav-konjugáció

–OH

kondenzáció

különböző csoportok

A gyógyszer-metabolizmus I. fázisába tartozó reakciók részletezése Oxidációs átalakulások Mikroszomális oxidáció. A gyógyszerek biotranszformációjának leggyakoribb formája az oxidáció. Sokkal ritkább és kisebb jelentőségű a reduktív átalakulás. A mikroszomális oxidáció az endoplazmatikus retikulumban történik, amelynek enzimjei a legváltozatosabb kémiai szerkezetű vegyületek átalakítására képesek (nincsen jelentős specifikus kémiai szerkezeti igényük a szubsztrátok iránt), de elsősorban a magas lipoid-víz megoszlási hányadossal rendelkező exogén vegyületek átalakítására képesek. Ez abból következik, hogy csak ilyen vegyületek oldódnak bele az endoplazmatikus retikulum lipoid állományába. A mikroszomális oxidáció enzimeit csekély specificitásuk következtében kevert funkciójú oxidázoknak (MFO = mixed function oxidase) is nevezik, alternatív elnevezések még: citokróm P450 vagy monooxigenáz-rendszer. Ez a terminológia nem egészen pontos, mivel ismeretesek nem citokróm P450-nel működő egyéb mikroszomális monooxigenázok, mint például a flavin-monooxigenázok (FMO), de ezek szerepe lényegesen kisebb a metabolizmusban, mint a citokrómrendszeré. Az oxidáció első lépésében egy oxigénatom épül be a molekulába, amit azután gyakran a molekula spontán, nem katalizált átrendeződése követ. Az oxigénmolekula (O2) a levegőből származik. Az oxidáció során végeredményben az egyik oxigén a gyógyszermolekulához kapcsolódik, a másik vízzé redukálódik. Az ehhez szükséges reduktív kapacitást a redukált NADPH szolgáltatja. A beépült oxigén 56

I. Általános gyógyszertan gyakran, egy további spontán kémiai lépésben leszakad, és a metabolitban már hiányzik. Példa erre az N-demetiláció folyamata. A monooxigenáz-enzimrendszer obligát működési feltétele a redukált NADPH és az O2 jelenléte. Mindkettő együtt csak az endoplazmatikus retikulum foszfolipidjeiben található. A mikroszomális monooxigenáz- vagy hidroxilázrendszer egy elektrontranszportláncból áll, amelynek három tagját már izolálták: •Flavoprotein vagy NADPH citokróm c (P450) reduktáz. •Hemoprotein vagy citokróm P450 (P450). •Lipoid komponens, foszfatidilkolin (PC) (3.4. ábra).

3.4. ábra. A máj mikroszomális citokróm P-450 függő elektrontranszportlánc sémája és a citokróm b5 szerepe (a monooxigenáz-rendszer) (Rövidítések – RH: gyógyszermolekula; PC: foszfatidilkolin) Az ábrán látható, hogy az elektrontranszportlánc utolsó komponense a P450–gyógyszer–O2 komplex, amely ma még nem pontosan ismert módon oxidált szubsztrátra, vízre és oxidált P450-re esik szét. A citokróm P450 onnan nyerte a nevét, hogy redukált formájában CO-dal képzett komplexe 450 nmnél elnyelési csúcsot ad. Ez a tulajdonsága teszi lehetővé az enzim mennyiségének meghatározását a szövetekben differenciál-spektrofotometriás úton. A folyamathoz foszfatidilkolin kell, de hogy pontosan mi a PC szerepe ebben a mechanizmusban, még nem tudjuk. Az ábrán látható, hogy az oxidációhoz szükséges reduktív kapacitást bizonyos esetekben a nikotinamid-adenin-dinukleotid redukált formája, a NADH szolgáltatja, és ilyenkor a hemoprotein a citokróm-b5 (b5). Nem mikroszomális oxidációk. A következőkben példákat adunk a nem mikroszomális oxidáció típusaira: A monooxigenáz-rendszeren túl a szervezet más enzimei is részt vesznek a gyógyszerek és más idegen anyagok oxidációjában. Ezek az enzimek a mitokondriumban vagy a sejtplazmában találhatók, működésükhöz NAD-kofaktorra (nem NADPH-ra) van szükség.

Redukciós átalakulások A gyógyszerek reduktív átalakulása nem olyan gyakori, mint az oxidatív típusú reakciók. A reduktív átalakulás részben a mikroszómában, részben a sejtplazmában történik, és jelentős a bélbaktériumok redukciós enzimkészlete is. A folyamat általános jellemzője, hogy O2 jelenlétében gátlódik.

Hidrolízis Az emlősszövetek jelentős hidrolitikus aktivitással rendelkeznek. A hidrolízist az enzimek egy komplex családja végzi, de pontos kategorizálásukat még nem végezték el. Az egyszerű klasszifikáció szerint valódi és pszeudo-kolin-észteráz csoportra osztják őket. Az endoplazmatikus retikulum is rendelkezik hidrolitikus elemekkel, de annál nagyobb a sejtplazma (citoszol) hidrolitikus aktivitása. Különösen a máj, a vese és a vérplazma bontja intenzíven az észtereket és az amidokat. Az amidok metabolizmusa egy nagyságrenddel lassabb, mint az észtereké. 57

I. Általános gyógyszertan

A gyógyszer-metabolizmus II. fázisú metabolikus reakciói, konjugációk A gyógyszerek reaktív csoportjai konjugálódhatnak a szervezet endogén anyagaival (glukuronid, aminosav, szulfát stb.). A kapcsolódás enzimatikus jellegű, energiaigényes folyamat, az utóbbi miatt a II. fázis reakcióit szintetikus átalakulásoknak is nevezzük. Sokféle enzim vesz részt a konjugációban. A reakcióutak, az enzimek és a gyógyszerek reaktív csoportjai összefoglalóan a 3.5. táblázaton láthatók. Régebben azt gondolták, hogy a II. fázis reakciói az I. fázissal szemben szinte mindig csökkentik, illetve megszüntetik a gyógyszerhatást. Ma már azonban néhány kivétel is ismeretes. Egyik példa erre a morfin-6-glukuronid, amely hatékony, sőt hatékonyabb az eredeti vegyületnél. A morfin-3glukuronid már hatástalan metabolit. A konjugációk fokozzák a gyógyszerek vízoldékonyságát, aminek következtében jelentősen meggyorsítják a vegyületek kiürülését. Az aktív csoportok, amelyeken a konjugátumok kialakulnak, sokszor az I. fázisú metabolikus utak átalakulásai során képződnek a gyógyszereken. Az I. és a II. fázis tehát mintegy követi egymást. Mivel a konjugáció nagymértékben lerövidíti a gyógyszerek szervezetbeni tartózkodását, megakadályozza a további metabolizmust. Így legtöbbször idő hiányában nem képződhetnek újabb metabolitok és konjugátumok a vegyületből. Csak a teljesség kedvéért említendő, hogy a gyors ürülés ellenére egyes konjugátumok részleges további metabolizmusa is végbemehet, és ezt újabban a metabolizmus III. fázisának nevezik. Ilyen a glutationkonjugátum részleges hidrolízise, amikor ciszteinkonjugátum és merkaptursav keletkezik, vagyis a glutation három aminosavából kettő leszakad. Az egyes konjugációs reakciók típusait röviden tárgyaljuk.

Glukuronidkonjugációk A glukuronidkonjugációk a leggyakoribbak és egyben a legfontosabbak is a II. fázis reakciói közül. A glukuronidképződés esélyei jók a szervezetben, mivel egyfelől a gyógyszermolekula sok reaktív csoportja (lásd 3.5. táblázat) képes kapcsolódni glukuronsavval, másfelől bőséges a szervezet glukózzal való ellátottsága, amelyből a glukuronsav keletkezik. A glukuronidkonjugátumok képződésének fő helye (nem kizárólagos) a máj endoplazmatikus retikuluma. Ha egy gyógyszermolekulán több reaktív csoport szerepel, többszörös glukuronidok is képződhetnek belőle a májban. Ez úgy megnövelheti a gyógyszer molekulatömegét, hogy a konjugátum nem vagy csak nehezen tud filtrálódni a veseglomerulusok pórusain keresztül. Ezek a nagyméretű glukuronidkonjugátumok az epén át a bélcsatornába jutnak, és a széklettel ürülnek. A bélfal és a bélbaktériumok bőségesen rendelkeznek a konjugátumot bontó béta-glukuronidáz-aktivitással. A hidrolízis következtében a konjugátum az eredeti gyógyszerré alakulhat vissza, így újra lipoidoldékonnyá válik, és ismételten felszívódhat a béltraktusból. A gyógyszereknek a máj és a béltraktus között így kialakuló körforgását enterohepaticus körforgásnak nevezzük. A glukoronidkonjugáció nemcsak az idegen anyagok, hanem az endogén vegyületek, így a bilirubin metabolizmusában is fontos szerepet játszik. Az újszülött glukuronidképzési képessége csak lassan alakul ki a szülés után, emiatt a bilirubin metabolizmusa és ürülése is gátolt (lipoidoldékony marad). Extrém esetekben az epefesték lerakódhat az agysejtekben, és súlyos idegrendszeri károsodást idézhet elő (kernicterus). Ismert az is, hogy az újszülöttekben a chloramphenicol glukuronidkonjugációja lassú, emiatt nem tud kiürülni, és a csecsemőben életveszélyes, toxikus szintet érhet el az antibiotikum (szürke szindróma, grey baby syndrome). Genetikus eltérések is vannak a fajok glukuronidképzési képessége között. 1938-ban Gunn leírt egy patkánytörzset, amely nem rendelkezik UDP-glukuronil-transzferáz enzimmel. Az állatok rövid ideig élnek a kialakuló idegrendszeri károsodás, a kernicterus miatt. Felnőtt emberben is leírtak UDP-glukuronil-transzferáz-hiányos állapotot.

Szulfátkonjugáció A szulfátkonjugáció a második leggyakoribb átalakulás a II. fázis biotranszformációs reakciói között. A prosztetikus csoportokat a 3.5. táblázat mutatja. A konjugációs enzim a szulfotranszferáz, 58

I. Általános gyógyszertan mely a májsejtek citoszoljában található. A reakció szulfátdonor kofaktora a 3’-foszfoadenozin-5’foszfoszulfát (makroerg). A szulfátkonjugátumok gyorsan ürülő, erősen vízoldékony vegyületek. A szulfotranszferáz-aktivitás telíthető, ami abban nyilvánul meg, hogy ha nagy dózisú aspirint adunk, elérve a telítést, egy szint fölött nem emelkedik a szulfátkonjugátumok mennyisége. A telíthetőséget nem tapasztaljuk a glukuronidkonjugációnál. A macska és más ragadozók a glukuronidok helyett csak szulfátkonjugátumokat ürítenek.

Metilezés Enzimjei a metiltranszferázok, a máj, a tüdő és a vese szövetében találhatók meg bőségesen, elsősorban az endoplazmatikus retikulumban, de a citoszolban is. Az enzimek S-adenozilmetionint használnak makroerg metildonorként. A metiltranszferáz a normorphint morphinná vagy a morphint codeinné metilezheti.

Acetilezés A primer aminok N-acetilezése gyakori, enzime az N-acetiltranszferáz, ami az acetilkoenzim-A (acetil-Co-A) mint kofaktor felhasználásával képez acetátokat. Az acetiltranszferáz aktivitása a májban, a tüdőben, a vesében és a belekben bőséges. Gyógyszer-metabolizmus •Fázis I. reakciók: oxidáció, redukció, hidrolízis – az eredmény hatékonyabb, toxikusabb vagy carcinogen termékek képződéséhez vezet – a reakciókban a citokróm P-450 oxigenáz rendszer szerepe elsődleges •Fázis II. reakciók: – a konjugációk általánosságban vízoldékony és inaktív metabolitokat eredményeznek – bizonyos konjugátumok az epével ürülnek, és reaktiválódhatnak a bélcsatornában, ahonnan ismételten felszívódhatnak (enterohepaticus körforgás) – a citokróm P-450 indukciója növeli a máj gyógyszer-metabolikus kapacitását – a gyógyszerek preszisztémás metabolizmusa gyakori a májban és a gyomor–bél traktusban, csökkentve a per os adott gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségét

Aminosav-konjugáció Leggyakoribb a glicinkonjugáció, de képződnek taurin-, glutamin- és ornitinkonjugátumok is. Emberben az aspirin mintegy 50%-a glicinkonjugátum formájában ürül a vizelettel. A folyamathoz ATP szükséges.

Glutationkonjugáció A glutation három aminosavból (Gly–Cys–Glu) álló tripeptid. Kevés gyógyszerrel alakul ki glutationkonjugátum. A szulfobromftaleinből (BSP) glutationkonjugátum képződik a májban, és a termék a vizelettel ürül. A konjugátum képződésének intenzitása jellemző a máj metabolizálóképességére, funkcionális épségére, ezért a BSP-t májfunkciós próbára használják.

A gyógyszer-metabolizáló izoenzimek A citokróm-P450 rendszer szubsztrátjainak a száma több százezerre tehető. Ennek a kémiai „sokszínűségnek” legalább két oka van: az egyik, hogy az enzimnek nagyon kismértékű a szubsztrátspecifitása, a másik, hogy maga a citokróm-P450 nem egy enzim, hanem egy enzimcsalád, amely számos eltérő szubsztrátspecifitású izoenzimet tartalmaz. A citokróm-P450 enzimnek több formája létezik. Heterogenitását már a nyolcvanas években felismerték, hagyományos biokémiai technikákat (elektroforézis, immunhisztokémia, monoklonális antitestek, spektrofotometria stb.) 59

I. Általános gyógyszertan alkalmazva. A kilencvenes években az izoenzimek és az őket kódoló gének szekvenciái közötti eltérés is ismertté vált. Az így felismert izoenzimek száma (jelenleg sok száz) szükségessé tette osztályozásukat, amire a megfelelő aminosav-összetétel, illetve a génszekvenciák hasonlósága vagy eltérése kitűnő módszernek bizonyult. A génszekvenciák hasonlósága egyben tükrözi az enzimrendszer evolúcióját is. Az izoenzimeket családokba és alcsaládokba osztjuk. Ha két izoenzim génszekvenciája több mint 40%-ban megegyezik, akkor azok egy családba, ha szekvenciáik hasonlósága nagyobb mint 55%, akkor azok egy alcsaládba kerülnek az osztályozás során. Az izoenzimek elnevezése tükrözi besorolásukat. Minden egyes izoenzim terminológiája „CYP” szótaggal kezdődik (a cytochrome-P450 rövidítése), amelyet egy arab szám, a család sorszáma követ. A szám után betű jelzi az alcsaládot, és végül újból egy arab szám az alcsaládon belüli enzimspecifikációt. Példa: CYP1A1 izoenzim az 1-es géncsaládba, azon belül az A alcsaládba tartozó 1-es izoenzimet jelöli. A gyógyszerek szervezetbeni sorsa, metabolizmusa szempontjából elsősorban a CYP 1, 2 és 3 géncsaládba tartozó izoenzimeknek van jelentőségük, míg a többi családba tartozó izoenzimek az endogén anyagok metabolizmusában vesznek részt. Körülbelül 10 CYP izoenzim vesz részt a gyógyszer-metabolizmusban, egy gyógyszermolekula metabolizmusában azonban több izoenzim is részt vehet. A két legfontosabb izoenzim a CYP3A4 és a CYP2D6. Alcsaládszinten nézve a legfontosabb izoenzim-alcsalád a CYP3A alcsalád, mivel az idetartozó izoenzimek a gyógyszerek több mint 60%-ának a metabolizmusában részt vesznek, A másik két igen fontos alcsalád még a CYP2D (20%) és a CYP2C (10%). Zárójelben a gyógyszerkincs metabolizált mennyiségét tüntettük fel százalékban. Az izoenzimek előfordulása, vagyis a heterogenitása nemcsak a CYP rendszer enzimjeire jellemző. Gyakorlatilag a gyógyszer-metabolizmus I. és II. fázisában részt vevő összes enzimnek leírták eltérő aminosav-szekvenciájú formáit. Így az UDPglukuronil-transzferáz enzimeket a CYP enzimekhez hasonlóan két családba (UGT1 és UGT2 ) és két alcsaládba (UGT2A és UGT2B) osztjuk, a legfontosabb UGT izoenzim valószínűleg az UGT2B7. Az izoenzimeket hosszasan lehetne sorolni. A strukturális diverzitás oka, hogy a metabolizáló enzimrepertoár környezetspecifikus, különböző környezetben az egyes izoenzimek másmás evolúciós előnnyel rendelkeznek, mert az izoenzimek szubsztrátspecifitása eltér. Az izoenzimek felismerése több területen máris jelentősen előrevitte ismereteinket a gyógyszerhatás és -mellékhatás megértésében. Az enzimindukció is számos gyógyszer-interakció forrása lehet, de még súlyosabb interakciók jöhetnek létre, ha egy gyógyszer egy másik metabolizmusát gátolja. Ilyenkor általában egy specifikus izoenzim gátlásáról van szó. A kereskedelemben elérhető, tisztított CYP izoenzimek ma már lehetővé teszik a klinikai bevezetés időszaka előtt e fontos interakciók in vitro felismerését. Számos klinikailag fontos interakció tartozik ide. A ketoconazol és az erythromycin gátolja a terfenadin metabolizmusát. Ilyenkor a CYP3A izoenzim metabolikus interakciója életveszélyes ventricularis arrhythmia kialakulásához vezethet. Nemcsak a gyógyszereknek lehet ilyen enzimgátló hatásuk. A grapefruitban lévő bioflavonoidok szintén hatékony gátlói a CYP3A izoenzimeknek. Ennek megfelelően grapefruitból készült gyümölcslé fogyasztása a dihydropyridin jellegű kalcium-csatorna-blokkolók hatásának megnyúlásához vezethet. Az izoenzimek nagy száma nemcsak a metabolizáló enzimekre, hanem a gyószertranszporter molekulákra is jellemző. Így az MDR1 mellett ismertek az MDR2, MDR3…MDR6 stb. transzporterek is.

Enzimindukció Az 1960-as években ismerték fel, hogy a gyógyszer-metabolizmusért felelős kulcsenzim, a citokróm P450 (P450) mennyisége és katalitikus aktivitása egyes xenobiotikumok hatására növekszik. A jelenséget enzimindukciónak nevezték el, és mára már világossá vált, hogy a megfigyelt jelenség része annak a védekező mechanizmusnak, amellyel a szervezet meggátolja, hogy potenciálisan toxikus, lipofil vegyületek a szervezetben felhalmozódjanak. Az enzimindukció jelensége egyaránt érinti az I. és II. fázisú gyógyszer-metabolizáló enzimeket, valamint a xenobiotikumokat a sejtekből kipumpáló aktív transzportereket. Az enzimindukció mechanizmusa mindaddig rejtélyes volt, amíg meg nem ismerték az úgynevezett xenobiotikus szenzorok működését. Közülük a három legfontosabb, a xenobiotikumot felismerő, az enzimindukciót beindító fehérjemolekula: 60

I. Általános gyógyszertan •A PXR (pregnán „X”) receptor. •A konstitutív androsztán receptor (CAR). •Az aromás hidrogén (Ah) receptor. A receptorok struktúrájukat illetően eltérnek egymástól. Az Ah egy citoszolikus transzkripciós faktor, a CAR és a PXR viszont kémiai struktúrájuk alapján a szteroidreceptorok családjába tartoznak. Működési elvük lényegében azonos. Jellegzetességük, hogy – szemben más receptorokkal – a vegyületek széles köre képes aktiválni őket, aktivált formájukban a DNS egy-egy felismerő szakaszához kötődnek, és a kötődés következtében az adott vegyület metabolizmusát és transzportját végző fehérjék szintézise elindul, illetve felgyorsul. Az Ah receptor jelentősége elsősorban toxikológiai jellegű, mivel ligandjai a policiklikus aromás szénhidrogének, amelyekből az I. fázis metabolikus reakciók során karcinogén vegyületek keletkeznek. Az Ah receptor aktiválódása a CYP1 családba tartozó enzimek indukciójával jár. Gyógyszerek inkább másik két receptoron keresztül indukálnak, a phenobarbital például a CAR receptoron keresztül, a rifampicin a PXR receptorhoz kötődve gyorsítja meg a saját és más vegyületek metabolizmusát, illetve eliminációját. A PXR aktivációjakor elsősorban a CYP3A4 izoenzim és az MDR1 (P-gp) transzporter szintézise nő meg. Érdekes ezzel kapcsoltban megjegyezni, hogy a CYP3A4 és az MDR1 szubsztrátspecifitása nagymértékben átfedi egymást, ami újabb érv amellett hogy a két rendszer kiegészítő, úgynevezett tandem funkcióban működik egymással. Az enzimindukció ismerete több szempontból fontos. Az egyik a terápiás dózis megválasztása. Erre jó példa a carbamazepin, egy szűk terápiás szélességű antiepileptikum, amelynek felezési ideje a kezelés kezdetén 36 óra, ami az enzimindukció következtében néhány hét múlva akár 12 órára is csökkenhet. Ezt a tényt figyelembe is veszik, miszerint a kezelés folyamán fokozatosan növelik a dózist. Az enzimindukció toxikológiai jelentőségét szemlélteti a következő két példa. A krónikus alkoholfogyasztás indukálja a CYP2E1 enzimet, amely egyben felelős a paracetamol toxikus metabolitjának a keletkezéséért is. Ennek megfelelően krónikus alkoholisták nagyobb veszélynek vannak kitéve az egyébként recept nélkül is kapható paracetamoltartalmú készítmények használata esetén. A másik példa a dohányzás, amely – feltehetőleg a füst benzpiréntartalma miatt – jó indukáló hatású. Patkányokat naponta 24 órán át dohányfüstben gazdag levegőben tartva már néhány nap múlva 12-szeresére fokozódik a tüdő monooxigenáz-enzimeinek aktivitása. Feltételezik, hogy a dohányzással bejutó kátrányanyagok kedvezőbb lehetőséget teremtenek arra, hogy a környezeti potenciális karcinogének a gyorsabb metabolizmus révén valós karcinogénné alakuljanak a dohányosok szervezetében. Ez megmagyarázza, hogy a dohányzás okozta bronchuscarcinoma gyakorisága nagyobb a jobban indukált egyedekben. Az enzimindukció számos gyógyszer-interakció forrása is lehet. A rifampicin nemcsak a saját, hanem a vele esetleg együtt szedett oralis fogamzásgátló tabletta szteroid komponenseinek a metabolizmusát is meggyorsítja, ami a fogamzásgátló hatás megszűnéséhez vezethet. Terápiásan is próbálják hasznosítani az indukciót újszülöttkori sárgaságban (icterus neonatorum) az epefesték konjugációjának fokozására vagy hasonló célból Gilbert-kórban (konjugálatlan hyperbilirubinaemia).

A gyógyszerek kiürülése a szervezetből A gyógyszerek farmakológiai hatása a szervezetből történő kiürülésükkel az esetek többségében megszűnik. Még a kiürülés előtt inaktiváló szerepet játszhat a metabolizmus (különösen a konjugáció) vagy a gyógyszerek raktározása néhány szervben, szövetben (zsírszövet, csont, reticuloendothelialis rendszer, lép, máj, tüdő). A raktározás ilyenkor más helyeken történik, mint ahol a farmakológiai hatás létrejön. A gyógyszerhatás helyéről történő elvándorlás, redisztribúció is hatástalaníthat, ha az újraelosztás során a gyógyszermolekula a hatás szempontjából semleges kötési helyre kerül. A gyógyszermolekulák hatástalanításának négy formája van: •Kiürülés. •Raktározás. 61

I. Általános gyógyszertan •Redisztribúció. •Metabolizmus. A kiürülés a végleges megszabadulást jelenti az idegen anyagoktól. A kiürülési folyamatban a gyógyszereknek ugyanúgy biológiai membránokon kell áthaladniuk, mint a felszívódásnál, ezért a kiürülést is ugyanazok a fizikokémiai tulajdonságok befolyásolják, mint a felszívódást. Az aktív transzport kiemelkedően fontos a metabolizmus során polárossá váló, töltéssel rendelkező savanyú vagy bázikus vegyületek transzportjában, illetve kiürülésében. A gyógyszerek kiürülésében a vese játssza a legfontosabb szerepet, de fontos az epe, a bélcsatorna és a tüdő is. Kisebb a nyál, az izzadságmirigyek és a tejmirigyek szerepe.

A gyógyszerek kiürülése a vesén keresztül A folyamatot három tényező határozza meg: •Glomerulusfiltráció. •Aktív tubularis szekréció. •Passzív tubularis rediffúzió. Ritkán egy negyedik folyamat, az aktív reabszorpció is szerepet játszik benne. A három fő folyamat egy konkrét gyógyszer esetében különböző arányban vehet részt annak kiürítésében. Glomerulusfiltráció (GFR). A glomerularis filtráció azon alapul, hogy a veseglomerulusok kapillárisai mintegy 50 Å1 átmérőjű pórusokkal rendelkeznek, amelyek a vizet és az abban oldott kis molekulákat a vérnyomás erejével a vesetubulusokba filtrálják. Ennek következtében az ultrafiltrátumban a gyógyszerek koncentrációja megegyezik a plazmáéval. Percenként 130 ml plazmafolyadék filtrálódik a vesén át (naponta kb. 190 l), és ez az óriási mennyiségű ultrafiltrátum kiváló lehetőséget teremt a szérumfehérjékhez nem kötött, szabad gyógyszermolekulák kiválasztására. A glomerulus pórusméretét megközelítő, tehát a nagyobb molekulatömegű, szabad vegyületek töltése is némileg befolyásolja filtrációjukat. Főleg az anionok filtrálódnak nehezebben a glomerulus endotheljének fix negatív töltései miatt. A töltés tehát mintegy elektrosztatikus barrierként viselkedik. Aktív tubularis szekréció. Az aktív tubularis szekréció anion- és kationtranszportja egymástól jól elkülöníthető folyamatok, kulcsszereplők, egyebek mellett, a már ismertetett OAT, OATP és OCT transzportercsaládok. Az aktív szekréció kapacitása nagy, akár ötször annyi gyógyszert, illetve metabolitot juttathat a vizeletbe, mint a glomerulusfiltráció. Mind a vérből a proximalis tubulus sejtjeibe való felvételben, mind az ellentétes oldalon való leadásban transzportermolekulák vesznek részt. A transzportermolekuláknak erős affinitásuk van a II. fázis metabolizmus során képződő konjugátumok iránt. A transzport szubsztrátjai erősen kötődnek – éppen ionos jellegüknél fogva – a plazmafehérjékhez. Az aktív szekréció leszakítja a molekulákat a fehérje felületéről is, így kiválasztásuk a szérumkötődés ellenére intenzíven végbemegy. Ennek az a magyarázata, hogy az aktív szekréció nagy intenzitásánál fogva nullára csökkenti a vér szabad gyógyszer-koncentrációját, ami a tömeghatás törvénye alapján a kötött gyógyszerfrakcióból pótlódik. A konjugátumok is szubsztrátjai ennek a transzportnak, de mivel már a konjugátumképződés inaktiválja a gyógyszereket, a konjugátumok aktív veseszekréciója időben nem esik egybe a hatás csökkenésével. Az aktív transzport tulajdonsága az is, hogy a szubsztrátok vetélkednek egymással a kiürülés során, és gátolják egymás aktív szekrécióját. Együtt adott gyógyszerek esetében ennek a kompetíciónak az ismerete gyakorlati jelentőségű a dózis megválasztásában. Passzív tubularis rediffúzió. A gyógyszerek ürülésében fontos a glomerulusfiltrátum mennyisége, az ürülő vizelet végleges összetételét mégis a tubulusokban lejátszódó folyamatok határozzák meg. A glomerulusfiltrátum erősen bekoncentrálódik, mivel a tubulusban progresszív vízvisszaszívás megy végbe. Erre utal, hogy naponta ugyan 190 l glomerulusfiltrátum képződik, de a napi ürített vizelet mennyisége mindössze 1,5 l. A tubulusban a vízvisszaszívódás miatt erősen nő a filtrált gyógyszer 1

Å, angström: 10–10 m (1 mm = 10 Å)

62

I. Általános gyógyszertan koncentrációja is, és így a tubulus lumene, valamint a vér között jelentős gyógyszerkoncentrációgradiens alakul ki a vér irányába. A tubulusban oldott lipoidoldékony, nem ionizált molekulák a passzív diffúzió szabályai szerint a vérbe visszadiffundálhatnak. A vizelet pH-ja a tubulusokban (pH 4,58 körül) erősen befolyásolja a gyógyszerek reabszorpcióját. Savanyú pH például gátolja, lúgos fokozza a bázikus vegyületek visszaszívódását, megváltoztatva ezzel ürítésüket a vizelettel. A gyakorlatban ki is használják ezt a mechanizmust, amikor a túladagolt bázikus vegyület ürítését NH4Cl adagolásával gyorsítják (forszírozott diurézis). A savanyú karakterű vegyületek esetében az ürítés fokozására NaHCO3-ot adnak. Számos gyógyszer, különösen az erős organikus bázisok (tolazolin, hexamethonium) és savak (penicillin, salicylat), amelyek ionizálódnak a vér 7,4-es pH-ján, és emiatt nem diffuzibilisek, aktív szekrécióval választódnak ki a proximalis tubulusok lumenébe. Ez történik a vízoldékony konjugátumokkal is (glukuronidok, szulfátok stb.). Aktív tubularis reabszorpció. A proximalis tubulussejtek tubuluslumen felőli membránja aktív tubularis reabszorpcióra képes. Az aktív reabszorpció is rendelkezik az aktív transzport minden jellemzőjével (3.5. ábra). Az a szerepe, hogy az endogén anyagokat (cukrok, aminosavak, húgysav, ionok) visszavegye a tubulusból a koncentrációgradiens ellenében is a vérbe (uphill transzport). Néhány gyógyszer aktív visszavétele is előfordul, ennek azonban nincsen nagy gyakorlati jelentősége a gyógyszerek szervezetbeni sorsában. Mégis fontos az ismerete azért, mert gyógyszerekkel gátolható ez a mechanizmus, és így befolyásolni (fokozni) lehet egyes endogén anyagok ürülését.

3.5. ábra. Gyógyszerek ürítése a vizelettel A lipoidoldékony, nem ionizált gyógyszerek passzív módon reabszorbeálódnak a tubulusból. A distalis tubularis szegmentumban H+-szekréció történik, aminek következtében a gyenge savak visszaszívódnak. A gyenge bázisok szekréciója a proximalis tubulusban megy végbe. Az endogén anyagok közül a húgysav részben glomerulusfiltrációval, részben aktív szekrécióval a tubulusok lumenébe jut, de ennek egy jelentős része aktív reabszorpcióval visszakerül a vérbe. Ha túl sok húgysav képződik a szervezetben, vagy túl sok reabszorbeálódik, köszvénybetegség alakulhat ki. Ilyenkor allopurinollal gátolni lehet a húgysav szintézisét vagy probeniciddel az aktív visszavételét. Következményesen csökken a húgysavszint a szervezetben, és megszűnnek a köszvénybetegség tünetei (nem a betegség). Mivel a tubularis szekréció is aktív folyamat, amit ugyanannak a tubulussejtnek a basalis membránja végez, amelyiknek a lumen felőli membránja a reabszorpciót, a legtöbb transzportgátló gyógyszer nagy dózisban mindkét folyamatot gátolja. Van azonban annyi szelektivitásuk ezeknek a vegyületeknek, hogy kis dózisuktól a szekréció, a nagyobbtól a reabszorpció is gátlódik. Az egyetlen tubulussejt membránján észlelt ilyen különbségek (aktív abszorpció és szekréció, továbbá a szelektív gátolhatóság) a biológiai szabályozás bámulatos összerendezettségére utalnak. Gyógyszerek kiürülése a vesén keresztül •A legtöbb gyógyszer – ha fehérjéhez nem kötött – akadálytalanul filtrálódik a glomerulusokban. Gyenge savak és bázisok aktívan is kiválasztódhatnak a vesetubulusba. •Lipoidoldékony gyógyszerek passzívan reabszorbeálódhatnak a tubulusokban; a vizelet pH-ja befolyásolja a gyógyszer ürülését (savanyú vegyületek lúgos, bázikus vegyületek savas pH mellett ürülnek gyorsabban, forszírozott diurézis). 63

I. Általános gyógyszertan •A vesén keresztül ürülő gyógyszerek kiürülését az életkor és vesebetegségek hatékonyan befolyásolják (csökkentik).

Gyógyszerek kiürülése az epével Naponta kb. 1 liter epe ürül a patkóbélbe. Az epe a májsejtek szekrétuma, végleges összetétele az epecanaliculusok és -vezetékek aktív szekretorikus és reabszorpciós transzportja révén alakul ki. Az epesavak aktív kiválasztása az epecsatornákba – a kialakuló nagy töménység miatt – lokálisan ozmotikus szívóhatást eredményez és ez más vegyületek kiáramlását is gyorsítja. Ezzel ellentétes folyamatként a Na+, a K+ és a Cl– aktív reabszorpciója is végbemegy az epevezetékekben. A máj vérellátása bőséges. A tápcsatornában felszívódott anyagok a vena portae rendszerén át bejutnak a májba. A máj saját vérellátást is kap a szisztémás keringésből. A májkapillárisok endothelsejtjei – különösen a vena portae kapillárisaié – fokozottan áteresztők, így a vérben oldott anyagok részben a már ismertetett aktív transzport révén, részben a lipoidoldékony molekulák passzív diffúziója útján bejutnak a májsejtekbe, ahol metabolikus átalakulásuk megtörténik. Az epébe való szelektív szekréció és reszorpció következtében (az utóbbi a gyógyszerek esetében nem jelentős, az epe inkább az endogén anyagokat veszi vissza) a vér koncentrációját akár ezerszeresen meghaladó gyógyszer-koncentrációk is kialakulhatnak az epében. Mint a vesében, a májban sem akadályozza a gyógyszerek szérumkötődése az aktív transzporttal való kiürülésüket, és e téren a gyógyszerek molekulatömege sem limitál. A nagy molekulatömegű vegyületek (fehérjék) természetesen itt sem ürülnek. Az epe a duodenumba ömlik, és végighalad a béltraktuson, miközben az epesavak és a szervezet számára fontos más anyagok (D3-, B12-vitamin, folsav, szteroidok) visszaszívódhatnak a bélből az enterohepaticus recirkuláció révén. Az epében sok konjugátum ürül (szulfát, glukuronid), amelyeket a béltraktus baktériumai dekonjugálhatnak, és az újra lipoidoldékonnyá váló gyógyszerek a bélből újra képesek felszívódni. Az enterohepaticus körforgásnak klasszikus esete az utóbbi mechanizmus. Olyan gyógyszerek, amelyek fokozzák az epeürülést (spironolacton, fenobarbitál), fokozzák a gyógyszerek kiürülését is. Ioncserélő gyantát, abszorbenseket juttatva a tápcsatornába gátolni lehet az enterohepaticus körforgást, mert ezek megkötik a felszívódásra affinis anyagokat, és ezzel fokozódik az ilyen gyógyszerek ürülése. A konjugátumok epeürítése azért is nagyon intenzív, mert töltésük és vízoldékonyságuk miatt, ha kiválasztódnak az epébe, nem tudnak visszadiffundálni a májsejtekbe. A máj és a vese a mechanizmust tekintve lényegében azonos anion- és kationtranszporttal rendelkezik, de az újabb vizsgálatok bizonyos eltérésekre is felhívták a figyelmet (szubtranszportok is léteznek). A máj elsősorban a lipofób molekulák kiválasztására specializálódott. A bélbaktériumokat antibiotikumokkal kiirtva meggátolhatjuk a belekben a gyógyszerkonjugátumok dekonjugációját, és ezzel is fokozni tudjuk kiürülésüket. Az aktív transzport sajátságából adódóan az együtt adott vegyületek az epe esetében is gátolhatják egymás ürülését.

A gyógyszerek kiürülése a tüdőn keresztül A gázok és más illékony anyagok, valamint az alkohol kiválasztódhat a tüdőn keresztül. A tüdőben semmilyen speciális transzport nem épült ki ezen anyagok kiválasztására, mindössze a tüdő alveolaris levegőjében lévő parciális nyomás határozza meg, hogy egy anyag a levegőből a vérbe vagy a vérből a levegőbe kerül (downhill transzport megy végbe). A mechanizmus a passzív diffúzió szabályai szerint folyik. A tüdőn keresztüli elimináció legfőbb sajátosságai: •A gázok változatlan formában ürülnek. •Az elimináció arányos a légzés frekvenciájával. •Az elimináció arányos a tüdőkeringés intenzitásával. A tüdőkapillárisokban oldott gázok ugyanis azonnal „equilibrálódnak” az alveolaris levegőben lévő gázok parciális nyomásával. Ha egy gáz rosszul oldódik a vérben, mint például a nitrogénoxidul, akkor a tüdőn átfolyó vér teljesen megtisztul tőle. Ilyenkor a keringési térfogat növelése fokozni tudja a 64

I. Általános gyógyszertan kiürülést. A vérben jól oldódó gázoknál a légzési frekvencia növelésével tudjuk fokozni kiürülésüket. Az alkohol jól oldódik a vérben, ezért lassú és elhúzódó a tüdőn keresztül történő ürülése.

A gyógyszerek kiürülése testnedvekkel A gyógyszerek vagy metabolitjaik kiválasztódnak az izzadság- és a nyálmirigyek exkrétumai útján. A kiválasztódás passzív diffúzióval történik. A mirigyváladék és a vér pH-ja közötti különbség fontos a kiválasztás szempontjából, hiszen ez determinálja a szerves elektrolitok lipoid-víz megoszlási hányadosát és ezzel diffúziójukat. A mirigyek exkrétuma általában enyhén savanyú vegyhatású, emiatt a bázikus karakterű vegyületek koncentrációja nagyobb a váladékban. Nem bizonyított, hogy aktív transzport részt vesz-e a nyálmirigyek kiválasztási folyamatában. A nyálmirigyek által kiválasztott gyógyszer nem feltétlenül ürül ki, mivel a nyálat a beteg újra lenyeli. A mirigyek által kiválasztott anyagok sokszor a gyógyszerekre jellemző ízt produkálják a szájban. A verejtékmirigyek által kiválasztott gyógyszerek mennyisége elhanyagolható a beadott dózishoz viszonyítva, de lokálisan nagy koncentrációjuk jöhet létre a mirigyek környezetében, és ha toxikusak, patológiás bőrreakciót okozhatnak. A szoptató anya tejében megjelenik az anya vérében jelen lévő gyógyszer, és ezen az úton bejuthat a csecsemőbe is. A tej pH-ja 6,5, ezért a bázikus anyagok felgyülemlenek a tejben. A lipoidoldékony, vérben nem ionizált molekulák passzív diffúziója nagyon intenzív. A gyógyszerek kötődése a szérumfehérjékhez meggátolja a tejbe jutásukat. A kiválasztott gyógyszerek részben a fehérjékhez kötődhetnek, a lipoidoldékony vegyületek a tej zsírjaiban koncentrálódhatnak, a vízoldékony vegyületek pedig a tej vízterében oszlanak el. A tényekből következik, hogy a mezőgazdaságban használt kémiai anyagok a tehéntejjel bejuthatnak az ember szervezetébe.

Farmakokinetika A farmakokinetika elsődleges célja, hogy számszerűen leírja a gyógyszer-koncentráció alakulását az időben, és így elősegítse a helyes adagolás megválasztását, annak biztosítását, hogy a gyógyszer vérszintje a terápiás sávban maradjon. A farmakokinetika termimológia korábbi, tágabb értelmezés szerint a gyógyszerek szervezeten belüli sorsát – az abszorpciót, a disztribúciót, a metabolizmust és exkréciót (ADME) – jelentette, ami végső soron meghatározza a gyógyszerek vérszintjét. A cél elérése érdekében a gyógyszermolekula felszívódásának, eloszlásának és kiürülésének sebességét jellemző kinetikai paramétereket a gyógyszerfejlesztés során meghatározzák, mert ezek segítségével a plazmakoncentráció időbeli alakulása széleskörűen leírható.

Teljes test clearance (Cl) A Cl a gyógyszermolekula eliminációs sebességét jellemző konstans. Használatának alapja az, hogy gyakran érvényesül az a törvényszerűség, hogy adott pillanatban az elimináció sebessége lineárisan arányos a plazmakoncentrációval, azaz: eliminációsebesség = Cl*Cp(t) ahol Cp(t) a plazmakoncentráció egy adott t időpontban. A Cl specifikus a gyógyszermolekulára, dimenziója L/h.

Látszólagos eloszlási térfogat (Vd) A Vd a gyógyszermolekula eloszlását jellemző konstans, amely kapcsolatot teremt a szervezetben adott időpontban található összes gyógyszermennyiség és a mérhető plazmakoncentráció között az alábbi módon: mennyiség a szervezetben (t) = Vd*Cp(t) Szemléletesen a Vd egy olyan virtuális víztérnek felel meg, ami matematikai szempontból ekvivalens a szervezet valós eloszlási tereinek összegével. 65

I. Általános gyógyszertan A Vd értéke akár 50 000 L is lehet, és felvetődik a kérdés, hogy hogyan lehetséges ez. A megoldás az, hogy a Vd értéke a plazmafehérjék és szöveti fehérjék a gyógyszer iránti affinitásának arányától függ. Ha a szöveti fehérjék affinitása nagyon nagy a plazmafehérjékéhez képest, akkor szinte kiszívják a gyógyszert a vérből, a plazmakoncentráció kicsi lesz, azaz a képletet átrendezve a Vd értékére nagy számot kapunk. A Cl és a Vd segítségével már jellemezni lehet a plazmakoncentráció alakulását intravénás adagolás esetén (3.6. ábra a). Ez az ábra azt az esetet jellemzi, amikor a gyógyszert intravénásan adagolják, és eloszlása a szervezetben pillanatszerű. Ebben az esetben a koncentráció időbeli alakulása exponenciális függvénnyel írható le, amit úgy is megmutathatunk, hogy a koncentráció helyett a koncentráció logaritmusát ábrázoljuk az y tengelyen (3.6. ábra b).

3.6. ábra. Tipikus plazmakoncentráció-görbék

Felezési idő (T1/2) A gyógyszerkiürülés sebességére legszemléletesebb paraméter a felezési idő, amely azt mondja meg, mennyi idő alatt feleződik a plazmakoncentráció. Ha például a felezési idő 6 óra, és a kiindulási koncentráció 1 mg/L volt, akkor 6 óra múlva a koncentráció 0,5 mg/L, 12 óra múlva 0,25 mg/L lesz. Belátható, hogy a felezési idő egyenesen arányos az eloszlási térfogattal és fordítottan arányos a clearance-szel. Ez érthető is, nagyobb eloszlási térfogatnál a kiürülés sebessége lassabb, mert kisebb a plazmakoncentráció, ugyanakkor ha a clearance nő, akkor a felezési idő is csökken, mivel fokozottabb az elimináció.

Egy- és kétkompartmentes modell Számos esetben nem teljesül az a feltevés, hogy az eloszlási folyamat pillanatszerű, és ebben az esetben az intravénás adagolás utáni koncentrációgörbét a 3.6. ábra c része mutatja. Az ábrán két jól elkülöníthető szakasz figyelhető meg, egy meredeken eső koncentrációszakasz, amelyet alfa-szakasznak is neveznek, valamint egy lényegesen lassabban csökkenő béta-szakasz. Az alfaszakaszt az eloszlási folyamat miatt gyorsan csökkenő plazmakoncentráció határozza meg, míg a béta-szakaszra az eliminációs folyamat a jellemző. Matematikai analógiák miatt azt mondjuk, hogy amennyiben az eloszlás pillanatszerű, akkor a koncentrációgörbét egykompartmentes modell írja le, a 3.6. c ábra koncentrációgörbéjét pedig egy kétkompartmentes modell jellemzi. Kétkompartmentes modell esetén két felezési idő is megadható, a fontosabb béta-szakasz felezési ideje a terminális felezési idő. Oralis adagolás vérszintgörbéje és a biológiai értékesíthetőség. Oralis adagolás után megfigyelhető tipikus vérszintgörbét mutat a 3.6. ábra d része. A görbe legalább két jellemző szakaszból áll, egy növekvő szakaszból, amelyre az jellemző, hogy a felszívódás folyamata gyorsabb, mint az eliminációé, és egy csökkenő szakaszból, amikor annak a fordítottja igaz. A felszívódás sebességét jellemzi az időpont (Tmax), amikor a maximális csúcskoncentráció megfigyelhető (Cmax). Tipikus Tmax-érték 1-2 óra körüli, gyógyszer-technológiai változtatásával ez lényegesen módosítható. Az oralis görbe másik fontos jellemzője a vérkoncentráció görbe alatti területe (AUCpo, AUC = area under curve). Megmutatható, hogy amennyiben az AUCpo értékét elosztjuk az intravénás adagolás után kapott 66

I. Általános gyógyszertan görbe alatti területtel (AUCiv), megkapjuk, hogy a készítménynek hányadrésze szívódott fel. A kapott arányszámot a készítmény biológiai értékesíthetőségének nevezzük és F-fel jelöljük. Képletszerűen F = AUCpo/AUCiv.

A fenntartó adagolás jellemzése Az eredményes gyógyítás általában megkívánja a gyógyszerek ismételt, krónikus adagolását. Ismételt adagolásnál (3.7. ábra) a vérgörbe egy felső és egy alsó csúcs között fluktuál, de az adagolás kezdetekor az alsó és a felső fluktuációs határ is növekszik. Egy idő után azonban a két egymást követő adagolás vérszintgörbéje megegyezik, angol terminológiával élve steady-state áll be. Fenntartó adagolás esetén két kérdés vetődik fel:

d) Oralis adagolás 1.Mikor áll be a steady-state? 2.Hogyan viszonylik a kezdeti és fenntartó adagolás koncentrációja egymáshoz? Az első kérdésre a válasz az, hogy a steady-state körülbelül 5 felezési idő után áll be, és ez független attól, hogy a vegyületet milyen gyakran adták. Például a digoxin felezési ideje 1,5 nap, azaz a steady-state vérszint 7,5 nap után áll be. A második kérdésre a választ az úgynevezett kumulációs index segítségével adjuk meg, Ha például a kumulációs index kettő, akkor megmutatható, hogy a maximális koncentráció fenntartó adagolás esetén körülbelül kétszerese az egyszeri adagolás után mért csúcskoncentrációnak. A kumulációs index annál nagyobb, minél rövidebb az adagolási időköz és minél hosszabb a gyógyszer felezési ideje. Tipikus eset, hogy a gyógyszer felezési ideje 24 óra, és naponta kétszer adjá Farmakokinetika •A gyógyszer-elimináció sebességét a gyógyszer teljestest-clearance-e jellemzi. Lineáris kinetika esetén az elimináció sebessége egyenlő a plazmakoncentráció és a teljestest-clearance szorzatával. •Az eloszlási térfogat a szervezetben található gyógyszermennyiség és plazmakoncentráció között teremt összefüggést. Értéke függ a valós eloszlási víztérfogattól, valamint a plazmafehérjék és a szöveti fehérjék gyógyszer iránti affinitásának arányától. •A felezési idő egyenesen arányos az eloszlási térfogattal és fordítottan a clearance-szel. •Néhány gyógyszer esetén a dózissal nem egyenes arányban nő a plazmakoncentráció. A jelenség oka valamilyen telíthető kapacitású biológiai folyamat, például gyógyszer-metabolizáció. Az ilyen, úgynevezett nemlineáris kinetikájú gyógyszerek adagolása fokozott figyelmet igényel.

Lineáris és nem lineáris farmakokinetika Az ismertetett kinetikai elvek, egyenletek alapján az következik, hogy ha a dózist megduplázzák, akkor az átlagkoncentráció, AUC, Cmax a duplájára nő, de a Tmax nem változik, a koncentráció lineárisan arányos a dózissal. Ez gyakran így van, és kívánatos is, mert elősegíti a könnyű dozírozást. 67

I. Általános gyógyszertan Némely gyógyszer esetén azonban a Cl és a Vd nem a gyógyszerre jellemző állandók, hanem a gyógyszer dózisától függő paraméterek lesznek, és a koncentráció nem arányosan változik a dózissal. Előfordulhat, hogy a koncentráció kevésbé nő, mint a dózis, mert például a felvételt kapacitáslimitált folyamat végzi. De talán fontosabb az ellenkező eset, amikor is a dózis duplázása nem megduplázza, hanem mondjuk megnégyszerezi a koncentrációt. Ennek sok oka lehet, például a vegyület firstpass metabolizmusánál a metabolizáló enzim kapacitása telítődik. A legismertebb és igen nehezen adagolható, nem lineáris kinetikájú vegyület, az antiepileptikumok közé tartozó phenytoin vérszintjét gyakran terápiás monitorozás segítségével állítják be. A nem lineáris kinetika speciális változata a nulladrendű kinetika. A nulladrendű eliminációs kinetika esetén a kiürülés sebessége független a vérszinttől, azaz konstans, amire jó példa az etilalkohol. Az etilalkohol metabolizáló enzimje az alkohol-dehidrogenáz, amely aránylag kis kapacitású, és nagyobb mennyiségű alkoholfogyasztás esetén könnyen telítődik. Ha ez bekövetkezik, akkor az elimináció nulladrendű lesz, az elimináció sebessége egyenlő lesz az alkoholdehirogenizáció maximális kapacitásával. Irodalom Brunton, L., Lazo, J., Parker, K.: Goodman et Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 1–3. fejezet. McGraw Hill Professional, New York, 2005.

4. A szervezet és a gyógyszerek kölcsönhatásait módosító tényezők Pintér Erika, Barthó Loránd A gyógyszerhatás individuális eltéréseit sokkal több tényező határozza meg, mint amit ismerünk, és amit a gyógyszeres terápia optimalizálása tekintetében figyelembe tudunk venni. A gyógyszerek alkalmazása során gyakran jelentős különbségeket tapasztalunk a kiváltott terápiás, mellék-, illetve toxikus hatásokban. Számos endogén és exogén módosító tényező járul hozzá a gyógyszerhatások egyedi eltéréseihez, úgymint az életkor, a rassz, a nem, a fennálló betegségek: vese-, májműködési zavarok, gyógyszer-interakciók. Egyre több bizonyíték utal a genetikai különbségek fontos szerepére. A farmakogenetika tudománya foglalkozik a gyógyszerhatások örökölhető variabilitásával. A farmakogenomika a teljes génállomány, illetve a gének által kódolt termékek és a gyógyszerek közötti kölcsönhatások szisztematikus vizsgálata. A genomikai elemzések nyomon követik a gének és az általuk kódolt fehérjék expressziójának változásait. A genomikai ismeretek elengedhetetlenek a racionális gyógyszertervezés folyamatában is. A jelentős biológiai variabilitás miatt egyre nagyobb fontosságot tulajdonítanak az egyénre szabott gyógyszeradagolásnak. Újabban általános igénnyé válik a gyógyszerek plazmakoncentrációjának mérése, nyomon követése, vagyis monitorozása. A klinikai gyakorlatban ez még a szükségesnél ritkábban valósul meg, de rendkívül fontos lenne például antibiotikumok, hormonok, központi idegrendszerre ható szerek esetében. Az alábbiakban összefoglaljuk azokat a legfontosabb tényezőket, amelyek befolyásolják a gyógyszerhatásokat: Belső tényezők 1. Életkor (újszülött, csecsemő, gyermek, felnőtt, idős). 2. Nem (férfi, nő). 3. Terhesség. 4. Rassz, genetikai polimorfizmus. 5. Betegségek. 6. Idioszinkrázia, gyógyszerallergia. 68

I. Általános gyógyszertan 7. Tolerancia. 8. Placebohatás. Külső tényezők 1.Környezeti tényezők (például foglalkozás, táplálkozás, dohányzás, alkoholfogyasztás). 2.Gyógyszeres interakciók. 3.Compliance. Ezek a tényezők befolyásolhatják a gyógyszerek hatását (farmakodinámiai különbségek) és sorsát a szervezetben (farmakokinetikai különbségek). A 4.1. táblázat gyógyszer okozta rendellenességekre hoz fel példákat.

13. táblázat - 4.1. táblázat Gyógyszer okozta nem kívánt tünetek, Gyógyszercsoport

Tünetek

glükokortikoidok

fejlődési zavar, a növekedés retardációja

indometacin

veseelégtelenség, gastrointestinalis vérzés

tetraciklinek

a fogak elszíneződése

chloramphenicol

„szürke szindróma”, grey baby syndrome

valproinsav (valproát)

súlyos hepatotoxicitás

fluorokinolonok

csontfejlődési zavar

aspirin

Reye-szindróma

Belső tényezők Életkor A legtöbb gyógyszer klinikai-farmakológiai vizsgálatait fiatal vagy középkorú felnőtteken végezték. Az újszülött, csecsemő, gyermek vagy idős ember adott gyógyszerre kialakuló biológiai válaszai eltérhetnek a felnőttéitől; a kinetikai különbségek megváltoztatják a gyógyszer plazmakoncentrációját. A felnőttkor alsó határa 14–16 év, a felső határ 60–65 év.

Újszülött-, csecsemő- és gyermekkor Farmakokinetikai eltérések. A farmakokinetikai paraméterekben kifejezett különbségek vannak. A gastrointestinalis traktusból a felszívódás újszülöttekben csökkent mértékű, gyermekkorban már a felnőttéhez hasonló. A bőr, a nyálkahártyák, a vér–agy gát permeabilitása viszont gyermekeknél nagyobb, mint felnőtteknél. Lokális készítményekből, például kenőcsökből, orrcseppekből a hatóanyagok felszívódhatnak, és toxikus tüneteket válthatnak ki. Az eloszlás tekintetében fontos befolyásoló faktor, hogy újszülöttben a plazma albuminkoncentrációja kisebb, mint a felnőtt szervezetben. Ennek következtében csökken a plazmafehérjéhez kötött inaktív gyógyszerraktár, a szabad gyógyszer-koncentráció viszont megnő. Ez a hatások fokozódásához, akár toxikus tünetekhez is vezethet. A labilis elektrolit- és vízháztartás az eloszlási paraméterek változékonyságát eredményezi. Az extracelluláris tér és az összvíztér nagyobb, az intracelluláris víztér kisebb a felnőttéhez viszonyítva, ami szintén befolyásolja a gyógyszerek eloszlását attól függően, hogy melyik kompartmentben oszlanak meg. A víztérből adódó különbségek az első életév után gyakorlatilag elhanyagolhatók. A szöveti zsír aránya újszülöttekben mindössze 1%, míg felnőtteknél 20% körül van. A megoszláshoz tartozik az is, hogy általánosságban a vér–agy gát átjárhatósága csecsemő- és kisgyermekkorban nagyobb, mint felnőttkorban. Az elimináció szempontjából legfontosabb, hogy a hepaticus és a renalis clearance elsősorban újszülöttekben és különösen koraszülöttekben jelentősen 69

I. Általános gyógyszertan csökkent mértékű a felnőttkori értékekhez képest. A metabolikus enzimrendszerek aktivitása kicsi, a vesefunkció éretlen. A glomerularis filtráció és a tubularis transzport alacsonyabb, akár testtömegre, akár testfelszínre vonatkoztatjuk. A glomerularis filtrációs ráta újszülöttekben kb. 50%-a a felnőttének, de az első év végére megközelíti a 100%-os szintet, hasonlóan a renalis vérátáramláshoz. A szerves anionok, például penicillin, furosemid, indometacin kiválasztása nagyon lassú újszülöttekben. A gyógyszer-metabolizmusért felelős legfőbb szerv gyermekekben is a máj. A metabolizmus első fázisában a citokróm P-450 által katalizált oxidációs folyamatok (például hidroxiláció és demetiláció) szignifikánsan kisebb aktivitást mutatnak a születés után, azonban a reduktív enzimrendszerek és a metilációs átalakulások fokozottabban működnek. Ezek az eltérések okozzák, hogy újszülöttekben gyakran a felnőttekétől eltérő metabolitok szaporodnak fel. Például az újszülött a theophyllinnek kb. 30%-át coffeinné metilálja, a felnőttek viszont csak oxidált (demetilált és hidroxilált) theophyllinszármazékokat képeznek. Az első fázis enzimei általában kb. a 6. hónap után elérik a felnőtt szervezetre jellemző szintet, az alkohol-dehidrogenáz-aktivitás viszont csak az 5. életév körül mutat a felnőttekéhez hasonló értékeket. A második, konjugációs fázis enzimei felelősek bizonyos endogén anyagok (például a bilirubin) és sok exogén vegyület (gyógyszerek) eliminációjáért. A glükuronsavval való konjugációs reakciók éretlensége miatt újszülöttkorban a glükuronidképződéssel eliminálódó gyógyszerek lebontása lassú. Legismertebb a chloramphenicol okozta „grey baby” szindróma. A tünetek hamuszürke szín, anaemia és cardiovascularis collapsus formájában jelentkeznek, a nem konjugált chloramphenicol nagy plazmakoncentrációja miatt. Az eliminációs t1/2 ilyenkor akár 26 órára is megnőhet a szokásos kb. 4 óra helyett. A szulfatálási reakciók viszont fokozottabban működnek újszülött- és gyermekkorban, mint a felnőtt szervezetben. Például a paracetamol gyermekkorban főleg szulfát konjugátumok formájában ürül a felnőttekre jellemző glükuronidok helyett. A fokozott szulfatálás, a csökkent citokróm P-450 aktivitás és az emelkedett glutation-turnover miatt 6 év alatti gyermekeknél ritkábban fordul elő paracetamoltúladagolás okozta májkárosodás, mint felnőttben. Farmakodinámiai eltérések. A legtöbb gyógyszer terápiás indikációja általában megegyezik újszülött-, gyermek- és felnőttkorban. Néhány szernek azonban speciális indikációja lehet a fiatalabb korosztályoknál. Például a coffein vagy a coffeinné metilálódó theophyillin alkalmas koraszülöttek apnoéjának kezelésére. Az indometacin a ductus arteriosus Botalli zárására, míg a prosztaglandin E1 annak nyitva tartására használható. A felnőtteknél pszichostimuláns hatással bíró methylphenidatot pedig figyelemzavarban szenvedő hiperaktív gyermekek gyógyszeres kezelésére használják. A mellékhatások tekintetében is megfigyelhetünk a felnőttekétől eltérő érzékenységet (például csecsemők érzékenyebbek az opioidokra, mint a felnőttek) vagy éppen váratlan reakciókat.

Időskor A 65 év feletti emberek a magyar népesség 15%-át alkotják. A várható élettartam növekedésével, valamint a születések visszaesésével az időskorúak aránya egyre nő. Ez a korosztály fogyasztja a legtöbb gyógyszert, a felírt receptek 30–35%-át ők váltják ki, gyakran egy-egy páciens több mint tízféle gyógyszerkészítményt használ naponta. Farmakokinetikai eltérések . A felszívódás lassúbb és inkomplett az elhúzódó gyomorürülés és a csökkent splanchnicus véráramlás miatt. A gyomorsavtermelés is csökken, a hipaciditás pedig rontja a savi karakterű vegyületek és a felszívódáshoz savat igénylő gyógyszerek (például ketoconazol) felszívódását a gyomorból. A gyógyszerek eloszlását befolyásolhatja a kevesebb plazmaalbumin, a viszonylag kisebb izomtömeg, a csökkent összvíztér és a nagyobb testzsírtartalom. A plazma albuminkoncentrációjának kb. 20%os redukciója figyelhető meg öregkorban a májműködés csökkenése miatt, ami a szabad gyógyszerkoncentrációk emelkedéséhez vezet. Ez főleg olyan szereknél nagy jelentőségű, amelyek igen erősen kötődnek plazmafehérjékhez, mint például phenytoin, acenocoumarol vagy pethidin. Nemcsak a hepaticus enzimek aktivitása, de a máj mérete és vérátáramlása is csökken. Az első fázis oxidatív folyamatai lassulnak. A II. fázis konjugációs reakciói általában nem változnak. A vesén keresztüli exkréció a vese csökkent vérátáramlása, glomerularis filtrációja, tubularis szekretoros aktivitása és a működő nephronok számának redukciója miatt drámai mértékben csökken. Ha a 20. életévben mért vesefunkciót tekintjük 100%-nak, a renalis paraméterek 10 évenként körülbelül 10%-kal csökkennek. Ezeket a számításokat alapul véve egy 70 éves ember veseműködése átlagosan 50%-kal rosszabb a 70

I. Általános gyógyszertan fiatal felnőtténél. A renalis exkréció beszűkülése azoknál a vegyületeknél nagy jelentőségű, amelyek főleg a vesén keresztül eliminálódnak, például penicillin, digoxin. A vese- és májfunkciók lassulása szignifikánsan megnövelheti néhány gyógyszer eliminációs felezési idejét. Például a digoxin t1/2-e 20 éves emberben kb. 50 óra, 70 évesnél viszont több mint 70 óra. Farmakodinámiás eltérések szintén megfigyelhetők időskorban, ami főleg nem várt mellékhatások formájában jelentkezik. Pédául az idős szervezet fokozott érzékenységet mutat a központi idegrendszeri depresszánsokra (továbbá néha paradox izgatottság jelentkezik ilyen szerekre), gyakran figyelhető meg hipotenzió pszichotróp gyógyszerek hatására, és nagyobb a veszélye az antikoagulánsok okozta vérzékenységnek is. Mivel idős emberek gyakrabban betegszenek meg és gyakran szorulnak folyamatos gyógyszerelésre is, egyszerre több, akár tucatnyi készítményt is szedhetnek, ezért ilyenkor fokozottabban kell számolnunk a gyógyszer-interakciók veszélyével. Igen lényeges, hogy csak akkor rendeljünk gyógyszert, ha a nemfarmakológiai eszközök – például életmód-, környezetváltozás, diéta stb. – hatástalannak bizonyulnak. A kezdő dózis a lehető legkisebb legyen. Az alkalmazási előirat egyszerű legyen, lehetőleg retard készítményeket használjunk a megfelelő compliance érdekében. A „non-compliance”-ből adódó problémák, vagyis ha a beteg nem követi kellő pontossággal az orvos utasításait, nagymértékben veszélyeztetik a terápiás sikert.

Nemi különbségek A gyógyszerhatásokban megnyilvánuló nemi különbségek 12–16 éves korban jelennek meg. Nőkben a gastrointestinalis felszívódás és az elimináció többnyire kisebb mértékű, mint férfiakban. Kevesebb gyomorsav termelődik és a gyomor lassabban ürül. Az ösztrogének csökkentik a hepaticus mikroszomális enzimek mennyiségét, főleg a CYP3A család enzimeit, ami az első fázisú metabolikus folyamatok lassulásában manifesztálódik. Az alkohol-dehidrogenáz (főleg a gyomorban, de a májban is) kisebb mennyiségű nőkben, ami az alkohol metabolizmusának lassulását okozza. Az etilalkohol akut vagy krónikus toxikus hatásai nőkben már kb. 50%-kal kisebb adagoknál jelentkeznek. Szintén lassabb a β-blokkolók, a salicylatok, a benzodiazepinek, az ösztrogének lebontása. A gyógyszerek kifejlesztése során a korai klinikai vizsgálatokba (I-es fázis) elsősorban férfiakat vontak be, mivel női résztvevőknél az esetleges korai terhesség nehezen zárható ki. A férfiakon végzett vizsgálatok viszont nem tájékoztatnak kielégítően a női szervezetre vonatkozó farmakodinámiai, farmakokinetikai és toxikológiai viszonyokról az adott szer esetében. Napjainkban a vizsgálati protokollok szigorú szabályok betartásával megengedik a nők részvételét a korai klinikai vizsgálatokban, így kiegészülhetnek a vizsgálati adatok a női paraméterekkel.

Terhesség A terhesség során jellegzetes eltéréseket nem tapasztalhatunk farmakokinetikai paraméterekben. A terhesség utolsó szakaszában a nagy pregnandiol- és progeszteronkoncentrációk gátolják a konjugázok működését, így a konjugációs reakciók, elsősorban a glükuronidáció és a szulfatálás bizonyos fokig gátlódik. Az antikoncipiensek is lassítják más egyidejűleg adott gyógyszerek metabolizmusát a CYP izoenzimek gátlása révén.

Rassz, genetikai polimorfizmus A törvényszerűségek feltárásával a farmakogenetika tudománya foglalkozik. Számos variáció mutatható ki a különböző embertípusok között a gyógyszer-metabolizmus folyamataiban. Az N-acetiltranszferáz mennyisége, illetve aktivitása pontmutációk eredményeként jellegzetes különbségeket mutat. Így egyes szerek (aminok, hidrazidok) acetilálása és eliminációja lassabb az ilyen emberekben (lassú acetilálók), mint a mutációt nem hordozó egyénekben (gyors acetilálók). Az eszkimók gyakorlatilag 100%-ban, a japánok 85–90%-ban gyors acetilálók; az európaiak, amerikaiak fele a lassú acetiláló, a másik fele a gyors acetiláló csoportba tartozik. A skandinávok és a közelkeleti népek körében viszont főleg lassú acetilálókat találunk. Az acetiláció kinetikájának ismerete például isoniazidkezelés esetén fontos, ugyanis lassú acetilálókban az anyavegyület toxikus hatása következtében perifériás neuropathia fejlődhet ki. Az isoniazidon kívül a szulfonamidok és a hydralazin is acetilálódhat lassan vagy gyorsan. A citokróm P-450 izoenzimek is rasszra jellemző 71

I. Általános gyógyszertan expressziós eltéréseket mutatnak. Például a CYP2D6 által katalizált oxidációs lépések vizsgálatakor 5–10%-ban található deficiencia az europid rasszban, míg a mongoloid típusú emberek mindössze 1%a tartozik a „poor metabolizer” csoportba. A magyar népesség vizsgálata során is kb. 8–10%-nyi lassú metabolizáló egyént találtak. Ilyen emberekben a CYP2D6 által katalizált oxidációval eliminálódó gyógyszerek túlzott hatást váltanak ki, például a vérnyomáscsökkentő debrisoquin ájulást, egyes triciklikus antidepresszánsok pedig erős szedációt. A CYP2C19 izoenzim pedig 3–5%-ban deficiens az europid és 20%-ban a mongoloid rasszhoz tartozókban. A genetikai polimorfizmus érintheti a receptorokat is, ami farmakodinámiai eltéréseket okoz. Például a β2-adrenoceptorok polimorfizmusa módosítja a β2-agonista bronchodilatátorok hatását. A β2-adrenoceptoroknak legalább négy variánsa ismert, amelyek különböznek a down-reguláció mértékében, az agonisták iránti affinitásban, illetve a G-protein–adenil-cikláz interakció erősségében. A sulfonylureák célmolekuláinak polimorfizmusa csökkentheti az ilyen típusú oralis antidiabetikumok hipoglikemizáló hatását.

Betegségek A máj akut vagy krónikus betegségei, amelyek hatnak a szerv funkciójára, sőt szerkezetére is, sok gyógyszer metabolizmusát befolyásolhatják. Ilyen állapot például az alkoholos hepatitis, a cirrhosis, a haemochromatosis, a krónikus aktív hepatitis, a biliaris cirrhosis, az akut virális vagy gyógyszer indukálta hepatitis. A hepaticus gyógyszer-metabolizáló enzimek, főleg a mikroszomális oxidázok funkciója károsodik; csökken a gyógyszerek eliminációs sebessége, féléletidejük megnő. Az első passzázs effektus jelentősen kisebbedhet, ami egyes szerek oralis biológiai hasznosulását megnövelheti. Következésképp a szokásos dozírozás mellett túladagolási tünetek alakulhatnak ki. Cardiovascularis betegségekben romlik a máj vérátáramlása, csökken egyes vegyületek hepaticus clearance-e (lidocain, verapamil, propranolol), mivel ezt a máj vérátáramlása limitálja. Gastrointestinalis betegségek is befolyásolhatják a gyógyszerek kinetikáját. Az achlorhydria gátolja a savi karakterű, illetve a savban oldódó gyógyszerek gyomorból való felszívódását. Gastrectomia után az intrinsic faktor hiányában a B12-vitamin nem tud felszívódni, megaloblastos anaemia alakulhat ki. Bélbetegségek, például coeliakia esetén csökkenhet az intestinalis első passzázs effektus, károsodik a bélhámsejtek metabolizálóképessége. Bélresectio után károsodik a felszívódás, sok életfontosságú anyag (például vitaminok) nem képes abszorbeálódni. Vese: Amennyiben a vese eliminációs képessége csökken, a vizelettel kiválasztódó gyógyszerek (például aminoglikozidok, vancomycin), metabolitok toxikus szintet érhetnek el a plazmában. Vesebetegség esetén a prosztanoidoknak (PGI2, PGE2) különösen nagy szerepük lehet a reziduális vesefunkció, a filtrációs nyomás fenntartásában, mivel tágítják az afferens arteriolákat. Mivel a nem-szteroid gyulladáscsökkentők gátolják a prosztanoidok keletkezését, csökkentik a glomerularis filtrációt és így a vesén keresztüli gyógyszer-eliminációt is. Az endokrin szervek közül a pajzsmirigy van a legnagyobb hatással a gyógyszerek metabolizmusára. A hypothyreosis csökkenti, a hyperthyreosis fokozza a metabolikus folyamatokat. Fertőző betegségek is befolyással lehetnek az aktuális farmakokinetikai tényezőkre. Egyes vírusfertőzések gátolják a citokróm P-450 enzimrendszert, feltehetőleg az interferontermelődés indukciója miatt. A gyógyszerek plazmaszintjének monitorozása jelenti a legjobb megoldást arra, hogy megelőzzük a toxikus gyógyszer-koncentráció miatt létrejövő súlyos mellékhatásokat. Egyes gyógyszerek nem adhatók bizonyos krónikus betegségben szenvedőknek, mert súlyos, esetleg nem várt hatásokat okoznak. Például asthmás egyénekben a nem-szelektív β-receptor-blokkolók súlyos rohamot provokálhatnak, mert gátolják az endogén adrenalin hörgőtágító hatását. Atropin adása kontraindikált lehet glaucomában vagy prostatahypertrophiában.

Idioszinkrázia és gyógyszerallergia Idioszinkráziának hívjuk azt a jelenséget, mikor a gyógyszer a szokásostól minőségileg eltérő hatást vált ki. A molekuláris biológia, genetika és immunológia fejlődésével lehetővé vált, hogy az eddig ismeretlen eredetű jelenségek celluláris-molekuláris hátterét felderítsük, így az idioszinkrázia szó lassan kikopik fogalomtárunkból. Például idioszinkrázia oka lehet a gyógyszer-metabolizáló enzim defektusa vagy allergiás reakció. A gyógyszerallergiák mechanizmusaival részletesen a könyv egy másik fejezete foglalkozik. Az allergiás reakciót nem könnyű megkülönböztetni a toxikus 72

I. Általános gyógyszertan mellékhatásoktól, de kifejezett különbség, hogy míg a toxikus elváltozások általában dózisfüggők, addig az allergiás reakciókat minimális gyógyszermennyiség is kiválthatja. Az allergiás tünetekért nemcsak hatóanyagok, de segédanyagok, konzerválószerek, oldószerek is felelősek lehetnek.

Tolerancia Számos gyógyszer és kábítószer krónikus adagolásánál megfigyelhető, hogy a szer hatása ismételt alkalmazás esetén csökken, ezért egyre nagyobb adagok szükségesek az eredeti terápiás hatás eléréséhez. A tolerancia kialakulásának mechanizmusait más fejezetekben tárgyaljuk részletesen. Megjegyzendő, hogy tolerancia fejlődhet ki gyógyszerek mellékhatásaival szemben is, ami kedvező jelenség.

Placebohatás A gyógyszer terápiás sikere nemcsak a farmakológiai hatásoktól függ, hanem a terápiás effektushoz hozzájárulhat egy lelki tényező, az ún. placebohatás. A placebo latin ige, jelentése, „tetszeni fogok”. A farmakológiai nómenklatúra szerint azt a gyógyszerformát nevezzük placebónak, amely nem tartalmaz hatóanyagot, de külső tulajdonságaiban utánozza az aktív szert. A placebo alkalmas körülmények között, az erre hajlamos egyéneken akár erős hatásokat is produkálhat, például jelentősen csökkentheti a fájdalmat. A placebokészítményekkel a beteg hangulatát, közérzetét, szubjektív panaszait lehet befolyásolni. A placebo a vegetatív működéseket is megváltoztathatja, sőt a beteg által ismert vagy feltételezett mellékhatások is létrejöhetnek („nocebohatás”), annak ellenére, hogy aktív szer nincs a szervezetben. Mivel a placebohatás erősen befolyásolja a gyógyszer hatásairól kialakuló objektív véleményt, a gyógyszerfejlesztés során a klinikai vizsgálatokat, ha lehetséges, placebokontroll segítségével végzik.

Külső tényezők Környezeti faktorok Foglalkozás Azoknál az embereknél, akik foglalkozásuk révén krónikusan kémiai anyagokkal való érintkezésnek vannak kitéve, sokszor észlelünk eltéréseket a gyógyszerhatásban. A káros hatások gyakran foglalkozási betegségek kialakulásához vezetnek, amelyek során gyógyszerhatásokat érintő változások is létrejöhetnek. A mezőgazdaságban a növényvédő szerek használata nagy szakmai hozzáértést és óvatosságot igényel. A kemikáliák száma folyamatosan nő, hatásmechanizmusuk sokféle. A halogénezett szénhidrogén növényvédő szerekkel (diklór-difeniltriklór-etán, ciklodrin) történő krónikus expozíció befolyásolhatja a gyógyszerek farmakokinetikáját, elsősorban metabolizmusát, a lebontó enzimek indukciója révén. A ditiokarbamát típusú gyomirtók pedig a citokróm P-450-et, valamint az aldehid-dehidrogenázt gátló metabolitokat képeznek a szervezetben, így expozíciójuk gyógyszer-interakciókat és disulfiramszerű hatást eredményezhet. A mezőgazdaságban alkalmazott kemikáliák egy része a talajból a növényekbe, majd az állatokba és az emberekbe jut. Előfordul, hogy a degradációnak ellenálló lipofil vegyületek feldúsulnak a táplálkozási lánc végén lévő élőlényekben, és ott jelentős toxikus hatásokat okoznak. Az ipari oldószerek (benzol, xilol, aceton, alkoholok) és a nehézfémek krónikus expozíciója általában gátolja a metabolikus reakciókat.

Táplálék Zsíros ételek fogyasztása kettős hatással lehet a gyógyszerek felszívódására. Egyrészt elősegíti a zsírban oldódó gyógyszerek (például phenytoin, cyclosporin) oldódását a béltartalomban, és így felszívódásukat is növeli. Ugyanakkor például a zsírban oldódó vitaminok nagyobb hányada távozik a zsírokban gazdag széklettel, így felszívódásuk csökken. Szélsőséges esetben a lipidoldékony molekulák a bélnyálkahártyából a lipidekben gazdag béltartalomba is vándorolhatnak, így például paraffinolaj p. o. adagolásával elősegíthető a zsírszövetben tárolódó xenobiotikumok eltávolítása a szervezetből. 73

I. Általános gyógyszertan Hosszabb ideig tartó éhezés, speciális diéták esetén a hypoalbuminaemia vagy egyes ionok (Mg+ + , Ca++, Fe++) és vitaminok hiányos bevitele módosíthatja a gyógyszerhatásokat. Alkoholistákban a kalóriaszükséglet jelentős hányadát fedezi az etilalkohol, így a táplálék általában nem tartalmaz elegendő fehérjét, vitaminokat stb. Faszénen sütött ételek, cigarettafüst a policiklusos aromás szénhidrogének keletkezése miatt indukálja a CYP1A izoenzimet. Ezzel szemben a grapefruitlében található psoralenszármazékok és flavonoidok gátolják a vékonybél és a máj CYP3A4 izoenzimét, és így a „first pass” metabolizmust. Azoknál a gyógyszereknél, amelyeket a CYP 3A4 metabolizál (például HIV-proteáz-inhibitorok, makrolid antibiotikumok, kalcium-csatorna-blokkolók: elsősorban a felodipin) grapefruitlé fogyasztása megnövelheti a plazmaszintet. Az interakció erősebben érinti a bélnyálkahártya CYP3A4-ét, mint a májét. (A citrusfélék emellett gátolhatják, de indukálhatják is a gyógyszereket az enterocytákból a béllumenbe továbbító P-glikoprotein-mediált transzportfolyamatokat, továbbá a szerves anionokat a lumenből az enterocytába továbbító transzportot is.) Bizonyos zöldségek, például karfiol, káposzta, kelbimbó, spenót, indolglükozinolát-tartalmuknál fogva indukálják a vékonybél metabolikus enzimeit. A fejes saláta K-vitaminban gazdag, antagonizálja az acenocoumarol hatását. A nagy kalciumtartalmú ételek (tej) oldhatatlan kelátot képeznek a tetracyclinekkel és a fluorokinolonokkal a gyomorban, és gátolják felszívódásukat. A „sajtreakció” tiraminban gazdag ételek (sajt, vörösbor, hal) fogyasztása után jön létre, ha egyidejűleg MAO-gátló hatású készítményt is szed a beteg. A monoamino-oxidáz A (MAO-A) nagy mennyiségben található a bélhámsejtekben, és az ételekben található tiramint már a felszívódás folyamán metabolizálja, így az nem jut be a portalis keringésbe. Ha az enzim működését MAO-bénítóval gátoljuk, a tiramin felszívódik, bejut a szisztémás keringésbe, és indirekt szimpatomimetikumként nagy mennyiségű noradrenalint szabadít fel a szimpatikus idegvégződésekből, akut vérnyomásemelkedést váltva ki. Ha csökkenteni akarjuk a táplálék és az adagolt gyógyszerek közötti interakciókat, leghelyesebb a gyógyszert két órával az étkezések után bevenni, és a gyógyszerbevétel után legalább fél óráig nem táplálkozni.

Gyógyszerek közötti interakciók Farmakokinetikai interakciók. Kinetikai gyógyszerkölcsönhatások létrejöhetnek a farmakokinetikai folyamatok bármely pontján, mint felszívódás, eloszlás, metabolizmus, kiválasztás. Csökkenthetik vagy növelhetik a gyógyszerek koncentrációját a hatás helyén. Számos együtt adott gyógyszer már a felszívódás előtt, például az injekciós fecskendőben fizikokémiai kölcsönhatásba léphet egymással (penicillin + aminoglikozid), ezért összeszívásuk kerülendő. Felszívódás. Érintettük a tetracyclinek kelátképző képességét kétértékű kationokkal, mint a Ca++ és a Fe++. Az oldhatatlan kelát nem szívódik fel, így esetleg sem a tetracyclin, sem a vele együtt adott vaskészítmény nem éri el a terápiás plazmakoncentrációt. A cholestyramin adszorbeálja a tiroxint, a szívglikozidokat, a dicoumarolt, a kortikoszteroidokat stb., így gátolja felszívódásukat. A bélben lejátszódó interakciók indirekt és komplex módon hatnak a felszívódásra. Azok az antibiotikumok, amelyek kiirtják a bélflóra baktériumait, a K-vitamin bakteriális szintézisét is csökkentik, így fokozzák a K-vitamin-antagonista antikoaguláns szerek hatásait. Ha egy gyógyszert a bélbaktériumok is metabolizálnak, az antibiotikus terápia során fokozódhat felszívódása (például digoxin). Megoszlás. Sok gyógyszer nagymértékben kötődik plazmaalbuminhoz (savi karakterű vegyületek) vagy α1 savi glikoproteinhez (bázikus karakterű vegyületek). Általában csak a szabad gyógyszermolekula tudja kifejteni hatását és tud eljutni a szövetekhez. Az együtt adott gyógyszerek versengenek a fehérjekötésért, egymást leszoríthatják, és a leszorított vegyület szabad plazmaszintje megnő. A szabad gyógyszermolekulák gyorsan eloszlanak a szervezetben. Mivel metabolizmusuk és kiürülésük is meggyorsul az elsőrendű kinetika szabályai szerint, a leszorítási interakcióknak viszonylag ritkán van klinikai jelentőségük. Vannak olyan gyógyszerek, amelyek aktívan transzportálódnak a hatás helyére. Az adrenerg neuronblokkolók, mint például a guanethidin, a noradrenalin visszavételi mechanizmusát veszik igénybe. Ezen neuralis transzportmechanizmus gátlása triciklusos antidepresszánsokkal 74

I. Általános gyógyszertan vagy „túlterhelése” szimpatikus aminokkal akadályozza a guanethidin bejutását a szimpatikus idegvégződésbe, így csökken a szer antihipertenzív hatása. Metabolizmus. A metabolizmus szintjén megvalósuló interakciók gátolhatják vagy fokozhatják a gyógyszerhatásokat. A metabolizmus gátlása növeli, míg indukciója csökkenti a biotranszformálódó gyógyszerek koncentrációját a hatás helyén. Az indukciós vagy gátló hatás általában a máj mikroszomális gyógyszer-metabolizáló enzimrendszerének, a CYP szupercsalád egy-egy izoenzimének az aktivációját vagy gátlását jelenti, de más enzimatikus folyamatoknál is létrejöhet. Abban az esetben, ha két szert ugyanaz az izoenzim metabolizál, kompetíció jön létre a két vegyület között. A cimetidin pédául kb. 60%-kal gátolja a chlordiazepoxid metabolizmusát, de szintén csökkenést produkál a diazepam, a probenecid vagy a tolbutamid lebontásában, így azok hatását fokozza. Az allopurinol növeli a merkaptopurin szintjét, ezért fokozza toxikus hatását, mivel szubsztrátja lebontó enzimének, a xantin-oxidáznak. Allopurinolt szedő betegeknél a merkaptopurin dózisát csökkenteni kell a csontvelő-károsodás elkerülése végett. Ismert enziminduktor vegyületek a phenobarbital, a rifampicin, a phenytoin, a phenylbutazon. Ezek nemcsak a velük együtt adott gyógyszerek, de saját maguk metabolizmusát is serkenthetik. Az enziminduktor vegyületek hatása főleg az orális készítményeknél jelentkezik, mivel a felszívódott gyógyszer a portalis keringéssel a májba jut. Jelentősen megnőhet a „first pass” metabolizmus, ami szignifikánsan csökkenti a gyógyszer biológiai hasznosulását. Enziminduktorokra különösen érzékeny vegyületek például az orális antikoagulánsok, a quinidin, a kortikoszteroidok, a kis dózisú ösztrogént tartalmazó fogamzásgátlók, a methadon, a theophyllin stb. A gyógyszereket metabolizáló enzimrendszerek megismerése révén előre megjósolhatók a lehetséges interakciók. A farmakogenomikai kutatások lehetővé tették ezen enzimrendszerek genetikai variációinak azonosítását. Számos genetikai polimorfizmust írtak le a CYP szupercsalád enzimeinél, ami jelentősen befolyásolja a gyógyszerhatásokat, és igen fontos az egyénre szabott gyógyszerelés megtervezésénél. A témával részletesen a tankönyv más fejezetei foglalkoznak. Exkréció. A kiválasztás során is számos interakció alakulhat ki. Például a renalis kiválasztás szintjén a tubularis szekréció karriermolekulákhoz van kötve. A penicillin kiválasztódását például gátolni lehet probeneciddel, ami ugyanazt a karrierrendszert használja – a tubulussejtek basolateralis membránján –, így kompetál a penicillinnel (ennek főleg addig volt jelentősége, amíg csak drága és rövid hatástartamú G-penicillin-készítmény állt rendelkezésre). Ugyanakkor a probenecid gátolja a húgysavnak a tubularis lumenből a tubulussejtbe irányuló transzportját is – az apicalis membránon –, így a húgysavürítés növekszik. A bázikus gyógyszerek kiválasztásánál is interakciók figyelhetők meg. A tubularis reabszorpció nagymértékben függ a tubularis folyadék pH-jától. Savi karakterű vegyületek alacsony, bázikusak magas pH-jú tubularis folyadékból reabszorbeálódnak. Mérgezés, túladagolás esetén, például a phenobarbital bázikus, míg az amphetamin savas vizeletben üríthető ki gyorsabban. Farmakodinámiai interakciók. A farmakodinámiai interakciók egy részének mechanizmusa jól ismert. Például a fenotiazinok hatásos α-adrenerg-antagonisták, az antihisztaminok és a triciklusos antidepresszánsok egy része gátolja a muszkarinreceptorokat, így a megfelelő agonisták hatását. A K+-vesztést okozó diuretikumok hypokalaemia révén megnövelhetik a digitalistoxicitást. Az aminoglikozidok gátolják az acetil-kolin felszabadulását a neuromuscularis junctióban, ezért fokozzák a perifériás izomrelaxánsok hatását. Adrenerg β-receptor-antagonisták szedése veszélyes lehet insulinnal kezelt diabeteses betegben, mivel gátolják az adrenalin hatását májsejteken, így megakadályozzák a hypoglykaemia indukálta kompenzatorikus glikogenolízist. Egyéb, feltehetőleg farmakodinámiai alapon kialakuló kölcsönhatások mechanizmusait kevésbé értjük. A halogénezett szénhidrogének szenzibilizálják a myocardiumot a katekolaminokkal szemben, így növelik az arrhythmiák kialakulásának veszélyét. A pethidin és a MAO-gátlók együttes adása súlyos görcsöket, hyperpyrexiát okoz.

A beteg együttműködése („compliance”) A betegnek azt a magatartását, hogy együttműködik az orvossal és a gyógyszerésszel, betartja a gyógyításával, gyógyszerelésével kapcsolatos előírásokat, angolul compliance-nek nevezzük. Egy telemetriás módszerekkel végzett hosszabb távú követéses vizsgálat kimutatta, hogy a betegeknek csak mintegy 10%-a nem követ el komolyabb hibát a gyógyszerszedés kapcsán. Különösen rossz lehet a beteg együttműködési készsége időskorban, gyermekkorban, zavart tudat (például pszichiátriai 75

I. Általános gyógyszertan beteg) esetén, vagy ha egyidejűleg több gyógyszert kell alkalmazni, ha hosszú ideig, sűrűn vagy nagy mennyiségben kell gyógyszert bevenni, ha sok a mellékhatás stb. Általában rossz az együttműködés akkor, ha a beteg nem érzi szükségét a gyógyszer szedésének (erről az orvos nem győzte meg), vagy ha a szignatúrát nem pontosan, egyszerűen és a beteg számára érthető módon adták meg. A betegség, illetve a tünetek visszatérése (relapsus) egyes esetekben a beteg számára is nyilvánvaló (például fájdalom); más esetben alig vagy nem, illetve csak ellenőrző mérésekkel vehető észre (például magas vérnyomás). A gyógyszerszedésnek (így a szignatúrának is) igazodnia kell a beteg életmódjához, -ritmusához (például a legtöbb ember nappal dolgozik, de van, aki éjjel). Szükség esetén (gyermek, pszichiátriai beteg stb.) a hozzátartozókat, gondozót instruáljuk. Általában naponta kétszer (12 óránként) vagy egyszer adható, hosszú hatású készítményeknél kevesebb hibát ejtenek a betegek, mint a sűrűbben szedetteknél. Folyamatos kezelés esetén tehát törekedjünk ilyen készítmények alkalmazására, ha nincs okunk az ellenkezőjére (például mert a rövidebb hatású készítmény sokkal olcsóbb). A modern farmakológia általában nem támogatja a kombinált készítményeket, mivel ezeknél az individuális összetevők dozírozása önállóan nem változtatható. De ha a beteg sok szert szed és hajlamos összecserélni őket, meg kell fontolni az egységek (többnyire tabletták) számának csökkentését kombinált készítmények révén. (A szakma szabályai szerint egyébként a kombinált készítményekben hasonló farmakokinetikai jellemzőkkel bíró szerek találhatók.) A vényre (a szignatúrába) sokszor célszerű ráírni az indikációt (például „magas vérnyomásra”, „húgyúti fertőzésre”). Vezessük rá a vényre a kezelés tartamát, és általában ne írjunk fel a szükségesnél nagyobb mennyiséget, mert a maradékot az emberek hajlamosak tárolni és önkényesen felhasználni. Célszerű, ha a „házipatikákat” a családorvos/gyermekorvos időnként átnézi, és a lejárt, illetve nem oda való szereket kiselejtezi. Miként azt ma már a tájékoztató cédulácskák is gyakran megteszik, tájékoztassuk a beteget arról, mit kell tennie, ha egy adagot elfelejtett bevenni. Mennyivel később érdemes még pótolni a bevételt? A legtöbb esetben az a követendő eljárás, hogy a szedést az addigi tempóban kell folytatni. Sokan azt hiszik: kihagyás esetén a következő adagot célszerű megduplázniuk. Ez veszélyes és kerülendő. Vegyük figyelembe a gyógyszer külső megjelenését is: két hasonló alakú, színű tablettát könnyű összecserélni. Hasznosak a szedést napszakokra beosztó dobozkák, amelyekbe szükség szerint a gondozók készítik be a tablettákat. Egyes betegeknek az osztható tabletták kettétörése is problémát okozhat. Egyéni változatosságot mutatnak a következők: •Adott gyógyszeradag mekkora vérszintet eredményez. •Az adott vérszint mekkora és esetleg milyen hatásokat produkál. A gyógyszerek farmakokinetikáját és hatásait külső és belső tényezők módosítják. „Belső” tényezők: az életkor, a genetikai polimorfizmus és a betegségek. •Az életkor elsősorban a gyógyszerek megoszlását és eliminációját befolyásolja, de előfordulnak hatástani eltérések is. •A genetikai különbségek és a betegségek legfontosabb hatásai szintén a gyógyszerek eliminációját érintik. •A gyógyszerek plazmaszintjének mérése felvilágosítást ad a kinetika módosulásairól, és egyre több gyógyszernél sürgető szükséglet. „Külső” tényezők: például a táplálék, az interakciók, a beteg együttműködési hajlama. •A táplálék enzimgátlás, enzimindukció, anyagok (például vitaminok) hiánya vagy éppen túlkínálata révén okozhat farmakokinetikai és hatástani eltéréseket. •A gyógyszer–gyógyszer interakciókat szintén farmakokinetikai és farmakodinámiai együtthatásokra osztjuk fel. •A farmakokinetikai interakciók felölelik a farmakokinetika egész spektrumát (ADME). 76

I. Általános gyógyszertan •A beteg nem kielégítő együttműködése (non-compliance) a gyógyszeradagolás igen jelentős módosító tényezője. Érdekes jelenség a placebohatás, azaz hogy hatóanyagot nem tartalmazó gyógyszerforma jelentős kedvező vagy kellemetlen hatásokat képes lehet kiváltani. A placebohatás mechanizmusait még nem értjük teljesen, de figyelembe vesszük a gyógyszerfejlesztésnél (placebokontrollált vizsgálatok). Irodalom Ensom, M. H. H., Chang, T. K. H., Patel, P.: Pharmacogenetics. The Therapeutic Drug Monitoring of the future? Curr. Clin. Pharmacokinet. 40:783–802, 2001. Wilkinson, G. R.: Drug metabolism and variability among patients in drug response. N. Engl. J. Med. 352:2211–2221, 2005. The Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed., Brunton, L. L. et al. Eds. McGraw-Hill, New York, Chicago, San F

5. Bevezetés a farmakogenomikába Falus András, Erdélyi Dániel

A genomika korszaka A genetika és a molekuláris sejtbiológia, illetve egyre inkább a minden élő tudományágat átható genomika napjainkban feltárta sok organizmus, többek között az ember genomjának nukleotidsorrendjét. Beléptünk a „systems biology” (rendszerbiológia, globális biológia) korszakába, ahol lehetséges (és az életjelenségek bonyolultsága miatt elvárható) minden részt vevő gén és kölcsönhatás szinkron vizsgálata. Ez a korszakos változás eddig soha nem tapasztalt új helyzetet teremtett. A genomika (teljes genom léptékű biológia) több, tudománytörténeti értelemben egyenként is jelentős terület időbeli és motivációs egybeesése következtében vált reális lehetőséggé. •Az 1. alap a genomprogramok előrehaladt állapota. Mint tudott, 2001 első hónapjaiban már baktériumok, élesztő, a szőlőmuslica, egy fonálféreg és növények mellett az emberi genom, legújabban pedig egér és patkány teljes genomiális géntérképe rendelkezésre áll, a világháló adatbázisaiból lehívható és elemezhető. Bár a gének teljes annotációja (funkcionális azonosítása) még időt vesz igénybe, ez a lexikális tudásanyag új genetikai információs minőséget jelent. Mára az emberi genom „olvasatának új, javított kiadása” is rendelkezésre áll, ebben kevesebb hibával még nagyobb pontosságú génszekvencia-adatok találhatók. A kódoló gének listázásával és a még nem ismert gének funkcióinak azonosításával egyidejűen óriási jelentőségű nagyszámú egyedi pontmutáció („single nucleotide polymorphism”, SNP) együttes mintázatának vizsgálata. Az SNP-k nagy számban (kb. 3,5 millió/haploid genom) előforduló egyedi mutációk, genetikai allélek, kombinációjuk révén rendkívül egyedi mintázat adható meg. Erre utal, hogy tíz SNP együttes mintázata elméletileg kb. hatvanezer, 20 SNP pedig három és fél milliárd ember közül képes egy egyedet kiválasztani. Évek óta havonta mintegy 150–200 új SNP-t írnak le, összesen több millió SNP áll ma már rendelkezésünkre kereskedelmileg hozzáférhető tesztek, kitek formájában. A genomban nem egyenletesen eloszló SNP-k mint genetikai allélek elsősorban asszociációs markerként szolgálnak, hiszen nem több mint 1%-uk vezet rendellenesen működő gén kialakulásához. Mindazonáltal az SNP könyvtárak (például hap-map térképek) vizsgálata nagyon ígéretes lehetőségeket jelent individuális, egyedi eltérések kimutatására többek között az igazságügyi orvostanban (apaság, kriminalisztika) és például gyógyszermellékhatások prediktív feltárásában, ami még személyre szabottabbá teheti a gyógykezelést. •A 2. alap a nagyteljesítményű „microarray” – („chip”) eljárás, amely speciális jellegzetességei révén (nagy teljesítőképesség, nanobiológiai lépték, teljes automatizálhatóság) nagyságrendekkel emeli az egyidejűleg vizsgálható gének számát, szerkezeti (nukleotidsorrend) és funkcionális (génkifejeződés– mRNS) információk tömegét képes nyújtani. A kis lapocskák felszínén oligonukleotidok vagy cDNSszálak találhatók – a számítógép által tárolt – nagy sűrűségű elrendezésben (microarray). Az egyes pontokon lévő oligonukleotidok egyedi mutációs variánsoknak (például SNP), a cDNS-ek pedig az egyes gének mRNS-ének felelnek meg. A vizsgált, valamely színnel jelzett mintával való inkubálás 77

I. Általános gyógyszertan után annak genetikai jellegzetességeinek, illetve az expresszálódó génprofiljának megfelelő látható reakciómintázat alakul ki, ami egy letapogató észlelővel detektálható és elmenthető. •Mindezen nagytömegű információhalmazt a genomika 3. tartóoszlopa, a bioinformatika képes csak kezelni, ami rendszerezést, csoportosítást és „adatbányászatot” jelent. Ez az új biostatisztikai/ biomatematikai megközelítés korrelációs és halmazelméleti eljárásokkal elemzi a génchip-technika által szolgáltatott adathalmazt, és a már meglévő genomiális/expressziós adatbankokhoz hasonlítva DNS szintű (genetikai) és génexpressziós következtetések levonására alkalmas elemzést nyújt. Az egyes chipekről bekerülő adathalmaz bioinformatikai elemzése nyomán a számítógép clusterekbe rendezi a kapott információkat. A hierarchia cluster korrelációs analízis esetében például az elemzés egy olyan mátrixábrázolást eredményez, ahol az egyes oszlopok az egyedi mintákat, az egyes sorok az egyes géneket jelentik. A számítógépes összerendezés lényege az, hogy a többé, majd egyre kevésbé hasonló géneket kifejező minták csoportokba rendezve kerülnek feltüntetésre. A chipanalízis teljes logisztikája tehát úgy fest, hogy az egyes mintákból származó egyedi microarray-adatok bioinformatikai összegzése után számítógépes adatbankok meglévő mintázatkönyvtárai segítségével diagnosztikai (prognosztikai, prevenciós, predikciós) és terápiás következtetéseket vonunk le. A klinikai genomika legkorábbi cikkei 1998 végétől láttak napvilágot. Ennek ellenére az alkalmazási kör már most is igen tág, számos (itt nem részletezett) onkológiai, infektológiai, allergológiai, neurobiológiai és sportegészségügyi alkalmazás ismert, létrejött az onkogenomika, az immungenomika stb. új fogalomköre.

Farmakogenomika – az orvosi genomika egyik sikertörténete A hatvanas évek elején, amikor Werner Kalow először közölt megfigyeléseket a gyógyszerekre való reakció és az öröklés kapcsolatáról (Kalow, W.: Pharmacogenetics: Heredity and the Response to Drugs. W. B. Saunders, Philadelphia, 1962), megszületett a farmakogenetika fogalma. További mintegy 20 év alatt nagyon sok olyan mutációt azonosítottak, amelyek a gyógyszerekre való egyedi reakciókat kísérik. Ez a korszak nagyjából egybeesik a gyógyszer-metabolizáló enzimek sokaságának részletes leírásával. Ez a munka klinikai megfigyeléseken és az alapkutatás találkozásán keresztül a mai napra elvezetett igen sok pontmutáció leírásához és annak megértéséhez, hogy ezek az SNP-k mely géneknek mely módosulásán át vezetnek a gyógyszeranyagcsere jelentős megváltozásához. Az emberi genom szekvenciájának teljes feltárása, az új, nagy teljesítőképességű („high throughput”) genomikai technológiák bevezetése és széles körű elterjedése, valamint a világhálón rendelkezésre álló, naponta bővülő adatbázisok együttesen mára gyökeresen új helyzetet teremtettek a gyógyszerbiológiában is. Ma már lehetséges egyidejűleg sok (akár a genomban található összes) gén és ezek genetikai változatainak egyidejű, párhuzamos vizsgálata. Ez teszi indokolttá, hogy ma már ne farmakogenetikáról, hanem farmakogenomikáról beszéljünk. Ez indokolt is, mert a gyógyszer és a sejt között létrejövő kölcsönhatások bonyolultak és sok-komponensűek, azokat kizárólag kisebb nagyobb gén- és fehérjehálózatok működésével lehetséges akár közelítőleg is leírni. Ennek megfelelően a gyógyszer-biológia genomikai vizsgálatát mostantól fogva a teljes genom szintjén bioinformatikai elemzés segítségével végzik. Hihetetlen gyorsasággal terjed a főleg génexpressziós kutatásra használt chiptechnológia, az SNP-mérésekre alkalmas tömeges mérések kifejlesztése. Egyre több és alkalmasabb informatikai eszköz, szoftver áll rendelkezésre a kapott adatok számítógép előtti („in silico”) elemzésére is. A farmakogenomika, hasonlóan a többi, a genomika által megtermékenyített biológiai, orvosi diszciplínához, hihetetlen prediktív lehetőségeket hordoz magában, amivel egyedi, személyre szabott kezelések válnak lehetővé már napjainkban és a közeljövőben mindenképpen. A hatvanas évek farmakogenetikai kutatásai esetleírásokra szorítkoztak, ahol például lokális anesztetikumok végzetes kimenetelű következményeit elemezték. Ma a humán genom program révén adatok tömkelege áll rendelkezésre, ahol a nem kívánt mellékhatás molekuláris szinten, a gének, illetve az általuk kódolt receptorok, transzportmechanizmusok és metabolizáló enzimrendszerek számítógépeken tárolt azonosítása révén elemezhető. A toxikológia molekuláris megközelítése (toxikogenomika) a toxinok molekuláris kölcsönhatásaival foglalkozik, annak kinetikájávak és dinamikájával, amely a dózis mellett a hatás idejétől is függ. Ehhez képest a toxikogenomika figyelembe veszi a genetikát (szűk értelemben a DNS 78

I. Általános gyógyszertan szintű változásokat), a genomszintű mRNS-expressziós (transzkriptomikai) és szövetspecifikus fehérjekifejeződési (proteomikai), valamint metabolomikai mintázatokat, és azokat bioinformatikai, illetve hagyományos toxikológiai módszerekkel értékeli. Az expressziós mintázatok (mRNS, fehérje és metabolom) egyfajta pillanatfelvételként értékelhetők. Ezek globális értékelése a rendszer(„systems”) toxikológia. A globális toxikológia az élő szervezet összes toxikológiai kölcsönhatásának leírását célozza meg. A globális vagy rendszerbiológiához hasonlóan a globális toxikológia nem kevesebbet kíván tenni, mint feltárni, számítógéppel modellezni és értékelni a közreműködő összes komponens jellegzetességét és kölcsönhatását. Ez nem érhető el másképp, mint nagy adatbázisok összehasonlító értékelésével. A még csak most elkezdett toxikogenomikai kutatások már eddig is számos gyógyszer és toxin hatásának teljes molekuláris mintázatát tárták fel egészséges és beteg szervezetekben, illetve az azokból származó sejtekben. Ma már lehetséges korábban mellékhatásaik miatt kivont gyógyszerek újrafelhasználása egy olyan (esetleg kisebb) célcsoportban, ahol a genetikai tényezők miatt a nem kívánt mellékhatás nem érvényesül.

A farmakogenomika fő területei A farmakogenomika a mai genomika egyik kiemelkedő sikerágazata legalább két okból: Gyógyszerhatás–gyógyszermellékhatás predikció. A gyógyszerek (mint környezeti tényezők) receptorokkal lépnek kapcsolatba, jellegzetes gyógyszer-kompartmentáció alakul ki a test szervei és folyadékterei között, amit szelektív vagy általános transzporterek szabályoznak, a gyógyszerek felvételre kerülnek a sejtekbe, ott eljutnak a targetmolekuláig, majd metabolizálódnak. Minden pontja e láncolatnak elvileg (és egyre több adat van arról, hogy gyakorlatilag is) genetikailag eltéréseket mutat az emberi populációban és az élővilágban. A genetikai sokféleség sok esetben funkcionális variabilitást is jelent, tehát kapcsolat kereshető és található a genetikai variáns (például egy SNP vagy több SNP mintázata) és a gyógyszerhatás és a mellékhatás között. Ez – ma még messze nem teljesen feltárt és értett (cisz) génasszociációk miatt – akkor is így van, ha az adott genetikai variabilitás nem okoz közvetlenül fehérjeszinten való eltérést. Tehát genetikai jellegzetességek (DNS szintű változatok, expressziós mintázatok az mRNS és a proteinek szintjén) alapján a gyógyszerek hatékonysága, illetve esetleges nem kívánt mellékhatásai az adott személy esetében prediktálhatóak. Talán nem is kell külön hangsúlyozni az óriási egészségügyi, sőt gazdasági hasznot. A nem kívánt mellékhatások elkerülésére például SNP-analízissel retrospektív-következtetések és prospektív terápiás lehetőség is adódik (5.1. ábra).

79

I. Általános gyógyszertan 5.1. ábra. Mellékhatások elkerülése farmakogenomikai módszerekkel Gyógyszerfejlesztés genomikai alapokon. A genetikai/genomikai adatok ismeretében új gyógyszercélpontok találhatók. Ismerve a betegség hatásmechanizmusát, az esetenként hiányzó vagy éppen túlműködő funkció és a patomechanizmus kapcsolatát, gyógyszeres úton be lehet a folyamatba lépni. E terület egyik klasszikus példája a tirozin-kináz-gátló imatinib (STI571, Gleevec). A krónikus myeloid leukaemiás (CML) esetek zömében megfigyelhető a 9-es és 22-es kromoszóma transzlokációja. A két kromoszómáról származó bcr és abl gén fúziójával egy kóros tirozin-kináz keletkezik, mely a normális sejtciklus-szabályozástól függetlenítve folyamatos osztódásra sarkallja a sejtet. Kifejlesztették ennek a kóros enzimnek az inhibitorát, az imatinibet, mely a CML kezelésének jelenlegi leghatékonyabb eleme. Jelenleg a gyógyszerfejlesztés terén is genomi léptékű vizsgálatok tömege zajlik. Az expressziós genomika által nyújtott adattenger bioinformatikai elemzése új kapcsolatokat, láncolatokat tár fel, újabb hatóanyagok felismerése gazdagítja a gyógyszerek körét. A genomikus gyógyszertervezésben ma már jelentős mértékben számítógépes, in silico molekulatervezést alkalmaznak, például receptorok 3D szerkezetének és a kölcsönhatások molekuláris geometriájának megértésével, szimulációs szoftverek felhasználásával a számítógép képernyője előtt tervezhetők a potenciális hatóanyagcsaládok („target-based drug design”). Ezek monitorozása és levizsgálása ezután természetesen in vitro, majd in vivo kísérletekben, majd II. és III. fázis vizsgálatokban szűkíti le a majdani gyógyszerek körét. A gyógyszertervezés genomikai útja, kombinálva a szilárd fázisú kémia hatalmas eredményeivel (például hatalmas peptidkönyvtárak monitorozhatók szilárd fázisú hordozókon) nagyságrendekkel fokozza az eredményességet, csökkenti a ráfordítandó időt és a költségeket is. A potenciális gyógyszermolekula hatékonyságának megítélése genomikai predikcióval igen számottevő mértékben gyorsítható. A kutatás állomásai például antimikrobiális szerek esetén a patogén genom feltérképezése, közös gének azonosítása; genetikai eltérések keresése a nem patogén törzsektől, az antibiotikumok hatásmechanizmusának feltárása, a hatások optimalizálása, a gyógyszertargetek kiválasztása, in vitro vizsgálatok.

A farmakogenomika általános és speciális eszközrendszere Ehelyütt metodikai részleteket nem adunk meg, de hivatkozunk egy most megjelent, magyar nyelven is hozzáférhető kézikönyvre (Campbell, Heyer, 2004), amelynek CD tartozékán a szerzők folyamatosan megújuló honlapja is elérhető. A farmakogenomika, hasonlóan más orvosbiológiai területek funkcionális genomikai próbálkozásaihoz, teljesen újszerű – genomikai, proteomikai, metabolomikai – eszközrendszert („toolbox”) használ. Az SNP-vizsgálatokat (lévén DNS szintű analízis) minden sejt (például szájnyálkahártyasejtek, perifériás leukocyták) szintjén el lehet végezni. A génexpressziós (transzkriptomikai, azaz mRNS és proteomikai, azaz fehérje) vizsgálatokhoz viszont a célszerv mintája szükséges (például biopszia). Lényeges lehet a gyógyszerhatások megértésében a poszttranszkripciós változások (például glikoziláció, foszforiláció) követése is. Napról napra fejlődő technológiák kombinációja segíti ezeket a törekvéseket. A bioinformatika talán a legkritikusabb pontja a farmakogenomika eszközrendszerének. A genomikai módszerek óriási számú adatot produkálnak. Egy ezer pozíciós chip (ez a kisebbek közül való) esetében két minta összehasonlítása esetén, és csak igen–nem válaszokat feltételezve (pedig lineáris skálák adódnak) is 21000 kombináció lehetséges. A nagy leolvasórendszerek már ma is naponta több száz chip értékelésére képesek. A bioinformatikai algoritmusok korrelációs (például hierarchiaklaszter) függvényeket képeznek, jól kiválasztott szempontok alapján képesek csoportosítani az adatokat. Például lehetséges így azonosan kifejeződő géneket csoportosítani, vagy azonos génmintázatokat mutató egyedeket (például betegeket) egymás mellé rendezni, esetlek új klinikai alcsoportokat alkotni. A farmakogenomikai vizsgálat esetén expressziós és SNP-csoportok alapján predikciós lehetőség adódik az adott gyógyszerre való reaktivitás megbecsülésére, még a kezelés empíriája előtt is. Ma már nagyon terjedőben van az ún. neurális bioinformatikai elemzés, ahol az egyes gének mellett már ismert folyamatláncok (például jelátvitel) ismert génjei variációinak és kifejeződésének „szomszédossági” analízisével egész folyamatsorok is leírhatók. A hatalmas adatbázisok (például allergiás betegségek esetén több millió már ma is az ún. „allergom” adatbázis 80

I. Általános gyógyszertan mérete) lehetővé teszik az adatbányászatot. Ez a lehetőség pedig a gyógyszerhatás empirikus predikciója mellett mechanizmus szintű megfigyeléseket is eredményezhet. A gyógyszerhatásmechanizmusok feltárása pedig már átvezet új gyógyszercélpontok felismeréséhez, a genom alapú gyógyszertervezés eljárásához.

Gyakorlati példák a farmakogenetika és -genomika területéről A farmakogenomika látóterében ma elsősorban receptorok, transzporterek, gyógyszer-metabolizáló enzimek állnak. A gyógyszer-metabolizáció kémiai eseményei – így oxidáció, redukció, hidrolízis, illetve konjugáció (metiláció, glukoziláció, szulfatáció, acetiláció) – mind olyan komponenseket tartalmaznak, amelyek funkciót befolyásoló genetikai heterogenitással jellemezhetőek.

DNS szintű genetikai eltérések Néhány kiragadott példát mutatunk be. Az 5.1. táblázatban néhány olyan gyógyszert/hatóanyagot tüntettünk fel, amellyel szembeni megváltozott reakcióképesség genetikai meghatározottsága ismert.

14. táblázat - 5.1. reakcióképessége

táblázat

Gyógyszerek

genetikailag

megváltozott

Betegség

Gyógyszer/ hatóanyag

Patogenezis

Tünet

Gyakoriság

coumarinrezisztencia

coumarin (warfarin)

emelkedett

véralvadás

K-vitaminaffinitás

gátlás hatástaan

kisebb mint 1 : AD 80 000

hemoglobin H szulfonamid

instabil hemoglobin

hemolízis

ritka

AD

fokozott isoniazidérzékenység

csökkent izoniazidacetiláz aktivitás

polyneuritis

kb. 50%

AR

isoniazid

Genetika

a májban isoniazidhatástalanság

isoniazid

fokozott isoniazidkiválasztás

csökkent anti- ?? tbc-hatás malignus hyperthermia

halothan

AD ryanodinereceptormutáció

csillapíthatatlan 1:40 000 láz

AD

(Rövidítések – AD: autoszomális domináns, AR: autoszomális recesszív) Az említettek mellett klasszikus példa a citokróm P-450 2D6 (CYP2D6) polimorfizmusa, amely esetén deficiens allélok és gén-multiplikáció által kialakított fenotípusok leírásával derült fény például a debrisokin/spartein, a tamoxifen és a codein anyagcseréjének hatalmas egyedi különbségeire. Egyes oralis antikoagulánsok (például warfarin), amelyeket thromboemboliás betegségek megelőzésére és kezelésére alkalmaznak, nem kis százalékban hatástalanok vagy épp ellenkezőleg, jelentős vérzéseket okozhatnak az egyéni hatáskülönbségek miatt. A megfelelő dózis beállítását (0,5–60 mg/nap személytől függően) jelenleg a véralvadási paraméterek alapján sok lépésben, 81

I. Általános gyógyszertan hosszadalmasan végzik. Ígéretes kutatások során több gén (CYP2C9, VKORC1) genotípusa alapján igyekeznek egyszerűsíteni a beállítás folyamatát, és a szövődményeket így csökkenteni. A purinantagonista azathioprin, 6-merkaptopurin és 6-tioguanin metabolizmusában kulcsszerepet játszik a tiopurin-S-metil-transzferáz (TPMT) enzim. Ezeket a gyógyszereket kiterjedten használják autoimmun betegségekben, gyulladásos bélbetegségekben, akut lymphoid leukemiában és szervtranszplantációt követően. Az enzim különböző deficiens alléljainak együttes frekvenciája közel 10% az egészséges fehér bőrű népesség körében. A homozigóta deficiens egyének súlyos, gyakran fatális mellékhatásokat (főleg leukocytopenia, következményes fertőzések) szenvednek. Ezeknél a betegeknél a dózis 10–20-szoros csökkentésével a hatás és a mellékhatások a populáció egyéb részével azonos szintre, gyakoriságra állnak be. A fejlett országokban egyre terjed e gén, illetve az enzimaktivitás rutin klinikai vizsgálata a purinantagonista szerek alkalmazása előtt. A citozin-arabinozidok hatásmechanizmusában szereplő gének is jelentős eltéréseket mutatnak az emberi populációban. Az arabinozil-citozin (Ara-C, cytosin arabinosid, cytarabin) hatékonysága függ annak metabolizációjától Ara-C-59 trifoszfáttá, amely beépülve a DNS-be abban konformációs változást hoz létre. A genetikai eltérések a topoizomeráz–DNS kölcsönhatásban rejlenek, ennek egyedi és funkcionális következményei vannak. Jelentős genetikai varianciákat találtak egyes nukleáris receptorokban (például ösztrogén- és retinsavreceptorok) és gyógyszertranszporterekben (ABC transzporterek és multidrog-rezisztencia fehérjék) is. Lényeges terület az ioncsatornák genetikai sokféleségének vizsgálata is, hiszen a szívizomsejtek K+- és Na+-csatornáinak genetikai variánsai lényeges asszociációban vannak a veszélyes szívritmuszavarokhoz vezető QT-prolongációval. Keveset tudunk annak az egyedi varianciának a hátteréről, amely a tumorok kemoterápiás kezelésénél jelentkezik. Az 5-fluorouracillal és docetaxellal végzett kezeléseknél, amelyek caspase-3 támadásponttal apoptózist indukálnak, az eredményes dózis jelentős eltéréseket mutat, ennek is nyilvánvalóan genetikai okai vannak. Egy teljes genomot vizsgáló eljárással (quantitative trait locus, QTL) emberi lymphoblastoid sejtvonalakon sikerült az 5-fluorouracil hatását az emberi 9q13-q22 lokuszhoz kapcsolni, ugyanakkor a docetaxel celluláris hatásának mértékét két kromoszómalokuszon (5q11–21 és 9q13-q22) vélték felfedezni (Watters et al, 2004). Ezek a hatáspont-térképezések és az érintett gén, géncsoport annotálása nyilvánvalóan új gyógyszertargetek felismeréséhez vezethet. A legújabb adatok egyértelműen arra utalnak, hogy a gyógyszeres kezelések hatékonyságában jelentős genetikai (egyedi) eltérések mutatkoznak gyulladásos bélbetegségekben (IBD). A tiopurinmetil-transzferáz (TPMT) gén genetikai eltérései az azathioprin metabolizációjában okoznak nagyságrend (!) szintű eltéréseket. Szteroidok hatását nagyban befolyásolják a szteroid receptorgének polimorfizmusa mellett a multidrog-rezisztencia (MDR1) gének genetikai változatai is. A TNF-et gátló infliximab hatékonysága is markáns egyedi variációt mutat, és a háttérben minden bizonnyal a targetmolekula után „downstream” következő jelerősítésben részt vevő molekulák funkcióeltéréseket is okozó genetikai változatai állnak. Nyilvánvalóan ma még rengeteg feltáratlan (nem annotált) genetikai variancia módosítja a gyulladásos betegségek kimenetelét.

Génexpressziós megközelítés A gyógyszerek hatásmechanizmusának tradicionális biokémiai, sejtbiológiai vizsgálata egyre inkább kiegészül a gyógyszer indukálta génexpresszió (mRNS- vagy fehérjeszintű) vizsgálatával. Az expressziós chipek adatainak elemzése emberi neuronkultúrákban például antidepresszáns, antipszichotikus és opioid gyógyszerhatóanyagokra terjedt ki (Gunther et al, 2004). A kutatók képesek voltak a klinikai reakciók csoportjaihoz jellemző génexpressziós mintázatokat rendelni, és e mintázatok meglepően jó prediktív modellnek bizonyultak a klinikai hatékonyság tekintetében. A gyakorlatban rutinszerűen használt ilyen vizsgálat például az emlődaganatok HER2 (humán epidermalis növekedési faktor receptor 2) immun-hisztokémiai vizsgálata. Az emlőtumorok kb. 1/4– 1/3-a esetében figyelhető meg e fehérje fokozott expressziója. Csak ezekben az esetekben várható a receptor ellen kifejlesztett (és egyelőre igen költséges) monoklonális ellenanyag, a trastuzumab hatása. Hazánkban is végeznek ilyen vizsgálatot, és csak a HER2-pozitív betegek kapnak immunterápiát. A genomi léptékű chipeket egyelőre csak a kutatás területén használják. Számos daganatféleségnél azonosítottak például metasztázisképzéssel vagy gyorsabb tumorprogresszióval asszociált mRNS82

I. Általános gyógyszertan expressziós mintázatokat. Célul tűzték ki, hogy a különböző kórházakban és laboratóriumokban azonosított mintázatokat egyeztetve, validálva kiválasszanak olyan géneket (tízes vagy százas nagyságrendben), melyek mintázata alapján reális költségek mellett azonosíthatók a szokványos terápiára várhatóan nem reagáló, fokozott kockázatú betegek.

Populációgenetikai vonatkozások A farmakogenomika lényeges (szakmai és gazdasági vonatkozású) kérdése, hogy egy adott genetikai változat, amely befolyásolja egy gyógyszer hatását (esetleg mellékhatását), mekkora populációra terjed ki. Vannak valóban individuális hatású génváltozatok, mások családokra, akár etnikumokra jelentenek általánosítható következtetést. Az etnicitás kérdése ma már nemcsak geográfiai, de rasszeltéréseket is jelenthet, és ennek valós következményei (alkalmazási és piaci korlátok és új hatások feltárása) vannak a gyógyszercsaládok alkalmazásának területére. Ez esetben alapvető kérdés az adott genetikai variancia frekvenciája, illetve penetranciája az adott populációban. A vizsgálatok családokra (nagy, több generációs), rokonsági körökre (akár 1–5 ezer taggal nagyon kiterjedt rokonságra), illetve akár egy egész népre (például a svéd vagy izlandi) kiterjedhetnek. A jelenlegi gyógyszerelési stratégiát (a farmakológiai meggondolások mellett) családi, rasszbeli, illetve etnikai meggondolások határozzák meg, a változtatás (gyógyszerminőség, illetve dózis) empirikus megfigyeléseken alapul. A jövő farmakológiai gyakorlata genetikai markerek és ezek kombinációi alapján személyre szabott lesz és sokkal prediktívebb, mint a mai gyakorlat.

Költség–hatékonyság és a farmakogenomika A farmakogenomikai megközelítés értékét a tudományos fejlődés mellett nyilvánvalóan annak költség–hatékonyság paraméterei is jellemzik. Egy metaanalízis szerint farmakogenomikai vizsgálatokat legtöbbször mélyvénás thrombosisban, tumorokban és vírusfertőzésekben végeznek. A leggyakoribb vizsgált mutáció a véralvadás V. faktorában igazolt Leiden-mutáció. S bár legtöbbször örökölt mutációkat vizsgálnak, egyre több a „szerzett” mutációs analízis, elsősorban tumorban és vírusfertőzésekben. Tizenegy tanulmány közül hétben mind a diagnózis, mind a kezelés vonatkozásában a költség–hatékonyság előnyös alakulását írták le farmakogenomikai eljárások alkalmazása kapcsán, két esetben alkalmazásuk nem befolyásolta e mutatókat, és csak két esetben volt negatív a mérleg. Figyelemre méltó, hogy a nagy nyugati egészségbiztosítási rendszerek jelentős érdeklődést mutatnak a farmakogenomikai eljárások széles körű bevezetése iránt.

Összefoglalás Ma csak az Amerikai Egyesült Államokban mintegy évi 100 000 olyan halálesetet jegyeznek, amely gyógyszermellékhatásokkal hozható összefüggésbe. A tudományos farmakogenomikai kutatás egyik célja ezek számának jelentős csökkentése. Hatalmas fejlődés, áttörés várható e téren az elkövetkezendő években, még inkább előtérbe kerül a személyre szabott, genomikai alapokon nyugvó prediktív farmakoterápia. A másik cél a genomikai adatokon alapuló gyógyszerfejlesztés, új gyógyszertargetek felkutatása, illetve a kutatásra és ellenőrzésre fordított idő és anyagi ráfordítás csökkentése. Akárcsak más biomedicinális területek diszciplínái, a gyógyszerbiológia is belépett a systems biology korszakába, ahol a gyógyszerhatások által előidézett kölcsönhatásokat genomikai eszközökkel feltárva és azokat bioinformatikai eljárásokkal elemezve prediktív, személyre szabott korszak kezdődik. A farmakogenomika a gyógyszerkutatás (hatás–mellékhatás–gyógyszerfejlesztés) alapelveit a gazdaszervezet genetikai egyedisége alapján közelíti meg, méghozzá egyidejűleg sok, akár több ezer gén és géntermék (mRNS és fehérje) szimultán vizsgálatával. A farmakogenomika a prediktív és a személyre szabott új orvosbiológia egyik legfontosabb fundamentuma. A farmakogenomika tudománya a genomika mint biológiai rendszertudomány és a gyógyszerbiológia kölcsönösen megtermékenyítő találkozásának terméke. A genomikai adatbázisokat, nagy teljesítőképességű genomikai technológiákat és bioinformatikai eszközrendszert használó tudomány két fő területe: 83

I. Általános gyógyszertan 1.Gyógyszerhatékonyság és -mellékhatások genomikai valószínűsítése, személyre szabott gyógyszeres terápia kifejlesztése. 2.Új gyógyszertargetek felkutatása genomikai alapon. Irodalom Campbell, A. M., Heyer, L. J.: Genomika, proteomika és bioinformatika. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2004. Cheung, V. G., Conlin, L. K., Weber, T. M., Arcaro, M., Jen, K. Y., Morley, M., Spielman, R. S.: Nat. Genet. 33:422–425, 2003. Evans, W. E., Ther. Drug Monit. 26:186–191, 2004. Evans, W. E., McLeod, H. L.: N. Engl. J. Med. 348:538–549, 2003. Goldstein, D. B., Tate, S. K., Sisodiya, S. M.: Nat. Rev. Genet. 4:937–947, 2003. Gunther, E. C., Stone, D. J., Gerwien, R. W., Bento, P., Heyes, M. P.: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 100:9608–9613, 2003. Jen, K. Y., Cheung, V. G.: Genome Res. 13:2092–2100, 2003. Johnston, P. G., Lenz, H. J., Leichman, C. G., Danenberg, K. D., Allegra, C. J., Danenberg, P. V., Leichman, L.: Cancer Res. 55:1407–1412, 1995. Kwok, P. Y., Gu, Z.: Mol. Med. Today 5:538–543, 1999. Lander, E. S.: Science 274:536–539, 1996. McLeod, H. L., Relling, M. V., Liu, Q., Pui, C. H., Evans, W. E.: Blood 85:1897–1902, 1995. Province, M. A., Rice, T. K., Borecki, I. B., Gu, C., Kraja, A., Rao, D. C.: Genet. Epidemiol. 24:128– 138, 2003. Risch, N., Merikangas, K.: Science 273:1516–1517, 1996. Schork, N. J., Gardner, J. P., Zhang, L., Fallin, D., Thiel, B., Jakubowski, H., Aviv, A.: Hypertension 40:619–628, 2002. Watters, J. W., Kraja, A., Meucci, M. A., Province, M. A., McLeod, H. L.: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 101:11809–11814, 2004. Watters, J. W., McLeod, H. L.: Biochim. Biophys. Acta 1603:99–111, 2003. Woelderik, E., Ibarreta, D., Hopkins, M. M., Rodriquez-Cerezo, E.: Pharmacogenomics 6:3–7, 2004.

84

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana 6. Bevezetés a vegetatív idegrendszer működésébe 7. Kolinerg transzmisszió és a transzmissziót fokozó szerek: direkt és indirekt kolinomimetikumok 8. Kolinerg transzmissziót gátló szerek 9. Adrenerg neurotranszmisszió és a transzmissziót fokozó szerek: szimpatomimetikumok 10. Adrenerg transzmissziót gátló szerek: szimpatolitikumok 11. Non-adrenerg, non-kolinerg transzmisszió. Az adenozin és a nitrogén-monoxid szerepe a transzmisszióban

6. Bevezetés a vegetatív idegrendszer működésébe Vizi E. Szilveszter, Szabó Csaba, Sperlágh Beáta

A szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszer A vegetatív vagy autonóm idegrendszert anatómiai felépítése alapján a XIX. század végén egy angol tudós, Langley paraszimpatikus és szimpatikus részre osztotta. A paraszimpatikus és a szimpatikus idegek együttesen idegzik be a belső szerveket. E kettős beidegzés a működés szempontjából általában egymással ellentétes irányú hatást fejt ki. Újabban a bélben lévő idegrendszert külön említik mint enteralis idegrendszert. A vegetatív idegrendszer olyan életfontosságú funkciókat befolyásol, mint a légzés vagy a vérkeringés, az emésztés vagy a kiválasztás, de hat a neuroendokrin és az immunrendszerre is. Működésében mind morfológiai, mind farmakológiai szempontból aránylag jól meghatározható mechanizmusok vesznek részt. A vegetatív rendszer idegeiből felszabaduló ingerületátvivő kémiai anyagok (például acetilkolin, noradrenalin stb.), az ún. transzmitterek, a beidegzett szervek receptorain fejtik ki hatásukat. Ezenkívül a saját és funkcionális szempontból elérhető távolságban lévő más idegvégződésből gátolni vagy fokozni tudják más transzmitterek felszabadulását. A Claude Bernard és Walter Cannon által hangsúlyozott homeosztázist, a belső, akaratunktól független egyensúlyt a vegetatív vagy autonóm idegrendszer biztosítja. A központi idegrendszerben, a hypothalamus hátsó lateralis magjaiban elhelyezkedő ergotrop rendszer a szimpatikus idegrendszer aktiválójaként, míg a hypothalamus középső és elülső magjaiban elhelyezkedő trofotrop rendszer a paraszimpatikus idegrendszer aktiválójaként működik. A vegetatív szabályozás labilitása épp úgy, mint a perifériás szervek fokozott érzékenysége a vegetatív impulzusok iránt számos kóros folyamat alapját vagy módosító tényezőjét képezheti. Az ún. vegetatív betegségek gyógyszeres terápiája, éppen a szabályozások rendkívül komplex volta következtében, messzemenően egyéni elbírálást igényel. Az integráció bonyolultsága miatt a vegetatív idegrendszer működése gyógyszeresen sokkal szelektívebb módon befolyásolható az efferens neuronok működésének változtatásával, tehát a beidegzett szervek szintjén, mint centrálisan. Szimpatikus idegrendszer. A szimpatikus idegrendszer (6.1. ábra) praeganglionalis rostjai kizárólag a gerincagyból, mégpedig a thoracalis és a lumbalis szakasz oldalsó szarvából erednek, és a paravertebralis ganglionokban (határköteg) kapcsolódnak át az első neuronról a másodikra. Kivételt képeznek a zsigeri (emésztő-, kiválasztó- és nemi) szervek szimpatikus idegei, amelyeknek praeganglionalis rostjai a praevertebralisan elhelyezkedő ganglionokban (a gl. coeliacumban, a gl. mesentericum superiusban, illetve a gl. mesentericum inferiusban) kapcsolódnak át. A szervek 85

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana (például szív, bél) falában is találhatók szimpatikus ganglionok. A mellékvesevelőt (amely módosult ganglionnak tekinthető) a szimpatikus ideg praeganglionalis rostja idegzi be.

6.1. ábra. A szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszer alapfelépítése A szimpatikus idegrendszer nappal, amikor sok külső inger éri a szervezetet, aktívabb. Fokozott szimpatikus aktiváció hatására a szívfrekvencia és a vérnyomás emelkedik, a pupilla kitágul (mydriasis), a vázizomzat vérellátása fokozódik, hyperglykaemia és bronchusdilatáció következik be, a mellékvese velőállományából adrenalin szabadul fel. A szimpatikus idegrendszer feladata tehát, hogy a szervezetet alkalmassá tegye a fokozottabb erőkifejtésre. Hatása általában ellentétes a paraszimpatikus idegrendszerével (6.1. táblázat). A szimpatikus idegrendszeri aktiváció extrém formája Cannon-féle vészreakció néven ismert.

15. táblázat - 6.1. táblázat Néhány példa a paraszimpatikus és a szimpatikus beidegzés egymással ellentétes hatásaira Szerv

Paraszimpatikus válasz

Szimpatikus válasz

pupilla

szűkület (miosis)

tágulat (mydriasis)

hörgő

szűkület

tágulat

hörgő mirigyek

szekréciófokozódás

gátlás **

gyomor

motilitás- és tónusfokozódás , gátlás sósavtermelés ↑

bél

motilitás-, szekréciótónusfokozódás**

méh

különböző, állapottól

a

és gátlás

funkcionális

és az állatfajtól fűggően húgyhólyag detrusor

tónusfokozódás

tónuscsökkenés

sphincter

relaxáció

tónusfokozódás

***

véredények

tágulat

szív sinuscsomó

negatív (bradycardia) 86

szűkület* chronotrop pozitív chronotrop (tachycardia)

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana pitvar

negatív inotrop, refrakter idő pozitív inotrop csökken

AV-csomó

negatív dromotrop

kamra

nem befolyásolja összehúzódások erejét

nyálmirigyek

bő, hígnyál

kevés, sűrű nyál

izzadság mirigyek

általános szekréció

lokális tenyér)

pancreasacinus

szekréció

gátlás

férfi nemi szervek

erekció

ejakuláció

** ***

pozitív dromotrop az pozitív inotrop, okoz hat szekréció

arrhythmiát

(például

A záróizmok tónusát csökkentheti A hatások részben endothelközvetítéssel valósulnak meg

Paraszimpatikus idegrendszer. A paraszimpatikus idegek a központi idegrendszer három régiójából erednek: a középagyból, a medulla oblongatából és a gerincvelő sacralis részéből (lásd 6.1. ábra). A középagy Edinger–Westphal-magvából ered a III. agyideg, a n. oculomotorius, amely a gl. ciliaréban átkapcsolódik, és a szemet idegzi be. Izgalma a pupilla szűkületét (miosist) okozza. A medulla oblongatából ered a VII. (n. facialis), a IX. (n. glossopharyngeus) és a X. agyideg (n. vagus). A sacralis 2., 3. és 4. szegmentumból erednek a sacralis idegek, a nn. sacrales. A paraszimpatikus praeganglionalis rostok nagyon hosszúak: a szervek falában lévő ganglionokban kapcsolódnak át. Ennek megfelelően a postganglionalis rostok rövidek. A paraszimpatikus idegrendszer fő feladatai: •Az egyensúly helyreállítása. •Az energiával való takarékoskodás. •A szervek működésének minimális terhelésre való beállítása. •Emésztés, pihenés, regeneráció. Ennek megfelelően például a szívfrekvenciát és a vérnyomást csökkenti, a retinát megvédi a fénytől (miosis), valamint fokozza a bélmozgást (lásd 6.1. táblázat).

A kémiai ingerületátvitel általános jellemzői A kémiai transzmisszió mechanizmusának felismeréséhez a vegetatív idegrendszer működésének elemzése vezetett. Lewandowsky német neurológus (1898) és Langley angol élettanász (1901) is megfigyelte a mellékvesevelő-kivonat és az adrenerg stimuláció hasonló fiziológiai hatásait. Ezt követően Langley 1901-ben vonta ki a mellékvese velőállományából az adrenalint, és kimutatta, hogy ennek az anyagnak a hatása nagyon hasonlít ahhoz, amit a szimpatikus idegek ingerlése vált ki. Egy cambridge-i orvostanhallgató, Elliot 1905-ben írta le azt a gondolatot, hogy az adrenalin olyan kémiai anyag, amely a szimpatikus ideg ingerlése során felszabadul, és kémiai láncszeme az ingerületi folyamatnak. Cannon és Uridil 1921-ben bizonyította, hogy a n. splanchnicus ingerlése során fiziológiásan a szimpatikus izgalmi tünetekért felelős transzmitter anyag szabadul fel, amelyről aztán kiderült (Bacq, 1934), hogy főleg noradrenalin. Von Euler svéd fiziológus nevéhez fűződik a noradrenalin mint transzmitter felismerése. A muszkarin és a vagusingerlés hatásának hasonlósága alapján felvetették, hogy vagusingerléskor egy muszkarinszerű anyag szabadul fel. A paraszimpatikus postganglionalis rost ingerlése során 87

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana acetilkolin szabadul fel. Ezt Otto Loewi fedezte fel 1921-ben. Békaszíven végzett kísérleteiben vagusingerlés hatására azt észlelte, hogy a szív megállt, és az e szívből levezetett perfúziós oldat képes volt egy másik szívet is leállítani. Loewi, Cannon és Uridil kísérletei ezzel megvetették a neurokémiai transzmisszió tanának alapját, bebizonyítva, hogy idegingerlés hatására kémiai anyag szabadul fel, amely az idegingerlés hatását közvetíti. A jelen fejezetben főként a vegetatív idegrendszer perifériás részén ismertetjük a kémiai transzmisszió folyamatát és szelektív farmakológiai befolyásolhatóságának lehetőségeit. A 6.2. ábra mutatja a kémiai ingerületátvitel alapvető jellemzőit.

*

A noradrenalinnal ellentétben az adrenalin kis koncentrációban bizonyos feltételek mellett tágítja az artériákat Az akciós potenciál. Ha az idegsejt axonját küszöb feletti inger éri, kiváltódik az akciós potenciál: a membrán egy körülírt területén a negatív nyugalmi potenciál pozitívba csap át. A depolarizációt az váltja ki, hogy a membrán permeabilitása pillanatszerűen megnő a Na-ionokkal szemben, amelyek koncentrációgradiensüknek megfelelően a sejtbe áramlanak. A depolarizációt gyors repolarizáció követi, és helyreáll az eredeti extra- és intracelluláris ionmegoszlás. A lokális akciós potenciál az axonon tovaterjed, depolarizálja a végkészüléket, és Ca++-belépésre a transzmitter exocitózissal felszabadul. A transzmitter átdiffundál a szinaptikus résen, és kapcsolódik a szinapszisban lévő receptorokhoz, és/vagy diffúzióval az extraszinaptikusan található receptorokhoz jut el, és hatását ezáltal fejti ki. A kapcsolódás következtében lokálisan depolarizálódik a membrán (excitatory postsynaptic potential, EPSP). Ha az EPSP eléri az ingerküszöböt, akciós potenciált vált ki. Léteznek gátló jellegű transzmittermechanizmusok is. Ilyenkor a receptor–ligand interakció hatására a membrán permeabilitása megnő kisebb ionokkal (K+ vagy Cl–) szemben, és lokális hiperpolarizáció jön létre (inhibitory postsynaptic potential, IPSP). A transzmitter anyagok a neuron végkészülékeiben speciális „csomagolásban”, úgynevezett szinaptikus vezikulákban tárolódnak, és így kvantumokban szabadulnak fel. Egyetlen idegvégződés akár 300 000-nél is több vezikulát tartalmazhat. Egyetlen, 1000 molekulát tartalmazó vezikula anyagának kiáramlása is elegendő lehet posztszinaptikus válasz kiváltásához. Amikor akciós potenciál 88

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana érkezik a végkészülékhez, száznál is több vezikula anyaga szabadul fel robbanásszerűen. Számos szinapszisban nyugalomban is megfigyelhető kis mennyiségű mediátorfelszabadulás. Minden postganglionalis neuron számos praeganglionalis rosttal áll kapcsolatban, és ennek révén a vegetatív szinapszis bizonyos mértékig integratív funkciót is betölt. Ez az integráció azonban nem jelentős. A valódi integráció a hypothalamusban, valamint a legmagasabb szinten, a kéregben történik, és megvalósulásában a hormonális tényezőknek, mindenekelőtt a hypophysisnek fontos szerepe van. A transzmitterek inaktiválódása. Igen fontos, hogy a transzmitter, miután hatását kifejtette, eltűnjék a szinaptikus résből, inaktiválódjék. Kolinerg rendszerekben ezt az acetilkolin gyors enzimatikus elbontása biztosítja (acetilkolin-észteráz). A szinaptikus résbe jutott noradrenalint is hatástalanítja egy enzim (katekol-oxi-metiltranszferáz), ennek a folyamatnak azonban csak másodlagos szerepe van az idegingerléskor felszabadult noradrenalin eltüntetésében. A noradrenerg végkészülékben a felszabadult transzmitter eliminálásában a főszerepet a noradrenalint a szinaptikus végkészülékbe visszavevő specifikus „uptake1”-mechanizmus, illetőleg a nem idegszövethez kapcsolódó felvétel, az „uptake2” biztosítja (lásd 6.2. ábra). A neurotranszmitter természet bizonyítékai. Egy kémiai anyag neurotranszmitter természetének igazolására általában a következő kritériumokat fogadják el: •Idegingerlésre a szerv perfuzátumában az anyag mennyisége a nyugalmi értékhez viszonyítva jelentősen megnő. •Jelenléte igazolható mind farmakológiai, mind fiziológiai és kémiai módszerekkel. •Bizonyítható, hogy az anyag adagolása az idegingerléssel azonos hatást vált ki. •Az idegingerlés és a kívülről hozzáadott anyag hatását ugyanazok a vegyületek gátolják. •A neuron az anyagot képes szintetizálni. •A szinapszisban az idegingerekre felszabaduló anyag elbomlik, illetve gyorsan inaktiválódik. Csak az olyan anyagot nevezzük neurotranszmitternek, amely posztszinaptikus receptoron hat. Az idegingerlés hatására felszabaduló olyan anyagokat, amelyek preszinaptikusan, egy neuron axon terminalisán hatnak, gátolva vagy serkentve saját vagy egy másik transzmitter felszabadulását, modulátornak nevezzük. Az „öngátlás” (negatív feedback) mechanizmusa mutatja, hogy egy anyag ugyanazon az átkapcsolóhelyen egyszerre lehet ingerületátvivő anyag és modulátor is (lásd 6.2. ábra). A ganglionban, valamint a paraszimpatikus és a szimpatikus postganglionalis végkészüléknél olyan specifikus struktúrákkal találkozunk, amelyeken az ingerületáttevődés során felszabaduló transzmitter hatása szelektív módon bénítható a megfelelő receptorokhoz szelektíven illeszkedő kémiai anyagokkal. Az ingerületátvivő transzmitter anyag a ganglionban és a paraszimpatikus végkészüléken az acetilkolin (ACh). Az acetilkolin a ganglionokban főleg nikotinos receptoron fejti ki hatását, míg a postganglionalis idegből felszabadulva a célsejteken többnyire muszkarinos receptorokon hat. Minden vegetatív praeganglionalis és paraszimpatikus postganglionalis neuron tehát kolinerg, a szimpatikus végkészülékeken pedig a fiziológiás ingerlés során főleg noradrenalin (NA), kisebb részben adrenalinnal való keveréke szabadul fel és közvetíti az ingerületet (6.3. ábra). A postganglionalis szimpatikus neuron tehát adrenerg. A felszabaduló noradrenalin a célsejteken a különböző adrenerg receptorokon hat. (Ezen utóbbi szabály alól kivétel az izzadságmirigyek beidegzése, ahol a szimpatikus postganglionalis transzmitter az acetilkolin.)

89

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana

1. A neurotranszmitter (T) prekurzorainak felvétele a sejtbe, 2. A neurotranszmitter szintézise, 3. A transzmitter raktározása szinaptikus vezikulumokban, 4. A fölös transzmitter lebontása, 5. A tovaterjedő akciós potenciál az idegvégződés membránjának depolarizációját okozza, 6. A depolarizáció hatására kalcium áramlik be a sejtbe, 7. A transzmitter exocitózissal felszabadul, 8. A transzmitter a posztszinaptikus membránon elhelyezkedő receptorához (R1) diffundál, 9. A posztszinaptikus membránon a transzmitter a receptorra specifikus sejtválaszt okoz, 10. A transzmitter inaktivációja, 11. A transzmitter újrafelvétele az idegvégződésbe (uptake1, U1), 12. A transzmitter távolabbi sejtekhez is eljuthat, és azok receptorain (R2) is hathat (nem-szinaptikus transzmisszió), illetőleg felvevődhet más sejtekbe (uptake2, U2), 13. A transzmitter a preszinaptikus membrán receptorain (R3) is hathat, ezáltal visszacsatolásos hatást fejtve ki a transzmitter felszabadulására Eleinte úgy gondolták, hogy minden idegsejt csak egyféle transzmittert szabadít fel („Dale-elv”, 1935). Ma már jól ismert, hogy az idegsejtek számos transzmittert raktároznak, és szabadítanak fel (lásd később, valamint a kotranszmisszió fejezetében). Deszenzibilizáció. A deszenzibilizáció egy olyan visszacsatolási folyamat, amelynek eredményeképpen a sejtek válaszadó képessége lecsökken az agonista változatlan jelenléte ellenére. A deszenzibilizáció fogalma csak a jelenséget írja le, nem az ezek mögött álló mechanizmusokat. Lehetséges mechanizmusai: •A receptor szétkapcsolódása a G-fehérjétől. •Receptorok internalizációja, lebontása, az expreszszió csökkenése („down-regulation”). •A receptor lokalizációjának megváltozása a membránban. •Az agonista kötés affinitásának csökkenése, illetve ionotrop receptoroknál az ioncsatorna záródását okozó konformációváltozás. •Agonista hatására a receptor foszforilálódik, amely a receptor ligandkötő affinitásának csökkenését okozza. Például a béta-adrenerg receptorok esetében a béta-adrenerg receptor kináz (BARK) áll a jelenség hátterében. A vegetatív idegrendszer és transzmitterei: •A fő paraszimpatikus transzmitter az acetilkolin, a fő szimpatikus transzmitter a noradrenalin. •A praeganglionalis neuronok mind kolinergek, és a ganglionalis transzmisszió főként nikotinos acetilkolin-receptoron keresztül zajlik. 90

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana •A postganglionalis paraszimpatikus neuronok kolinergek, és a célsejteken muszkarinos receptorokon hatnak. •A postganglionalis szimpatikus neuronok adrenergek, és a célsejteken α- vagy β-adrenerg receptorokon hatnak. •A klasszikus transzmitterek mellett ugyanabból a neuronból egyéb transzmitterek is felszabadulnak (kotranszmisszó). Denervációs túlérzékenység. Az effektor sejtek ingerületátvivő anyag iránti érzékenysége az egész neurokémiai átvivőrendszer fiziológiás épségéhez kötött. Amennyiben a beidegzést végző postganglionalis rost degenerálódik, felborul a rendszer épsége, és megnő a beidegzett effektor sejt érzékenysége a fiziológiás ingerületátvivő anyag iránt. Ha például a pupilla szimpatikus beidegzését biztosító rostokat átvágjuk, a denervált, beidegzés nélkül maradt szemizmok adrenalinérzékenysége megnő. Ugyanígy denervációt követően nagymértékben fokozódik az erek simaizomzatának reakciója az ingerületátvivő anyagra. Hasonlóképpen jelentősen fokozódik a második vegetatív neuron acetilkolin-érzékenysége a praeganglionalis rostok átvágása után. A denerváció hatására bekövetkező jelentős érzékenységváltozásnak valószínűleg több oka van: •A receptordenzitás növekedése (receptor-upreguláció). Denervált vázizomnál különösen kifejezett. •A bontóenzimek (kolin-észteráz, amino-oxidáz) aktivitásának csökkenése. (A jelenséget teljes egészében nem magyarázza, mert legtöbbször a denervációs érzékenységváltozás nagyobb, mint amekkorát nem denervált struktúrán észlelünk a bontó enzim specifikus kémiai gátlása során.) •Az effektor sejt fizikokémiai jellemzői megváltoznak, részlegesen depolarizálódik a posztszinaptikus membrán. Esetenként a receptor–effektor kapcsoltság hatékonysága fokozódik. •A deszenzibilizáció megszűnése. Nagyon valószínű, hogy az állandó beidegzés bizonyos fokú deszenzibilizációt okoz, és denerválás után ennek a megszűnését is észleljük. Posztszinaptikus gátlás. Az IPSP okozta hiperpolarizáció megemeli az ingerküszöböt, és így az akciós potenciál kiváltását gátolja (posztszinaptikus gátlás). A posztszinaptikus gátlás fontos szabályozó szerepet játszik a központi idegrendszer információfeldolgozásában. Lényege, hogy egy gátló transzmitter specifikusan csökkenti az effektor sejten a fiziológiás ingerületátvivő anyag depolarizáló hatását. Preszinaptikus gátlás. A neurokémiai ingerületáttevődés modulációjának egy másik fontos mechanizmusa az ún. preszinaptikus gátlás. Lényege, hogy egy kémiai anyag (modulátor vagy transzmitter) szelektív módon csökkenti egy másik transzmitter felszabadulását a neuron végkészülékéből; hatását a beidegzett sejten, ugyanakkor a posztszinaptikus membránon változatlanul hagyja. A preszinaptikus gátlás érvényesülhet az axon kezdeti szegmentumán (axondomb), amely terület alapvető fontosságú az akciós potenciál generálása szempontjából. A transzmitter felszabadulása gátlódhat – és ez a gyakoribb – közvetlenül a végkészüléken is. A preszinaptikus gátlás fontos szabályozó szerepet játszik mind a vegetatív idegrendszer, mind a központi idegrendszer analóg működésében, az információ feldolgozásában. Eddig ismert formái: 1. Transzmitterfelszabadulás gátlása autoreceptorokon keresztül (autoinhibíció). Ennek lényege, hogy a transzmitter saját felszabadulását gátolja (negatív feedback) autoreceptorokhoz kötődve. A legfontosabb transzmitter anyagokra (acetilkolin, noradrenalin, dopamin, szerotonin) vonatkozóan számos átkapcsolási helyen bizonyították az öngátlást, a negatív feedback-mechanizmus működését. 2. Transzmitterfelszabadulás gátlása heteroreceptorokon keresztül. Ebben az esetben az egyik végkészülékből felszabaduló transzmitter gátolja egy másik végkészülékből a transzmitter felszabadulását heteroreceptorok izgatása révén. Ez a hatás létrejöhet szinaptikus, de nemszinaptikus kapcsolat révén is. Például az endogén noradrenalin, a szimpatikus idegrendszer transzmittere, a kolinerg végkészülék preszinaptikus alfa2-receptorainak izgatásával képes az acetilkolin felszabadulását csökkenteni, illetve gátolni, így fiziológiás gátló hatást fejt ki a paraszimpatikus neurokémiai transzmisszióra (6.4. ábra). 91

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana

6.3. ábra. A szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszer transzmitterei. A szimpatikus és a paraszimpatikus ganglionokban a transzmitter acetilkolin, és a fő postganglionalis receptor a nikotinos acetilkolin-receptor. A paraszimpatikus postganglionalis idegekből felszabaduló transzmitter az acetilkolin, amely a célsejtek felszínén elhelyezkedő muszkarinos acetilkolin-receptoron fejti ki a hatását. A szimpatikus postganglionalis idegekből felszabaduló transzmitter a noradrenalin, amely a célsejtek felszínén elhelyezkedő a- és b-adrenerg receptoron fejti ki a hatását. A mellékvesevelő szimpatikus beidegzése révén a szimpatikus aktiváció adrenalint szabadít fel és juttat a keringésbe. Az ábra alsó részén összehasonlítás látható a vázizom beidegzésével (ahol ganglionalis áttevődés nincs, a transzmitter acetilkolin, és a postszinaptikus membrán receptora nikotinos acetilkolin-receptor) (Rövidítések – A: adrenalin; NA: noradrenalin; KIR: központi idegrendszer; ACh: acetilkolin; AChE: acetilkolin-észteráz) E koncepció alapján a paralyticus ileus, legalábbis részben, úgy magyarázható, hogy a fokozott szimpatikus kisülés fokozott noradrenalinfelszabadulást okoz, és a noradrenalin az Auerbach-plexus kolinerg végkészülékein elhelyezkedő α2-receptorok izgatásával az acetilkolin felszabadulását gátolja, ezáltal a bélmotilitás csökkenését okozza A noradrenalin a szimpatikus ideg végkészülékén és az Auerbach-plexus axon terminalisain elhelyezkedő α2-receptorokat izgatva gátolja NA és ACh felszabadulását. A noradrenerg végkészülék nem-szinaptikus kapcsolatban van a kolinerg interneuronokkal. A kolinerg interneuronokból felszabaduló ACh nem gátolja a NA felszabadulását, mert normális körülmények között a kolinészteráz elbontja. Ha meggátoljuk a kolin-észteráz (AChE) enzim működését, akkor az ACh elbomlás nélkül már el tudja érni a noradrenerg végkészüléken elhelyezkedő M2 receptorokat, és ezek izgatásával csökkenti a NA felszabadulását, ami fokozottabb ACh-felszabaduláshoz vezet. Preszinaptikus gátlás figyelhető meg például a központi idegrendszerben, a striatumban, ahol a nigrostriatalis dopaminerg pálya végkészülékeiből felszabaduló dopamin a kolinerg interneuronok végkészülékein expresszálódott D2-receptorok izgatásával tónusosan gátolja az ACh felszabadulását. (Ez a gátlás tónusos. Parkinson-kórban a gátlás mértéke csökken, és kolinerg dominancia keletkezik.) 3. Transzszinaptikus moduláció. Számos noradrenerg átkapcsolóhelyen egy másik preszinaptikus gátló mechanizmus is észlelhető, amely transzszinaptikus modulációként működik. A noradrenalin – mint excitátoros transzmitter – a posztszinaptikus membránból egy modulátort szabadít fel, amely a végkészüléken gátolja a noradrenalin felszabadulását. Ilyen modulátorként működik például a prosztaglandin E2. 4. Transzmitterfelszabadulás gátlása keringő hormonok vagy lokálisan felszabaduló mediátorok preszinaptikus receptorokon kifejtett hatás révén. A keringő hormonok közül például az adrenalin, a pitvari natriureticus faktor, a vazopresszin és az angiotenzin II válthat ki preszinaptikus gátló hatást. A lokálisan termelődő hormonok közül a nitrogén-monoxid, az adenozin, a hisztamin, valamint számos prosztaglandin és leukotrién válthat ki preszinaptikus gátlást. A vegetatív idegrendszerre ható gyógyszerek felosztása a kémiai ingerületátvitel helye alapján: •Kolinerg transzmisszió: paraszimpatikusizgatók és -bénítók, valamint ganglionizgatók, illetve bénítók. •Szimpatikus transzmisszió: szimpatikusizgatók, illetve -bénítók. 92

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana •Non-adrenerg, non-kolinerg (NANC) transzmiszsziót befolyásoló szerek. Irodalom Bartfai, T., Iverfeldt, K., Fisone, G., Serfozo, P.: Regulation of the release of coexisting neurotransmitters. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 28:285–310, 1988. Hoffman, B. B., Palmer Taylor, P.: Neurotransmission: The Autonomic and Somatic Motor Nervous Systems. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed., p. 115. McGraw-Hill, New York, 2001. Jahn, R., Sudhof, T. C.: Synaptic vesicles and exocytosis. Annu. Rev. Neurosci. 17:219–246, 1994. Neal, M. J.: Rövid Farmakológia. 7. fejezet, 22. old. Springer Hungarica Kiadó, Budapest, 1995. Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed. Chemical mediators and the autonomic nervous system pp. 122–133. Elsevier, London, 2003. Vizi, E. S. (szerk.): Humán Farmakológia – A racionális gyógyszerterápia alapjai. Medicina, Budapest, 1997.

7. Kolinerg transzmisszió és a transzmissziót fokozó szerek: direkt és indirekt kolinomimetikumok Vizi E. Szilveszter, Szabó Csaba

Acetilkolin (ACh) Az acetilkolin szintézise és felszabadulása Az ACh a kolin ecetsavas észtere, az összes kolinerg neuron természetes ingerületátvivő anyaga (7.1. ábra).

93

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana 6.4. ábra. Preszinaptikus gátlás a bél Auerbach-plexusában (Rövidítések – ACh: acetilkolin; AChE: acetilkolin-észteráz; M2: muszkarinos receptor; a2: alfa2-receptor) Az acetilkolin négy – morfológiai és funkcionális tulajdonságaiban különböző – helyen szerepel bizonyított módon ingerületátvivő anyagként: •a vegetatív ganglionokban; •a neuromuscularis junctio motoros véglemezén; •a paraszimpatikus postganglionalis végkészüléken; •a központi idegrendszer kolinerg szinapszisaiban. Ahol az acetilkolin ingerületátvivő anyagként szerepel, igen élénk az acetilkolin szintézise, valamint a raktározása is kimutatható. A kolin-acetiláz a sejttestben termelődik, és axonalis transzporttal (16 mm/nap) jut el az axon terminalisba. A neuron kolin-acetiláz-tartalmának nagy része az axonban és az axon terminalisban található. A kolin-acetiláz a citoszolban oldott formában mutatható ki, és nem kötődik a vezikula membránjához. A kolinacetiláz vizsgálatát nehezíti, hogy nem ismerünk specifikus enzimgátlót. Egyes sztirilpiridin-származékokkal gátolni lehet az enzimet, de ezek acetilkolin-észteráz-gátló aktivitással is rendelkeznek. Az ACh előanyaga, a kolin, a májban termelődik: foszfatidiletanolamin metilálódását követően foszfatidilkolin képződik. Az agyban kolinszintézis nincs. A májból a kolin szabad és foszfolipid formában a vérrel a kolinerg neuronokhoz jut. A kolinerg idegvégződések a kolint egy nagy és egy kis affinitású felvevőrendszer segítségével veszik fel. Fiziológiás körülmények között csak a nagy affinitású felvevőrendszer működik. Nagy koncentrációban (10 mM) az ACh is gátolja a kolinfelvételt. A felvett kolint a kolin-acetil-transzferáz enzim egy acetil-KoA molekulából származó acetilcsoporttal kapcsolja össze, és így acetilkolint készít belőle, vagy foszforilkolin formájában tárolja. Az acetil-KoA molekulákat a mitokondriumok állítják elő. Az ACh nagy része vezikulákban tárolódik. A vezikula membránja az ACh-transzporteren kívül ATP-transzportert és protonpumpát is tartalmaz, amelyek működésének eredményeképpen a vezikula belsejében a pH-érték 5,5 körüli, az ACh koncentrációja kb. 100 mM, az ATP-é kb. 10 mM. Az ACh felvételéhez a protongradiens a hajtóerő: a transzport kifelé irányuló protontranszporttal jár együtt. Egy vezikulában kb. 10 000 acetilkolinmolekula tárolódik. A vezikulumokból exocitózis útján kerül az ACh a szinaptikus résbe. Az exocitózis folyamata ATP-függő, és specializált kontraktilis fehérjéket (úgynevezett SNARE-fehérjéket) igényel. A botulinumtoxin a SNARE fehérjék hasadását okozza, és ezáltal gátolja az acetilkolin exocitózisát (mind a paraszimpatikus idegvégződésen, mind a neuromuscularis junctióban). A felszabadult acetilkolin a posztszinaptikus membránban elhelyezkedő receptoraihoz diffundál. Ez az út a 20 nm széles szinaptikus résben 1 ms-nál is kevesebb időt vesz igénybe. Az ACh átlagosan 2 ms ideig marad a receptorhoz kötve. Ezt követően az acetilkolin-észteráz enzim elbontja. Az acetilkolin-észteráz az egyik legnagyobb aktivitású enzim, és mind a pre-, mind a posztszinaptikus membránon megtalálható. Az enzim az acetilkolin-molekulák kb. 30%-át még a receptor elérése előtt elbontja. A felszabaduló ACh hidrolízise során a képződő kolin 35–50%-a a nagy affinitású felvevőrendszer segítségével visszakerül a preszinaptikus végkészülékbe, és új acetilkolin-molekulák szintézisére használódik fel. A visszamaradó kolin részben metabolizálódik betainné, részben foszfolipidbe épül be. A végkészülék depolarizációja fokozza a nagy affinitású kolinfelvételt. A kis affinitású (20–100 μM) felvevőrendszer a kolin foszforilkolinba való beépülésében játszik szerepet. A vérplazmában 10 μM, a cerebrospinalis folyadékban 15 μM a kolin koncentrációja, ami arra utal, hogy a szinaptikus résbe jutott acetilkolint a pre- és posztszinaptikus membránhoz kötött kolin-észteráz elbontja, és kolin, illetőleg acetát keletkezik. 94

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana A kolint a végkészülék felveszi, és vagy acetilkolint készít belőle, vagy foszforilkolin formájában tárolja. A paraszimpatikus idegrendszerben a felszabaduló ACh aktiválja a posztszinaptikus kolinerg receptorokat, és egyidejűleg izgatja a preszinaptikus membrán M2 típusú acetilkolin-receptorait is (amelyek a további acetilkolin-felszabadulást gátolják) (7.2. ábra).

7.1. ábra. Az acetilkolin, a muszkarin és a nikotin kémiai struktúrája A kolinerg idegvégződésekben gyakran szerepel kotranszmitterként a nitrogén-monoxid (NO) és a vazoaktív intestinalis peptid (VIP).

Az acetilkolin metabolizmusa Az ACh lebontását a kolin-észterázok végzik. A folyamatban 1 molekula acetilkolinból 1 molekula ecetsav, 1 molekula kolin és 1 molekula víz keletkezik. A reakcióban kétféle kolin-észteráz vehet részt: az acetilkolin-észteráz (AChE; valódi kolin-észteráz) és a butirilkolin-észteráz (pszeudo-kolinészteráz). A kolin-észteráz e két formája között számos különbség mutatható ki. •Az acetilkolin-észteráz az ACh-t gyorsabban bontja, mint a butirilkolint, míg a butirilkolin-észterázra az ellenkezője igaz. Az acetilkolin-észteráz hasítja az acetil-β-metilkolint, míg a butirilkolin-észteráz nem. •Nagy szubsztrátkoncentráció (ACh, butirilkolin) alkalmazásával az acetilkolin-észteráz gátolható, míg a butirilkolin-észteráz nem. •A neuronalis szövet acetilkolin-észterázt tartalmaz, míg a butirilkolin-észteráz nem idegszövetben fordul elő. Ez alól azonban kivételt is ismerünk, például a vegetatív ganglion, a máj, a tüdő mindkét kolin-észterázt tartalmazza. A vérben a vörösvérsejtek acetilkolin-észterázt, a plazma butirilkolinészterázt tartalmaz. A mediátorként ható acetilkolin-molekulát a valódi kolin-észteráz hasítja el, ez az enzim tehát döntő szerepet játszik mindenütt, ahol az acetilkolin viszi át az ingerületet. A pszeudo-kolin-észteráz szerepe kevésbé tisztázott, de farmakológiailag jelentős, mivel bizonyos gyógyszereket ez az enzim metabolizál. A szérumban lévő enzim talán excesszív acetilkolin-mennyiségek bontásában játszik szerepet. 95

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana

Az acetilkolin hatásmódja A neuromuscularis junctióban az ACh az idegsejt és a harántcsíkolt izomrost közötti pontos és gyors ingerületátvitelt teszi lehetővé. Az autonóm idegrendszer kolinerg effektor végződéseiben, ahol ekkora pontosság és gyorsaság nem szükséges, a szinapszisok kevesebb vezikulát tartalmaznak, és a posztszinaptikus membrán nem nikotinos, hanem muszkarin típusú receptorokkal van felszerelve. Ez veszteséget jelent a sebesség tekintetében, viszont sokkal gazdaságosabb. Az acetilkolin kötődése nem közvetlenül hat a csatornákra; a muszkarinreceptor konformációváltozása G-fehérjékre hat (7.3. ábra), amelyek másodlagos hírvivő molekulákon keresztül módosítják a sejten belüli folyamatokat, például a simaizom működését.

(Rövidítések – ACh: acetilkolin; AChE: acetilkolin-észteráz; Gq: stimuláló G-fehérje; Gi: gátló Gfehérje; IP3: inozitol-1,4,5-trifoszfát; cAMP: ciklikus AMP) Az enzimatikus mechanizmus a hatás sokszorozódását is jelenti, egy megkötött acetilkolin-molekula tehát itt sok ioncsatorna nyitását okozhatja, és természetesen mód van a sejt folyamatainak (például szekréció) módosítására az ioncsatornák modulálásától függetlenül is. Az acetilkolin hatása az effektorsejtekre általában izgató jellegű (kivéve az M2/4 közvetítette hatásokat, például a szívben). Hasonló izgató hatást a vegetatív ganglionban és a mozgató véglemezen a nikotin vált ki, a paraszimpatikus végkészüléken pedig a muszkarin. Az első két hatást ezért „nikotinszerű”-nek, míg a végkészüléken kialakuló hatásokat „muszkarinszerű”-nek nevezzük. A központi idegrendszerben mind a két fajta receptor megtalálható. Fontos megemlíteni, hogy habár a vegetatív ganglionban a fő postganglionalis receptor nikotinos, emellett muszkarinos receptorok is előfordulnak (lásd később). Az acetilkolin az effektorsejt aktivációját oly módon okozza, hogy az effektorsejtmembrán felületének (a ganglion esetében a postganglionalis neuron idegsejtmembránjának, a motoros végkészüléken az izomsejt szarkolemmájának, a paraszimpatikus végkészüléknél a simaizomvagy mirigyhámsejt membránjának) depolarizációját okozza. Az ACh depolarizáló hatása az érintett effektorsejt ingerületbe jutását jelenti. Így a vegetatív ganglionban az ingerület átvezetését eredményezi a praeganglionalis rostról a postganglionalis rostra, a motoros végkészülék az izomsejt kontrakcióját váltja ki, a paraszimpatikus végkészülék pedig a megfelelő effektorsejten a paraszimpatikus izgalomnak megfelelő sejtműködési állapotot indukálja, tehát a simaizomelemen általában összehúzódást, mirigysejten szekréciófokozódást idéz elő. Azon ritka esetekben, amikor az acetilkolin gátló hatású (például az M2/4 receptorok aktiválása), hiperpolarizációt okoz. Ilyen hatás előfordul például a szívben és a központi idegrendszerben.

16. táblázat - 7.1. táblázat Muszkarinszerű receptorok beosztása és ligandjaik Receptor elnevezése

Receptorok lokalizációja

Agonisták

M1 „neuronalis”

vegetatív ganglion, acetilkolin, gyomor, központi oxotremorin, idegrendszer McN-A 343 96

Antagonisták

Antagonisták klinikai felhasználása

atropin, pirenzepin gyomorfekély

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana M2 „cardialis”

szív, pre- és poszt- mint az M1 szinaptikus idegelemek, simaizom

atropin, tripitramin, gallamin

M3 „glandularis”

exokrin mirigyek, mint az M1 simaizom, endothelsejt

at ro pin, da ri fe na nincs cin, AF-DX 116

M4

központi idegrendszer

mint az M1

atropin, dicycloverin, ipratropium?

nincs asthma?

központi mint az M1 idegrendszer (substantia nigra), nyálmirigyek, iris

atropin, dicycloverin, ipratropium?

nincs asthma?

(cortex, striatum),

paraszimpatikus túlsúllyal járó kórképek gyógyítása

simaizom (méh) M5

17. táblázat - 7.2. táblázat Nikotinszerű receptorok beosztása, alegységösszetételük és ligandjaik Nikotinreceptorok Receptor lokalizációja elnevezése

Alegységek

Agonisták

harántcsíkolt izom

Nizom

(α1)2β1δε

feniltrimetilammónium (+)-tubocurarin izomrelaxáció nikotin (+)-tubocurarin elapid αbungarotoxin

központi idegrendszer

N

α2–α9 és β2– dimetilfenilpiperazin mecamylamin β4 különféle nikotin kombinációi epibatidin

nincs (?)

α2–α9 és β2–β4 nikotin kombinációi: epibatidin

ganglionbénítás

ganglion Nideg (szimpatikus és paraszimpatikus)

Antagonisták Antagonisták klinikai felhasználása

trimetaphan

(2 α- és 3 βalegység)

Amint a 7.1. és a 7.2. táblázat mutatja, az ACh hatását a négy különböző típusú effektorstruktúrán különböző szerkezetű vegyületekkel lehet gátolni: •A vegetatív ganglionban a ganglionbénítók gátló hatásúak. •A neuromuscularis junctión a kuráre és a hozzá hasonló hatásmódú vegyületek gátlók. •A paraszimpatikus végkészüléken az atropin és az egyéb paraszimpatikus-bénítók hatnak. •A központi idegrendszer szinapszisaiban a muszkarinszerű receptorokon az atropin, a nikotinszerű receptorokon pedig a mecamylamin fejt ki gátló hatást. Kolinerg transzmisszió •Az acetilkolin szintézise egyrészt kolint igényel, amely a neuronba karriermediált transzporttal jut be, másrészt a kolin acetilációját igényli, amely acetil-koenzim A felhasználásával megy végbe, és a kolinacetiláz enzim végzi. A kolin-acetiláz citoszolikus enzim, amely kizárólag a kolinerg neuronokban található. 97

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana •Az acetilkolin raktározása: a szinaptikus vezikulumokban nagy koncentrációban raktározódik. A vezikulumba karriermediált transzporttal jut be. •Az acetilkolin felszabadulása kalciumfüggő exocitózissal révén megy végbe. •Az acetilkolint felszabadulása után acetilkolin-észteráz enzim bontja el. •A kolinerg transzmisszió farmakológiai gátlása: a kolinfelvétel gátlása, az acetilkolin-felszabadulás gátlása, a posztszinaptikus acetilkolin-receptorok gátlása, valamint hosszan tartó posztszinaptikus depolarizáció.

Az acetilkolin hatásai különféle szerveken Szem. A paraszimpatikus idegek a ganglion ciliaréból induló postganglionalis rostok, a m. sphincter pupillaet idegzik be, és a felszabaduló ACh muszkarinreceptorok izgatásán keresztül az izmot összehúzza, így miosist okoz. Paraszimpatikus izgalom esetén kezdetben az alkalmazkodás megkönnyebbedése miatt a tárgyakat távolabb levőnek látjuk, és ezért nagyobbaknak becsüljük (macropsia). Az erős és tartós miosis alkalmazkodási görcsöt okoz, a szem a közelpontra van beállítva. A pupillaszűküléssel megnyílnak a fontana-űrök és a Schlemm-csatorna, meggyorsul a csarnokvíz elfolyása, és ha a szem belnyomása fokozott volt (glaucoma), akkor az a paraszimpatikus izgalom hatására csökken, míg a normális belnyomású szemé alig változik. Simaizom. Parasympathicotonia esetén fokozódik a hörgők, a gyomor–bél huzam, az epehólyag és az epevezeték, a húgyhólyag és az ureter simaizomelemeinek tónusa. A hörgők erős összehúzódása asthmás rohamot válthat ki. A gyomor–bél tónus annyira megnövekedhet, hogy a keverőmozgások megszűnnek. Az epehólyag összehúzódik és kiürül. Hasonlóképpen kiürül a húgyhólyag is. A záróizmok a gyomor–bél huzamban, valamint az epe- és a húgyutakban megnyílnak. Cardiovascularis hatások. Az erek tágulnak, a vérnyomás süllyed. Az erek endothelsejtjeiből a muszkarinreceptorok izgatására egy endogén relaxáló faktor, a nitrogén-monoxid szabadul fel, amely vasodilatatiót eredményez. A tüdőben a vér torlódik, dyspnoe támad. Pulzusgyérülés, a szív ingervezetésének meglassúbbodása jön létre, esetleg a szív diastoléban megáll. Az acetilkolin hatására csökken a szívizom kontraktilitása, a systole gyengül, a diastolés elernyedés fokozódik, ezáltal a szív hatásfoka parasympathicotoniában javul. Mindezen – kontrakciót befolyásoló – hatások élettanilag főleg a pitvari és nem a kamrai működés szintjén mutathatók ki, mivel a paraszimpatikus ideg (n. vagus) a pitvarokat és az atrioventricularis csomót idegzi be, a kamrákat nem. Hatására a pitvarok szintjén csökken a refrakter idő (lásd 6.1. táblázat). Szekréció. A szekréció fokozódik, nő a nyál-, a gyomornedv- és a hasnyálmirigynedv-termelés. A nagy mennyiségű híg váladék szárazanyagban szegény. Fokozódik az epetermelés, a verejték- és a nyálmirigyek tevékenysége is. Ivarszervek. Az erekció paraszimpatikus folyamat, amelyet azonban nem közvetlenül acetilkolin, hanem a nitrogén-monoxid szabad gyök (egy non-adrenerg, non-kolinerg transzmitter) hoz létre.

Az acetilkolin-receptorok. A muszkarin- és nikotinreceptorok és heterogenitásuk Az ACh a kolinerg muszkarin- és nikotinreceptorokon keresztül fejti ki a hatását (lásd 7.1, 7.2 táblázat). A muszkarinreceptorok az ún. metabotropikus neurotranszmitter receptorok csoportjába tartoznak. Ezeken a receptorokon a transzmitter kötődése G-fehérjén keresztül, enzimek és intracelluláris messenger molekulák (például IP3) segítségével fejti ki hatását. A nikotinreceptorok az ún. ionotropikus receptorok közé tartoznak, amelyekre jellemző, hogy a transzmitterkötődés közvetlen hatása egy ioncsatorna működésének és ezáltal egy vagy több ion permeabilitásának megváltoztatása (lásd 7.3. ábra). Az ionotropikus receptorok a metabotropikus receptoroknál jóval gyorsabb ingerületátvitelt tesznek lehetővé. A kolinerg receptorok közötti különbségre utal, hogy az egyes ingerületáttevődési helyeken az ACh hatását eltérő vegyületekkel lehet szimulálni, illetve felfüggeszteni (lásd 7.1., 7.2. táblázat). Ez az 98

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana eltérő tulajdonság az alapja az aránylag szelektív gyógyszeres befolyásolhatóságnak, a receptorok heterogenitásának. A 7.4. ábra mutatja az ACh két teljesen ellentétes hatását: a nikotinreceptor izgatása depolarizációt okoz, és ezáltal Na+ és Ca++ lép be a sejtbe, az M2 vagy M4 típusú muszkarinreceptoré pedig hiperpolarizációt okoz. Az előbbi fokozza a Na+ belépését, az utóbbi Gfehérjén keresztül K+-csatornát nyit, és fokozza a sejtből a K+ kilépését.

7.4. ábra. Az acetilkolin nikotinos, illetve M2 vagy M4 típusú muszkarinos receptorokon érvényesülő hatása a membrán nyugalmi potenciáljára és ionpermeabilitására

Muszkarinreceptorok Öt muszkarinreceptort kódoló gént találtak (m1, m2, m3, m4 és m5). A szövetekben jelen lévő receptorokat nagybetűvel – M1, M2, M3, M4, és M5 – jelölik. A receptormolekula hét transzmembrán régiót, köztük három extra- és három intracelluláris hurkot tartalmaz. Az agonista a transzmembrán domének extracelluláris régiói és az extracelluláris hurkok szomszédos régiói által közösen alkotott mélyedésben köt, míg a G-fehérje kötésért a harmadik intracelluláris hurok felelős. Ugyancsak a harmadik intracelluláris hurkon találhatók azok a szerin- és treoninoldalláncok, amelyek foszforilációja a receptor szabályozására nyújt módot, és valószínűleg a G-fehérje lekapcsolása útján okozza a receptor deszenzitizációját. Az ACh-érzékeny receptorok közül az M1, M3 és M5 receptorok a pertussistoxin-inszenzitív G-fehérjén keresztül a foszfolipáz C-t ingerlik, amely inozitol-trifoszfát-mediált Ca++-kiáramlást vált ki az endoplazmatikus retikulumból, illetve a protein-kináz C enzimet aktiválja. Az így keletkező intracelluláris Ca++-szignál eredménye simaizom-kontrakció, exokrin mirigy szekréció, illetve neuronalis szöveteken az excitabilitás fokozódása lehet. Az M2 és M4 receptorok általában az adenilát-cikláz enzimet gátolják, a pertussistoxin-szenzitív Gfehérjén keresztül, amely elsődlegesen gátló jellegű hatásokat közvetít, leggyakrabban K+-csatorna nyitása által okozott membrán-hiperpolarizáció révén: a sejtszintű hatás ez esetben neuronalis kisülés és a neurotranszmitter-felszabadulás gátlása, a szívfrekvencia csökkenése lehet (lásd 7.1. táblázat).

Nikotinreceptorok A nikotinreceptorok pentamer szerkezetűek és eltérő alegység-összetételűek lehetnek (lásd 7.2. táblázat). A vegetatív ganglionok, a neuromuscularis junctio és a központi idegrendszer is nikotinreceptorokkal rendelkezik. Az ACh hatása ezeken a helyeken nikotinnal utánozható (7.3. táblázat).

18. táblázat - 7.3. táblázat Az autonóm idegrendszer legfontosabb acetilkolin-érzékeny receptorainak szignáltranszdukciós és másodlagos hírvivő mechanizmusai Receptor

Mechanizmus

Főbb funkciók

M,

Gq-hez kapcsolt

↑IP3, DAG-kaszkád

M2

Gi-hez kapcsolt

↓cAMP, K-csatorna nyitása, hiperpolarizáció, IPSP

99

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana M3

Gq-hez kapcsolt

↑IP3, DAG-kaszkád

M4

Gi-hez kapcsolt

↓cAMP, K-csatorna aktiválása

M5

Gq-hez kapcsolt

↑IP3, DAG-kaszkád

Nideg

ioncsatorna

depolarizáció, potenciál

EPSP,

akciós

Nizom

ioncsatorna

depolarizáció, potenciál

EPSP,

akciós

(Rövidítések – Gq: stimuláló G-fehérje; Gi: gátló G-fehérje; cAMP: ciklikus AMP; IP3: inozitoltrifoszfát; DAG: diacilglicerin; EPSP: excitatory post-synaptic potential, serkentő posztszinaptikus potenciál) A nikotinra érzékeny receptorok izgatása ioncsatornákat nyit meg, amelyeken keresztül Na+ és Ca++ lép be, és depolarizálódik a membrán. A nikotinos receptorok által közvetített válasz rendkívül gyors, ms nagyságrendű. A harántcsíkolt izom nikotinreceptorok (N izom ). A harántcsíkolt izom receptorainak tisztítása során kiderült, hogy öt alegységből állnak, amelyek közül kettő azonos. Az alegységeket a görög ábécé betűivel nevezték el. Az izom receptorait (α1)2 βγδ pentamerként írták le. Az öt alegység virágsziromszerűen helyezkedik el, közösen alkotva középen az ioncsatornát. Az acetilkolin megkötéséért az α felelős. Az ioncsatorna nyitásához mindkét α-alegységnek meg kell kötnie egy acetilkolin-molekulát. A nikotinreceptor alegysége négy transzmembrán doménnel rendelkezik (TM1, TM2, TM3 és TM4), mind a C-, mind az N-terminális extracellulárisan helyezkedik el. Az N-terminálishoz közeli nagy extracelluláris doménen található az acetilkolin kötőhelye, az ebben részt vevő aminosavakat is pontosan feltérképezték. A receptoron több alloszterikus kötőhely is található. A 7.1, 7.2. táblázat összefoglalja az eddig ismert receptorokat, amelyek közös vonása, hogy az endogén agonistára, az acetilkolinra érzékenyek, de különböző vegyületekkel gátolhatók. Neuralis nikotinreceptorok (N ideg ). A neuralis receptorok működőképessége ugyancsak alfaalegység jelenlétéhez kötött, hiszen csak ez az alegységtípus rendelkezik ACh-kötőhellyel. A többi alegységtípus közül egyedül a β található meg az idegsejteken. Acetilkolin-receptorok •Megkülönböztetünk nikotinos és muszkarinos acetilkolin-receptorokat. •A nikotinos receptorok direkt kationcsatornához kapcsoltak, és gyors excitációs szinaptikus transzmissziót közvetítenek a neuromuscularis junctióban, a vegetatív ganglionokban és a központi idegrendszer számos területén. •A muszkarinos acetilkolin-receptorok G-fehérjéhez kapcsolt receptorok, amelyek a következő hatásokat közvetíthetik: –Foszfolipáz C-aktiváció (inozitol-trifoszfát és diacilglicerin keletkezik mint másodlagos hírvivő). –Az adenilát-cikláz gátlása. –Káliumcsatornák aktivációja vagy kalciumcsatornák gátlása. •A muszkarinos acetilkolin-receptorok mediálják az acetilkolin hatását a paraszimpatikus postganglionalis szinapszisban (szív, simaizom, mirigyek). A központi idegrendszer sok területén is megtalálhatók. A vegetatív ganglionban kisebb számban muszkarinos receptorok is előfordulnak. •A muszkarinos acetilkolin-receptorok három fő típusa: 100

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana –M1 receptor („neuralis típusú”): a ganglion késői excitatorikus válaszáért felelős, pirenzepinnel gátolható. –M2 receptor („cardialis típusú”): elsősorban a paraszimpatikus szívhatásokért (bradycardia, a szívpitvar kontraktilitáscsökkenése) felelős, preszinaptikusan is előfordul, ahol gátló hatású. –M3 receptor („glandularis típusú”): a szekréciót fokozza, a visceralis simaizom kontrakcióját stimulálja, és az érsimaizom-tónust csökkenti. •Mind a nikotinos, mind a muszkarinos acetilkolin-receptorok megtalálhatók prae- és postjunctionalisan is. A praejunctionalis receptorok modulálják a transzmitterek felszabadulását. •Az összes muszkarinos receptor gátolható atropinnal.

Kolinomimetikumok A paraszimpatikus-izgatók (paraszimpatomimetikumok) azok a vegyületek, paraszimpatikus végkészüléken az ingerületáttevődést szelektív módon serkentik.

amelyek

a

Paraszimpatikus-izgató hatást háromféle mechanizmussal lehet kiváltani: •A paraszimpatomimetikum a természetes mediátorhoz, az acetilkolinhoz hasonlóan izgatja az effektorsejten a muszkarinreceptorokat, tehát maga is úgy hat, mint a paraszimpatikus postganglionalis neuron ingerlése (direkt izgatók). E csoportba tartozik az acetilkolin, a hozzá hasonló hatású kolinészterek, továbbá néhány természetesen előforduló, muszkarinreceptort izgató, agonista hatású alkaloid, mint a muszkarin, a pilocarpin és az arekolin. •A paraszimpatomimetikum fokozza a természetes ingerületátvivő anyag, az acetilkolin hatását a muszkarinreceptorokon. Idetartoznak azok a vegyületek, amelyek a paraszimpatikus végkészüléken az acetilkolin lebomlását katalizáló enzimet, a kolin-észterázt bénítják, ezzel a mediátor hatékony koncentrációját növelik és időben tartósítják (indirekt izgatók). Ilyen vegyületek többek között a physostigmin, a neostigmin és számos alkilfoszfát. •Paraszimpatomimetikus hatást el lehet érni a paraszimpatikus ganglionban a postganglionalis neuron sejttestén, dendritjein lévő nikotinreceptorok izgatásával. A ganglionizgatók (például a nikotin) okoznak ilyen hatást. Mivel az acetilkolin a fő neurotranszmitter mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionokban, ganglionizgatók hatására paraszimpatikus és szimpatikus tünetek egyszerre jelentkeznek.

Direkt kolinomimetikumok Kolinészterek A kolin észterei között az acetilkolin mellett igen nagy számmal vannak olyanok, amelyek az acetilkolinhoz hasonlóan képesek kötődni az effektorsejt muszkarinreceptoraihoz, és azokat hatékonyan izgatják. A paraszimpatomimetikus kolinészterek közül fiziológiai szempontból természetesen az acetilkolin a legfontosabb, gyógyszerként azonban, igen gyors inaktiválódása miatt, alig használható. Azok a kolinészterek, amelyek az acetilkolinnal hatásmódjukban megegyeznek, de kevésbé vagy egyáltalán nem bomlanak, terápiásan is használható paraszimpatikus-izgatók. Az acetilkolin gyors inaktiválódása miatt kifejlesztettek olyan észtereket is, amelyek a paraszimpatikus végkészüléken az acetilkolin hatásával megegyező módon hatnak, de nem bomlanak. Néhány paraszimpatomimetikus kolinészter szerkezetét mutatja a 7.4. táblázat.

19. táblázat - 7.4. táblázat Klinikailag használt kolinészterek és természetes alkaloidok acetilkolin-receptorokon kifejtett hatásai Szerkezeti képlet

Vegyület

Kolinészteráz

Receptora

101

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana bontó hatása

muszkarin

nikotin

szív

bél

szem

++

++

+

++

kolin

igen

acetilkolin

igen

metacholin (acetil-

kismértékben +++

++

+

+

nem

+

+++

++

+++

+

+++

++

–

β-metilkolin) carbachol

(karbaminsavas kolin) bethanechol nem (karbaminsavas β-metilkolin) muszkarin

nem

++

+++

++

–

pilocarpin

nem

+

+++

++

–

Metacholin (acetil-béta-metilkolin). Az acetilkolinhoz hasonlóan hat a paraszimpatikus végkészüléken, de kevésbé hat a nikotinreceptorokon. Hatása sokkal tartósabb, mint az acetilkoliné, mivel a kolin-észteráz lassan bontja. Oralisan is hatékony. Az acetil-béta-metilkolinhoz hasonló hatású származék a furthretonium (furfuriltrimetil-ammónium). A húgyhólyagra hat, valamint bronchialis hiperreaktivitás (asthma bronchiale) diagnózisában használatos. Carbachol (karbaminsavas kolin). 50–100-szor erősebb paraszimpatikus-izgató, mint az acetilkolin. A kolin-észteráz egyáltalán nem bontja. Különösen erős hatást fejt ki a gyomor–bél és a hólyagizomzatra. Hatásai megegyeznek az erős kolin-észteráz-bénítókéval. Nikotinszerű hatása jelentős. Ma már csak szemcseppként használják. Karbaminsavas béta-metilkolin (bethanechol). A karbaminsavas kolinnal egyenértékű paraszimpatikus-izgató. A kolin-észteráz nem bontja, hatása nagyon tartós. A nikotinreceptorokon nem hat. Posztoperatív abdominalis dystensio, gastroparesis és perioperatív vizeletretenció kezelésére használják.

102

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana A asthmás betegeken a kolinerg-agonisták súlyos bronchospasmus) okozhatnak, ezért kontraindikáltak.

mellékhatásokat

(bronchoconstrictio,

A kolinerg-agonisták túladagolása által kiváltott, muszkarinreceptoron kifejtett tünetek kolinerg antagonistákkal (atropin) hatásosan kezelhetők.

Alkaloidok Néhány alkaloid az acetilkolinhoz hasonló módon izgatja a paraszimpatikus végkészüléket. Muszkarin. Az Amanita muscaria (légyölő galóca) alkaloidja, amely szelektív módon izgatja a paraszimpatikus végkészüléket. Mivel nagyon erős méreg, terápiás jelentősége nincs, viszont toxikológiai szempontból fontos (lásd a Méregtan című fejezetet). Farmakológiai hatását már 1869-ben megismerték, és kitűnt a hatás rendkívüli hasonlósága a vagusingerléskor észlelhető hatáshoz. Dixon már 1907-ben a muszkarin hatása alapján arra következtetett, hogy a vagus ingerlése egy „muszkarinszerű” anyag felszabadulása útján fejti ki hatását. Az acetilkolin farmakológiájának kialakulása során a paraszimpatikus végkészülékeken kifejtett hatást „muszkarinszerű” hatásnak nevezték el. A muszkarin nagy szerepet játszott a paraszimpatikus izgalom farmakológiájának kidolgozásában. Pilocarpin. A Pilocarpus juborandi és a P. microphyllus nevű, Dél- és Közép-Amerikában honos cserje alkaloidja, amelyet 1871-ben izoláltak. Farmakológiáját 1876-ban dolgozták ki. Az acetilkolinhoz hasonló módon hat, de csak muszkarinszerű hatásokkal rendelkezik, tehát elektív paraszimpatikusizgató. Nikotinszerű hatásai csekélyek. Emberben 0,01–0,02 g a szekréciók rendkívül erős fokozódását váltja ki. Pilocarpininjekció után percek múlva erős nyálfolyás indul meg, amely több órán át tart. Rendkívül erősen megnő a gyomornedv termelése is; csak a hisztamin hatása éri el a pilocarpin hatását ebben a vonatkozásban. A légutak (orr, hörgők) mirigyei, valamint a könny- és verejtékmirigyek nedvtermelése maximálissá fokozódik. 0,02 g pilocarpin után 12 óra alatt 2-3 liter verejték termelődhet. 1-2%-os oldatban a pupillát erősen és tartósan szűkíti (miotikum). Ma már csak a szemészetben használatos gyógyszerként glaucomában, illetve xerostomiában. A pilocarpin miotikus hatásának tartósítására alkalmazzák azt az új technológiát, hogy a szembe helyeznek egy permeabilis membránfallal ellátott, pilocarpint tartalmazó mikrotartályt (ocuser), amelyből egy héten át óránként 20–40 μg hatóanyag áramlik ki, és egyenletesen szűkíti a pupillát. Arekolin. Az Areca catechu (arékapálma) alkaloidja, amely a muszkarinhoz, illetve a pilocarpinhoz hasonlóan hat a paraszimpatikus végkészülékeken, de az acetilkolin nikotinszerű hatásával is rendelkezik. Emésztőnedv-elválasztást, nyálfolyást okoz. Enyhe euforizáló hatása miatt az indiaiak az arékapálma termését, a bételdiót ősidők óta élvezeti szerként rágcsálják.

Indirekt ható kolinomimetikumok: kolin-észteráz-bénítók Azok a vegyületek, amelyek a valódi kolin-észterázt hatékonyan bénítják, jelentékeny paraszimpatikus izgalmat okoznak, mivel a paraszimpatikus végkészülékeken is meggátolják az acetilkolin enzimatikus hidrolízisét. Ezzel erősítik és tartósítják az endogén acetilkolin hatását az effektor sejteken. A kolinészteráz-bénítók az acetilkolin nikotinszerű hatásait is potencírozzák. Az acetilkolin-észteráz két aktív centrummal rendelkezik. Az anionos hely az ACh pozitív töltésű N+jével képez kapcsolatot, a mintegy 0,5 nm-nyi (5 Å-nyi) távolságban lévő észterkötési hely az ACh karbonilcsoportjához kapcsolódik. (Az anionos hely egy –COOH csoportot tartalmaz glutamátból, míg az észterkötési pont egy szerinnel szomszédos hisztidinreziduumot foglal magába). A kolin-észteráz-bénítók gátolják az acetilkolin kötődését az enzim aktív centrumaihoz, és ezzel megakadályozzák annak hidrolízisét. A kolin-észteráz felületén az acetilkolin a 7.5. ábrán látható séma szerint kötődik és hidrolizál. A kvaterner nitrogénatom elektrosztatikusan kötődik az enzim egy negatív töltésű, kitüntetett helyéhez („anionos hely”), és a karbonilcsoport elektrofil szénatomja egy 103

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana hisztidin-szerin által képzett aktív helyhez („észterkötési hely”) kapcsolódik oly módon, hogy a szerin hidroxilgyökével jön létre a kapcsolódás.

7.5. ábra. A reverzibilis kolinészterázgátló (bal oldal) illetve az irreverzibilis kolin-észteráz-bénító (jobb oldal) szerek hatásmechanizmusa. A reverzibilis kolinészterázgátlók (például neostigmin) esetében a karbonilált enzim aktivitása visszatér a hidrolízis során. Ez a folyamat több percet vesz igénybe. A kolin-észteráz-bénítók (alkilfoszfátok, például DFP) esetén a kolin-észteráz irreverzibilisen foszforilálódik. Pralidoxim (Pr) hatására a foszfátcsoport leválik az enzimről, és ezáltal helyreáll az enzim aktivitása A kolin-észteráz-molekula működése szempontjából az észter megfelelő illeszkedése az észterkötési helyhez elegendő ahhoz, hogy végbemenjen az enzimatikus hidrolízis. A valódi kolin-észteráz például ugyanolyan gyorsan bontja a dimetil-butilacetátot is, mint az acetilkolint. Ebben a vegyületben nincs kationfej, így csak az észteres helyhez tud illeszkedni.

Reverzibilis gátlás A kolin-észteráz gátlásának legegyszerűbb formája, amikor a gátló vegyület az enzim anionos helyéhez és észterkötési helyéhez egyaránt reverzibilisen kötődik, az enzim és a gátló vegyület komplexe rövid életű, és a kötés eredményeként egyik sem szenved kémiai átalakulást. A nagyon rövid ideig tartó gátlásnak típusos példája az edrophonium kötődése a kolin-észterázhoz. A neostigmin az acetilkolinhoz hasonlóan kötődik és hidrolizál a kolin-észteráz felületén (lásd 7.5. ábra). Mivel a karbaminsavas enzimkomplex lassan hidrolizál, így az enzim regenerációja lassú. A neostigmin mindazonáltal „reverzibilis” kolin-észteráz-bénító, mivel ha lassan is, de az enzim végül regenerálódik. A neostigminhez hasonló mechanizmussal gátolja az enzimet a physostigmin.

Irreverzibilis gátlás A „reverzibilis” gátlókétól eltérő az ún. alkilfoszfátok (például DFP vagy Dyflos, illetve magyar forgalomban dimetoát, Bi58) hatása a kolin-észterázra. Ezek az „irreverzibilis” gátlók az észterkötési hely szerinjének OH-csoportjával reagálva foszforilálják az enzimet (lásd 7.5. ábra jobb oldala). A foszforilált enzim inaktív, és spontán módon nem regenerálódik, mivel a foszfortartalmú gyök alig hidrolizál. A foszforilált enzimet oly módon lehet regenerálni, hogy az elektrofil foszforatommal jól reagáló nukleofil oximcsoportot viszünk az enzim felületére. Az oximcsoportot olyan kvaterner ammóniumhoz kell kötni, amely az enzim anionos részével elektrosztatikusan kötődni tud. Ilyen vegyület például a pralidoxim, amely képes egy alkilfoszfát által foszforilált enzimet ismét regenerálni. A kolin-észteráz-bénítók hatására az endogén acetilkolin a képződés minden helyén felszaporodik. Hatásuk ezáltal kiterjed a következő helyekre: 104

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana •Paraszimpatikus végkészülékek. •A vegetatív ganglionokban történő ingerületáttevődés. •A mozgató véglemezek, és amennyiben bejut, a központi idegrendszer is.

A kolin-észteráz-bénítók farmakológiai hatásai • Paraszimpatikus-izgató hatásuk miatt miosist, bronchusconstrictiót, fokozott gyomor–bél működést (hasmenést), szekréciófokozódást, vérnyomáscsökkenést okoznak. •A motoros véglemez izgatása révén az egész harántcsíkolt izomrendszerre kiterjedő fibrillatiót váltanak ki, amelyet izomgyengeség követ, mivel depolarizációs blokk alakul ki. •A központi idegrendszerre izgató hatást gyakorolnak: nyugtalanságot, tremort, sőt pszichés zavartságot, hallucinációkat válthatnak ki. Súlyosabb mérgezésben, görcsök közepette, comatosus állapotban légzésbénulásos halál áll be. A központi idegrendszerre főleg az alkilfoszfátok veszélyesek, mivel ezek lipidoldékonyak, és könnyen bejutnak az agyba (lásd a Részletes méregtan című fejezetet). Igen nagy dózis (2–4 mg) atropin, intravenásan adva, hatékonyan antagonizálja a perifériás muszkarinszerű hatásokat, és izgatja a deprimált légzőközpontot is. A nikotinszerű hatásokat (vegetatív ganglion, neuromuscularis junctio) az atropin természetesen nem befolyásolja.

Reverzibilis kolin-észteráz-bénítók Physostigmin. A physostigmin (eserin) a Nyugat-Afrikában honos Physostigma venenosa barnásfekete, bab alakú magvának alkaloidja, amelyet a bennszülöttek ősidők óta istenítéletre használtak. 1864-ben vonták ki tiszta formában, és 1935-ben állították elő szintézissel. Tercier nitrogént tartalmazó vegyület, amely a kolin-észteráz erős, reverzibilis bénítója. Állaton és emberen egyaránt nagyon toxikus. Manapság leggyakrabban a szemészetben (0,25–0,5%-os oldatban), glaucoma kezelésére alkalmazzák. Kis dózisban (0,1 mg/nap) Alzheimer-kór során a betegség legjellemzőbb neurokémiai elváltozását, a kolinerg deficitet ellensúlyozza. Kognitív funkciózavarok, memóriakiesések tüneti kezelésében észleltek jó hatást. Neostigmin. A neostigmin szintetikus vegyület, amely a physostigminhez hasonlóan kötődik a kolinészteráz-molekulához, és reverzibilisen gátolja annak működését. Kvaterner nitrogént tartalmazó vegyület, így nem jut be a központi idegrendszerbe, és erősebb hatású, mint a tercier nitrogént tartalmazó physostigmin. Kolin-észteráz-bénító hatásának erősségét azonban nemcsak az dönti el, hogy a nitrogén tercier vagy kvaterner-e, hanem az is, hogy milyen természetű csoportok kapcsolódnak a nitrogénhez. Ha két neostigminmolekulát trimetilénlánccal összekapcsolnak, tízezerszer hatékonyabb kolin-észteráz-bénítót lehet előállítani, mint a neostigmin. A neostigmin hatásspektruma szélesebb, mint a physostigminé. Erős paraszimpatikus izgalmi tüneteket vált ki, bár e tekintetben nem minden vonatkozásban éri el hatása a physostigminét. Szekréciófokozó, negatív chronotrop, vérnyomáscsökkentő és mioticus hatása ennél gyengébb, ugyanakkor erősebb a harántcsíkolt izmokra, valamint a bél- és hólyagfal simaizomtónusára kifejtett hatása. Kiemelendő, hogy a motoros véglemezen az effektor sejteket közvetlenül is izgatja, és nemcsak kolin-észteráz-bénító tulajdonságával hat. Ez magyarázza különösen hasznos voltát a harántcsíkolt izmok tónusának fokozásában. Valószínű, hogy a feniltrimetil-ammónium-ion az, amely a neostigminnek az acetilkolinhoz hasonló, közvetlen izgató hatásáért felelős. Terápiásan metilszulfátját vagy bromidját ( Neostigminium methylsulfuricum, illetve bromatum ) használják, főleg myasthenia gravisban, továbbá bél- és hólyaghűdésben. Már 0,5–2 mg-ban jól hat injekcióban adva. A demecarium, az ambenonium és a distigmin terápiásan is alkalmazott biszimmetrikus neostigminszármazék. A neostigminhez hasonló hatású vegyület a pyridostigmin, amely abban különbözik a neostigmintől, hogy a N gyűrűbe van zárva, és egy metilgyök kapcsolódik hozzá. Ennek biszimmetrikus származéka, a bispyridostigmin is terápiás értékű kolin-észteráz-bénító. Használatos egy olyan pyridostigminszármazék is, amelyben a N-hez benzilgyök kapcsolódik (benzpyrinium). 105

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Az edrophonium rövid hatástartamú (5–15 perc), főleg curareantagonistának használják.

Irreverzibilis kolin-észteráz-bénítók Alkilfoszfátok. A foszforsav különböző alkoholokkal alkotott észterei között számos erős hatású kolin-észteráz-bénító van (isoflurophat [DFP], tetraethylpyrophosphat [TEPP], parathion, malathion). Ezeknek a vegyületeknek egy része extrém mértékben toxikus, és mint kontakt mérgek, növényvédő szerként, illetve harci gázként toxikológiai jelentőségűek; főleg az idegrendszert károsítják (idegmérgek, lásd a Részletes méregtan című fejezetet). A kolin-észteráz-bénító alkilfoszfátok erős hatású, lipidoldékony vegyületek, könnyen bejutnak a központi idegrendszerbe. Nemcsak a kolin-észterázt, hanem számos más enzimet is bénítanak. Az alkilfoszfátok az acetilkolin muszkarin és nikotin típusú hatásait egyaránt fokozzák. Erős és tartós hatású paraszimpatikus-izgatók. Mérgezési tünetek: extrém mértékű paraszimpatikus izgalom, fibrillaris rángások, továbbá főleg központi idegrendszeri tünetek (nyugtalanság, tremor, ataxia, majd görcsök) és légzésbénulásos halál (lásd a Részletes méregtan című fejezetet). Főleg a glaucoma terápiája céljából igyekeznek előállítani olyan erős és tartós hatású irreverzibilis kolin-észterázbénítókat, amelyek rossz lipidoldékonyságuk okán nem hatolnak be a központi idegrendszerbe, tehát szelektívebb perifériás bénítóknak tekinthetők. Ezek közé tartozik az ecothiopat. A kolin-észteráz enzim reaktiválása. Az alkilfoszfátok által inaktivált kolin-észteráz reaktiválására az előzőkben leírt módon hatékony a pralidoxim iodid (PAM), és még hatékonyabb a két pralidoximmolekulát egy oxigénhíddal összekötő obidoxim chlorid. Az enzimreaktiválás annál sikeresebb, minél rövidebb idő telt el a mérgezéstől számítva. A többségében két alkoxicsoportot tartalmazó alkilfoszfáttal mérgezett enzim egy idő után (percek vagy legfeljebb egy óra alatt) átalakul. Az enzimet foszforiláló gyökről egy alkil- vagy alkoxicsoport hasad le, és az így képződő foszforilált enzim már olyan stabil, hogy nem reaktiválható. Vannak olyan alkilfoszfátok is, mint pédául az OMPA, amelyek az enzimet oximokkal reaktiválhatatlan módon foszforilálják. Kolin-észteráz-bénító szerek •Kétféle kolin-észterázt különböztetünk meg: acetilkolin-észterázt (valódi kolin-észteráz) és butirilkolin-észterázt (pszeudo-kolin-észteráz). •Az acetilkolin-észteráz főleg membránhoz kötött, relatíve specifikus az acetilkolinra, és a kolinerg idegvégződésekben az acetilkolin gyors lebontását végzi. •A butirilkolin-észteráz nem szelektív, a plazmában és sok szövetben is megtalálható. •A kolin-észteráz-bénító szerek lehetnek: – rövid hatásúak (edrophonium), – közepes hatásúak (neostigmin, physostigmin), – irreverzibilisek (organofoszfátok, DFP). A három csoport tagjai más- és másféleképpen reagálnak a kolin-észteráz aktív centrumával. •A kolin-észteráz-bénítók fokozzák a kolinerg transzmissziót a paraszimpatikus kolinerg végződéseken, valamint a neuromuscularis junctióban. Azok a kolin-észteráz-bénítók, amelyek átjutnak a vér–agy gáton (például physostigmin, organofoszfátok), központi idegrendszeri hatásokkal is rendelkeznek. •A kolin-észteráz-bénítók vegetatív idegrendszeri hatásai közé tartozik: – Bradycardia. – Hypotensio. 106

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana – Bronchoconstrictio. – Gastrointestinalis hypermotilitas. – Az intraocularis nyomás csökkenése. •Neuromuscularis hatások: izomrángás, izomgörcs, és depolarizációs blokád.

A kolin-észteráz-bénítók terápiás felhasználása, adagolása •Paralyticus ileus, húgyhólyag-atonia, reflux-oesophagitis (neostigmin sc. (0,5–1,0 mg). •A glaucoma (például 0,5% physostigmin, 2–4% pilocarpin tartalmú szemcsepp). •Myasthenia gravis (neostigmint, pyridostigmint vagy ambenoniumot, diagnosztikus célból a rövidebb hatású edrophoniumot alkalmazhatják). •Atropin vagy atropinszerű anyagokkal történt mérgezés (0,5–2,0 mg physostigmin). •Alzheimer-kór: physostigmin; a tetrahydro-amino-acridin (tacrin), valamint az újabb, szelektívebb kolin-észteráz-bénítók (rivastigmin, donepezil) terápiás hatása csekély (lásd még a Neurodegeneratív betegségek című fejezetet). •Sebészi anesztéziában: a nem-depolarizáló izomrelaxánsok (curare) hatásának visszafordítására (iv. vagy im. neostigmin vagy edrophonium). •Supraventricularis tachycardia (edrophonium).

Ganglionizgatók Mint korábban említettük, mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionban acetilkolin a neurotranszmitter, és a postganglionalis membránon a fő receptor a nikotinos acetilkolin receptor. A ganglion gyógyszeres ingerlésének nincs terápiás jelentősége. A nikotin bifázisos választ vált ki a ganglionon: egy korai aktivációt, amelyet későbbi gátlás követ. A lobelin, a trimetilammonium és a dimetilfenilpiperazinium (DMPP) szelektív nikotinreceptor-agonisták, amelyek csak kísérletesen használatosak. Mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionokat stimulálják, tachycardia, vérnyomás-emelkedés, változatos hatások a bélmotilitásra és a bélszekrécióra. Növelik a nyál-, a verejték- és a bronchusszekréciót. Mivel nikotinos acetilkolin-receptorok a szervezetben sok helyen előfordulnak (chromaffinsejtek, a vázizom membránja a neuromuscularis junctióban), a nikotinos acetilkolin-receptor agonistái változatos biológiai hatásokat hoznak létre, például a mellékvesevelőből katekolaminokat mobilizálnak, valamint a vázizom kontrakcióját okozzák. Irodalom Caulfield, M. P., Birdsall, N. J.: International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors. Pharmacol. Rev. 1998 50:279–290. Elfvin, L. G.: Autonomic ganglia. Wiley, 1983. Foord, S. M., Bonner, T. I., Neubig, R. R., Rosser, E. M., Pin, J. P., Davenport, A. P., Spedding, M., Harmar, A. J.: International Union of Pharmacology. XLVI. G protein-coupled receptor list. Pharmacol. Rev. 57:279–288, 2005. Neal, M. J.: Rövid Farmakológia. 8. fejezet, 24. old. Springer Hungarica Kiadó, Budapest, 1995. Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed., Cholinergic transmission. pp. 136–143. Elsevier, London, 2003. 107

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Taylor, P.: Anticholinesterase Agents. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed., p. 175. McGraw-Hill, New York, 2001.

8. Kolinerg transzmissziót gátló szerek Vizi E. Szilveszter, Szabó Csaba

Muszkarinreceptor-antagonisták A jelenleg ismert paraszimpatolitikumok kompetitív módon gátolják a paraszimpatikus végkészülékben felszabaduló acetilkolin muszkarinos receptoron kifejtett hatását. Léteznek természetesen előforduló tropeinek (atropin, scopolamin stb.), valamint különböző szintetikus vegyületek.

Természetes tropeinek A tropánváz egy piperidin- és egy pirrolidingyűrű kondenzációjából kialakult szerkezet. Tropeineknek nevezzük azokat a vegyületeket, amelyek ezt az alapstruktúrát tartalmazzák. Két, a természetben előforduló tropánvázas vegyület az atropin és a scopolamin farmakológiájának kidolgozása vetette meg a paraszimpatikus-bénítókkal kapcsolatos mai ismereteink alapját. Mindkét vegyület ma is használt gyógyszer, de gyakorlati szempontból az atropin a jelentősebb.

Atropin (d,l-hyoscyamin) Az atropin (tropasavas tropinészter) egy alkoholnak, a tropinnak tropinsavval (feniloxipropionsav) alkotott észtere. A tropasavban lévő aszimmetriás szénatom felelős a vegyület optikai forgatóképességéért. A jobbra forgató alak (d-hyoscyamin) kb. 50-szer gyengébben bénítja a paraszimpatikus végkészülékeket, mint a balra forgató (l-hyoscyamin), viszont egyformán erősen hatnak a központi idegrendszerre. Atropinnak a racém elegyet (d,l-hyoscyamin) nevezzük. Az atropin vízben jól oldódó kénsavas sóját (Atropinium sulfuricum) használják gyógyszerként. Az atropin a Solanaceae családba tartozó növények, főleg az Atropa belladonna (maszlagos nadragulya), a Hyoscyamus niger (beléndek) és a Datura stramonium (maszlagos redőszirom, csattanó maszlag) leveleiben és gyökerében fordul elő jelentékenyebb mennyiségben. Az atropintartalmú drogokat ősidők óta használták gyógyszerként. Az alkaloidot 1831-ben Mein izolálta. Specifikus vagusbénító hatását Bezold ismerte fel 1867-ben. A muszkarin–atropin antagonizmust 1869-ben Schmiederberg, az atropin jellegzetes szekréciócsökkentő hatását pedig 1872-ben Heidenhain fedezte fel. Az acetilkolin muszkarin típusú hatásának szelektív gátlójaként Dale írta le 1914-ben. Az atropin farmakológiai hatásai Az atropin szelektív, nagyon hatékony paraszimpatolitikum, terápiás adagokban csak a paraszimpatikus végkészüléken gátolja meg az acetilkolin hatásait. Valamennyi muszkarinreceptort egyformán gátolja. Emberen már 1/3–1/4 mg per os erősen és tartósan csökkenti a paraszimpatikus tónust. Simaizom. A simaizmok tónusa csökken. A hörgők simaizmai elernyednek. Csökkenti a gyomor– bél huzam simaizmainak vagotonia miatt fellépő fokozott aktivitását, az erős perisztaltikát. Emberben ez a hatás nagyon kifejezett, ezért a fokozott paraszimpatikus tónus okozta gyomor–bél panaszok enyhítésére lehet alkalmazni. Az epehólyagot elernyeszti, és az epevezeték görcsét oldja. Hasonló módon csökkenti a húgyhólyag spontán motoros aktivitását, oldja a húgyutak simaizomzatának görcsös állapotait, csökkenti a detrusor izom tónusát. Enyhíti a hólyagtenesmust. Gastrointestinalis rendszer. Csökkenti a hányingert és a hányást. Gátolja az olyan vegyületek emésztőtraktusra kifejtett izgató hatását, melyek a vagust izgatják. A gyomor–bél huzamra kifejtett 108

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana hatása speciesfüggő: emberen hosszas atropinadagolás a gyomor kitágulását és teljes atoniáját idézheti elő. Szekréció. Erősen hat a szekrécióra. Csökkenti a nyál-, a gyomor-, a hasnyálmirigy- és a bélnedv-, továbbá a könny- és a verejtékszekréciót, sőt a tejelválasztást is. Az epe szekrécióját nem gátolja. Teljesen megszünteti tehát a paraszimpatikus izgatószerekkel létrehozott fokozott nedvtermelést. Cardiovascularis rendszer. Az atropin kis dózisban, illetve az adagolás kezdetén paradox bradycardiát válthat ki, mivel centrálisan vagust izgat, illetve az M2 receptorokon hatva az acetilkolin felszabadulását fokozhatja. Terápiás dózisban a vagushatás megszüntetése révén az atropin relatív szimpatikus túlsúlyt hoz létre. A szívműködésre kifejtett hatása attól függ, hogy milyen mértékig befolyásolta a vagustónus a szív tevékenységét; ha erős vagushatás alatt állt, akkor az atropin jelentékeny tachycardiát okoz; ha amúgy is erős szimpatikus túlsúly szabta meg a szívtevékenységet, akkor az atropin hatástalan. A paraszimpatikus izgatószerekkel gyógyszeresen lelassított szíven az atropin erős tachycardiát vált ki. Az ereken általában csekély a basalis paraszimpatikus innerváció és tónus, ezért az atropin csak abban az esetben hat vasoconstrictorként, ha a szervezetben előzőleg farmakológiai úton paraszimpatikus-izgalmat idéztünk elő. Ha a vérnyomás például paraszimpatikusizgatók hatása miatt csökken, akkor az atropin emeli a vérnyomást, viszont nagyobb atropinadag után a vérnyomás csökken, mert az atropin közvetlen toxikus hatást gyakorol a szívre és az erekre, emellett nagyobb adagokban már a vegetatív ganglionokban is gátolhatja az ingerületáttevődést. A bőrereket nagy adagban tágítja, ezért mérgezéskor, különösen a mellkason és a nyakon, erős kipirulást eredményez. Szem. Erős és nagyon tartós pupillatágulatot okoz, mivel gátolja a paraszimpatikus végkészüléken az ACh hatását, és így csökkenti a m. sphincter pupillae muszkarinreceptor mediálta összehúzó hatását (8.1. ábra). Következésképpen szimpatikus túlsúly keletkezik. A m. ciliaris ellazulása az akkomodációt megnehezíti, amiért is a tárgyakat közelebb lévőnek látjuk, és ezért kisebbnek képzeljük (micropsia). A szem távolpontra áll be. A közel lévő tárgyakat homályosan, gyakran kettősen látjuk (diplopia), és a tág pupillán beömlő fény bántja a szemet (photophobia). Az alkalmazkodás bénulása 3–5 nap alatt szűnik meg teljesen. A mydriasis a csarnokvíz lefolyását megnehezíti, és ezzel az arra hajlamos szemben a belnyomás fokozódását, glaucomás rohamot válthat ki.

8.1. ábra. A pupilla tágasságát befolyásoló két izom (m. sphinchter pupillae és m. dilatator pupillae) beidegzése Tüdő . A bronchusokat elernyeszti és bronchusszekréciót gátló hatása van. Központi idegrendszer . Terápiás adagok alkalmazásakor központi idegrendszeri hatások ritkák, de nagyobb dózisok esetén már kifejezettek. Különösen szembetűnő a nyúltagyi centrumokra, így a légzőközpontra kifejtett izgató hatása. A pszichés aktivitást is befolyásolja nagy dózisokban. Nyugtalanságot, fokozott motoros izgalmat okoz. Mérgezéskor extrém mértékű zavartság, hallucináció, deliriumig fokozódó dühöngés alakul ki. Az extrapyramidalis rendszerre, a központi idegrendszer motoros koordinációs mechanizmusára gátló hatást gyakorol. Ennek eredményeként 109

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana a Parkinson-tüneteket mérsékli, illetve megszünteti. Paraszimpatikus-bénító hatásával a Parkinsonkórban tapasztalható erős nyálfolyást is megszünteti. Az atropin centrális hatásaiban az ingerlő és a gátló befolyások bonyolult módon keverednek. Centrális hatásával magyarázható, hogy tengeribetegségben is előnyösen hat, hányáscsillapító. Erősen antagonizálja a lipidoldékony és ezért intenzív centrális kolinerg izgalmat okozó kolin-észteráz-bénítók toxikus hatásait, például meggátolja azok erőteljes EEG ébredési reakciót kiváltó hatását. Farmakokinetika Az atropin jól szívódik fel a gyomor–bél huzamból, ezért oralisan is hatékony. Könnyen átjut a barriereken, bejut az anyatejbe és a placentán át a magzatba. Részben bomlatlanul ürül a vizelettel. Mellékhatások A terápiás adagok mellékhatásként torokszárazságot, szomjúságot, mydriasist, látási zavarokat, vizelési nehézséget okoznak. Nagyobb adagok (2–3 mg) szapora szívműködést váltanak ki. A testhőmérséklet emelkedik. Az arc, a nyak, a mell, majd az egész test bőre kipirul. Az atropin terápiás alkalmazása Szemészeti alkalmazás . Mydriaticum. Hosszú hatástartama miatt a diagnosztikus vizsgálatoknál a rövidebb hatású tropeineket szokás adni helyette (homatropin, scopolamin, tropicamid). Jó hatású különböző gyulladásos megbetegedések (akut iritis, keratitis stb.) kezelésében. A glaucomaveszély miatt időskorban kerülni kell használatát. Bár az 1%-os atropinoldat szembe cseppentése után a pupilla normális tágassága csak 8–10 nap múlva tér vissza, ez nem jelenti azt, hogy a látási zavar eddig tart. Az akkomodációs bénulás (cycloplegia) valamivel gyorsabban elmúlik. Simaizomgörcs-oldó hatás. A bélspasmust, a lokális fájdalmat megszünteti. Az epe- és a vesekő okozta simaizomgörcs oldódását is elősegíti. Asthma kezelésére egy kvaterner származékot, az ipratropiumot (N-isopropilatropin) használják (lásd A légzés gyógyszertana című fejezetet). Régebben alkalmazták gyomorfekélyben, mert csökkenti a gyomorizomzat tónusát, elernyeszti a pylorust és csökkenti a szekréciót. Az atropin helyét a szelektív M1-receptor-antagonista pirenzepin váltotta fel, de ma már a pirenzepin használata is visszaszorult más mechanizmusú gyomorfekélyellenes szerekhez képest (lásd A gyomor működését befolyásoló szerek című fejezet). Centrális hatását régebben Parkinson-kórban, tengeribetegség kezelésében értékesítették. Egyéb alkalmazások. Mivel specifikusan gátolja a paraszimpatikus-izgatók hatását, ezért ezek mérgező adagjaival szemben antidotum, de felhasználható kis adagokban arra is, hogy a paraszimpatikus-izgató mellékhatású vegyületek e tulajdonságát antagonizálja. Ezért kombinálják például morphinnal és adnak atropint bizonyos inhalációs narkotikumok premedikációjában (lásd Általános érzéstelenítők című fejezetet). Az aneszteziológiai premedikáció során a bronchusszekréciót csökkentő hatása is előnyt jelent. Adagolás Az atropin egyszeri adagja 0,3–1 mg (maximális napi adagja 3 mg, kivéve a kolin-észterázbénítókkal történt mérgezéseket, ahol nagyobb dózisokat is lehet adni). Az atropin maximális napi adagjának tartósabb adagolása során jelentős tolerancia alakulhat ki. Egyes betegeken, akik nagy dózisokat kaptak, hirtelen atropinelvonás után akut kolinerg izgalmi tünetek (nyáladzás, verejtékezés, hányás) fejlődnek ki. Ma már önmagában az atropint nem alkalmazzák oralisan, de mivel számos vegyület hatását fokozza, közvetlen simaizomgörcs-oldókkal, fájdalomcsillapítókkal, hipnotikumokkal kombinálják. Atropinmérgezés 3–5 mg atropin aphoniát, nyelési nehézséget, izgatottságot, támolygó járást, 10 mg atropin öntudatzavart, hallucinációt, dühöngést vált ki, de halálos mérgezés csak 100–150 mg után következik be. 110

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana A mérgezetten az izgatottság első fázisában nevető-síró rohamok jelentkeznek, majd hallucinációk támadnak. Az öntudat elhomályosodik, őrjöngés, görcsrohamok alakulnak ki. Jellegzetesek a kézmozgások (a beteg mintha tollat fosztana, virágot tépne le). A dühöngés egy napig is eltart, majd a mérgezett fokozatosan megnyugszik, és mély comatosus állapotba kerül, amelyből lassan ébred fel. A halált légzésbénulás, ritkábban a szív bénulása okozza. Az atropinmérgezés könnyen diagnosztizálható a jellegzetes tünetekből (amelyek azonban sokszor a kezdeti fázisban fertőző betegségre, például vörhenyre emlékeztetnek). A mérgezés tüneteit kolinészteráz-gátlókkal lehet antagonizálni. Főleg physostigmint alkalmaznak e célra.

Scopolamin (d,l-hyoscin) A scopolamin (tropasavas szkopinészter) az atropinhoz hasonlóan Solanaceae-alkaloid, amely a Datura és a Scopolia fajokhoz tartozó növényekben (főleg Hyoscyamus niger és Scopolia carniolica) fordul elő. A Scopolaminium bromatum régebben gyakran volt használatos gyógyszerként: ma már egyre inkább a szintetikus tropeinek kerülnek előtérbe. A scopolintartalmú mandragórát vagy alraungyökeret (Atropa mandragora, Mandragora officinarum) – emberre emlékeztető furcsa alakja és igen erős centrális hatásai miatt – már az ősidőkben bájitalok, boszorkánykenőcsök alkotórészeként használták fel. Az alexandriai orvosok évezredekkel ezelőtt ópiummal együtt alkalmazták bódításra, vagyis morphin–scopolamin narkózist hoztak létre. A scopolamin farmakológiai hatásai Az atropin és a scopolamin perifériás hatásai között nincsenek nagy különbségek. A scopolamin szemhatásai azonban rövidebb ideig tartanak az atropinéinál. Központi idegrendszeri hatás tekintetében ugyanakkor ez a két kémiailag rokon vegyület alapvetően különbözik egymástól. Míg az atropin izgatja a központi idegrendszert, nagy adagban deliriumot és rángógörcsöket vált ki, a scopolamin elsősorban bódító hatású. Különösen jól érvényesül ez a bódító hatás, ha a scopolamint morphinnal adjuk együtt, ugyanis a scopolamin főleg a kéreg alatti területeket (ébren tartó központot, motoros dúcokat) bénítja, miközben a kérget izgatja; a morphin ezt a kérgi hatást antagonizálja, így e két vegyület együtt narkózist okoz. A scopolamin és a morphin együttes adása azonban veszélyes is lehet, mivel a két vegyület szinergizál a centrális depresszív hatásokat illetően, ami légzésbénulást okozhat. Esetleg már terápiás dózisok hatására is mérgezési tünetek fejlődhetnek ki e két szer kombinálása esetén. Az extrapyramidalis rendszerre kifejtett hatás miatt már 0,2–0,4 mg-os adagban gátolja a motoros izgatottságot. A dühöngő elmebeteg teljesen elernyed, magatehetetlen lesz, nem tud ellenszegülni, de hallucinációi megmaradnak. Terápiás felhasználása. Az oralisan adott 0,1 mg, amely még nem vált ki egyéb hatásokat, a tengeri-, illetve a légibetegség hatékony profilaktuma. Hatása nagyon tartós. Ez utóbbi indikációkkal kapcsolatosan scopolamintartalmú transdermalis tapaszt is kifejlesztettek. Scopolaminmérgezés Maximális napi dózisa 1,5 mg. Egyszerre bevett 1–5 mg-os adag zavartságot, hallucinációkat, kábultságot, részegséget, izomgyengeséget okoz, és természetesen nagyon erős paraszimpatikus bénulási tüneteket (tág pupilla, szájszárazság, nyelési és beszédképtelenség stb.). Az akut mérgezési tüneteket mély álom követi, amelyből a mérgezett erős kábultsággal ébred. Halálos mérgezést csak igen nagy dózisban (0,5 g felett) idéz elő. A halált az atropinhoz hasonlóan légzésbénulás okozza. Szintetikus tropeinek

Homatropin A homatropin (mandulasavas tropinészter) (Homatropinium bromatum) az atropinnál 4–6-szor gyengébb paraszimpatikus-bénító, centrális hatásai azonban ugyanolyan erősek, mint az atropinéi, ezért terápiásan annál előnytelenebb. Az atropinnál rövidebb hatású pupillatágító. 111

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana

Kvaterner tropeinek A szintetikus tropeinszármazékok egyik csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben a nitrogén kvaternerré van alakítva. Az így előállított metil-atropin, metil-scopolamin, illetve metil-homatropin erősebb paraszimpatikus-bénítók, mint megfelelő anyavegyületeik, de mivel a kvaterner vegyületek a tercier nitrogént tartalmazó vegyületektől eltérően lipofób és hidrofil tulajdonságúak, nem jutnak be a központi idegrendszerbe. Ez bizonyos előnyöket jelent, különösen, ha a vegyület erőteljes paraszimpatikus bénító marad. A metil-homatropint egyéb szerekkel (például papaverin) kombinálva simaizomgörcs-oldóként alkalmazzák. A kvaterner tropeinek közül a homatropin-metilbromid az atropinnál gyengébb paraszimpatikusbénító, de jóval kevésbé mérgező; központi idegrendszeri hatásokkal nem rendelkezik. Ganglionbénító hatása erősebb, mint az atropiné. A tropasav helyett xanténkarboxilsavat tartalmazó kvaterner tropein a trantelinium. Az ipratropium és a tiotropium bronchodilatátorként használatos kvaterner vegyület (lásd A légzés farmakológiája című fejezetet).

Egyéb paraszimpatikus-bénítók Ma már igen nagy számmal ismerünk szintetikusan előállított paraszimpatikus-bénítókat, melyek szerkezete azonban jelentősen eltér a tropeinekétől. Ezek a paraszimpatikus-bénítók bár gyengébb hatásúak, mint az atropin, néhány előnyös tulajdonságuk miatt közülük egyesek gyógyszerként kerültek be az orvosi gyakorlatba. Az atropinból, illetve scopolaminból ismert tropasav, illetve homatropinban felhasznált mandulasav mellett benzilsavat (például dibutolin), xantén-karboxilsavat (például methanthelinium, propanthelin stb.) alkalmaznak. A szintetikus paraszimpatikus-bénítókat főleg görcsoldóknak, szekréciócsökkentőknek használják. Egyesek (például cyclopentolat és tropicamid) mydriaticumnak alkalmasak, hatástartamuk rövid. Bár az atropin már nem használatos mint anti-parkinson szer, az újabb antikolinerg tercier aminok, mint a biperiden, a metixen és a procyclidin klinikailag használatosak. E szerek előnye, hogy főképp a központi idegrendszeri M1 receptorokat gátolják, és perifériás antikolinerg hatásuk viszonylag kisebb mértékű. A pirenzepin az M1 receptorok viszonylag szelektív antagonistája, amely gyomorfekély kezelésében volt használatos, és krónikus bronchitisben is előnyös hatású volt. Ma már ritkán alkalmazzák. Muszkarinreceptorokon ható gyógyszerek Muszkarinagonisták •Acetilkolin, carbachol, metacholin, pilocarpin. Ezek a molekulák eltérnek egymástól a relatív muszkarinos/nikotinos szelektivitásukban, és kolin-észteráz-érzékenységükben. •Főbb hatásaik: – Bradycardia. – Endothelfüggő vazodilatátor hatás, amely vérnyomásesést okoz. – Visceralis simaizmokon kontrakciót okoznak (belek, húgyhólyag, bronchusok). – Az exokrin szekréciókat stimulálják. – A pupilla konstrikcióját és a m. ciliaris kontrakcióját okozzák. – Az intraocularis nyomást csökkentik. •Fő felhasználási területük a glaucoma kezelése (leginkább a pilocarpin). Muszkarinantagonisták 112

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Atropin, ipratropium, pirenzepin. •Főbb hatásaik: – Szekréció gátlása. – Tachycardia. – Pupilladilatáció. – Simaizom-relaxáció (belek, húgyhólyag, bronchusok). – A gyomor sósavszekrécióját gátolják. – Központi idegrendszeri hatások: excitáció (atropin), hányáscsökkentés, anti-parkinson hatások.

Ganglionblokkolók Mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionban acetilkolin a neurotranszmitter, és a postganglionalis membránon a fő receptor a nikotinos acetilkolin-receptor. •Az acetilkolin hatására a leggyorsabban a posztszinaptikus nikotinos receptorok aktiválódnak, amelyek (mint ionotrop receptorok), nátrium- és kalcium-ionok beáramlásával depolarizációt okoznak, és gyors EPSP választ hoznak létre. •Az acetilkolin dopaminerg interneuronokat is aktivál, és a felszabaduló dopamin hatására (amely a posztszinaptikus membrán dopaminerg vagy adrenerg receptorain hat), egy IPSP választ hoz létre, amely a gyors EPSP-t követi. •A válasz harmadik fázisában (lassú EPSP) a posztszinaptikus membrán muszkarinos acetilkolin receptorjainak aktivációja vesz részt. A postganglionalis membránon elhelyezkedő egyéb receptorok (prosztaglandin, angiotenzin) révén a ganglionalis áttevődést a vérkeringésből származó faktorok is modulálják. A ganglionbénítók azok a vegyületek, amelyek a vegetatív ganglionokban a posztszinaptikus nikotinreceptorokon keresztül gátolják az ingerület áttevődését a praeganglionalis neuronokról a postganglionalis neuronra. Főleg a kutatásban nyernek felhasználást, bár szűk indikációval – anthipertenzív szerként – egyes ganglionbénítókat ma is használnak gyógyszerként. Az ingerületáttevődés gátlása a ganglionban elméletileg háromféle mechanizmussal jöhet létre: • Az acetilkolin-felszabadulás gátlása. Így hat a procain, a botulinumtoxin és kísérletesen ilyen hatást lehet elérni kalciumelvonással, valamint magnézium adásával és az α2-adrenoceptor izgatásával. •A praeganglionalis neuronból felszabaduló acetilkolin hatásának posztszinaptikus gátlása. A kompetitív gátlók olyan anyagok, amelyek nagy affinitással kötődne a postganglionalis nikotinos acetilkolin-receptorhoz, de nincs ingerlő hatásuk. E vegyületeket szokták a postganglionalis membrán stabilizátorainak tekinteni (pentolinium, hexamethonium, mecamylamin). • A ganglionsejt tartós depolarizációja. Túl nagy acetilkolinkoncentrációk vagy a nikotin, tartós depolarizációt okozva, gátolja a ganglionalis ingerületáttevődést. Ganglionblokkoló szerek (posztszinaptikus kompetitiv gátlók) •Példák: hexamethonium, trimetaphan. •Mind a szimpatikus, mind a paraszimpatikus ganglionokat blokkolják. •Fő hatásaik: hipotenzió, a cardiovascularis gastrointestinalis paralysis, vizelési zavarok.

reflexek

kiiktatódása,

szekréciócsökkenés,

•Klinikailag már nem használatosak, kivétel a trimetaphan ritka használata anesztézia során, kontrollált hipotenzió kiváltására. 113

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana

Nikotin A nikotin a Nicotiana tabacum leveleinek alkaloidja, amelyet 1828-ban izoláltak. A nikotin volt az az anyag, amelynek segítségével a ganglionalis átkapcsolás alapvető mechanizmusát Langley 1889-ben felfedezte. Ő használta fel először a nikotint annak eldöntésére, hogy egy vegetatív rost átkapcsolódike valamely ganglionon, vagy átkapcsolódás nélkül halad tovább. A ganglionalis átkapcsolás ugyanis nikotinnal végzett ecsetelés után megbénul, így ha a praeganglionalis rost izgatása hatásos marad, a rost átkapcsolódás nélkül halad át, ha viszont az ingerlés hatástalanná válik, a rost átkapcsolódott a ganglionban. A nikotin hosszú ideig rendkívül jelentős szerepet játszott a fiziológiai kutatásban és az experimentális farmakológiai vizsgálatokban. Nagyon toxikus, ezért terápiásan sokáig nem alkalmazták. Újabban nikotintartalmú transdermalis tapasz, illetve rágógumi került forgalomba, a dohányzásról való leszokást elősegítő szerként. Az orvosi gyakorlat szempontjából mint élvezeti méreg az alkohol mellett a legfontosabb, ezért a nikotin toxikológiája (különösen az idült mérgezés) nagy gyakorlati jelentőségű. A nikotin farmakológiai hatásai Hatásai sokrétűek. Leglényegesebb a vegetatív ganglionokra, a neuromuscularis junctióra és a központi idegrendszerre kifejtett hatása. Vegetatív ganglionok. A vegetatív ganglionokat izgatja, majd bénítja, először a paraszimpatikus, majd a szimpatikus ganglionokra hat. A nikotin kötődik a ganglion posztszinaptikus membránján lévő acetilkolin-receptorhoz, és depolarizálja a membránt. Ez – az acetilkolin hatásához hasonlóan – átmenetileg ingerli a ganglionsejteket. A nikotin nagyobb adagja után az izgalmi állapotot a transzmisszió tartós gátlása követi. Ekkor mind a praeganglionalis idegvégződésekből származó, mind a kívülről beadott acetilkolin hatástalan. Szív. A szíven a vagus izgatása először diastolés megállást vált ki, majd ennek bénulása, a szimpatikus túlsúly, tachycardiát eredményez. Emellett a szívizomra közvetlenül is hat: előbb izgatja, majd bénítja azt. A dohányzás 6–10-zel emeli emberben a pulzusszámot, elősegíti a heterotop ingerképzést, sőt pitvarlebegést, vezetési zavarokat okozhat.

20. táblázat - 8.1. táblázat Ganglionbénító vegyületek klinikai hatásai Szerv

Fiziológiásan főleg

az alaptónus Hatások

szem

kolinerg

mérsékelt pupillatágulat szemtekebénulás

bronchusok

adrenerg/kolinerg

csekély hatás

gastrointestinalis traktus

kolinerg

feltűnően motilitást, lehetséges

urogenitalis traktus

adrenerg/kolinerg

húgyhólyag kontraktilitását csökkentik, gátolják az erekciót

és

csökkentik a súlyos obstipatio

és az ejakulációt szív

adrenerg

a szív kontrakciós erejének és perctérfogatának csökkentése, kismértékű reflex-tachycardia

erek

adrenerg

114

kismértékben az arteriolák, nagyobb mértékben a vénák tónusát redukálják, a

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana vérnyomás jelentősen csökken, súlyos ortosztatikus hypotonia lehetséges mirigyek

kolinerg*

csökkentik a nyál-, könny-, a verejték- és gyomornedvszekréciót

harántcsíkolt izom

egyik sem

nincs szignifikáns hatás

a a

*

A verejtékmirigyek esetében a kolinerg tónust (ACh felszabadulását) a szimpatikus idegrendszer közvetíti Vérnyomás. Hatására a vérnyomás a vagusizgalom miatt először süllyed, majd a paraszimpatikus ganglionok bénulása után – a szimpatikus izgalom, a mellékvese velőállományából kiáramló adrenalin miatt – emelkedik. Nagy adagok után a szimpatikus ganglionbénulás miatt ismét süllyed. Mirigyszekréció. Először nő, tehát nyálfolyás, gyomornedvtermelés-fokozódás, izzadás következik be, majd megszűnik. Ilyenkor reflektorikusan már nem lehet nyálelválasztást kiváltani, de a pilocarpin még hatékony, tehát itt is a ganglionok bénultak, és nem a kolinerg végkészülékek. Szem. Hatására a pupilla előbb szűkül, majd tágul. Gyomor–bél traktus. Perisztaltikát, émelygést, hányást, erős hasmenést vált ki. Terhes méh. Görcsös összehúzódásokat idéz elő. Motoros végkészülék. A motoros végkészülékben az acetilkolinhoz hasonlóan depolarizál, tehát ingerlőleg hat. Ezért ha nikotint fecskendezünk be narkotizált állatnak, rendkívül jellegzetes az összes izomcsoportra kiterjedő erős fibrillatió. A neuromuscularis junctio izgatása azonban csak átmeneti, majd a curaréhoz hasonló mechanizmussal bénulást okoz, és rekeszbénulás miatt gyorsan megszűnik a légzés.

Központi idegrendszer A központi idegrendszer különböző területein a nikotin erősen izgat, majd ezeket a struktúrákat is bénítja. Izgatja a nyúltagyi vagusmagot; a légzőközpontot, a hányásközpontot és a vasomotorcentrumot, majd a kezdeti izgatást bénulás követi. Az extrapyramidalis rendszerben a nigrostriatalis dopaminerg neuronokból dopamint szabadít fel, és fokozza az ACh felszabadulását is a striatumban. A hippocampus noradrenerg neuronjaiból noradrenalint szabadít fel. A nikotin – centrális támadásponttal – jellegzetes tremort, majd görcsöket vált ki. A nikotintremor speciálisan gátolható anti-parkinson szerekkel. A nikotin rendkívül sokféle, valamint minden struktúrán kettős jellegű (előbb izgató, majd bénító) hatása miatt az általa kiváltott tünetek elemzése rendkívül nehéz. Hatásának lefolyása mind emberen, mind állaton nagyon individuális. Nikotinmérgezés Akut mérgezés. Nagyon erős méreg. A bőrön keresztül és inhaláció útján is felszívódik. Előfordul vele gyilkosság, medicinális mérgezés (abortívumnak használják csőrében), ipari mérgezés (dohánypor belégzése a dohánygyárakban), mezőgazdasági munkaártalom (növényvédő szerként használatos levéltetvek ellen) stb. A halálos adag 20–60 mg. Néhány csepp nikotin a bőrből felszívódva már halálos mérgezést okozhat. Gyorsan ölő méreg. A jellegzetes tünetek azonnal megjelennek, majd eszméletvesztéses állapotban rángógörcsök keletkezhetnek, és shock állapotában légzésbénulás idézi elő a halált. Antidotuma nincs, csak tüneti kezelést (mesterséges légzést stb.) végezhetünk. Gyakorlati szempontból a dohányzás jelenti a legfontosabb problémát. A dohányzáshoz még nem szokott szervezetben enyhe formájú heveny mérgezéssel, az erős dohányosoknál pedig idült nikotinmérgezéssel találkozunk. 115

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Egy cigarettából 2–8 mg, egy szivarból 10–40 mg nikotin juthat be a szervezetbe, így az erős dohányosnál naponta a halálos adag sokszorosa szívódik fel. Ez a mennyiség mégsem okoz akut mérgezést, mert a dohányosokban a nikotin eliminációja fokozódik. Részben kiválasztódik a vizelettel, részben, egy enzim hatására főleg a májban, a tüdőben és a vesében gyorsan bomlik. A legfontosabb metabolitok: nikotin-1’N-oxid és 3-hidroxi-kotinin. A nikotin az anyatejbe is bejut. A cigaretta, a szivar, illetve a pipa dohányának nikotintartalma igen jelentős, a termesztés körülményeitől függően 0,5–8% között van. A dohány magas hőn való szárítása során a nikotin egy része eltávolítható. Az ilyen módon gyártott, ún. Nikotex készítmények mintegy 0,5% nikotint tartalmaznak. Ugyanakkor bizonyos kémiai eljárásokkal a cigarettából a nikotin felszívódását fokozni is lehet, és az ilyen készítmények különösen addiktív hatásúak. A dohány kellemes aromáját a dohánylevelekben lévő gyanták és cukor természetű anyagok adják, és ez részben a termesztés során alkalmazott nemesítési eljárásoktól, részben a dohánygyártásban alkalmazott módszerektől (illatosítás, fermentálás, pácolás stb.) függ. Dohányzáskor, a dohány elégetésekor a nikotin, amely organikus savakkal képzett só formájában van jelen a dohányban, szárazon desztillálódik. A magas hőfokon felszabadul az illékony nikotinbázis, amely bekerül a füsttel a tüdőbe. Az elégetett dohány össznikotinjának kb. 30–60%-a kerül be a füstbe, és az így belélegzett nikotinból, a dohányzás módjától (lassú vagy gyors szívás, felületes vagy tüdőbe szívás stb.) függően 20–90% szívódik fel. Az enyhe mérgezés tünetei: fejfájás, hányás, didergés, térdremegés, erős izomgyengeség, hasmenés, verejtékezés stb. A pulzus kezdetben gyér, a vérnyomás magas, a pupilla szűk. Csak az első dohányzásokat kísérik ezek a tünetek, majd kialakul a megszokásos állapot, kifejlődnek a komplex feltételes reflexes kapcsolatok, a dohányzás kellemes hatásúvá válik, erős habituáció alakul ki. Teljes megvonás az erős dohányoson – a beépült szilárd feltételes reflexek kiesése miatt – szomatikus és pszichés tüneteket vált ki, amelyek nikotintartalmú tapasz vagy tabletta alkalmazásával csökkenthetőek. (Lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). A nikotinnal szemben tolerancia észlelhető. (Lásd ugyancsak a Kábítószer-abúzus című fejezetben). Krónikus mérgezés. A tartós dohányzás idült nikotinmérgezést idéz elő. A krónikus nikotinbevitel okozta ártalmak közül főleg a légutakat károsító hatás bizonyított egyértelműen és jelent komoly veszélyt. A hörgőrákban szenvedők 90%-a erős dohányos, ami arra vall, hogy a dohányzás, vagyis a hörgők nyálkahártyájának krónikus károsítása, meglévő rákhajlam esetén, jelentékeny adjuváns tényezőt jelent a rák manifesztálódása szempontjából. A légutak idült hurutja nagyon gyakori kísérő jelensége az erős dohányzásnak. A dohányzás során nemcsak nikotin, hanem igen sok toxikus anyag is bejut a szervezetbe. Ezek közül több százat azonosítottak, köztük számos rákkeltő anyagot, amelyeknek szerepe lehet a dohányzás okozta tüdőrák kialakulásában. Nagyon káros hatású a dohányfüstben lévő jelentős mennyiségű szénmonoxid állandó belégzése is. Számítások szerint erős dohányosok hemoglobinjának akár 5–10%-a is karboxi-hemoglobinná alakulhat. Széles körű epidemológiai felmérések azt igazolják, hogy a dohányosokban ritkábban fordul elő a Parkinson-kór. Ez valószínűleg összefüggésben van azzal, hogy a nikotin dopamint szabadít fel az extrapyramidalis rendszer hypostriatalis neuronjaiból és noradrenalint a hippocampus noradrenerg végkészülékeiből. Irodalom Caulfield, M. P., Birdsall, N. J.: International Union of Pharmacology. XVII. Classification of muscarinic acetylcholine receptors. Pharmacol. Rev. 1998 50:279–290. Elfvin, L. G.: Autonomic ganglia. Wiley, 1983. Foord, S. M., Bonner, T. I., Neubig, R. R., Rosser, E. M., Pin, J. P., Davenport, A. P., Spedding, M., Harmar, A. J.: International Union of Pharmacology. XLVI. G protein-coupled receptor list. Pharmacol. Rev. 57:279–288, 2005. Heller Brown, Joan, Taylor, P.: Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed., p. 155. McGraw-Hill, New York, 2001. 116

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed. Cholinergic transmission. pp. 136–143. Elsevier, London, 2003.

9. Adrenerg neurotranszmisszió és a transzmissziót fokozó szerek: szimpatomimetikumok Vizi E. Szilveszter, Szabó Csaba A szimpatikus postganglionalis neuron végkészülékein a neurokémiai ingerületátvivő anyag a noradrenalin. A szimpatikus postganglionalis rost ingerlése során felszabaduló szimpatin katekolaminok keveréke, amely 9:1 arányban tartalmaz noradrenalint, illetve adrenalint. (Katekolaminoknak nevezzük azokat a fenil-alkilamin-származékokat, amelyekben a benzolgyűrű 3. és 4. helyén OH-csoport van). A kis mennyiségű adrenalin a szimpatinban a noradrenalin metilálódása útján keletkezik. A végkészülékben mind kötött, mind szabad állapotban gyakorlatilag csak noradrenalin van.

A katekolaminok bioszintézise, raktározása és metabolizmusa A katekolaminok bioszintézise Amint a 9.1. ábra mutatja, a noradrenalin tirozinból épül fel, az adrenalin pedig noradrenalinból képződik. Noradrenalin képződik és halmozódik fel a szimpatikus idegekben és a központi idegrendszer igen sok sejtjében. A mellékvese velőállományában, a köztiagy egyes sejtjeiben és a szívizomban, ahol a feniletanolamin-N-metil-transzferáz-aktivitás nagy, adrenalin képződik a noradrenalinból, és ez az amin halmozódik fel. Az idegrendszer egyes neuronjaiból hiányzik a dopamin-β-hidroxiláz enzim, ezért ezekben a szintézis csak a dopaminig jut el (dopaminerg neuronok).

9.1. ábra. A noradrenalin, illetve az adrenalin szintézise 117

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana A noradrenalin-bioszintézis prekurzora az l-tirozin, amely egy Na+-felvétellel egybekötött transzporter segítségével vevődik fel az idegvégkészülékbe. A tirozin-hidroxiláz enzim a bioszintézis szempontjából döntő (rate limiting) lépés a folyamatban. Ezért lehet a noradrenalin szintézisét a leghatékonyabban ennek az enzimnek a bénításával gátolni. Erre a célra metil-paratirozint használnak. A 9.2. ábra mutatja a dopamin, a noradrenalin és az adrenalin, valamint a szintézisükben szerepet játszó enzimek elhelyezkedését a citoszolban és a vezikulában.

9.2. ábra. Dopamin, noradrenalin és adrenalin, valamint a szintézisükben szerepet játszó enzimek elhelyezkedése a citoszolban és a vezikulában A transzportot a vezikulalumen és a citoplazma közt fennálló protongradiens és a belülről pozitív membránpotenciál (50 mV) tartja fenn, amelyet egy protonpumpa biztosít; a pumpa a citoplazmából 2 protont (2H+) a vezikulába transzportál egy molekula ATP defoszforilálódásának terhére. Ezen elektrogén transzportmechanizmus mintegy tízezerszeres egyensúlyi katekolamin-gradienst képes fenntartani a vezikula lumene és a citoplazma között, és ugyanezen karrier segítségével vevődhet fel a vezikulába a noradrenalin és más monoaminok is. A gradiens fennmaradásának ezen túlmenően az is a feltétele, hogy a felvevődött katekolaminok ne kerüljenek vissza a citoplazmába. Ez utóbbi feltételt a tirozinhidroxiláció biztosítja, amely a molekulák hidrofilitását megnöveli és lecsökkenti a nem specifikus permeabilitást. A tiramin ugyanakkor – amely a dopamintól a hidroxilcsoport hiányában különbözik – nem rendelkezik ezzel a tulajdonsággal, és a többi katekolaminhoz hasonlóan ugyan felvevődik a szimpatikus idegekbe, ahonnan kiüríti a katekolaminokat. Ezáltal masszív hypertoniás krízist okozhat. A reserpin megakadályozza a noradrenalin, a dopamin és a szerotonin felvételét a vezikulába. Ilyenkor lecsökken az exocitotikus úton kiüríthető monoaminok mennyisége, ami megmagyarázza a reserpin vérnyomáscsökkentő hatását, valamint a centrális mellékhatásként jelentkező depressziót. A dopamin-β-hidroxiláz vezikuláris enzim, amely alegységenként két rézatomot is tartalmazó, 88 kDa tömegű, négy alegységből álló fehérje, a dopamint noradrenalinná alakítja. Az enzim a vezikulában részben membránhoz kötött formában található, részben szabadon, ez utóbbi együtt szabadul fel a noradrenalinnal. A mellékvesevelő módosult ganglionként fogható fel. A mellékvesevelő chromaffin sejtjeiben, valamint egyes központi idegrendszeri neuronokban a katekolamin-bioszintézis még egy további enzimatikus lépésben folytatódik, amelynek során a feniletanolamin-N-metiltranszferáz enzim a noradrenalint adrenalinná alakítja. A fenti sejtekben ez az enzim nagy koncentrációban található. Így a szintézis végterméke nem a noradrenalin, hanem az adrenalin, amely az összkatekolamin-tartalom mintegy 80%-át reprezentálja. A feniletanolamin-N-metiltranszferáz enzim a citoplazmában található, így ebben az esetben, a noradrenalin a már említett katekolamin-transzporter segítségével előbb a citoplazmába transzportálódik, majd adrenalinná alakulását követően újra felvevődik a vezikulába. A mellékvesevelőből elsősorban adrenalin, kis mennyiségben noradrenalin szabadul fel szimpatikus stimulációra. Fiziológiásan ezt a hatást szimpatikus praeganglionalis rostokból felszabaduló acetilkolin hozza létre, amely a chromaffin sejteken elhelyezkedő nikotinos receptorhoz kötődik, 118

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana depolarizációt és Ca++ beáramlását okozza, és ezáltal a chromaffin sejtekben speciális kontraktilis fehérjéket aktivál, a chromaffin granulumok exocitózisát okozva. A mellékvesevelő katekolamintermelését bizonyos szteroidok is indukálják. A noradrenalin szintézisének sebességét alapjában véve a felhasználás, azaz a noradrenalin felszabadulásának sebessége határozza meg. Az átlagos turnover-idő (az össz-noradrenalintartalom reszintéziséhez szükséges idő) perifériás szövetekben kb. 5–15 h, fokozott szimpatikus aktivitás esetén hosszabb.

A katekolaminok raktározása Vezikulák A noradrenerg végkészülékben a vezikuláknak morfológiailag két fajtája különböztethető meg, a nagy (>75 nm) és a kis (50 nm) elektrondenz vezikulák, amelyek tartalmukat tekintve is eltérnek egymástól. A nagy vezikulák noradrenalinon kívül egyéb anyagokat is tartalmaznak: •Dopamin-β-hidroxiláz enzimet. •Reverzibilisen kötött formában ATP-t, (4:1 NA:ATP arányban). •Szekretogranin-II-t. •Kromogranin A és B-t . •Neuropeptid Y-t (NPY). •Enkefalinokat. Míg a kromograninok az ATP-vel és a noradrenalinnal komplexet képezve a noradrenalin raktározását segítik elő, a szekretograninnak az exocitózisban van szerepe. A kis elektrondenz vezikulákban ezzel szemben kromograninok és neuropeptidek nem találhatók. A kétfajta vezikula eltérő arányban szabadulhat fel különböző stimulusok során, így például alacsony frekvenciájú ingerlés esetén főleg a kis vezikulák exocitózisa történik, így ezekből szabadul fel a noradrenalin. A vezikula mellett a plazmában is vannak noradrenalint tartalmazó raktárak, amelyekben az amin könnyen felszabadítható formában van jelen. Ennek a raktárnak sokkal gyorsabb az anyagcseréje, mint a hólyagcsán belüli raktárnak. Míg az utóbbiban lévő noradrenalinmolekula féléletideje kb. 24 óra, addig a plazmaraktárban lévőé csak mintegy 2 óra. A plazmaraktárból az idegingerület nem szabadít fel noradrenalint. A raktározott noradrenalinból valamennyi mindig kiáramlik a koncentrációgradiensnek megfelelően. Mind a hólyagcsák falában, mind a véglemezkék membránjaiban azonban egy nagyon aktív felvevő apparátus működik, amely a kiáramló noradrenalint visszaveszi. A vezikulába fel nem vett molekulákat a mitokondriumokban jelen lévő monoamino-oxidáz (MAO) elbontja. Ennek ellenére nyugalomban is állandóan noradrenalin szabadul fel a szinaptikus résbe, és aktivizálja a receptorokat, amit a noradrenerg kapcsolási helyről levezethető spontán, ún. miniatűr potenciálok bizonyítanak. Az idegingerület során a vezikulából kalcium-ionok belépésének hatására nagy mennyiségű noradrenalin szabadul fel és áramlik a receptorokra, amelyek elhelyezkedése lehet szinaptikus és nemszinaptikus, illetőleg pre- és posztszinaptikus (9.3. ábra).

119

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana

(Rövidítés – DOPA: 3,4-dihidroxifenilalanin) A noradrenerg ingerületátvitel jellegzetessége, hogy az acetilkolintól eltérően a transzmitter enzimatikus inaktivációja nem főleg a szinaptikus résben zajlik: a noradrenalin elsősorban újrafelvétel és részben neuronalis, részben non-neuronalis sejtekben végbemenő intracelluláris enzimatikus degradáció útján bomlik el. Ez egyrészt azt eredményezi, hogy a noradrenalin viszonylag lassúbb, metabotrop hatásokat közvetít, másrészt azt, hogy hatásait sok esetben nemcsak közvetlen környezetében fejti ki, hanem felszabadulási helyétől eldiffundálva távolabbi helyeken, nemszinaptikus úton is.

Uptake-mechanizmusok. Uptake1 és uptake2 A monoaminok újrafelvétele specifikus transzportfehérjék segítségével megy végbe, Na+-kotranszport útján. A noradrenalin újrafelvétele lehet neuronalis, a felszabadulási hely környezetében és extraneuronalis, a keringés útján is (endothelsejtekbe, simaizomsejtekbe vagy szívizomsejtekbe jutva). E kétfajta transzportmechanizmus kinetikáját és szubsztrátspecificitását illetően jelentősen különbözik egymástól, ezért uptake 1 és uptake 2 néven különítjük el őket. Az uptake 1 jellemzői: •nagy affinitású. •maximális sebessége kicsi. •relatíve szelektív a noradrenalinra. Az uptake 2 ezzel szemben: •Kis affinitású. •Nagy maximális sebességű. •A noradrenalin mellett felvesz például adrenalint és isoprenalint is. Gátlószereik tekintetében is eltérnek egymástól: Az uptake1 gátlói: •Cocain. •Amphetamin. •A triciklikus antidepresszánsok. 120

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Ez utóbbiak eltérő mértékben befolyásolják az egyes monoaminok transzportját: a noradrenalin uptake-ját igen hatékonyan gátolja a desipramin, míg az imipramin a szerotonin transzportjára hat erősebben. Az uptake2 gátlói: •Szteroid hormonok (például corticosteron). Mindkettőt gátolja a phenoxybenzamin. Noradrenerg transzmisszió •A transzmitterszintézis lépései: –l-tirozin DOPA-vá alakul, amit a tirozin-hidroxiláz katalizál. Ez a fő sebességmeghatározó lépés a folyamatban. A tirozin-hidroxiláz kizárólag az adrenerg neuronokban található meg. –A DOPA dopamminá alakul, amit a DOPA-dekarboxiláz katalizál. –A dopamin noradrenalinná alakul a dopamin-β-hidroxiláz segítségével, amely enzim a szinaptikus vezikulumokban található. –A mellékvesevelőben a noradrenalin adrenalinná alakul, a feniletanolamin-N-metiltranszferáz enzim segítségével. • Transzmitterraktározódás. A noradrenalin a szinaptikus vezikulumokban nagy koncentrációban raktározódik. A vezikulumba karriermediált transzporttal jut be, amely folyamat reserpinnel gátolható. A citoszolban a noradrenalin koncentrációja általában kicsi, mert a monoamino-oxidáz lebontja. •A noradrenalin felszabadulása fiziológiásan kalciumfüggő exocitózissal megy végbe. Nemexocitotikus jellegű noradrenalinfelszabadulást okoznak az indirekt ható szimpatomimetikumok (például az amphetamin). •A noradrenalin felszabadulása után az uptake1 mechanizmussal vevődik vissza az idegvégződésbe. Ez a folyamat antidepresszánsokkal és cocainnal gátolható. •A noradrenalin felszabadulása visszacsatolásos mechanizmussal is szabályozódik, amelyet a preszinaptikus α2-receptorok közvetítenek. •Az adrenerg idegvégződésekből felszabaduló ATP és neuropeptid Y (NPY) gyakran szerepel kotranszmitterként.

A noradrenalin metabolizmusa A biológiai szempontból fontos katekolaminok metabolizmusának fő útjait mutatja a 9.4. ábra. A noradrenalin és az adrenalin metabolizmusában részt vevő enzimek (MAO, COMT, illetve konjugázok) azonosak, tehát az adrenalin ugyanolyan bomlásterméket ad, mint a noradrenalin. Kivétel a gyűrűzárással történő indolképződés, amely csak az adrenalinra jellemző, és amely adrenolutin, majd egy fenol-oxidáz hatására adrenokróm képződéséhez vezet.

121

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana

4 preszinaptikusan, egy másik axon terminalison lévő nem-szinaptikus a2-receptoron (R4).

Monoamino-oxidáz (MAO) enzim A MAO a külső mitokondriális membránhoz kötött enzim, nagy mennyiségben található az adrenerg terminálisokban, de egyéb sejtekben is, így például glia-, májsejtekben vagy a bél epithelsejtjeiben. A MAO a katekolaminokat a megfelelő aldehidjeikké oxidálja, amelyeket a periférián az aldehid-dehidrogenáz gyorsan továbboxidál karboxilsavjaikká. Ez a folyamat a noradrenalin esetében dihidroxi-mandulasavat eredményez (DOMA) (lásd 9.4. ábra). A központi idegrendszerben jellemzőbb az aldehid-reduktáz-út, amelynek során az aldehidből alkohol képződik (DOPEG). A MAO egyéb monoaminokat is oxidál, így szubsztrátja a dopamin és a szerotonin is. Két izoformája létezik, a MAO-A és a MAO-B, amelyek eloszlása különböző. Mindkét enzim legnagyobb koncentrációban a májban található, de míg a MAO-A az agyban relatíve specifikusan lokalizálódik a katekolamin-tartalmú neuronokhoz, a MAO-B inkább a szerotonerg neuronokban, valamint a gliában található.

Katekol-O-metiltranszferáz (COMT) enzim A másik kulcsenzim a noradrenalin metabolizmusában a COMT, amely a katekolgyűrű hidroxilcsoportját metilálja. A COMT ezt a reakciót képes a noradrenalinon végbevinni: ilyenkor normetanefrin képződik, amely ezt követően metabolizálódik a MAO által vezérelt enzimatikus lépések során, de a MAO-reakciók után is, a noradrenalin aldehidjén, illetve az aldehid-dehidrogenáz, illetve aldehid-reduktáz lépéseket követően. Végeredményben a DOMA-ból a periférián vanilin-mandulasav (VMA) keletkezik, míg a központi idegrendszerben a DOPEG-ből 3-metoxi-4-hidroxifenilglikol (MOPEG) képződik. E két fő metabolit a vizelettel ürül, így meghatározásuk lehetővé teszi a centrális, illetve perifériás katekolamin-képződés mértékének meghatározását.

Adrenerg receptorok (adrenoceptorok) Noha az adrenoceptorok klasszifikációja során történetileg két főcsoport (α és β ) alakult ki, az újabb eredmények alapján egyre nyilvánvalóbb, hogy helyesebb ezeket inkább három nagy receptortípusba, az α1-, α2- és β-receptorok családjába beosztani. Mindegyik főcsoport további alcsoportokra oszlik, de a három főcsoport közti eltérések igen markáns elkülönítést tesznek lehetővé. Egyrészt a szelektív anyagok affinitásában 3–4 nagyságrendnyi különbség mutatkozik a különböző főcsoportok között, míg az alcsoportok között legfeljebb 1–2 nagyságrendnyi differencia észlelhető. Másrészt az egyes főcsoportoknak különböző másodlagos hírvivő rendszere van, de a főcsoportokon belüli alcsoportok már ugyanazzal a rendszerrel állnak összeköttetésben. Harmadrészt az egyes 122

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana receptortípusok aminosavsorrendjéből is arra következtethetünk, hogy három, egymástól sokban különböző receptorcsaládról van szó. A jelenleg elfogadott felosztást mutatja a 9.5. ábra. Klinikailag csak α1-, α2- és β1-, valamint β2receptor-szelektív vegyületek vannak forgalomban. A perifériás érrendszerben az α- és a β-receptorok megoszlása nem egyenletes. A szimpatikus inger hatására felszabaduló noradrenalin a működő vázizomban és a coronariákban nagyobb számban jelen lévő β-receptorokat izgatva vasodilatatiót okoz, míg a vesében, a bőrben és a splanchnicus területen a nagyobb számban jelen lévő α-receptorok következtében vasoconstrictio keletkezik (9.1 táblázat).

9.4. ábra. A noradrenalin metabolizmusa (Rövidítések – AD: aldehid-dehidrogenáz; AR: aldehidreduktáz; COMT: katekol-o-metiltranszferáz)

21. táblázat - 9.1. táblázat Szimpatikus ingeranyagok hatásai az α1-, α2-, β1-, β2és β3-receptorokon Receptorhatás

Receptor-típus

β-receptor hatás

Receptor-típus

vérnyomás-növekedés (erek szűkítése)

α1

vérnyomáscsökkenés

β2

mydriasis

α1

α-receptor hatás (erek tágulása*)

(m. dilatator pupillae α1 összehúzódása)

sinustachycardia

β1

(pozitív chronotropia)

β1

szívizomerő fokozás

lépösszehúzódás

(pozitív inotropia)

méhösszehúzódás

α1

hörgők tágítása

β2

bélizom-elernyedés

α2

méhelernyedés

β2

glikogenolízis

β

bélizom-elernyedés

β1

(ACh-felszabadulás gátlása) inzulinszekréció gátlása α2

β1 123

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana barna zsírszövet β1, β3 (caryogenesis) β2 zsírszövet (lipolízis) β2 inzulinfelszabadulás β2 húgyhólyag-elernyedés β2 hisztaminfelszabadulás gátlása perifériás tremor *

eredetű

coronaria- és a vázizomerek

Az adrenalin és a noradrenalin lényegében egyforma jelleggel befolyásolja a szimpatikus közvetítés iránt érzékeny effektorsejteket, de eléggé jelentős különbségek vannak köztük a két típusú receptorhoz való kötődés tekintetében (9.2. táblázat). Ez magyarázza a farmakológiai hatásbeli különbséget a két kémiailag rokon anyag között. A különböző, szintetikusan előállított, hasonló szerkezetű szimpatomimetikus hatású anyagok esetében is nagyon különböző az affinitás az α-, illetve a βreceptorok iránt. Vannak olyanok, amelyeknek csak az egyik típushoz van affinitásuk; az izopropilnoradrenalin (isoprenalin) például csak a β-receptorokhoz kötődik.

22. táblázat - 9.2. táblázat Néhány α- és β-receptoron direkt hatású agonista és néhány indirekt (noradrenalint felszabadító) szimpatomimetikum receptorszelektivitása Agonista

α

1

β

tiramin

+++

+++

++

+

noradrenalin

+++

+++

++

+

adrenalin

++

++

+++

+++

isoprenalin

–

–

+++

+++

phenylephrin

++

–

–

–

α+ metilnoradrenalin*

+++

–

–

clonidin

+

+++

–

–

salbutamol

–

–

+

+++

dobutamin

– (+)

–

+++

terbutalin

–

–

+

1

α

2

β

2

+++

+ hatásos, – hatástalan *

az α-metildopa aktív metabolitja

A 9.2. táblázat néhány α-, illetve β-receptor-agonista receptor szelektivitását mutatja be. A tiramin – egy indirekt ható szimpatomimetikum – hatása teljesen egyezik a noradrenalinéval, mert hatását noradrenalin felszabadításán keresztül (9.6. ábra) fejti ki, tehát nincs vagy alig van broncholdilatátor (β2-receptor izgató) hatása.

124

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana

9.6. ábra. A noradrenerg transzmisszió fokozásának gyógyszeres lehetőségei

α-adrenerg receptorok Az α1-receptorok legjellemzőbb előfordulási helye a különböző szervek simaizomzata. Az összes α1 altípus Gq fehérjéhez kapcsolt receptor, tehát a foszfolipáz C-inozitoltrifoszfát (IP3)– DAG mechanizmus segítségével módosítja a célsejt működését. A PLC által termelt IP3 Ca++-t szabadít fel az intracelluláris raktárakból, másrészt Ca++-csatornák is megnyílnak az α1-receptorok aktiválódása során, így végeredményben az intracelluláris Ca++-szint jelentősen megemelkedik, ami a simaizomzat összehúzódását váltja ki (lásd A farmakodinámia alapjai című fejezetet). Az α2-receptorok elsősorban preszinaptikusan helyezkednek el, noha ma már ismert, hogy léteznek posztszinaptikus α2-receptorok is. A preszinaptikus α2-receptoroknak elsősorban a gátlási folyamatokban van jelentős szerepe. Az α2-receptorok Gi-fehérjéhez kapcsoltak, tehát aktiválódásuk következtében elsősorban a cAMPszint csökken, emellett azonban csökken a Ca++- és nő a K+-csatornák vezetőképessége, ami végeredményben a célsejt válaszkészségének (transzmitterfelszabadulás) csökkenésével jár.

β-aderenerg receptorok A β-receptorokat jellemző szöveti eloszlásuk alapján osztották altípusokra. A β1-receptorok elsősorban a szívben, a β2-receptorok jellemzően a simaizmok felszínén, a β3-receptorok főleg a zsírsejtek felszínén találhatók. A β-receptorok Gs-fehérjéhez kapcsoltak, tehát ingerlésük során emelkedik a cAMP-szint a sejtekben. A β1- és β2-receptorok befolyásolására szelektíven ható vegyületek sora áll rendelkezésre.

Dopaminreceptor A 9.3. táblázat mutatja az α és β-receptorok legfontosabb jellemzőit.

125

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana

23. táblázat - 9.3. táblázat Néhány noradrenalinérzékeny receptor legfontosabb jellemzője Receptor

Elhelyezkedés

α1

G-protein

Másodlagos hírvivő

Főbb funkciók

effektor Gq szövetek:simaizom, mirigyek

↑ IP3, DAG

↑ Ca2+, simaizomösszehúzódás,szekréció

α2

idegvégződések,néhány Gi simaizom

↓ cAMP

↓ transzmitterfelszabadulás,izomösszehúzódás

β1

szívizom, Gs juxtaglo-merularis apparátus

↑ cAMP

↑ szívritmus és izomerő,reninfelszabadulás

β2

simaizom

Gs

↑ cAMP

↑ simaizomelernyedés,glikogenolízis

β3

zsírsejtek

Gs

↑ cAMP

↑ lipolízis

D1

simaizom

Gs

↑ cAMP

érfalsimaizom elernyedése a vesében

A szimpatikus tónus gyógyszeres befolyásolásának lehetőségei A noradrenerg ingereket átvivő berendezés felépítése igen sok lehetőséget nyújt a szimpatikus tónus gyógyszeres befolyásolására (lásd 9.6. ábra, 9.7. ábra).

9.7. ábra. A noradrenerg idegvégződésre ható egyes gyógyszerek támadáspontja A szimpatikus tónus gyógyszeres fokozása •A noradrenalinraktárak teltségének növelésével, a MAO bénításával (így hatnak a MAO-bénítók). •Fokozható az idegimpulzus során felszabadult noradrenalin hatása a visszavevő mechanizmus bénításával (így hatnak a triciklikus antidepresszív szerek, a cocain). •A noradrenalin kiáramlásának növelésével az idegimpulzustól független szabad plazmaraktárból. Így hat a legtöbb egyszerű és monooxi-fenil-etilamin-származék, például a tiramin, az ephedrin (ezek az ún. indirekt úton ható szimpatomimetikus aminok). E hatásmóddal fejti ki erős szimpatikus izgató hatását az amphetamin is. 126

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana A szimpatikus tónus gátlása. Számos támadáspontra van lehetőség e rendszerben a szimpatikus tónus csökkentésére is. Ilyen hatású: •A noradrenalin szintézisének gátlása. Ez elsősorban a tirozin-hidroxiláz gátlása útján érhető el (így hat az α-metil-paratirozin). •A noradrenalin raktározási képességének gátlása a hólyagcsán belül (reserpin, benzokinolizinek), ez a raktárak teljes kiürüléséhez (depléció) vezet. •Az idegingerület noradrenalint felszabadító hatásának gátlása (így hatnak az adrenergbénítók). •A felszabadult noradrenalin hatásának gátlása az effektorsejt receptorain (α-, illetve βszimpatolitikumok).

Szimpatomimetikumok (α- és β-receptor-agonisták) Kémia. Gyógyszertani szempontból szimpatikusizgatóként felhasználható az adrenalin, a noradrenalin és a dopamin, a három természetesen előforduló anyag, továbbá igen nagy számú szimpatomimetikus hatású, szintézissel előállított egyszerű mono-, illetve dioxi-fenilalkilamin (9.8. ábra, 9.4., 9.5. táblázat), amelyek a természetes szimpatikusizgatókhoz hasonlóan a szimpatikus receptorokhoz kötődve fejtik ki hatásukat. Vannak olyan szintetikus fenilalkilaminok, amelyek inkább preszinaptikusan vagy kevert módon hatnak. (A hatás–szerkezeti összefüggéseket részletesebben lásd a Szimpatomimetikus fenilalkilaminszármazékok című fejezetben.)

(Rövidítések – NA: noradrenalin; MAO: monoamin-oxidáz; MeNA: metilnoradrenalin)

24. táblázat - 9.4. táblázat Néhány katekolaminszármazék R

1

R

R

2

3

H

H

H

3,4-dioxi-fenil-etilamin (dopamin)

OH

H

H

3,4-dioxi-fenilaminoetanol (noradrenalin)

127

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana OH

H

CH3

3,4-dioxi-fenilmetilaminoetanol (adrenalin, epinephrin)

OH

CH3

H

3,4-dioxi-fenilaminopropanol (corbadrin, Corbasil)

OH

H

C3H7

3,4-dioxi-fenilpropilaminoetanol (isoprenalin)

H

H

CH3

3,4-dioxi-fenil-etilmetilamin

H

H

3,4-dioxi-fenil-phidroxifenil-metilpropilamin (dobutamin)

25. táblázat - 9.5. táblázat Néhány egyszerű fenil-etil-amin-származék R1

R2

R3

H

H

H

H H H β-fenil-etil-amin

H

CH3

H

β-fenil-izopropilamin (amphetamin)

H

CH3

CH3

β-fenil-izopropil-metilamin (metilamfetamin)

OH

H

H

β-fenil-etanol-amin

OH

CH3

H

β-fenil-propanol-amin (norephedrin)

OH

CH3

CH3

β-fenil-propanolmetilamin (ephedrin)

Katekolaminok A 9.4. táblázat néhány orto-dioxi-feniletilamin-származékot (katekolamin) mutat be.

Adrenalin (epinephrin) Az adrenalin emberben a mellékvesevelő állományának fő hormonja, amely stresszreakcióknál felszabadul, és fontos szerepet játszik az ergotrop reakciók megvalósításában. A mellékvese velőállományában az ingerléskor felszabaduló katekolamin-keverékben emberben mintegy 90% az adrenalin és 10% a noradrenalin. Fiziológiásan az adrenalin csak a véreloszlást változtatja meg, és nem eredményez vérnyomás-emelkedést, ellentétben a noradrenalinnal, amely kifejezett presszor hatású. Erős izommunka idején az adrenalin értágító hatása az izomzatra nagyon jelentékeny, de emellett növeli a keringő vér mennyiségét (kiüríti a raktárakat), erősen szűkíti a splanchnicus érterületet, így fokozza a beáramlást a szívbe, nő a perctérfogat, fokozódik a glikogénmobilizáció, a vér zsírsavtartalma. Mindez biztosítja szimpatikus aktiváció során a működő izmok kellő ellátását oxigénnel teli vérrel, zsírsavval és glukózzal. A mellékveséből kivont vagy szintetikusan előállított adrenalinbázis (adrenalinum basicum) szürkésfehér, szagtalan, íztelen mikrokristálypor, vízben igen kevéssé oldódik. Sósavas sója (adrenalinium chloratum) vízben jól oldódik. Ez használatos gyógyszerként. Az adrenalinoldat levegőn gyorsan oxidálódik, előbb megvörösödik, majd megbarnul (ilyenkor már nem használható). A 128

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana sterilezést nem tűri, elbomlik. Biológiailag a természetes balra forgató alak az aktívabb, a szintetikusan előállított d-módosulat kevésbé hatékony. Farmakológiai hatásai Erek. Az adrenalint érszűkítő hatása miatt emberen collapsus elhárítására alkalmazták, de csak állandó infúzióban (10–30 μg/kg/perc) fejt ki tartós hatást. A noradrenalin azonban alkalmasabb e célra, ezért ma főleg ezt használják. A 9.9. ábra mutatja, hogy emberen infúzióban adva az adrenalin/noradrenalin és az isoprenalin hogyan befolyásolja a szívfrekvenciát, a systolés és a diastolés vérnyomást, a perifériás ellenállást és a hörgők tágasságát. Terápiás dózisban adva az adrenalin vérnyomás-emelkedést okoz, amely kisebb mértékben vazokonstriktor hatásának, nagyobb mértékben a szívfrekvenciát és a szívkontraktilitást fokozó hatásának következménye. Az adrenalin és noradrenalin között a hatásban észlelt jelentős különbséget az okozza, hogy a noradrenalinnak aránylag csekély a β2-receptort izgató hatása.

9.9. ábra. A katekolaminok élettani hatásai. Emberen intravenás infúzióban adott noradrenalin, adrenalin és isoprenalin jellegzetes hatása a szívfrekvenciára (b1-receptor-hatás), a systolés és diastolés vérnyomásra (a1-receptor-hatás), a perifériás ellenállásra (b2-receptor-hatás) és a hörgők tágasságára (b2-receptor-hatás) Kis dózisban adva (0,1 μg/kg), az adrenalin elsősorban a β2-receptoron hat, és vérnyomácsökkentő hatású. A noradrenalinnak viszont nincs vérnyomáscsökkentő hatása, még alacsony dózisban adva sem. Az adrenalin az α1-receptorok izgatása révén legerősebben a bél-, a lép-, a vese- és a bőrereket szűkíti. A mellékveséből nyugalmi állapotban felszabaduló adrenalin – főleg a működő izmokban – értágító hatást fejt ki, de tágítja a szív, a máj és az agy ereit is, és így a perifériás ellenállást a β2-receptorok izgatásával csökkenti. Az adrenalin érszűkítő hatását kevéssé vagy nem fejti ki gyulladásban lévő szöveten, viszont egyes kórállapotokban (például vese eredetű hypertonia) a szervezet adrenalinérzékenysége erősen fokozott. Az adrenalin, vazokonstriktor hatása miatt sc. roszszul szívódik fel, valamint a vele együtt sc. adott vegyületek felszívódását is erősen gátolja. A lokális vazokonstriktor hatás miatt erős hatású helyi érzéstelenítőkkel együtt 0,002–0,005% koncentrációban adrenalint is adnak. Közvetlen érszűkítő hatásával kötőhártyahurutban, náthában a hyperaemiát mérsékli. Erre azonban a gyakorlatban nem adrenalint, hanem mesterséges vazokonstriktor szimpatomimetikumokat használnak. Adrenalinos tampon megállítja az orrvérzést. 129

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Szív. A szíven az adrenalin a β1-receptorokon kifejtett hatása révén pozitív krono-, dromo- és inotrop hatású. A sinuscsomóban az ingerképzés frekvenciája nő; gyorsul az ingervezetés és nő a szívizom ereje. Különösen a gyenge szívműködést javítja igen jelentékenyen. Állatkísérletekben mind hidegvérű, mind emlősszíven a különböző szívgyengítő anyagokkal (narkotikumokkal, hipnotikumokkal, kalciumhiánnyal, káliumtúlsúllyal) létrehozott hypodinamiát jól antagonizálja, és még a diastolében megállt szívet is megindítja. Hatékony lehet az adrenalin Adams–Stokes-rohamban is iv., lassan adva. Hirtelen adott adrenalin stenocardiás rohamot, extrasystolét, sőt szívbénulást is okozhat. Az adrenalin erős szívhatása (β1-receptor-hatás) ellenére sem kardiákum, és csak katasztrófaállapotban, a szívműködés egyszeri, hirtelen és szupramaximális ingereként szabad alkalmazni, végszükség esetén. A tartósan insufficiens szíven az adrenalin káros hatású. Ennek oka, hogy bár erősen fokozza a szív munkáját, ez nagyon rossz hatásfokú. Az adrenalinnal tartósan fokozott munkára korbácsolt szív energiatartaléka gyorsan kimerül. Rendkívül erősen fokozódik ugyanis a szív oxigénfogyasztása, az energiatermelés jóval nagyobb mértékben nő, mint a munkateljesítmény. Így hiába tágulnak a szív erei, még ez sem elegendő, hogy fedezze a megnőtt oxigénigényt, relatív oxigénhiány alakul ki, és ez a szívizom állapotát rontja. A rendkívül szapora szívműködés (β1receptor-hatás) egyébként is nagyon káros, mert a kamrának nincs ideje kellően telítődni a diastole alatt, így haszontalanná válik az a nagy erejű összehúzódás, amelyet a szívizom az adrenalin hatására végez. Adrenalin α1-receptoron kifejtett hatására a lép összehúzódik, a vérraktárak kiürülnek, nő a keringő vér mennyisége. Amikor a szív verőtérfogata és a keringő vér mennyisége kicsi, az adrenalin okozta érszűkület, a vérraktárak kiürülése és a vénás visszafolyás megnövekedése a szív verő- és perctérfogatát növelheti és a vérkeringést hathatósan javíthatja. Normális vérkeringés során így is csak kis adrenalinadagok (emberen 0,25–0,5 mg sc.) hatnak, amelyek még nem idéznek elő általános érszűkületet, nem növelik a perifériás ellenállást, de javítják a vénás visszafolyást. Ezért a szív perctérfogata 80%-kal is emelkedhet anélkül, hogy a vérnyomás lényegesen változna; a perifériás ellenállás ilyenkor még lényegesen csökkenhet is. Már 0,05–0,2 mg iv. adása esetén a túlságosan erős érszűkület olyan hirtelen és erősen növelheti a perifériás ellenállást, hogy ezzel gyakran nem tart lépést a szív erejének növekedése. Ilyenkor a bal szívfél nem tud jól kiürülni, verőtérfogata jobban csökken, mint a jobb szívfélé, ezért a vér a kisvérkörben összetorlódik, és ez tüdőoedemát okozhat. A jobb és a bal szívfél közötti disszociáció és a kitáguló szívre ráfeszülő pericardium nyomása, valamint a heterotop ingerképzés fokozódása kamralebegéshez és szívhalálhoz vezethet. Simaizom. Az adrenalin a simaizomzat tónusát általában csökkenti, viszont a záróizmokat (pylorus, ileocaecalis és belső analis, valamint húgyhólyag-záróizom) összehúzza. A β2-receptor izgatására létrejövő simaizomgörcs-oldó hatás asthma bronchialéban terápiásan jól értékesíthető. 1–10%-os aeroszol oldat belélegeztetésével súlyos asthmás rohamot is oldani lehet. E tekintetben csak az isoprenalin hatékonyabb nála (lásd A légzés gyógyszertana című fejezetet). Méh. A méhre kifejtett hatása függ a fajtól, a ciklustól és a dózistól is. Kis dózisban adott adrenalin emberen a terhes uterust elernyeszti, nagyobb dózis fokozza a méh tevékenységét. Emésztőrendszer. Az emésztőrendszer tevékenységét, a szekréciót csökkenti, a nyálelválasztást fokozza; az így termelt nyál mucinban gazdag, enzimekben szegény. Anyagcsere. Állatkísérletben a sc. adott (0,05–0,1 mg) adrenalin az anyagcserét 12 órára erősen fokozza. Főleg a szénhidrát-oxidáció nő. A májban és az izomban nő a hőtermelés, aminek a hideg elleni védekezésben van nagy szerepe. Az adrenalin a szénhidrát-anyagcsere fontos szabályozója. A májban a glikogén bomlását gyorsítja, ezzel hyperglykaemiát, majd glucosuriát okoz. A hyperglykaemiás hatást emberben kombinált α- és β-receptor-blokkolás védi ki. Az izomban is fokozza a glikogénbomlást. Az ebből keletkező tejsav a vérbe jut, innen a májba, ez újból felépíti glikogénné vagy cukorrá, és így visszajuttatja a vérbe. Az adrenalin tehát az izommunka alkalmával végbemenő folyamatot, a Cori-kört gyorsítja meg. A glikogenolízis α1-, illetve β2receptorokon keresztüli fokozásával a szervezet energiatartalékát aktivizálja (9.10. ábra). Az adrenalin anyagcserére kifejtett hatásai (az oxigénfogyasztás növekedése, hyperglykaemia, hyperlactacidaemia, hyperkalaemia) β2-receptorhoz és intracelluláris cAMP-mobilizációhoz kötöttek. 130

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana

9.10. ábra. A noradrenalin és az adrenalin anyagcserehatásai: a glikogenolízis és a lipolízis fokozása a májban, illetve az izomban (Rövidítések – NA: noradrenalin; A: adrenalin) Központi idegrendszer . A központi idegrendszert izgatja, bár ez a hatás a szokásos terápiás adagokban általában nem észlelhető. Nagyobb dózisok esetén szorongást, félelemérzést, izgatottságot, fokozott reflextónust, sőt görcsöket válthat ki. Az EEG-kép erős aktiválódást mutat az agykéregben. A végtagokon tremor lép fel, és rontja a parkinsonos tüneteket. Csak nagy adagban hat a hypophysisre, és ACTH-elválasztást indít el, ennek megfelelően csökkenti a vérben az eosinophil sejtek számát és a mellékvese aszkorbinsav- és koleszterintartalmát. Farmakokinetika Az adrenalin gyorsan metabolizálódik, ezért hatása rövid ideig tart. A gyomorban elbomlik, per os adva gyakorlatilag hatástalan. A sc. adott adrenalin is nagyon rosszul szívódik fel, a helyi vazokonstriktor hatása miatt. Az adrenalint főleg a máj metabolizálja, a COMT és a MAO enzimek révén. Klinikai alkalmazás Anaphylaxiás, allergiás állapotokban a heveny kóros tüneteket javítja, csökkenti az urticariát, a szérumbetegség tüneteit, angioneuroticus oedemát (allergiás gégeoedemánál az adrenalinbelélegeztetés életmentő lehet), allergiás dermatitist stb. 0,3–0,5 mg (sc., im.) dózisban. Vazokonstriktor hatása miatt helyi érzéstelenítőkkel együtt adva az adrenalin 0,002–0,005% csökkenti azok felszívódását. Mérgezés Emberen sc. adva 4–8 mg súlyos mérgezést, 10 mg halált okoz. Basedow-kórban oly mértékben nő az adrenalinérzékenység, hogy iv. adva már 0,2 mg halálos lehet. A halált általában kamralebegés, majd szívmegállás idézi elő. 131

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Gyógyszeres interakciók Az adrenalin hatásait számos vegyület jelentősen fokozza. Így hatnak például a helyi érzéstelenítők (főleg a cocain), a fenilalkilaminok, a ganglionbénítók, egyes antihisztaminok, valamint az adrenalint bontó enzimeket gátló vegyületek (monoamino-oxidáz-, illetve oximetil-transzferáz-bénítók). βreceptor blokkoló szerrel adva súlyos hypertensiót okozhat, és akár agyvérzéshez is vezethet.

Noradrenalin (norepinephrin) Farmakológiai hatásának jellege megegyezik az adrenalinéval, de néhány vonatkozásban jelentős különbség van a két endogén molekula között. A noradrenalin elsősorban az α1-, α2- és a β1receptorokat izgatja. A β2-receptorokra lényegesen gyengébb a hatása, mint az adrenalinnak, ennek megfelelően a hörgőket csak enyhén tágítja. A coronariákat a noradrenalin tágítja. A systolés és a diastolés vérnyomást egyaránt emeli, mert α1-receptorok izgatásával az érfal simaizmában intracelluláris Ca++-t szabadít fel, mivel G-fehérjén keresztül a foszfolipáz C-t (PLC) aktiválja, amely emeli az intracelluláris IP3- és DAG-szintet (9.11. ábra). A simaizom α2-receptorainak izgatásával viszont a Ca++-belépést fokozza, amely hatás szintén intracelluláris Ca++-emelkedéshez és kontrakcióhoz vezet.

9.11. ábra. A noradrenalin hatása az a1-receptorokon, és a hozzá kapcsolódó intracelluláris másodlagos hírvivő rendszer működése. A noradrenalin az a1-receptoron keresztül a Gq-fehérje közvetítésével aktiválja a foszfolipáz C-t, amely az inozitol-trifoszfát és a diacilglicerinszintet emeli. Az IP3 Ca ++-t szabadít fel az intracelluláris raktárakból (ER), a DAG pedig a PKC-t aktiválja, és ezzel gátolja a K+ kiáramlását, ami depolarizációhoz vezet. Az NA hatása pertussistoxinnal felfüggeszthető (Rövidítések – NA: noradrenalin; PLC: foszfolipáz C; IP3: inozitol-trifoszfát; DAG: diacilglicerin; ER: endoplazmás retikulum; PKC: proteinkináz C; PTX: pertussistoxin; VSCC: voltage sensitive calcium channel, feszültségfüggő Ca++-csatorna) Farmakológiai hatásai Szív. A noradrenalin erősen növeli a perifériás ellenállást. In vivo a szívfrekvenciát csökkenti, mert az erős vérnyomás-emelkedés a carotissinus és az aorta receptorai révén reflexesen vagushatást vált ki. A szív munkateljesítménye, a perc- és a verőtérfogat alig változik. A gyenge szívműködést erősíti, de ez a hatása jóval gyengébb, mint az adrenaliné. Anyagcsere. Az anyagcserét fokozza, a szív oxigénfogyasztását is növeli, de éppen úgy, mint a vércukorszint-emelő hatás tekintetében, gyengébben, mint az adrenalin. Simaizom. Jóval enyhébben csökkenti a hörgőizomzat tónusát, mint az adrenalin. A simaizom α1receptorainak izgatásával a vascularis simaizom kontrakcióját okozza, és presszor (vérnyomásemelő) hatású. A méh simaizmára kifejtett konstriktor hatása az adrenalinéhoz képest minimális. Központi idegrendszer. Központi idegrendszeri hatása nincs. ACTH-t sem mobilizál. 132

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Mellékhatások Szív. Arrhythmiákat okozhat, és ha kicsiny vénán át adják az infúziót, utóhatásként gangraena, nekrotikus fekélyek jelenhetnek meg. Gyomor–bél rendszer. A gyomor–bél huzam szimpatikus végkészülékeiből felszabaduló noradrenalin α2-receptorok izgatásával gátolja az acetilkolin felszabadulását a kolinerg végkészülékből. Azok a gyógyszerek, amelyek csökkentik a noradrenalin felszabadulását (például reserpin) vagy hatását az α2-receptoron (például phentolamin vagy trifluperidol), fokozzák a kolinerg transzmissziót, a bélmotilitást. A noradrenalin felszabadulása α2-receptoron keresztül öngátlással (negatív feedback) csökken, β-receptor aktiválásán keresztül fokozódik (pozitív feedback). Ezzel a mechanizmussal magyarázható számos szimpatikus idegrendszert gátló gyógyszernek (reserpin, guanethidin, αszimpatolitikumok stb.) bélmotilitást fokozó, hasmenést kiváltó mellékhatása, valamint az α2-, illetve β-szimpatolitikumok kedvező hatása paralyticus ileusban. Az agykéregben lévő noradrenerg végkészülékekből felszabaduló noradrenalin is gátolja a kolinerg neuronokból az acetilkolin felszabadulását az α2-receptorok izgatásával. Klinikai alkalmazás Perifériás keringési elégtelenség leküzdésében hatékony eszköz erős érszűkítő hatása miatt iv. infúzióban (2–10 μg/min) adva. Az infúzióhoz igen híg oldatot használnak (0,0004%, vagyis 4 mg/l). Így, mivel a noradrenalin instabil vegyület, csak néhány óráig tekinthető az oldat teljesen hatékonynak. A noradrenalininfúzió sokkal jobban növeli a perifériás ellenállást, mint a hasonló koncentrációjú adrenalin, és a vérnyomás is erősebben emelkedik, ugyanakkor a kompenzáló vagushatás fokozódása miatt a szív frekvenciája az infúzió alatt jelentősen csökken. Az infúziót mindig fokozatosan kell csökkenteni, mivel hirtelen abbahagyás esetén a vérnyomás gyorsan lezuhanhat. Tartós infúzió során gyakran tolerancia alakul ki a noradrenalin iránt, ami dózisemelést tehet szükségessé.

Dopamin és származékai Dopamin. A dopamin (3,4-dihidroxifeniletilamin) a noradrenalin előanyaga. Azokban a neuronokban, amelyekben nincs dopamin-β-hidroxiláz, a dopamin az ingerületátvivő anyag. A központi idegrendszer dopaminerg neuronjai alapvető szerepet játszanak az extrapyramidalis rendszer működésében (lásd később) és egyes hormonok szekréciójának szabályozásában. Hatások. A dopamin hatásai dózisfüggőek. •Kis dózisnál főleg a D1-mediált hatások érvényesülnek. •Nagyobb dózisnál a β1. •Végül az α1 hatások. Kinetika. A dopamint a monoamino-oxidáz enzim dihidroxi-fenilacetilsavra (DOPAC) bontja, illetve katekol-o-metiltranszferáz enzim nyomán homovanilinsav (HVA) képződik. A dopamin-anyagcsere in vivo mérésének egyik leggyakrabban alkalmazott módszere a homovanilinsav liquor-, illetve plazmaszintjének vizsgálata. Klinikai alkalmazás. Klinikailag a dopamint főleg vascularis, illetve pozitív inotrop hatásai miatt alkalmazzuk. •A vascularis simaizmon (vese!) elsősorban a D1 receptorokon hat, a cAMP intracelluláris szintjét emelve okoz vazodilatációt. •5 μg/ttkg/min adaggal kezdve 20–50 μg/ttkg/min adagig emelkedve, cardiogen shockban szelektív β1-receptor-izgató hatása jelentős terápiás értékű lehet. •Még ezeknél is nagyobb dózisban a vascularis α1-receptorokra hatva vazokonstrikciót okozhat. 133

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Bár a dopamin erősen hat a központi idegrendszerre, ezek a hatások nem érvényesülnek, ha gyógyszerként adagolják, mivel nem jut át a vér–agy gáton. Dopexamin. A dopamin egyik származéka, a dopexamin főleg dopaminreceptorokon és β2receptorokon hat, és septicus shock kezelésében alkalmazzák. Dobutamin. Szintetikus katekolamin, szelektívebben hat a β1-receptorokra, (bár az α1-receptorokat szintén aktiválja), így elsősorban szívhatásai érvényesülnek. A dobutamint szívsebészeti beavatkozások után, valamint akut és krónikus szívelégtelenségben, cardiogen shockban, myocardialis infarctusban a szívdekompenzáció rövid távú kezelésére alkalmazzák, infúzióban.

Isoprenalin (isoproterenol) Farmakológiai hatások. Az isoprenalin a β1- és β2-receptorok szelektív izgatója, a simaizmokat elernyeszti, az érfal tónusát is csökkenti, ezért a vérnyomást csökkenti. Alig fokozza az anyagcserét. Erősen hat a szívre, pozitív krono-, dromo- és inotrop hatású. Sokszor teljes atrioventricularis blokkban is hatékony lehet, erős hörgtágító β2-receptor-izgató hatása miatt. Kinetika. A szervezetben az isoprenalin részben átalakul a COMT enzim segítségével 3-metoxiisoproterenollá. Ez a metabolit a diklór-isoproterenolhoz hasonlóan parciális agonista/antagonista hatással rendelkezik. Terápiás alkalmazás. Főleg asthma bronchialéban használatos, Az adrenalinnál mintegy 3–5-ször erősebb. 1%-os oldat aeroszolban inhalálva vagy tabletta formában a nyelv alól gyorsan felszívódva a súlyos asthmás rohamot is azonnal megszüntetheti. Sc. nem tanácsos adni, mert életveszélyes tachycardiát és coronariaelégtelenséget okozhat. Oralisan bizonytalanul hat. Az isoprenalin szerkezetének változtatásával olyan vegyületekhez lehet jutni, amelyek sokkal hatékonyabban izgatják a β2-, mint a β1-receptorokat, így szívhatások nélkül lehet a hörgőizomzatot, illetve más simaizmokat (például méh) elernyeszteni.

Corbadrin A corbadrin ugyancsak katekolamin, csak lokális érszűkítőnek használható.

Szimpatomimetikus fenilalkilamin-származékok A szimpatomimetikus hatású fenil-alkil-amin-struktúrák legjellemzőbb farmakológiai hatása a vérnyomásemelő hatás, ezért presszor aminoknak is szokás nevezni őket. A presszor hatású aminok mind a feniletilamin származékai, tehát a benzolgyűrűt és az NH2-csoportot két CH2-csoport választja el egymástól. Ha nincs köztük CH2-csoport (anilin) vagy csak egy van (benzilamin), akkor a molekula vérnyomásemelő hatással nem rendelkezik, ha pedig három vagy több CH2-csoport választja el egymástól a benzolgyűrűt és az aminogyököt, akkor ismét csökken, illetve megszűnik a hatékonyság. Jellemzőik (lásd 9.8. ábra, 9.4., 9.5. táblázat): •Az aminocsoport alkil-szubsztituálása növeli a molekula β-receptor iránti aktivitását (például adrenalin, isoprenalin, salbutamol, terbutalin, prenalterol). •A hidroxilgyök bevitele a 3. vagy 4. helyre jelentősen fokozza a specifikus aktivitást (leghatékonyabbak a 3,4-dioxiszármazékok, a katekolaminok), viszont csökkenti a per os hatékonyságot. A hidroxilgyök hiánya a fokozott oralis hatékonyság mellett fokozza a molekula központi idegrendszerbe történő belépését (ephedrin, amphetamin). •Az α-szénatom szubsztituálása (lásd 9.5. táblázat) a MAO enzimmel szembeni ellenállást növeli és így megnyújtja a hatástartamot. Továbbá néhány α-szubsztituált származékra jellemző az indirekt szimpatomimetikus aktivitás. •a β-szubsztituált (β-hidroxil) származékok (kivéve a dopamint) tipikus direkt szimpatomimetikumok. 134

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana

A feniletilamin egyszerű származékai A feniletilamin egyszerű származékai közül mutat be néhányat a 9.5. táblázat. Ezek olyan származékok, amelyekben a fenilgyökre OH-csoport nincs szubsztituálva. Mindegyik rendelkezik vérnyomásemelő hatással. Az amphetamin és a metil-amphetamin erős hatású pszichostimuláns, az ephedrin és a norephedrin nagyon kevéssé izgat. Mindegyik vegyület gátolja (bár nem túl erősen) a monoamino-oxidázt, ez a hatás azonban nem áll oki összefüggésben a szimpatikusizgató és a központi idegrendszeri hatással. A táblázatban látható vegyületek közül – mint szimpatomimetikum – az ephedrin a legfontosabb. Norephedrin. Az ephedrinhez hasonló hatású, főleg az orrnyálkahártya duzzadásának csökkentésére és az ephedrinnel együtt étvágycsökkentőnek használható. E vegyületek étvágycsökkentő hatása épp úgy része a központi idegrendszeri hatásuknak, mint az amphetamin és származékai esetében, de hatékonyságuk jóval kisebb. Amphetamin (β-fenilizopropilamin) Az amphetamin feniletilamin-származék. Indirekt ható szimpatomimetikum, hatását a periférián noradrenalin felszabadítása útján (α- és β-receptorokon) fejti ki. Oralisan is hatékony. Igen jelentős a központi idegrendszerre kifejtett izgató, pszichostimuláns hatása, amely valószínűleg összefüggésben van a locus coeruleusből kiinduló noradrenerg pályák izgatásával és noradrenalinfelszabadító hatásával. Izgatja a medullaris légzőközpontot. Amíg a cardiovascularis hatásokban, a vérnyomás emelésében az l-izomer a hatékonyabb, a központi idegrendszeri hatásokban a d-forma 3–4-szer hatásosabb. Ezért centrálisan hatás elérés céljából a dexamphetamint használják. A limbicus rendszerben lévő dopaminerg végkészülékből dopamint szabadít fel, ez okozza a kellemes érzést. Tartós használata depressziót vált ki, és pszichés függőség alakul ki. Oralisan 10–30 mg éberséget, étvágytalanságot vált ki, a hangulatot javítja, az önbizalmat és a koncentrálóképességet fokozza. E tulajdonságai miatt használták a II. világháborúban a Luftwaffe pilótái a repülési időtartam fokozására. A lateralis hypothalamus étvágycentrumán hatva csökkenti az étvágyat (lásd A táplálékfelvétel szabályozása című fejezetet). Metamphetamin. Az amphetamin metilált származéka, hasonló hatású. A kokainhoz hasonló dependenciát okoz (lásd a Kábítószerabúzus című fejezetet). Methylphenidat. Szintén amphetaminszármazék, központi idegrendszeri hatásai révén narcolepsiában és attention deficit hyperactivity disorder-ben (ADHD, gyermekkori figyelemhiányos állapot) alkalmazott szer. Ephedrin (β-fenil-propanol-metilamin) Az ephedrin az Ephedra sinica, illetve E. equisetina természetes alkaloidja. Ezt a növényt Kínában évezredek óta használják gyógyszerként („ma huang”). Az alkaloidot 1887-ben állították elő tiszta formában, és terápiásan 1924 óta alkalmazzák. A természetes balra forgató alak kissé hatékonyabb, mint a racém forma. Gyógyszerként használt sósavas sója, az Ephedrinium chloratum, szintetikusan előállított ephedrint tartalmaz, vízben könnyen oldódó, sterilezhető por, amely fény hatására bomlik. Az adrenalinhoz hasonló hatásokkal rendelkezik, de központi idegrendszeri izgató hatása erősebb, bár az amphetaminhoz képest gyenge pszichostimuláns. Vérnyomásemelő hatása később kezdődik és jóval tartósabb, mint az adrenaliné, viszont 250-szer gyengébb annál. A gyomor–bél huzamból jól felszívódik, és a májban nem bomlik el jelentékeny mértékben. Főleg a vese választja ki. Hörgtágító hatása is van, ami a β2-receptor-izgatás eredménye. Gyermek- és öregkori enuresisben és incontinentiában használják. Az ephedrin MAO-bénító hatásának nincs különösebb jelentősége a terápiás hatásban. Enzimgátló hatása messze elmarad az antidepresszánsként használt vegyületekétől. Helyi érösszehúzó hatását 135

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana 1%-os oldatban orrnyálkahártya-gyulladásban, főleg allergiás rhinitisben, általános és tartós vazokonstriktor hatását pedig (25–50 mg-os adagban) vasomotorgyengeségben használják fel. A hörgőket tágítja, de rohamot nem old, a tüneteket enyhíti; 4–6%-os oldata pupillatágulást okoz. Tartós szedése során néha tolerancia jön létre. Mellékhatásai közül főleg tachycardia, álmatlanság, ingerlékenység jelentkezik gyakrabban. Pseudoephedrin Az ephedrin sztereoizomerje, orrcongestio kezelésére használatos, recept nélkül kapható szer. Hasonló lokális, orrcongestio kezelésében alkalmazott szer még az oxymethazolin, a tetryzolin, a xylometazolin és a tramazolin (melyek nem fenilalkilamin-származékok). Számos, bioboltokban kapható, fogyókúra és sportteljesítmény-fokozás céljára is használatos táplálékkiegészítő tartalmaz nagy dózisban ephedrint és pseudoephedrint. Ezen táplálékkiegészítőkkel kapcsolatosan egyre több súlyos, esetenként halálos mellékhatásról számoltak be, ami arra vezetett, hogy sportolóknál doppingszernek minősülnek, illetve több országban (például az Egyesült Államokban) megpróbálják kivonnni őket a bioboltok forgalmából.

Monooxi-fenilalkilamin-származékok Ezekben a vegyületekben a benzolgyűrű 4. helyén egy OH-csoport van szubsztituálva (9.6. táblázat).

26. táblázat - 9.6. táblázat Néhány monoxi-fenil-alkil-amin-származék R1

R2

R3

H

H

H

4-oxi-β-fenil-etilamin (tiramin)

OH

H

CH3

4-oxi-β-fenilmetilamino-etanol (oxedrin, sympaethamin)

H

CH3

CH3

4-oxi-β-fenilmetilamino-propán (pholedrin)

H

CH3

H

4-oxi-β-fenilizopropilamin (hydroxyamphetamin)

OH

CH3

CH3

4-oxi-β-fenilmetilamino-propanol

OH

H

C4H9

4-oxi-β-fenilbutilamino-etanol (bamethansulfat)

Tiramin. Az alapvegyület a tiramin, jelentősen emeli a vérnyomást. A hatás mögött részben az áll, hogy a noradrenalin szekrécióját fokozza. Jóval erősebb hatásúak az etanol-, illetve a propanolszármazékok, a sympaethamin és a pholedrin. Mobilizálják a noradrenalint a raktárakból, de hatásuk reserpin-előkezeléssel vagy denerválással nem függeszthető fel teljesen, mert részben direkt receptoriális hatásuk is van. Oxedrin. Ájulás, vasomotor-gyengeség kezelésére használják. A bamethan sulfat régebben használt értágító, vérnyomáscsökkentő hatású, terápiásan agyi keringési zavarok és perifériás érbántalmak kezelésére alkalmazták. Hasonló hatású monooxi-fenilalkilaminszármazék a pubhenin, valamint az isoxsuprin is. 136

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana A 9.7. táblázat összefoglalóan mutatja a legfontosabb szimpatomimetikumok klinikai felhasználási területét és farmakokinetikai tulajdonságait.

27. táblázat - 9.7. táblázat Néhány szimpatomimetikum farmakokinetikája és klinikai alkalmazása Vegyület

Per os hatás

Hatás időtartama

Klinikai alkalmazás

nincs

percek

anaphylaxia, glaucoma, asthma,

katekolaminok adrenalin

vasoconstrictio okozása (például helyi érzéstelenítővel kombinálva) noradrenalin

nincs

percek

vasoconstrictio okozása hypotoniában

isoprenalin

gyenge

percek

asthma, atrioventricularis blokk

dopamin

nincs

percek

shock, szívelégtelenség

dobutamin

nincs

percek

shock, szívelégtelenség

egyéb szimpatomimetikumok amphetamin, phenmetrazin, egyéb

van

órák

narcolepsia, elhízás, figyelemhiányos állapotok

ephedrin

van

órák

asthma (elavult), vizeletincontinentia, vasoconstrictio okozása hypotoniában

pseudoephedrin

van

órák

orrcongestio

phenylephrin

gyenge

órák

mydriasis okozása, vasoconstrictio, decongestio

albuterol, metaproterenol, terbutalin

van

órák

asthma, vetélés

oxymetazolin, xylometazolin

csak helyileg

órák

decongestio (lassú hatás)

cocain

nincs

percek-órák

helyi érzéstelenítés

Adrenoceptor-agonisták és klinikai alkalmazásuk Szelektivitás: •A noradrenalin és az adrenalin viszonylag kevéssé receptorszelektív. •Szelektív α1-receptor-agonista a phenylephrin és az methoxamin. •Szelektív α2-receptor-agonista a clonidin és az α-metil-noradrenalin. •Szelektív β1-receptor-agonista a dobutamin. 137

fenyegető

okozása

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana •Szelektív β2-receptor-agonista a salbutamol, a terbutalin és a salmeterol. •Szelektív β3-receptor-agonisták az obesitas kezelése céljából fejlesztés alatt állnak. Cardiovascularis rendszer: •Szívmegállás: adrenalin, vagy: isoproterenol alkalmazható ideiglenesen, amíg elektromos cardioversióra nincs alkalom. •Cardiogen shock: dobutamin. •Hypertensio: α2-agonisták (e szerek vérnyomáscsökkentő hatásúak, részben azért, mert a noradrenalin felszabadulását gátolják, részben központi idegrendszeri hatásaik útján). Anaphylaxiás shock: •Adrenalin. Légzőszervek: •Asthma: salbutamol, terbutalin, salmeterol stb. •Orrdecongestio céljából: oxymethazolin vagy ephedrin. Egyéb: •Lokális anesztetikumok hatásának meghoszszabbítása: adrenalin. •Koraszülés gátlására: terbutalin, ritodrin. •Intraocularis nyomás csökkentése, migrén megelőzése: α2-agonisták.

Szelektív α1-, α2- és imidazolin-receptor-agonisták a1-receptor-agonisták Phenylephrin. A phenylephrin mindössze annyiban különbözik az adrenalintól, hogy a 4-pozíción lévő OH-csoport hiányzik. Elsődlegesen α1-receptor-izgató hatással rendelkezik; elsősorban az érrendszerre hat. További α1-receptor-agonisták: – α-metil-phenylephrin, – methoxamin, – mephentermin, – midodrin. Régebben az α1-receptor-agonistákat klinikailag alkalmazták vegetatív dysfunctióból származó orthostaticus hypotonia kezelésére, valamint a spinalis anesztézia nyomán kialakuló vérnyomásesés kompenzálására. Jelenleg e szereket főleg érszűkítőként használják, nátha kezelésére, az orrnyálkahártya ereit szűkítő hatásai miatt, sokszor kombinációs szerek egyik hatóanyagaként (például Coldrex).

α2-receptor-agonisták Clonidin. Bonyolult hatásmódú imidazolinszármazék, amely elsősorban α-receptor-agonista hatású. Farmakológiai hatások. Preszinaptikus α2-receptorok izgatásával már nagyon kis adagokban csökkenti a noradrenerg végkészülékekből a transzmitter felszabadulását. Ezt a hatást a központi idegrendszerben is kifejti. Valószínűleg ez a mechanizmus játssza a főszerepet a clonidin erős 138

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana vérnyomáscsökkentő hatásában, mivel állatkísérletben intracerebroventricularis adagolás esetén is csökkenti a vérnyomást, és ez a hatás mindig együtt jár a noradrenerg neurotranszmisszió gátlásával. Mellékhatásai. Közülük kiemelendő a szájszárazság és a szedációs hatás. Terápiás alkalmazás. Vérnyomáscsökkentőként ritkán alkalmazzák. Felhasználják a szemészetben lokálisan glaucoma kezelésére. Alkalmazható továbbá az opioid-, alkohol-, dohányfűggőségben szenvedő egyéneknél a szer elvonásakor jelentkező tünetek enyhítésére. Brimonidin. Egy másik, szemészetben alkalmazott, a clonidinhez hasonló hatásmechanizmusú szer. A xylazin (arilaminotiazin-származék), valamint a medetomidin (benzilimidazolin-származék) hatékony α2-receptor-agonista. Az állatorvosi gyakorlatban anesztetikumok és szedatív szerek. A guanfacin és a guanabenz guanidinszármazékok. A központi idegrendszeri α2- és a perifériás preszinaptikus a2-receptorok stimulálása útján csökkentik a noradrenalinfelszabadulást, ezáltal csökkentik a szimpatikus tónust, ami vérnyomás- és szívfrekvencia-csökkenést eredményez. A guanfacint a hypertonia különböző formáinak kezelésére, monoterápiában és kombinációban (diuretikumokkal, angiotenzinkonvertáló enzim gátlókkal, kalciumantagonistákkal) még ma is alkalmazzák. Centrális α2-receptor-agonista hatása van az α-metil-dopa metabolitjának, az α-metil-noradrenalinnak, amely mediálja ezen, klinikailag viszonylag elterjedten alkalmazott szer vérnyomáscsökkentő hatásának nagy részét. (Az α-metil-dopa metabolizmusát az Idegingerület következtében felszabaduló noradrenalin mennyiségének csökkentésén alapuló szimpatikus bénítók című részben tárgyaljuk.) E szereket a 9.8. táblázat foglalja össze.

28. táblázat - 9.8. táblázat Szelektív α1- és α2-receptor-agonisták α

1

-receptor-agonista

α

2

-receptor-agonista

methoxamin

clonidin

phenylephrin

xylazin

mephentermin

guanfacin

metaraminol

guanabenz α-metildopa

Imidazolinreceptor-agonisták Ma már megkülönböztetnek a központi idegrendszerben imidazolinreceptorokat is, amelyek az α2receptoroktól eltérő módon befolyásolhatók agonistákkal, illetve antagonistákkal. A clonidin kötődik ehhez a non-adrenoceptor kötőhelyhez is, és ez is közrejátszhat antihipertenzív hatásában. Szelektív imidazolinreceptor-agonisták (I1-receptor-agonisták), mint a moxonidin és a rilmenidin, ezeknek az új hatásmechanizmusú szereknek az első képviselői, amelyeket antihipertenzívumként alkalmaznak a klinikumban.

Szelektív β2-receptor-izgatók (β2-agonisták) Kémia. A szelektív β2-receptor-izgatók csak kis szerkezeti eltérést mutatnak az anyavegyülethez, az isoprenalinhoz képest. Míg például az isoprenalinban a benzolgyűrűhöz kapcsolódó két OHcsoport para-, illetve meta-helyzetben van, addig a szelektív β2-izgató metaproterenol esetében mindkettő meta-helyzetű. Egy másik, gyógyszerként használt szelektív β2-izgató a terbutalin, amely csak annyiban különbözik a metaproterenoltól, hogy izopropil helyett propilgyök az analógja is, mely para-állásban OH helyett CH2OH-csoportot tartalmaz. Hasonló kis változtatásokkal egész sor új vegyületet állítottak elő, amelyekkel a β2-receptorok izgathatók szelektív módon (például fenoterol, ritodrin, isoetharin, carbuterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, soterenol, tretoquinol, quinprenalin, formoterol stb.). Az isoprenalin izopropilgyökének szubsztituálásával számos oralisan is hatékony bronchusgörcsoldó vegyület állítható elő. A procaterol az egyik tipikus példája ennek az útnak. 139

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Terápiás alkalmazás. A β2-receptor-agonisták fő alkalmazási területe az asthma bronchiale terápiája, ahol inhalációban (például metaproterenol, terbutalin), vagy oralisan (például procaterol, clenbuterol) használják őket (lásd Az asthma bronchiale gyógyszertana című fejezetet). A ritodrin méhrelaxációt előidéző hatása miatt koraszülés megelőzésére használatos. A clenbuterol illegálisan sportolók doppingszereként is alkalmazott, a vázizomra és metabolizmusra kifejtett hatásai miatt. Irodalom Cooper, K. L., McKiernan J. M., Kaplan S. A.: Alpha-adrenoceptor antagonists in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Drugs 57:9–17, 1999. Docherty, J. R.: Subtypes of functional alpha1- and alpha2-adrenoceptors. Eur. J. Pharmacol. 361:1– 15, 1998. Hoffman, B. B.: Catecholamines, Sympathomimetic Drugs, and Adrenergic Receptor Antagonists. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed., p. 215., McGraw-Hill, New York, 2001. Foord, S. M., Bonner, T. I., Neubig, R. R., Rosser, E. M., Pin, J. P., Davenport, A. P., Spedding, M., Harmar, A. J.: International Union of Pharmacology. XLVI. G protein-coupled receptor list. Pharmacol. Rev. 57:279–288, 2005. Jahn, R., Sudhof, T. C.: Synaptic vesicles and exocytosis. Annu. Rev. Neurosci. 17:219–246, 1994. Lundberg, J. M.: Pharmacology of cotransmission in the autonomic nervous system: integrative aspects on amines, neuropeptides, adenosine triphosphate, amino acids and nitric oxide. Pharmacol. Rev. 48:113–178, 1996. Neal, M. J.: Rövid Farmakológia. 9. fejezet, 26. old. Springer Hungarica Kiadó, Budapest, 1995. Nelson, H. S.: Beta-adrenergic bronchodilators. N. Engl. J. Med. 333:499–506, 1995. Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed. Noradrenergic transmission. pp. 161–176. Elsevier, London, 2003. Sanders-Bush, Elaine, Mayer, S. E.: 5-Hydroxytryptamine (Serotonin): Receptor Agonists and Antagonists. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed., p. 269. McGraw-Hill, New York, 2001. Starke, K.: Presynaptic autoreceptors in the third decade: focus on alpha2-adrenoceptors. J. Neurochem. 78:685–693. 2001. Vizi, E. S.: Role of high-affinity receptors and membrane transporters in nonsynaptic communication and drug action in the central nervous system. Pharmacol. Rev. 52:63–89, 2000. Vizi, E. S.: Non-synaptic Interactions Between Neurons. John Wiley and Sons, 1984.

10. Adrenerg transzmissziót gátló szerek: szimpatolitikumok Szabó Csaba, Vizi E. Szilveszter A szimpatikusbénítók meggátolják az ingerületáttevődést a szimpatikus postganglionalis neuronról az effektorsejtre. A szimpatikusbénítás kétféle mechanizmussal érhető el: • Noradrenalin (adrenalin) gátlása a receptoron: 140

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana –α-szimpatolitikumok (α-antagonisták): olyan vegyületek, amelyek a noradrenalin, illetve az adrenalin α-receptor-kötődését és ezáltal annak α-receptor-izgató hatását gátolják az effektorsejten. –β-szimpatolitikumok (β-antagonisták): olyan vegyületek, amelyek a noradrenalin, az isoprenalin, illetve az adrenalin β-receptor-kötődését és ezáltal annak β-receptor-izgató hatását gátolják az effektorsejten. •Az ingerület során felszabaduló noradrenalin mennyiségének csökkentése: –A noradrenalinszintézis gátlása (a tirozin-hidroxiláz gátlása útján vagy a szintézis hamis útra terelése révén). –A noradrenalinfelszabadulás gátlása a végkészülékből (adrenerg neuron bénítók).

α-szimpatolitikumok (α-receptor-antagonisták) Dale fedezte fel 1905-ben, hogy a tisztítatlan anyarozs (ergot) kivonata az adrenalinnal, illetve szimpatikus idegingerléssel kiváltható tünetek közül sokat gátol. Ezzel a felismeréssel kezdődött a szimpatikusbénítók farmakológiája. Ma már tudjuk, hogy az ergotalkaloidok csak az α-receptorokon fejtik ki gátló hatásukat, tehát α-szimpatolitikumok. Régebben csak ilyen hatásmódú vegyületeket ismertek, és ezeket nevezték adrenolitikumoknak vagy szimpatolitikumoknak. Ellentétben a β-receptor-antagonistákkal, amelyek valamennyien az isoprenalin szerkezeti analógjai, az α-receptor-antagonisták alig hasonlítanak a katekolaminokhoz.

Az α-antagonisták osztályozása receptorszelektivitás szerint •α1-antagonisták; •α2-antagonisták; •nem altípus-szelektív α-antagonisták. α 1 -antagonisták. Ezek a vegyületek az endogén katekolaminok által kiváltott vasoconstrictiót gátolják, és a perifériás vascularis rezisztenciát csökkentik. Hatásuk mértéke a szimpatikus tónus mértékének függvénye. Az α1-antagonisták által kifejtett vazodilatátor hatást endogén mechanizmusok próbálják kompenzálni (baroreflex-mediált tachycardia és szívperctérfogatnövekedés; volumenretenció). Az α1-antagonistákkal az α1-agonista phenylephrin hatásait teljesen fel lehet függeszteni, viszont az adrenalin és a noradrenalin hatásait nem szüntetik meg, hanem átterelik a β-receptor-mediált hatások irányába. A prostata stromájában a szimpatikus idegből felszabaduló noradrenalin az α1A-receptoron hat és elősegíti a prostatahyperplasia kialakulását, ezért α1A-receptor-specifikus α1-antagonistákat e betegség kezelésére is használnak. A jótékony hatás hátterében emellett simaizom-ernyesztő hatás is állhat (tüneti kezelés). α 2 -antagonisták. A preszinaptikus α2-receptoron hatva a szimpatikus mediátor, a noradrenalin felszabadulását fokozzák, és vérnyomásemelő hatásúak. Bizonyos érterületeken posztszinaptikus (a vascularis simaizmon elhelyezkedő) α2-receptorok is mediálnak kontrakciókat (például prostatasimaizom). Ilyen esetekben az α2-antagonisták simaizom-relaxáns hatásúak. A pancreas α-receptoraira hatva az α-antagonisták az inzulinszekréció fokozódását válthatják ki. Még kísérleti stádiumban van a szelektív α2-bénítók kidolgozása. A kiindulási pont a yohimbin volt, mely már meglehetősen szelektív bénítója az α2-receptoroknak. Lényeges haladást jelentett az idazoxan előállítása, amely már sokkal szelektívebben gátolja az α2-receptorokat, mint a yohimbin. A preszinaptikus α2-receptorokat is gátolja, ezért fokozza a noradrenalin felszabadítását. Az ez idő szerint ismert legszelektívebb α2-gátló CH38083 jelzésű vegyület. A szelektív α2-gátlók terápiás értéke klinikai kutatások tárgya. Terápiás felhasználásuk valószínűleg a depresszió kezelésében, a szexuális aktivitás fokozásában lesz, illetőleg minden olyan kórképben, ahol a noradrenerg transzmisszió fokozása indokolt. 141

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana

Az α-szimpatolitikumok osztályozása szerkezetük alapján •Phenoxybenzamin és egyéb haloalkilaminok. •Imidazolinszármazékok (például phentolamin és tolazolin). •Quinazolinok (például prazosin). •Indolalkaloidok (ergotalkaloidok, yohimbin). •Egyéb vegyületek.

Haloalkilaminok Tipikus képviselőjük a phenoxybenzamin. Az α-receptor aktív kötőhelyéhez kötődnek kovalens kötéssel. Az α1-receptoron erősebben hatnak, mint az α2-receptorokon. Emellett gátolják a muszkarinreceptorokat is. A phenoxybenzamint használták először klinikai gyakorlatban, és kiderült, hogy hatásos benignus prostatahypertrophiában. Ma már kiszorult a klinikai gyakorlatból, csupán phaeochromocytoma kezelésében használatos (amíg a beteg műtétre nem kerül, illetve inoperabilis tumor esetén krónikusan is lehet adni).

Imidazolinszármazékok Az imidazolinok sokkal kevésbé specifikusak, és lényegesen gyengébb α-szimpatolitikumok, mint a haloalkilaminok. Gyógyszerként a tolazolin és a phentolamin használatos. A tolazolin kompetitív úton, rövid időtartammal gátolja az α-receptorokon (főleg az α2-altípuson) a noradrenalin hatását, emellett azonban közvetlenül is tágítja az ereket. Kémiailag rokon a hisztaminnal és rendelkezik hisztaminszerű hatásokkal: fokozza a gyomorszekréciót és az izolált bélen görcsöt okoz. Van paraszimpatikus-, sőt szimpatikusizgató hatása is. Számos enzimet (kolin-észteráz, monoamino-oxidáz, hisztamináz) gátol. Rendkívül komplex hatása miatt elég jelentékeny individuális különbségek észlelhetők a tolazolin hatásában. Egyértelműen tágítja azonban az ereket (ebben szimpatikusbénító, paraszimpatikus-izgató és hisztaminszerű hatása egyaránt szerepet játszik), ezért alkalmas perifériás érszűkülettel járó megbetegedések kezelésére (például Raynaud-kór, endangiitis obliterans, angiopathia diabetica). A phentolamin specifikusabb és mintegy hatszor erősebb α-szimpatolitikum, mint a tolazolin. Hatása nem α-receptor-altípus-szelektív. Gyomorszekréciót fokozó hatása nincs. Phaeochromocytoma diagnosztizálására használják, ugyanis olyan specifikus α-szimpatolitikus hatású, hogy a hirtelen erős vérnyomás-emelkedéssel járó rohamban 5–30 mg iv. adott phentolamin hatására 2 percen belül lezuhan a vérnyomás. Ez a bizonyítéka annak, hogy a roham a mellékvese velőállományának tumora következtében hirtelen kilökött nagy adrenalin-, noradrenalinmennyiség következménye. Az imidazolinok mellékhatásai (vérnyomás-emelkedés, fejfájás, hányás, hasmenés, libabőr stb.) főleg a szimpatikus-, illetve paraszimpatikus-izgató, valamint hisztaminszerű hatások következményei.

Quinazolinok A prazosin, a doxazosin, a terazosin és a tamsulosin a legjellegzetesebb képviselői. Terápiás dózisban főleg az α1-receptort gátolják. Főleg enyhe hypertonia kezelésére használják őket (leggyakrabban alkalmazott szer a prazosin), illetve más antihipertenzív szerekkel kombinálják. Csak kisebb mértékű tachycardiát váltanak ki, mint az α1- és α2-receptort egyaránt bénító vegyületek. Az LDL/HDL arányt is kedvező irányba befolyásolják. A prazosin α1-antagonista hatása mellett a ciklikus nukleotid foszfodiészterázokat is gátolja, amely hatás ugyancsak hozzájárulhat vazodilatátor hatásához. Mivel a prostata stromájában a szimpatikus idegből felszabaduló noradrenalin az α1A-receptoron hatva hypertrophiát okoz, az α1A-receptor-szelektív quinazolinokat (például tamsulosint) benignus prostatahyperplasia kezelésében is használják. Hasonló hatásmechanizmusú szer az alfuzosin. 142

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana A quinoxazolinok egyik jellegzetes mellékhatása az első dózis hatására fellépő nagyfokú hypotensio, esetleg ájulás. További, folyamatosan jelentkező, viszonylag gyakori mellékhatás az orthostaticus hypotensio.

Indolalkaloidok A szimpatikusbénító hatású indolalkaloidok közé egyes anyarozs- (ergot-) alkaloidok és a yohimbin tartozik. Anyarozs- (ergot-) alkaloidok Az anyarozs (Claviceps purpurea) egy tömlősgomba, amelynek a rozson termelt, orsó alakú, többnyire feketés-lilás színű, tompán háromszögletű telepcsomói (sclerotiumai) kb. 0,2% összmennyiségben több indolvázas alkaloidot tartalmaznak. Ezeket nevezzük ergotalkaloidoknak. Kémiai szerkezetüket tekintve indolvázas alkaloidok, a lizergsav származékai. Közülük a vízben jól oldódó ergonovin (ergometrin) egyszerű aminszármazék, és főleg a méhműködésre hat serkentőleg, míg a többi peptid alkaloid (ergotamin, ergokornin, ergokrisztin, ergokriptin, ergozin), aminosavszármazék, vízben gyakorlatilag nem oldódik; ezek az α-szimpatolitikus hatású alkaloidok. Hatásuk összetett, alfa-receptor-antagonista hatásuk mellett rendelkeznek alfa-receptor-agonista, parciális agonista hatással is, továbbá a szerotoninreceptorokon (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2, 5-HT3) agonista, parciális agonista, ill. antagonista hatással. Néhány származék a központi idegrendszerben a dopaminreceptorokon is agonista, ill. parciális agonista hatást fejt ki. Az anyarozsból 1906-ban állítottak elő először kristályos, farmakológiailag aktív anyagot, amelyet régebben egységes anyagnak gondoltak és ergotoxinnak neveztek el. Az „ergotoxin” az ergokornin, ergokrisztin, ergokriptin és ergozin keveréke. Ergot alkaloid a lizergsavas diethyalmin (LSD), mely hallucinogén hatásáról ismert (ld. Kábítószerabúzus c. fejezet). Farmakológiai hatások •Az ergotalkaloidok erősen fokozzák a méhösszehúzódásokat, erőteljes, tartós méhkontrakciókat váltanak ki, mely teljes mértékben különbözik a szülés alatti méhtevékenységtől . A terhes méh érzékenysége nagy mértékben nő az ergot alkaloidok iránt, valószínűleg a terhesség során kialakuló α1-receptor dominancia következtében. Méhösszehúzásra és vérzéscsökkentésre szülés után, ill. a placentaris szakában alkalmazzák, nálunk az ergotamin-tartarátot használják (ha az oxytocin nem kellő hatékonyságú, lásd még A simaizmokra ható szerek c. fejezetet). •Szűkítik az ereket, ennek megfelelően emelik a vérnyomást, és ez elfedi szimpatikusbénító tulajdonságkat. •Egyéb simaizmok közül a bronchusokra és a hugyúti simaizmokra gyakorolt hatásuk elhanyagolható, azonban erős hatást fejtenek ki a gasztrointesztinális rendszer simaizmaira, hasmenést okozhatnak, mely hatásban a szerotoninreceptorokon parciális agonista hatásuk is szerepet játszhat. Hányingert, hányást is kiválthatnak a nyúltvelői kemoszenzitív triggerzóna ingerlése következtében. •Csökkentik az artériák pulzálását, ezért migrénes rohamban, amely az a. temporalis és egyéb intracranialis artériák erős pulzációjának következménye, jó terápiás hatásúak. •További hatások: a polipeptid származékok izgatják a vagusmagot és a kemoszenzitív trigger zónát. A methysergid (1-metil-lizergsavas butanolamid), amelynek alig van érszűkítő hatása, viszont nagyon erős szerotoninantagonista, hatékonynak bizonyult migrénprofilaxisban 0,5–2 mg-os adagban per os vagy im. adva (lásd a Vascularis és egyéb primer fejfájások című fejezetet). Az ergotamin-tartarát-készítményeket szokták koffeinnel, belladonna-alkaloiddal, aminophenazonnal is kombinálni. 143

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana A szimpatikusbénító hatás elektívebbé tehető a molekula hidrálásával. A dihidro-ergotamin, dihidroergokornin, dihidro-ergokrisztin és dihidro-ergokriptin már alig rendelkezik direkt érösszehúzó hatással, ugyanakkor erősebb α-blokkolók, mint a természetes alkaloidok. Ergotalkaloidok •Anyarozzsal fertőzött liszt fogyasztása ergotalkaloid-mérgezést okozhat. •A legfontosabb ergotalkaloidok az ergotamin, a dihidroergotamin (migrénben használatosak), az ergometrin (a nőgyógyászatban post partum vérzések megelőzésére használatos), a methysergid (migrén megelőzése) és bromocriptin (Parkinson-kór kezelése). •A hatásmechanizmus szerotoninreceptorokon, dopaminreceptorokon és adrenerg receptorokon kifejtett komplex (kevert agonista, antagonista és parciális agonista) hatásokkal kapcsolatos. •Mellékhatásaik közül kiemelendő a hányinger, a hányás és a vasoconstrictio. •Ergotalkaloidok alkalmazása kontraindikált perifériás vascularis betegségekben szenvedő betegekben. A hidrált ergotalkaloidok vérnyomáscsökkentő hatásában a szimpatikusbénítás mellett az is szerepet játszik, hogy közvetlenül csökkentik a vasomotorközpont tónusát. A vagusközpontot izgatják, ezzel pulzusgyérülést és diastoléban tökéletesebb kamratelődést váltanak ki. Egyes ergotalkaloid-származékok izgatják a dopaminreceptorokat. Különösen erős hatású a 2bróm-alfa-ergokriptin (bromocriptin), amelyet a prolaktinszekréció gátlására, valamint anti-parkinson szerként használnak (lásd a Neurodegenerativ betegségek című fejezetet). A természetes ergotalkaloidok krónikus alkalmazása toxikus következményekkel jár. A tartós, erős érszűkület, főleg a testvégeken, hyalinthrombus-képződéshez, majd a vérkeringés teljes megakadályozásához vezet, és száraz gangraena fejlődik ki. A középkorban az anyarozzsal fertőzött gabona lisztje gyakran hozott létre ergotismus gangraenosust. A krónikus mérgezés egyes esetekben görcsökkel jár (ergotismus convulsivus). Korunkban is előfordulhat ergottal fertőzött liszt fogyasztása miatt ergotismus-epidémia (például legutóbb Írországban 1929-ben, Franciaországban 1953-ban). A gabonaüszöggel (Ustilago maydis) fertőzött liszt az ergothoz hasonló toxikus tüneteket okoz. Yohimbin A Pausinystalia yohimbe vagy más néven Corynanthe yohimbe alkaloidja, amelyet 1896-ban izoláltak. A jobbra forgató alak hatékony. A yohimbin indolvázat tartalmazó alkaloid, amely kémiai szerkezetét illetően rokonságot mutat a Rauwolfia-alkaloidokkal. Elsősorban az α2-receptorokon hat, amelyeknek gátlása fokozza a noradrenalin felszabadulását. Mivel ezt a hatást már olyan kis adagban kifejti, amely még nem gátolja az α1-receptorokat, megfelelő dózistartományban szimpatikusizgatóként viselkedik. Az α2-receptorok gátlása mellett gátolja az α1- és szerotoninreceptorokat is. Nagyobb adagokban aphrodisiás hatással rendelkezik, ami részben központi idegrendszeri izgalommal, főleg azonban a penis ereinek fokozott tágulásával magyarázható.

Egyéb α-szimpatolitikus vegyületek α-szimpatolitikus hatással rendelkeznek még az előbb felsoroltakon kívül más szerkezetű vegyületek is, például a fenotiazinok, egyes dibenzazepinek, malonitril stb. A dibenzazepinek közül terápiás felhasználást nyert az azapetin, amely α-szimpatolitikus hatása mellett még közvetlenül is hat az érfalra, ezért főleg értágítóként használható. Az arilalkilaminok csoportjának egy jellegzetes képviselője az 5-metilurapidil. Az urapidil α1receptor-blokkoló hatása mellett gyenge agonista α2- és 5HT-1-receptorokon, és enyhén gátolja a β1receptorokat. 144

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana α-adrenoceptor-antagonisták klinikai alkalmazása •Hypertonia: α1-szelektív szerek. A prazosin viszonylag rövid ideig hat (újabb szerek doxazosin, terazosin), napi egy alkalommal adva, önmagában enyhe hypertonia kezelésére, illetve más hatásmechanizmusú vérnyomáscsökkentő szerekkel kombinálva. •Benignus prostata-hyperplasia kezelésére (főleg az α1A-szelektív tamsulosin). •Phaeochromocytoma: phenoxybenzamin használatos, gyakran β1-antagonistákkal együtt, műtétek előtt.

β-szimpatolitikumok (β-receptor-antagonisták) E hatásmódú vegyületek közös jellemzője, hogy kompetitív módon gátolják az isoprenalin hatását a β-receptorokon. Az első β-receptor-bénító vegyület, a diklór-isoproterenol (DCI) volt (1957). A DCI felfedezése után már lényegesen szelektívebb hatású β-receptor-bénítókat állítottak elő. A DCI mindössze abban különbözik a szelektív β-agonistától, az isoproterenoltól (isoprenalin), hogy a benzolgyűrűn a 2 OHcsoport Cl-ral van helyettesítve. E vegyület megismerésének elméleti szempontból úttörő jelentősége volt, de mivel megmaradt β-receptor-stimuláló tulajdonsága is, parciális agonistának bizonyult, nem volt terápiás jelentősége. Csakhamar azonban ismertté váltak azok a hatás és szerkezet közötti összefüggések, amelyek terápiás értékű β-receptor-bénítókhoz vezettek, közülük a máig is használt propranolol volt az első gyógyszerként bevezetett vegyület. Az isoprenalinban egy N-alkil-etanol-amin-oldallánc kapcsolódik a benzolgyűrűhöz. A kutatások világossá tették, hogy a β-receptor-kötéshez egy N-alkil-etanol-amin-lánc elengedhetetlenül fontos. Szükséges, hogy ez a lánc egy aromás gyűrűhoz kapcsolódjék, de a gyűrűrendszer változtatható, és különböző szubsztituensek kerülhetnek a gyűrűbe. Kitűnt az is, hogy az N-alkil-etanol-aminlánc helyett egy N-alkil-oxi-propanol-amin-lánc még előnyösebb, így a ma gyógyszerként használt molekulák zömében az aromás részhez ez az oldallánc kapcsolódik. Alapvetően kétféle β-receptor különíthető el. A β1-receptorok főleg a szívben, a β2-receptorok főleg a bronchus-, ér- és uterus-simaizmok felszínén helyezkednek el. A β-blokkolók hatásai: •Elsődleges hatásmechanizmusuk az, hogy gátolják az endogén ligand (adrenalin, noradrenalin) kötődését a β1- és β2-receptorokhoz. •Emellett sok β-blokkolónak (a helyi érzéstelenítőkéhez hasonló) membránstabilizáló hatása is van. •Egyes molekulák parciális agonista (szimpatomimetikus) aktivitással is bírnak. A kardioszelektív, tehát a csak β1-receptort gátló vegyületek gyakorlati jelentősége nagy. Az első β1szelektivitással rendelkező gátlót, a practololt egyre több újabb kardioszelektív gátló követte. A β-receptort gátló vegyületeket szelektivitásuk alapján három csoportba oszthatjuk: •Nem altípus szelektív β-receptor-bénítók (a β1- és β2-receptorokat egyaránt bénítják). •Szelektív β1-receptor-bénító (kardioszelektív) vegyületek. •Szelektív β2-receptor-bénító vegyületek.

Nem altípus-szelektív β-receptor-gátlók A nem szelektív β-receptor-gátlók családjában az isoprenalinhoz hasonlóan N-alkil-etanol-aminoldallánc kapcsolódik az aromás gyűrűhöz a gyógyszerként nem használt DCI mellett a sotalol esetében. 145

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana A többi vegyületben N-alkil-oxi-propanol-amin-láncot találunk. Az aromás gyűrűk és a hozzájuk kapcsolódó szubsztituensek változatosak. Így lehetnek: –Szubsztituált benzolgyűrűt tartalmazó származékok: oxprenolol, alprenolol, penbutolol. –Naftalingyűrűs vegyületek: propranolol, bunolol, nadolol. –Heterociklikus gyűrűt tartalmazó struktúrák: pindolol, timolol. Az N-alkil-csoport vagy izopropil (DCI, sotalol, oxprenolol, alprenolol, propranolol), vagy izobutil (bunolol, nadolol, penbutolol, timolol). A 10.1. ábra bal oldalán feltüntettük néhány nem szelektív β-receptor-antagonista struktúráját.

10.1. ábra. Nem altípus-szelektív és b1-altípus-szelektív b-blokkoló szerek A nem szelektív β-blokkolók közül a propranololnak van nagyon jelentős helyi érzéstelenítő hatása, de nem mentes ettől az alprenolol, az oxprenolol, a penbutolol, sőt a pindolol sem. Jelentős intrinsic szimpatomimetikus aktivitással (ISA) rendelkezik az oxprenolol és az alprenolol, és van ilyen hatása a pindololnak és a bopindololnak is. (E hatást parciális agonizmusnak is nevezzük.) A sotalol, a bunolol, a nadolol és timolol mindkét fenti hatástól mentes.

Szelektív β1-receptor-bénító vegyületek A 10.1. ábra jobb oldala mutatja a kardioszelektív, β1-receptorokat szelektíven gátló vegyületek szerkezetét. Mindegyikben megtaláljuk az N-alkil-oxi-propanol-amin-csoportot. Az aromás rész a négy vegyület közül háromban (practolol, metoprolol, atenolol) para állásban szubsztituált benzolgyűrű, míg a negyedik vegyületben, a tolamololban egy orto helyzetű metilgyököt találunk, 146

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana viszont ebben a vegyületben a nitrogénhez kapcsolódó alkilcsoportban para állásban szubsztituált benzolgyűrű van. A közelmúltban kifejlesztett, hosszú hatástartamú, az előzőeknél szelektívebb β1-receptor-blokkoló a betaxolol és a bisoprolol. További szelektív β1-antagonisták az esmolol, a nebirdol, az acebutolol és a celiprolol. A β1-szelektív β-blokkolók közül a practololnak, az acebutololnak és a celiprololnak van jelentős intrinsic szimpatomimetikus aktivitása, a metoprolol és a tolamolol valamelyes helyi érzéstelenítő hatással is rendelkezik, az atenolol és az esmolol mentesek a fenti hatásoktól. A celiprolol β2receptoron parciális agonistaként is hat. A β1- és β2-receptor-bénító vegyületek további hatásait lásd a klinikai alkalmazás és a mellékhatások leírásánál.

Szelektív β2-receptor-bénító vegyületek A butoxamin az eddig ismert egyetlen olyan vegyület, amely a β2-receptorokat lényegesen kisebb koncentrációban gátolja, mint a β1-receptorokat. E vegyületcsoportnak még nincs klinikai indikációja. Adásuk súlyos bronchoconstrictiót, asthmás rohamot okozhat.

Kombinált α- és β-receptor-gátló vegyületek Labetalol. Az első, már gyógyszerként is használatba került β-bénító, amely emellett az αreceptorokat is bénítja (főleg az α1-altípust). A labetalol két enantiomerjének más és más a receptorszelektivitása, és a komplex biológiai hatást a racém labetalolkeverék hozza létre. A labetalol 1/10 phentolaminaktivitással bénítja az α-receptorokat és 1/3 propranololaktivitással a β-receptorokat. Emellett a noradrenalin visszavételét is gátolja a végkészülékekbe. Direkt szimpatomimetikus hatása nincs. Oralis és intravénás formában is alkalmazzák, főleg hypertonia kezelésére. A hatás hátterében a β-bénító szívhatása és a periférián a vascularis simaizom α-receptorainak blokkolása áll. Carvedilol. Nem altípusszelektív β-bénító, amely egyszersmind szelektíven gátolja az α1-receptorokat. Hypertonia es krónikus szívelégtelenség kezelésében használatos.

A β-receptor-bénítók klinikai alkalmazása A β-receptor-bénítók egyre nagyobb jelentőségűek a klinikai gyakorlatban. Antiaritmiás hatásuk mellett az angina pectoris és a középsúlyos hypertonia kezelésében játszanak jelentős szerepet. A β-receptor-bénítók a katekolaminok β-receptoron kifejtett hatásai közül nem csak a pozitív inotrop és kronotrop hatásokat gátolják, hanem a lipolyticus, hyperglykaemizáló hatásaikat is. A katekolaminok az adenil-ciklázon keresztül fokozzák a glikogén lebontását és a trigliceridek szabad zsírsavakká történő lebomlását. Mind a lipolyticus, mind a hyperglykaemiát okozó hatás β-receptorbénítókkal gátolható. Kompetitív módon gátolják továbbá a katekolaminok „kalorigén” hatását. A propranolol esetében, bár gátolja az ACTH lipidmobilizáló hatását, ez a gátlás nem kompetitív jellegű. Farmakológiai tulajdonságaikat a 10.1. táblázat, klinikai felhasználásukat a 10.2. táblázat mutatja be. A 10.3. táblázat néhány vegyület szelektivitását mutatja be.

29. táblázat - 10.1. táblázat Néhány β-receptor-gátló vegyület jellemző farmakológiai tulajdonságai Gyógyszer

Szelektivitás Részleges agonista aktivitás

Helyi LipoidElimináció, Megközelítő érzéstelenítő oldékonyság féléletidő biológiai hatás hasznosulás (%)

acebutolol

β1

+

+

kismértékű

3–4 h

50

atenolol

β1

–

–

kismértékű

6–9 h

40

esmolol

β1

–

–

kismértékű

10 min

…

147

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana labetalol*

–

+

+

mérsékelt

5h

30

metoprolol

β1

–

+

mérsékelt

3–4 h

50

nadolol

–

–

–

kismértékű

14–24 h

33

pindolol

–

+

+

mérsékelt

3–4 h

90

propranolol

–

–

+

jó

3,5–6 h

30**

timolol

–

–

–

mérsékelt

4–5 h

50

* **

a labetalol α

1

-szelektív gátlást is okoz, részleges agonista hatás a β-receptorokon

dózisfüggő biológiai hasznosulás

30. táblázat - 10.2. táblázat β-receptor-gátlók klinikai alkalmazásai Alkalmazás

Gyógyszer

hypertonia

nebivolol, metoprolol, propranolol

Hatás carvedilol, csökkentett labetalol, teljesítmény, csökkentett csökkent

cardialis reninszekréció,

NA-felszabadulás preszinaptikus β2-receptor következtében) angina pectoris

metoprolol, bisoprolol

myocardialis infarctust követő bisoprolol, metoprolol ritmuszavar megelőzése supraventricularis tachycardia

csökkentett izomerő

(a blokkolása

szívritmus

és

csökkentett automácia a szív összes ingerképző területén

bisoprolol, nebivolol

metoprolol, lassított atrioventricularis ingerületátvezetés

krónikus szívelégtelenség, carvedilol, hypertrophiás cardiomyopathia bisoprolol

metoprolol, a szívkontrakciók számának, a szív, oxigénigényének csökkentése a katekolaminok toxicitásának csökkentése, a szív arrhythmiakészsége csökkentése, a szérum csökkentése

migrén

propranolol

reninszintjének

megelőzés, bizonytalan hatásmechanizmus

familiaris tremor, tremor egyéb propranolol típusai, „lámpaláz”

csökkentett β2-változás neuromuscularis transzmisszióban,lehetséges központi idegrendszeri hatás

thyreoid roham, thyreotoxicosis propranolol

csökkentett szívritmus arrhythmiaképzés,

és

egyéb mechanizmus lehetséges

is

148

a

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana glaucoma

például timolol

31. táblázat - 10.3. receptorszelektivitása

táblázat

Antagonista

csarnokvíz-termelődés csökkentése

Néhány

α-

és

β-receptor-antagonista

Receptoraffinitás

α-receptor-antagonisták

α1 >>>> α2

α-receptor-antagonisták

α1 > α 2

– prazosin, terazosin, doxazosin

α1 = α 2

– phenoxybenzamin

α2 >> α1

– phentolamin – rauwolscin, yohimbin, tolazolin kevert antagonisták

β1 = β2 ≥ α1 > α2

– labetalol, carvedilol β-receptor-antagonisták

β1 >>>> β2

– metoprolol, acebutolol, alprenolol,

β1 = β2

atenolol, betaxolol, celiprolol, esmolol

β2 >> β1

– propranolol, pindolol, timolol – butoxamin

Ritmuszavar. A β-receptor-bénítókat eredetileg különböző ritmuszavarok kezelésére vezették be. Kísérletesen bebizonyosodott, hogy a β-receptor-bénítók gátolják az adrenerg mechanizmus útján létrehozott ritmuszavarokat. Antiaritmiás hatásukban szerepet játszik a β-receptor-bénító hatás. Klinikailag hatékonynak bizonyultak a különböző eredetű tachycardiákban, a hyperthyreoticus eredetű tachycardiát is jól befolyásolják. Pitvarfibrillatióban és kamralebegésben csökkentik a frekvenciát. Paroxysmalis supraventricularis tachycardiában iv. adva a rohamot megszüntetik. Antagonizálják narkózis közben a pCO2 emelkedése és a műtéti trauma által kiváltott adrenalinmobilizáció okozta extrasystolés arrhythmiát, valamint a halothannarkózisban a szív fokozott katekolaminérzékenysége miatt létrejövő extrasystolékat, arrhythmiákat (lásd még az Antiaritmiás szerek című fejezetet). Angina. A β-szimpatolitikumok enyhítik a myocardialis ischaemia következtében keletkező anginás panaszokat, mert bár a coronariákat inkább szűkítik, a szimpatikus izgalom miatti fokozott oxigénszükségletet nagyobb mértékben csökkentik. A klinikai adatok arra utalnak, hogy az anginás panaszok csökkenése egyrészt a terhelésben kialakuló szimpatikus izgalom gátlásával, másrészt a nyugalmi frekvencia csökkenésével magyarázható (lásd még az Ischaemiás szívbetegségben ható szerek című fejezetet). Hypertonia. Húgyhajtóval, esetleg perifériásan ható értágítóval kombinálva enyhe és középsúlyos hypertoniában a β-receptor-bénítók hatékony vérnyomáscsökkentők. A hypertoniát a perctérfogat csökkentésével mérséklik. Vérnyomáscsökkentő hatásuk lassú, tartós adagolás során alakul ki. A hatás mechanizmusa pontosan nem ismert. Mivel a renin a β1-receptorok izgatása útján is felszabadul a juxtaglomerularis rendszerben, a nem szelektív β-bénítók gátolják a renin felszabadulását, és már kis adagban hatékonyan csökkentik a vérnyomást olyan betegeken, akiknél a plazma reninaktivitása fokozott. Hatnak azonban a β-bénítók alacsony reninaktivitású hypertoniában is. Szerepet játszhat ebben az, hogy β-receptorok vannak a noradrenerg végkészülékeken, amelyek izgatása növeli a noradrenalin kiáramlását, így a β-bénítók ezt a normális szimpatikus tónus által fenntartott áramlásfokozódást gátolják (pozitív feedback blokkerek). Mivel számos β-gátló bejut az agyba, vizsgálják, 149

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana hogy a vérnyomás-szabályozás centrális regulációjára kifejtett hatás szerepet játszik-e a β-blokkolók vérnyomáscsökkentő hatásában (lásd még az Antihipertenzív szerek című fejezetet). Krónikus szívelégtelenség. A béta-blokkolók szerepe a krónikus szívelégtelenség kezelésében az elmúlt negyedszázad során egyedülálló módon megváltozott: a korábban kontraindikált gyógyszercsoport mára bizonyított előnyökkel, a standard terápia részévé vált (leginkább angiotenzinkonvertáló enzim gátlókkal kombinációban). Nagyszámú betegen végzett kontrollált klinikai vizsgálatok alapján a hosszú távú β-blokkoló kezelés krónikus szívelégtelenségben szignifikánsan javítja a balkamra-funkciót, a klinikai tüneteket és a betegek túlélését. A β-blokkoló kezelés bevezetését követő időszakban (többnyire a 2–6. héten), általában a dózisemelés utáni napokban a szívelégtelenség tünetei fokozódhatnak a béta-blokkolók kezdeti kedvezőtlen hemodinamikai hatásai miatt (negatív inotrop, kronotrop hatás, perifériás vasoconstrictio). Ilyenkor a betegek közérzete romolhat, tüneteket okozó hypotonia és bradycardia, valamint folyadékretenció alakulhat ki, a klinikai tanulmányok adatai szerint a stabil betegek kb. 10%-ában. A kezelőorvos fontos feladata, hogy ezen az átmeneti perióduson átsegítse a beteget, illetve éppen e kezdeti periódus minimalizálására a β-blokkoló bevezetését fokozatosan, titrálva indítsa be. A β-blokkolók klinikai hatékonysága többszörös mechanizmuson alapszik. Myocardialis szinten: •Csökkentik a katekolaminok toxicitását. •Csökkentik az ischaemiát, az oxigénigényt és a spontán szívfrekvenciát. •Csökkentik az arrhythmiakészséget. •Egyéb kedvező hatással is rendelkezhetnek (antioxidáns hatás, lassítják az arteriosclerosis progresszióját, növelik a myocardium β1-receptor szintjét, anti-remodellációs hatással rendelkeznek, csökkentik a myocyták sejthalálát stb.). Hiperkinetikus szindróma. A hiperkinetikus szindróma (megnövekedett perctérfogat, csökkent arteriovenosus oxigénkülönbség, tachycardia, csökkent munkavégző képesség) patogenezisében szerepet játszó szimpatikus izgalom gátlásával a kórképet javítják. Phaeochromocytoma. Az α-receptor-bénítók alkalmazása során fellépő tachycardiát gátolják. Glaucoma. Gátolják a csarnokvíz termelődését. Például a timolol mind szisztémásan, mind lokálisan alkalmazva kifejt ilyen hatást. Újabban a β1-szelektív betaxololt ajánják glaucoma kezelésére. Hyperthyreosis. A β-blokkolóknak hyperthyreosis kezelésében is vannak előnyös hatásaik, amelyek egyrészt a szívhatásokkal magyarázhatók, másrészt a tiroxin trijodotironinna alakulását (a T3–T4 átalakulást) gátolják. Propranolol különösen előnyös hatású hyperhtyroid krízis alkalmával. Egyéb alkalmazások. A propranololnak migrén kezelésében is leírták előnyös hatásait. Egyes tremorok kezelésében, illetve lámpaláz csökkentésére is használatos. A propranololt alkoholelvonási tünetek csökkentésére is sikeresen lehet alkalmazni. Cirrhosisos betegeken a portalis vénás nyomás csökkentésére is használatos. A propranolol és a nadolol csökkenti az oesophagealis varixok kapcsán kialakuló vérzések gyakoriságát.

A legfontosabb, a klinikumban használatos β-gátló gyógyszerek Propranolol. A β-receptor-blokkoló vegyületek prototípusa, amellyel a legtöbb klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Oralisan alkalmazzák hypertonia kezelésére, napi 2 × 40 mg-mal kezdve emelik az adagot napi 160–480 mg-ig. Hasonló dózisnagyságrendben hatékony angina pectorisban és a szív ritmuszavaraiban is. Mivel az agyba könnyen bejut, centrális mellékhatásai (például rémálmok) is vannak. Pindolol. Jelentős intrinsic szimpatomimetikus hatású vegyület. 5–10-szer hatékonyabb, mint a propranolol, ennek megfelelően a propranolol 40 mg-os tablettájával szemben a pindololtabletta 5 mgos. 150

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Penbutolol, timolol. A pindolollal egyenlő hatékonyságúak. Atenolol. Mintegy háromszor erősebb hatású, mint a bázisvegyületnek számító practolol. Az atenolol számos előnyös tulajdonsággal rendelkezik. A mellékhatások szempontjából előnyösebb, mert nem jut be a központi idegrendszerbe. Kinetikai tulajdonságai miatt elég naponta egyszer bevenni a szükséges napi dózist (25–100 mg). Nem fokozza az inzulin hatását, így adható diabetesben. Metoprolol. Az atenololhoz hasonló hatékonyságú kardioszelektív β-gátló. Labetalol. Új hatásspektrumú, α- és β-receptorokat egyaránt blokkoló, nagyon hatékony vérnyomáscsökkentő, mind oralisan, krónikusan adva, mind intravénásan, hypertoniás krízisben is hatékony. Esmolol. Nagyon rövid felezési idejű (9 perc) szer, amelyet intravénásan adva a sürgősségi betegellátásban alkalmaznak, kamraarrhythmiák kezelésére. Betaxolol, bunolol, használatosak.

timolol.

Lokális

alkalmazásra,

szemészetben

glaucoma

kezelésében

A β-receptor-bénítók mellékhatásai Bronchusszűkület. Mivel a bronchusizomzat relaxációja a szimpatikus izgalom hatására β-receptoron keresztül valósul meg, azok a β-receptor-gátlók, amelyek extracardialisan is β-receptor-bénító tulajdonsággal rendelkeznek, 50 éven felül krónikus bronchitisben és asthma bronchialéban bronchusszűkületet, ashtmás rohamot válthatnak ki. Ilyen betegekben alkalmazásuk kifejezetten veszélyes lehet. Ehhez járul még, hogy a kisvérköri rezisztenciát is növelik. Mivel a szimpatikus bronchoconstrictor hatások főleg β2-receptor-mediáltak, szelektív β1-receptor-antagonisták ritkábban produkálják a bronchusszűkítő mellékhatást. Cardialis hatások. A β-blokkolók által kiváltott bradycardia esetenként életveszélyes lehet, különösen coronariabetegekben, illetve amennyiben a betegek antiaritmiás szereket is szednek. A β-receptorbénítók a szív pumpafunkcióját és így a szívperctérfogatot csökkentik. Ugyanakkor, paradox módon β-blokkolókat sikerrel használnak krónikus szívelégtelenség kezelésére (például carvedilolt). Hypoglykaemia. Néhány esetben propranolol adagolása során súlyos hypoglykaemiát is észleltek. Ez a hatás valószínűleg az adrenalin glikogenolitikus hatásának gátlásán keresztül érvényesül. A beállított diabeteses terápiát felboríthatják. Ha a beteg inzulint vagy oralis antidiabetikumot kap, fokozzák az inzulin hypoglykaemiás hatását, mivel kikapcsolják a szimpatikus ellenregulációt, és így elfedik a hypoglykaemiát jelző tachycardiát és verejtékezést. Mivel a hypoglykaemiás hatások főleg β2receptor-mediáltak, szelektív β1-receptor-antagonisták ritkábban idézik elő ezt a mellékhatást. Hideg végtagok. A bőrerek β-receptor-függő vasodilatator tónusának csökkenése áll a jelenség hátterében. β1-receptor-antagonisták esetén ritkábban fordul elő, mint nem altípusszelektív βblokkolók alkalmazásakor. Fáradtság. A betegek gyakran panaszkodnak fáradtságról, gyengeségről, ami valószínűleg a csökkent perctérfogat és a csökkent izomperfúzió következménye. Lipidstatus. A betegek lipidstatusa romolhat.

Kontraindikációk β-receptor-bénítót kontraindikált adni a következő állapotokban: •Súlyos cardialis decompensatio. •Nagyfokú bradycardia. •Atrioventricularis blokk. •Hypotonia. 151

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana •Asthma bronchiale. •Labilis diabetes. Hirtelen elhagyásuk (különösen a rövid hatású szereké) fokozott rizikót jelent ischaemiás szívbetegeken. Ennek oka esetleg a β-receptorok „up-regulációja” lehet. Épp ezért a β-blokkoló gyógyszerek elhagyására fokozatosan kerül sor. Adrenoceptor-antagonisták és klinikai alkalmazásaik A szerek α- vagy β-receptor-szelektívek, és vannak, amelyek altípusra is szelektívek. α-receptor-antagonisták •α 1 és α 2 -receptor-blokkolók (phenoxybenzamin, phentolamin) régebben perifériás vascularis betegségben vazodilatáció kiváltására voltak használatosak: ma már klinikailag nem alkalmazzák őket. •A szelektív α 1 -antagonisták (prazosin, doxazosin, terazosin) hypertonia kezelésére használatosak. Mellékhatásaik közé tartozik az orthostaticus hypotensio és az impotencia. •A yohimbin szelektív α 2 -antagonista. Klinikailag ma már gyakorlatilag nem használatos. •A tamsulosin α 1A -szelektív, és főleg az urogenitalis rendszerre hat. β-adrenoceptor-antagonisták •szelektivitásuk –nem szelektívek: propranolol, alprenolol, oxprenolol, pindolol (mind a β1-, mind a β2-receptort blokkolják), –szelektívek: atenolol, metoprolol, acebutolol, betaxolol (β1-szelektívek). •β-gátlók klinikai alkalmazása: –cardiovascularis rendszer: hypertonia, angina pectoris, szívinfarctus után (arrhythmia és re-infarctio megelőzésére), klinikailag stabil szívelégtelenségben (a túlélést hoszszabbítja) –glaucoma (például timolol szemcsepp), –thyrotoxicosis (adjuváns vagy preoperatív kezelésként), –szimpatikus túlaktiváció (palpitatio, tremor) kezelésére, –migrén (profilaxis), –benignus esszenciális tremor (örökletes betegség) kezelése.

Az idegingerület következtében felszabaduló noradrenalin mennyiségének csökkentésével ható szimpatikusbénítók A noradrenalinszintézis gátlása Három mechanizmus révén idézhető elő a noradrenalin szintézisének olyan zavara, amely csökkenti az idegingerület során felszabadítható noradrenalin mennyiségét: •Kémiailag denerváljuk az adrenerg neuront. •Gátoljuk a tirozin-hidroxiláz enzim aktivitását. 152

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana •Hamis útra tereljük a szintézist. A noradrenerg neuron kémiai denerválása Az adrenerg neuronok a dopaminhoz hasonlóan felveszik a 6-OH-dopamint (6-OHDA), és felhalmozzák a raktárakban, ahonnan az kiáramoltatja a transzmittert. Ezért a beadás után először szimpatikus izgalom észlelhető. A 6-OHDA elpusztítja az adrenerg neuront. Ez a hatás független a granulumokba való felvételétől, mivel a reserpinnel előkezelt állaton is kémiailag denerválja az ideget. A neuronnak azonban aktívan fel kell vennie a 6-OHDA-t, így a noradrenalinfelvétel gátlóival való előkezeléssel meg lehet védeni a szimpatikus idegeket a kémiai denervációtól. A 6-OHDA az adrenerg neuronokra vonatkozó élettani és farmakológiai kutatások fontos eszközévé vált. Nem jut be a központi idegrendszerbe, ezért az agyi adrenerg neuronok kémiai denerválásához intracerebroventricularisan vagy topikusan kell alkalmazni. Klinikai célra természetesen nem használható. Noradrenerg idegvégződésekre ható szerek A transzmisszió gátlása •A noradrenalin szintézisét gátló szer az α-metiltirozin, amely a tirozin-hidroxilázt gátolja (klinikailag nem használatos), és a carbidopa (amely a DOPA-dekarboxilázt gátolja, és a Parkinson-kór terápiájában használatos). •A methyldopából hamis transzmitter képződik (metilnoradrenalin), amely potens α2-agonista, és preszinaptikus gátló hatást okoz. Ritkán használt antihipertenzív szer. •A reserpin a noradrenalin visszavételét gátolja a szinaptikus vezikulumba, depletálja a noradrenalinraktárakat és gátolja a szinaptikus transzmissziót. Hatásos vérnyomáscsökkentő, azonban mellékhatásai (depresszió) miatt nem használjuk. •A noradrenerg neuron blokkoló szerek (guanethidin, betanidin) szelektíven felvevődnek az idegvégződésekbe (uptake1-mechanizmussal) és a szinaptikus vezikulumokba (vezikuláris transzporterek által). Hatásos antihipertenzív szerek, de számos mellékhatást okozhatnak (orthostaticus hypotensio, diarrhoea, ejakulációs zavar, orrdugulás), és ritkán használatosak. •A 6-hidroxidopamin szelektíven neurotoxikus a noradrenerg neuronokra, mivel felvétele után toxikus metabolittá alakul át. Csak kísérletekben használatos szer. A transzmisszió fokozása •Az indirekt ható szimpatomimetikus aminok (például tiramin) felvevődnek az idegvégződésekbe (uptake1-mechanizmussal), és depletálják a noradrenalint. Hatásuk monoamino-oxidáz- (MAO-) gátlás mellett jelentősen fokozódik. Súlyos hypertensio lép fel abban az esetben, ha MAO-gátlóval kezelt betegek tiraminban gazdag táplálékot fogyasztanak. •Uptake1-gátló szerek (mint például a kokain és triciklikus antidepresszánsok) fokozhatják a szimpatikus válaszokat. A tirozin-hidroxiláz gátlása A noradrenalin szintézisében a sebességmeghatározó szerepet a tirozin-hidroxiláz enzim tölti be, mivel koncentrációja a szintézisben szereplő másik két enzimhez (DOPA-dekarboxiláz, illetve dopaminβ-hidroxiláz) képest relatíve kicsi. Ezért az alfa-metil-paratirozin, amely gyorsan, erőteljesen és meglehetősen szelektív módon meggátolja a tirozin-hidroxiláz aktivitását, azonnal megállítja a noradrenalin szintézisét, és rövid idő alatt a raktárak kiürítését idézi elő. A hatás reverzibilis. Az alfa-metil-paratirozin fontos szerepet játszik a kutatásban, de terápiás célra inoperabilis phaeochromocytoma kezelésén kívül nem alkalmazzák. A noradrenalinszintézis hamis útra terelése („hamis transzmitterek”). Emberen észlelték, hogy az α-metil-dopa, methyldopa erős vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik. Egyes esetekben akkor is hatékony, amikor más erős hatású antihipertenzív szerek nem vezetnek eredményre. Az α-metildopa adagolása klasszikus példája az ún. „hamis transzmitter”-felhalmozódásnak. 153

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Az α-metil-dopa belép a noradrenalinszintézisbe, és a dopa-dekarboxiláz szubsztrátjaként hamis útra tereli a szintézist. Lényegében tehát alfa-methyldopa adagolása során a raktárban α-metilnoradrenalin, „hamis transzmitter” halmozódik fel. Ez a mechanizmus azonban önmagában nem elégséges az α-metil-dopa antihipertenzív hatásának magyarázatára. Ugyanis állatkísérletekben intracerebroventricularisan adva az α-metil-dopát, már az intravénás vérnyomáscsökkentő adag 1%-a is hipotenzív hatású. Felteszik ezért, hogy egyik metabolitja, az α-metil-noradrenalin bejut a központi idegrendszerbe, a clonidinhez hasonlóan az α2-receptorokat izgatja, és ez okozza a vérnyomássüllyedést. Nyilvánvaló, hogy a metil-dopa terápiás hatásának mechanizmusa komplex, és a neurotranszmisszió „hamis útra” terelése ebben csak az egyik faktor. A „hamis transzmitter” út adja az eddigi legjobb magyarázatát a MAO-gátlók vérnyomáscsökkentő hatásának. Felteszik, hogy a tiramin nem tud oxidatív úton dezaminálódni, ezért a dopamin-βhidroxiláz oxidálja, és ez oktopaminfelszabaduláshoz vezet a noradrenalinraktáron belül.

Adrenerg neuron bénítók 1957-ig a szimpatikus bénítás egyetlen ismert hatásmódja a noradrenalin kompetitív gátlása volt az effektor sejten. Az ilyen típusú gátlásra jellemző, hogy a gátló vegyület beadása után a postganglionalis szimpatikus rost ingerlése éppúgy nem váltja ki az effektor sejteken a jellegzetes szimpatikus izgalmat, mint a keringésbe juttatott adrenerg izgató, az adrenalin vagy noradrenalin. A kolin-2,6-xilil-éter, a xylocholin (TM 10) szimpatikus bénító hatásának részletesebb elemzése során vált ismeretessé a szimpatikus bénításnak a kompetitív gátlástól eltérő, az adrenerg aminok felszabadulásának gátlásával kialakuló mechanizmusa, amelynek lényege, hogy megszünteti a prae-, illetve a postganglionalis szimpatikus rost izgatásának hatását, de nem gátolja az effektorsejten közvetlenül ható katekolaminok szimpatikusizgató hatását. A xylocholin, erős muszkarinszerű mellékhatása miatt, bár újszerű szimpatikus bénító hatással rendelkezett, nem volt terápiásan értékesíthető. Csakhamar felismerték, hogy egyes kvaterner ammóniumszármazékok jobb hatásspektrummal fejtik ki ezt az új típusú adrenerg neuron bénító hatást. Ezek közül vált gyógyszerré a bretylium. Még hatékonyabbnak bizonyult egy guaninszármazék, a guanethidin, amelyet azután újabb terápiás értékű származékok követtek. Guanethidin. A noradrenalinfelszabadulást gátló szimpatikus bénítók közül a leghatékonyabb vegyület. Hatásmechanizmus, farmakológiai hatások. A guanethidint a noradrenalinhoz hasonlóan mechanizmussal a szimpatikus végkészülék felveszi (uptake 1), a végkészülékekből kiüríti a noradrenalint és ezt követően meggátolja a noradrenalin felszabadulását végkészülékekből, mivel tartósan akkumulálódik a vezikulákban, ezáltal bénítja azok működését. Ennek megfelelően a kezelés kezdetén megindul a noradrenalin kiáramlása a végkészülékek raktáraiból. A folyamat lassú, és a maximális hatás kialakulása órákat vesz igénybe. Kompetitív gátlás útján ható szimpatikusbénítókkal (például phentolaminnal) a guanethidin kezdeti szimpatikusizgató hatását meg lehet gátolni, mivel ez a noradrenalinnak a perifériás raktárból történő felszabadulása miatt következik be. Az átmeneti szimpatikus izgalom után jelentkezik a vérnyomáscsökkenés és a bradycardia. Minél magasabb volt az alapvérnyomás, annál kifejezettebb a vérnyomáscsökkenés. A hypotensio együtt jár az általános szimpatikus tónus csökkenésének tüneteivel. Megszűnnek a vérnyomásemelést kiváltó reflexmechanizmusok, viszont megmarad, sőt fokozódik az effektorsejtek érzékenysége a presszoraminok iránt. A noradrenalininfúzió vérnyomásemelő hatása a guanethidin által okozott szimpatikus bénulás állapotában még fokozott, tehát a hatásmód élesen elkülönül a kompetitív gátlók hatásától. A guanethidin hatásának tartama rendkívül hosszú, állatkísérletben a jellegzetes szimpatikusbénulás állapota 6–10 napig is eltart. A szív és az erek teljesen kiürült katekolaminraktárai csak 10–14 nap után kezdenek újra feltöltődni. 154

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Egy időben a guanethidin jelentős vegyület volt a hypertonia kezelésében. Mellékhatásai. A guanethidinnek számos mellékhatása van, például orthostaticus hypotoniát, hasmenést, férfiakon normális libidó és erekció mellett csökkent vagy retrograd ejakulációt okoz. Emiatt, valamint egyéb mellékhatásai (myalgia, gyengeségérzés, folyadékretenció) okán a korszerűbb vérnyomáscsökkentő szerek kiszorították a klinikai gyakorlatból. Debrisoquin. A guanethidinhez hasonlóan gátolja a noradrenalin felszabadulását a végkészülékekből, de nem szabadítja fel a biogén amint a raktárból, így az ezzel járó mellékhatások nem jelentkeznek. E vegyület hatékonysága amellett szól, hogy a guanethidin esetében is a mechanizmusában még nem teljesen ismert adrenerg neuron bénító hatás játssza a terápiás effektusban a főszerepet, míg a noradrenalinfelszabadulás és az ezt követő raktárkiürülés másodlagos (sőt nemkívánatos) hatásnak tekinthető. A debrisoquinhoz hasonló hatásmódú vegyület a bethanidin (1-benzol-2,3dimetil-guanidin). Bretylium. A guanethidinhez hasonló mechanizmussal bénítja a noradrenerg neuront, de a noradrenalint nem üríti ki a raktárakból. Klinikai célra mint vérnyomáscsökkentő nem vált be (lásd még az Antiaritmiás szerek című fejezetet).

A noradrenalin felszabadulásának gátlása, illetve fokozása preszinaptikus receptorok izgatása, illetve gátlása útján A noradrenalin idegingerület hatására való felszabadulását preszinaptikus receptorok izgatása útján gátolni, illetve fokozni lehet. Az ilyen hatású vegyületeket korábban már részben tágyaltuk. α 2 -receptorok. A noradrenalin hatására α2-receptoron keresztül gátlódik a saját felszabadulása (negatív feedback). Ezen a receptoron keresztül szelektív α2-receptor-agonisták, mint például a clonidin vagy a xylazin, gátolni tudják a noradrenalin felszabadulását. Adenozin-, opiát- és muszkarin- (M 2 -) receptorok. A noradrenalin felszabadulását gátolni lehet más preszinaptikusan elhelyezkedő receptorok izgatásán keresztül is. Adenozin-, opiát- és muszkarin(M2-) receptorokon keresztül agonista hatással rendelkező endogén vagy exogén molekulák gátolni tudják a noradrenalin felszabadulását mind a központi, mind a perifériás idegrendszerben. Eddigi ismereteink szerint egyedül az eminentia mediana noradrenerg végkészülékein nincsenek α2receptorok. A 10.4. táblázat mutatja a noradrenalin felszabadulását preszinaptikusan befolyásoló gátló, illetve fokozó agonistákat, illetve antagonistákat. Mivel a noradrenalin felszabadulását más idegek végkészülékéből felszabaduló endogén molekulák (noradrenalin, enkefalinok, acetilkolin, szerotonin stb.) specifikus receptorokon keresztül szabályozzák, így azok a gyógyszerek, amelyek ezeken a receptorokon gátló hatásúak (például yohimbin, naloxon, atropin, methysergid) olyan mértékben fokozzák a noradrenerg transzmissziót, amilyen mértékben azon a receptoron a gátlásfokozás az endogén agonista hatására megvalósult. Hasonló gátló mechanizmus érvényesül a paraszimpatikus és az enteralis kolinerg neuronok végkészülékén is.

32. táblázat - 10.4. táblázat A noradrenalin felszabadulását befolyásoló szerek Noradrenalinfelszabadulást gátlók

Antagonisták

receptortípus

endogén agonisták

gyógyszerek

α2

noradrenalin

clonidin

yohimbin, phentolamin

guanfacin

idazoxan

xylazin

CH-38083

morphin

naloxon

opioid

enkefalin

muszkarin (M2)

acetilkolin

atropin

adenozin (A1)

adenozin

theophyllin

szerotonin (5HT1)

szerotonin

methysergid 155

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana prosztaglandin

PGE2

Noradrenalinfelszabadulást fokozók

Antagonisták

receptortípus

endogén agonisták

gyógyszerek

β2

adrenalin, noradrenalin

propranolol

angiotenzin

angiotenzin II

saralasin

A noradrenalinraktárak depletálói Ezzel a mechanizmussal fejti ki vérnyomássüllyesztő hatását a reserpin. Ma már nem használatos a klinikumban. Irodalom Bartfai, T., Iverfeldt, K., Fisone, G., Serfozo, P.: Regulation of the release of coexisting neurotransmitters. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 28:285–310, 1988. Hobbs, A. J., Higgs, A., Moncada, S.: Inhibition of nitric oxide synthase as a potential therapeutic target. Annu. Rev. Pharmacol Toxicol. 39:191–220, 1999. Neal, M. J.: Rövid Farmakológia. 9. fejezet, 26. old. Springer Hungarica Kiadó, Budapest, 1995. Hoffman, B. B.: Catecholamines, Sympathomimetic Drugs, and Adrenergic Receptor Antagonists. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed., p. 215., McGraw-Hill, New York, 2001. Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed., pp. 161–176. Elsevier, London, 2003. Rockman, H. A., Koch, W. J., Lefkowitz, R. J.: Seven-transmembrane-spanning receptors and heart function. Nature 415:206–212, 2002. Sanders-Bush, Elaine, Mayer, S. E.: 5-Hydroxytryptamine (Serotonin): Receptor Agonists and Antagonists. In: Hardman, J. G., Limbird, L. E., Gilman, A. G. (eds), Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed., p. 269. McGraw-Hill, New York, 2001. Van Zwieten, P. A., Peters, S. L.: Central I1-imidazoline receptors as targets of centrally acting antihypertensive drugs. Ann. N. Y. Acad. Sci. 881:420–429, 1999.

11. Non-adrenerg, non-kolinerg transzmisszió. Az adenozin és a nitrogén-monoxid szerepe a transzmisszióban Szabó Csaba, Vizi E. Szilveszter Az elmúlt években egyre több információ halmozódott fel arra vonatkozóan, hogy a klasszikus adrenerg és kolinerg transzmitterek mellett – különösen a perifériás idegrendszerben ingerlésre – a transzmitter-kritériumoknak a legtöbb tekintetben megfelelő más anyagok is felszabadulnak. Bár természetesen a kolinerg és adrenerg transzmisszió anatómiai és funkcionális különbözősége alapján továbbra is markánsan szétválik, a praeganglionalis neuronokból idegingerlés hatására felszabaduló más kémiai hírvivők – mint például purinok, eicosanoidok, peptidek – jelentősége egyre inkább megalapozottnak látszik. Ezek kotranszmitterként, neuromodulátorként vagy primer transzmitterként viselkedhetnek. A paraszimpatikus rendszerben az acetilkolin mellett a nitrogén-monoxid (NO) és a vazoaktív intestinalis peptid (VIP) játszik gyakran kotranszmitter szerepet, míg a szimpatikus idegrendszerben az ATP és a neuropeptid Y (NPY) (11.1. ábra). 156

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana

11.1. ábra. A paraszimpatikus és a szimpatikus neurotranszmisszió egyes kotranszmitterei és az általuk beindított szöveti válaszok relatív sebessége. A neuropeptid Y potencírozza a noradrenalin által kiváltott sejtes választ (+) A szimpatikus stimulációra kiváltott vasoconstrictio esetén az ATP okozza a leggyorsabb constrictorválaszt, amelyet a noradrenalin által indukált constrictio követ, míg az NPY a késői elnyújtott constrictióban vesz részt. Az NPY a constrictiókat potencírozza is (önmagában kis koncentrációban nem okoz constrictiót, de fokozza az ATP vagy a noradrenalin hatását). A paraszimpatikus aktiváció hatására a paraszimpatikus idegekből közvetlenül felszabaduló NO, valamint az acetilkolin, az endothelsejtekből további NO-t felszabadítva, gyors vascularis relaxációt okoz, míg a VIP a késői, elnyújtott relaxációs válaszokért felelős. Kotranszmissziót a vegetatív ganglionokban is megfigyelhetünk, ahol az acetilkolin hatásait a GnRH (növekedési hormon releasing hormon) módosítja (például a szimpatikus ganglionokban) vagy a Panyag (Substance P), mint például a belek paraszimpatikus ganglionjaiban. A non-adrenerg, non-kolinerg (NANK) transzmitterek közül a purinok (adenozin, ATP), a nitrogénmonoxid (NO), illetve a szén-monoxid (CO) élettani és farmakológiai jelentőségét tárgyaljuk. A szerotonin, a régóta ismert endogén anyag is ide sorolható, de mivel elsősorban a központi idegrendszerben, továbbá lokális hormonként van szerepe, az adott fejezetekben tárgyaljuk (lásd Bevezetés a pszichotrop szerek farmakológiájába, Lokális hormonok). A peptid- és proteintranszmitterek – enkefalinok, P-anyag, endotelin, szomatosztatin, kolecisztokinin, VIP, NPY stb. – részben a megfelelő fejezetekben (például opioid peptidek, hormonok), részben az eicosanoidok tárgyalásánál (lásd a Lokális hormonok című fejezetet) kerülnek további részletezésre.

Nukleotidok és nukleozidok A purin és pirimidin nukleozid és nukleotidok (ATP, ADP, AMP és adenozin, valamint UTP) központi szerepe a sejten belüli anyagcsere-folyamatokban közismert; az extracelluláris purinok élettani hatásait először a század elején Szent-Györgyi Albert ismerte fel. Ma már tudjuk, hogy a nukleotidok és a nukleozidok egyes fajtái neurotranszmitterként, illetve neuromodulátorként funkcionálnak a központi és a perifériás idegrendszerben. Egyre több ismeretanyag halmozódik fel a purinok idegrendszeren kívüli funkcióiról is, így például az endokrin és az immunrendszerben, a reprodukcióban, valamint egyes patológiás folyamatokban, így hypoxiás-ischaemiás történésekben, gyulladásos és neoplasticus folyamatokban játszott szerepükről. A purinreceptorok kutatása során az is nyilvánvalóvá vált, hogy az ATP és a nukleotidok („nukleotiderg”), valamint az adenozin által közvetített („adenozinerg”) jelátviteli funkciók – bár a felszabadulás és a metabolizmus szintjén összefüggnek egymással – valójában két, funkcionálisan egymástól független rendszert alkotnak.

Adenozin-trifoszfát (ATP) Az ATP megtalálható minden metabolikusan aktív sejtben, így minden neuronban is. Legnagyobb részben a mitokondriális oxidatív foszforiláció során, illetve az intermedier anyagcsere egyes lépései során szintetizálódik, és millimoláris mennyiségben raktározódik a citoplazmában és a mitokondriumokban. 157

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Jelenlétét ezenkívül kimutatták a különböző típusú szinaptikus vezikulákban, ahová egy, az elektrokémiai gradiens mentén működő uptake-rendszer veszi fel. Élettani körülmények között az ATP a neuronalis membrán ingerületbe kerülése során juthat az extracelluláris térbe, exocitotikus módon. Ezenkívül az ATP, valamint metabolitjai felszabadulhatnak a sejtekből bizonyos patológiás történések – így a sejt energiatartalékainak beszűkülése (például ischaemiás kórállapotok), illetve bármilyen sejtlaesio – során. Ilyen körülmények között a citoplazmatikus ATP-tartalom kiáramlása igen magas, akár millimoláris nagyságrendű purinszinteket eredményezhet az extracelluláris térben, ez pedig a fiziológiás körülmények között nem aktiválódó receptorok közvetítésével, az élettani hatásoktól eltérő, protektív vagy súlyosbító patofiziológiai változásokat okozhat. A szövetközti térbe felszabaduló ATP-t az ektoATP-áz enzimrendszer hatástalanítja három lépésben történő defoszforiláció során; először adenozin-difoszfát (ADP), majd adenozin-monofoszfát (AMP), végül az 5’-nukleotidáz enzim segítségével adenozin keletkezik, amely már inaktív az ATPreceptorokon (11.2. ábra).

(Rövidítések – ACh: acetilkolin; NO: nitrogén-monoxid; VIP: vazoaktív intestinalis peptid; ATP: adenozin-trifoszfát; NA: noradrenalin; NPY: neuropeptid Y) Az ATP- vagy nukleotidreceptorok két fő csoportra: ionotrop (P2x) és metabotrop (P2y) receptorokra oszthatók. A P2x-receptoroknak eddig 7 különböző altípusát azonosították, amelyeket P2x1–7 számú elnevezésekkel jelölnek, és a ligand aktiválta ioncsatornáknak egy egyedi, non-szelektív, Ca++-ra is permeabilis családját alkotják Az egyes altípusok relatíve szelektív módon oszlanak el a szervezet egyes szöveteiben, így a P2x1receptor elsősorban a simaizomsejteken, illetve más posztszinaptikus célsejteken található, a P2x2receptor a szimpatikus idegrendszerben, a P2x3 az érzőideg-végződéseken szelektíven lokalizálódó altípus, a P2x4- és a P2x6-altípus a központi idegrendszerben domináns altípus, míg a P2x7 az immunrendszer különböző sejtes elemein (monocyta-macrophag rendszer, lymphocyta, thymocyta, microglia) szelektíven expresszálódó altípus. A P2x-receptorok elsősorban a receptoron keresztül beáramló Ca++-szignál útján képesek a sejtműködés befolyásolására. Általában gyors, excitátoros válaszokat közvetítenek (kontrakció, neurotranszmitter-felszabadulás). Az ATP gyors neurotranszmitterként funkcionál a központi idegrendszerben, valamint a szimpatikus idegrendszerben. A noradrenalin kotranszmittereként a keringésszabályozásban vesz részt. A bélben non-adrenerg, non-kolinerg transzmitterként simaizomösszehúzódást idéz elő, és ezáltal részt vesz a bélmotilitás szabályozásában. Az urogenitalis rendszerben is simaizom-összehúzódást idéz elő. Az idegvégződéseken lokalizálódó P2x-receptorok az érzőideg-ingerület továbbításában, illetve a neurotranszmitter-felszabadulás modulációjában vesznek részt. Különösen figyelemre méltó az immunsejteken expreszszálódó P2x7-altípus, amelynek aktivációja során egy sejtlysist indukáló nagy átmérőjű membránpórus nyílik. Ez az altípus gyulladásos mediátorok (NO, IL-1β) immunstimulusra történő termelődésének regulációjában is részt vesz. A P2y típusú receptorok G-fehérjék által közvetített effektorrendszerekhez kapcsolódó, hét transzmembrán szegmenssel rendelkező receptorok családjába tartoznak. E receptortípusnak 5 olyan 158

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana szerkezeti variánsát ismerjük, amelyek funkcionális receptorokat képeznek natív szövetekben (P2y1, P2y2, P2y3, P2y4, P2y6). Ezek közé tartoznak az ún. pirimidinreceptorok is, amelyeken nem az ATP, hanem az uridin nukleotidok (UDP, UTP) a leghatékonyabb ligandok. A P2y4-receptor endogén agonistája az ADP, míg az ATP antagonistaként viselkedik. Ez utóbbi receptorok a thrombocytákon találhatók, és az érfal-homeosztázisban játszanak szerepet. A P2y-receptorok többi altípusa megtalálható az agyban és számos perifériás szövetben. Elsődleges celluláris effektorrendszerük foszfolipáz C-enzim által aktivált inozitol lipid hidrolízis, valamint a protein-kináz C-enzim. A P2y-receptorok ennek megfelelően lassúbb válaszokat közvetítenek, élettani jelentőségük feltehetően a fejlődési és plaszticitási folyamatokban, illetve neuron-glia kölcsönhatások szabályozásában testesül meg. Bár egyre több ismeretünk van a nukleotidreceptorok ligandkötő spektrumáról, a receptoraltípusok farmakológiai elkülönítése még nem érte utól a molekuláris szerkezeti heterogenitás feltárását. Mind a P2x-, mind a P2y-receptorok fontos jellemvonása, hogy a receptorhoz való kötődés feltétele legalább két vagy három foszfátcsoport jelenléte az agonistán. Ez a tulajdonság, valamint a metilxantin típusú vegyületek inaktivitása a receptoron élesen elkülöníti őket az adenozinreceptoroktól. Az ATP-nek számos strukturális analógját állították elő, amelyek aktívak az egyes receptortípusokon, ezenkívül antagonisták is ismertté váltak, amelyek szelektíven gátolják a P2-receptort, ilyen például a tripanocidumként is használt suramin, valamint egyes festékek (Evans blue, Reactive blue 2).

Adenozin Az adenozin intracellulárisan az intermedier anyagcsere két lépése során keletkezhet: az egyik az intermedier anyagcsere során keletkező S-adenozil-homocisztein hasítása az S-adenozilhomocisztein-hidroláz enzim által, a másik reakció az AMP 5’-nukleotidáz általi defoszforilálása. Az intracelluláris szabad adenozin szint az ATP-től eltérően igen kicsi, és adenozin nem található a szinaptikus vezikulákban sem. Felszabadulása ennek megfelelően nem vezikuláris, hanem egy két irányban működő, specifikus nukleozidkarrieren keresztül történik,és kiáramlását a koncentrációviszonyok messzemenően befolyásolják. Így érthető, hogy az adenozinfelszabadulás egyik fő előidéző tényezője a sejt energiaforrásainak beszűkülése (hypoxia, hypoglykaemia, ischaemia) és az azzal járó intracelluláris ATP-lebomlás. Nem elhanyagolható emellett, hogy a szövetközti adenozin forrása az ektoATPáz enzimrendszer közreműködésével a sejtekből felszabaduló ATP is lehet. Az ilyen formában extracellulárisan keletkező adenozin hozzáadódik a nukleozidkarrieren keresztül kiáramló adenozin mennyiségéhez. Az adenozin egy része az adenozin-dezamináz enzim által dezaminálódik, és inozinná alakul, egy másik része az említett kétirányú transzporter segítségével visszavevődik az idegvégkészülékbe, és hamar visszaépül a sejt ATP-raktáraiba. Az adenozinreceptorok valamennyi eddig megismert típusa a G-fehérjékhez rendelt szignálkaszkádokhoz kapcsolódó receptorok családjába tartozik, ezek az A1, A2a, A2b, és A3 típusú receptorok (lásd 11.2. ábra). Effektoraik igen változatosak: részben az adenilcikláz–cAMP, illetve guanilcikláz– cGMP rendszer, részben K+-konduktancia fokozás, részben Ca++-csatornákra gyakorolt közvetlen hatással, valamint foszfolipáz A2 és a foszfolipáz C aktiválása útján hatnak. Valamennyi adenozinreceptor-altípusra jellemző, hogy hatásaikat metilxantinok, köztük a coffein, a theophyllin és származékaik jól antagonizálják. Az adenozinreceptorok egyes altípusaira szelektív agonisták és antagonisták is léteznek, így A1szelektív agonista a ciklohexiladenozin (CHA) vagy a ciklopentiladenozin (CPA), A1-szelektív antagonista a DPCPX, A2a-szelektív antagonista a CGS 21680, A3-szelektív agonista az IB-MECA. Az adenozinreceptorok jelen vannak a szervezet számos szövetében, és eloszlásuk is igen változatos; az általuk okozott hatások igen széles körűek, és kiterjednek mind a központi, mind a szimpatikus és paraszimpatikus idegrendszerre, a motoros, valamint az immunrendszerre. 159

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Az adenozin központi idegrendszeri működésekre kifejtett hatásait lásd a Bevezetés a pszichotrop szerek farmakológiájába című fejezetben.

Farmakológiai hatások Cardialis hatások. Az adenozin perifériás hatásai közül talán legfontosabbak a szívre gyakorolt igen komplex hatásai: negatív chronotrop, negatív dromotrop, negatív inotrop, coronaria-vasodilator, valamint preszinaptikus antiadrenerg hatás is felléphet. Ezekben a hatásokban – a coronariákra gyakorolt hatást leszámítva, amelyet A2-receptorok közvetítenek – A1-receptorok vesznek részt. Hasonló hatásokat vált ki az ATP is. Korábban az ATP-t Atriphos néven alkalmazták is a cardialis terápiában – az effektusokért azonban valószínűleg ebben az esetben is az adenozin felelős, mivel az ATP in vivo féléletideje igen rövid. A felsorolt hatások közül a gyakorlatban leginkább az antiaritmiás hatás használható ki, amely az AV-átvezetésre gyakorolt gátló effektusnak köszönhető. Az adenozin hatására ilyenkor csökken az adenil-cikláz aktivitása, amelynek következtében csökken a cAMP-szint a sejtben és mérséklődik az intracelluláris Ca++-túltelítődés, ami a depolarizáló utópotenciálok létrejöttében és ezáltal az arrhythmia előidézésében játszik szerepet. Az adenozinerg vegyületek újabban ismét egyre fontosabb helyet kapnak a ritmuszavarok terápiájában (lásd az Antiaritmiás szerek című fejezetet). Érhatás. Az adenozin az érpálya szinte valamennyi területén vasodilatatiót okoz (A2), kivéve a veseereket, ahol vasoconstrictiót (A1) idéz elő. A generalizált vasodilatatiót általában szisztémás vérnyomásesés is kíséri, mivel az adenozin a szívre is negatív effektust fejt ki. Ez utóbbi korlátozza klinikai alkalmazhatóságát. Ennek ellenére lokális keringésfokozóként például claudicatio intermittensben beváltak az adenozin uptake gátlók, így a dypiridamol, illetve a propentophyllin. Bél. Az adenozin a bélben is gátló jellegű hatásokat fejt ki, közvetlenül azonban nem hat a simaizomra. Hatását közvetett úton, a myentericus plexusból felszabaduló motoros transzmitter, az acetilkolin felszabadulásának gátlása útján fejti ki, preszinaptikus A1-receptorokon keresztül. Hörgő. A hörgő-simaizomzatot az adenozin erőteljesen összehúzza, mely hatást ugyancsak az A1receptorok közvetítenek. Az A1-receptor-antagonista theophyllin – melyet rutinszerűen használnak az asthmaterápiában – a bronchoconstrictor hatást antagonizálja. A tüdő hízósejtjein nagy számban taláhatók A3-receptorok, amelyek aktivációjára a sejtek hisztamint szabadítanak fel, amely bronchoconstrictor hatású. Hasonlóan a hisztaminhoz, illetve a kolinerg agonista metacholinhoz, adenozinreceptor-agonistákat (például AMP-t) alkalmaznak kísérletesen asthma diagnózisának megállapítására, asthmás bronchoconstrictio és gyulladásos mediátortermelés kiprovokálására. Vese. Az adenozin a vesében is többirányú hatásokat közvetít: összehúzza a veseereket és a mesangialis sejteket, ezáltal csökkenti a glomerulusfiltrátum mennyiségét, gátolja a reninszekréciót. Az adenozinnak erős antidiuretikus hatása is van, ez és a többi renalis hatás A1-receptorok közvetítésével történik. Újabban biztató eredmények vannak A1-receptor-antagonisták akut veseelégtelenségben való alkalmazására. Gyulladásos sejtekre kifejtett hatások. A legfrissebb kutatások szerint az immunsejteken, illetve gyulladásos sejteken (például neutrophilek, monocyták, macrophagok, dendriticus sejtek) elhelyezkedő adenozinreceptoroknak fontos szerepük van a gyulladás szabályozásában: a korai gyulladást stimuláló hatás beindításában, valamint abban is, hogy a gyulladás, a késői szakaszban, nem amplifikálja magát túl. A leghatározottabb gyulladásgátló hatással az A2a-receptor-agonisták rendelkeznek. Szelektív A2a-agonisták jelenleg a kutatás és fejlesztés különféle stádiumaiban vannak. Nemcsak az adenozinnak, hanem a katekolaminoknak, valamint az acetilkolinnak is vannak receptorai az immunsejtek felszínén. Kiemelendő a macrophagok felszínén elhelyezkedő β-receptor, amely a ciklikus AMP intracellularis szintjének emelésén keresztül hatva gátolja gyulladásos mediátorok (TNF-α, IL-12 stb.) termelődését. A macrophagokon elhelyezkedő nikotinos receptor aktivációjának ugyancsak gyulladásgátló hatása van. Újabb kimutatások ezzel a mechanizmussal hozzák összefüggésbe a vagusstimuláció és a paraszimpatikus tónusfokozódás gyulladáscsökkentő hatásait. Az immunsejtek farmakológiai modulációja (a neuroimmunofarmakológia egyik ága) 160

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana robbanásszerűen fejlődő kutatási irány: az ezen a téren nyert friss kutatási eredményeknek a jövőben számos új terápiás alkalmazása lehet. Egyéb hatások. Megemlítjük még a thrombocyta-aggregáció gátló hatást (A2), nociceptív neuronok serkentését (A2), antinociceptív hatásokat (A1), a transzmitterfelszabadulás gátlását (perifériás/ centrális, A1), valamint a neuroprotektív hatást (A1). Mindezen hatások terápiás kihasználása a jövő feladata lesz.

Terápiás felhasználás Az antiaritmiás alkalmazáson kívül az adenozin uptake gátlók (például dipyridamol) is alkalmazást nyernek a terápiás gyakorlatban, antitrombotikus szerként. A metilxantinok (például coffein) központi idegrendszeri hatása részben az A1- és az A2-receptorok gátlásának a következménye. Biztatóak a kísérleti eredmények myocardialis ischaemiában és infarctusban, amely állapotokban az agyi ischaemiához hasonló komplex protektív hatás is hozzájárul a terápia eredményességéhez. Purinok mint mediátorok •Az ATP neurotranszmitterként (kotranszmitterként) funkcionál, a perifériás és a központi idegrendszerben egyaránt. •Az ATP a szinaptikus vezikulumokban tárolódik, és exocitózissal szabadul fel. A citoplazmatikus ATP akkor is az extracelluláris térbe jut, ha a sejt károsodik (például sejtnekrózis). •Az ATP intracelluláris mediátorként is szolgál: a membrám káliumcsatornáinak nyílását gátolja. •Az ATP kétféle purinoceptorra (purinreceptorra) hat. A P2x-receptor aktivációja ligandfüggő csatornát nyit, és ezáltal a gyors szinaptikus hatásokért felelős. A P2y-receptor többféle másodlagos hírvivő rendszerrel is kapcsolatban állhat. A suramin a P2x-receptor antagonistája. •A sejten kívül az ATP gyorsan átalakul ADP-vé, majd adenozinná. •Az ADP a vérlemezkék aggregációját okozza. Az érsimaizmokra és a központi idegrendszerre is hat. •Az adenozin is számos sejten hat. Az adenozin nem transzmitter, de fontos helyi mediátor és homeosztatikus modulátor. •Az adenozin A1-, A2a-, A2b- és A3-receptorokon hat. Főbb hatásai közé tartozik az A2mediált hypotensio, az A1-mediált szívfrekvencia-csökkenés és szívkontraktilitás-csökkenés, az A2mediált thrombocyta-aggregáció gátlás, az A3-mediált bronchoconstrictio (hízósejtmediált), valamint neuroprotektív és antinociceptív hatások (A1-mediált).

Gáz halmazállapotú mediátorok: nitrogén-monoxid (NO), szén-monoxid (CO) és kénhidrogén (H2S) Nitrogén-monoxid (NO) A felfedezés, hogy egy gáz halmazállapotú anyag élettani szereppel bíró mediátorként működik a szervezetben, teljesen átformálta az ingerületátvivő anyagokról alkotott klasszikus elképzeléseket. 1979-ben Robert Furchgott amerikai kutató megfigyelte, hogy az erek acetilkolinra adott relaxációs válasza az endothel jelenlétét igényli. 1988-ban Furchgott, valamint Louis Ignarro felvetette, hogy ez a rejtelyes, endothelből származó relaxáns faktor nem más, mint a nitrogén-monoxid szabad gyök. Ezt a rá következő évek kutatásai be is bizonyítottak. Ferid Murad és Ignarro munkája azt is bizonyította, hogy az NO a célsejtekben a guanilil-cikláz aktivitását fokozza, és az NO a ciklikus guanilil-monofoszfát (cGMP) sejten belüli szintjének emelésével fejti ki hatásait. Murad korábban már kimutatta, hogy a klinikailag használatos nitrovazodilatátorok (glicerin-trinitrát, nitroglycerin) ugyanezen a cGMP mechanizmuson keresztül fejtik ki cardiovascularis hatásukat. 161

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana 1991-ben Ignarro kimutatta, hogy az NO felszabadulása áll egy másik, a farmakológusok által azelőtt csak non-adrenerg, non-kolinerg relaxációs válaszként ismert mechanizmus hátterében. Izolált penisdarabkák elektromos ingerlésre sajátságos relaxációval válaszolnak, ám a jelenség molekuláris mechanizmusa nem volt tisztázott. Ignarro kimutatta, hogy a rendszerben a stimuláció NO felszabadulását okozza az idegvégződésekből, amely cGMP-t indukál, és a simaizom relaxációját okozza. Nem sokkal később azt is felismerték, hogy a penisben a cGMP lebontását a foszfodiészteráz 5 enzim (PDE 5) végzi, és ennek az enzimnek a gátlószerei, a cGMP életidejének meghosszabbításán keresztül hatva, erekciót váltanak ki. Furchott, Ignarro és Murad 1998-ban Nobel-díjat kapott az NO cardiovascularis rendszerben betöltött szerepének megismeréséért. Az impotencia kezelésében forradalmi változást hozó első oralis PDE 5 gátló, a Viagra pedig a világ egyik legnagyobb profitot hozó gyógyszereként vonult be a klinikai gyakorlatba. Szintézis. Az NO-t a nitrogén-monoxid-szintetáz (NOS) nevű enzim állítja elő. A folyamat során az l-argininből NO és l-citrullin képződik. Noha az NO egy igen egyszerű molekula, az előállítását végző enzim meglehetősen bonyolult. Bizonyos részeinek aminosavsorrendje és ennek megfelelően működése is nagyon hasonló a citokróm P-450 reduktáz (CPR) enziméhez. Ezek a részek kötik az NOS által használt kofaktorok azon csoportját (NADPH, FAD, FMN), amelyek a CPR működésében is szerepet játszanak. Az NO szintéziséhez ezeken kívül még kalmodulinra és tetrahidrobiopterinre (THB) is szükség van. Az NOS-nek három izoformája ismert: •Az endotheliumban előforduló endothelialis (eNOS) forma. •Az idegsejtekben található neuronalis (nNOS) forma. •A macrophagokból kimutatott indukálható (iNOS) forma. Az nNOS és az eNOS konstitutív enzim, tehát folyamatosan jelen van a sejtekben. Esetükben az NO-szintézis akkor indul be, mikor az intracelluláris Ca++-szint megemelkedik. Ekkor a kalmodulin Ca++-t köt meg, és reverzibilisen hozzákapcsolódik az NOS-hez. Ennek következtében az enzim két alegysége közelebb kerül egymáshoz, és így beindulhat az NO termelése. A folyamat addig tart, amíg a kalmodulin le nem disszociál az enzimről. Az nNOS esetén az NO-képződés legerőteljesebb stimulusa az NMDA-receptorok aktiválódása (megnövekedett Ca++-permeabilitás), míg az eNOS esetén egyéb mediátorok (ACh, NA, 5-HT, bradikinin stb.) felelősek az intracelluláris Ca++-szint megemelkedéséért. Az iNOS normálisan nincs jelen a sejtekben, de különböző stimulusok (infekció, bakteriális toxinok, citokinek) hatására expresszálódik. A macrophagokon kívül sok más sejtben is megjelenik, többek közt az érfal simaizomsejtjeiben, a szívizomban, a bélben, különböző immunsejtekben és a hepatocytákban. Jellemzője, hogy megjelenése után sokkal nagyobb mennyiségű NO előállítására képes, mint a másik két izoenzim, mivel irreverzibilisen köti a kalmodulint, amely így képtelen ledisszociálni róla. Ez azt jelenti, hogy az iNOS NO-termelésének nem előfeltétele az intracelluláris Ca++-szint emelkedése. Az indukálható NOS expresszióját glukokortikoidok gátolják. Az iNOS által túltermelt NO-nak kórélettani szerepe van lokális gyulladásos megbetegedésekben, valamint szisztémás gyulladásban (septicus shock). A megtermelt NO nem raktározódik, hanem azonnal felszabadul. Mivel a sejtmembránokon akadálytalanul áthatol, igen könnyen és gyorsan diffundál minden irányba, ezért rövid, csupán néhány másodperces felezési ideje ellenére is – sejtszinten – jelentős távolságok (200–600 μm) megtételére képes. Hatásmechanizmus. Az NO fiziológiás hatásmechanizmusában a fő támadáspont a szolubilis guanilát-cikláz (sGC). Az NO szabadon diffundálva jut el a célsejtekig (mint például a vérlemezke vagy az erek simaizomsejtjei), ahol a citoplazmában található sGC hemcsoportjához hozzákapcsolódva aktiválja az enzimet. Megemelkedik a cGMP-szint, és így működésbe lép egy cGMP-dependens protein-kináz, amely foszforilálja a miozin könnyű lánc kinázát, csökkentve annak aktivitását, ami thrombocytákban az aggregáció gátlásához, simaizomban elernyedéshez vezet (11. 3. ábra). Az endogén termelődésű NO fiziológiás vazodilatátor szerepet játszik, amit kísérletesen bizonyít az, hogy az NO-bioszintézis gátlása – N-szubsztituált argininszármazékokkal, mint az NG162

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana metil-l-arginin (l-NMMA) vagy az NG-nitro-l-arginin – vérnyomásemelő és vasoconstrictor hatású. Az NO szintézis endogén gátlószere az aszimmetrikus dimetilarginin (ADMA) (11.4. ábra), amelynek plazmaszintje számos cardiovascularis betegségben megemelkedik.

(Rövidítések – ATP: adenozin-trifoszfát; ADP: adenozin-difoszfát; AMP: adenozin-monofoszfát; NTPDáz: nukleozid-trifoszfát-difoszfohidroláz; 5’-NTáz: 5’-nukleozidáz)

11.3. ábra. Az endothelfüggő relaxáció mechanizmusa. A vascularis endothelre ható hormonok (például acetilkolin), illetve a nyíróerő hatására az endothelsejtek nitrogén-monoxidot termelnek, amely a simaizomhoz diffundál, és annak relaxációját okozza Kinetika. Az NO párosítatlan elektronja miatt igen reakcióképes gáz. Könnyen lép reakcióba más szabad gyökökkel, és elég gyorsan eliminálódik, miközben nitrit és nitrát képződik. Megfigyelték, hogy a szuperoxid-anionok inaktiválják az NO-t, de ez a reakció újabb reaktív speciesek (mint például a peroxinitrit) keletkezésével is járhat. Az NO, illetve az NO-ból keletkező egyéb reaktív speciesek, mint például a nitroxilgyök vagy a peroxinitrit, gyakran mediálnak különféle kórélettani funkciókat. Ezek többnyire nem cGMP-függő utakon zajlanak. Az NO károsan befolyásolhatja számos, elsősorban fémionokat tartalmazó enzim (citokróm P-450, lipoxigenáz, tromboxán-szintetáz, kataláz, peroxidáz) működését. Fontos szerepet játszik az NO egyes kórélettani hatásainak közvetítésében az mono-ADPriboziltranszferáz, illetve a poli-ADP-ribóz polimeráz (PARP). A PARP enzim túlzott aktivációja különösen jelentős olyan cardiovascularis vagy gyulladásos betegségekben, amelyekben reaktív oxidánsok és szabad gyökök szabadulnak fel (például stroke, szívinfarctus, ízületi gyulladás), ahol is további gyulladásos sejtválaszt indít be, valamint sejtenergia-deficitet és nekrózist okoz. Az NO káros hatásai közé tartozik az is, hogy befolyásolja az arachidonsav-metabolizmusban részt vevő enzimek működését, fokozza a thioltartalmú fehérjék nitrozilálódását és gátolja a DNS-szintézist. Az NO hatástalanításában a hemoglobin és a mioglobin is szerepet játszik, mivel mindkét anyag nagy affinitással köti az NO gázt. A keringő hemoglobin az NO transzportjában is szerepet játszik. Farmakológiai hatások Cardiovascularis rendszer 163

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana •Kis artériák és arteriolák basalis tónusának beállítása, az érfal simaizomzatának relaxációja (vérnyomás-szabályozás). •A vérlemezke-aggregáció gátlása. •A szívizom relaxációjának szabályozása. •Keringési shock kifejlődése vérkeringési shockállapotokban (iNOS) (terápiarezisztens, nagyfokú értágulat). Immunrendszer •Macrophagok (iNOS) által termelt NO citotoxikus hatása. •Gyulladásos folyamatok kialakulása. Idegrendszer •Non-adrenerg, non-kolinerg idegek neurotranszmittere (záróizmok, penis). •Szinaptikus plaszticitás, LTP, LTD kialakulása (memória és tanulási folyamatok). •Agyi ischaemiás folyamatok, excitotoxikus sejthalál. A vascularis endothel által termelt NO szintézise számos betegségben csökken, és ezt (endotheldysfunctio) számos betegség (például hypertonia, atherosclerosis, diabeticus vascularis szövődmények) kórélettanában fontos korai lépésnek tartják. Az endothel intergritását kísérletesen meg lehet védeni antioxidáns kezeléssel, statin terápiával, valamint l-arginin (az NO prekurzora) alkalmazásával. A nitrogén-monoxid terápiás jelentősége •NO-donor vegyületek (például natrium nitroprussid, nitroglycerin) alkalmazása a cardiovascularis terápiában (vascularis hatások, szívhatások). •Sildenafil (Viagra) és más foszfodieszteráz-5-gátlók potencírozzák a corpus cavernosumban az NO által stimulált cGMP hatását, és az erektilis dysfunctio terápiájában sikerrel alkalmazzák őket. •A belélegzett NO hatásos a primer neonatalis pulmonalis hypertonia kezelésében. •Az NO bioszintézisének gátlószerei (például l-NMMA) kísérleti szinten vannak (gyulladás, központi idegrendszeri degeneratív betegségek). Terápiás felhasználás Diagnosztikus cél. Az NO-val kapcsolatos terápiás lehetőségek sokrétűek. Intracoronariásan adott acetilkolint sikerrel alkalmaznak a coronariaendothel-dysfunctio diagnózisában. (Normális endothel mellett a válasz vasodilatatio, míg károsodott endothel esetében ugyanaz a dózis közvetlenül a vascularis simaizomsejtekre hat, és vasoconstrictiót okoz.) Gyógyszerhatások mediálása. Megállapítást nyert továbbá, hogy olyan régóta ismert és alkalmazott gyógyszerek, mint a nitrovazodilatátorok (például nitroglycerin) hatásmechanizmusában is szerepet játszik az NO. (A nitrovazodilatátorok farmakológiájával kapcsolatosan lásd a Szív és az érrendszer gyógyszertana című fejezetet.) A nitrogén-monoxid gázt inhalációban kísérletesen alkalmazzák újszülöttkori terápiarezisztens pulmonalis hypertensio kezelésére. NO-t felszabadító csoportot kötnek össze más gyógyszermolekulákkal. Az így létrehozott molekulák (nitro-szteroidok, nitro-aspirin, nitro-statinok) az alapgyógyszerhez képest kisebb mértékű mellékhatásokkal (például gyomorirritáció) járnak. Sok esetben fokozottabb gyulladásgátló, illetve előnyösebb cardiovascularis hatással rendelkeznek, és jelenleg a fejlesztés, illetve a klinikai kipróbálás különböző stádiumaiban vannak. 164

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Erektilis dysfunctio kezelése foszfodiészteráz-5 enzimet gátló gyógyszerekkel. A vegetatív idegrendszeri szabályozó mechanizmusok szempontjából legfontosabb az NO non-adrenergnon-kolinerg mechanizmusokat szabályozó szerepe, amely területen az utóbbi évek kutatásai forradalmasították a férfi erektilis dysfunctio, az impotencia kezelését (lásd még Az ivarszervek gyógyszertana és a szexuális aktivitást befolyásoló szerek című fejezetet). Az erekció kiváltója a paraszimpatikus aktiváció. A paraszimpatikus aktiváció hatására egyrészt a paraszimpatikus kolinerg idegvégződések végződéseiből acetilkolin szabadul fel, amely az erekhez diffundál, kötődik az endothelsejtek muszkarinos acetilkolin-receptoraihoz, és a sejtekben NO termelődését és felszabadulását okozza (az endothelialis NO-szintáz által), másrészt a már említett non-adrenerg-non-kolinerg mechanizmus útján az idegekből direkt módon is NO szabadul fel (amely NO-t az idegekben lévő neuralis NO-szintáz enzim termeli). Ezeket az idegeket, amelyek közvetlenül NO-t termelnek, újabban nitrerg idegeknek is nevezik (az adrenerg és a kolinerg elnevezés mintájára). Az NO gáz halmazállapota folytán bediffundál a környező simaizomsejtekbe (érsimaizom, illetve a corpus cavernosum simaizma), és kötődik a sejten belül elhelyezkedő szolubilis guanilát-cikláz enzim hem prosztetikus csoportjához. Az NO kapcsolódása az enzimen konformációváltozást idéz elő, amely az enzim aktiválódását eredményezi, és GTP-ből ciklikus GMP-t (cGMP) hoz létre, amely aktiválja cGMP-függő protein-kinázt (cGK). A szolubilis guanilát-cikláz enzim különböző mechanizmusok révén váltja ki a barlangos testek artériáinak, illetve a cavernák simaizmainak relaxációját, azáltal, hogy aktiválja a cGMP-függő protein-kinázt. –Megváltoztatja különböző membráncsatornák működését, amelynek eredményeként csökkenti az intracelluláris Ca++-szintet a simaizomsejtben. –Gátolja az foszfolipáz C/inozitol trifoszfát (PLC/IP3) utat. –Foszforilálja a miozin könnyűlánc kinázt (MLCK), amellyel előidézi a simaizom relaxációját. –K+-csatornák megnyitásával az intracelluláris K+ kiáramlását okozza, és ezáltal a simaizom hiperpolarizációját idézi elő. Amikor a cGMP sejten belüli szintje csökken, a simaizom-relaxáció csökken és az erekció megszűnik (11.5. ábra).

(Rövidítések – NO: nitrogén-monoxid; l-NMMA: NG-metil-arginin; ADMA: dimetilarginin; GTP: guanin-trifoszfát; cGMP: ciklikus guanin-monofoszfát; sGC: szolubilis guanilát-cikláz) A PDE (foszfodiészteráz) enzimcsalád tagjai felelősek a cGMP és cAMP lebontásáért. A családnak több mint tizenegy tagját azonosították: előfordulásuk szövetek szerint különbözik. Négy PDEizoforma a human corpus cavernosum simaizomszövetében fordul elő (PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-5). Ezek közül a cGMP lebontásáért a PDE-2 és a PDE-5, a cAMP lebontásáért a PDE-3 és a PDE-4 felelős. A Viagra (az erektilis dysfunctio terápiájában forradalmi változást hozó prototípusos szer) a PDE 5-ös izoformáját gátolja, és ezáltal csökkenti a cGMP lebomását, vagyis emeli a cGMP sejten belüli szintjét. A gyógyszercsalád legelőször forgalomba került tagja a Viagra nevű gyógyszer, amelynek hatóanyaga a sildenafil-citrát. A gyógyszer megjelenése komoly áttörésnek bizonyult, hiszen ez volt az erektilis 165

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana dysfunctio oralis terápiájának első képviselője. A PDE-5 enzim sildenafillel való gátlásának hatására a cGMP-szint megemelkedik a cavernalis simaizomsejtekben, ami a cGMP-függő proteinkináz aktivitását növeli. A sildenafil hatásához elengedhetetlen az endothel jelenléte és az NO neurotranszmittert felszabadító idegi (nitrerg, illetve NANK) beidegzés viszonylagos megtartottsága. Az NO termelődésének mérsékelt csökkenése mellett a cGMP lebomlásának gátlásával még fenn lehet tartani megfelelő erekciós választ. Ugyanakkor amennyiben különböző vascularis betegségek vagy intervenciók kapcsán (radikális prostatectomia, súlyos diabetes mellitus vagy atherosclerosis) nagymértékben csökken az NO termelődése és/vagy elérhetősége, hiába juttatjuk a simaizomsejtekbe a PDE-5 enzim gátló sildenafilt, a cGMP-szint és így az erektilis válasz mégis viszonylag alacsony marad, mert NO hiányában elmarad a guanilát-cikláz aktiválódása. A szert, illetve a hasonló mechanizmussal működő újabb szereket könyvünk Az ivarszervek gyógyszertana és a szexuális aktivitásra ható szerek című fejezetben tárgyalja részletesebben. Azonban itt is kiemeljük azt a fontos tényt, hogy a sildenafil alkalmazása kontraindikált olyan szívbetegekben, akik nitroglycerint, illetve nitrátkészítményeket szednek, ugyanis a PDE-5-gátló és nitrát együttes jelenléte életveszélyes hypotensiót hozhat létre. Más szóval a sildenafil potencírozza a nitrátkészítmények vérnyomáscsökkentő hatását: mivel a PDE-5 ezim nemcsak a corpus cavernosum penisben fordul elő nagy mennyiségben, hanem a pulmonalis és a coronariaartériák simaizmaiban, a sildenafil megnöveli az NO-t felszabadító szerek által kiváltott cGMP szintjét a vascularis simaizomsejtekben, és az erek tágulatát okozza. Ezért nem szabad semmilyen szerves nitrát, illetve NO-donor készítménnyel együtt adni!

Szén-monoxid (CO) Az NO szerepének felismerése után megindult a kutatás egyéb gáz halmazállapotú mediátorok után. A csoport másodikként felfedezett tagjáról, a szén-monoxidról (CO) sokkal kevesebbet tudunk. Szintézisét a hem-oxigenáz (HO) enzim végzi. Az enzimnek két izoformája ismert. A HO-1 a periférián fordul elő és indukálható, míg a HO-2 főleg az agyban található konstitutív enzim. A CO sokban hasonlít az NO-hoz, hatását is hasonló mechanizmusokkal fejti ki. Fokozza az sGC aktivitását, és ezzel emeli a cGMP-szintet. Az NO-val együtt részt vesz a hippocampalis LTP kialakításában, így retrográd hírvivőként jelentős szerepe van a szinaptikus plaszticitás folyamataiban. A CO termelődését kísérleti körülmények között egyes porfirinszármazékokkal lehet gátolni. A CO-val kapcsolatos kutatások terápiásan hasznosítható eredményeket egyelőre még nem hoztak.

Kénhidrogén (H2S) A kénhidrogén (H2S) további gáz halmazállapotú mediátor, amelyről nemrég bizonyult be, hogy a szervezet is képes a termelésére. A kénhidrogén termelésében két enzim, a cisztation-γ-liáz, 3merkaptopiruvat és a cisztation-β-hidroxiláz játszik élettani szerepet. A kénhidrogén az agyban neuromodulátor (NMDA-mediált ionáramokat serkent), a periférián vazodilatátor hatású. Hatásai, az NO és a CO hatásaitól eltérően, nem cGMP-mechanizmusokon, hanem KATP-csatornákon hatva következnek be. A kénhidrogén élettani, kórélettani és lehetséges gyógyszertani jelentősége jelenleg intenzív kutatások tárgya. Irodalom Bartfai, T., Iverfeldt, K., Fisone, G., Serfozo, P.: Regulation of the release of coexisting neurotransmitters. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 28:285–310, 1988. Fredholm, B. B., Ijzerman, A. P., Jacobson, K. A., Klotz, K. N., Linden, J.: International Union of Pharmacology. XXV. Nomenclature and classification of adenosine receptors. Pharmacol. Rev. 53:527–552, 2001. Hobbs, A. J., Higgs, A., Moncada, S.: Inhibition of nitric oxide synthase as a potential therapeutic target. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 39:191–220, 1999. Ignarro, L. J.: Nitric Oxide : Biology and Pathobiology. Academic Press, 2000. Klotz, K. N.: Adenosine receptors and their ligands. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 362:382–391, 2000. 166

II. A vegetatív idegrendszer gyógyszertana Lewis, G. D., Semigran, M. J.: Type 5 phosphodiesterase inhibition in heart failure and pulmonary hypertension. Curr. Heart Fail. Rep. 1:183–189, 2004 Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th Ed. Nitric oxide. pp. 208–214. Elsevier, London, 2003. Seftel, A. D.: Phosphodiesterase type 5 inhibitors: molecular pharmacology and interactions with other phosphodiesterases. Curr. Pharm. Des. 11:4047–4058, 2005. Szabó, C.: Gaseotransmitters: New frontiers for translational science. Science Translational Medicine, 2:59ps54, 2010. Virág, L., Szabó, C.: The therapeutic potential of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors. Pharmacol. Rev. 54:375–429, 2002.

167

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana 12. Antihipertenzív szerek 13. Ischaemiás szívbetegségben ható szerek 14. Perifériás és cerebralis keringésfokozók. A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok gyógyszerei 15. Szívelégtelenségben ható szerek 16. Antihiperlipidémiás szerek 17. Antiaritmiás szerek 18. A veseműködésre ható szerek

12. Antihipertenzív szerek Kecskeméti Valéria A hypertonia a szisztémás artériás vérnyomás megemelkedése. Különböző betegségek kísérő tünete lehet, illetve az esszenciális hypertoniában a betegség lényege maga a megemelkedett vérnyomás. A vérnyomás emelkedése kóros elváltozásokat okoz az érrendszerben és balkamra-hypertrophiát idéz elő. Nagyon gyakran infarctushoz és hirtelen szívhalálhoz, szívelégtelenséghez, agyvérzéshez, veseelégtelenséghez és disszekáló aortaaneurysmához vezet. Hypertenzióról beszélünk, ha a szisztémás artériás vérnyomás meghaladja a 140 Hgmm systolés és 90 Hgmm diastolés (18,7/12,0 kPa) értéket. A tartós vérnyomás-emelkedés elsősorban a prekapilláris artériák általános szűkületének következménye. Ennek kiváltó oka többféle lehet: az erek falának megbetegedése, vesekárosodás, idegrendszeri (pszichés) okok, az agyi központok betegségei, koponyaűri nyomásfokozódás, hormonális (mellékvese, hypophysis, pajzsmirigy) és toxikus ártalom (ólom, nikotin, anyarozs-alkaloid, anilin, CO). Az esszenciális hypertoniával összehasonlítva, amely az összes hypertoniák 80–95%-át teszi ki, a következményes hypertoniák jelentősége gyakorlati szempontból elenyésző. Az esszenciális hypertonia okát az intenzív kutatások ellenére sem ismerjük. Számos rendszer (renin-angiotenzin-aldoszteron, szimpatikus idegrendszer) túlműködésének, endogén anyagok (endothelin, endothelfüggő relaxáló faktor, pitvari nátriumürítő peptid, szívglikozidszerű endogén faktor) közötti egyensúlyzavarnak egyaránt fontos szerepe lehet a betegség kialakulásában. A vérnyomás rendkívül pontosan szabályozott paraméter, amelynek átlagértéke 20 év körüli férfiakban 123/76 Hgmm (16,4/10,1 kPa) és nőkben 116/72 Hgmm (15,5/9,6 kPa). A systolés vérnyomás a születéstől 20 éves korig elég élesen emelkedik, majd a korral tovább nő, bár lassabban, és a növekedés csak 60 éves kor körül kezd megállni, illetve csökkenni. A diastolés vérnyomás is a korral arányosan nő, bár kevésbé, mint a systolés vérnyomás. A hypertoniának általában több fokozatát különböztetjük meg: •Enyhe hypertoniának tekintik, ha a vérnyomás értéke 140–159/90–99 Hgmm. •A mérsékelt hypertonia jellemzője, hogy a vérnyomás értéke 160–179/90–109 Hgmm között mozog, már megjelennek a szemfenéki tünetek, és az EKG-n esetleg elváltozások láthatók. •Súlyos hypertoniában (> 180/110 Hgmm) jelentős elváltozások vannak a szemfenéken, kifejezett a balkamra-hypertrophia és a veseműködés károsodott. 168

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana •A malignus hypertonia (a vérnyomás 210/120 Hgmm felett van) az a forma, melyre a nagyon gyorsan emelkedő magas vérnyomás jellemző. Ez igen súlyos állapot, mely intézeti, akut ellátást igényel. Teljes gyógyulás csak azoknál a hypertoniaformáknál várható, amelyek sebészeti úton, végérvényesen megszüntethetők, mint például az egyoldali vesebetegség, a Cushing-szindróma, a phaeochromocytoma, a coarctatio aortae, a primer hyperaldosteronismus (Conn-szindróma) miatt fennálló magas vérnyomás. Minden más formában az életmód és az étrend szabályozásával és elsősorban megfelelő gyógyszeres kezeléssel kell enyhíteni a magas vérnyomás okozta panaszokat (tarkó- és homloktáji fejfájás, szédülés, ingerlékenység, álmatlanság). A kezelés módja (nem gyógyszeres és gyógyszeres) a hypertonia formájától és a tünetek súlyosságától függ, illetve ez utóbbi határozza meg, hogy gyógyszeres terápia esetén milyen támadáspontú vegyületet alkalmazzunk.

Az antihipertenzív szerek felosztása Az antihipertenzív szerek száma igen nagy, és a vérnyomás-szabályozás számos pontján fejtik ki hatásukat. A vérnyomás-szabályozás igen bonyolult folyamatát leegyszerűsítve, a vérnyomást a szív perctérfogata és a perifériás ellenállás határozza meg. Az antihipertenzív szerek mérsékelhetik a perctérfogatot (β-adrenerg-receptor-blokkolók), csökkenthetik a perifériás ellenállást (értágítók, ACEgátlók, a szimpatikus idegrendszer gátlói) vagy mindkettőre hathatnak (diuretikumok, β-receptorgátlók). A perctérfogat csökkenthető a szívizom kontraktilitásának csökkentésével és a bal kamrai nyomás mérséklésével. A 12.1. ábra mutatja az ez idő szerint antihipertenzív szerekként alkalmazott vegyületcsaládok támadáspontját.

11.5. ábra. A PDE-5-gátlók erekciót fokozó hatásának molekuláris mechanizmusa. A paraszimpatikus stimuláció hatására a non-adrenerg non-kolinerg (NANK) idegvégződésekből NO szabadul fel, illetve a paraszimpatikus aktiváció acetilkolint szabadít fel. Az ACh az endothelből további NOtermelést stimulál. A corpus cavernosum simaizmának relaxációja cGMP-függő protein-kinázokon keresztül történik, az intracelluláris kalciumszint csökkentése, illetve a sejtmembrán hiperpolarizációja révén. A PDE-5 a cGMP lebontását végzi. A PDE-5-gátlók hatására a cGMP szintje megemelkedik a simaizomban, és kifejezettebb relaxáció jön létre, ami a peniserekciót fokozza (Rövidítések – NANK: non-adrenerg non-kolinerg; NO: nitrogén-monoxid; ACh: acetilkolin; cGMP: ciklikus guanin-monofoszfát)

Az antihipertenzív szerek hatástani csoportosítása Nátriumürítést fokozó húgyhajtók tiazidok, kacsdiuretikumok, káliummegtakarító diuretikumok A szimpatikus rendszert gátló szerek A központi idegrendszeri vérnyomás-szabályozást befolyásoló szerek: 169

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana •A nyúltagyi központ α2-receptoraira hat a clonidin•, a guanabenz és a methyldopa•. •Centrális α- és szerotoninreceptorokra hat az urapidil•. •Az agytörzsi I1-imidazolin-receptorokra hat szelektíven a moxonidin•, rilmenidin•. A perifériás szimpatikus tónust csökkentő szerek: •Ganglionbénítók: ma már csak a trimethaphan használatos. •Adrenerg neuron bénítók: guanethidin, debrisoquin és reserpin. •Receptorblokkolók: –α-receptor-blokkolók: phentolamin•, phenoxybenzamin, prazosin•. –α- és β-receptor-blokkoló: labetalol•, carvedilol•. –β-receptor-blokkolók: atenolol•, metoprolol•, pindolol•, propranolol•. A renin–angiotenzin rendszer gátlói •Reninfelszabadulást (β-receptor-blokkolók) és renint gátló szerek (aliskiren). •Angiotenzin I-et angiotenzin II-vé konvertáló dipeptidáz- (ACE-)gátlók: captopril•, enalapril• stb. •Angiotenzin II receptor antagonisták: losartan•, candesartan• stb. Értágítók •Az erek simaizomzatát direkt módon ernyesztő szerek: nitroprusszid-nátrium, hydralazin. •Káliumcsatorna-serkentők: minoxidil•, diazoxid. Kalciumcsatorna-gátlók verapamil•, diltiazem•, nifedipin• és egyéb dihidropiridinek (lásd 12.5. táblázat).

Nátriumürítést fokozó húgyhajtók A hypertonia kezelésében a legkorábbi beavatkozási lehetőség a NaCl megvonása, a sószegény diéta, illetve a NaCl-ürítés fokozása. 1945 óta ismert a sószegény diéta vérnyomáscsökkentő hatása és az a tény, hogy az esszenciális hypertoniások 20%-ának kifejezetten nagyobb a sófogyasztása. A diuretikumok antihipertenzív hatásmechanizmusa még nem teljesen ismert. A kezelés első, 2–3 hétig tartó fázisában a Na-ürítést fokozó húgyhajtók vérnyomáscsökkentő hatása a Na-ürítés miatt bekövetkező extracelluláris folyadékvesztéssel függ össze, amely a vénás nyomás csökkenéséhez, így csökkent perctérfogathoz vezet. A második fázisban, tartósabb adagolás során, a perctérfogat helyreáll, de csökken a perifériás ellenállás. Ennek több oka lehet, így az érszövet folyadékvesztése növeli az érlumen átmérőjét, az érfal Na+-vesztése másodlagosan Ca++-csökkenést vált ki, ami csökkenti az erek válaszát az összes kontrakciót előidéző endogén és exogén anyag iránt. A hypertonia kezelésében a húgyhajtók gyakran az első választott szerek. Kifejezetten jó hatásúak idős, kövér, fekete bőrű hypertoniásokon. Kombinálhatók β-receptor-blokkolókkal, ACEgátlókkal. A vérnyomáscsökkentő hatást a diuretikus adag töredékében, igen kis adagban is kifejtik (például hydrochlorothiazid 6,25–12,5 mg, chlorthalidon 12,5–25 mg, indapamid 1,25 mg) anélkül, hogy jelentős mellékhatások lépnének fel. Az adag növelésével nem következik be nagyobb vérnyomáscsökkenés, de a mellékhatások gyakorisága fokozódik. Ezért ha a hypertonia a kis adagokra nem reagál, akkor vagy kombinációt alkalmazunk, vagy egy másik támadásponton ható antihipertenzív szert választunk. 170

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Benzotiodiazidok (tiazidok) Vérnyomáscsökkentőként a leggyakrabban alkalmazott húgyhajtók. Hatásukat 2–4 hetes kezelés után fejtik ki. Gyakran kombinálják ezeket K+-megtakarító húgyhajtókkal (triamteren, amilorid), illetve a hyperkalaemiára hajlamosító ACE-gátlókkal. A tiazidok (a metolazon kivételével) mint vérnyomáscsökkentők és húgyhajtók hatástalanok a glomerulusfiltráció 30 ml/perc alá történő csökkenése esetén. Mellékhatások. A kialakuló hypokalaemia harántcsíkolt izom görcsöt, ischaemiás szíven halált okozó kamrai fibrillatiót okozhat. A tiazidok hypercalcaemiát, hyperurikaemiát és köszvényt okoznak, a plazma LDL-koncentrációját emelik, az atherogen indexet növelik. Rontják az inzulinérzékenységet és szexuális impotenciát okozhatnak. Interakciók. Kiemelendő a digitalis hatásának potencírozása, a glukokortikoidok hypokalaemizáló hatásának a fokozása; továbbá Li-ürítésének gátlása. Kontraindikáció. A tiazidok átjutnak a placentán, és bár nincs hatásuk a magzatra, a folyadékelvonás a placenta perfúzióját ronthatja. Alkalmazásuk kerülendő szoptatáskor is. Adagolás. A hydrochlorothiazid•-ot alkalmazzák a leggyakrabban, átlagosan napi 6,25–25 mg-os adagban tabletta formájában. Nagyobb adagot (>25 mg) speciális esetben adnak. A chlorthalidon• tartósabb hatású, mint a hydrochlorothiazid. Napi adagja oralisan 12,5–25 mg, ilyen adagoknál hypokalaemia kevésbé lép fel. Első választandó szer időskori systolés hypertoniában. Az indapamid• lipofilitása nagyobb, mint a többi tiazidé. Napi adagja oralisan 1,25 mg. A hatás kialakulásához legalább 4 heti adagolás szükséges, így hatástalanság esetén csak ez idő után lehet emelni az adagot.

Egyéb húgyhajtók Kacsdiuretikumok A kacsdiuretikumok (furosemid•, bumetanid) vérnyomáscsökkentő hatása jó veseműködés esetén gyengébb, mint a tiazidoké. Ennek oka feltehetően a vegyületek rövid hatásában keresendő. Az újabb vegyületek közül a torsemid vérnyomáscsökkentő hatását jelentősebbnek találták. Kis adagban (napi 2,5 mg) gyakorlatilag nem okoz mellékhatásokat. A kacshúgyhajtók jó hatásúak azotaemiával, illetve jelentős oedemával járó hypertoniákban. Ilyenkor furosemidből naponta 20–80 mg-ot adnak oralisan. A tiazidokétól eltérően a kacsdiuretikumok a Ca++-ürítést fokozzák, a többi mellékhatásuk azonban a tiazidokéhoz hasonló.

K+-megtakarító húgyhajtók A K+-megtakarító húgyhajtók vérnyomáscsökkentő hatása gyengébb, mint a tiazidoké. Miután nem okoznak K+- és Mg++-vesztést, glukózintoleranciát és hyperurikaemiát, előnyösen alkalmazhatók egyes metabolikus elváltozásokkal (köszvény, diabetes) járó hypertoniákban. A spironolacton felhasználható a primer hyperaldosteronismus tüneti kezelésére is. Nagyon gyakran kombinálják tiazidokkal. Alkalmazásuk során a plazma lipoproteinértékeit kevéssé vagy egyáltalán nem befolyásolják. A legfontosabb mellékhatásuk a hyperkalaemia, így nem tanácsos őket együtt alkalmazni ACE-gátlókkal, β-receptor-gátlókkal és nem szteroid gyulladásgátlókkal. Adásuk nem javallt veseelégtelenségben. Az amiloridot leggyakrabban hydrochlorothiaziddal való fix kombinációban alkalmazzák, és ilyen kombinációban adják a triamterent is.

A szimpatikus rendszert gátló szerek A központi idegrendszeri vérnyomás-szabályozást befolyásoló szerek Nem specifikus antihipertenzív hatást anxiolitikus, szedatohipnotikus és trankvilláns hatású szerek is kifejtenek a központi idegrendszer supramedullaris szabályozására hatva. Számos más mechanizmussal ható valódi antihipertenzív vegyületnek (például clonidin, methyldopa, reserpin, propranolol) van ilyen hatáskomponense is. 171

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana

Clonidin Imidazolinszármazék, eredetileg orrnyálkahártya-duzzanatot csökkentő szerként vizsgálták, és ekkor fedezték fel vérnyomáscsökkentő hatását. Hatásmechanizmus. A clonidin nagyon bonyolult hatásmódú vegyület. Hatásában a nyúltagyi keringésszabályozó központok α2-receptorainak izgatása alapvető fontosságú szerepet játszik, mert kísérletesen α2-receptor-bénítók intracerebroventricularis adagolásával a clonidin vérnyomáscsökkentő hatását meg lehet gátolni. A centrális hatás eredményeként csökken a szimpatikus tónus, csökken a keringő noradrenalin mennyisége, csökken a vizeletben a katekolaminok és metabolitjaik ürítése. A clonidin kötődik a medullaris imidazolinreceptrorokhoz is, aminek szintén szerepe lehet a vérnyomáscsökkentő hatásban. (A perifériás α2-adrenoceptorok stimulációja az irodalom adatai szerint nem játszik lényeges szerepet antihipertenzív hatásában). Növeli a vagustónust, ami a keringés baroreceptor-reflexes szabályozását gyengíti, ez is hozzájárul antihipertenzív hatásához. Fekvő betegen a szívfrekvencia és a systolés térfogat is csökken, míg álló egyénnél főleg az érellenállás-csökkenés jelentkezik. A vénás beáramlás csökkenése miatt (vénatágulat) orthostaticus hypotonia előfordulhat. Farmakokinetika. A clonidin biológiai hozzáférhetősége 75%, felezési ideje 8–12 óra. A beadott mennyiség mintegy fele eredeti formában ürül a vizelettel. Mellékhatások. A clonidinnek jelentős szedatív, álmosító hatása van, ritkábban alvási zavart, rémálmokat, nyugtalanságot okoz, a depressziót súlyosbíthatja, ezért depresszióban nem szabad adni. Gyakori mellékhatás a szájszárazság, szem- és orrnyálkahártya-szárazság, a gyomorszekréciócsökkenés, a székrekedés. Sinuscsomó- és AV-csomó-betegség esetén bradycardiát, esetleg szívmegállást, AV-blokkot válthat ki, és orthostaticus hypotoniát okozhat. Nagyobb dózisok vénás beadása esetén először rövid ideig tartó vérnyomás-emelkedést okoz, aminek oka az ereken a posztszinaptikus α2-receptorok izgatása. A kezelés megszakítása megvonási tünetként életveszélyes hypertoniás krízist és szimpatikus aktivitás fokozódást – fejfájást, tremort, hasi fájdalmat, izzadást, tachycardiát okozhat. A megvonási tünetek gyakrabban jelentkeznek nagy adagú clonidinterápia megszakításakor, már 1-2 dózis kihagyását követően is. Erre a beteget figyelmeztetni kell, és a clonidin kezelés befejezésekor a dózist fokozatosan kell csökkenteni. Klinikai alkalmazás. Önállóan, monoterápia formájában ritkán adják. Gyakran kombinálják diuretikumokkal és értágítókkal. Phaeochromocytoma diagnosztizálásra is alkalmazzák. A clonidint napi 200 μg–1 mg-ig terjedő oralis adagban (illetve transdermalisan tapasz formájában heti egyszer, ily módon a megvonási tünetek ritkábban jelentkeznek) adják. A hypertonián kívül szemészetben (0,125%-os és 0,25%-os szemcseppként glaucomában), ill. az opioid szerek elvonásakor a tünetek csökkentésére is alkalmazzák. Számos, a clonidinhez szerkezetileg és hatásspektrumban hasonló vegyület ismert, amelyeket azzal a céllal állítottak elő, hogy a mellékhatásokat előnyösen módosítsák. Ezek közé tartozik a guanfacin és a guanabenz , a xylazin és a tolonidin. Nálunk a clonidinhez hasonló hatású guanfacin van forgalomban. Methyldopa Hatásmechanizmus. Az α-methyldopa, mint a DOPA-dekarboxiláz hamis szubsztrátja, a „hamis transzmitter” teória egyik pillére volt és maradt. Vérnyomáscsökkentő hatása elsősorban centrális támadáspontú, mivel azok a dekarboxilázgátlók, amelyek bejutnak a központi idegrendszerbe, meggátolják az α-methyldopa hypotensiv hatását, miközben azok, amelyek nem jutnak be, ezt nem teszik. Így tehát az α-methyldopa előanyag (prodrog), amelynek aktív metabolitja (αmethylnoradrenalin) fejti ki a vérnyomáscsökkentő hatást. Minden valószínűség szerint az αmethyldopa oly módon csökkenti a vérnyomást, hogy belőle a centrális noradrenerg neuronokban a dekarboxiláz, majd a β-hidroxiláz hatására α-methylnoradrenalin halmozódik fel, és ez az α2-receptorok izgatásával a clonidinhez hasonlóan, a nyúltagyi adrenerg neuronokon gátolja a noradrenalin kiáramlását. A methyldopa hatása alatt csökken a perifériás ellenállás és a vérnyomás, de a perctérfogat és a vesekeringés nem változik, a keringési reflexek megtartottak. Kevésbé okoz orthostaticus hypotoniát, 172

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana mint a perifériás adrenerg idegvégződésen ható szerek. Ennek az az oka, hogy az α-methyldopa gyengíti, de nem gátolja meg teljesen a baroreceptor-mediált érösszehúzódást. Így jól alkalmazható műtéti anesztéziában. Só- és vízretenciót is okozhat. Farmakokinetika. A jelentős „first pass” metabolizmus miatt a biológiai hozzáférhetőség mindössze 25%. Felezési ideje 2 óra. A felszívódott mennyiség 2/3 része a vesében választódik ki. Mellékhatások. Mellékhatásai közül a szedatív hatás a leggyakoribb, különösen a terápia kezdetén. Később a szellemi tevékenység lassulása, a koncentrálóképesség csökkenése fordulhat elő. A nyáltermelés csökkenése miatt szájszárazságot is okozhat. Libidócsökkenés, lactatio jelentkezhet mind férfiakban, mind nőkben, ami a hypothalamicus dopaminerg rendszerre kifejtett hatásra utal. Lázzal járó hepatotoxicus tüneteket okozhat. A kezelés során kialakulhat haemolyticus anaemia, pozitív Coombs-teszt, ritkábban leukopenia, thrombocytopenia, lupus erythematosus-szerű tünetek, myocarditis, retroperitonealis fibroma, pancreatitis, hasmenés, felszívódási zavar. Készítmények és adagolás. Szájon át napi 2-szer 0,25–0,5 g adagban, parenteralisan 6 óránként 0,25– 1,0 g adagolják. Erős, tartós hatású antihipertenzív szer, amely előnyös lehet ischaemiás szívbetegség, diastolés működészavar mellett jelentkező hypertoniában. Urapidil Az urapidil centrális támadásponton fejti ki antihipertenzív hatását. Centrális szerotoninreceptor (5HT1A) serkentő, centrális és perifériás α1-receptor-gátló és feltehetően α2-receptor-serkentő hatással rendelkezik. Moxonidin Hatásmechanizmus. A moxonidin a szimpatikus idegrendszer aktivitását azáltal csökkenti, hogy viszonylag szelektíven hat az agytörzsi I1-imidazolinreceptorokra. Kisebb affinitással kötődik a centrális α2-receptorokhoz is, így szedációt, szájszárazságot is okozhat. Farmakokinetika. A vegyület jól felszívódik, first pass átalakulása nincs, így a biohasznosulása 90%os. Maximális plazmaszint 30–180 perc alatt alakul ki. Dihidroxi-metabolitja, illetve gyűrűnyitással guanidinszármazéka a vizelettel választódik ki. Mellékhatások. Mellékhatásai közül szájszárazság, fejfájás, hypotonia, gyengeség, alvászavarok, szedáció emelendő ki. Kölcsönhatásai közül a prazosinnal és a Ca-csatorna-gátlókkal való együttadás során bekövetkező hypotoniára kell figyelmet fordítani. Adagját napi 0,2 mg-tól maximálisan 0,6 mgig (két részletben) lehet emelni. Kontraindikációk. Elsősorban moxonidin-túlérzékenység, angioneuroticus oedema, bradycardia, sick sinus szindróma, sinoatrialis és atrioventricularis blokkok, súlyos szívelégtelenség és arrhythmia. Bár a kezelés megszüntetésekor rebound jelenséget nem tapasztaltak, mégsem ajánlatos a moxonidinkezelést hirtelen leállítani.

A perifériás szimpatikus tónust csökkentő szerek Ganglionbénítók. A ganglionbénítókat az ötvenes évektől kezdve jó néhány éven keresztül használták a hypertonia gyógyszeres kezelésére. Mindez a múlté. A hypertonia tartós kezelésére ma már ganglionbénítókat nem alkalmaznak. Csak disszekáló aortaaneurysmában és műtét alatti hypotonia fenntartására jön szóba gyorsan és erőteljesen ható ganglionbénító rövid ideig tartó intravénás adagolása. Ilyenkor 0,3–3 mg/perc trimethaphant alkalmaznak intravénásan. A vérnyomáscsökkenés 5 perc alatt kialakul, és az infúzió megszüntetése után 15 percig tart.

Adrenerg neuron blokkolók és a reserpin Az adrenerg neuron blokkoló vegyületeket a perifériás adrenerg idegvégkészülékek felveszik, ott kiürítik a noradrenalinraktárakat, a noradrenalint raktározó vezikulákban elfoglalják a noradrenalin 173

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana helyét és így meggátolják a noradrenalin felszabadulását. Hatásuk eredményeként „farmakológiai sympathectomia” jön létre, melyre jellemző az ortosztatikus hypotonia, a hasmenés és az ejakulációs zavar. Az adrenerg neuron bénítók fő képviselője a guanethidin. Mivel erősen poláros, nem jut be a központi idegrendszerbe. Jelenleg előnyben részesítik azokat a szerkezeti analógokat, amelyek a guanethidinnél rövidebb hatástartamúak, gyorsabban áll be a hatásuk, kevésbé okoznak a kezelés kezdeti fázisában szimpatomimetikus tüneteket, és kevésbé ürítik ki a noradrenalinraktárakat. Ilyen vegyület a debrisoquin, a guanadrel és a bethanidin. Alkalmazásukra ritkán kerül sor, főleg súlyos, illetve más szerekre rezisztens hypertoniában. Mivel a noradrenalin hatása erősen fokozódik adrenerg neuron bénítóval kezelt betegen (denervációs hiperszenzitivitás), phaeochromocytomában alkalmazni veszélyes. A tartós kezelés leggyakoribb mellékhatása a gyengeség érzése, amely részben posturalis hypotensio következménye. Az adrenerg tónust csökkentő hatás miatt gyengül a szívizom reakcióképessége is. Gyakoriak a gastrointestinalis mellékhatások, például hasmenés, amely kis adag paraszimpatikusbénítóval antagonizálható. Férfiakon megtartott libidó mellett gyakran csökkentik az ejaculatiós képességet. Reserpin. Az Apocynaceae családba tartozó, Indiában honos Rauwolfia serpentina igen nagy számú indolszerkezetű alkaloidot tartalmaz, amelyek vérnyomáscsökkentő és központi idegrendszeri nyugtató hatását az indiai orvosok régóta ismerték. A tisztán előállított alkaloidok közül legfontosabb az erős neurolept aktivitással és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező reserpin. A reserpin meggátolja a biogén aminok visszavételét a vezikulákba mind a központi idegrendszerben, mind a periférián. Ezáltal kiüríti az idegvégződésekből a noradrenalint, a dopamint és a szerotonint. A vérnyomáscsökkentés szempontjából a reserpin hatásmódjának lényege a noradrenalindepletálás. Minthogy a többi alkaloid, a methoserpidin és a syrosingopin, nehezen jut be a központi idegrendszerbe, és mégis erős vérnyomáscsökkentő hatásuk van, valószínű, hogy a reserpin vérnyomáscsökkentő hatásában a perifériás noradrenalinkiürítő effektus, tehát egyfajta adrenerg neuron bénító hatás játssza a főszerepet. Ezt a feltételezést alátámasztja az is, hogy a tetrabenazin, amely csak a központi idegrendszerben depletál noradrenalint, nem süllyeszti a vérnyomást. A reserpint ma már egymagában nem alkalmazzák, de ritkán más antihipertenzív vegyülettel kombinációban még szerepe lehet. Oralisan napi 0,1–0,25 mg a hatékony adag. A maximális hatás két hét alatt fejlődik ki, és az adagolás megszüntetése után még 3–4 hétig fennmarad. A reserpinkezelésnek számos mellékhatása van. Gastrointestinalis panaszok, hasmenés, colitis ulcerosa fellobbanása gyakori. Erősen fokozza a gyomorszekréciót, gyomorfekély állapotát rontja. Legsúlyosabb mellékhatása a depresszió. Ez a veszély nem csekély, mivel 6%-ra teszik a depresszió megjelenését reserpinnel kezelteken. Tartós kezelés egyébként parkinsonismust is aktiválhat.

Receptorblokkolók α-receptor-bénítók Az α-receptor kompetitív antagonistái közül a hypertonia kezelésében elsősorban az α1-receptor szelektív antagonistáit használják. Idesorolható a prazosin, a terazosin, a doxazosin. Prazosin. Nem bénítja az α2-receptorokat, így nem okoz noradrenalinkiáramlást az adrenerg neuronokból, ezért nem vált ki (vagy csak kismértékű) tachycardiát, ellentétben a nem szelektív α-bénítókkal. Az artériás és a vénás tónust egyaránt csökkenti. Alig változtatja a verőtérfogatot, nem növeli a reninaktivitást. Tartós kezelés során a perifériás érellenállás jelentősen csökken, miközben a szívmunka javul és a szívfrekvencia alig nő. Fennjáró betegen hatása kifejezettebb, mint fekvőn. Hatására a plazma LDL-koleszterin-szintje csökken, a HDL-koleszterin-szint nő. Mérsékelt folyadékretenciót okozhat. Hatásához tolerancia nem alakul ki. A kezelés kezdetén (az első adagot követő 90 percben) collapsust okozhat, ezért kis dózissal és esti bevétellel célszerű kezdeni a kezelést. Nagyobb dózisok posturalis hypotensiót váltanak ki. Jól szívódik fel, jelentős „first pass” 174

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana metabolizmusa van, felezési ideje 3–4 óra. Metabolizált formában ürül. Oralisan napi 2–20 mg általában elegendő a maximális hatás eléréséhez. Főleg enyhe és mérsékelt hypertoniában alkalmazzák önmagában vagy diuretikummal, illetve β-blokkolóval kombinálva. Különösen előnyös a hatása cukorbetegséghez, hyperlipidaemiához, prostatahypertrophiához társult hypertoniákban. Doxazosin•. A prazosinhoz hasonló hatású a doxazosin, a féléletideje azonban 20–23 óra, így hosszabb hatástartamú, mint a prazosin. Oralisan naponta 1–12 mg-os adagban adható. Phentolamin, phenoxybenzamin. Az α1- és az α2-receptort egyaránt bénító phentolamin és phenoxybenzamin elsősorban a phaeochromocytoma okozta noradrenalinszint-növekedés miatt kialakuló hypertonia kezelésére alkalmazható. α- és β-receptor-antagonisták Ennek a csoportnak legfontosabb képviselője a labetalol. A labetalol 4 sztereoizomér keveréke. Az egyik izomér szelektív α1-receptor-antagonista, a másik nem szelektív β-receptor-antagonista, parciális agonista (mint a pindolol) tulajdonságokkal rendelkezik. A másik két izomer inaktív. A βantagonista tulajdonsággal rendelkező izomert önálló vegyületként is alkalmazzák dilevalol néven. A labetalol vérnyomáscsökkentő hatásában mind az α-, mind a β-receptor-hatások szerepet játszanak. Nyugalmi állapotban a szív perctérfogata nem csökken. A labetalol oralisan 2×100–400 mg napi adagban adható. Intravénásan (50–200 mg bolus) adva a vérnyomást erőteljesen és gyorsan csökkenti, ilyen módon hypertoniás krízisben is gyakran adják. Krónikus alkalmazása során mind az α-, mind a β-receptor-blokkolókra jellemző mellékhatások jelentkezhetnek. A labetalolhoz hasonló komplex receptorgátló a carvedilol, amelynek antioxidáns hatása is van, csökkenti a plazma-LDL-szintet, így hyperlipidaemiában is adható. β-adrenerg-receptor antagonisták Hatásmechanizmus. Az idetartozó vegyületek hatásmechanizmusában a következő tényezők játszanak szerepet: •A szív perctérfogatának a csökkentése,. •A reninfelszabadulás gátlása és így az angiotenzin–aldoszteron rendszer gátlása. •A noradrenalinfelszabadulás gátlása adrenerg idegvégződés preszinaptikus membránján. •A központi idegrendszer szimpatikus tónusának mérséklése. A β-receptor-blokkolók legfontosabb farmakológiai és kinetikai tulajdonságait a 12.1. táblázat tartalmazza. A hypertonia kezelése szempontjából az ideális az a β-receptor-blokkoló, amelyik hosszú hatástartamú, cardioselectiv, hatásához nem alakul ki tolerancia, gyenge lipofil, nem metabolizálódik a májban, nincs aktív metabolitja, nem kötődik a plazmafehérjékhez. Néhány esetben (idősek, fekete bőrű populáció) az értágító gyenge szimpatomimetikus aktivitása (ISA, intrinsic szimpatomimetikus aktivitás) előnyös lehet. Szintén a szimpatomimetikus hatással lehet magyarázni, hogy a celiprolol kevésbé növeli a plazma-LDL-szintet, mint a többi β-receptor-gátló. Terápiás szempontból fontos vegyület a α1-receptor-antagonista hatással is rendelkező carvedilol, mert antioxidáns hatása miatt a többi β-antagonistával ellentétben csökkenti a plazma LDL-koleszterin-szintjét. A nebivolol a jelenleg ismert legszelektívebb β1-receptor-blokkoló, továbbá értágító hatással rendelkezik, ami NOfelszabadító hatásának köszönhető. Intravénásan csak az esmolol adható.

33. táblázat - 12.1. táblázat β-adrenerg-receptor-antagonisták farmakológiai és kinetikai tulajdonságai HatóanyagISA

Plazma- Zsíroldé- First Kiváfélidő konyság pass lasztás (óra) metabolizmus 175

PlazSzokásos Szokásos ma--fe- adag adag hér--je-- anginábanmonoterápia (más esetén

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana kö-tés (%)

indikációban) enyhe és (napi) közepes hypertoniában (napi)

Nem kardioszelektív Propranolol–

1–6

+++

++

máj

90

2 × 80 mg 2 × 10– (esetleg 2 40 mg × 160 mg) növelhető napi 320 mg-ig

Βopindolol+

6–12

0

0

vese

20

1–2 mg

1–2 mg

Nadolol

20–24

0

0

vese

30

40–240 mg

40–320 mg

Cloranolol –

8–12

+++

++

máj

50

5–20 mg 5–20 mg

Sotalol

–

7–18

0

0

vese

5

(240–480 80–320 mg két mg részletben ritmuszavarban)

Timolol

–

4–5

+

+

máj, vese 60

(2×10 mg 2×10–30 infarctus mg után)

Acebutolol+

8–13

0

++

máj, vese 15

400–1200 400–1200 mg két mg részletben

Atenolol –

6–7

0

0

vese

50–120 m 50–120 mg

Betaxolol –

14–22

++

++

máj, vese 50

10–20 mg 10–20 mg

Bisoprolol –

9–12

+

0

máj, vese 30

10 mg

2,5–40 mg

Metoprolol–

3–7

+

++

máj

50–200 mg

50–400 mg, 1 vagy 2 részletben

–

Kardioszelektív

10

12

Nem kardioszelektív értágító Pindolol β1 β2

+++

Oxprenolol++

4

máj, vese 55

3 × 2,5– 5–30 mg, 7,5 2 mg(0,4–1 részletben mg iv. súlyosritmuszavarban)

6

máj

24 × 20– 2–4 × 20– 80 mg 80 mg (2 mg iv. súlyos ritmuszavarokban)

80

Kardioszelektív értágító Celiprolol +β2 vese (máj)

176

400 mg, 400 mg, egyszer egyszer

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana A β-receptor-gátlók mellékhatásai. ISA-aktivitással nem rendelkező β-blokkolók asthmás betegen rohamot válthatnak ki, továbbá gyakran fáradtság, bradycardia jelentkezik, és nőhet a plazma LDLés csökkenhet a HDL-szintje. Hosszabb alkalmazásuk során a receptorszám megnő, így a terápia hirtelen megszakítása rebound hypertoniához, a coronariamegbetegedés súlyosbodásához vezethet. Ezért a β-blokkolók elhagyása lassan, fokozatos dóziscsökkentéssel lehetséges. A nem szteroid gyulladásgátlók (a prosztaglandinszintézis gátlása) mérsékelhetik a vérnyomáscsökkentő hatást (lásd A gyulladás farmakológiája című fejezetet). Hypoglykaemiában és phaeochromocytomában a nem szelektív β-blokkolók adása kerülendő. Alkalmazásuk kontraindikált asthma, sinoatrialis vagy atrioventricularis csomó megbetegedés és nagyfokú szívelégtelenség esetén. (Az egyéb mellékhatásokat és kontraindikációkat lásd A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetben és a Klinikai farmakológia kötetben). Klinikai alkalmazás. A β-blokkolók különösen jó hatásúak szimpatikus túlsúly melletti fiatal hypertoniásoknál, hiperkinetikus szindrómában, angina pectorisszal járó hypertoniákban, infarctus utáni állapotban. Phaeochromocytomában α1-receptor-gátlókkal együtt kell adni. Jól kombinálhatók húgyhajtókkal, nifedipinnel, minoxidillel. Alacsony reninszintű betegek esetében a vérnyomáscsökkenés gyakran elmarad a várttól, ilyenkor diuretikumokkal, értágítókkal való kombinálás jó hatású.

A renin–angiotenzin rendszer aktivitásának gátlói A renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer A renint a glomerulus afferens arteriolájának falában elhelyezkedő juxtaglomerularis sejtek termelik, raktározzák és juttatják a keringésbe. A renin egy aszpartát-proteáz és az angiotenzinogén terminális láncának 10. és 11. aminosavja közötti kapcsolatot hasítja. A reninfelszabadulás serkentői a következők: •A vese vérátáramlásának csökkenése, ischaemia, illetve hypotensio. •NaCl-hiány, illetve -ürítés. •A β-receptor-aktivitás fokozása. A reninfelszabadulást különböző endogén anyagok és gyógyszerek eltérő mechanizmussal befolyásolják. Adenozin a macula densa A1-receptorán keresztül gátolja a reninfelszabadulást, míg a prosztaglandinok (COX-2 enzim és a nitrogén-oxid-szintáz, nNOS) serkentik azt. Az értágító vérnyomáscsökkentők és diuretikumok fokozzák a reninfelszabadulást, míg a centrálisan ható szimpatikusgátlók és a β-adrenoceptor-antagonisták gátolják. A vérpályában keringő renint az artériás érfal felveszi, és vagy az érfalsejtekben, vagy azoknak a felszínén megy végbe az angiotenzin I, illetve az angiotenzin II keletkezése. Az angiotenzin I főleg a májban termelődő α2-globulinból, az angiotenzinogénből keletkezik renin hatására. Az angiotenzinogén szintézise állandóan folyik, néhány hormon (glukokortikoidok, tiroxin) serkenti a termelődést. Az oralis fogamzásgátlók növelik a keringő angiotenzinogén koncentrációját. Ez szerepet játszhat az e gyógyszerek okozta hypertonia kialakulásában. A legújabb adatok az esszenciális hypertonia és az angiotenzinogén gén közötti genetikai kapcsolat fontosságára hívják fel a figyelmet. Az angiotenzin I keletkezésének mértékét a vesében termelődő renin mennyisége határozza meg. Az angiotenzin II oktapeptid (H-Asp-ArgVal-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH), az angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) hatására angiotenzin I-ből keletkezik. Angiotenzin II keletkezhet angiotenzinkonvertáló enzimtől független enzimek (kimáz, katepszin G, a kimozinszenzitív angiotenzin II képző enzim, a CAGE) hatására is, bár az ily módon keletkező angiotenzin II mennyisége és jelentősége még nem ismert. Az ACE leginkább a tüdőerek endotheliumában fordul elő, és a bradykinint is bontja. Az angiotenzin II sejtfelszínen elhelyezkedő receptorokon kötődik meg. A receptorok két altípusát lehet elkülöníteni: az AT1-et és az AT2-t. Mindkét receptor a G-proteinhez kapcsolt receptorcsaládba tartozik. Az AT1-receptorok főleg erekben, a szívben, a vesében, az agyban és a mellékvesekéreg glomerulosa rétegében találhatók Az AT2receptorok fő előfordulási helye a vese, az agy, a mellékvesevelő és a zsírszövet. Az angiotenzin II farmakológiai hatásai főleg az AT1-en keresztül alakulnak ki (12.2. ábra), az AT2 funkcionális szerepe azonban még nem teljesen tisztázott. 177

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana

12.2. ábra. Az angiotenzin II AT1-receptor-serkentésének hatásai

A renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer élettani szerepe A renin–angiotenzin–aldoszteron rendszer meghatározó szerepet tölt be mind a rövid, mind a hosszú távú vérnyomás-szabályozásban. Az iv. alkalmazott angiotenzin II által kiváltott, gyorsan kialakuló és rövid ideig (percekig) tartó vérnyomás-emelkedés oka a perifériás ellenállás megnövekedése. A perifériás ellenállás megnövekedéséért több támadásponton bekövetkező komplex hatás felelős (12.2. táblázat). Az angiotenzin II direkt érszűkítő hatást fejt ki főleg a prekapilláris arteriolás szakaszon, kevésbé a posztkapilláris vénákon. Az érszűkítő hatás a legjelentősebb a vesében, a splanchnicus érpályán, gyengébb az agyban, elhanyagolható a tüdőben és a harántcsíkolt izomzatban. Több mechanizmussal (noradrenalinfelszabadulás serkentése, a noradrenalin felvételének preszinaptikus gátlása, a noradrenalin érválaszának a serkentése) fokozza a perifériás noradrenerg-transzmissziót. Továbbá serkenti a centrális szimpatikus tónust, és fokozza a vazopresszin felszabadulását. Az élettani szempontból nem jelentős, mellékvesevelőből történő katekolaminfelszabadítás csak bizonyos esetekben (angiotenzin alkalmazása phaeochromocytomás betegen) válik fontossá. Az angiotenzin II-t gyors vérnyomásemelő hatása miatt gyógyszerként is felhasználják. Erre a célra az angiotensinamidot (1-l-aszparagin-5-valinangiotenzin) használják 3–10 μg/ml infúzióban vagy 5–20 μg iv. 12.2. táblázat Az angiotenzin II legfontosabb hatásai és hatásmechanizmusa

178

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana

(Rövidítések – PLCb: foszfolipáz C b; PLD: foszfolipáz D; PLA2: foszfolipáz A2; IP3: inozitoltrifoszfát; DAG: diacilglicerol; PCK: proteinkináz C; PGs: prosztaglandinok; TXA2: tromboxán A2; AP-1: transzkripciós protoonkogén faktor; PDGF: vérlemezke-növekedési faktor; bFGF: basic fibroblast növekedési faktor; TGFb: transzformációs növekedési faktor b) A gyors vérnyomás-emelkedést előidéző hatásnál valószínűleg fontosabb az angiotenzin II szerepe a vérnyomás hosszú távú megemelésében és stabilizálásában. Ez a hatás a vesén keresztül létrejövő több irányú mechanizmus következménye (lásd 12.2. táblázat). Az egyik legfontosabb hatás az aldoszteron szintézisének és felszabadulásának a serkentése. Az aldoszteronhatás következtében fellépő Na-retenció a reninszekréció csökkenését eredményezi (az angiotenzin II indirekt gátló hatása a reninre). Az indirekt hatáson kívül az angiotenzin II a vese hemodinamikájára hatva (vérnyomás-emelkedés, a vesearteriolák szűkítése, a vese szimpatikus tónusának fokozása) direkt módon is csökkenti a reninfelszabadulást. Az angiotenzin II vérnyomásemelő hatásán kívül morfológiai változást, átépülést is okoz a cardiovascularis rendszer szerkezetében. Ez a fontos hatás nagymértékben hozzájárul a betegség és a halálozási kockázat növekedéséhez. Az angiotenzin II a specifikus protoonkogének, a növekedési faktorok működésének serkentésével az érsimaizom-, szívizomsejtek, fibroblastok migrációját, proliferációját, hypertrophiáját okozza. Mindezek eredményeképpen az érfal/lumen arány növekedése (hypertonia), a szív koncentrikus hypertrophiája (hypertonia), a szív excentrikus hypertrophiája és fibrosis (szívelégtelenség, infarctus), valamint az érfal intimájának a megvastagodása (arteriosclerosis) következhet be. Az angiotenzin II direkt sejthatásai mellett a reni–angiotenzin–aldoszteron rendszer fokozott működése (a megnövekedett előterhelés, folyadékretenció, az arteriolás ellenállás megnövekedése) is hozzájárulhat a szívhypertrophia és az ennek talaján kialakuló cardiovascularis kórképek megjelenéséhez. 179

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana

A renin–angiotenzin rendszert gátló vegyületek A renin–angiotenzin rendszer kóroktani szerepe egyértelműen bizonyított a különböző cardiovascularis betegségek kialakulásában. Így a rendszer működésének szelektív gyógyszeres befolyásolása a legkülönbözőbb cardiovascularis betegségek, többek között a hypertonia kezelésében az egyik legfontosabb terápiás lehetőséget jelenti. Három ponton lehet eredményesen gátolni az angiotenzin II, a hatékony presszoranyag vérszintjét, illetve hatását: •Csökkenteni lehet a renin felszabadulását: így hatnak a β-blokkolók. •Gátolni lehet a renin hatását az angiotenzin I képződésére (angiotenzinogén-analógok, kipróbálás alatt). •Gátolni lehet az angiotenzin I → angiotenzin II átalakulást (ACE-gátlók). •Az angiotenzin II-receptoron gátolni lehet kompetitív módon az angiotenzin II hatását (angiotenzin II-receptor antagonisták).

Reningátlók A renin hatásának kivédésére a gátlóanyagok több típusa különíthető el, így a reninantitestek, a renin előanyagának, a proreninnek az analógjai és az angiotenzinogén-analógok. Ezek közül az angiotenzinogén-analógokat találták érdemesnek a klinikai kipróbálásra. Ezek vetélkednek az angiotenzinogénnel a renin aktív kötőhelyéért. Két vegyület jutott el a klinikai II-III-as fázisba. Az enalakiren (A64662) dipeptid jól gátolja a renin hatását, de csak intravénásan adható. A szájon át adható nem peptid természetű analógok közül a remikiren ígéretesnek látszik, míg az aliskiren már bekerült a terápiába.

Angiotenzinkonvertáló enzim gátlók (ACE-gátlók) Az első, hatékony, stabil és oralisan adható ACE gátlónak a captopril bizonyult. Ezt követte a kis szerkezeti módosításokkal előállított, a captoprilhez hasonló szerkezetű vegyületek egész sora (lásd később). Hatásmechanizmus. Az ACE-gátlók igen szelektív vegyületek, hatásukat a karboxipeptidáz-A gátlásával az angiotenzin I→angiotenzin II átalakulás bénításával, a bradykinin lebomlásának gátlásával fejtik ki. Kiemelendő és egyben a széles terápiás indikációt magyarázza az a tény, hogy az ACE-gátló vegyületek nemcsak a vérben keringő angiotenzin II szintjét mérséklik (a krónikus kezelés esetén kialakuló renintúlsúly miatt ez újra emelkedhet), hanem jelentősen csökkentik a szövetekben, sejtekben termelődő angiotenzin II koncentrációját is. Miután a konvertálóenzim-gátlók megemelik a bradykininszintet, a bradykinin pedig serkenti a prosztaglandinok bioszintézisét, az ACE-gátlók farmakológiai hatásaihoz hozzájárulnak a bradykinin és a prosztaglandinok hatásai is. A konvertálóenzim-gátlók osztályozása. Az ACE-gátlók között farmakológiai hatásuk, terápiás indikációs területük vonatkozásában nincs jelentős eltérés. Bár a legújabb megfigyelések arra mutatnak, hogy az ACE-gátlók különböző szöveti eloszlása befolyásolhatja a lokális angiotenzin I→angiotenzin II átalakulásra való hatást. Az ACE-gátlók elsősorban farmakokinetikai tulajdonságaikban különböznek egymástól, de osztályozhatók kémiai szerkezetük alapján is. Kémiai szerkezetük alapján a következőképpen különíthetők el (12.3. ábra):

180

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana

12.3. ábra. Az ACE-gátló vegyületek kémiai szerkezete •SH-csoportot tartalmazókra (captopril•, fentiapril, pivalopril, zofenopril stb.). •Dikarboxi-csoportot tartalmazókra (enalapril, lisinopril•, quinapril•, benazepril•, perindopril•, ramipril•, cilazapril• stb.). •Foszfortartalmú ACE-gátlókra (fosinopril•). Farmakokinetika. A különböző konvertálóenzim-gátlók farmakokinetikai tulajdonságait az 12.3. táblázat mutatja. A captopril és a lisinopril kivételével mindegyik ACE-gátló prodrug, vagyis a felszívódás után a máj eszteráz hatására alakul ki belőlük az aktív metabolit. A vegyületek közül kiemelkedik a lisinopril, amelyik nem prodrug; egyedül ez vízoldékony, nem metabolizálódik a májban, és változatlan formában a vesén keresztül ürül, a féléletideje 12–24 óra. Az ACE-gátlók oralis felszívódása eltérő lehet. A captopril, az enalapril, a quinapril és a ramipril gyorsan és jól (60–70%) feszívódik, míg a benazepril, a fosinopril, a lisinopril felszívódása gyenge (30–35%). A captopril felszívódását, biológiai hozzáférhetőségét a táplálékfogyasztás nagymértékben csökkenti, ezért a szert 1 órával étkezés előtt kell bevenni. A többi ACE-gátló felszívódását a táplálékfogyasztás kevéssé befolyásolja. A gyógyszerek féléletideje igen különböző (lásd 12.3. táblázat). Az ACE-gátlók nagy része a vesén keresztül ürül, kivéve a fosinoprilt és a spiraprilt, amelyek egyenlő mértékben ürülnek a májon és a vesén keresztül. Ennek alapján csökkent veseműködés esetén az ACE-gátlók dózisát csökkenteni kell, vagy az utóbbi készítményeket ajánlatos alkalmazni.

34. táblázat - 12.3. táblázat A leggyakoribb ACE-gátlók jellemző tulajdonságai Capto- EnalaprilCilaz - Perinapril dopril pril

Benaz- Lisinepril opril

Fosinopril

Spirapril

Quinapril

Ramipril

Előanyag– (prodrug)

+

+

+

+

–

+

+

+

+

SH+ csoport

–

–

–

–

–

–

–

–

–

181

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Biológiai70% 40% hozzáférhetőség

47%

70%

17%

25%

27%

50%

30%

60%

Plazma- 2 félidő (óra)

11

7,5

9

11

12,5

4

8

2

15

Elimináció vese útja

vese

vese

vese

vese, máj

vese

vese, máj

máj, vese

vese, máj

vese

Plazmafehérje30% kötődés

50%

10%

15%

95%

10%

95%

90%

20%

55%

Hatás 10–20 kezdete perc (óra)

2–4

1

1–2

0,5

1–2

1

1

1

1–2

Hatás 4–8 tartama (óra)

24

24

24

24

24

24

24

24

24

2,5-1

4-8

5–40

10–20

10–40

6–50

10–40

1–10

2-8

5–20

2,5–40

5–40

2,5–5

Napi dózis (mg) hypertonia 2 × 25– 5–20 50 dekompenzáció 3 × 10– 2 × 5– 50 10

Mellékhatások. Az ACE-gátlókat általában jól tolerálják a betegek, a kezelés során kevés és enyhe mellékhatás jelentkezik. Gyakran jelentkezik száraz, kínzó köhögés, amely a bradykinin és a prosztaglandinok hatásának következménye. Jelentősebb vérnyomáscsökkenés jelentkezhet sóvesztés, más antihipertenzív gyógyszerekkel való kombináció, pangásos szívelégtelenség esetén. Ilyenkor kis dózisokat kell alkalmazni. A hyperkalaemiát figyelembe kell venni. Nagyfokú óvatosság indokolt veseelégtelenség, K+-megtakarító diuretikumok, K+-túlsúly, gyulladásgátlók és β-receptorgátlók egyidejű alkalmazásakor. Kétoldalú veseartéria-stenosis esetén akut veseelégtelenség alakulhat ki. Állandó alkalmazása a terhesség II. és III. trimeszterében fejlődési rendellenességeket okozhat. Angioneuroticus oedema, proteinuria, captopril adása esetében neutropenia, agranulocytosis, ízérzési zavarok alakulhatnak ki. Klinikai alkalmazás Hypertonia. Az ACE-gátlók a legkülönbözőbb hypertoniákban mérséklik a szisztémás érellenállást, csökkentik mind a systolés, mind a diastolés vérnyomást. Különösen jól alkalmazhatók diabetes mellitus és vese eredetű hypertoniában, microalbuminuriában. Hatásuk erőteljesebb magas plazmarenin- és angiotenzin II-szint esetén, fiatal, fehér bőrű betegeken, mint például fekete bőrű és idős egyéneknél, akikben a fenti értékek alacsonyabbak. Az ACE-gátlók csökkentik mindazokat a mechanizmusokat, melyek az angiotenzin II gyors és lassú vérnyomásemelő hatásaiért felelősek (lásd 12.3. táblázat). Ezenkívül megnövelik a nagy artériák compliance-ét. Jelentős értágulat következik be a vesében, melyet nátriumürítés kísér. Ez utóbbi részben az aldoszteronszekréció csökkenésének a következménye. Az aldoszteronszekréció csökkenése a K+-szint emelkedéséhez vezet. Az ACE-gátlók alkalmazása során fellépő hyperkalaemia csak veseműködési zavar, illetve más K+-ürítés-csökkentő (K+-megtakarító diuretikumok, nem szteroid gyulladásgátlók) gyógyszerekkel való együtt adásakor okozhat súlyos zavarokat. Valószínűleg az ACE-gátlók okozta hyperkalaemiával lehet magyarázni azt, hogy az ACE-gátlók növelik az inzulinérzékenységet, mérséklik az inzulinrezisztenciát, és ennek alapján jó hatást fejtenek ki a metabolikus X-szindróma (kövérség + hypertonia + hyperlipidaemia + hyperinsulinismus) kezelésében. Ilyenkor a hyperkalaemia mérsékelheti az inzulin hypokalaemizáló hatását, elősegítheti az izmok glukózfelvételét. A legújabb adatok alapján az ACE-gátlók és az angiotenzinreceptor-blokkolók inzulinérzékenységet növelő hatásának másik magyarázata az lehet, hogy mindkét vegyületcsoport növeli a PPAR-γ-receptor aktivitását (vesd össze: oralisan ható glitazon antidiabetikumok). Mivel az ACE-gátlók a szöveti angiotenzin II-szintet csökkentve gátolják a 182

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana sejtmigrációt, -proliferációt stb., így különösen alkalmasak szívbetegségekhez, szívhypertrophiához társult hypertoniák kezelésére. Ez azért is fontos, mert a többi antihipertenzív szer általában nem képes befolyásolni a hypertrophiáért/hyperplasiáért felelős folyamatokat. Az ACE-gátlók nem befolyásolják a plazma húgysav- és koleszterinszintjét, és nem okoznak csökkent glukóztoleranciát. A hypertonia kezelésére monoterápia formájában is alkalmasak (kivéve sötét bőrű betegek), de gyakran alkalmazzák diuretikumokkal (a rezisztens betegek is érzékennyé válnak), kalciumantagonistákkal és β-blokkolókkal együtt. Krónikus pangásos szívelégtelenség. A szív pumpafunkciójának romlása gyakran a renin– angiotenzin rendszer működésének fokozódásához vezet, és gyorsíthatja a dekompenzációhoz vezető kórfolyamatot. Ennek alapján az ACE-gátlók a kezdeti stádiumban monoterápia formájában is adhatók, de leggyakrabban diuretikumokkal vagy digoxinnal együtt alkalmazzák. Bal kamrai szívelégtelenség, akut myocardialis infarctus. Az infarctus kiújulásának kivédése. Az ACE-gátlók jó hatásúnak bizonyultak e szívbetegségekben, csökkentették (18–25%-kal) a halálozást. Bár a hatásmechanizmus nem mindig világos, a hemodinamikai hatáson kívül feltehetően az infarctus után bekövetkező káros struktúraátalakulás csökkentése, a bradykinin hatásának elősegítése és a fibrinolízis serkentése játszhat szerepet az ACE-gátlók terápiás hatásában. A sokféle ACE-gátló terápiás indikációs területe csaknem azonos, bár a captopril SH-tartalma feltehetően közrejátszik abban, hogy kivédi a nitráttoleranciát. Adagolás, készítmények. A leggyakrabban alkalmazott ACE-gátlók a captopril, az enalapril, az intravénásan alkalmazható enalaprilat, fosinopril, benazepril-HCl, quinapril, cilazapril, ramipril, perindopril-tert-butilamin, trandalapril-HCl, lisinopril, spirapril. Az adagolást a 12.3. táblázat mutatja. Gyógyszeregyütthatás. A hyperkalemiára hajlamosító gyógyszereken kívül (lásd előbb) a kapszaicin alkalmazása kerülendő (fokozza a köhögést). Az ACE-gátlók növelhetik az allopurinol iránti túlérzékenységi reakciót, a digoxin és a lítium plazmaszintjét. A savkötők csökkentik az ACE-gátlók felszívódását. Kontraindikáció: kétoldali veseartéria-stenosis, alacsony vérnyomás, terhesség.

Angiotenzin II-receptor antagonisták Az angiotenzin II első peptidszerkezetű antagonistái közül a saralasin (1-szarkozin, 8-izoleucin) in vivo hatékonyan antagonizálta az angiotenzin II hatását, de mivel csak parenteralisan lehetett alkalmazni és parciális agonista hatása is volt, klinikai felhasználásra nem került. Jelenleg az angiotenzin II nem peptid szerkezetű antagonistái kerültek előtérbe. Mivel az AT2receptor farmakológiai szerepe még nem tisztázott, terápiás szempontból az AT1-receptor szelektív antagonistáinak van jelentősége. Az AT1-receptor-blokkolók a szervezetben termelődő összes (ACE és ACE-től független enzimek által szabályozott) angiotenzin II hatását meggátolják az AT1receptoron. A szelektív AT1-receptor-antagonisták hatásának következményeként a változatlan angiotenzin II szint, a szabad AT2-receptor aktiválásával még nem bizonyított más hatásokat eredményezhet. Ezek alapján a szelektív AT1-antagonisták mind hatás, mind mellékhatás szempontjából különböznek az ACE-gátlóktól. A szelektív AT1-antagonisták legfontosabb képviselői: losartan•, valsartan•, candesartan•, eprosartan•, irbesartan•, telmisartan•. A vegyületek legfontosabb jellemzőit a 12.4. táblázat tartalmazza. A vegyületek mind in vitro, mind in vivo, minden területen gátolják az angiotenzin II hatását. Nem okoznak renin- és angiotenzin II-szint-emelkedést, nem növelik a bradykinin és a prosztaglandinok szintjét, mely egyrészt előnyös lehet – ugyanis mellékhatásként nem lép fel a köhögés, angioneurotikus oedema – ugyanakkor az említett anyagok endothelsejtekre kifejtett és veseértágító hatása mint előnyös hatás nem jelentkezik.

35. táblázat - 12.4. táblázat Angiotenzin II-receptor-antagonisták legfontosabb farmakokinetikai jellemzői és adagolása Készítmény

Biohasznosulás Felezési idő (%)

Kiválasztás Máj (%)

(óra) 183

Napi adag Vese (%)

per os (mg)

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Candesartan

> 40

9–10

20–30

35

4–16

Eprosartan

15

5–7

90

–10

400–800

Irbesartan

60–80

11–15

75

20

150–300

Losartan

33

2–3

60–70

30–40

25–100

Telmisartan

50

> 20

98

1–2

20–80

Valsartan

25

5–9

85

15

80–160

Mellékhatás. Mellékhatásként jelentkezhet a hyperkalemia, így más K+-túlsúlyt okozó gyógyszerekkel szintén nem tanácsos együtt adni. Kontraindikációk. kerülendők.

Azonosak az ACE-gátlókéval. Kiválasztódhatnak a tejbe is, ezért szoptatás alatt

Losartan. Csökkenti a plazma-koleszterinszintet, és erőteljes húgysavürítő hatást fejt ki, melyet még terápiásan nem használnak ki. A vegyület gyorsan felszívódik, a biológiai hozzáférhetősége 33%, rövid a felezési ideje (2 óra). 5-karboxisavas metabolitja aktív mint nem kompetitív AT1-receptorantagonista, 10–40-szer hatékonyabb, mint az anyavegyület, és hosszabb a felezési ideje (6–9 óra). Sem a losartan, sem a metabolitja nem jut át a vér–agy gáton. A vesén keresztül ürül. A leggyakrabban hypertoniában és pangásos szívelégtelenségben alkalmazzák, 25–50 mg-os napi adagban egyszer vagy kétszeri elosztásban. Kontraindikációi ugyanazok, mint az ACE-gátlóké. Valsartan. A vegyület gyorsan felszívódik. Hatása 2 óra múlva jelentkezik, és fennmarad csaknem 24 óráig. Biohasznosulása jó és a tápláléktól független. Nem metabolizálódik. Naponta egyszer 80 mg-os adagban alkalmazzák. Hatástalanság esetén az adag 160 mg-ra növelhető. Alkalmazása kontraindikált terhesség, szoptatás időszakában, valamint gyermekkorban. Candesartan. Per os bevétel után a csúcskoncentrációt a plazmában 3–5 óra múlva éri el. Hypertoniás betegekben a vérnyomáscsökkenés ellenére javul az agyi vérátáramlás. Feltételezés szerint a vegyület idős betegekben a kognitív funkciót is javítja. Szokásos napi adagja 4–16 mg. Eprosartan. Biológiai hasznosulása kismértékű. A per os bevitt eprosartan 90%-a széklet útján ürül. Nem a citokróm P450 rendszer útján metabolizálódik, így gyógyszerkölcsönhatások nem fordulnak elő. Bár a májon keresztül választódik ki, májbetegség esetén az adag csökkentése nem szükséges. Szokásos napi adagja (400–800 mg) két részletben is alkalmazható. Irbesartan. Az eddig klinikai alkalmazásra kerülő AT1-receptor-antagonisták közül ennek a készítménynek a legjobb a biológiai hasznosulása. A felezési ideje hosszú. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás 36 óra múlva következik be. Napi adagja 150–300 mg. Telmisartan. Nagy affinitással és tartósan kötődik az AT1-receptorhoz. A legújabb vizsgálatok szerint (Ontarget) cardiovascularis rizikófaktorral járó más betegségekben (2. típusú cukorbetegség, a therothrombosis) prevenciós célból is alkalmazható. Igen hosszú felezési ideje van. Az első adag bevételekor a vérnyomáscsökkentő hatás fokozatosan, 3 óra után jelenik meg, és krónikus kezelés során 4–8 hét után éri el a maximumát. Kumarinszármazékokkal, illetve digoxinnal való együttes alkalmazás esetén a fenti vegyületek szérumszintjében változás következhet be. Napi adagja 20–80 mg.

Konvertáló- és neutrális endopeptidáz-enzim- (NEP-) gátló aktivitással rendelkező anyagok A neutrális endopeptidáz (NEP) az az enzim, amelyik a pitvari (ANP) és agyi nátriumürítő (BNP) peptidet is bontja. Az ANP főleg a pitvarban termelődik, leginkább volumenexpanzió hatására. Ezek a peptid természetű hormonok erőteljesen növelik a Na+-ürítést, csökkentik a szimpatikus mediátorok, az angiotenzin II hatását, értágító és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek (az érsimaizom cGMP-szintjét növelik). A keringésbe kerülve gyorsan inaktiválódnak a NEP hatására. Az ANP/BNP lebomlását késleltető NEP-inhibitor, a candoxatril (daglutril) vagy a kombinált ACE 184

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana +NEP gátló omapatrilat különösen hatékony terápiát jelent a nagy volumenexpanzióval és alacsony reninszinttel járó hypertoniákban.

Értágítók A hypertonia kezelésében jelentős szerepük van azoknak a gyógyszereknek, melyek az érfal simaizomzatára direkt relaxáló hatást gyakorolnak. Hatásmechanizmusuk hátterében állhat az ioncsatornák működésének gátlása (Ca++-gátlók), illetve serkentése (K+-csatorna-serkentők), a cGMP-szint emelése (nitroprusszid-Na), de van olyan vegyület, melynek nem ismerjük még a pontos hatásmechanizmusát (például hydralazin). A Ca++-csatorna-gátlók antihipertenzív hatásához az értágító hatáson kívül még egyéb hatások is hozzájárulnak, ezért ezek a vegyületek önálló csoportként szerepelnek.

Nitroprusszid-nátrium Kémia. Entacianonitrozil-vas(II)-nátrium, vörösbarna,vízoldékony só.

(Na2

[Fe(CN)5NO]×2H2O).

Gyorsan

bomló,

A nitroprusszid-nátrium mind az artériák, mind a vénák simaizomzatát elernyeszti, a vérnyomást gyorsan (30 s) csökkenti. Az érfal simaizmában metabolizálódik, NO keletkezik, mely a guanil-ciklázt aktiválja, és az így keletkező cGMP eredményezi az elernyedést. Tolerancia nem alakul ki, ami arra mutat, hogy a NO-keletkezést katalizáló folyamat eltérhet a nitroglycerinétől. Ellentétben a többi értágítóval (minoxidil, hydralazin), nem okoz tachycardiát és a szívizom oxigénigényét még inkább csökkenti. Alkalikus közegben és fényre gyorsan bomlik. Hatástartama rövid (3 perc), mert belőle a véráramban nagyon gyorsan előbb cianogén (N=C–C=N), majd cianid (CN) lesz, melyből a máj szulfocianidot (SCN) képez. Ez a metabolit felelős a mellékhatásokért, mert az eliminációja lassú (3 nap). Mellékhatások. A súlyos hypotonia és tejsavas acidosis formájában jelentkező mellékhatások elkerülésére a nitroprusszid-Na-ot csak állandó monitorozás mellett lehet alkalmazni. A kezelés hirtelen megszakítása rebound hypertoniát válthat ki. Hosszabb alkalmazás (2 nap) során fáradtság, hányás, dezorientációs zavar léphet fel. Veseműködési zavarnál a megnövekedett tiocianátkoncentráció hypothyreosist okozhat. Adagolás. A kezdeti iv infúzió 0,5–10 μg/min, melyet 10 percenként lehet növelni 75 μg/min adagra. Kontraindikációk. Alkalmazása kontraindikált megelőző hypotonia, súlyos obstruktív szívbillentyűbetegség (mitralis, aorta- és pulmonalis stenosis) esetén. Infarctusban csak akkor ellenjavallt, ha jelentős a hypotonia. Klinikai alkalmazás. Hypertoniás krízis, különösen, ha disszekáló aneurysmával vagy hypertoniás encephalopathiával jár együtt. Bal kamrai elégtelenséghez vezető infarctus, súlyos, krónikus dekompenzáció regurgitáló billentyűzavarral, coronaria bypass-műtét utáni reaktív hypertonia.

Ftalazinszármazékok 1950 óta jól ismert értágítók a hydralazin és a dihydralazin•. Hatékony vérnyomáscsökkentők, melyek az arteriolák simaizmait ernyesztik, így erősen csökkentik a perifériás ellenállást, és jobban 185

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana csökkentik a diastolés, mint a systolés nyomást. A vénákra alig hatnak. Az agyi, a coronaria- és a vesekeringést általában fokozzák. A perifériás ellenállás gyors csökkenése intenzív kompenzációs mechanizmusokat vált ki, a szívfrekvencia és -kontraktilitás fokozódik, a szívizom oxigénigénye nő, a plazma-reninaktivitás nő, folyadékretenció jön létre. Ezek a mellékhatások β-blokkolókkal és diuretikumokkal jól ellensúlyozhatók.

Kinetika. Jól szívódnak fel oralisan is. Jelentős a „first pass” metabolizmus, és így alacsony a biológiai hasznosulásuk (25%) Mivel részben acetilálódnak, a biológiai hasznosulás attól is függ, hogy a beteg a lassú vagy a gyors acetilátor csoportba tartozik-e. A mellékhatások is gyakoribbak a lassú acetilátor csoportban, így az ilyen betegek nem kaphatnak 200 mg-ot, dihydralazin esetében 50 mg-ot meghaladó napi dózist. Mellékhatások. Terápiás dózisokban, amelyek nagyságrendje hydralazin esetében napi 40 mg-tól kezdve fokozatosan növelhető (napi 400 mg-ig), számos mellékhatásuk van (fejfájás, könnyezés, nyálkahártya-duzzadás, tachycardia, hányás, allergiás reakciók, ritkábban rheumatoid arthritis-szerű állapot és disszeminált lupus erythematosus stb.). Tolerancia (főleg a mellékhatásokhoz) előfordul. Klinikai alkalmazás. Közepes és súlyos hypertoniákban, különösen eclampsiában. A mellékhatások miatt ma csaknem kizárólag β-blokkolókkal és tiaziddal kombinálva használják. Így kis dózisok tartósan adhatók. Adható hypertoniával járó szívhypertrophiában. Előnyös mitralis regurgitáció és sinus-bradycardia esetében. Hypertoniás krízisállapotban, különösen terhesség esetén javasolható. Adagolás. A szokásos napi adag oralisan 50–200 mg két részletben, néha a hozzászokás miatt napi 0,4–1,0 g-ra kell emelni az adagot. Hypertoniás krízisben intravénásan, intramuscularisan is alkalmazhatók. Nálunk a dihydralazin használatos két részletben alkalmazott napi 30–50 mg-os oralis adagban. A myocardialis ischaemiát előidéző hatása miatt a hydralazin és a dihydralazin parenteralisan nem adható coronariabetegségben, disszekáló aortaaneurysmában, és nem javasolható agyvérzésben és 40 éven felüli betegnek.

Káliumcsatorna-serkentők A K+-csatornák alapvető szerepet játszanak a sejtműködésben, biztosítják a sejtek integritását, meghatározzák az egyenlőtlen ionmegoszlást, és különös jelentőségük van az ingerlékenységi folyamatban. Ezt a feladatot többféle K+-csatorna (feszültségfüggő, ATP-függő) látja el. Szív- és izomroston a K+-csatornák aktiválása többek között hiperpolarizációt eredményez, mely a Ca++csatornák gátlásához és elernyedéshez vezet.

Diazoxid. A tiazidokhoz egészen közel álló szerkezetű diazoxidnak nincs diuretikus hatása, viszont gyorsan és erőteljesen süllyeszti a vérnyomást. Közvetlenül az arteriolákat tágítja, a vénákra nincs hatása. Hatását az ATP-függő K+-csatornák serkentésével fejti ki. A kezdetben javallt 300 mg diazoxid gyors vénás befecskendezése túl erős vérnyomáscsökkenést eredményezett, ez elkerülhető kisebb kezdő dózisok alkalmazásával (50–150 mg), amelyet 5–10 percenként megismételnek, amíg a kívánt vérnyomáscsökkenést elérik. Intravénás infúzióval jóval lassabban kialakuló, de jól kontrollálható 186

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana vérnyomáscsökkenés érhető el. A jelenség oka, hogy a diazoxid erősen kötődik a plazmafehérjékhez, és így lassabban jut el a simaizmokhoz. Egyetlen injekció hatása 3–14 órán át tart. Mellékhatások. Legjelentősebb a túl erős vérnyomáscsökkenés és a következményes reflexes tachycardia, ami anginát, infarctust provokálhat, ezért ischaemiás szívbetegeken kerülendő. A tiazidoktól eltérően só- és vízretenciót okoz. Növeli a vércukor- és a húgysavszintet. A hyperglykaemia főleg a nem inzulindependens diabeteseseken okozhat zavarokat. Az uterust ellazítja, a szülés leállhat, ha a terhességi eclampsiát diazoxiddal kezelik. Kerülendő továbbá hypertoniás encephalopathiában, disszekáló aneurysmában és agyvérzésben. Gastroenteralis zavarokat, nyálfolyást, íz- és szagérzési zavarokat okoz. Ritka mellékhatása, hogy a szőrzet növekedését fokozza, például nőknél az arcon nő szőr. Jelenleg ritkábban alkalmazzák hypertoniás sürgősségi állapotokban, mint régebben.

Minoxidil. A minoxidil a májban alakul aktív, minoxidil-N-O-szulfát formává. Hatékonyan ernyeszti az érsimaizmot, mely hatásért az ATP-függő K+-csatornák aktiválása a felelős. A vénákra nem hat. Másodlagos reflexmechanizmussal növeli a szív kontraktilitását, frekvenciáját a perctérfogatot és az oxigénigényt. A reninszekréciót fokozza. Bár a veseereket tágítja, a hypotonia a veseátáramlás csökkenéséhez, a vesefunkció romlásához vezethet. Jóval tartósabb hatású vegyület, mint a hydralazin. Bár felezési ideje (4 óra) valamivel hosszabb, mint a hydralaziné (3 óra), e különbség nem magyarázza a hatás tartósságát (1–3 nap), ezért feltételezik, hogy a szövetekben kötődve fejti ki a hatását. A májban főleg glukuronsavval konjugálódva a vizelettel választódik ki. Mellékhatások. Reflexes tachycardiát, ischaemiát, pericarditist okoz, emellett növeli a folyadékretenciót, ezért célszerű β-blokkolóval és húgyhajtóval együtt adni. Nem tanácsos alkalmazni coronariabetegség, bal kamrai hypertrophia, diastolés zavar esetében. Súlyos, más szerekre nem reagáló, különösen vesebetegséghez kapcsolódó magas vérnyomás kezelésére használják. Hatékony dózistartományban (napi 1×2,5 mg – fokozatosan – 40 mg, maximálisan 100 mg) a szőrzet gyakran erősen nő (hypertrichosis), például a nőkön arcszőrzet jelenik meg. Ez a mellékhatás, mely a diazoxiddal kezelteken is előfordul, valószínűleg független az arteriolák simaizomzatára kifejtett hatástól.

Kalciumcsatorna-gátlók A kalciumcsatorna-gátló (kalciumantagonista) gyógyszerek olyan szerves anyagok, melyek elsősorban specifikusan a sejtmembrán Ca++-csatornájának működését gátolják meg és ennek következtében csökkentik a Ca++ sejtbe való bejutását. A Ca-csatorna-gátlók hatása eltérő lehet attól függően, hogy milyen affinitással, milyen szelektivitással kötődnek a különböző sejtek Cacsatornáihoz, milyen a gátlás jellege és mértéke, milyen a vegyületek szerkezete, illetve kinetikai tulajdonsága (lásd az Ischaemiás szívbetegségben ható szerek című fejezetet. A hypertonia kezelésében leggyakrabban gyógyszercsoportokba tartoznak:

alkalmazott

•Dihidropiridinek (DHP) (alapvegyület a nifedipin). •Fenilalkilaminok (alapvegyület a verapamil). •Benzotiazepinek (alapvegyület a diltiazem). 187

Ca-csatorna-gátlók

a

következő

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Hatásmechanizmus. A Ca-csatorna-gátlók a csatornafehérje α1-alegységében található receptorhoz kötődnek. A különböző szövetekben található α1-alegységek szerkezete különböző, továbbá az egyes Ca-csatorna-gátlók kötődése a receptorhoz igen eltérő lehet. Mindezek magyarázhatják a Ca-csatorna-gátlók szövetspecificitásában és szelektivitásában észlelt különbséget. A vegyületek egyaránt gátolhatják az érfalsimaizom és a szívizom Ca++-csatornáinak működését, azonban szövetszelektivitás szempontjából az egyes csoportok között igen nagy eltérés található (12.4. táblázat). A fenilalkilaminok egyforma erősséggel hatnak a szív- és az érsimaizom Ca-csatornáira, míg a DHP szívizom Ca-csatornáira való hatása igen gyenge. A Ca-csatorna-gátlók jelentős értágító hatást fejtenek ki az artériás érpályán, és kevéssé érintik a vénák működését, így a bekövetkező vérnyomáscsökkenés elsősorban az arteriolás rezisztenciaerek tágulatának a következménye. A vérnyomáscsökkenés egyes vegyületek esetében az értágító és a szívmunkát csökkentő hatás következménye (verapamil, diltiazem), másoknál csak az értágításé (DHP). A nifedipin értágító hatása tízszer erősebb, mint a verapamilé. A nifedipin esetében még diuretikus hatás is jelentkezik. A vérnyomáscsökkentő hatáshoz hozzájárul az érfalvédelem, a szívhypertrophia kivédése, az agyvérzés gyakoriságának csökkenése, a vese működésének megőrzése. A vegyületek hemodinamikai hatásai eltérőek lehetnek; leginkább a nifedipin és a verapamil hemodinamikai hatásai különböznek egymástól. A verapamilnak vérnyomáscsökkentő hatásán kívül negatív inotrop és kronotrop hatása is van. A nifedipin esetében különbség mutatkozik az in vitro és in vivo hatások között. In vitro, bár csak nagyobb koncentrációban, de kifejthet negatív inotrop hatást, ugyanakkor in vivo alkalmazva kezdetben növeli a szívfrekvenciát és a kontrakciót. A nifedipin a szimpatikus idegrendszer reflexes serkentésének a következményeként pozitív inotrop és kronotrop hatással rendelkezik. A nifedipin jelentős érsimaizom-szelektivitása következtében gyorsan kialakuló vérnyomáscsökkenést okoz, mely baroreceptorokon keresztül reflexes szimpatikus izgalmat vált ki. Ez a reflexes hatás különösen erősen jelentkezik intravénás adás esetén, és kevésbé észlelhető sublingualis és krónikus oralis alkalmazásnál. A DHP-k egy részénél akut alkalmazáskor szintén felléphet tachycardia. A lassúbb kinetikájú DHP retard készítmények (például Nifedipin retard) esetében szimpatikus reflexfokozódás ritkábban jelentkezik, illetve az újabb hosszú hatású DHP (lacidipin) alkalmazásakor nem lép fel. Az egyéb dihidropiridin szerkezetű vegyületek speciális érszelektivitásuk (például a nimodipin az agyi erek iránti nagy érzékenység) alapján, illetve hatástartamukban különböznek a nifedipintől. E vegyületek legfontosabb sajátságait a 12.4. táblázat foglalja össze. Az elnyújtott hatástartamú készítmények jelentősége napjainkban egyre nő, mert az utóbbi évek klinikai vizsgálatai ráirányították a figyelmet a rövid hatású kalciumcsatorna-gátlók, különösen a nifedipinkezelés jelentős kockázati tényezőire. Elnyújtott hatástartamú készítmény a felodipin, melynek nagy érszelektivitása is van, az isradipin, mely arteriosclerosisban is jó hatású, a nisoldipin, melynek a legnagyobb az érszelektivitása. Az amlodipin kinetikai tulajdonságai, illetve receptorhoz való tartósabb kapcsolódása magyarázza a lassabban kialakuló, de igen tartós hatást. A lacidipin igen nagy lipofilitása, sejtmembránban történő akkumulációja tartós receptoriális kapcsolatot, lassan kialakuló és igen tartós hatást, valamint indikációs területének kiterjedését eredményezi. A lassan kialakuló, elnyújtottabb vérnyomáscsökkenés kedvezőbb a beteg számára, és nem váltja ki az eddigi DHP-k alkalmazásánál jelentkező mellékhatásokat. A lacidipin sejtmembránból való felszabadulását, kidiffundálását a sejtmembrán koleszterintartalma befolyásolja. Kísérletes arteriosclerosisban a többi Ca-csatornagátlóhoz képest jelentősebben csökkenti a simaizomsejtek proliferációját és migrációját. Ennek alapján alkalmazzák arteriosclerosishoz társuló hypertoniák kezelésében A lacidipin erősebben kötődik a receptorhoz, mint például az amlodipin. Nagyon jelentős érszelektivitása van (a nitrendipinnél, nifedipinnél erősebb), cardiodepressiv hatást (AV-blokkot, negatív inotrop hatást) csak nagy dózis, a vérnyomáscsökkentő dózis ötvennégyszerese okoz. Farmakokinetika. A legfontosabb Ca-csatorna-gátlók kinetikai tulajdonságát a 12.5. táblázat, illetve az Ischaemiás szívbetegségben ható szerek című fejezet részletezi. 188

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana

36. táblázat - 12.5. táblázat A Ca-csatorna-gátlók legfontosabb tulajdonságai Név

Vér-nyo-más- Fél-élet-idő csök-ken-tő t1/2 (h) cardiodepressiv dózis

Dózis

Verapamil

1

napi 120 bolus 0,005 min

3–7

Indikáció

3–4×80– angina, mg iv. 5–10 mg arrhythmiák, mg/ttkg/ hypertonia, érszűkület

Speciális tulajdonság

digoxin plazmaszintje nő; kölcsönhatás kinidinnel, disopyramiddal; β-blokkolóval való együttadás esetén óvatosság

Diltiazem

1

4–7

4×30–90 mg iv. angina, 0,3 mg/ttkg

arrhythmiák,

2-3 percig

hypertonia

digoxinszint nő; óvatosság β-blokkolóval, hosszú hatású nitráttal való együttadásnál

Rövid hatástartamú dihidropiridinek (DHP) Nifedipin

1/10

6

2–4×10–20 mg hypertonia, sublingualisan angina 10 mg/60 spray érszűkület

oldata fényérzékeny; sublingualisan és spray formájában hypertoniás krízisben; terápia hirtelen megszüntetésénél rebound

Nicardipin

1/300

4

3×20–40 mg

angina, hypertonia

nagy coronariaszelektivitás; vízoldékony; nem fényérzékeny

Nimodipin

1/30

5

iv. 1 mg/h

subarachnoidealis vérzés

nagy cerebrovascularis szelektivitás

Közepes hatástartamú DHP Isradipin

1/15

8

2–3×5–7,5 mg angina, hypertonia, arteriosclerosis 189

nincs digoxinszintnövekedés;

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana interakció antikoagulánsokkal, görcsgátlókkal, rifampicinnel Felodipin

1/118

8

2–3×5–10 mg

angina, hypertonia

Nisoldipin

1/1000

8–11

1–2×5–10 mg

angina, hypertonia

Nitrendipin

1/80

7–8

1–2×10–20 mg angina,

digoxinszint nő; calmodulinantagonista igen nagy érszelektivitás digoxinszint nő

hypertonia Hosszú hatású DHP Amlodipin

1/10

35–50

2,5–10 mg

angina, hypertonia

Lacidipin

1/54

7–8

4–6 mg

angina, hypertonia,

hatása 24 óráig tarthat, digoxinszint nem nő nagy lipofilitás, speciális

membrándepot; arteriosclerosis fokozatosan kialakuló tartós hatás; kevesebb mellékhatás Mellékhatások. A vérnyomáscsökkentőként leggyakrabban alkalmazott DHP-k mellékhatásai – kipirulás, szédülés, fejfájás, bokatáji oedema, fáradtság, gyengeség, zsibbadás – főleg az értágító hatás következményei. Extravascularis simaizmokon kifejtett hatásuk eredményeképpen székrekedés és az alsó oesophagealis sphincter tónusának csökkenése miatt gastrooesophagealis reflux léphet fel. Túladagolásnál hypotonia, bradycardia alakulhat ki. A hosszabb hatású DHP-k alkalmazásakor e mellékhatások ritkábban jelentkeznek. A rövid hatású nifedipin alkalmazása során a cardiovascularis halálozás fokozódhat. Jelentkezhet gingivahyperplasia, ízérzészavar, hepatitis, cataracta. Ritkán agranulocytosis, cerebralis ischaemia, retinaischaemia, látásromlás, depresszió, parotitis, féloldali gynaecomastia fordul elő. Kontraindikációk. Terhes nőkön az első trimeszterben kerülendők, az uterust relaxálva tocolyticus hatásúak. Perctérfogat-növelő hatásuk miatt nem javallt az alkalmazásuk hypertensiv cardiomyopathiában, bal kamra hypertrophiában, és a rövid hatású kalciumantagonisták (pl. nifedipin) kerülendők ischaemiás szívbetegségben. Alkoholfogyasztás az értágító hatást fokozza. Alkalmazásuk első szakaszában járművet vezetni, baleseti veszéllyel járó munkát végezni csak nagy óvatossággal szabad. A verapamil és a diltiazem mellékhatásainak ismertetése az antiarrhythmiával foglalkozó fejezetben található. Klinikai alkalmazás. A Ca-csatorna-gátlók a hypertonia minden formájában alkalmazhatók. A hypertonia kezelésében egyik alap gyógyszercsoportként szerepelnek, elsőként javasolhatók alacsony reninszintű, fekete bőrű, idős és intenzív szellemi munkát végző betegeknél. Nagyon jó hatásúak szövődményes obstruktív légúti megbetegedéssel szövődött, koszorúér-keringési elégtelenséggel, perifériás érbetegséggel, vesebetegséggel, sclerodermával, diabetesszel együtt járó 190

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana hypertoniában. Ilyenkor a Ca-csatorna-gátlók kismértékű bronchus- és perifériás értágító hatása kedvező lehet a hypertoniához társult betegségre. Az arteriosclerosishoz társult hypertonia kezelésében főleg az atherogen indexet kedvezően befolyásoló isradipint és az igen tartós hatású lacidipint alkalmazzák. Terhességi hypertoniában a második és a harmadik trimeszterben általában α-methyldopával kombinálva adják, de fontos szerepük van a terhességi hypertonia sürgősségi ellátásában is. Bizonyos gyógyszerformáknál és alkalmazási módoknál (nifedipin sublingualis, spray alkalmazása) a vérnyomáscsökkenés igen hamar (5 perc) bekövetkezik. Általában azonban 1–2 hét kell a hatás kialakulásához, a maximum kb. 1 hónap után jelentkezik. Készítmények és adagolás Nifedipin. Adagja napi 3–4-szer 10–20 mg. Retard készítményei drazsé, kapszula vagy filmtabletta formában vannak forgalomban. A kockázati tényezők elkerülése végett napi 60 mg-nál nagyobb adag kerülendő. Tablettaként lassabban hat. Sublingualisan és spray formában hatása gyorsan alakul ki. Nitrendipin•. Napi adagja 20–40 mg, tabletta formájában. A második generációs dihidropiridinek közül a nimodipint főleg agyi keringési zavarokban alkalmazzák. Elnyújtott hatástartamú készítmény a felodipin• (napi adagja 5–10 mg), melynek nagy érszelektivitása is van, az isradipin• (napi 5 mg-os adag tabletta és kapszula), mely arteriosclerosisban is jó hatású, a nisoldipin• (napi adagja 10–40 mg), melynek legnagyobb az érszelektivitása. Az amlodipin• (napi adagja 5–10 mg) és a lacidipin• (napi adagja 2–4 mg) a legtartósabb hatású készítmények.

A hypertonia kezelése A hypertoniás krízis kezelése A súlyos hypertonia akut ellátást igénylő sürgős állapotában intravénásan adható vérnyomáscsökkentőket (nitroglycerin, Na-nitroprusszid, enalaprilát, labetalol, diazoxid, urapidil, esmolol, dihydralazin) kell adni. Mivel az egyes kórképekben a veszélyes vérnyomás-emelkedés kialakulását más-más patomechanizmussal lehet magyarázni, az egyedi kezelési szempontokat maximálisan figyelembe kell venni. Amíg a beteg intézetbe nem kerül, illetve a krízis megelőzésére gyors, átmeneti hatást elérő készítmények (nifedipin, captopril, lacidipin, nitroglycerin) alkalmazása (sublingualisan, szétrágva) javasolható.

A hypertonia gyógyszeres kezelésének szempontjai A legtöbb hypertoniában egyetlen szer alkalmazása, azaz a monoterápia is jó hatású lehet. Első választandó szerként a diuretikumok (legtöbbször a tiazidok), a β-adrenerg-receptor gátlók, a Cacsatorna-gátlók, az ACE-gátlók és speciális esetekben (benignus prostatahypertrophia) az α-adrenergreceptor gátlók jönnek számításba. Ha nincs megfelelő eredmény, akkor e vegyületcsaládokat egymással kombinálják, illetve centrális támadásponton ható vegyületekkel, egyéb értágítókkal való kombináció szükségessége vetődik fel. Malignus hypertoniában, hypertensiv encephalopathiában, agyvérzéssel, akut bal kamra elégtelenséggel járó hypertensiv reakciókban, eclampsiában, heveny noradrenalinkiáramlás (phaeochromocytoma) vagy MAO-bénító okozta „sajteffektus”-t kísérő hypertensiv krízisekben stb., tehát hirtelenül kialakuló súlyos vérnyomás-emelkedésben szükséges drasztikus módon ható, akut vérnyomáscsökkentésre alkalmas vegyületet adni. Erre a célra elsősorban a nitroprusszid-Na, enalaprilát, labetalol és a diazoxid jön szóba. Ganglionblokkolót ma már ritkán használnak. Ha sor kerül rá, a trimethaphant alkalmazzák. Mivel a hypertonia multifaktoriális eredetű betegség, a különböző támadásponton ható vegyületek együttes adása lehetőséget teremt az optimális kezelésre. Ez utóbbit elősegíti az is, hogy ma már egy támadásponton belül is sokféle szerkezetű, és különböző kinetikájú vegyületekkel rendelkezünk. Ezenkívül azonban az eredményes terápiához feltétlenül szükséges a beteg állapotának 191

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana figyelembevétele: azt az egyénnek megfelelően kell beállítani. Egyes betegekben a kezelés első hónapjaiban bizonyos vegyületek iránt tolerancia alakulhat ki. A kezelés nem megfelelő voltát részletesen a klinikai fejezet tárgyalja. Az antihipertenzív szerek hatásmód szerinti felosztása Nátriumürítést fokozó húgyhajtók (tiazidok, kacsdiuretikumok, káliummegtakarító diuretikumok) A szimpatikus rendszert gátló szerek: •a központi idegrendszeri vérnyomás-szabályozást befolyásoló szerek (clonidin, guanabenz, methyldopa, moxonidin, rilmenidin •a perifériás szimpatikus tónust csökkentő szerek(ganglionbénítók, adrenerg neuro bénítók, αreceptor-, α- és β-receptor- és β-receptor-blokkolók) A renin-angiotenzin rendszer gátlói: •az angiotenzin I-et angiotenzin II-vé konvertáló dipeptidáz- (ACE-) gátlók (captopril, enalapril) • az angiotenzin kompetitív antagonistái (losartan, candesartan) Értágítók: •direkt módon ernyesztő szerek(nitroprusszid-nátrium, hydralazin) •káliumcsatorna-serkentők (minoxidil, diazoxid) • kalciumcsatorna-gátlók (verapamil, nifedipin, diltiazem) A hypertonia kezelésében alkalmazott szerek közül az első vonalban használatos gyógyszerek a csoporton belül kiemelten szerepelnek. Irodalom Benowitz, N. L.: Antihypertensive agents. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp. 167–190. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009. Beril, T., Dendorfer, A., Danser, A. H. J.: Bradykinin, angiotensin-(1–7), and ACE inhibitors: how do they interact? J. Biochem. Cell Biol. 35:792–801, 2003. Hoffman, B. B.: Therapy of hypertension. In: Brunton L. L., Lazo J. S., Parker K. L. (eds) Goodman, Gilman’s The pharmacological basis of: therapeutics. 11th Ed. pp. 845–868. Mc Graw-Hill, New York, 2006. Ignjatovic, T., Tan, F., Brovkovych, V., Skidgel, R. A., Erdos, E. G.: Novel mode of angiotensin I converting enzyme inhibitors: direct activation of bradykinin B1 receptors. J. Biol. Chem. 277:168 47–16 852, 2002. Jackson, E. K.: Renin and angiotensin. In: Brunton L. L., Lazo J. S., Parker K. L. (eds) Goodman, Gilman’s The pharmacological basis of: therapeutics. 11th Ed. pp. 789–822. Mc Graw-Hill, New York, 2006. Kecskeméti V.: Antihypertensiv szerek. In: Gyires K. és Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia és Farmakoterápia I. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 177–197. old. 2007. The Ontarget Investigators. Telmisartan, ramipril, or the both in patients at high risk for vascular events. N. Engl. J. Med. 358:1547–1559, 2008. Reid J.A.: Vasoactive peptides. In: Katzung, B.G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp.293-312. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009. Tschope, C., Spillmann, F., Altmann, C., Koch, M., Westermann, D., Dhayat, N., Dhayat, S., Bascands, J. L., Gera, L., Hoffmann, S., Schulteiss, H. P., Walther, T.: The bradykinin B1 receptor 192

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana contributes to the cardioprotective effects of AT1 blockade after experimental myocardial infarction. Cardiovasc. Res. 61:559–569, 2004.

13. Ischaemiás szívbetegségben ható szerek Kecskeméti Valéria, Ferdinandy Péter Az ischaemiás szívbetegség az ipari társadalmakban az egyik legsúlyosabb népbetegség, és a leggyakoribb halálokok közé tartozik. A szöveti ischaemia oka a szívizom oxigénellátása és oxigénigénye közötti egyensúly felborulása, aminek karakterisztikus tünete az angina pectoris (heves mellkasi fájdalommal és az EKG-n az ST-szakasz eltérésével jár). Egyes esetekben a szöveti ischaemiának nincs tünete, ezt nevezzük „silent” anginának. A klasszikus (stabil vagy fizikai terhelésre jelentkező ún effort angina) anginát a coronariák atheroscleroticus szűkülete okozza, a vasospasticus angina (variant vagy Prinzmetal-angina) hátterében pedig a coronariaerek görcsös összehúzódása áll. Az instabil anginát a coronariaerekben az atheroscleroticus plakkok instabilitása, leválása okozza. Ez a súlyos állapot az infarctus kialakulásának kedvez, mely az ischaemiás szívbetegség legsúlyosabb következménye. A szívizom-ischaemia a kontrakció és a relaxáció zavarához, az előterhelés növekedéséhez, a diastolés volumen és a végdiastolés nyomás növekedéséhez vezet. A kamrafal feszülése nő, a kamrai compliance rosszabbodik, és ez utóbbi tényezők az O2-igény növekedését is eredményezik (13.1. ábra). Az ischaemia során a legfontosabb metabolikus változásokat a 13.2. ábra összegzi. A anaerob metabolizmus fokozódása és az ATP-szint lecsökkenése miatt az intracelluláris pH csökken, az aktív transzport folyamatok, elsősorban a Ca-ATP-áz és Na-K-ATP-áz működése elégtelenné válik, a Na-H és a Na-Ca cseretranszport fokozódik, ami együttesen az intracelluláris Ca+ + -koncentráció növekedéséhez vezet („Ca++-overload”). Növekszik a reaktív oxigén intermedierek (oxidatív stressz) és a gyulladásos mediátorok termelődése, ami a különböző proteázok akitiválásán keresztül a pumpafunkciók zavarát, arrhythmiákat, és végső soron nekrózist és apoptózist (infarctus) okoz a myocardiumban. Enyhe ischaemia azonban a sejprotektív mechanizmusok túlsúlyához vezet, ami védi a myocardiumot egy rákövetkező ischaemiás károsodással szemben.

13.1. ábra. A szívizom-ischaemia kórélettana és a főbb antianginás szerek támadáspontja

193

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana 13.2. ábra. A szívizom-ischaemia fontosabb celluláris hatásai a szívizomban (Rövidítések – PARP: poli-ADP-ribóz-polimeráz, MMP: mátrix-metalloproteáz)

Az ischaemiás szívbetegségben alkalmazott gyógyszerek Az ischaemiás szívbetegség kezelésére elsősorban azok a gyógyszerek alkalmasak, amelyek képesek az O2-igény és az O2-ellátás között megbomlott egyensúlyt helyreállítani. Az angina kezelésében kiemelt fontosságú gyógyszercsoportok az értágító hatású nitrátszármazékok, a βreceptor-blokkolók, a Ca++-csatorna-blokkolók, továbbá a vérlemezke-aggregációt gátló vegyületek és az antihiperlipidémiás statinok. Értágítók. A szív elő- és utóterhelésének csökkentésével, illetve a vérellátás fokozásával hatnak az értágítók. Különbséget kell azonban tenni az antianginás/antiischaemiás és az értágító hatás között, mert sok értágító (dipyridamol) ronthatja az ischaemiás állapotot a véreloszlást rossz irányba befolyásoló hatásával, hiszen egyes szerek az ischaemiás szövetben kevésbé tágítják a coronariákat, mint a nem ischaemiás szövetben (ún. „coronaria-steal” jelenség). Az értágítók a keringésben kifejtett hatásuk helye szerint az alábbi csoportokra oszthatók: •Vénás értágítók (nitrátok, illetve egyéb hatásai mellett a furosemid). •Arteriolás értágítók (Ca++-antagonisták, hydralazin, β2-receptor-serkentők). •Kombinált vénás és arteriolás értágítók (ACE-gátlók, nitroprusszid, α-receptor-gátlók). A vénás tágítók csökkentik a vénás beáramlást, a szív előterhelését, így ezeket leggyakrabban ischaemiás szívbetegségben, angina pectorisban, tüdőoedemában alkalmazzák. A perifériás arteriolás rezisztencia csökkentők a szív utóterhelését mérséklik, így ezeket leginkább hypertoniában, szívelégtelenségben adják. Végül a kombinált vénás és arteriolás értágítókat hypertoniában, szívelégtelenségben, infarctusban, gyakran sürgősségi, krízisállapotokban alkalmazzák. Az értágítók hatásmechanizmusát a 13.1. ábra szemlélteti. Az értágítók hathatnak sejtfelszíni receptorokon (α-receptor-gátlók, angiotenzinreceptor-gátlók, β2-receptor-serkentők, adenozin), befolyásolhatják ioncsatornák működését (Ca++-csatorna-antagonisták, ATP-függő K+-csatornaserkentők) és endogén anyagokon (NO) keresztül vagy direkt módon növelhetik a különböző messengerrendszerek aktivitását (cGMP- és cAMP-szint növelése). Bármilyen mechanizmus is vezet azonban értágulathoz, a simaizom-elernyedést biztosító, végső folyamat minden esetben az intracelluláris Ca++-koncentráció csökkenése. Érgörcsök oldására a közvetlenül az érfalra ható, nem túlságosan tartós hatású vegyületek a legalkalmasabbak. β 1 -receptor-blokkolók. Elsősorban az oxigénigény csökkentésével és a fokozott szimpatikus tónus mérséklésével hatnak a β1-receptor-blokkolók. Vérlemezkeaggregáció-gátlók és antihiperlipidémiás szerek. A vérlemezkeaggregáció-gátlók, illetve az antihiperlipidémiás szerek jelentősége az ischaemiás szívbetegség kezelésében az atherosclerosis és a thrombusképződés gátlása, mellyel az érszűkület kialakulása megelőzhető. Az antikoagulánsok és fibrinolitikumok jelentősége akut infarctusban mutatkozik meg, hiszen időben alkalmazva az eret elzáró thrombus feloldható. Citoprotektív szerek. Az ischaemiás szívbetegség kezelésében, továbbá a sejtek túlélését elősegítő, a sejteket az ischaemia során védő ún. „citoprotektív” szereknek van fontos szerepük, melyek a szívizomban az ischaemia által előidézett kóros biokémiai mechanizmusok ellen hatnak, így csökkentik a sejtekben a „Ca++-overload”-ot és az oxidatív stresszt, illetve egységnyi oxigénfogyasztás mellett a szív munkájának hatékonyságát fokozzák. Vitaminok és táplálékkigészítők. Az ischaemiás szívbetegség megelőzésében és kezelésében egyre nagyobb szerepet játszik az egyes rizikótényezőket csökkentő táplálékkigészítők adagolása (például 194

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana omega-3 zsírsavak, koenzim Q10), ezek citoprotektív, illetve lipidprofilt javító és thrombusképződést csökkentő hatással bírnak, és klinikai hatékonyságukat multicentrikus vizsgálatok bizonyítják. Nem gyógyszeres beavatkozások. A gyógyszeres kezelés mellett egyre nagyobb teret kap a percutan coronariaintervenció, mellyel az atheroscleroticus szűkület szüntethető meg ballon-angioplasztikával vagy coronaria stent beültetéssel, illetve a coronaria-bypass műtétek. A műtéti beavatkozás természetesen nem váltja ki a gyógyszeres antiischaemiás kezelést.

Az ischaemiás szívbetegségben alkalmazott gyógyszerek hatástani csoportosítása A szív O

2

-ellátását növelő és O

2

-igényét csökkentő szerek

•Nitrátok •Ca++-csatorna-gátlók. •β-blokkolók, illetve β- és α1-antagonisták (carvedilol). •ACE-gátlók. Thrombusképződést és atherosclerosist gátló szerek •Vérlemezkeaggregáció-gátlók (aspirin). •Antikoagulánsok. •Antihiperlipidémiás szerek (statinok). Citoprotektív anyagok •Nitrátok. •Ca++-antagonisták. •ATP-szenzitív K+-csatorna-aktivátorok. •Na+-H+ cseretranszport gátlók. •Anyagcsere-modulátorok (zsírsavoxidáció-gátlók). •Antioxidánsok. •Gyulladáscsökkentők. Vitaminok és táplálékkiegészítők Ebben a fejezetben részletesen a nitrátok, a Ca++-csatorna-gátlók és egyes citoprotektív szerek farmakológiáját tárgyaljuk, a többi hatástani csoport részletes farmakológiáját egyéb fejezetek ismertetik.

Nitritek és nitrátok Kémia A nitritek és nitrátok (a legismertebb vegyületek) kémiai szerkezetét a 13.3. ábra mutatja.

195

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana

13.3. ábra. A nitrátok és nitritek szerkezete

Farmakodinámia Farmakológiai hatások. A nitritek és nitrátok rendkívül erős simaizom-ernyesztő, szelektív hatású értágítók, továbbá közvetlen citoprotektív hatással is rendelkeznek. Hatásuk alapja a direkt coronariatágító és a venulákra, illetve a 100 mikrométernél nagyobb átmérőjű arteriolákra kifejtett szisztémás keringési hatás (lásd 13.1. ábra). •Coronariahatás: Ép coronariarendszerben egyaránt dilatálják a nagy epicardialis koszorúsereket és az intramuralis kisereket is. Patológiás körülmények között, amikor egy adott coronariaszakaszon szűkület vagy elzáródás jön létre, az erek tágításával a kollaterális keringést képesek fokozni. Így hatásukra a subendocardialis régió vérellátása javul az epicardialis rész kárára. •Vénás rendszerre gyakorolt hatás: A nitrátok tágítják a venulákat és nagyobb dózisban az arteriolákat. Terápiás adagoknál a vénás rendszerre kifejtett értágító hatásuk a domináns. Ez utóbbi következménye, hogy csökken a jobb pitvari nyomás, a pulmonalis vénás és a bal kamrai diastolés nyomás és volumen. A csökkent bal kamrai diastolés nyomás hatására javul a subendocardialis perfúzió. A felsorolt folyamatok következménye, hogy a kamrafal feszülése mérséklődik, ezen keresztül csökken a szívmunka és a myocardium oxigénigénye. •Artériás rendszerre gyakorolt hatás: Nagyobb dózisok esetében az arteriolák is tágulnak, ilyenkor az utóterhelés csökkenése tovább csökkenti a szívizom oxigénigényét. Nagyobb dózisban a vérnyomás csökken, reflex-tachycardia, sápadtság, gyöngeség következik be. A többi simaizmot (bronchus, gyomor–bél rendszer, uterus) is elernyesztik, és csökkentik a motilitást. Nagyon jól kombinálhatók βadrenerg receptor gátlókkal és kalciumcsatorna-blokkolókkal. Hatásmechanizmus. A nitrátok hatását a molekulákról enzimatikusan lehasadó NO fejti ki mind a vascularis simaizomsejteken, mind a myocardiumsejteken (13.4. ábra). 196

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana

13.4. ábra. A nitrátok hatásmechanizmusa a vascularis simaizomsejtekben, myocardiumsejtekben (a fekete vonalak a kevésbé jelentős biokémiai utakat mutatják)

illetve

a

Az NO lehasadása feltehetően enzimatikus folyamat, amelyben több enzim szerepét is feltételezik, mint például a mikroszomális citokróm P-450-szerű enzimeket, a glutation-S-transzferázt, a mitokondriális aldehid-dehidrogenázt, de egyes hipotézisek szerint több SH-csoportot tartalmazó, nem specifikus enzim vesz részt az NO felszabadításában. Az NO a sejtekben az SH-csoporttal kapcsolódva a szolubilis guanilát-cikláz aktiválásával az intracelluláris cGMP felhalmozódását eredményezi, illetve fokozza a ATP-függő K-csatornák aktivitását. A cGMP a simaizomsejtekben a Ca++ beáramlásának gátlásával váltja ki a relaxációt, a myocardiumsejtekben pedig a szarkoplazmás retikulumból a Ca++ felszabadulását gátolja, így védi a szívizomsejteket az ischaemia alatti Ca++-túlterheléstől. Az ATP-függő K-csatornák aktiválása szintén a Ca++-terhelést mérsékli (indirekt módon a Ca++-beáramlás gátlásával), illetve a mitokondriumban a reaktív oxigén intermedierek termelődését csökkenti. A nitrátok hatásmechanizmusa a myocardiumsejtekben leginkább az ATP-függő K-csatornák aktiválásán keresztül történik, és a cGMP mediálta folyamat kevésbé jelentősnek tűnik.

Farmakokinetika A nitrátszármazékok leginkább farmakokinetikai tulajdonságaikban térnek el egymástól. Az organikus nitrátszármazékokból a glutation-, nitrát-reduktáz enzim nitritionokat hasít le. Ez a fő metabolikus folyamat a májban, de néha a simaizomban is végbemegy. Kivételt képeznek az izoszorbidmononitrát-készítmények, melyek anélkül, hogy a májban metabolizálódnának, jól felszívódnak, és változatlanul vagy glukuroniddal konjugált formában ürülnek. Igen nagy eltérés van a maximális plazmakoncentrációhoz szükséges idő tekintetében a különböző nitrátok és egy adott nitrát különböző alkalmazási módja között is. Az alkalmazási mód nagyban meghatározza egy adott nitrátkészítmény hatásának megjelenéséhez szükséges időt és a hatástartamát. A leggyorsabb a hatás megjelenése inhalációs alkalmazásnál (amilnitrit belégzése). Intravénás, sublingualis és oralis spray alkalmazáskor a gyógyszer elkerüli a májat (nincs first-pass metabolizmus), a hatás gyorsan (1–2 perc) megjelenik, de hamar le is zajlik (3–30 perc). Oralis adásnál a májban történő metabolizmus miatt lassabban jelentkezik a hatás, de elhúzódóbb. Transdermalis alkalmazásnál lassan kialakuló, de hosszú hatás figyelhető meg. Nincs mindig szoros összefüggés az optimális plazmaszint, a vascularis hatás és a kialakuló tolerancia között. Ezenkívül az összefüggés megítélését nehezíti még az aktív metabolitok (például isosorbid mononitrát) plazmában történő megjelenése is. A leggyakrabban alkalmazott nitrátszármazékok farmakokinetikai tulajdonságai Nitroglycerin•. Bomlékony és robbanékony olaj. Aeroszol, spray és injekció formájában használt oldata már nem robban. A nitroglycerin jól felszívódik a száj nyálkahártyájáról, a gyomorból és a bőrről. A májban metabolizálódik, és az inaktív metabolitok a vesén keresztül ürülnek. Aeroszol, spray szájnyálkahártyára alkalmazva, illetve sublingualis tabletta 2–3 percen belül kifejti erős, fél–1 órán át tartó értágító hatását. Kapszula, tabletta esetében a hatás később kezdődik és kb. 3–5 óráig tart. Kenőcs formájában alkalmazva a hatás lassan alakul ki és kb. 7 óráig tart. Tapaszok esetében a hatás szintén lassan fejlődik ki, 2–24 óráig tartó egyenletes vérszint alakul ki, mely tartós hatást biztosít. 197

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Isosorbid dinitrát•. A száj nyálkahártyájáról, a gyomorból lassabban szívódik fel, mint a nitroglycerin. A májban aktív mononitráttá metabolizálódik, és a vesén keresztül ürül. A hatás lassan alakul ki (2– 4 óra) és kb. 8 óráig tart. Sublingualis tabletta és spray formájában a hatás 5–10 perc alatt fellép és kb. 1 óráig tart. Isosorbid mononitrát. A vegyület biológiai hozzáférhetősége igen jó, mert nem metabolizálódva rögtön mononitrát formájában a célsejtre jut. Hatása fél–2 óra alatt alakul ki és tartós (12–14 óra).Tabletta és kapszula formájában alkalmazzák. Amylium nitricum. Illékony, gyúlékony, kellemes szagú, édeskés ízű folyadék. Gyógyszerként pólyázott ampullákban alkalmazzák; ezek feltörésekor az elpárolgó folyadékot lélegezik be. Az amil-nitrit gőzei másodpercek alatt kifejtik rendkívül erős értágító hatásukat. A hatás a maximumát fél–1 percen belül eléri, és 5 perc alatt megszűnik. Nagyon ritkán, főleg diagnosztikus célból és elsősegélynyújtásra (agyi anaemia) használják.

Mellékhatások A leggyakoribb mellékhatás a fejfájás, a szédülés, a hányinger és az arckipirulás. Migrénes tüneteket is előidézhet arra hajlamos egyéneknél. Súlyos vérnyomáscsökkenés, ájulás, tachycardia/ bradycardia jelentkezhet. Felléphet nyelvzsibbadás, methaemoglobinaemia. A mellékhatások a dózis mérséklésével legtöbbször megelőzhetők. Kiemelendő, hogy az erekciós zavarokban alkalmazott szerek fokozhatják a súlyos vérnyomáscsökkenés és a cardiovascularis kockázati tényezők megjelenését (lásd Interakciók).

Nitráttolerancia A nitrátok alkalmazásának legnagyobb korlátja a tartós vagy nagy dózisú nitrátkezelés során a gyógyszerhatás csökkenése, illetve megszűnése, az ún. „nitráttolerancia”. A nitráttolerancia leggyakrabban az anginás rohamok megelőzésére használt, tartós vérszintet biztosító oralis és transdermalis készítmények alkalmazásakor figyelhető meg. A tolerancia kialakulásának mechanizmusa nem ismert pontosan, feltehetően összetett folyamat következménye, melyben szerepet játszik az NO-felszabadulás csökkenése, az SH-csoportok depléciója miatt a guanilát-cikláz aktivitásának csökkenése, illetve a reaktív oxigén intermedierek, különösképpen a peroxinitrit fokozott képződése a cardiovascularis rendszerben (lásd 13.4. ábra). Ez utóbbi fontosságát bizonyítja, hogy antioxidáns kezeléssel humán vizsgálatokban sikerült a nitráttoleranciát megszüntetni. A nitráttolerancia következtében létrejövő oxidatív stressz a myocardiumsejtekben nem jelentkezik, és a nitrátok direkt citoprotektív hatása vascularis nitráttolerancia során is megfigyelhető. A nitráttolerancia kivédésére SH-csoporttartalmú készítmények (N-acetilcisztein), ACE-gátlók, diuretikumok (a víz- és Na+-retenció miatt), antioxidánsok (C-vitamin, carvedilol) alkalmazását javasolják egyes szerzők, de több adat szükséges ezen kezelések hatékonyságának igazolására. A nitráttolerancia kivédése céljából elsősorban az adagolási séma megváltoztatását (például a gyakori alkalmazás helyett napi kétszeri, reggeli és kora délutáni adagolás) javasolják, az adagolási szünetekben egyéb antianginás szer alkalmazásával egyidejűleg, hiszen a nitrátmentes időszakokban az anginás rohamok száma növekedhet.

Terápiás indikációk A nitrátok a legfontosabb gyógyszerek a különböző anginák (effort, nem stabil, silent, vasospasticus) kezelésében. Effort anginában gyakran kombinálják β-receptor-gátlókkal, kalciumcsatorna-gátlókkal, továbbá használják az infarctushoz társuló halmozott anginás rohamok megszüntetésére. Újabban az infarctus akut szakaszában is alkalmazzák a bal szívfél elégtelenség kezelése, illetve kivédése érdekében. Ilyenkor ACE-gátlókkal is kombinálják. A nitrátok igen hatékony antiischaemiás szerek, azonban meg kell említeni, hogy egyes klinikai vizsgálatok szerint (GISSI-3 és ISIS-4 vizsgálatok) a hosszú távú nitrátkezelés nem csökkentette a cardiovascularis mortalitást, sőt egyes esetekben a mortalitás növekedését figyelték meg, amelynek hátterében a nitráttolerancia kialakulása miatti oxidatív stressz állhat. A nitráttolerancia kivédése ezért elsőrendű feladat nitrátkezelés során. 198

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana

Kontraindikációk Ellenjavallt hypertrophiás obstruktív cardiomyopathia, cardiogen shock, akut hypotoniás állapotok, pericarditis, agyvérzés esetén. Fokozott óvatosság szükséges cor pulmonale, glaucoma, mitralis stenosis, migrén esetén.

Készítmények, adagolás Nitroglycerin. Sublingualis tabletta 0,5–1 mg adagban, spray, aeroszol 0,4 mg-os adagban, intravénás injekció 5–200 μg/perc, roham, illetve más akut beavatkozás esetén. Retard tabletták, kapszula 2-szer naponta, napi 2,5–13 mg. Kenőcs és tapasz formájában alkalmazzák. Isosorbid dinitrát. Főleg anginás rohamok megelőzésére használják. Isosorbid mononitrát. Főleg anginás rohamok megelőzésére adják tabletta és kapszula formájában 40– 100 mg-os napi adagban. Pentaerythritol tetranitrátot• roham megelőzésére adnak, napi 20–120 mg-os adagban.

Interakciók A gyógyszerkölcsönhatások (vérnyomáscsökkentők, neuroleptikumok, triciklikus antidepresszások) közül kiemelendő, hogy a nitrátok és az erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott szerek (sildenafil, taldalafil stb.) együttes alkalmazása során fokozódhat a súlyos vérnyomáscsökkenés és a kardiovaszkuláris kockázati tényezők megjelenése. Ennek a magyarázata az, hogy ilyenkor nagyobb mértékben nő a cGMP-szint, mert a sidenafil szelektív gátlója a corpus cavernosumban található cGMP-specifikus foszfodieszteráz 5 (PDE-5) enzimnek, azonkívül más enzim-izoformákat (PDE6 a szemben, PDE-3 a szívben) is gátolhat.

Nitrátokhoz hasonló szerkezetű újabb antiangiás szerek Molsidomin•. A májban keletkező aktív metabolitja, a SIN-1 felelős az értágító hatásért. A molsidomin úgynevezett spontán NO-donor vegyület, melyből vizes oldatban spontán szabadul fel az NO. Tolerancia kialakulása ritkább, tabletta formájában naponta háromszor adható, napi 2–4 mg adagban.

Nicorandil. Nikotinamid-nitrát szerkezetű. Csökkenti a szív elő- és utóterhelését, és tágítja a nagy coronariákat. Hatásmechanizmusát két támadásponton fejti ki: egyrészt a nitrátokhoz hasonlóan NOdonor mechanizmuson keresztül, másrészt az ATP-függő káliumcsatorna közvetlen aktiválásával. Ez 199

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana utóbbi hatás miatt kevésbé alakul ki tolerancia, mint a nitrátoknál. Napi 20–40 mg-os adagban 12 óránként adják.

Kalciumcsatorna-gátlók A simaizmok és a szívizom működésében kulcsfontosságú szerepük van a Ca-ionoknak. A 13.5. ábra sematikusan mutatja az érsimaizom különböző receptorainak az egyes biokémiai folyamatokon keresztüli befolyását a kalcium sejten belüli sorsára, a kontraktilis folyamatokra. Természetesen az egyes erek simaizom-működésének szabályozásában szerepet játszó receptorok és biokémiai folyamatok kölcsönhatásában eltérések lehetnek.

13.5. ábra. A simaizom működését befolyásoló mechanizmusok

Kémia A gyógyszerként alkalmazott kalciumantagonisták kémiai szerkezetük alapján az alábbi csoportba oszthatók: Fenilalkilaminok – verapamil, gallopamil, tiapamil, anipamil Difenilalkilaminok – fendilin, bepridil (jelentőségük csökkent) Dihidropiridinek (DHP) – nifedipin, nitrendipin, isradipin, amlodipin, felodipin, nicardipin, nimodipin, nisoldipin, lacidipin, darapidin, nilvapidin, manidipin, lercanidipin Benzothiazepinek – diltiazem Difenilpiperazinok – cinnarizin, flunarizin. Egyéb szerkezetűek – pinaverin (kvaterner nitrogén tartalmú), lifarizin.

Farmakodinámia Támadáspont. A kalciumtranszportot gátló gyógyszerek megkülönböztethetők a hatás helye alapján. (A felsorolt szerek egy része a farmakológia egyéb területén használatos, és a kalciumtranszportra gyakorolt hatásuk nem kerül terápiás felhasználásra.) 200

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana

(Rövidítés – RGS: a G-protein rendszer szabályozói) Sejtmembránon hatók: •Ca++-beáramlás-gátlók. –Szelektív Ca++-csatorna-gátlók (a gyógyszerként alkalmazott Ca++-antagonisták nagy része). –Nem szelektív Ca++-csatorna gátlók, a Na+-csatornára, illetve más receptorra vagy enzimre is hatnak (például bepridil, fendilin, lidoflazin, pinaverin, fluspirilen). •Na+-Ca++ cseremechanizmus gátlói (amilorid). Sejten belül hatók: 201

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana •Szarkoplazmatikus retikulumra ható szerek (gallopamil, anipamil, diltiazem, dantrolen, TMB8). •Mitokondriumokra hatók (gallopamil, anipamil, ruténiumvörös). •Calmodulinantagonisták (fendilin, felodipin, trifluperazin, dibucain, pimozid, haloperidol, calmidazolium). Ezek közül terápiás szempontból a leglényegesebb csoport a sejtmembrán Ca++-csatornájának szelektív gátlói. Hatásmechanizmus. A Ca++-csatorna-gátló gyógyszerek hatásukat az L típusú Ca++-csatornák működésének gátlásával fejtik ki. Az L típusú csatornák vezetik simaizmon az ingerületi, depolarizációs Ca++-áramot, és ezek a csatornák fontos szerepet töltenek be a szív pacemaker és ingerületvezető rostjainak a működésében és a kontrakciós folyamatban is. Az egyes szövetek (például idegrendszer) más típusú Ca++-csatornákkal (T, N, P, Q, R) is rendelkezhetnek (elektrofiziológiai jellemzőiket lásd az antiaritmiás szerekkel foglalkozó fejezetben), ezekre azonban a terápiában használatos kalciumantagonisták nem hatnak. Az elmúlt években jelentős előrelépés történt az L típusú Ca-csatorna szerkezetének, működésének, aktiválásának és gátlásának megismerésében. A Ca ++ -csatornák szerkezete, molekuláris biológiája. Az L típusú Ca++-csatorna 5 alegységből (α1, α2, β, γ, σ) áll (13.6. ábra). Mindegyik Ca++-csatorna-gátló receptora a legnagyobb (150 és 170 kDa), az α1-alegységben található, de néhány adat arra mutat, hogy a többi alegységhez is történhet kötődés, bár ezeknek a szerepe még nem tisztázott. A legújabb génklónozásos kísérletek alapján ismert az α1-alegység felépítése; 4 ismétlődő hidrofób részt tartalmaz, mindegyik 6, sejtmembránon átívelő transzhelikális szegmensből áll. A kapcsolat a három legfontosabb és leginkább vizsgált Ca++-csatorna-gátló (nifedipin, verapamil és diltiazem) kötőhelye között igen szoros, így az egyes vegyületek egymás kötődését és hatását is befolyásolni tudják. Farmakológiai kísérletek alapján ismertek a legfontosabb csatornagátlók kötőhelyei: a nifedipin a könnyen elérhető, extracelluláris felszínhez közeli csatornarészhez kötődik, míg a verapamil kötőhelye az α1-alegység belső, inkább a citoplazmához közeli részén található. A diltiazem a dihidropiridinekhez (DHP) hasonlóan az extracelluláris csatornarészen kötődik.

13.6. ábra. A harántcsíkolt izom L típusú Ca++-csatornájának szerkezete Farmakológiai és klinikai szempontból a legfontosabb kérdés az, hogy a gyógyszerkötőhelyek hogyan befolyásolják a csatorna működését. A legtöbb információ a dihidropiridinek (DHP-k) kötőhelyére vonatkozik, melyet nagyon sok szöveten sikerült kimutatni. A DHP-k között vannak csatornaműködést serkentő agonista hatású (Bay K 8644) anyagok, modulátor vegyületek (először aktiválnak, majd gátolnak) és antagonisták. A vegyületek jobbra, illetve balra forgató változata (enantiomerpárok) gyakran ellentétes hatást fejt ki. A fenilalkilaminok és a benzothiazepinek azonban a Ca2+-csatornák működését mindig gátolják. A különbség a DHP-k között hatékonyságban, szelektivitásban és hatástartamban jelentkezik. A fenilalkilaminok elsősorban hatáserősségben különböznek egymástól. A Ca++-csatorna-gátlók hatását meghatározza a csatorna aktuális állapota és a receptor–gyógyszer kapcsolat. A gátlók különböző módon jutnak és kötődnek a csatornán belüli receptorukhoz, és ezzel lehet magyarázni a szív iránti szelektivitásban észlelt nagy különbségeket. A verapamil, a többi fenilalkilamin és a diltiazem gátló hatása a csatornaaktivációt előidéző ingerlés frekvenciájával arányosan nő, jelezvén, hogy ezek a vegyületek receptorukhoz a csatorna nyitott állapotában kötődnek. A kutatások arra mutatnak, hogy a fenilalkilaminok átdiffundálnak a sejtmembránon, a citoplazma felől jutnak be a csatornába az intracellularis nyíláshoz közeli receptorukhoz. A DHP-k nagy része hidrofil vegyület, a csatornába az extracelluláris oldal felől jutnak be, és receptoruk is a külső szájadék 202

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana közelében van. A legtöbb DHP a receptorához gyorsan kötődik, de gyors a receptorról történő leválás is. A csatorna feszültségfüggő állapota szintén befolyást gyakorol a gátló vegyületek kötődésére. DHP esetében a depolarizáció elősegíti a kötődést, míg a polarizált állapot gátolja. DHP esetében a gátlás mértéke nem függ az ismétlődő ingerlésektől, de nő az elhúzódó depolarizáció hatására. A DHP affinitása az inaktivált csatornákhoz igen nagy. A simaizom kisebb nyugalmi potenciál szintje (–60 mV) összehasonlítva a szívizoméval (–85 mV) biztosítja a DHP jó kötődését, és egyben magyarázatot ad a terápiás dózisú nifedipin nagy simaizom iránti szelektivitására. Farmakológiai hatások. A Ca++-csatorna-gátlók egyik legfontosabb tulajdonsága a szövetszelektivitás, mert ez csökkenti a nemkívánatos mellékhatások előfordulási gyakoriságát. A harántcsíkolt izom, továbbá a bronchus, a trachealis, a bélsimaizom, az urogenitalis rendszer és az idegszövet relatíve érzéketlen a Ca++-antagonistákra. A szövetszelektivitás szempontjából nagy eltérés van a különböző szerkezetű vegyületek között. A dihidropiridinek szelektívebben hatnak az érrendszerre, mint a szívre. A legtöbb DHP az artériás érpályán belül minden eret tágít. Vannak olyan DHP-k, amelyek értágító hatása szelektív, például a nimodipin főleg az agyi ereket tágítja; vagy a nisoldipin, mely 50-szer nagyobb coronariatágító hatással rendelkezik, mint a nifedipin. A pinaverium szelektíven gátolja a gastrointestinalis simaizmok Ca++-csatornáját, bár a relaxációs hatáshoz paraszimpatolitikus hatása is hozzájárul. A fenilalkilaminok és a benzothiazepinek egyformán hatékonyak a szívizmon, ingerületvezető rendszerén és az ereken. Így e vegyületek vérnyomáscsökkentő vagy antiischaemiás hatása nemcsak az értágulat következménye, de számos szövet működésváltozásának az eredménye. A Ca++-csatornagátlók hatásmechanizmusa magyarázatot ad arra, hogy például a nifedipin miért hat jobban a simaizomra, mint a szív ingerületvezető rendszerére, míg a verapamil iránt egyformán érzékeny mindkét szövet. Így a verapamil egyaránt alkalmazható antiaritmiás és értágító szerként. Nehezebb magyarázatot találni az egyes DHP-k bizonyos érszakaszok iránti szelektivitására. Az anyag kémiai szerkezete és az illető sejtmembrán lipidösszetétele fontos lehet, miután a DHP-k vagy direkt a külső membránfelszínen keresztül, a sejtmembrán lipidrétege révén, vagy a plazmalipidek által jutnak receptorukhoz. A második generációs DHP-k egyik képviselőjének, a lacidipinnek új típusú, szelektív, fokozatosan kifejlődő, tartós hatása elsősorban a vegyület szerkezetéből adódó nagy lipofilitásával magyarázható. Ez a vegyület nagy zsíroldékonyságának megfelelően felhalmozódik a sejtmembrán lipidrétegében, és ebből a raktárból fokozatosan jut a csatornában lévő receptorhoz, melyhez lassan (nagy affinitási konstans) kötődik, és a receptorról való leválása is igen lassú (nagy disszociációs konstans). Az illető érszakasz lipidtulajdonsága és a DHP kémiai szerkezete szabja meg, hogy mennyi antagonista tud a receptorához kapcsolódni. A különböző érszakaszok polarizáltsági állapota szintén különböző lehet, ami befolyásolja a DHP kötődését. Minden Ca++-csatorna-gátló gyógyszer jelentős értágító hatást fejt ki az artériás érpályán és kevésbé befolyásolja a vénás erek működését, így a bekövetkező vérnyomáscsökkenés elsősorban az arteriolás rezisztenciaerek tágulatának a következménye. Részben az eltérő szövetszelektivitás miatt a Ca+ + -csatorna-gátlók hemodinamikai hatásai különbözőek lehetnek. A legnagyobb eltérés a nifedipin és a verapamil hemodinamikai hatásában figyelhető meg. A verapamil és a diltiazem az értágítás mellett negatív kronotrop és inotrop hatással is rendelkezik. Ez utóbbi hatások a diastolés tónus csökkentése révén hozzájárulnak e vegyületek antiischaemiás hatásához. Ugyanakkor a nifedipin in vitro negatív inotrop hatása elhanyagolható, in vivo alkalmazásakor pedig kezdetben szívfrekvenciaés kontrakciófokozódást okoz. A nifedipin pozitív inotrop és kronotrop hatása a szimpatikus idegrendszer reflexes serkentésének a következménye, és kevésbé jelentkezik krónikus alkalmazás során. A DHP egy részénél akut alkalmazáskor szintén felléphet tachycardia.

Farmakokinetika Az eltérő szerkezetű Ca++-csatorna-gátlók kinetikai tulajdonságai igen különbözőek, ezeket röviden és egységesen nem lehet összefoglalni. Így ez a rész főleg a dihidropiridinek kinetikáját részletezi. A fenilalkilaminok és a diltiazem kinetikai tulajdonságaival az Antiarrhythmia fejezet foglalkozik. 203

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana A DHP-k a gyomor–bél traktusból csaknem teljesen felszívódnak, de a biológiai hasznosíthatóságuk kicsi (45–77%), mert a májon keresztüli (first pass) metabolizmusuk jelentős. A rövid hatású DHP-k oralis adagolása esetén a csúcshatás 20 perc–2 óra (nifedipin 20–30 perc, sublingualis nifedipin esetében 5 perc). A hatástartam megnövelésére kifejlesztettek lassan felszabaduló nifedipinformákat (Nifedipin retard), melyeknél a csúcshatás 6 órára nőhet. Erőteljesen (70–98%) kötődnek a plazmafehérjékhez. A rövid hatású DHP-k féléletideje 1,5–7 óra. A második generációs dihidropiridinek közül a közepes hatástartamúakhoz tartozik a felodipin, a nisoldipin, a nitrendipin és az isradipin 8–11 órás féléletidővel, míg a hosszú hatású lacidipin és amlodipin csúcshatása 12 órára, féléletideje 36 órára nőhet. Az új típusú hosszú hatású DHP-k közül az amlodipin elnyújtott hatását a hosszú plazma felezési idejének köszönheti, míg a lacidipin hatásának hátterében más mechanizmus – a hosszú receptor/membrán felezési idő – áll. Ezt a sajátságos hatást a lacidipin igen nagy lipofilitása okozza. Ellentétben a többi DHP-vel, melyek hidrofil tulajdonságuk révén gyorsan kötődnek és válnak le a receptorukról, a lacidipin bediffundál a sejmembrán mélyebb lipidrészéhez, ott koncentrálódik, és ebből a rezervoárból szakaszosan, lassan éri el a receptorát. Ez fokozatosan fellépő csatornagátlást és lassú, elnyújtott hatást eredményez. Mindegyik csoport a májban metabolizálódik. A nifedipin, illetve a többi dihidropiridin metabolitjai inaktívak.

Mellékhatások A dihidropiridinek és a fenilalkilaminok mellékhatásait és interakcióit más fejezetek (antihipertenzív, antiaritmiás szerek) tartalmazzák. Itt kell megemlíteni, hogy a rövid hatású dihidropiridin Caantagonisták egyes klinikai vizsgálatokban (ABCD, FACET vizsgálatok) a cardiovascularis történések rizikóját növelték, ezért ezek alkalmazását ischaemiás szívbetegekben kerülni kell. Ennek a mellékhatásnak a hátterében a vazodilatáció következtében létrejövő relfexes szimpatikus aktivitás növekedés állhat.

Terápiás indikációk Ischaemiás szívbetegségek. A Ca++-csatorna-gátlók anginában kifejtett terápiás hatásának egyik fontos tényezője az arteriolás rendszer ellenállásának csökkentése, mely a szív utóterhelését mérsékelve javítja a szívmunkát és csökkenti az oxigénigényt. Az ischaemiás szívbetegség különböző fajtáiban az egyes vegyületek nem egyforma erősséggel hatnak, ami eltérő szövetszelektivitásukkal és különböző hemodinamikai hatásukkal magyarázható. Az ischaemiás betegségek hátterében bonyolult kórfolyamatok (a sejtintegritás változása, a permeabilitás növekedése, az ATP-szint csökkenése, reaktív szabad gyökök szintjének növekedése, ionelváltozások, a proteáz-, lipázaktivitás növekedése) állnak, a Ca++ intracelluláris szintje nagymértékben megnő, amit a mitokondriális mechanizmusok sem tudnak kivédeni, és bekövetkezhet a nekrózis, a sejtpusztulás. A Ca-antagonisták több támadásponton fejthetik ki antiischaemiás hatásukat. A koszorúér tágítása, a kollaterálisok megnyitása a redisztribúciót, az ischaemiás terület vérellátását, az oxigénkínálatot fokozza. A szívizom oxigénigényének csökkenését az utóterhelés csökkentése, a szisztémás értágítás, valamint a szíven bekövetkező negatív krono- és inotrop hatás eredményezi. A Ca++-csatorna-gátlók ezenkívül szövetprotektív hatással (a szabad gyök szint csökkentése, a thrombocytaaggregáció gátlása, a tromboxán A2 szintézis gátlása, az ATP-áz aktivitás gátlása, enzimaktivitás csökkentése stb.) is rendelkeznek. A Prinzmetal-angina kezelésében gyakorlatilag minden Ca++-csatorna-gátló felhasználható. Az effort anginában a fenilalkilamin és a benzothiazepin szerkezetű antagonisták a leghatásosabbak, mert a perifériás értágító hatásukon kívül a szívfrekvenciát csökkentő hatásuk is elősegíti a szívmunka csökkenését, a diastole megnyúlását, ami a coronaria perfúziós idejének meghosszabbodásához vezet. Negatív inotrop hatásuk hozzájárul a myocardium oxigénfogyasztásának csökkenéséhez. A szívhatások hasonlósága miatt a β-receptor-antagonistákkal való együttadásnál óvatosság szükséges A DHP-k közül a leggyakrabban a nifedipint, a felodipint, az amlodipint és a lacidipint alkalmazzák. A nifedipin jó hatású vasospasticus (Prinzmetal), stabil effort anginában, főleg más gyógyszerekkel való kombinációban, de a legújabb klinikai vizsgálatok alapján instabil anginában való alkalmazása nem tanácsos. A kalciumantagonisták széles körű cardiovascularis alkalmazását részben szűkítették az utóbbi években megjelent klinikai multicentrikus tanulmányok, melyek bizonyos csatornagátlók (gyors 204

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana felszívódású, rövid hatású dihidropiridinek) súlyos mellékhatásaira (cardiovascularis mortalitás) hívták fel a figyelmet. Ezért gyakorlatilag a hosszú hatású, illetve a retard készítményeket alkalmazzák. Ritmuszavarok. A verapamil és a diltiazem a sinus- és az atrioventricularis csomó Ca++-áramát is csökkenti, és így mérséklik vagy megszüntethetik a supraventricularis és reentry arrhythmiákat. Hypertonia. A legtöbb Ca-csatorna-gátló csökkenti a vérnyomást, különösen hypertoniás és idős betegeken. A vérnyomáscsökkentő és antiischaemiás hatáshoz hozzájárul az érfalvédelem, a szívhypertrophia kivédése, az agyvérzés gyakoriságának csökkentése, a vese működésének megőrzése. Perifériás érszűkületek. A Ca-csatorna-gátlók jó hatásúak olyan perifériás érszűkületekben, melyeknél a kórfolyamat hátterében funkcionális spasmus és nem az érfal irreverzibilis atherogen, scleroticus elváltozása áll. A terápiás hatás sajnos gyenge, és legtöbbször nem az értágítás, hanem a reológiai hatások eredménye. A vér alakos elemei közül a vörösvérsejtek deformibilitását, rugalmasságát javítják, illetve a thrombocyták aggregációját gátolják. Mindezen hatások a vérviszkozitás csökkenéséhez, a vérátáramlás növekedéséhez vezetnek. Ilyen hatásokkal néhány, egyébként vérnyomáscsökkentőként ritkán alkalmazott Ca-antagonista (cinnarizin) is rendelkezik. Ischaemiás agyi keringési zavarok. Agyvérzés kezelésére főleg a nimodipint használják. Arteriosclerosis. A lassan kialakuló kóros folyamatot az első generációs Ca-csatorna-gátlók elsősorban hatástartamuk rövidsége miatt nem tudják érdemben befolyásolni. Az újabb készítmények közül az isradipin növelte a HDL-t és csökkentette az LDL-t és a VLDL-t, így előnyösen változtatta az atherogen indexet. Ennek alapján ez a gyógyszer arteriosclerosisban is alkalmazható. A másik ígéretes, arteriosclerosis ellen ható vegyületnek a tartós hatású lacidipint tartják. A lacidipin felszabadulása a sejtmembrán lipidrétegében lévő raktárából a membrán koleszterintartalmától függ. A koleszterin tehát módosíthatja a lacidipin receptorához jutását, illetve a keringésbe kerülését, ennek következtében tovább nyújthatja a lacidipin hatástartamát. Vese. A Ca-csatorna-gátlók a vese vérátáramlását a vérnyomáscsökkenés ellenére nem csökkentik, nem okoznak nátrium- és vízretenciót, sőt egyes készítmények (nifedipin, felodipin) natriureticus hatással rendelkeznek. A vegyületek védő hatást gyakorolnak a vesére transzplantáció során is, mert gátolják a thrombocytaaggregációt, a lymphocyták aktivációját és csökkentik a reaktív szabad gyökök szintjét. Emésztőrendszeri betegségek. A legtöbb Ca-csatorna-gátló az érfalsimaizmon kívüli egyéb simaizmokon elhanyagolható hatással rendelkezik, kivéve a pinaverint, mely szelektív bélsimaizomrelaxációt, a meteorismus csökkenését okozza anélkül, hogy a szívet és az érrendszert befolyásolná. A vegyület a többi Ca-antagonistától eltérően a gyomor–bél rendszerből igen rosszul szívódik fel. Ez a kinetikai tulajdonság biztosítja a bélszelektivitást. E tulajdonság alapján a vegyület az emésztőrendszer motilitászavarainak kezelésére alkalmazható. Egyéb alkalmazási terület. Scleroderma, migrén, szédülés, epilepsia, zajártalom.

Készítmények Nifedipin•. Adagja napi 3–4-szer 10–20 mg kapszula vagy filmtabletta formában, de a napi 60 mg-nál nagyobb adag kerülendő. Tablettaként lassabban hat. Retard készítményei filmtabletta formában vannak forgalomban. Sublingualisan és spray formában hatása gyorsan alakul ki, ezért ilyen formákban hypertoniás krízisben adható. Elsősorban hypertoniában, anginában és perifériás érbetegségekben alkalmazzák. Megvonásakor anginák jelentkezése gyakori lehet. Májbetegségben, vesebetegségben óvatos adagolás szükséges. Kontraindikáció. Túlérzékenység nifedipinre, cardiogen shock, myocardialis infarctus, sick-sinus szindróma, terhesség, szoptatás, aortastenosis, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia (a reflexes szimpatikus túlsúly miatt). Mellékhatásai jellegzetes, a DHP-kre jellemző tünetek. A legfontosabb mellékhatások (fejfájás, kipirulás, palpitatio) az értágulat következményei. A végtagi oedema a lokális mikrocirkulációra való hatás eredménye. 205

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Kölcsönhatások. ACE-gátlók és H2-receptor-gátlók fokozzák vérnyomáscsökkentő hatását. Digoxin, phenytoin szérumszintje nő, quinidiné csökken. Kinidinnel együtt adva kamrai arrhythmiák jelentkezhetnek. Terbutalin, salbutamol bronchustágító hatása fokozódik. Nitrendipin•. Hatásában a nifedipinhez hasonló, de kinetikai tulajdonságai különbözőek. Enyhe diuretikus hatása elősegíti a vérnyomáscsökkentő hatást. Hatása lassabban alakul ki és tovább tart. Néha 24 óráig megfigyelhető a vérnyomáscsökkentő hatás, ezért napi egyszeri adása is elegendő. Adagja napi 20–40 mg. Krónikus májbetegség vagy vesebetegség esetén az adagot csökkenteni kell. Főleg hypertoniában alkalmazzák. Terhességben, szoptatás alatt adása ellenjavallt. Mellékhatások. Főleg a kezelés kezdetén jelentkeznek a DHP-kra jellemző tünetek Nimodipin•. Az agyi erek iránti nagy érzékenység, illetve hatástartam alapján különbözik a nifedipintől. Agyi keringési zavarokban, agyvérzés, poszttraumás cerebralis vérzések kezelésére infúzió és filmtabletta formájában, a napi adagja 360 mg. Terhességben, szoptatásnál kellő számú adat hiányában óvatosság. Nisoldipin•. A legnagyobb érszelektivitással rendelkezik. Napi adagja filmtabletta formájában 10–40 mg. Terhességben, szoptatásnál kellő számú adat hiányában óvatosság. Felodipin•. Igen nagy érszelektivitást mutat, tartósabb hatású és kevesebb mellékhatással rendelkezik, mint a nifedipin. Emeli a digoxin szérumszintjét. Phenytoin és barbiturátok csökkentik, cimetidin növeli a szer szérumszintjét. Napi adagja 5–10 mg. Terhességben, szoptatásnál kellő számú adat hiányában óvatosság. Isradipin•. Növeli a propranolol biológiai hatékonyságát. Biológiai aktivitását antikoagulánsok, antikonvulzív szerek, kinidin fokozzák, rifampicin, phenytoin, carbamazepin, barbiturátok csökkentik. Más antihipertenzív szerrel együtt adva a vérnyomáscsökkentő hatás összeadódik. Napi 5 mg-os adagban adják, tabletta és retard kapszula formájában. Amlodipin•. Lassabban kialakuló, de igen tartós hatását kinetikai tulajdonságai (nagy féléletidő), illetve a receptorhoz történő tartósabb kapcsolódása magyarázza. Igen kevés mellékhatása van. Napi adagja 5–10 mg. Lacidipin•. Nagy receptoraffinitást mutat, melynek az az oka, hogy erősebben kötődik a receptorhoz, mint például az amlodipin. Nagyon jelentős érszelektivitása van (nitrendipinnél, nifedipinnél erősebb), cardiodepressiv hatást (AV-blokkot, negatív inotrop hatást) csak nagy dózis, a vérnyomáscsökkentő dózis 54-szerese okoz. Hatása fokozatosan alakul ki, tartós, egyenletes a vérnyomás, diurnális ritmusa nem változik. Mint vérnyomáscsökkentő, a hatása az ACE-gátlókéval egyenlő erősségű. A coronariákat relaxáló hatása az ischaemiás szívben protektív hatású, elősegíti a hypertoniás szövődmények megelőzését. Kevés mellékhatást okoz. Terhességben, szoptatásnál kellő számú adat hiányában óvatosság Napi adagja 2–4 mg.

β-adrenerg receptor blokkolók A β-receptor-gátlók egyedül alkalmazva vagy kombinációban adva jelentős antianginás hatással rendelkeznek. Antianginás hatásukat elsősorban a szívizom oxigénigényének csökkentésén keresztül fejtik ki. Gátolják a különböző stressz-stimulusok hatását. Alacsonyabb szimpatikus tónust biztosítva, lassúbb szívfrekvenciával és a kontrakciós erő csökkentésével a szív munkája csökken, ami kisebb myocardialis oxigénigényhez vezet. A különböző anginák közül legkevésbé alkalmazhatók a spasticus eredetű anginákban (Prinzmetal-anginában még károsak is lehetnek a β-receptorok blokkolása eredményeként megnövekedett α-receptor-túlsúly miatt). Klinikai vizsgálatok igazolták, hogy kis dózisú β-blokkoló kezelés az infarctusos betegek mortalitását is csökkenti (ISIS-1, GISSI-1 vizsgálat). A β-blokkolók nitrátokkal jól kombinálhatók, mert a két típusú gyógyszerhatás kiegészíti egymást (a β-blokkolók kivédik a nitrátok tachycardizáló hatását). Javasolható a kombináció nifedipinnel, ahol szintén kiegészíti egymást a két típusú hatás, míg verapamil és diltiazem esetében bizonyos hatások összeadódnak (negatív inotrop, ingervezetés-gátlás), ezért a kombináció veszélyes. A β-receptor-gátló gyógyszerek farmakológiai hatásáról, kinetikai tulajdonságairól, a közöttük fennálló különbségekről a vegetatív idegrendszerrel foglalkozó fejezetben részletesen írtunk. A készítményeket, adagolásukat, 206

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana mellékhatásaikat, kölcsönhatásaikat az antiaritmiás és az antihipertenzív szerekről szóló fejezetben tárgyaltuk.

ACE-gátlók Az ACE-gátlók antiischaemiás hatásának alapja egyrészt az artériák és vénák tágítása, ami az elő- és utóterhelés együttes csökkenését eredményezi. Másrészt az ACE-gátlók a bradykinin B1receptorokat közvetlenül aktiválják, illetve a bradykinin lebontásának gátlásával annak szintjét emelik, így tovább növelve a bradykininreceptorok aktivitását, ami citoprotektív szignalizációt indít el a myocardiumsejtekben. Az ACE-gátlók farmakológiáját és az egyes készítményeket az antihipertenzív szerek fejezetében részleteztük.

Anyagcsere-modulátorok Az anyagcsere-modulátorok a közelmúltban kifejlesztett antiischaemiás szerek, melyek jelenleg is intenzív kutatás és fejlesztés alatt állnak. Az anyagcsere-modulátorokkal növelhető a szívizom munkájának hatékonysága anélkül, hogy az oxigénigénye növekedne. A zsírsavoxidáció-gátlók (trimetazidin, ranolazin) az energiatemelést a glukózoxidáció irányába terelik, így egységnyi oxigénfogyasztás mellett több ATP keletkezik. A glukózoxidáció direkt aktiválásával (például dikloroacetáttal) ugyanez a hatás érhető el. Trimetazidin• (1-[2,3,4-trimetoxibenzil]piperazin). Zsírsavoxidáció-gátló citoprotektív szer. A szer hatására az intracelluláris acidosis mértéke csökken, és mérséklődik a reaktív szabad gyökök képződése. A vegyület oralisan gyorsan felszívódik. A maximális vérszint 2 óra múlva alakul ki. Bomlatlanul a vesén keresztül ürül. Féléletideje 45 óra. Jól kombinálható egyéb cardiovascularis hatású szerekkel. Ritkán gastrointestinalis mellékhatásokat (émelygés, hányás) okoz. Elsősorban stabil angina pectoris esetén az anginás rohamok megelőzésére javasolható, de a rohamok megszüntetésére nem alkalmas. Ellenjavallatok nem ismertek. Terhesség és szoptatás időszakában alkalmazása kerülendő (elegendő klinikai tapasztalat hiányában). Napi 60 mg adható három részre elosztva. A ranolazin szintén mint anyagcsere-modulátor ismeretes, újabb adatok szerint a szívizom kontraktilitását csökkenti a késői nátriumáram gátlásával, amely felelős a kalcium belépésért a nátrium–kalcium csere facilitása révén.

Új irányok az ischaemiás szívbetegség gyógyszeres kezelésében Ivabradin. A vegyület az első képviselője egy új hatástani gyógyszercsoportnak. A szer kizárólag a szívfrekvenciát csökkenti a sinuscsomóra gyakorolt közvetlen hatása révén. Nem befolyásolja a pitvar-kamrai átvezetést, a kamrai repolarizációt és a szív kontraktilitását. Hatásmechanizmusának hátterében a pacemakeráram (If) csökkentése, az ezen áram vezetését biztosító csatorna gátlása áll. Előnyös hatását elsősorban a lassúbb szívfrekvencia okozta kisebb myocardialis oxigénigénnyel lehet magyarázni. Két nagy, randomizált, kettős vak vizsgálat eredményei igazolták, hogy az ivabradin 2,5–10 mg napi adagban 2–3 hónapig adva a β-blokkolóknak és a Ca-csatorna-blokkolóknak megfelelő antianginás és antiischaemiás hatással rendelkezik. Vitaminok, antioxidánsok, táplálékkiegészítők. Az ischaemiás szívbetegség megelőzésében rohamosan növekvő szerepet játszik az egyes rizikótényezőket csökkentő vitaminok és egyéb táplálékkigészítők adagolása. Az omega-3 zsírsavak (eikozapentaénsav, EPA és dokozahexaénsav, DHA) esszenciális zsírsavak, kedvezően befolyásolják a lipidprofilt, csökkentik az atheroscleroticus plakkok kialakulását, kedvezően befolyásolják a vérlemezke-aggregációt, illetve közvetlen citoprotektív hatással is rendelkeznek. Kis dózisú omega-3 zsírsav készítmények mint táplálékkiegészítők széles körben 207

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana elérhetők, továbbá terápiás dózisban kiszerelt omega-3 zsírsavakat tartalmazó gyógyszerkészítmények is forgalomba kerültek. Az omega-3 zsírsav készítmények mára az ischaemiás szívbetegség kiegészítő kezelésének és a hypertriglyceridaemia kezelésének fontos gyógyszereivé váltak. Az omega-3 zsírsavak napi adagja 1–2 gramm oralisan adagolva. A koenzim Q10 (ubikinon, ubidekarenon) fontos antioxidáns, és a mitokondriális energiatermelés folyamatának egyik kulcsmolekulája. A szívizomban a koenzim Q10 szint különösen hyperlipidaemiában csökkent, ami a szív ischaemiás toleranciáját károsan befolyásolja. Szubterápiás adagokban kiszerelt koenzim Q10 készítmények mint táplálékkiegészítők széles körben elterjedtek. Az ubidekarenon készítmények terápiás adagja 100–200 mg naponta oralisan, az elfogadott terápiás indikációja jelenleg a krónikus szívelégtelenség kiegészítő kezelése igazolt koenzim Q10 hiány esetén. A thromboemboliás cardiovascularis megbetegedések, így az ischaemiás szívbetegség újabban felfedezett független rizikófaktora az emelkedett szérum-homociszteinszint, ami serkenti a thrombusképződést, illetve oxidatív károsodást okoz a sejtekben a reaktív oxigén intermedierek termelődésének fokozódása következtében. Az emelkedett homociszteinszintet hatékonyan lehet csökkenteni a lebontását serkentő B 6 -, B 12 - és folsav vitamin kombinációjával. Azonban a klinikai vizsgálatok, amelyek a homocisztencsökkentő terápia thromboemoliás megbetegedések megelőzésére irányultak, ezidáig nem váltották be a hozzájuk fűzött reményeket. Az ischaemiás stressz adaptáció serkentői és egyéb sejtprotektív szerek. A szívizom-ischaemia igen erős sejt- és szövetszintű adaptációs reakciót indít el, mely a szívizmot ellenállóbbá teszi az ischaemiás károsodással szemben, elsősorban egy adott coronariaelzáródás következtében létrejött infarctus területét drasztikusan csökkenti. Az eddigi bármely gyógyszerkombinációnál erőteljesebb citoprotektív hatást eredményező ischaemiás adaptáció (ún. ischaemiás prekondíció és posztkondíció) hátterében álló biokémiai mechanizmusok feltárása az ischaemiás stressz adaptációt elősegítő, az infarctus területét csökkentő szerek kifejlesztéséhez vezethet, melyeket a veszélyeztetett betegeknek adagolva az ischaemiás szívbetegség és az infarctus kivédhető, illetve súlyossága csökkenthető. Az ischaemia és az ischaemiás stressz adaptáció mechanizmusának kutatása során indult el például a peroxinitrit lebontását elősegítő, illetve a peroxinitrit által patológiásan aktivált enzimek (például a poli-ADP-ribóz-polimeráz, mátrix-metalloproteázok) specifikus gátlószereinek fejlesztése. A specifikus protein-kináz-gátlók és az infarctus területét erőteljesen csökkentő nátrium-hidrogén transzporter gátlók (például cariporid) fejlesztése is ennek köszönhető. E kutatások vezettek továbbá számos endogén anyag citoprotektív hatásának felismeréséhez, mint például adenozin, bradykinin, B típusú natriureticus peptid, endogén opioidok, nitrogén-monoxid, egyes neurotranszmitterek stb. A genomikai és proteomikai módszerek rohamos fejlődésével újabb és újabb potenciális gyógyszeresen befolyásolható biokémiai mechanizmus felfedezése várható, melyek az ischaemiás szívbetegség kezelésére kifejlesztett új hatástani csoportokat életre hívó gyógyszereket eredményezhetnek. Szerves nitrátok •Leggyakoribb képviselője a nitroglycerin, az isosorbid mononitrát és a hypertoniás krizisben alkalmazható nitroprusszid-nátrium. •Coronariákra, a vénás és arteriolás rendszerre kifejtett erőteljes értágító hatással és közvetlen citoprotektív hatással rendelkeznek. •Hatásukat a molekuláról enzimatikusan lehasadó NO fejti ki mind az érsimaizom, mind a szívsejteken (exogén NO-donátorok). A keletkezett NO a sejtekben SH-csoporttal kapcsolódva növeli a cGMP szintjét és az ATP-függő K+-csatornák aktivitását. Mindezek eredményeképpen a kontraktilis proteinekre való hatással, valamint a Ca++-beáramlás és -felszabadulás gátlásával védelmet biztosítanak az ischaemia alatti Ca++-túlterheléssel szemben. •Antiischaemiás hatásuk főleg a vénás beáramlás csökkenésének, a kollaterális coronariaágak tágulásának és a szívkeringés ezt követő átrendeződésének (epicardiumból az endocardium felé) a következménye. Így az anginák legkülönbözőbb fajtáiban alkalmazhatók. •Hatásuk iránt tolerancia alakul ki, melynek klinikailag a hosszú hatású, illetve a fokozatosan felszívódó készítmények (tapaszok) esetében van jelentősége. 208

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana •Mellékhatásként fejfájás, arckipirulás, szédülés, hányinger, vérnyomáscsökkenés, brady/tachycardia jelentkezhet. Nagy adagok esetén methaemoglobinaemia alakulhat ki. Gén- és sejtterápia A genomika tudományának rohamos fejlődése elindította a génterápia alkalmazásának fejlesztését az ischaemiás szívbetegség területén is. Az előző alfejezetben vázolt új eredményekből kiindulva a citoprotektív anyagok termeléséért felelős gének myocardiumba való bevitelével (például adrenomedullin, nitrogén-monoxid-szintáz, TNF-α-receptor, egyes növekedési faktorok) állatkísérletekben biztató eredményeket értek el infarctus területének csökkentésében. Az elhalt, infarctusos szövet regenerációjának elősegítésére pedig az őssejtterápia kutatása már klinikai fázisokba jutott. Az őssejteket a szívizomba beültetve azok szívizomsejtté differenciálódnak, és így infarctusos terület regenerációja elérhető. Antiproliferatív szerekkel kezelt coronariastentek A gyógyszeres kezelés mellett egyre nagyobb teret kap a percutan coronariaintervenció, mellyel az atheroscleroticus szűkület szüntethető meg ballon-angioplasztikával vagy coronariastent beültetéssel, azonban a kitágított coronariaszakasz restenosisa komoly klinikai probléma. Ennek megelőzésére olyan stenteket fejlesztettek ki, melyekből lokálisan a simaizomszövet proliferációját gátló szerek szabadulnak fel, mint például rapamycin, sirolimus, paclitaxel. A restenosis megelőzésére oralisan adható simaizom-proliferáció gátlókkal is komoly eredményeket értek el. Irodalom ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE Inhibitors in the Early Treatment of Acute Myocardial Infarction Systematic Overview of Individual Data From 100 000 Patients in Randomized Trials. Circulation 97:2202–2212, 1998. Csont, T., Ferdinandy, P.: Direct myocardial protective effect of glyceryl trinitrate: beyond vascular nitrate tolerance. Pharmacol. Therapeut. 105:57–68, 2005. [review] De Bree, A., Verschuren, W. M., Kromhout, D., Kluijtmans, L. A., Blom, H. J.: Homocysteine determinants and the evidence to what extent homocysteine determines the risk of coronary heart disease. Pharmacol. Rev. 54:599–561, 2002. [review] Fattori, R, Piva, T.: Drug-eluting stents in vascular intervention. Lancet 361:247–249, 2003. [review] Ferdinandy, P., Schulz, R.: Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite in myocardial ischemiareperfusion injury and preconditioning. Br. J. Pharmacol. 138:532–543, 2003. [review] Ferdinandy, P., Schulz, R. Baxter G. F.: Interaction of cardiovascular risk factors with myocardial ischemia-reperfusion injury preconditioning and postconditioning. Pharmacol. Rev. 59:418–458, 2007. [review] Katzung, B. G., Chatterjee K.: Vasodilators and the treatment of angina pectoris. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp. 191–208, Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009. Kecskeméti V., Ferdinándy P.: Ischaemiás szívbetegségben ható szerek. In: Gyires K., Fürst Zs. (eds): Farmakológia (Farmakológia és Farmakoterápia), 198–213. old, 2007. Kecskeméti Valéria: Érgörcsoldók, antianginás szerek. Lokális keringésfokozók. In: Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia. 542–558. old. Medicina Könyvkiadó, Budapest, 2001. Kris-Etherton, P. M., Harris, W. S., Appel, L. J. (AHA Nutrition Committee): Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 23:20– 30, 2003. [review] Lindsey, M. L.: MMP induction and inhibition in myocardial infarction. Heart Fail. Rev. 9:7–19, 2004. [review] 209

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Markkanen, J. E., Rissanen, T. T., Kivela, A., Yla-Herttuala, S.: Growth factor-induced therapeutic angiogenesis and arteriogenesis in the heart-gene therapy. Cardiovasc. Res. 65:656–664, 2005. [review] Mischel T.: Treatment of myocardial ischemia. In: Brunton L. L., Lazo J.S., Parker K. L. (eds), Goodman, Gilman’s The pharmacological basis of: therapeutics. 11th Ed. pp. 823–844, Mc Graw-Hill, New York, 2006. Virag, L., Szabo, C.: The therapeutic potential of poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors. Pharmacol. Rev. 54:375–429, 2002. [review]

14. Perifériás és cerebralis keringésfokozók. A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok gyógyszerei Kecskeméti Valéria, Rónai András

Perifériás és cerebralis keringésfokozók A regionális ischaemia kórélettani háttere az egyes területeken eltérő, ezért különböző támadáspontú gyógyszerek alkalmazása képezi a gyógyszeres terápia alapját. A gyógyszeres lokális keringésfokozás a bőr, a vázizmok és az agy területén kerül előtérbe.

A perifériás és cerebralis keringésfokozók felosztása Hatásmechanizmus szerinti felosztás: •Értágítók. •A vér reológiai tulajdonságaira (viszkozitás, súrlódás stb.) ható szerek (áttételesen így hatnak az alvadásgátlók, az arteriosclerosisban alkalmazott szerek). •A vér alakos elemeire ható szerek (thrombocytaaggregációt gátló, valamint a vörösvérsejtek alakváltozását befolyásoló szerek). Bár a különböző területek regionális ischaemiájában más-más szerek lehetnek hatásosak, egyes szerek, például a Ca++-csatorna-gátlók (cinnarizin, flunarizin) többféle hatásmechanizmussal rendelkezve több területen is hathatnak. Szerkezet szerinti felosztás: •Imidazolinszármazékok – phentolamin •Nikotinsav-származékok – nikotinsav (Acidum nicotinicum) – xantinolnicotinat •Ergotalkaloidok – nicergolin •Xantinszármazékok 210

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana – pentoxifyllin •Ca++-csatorna-gátlók – cinnarizin – flunarizin •Vinca-alkaloidok – vinpocetin •Egyéb szerkezetű vegyületek – bencyclan – naftidrofuryl – nátrium pentosapoliszulfát – SP-54 A jelenleg rendelkezésre álló értágító gyógyszerekkel a lokális keringést csak akkor tudjuk jelentősen növelni, ha az ischaemia funkcionális eredetű; minél jobban dominál az ereken a morfológiai elváltozás, annál kevésbé befolyásolható a folyamat, hiszen az ischaemiás terület erei már maximálisan tágultak, ezt tovább fokozni gyógyszeresen egyáltalán nem, illetve alig lehet.

Terápiás indikációk A bőrkeringés lokális fokozása. Erre van szükség különböző fekélyes, gangraenás folyamatokban, Raynaud-kór esetén stb. A verőerek beidegzésében a szimpatikus vasoconstrictio igen jelentős, ezért a kezelésben szimpatikusbénítók, α-szimpatolitikumok jöhetnek szóba. Ezek a szerek általában hatásosabbak Raynaud-kórban, míg a már kialakult fekélyeket nem befolyásolják. A vázizomkeringés fokozása. Erre elsősorban claudicatio intermittens esetén van szükség, azonban az erre specifikus hatású, terápiás értékű vegyület még hiányzik. Cerebralis keringés. A cerebralis keringést jelenleg ismert szereinkkel nem tudjuk fokozni, ezek értágító hatása elmarad az agyi hypoxiában felszaporodó CO2 dilatáló hatása mögött. Ez magyarázza azt is, hogy az agyi ischaemiák kezelésében a bevált (hemodilúció, heparin, thrombolysis) eljárásokon kívül az összes, különböző támadáspontra irányuló gyógyszeres próbálkozás (szteroidok, indomethacin, prostacyclin, értágítók, Ca-antagonisták) eredménytelen volt. Ugyanakkor subarachnoidalis vérzést követő agyi érszűkületben és az akut agyi ischaemia károsító hatásainak kivédésére fontos gyógyszer a dihydropiridin-csoportba tartozó Ca-csatorna-gátlók közül a nimodipin. A nimodipin jó terápiás hatása migrénben szenvedőknél is kihasználható.

A legfontosabb lokális keringésfokozók Nicergolin•. Ergolinszármazék; α-receptor- és thrombocytaggregációt gátló hatásán kívül, az agyban fokozza a dopamin-anyagcserét és a fehérjeszintézist. Az agyműködésre kifejtett hatását EEG-n megjelenő változások is igazolják. Elsősorban agyi anyagcsere- és vérellátási zavarok, dementiával járó kórállapotok, továbbá funkcionális és organikus perifériás keringési zavarok kezelésére alkalmazzák. Adható még a szem és a belső fül metabolikus vascularis eredetű betegségeiben és ischaemiás stroke-ot követő rehabilitációban. Per os adagolva gyorsan és jól felszívódik. A májban rövid időn belül metabolizálódik, és a vesén keresztül ürül. Napi egyszeri 30 mg-os adagját hosszú időn keresztül célszerű alkalmazni. Nem tanácsos együtt adni más ergotalkaloidok-kal, kerülendő továbbá infarctus, ritmuszavarok, vérzés, collapsusra való hajlam, terhesség és szoptatás esetén. Cinnarizin• és fluorozott származéka, a flunarizin•. E vegyületek a simaizomrostok és egyéb sejtek Ca++-csatornáit bénítják, míg a szívizomra és az ingerületvezető rendszerre nem hatnak. Értágító hatásukon kívül a thrombocyták aggregációját is gátolják, és csökkentik a vörösvérsejtek rigiditását. 211

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Ezt a vörösvérsejtek reverzibilis alakváltoztatását elősegítő hatást jelentős faktornak tekintik a perifériás érszűkületek, trophicus zavarok és agyérbántalmak, Ménière-kór, kinetosisok kezelésében. Erős hisztaminantagonista hatással is rendelkeznek, a vestibularis rendszer működését is gátolják. A cinnarizin napi adagja 3-szor 1–2 tabl., 75–150 mg. Mellékhatásai között gyakoriak a központi idegrendszeri tünetek (aluszékonyság, reflexaktivitáscsökkenés, depresszió, álmatlanság), valamint hányás, epigastrialis fájdalmak, súlynövekedés. A flunarizin jelentősen kötődik a plazmafehérjéhez, a vérszintje 5–6 heti szedés után állandósul. Napi 1 tabl. (10 mg) adható. Indikációja a cinnarizinéhez hasonló. Ellenjavallt extrapyramidalis zavar, depresszió, szoptatás esetén. Vinpocetin• A Vinca minor egyik alkaloidját, a kristályosan előállított vincamint, melynek kémiai szerkezete nagyon hasonlít a reserpinéhez, 1954-ben vérnyomáscsökkentő hatásúnak találták, de nem volt olyan hatékony, hogy a hypertonia gyógyszereként elterjedhessen. 1965-ben Votchal észlelte agyi értágító hatását. Ennek alapján a vincaminból kiindulva szerkezeti módosítással agyi értágító hatású vegyületeket állítottak elő, melyek közül agyi értágítóként alkalmazzák a vincamin egyik származékát, a vinpocetint. Növeli az agyi perfúziót, az agyszövet mikrocirkulációjának javításával elősegíti az oxigénellátottságot. Különböző eredetű agyi keringészavarok, emlékezetzavarok, mozgászavarok, klimaxhoz kapcsolódó zavarok, szédülés, fejfájás csökkentésére alkalmazzák. Szemészetben a másodlagos zöldhályog, fülészetben a vascularis és gyógyszer okozta halláscsökkenés és a fülzúgás mérséklésére adják. Általában napi 3-szor 5–10 mg az adagja. Kevés mellékhatása van: kismértékű vérnyomáscsökkenés, tachycardia, extrasystolék. Pentoxifyllin•. Szerkezete hasonlít a methylxantin-származékokhoz, de hatása és alkalmazási területe eltér ezekétől. Növeli a szövetek vérátáramlását, elsősorban nem értágítás révén, hanem a vér kóros folyadékáramlási tulajdonságainak előnyös befolyásolásával. Javítja a vörösvérsejt alakjában beállott kóros változásokat, gátolja a thrombocytaaggregációt és csökkenti a vér viszkozitását. Így a makroés mikrocirkuláció javításával növeli az ischaemiás szövetek oxigén- és tápanyagellátását. Oralisan jól felszívódik, felezési ideje 4–6 óra. A vörösvérsejtekhez kötődve alakul ki első metabolitja, majd a májban tovább metabolizálódik, és a vesén keresztül ürül. Indikáció. Adják arterioscleroticus, diabeteses, gyulladásos eredetű perifériás keringési zavarokban. Szem- és fül-, valamint agyi keringési zavarok (szédülés, fülzúgás, koncentrációs problémák), postapoplexiás tünetek kezelésére alkalmazzák. Drazséban 800–1200 mg a napi dózisa 2–3 részre elosztva, akut esetekben iv. injekció vagy infúzió formájában is lehet adni napi 2-szer 200–300 mg adagban. Mellékhatásként gyomor–bél panaszok, kipirulás, forróságérzés, paroxysmalis tachycardia, angina pectoris, allergiás reakciók jelentkeznek. Óvatosan adható vérnyomáscsökkentőkkel és oralis antidiabetikumokkal. Nikotinsav és észterei. Elsősorban arterioscleroticus keringési zavarokban alkalmazhatók. A nikotinsav (Acidum nicotinicum) és számos észtere triglyceridszintet csökkentő hatásán kívül értágító hatással is rendelkezik. A nikotinsav 20–50 mg-os adagban főleg lokális érgörcsökben, tartós érszűkületekben önmagában vagy papaverinnel kombinálva, oralisan és parenteralisan adva egyaránt terápiás értékű. Hasonló hatású a xantinolnicotinat, melyet főleg thrombosis, embolia után, gangraena diabetica, agyi áramlászavarok kezelésére alkalmaznak. Napi 3-szor 1–2 tabl az adagja. Ellenjavallatai: infarctus, vérzésre való hajlam, májbetegség, ulcus. Bencyclan•. Cikloalkanoléter-származék, mely hidrogén-fumarát só formájában van forgalomban. Keringésfokozó hatását értágító, thrombocytaaggregációt gátló és a vörösvérsejtek flexibilitását 212

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana fokozó hatása adja. A perifériás és az agyi erekre és a coronariákon kifejtett hatásán kívül spazmolitikus hatást fejt ki a visceralis simaizmokban (gyomor–bél rendszer, húgy-ivari szervek, légutak) is. Mindezen hatásokat a Ca++-csatornák és kisebb mértékben a szimpatikus ganglionok blokkolása révén fejti ki. Gyenge szedatív és kismértékű tachycardizáló hatással is rendelkezik. Indikációk. Perifériás (Raynaud-kór és egyéb acrocyanoticus állapotok, occlusiv verőérbetegségek) és agyi vascularis kórképek kezelésére, továbbá visceralis görcsoldás (különböző etiológiájú gastrointestinalis és urológiai kórképek) céljából alkalmazzák. A béltraktusból jól felszívódik. Oralis biohasznosulása 20–25%. A májban metabolizálódik, és elsősorban metabolitok formájában a vizelettel választódik ki. 100 mg-os tablettájából napi 3-szor 1–2 tablettátt adnak, 50 mg-os injekciója im. vagy hígítva iv., infúzió formában is adható. Mellékhatásként gastrointestinalis (szájszárazság, gyomorfájdalom, hányás), központi idegrendszeri (fejfájás, szédülés, nyugtalanság, álmosság, memóriazavar, járászavar, tremor, görcsök) és ritkán pitvari és kamrai ritmuszavarok, valamint allergiás bőrjelenségek jelentkeznek. Gyógyszerkölcsönhatásai közül hatásfokozódás figyelhető meg a vérnyomáscsökkentők (különösen a Ca++-csatorna-gátlók) és a görcsokozó mellékhatással rendelkező gyógyszerekkel való együttadáskor; ritmuszavarok jelentkezhetnek digitaliskészítmények, szimpatomimetikumok és hypokalaemiát okozó gyógyszerek alkamazása esetén. Ellenjavallatai. Túlérzékenység, súlyos légzési, vese-, máj-, szívelégtelenség, AV-blokk, infarctus, epilepsia, agyi trauma és apoplexia, továbbá óvatosság terhesség és szoptatás esetében. Naftidrofuryl•. Vasoactiv anyag, mely perifériás keringésfokozó hatását feltehetően több támadásponton fejti ki. Perifériás keringési zavarokban, jó vérátáramlási rezervvel rendelkező betegségekben (Raynaud-szindróma) alkalmazzák. A májban hidrolizálódik, majd konjugálódva az epével választódik ki. Napi 3×100 mg-os adagban adják. Ellenjavallt dekompenzáció, ritmuszavar, hypotonia, vérzés esetében. Mellékhatásként angina pectoris rohamot, ritmuszavarokat, vérnyomásesést válthat ki, fokozhatja az oedemaképződést, nyugtalanságot, alvászavart és szédülést okozhat. Nátrium pentosapoliszulfát•, SP-54. Keringésfokozó hatását a vér kóros folyadékáramlási (reológiai) tulajdonságainak (viszkozitás, surlódás) előnyös befolyásolásával fejti ki. Ez részben thrombininaktiváló, fibrinolysist elősegítő hatásának is tulajdonítható, de endothelregenerációt elősegítő, érsimaizom-proliferációt gátló, antilipaemiás és gyulladásgátló hatásokkal is rendelkezik. Széles körű indikációs területe van. Alkalmazható akut arteriás és vénás thrombosis, embolia, szubakut és krónikus thrombophlebitis, varicophlebitis esetében. Thromboemboliás folyamatok megelőzése műtét előtt, műtét után. Alkalmas diabetes és degeneratív betegségek verőér-keringési zavarainak kezelésére és megelőzésére, transluminalis angioplastica, thrombolysis elő- és utókezelésére. Ellenjavallt vérzés, vérző gyomor–bél fekély, agyi, gerinvelői, szemműtét, máj-, vese- és pancreasbetegség, abortushajlam, placentaleválás veszélye esetén. Terhességben óvatosság ajánlatos. A szervezetben a heparinhoz hasonlóan oszlik el és bomlik, de a heparintól eltérően szájon át is felszívódik. Ilyenkor a plazmakoncentráció maximumát 4 óra múlva éri el. Kiválasztása a vesén keresztül történik, ennek féléletideje 25 óra. Adagolás: a dózis függ a betegségtől. Súlyos, akut esetben napi 2–3-szor 100 mg im. inj. Per os napi 3-szor 75–100 mg. Mellékhatásként émelygés, hasmenés, túlérzékenységi reakciók (parenteralis adásnál thrombocytopenia) jelentkezhetnek. Tilos együtt adni diuretikumokkal és óvatosság ajánlatos heparin és más alvadásgátlók esetében. Ticlopidin•. A lokális keringésre thrombocytaaggregációt gátló hatása révén hat. Felhasználják az agy és a végtagok artériás keringési zavaraiban, agyi és cardiovascularis ischaemiás komplikációk kivédésére. Krónikus haemodialysis és extracorporalis keringés okozta thrombocyta-rendellenességek kivédésére is alkalmazzák. Ellenjavallt agranulocytosis, thrombocytopenia, haemorrhagiás diathesis, 213

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana ulcus, agyvérzés, terhesség és szoptatás esetében. Napi adagja 500 mg, két részletben, filmtabletta formájában.

Vénás és kapilláris keringési zavarokban alkalmazott szerek A vénás keringés javítására használják a dihydroergotoxint. A hidrálással az ergotalkaloidok közvetlen érösszehúzó hatása sokkal erősebben csökken az arteriolákon, mint a vénákon. A vénák tónusának növelése javítja a keringést, ezáltal csökken az alvadás veszélye. A vénás pangást csökkentik és így a thrombusképződést is megelőzhetik a flavinszármazékok, a rutosid•-ot, továbbá a dosmint tartalmazó készítmények. Nagyon sok, főleg növényi eredetű készítmény van még forgalomban, melyekkel a perifériás kiserek, kapillárisok keringési zavarait próbálják javítani. Ilyen növényi eredetű készítmények a Ginkgo biloba kivonatai (Gingium, Ginkgold), amelyek ginkgo-flavonglikozidokat és ginkgolid bilobalidokat tartalmaznak. A kivonatokban előforduló vérlemezke-aktiváló faktor (PAF) antagonista hatású vegyületcsalád (BN-52020-22) magyarázatul szolgál thrombocytaaggregációt gátló hatásáért. A vegyület csökkenti a vörösvérsejtek aggregációs hajlamát, gyorsítja a vér áramlási sebességét, stabilizálja a kapillárisok permeabilitását. Késlelteti az ischaemia által kiváltott citotoxikus oedema kialakulását, javítja az oxigén és a glukóz szövetekbe való felvételét és a szabad gyökök semlegesítése révén gátolja a kóros lipidperoxidáció kialakulását. Mindezek alapján a perifériás keringési zavarok mellett alkalmazzák még fülzúgás, fejfájás, hangulati labilitás, memóriazavarok, csökkenő intellektuális teljesítőképesség és koncentrációképesség tüneteinek javítására is. Hatóanyagai oralisan jól felszívódnak. felezési ideje kb. 4 óra. Adagolása: napi 3-szor 40–80 mg. A calcium dobesilat• csökkenti az érfal permeabilitását, gátolja a vazoaktív anyagok hatását az endothelre és megelőzi az endothelsejtek leválását. Microangiopathiák, kapilláriskárosodások, diabetes mellitus okozta retinopathiák kezelésére alkalmas. Tabletta és kapszula formájában napi 0,5– 2 g-os dózisban adják.

Értágító szöveti anyagok A szervezeten belül számos erős hatású vérnyomáscsökkentő anyagot ismerünk. Ilyen az acetilkolin, amely alapvető fontosságú mediátor; a hisztamin, amely ubikviter szöveti hormon, és az endogén polipeptiddel, a bradykininnel együtt a gyulladásos folyamatokban játszik szerepet. Számos endogén anyag értágító hatásáért az endothelből felszabaduló NO felelős. Értágító hatású az aktív ferritin, amelynek talán a shock kialakulásában jut szerep. Ezeken kívül ismerünk néhány szöveti vérnyomáscsökkentő hatású anyagot, amely nem toxikus, és értágító hatását terápiásan felhasználják. A legismertebbek az adenozinszármazékok, a kallikrein, illetve a kallidin és a P-anyag. Egyes prosztaglandinok (PGE, prostacyclin) szintén értágító hatásúak. Gyógyszerként alprostadil•-t alkalmaznak injekció, infúzió formájában krónikus, III., IV. stádiumú verőérszűkület, illetve congenitalis szívbetegség kezelésére, illetve sildenafilra nem reagáló erekciózavarban intracavernosalis injekcióban is adható. Újabban felismertek a szív pitvari sejtjeiben és az agyban termelődő peptideket (atrialis natriureticus peptid), melyek erős diuretikus és értágító hatással rendelkeznek.

A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok gyógyszerei Az orvoshoz forduló betegek körében a fejfájás igen gyakran előforduló, elsődleges vagy kísérő panasz. Egy 1988-as világszintű statisztikai felmérés szerint 100 ezer ember közül 80 ezer tapasztalt legalább egyszer fejfájást a vizsgálati évben. A nők 36%-a, a férfiak 19%-a szenved visszatérő fejfájásban. Az Amerikai Egyesült Államokban évente mintegy 40 millió beteg keresi fel orvosát fejfájási probléma miatt. Számos betegség és mérgezés tüneteként, valamint gyógyszerelés mellékhatásaként jelentkezhet fejfájás; ezek rövid áttekintését a következő szekcióban adjuk meg. A fejezet tárgya a nem tüneti, primer fejfájások gyógyszerelése; így a következő fejfájások kezelési elvei: •A migrén-csoport. 214

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana •A cluster típusú fejfájás. •Ismeretlen etiológiájú krónikus paroxysmalis hemicrania. •Tenziós (izomkontrakciós) fejfájás (különböző patomechanizmus). •A fejfájás terápiájában alkalmazott szerek „túlhasználatából” eredő fejfájás. Az agyszövet maga érzéketlen a fájdalommal szemben. Számos fájdalomérző idegvégződés van azonban az extracranialis lágyrészekben, a koponyaüregen belül az agyalapi kemény- és lágyburkokban, a vénás sinusokban és a beléjük torkolló vénáknak közvetlenül a sinus melletti szakaszán, a dura mater artériáiban és az agyalap cerebralis artériáiban; fájdalomérzet forrásai lehetnek maguk az érzőidegek is. Bármely általános vagy helyi kórfolyamat kapcsán fájdalomérzet keletkezhet a fejen, a fejben és az arctájakon a felsorolt fájdalomérző struktúrák nyomása, feszülése vagy az idegelemeken belül zajló folyamatok következtében. A nem tüneti fejfájások, bár erősen megkínozzák a beteget, az életet alapvetően nem veszélyeztetik. A tüneti fejfájások közül viszont számos esetben lehetséges, hogy a fájdalom életet veszélyeztető kórfolyamat jelzője – gyakran az első tünete –, s így fejfájás esetén az első teendő a differenciáldiagnosztikai döntés. A fejfájás hátterében állhatnak intracranialis történések/állapotok (vérzés, intracerebralis keringészavar, liquornyomás-változások, térszűkítő folyamatok, például daganat, haematoma stb., infekciók), pszichiátriai kórképek (például depresszió), általános keringési kórképek (hypertonia, hypertoniás krízis, hypotensio). A fejfájások ma is használatos osztályozását és diagnosztikai kritériumait az International Headache Society (IHS) 1988-ban állította fel, legutóbbi revízióját 2004-ben közölték (Headache Classification Committee, 2004).

Migrén A migrén diagnosztikus kritériumai és típusai tekintetében az IHS 2004-es revíziója az irányadó, melynek alapján 7 típust különítünk el. Kiemelendő az aurával járó, illetve az aurával nem járó két főtípus, melyek közül az utóbbi a gyakoribb. A migrén olyan, nem tüneti jellegű, többnyire epizodikusan ismétlődő fejfájás, melyet az erős, lüktető féloldali fájdalom (az esetek mintegy 65%ában) és egy sajátos menetrendű kísérő tünetegyüttes (pszichomotoros és neurológiai bevezető és utótünetek, hányinger, hányás, fény-, hangkerülés, sápadt arcbőr) tesz felismerhetővé. A klasszikus, teljes tünetsorú migrén fázisai az előfázis (prodroma), az aura, a fájdalmi fázis és az utófázis. Mivel a fájdalmas szakaszban a vascularis szerveződésű komponensek a legfeltűnőbbek, korábban – egyszerűsítő módon – a migrénjelenséget egészében vascularis hátterűnek tekintettük (l. később). Az Egyesült Államok-beli felmérés szerint (melyhez hasonlóak a nyugat-európai adatok is) a megkérdezett nők mintegy 18%-a, a férfiak 6%-a szenvedett legalább egyszer a megelőző év során migrénben, azaz a migrén közelítőleg háromszoros női prevalenciát mutatott. Bármely életkorban (így gyermekkorban is) jelentkezhet, a legjellegzetesebb „induló” kortartomány 25–34 év. A migréncsoporthoz tartozó fejfájások mindegyikének van valamilyen genetikus komponense. Az ún. „familiáris hemiplegiás” migréntípus autoszomális, domináns öröklésmenetű kórkép. Az egyik érintett gén az esetek mintegy kétharmadában a 19p3 kromoszómára lokalizálható, és a defektusért a CACNA1A gén legalább tíz fajta misszenz mutációja lehet felelős. A gén kódolja a P/Q típusú Ca++csatornák α1-alegységét; ezek a Ca++-csatorna-típusok részt vesznek a szerotonin, valamint az izgató aminosav-transzmitter glutamát felszabadulásának szabályozásában. A migrén patomechanizmusa A jelenlegi besorolás szerint a migrént az ún. neuropathiás fájdalomtípusok egyikének tartjuk. Alapvetően két fájdalmi típust különíthetünk el, a nociceptiv és a neuropathiás típust, a krónikus, valós fájdalmi „bemenethez” kapcsolódó fájdalmi kvalitás mintegy átmenetet képez. 215

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana A nociceptiv fájdalom fiziológiás működésű nociceptorok, jelzéstovábbító és értékelő neuronalis rendszerek mellett képződik, potenciális veszélyhelyzetet jelentő környezeti hatásra, és a fájdalomérzet erőssége a hatás intenzitásával arányos. A neuropathiás fájdalom (például diabeteses neuropathia, traumás neuropathia) forrásai elsődlegesen a kórosan működő/károsult neuronok a periférián, illetve a fájdalomjelet továbbító/értékelő neuronalis lánc bármely szegmensében (lásd még az Opioidagonisták és opioidantagonisták című fejezetet). A neuropathiás fájdalom egyik nevezetes jelensége az allodynia, amely nem fájdalmi kvalitású inger (például taktilis) fájdalomként történő percepcióját és a receptív mező bizonytalan mértékű kiterjedését jelenti. Hátterében a spinalis ganglionok (illetve az analóg trigeminus-dúc) egyes sejtpopulációinak kóros, szimpatikus idegelemek általi „meghajtása” és az Aβ-rostok terminálisainak a hátsó szarvi (illetve analóg trigeminalis terület) marginális zónába történő „átnövése” áll; lehetséges kiváltói citokinek, növekedési faktorok. További tényező az ingerületvezetésben kulcsszerepet játszó Na+csatornák kóros fenotípus-eltolódása. A hyperalgesia lényege a perifériás nociszenzorok és a gerincvelő hátsó szarvi nociceptiv transzmisszió hatékonyságának kóros fokozása. Az elsőrendű nociceptiv neuron (sejttest spinalis ganglionban, illetve trigeminus-érződúcban) mediátoranyagai a tachikininek (P-anyag, neurokinin A), calcitonin gene-related peptide (CGRP), azaz az ún. szenzoros neuropeptidek, valamint az izgató aminosav-transzmitter glutamát. A hátsó szarvi (centrális) szenzitizációban az NMDA-receptor stimulációja következtében indukált NO-szintáz és ciklooxigenáz („COX-2”) és ezek produktumai játsszák a vezető szerepet, de a prosztanoidoknak és a nitrogén-monoxidnak kiemelkedő a jelentősége a perifériás érzékenyítésben is. Hyperalgesia jelensége észlelhető krónikus csont-ízületi kórfolyamatokban, illetve ezek állatkísérletes modelljeiben, a karrageninnel vagy Freund-adjuvánssal előidézett arthritisben is. A folyamatot „Crost-mediált wind-up”-ként is szoktuk említeni. Nem nehéz az epilepsiában ismert „kindling” és a hátsó szarvi „wind-up” közötti lehetséges analógia felismerése (lásd például NMDA-receptor szerepe). Ez és egyéb analógiák (lásd például Na+-csatornák szerepe) vezettek antiepileptikumok (sikeres) alkalmazására neuropathiás fájdalmakban, így migrénben is (lásd alább). A migrén és az epilepsia lehetséges összefüggéseire utal az epilepsia nagymértékű előfordulása (közelítőleg 6%, átlagpopulációban 7 L/min 15 percig

hatékony, de mindig elérhető

nem

Sumatriptan

se.

6 mg

igen hatékony

Dihydroergotamin

iv.

1 mg

otthon nem elérhető

orális

60 mg/nap,

számos hatás

Átmeneti profilaxis Prednison

fokozatos csökken és Ergotamin

nemkívánatos

orális

2 mg/nap

nem adható triptánokkal

Verapamil

orális

240–720 mg/nap

EKG-ellenőrzés

Lítium-karbonát

orális

600–900 mg/nap

szérumszintmonitorozás, pajzsmirigy

Methysergid

orális

2–12 mg/nap

ergotokkal nem adható; fibrosis

Valproat

orális

500–2000 mg/nap

lásd tankönyv

Topiramat

orális

50–125 mg/nap

lehetséges kognitív funkciózavar, vesekő

Melatonin

orális

10 mg

kevés mellékhatás

Fenntartó profilaxis

vese,

ismert

Krónikus paroxysmalis hemicrania Ritka kórkép, szinte kizárólag nőkön fordul elő. Tünettana a cluster-fejfájáshoz hasonló. A rohamok rövidek (12 perc) és gyakoribbak (napi >10). Felismerése és ellátása szakorvosi feladat.

Tensiós típusú fejfájás A leggyakoribb primer fejfájástípus, patomechanizmusa kevéssé ismert. Sem prevalencia, sem a történések menetrendje szempontjából nem tekinthető karakteresnek. A fájdalom intenzitása az enyhétől a közepes erősségig változó. Lehetséges a tensiós fejfájás együttes előfordulása migrénnel, tisztán koincidencia alapján. Az enyhe-középsúlyos fájdalmas epizódokat paracetamollal, aspirinnel és egyéb NSAID szerrel (ibuprofen, naproxen, diclofenac) kezelhetjük; coffeintartalmú kombinációk 220

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana előnyösek lehetnek. Profilaktikus gyógyszerelésként leggyakrabban a triciklusos antidepresszáns amitriptylint használják.

Fejfájás-csillapító szerek „túlhasználatából” eredő fejfájás Igen gyakori forrása a fejfájásoknak, a jelenség korábbi szinonimái a „rebound fejfájás” vagy „gyógyszer indukálta fejfájás”. Mind a fejfájás típusa, mind az állapothoz vezető kritikus gyógyszerszedési frekvencia- és időtartam nagymértékben függ a kiváltó fejfájás-csillapító fajtájától. Többnyire kétoldali, nyomó-szorító jellegű a fejfájás NSAID vagy ergotamin kiváltó esetén, féloldali és pulzáló triptánoknál, intenzitása az enyhétől a súlyosig terjedhet. A kritikus havi gyógyszerhasználati frekvencia a legkisebb a triptánoknál (18 dózis/hónap), legnagyobb a minor analgetikum/NSAID csoportban (114 dózis/hónap), a kritikus használati időtartam átlagosan 1,7 év triptánoknál, 2,7 év ergotoknál és 4,8 év a minor analgetikum/NSAID csoportnál. A megoldás a kiváltó ágens elhagyása fokozatosan vagy azonnal, és áthidaló helyettesítő gyógyszerelés bevezetése. A „kimosási” időszakban a tünetek valószínűleg átmeneti romlást mutatnak; ez az időszak 3–6 hétig tart. Az átmeneti helyettesítő gyógyszerelés lehet hosszú hatástartamú NSAID (legtöbbször naproxen) vagy prednison, dihydroergotamin, illetve NSAID és tizanidin kombinációja. Ha a kiváltó gyógyszer-kombináció rövid-közepes hatástartamú barbiturátot tartalmazott, a javasolt átmeneti helyettesítő a phenobarbital. Az akut epizódok esetén „menekítő” gyógyszerelést végzünk, melynek különböznie kell a kiváltó ágenstől. Ezek lehetnek neuroleptikumok és egyéb nauseacsökkentő szerek, opioidok, hospitalizált körülmények között intravénás dihydroergotamin mellett adott metoclopramid. Ha a dihydroergotamin kontraindikált, vagy a beteg nem tolerálja, a lehetséges alternatíva chlorpromazin, methylprednison, valproat vagy lidocain. Irodalom Perifériás és cerebralis keringésfokozók Braquet, P. (ed.): Ginkgolides-Chemistry, Biology, Pharmacology and Clinical Perspectives Vol. 2. JR Prous Science Publishers, Barcelona, 1989. Kecskeméti V., Rónai A.: Perifériás és cerebralis keringésfokozók. A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok gyógyszerei. In: Gyires K., Fürst Zs.(szerk.): Farmakológia (Farmakológia és Farmakoterápia I.), 214–223. old., Medicina, Budapest, 2007. Nagy Z.: Neuroprotektiv gyógyszeres kezelés. In: Vizi E. Sz. (szerk.): Humán farmakológia. 466– 473. old. Medicina, Budapest, 2002. A vascularis és egyéb primer fejfájástípusok gyógyszerei Ashkenazi, A., Silberstein, S. D.: Headache management for the pain specialist. Regional Anesthesia and Pain Medicine 29:462–475, 2004. Fozard, J. R.: The 5-hydroxytryptamine-nitric oxide connection: The key link in the initiation of migraine? Arch. int. Pharmacodyn. 329:111–119, 1995. Headache Classification Committee. The International Classification of Headache Disorders. 2nd Ed. Cephalgia 24:1–160, 2004. Levin, M.: A fejfájás különféle okai. Orvostovábbképző Szemle 4:62–71, 2003. Papagallo, M.: Newer antiepileptic drugs: possible uses in the treatment of neuropathic pain and migraine. Clinical Therapeutics 25:2506–2538, 2003. Silberstein, S. D.: Migraine. The Lancet 363, 381–391, 2004. Szendi G. (szerk.): Migrén. Ami tudható kialakulásának okairól és amit tudni kell kezelésének lehetőségeiről. Magatartástudományi Füzetek 5:1–151, 1997. Tajti J., Vécsei L.: A migrén farmakoterápiája: 1999. MOTESZ Magazin 4–5:17–26, 1999. 221

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Yaksh, T. L.: Spinal systems and pain processing: development of novel analgesic drugs with mechanistically defined models. Trends in Pharmacol. Sci. 20:329–337, 1999.

15. Szívelégtelenségben ható szerek Papp Gyula, Kecskeméti Valéria

A szívelégtelenség és gyógyszeres kezelésének célpontjai A szívelégtelenség (cardialis dekompenzáció) több okra visszavezethető, komplex klinikai szindróma, mely külön-külön a jobb és a bal kamrát, illetve mindkét kamrát együtt is érintheti. Lényege a perctérfogat olyan mértékű csökkenése, amely már nem elegendő a szervezet megfelelő oxigénellátásához, a normális szöveti perfúzióhoz. A szívelégtelenség prognózisa rossz; kezelés nélkül a diagnózistól számított mintegy 2 éven belül a betegek közel 40–50%-a, 5 éven belül több mint 60%-a meghal. Progressziója ma már késleltethető, a betegek életminősége drámaian javítható, és ebben igen nagy szerep jut a különböző, cardialis és újabban egyre inkább az extracardialis támadáspontú gyógyszereknek. A szívelégtelenség kezelésében – az alapbetegség ismeretében – a kórfolyamat több pontján nyílik lehetőség gyógyszeres beavatkozásra. A krónikus szívelégtelenség és az akut szívelégtelenség gyógyszeres kezelésének lehetőségei eltérnek egymástól. (Ezek részleteit a Klinikai farmakológia kötet tartalmazza). A szívelégtelenség kezelésének lehetőségei •Alapvető fontosságúak azok a pozitív inotrop hatású szerek, melyek elsősorban a kontrakciós erőt fokozzák és kevésbé okoznak frekvencianövekedést (régebben ezeket nevezték kardiotonikumoknak). •Az előterhelés (preload), a diastolés telődés csökkentése könnyíti a szív munkáját, mérsékli oxigénigényét. A pulmonalis pangás csökkentése a tüdőedema megszűnéséhez vezet. Így hatnak a vénás értágítók és a diuretikumok. •A kamrai kilökőerővel szemben fennálló ellenállás mérséklése, az utóterhelés (afterload) csökkentése az arteriolás értágítók támadáspontja. Részben így hatnak az angiotenzinkonvertáz enzim gátlók (ACE-gátlók) és az angiotenzin II-receptor-blokkolók is. •A túlzott kompenzatorikus tachycardiát és egyéb, nem kívánt katekolaminhatásokat (például arrhythmiákat) a ß1-adrenerg-receptor gátló szerek mérséklik.

Gyógyszercsoportok a szívelégtelenség kezelésére A szívelégtelenség kezelésében alkalmazott gyógyszerek részben pozitív inotrop hatású ún. kardiotonikumok [szívglikozidok, cAMP-szint-növelő szerek (ß1-adrenerg-agonisták, foszfodieszteráz-gátlók), kalciumérzékenyítők], részben különböző hatástani csoportba tartozó, de erre a célra is mind szélesebb körben használt nem-pozitív inotrop sajátságú szerek (ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor blokkolók, diuretikumok, vazodilatátorok, β-adrenerg receptor blokkolók) (15.1.táblázat).

40. táblázat - 15.1. táblázat A szívelégtelenség kezelésére használt gyógyszercsoportok Pozitív inotrop szerek (kardiotonikumok)

Nem pozitív inotrop szerek

Szívglikozidok

ACE-gátlók és angiotenzinreceptorblokkolók

ß1-adrenerg-agonisták

Diuretikumok

Foszfodiészteráz-gátlók

Vazodilatátorok

Kalciumérzékenyítők

β-adrenerg-receptorblokkolók 222

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana

Kardiotonikus, pozitív inotrop hatású szerek Szívglikozidok Különböző növényekben (Scrophulariaceák, Apocynaceák, Ranunculaceák, Liliaceák) és egyes békafélék bőrében előforduló, egymáshoz hasonló szerkezetű glikozidok, melyek szívhatása jelentős. Közülük a digitalis- és strophantinfélék sokáig egyeduralkodóak voltak a szívelégtelenség kezelésében. Szívglikozid-tartalmú növényi kivonatokat az orvosok már több mint 3000 évvel ezelőtt is alkalmaztak. Az Urginea maritima (tengeri hagyma) kivonatát már gyógyszerként használták az ősi Egyiptomban, a Római Birodalomban pedig vizelethajtóként, hánytatóként és patkányméregként alkalmazták. A régi kínai orvosok évszázadokon keresztül alkalmazták a varangyos béka szárított bőrének porát, melynek használata a digitalisfélék megjelenéséig néhány európai ország népi gyógyászatában is megfigyelhető volt. Az Afrikában nyílméregként használatos Strophantus kombe mag kivonatának kardioaktív hatását először Fraser írta le 1890-ben. A digitaliskivonatokat szintén régen ismerték és használták Európában a népi gyógyászatban, azonban a digitalis valódi terápiás jelentőségét William Withering angol orvos fedezte fel. 1785-ben megjelent alapvető könyvében a toxikus mellékhatásokra is felhívta a figyelmet, és az adagolásra is pontos leírást adott. Withering felismerte, hogy nem minden fajta oedema szüntethető meg digitalisszal, de nem értette még meg az összefüggést a digitalis szívhatása és diuretikus hatása között. Ez utóbbi összefüggés felismerése Ferrier nevéhez fűződik 1799-ben. A Scrophulariaceae családba tartozó piros gyűszűvirág (Digitalis purpurea), illetve gyapjas gyűszűvirág (Digitalis lanata) levelei tartalmazzák a legfontosabb és a terápiában leginkább használatos glikozidokat. A strophantin és az ouabain a Strophantus kombe, Strophantus gratus magjában fordul elő, de ma már ezeknek csak elméleti, történelmi jelentősége van. A varangyos béka bőre bufodienolid szerkezetű glikozidokat (bufotoxin) tartalmaz, melyek szteroidrésze hasonló a digitalis geninrészéhez.

Hatás–szerkezet összefüggések Mindegyik szívglikozid egy szteránvázas részből, az ún. geninből és egy ahhoz kapcsolódó cukorrészből áll. A minden szívglikozidra jellemző általános szerkezetet a 15.1. ábra mutatja. A szteroidszerkezet ciklopentanoperhidrofenantrén-váz, melyhez a 17-es helyen egy telítetlen laktongyűrű, a 14-es és a 3-as helyen hidroxilcsoport kötődik. A B és a C gyűrű relatív térbeli helyzete a többi szteroidéhoz hasonlóan transz konfigurációjú, míg a C és D gyűrű minden más, természetben előforduló szteroiddal ellentétben, a kardioaktív geninekben cisz konfigurációban áll.

15.1. ábra. Hatás–szerkezet összefüggés A piros gyűszűvirág levele (Digitalis purpureae folium) az ún. A-, B- és C-purpurea-glikozidokat, a gyapjas gyűszűvirág levele (Digitalis lanatae folium) az A-, B- és C-lanatozid-glikozidokat tartalmazza. Az A-, B- és C-purpurea-glikozidok a bennük lévő genin szerkezetében különböznek egymástól. A terápiás fontosságú A-glikozid digitoxigenint tartalmaz. A hatást hordozó geninrész 3-as helyéhez kapcsolódik a cukorrész, mely általában a hatást erősíti. A natív purpurea-glikozidok molekuláiban a geninhez 3 molekula digitoxóz (metilpentóz) és 1 molekula 223

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana glukóz kapcsolódik. A natív purpurea-glikozid a levél száradása közben egy enzim, a digipurpidáz hatására elhasad, elveszti a glukózt, így képződik a stabil szívglikozid, mely csak a genint és a hozzá kapcsolódó 3 molekula digitoxózt tartalmazza. A terápiában használatos készítmények stabil szívglikozidot tartalmaznak. A purpurea-glikozidból digitoxin• (digitoxigenin + 3 mol digitoxóz) lesz. A lanatozid-glikozidok szerkezete hasonlít a purpurea-glikozidokéhoz. A különbség köztük elsősorban az, hogy a natív glikozidokban a cukorrész mellett ecetsav is található. A lanatozidok tehát a purpurea-glikozidok acetilszármazékai. A lanatozidból a digipurpidáz glükózt + ecetsavat hasít le. Az aglikonok az A- és a B-lanatozidban azonosak az A- és B-purpurea-glikozidokéval. A C-lanatozidban digoxigenin van, amely abban különbözik a digitoxigenintől, hogy a C12 helyen is tartalmaz egy OHcsoportot. A natív lanata-glikozidokból enzim hatásra tehát egyetlen olyan glikozid képződik, amely nem keletkezik a purpurea-glikozidból, ez a digoxin•. A digoxin a legfontosabb és leggyakrabban alkalmazott szívglikozid. A deslanosid mesterséges glikozid, melyet az acetilcsoportnak a lanatozidC-ről való lehasításával állítottak elő. A Strophantus kombéből előállított K-strophantin geninrésze a strofantidin. A geninre szubsztituált OH-csoportok megváltoztatják a molekula lipidoldékonyságát, polaritását. Minél több OH-csoport kapcsolódik a geninrészhez, annál polárosabb lesz a molekula. Ez magyarázza a különböző glikozidok különböző kinetikai tulajdonságait. A cukorkomponens egyrészt tartósítja a vegyületek hatását azáltal, hogy gátolja az epimeráz enzim okozta változást a hármas helyzetű hidroxil szterikus konfigurációjában, másrészt fokozza a geninek oldékonyságát.

Farmakológiai hatások A digitalis és minden szívglikozid alapvető farmakológiai hatása a szívizom-kontrakciók erejének fokozása, valamint a szívfrekvencia csökkentése. (A digitalis nevet gyakran használjuk mint az összes szívglikozid gyűjtőelnevezését.) Hatásuk egyedülálló, mivel a többi pozitív inotrop hatású szer általában tachycardizál. Ezért váltak a szívglikozidok a krónikus szívelégtelenség alapgyógyszereivé. Lévén a szívelégtelenség lényege a szívizom erejének gyengülése, a szívglikozidok a szív pumpafunkcióját fokozva csökkentik a szív nagyságát, a vénás pangást, diuresist váltanak ki, megszüntetik az oedemákat. A digitalis egyrészt közvetlenül hat a szívre és az erek simaizomzatára, másrészt az idegi és a hormonális rendszeren keresztül befolyásolja a szívműködést, a perifériás ellenállást, a veseműködést és a keringést. Az egész keringésre gyakorolt hatás a digitalis komplex, integrált hatásainak eredője, mely nagy különbséget mutat egészséges és dekompenzált egyénen. Pozitív inotrop hatás. A digitalis a dózistól függően növeli a szívizom kontraktilitását. Pozitív inotrop hatását mind a pitvari, mind a kamrai roston kifejti. Egészséges szívizmon is kialakul a pozitív inotrop hatás. Izolált szívkészítményen, izometriás körülmények között vizsgálva, a digitalis növeli a systolék erejét és tökéletesebbé válik a diastole. Az izometriás feszülésre gyakorolt hatás mértéke függ a szívizom kezdeti állapotától. Ha az erő kifejtéséhez szükséges feszülési képesség súlyosan károsodott, akkor erőteljesebb digitalishatás jelentkezik. A pozitív inotrop hatásért a Na/K-transzport ATP-áz gátlása a felelős. Hypodinámmá tett emlős szív–tüdő készítményen nagyon jól mérhető a digitalis hatása. A szív kisebb áttételekkel, rövidebb izomrostokkal működik, a szív megkisebbedik, azonos munkához kevesebb oxigént igényel, jobb hatásfokkal dolgozik. Negatív kronotrop és dromotrop hatás. A szívglikozidok fokozzák a paraszimpatikus tónust. Ez egyrészt a vagusközpont izgatásának, a baroreceptorok érzékenységfokozásának az eredménye, másrészt a szívizom acetilkolin iránti érzékenysége növelésének, illetve a szimpatikus tónus csökkentésének, vagyis direkt hatásának a következménye. A fokozott vagustónus eredménye a negatív kronotrop hatás (bradycardia), az atrioventricularis ingervezetés gátlása, a pitvari refrakter szak rövidülése, mely utóbbi eredményezi a pitvarlebegés pitvarfibrillatióvá való átalakulását. Atropin-előkezelés e hatásokat felfüggeszti. A szívglikozidok az ingervezetést, közvetlenül az ingervezető rostokra is hatva gátolják (negatív dromotrop hatás), mert növelik az atrioventricularis csomó refrakter szakát. Ez a hatás pitvarlebegésben és -fibrillatióban meggátolja a szapora pitvari 224

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana ingerek kamrára történő átjutását, vagyis védi a kamrát a túl szapora pitvari ingerektől. Az atrioventricularis ingervezetés nagyfokú gátlása azonban teljes AV-blokkot is eredményezhet. A szimpatikus tónus csökkentése főként a szívelégtelenségben csökkent baroreflex-érzékenység javulásának következménye. Toxikus szívglikozid adagok viszont, direkt központi idegrendszeri hatás révén, növelhetik a szimpatikus tónust. A szívglikozidok összetett, direkt és indirekt hatást gyakorolnak a szív elektrofiziológiai paramétereire. Hatásuk az alkalmazott koncentrációtól és az időtől függ. Kezdetben az akciós potenciál tartama megnyúlik, majd egy tartósabb akcióspotenciál-tartam rövidülés következik be. Ez utóbbi az intracelluláris Ca++-koncentráció megnövekedésének és az ebből eredő káliumvezetőképesség (konduktancia) növekedésének a következménye. Az akciós potenciál tartamának rövidülése hozzájárul a pitvari és kamrai munkaizomrostok refrakter periódusának megrövidüléséhez. Purkinje-roston ezen az elektrofiziológiai hatáson kívül még a spontán diastolés depolarizáció sebességének a fokozódása is megfigyelhető, ami hozzájárul a szívglikozidok későbbi, automáciát növelő hatásához. A többi, ingerületvezetésre specializált roston csökken az ingerületvezetés sebessége, nő az effektív refrakter periódus. Nagyobb dózis az AV-vezetés zavarához, blokkjához vezethet. Toxikus koncentráció hatására csökken a nyugalmi potenciál, mely az aktív Na+-K+ transzport gátlásának, az intracelluláris K+-szint csökkenésének az eredménye, továbbá késői utódepolarizációk jelennek meg, melyek a sejten belüli Ca-raktárak túlterhelésének és a szabad Ca++-koncentrációban bekövetkező hirtelen változásnak (oszcilláció) a következményei. A késői utódepolarizációk a küszöbpotenciált elérve akciós potenciált válthatnak ki, korai (premature) ectopiás választ, bigeminiát, majd kamrai tachycardiát, fibrillatiót okoznak. Az indirekt elektrofiziológiai hatások a szívglikozidok terápiás dózisában paraszimpatikus hatás formájában jelentkeznek, és így atropinnal felfüggeszthetők. Az EKG-n bradycardia, változás az STszegmensben, a T-hullám csökkenése, illetve inverziója, a PR-távolság megnyúlása, a QT-tartam rövidülése figyelhető meg. Mivel a kolinerg beidegzés gazdagabb a pitvarban, mint a kamrában, ezek a hatások sokkal erőteljesebben jelentkeznek a pitvaron és az atrioventricularis vezetésben, mint a Purkinje-roston és a kamrán. Így a pitvaron az effektív refrakter periódus és az akciós potenciál tartamának rövidülése következik be, az AV-csomóban a refrakter periódus növelése miatt lassul az ingerületvezetés. A paraszimpatikus izgató hatások képezik a digitalis bizonyos arrhythmiákban való alkalmazásának alapját. Arrhythmogen hatás. A szívglikozidok fokozzák a heterotrop ingerképzést, az ectopiás fókuszok ingerlékenységét növelik, ami arrhythmiákhoz vezet. Toxikus koncentrációkban a szimpatikus tónus fokozódása is szerepet játszik a szívglikozidok kedvezőtlen szívhatásaiban. A toxikus hatások közé tartoznak az atrioventricularis átvezetés zavarai, másod-harmad fokú AV-blokk, idő előtti kamrai válasz, bigeminia, kamrai tachycardia és fibrillatio, tehát csaknem az összes formája az arrhythmiáknak. Extracardialis hatások: • Vese. A szívglikozidok csökkentik a vesében a reninfelszabadulást a vese Na-pumpa gátlása révén. Ugyancsak a transzport Na/K-ATP-áz gátlásának következményeként növelik az ingerlékeny rostokon a spontán aktivitást és a tónust. • Simaizom. Az intracelluláris szabad Ca++-szint emelkedése a simaizomtónus növekedését, érszűkületet eredményezhet. Az arteriolák összehúzódása miatt kialakuló utóterhelés-növekedés jelentős részét képezi azoknak a homeosztatikus reflexmechanizmusoknak, amelyek egészséges egyénen megakadályozzák a digitalis perctérfogat-növelő hatását. Így egészséges szervezetben a digitalis kisfokú vérnyomás-emelkedést, bradycardiát, a rezisztenciaerek és bizonyos vénák szűkületét okozza a perctérfogat változása nélkül. • Gastrointestinalis rendszer. A szívglikozidok a gyomor–bél rendszeren hatva émelygést, hányást, hasmenést válthatnak ki. Ezek a hatások részben a kemoszenzitív triggerzóna érzékenyítésén keresztül alakulnak ki. • Központi idegrendszeri hatásként a vagusközpont, a kemoreceptor-zóna ingerlése, dezorientáció, hallucinációk, színlátási zavarok, izgatottság, görcsök jelentkezhetnek. 225

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana

Hatásmechanizmus A pozitív inotrop hatás a kontraktilis elemek, az aktin- és a miozinszálak kölcsönhatásának az erősségéből következik. A kontrakcióhoz tehát az szükséges, hogy a kontraktilis filamentumok közvetlen közelében systole alatt megnövekedjen a Ca++-koncentráció, mely főleg az elektromechanikus kapcsolódási folyamat függvénye. Az elektromechanikus kapcsolódási folyamat függ a tubularis membránhoz kötött, szarkoplazmatikus retikulumból (SR) felszabadítható Ca+ + mennyiségétől, mely főleg a membrán foszfolipidjeihez kötődik komplex formában, az akciós potenciál platófázisának nagyságától és időtartamától, az izomelernyedés alatt a különböző sejtterekben, SR-ben jelen lévő Ca++ mennyiségétől. A kölcsönhatásban elméletileg három ponton lehet beavatkozni: •A kontraktilis proteinek Ca++-ellátásában. •A kontraktilis proteinek Ca++ iránti érzékenységében. •A kontraktilis proteinek: az aktin és a miozin interakciójában. A gyógyszerhatások szempontjából főként az első mechanizmus a jelentős, újabban azonban a második is egyre fontosabb. Fiziológiás szívciklus alatt a következő folyamatok zajlanak le (15.2. ábra).

15.2. ábra. A kalciumionok szerepe a szívizom működésében A szívizom sejtmembránján keletkező akciós potenciál platófázisa alatt működő, feszültségfüggő, Ca+ + -csatornákon keresztül az intracelluláris térbe kerülő Ca-ionok a beindítói (triggerei) a kontrakcióhoz vezető folyamatoknak. Ezek a Ca-ionok felszabadítják a különböző sejten belüli Ca-raktárakból (SR, tubularis) a kötött Ca-ot, amely a citoplazmába kerül, ionos formában, és ez jut a tropomiozin troponinmolekulájához. A tropomiozin–Ca-troponin komplex a miozin-ATPázzal együtt biztosítja a miozin-aktin filamentumok összecsúszását, azaz a kontrakciót. A relaxáció úgy jön létre, hogy a Ca++ visszakerül a raktárakba, az SR-be, egy ATP-függő pumpamechanizmus segítségével. A Ca++ sejten belüli homeosztázisát szabályozza még egy, a sejtmembránban működő, a Ca kiáramlását biztosító ATP-függő Ca-pumpa és egy szintén a plazmamembránban működő Na+–Ca++ cseremechanizmus, mely a sejten belüli Ca++-t a sejten kívül Na+-ra, illetve fordítva, a sejten belüli Na+-t a sejten kívüli Ca+ + -ra tudja kicserélni. A Na+–Ca++ cseremechanizmus (3 mol Na-1 mol Ca) irányát, tehát az ionok sejten 226

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana belüli koncentrációja szabja meg, és így ez a mechanizmus a fiziológiai szabályozás [Ca-túltelítés (overload) megakadályozása], illetve gyógyszerek szempontjából jelentős szerepet játszik. A Ca++ sejten belüli sorsának, szintjének lassú szabályozásában és a kontrakcióhoz szükséges ATP termelésében döntő jelentőségűek a mitokondriumok, melyek a gyógyszerhatások szempontjából még feltáratlan területet jelentenek. A sejtmembránba ágyazott Ca-csatorna biztosítja a nagy koncentrációkülönbségnek megfelelően a Ca++ passzív beáramlását a sejtbe. A Ca-csatorna működését (lásd az Ischaemiás szívbetegségre ható szerek, kalciumcsatorna-gátlók című részben) feszültségfüggő fehérjerészek szabályozzák. A foszforilációt egy protein-kináz (PKA) végzi, melynek aktiválásához cAMP szükséges. A foszforilációs mechanizmussal befolyásolják a Ca++-csatorna működését mindazok a vegyületek, melyek a cAMP-szintet emelik (béta-receptor-, hisztaminreceptor-serkentők; foszfodiészteráz-gátlók és a defoszforilációt gátló fluorid). Direkt, a Ca-csatorna kapuzó funkcióit ellátó részek működését befolyásolva serkentik a Ca-csatorna működését a dihydropiridin-szerkezetű vegyületek, melyek optikai izomerjei az egyébként Ca-csatorna-gátló dihydropiridineknek (lásd részletesebben a Cacsatorna-gátlóknál). A kontrakció, relaxáció folyamatában, a citoplazmatikus Ca++-szint szabályozásában jelentős szerepe van az szarkoplazmatikus retikulumnak (SR). A Ca++ az SR-ban egy fehérjéhez, a calsequestrinhez kötődik. A Ca++ felszabadulása az SR Ca-csatornáján keresztül történik, mely csatorna működését elsősorban a citoplazmában lévő Ca++ szabályozza, és itt hat a rianodin és a coffein. A Ca+ + visszavételét az SR-nek egy ATP-függő pumpamechanizmusa végzi. A pumpamechanizmus kapcsolatban van az SR membránjában lévő foszfolamban nevű molekulával, melynek foszforilációját szintén a cAMP-függő protein-kináz biztosítja. Ezen foszforiláció hatására az SR Ca++-pumpa felszabadul a foszfolamban gátló hatása alól. A foszfolamban foszforilációjában azonban még a kalmodulinfüggő proteinkináz és a proteinkináz C is szerepet játszik. Szívelégtelenségben ezen mechanizmusok komplex károsodása miatt a mioplazma Ca++koncentrációja nyugalmi állapotban a fiziológiásnál nagyobb (Ca++-túlterhelés), a kontrakció során lassabban és kisebb mértékben emelkedik, a relaxációs fázisban helyreállása elhúzódó. Mindez a kontrakciók erejének, valamint a systole és a diastole sebességének csökkenéséhez vezet (15.3. ábra). A leginkább elfogadott teória szerint a szívglikozidok hatásában a Mg++-függő, K+-nal és Na+-nal aktiválható membrán-ATP-áz gátlása játszik alapvető szerepet. Ez a Na/K transzport (pumpa) ATP-áz enzim felelős a sejtmembrán két oldalán fennálló egyenlőtlen K+- és Na+koncentráció fenntartásáért. Ez az enzim lenne a szívglikozidok receptora. A szívglikozidok kötődnek a Na/K-ATP-ázhoz és gátolják a működését, így az intracelluláris Na+-koncentráció emelkedése és a K+-koncentráció csökkenése következik be. Nincs azonban egyenes összefüggés a szívglikozid-kötőhelyek telítődésének mértéke és a pozitív inotrop hatás között, sőt a kötőhelyek szaturációjával, az enzimbénítás mértékének növekedésével toxikus hatások jelentkeznek. Ilyenkor a pumparendszer teljes gátlása miatt az intracelluláris ionmiliő helyreállása nem következik be, a nyugalmi potenciál nagymértékben csökken, az arrhythmiakészség fokozódik és irreverzibilis sejthatások (Ca-túltelítettség, contractura) jelentkeznek.

227

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana foszfolamban-szabályozás: az SR Ca++-ATPáz működését a foszforilált foszfolamban gátolja Kimutatták, hogy a szívglikozidok terápiás koncentrációban a Na/K-ATP-áz kötőhelyeinek csak 20– 30%-át foglalják el, és ennek megfelelő gátlást okoznak. Az enzim nem bénított részének működése szabja meg a fiziológiai ionegyensúlyt biztosító ionpumpa aktivitásának mértékét, vagyis az ionpumpa rezervkapacitásának egyik összetevője. A rezervkapacitás mértéke különböző az egyes szöveteken és rostokon, így kis rezervkapacitással rendelkező sejtek (például Purkinje-rost) érzékenyebbek az arrhythmogen hatás iránt. A szívglikozidok hatásmódjáról alkotott jelenlegi elképzelést sematikusan a 15.4. ábra mutatja. Eszerint a digitalis primer receptora a szarkolemmális ATPáz, tehát a Na-pumpa. Ennek a pumpának a működését a digitalis már terápiás adagban csökkenti. Ezáltal nő a Na+ és fokozatosan, kis mértékben csökken a K+ intracelluláris koncentrációja. A változások kicsik, de a Na+-koncentráció változásnak meghatározó jelentősége van, mert a megnövekedett intracelluláris Na+-szint hatására a Na+ Ca++ cseremechanizmus a Ca++ sejtbe történő beáramlásának irányába tolódik el. Ennek következménye, hogy több Ca++ szabadul fel a szarkolemma és a szarkoplazmatikus retikulum membránjából, és így az intracelluláris Ca++-koncentráció megnő. Ha a szívglikozidok hatására megnő az intracelluláris Ca++ mennyisége, akkor ebben a sejtben az akciós potenciál hatására több Ca++ fog felszabadulni a szarkoplazmatikus retikulumból, ami viszont gyorsabb és erőteljesebb kontrakciót eredményez. Ugyanakkor az emelkedett mioplazmatikus Ca++-szint hatására a szarkoplazmatikus raktárak jobban feltöltődnek, ami ugyancsak előnyös a felszabadíthatóság szempontjából. Emellett a szívglikozidok serkenthetik a szarkoplazmatikus retikulum Ca++-ATPáz, tehát a Ca-pumpa aktivitását is, amely a Ca+ + -t a mioplazmából a szarkoplazmatikus retikulumba visszapumpálja, tehát ez is növeli a Ca-raktárt és egyben biztosítja az elernyedés zavartalanságát.

15.3. ábra. Az intracelluláris Ca++-koncentráció változása a szívciklus során (Ca++-tranziens) egészséges és súlyosan elégtelen működésű kamrai szívizomsejtben A lényeg végül az, hogy a szívizomsejtekben a digitalis hatására a kontrakció szempontjából előnyösebbé válik a Ca++-anyagcsere, márpedig az akciós potenciál a szívizomban is, akárcsak a harántcsíkolt izomban, Ca++-felszabadítás révén aktiválja a kontrakciós mechanizmust. Bár a szívizomsejtben az ingerület és a kontrakciós folyamat összekapcsolódásának molekuláris lefolyását illetően még számos lényeges probléma vár megoldásra, bizonyos, hogy a Ca++ központi szerepet játszik a folyamatban, és a digitalis inotrop hatása elválaszthatatlan a szívizomsejt Ca++-anyagcseréjére kifejtett specifikus hatásától. A 15.4. ábra azt is mutatja, hogy a toxikus digitalishatás (dig II.) a Napumpa túlzott gátlásának következménye. Mindazonáltal a szívglikozidok molekuláris támadáspontját illetően még számos hatás nem világos. Igy ouabain és más szívglikozidok igen kis koncentrációban serkenthetik a Na+/K+ pumpa működését. Radioimmun-vizsgálatokkal igazolták, hogy a szívglikozidok két különböző affinitású kötési helyen kapcsolódnak a Na/K-ATP-áz enzimhez; továbbá kimutattak egy, a szervezetben keletkező, Na/ K-ATP-áz gátló hatással rendelkező anyagot (ouabain-like faktor), melyről feltételezik, hogy a 228

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana pumpaenzim endogén liganduma lenne. Még megválaszolatlan az a kérdés, hogy milyen kölcsönhatás van a szívglikozidok és ezen endogén anyag között. Szívpreparátumok egyetlen sejtjében lezajló változások azt mutatják, hogy a digitalis terápiás (pozitív inotrop) hatása az intracelluláris szabad Ca++-koncentráció növekedésével, míg a mechanikai és elektromos aktivitásra kifejtett toxikus hatása (az arrhythmogen utódepolarizációk és utókontrakciók) a túltelődött Ca++-raktárakból időnként a mioplazmába jutó Ca++ szintjének ingadozásaival (oszcillációival) áll összefüggésben (15.5. ábra).

[Rövidítések – SR: szarkoplazmatikus retikulum; T: transzverzális tubularis szisztéma; ATP-áz: szarkolemmális ATP-áz (Na-pumpa); SR ATP-áz: szarkoplazmatikus retikulum ATP-áz (Ca-pumpa)] A szívglikozidok hatását befolyásoló tényezők. A szívglikozidok hatását befolyásolja a beteg klinikai állapota és nagyon sok egyéb tényező, így például: •Az életkor – az időskorral járó extracelluláris tér változása, vese- és egyéb szervelváltozások és maga a krónikus szívelégtelenség multifaktoriális volta nagymértékben befolyásolja a szívglikozidok kinetikai tulajdonságait. •Egyéb betegségek (lásd digitalistoxicitás). •Elektrolitzavarok (lásd digitalistoxicitás). •Egyéb gyógyszerek (lásd gyógyszer-interakciók).

Farmakokinetika Felszívódás, eloszlás. A szívglikozidok lipofil (szteroid mag) és hidrofil (laktongyűrű, hidroxilcsoport, cukor) részének az aránya (egyensúlya) jelentős hatást gyakorol az egyes glikozidok felszívódására, metabolizmusára, kiválasztására. A digitoxin felszívódása a gyomor-bél traktusból csaknem 100%-os, a digoxiné 65–75%-os, a deslanatosidé kb. 45%-os, míg a strophantin nem szívódik fel. Így a digitoxin oralis és parenteralis adagja ugyanaz, míg a strophantin csak parenteralisan adagolható. A digoxin esetében a különböző gyógyszer-technológiai eljárások módosíthatják a felszívódást, így eltérés lehet a különböző gyári készítmények biológiai hasznosulásában (bioavailability). A digoxin felszívódását, illetve a terápiás vérszint kialakulását néha bélbaktériumok is gátolhatják azáltal, hogy inaktív, redukált digoxinná alakítják. A véráramba jutó szívglikozidok általában gyorsan eloszlanak a szervezetben, a legnagyobb koncentrációban a harántcsíkolt izomzatban találhatók. A digoxin „terápiás plazmaszintje” 1– 2 ng/ml. A plazmafehérjékhez való kötődés mértéke jelentősen befolyásolja a szívglikozidok eloszlását, metabolizmusát, kiürülését, kumulatív tulajdonságait. A digitoxin nagyon erősen kötődik a szérumfehérjékhez (csendes kötődési hely), míg a digoxin kevésbé, a strophantin pedig egyáltalán nem. Ez magyarázhatja, hogy emberben a digitoxin még iv. adás esetén is csak néhány óra múlva hat, míg a digoxin hatása már 20–30 perc alatt, a strophantiné percek alatt kifejlődik. A digoxin féléletideje 36 óra, a digitoxiné 5–7 nap. 229

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Metabolizmus, kiürülés. A digoxin emberben kevésbé metabolizálódik, nagyrészt változatlan formában, a vesén keresztül ürül. Kiürülését tehát a vese működése szabja meg, így veseelégtelenségben a digoxin félélettartama jelentősen megnyúlhat: ezt az orvosnak az adagolásnál figyelembe kell venni. A digitoxin metabolikus átalakulása a májban történik. A 3-epi-digitoxigenin és ennek glukuronid terméke metabolitként, az epével választódik ki. A digitoxin, valamint kardioaktív metabolitjai a bélből újra felszívódnak, így az enterohepaticus körforgalom hozzájárul a vegyület tartós hatásához és kumulatív tulajdonságához. Veseműködési zavarok nem befolyásolják a digitoxin felezési idejét, így súlyos vagy hirtelen kialakuló veseelégtelenség esetén digitalizálásra ezt a készítményt lehet választani.

Toxicitás A szívglikozidok hatásszélessége kicsi. Így már a terápiás dózis kis túllépése vagy maga a terápiás dózis is a korábban részletezett hajlamosító tényezők egyidejű fennállása vagy a digitalis iránti nagyfokú individuális érzékenység miatt gyakran igen súlyos, életet veszélyeztető intoxikációt okozhat. A szívglikozidok ma is a gyakran alkalmazott gyógyszerek közé tartoznak, tehát érthető, hogy a gyakorló orvosnak pontosan ismernie kell a digitalismérgezés tüneteit, hogy egy adott esetben már a kezdeti stádiumban be tudjon avatkozni. A digitalis plazmakoncentrációjának figyelése segít a toxicitás felismerésében, de ez sem abszolút jel, mert például a digoxin esetében a toxikus plazmaszint (2,5 ng/ml) alatt is észleltek intoxikációt. A digitalisintoxikáció az életet veszélyeztető szívhatásokkal és egyéb szívtünetekkel jelentkezik. Toxikus szívhatások. Az első jelentős tünet a nagymértékű bradycardia. Az atrioventricularis átvezetés erős gátlása folytán a szívfrekvencia nagyon lecsökkenhet (50/perc), sőt később atrioventricularis blokk jöhet létre. Az EKG-n jellegzetes ST-szakasz-eltérések, QT-távolságrövidülés, T-hullám-változás és figyelmeztető, ritmuszavarokra utaló jelek észlelhetők. Kamrai eredetű extrasystolék jelentkeznek, melyekre jellemző, hogy minden egyes systolét egy extrasystole követ (bigeminia). Jellemző még az AV-disszociáció, AV junctionalis (nem paroxysmalis) tachycardia, változó fokú AV-blokkal. Az extrasystolék súlyos esetben kamrai tachycardiába és kamrafibrillatióba mennek át. Extracardialis toxikus hatások. Ezek közül a leggyakrabban, a tünetek kb. 50%-ában gastrointestinalis zavarok, 10–15%-ában látási és neurotoxicus, illetve egyéb zavarok (gynaecomastia) lépnek fel. Korán jelentkezik az étvágytalanság, hányinger, hányás, fejfájás, gyengeség, szédülés, álmatlanság, szemkáprázás, sárga-zöld színlátászavarok és egyéb látászavarok. Ritkábbak a hasi fájdalmak, hasmenés, neuralgiás fájdalmak, mentális zavartság, dezorientáció, görcsök, hallucinációk, delirium. A digitalisintoxikáció leggyakoribb oka a túl nagy adag alkalmazása. Terápiás dózis alkalmazásánál is kialakulhat intoxikáció a következő tényezők fellépésekor: •Hypokalaemia (K+-ot ürítő diuretikumok, kortikoszteroidterápia, hányás, hasmenés, vesebetegség). •Hypercalcaemia (tiazid diuretikumok, dialysis, D-vitamin-túladagolás, tumorok). •Mg++-plazmaszint csökkenése (diuretikumok, dialysis). •A szívizom hypoxiás, ischaemiás (ATP-szint csökkenése) és gyulladásos (intracelluláris pH-eltérés) folyamatai. •Vesemegbetegedés. •Hypothyreosis (szívglikozidok eliminációja csökken és a szívizom glikozidérzékenysége nő). A digitalisintoxikáció kezelése részletesen a Klinikai farmakológia kötetben található. 230

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana

Klinikai alkalmazás A dekompenzációhoz vezető alapbetegség fiziológiai és patofiziológiai tényezőinek alaposabb ismerete volt szükséges ahhoz, hogy a szívglikozidok mai indikációs területe a régebbi, abszolutizált felfogással szemben – miszerint minden dekompenzációban adni kell – kialakuljon. Terápiás értéküket azonban ma már tudományos igényű, nagyszámú betegen végzett, széles körű klinikai vizsgálatok eredményei is megerősítik. Bebizonyosodott az is, hogy a szívglikozidok (például digoxin) a mortalitást, egyéb pozitív inotrop szerekkel (például foszfodiészteráz-gátlókkal) ellentétben, még hosszan tartó adagolás során sem növelik. A digitaliskezelés fő indikációi: •Szívelégtelenség kialakulása pitvari fibrillatióval. •Pitvari lebegés, fibrillatio (kiegészítő terápiaként). •Akut supraventricularis tachycardia (gyakran kombinálják más szerekkel). •Súlyos krónikus dekompenzáció (NYHA III—IV. stádium, ACE-gátlókkal és diuretikumokkal) (lásd a Farmakoterápia kötetben). A szívglikozid adásának kontraindikációi (részletesen lásd a Farmakoterápia kötetben): •Hypertrophiás cardiomyopathia (hypertrophiás subaorticus stenosis), mert a digitalis fokozza a kiáramlási obstrukciót, gátolja a relaxációt. •A Wolff–Parkinson–White-szindróma bizonyos formái, mert a digitalis serkenti az anterográd vezetést és kamrai tachycardia keletkezhet. •AV nodalis blokk. •Digitalisintoxikáció gyanúja. •Diastolés működési zavar. A digitaliskezelés relatív kontraindikációi (részletesen a Farmakoterápia című kötetben): •Akut myocardialis infarctus. •Akut myocardialis ischaemia. •Sinus-bradycardia, sinuscsomó-betegség. •AV-vezetést gátló egyéb gyógyszerek (verapamil, diltiazem, β-receptor-gátlók, amiodaron). •Digitalisérzékenységet fokozó állapotok (hypokalaemia, myxoedema, krónikus tüdőmegbetegedés). •Veseelégtelenség. •Cardioversio. Adagolás. A kompenzációhoz szükséges, hogy a digitalist a szívizom felhalmozza. A szervezet telítődéséhez szükséges idő az egyes készítmények állandó kis dózisának (általában fenntartó dózis) alkalmazása esetén a készítmény kinetikai tulajdonságaitól függ (digitoxin esetén több mint 3 hét). Telítő adagnak nevezzük azt a teljes dózist, amely ahhoz szükséges, hogy a szívizom felhalmozza a kompenzációhoz szükséges digitalismennyiséget. Fenntartó adag pedig az a napi mennyiség, amellyel ezt a kumulálódott hatást fenn lehet tartani, vagyis ez az eliminációval lépést tartó adag. Ennek alapján meg lehet különböztetni a gyors digitalizálást, amikor sürgős esetben a gyors hatás eléréséhez 231

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana nagyobb dózist, „telítő adagot” alkalmaznak 1–3 napig napi 3–4 adagra elosztva, majd fenntartó adaggal folytatják. Gyors digitalizálásnál gyakran kell ellenőrizni a plazmaszintet. A másik, a lassúbb digitalizálás, amikor a terápiás hatáshoz szükséges adagot hosszabb idő alatt adjuk be (4–5 nap), ehhez néha elég csak a fenntartó dózis alkalmazása vagy kombinált adagolási mód (az első két nap nagyobb adag, majd fenntartó adag, például digoxin esetében 2-szer 0,5 mg két napig, majd 0,25 mg fenntartó adag). Minthogy a szívglikozidok terápiás hatásszélessége igen kicsi, azaz a telítő és a toxikus dózis közti hatás bizonytalan, és a betegek glikozidérzékenysége nagyon változó, a szívglikozidok adagolását egyénre szabva kell meghatározni. A továbbiakban a készítményeket ismertetjük. Digoxin A digoxin legfontosabb szívglikozid. A felszívódása kb. 75%-os, a szérumfehérjéhez gyengén kötődik. Terápiás plazmakoncentrációja 0,5–1,5 ng/ml. Hatását gyorsan kifejti. Felezési ideje 36–48 óra. Nem kumulálódik. A vesén keresztül ürül. Telítő dózisa oralisan 1,5–2,0 mg, iv. 1,0–1,5 mg. Telítő dózisát 2–3 nap alatt adják be. Fenntartó dózisa oralisan 0,125–0,5 mg, iv. 0,25 mg. Digitoxin A digitoxin kristályos, vízben alig, alkoholban jól oldódó szívglikozid. A bélből tökéletesen felszívódik. Erősen kötődik a szérumfehérjéhez. A májon keresztül eliminálódik. Felezési ideje a plazmában 5–7 nap. Erősen kumulálódik. Terápiás plazmakoncentrációja 10–35 ng/ml. Telítő adagja 0,4–0,6 mg. A telítő dózist 2–3 nap alatt adják be, majd 0,05–0,07 mg a fenntartó adag, mivel a napi elimináció kb. 7%. Deslanosid A deslanosid a Digitalis lanata kristályosan előállított glikozidja, dezacetil-lanatozid-C-t tartalmaz. Hatása gyorsan beáll. Felezési ideje 32 óra. Nem kumulálódik. A kompenzáció helyreállítására oralisan napi 1–1,5 mg, parenteralisan (iv., im.) 0,4–0,8 mg. Fenntartó oralis adagja 0,25–0,75 mg, parenteralisan 0,2–0,4 mg.

Gyógyszeres interakciók A legjelentősebb interakciók a szívglikozidok és bizonyos ionok (Ca++, K+, Mg++) között vannak. Potencírozó szinergizmus van a szívglikozidok és a Ca++-hatás között mind izolált szívkészítményekben, mind intakt szervezetben. A Ca++-szint emelése jelentősen megnöveli a digitalis terápiás, de toxikus hatását is. A kölcsönhatás szempontjából a hypercalcaemiát okozó gyógyszerek (Ca-sók, D-vitamin, tiazid diuretikumok) és állapotok (dialysis, tumor) figyelembevétele fontos. K+ esetén pont ellenkező, antagonista kölcsönhatás jelentkezik, a digitalis és a K+ között vetélkedés van a transzport-ATP-hez való kötődésért. Így a K+-túlsúly gátolja a szívglikozidok hatásait, a toxikus hatásokat is, míg a hypokalaemia elősegíti a szívglikozidok hatásait, beleértve a toxikus hatásokat is. Minden gyógyszer, mely katekolaminfelszabadulást okoz, érzékenyíti a szívizmot a digitalis arrhythmogen hatása iránt. Bekövetkezhet kölcsönhatás a felszívódásnál cholestyramin, tumorellenes szerek, antacidok esetében, melyek gátolják a digoxin felszívódását, míg erythromycin, tetraciklinek elősegíthetik (a metabolizmusban szerepet játszó bélflóra elölésével) azt. Legismertebb a kölcsönhatás kinidin és digoxin együttadásakor. A kinidin megváltoztatja a digoxin kiürülését, mindezek eredményeképpen a digoxin vérszintje kétszeresére emelkedhet. Kevésbé hat a kinidin a digitoxin kinetikájára, bár hatására ennek a szívglikozidnak is megnyúlhat a felezési ideje. Megemelkedhet a digoxin vérszintje amiodaron, propafenon és kismértékben verapamil alkalmazásakor. A metabolizmus serkentésével csökkenti a szérum digoxinszintjét a rifampicin és cimetidin. A vesekiválasztás fokozásával csökkentheti a digoxin vérszintjét a pajzsmirigy-túlműködés és a sulfasalazin. 232

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana cAMP-szint növelő pozitív inotrop szerek A digitalis jelentős toxicitása, kis terápiás szélessége, emiatt alkalmazásának veszélye más, nem-glikozid típusú pozitív inotrop hatású gyógyszerek kifejlesztését is szükségessé tette. A szívglikozidokhoz hasonlóan ezen szerek döntő többsége is végső soron az intracelluláris szabad Ca+ + -koncentráció növelése révén fokozza a szívizom kontraktilitását. Hatásmechanizmusuk azonban eltér a digitalisétól: az intracelluláris ciklikus adenozin-monofoszfát- (cAMP-) szint emelése útján, annak közvetítésével jön létre (β1-adrenerg receptor izgatók, foszfodiészteráz enzim gátlók) (15.6. ábra). Szívelégtelenségben ugyanis csökken a szívizomsejtek cAMP-szintje, ami többek között összefügg azzal, hogy kevesebb a működő β1-adrenerg receptorok száma, továbbá azzal is, hogy a jelátviteli mechanizmusban szereplő G-proteinek (a stimuláló Gs és az inhibitoros Gi) működését a gátló Gi-protein hatása dominálja. Kézenfekvőnek látszik az a törekvés, hogy a myocardium csökkent cAMP-szintjét és ezáltal kontraktilitását a β1-adrenerg receptor–G protein–adenil-cikláz rendszer serkentésével vagy a képződött cAMP lebomlásának késleltetésével, illetve akár a kettő kombinációjával helyreállítsuk.

A toxikus fázisban a sejt Ca++-tartalma túlságosan megnő, a spontán intracelluláris felszabadulás utókontrakciót és alacsony nyugalmi membránpotenciál mellett arrhythmogen, késői utódepolarizációt okoz

β1-adrenerg receptor izgatók Az adrenerg receptor izgató szerek egy része viszonylag szelektíven képes aktiválni a szívizom β1-receptorait, és ezáltal úgy idéz elő myocardialis kontraktilitás növekedést, hogy nem vagy alig fejt ki olyan hatásokat (például α1-receptor-izgalom okozta jelentős érellenállás-növekedést, illetve utóterhelés-fokozódást), amelyek a nem szelektív szimpatomimetikus szerekre jellemzőek, és a szív pumpafunkciójának elégtelensége esetén különösen károsak. A két leginkább használatos β1adrenerg-agonista a dobutamin és dopamin, amelyek alkalmazása azonban gyakorlatilag csak a rövid távú, sürgősségi, intravénás pozitív inotrop terápiára korlátozódik. Kedvező, sokszor életmentő hatásuk mellett e szerek alkalmazása sem veszélytelen; megnövelik a szív oxigénigényét, és akár tachyarrhythmiákat is okozhatnak. Hosszabb adagolásuk csökkenti a szív β1-adrenerg receptorainak sűrűségét, ami tachyphylaxiában is megnyilvánulhat. Dobutamin• A dobutamin• legáltalánosabban alkalmazott és legszelektívebb β1-adrenerg receptor izgató pozitív inotrop szer. Erősebben hat a szívizom, mint a sinuscsomó β1 típusú receptoraira, és így jelentős kontraktilitásfokozódást képes kiváltani tachycardia nélkül is. Az erek β2 és α-adrenerg receptoraira csak gyengén hat. Csekély értágító hatással rendelkezik ugyan, de terápiás adagban a vérnyomást alig befolyásolja. Szívelégtelenségben növeli a perctérfogatot, mérsékli a szisztémás érellenállást és csökkenti a kamrai töltőnyomást. Emellett terápiás adagban kevésbé arrhythmogen, mint a többi β1-adrenerg-izgató szer, felezési ideje rövid, oralisan nem adható. Alkalmazására intravénás infúzió formájában többek között akut keringési elégtelenség, cardiogen shock, szívinfarctus, szívműtét utáni állapot, β-blokkolók túladagolása esetén, továbbá krónikus szívelégtelenség akut dekompenzálódásakor és más szerekre nem kellően reagáló, illetve refrakter idült szívelégtelenségben kerül sor. Adagja 2,5–10 μg/kg/perc lassú infúzióban; a dózis a terápiás és a nem kívánt mellékhatások (tachycardia, kamrai arrhythmia) jelentkezésétől függően maximum 40 μg/kg/min-ig növelhető, szigorú kontroll mellett. 72 órát meghaladó infúzió esetén, feltehetően a β-adrenerg receptorok 233

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana számának csökkenése („down”-reguláció folytán), tachyphylaxia fejlődik ki; a hatás jelentősen csökken. Tartós alkalmazását ezért többnyire krónikus szívelégtelenségben intermittáló infúzió formájában kísérlik meg változó sikerrel.

A szívglikozidok a cAMP-től független mechanizmus révén hatnak: a Na+/K+ ATP-áz gátlása intracelluláris Na+-szaporulathoz és a Ca++–Na+ csere következményes csökkenése miatt a Ca++ intracelluláris felhalmozódásához vezet Dopamin• Az exogén dopamin• a szív β1-adrenerg receptorait ingerelve, dózisfüggő pozitív inotrop és kronotrop hatást fejt ki. Ezért nemcsak mint fontos endogén anyag (neurotranszmitter, noradrenalinprekurzor), hanem mint gyógyszer is jelentős. Kis adagja (0,5–2 μg/kg/min) a dopamin- (D1-) receptorok izgatásával főként a vese, a mesenterialis régió, a szív és az agy ereit tágítja, amely hatásban szerepel mind a posztszinaptikus D1-receptorokra kifejtett direkt befolyás, mind a noradrenalinfelszabadulás gátlása a preszinaptikus D2-receptorok izgatása miatt. A veseerek tágításával fokozza a diuresist, és szívelégtelenségben még alacsony vérnyomás és csökkent vesekeringés esetén is mérsékli az oedemákat. A dopamin nagy adagja (5–10 μg/kg/min) az erek α1-receptorait izgatja és érszűkületet okoz. Ehhez ilyenkor a nagy dopamindózis által kiváltott noradrenalinfelszabadulás is hozzájárul. A β1-adrenerg receptorokat csak a dopamin közepes (2–5 μg/kg/min) vagy annál nagyobb adagjai ingerlik. Akut szívelégtelenség (például infarctus okozta cardiogen shock, szívműtétet követő szívelégtelenség) kezelésére a dopamin nagy adagjait alkalmazzák, főként akkor, ha a szív támogatása (β1-adrenerg receptor izgató hatás) mellett az alacsony perifériás érrezisztencia miatt érszűkítésre (az α1-adrenerg receptorok ingerlésére) is szükség van. A gyomor–bél traktusban inaktiválódik, ezért kizárólag intravénás infúzióban adják. A kezdő adag 0,5–1 μg/kg/min, arrhythmiák általában 10 μg/ kg/min-os dózis felett jöhetnek létre. Tachycardizáló, arrhythmogen és a szívizom oxigénfogyasztását növelő (anginás tünetekhez vezető) hatása kifejezettebb, mint a dobutaminé. A túlzott érszűkítő hatás ellensúlyozására a dopamint nitrát típusú értágítókkal kombinálják. Idült szívelégtelenségben krónikus intermittáló dopamininfúziók hosszabb időn keresztül pozitív inotrop hatást fejtenek ki, de növelhetik a mortalitást. A dopamin megszakítás nélküli, hosszan tartó adagolásakor tachyphylaxia észlelhető: a szer hatása fokozatosan csökken, az elégtelen szív működése fokozatosan romlik. MAOgátló szer adásakor viszont erős hatásfokozódás és hatásidő-megnyúlás észlelhető; ilyenkor a szokásos dopaminadag akár 1/10-e is megfelelő szív- és érrendszeri hatást fejthet ki.

Foszfodiészteráz-gátlók A foszfodiészteráz enzim gyógyszeres gátlása csökkenti a cAMP lebomlását, és ez – cAMP-függő folyamatok révén – az intracelluláris szabad Ca++-szint növekedéséhez, a szívizomban pozitív inotrop hatáshoz, az erekben dilatációhoz vezet. Ez a kettős, ún. inodilatátor hatás szívelégtelenségben hemodinamikailag nagyon kedvező lehet. Az erek simaizmának a foszfodiészteráz-gátlók hatására létrejövő elernyedése (a szívizomban észlelhető összehúzódással szemben) a cAMP eltérő szerepével magyarázható: az erekben a cAMP többek között gyorsítja a kontrakcióhoz (aktin-miozin interakcióhoz) szükséges miozin könnyű lánc kináz inaktiválódását. A β1-adrenerg-izgató szerekhez hasonlóan a foszfodiészteráz-gátlók is a szívelégtelenség akut kezelésében váltak be, krónikus alkalmazásuk során terápiás hatásuk gyengének bizonyult, mellékhatásaik (a szív oxigénigényének növekedése, veszélyes tachyarrhythmiák fellépése) használatukat jelentősen korlátozzák. Metilxantinok Komplex farmakológiai hatásukban a cAMP-specifikus foszfodiészteráz (III. típus) gátlása is szerepel. Ennek következtében a jelentős pozitív inotrop hatású metilxantinokat, a theophyllint és az aminophyllint gyakran használták akut szívelégtelenség, illetve tüdőoedema kezelésére. Az ilyenkor észlelhető kedvező hatásban értágító sajátosságuk nagy szerepet játszik. Krónikus 234

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana szívelégtelenségben hatásuk nem kielégítő. Farmakológiai tulajdonságaik részletei „A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek” című fejezetben találhatók. Bipiridinek Az amrinon (inamrinon) és a milrinon jelentős foszfodiészteráz-gátló bipiridinszármazékok pozitív inotrop és értágító hatással. Ezek a szívelégtelenség akut kezelésére intravénás infúzióban használatos szerek, növelik a perctérfogatot, csökkentik a megnövekedett jobb pitvari töltőnyomást és a perifériás érellenállást.

Amrinon. Először ezt a bipiridint alkalmazták szívelégtelenségben. Kedvező akut hatása, főleg más szerekre (például digitalisra) refrakter és dobutaminnal vagy dopaminnal szemben tachyphylaxia folytán érzéketlenné vált esetekben, továbbá áthidaló kezelésre szívtranszplantációra váró betegeken egyértelműen bizonyított. Intravénás adagja: 0,75 mg/kg bolus (2–3 perc alatt), amit 5–10 μg/kg/minos infúzió követ. Mellékhatásai jelentősek: thrombocytopenia, májfunkciózavarok, tachyarrhythmia, hypoxiás szívizom-károsodás. Tartós kezelésre nem használják.

Milrinon•. Nemcsak kémiai szerkezete, hanem szívelégtelenségben kifejtett akut hatásai is hasonlóak az amrinonéhoz. Kedvezőbb sajátsága, hogy nem okoz thrombocytopeniát. Főként egyéb szerek iránt rezisztens szívelégtelenség rövid távú kezelésére használják, de hemodinamikai hatása kedvező szívműtétet követően is. Mintegy hússzor hatékonyabb, mint az amrinon. Intravénás adagja: 50 μg/kg bolus, majd 0,375–0,75 μg/kg/min infúzió. Krónikus kezelésre nem alkalmazzák, mivel terápiás hatása ilyenkor nem bizonyult tartósnak, emellett súlyos arrhythmiákat okozott és növelte a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitását.

Kalciumérzékenyítők Újabban olyan ígéretes, új típusú pozitív inotrop szerek előállítására is sor került, amelyek a szívben, terápiás koncentrációban elsődlegesen a myofibrillumok kalciumérzékenységét fokozzák, ily módon a myocardium kontraktilitását az intracelluláris Ca++-szint növelése nélkül képesek fokozni (15.7., 15.8. ábra). Az intracelluláris szabad Ca++-szint növelése útján ható pozitív inotrop szerek (digitalis, β1-adrenerg-receptor izgatók, foszfodiészteráz-gátlók) a szívizomsejtek kalciummal történő túlterhelésének következtében mind arrhythmogenek („proarrhythmiás” hatásúak). Részben emiatt, részben azért, mert főként az ischaemiás eredetű szívelégtelenségben csökken a kontraktilis szívizomfehérjék kalciumérzékenysége, kiterjedt és ma már sikeresnek tekinthető kutatómunka indult meg olyan szerek kifejlesztése érdekében, amelyek az intracelluláris Ca++-koncentráció emelése nélkül, a myofibrillumok kalciumérzékenységének fokozásával képesek a szívizom kontrakciós erejét fokozni, illetve a szívelégtelenségben csökkent myofibrilláris kalciumérzékenységet helyreállítani. A kalciumérzékenység fokozásától emellett nemcsak arrhythmia nélküli, hanem energiakímélő pozitív inotrop hatást lehetett remélni, szemben a Ca++-szint növelésével kiváltott energiaigényes pozitív inotrop hatással. Az utóbbi esetben ugyanis extraenergiára van szükség a systole alatt a mioplazmában felszaporodott többlet Ca++ visszapumpálására az intracelluláris raktárakba, mindenekelőtt a szarkoplazmatikus retikulumba, annak érdekében, hogy diastole alatt a fiziológiáshoz 235

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana közel álló, alacsony Ca++-szint létrejöjjön. Az ún. „tiszta” kalciumérzékenyítők hátránya lehet, hogy csökkenthetik a szívizom-relaxáció sebességét, azaz tovább nyújthatják a szívelégtelenségben többnyire amúgy is elhúzódó diastole időtartamát. Ezt azonban egyidejű foszfodiészteráz-gátlás vagy egyéb mechanizmusok ellensúlyozhatják.

15.7. ábra. Kalciumérzékenyítés

A kalciumérzékenyítő szer a szívizomroston a Ca++-koncentráció–kontrakciós hatásgörbét balra tolja; ez azt eredményezi, hogy valamely adott Ca++-koncentráció (x) kontrakciós erőt fokozó hatása megnő A kalciumérzékenyítők farmakológiai jellegzetessége, hogy a Ca++-koncentráció pozitív inotrop hatásgörbéjét balra tolják, azaz jelenlétükben a Ca++ kontrakciós erőt fokozó hatása megnő (lásd 15.7. ábra). Ilyen hatással rendelkezik az eddig leginkább kivizsgált két kalciumérzékenyítő sajátságú szer, a pimobendan és a levosimendan. Pimobendan A pimobendan piridazinon-benzimidazol származék, amely a troponin-C Ca++ iránti affinitásának növelése révén fokozza a kontraktilis fehérjék kalciumérzékenységét. Ez a hatása nem szelektív; a szer már terápiás adagokban gátolja a foszfodiészteráz enzimet is. Mindezek eredményeként növeli a szívizom kontrakciós erejét, és nem befolyásolja a relaxáció sebességét, illetve a diastolés időt. Krónikus szívelégtelenségben, oralisan adagolva növeli a terhelési kapacitást, de terápiás szélessége kicsiny, ami feltehetően foszfodiészteráz-gátló sajátságával függ össze. Levosimendan A levosimendan• piridazinon-dinitril származék. A troponin-C-hez kötődik és annak azt a konformációját stabilizálja, amely az aktin-miozin interakcióhoz (kontrakcióhoz) szükséges. A szívizom kontrakciós erejét növeli, de a relaxációt nem befolyásolja. Az utóbbi hatás, a pimobendanéval ellentétben, nem foszfodiészteráz-gátlás következménye, hanem arra vezethető 236

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana vissza, hogy a levosimendan a troponin-C-hez Ca++-függő módon kötődik; systoléban (magas Ca++szint esetén) erősen, diastoléban (alacsony Ca++-szint mellett) nem vagy alig kapcsolódik a troponinC-hez. Végső soron az intracelluláris szabad Ca++-koncentráció megváltoztatása nélkül is képes az elégtelen szívizomsejtek kontrakcióját fokozni (lásd 15.8. ábra). Egyéb, nem digitalis (nem glikozid) pozitív inotrop szerekkel szemben előnye, hogy nem okoz proarrhyhtmiát és adagolása nem vezet toleranciához (tachyphylaxiához) (15.2. táblázat). Foszfodiészteráz-gátló hatása gyenge, viszont aktiválja az erek ATP-függő K+-csatornáit. Értágító (főként venodilatátor) hatása elsősorban ennek tulajdonítható. Intravénásan adagolva (12–24 μg/kg bolus, majd 0,1–0,2 μg/kg/min infúzió) súlyos krónikus és infarctus okozta akut szívelégtelenségben növeli a perctérfogatot, csökkenti a pulmonalis kapilláris érnyomást, a perifériás érellenállást és a mortalitást. Oralisan adagolva kedvező hemodinamikai hatást fejt ki, de tartós alkalmazásának hosszú távú eredményessége még kivizsgálás alatt áll.

A foszfodiészteráz-gátló milrinon a szívizom kontraktilitását az intracelluláris szabad Ca++-szint növelése révén fokozza, míg a kalciumérzékenyítő levosimendan pozitív inotrop hatása nem jár együtt a Ca++-tranziens növekedésével

41. táblázat - 15.2. táblázat Kalciumérzékenyítő és egyéb nem glikozid szerkezetű pozitív inotrop szerek összehasonlítása Gyógyszerek

Intracelluláris Ca ++ Proarrhythmia és cAMP növekedése

Tolerancia

β-adrenerg-receptoragonisták

+

+

+

Foszfodiészteráz-gátlók + (milrinon)

+

–

Kalciumérzékenyítők

–

–

(dobutamin)

(levosimendan adagban)

–

kis

Nem pozitív inotrop sajátságú, különböző hatástani csoportba tartozó szerek Széles körű klinikai vizsgálatok is igazolták, hogy számos, pozitív inotrop sajátság nélküli, köztük főként extracardialis támadáspontú szer, illetve szercsoport alkalmazása szívelégtelenségben jelentősen javítja az életminőséget és növeli a túlélést. E gyógyszerek használatának indítéka az, hogy bővülő ismereteink szerint a szívelégtelenség neurohumorális aktivációval és olyan egyéb kóros eltérésekkel jár együtt, amelyek tovább csökkentik a szív teljesítőképességét. A sikeresen alkalmazott nem-pozitív inotrop sajátságú szerek között – a szívelégtelenségben kifejtett hatás mechanizmusa szempontjából – különleges figyelmet érdemelnek az itt következők. ACE-gátlók (lásd Antihypertensiv szerek fejezet). A krónikus szívelégtelenségben létrejövő kedvező – a morbiditást és a mortalitást is mérséklő, az egész szercsoportra érvényes – hatásukban szereplő 237

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana tényezők: a perifériás érellenállás és ezáltal az utóterhelés csökkentése, az aldoszteronszekréció gátlása folytán a só- és vízvisszatartás csökkentése, ennek következtében az előterhelés mérséklése, a kötőszöveti proliferáció, illetve a szív és az erek átstrukturálódásának („remodelling”) gátlása, a noradrenalin-felszabadulást elősegítő szöveti angiotenzin szintjének csökkentése révén a szimpatikus aktivitás fékezése. Az angiotenzin II (AT 1 -) receptor blokkolók szívelégtelenségben előnyös hatásukat hasonló módon fejtik ki. Diuretikumok. Különösen a spironolakton (lásd Veseműködésre ható szerek fejezet) szívelégtelenségben előnyös hatása elsősorban azzal függ össze, hogy csökkenti a vénás nyomást és a kamrai előterhelést, ezáltal a vizenyőt és a szív nagyságát, növelve a szív pumpafunkciójának hatékonyságát. A spironolakton aldoszteronantagonista aktivitásának előnye, hogy az aldoszteron okozta szívizom- és érfibrosist is mérsékli; feltehetően ez magyarázza azt, hogy meggyőzően növeli a túlélést krónikus szívelégtelenségben. A vazodilatátorok (lásd Antihipertenzív szerek és Ischaemiás szívbetegségben ható szerek fejezet) venodilatatio és/vagy az arteriolák tágítása révén nagyon hatékonyak akut szívelégtelenségben. A hydralazin (arteriolatágító) és az isosorbid dinitrat (venodilatátor) tartós kombinált adagolása krónikus szívelégtelenségben nem csak a perctérfogatot növeli és a töltőnyomást csökkenti, hanem mérsékli a szívizom átstrukturálódását („remodelling”) is. A β-adrenerg receptor gátlók közül a vazodilatátor sajátsággal is rendelkező carvedilol és bisoprolol, továbbá a kardioszelektiv (β1-receptor-blokkoló) metoprolol tartós adagolása krónikus szívelégtelenségben csökkentette a mortalitást. Az észlelt kedvező hatás mechanizmusa még nem teljesen ismert, de a megfelelő esetekben valószínűleg összefüggésbe hozható a β-blokkolók antiischaemiás, antiaritmiás hatásával is. E szerek negatív inotrop hatása – óvatos, emelkedő adagú, hónapokig tartó alkalmazás során – nem érvényesül, sőt az ejekciós frakció mérsékelt növekedése észlelhető. Előnyös hatásukban nyilvánvalóan szerepet játszik a szívelégtelenségben kórosan megnövekedett és tartós, túlzott kompenzatorikus szimpatikus aktiváció ártalmas befolyásának ellensúlyozása. A β-blokkolók mérséklik az ilyenkor észlelhető katekolamin-tachycardiát, növelik a szívelégtelenségben csökkent β-receptor-számot, ezáltal a szív β-receptor-érzékenységét, elősegítik a szív funkcionális egyensúlyának helyreállását. Ezenfelül gátolják a katekolaminok mitogén aktivitását, és ezzel mérséklik a szívizom átstrukturálódását (a „remodelling”-et), illetve a szívizomsejtek „apoptózisát”, programozott pusztulását.

Újabb irányzatok a szív-elégtelenség gyógyszereinek kifejlesztésére A szívelégtelenség előrehaladt szakaszaiban nemcsak a renin-angiotenzin és a szimpatoadrenális rendszer aktiválódik, hanem egyúttal nagy mennyiségben szabadulnak fel olyan különféle endogén anyagok (hormonok, citokinek), amelyek a kóros állapotot súlyosbíthatják (például az érszűkítő endothelin és az arginin-vazopresszin) vagy enyhíthetik [például az értágító és natriureticus atrialis (A típusú), valamint az agyban és a szívben is termelődő (B típusú) kardiopeptidek (ANP/ BNP)]. Ebből kiindulva intenzív kutatás folyik olyan gyógyszerek kifejlesztése érdekében, amelyek a kedvezőtlen hormonok, illetve citokinek hatását szívelégtelenségben gátolhatják [endothelin-1receptor antagonisták (például bosentan) vagy endothelin-1-konvertáz-enzim gátlók (például phosphoramidon)], illetve a kedvező hatású endogén anyagok hatását növelhetik [például az ANP/ BNP lebomlását késleltető neutrális endopeptidáz (NEP) inhibitorok (candoxatril, daglutril), vagy a kombinált ACE+NEP gátlók (omapatrilat)]. Az oralisan aktív endothelin-1-receptor antagonista bosentant pulmonalis hypertonia kezelésére ajánlották, de májkárosító és teratogen hatású. Újabban szintetikus BNP-t tartalmazó intravénás készítmény (nesiritide) előállítására is sor került, amelynek hatására, súlyos akut szívelégtelenségben, illetve pulmonalis hypertoniában szenvedő betegeken, a hemodinamika és a klinikai tünetek nagymértékű javulását észlelték. A szívelégtelenség farmakoterápiája szempontjából fontos törekvés az is, hogy a szívizom relaxációjának sebességét új mechanizmus révén fokozó (pozitív luzitrop) szerek kerüljenek előállításra. Az elégtelenül működő szívkamrák funkciózavarának ugyanis egyik fontos tényezője 238

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana a diastole lassulása. Ezen a téren a legígéretesebb kutatási irány az ún. foszfolambaninhibitorok előállítása. A foszfolamban a szarkoplazmatikus retikulum membránjában található Ca++-ATP-áz enzim (Ca++-pumpa) aktivitását szabályozza, defoszforilált állapotában gátolja. A kifejlesztés alatt álló foszfolambaninhibitorok ezt a gátló hatást függesztik fel, és ezáltal lehetővé teszik, hogy a Ca+ + -pumpa, aktívabban működve, a mioplazmában a systole alatt felszaporodott Ca++-t hatékonyabban, gyorsabban juttassa vissza a szarkoplazmatikus retikulumba, ami együtt jár a szívizom-relaxáció sebességének növekedésével. Irodalom Follath, F., Cleland, J. G. F., Just, H., Papp, J. Gy., Scholz, H., Peuhkurinen, K., Harjola, V. P., Mitrovic, V., Abdalla, M. , Sandell, E. P.: Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study). Lancet 360:196–202, 2002. Katzung, B. G., Parmley, W. W.: Drugs used in heart failure. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp. 209–223. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009. Papp Gy., Kecskeméti V.: Szívelégtelenségben ható szerek. In: Gyires K., Fürst Zs. (szerk.) Farmakológia (Farmkológia és Farmakoterapia I), 224-240. old., Medicina, Budapest, 2007. Papp, J. Gy.: Positive inotropy by calcium sensitization – an evolving approach for the treatment of end-stage heart failure. Am. J. Cardiol. 83:1(I) –3(I), 1999. Rocco T. P., Fang J. C.: Pharmacotherapy of congestive heart failure. In: Brunton L. L., Lazo J. S., Parker K. L. (eds): Goodman, Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 11th Ed. pp. 869– 898. Mc Graw-Hill, New York, 2006.

16. Antihiperlipidémiás szerek Ferdinandy Péter, Szilvássy Zoltán A hyperlipidaemia következtében kialakuló atherosclerosis az iparilag fejlett társadalmakban egyike a vezető halálokoknak és a munkaképességet jelentősen csökkentő megbetegedések (szívinfarctus, agyvérzés, stroke) hátterében álló eseményeknek. Míg az elmúlt évek során az akut coronariamegbetegedések morbiditása és mortalitása csökkentése terén figyelemre méltó sikereket értek el, addig a koszorúserek elváltozásainak a hátterében álló betegség, az atherosclerosis kezelése és megelőzése korántsem mondható ilyen sikeresnek. Jelenlegi becslések szerint 2020-ra a társadalmakat sújtó leggyakoribb megbetegedések közül a cardiovascularis rendszer elváltozásai és ezen belül is az atherosclerosis lesz a legjelentősebb. Mindez a gyógyszerkutatás számára óriási követelményeket támaszt. Az atheroma görög eredetű szó, a nagy és középméretű artériák intimájának fokális elváltozására utal. A betegség kialakulását illetően több évtized is elmúlhat minifeszt klinikai tünetek vagy az atherosclerosis talaján kialakuló thrombosis nélkül. A betegségnek nincs igazán megfelelő állatkísérleti modellje, azonban napjainkban a lipoprotein-metabolizmus kulcsenzimjei és receptorai tekintetében genetikailag módosított állatok megjelenése komoly haladást jelent. A XX. század első felében állatkísérletek és klinikai megfigyelések bizonyos lipidanyagcsereváltozásokat, például a hypercholesterinaemiát igyekeztek az atheroscleroticus események kockázatával összefüggésbe hozni. Humán epidemiológiai vizsgálatok számos kockázati tényezőt állapítottak meg, melyek egy része módosítható, más részük azonban nem. Nem módosítható például az ischaemiás szívbetegségre hajlamosító genetikai háttér, azonban más kockázati tényezők, például a magasvérnyomás-betegség igen. Nem tisztázott, hogy az epidemiológiai megfigyeléseken alapuló kockázati tényezők valóban ok-okozati összefüggésben állnak az atherosclerosis megbetegedéssel. A farmakoterápián alapuló megfigyelések támogatják az ok-okozati összefüggés fennállásának lehetőségét. Ennek példája, hogy azok a szerek, melyek csökkentették az LDL- (low density lipoprotein) koleszterin koncentrációt, a 239

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana klinikai kipróbálás során csökkentették a szívinfarctus és az agyvérzés előfordulási gyakoriságát és az ezen betegségekből eredő halálozást is. Számos kockázati tényező endothelialis diszfunkciót okoz. Ezt példázza az acetilkolinra adott csökkent vasodilatatiós válasz, vagy az ún. „flow-mediated dilatation” (fokozott átáramlás miatti vasodilatatio), ami a nitrogén-monoxid (NO) szintézis gátlóival megakadályozható. Az egészséges endothelium NO-t és egyéb, az atheromával szemben védelmet biztosító mediátorokat termel, úgyhogy valószínűnek tűnik, hogy számos kockázati tényezőnek az endotheliumra gyakorolt nemkívánatos hatása egy közös útvonalat reprezentál, melynek révén ezek a tényezők elősegítik az atheromás károsodás kialakulását. Manapság úgy vélik, hogy az atheromás plakk kialakulása jól nyomon követhető. Az első lépés lehet a csökkent prostacyclin (PGI2) és NO-bioszintézis következtében kialakuló endothelialis diszfunkció. [Hypercholesterinaemiában az NO-szintáz (NOS) endogén inhibitora, az aszimmetrikus dimetilarginin – vetélkedve a fiziológiás arginin szubsztráttal – csökkentheti az NO-termelést, illetve a fokozottan termelődő szuperoxid az NO-val reagálva a citotoxikus peroxinitrit képződéséhez vezet.] A csökkent működésű endothelium károsodása elősegíti a monocyták és macrophagok kitapadását. A károsodások predilekciós helyei lehetnek elsősorban azok a régiók, ahol turbulencia alakul ki a véráramlásban, például az ereknek az aortából eredésénél. A monocyták és macrophagok által generált szabad gyökök oxidálják az endothelsejtek által megkötött LDL-t és a lipidperoxidáció tönkreteszi az LDL – receptor közvetítette – clearance-éhez szükséges receptorokat. A lipidperoxidációval módosult LDL-t macrophagok veszik fel ún. „scavanger receptorok” révén. Majd az oxidált LDL-t tartalmazó macrophagok (habsejtek) subendothelialisan migrálnak és Tlymphocytákkal együtt képezik azt a zsíros réteget (fatty streak lesion), amely a majdani atheroma belső része, magja. Ezt követően thrombocyták, macrophagok és endothelialis sejtek citokinek és növekedési faktorok felszabadulását indukálják. Ezek együttesen simaizomsejt-proliferációt és kötőszövet-lerakódást okoznak. A gyulladásos fibroproliferatív válasz következtében kötőszöveti tok zárja körül a lipidet és nekrotikus törmelékeket tartalmazó belső magot. Az így kialakult struktúra nem más, mint az atheromás plakk. A plakk megrepedhet, és ezzel thrombusképződéshez alkalmas talajul szolgál. Nagyszámú macrophag jelenléte elősegíti a plakk megrepedését, míg érsimaizomsejtek és mátrixfehérjék stabilizálják azt. A kockázati tényezők közötti szoros összefüggés felismerését reprezentálja a metabolikus szindróma vagy X-szindróma tünetegyüttes: •Hypertonia. •Elhízás (elsősorban abdominalis). •A prediabetikus állapotnak tekinthető inzulinrezisztencia. •Atherosclerosis. Megállapították, hogy e betegségek kialakulása között szoros összefüggés áll fenn: e betegségek bármelyikének megelőzése vagy kezelése csökkent kockázati tényezőt jelent a társbetegségek kialakulására. Jelen fejezetben az atherosclerosis és a lipidanyagcsere rendellenességeinek farmakoterápiájával foglalkozunk, a magasvérnyomás-betegség, az elhízás és a diabetes farmakoterápiáját lásd a megfelelő fejezetekben. Az atherosclerosis talaján kialakuló cardiovascularis betegségek kockázati tényezői Az életstílus/diéta megváltoztatásával módosítható tényezők – dohányzás 240

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana – elhízás – fizikai inaktivitás Az életstílus/diéta megváltoztatásával és/vagy farmakoterápiával befolyásolható tényezők – magasvérnyomás-betegség, – a lipidanyagcsere rendellenességei – cukorbetegség és inzulinrezisztencia – emelkedett homociszteinszint

Az atherosclerosis megelőzésének lehetőségei Az atherogenesis folyamatának számos lépése farmakológiai és egyéb beavatkozások célpontja lehet. Angiotenzinkonvertáz enzim (ACE-) gátlók. Javítják az endothelialis diszfunkciót a bradykininakkumuláció és ennek következményeként a fokozott NO- és prostacyclinszintézis révén. Statinok. A statinok a lipidcsökkentő szerek közé tartoznak (lásd alább), azonban ezen felül javítják az endothelium diszfunkcióját. Mind a statinok, mind az ACE-gátlók képesek az atherosclerosis talaján kialakuló szív- és érrendszeri betegségek előfordulását és az ebből eredő halálozást csökkenteni. Rendszeres testedzés. Megállapították, hogy a rendszeres testedzés növeli a HDL- (high density lipoprotein) koncentrációt és vélhetően javítja a túlélést. Omega-3 zsírsavak (halolaj). Ezek fogyasztása szintén csökkenti a lipidszintet, elsősorban a trigliceridszintet, amit kontrollált klinikai vizsgálatok bizonyítanak. Az omega-3 zsírsavak az eikozapentaénsav (EPA) és a dokozahexaénsav (DHA) esszenciális zsírsav, melyek csökkentik a májban a trigliceridszintézist, mivel az EPA és a DHA nagyon gyenge szubsztrát a trigliceridszintézisért felelős enzimek számára, és így gátolják más zsírsavak észterifikációját. A zsírsavak béta-oxidációjának a peroxysomákban való fokozódása a májban szintén hozzájárul a trigliceridszint csökkenéséhez, mivel csökkenti a trigliceridszintézishez szükséges szabad zsírsavak mennyiségét. Omega-3 zsírsav készítmények mint táplálékkiegészítők és mint gyógyszerként törzskönyvezett termékek is megtalálhatók. Az omega-3 zsírsav gyógyszerkészítmények a hypertriglyceridaemiák kezelésében monoterápiában, illetve stainnal kombinálva is alkalmazhatók. Mérsékelt alkoholfogyasztás. Ugyancsak növeli a HDL koncentrációját, de a trigliceridszintet is emeli. Epidemiológiai bizonyítékokat ismerünk idős embereken a mérsékelt alkoholfogyasztás kedvező hatásáról. Folsav, B 6 - és B 12 -vitamin. Emelkedett homociszteinkoncentráció is az atherosclerosis kockázati tényezőihez sorolható, és a plazma homociszteinkoncentrációja folsav, B 6 - és B 12 -vitaminszupplementációval csökkenthető, bár arra még nincsen egyértelmű klinikai bizonyíték, hogy ez mérsékli-e az atherothromboticus eredetű betegségek kockázatát. Antioxidánsok (E-vitamin, C-vitamin). Rizikócsökkentő hatásuk nem egyértelmű. Egyes adatok szerint az antioxidánsok javítják az endothelium funkcióját olyan betegeken, akik fokozott oxidatív stressznek vannak kitéve. Bizonyították továbbá, hogy antioxidánsokban gazdag diéta csökkenti a coronariák elégtelen működése miatti megbetegedéseket. Mindezek ellenére a klinikai kipróbálások az antioxidánsok kedvező hatását a cardiovascularis betegségek halálozásában nem erősítették meg. Ösztrogén hormon. Ismeretes, hogy a menopauza, továbbá a posztmenopauzális osteoporosis megelőzésére használatos ösztrogén hormon antioxidáns és egyéb jótékony érhatásokkal rendelkezik. Kimutatták, hogy az ösztrogének stimulálják az endothelialis sejtek növekedését a vascularis endothelialis növekedési faktor indukciója révén. A hormon érprotektív hatása az endothelsejt proliferációstimulálásának, valamint az érsimaizomsejt növekedés- és migrációgátlásának 241

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana tulajdonítható. Epidemiológiai vizsgálatokból arra lehetett következtetni, hogy ösztrogén hormon pótló kezelésben részesült nők kockázata az atherosclerosist illetően csökkent. Nagyobb számú beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatok ezt azonban nem igazolták. A plazma-koleszterinszintet csökkentő vegyületek. Bizonyítottnak látszik, hogy e vegyületek a koszorúér-megbetegedések megelőzésében is kedvező hatásúak. A lipid- és lipoprotein-anyagcserét kedvezően befolyásoló vegyületek hatásmódjának megértéséhez a következő fejezetben röviden áttekintjük a lipidek sorsát a szervezetben.

A lipoproteinek Kémia A lipidek a vérben lipidből és fehérjéből álló makromolekula komplexek formájában szállítódnak, amelyeket lipoproteineknek nevezünk. A lipoproteinek hidrofób, apoláros lipideket (triglicerideket vagy koleszterinésztert) tartalmazó központi magból és egy külső burokból állnak, mely sokkal hidrofilebb, poláros alkotórészekből, például foszfolipidekből, szabad koleszterinből és az ezekhez kapcsolódó apolipoproteinekből épül fel. Az apoproteinek egyrészt biztosítják a lipoproteinek stabilitását, másrészt a lipoprotein-receptorok ligandumai és a metabolizmusukban szerepet játszó enzimek kofaktorai lehetnek. A központi magban található lipidek relatív arányaitól, mely a sűrűségüket szabja meg, és az apoproteinek típusától függően a lipoproteineknek több tipusát különböztetjük meg.

A lipoproteinek transzportja Az exogén és endogén lipidek szállítására különböző útvonalak léteznek (lásd 16.1. ábra).

16.1. ábra. Lipoprotein-anyagcsere és az antihiperlipidémiás szerek főbb támadáspontjai A lipoproteinek főbb típusai és élettani szerepük

(16.1. ábra)

• Kilomikronok. Az igen kis sűrűségű kilomikronokat, melyek apoB-48, apoA, ApoE és ApoC apoproteineket és a táplálékból származó triglicerideket és koleszterint tartalmaznak, a bél epithelsejtjei termelik és szekretálják a nyirokkeringésbe. A kilomikronokból az endothelsejtek felszínén található lipoprotein-lipáz (melynek aktivátora a heparin) szabad zsírsavakat szabadít fel a szövetek számára. A kilomikron-maradékok az apoE segítségével a májba kerülnek, ahol a koleszterin tárolódhat, epesavakká oxidálódhat, vagy bekerül a nagyon kis sűrűségű (very low density) lipoproteinekbe (VLDL). • VLDL. A VLDL-t a máj termeli, apoB-100, apoE és ApoC apoproteineket, koleszterinésztereket és újonnan szintetizált triglicerideket tartalmaz. A keringésben a lipoprotein-lipáz a VLDL-ből a triglicerideket hidrolizálva szabad zsírsavakat szabadít fel a szövetek számára. 242

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana • IDL. közepes denzitású lipoprotein (intermedier density lipoprotein), a lipoprotein-lipáz hatására a VLDL-ből keletkezik, melynek trigliceridtartalma tovább csökken a lipoprotein-lipáz aktivitásának következtében, és így az ún. LDL keletkezik. Az IDL egy része az apoE segítségével visszakerül a májba. • LDL. Az alacsony sűrűségű (low density lipoprotein) jelentős koleszterinészter-tartalommal rendelkezik, és apoB-100 apoproteint tartalmaz. Az LDL-t a májsejtek és a perifériás szövetek veszik fel endocitózissal specifikus LDL-receptorok révén, melyek az apoB-100-at ismerik fel. Az LDL fő funkciója a szövetek koleszterinigényének kielégítése. • Lp(a).A lipoprotein (a) az LDL-hez hasonló sűrűségű, koleszterinésztereket, apoB-100-at és a plazminogénhez hasonló szerkezetű apo(a)-t tartalmaz. Funkciója nem tisztázott kellőképpen, feltehetően az atherosclerosis kialakulásában lehet szerepe. • HDL. A high density lipoprotein partikulumokat elsősorban a máj termeli, foszfolipideket és koleszterinésztereket, apoA, apoC, apoE, és apoM apoproteineket tartalmaz. A HDL fő funkciója a szöveti koleszterin megkötése és a koleszterin szállítása a VLDL és az LDL partikulumokhoz. Exogén útvonal •A koleszterinnek és a triglicerideknek a gastrointestinalis traktusból történő felszívódásával kezdődik. •Ezt követően a koleszterin (észterifikálódva) és a trigliceridek a nyirokkeringés révén transzportálódnak a vérbe. •A vérplazmában mint 100–1000 nm átmérőjű kilomikronok jutnak el az izom- és a zsírszövet kapillárisaiba. •Itt a magot alkotó triglicerideket a lipoprotein-lipáz hidrolizálja, és a szövetek a felszabadult szabad zsírsavakat felveszik. •A már csak 30–50 nm átmérőjű kilomikron-maradékok, melyek még az összes koleszterinésztert tartalmazzák, eljutnak a májhoz, ahol a májsejteken lévő receptorokhoz kötődnek, és endocitózison mennek keresztül (bekebeleződnek). A koleszterin a májsejtekben felszabadul és tárolódhat, vagy epesavakká oxidálódhat, vagy az epébe, változatlan formában, kiválasztódhat. Alternatív lehetőség, hogy a koleszterin a VLDL-ben zajló lipidtranszport endogén útvonalába lép be. Endogén útvonal •A koleszterin és a májban újonnan szintetizálódott szabad zsírsavak trigliceridek formájában a májból a perifériás szövetekhez, illetve a periféria felől a májba transzportálódnak. A szállítás 30–80 nm átmérőjű VLDL partikulumokban megy végbe. •A partikulumok az izomban és a zsírszövetben lipoprotein-lipáz hatására hidrolizálódnak és a keletkező zsírsavak a szövetekbe kerülnek. Ennek a folyamatnak a során a lipoprotein-partikulumok megkisebbednek (20–30 nm átmérő), de még valamennyi koleszterinésztert tartalmazzák. •Végül LDL-lé válnak, és a belőlük származó, felszabaduló koleszterin a sejtmembránba beépül vagy a szteroid- és epesavszintézis számára koleszterinforrásul szolgál. A sejtek az LDL-t LDL-receptorok révén, endocitózissal veszik fel. A hypercholesterinaemia leghatékonyabb étrendi és farmakológiai kezelési módjai – nevezetesen a telítetlen zsírsavak és a koleszterinfogyasztás csökkentése, illetve a „statinok”- kal való kezelés egyaránt – a máj LDL-receptorai expressziójának a növekedéséhez vezetnek. Ha a sejtek koleszterintartalma csökken (például az endogén koleszterinszintézis gátlásával), az ún. Sterol Regulatory Binding Element Proteins (SRBEP) transzkripciós faktorok révén az LDLreceptorok expressziója nő, és a sejtek felveszik az LDL-koleszterint. A koleszterin a szövetekből a plazmába 7–20 nm átmérőjű HDL-partikulumok formájában kerül vissza. A HDL-részecskékben a 243

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana koleszterin hosszú szénláncú zsírsavakkal észterifikálódik, és az így keletkező koleszterinészterek a VLDL- vagy az LDL-részecskékbe kerülnek át. Az atheroscleroticus léziókban megtalálható az lipoprotein(a), amely egy különleges apoproteint, az apo(a)-t tartalmaz. Az apo(a) szerkezetében hasonló a plazminogénhez, ezért vetékedik a plazminogénnel, és gátolja annak kötődését az endothelialis sejteken található receptorához. A plazminogén normális körülmények között a plazminogénaktivátor szubsztrátja. A plazminogénaktivátort az endothelialis sejtek szekretálják, majd megkötik és aktiválják a plazmint. A lipoprotein(a) kötődésének az a következménye, hogy kevesebb plazmin termelődik, a fibrinolízis gátolt, és a thrombusképződés nagyobb valószínűséggel következik be. Az LDL a thrombocytákat is képes aktiválni, ami ugyancsak hozzájárulhat a fokozott thrombusképződéshez.

Dyslipidaemiák A dyslipidaemiák diagnosztizálását szérumlipidek és -lipoproteinek legalább 10 óra éhezés utáni analízisével végzik el. A plazma összkoleszterinszintje a különböző populációkban nem azonos, ennek megfelelően a még fiziológiásnak tekinthető intervallum is más és más. Az Egyesült Királyságban például a középkorú emberek 25–30%-ában a szérum-koleszterinkoncentráció 6,5 mmol/l-nél nagyobb, szemben a kínai lakosság körében tapasztalt értékekkel. Minél magasabb az LDL- és alacsonyabb a HDL-szint, annál nagyobb a cardiovascularis megbetegedések kockázata. A dyslipidaemia elsődleges vagy másodlagos lehet (16.1. táblázat).

42. táblázat - 16.1. táblázat Primer hyperlipoproteinaemiák és gyógyszeres kezelésük Hyperlipoproteinaemia

Emelkedett lipoproteinek

Primer chylomicronaemia kilomikron, VLDL (familiáris lipoprotein-lipáz, illetve kofaktor hiány) Familiáris hypertriglyceridaemia

VLDL, kilomikron

– súlyos

VLDL, esetleg kilomikron

– mérsékelten súlyos

Terápia zsírszegény diéta, és niacin vagy fibrátok, esetleg ezek kombinációi niacin, fibrátok, esetleg ezek kombinációi niacin, fibrátok

Familiáris kombinált

VLDL

niacin, fibrátok

hyperlipoproteinaemia

LDL

niacin, ezetimib, HMG-KoAreduktáz gátló, esetleg ezek kombinációi

VLDL, LDL

niacin, HMG-KoA-reduktáz gátló, esetleg niacin kombinálva rezinnel, HMG-KoA-reduktáz gátlóval, illetve ezetimibbel. Familiáris dysbetalipoproteinaemia

VLDL, kilomikron remnant

niacin, fibrátok, fibrátok + niacin vagy niacin + HMG-KoAreduktáz gátló

Familiáris hypercholesterinaemia

LDL

– heterozigóta

LDL

niacin, ezetimib, HMG-KoAreduktáz gátló, gyanta, esetleg ezek kombinációi 244

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana – homozigóta

Familiáris apo B ligand-hiány

niacin, HMG-KoA-reduktáz gátló, ezetimib, esetleg ezek kombinációi LDL

niacin, ezetimib, HMG-KoAreduktáz gátló, esetlen niacin kombinálva HMG-KoAreduktáz gátlóval vagy ezetimibbel

Lp(a) hyperlipoproteinaemia

Lp(a)

niacin

Primer dyslipidaemiák. Az elsődleges dyslipidaemia genetikailag determinált. Ezeket aszerint, hogy melyik lipoprotein koncentrációja emelkedett elsősorban, különböző típusokba sorolhatjuk (lásd 16.1. táblázat). Ez a felosztás prognosztikus értékű, és a farmakoterápiát illetően is ad útmutatást. Különösen nagy a kockázata az ischaemiás szívbetegségeknek az elsődleges familiáris hypercholesterinaemiában, amelyet az LDL-receptor genetikai defektusa okoz. A dyslipidaemiák kezelésében az elsődleges a megfelelő diéta (a zsírbevitel, a koleszterin, a telített zsírsavak és transz zsírsavak bevitelének megszorítása), a gyógyszeres kezelést csak súlyosabb esetekben, a diéta mellett kell fontolóra venni. Másodlagos dyslipidaemiák. A dyslipidaemiák másodlagos formái egyéb betegségekben, például cukorbetegségben, alkoholizmusban, nephrosis-szindrómában, krónikus veseelégtelenségben, hypothyroidismusban, májbetegségekben, anorexia nervosában, magas kortikoszteroidszinttel járó betegségekben és bizonyos gyógyszerek adása után (ilyen például az isotretinoin, az A-vitamin izomérje, ezt szájon át vagy helyileg súlyos acne kezelésére használják, vagy a HIV-fertőzött betegek kezelésére használt proteázinhibitorok) alakulhatnak ki. HDL-deficiencia néhány ritka genetikai elváltozás, például a lecitin-koleszterin-acil-transzferáz enzim defektusa következtében alakulhat ki. A familiáris hypoalphalipoproteinaemia szintén öröklődő betegség, amely korai atherosclerosishoz vezet, és az egyetlen kimutatható rizikófaktor a csökkent HDL-szint. Ezekben az esetekben a niacin a választandó gyógyszer, amely a HDL-szintet hatékonyan emeli a legtöbb HDL-deficiens betegben.

Lipidszintcsökkentő szerek A plazma LDL-koleszterin-szintjének a csökkentésére számos gyógyszert használnak (lásd 16.1. ábra). A plazmalipidszint csökkentésére irányuló gyógyszeres terápia csak az egyik lehetséges kezelési mód, és csupán az étrendi korlátozások, valamint egyéb, módosítható cardiovascularis kockázati tényezők korrekciójának a kiegészítésére használjuk. A klinikumban használatos gyógyszerek főbb csoportjai: •Statinok, a 3-hidroxi-3-metilglutaril-koenzim A- (HMG-CoA-) reduktáz inhibitorai. •Nikotinsav. •Epesavkötő gyanták. •Koleszterinfelszívódást gátló szerek. •Fibrátok.

Statinok, HMG-CoA-reduktáz gátlók A koleszterinszintézis sebességmeghatározó lépése a HMG-CoA mevalonáttá történő átalakulása, melyet a HMG-CoA-reduktáz enzim katalizál. Az ún. „statinok” kompetitív gátlói ennek az enzimnek. A lovastatin• (először a Penicillinum citrinium gombából izolálták, és koleszerinszintézis-gátló hatását 1976-ban bizonyították) és a simvastatin• inaktív laktonvegyületek, melyek a bélcsatornában 245

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana aktív β-hidroxi formává alakulnak. A pravastatin• már nyitott laktongyűrűvel rendelkezik. Az atorvastatin•, a fluvastatin• és a rosuvastatin• fluortartalmú aktív vegyületek (16.2. ábra).

16.2. ábra. A HMG CoA-reduktáz gátlók kémiai szerkezete Hatásmechanizmus Hatások a lipidanyagcserére. A statinokat a máj felveszi és metabolizálja, ezért elsődleges hatásukat a májban fejtik ki. A HMG-CoA mevalonáttá történő átalakulásának gátlása a máj és egyéb szövetek koleszterin-bioszintézisének a csökkenéséhez és következményesen az LDL-receptorok fokozott szintéziséhez, így az LDL vérből történő fokozott felvételéhez vezet. A statinok legfontosabb biokémiai hatása így a plazma LDL-koleszterin-koncentrációjának csökkentése. A statinok az LDL-koleszterinkoncentrációt dózistól függően akár 55%-kal is csökkenteni képesek. A plazma trigliceridszintjét is csökkentik, a HDL-koleszterin koncentrációját enyhén növelik. Az atorvastatin a HMG-CoA-reduktáz enzimet tartósan gátolja. A HMG-CoA-reduktáz inhibitorok morbiditást és mortalitást csökkentő hatását számos, placebokontrollált, randomizált klinikai vizsgálat erősítette meg. Ilyen klinikai vizsgálat volt például The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Ebben a vizsgálatban 4444 olyan ischaemiás szívbetegségben szenvedő beteg vett részt, akiknek a plazmakoleszterinszintje 5,5–8,0 mmol/l volt. Simvastatinkezelés mind a szérum LDL-koleszterin-szintjét, mind az ischaemiás szívbetegségek miatti halálozás kockázatát szignifikánsan csökkentette. Egy másik, a The Heart Protection Study vizsgálatban a simvastatin napi 40 mg-os adagban ugyancsak kedvező hatásúnak és biztonságosnak bizonyult. A pravastatin hatékonyságát a The Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Trial, továbbá a The West of Scotland Coronary Prevention Sudy (WOSCOPS) klinikai vizsgálatban bizonyították. Egyéb hatások. Jelenleg rendkívül nagy az érdeklődés a statinok olyan hatásai iránt, melyek nem vagy csak közvetve játszanak szerepet a fő hatásukban, az LDL-koncentráció csökkentésében. A mevalonát anyagcsere-útvonal végtermékei számos fontos, membránhoz kötött fehérje prenilációjában (például farnezilációjában), illetve a dolichol és az ubikonin szintéziséhez nélkülözhetetlenek. A preniláció/farneziláció miatt az enzimre rákerülő csoportok tulajdonképpen lehorgonyozzák–hozzákötik az enzimet intracelluláris organellumok, illetve a plazma membránjához. Egyes ilyen hatások nemkívánatosak (például csökkentik a koenzim Q10 szintézisét), számos egyéb hatásuk azonban előnyös lehet, ilyenek például: •Az endothelium funkciójának javulása. •Atheroscleroticus plakk stabilizálása. 246

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana •Csökkent vascularis gyulladás. •Az LDL-oxidáció gátlása. •A simaizom-proliferáció gátlása. •Antithromboticus hatások. •Fokozott fibrinolízis. •Immunoszuppresszív hatás. A HMG-CoA-reduktáz inhibitorok, a „statinok” használata a klinikumban •Szívinfarctus és stroke másodlagos prevenciójára olyan betegeken, akik atherothromboticus megbetegedésekben (például, angina, átmeneti ischaemiás rohamok, szívinfarctus vagy agyvérzés utáni állapot) szenvednek. •Artériás megbetegedések primer prevenciójára olyan betegekben, akik a nagy szérumkoleszterinkoncentráció miatt fokozott kockázatnak vannak kitéve, különösen, ha az atherosclerosis egyéb kockázati tényezői is fennállnak. •Az atorvastatin képes csökkenteni a szérum-koleszterinszintet familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő homozigóta betegekben is. •Súlyos gyógyszerrezisztens dyslipidaemiákban a statinokkal való kezelést niacin és epesavkötő gyanták adásával egészítjük ki. Jelenleg nem ismeretes, hogy a felsorolt hatások milyen mértékben járulhatnak hozzá a statinok jótékony hatásához az atherosclerosis terápiájában. Farmakokinetika. A HMG-CoA-gátlókat szájon át este, lefekvés előtt adjuk a betegeknek, mivel a koleszterinszintézis főleg éjjel zajlik a májban. A statinok ily módon adva 40–75%-ban (a fluvastatin közel 100%-ban) felszívódnak, és a májban jelentős „first-pass” metabolizmuson mennek át. Főként az epével ürülnek, kisebb részben a vizelettel. Plazma-féléletidejük 1–3 óra, az atorvastatiné 14 óra, a rosuvastatiné pedig 19 óra. Mellékhatások. A klinikai vizsgálatok bizonyítják, hogy a betegek a statinokat elég jól tolerálják, a biztonságosságuk igen jó. Enyhe nemkívánatos mellékhatások, mint például gastrointestinalis problémák, a májenzimek emelkedett szintje a plazmában, álmatlanság, kiütések előfordulhatnak. Ennél súlyosabb mellékhatásaik is lehetnek, de monoterápiában viszonylag ritkák, mint például myopathiák vagy rhabdomyolysis (amelyek miatt például a cerivastatin visszavonásra került). Adagolás. A statinokat kezdetben kis dózisban adjuk, melyet fokozatosan kell emelni a megfelelő LDL-koleszterin-érték eléréséig. A lovastatin és pravastatin dózisa 20–80 mg naponta. A sinvanstatin kétszer ilyen hatékony, ennek ajánlott dózisa 5–80 mg naponta. A fluvastatin fele olyan hatékony, mint a lovastatin, ajánlott dózisa 10–80 mg naponta. A leghatékonyabb rosuvastatin dózisa 10–40 mg naponta. Interakciók. A cerivastatin és a gemfibrozil együttadásakor például megfigyeltek rhabdomyolysist, amelynek a pontos mechanizmusa tisztázatlan, feltehetően a vázizomban a mevalonát-anyagcsereút túlzott mértékű csökkenése miatt jön létre. A statinokat elsősorban a CYP3A4, a fluvastatint a CYP2C9 enzim metabolizálja, míg a pravastatint a CYP enzimek nem metabolizálják. A rhabdomyolysist az ezen enzimekkel metabolizálódó egyéb gyógyszerek (fibrátok, makrolid antibiotikumok, HIVproteáz-gátlók, amiodaron, verapamil stb.) együttadása fokozhatja. Kontraindikációk. Terhességben a statinok adása kontraindikált, mivel a mevalonát-anyagcsereút gátlásának hatása a magzat fejlődésére nem tisztázott. Niacin (nikotinsav) A niacin• (B3-vitamin, nikotinsav) a legrégebbi szer a dyslipidaemiák kezelésére, és minden lipidparamétert kedvezően befolyásol. A niacin hatékonyan csökkenti a VLDL, az LDL, az Lp(a) 247

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana szintjét és emeli a HDL szintjét. A nikotinsav a szervezetben nikotinamiddá alakul, és ellátva a vitaminfunkciót, beépül a NAD-ba. A nikotinamid hatástalan a lipoproteinszintekre! Hatásmechanizmus. A niacin aktiválja a lipoprotein-lipázt, a VLDL szekrécióját gátolja, és így a kilomikron-, a VLDL- és a trigliceridszintet csökkenti. Csökkenti a HDL ApoA által közvetített lebontását, és így emeli a HDL-koleszterin-szintet. Feltehetően a zsírszövetben csökkenti a hormonszenzitív lipáz aktivitását, és így csökkenti a szabad zsírsavak áramlását a májhoz, ami a triglicerid- és a VLDL-szintézis csökkenéséhez vezet. Farmakokinetika. A niacin szinte teljes mértékben felszívódik, féléletideje a szérumban kb. egy óra, ezért naponta kétszeri-háromszori adagolásra is szükség lehet. A niacint a máj felveszi, de nagyobb dózisnál a nikotinsav egy része a vizelettel változatlan formában ürül. Mellékhatások. Kellemetlen, de veszélytelen mellékhatás a kipirulás a bőrerek tágulása miatt, amit a fokozatos dózisemeléssel, illetve az első adagoknál aspirin használatával ki lehet védeni. A dyspepsiát az evés közbeni adagolás minimalizálja. A niacin gyomorfekélyben kontraindikált, mert a betegség fellángolhat, illetve kiújulhat. Súlyosabb, de ritkább mellékhatás a májtoxicitás, mely még ritkábban fordul elő, a retard készítményeknél napi 2 g-os dózisig. Diabeteses betegekben a niacin kontraindikált, mert inzulinrezisztenciát okoz. A húgysavszintet emeli, a köszvényt reaktiválhatja. Terhességben a nagy dózisú niacin kontraindikált, mert állatkísérletekben születési rendellenességeket okozott. Adagolás. A niacin napi 2–6 g adagban a trigliceridszintet akár 50%-kal is csökkentheti, de a maximális hatás eléréséhez 4–7 nap kezelésre van szükség. Napi 4–6 g adagban 3–6 hét alatt az LDL-koleszterin-szintet 25%-kal csökkenti. Epesavkötő gyantával kombinálva az LDL-koleszterinkoncentrációt 60%-kal is képes csökkenti. A terápiás dózist fokozatosan kell elérni, napi 2-szer vagy 3-szor 100 mg induló dózissal.

Epesavkötő gyanták A cholestyramin és a colestipol ioncserélő gyanták. Hatásmechanizmus. Szájon át adva a vékonybélben az epesavakat megkötik, ily módon megakadályozva reabszorpciójukat és enterohepaticus cirkulációjukat. Az eredmény az exogén koleszterin csökkent felszívódása és az endogén koleszterin metabolizálódásának fokozódása a májban epesavvá. Mindez a májsejteken az LDL-receptorok megnövekedett expressziójához vezet, emiatt fokozódik a LDL eltávolítása a vérből és csökken a plazma LDL-koncentrációja. A HDLkoleszterin-koncentráció változatlan, a trigliceridszint pedig – nemkívánatosan – nőhet. A primer hypercholesterinaemiában szenvedő, középkorú férfiakon végzett The American Lipid Research Clinics’ Trial azt mutatta, hogy az epesavkötő gyanták és a diéta együttesen mintegy 13%-kal csökentette a plazma-koleszterinszintet és közel 20%-kal csökkentette a koszorúér-megbetegedéseket a mintegy 7 éves megfigyelési periódus során. Mellékhatások. Mivel az epesavkötő gyanták nem szívódnak fel, szisztémás toxicitásuk csekély, azonban az általuk előidézett gastrointestinalis panaszok (például hányinger, puffadás, székrekedés vagy hasmenés) dózisfüggőek. Az epesavkötő gyanták tömege jelentős, és csökkentik az étvágyat. Ez minimalizálható, ha gyümölcslében szuszpendálva fogyasztják őket. Ritkán a K-vitamin és a folsav felszívódása csökkenhet. Egyes gyógyszerek felszívódását csökkentheti, ezért ezeket (kivéve ha niacinnal kombináljuk) a gyanta bevétele után legalább 2 órával kell adagolni. Adagolás. Elsősorban az LDL-szint izolált emelkedésekor hatásos monoterápiában. Napi akár 30 g gyantára is szükség lehet a maximális hatás eléréséhez. A gyantát étkezések közben kell bevenni, hiszen az étkezések közötti időszakban adagolva hatástalan lenne. Ártalmatlansága miatt ez az egyetlen antihiperlipidémiás szer, melyet gyermekek is szedhetnek napi maximum 20 g-os adagban.

A koleszterin felszívódását csökkentő szerek. Az ezetimib Hatásmechanizmus. Az ezetimib• (16.3. ábra) az első képviselője a koleszterin és egyéb növényi szterinek intestinalis felszívódását szelektíven gátló szereknek. 248

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana

16.3. ábra. Az ezetimib szerkezete Farmakokinetika. Jól felszívódik, és glukuroniddal konjugálódva aktiválódik. Enterohepaticus körforgása van, plazma-féléletideje 22 óra, 80%-a a széklettel ürül. Fibrátok növelik, epesavkötő gyanták csökkentik a plazmakoncentrációját. Mellékhatások. Az ezetimib nem metabolizálódik a CYP enzimekkel, ezért potenciális hepatotoxicitása csekély. Statinokkal együtt adva a hepatotoxicitás enyhén növekedhet az előzetes megfigyelések szerint. Adagolás. Napi 5–20 mg dózisban koleszterinfelszívódást gátló hatása egyforma, ezért napi egyszeri 10 mg az ajánlott adagja. Monoterápiában kb. 18%-kal csökkenti a koleszterinszintet. Statinokkal kombinálva az LDL-koleszerin-szintet további 25%-kal képes csökkenteni.

Fibrátok A fibrátok első képviselője a clofibrat•, a többi hasonló szerkezetű, mint például a fenofibrat•, a gemfibrozil•, a ciprofibrat• és a bezafibrat•. A gemfibrozilon kívül mindegyik halogénezett származék (16.4. ábra). A fibrátok jelentősen csökkentik a keringésben a VLDL- és a trigliceridszintet, mérsékelten, mintegy 10%-kal csökkentik az LDL-szintet és mintegy 10%-kal emelik a HDL-szintet.

249

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana 16.4. ábra. A fibrátok kémiai szerkezete A placebokontrollált Helsinki Heart Study vizsgálatban azt tapasztalták, hogy primer hyperlipoproteinaemiában szenvedő férfiakban a gemfibrozil mintegy egyharmadára csökkentette a szívkoszorúér-megbetegedéseket, de a halálozást nem befolyásolta. Egy másik, az US Veterans Affairs Department által végzett vizsgálatban, melyben 2500 olyan koszorúér-megbetegedésben szenvedő férfibeteg vett részt, akik LDL- és HDL-szintje egyaránt alacsony volt, azt tapasztalták, hogy az elkövetkező 5 éves vizsgálati periódus során a gemfibrozil csökkentette a coronariamegbetegedések és az agyvérzés kockázatát. A hatást elsősorban a HDL-szint emelkedésének tulajdonították. Hatásmechanizmus. A fibrátok a peroxiszóma proliferátor aktivált receptor α (PPARα) agonistái. A PPARα sejtmagban található receptor, hatására a zsírsavak β-oxidációja fokozódik. A fibrátok stimulálják a lipoprotein-lipázt, ily módon növelve a trigliceridek hidrolízisét a kilomikronokban és a VLDL-részecskékben, és zsírsavakat szabadítanak fel, amelyek azután tárolódhatnak a zsírszövetben vagy metabolizálódhatnak a vázizomban. A zsírszövetben ellenben a hormonszenzitív lipázt gátolják. Egy további hatása a fibrátoknak, hogy csökkenteni képesek a máj VLDL-termelését és növelik a máj LDL-felvételét. Mindezeken a lipoproteinekre gyakorolt hatásokon kívül a fibrátok csökkentik a plazma fibrinogénszintjét, javítják a glukóztoleranciát és gátolják az érsimaizom gyulladását az NFκB expressziójának csökkentésén keresztül. Farmakokinetika és adagolás. A fibrátok étkezés közben adagolva a bélből 90%-ot meghaladóan felszívódnak, és 95%-ban albuminhoz kötődve szállítódnak a plazmában. Plazma-féléletidejük különböző, 1 órától (gemfibrozil) egészen 20 óráig (fenofibrat), 60–90% glukuroniddal konjugálódva a vizelettel ürülnek, ezért súlyos veseelégtelenségben adásuk kontraindikált. A clofibrat már igen ritkán használatos, a gemfibrozilt napi 2×600 mg-os oralis dózisban adagolják, manapság leginkább statin mellett mint kiegészítő terápiát. A fibrátok klinikai alkalmazása •Kevert dyslipidaemiák (emelkedett szérum-triglicerid- és koleszterinszint) kezelésre, amennyiben a dyslipidaemiát nem krónikus alkoholfogyasztás idézte elő. A fenofibrat elősegíti a húgysav ürülését, ami hasznos lehet, ha a dyslipidaemia és hyperurikaemia együttesen áll fenn. •Fibrátok adhatók olyan (gyakran diabeteses) betegeknek, akik plazma-HDL-szintje alacsony és atheroscleroticus megbetegedési kockázatuk nagy. •Súlyos, terápiarezisztens dyslipidaemiában szenvedő betegeken kombinálhatók egyéb lipidszintcsökkentő szerekkel. Ez azonban a rhabdomyolysis kockázatát jelentősen növeli. (A cerivastatint visszavonták a piacról, mert gemfibrozillal együtt adva rhabdomyolysist okozott). Mellékhatások. Myoglobinuriához és akut veseelégtelenséghez vezető myositis és rhabdomiolysis viszonylag ritka, de súlyos mellékhatás. Különösen veseelégtelenségben szenvedő betegeken fordul elő a fibrátok csökkent fehérjekötése és csökkent eliminációja miatt. Fibrátok adása kerülendő az ilyen betegeknek, alkoholistáknak úgyszintén, mivel amúgy is nagy valószínűséggel hypertriglyceridaemia jellemző rájuk, és jelentős a rhabdomyolysis-kockázatuk fibrátok nélkül is. Myositist – ritkán ugyan – de a statinok is okozhatnak, így a statinok és fibrátok kombinációja, éppen emiatt, különösen nem tanácsos. A fibrátok enyhe gastrointestinalis panaszokat is okozhatnak. A clofibrat epekőképződésre hajlamosít, ezért használata a cholecystectomián átesett epebetegekre korlátozódik. Terápiás indikációk. Lásd a keretben.

Egyéb lehetőségek az antihiper-lipidémiás terápiában Mivel a hyperlipidaemia bizonyítottan fokozza a cardiovascularis mortalitást, az újabb lipidcsökkentő terápiás lehetőségek kutatása igen intenzív. Az acil-CoA:koleszterin-acil-transzferáz (ACAT) a koleszterinészterek szintézisét katalizálja. Biztató kísérleteket végeznek az ACAT-1 és ACAT-2 izoenzimeinek a gátlásával, ami a plazma 250

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana koleszterinszintjének csökkenését eredményezi. ACAT-gátlókkal jelenleg klinikai vizsgálatok folynak. A megfigyelés, miszerint az alacsony koleszterinészter-transzfer protein (CETP) aktivitás magas HDL-koleszterin-szinttel jár együtt, CETP-gátlók fejlesztését indította el. Klinikai vizsgálatokban CETP-gátlókkal a HDL-koleszterin szintjét 50–100%-kal sikerült emelni. A mikroszomális trigliceridtranszfer protein (MTP) a triglicerideket szállítja az apoproteinekhez a lipoprotein-szintézis során, ezért MTP-gátlókkal a kilomikron- és a VLDL-szintézist hatékonyan lehet csökkenteni. Az MTP gátlókkal jelenleg klinikai vizsgálatok folynak. Génterápiás módszerekkel különösen az elsődleges hyperlipoproteinaemiák kezelésével próbálkoznak, jelenleg állatkísérleteket végeznek. LDL elleni immunizálással az atherosclerosis megelőzésére és kezelésére végeztek biztató állatkísérleteket. Irodalom Ferdinandy, P., Schulz, R., Baxter, G. F.: Interaction of cardiovascular risk factors with myocardial ischemia/reperfusion injury, preconditioning and postconditioning. Pharmacol. Rev. 59:418–458, 2007. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. 36. Chapter: Drug therapy for hypercholesterolemia and dyslipidemia. McGraw-Hill, New York, 2006. Harris, J. D., Evans, V.: ApoE gene therapy to treat hyperlipidemia and atherosclerosis. Curr. Opin. Mol. Ther. 8:275–287, 2006. Hebert, P. R., Gaziano, J. M., Chan, K. S., Hennekens, C. H.: Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality. An overview of randomized trials. JAMA, 278:313–321, 1997. Illingworth, D. R., Durrington, P. N.: Dyslipidemia and atherosclerosis: how much more evidence do we need? Curr. Opin. Lipidol. 10:383–386, 1999. Malloy, Kane: Agens used in hyperlipidemia. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic & Clinical Pharmacology. 9th ed. Lange Medical Books, New York, 2005. Steinberg, D.: Thematic review series: the pathogenesis of atherosclerosis. An interpretive history of the cholesterol controversy: part II: the early evidence linking hypercholesterolemia to coronary disease in humans. J. Lipid Res. 46:179–190, 2005. von Schacky, C., Angerer, P., Kothny, W., Theisen, K., Mudra, H.: The effect of dietary omega-3 fatty acids on coronary atherosclerosis. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med. 130:554–562, 1999. Wang, X., Qin, X., Demirtas, H., Li, J., Mao, G., Huo, Y., Sun, N., Liu, L., Xu, X.: Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet 369:1876–1882, 2007. Watts, G. F., Dimmitt, S. B.: Fibrates, dyslipoproteinaemia and cardiovascular disease. Curr. Opin. Lipidol. 10:561–574, 1999. Wierzbicki, A. S., Mikhailidis, D. P., Wray, R.: Drug treatment of combined hyperl

17. Antiaritmiás szerek Varró András A cardiovascularis betegségek következtében fellépő hirtelen szívhalál ma a fejlett ipari országokban, így hazánkban is élen jár a haláloki statisztikákban. Ezek közül kiemelkedő problémát okoznak a malignus szívritmuszavarok. A legsúlyosabb kamrai szívritmuszavar, a kamrafibrillatio évente több mint 400 ezer ember halálát okozza az USA-ban. A leggyakoribb humán szívritmuszavar, a 251

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana pitvarfibrillatio, közvetett módon (kamrafibrillatióba való átmenet, tartósan magas kamrai frekvencia, agyi embolia) az életet veszélyeztető megbetegedés. A pitvarfibrillatio gyakorisága az életkorral együtt növekszik, 50–59 év között a népesség 0,5%-át, 60–65 év között 2–5%-át érinti. A gyakoriság és a súlyos kimenetel már önmagában is indokolja a gyógyszeres terápia fejlesztésének jelentőségét, az eddig elért eredmények azonban e téren elég szerénynek tekinthetők. Ennek egyik oka valószínűleg az arrhythmiák és a kezelésükre használt gyógyszerek bonyolultsága, amely mind a mai napig komoly gátat szab az antiaritmiás gyógyszeres terápia racionális és eredményes megvalósításának.

A szívizom elektrofiziológiája és a szívritmuszavarok kialakulásának mechanizmusai Nyugalmi potenciál. Az ingerlékeny szövetekben, így a szívizomban is a transzmembrán potenciál értékét a különféle ionok, elsősorban K+-, Na+-, Ca++- és Cl–-ok egyenlőtlen intra- és extracelluláris eloszlása és a sejtmembrán ezekre az ionokra vonatkozó aktuális permeabilitása határozza meg, amelyet a Nernst-, illetve a Goldman–Hodkin–Katz egyenlettel ki is számolhatunk. Az egyenlőtlen ioneloszlás egyrészt a nagy méretű fehérje anionok számára nem átjárható, szemipermeabilis sejtmembrán, illetve a sarcolemma ATP-áz enziméhez kapcsolódó Na/K-pumpa működésének következménye. Ez az energiaigényes pumpamechanizmus gondoskodik arról, hogy az intracelluláris K+-szint sokkal nagyobb, illetve az intracelluláris Na+-szint sokkal kisebb legyen, mint a megfelelő extracelluláris szint. Mivel a Na/K-pumpa a töltésmozgást tekintve nem neutrális, azaz 3 Na+ sejtből való eltávolításával egyidejűleg 2 K+ lép be az intracelluláris térbe, a pumpa működése maga is hozzájárul a membránpotenciál kialakulásához. A szívizomsejtek intracelluláris tere negatívabb az extracelluláris térnél, ez sejttípustól függően –45 és –95 mV közötti nyugalmi potenciál formájában nyilvánul meg. Akciós potenciál. A szívizomsejtek, más ingerlékeny szövetekhez hasonlóan, a megfelelő ingerekre sajátos potenciálváltozással válaszolnak, amelyet akciós potenciálnak nevezünk (17.1. ábra).

252

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana 17.1. ábra. A szív akciós potenciálja és az azt meghatározó transzmembrán ionáramok vázlatos rajza Az akciós potenciál alakja a szívizom különböző területén eltéréseket mutat, de az ideg, illetve vázizom akciós potenciáloktól bármely szív akciós potenciál típus egy ponton lényegesen eltér. A szívizomsejtek akciós potenciál időtartama ugyanis kb. 100-szor hoszszabb mint a vázizomé, illetve az idegeké. Ennek a szívműködés szempontjából az a legfontosabb következménye, hogy a kontrakció nagyrészt már lejátszódott, mire az akciós potenciál repolarizációja – azaz, az a potenciálváltozás, amely során a membránpotenciál visszatér az eredeti negatív értékhez – befejeződött, és az effektív refrakter periódus (ERP) véget ért. Effektív refrakter periódusnak nevezzük azt a legrövidebb időtartamot, amely után a szívizomsejt az előző akciós potenciált követően újra ingerelhetővé válik. Így lehetséges a szív ritmusos működése, azaz a szívizom nem tetanizálható. Az ERP időtartama az egyik legfontosabb elektrofiziológiai paraméter, amelyet a jelenleg használatos gyógyszerekkel befolyásolni tudunk, így ennek a terápiában különös jelentősége van. Az ERP-t egyrészt a repolarizáció időtartama határozza meg, azaz a membránpotenciálnak kellően negatív értékre kell visszatérni ahhoz, hogy a szívizomsejt újra ingerelhető legyen. Másrészt a szív Na+-csatornáinak (illetve egyes szívizomrégiókban, mint AV- és sinuscsomóban a Ca++-csatornáknak) inaktív állapotból nyugalmi állapotba kell visszatérni ahhoz, hogy a szívizomsejt újra ingerelhető legyen. Ehhez még kellően negatív membránpotenciálnál is bizonyos idő kell. Ezt a visszatérési sebességet egyes gyógyszerekkel (Na+-, illetve Ca++-csatorna-gátlókkal) lassítani lehet. Ennek eredményeként az ERP időtartama jelentősen meghaladhatja az akciós potenciál időtartamát (API), vagyis az ERP/ API arány nő, és ún. posztrepolarizációs refrakteritás jöhet létre. Ez utóbbi az AV- és sinuscsomóban fiziológiásnak tekinthető (17.2. ábra).

If : pacemaker Na+-áram) A 17.1. ábrán látható, hogy a szívizom akciós potenciálja több fázisra különíthető el. Az ún. 0 fázis, azaz a gyors depolarizáció egy rendkívül gyors potenciálváltozást eredményez, amely során a negatív membránpotenciál átmenetileg pozitívvá válik. Ezután a szívizomsejttípusok többségében egy gyors repolarizációs fázis következik (l. fázis), amelyet a szívizomra jellemző hosszú plató (2. fázis) követ. A platófázist követi egy gyorsabb repolarizáció (3. fázis), amelynek során a membránpotenciál visszatér az eredeti negatív értékhez. Pacemaker-, azaz spontán automáciát mutató szöveteken (sinus-, AV-sejtek, illetve Purkinje-rostok) a repolarizáció befejeződése és az új depolarizáció között spontán lassú diastolés depolarizáció (4. fázis) figyelhető meg, amely ha a küszöbpotenciál-értéket eléri, tovaterjedő akciós potenciált (azaz újabb 0. fázisú depolarizációt) válthat ki. Az akciós potenciált számos különféle ioncsatorna egyidejű megnyílása és záródása, illetve a szív iontranszport-fehérjéinek a működése hozza létre. Megjegyzendő, hogy míg a transzportfehérjék adott esetben az elektrokémiai hajtóerő ellenében jelentős energiafelhasználás árán képesek az iontranszport-funkcióra, addig az ioncsatornákon az ionok mozgása passzív; azaz az elektrokémiai hajtóerő függvénye. 253

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana

A gyógyszerhatások szempontjából fontosabb transzmembrán ioncsatornák Na+-csatorna Farmakológiai szempontból a legfontosabb ioncsatorna az ingerületvezetést biztosító gyors Na+csatorna, amely nyitott állapotban lehetővé teszi, hogy keresztülfolyjon rajta a nátriumáram (INa). Ezt a Na + -áramot gátolja az antiaritmiás gyógyszerek túlnyomó többsége.

Az ERP lezajlása előtt a szívizmot érő ingerek nem válthatnak ki tovaterjedő akciós potenciálokat. Ha az ERP időtartama meghaladja a repolarizáció időtartamát, ún. posztrepolarizációs refrakteritásról beszélünk. Ez fiziológiás jelenség a sinus- és az AV-csomó sejtjeiben, de kialakulhat olyan Na+csatorna-gátló gyógyszerek hatásának eredményeképpen, amelyek lassítják a Na+-csatornák inaktív állapotból való visszatérését a nyugalmi állapotba A Na+-áramot gátló hatások eltérőek lehetnek. A 17.3. ábrán látható módon, mint a többi transzmembrán ioncsatornák esetében is, a csatornákat a kettős lipidrétegbe ágyazott óriás fehérjemolekulákként képzeljük el, amelyek a vizes fázis számára átjárható pólusokat képeznek. A megfelelő töltésű oldalláncok alkotják a csatornafehérje aktivációs (m) és inaktivációs (h) kapumechanizmusait, amelyek az adott feszültségváltozásokra nyitódással, illetve záródással válaszolnak. A nátriumcsatornák kellően negatív membránpotenciál-értékeknél (diastole alatt) zárva vannak, ugyanis az aktivációs kapu csukott állapota annak ellenére, hogy az inaktivációs kapu nyitva van, megakadályozza a Na+-ionok áramlását (nyugalmi állapot). Ha a membránpotenciál értéke hirtelen a küszöbpotenciál szintjére (–55 mV) vagy annál kevésbé negatív értékre csökken, akkor az aktivációs kapu nagy gyorsasággal kinyílik, míg az inaktivációs kapu a feszültségcsökkenést érzékelve valamivel lassabban záródni kezd. Így átmenetileg rövid ideig (kb. 1–2 ms) mindkét kapu nyitva van (aktív állapot) és a Na+-ok a nagyfokú elektrokémiai hajtóerőnek megfelelően bezúdulnak a sejtbe. Ez eredményezi a gyors depolarizációt (0 fázis), és döntően meghatározza az akciós potenciál amplitúdóját is. Az inaktivációs kapu azonban rövidesen záródik, és zárva is marad mindaddig, amíg a membránpotenciál kellően negatív értékre vissza nem tér (inaktív állapot). Ebben az állapotban sem folyhat azonban áram a Na+-csatornán keresztül, hiszen ekkor az inaktivációs kapu zárt állapotban van. Az akciós potenciál lezajlása után, amikor a membránpotenciál már kellően negatív értékre állt vissza, az aktivációs kapu zárul és az inaktivációs kapu újra kinyílik, így visszatér a diastoléra jellemző nyugalmi állapot. A gyógyszerhatások szempontjából meg kell jegyeznünk, hogy a Na+csatornák egy nagyon kis hányada viszonylag lassan kerül aktív (nyitott) állapotból inaktív állapotba (néhány száz ms, illetve néhány sc), és így szerepet vállal a platófázis fenntartásában. A Na+-áram ezen ún. lassan inaktiválódó összetevője viszonylag erős a Purkinje-rostokban és relatíve gyengébb a pitvari és kamrai munkaizomrostokon. A lassan inaktiválódó Na+-áram gátlásával magyarázható, hogy a nátriumcsatorna-blokkoló gyógyszerek döntő többsége jelentősen rövidíti a Purkinje-rostok akciós potenciáljának időtartamát, míg a kamrai és pitvari munkaizomrostok repolarizációjára kifejtett hatásuk főként az egyéb csatornákra gyakorolt befolyás következménye.

Ca++-csatorna A másik fontos, a sejt belseje felé irányuló kationáram a Ca++-csatornákon keresztül folyó Ca++áram. Szívizomban két típusát (L és T) írták le, amelyek közül farmakológiai szempontból az L típusú Ca++-csatornák jelentősek. A Na+-csatornákhoz nagyon hasonlóan működnek, azaz rendelkeznek aktivációs és inaktivációs kapumechanizmusokkal. Ennek megfelelően e csatornák is a szívciklusnak megfelelően nyugalmi, aktív és inaktív állapotban lehetnek. A Na+-csatornáktól a töltéshordozó kationbeli különbségen kívül főként abban térnek el, hogy e csatornák aktivációja és inaktivációja 254

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana kevésbé negatív membránpotenciál mellett következik be, és mind az aktiváció, mind az inaktiváció folyamata sokkal lassabb, mint a Na+-csatornáké. A Ca++-csatornák viszonylag lassú inaktivációjuk miatt jelentős szerepet játszanak a platófázis fenntartásában, és döntő fontosságúak a kontrakció szempontjából. Bizonyos szívizomsejttípusokban, ahol Na+-csatornák nincsenek vagy nem működnek (sinuscsomó, AV-csomó), valamint súlyosan sérült és depolarizált szöveteken a Ca++-áram lehet felelős a depolarizációért és az ingerületvezetésért. Az L típusú Ca++-csatornák működését az intracelluláris cAMP-szint növekedése β-receptorstimuláció) nagymértékben fokozza, míg az intracelluláris cAMP csökkenése (paraszimpatikus izgalom) gátolja.

K+-csatornák A repolarizációért, vagyis az eredeti negatív membránpotenciál visszaállásáért a sejtből az extracelluláris tér felé irányuló káliummozgások felelősek, amelyek a különböző K+-csatornákon keresztül valósulnak meg. A myocardialis K+-csatornák több típusát lehet elkülöníteni (lásd 17.1. ábra). Ezek gátlása farmakológiai szempontból fontos, mert az akciós potenciál időtartam és következményesen az ERP megnyúlását eredményezik. Ilyen áram a feszültségfüggő, időfüggetlen, befelé egyenirányító K+-áram, amelynek tradicionális rövidítése Ikl (inward rectifier K+-áram). Befelé egyenirányító K + -áram (inward rectifier K+-áram). Ez a K+-csatorna –40 mV-nál negatívabb feszültségtartományban nyitott állapotban van, így rajta keresztül jelentős kifelé irányuló repolarizáló kationáram folyik. Működését a Na+- és Ca++-csatornákkal ellentétben csak egy kapumechanizmus, az aktivációs kapu kinyílása, illetve bezáródása szabályozza. Így az ilyen típusú csatornák esetében a kapu megnyílása esetén aktivációról, bezáródása esetében nem inaktivációról, hanem deaktivációról beszélünk. Az Ikl-csatorna nyitott állapotának és a többi csatorna többnyire zárt állapotának az az eredménye, hogy nyugalomban a K+ permeabilitása nagy, a többi ioné viszont kicsi. Ez a GHKegyenlet értelmében azt jelenti, hogy a szívizomsejtek nyugalmi potenciálja a K+ elektrokémiai potenciáljához közel esik, tehát az I kl csatornáknak döntő szerepe van a nyugalmi potenciál fenntartásában. Fontos sajátossága az Ikl K+-csatornáknak az is, hogy –40 mV nál pozitívabb potenciáltartományban bezáródnak, így a Ca++- és Na+-csatornák működését nem ellensúlyozva hozzájárulnak a szíven több, mint 100 ms-os platófázis fenntartásához. Amikor azonban más ionáramok működésének eredményeképpen megkezdődik a repolarizáció, és a membránpotenciál újra kellően negatívvá válik, az Ikl-csatornák újra megnyílva maguk is fontos szerepet játszanak a repolarizáció befejezésében. E csatornák gátlása tehát csökkenti a nyugalmi membránpotenciált és késlelteti a repolarizációt. „Tranziens káliumcsatorna”. Egyes szívizomsejttípusokban (Purkinje-rost, pitvari, epicardialis és subepicardialis kamrai munkaizomsejtek) a Na+- és Ca++-csatornákhoz hasonló kétkapus mechanizmusú K+-csatornák találhatók, amelyek depolarizáció hatására aktiválódnak, majd viszonylag gyorsan inaktiválódnak. Az ilyen típusú K+-csatornán („tranziens káliumcsatorna”) azonban csak rövid ideig folyik áram (Ito), amely a Na+-csatornák inaktivációjával közösen a gyors 1. fázisú repolarizációt eredményezi. A pitvarokban azonban ezek a csatornák az akciós potenciálok időtartamának kialakításában is részt vesznek. Így ezen csatornák gátlása (például kinidin) a pitvarsejtekben a repolarizációs idő megnyúlását eredményezi. Gyors késői egyenirányító (delayed rectifier) K + -csatorna (HERG csatorna). A gyógyszerhatások szempontjából legfontosabb K+-csatorna az ún. gyors késői egyenirányító (delayed rectifier) K + -csatorna (I Kr vagy ún. HERG csatorna). Ez a csatorna depolarizáció hatására –20 mV-nál pozitívabb feszültségtartományban (platófázis) 50–100 ms alatt aktiválódik, és negatív feszültségen deaktiválódik (zárul). A rajta keresztül folyó K+-áram (IKr) fontos szerepet játszik a repolarizáció (3. fázis) folyamatában. Újabban tisztázódott, hogy e csatornák a pozitív feszültségtartományban az aktivációnál (csatornanyitás) gyorsabban inaktiválódnak (zárulnak), és a repolarizáció során gyorsan visszatérnek az inaktivációból. Így az IKr-csatornák elsősorban a platófázis végén és gyors 3. fázisú repolarizációban működnek (lásd 17.1. ábra). 255

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Lassú késői egyenirányító K + -áram. A lassú késői egyenirányító K + -áram (I Ks ) a plató fázisa alatt lassan (több száz ms) aktiválódik, és a repolarizáció alatt viszonylag gyorsan deaktiválódik, azaz csukódik inaktivációs mechanizmus nélkül. E csatornatípus működését az intracelluláris cAMP-szint növekedése fokozza, így a repolarizáció szimpatikus befolyás alatt is áll. Muszkarinreceptorokhoz kapcsolódó K + -csatorna. A muszkarinreceptorokhoz kapcsolódó K+csatorna, amely elsősorban a pitvarokban található meg, az acetilkolin hatására nyílik meg, az Ikláramhoz hasonlóan működik, és a repolarizációt segíti elő (IKach). ATP-függő K + -csatorna. Speciális ligandfüggő ioncsatornának tekinthető az ún. ATP-függő K+csatorna. E csatorna élettani körülmények között zárva van. Az intracelluláris ATP-szint csökkenése, illetve az ADP-szint emelkedésének hatására (hypoxia, ischaemia) azonban e csatornák megnyílnak, és a rajtuk keresztül a sejtből kiáramló K+ jelentős mértékű repolarizációrövidülést eredményez. A spontán diastolés depolarizációért/automáciáért felelős fő kationáram az If pacemaker Na+-áram. Ez az ioncsatorna hiperpolarizáció hatására aktiválódik (nyitódik) és depolarizációra deaktiválódik (zárul). A csatornán keresztül depolarizáló jellegű Na+-áram folyik, amelyet a cAMP-szint-növekedés nagymértékben erősít és a cAMP-szint-csökkenés gyengít. Ez az egyik magyarázata a vegetatív idegrendszeri transzmitterek direkt automáciát befolyásoló hatásának. (Lásd még A farmakodinámia alapjai című fejezetet.)

Az arrhythmiák keletkezésének mechanizmusai Jelenlegi tudásunk szerint az arrhythmiák keletkezését egyrészt az ingerképzés, másrészt az ingerületvezetés zavaraival magyarázhatjuk. Az ingerképzés, illetve a szívfrekvencia-fokozódás létrejöhet a szív nomotrop (sinuscsomó) vagy heterotrop (AV-csomó és Purkinje-rostok) ingerképző helyeinek túlzott aktivitása eredményeképpen (normális automácia). Ez leggyakrabban cAMP-függő folyamatok következménye (β-adrenerg izgalom, hyperthyreosis). A normális automáciát a spontán diastolés depolarizáció meredeksége, a küszöbpotenciál értéke, illetve a maximális diastolés potenciál és az akciós potenciál időtartama határozza meg (lásd 17.1. ábra). A kóros ingerképzés sajátos formája a triggerelt aktivitás. A triggerelt szó arra utal, hogy ezeknek az automáciáknak a beindításához előző akciós potenciálok szükségesek, amelyek kiváltják (triggerelik) az ezután már magától is fennálló ritmuszavart. Ezen triggerelt aktivitásnak két különböző formáját lehet elkülöníteni (17.4. ábra).

256

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana

17.3. ábra. A szív Na+-csatornájának működése (Részletes magyarázat a szövegben)

Korai utódepolarizáció (EAD) Az ún. korai utódepolarizáció (early afterdepolarization, EAD) (lásd 17.4. ábra a) akkor jön létre, ha veleszületetten, genetikusan, mutációk eredményeképpen (hosszú QT-szindróma) vagy valamilyen kóros hatás (nagyfokú bradycardia, hypokalaemia, sérült szövet vagy bizonyos gyógyszerek) hatására a szívizomsejtek, különösen a fiziológiásan is hosszabb időtartamú Purkinje-rostok és/ vagy a mélyebben elhelyezkedő subepicardialis kamrai sejtek (ún. M-sejtek) repolarizációja túlzott mértékben megnyúlik. Ekkor ugyanis a repolarizáció teljessé válása előtt újabb depolarizációs potenciálhullám váltódhat ki, amely átterjedve a környező kevésbé megnyúlt repolarizációjú kamrai munkaizomrostokra extrasystolét vagy nagyfrekvenciájú kaotikus kamrai tachycardiát (torsade de pointes) válthat ki. A korai utódepolarizáció hátterében általában a Ca++-áram újraaktiválódását feltételezzük. Ha azonban a repolarizáció már kellően negatív értékre jutott az utódepolarizációk kiváltódásakor, akkor a Na+-csatornák újraaktiválódása is szerepet játszhat e ritmuszavar etiológiájában. Így érthető, 257

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana hogy a korai utódepolarizáció talaján kialakult arrhythmiák kezelésében azoktól a gyógyszerektől várhatunk kedvező eredményt, amelyek a Ca++-, illetve Na+-csatornákat gátolják, illetve gyorsítják a repolarizációt.

Késői utódepolarizáció (DAD) A másik triggerelt aktivitástípus az ún. késői utódepolarizáció (delayed afterdepolarization, DAD) talaján létrejövő arrhythmia (lásd 17.4. ábra b). Ebben az esetben az arrhythmogen depolarizációs hullám az előző akciós potenciál repolarizációjának a lezajlása után keletkezik. Ha e késői utódepolarizáció amplitúdója eléri a küszöbpotenciált, akkor extrasystole váltódik ki, tachyarrhythmia alakulhat ki. A késői utódepolarizáció oka a sejtek Ca++-nal való kóros túltelítődése, amely leggyakrabban ischaemiának vagy digitalisintoxikációnak a következménye. A Ca++-nal túltelített sejtekben a szarkoplazmatikus retikulumból Ca++ szabadul fel, és a megemelkedett intracelluláris kalciumtartalom a Na+/Ca++ cseremechanizmuson keresztül depolarizálja a szívizmot. A Na/Capumpamechanizmus működése során ugyanis 1 Ca++ sejtből való kipumpálását 3 Na+ sejtbe való belépése kíséri. Míg a korai utódepolarizáció veszélye bradycardia esetén nagyobb, addig a késői utódepolarizáció kialakulásának a gyorsabb szívműködés kedvez. A késői utódepolarizáció okozta arrhythmiák kezelésében a Ca++-túltelítődés csökkentésétől (Ca++- és Na+-csatorna-gátlók) és a repolarizáló K+-áramok fokozását elősegítő szerektől várhatunk leginkább sikert.

A „reentry” mechanizmus Az ingerületvezetés zavarán alapuló arrhythmiákat a reentry (körbefutó ingerület) mechanizmussal magyarázhatjuk (17.5. ábra).

b) Késői utódepolarizáció Anatómiailag a szívben számtalan reentry pálya létezik, hiszen a szívizom elektromos szempontból egybefüggő syncytiumot képez. Normális körülmények között azonban, mivel a szívizomban a refrakter szak kellően hosszú, az ingerület körbeforgása nem jön létre (lásd 17.5. ábra a). Sérült szívizomban előfordul, hogy az ingerületvezetés az egyik ágon anterográd irányban gátlódik, és így a rost retrográd irányból kerül ingerületbe (egyirányú blokk). Ha az ingerületvezetés a retrográd irányból kellően lassú, akkor előfordul, hogy a blokk előtti szívizomrész refrakter szaka már véget ért, és a szívizom újraingerlődik (lásd 17.5. ábra b). Így körbefutó ingerület keletkezhet, amely tachycardia kiindulópontjául szolgálhat. Reentry típusú arrhythmia előfordulhat gyors ingerületvezetésű szövetekben (Purkinje-rost, kamra, pitvar), ahol az ingerületvezetés a Na + csatorna-aktiválódás eredménye, illetve olyan szövetben, ahol az ingerületvezetés a Ca ++ -csatornák működésén alapul (AV-csomó). Az elmondottakból következik, hogy a reentry típusú arrhythmiákat egyrészt az ingerületvezetés további gátlásával (lásd 17.5. ábra c), azaz az egyirányú blokk kétirányúra való változtatásával, illetve 258

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana a refrakter szak megnyújtásával (lásd 17.5. ábra d) lehet megszüntetni. Ha az ERP megnyújtása kellő mértékű, akkor a retrográd módon visszaterjedő ingerület nem lesz képes újraingerelni a blokk előtti szívizomrészeket. Ezeket a hatásokat egyrészt a Na+- és Ca++-csatornák és így következményesen az ingerületvezetés gátlásával, másrészt a K+-csatornák blokkolásával, azaz a repolarizáció megnyújtásával lehet elérni.

A szívfrekvencia jelentősége az antiaritmiás szerek hatásmódjában Az antiaritmiás szerek hatása függ a szívfrekvenciától. Az antiaritmiás gyógyszerek rutin kísérletes vizsgálata, illetve e gyógyszerek hatásainak EKG-ellenőrzése a kezelt betegeken az esetek döntő többségében fiziológiás szívfrekvenciáknál (60–70/perc) történik. Ismeretes azonban az, hogy az antiaritmiás gyógyszerek hatásai nagymértékben függnek a szívfrekvenciától, amelynek különös jelentősége van, hiszen e szerekkel általában akkor kezeljük a betegeket, amikor a normális szívritmus megváltozik, tachycardia vagy korai extrasystolék lépnek fel. Use-dependencia – modulált receptor teória. Amint arról az előzőkben már szó esett, a szív Na+-csatornái (amelyek működése döntően meghatározza az ingerületvezetést) három lehetséges funkcionális állapotban lehetnek: nyugalmi, aktív és inaktív. A csatornák minden szívciklus során ismétlődően keresztülmennek a megfelelő állapotváltozásokon. A modulált receptor teória szerint a jelenleg ismert antiaritmiás gyógyszerek affinitása a Na+-csatornákon feltételezett receptorokhoz a csatornák funkcionális állapotától függ. Aktív és inaktív állapotban a gyógyszerek affinitása a receptorhoz nagy, és így a gyógyszerkötődés dominál, míg nyugalmi állapotban az affinitás csekély, és így a disszociáció kerül előtérbe. Ennek az lesz a következménye, hogy nagy szívfrekvenciánál, illetve korai extrasystolénál a Na+-csatorna-gátló szerek hatása erősödik („use”-dependencia), lassú szívfrekvenciánál pedig gyengül, illetve megszűnhet (17.6. ábra).

a) A reentry típusú arrhythmia mechanizmusa, b) A reentry gyógyszeres megszüntetése, c) Proarrhythmiás mechanizmus Jelentős eltérések vannak azonban az egyes Na + -csatorna-gátló gyógyszerek között a frekvenciafüggés jellegét és mértékét illetően. Ennek az a fő oka, hogy az egyes szerek Na+-csatornán feltételezett receptorról való leválási (disszociációs) kinetikája egymástól nagyon eltérő. A leválási kinetika feltehetőleg a gyógyszermolekulák lipidoldékonyságától és molekulatömegétől függ. Vannak olyan gyógyszerek (például lidocain, mexiletin, amiodaron), amelyek leválási kinetikája a fiziológiás elektromos diastole időtartamához (kb. 500 ms) képest viszonylag gyors (200–400 ms), így 259

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana fiziológiás szívfrekvenciáknál az a gyógyszermennyiség, amely az akciós potenciál időtartama alatt (aktív + inaktív állapotban) a Na+-csatornákhoz kötődött, a diastole alatt (nyugalmi állapotban) mind le is fog válni a receptorról (17.7. ábra). Ennek az a következménye, hogy az ilyen szerek csak akkor gátolják a Na+-csatornákat és az ingerületvezetést, ha a diastole időtartama lényegesen megrövidül, azaz korai extrasystolékban vagy tachycardia idején. Más típusú Na+-csatorna-gátló szerek (például quinidin, disopyramid, procainamid, flecainid, propafenon) leválási kinetikája sokkal lassúbb (néhány másodperc, esetleg perc), így normális szívfrekvenciánál alig fog csökkenni az akciós potenciálok alatt felhalmozódott gátló hatás (lásd 17.7. ábra). Ez azzal a többnyire kedvezőtlen hatással jár, hogy az ilyen szerek normális élettani frekvenciánál is jelentős mértékben csökkentik az ingerületvezetés sebességét és biztonságát. Az „use”-dependencia jelensége nem korlátozódik a Na+-csatorna-gátló gyógyszerekre, hiszen érvényesülését a Ca++-csatorna-gátlók esetében is bizonyították, így érthető, hogy ez utóbbi szerek használatakor is számolni lehet a frekvenciafüggő gátló hatások fellépésével.

17.6. ábra. A Na+-csatorna-gátló gyógyszerek modulált receptor teóriájának vázlata (Részletes magyarázat a szövegben) Fordított (reverz) use-dependencia. Jelenleg ismeretes repolarizációt megnyújtó K+-csatorna-gátló (III. osztályú) antiaritmiás gyógyszerek szinte kivétel nélkül jobban nyújtják a repolarizációt lassabb, mint gyorsabb szívfrekvenciánál (reverz „use”-dependencia) (17.8. ábra). Ennek két hátrányos következménye van. Egyrészt az ilyen jellegű gyógyszerek repolarizációt és refrakter szakot megnyújtó hatása éppen akkor nem érvényesül kellően, amikor szükség van erre, azaz kórosan nagy szívfrekvenciánál (tachycardiában). Másrészt bradycardiánál vagy kamrai pauza után túlzott mértékű repolarizációmegnyúlás következhet be, ami korai utódepolarizációhoz, torsade de pointes (kaotikus) kamrai tachycardiákhoz vezethet.

17.7. ábra. A Na+-csatorna-gátló gyógyszerek frekvenciafüggő hatásainak kialakulása („use dependencia”) (Részletes magyarázat a szövegben)

Az antiaritmiás gyógyszerek hatásmechanizmus szerinti osztályozása Az antiaritmiás szereket feltételezett hatásmechanizmusuk alapján többféleképpen is osztályozni lehet. A legfontosabb osztályozás Vaughan Williams oxfordi farmakológus nevéhez fűződik, aki 260

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana 1970-ben az antiaritmiás hatásokat szívelektrofiziológiailag a hatásokat (és nem szereket!) először három, majd utóbb négy osztályba sorolta (17.1. táblázat). Ezt követően a farmakológiai és kardiológiai szakirodalom már nem az antiaritmiás mechanizmusokat, hanem a legjellemzőbbnek vélt tulajdonságuk alapján az antiaritmiás gyógyszereket sorolta be a Vaughan Williams által megállapított osztályokba. Így elterelődött a figyelem arról, hogy a jelenleg használatos antiaritmiás gyógyszerek túlnyomó többségének igen sokrétű szívelektrofiziológiai hatása van, amelynek alapján egy szer egyidejűleg több osztályba is besorolható lenne. A klasszifikáció ilyen értelmezése a meglévő bonyolult helyzet egyszerűsítését szolgálta, de az egyes sajátságok önkényes kiemelésével gyakran akadályozta számos komplex hatású antiaritmiás gyógyszer hatásmechanizmusának megértését. Részben ez a magyarázata annak is, hogy az osztályozás körüli viták még a mai napig sem jutottak nyugvópontra.

43. táblázat - 17.1. táblázat Az antiaritmiás gyógyszerek hatásmechanizmus szerinti osztályozása VAUGHAN WILLIAMS után Osztályok

Celluláris hatás

I. osztály

a depolarizációs Na+-csatornafázis gátlás lassú leválási kinetika K gátlására már +-csatorna-gátlás fiziológiás szívfrekvenciánál Na+-csatornais a repolarizáció gátlás gyors megnyújtása a leválási kinetika depolarizációs + fázis gátlása csak Na -csatornalassú nagy frekvenciánál gátlás és sérült leválási kinetika depolarizált szívizomban az akciós potenciál időtartalmának mérsékelt rövidítése

Na+-gátlók I/A I/B I/C

Ioncsatornahatás

EKG-hatás

Szerek

a QRS-komplexus quinidin kiszélesítése a QTprocainamid intervallum megnyújtása disopyramid fiziológiás frekvenciánál a prajmalin QRS és a QT nem lidocain változik mexiletin a QRS kiszélesítése a QT- phenytoin távolság mérsékelt megnyújtása, flecainid amely a QRSkiszélesedés propafenon következménye

a depolarizációs fázis erős gátlása már fiziológiás szívfrekvenciánál a repolarizáció érdemleges befolyásolása nélkül II. osztály Szimpatikus tónust csökkentők

cAMP-függő ioncsatornák mûködésének csökkentése

RR-távolság növelése

propanolol metoprolol pindolol esmolol

III. osztály Repolarizációgátlók

+

az akciós potenciál a K -csatornák a QT-intervallum bretylium időtartamának gátlása megnyújtása sotalol jelentős megnyúlása amiodaron dofetilid 261

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana ibutilid IV. osztály Ca++-csatornagátlók

++

a lassú típusú

a Ca -csatornák válasz usedependens gátlása

akciós potenciálok gátlása

verapamil diltiazem adenozin (indirekt)

I. osztály A Vaughan Williams-féle csoportosítás első osztályába sorolt antiaritmiás szerek helyi érzéstelenítő, ún. membránstabilizáló hatásúak. Ez a sarcolemmán keresztül folyó Na+-áram csökkenésének az eredménye. Az ilyen módon ható szerek kötődnek a szívizom Na+-csatornáihoz, ez utóbbiak azután a megfelelő ingerek hatására sem lesznek képesek megnyílni. Ez az ingerületvezetési sebesség csökkenését/gátlását eredményezi, és az EKG-n a QRS-komplexus kiszélesedését okozza. Ebbe a csoportba tartozik a jelenleg forgalomban lévő antiaritmiás gyógyszerek túlnyomó többsége. Egyre gyarapodó ismereteink és a forgalomba került nagyszámú új I. osztályú szer azonban nyilvánvalóvá tette, azt hogy a szerek elektrofiziológiai hatásai között gyakran lényeges különbségek tapasztalhatóak. Ez utóbbi felismerés vezetett az I. osztályú antiaritmiás szerek további alcsoportokra (I/A, I/B, I/C) való felosztáshoz. I/A alcsoport Az idesorolható antiaritmiás gyógyszerek gátolják a szívizom Na+-csatornáit, és már terápiás szinteken is gátolják a szívizomsejt valamelyik K+-csatornáját. Ennek eredményeként a szívizom tömegének döntő többségét alkotó kamrai munkaizomrostok akciós potenciáljának depolarizációja (0. fázis) lassúbbá válik, és az akciós potenciálok amplitúdója is csökken. Az egyidejű K+csatorna-gátlás a repolarizáció (3. fázis) megnyújtását eredményezi. Az EKG-görbén ezek a szerek élettani szívfrekvenciáknál kiszélesítik a QRS-komplexust és megnyújtják a QT-intervallumot. A Na+-csatorna-gátló hatás a modulált receptor teória értelmében frekvenciafüggő, azaz nagyobb szívfrekvenciák esetén erősebb a blokk (use-dependencia), de már fiziológiás frekvenciáknál is számottevő. Ennek az a magyarázata, hogy az I/A típusú szerek a Na+-csatornán elhelyezkedő receptorokról a csatorna nyugalmi állapotában, vagyis diastole alatt, a normális szívciklus időtartamához képest viszonylag lassan (5–30 s) válnak le. Így, amint ez a 17.7. ábrán látható, már normális szívfekvenciáknál is a nátriumcsatornák jelentős hányada gátlódik, amely hatás a frekvencia növekedésével tovább erősödik. Ugyancsak jellemző az I/A hatású szerekre, hogy mérsékelten ugyan, de növelik az effektív refrakter szak és az akciós potenciál időtartama arányát, amely szintén e szerek frekvenciafüggő Na+-csatorna-gátló hatásával van összefüggésben. Az alcsoport legjellegzetesebbnek tekintett képviselői a quinidin, a procainamid és a disopyramid. I/B alcsoport Az idesorolt antiaritmiás szereknek nincs K+-csatorna-gátló sajátságuk, így a kamrai munkaizomrostok repolarizációját nem változtatják meg, illetve csekély mértékben rövidítik. Ez a repolarizációt gyorsító hatás azonban jelentősnek mondható Purkinje-rostokon és az akciós potenciálok platófázisa (2. fázis) alatt nyitva tartó, lassan inaktiválódó reziduális nátriumcsatornák gátlásával hozható összefüggésbe. Az idetartozó szerek a modulált receptor teória szerint szintén frekvenciafüggő módon gátolják a Na+-csatornákat, a frekvenciafüggés jellege azonban eltér az I/A csoportba sorolt antiaritmiás szerekétől (lásd 17.7. ábra). Az I/B típusú szerek disszociációja a Na+-csatornán elhelyezkedő kötőhelyről nyugalmi állapotban ugyanis viszonylag gyors (100–400 ms), így normális időtartamú diastole alatt az akciós potenciál alatt kötődött gyógyszermulekula szinte teljesen leválik a receptortól. Ez azzal a következménnyel jár, hogy fiziológiás szívfrekvenciánál kellően polarizált (egészségesnek tekinthető) szívizomban nem érvényesül a Na+-csatorna-gátló, ingerületvezetést lassító hatás (lásd 17.7. ábra). Igen kifejezett Na+-csatorna-gátlás keletkezik tachycardia fennállásakor, ilyenkor ugyanis a szívciklus rövidülése döntően a diastole megrövidüléséből származik. Kiemelendő az is, hogy egyrészt részlegesen depolarizált (sérült) szívizomban e szerek disszociációja a diastole alatt is lassúbb, mint normális 262

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana hiperpolarizált állapotban, másrészt részlegesen depolarizált állapotban a Na+-csatornák jelentéktelen része inaktív állapotban van, és ez kedvez az I/B típusú szerek receptorokhoz kötődésének. Így érthető, hogy az I/B típusú szerek különösen hatásosak a sérült, részlegesen depolarizált szívizomterületeken. Az EKG-t fiziológiás szívfrekvenciánál nem befolyásolják. A Na+-csatornáról való viszonylag gyors disszociációs kinetikával áll összefüggésben e szereknek az a hatása, hogy az akciós potenciál időtartamához képest az effektív refrakter periódus időtartama jelentősen megnő, és így posztrepolarizációs refrakteritás alakulhat ki. Az I/B csoportba tartozó leggyakrabban használt antiaritmikumok a lidocain, a mexiletin és a phenytoin. I/C alcsoport Az idetartozó antiaritmiás gyógyszerek már fiziológiás szívfrekvenciánál is igen hatásos gátlói a szívizom Na+-csatornáinak. Ez a sajátságuk az I/A típusú antiaritmikumokéhoz hasonlóan e szerek Na+-csatornáról való lassú (5–180 s), diastole alatti disszociációjával magyarázható. Az I/A típusú szerekkel ellentétben az I/C jellegű gyógyszerek terápiás töménységben nem gátolják számottevő mértékben a repolarizációban legfontosabb szerepet játszó K+-csatornákat. Így az idetartozó szerek elsősorban az akciós potenciál depolarizációját gátolják, míg a repolarizációra gyakorolt hatásuk kamrai munkaizomrostokon nem jelentős. Purkinje-rostokon azonban az I/B szerekhez hasonlóan a Na+-csatorna-gátlás eredményeként jelentős akciós potenciál időtartam rövidülést okoznak, ami a repolarizációs inhomogenitás csökkenése révén hozzájárulhat e szerek antiaritmiás hatásához. Az I/C típusú antiaritmikumok kiszélesítik a QRS-komplexust és mérsékelten megnyújtják a QT-intervallumot. Ez a QT-intervallum-megnyúlás azonban az I/A szerekétől eltérően csekély mértékű, és döntően a QRS-komplexus kiszélesedéséből származik. Az I/C típusú antiaritmiás szerek leggyakrabban alkalmazott képviselői a flecainid és a propafenon.

II. osztály Az ide sorolható antiaritmiás gyógyszerek hatásukat a szimpatikus tónus csökkentése révén fejtik ki. Bizonyítottnak tekinthető ugyanis, hogy a fokozott szimpatikus izgalom arrhythmiák keletkezését segíti elő. Gyakorlati szempontból az idetartozó jelentősebb gyógyszerek szinte kivétel nélkül a β-adrenerg-receptorok kompetitív gátlói. Ezek antiaritmiás indikációval leggyakrabban alkalmazott képviselői a propranolol, a metoprolol, az esmolol és a pindolol.

III. osztály Az idetartozó vegyületek legjellemzőbb hatása a szívizomsejtek repolarizációs fázisának jelentős lassítása és a szívizomsejt valamelyik K+-csatornájának (leggyakrabban a gyors késői egyenirányító IKr) gátlása. Ez az EKG QT-intervallumának megnyúlását eredményezi, a QRS-komplexus kiszélesítése nélkül. Ez a repolarizációt megnyújtó hatás a jelenleg ismert III. osztályú antiaritmiás szerek esetében a szív K+-csatornái gátlásának az eredménye, de elméletileg ez a hatás a szív más ioncsatornáinak, illetve ionpumpa-mechanizmusainak befolyásolásával is elérhető. Leggyakrabban alkalmazott képviselői a sotalol, az amiodaron és a bretylium.

IV. osztály A Vaughan Williams-féle klasszifikáció IV. osztályát a Ca++-csatorna-gátló gyógyszerek alkotják. Ezeknek a gyógyszereknek különös szerepük van azokban a szívizomsejttípusokban (sinuscsomó, AV-csomó), amelyekben a depolarizációt nem a Na+-csatornák, hanem a Ca++-csatornák megnyílása okozza. Ez magyarázza alkalmazásukat supraventricularis arrhythmiákban. Antiaritmiás indikációval alkalmazott a verapamil és a diltiazem.

Az antiaritmiás szerek arrhythmogen (proaritmiás) hatása Első hallásra talán ellentmondásosnak tűnik, hogy az arrhythmiák leküzdésére használt gyógyszerek kevés kivételével maguk is súlyos arrhythmiákat okozhatnak. Az 1989-ben napvilágot látott CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) tanulmány bizonyította, hogy az I/C típusú flecainid és encainid szignifikánsan növelte a postinfarctusos betegek mortalitását. A mortalitás növekedését a gyakoribbá vált hirtelen szívhalál okozta, amelynek hátterében a tünetmentes állapotban is megnyilvánuló ingerületvezetési gátlás gyanítható. A 17.5. ábrán látható reentry modell értelmében 263

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana ugyanis, ha egy sérült területen az ingerület lényegesen lassabban, de még át tud jutni, egyirányú blokk és így arrhythmia nem fog kialakulni (lásd 17.5. ábra e). Ha azonban valamilyen hatásra (például Na+csatorna-gátló gyógyszer) az ingerületvezetés biztonsága tovább romlik, egyirányú blokk és reentry típusú arrhythmia keletkezhet (lásd 17.5. ábra f). Így érthető, hogy azok a szerek, amelyek a fennálló arrhythmiákat képesek megszüntetni, ugyanazzal a mechanizmussal a beteg szívizom tünetmentes állapotában maguk is súlyos arrhythmiák forrásává válhatnak. A repolarizációt megnyújtó (III. osztály) antiaritmiás gyógyszerek, mint már azt az előzőkben említettük, bizonyos körülmények között a repolarizációt túlzottan is megnyújtják (fordított „use”dependencia), így korai utódepolarizáció (lásd 17.4. ábra a) és torsade de pointes típusú kamrai tachycardia jöhet létre. Valószínűleg ezzel is összefüggésbe hozható, hogy legújabb ismereteink szerint a „tiszta” III. osztályú d-sotalol (ez az izomer mentes a β-receptor-gátló hatástól) szintén növelte a postinfarctusos arrhythmiás betegek mortalitását (SWORD, Survival With Oral Sotalol, 1995). Főképpen az antiaritmiás gyógyszerek proaritmiás komplikációi miatt nem sikerült még jelenleg elérni a mindenki által áhított célt; az arrhythmiában szenvedő betegek túlélési esélyének növekedését. Így a gyógyszeres terápia eddigi mérsékelt eredményei egyre inkább előtérbe helyezik az arrhythmiák nemfarmakológiai kezelését (implantabilis eszközökkel való elektromos cardioversio, katéteres ablatio, sebészeti beavatkozás). Az antiaritmiás gyógyszerek hatásmechanizmusai •Az antiaritmiás gyógyszerek a gyors Na+-csatornákat gátolhatják (I. osztályú). Ez a gátló hatás kifejezettebb a csatorna aktív és inaktív állapotában, mint nyugalmi állapotában (modulált receptor teória). •A Na+-csatorna-gátló gyógyszerek erősebb hatást fejtenek ki gyors szívfrekvenciánál, mint lassúnál (use-dependencia). •Az antiaritmiás gyógyszerek a szív különféle, elsősorban IKr káliumcsatornáit is gátolhatják. Ez utóbbi hatás a repolarizáció megnyúlását eredményezi (III. osztályú), amely kifejezettebb, lassúbb, mint gyors szívfrekvenciánál (fordított „reverz” frekvenciafüggés). •Antiaritmiás gyógyszerhatás mechanizmust képvisel még a β-receptorok (II. osztályú) és az L típusú kalciumcsatornák (IV. osztályú) gátlása is. •Az antiaritmiás gyógyszerek a depolarizáció és a repolarizáció gátlása következtében nemcsak antiaritmiás, hanem proaritmiás hatással is rendelkezhetnek.

Antiaritmiás gyógyszerek I. osztály – depolarizációgátlók

I/A csoport Quinidin Hatásmechanizmus. A quinidin• lassú típusú leválási kinetikával gátolja a szívizom Na+-csatornáinak a működését. Így lassú, illetve fiziológiás szívfrekvenciánál is jelentősen csökkenti a depolarizáció maximális sebességét és az ingerületvezetést (lásd 17.7. ábra). Pitvari és kamrai munkaizomrostokon megnyújtja az akciós potenciálok időtartamát és az effektív refrakter periódust, azaz azt a minimális időtartamot, amelynek el kell telnie ahhoz, hogy újabb tovaterjedő akciós potenciál jöhessen létre. Ez utóbbi a gyors és lassú késői egyenirányító (IKr, IKs) és tranziens K+-áramok (Ito) gátlásával magyarázható. Ennek megfelelően kiszélesíti az EKG-n a QRS-komplexust és megnyújtja a QT-távolságot. A quinidin csökkenti mind a nomotop (sinus), mind a heterotop (Purkinjerostok) pacemakersejtek automáciáját, egyrészt a spontán diastolés depolarizáció meredekségének a csökkentése révén, másrészt azzal, hogy a küszöbpotenciál-értéket a pozitív feszültségtartomány felé tolja el. A quinidin közvetlen módon csökkenti a szívizomerőt. Ez a negatív inotrop hatás, amely mind in vitro, mind in vivo létrejön, a szer nem kellően tisztázott Ca++-csatorna-gátló és a jellemző Na+csatorna-gátló hatásainak a következménye. 264

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Mivel a quinidin gátolja az adrenerg α-receptorokat, nagyobb adagban értágulatot okoz, és így az artériás vérnyomás jelentősen csökkenhet, és ez reflex-tachycardiát eredményezhet. Vagolyticus antimuszkarin hatása révén, amely ellensúlyozhatja gátló jellegű közvetlen szívhatásait is, a quinidin in vivo fokozhatja a sinusfrekvenciát és az AV-átvezetés sebességét. Ez azzal a veszéllyel jár, hogy pitvarlebegésnél az AV-átvezetés javítása túlságosan nagy kamrafrekvenciát, kamrai tachycardiát okozhat. Ezért pitvarlebegés esetén AV-átvezetést gátló szert (verapamil, β-adrenerg-receptor-gátlót vagy digitalist) kell adni. Farmakokinetika. Noha parenteralisan is alkalmazható, a quinidin elsősorban oralisan használt antiaritmiás szer. Jól felszívódik a gyomor–bél rendszerből, és hatása általában 1 órán belül jelentkezik. Féléletideje 6 óra, amely lényegesen megnövekedhet szív-, máj- és/vagy veseelégtelenségben. A szer nagy része a májban metabolizálódik, és kb. 20%-a változatlan formában a vizelettel ürül. Savas vizeletben fokozódik a szer ürítése. A terápiás szérumszint 3–5 µg/ml. Szokásos adagja napi 2–4-szer 0,2–0,6 g. Terápiás indikáció. Használata visszaszorulóban van, elsősorban pitvari tachyarrhythmiában használatos. Pitvarfibrillatio kezelésére újabban főként az elektromos cardioversio támogatására adják. Mellékhatások. Negatív inotrop hatása miatt veszélyes lehet szívelégtelenségben. Mint ez általában a Na+-csatorna-blokkolókra jellemző, az ingerületvezetés gátlása révén a quinidin maga is reentry típusú arrhythmiát okozhat (proaritmiás hatás). Mivel megnyújtja a kamrai repolarizációt, illetve az EKG-n a QT-intervallumot, bizonyos esetekben kaotikus kamrai tachycardiát (torsade de pointes) okozhat. Nagyobb töménységben a szer vagolyticus hatását a közvetlen gátló hatások felülmúlják, ami bradycardiához, asystoliához vezethet. Ez különösen veszélyes lehet sinuscsomóbetegségben. A quinidintoxicitás előjelének tekinthető a QRS-komplexus 30%-os kiszélesedése. Egyéb mellékhatásként fejfájás, hasmenés, hányás, májkárosodás, láz, angioneuroticus oedema, thrombocytopenia is előfordulhat. Gyógyszer-interakciók. A legfontosabbnak tartható a quinidin–digitalis gyógyszerinterakció, amelynek eredményeként a quinidin növeli a digoxin vérszintjét. Ennek toxikus következményei is lehetnek. Minden olyan gyógyszer, amely a QT-távolságot megnyújtja (sotalol, amiodaron, erythromycin), fokozhatja a quinidin arrhythmogen hatását (torsade de pointes). A cimetidin csökkenti, a phenobarbital, hydantoinok és rifampicin fokozzák a quinidin eliminációját. Procainamid Hatásmechanizmus. Elektrofiziológiai szempontból a procainamid quinidinhez hasonlít, azaz lassú leválási kinetikával gátolja a szív Na+-csatornát. Ennek eredményeképpen már lassú és fiziológiás szívfrekvenciánál is gátolja a depolarizációt és az ingerületvezetést. Terápiás adagban a kamrai és pitvari akciós potenciálok időtartamát és a refrakter periódust a quinidinnél gyengébben nyújtja meg. A szer az EKG-görbén kiszélesíti a QRS-komplexust és mérsékelten megnyújtja a QT-távolságot. A quinidinnél gyengébb direkt gátló hatása van a pacemaker szöveteken, és direkt negatív inotrop hatása is kevésbé kifejezett, mint a quinidiné. A procainamid ganglionblokkoló is, ezáltal csökkenti a perifériás érellenállást, és így vérnyomásesést okozhat, különösen intravénás adagolás során. A quinidintől eltérően azonban antikolinerg hatása elenyésző. Farmakokinetika. Intravénásan, intramuscularisan és oralisan egyaránt alkalmazható. Jól felszívódik a gyomor–bél rendszerből, biológiai hozzáférhetősége (bioavailability) 75%-os. A procainamid féléletideje 3–4 óra, viszonylag rövid. Fő metabolikus útja az acetilálás, melynek mértéke jelentősen eltérhet a lassú és a gyors acetiláló egyénekben. Legjelentősebb metabolitja az N-acetilprocainamid, amelynek gyenge Na+-csatorna-gátló és erős repolarizációt megnyújtó (III. osztályú) hatása van. Mind a procainamid, mind az N-acetilprocainamid a vesén keresztül a vizelettel ürül, így vese-, illetve szívelégtelenségben adagolása óvatosságot igényel. Terápiás vérszintje 8–10 µg/ml. Mintegy 20%ban kötődik a plazmafehérjéhez. Miután gyorsan eliminálódik, oralisan 3–6 óránként kell adni. Napi adagja 2–5 g. Intravénásan kezdő adagja 10 mg/kg, öt percen át, melyet 2–5 mg/perc fenntartó infúzió követhet. 265

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Terápiás indikációk. A legtöbb pitvari és kamrai tachyarrhythmiában hatásos. A hosszan tartó kezelést azonban korlátozza rövid féléletideje, valamint gyakori lupusszerű melléhatásai, ezért elhúzódó oralis procainamidkezelést ma már csak nagyon ritkán alkalmazunk. Intravénásan adagolva hatásos postinfarctusos tartós monomorf kamrai tachycardiákban (10 mg/kg/5 perc). Az intravénásan alkalmazott lidocain és mexiletin után választandó második vonalbeli szer intenzív osztályokon akut myocardialis infarctushoz társuló kamrai arrhythmiák kezelésére. Mellékhatások. Enyhe negatív inotrop hatása miatt óvatosság indokolt szívelégtelenség esetében. Mint a Na+-csatorna-gátló antiaritmiás szerek többsége, a procainamid is okozhat arrhythmiarosszabbodást és/vagy új ritmuszavart (proaritmiás hatás). A legjellegzetesebb mellékhatás a lupus erythematosusszerű szindróma (SLE) megjelenése tartós procainamid-kezelés során. A tartósan kezelt betegek 60– 70%-ában megjelenik az SLE-re jellemző antinukleáris antitest, de ezen eseteknek csak mintegy 20–30%-ában fejlődik ki klinikai SLE, amely a terápia megszüntetésére eltűnik. Egyéb ritkábban előforduló és kevésbé jellegzetes mellékhatások a hányinger, a hasmenés, a kiütések, a láz, a májkárosodás és az agranulocytosis. Gyógyszer-interakciók. A cimetidin gátolja a vesén keresztüli kiürítését, és így megnyújtja a féléletidejét. Disopyramid Hatásmechanizmus. A disopyramid• szívhatásai a quinidinéhez és a procainamidéhoz hasonlítanak. Fiziológiás szívfrekvenciánál is gátolja a depolarizációt, illetve az ingerületvezetést, és megnyújtja a refrakteritást. Ennek megfelelően EKG-n a quinidinhez és a procainamidhoz hasonlóan kiszélesíti a QRS-komplexust és megnyújtja a QT-távolságot. Kiemelendő, hogy a disopyramid negatív inotrop hatása sokkal erőteljesebb, mint a quinidiné, így használata szívelégtelenségben ellenjavallt. A disopyramid vagolyticus hatása kb. 10%-a az atropin vagolyticus hatásának, tehát sokkal erősebb, mint a quinidiné. Ez olyan erős hatás, hogy gyakran elfedi a depresszív közvetlen szívhatásokat is, és a szer mellékhatásainak tekintélyes részével is összefüggésben van. Farmakokinetika. Főként oralisan használatos, de indokolt esetben intravénásan is alkalmazható. A gyomor-bél rendszerből jól felszívódik, biológiai felhasználhatósága oralis adagolásnál 50%-os. A szer erősen kötődik a plazmafehérjékhez, a kötőhelyek azonban telítődnek, és így a szabad szint nem arányos a bevitt adagokkal. Ezért a plazmaszint mérése félrevezető lehet. A terápiásnak tartott vérszint 3–5 µg/ml. Főleg a vesén keresztül választódik ki, és féléletideje hozzávetőleg 6–8 óra. Oralisan adva napi adagja négyszer 200–300 mg. Intravénásan alkalmazva 1–2 mg/kg telítő adagot kell adni (5–10 perc alatt), amelyet 1 mg/kg/óra sebességű fenntartó infúzió követ. Terápiás indikáció. Hypertrophiás cardiomyopathiához társuló kamrai tachyarrhythmiákban alkalmazható, de vagusexcesszushoz csatlakozó paroxysmalis pitvarremegésben is hatásos. Mellékhatások. Negatív inotrop hatása erőteljes, különösen beteg szíven. Proaritmiás hatása a quinidinéhez hasonló. Erős antikolinerg hatása miatt vizeletretenciót, szájszárazságot, obstipatiót, látási zavarokat okozhat. Ellenjavallt alkalmazása cardialis decompensatióban, glaucomában, myasthenia gravisban, sick sinus szindrómában. Különös óvatosság indokolt súlyos obstipatióban, prostatahypertrophiában, valamint terhességben. Egyéb I/A típusú szerek A quinidinhez hasonló jellegű antiaritmiás szernek tekinthető még az ajmalin és oralis analógja, a prajmalin•. I/A osztályú hatásmechanizmussal rendelkező szerek •Quinidin, disopyramid, procainamid és ajmalin. •Az EKG-n QRS- és QT-megnyúlás. •Depolarizáció- és repolarizációgátlás. 266

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana •Vagolyticus hatás (quinidin, disopyramid). •Negatív inotrop és proaritmiás mellékhatás. •Elsősorban pitvarfibrillatio kezelésére használatosak.

I/B csoport Lidocain Hatásmechanizmus. Viszonylag szelektíven hat az ingerlékeny szövetek, elsősorban a szív (nagyobb koncentrációban az idegek) Na+-csatornáira. A lidocain• által kiváltott Na+-csatorna-gátlás jellege azonban jelentősen eltér a quinidinétől. Míg a quinidin elsősorban az aktív állapotban lévő Na+-csatornákhoz, addig a lidocain mind az aktív, mind pedig az inaktív csatornákhoz kötődik. Ez magyarázza a lidocain erős Na+-csatorna-blokkoló és ingerületvezetést gátló hatását akut ischaemiában, ahol a membránpotenciál értéke az extracelluláris K+-koncentráció megemelkedése miatt kevésbé negatív, és így a Na+-csatornák jelentős hányada a diastole alatt is inaktív állapotban van. Másik fontos különbség a quinidinnel, disopyramiddal és procainamiddal szemben az, hogy a lidocain leválási kinetikája nyugalmi állapotban viszonylag gyors (200–300 ms). Így a normális időtartamú diastole alatt a lidocain leválik a kötőhelyekről, és fiziológiás szívfrekvenciánál nem gátolja sem a depolarizációt, sem az ingerületvezetést (lásd 17.7. ábra). Erőteljes gátló hatás érvényesül azonban tachycardiában vagy korai extrasystolék esetén, amikor is a diastole (nyugalmi periódus) időtartama lényegesen megrövidül. Mivel a lidocain a quinidinnel és a disopyramiddal ellentétben a K+-csatornákat nem befolyásolja, az akciós potenciálok időtartamát nem nyújtja meg, hanem rövidíti. A rövidülés, amely igen kifejezett mértékű lehet a Purkinje-rostokon, a reziduális, lassan inaktiváló Na+-csatornák gátlásának a következménye. Jellegzetes hatás, hogy növeli az effektív refrakter szak és az akciós potenciál időtartam arányát, azaz posztrepolarizációs refrakteritást okoz. Ez a jelenség a szer gyors Na+-csatorna-leválási kinetikájának az eredménye. Mivel a lidocain fiziológiás szívfrekvenciánál nem gátolja a depolarizációért felelős gyors Na+-áramot, és nem befolyásolja a repolarizációért felelős K+-áramot, az EKG-görbén normális szívfrekvenciánál érdemleges változást nem okoz. Az ingerképző pacemaker szövetekre nem hat, az AV-átvezetést nem gátolja. A quinidinnel és a disopyramiddal ellentétben nem befolyásolja a vegetatív idegrendszer működését sem. Farmakokinetika. Jól felszívódik a gyomor–bél rendszerből, de a májban erőteljesen metabolizálódik (first pass effektus). Így oralisan csaknem hatástalan, csak parenteralisan alkalmazható. Féléletideje rövid, kb. 2 óra, és a plazmafehérjékhez (α1-acid-glikoprotein) erősen (70%) kötődik. A terápiás plazmaszint 2–6 µg/ml. Előfordul, hogy akut myocardialis infarctusban, amikor az α1-acidglikoprotein felszaporodik a vérben, magasabb vérszint elérése szükséges. Intravénásan telítő adagként először 1,5 mg/kg/3 perc adása javasolt, amelyet 2–4 mg/perces fenntartó infúziós adag követhet. Májbetegségben adása különös óvatosságot igényel. Terápiás indikáció. Az intenzív és a szívsebészeti osztályokon a leggyakrabban alkalmazható antiaritmiás gyógyszer. Elsősorban az akut myocardialis ischaemia/infarctus kórházi szakában fellépő kamrai tachyarrhythmiák kezelésére használjuk. Digitalisintoxikáció által kiváltott arrhythmiákban is sikerrel alkalmazható. Supraventricularis arrhythmiák kezelésére nem alkalmas. Mellékhatások. Az egyik legkevésbé kardiotoxikus antiaritmiás szerünk, a proaritmiás terápiás komplikációk viszonylag ritkák. Negatív inotrop hatása is csak nagy adag után jelentkezik, ilyenkor vérnyomáscsökkenést okozhat. Legjelentősebb mellékhatásai nagyobb adagokban vagy túladagolás esetében a központi idegrendszert érintik: remegés, görcsök, érzészavarok, halláscsökkenés, légzésbénulás léphet fel. Gyógyszer-interakciók. Viszonylag kevés kölcsönhatás ismeretes. A β-adrenerg-antagonisták csökkentik a májkeringést, és így csökkenthetik a lidocain metabolizmusát. A cimetidin is emeli a lidocain plazmaszintjét. Ismeretes az is, hogy a lidocain fokozza a succinylcholin hatását. Mexiletin Hatásmechanizmus. A mexiletin• hatásmechanizmusa csaknem teljesen megegyezik a lidocain hatásaival, azonban oralisan is alkalmazható („oralis lidocain”). 267

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Farmakokinetika. A bélből tökéletesen felszívódik, a maximális vérszintet 2–3 óra alatt éri el. A biológiai felhasználhatósága (bioavailability) kiváló, mintegy 90%-os. A plazmafehérjékhez kötődik, a terápiás vérszint 1–2 µg/ml. Nagy része a májban metabolizálódik, és kb. 10%-a változatlan formában ürül a vizelettel. A féléletideje lényegesen hosszabb (10 óra), mint a lidocainé. Szokásos adagja oralisan 600–1200 mg/nap. Terápiás indikáció. Kamrai extrasystolék, tachycardiák tartós kezelésére ajánlják. Különösen gyakran alkalmazzák myocardialis infarctust követően kamrai tachyarrhythmiák ellen. Nem használatos supraventricularis arrhythmiák terápiájára. Mellékhatások. Főként központi idegrendszeri mellékhatásai vannak, ilyenkor ataxia, szédülés, zavartság, remegés és görcsök jelentkezhetnek. Mint általában más antiaritmikumoknál is tapasztalható, a terápiás és a toxikus vérszint közel esik egymáshoz. Egyéb mellékhatásként gyomorégés, hányinger, hypotonia is előfordulhat. Ellenjavallt AV ingerületvezetési zavarokban, bradycardiában és szoptatásban. Májbetegségekben alkalmazása fokozott óvatosságot igényel. Gyógyszer-interakciók. Rifampicin és phenytoin fokozza, cimetidin csökkenti a mexiletin metabolizmusát. Phenytoin A phenytoint• elsősorban epilepsia kezelésére használják. Antiaritmiás hatásmechanizmusa és elektrofiziológiai hatásai megegyeznek a lidocainéval. Elsősorban parenteralis formában adják digitaliskezelés és szívműtétek után előforduló tachyarrhythmiákban. Egyéb arrhythmiákban ma már ritkán használatos. Terápiás vérszintje 8–10 µg/ml. Központi idegrendszeri mellékhatásokat, anaemiát, lupusszerű tüneteket és tüdőinfiltrációt okozhat. Intravénásan általában 100 mg phenytoint adnak 5 percenként, amíg az arrhythmia meg nem szűnik (700–1000 mg). Oralisan az első napon 1000 mg-os telítő, majd a rákövetkező napokban 400–500 mg-os fenntartó adagokat kell adni. I/B osztályú hatásmechanizmussal rendelkező szerek •Lidocain, mexiletin és phenytoin. •Nincs markáns hatásuk az EKG-n. •Depolarizációgátlás csak tachycardiában. •Posztrepolarizációs refrakteritást okoznak. •A lidocain csak intravénásan, a mexiletin oralisan is hatékony. •Központi idegrendszeri mellékhatások (remegés, görcsök). •Kamrai arrhythmiákban használatosak.

I/C csoport Flecainid Hatásmechanizmus. A flecainid, mint általában az I/C típusú szerek, igen erőteljesen gátolja a Na+csatornákat, így következményesen a depolarizáció és az ingerületvezetés sebességét. Ez a hatás a quinidinéhez hasonlóan már lassú, illetve fiziológiás szívfrekvenciánál is megnyilvánul, és a szer Na+-csatornáról való lassú leválási kinetikájával magyarázható (lásd 17.7. ábra). A repolarizációra kifejtett hatása változatos. Purkinje-rostokon erőteljes akciós potenciál rövidülés, míg pitvari és kamrai munkaizomrostokon mérsékelt megnyúlás tapasztalható, amely a K+-áramok gátlását tükrözi. A flecainid késlelteti az AV-átvezetést, amely a szer mérsékelt Ca++-áram-gátló hatásával van összhangban. Az I/A szerekkel (quinidin, disopyramid, procainamid) ellentétben a QT-távolságot csak annyival nyújtja meg, amennyivel a QRS-komplexust kiszélesíti. Ez arra utal, hogy a szív egészét illetően nincs számottevő hatása a repolarizáció időtartamára. A szíven direkt negatív inotrop hatása van. 268

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Farmakokinetika. Csaknem tökéletesen felszívódik a gyomor–bél rendszerből, és a maximális plazmaszintet kb. 3 óra alatt éri el. A plazmafehérjékhez kötődik, a terápiás plazmaszintje 0,2–1 µg/ml. A májban metabolizálódik, de mintegy 40%-ban változatlan formában is ürül a vesén keresztül, így veseelégtelenségben a toxicitás veszélye megnő. A féléletideje kb. 10–20 óra. Oralisan napi kétszeri 100–200 mg javasolt. Terápiás indikáció. Rendkívül hatásosan gátolja a kamraextrasystolékat, a CAST tanulmány (1989) eredménye azonban azt mutatta, hogy postinfarctusos betegeken a flecainid szignifikánsan fokozta a hirtelen szívhalál gyakoriságát. Alkalmazása elsősorban supraventricularis arrhythmiákban megalapozott, például pitvarfibrillatio konverziója céljából, ekkor ugyanis a proaritmiás komplikáció veszélye kicsi. A CAST eredményeinek közzététele óta postinfarctusos kamrai ritmuszavarokban nem alkalmazható. Mellékhatások. Legfontosabb mellékhatása a proaritmiás aktivitás. Negatív inotrop hatása miatt szívelégtelenségben veszélyes lehet. A károsodott sinuscsomó működését tovább ronthatja. Gyógyszer-interakció. A cimetidin emelheti a flecainid plazmaszintjét. Propafenon Hatásmechanizmus. A propafenon• szívelektrofiziológiai hatásai csaknem azonosak a flecainidéival, megemlítendő azonban, hogy a propafenonnak gyenge β-adrenerg receptor gátló sajátossága is van. Farmakokinetika. Jól felszívódik a gyomor–bél rendszerből, de a biológiai hozzáférhetőségét (bioavailability), amely adagfüggő és 5–40% között mozog, nagymértékben csökkenti a májban végbemenő „first pass” metabolizmus. A szer 97%-ban kötődik a plazmafehérjékhez (α-acidglikoprotein), és a terápiás vérszint 0,2–1,5 µg/ml. A májban szinte teljesen metabolizálódik, sok metabolitja közül kettőt farmakológiailag aktívnak találtak. A propafenon féléletideje a gyorsan metabolizáló egyéneken (93%) 5–6 óra, a lassan metabolizálókon (7–10%) 15–20 óra is lehet. Szokásos oralis adaja napi 3-szor 150–300 mg, intravénásan 1–2 mg/kg, 3–5 perc alatt bedva. Terápiás indikáció. Hatásos supraventricularis arrhythmiákban (AV-reentry, pitvarlebegés, pitvarfibrillatio) és súlyos kamrai tachyarrhythmiákban is, de az utóbbi betegcsoportokban ma már adása nem ajánlható. Mellékhatások. Deprimálhatja a sinuscsomó működését és a szív kontrakciós erejét. Proaritmiás komplikációt is okozhat. A betegek mintegy 15%-ában nem szív eredetű mellékhatások (látási zavarok, gastrointestinalis panaszok, szédülés, impotencia, görcsök) is előfordulhatnak. I/C osztályú mechanizmussal rendelkező szerek •Flecainid, propafenon. •QRS-megnyúlás. A QT-megnyúlás a QRS-kiszélesedés eredménye. •Erős depolarizációgátlás. •Kamrai proaritmiás mellékhatás (CAST). •Supraventricularis tachycardiában és pitvarfibrillatióban indikáltak.

II. osztály – antiadrenerg hatású szerek β-receptor-gátlók Az idesorolható legfontosabb gyógyszerekről, a β-adrenerg receptorok kompetitív gátlóiról az előző fejezetekben már szó esett. Így itt röviden csak azokról a β-receptor-gátlókról, illetve hatásokról szólunk, amelyeknek különös jelentőségük van az arrhythmiák kezelése szempontjából. Propranolol Hatásmechanizmus. A propranolol• nem szelektív, intrinsic szimpatomimetikus hatással nem rendelkező kompetitív β-adrenerg receptor gátló. Szokványos adagban a szimpatikus tónus hatását 269

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana gátolja, a cAMP-szintézis csökkentésén keresztül. Így gátolja a szívfrekvenciát, az AV-átvezetési sebességet és a szívizom kontrakciós erejét. E hatások hátterében a cAMP-függő IV pacemaker ionáram és a Ca++-csatornán keresztülfolyó L típusú Ca++-áram gátlása áll. A β-recepor-gátló szintnél egy nagyságrenddel nagyobb töménységben a propanolol frekvenciafüggő módon gátolja a szív Na+-csatornáit is. Normális körülmények között ennek a „helyi érzéstelenítő” Na+-csatornagátlásnak valószínűleg nincs szerepe a szer antiaritmiás hatásában, májfunkciós zavarokban vagy súlyos szívelégtelenségben azonban, amikor a propanolol kiválasztódása nagymértékben csökken, ilyen hatással is számolni kell. Farmakokinetika. Oralisan és intravénásan is használható. Oralis adagolás után a felszívódás csaknem 100%-os, a májban azonban intenzíven metabolizálódik (first pass effektus), és így a biológiai hozzáférhetősége csak mintegy 30%-os. Erősen kötődik a plazmafehérjékhez (90%), féléletideje 4 óra. A β-adrenerg-terápiás plazmaszint 50–200 ng/ml, a Na+-csatorna-gátló töménység ennek 10–20 szorosa. Szokásos adagja intravénásan 0,1 mg/kg, lassan beadva, oralisan naponta 4-szer 10–40 mg. Terápiás indikáció. Fő indikációs területe a supraventricularis arrhythymiák különböző formái. Különösen hatásos olyan esetekben, amikor az arrhythmiáért a fokozott szimpatikus aktivitás tehető felelőssé (thyreotoxicosis, sinustachycardia, phaeochromocytoma, posztoperatív állapotok). Hatásos olyan esetekben is, ahol a supraventricularis arrhythmia AV-csomót érintő reentry pályát használ fel (például Wolff–Parkinson–White-szindróma). Kamrai arrhythmiák ellen kevésbé hatékony, mint a Na+-csatorna-blokkoló szerek, mindazonáltal bizonyítékok vannak arra vonatkozólag, hogy csökkenti a reinfarctus és a postinfarctusos hirtelen szívhalál gyakoriságát. Mellékhatások. Tartós adagolása után a receptorok up-regulációja miatt a katekolaminokkal szemben túlérzékenység alakulhat ki, amely a terápia hirtelen felfüggesztésekor ischaemiát, infarctust és arrhythmiákat idézhet elő. Egyéb mellékhatásként alvási zavarok és a szexuális élet zavarai jelentkezhetnek. Kontraindikációk. A szerrel szemben fennálló túlérzékenység, asthma bronchiale, súlyos obstruktív légúti betegség, tüneteket okozó bradycardia és magas fokú AV-blokk, illetve sick sinus szindróma. Gyógyszer-interakciók. Fokozza a quinidin, a disopyramid és a verapamil cardiodepressiv hatását. Ugyancsak növeli a MAO-bénítók és a lítium toxicitását. A cimetidin gátolja a propranolol hepaticus eliminációját. Egyéb béta-receptor gátlók A propranololon kívül számos más β-receptor-gátló is használatos az arrhythmiák kezelésére. Indikációs területük és hatásaik hasonlóak a propranololéhoz. Ilyen gyógyszereink a β1-receptorszelektív metoprolol•, atenolol• és esmolol•. Az esmolol rendkívül rövid hatásidőtartamú, intravénásan alkalmazható szer, főként intraoperatív vagy egyéb akut arrhythmiákban. Az oxprenololnak intrinsic szimpatomimetikus, a pindololnak• Na+-csatorna-blokkoló hatása is van. A sotalol jelentős repolarizációmegnyújtó, K+-csatorna-gátló hatása is van (1ásd III. osztályú antiaritmiás szerek). II. osztályú hatásmechanizmussal rendelkező szerek •Propranolol, metoprolol, pindolol, esmolol. •Az EKG-n az RR-távolság és a PQ-intervallum nő. •A szimpatikus tónus emelkedésével kapcsolatos ritmuszavarokban különösen hatásosak. •Kamrai és supraventricularis arrhythmiákban is hatásosak.

III. osztály – repolarizációgátló szerek d,l-Sotalol Hatásmechanizmus. Míg a terápiában használatos racem dl-sotalol• jelentős mértékben gátolja a β-adrenerg receptorokat, és így kevert hatású szernek tekinthető (II–III. osztályú hatások), addig a jobbra forgató izomer, a d-sotalol, „tiszta” III. osztályú antiaritmikum, hiszen jelentős repolarizációt megnyújtó hatása mellett nem befolyásolja a β-adrenerg receptorok működését. A 270

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana sotalol legjellemzőbb szívelektrofiziológiai sajátossága a szívizom akciós potenciál időtartamának (repolarizációjának) jelentős megnyújtása. Ez a szer hatásmechanizmusának (a β-receptorok blokkolása mellett) a fő tényezője ugyanis reentry típusú arrhythmiákban (lásd 17.5. ábra d) a repolarizáció, és így következményesen az ERP időtartamának meghosszabbodása megakadályozza azt, hogy a visszatérő ingerület elindítsa az impulzus körforgását. A sotalol erősebben nyújtja meg a Purkinje-rostok repolarizációját, mint a kamrai vagy a pitvari munkaizomrostokét. A repolarizációt, illetve az ERP-t megnyújtó hatása kifejezettebb lassú, mint gyors szívfrekvenciánál (reverz „use”dependencia) (lásd 17.8. ábra). Bizonyos körülmények között (hypokalaemia, bradycardia, hosszú QTszindróma) a repolarizációgátlás olyan mértékű lehet, hogy korai utódepolarizációt (lásd 17.3. ábra a) és így következményesen torsade de pointes típusú kamrai tachycardiát okozhat. Mivel a Purkinjerostokon a repolarizáció megnyúlása sotalol eredményeképpen sokkal nagyobb mértékű, mint kamrai munkaizomrostokon, lassú szívfrekvenciánál a repolarizáció és a refrakteritás inhomogenitásának növekedése kamrai arrhythmiák kialakulásához vezethet. Mivel a sotalol ERP-t megnyújtó hatása kizárólag a repolarizációt megnyújtó hatásának a következménye, az ERP és az akciós potenciál időtartam aránya sotalol hatására nem változik meg. A sotalol repolarizációt megnyújtó hatása a késői egyenirányító K+-áram gyors komponensének gátlása révén alakul ki (IKr). Terápiás töménységben nem gátolja sem a Na+-, sem a Ca++-csatornákat. Az automáciát (nomotop és heterotop) némileg csökkenti, ami egyrészt β-receptorok, másrészt az akciós potenciálok repolarizációjának a gátlásából fakad. Farmakokinetika. A sotalol felszívódása oralis adagolás után kiváló, a biológiai hozzáférhetőség (bioavailability) csaknem 100%-os. A maximális plazmaszintet oralis adagolás után 2–3 óra elteltével lehet elérni. A szer csak csekély mértékben kötődik a plazmafehérjékhez. A terápiás vérszint 3–5 μg/ml, a féléletidő 10–15 óra. Csaknem kizárólag a vesén keresztül ürül, változatlan formában, így veseelégtelenségben az adagot csökkenteni kell. Intravénás adagja 0,5–1,5 mg/kg 10 perc alatt beadva, oralisan pedig napi kétszer 80 mg. Terápiás indikáció. Használható mind supraventricularis, mind ventricularis tachyarrhythmiák kezelésére. Így javallt paroxysmalis supraventricularis tachycardiában, pitvarfibrillatióban és reentry típusú kamrai arrhythmiákban. Mellékhatások. A mellékhatások egy része a szer β-receptor-gátló hatásával áll összefüggésben, pumpagyengeség, bradycardia és hypotensio léphet fel. A túlzott repolarizációmegnyújtó hatás eredményeként, különösen magasabb vérszint esetében, az előzőkben már említettek szerint proaritmiás komplikációkhoz vezethet (torsade de pointes kamrai tachycardia). Gyógyszer-interakciók. Az oralis antidiabetikumok hatását fokozza, a β2-receptor-agonisták hatását gyengíti. Clonidinnel kölcsönös antagonizmus áll fenn, a quinidin, a verapamil, a disopyramid és a triciklusos antidepresszánsok együtt adása cardiovascularis mellékhatások jelentkezésére hajlamosít. Bretylium tosylat Hatásmechanizmus. A bretylium tosylat elektrofiziológiai hatásai csaknem megegyeznek a sotalolnál leírtakkal. Hatásmechanizmus. Gyengén és kiszámíthatatlanul szívódik fel a gyomor–bél rendszerből, ezért antiaritmiás célra kizárólag parenteralisan használják. A szervezetben nem metabolizálódik, és csaknem teljesen változatlan formában, a vesén keresztül ürül ki. Féléletideje 5–10 óra, amely lényegesen megnőhet vese- és szívelégtelenségben. A terápiás vérszint 3–6 μg/ml. Szokásos adagja 5–10 mg/kg, intravénásan 10–30 perc alatt beadva. Terápiás indikáció. Elsősorban intenzív osztályokon használják, olyan súlyos kamrai tachyarrhythmiák, illetve fenyegető kamrafibrillatio kezelésére, ahol más antiaritmiás szerek hatástalannak bizonyultak. Használatos kamrafibrillatio kezelésére, olyan esetekben, ahol elektromos defibrillatiós lehetőség nincs, vagy az elektromos defibrillatio eredménytelen volt („kémiai defibrillátor”). Mellékhatások. A legfőbb mellékhatása a hypotensio. Ezt a mellékhatást triciklikus antidepresszánsok adásával, amelyek meggátolják a bretylium felvételét az adrenerg végkészülékbe, ki lehet védeni. Egyéb mellékhatásként hányinger és hányás jelentkezhet. 271

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Gyógyszer-interakciók. A szimpatomimetikumok hatását, valamint a szívglikozidok toxicitását fokozza. Amiodaron Az amiodaron• eredetileg antianginás gyógyszerként került be a terápiába, és csak később vált ismertté antiaritmiás hatása. Hatásmechanizmus. Tradicionálisan III. osztályú antiaritmiás szer. Az újabb eredmények ismeretében azonban helyesebb, ha kevert típusú komplex hatámechanizmusú antiaritmikumként tartjuk számon. Az amiodaron akut és krónikus hatásai különbözőek. Akut alkalmazás. A szer frekvenciafüggő módon erőteljesen gátolja a Na+-csatornák működését, a lidocainhoz és a mexiletinhez hasonló gyors leválási kinetikával (I/B típusú hatás), így a depolarizáció és az ingerületvezetési sebesség gátlása csak nagy szívfrekvenciáknál vagy korai extrasystoléknál érvényesül. Mivel nagy affinitással kötődik az inaktív Na+-csatornákhoz, depolarizáció, sérült szívizom esetén erősen gátolja a Na+-csatornákat. Akut hatásként az amiodaron nem befolyásolja a kamrai munkaizomrostok repolarizációját, a Purkinje-rostok akciós potenciál időtartamát pedig mérsékelten rövidíti, valószínűleg a reziduális, lassan inaktiválódó Na+-áram gátlása révén. Szintén akut adagolás mellett az amiodaron gátolja az L típusú Ca++-csatornák működését, és így az AVátvezetést is lassítja (IV. osztályú hatás), csökkenti a coronaria- és a perifériás érellenállást. Krónikus kezelés során (2–3 hét után) az akut hatások mellett egyéb igen jellegzetes szívhatásokat is mutat. Nem kompetitív módon gátolja az α- és β-adrenerg receptorok működését (II. osztályú hatás), ami a receptorok számának csökkenésével magyarázható. Ez utóbbi és a Ca++-csatorna-gátlás magyarázzák bradycardizáló hatását. Krónikus alkalmazás.A krónikus amiodaronkezelés legjellegzetesebb hatása azonban a kamrai repolarizáció és az EKG QT-távolságának jelentős megnyújtása (III. osztályú hatás). Ez más III. osztályú szerektől eltérően nem frekvenciafüggő (nincs reverz „use”-dependencia), és nem észlelhető Purkinje rostokon. Vélhetően ez utóbbi sajátságok magyarázzák, hogy a jelentős QTtávolság-megnyújtó hatás ellenére az amiodaron igen ritkán idéz elő torsade de pointes típusú kamrai tachycardiát. Krónikus amiodaronterápia során a molekula jódtartalma miatt befolyásolja a pajzsmirigyműködést, ami a szív K+-csatornáinak csökkenését eredményezi, és ez összefüggésben lehet a szer repolarizációt megnyújtó hatásával. Farmakokinetika. Felszívódása lassú és inkomplett, a biológiai hozzáférhetősége így 35–65%-os. Erősen kötődik a plazmafehérjékhez (95%), és átjut a placentán. A terápiás vérszint 1–5 μg/ml, de ami ennél lényegesebb, a különböző szövetekben (szív, máj, tüdő, zsír, bőr) nagymértékben felszaporodik. A májban metabolizálódik, fő metabolitja, a desethylamiodaron, biológiailag aktív. Féléletideje rendkívül lassú, 40–80 nap. Mivel a stabil szöveti és plazmaszint elérése telítő adag alkalmazása nélkül hozzávetőleg 265 napot venne igénybe, telítő adagot, majd fenntartó adagot kell alkalmazni. Ajánlott oralis telítő adagja napi 600–800 mg 1–2 hétig, majd napi 300–600 mg 2–4 hétig. A tartós fenntartó adag 200–400 mg/nap. Intravénás adagja 5–10 mg/kg 20–30 percig adagolva, majd 1 g/nap infúzió néhány napig. Terápiás indikáció. Szinte mindenféle supraventricularis és ventricularis tachyarrhythmiában használatos. A jelenleg egyik leghatásosabbnak tartott antiaritmiás gyógyszerünk, amelynek használatát csupán a gyakori és időnként súlyos extracardialis mellékhatások korlátozzák. Mellékhatások. Az 1 évnél tartósabban kezelt betegek 75%-ában valamilyen mellékhatás jelenik meg, és ezért a terápiát a betegek 25–33%-ában fel kell függeszteni. A legjellegzetesebb mellékhatások közé tartozik microdepositumok kialakulása a corneán, a bőr kékes vagy szürkés („gray man”) elszíneződése, fényérzékenység, hyperthyreosis vagy hypothyreosis, májműködési zavar, hányinger, szédülés, idegrendszeri zavarok. Ritka, de rettegett szövődményként (1–2%) tüdőfibrosis fordulhat elő. Éppen ezért amiodaronkezelés alatt ellenőrző röntgenvizsgálat ajánlott, és ha újkeletű légzőrendszeri tünetek észlelhetők, különös figyelem indokolt, és progresszió esetén a terápiát fel kell függeszteni. Gyógyszer-interakciók. Egyéb antiaritmiás szerek, vérnyomáscsökkentők hatását fokozza. Az oralis antikoagulánsok és a szívglikozidok vérszintjét emeli. 272

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Egyéb szerek Újabban kifejlesztett, tisztán III. osztályú repolarizációt nyújtó antiaritmiás szerek még a dofetilid és az ibutilid, amelyeket pitvarfibrillatio kezelésére használhatunk. III. osztályú hatásmechanizmussal rendelkező szerek •Sotalol, amiodaron, bretylium. •Az EKG-n QT-megnyúlás. •Fordított (reverz) frekvenciafüggő repolarizációmegnyúlás és K+-csatorna-gátlás. •Proaritmiás mellékhatás (torsade de pointes tachycardia). •Az amiodaron elsősorban krónikus adagolás után hat, és hosszú, 40–80 napos féléletidővel rendelkezik. Gyakori extracardialis mellékhatások (hyperthyreosis, cornea- és bőrelszíneződések, tüdőfibrosis) jellemzik. •Az amiodaronnak Na+-csatorna- (I. osztályú), β-receptor- (II. osztályú) és kalciumcsatorna-gátló (IV. osztályú) hatása is van. •Pitvarfibrillatio és kamrai tachycardiák kezelésére használatosak.

IV. osztály – Ca++-csatorna-gátlók A Ca++-csatorna gátlószereiről részletesebben más fejezetekben szólunk. Itt csupán a verapamil és a diltiazem, az antiaritmiás terápiában is használatos két Ca++-antagonista szer elektrofiziológiai, illetve antiaritmiás hatásait említjük. A verapamil• és a diltiazem• frekvenciafüggő módon gátolja a szív Ca++-csatornáinak működését („use”-dependencia), amelynek mechanizmusa hasonlít a Na+-csatorna-gátlóknál megismerthez. A Ca++-csatorna-blokkoló hatás eredményeképpen e szerek gátolják a „lassú válasz” típusú akciós potenciálok (sinus- és AV-csomó sejtjei, sérült kamrai sejtek) depolarizációját és ingerületvezetését. Így az AV-átvezetés gátolttá válik, és a sinusfrekvencia csökken. Kísérletesen gátolják mind a korai, mind a késői utódepolarizációt, e hatások terápiás klinikai jelentősége azonban még nem kellően tisztázott. A Ca++-beáramlás csökkentése miatt jelentékeny direkt negatív inotrop hatásuk van, ezt azonban – és a negatív chronotrop hatást is –, az értágulat kiváltotta szimpatikus reflexizgalom részben ellensúlyozza. A verapamil gátolja az α-adrenerg receptorokat is. A verapamil és a diltiazem első vonalbeli szerek az AV-reentry mechanizmusú supraventricularis tachycardiákban. Hatékonyan csökkentik a kamrai frekvenciát pitvarfibrillatióban, kivéve ha ez utóbbi Wolff–Parkinson–Whiteszindrómához társul. Főbb mellékhatásaik súlyos hypotensio, székrekedés és hányinger.

Egyéb antiaritmiás szerek Adenozin Az adenozin• természetesen is előforduló, endogén anyag. Féléletideje nagyon rövid (5–10 s), ezért csak gyors intravénás bolusban (6–12 mg) alkalmazható. Egyrészt a purinerg receptorokon keresztül fokozza az acetilkolin-függő K+-áramot, ami hiperpolarizációhoz és így következményesen az automácia és a lassú válasz akciós potenciálok terjedésének csökkenéséhez vezet. Az adenozin indirekt úton, a Gi-proteinen keresztül csökkenti a cAMP-szintet, és így következményesen a Ca++áramot. Ez utóbbi hatás deprimálja a lassú válasz által közvetített ingerületvezetést az AV-régióban. Az adenozin hatásmódjából következik, hogy kiválóan hat az AV-csomót érintő paroxysmalis supraventricularis tachycardiában. Rövid hatástartama miatt alkalmazása kevesebb veszéllyel jár, mint a Ca++-csatornagátlóké. Mellékhatásként asystoliát, forróságérzést, fejfájást, émelygést, hypotensiót okozhat. 273

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Magnézium A magnéziumot• eredetileg digitalisintoxikációban használták hypomagnesiaemiás betegeken, de később kiderült, hogy jótékony hatású normális plazma-magnéziumszint mellett is. Gátolja a Ca++csatornákat, a korai és késői utódepolarizációt. Elsőként választandó szer, iv. adva, torsade de pointes típusú kamrai tachycardiában. Digoxin A digitalisglikozidok hatásait részleteiben lásd a Szívelégtelenségben ható szerek című fejezetben. Erős cardioselectiv paraszimpatikus hatása miatt azonban a digitalist kiterjedten alkalmazzák supraventricularis arrhythmiák kezelésére. A digoxin• vagushatása révén az acetilkolin-érzékeny K+csatornákat izgatja, és így különösen a pitvaron rövidíti a repolarizációt és a refrakter szakot. Ezáltal a veszélyesebb pitvarlebegést pitvarfibrillatióvá alakítja át. A vagushatás indirekt eredményeképpen a Gi-cAMP rendszeren keresztül gátolja a Ca++-áramot és így az AV-átvezetést, ami supraventricularis arrhythmiában megvédheti a kamrát a nagy pitvari frekvenciák kedvezőtlen hatásaitól. A Ca++csatorna-blokkolók és az adenozin nagymértékben visszaszorították használatát. IV. osztályú hatásmechanizmussal rendelkező szerek •Verapamil, diltiazem, adenozin. •Az EKG-n RR- és PQ-távolság megnyúlás. •L típusú Ca++-csatorna-gátlás. •Negatív inotrop és hypotensiv mellékhatások. •Az adenozin hatásidőtartama nagyon rövid (10 s!), így nincs számottevő mellékhatása. •Supraventricularis reentry típusú tachycardiában használatosak.

Az antiaritmiás kezelés általános szempontjai Az antiaritmiás kezelés során egyrészt a betegek élettartamának növelése, másrészt a panaszokat okozó arrhythmiás tünetek kezelése a cél. Az előbbit a β-receptor- blokkolóktól eltekintve eddig még nem sikerült más antiaritmiás gyógyszerrel elérni. Az utóbbi cél elérésére azonban számos gyógyszert lehet alkalmazni, több-kevesebb sikerrel. Figyelembe kell azonban venni, hogy az antiaritmikumok terápiás és toxikus koncentrációi igen közel esnek egymáshoz, tehát veszélyes szerek.

Oki terápia Az arrhythmiák kezelése során az első lépésben mindig az esetleges kiváltó okokat kell megszüntetni. Ilyen okok lehetnek a különféle szérum-elektrolitzavarok (hypokalaemia, hypomagnesiaema), a hyperthyreosis, a túlzott kávéfogyasztás, az alkohol stb. Különös figyelmet érdemelnek a gyógyszerek okozta ritmuszavarok, amelyeket legegyszerűbben az adott készítmény elhagyásával szüntethetünk meg. Ilyen gyógyszerek lehetnek a digitalisglikozidok, az antiaritmiás szerek döntő többsége, a nem kardiológiai betegségekben használatos erythromycin, tri- és tetraciklikus antidepresszánsok, a cisaprid, az antipszichotikus hatású thioridazin és az újabb nem szedatív hatású antihisztaminok közül a terfenadin és az astemizol. Ez utóbbi nem keringésre ható gyógyszerek a repolarizáció megnyújtása miatt torsade de pointes kamrai tachycardiát okozhatnak.

A pontos diagnózis jelentősége Fontos szempont, hogy a terápia megkezdése előtt az arrhythmiát pontosan diagnosztizáljuk. Előfordulhat például, hogy a tévesen supraventricularis eredetűnek tartott kamrai tachycardia kezelésére verapamilt adva súlyos vérnyomásesés alakul ki, vagy megáll a szív. Az 1991-ben megjelent, a szakterület legkiválóbbjainak a véleményét tükröző „Sicilian Gambit” tanulmány különösen nagy jelentőséget tulajdonít az arrhythmiák pontos diagnózisának, az arrhythmiák és az 274

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana antiaritmikumok mechanizmusa ismeretének. Az arrhythmiák és antiaritmiás szerek mechanizmusáról egyre gyarapodó tudásunk ugyanis eddig kevéssé kiaknázott lehetőséget kínál a racionális gyógyszeres terápia megvalósítására. A korábban már említett CAST-tanulmány tapasztalatai óta alapelvnek tekinthető, hogy a tünetmentes pitvari és kamrai arrhythmiákat nem kell kezelni.

Pitvari extrasystolék Általában nem igényelnek kezelést. Ha azonban az extrasystolék nagyon gyakoriak és panaszokat okoznak, β-blokkolók adása megkísérelhető.

Pitvari flattern Csaknem mindig organikus szívbetegség megnyilvánulása: kis energiájú elektromos shockot, propafenont, amiodaront, a kamrai frekvencia csökkentésére verapamilt, diltiazemet, esetleg digitalist alkalmazunk. Vagolyticus hatású szer (quinidin, disopyramid) adása pitvari flatternben ellenjavallt. A gyógyszeres kezelés sikertelensége esetén egyre gyakrabban végeznek transzkatéteres radiófrekvenciás ablatiót is.

Pitvarfibrillatio Súlyosabb, hemodinamikai rosszabbodással járó esetekben elektromos cardioversio végzendő. A pitvarfibrillatio megszüntetésére egyre népszerűbbé vált az úgynevezett hibrid cardioversio, amely azt jelenti, hogy az elektromos cardioversiót gyógyszerek (amiodaron, sotalol, propafenon, flecainid) adása előzi meg. A kizárólag gyógyszeres cardioversio elsődlegesen választandó szerei pitvarfibrillatióban: flecainid, propafenon, amiodaron, sotalol, quinidin, disopyramid. Mivel a sikeres gyógyszeres és/vagy elektromos cardioversio után a pitvarfibrillatio visszatérése gyakori, legtöbbször szükség van profilaktikus antiaritmiás kezelésre is, melyet elsősorban propafenonnal, sotalollal, flecainiddel, disopyramiddal, illetve amiodaronnal oldunk meg.

A Wolff–Parkinson–White- (WPW-) szindróma A Wolff–Parkinson–White- (WPW-) szindrómához társuló paroxysmalis pitvarfibrillatióban iv. ajmalin, propafenon, flecainid vagy amiodaron javasolt. Az ismeretlen időtartamú vagy három napnál régebben fennálló pitvarfibrillatio terápiája előtt a thromboemboliás veszély elhárítása végett 2–3 hetes antikoaguláns (Syncumar-) kezelés szükséges. Paroxysmalis junctionalis reentry tachycardiákban ma már, ahol hozzáférhető, a transzkatéteres radiofrekvenciás ablatio az elsőként választandó eljárás. Rohammegszüntetés céljára ilyen esetekben elsősorban iv. verapamilt vagy adenozint érdemes alkalmazni.

Kamrai arrhythmiák A panaszokat nem okozó kamrai arrhythmiákat általában nem kell kezelni. Az akut myocardialis infarctushoz társuló kamrai tachycardiák kezelésére intenzív osztályokon lidocaint vagy procainamidot szokás rendelni. Súlyos, a kamrafibrillatio veszélyével fenyegető postinfarctusos kamrai tachycardiákban megelőző céllal implantálható kardioverter defibrillátor beültetése nagymértékben javítja a betegek túlélési esélyeit, jelenleg azonban ez még nagyon költséges eljárás. A postinfarctusos kamrai tachycardiák terápiájában alkalmazott gyógyszereknek elsősorban az amiodaront és a sotalolt tekinthetjük. Az I/C antiaritmikumok által előidézett proaritmiás eredetű kamrai tachycardia kezelésére iv. Na+-laktátot lehet ajánlani. A digitalisintoxikációhoz társuló késői utódepolarizáción alapuló kamrai tachycardiát I/B típusú antiaritmikumokkal (lidocain, mexiletin, phenytoin) vagy a gyógyszert fajlagosan megkötő Fab-antitesttel érdemes gyógyítani. A korai utódepolarizációra visszavezethető torsade de pointes kamrai tachycardia, amelyet legtöbbször valamilyen QT-intervallumot megnyújtó gyógyszer (quinidin, sotalol, disopyramid, phenothiazinok, antidepresszánsok, erythromycin, ketanserin stb.) adása idéz elő, leghatásosabban iv. magnéziummal szüntethető meg. Irodalom 275

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Fazekas T., Csanádi Z.: A szívritmuszavarok kezelése – klinikai bizonyítékkal. Medicina Kiadó, Budapest, 2004. Kecskeméti Valéria: Antiarrhythmiás szerek. In: Fürst Zs. (szerk.): Farmakológia. 473–493. old. Medicina, 2001. Fazekas T., Papp Gy., Tenczer J.: Klinikai szív-elektrofiziológia és aritmológia. Akadémia Kiadó, Budapest, 1999. Roden, Dan M.: Antiarrhythmic Drugs. (Chapter 35.), Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1996. Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. Lange Medical Books, New York, 2006. Brunton, L. L.: Goodman and Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. McGraw-Hill, NewYork, 2006.

18. A veseműködésre ható szerek Kecskeméti Valéria

Diuretikumok A szervezet só- és vízterének, a testnedvek ozmolaritásának szabályozása, a homeosztázis fenntartása az élet meghatározó folyamata. A vízfelvétel és -leadás szigorúan szabályozott mechanizmusában elsősorban a vese, hormonok és endogén modulátoranyagok vesznek részt. A homeosztázist befolyásoló rendszer működésében genetikai és szerzett betegségek, gyógyszerek okozhatnak zavarokat, melyek az életet is veszélyeztethetik. A víztér csökkentését, a kiválasztott vizelet mennyiségének a növelését eredményezik a húgyhajtók. Az antidiuretikumok elsősorban a vizeletmennyiség csökkentésén keresztül hatnak az extracelluláris térre. Diuretikum (húgyhajtó) tág értelemben minden olyan vegyület, amely megnöveli a kiválasztott vizelet mennyiségét. Nagyon sok esetben a húgyhajtó hatás a farmakológiai hatás részeként, illetve mellékhatásként jelentkezik. Klinikai célra, terápiásan csak azok a húgyhajtók alkalmazhatók, amelyek nemcsak a kiválasztott vizelet mennyiségét, a víz ürítését fokozzák, hanem a Na+-, illetve leggyakrabban a kloridion kiválasztását is. Ennek alapján csak ezek a vegyületek tekinthetők valódi diuretikumoknak. Diurézist nagyon sokféle mechanizmus okozhat: •A vér víztartalmának növekedése (hydraemia) vízivással vagy nagy mennyiségű hipo-, illetve izotóniás oldat parenteralis beadásával (ez az antidiuretikus hormon felszabadulásának gátlása révén, közvetett módon gátolja a víz reabszorpcióját a nephronban). •A vér ozmotikus koncentrációjának növelése, mely szintén a reabszorpció gátlásához vezet. •A vesevéráramlás növelése (a glomerulus-szűrőfelszín, a glomerulusfiltráció növelése). •A víz reabszorpciójának direkt gátlása. •A Cl–, illetve a Na+ aktív transzportjának direkt gátlása. A diuretikumok a tubulus Na+-, illetve gyakran Cl–-transzportfolyamatát gátolják, de okozhatnak eltérést más szervetlen és szerves vegyületek transzportjában is. Normális körülmények között a glomerulus-ultrafiltrátum 99%-a visszaszívódik (reabszorbeálódik) a tubulusokban. Az eltérő morfológiájú tubulusszakaszok nagyon különböznek a kationok, az 276

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana anionok és a víz permeabilitását illetően. A proximalis tubulusban az ultrafiltrátum kb. 65%-a reabszorbeálódik, és mivel ennek a résznek a vízátjárhatósága igen jó, a reabszorpció izotóniás jellegű. A velőállomány külső és belső része között elhelyezkedő Henle-kacs különböző részei: a vékony leszálló, a vékony felszálló és a vastag felszálló szegmensek igen eltérő NaCl- és vízpermeabilitással rendelkeznek. Az epithelialis transzportfolyamatok különböző mechanizmusokkal valósulhatnak meg. A leggyakoribb epithealis transzportfolyamatok a 18.1. ábrán láthatók és a következők (lásd a Gyógyszerek sorsa a szervezetben című fejezetet):

18.1. ábra. A legyakoribb transzmembrán transzportfolyamatok •Nagy mennyiségű víz transzportja esetén az oldott anyag is átjut („solvent drug”). •Lipofil anyagok transzportja, egyszerű diffúzió. •Póruson vagy csatornán keresztüli transzport. •Carrier által elősegített, facilitált diffúzió. •ATP-függő aktív transzport. •Az egyik anyag (A) aktív transzportját kísérő egy másik anyag (B) egyirányú „symport” kotranszportja. •Az egyik anyag (A) aktív transzportját kísérő egy másik anyag (C) ellen irányuló „antiport” kotranszportja (ez utóbbi kettő az ún. másodlagos aktív transzport). A különböző diuretikumok hatására ürített vizelet ionösszetételét a 18.1. táblázat foglalja össze.

44. táblázat - 18.1. táblázat A vizelet mennyiségének és ionösszetételének változása különböző típusú diuretikumok hatására (weiner és mudge után, módosítva) DiuretikumDiuresis (ml/min)

pH

Na

Kontroll

6

50

15

60

1

Ozmotikus 10 diuretikumok

6,5

90

15

110

4

Acetazolamid 3

8,2

70

60

5

120

Benzotiazidok 3

7,4

150

25

150

25

„Csúcshatású” 8 diuretikumok

6

140

10

155

1

K+2 megtakarító diuretikumok

7,2

130

5

110

15

1

+

277

K

+

Cl (mEq/l)

–

HCO

–

3

Ca

+

++

++

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana A jelenleg használt diuretikumok főleg a NaCl aktív transzportját gátolják a nephron csatornarendszerének különböző helyein (18.2. ábra).

18.2. ábra. A diuretikumok támadáspontjának áttekintése. 1. Ozmotikus húgyhajtók. 2. Karboanhidráz-bénítók. 3. Tiazid húgyhajtók. 4. „Csúcshatású” húgyhajtók. 5. káliummegtakarító húgyhajtók. 6. Aldoszteronantagonisták

A diuretikumok csoportosítása A diuretikumok felosztása: •Karboanhidráz-bénítók. •„Csúcshatású”, kacsdiuretikumok. •Tiazidvázas és tiazidszerű diuretikumok. •Káliummegtakarító, Na+-csatorna-gátló diuretikumok. •Káliummegtakarító aldoszteron-antagonisták. •Ozmotikus hatású diuretikumok.

Karboanhidráz-bénító diuretikumok A karboanhidráz-bénító vegyületeket húgyhajtóként már csak igen ritkán használják, viszont egyes képviselői (acetazolamid) bizonyos betegségek kezelésében alkalmazhatók. A karboanhidráz-bénító diuretikumok közül az acetazolamid a legismertebb. Acetazolamid• A karboanhidráz egy Zn-tartalmú enzim, amely a szervezetben számos helyen fordul elő, így a vesekéregben, a központi idegrendszerben, a corpus ciliaréban, a gyomormucosában, a pancreasban és a vörösvértestekben. A vesében a proximalis tubulussejt plazmájában található, a luminalis és a basolateralis membránban. A karboanhidráz a következő reakciót katalizálja:

Az acetazolamid a karboanhidráz reverzibilis, nem kompetitív gátlója. Az acetazolamid gátolja a proximalis tubulusban a citoplazmatikus és a kefeszegélymembránhoz kötött karboanhidráz enzim aktivitását. Az enzimbénítás a Na+–H+ ioncsere gátlásához vezet, és a H+-ürítés a vizeletben csökken (18.3. ábra). A vizelet normálisan acidotikus pH-ja alkalikus irányba tolódik el. A H+278

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana szekréció csökkenése eredményeként a HCO3–-reabszorpció csökken, és a vizeletben a HCO3–koncentráció emelkedik. A HCO3–-transzport mintegy 80%-ban gátlódik a proximalis tubulusban. Ennek 45%-a a későbbi tubulusszegmensben reabszorpcióra kerülhet karboanhidráztól független transzportmechanizmusok révén. Karboanhidráz-bénító diuretikum hatására a titrálható aciditás és az ammóniaürítés csökken. A HCO3–-reabszorpció gátlása következtében az anionok közül a Cl–visszaszívás fokozódik és így a Cl-ürítés csökken.

18.3. ábra. A karboanhidráz-bénítók (KA) hatásmechanizmusa (Rövidítések – CH: ioncsatorna; S: symport) A Na+–H+ ioncsere gátlásának egyik legfontosabb következménye, hogy a tubularis folyadékban Na+ marad vissza, melyet vízdiurézis kísér. Az acetazolamid a Na+- és vízdiurézisen kívül jelentős K+ürítést is okoz. A K+-ürítés oka egyrészt a nagyobb mennyiségben jelen lévő Na+ hatására bekövetkező K+-szekréció-fokozódás a distalis tubulusban. Más részről a nagyobb koncentrációban visszamaradó és nem reabszorbeálódó HCO3– anion jelenlétében a negatív potenciálkülönbség növekszik a tubuluslumen mentén, ami a K+ fokozott lumenirányú mozgását eredményezi. A karboanhidrázbénító diuretikumok egyik legjelentősebb mellékhatása a K+-vesztés. A karboanhidráz-bénítók a foszfátürítést is fokozzák. Az extracelluláris térből történő HCO3–-vesztés, valamint a H+-retenció metabolikus acidosist vált ki, és a fokozott Cl–-reabszorpció hyperchloraemiát eredményez. A kialakuló hyperchloraemiás acidosisban a karboanhidráz nélkül is lezajló H+-szekréció azt eredményezi, hogy a diuretikus hatás megszűnik. Fennálló metabolikus acidosisban a karboanhidráz-bénító diuretikumok hatékonyságukat elvesztik, míg metabolikus alkalosisban hatásuk növekszik. A különböző vegyületek a renalis és az extrarenalis karboanhidrázt nem azonos mértékben gátolják. A karboanhidráz-bénítók hatására csökken a humor aquosus termelése, ezért glaucomában csökkentik az intraocularis nyomást. A karboanhidráz-bénítók csökkentik a gyomor- és pancreasnedvtermelést, és ugyancsak csökkentik a cerebrospinalis folyadék termelődését a plexus chorioideusban található karboanhidráz bénítása útján. Gátolják az epileptikus görcstevékenységet. A keringő vörösvértestekben lévő karboanhidráz bénítása következtében a szöveti pCO2 emelkedik és csökken a CO2 eliminációja. Farmakokinetika. Az acetazolamid felszívódása oralis adagolás során jó, hatása 1 órán belül alakul ki, és 6–8 óráig tart. A nem metabolizálódó molekulák tubularis szekréció és passzív reabszorpció útján választódnak ki a szervezetből. Mellékhatások. Az acetazolamid legjelentősebb mellékhatása, hogy metabolikus hyperchloraemiás acidosist és K+-vesztést okoz. Cirrhosisban, hepatitisben dezorientáció alakulhat ki. Ritkán 279

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana szulfonamidra jellemző hiperszenzitív reakciók, láz, bőrreakciók, csontvelő-károsodás, vesekárosodás fordulhat elő. Vese- és ureterkő-képződés lehetséges, amit az acetazolamid hatására fellépő megnövekedett Ca++- és foszfátürítés magyaráz. Klinikai alkalmazás. Az acetazolamid legfontosabb alkalmazási területei: •Az akut szembelnyomás-fokozódással járó szekunder glaucoma és zárt zugú glaucoma. Alkalmazható Ménière-szindrómában. •Esetenként epilepsiában is adható. •Használható hegyibetegségben. •Használható a vizelet pH-jának alkalikus irányba való eltolására. •A sav–bázis egyensúly helyreállítására metabolikus alkalosisban. •Terápiás értékű lehet familiáris periodikus paralysis kezelésében. Kontraindikáció. Nem alkalmazzuk súlyos vese- és májbetegségekben (cirrhosis, hepatitis), mert a vesében keletkező NH4 a szisztémás keringésbe jutva hepaticus encephalopathiát okozhat. Kontraindikált mellékvesekéreg-elégtelenségben, Na+- és K+-hiányban, hyperchloraemiás metabolikus acidosisban, krónikus obstruktív tüdőbetegségben és terhességben. Adagolás. 8 óránkénti adagolással metabolikus acidosis hozható létre. Glaucomában és epilepsiában 250–1000 mg napi dózis terápiás értékű. Mellékhatásainak elkerülésére intermittálva adjuk, és K+pótlás szükséges.

„Csúcshatású” kacsdiuretikumok Az idetartozó vegyületek gyors és rövid ideig tartó diuretikus hatást fejtenek ki. Gátolják a Henle-kacs felszálló szegmensében a Na+-visszaszívást. Tekintve, hogy ez a rész igen nagy NaCl-reabszorpciós kapacitással rendelkezik, az itt ható vegyületek sokkal nagyobb, erőteljesebb diuretikus hatást eredményeznek, mint a többi helyen ható diuretikumok. Az ide tartozó legismertebb diuretikumok a furosemid•, az etakrinsav (acidum etacrynicum•), a bumetanid, a muzolimin, a piretanid és a torsemid. A furosemid, a bumetanid és a piretanid szulfonamid szerkezetű, az etakrinsav fenoxiecetsav-származék, a torsemid szulfanilurea.

280

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana

Hatásmechanizmus. A „csúcshatású” diuretikumok a Henle-kacs felszálló vastag szegmensén gátolják a Na+–K+–2Cl–-symportert (18.4. ábra). A kacsdiuretikumok gátolják mind a Na+, mind a Cl– reabszorpcióját, és csökkentik a transepithelialis lumenpotenciált (fiziológiásan a lumen pozitív), aminek egyidejű Ca++- és Mg++-vesztés a következménye. A felszálló vékony és vastag szegment területen létrejövő Na+- és Cl–-reabszorpció biztosítja a velő ozmotikus gradiensének kialakulását, ami a vese koncentráló-hígító funkciójában tölt be lényeges szerepet. A NaCl-reabszorpció gátlása megakadályozza a vese koncentráló, illetve hígító funkcióját hydropeniában, illetve vízdiurézisben. A Na+–K+–2Cl-symportert kódoló gén zavara okozza a Bartterszindrómát (veleszületett hyperkalaemiával járó alkalosis, melyet sóvesztés és hypotensio kísér). A kacsdiuretikumok növelik a vese vérátáramlását, ami a medullaris ozmotikus gradiens kimosásához vezet, és hozzájárul a vese koncentrálókészségének csökkenéséhez. A „csúcshatású” diuretikumok hatására a K+-kiválasztás nő, amit a megnövekedett tubularis folyadék és Na+ mennyisége, valamint a hatásukra fellépő megnövekedett aldoszteronelválasztás magyaráz. Ez utóbbi hatás azáltal jön létre, hogy a „csúcshatású” diuretikumok az extracelluláris térfogat csökkentését váltják ki, illetve fokozzák a reninelválasztást. Egyszeri alkalmazáskor a K+-vesztés nem jelentős, tartós alkalmazásuk esetén azonban K+-pótlás szükséges. Fokozzák a Ca++-kiválasztást azáltal, hogy gátolják a Ca+ + -reabszorpciót a Henle-kacs felszálló szakaszán. E hatásuknál fogva alkalmasak szimptomatikus hypercalcaemia kezelésére.

18.4. ábra. A „kacsdiuretikumok” hatásmechanizmusa A furosemid és a bumetanid a proximalis tubulus területén gyengén gátolja a karboanhidráz aktivitását, lényeges hatásuk a HCO3–-ürítésre azonban nincs. A distalis tubulusszakaszra hatva növelik a titrálható aciditást és az ammóniakiválasztást. E hatásuknál fogva metabolikus alkalosist válthatnak ki, illetve tarthatnak fenn. Akutan fokozzák, krónikus alkalmazásuk során csökkentik a húgysavkiválasztást. A húgysavkiválasztás csökkenéséért egyrészt a proximalis tubulusban a volumen csökkenésére bekövetkező megnövekedett húgysavvisszaszívás, másrészt a diuretikum és a húgysav közötti, a szerves savat szekretáló mechanizmusért történő versengés lehet a felelős. A vese – különösen a cortex – vérátáramlását fokozzák, és serkentik a reninelválasztást is. Mind a veseátáramlás fokozódásában, mind a reninszekréció serkentésében prosztaglandinok játszanak szerepet. A kacsdiuretikumok – különösen a furosemid és kisebb mértékben az etakrinsav – fokozzák a vénás rendszer kapacitását és így csökkentik a tüdőoedemát és a bal kamrai nyomást. Ez a hatásuk 281

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana gyorsan, a diurézis fellépése előtt már kialakul. Egyéb hatásaik közül a Na+–K+-ATP-áz, a glikolízis, a mitokondriális respirációs folyamatok és a mikroszomális Ca++-pumpa gátlása emelendő ki. Farmakokinetika. A furosemid jól szívódik fel a gyomor–bél csatornából, oralis adagoláskor diuretikus hatása 30 percen belül kialakul. Hatástartama 6–8 óra. Intravenás bevitelkor hatása 5 percen belül észlelhető és 2–3 óra időtartamú. A bevitt furosemid 95%-a kötődik plazmafehérjékhez. A proximalis tubulusszakaszon szekretálódik, és natriureticus hatását a tubularis folyadékban való koncentrációja szabja meg. Veseelégtelenségben, amikor a tubulus szekréciós kapacitása beszűkült, nagyobb furosemiddózis alkalmazása válik szükségessé. A furosemid 10–15%-a ürül a széklettel, veseelégtelenségben a széklettel ürülő mennyiség 60%-ra is emelkedhet. Az etakrinsav ugyancsak jól szívódik fel a gyomor–bél csatornából, szintén erősen kötődik a plazmafehérjékhez, a vese és a máj választja ki. Az etakrinsav és a furosemid féléletideje 0,3–3 óra. A bumetanid kinetikai tulajdonságai hasonlóak a furosemidéihez. Mellékhatások. A leggyakrabban fellépő mellékhatás az extracelluláris folyadéktérfogat depléciója és az elektrolit-összetétel megváltozása. A tiazidokhoz hasonlóan ezek a diuretikumok is okozhatnak hyponatraemiát, hypokalaemiát, hyperurikaemiát, hypomagnesaemiát, metabolikus alkalosist és szénhidrát-intoleranciát. Émelygés, hányinger, hányás előfordulhat. Az etakrinsav szédülést, süketséget, fülzúgást válthat ki nagy dózisban való alkalmazásakor. A furosemid ugyancsak okozhat átmeneti vagy maradandó süketséget, és potencírozhatja az aminoglikozidok ilyen hatását. Az ototoxicus hatást az endolymphának a diuretikum adását követő összetétel-változása magyarázhatja. Növelik a vér LDL- és trigliceridszintjét és csökkentik a HDL-szintet. Klinikai alkalmazás. A csúcshatású diuretikumok, különösen a furosemid legfontosabb indikációi: •Akut tüdőoedema. •Agyoedema. Ezekben az esetekben intravénásan alkalmazzák. •Alkalmazhatók cardialis, hepaticus és renalis oedemák kiürítésére. •Adható hypertoniában. •Nephrosisban és krónikus veseelégtelenségben a furosemidet nagy dózisban kell adni, amit a tubulusba filtrálódó fehérje diuretikummegkötő hatása magyarázhat. •Alkalmazható akut veseelégtelenség korai fázisában, anuria fennállása azonban adásukat kontraindikálja. •Felhasználható a szisztémás hypercalcaemia kezelésére. •Az etakrinsav származékai (indacrinon) akutan adhatók hyperurikaemiában. Készítmények és adagolás Furosemid injekció és tabletta. Szokásos dózisa per os napi 20 mg vagy másnaponta 40 mg. Tüdőoedemában 40 mg-ot adnak intravénásan, lassan, és ha szükséges, ez 1 óra múlva ismételhető. Krónikus veseelégtelenségben napi adagja 240–2000 mg per os. Akut és krónikus veseelégtelenségben 240–1000 mg ajánlott infúzióban. Acidum etacrynicum. Diuretikus adagja napi 50– 200 mg per os. Torsemid. Újabb készítmény, mely inkább hypertoniában alkalmazható, 2,5–5 mg-os napi adagban. Ebben az adagban nem okoz K+-vesztést és a glukózérzékenységet sem érinti. A nagyobb adag (10 mg/nap) már inkább diurézisre szolgál, de ilyenkor már mellékhatásokat okoz. Iv. alkalmazásakor gyors, 10 perc alatt kialakuló diurézis következik be, ezt használják ki szívelégtelenség kezelésében. Veseelégtelenségben, cirrhosisban adják, és terhességben sem kontraindikált. 282

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Gyógyszer-interakciók. Probenicid, illetve a nem szteroid gyulladásgátlók alkalmazása csökkenti a diuretikus hatást. Aminoglikozidokkal, illetve cisplatinnal együtt adva az ototoxicitás veszélye növekedhet. Növelik a szívglikozidok okozta arrhythmia gyakoriságát. Emelik a propranolol és a litium vérszintjét. Az etakrinsav és a furosemid a warfarinnal és a clofibrattal azonos kötési ponton kapcsolódik a plazma-transzportproteinen, és így gyógyszerinterakció léphet fel. Az amphotericin B és a cefaloridin okozta nephrotoxicitast a furosemid fokozza. Allergiás reakciót furosemidre ugyancsak megfigyeltek.

Tiazidvázas és tiazidszerű diuretikumok A benzotiadiazidok szintézise annak a kutatási erőfeszítésnek az eredménye, amely arra irányult, hogy minél erősebben ható karboanhidráz-bénító vegyületet találjanak. Bár a tiazidok egy része rendelkezik kaboanhidráz-bénító tulajdonsággal, a diuretikus aktivitás ettől függetlenül alakul ki, és a karboanhidráz-bénítókkal ellentétben főleg NaCl ürül NaHCO3– helyett. A tiazidokat gyűjtőnévként azért használják, mert az első hatásos vegyületek a benzotiadiazin származékai voltak. Kémia. Hatás–szerkezeti összefüggések. A vegyületek mind szulfonamidok, az 1,2,4benzothiadizin1,1-dioxid analógjai. A hatás–szerkezet összefüggés szempontjából (18.2. táblázat) a legfontosabb, hogy a C7-es helyen szabad szulfanilgyök legyen.

45. táblázat - 18.2. táblázat Tiazidvázas és tiazidszerû diuretikumok szerkezete és farmakokinetikai tulajdonságai anyag

szerkezet

relatív hatékonyság

felszívódás (per os)

t

~100%

3–3,9

30% V, 70% M

10–21%

1,5

V

hydrochlorothiazid R2 = H, R3 = H, 1 R6 = Cl

65–75%

2,5

V

hydroflumethiazid R2 = H, R3 = H, 1 R6 = CF3

~50%

12–27

40–80% V,

polythiazid

~100%

bendroflumethiazid R2 = H, R3 = 10 CH2

1/2

elimináció

(óra)

R2 = H, R3 = CH2 R6 = CF3 chlorothiazid

R2 = H, R3 = H, 0,1 R6 = Cl telítetlen C3 és N4

20–60% M

R2 = CH3, R3 = 25 CH2SCH2CF3, R6 = Cl

trichlormethiazidR2 = H, R3 = 25 CHCl2, R6 = Cl chlorthalidon

25

25% V, 75% I

2–7

1

60–70%

44

65% V, 10% E, 25% I

indapamid

20

~100%

metolazon

10

~65%

10–22

M 80% V, 10% E, 10% M

283

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana quinethazon

1

nincs adat

Nincs határozott összefüggés az in vitro karboanhidráz-bénító hatás és az in vivo húgyhajtó hatáserősség között. A hydrochlorothiazid karboanhidráz-bénító aktivitása kisebb, mint a chlorothiazidé, de natriureticus hatása 5–10-szer nagyobb. Ha a szabad szulfanilcsoportot Clra cserélik, hatástalan tiazidanalóghoz (diazoxid) jutnak, amely a reninszekréció növelésével sóés vízretenciót okoz. A C6-os helyen Cl-szubsztitúció szükséges a diuretikus hatáshoz, amelyet trifluorometánra cserélve a diuretikus hatás növekszik. A C3-as helyre aralkilcsoport bevitele növeli a diuretikus aktivitást. A C2-es helyre metilgyök bevitelével a natriuretikus hatás elnyújtottá válik. Idesorolhatók a tiazidokhoz hasonló hatásmódú diuretikumok, amelyek szulfonamidok, de a szerkezetük eltér a tiazidokétól (tiazidszerű diuretikumok). Ilyen vegyületek: chlortalidon•, clopamid•, quinethazon, clorexolon, xipamid, indapamid•.

Hatásmechanizmus. A tiazidok a distalis kanyarulatos tubulus luminalis membránjában működő Na+–Cl– symportert bénítják (feltehetően vetélkednek a Cl– kötőhelyéért), és így gátolják a NaCltranszportot (18.5. ábra). A tiazidoknak erős affinitása van a vesekéreghez, és másodlagosan hathatnak a proximalis tubulusban is. A tiazidok hatására a filtrált Na+ és víz 3–5%-a kerülhet ürítésre. A tiazidok maximális Na+-ürítő hatása gyengébb más diuretikummal való összehasonlításkor (pl. kacsdiuretikumok), ami jól magyarázható azzal, hogy a tiazidok támadáspontja előtt a filtrált Na+ mennyiségének már 90%-a reabszorpcióra kerül. Probenicid gátolja a natriureticus hatást, ami arra utal, hogy a tiazidoknak hatásuk kifejtéséhez a tubularis folyadékban kell megjelenniük. A tiazidok jelentős mértékű K+-ürítést eredményeznek. A K+-vesztés a distalis tubulus megnövekedett Na+kínálatának és a fokozott aldoszteronelválasztásnak az eredménye. Míg a tiazidok akut adása növeli a húgysavkiválasztást, addig krónikus alkalmazáskor ellentétes hatás, hiperurikaemia figyelhető meg. Krónikus alkalmazás során a tiazidok csökkentik a Ca++-kiválasztást a distalis kanyarulatos csatorna Ca++-reabszorpciójának fokozása révén. Ez utóbbi az apicalis membrán Ca++-csatornáján, illetve a basolateralis membrán Na+-Ca++ csere mechanizmusán keresztül történik, és a folyamatot a parathormon szabályozza. A Mg++-ürítést fokozzák, a fellépő hypomagnesaemia néha idős betegeknél zavarokat okozhat. A tiazidok a karboanhidráz gyenge bénítói, diuretikus hatásuk valószínűleg nincs direkt kapcsolatban enzimbénító hatásukkal. Az egyes tiazidok karboanhidráz-bénító hatása azonban jelentősen különbözhet: azok a vegyületek, amelyek enzimgátló hatása jelentős, a HCO3–-ürítést az acetazolamidhoz hasonlóan növelhetik. A vizelet domináns anionja tiazidok hatására a Cl–, és 284

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana ugyancsak növelik a Br-ürítést: Ez utóbbi hatást felhasználják Br–-intoxikáció kezelésére. Ugyancsak növelik a I–-ürítést, és krónikus alkalmazásuk I–-depléciót válthat ki a szervezetben.

18.5. ábra. Tiazidok és tiazidszerű diuretikumok hatásmechanizmusa Farmakokinetika. A tiazidok felszívódása a gyomor–bél csatornából gyors, hatásuk 1–2 óra alatt alakul ki, hatástartamuk a vegyület clearance-értékétől függ. A hosszabb hatástartamú vegyületek a metolazon (25 óra), az indapamid (36 óra), a polythiazid (48 óra) és a chlortalidon (72 óra). A legtöbb tiazid hatástalan kis glumorulusfiltráció (20–30 ml/min) esetén. A tiazidok mint savak a vesében filtrálódnak, és tubularis szekrécióval ürülnek, egyes képviselőik kismértékben reabszorbeálódnak. A probenicid gátolhatja a tiazidok szekrécióját és a diuretikus hatást is. Mellékhatások. A legsúlyosabb mellékhatások a folyadék- és az elektrolitegyensúly megzavarásából keletkeznek. •Legjelentősebb mellékhatásuk a kialakuló hypokalaemia, amely szívglikozidokkal kezelt betegen arrhythmia felléptét válthatja ki, illetve izomgörcsöket okozhat. Májbetegségeknél a hypokalaemia encephalopathiát és comát hozhat létre. Káliumvesztő hatásuknál fogva a tiazidokat K+-pótlással vagy K+-megtakarító diuretikummal együtt rendeljük. •A tiazidok csökkentik a húgysavkiválasztást: a proximalis tubulusban megnövekedett húgysavvisszaszívódás az extracelluláris tér csökkenésével magyarázható, másrészt a húgysav tubularis szekréciója is csökken. A tiazidok arra érzékeny betegben akut köszvényes rohamot provokálhatnak. •A tiazidoknak diabetogen hatásuk van: gyakran növelik a vércukorszintet, csökkentik a glukóztoleranciát és latens diabeteses betegen diabetes mellitust provokálhatnak. A vércukorszintnövekedést a csökkent inzulinszekréció és a foszfodiészteráz-bénítás következtében fellépő szekunder glikogenolízis fokozódása magyarázza. A tiazidok diabetogen hatása független diuretikus hatásuktól. A hyperglykaemia kialakulásában szerepe lehet a K+-vesztésnek, amely az inzulinelválasztást és a proinzulin → inzulin átalakulást csökkenti. •Ismeretlen mechanizmussal növelik az LDL-koleszterin és a trigliceridek koncentrációját a plazmában. •A megnövekedett Na+- és vízvesztés hyponatraemiát, az intravascularis térfogat csökkenését eredményezi. Gyengeség, szédülés léphet fel. •A tiazidok viszonylag kis eltérést okoznak az extracelluláris folyadék ionösszetételében. Tiazid hatására a szérum ureanitrogén- és kreatininszintje emelkedhet. •A vér ammóniaszint-növekedése hepaticus comát válthat ki májcirrhosis esetén. •Ritkán központi idegrendszeri tüneteket okozhatnak, szédülés, paraesthesia, színlátászavar formájában. 285

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana • Gyomor–bél rendszeri zavarokat válthatak ki. Gyógyszer-interakció. Nagyon sok gyógyszer-interakcióban vesznek részt (antikoagulánsok, oralis antidiabetikumok, inzulin, szívglikozidok, D-vitamin stb.). Szteroidok, ösztrogének (fogamzásgátlók) folyadékretenciót okoznak, és így antagonizálják a tiazidok hatását. A nem szteroid gyulladásgátlók mérséklik a tiazidok hatását. Lítium, probenicid gátolja a tiazidkiválasztást, de a tiazidok is gátolhatják a lítium-clearance-t, és így fokozhatják a lítium toxikus hatását. A tiazidok és antiaritmiás IA és III típusú szerek együttadásakor súlyos kamrai arrhythmia léphet fel. Terápiás indikáció. A tiazidok alkalmazhatók a következő állapotokban: • Oedema kiürítésre decompensatióban, valamint krónikus máj- és vesemegbetegedésekben, kivéve ha a glomerulusfiltráció igen kicsi (30 ml/min), mert akkor a metolazon és az indapamid kivételével a tiazidok hatástalanok. •A diabetes insipidus centrális és renalis formájában egyaránt csökkenthetik a diurézist. A tiazidok e paradox, antidiuretikus hatása ebben a kórképben nem teljesen tisztázott. Feltehetően a tiazidkezelés első napjaiban bekövetkező Na+-, Cl–- és vízvesztés és az extracelluláris tér csökkenése magyarázhatja a hatást. A glomerulusfiltráció csökken, és a proximalis tubulusban a csökkent filtrátumból nagyobb mértékben reabszorbeálódik a Na+ és a víz. Renalis diabetes insipidusban megkísérelhető hydrochlorothiazidot adni 50–100 mg-os adagban. •Hypercalciuria esetén, ha a betegnek ismételt kalciumtartalmú vesekőképződése van, tiazid adható. •Hypercalcaemiát okozó hatását használják ki osteoporosis kezelésére. •A tiazidok igen kis adagban csökkentik a vérnyomást, az artériás hypertensio minden formájában felhasználhatók önmagukban vagy egyéb vérnyomáscsökkentő szerrel együtt adva. A tiaziddal való kezelés megkezdésekor a beteg folyadékot veszít, és a testtömege csökken. A kezelés folytatásakor a diuretikus hatáshoz tolerancia alakul ki, a perifériás ellenállás azonban tartósan alacsony marad. Készítmények és adagolás. Hydrochlorothiazid•, 25 és 100 mg-os tabletta. Antihipertenzív dózisa 6,25–25 mg, diuretikus dózisa 25–100 mg, diabetes insipidusban 50–150 mg naponta. A chlortalidon 25 és 50 mg-os tabletta, kezdő adagja napi 100, legfeljebb 400 mg per os. Fenntartó dózisa napi 25– 50 mg per os vagy hetente háromszor 50–100 mg. Hypertoniában napi 12,5–25 mg-ot alkalmaznak. A clopamid 10 és 20 mg-os tabletta. Oedemás állapotokban napi kezdő adagja 20–40, legfeljebb 80 mg. Fenntartó adagja napi 10 mg, vagy kétnaponta 20 mg per os. Hypertoniában 5–10 mg-os adagban alkalmazzuk. A tiazidhoz hasonló vegyületek közül a metolazon igen kis glomerulusfiltráció esetén is hatásos: oedemában napi 5–20 mg, hypertoniában 2,5–5 mg az adagja. Az indapamidból hypertoniában napi 1,25–2,5 mg-ot adnak több mint 4 hétig, oedemákban 2,5–5 mg az adagja.

K+-megtakarító diuretikumok A vese epithelialis Na+-csatornájának a gátlói Az idetartozó vegyületek közül a triamterennek és amiloridnak van terápiás jelentősége. Mindkét vegyület kismértékű Na+-ürítést okoz, K+-vesztés nélkül. K+-megtakarító húgyhajtóknak is nevezik őket. Hatásmechanizmus. A késői distalis tubulus és a gyűjtőcsatorna luminalis membránjának Na+csatornáján keresztüli Na+-belépést gátolják. Fiziológiás körülmények között a luminalis membrán nagymértékű Na+-permeabilitása következtében a membrán depolarizálódik, és a lumen irányába negatív potenciálkülönbség alakul ki. Ez a transepithelialis feszültség képezi a hajtóerőt a K+-csatornán keresztüli, lumenbe irányuló K+-transzport számára. A distalis tubulusba érkező folyadék Na+-tartalmának megnövekedése (többi diuretikum) serkenti ezt a folyamatot, és így fokozza a K+-szekréciót, a K+-ürítést. A 286

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana luminalis membránban lévő H+-ATP-áz (protonpumpa) a H+-szekréción keresztül hozzájárul a feszültségkülönbség fennmaradásához, és biztosítja a vizelet acidifikációját.

Az amilorid és a triamteren a Na+-csatorna gátlásával a Na+ tubularis koncentrációjának növekedését és egyidejűleg a K+-szekréció csökkenését idézi elő (18.6. ábra).

18.6. ábra. Káliummegtakarító, Na+-csatorna-gátló diuretikumok hatása Mivel a késői distalis szakasz reabszorpciós kapacitása igen korlátozott, az itt bekövetkező Na+reabszorpció-gátlás csak igen kis mértékű Na+- és Cl–-ürítést fog eredményezni. A H+-szekréció csökkenése miatt a K+-megtakarító diuretikumok esetében enyhén alkalikus vizelet alakul ki. Hatásukra a Ca++-ürítés csökken. Farmakokinetika. A triamteren és az amilorid oralisan adható, felszívódásuk mintegy 50%os. A triamteren kötődik a plazmafehéjékhez, és metabolizmusa során számos biológiailag aktív termék képződik, ezért toxicitása máj- és vesebetegség esetén növekszik. Az amilorid nem kötődik plazmafehérjéhez és nem metabolizálódik. Mindkét vegyület szerves bázis, és a proximalis tubulusba szerves kationszekréciós rendszerrel választódik ki. Mellékhatások. Kiemelendő a hyperkalaemia, ezért nem ajánlatos együtt adni ezeket más K+-megtakarító diuretikummal, ACE-gátlókkal, angiotenzinreceptor-gátlókkal, β-receptorblokkolókkal, nem szteroid gyulladásgátlókkal, különösen indometacinnal. Triamteren csökkenti a 287

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana glukóztoleranciát, fotoszenzibilizációt és vesekövet okoz. Hányinger, hányás, hasmenés, fejfájás, szédülés fordulhat elő még mellékhatásként. Klinikai alkalmazás. Oedema kiürítésre, illetve hypertoniában önmagukban ritkán alkalmazzák gyenge Na+-ürítő hatásuk miatt. Igen előnyös hatás jelentkezik K+-ürítő diuretikumokkal való együttadás esetében. Más diuretikummal kombinálva a Na+-ürítő hatás fokozódik, míg a K+-vesztés csökken. K+-megtakarító diuretikumok nem adhatók spironolactonnal együtt, K+-pótlás melléjük nem rendelhető. Aeroszol formájában adott amilorid jó hatásúnak bizonyult cysticus fibrosisban. Ilyenkor a respirációs epithelsejtek Na+-csatornáját gátolva elősegíti a respirációs szekrétum hidratálódását. Amilorid adható Li+ okozta nephrogen diabetes insipidusban is. Készítmények és adagolás. A triamteren• szokásos napi dózisa 100–300 mg, per os. Az amilorid• szokásos napi dózisa 5–10 mg, per os. Aldoszteronantagonisták Az idetartozó vegyületek a spironolacton• és metabolitjai, a canrenon és a canrenoat, továbbá epoxiszármazéka, az eplerenon•.

Hatásmechanizmus A késői distalis tubulus epithelialis sejtje és a gyűjtőcsatorna citoplazmája tartalmazza a szteroidreceptorok családjába tartozó mineralokortikoid-receptort. Az aldoszteron kötődik a 288

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana receptorhoz, és ez az aldoszteron–receptor komplex a magban kötődve a specifikus DNSszekvenshez, speciális (aldoszteron indukálta) fehérjeképződést indít be. A 18.7. ábra mutatja ennek a fehérjének feltételezett hatásait. A fehérje iontranszportot befolyásoló pontos hatásmechanizmusa még nem ismert, de a hatás lényege mindenképp a luminalis membrán Na+-vezető képességének és a basolateralis membrán Na+-pumpa-aktivitásának a növekedése. Így a NaCl transepithelialis permeabilitása nő, a negatív lumenfeszültség fokozódik, ez utóbbi a K+- és H+-szekréció fokozódását eredményezi.

18.7. ábra. Káliummegtakarító, aldoszteronantagonista diuretikumok hatása A spironolacton kompetitív módon gátolja az aldoszteron–receptor kapcsolódást, így aldoszteronantagonistaként kerül alkalmazásra. A spironolacton a Na+-csatorna-gátlókhoz hasonlóan Na+-ürítést és K+-megtakarítást eredményez, és a hatása szintén gyenge, azonban a spironolacton klinikai hatékonysága az endogén aldoszteron szintjétől függ. Az aldoszteronreceptoron kívül a többi szteroid- (progeszteron-, androgén-, glukokortikoid-) receptorra is hat. Nagy koncentrációban módosítja a szteroidok bioszintézisét, mert bénítja a 11-, 18-, 21- és 17-hidroxilázt. Farmakokinetika. A spironolacton felszívódása a gyomor–bél traktusból 60–70%-os. Gyorsan metabolizálódik a májban. Fő metabolitjai a canrenon és a canrenoat, az előző biológiailag aktív, az utóbbinak intrinsic aktivitása nincs, de a szervezetben canrenonná alakulhat. A spironolacton erősen kötődik a plazmafehérjékhez, féléletideje 1,4 óra. Az aktív metabolit canrenon féléletideje 16,5 óra, ez felelős lehet a spironolacton elhúzódó hatásáért. A spironolactonon túlmenőleg metabolitjai is használatosak gyógyszerként. Mellékhatások. Gátolva a H+-szekréciót metabolikus acidosist okozhat. Hasmenést, gastritist, gyomorvérzést, ulcust is okozhat. Felléphetnek központi idegrendszeri (letargia, ataxia, zavartság, fejfájás) és endokrin (gynaecomastia) mellékhatások is. Megváltoztatja a szívglikozidok clearanceét. A szalicilátok gátolják diuretikus hatékonyságát. Kerülendő az együttadása más hyperkalaemiára hajlamosító szerrel (lásd triamteren) és a CYP3A4 enzim gátlókkal (például ketoconazol), mert ebben az esetben a szérumszintje nagymértékben megemelkedhet. 289

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Klinikai alkalmazás. Leggyakrabban tiazidokkal vagy csúcshatású diuretikumokkal való kombinációban adják oedemákban és hypertoniában. A spironolacton diuretikumként különösen jó hatású refrakter oedemákban, májcirrhosisban, nephrosisban (szekunder aldosteronismus) és a primer hyperaldosteronismus minden formájában. Az eplerenon a spironolakton 9,11-α-epoxi-származéka, az aldoszteronreceptor szelektív antagonistája. A többi szteroidreceptor működését nem befolyásolja, így endokrin mellékhatások nélkül fejti ki diuretikus hatását. Az eplerenon a spironolactontól eltérően nem rendelkezik jelentős first pass metabolizmussal, nem serkenti a CYP450-et és metabolitjai nem aktívak, ezért hatása rövidebb ideig tart. Az eplerenont újabban gyakran alkalmazzák szívelégtelenségben, és mivel csökkenti az szívinfarctust követő myocardialis károsodást, használatos szívinfarctust követő szívelégtelenségben is. Készítmények és adagolás. A spironolacton dózisa oedemás állapotban 25–200 mg, hyperaldosteronismusban 100–400 mg, hypertoniában 50–100 mg naponta per os. A kalium canrenoicum rövid infúzióban, izotóniás NaCl- vagy glukózoldatban adható napi 400–800 mg dózisban.

Ozmotikus diuretikumok Ozmotikus diuretikumok azok az anyagok, amelyek szabadon filtrálódnak a glomerulusban, nem vagy csak kismértékben reabszorbeálódnak a tubulusban. Bár számos elektrolitnak van ozmotikus húgyhajtó hatása, a terápiában leggyakrabban a nem elektrolit természetű anyagokat (mannitol, glycerin, isosorbitol, carbamid) használják. Általában ezeket az anyagokat megfelelő nagy adagban kell alkalmazni ahhoz, hogy a plazma és a tubularis folyadék ozmolaritása megnőjön. Hatásmechanizmus. Hatásmechanizmusuk lényege elsősorban a proximalis tubulusban és a Henlekacs leszálló szárában bekövetkező Na+- és vízfelszívódást csökkentő hatás, valamint a járulékos ozmotikus vízmegkötés. A vizelet koncentrálódását a Henle-kacsban az ozmotikus diuretikumok azáltal csökkentik, hogy az extracelluláris víztér expanzióját kiváltva csökkentik a vér viszkozitását, gátolják a reninfelszabadulást, növelik a vese vérátáramlását, a velőkeringést. Az ozmotikus diuretikumok az összes elektrolit és foszfát ürítését fokozzák. A mannitolt és a glycerint intravénásan adják. Mellékhatások. Mivel az extracelluláris víztér expanzióját hozzák létre, alkalmazásuk veszélyes lehet fennálló cardialis decompensatióban, tüdőoedema léphet fel. Hiperszenzitív reakciók lehetségesek. Fejfájás, hányinger, hányás viszonylag gyakran fordul elő ozmotikus diuretikum alkalmazásakor. Klinikai alkalmazás. Az ozmotikus diuretikumok legfőbb alkalmazási területe a meglévő vagy fenyegető akut veseelégtelenség (cardiovascularis műtétek, súlyos traumás sérülés, égés, mérgezések, fennálló icterus mellett végzett műtét, haemolyticus transzfúziós szövődmény). Intracranialis nyomás és a liquor cerebrospinalis mennyiségének csökkentésére ugyancsak alkalmazható. Szemészeti műtétek esetén az intraocularis nyomás pre- vagy posztoperatív csökkentésére az ozmotikus diuretikumok ugyancsak alkalmasak. Kontraindikáció. Alkalmazásuk kontraindikált, ha az anuria oka súlyos vesebetegség. Májbetegségben és koponyaűri vérzésnél mannitol adása nem javallt. Készítmények és adagolás. A mannitolt intravénás infúzióban alkalmazzuk 10 és 20%-os koncentrációban, 50–200 g adható. Hatására a vizelet mennyisége 30–50 ml/óra lesz, alkalmazásakor a centrális vénás nyomás mérése kívánatos. Nem szívódik fel a gyomor–bél csatornából. A glycerint 10%-os infúziós oldatban intravénásan főleg agyoedemában alkalmazzák.

Minor diuretikumok Ebbe a csoportba sorolhatók azok a vegyületek, amelyeknek a más típusú farmakológiai hatását kiegészíti egy erős diuretikus hatás. Így hatnak a régebben a diuretikumokhoz sorolt 290

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana xantinszármazékok, melyek közül elsősorban a theophyllinnek és a theobrominnak van húgyhajtó hatása, mert a veseerek tágításával fokozzák a glomerulusfiltrációt, továbbá adenozinreceptorantagonista hatással is rendelkeznek. A coffein központi idegrendszeri támadásponttal fokozza az antidiuretikus hormon felszabadulását, mely gátolja a diuretikus hatást. A dopamin azonkívül, hogy a szívműködést erősíti és így indirekt módon fokozza a diurézist, direkt húgyhajtó hatással is rendelkezik. A diuretikus hatásban főleg a vesetubulussejtek D1 típusú receptorai játszanak szerepet, melyek serkentése kivédi az ADH hatását. Néhány újabb megfigyelés arra mutat, hogy a dihydropiridin típusú Ca++-antagonisták a veseértágításon és a glomurulusfiltráció fokozásán kívül direkt diuretikus hatással is rendelkeznek.

Kifejlesztés alatt álló új támadáspontú diuretikumok Az endogén adenozin A1 receptor gátlása növelve a cAMP-szintet, gátolja a proximalis tubulus basolateralis Na+-HCO3– symport aktivitását, és így gátolhatja a Na+-reabszorpciót. Az adenozin A1 receptor szelektív gátlója, a FK463 K+-vesztés nélkül bekövetkező jelentős Na+-ürítést okozott. Ennek alapján elindították a vegyület szívelégtelenségben való alkalmazását. A vízcsatornák, aquaporinokra ható specifikus gátló molekulák kutatása a másik kutatási irány, mely potenciális diuretikumokat eredményezhet. Jelenleg a nem peptid szerkezetű, oralisan adható vazopresszin V2 receptor antagonistákhoz (OPC-31260, lásd antidiuretikumok) fűznek nagy reményeket, a bármilyen okból bekövetkező, más diuretikumokra refrakter dilúciós hyponatraemia (szívelégtelenség, cirrhosis, nephrosis) kezelésében. A diuretikumok klinikai alkalmazása Oedemák. A diuretikumok alkalmazásának legfontosabb célja az oedemák mobilizációja, illetve újraképződésének gátlása. Szívelégtelenségben az oedemák gyors mobilizációjával a kóros kör visszafordulhat egészséges irányba, és a diuretikum néha más gyógyszerek alkalmazása nélkül, önmagában hatékony lehet. A folyadékretenció kiürítése azonban jelentős többletmunkával terheli a szívet, ezért cardialis decompensatióban a diuretikumokat leggyakrabban ACE-gátlókkal és digitalisszal együtt alkalmazzák. A diuretikus terápia célja az oedemák mobilizációja oly módon, hogy az extracelluláris folyadék térfogata és összetétele közelítse a normálist. A diuretikumok hatására ürülő ionok aránya azonban nem felel meg az extracelluláris tér ionösszetételének, és az elektrolitegyensúly megbomlik. Ezért tartós diuretikus kezelésnél a húgyhajtókat nem folyamatosan, hanem intermittálva alkalmazzák. Akut tüdőoedema és akut myocardialis infarctus kezdeti terápiájában intravénás furosemid alkalmazható 40 mg-os adagban. Nagyfokú és gyorsan végrehajtott oedemamobilizáció hypovolaemiás szindrómát hozhat létre (bővebben lásd a Klinikai farmakológia kötetben). Az oedemakezelés diuretikummal sokszor hatástalannak bizonyulhat („refrakter oedema”). Ennek az okait és kezelési elveit lásd a Klinikai farmakológia kötetben. Vérnyomáscsökkentés . A diuretikumok gyakran első választandó gyógyszerek a hypertonia kezelésében. Vérnyomáscsökkentő hatásmechanizmusuk még nem teljesen ismert: részben a folyadékmennyiség csökkentésével, részben direkt érhatással magyarázható. Vérnyomáscsökkentő hatásukat a diuretikus dózisnál sokkal kisebb adagban is kifejtik, ezért a mellékhatások elkerülése végett hypertoniában igen kis adagban alkalmazzák (bővebben lásd az Antihipertenzív szerek című fejezetben). A diuretikumok ritkább alkalmazási területei a következők: •Hypernatraemia, ha az állapot nem folyadékdepléció következménye. •Krónikus szívelégtelenséghez társuló malignus hypertonia, ilyenkor intravénás furosemidet adnak. Vesebetegség . Akut vagy krónikus veseelégtelenség esetében nagy adag furosemid adható. 291

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Hypercalcaemia. Kezelésére kacsdiuretikumot adnak nagy dózisban (bővebben lásd A kalciumanyagcsere gyógyszerei című részben). Vesekövesség. Idiopathiás hypercalciuriában a vesekövek keletkezésének csökkentésére tiazidokat adnak. Osteoporosis. Kezelésére tiazidok alkalmazhatók (bővebbet e két utóbbi indikációs területről lásd A kalcium-anyagcsere gyógyszerei című részben). Diabetes insipidus. Vese eredetű diabetes insipidusban tiazidokat lehet alkalmazni. A diuretikumok mellékhatásait lásd részletesen az egyes szerek tárgyalásánál. Terhesség első harmadában kerülendő a tiazid, a furosemid, az etakrinsav és a spironolacton alkalmazása. A hatodik hónaptól kezdve terhességi oedemák kezelésére a furosemid felhasználható.

Antidiuretikumok Antidiuretikumok azok a vegyületetek, amelyek a vizelet termelését csökkentik, illetve gátolják. A legerősebb specifikus hatású antidiuretikum a vazopresszin (antidiuretikus hormon, ADH), amely centrális szerepet tölt be a vízháztartás, az ozmotikus egyensúly fenntartásában. Az immunreaktív vazopresszin peptidek a legegyszerűbb állatok, például Hydra attenuata idegszövetében is megtalálhatók. A víz megőrzését biztosító rendszer fő mediátorává akkor vált, amikor az evolúció során megjelentek a szárazföldi állatok. A vazopresszinreceptor-agonisták és -antagonisták kémiai szerkezete. A természetes vazopresszinszerű peptidek mind 9 aminosavat tartalmaznak. A polipeptid egy ciklikus részből és a hozzákapcsolódó tripeptidláncból tevődik össze. Az 1. és a 6. aminosavat (mindkettő cisztein) diszulfidhíd köti össze, amelynek megnyitása a hatást megszünteti. Hasonlóképpen inaktiválja a szerkezetet a tripszin, amely a C-terminális felől választ le egy aminosavat. A 8. helyen bázikus aminosavként minden emlősben arginin található, kivéve a sertésben, ahol lizin van. Az oxytocin szerkezete hasonló a vazopresszinéhez, így a vazopresszinagonisták és -antagonisták az oxytocinreceptorokhoz is kötődhetnek. Az argipressin emberben és a legtöbb emlősben a természetes antidiuretikus hormon (ADH). A lypressin a sertés antidiuretikus anyaga, antidiuretikus és vérnyomásemelő hatása kisebb, mint az ADH-é. Az Arg8 vazotocin (18.3. táblázat) gerincesekben a harmadik antidiuretikus anyag. A vazopresszinanalógok szintézisére két okból került sor, egyrészt a hatástartam növelése, másrészt a vazopresszin-szelektív érszűkítő, V1-, illetve antidiuretikus, V2-receptor iránti hatással rendelkező agonisták kifejlesztése volt a cél. Az antidiuretikus és vérnyomásemelő hatáshoz a 8-as helyzetben bázikus aminosav szükséges. Az Arg-t Lys-re cserélve a farmakológiai hatás csökken. A 8-as helyre gyengén bázikus aminosav (His) vagy neutrális aminosav (Leu, Ile, Val) bevitelével a hatékonyság csökken, illetve megszűnik. Az 1. helyen történő dezamináció megnyújtja a hatást és növeli az antidiuretikus aktivitást, a presszorhatás változtatása nélkül. A d-arginin alkalmazása az l-arginin helyett nagymértékben csökkenti a presszoraktivitást anélkül, hogy változna az antidiuretikus hatás. Ilyen módon nyerték az 1-dezamino-8-d-arginin-vazopresszint (desmopressin, dDAVP)t, mely 3000szer hatékonyabb antidiuretikum, mint az ADH, és gyakorlatilag nincs presszorhatása, ezért ADHérzékeny diabetes insipidus kezelésére alkalmasabb, mint az ADH. Még ennél is szelektívebb, presszorhatást semmilyen adagban nem okozó, szintetikus ADH-származék az 1-dezamino-4-valin-8d-arginin-vazopresszin (dVDAVP), amelynél az ADH/presszor arány 11 000-szeresre nőtt.

46. táblázat - 18.3. táblázat Természetes és szintetikus vazopresszinanalógok Hypophysis eredetű polipeptidek 1

2

3

4

5

Cys

Tyr

Ileu

Glu(NH2) Asp(NH2) Cys

oxytocin 292

6

7

8

9

Pro

Leu

Gly(NH2)

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana Antidiuretikus polipeptidek Cys

Ileu

Cys

Arg

Cys

Arg

Cys

Lys

Arg8 vazotocin Cys

Phe

Arg8 vazopresszin (argipressin, ADH) Cys

Phe

Lys8 vazopresszin (lypressin) Szintetikus vazopresszinanalógok V

1

-szelektív agonisták

Cys

Phe 2

3

Ile

Cys

Orn

8

(Phe , Ile , Orn ) AVP ornipressin, V1a szelektív agonista Cys D3- Phe (3’pyridyl) Ala V

2

Cys

Cys

Arg

desamino (D3-{3’-pyridyl} Ala) AVP, V1b szelektív agonista

-szelektív agonisták Tyr

Phe

Cys

D-Arg

Cys

D-Arg

•

desmopressin (dDAVD), V2-szelektív agonista Cys

Tyr

Phe

Val

8

desamino (Val4, D-Arg ) AVP, V2 szelektív agonista (Jelmagyarázat – Cys: cisztein; Tyr: tirozin; Leu: leucin; Ile: izoleucin; Phe: fenilalanin; Glu: glutamin; Asp: aszparagin; Pro: prolin; Lys: lizin; Arg: arginin; Gly: glicin) A V1-receptorok közvetítik a vazopresszin antidiuretikus hatásán kívüli hatásait. A V1-receptorok további alcsoportokra, a V1a-ra és a V1b-re oszthatók. A szelektív V1-agonisták közül gyakorlatban a szelektív V1a-vazopresszinszármazékot, a 8-l-ornitin-vazopresszint (ornipressin, Por 8) használják, melyet helyi érzéstelenítőkkel együtt adnak műtéti terület vérátáramlásának csökkentésére.

293

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana A vazopresszin antagonistái feloszthatók peptid és nem peptid szerkezetűekre. Az utóbbi években sikerült nem peptid szerkezetű vazopresszinantagonistákat előállítani. Mind a szelektív V1a-receptorantagonista, OPC-21268, mind a szelektív V2-antagonista, OPC-31260 alkalmazható oralisan. A specifikus vazopresszinantagonisták kifejlesztése azt a célt szolgálta, hogy bizonyos betegségek (megemelkedett perifériás ellenállással járó kórképek, oedemák esetén) kezelésére szelektív hatású V1-, illetve V2-antagonistákat alkalmazhassunk. A vazopresszin élettani szerepe Az ADH a hypothalamus elülső részében a nucleus supraopticus és a nucleus paraventricularis idegsejtjeiben termelődik. Szintézise a neuron perikarionjában történik, ahol nagy molekulatömegű, biológiailag inaktív preprohormon (168 aminosav) képződik. A 145 aminosavat tartalmazó prohormon, amely több peptid mellett az ADH-t is tartalmazza, granulumban tárolódik, és így vándorol az axonban (tractus supraopticohypophyseos) az idegsejt végződésébe. Az ADH primer szerepet játszik az ozmoregulációban. A nucleus supraopticus, illetve paraventricularis területén a vér ozmolaritása iránt specifikusan érzékeny ozmoreceptorok helyezkednek el. Az ozmolaritás minimális (2–3%-os) emelkedése már adekvát mennyiségű ADH-ürítést, tehát arányosan fokozott vízvisszaszívást és így kellő vérhígulást okoz, míg az ozmolaritás csökkenése (például vízivás) arányos mértékű ADH-szekréció-gátlást, tehát fokozott vízürülést, kellő vérkoncentrálódást hoz létre, így az izozmózis helyreállítását biztosítja. A vazopresszinszekréció szabályozásában fontos ingert jelent a hypovolaemia és a hypotensio (vérzés, Na+-depléció, diuretikumok, szívelégtelenség, cirrhosis) is. A vazopresszin a legerősebb érszűkítő anyagok egyike. Szintjének növekedése a szervezet legfontosabb védő válasza a hypovolaemiát kísérő collapsus kivédésére. A hypovolaemia és hypotensio más úton váltja ki a vazopresszinfelszabadulást, mint az ozmolaritás. Ilyenkor az ingert a nyomásra érzékeny baroreceptorok (bal szívfülcse, bal kamra, tüdővéna, aorta, sinus caroticus) közvetítik a n. vagus és n. glossopharyngeus – agytörzs – tractus solitarius – ventrolateralis medullán keresztül a nucleus supraopticus, illetve paraventricularis régióba. Az ADH-szekréciót serkentheti sok endogén anyag (acetilkolin, dopamin, hisztamin, angiotenzin II, neuropeptidek, P-anyag stb.) és gyógyszer (vincristin, triciklikus antidepresszánsok, Li stb.), illetve gátolhatja az alkohol, neuroleptikumok és a kis dózisú morphin. Hidrált állapotban az ADH-elválasztás csekély, és a gyűjtőcsatorna hámja vízzel szemben impermeabilis. Dehidrációban vagy a víztér csökkenésekor az ADH-elválasztás növekszik és a gyűjtőcsatorna corticalis és medullaris szakaszán a víz számára permeabilissá válik. Ez teszi lehetővé a víz koncentrációgradiensnek megfelelő passzív transzportját a tubularis folyadékból a hiperozmotikus velőinterstitium felé, ami a vizelet koncentrálódását eredményezi. A vazopresszin farmakológiai hatásai. A vazopresszin sejthatásait két különböző receptoron fejti ki. A V1-receptor további, V1a és V1b altípusra osztható. A V1a-típust simaizomsejtekben, májsejtekben, zsírsejtekben, vérlemezkékben, a vese medullaris interstitialis sejtjeiben, a vesekéreg-gyűjtőcsatorna epithelialis sejtjeiben és a hólyagban mutatták ki. V1b-receptor az adenohypophysisben található. A V2 típusú receptorok elsősorban a vese-gyűjtőcsatornák basolateralis membránjában helyezkednek el. A V1a- és a V2-receptor szerkezete, aminosav-összetétele ismert. A V1-receptor serkentése G-proteineken keresztül számos foszfolipáz enzim (PLCβ, PLD, PLA2) aktiválódását okozza. A PLCβ a foszfoinozitol, az inozitoltrifoszfát, a diacilglicerol, a PLD pedig a diacilglicerol szintjének növelésével az intracelluláris Ca++-raktárakból Ca++-t szabadít fel, illetve a proteinek foszforilációját váltja ki. A PLA2 aktiválódása az arachidonsav-rendszer fokozott működését eredményezi. A V1receptor serkentése érösszehúzódást, glikogenolízist, vérlemezke-aggregációt, ACTH-felszabadulást és késői hatásként érsimaizom-proliferációt okoz. A V2-receptor a ciklikus AMP rendszerhez kapcsolódik. A vazopresszin a basolateralis V2-receptorhoz kötődve aktiválja az adenil-ciklázt, és egy sor intracelluláris történést megindítva, a luminalis membrán vízpermeabilitásának növekedését eredményezi. A vízpermeabilitás fokozásához vezető folyamat lényege röviden a következő: a megnövekedett ciklikus AMP szint elősegíti azoknak a fehérjéknek a foszforilációját, melyek az ún. vízcsatornákat, aquaporinokat tartalmazó vezikulák luminalis membránba való exocitózisához szükségesek. Ezek a csatornák felveszik a vizet, és így megnő a vízpermeabilitás. Az aquaporinokat alkotó fehérjecsaládok közül a vese-gyűjtőcsatornában előforduló 2. típusra hat a vazopresszin. A vazopresszin vesehatásához a V2-receptoriális aktivitás mellett a V1-receptoron kifejtett hatás is hozzájárul. A V1-receptor serkentése a glomerulus efferens arteriolájának kontrakcióját, a 294

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana prosztaglandinszintézis fokozódását és a gyűjtőcsatorna sejtjeinek proteinkináz-C aktiválódását okozza. A keletkező PGE2 az adenil-cikláz gátlásával módosíthatja, a proteinkináz-C direkt módon gátolhatja a V2-receptoron keresztül bekövetkező antidiuretikus hatást. A vazopresszin legfontosabb hatása, a gyűjtőcsatorna vízpermeabilitásának fokozása, már igen kis koncentrációban (50 fM) bekövetkezik. A vazopresszin ugyancsak fokozza az aktív NaCl-reabszorpciót a Henle-kacs felszálló vékony szegmensének medullaris szakaszán. A vazopresszin antidiuretikus hatását fokozzák a nem szteroid gyulladásgátlók (különösen az indometacin), amelyek hatásáért a prosztaglandinszintézis gátlása a felelős. Ismeretlen hatásmechanizmussal potencírozza a vazopresszin antidiuretikus hatását a carbamazepin és a chlorpropamid. A vazopresszin andidiuretikus hatását gátolja a Li és a demeclocyclin, melyek az adenil-cikláz gátlásával fejtik ki a hatásukat. A vazopresszin igen erős vasoconstrictor hatást vált ki a harántcsíkolt izomzatban, bőrben, a pancreasban, a pajzsmirigyben, és ugyancsak jelentősen csökkenti a véráramlást a coronariákban és a pulmonalis artériában. Stimuláló hatása van a bélcsatorna és az uterus simaizomsejtjeire is. A vazopresszin serkenti a VII. faktor és az NO felszabadulását a vascularis endotheliumból. Az NO-felszabadulás serkentésével lehet magyarázni azt, hogy a vazopresszin presszorhatása intakt állaton kisebb mértékű és sokkal nagyobb koncentrációban következik be, mint az antidiuretikus hatás. A vazopresszin érszűkítő hatása elősegíti a vérnyomás fenntartását hypovolaemia esetén, de szívelégtelenségben növeli a perifériás rezisztenciát. A vazopresszin coronaria-összehúzó hatásának gyakorlati jelentősége is van. Coronariaelégtelenségben szenvedő betegeknél igen kis dózisú vazopresszin adásakor súlyos angina léphet fel. A vazopresszin a központi idegrendszerben transzmitter vagy modulátor szerepet tölthet be. Elősegíti a tanulást, a szocializációt. Az ACTH-szekréció fokozásában a V1-receptorok aktiválása játszik szerepet. A vazopresszin növeli a VIII. véralvadási faktor szintjét. Farmakokinetika. A vazopresszin és analógjai oralisan nem adhatók, mert ezeket a tripszin gyorsan bontja. A keringésbe bekerült vazopresszin peptideket a máj- és vesepeptidázok bontják. A vazopresszin féléletideje 17–35 perc, a dezmopressziné 1,5–2,5 óra. Mellékhatások és interakciók. A mellékhatásokért főleg a V1-receptoron bekövetkező hatások felelősek, melyek leggyakrabban a vazopresszin esetében jelentkeznek. Sápadtság, izomgörcs, gastrointestinalis tünetek, hányás, hasmenés, érgörcs és coronariagörcs, arrhythmia jelenetkezhet. Ez utóbbi hatások miatt a vazopresszin és a lypressin coronariabetegségben és perifériás érbántalmakban szenvedő betegeknek csak igen kis adagban és fokozott óvatossággal adható. Olyan esetekben is kerülendők, amikor az extracelluláris tér megnövekedése káros lehet (például anginában, szívelégtelenségben és hypertoniában). Nem adhatók akut veseelégtelenségben sem. A nasalis alkalmazásnál lokális károsító (oedema, gyulladás, fekély) hatások léphetnek fel. Allergiás reakciók is jelentkezhetnek. Antidiuretikus hatását potencírozza a carbamazepin és a chlorpropamid és gátolja a Li és a demeclocyclin. Diuretikumok Azok a gyógyszerek, melyek fokozzák a Na+ és vízürítését, anionok (Cl–, HCO3–) kiválasztásával kísérve. A leggyakrabban használt diuretikumok a következôk: •Kacsdiuretikumok (furosemid, etakrinsav). A kacs vastag felszálló szárán gátolják a Na+/K+/2Cl– kotranszportert. K+- és Ca++-vesztést okoznak. A leghatékonyabb, leggyorsabban ható csoport. Fő mellékhatásuk hypokalemia, metabolikus alkalosis, hypovolaemia. Fő indikációk: tüdőoedema, krónikus szívelégtelenség, ascitesszel társuló cirrhosis, nephrosis és veseelégtelenség. Speciális alkalmazásuk a hypercalcaemia kezelése. •Tiazidok és hasonló szerkezetű vegyületek (hydrochlorotiazid, chlortalidon). Gyengébb hatásúak, mint az előző csoport. A distalis kanyarulatos csatornában gátolják a Na+/Cl– kotranszportert. K+vesztést okoznak, de a Ca++-ürítést csökkentik. Fő mellékhatásuk hypokalemia és metabolikus alkalosis. A legyakrabban alkalmazott antihipertenzív szer, alkalmazzák krónikus szívelégtelenség, idiopathiás hypecalciuria okozta vesekövesség és nephrogen diabetes insipidus kezelésében, továbbá kiegészítő kezelésként osteoporosisban. 295

III. A szív, az érrendszer és a vese gyógyszertana •Káliummegtakarító diuretikumok. Gyenge hatású vegyületek. A gyűjtőcsatornában hatnak a Na+csatorna gátlásával (amilorid, triamteren) vagy az aldoszteronreceptor gátlásával (spironolacton). Hypokalemiás rizikó (digoxin, amiodaron) esetében alkalmazzák, a spironolactont krónikus szívelégtelenségben, primer hyperaldostreonismusban (Conn-betegség) és májcirrhosis okozta másodlagos hyperaldosteronismusban. Klinikai alkalmazás. A vazopresszin és főleg a desmopressin a centrális eredetű diabetes insipidus alapgyógyszere. A dozírozás individuális beállítást kíván a fennálló polyuria mértékétől függően. Az intranasalisan alkalmazott desmopressin naponta két alkalommal, 2,5–20 μg dózisban adható. Ha a beteg allergia miatt nem kaphat vazopresszinkészítményt, chlorpropamid 0,125–0,5 mg napi adagját vagy carbamazepint 0,8–1,0 mg napi dózisban lehet alkalmazni. A vazopresszinkészítmények hatástalanok renalis diabetes insipidusban. Vazopresszin alkalmazható posztoperatív ileusban, oesophagealis varixvérzésben, cirrhosist követő gyomorvérzésben, továbbá különböző eredetű shockokban (septicus, haemorrhagiás), akut kardiológiai állapotokban (cardiopulmonalis újraélesztés, cardiopulmonalis bypass). Készítmények. Desmopressin orrcsepp naponta 2–3-szor 2,5–5 μg, ornipressin inj.-ban alkalmazható. Érszűkítő hatását használják ki, helyi érzéstelenítőkkel is alkalmazzák. Irodalom Garthwaite, S. M., McMahon, E. G.: The evolution of aldosterone antagonists Mol. Cell. Endocrinology 217:27–31, 2004. Ives, H. E.: Diuretic agents. In: Katzung, B. G. (ed.): Basic and Clinical Pharmacology. 11th Ed. pp. 251–270. Lange Medical Books/McGraw-Hill, New York, 2009. Jackson, E. K.: Diuretics. In: Brunton L. L., Lazo J. S., Parker K. L. (eds): Goodman, Gilman’s The pharmacological basis of: therapeutics. 11th Ed. pp. 737–770. Mc Graw-Hill, New York, 2006. Jackson, E. K.: Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of water. In: Brunton L. L., Lazo J. S., Parker K. L. (eds): Goodman, Gilman’s The pharmacological basis of: therapeutics. 11th Ed. pp. 771–788. Mc Graw-Hill, New York, 2006. Kecskeméti V.: A veseműködésre ható szerek. In: Gyires K., Fürst Zs. (szerk.) Farmakológia (Farmakológia és Farmakoterápia I.), 275–292. old., Medicina, Budapest, 2007.

296

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek 19. Az asthma bronchiale gyógyszertana 20. Köhögéscsillapítók, köptetők

19. Az asthma bronchiale gyógyszertana Friedmann Tamás, Zádori Zoltán Az asthma bronchiale a légutak gyulladásos betegsége, mely a fejlett országok felnőtt népességének körülbelül 1–5%-át érinti. Jellemzője a légutak hiperreaktivitása, amelynek következtében különböző fizikai vagy kémiai ingerekre (erős szagok, hideg levegő, terhelés) bronchusszűkület lép fel. A légutak szűkítésében szerepet játszik: •a simaizmok összehúzódása, •a mucosa oedemás megvastagodása és •a hörgők fokozott viscosus váladékképzése. Az asthmára klinikailag jellemző a rendszerint rohamokban jelentkező sípoló légzés, nehézlégzés (enyhébb esetekben csak a kilégzés, súlyosabbakban a belégzés is nehezített), az improduktív köhögés és a mellkasi feszítettség érzése. A roham az esetek többségében rövid ideig tart, de lehet tartósan elhúzódó is (például status asthmaticus). A kiváltó októl függően megkülönböztetünk allergiás eredetű (vagy extrinsic), illetve nem allergiás eredetű (intrinsic) asthmát, bár a két forma patomechanizmusában sok közös tényező szerepel, ezért elkülönítésük gyakran igen nehéz.

Az asthma bronchiale patogenezise Az asthma patomechanizmusában a gyulladásos folyamatok mellett idegi és humorális tényezők egyaránt szerepet játszanak. A gyulladásos eredet mellett szól, hogy az asthmás betegek bronchoalveolaris mosófolyadékában a normálishoz képest emelkedett az eosinophil sejtek, a macrophagok és a lymphocyták száma, valamint az asthmásoknál biopsziával is kimutatható a gyulladásban szerepet játszó sejtek számának növekedése a tüdőszövetben. Bár a gyulladásos folyamat teljes részleteiben még nem ismert, és a részt vevő sejtek és mediátorok száma egyre bővül, általánosságban elmondhatjuk, hogy két fázisban zajlik. Az asthma első, ún. azonnali reakcióját a bronchusok nyálkahártyájának felszínén található hízósejtekből felszabaduló mediátorok (pl. hisztamin, prosztaglandinok, leukotriének) okozzák. Ebben a fázisban a bronchusok simaizmainak összehúzódása által kiváltott bronchusszűkület dominál, de emellett az erek permeabilitása is fokozódik és a hörgők váladéktermelése is növekszik. Ezt a korai bronchusconstrictiót, mely körülbelül egy óra alatt megszűnik, 4–6 órával később újabb bronchusszűkület követi. Ezt a késői reakciót a kemotaxis révén felszaporodó gyulladásos sejtek (pl. eosinophil granulocyták), illetve a belőlük felszabaduló mediátorok okozzák. Ebben a fázisban a légutak gyulladása és hiperreaktivitása a domináló tényező. Az alábbiakban a gyulladásos folyamatok fontosabb lépéseit ismertetjük. Egyes allergének (pollen, por, állati szőr, stb.) hatására a bronchialis epithelsejtek citokineket (pl. TSLP – thymic stromal lymphopoetin, GM-CSF) termelnek, melyek aktiválják az epithelsejtek között elhelyezkedő mucosalis dendritikus sejteket. Az utóbbiak hatására a naív T-sejtek Th2-sejtekké differenciálódnak és 297

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek citokineket (IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, TNFα) termelnek. Ezen citokinek kulcsfontosságúak az allergiás gyulladásos folyamatokban, hatásukra a B-sejtek IgE-szintézise, a hízósejtek felszaporodása, az eosinophil és basophil sejtek érése következik be. (Az IgE antitestek termelésére való hajlam genetikailag determinált, az ilyen betegeket nevezzük atópiás személyeknek.) Az allergénspecifikus IgE antitestek a különböző sejtek (granulocyták, monocyták, hízósejtek) felszínén található receptoraikhoz (FcεRI) kötődnek. Ismételt antigén-expozíció esetén az allergén két IgE antitest között hidat képezve aktiválja a hízósejteket, melyekből az azonnali reakció során számos mediátor szabadul fel. Ezek vagy a hízósejtek granulumaiból ürülnek ki (hisztamin, proteázok, heparin), vagy de novo szintetizálódnak (prosztaglandin D2, leukotrién B4, C4, D4, E4, thrombocytaaktiváló faktor (PAF)), és a korábban említett korai bronchusconstrictióért, váladéktermelésért és érpermeabilitás-fokozódásért felelősek. A Th2 lymphocytákból és hízósejtekből felszabaduló citokinek (interleukinek, TNFα), illetve leukotrién B4 és PAF kemotaktikus hatására néhány óra elteltével eosinophil és neutrophil granulocyták, valamint macrophagok felszaporodása és aktivációja következik be, a belőlük felszabaduló mediátorok (pl. fő bázikus fehérje – MBP, eosinofil kationos fehérje – ECP, proteázok) pedig létrehozzák a késői reakciót: fokozódnak a gyulladásos folyamatok és a bronchusconstrictió, valamint fontos szerepük van a krónikus légúti oedema, a simaizom hypertrophia kialakulásában, az epithelium leválásában és a hiperreaktivitás kialakulásában. A légutak hiperreaktivitása, azaz fokozott érzékenysége a különböző ingerekkel szemben fontos jellemzője az asthmának. A kóros érzékenység szorosan összefügg a légúti gyulladással, mivel azok a károsító faktorok, amelyek hiperreaktivitást okoznak, kiváltják a légutak gyulladását is. A kialakulásában központi szerepet játszik a bronchialis epithelsejtek károsodása. Ennek hátterében számos ok állhat, így például allergének (a háziporatka allergénje az epithelsejtek közötti tight junction proteinjeit bontja), genetikai okok (pl. az epithelialis integritásért felelős filaggrin protein csökkent szintézise), vírusok (pl. rhinovirusok) vagy a szennyezett levegő (pl. ózon). A késői gyulladásos reakció során felszabaduló mediátorok szintén szerepet játszanak az epithelsejtek károsodásában. Ezenfelül asthmásokban a károsodott epithel csökkent regenerációját is megfigyelték. Az epithelsejtek barrier funkciójának károsodása lehetővé teszi, hogy az inhalált allergének, illetve nem allergiás asthmában egyéb, nem specifikus ingerek a mélyebben fekvő szövetekbe hatoljanak, és ott egyrészt gyulladásos folyamatokat indukáljanak, másrészt ingereljék az (egyébként tight junctionok által védett) ún. irritáns receptorokat. Ezen receptorok aktivációja hatására egyrészt axonreflexek révén különböző neuropeptidek (pl. substance-P, CGRP – calcitonin gene-related peptide) szabadulnak fel, melyek képesek a hízósejtek és más sejtek degranulációját előidézni, illetve direkt módon bronchoconstrictiót és szekréciófokozódást előidézni, másrészt fokozódik a kolinerg aktivitás; a n. vagus afferens rostjaiban keletkező ingerület a paraszimpatikus postganglionaris idegvégződésekből reflexesen acetilkolint szabadít fel. A felszabaduló acetilkolin szintén bronchusconstrictiót, szekrécióés kapillárispermeabilitás-fokozódást okoz, illetve degranulálja a hízósejteket. Ez utóbbi által erősíti, ill. elindítja azokat a folyamatokat, amelyeket az allergiás asthmában már tárgyaltunk. A vagusközpont aktivitása pozitív feedback révén fokozódik, mivel az acetilkolin és az általa a hízósejtekből felszabadított hisztamin izgatja az irritáns receptorokat. A vagus szerepét mindkét típusú (allergiás és nem allergiás) asthmában bizonyítja, hogy emberben az inhalációval bejuttatott ganglionbénító hexamethonium és a muszkarinantagonista atropin mérsékli mind az allergénnel, mind a nem specifikus ingerrel kiváltott bronchusconstrictiót. A 19.1 ábrán az allergiás és nem allergiás asthma patomechanizmusában szereplő tényezők vannak feltüntetve.

298

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek

19.1. ábra. Az allergiás és a nem allergiás asthma kialakulásában szerepet játszó sejtek, mediátorok, valamint ezek hatásai (a részletesebb magyarázatot lásd a szövegben) (Rövidítések – ACh: acetilkolin; ggl.: ganglion; SP: Substance P; CGRP: calcitonin gene-related peptid; FEV1: forszírozott kilégzési térfogat 1,0 s-nél; KIR: központi idegrendszer) Az asthma patogeneziséből látható, hogy igen sok mediátor szerepel a tünetek kialakításában, ezért nem meglepő, hogy azok a szerek (H1-receptor-antagonisták, muszkarinantagonisták) amelyek csak egy-egy mediátort befolyásolnak, nem hoztak átütő sikert a terápiában. Az asthma kezelésében használt gyógyszerek klasszikusan két nagy csoportra oszthatók: a bronchusspasmus oldására szolgáló bronchodilatátorokra, illetve a gyulladás és a hiperreaktivitás mérséklésére való gyulladáscsökkentőkre. Érdemes azonban megjegyezni, hogy az elkülönítés nem mindig éles, mivel egyes vegyületek (például a theophyllin vagy a leukotriének hatásának gátlói) mindkét hatással rendelkezhetnek. A kezelésre leggyakrabban használt szerek az alábbiak szerint csoportosíthatók: Az asthma kezelésére alkalmas gyógyszerek csoportosítása Bronchodilatátorok •β2-adrenoceptor-stimulálók. •Xantinszármazékok. •Muszkarinantagonisták. Gyulladáscsökkentők •Glukokortikoidok. •Cromolyn, nedocromil. •A leukotrién hatásának gátlói. •Anti-IgE-antitest. •H1-receptor-antagonisták. A gyógyszerek többsége inhalációval is bejuttatható. Ezáltal lehetőség nyílik arra, hogy az alkalmazott szer a légutakban a terápiás hatáshoz elégséges koncentrációban legyen, amíg a szisztémás koncentráció nem éri el azt a szintet, amely jelentős mellékhatásokat okozna. Ez természetesen csak bizonyos határokon belül érvényes, mivel az aeroszolos készítmények hatóanyagából nem több mint 3–10% jut a tüdőbe, a többi a gyomorba kerül. Ha túl gyakran, nagy dózisban alkalmazzák az aeroszolos készítményeket, akkor a lenyelt anyag bélből való felszívódása miatt jelentős szisztémás mellékhatások is előfordulhatnak, de ilyenkor a tüdőből is felszívódhat olyan mennyiség, amely elegendő lehet szisztémás hatás kifejtéséhez. Inhalációs terápia során a szisztémás mellékhatások 299

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek csökkentése szempontjából előnyös, ha a vegyület a gyomor–bél rendszerből rosszul szívódik fel, vagy ha a máj first pass metabolizmusa által inaktiválódik. Az asthma gyógyszerei Az asthma terápiájában használt gyógyszerek két nagy csoportja a bronchodilatátorok és a gyulladáscsökkentők. A bronchodilatátorok elsődleges indikációja az akut rohamok oldása, a legfontosabb szerek a rövid hatású inhalációs β2-receptor-agonisták. A gyulladáscsökkentőket profilaktikusan, a rohamok megelőzése és a légutak hiperreaktivitásának mérséklése céljából alkalmazzák, legfontosabbak az inhalációs glukokortikoidok. Az enyhe, intermittáló asthma kivételével minden esetben szükség van gyulladásgátlók adására. A kezelés során az inhalációs készítményeket részesítjük előnyben.

Az asthma gyógyszerei Bronchodilatátorok β2-adrenoceptor-agonisták A β2-receptor-stimulálók részletes farmakológiája A vegetatív idegrendszer gyógyszertana című fejezetben található. Az asthma kezelésére a szelektív β2-adrenoceptor-agonisták alkalmasak, a nem szelektív β-agonisták (pl. adrenalin, isoprenalin, ephedrin) alkalmazása asthmában a β1-receptorok által mediált kifejezett szívhatások miatt mára háttérbe szorult. Az adrenalin és az isoprenalin további hátránya a kifejezetten rövid hatástartamuk. A β2-receptor-stimulálók legfontosabb hatása a bronchusgörcs oldása. Bár a bronchusok simaizmai nem vagy alig rendelkeznek szimpatikus beidegzéssel, nagy mennyiségű β2-receptorral rendelkeznek. Ezen receptorok izgatása révén emelkedik az intracelluláris cAMP-szint, ami a simaizmok elernyedéséhez, ezáltal pedig a bronchusconstrictio csökkenéséhez vezet. A β2-receptor-agonisták emellett egyéb hatásokkal is rendelkeznek: a hízósejtek, a granulocyták és a lymphocyták β2-receptorain hatva képesek csökkenteni a bronchoconstrictor anyagok és gyulladásos mediátorok felszabadulását, továbbá ugyancsak β2-receptorok közvetítésével fokozzák a csillószőrök mozgását. A 19.1., 19.2. táblázat néhány szelektív β2-receptor-agonista szerkezetét mutatja. Közös tulajdonságuk, hogy az aminocsoporton nagyobb a szubsztituens, mint az adrenalin aminocsoportján.

47. táblázat - 19.1. táblázat Közepes hatástartamú β2-receptor-agonisták (hatástartam: > 3–6 óra; maximális hatás: 30 perc) A vegyület neve

Szerkezet

Adagolási mód

Egyszeri adagja felnőttnek (mg)

fenoterol

inhaláció

0,2

salbutamol

inhaláció

0,1–0,2

p. o.

2,0–4,0

inhaláció

0,25–0,5

p. o.

2,5–5,0

sc.

0,25

terbutalin

48. táblázat - 19.2. táblázat Tartós hatású β2-receptor-agonisták (hatástartam: > 12 óra) A vegyület neve

Szerkezet

Adagolási mód 300

Egyszeri adagja

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek felnőttnek (mg) bambuterol

per os

10–20

clenbuterol

per os

0,01–0,04

formoterol

inhaláció

0,012–0,024

procaterol

per os

0,05–0,1

salmeterol

inhaláció

0,05–0,1

Hatástartamuk alapján rövid és hosszú hatásúakat különböztetünk meg. A rövid hatású szelektív β2-receptor-agonistákra jellemző, hogy hatásuk aránylag gyorsan kifejlődik (1–5 perc alatt lép fel és a maximumot kb. a 30. percben érik el) és 3-6 órán át tart. Ilyen vegyületek a salbutamol• (albuterol), levalbuterol (mely az albuterol (R)-enantiomerje), fenoterol• és terbutalin•, melyek inhalációval (aeroszol, turbuhaler) a légutakba juttathatók. Bár a salbutamol oralisan, a terbutalin pedig oralisan és parenteralisan is adható, az adagolási módok közül az inhalációt részesítik előnyben, mert a szisztémás mellékhatások ilyenkor a legenyhébbek. A rövid hatású inhalációs β2-receptor-agonisták elsődleges szerek az akut rohamok oldására. Rendszeres alkalmazásuk helyett „szükség szerinti” adagolásuk előnyösebb. Ha a szokásos alkalmi befúvások hatástalannak bizonyulnak, káros lehet, ha a beteg növeli az alkalmankénti befúvások számát és a befúvások napi gyakoriságát. Ilyenkor forduljon a kezelő orvosához, mert szükség van a terápia változtatására. Súlyos asthmában szükség lehet az inhalációs készítmények rendszeres alkalmazására. Per os adagolásra akkor kerülhet sor, ha pl. gyermekeknél az inhalációs bejuttatást nem lehet kellően kivitelezni, vagy ha a roham olyan súlyos, hogy az inhaláció irritálja a légutakat és a bronchusspasmust tovább fokozza. Igen súlyos roham esetén szükség lehet parenteralis adagolásra is. A mellékhatások súlyosságának enyhítése érdekében legtöbben a sc. adagolást részesítik előnyben az iv. adagolással szemben. A hosszú hatású készítményekre jellemző, hogy hatástartamuk a 12 órát is meghaladja és hatásuk lassan áll be. A formoterol•-ról és a salmeterol•-ról feltételezik, hogy igen erős lipoidoldékonyságuk révén felhalmozódnak a receptor környékén a membránban, és ennek tulajdonítható tartós hatásuk. Mindkét vegyületet inhalációs módon adagolják. A hatásuk lassú kialakulása miatt akut roham megszüntetésére alkalmatlanok. Ezért ezeket középsúlyos és súlyos asthmában, elsősorban az éjszaka gyakran előforduló rohamok megelőzésére ajánlják. Gyakran kombinálják őket glukokortikoidokkal (a salmeterolt fluticasonnal, a formoterolt pedig budesoniddal), ugyanis együtt szinergista hatásúak. Oralisan adható hosszú hatású vegyület a clenbuterol• és procaterol, illetve a bambuterol, mely prodrug, ugyanis a szervezetben terbutalinná alakul át. Indikációjuk ugyanaz, mint inhalációs társaiknak, azonban az oralis alkalmazásnak köszönhetően a mellékhatások gyakrabban és fokozottabb mértékben fordulhatnak elő. Több vizsgálat folyik az újabb, ultra-hosszú hatású β2-receptor-agonistákkal (például carmoterol, indacaterol), melyek 24 óránál hosszabb hatástartama lehetővé teszi napi egyszeri adagolásukat. Mellékhatások . Ha a β2-receptor-agonistákat inhalációs módon „szükség esetén”, ritkán alkalmazzák, akkor a mellékhatások előfordulása nem gyakori, és ha megjelennek is, enyhék. Ha az inhalációs bevitelt túl sűrűn alkalmazzák, vagy per os, esetleg sc. úton juttatják be a β2-izgatókat, akkor a mellékhatások előfordulásának gyakorisága és súlyossága fokozódik. Mellékhatásokat egyaránt eredményezhet a β2-receptor-szelektivitás viszonylagossága és a β2receptorok bronchusokon kívüli izgatása. A β 1 -adrenoceptor izgatása miatt bekövetkező mellékhatások : a beteg arrhythmiára, palpitatióra és esetleg anginára panaszkodhat. E panaszok létrejöttében a perifériás értágulat (az erek β2receptorainak izgatása) által kiváltott reflexes szimpatikus tónus növekedés is szerepet játszhat. 301

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek Bronchodilatátorok •A szelektív β2-receptor-agonisták rövid (3–6 óra), illetve hosszú hatású (> 12 óra) szerekre oszthatók. A rövid hatású inhalációs vegyületek rohamoldók, míg a hosszú hatású orális és inhalációs vegyületek elsősorban preventív szerek. Mellékhatásként cardiovasculáris hatások, tremor, hypokalémia fordulhatnak elő. •A theophyllin akut asthmás rohamban intravénásan adható, míg retard tabletták formájában középsúlyos, súlyos asthmában a rohamok megelőzésére használjuk. Terápiás szélessége szűk, súlyos mellékhatásokat okozhat. •Az inhalációs antikolinerg vegyületek hörgtágító hatása elmarad a β2-receptor-agonistákétól. Mellékhatásaik enyhék, leggyakrabban szájszárazság fordul elő. COPD-ben hatékonyabbak. A β 2 -receptor izgatása miatt bekövetkező mellékhatások: a leggyakrabban előforduló panasz a harántcsíkolt izom β2-receptorainak közvetítésével kiváltott tremor és tónusos izomgörcs. A β2receptor-izgatók fokozzák a K-felvételt a harántcsíkolt izmokba, ezért hypokalaemiát okozhatnak. Metabolikus eltérések (például hyperglykaemia) előfordulhatnak. A kezelés hatására nagyon ritkán bekövetkezhet az artériás oxigénnyomás (PO 2 ) csökkenése. Ennek feltételezett oka, hogy a β2receptorok izgatása miatt az alveolusok kapillárisai tágulnak, javítva ezáltal a rosszul ventilált alveolusok perfúzióját. Leginkább akkor okozhat problémát, ha már eleve alacsony volt az artériás PO2, és esetenként oxigén belélegeztetését teheti szükségessé. Eléggé ellentmondásosak az adatok arról, hogy a β2-receptor-izgatók hatásához a kezelés során kialakul-e tolerancia, és ha igen, az milyen mértékű. Egyértelműnek látszik, hogy a tolerancia kialakulása kevésbé valószínű, ha β2-receptor-izgatót csak alkalomszerűen használnak. Az újabb adatok arra utalnak, hogy a simaizomsejtek β2-receptorai esetében a deszenzitizáció mértéke csekély, a hízósejtek és a lymphocyták β2-receptorai azonban gyorsan deszenzitizálódnak. Ez egyben megmagyarázza, hogy miért nincs a β2-receptor-izgatóknak lényeges gyulladásgátló hatásuk annak ellenére, hogy a gyulladásos mediátorok felszabadulását gátolják.

Xantinszármazékok A theophyllin hosszú ideig egyike volt a leggyakrabban alkalmazott szereknek az asthma bronchiale kezelésében. Ma, aránylag szűk terápiás szélessége miatt, kevésbé jelentős. Kémia. A theophyllin• (1,3-dimetilxantin), a coffein• (1,3,7-trimetilxantin) és a theobromin (3,7dimetilxantin) növényekben előforduló alkaloidok (19.2. ábra). A kávécserje (Coffea arabica) magjában és a tea (Thea sinensis) levelében coffein és kevés theophyllin, a kóladióban (Cola acuminata) coffein, a kakaó (Theobroma cacao) magjában theobromin és coffein található.

302

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek 19.2. ábra. A xantin és származékai A bázisok vízben rosszul oldódnak, ezért gyakran a coffein sóit (coffeinum citricum, coffeinum natrium benzoicum) használják. A coffein sói mintegy 50% coffeint tartalmaznak. A theophyllin etiléndiaminnal képzett kompl exe (aminophyllin) vízben jól oldódik. Az aminophyllinben 86% theophyllin van. Új, klinikai kipróbálás alatt álló propilxantin-származék az enprofyllin, amely erős bronchodilatátor hatással rendelkezik. Hatásmechanizmus. A xantinok hatásainak magyarázatára több mechanizmust feltételeznek: •A foszfodiészterázok gátlásával emelik az intracelluláris cAMP-szintet. •Antagonisták az adenozinreceptorokon. •Direkt vagy indirekt hatásuk van az intracelluláris Ca++-koncentrációra, illetve az intracelluláris Ca+ + funkciójára. Hatások. Simaizomra gyakorolt hatások. A metilxantinok relaxálják a simaizmokat, különösen a bronchusok simaizomzatát. A bronchusdilatáció a legjelentősebb terápiás hatásuk (theophyllin). A hörgtágítás mértékét tekintve a természetes xantinszármazékok hatékonysági sorrendje: theophyllin >coffein >theobromin. A hörgtágítás alapját képező mechanizmust nem ismerjük kellően. A foszfodiészterázra kifejtett gátló hatás révén megemelkedik az intracelluláris cAMP-koncentráció, és ez felelős lehet a simaizom-relaxációért. E mechanizmust azonban kétségessé teszi az, hogy in vivo a bronchusdilatációt létrehozó theophyllin koncentrációja kisebb annál, amely in vitro a foszfodiészteráz gátlásához szükséges. Egy másik feltételezett mechanizmus szerint a metilxantinok antagonizálják az adenozin bronchusconstrictiót okozó és a hízósejtekből hisztamint felszabadító hatását azáltal, hogy megakadályozzák kötődését a simaizom felszínén és a hízósejten található adenozinreceptorokhoz. Ezt a mechanizmust megkérdőjelezi, hogy a gyengébb adenozinantagonista hatással nem rendelkező xantinszármazék, az enprofyllin, jóval erősebb bronchodilatátor asthmás betegen, mint a theophyllin. Asthmában a légutak simaizmára kifejtett hatáson kívül a xantinszármazékok gátolják a hízósejtekből és egyéb gyulladásos sejtekből a mediátorok felszabadulását (az adenozinreceptorok, illetve a foszfodiészterázok, különösen a PDE4 gátlása révén), valamint fokozzák a csillószőrök mozgását. A gyulladásgátló hatáshoz hozzájárulhat a gyulladásos folyamatokban résztvevő gének expressziójának gátlása is. A theophyllin ugyanis direkt gátolja a foszfoinozitid-3-kináz-deltát, aminek következtében a hiszton deacetiláz-2 (HDAC2) működése fokozódik. Ezáltal a magi hisztonok acetilációja csökken, ami több proinflammatorikus gén transzkripciójának csökkenésével jár. A methylxantinok egyéb hatásai. A coffein és a theophyllin erősen izgatja a központi idegrendszert. A coffein már kis dózisban fokozza a szellemi tevékenységet: gyorsítja a gondolattársítást, javítja az ítéletalkotást és a megfigyelőképességet. Csökkenti az álmosságot és a fáradtságérzést. Hatására csökken a reakcióidő, azonban a finom izomkoordinációt igénylő munkákat rontja (lásd a Kábítószerabúzus című fejezetet). A theophyllin kis dózisára nem állnak rendelkezésre adatok. Theophyllinnel kezelt asthmás betegeknél megfigyelték, hogy az ismétlődő feladatok elvégzéséhez szükséges koncentrálóképesség csökkent a kezelés során. (Nehéz kizárni ebben a betegség szerepét.) A dózist növelve mind a coffein, mind a theophyllin központi idegrendszert stimuláló hatása fokozódik, szorongás, izgatottság, alvászavar, tremor léphet fel. A dózist még tovább növelve görcsöt okoznak. A theophyllin görcsokozó hatása erősebb, mint a coffeiné. Különösen érzékenyek a coffeinre és a theophyllinre a pánikbetegségben szenvedők, akiknél már kis terápiás adagok is kiválthatják 303

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek a roham tüneteit. Izgatják a vagus-, a vasomotor- és a légzőközpontot. Hányingert és hányást előidéző hatásukban központi idegrendszeri hatások is szerepet játszanak. A coffein tartós szedésekor dependencia alakulhat ki (lásd a Kábítószer-abúzus című fejezetet). A metilxantinok legfontosabb cardiovascularis hatásai a szív frekvenciájának és kontrakciós erejének a fokozása. Kis dózisban a preszinaptikus szimpatikus idegeken gátolják az adenozinreceptorokat, ezáltal (az adenozin gátló hatását felfüggesztve) fokozzák a noradrenalin felszabadulását. (A metilxantinokat tartalmazó italok szokásos adagjai általában enyhén növelik a perifériás ellenállást és a vérnyomást.) Nagyobb dózisokban a foszfodiészterázok gátlása révén megemelik a cAMP-szintet, ami a szívizomsejtekben fokozott Ca++-beáramláshoz vezet. Közvetlenül a simaizomra kifejtett hatásukkal a periférián az ereket tágítják, az agyi ereket viszont (feltehetően az adenozin vasodilatáló hatásának gátlása révén indirekt módon) szűkítik. Nagy dózisú coffein és theophyllin egyaránt tachycardiát és egyéb tachyarrhythmiát okozhat. A metilxantinok szívre és érrendszerre kifejtett közvetlen hatásai nagymértékben módosulhatnak azáltal, hogy e vegyületek izgatják a vagus- és a vasomotorközpontot. A metilxantinok csökkentik a vér viszkozitását és javítják a véráramlást. A pentoxifyllint perifériás keringési zavarokban gyakran alkalmazzák (lásd a lokális keringés fokozóknál). A coffein fokozza a harántcsíkolt izomzat munkavégző képességét. A coffein és a theophyllin terápiás koncentrációkban növeli a rekeszizom kontraktilitását, és egészségesekben, valamint krónikus obstrukciós tüdőbetegségben szenvedőkön egyaránt késlelteti a rekeszizom kimerülését. Hatnak a vesére; enyhe diuretikumok. Kismértékben növelik a glomerulusfiltrációt és csökkentik a nátrium tubularis reabszorpcióját. A klinikumban ma már húgyhajtóként a metilxantinokat nem használják. A gastrointestinalis rendszerben a metilxantinok fokozzák a sósav és az emésztőnedvek termelését. A feketekávé szekréciót serkentő hatásában a kávéban található egyéb anyagok is szerepet játszanak. Farmakokinetika. A metilxantinok oralisan adva jól felszívódnak. A nem retard tablettákból a theophyllin gyors felszívódása miatt a plazmaszint átmenetileg meghaladhatja a terápiás szintet, és mellékhatásokat okozhat. Ezért többnyire retard készítményeket alkalmaznak, amelyekből a felszívódás egyenletesebb és a mellékhatások ritkábbak. Asthma kezelésére a theophyllin plazmakoncentrációja 5–20 μg/l. 20 μg/l plazmakoncentrációban már nem ritka az étvágytalanság, hányinger, hányás, hasi panaszok, fejfájás, szorongás. 40 μg/l feletti koncentrációban életet veszélyeztető görcsök és arrhythmiák léphetnek fel. A coffein letális dózisa igen nagy: 5–10 g. A metilxantinok a májban metabolizálódnak. A vizelettel a theophyllinből kevesebb mint 15%, a coffeinből kevesebb mint 5% ürül változatlan formában. Terápiás dózisokban az elimináció elsőrendű kinetikát követ, nagyobb koncentrációban azonban átmegy nulladrendű kinetikába, amelynek következtében a plazmaszint hirtelen megemelkedik, és a toxicitás fokozódik. A máj betegsége fokozza a theophyllin toxicitását. Gyógyszeres interakciók. A gyógyszerek közül a cimetidin, az erythromycin, az oralis fogamzásgátlók, a Ca-csatorna-blokkolók, a ciprofloxacin és a fluconazol növelik, az enziminduktorok csökkentik a theophyllin plazmakoncentrációját. Terápiás indikációk Asthma bronchiale. A theophyllin az asthma kezelésében ma már csak másodlagos szer. Ennek oka a szűk terápiás szélesség, amely monitorozást tesz szükségessé. Egyik alkalmazási módja az oralis retard készítmények adása középsúlyos, illetve súlyos asthmában, a (főleg éjszakai) rohamok megelőzésére. Ilyenkor általában glukokortikoidokkal és hosszú hatású β2-receptor-agonistákkal kombinálják. Gyerekeknél való alkalmazásukat indokolhatja az a félelem, hogy az inhalációs glukokortikoidok krónikusan adva gátolják a növekedést. A szokásos fenntartó orális dózis felnőttek esetében naponta 2 × 150–300 mg, a maximális adag 800 mg/nap. Másik fontos indikációja a súlyos akut asthmás roham, illetve status asthmaticus, ahol intravénásan adják, telítő adagja 5 mg/ttkg theophyllin (6 mg/ttkg aminophyllin). Ezt lassan, 20–40 perc alatt kell bejuttatni, gyors beadása ugyanis hirtelen halált (arrhythmiák) okozhat. A theophyllint ezeken túlmenően használják krónikus obstruktív tüdőbetegségben is. 304

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek Koraszülöttek apnoéja. Koraszülötteknél nem ritkán felléphetnek hosszabb, 15 másodpercet meghaladó apnoés epizódok, melyek agyi károsodást okozhatnak. Oralisan és intravénásan adott coffein és theopyllin csökkentheti az apnoék hosszát és az epizódok gyakoriságát. Mivel aránylag nagy dózisok szükségesek (a theophyllin telítő adagja 5 mg/ttkg, a coffeiné 10 mg/ttkg), és jótékony hatásuk a csecsemő növekedésére és fejlődésére nem bizonyított, a terápiát a lehető legrövidebb ideig (néhány hétig) ajánlatos folytatni. Egyéb felhasználási területek: Gyógyszer-kombinációk. A coffeint gyakran adják együtt nem opioid fájdalomcsillapítókkal a fejfájás csillapítására annak ellenére, hogy ennek hasznosságát egzakt módon nem bizonyították. Hasonlóan gyakran kombinálják ergotalkaloidokkal migrén kezelésére. Metilxantinokat tartalmazó italok. A központi idegrendszer stimulálására a lakosság körében nagyon elterjedt a coffeintartalmú italok (kávé, tea, cola) fogyasztása. Mérsékelt mennyiségben nem ártalmasak a szervezetre, túlzott fogyasztásuk viszont mérgezés tüneteit okozhatja. Krónikus bevitel során dependencia alakulhat ki. A múltban gyakran használták a coffeint légző-vasomotor központot izgató (analeptikus) hatása miatt légzésbénulás és collapsus kezelésére. Hasonló indikációval használták a pentetrazolt is. Ma már az analeptikumok használata korszerűtlen.

Muszkarinantagonisták Az atropint és az azt tartalmazó növényi kivonatokat a múltban gyakran használták az asthmás betegek bronchusgörcsének oldására. A szisztémás mellékhatások (vizelési nehézség, tachycardia, akkomodációs zavar) azonban még akkor is gyakran jelentkeztek, ha az atropint inhalációval juttatták be. Így nem meglepő, hogy a szelektív β2-receptor-izgatók kiszorították az atropint az asthma terápiájából. A vagus fontos szerepének igazolása a bronchusgörcsben irányította ismét a figyelmet az antimuszkarin hatású készítményekre. Az asthma terápiájában olyan muszkarinantagonistákat alkalmazunk, melyek gyenge lipidoldékonyságuk miatt rosszul szívódnak fel. Így lehetséges, hogy inhalációval aránylag nagy dózist juttassunk be a légutakba anélkül, hogy szisztémás mellékhatások jelentkeznének. Nem szelektíven gátolják a muszkarinreceptorok mindegyik altípusát. Terápiás hatásuk lényege, hogy a bronchusok simaizmain található M3-as receptorokhoz kötődve meggátolják a n. vagus idegvégződéséből felszabaduló acetilkolin bronchusconstrictiót és mucusszekréciót okozó hatását. Hátrányuk, hogy csak olyan asthmás rohamok oldásában eredményesek, melyek kiváltásában a paraszimpatikus aktivitás fokozódása fontos szerepet játszik (pszichés exacerbáció, irritáns receptorok izgalma), az egyéb eredetű bronchusszűkületet (például allergének által kiváltott reakciókat) csak enyhébben gátolják. Krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) gyakrabban használják őket, mivel ebben a kórképben hatékonyabbak a β2-receptor-agonistáknál. Ipratropium•. Nem altípusszelektív, szintetikus kvaterner vegyület. Bronchustágító hatása valamivel lassabban fejlődik ki és gyengébb, mint a legtöbb β2-receptor-izgatóé, a hatástartam 4–6 óra. Inhalációs alkalmazása következtében mellékhatásra alig van panasz. Nem okoz tapadós váladékképződést és nem károsítja a csillószőrök mozgását. A panaszok közül, lokális lerakódás miatt, a szájszárazság a leggyakoribb.

Előnyösen kombinálható β2-receptor-agonistákkal (Berodual), melyek bronchustágító hatását fokozza. Ipratropium-inhalációt alkalmaznak olyan betegek bronchusgörcsének oldására, akik nem tolerálják a β2-receptor-izgatókat vagy kiegészítő szerként azoknál, akiknél a szimpatomimetikummal nem érhető el kellő bronchusdilatáció. Roham esetén átlagos adagja 20–40 μg, melyet a beteg állapotának stabilizálódásáig ismételhetünk. Fenntartó kezelésre a fenti adagban naponta 3-4-szer alkalmazzák. 305

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek Tiotropium•. Az ipratropiumhoz hasonló mechanizmussal okoz bronchustágítást. Disszociációja az M3-receptorról lassú, ezért hatása tartós (24 órás), ami naponta egyszeri alkalmazást tesz lehetővé. További előnye, hogy a preszinaptikus M2-receptorokról gyorsabban disszociál, ezért kevésbé fokozza az acetilkolin felszabadulását az idegvégződésekből, ami a többi antikolinerg vegyületnél a bronchustágító hatást mérsékelheti. A tiotropiumot krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) inhalációval alkalmazzák 5–10 μg dózisban.

Gyulladáscsökkentők Glukokortikoidok A glukokortikoidok jelenleg a leghatékonyabb szerek az asthma kezelésében. Nem rendelkeznek közvetlen bronchodilatáló hatással, viszont erélyesen gátolják az asthma patogenezisében szereplő gyulladásos folyamatok többségét (lásd a Mellékvesekéreg-hormonok című fejezetet). Gátolják az arachidonsav képződését a foszfolipáz A2 gátló fehérje (annexin-1) szintézisének indukálásával, valamint gátolják a ciklooxigenáz-2 expresszióját. Mindezek következtében csökken a prosztaglandinok, a leukotriének és a PAF képződése. A glukokortikoidok az interleukinek szintézisének gátlásával csökkentik a gyulladásban szerepet játszó sejtek proliferációját, differenciálódását, migrációját és aktivitását. E folyamatok befolyásolásával csökkentik a légutak hiperreaktivitását, az exacerbáció gyakoriságát. Csökkentik a mucus képződését, fokozzák a β2-receptor-izgatók iránti érzékenységet (a β-adrenoreceptorok expressziója fokozódik). Hatásuk kifejlődéséhez legalább 4 óra kell, mert elsősorban a génexpressziót szabályozzák. A glukokortikoidok egyik fontos hatása a (már korábban említett) hiszton-dezacetiláz-2 (HDAC2) aktivitásának fokozása, melynek következtében a proinflammatorikus gének expressziója csökken. Egyes asthmás betegeknél a glukokortikoidok hatástalanok még nagyobb dózisokban is. Ennek oka máig nem tisztázott, de több mechanizmus lehetősége is felvetődött, így például a glukokortikoidreceptorok számának csökkenése vagy a hiszton-dezacetilázok csökkent expressziója. Inhaláció útján alkalmazható szerek. A glukokortikoidok alkalmazásának legfőbb veszélyét a szisztémás hatások következtében fellépő mellékhatások jelentik (lásd a Mellékvesekéreg-hormonok című fejezetet). Ezért asthmában elsősorban inhalációs készítményeket alkalmazunk, melyeknél a szisztémás mellékhatások ritkák. Ilyen vegyületek a beclomethason•, a fluticason•, a budesonid•, a flunisolid és a ciclesonid•. A hazánkban forgalomban levő készítményeket a 19.3. táblázat mutatja.

49. táblázat - 19.3. táblázat Az inhalációs glukokortikoidok szerkezete és napi dózisai A vegyület neve

Szerkezet

Napi dózis (a betegség függően)

beclomethason-

súlyosságától

200–2000 μg

dipropionat budesonid

200–1600 μg

fluticason

100–1000 μg

ciclesonid

80–1280 μg

Ha az inhalációs készítményeket kis dózisban (napi 0,5 mg) alkalmazzák, akkor csupán lokális mellékhatások (oropharyngealis candidiasis, dysphonia) léphetnek fel. Az oropharyngealis candidiasis elkerülhető, ha az inhalációhoz holttérnövelő „spacer”-t használnak, mellyel segítségével történik, mellyel a glukokortikoidok szájüregi lerakódása csökkenthető, illetve ha az inhaláció után a szájat és a torkot vízzel jól átöblítik. A ciclesonid esetében a szájüregi mellékhatások ritkábban jelentkeznek, ez a vegyület ugyanis prodrug, mely a bronchialis epithelsejtekben alakul át észterázok hatására aktív metabolittá. 306

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek Ha inhalációval tartósan nagyobb dózist alkalmaznak, akkor nőknél megnő az osteoporosis veszélye, gyerekeknél feltételezik a növekedés retardációját. Napi 1,5 mg feletti dózisok hosszan tartó adagolásakor mellékvesekéreg-szuppresszió is előfordulhat. Az inhalációs glukokortikoidokat enyhe, középsúlyos és súlyos asthmában egyaránt használják, a szokásos adagolást a 19.3. táblázat, illetve részletesebben a 2. kötet (Farmakoterápia, 25. fejezet) tartalmazza. Egyesek enyhe asthmában használatukat csak akkor javasolják, ha a beteg hetente négyszer vagy többször kényszerül β2-izgatót alkalmazni az asthmás roham mérséklésére. Mások enyhe asthmában a glukokortikoidokat kezdő terápiaként javasolják, ha szükséges, akkor β2-receptor izgatóval kiegészítve, és 10–12 hét múlva megvizsgálják a kezelés megszüntetésének lehetőségét. Oralis alkalmazás. Oralis glukokortikoidkezelésre szükség lehet súlyos krónikus asthmában, és akut asthma exacerbatiójakor, amikor az inhalációs kezelés nem kielégítő. Krónikus kezelésnél a még hatékony legkisebb dózist kell alkalmazni. Exacerbatio esetén a kezelés szokásos kezdete napi 30– 60 mg prednisolon, és a dózis fokozatos csökkentésével a 10–12. napon fejezhető be. E lökésterápia általában nem okoz jelentős szisztémás mellékhatásokat. A krónikus adagolás során szisztémás mellékhatásokkal számolni kell, de a mellékvesekéreg-szuppresszió csökkenthető, ha másnaponta kisebb és nagyobb dózist felváltva alkalmazunk. Intravénás adagolás. Igen súlyos asthmás roham esetén szükség lehet glukokortikoid iv. adására (40– 150 mg prednisolon vagy 30–130 mg methylprednisolon 6 óránként).

Cromolyn és nedocromil A cromolyn• (acidum cromoglycicum, dinatrium cromoglycat) és a nedocromil (nedocromil natrium) stabil, nagyon rosszul oldódó, erősen poláros vegyületek. Inhalációs alkalmazásuk során gátolják a légutak gyulladásos folyamatait és csökkentik a hiperreaktivitást, bár hatásuk gyengébb és rövidebb ideig tart, mint a glukokortikoidok hatása, ezért ritkábban alkalmazzák őket. A glukokortikoidokhoz hasonlóan nem rendelkeznek közvetlen bronchodilatáló hatással, és a receptorokon sem antagonizálják a simaizom-stimulánsok okozta kontrakciókat. Akut asthmás roham oldására ezért nem alkalmasak, csak profilaktikusan adják őket.

Hatásmechanizmus. Bár számos hatásukat leírták, a pontos hatásmechanizmus máig nem ismert. Gátolják a hízósejtek degranulációját, ezáltal csökkentik a hisztamin és egyéb anyagok felszabadulását, valamint gátolják a leukotriének képződését („hízósejt-stabilizáló hatás”). Sokáig úgy gondolták, hogy a hízósejtek stabilizálása megmagyarázza a cromolyn terápiás hatását asthmában. Ez ellen szól, hogy több olyan vegyületet szintetizáltak, melyek in vitro a cromolynnál erősebben gátolták a tüdő hízósejtjeiből a mediátorok felszabadulását, de asthmában ennek ellénére hatástalanok. A hízósejtek mellett az eosinophil sejtekből is gátolják a mediátorok felszabadulását, így mind az azonnali, mind a késői gyulladásos reakciókat mérséklik. A nedocromilról kimutatták, hogy 307

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek akkor is gátolja a késői reakciókat, ha az antigén által kiváltott korai reakciók után adják be. További hatásuk az irritáns receptorok izgatásával kiváltott reflexek gátlása, aminek szerepe lehet a nedocromil köhögéscsillapító hatásában. A fenti hatásokat feltehetően azáltal érik el, hogy gátolják a gyulladásos sejtek, valamint egyes szenzoros neuronok késleltetett klorid-csatornáinak működését és ezzel meggátolják a sejtek aktiválását. Farmakokinetika. Erős polaritásuk miatt a gyomor–bél traktusból gyengén szívódnak fel. Az asthma profilaktikus kezelésére inhalációval, aeroszolban vagy finom por formájában juttatják a légutakba. A belégzett mennyiség 8%-a kerül a tüdőbe. A felszívódott vegyületek változatlan formában ürülnek a vizelettel és az epével. Mellékhatások. A mellékhatások enyhék, leginkább lokális irritáció és ennek következtében köhögés, ritkán bronchospasmus fordulhat elő. A nedocromil az enyhe irritáló hatáson kívül ritkán hányingert, hányást, étvágytalanságot, hasi fájdalmat, ízérzészavart is okozhat. Indikációk. Elsősorban enyhe és középsúlyos asthmában alkalmazhatók a rohamok megelőzésére, 4 × 2–4 mg-os adagban. Hatnak az antigénnel, terheléssel és az irritáló anyagokkal kiváltott asthmában egyaránt, különösen gyerekekben. Röviddel a fizikai terhelés vagy az elkerülhetetlen allergénexpozíció előtt adva kivédhetik, illetve csökkenthetik az asthmás tüneteket. Rendszeres alkalmazásuk során a teljes hatás kifejlődéséhez 3-4 hétre van szükség. A nedocromil valamivel hatásosabb, mint a cromolyn. A cromolynt és nedocromilt lokálisan alkalmazzák még allergiás rhinitisben és conjunctivitisben, továbbá mastocytosisban, ha gastrointestinalis tünetek is fellépnek, mivel a gyomor-bél rendszerben felszaporodott hízósejtek stabilizálásával csökkentik a panaszokat. Ketotifen•. A cromolynhoz hasonlóan ez is megakadályozza a hízósejtekből a mediátorok felszabadulását. A ketotifen erős antiszerotonin és gyenge H1-receptor-antagonista hatással is rendelkezik. A cromolynnal ellentétben per os adva jól felszívódik. Enyhe asthmában, főleg gyerekekben és allergiás rhinitisben a tüneteket enyhítheti. Kellemetlen tulajdonsága, hogy álmosságot okoz.

A leukotriének hatásának gátlói A leukotriének az asthma patomechanizmusában szereplő mediátorok közé tartoznak. Hatásukra a gyulladásos sejtek kemotaxisa (LTB4), bronchokonstrikció (LTC4), az erek permeabilitásának fokozódása és a bronchusok mucosájának oedémája (LTD4, LTE4) jön létre. Ezeket a hatásokat csökkenteni lehet a leukotriének receptorának, vagy a leukotriének szintézisének gátlásával. CysLT 1 -receptor-antagonisták. A cysteinyl leukotriének (LTC4, LTD4, LTE4) nagy affinitású receptorát (CysLT1) gátolja a zafirlukast• és a montelukast•. Alkalmazásukat követően csökken a bronchusok hiperreaktivitása, a mucosa oedemája és a fokozott mucusszekréció. Egyaránt gátolják a gyulladás azonnali és késői reakcióját, bár gyengébben, mint a glukokortikoidok. Akut bronchodilatáló hatásuk enyhe, ezért csak profilaktikusan adják őket. Előnyük, hogy oralisan adható vegyületek, így az inhalációs szerekkel szembeni averzió esetén (például gyerekeknél) is alkalmazhatók. Hátrányuk, hogy nem minden betegnél képesek terápiás hatást kifejteni (nonresponderek). Farmakokinetika. Oralis adás után mindkét vegyület jól felszívódik. A cytochrom P enzimek (CYP2C9 és CYP3A4) metabolizálják őket, a zafirlukast felezési ideje körülbelül 10 óra, a montelukasté 3–6 óra. Mellékhatások. Enyhék, általában fejfájás, hasmenés, dyspepsia fordul elő. A betegeknél nagyon ritkán Churg–Strauss-szindróma alakult ki eosinophiliával és vasculitisszel, de feltételezik, hogy a betegséget nem a szerek okozzák, hanem az addig adott glukokortikoidok dózisának csökkentése, ami eddig elfedte a már meglévő betegséget. Indikációk. A CysLT1-receptor-antagonistákat leginkább enyhe és középsúlyos asthmás betegeknél alkalmazzák, ha a β2-receptor-agonisták, illetve az inhalációs glukokortikoidok önmagukban nem képesek kellő terápiás hatást nyújtani. Egyes vizsgálatok szerint adásuk lehetővé teszi az inhalációs szteroidok dózisának csökkentését. Gátolják a fizikai terhelés által kiváltott rohamokat, a hideg levegő, 308

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek az allergének, valamint az aspirin által kiváltott asthmát. A zafirlukastot naponta kétszer 20 mg-os adagban adják, a montelukast dózisa napi egyszeri 10 mg. 5-lipoxigenáz-gátlók. A zileuton az 5-lipoxigenáz enzim gátlása révén megakadályozza a leukotriének arachidonsavból való szintézisét. Hatásai nagyrészt megegyeznek a CysLT1-receptorantagonisták hatásaival. Mivel azonban a cysteinyl leukotriének szintézisének gátlása mellett a kemotaktikus hatású LTB4 szintézise is gátlódik, a zileuton teoretikusan erősebb hatással rendelkezik. Az erősebb hatás mellett szól az is, hogy a leukotriének szintézisének gátlása révén a CysLT2-receptor által mediált hatások is csökkennek, mely hatásokat CysLT1-receptor-antagonisták nem képesek befolyásolni. A zileuton hátránya azonban, hogy naponta négyszer kell alkalmazni és a betegek 4-5%-ában hepatotoxicitás (a májenzimek szintjének emelkedése) lép fel. Terápiás adagja 4 × 600 mg per os.

Anti-IgE-antitest Az omalizumab• humanizált monoklonális IgE-ellenes antitest. Hatásának lényege, hogy megköti a plazmában keringő szabad IgE-t, így annak szintje a kezelés során több, mint 95%-kal csökken. Az IgE nem tud hozzákötődni a gyulladásos sejtek (hízósejtek, granulocyták) felszínén található receptorához (FcεRI), így elmarad ezen sejtek allergén indukálta aktivációja. További hatása, hogy a gyulladásos sejtek felszínén csökken az FcεRI száma. Csökkenti az antigénnel kiváltott korai és késői bronchusspasmus és gyulladás mértékét, a glukortikoidok szükséges dózisát és az exacerbációk gyakoriságát. Adása olyan közepesen súlyos és súlyos, allergiás eredetű asthmában szenvedő betegeknél javasolt, akiknél a tartós hatású β2-receptor-agonisták, illetve az inhalációs glukokortikoidok alkalmazása mellett is gyakran jelentkeznek rohamok. Egyéb allergiás kórképekben (például rhinitisben) is hatásos. Hosszú, 26 napos felezési idővel rendelkezik, 2–4 hetente szubkután injektálják. Egyszeri dózisa a betegek testsúlyától, valamint a plazma IgE-szintjétől függ, általában 75–375 mg. Mellékhatásként leginkább lokális reakciókat (égő, csípő érzés, bőrpír) okoz.

H1-receptor-antagonisták Annak ellenére, hogy az asthma patomechanizmusában a hisztaminnak fontos szerepe van, a klasszikus H1-receptor-antagonisták nem váltak be az asthma terápiájában. Ennek egyik oka a szerek gyenge hatáserőssége, másik az erős szedatív hatás. Az újabb, központi idegrendszerbe nem penetráló, illetve eosinophil granulocyták H1-receptorait is gátló antihisztaminok (például cetirizin) azonban hatékonyak lehetnek enyhe allergiás asthmában.

Egyéb, ún. lassan ható gyulladáscsökkentők Korábbi adatok szerint a rheumathoid arthritis kezelésére használatos methotrexat és az aranykészítmények (auranofin) kedvezően befolyásolják a krónikus, szisztémás kortikoszteroidfüggő asthmás betegek tüneteit, az újabb vizsgálatok ezt azonban nem erősítették meg. Hatásosnak bizonyult azonban a cyclosporin és a TNFα-antagonista etanercept, melyek tartós kezelés során csökkentették a panaszokat, a bronchusok hiperreaktivitását, és alkalmazásukkor redukálni lehetett a glukokortikoid adagját, ezáltal a szisztémás glukokortikoidkezelés következtében fellépő súlyos mellékhatások gyakoriságát és mértékét. Gyulladáscsökkentők •Az inhalációs glukokortikoidok erőteljes gyulladásgátló hatásuk révén az asthma kezelésében kiemelt fontosságúak. Kis dózisokban alkalmazva a lokális mellékhatások a leggyakoribbak (rekedtség, oralis candidiasis). Súlyos krónikus asthmában illetve roham esetén szükség lehet szisztémás adásukra, így azonban komoly mellékhatásokra kell számítani. 309

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek •A cromolyn és a nedocromil a rohamok megelőzésére adható inhalációs szerek. Fő hatásuk, hogy gátolják a gyulladásos sejtek mediátorainak felszabadulását. Mellékhatásaik enyhék, azonban gyulladásgátló hatásuk elmarad a glukokortikoidok hatásától. •A leukotriének hatásának gátlói vagy a leukotriének szintézisét, vagy a receptorukat gátolják. Előnyük, hogy orálisan is adhatók. •Az omalizumabot közepesen súlyos, súlyos allergiás asthmában alkalmazzák. Hatásának lényege a keringő IgE antitestek megkötése.

További lehetőségek az asthma bronchiale gyógyszeres kezelésében Oki terápia. Egyik lehetőség a kiváltó faktorok elkerülése. Allergiás eredetű asthmában sok esetben javulást lehet elérni azzal, ha a betegek hosszabb-rövidebb időt allergénmentes környezetben (tengerpart, magaslat) töltenek. Ismert allergén esetén munkahely- vagy lakóhely-változtatással szintén elkerülhető az allergénnel való találkozás. Egyes esetekben a bronchusok hiperreaktivitása is megszűnik. Szintén javasolt az egyéb kiváltó tényezőkkel (pl. füst, hideg levegő) való expozíciót minimalizálni. Másik lehetőség allergiás asthmában a betegek allergénnel szembeni hipo- illetve deszenzibilizálása. Ilyenkor az ismert antigént fokozatosan emelkedő koncentrációban hosszan, esetenként évekig tartó kezelés során subcutan adjuk a betegeknek. A hipo- illetve deszenzibilizáció pontos mechanizmusát nem ismerik. Egyik lehetséges magyarázat, hogy az antigén folyamatos bejuttatásával nemcsak az IgE-, hanem az IgG-antitestek termelését is stimulálják. A keringő IgG-antitestek semlegesítik a szervezetbe kerülő antigéneket, ezáltal megakadályozzák azok reakcióját a hízósejtek membránjához kötött IgE-vel. Másik lehetséges magyarázat, hogy a deszenzibilizálás során a T-szuppresszor sejtek száma növekszik, és ezáltal az allergiás reakciók gyengülnek. A hipo-, ill. deszenzibilizálás sikeresebb lehet, ha a betegség korai szakában kezdik el. A kezelés során anaphylaxiás shock léphet fel, ezért csak olyan helyen végezzük, ahol a shock kezelésére a lehetőségek adottak. Simaizomgörcs-oldó szerek. Intenzív kutatás folyik olyan újabb simaizomgörcs-oldó szerek előállítására, amelyek az asthmás betegek bronchusgörcsét is képesek hatékonyan oldani (Ca-csatornablokkolók, K-csatorna-nyitók, NO-képzést fokozók stb.), valamint szelektívebben ható muszkarinos acetilkolinreceptor antagonisták és a hörgőkben található foszfodieszteráz-4 (PDE4) enzimet szelektíven gátló vegyületek (roflumilast, cilomilast) szintetizálására és klinikai alkalmazására. Antibiotikumok. Krónikus bakteriális fertőzés (például Chlamydia, Mycoplasma, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae) is szerepet játszhat az asthma kiváltásában, ezért antibiotikumok is jó hatásúak lehetnek az asthma kezelésében. Oxigén. Igen súlyos asthmás rohamban szükség lehet oxigén adására is (lásd lentebb).

Súlyos akut asthmás roham (status asthmaticus) kezelése A status asthmaticus súlyos, elhúzódó légúti obstrukcióval járó, életet veszélyeztető állapot. Kezelése intenzív ellátást igényel, a betegeknek O2-t (2–4 l/perc orrkanülön keresztül), rövid hatású inhalációs β2-receptor-agonistát (pl. salbutamol, szükség esetén rendszeresen ismételve) és szisztémásan glukokortikoidot (prednisolon vagy methylprednisolon per os vagy iv.) kell adni. Ezek mellett szükség lehet salbutamol vagy aminophyllin intravénás adására.

A krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) kezelése A COPD lassan progrediáló, légúti obstrukcióval járó megbetegedés, melynek hátterében krónikus bronchitis és/vagy emphysema áll. Jellemzői a nehézlégzés, produktív köhögés, emphysema esetén a tüdő parenchymájának, az alveolusok falának destrukciója. A COPD és az asthma között számos különbség található. A COPD későbbi életkorban lép fel, kialakulásában kiemelten fontos szerepe van a dohányzásnak, a légúti szűkületet pedig általában nem 310

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek lehet teljesen megszüntetni bronchodilatátorokkal. A légúti gyulladásban részt vevő sejtek nagyobb arányban neutrophil granulocyták és macrophagok, és eltérően az asthmától a glukokortikoidok terápiás hatása sem kielégítő (ennek hátterében feltételezik a COPD-s betegeknél gyakrabban leírt csökkent HDAC-aktivitást). A betegség progressziója a gyógyszeres kezelés hatására nem csökken, a betegek panaszai idővel állandósulnak. Kezelés. A COPD kezelésére használt gyógyszerek többsége megegyezik az asthmánál leírtakkal, de a terápiás eredmények rosszabbak. Akut légúti szűkület esetén rövid hatású β2-receptor-agonistákat, illetve antikolinerg szereket alkalmazunk inhalációval, esetleg ezek kombinációját. Az antikolinerg szerek COPD-ben hatásosabbak, mint asthmában. Perzisztáló tünetek esetén a fenti vegyületcsoportok hosszú hatású származékait (salmeterol, tiotropium) alkalmazzuk. Állandósult hypoxia mellett szükség lehet a betegek tartós O2-kezelésére. Súlyosabb akut exacerbáció során szisztémás glukokortikoid és theophyllin adására is sor kerülhet, az utóbbi a bronchodilatáló és gyulladásgátló hatás mellett a rekeszizom kimerülését is késlelteti. Mivel az akut exacerbációk során gyakori az alsó légutak bakteriális fertőzése, gyakran antibiotikumokat is adnak a betegeknek. A nagyobb mennyiségű légúti szekrétum eltávolítását a légutakból megkönnyíthetjük mukolitikumok adásával. A betegek kezelésében alapvetően fontos a dohányzásról való leszoktatás.

20. Köhögéscsillapítók, köptetők Friedmann Tamás, Zádori Zoltán

Köhögéscsillapítók A köhögés bonyolult reflex, mely megtisztítja a légutakat az idegen anyagoktól és a feleslegben termelt váladéktól. A reflexív szenzoros receptorai elsősorban a légutak nyálkahártyájában találhatók, amelyeknek irritálása – egyes feltételezések szerint – bronchusconstrictiót okoz, és ez speciális feszülési receptorokat (köhögési receptorok) izgat. Az afferens rostok (n. vagus, n. laryngeus superius, n. glossopharyngeus, n. trigeminus) közvetítésével jut el az ingerület az agytörzsben elhelyezkedő „köhögési központba”. Az efferens rostok hangolják össze a gége, a rekeszizom, a hasi és a bordaközi izmok működését. A köhögés rövid, mély belégzés után, zárt hangrés mellett végzett erőltetett kilégzés, amelynek eredményeként a légutakban megnövekedett nyomás hirtelen nyitja a hangrést. A nagy erővel kiáramló levegő magával sodorja a légutakat izgató anyagot. Köhögés alatt a mellkasi negatív nyomás megszűnik, és a jobb szívfél telődése akadályozott. A köhögést hasznosságától függően lehet gyógyszeresen befolyásolni. A produktív köhögést, amely a légutakból valamilyen idegen anyagot vagy váladékot távolít el, nem kell csökkenteni, mert a visszatartott szekrétum rontja a gázcserét, atelectasiához és másodlagos fertőzéshez vezethet. A kínzó improduktív, száraz köhögés, melyet gyulladásos folyamat, malignus elváltozás, kémiai és mechanikai inger egyaránt kiválthat, ha a beteget nagyon kifárasztja, gyógyszerekkel csillapítható. Ugyancsak szükség lehet a köhögési reflex csillapítására a légutak műszeres vizsgálatánál. A köhögéscsillapító csökkenti a köhögés gyakoriságát és intenzitását. A 20.1. ábra néhány köhögéscsillapító szerkezetét mutatja.

311

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek 20.1. ábra. Néhány ismert köhögéscsillapító szerkezete

Centrális támadásponton ható köhögéscsillapítók A köhögési reflexet a reflexív különböző pontjain támadhatjuk gyógyszeresen, de mind ez ideig a leghatékonyabbak azok a vegyületek, amelyek a köhögési központ ingerlékenységét csökkentik.

Opioidok Az opioidok köhögéscsillapító hatását az irodalmi adatok többsége alapján μ-opioid receptorok közvetítik. A hozzászokás veszélye gátat szab alkalmazhatóságuknak. Az ópium alkaloidjai, a morphin és a codein származékai, valamint a szintetikus opioidok közül csak azok használhatók köhögéscsillapítónak, melyek nem tekinthetők kábítószernek. Az ópium természetes alkaloidjai közül a codein és a narcotin használható köhögéscsillapításra. A félszintetikus származékok közül nálunk az ethylmorphint és a codeinnél valamivel hatékonyabb dihydrocodeint használják. A köhögés csillapítására használatos opioidok kémiai szerkezetére jellemző, hogy a fenolos hidroxilra alkil- vagy egyéb csoport kerül. E szerkezeti változtatással a köhögéscsillapító hatás a fájdalomcsillapításhoz viszonyítva erősödik. Jó köhögéscsillapító a dextrometorphan, mely D-izomerként nem kötődik az opioid receptorokhoz, ennek ellenére enyhe dependencia-kapacitással rendelkezik. Analgetikus hatása nincsen. Gátolja az NMDA receptorokat. A köhögéscsillapító hatás 15–30 perc alatt lép fel és 5-6 óráig tart. Az opioidok köhögéscsillapító hatásában újabb adatok szerint perifériás támadáspont is szerepet játszhat.

Nem opioidok Hazánkban a központi támadásponttal ható, nem opioidszármazék köhögéscsillapítók közül a butamirat és a pentoxyverin van forgalomban. Az utóbbi gátolja a bronchusok szenzoros receptorait is, így mind centrális, mind perifériás hatással rendelkezik. Adagolás. A centrális támadáspontú köhögéscsillapítókat naponta 3-4-szer adagoljuk. Mellékhatások. A központi támadáspontú köhögéscsillapítók közül a codein, a dihydrocodein és az ethylmorphin a légzőközpontot is deprimálhatja, ami komoly gondot jelenthet például krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél. A narcotin, a dextrometorphan és a butamirat nem okoz jelentős légzőközpont-depressziót.

Perifériás támadásponton ható köhögéscsillapítók A köhögési központ ingerlékenységének csökkentésén kívül köhögéscsillapító hatású lehet a köhögési reflex közvetítésében szereplő receptorok, valamint az afferens neuronok ingerlékenységének csökkentése. Helyi érzéstelenítők. Bronchoscopiában bevált módszer a helyi érzéstelenítők lokális alkalmazása. A köhögés gátlására 1%-os cocain vagy 2%-os lidocain sprayt adnak. Receptorok érzékenységének csökkentésével ható szerek. A szisztémásan ható köhögéscsillapítók közül a prenoxdiazin• és a levodopropizin a periférián, a légutak nyálkahártyáján található receptorok érzékenységének csökkentésével hat. Nem gyógyszeres lehetőségek. A száraz köhögés csillapítására sokszor a levegő páratartalmának növelése is elegendő. A garatnyálkahártyáról kiváltódó száraz köhögés cukorka szopogatásával is megszüntethető. Ez fokozza a nyáltermelést; a nyál a garat mucosájának természetes védőanyaga. Köptetők. Hasonló mechanizmussal fejtenek ki köhögéscsillapító hatást egyes köptetők is, amelyek a légzőapparátus distalisabb szakaszain fokozzák a nyálkahártyát védő szekrétum termelődését, és ezzel gátolják az izgató anyagok hatását a köhögési reflex receptoraira (lásd később). 312

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek Köhögéscsillapítók •A centrálisan ható köhögéscsillapítók a köhögési központ érzékenységét csökkentik. Az opioidok esetében a hozzászokás, illetve a légzésdepresszió veszélyére kell figyelni. •A perifériásan ható köhögéscsillapítók a köhögési reflexben részt vevő afferens neuronokat vagy a bronchusok szenzoros receptorait gátolják.

Köptetők (expectoransok) Köptetőknek nevezzük azokat a vegyületeket, amelyek megkönnyítik, illetve meggyorsítják a köpet kiürítését a légcsőből és a hörgőkből. Ezt elérhetik a szekréció fokozásával (szekretolitikumok), a nyák viszkozitásának csökkentésével (mukolitikumok) és a szekrétum eltávolításának elősegítésével (szekretomotorikumok). Gyakran azonban egy-egy köptető több hatásmóddal is rendelkezik. Annak ellenére, hogy a köptetők klinikai hasznossága nem bizonyított, nagyon kiterjedten alkalmazzák a sokszor nem is olcsó szereket. A köptetőket aránylag nagy mennyiségű folyadék bevitelével együtt adják. Nem kizárt, hogy a bekerülő folyadék tehető felelőssé a vélt expektoráns hatásért.

Szekretolitikumok A protektív hatású szekrétum termelésének fokozásával védik a légutak nyálkahártyáján elhelyezkedő receptorokat az izgató anyagoktól, és a mucus hígításával megkönnyítik a szekrétum eltávolítását. Hatásukat vagy reflexesen, a gyomorból felszálló vagus afferensek ingerlésén keresztül fejtik ki (szaponinok, ipecacuanha-gyökér és emetin, guajacol), vagy – oralis bevétel után a hörgőkben kiválasztódva vagy inhalációval bejuttatva – direkt módon fokozzák a bronchusszekréciót (illóolajok). Reflexes és közvetlen hatással egyaránt rendelkeznek a jódsók és az ammoniumsók. A gyomorból reflexesen ható vegyületek nagyobb adagban hánytató hatásúak. Ipecacuanha és emetin•. Az emetin a Brazíliában honos Uragoga ipecacuanha gyökerében (Ipecacuanhae radix) előforduló egyik alkaloid. Kis adagban (0,5–1 mg) a gyomornyálkahártya izgatása révén reflektorikusan fokozza a hörgőszekréciót, ezért köptető hatású, nagyobb adagokban hánytat. Amoebaellenes hatással is rendelkezik. Az ipecacuanha-gyökér pora és alkoholos kivonatai hasznos és gyakran alkalmazott köptetők. Az ipecacuanha-gyökér nemcsak emetint és társalkaloidokat, hanem szaponinokat is tartalmaz.

Illóolajok. Számos növény levelében és virágában találunk illóolajat, amely vízgőzzel ledesztillálható. Az illóolajok terpéneket (C10H16 összetételű szénhidrogének), továbbá jellegzetes szagú terpénalkoholokat, aldehideket, ketonokat, fenolokat és ezek észtereit tartalmazzák. Vízben kevéssé, alkoholban, éterben stb. könnyen oldódnak. Bár forráspontjuk 200 °C körül van, illékonyak, jellegzetes ízűek, és átható, többnyire kellemes szagúak. 313

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek Helyileg izgató hatásúak, a nyálkahártyán égető, csípő érzést és nyálfolyást, a bőrön vérbőséget, gyulladást, hólyagképződést idézhetnek elő. Hatékonyságuk azonban igen különböző. Egyesek bőrizgatóként, mások fűszerként, íz- és szagjavítóként használatosak. Vannak olyanok, amelyek az emésztőcsatornában súlyos gyulladást, fájdalmat váltanak ki, hasmenést, nagyfokú alhasi vérbőséget okoznak. A terhes méhben vérzést, összehúzódást és vetélést indíthatnak meg. Főleg a fenolokat tartalmazó illóolajok értékes fertőtlenítők. Gyakran spasmolyticus hatásúak is, például a gyomor-, bélgörcsöt oldják, mivel felszínaktív anyagokat is tartalmaznak. Az illóolajokat alkalmazhatjuk oralisan, ilyenkor kis részük a hörgőkben választódik ki, ahol direkt izgató hatásuk révén a szekréciót fokozzák. Inhalálással közvetlenül a hörgőkbe is juttathatjuk őket. Legcélszerűbb vízgőzzel vagy levegővel elporlasztott ködöt inhaláltatni, de lehet az olajból 10–20 cseppet kendőről is belélegeztetni, esetleg egy kávéskanálnyit meleg vízre öntve inhaláltatni. A szekréciót fokozó hatáson túl a csillószőrök mozgását is serkentik és felszínaktivitásukkal a váladékot elfolyósítják. Bronchiectasiában, tüdőtályogban, laryngitisben alkalmazhatók. Alkalmazásukat csecsemőknél és kisgyerekeknél sokan nem ajánlják, mivel náluk laryngospasmust és izgatottságot, görcsöket okozhatnak. Szaponintartalmú köptetők. Számos növény tartalmaz szaponinokat. A szaponinok glikozidok, amelyek módosult szteránvázat tartalmazó szapogeninre és glukózra bonthatók. Minden szaponin sejtpermeabilitást fokozó, a sejtlipoidokat megtámadó anyag (ezért például hemolízist okoznak). Fokozzák a szekréciót. A köptetőnek használt szaponinok oralisan adva általában kevéssé mérgező vegyületek, mivel nem szívódnak fel a gyomor-bél huzamból. A hörgők szekrécióját reflexesen fokozzák. Nálunk a fehér szappangyökér (Saponariae albae radix) alkoholos kivonata (Tinctura saponariae) és a kankalin gyökere (Primulae radix) használatos. Guajacol. A guajacol a bükkfakátrány lepárlásával nyert olajnak, a kreozotnak fő alkotórésze. A kreozot a guajacol mellett még krezolt, xilenolt és más anyagokat is tartalmaz. A guajacol, illetve kreozot krónikus bronchitisben csökkenti a szekréciót, és elősegíti a tapadós nyák elfolyósodását. A guajacolt, illetve kreozotot egyes köhögéscsillapító, köptető szirupok alkotórészeként alkalmazzák.

Jódsók. A jódsók reflexes hatásuk mellett gyorsan kiválasztódnak a hörgőkben és ott lokálisan izgatva a nyálkahártyát, szekréciót fokozó, köptető hatásuk van. Mivel a köptető hatás elérésére igen nagy dózisokat kell adni, ezért gyakoriak a mellékhatások (fémes íz, a nyál- és a könnymirigy fájdalmas duzzanata, gyomorbántalmak, hypothyreosis). A jódsókat egyre ritkábban alkalmazzák köptetőként. Ammónium-klorid. Az ammónium-klorid részben a gyomornyálkahártya felől reflektorikus hatással, részben a hörgőkben kiválasztódva közvetlen hatással fokozza a bronchusokban a szekréciót és növeli a kis hörgők perisztaltikáját, valamint a csillószőrös hám motoros tevékenységét is. Mindezek alapján köptető hatása van. Köptető kombinációk (például Radipon) alkotórésze.

Mukolitikumok A mukolitikumok a szekrétum viszkozitásának csökkentésével segítik elő annak eltávolítását a légutakból. Gyakran egyéb köptető hatással is rendelkeznek. Bromhexin•. A lizoszómák képződésének fokozásával és a hidrolázok serkentésével elősegíti a bronchusnyák savanyú mukopoliszacharidjainak hasítását. Emellett fokozza a serosus mirigyek szekrécióját és a mucociliaris aktivitást. Oralisan tabletta és oldat formájában naponta 2–4-szer 4–8 mg adható, de bejuttatható parenteralisan és inhalációval is. 314

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek

Ambroxol•. A bromhexin aktív metabolitja. A bromhexin hatásain kívül a surfactant képződését is fokozza, aminek következtében a felületi feszültség, valamint mucus letapadása a bronchusepitheliumhoz csökken. Ez szintén elősegíti a szekrétum könnyebb kiürítését. Adagja oralisan naponta 2-3-szor 15–30 mg (tabletta, oldat). Inhalációval és parenteralisan is adható.

Acetylcystein•. Szabad SH-csoportja által bontja a mucus glucoproteinjének diszulfid hídjait, ezáltal csökkenti a nyák viszkozitását, és megkönnyíti a köpetürítést. Antioxidáns hatása is van. Oralisan adva napi adagja 2–3-szor 100–200 mg. Az antibiotikumok többségével való együttes adása kerülendő, mert egymás hatását csökkentik. Ilyenkor a bevételük között legalább 2 órának kell eltelnie.

Ritkán okoz mellékhatásokat; gyomorpanasz, hányinger, hányás, hasmenés és túlérzékenységi reakció előfordulhat. A többi köptetőhöz hasonlóan klinikai hatásossága kérdéses. Az újabb vizsgálatok szerint nem befolyásolta a mucociliaris clearence-t bronchitises betegekben. Ráadásul kimutatták, hogy inhalációja során bronchospasmust okozhat. Az acetylcystein használható paracetamol- és gyilkosgalóca-mérgezésben is (lásd a Méregtan című fejezetet). Carbocystein•. Az acetylcysteinnel ellentétben nem tartalmaz szabad SH-csoportot. Feltételezik, hogy intracellulárisan hatva a viszkózus nyák termelését csökkenti, miközben a kis viszkozitású nyák képzését növeli. A szekrétum összmennyisége csökken. Oralis adagja naponta 2–4 × 375 mg. Az acetylcysteinhez hasonlóan a carbocysteint sem szabad az antibiotikumok többségével egy időben adni.

315

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek Erdostein•. A mucolyticus hatáshoz szükséges szabad SH-csoportok felszabadításához a vegyület metabolizációja, illetve alkalikus környezet szükséges. Gátolja a szabad gyökök képződését és az elasztáz enzimet. Per os (naponta 2–3 × 300 mg) és inhalációs úton is alkalmazzák. Dornas α. Géntechnológiával előállított dezoxiribonukleáz, mely elbontja a szekrétum viszkozitását fokozó extracelluláris DNS-t. Az inhalációval bejuttatott oldat (napi 2,5 mg egy, illetve ritkán két részletben) a szétesett leukocytákból felszabadult DNS elbontásával javíthatja a légzésfunkciót cystikus fibrosisban.

Szekretomotorikumok A csillószőrök mozgásának fokozásával a β-szimpatomimetikumok elősegítik a szekrétum kiürítését. Hasonló hatásúak az illóolajok és a bromhexin is. Köptetők A köptetők megkönnyítik a köpet kiürítését a légcsőből és a hörgőkből. Három fő csoportjuk a szekretolitikumok, melyek a bronchialis szekréciót fokozzák, a mukolitikumok, melyek a nyák viszkozitását csökkentik, valamint a szekretomotorikumok, melyek a csillószőrök mozgását fokozzák. Egy-egy köptető gyakran több hatásmóddal is rendelkezik.

Surfactantanyagok A surfactantok (foszfatidil-kolin, foszfatidil-glicerin, neutrális lipidek és proteinek keveréke) csökkentik az alveolusok felületi feszültségét, ezáltal lehetővé teszik, hogy az alveolusok ne essenek össze a kilégzés végén. Segítik a levegő egyenletes eloszlását, megkönnyítik az oxigén és a széndioxid kicserélődését és a nyák transzportját. Koraszülötteken a surfactantok hiánya a respiratorikus distressz szindrómát okozza, amely nagyon megnehezíti a koraszülött csecsemő légzését. E kórkép mortalitása igen jelentős. A mortalitást csökkenteni lehet a légutakba juttatott surfactantokkal. A természetes surfactantok származéka például a poractant α és a beractant. (További lehetőség a szülés előtt az anyák kezelése glukokortikoidokkal, melyekkel a magzati tüdő érését gyorsíthatjuk.) Irodalom a 19. és a 20. fejezethez Adcock, I. M., Caramori, G., Chung, K. F.: New targets for drug development in asthma. Lancet 372:1073–1087, 2008. Aktories, K., Förstermann, U., Hofmann, F., Starke, K.: Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 10. Auflage, 2009. Bhavsar, P., Ahmad, T., Adcock, I. M.: The role of histone deacetylases in asthma and allergic diseases. J. Allergy Clin. Immunol. 121:580–584, 2008. Brunton, L. L., Lazo, J. S., Parker, K. L.: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition, 2006. Buc, M., Dzurilla, M., Vrlik, M., Bucova, M.: Immunopathogenesis of bronchial asthma. Arch. Immunol. Ther. Exp. 57:331–344, 2009. Chauhan, A. J., Krishna, M. T., Holgate, S.: Aetiology of asthma. Mol. Med. Today, May, 192–197, 1996. Katzung, B. G., Masters, S. B., Trevor, A. J.: Basic and Clinical Pharmacology 11th Edition, 2009. Misson, J., Clark, W., Kendall, M.: Therapeutic advances: leukotriene antagonists for the treatment of asthma. J. Clin. Pharm. Ther. 24:17–22, 1999. Mutschler, E., Geisslinger, G., Kroemer, Arzneimittelwirkungen 8. Auflage, 2001. 316

H.

K.,

Schäfer-Korting,

M.:

Mutschler

IV. A légzőrendszert befolyásoló gyógyszerek Rang, H. P., Dale, M. M., Ritter, J. M., Flower R. J.: Rang and Dale’s Pharmacology 6th Edition, 2007. Walter, M. J., Holtzman, M. J.: A Centennial History of Research on Asthma Pathogenesis. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 32:483–489, 2005.

317

V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek 21. A simaizmok működésére ható szerek 22. A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek: centrális támadáspontú izomrelaxánsok 23. A harántcsíkolt izmok működésére ható szerek: perifériás támadáspontú izomrelaxánsok

21. A simaizmok működésére ható szerek Barthó Loránd

Simaizom-összehúzódást, illetve -elernyedést kiváltó szerek Az élettan és más tantárgyak foglalkoztak a simaizmok funkcionális és morfológiai sajátságaival, típusaival (például „egy-egységes, többegységes”) és élettani-kórélettani körülmények közt játszott szerepükkel. Az alábbiakban a simaizmokra ható endogén és exogén anyagok szemszögéből tárgyaljuk a téma fontosabb elemeit.

Simaizom-összehúzódást okozó vegyületek A simaizmokat (SI) közvetlenül kontraháló szerek mai tudásunk szerint többnyire specifikus receptorokon keresztül hatnak, amelyek általában G-proteinhez kötött, 7 transzmembrán doménnel rendelkező (7-TM) receptorok. A hatásokat közvetítő második messengerek legtöbbször az inozitoltriszfoszfát (IP3, ennek következtében az intracelluláris szabad Ca++-szint emelkedése; ehhez járulhat az ún. Ca++-indukált Ca++-felszabadulás és – depolarizáció esetén – a feszültségfüggő Ca++-csatornák aktiválódása), valamint a diacylglycerin. Előfordul a cAMP szintjének csökkenése is mint közvetítő mechanizmus. Lehetnek azonban a simaizomsejtek membránján közvetlenül kationcsatornához kötött receptorok is, például az extracelluláris ATP ilyen receptorok (P2X purinoceptorok) izgatása révén okoz depolarizációt, ennek következtében összehúzódást például a húgyhólyag és a ductus deferens simaizomzatán és az ereken, aminek élettani-kórélettani jelentősége is van. Erőteljes relaxációkat számos simaizom-féleségben (különösen a gyomor–bél huzamban) „utókontrakció” követ. Ennek mechanizmusa sokféle lehet (itt most nincs helyünk részletezésükre); regulálódhatnak idegi szinten (többféle transzmitter felszabadulása) vagy akár a simaizomsejt szintjén is (több mechanizmus szekvenciális működése). Egyazon transzmitter (például az ATP) számos receptorféleséget izgathat, amelyek egymással ellentétes hatásokat is közvetíthetnek. Ez nem föltétlenül áll ellentétben a „biológiai célszerűséggel”; erős kontrakciót követő aktív elernyedés vagy a fordítottja beleilleszkedhet az adott szerv normális mozgásmintáiba (pl. egy sphincter rövid idejű megnyílása). Sok simaizom izgatás nélkül majdnem vagy teljesen elernyedt állapotban van. Mások nemidegvezérelt (myogen) spontán elektromos és mechanikai aktivitást mutatnak, amely összehangolt is lehet, a szomszédos simaizomsejtek felől szoros membránkapcsolatokon (tight junction) keresztül érkező ingerek alapján (például a gyomor–bél huzam kisebb, szegmentáló mozgásai vagy az ureter perisztaltikája – de már a bél perisztaltikus mozgásai idegi tevékenységet is feltételeznek). Különleges helyzetet foglal el az uterus, amelynek simaizomzata változó mértékben aktív, hormonális, illetve autakoid-hatásoktól függően. Az erek területén több variációra találunk példát: a perifériás keringésben az artériák simaizomzata spontán meglehetősen relaxált állapotot vesz föl, és a noradrenalin, angiotenzin II, endotelinek és számos más anyag biztosítja a kontraháló „tónust” (de folyamatos relaxáló külső tényezők is hatnak). Az agyi erekkel már más lehet a helyzet: adatok utalnak arra, hogy a circulus arteriosus simaizomzatának erősebb a spontán tónusa, mint a perifériás erek izomzatának, és állandó tágító befolyások alatt áll. Kifejezetten erős a (például gastrointestinalis – GI 318

V. A sima- és harántcsíkolt izmok működésére ható szerek – vagy urogenitalis) sphincterek spontán tónusa, amelyek csak átmeneti időre, többnyire idegekből felszabaduló nitrogén-monoxid (NO) és ATP hatására ernyednek el (az urethra nem-sphincter régiói is hasonlóan viselkednek). Egy neurotranszmitter, hormon, lokális hormon specifikus antagonizálásától általában csak akkor várhatunk simaizomhatásokat, ha az adott endogén agonista jelen van. Az atropin például valószínűleg relaxálni fogja a GI simaizmokat (bizonyos fokig még a sphinctereket is), a bronchialis simaizmot, de már az urogenitalis területen inkább csak a hólyagot (az ureternek és a vesemedencének kevésbé jelentős vagy éppen nincs kolinerg beidegzése); szintúgy a legtöbb érterületen az atropin nem befolyásolja a simaizomzatot, mert nincs jelen acetil-kolin. Nagyon sok endogén anyag okoz simaizom-összehúzódást, de mai tudásunk szerint nem mindegyiknek van élettani/kórélettani, illetve farmakológiai jelentősége. A továbbiakban a legfontosabbakat ismertetjük.

Acetil-kolin és aminok Acetil-kolin Neurotranszmitter; forrásai: paraszimpatikus idegek, továbbá a plexus myentericus és submucosus. Hatásmechanizmusa: muszkarin M3-receptorok [R] → IP3 vagy M2-R → adenilát-cikláz-gátlás. Minden simaizmot kontrahál, még az endotheltől megfosztott erekét is. Ép endothel mellett azonban NO-mediált vasorelaxatiót okoz: M3-R → IP3 → Ca++ → NO-szintáz-aktiváció. Noradrenalin, adrenalin Neurotranszmitter, illetve hormon; forrásuk: szimpatikus postganglionalis rostok, mellékvese. Mechanizmusuk: adrenerg α1-R → IP3. Jelentősebb SI-hatásaik: vasoconstrictio, GI sphincterek és a m. dilatator pupillae összehúzódása. Vitatott jelentőségű a méhsimaizom-kontrakció (stressz indukálta vetélés?). A kiserek szűkítésében a postjunctionalis α2-receptorok is szerepet játszanak. Szerotonin (5-hidroxitriptamin) Elsősorban helyi hormon; forrása: vérlemezkék, enterochromaffin sejtek, esetleg agyi neuronok. Érszűkítő hatása van, a GI izomzatot is kontrahálja; mechanizmusa: 5-HT1-R → adenilát-cikláz-gátlás; 5-HT2-R → IP3. Az anyarozs-alkaloidok méhkontraháló hatásában (lásd később) szerepet játszik a szerotoninreceptorok izgatása. Hisztamin Helyi hormon; forrása: hízósejtek és basophil sejtek; mechanizmusa: hisztamin H1-R → IP3; hatásai: GI és légúti simaizom-kontrakció – az ember simaizmai mérsékelten érzékenyek.

Lipidek Prosztanoidok (prosztaglandinok és tromboxán A2) Lokális hormonok; forrásuk: sokféle ép és gyulladásos szövet; mechanizmusuk: EP1-R, EP3-R, FPR, TP-R → IP3; hatásaik: számos simaizom-terület kontrakciója (kiemelendő az uterus). E fejezetben részletesebben is tárgyaljuk őket. Leukotriének Lokális hormonok; forrásuk: sokféle ép és gyulladásos szövet; mechanizmusuk: cysLT1-R, cysLT2-R → IP3. Hatásaik: számos simaizom (például bronchusok) összehúzódása. Vérlemezke-aktiváló faktor (PAF) J 319

V. A sima-